KR102490953B1 - 힘줄 및/또는 인대 손상에 사용하기 위한 인다졸 화합물 - Google Patents

힘줄 및/또는 인대 손상에 사용하기 위한 인다졸 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물
[화학식 I]
Figure 112019037531711-pct00127
,
본 발명의 화합물의 제조 방법, 및 이의 치료적 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 약리활성제 및 약학적 조성물의 조합물을 제공한다.

Description

힘줄 및/또는 인대 손상에 사용하기 위한 인다졸 화합물
본 발명은 인다졸 화합물, 힘줄 및/또는 인대 손상 치료를 위한 이의 용도 및 상기 화합물을 이용한 힘줄 및/또는 인대 손상 치료 방법을 제공한다.
힘줄과 인대는 각각 근육과 뼈를, 그리고 뼈와 뼈를 연결함으로써 근골격계의 필수적인 부분을 구성한다. 힘줄과 인대 둘 다는 동일한 분화 과정을 통해 생성된다(Schweitzer, R. et al. Development, 2001 Oct;128(19):3855-66). 발달 및 회복 과정 중에 다수의 특이적 성장 인자 및 전사 인자가 테노제네시스(tenogenesis)에 관여함이 밝혀졌지만, 힘줄 병리학에 대한 상세한 이해는 여전히 초기에 머물러 있다.
힘줄 생물학에 관한 리뷰(Duprez D. et al., Nature, 2015, 11, 223-233)는 현재까지 힘줄 생물학에서 이루어진 발전 내용을 요약하고, 힘줄 손상의 효과적인 치료가 여전히 필요함을 강조하고 있다.
지금까지, 힘줄 파열의 치료 기준은 수술이지만, 물리치료가 힘줄 변성에 사용되고 있다.
현재 힘줄 손상에 대한 임상 시험을 거치고 있는 접근법 중에는 세포 요법 및 혈소판 풍부 혈장이 있다.
힘줄 및 인대 손상 치료에 유용한 화합물을 개발할 필요가 있다. 그러한 화합물은 그 중에서도, 특히 힘줄 및 인대 회복을 위한, 힘줄 및 인대 손상 치료에서 활용될 것이다.
본 발명은 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 약학적 조성물 및 이의 조합물을 제공하는데, 이러한 화합물은 스클레락시스(scleraxis) 유전자 발현 유도물질이다. 또한, 본 발명은 필요로 하는 대상체에 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 힘줄 및/또는 인대 손상 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다양한 구현예가 본 설명에 기술된다.
특정 양태 내에서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물이 본 설명에 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112019037531711-pct00001
.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 설명에 정의된 바와 같은 치료적으로 유효한 양의 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I), 또는 이의 하위 화학식 (I-1), (II), (II-1), (III), (III-1)의 정의에 따른 화합물 및 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I), 또는 본 설명에 정의된 바와 같은 이의 하위 화학식 (I-1), (II), (II-1), (III), (III-1)의 정의에 따른 화합물 및 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물, 특히 약학적 조합물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I), 또는 본 설명에 정의된 바와 같은 이의 하위 화학식 (I-1), (II), (II-1), (III), (III-1)의 정의에 따른 화합물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 힘줄 및/또는 인대 손상 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식 (I-1), (II), (II-1), (III), (III-1)의 정의에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 힘줄 손상의 치료에 사용하기 위한 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식(I-1), (II), (II-1), (III), (III-1)의 정의에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 인대 손상의 치료에 사용하기 위한 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식 (I-1), (II), (II-1), (III), (III-1)의 정의에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식 (I-1), (II), (II-1), (III), (III-1)의 정의에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
발명의 상세한 설명
따라서, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물을 제공한다
[화학식 I]
Figure 112019037531711-pct00002
(화학식에서,
R1은 C1-C3알킬, 할로겐 및 C1-C3알콕시로부터 선택되고;
R2은 C1-C3알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
R3은 H 및 C1-C3알킬로부터 선택되고,
R4는, R5로 1회 이상 선택적으로 치환된 C4-C6시클로알킬; 하이드록실, C1-C3알킬, C1-C3알콕시로 1회 이상 독립적으로 선택적으로 치환된, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로고리 비방향족 고리로부터 선택되고(이때, R4는 4-하이드록시시클로헥실 또는 테트라하이드로푸란이 아님);
또는
R3 및 R4는 그것들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4, 5, 또는 6원 헤테로고리 비방향족 고리(상기 고리는 R6으로 1회 이상 치환된 것임)를 형성하고;
R5는 하이드록실, 할로C1-C3알킬, 할로겐, C1-C2알킬, 페닐, 벤질, C3-C6시클로알킬, 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 할로겐, 하이드록시C1-C3알킬, C(O)NH2, 하이드록실, C1-C3알킬, 시아노, 할로C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택됨).
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물(들)"은 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식 (I-1), (II), (II-1), (III), (III-1)의 화합물(들) 및 이의 염뿐만 아니라, 모든 입체이성질체(부분입체이성질체 및 거울상 이성질체 포함), 회전이성질체, 호변이성질체, 이성 내부 부가 생성물 및 동위원소 표지 화합물(중수소 치환 포함) 및 본질적으로 형성된 모이어티도 지칭한다.
본 설명에 사용되는 용어 "C1-C3알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고, 불포화는 포함하지 않으며, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-C2알킬"은 그에 따라 해석되어야 한다. C1-C3알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필)을 포함한다.
본 설명에 사용되는 용어 "하이드록시C1-C3알킬"은 화학식 -Ra-OH의 라디칼을 지칭하며, 이때, Ra는 위에서 정의된 바와 같은 C1-3알킬이다. 하이드록시C1-C3알킬의 예는 하이드록시-메틸, 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-프로필, 3-하이드록시-프로필을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 설명에 사용되는 용어 "C3-C6시클로알킬"은 3 내지 6개 탄소 원자의 포화 단일고리 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "C4-C6시클로알킬"은 그에 따라 해석되어야 한다. C3-C6시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본 설명에 사용되는 용어 "C1-C3알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 위에서 일반적으로 정의된 바와 같은 C1-C3알킬 라디칼이다. C1-C3알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"할로겐" 또는 "할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
본 설명에 사용되는 용어 "할로겐C1-C3알킬" 또는 "할로C1-C3알킬"은 위에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼로 치환된, 위에 정의된 바와 같은 C1-C3알킬 라디칼을 지칭한다. 할로겐C1-C3알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필 및 1-브로모메틸-2-브로모에틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 설명에 사용되는 용어 "메소"는 적어도 2개의 입체 중심을 포함하는 비광학적 활성 이성질체를 지칭한다.
R4와 관련하여 본 설명에 사용되는 용어 "N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로고리 비방향족 고리"는 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원 포화 또는 불포화 고리(이때, 이 고리는 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착됨) 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 6원 포화 또는 불포화 고리(이때, 이 고리는 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착됨)를 지칭하며, 테트라하이드로피란, 피롤리딘을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
R3 및 R4가, 그것들이 부착되는 N 원자와 함께 지칭될 때 본 설명에 사용되는 용어 "N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4, 5 또는 6원 헤테로고리 비방향족 고리"는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4, 5 또는 6원 N-함유 포화 또는 불포화 고리를 지칭하며, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 그것은 피롤리딘이다.
본 설명에 사용되는 용어 "1회 이상 선택적으로 치환된"은 바람직하게는 1회, 2회 또는 3회를 의미한다.
본 설명에 사용되는 "힘줄"은 근육과 뼈를 연결하고, 긴장을 견딜 수 있는 결합조직을 지칭한다. 바람직하게는, 힘줄은 아킬레스힘줄 또는 회전근개힘줄을 지칭한다.
본 설명에 사용되는 "인대"는 뼈와 뼈를 연결하는 결합조직을 지칭한다.
본 설명에 사용되는 용어 "힘줄 손상"은 급성 손상과 만성 손상을 모두 포함한다. 급성 손상은 예를 들어, 힘줄의 부분 또는 완전 파열을 초래하는 외상성 이벤트의 결과이다. 만성 손상은 힘줄의 파열 없이 힘줄 변성을 초래하는 손상이다. 급성 손상은 또한, 만성 손상에 더하여 발생하여 변성된 힘줄의 추후 부분 또는 완전 파열을 초래할 가능성이 있다.
본 설명에 사용되는 용어 "인대 손상"은 급성 손상과 만성 손상을 모두 포함한다. 급성 손상은 예를 들어, 인대의 부분 또는 완전 파열을 초래하는 외상성 이벤트의 결과이다. 만성 손상은 인대의 파열 없이 인대 변성을 초래하는 손상이다. 급성 손상은 또한, 만성 손상에 더하여 발생하여 변성된 인대의 추후 부분 또는 완전 파열을 초래할 가능성이 있다.
본 설명에 사용되는 용어 "테노제네시스(tenogenesis)"는 힘줄 또는 인대 조직의 생성을 지칭한다. 테노제네시스는 스클레락시스 유전자 발현, 테노모둘린(tenomodulin) 유전자 발현 및/또는 콜라겐 I형(Col1a2)의 유도에 의해 달성될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I-1)의 화합물에 관한 것이다
[화학식 I-1]
Figure 112019037531711-pct00003
(화학식에서, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 본 설명에 정의된 바와 같음).
일 구현예에서, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (II)의 화합물에 관한 것이다
[화학식 II]
Figure 112019037531711-pct00004
(화학식에서, R1, R2, R3, R5는 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 본 설명에 정의된 바와 같고,
m은 0, 1, 또는 2이고,
x는 1 또는 2임).
일 구현예에서, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (II)의 화합물에 관한 것이다(화학식에서,
R1, R2, R3은 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 본 설명에 정의된 바와 같고,
R5는 하이드록실, 할로C1-C3알킬, 할로겐, C1-C2알킬로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
x는 1 또는 2임).
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (II-1)의 화합물에 관한 것이다
[화학식 II-1]
Figure 112019037531711-pct00005
(화학식에서, R1 및 R2는 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 본 설명에 정의된 바와 같고,
각각의 R5는 하이드록실, 할로C1-C3알킬, 할로겐, C1-C2알킬로부터 독립적으로 선택됨).
또 다른 구현예에서, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (III)의 화합물에 관한 것이다
[화학식 III]
Figure 112019037531711-pct00006
(화학식에서,
R1 및 R2는 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 본 설명에 정의된 바와 같고,
R6은 할로겐, 하이드록시C1-C3알킬, C(O)NH2, 하이드록실, C1-C3알킬, 시아노, 할로C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1 또는 2이고,
y는 1, 2 또는 3임).
또 다른 구현예에서, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (III-1)의 화합물에 관한 것이다
[화학식 III-1]
Figure 112019037531711-pct00007
(화학식에서,
R1 및 R2는 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 본 설명에 정의된 바와 같고,
R6은 할로겐, 하이드록시C1-C3알킬, C1-C3알킬, 하이드록실로부터 독립적으로 선택되고;
y는 1, 2, 또는 3임).
본 발명의 다양한 열거된 구현예가 본 설명에 기술된다. 각 구현예에 명시된 특징은 본 발명의 추가적인 구현예를 제공하기 위하여 다른 명시된 특징과 조합될 수 있음이 인정될 것이다.
구현예 1. 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물
[화학식 I]
Figure 112019037531711-pct00008
(화학식에서,
R1은 C1-C3알킬, 할로겐 및 C1-C3알콕시로부터 선택되고;
R2은 C1-C3알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
R3은 H 및 C1-C3알킬로부터 선택되고,
R4는, R5로 1회 이상 선택적으로 치환된 C4-C6시클로알킬; 하이드록실, C1-C3알킬, C1-C3알콕시로 1회 이상 독립적으로 선택적으로 치환된, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로고리 비방향족 고리로부터 선택되고(이때, R4는 4-하이드록시시클로헥실 또는 테트라하이드로푸란이 아님);
또는
R3 및 R4는 그것들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4, 5, 또는 6원 헤테로고리 비방향족 고리(상기 고리는 R6으로 1회 이상 치환된 것임)를 형성하고;
R5는 하이드록실, 할로C1-C3알킬, 할로겐, C1-C2알킬, 페닐, 벤질, C3-C6시클로알킬, 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 할로겐, 하이드록시C1-C3알킬, C(O)NH2, 하이드록실, C1-C3알킬, 시아노, 할로C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택됨).
구현예 2. 구현예 1에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I-1)의 화합물
[화학식 I-1]
Figure 112019037531711-pct00009
.
구현예 3. 구현예 1 또는 2에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (II)의 화합물
[화학식 II]
Figure 112019037531711-pct00010
(화학식에서, m은 0, 1, 또는 2이고, x는 1 또는 2임).
구현예 4. 구현예 1 내지 3 중 임의의 구현예에 있어서, R5는 하이드록실, 할로C1-C3알킬, 할로겐, C1-C2알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 5. 구현예 3 또는 4 중 임의의 한 구현예에 있어서, m은 0 또는 1인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 6. 구현예 3 내지 5 중 임의의 한 구현예에 있어서, x는 1인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 7. 구현예 3 내지 5 중 임의의 한 구현예에 있어서, x는 2인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 8. 구현예 1 내지 7 중 임의의 구현예에 있어서, R3은 H인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 9. 구현예 1 내지 7 중 임의의 구현예에 있어서, R3은 메틸인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 10. 구현예 1에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (III)의 화합물
[화학식 III]
Figure 112019037531711-pct00011
(화학식에서, p는 0, 1 또는 2이고, y는 1, 2 또는 3임).
구현예 11. 구현예 10에 있어서, p는 0인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 12. 구현예 10에 있어서, p는 1인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 13. 구현예 10에 있어서, p는 2인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 14. 구현예 10 내지 13 중 임의의 구현예에 있어서, y는 1인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 15. 구현예 10 내지 13 중 임의의 구현예에 있어서, y는 2인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 16. 구현예 10 내지 13 중 임의의 구현예에 있어서, y는 3인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 17. 구현예 1, 2 및 10 내지 16 중 임의의 구현예에 있어서, R6은 할로겐, 하이드록시C1-C3알킬, 하이드록실, C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 18. 구현예 1 내지 17 중 임의의 구현예에 있어서, R1은 메틸인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 19. 구현예 1 내지 17 중 임의의 구현예에 있어서, R1은 클로로인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 20. 구현예 1 내지 17 중 임의의 구현예에 있어서, R1은 메톡시인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 21. 구현예 1 내지 17 중 임의의 구현예에 있어서, R1은 플루오로인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 22. 구현예 1 내지 21 중 임의의 구현예에 있어서, R2은 메틸인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 23. 구현예 1 내지 21 중 임의의 구현예에 있어서, R2는 클로로인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 24. 구현예 1에 있어서, 다음으로부터 선택되는 것인 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물:
5-(2-클로로-4-((3,3-디메틸아제티딘-1-일)설포닐)페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-아민;
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)아제티딘-2-일)메탄올;
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)아제티딘-3-올;
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-3-메틸아제티딘-3-올;
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피페리딘-4-올;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(2-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드;
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)아제티딘-3-카보니트릴;
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피페리딘-4-카보니트릴;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-시아노시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(4-시아노시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올;
4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-N-(2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4-플루오로-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일)메탄올;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(3-하이드록시시클로부틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시-1-메틸시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시-3-메틸시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
1-((4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
1-((4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일)-3-메틸벤젠설폰아미드;
1-((4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-에틸-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-시클로프로필-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-벤질-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시-3-페닐시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드;
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-3-메틸피롤리딘-3-올;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
1-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)에탄-1-올;
1-((4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-올;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-N-(2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-N-(2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
5-(4-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-아민;
5-(4-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-아민;
5-(4-((3,3-디플루오로피페리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-아민
5-(4-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-아민;
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복사미드;
메소-5-(4-((3,4-디플루오로피롤리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-아민;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(2-하이드록시시클로펜틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드;
1-((4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
1-((4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3,5-디플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올; 및
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올.
구현예 25. 구현예 1에 있어서, 다음으로부터 선택되는 것인 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물:
(R)-1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
(R)-1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
(S)-1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
(R)-1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
(R)-1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
(R)-1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1r,3r)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)아제티딘-2-일)메탄올;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올;
(R)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,3R)-3-시아노시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,4s)-4-시아노시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올;
4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4-플루오로-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일)메탄올;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시시클로부틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,3S)-3-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-1-메틸시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-메틸시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((3R,4R)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일)-3-메틸벤젠설폰아미드;
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1S,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드;
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1S,2S)-2-하이드록시-2-메틸시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1S,2R)-2-하이드록시-2-메틸시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
1-((S)-1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)에탄-1-올;
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
(S)-1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복사미드;
메소-5-(4-(((3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-아민;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드;
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드;
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
((2S,4R)-1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
(R)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3,5-디플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올; 및
((2S,4S)-1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메탄올.
