CN109715608A - 在肌腱和/或韧带损伤中使用的吲唑化合物 - Google Patents

在肌腱和/或韧带损伤中使用的吲唑化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式(I)的具有式(I)的化合物，用于制造本发明化合物的方法，及其治疗用途。本发明进一步提供了药理活性剂和药物组合物的组合。

Description

在肌腱和/或韧带损伤中使用的吲唑化合物
技术领域
本发明提供了吲唑化合物，其用于治疗肌腱和/或韧带损伤的用途，以及使用所述化合物治疗肌腱和/或韧带损伤的方法。
背景技术
肌腱和韧带分别通过将肌肉与骨骼连接以及将骨骼与骨骼连接，构成了肌肉骨骼***的重要部分。肌腱和韧带都是通过相同的分化过程产生的(Schweitzer,R.等人Development[发育],2001年10月；128(19):3855-66)。虽然已经发现许多特定的生长因子和转录因子参与了发育和修复过程中的肌腱发生，但对肌腱病变的详细了解仍处于起步阶段。
对肌腱生物学的综述(Duprez D.等人,Nature[自然],2015,11,223-233)总结了迄今为止在肌腱生物学方面取得的进展，并强调仍然存在对肌腱损伤的有效治疗的需求。
迄今为止，肌腱断裂的护理标准是手术，而对于肌腱退变则使用物理疗法。
其中细胞疗法和富含血小板的血浆是目前针对肌腱损伤正在进行的临床试验方法。
发明内容
存在开发用于治疗肌腱和韧带损伤的化合物的需要。这种化合物尤其可用于治疗肌腱和韧带损伤，尤其是用于肌腱和韧带修复。
本发明提供化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物及其组合，这些化合物是生骨节蛋白(scleraxis)基因表达的诱导物。本发明进一步提供了治疗肌腱和/或韧带损伤的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予有效量的本发明的化合物。
本文描述了本发明的多个实施例。
在某些方面中，本文提供了具有式(I)的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式：
在另一个实施例中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含一种或多种药学上可接受的载体，以及治疗有效量的、根据如本文所定义的式(I)或其子式(I-1)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)所定义的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
在另一个实施例中，本发明提供了组合，特别是药物组合，该药物组合包含一种或多种治疗活性剂，以及治疗有效量的、根据如本文所定义的式(I)或其子式(I-1)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)所定义的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
在又另一个实施例中，本发明涉及在受试者中治疗肌腱和/或韧带损伤的方法，该方法包括向受试者给予治疗有效量的、根据如本文所定义的式(I)或其子式(I-1)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)所定义的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
在另一个实施例中，本发明提供了的根据式(I)或其子式(I-1)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)所定义的化合物，该化合物用作药物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
在另一个实施例中，本发明提供了根据式(I)或其子式(I-1)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)所定义的化合物，该化合物用于在治疗肌腱损伤中使用，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
在另一个实施例中，本发明提供了根据式(I)或其子式(I-1)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)所定义的化合物，该化合物在治疗韧带损伤中使用，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
在另一个实施例中，本发明提供了根据式(I)或其子式(I-1)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)所定义的化合物，该化合物在制造用于治疗肌腱和/或韧带损伤的药物中的用途，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
具体实施方式
本发明因此提供了具有式(I)的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
其中，
R1选自C1-C3烷基、卤素和C1-C3烷氧基；
R2独立地选自C1-C3烷基和卤素；
n是1或2；
R3选自H和C1-C3烷基；并且
R4选自任选地被R5取代一次或多次的C4-C6环烷基，包含至少一个选自N、O或S的杂原子的、任选地被羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基独立地取代一次或多次的5元或6元杂环非芳香族环；其中R4不是4-羟基环己基或四氢呋喃；
或
R3和R4与它们所附接的N原子一起形成任选地包含选自N、O或S的一个另外的杂原子的4元、5元或6元杂环非芳香族环，所述环被R6取代一次或多次；
R5独立地选自羟基、卤代C1-C3烷基、卤素、C1-C2烷基、苯基、苄基、C3-C6环烷基、氰基；
R6独立地选自卤素、羟基C1-C3烷基、C(O)NH2、羟基、C1-C3烷基、氰基、卤代C1-C3烷基。
除非另有说明，术语“本发明的一种或多种化合物(compound(s)of the presentinvention或compound(s)of the invention)”是指具有式(I)或其子式(I-1)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)的一种或多种化合物和其盐以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体、异构内加成产物和同位素标记的化合物(包括氘取代)，以及固有形成的部分。
如本文所使用的，术语“C1-C3烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，该基团中不存在不饱和，具有从1至3个碳原子，并且通过单键连接到分子的其余部分。因此可以解释术语“C1-C2烷基”。C1-C3烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)。
如本文所使用的，术语“羟基C1-C3烷基”是指具有式-Ra-OH的基团，其中Ra是如以上所定义的C1-3烷基。羟基C1-C3烷基的实例包括，但不限于羟基-甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙基。
如本文所使用的，术语“C3-C6环烷基”是指3-6个碳原子的饱和单环烃基团。因此可以解释术语“C4-C6环烷基”。C3-C6环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所使用的，术语“C1-C3烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是如以上通常所定义的C1-C3烷基基团。C1-C3烷氧基的实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
“卤素”或“卤代”是指溴、氯、氟、或碘。
如本文所使用的，术语“卤素C1-C3烷基”或“卤代C1-C3烷基”如以上所定义是指被如以上所定义的一种或多种卤代基团取代的C1-C3烷基基团。卤素C1-C3烷基的实例包括，但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1-溴甲基-2-溴乙基。
如本文使用的，术语“间”是指包含至少2个立构中心的非任选地活性同分异构体。
如本文使用的，当涉及R4时，术语“包含选自N、O或S的至少一个杂原子的5元或6元杂环非芳香族环”是指包含选自N、O或S的至少一个杂原子的5元饱和或不饱和的环(其中该环经环碳原子附接至该分子的剩余部分)或包含选自N、O或S的至少一个杂原子的6元饱和或不饱和的环(其中该环经环碳原子附接至该分子的剩余部分)并且包括但不限于四氢吡喃、吡咯烷。
如本文所使用的，当涉及R3和R4连同它们附接的N原子一起时，术语“任选地包含选自N、O或S的一个另外的杂原子的4元、5元或6元杂环非芳香族环”是指任选地包含选自N、O或S的一个另外的杂原子的4元、5元或6元含N饱和或不饱和的环，并且包括但不限于，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉。优选地，它是吡咯烷。
如本文所使用的，术语“任选地取代一次或多次”优选地表示一次、两次或三次。
如本文所使用的，“肌腱”是指将肌肉连接到骨骼并能够承受张力的***。优选地，肌腱是指跟腱(Achilles tendon)或肩袖肌腱(rotator cuff tendon)。
如本文所使用的，“韧带”是指连接骨骼与骨骼的***。
如本文所使用的，术语“肌腱损伤(tendon injury或tendon injuries)”包括急性损伤和慢性损伤。急性损伤是例如导致肌腱部分或完全断裂的创伤事件的结果。慢性损伤是导致肌腱退变而不会使肌腱断裂的那些损伤。紧接着慢性损伤还可以发生急性损伤，这导致退变的肌腱随后可能发生部分或完全断裂。
如本文所使用的，术语“韧带损伤”或“韧带损伤”包括急性和慢性损伤。急性损伤是例如导致韧带部分或完全断裂的创伤事件的结果。慢性损伤是导致韧带退变而不会使韧带断裂的那些损伤。紧接着慢性损伤还可以发生急性损伤，这导致退变的韧带随后可能发生部分或完全断裂。
如本文所使用的，术语“肌腱发生”是指肌腱或韧带组织的生成。通过诱导生骨节蛋白基因表达，腱调蛋白基因表达和/或I型胶原(Col1a2)可以实现肌腱发生。
在一个实施例中，本发明涉及具有式(I-1)的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
其中R1、R2、R3和R4是如本文所定义的与具有式(I)的化合物有关。
在一个实施例中，本发明涉及具有式(II)的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
其中R1、R2、R3、R5是如本文所定义的与具有式(I)的化合物有关，
m是0、1或2，并且
x是1或2。
在一个实施例中，本发明涉及具有式(II)的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中
R1、R2、R3是如本文所定义的与具有式(I)的化合物有关，
R5独立地选自羟基、卤代C1-C3烷基、卤素、C1-C2烷基；
m是0或1；并且
x是1或2。
在一个实施例中，本发明涉及具有式(II-1)的化合物
其中R1和R2是如本文所定义的与具有式(I)的化合物有关，并且
每个R5独立地选自羟基、卤代C1-C3烷基、卤素、C1-C2烷基。
在另一个实施例中，本发明涉及具有式(III)的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
其中
R1和R2是如本文所定义的与具有式(I)的化合物有关，
R6独立地选自卤素、羟基C1-C3烷基、C(O)NH2、羟基、C1-C3烷基、氰基、卤代C1-C3烷基；
p是0、1或2，并且
y是1、2或3。
在另一个实施例中，本发明涉及具有式(III-1)的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
其中
R1和R2是如本文所定义的与具有式(I)的化合物有关，
R6独立地选自卤素、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷基、羟基；并且
y是1、2或3。
本文描述了本方面的各种列举的实施例。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实施例。
实施例1.一种具有式(I)的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
其中，
R1选自C1-C3烷基、卤素和C1-C3烷氧基；
R2独立地选自C1-C3烷基和卤素；
n是1或2；
R3选自H和C1-C3烷基；并且
