CN110177780B - 含有酸性基团的嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及一类经由TLR7起作用的具有免疫调节性质的嘧啶衍生物，其可用于治疗病毒感染和癌症。

Description

含有酸性基团的嘧啶化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年12月5日提交的美国临时申请第62/430,183号和 2017年7月13日提交的美国临时申请第62/532,230号的权益，所述美国临时申请的内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开涉及一类经由TLR7起作用的具有免疫调节性质的嘧啶衍生物，其可用于治疗病毒性或过敏性疾病和癌症。
背景技术
本公开涉及嘧啶衍生物、其制备方法、含有其的药物组合物以及其在治疗中的用途。
免疫***由先天性免疫和后天性免疫构成，两者合作以防宿主受到微生物感染。已证明，先天性免疫可经由免疫细胞的细胞表面上所表达的toll 样受体(TLR)来识别保守病原体相关分子模式。识别侵袭性病原体随后触发细胞因子产生(包括干扰素α(IFNα))和吞噬细胞上共刺激分子上调，从而调节T细胞功能。因而，先天性免疫与后天性免疫密切相关，且可影响后天性反应的发展和调控。
TLR为I型跨膜受体家族，其以NH2末端细胞外富亮氨酸重复结构域 (LRR)和含有被称为Toll/IL-1受体(TIR)同源结构域的保守区域的COOH 末端细胞内尾部为特征。细胞外域含有不同数目的LRR，LRR被认为参与配体结合。迄今为止，已描述人类和小鼠中的11种TLR。其在配体特异性、表达模式和其可诱导的靶基因方面彼此不同。
已开发出经由TLR起作用的配体(也称为免疫反应调节剂(IRMS))，例如，美国专利第4689338号中所描述的咪唑并喹啉衍生物，包括用于治疗生殖器疣的产品咪喹莫特(Imiquimod)，以及WO 98/01448和WO 99/28321 中所描述的腺嘌呤衍生物。
具有肝脏靶向性质的化合物为理想的。参考文献中已公开的有助于肝脏靶向的某些部分包括酸性部分。(Tu等人,Current Topics in Medicinal Chemistry,2013,13,857-866；Oballa等人,J.Med.Chem.,2011,54, 5082-5096；Pfefferkorn等人,J.Med.Chem.,2012,55,1318-1333，所述参考文献的内容以全文引用的方式并入本文中)
发明内容
本公开提供一种具有式(1)的结构的化合物及其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003779907830000021
其中
R1a选自由以下各项组成的组：H、C1-C4烷基、-NH2、-NHAc、-COOH、 -SO2CH3、-SCH3、-OCH3、
Figure GDA0003779907830000022
和A；
其中所述烷基任选地被-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、 -OCH3、
Figure GDA0003779907830000023
或A取代；
R1b为C2-C5烷基；
X选自由以下各项组成的组：H和C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被A、-OH或-C(CH3)2OH取代；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000024
-O-、 -S-、-SO2-、-NH-和-CH2CH2-；
Y选自由以下各项组成的组：C1-C3烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被1至5个独立地选自A、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000031
Figure GDA0003779907830000032
L2选自由以下各项组成的组：键、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure GDA0003779907830000033
Figure GDA0003779907830000034
-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-、 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-和 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；
m为0至4的整数；且
n为1至4的整数；且
其中所述化合物被至少一个A取代。
本公开提供一种具有式(1)的结构的化合物及其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003779907830000035
其中
R1a选自由以下各项组成的组：H、C1-C4烷基、-NH2、-NHAc、-COOH、 -SO2CH3、-SCH3、-OCH3和
Figure GDA0003779907830000036
其中所述烷基任选地被-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、 -OCH3或
Figure GDA0003779907830000037
取代；
R1b为C2-C5烷基；
X选自由以下各项组成的组：H和C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被A、-OH或-C(CH3)2OH取代；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000041
-O-、 -S-、-SO2-、-NH-和-CH2CH2-；
Y选自由以下各项组成的组：C1-C3烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被1至5个独立地选自A、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000042
Figure GDA0003779907830000043
L2选自由以下各项组成的组：键、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure GDA0003779907830000044
Figure GDA0003779907830000045
-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-、 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-和 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；
m为0至4的整数；且
n为1至4的整数；且
其中所述化合物被至少一个A取代。
本公开提供一种具有式(1)的结构的化合物及其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003779907830000046
其中
R1a选自由以下各项组成的组：H、C1-C4烷基、-NH2、-COOH和 -SO2CH3，其中所述烷基任选地被-OH、-NH2、-COOH或-SO2CH3取代；
R1b为C2-C5烷基；
X选自由以下各项组成的组：H和C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被A取代；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000051
-O-、 -S-、-SO2-、-NH-和-CH2CH2-；
Y选自由以下各项组成的组：C1-C3烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被1至5个独立地选自A、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000052
Figure GDA0003779907830000053
L2选自由以下各项组成的组：键、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure GDA0003779907830000054
Figure GDA0003779907830000055
-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；
m为0至4的整数；且
n为1至4的整数；且
其中所述化合物被至少一个A取代。
在某些实施方案中，所述具有式(1)的结构的化合物可具有以下特征中的任何一种或多种：
(a)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且L2为-CH2-时，则 A不为-L2-COOH；
(b)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且L2为-CH2-时，则 A不为-L2-COOH，除非当R1a包含-COOH时；
(c)当L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH，并且L2为 -CH2-时，则X不为-CH3；
(d)当L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH，并且L2为 -CH2-时，则X不为-CH3，除非当R1a包含-COOH时；
(e)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH时，则L2不为-CH2-；
(f)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH时，则L2不为-CH2-，除非当R1a包含-COOH时；
(g)当X为-CH3，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH，并且L2为-CH2- 时，则L1不为-CH2-；
(h)当X为-CH3，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH，并且L2为-CH2- 时，则L1不为-CH2-，除非当R1a包含-COOH时；
(i)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH，并且L2为-CH2-时，则R1a包含COOH；
(j)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A和-OCH3取代的芳基且L2为-CH2- 时，则A不为-L2-COOH；
(k)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A和-OCH3取代的芳基且L2为-CH2- 时，则A不为-L2-COOH，除非当R1a包含-COOH时；
(l)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A和-OCH3取代的芳基且L2为-CH2-，并且R1a不包含COOH时，则A不为-L2-COOH。
在某些实施方案中，所述具有式(1)的结构的化合物可具有以下特征中的任何一种或多种：
(m)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且L2为-CH2-时，则 A不为-L2-COOH；
(n)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且L2为-CH2-时，则 A不为-L2-COOH，除非当R1a包含-COOH或-SO2CH3时；
(o)当L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH并且L2为-CH2- 时，则X不为-CH3；
(p)当L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH，并且L2为 -CH2-时，则X不为-CH3，除非当R1a包含-COOH或-SO2CH3时；
(q)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH时，则L2不为-CH2-；
(r)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH时，则L2不为-CH2-，除非当R1a包含-COOH或-SO2CH3时；
(s)当X为-CH3，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH，并且L2为-CH2- 时，则L1不为-CH2-；
(t)当X为-CH3，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH，并且L2为-CH2- 时，则L1不为-CH2-，除非当R1a包含-COOH或-SO2CH3时；
(u)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH，并且L2为-CH2-时，则R1a包含COOH或-SO2CH3；
(v)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A和-OCH3取代的芳基且L2为-CH2- 时，则A不为-L2-COOH；
(w)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A和-OCH3取代的芳基且L2为-CH2- 时，则A不为-L2-COOH，除非当R1a包含-COOH或-SO2CH3时；
(x)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A和-OCH3取代的芳基且L2为 -CH2-，并且R1a不包含COOH或-SO2CH3时，则A不为-L2-COOH；
(y)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH，并且L2为-CH2-时，则R1a不为H或被-OH取代的芳基。
在某些实施方案中，所述具有式(1)的结构的化合物可具有以下特征中的任何一种或多种：
(aa)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，L2为-CH2-、 -O-(CH2)2-O(CH2)2-或-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-且A为
Figure GDA0003779907830000071
时，则A与L1相对于彼此不处于对位；
(bb)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，L2为-CH2-，且A 为
Figure GDA0003779907830000072
时，则A与L1相对于彼此不处于对位；
(cc)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A和-OCH3取代的芳基，L2为 -CH2-，且A为
Figure GDA0003779907830000081
时，则A与L1相对于彼此不处于对位；
(dd)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，L2为 -O-(CH2)2-O(CH2)2-，且A为
Figure GDA0003779907830000082
时，则A与L1相对于彼此不处于对位；
(ee)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，L2为 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-，且A为
Figure GDA0003779907830000083
时，则A与L1相对于彼此不处于对位；
(ff)当X为-CH3，R1a为H，R1b为C4烷基，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，且L2为-CH2-、-O-(CH2)2-O(CH2)2-或-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-时，则 A不为
Figure GDA0003779907830000084
(gg)当X为-CH3，R1a为H，R1b为C4烷基，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，且L2为-CH2-时，则A不为
Figure GDA0003779907830000085
(hh)当X为-CH3，R1a为H，R1b为C4烷基，L1为-CH2-，Y为被A和-OCH3取代的芳基，且L2为-CH2-时，则A不为
Figure GDA0003779907830000086
(ii)当X为-CH3，R1a为H，R1b为C4烷基，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，且L2为-O-(CH2)2-O(CH2)2-时，则A不为
Figure GDA0003779907830000087
(jj)当X为-CH3，R1a为H，R1b为C4烷基，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，且L2为-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-时，则A不为
Figure GDA0003779907830000088
(kk)当X为-CH3，R1a为H，R1b为C4烷基，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，L2为-CH2-、-O-(CH2)2-O(CH2)2-或-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-，且A与 L1相对于彼此处于对位时，则A不为
Figure GDA0003779907830000089
(ll)当X为-CH3，R1a为H，R1b为C4烷基，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，L2为-CH2-，且A与L1相对于彼此处于对位时，则A不为
Figure GDA0003779907830000091
(mm)当X为-CH3，R1a为H，R1b为C4烷基，L1为-CH2-，Y为被A和-OCH3取代的芳基，L2为-CH2-，且A与L1相对于彼此处于对位时，则A不为
Figure GDA0003779907830000092
(nn)当X为-CH3，R1a为H，R1b为C4烷基，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，L2为-O-(CH2)2-O(CH2)2-，且A与L1相对于彼此处于对位时，则A不为
Figure GDA0003779907830000093
(oo)当X为-CH3，R1a为H，R1b为C4烷基，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，L2为-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-，且A与L1相对于彼此处于对位时，则 A不为
Figure GDA0003779907830000094
本公开提供为式(1a)化合物的式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000095
其中
X为H或CH3；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000096
和-CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000101
Figure GDA0003779907830000102
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830000103
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-和 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本公开提供为式(1a)化合物的式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000104
其中
X为H或CH3；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000105
和 -CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000106
Figure GDA0003779907830000107
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830000108
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本公开提供为式(1a)化合物的式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000111
其中
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000112
Figure GDA0003779907830000113
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000114
和-CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000115
Figure GDA0003779907830000116
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830000117
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-和 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本公开提供为式(1a)化合物的式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000121
其中
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000122
Figure GDA0003779907830000123
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000124
和-CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000125
Figure GDA0003779907830000126
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830000127
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本公开提供为式(1b)化合物的式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000128
其中
X为H或CH3；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000131
和-CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000132
Figure GDA0003779907830000133
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830000134
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-和 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本公开提供为式(1b)化合物的式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000135
其中
X为H或CH3；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000136
和-CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000141
Figure GDA0003779907830000142
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830000143
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本公开提供为式(1b)化合物的式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000144
其中
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000145
Figure GDA0003779907830000146
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000147
和-CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000151
Figure GDA0003779907830000152
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830000153
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-和 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本公开提供为式(1b)化合物的式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000154
其中
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000155
Figure GDA0003779907830000156
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000157
和-CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000161
Figure GDA0003779907830000162
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830000163
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本公开提供为式(1c)化合物的式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000164
其中
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000165
Figure GDA0003779907830000166
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000167
和-CH2CH2-；
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；且
R4为H或C1-C3烷氧基。
本公开提供为式(1c)化合物的式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000171
其中
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000172
Figure GDA0003779907830000173
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000174
和-CH2CH2-；
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；且
R4为H或C1-C3烷氧基。
本公开提供为式(1d)化合物的式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000175
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000176
Figure GDA0003779907830000177
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000178
-O-、 -CH2CH2和-S-；且
Y为H或C1-C3烷基。
本公开提供为式(1d)化合物的式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000181
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000182
Figure GDA0003779907830000183
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000184
-O- 和-CH2CH2-；且
Y为H或C1-C3烷基。
本公开提供为式(1e)化合物的式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000185
其中
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本公开提供为式(1f)化合物的式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000191
本公开提供为式(1g)化合物的式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000192
其中
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本公开提供为式(1h)化合物的式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000193
其中
R4为H或C1-C3烷氧基。
本公开提供为式(1i)化合物的式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000194
其中
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000201
-O-、 -CH2CH2-和-S-；且
Y为H或C1-C3烷基。
本公开提供为式(1i)化合物的式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000202
其中
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000203
-O- 和-CH2CH2-；且
Y为H或C1-C3烷基。
本公开提供为式(1j)化合物的式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000204
本公开提供为式(1k)化合物的式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000205
本公开提供包含本公开化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本公开提供一种治疗有需要的受试者的与TLR7调节相关的病状的方法，其包括向所述受试者施用有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述病状为病毒感染或癌症。
本公开提供本公开化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与 TLR7调节相关的病状。在某些实施方案中，所述病状为病毒感染或癌症。
本公开提供本公开化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗与TLR7调节相关的病状的药物。在某些实施方案中，所述病状为病毒感染或癌症。
具体实施方式
虽然本文中已详细说明并描述本公开的特定实施方案，但本发明不受其限制。详细描述作为本发明的例示而提供，且不应被视为构成对本发明的任何限制。修改对本领域技术人员将显而易见，且意欲不背离本发明的精神的所有修改均包括在所附权利要求的范围内。
定义
以下定义意在阐明而非限制所定义的术语。如果未明确定义本文中所使用的特定术语，则此类术语不应被视为不确定的。相反，术语在其可接受含义内使用。
如本文中所使用的术语“烷基”是指直链或分支链饱和烃。举例来说，烷基可具有1至8个碳原子(即，(C1-C8)烷基)或1至6个碳原子(即，(C1-C6烷基)或1至4个碳原子。
如本文中所使用的术语“亚烷基”是指具有通过从母体烷烃的同一碳原子或两个不同的碳原子移除两个氢原子而得来的两个单价基团中心的直链或分支链饱和烃基团。举例来说，亚烷基可具有1至8个碳原子、1 至6个碳原子或1至4个碳原子。
如本文中所使用的术语“烷氧基”是指经由氧原子与母体分子部分连接的烷基。
如本文中所使用的术语“卤基”或“卤素”是指氟基、氯基、溴基和碘基。
如本文中所使用的术语“芳基”是指全碳芳族单环或缩合全碳多环***，其中所述环中的至少一个为芳族。举例来说，芳基可具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至12个碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9至20个碳原子的缩合多环***(例如，包含2、3或4个环的环***)，其中至少一个环为芳族，且其中其它环可为芳族或非芳族(即，碳环)。此类缩合多环***可任选地在所述缩合多环***的任何碳环部分上被一个或多(例如1、2或3)个氧代取代。缩合多环***的环可在原子价要求允许时经由稠合、螺合和桥接键与彼此连接。应理解，如以上所定义的缩合多环***的连接点可处于所述环***的任何位置，包括所述环的芳族或碳环部分。
如本文中所使用的术语“杂芳基”是指环中具有至少一个非碳原子的芳族单环，其中所述原子选自由以下各项组成的组：氧、氮和硫；所述术语还包括具有至少一个此类芳族环的缩合多环***，所述缩合多环***进一步描述于下文。因而，所述术语包括环中具有约1至6个碳原子和约1 至4个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的芳族单环。硫原子和氮原子还可以氧化形式存在，限制条件为所述环为芳族的。所述术语还包括缩合多环***(例如，包含2、3或4个环的环***)，其中如以上所定义的杂芳基可与一个或多个选自以下的环缩合以形成缩合多环***：杂芳基(以形成例如萘啶基，诸如1,8-萘啶基)、杂环(以形成例如1,2,3,4-四氢萘啶基，诸如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基)、碳环(以形成例如5,6,7,8-四氢喹啉基)和芳基(以形成例如吲唑基)。因而，杂芳基(芳族单环或缩合多环***)在杂芳基环内具有约1至20个碳原子和约1至6个杂原子。此类缩合多环***可任选地在所述缩合环的碳环或杂环部分上被一个或多(例如1、2、3或 4)个氧代取代。缩合多环***的环可在原子价要求允许时经由稠合、螺合和桥接键与彼此连接。应理解，缩合多环***的个别环可相对于彼此以任何顺序连接。还应理解，缩合多环***的连接点(如以上针对杂芳基所定义)可处于所述缩合多环***的任何位置，包括所述缩合多环***的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分和所述缩合多环***的任何适合的原子，包括碳原子和杂原子(例如氮)。
如本文中所使用，术语“药学上可接受”是指载体、稀释剂、赋形剂或盐形式与制剂的其它成分相容且对药物组合物的接受者无害。
如本文中所使用，术语“药物组合物”是指任选地与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂混合的本公开化合物。药物组合物优选对环境条件展现一定程度的稳定性，从而使其适合于制造和商品化目的。
如本文中所使用，术语“有效量”、“治疗量”或“有效剂量”是指足以引发所要药理学或治疗效应，从而有效预防或治疗病症的活性成分量。预防病症可由延迟或预防所述病症的进展以及延迟或预防与所述病症相关的症状的发作来体现。治疗病症可由减少或消除症状、抑制或逆转病症的进展以及对患者安适感的任何其它贡献来体现。
有效剂量可视诸多因素而变化，诸如患者的病状、病症的症状的严重程度和施用药物组合物的方式。通常，为了以有效剂量施用，需要以小于 30mg/kg患者体重的量施用化合物。通常，可按小于约1mg/kg患者体重至小于约100μg/kg患者体重且偶尔介于约10μg/kg至小于100μg/kg患者体重之间的量施用化合物。上述有效剂量通常表示呈单个剂量形式或呈 24小时时段内施用的一个或多个剂量形式施用的量。对于人类患者，化合物的有效剂量可能需要按至少约1mg/24小时/患者但不超过约2400 mg/24小时/患者且通常不超过约500mg/24小时/患者的量施用化合物。
化合物
本公开提供一种具有式(1)的结构的化合物及其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003779907830000231
其中
R1a选自由以下各项组成的组：H、C1-C4烷基、-NH2、-NHAc、-COOH、 -SO2CH3、-SCH3、-OCH3、
Figure GDA0003779907830000232
和A，
其中所述烷基任选地被-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、 -OCH3、
Figure GDA0003779907830000241
或A取代；
R1b为C2-C5烷基；
X选自由以下各项组成的组：H和C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被A、-OH或-C(CH3)2OH取代；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000242
-O-、 -S-、-SO2-、-NH-和-CH2CH2-；
Y选自由以下各项组成的组：C1-C3烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被1至5个独立地选自A、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000243
Figure GDA0003779907830000244
L2选自由以下各项组成的组：键、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure GDA0003779907830000245
Figure GDA0003779907830000246
-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-、 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-和 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；
m为0至4的整数；且
n为1至4的整数；且
其中所述化合物被至少一个A取代。
本公开提供一种具有式(1)的结构的化合物及其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003779907830000247
其中
R1a选自由以下各项组成的组：H、C1-C4烷基、-NH2、-NHAc、-COOH、 -SO2CH3、-SCH3、-OCH3和
Figure GDA0003779907830000251
其中所述烷基任选地被-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、 -OCH3或
Figure GDA0003779907830000252
取代；
R1b为C2-C5烷基；
X选自由以下各项组成的组：H和C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被A、-OH或-C(CH3)2OH取代；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000253
-O-、 -S-、-SO2-、-NH-和-CH2CH2-；
Y选自由以下各项组成的组：C1-C3烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被1至5个独立地选自A、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000254
Figure GDA0003779907830000255
L2选自由以下各项组成的组：键、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure GDA0003779907830000256
Figure GDA0003779907830000257
-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-、 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-和 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；
m为0至4的整数；且
n为1至4的整数；且
其中所述化合物被至少一个A取代。
如以上所公开，R1a选自由以下各项组成的组：H、C1-C4烷基、-NH2、 -NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3和
Figure GDA0003779907830000261
其中所述烷基任选地被-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3或
Figure GDA0003779907830000262
取代。在某些实施方案中，R1a为-COOH，所述基团选自A的取代基。在某些实施方案中，R1a为
Figure GDA0003779907830000263
所述基团选自A的取代基。在某些实施方案中，R1a为C1-C4烷基，其中所述烷基被-COOH取代，所述基团选自 A的取代基。在某些实施方案中，R1a为C1-C4烷基，其中所述烷基被
Figure GDA0003779907830000264
取代，所述基团选自A的取代基。
本公开提供一种具有式(1)的结构的化合物及其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003779907830000265
其中
R1a选自由以下各项组成的组：H、C1-C4烷基、-NH2、-COOH和 -SO2CH3，其中所述烷基任选地被-OH、-NH2、-COOH或-SO2CH3取代；
R1b为C2-C5烷基；
X选自由以下各项组成的组：H和C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被A取代；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000266
-O-、 -S-、-SO2-、-NH-和-CH2CH2-；
Y选自由以下各项组成的组：C1-C3烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被1至5个独立地选自A、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000271
Figure GDA0003779907830000272
L2选自由以下各项组成的组：键、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure GDA0003779907830000273
Figure GDA0003779907830000274
-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；
m为0至4的整数；且
n为1至4的整数；且
其中所述化合物被至少一个A取代。
在某些实施方案中，R1b为C3烷基、C4烷基或C5烷基。在某些实施方案中，R1b为-(CH2)2CH3。在某些实施方案中，R1b为-(CH2)3CH3。
在某些实施方案中，R1a为H。在某些实施方案中，R1a为任选地被-OH 取代的C1-C4烷基。在某些实施方案中，R1a为任选地被-OH取代的C1-C3烷基。在某些实施方案中，R1a为-CH2C(CH3)2OH。在某些实施方案中，
Figure GDA0003779907830000275
为
Figure GDA0003779907830000276
在某些实施方案中，
Figure GDA0003779907830000277
为
Figure GDA0003779907830000278
Figure GDA0003779907830000279
在某些实施方案中，携带R1A和R1B的碳的立体中心为(S)构形。在某些实施方案中，携带R1A和R1B的碳的立体中心为(R)构形。
在某些实施方案中，R1a为任选地被-COOH取代的C1-C4烷基。在某些实施方案中，R1a为任选地被-COOH取代的C1-C3烷基。在某些实施方案中，
Figure GDA0003779907830000281
为
Figure GDA0003779907830000282
在某些实施方案中，R1a为C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被-OH、 -NH2、-COOH或-SO2CH3取代。在某些实施方案中，R1a为-NH2、-COOH 或-SO2CH3。在某些实施方案中，R1a为任选地被-OH、-OCH3、-SCH3或 -SO2CH3取代的C1-C4烷基。
在某些实施方案中，X为C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被A取代。在某些实施方案中，X为C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被
Figure GDA0003779907830000283
取代，其中L2为键。在某些实施方案中，X为CH3。
在某些实施方案中，X为H。在某些实施方案中，X为C1-C4烷基。
在某些实施方案中，L1为-CH2-、-CH2CH2-或-O-。在某些实施方案中， L1为-CH2-。在某些实施方案中，L1为-CH2-、-CH2CH2-、-O-或-S-。
在某些实施方案中，L1为键、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000284
-S-、-SO2-或-NH-。
在某些实施方案中，Y为C1-C3烷基或芳基。在某些实施方案中，Y 为芳基，其中所述芳基被C1-C3烷氧基取代。在某些实施方案中，Y为芳基，其中所述芳基被A取代。在某些实施方案中，Y为芳基，其中所述芳基被C1-C3烷氧基和A取代。
在某些实施方案中，Y为杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1至5个独立地选自A、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代。在某些实施方案中，Y为C1-C3烷基，其中所述烷基任选地被1至5个独立地选自A、 C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代。在某些实施方案中，Y为芳基，其中所述芳基任选地被1至5个独立地选自A、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代。
在某些实施方案中，A为
Figure GDA0003779907830000291
在某些实施方案中，A为
Figure GDA0003779907830000292
在某些实施方案中，A为
Figure GDA0003779907830000293
在某些实施方案中，A为
Figure GDA0003779907830000294
在某些实施方案中，A为
Figure GDA0003779907830000295
在某些实施方案中，A为
Figure GDA0003779907830000296
在某些实施方案中，L2为-(CH2)n-。在某些实施方案中，L2为
Figure GDA0003779907830000297
在某些实施方案中，L2为
Figure GDA0003779907830000298
在某些实施方案中，L2为-C(O)NH(CH2)n-。
在某些实施方案中，L2为键、
Figure GDA0003779907830000299
-[O(CH2CH2)]n-、 -[O(C1-C4亚烷基)]-或-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-。
在某些实施方案中，n为1或2。在某些实施方案中，n为1。在某些实施方案中，n为2。在某些实施方案中，n为3。在某些实施方案中，n 为4。
在某些实施方案中，m为0。在某些实施方案中，m为1。在某些实施方案中，m为2。在某些实施方案中，m为3。在某些实施方案中，m 为4。