구현예 26. 치료적으로 유효한 양의 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 구현예 1 내지 구현예 25 중 어느 하나에 따른 화합물 및 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 27. 치료적으로 유효한 양의 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 구현예 1 내지 25 중 어느 하나에 따른 화합물 및 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물.
구현예 28. 의약으로서 사용하기 위한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 구현예 1 내지 25 중 어느 하나에 따른 화합물.
구현예 29. 힘줄 손상의 치료에 사용하기 위한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 구현예 1 내지 25 중 어느 하나에 따른 화합물.
구현예 30. 구현예 29에 있어서, 힘줄 손상은 힘줄 부분 파열인 것인 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 31. 구현예 29에 있어서, 힘줄 손상은 힘줄 완전 파열인 것인 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 32. 구현예 29에 있어서, 힘줄 손상은 힘줄 변성인 것인 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 33. 구현예 29 내지 32 중 임의의 구현예에 있어서, 힘줄은 아킬레스힘줄인 것인 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 34. 구현예 29 내지 32 중 임의의 구현예에 있어서, 힘줄은 회전근개힘줄인 것인 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 35. 인대 손상의 치료에 사용하기 위한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 구현예 1 내지 25 중 어느 하나에 따른 화합물.
구현예 36. 구현예 35에 있어서, 인대 손상은 인대 부분 파열인 것인 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 37. 구현예 35에 있어서, 인대 손상은 인대 완전 파열인 것인 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 38. 구현예 35에 있어서, 인대 손상은 인대 변성인 것인 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
구현예 39. 구현예 28 내지 38 중 임의의 구현예에 있어서, 화합물은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올인 화합물.
구현예 40. 구현예 28 내지 38 중 임의의 구현예에 있어서, 화합물은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올인 화합물.
구현예 41. 구현예 28 내지 38 중 임의의 구현예에 있어서, 화합물은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (R)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올인 화합물.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은, 비대칭 탄소 원자의 수에 따라, 순수한 광학 이성질체의 형태로, 또는 이성질체 혼합물로서, 예컨대, 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한, 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하고자 한 것이다. 광학 활성 (R)-이성질체와 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 이용하여 제조될 수 있거나, 종래의 기술을 이용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환체는 시스-배열 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 또한, 포함되어야 한다.
본 설명에 사용되는 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 지칭한다. "염"은 특히, "약학적으로 허용 가능한 염"을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하며, 전형적으로 생물학적으로 또는 다른 식으로든 바람직한 염을 지칭한다. 많은 경우, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설포살리실산 등을 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII열의 금속을 포함한다. 특정 구현예에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고, 특히 적합한 염으로는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기로는 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생적인 치환 아민을 포함하는 치환된 아민, 고리형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등이 포함된다. 특정 유기 아민으로는 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민이 포함된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비설페이트/설페이트, 캄포르설포네이트, 카프레이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설포살리실레이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트 염 형태의 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 구리, 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 또는 트로메타민 염 형태의 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 제공한다.
또한, 본 설명에 주어진 임의의 화학식은 화합물의 표지되지 않은 형태뿐만 아니라, 동위원소 표지된 형태도 대표하고자 한 것이다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 교체된다는 점을 제외하고는 본 설명에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I가 포함된다. 본 발명은 본 설명에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구(14C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 종래의 기술에 의해, 또는 이전에 사용된 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
나아가, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체 내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소 또는 치료 지수의 향상으로 인한 특정한 치료 이점을 제공할 수 있다. 이 맥락에서 중수소는 화학식 (I)의 화합물의 치환체로 간주된다고 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 설명에 사용되는 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재도와 천연 존재도 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내 치환체가 중수소로 표시되는 경우, 그러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000(60% 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000(75% 중수소 혼입), 적어도 5500(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97% 중수소 혼입), 적어도 6600(99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것, 예컨대, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
본 발명의 화합물, 즉, 수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로 작용할 수 있는 기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이러한 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 (I)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 그러한 절차는 결정화 조건 하에서의 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 용액에서 화학식 (I)의 화합물과 공-결정 형성제와의 접촉 및 그에 의해 형성된 공-결정의 단리를 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기술된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 예컨대, 시트르산과 같은 유기산을 포함하는 공-결정을 제공한다.
본 설명에 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같은, 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제(예컨대, 항균제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 이의 조합물을 포함한다(예를 들어, 문헌 [Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성이지 않다면, 치료 조성물 또는 약학적 조성물에서의 사용이 고려된다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료적으로 유효한 양"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발할, 예를 들어, 증상을 호전시키거나 병태를 경감시킬, 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본 설명에 사용되는 용어 "대상체"는 인간을 지칭한다.
본 설명에 사용되는 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질병의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 유의미한 감소를 지칭한다.
본 설명에 사용되는, 임의의 질병 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 일 구현예에서, 질병 또는 장애를 호전시키는 것(즉, 질병 또는 이의 임상적 증상 중 적어도 하나의 발달을 둔화 또는 정지 또는 감소시키는 것)을 지칭한다. 또 다른 구현예에서 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 식별할 수 없을 것들을 포함한 적어도 1종 이상의 물리적 파라미터를 경감 또는 호전시키는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장애를 물리적으로, (예를 들어, 식별 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로, (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다에 의해 조정하는 것을 지칭한다.
본 설명에 사용되는 대상체는 이러한 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에서 이익을 얻을 경우 이러한 치료를 "필요로 한다".
본 설명에 사용되는 바와 같이, 본 발명의 맥락에서 (특히, 청구범위의 맥락에서) 사용되는 단수형 용어("a", "an", "the") 및 비슷한 용어는 본 설명에서 달리 지시되지 않는 한, 또는 맥락에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 단수형과 복수형 둘 다를 포함시키는 것으로 해석되어야 한다.
본 설명에 기술된 모든 방법은 본 설명에서 달리 지시되지 않는 한 또는 맥락에 의해 명백하게 달리 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 설명에 제공된 모든 예, 또는 예시적인 언어(예컨대, "~와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하고자 한 것으로, 달리 청구된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자(예컨대, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상 이성질적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배열로 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배열에서 적어도 50% 거울상 이성질체 과량, 적어도 60% 거울상 이성질체 과량, 적어도 70% 거울상 이성질체 과량, 적어도 80% 거울상 이성질체 과량, 적어도 90% 거울상 이성질체 과량, 적어도 95% 거울상 이성질체 과량, 또는 적어도 99% 거울상 이성질체 과량을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환체는, 가능하다면, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본 설명에 사용된 본 발명의 화합물은 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 이의 혼합물, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체(거울상체), 라세미체 또는 이의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성요소의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예컨대, 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된, 이의 부분입체이성질체 염의 분리, 및 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물의 유리에 의해, 광학적 거울상체로 분리될 수 있다. 따라서, 특히, 염기성 모이어티는 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-설폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학적 거울상체로 분해하는 데 이용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한, 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
나아가, 그의 염을 포함한, 본 발명의 화합물은 또한, 그의 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 약학적으로 허용 가능한 용매(물 포함)로 용매화물을 형성할 수 있고; 따라서, 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 둘 다를 아우르고자 한 것이다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물(이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 착물을 지칭한다. 그러한 용매 분자는 수용체에게 무해한 것으로 알려진, 제약 분야에서 통상적으로 사용되는 것, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착물을 지칭한다.
화학식 (I)의 화합물은 아래에 제공된 반응식에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure 112019037531711-pct00012
화학식 (I)의 화합물로서, n, R1, R2, R3 및 R4가 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 예컨대, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매, 및 적합한 촉매, 바람직하게는, 예컨대, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(PdCl2 dppf), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(Pd(PPh3)2Cl2) 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(Ph3)4)과 같은, 팔라듐 기반 촉매, 또는 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3)과 트리시클로헥실포스핀(PCy3) 같은 적합한 촉매/리간드 시스템의 존재 하에, 화학식 (I-3)의 화합물(이때, R1은 본 설명에 정의된 바와 같고, X1은 할로겐, 예컨대, 클로로, 또는 보론산 유도체임)을 화학식 (I-2)의 화합물(이때, n, R2, R3 및 R4는 본 설명에 정의된 바와 같고, X2는 할로겐 또는 보론산 유도체임)과 커플링시켜 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. X2가 예컨대, 보론산 피나콜레이트와 같은 보론산 유도체이고, X1이 할로겐일 때, 커플링은 예컨대, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 또는 포타슘 포스페이트와 같은 염기의 존재 하에 이루어질 수 있다. X2가 예컨대, 브로마이드와 같은 할로겐이고, X1이 할로겐일 때, 커플링은 예컨대, 헥사메틸디틴과 같은 스탄난의 존재 하에 이루어질 수 있다.
X1이 보론산 유도체, 예컨대, 보론산 피나콜레이트이고, X2가 할로겐, 예컨대, 브로모일 때, 커플링은 예컨대, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 또는 포타슘 포스페이트와 같은 적합한 염기 및 적합한 촉매, 바람직하게는, 예컨대, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(PdCl2 dppf), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(Pd(PPh3)2Cl2) 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(Ph3)4)과 같은 팔라듐 기반 촉매, 또는 예컨대, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3)과 트리시클로헥실포스핀(PCy3) 같은 적합한 촉매/리간드 시스템의 존재 하에 이루어질 수 있다.
화학식 (I-3) 및 (I-2)의 화합물은 더 아래의 반응식 및 실시예에 기술된 바와 같이 수득될 수 있다.
반응식 2
Figure 112019037531711-pct00013
화학식 (I)의 화합물로서, n, R1, R2, R3 및 R4는 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은 반응식 2에 따라 제조될 수도 있다.
단계 1: 화학식 (I-4)의 화합물로서, R1은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 예컨대, 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 염기, 예컨대, 포타슘 아세테이트의 존재 하에, 화학식 (I-6)의 화합물로서, R1은 본 설명에 정의된 바와 같고, X3은 할로겐, 예컨대, 브로모인 화합물을, 예컨대, 비스(피나콜라토)디보론과 같은 붕소화제로 처리함으로써 수득될 수 있다.
단계 2: 화학식 (I-5)의 화합물로서, n, R1, R2, R3 및 R4는 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 적합한 용매, 예컨대, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄, 적합한 염기, 예컨대, 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트, 및 적합한 촉매, 예컨대, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(PdCl2(dppf))의 존재 하에, 화학식 (I-2)의 화합물로서, n, R2, R3 및 R4는 본 설명에 정의된 바와 같고, X2는 할로겐, 예컨대, 브로모인 화합물을, 화학식 (I-4)의 화합물로서, R1은 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물과 커플링시킴으로써 수득될 수 있다.
단계 3: 화학식 (I)의 화합물로서, n, R1, R2, R3 및 R4는 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물은, 적합한 용매, 예컨대, 에탄올 중에서, 화학식 (I-5)의 화합물로서, n, R1, R2, R3 및 R4는 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물을 하이드라진 함유 용액으로 처리함으로써 수득될 수 있다.
화학식 (I-6)의 화합물로서, R1은 본 설명에 정의된 바와 같고, X3은 할로겐, 예컨대, 브로모인 화합물은 당업자에게 공지된 절차에 의해 수득될 수 있다.
반응식 3
Figure 112019037531711-pct00014
화학식 (I-2)의 화합물로서, n, R2, R3 및 R4는 본 설명에 정의된 바와 같고 X2는 예컨대 브로모와 같은 할로겐인 화합물은, 예컨대, 디클로로메탄 또는 피리딘과 같은 적합한 용매 중에서, 예컨대, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 화학식 (III-1)의 화합물로서 n 및 R2는 본 설명에 정의된 바와 같고 X2는 예컨대, 브로모와 같은 할로겐인 화합물을, 화학식 (III-2)의 화합물로서 R3 및 R4는 본 설명에 정의된 바와 같은 것인 화합물과 커플링시킴으로써 수득될 수 있다.
어떤 경우에는, 화학식 (III-1)의 화합물의 화학식 (III-2)의 화합물과의 커플링 후에 R3 및 R4 기의 추가적인 변형이 수행될 수 있다. 이러한 반응은 알코올 산화, 카보닐 환원 및 유기금속 반응, 예컨대, 카보닐에 대한 그리냐르 첨가를 포함할 수 있다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 본 설명에 정의된 바와 같은 화학식 (I-3)의 화합물을, 본 설명에 정의된 바와 같은 화학식 (I-2)의 화합물과 커플링시키는 단계; 및
c) 그렇게 수득될 수 있는 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물을 회수하는 단계.
추가적인 양태에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 본 설명에 정의된 바와 같은 화학식 (I-5)의 화합물을 하이드라진으로 처리하는 단계;
d) 그렇게 수득될 수 있는 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물을 회수하는 단계.
본 설명에 정의된 바와 같은 화학식 (I-2), (I-3), (I-4), (I-5), (I-6)의 화합물은 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 (I)의 화합물의 제조에 유용하다. 따라서, 일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I-2), (I-3), (I-4), (I-5), (I-6)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조에 있어서 화학식 (I-2), (I-3), (I-4), (I-5), (I-6)의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 나아가, 본 방법의 임의의 단계에서 수득될 수 있는 중간체 생성물이 출발 물질로 사용되고 나머지 단계들이 수행되거나, 출발 물질이 반응 조건 하에서 본래의 장소에 생성되거나, 반응 구성요소들이 그것들의 염 또는 광학적으로 순수한 물질의 형태로 사용되는, 본 방법의 임의의 변형예를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물 및 중간체는 당업자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 추가적인 구현예에서, 조성물은 본 설명에 기술된 것들과 같은, 적어도 2종의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 목적을 위하여, 달리 지정되지 않는 한, 용매화물 및 수화물은 일반적으로 조성물로 간주된다. 바람직하게는, 약학적으로 허용 가능한 담체는 멸균한 것이다. 약학적 조성물은 힘줄 내 투여, 인대 내 투여, 힘줄 주위 투여 또는 인대 주위 투여와 같은 특정 투여 경로를 위하여 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 액체 형태(용액, 현탁액 또는 에멀젼을 제한 없이 포함함)로 구성될 수 있다. 약학적 조성물은 멸균화와 같은 통상적인 약학적 작업을 거칠 수 있고/있거나, 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제뿐만 아니라, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충액 등과 같은 보조제도 함유할 수 있다.
일부 주사 가능한 조성물은 수성의 등장성 용액 또는 현탁액이다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 기타 치료적으로 가치가 큰 물질을 함유할 수도 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75%의 활성 성분을 함유하거나 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다. 수크로스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB) 및 에탄올이 본 발명의 화합물을 포함하는 주사 가능한 제형에 이용될 수 있다.
추가적인 특정 구현예에서, 본 발명은 또한, 활성 성분(약물)으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체(PLGA)를 포함하는 (특히 주사를 위한) 미세입자 제형 형태의 지속 방출 제형에 관한 것이다.
여기서, 약물은 2종 이상의 상이한 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체(PLGA)로 구성된 생분해성 중합체 매트릭스 내로 혼입된다. PLGA는 100:0 내지 0:100, 바람직하게는 75:20 내지 20:75, 더욱 바람직하게는 50:50의 락티드: 글리콜리드 단량체 비율을 갖는다.
바람직하게는, PLGA(들)는 약 10 내지 70 kDa 범위의 분자량을 갖는다.
바람직하게는, 미세입자 제형은 50:50 몰 비율에서 최대 75:25 몰 비율의 DL-락티드 및 글리콜리드의 공중합체를 함유하며, 고유 점도가 0.15 내지 0.60 dL/g 범위이며, 에스테르 또는 산 말단 기, 분지형 또는 선형 또는 둘 다가 조합된 공중합체 플러스 약물을 함유한다. 미세입자 내로 혼입된 약물은 바람직하게는 10% 내지 42% (w/w) 범위이다. 미세입자는 크기가 바람직하게는 5 내지 100미크론 범위인 덩어리를 의미하도록 제형화된다. 미세입자의 집단은 22게이지 이상의 니들 사이로 전달되도록 제형화된다.