R4选自任选地被R5取代一次或多次的C4-C6环烷基，包含至少一个选自N、O或S的杂原子的、任选地被羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基独立地取代一次或多次的5元或6元杂环非芳香族环；其中R4不是4-羟基环己基或四氢呋喃；
或
R3和R4与它们所附接的N原子一起形成任选地包含选自N、O或S的一个另外的杂原子的4元、5元或6元杂环非芳香族环，所述环被R6取代一次或多次；
R5独立地选自羟基、卤代C1-C3烷基、卤素、C1-C2烷基、苯基、苄基、C3-C6环烷基、氰基；
R6独立地选自卤素、羟基C1-C3烷基、C(O)NH2、羟基、C1-C3烷基、氰基、卤代C1-C3烷基。
实施例2.根据实施例1所述的化合物，该化合物具有式(I-1)，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
实施例3.根据实施例1或2所述的化合物，该化合物具有式(II)，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
其中m是0、1或2，并且x是1或2。
实施例4.根据实施例1至3中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中R5独立地选自羟基、卤代C1-C3烷基、卤素、C1-C2烷基。
实施例5.根据实施例3或4中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中m是0或1。
实施例6.根据实施例3至5中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中x是1。
实施例7.根据实施例3至5中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中x是2。
实施例8.根据实施例1至7中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中R3是H。
实施例9.根据实施例1至7中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中R3是甲基。
实施例10.根据实施例1所述的化合物，该化合物具有式(III)，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，
其中p是0、1或2，并且y是1、2或3。
实施例11.根据实施例10所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中p是0。
实施例12.根据实施例10所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中p是1。
实施例13.根据实施例10所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中p是2。
实施例14.根据实施例10至13中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中y是1。
实施例15.根据实施例10至13中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中y是2。
实施例16.根据实施例10至13中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中y是3。
实施例17.根据实施例1、2和10至16中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中R6独立地选自卤素、羟基C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷基。
实施例18.根据前述实施例中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中R1是甲基。
实施例19.根据实施例1至17中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中R1是氯。
实施例20.根据实施例1至17中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中R1是甲氧基。
实施例21.根据实施例1至17中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中R1是氟。
实施例22.根据实施例1至21中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中R2是甲基。
实施例23.根据实施例1至21中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中R2是氯。
实施例24.根据实施例1所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，该化合物选自
5-(2-氯-4-((3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-2-基)甲醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)哌啶-4-甲腈；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-氰基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4-氰基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4-氟-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(3-羟基环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-1-甲基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4,4-二氟环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-3-甲基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4,4-二氟环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-乙基-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-环丙基-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-苄基-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-3-苯基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羟基-2-甲基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)乙烷-1-醇；
1-((4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(3,3-二氟环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(3,3-二氟环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
5-(4-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺；
5-(4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺；
5-(4-((3,3-二氟哌啶-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺
5-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺；
间-5-(4-((3,4-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羟基环戊基)-N,3-二甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3,5-二氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；以及
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇。
实施例25.根据实施例1所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，该化合物选自
(R)-1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
(S)-1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2R)-2-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；
(R)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,3R)-3-氰基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,4s)-4-氰基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4-氟-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-1-甲基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1S,2R)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1S,2S)-2-羟基-2-甲基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1S,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((S)-1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)乙烷-1-醇；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
(S)-1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺；
间-5-(4-(((3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-N,3-二甲基苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
((2S,4R)-1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲醇；
(R)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3,5-二氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；以及
((2S,4S)-1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲醇。
实施例26.一种药物组合物，该药物组合物包含一种或多种药学上可接受的载体，以及治疗有效量的根据前述实施例中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
实施例27.一种组合，该组合包含一种或多种治疗活性剂，以及治疗有效量的根据实施例1至25中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
实施例28.根据实施例1至25所述的化合物，该化合物用作药物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
实施例29.根据实施例1至25中任一项所述的化合物，该化合物用于在治疗肌腱损伤中使用，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
实施例30.根据实施例29所述使用的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中该肌腱损伤是肌腱部分断裂。
实施例31.根据实施例29所述使用的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中该肌腱损伤是肌腱完全断裂。
实施例32.根据实施例29所述使用的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中该肌腱损伤是肌腱退变。