本公开提供一种具有式(1a)的结构的式(1)化合物及其药学上可接受的盐，
Figure GDA00037799078300002910
在式(1a)的某一个实施方案中，
X为H或CH3；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000301
和-CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000302
Figure GDA0003779907830000303
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830000304
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-和 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
在式(1a)的另一个实施方案中，
X为H或CH3；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000305
和 -CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000306
Figure GDA0003779907830000307
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830000308
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
如以上所公开，在某些实施方案中，X可为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、 -CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000311
或A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000312
Figure GDA0003779907830000313
在上文中，X包含A1a，所述基团是选自A的取代基。
因此，在某些实施方案中，X可为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、 -CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a为A；
其中A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000314
Figure GDA0003779907830000315
且
L2为键。
因此，在某些实施方案中，X可为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、 -CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a为A；
其中A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000316
Figure GDA0003779907830000317
且
L2为键。
在式(1a)的另一个实施方案中，
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000321
Figure GDA0003779907830000322
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000323
和-CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000324
Figure GDA00037799078300003211
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830000327
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-和 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
在式(1a)的另一个实施方案中，
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000328
Figure GDA0003779907830000329
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA00037799078300003210
和 -CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000331
Figure GDA0003779907830000332
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830000333
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本公开提供一种具有式(1b)的结构的式(1)化合物及其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003779907830000334
在式(1b)的某一个实施方案中，
X为H或CH3；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000335
和-CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000336
Figure GDA0003779907830000337
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830000338
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-和 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
在式(1b)的另一个实施方案中，
X为H或CH3；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000341
和 -CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000342
Figure GDA0003779907830000343
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830000344
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
如以上所公开，在某些实施方案中，X可为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、 -CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000345
或A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000346
Figure GDA0003779907830000347
在上文中，X包含A1a，所述基团是选自A的取代基。
因此，在某些实施方案中，X可为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、 -CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a为A；
其中A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000351
Figure GDA0003779907830000352
且
L2为键。
因此，在某些实施方案中，X可为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、 -CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a为A；
其中A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000353
Figure GDA0003779907830000354
且
L2为键。
在式(1b)的另一个实施方案中，
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000355
Figure GDA0003779907830000356
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000357
和-CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000361
Figure GDA0003779907830000362
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830000363
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-和 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
在式(1b)的另一个实施方案中，
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000364
Figure GDA0003779907830000365
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000366
和 -CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000367
Figure GDA0003779907830000368
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830000369
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本公开提供一种具有式(1c)的结构的式(1)化合物及其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003779907830000371
如以上所公开，在某些实施方案中，X可为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、 -CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000372
或A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000373
Figure GDA0003779907830000374
在上文中，X包含A1a，所述基团是选自A的取代基。
因此，在某些实施方案中，X可为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、 -CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a为A；
其中A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000375
Figure GDA0003779907830000376
且
L2为键。
因此，在某些实施方案中，X可为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、 -CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a为A；
其中A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000381
Figure GDA0003779907830000382
且
L2为键。
在式(1c)的某一个实施方案中，
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000383
Figure GDA0003779907830000384
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000385
和-CH2CH2-；
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；且
R4为H或C1-C3烷氧基。
在式(1c)的另一个实施方案中，
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000386
Figure GDA0003779907830000387
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000391
和 -CH2CH2-；
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；且
R4为H或C1-C3烷氧基。
本公开提供一种具有式(1d)的结构的式(1)化合物及其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003779907830000392
如以上所公开，在某些实施方案中，X可为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、 -CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000393
或A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000394
Figure GDA0003779907830000395
在上文中，X包含A1a，所述基团是选自A的取代基。
因此，在某些实施方案中，X可为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、 -CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a为A；
其中A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000401
Figure GDA0003779907830000402
且
L2为键。
因此，在某些实施方案中，X可为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、 -CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a为A；
其中A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000403
Figure GDA0003779907830000404
且
L2为键。
在式(1d)的某一个实施方案中，
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000405
Figure GDA0003779907830000406
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000407
-O-、 -CH2CH2和-S-；且
Y为H或C1-C3烷基。
在式(1d)的另一个实施方案中，
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000411
Figure GDA0003779907830000412
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000413
-O- 和-CH2CH2-；且
Y为H或C1-C3烷基。
本公开提供一种具有式(1e)的结构的式(1)化合物及其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003779907830000414
其中R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本公开提供一种具有式(1f)的结构的式(1)化合物及其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003779907830000415
本公开提供一种具有式(1g)的结构的式(1)化合物及其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003779907830000421
其中R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本公开提供一种具有式(1h)的结构的式(1)化合物及其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003779907830000422
其中R4为H或C1-C3烷氧基。
本公开提供一种具有式(1i)的结构的式(1)化合物及其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003779907830000423
其中
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000424
-O-、 -CH2CH2-和-S-；且
Y为H或C1-C3烷基。
在式(1i)的另一个实施方案中，
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000425
-O- 和-CH2CH2-；且
Y为H或C1-C3烷基。
本公开提供一种具有式(1j)的结构的式(1)化合物及其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003779907830000431
在式(1j)的某一个实施方案中，X为H或CH3。
在式(1j)的某一个实施方案中，R1a选自由以下各项组成的组：H和 C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、 -SCH3、-OCH3或
Figure GDA0003779907830000432
取代。
在式(1j)的某一个实施方案中，R1a选自由以下各项组成的组：H和 C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被-COOH取代。
本公开提供一种具有式(1k)的结构的式(1)化合物及其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003779907830000433
在式(1k)的某一个实施方案中，X为H或CH3。
在式(1k)的某一个实施方案中，R1b为C4烷基。
在式(1k)的某一个实施方案中，
Y为芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被1至5个独立地选自A、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000434
Figure GDA0003779907830000435
且
L2选自由以下各项组成的组：键、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure GDA0003779907830000441
Figure GDA0003779907830000442
-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2。
在式(1k)的某一个实施方案中，
Y为芳基，其中所述芳基任选地被1至5个独立地选自A、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000443
Figure GDA0003779907830000444
且
L2选自由以下各项组成的组：键、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure GDA0003779907830000445
Figure GDA0003779907830000446
-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2。
在式(1k)的某一个实施方案中，
Y为芳基，其中所述芳基任选地被1至5个独立地选自A、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
A为
Figure GDA0003779907830000447
且
L2选自由以下各项组成的组：键、-(CH2)n-、
Figure GDA0003779907830000448
Figure GDA0003779907830000449
在式(1)的一个变化形式中，R1b为-(CH2)2CH3且R1a为H。在式(1)的一个变化形式中，R1b为-(CH2)2CH3且R1a为任选地被-OH取代的C1-C4烷基。在式(1)的一个变化形式中，R1b为-(CH2)2CH3且R1a为-CH2C(CH3)2OH。在式(1)的一个变化形式中，
Figure GDA0003779907830000451
为
Figure GDA0003779907830000452
Figure GDA0003779907830000453
在式(1)的一个变化形式中，Y为芳基，其中所述芳基被C1-C3烷氧基和A取代。在式(1)的一个变化形式中，Y为芳基，其中所述芳基被-OCH3和A取代。
在式(1)的一个变化形式中，R1b为-(CH2)3CH3且R1a为任选地被-COOH 取代的C1-C4烷基。在式(1)的一个变化形式中，R1b为-(CH2)2CH3且R1a为-CH2COOH。
本公开提供一种式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000454
其具有以下特征中的一种、两种、三种或更多种：
a)R1b为-(CH2)2CH3；
b)R1a为H；
c)X为-CH3；
d)L1为-CH2-；且
e)Y为任选地被1至5个独立地选自A、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代的芳基。
本公开提供一种式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000455
其具有以下特征中的一种、两种或三种：
a)R1b为-(CH2)2CH3或-(CH2)3CH3；
b)R1a为H；且
c)X为C1-C4烷基，其中所述烷基被A取代。
本公开提供一种式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000461
其具有以下特征中的一种、两种或三种：
a)R1b为-(CH2)2CH3或-(CH2)3CH3；
b)R1a为被-OH、-NH2、-COOH或-SO2CH取代的C1-C4烷基；且
c)X为C1-C4烷基，其中所述烷基被A取代。
本公开提供一种式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000462
其具有以下特征中的一种、两种、三种或更多种：
a)R1b为-(CH2)2CH3或-(CH2)3CH3；
b)R1a为任选地被-COOH取代的C1-C4烷基；
c)X为-CH3；
d)L1为-CH2-；且
e)Y为任选地被1至5个独立地选自A、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代的芳基。
本公开提供一种式(1)化合物，
Figure GDA0003779907830000463
其具有以下特征中的一种、两种、三种或更多种：
a)R1b为-(CH2)2CH3或-(CH2)3CH3；
b)R1a为H或任选地被-COOH取代的C1-C4烷基；
c)X为-CH3；
d)L1为-CH2-；且
e)Y为任选地被1至5个独立地选自
Figure GDA0003779907830000471
和C1-C3烷氧基的取代基取代的芳基。
本公开提供一种具有式(1)的结构的化合物及其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003779907830000472
其中
R1a选自由以下各项组成的组：H、C1-C4烷基、-NH2、-COOH和 -SO2CH3，其中所述烷基任选地被-OH、-NH2、-COOH或-SO2CH3取代；
R1b为C2-C5烷基；
X选自由以下各项组成的组：H和C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被A或卤素取代；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000473
-O-、 -S-、-SO2-、-NH-和-CH2CH2-；
Y选自由以下各项组成的组：C1-C3烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被1至5个独立地选自A、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000474
Figure GDA0003779907830000475
L2选自由以下各项组成的组：键、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure GDA0003779907830000481
Figure GDA0003779907830000482
-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；
m为0至4的整数；且
n为1至4的整数；且
其中所述化合物被至少一个A取代，
所述化合物具有以下特征中的任何一种或多种：
(a)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且L2为-CH2-时，则 A不为-L2-COOH；
(b)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且L2为-CH2-时，则 A不为-L2-COOH，除非当R1a包含-COOH时；
(c)当L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH并且L2为-CH2- 时，则X不为-CH3；
(d)当L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH，并且L2为 -CH2-时，则X不为-CH3，除非当R1a包含-COOH时；
(e)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH时，则L2不为-CH2-；
(f)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH时，则L2不为-CH2-，除非当R1a包含-COOH时；
(g)当X为-CH3，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH，并且L2为-CH2- 时，则L1不为-CH2-；
(h)当X为-CH3，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH，并且L2为-CH2- 时，则L1不为-CH2-，除非当R1a包含-COOH时；
(i)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH，并且L2为-CH2-时，则R1a包含COOH；
(j)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A和-OCH3取代的芳基且L2为-CH2- 时，则A不为-L2-COOH；
(k)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A和-OCH3取代的芳基且L2为-CH2- 时，则A不为-L2-COOH，除非当R1a包含-COOH时；
(l)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A和-OCH3取代的芳基且L2为-CH2-，并且R1a不包含COOH时，则A不为-L2-COOH。
在某些实施方案中，所述具有式(1)的结构的化合物可具有以下特征中的任何一种或多种：
(m)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且L2为-CH2-时，则 A不为-L2-COOH；
(n)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且L2为-CH2-时，则 A不为-L2-COOH，除非当R1a包含-COOH或-SO2CH3时；
(o)当L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH并且L2为-CH2- 时，则X不为-CH3；
(p)当L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH，并且L2为 -CH2-时，则X不为-CH3，除非当R1a包含-COOH或-SO2CH3时；
(q)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH时，则L2不为-CH2-；
(r)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH时，则L2不为-CH2-，除非当R1a包含-COOH或-SO2CH3时；
(s)当X为-CH3，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH，并且L2为-CH2- 时，则L1不为-CH2-；
(t)当X为-CH3，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH，并且L2为-CH2- 时，则L1不为-CH2-，除非当R1a包含-COOH或-SO2CH3时；
(u)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH，并且L2为-CH2-时，则R1a包含COOH或-SO2CH3；
(v)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A和-OCH3取代的芳基且L2为-CH2- 时，则A不为-L2-COOH；
(w)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A和-OCH3取代的芳基且L2为-CH2- 时，则A不为-L2-COOH，除非当R1a包含-COOH或-SO2CH3时；
(x)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A和-OCH3取代的芳基且L2为 -CH2-，并且R1a不包含COOH或-SO2CH3时，则A不为-L2-COOH；
(y)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且A为-L2-COOH，并且L2为-CH2-时，则R1a不为H或被-OH取代的芳基。
在某些实施方案中，所述具有式(1)的结构的化合物可具有以下特征中的任何一种或多种：
(aa)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，L2为-CH2-、 -O-(CH2)2-O(CH2)2-或-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-且A为
Figure GDA0003779907830000501
时，则A与L1相对于彼此不处于对位；
(bb)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，L2为-CH2-，且A 为
Figure GDA0003779907830000502
时，则A与L1相对于彼此不处于对位；
(cc)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A和-OCH3取代的芳基，L2为 -CH2-，且A为
Figure GDA0003779907830000503
时，则A与L1相对于彼此不处于对位；
(dd)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，L2为 -O-(CH2)2-O(CH2)2-，且A为
Figure GDA0003779907830000504
时，则A与L1相对于彼此不处于对位； (ee)当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，L2为 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-，且A为
Figure GDA0003779907830000505
时，则A与L1相对于彼此不处于对位；
(ff)当X为-CH3，R1a为H，R1b为C4烷基，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，且L2为-CH2-、-O-(CH2)2-O(CH2)2-或-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-时，则 A不为
Figure GDA0003779907830000506
(gg)当X为-CH3，R1a为H，R1b为C4烷基，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，且L2为-CH2-时，则A不为
Figure GDA0003779907830000507
(hh)当X为-CH3，R1a为H，R1b为C4烷基，L1为-CH2-，Y为被A和-OCH3取代的芳基，且L2为-CH2-时，则A不为
Figure GDA0003779907830000511
(ii)当X为-CH3，R1a为H，R1b为C4烷基，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，且L2为-O-(CH2)2-O(CH2)2-时，则A不为
Figure GDA0003779907830000512
(jj)当X为-CH3，R1a为H，R1b为C4烷基，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，且L2为-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-时，则A不为
Figure GDA0003779907830000513
(kk)当X为-CH3，R1a为H，R1b为C4烷基，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，L2为-CH2-、-O-(CH2)2-O(CH2)2-或-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-，且A与 L1相对于彼此处于对位时，则A不为
Figure GDA0003779907830000514
(ll)当X为-CH3，R1a为H，R1b为C4烷基，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，L2为-CH2-，且A与L1相对于彼此处于对位时，则A不为
Figure GDA0003779907830000515
(mm)当X为-CH3，R1a为H，R1b为C4烷基，L1为-CH2-，Y为被A和-OCH3取代的芳基，L2为-CH2-，且A与L1相对于彼此处于对位时，则A不为
Figure GDA0003779907830000516
(nn)当X为-CH3，R1a为H，R1b为C4烷基，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，L2为-O-(CH2)2-O(CH2)2-，且A与L1相对于彼此处于对位时，则A不为
Figure GDA0003779907830000517
(oo)当X为-CH3，R1a为H，R1b为C4烷基，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，L2为-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-，且A与L1相对于彼此处于对位时，则 A不为
Figure GDA0003779907830000518
在某些实施方案中，本公开提供一种WO 2009/067081 (PCT/SE2008/051334)中未公开的式(1)化合物。在某些实施方案中，本公开提供一种WO 2012/031140(PCT/US2011/050231)中未公开的式(1)化合物。
在某些实施方案中，本公开提供一种不为以下各物的式(1)化合物：
Figure GDA0003779907830000521
本公开提供以下化合物及其药学上可接受的盐。
Figure GDA0003779907830000522
Figure GDA0003779907830000523
Figure GDA0003779907830000531
Figure GDA0003779907830000541
Figure GDA0003779907830000551
本公开提供以下化合物及其药学上可接受的盐。
Figure GDA0003779907830000552
Figure GDA0003779907830000553
Figure GDA0003779907830000561
Figure GDA0003779907830000571
Figure GDA0003779907830000581
Figure GDA0003779907830000591
除非另外阐述，否则本文中所描绘的结构还意在包括仅在存在一个或多个同位素富集的原子时不同的化合物。举例来说，具有本结构但用氘或氚置换氢原子或用13C或14C置换碳原子或用15N置换氮原子或者用17O 或18O置换氧原子的化合物在本公开的范围内。此类同位素标记的化合物可用作研究或诊断工具。
一般合成方法
如本文中所指出，本公开包括本文中鉴定为具有特殊性的特定代表性化合物。本公开化合物可通过多种方法来制造，包括众所周知的标准合成方法。以下阐述说明性一般合成方法，随后在工作例中制备本公开的特定化合物。
在以下所描述的所有实施例中，在必要时根据合成化学的一般原理对敏感性或反应性基团采用保护基。根据有机合成的标准方法(T.W.Green 和P.G.M.Wuts,ProtectingGroups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York(1999))来操纵保护基。在化合物合成的适宜阶段使用对本领域技术人员显而易知的方法来移除这些基团。方法以及其执行的反应条件和顺序的选择应符合本公开化合物的制备。
主题化合物的代表性合成显示于流程1中。
流程1
Figure GDA0003779907830000601
在流程1中，式(G)化合物为一个实施方案，其中L1为-CH2-且Y为经适当取代的芳基。此外，在流程1中，LG为离去基；且R为H或烷基。式(A)化合物和式(B)化合物为市售起始物质。或者，可经由多种不同的合成途径，使用市售起始物质和/或通过常规合成方法制备的起始物质来合成式(A)化合物和式(B)化合物。
继续参考流程1，可通过在例如0℃至室温(20℃)的温度下，在诸如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的适合溶剂中使式(A)化合物与诸如氢化钠的碱反应，继而添加式(B)化合物来制备式(C)化合物。随后优选在例如50℃至100℃的温度下，任选地在诸如碘化钾的添加剂存在下加热反应物。
可通过在例如50℃至150℃范围内的温度下在诸如甲醇或乙醇的适合溶剂中使式(C)化合物与胍或碳酸胍反应来制备式(D)化合物。
可通过在例如50℃至110℃的温度下使式(D)化合物与***反应来制备式(E)化合物。
可通过在例如50℃至150℃的温度下，在诸如NMP、丁醇或1,2-二噁烷的适合溶剂中使式(E)化合物与过量具有式R1aR1bNH的胺反应来制备式(F)化合物。或者，可在微波中在例如50℃至200℃的温度下进行所述反应。
可通过在例如0℃至60℃的温度下，在诸如四氢呋喃的适合溶剂中使式(F)化合物与诸如氢化锂铝的还原剂反应来制备式(G)化合物。
主题化合物的代表性合成显示于流程2中。
流程2
Figure GDA0003779907830000611
在流程2中，式(G)化合物为一个实施方案，其中L1为-CH2-且Y为经适当取代的芳基。此外，在流程2中，R为H或烷基。
继续参考流程2，可通过在例如40℃至100℃的温度下，在诸如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的适合溶剂中使式(G)化合物与诸如氧化锰的氧化剂反应来制备式(H)化合物。
可通过使式(H)化合物经由维蒂希反应(Wittig reaction)与 RO-C(O)-CH＝PPh3反应来制备式(I)化合物。所述反应可在例如50℃至 150℃的温度下，在诸如四氢呋喃的适合溶剂中进行。
可通过在氢化条件下还原式(I)化合物来制备式(J)化合物。所述反应可在例如20℃至100℃的温度下，在诸如乙酸乙酯的适合溶剂中，在氢气氛围下，在诸如钯/碳的催化剂存在下进行。
主题化合物的代表性合成显示于流程3中。
流程3
Figure GDA0003779907830000621
在流程3中，式(G)化合物为一个实施方案，其中L1为-CH2-且Y为经适当取代的芳基。
继续参考流程3，可通过在例如室温至50℃的温度下，在诸如二氯甲烷的适合溶剂中使式(G)化合物与诸如亚硫酰氯的氯化试剂反应来制备式 (K)化合物。
可通过在例如室温至50℃的温度下，在诸如二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺(或两种溶剂的混合物)的适合溶剂中使式(K)化合物与诸如***的氰化盐反应来制备式(L)化合物。
可通过使式(L)化合物与诸如叠氮三甲基硅烷的叠氮试剂在叠氮化物- 甲腈环加成反应中反应来制备式(M)化合物。所述反应可在例如50℃至150℃的温度下，在诸如NMP或二噁烷的适合溶剂中进行。所述反应可在诸如二丁基氧化锡的催化剂存在下进行。
可通过在例如0℃至60℃的温度下，在诸如丙酮的适合溶剂中使式(M) 化合物与诸如2-溴乙酸酯的烷化剂反应来制备式(N)化合物。
流程4
Figure GDA0003779907830000631
在流程4中，式(G)化合物为一个实施方案，其中L1为-CH2-且Y为经适当取代的芳基。式(K)化合物和式(L)化合物的制备如以上所描述。
继续参考流程4，可通过诸如在例如50℃至200℃的温度下，在诸如乙烷-1,2-二醇和水(或其混合物)的适合溶剂中使用诸如氢氧化钾的碱使式 (L)化合物水解来制备式(O)化合物。
主题化合物的代表性合成显示于流程5中。
流程5
Figure GDA0003779907830000641
在流程5中，式(G)化合物为一个实施方案，其中L1为-CH2-且Y为经适当取代的芳基。式(K)化合物的制备如以上所描述。
继续参考流程5，可通过在例如50℃至150℃的温度下，在适合溶剂中或单纯使式(K)化合物与亚磷酸三乙酯反应来制备式(P)化合物。
可通过在例如室温至60℃的温度下，在诸如二氯甲烷的适合溶剂中使式(P)化合物与诸如溴三甲基硅烷的用于移除乙基的试剂反应来制备式 (Q)化合物。
主题化合物的代表性合成显示于流程6中。
流程6
Figure GDA0003779907830000642
在流程6中，式(F')化合物为一个实施方案，其中L1为-CH2-且Y为经适当取代的芳基。此外，在流程6中，LG1和LG2为离去基。式(A')化合物和式(B')化合物为市售起始物质。或者，可经由多种不同的合成途径，使用市售起始物质和/或通过常规合成方法制备的起始物质来合成式(A') 化合物和式(B')化合物。
继续参考流程6，可通过在例如0℃至室温(20℃)的温度下，在诸如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的适合溶剂中使式(A')化合物与诸如氢化钠的碱反应，继而添加式(B)化合物来制备式(C')化合物。随后优选在例如 50℃至100℃的温度下，任选地在诸如碘化钾的添加剂存在下加热反应物。
可通过在例如50℃至150℃范围内的温度下，在诸如甲醇或乙醇的适合溶剂中使式(C')化合物与胍或碳酸胍反应来制备式(D')化合物。
可通过在例如50℃至110℃的温度下使式(D')化合物与***反应来制备式(E')化合物。
可通过在例如50℃至150℃的温度下，在诸如NMP、丁醇或1,2-二噁烷的适合溶剂中使式(E')化合物与过量具有式R1aR1bNH的胺反应来制备式(F')化合物。或者，可在微波中在例如50℃至200℃的温度下进行所述反应。
主题化合物的代表性合成显示于流程7中。
流程7
Figure GDA0003779907830000651
在流程7中，式(F')化合物为一个实施方案，其中L1为-CH2-且Y为经适当取代的芳基。此外，在流程7中，LG2为离去基。
继续参考流程7，可通过使式(F')化合物与诸如叠氮三甲基硅烷的叠氮试剂在叠氮化物-甲腈环加成反应中反应来制备式(G')化合物。所述反应可在例如50℃至150℃的温度下，在诸如NMP或二噁烷的适合溶剂中进行。所述反应可在诸如二丁基氧化锡的催化剂存在下进行。
主题化合物的代表性合成显示于流程8中。
流程8
Figure GDA0003779907830000661
在流程8中，式(F')化合物为一个实施方案，其中L1为-CH2-且Y为经适当取代的芳基。此外，在流程8中，LG2为离去基。
继续参考流程8，可通过在例如50℃至150℃的温度下，在适合溶剂中或单纯使式(F')化合物与亚磷酸三乙酯反应来制备式(I')化合物。
可通过在例如室温至60℃的温度下，在诸如二氯甲烷的适合溶剂中使式(I')化合物与诸如溴三甲基硅烷的用于移除乙基的试剂反应来制备式 (J')化合物。
治疗方法
式(1)化合物及其药学上可接受的盐具有作为药品，特定来说作为toll 样受体(尤其是TLR7)活性调节剂的活性，且因而可用于治疗：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括：间歇性和持续性以及所有严重程度的哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、锻炼诱导的哮喘、药物诱导(包括阿司匹林(aspirin)和NSAID诱导)的哮喘和粉尘诱导的哮喘，以及其它原因的气道过度反应性；慢性阻塞性肺病 (COPD)；支气管炎，包括感染性和嗜酸粒细胞性支气管炎；肺气肿；支气管扩张症；囊性纤维化；类肉瘤病；农夫肺炎和相关疾病；过敏性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维性肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤疗法并发纤维化和慢性感染，包括结核病和曲霉病和其它真菌感染；肺移植并发症；肺血管***的血管炎和血栓形成症以及肺性高血压；镇咳活性，包括治疗与气道的炎症性和分泌性病状有关的慢性咳嗽和医原性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒，和由于呼吸道合胞病毒、流感病毒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒所致的感染；
2.皮肤：牛皮癣、异位性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病，和延迟型过敏反应；植物和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、硬化萎缩性苔癣、坏疽性脓皮病、皮肤类肉瘤、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞性增多症、斑秃、男性脱发、斯威特综合征(Sweet'ssyndrome)、韦-克二氏综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；感染性和非感染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑色素瘤皮肤癌和其它发育不良性病变、非恶性皮肤癌、基底细胞癌；光化性角化病；药物诱导的病症，包括固定药物疹；
3.眼睛：睑缘炎；结膜炎，包括常年和春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前葡萄膜炎和后葡萄膜炎；脉络膜炎；影响视网膜的自体免疫性、退化性或炎症性病症；眼炎，包括交感神经眼炎；类肉瘤病；感染，包括病毒性、真菌性和细菌性感染；
4.泌尿道：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎以及亨纳氏溃疡(Hunner's ulcer)；急性和慢性尿道炎、***炎、***、***和输卵管炎；外阴***炎；佩罗尼氏病(Peyronie's disease)；***障碍(男性与女性两者)；
5.同种异体移植物排斥反应：例如肾脏、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后或者输血后急性和慢性同种异体移植物排斥反应；或慢性移植物对抗宿主病；
6.其它自体免疫性和过敏性病症，包括类风湿性关节炎、肠易激综合征、炎症性肠综合征、结肠炎、克罗恩氏病(Crohn's disease)、全身性红斑狼疮、多发性硬化、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、阿狄森氏病(Addison's disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜伊红血球性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征和塞扎里综合征(Sazary syndrome)；