등장성을 달성하고 주사능(syringeability)을 촉진하기 위하여 카복시메틸 셀룰로스 소듐, 만니톨 또는 폴록사머 또는 이의 둘 또는 전부의 조합과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 추가적인 부형제가 미세입자 제형에 첨가될 수 있다.
미세입자 제형은 다음 방법 단계 (a) 내지 (e)에 따라 제조될 수 있다:
(a) 약물을 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함하는 폴리(락트-코-글리콜)산 공중합체 유기 용액에 용해시켜 약물 용액을 생성하는 단계;
(b) 예를 들어, 가열 챔버를 이용하여 약물-PLGA 용액을 처리하여 용매가 10,000 ppm 이하, 예컨대, 100 내지 5000 ppm의 양으로 남아있도록 용매를 제거하고; 생성된 용액을 예를 들어, 0.5 내지 2중량%, 예컨대 1중량%의 양으로 폴리비닐 알코올과 같은 적절한 유화제를 함유하는 수상 내로 첨가하여 생성된 용액을 미세액적으로 유화시키는 단계;
(c) 진공 여과 또는 바람직하게는 원심분리를 이용하여 바람직하게는 제어 방출 또는 지속 방출 미세입자를 수집하는 단계;
(d) 바람직하게는 제2 건조 단계를 이용하여 잔류 용매를 제거하는 단계, 특히 동결 건조하는 단계; 및
(e) 바람직하게는 체, 예컨대, 150미크론 체를 이용하여 수집된 제어 방출 또는 지속 방출 미세입자를 체질하는 단계.
단계 (a)에서 미세입자의 제조에 사용되는 특별한 유기 용매는, 예를 들어, 디클로로메탄(DCM) 및 에틸 아세테이트(EA)이고, 이는 단독으로 또는 조합하여 사용된다. 예를 들어, DCM/EA 혼합물 중 DCM의 부피 점유율은 5% 내지 50% 범위일 수 있다.
유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물은 가치 있는 약리학적 성질, 예컨대, 실시예에 제공된 바와 같은 시험관 내 및 생체 외 시험에서 나타난 바와 같이, 스클레락시스, 테노모둘린과 같은 힘줄 마커 및/또는 하류 세포 외 기질(ECM) 유전자, 예컨대, 콜라겐 1a2형 유도를 나타내며, 따라서 치료를 위한 것임, 또는 연구용 화학물질로서의 용도, 예컨대, 도구 화합물로서의 용도를 보여준다.
특히 관심 있는 본 발명의 화합물은 본 설명에 기술된 생물학적 검정에서 양호한 효능을 갖는다. 또 다른 양태에서, 그것들은 유리한 안전성 프로파일을 가질 것이다. 또 다른 양태에서, 그것들은 유리한 약물동역학 성질을 보유할 것이다. 나아가, 이상적인 약물 후보는 안정적이고, 비흡습성이며 용이하게 제형화되는 형태로 존재할 것이다.
본 발명의 화합물은 스클레락시스 유도 성질을 갖는 것으로 밝혀졌다. 스클레락시스는 힘줄 세포 특이적 전사 인자이다. 문헌에 근거하면, 스클레락시스는 힘줄 세포 분화 경로에서 조기에 작용하는 것으로 보이며, 힘줄 세포의 전구세포(힘줄 줄기세포)의 마커이자 생체 내 성숙한 힘줄 세포의 마커이다. 따라서, 이론에 얽매이게 되기를 바라지는 않지만, 이러한 성질이 본 발명의 화합물이 힘줄 및/또는 인대 손상 치료에 유용할 수 있음을 나타낸다고 간주된다.
스클레락시스의 유도는 실시예에 기술된 시험관 내 및 생체 외 검정에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 또한, 테노모둘린 및/또는 콜라겐 I형(Col1a2) 유도 성질을 갖는다. 테노모둘린(Tnmd) 유전자는 힘줄 세포에서 농축되어 있고 테노제네시스와 관련이 있는 것으로 밝혀져 있는 한편, 힘줄 콜라겐 I형(Col1a2)의 증가는 힘줄 생성과 관련된 분화보다는 2차적이며, 적절한 치유에 필수적이라고 여겨진다. 따라서, 이론에 얽매이게 되기를 바라지는 않지만, 이러한 성질이 본 발명의 화합물이 힘줄 및/또는 인대 손상 치료에 유용할 수 있음을 나타낸다고 간주된다.
테노모둘린 및 콜라겐 I형(Col1a2)의 유도는 실시예에 기술된 생체 외 검정에 의해 측정될 수 있다.
스클레락시스 유도물질로서의 활성과 관련하여, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물은, 스클레락시스 단백질의 활성에 의해 매개되는 병태, 예컨대, 힘줄 및/또는 인대 손상, 및/또는 스클레락시스의 유도에 반응하는 (특히 치료적으로 유익한 방식으로 의미가 있는) 병태의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료에 유용할 수 있다. 그것들은 만성 힘줄 손상의 치료에 유용할 수 있는데, 만성 힘줄 손상은 힘줄 변성을 초래할 수 있다. 그것들은 또한, 힘줄 변성의 치료에 유용할 수 있다. 그것들은 힘줄 부분 또는 완전 열상과 같은 급성 힘줄 손상의 치료에 유용할 수 있다. 그것들은 만성 인대 손상의 치료에 유용할 수 있는데, 만성 인대 손상은 인대 변성을 초래할 수 있다. 그것들은 또한, 인대 변성의 치료에 유용할 수 있다. 그것들은 인대 부분 또는 완전 열상과 같은 급성 인대 손상의 치료에 유용할 수 있다. 힘줄 및 인대의 부분 또는 완전 열상은 MRI(자기 공명 영상화) 또는 초음파와 같은 당업자에게 공지된 기술에 의해 결정될 수 있다.
따라서, 추가적인 구현예로서, 본 발명은 치료법에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 추가적인 구현예에서, 치료법은 스클레락시스의 유도에 의해 치료될 수 있는 질병을 위한 것이다. 또 다른 구현예에서, 질병은 전술한 목록, 적합하게는 힘줄 및/또는 인대 손상, 더욱 적합하게는 힘줄 및/또는 인대 부분 파열, 힘줄 및/또는 인대 완전 파열, 힘줄 및/또는 인대 변성으로부터 선택된다.
힘줄 및 인대 손상은 MRI(자기 공명 영상화) 및 초음파와 같은 기술을 이용하여 숙련된 의사가 확인할 수 있다.
따라서, 추가적인 구현예로서, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가적인 구현예에서, 치료법은 스클레락시스의 유도에 의해 치료될 수 있는 질병을 위한 것이다. 또 다른 구현예에서, 질병은 전술한 목록, 적합하게는 힘줄 및/또는 인대 손상, 더욱 적합하게는 힘줄 및/또는 인대 부분 파열, 힘줄 및/또는 인대 완전 파열 또는 힘줄 및/또는 인대 변성으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료적으로 허용 가능한 양의 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물의 투여를 포함하는 스클레락시스의 유도에 의해 치료되는 질병의 치료 방법을 제공한다. 추가적인 구현예에서, 질병은 전술한 목록, 적합하게는 힘줄 및/또는 인대 손상, 더욱 적합하게는 힘줄 및/또는 인대 부분 파열, 힘줄 및/또는 인대 완전 파열 또는 힘줄 및/또는 인대 변성으로부터 선택된다.
따라서, 추가적인 구현예로서, 본 발명은 의약의 제조를 위한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다. 추가적인 구현예에서, 의약은 스클레락시스의 유도에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료를 위한 것이다. 또 다른 구현예에서, 질병은 전술한 목록, 적합하게는 힘줄 및/또는 인대 손상, 더욱 적합하게는 힘줄 및/또는 인대 부분 파열, 힘줄 및/또는 인대 완전 파열 또는 힘줄 및/또는 인대 변성으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, 힘줄 손상의 치료에 사용하기 위한 1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 인대 손상의 치료에 사용하기 위한 1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 힘줄 부분 파열, 힘줄 완전 파열 또는 힘줄 변성의 치료에 사용하기 위한 1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 인대 부분 파열, 인대 완전 파열 또는 인대 변성의 치료에 사용하기 위한 1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 힘줄 손상의 치료에 사용하기 위한 (S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 인대 손상의 치료에 사용하기 위한 (S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 힘줄 부분 파열, 힘줄 완전 파열 또는 힘줄 변성의 치료에 사용하기 위한 (S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 인대 부분 파열, 인대 완전 파열 또는 인대 변성의 치료에 사용하기 위한 (S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 힘줄 손상의 치료에 사용하기 위한 (R)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 인대 손상의 치료에 사용하기 위한 (R)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 힘줄 부분 파열, 힘줄 완전 파열 또는 힘줄 변성의 치료에 사용하기 위한 (R)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 인대 부분 파열, 인대 완전 파열 또는 인대 변성의 치료에 사용하기 위한 (R)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 힘줄은 아킬레스힘줄이다. 또 다른 구현예에서, 힘줄은 회전근개힘줄이다.
또한, 스클레락시스 및 기타 힘줄 관련 유전자(테노모둘린 및 콜라겐)의 유도물질로서 표 1에 나타낸 화합물은 또한, 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료에 사용하기 위한 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 표 1의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112019037531711-pct00015
Figure 112019037531711-pct00016
Figure 112019037531711-pct00017
Figure 112019037531711-pct00018
Figure 112019037531711-pct00019
Figure 112019037531711-pct00020
n.d.: 결정되지 않음
표 1에 나타낸 화합물은 또한, JAK1, JAK2, JAK3 및/또는 TYK2 억제제로서 생화학적 활성을 나타낸다.
JAK1, JAK2, JAK3 및/또는 TYK2 활성 측정에 사용된 검정법은 아래에 기술하였다:
기질 펩티드 인산화를 측정하는 키나제 선택성 패널이 재조합 인간 Jak1(aa 866-1154), Jak2(aa808-1132), Jak3(aa811-1124) 및 Tyk2(aa888-1187)에 대하여 설치되었다. 기술된 검정법에 사용된 기술은 전기장에서의 기질 및 생성물의 분리 및 정량화를 기반으로 한다. 키나제 반응의 과정에서, 펩티드 기질은 키나제에 의해 인산화된다. 포스페이트 잔기의 이동 또한, 두 개의 추가적인 음전하 도입을 유발하여 인산화되지 않은 펩티드와 비교하여 포스포-펩티드의 순전하의 변화를 초래한다. 이러한 전하 차로 인해, 인산화된 펩티드와 인산화되지 않은 펩티드가 전기장에서 상이한 속도로 이동한다.
적용된 방법에서, 이러한 분리는 12개 샘플의 동시 분석을 위한 복합 모세관 시스템을 함유하는 칩("12-시퍼(sipper) 칩", 캘리퍼 테크놀로지스 코포레이션(Caliper Technologies Corp.), 미국 마운틴뷰 소재) 내부에서 발생한다. 모세관 시스템에서 펩티드 검출 및 정량화를 허용하기 위하여, 펩티드는 형광 라벨(플루오레세인)을 수반한다. 이 라벨로, 레이저 및 검출 시스템 장치(LC3000, 캘리퍼 라이프 사이언스(Caliper Life Sciences))를 통한 형광 강도에 의해 펩티드가 정량화될 수 있다.
검정법은 384-웰, 저부피 마이크로적정 분석 플레이트에서 9 ul의 최종 반응 부피로 수행되었다. DMSO에 희석된 화합물의 존재 또는 부존재 하에 50 mM Hepes pH 7.5, 0.02% Tween 20, 0.02% BSA, 1 mM DTT, 10 uM Na3VO4, 10 mM β-글리세롤포스페이트, 특정 농도의 MgCl2(Jak1 12 mM, Jak2 및 Tyk2 9 mM, Jak3 1.5 mM) 및 45 uM ATP에 각각의 키나제 3 nM을 각 효소에 특이적인 형광 라벨링된 기질 펩티드 2 uM(Jak1 및 Jak3 기질 FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2, Jak2 및 Tyk2 기질 5(6)-카르복시플루오레세인-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK)과 함께 30℃에서 60분 동안 인큐베이션하여 용량-반응 곡선을 생성하였다. 15 ul 정지 완충액(100 mM HEPES pH 7.5, 5% DMSO, 0.1% 캘리퍼 코팅 시약, 10 mM EDTA, 및 0.015% Brij35)을 첨가하여 키나제 반응을 종결시켰다.
종결된 키나제 반응물이 있는 플레이트를 판독을 위해 캘리퍼 LC3000 워크스테이션(캘리퍼 테크놀로지스 코포레이션, 미국 마운틴뷰 소재)으로 옮겼다. 인산화된 펩티드의 상대적인 양 r을 기질 피크의 높이 s와 생성물 피크의 높이 p를 이용하여 계산하였다: r = p/(p+s).
표 1에 나타낸 생화학적 활성을 고려하면, 이론에 얽매이게 되기를 바라지는 않으나, JAK1 및/또는 JAK2 및/또는 JAK3 및/또는 TYK2의 억제는 힘줄 및/또는 인대 손상에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다는 가설을 세울 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 힘줄 손상의 치료를 위한 JAK1 억제제 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 인대 손상의 치료를 위한 JAK1 억제제 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 힘줄 손상의 치료를 위한 JAK2 억제제 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 인대 손상의 치료를 위한 JAK2 억제제 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 힘줄 손상의 치료를 위한 JAK3 억제제 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 인대 손상의 치료를 위한 JAK3 억제제 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 힘줄 손상의 치료를 위한 TYK2 억제제 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 인대 손상의 치료를 위한 TYK2 억제제 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 힘줄 손상의 치료를 위한 JAK1/TYK2 억제제 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 인대 손상의 치료를 위한 JAK1/TYK2 억제제 화합물의 용도에 관한 것이다.
JAK 억제제로서의 공지된 활성을 고려하면, 표 2에 나타난 다음의 화합물 또한, 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료에 사용하기 위한 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 표 2의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112019037531711-pct00021
Figure 112019037531711-pct00022
Figure 112019037531711-pct00023
본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 치료제와 동시에 또는 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 작용제들과 동일한 약학적 조성물 내에서 함께 투여될 수 있다. 치료제는 예를 들어, 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편 또는 핵산으로, 본 발명의 화합물과 조합하여 환자에 투여될 때 치료적으로 활성이 있거나 치료 활성을 증진시킨다.
일 구현예에서, 본 발명은 치료법에서 동시, 개별, 또는 순차 사용을 위한 조합된 제제로서 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 일 구현예에서, 치료법은 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료이다. 조합된 제제로서 제공된 제품은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물 및 기타 치료제(들)을 동일한 약학적 조성물 내에 함께, 또는 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물 및 기타 치료제(들)을 개별 형태로, 예컨대, 키트의 형태로, 포함하는 조성물을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물 및 또 다른 치료제(들)을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 선택적으로, 약학적 조성물은 위에 기술된 바와 같이, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 2종 이상의 개별적 약학적 조성물을 포함하는 키트를 제공하는데, 2종 이상의 개별적 약학적 조성물 중 적어도 1종은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물을 함유한다. 일 구현예에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다.
본 발명의 병용 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및 /또는 제형화될 수 있다. 나아가, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 제품을 배포하기 이전에(예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해(또는 의사의 지도 하에); (iii) 환자 자신에 의해, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 순차적으로 투여하는 동안, 병용 요법으로 합해질 수 있다.
따라서, 본 발명은 힘줄 및/또는 인대 손상을 치료하기 위한 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공하는데, 이때, 의약은 또 다른 치료제와의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한, 힘줄 및/또는 인대 손상을 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하는데, 이때, 이 의약은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한, 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료 방법에 사용하기 위한 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물을 제공하는데, 이때, 화학식 (I)의 화합물은 또 다른 치료제와의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한, 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하는데, 이때, 이 다른 치료제는 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물과의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한, 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공하는데, 이때, 화학식 (I)의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한, 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하는데, 이때, 이 다른 치료제는 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명의 약학적 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체의 경우, 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1 내지 500 mg 또는 약 1 내지 250 mg 또는 약 1 내지 150 mg 또는 약 0.5 내지 100 mg, 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 화합물, 약학적 조성물, 또는 이의 조합물의 치료적으로 유효한 투여량은 대상체, 체중, 연령 및 개별적인 상태, 치료되는 장애 또는 질병 또는 이의 중증도에 의존한다. 통상의 지식을 가진 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질병의 예방, 치료 또는 이의 진행의 억제에 필수적인 활성 성분 각각의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
위에 언급된 투여량 특성은 유리하게도 포유동물, 예컨대, 마우스, 랫트, 개, 원숭이 또는 분리된 기관, 조직 및 이의 표본을 이용한 시험관 내 및 생체 내 시험에서 증명할 수 있다. 본 발명의 화합물은 시험관 내에서 용액, 예컨대, 수용액의 형태로, 및 생체 내에서 힘줄 주위로 또는 힘줄 내로, 예컨대, 현탁액으로서 또는 수용액으로 적용될 수 있다. 시험관 내 투여량은 약 10-3몰 내지 10-9몰 농도의 범위일 수 있다. 시험관 내에서 치료적으로 유효한 양은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 500 mg/kg 또는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
도 1a)는 실시예 93(D)에 기술된 생체 외 다발 분석에서 실시예 32의 화합물("시험 화합물")로 획득된 파괴 응력 데이터를 그래프 형태로 보여준다.