实施例33.根据实施例29至32中任一项所述使用的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中该肌腱是跟腱。
实施例34.根据实施例29至32中任一项所述使用的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中该肌腱是肩袖肌腱。
实施例35.根据实施例1至25中任一项所述的化合物，该化合物用于在治疗韧带损伤中使用，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
实施例36.根据实施例35所述使用的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中该韧带损伤是韧带部分断裂。
实施例37.根据实施例35所述使用的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中该韧带损伤是韧带完全断裂。
实施例38.根据实施例35所述使用的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中该韧带损伤是韧带退变。
实施例39.根据实施例28至38中任一项所述使用的化合物，其中该化合物是呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇。
实施例40.根据实施例28至38中任一项所述使用的化合物，其中该化合物是呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇。
实施例41.根据实施例28至38中任一项所述使用的化合物，其中该化合物是呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的(R)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇。
取决于起始物质和程序的选择，这些化合物可以处于纯的光学异构体形式或作为异构体混合物(例如外消旋体和非对映异构体)混合物存在，这取决于不对称碳原子的数目。本发明旨在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯的形式。光学活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果该化合物含有双键，取代基可以是E或Z构型。如果该化合物含有二取代的环烷基，环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。所有互变异构形式也旨在包括在内。
如本文所使用的，术语“盐(salt或salts)”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性的盐，并且这些盐通常不是生物学上或其他方面不需要的。在许多情况下，由于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在，本发明的化合物能够形成酸和/或碱盐。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可以衍生盐的无机酸包括例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可以用无机和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。
可以衍生盐的无机碱包括例如来自元素周期表第I至XII列的铵盐和金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以衍生盐的有机碱包括，例如，伯、仲和叔胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
在另一方面，本发明提供了呈以下形式的具有式(I)、(II)或(III)的化合物：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯脲鎓酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式。
在另一方面，本发明提供了呈以下形式的具有式(I)、(II)或(III)的化合物：钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌、铜、异丙胺、苄星、胆碱、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪或氨丁三醇盐形式。
本文给出的任何式还旨在表示未经标记的形式以及化合物的同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构，除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子代替。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。本发明包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素(如3H和14C)的那些化合物，或其中存在非放射性同位素(如2H和13C)。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如，用2H或3H)、包括药物或底物组织分布测定的检测或成像技术(如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射型计算机断层成像(SPECT))，或可用于患者的放射性治疗。特别地，18F化合物对于PET或SPECT研究可能是特别理想的。同位素标记的具有式(I)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的先前使用的试剂来制备。
此外，用较重的同位素，特别是氘(即，2H或D)取代可以提供来源于更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求减少或治疗指数改进)的某些治疗优点。应理解，在此上下文中的氘被认为是具有式(I)的化合物的取代基。这种较重的同位素(特别是氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所使用的，术语“同位素富集因子”是指同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。如果本发明的化合物中的取代指示氘，这样的化合物具有针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本发明的化合物，即含有能够充当氢键供体和/或受体的基团的具有式(I)的化合物，能够与合适的共晶形成物形成共晶。这些共晶可以通过已知的共晶形成方法由具有式(I)的化合物制备。这些方法包括在结晶条件下研磨、加热、共升华、共熔或使具有式(I)化合物与共晶形成物接触，并分离由此形成的共晶。适合的共晶形成物包括在WO2004/078163中描述的那些。因此本发明进一步提供了包含具有式(I)的化合物的共晶。例如，本发明提供了包含具有式(I)的化合物和有机酸(例如像，柠檬酸)的共晶。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”包括如本领域技术人员已知的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如、抗菌剂，抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合(参见，例如，Remington The Science and Practice of Pharmacy[雷明顿：药物科学与实践],第22版.药物出版社(Pharmaceutical Press),2013,第1049-1070页)。除了与活性成分不相容的常规载体外，其他常规载体均可以用于治疗或药物组合物中。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指将引发受试者的生物学或医学反应(例如，改善症状，缓解病情)的本发明化合物的量。
如本文所使用的，术语“受试者”是指人。
如本文所使用的，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指减少或抑制给定的病情、症状或障碍、或疾病，或在生物活性或过程的基线活性方面的显著降低。
如本文所用，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat、treating或treatment)”在一个实施例中，是指减轻疾病或障碍(即，减慢或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指缓解或减轻至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些。在仍另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指在身体上(例如，可辨别的症状的稳定化)或在生理上(例如，身体参数的稳定化)或二者调节疾病或障碍。
如本文所用，如果此类受试者会在生物学上、医学上或生活质量方面从这类治疗中获益，那么该受试者是对治疗“有需要的”。
如本文所使用的，术语“一个/种(a，an)”，“该(the)”以及在本发明的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数两者，本文中除非另有说明或明确与上下文相矛盾。
在本文描述的所有方法能够以任何适合顺序进行，除非本文另外说明或另外与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(如“例如”)的应用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。
本发明的一种或多种化合物的任何不对称原子(例如，碳等)可以按外消旋或对映异构体富集的形式(例如，(R)-、(S)-或(R,S)-构型)存在。在某些实施例中，每个不对称的原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。如果可能，在具有不饱和双键的原子上的取代可以按顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所使用的，本发明的化合物可以处于旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物的形式，例如，作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
可以基于组分的物理化学差异，例如通过色谱法和/或分级结晶法将任何所得的异构体混合物分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。
可以通过已知方法将任何所得的终产物或中间体的外消旋体拆分成光学对映体，例如通过分离用光学活性酸或碱得到的其非对映异构体盐，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，因此可以使用碱性部分将本发明的化合物拆分成它们的光学对映体，例如通过用光学活性酸形成的盐的分级结晶，例如酒石酸、联苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O'-对甲苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱法分离，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)。
此外，本发明的化合物(包括它们的盐)还可以按其水合物形式获得，或包括用于其结晶的其他溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计形成具有药学上可接受的溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，意图是本发明同时包括溶剂化形式和非溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。这些溶剂分子(例如，水，乙醇等)是制药领域常用的那些，已知它们对接受者是无害的。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
具有式(I)的化合物可根据下文提供的方案制备。
方案1