7.肿瘤：治疗普通癌症，包括肝脏肿瘤、肺肿瘤、***、胃肠(包括胃、结肠直肠、食道和直肠)肿瘤、头颈肿瘤、***肿瘤、***肿瘤、肺肿瘤、卵巢肿瘤、胰脏肿瘤、肠和结肠肿瘤、胃肿瘤、皮肤肿瘤和脑肿瘤；以及影响骨髓的恶性病(包括白血病)和影响淋巴细胞增生***的恶性病，诸如霍奇金氏(Hodgkin's)和非霍奇金氏淋巴瘤；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发和副肿瘤综合征；和
8.感染性疾病：病毒性疾病，诸如生殖器疣、寻常疣、足底疣、乙型肝炎、丙型肝炎、单纯疱疹病毒、***、天花、人类免疫缺乏病毒(HIV)、人类***状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒；细菌性疾病，诸如结核病和鸟分枝杆菌、麻疯病；其它感染性疾病，例如真菌性疾病、衣原体感染、念珠菌感染、曲霉菌感染、隐球菌脑膜炎、卡氏肺孢子虫感染、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形体病、锥虫感染和利什曼病 (leishmaniasis)。
本公开提供式(1)化合物或其药学上可接受的盐作为疫苗佐剂与一种或多种针对以下疾病的抗原一起使用的用途：HBV、HPV、脑膜炎、TDaP、 flu、狂犬病、结核病、疟疾、金黄色葡萄球菌感染和癌症(肿瘤相关抗原或新生抗原(neo-antigen))。
因而，本公开提供一种如上文所定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
在另一方面，本公开提供一种如上文所定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造供治疗中使用的药物。
本公开提供一种治疗有需要的受试者的与TLR7调节相关的病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐。本公开还提供本公开化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与TLR7调节相关的病状。本公开提供本公开化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗与TLR7调节相关的病状的药物。在某些实施方案中，所述病状为病毒感染或癌症。
在本说明书的上下文中，除非存在明确相反指示，否则术语“治疗”还包括“预防”。应相应地理解术语“治疗的”和“治疗地”。
预期预防尤其与治疗已经历所论述的疾病或病状的先前急性发作或者被视为处在所论述的疾病或病状的增加风险下的人有关。处在罹患特定疾病或病状的风险下的人一般包括具有所述疾病或病状的家族史的那些人，或已通过基因测试或筛选鉴定为尤其易于罹患所述疾病或病状的那些人。
特定来说，本公开化合物(包括药学上可接受的盐)可用于治疗哮喘、 COPD、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、异位性皮炎、癌症、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HPV、细菌感染和皮肤病。
本公开更还提供一种治疗包括异常细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病状(例如癌症)或者降低其风险的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如上文所定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
本公开还提供一种治疗阻塞性气道疾病或病状(例如哮喘或COPD)或者降低其风险的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如上文所定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
对于以上提及的治疗用途，所施用的剂量固然将随所采用的化合物、施用模式、所要治疗和所指示的病症而变化。举例来说，吸入时本公开化合物的每日剂量可介于约0.05微克/公斤体重(μg/kg)至约100微克/公斤体重(μg/kg)的范围内。或者，如果经口施用所述化合物，则本公开化合物的每日剂量可介于约0.01微克/公斤体重(μg/kg)至约100毫克/公斤体重 (mg/kg)的范围内。
药物组合物
式(1)化合物及其药学上可接受的盐可单独使用，但一般将呈式(1)化合物/盐(活性成分)联合药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的药物组合物的形式施用。用于选择和制备适合药物制剂的常规程序描述于例如“Pharmaceuticals-The Science of Dosage FormDesigns”,M.E.Aulton, Churchill Livingstone,1988中。
在某些实施方案中，所述施用可经口、静脉内、皮下、肌内、瘤内、皮内、鼻内、吸入、膀胱内(intravesicle)、局部、舌下、经颊、直肠内、鞘内、颅内或其它局部递送形式。
视施用模式而定，所述药物组合物将包含约0.05％w至约99％w(重量百分比)、更特定来说约0.05％w至约80％w、再更特定来说约0.10％w 至约70％w且甚至更特定来说约0.10％w至约50％w的活性成分，所有重量百分比均基于总组成。
本公开还提供一种药物组合物，其包含如上文所定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐联合药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
本公开还提供一种制备本公开的药物组合物的方法，其包括混合如上文所定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
可如下施用药物组合物：局部施用(例如至皮肤或至肺和/或气道)，例如呈乳膏、溶液、悬浮液、七氟烷烃(HFA)气雾剂和干粉制剂，例如处于称为
Figure GDA0003779907830000701
的吸入器装置中的制剂形式；或全身施用，例如通过呈片剂、胶囊剂、糖浆、粉剂或颗粒剂形式经口施用；或通过呈注射用无菌溶液、悬浮液或乳液形式非经肠施用(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)；或通过呈栓剂形式经直肠施用。
本公开化合物(包括药学上可接受的盐)的干粉制剂和加压HFA气雾剂可通过经口或经鼻吸入而施用。为了吸入，化合物理想地呈细粉状。细粉状化合物优选具有小于10微米(μm)的质量中值直径，且可在诸如C8-C20脂肪酸或其盐(例如油酸)、胆盐、磷脂、烷基糖、全氟或多乙氧基化表面活性剂或者其它药学上可接受的分散剂的分散剂的辅助下悬浮于推进剂混合物中。
本公开化合物还可利用干粉吸入器来施用。所述吸入器可为单剂量或多剂量吸入器，且可为呼吸引动式干粉吸入器。
一个可能性为混合细粉状本公开化合物与载体物质，例如单糖、二糖或多糖、糖醇或另一多元醇。适合的载体为糖，例如乳糖、葡萄糖、棉籽糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇；和淀粉。或者，可通过另一物质包覆所述细粉状化合物。还可将粉末状化合物分配至硬明胶胶囊中，各胶囊含有所要剂量的活性化合物。
另一个可能性为将细粉状粉末处理成球体，所述球体在吸入程序期间破碎。可将此球体化粉末填充至多剂量吸入器，例如称为
Figure GDA0003779907830000711
的多剂量吸入器的药物储存器中，其中给药单元计量所要剂量，随后被患者吸入。利用此***，在有或无载体物质的情况下将活性成分递送至患者。
为了经口施用，可将本公开化合物与佐剂或载体混合，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡及其类似物，随后压制成片剂。如果需要包衣片剂，则可用可能含有例如***树胶、明胶、滑石和二氧化钛的浓糖溶液来包覆如以上所描述而制备的核心。或者，可用溶解于容易挥发的有机溶剂中的适合聚合物来包覆片剂。
为了制备软明胶胶囊，可将本公开化合物与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可含有使用任一以上提及的片剂用赋形剂的化合物颗粒。还可将本公开化合物的液体或半固体制剂填充至硬明胶胶囊中。
供经口施用的液体制剂可呈糖浆或悬浮液形式，例如含有本公开化合物且其余物质为糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物的溶液。任选地，此类液体制剂可含有着色剂、调味剂、糖精和/或羧甲基纤维素作为增稠剂，或本领域技术人员已知的其它赋形剂。
组合疗法
本公开化合物(即，式(1)化合物及其药学上可接受的盐)还可连同用于治疗以上病状的其它化合物一起施用。
本公开因此进一步涉及组合疗法，其中将本公开化合物或者包含本公开化合物的药物组合物或制剂与用于治疗所列出病状中的一种或多种的另一治疗剂或诸多治疗剂同时或相继或作为组合制剂施用。
上文所定义的抗癌治疗可作为唯一疗法应用，或可包括除本公开化合物以外的常规手术或放射疗法或化学疗法。此类化学疗法可包括以下类别的抗肿瘤药剂中的一种或多种：
(i)如内科肿瘤学中所使用的其它抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，诸如烷化剂(例如顺铂(cis-platin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂(carboplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、氮芥(nitrogen mustard)、美法仑(melphalan)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、白消安(busulphan)、替莫唑胺(temozolamide) 和亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨(gemcitabine)和抗叶酸物，诸如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、氨甲蝶呤 (methotrexate)、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，如阿霉素(adriamycin)、博来霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素 (daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素C (mitomycin-C)、更生霉素(dactinomycin)和光神霉素(mithramycin))；抗有丝***剂(例如长春花生物碱，如长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)，以及类紫杉醇，如紫杉酚和多西他赛(taxotere)和polo激酶抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂 (例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷 (teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓扑替康(topotecan)和喜树碱 (camptothecin))；
(ii)细胞抑制剂，诸如抗***(例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素(例如比卡鲁胺 (bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和醋酸赛普罗特博(cyproterone acetate))、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林 (goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))、孕激素(例如醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)和依西美坦(exemestane))和5α还原酶抑制剂(诸如非那雄胺(finasteride))；
(iii)抗侵袭剂(例如c-Src激酶家族抑制剂，如4-(6-氯-2,3-亚甲基二氧基苯氨基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉 (AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺 (达沙替尼(dasatinib)，BMS-354825；J.Med.Chem..2004,47,6658-6661) 和金属蛋白酶抑制剂，如马立马司他(marimastat)、尿激酶纤维蛋白溶酶原活化因子受体功能抑制剂或肝素酶抗体)；
(iv)生长因子功能抑制剂：例如此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗(panitumumab)、抗erbBl抗体西妥昔单抗(cetuximab) [Erbitux，C225]和Stern等人.Critical reviews in oncology/haematology,2005, 第54卷,第1-29页所公开的任何生长因子或生长因子受体抗体；此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR 家族酪氨酸激酶抑制剂，诸如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，ZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7- 双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erbB2 酪氨酸激酶抑制剂(诸如拉帕替尼(lapatinib))、肝细胞生长因子家族抑制剂、血小板衍生生长因子家族抑制剂(诸如伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/ 苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂，诸如法呢基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006))、经由MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导的抑制剂、肝细胞生长因子家族抑制剂、c-kit抑制剂、abl 激酶抑制剂、IGF受体(***)激酶抑制剂；极光激酶抑制剂 (例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和周期素依赖性激酶抑制剂(诸如CDK2和/或CDK4 抑制剂)；
(v)抗血管形成剂，诸如抑制血管内皮生长因子的效应的那些药剂[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐珠单抗(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，诸如4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651内的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5- 基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212内的实施例240)；瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985) 和SUl 1248(舒尼替尼(sunitinib)；WO 01/60814)、诸如国际专利申请 WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中所公开的那些化合物的化合物，和通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺 (linomide)、整合素αvβ3功能抑制剂和血管抑素)]；
(vi)血管损伤剂，诸如康普瑞汀A4(Combretastatin A4)和国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434 和WO 02/08213中所公开的化合物；
(vii)反义疗法，例如针对以上所列出的靶标的那些反义疗法，诸如 ISIS 2503、抗ras反义疗法；
(viii)基因治疗方法，包括例如置换异常基因，诸如异常p53或者异常BRCA1或BRCA2的方法；GDEPT(基因导向型酶前药疗法)方法，诸如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法；和增加患者对化学疗法或放射疗法的耐受性的方法，诸如多重抗药性基因疗法；
(ix)免疫治疗方法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方法，诸如用诸如介白素2、介白素4或颗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的细胞因子进行转染、减少T细胞无反应性的方法、使用经转染的免疫细胞(诸如经细胞因子转染的树突状细胞)的方法、使用经细胞因子转染的肿瘤细胞株的方法和使用抗独特型抗体的方法；
(x)检查点抑制剂，包括但不限于针对PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM-3、 LAG-3、OX-40、GITR、VISTA、4-1BB、CD40、TIGIT、BTLA的抗体；
(xi)激酶抑制剂，包括但不限于BRAF、EGFR、ALK、RAS、RAF、 VEGF、HER、c-MET、MEK、FGFR、BCR-ABL、PI3K的小分子或单株抗体抑制剂；
(xii)癌症/免疫代谢抑制剂，包括但不限于IDO、TDO、GLS、IDH、精氨酸酶、腺苷受体、CD73、CD39的抑制剂；
(xiii)表观基因调节剂，包括但不限于HDAC、布罗莫结构域 (bromodomain)、甲基转移酶的抑制剂；
(xiv)发育途径调节因子，包括但不限于Smo、Wnt、YAP；
(xv)其它抗癌或免疫肿瘤学生物制剂，包括但不限于溶瘤病毒、 BCG、CART、细胞因子；和
(xv)抗体，包括但不限于PD-1抗体和PD-L1抗体。
此外，为了治疗炎症性疾病、COPD、哮喘和过敏性鼻炎，可将本公开化合物与诸多药剂组合，诸如肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂，诸如抗 TNF单株抗体(例如瑞米卡德(Remicade)、CDP-870和阿达木单抗 (adalimumab))和TNF受体免疫球蛋白分子(诸如Enbrel)；非选择性环加氧酶COX-1/COX-2抑制剂，无论是局部或是全身施用(诸如吡罗昔康(piroxicam)、双氯芬酸(diclofenac)、丙酸(诸如萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)和布洛芬 (ibuprofen)、灭酸类(诸如甲灭酸(mefenamic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林达酸(sulindac)、阿扎丙酮(azapropazone)、吡唑啉酮(诸如苯丁吡唑酮 (phenylbutazone)、水杨酸盐(诸如阿司匹林)、COX-2抑制剂(诸如美罗昔康(meloxicam)、塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地昔布 (valdecoxib)、鲁米昔布(lumarocoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)和依托昔布 (etoricoxib)；皮质类固醇；糖皮质类固醇(无论是通过局部、经口、肌内、静脉内或是关节内途径施用)；β激动剂；抗组织胺；氨甲蝶呤、来氟米特 (lefunomide)；羟氯奎、d-青霉胺、金诺芬(auranofin)或者其它非经肠或经口金制剂。
为了治疗感染性疾病，可将本公开化合物与诸多药剂组合，诸如核苷抗病毒剂；非核苷抗病毒剂，包括但不限于进入、聚合酶、逆转录酶、蛋白酶、整合酶抑制剂；针对特定病毒的单株抗体；siRNA疗法；抗生素；和抗真菌剂。
为了治疗HBV，可将本公开化合物与诸多药剂组合，诸如抗病毒核苷。
本公开更进一步涉及靶向以下受体类别的其它先天性免疫反激动剂，所述受体包括但不限于TLR(Toll样受体)、NLR(Nod样受体)、CLR(C 型凝集素受体)、RLR(RIG-I样受体)和STING(干扰素基因刺激因子)。
本公开更进一步涉及本公开化合物与白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂的组合，诸如：齐留通(zileuton)；ABT-761；芬留通(fenleuton)；替泊沙林(tepoxalin)； Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2,6-二叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃，诸如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，诸如L-739,010；2-氰基喹啉化合物，诸如L-746,530；或者吲哚或喹啉化合物，诸如MK-591、MK-886和BAY x 1005。
本公开进一步涉及本公开化合物与选自由以下各项组成的组的白三烯(LTB4、LTC4、LTD4和LTE4)受体拮抗剂的组合：吩噻嗪-3-酮，诸如 L-651,392；脒基化合物，诸如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，诸如昂唑司特(ontazolast)；苯甲脒，诸如BIIL284/260；以及诸如扎鲁司特(zafirlukast)、阿鲁司特(ablukast)、孟鲁司特(montelukast)、普仑司特 (pranlukast)、维鲁司特(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊鲁司特(iralukast)(CGP 45715A)和BAY x 7195的化合物。
本公开更进一步涉及本公开化合物与磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的组合，所述磷酸二酯酶抑制剂为诸如甲基黄嘌呤，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、同种型PDE4D抑制剂或PDE5 抑制剂。
本公开进一步涉及本公开化合物与组织胺1型受体拮抗剂的组合，所述组织胺1型受体拮抗剂为诸如西替利嗪(cetirizine)、氯雷他定 (loratadine)、地洛他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、阿伐斯汀(acrivastine)、特非那定(terfenadine)、阿司咪唑(astemizole)、阿泽斯汀 (azelastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、氯芬胺(chlorpheniramine)、异丙嗪(promethazine)、赛克利嗪(cyclizine)或咪唑斯汀(mizolastine)；经口、局部或非经肠施用。
本公开更进一步涉及本公开化合物与胃保护性组织胺2型受体拮抗剂的组合。
本公开更进一步涉及本公开化合物与组织胺4型受体拮抗剂的组合。
本公开更进一步涉及本公开化合物与α-1/α-2肾上腺素受体激动剂血管收缩剂拟交感神经剂，诸如六氢脱氧麻黄碱、苯肾上腺素、苯丙醇胺、麻黄碱、假麻黄碱、盐酸萘唑啉、盐酸羟间唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸塞洛唑啉(xylometazoline hydrochloride)、***马唑啉(tramazoline hydrochloride)或盐酸乙诺那林(ethylnorepinephrinehydrochloride)的组合。
本公开进一步涉及本公开化合物与抗胆碱剂，包括蕈毒碱受体(M1、 M2和M3)拮抗剂，诸如阿托品(atropine)、东莨菪碱(hyoscine)、格比平 (glycopyrrrolate)、溴化异丙托品(ipratropium bromide)、溴化替托品 (tiotropium)、溴化氧托品(oxitropiumbromide)、哌仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)的组合。
本公开更进一步涉及本公开化合物与β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)，诸如异丙肾上腺素、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗 (formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林 (orciprenaline)、甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate)和吡布特罗(pirbuterol) 的组合。
本公开进一步涉及本公开化合物与色酮，例如色甘酸钠(sodium cromoglycate)或奈多罗米钠(nedocromil sodium)的组合。
本公开更进一步涉及本公开化合物与I型***(IGF-I)仿真物的组合。
本公开更进一步涉及本公开化合物与糖皮质激素，诸如氟尼皮质醇(flunisolide)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、二丙酸贝可皮质醇(beclomethasone dipropionate)、亚丁皮质醇(budesonide)、丙酸氟替皮质醇(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米皮质醇 (mometasonefuroate)的组合。
本公开更进一步涉及本公开化合物与基质金属蛋白酶(MMP)，即，基质溶素、胶原蛋白酶和明胶酶以及聚集蛋白聚糖酶，尤其是胶原蛋白酶-1 (MMP-1)、胶原蛋白酶-2(MMP-8)、胶原蛋白酶-3(MMP-13)、基质溶素-1 (MMP-3)、基质溶素-2(MMP-10)和基质溶素-3(MMP-11)和MMP-9和 MMP-12的抑制剂的组合。
本公开更进一步涉及本公开化合物与趋化因子受体功能调节剂，诸如 CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、 CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(对于C-C家族)、CXCR1、CXCR2、 CXCR3、CXCR4和CXCR5(对于C-X-C家族)以及CX3CR1(对于C-X3-C 家族)的拮抗剂的组合。
本公开更进一步涉及本公开化合物与细胞因子或细胞因子功能调节剂(包括α-干扰素、β-干扰素和γ-干扰素)、介白素(IL)(包括IL1至IL15) 和介白素拮抗剂或抑制剂(包括作用于细胞因子信号传导途径的药剂)的组合。
本公开更进一步涉及本公开化合物与免疫球蛋白(Ig)或Ig制剂或调节 Ig功能的拮抗剂或抗体，诸如抗IgE(奥玛珠单抗(omalizumab))的组合。
本公开进一步涉及本公开化合物与另一全身性或局部施用的消炎剂，诸如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类视黄醇、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)的组合。
本公开进一步涉及本公开化合物与以下各物的组合：抗细菌剂，诸如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮(fluoroquinolone)、甲硝哒唑(metronidazole)、吸入性氨基糖苷；抗病毒剂，包括阿昔洛韦 (acyclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)、伐昔洛韦(valaciclovir)、更昔洛韦 (ganciclovir)、西多福韦(cidofovir)、金刚烷胺(amantadine)、金刚乙胺 (rimantadine)、病毒唑(ribavirin)、扎那米韦(zanamavir)和奥司他韦 (oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如印地那韦(indinavir)、奈非那韦 (nelfinavir)、利托那韦(ritonavir)和沙奎那韦(saquinavir)；核苷逆转录酶抑制剂，诸如地达诺新(didanosine)、拉米夫定(lamivudine)、司他夫定(stavudine)、扎西他宾(zalcitabine)或齐多夫定(zidovudine)；或非核苷逆转录酶抑制剂，诸如奈韦拉平(nevirapine)或依非韦伦(efavirenz)。
在另一方面，本公开提供如上文所定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种独立地选自以下的药剂的组合(例如用于治疗COPD、哮喘或过敏性鼻炎)：
·非类固醇糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；
·选择性β2肾上腺素受体激动剂(诸如间羟异丙肾上腺素 (metaproterenol)、异丙去甲肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素 (isoprenaline)、舒喘宁(albuterol)、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗、吡布特罗或印达特罗(indacaterol))；
·磷酸二酯酶抑制剂(诸如PDE4抑制剂)；
·蛋白酶抑制剂(诸如嗜中性粒细胞弹性蛋白酶或基质金属蛋白酶 MMP-12抑制剂)；
·糖皮质激素；
·抗胆碱剂；
·趋化因子受体功能调节剂(诸如CCR1受体拮抗剂)；和
·激酶功能(诸如激酶p38或IKK)抑制剂。
本公开还提供一种药物产品，其包含第一活性成分的制剂与第二活性成分的制剂的组合，所述第一活性成分为如上文所定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，所述第二活性成分为
·非类固醇糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；
·选择性β2肾上腺素受体激动剂；
·磷酸二酯酶抑制剂；
·蛋白酶抑制剂；
·糖皮质激素；
·抗胆碱剂；
·趋化因子受体功能调节剂；或
·激酶功能抑制剂；
以供在治疗中同时、相继或分开使用。
在另一方面，本公开提供一种药盒，所述药盒包含第一活性成分的制剂和第二活性成分的制剂，所述第一活性成分为如上文所定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，所述第二活性成分为
·非类固醇糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；
·选择性β2肾上腺素受体激动剂；
·磷酸二酯酶抑制剂；
·蛋白酶抑制剂；
·糖皮质激素；
·抗胆碱剂；
·趋化因子受体功能调节剂；或
·激酶功能抑制剂；
和同时、相继或分开向有需要的患者施用所述制剂的说明书。
例示性实施方案
实施方案I-1.一种具有式(1)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003779907830000801
其中
R1a选自由以下各项组成的组：H、C1-C4烷基、-NH2、-COOH和 -SO2CH3，其中所述烷基任选地被-OH、-NH2、-COOH或-SO2CH3取代；
R1b为C2-C5烷基；
X选自由以下各项组成的组：H和C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被A取代；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000811
-O-、 -S-、-SO2-、-NH-和-CH2CH2-；
Y选自由以下各项组成的组：C1-C3烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被1至5个独立地选自A、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000812
Figure GDA0003779907830000813
L2选自由以下各项组成的组：键、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure GDA0003779907830000814
Figure GDA0003779907830000815
-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；
m为0至4的整数；且
n为1至4的整数；且
其中所述化合物被至少一个A取代；且
当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且L2为-CH2-时，则 A不为-L2-COOH，除非当R1a包含-COOH时。
实施方案I-2.如实施方案I-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1b为-(CH2)2CH3。
实施方案I-3.如实施方案I-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1b为-(CH2)3CH3。
实施方案I-4.如实施方案I-1至实施方案I-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1a为任选地被-OH取代的C1-C4烷基。
实施方案I-5.如实施方案I-1至实施方案I-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1a为-CH2C(CH3)2OH。
实施方案I-6.如实施方案I-1至实施方案I-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
Figure GDA0003779907830000821
为
Figure GDA0003779907830000822
实施方案I-7.如实施方案I-1至实施方案I-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1a为任选地被-COOH取代的C1-C4烷基。
实施方案I-8.如实施方案I-1至实施方案I-3和实施方案I-7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
Figure GDA0003779907830000823
为
Figure GDA0003779907830000824
实施方案I-9.如实施方案I-1至实施方案I-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1a为H。
实施方案I-10.如实施方案I-1至实施方案I-9中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为C1-C4烷基，其中所述烷基被A取代。
实施方案I-11.如实施方案I-1至实施方案I-10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为C1-C4烷基，其中所述烷基被
Figure GDA0003779907830000825
取代，其中L2为键。
实施方案I-12.如实施方案I-1至实施方案I-9中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为CH3。
实施方案I-13.如实施方案I-1至实施方案I-9中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为H。
实施方案I-14.如实施方案I-1至实施方案I-13中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L1为-CH2-、-CH2CH2-或-O-。
实施方案I-15.如实施方案I-1至实施方案I-14中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L1为-CH2-。
实施方案I-16.如实施方案I-1至实施方案I-15中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为C1-C3烷基或芳基。
实施方案I-17.如实施方案I-1至实施方案I-16中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为芳基，其中所述芳基被C1-C3烷氧基取代。
实施方案I-18.如实施方案I-1至实施方案I-17中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为芳基，其中所述芳基被A取代。
实施方案I-19.如实施方案I-1至实施方案I-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure GDA0003779907830000831
实施方案I-20.如实施方案I-1至实施方案I-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure GDA0003779907830000832
实施方案I-21.如实施方案I-1至实施方案I-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure GDA0003779907830000833
实施方案I-22.如实施方案I-1至实施方案I-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure GDA0003779907830000834
实施方案I-23.如实施方案I-1至实施方案I-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure GDA0003779907830000835
实施方案I-24.如实施方案I-1至实施方案I-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure GDA0003779907830000836
实施方案I-25.如实施方案I-1至实施方案I-24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2为-(CH2)n-。
实施方案I-26.如实施方案I-1至实施方案I-25中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为1或2。
实施方案I-27.如实施方案I-1至实施方案I-24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2为
Figure GDA0003779907830000841
实施方案I-28.如实施方案I-1至实施方案I-24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2为
Figure GDA0003779907830000842
实施方案I-29.如实施方案I-1至实施方案I-24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2为-C(O)NH(CH2)n-。
实施方案I-30.如实施方案I-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1a)化合物，
Figure GDA0003779907830000843
其中
X为H或CH3；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000844
和 -CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000845
Figure GDA0003779907830000846
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830000851
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
实施方案I-31.如实施方案I-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1a)化合物，
Figure GDA0003779907830000852
其中
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000853
Figure GDA0003779907830000854
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000855
和 -CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000856
Figure GDA0003779907830000857
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830000861
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
实施方案I-32.如实施方案I-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1b)化合物，
Figure GDA0003779907830000862
其中
X为H或CH3；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000863
和 -CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000864
Figure GDA0003779907830000865
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830000866
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
实施方案I-33.如实施方案I-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1b)化合物，
Figure GDA0003779907830000871
其中
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000872
Figure GDA0003779907830000873
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000874
和 -CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000875
Figure GDA0003779907830000876
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830000877
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
实施方案I-34.如实施方案I-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1c)化合物，
Figure GDA0003779907830000881
其中
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000882
Figure GDA0003779907830000883
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000884
和 -CH2CH2-；
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；且
R4为H或C1-C3烷氧基。
实施方案I-35.如实施方案I-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1d)化合物，
Figure GDA0003779907830000885
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000886
Figure GDA0003779907830000887
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000891
-O- 和-CH2CH2-；且
Y为H或C1-C3烷基。
实施方案I-36.如实施方案I-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1e)化合物，
Figure GDA0003779907830000892
其中
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
实施方案I-37.如实施方案I-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1f)化合物，
Figure GDA0003779907830000893
实施方案I-38.如实施方案I-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1g)化合物，
Figure GDA0003779907830000894
其中
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
实施方案I-39.如实施方案I-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1h)化合物，
Figure GDA0003779907830000901
其中
R4为H或C1-C3烷氧基。
实施方案I-40.如实施方案I-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1i)化合物，
Figure GDA0003779907830000902
其中
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000903
-O- 和-CH2CH2-；且
Y为H或C1-C3烷基。
实施方案I-41.一种化合物或药学上可接受的盐，其选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000904
Figure GDA0003779907830000911
Figure GDA0003779907830000921
实施方案I-42.一种药物组合物，其包含如实施方案I-1至实施方案 I-41中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
实施方案I-43.一种治疗有需要的受试者的与TLR7调节相关的病状的方法，其包括向所述受试者施用有效量的如实施方案I-1至实施方案I-41中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案I-44.如实施方案I-43的方法，其中所述病状为病毒感染或癌症。
实施方案I-45.如实施方案I-1至实施方案I-41中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗与TLR7调节相关的病状。
实施方案I-46.如实施方案I-45的化合物，其中所述病状为病毒感染或癌症。
实施方案I-47.一种如实施方案I-1至实施方案I-41中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗与TLR7调节相关的病状的药物。
实施方案I-48.如实施方案I-47的用途，其中所述病状为病毒感染或癌症。
实施方案II-1.一种具有式(1)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003779907830000931
其中
R1a选自由以下各项组成的组：H、C1-C4烷基、-NH2、-NHAc、-COOH、 -SO2CH3、-SCH3、-OCH3和
Figure GDA0003779907830000932
其中所述烷基任选地被-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、 -OCH3或
Figure GDA0003779907830000933
取代；
R1b为C2-C5烷基；
X选自由以下各项组成的组：H和C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被A、-OH或-C(CH3)2OH取代；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000934
-O-、 -S-、-SO2-、-NH-和-CH2CH2-；