도 1b)는 실시예 93(D)에 기술된 생체 외 다발 분석에서 실시예 32의 화합물("시험 화합물")로 획득된 영률 데이터를 그래프 형태로 보여준다.
도 2a는 PBS 완충액 pH 7.4, 1 % (v/v) Tween® 20, 제1 부분 중 시간 경과에 따른 실시예 32의 화합물의 미세입자 제형(F=1~5)의 누적 방출에 대한 표시를 보여주며, 숫자는 표 4의 조성물 번호를 나타낸다.
도 2b는 PBS 완충액 pH 7.4, 1 % (v/v) Tween® 20, 제1 부분 중 시간 경과에 따른 실시예 32의 화합물의 미세입자 제형(F=6~12)의 누적 방출에 대한 표시를 보여주며, 숫자는 표 4의 조성물 번호를 나타낸다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하고자 한 것으로, 본 발명에 대한 제한인 것으로 해석되지 않는다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는 경우, 모든 증발은 감압 하에서, 전형적으로 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20 내지 133 mbar)에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 일반적인 분석방법, 예컨대, 미세분석 및 분광학적 특징, 예컨대, MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용된 약어는 당해 분야에서 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용되는 모든 출발 물질, 구성요소(빌딩블록), 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 이용 가능하거나 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 생산될 수 있다. 나아가, 본 발명의 화합물은 다음 실시예에 나타나 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 생산될 수 있다.
실시예
약어
δ 화학적 이동
ACN 아세토니트릴
aq. 수성
API-MS 대기압 이온화 질량 분광분석법
DCM 메틸렌 클로라이드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMSO-d6 디메틸설폭사이드-d6
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
ESI-MS 전기분무 이온화 질량 분광분석
FIA-MS 유동 주입 분석 질량 분광분석
h 시간
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
K2CO3 포타슘 카보네이트
KOAc 포타슘 아세테이트
L 리터
LiAlH4 리튬 알루미늄 하이드라이드
M 몰
mg 밀리그램
mM 밀리몰
MeOH 메탄올
min 분
mL 밀리리터
MgSO4 황산마그네슘
MHz 메가헤르츠
MW 마이크로웨이브
N 노르말
Na2SO4 소듐 설페이트
NaHCO3 소듐 비카보네이트
NaOH 소듐 하이드록사이드
NH4Cl 암모늄 클로라이드
NH4OH 암모늄 하이드록사이드
NMR 핵 자기 공명
PCy3 트리시클로헥실포스핀
PdCl2(dppf) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
ppm 백만분율
RT 실온
sat. aq. 포화 수성
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
THF 테트라하이드로푸란
tR 머무름 시간
UPLC-MS 초고성능 액체 크로마토그래피 질량 분광분석
분석적 UPLC-MS 방법
방법 A
컬럼: Waters Acquity HSS T3, 1.8 μm, 2.1 x 50 mm, 60℃ 오븐. 유속: 0.9 mL/min. 구배: 1.35 min 내에 10%에서 90% B까지, 그런 다음 0.30 min 동안 100% B, 그런 다음 0.35 min 내에 10% B; A = 물 + 0.05% TFA (v/v), B = 아세토니트릴 + 0.035% TFA (v/v). 검출 UV/VIS (DAD), ESI (+/-). 질량 분광분석기 범위: 100 내지 1000 Da.
방법 B
컬럼: Waters Acquity HSS T3, 1.8 μm, 2.1 x 50 mm, 60℃ 오븐. 유속: 0.9 mL/min. 구배: 1.35 min 내에 10%에서 100% B까지, 그런 다음 0.60 min 동안 100% B, 그런 다음 0.05 min 내에 10% B; A = 물 + 0.05% TFA (v/v), B = 아세토니트릴 + 0.035% TFA (v/v). 검출 UV/VIS (DAD), ESI (+/-). 질량 분광분석기 범위: 100 내지 1000 Da.
방법 C
컬럼: Waters Acquity HSS T3, 1.8 μm, 2.1 x 50 mm, 60℃ 오븐. 유속: 1.0 mL/min. 구배: 1.40 min 내에 5%에서 98% B까지, 그런 다음 0.40 min 동안 98% B, 0.10 min 내에 98%에서 5% B까지, 0.10 min 동안 5% B; A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 암모늄 아세테이트, B = 아세토니트릴 + 0.04% 포름산. 검출 UV/VIS (DAD), ESI (+/-). 질량 분광분석기 범위: 100 내지 1200 Da.
분취 크로마토그래피 방법
방법 1: 분취 역상 HPLC
Waters 2525 또는 2545 이원 펌프
Waters 2488 UV 검출기
Waters QDA, ZQ, 또는 3100 질량 분광분석기
Waters 2767 오토샘플러/분획 수집기
Waters 515 메이크업 플로우 펌프
컬럼: 10um 19x50mm Waters Atlantis T3 5u C18
유속: 100 mL/min
실행 시간: 4.25분
용매 A: H2O+0.05% TFA
용매 B: ACN+0.035% TFA
방법 2: 분취 역상 컬럼 크로마토그래피(RPCC)
Teledyne ISCO CombiFlash 시스템
컬럼: Redisep Rf Gold C18 고성능, 15 g 또는 50 g 사전 충전 컬럼, 20 내지 40 um 입자 크기, 10 nm 평균 공극 크기
이동상: 물 및 아세토니트릴
방법 3: 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(FCC)
Teledyne ISCO CombiFlash 시스템
컬럼: Redisep Rf Gold 정상 실리카겔, 12 g, 24 g, 40 g, 또는 80 g 사전 충전 컬럼, 20 내지 40 um 입자 크기, 6 nm 평균 공극 크기
이동상: 디클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올; 헥산 또는 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트; 헥산 또는 헵탄 중 0 내지 100% (3:1 에틸 아세테이트/에탄올)
중간체
중간체 1: 2-클로로-6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴
3-브로모-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(500 mg, 2.133 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란)(812 mg, 3.20 mmol), KOAc(523 mg, 5.33 mmol), PdCl2(dppf)(78 mg, 0.107 mmol), 및 디옥산(15 mL)의 혼합물에 질소를 분사하고, 밀봉된 바이알에서 마이크로웨이브 조사 하에 교반하면서 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 두 개의 복제 반응 혼합물을 합하고, 여과하고, 농축하고, 생성된 잔류물을 추가적인 정제 또는 분석 없이 사용하였다. 중간체 1의 정체는 중간체 5로의 전환에 의해 확립되었다.
중간체 2: 6-플루오로-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴
디옥산 중 3-브로모-6-플루오로-2-메틸벤조니트릴(CAS 번호 1255207-46-6)(1000 mg, 4.67 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란)(Sigma-Aldrich)(1780 mg, 7.01 mmol), KOAc(1146 mg, 11.68 mmol) 및 PdCl2(dppf)(171 mg, 0.234 mmol)를 첨가하였다. 질소 가스로의 짧은 진공/다시 채움의 2회 사이클로 혼합물을 탈기시킨 다음, 밀봉된 바이알에서 마이크로웨이브 조사 하에 교반하면서 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 용액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 헥산으로 희석한 다음, 실리카겔로 여과하여 황색 여과액을 제공하였고, 이를 농축하였다. 잔류물을 추가적인 정제 또는 분석 없이 사용하였다. 중간체 2의 정체는 중간체 6으로의 전환에 의해 확립되었다.
중간체 3: 2,6-디플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴
3-브로모-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴 대신 3-브로모-2,6-디플루오로벤조니트릴을 이용하여 2-클로로-6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴(중간체 1)과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 잔류물을 추가적인 정제 또는 분석 없이 사용하였다. 중간체 3의 정체는 중간체 7로의 전환에 의해 확립되었다.
중간체 5: 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민
에탄올(43 mL) 중 미정제 2-클로로-6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴(중간체 1)(1.2 g, 4.26 mmol) 및 하이드라진 수화물(1.07 g, 21.3 mmol)의 용액을 80℃에서 1 h 동안 가온하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 FCC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.54 min; API-MS 294.2 [M+H]+.
중간체 6: 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민
에탄올 중 6-플루오로-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴(중간체 2)(1.0 g, 3.83 mmol)의 용액에 하이드라진(0.601 mL, 19.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 냉각된 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 수집하고, 물 및 염수로 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 A) tR 1.42 min; API-MS 274.1 [M+H]+.
중간체 7: 4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민.
2-클로로-6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴(중간체 1) 대신 2,6-디플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴(중간체 3)을 이용하여 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5)과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
두 개의 분리 반응 런을 합하여 FCC에 의한 정제로 표제 화합물 4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민을 제공하였고, 부산물 4-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민을 분리하였다. 표제 화합물: (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.43 min; API-MS 278.1 [M+H]+.
중간체 8: 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민
단계 1: 0℃에서 트리플루오로메탄설폰산(100 mL) 중 2-플루오로-6-메톡시벤조니트릴(10 g, 66.2 mmol)의 용액을 N-브로모석신이미드(12.4 g, 69.5 mmol)로 처리하고, 혼합물을 RT까지 가온되도록 하고, 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 얼음으로 ??치시키고, 6 M KOH로 염기성으로 만들고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 소듐 설페이트로 건조하고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하여 3-브로모-6-플루오로-2-메톡시벤조니트릴 및 3-브로모-2-플루오로-6-메톡시벤조니트릴의 약 1:1 혼합물을 제공하였고, 이를 정제 또는 분석 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 2-프로판올(291 ml) 중 3-브로모-6-플루오로-2-메톡시벤조니트릴 및 3-브로모-2-플루오로-6-메톡시벤조니트릴의 위의 미정제 혼합물(합하여 6.7 g, 29.1 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란)(8.14 g, 32.0 mmol), 포타슘 아세테이트(6.29 g, 64.1 mmol), 및 Siliacat DPP-Pd(2.5 g, 29.1 mmol)의 용액을 질소로 탈기시키고, 95℃에서 24시간 동안 가온하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과한 다음, 하이드라진 수화물(7.08 ml, 146 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 5 h 동안 가온하였다. 셀라이트를 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였고, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 FCC로 정제하여 표제 화합물 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민을 제공하였고, 부산물 4-메톡시-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민을 분리하였다. 표제 화합물: (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.36 min; API-MS 290.2 [M+H]+.
중간체 9: 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
피리딘(6.5 ml) 중 (1s,3s)-3-아미노-1-(트리플루오로메틸)시클로부탄올(249 mg, 1.30 mmol)의 용액을 4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(350 mg, 1.30 mmol)로 처리하고, 50℃에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 그에 따른 생성물을 FCC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.67 min; API-MS 388.0 [M+H]+.
중간체 10: ((2S,4S)-1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
((2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메탄올을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.46 min; API-MS 352.1 [M+H]+.
중간체 11: 메소-(3R,4S)-1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-3,4-디플루오로피롤리딘
메소-(3R,4S) -3,4-디플루오로피롤리딘을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.91 min; API-MS 340.0 [M+H]+.
중간체 12: (R)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올
(R)-피롤리딘-2-일)메탄올을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.65 min; API-MS 334.0 [M+H]+.
중간체 13: (R)-1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올
4-브로모-3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 (R)-피롤리딘-3-올을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 60 min 동안 교반하였다. 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. (UPLC-MS, 방법 C) tR 0.91 min; ESI-MS 340.0/342.1 [M+H]+.
중간체 14: (R)-1-((4-브로모-3-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올
4-브로모-3-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 (R)-피롤리딘-3-올을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.46 min; API-MS 324.0 [M+H]+.
중간체 15: (R)-1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-올
(R)-피롤리딘-3-올을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.42 min; API-MS 320.0 [M+H]+.
중간체 16: 1-((S)-1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)에탄-1-올(부분입체이성질체 혼합물)
단계 1: (S)-1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-카르발데히드
DCM(4.7 mL) 중 (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22, 아래 참조)(150 mg, 0.47 mmol)의 용액을 RT에서 데스-마틴 페리오디난(298 mg, 0.70 mmol)으로 처리하였고, 그에 따른 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 셀라이트를 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 FCC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.66 min; API-MS 332.0 [M+H]+.
단계 2: 1-((S)-1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)에탄올
0℃의 THF(부피: 4.5 ml) 중 (S)-1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-카르발데히드(150 mg, 0.452 mmol) 용액을 메틸마그네슘 브로마이드 용액(3.0 M, 181 μl, 0.542 mmol)으로 처리하고, RT에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. 암모늄 클로라이드로 ??치시키고, DCM으로 희석하고, 상 분리기를 통과시켰다. DCM 층을 농축하고, FCC로 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.68 min; API-MS 348.0 [M+H]+.
중간체 17: (S)-(1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
피리딘(3.5 ml) 중 (S)-(4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(120 mg, 0.69 mmol)의 용액을 4-브로모-3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(200 mg, 0.69 mmol)로 처리하고, RT에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 FCC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.66 min; API-MS 390.0 [M+H]+.
중간체 18: (S)-(1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올
4-브로모-3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 (S)-(피롤리딘-2-일)메탄올을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.02 min; ESI-MS 356.0 [M+H]+.
중간체 19: (S)-(1-((4-브로모-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
4-브로모-3-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 (S)-(4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.85 min; API-MS 374.0 [M+H]+.
중간체 20: (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
피리딘(7.4 ml) 중 (S)-(4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(CAS 번호 771473-90-6)(258 mg, 1.48 mmol)의 용액을 4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(CAS 번호 77256-93-0)(400 mg, 1.48 mmol)로 처리하고, RT에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 FCC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.67 min; API-MS 370.0 [M+H]+.
중간체 21: (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)아제티딘-2-일)메탄올
(S)-아제티딘-2-일)메탄올을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.61 min; API-MS 320.0 [M+H]+.
중간체 22: (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올
(S)-(피롤리딘-2-일)메탄올을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.66 min; API-MS 334.1 [M+H]+.
중간체 23: (S)-1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복사미드
(S)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복사미드를 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.78 min; API-MS 383.0 [M+H]+.
중간체 24: (S)-1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-올
(S)-피롤리딘-3-올을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 A) tR 1.41 min; API-MS 320.0 [M+H]+.
중간체 25: 1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-3,3-디메틸아제티딘
0℃에서 피리딘(4 mL) 중 4-브로모-3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(200 mg, 0.69 mmol)의 교반된 용액에 3,3-디메틸아제티딘(59 mg, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt까지 가온되도록 하고, 1 h 더 교반하였다. 반응물을 1 N HCl로 ??치시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 N HCl 및 염수로 연속하여 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 여과된 유기층을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 A) tR 1.69 min. API-MS 337.9 [M+H]+.
중간체 26: 1-((4-브로모-3-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올
(R)-1-((4-브로모-3-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올(중간체 14)과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 A) tR 1.46 min; API-MS 324.0 [M+H]+.
중간체 27: 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-올
3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-올을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.59 min; API-MS 388.1 [M+H]+.
중간체 28: 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-3,3-디플루오로아제티딘
3,3-디플루오로아제티딘을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.98 min; API-MS 326.0 [M+H]+.
중간체 29: 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-3,3-디플루오로피페리딘
3,3-디플루오로피페리딘을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.99 min; API-MS 354.1 [M+H]+.
중간체 30: 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-3,3-디플루오로피롤리딘
3,3-디플루오로피롤리딘을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다(UPLC-MS, 방법 B) tR 1.96 min; API-MS 340.0 [M+H]+.
중간체 31: 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-3-메틸아제티딘-3-올
3-메틸아제티딘-3-올을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.57 min; API-MS 320.0 [M+H]+.