根据方案1，在适合的溶剂(例如像，二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或乙腈)和适合的催化剂(优选地基于钯的催化剂，例如像[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯化物(PdCl2dppf)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(Pd(PPh3)2Cl2)或四(三苯基膦)钯(0)(Pd(Ph3)4)，或适合的催化剂/配体***(例如像，三(二苄叉丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)与三环己基磷(PCy3))的存在下，通过将具有式(I-3)的化合物(其中R1是如本文所定义的，并且X1是卤素(例如，氯或硼酸衍生物))与具有式(I-2)的化合物(其中n、R2、R3和R4是如本文所定义的，并且X2是卤素或硼酸衍生物)偶联可以制备具有式(I)的化合物(其中n、R1、R2、R3和R4是如本文所定义的)。当X2是硼酸衍生物(例如像，硼酸频哪醇酯)，并且X1是卤素时，在碱(例如像，碳酸钠、碳酸钾或磷酸钾)的存在下可以进行偶联。当X2是卤素(例如像，溴化物)并且X1是卤素时，在锡烷(例如像，六甲基二锡)的存在下可以进行偶联。
当X1是硼酸衍生物(例如，硼酸频哪醇酯)并且X2是卤素(例如，溴)时，在适合的碱(例如像，碳酸钠、碳酸钾或磷酸钾)和适合的催化剂(优选地，基于钯的催化剂，例如像[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯化物(PdCl2dppf)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(Pd(PPh3)2Cl2)或四(三苯基膦)钯(0)(Pd(Ph3)4))或适合的催化剂/配体***(例如像三(二苄叉丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)与三环己基磷(PCy3))的存在下可以进行偶联。
如以下方案和实例中的描述可以获得具有式(I-3)和(I-2)的化合物。
方案2
根据方案2还可以制备具有式(I)的化合物(其中n、R1、R2、R3和R4是如本文所定义的)。
步骤1：在适合的溶剂(例如像，二噁烷)中，在适合的碱(例如，乙酸钾)的存在下，通过将具有式(I-6)的化合物(其中R1是如本文所定义的，并且X3是卤素(例如，溴))用硼酸酯化剂(例如像，双(频哪醇)二硼)进行处理可以获得具有式(I-4)的化合物(其中R1是如本文所定义的)。
步骤2：在适合的溶剂(例如，二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷)、适合的碱(例如，碳酸钾或碳酸铯)和适合的催化剂(例如，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯化物(PdCl2(dppf)))的存在下，将具有式(I-2)的化合物(其中n、R2、R3和R4是如本文所定义的，并且其中X2是卤素(例如，溴))与具有式(I-4)的化合物(其中R1是如本文所定义的)偶联，可以获得具有式(I-5)的化合物(其中n、R1、R2、R3和R4是如本文所定义的)。
步骤3：在适合的溶剂(例如，乙醇)中，通过将具有式(I-5)的化合物(其中n、R1、R2、R3和R4是如本文所定义的)用含有肼的溶液进行处理可以获得具有式(I)的化合物(其中n、R1、R2、R3和R4是如本文所定义的)。
通过对于本领域技术人员已知的程序可以获得具有式(I-6)的化合物(其中R1是如本文所定义的，并且其中X3是卤素(例如，溴))。
方案3
在适合的碱(例如像，二异丙基乙胺或吡啶)，在适合的溶剂(例如像，二氯甲烷或吡啶)的存在下，通过将具有式(III-1)的化合物(其中n和R2是如本文所定义的，并且其中X2是卤素(例如像，溴))与具有式(III-2)的化合物(其中R3和R4是如本文所定义的)偶联可以获得具有式(I-2)的化合物(其中n、R2、R3和R4是如本文所定义的，并且其中X2是卤素(例如像溴))。
在一些情况下，在将具有式(III-1)的化合物与具有式(III-2)的化合物偶联后，可以进行R3和R4基团的另外的修饰。这些反应可以包括醇氧化、羰基还原、和有机金属反应(例如，对羰基的格氏添加)。
在另外的方面，本发明涉及用于制备呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)将如本文所定义的具有式(I-3)的化合物与如本文所定义的具有式(I-2)的化合物偶联；以及
c)回收由此可获得的呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物。
在另外的方面，本发明涉及用于制备呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)将如本文所定义的具有式(I-5)的化合物用肼进行处理；
d)回收由此可获得的呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物。
如本文所定义的具有式(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(I-6)的化合物可用于制备本发明的化合物(例如，具有式(I)的化合物)。因此，在一方面，本发明涉及具有式(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(I-6)的化合物或其盐。在另一方面，本发明涉及具有式(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(I-6)的化合物或其盐在制造具有式(I)的化合物中的用途。
本发明进一步包括本发明方法中的任何变体，其中将可在其任何阶段获得的中间体产物用作起始物质并进行其余步骤，或其中起始物质在反应条件下原位形成，或其中将反应组分以其盐或光学纯物质的形式使用。
本发明的化合物和中间体还可以根据本领域技术人员通常已知的方法彼此转化。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体。在另外的实施例中，该组合物包含至少两种药学上可接受的载体(例如本文所描述的那些)。出于本发明的目的，除非另外指定，溶剂化物和水合物通常被认为是组合物。优选地，药学上可接受的载体是无菌的。药物组合物可以被配制用于特定的给予途径，例如鞘内给予、韧带内给药、腱鞘周给予、韧带周给予。此外，本发明的药物组合物可以按液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)制成。可以对药物组合物进行常规的制药操作，例如灭菌和/或可以使其含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及佐剂(如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等)。
某些可注射的组合物是等渗水溶液或悬浮液。所述组合物可以是灭菌的和/或含有佐剂(例如，防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂)。此外，它们还可含有其他有治疗价值的物质。所述组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并含有约0.1％-75％，或含有约1％-50％的活性成分。蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)和乙醇可用于包含本发明化合物的可注射配制品中。
在另外具体的实施例中，本发明还涉及呈微粒配制品(特别是用于注射)形式的持续释放配制品，该微粒配制品包含作为活性成分(药物物质)的具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)。
药物物质在此掺入由2种或更多种不同的聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)组成的可生物降解的聚合物基质中。PLGA具有丙交酯:乙交酯单体比率为100:0至0:100、优选地为75:20至20:75、更优选地50:50。
优选地，一种或多种PLGA具有在从约10至70kDa范围内的分子量。
优选地，该微粒配制品包含DL-丙交酯和乙交酯在50:50摩尔比高达75:25摩尔比的共聚物，其中特性粘度在从0.15至0.60dL/g的范围内，其中或为支链或直链的酯基团或酸端基，或两种聚合物加药物物质的组合。掺入微粒中的药物物质优选地在从10％至42％(w/w)的范围内。将微粒配制成优选地从5至100微米大小的平均质量范围。微粒群被配制为通过22个或更高的针递送。
可以向微粒配制品中添加另外的赋形剂，例如但不限于羧甲基纤维素钠、甘露醇或泊洛沙姆或其两种或全部的组合，以实现等渗性和促进可注射性。
根据以下方法步骤(a)至(e)可以生产微粒配制品：
(a)将药物物质溶解于包含有机溶剂或溶剂混合物的聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物有机溶液中以产生药物溶液；
(b)处理药物物质-PLGA溶液以去除溶剂，使其保持在10,000ppm或更低的量(例如，100至5000ppm)例如使用加热室；并且通过将所得溶液添加至含有适当乳化剂(如聚乙烯醇，例如聚乙烯醇)的水相中，例如，按从0.5％至2％按重量计，如1％按重量计的量将所得溶液乳化成微滴；
(c)优选地使用真空过滤或优选离心收集控释或持续释放的微粒；
(d)优选地使用第二干燥步骤以去除残余溶剂，尤其是冷冻干燥；以及
(e)优选地使用筛(例如，150微米筛)筛选收集的控释或持续释放微粒。
在步骤(a)中用于制备微粒的特别的有机溶剂是，例如，二氯甲烷(DCM)和乙酸乙酯(EA)单独地或按组合例如，在DCM/EA混合物中DCM的体积份额可以在从5％至50％的范围内。
呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物显示出有价值的药理学特性，例如，诱导肌腱标记物，如生骨节蛋白、腱调蛋白和/或下游胞外基质(ECM)基因(如1a2型胶原)，例如，如实施例中提供的体外和离体试验所示，并因此用于治疗或用作研究化学品，例如，作为工具化合物。
特别令人感兴趣的本发明化合物在本文所述的生物测定中具有良好的效力。在另一方面，它们应具有有利的安全性谱图。在另一方面，它们应具有有利的药代动力学特性。此外，理想的候选药物将呈稳定的、不吸湿且易于配制的形式。
发现本发明的化合物具有生骨节蛋白诱导特性。生骨节蛋白是肌腱细胞特异性转录因子。基于文献，生骨节蛋白似乎在肌腱细胞分化途径的早期起作用，它是肌腱细胞祖细胞(肌腱干细胞)和体内成熟肌腱细胞的标记物。因此，不希望受理论束缚，认为这些特性表明本发明的化合物可用于治疗肌腱和/或韧带损伤。
可以通过在实例中描述的体外和离体测定来测量生骨节蛋白的诱导。
优选的本发明的化合物还具有腱调蛋白和/或I型胶原(Col1a2)诱导特性。已显示腱调蛋白(Tnmd)基因在肌腱细胞中是富集的并与肌腱发生相关联，而肌腱I型胶原(Col1a2)的增加是继发于肌腱遗传分化并且被认为是适当愈合所必需的。因此，不希望受理论束缚，认为这些特性表明本发明的化合物可用于治疗肌腱和/或韧带损伤。
可以通过在实例中描述的离体测定来测量腱调蛋白和I型胶原(Col1a2)的诱导。
考虑到它们作为生骨节蛋白诱导物的活性，呈游离或药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物在对由生骨节蛋白的活性介导的(例如，肌腱和/或韧带损伤)和/或对生骨节蛋白诱导具有响应(表示特别是以治疗上有益的方式)的病症的治疗中是有用的。
因此，本发明的化合物可以在肌腱和/或韧带损伤的治疗中使用。本发明的化合物可以在慢性肌腱损伤(可导致肌腱退变)的治疗中使用。本发明的化合物还可用于治疗肌腱退变。本发明的化合物可以在急性肌腱损伤(例如，肌腱部分或完全撕裂)的治疗中使用。本发明的化合物可以在慢性韧带损伤(可导致韧带退变)的治疗中使用。本发明的化合物还可用于治疗韧带退变。本发明的化合物可以在急性韧带损伤(例如，韧带部分或完全撕裂)的治疗中使用。通过技术人员已知的技术(例如，MRI(磁共振成像)或超声波)可以确定肌腱和韧带的部分或完全撕裂。
因此，作为另外的实施例，本发明提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在疗法中的用途。在另外的实施例中，该疗法针对可以通过诱导生骨节蛋白来治疗的疾病。在另一个实施例中，该疾病选自前述列表，适合地肌腱和/或韧带损伤，更适合地肌腱和/或韧带部分断裂、肌腱和/或韧带完全断裂、肌腱和/或韧带退变。
由熟练的医师，使用例如MRI(磁共振成像)和超声波的技术可以鉴定肌腱和韧带损伤。
因此，作为另外的实施例，本发明提供了呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物，该化合物用于在治疗中使用。在另外的实施例中，该疗法针对可以通过诱导生骨节蛋白来治疗的疾病。在另一个实施例中，该疾病选自前述列表，适合地肌腱和/或韧带损伤、更适合地肌腱和/或韧带部分断裂、肌腱和/或韧带完全断裂、肌腱和/或韧带退变。
在另一个实施例中，本发明提供了对通过诱导生骨节蛋白来治疗的疾病进行治疗的方法，该方法包括给予治疗上可接受的量的呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物。在另外的实施例中，该疾病选自前述列表，适合地肌腱和/或韧带损伤、更适合地肌腱和/或韧带部分断裂、肌腱和/或韧带完全断裂或肌腱和/或韧带退变。