Y选自由以下各项组成的组：C1-C3烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被1至5个独立地选自A、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000941
Figure GDA0003779907830000942
L2选自由以下各项组成的组：键、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure GDA0003779907830000943
Figure GDA0003779907830000944
-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-、 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-和-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；
m为0至4的整数；且
n为1至4的整数；且
其中所述化合物被至少一个A取代；且
当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且L2为-CH2-时，则 A不为-L2-COOH，除非当R1a包含-COOH时。
实施方案II-2.如实施方案II-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1b为-(CH2)2CH3。
实施方案II-3.如实施方案II-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1b为-(CH2)3CH3。
实施方案II-4.如实施方案II-1至实施方案II-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1a为任选地被-OH、-OCH3、-SCH3、-SO2CH3取代的C1-C4烷基。
实施方案II-5.如实施方案II-1至实施方案II-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1a为-CH2C(CH3)2OH。
实施方案II-6.如实施方案II-1至实施方案II-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
Figure GDA0003779907830000951
为
Figure GDA0003779907830000952
Figure GDA0003779907830000953
实施方案II-7.如实施方案II-1至实施方案II-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1a为任选地被-COOH取代的C1-C4烷基。
实施方案II-8.如实施方案II-1至实施方案II-3和实施方案II-7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
Figure GDA0003779907830000954
为
Figure GDA0003779907830000955
实施方案II-9.如实施方案II-1至实施方案II-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1a为H。
实施方案II-10.如实施方案II-1至实施方案II-9中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为C1-C4烷基，其中所述烷基被A取代。
实施方案II-11.如实施方案II-1至实施方案II-10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为C1-C4烷基，其中所述烷基被
Figure GDA0003779907830000956
取代，其中L2为键。
实施方案II-12.如实施方案II-1至实施方案II-9中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为CH3。
实施方案II-13.如实施方案II-1至实施方案II-9中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为H。
实施方案II-14.如实施方案II-1至实施方案II-13中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L1为-CH2-、-CH2CH2-、-O-或-S-。
实施方案II-15.如实施方案II-1至实施方案II-14中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L1为-CH2-。
实施方案II-16.如实施方案II-1至实施方案II-15中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为C1-C3烷基或芳基。
实施方案II-17.如实施方案II-1至实施方案II-16中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为芳基，其中所述芳基被C1-C3烷氧基取代。
实施方案II-18.如实施方案II-1至实施方案II-17中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为芳基，其中所述芳基被A取代。
实施方案II-19.如实施方案II-1至实施方案II-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure GDA0003779907830000961
实施方案II-20.如实施方案II-1至实施方案II-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure GDA0003779907830000962
实施方案II-21.如实施方案II-1至实施方案II-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure GDA0003779907830000963
实施方案II-22.如实施方案II-1至实施方案II-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure GDA0003779907830000964
实施方案II-23.如实施方案II-1至实施方案II-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure GDA0003779907830000965
实施方案II-24.如实施方案II-1至实施方案II-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure GDA0003779907830000966
实施方案II-25.如实施方案II-1至实施方案II-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure GDA0003779907830000971
实施方案II-26.如实施方案II-1至实施方案II-25中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2为-(CH2)n-。
实施方案II-27.如实施方案II-1至实施方案II-26中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为1或2。
实施方案II-28.如实施方案II-1至实施方案II-25中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2为
Figure GDA0003779907830000972
实施方案II-29.如实施方案II-1至实施方案II-25中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2为
Figure GDA0003779907830000973
实施方案II-30.如实施方案II-1至实施方案II-25中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2为-C(O)NH(CH2)n-。
实施方案II-31.如实施方案II-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1a)化合物，
Figure GDA0003779907830000974
其中
X为H或CH3；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000975
和-CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000981
Figure GDA0003779907830000982
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830000983
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；和
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
实施方案II-32.如实施方案II-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1a)化合物，
Figure GDA0003779907830000984
其中
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000985
Figure GDA0003779907830000986
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000987
和-CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000991
Figure GDA0003779907830000992
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830000993
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
实施方案II-33.如实施方案II-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1b)化合物，
Figure GDA0003779907830000994
其中
X为H或CH3；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830000995
和-CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830000996
Figure GDA0003779907830000997
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830001001
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
实施方案II-34.如实施方案II-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1b)化合物，
Figure GDA0003779907830001002
其中
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830001003
Figure GDA0003779907830001004
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830001005
和-CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830001006
Figure GDA0003779907830001007
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830001011
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
实施方案II-35.如实施方案II-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1c)化合物，
Figure GDA0003779907830001012
其中
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830001013
Figure GDA0003779907830001014
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830001015
和-CH2CH2-；
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；且
R4为H或C1-C3烷氧基。
实施方案II-36.如实施方案II-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1d)化合物，
Figure GDA0003779907830001021
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830001022
Figure GDA0003779907830001023
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830001024
-O- 和-CH2CH2、-S-；且
Y为H或C1-C3烷基。
实施方案II-37.如实施方案II-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1e)化合物，
Figure GDA0003779907830001025
其中R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
实施方案II-38.如实施方案II-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1f)化合物，
Figure GDA0003779907830001031
实施方案II-39.如实施方案II-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1g)化合物，
Figure GDA0003779907830001032
其中R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
实施方案II-40.如实施方案II-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1h)化合物，
Figure GDA0003779907830001033
其中R4为H或C1-C3烷氧基。
实施方案II-41.如实施方案II-1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1i)化合物，
Figure GDA0003779907830001034
其中
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830001041
-O-、 -CH2CH2-和-S-；且
Y为H或C1-C3烷基。
实施方案II-42.一种化合物或药学上可接受的盐，其选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830001042
Figure GDA0003779907830001043
Figure GDA0003779907830001051
Figure GDA0003779907830001061
Figure GDA0003779907830001071
Figure GDA0003779907830001081
实施方案II-43.一种药物组合物，其包含如实施方案II-1至实施方案 II-42中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
实施方案II-44.一种治疗有需要的受试者的与TLR7调节相关的病状的方法，其包括向所述受试者施用有效量的如实施方案II-1至实施方案 II-42中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案II-45.如实施方案II-44的方法，其中所述病状为病毒感染或癌症。
实施方案II-46.如实施方案II-45的方法，其中所述施用是经口、静脉内、皮下、肌内、瘤内、皮内、鼻内、吸入、膀胱内、局部、舌下、经颊、直肠内、鞘内、颅内或其它局部递送形式。
实施方案II-47.如实施方案II-1至实施方案II-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其用作药物。
实施方案II-48.如实施方案II-1至实施方案II-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗与TLR7调节相关的病状。
实施方案II-49.如实施方案II-48的化合物，其中所述病状为病毒感染或癌症。
实施方案II-50.一种如实施方案II-1至实施方案II-42中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗与TLR7调节相关的病状的药物。
实施方案II-51.如实施方案II-50的用途，其中所述病状为病毒感染或癌症。
实施方案II-52.如实施方案II-43的药物组合物，其还包含至少一种或多种其它治疗剂。
实施方案II-53.如实施方案II-52的药物组合物，其中所述至少一种或多种其它治疗剂为抗病毒核苷。
实施方案II-54.如实施方案II-52的药物组合物，其中所述至少一种或多种其它治疗剂为PD-1抗体或PD-L1抗体。
实施方案II-55.一种治疗有需要的受试者的HBV的方法，其包括施用如实施方案II-1至实施方案II-42中任一项的化合物或其药学上可接受的盐与抗病毒核苷的组合。
实施方案II-56.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括施用如实施方案II-1至实施方案II-42中任一项的化合物或其药学上可接受的盐与PD-1抗体或PD-L1抗体的组合。
实施方案III-1.一种具有式(1)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003779907830001091
其中
R1a选自由以下各项组成的组：H、C1-C4烷基、-NH2、-NHAc、-COOH、 -SO2CH3、-SCH3、-OCH3、
Figure GDA0003779907830001092
和A，
其中所述烷基任选地被-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、 -OCH3、
Figure GDA0003779907830001101
或A取代；
R1b为C2-C5烷基；
X选自由以下各项组成的组：H和C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被A、-OH或-C(CH3)2OH取代；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830001102
-O-、 -S-、-SO2-、-NH-和-CH2CH2-；
Y选自由以下各项组成的组：C1-C3烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被1至5个独立地选自A、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830001103
Figure GDA0003779907830001104
L2选自由以下各项组成的组：键、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure GDA0003779907830001105
Figure GDA0003779907830001106
-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-、 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-和 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；
m为0至4的整数；
n为1至4的整数；
其中所述化合物被至少一个A取代；且
当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且L2为-CH2-时，则 A不为-L2-COOH，除非当R1a包含-COOH或-SO2CH3时；且
当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，L2为-CH2-、 -O-(CH2)2-O(CH2)2-或-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-且A为
Figure GDA0003779907830001111
时，则A与L1相对于彼此不处于对位。
实施方案III-2.一种具有式(1)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003779907830001112
其中
R1a选自由以下各项组成的组：H、C1-C4烷基、-NH2、-NHAc、-COOH、 -SO2CH3、-SCH3、-OCH3和
Figure GDA0003779907830001113
其中所述烷基任选地被-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、 -OCH3或
Figure GDA0003779907830001114
取代；
R1b为C2-C5烷基；
X选自由以下各项组成的组：H和C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被A、-OH或-C(CH3)2OH取代；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830001115
-O-、 -S-、-SO2-、-NH-和-CH2CH2-；
Y选自由以下各项组成的组：C1-C3烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被1至5个独立地选自A、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830001121
Figure GDA0003779907830001122
L2选自由以下各项组成的组：键、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure GDA0003779907830001123
Figure GDA0003779907830001124
-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-、 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-和 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；
m为0至4的整数；且
n为1至4的整数；且
其中所述化合物被至少一个A取代；且
当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且L2为-CH2-时，则 A不为-L2-COOH，除非当R1a包含-COOH或-SO2CH3时；且
当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，L2为-CH2-、 -O-(CH2)2-O(CH2)2-或-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-且A为
Figure GDA0003779907830001125
时，则A与L1相对于彼此不处于对位。
实施方案III-3.如实施方案III-1或实施方案III-2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1b为-(CH2)2CH3。
实施方案III-4.如实施方案III-1或实施方案III-2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1b为-(CH2)3CH3。
实施方案III-5.如实施方案III-1至实施方案III-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1a为任选地被-OH、-OCH3、-SCH3或 -SO2CH3取代的C1-C4烷基。
实施方案III-6.如实施方案III-1至实施方案III-5中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1a为-CH2C(CH3)2OH。
实施方案III-7.如实施方案III-1至实施方案III-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
Figure GDA0003779907830001131
为
Figure GDA0003779907830001132
Figure GDA0003779907830001133
实施方案III-8.如实施方案III-1至实施方案III-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1a为任选地被-COOH取代的C1-C4烷基。
实施方案III-9.如实施方案III-1至实施方案III-4和实施方案III-8中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
Figure GDA0003779907830001134
为
Figure GDA0003779907830001135
实施方案III-10.如实施方案III-1至实施方案IIII-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1a为H。
实施方案III-11.如实施方案III-1至实施方案III-10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为C1-C4烷基，其中所述烷基被A 取代。
实施方案III-12.如实施方案III-1至实施方案III-11中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为C1-C4烷基，其中所述烷基被
Figure GDA0003779907830001136
取代，其中L2为键。
实施方案III-13.如实施方案III-1至实施方案III-10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为CH3。
实施方案III-14.如实施方案III-1至实施方案III-10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为H。
实施方案III-15.如实施方案III-1至实施方案III-14中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L1为-CH2-、-CH2CH2-、-O-或-S-。
实施方案III-16.如实施方案III-1至实施方案III-15中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L1为-CH2-。
实施方案III-17.如实施方案III-1至实施方案III-16中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为C1-C3烷基或芳基。
实施方案III-18.如实施方案III-1至实施方案III-17中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为芳基，其中所述芳基被C1-C3烷氧基取代。
实施方案III-19.如实施方案III-1至实施方案III-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为芳基，其中所述芳基被A取代。
实施方案III-20.如实施方案III-1至实施方案III-19中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure GDA0003779907830001141
实施方案III-21.如实施方案III-1至实施方案III-19中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure GDA0003779907830001142
实施方案III-22.如实施方案III-1至实施方案III-19中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure GDA0003779907830001143
实施方案III-23.如实施方案III-1至实施方案III-19中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure GDA0003779907830001144
实施方案III-24.如实施方案III-1至实施方案III-19中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure GDA0003779907830001145
实施方案III-25.如实施方案III-1至实施方案III-19中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure GDA0003779907830001146
实施方案III-26.如实施方案III-1至实施方案III-19中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure GDA0003779907830001151
实施方案III-27.如实施方案III-1至实施方案III-26中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2为-(CH2)n-。
实施方案III-28.如实施方案III-1至实施方案III-27中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为1或2。
实施方案III-29.如实施方案III-1至实施方案III-26中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2为
Figure GDA0003779907830001152
实施方案III-30.如实施方案III-1至实施方案III-26中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2为
Figure GDA0003779907830001153
实施方案III-31.如实施方案III-1至实施方案III-26中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2为-C(O)NH(CH2)n-。
实施方案III-32.如实施方案III-1或实施方案III-2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1a)化合物，
Figure GDA0003779907830001154
其中
X为H或CH3；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830001155
和-CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830001161
Figure GDA0003779907830001162
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830001163
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
实施方案III-33.如实施方案III-1或实施方案III-2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1a)化合物，
Figure GDA0003779907830001164
其中
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830001165
Figure GDA0003779907830001166
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830001167
和-CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830001171
Figure GDA0003779907830001172
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830001173
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
实施方案III-34.如实施方案III-1或实施方案III-2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1b)化合物，
Figure GDA0003779907830001174
其中
X为H或CH3；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830001175
和-CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830001176
Figure GDA0003779907830001177
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830001181
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
实施方案III-35.如实施方案III-1或实施方案III-2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1b)化合物，
Figure GDA0003779907830001182
其中
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830001183
Figure GDA0003779907830001184
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830001185
和-CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830001186
Figure GDA0003779907830001187
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure GDA0003779907830001191
-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-和 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
实施方案III-36.如实施方案III-1或实施方案III-2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1c)化合物，
Figure GDA0003779907830001192
其中
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830001193
Figure GDA0003779907830001194
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830001195
和-CH2CH2-；
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；且
R4为H或C1-C3烷氧基。
实施方案III-37.如实施方案III-1或实施方案III-2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1d)化合物，
Figure GDA0003779907830001201
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830001202
Figure GDA0003779907830001203
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830001204
-O- 和-CH2CH2、-S-；且
Y为H或C1-C3烷基。
实施方案III-38.如实施方案III-1或实施方案III-2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1e)化合物，
Figure GDA0003779907830001205
其中R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
实施方案III-39.如实施方案III-1或实施方案III-22的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1f)化合物，
Figure GDA0003779907830001206
实施方案III-40.如实施方案III-1或实施方案III-22的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1g)化合物，
Figure GDA0003779907830001211
其中R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
实施方案III-41.如实施方案III-1或实施方案III-2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1h)化合物，
Figure GDA0003779907830001212
其中R4为H或C1-C3烷氧基。
实施方案III-42.如实施方案III-1或实施方案III-2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1i)化合物，
Figure GDA0003779907830001213
其中
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CF2-、
Figure GDA0003779907830001214
-O-、 -CH2CH2-和-S-；且
Y为H或C1-C3烷基。
实施方案III-43.如实施方案III-1或实施方案III-2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1j)化合物，
Figure GDA0003779907830001221
实施方案III-44.如实施方案III-1或实施方案III-2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1k)化合物，
Figure GDA0003779907830001222
实施方案III-45.一种化合物或药学上可接受的盐，其选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003779907830001223
Figure GDA0003779907830001224
Figure GDA0003779907830001231
Figure GDA0003779907830001241
Figure GDA0003779907830001251
Figure GDA0003779907830001261
Figure GDA0003779907830001271
Figure GDA0003779907830001281
Figure GDA0003779907830001291
实施方案III-46.一种药物组合物，其包含如实施方案III-1至实施方案III-45中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
实施方案III-47.一种治疗有需要的受试者的与TLR7调节相关的病状的方法，其包括向所述受试者施用有效量的如实施方案III-1至实施方案III-45中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案III-48.如实施方案III-47的方法，其中所述病状为病毒感染或癌症。
实施方案III-49.如实施方案III-47或实施方案III-48的方法，其中所述施用是经口、静脉内、皮下、肌内、瘤内、皮内、鼻内、吸入、膀胱内、局部、舌下、经颊、直肠内、鞘内、颅内或其它局部递送形式。
实施方案III-50.如实施方案III-1至实施方案III-45中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其用作药物。
实施方案III-51.如实施方案III-1至实施方案III-45中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗与TLR7调节相关的病状。
实施方案III-52.如实施方案III-51的化合物，其中所述病状为病毒感染或癌症。
实施方案III-53.一种如实施方案III-1至实施方案III-45中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗与TLR7调节相关的病状的药物。
实施方案III-54.如实施方案III-53的用途，其中所述病状为病毒感染或癌症。
实施方案III-55.如实施方案III-46的药物组合物，其还包含至少一种或多种其它治疗剂。
实施方案III-56.如实施方案III-55的药物组合物，其中所述至少一种或多种其它治疗剂为抗病毒核苷。
实施方案III-57.如实施方案III-55的药物组合物，其中所述至少一种或多种其它治疗剂为PD-1抗体或PD-L1抗体。
实施方案III-58.一种治疗有需要的受试者的HBV的方法，其包括施用如实施方案III-1至实施方案III-45中任一项的化合物或其药学上可接受的盐与抗病毒核苷的组合。
实施方案III-59.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括施用如实施方案III-1至实施方案III-45中任一项的化合物或其药学上可接受的盐与PD-1抗体或PD-L1抗体的组合。
实施例
提供以下实施例以说明本公开，且所述实施例不应被视为限制本公开的范围。在这些实施例中，除非另外指出，否则所有份数和百分比均以重量计。以下指出实施例中的缩写。
缩写
Figure GDA0003779907830001301
Figure GDA0003779907830001311
实施例1：3-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)丙酸(化合物1)
Figure GDA0003779907830001321
步骤1：4-(2-(乙氧基羰基)-3-氧代丁基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在0℃下经10分钟将氢化钠(60％于矿物油中，1.25当量)逐份添加至 3-氧代丁酸乙酯(1.2当量)于THF(0.8M)中的溶液中。在0℃下将所得悬浮液搅拌10分钟，且经10分钟逐滴添加4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯 (1.0当量)于THF(0.5M)中的溶液。使混合物升温至70℃并且搅拌3小时。使混合物冷却，随后倾入冰水中并且搅拌30分钟。使混合物分配在EA/ 水之间。使有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过硅胶快速色谱法(洗脱液PE/EA＝100/1至5/1)加以纯化，得到标题化合物。
步骤2：4-((2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在65℃下将4-(2-(乙氧基羰基)-3-氧代丁基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0 当量)和碳酸胍(1.0当量)于MeOH(0.2M)中的混合物搅拌隔夜，随后使之冷却至室温。通过过滤来收集沉淀物且悬浮于水中。通过过滤来收集固体且用MeOH和EA洗涤，得到白色固体状标题化合物。
步骤3：4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯在100℃下，在N2下将含4-((2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3- 甲氧基苯甲酸甲酯(1.0当量)的POCl3(0.5M)搅拌隔夜。将混合物冷却至室温且移除溶剂。向残余物中添加水，并且用固体NaHCO3将混合物的 pH值调节至7。在50℃下将所得混合物加热1小时，随后使之冷却至室温。收集固体，用水、EA洗涤，且在真空下干燥，得到标题化合物。
步骤4：4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0当量)于NMP(0.3M)中的悬浮液中添加丁-1-胺(4.5当量)。在125℃下将所得混合物搅拌隔夜，并且将混合物冷却至室温。使混合物分配在EA/水之间。使有机层经Na2SO4干燥，浓缩且通过硅胶快速色谱法(洗脱液PE/EA＝20:1 至1:5)加以纯化，得到标题化合物。
步骤5：(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)甲醇
向4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0当量)于THF(0.1M)中的经搅拌溶液中逐滴添加LiAlH4(1M于 THF中，2.0当量)。在0℃下将所得混合物搅拌10分钟，且在室温下搅拌1小时。用EA稀释混合物且用2N NaOH淬灭。使混合物分配在EA/ 水之间。使有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物。
步骤6：4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲醛
向(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)甲醇(1.0当量)于THF(0.06M)中的经搅拌溶液中添加MnO2(5.0当量)。在 50℃下将所得混合物搅拌隔夜。过滤混合物。浓缩滤液，得到标题化合物。
步骤7：(E)-3-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯
在70℃下将4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲醛(1.0当量)和2-(三苯基-λ5-亚磷烷基)乙酸乙酯(1.2当量)于THF(0.1 M)中的混合物搅拌5小时。浓缩混合物且通过硅胶快速色谱法(洗脱液 0-5％MeOH/DCM)加以纯化，得到白色固体状标题化合物。
步骤8：3-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯
向(E)-3-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(1.0当量)于EA(0.02M)中的经搅拌溶液中添加Pd/C(20％重量)。在50℃下，在H2下将所得混合物搅拌隔夜。过滤混合物。浓缩滤液且通过硅胶快速色谱法(洗脱液0-5％MeOH/DCM)加以纯化，得到标题化合物。
步骤9：3-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)丙酸
向3-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基) 丙酸乙酯(1.0当量)于MeOH(0.03M)中的经搅拌溶液中添加1N NaOH (5.0当量)。在45℃下将所得混合物搅拌隔夜。移除溶剂。用2N HCl将残余物中和至pH 7。过滤悬浮液。收集固体并且溶解于HCl/二噁烷中。浓缩溶液，得到白色固体状标题化合物(盐酸盐)。
LC-MS:[M+H]＝373.4
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(br s,1H),12.11(br s,1H),7.83 (br s,1H),7.41(br s,2H),6.90(s,1H),6.70(s,2H),3.83(s,3H),3.64(s,2H), 3.36-3.30(m,2H),2.82-2.77(m,2H),2.54-2.50(m,2H),2.11(s,3H), 1.50-1.43(m,2H),1.23-1.15(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例2：5-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(化合物2)
Figure GDA0003779907830001351