중간체 32: 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-3-메틸피롤리딘-3-올
단계 1: 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-온
피롤리딘-3-온을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.65 min; API-MS 318.0 [M+H]+.
단계 2: 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-3-메틸피롤리딘-3-올
0℃의 THF(2.2 mL) 중 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-온(70 mg, 0.22 mmol)의 용액을 메틸마그네슘 브로마이드 용액(3.0 M, 88 μl, 0.264 mmol)으로 처리하고, RT까지 가온되도록 하고, 3 h 동안 교반하였다. 추가적인 메틸마그네슘 브로마이드 용액(3.0 M, 88 μl, 0.264 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. 암모늄 클로라이드로 ??치시키고, DCM으로 희석하고, 상 분리기를 통과시켰다. DCM 층을 농축하고, FCC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.59 min; API-MS 334.1 [M+H]+.
중간체 33: 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피페리딘
4,4-디플루오로피페리딘을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 2.03 min; API-MS 354.1 [M+H]+.
중간체 34: 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-4-시아노피페리딘
4-시아노피페리딘을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.76 min; API-MS 343.0 [M+H]+.
중간체 35: 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-아제티딘-3-올
아제티딘-3-올을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.51 min; API-MS 306.0 [M+H]+.
중간체 36: 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)아제티딘-3-카보니트릴
아제티딘-3-카보니트릴을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.65 min; API-MS 315.0 [M+H]+.
중간체 37: 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피페리딘-4-올
피페리딘-4-올을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.62 min; API-MS 334.0 [M+H]+.
중간체 38: 4-브로모-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드
(1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸아민을 이용하여 (S)-(1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 17)과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.68 min; API-MS 354.0 [M+H]+.
중간체 39: 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드
(1s,3s)-3-아미노-1-(트리플루오로메틸)시클로부탄올을 이용하여 (S)-(1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 17)과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.68 min; API-MS 408.0 [M+H]+.
중간체 41: 4-브로모-3-메틸-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드
(1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸아민을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.67 min; API-MS 334.1 [M+H]+.
중간체 43: 4-브로모-3-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드
1-아미노테트라하이드로-2H-피란을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.62 min; API-MS 334.1 [M+H]+.
중간체 44: 4-브로모-N-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드
-(1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아민을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다(UPLC-MS, 방법 B) tR 1.66 min; API-MS 348.1 [M+H]+.
중간체 45: 4-브로모-N-((1R,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
(1R,2R)-2-하이드록시시클로펜틸아민을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.56 min; API-MS 334.0 [M+H]+.
중간체 46: 4-브로모-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드
(1R,2S)-2-하이드록시시클로헥실아민을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다(UPLC-MS, 방법 B) tR 1.68 min; API-MS 348.1 [M+H]+.
중간체 47: 4-브로모-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드
단계 1: (1S,2R)-2-(메틸아미노)시클로펜타놀
THF(14.5 mL) 중 (1S,2R)-2-아미노시클로펜타놀(200 mg, 1.45 mmol) 및 DIPEA(0.76 mL, 4.4 mmol)의 용액을 메틸 클로로포메이트(225 μl, 2.91 mmol)로 처리하고, 용액을 60℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, LiAlH4 용액(1.0 M, 7.3 ml, 7.3 mmol)으로 처리하고, 60℃에서 4 h 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물, 1 N NaOH, 및 물로 처리하고, 혼합물을 여과하였다. 생성된 용액을 농축하고, 잔류물을 추가적인 정제 없이 사용하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 0.39 min; API-MS 116.2 [M+H]+.
단계 2: 4-브로모-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드
피리딘(7.3 mL) 중 미정제 (1S,2R)-2-(메틸아미노)시클로펜타놀(167 mg, 1.45 mmol)의 용액을 4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(390 mg, 1.45 mmol)로 처리하고, 혼합물을 60℃에서 18 h 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 FCC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.95 min; API-MS 348.1 [M+H]+.
중간체 48: 4-브로모-N-((1R,3R)-3-시아노시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드
4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 (1R,3R)-3-아미노시클로헥산-1-카보니트릴을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다(UPLC-MS, 방법 B) tR 1.64 min; API-MS 357.1 [M+H]+.
중간체 49: 4-브로모-N-((1r,3r)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
(1r,3r)-3-아미노시클로부탄-1-올을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다(UPLC-MS, 방법 B) tR 1.47 min; API-MS 320.0 [M+H]+.
중간체 50: 4-브로모-N-((1R,3S)-3-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
(1R,3S)-3-하이드록시시클로펜틸아민을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.55 min; API-MS 334.0 [M+H]+.
중간체 51: 4-브로모-N-((1S,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
(1S,2R)-2-하이드록시시클로펜틸아민을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다(UPLC-MS, 방법 B) tR 1.68 min; API-MS 334.1 [M+H]+.
중간체 52: 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-1-메틸시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
(1s,3s)-3-하이드록시-1-메틸시클로부틸아민을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다(UPLC-MS, 방법 B) tR 1.49 min; API-MS 334.0 [M+H]+.
중간체 53: 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-메틸시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
(1s,3s)-3-하이드록시-3-메틸시클로부틸아민을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다(UPLC-MS, 방법 B) tR 1.49 min; API-MS 356.0 [M+Na]+.
중간체 54: 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시시클로부틸)벤젠설폰아미드
4-브로모-3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 (1s,3s)-3-아미노시클로부탄올을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.45 min; API-MS 340.0 [M+H]+.
중간체 55: 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
4-브로모-3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 (1s,3s)-3-아미노시클로부탄올을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.46 min; API-MS 320.0 [M+H]+.
중간체 56: 4-브로모-N-((1s,4s)-4-시아노시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드
4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 (1s,4s)-4-아미노시클로헥산-1-카보니트릴을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다(UPLC-MS, 방법 B) tR 1.58 min; API-MS 357.1 [M+H]+.
중간체 57: 4-브로모-N-((3R,4R)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일)-3-메틸벤젠설폰아미드
(3R,4R)-3-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-올을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다(UPLC-MS, 방법 B) tR 1.44 min; API-MS 350.0 [M+H]+.
중간체 58: 4-브로모-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-클로로벤젠설폰아미드
4-브로모-3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.72 min; API-MS 360.0 [M+H]+.
중간체 59: 4-브로모-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드 메틸벤젠설폰아미드
1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.60 min; API-MS 340.0 [M+H]+.
중간체 60: 4-브로모-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드
4-브로모-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 80)(100 mg, 0.29 mmol), 포타슘 카보네이트(81 mg, 0.59 mmol), 및 DMF(4 mL)의 혼합물을 메틸 요오다이드(0.037 mL, 0.588 mmol)로 처리하고, RT에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 스트림 하에 밤새 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM에 흡수시키고, 여과하고, 그대로 FCC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.71 min; API-MS 354.1 [M+H]+.
중간체 61: 4-브로모-N-(3-시클로프로필-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
단계 1: 4-브로모-3-메틸-N-(3-옥소시클로부틸)벤젠설폰아미드
3-아미노시클로부타논을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.59 min; API-MS 318.0 [M+H]+.
단계 2: 4-브로모-N-(3-시클로프로필-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
0℃의 2-Me-THF(1.6 mL) 중 4-브로모-3-메틸-N-(3-옥소시클로부틸)벤젠설폰아미드(25 mg, 0.079 mmol) 용액을 시클로프로필마그네슘 브로마이드 용액(0.5 M, 0.31 ml, 0.157 mmol)으로 처리하고, 교반하고 16 h에 걸쳐 RT까지 서서히 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 ??치시키고, DCM으로 희석하고, 상 분리기를 통과시켰다. DCM 층을 농축하고, FCC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.61 min; API-MS 382.0 [M+Na]+.
중간체 62: 4-브로모-N-(3-에틸-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
시클로프로필마그네슘 브로마이드 대신 단계 2에서 에틸마그네슘 브로마이드를 이용하여 4-브로모-N-(3-시클로프로필-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 82)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.60 min; API-MS 370.0 [M+Na]+.
중간체 63: 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드
단계 1에서 (1S,2R)-2-아미노시클로펜타놀 대신 (1s,3s)-3-아미노-1-(트리플루오로메틸)시클로부탄올을 이용하여 4-브로모-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드(중간체 47)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.90 min; API-MS 402.1 [M+H]+.
중간체 64: 4-브로모-N-(3-하이드록시-3-페닐시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
시클로프로필마그네슘 브로마이드 대신 단계 2에서 페닐마그네슘 브로마이드를 이용하여 4-브로모-N-(3-시클로프로필-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 61)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.73 min; API-MS 418.1 [M+Na]+.
중간체 65: 4-브로모-N-(3-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드
4-브로모-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 (1R,3R)-3-아미노시클로헥산-1-카보니트릴을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다(UPLC-MS, 방법 B) tR 1.46 min; API-MS 348.1 [M+H]+.
중간체 66: 4-브로모-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드
4,4-디플루오로시클로헥산아민을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.58 min; API-MS 368.0 [M+H]+.
중간체 67: (S)-(1-((4-브로모-2-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
4-브로모-2-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 (S)-4,4-(디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.55 min; API-MS 370.1 [M+H]+.
중간체 68: (S)-(1-((4-브로모-2-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
4-브로모-2-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(95 mg, 0.35 mmol)를 0℃에서 THF(2 mL) 중 (S)-(4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올 하이드로클로라이드(60 mg, 0.35 mmol) 및 DIEA(0.15 mL, 0.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 hr 동안 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 FCC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.50 min; API-MS 374.1 [M+H]+.
중간체 69: (S)-(1-((4-브로모-3,5-디플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
4-브로모-3,5-디플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 (S)-4,4-(디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올을 이용하여 (S)-(1-((4-브로모-2-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 68)과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.58 min; API-MS 392.0 [M+H]+.
중간체 70: N-(3-벤질-3-하이드록시시클로부틸)-4-브로모-3-메틸벤젠설폰아미드
시클로프로필마그네슘 브로마이드 대신 단계 2에서 벤질마그네슘 클로라이드를 이용하여 4-브로모-N-(3-시클로프로필-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 61)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.74 min; API-MS 432.1 [M+Na]+.
중간체 71: ((2S,4R)-1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
((2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메탄올을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.47 min; API-MS 352.1 [M+H]+.
중간체 72: (R)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
(R)-4,4-(디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올을 이용하여 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.56 min; API-MS 370.0 [M+H]+.
실시예 1:
5-(2-클로로-4-((3,3-디메틸아제티딘-1-일)설포닐)페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-아민
Figure 112019037531711-pct00024
4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 6)(20 mg, 0.073 mmol), 1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-3,3-디메틸아제티딘(중간체 25)(25 mg, 0.073 mmol), 세슘 카보네이트(72 mg, 0.220 mmol) 및 PdCl2(dppf)(5.4 mg, 7.3 μmol)의 용액을 높은 진공으로 배기시킨 다음, 질소 가스로 퍼지시켰다. 탈기된 DME/물(4:1, 2 ml)을 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 다음, 반응 혼합물을 RPCC(방법 2)로 정제하였다. (UPLC-MS, 방법 A) tR 1.52 min; API-MS 405.1 [M+H]+.
실시예 2:
(R)-1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올
Figure 112019037531711-pct00025
1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-3,3-디메틸아제티딘(중간체 25) 대신 (R)-1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올(중간체 13)을 이용하여 실시예 1과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 A) tR 1.24 min; API-MS 407.05 [M+H]+.
실시예 3:
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올
Figure 112019037531711-pct00026
단계 1: 2',4-디플루오로-4'-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)설포닐)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴
1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-3,3-디메틸아제티딘(중간체 25) 대신 1-((4-브로모-3-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올(중간체 26)을 이용하고, 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 6) 대신 6-플루오로-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴(중간체 2)을 이용하여 실시예 1과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석한 다음, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 여과액을 농축하여 표제 화합물을 제공하였는데, 이를 추가적인 정제 또는 분석 없이 사용하였다. 반응 생성물의 정체는 단계 2에서 1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올로의 전환에 의해 확립되었다.
단계 2: 1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올
에탄올 중 2',4-디플루오로-4'-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)설포닐)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴(단계 1에서 제조됨)(30 mg, 0.079 mmol)의 용액에 하이드라진(0.025 mL, 0.793 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 그대로 RPCC(방법 2)로 정제하였다. (UPLC-MS, 방법 A) tR 1.20 min; API-MS 391.1 [M+H]+.
실시예 4:
(R)-1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-올
Figure 112019037531711-pct00027
1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-3,3-디메틸아제티딘(중간체 25) 대신 (R)-1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-올(중간체 15)을 이용하여 실시예 1과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 여과된 반응 혼합물을 그대로 역상 HPLC(방법 1)로 정제하였다. 초기 생성물을 메탄올에 흡수시키고, Varian Inc. stratosphere SPE PL-HCO3 MP 수지를 통과시켰다. 용리액을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 A) tR 1.25 min; API-MS 387.1 [M+H]+.
실시예 5:
(S)-1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-올
Figure 112019037531711-pct00028
1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-3,3-디메틸아제티딘(중간체 25) 대신 (S)-1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-올(중간체 24)을 이용하여 실시예 1과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 여과된 반응 혼합물을 그대로 역상 HPLC(방법 1)로 정제하였다. 초기 생성물을 메탄올에 흡수시키고, Varian Inc. stratosphere SPE PL-HCO3 MP 수지를 통과시켰다.
용리액을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 A) tR 1.25 min; API-MS 387.1 [M+H]+.
실시예 6:
(R)-1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올
Figure 112019037531711-pct00029
4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5)(20 mg, 0.068 mmol), (R)-1-((4-브로모-3-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올(중간체 14)(24 mg, 0.075 mmol), 트리시클로헥실포스핀(4.6 mg, 0.016 mmol), Pd2(dba)3(6.2 mg, 6.8 μmol), K3PO4(43 mg, 0.20 mmol) 및 디옥산/물(6:1, 3.4 ml)의 혼합물에 질소를 분사하고, 150℃에서 1 h 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 그대로 FCC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.98 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.39 - 3.36 (m, 3H), 3.16 - 3.11 (m, 1H), 1.87 - 1.60 (m, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.34 min; API-MS 411.1 [M+H]+.
실시예 7:
(R)-1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-올
Figure 112019037531711-pct00030
(R)-1-((4-브로모-3-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올(중간체 14) 대신 (R)-1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-올(중간체 15)을 이용하여 실시예 6과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.32 min; API-MS 407.1 [M+H]+.
실시예 8:
(R)-1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올
Figure 112019037531711-pct00031
(R)-1-((4-브로모-3-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올(중간체 14) 대신 (R)-1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올(중간체 13)을 이용하여 실시예 6과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.99 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.36 (dd, J = 3.1, 1.1 Hz, 3H), 3.14 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.58 (m, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.40 min; API-MS 427.1 [M+H]+. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.32 min; API-MS 407.1 [M+H]+.
실시예 9:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1r,3r)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00032
4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 6), 4-브로모-N-((1r,3r)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 49)(10 mg, 0.037 mmol), (-, 0.040 mmol), 트리시클로헥실포스핀(6.3 μl, 8.8 μmol), Pd2(dba)3(3.3 mg, 3.66 μmol), K3PO4(23 mg, 0.110 mmol), 및 디옥산(6:1, 5.5 ml)을 질소로 탈기시키고, 마이크로웨이브 조사 하에서 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 FCC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.01 - 4.91 (m, 3H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.91 (ddd, J = 9.8, 7.9, 3.9 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.02 min; API-MS 387.2 [M+H]+.
실시예 10:
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)아제티딘-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00033
4-브로모-N-((1r,3r)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 49) 대신 (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)아제티딘-2-일)메탄올(중간체 21)을 이용하여 실시예 9와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.90 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.69 - 3.49 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 1H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.29 min; API-MS 387.2 [M+H]+.
실시예 11:
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)아제티딘-3-올
Figure 112019037531711-pct00034
4-브로모-N-((1r,3r)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 49) 대신 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-아제티딘-3-올(중간체 35)을 이용하여 실시예 9와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.12 min; API-MS 373.2 [M+H]+.
실시예 12:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00035
4-브로모-N-((1r,3r)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 49) 대신 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 55)를 이용하여 실시예 9와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.01 - 4.91 (m, 3H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.91 (ddd, J = 9.8, 7.9, 3.9 Hz, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.11 min; API-MS 387.2 [M+H]+.