因此，作为另外的实施例，本发明提供了呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物用于制造药物的用途。在另外的实施例中，该药物是用于治疗可以通过诱导生骨节蛋白来治疗的疾病。在另一个实施例中，该疾病选自前述列表，适合地肌腱和/或韧带损伤、更适合地肌腱和/或韧带部分断裂、肌腱和/或韧带完全断裂、肌腱和/或韧带退变。
在本发明的一个实施例中，提供了用于在治疗肌腱损伤中使用的1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇。
在本发明的一个实施例中，提供了用于在治疗韧带损伤中使用的1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇。
在本发明的一个实施例中，提供了用于在治疗肌腱部分断裂、肌腱完全断裂或肌腱退变中使用的1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇。
在本发明的一个实施例中，提供了用于在治疗韧带部分断裂、韧带完全断裂或韧带退变中使用的1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇。
在本发明的一个实施例中，提供了用于在治疗肌腱损伤中使用的(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇。
在本发明的一个实施例中，提供了用于在治疗韧带损伤中使用的(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇。
在本发明的一个实施例中，提供了用于在治疗肌腱部分断裂、肌腱完全断裂或肌腱退变中使用的(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇。
在本发明的一个实施例中，提供了用于在治疗韧带部分断裂、韧带完全断裂或韧带退变中使用的(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇。
在本发明的一个实施例中，提供了用于在治疗肌腱损伤中使用的(R)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇。
在本发明的一个实施例中，提供了用于在治疗韧带损伤中使用的(R)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇。
在本发明的一个实施例中，提供了用于在治疗肌腱部分断裂、肌腱完全断裂或肌腱退变中使用的(R)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇。
在本发明的一个实施例中，提供了用于在治疗韧带部分断裂、韧带完全断裂或韧带退变中使用的(R)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇。
在本发明的一个实施例中，该肌腱是跟腱。在另一个实施例中，该肌腱是肩袖肌腱。
另外，表1中示出的作为生骨节蛋白和其他肌腱相关基因(腱调蛋白和胶原)的诱导物的化合物还可以用于治疗肌腱和/或韧带损伤。
因此，在一个实施例中，本发明涉及呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的在表1中的化合物，该化合物用于在治疗肌腱和/或韧带损伤中使用。
表1
表1
n.d.：未确定的
表1中示出的化合物还展示出作为JAK1、JAK2、JAK3和/或TYK2抑制剂的生物化学活性。
以下描述了用于测量JAK1、JAK2、JAK3和/或TYK2活性的测定：
针对重组人Jak1(aa 866-1154)、Jak2(aa808-1132)、Jak3(aa811-1124)和Tyk2(aa888-1187)建立了测量底物肽磷酸化的激酶选择性评估。用于所述测定的技术是基于电场中底物和产物的分离和定量。在激酶反应的过程中，肽底物被激酶磷酸化。磷酸盐残余物的转移还导致引入两个另外的负电荷，并因此导致与未磷酸化的肽相比，磷酸肽的净电荷发生变化。由于这种电荷差异，磷酸化和未磷酸化的肽在电场中以不同的速度迁移。
在所应用的方法中，这种分离发生在包含用于同时分析12个样品的复杂毛细管***的芯片内(“12-吸管芯片”，凯里伯技术公司(Caliper Technologies Corp.)，山景城，美国)。为了允许检测和定量化毛细管***中的肽，这些肽携带荧光标记(荧光素)。使用该标记，可以通过仪器激光和检测***(LC3000，凯里伯生命科学公司(Caliper LifeSciences))由荧光强度使这些肽定量化。
以终反应体积为9ul，在384孔、低容量微量滴定测定板中进行测定。通过将3nM的每种激酶连同针对每种酶特异性的2uM荧光标记的底物肽(Jak1和Jak3底物FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2，Jak2和Tyk2底物5(6)-羧基荧光素-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK)在50mMHepes pH 7.5、0.02％Tween 20、0.02％BSA、1mM DTT、10uM Na3VO4、10mMβ-磷酸甘油、特定浓度的MgCl2(Jak1 12mM、Jak2和Tyk2 9mM，Jak3 1.5mM)以及45uM ATP中，在30℃下，在稀释于DMSO中的化合物的存在下或该化合物不存在的情况下孵育60min来产生剂量-反应曲线。通过添加15ul终止缓冲液(100mM HEPES pH 7.5、5％DMSO、0.1％Caliper包衣试剂、10mM EDTA和0.015％Brij35)终止激酶反应。
将具有被终止的激酶反应的平板转移至Caliper LC3000工作站上(凯里伯技术公司(Caliper Technologies Corp.),山景城，美国)用于读数。使用底物峰的高度，s和产物峰，p计算磷酸化的肽r的相对量：r＝p/(p+s)。
考虑到在表1中显示的它们的生物化学活性，并不希望受理论束缚，假设JAK1和/或JAK2和/或JAK3和/或TYK2的抑制对肌腱和/或韧带损伤可以具有正效应。
因此，在实施例中，本发明涉及JAK1抑制剂化合物用于治疗肌腱损伤的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及JAK1抑制剂化合物用于治疗韧带损伤的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及JAK2抑制剂化合物用于治疗肌腱损伤的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及JAK2抑制剂化合物用于治疗韧带损伤的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及JAK3抑制剂化合物用于治疗肌腱损伤的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及JAK3抑制剂化合物用于治疗韧带损伤的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及TYK2抑制剂化合物用于治疗肌腱损伤的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及TYK2抑制剂化合物用于治疗韧带损伤的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及JAK1/TYK2抑制剂化合物用于治疗肌腱损伤的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及JAK1/TYK2抑制剂化合物用于治疗韧带损伤的用途。
考虑到它们作为JAK抑制剂的已知活性，表2中示出的下列化合物还可在肌腱和/或韧带损伤的治疗中使用。因此，在一个实施例中，本发明涉及呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的在表2中的化合物，该化合物用于在治疗肌腱和/或韧带损伤中使用。
表2
表2
本发明的化合物可以与一种或多种其他的治疗剂同时给予或在该治疗剂之前或之后给予。本发明的化合物可以通过相同或不同的给予途径分开给予，或在与其他药剂相同的药物组合物中一起给予。治疗剂是，例如，化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，当将该治疗剂与本发明的化合物组合给予患者时，该治疗剂具有治疗活性或增强治疗活性。
在一个实施例中，本发明提供了包含呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物和至少一种其他的治疗剂的产品作为组合制剂用于在疗法中同时的、分开的或顺序的使用。在一个实施例中，该疗法是治疗肌腱和/或韧带损伤。作为组合制剂提供的产品包括组合物，该组合物包含呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物和一起在相同的药物组合物中的一种或多种其他治疗剂，或呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物和呈分开形式(例如，呈试剂盒的形式)的一种或多种其他的治疗剂。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂。任选地，如以上所述，该药物组合物可以包含药学上可接受的载体。
在一个实施例中，本发明提供了试剂盒，该试剂盒包含两种或更多种单独的药物组合物，这些药物组合物中的至少一种包含呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物。在一个实施例中，试剂盒包括用于分别保留所述组合物的装置(例如容器、分开的瓶子或分开的箔包)。
在本发明的组合疗法中，本发明的化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外，可以将本发明的化合物和其他治疗剂组合成组合疗法：(i)在将组合产物释放给医师之前(例如，在包含本发明的化合物和其他治疗剂的试剂盒的情况下)；(ii)在给予前不久由医师自己(或在医师的指导下)；(iii)例如，在顺序给予本发明的化合物和其他治疗剂的过程中在患者本身中。
因此，本发明提供了呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物用于治疗肌腱和/或韧带损伤的用途，其中该药物被制备用于与另一种治疗剂一起给予。本发明还提供了用于肌腱和/或韧带损伤的另一种治疗剂的用途，其中将该药物与呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物一起给予。
本发明还提供了呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的用于在治疗肌腱和/或韧带损伤的方法中使用的具有式(I)的化合物，其中该具有式(I)的化合物被制备用于与另一种治疗剂一起给予。本发明还提供了用于在治疗肌腱和/或韧带损伤的方法中使用的另一种治疗剂，其中该其他的治疗剂被制备用于与呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物一起给予。本发明还提供了用于在治疗肌腱和/或韧带损伤的方法中使用的具有式(I)的化合物，其中将该具有式(I)的化合物与另一种治疗剂一起给予。本发明还提供了用于在治疗肌腱和/或韧带损伤的方法中使用的另一种治疗剂，其中将其他的治疗剂与呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物一起给予。
对于约50-70kg的受试者，本发明的药物组合物或组合可以处于单位剂量为约1-1000mg一种或多种活性成分，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg，或约1-50mg的活性成分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于所治疗的受试者的体重、年龄、和个体状况、障碍或疾病或其严重程度。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进展所必需的每种活性成分的有效量。
使用有利的哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或其分离的器官、组织和制品在体外和体内测试中证明上述剂量特性。本发明的化合物可以呈溶液形式(例如，水溶液)，并在体内腱鞘周地或腱鞘内地(例如，作为悬浮液或在水溶液中)体外施用。体外剂量可以在约10-3摩尔浓度和10-9摩尔浓度之间的范围内。取决于给予途径，体内治疗有效量可以在约0.1-500mg/kg之间，或约1-100mg/kg之间的范围内。
图
图1A)显示用实施例93(D)中描述的离体束分析中呈图表形式的实施例32的化合物(“测试化合物”)获得的失效应力数据。