步骤1：N4-丁基-5-(4-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
在室温下，在N2下向(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)甲醇(1.0当量，实施例1步骤5)于DCM(0.14M)中的经搅拌溶液中添加SOCl2(1.8当量)。在室温下将混合物搅拌1小时。使混合物分配在DCM/饱和NaHCO3水溶液之间。使有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
步骤2：2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙腈
在室温下将N4-丁基-5-(4-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4- 二胺(1.0当量)于1:1DMSO/DMF(0.14M)和NaCN(2.8当量)中的混合物搅拌隔夜。使混合物分配在EA/水之间。使有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过硅胶快速色谱法(洗脱液0-5％MeOH/DCM)加以纯化，得到标题化合物。
步骤3：5-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶 -2,4-二胺
向2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基) 乙腈(1.0当量)、Bu2SnO(2.0当量)于NMP(0.06M)中的经搅拌混合物中添加TMSN3(10.0当量)。在125℃下，在N2下将所得混合物搅拌隔夜。将混合物冷却至室温。过滤混合物，得到白色粉末状标题化合物。
LC-MS:[M+H]＝383.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),7.85(br s,1H),7.34(br s,2H),7.01(s,1H),6.74(s,2H),4.24(s,2H),3.84(s,3H),3.65(s,2H), 3.37-3.34(m,2H),2.09(s,3H),1.48-1.41(m,2H),1.23-1.16(m,2H),0.83(t, J＝7.2Hz,3H)。
实施例3A：5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(化合物3)
Figure GDA0003779907830001361
步骤A：3-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在95℃下，在氮气氛围下将4-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.0当量)于 CCl4(0.37M)、NBS(1.1当量)和AIBN(0.2当量)中的混合物搅拌隔夜。浓缩所得混合物且使其分配在DCM与水之间，使有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶快速色谱法(洗脱液PE/EA＝100:1至20:1)加以纯化，得到白色固体状标题化合物。
(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇的制备
(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇的制备遵循实施例1步骤1至步骤5，但使用3-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯替代步骤1中的4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯。
5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺的制备
5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4- 二胺的制备遵循实施例2步骤1至步骤3，但使用(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇替代步骤1中的4-((2-氨基 -4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)甲醇。通过制备型 HPLC，使用乙腈/水作为洗脱液来纯化标题化合物，得到白色固体。
LC-MS:[M+H]＝383.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝ 8.4Hz,1H),6.73(s,1H),6.60(br s,1H),6.31(s,2H),3.97(s,2H),3.80(s, 3H),3.60(s,2H),3.29-3.24(m,2H),2.02(s,3H),1.43-1.37(m,2H), 1.22-1.17(m,2H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例3B：5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(化合物3)
Figure GDA0003779907830001381
步骤1：3-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在95℃下，在氮气氛围下将4-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.0当量)于 CCl4(0.37M)、NBS(1.1当量)和AIBN(0.2当量)中的混合物搅拌隔夜。浓缩所得混合物且使其分配在DCM与水之间，使有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶快速色谱法(洗脱液PE/EA＝100:1至20:1)加以纯化，得到白色固体状标题化合物。
步骤2：3-(2-(乙氧基羰基)-3-氧代丁基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在0℃下，在N2下向3-氧代丁酸乙酯(1.2当量)于THF(0.35M)中的溶液中逐份添加60％NaH(1.25当量)。在0℃下将所得悬浮液搅拌10分钟，随后经10分钟逐滴添加3-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0当量)于 THF(2M)中的溶液。在70℃下将所得混合物搅拌隔夜。将混合物冷却至室温并且添加冰水。用乙酸乙酯萃取混合物。分离出有机层且使其经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶快速色谱法(洗脱液PE/EA＝50:1至5:1) 加以纯化，得到黄色油状标题化合物。
步骤3：3-((2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
向3-(2-(乙氧基羰基)-3-氧代丁基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0当量)于 MeOH(0.2M)中的溶液中添加碳酸胍(1.0当量)。在65℃下将所得混合物搅拌16小时，随后冷却至室温。通过过滤来收集沉淀物，且将固体与水一起湿磨并过滤。用MeOH和EtOAc洗涤滤饼，在真空下干燥，得到白色固体状标题化合物。
步骤4：3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在100℃下将3-((2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0当量)于POCl3(0.55M)中的悬浮液搅拌15小时。使反应混合物冷却至室温，且在减压下蒸干POCl3。用水稀释残余物且用饱和NaHCO3将pH值调节至7。随后在50℃下将混合物加热1小时，冷却至室温。通过过滤来收集沉淀物，且用水和EtOAc洗涤滤饼，在真空下干燥，得到标题化合物。
步骤5：3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在150℃下将丁-1-胺(4.5当量)和3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0当量)于NMP(0.3M)中的混合物搅拌隔夜。使反应物冷却，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。干燥有机相且在减压下蒸发。使残余物悬浮于***中，且通过过滤来收集固体，得到固体状标题化合物。
步骤6：(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-甲醇
在0℃下，在N2氛围下向3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基) 甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0当量)于THF(0.3M)中的经搅拌溶液中添加含2.5M LiAlH4(2.0当量)的THF。在0℃下将所得混合物搅拌30分钟，随后在室温下搅拌2小时。用EtOAc稀释混合物且用2N NaOH淬灭。过滤悬浮液，且使滤液分配在EA/水之间。使有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物。
步骤7：N4-丁基-5-(5-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
在室温下，在N2下向(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇(1.0当量)于DCM(0.34M)中的经搅拌溶液中添加 SOCl2(1.3当量)。在室温下将混合物搅拌1小时。使混合物分配在DCM 与饱和NaHCO3水溶液之间。使有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
步骤8：2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-乙腈
在室温下将N4-丁基-5-(5-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4- 二胺(1.0当量)于1:1DMSO/DMF(0.34M)和NaCN(2.8当量)中的混合物搅拌隔夜。使混合物分配在EA/水之间。使有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过硅胶快速色谱法(洗脱液0-5％MeOH/DCM)加以纯化，得到标题化合物。
步骤9：5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶 -2,4-二胺
向2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基) 乙腈(1.0当量)于NMP(0.06M)和Bu2SnO(2.0当量)中的经搅拌混合物中添加TMSN3(10.0当量)。在125℃下，在N2下将所得混合物搅拌隔夜。将混合物冷却至室温，浓缩混合物且通过制备型HPLC加以纯化，得到固体状标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝383.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝ 8.4Hz,1H),6.73(s,1H),6.60(br s,1H),6.31(s,2H),3.97(s,2H),3.80(s, 3H),3.60(s,2H),3.29-3.24(m,2H),2.02(s,3H),1.43-1.37(m,2H), 1.22-1.17(m,2H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例4：3-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)丙酸(化合物4)
Figure GDA0003779907830001411
根据针对实施例1步骤1至步骤9所描述的方案，但使用3-(溴甲基)-4- 甲氧基苯甲酸甲酯替代步骤1中的4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯来制备标题化合物。
LC-MS:[M+H]＝373.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),7.81(t,J＝4.8Hz,1H), 7.46(br s,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(s,1H), 3.81(s,3H),3.76(s,2H),3.40-3.36(m,2H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),2.41(t, J＝7.2Hz,2H),2.13(s,3H),1.50-1.44(m,2H),1.24-1.18(m,2H),0.85(t,J ＝7.2Hz,3H)。
实施例5：2-(5-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-2-基)乙酸(化合物5)
实施例6：2-(5-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-1-基)乙酸(化合物6)
Figure GDA0003779907830001421
在0℃下，在N2下向5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N4- 丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.0当量，实施例3)于丙酮(0.05M)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(1.5当量)。在0℃下将所得混合物搅拌30分钟，并且逐滴添加2-溴乙酸乙酯(1.5当量)。使混合物缓慢升温至室温并且搅拌5 小时。用饱和NH4Cl淬灭混合物。使混合物分配在DCM/水之间。使有机相经Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型HPLC加以纯化，得到呈白色粉末状的两种区位异构体，其比率为3:2。向各异构体(1.0当量)于MeOH (0.02M)中的经搅拌溶液中添加1NNaOH(5.0当量)。在室温下将所得混合物搅拌16小时。通过TLC和LC-MS监测反应。用1N HCl中和混合物并且加以纯化，得到标题化合物。
异构体1：2-(5-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-2-基)乙酸
LC-MS:[M+H]＝441.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(br s,1H),7.82(br s,1H),7.50 (br s,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(s,1H),5.31 (s,2H),4.16(s,2H),3.82(s,3H),3.66(s,2H),3.39-3.30(m,2H),2.10(s,3H), 1.45-1.38(m,2H),1.3-1.2(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)。
异构体2：2-(5-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-1-基)乙酸
LC-MS:[M+H]＝441.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),7.85(br s,1H),7.51(br s,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(s,1H),5.58(s, 2H),4.11(s,2H),3.81(s,3H),3.67(s,2H),3.38-3.35(m,2H),2.11(s,3H), 1.49-1.42(m,2H),1.24-1.18(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例7：(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲基)膦酸(化合物7)
Figure GDA0003779907830001431
步骤1：N4-丁基-5-(5-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
根据实施例2步骤1中所描述的方案，但使用(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇替代(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)甲醇来制备标题化合物。
步骤2：(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲基)膦酸二乙酯
在140℃下将含N4-丁基-5-(5-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶 -2,4-二胺(1.0当量)的纯亚磷酸三乙酯(0.1M)搅拌2小时。浓缩混合物，得到标题化合物。
步骤3：(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲基)膦酸
向(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲基) 膦酸二乙酯(1.0当量)于DCM(0.04M)中的经搅拌溶液中添加溴三甲基硅烷(4.0当量)。在室温下将所得混合物搅拌2小时，随后分配在DCM/水之间。使有机层经Na2SO4干燥，浓缩。通过制备型HPLC(移动相 CH3CN/H2O/NH3)来纯化粗产物并且冷冻干燥，得到白色粉末，将其再溶解于MeCN/H2O/1N HCl(4:2:1)中并且冷冻干燥，得到白色固体状标题化合物(盐酸盐)。
LC-MS:[M+H]＝395.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(br s,2H),7.82(t,J＝5.6Hz, 1H),7.48(br s,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(s, 1H),3.81(s,3H),3.66(s,2H),3.37-3.34(m,2H),2.80(d,J＝20.9Hz,2H), 2.12(s,3H),1.50-1.45(m,2H),1.27-1.22(m,2H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例8：(S)-2-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)戊-1-醇(化合物8)
Figure GDA0003779907830001441
步骤A：(S)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)戊-2-胺
在0℃下向(S)-2-氨基戊-1-醇(1.0当量)于DCM(0.2M)、TEA(5.0当量) 和DMAP(0.3当量)中的混合物中添加TBDPSCl(1.5当量)。在室温下将所得混合物搅拌3小时。用水和DCM稀释混合物，分离且用DCM反萃取水层两次。使所合并的有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝200:1至80:1)纯化残余物，得到棕色油状标题化合物。
(S)-3-((2-氨基-4-((1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
(S)-3-((2-氨基-4-((1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)氨基)-6- 甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯的制备遵循实施例1步骤4，但使用3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯替代 4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯和(S)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)戊-2-胺替代丁-1-胺。
(S)-(3-((2-氨基-4-((1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇的制备
(S)-(3-((2-氨基-4-((1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)氨基)-6- 甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇的制备遵循实施例1步骤5，但使用(S)-3-((2-氨基-4-((1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯替代4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯。
(S)-5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺的制备
(S)-5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺的制备遵循实施例2步骤1 至步骤3，但使用(S)-(3-((2-氨基-4-((1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)戊-2- 基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇替代(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)甲醇。
(S)-2-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-氨基-6-甲基嘧啶-4- 基)氨基)戊-1-醇的制备
在0℃下向(S)-5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.0当量)于无水THF(0.05M)中的溶液中添加TBAF(10当量)。在室温下将所得混合物搅拌16小时。LCMS显示反应完毕。随后在减压下浓缩混合物。通过制备型HPLC(移动相CH3CN/H2O/HCOOH)纯化残余物，冷冻干燥，得到白色固体状标题化合物(甲酸盐)
LC-MS:[M+H]＝413.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H), 6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.68-6.60(m,2H),6.39-6.34(m,1H), 4.23-4.20(m,1H),3.99(s,2H),3.81(s,3H),3.69-3.60(s,2H),3.41-3.33(m, 2H),2.11(s,3H),1.48-1.45(m,1H),1.35-1.28(m,1H),1.13-1.09(m,2H), 0.79(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例9：2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(化合物9)
Figure GDA0003779907830001471
步骤1：(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲醇
在0℃下，在N2下向4-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.0当量)于无水THF (0.3M)中的溶液中逐滴添加LiAlH4(2.5M，2.5当量)。在室温下将所得混合物搅拌2小时，随后在0℃下用1.25M NaOH溶液淬灭混合物且用 EtOAc萃取三次。使有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化便直接用于下一步骤。
步骤2：4-(氯甲基)-1-甲氧基-2-甲基苯
在0℃下向(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲醇(1.0当量)于DCM(0.3M)中的溶液中添加SOCl2(2.0当量)。在室温下将所得混合物搅拌2小时。随后用NaHCO3溶液淬灭混合物且用DCM萃取。使有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到黄色油状标题化合物。
步骤3：2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙腈
向4-(氯甲基)-1-甲氧基-2-甲基苯(1.0当量)于1:1DMSO/DMF(0.5M) 中的溶液中添加NaCN(3.0当量)。在室温下将所得混合物搅拌16小时，随后添加水并且用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤有机层两次，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(洗脱液：PE/EA＝100:1至30:1) 纯化残余物，得到微黄色油状标题化合物。
步骤4：2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基丙腈
在0℃下向2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙腈(1.0当量)于DMSO(0.4M) 中的混合物中添加碘甲烷(10当量)和50％NaOH溶液(6.0当量)。在室温下将所得混合物搅拌3小时。随后用水和EtOAc稀释混合物，用EtOAc 反萃取水层两次。合并有机层，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(洗脱液：PE/EA＝100:1至30:1)纯化残余物，得到稍呈黄色的油状标题化合物。
步骤5：2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈
向2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基丙腈(1.0当量)于CCl4(0.2M)中的溶液中添加NBS(1.1当量)和AIBN(0.2当量)。在95℃下将所得混合物搅拌16小时。随后过滤混合物且在减压下浓缩滤液，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EA＝100:1至30:1)加以纯化，得到黄色油状标题化合物。
步骤6：2-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-3-氧代丁酸乙酯
在0℃下向3-氧代丁酸乙酯(1.2当量)于无水THF(0.17M)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，1.3当量)。搅拌10分钟之后，经10分钟将2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(1.0当量)于THF(0.3M)中的溶液逐滴添加至以上混合物中。在70℃下将所得混合物搅拌16小时，用水淬灭且用EtOAc萃取混合物，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EA＝50:1至10:1)纯化残余物，得到黄色油状标题化合物。
步骤7：2-(3-((2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈
在65℃下将2-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-3-氧代丁酸乙酯 (1.0当量)和碳酸胍(1.0当量)于MeOH(0.3M)中的混合物搅拌16小时。通过过滤来收集沉淀的固体。用水洗涤固体且在真空中干燥，得到白色固体状标题化合物。
步骤8：2-(3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈
在100℃下将2-(3-((2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(1.0当量)于POCl3(0.3M)中的溶液搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，且在减压下蒸干POCl3。用水稀释残余物且用固体 NaHCO3将pH值调节至8。随后在50℃下将混合物搅拌1小时，冷却至室温，并且通过过滤来收集沉淀的固体。用水洗涤滤饼，在真空中干燥，得到白色固体状标题化合物。
步骤9：2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈
向2-(3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(1.0当量)于NMP(0.2M)中的混合物中添加丁-1-胺(4.5当量)，且在 110℃下搅拌16小时。随后将水和EtOAc添加至以上混合物中，使有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(洗脱液： DCM/MeOH＝100:1至10:1)纯化残余物，得到白色固体状标题化合物。
步骤10：2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸
向2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(1.0当量)于1:1乙烷-1,2-二醇/H2O(0.075M)中的混合物中添加KOH(10当量)，且在150℃下搅拌2小时。随后使混合物冷却至室温，且用1M HCl溶液将pH值调节至8。过滤出沉淀的固体且用水洗涤三次。将滤饼溶解于MeCN、H2O和4M HCl的二噁烷溶液中，随后将溶液冷冻干燥，得到白色固体状标题化合物(盐酸盐)。
LC-MS:[M+H]＝387.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.34(s,1H),7.92(s,1H),7.45(br s,2H), 7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(s,1H),3.82(s,3H), 3.70(s,2H),3.5-3.4(m,2H),2.13(s,3H),1.51-1.45(m,2H),1.36(s,6H), 1.27-1.18(m,2H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例10：5-(5-(2-(2H-四唑-5-基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6- 甲基嘧啶-2,4-二胺(化合物10)
Figure GDA0003779907830001501
将2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(1.0当量，实施例9步骤9)于二噁烷(0.06M)、TMSN3(10 当量)和Bu2SnO(2.0当量)中的混合物密封至管式反应器中。在125℃下将混合物搅拌16小时。LCMS显示反应完毕。随后在减压下浓缩混合物。通过制备型HPLC(移动相CH3CN/H2O/HCOOH)纯化残余物，冷冻干燥，得到白色固体状标题化合物(甲酸盐)。
LC-MS:[M+H]+＝411.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.97(d,J＝6.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.4 Hz,1H),6.72(s,1H),6.44(br s,1H),6.16(br s,2H),3.79(s,3H),3.58(s, 2H),3.27-3.25(m,2H),1.98(s,3H),1.61(s,6H),1.44-1.40(m,2H), 1.24-1.18(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例11：N4-丁基-5-(2-甲氧基-5-(2H-四唑-5-基)苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(化合物11)
Figure GDA0003779907830001511
步骤1：4-溴-2-(溴甲基)-1-甲氧基苯
在95℃下将4-溴-1-甲氧基-2-甲基苯(1.0当量)于CCl4(0.3M)、NBS (1.1当量)和AIBN(0.2当量)中的混合物搅拌3小时。随后过滤混合物且在减压下浓缩滤液，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE)加以纯化，得到白色固体状标题化合物。
步骤2：2-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-3-氧代丁酸乙酯
在0℃下向3-氧代丁酸乙酯(1.2当量)于无水THF(0.5M)中的经搅拌溶液中逐份添加60％NaH(1.3当量)。搅拌10分钟之后，经10分钟将4- 溴-2-(溴甲基)-1-甲氧基苯(1.0当量)于THF(0.8M)中的溶液逐添加至以上混合物中。随后在70℃下将所得混合物搅拌16小时，添加水且用EtOAc 萃取。使所合并的有机相经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EA＝100:1至10:1)纯化残余物，得到黄色油状标题化合物。
步骤3：2-氨基-5-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-醇
在65℃下将2-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-3-氧代丁酸乙酯(1.0当量)和碳酸胍(1.0当量)于MeOH(0.3M)中的混合物搅拌16小时。反应完毕之后，将混合物冷却至室温。通过过滤来收集沉淀的固体，且用水洗涤滤饼，在真空中干燥，得到白色固体状标题化合物。
步骤4：5-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺
在100℃下将2-氨基-5-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-醇(1.0当量)于POCl3(0.5M)中的溶液搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温，且在减压下蒸干POCl3。用水稀释残余物且用NaHCO3固体将pH值调节至 8，随后在50℃下将混合物搅拌1小时，冷却至室温。通过过滤来收集沉淀的固体。用水和MeOH洗涤滤饼，在真空中干燥，得到白色固体状标题化合物。
步骤5：5-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
在130℃下将5-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺(1.0当量) 于NMP(0.4M)和丁-1-胺(4.5当量)中的混合物搅拌16小时。用水和EtOAc 稀释混合物，用盐水洗涤有机层并且经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝500:1至50:1)纯化残余物，得到白色固体状标题化合物。
步骤6：3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲腈
在110℃下，在氩气氛围下将5-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.0当量)于DMF(0.1M)、Zn(CN)2(1.5当量)、Pd2(dba)3 (0.08当量)和X-Phos(0.2当量)中的混合物搅拌1小时。使所得混合物冷却至室温，且用水和EtOAc稀释。分离出有机层，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝100:1至10:1)纯化残余物，得到白色固体状标题化合物。
步骤7：N4-丁基-5-(2-甲氧基-5-(2H-四唑-5-基)苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
在120℃下将3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲腈(1.0当量)于二噁烷(0.07M)、TMSN3(10当量)和Bu2SnO(2.0当量)中的混合物搅拌4小时。LCMS显示反应完毕。随后在减压下浓缩混合物。通过制备型HPLC(移动相CH3CN/H2O/HCOOH)纯化残余物，冷冻干燥，得到白色固体状标题化合物(甲酸盐)。
LC-MS:[M+H]＝369.1
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(br s,1H), 7.44(s,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(br s,2H),3.90(s,3H),3.73(s, 2H),3.4-3.3(m,2H),2.13(s,3H),1.49-1.41(m,2H),1.19-1.12(m,2H),0.76 (t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例12：(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)膦酸(化合物12)
Figure GDA0003779907830001531
N4-丁基-5-(5-碘-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺的制备
N4-丁基-5-(5-碘-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺的制备遵循实施例11步骤1至步骤5中所描述的方案，但使用4-碘-1-甲氧基-2-甲基苯替代步骤1中的4-溴-1-甲氧基-2-甲基苯。
步骤1：(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)膦酸二乙酯
向N4-丁基-5-(5-碘-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.0当量)于甲苯(0.06M)、亚磷酸二乙酯(3.5当量)和三乙胺(6.0当量)中的溶液中添加 Pd(dppf)Cl2(0.05当量)。在110℃下将混合物搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温且在减压下蒸干，得到粗产物，通过快速柱色谱法(洗脱液： DCM/MeOH＝50:1至10:1)加以纯化，得到标题化合物。
步骤2：(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-膦酸
向(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)膦酸二乙酯(1.0当量)于DCM(0.08M)中的溶液中逐滴添加TMSBr(20当量)。在室温下将混合物搅拌2小时。用水和DCM稀释反应混合物，用盐水洗涤有机层并且经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过制备型HPLC(移动相CH3CN/H2O/HCOOH)纯化残余物，冷冻干燥，得到白色固体状标题化合物(甲酸盐)。
LC-MS:[M+H]＝381.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),7.99(t,J＝4.8Hz,1H), 7.59-7.53(m,1H),7.47(br s,2H),7.10-7.06(m,2H),3.89(s,3H),3.72(s, 2H),3.40-3.35(m,2H),2.10(s,3H),1.53-1.45(m,2H),1.25-1.19(m,2H), 0.87(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例13：5-(5-(1-(2H-四唑-5-基)环丙基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(化合物13)
Figure GDA0003779907830001551
步骤1：1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环丙烷-1-甲腈：
向含有2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙腈(1.0当量，实施例9步骤3)、1- 溴-2-氯乙烷(1.5当量)、Et3NBnCl(0.02当量)的烧瓶中添加0.77g/mL NaOH溶液(6.0当量)。在50℃下将所得混合物搅拌隔夜。使混合物分配在EA/水之间。使有机层经Na2SO4干燥，浓缩且通过硅胶快速色谱法(洗脱液PE/EA＝100:1至20:1)加以纯化，得到标题化合物。
1-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲腈的制备
1-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲腈的制备遵循实施例9步骤5至步骤9中所描述的方案，但使用 1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环丙烷-1-甲腈替代步骤5中的2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基丙腈。
5-(5-(1-(2H-四唑-5-基)环丙基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺的制备：
在120℃下将1-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲腈(1.0当量)于二噁烷(0.1M)、TMSN3(10.0当量)、 Bu2SnO(2.0当量)中的混合物搅拌隔夜。通过LC-MS监测反应。浓缩混合物且通过制备型HPLC(移动相CH3CN/H2O/HCOOH)加以纯化，冷冻干燥，得到白色粉末状标题化合物(甲酸盐)。
LC-MS:[M+H]＝409.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H), 6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(s,1H),6.69(br s,1H),6.42(br s,2H),3.82(s, 3H),3.61(s,2H),3.30-3.25(m,2H),2.03(s,3H),1.43-1.35(m,4H), 1.21-1.11(m,4H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例14：1-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酸(化合物14)
Figure GDA0003779907830001561
在150℃下将1-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲腈(1.0当量)于1:1乙二醇H2O(0.1M)和KOH(10当量)中的混合物搅拌3小时。通过LC-MS监测反应直至完毕。用1N HCl 将混合物中和至pH＝7。过滤所得悬浮液。用水洗涤滤饼。向固体中添加 MeCN、H2O和4N HCl/二噁烷。将溶液冷冻干燥，得到白色固体状标题化合物(盐酸盐)。
LC-MS:[M+H]＝385.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),12.16(s,1H),7.90(t,J ＝5.2Hz,1H),7.41(br s,2H),7.16(d,J＝6.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz, 1H),6.81(s,1H),3.81(s,3H),3.68(s,2H),3.4-3.3(m,2H),2.12(s,3H), 1.51-1.43(m,2H),1.38(s,2H),1.26-1.17(m,2H),0.99(s,2H),0.86(t,J＝ 7.2Hz,3H)。
实施例15：3-(2-氨基-6-(丁基氨基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸(化合物15)
Figure GDA0003779907830001571
步骤1：1-(溴甲基)-2-甲氧基苯
向1-甲氧基-2-甲基苯(1当量)于CCl4(0.9M)中的溶液中添加 AIBN(0.2当量)和NBS(1.1当量)。在回流下将反应物加热2小时。反应完毕之后，浓缩反应物且用水稀释。用DCM萃取水相。依序用水和盐水洗涤所合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩，得到淡黄色油状标题化合物。
步骤2：2-(2-甲氧基苯甲基)丙二酸二甲酯
在0℃下，在氮气下向丙二酸二甲酯(1.2当量)于THF(0.4M)中的溶液中逐份添加NaH(1.25当量)。在0℃下将溶液搅拌15分钟，并且添加 1-(溴甲基)-2-甲氧基苯(1.0当量)。在室温下将反应物搅拌2小时。反应完毕之后，通过添加水来淬灭反应物。用EA萃取水相。依序用水和盐水洗涤所合并的有机层，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过柱色谱法(PE/EA＝40:1) 纯化粗产物，得到淡黄色油状标题化合物。
步骤3：2-氨基-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4,6-二醇
向2-(2-甲氧基苯甲基)丙二酸二甲酯(1.0当量)于MeOH(0.4M)中的溶液中添加碳酸胍(1.0当量)。在75℃下，在氮气下将反应物加热16小时。冷却之后，过滤并且从溶液中收集固体颗粒，得到白色固体状标题化合物。
步骤4：4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-2-胺
向2-氨基-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4,6-二醇(1.0当量)于POCl3(0.4M) 中的悬浮液中添加2滴DMF。在100℃下，在氮气下将反应物加热15小时。冷却之后，将溶液倾入冰水中。过滤并且从溶液中收集固体颗粒，得到白色固体状标题化合物。
步骤5：(E)-3-(2-氨基-6-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙烯酸乙酯
向4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-2-胺(1.0当量)于3:1二噁烷/H2O(0.14M)中的溶液中添加(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基) 丙烯酸乙酯(1.2当量)、K2CO3(2.0当量)和Pd(dppf)Cl2(0.1当量)。在100℃下，在氮气下将混合物搅拌3小时。用水稀释反应物，且用EA萃取水相。依序用水和盐水洗涤所合并的有机层，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过柱色谱法(PE/EA＝40:3)纯化粗产物，得到淡黄色固体状标题化合物。
步骤6：(E)-3-(2-氨基-6-(丁基氨基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙烯酸乙酯
向(E)-3-(2-氨基-6-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙烯酸乙酯(1.0当量)于NMP(0.2M)中的溶液中添加丁-1-胺(3.0当量)和DIEA(3.0当量)，且在150℃下将混合物搅拌2小时。反应完毕之后，用水稀释反应物。用 EA萃取水相。依序用水和盐水洗涤所合并的有机层，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过柱色谱法(DCM/MeOH＝10:1)纯化粗产物，得到黄色油状标题化合物。
步骤7：3-(2-氨基-6-(丁基氨基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸乙酯
向(E)-3-(2-氨基-6-(丁基氨基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙烯酸乙酯(1.0当量)于MeOH(0.04M)中的溶液中添加Pd/C(1/3重量当量)。在室温下，在氢气下将混合物搅拌1小时。反应完毕之后，滤出固体颗粒且浓缩滤液，得到黄色油状标题化合物。