실시예 13:
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-3-메틸아제티딘-3-올
Figure 112019037531711-pct00036
4-브로모-N-((1r,3r)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 49) 대신 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-3-메틸아제티딘-3-올(중간체 31)을 이용하여 실시예 9와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.66 - 3.51 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.17 (s, 3H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.25 min; API-MS 387.2 [M+H]+.
실시예 14:
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피페리딘-4-올
Figure 112019037531711-pct00037
4-브로모-N-((1r,3r)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 49) 대신 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피페리딘-4-올(중간체 37)을 이용하여 실시예 9와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.72 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.21 (ddd, J = 10.7, 6.5, 3.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.47 (dtd, J = 11.8, 8.0, 3.6 Hz, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.26 min; API-MS 401.2 [M+H]+.
실시예 15
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00038
4-브로모-N-((1r,3r)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 49) 대신 4-브로모-N-((1R,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 45)를 이용하여 실시예 9와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.71 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.24 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.54 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.37 (dtd, J = 11.0, 7.3, 6.8, 4.4 Hz, 1H), 1.28 (td, J = 12.8, 7.5 Hz, 1H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.26 min; API-MS 401.2 [M+H]+.
실시예 16:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00039
4-브로모-N-((1r,3r)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 49) 대신 4-브로모-N-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 44)를 이용하여 실시예 9와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.55 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 3.24 (dq, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 1.13 (dq, J = 19.4, 11.4, 10.5 Hz, 4H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.35 min; API-MS 415.2 [M+H]+.
실시예 17:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00040
4-브로모-N-((1r,3r)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 49) 대신 4-브로모-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 46)를 이용하여 실시예 9와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.36 min; API-MS 415.2 [M+H]+.
실시예 18:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00041
4-브로모-N-((1r,3r)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 49) 대신 4-브로모-3-메틸-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(중간체 41)를 이용하여 실시예 9와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.28 min; API-MS 401.2 [M+H]+.
실시예 19:
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00042
4-브로모-N-((1r,3r)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 49) 대신 (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22)을 이용하여 실시예 9와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.38 - 3.29 (m, 2H), 3.15 (qd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.81 (dq, J = 11.7, 7.1, 5.3 Hz, 2H), 1.47 (dt, J = 16.7, 6.9 Hz, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.33 min; API-MS 401.2 [M+H]+.
실시예 20:
(R)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00043
4-브로모-N-((1r,3r)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 49) 대신 (R)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 12)을 이용하여 실시예 9와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.86 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.28 min; API-MS 401.2 [M+H]+.
실시예 21:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00044
4-브로모-N-((1r,3r)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 49) 대신 4-브로모-3-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드(중간체 43)를 이용하여 실시예 9와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.74 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.56 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.31 min; API-MS 401.2 [M+H]+.
실시예 22:
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)아제티딘-3-카보니트릴
Figure 112019037531711-pct00045
4-브로모-N-((1r,3r)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 49) 대신 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)아제티딘-3-카보니트릴(중간체 36)을 이용하여 실시예 9와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 8.4, 6.1, 2.0 Hz, 2H), 3.68 (ddd, J = 8.9, 6.1, 2.8 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.37 min; API-MS 382.2 [M+H]+.
실시예 23:
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피페리딘-4-카보니트릴
Figure 112019037531711-pct00046
4-브로모-N-((1r,3r)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 49) 대신 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-4-시아노피페리딘(중간체 34)을 이용하여 실시예 9와 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 2.98 (tt, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.98 (dq, J = 9.4, 3.1 Hz, 2H), 1.79 (dtd, J = 12.6, 8.9, 3.5 Hz, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.42 min; API-MS 410.2 [M+H]+.
실시예 24:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00047
1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-3,3-디메틸아제티딘(중간체 25) 대신 4-브로모-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 59)를 이용하여 실시예 1과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.33 min; API-MS 407.2 [M+H]+.
실시예 25:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00048
1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-3,3-디메틸아제티딘(중간체 25) 대신 4-브로모-N-(3-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 65)를 이용하여 실시예 1과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.17 min; API-MS 415.2 [M+H]+.
실시예 26:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,3R)-3-시아노시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00049
1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-3,3-디메틸아제티딘(중간체 25) 대신 4-브로모-N-((1R,3R)-3-시아노시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 48)를 이용하여 실시예 1과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.31 min; API-MS 424.1 [M+H]+.
실시예 27:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,4s)-4-시아노시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00050
1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-3,3-디메틸아제티딘(중간체 25) 대신 4-브로모-N-((1s,4s)-4-시아노시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 56)를 이용하여 실시예 1과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.31 min; API-MS 424.2 [M+H]+.
실시예 28:
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00051
4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5)(25 mg, 0.085 mmol), (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22)(31 mg, 0.094 mmol), PdCl2(dppf)(3.1 mg, 4.3 μmol), 포타슘 카보네이트(24 mg, 0.17 mmol), 및 4:1 디옥산/물(5 ml)의 혼합물에 질소를 분사하고, 마이크로웨이브 조사 하에서 150℃에서 1 h 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트에 첨가하고, 농축하고, FCC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.87 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.16 - 3.11 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.47 (dq, J = 17.5, 7.0, 5.7 Hz, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.37 min; API-MS 421.1 [M+H]+.
실시예 29:
4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00052
(S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 4-브로모-3-메틸-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(중간체 41)를 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 4.2, 1.9 Hz, 1H), 3.31 (ddd, J = 2.8, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 3H), 1.36 (td, J = 12.5, 12.0, 7.5 Hz, 1H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.37 min; API-MS 421.1 [M+H]+.
실시예 30:
4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00053
(S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 55)를 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.27 (dp, J = 9.4, 3.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.63 (qd, J = 8.7, 2.9 Hz, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.22 min; API-MS 407.1 [M+H]+.
실시예 31:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00054
4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 6)(10 mg, 0.037 mmol), 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)(14 mg, 0.037 mmol), PdCl2(dppf)(1.339 mg, 1.831 μmol), 포타슘 카보네이트(10 mg, 0.073 mmol) 및 디옥산/물(4:1, 0.7 ml)의 혼합물에 질소를 분사하고, 150℃에서 1 h 동안 가열하였다. 셀라이트를 첨가하고, 혼합물을 농축한 다음, 잔류물을 FCC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.53 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (d, J = 13.0 Hz, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.41 min; API-MS 455.2 [M+H]+.
실시예 32:
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00055
4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 6)(200 mg, 0.732 mmol), (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 20)(298 mg, 0.805 mmol), PdCl2(dppf)(27 mg, 0.037 mmol), 포타슘 카보네이트(304 mg, 2.20 mmol), 및 디옥산/물(4:1, 15 ml)의 혼합물에 질소를 분사한 다음, 마이크로웨이브 조사 하에서 150℃에서 1 h 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 셀라이트에 첨가한 다음, 농축하였다. 셀라이트 흡착 잔류물을 FCC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
크로마토그래프 생성물 900 mg 및 45 ml의 이소프로필 알코올의 혼합물을 가열 환류시켰다. 생성된 용액에 180 ml의 물을 첨가하였고, 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 90℃까지 가열하였고, 용액은 투명해졌다. 혼합물을 RT까지 냉각되도록 한 다음, -20℃ 냉동고에 4 h 동안 넣어두었다. 그런 다음, 혼합물을 RT에서 20 h 동안 방치하였는데, 이 기간에 침전물이 형성되었다. 침전물을 수집하여 표제 화합물을 미색 결정형 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.72 (dt, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.11 (td, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.91 (ddd, J = 8.6, 6.3, 3.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.67 (m, 2H), 3.61 (dp, J = 11.0, 5.8 Hz, 2H), 2.47 -2.28 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.27 min; API-MS 437.2 [M+H]+.
실시예 33:
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4-플루오로-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00056
4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 6)(10.02 g, 36.7 mmol), (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 20) (14.94 g, 40.4 mmol), PdCl2(dppf)(1.34 g, 1.83 mmol), 포타슘 카보네이트(15.2 g, 110 mmol), 및 디옥산/물(4:1, 366 ml)의 혼합물에 아르곤을 분사한 다음, 4 h 동안 환류시켰다. 셀라이트를 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(220 g 컬럼, 0 내지 100% [3:1 에틸 아세테이트:에탄올]/DCM 구배)로 정제하였다. 그런 다음, 부분적으로 정제된 생성물 혼합물에 RPCC(방법 2)를 거쳐 주 생성물 (S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올을 백색 비결정 고체와 (S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4-플루오로-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일)메탄올을 부 생성물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.33 - 5.27 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.96 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (brs, 1H), 4.18 (brs, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.29 min; API-MS 417.2 [M+H]+.
실시예 34:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시시클로부틸)벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00057
4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9) 대신 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시시클로부틸)-3-클로로벤젠설폰아미드(중간체 54)를 이용하여 실시예 31과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.69 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (dt, J = 10.7, 6.6 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 9.2 Hz, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.11 min; API-MS 407.1 [M+H]+.
실시예 35:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,3S)-3-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00058
4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9) 대신 4-브로모-N-((1R,3S)-3-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 50)를 이용하여 실시예 31과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.12 min; API-MS 401.2 [M+H]+.
실시예 36:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-1-메틸시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00059
4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9) 대신 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-1-메틸시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 52)를 이용하여 실시예 31과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.87 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.06 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 2H), 1.97 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 1.21 (s, 3H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.11 min; API-MS 401.2 [M+H]+.
실시예 37:
4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00060
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 동안 가열하면서, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)를 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 8.18 (d,J = 8.3Hz, 1H), 7.75 (d,J = 1.4Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 8.0, 1.7Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.0Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.5Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.5Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 2.55 (dd,J = 6.9, 2.9Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.10 - 2.03 (m, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.39 min; API-MS 475.1 [M+H]+.
실시예 38:
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00061
4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9) 대신 (S)-(1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 18)을 이용하여 실시예 31과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 7.94 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.83 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.34 min; API-MS 421.2 [M+H]+.
실시예 39:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00062
4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9) 대신 4-브로모-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(중간체 38)를 이용하여 실시예 31과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.74 (dd, J = 3.9, 1.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 3H), 1.37 (dd, J = 12.7, 8.5 Hz, 1H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.33 min; API-MS 421.1 [M+H]+.
실시예 40:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-메틸시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00063
4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9) 대신 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-메틸시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 53)를 이용하여 실시예 31과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 3.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.82 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.12 min; API-MS 401.2 [M+H]+.
실시예 41:
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00064
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 20분 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 8)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 (S)-(1-((4-브로모-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 19)을 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 7.84 (d,J = 9.3Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 8.1, 1.5Hz, 1H), 7.71 (t,J = 7.6Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.5Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.5Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.12 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.74 (ddd,J = 23.6, 13.0, 6.9Hz, 1H), 3.61 (t,J = 4.9Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.35 (ddd,J = 28.4, 15.9, 6.2Hz, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.26 min; API-MS 457.2 [M+H]+.
실시예 42:
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00065
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 20분 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 6)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 (S)-(1-((4-브로모-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 19)을 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 7.85 (dd,J = 9.2, 1.8Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 7.7Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.6Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.6Hz, 1H), 5.13 (t,J = 5.7Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.95 (q,J = 11.5, 8.0Hz, 2H), 3.74 (ddd,J = 23.4, 13.0, 7.0Hz, 1H), 3.62 (t,J = 5.1 Hz, 2H), 2.44 - 2.40 (m, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.26 min; API-MS 441.2 [M+H]+.
실시예 43:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00066
1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-3,3-디메틸아제티딘(중간체 25) 대신 4-브로모-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 66)를 이용하여 실시예 1과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.50 min; API-MS 435.2 [M+H]+.
실시예 44: (S)-(1-((4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00067
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 20분 동안 가열하면서 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 7)을 사용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.30 min; API-MS 441.2 [M+H]+.
실시예 45:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((3R,4R)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00068
1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-3,3-디메틸아제티딘(중간체 25) 대신 4-브로모-N-((3R,4R)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 57)를 이용하여 실시예 1과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.22 min; API-MS 417.2 [M+H]+.
실시예 46:
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00069
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 20분 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 7)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 (S)-(1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 17)을 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.07 (d,J = 1.9Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.70 (d,J = 8.1Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.13 (t,J = 5.7Hz, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.75 (ddd, J = 23.3, 13.0, 7.0Hz, 1H), 3.62 (t,J = 5.2Hz, 2H), 2.40 (ddt,J = 18.9, 14.5, 7.3Hz, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.32 min; API-MS 461.2 [M+H]+.
실시예 47:
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00070
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 20분 동안 가열하면서, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 (S)-(1-((4-브로모-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 19)을 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 7.89 (dd,J = 9.2, 1.8Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.33 (d,J = 8.5Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.5Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.13 (t,J = 5.7Hz, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 2H), 3.75 (ddd,J = 23.0, 13.0, 7.1Hz, 1H), 3.62 (t,J = 5.1Hz, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.31 min; API-MS 461.1 [M+H]+.
실시예 48:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1S,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00071
4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9) 대신 4-브로모-N-((1S,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 51)를 이용하여 실시예 31과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 마이크로웨이브 조사로 가열을 수행하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.70 (dt, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 5.2, 3.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 3H), 1.36 (td, J = 12.1, 11.5, 7.1 Hz, 1H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.28 min; API-MS 401.2 [M+H]+.
실시예 49:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-에틸-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00072
4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9) 대신 4-브로모-N-(3-에틸-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 62)를 이용하여 실시예 31과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.32 min; API-MS 415.2 [M+H]+.
실시예 50:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-시클로프로필-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00073
4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9) 대신 4-브로모-N-(3-시클로프로필-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 61)를 이용하여 실시예 31과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.33 min; API-MS 427.2 [M+H]+.
실시예 51:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-벤질-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00074
4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9) 대신 N-(3-벤질-3-하이드록시시클로부틸)-4-브로모-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 70)를 이용하여 실시예 31과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.50 min; API-MS 477.2 [M+H]+.
실시예 52:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시-3-페닐시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00075
4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9) 대신 4-브로모-N-(3-하이드록시-3-페닐시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 64)를 이용하여 실시예 31과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.46 min; API-MS 463.2 [M+H]+.
실시예 53:
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00076
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 20분 동안 가열하면서, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 (S)-(1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 17)을 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 8.07 (d,J = 1.9Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 1.1Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.5Hz, 1H), 7.13 (dd,J = 8.5, 0.8Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.14 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.75 (ddd,J = 23.5, 13.0, 6.9Hz, 1H), 3.62 (t,J = 5.1Hz, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.35 min; API-MS 477.1 [M+H]+.
실시예 54:
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00077
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 동안 가열하면서 (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 20)을 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.42 min; API-MS 457.1 [M+H]+.
실시예 55:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00078
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 동안 가열하면서 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9) 대신 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 39)를 이용하여 실시예 31과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.28 min; API-MS 475.1 [M+H]+.
실시예 56:
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00079
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 동안 가열하면서, 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9) 대신 (S)-(1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 17)을 이용하여 실시예 31과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 4.2, 1.9 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.0, 3.6, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.74 (ddd, J = 24.0, 13.1, 6.9 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.32 (d, J = 1.2 Hz, 3H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.40 min; API-MS 457.1 [M+H]+.
실시예 57:
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-3-메틸피롤리딘-3-올
Figure 112019037531711-pct00080
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 동안 가열하면서, 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9) 대신 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-3-메틸피롤리딘-3-올(중간체 32)을 이용하여 실시예 31과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.26 - 3.23 (m, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.68 (dt, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 1.57 (dt, J = 12.5, 8.6 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.32 min; API-MS 401.2 [M+H]+.
실시예 58: 4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1S,2S)-2-하이드록시-2-메틸시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드 및 실시예 59: 4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1S,2R)-2-하이드록시-2-메틸시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
실시예 58
Figure 112019037531711-pct00081
실시예 59
Figure 112019037531711-pct00082
단계 1: 4-브로모-3-메틸-N-(2-옥소시클로펜틸)벤젠설폰아미드
RT에서 DCM(3 mL) 중 4-브로모-N-((1S,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 51)(104 mg, 0.311 mmol)의 용액을 데스-마틴 페리오디난(198 mg, 0.467 mmol)으로 처리하고, RT에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 농축하고, FCC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.63 min; API-MS 332.0 [M+H]+.