图1B)显示用实施例93(D)中描述的离体束分析中呈图表形式的实施例32的化合物(“测试化合物”)获得的杨氏模量数据。
图2A显示了实例32的化合物的微粒配制品(F＝1-5)随时间在PBS缓冲液pH 7.4，1％(v/v)20中累计释放的表示，第一部分，数字是指表4中的组合物编号。
图2B显示了实例32的化合物的微粒配制品(F＝6-12)随时间在PBS缓冲液pH 7.4，1％(v/v)20中累计释放的表示，第一部分，数字是指表4中的组合物编号。
以下实例旨在说明本发明，而不应被解释为对其的限制。温度以摄氏度给出。如果没有另外提及，所有蒸发都在减压下进行，通常在约15mm Hg和100mm Hg(＝20-133mbar)之间。终产物、中间体和起始物质的结构通过标准分析方法(例如，微量分析和光谱特征(例如，MS、IR、NMR))确认。使用的缩写是本领域常规的缩写。
用于合成本发明化合物的所有起始物质、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。此外，本发明的化合物可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备，如以下实例所示。
实例
缩写
δ化学位移
ACN 乙腈
aq. 水溶液
API-MS 大气压离子化质谱学
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMSO-d6 二甲亚砜-d6
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
ESI-MS 电子喷雾电离质谱学
FIA-MS 流动注射分析质谱学
h 小时
HPLC 高效液相色谱法
K2CO3 碳酸钾
KOAc 乙酸钾
L 升
LiAlH4 氢化铝锂
M 摩尔
mg 毫克
mM 毫摩尔
MeOH 甲醇
min 分钟
mL 毫升
MgSO4 硫酸镁
MHz 兆赫
MW 微波
N 正常
Na2SO4 硫酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
NMR 核磁共振
PCy3 三环己基膦
PdCl2(dppf) [1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
ppm 百万分率
RT 室温
sat.aq. 饱和的水溶液
SFC 超临界液相色谱法
THF 四氢呋喃
tR 滞留时间
UPLC-MS 超高效液相色谱法质谱学
分析型UPLC-MS方法
方法A
柱：Waters Acquity HSS T3，1.8μm，2.1x 50mm，烘箱中在60℃下。流速：0.9mL/min。梯度：在1.35min内10％至90％B，然后100％B持续0.30min，然后10％B持续0.35min；A＝水+0.05％TFA(v/v)，B＝乙腈+0.035％TFA(v/v)。检测UV/VIS(DAD)，ESI(+/-)。质谱仪范围：100-1000Da。
方法B
柱：Waters Acquity HSS T3，1.8μm，2.1x 50mm，烘箱中在60℃下。流速：0.9mL/min。梯度：在1.35min内10％至100％B，然后100％B持续0.60min，然后10％B持续0.05min；A＝水+0.05％TFA(v/v)，B＝乙腈+0.035％TFA(v/v)。检测UV/VIS(DAD)，ESI(+/-)。质谱仪范围：100-1000Da。
方法C
柱：Waters Acquity HSS T3，1.8μm，2.1x 50mm，烘箱中在60℃下。流速：1.0mL/min。梯度：在1.40min内，5％至98％B，然后98％B持续0.40min，在0.10min内98％至5％B，5％B持续0.10min；A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵，B＝乙腈+0.04％甲酸。检测UV/VIS(DAD)，ESI(+/-)。质谱仪范围：100-1200Da。
制备型色谱法
方法1：制备型反相HPLC
Waters 2525或2545二元泵
Waters 2488UV检测器
Waters QDA、ZQ或3100质谱仪
Waters 2767自动进样器/分部收集器
Waters 515补流泵
柱：10um 19x50mm Waters Atlantis T3 5u C18
流速：100mL/min
运行时间：4.25分钟
溶剂A：H2O+0.05％TFA
溶剂B：CAN+0.035％TFA
方法2：制备型反相柱色谱法(RPCC)
Teledyne ISCO CombiFlash***
柱：Redisep Rf Gold C18高效，15g或50g预填充柱，20-40um粒度，10nm平均孔径
流动相：水和乙腈
方法3：硅胶快速柱色谱法(FCC)
Teledyne ISCO CombiFlash***
柱：Redisep Rf Gold正相硅胶，12g、24g、40g或80g预填充柱，20-40um粒度，6nm平均孔径
流动相：在二氯甲烷中的0-20％甲醇；在己烷或庚烷中的0-100％乙酸乙酯；在己烷或庚烷中的0-100％(3:1乙酸乙酯/乙醇)
中间体
中间体1：2-氯-6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基
将3-溴-2-氯-6-氟苄基(500mg，2.133mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(812mg，3.20mmol)、KOAc(523mg，5.33mmol)、PdCl2(dppf)(78mg，0.107mmol)和二噁烷(15mL)的混合物用氮鼓泡，并在密封小瓶中在110℃下加热2小时同时在微波辐射下搅拌。将两个重复的反应混合物合并，过滤并浓缩，并且将所得残余物无需进一步纯化或分析而使用。通过转换为中间体5建立中间体I的同一性。
中间体2：6-氟-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基
向3-溴-6-氟-2-甲基苄基(CAS号1255207-46-6)(1000mg，4.67mmol)在二噁烷中的溶液里添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))(1780mg，7.01mmol)、KOAc(1146mg，11.68mmol)和PdCl2(dppf)(171mg，0.234mmol)。将混合物通过两次短暂的真空/回填循环用氮气脱气，并然后在110℃下在密封小瓶中加热2hr，同时在微波辐射下搅拌。将冷却的混合物通过硅藻土(celite)过滤，并且将滤液浓缩。将残余物在乙酸乙酯中吸收，并且将溶液用水和盐水洗涤。将有机层用己烷稀释，并然后通过硅胶过滤以给出黄色滤液，将该滤液浓缩。将残余物无需进一步纯化或分析而使用。通过转换为中间体6建立中间体2的同一性。
中间体3：2,6-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基
以与2-氯-6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基(中间体1)类似的方式，使用3-溴-2,6-二氟苄基代替3-溴-2-氯-6-氟苄基来制备标题化合物。将粗残余物无需进一步纯化或分析而使用。通过转换为中间体7建立中间体3的同一性。
中间体5：4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺
将粗2-氯-6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基(中间体1)(1.2g，4.26mmol)和水合肼(1.07g，21.3mmol)在乙醇(43mL)中的溶液在80℃下加热1h。将冷却的反应混合物浓缩并且将残余物通过FCC进行纯化以提供标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.54min；API-MS 294.2[M+H]+。
中间体6：4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺
向6-氟-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基(中间体2)(1.0g，3.83mmol)在乙醇中的溶液里添加肼(0.601mL，19.15mmol)。将该混合物在90℃下加热6hrs，然后将冷却的反应混合物浓缩，并将残余物用乙酸乙酯和水稀释。收集有机层并用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过FCC进行纯化以提供标题化合物。(UPLC-MS,方法A)tR 1.42min；API-MS 274.1[M+H]+。
中间体7：4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺。
以与4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)类似的方式，使用2,6-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基(中间体3)代替2-氯-6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基(中间体1)来制备标题化合物。
将两个分开的反应运行合并用于通过FCC进行纯化以提供标题化合物4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺和分开的副产物4-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺。标题化合物：(UPLC-MS,方法B)tR 1.43min；API-MS 278.1[M+H]+。
中间体8：4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺
步骤1：在0℃下，将2-氟-6-甲氧基苄腈(10g，66.2mmol)在三氟甲磺酸(100mL)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(12.4g，69.5mmol)进行处理，并允许该混合物升温至RT并搅拌3天。将该反应混合物冷却至0℃，用冰猝灭，并用6M KOH碱化，并通过过滤收集所得固体。将滤饼溶解于乙酸乙酯中并经硫酸钠干燥，并且将该混合物过滤。将滤液浓缩以提供3-溴-6-氟-2-甲氧基苄腈和3-溴-2-氟-6-甲氧基苄腈的大约1:1混合物，将该混合物无需纯化或分析在下一个步骤中使用。
步骤2：将3-溴-6-氟-2-甲氧基苄腈和3-溴-2-氟-6-甲氧基苄腈(6.7g，29.1mmol合并的)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(8.14g，32.0mmol)、乙酸钾(6.29g，64.1mmol)和Siliacat DPP-Pd(2.5g，29.1mmol)的以上粗混合物在2-丙醇(291ml)中的溶液用氮脱气，并在95℃下加热24小时。将冷却的反应混合物过滤，然后添加水合肼(7.08ml，146mmol)，并且将该反应混合物在95℃下加热5h。将硅藻土添加至冷却的反应混合物中，并且将该混合物浓缩，并且将残余物通过FCC进行纯化以提供标题化合物4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺和分开的副产物4-甲氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺。标题化合物：(UPLC-MS,方法B)tR 1.36min；API-MS 290.2[M+H]+。
中间体9：4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
将(1s,3s)-3-氨基-1-(三氟甲基)环丁醇(249mg，1.30mmol)在吡啶(6.5ml)中的溶液用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯(350mg，1.30mmol)进行处理并在50℃下搅拌3h。将该反应混合物在减压下浓缩，并将所得产物通过FCC进行纯化以提供标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.67min；API-MS 388.0[M+H]+。
中间体10：((2S,4S)-1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲醇
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)甲醇来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.46min；API-MS352.1[M+H]+。
中间体11：间-(3R,4S)-1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-3,4-二氟吡咯烷