步骤8：3-(2-氨基-6-(丁基氨基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸向3-(2-氨基-6-(丁基氨基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸乙酯(1 当量)于1:1MeOH/H2O(0.04M)中的溶液中添加NaOH(5.0当量)。在室温下将溶液搅拌1小时。反应完毕之后，使用乙酸将pH值调节至7，且浓缩溶液并且通过制备型HPLC(移动相：NH3.H2O/MeCN/H2O)加以纯化，得到白色固体状标题化合物(铵盐)。
LC-MS:[M+H]＝359.4
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.23(t,J＝6.8Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz, 1H),6.91-6.88(m,2H),3.90(s,3H),3.80(s,2H),3.44(t,J＝6.8Hz,2H), 2.85(t,J＝6.0Hz,2H),2.42(t,J＝6.0Hz 2H),1.51-1.46(m,2H),1.25-1.19 (m,2H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例16：2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺基)乙烷-1-磺酸(化合物16)
Figure GDA0003779907830001591
3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯的制备遵循实施例1步骤1至步骤4，但使用3-(溴-甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯作为步骤1中的起始物质。
步骤1：3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸
向3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0当量)于MeOH(0.3M)中的悬浮液中添加1N NaOH(5.0当量)。在 60℃下将所得混合物搅拌2小时。通过TLC监测反应。将混合物冷却至室温。用2N HCl中和混合物并且加以纯化，得到标题化合物。
步骤2：2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺基)乙烷-1-磺酸
向3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基-苯甲酸 (1.0当量)于DMF(0.6M)中的溶液中添加HATU(1.0当量)、2-氨基乙烷-1- 磺酸(1.1当量)和DIEA(3.0当量)。在室温下将所得混合物搅拌3小时。过滤混合物且通过制备型HPLC(移动相CH3CN/H2O/HCOOH)纯化滤液，随后冷冻干燥，得到白色固体状标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝452.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.89(s,1H),8.35(t,J＝3.2Hz,1H), 7.90(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(br s,2H),7.26(s,1H),7.09(d,J＝ 8.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.71(s,2H),3.48-3.42(m,2H),3.39-3.33(m,2H), 2.62(t,J＝6.8Hz,2H),2.12(s,3H),1.49-1.41(m,2H),1.23-1.15(m,2H), 0.82(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例17：3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯磺酸(化合物17)
Figure GDA0003779907830001611
5-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺的制备遵循实施例1步骤1至步骤4，但4-溴-2-(溴甲基)-1-甲氧基苯作为步骤1中的起始物质。
步骤1：N4-丁基-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
向5-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.0当量)于 MeOH(0.1M)中的经搅拌溶液中添加Pd/C(10％重量当量)。在室温下，在 H2氛围下将所得混合物搅拌1小时，随后过滤。浓缩滤液，得到标题化合物。
步骤2：3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯磺酰氯
在室温下将含N4-丁基-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.0 当量)的ClSO3H(0.7M)搅拌2小时，随后倾入冰水中。使混合物分配在 DCM/水之间。使有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物。步骤3：3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯磺酸
向3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯磺酰氯 (1.0当量)于1:1MeCN/H2O(0.025M)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(2.0 当量)。在室温下将所得混合物搅拌隔夜，随后浓缩。通过制备型HPLC(移动相CH3CN/H2O/HCOOH)纯化残余物，冷冻干燥，得到标题化合物。
LC-MS:[M-H]-＝379.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(br s,1H),7.79(br s,1H),7.46 (d,J＝6.8Hz,1H),7.22(br s,2H),7.04(s,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),3.85 (s,3H),3.68(s,2H),3.37-3.34(m,2H),2.08(s,3H),1.54-1.44(m,2H), 1.26-1.23(m,2H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例18：(S)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)庚-1-醇(化合物18)
Figure GDA0003779907830001621
遵循实施例8中所描述的方案，但使用(S)-3-氨基庚-1-醇(来自于J.Med.Chem.2016,59,7936-7949)替代步骤A中的(S)-2-氨基戊-1-醇来制备标题化合物。在最终步骤中，通过制备型HPLC(移动相 CH3CN/H2O/HCOOH)来纯化粗产物，随后冷冻干燥，得到白色固体状标题化合物(甲酸盐)。
LC-MS:[M+H]+＝441.3
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(s,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H), 6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(s,1H),6.52(s,2H),6.35(d,J＝8.0Hz,1H), 4.27-4.21(m,1H),3.99-3.91(m,2H),3.80(s,3H),3.62(s,2H),3.39-3.26(m, 3H),2.07(s,3H),1.64-1.50(m,2H),1.48-1.37(m,2H),1.24-1.14(m,2H), 1.12-1.04(m,2H),0.76(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例19：3-(2-氨基-6-(丁基氨基)-5-(4-甲氧基苯乙基)嘧啶-4-基)丙酸(化合物19)
Figure GDA0003779907830001631
步骤1：4,6-二氯嘧啶-2-胺
在100℃下将2-氨基嘧啶-4,6-二醇(1.0当量)于POCl3(1M)中的溶液搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温，并且将混合物倾入冰水中。通过过滤来收集沉淀的固体。用水洗涤固体且在真空中干燥，得到黄色固体状标题化合物。
步骤2：(E)-3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)丙烯酸乙酯
向4,6-二氯嘧啶-2-胺(1.0当量)于3:1二噁烷/H2O(0.3M)中的溶液中添加(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)丙烯酸乙酯(1.1当量)、K2CO3(2.0当量)和Pd(dppf)Cl2(0.1当量)。在100℃下，在氮气下将混合物搅拌2小时。用水稀释反应物，且用EA萃取水层。用水、盐水洗涤所合并的有机层，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过柱色谱法(PE/EA＝10:1) 纯化粗产物，得到黄色固体状标题化合物。
步骤3：(E)-3-(2-氨基-6-(丁基氨基)嘧啶-4-基)丙烯酸乙酯
向(E)-3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)丙烯酸乙酯(1.0当量)于NMP(0.4M) 中的溶液中添加丁-1-胺(3.0当量)和DIEA(3.0当量)。在150℃下将混合物搅拌3小时。用水稀释反应物，且用EA萃取水相。用水、盐水洗涤所合并的有机层，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过柱色谱法(PE/EA＝1:1)纯化粗产物，得到黄色固体状标题化合物。
步骤4：3-(2-氨基-6-(丁基氨基)嘧啶-4-基)丙酸乙酯
向(E)-3-(2-氨基-6-(丁基氨基)嘧啶-4-基)丙烯酸乙酯(1.0当量)于 MeOH(0.2M)中的溶液中添加Pd/C(20％重量当量)。在25℃下，在H2下将混合物搅拌2小时，随后过滤。浓缩滤液，得到有色固体状标题化合物。
步骤5：3-(2-氨基-6-(丁基氨基)-5-碘嘧啶-4-基)丙酸乙酯
向3-(2-氨基-6-(丁基氨基)嘧啶-4-基)丙酸乙酯(1.0当量)于2:1 DCM/H2O(0.05M)中的溶液中依次添加NaOH(2.0当量)和I2(1.0当量)。在25℃下将混合物搅拌16小时。用水稀释反应物，且用EA萃取水相。用水、盐水洗涤所合并的有机层，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过柱色谱法(PE/EA＝4:3)纯化粗产物，得到黄色固体状标题化合物。
步骤6：3-(2-氨基-6-(丁基氨基)-5-((4-甲氧基苯基)乙炔基)嘧啶-4-基)丙酸乙酯
向3-(2-氨基-6-(丁基氨基)-5-碘嘧啶-4-基)丙酸乙酯(1.0当量)于DMF (0.1M)中的溶液中添加1-乙炔基-4-甲氧基苯(1.2当量)、TEA(1/5反应物体积)、CuI(0.2当量)和Pd(PPh3)2Cl2(0.1当量)。在50℃下，在氮气下将混合物搅拌16小时。用水稀释反应物，且用EA萃取水相。用水、盐水洗涤所合并的有机层，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过柱色谱法 (PE/EA＝1:1)纯化粗产物，得到棕色油状标题化合物。
步骤7：3-(2-氨基-6-(丁基氨基)-5-(4-甲氧基苯乙基)嘧啶-4-基)丙酸乙酯
向3-(2-氨基-6-(丁基氨基)-5-((4-甲氧基苯基)乙炔基)嘧啶-4-基)丙酸乙酯(1.0当量)于MeOH(0.08M)中的溶液中添加Pd/C(30％重量当量)。在 50℃下，在H2下将混合物搅拌2小时，随后过滤。浓缩滤液，得到黄色油状标题化合物。
步骤8：3-(2-氨基-6-(丁基氨基)-5-(4-甲氧基苯乙基)嘧啶-4-基)丙酸
向3-(2-氨基-6-(丁基氨基)-5-(4-甲氧基苯乙基)嘧啶-4-基)丙酸乙酯 (1.0当量)于1:1MeOH/H2O(0.2M)中的溶液中添加NaOH(5.0当量)。在 25℃下将所得混合物搅拌1小时。使用乙酸将pH值调节至7，且浓缩溶液并且通过制备型HPLC(移动相：NH4OH/MeCN/H2O)加以纯化，得到白色固体状标题化合物(铵盐)。
LC-MS:[M+H]+＝373.4
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝8.8 Hz,2H),3.75(s,3H),3.48(t,J＝7.6Hz,2H),2.75-2.71(m,4H),2.43(t,J＝ 6.0Hz,2H),2.18(t,J＝6.4Hz,2H),1.60-1.54(m,2H),1.40-1.35(m,2H), 0.97(t,J＝6.8Hz,3H)
实施例20A：(S)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)庚酸(化合物20)
Figure GDA0003779907830001661
遵循实施例1步骤1至步骤3，但使用3-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始物质替代4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯来制备3-((2-氨基-4- 氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯。
步骤1：(3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-甲醇
在0℃下向3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0当量)于THF(0.2M)中的经搅拌溶液中逐滴添加2.5M LiAlH4(2.5 当量)。在室温下将所得混合物搅拌1小时。随后用1M NaOH溶液淬灭混合物并且过滤。用EtOAc萃取滤液。使有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝100:1至10:1)纯化残余物，得到黄色固体状标题化合物。
步骤2：(S)-3-((2-氨基-5-(5-(羟基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基) 氨基)庚酸叔丁酯
在120℃下将(S)-3-氨基庚酸叔丁酯(4.0当量；遵循J.Med.Chem.2016, 59,7936-7949中所报导的程序来制备)和(3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基) 甲基)-4-甲氧基苯基)-甲醇(1.0当量)于NMP(0.8M)中的混合物搅拌16小时。随后向反应混合物中添加水和EtOAc。分离出有机层，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝100:1至20:1) 纯化残余物，得到黄色油状标题化合物。
步骤3至步骤5：(S)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)庚酸叔丁酯
遵循实施例2步骤1至步骤3，但是使用(S)-3-((2-氨基-5-(5-(羟基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基)氨基)庚酸叔丁酯作为起始物质来制备标题化合物。通过制备型HPLC(移动相CH3CN/H2O/HCOOH)纯化粗产物，并且冷冻干燥，得到白色固体状标题化合物(甲酸盐)。
LC-MS:[M+H]+＝511.4
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.20(s,1H),7.04(dd,J＝8.4,2.0Hz, 1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.60(br s,2H),6.39(br s,1H), 4.55-4.52(m,1H),4.02(s,2H),3.83(s,3H),3.67-3.57(m,2H),2.37(d,J＝ 6.8Hz,2H),2.07(s,3H),1.46-1.38(m,2H),1.32(s,9H),1.26-1.13(m,2H), 1.09-1.01(m,2H),0.77(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤6：(S)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)庚酸
在0℃下向(S)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-氨基 -6-甲基嘧啶-4-基)氨基)庚酸叔丁酯(1当量)中添加3.0M HCl/二噁烷(20当量)，并且升温至室温。搅拌1小时之后，在减压下浓缩混合物。通过制备型HPLC(移动相CH3CN/H2O/HCOOH)纯化残余物，冷冻干燥，得到白色固体状标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝455.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.35(br s,1H),7.07(br s,2H),6.96(d,J ＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(s,1H),4.56-4.54(m,1H), 4.07-3.97(m,2H),3.79(s,3H),3.68-3.66(m,2H),2.46-2.38(m,2H),2.05(s, 3H),1.53-1.50(m,2H),1.27-1.16(m,4H),0.82(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例20B：(S)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)庚酸(化合物20)
Figure GDA0003779907830001681
步骤1：(E)-庚-2-烯酸叔丁酯
在50℃下将戊醛(1.0当量)和2-(三苯基-λ5-亚磷烷基)乙酸叔丁酯(1.05 当量)的混合物搅拌16小时。随后在减压下浓缩混合物，且添加石油醚(PE)。滤出固体，并且蒸干滤液，通过快速柱色谱法(洗脱液：0-1％EA/PE) 加以纯化，得到黄色油状标题化合物。
步骤2：(S)-3-(苯甲基((S)-1-苯乙基)氨基)庚酸叔丁酯
在-78℃下，经20分钟向(S)-N-苯甲基-1-苯基乙-1-胺(1.3当量)于THF (0.9M)中的溶液中逐滴添加2.5M n-BuLi(1.2当量)。在-78℃下将混合物搅拌10分钟，随后向以上混合物中逐滴添加含(E)-庚-2-烯酸叔丁酯(1.0 当量)的THF(0.7M)。在-78℃下将所得混合物搅拌30分钟。随后用NH4Cl 水溶液淬灭混合物且用EtOAc萃取。使有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(洗脱液：0-1％EA/PE)纯化残余物，得到黄色油状标题化合物。
步骤3：(S)-3-氨基庚酸叔丁酯
向(S)-3-(苯甲基((S)-1-苯乙基)氨基)庚酸叔丁酯(1.0当量)于MeOH (0.5M)中的溶液中添加10重量％Pd/C(1/10重量当量)。在50℃下，在 H2下将所得混合物搅拌16小时。滤出固体且在减压下浓缩滤液，得到棕色油状标题化合物，其未经进一步纯化便直接用于下一步骤。
步骤4：(3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-甲醇
在0℃下向3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0当量；来自于实施例3B步骤4)于THF(0.2M)中的经搅拌溶液中逐滴添加2.5M LiAlH4(2.5当量)。在室温下将所得混合物搅拌1小时。随后用1M NaOH溶液淬灭混合物并且过滤。用EtOAc萃取滤液。使有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(洗脱液： DCM/MeOH＝100:1至10:1)纯化残余物，得到黄色固体状标题化合物。
步骤5：(S)-3-((2-氨基-5-(5-(羟基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基) 氨基)庚酸叔丁酯
在120℃下将(S)-3-氨基庚酸叔丁酯(4.0当量)和(3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-甲醇(1.0当量)于NMP(0.8M)中的混合物搅拌16小时。随后向反应混合物中添加水和EtOAc。分离出有机层，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(洗脱液： DCM/MeOH＝100:1至20:1)纯化残余物，得到黄色油状标题化合物。
步骤6：(S)-3-((2-氨基-5-(5-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)庚酸叔丁酯
在0℃下向(S)-3-((2-氨基-5-(5-(羟基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基)氨基)庚酸叔丁酯(1.0当量)于DCM(0.05M)中的经搅拌溶液中添加SOCl2(2.0当量)。在0℃下将所得混合物搅拌1小时。随后用NaHCO3溶液淬灭混合物且用DCM萃取。使有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到黄色油状标题化合物。
步骤7：(S)-3-((2-氨基-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)庚酸叔丁酯
在室温下将(S)-3-((2-氨基-5-(5-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶 -4-基)氨基)庚酸叔丁酯(1.0当量)于1:1DMSO/DMF(0.12M)和NaCN(3.0 当量)中的混合物搅拌16小时。使所得混合物分配在EtOAc与水之间。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝100:1至20:1)纯化残余物，得到黄色油状标题化合物。
步骤8：(S)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)庚酸叔丁酯
在120℃下将(S)-3-((2-氨基-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基- 嘧啶-4-基)氨基)庚酸叔丁酯(1.0当量)于二噁烷(1.2M)、TMSN3(10当量) 和Bu2SnO(2.0当量)中的混合物搅拌2小时。随后在减压下浓缩混合物，得到棕色油状粗产物，其未经进一步纯化便直接用于下一步骤。
步骤9：(S)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)庚酸
在0℃下向(S)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-氨基 -6-甲基嘧啶-4-基)氨基)庚酸叔丁酯(1当量)中添加3.0M HCl/二噁烷(20当量)，并且升温至室温。搅拌1小时之后，在减压下浓缩混合物。通过制备型HPLC(移动相CH3CN/H2O/HCOOH)纯化残余物，冷冻干燥，得到白色固体状标题化合物(甲酸盐)。
LC-MS:[M+H]+＝455.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.35(br s,1H),7.07(br s,2H),6.96(d,J ＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(s,1H),4.56-4.54(m,1H), 4.07-3.97(m,2H),3.79(s,3H),3.68-3.66(m,2H),2.46-2.38(m,2H),2.05(s, 3H),1.53-1.50(m,2H),1.27-1.16(m,4H),0.82(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例20C：(R)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)庚酸(化合物20C)
Figure GDA0003779907830001711
通过遵循实施例20B中所描述的描述，但使用(R)-N-苯甲基-1-苯基乙 -1-胺替代步骤2中的(S)-N-苯甲基-1-苯基乙-1-胺来制备标题化合物。标题化合物显示与实施例20A/20B相同的H NMR和LCMS数据。
为了证明手性，将实施例20A/20B(例如，(S)-对映异构体)和实施例 20C(例如，(R)-对映异构体)的样品注入Superchiral S-OZ柱(0.46cm I.D.×25cm L)上，且用己烷/EtOH/MeOH/二乙胺(v/v/v/v＝80/6.6/13.4/0.05) 以0.8mL/分钟进行洗脱。(R)-对映异构体显示12.2分钟的滞留时间，而实施例20A/20B(例如，(S)-对映异构体)显示13.2分钟的停留时间。
实施例21：(S)-3-(2-氨基-6-((1-羟基庚-3-基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)丙酸(化合物21)
Figure GDA0003779907830001721
可根据实施例15的步骤来制备标题化合物。
实施例22：(S)-5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基 -N4-(1-(甲硫基)庚-3-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物22)
Figure GDA0003779907830001722
步骤1：(S)-3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在120℃下，在N2氛围下将3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4- 甲氧基苯甲酸甲酯(1.0当量，来自于实施例3B步骤4)于NMP(0.8M)、 (S)-1-(甲硫基)庚-3-胺(1.0当量；通过遵循WO2014/128189第8页化合物 D中所报导的程序来制备)和DIEA(3.0当量)中的混合物搅拌48小时。使反应物冷却，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。使有机层经Na2SO4干燥，浓缩且通过硅胶柱色谱法(洗脱液0-5％MeOH/DCM)加以纯化，得到标题化合物。
步骤2：(S)-(3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇
在0℃下向(S)-3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)-嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0当量)于THF(0.18M)中的经搅拌溶液中逐滴添加2.5MLiAlH4(2.0当量)。在室温下将反应物搅拌1小时，随后用EA和1N NaOH将其淬灭。过滤混合物，且使滤液分配在EA/水之间。使有机层经Na2SO4干燥，浓缩且通过硅胶柱色谱法(洗脱液0-5％ MeOH/DCM)加以纯化，得到标题化合物。
步骤3：(S)-5-(5-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基-N4-(1-(甲硫基)庚-3-基)嘧啶-2,4-二胺
在室温下向(S)-(3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)-嘧啶 -5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇(1.0当量)于DCM(0.1M)中的经搅拌溶液中添加SOCl2(5.0当量)。在室温下将所得混合物搅拌2小时，随后用饱和NaHCO3将其淬灭。使混合物分配在DCM/水之间。使有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题化合物。
步骤4：(S)-2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈
向(S)-5-(5-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基-N4-(1-(甲硫基)-庚-3-基) 嘧啶-2,4-二胺(1.0当量)于1:1DMSO/DMF(0.1M)中的经搅拌溶液中添加 NaCN(3.0当量)。在室温下将混合物搅拌16小时，随后用饱和NaHCO3将其淬灭。使混合物分配在EA/水之间。使有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且纯化，得到标题化合物。
步骤5：(S)-5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基-N4-(1-(甲硫基)-庚-3-基)嘧啶-2,4-二胺
向(S)-2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈(1.0当量)于二噁烷(0.15M)中的混合物中添加 TMSN3(10.0当量)、Bu2SnO(2.0当量)，并且在120℃下搅拌隔夜。浓缩混合物且通过制备型HPLC(移动相CH3CN/H2O/HCOOH)加以纯化，冷冻干燥，得到白色粉末状标题化合物(甲酸盐)。
LCMS:[M+H]+＝471.3
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.4 Hz,1H),6.79(s,1H),6.44(s,2H),6.24(d,J＝8.8Hz,1H),4.25-4.22(m,1H), 4.00(s,2H),3.82(s,3H),3.64(s,2H),2.29-2.27(m,2H),2.08(s,3H),1.95(s, 3H),1.68-1.64(m,2H),1.44-1.34(m,2H),1.19-1.16(m,2H),1.12-1.02(m, 2H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例23：(S)-5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基 -N4-(1-(甲基磺酰基)庚-3-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物23)
Figure GDA0003779907830001751
在室温下向(S)-5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基 -N4-(1-(甲硫基)庚-3-基)嘧啶-2,4-二胺(1.0当量，实施例22)于丙酮(0.02M) 中的经搅拌溶液中添加过氧硫酸氢钾(2.0当量)。在室温下将所得混合物搅拌3小时，随后对其进行过滤且通过制备型HPLC(移动相 CH3CN/H2O/HCOOH)加以纯化，冷冻干燥，得到白色粉末状标题化合物(甲酸盐)。
LCMS:[M+H]+＝503.3
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.4 Hz,1H),6.76(s,1H),6.47(s,2H),6.38(d,J＝6.4Hz,1H),4.25-4.23(m,1H), 4.04(s,2H),3.82(s,3H),3.66(s,2H),3.01-2.85(m,5H),2.05(s,3H), 1.92-1.90(m,1H),1.81-1.80(m,1H),1.49-1.34(m,2H),1.18-1.15(m,2H), 1.11-0.99(m,2H),0.77(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例24：(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)硼酸(化合物24)
Figure GDA0003779907830001752
步骤1：N4-丁基-5-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
在90℃下将5-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺 (1.0当量，来自于实施例11步骤5)于二噁烷(0.03M)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂戊环)(1.2当量)、KOAc(3.0当量)和 Pd(dppf)Cl2(0.1当量)中的混合物搅拌4小时。随后过滤混合物且在减压下浓缩滤液，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法(洗脱液：0-5％MeOH/DCM) 加以纯化，得到白色固体状标题化合物。
步骤2：(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)硼酸
向N4-丁基-5-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基) 苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.0当量)于MeOH(0.05M)中的混合物中添加iBuB(OH)2(2.0当量)和6N HCl(1/10总反应体积)。在室温下，在氮气氛围下将混合物搅拌16小时。在减压下浓缩混合物且通过制备型HPLC (移动相：FA/H2O/CH3CN)加以纯化，得到固体状标题化合物(甲酸盐)。
LCMS:[M+H]+＝345.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(s,2H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H), 7.25(s,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(br s,1H),6.56(br s,2H),3.86(s, 3H),3.63(s,2H),3.30-3.28(m,2H),2.06(s,3H),1.44-1.41(m,2H), 1.18-1.15(m,2H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例25：4-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺基)丁酸(化合物25)
Figure GDA0003779907830001771
步骤1：4-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基-苯甲酰胺基)丁酸甲酯
在50℃下将3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸(1.0当量，来自于实施例16步骤1)于DMF(0.06M)、4-氨基丁酸甲酯(1.0当量)、HATU(1.5当量)和DIEA(4.0当量)中的混合物搅拌5小时。将混合物冷却至室温且添加冰水。用DCM萃取水层。使所合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝100:1至10:1)纯化残余物，得到棕色固体状标题化合物。
步骤2：4-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基-苯甲酰胺基)丁酸
向4-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺基)丁酸甲酯(1.0当量)于MeOH(0.025M)中的经搅拌溶液中添加1N NaOH(6当量)。在50℃下将所得混合物搅拌2小时。将混合物冷却至室温，且使用1N HCl调节至pH 7。通过过滤来收集沉淀的固体并且与水一起湿磨，在真空下干燥，得到白色固体状标题化合物。
LCMS:[M+H]+＝430.3
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.28(br s,1H),7.70(d,J＝9.2Hz,1H), 7.29(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),5.99(br s,1H),5.81-5.79(m,2H),3.89 (s,3H),3.62(s,2H),2.36-3.16(m,4H),2.21(t,J＝7.2Hz,2H),1.98(s,3H), 1.72-1.67(m,2H),1.42-1.38(m,2H),1.20-1.14(m,2H),0.81(t,J＝7.6Hz, 3H)。
实施例26：5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基-N4-戊基嘧啶-2,4-二胺(化合物26)
Figure GDA0003779907830001781
根据实施例3中所描述的程序，但使用戊-1-胺替代步骤5中的丁-1- 胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(移动相CH3CN/H2O/HCOOH) 纯化最终产物，冷冻干燥，得到白色固体状标题化合物(甲酸盐)。
LC-MS:[M+H]+＝397.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.0 Hz,1H),6.74(s,1H),6.64(br s,1H),6.48(br s,2H),3.97(s,2H),3.81(s, 3H),3.61(s,2H),3.30-3.24(m,2H),2.04(s,3H),1.46-1.40(m,2H), 1.29-1.21(m,2H),1.20-1.39(m,2H),0.83(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例27：(S)-3-(2-氨基-6-((1-羟基庚-3-基)氨基)-5-(2-甲氧基苯甲基)-嘧啶-4-基)丙酸(化合物27)
Figure GDA0003779907830001791
步骤1：3-氧代己二酸二乙酯
在室温下，在N2下向4-乙氧基-4-氧代丁酸(1.0当量)于无水THF(0.5 M)中的溶液中添加羰基二咪唑(1.2当量)。在室温下将所得混合物搅拌1 小时，随后在室温下将MgCl2(1.0当量)和3-乙氧基-3-氧代丙酸钾(1.0当量)添加至以上溶液中，并且在60℃下加热2小时。过滤混合物且在减压下浓缩滤液，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EA＝100:1至 3:1)加以纯化，得到黄色油状标题化合物。
步骤2：2-(2-甲氧基苯甲基)-3-氧代己二酸二乙酯
在0℃下向3-氧代己二酸二乙酯(1.2当量)于无水THF(1.2M)中的溶液中逐份添加60％NaH(1.3当量)。搅拌10分钟之后，将1-(溴甲基)-2- 甲氧基苯(1.0当量；来自于实施例15步骤1)于THF(1M)中的溶液逐滴添加至以上混合物中。在60℃下将所得混合物搅拌16小时，并且用水淬灭。用EA萃取混合物，且使所合并的有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过硅胶快速色谱法(洗脱液：PE/EA＝50:1至10:1)纯化残余物，得到黄色油状标题化合物。
步骤3：3-(2-氨基-6-羟基-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸
在90℃下将2-(2-甲氧基苯甲基)-3-氧代己二酸二乙酯(1.0当量)和碳酸胍(1.0当量)于MeOH(0.3M)中的混合物搅拌16小时。通过过滤来收集沉淀物，用水洗涤，且在真空中干燥，得到白色固体状标题化合物。
步骤4：3-(2-氨基-6-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸
在100℃下，在氮气下将3-(2-氨基-6-羟基-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4- 基)丙酸(1.0当量)于POCl3(0.26M)中的溶液搅拌2小时。将反应物冷却至室温，且在减压下蒸发POCl3。用水稀释残余物且通过添加固体NaHCO3将pH值调节至7。在50℃下将混合物搅拌1小时，随后冷却至室温，并且通过过滤来收集沉淀物。用水洗涤滤饼，在真空中干燥，得到白色固体状标题化合物。
步骤5：(S)-3-(2-氨基-6-((1-羟基庚-3-基)氨基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸
在120℃下将3-(2-氨基-6-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸(1.0 当量)于纯(S)-3-氨基庚-1-醇(1.6M；根据J.Med.Chem.2016,59,7936-7949 制备)中的溶液搅拌2小时。用水稀释混合物，且用EA萃取水相。用1N HCl、盐水洗涤所合并的有机层，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过制备型HPLC(移动相：NH4OH/MeCN/H2O)纯化粗物质，得到白色固体状标题化合物。
LCMS:[M+H]+＝417.3
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(t,J＝8.0Hz,1H),7.02-6.96(m, 2H),6.89(t,J＝7.2Hz,1H),4.42-4.40(m,1H),3.92(s,3H),3.82(s,2H), 3.46-3.38(m,2H),2.95-2.90(m,2H),2.48(t,J＝7.2Hz,2H),1.8-1.0(m, 8H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例28：N-(3-(2H-四唑-5-基)丙基)-3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基-嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物28)
Figure GDA0003779907830001811
步骤1：4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁腈
在100℃下将4-溴丁腈(1.5当量)于1,3-二氧代异吲哚啉-2-钾(1.0当量) 于DMF(0.3M)中的混合物搅拌8小时。过滤混合物且在减压下浓缩滤液。通过硅胶快速色谱法(洗脱液：PE/EA＝100:1至1:1)纯化残余物，得到白色固体状标题化合物。
步骤2：4-氨基丁腈
向4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁腈(1.0当量)于EtOH(0.26M)中的溶液中添加NH2NH2-H2O(2.0当量)且在室温下搅拌16小时。浓缩混合物，随后用水稀释。用DCM萃取水相。使所合并的有机相经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到棕色油状标题化合物。
步骤3：3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-N-(3-氰基丙基)-4-甲氧基苯甲酰胺
在50℃下将3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸(1.0当量；来自于实施例16步骤1)于DMF(0.09M)、4-氨基丁腈 (2.0当量)、HATU(2.0当量)、DIEA(3.0当量)中的混合物搅拌5小时。将混合物冷却至室温，随后添加水并且用DCM萃取水相。使所合并的有机相经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝50:1至 1:2)纯化残余物，得到棕色固体状标题化合物。
步骤4：N-(3-(2H-四唑-5-基)丙基)-3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺
向3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-N-(3-氰基丙基)-4- 甲氧基苯甲酰胺(1.0当量)于NMP(0.08M)中的经搅拌溶液中添加Bu2SnO (2.0当量)和TMSN3(10.0当量)。在125℃下，在N2下将所得混合物搅拌隔夜。将混合物冷却至室温，浓缩且通过制备型HPLC(移动相： CH3CN/H2O/0.1％NH4OH)加以纯化，得到固体状标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝454.5
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.32 (s,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.57(br s,1H),6.30-6.20(m,2H),3.90(s, 3H),3.65(s,2H),3.30-3.26(m,4H),2.82(t,J＝7.2Hz,2H),2.03(s,3H), 1.90(t,J＝6.8Hz,2H),1.46-1.38(m,2H),1.23-1.12(m,2H),0.80(t,J＝7.2 Hz,3H)。
实施例29：(S)-3-((2-氨基-6-(2-羧乙基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)氨基) 庚酸(化合物29)
Figure GDA0003779907830001831
步骤1：(S,E)-3-((2-氨基-6-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-(2-甲氧基苯甲基)-嘧啶-4-基)氨基)庚酸叔丁酯
在120℃下将(E)-3-(2-氨基-6-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙烯酸乙酯(1.0当量，来自于实施例15步骤5)于纯(S)-3-氨基庚酸叔丁酯(0.6M，来自于实施例20B步骤3)中的溶液搅拌2小时。用水稀释反应溶液，且用EA萃取水层。用水、盐水洗涤所合并的有机层，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过柱色谱法(DCM/MeOH＝10:1)纯化粗物质，得到黄色固体状标题化合物。
步骤2：(S)-3-((2-氨基-6-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶 -4-基)氨基)庚酸叔丁酯
向(S,E)-3-((2-氨基-6-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-(2-甲氧基-苯甲基)-嘧啶-4-基)氨基)庚酸叔丁酯(1.0当量)于MeOH(0.04M)中的溶液中添加Pd/C(1/3重量当量)。在室温下，在H2氛围下将混合物搅拌2小时。滤出Pd/C，并且浓缩滤液，得到黄色固体状标题化合物。
步骤3：(S)-3-((2-氨基-6-(2-羧乙基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)氨基)-庚酸
向(S)-3-((2-氨基-6-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-5-(2-甲氧基苯甲基)-嘧啶 -4-基)氨基)庚酸叔丁酯(1.0当量)于4:1EtOH/H2O(0.06M)中的溶液中添加KOH(5.0当量)。在100℃下将溶液搅拌3小时。使用乙酸将pH值调节至7，并且浓缩溶液，随后通过制备型HPLC(移动相：NH4OH/MeCN/H2O) 加以纯化，得到白色固体状标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝431.4
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(t,J＝7.2Hz,1H),7.01-6.97(m, 2H),6.89(t,J＝7.2Hz,1H),4.61(m,1H),3.91(s,3H),3.82(s,2H), 2.94-2.92(m,2H),2.47-2.41(m,2H),1.6-0.9(m,8H),0.80(t,J＝7.2Hz, 3H)。
实施例30：(3-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺基)丙基)膦酸(化合物30)
Figure GDA0003779907830001841
步骤1：(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)膦酸二乙酯
在100℃下将(3-溴丙基)膦酸二乙酯(1.2当量)于1,3-二氧代异吲哚啉 -2-钾(1.0当量)于DMF(0.2M)中的混合物搅拌8小时。过滤反应物，并且在减压下浓缩滤液，得到白色固体状标题化合物。