단계 2: 4-브로모-N-((1S,2S)-2-하이드록시-2-메틸시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드 및 4-브로모-N-((1S,2R)-2-하이드록시-2-메틸시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(부분입체이성질체 혼합물)
0℃의 THF(24 mL) 중 4-브로모-3-메틸-N-(2-옥소시클로펜틸)벤젠설폰아미드(81 mg, 0.24 mmol)의 용액을 메틸마그네슘 브로마이드 용액(3.0 M, 98 μl, 0.29 mmol)으로 처리하고, RT에서 3 h 동안 교반하였다. LCMS 분석은 생성물 형성을 보여주었다(질량 M-18 및 M+23). 반응 혼합물을 sat. aq. 암모늄 클로라이드로 ??치시키고, DCM으로 희석하고, 상 분리기를 통과시켰다. DCM 층을 농축하고, FCC로 정제하여 4-브로모-N-((1S,2R)-2-하이드록시-2-메틸시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(주 생성물) 및 4-브로모-N-((1S,2S)-2-하이드록시-2-메틸시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(부 생성물)를 약 2:1 비율의 분리 불가능한 혼합물로 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.59 min (주) 및 1.69 min (부); API-MS 371.0 [M+Na]+.
단계 3: 4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1S,2S)-2-하이드록시-2-메틸시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드 및 4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1S,2R)-2-하이드록시-2-메틸시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 동안 가열하면서, 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9) 대신 단계 2로부터의 4-브로모-N-((1S,2R)-2-하이드록시-2-메틸시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(주 생성물) 및 4-브로모-N-((1S,2S)-2-하이드록시-2-메틸시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(부 생성물)의 혼합물을 이용하여 실시예 31과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 58: 4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1S,2S)-2-하이드록시-2-메틸시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(부 생성물) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.09 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.58 - 1.54 (m, 2H), 1.48 - 1.46 (m, 2H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 1.04 (s, 3H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.38 min; API-MS 415.2 [M+H]+.
실시예 59: 4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1S,2R)-2-하이드록시-2-메틸시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(주 생성물) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.73 (dt, J = 13.6, 7.3 Hz, 1H), 1.51 (s, 2H), 1.21 - 1.13 (m, 2H), 1.11 (s, 3H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.29 min; API-MS 415.2 [M+H]+.
실시예 60:
1-((S)-1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)에탄-1-올
Figure 112019037531711-pct00083
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 동안 가열하면서, 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9) 대신 1-((S)-1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)에탄-1-올(중간체 16)을 이용하여 실시예 31과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.73 (dd, J = 6.9, 4.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.51 (dt, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.94 - 1.65 (m, 2H), 1.39 - 1.22 (m, 2H), 1.11 - 1.05 (m, 3H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.29 min; API-MS 415.2 [M+H]+.
실시예 61:
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00084
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 20분 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 7)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 (S)-(1-((4-브로모-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 19)을 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 7.89 (dd,J = 9.5, 1.7Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (d,J = 8.6Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.13 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.75 (ddd,J = 20.3, 12.8, 7.2Hz, 1H), 3.62 (t,J = 5.1Hz, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.29 min; API-MS 445.1 [M+H]+.
실시예 62:
1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-올
Figure 112019037531711-pct00085
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 20분 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 6)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-올(중간체 27)을 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (dt,J = 7.9, 2.0Hz, 1H), 7.34 (d,J = 7.9Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.5Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.5Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.47 (dd,J = 11.4, 2.4Hz, 1H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.35 min; API-MS 455.2 [M+H]+.
실시예 63:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00086
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 1 h 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 6)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 4-브로모-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드(중간체 60)을 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.73 (d,J = 1.7Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 7.9, 1.7Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.0Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.5Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.5Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.89 (tdd,J = 8.0, 4.7, 1.4Hz, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.44 min; API-MS 421.2 [M+H]+.
실시예 64:
4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00087
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 20분 동안 가열하면서 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9) 대신 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 39)를 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.44 (dt, J = 16.4, 8.2 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 12.9, 8.0 Hz, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.52 min; API-MS 495.0 [M+H]+.
실시예 65:
4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00088
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 20분 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 8)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 39)를 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.45 min; API-MS 491.1 [M+H]+.
실시예 66:
4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00089
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 동안 가열하면서, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 4-브로모-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 59)를 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 2.75 (tdd, J = 14.5, 8.0, 3.9 Hz, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 2.15 (s, 3H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.53 min; API-MS 427.1 [M+H]+.
실시예 67:
4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00090
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 동안 가열하면서, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 4-브로모-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-클로로벤젠설폰아미드(중간체 58)를 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 2.80 (tdd, J = 13.3, 8.1, 5.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.55 min; API-MS 447.1 [M+H]+.
실시예 68:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00091
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 동안 가열하면서, 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9) 대신 4-브로모-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-클로로벤젠설폰아미드(중간체 58)를 이용하여 실시예 31과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 2.75 (tdd, J = 14.5, 8.0, 3.9 Hz, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 2.15 (s, 3H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.49 min; API-MS 427.1 [M+H]+.
실시예 69:
4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00092
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 동안 가열하면서, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 4-브로모-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(중간체 38)를 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. FCC 후, 생성물을 역상 HPLC(방법 1)로 추가적으로 정제하고, 이어서 그에 따른 생성물을 Varian Inc. stratosphere SPE PL-HCO3 MP 수지를 통과시켜 표제 화합물을 제공하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.39 min; API-MS 441.0 [M+H]+.
실시예 70:
4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00093
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 8)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)를 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.28 min; API-MS 471.0 [M+H]+.
실시예 71:
4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00094
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 7)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9)를 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 10.10 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (dddd, J = 12.7, 6.5, 2.7, 1.3 Hz, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.37 min; API-MS 459.0 [M+H]+.
실시예 72:
4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00095
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 7)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 4-브로모-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드(중간체 39)를 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 2.58 (ddd, J = 11.1, 8.1, 3.0 Hz, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.39 min; API-MS 479.1 [M+H]+.
실시예 73:
4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00096
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 8)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 4-브로모-3-메틸-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(중간체 41)를 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.79 (dt, J = 4.3, 2.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.61 (tt, J = 13.0, 6.1 Hz, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 3H), 1.38 - 1.31 (m, 1H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.23 min; API-MS 417.2 [M+H]+.
실시예 74:
4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00097
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 8)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 4-브로모-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(중간체 38)를 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 4H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.29 min; API-MS 437.1 [M+H]+.
실시예 75:
4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00098
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 7)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 4-브로모-3-메틸-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(중간체 41)를 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.81 (tq, J = 4.3, 2.1 Hz, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.63 (dtt, J = 12.9, 8.2, 3.6 Hz, 2H), 1.47 (ddd, J = 14.2, 8.7, 5.1 Hz, 3H), 1.41 - 1.31 (m, 1H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.27 min; API-MS 405.1 [M+H]+.
실시예 76:
4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00099
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 7)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 4-브로모-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드(중간체 38)를 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 1.63 (qt, J = 7.5, 3.4 Hz, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 3H), 1.41 - 1.34 (m, 1H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.31 min; API-MS 425.1 [M+H]+.
실시예 77:
5-(4-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-아민
Figure 112019037531711-pct00100
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 20분 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 6)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-3,3-디플루오로피롤리딘(중간체 30)을 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.65 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.37 (tt, J = 14.3, 7.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.84 min; API-MS 407.2 [M+H]+.
실시예 78:
5-(4-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-아민
Figure 112019037531711-pct00101
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 20분 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 6)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-3,3-디플루오로아제티딘(중간체 28)을 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (t, J = 12.8 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.78 min; API-MS 393.1 [M+H]+.
실시예 79:
5-(4-((3,3-디플루오로피페리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-아민
Figure 112019037531711-pct00102
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 20분 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 6)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-3,3-디플루오로피페리딘(중간체 29)을 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.99 (dq, J = 13.8, 6.8, 6.2 Hz, 2H), 1.74 (p, J = 6.5 Hz, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.88 min; API-MS 421.2 [M+H]+.
실시예 80:
5-(4-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-아민
Figure 112019037531711-pct00103
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 20분 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 6)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피페리딘(중간체 33)을 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 7H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.88 min; API-MS 421.2 [M+H]+.
실시예 81:
(S)-1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복사미드
Figure 112019037531711-pct00104
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 20분 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 6)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 (S)-1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복사미드(중간체 23)를 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 13.4, 8.1 Hz, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 2.28 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.53 min; API-MS 450.2 [M+H]+.
실시예 82:
메소-5-(4-(((3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-아민
Figure 112019037531711-pct00105
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 20분 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 6)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 메소-(3R,4S)-1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-3,4-디플루오로피롤리딘(중간체 11)을 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 5.17 (dt, J = 12.5, 4.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.67 (ddd, J = 21.2, 11.5, 5.4 Hz, 2H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.64 min; API-MS 407.2 [M+H]+.
실시예 83:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00106
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 6)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드(중간체 63)를 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.77 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.37 min; API-MS 469.2 [M+H]+.
실시예 84:
4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드
Figure 112019037531711-pct00107
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 20분 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 6)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 4-브로모-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드(중간체 47)를 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.83 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 3.7, 3.2 Hz, 1H), 3.83 (ddt, J = 12.2, 7.7, 4.1 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.70 (dtd, J = 16.6, 13.0, 12.2, 8.0 Hz, 3H), 1.44 (dd, J = 12.9, 3.6 Hz, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 1H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.29 min; API-MS 415.3 [M+H]+.
실시예 85:
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00108
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 20분 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 8)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 20)을 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.60 (dp, J = 10.9, 6.1 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.46 - 2.25 (m, 2H), 2.24 (s, 3H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.27 min; API-MS 453.2 [M+H]+.
실시예 86:
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00109
마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 20분 동안 가열하면서, 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 8)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 (S)-(1-((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 17)을 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 5.17 - 5.13 (m, 2H), 5.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.75 (dq, J = 17.6, 6.5 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.36 (dddd, J = 20.5, 16.6, 13.2, 7.1 Hz, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.29 min; API-MS 473.2 [M+H]+.
실시예 87:
((2S,4R)-1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00110
마이크로웨이브 조사 하에 가열하면서, 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9) 대신 ((2S,4R)-1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 71)을 이용하여 실시예 31과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.20 min; API-MS 419.2 [M+H]+.
실시예 88:
(R)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00111
마이크로웨이브 조사 하에 가열하면서, 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9) 대신 (R)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 72)을 이용하여 실시예 31과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. FCC에 의한 정제에 이은 iPrOH/물(7:1)로부터의 결정화는 표제 화합물을 베이지색 고체로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 7.82 (dd, J=3.8, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 7.9, 3.9, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.08 (td, J = 5.7, 1.1 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.67-3.56 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.29 min; API-MS 437.2 [M+H]+.
실시예 89:
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3,5-디플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00112
4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 6)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 (S)-(1-((4-브로모-3,5-디플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 69)을 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.68 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (ddd, J = 22.8, 10.6, 5.3 Hz, 2H), 1.36 (s, 1H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.38 min; API-MS 459.1 [M+H]+.
실시예 90:
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00113
4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 6)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 (S)-(1-((4-브로모-2-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 68)을 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.96 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 5.5, 1.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.57 - 2.37 (m, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.37 min; API-MS 441.1 [M+H]+.
실시예 91:
(S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00114
4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 5) 대신 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(중간체 6)을 이용하고, (S)-(1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 22) 대신 (S)-(1-((4-브로모-2-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 67)을 이용하여 실시예 28과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.89 (td, J = 12.9, 7.7 Hz, 1H), 3.74 - 3.57 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.58 - 2.45 (m, 2H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.41 min; API-MS 437.1 [M+H]+.
실시예 92:
((2S,4S)-1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메탄올
Figure 112019037531711-pct00115
마이크로웨이브 조사 하에 가열하면서, 4-브로모-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 9) 대신 ((2S,4S)-1-((4-브로모-3-메틸페닐)설포닐)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(중간체 10)을 이용하여 실시예 31과 비슷한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d,J = 7.9Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.5Hz, 1H), 6.91 (dd,J = 8.5, 0.8Hz, 1H), 5.23 (dt,J = 53.2, 3.8Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.95 (d,J = 5.8Hz, 1H), 3.71 (tq,J = 9.5, 4.8Hz, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.73 (dtd,J = 42.8, 9.9, 4.9Hz, 1H). (UPLC-MS, 방법 B) tR 1.22 min; API-MS 419.2 [M+H]+.
실시예 93 - 시험관 내, 생체 외 및 생체 내 분석
(A) SCX-LUC 시험관 내 분석
스클레락시스(Scx)는 힘줄 세포 특이적 전사 인자이다. 문헌에 기초하면, Scx는 힘줄 세포 분화 경로에서 초기에 작용하는 것으로 보인다. Scx 암호화 영역 상류의 길게 이어진 1.5kb의 게놈 서열을 pGreenFire1 렌티바이러스 리포터 구성체 내로 클로닝하였다. 이 구성체를 Scx 전사 활성화 시 루시페라제를 발현하는 TT-D6 무한증식 세포에서 안정적인 계통을 만드는 데 이용하였다.
본 발명의 화합물 처리 후, 스클레락시스(Scx) 유전자의 전사 활성화를 결정하기 위하여, 마우스 무한증식 TT-D6 Scx-루시페라제(ScxL) 세포주를 먼저 6,000개 세포/웰의 밀도로 1 ng/ml TGFβ1(PeproTech, cat# 100-21)가 첨가된 배지(알파 MEM, 10% FBS, 1% pen-strep; Gibco, cat# 12571048 및 15140122) 50 ul 중의 흰색의 솔리드 바닥 384웰 플레이트(Greiner, cat# 789163-G)에 시딩하였다. 그런 다음, 세포에 4일 동안 37℃에서 본 발명의 화합물의 단계별 희석액(1:3) 또는 DMSO를 단독으로 처리하였다. 인큐베이션 기간 후, 배지를 제거하고, 20 ul Bright-Glo 시약(Promega, cat #E2620)을 웰에 첨가하였다. 즉시, 루시페라제 발광을 50 ms 적분법으로 SprectraMax M5E 플레이트 판독기에서 판독하였다.
결과를 아래 표에 나타내었다.
(B) 생체 외 분석
힘줄 생성 유전자 및 세포 외 기질 유전자 둘 다를 mRNA 수준에서 살펴, 힘줄 생성과 관련된 분화를 생체 외에서 측정하였다. 스클레락시스(Scx) 유전자와 테노모둘린(Tnmd) 유전자 둘 다는 힘줄 세포에서 농축되어 있고 테노제네시스와 관련이 있는 것으로 밝혀져 있는 한편, 힘줄 콜라겐 I형(Col1a2)의 증가는 힘줄 생성과 관련된 분화보다는 2차적이며, 적절한 치유에 필수적이다.
본 발명의 화합물로의 자극 후, 생체 외 유전자 발현 변화를 결정하기 위하여, 대략 2 내지 3개월령 수컷 Sprague Dawley 랫트 꼬리에서 힘줄 다발을 먼저 제거하였다. 힘줄 다발을 2.5 cm 길이의 조각으로 절단하기 전에 행크 균형 염 용액(HBSS, Hyclone, GE cat# SH30268.01)에 세척하였다. 다음으로, 화합물의 단계별 희석액(1:2) 또는 DMSO 단독과 함께, 중간엽 줄기세포 성장 배지(MSCGM, Lonza, cat# PT-3001) 1 ml을 함유하는 48웰 조직 배양 플레이트 웰마다 힘줄 다발 두 조각을 넣었다. 그런 다음, 힘줄 다발을 세포 배양 인큐베이터에서 37℃에서 4일 동안 자극하였다. 인큐베이션 기간 후, RNeasy 96 키트(Qiagen, cat# 74181)를 이용하여 힘줄 다발로부터 RNA를 분리하였다. 그런 다음, Quanta의 qScript Supermix(VWR, cat# 101414-106)와 서모사이클러 프로토콜: 25℃에서 5분, 42℃에서 45분, 85℃에서 5분, 4℃ 유지를 이용하여 RNA로부터 cDNA를 합성하였다. 다음 사이클링 프로토콜을 이용하여 Roche Lightcycler 480 II(소프트웨어 버전: 1.5.0 SP3, Roche cat# 05015243001)에서 SYBR 그린(Roche, cat# 04707516001)을 이용하여 qPCR 반응을 수행하였다: 95℃에서 10분 동안 사전 인큐베이션한 후, 45회의 증폭 사이클(95℃에서 10초, 60℃에서 10초, 72℃에서 20초). 마지막으로, 3개의 하우스키핑 유전자(Gadph, B-액틴 및 36b4)의 평균을 이용한 델타-델타 Ct 방법을 이용하여 유전자 발현 데이터를 계산하였다.