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用间-(3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.91min；API-MS 340.0[M+H]+。
中间体12：(R)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用(R)-吡咯烷-2-基)甲醇来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.65min；API-MS 334.0[M+H]+。
中间体13：(R)-1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用4-溴-3-氯苯-1-磺酰氯和(R)-吡咯烷-3-醇来制备标题化合物。将该反应混合物在0℃下搅拌60min。获得呈黄色固体的标题化合物。(UPLC-MS,METHOD C)tR0.91min；ESI-MS 340.0/342.1[M+H]+。
中间体14：(R)-1-((4-溴-3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用4-溴-3-氟苯-1-磺酰氯和(R)-吡咯烷-3-醇来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.46min；API-MS 324.0[M+H]+。
中间体15：(R)-1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用(R)-吡咯烷-3-醇来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.42min；API-MS 320.0[M+H]+。
中间体16：1-((S)-1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)乙烷-1-醇(非对映异构体混合物)
步骤1：(S)-1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-甲醛
将(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22，通过以下)(150mg，0.47mmol)在DCM(4.7mL)中的溶液用戴斯-马丁高碘烷(298mg，0.70mmol)在RT下进行处理，并且将所得混合物在RT下搅拌16h。添加硅藻土并将该混合物浓缩。将残余物通过FCC进行纯化以提供标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.66min；API-MS 332.0[M+H]+。
步骤2：1-((S)-1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)乙醇
将(S)-1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-甲醛(150mg，0.452mmol)在THF(体积：4.5ml)中的溶液在0℃下用甲基溴化镁溶液(3.0M，181μl，0.542mmol)进行处理，并且在RT下搅拌3h。将该反应混合物用饱和的氯化铵水溶液猝灭，用DCM稀释并通过相分离器。将DCM层浓缩并通过FCC进行纯化以提供呈非对映异构体混合物的标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.68min；API-MS 348.0[M+H]+。
中间体17：(S)-(1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
将(S)-(4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(120mg，0.69mmol)在吡啶(3.5ml)中的溶液用4-溴-3-氯苯-1-磺酰氯(200mg，0.69mmol)进行处理，并在RT下搅拌20h。将该反应混合物浓缩并将残余物通过FCC进行纯化以提供标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.66min；API-MS 390.0[M+H]+。
中间体18：(S)-(1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用4-溴-3-氯苯-1-磺酰氯和(S)-(吡咯烷-2-基)甲醇来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.02min；ESI-MS 356.0[M+H]+。
中间体19：(S)-(1-((4-溴-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用4-溴-3-氟苯-1-磺酰氯和(S)-(4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.85min；API-MS 374.0[M+H]+。
中间体20：(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
将(S)-(4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(CAS号771473-90-6)(258mg，1.48mmol)在吡啶(7.4ml)中的溶液用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯(CAS号77256-93-0)(400mg，1.48mmol)进行处理，并在RT下搅拌16h。将该反应混合物浓缩，并将残余物通过FCC进行纯化以提供标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.67min；API-MS 370.0[M+H]+。
中间体21：(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-2-基)甲醇
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用(S)-氮杂环丁烷-2-基)甲醇来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR1.61min；API-MS 320.0[M+H]+。
中间体22：(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用(S)-(吡咯烷-2-基)甲醇来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.66min；API-MS 334.1[M+H]+。
中间体23：(S)-1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.78min；API-MS383.0[M+H]+。
中间体24：(S)-1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用(S)-吡咯烷-3-醇来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法A)tR 1.41min；API-MS 320.0[M+H]+。
中间体25：1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-3,3-二甲基氮杂环丁烷
在0℃下，向4-溴-3-氯苯-1-磺酰氯(200mg，0.69mmol)在吡啶(4mL)中的搅拌溶液里添加3,3-二甲基氮杂环丁烷(59mg，0.69mmol)。允许该反应混合物升温至室温并另外搅拌1h。将该反应用1N HCl猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用1N HCl和盐水洗涤，并然后经无水硫酸钠干燥。在真空下将过滤的有机层浓缩以提供标题化合物。(UPLC-MS,METHOD A)tR 1.69min。API-MS 337.9[M+H]+。
中间体26：1-((4-溴-3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇
以与(R)-1-((4-溴-3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇(中间体14)类似的方式来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法A)tR 1.46min；API-MS 324.0[M+H]+。
中间体27：1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.59min；API-MS 388.1[M+H]+。
中间体28：1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-3,3-二氟氮杂环丁烷
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用3,3-二氟氮杂环丁烷来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.98min；API-MS 326.0[M+H]+。
中间体29：1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-3,3-二氟哌啶
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用3,3-二氟哌啶来制备标题化合物以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.99min；API-MS 354.1[M+H]+。
中间体30：1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-3,3-二氟吡咯烷
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用3,3-二氟吡咯烷来制备标题化合物，以给出标题化合物(UPLC-MS,方法B)tR 1.96min；API-MS 340.0[M+H]+。
中间体31：1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.57min；API-MS 320.0[M+H]+。
中间体32：1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-3-甲基吡咯烷-3-醇
步骤1：1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-酮
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用吡咯烷-3-酮来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.65min；API-MS 318.0[M+H]+。
步骤2：1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-3-甲基吡咯烷-3-醇
在0℃下，将1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-酮(70mg，0.22mmol)在THF(2.2mL)中的溶液用甲基溴化镁溶液(3.0M，88μl，0.264mmol)进行处理，并允许升温至RT并搅拌3h。添加另外的甲基溴化镁溶液(3.0M，88μl，0.264mmol)并将该反应混合物搅拌18h。将反应混合物用饱和的氯化铵水溶液猝灭，用DCM稀释并通过相分离器。将DCM层浓缩并通过FCC进行纯化以提供标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.59min；API-MS 334.1[M+H]+。
中间体33：1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟哌啶
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用4,4-二氟哌啶来制备标题化合物以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 2.03min；API-MS 354.1[M+H]+。
中间体34：1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-4-氰基哌啶
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用4-氰基哌啶来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.76min；API-MS 343.0[M+H]+。
中间体35：1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-氮杂环丁烷-3-醇