步骤2：(3-氨基丙基)膦酸二乙酯
在室温下将(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)膦酸二乙酯(1.0当量) 于EtOH(0.25M)和NH2NH2·H2O(2.0当量)中的混合物搅拌16小时。过滤反应物，将滤液倾入水中并且用DCM萃取水相。使有机相经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到棕色油状标题化合物。
步骤3：(3-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基-苯甲酰胺基)丙基)膦酸二乙酯
在50℃下，在氮气下将3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸(1.0当量；来自于实施例16步骤1)于DMF(0.1M)、 (3-氨基丙基)膦酸二乙酯(2.0当量)、HATU(2.0当量)和DIEA(3.0当量) 中的混合物搅拌5小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并且用DCM萃取水相。使有机相经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到棕色固体状标题化合物。
步骤4：(3-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基-苯甲酰胺基)丙基)膦酸
在室温下，在氮气下将(3-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基) 甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺基)丙基)膦酸二乙酯(1.0当量)于DCM(0.08M)和 TMSBr(10.0当量)中的溶液搅拌隔夜。浓缩混合物，通过制备型HPLC(移动相CH3CN/H2O/0.1％NH4OH)加以纯化，得到固体状标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝466.4
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.27 (s,1H),7.20(br s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.64(s,2H), 3.35-3.28(m,2H),3.25-3.16(m,2H),2.07(s,3H),1.74-1.62(m,2H), 1.48-1.33(m,4H),1.22-1.11(m,2H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例31：5-((5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基)硫基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(化合物31)
Figure GDA0003779907830001861
步骤1：3-((二甲基硫代氨甲酰基)氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在0℃下向3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0当量)于DMF(0.55M)中的经搅拌溶液中添加NaH(1.1当量)。使混合物升温至室温并且搅拌30 分钟，随后用二甲基硫代氨甲酰氯(1.1当量)进行处理。将混合物搅拌隔夜且分配在醚/水之间。过滤所得悬浮液。收集固体且在真空下干燥，得到白色固体状标题化合物。
步骤2：3-((二甲基氨甲酰基)硫基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在260℃下将含3-((二甲基硫代氨甲酰基)氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯 (1.0当量)的PhOPh(1M)搅拌16小时。将混合物冷却至室温且通过硅胶快速色谱法(洗脱液PE/EA＝100:1至2:1)纯化混合物，得到标题化合物。
步骤3：3-巯基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在室温下向3-((二甲基氨甲酰基)硫基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0当量) 于THF(0.3M)中的经搅拌溶液中添加MeONa(2.0当量)。在60℃下将所得混合物搅拌2小时。将混合物冷却至室温且用1N HCl淬灭。使混合物分配在EA/水之间。使有机相经Na2SO4干燥并且浓缩，且通过硅胶快速色谱法(洗脱液PE/EA＝100:1至5:1)加以纯化，得到标题化合物。
步骤4：3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)硫基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
在100℃下将3-巯基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0当量)于二噁烷(0.3M)、 N4-丁基-5-碘-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.5当量)、Cs2CO3(2.0当量)、CuI(2.0 当量)中的混合物搅拌隔夜。使混合物分配在EA/NH4OH之间。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，浓缩且通过硅胶快速色谱法(洗脱液PE/EA＝100:1至1:1)加以纯化，得到标题化合物。
步骤5：(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)硫基)-4-甲氧基苯基)-甲醇
在0℃下，向3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)硫基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0当量)于THF(0.2M)中的经搅拌溶液中逐滴添加1M LiAlH4(2.0当量)。在0℃下将所得混合物搅拌10分钟，且在室温下搅拌 1小时。用EA稀释混合物且用2N NaOH淬灭。使混合物分配在EA/水之间。使有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
步骤6：N4-丁基-5-((5-(氯甲基)-2-甲氧基苯基)硫基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
在室温下，在N2下向(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)硫基)-4-甲氧基苯基)甲醇(1.0当量)于DCM(0.2M)中的经搅拌溶液中添加 SOCl2(2.0当量)。在室温下将混合物搅拌1小时。使混合物分配在DCM 与饱和NaHCO3水溶液之间。使有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
步骤7：2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)硫基)-4-甲氧基苯基)乙腈
在室温下将N4-丁基-5-((5-(氯甲基)-2-甲氧基苯基)硫基)-6-甲基嘧啶 -2,4-二胺(1.0当量)于1:1DMSO/DMF(0.1M)和NaCN(3.0当量)中的混合物搅拌隔夜。使混合物分配在EA/水之间。使有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过硅胶快速色谱法(洗脱液0-5％MeOH/DCM)加以纯化，得到标题化合物。
步骤8：5-((5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基)硫基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
在120℃下，在N2下将2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基) 硫基)-4-甲氧基苯基)乙腈(1.0当量)于NMP(0.1M)、Bu2SnO(2.0当量)和 TMSN3(10.0当量)中的混合物搅拌3小时。将混合物冷却至室温并且浓缩混合物，且通过制备型HPLC(移动相CH3CN/H2O/NH4OH)加以纯化，冷冻干燥，得到白色粉末状标题化合物。
LCMS:[M+H]+＝401.4
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.03-6.92(m,2H),6.46-6.42(m,2H), 6.39(s,2H),4.06(s,2H),3.83(s,3H),3.26-3.21(m,2H),2.14(s,3H), 1.39-1.32(m,2H),1.17-1.1.10(m,2H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例32：(S)-5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-(1-甲氧基庚-3-基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(化合物32)
Figure GDA0003779907830001891
步骤1：(3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇在室温下向3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0当量，来自于实施例3B步骤4)于THF(1.6M)中的溶液中添加 LiAlH4(3.0当量)。在室温下将反应物搅拌2小时。用水稀释反应溶液。用DCM萃取水层。用水、盐水洗涤有机层，分离，经Na2SO4干燥，并且浓缩，得到苍白色固体状标题化合物。
步骤2：(S)-(3-((2-氨基-4-((1-甲氧基庚-3-基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基-苯基)甲醇
在120℃下，在氮气下将(3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇(1.0当量)于NMP(0.4M)和(S)-1-甲氧基庚-3-胺(2.0当量) 中的混合物搅拌16小时。用水稀释反应溶液。用EA萃取水相。用水、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过柱色谱法 (DCM/MeOH＝50:1)纯化粗物质，得到黄色固体状标题化合物。
步骤3：(S)-5-(5-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-(1-甲氧基庚-3-基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
向(S)-(3-((2-氨基-4-((1-甲氧基庚-3-基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基-苯基)甲醇(1.0当量)于DCM(0.3M)中的经搅拌溶液中逐滴添加SOCl2(2.0当量)。在20℃下将所得混合物搅拌1小时，随后用H2O 淬灭。使混合物分配在DCM/水之间。分离出有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到棕色油状标题化合物。
步骤4：(S)-2-(3-((2-氨基-4-((1-甲氧基庚-3-基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈
在80℃下将(S)-5-(5-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-(1-甲氧基庚-3- 基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.0当量)于DMSO(0.4M)和KCN(3.0当量)中的混合物搅拌4小时，随后冷却至室温。添加水，且用DCM萃取溶液。使有机相经Na2SO4干燥，浓缩且通过柱色谱法(DCM/MeOH＝40:1)加以纯化，得到白色固体状标题化合物。
步骤5：(S)-5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-(1-甲氧基庚-3-基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
向(S)-2-(3-((2-氨基-4-((1-甲氧基庚-3-基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈(1.0当量)于二噁烷(0.2M)和Bu2SnO(2.0当量)中的经搅拌混合物中添加TMSN3(10.0当量)。在110℃下，在N2下将所得混合物搅拌4小时，随后冷却至室温。浓缩混合物且通过制备型HPLC(移动相0.1％NH3·H2O/CH3CN)加以纯化，得到固体状标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝455.4
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(s,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.50 (d,J＝8.4Hz,1H),4.28-4.23(m,3H),3.90(s,3H),3.58(s,2H),3.19-3.16(m, 2H),3.14(s,3H),2.50(s,3H),1.83-1.81(m,1H),1.59-1.06(m,7H),0.83(t,J ＝7.2Hz,3H)。
实施例33：(S)-2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)嘧啶-5-基) 甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(化合物33)
Figure GDA0003779907830001911
步骤1：(S)-2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈
在120℃下将2-(3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(1.0当量，来自于实施例9步骤8)于NMP(0.6M)、(S)-1-(甲硫基)庚-3-胺(1.5当量，通过遵循WO2014/128189第8页化合物D中所报导的程序来制备)和DIEA(3.0当量)中的混合物搅拌48小时。向混合物中添加水，且用EtOAc对其进行萃取。使有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过硅胶快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝100:1至20:1)纯化残余物，得到棕色油状标题化合物。
步骤2：(S)-2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸
向(S)-2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(1.0当量)于1:1乙烷-1,2-二醇/H2O(0.1M) 中的经搅拌溶液中添加KOH(10当量)，并且在密封管中在150℃下加热 16小时。通过1N HCl溶液将混合物酸化至pH＝2-3，并且过滤。通过制备型HPLC(移动相CH3CN/H2O/NH3·H2O)纯化滤液，随后冷冻干燥，得到白色固体状标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝475.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.14(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.91(d, J＝8.8Hz,1H),6.86(s,1H),5.91(br s,2H),5.72(d,J＝9.2Hz,1H), 4.25-4.15(m,1H),3.82(s,3H),3.62(s,2H),2.31-2.25(m,2H),2.02(s,3H), 1.95(s,3H),1.70-1.52(m,2H),1.44-1.34(m,2H),1.31(s,6H),1.25-1.05(m, 4H),0.78(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例34：(S)-5-(2-甲氧基-5-(2H-四唑-5-基)苯甲基)-6-甲基-N4-(1-(甲硫基) 庚-3-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物34)
Figure GDA0003779907830001921
步骤1：4-甲氧基-3-甲基苯甲腈
在80℃下将4-溴-1-甲氧基-2-甲基苯(1.0当量)于DMF(1M)、Zn(CN)2 (1.5当量)、Pd2(dba)3(0.02当量)和S-phos(0.05当量)中的混合物搅拌16 小时。浓缩所得混合物，且通过硅胶柱色谱法(洗脱液PE/EA＝100:1至20:1) 加以纯化，得到标题化合物。
步骤2：3-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲腈
在95℃下，在氮气下将4-甲氧基-3-甲基苯甲腈(1.0当量)于CCl4(0.7 M)、NBS(1.1当量)和AIBN(0.1当量)中的混合物搅拌16小时。浓缩所得混合物，且分配在DCM与水之间。使有机层经Na2SO4干燥，浓缩且通过硅胶柱色谱法(洗脱液PE/EA＝100:1至20:1)加以纯化，得到白色固体状标题化合物。
步骤3：2-(5-氰基-2-甲氧基苯甲基)-3-氧代丁酸乙酯
在0℃下，在N2下向3-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲腈(1.5当量)于THF(0.6 M)中的溶液中逐份添加60％NaH(1.5当量)。在0℃下将所得悬浮液搅拌 10分钟，随后在0℃下经10分钟逐滴添加3-氧代丁酸乙酯(1.0当量)于THF (1M)中的溶液。在70℃下将所得混合物搅拌15小时。将反应物冷却至室温，且添加冰水。用乙酸乙酯萃取混合物。使有机层经Na2SO4干燥，浓缩且通过硅胶柱色谱法(洗脱液PE/EA＝50:1至5:1)加以纯化，得到黄色油状标题化合物。
步骤4：3-((2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲腈
向2-(5-氰基-2-甲氧基苯甲基)-3-氧代丁酸乙酯(1.0当量)于MeOH(0.7 M)中的溶液中添加碳酸胍(1.0当量)。在70℃下将所得混合物搅拌16小时。浓缩混合物，且使残余物悬浮于EtOAc中，随后过滤。用水和EtOAc洗涤滤饼。收集所得固体且在真空下干燥，得到白色固体状标题化合物。
步骤5：3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲腈
在100℃下将3-((2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲腈(1.0当量)于POCl3(0.3M)中的悬浮液搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，且在减压下蒸发溶剂。用水稀释残余物，且使用固体NaHCO3将pH值调节至7。通过过滤收集沉淀物，且用水和EtOAc洗涤滤饼，在真空下干燥，得到标题化合物。
步骤6：(S)-3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲腈
在150℃下，在氮气下将3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲腈(1.0当量)于NMP(0.3M)和(S)-1-(甲硫基)庚-3-胺(1.5当量，通过遵循WO2014/128189第8页化合物D中所报导的程序来制备)中的混合物搅拌4小时。用水稀释反应溶液，且用EA萃取水相。用水、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过柱色谱法(DCM/MeOH＝50:1) 纯化粗物质，得到黄色固体状标题化合物。
步骤7：(S)-5-(2-甲氧基-5-(2H-四唑-5-基)苯甲基)-6-甲基-N4-(1-(甲硫基)庚-3-基)嘧啶-2,4-二胺
向(S)-3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲腈(1.0当量)于二噁烷(0.4M)、Bu2SnO(2.0当量)中的经搅拌混合物中添加TMSN3(10.0当量)。在110℃下，在N2下将所得混合物搅拌4小时。将混合物冷却至室温，并且浓缩混合物，且通过制备型 HPLC(移动相0.1％NH3·H2O/CH3CN)加以纯化，得到标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝457.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(s,1H), 7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(br,3H),4.28-4.26(m,1H),3.89(s,3H),3.73(s, 2H),2.27(t,J＝7.6Hz,2H),2.14(s,3H),1.88(s,3H),1.67-1.65(m,2H), 1.41-1.39(m,2H),1.12-1.04(m,4H),0.69(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例35：(S)-(3-(3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺基)丙基)膦酸(化合物35)
Figure GDA0003779907830001951
步骤1：(S)-3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在150℃下，在氮气下将3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0当量，来自于实施例3B步骤4)于NMP(0.16M)和 (S)-1-(甲硫基)庚-3-胺(1.5当量，通过遵循WO2014/128189第8页化合物 D中所报导的程序来制备)中的混合物搅拌4小时。用水稀释混合物。用 EA萃取水相。用水、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过柱色谱法(DCM/MeOH＝50:1)纯化残余物，得到黄色固体状标题化合物。
步骤2：(S)-3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸
在70℃下将(S)-3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0当量)于1:1EtOH/H2O(0.02M)和NaOH (10.0当量)中的混合物搅拌16小时。使用1N HCl中和混合物，并且对所得悬浮液进行过滤。用水洗涤滤饼，得到固体，将其溶解于MeCN/H2O 中。添加4N HCl/二噁烷，并且将所得溶液冷冻干燥，得到白色固体状标题化合物。
步骤3：(S)-(3-(3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺基)丙基)膦酸二乙酯
在30℃下将(S)-3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸(1.0当量)于DMF(0.1M)、(3-氨基丙基)膦酸二乙酯(1.1当量，来自于实施例30步骤2)、HATU(1.5当量)和DIEA(2.0 当量)中的混合物搅拌16小时。将混合物冷却至室温，并且添加水。用 DCM萃取混合物。使有机相经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到无色油状标题化合物。
步骤4：(S)-(3-(3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺基)丙基)膦酸
在35℃下，在N2下将(S)-(3-(3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基) 氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺基)丙基)膦酸二乙酯(1.0当量)于DCM(0.05M)和TSMBr(10.0当量)中的混合物搅拌5小时。冷却混合物并浓缩。通过制备型HPLC(移动相CH3CN/H2O/NH3·H2O)纯化残余物，得到标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝554.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.93(s,1H),10.36(s,1H),10.12(s,1H), 7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(s,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),5.94(d,J＝8.4 Hz,1H),4.23-4.21(m,1H),3.98(s,3H),3.73-3.30(m,4H),2.76(s,3H), 2.43-2.41(m,1H),2.05-1.80(m,7H),1.70(s,3H),1.55-1.20(m,6H),0.86(t, J＝4.0Hz,3H)。
实施例36：(S)-N4-(1-(2H-四唑-5-基)庚-3-基)-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(化合物36)
Figure GDA0003779907830001971
步骤1：甲磺酸(S)-3-(苯甲基((S)-1-苯乙基)氨基)庚酯
在0℃下向(S)-3-(苯甲基((S)-1-苯乙基)氨基)庚-1-醇(1.0当量，根据J.Med.Chem.2016,59,7936-7949制备)和DIEA(1.1当量)于DCM(0.5M) 中的经搅拌溶液中添加MsCl(1.1当量)。使所得混合物在3小时内升温至室温。移除溶剂，且用EA稀释残余物。用1N HCl、1N NaOH、盐水洗涤有机层，干燥并浓缩，得到标题化合物。
步骤2：(S)-4-(苯甲基((S)-1-苯乙基)氨基)辛腈
在30℃下将甲磺酸(S)-3-(苯甲基((S)-1-苯乙基)氨基)庚酯(1.0当量)于 DMSO(0.3M)和KCN(7.5当量)中的混合物搅拌16小时。用水稀释反应物。用EA萃取水层。分离出有机层，干燥并且浓缩，得到淡黄色油状标题化合物。
步骤3：(S)-N-苯甲基-N-((S)-1-苯乙基)-1-(2H-四唑-5-基)庚-3-胺在密封管中，在120℃下将(S)-4-(苯甲基((S)-1-苯乙基)氨基)辛腈(1.0 当量)于二噁烷(0.2M)、TMSN3(2.5当量)和Bu2SnO(2.0当量)中的混合物搅拌18小时。用EA稀释混合物，随后用水洗涤。干燥有机层并浓缩。通过柱色谱法(洗脱液PE:EA＝10:1)纯化粗物质，得到淡棕色油状标题化合物。
步骤4：(S)-1-(2H-四唑-5-基)庚-3-胺
在氮气下向(S)-N-苯甲基-N-((S)-1-苯乙基)-1-(2H-四唑-5-基)庚-3-胺 (1.0当量)于MeOH(0.2M)中的溶液中添加50％Pd/C(0.3重量当量)。在 40℃下，在H2氛围下将反应物搅拌16小时。滤出Pd/C，并且浓缩滤液，得到淡黄色固体状标题化合物。
步骤5：(S)-N4-(1-(2H-四唑-5-基)庚-3-基)-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
在150℃下，在氮气下将4-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2-胺(1.0 当量，来自于实施例41步骤3)于NMP(0.4M)和(S)-1-(2H-四唑-5-基)庚-3- 胺(2.0当量)中的溶液搅拌3小时。用水稀释反应物，且用EA萃取水溶液。合并有机层，且用水、盐水洗涤，干燥并且浓缩。通过制备型HPLC(移动相0.1％NH3H2O/CH3CN)纯化粗物质，得到标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝411.4
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.17(t,J＝7.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.8 Hz,2H),6.85(t,J＝7.2Hz,1H),4.24-4.20(m,1H),3.91(s,3H),3.78-3.63 (m,2H),3.19-3.16(m,1H),2.72(t,J＝8.0Hz,2H),2.28(s,3H),2.28-0.80 (m,8H),0.77(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例37：6-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-N4-丁基-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶 -2,4-二胺(化合物37)
Figure GDA0003779907830001991
步骤1：5-氰基-3-氧代戊酸乙酯
向3-氰基丙酸(1.0当量)于THF(0.5M)中的溶液中添加CDI(1.2当量)。在25℃下将反应溶液搅拌1小时。将MgCl2(1.0当量)和3-乙氧基-3- 氧代丙酸钾(1.0当量)添加至以上溶液中，并且在60℃下搅拌2小时。将溶液冷却至室温且通过H2O将其淬灭。用EA萃取水相。依序用水和盐水洗涤所合并的有机层。分离出有机层且使其经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法(PE/EA＝3:1)加以纯化，得到黄色油状标题化合物。
步骤2：2-(2-甲氧基苯甲基)-3-氧代己二酸二乙酯
在0℃下，在氮气下向5-氰基-3-氧代戊酸乙酯(1.2当量)于THF(0.3M) 中的溶液中逐份添加NaH(1.3当量)。在0℃下将溶液搅拌15分钟，随后添加1-(溴甲基)-2-甲氧基苯(1.0当量)。在40℃下将反应物搅拌16小时。用水淬灭反应混合物。用EA萃取水层。用水、盐水洗涤所合并的有机层，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过柱色谱法(PE/EA＝5:1)纯化粗物质，得到淡黄色油状标题化合物。
步骤3：3-(2-氨基-6-羟基-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙腈
向2-(2-甲氧基苯甲基)-3-氧代己二酸二乙酯(1.0当量)于MeOH(0.6M) 中的溶液中添加碳酸胍(1.0当量)。在70℃下，在氮气下将反应物加热16 小时。冷却之后，在减压下浓缩反应溶液并且添加1:1H2O/EA。过滤并收集沉淀物，得到灰白色固体状标题化合物。
步骤4：3-(2-氨基-6-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙腈
在100℃下，在氮气下将3-(2-氨基-6-羟基-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4- 基)丙腈(1.0当量)与POCl3(0.3M)的混合物搅拌2小时。将反应物冷却至室温并且倾入冰水中。使用NaHCO3溶液将pH值调节至7。用EA萃取水溶液。用水、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并且浓缩，得到灰色固体状标题化合物。
步骤5：3-(2-氨基-6-(丁基氨基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙腈
向3-(2-氨基-6-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙腈(1.0当量)于 NMP(0.16M)中的溶液中添加丁-1-胺(3.0当量)和DIEA(3.0当量)。在 100℃下，在氮气下将混合物搅拌16小时。用水稀释反应溶液，且用EA 萃取。用水、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过柱色谱法(DCM/MeOH＝50:1)纯化粗产物，得到黄色固体状标题化合物。
步骤6：6-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-N4-丁基-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-2,4- 二胺
向3-(2-氨基-6-(丁基氨基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙腈(1.0当量)于二噁烷(0.06M)中的溶液中添加TMSN3(2.0当量)和Bu2SnO(2.0当量)。在120℃下将混合物搅拌3小时。浓缩溶液且通过制备型HPLC(移动相：NH4HCO3/MeCN/H2O)加以纯化，得到白色固体状标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝383.4
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(t,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝ 8.0Hz,1H),6.81(t,J＝7.2Hz,1H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),6.59(t,J＝5.6 Hz,1H),6.27(br s,2H),3.84(s,3H),3.65(s,2H),3.30-3.25(m,2H),3.02(t, J＝7.6Hz,2H),2.76(t,J＝7.6Hz,2H),1.49-1.37(m,2H),1.23-1.16(m,2H), 0.83(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例38：(S)-3-(2-氨基-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)嘧啶-4-基)丙酸(化合物38)
Figure GDA0003779907830002011
步骤1：(S)-3-(2-氨基-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)嘧啶 -4-基)丙酸
在120℃下将3-(2-氨基-6-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸(1.0 当量，来自于实施例27步骤4)与纯(S)-1-(甲硫基)庚-3-胺(4.0当量，通过遵循WO2014/128189第8页化合物D中所报导的程序来制备)的混合物搅拌24小时。用水稀释反应物，且用EA萃取水溶液。合并有机层且用1N HCl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型HPLC(移动相：0.1％NH3·H2O/MeCN/H2O)加以纯化，得到白色固体状标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝447.3
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.0 Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(t,J＝8.0Hz,1H),4.41-4.34(m,1H), 3.92(s,3H),3.83(s,2H),2.93(t,J＝7.2Hz,2H),2.49(t,J＝6.8Hz,2H), 2.25(t,J＝7.2Hz,2H),1.96(s,3H),1.76-0.90(m,8H),0.81(t,J＝7.6Hz, 3H)。
实施例39：5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基-N4-(戊-2-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物39)
Figure GDA0003779907830002021
遵循针对实施例3所描述的程序，但使用戊-2-胺替代步骤5中的丁-1- 胺来制备标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝397.4
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(s,1H),6.85 (d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝6.8Hz,1H),4.26(s,2H),4.20-4.18(m,1H), 3.92(s,3H),3.58(s,2H),2.59(s,3H),1.48-1.46(m,2H),1.40-1.38(m,2H), 1.08(d,J＝6.4Hz,3H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例40：3-(5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-氨基-6-(丁基氨基)嘧啶-4-基)丙酸(化合物40)
Figure GDA0003779907830002031
步骤1：(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲醇
在4℃下，在氮气下向4-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.0当量)于THF (0.6M)中的经搅拌溶液中逐份添加LiAlH4(1.2当量)。使所得混合物在2 小时内升温至室温。用Na2SO4水溶液淬灭混合物。过滤溶液，并且浓缩滤液，得到无色油状标题化合物。
步骤2：4-(氯甲基)-1-甲氧基-2-甲基苯
在室温下，在N2下向(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲醇(1.0当量)于DCM (1.4M)中的经搅拌溶液中添加SOCl2(1.5当量)。在室温下将混合物搅拌1 小时，随后浓缩。使残余物分配在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间。使有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
步骤3：2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙腈
在室温下将4-(氯甲基)-1-甲氧基-2-甲基苯(1.0当量)于1:1 DMSO/DMF(0.9M)和NaCN(2.0当量)中的混合物搅拌16小时。使混合物分配在EA与水之间。使有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过硅胶快速色谱法(洗脱液PE/EA＝100:1至20:1)加以纯化，得到标题化合物。
步骤4：2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈
向2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙腈(1.0当量)于CCl4(0.35M)中的溶液中添加NBS(1.2当量)和AIBN(2.0g，13mmol，0.1当量)。在回流下将所得混合物加热1小时。随后过滤混合物，并且在减压下浓缩滤液，得到粗产物，通过硅胶快速色谱法(洗脱液：PE/EA＝40:1至4:1)加以纯化，得到黄色固体状标题化合物。
步骤5：2-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-3-氧代己二酸二乙酯
在0℃下向2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈(1.0当量)于无水THF (0.73ML)中的溶液中逐份添加60％NaH(1.2当量)。搅拌10分钟之后，经10分钟将3-氧代己二酸二乙酯(1.1当量，来自于实施例27步骤1)于 THF(2.4M)中的溶液逐滴添加至以上混合物中。使所得混合物升温至室温并且搅拌20小时。用水淬灭反应物。用EtOAc萃取混合物，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过硅胶快速色谱法(洗脱液：PE/EA＝50:1至10:1) 纯化残余物，得到黄色油状标题化合物。
步骤6：3-(2-氨基-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-羟基嘧啶-4-基)丙酸
在70℃下将2-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-3-氧代己二酸二乙酯 (1.0当量)于MeOH(0.3M)和碳酸胍(1.5当量)中的混合物搅拌16小时。移除溶剂，并且用水稀释残余物且通过添加1N HCl而酸化至pH 5。过滤所得沉淀物并且干燥，得到白色固体状标题化合物。
步骤7：3-(2-氨基-6-氯-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸
在100℃下将3-(2-氨基-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-羟基嘧啶 -4-基)丙酸(1.0当量)于POCl3(1.9M)中的混合物搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，且在减压下蒸发POCl3。用水稀释残余物。用固体NaHCO3将pH值调节至7。通过过滤来收集沉淀物，用水洗涤，且在真空下干燥，得到微绿色固体状标题化合物。
步骤8：3-(2-氨基-6-(丁基氨基)-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸
在85℃下将3-(2-氨基-6-氯-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4- 基)丙酸(1.0当量)于EtOH(0.3M)、丁-1-胺(4当量)和DIEA(5当量)中的混合物搅拌48小时。移除溶剂，且通过快速柱色谱法(洗脱液： DCM/MeOH＝40:1)纯化残余物，得到苍白色固体状标题化合物。
步骤9：3-(5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-氨基-6-(丁基氨基)嘧啶-4-基)丙酸
在密封管中，在70℃下将3-(2-氨基-6-(丁基氨基)-5-(5-(氰基甲基)-2- 甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸(1.0当量)于二噁烷(0.1M)、TMSN3(5当量) 和Bu2SnO(2.0当量)中的混合物加热3小时。在减压下浓缩混合物，且通过制备型HPLC(移动相：0.1％NH3.H2O/CH3CN)纯化粗物质，得到灰白色固体状标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝441.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.84 (d,J＝8.4Hz,1H),5.78(br s,1H),4.17(s,2H),3.90(s,3H),3.70(s,2H), 3.36-3.31(m,2H),3.17(t,J＝6.0Hz,2H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H),1.41-1.38 (m,2H),1.18-1.13(m,2H),0.84(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例41：(S)-3-((2-氨基-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)庚酸(化合物41)
Figure GDA0003779907830002061
步骤1：2-(2-甲氧基苯甲基)-3-氧代丁酸乙酯
在0℃下，在N2下向1-(溴甲基)-2-甲氧基苯(1.2当量)于THF(0.6M) 中的溶液中逐份添加60％NaH(1.25当量)。在0℃下将所得悬浮液搅拌10 分钟，随后经10分钟逐滴添加3-氧代丁酸乙酯(1.0当量)于THF(5M)中的溶液。在70℃下将所得混合物搅拌15小时。将混合物冷却至室温，并且添加冰水。用乙酸乙酯萃取混合物。使有机层经Na2SO4干燥，浓缩且通过硅胶柱色谱法(洗脱液PE/EA＝50:1至5:1)加以纯化，得到黄色油状标题化合物。
步骤2：2-氨基-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-醇
向2-(2-甲氧基苯甲基)-3-氧代丁酸乙酯(1.0当量)于MeOH(0.9M)中的溶液中添加碳酸胍(1.0当量)。在65℃下将所得混合物搅拌隔夜。将混合物浓缩至干燥。使残余物悬浮于EtOAc中，随后过滤。用水和EtOAc 洗涤滤饼，随后在真空下干燥，得到白色固体状标题化合物。
步骤3：4-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2-胺
在100℃下将2-氨基-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-醇(1.0当量) 于POCl3(1M)中的悬浮液搅拌24小时。将混合物冷却至室温，且在减压下蒸干POCl3。用水稀释残余物，且使用固体NaHCO3将pH值调节至7。通过过滤来收集沉淀物，用水和EtOAc洗涤，并且在真空下干燥，得到标题化合物。
步骤4：(S)-3-((2-氨基-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)庚酸叔丁酯
在120℃下将4-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2-胺(1.0当量)于 NMP(1.3M)和(S)-3-氨基庚酸叔丁酯(4.5当量，来自于实施例20B步骤3) 中的混合物搅拌3小时。使混合物分配在水与EtOAc之间。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(洗脱液： DCM/MeOH＝100:1至30:1)纯化残余物，得到黄色固体状标题化合物。
步骤5：(S)-3-((2-氨基-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)庚酸
在100℃下将(S)-3-((2-氨基-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)庚酸叔丁酯(1.0当量)于1:1EtOH/H2O(0.1M)和NaOH(10.0当量)中的混合物加热2小时。将反应物冷却至室温，并且移除溶剂。用H2O稀释残余物并且使用1N HCl酸化至pH 2。用DCM萃取所得悬浮液。干燥所合并的有机层并浓缩。通过制备型TLC(CHCl3:MeOH＝10:1)纯化粗物质，得到油，将其溶解于1:1CH3CN/H2O中并且添加4N HCl/二噁烷。将溶液冷冻干燥，得到白色固体状标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝373.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(br,1H),7.20-7.17(m,1H),6.99 (d,J＝8.4Hz,1H),6.82-6.79(m,2H),6.68(br,2H),4.53-4.50(m,1H),3.85 (s,3H),3.66(s,2H),2.50-2.37(m,2H),2.07(s,3H),1.51-1.38(m,2H), 1.24-0.98(m,4H),0.77(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例42：(S)-3-((2-氨基-5-(5-(2-羧基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)庚酸(化合物42)
Figure GDA0003779907830002081
步骤1：(S)-3-((2-氨基-5-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)庚酸叔丁酯
在120℃下，在氮气下将2-(3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4- 甲氧基苯基)-2-甲基-丙腈(1.0当量，来自于实施例9步骤8)于NMP(0.9M) 和(S)-3-氨基庚酸叔丁酯(1.3当量，来自于实施例20B步骤3)中的混合物搅拌16小时。用水稀释反应混合物。用EA萃取水相。依序用水和盐水洗涤所合并的有机层。分离出有机层且使其经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶快速色谱法(洗脱液DCM/MeOH＝50:1)加以纯化，得到黄色固体状标题化合物。