프라이머 서열
Figure 112019037531711-pct00116
결과를 아래 표(표 3)에 나타내었는데, 이 결과는 본 발명의 화합물을 보여준다.
Scx-Luc 분석의 경우, SprectraMax M5E 플레이트 판독기로 판독한 루시페라제 발광을 이용하여 EC50 값을 획득하였다.
생체 외 분석의 경우, 3개의 하우스키핑 유전자의 평균을 이용하여 각각의 유전자에 대해 계산한 델타-델타 Ct 값을 이용하여 EC50 계산을 하였다.
Figure 112019037531711-pct00117
Figure 112019037531711-pct00118
Figure 112019037531711-pct00119
Figure 112019037531711-pct00120
화합물 4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드 및 (3S,4S)-1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4-플루오로피롤리딘-3-올은 위에 기술된 분석에서 EC50 > 10 uM을 보여 주었다.
위의 표에 나타낸 데이터는 본 발명의 화합물이 스클레락시스, 테노모둘린 및 콜라겐 I형(col1a2)의 유도물질로서의 활성을 가지고 있음을 보여 주어, 이 화합물이 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료에 유용함을 시사한다.
(C) 생체 내 분석
동물들을 힘줄 주위 영역의 피부 아래에 주사로 전달된 10 μl의 비히클 중 실시예 32의 화합물 1 mg으로 3일 동안 수술 후 처리하였다. 처리 25일 후에 힘줄을 수확하였다. 시간의 경과와 함께 더 골화하는 연골 내 조직 형성의 전형인 비히클 처리군의 병변에서 강한 알시안 블루 염색을 볼 수 있었다. 실시예 32의 화합물 처리는 연골발생 및 골형성 계통으로의 비정상적인 분화로 인한 일부 부적절한 치유에 대항할 수 있었다. 알시안 블루 양성 영역에 대한 정량적인 영상 분석을 위해 데피니엔스 티슈 스튜디오(Definiens Tissue Studio) 소프트웨어를 이용하였다. 2 mm의 병변을 포함하는 순차적인 단계 섹션을 정량화를 위해 사용하였다.
Figure 112019037531711-pct00121
위의 표의 결과는 본 발명의 화합물이 손상 부위에서 연골 내 뼈 형성에 의해 가시화된 비정상적인 세포 외 기질 침착으로 인한 부적절한 치유를 방지함으로써 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료에 유용함을 시사한다.
(D) 생체 외 다발 분석:
샘플 준비
골격이 성숙한 랫트(Sprague Dawley, 암컷, 30 내지 50주령)의 꼬리를 절단하여 얼음 위에 보관하였다. 꼬리의 중간 부분으로부터 대략 40 mm 길이의 세그먼트를 절단하였다. 이 세그먼트로부터 랫트 꼬리 다발(n=12)을 조심스럽게 빼내었다. 그런 다음, 다발을 무작위로 3개 군: 미처리군(n=4), 비히클군(n=4) 및 (S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(이하, 시험 화합물 A) 처리군(n=4)으로 선택하였다. 미처리군에 대해서는 추출 직후 생체역학적 성질을 측정하였다. 비히클군 및 시험 화합물 A군의 샘플을 DMEM/F12(Gibco®, 카탈로그 번호: 31331093), N2 보충제(1X 농도, Gibco®, 카탈로그 번호: 17502048), 아스코르브산(300 ug/ml, Wako 카탈로그 번호: 013-10641) 및 Pen-strep(1%, Gibco®, 카탈로그 번호: 15140122)로 구성된 무혈청 조직 배양 배지 2 ml/웰 중 6 웰 플레이트에 넣었다(2개 다발/웰). 시험 화합물군의 경우, 1 uM 시험 화합물 A를 웰에 첨가하였다. 동량의 DMSO를 비히클군에 첨가하였다. 두 군을 37℃에서 4주 동안 인큐베이션 시켰다. 배지는 매주 1회 다시 채워주었다.
기계적 시험
PBS로 채운 맞춤형 환경 시험 챔버에서 표준 일축 재료 시험기(ElectroPuls E3000, 50 N 로드 셀, Instron, 미국)를 사용하는 기계적 시험을 위해 샘플을 클램핑하였다. 샘플을 크림프(거시적인 다발의 물결 모양)가 사라지는 위치까지 미리 로드하고, 그립과 그립 사이의 거리를 기준으로 한 초기 길이(L0)를 기록하였다. 각 시편의 타원체 단면적을 특성화하기 위하여 두 개의 텔레센트릭 렌즈(FABRIMEX T80 1.0L, Fabrimex AG, 스위스)를 이용하여 직교 시각에서 다발 영상을 찍었다. 0.025%L0/s의 일정한 변형률로 샘플을 휘게 하여 파괴되도록 하였다. 샘플 길이와 해당하는 힘을 기록하여 공학적 응력과 변형을 계산하였다. 응력-변형 곡선의 선형 영역으로부터 영률을 계산하였다. 최대 응력에 도달한 지점에서 파괴 응력을 얻었다.
결과:
무부하 상태에서, 힘줄 구조의 형태학적 변화 및 생체역학적 특성(파괴 응력 및 영률)의 감소로 표시되는 힘줄 변성이 이렇게 하여 시험관 내에서 관찰된다. 시험 화합물 A는 힘줄 구조 및 생체역학적 특성 둘 다를 최대 1개월 동안 유지시킴으로써 변성을 방지할 수 있었다. 상세한 결과를 도 1에 나타내었다(여기서 시험 화합물은 시험 화합물 A이다).
실시예 94: 미세입자 제형
50:50 몰 비율(최대 75:25 몰 비율) 및 약 10 내지 70 kDa 범위의 분자량의 DL-락티드 및 글리콜리드의 공중합체를 함유하며, 고유 점도가 0.15 내지 0.60 dL/g 범위이며, 에스테르 또는 산 말단 기, 분지형 또는 선형 또는 둘 다가 조합된 공중합체 플러스 (S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올(이하, 시험 화합물 A)을 함유하는 미세입자 제형을 제형화하였다.
미세입자 내로 혼입된 시험 화합물 A의 총량은 10% 내지 42% (w/w) 범위였다. 미세입자는 크기가 5 내지 100미크론 범위인 덩어리를 의미하도록 제형화되었다. 미세입자의 집단은 22게이지 이상의 니들 사이로 전달되도록 시린지 내에 제형화되었다(아래 표 4 참조). 미세입자의 제조에 사용된 유기 용매는 디클로로메탄(DCM) 및 에틸 아세테이트(EA)가 단독으로, 또는 조합하여 사용되었다. EA에 대한 DCM의 비율은 예컨대, 5% 내지 50% (v/v) 범위였다.
미세입자의 제조에 사용된 방법은 다음과 같다: 먼저, 단계 (a)에서 시험 화합물 A의 용액은, 시험 화합물 A를 DCM, DEA 또는 둘 다 중 각각의 폴리(락트-코-글리콜)산 공중합체(PLGA) 용액(표 4의 실시예에서는, 1.7 ml 에틸 아세테이트 중 400 mg PLGA)과 혼합하여 제조하였다. 그런 다음, 단계 (b)에서 Ultraturrax 균질기를 이용하여 30초 동안 균질화(11,000 rpm) 하의 유기상에 3.5 ml의 PVA 1%(pH 7.4, PBS(인산염 완충 식염수) 완충액)를 첨가하여 이 용액을 유화시켰다. 형성된 에멀젼을 가볍게 교반하면서(500 rpm) 동일한 PVA 1% 36.5 ml에 희석시켰다. 에멀젼을 가열 챔버를 이용하여(9시간 내에 22℃에서 60℃까지, 다시 22℃까지 냉각시킴) 퓸 후드(무진공) 하에 밤새 교반하여(300 rpm) 잔류 유기용매를 제거하였다.
그런 다음, 단계 (c)에서, 생성된 액적을 원심분리를 이용하여 수집하였다. 2분 동안 1000 rpm을 이용하여 입자를 원심분리하고, 상청액을 제거하였다. 다음으로, 40 ml의 증류수를 첨가하고, 이어서 볼텍싱하였다. 이 세척 단계를 3회 반복하였다.
그런 다음, 추가적인 단계 (d)에서, 생성된 미세입자를 Christ® 동결건조기(온도 -60℃ 및 0.200 mbar 압력)를 이용하여 밤새 동결건조시켰다.
마지막으로, 단계 (e)에서, 생성된 미세입자를 150미크론 체를 이용하여 체질하여 미세입자 제형을 생산하였다.
Figure 112019037531711-pct00122
PLGA는 다음과 같이 규정된다:
Figure 112019037531711-pct00123
미세입자 내로 혼입된 1 mg의 시험 화합물 A를 위의 단계 (e)의 물질을 이용하여 37℃의 PBS 완충액 pH 7.4, Tween® 20의 21 ml로 옮겼고, 시험관 내에서, 1 내지 2일의 기간에 걸쳐 약물의 약 5 내지 10%의 초기 방출(버스트)에 이어, 14 내지 30일의 기간에 걸쳐 약물의 정상 상태 방출을 제공하였다(도 2a 및 2b 참조).
생체 내에서 미세입자는 랫트 모델에서 3주에 걸쳐 시험 화합물 A의 방출을 연장할 수 있었다. 힘줄에 가깝게 주사한 후, 영상화로 측정한 이 랫트 부분 힘줄절제술 모델에서 힘줄 기능의 유의미한 개선이 관찰되었다.
방출된 샘플로부터 시험 화합물 A를 검출하기 위하여 구배법을 이용하였다. 이동상 A는 95% 물 및 5% 아세토니트릴이었고, 이동상 B는 5% 물 및 95% 아세토니트릴이었으며, 둘 다 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하였다. 컬럼(Acquity UPLC BEH C18, 1.7 mm, Waters) 온도를 30℃로 설정하였고, 220 nm의 람다 최대치에서 시험 화합물 A를 검출하였고, UPLC 기기(Agilent) 및 크로멜레온(chromeleon) 소프트웨어를 이용한 머무름 시간은 5.8분이었다. 시험 화합물 A 표준물질은 아세토니트릴/물 50/50의 혼합물에 제조하였다. 혼합 용매의 구배법은 아래 참조:
Figure 112019037531711-pct00124
SEQUENCE LISTING <110> Novartis AG <120> Indazole compounds for use in tendon and/or ligament injuries <130> PAT057264 <150> US 62/398869 <151> 2016-09-23 <160> 12 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 1 atcaccatct tccaggagcg a 21 <210> 2 <211> 18 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 2 gatgcccagg gaagacag 18 <210> 3 <211> 18 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 3 gctcctcctg agcgcaag 18 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 4 cccaaacaga tctgcacctt 20 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 5 tggatcaatc ccactctaat a 21 <210> 6 <211> 19 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 6 cctggctctc gaggtgaac 19 <210> 7 <211> 21 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 7 agccttctcc atggtggtga a 21 <210> 8 <211> 22 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 8 cacaatgaag cattttgggt ag 22 <210> 9 <211> 20 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 9 catctgctgg aaggtggaca 20 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 10 tctgtcacgg tctttgctca 20 <210> 11 <211> 21 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 11 tcgctggtag gaaagtgaag a 21 <210> 12 <211> 18 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 12 caatgcccag aggaccag 18

Claims (17)

  1. 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 (I)의 화합물
    [화학식 I]
    Figure 112019037531711-pct00125

    (화학식에서,
    R1은 C1-C3알킬, 할로겐 및 C1-C3알콕시로부터 선택되고;
    R2은 C1-C3알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 1 또는 2이고;
    R3은 H 및 C1-C3알킬로부터 선택되고,
    R4는, R5로 1회 이상 선택적으로 치환된 C4-C6시클로알킬; 하이드록실, C1-C3알킬, C1-C3알콕시로 1회 이상 독립적으로 선택적으로 치환된, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로고리 비방향족 고리로부터 선택되고(이때, R4는 4-하이드록시시클로헥실 또는 테트라하이드로푸란이 아님);
    또는
    R3 및 R4는 그것들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4, 5, 또는 6원 헤테로고리 비방향족 고리(상기 고리는 R6으로 1회 이상 치환된 것임)를 형성하고;
    R5는 하이드록실, 할로C1-C3알킬, 할로겐, C1-C2알킬, 페닐, 벤질, C3-C6시클로알킬, 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 할로겐, 하이드록시C1-C3알킬, C(O)NH2, 하이드록실, C1-C3알킬, 시아노, 할로C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택됨).
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I-1)의 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물
    [화학식 I-1]
    Figure 112019037531711-pct00126
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 메틸, 클로로, 플루오로 또는 메톡시로부터 선택되고;
    R2는 메틸 또는 클로로로부터 선택되는 것인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3은 H이고;
    R4는 R5로 1회 또는 2회 치환된 C4-C6시클로알킬인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5는 하이드록실, 할로C1-C3알킬, 할로겐, C1-C2알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3 및 R4는 그것들이 부착되는 N 원자와 함께, R6으로 1회, 2회 또는 3회 치환된 4, 5, 또는 6원 헤테로고리를 형성하는 것인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R6은 할로겐, 하이드록시C1-C3알킬, 하이드록실, C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 것인 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물:
    5-(2-클로로-4-((3,3-디메틸아제티딘-1-일)설포닐)페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-아민;
    1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
    1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
    1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
    1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
    1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
    1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)아제티딘-2-일)메탄올;
    1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)아제티딘-3-올;
    1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-3-메틸아제티딘-3-올;
    1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피페리딘-4-올;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(2-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드;
    1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)아제티딘-3-카보니트릴;
    1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피페리딘-4-카보니트릴;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-시아노시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(4-시아노시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올;
    4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-N-(2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4-플루오로-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일)메탄올;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(3-하이드록시시클로부틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시-1-메틸시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시-3-메틸시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    1-((4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    1-((4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    1-((4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-에틸-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-시클로프로필-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-벤질-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시-3-페닐시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드;
    1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-3-메틸피롤리딘-3-올;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    1-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)에탄-1-올;
    1-((4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-올;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-N-(2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-N-(2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-(2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
    5-(4-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-아민;
    5-(4-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-아민;
    5-(4-((3,3-디플루오로피페리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-아민
    5-(4-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-아민;
    1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복사미드;
    메소-5-(4-((3,4-디플루오로피롤리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-아민;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(2-하이드록시시클로펜틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드;
    1-((4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    1-((4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3,5-디플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올; 및
    1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올.
  9. 제8항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 것인 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물:
    (R)-1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
    (S)-1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-3-올;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1r,3r)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    (S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)아제티딘-2-일)메탄올;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    (S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올;
    (R)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,3R)-3-시아노시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,4s)-4-시아노시클로헥실)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    (S)-(1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올;
    4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    (S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    (S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4-플루오로-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일)메탄올;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시시클로부틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,3S)-3-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-1-메틸시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    (S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-메틸시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    (S)-(1-((4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    (S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    (S)-(1-((4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((3R,4R)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    (S)-(1-((4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    (S)-(1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1S,2R)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    (S)-(1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    (S)-(1-((4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드;
    (S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1S,2S)-2-하이드록시-2-메틸시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1S,2R)-2-하이드록시-2-메틸시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    1-((S)-1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-2-일)에탄-1-올;
    (S)-(1-((4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-클로로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-3-메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)벤젠설폰아미드;
    (S)-1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복사미드;
    메소-5-(4-(((3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-아민;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드;
    4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-N,3-디메틸벤젠설폰아미드;
    (S)-(1-((4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    (S)-(1-((4-(3-아미노-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-클로로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    ((2S,4R)-1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    (R)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    (S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3,5-디플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    (S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-플루오로페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올;
    (S)-(1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-메틸페닐)설포닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올; 및
    ((2S,4S)-1-((4-(3-아미노-4-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸페닐)설포닐)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메탄올.
  10. 치료적으로 유효한 양의 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 제1항, 제2항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 조성물은 지속 방출 제형의 형태인 약학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 조성물은 주사를 위해 제형화되는 것인 약학적 조성물.
  13. 제10항에 있어서, 조성물은 미세입자 제형의 형태이고 1개 이상의 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체(PLGA)를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  14. 치료적으로 유효한 양의 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 제1항, 제2항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는, 힘줄 및/또는 인대 손상의 치료에 사용하기 위한 조합물.
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