步骤2：(S)-3-((2-氨基-5-(5-(2-羧基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)庚酸
向(S)-3-((2-氨基-5-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基-嘧啶 -4-基)氨基)庚酸叔丁酯(1.0当量)于1:1乙二醇/H2O(0.1M)中的混合物中添加NaOH(10.0当量)并且在150℃下搅拌16小时。通过添加1N HCl来中和混合物。过滤所得悬浮液。用水洗涤滤饼且通过制备型HPLC(移动相：0.1％HCOOH/MeCN/H2O)加以纯化，得到白色固体状标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝459.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.19(br,1H),7.18(dd,J＝8.4,2.4Hz, 1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),4.58-4.56(m,1H), 3.83(s,3H),3.79(s,2H),2.48-2.42(m,2H)2.13(s,3H),1.52-1.50(m,2H), 1.38(s,3H),1.35(s,3H),1.25-1.18(m,2H),1.24-1.07(m,2H),0.91(t,J＝ 7.2Hz,3H)。
实施例43：2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-(2-羧乙基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基-苯基)-2-甲基丙酸(化合物43)
Figure GDA0003779907830002091
步骤1：2-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-3-氧代己二酸二乙酯在0℃下，在氮气下向2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(1.1 当量，来自于实施例9步骤5)于THF(0.3M)中的溶液中逐份添加NaH(1.2 当量)。在0℃下将混合物搅拌10分钟。将3-氧代己二酸二乙酯(1.0当量，来自于实施例27步骤1)于THF(0.75M)中的溶液添加至以上溶液中，并且在60℃下将反应物搅拌16小时。用水淬灭反应物。用EA萃取水溶液。用水、盐水洗涤所合并的有机层，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过柱色谱法(PE/EA＝10:1)纯化粗产物，得到黄色油状标题化合物。
步骤2：3-(2-氨基-5-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-6-羟基嘧啶-4-基)丙酸
向2-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-3-氧代己二酸二乙酯(1.0当量)于MeOH(0.7M)中的溶液中添加碳酸胍(1.0当量)。在65℃下，在氮气下将反应物加热16小时。冷却之后，在减压下浓缩反应溶液。通过柱色谱法(DCM/MeOH＝5:1)纯化残余物，得到白色固体状标题化合物。
步骤3：3-(2-氨基-6-氯-5-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸
在100℃下，在氮气下将3-(2-氨基-5-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-6-羟基嘧啶-4-基)丙酸(1.0当量)于POCl3(0.3M)中的溶液搅拌16小时。冷却之后，浓缩混合物并且倾入水中。通过添加NaHCO3将pH值调节至8。用EA萃取水相。使所合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩且通过柱色谱法(DCM/MeOH＝10:1)加以纯化，得到棕色固体状标题化合物。
步骤4：3-(2-氨基-6-(丁基氨基)-5-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸
在120℃下，在氮气下将3-(2-氨基-6-氯-5-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸(1.0当量)于纯丁-1-胺(0.15M)中的溶液搅拌3小时。通过柱色谱法(DCM/MeOH＝10:1)纯化反应物，得到棕色油状标题化合物。
步骤5：2-(3-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-(2-羧乙基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸
向3-(2-氨基-6-(丁基氨基)-5-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶 -4-基)丙酸(1.0当量)于1:1乙二醇/H2O(0.07M)中的溶液中添加KOH(20 当量)。在150℃下将混合物搅拌16小时。冷却之后，通过添加4N HCl 将pH值调节至6。用EA萃取混合物。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，浓缩。通过制备型HPLC(移动相：NH4HCO3/MeCN/H2O)纯化粗产物，得到白色固体状标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝445.3
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.95(d, J＝8.4Hz,1H),6.93(s,1H),3.89(s,3H),3.78(s,2H),3.45(t,J＝7.0Hz,2H), 2.84(t,J＝6.0Hz,2H),2.42(t,J＝6.4Hz,2H),1.54-1.47(m,2H),1.45(s, 6H),1.26-1.21(m,2H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例44：(S)-3-((2-氨基-5-(2-甲氧基-5-((3-膦酰基丙基)氨甲酰基)苯甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基)氨基)庚酸(化合物44)
Figure GDA0003779907830002111
步骤1：(S)-3-((2-氨基-4-((1-(叔丁氧基)-1-氧代庚-3-基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在120℃下，在氮气下将3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0当量，来自于实施例3B步骤4)于NMP(2M)和(S)-3- 氨基庚酸叔丁酯(2.0当量，来自于实施例20B步骤3)中的混合物搅拌16 小时。用水稀释反应溶液，且用EA萃取。用水、盐水洗涤有机层，经 Na2SO4干燥，并且浓缩。通过柱色谱法(DCM/MeOH＝50:1)纯化残余物，得到黄色固体状标题化合物。
步骤2：(S)-3-((2-氨基-4-((1-(叔丁氧基)-1-氧代庚-3-基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸
在30℃下将(S)-3-((2-氨基-4-((1-(叔丁氧基)-1-氧代庚-3-基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0当量)于1:1乙醇/H2O(0.1M) 和NaOH(10.0当量)中的混合物搅拌4小时。通过添加1N HCl将混合物中和至pH 7。过滤所得悬浮液。用水洗涤滤饼，得到标题化合物。
步骤3：(S)-3-((2-氨基-5-(5-((3-(二乙氧基磷酰基)丙基)氨甲酰基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)庚酸叔丁酯
在50℃下将(S)-3-((2-氨基-4-((1-(叔丁氧基)-1-氧代庚-3-基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸(1.0当量)于DMF(0.1M)、(3-氨基丙基) 膦酸二乙酯(2.0当量，来自于实施例30步骤2)、HATU(2.0当量)和DIEA (3.0当量)中的混合物搅拌16小时。将混合物冷却至室温并且添加水。用 DCM萃取混合物。使所合并的有机相经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到无色油状标题化合物。
步骤4：(S)-3-((2-氨基-5-(2-甲氧基-5-((3-膦酰基丙基)氨甲酰基)苯甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基)氨基)庚酸
向(S)-3-((2-氨基-5-(5-((3-(二乙氧基磷酰基)丙基)氨甲酰基)-2-甲氧基- 苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)庚酸叔丁酯(1.0当量)于DCM(0.08M)中的溶液中添加TSMBr(10.0当量)，并且在35℃下、在N2下搅拌16小时。浓缩混合物，且通过湿磨和制备型HPLC(移动相CH3CN/H2O/NH3H2O) 纯化残余物，得到标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝538.3
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.69(br,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H), 7.50(s,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(br,1H),4.47-4.45(m,1H),3.85(s, 3H),3.27-3.25(m,4H),2.4(d,J＝6.0Hz,2H),2.13(s,3H),1.72-1.68(m, 2H),1.46-1.26(m,4H),1.12-0.96(m,2H),0.96-0.94(m,2H),0.70(t,J＝7.2 Hz,3H)。
实施例45：(S)-3-((2-氨基-6-(2-羧乙基)-5-(5-(2-羧基丙-2-基)-2-甲氧基-苯甲基)嘧啶-4-基)氨基)庚酸(化合物45)
Figure GDA0003779907830002131
步骤1：(S)-3-(2-氨基-6-((1-(叔丁氧基)-1-氧代庚-3-基)氨基)-5-(5-(2-氰基丙 -2-基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸
向3-(2-氨基-6-氯-5-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸(1.0当量，来自于实施例43步骤3)于NMP(0.15M)中的溶液中添加 (S)-3-氨基庚酸叔丁酯(5.0当量，来自于实施例20B步骤3)和K2CO3(3.0 当量)。在150℃下将混合物搅拌16小时。用水/EA稀释反应溶液并浓缩，得到粗制油状标题化合物。
步骤2：(S)-3-((2-氨基-6-(2-羧乙基)-5-(5-(2-羧基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)- 嘧啶-4-基)氨基)庚酸
向(S)-3-(2-氨基-6-((1-(叔丁氧基)-1-氧代庚-3-基)氨基)-5-(5-(2-氰基丙 -2-基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸(粗物质)于1:1乙二醇/H2O中的溶液中添加过量KOH，并且在150℃下搅拌16小时。冷却之后，用水/EA 稀释反应混合物。通过添加4N HCl将pH值调节至6，随后用3:1 CHCl3/IPA萃取。用盐水洗涤所合并的有机层，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过制备型HPLC(移动相：NH4OH/MeCN/H2O)纯化粗产物，得到白色固体状标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝517.3
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.00-6.95 (m,2H),4.61-4.57(m,1H),3.90(s,3H),3.80(s,2H),2.94-2.87(m,2H), 2.50-2.38(m,4H),1.56-1.53(m,1H),1.48(s,3H),1.45(s,3H),1.46-1.44(m, 1H),1.27-1.17(m,2H),1.08-1.03(m,2H),0.79(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例46：(S)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-氨基 -6-(2-羧乙基)-嘧啶-4-基)氨基)庚酸(化合物46)
Figure GDA0003779907830002141
步骤1：(S)-3-(3-(2-氨基-6-(((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代庚-3-基)氨基)-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酰胺基)庚酸叔丁酯
在140℃下将3-(2-氨基-6-氯-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4- 基)丙酸(1.0当量，来自于实施例40步骤7)与(S)-3-氨基庚酸叔丁酯(3当量，来自于实施例20B步骤3)的混合物搅拌3小时。将粗产物直接用于下一步骤中。
步骤2：(S)-3-(3-(5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-氨基 -6-(((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代庚-3-基)氨基)嘧啶-4-基)丙酰胺基)庚酸叔丁酯
在密封管中，在110℃下将(S)-3-(3-(2-氨基-6-(((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代庚-3-基)氨基)-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酰胺基)庚酸叔丁酯(1.0当量)于二噁烷(0.2M)、TMSN3(3当量)和Bu2SnO(2.0当量) 中的混合物加热6小时。用EA稀释混合物，并且用水洗涤。干燥有机层，浓缩，并且通过柱色谱法(DCM:MeOH＝100:1至10:1)纯化残余物，得到淡棕色固体状标题化合物。
步骤3：(S)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-氨基-6-(2-羧乙基)-嘧啶-4-基)氨基)庚酸
向(S)-3-(3-(5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-氨基 -6-(((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代庚-3-基)氨基)嘧啶-4-基)丙酰胺基)庚酸叔丁酯 (1.0当量)于乙烷-1,2-二醇(0.1M)中的溶液中添加10M KOH水溶液(44当量)，并且在150℃下加热5天。滤出固体，并且浓缩滤液且通过制备型 HPLC(移动相：0.1％NH3·H2O、CH3CN)加以纯化，得到白色固体状标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝513.2
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.09(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.95(s,1H), 6.89(d,J＝8.4Hz,1H),4.51-4.49(m,1H),4.04(s,2H),3.87(s,3H),3.77(s, 2H),2.92-2.85(m,2H),2.52-2.21(m,4H),1.5-0.9(m,6H),0.73(t,J＝7.6Hz, 3H)。
实施例47：3-(2-氨基-6-(丁基氨基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙-1-醇(化合物47)
Figure GDA0003779907830002151
步骤1：3-(2-氨基-6-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙-1-醇
向3-(2-氨基-6-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸(1.0当量，来自于实施例27步骤4)于THF(0.16M)中的溶液中添加LAH(3.0当量)。在室温下将反应溶液搅拌2小时，随后用水淬灭。用DCM萃取水层。用水、盐水洗涤所合并的有机层，经Na2SO4干燥，并且浓缩，得到苍白色固体状标题化合物。
步骤2：3-(2-氨基-6-(丁基氨基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙-1-醇
在85℃下将3-(2-氨基-6-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙-1-醇(1.0 当量)于EtOH(0.2M)、丁-1-胺(4.0当量)和DIEA(5当量)中的溶液搅拌3 天。浓缩反应溶液，用1N HCl稀释，并且用DCM萃取。用盐水洗涤所合并的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩，并且通过快速柱色谱法(洗脱液： DCM/MeOH＝100:1至20:1)加以纯化，得到苍白色固体状标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝345.4
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.80(br,1H),7.40(br,2H),7.22(t,J＝ 8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(t,J＝7.6Hz,1H),6.78(d,J＝8.4 Hz,1H),3.85(s,3H),3.72(s,2H),3.38-3.34(m,2H),2.50-2.44(m,2H), 1.61-1.54(m,2H),1.50-1.42(m,2H),1.34-1.15(m,4H),0.84(t,J＝7.6Hz, 3H)。
实施例48：(S)-3-(5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-氨基 -6-((1-(甲硫基)-庚-3-基)氨基)嘧啶-4-基)丙酸(化合物48)
Figure GDA0003779907830002171
步骤1：3-(2-氨基-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-(((S)-1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)-嘧啶-4-基)-N-((S)-1-(甲硫基)庚-3-基)丙酰胺
在90℃下将3-(2-氨基-6-氯-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4- 基)丙酸(1.0当量，来自于实施例40步骤7)于EtOH(0.4M)和(S)-1-(甲硫基)庚-3-胺(2.3当量)中的溶液搅拌3天。移除溶剂，且通过柱色谱法(洗脱液DCM:MeOH＝20:1)纯化残余物，得到淡棕色油状标题化合物。
步骤2：3-(5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-氨基-6-(((S)-1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-((S)-1-(甲硫基)庚-3-基)丙酰胺
在密封管中，在90℃下将3-(2-氨基-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-(((S)-1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)-嘧啶-4-基)-N-((S)-1-(甲硫基)庚-3-基) 丙酰胺(1.0当量)于二噁烷(0.04M)、TMSN3(3.8当量)和Bu2SnO(2.5当量) 中的混合物加热6小时。冷却反应溶液并且不进行纯化便直接用于下一步骤。
步骤3：(S)-3-(5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-氨基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)嘧啶-4-基)丙酸
将来自于前一步骤的粗产物溶解于乙烷-1,2-二醇中，并且添加KOH 水溶液(过量)。在150℃下将反应物加热5天。过滤固体，并且浓缩滤液且通过制备型HPLC(移动相：0.1％TFA/CH3CN/H2O)加以纯化，得到白色固体状标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝529.3
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝8.8 Hz,1H),6.93(s,1H),4.43-4.40(m,1H),4.19(s,2H),3.91(s,3H),3.83(s, 2H),2.92(t,J＝6.8Hz,2H),2.56(t,J＝7.6Hz,2H),2.24(t,J＝7.6Hz,2H), 1.93(s,3H),1.78-1.75(m,1H),1.67-1.63(m,1H),1.51-1.49(m,1H), 1.41-1.39(m,1H),1.26-1.19(m,2H),1.10-1.04(m,2H),0.80(t,J＝7.6Hz, 3H)。
实施例49：(S)-3-(5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-氨基 -6-((1-甲氧基庚-3-基)氨基)嘧啶-4-基)丙酸(化合物49)
Figure GDA0003779907830002181
遵循针对实施例48所描述的程序，但使用(S)-1-甲氧基庚-3-胺替代步骤1中的(S)-1-(甲硫基)庚-3-胺来制备标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝513.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(s,1H),6.82 (d,J＝8.4Hz,1H),6.14(d,J＝8.0Hz,1H),4.26-4.05(m,2H),4.03(d,J ＝15.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.74-3.61(m,2H),3.33-3.25(m,2H),3.17-3.05 (m,2H),3.04(s,3H),2.72-2.68(m,1H),2.53-2.48(m,1H),1.81-1.76(m, 1H),1.55-1.50(m,1H),1.41-1.15(m,4H),1.03-0.95(m,2H),0.78(t,J＝7.6 Hz,3H)。
实施例50：(S)-3-(2-氨基-5-(5-(羧甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-((1-(甲基磺酰基)庚-3-基)氨基)嘧啶-4-基)丙酸(化合物50)
Figure GDA0003779907830002191
步骤1：3-(2-氨基-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-(((S)-1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)-嘧啶-4-基)-N-((S)-1-(甲硫基)庚-3-基)丙酰胺
遵循针对实施例48步骤1所描述的程序来制备标题化合物。
步骤2：(S)-3-(2-氨基-5-(5-(羧甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-((1-(甲基磺酰基)庚-3-基)氨基)嘧啶-4-基)丙酸
向KOH于含10％H2O的nBuOH(10M)中的溶液中添加3-(2-氨基 -5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-(((S)-1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)-嘧啶-4- 基)-N-((S)-1-(甲硫基)庚-3-基)丙酰胺(1.0当量)。在密封管中，在150℃下将所得混合物加热16小时。将混合物冷却至室温并且过滤。向滤液中添加过氧硫酸氢钾(5.0当量)并且在室温下搅拌5小时。在减压下将反应物浓缩至1/3体积。滤出不溶性固体且通过制备型HPLC(移动相：0.1％ HCOOH/MeCN/H2O)纯化滤液并且进行冷冻干燥，得到白色固体状标题化合物。
LC-MS:[M+H]+＝537.4
实施例51：(S)-2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲基磺酰基)庚-3-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸(化合物51)
Figure GDA0003779907830002201
步骤1：(S)-2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲基磺酰基)庚-3-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈
在室温下向(S)-2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)氨基)嘧啶 -5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈(1当量，来自于实施例22步骤4)于1:1:1 THF/MeOH/H2O(0.2M)中的溶液中逐份添加过氧硫酸氢钾(1.2当量)。在室温下将反应物搅拌2小时，随后用DCM稀释。用水和盐水洗涤有机层，干燥并且浓缩，得到淡黄色固体，直接用于下一步骤。
步骤2：(S)-2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲基磺酰基)庚-3-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸
向(S)-2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-((1-(甲基磺酰基)庚-3-基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈(1.0当量)于1:1MeOH/H2O(0.1M)中的溶液中添加KOH(7.5当量)。在120℃下将反应物搅拌4小时。移除溶剂，并且添加HCl以达成pH 9。通过制备型HPLC(0.1％NH3·H2O/CH3CN)纯化混合物，得到淡黄色固体状标题化合物。
LCMS:[M+H]+＝479.3
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.98(d,J ＝2.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),4.30-4.22(m,1H),3.89(s,3H), 3.77-3.68(m,2H),3.32(s,2H),2.91-2.70(m,5H),2.32(s,3H),2.08-1.95(m, 1H),1.81-1.69(m,1H),1.56-1.05(m,6H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)。
生物学实施例
生物学实施例1：HEK TLR7检定
HEK-BlueTM TLR7细胞购自Invivogen(San Diego，California)。以下描述获自产品信息页。
“设计HEK-BlueTMhTLR7细胞以便通过监测NF-kB的活化来研究对人TLR7(hTLR7)的刺激。通过将hTLR7基因和优化分泌胚胎碱性磷酸酶 (SEAP)报告基因共转染至HEK293细胞中而获得HEK-BlueTMhTLR7细胞。将SEAP报告基因置于与五个NF-kB和AP-1结合位点融合的IFN-b 最小启动子的控制之下。利用TLR7配体的刺激活化NF-kB和AP-1，由此诱导SEAP产生，通过HEK-BlueTM检测细胞培养基加以检测。”
典型检定方案包括以下步骤：
1.根据产品信息页来培养细胞。
2.将10mM化合物于DMSO中的储备液首先稀释至3mM，随后使用DMSO进行3倍连续稀释，得到10pt稀释。
3.将3μl经稀释的DMSO添加至57μl HEK-BlueTM检测培养基中以进行进一步20倍稀释。
4.将10μl经稀释的化合物于检定培养基中添加至384孔盘中的40μl 细胞培养物(于HEK-BlueTM检测培养基中)中。最终细胞浓度＝8,000个细胞/孔。
5.在37℃下，在5％CO2中将诸盘培育16小时。使用光谱仪在 620-655nm下测定SEAP。
以下HEK-TLR7活性表提供结果。
Figure GDA0003779907830002211
Figure GDA0003779907830002221
EC50类别：
A＝<100nM
B＝100-1000nM
C＝1000-10000nM
如本文中所论述，式(1)中的R1A和R1B可产生手性中心。化合物20 和化合物20C在携带R1A和R1B的碳的立体中心方面不同。
Figure GDA0003779907830002231
如以上所示，在HEK-TLR7检定中，(S)-对映异构体(例如，化合物 20)比(R)-对映异构体(例如，化合物20C)有效>10倍。其它实施例可遵循相同趋势。
生物学实施例2：药代动力学实验
对BALB/c小鼠经口给与配制于0.5％羧甲基纤维素+0.5％Tween-80 悬浮液中的10mg/kg化合物。在给药后的不同时间点对小鼠进行眶后取血。通过离心将血液处理成血清，继而进行蛋白质沉淀、反相梯度洗脱，且经由ESI+质谱进行MRM检测，以测定化合物浓度。在最终血液收集(5 小时)之后将动物处死，取出肝脏且在液氮中快速冷冻以进行组织PK分析。给药后5小时的肝脏:血清浓度(L:S)为一个用于鉴别可能在肝脏中富集的化合物的参数。
以下小鼠肝脏:血清浓度(L:S)表提供结果。
Figure GDA0003779907830002232
Figure GDA0003779907830002241
L:S类别：
A＝>100表示高肝脏富集
B＝10-100表示中等肝脏富集
C＝<10表示低肝脏富集
等效方案
尽管已结合以上所阐述的特定实施方案描述本发明，但许多其替代方案、修改和其它变化形式对本领域普通技术人员将显而易知。所有此类替代方案、修改和变化形式均旨在落入本发明的精神和范围内。

Claims (63)

1.一种具有式(1)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003757769780000011
其中
R1a选自由以下各项组成的组：H和C1-C4烷基；
其中所述烷基任选地被-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、
Figure FDA0003757769780000012
或A取代；
R1b为C2-C5烷基；
X为C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被A或-OH取代；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-和-CH2CH2-；
Y选自由以下各项组成的组：C1-C3烷基和C6-C20芳基，其中所述烷基和芳基任选地被1至5个独立地选自A、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
A选自由以下各项组成的组：
Figure FDA0003757769780000013
Figure FDA0003757769780000014
L2选自由以下各项组成的组：键、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure FDA0003757769780000015
Figure FDA0003757769780000016
m为0至4的整数；
n为1至4的整数；
其中所述化合物被至少一个A取代；且
当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基且L2为-CH2-时，则A不为-L2-COOH，除非当R1a包含-COOH或-SO2CH3时；且
当X为-CH3，L1为-CH2-，Y为被A取代的芳基，L2为-CH2-、-O-(CH2)2-O(CH2)2-或-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-且A为
Figure FDA0003757769780000021
时，则A与L1相对于彼此不处于对位。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b为-(CH2)2CH3。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b为-(CH2)3CH3。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a为任选地被-OCH3、-SCH3或-SO2CH3取代的C1-C4烷基。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0003757769780000022
为
Figure FDA0003757769780000023
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a为任选地被-COOH取代的C1-C4烷基。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0003757769780000024
为
Figure FDA0003757769780000025
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a为H。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为C1-C4烷基，其中所述烷基被A取代。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为C1-C4烷基，其中所述烷基被
Figure FDA0003757769780000031
取代，其中L2为键。
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CH3。
12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为-CH2-、-CH2CH2-或-O-。
13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为-CH2-。
14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为C1-C3烷基或芳基。
15.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为芳基，其中所述芳基被C1-C3烷氧基取代。
16.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为芳基，其中所述芳基被A取代。
17.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure FDA0003757769780000032
18.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure FDA0003757769780000033
19.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure FDA0003757769780000034
20.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure FDA0003757769780000035
21.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure FDA0003757769780000041
22.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure FDA0003757769780000042
23.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure FDA0003757769780000043
24.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为-(CH2)n-。
25.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1或2。
26.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为
Figure FDA0003757769780000044
27.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为
Figure FDA0003757769780000045
28.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为-C(O)NH(CH2)n-。
29.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1a)化合物，
Figure FDA0003757769780000046
其中
X为CH3；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-和-CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure FDA0003757769780000051
Figure FDA0003757769780000052
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure FDA0003757769780000053
和-C(O)NH(CH2)n-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
30.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1a)化合物，
Figure FDA0003757769780000054
其中
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure FDA0003757769780000055
Figure FDA0003757769780000056
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-和-CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure FDA0003757769780000061
Figure FDA0003757769780000062
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure FDA0003757769780000063
和-C(O)NH(CH2)n-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
31.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1b)化合物，
Figure FDA0003757769780000064
其中
X为CH3；
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-和-CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure FDA0003757769780000065
Figure FDA0003757769780000066
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure FDA0003757769780000067
和-C(O)NH(CH2)n-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
32.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1b)化合物，
Figure FDA0003757769780000071
其中
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure FDA0003757769780000072
Figure FDA0003757769780000073
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-和-CH2CH2-；
A选自由以下各项组成的组：
Figure FDA0003757769780000074
Figure FDA0003757769780000075
L2选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure FDA0003757769780000076
和-C(O)NH(CH2)n-；且
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
33.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1c)化合物，
Figure FDA0003757769780000081
其中
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure FDA0003757769780000082
Figure FDA0003757769780000083
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-和-CH2CH2-；
R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；且
R4为H或C1-C3烷氧基。
34.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1d)化合物，
Figure FDA0003757769780000084
X为-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；
A1a选自由以下各项组成的组：
Figure FDA0003757769780000085
Figure FDA0003757769780000086
L1选自由以下各项组成的组：键、-CH2-、-O-和-CH2CH2；且
Y为C1-C3烷基。
35.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1e)化合物，
Figure FDA0003757769780000091
其中R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
36.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1f)化合物，
Figure FDA0003757769780000092
37.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1g)化合物，
Figure FDA0003757769780000093
其中R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
38.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1h)化合物，
Figure FDA0003757769780000101
其中R4为H或C1-C3烷氧基。
39.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1i)化合物，
Figure FDA0003757769780000102
其中
L1选自由以下各项组成的组：-CH2-、-O-和-CH2CH2-；且
Y为C1-C3烷基。
40.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1j)化合物，
Figure FDA0003757769780000103
41.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)化合物为式(1k)化合物，
Figure FDA0003757769780000104
42.一种化合物或药学上可接受的盐，其选自由以下各项组成的组：
Figure FDA0003757769780000111
Figure FDA0003757769780000112
Figure FDA0003757769780000121
Figure FDA0003757769780000131
Figure FDA0003757769780000141
Figure FDA0003757769780000151
Figure FDA0003757769780000161
Figure FDA0003757769780000171
Figure FDA0003757769780000181
43.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
44.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗与TLR7调节相关的病状的药物中的用途。
45.如权利要求44所述的用途，其中所述病状为病毒感染或癌症。
46.如权利要求44或45所述的用途，其中所述药物是经口、静脉内、皮下、肌内、瘤内、皮内、鼻内、吸入、膀胱内、舌下、经颊、直肠内、鞘内、颅内或其它局部递送形式施用的药物。
47.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
48.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与TLR7调节相关的病状。
49.如权利要求48所述的化合物，其中所述病状为病毒感染或癌症。
50.如权利要求43所述的药物组合物，其还包含至少一种或多种其它治疗剂。
51.如权利要求50所述的药物组合物，其中所述至少一种或多种其它治疗剂为抗病毒核苷。
52.如权利要求50所述的药物组合物，其中所述至少一种或多种其它治疗剂为PD-1抗体或PD-L1抗体。
53.权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与抗病毒核苷的组合在制造用于治疗HBV的药物中的用途。
54.权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与PD-1抗体或PD-L1抗体的组合在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
55.如权利要求45所述的用途，其中所述的癌症选自肝脏肿瘤、肺肿瘤、***、胃肠肿瘤、头颈肿瘤、***肿瘤、***肿瘤、卵巢肿瘤、胰脏肿瘤、皮肤肿瘤和脑肿瘤；以及影响骨髓的恶性病和影响淋巴细胞增生***的恶性病。
56.如权利要求49所述的化合物，其中所述的癌症选自肝脏肿瘤、肺肿瘤、***、胃肠肿瘤、头颈肿瘤、***肿瘤、***肿瘤、卵巢肿瘤、胰脏肿瘤、皮肤肿瘤和脑肿瘤；以及影响骨髓的恶性病和影响淋巴细胞增生***的恶性病。
57.如权利要求54所述的用途，其中所述的癌症选自肝脏肿瘤、肺肿瘤、***、胃肠肿瘤、头颈肿瘤、***肿瘤、***肿瘤、卵巢肿瘤、胰脏肿瘤、皮肤肿瘤和脑肿瘤；以及影响骨髓的恶性病和影响淋巴细胞增生***的恶性病。
58.如权利要求55或57所述的用途，其中所述的癌症选自胃肿瘤、食道肿瘤、肠肿瘤和白血病。
59.如权利要求58所述的用途，其中所述的癌症是结肠直肠肿瘤。
60.如权利要求58所述的用途，其中所述的癌症选自直肠肿瘤和结肠肿瘤。
61.如权利要求56所述的化合物，其中所述的癌症选自胃肿瘤、食道肿瘤、肠肿瘤和白血病。
62.如权利要求61所述的化合物，其中所述的癌症是结肠直肠肿瘤。
63.如权利要求61所述的化合物，其中所述的癌症选自直肠肿瘤和结肠肿瘤。
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