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.51min；API-MS 306.0[M+H]+。
中间体36：1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用氮杂环丁烷-3-甲睛来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.65min；API-MS 315.0[M+H]+。
中间体37：1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用哌啶-4-醇来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR1.62min；API-MS 334.0[M+H]+。
中间体38：4-溴-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺
以与(S)-(1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体17)类似的方式，使用(1R,2S)-2-羟基环戊基胺来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.68min；API-MS 354.0[M+H]+。
中间体39：4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺
以与(S)-(1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体17)类似的方式，使用(1s,3s)-3-氨基-1-(三氟甲基)环丁醇来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.68min；API-MS 408.0[M+H]+。
中间体41：4-溴-3-甲基-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用(1R,2S)-2-羟基环戊基胺来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.67min；API-MS 334.1[M+H]+。
中间体43：4-溴-3-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用1-氨基四氢-2H-吡喃来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.62min；API-MS 334.1[M+H]+。
中间体44：4-溴-N-((1R,2R)-2-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用-(1R,2R)-2-羟基环己基胺来制备标题化合物，以给出标题化合物(UPLC-MS,方法B)tR 1.66min；API-MS 348.1[M+H]+。
中间体45：4-溴-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用(1R,2R)-2-羟基环戊基胺来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.56min；API-MS 334.0[M+H]+。
中间体46：4-溴-N-((1R,2S)-2-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用(1R,2S)-2-羟基环己基胺来制备标题化合物以给出标题化合物(UPLC-MS,方法B)tR 1.68min；API-MS 348.1[M+H]+。
中间体47：4-溴-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-N,3-二甲基苯磺酰胺
步骤1：(1S,2R)-2-(甲基氨基)环戊醇
将(1S,2R)-2-氨基环戊醇(200mg，1.45mmol)和DIPEA(0.76mL，4.4mmol)在THF(14.5mL)中的溶液用氯甲酸甲酯(225μl，2.91mmol)进行处理，并且将该溶液在60℃下搅拌16h。将该反应混合物冷却至RT并用LiAlH4溶液(1.0M，7.3ml，7.3mmol)进行处理，并在60℃下加热4h。将冷却的反应混合物用水、1N NaOH和水进行处理，并将该混合物过滤。将所得溶液浓缩，并且将残余物无需进一步纯化而使用。(UPLC-MS,方法B)tR 0.39min；API-MS116.2[M+H]+。
步骤2：4-溴-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-N,3-二甲基苯磺酰胺
将粗(1S,2R)-2-(甲基氨基)环戊醇(167mg，1.45mmol在吡啶(7.3mL)中的溶液用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯(390mg，1.45mmol)进行处理，并且将该混合物在60℃下搅拌18h。将冷却的反应混合物浓缩并将残余物通过FCC进行纯化以提供标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR1.95min；API-MS 348.1[M+H]+。
中间体48：4-溴-N-((1R,3R)-3-氰基环己基)-3-甲基苯磺酰胺
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯和(1R,3R)-3-氨基环己烷-1-甲睛来制备标题化合物，以给出标题化合物(UPLC-MS,方法B)tR 1.64min；API-MS 357.1[M+H]+。
中间体49：4-溴-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用(1r,3r)-3-氨基环丁烷-1-醇来制备标题化合物，以给出标题化合物(UPLC-MS,方法B)tR 1.47min；API-MS 320.0[M+H]+。
中间体50：4-溴-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用(1R,3S)-3-羟基环戊基胺来制备标题化合物，以提供标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.55min；API-MS 334.0[M+H]+。
中间体51：4-溴-N-((1S,2R)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用(1S,2R)-2-羟基环戊基胺来制备标题化合物，以给出标题化合物(UPLC-MS,方法B)tR 1.68min；API-MS 334.1[M+H]+。
中间体52：4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-1-甲基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用(1s,3s)-3-羟基-1-甲基环丁胺来制备标题化合物，以给出标题化合物(UPLC-MS,方法B)tR 1.49min；API-MS 334.0[M+H]+。
中间体53：4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用(1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁胺来制备标题化合物，以给出标题化合物(UPLC-MS,方法B)tR 1.49min；API-MS 356.0[M+Na]+。
中间体54：4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)苯磺酰胺
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用4-溴-3-氯苯-1-磺酰氯和(1s,3s)-3-氨基环丁醇来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.45min；API-MS 340.0[M+H]+。
中间体55：4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用4-溴-3-氯苯-1-磺酰氯和(1s,3s)-3-氨基环丁醇来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.46min；API-MS 320.0[M+H]+。
中间体56：4-溴-N-((1s,4s)-4-氰基环己基)-3-甲基苯磺酰胺
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯和(1s,4s)-4-氨基环己烷-1-甲睛来制备标题化合物，以给出标题化合物(UPLC-MS,方法B)tR 1.58min；API-MS 357.1[M+H]+
中间体57：4-溴-N-((3R,4R)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-甲基苯磺酰胺
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用(3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇来制备标题化合物，以给出标题化合物(UPLC-MS,方法B)tR 1.44min；API-MS 350.0[M+H]+。
中间体58：4-溴-N-(3,3-二氟环丁基)-3-氯苯磺酰胺
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用4-溴-3-氯苯-1-磺酰氯和1-氨基-3,3-二氟环丁烷来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR1.72min；API-MS 360.0[M+H]+。
中间体59：4-溴-N-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基苯磺酰胺甲基苯磺酰胺
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用1-氨基-3,3-二氟环丁烷来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.60min；API-MS 340.0[M+H]+。
中间体60：4-溴-N-(3,3-二氟环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺
将4-溴-N-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体80)(100mg，0.29mmol)、碳酸钾(81mg，0.59mmol)和DMF(4mL)的混合物用碘甲烷(0.037mL，0.588mmol)进行处理，并在RT下搅拌4h。将该反应混合物在氮气流下浓缩过夜。将所得残余物在DCM中吸收并过滤，并且通过FCC直接纯化以提供标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR1.71min；API-MS 354.1[M+H]+。
中间体61：4-溴-N-(3-环丙基-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
步骤1：4-溴-3-甲基-N-(3-氧代环丁基)苯磺酰胺
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用3-氨基环丁酮来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.59min；API-MS 318.0[M+H]+。
步骤2：4-溴-N-(3-环丙基-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
在0℃下，将4-溴-3-甲基-N-(3-氧代环丁基)苯磺酰胺(25mg，0.079mmol)在2-Me-THF(1.6mL)中的溶液用环丙基溴化镁溶液(0.5M，0.31mL，0.157mmol)进行处理，并搅拌，并且允许缓慢升温至RT超过16h。将该反应混合物用饱和的NH4Cl水溶液猝灭，用DCM稀释并通过相分离器。将DCM层浓缩并通过FCC进行纯化以提供标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR1.61min；API-MS 382.0[M+Na]+。
中间体62：4-溴-N-(3-乙基-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
以与4-溴-N-(3-环丙基-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体82)类似的方式，使用步骤2中的乙基溴化镁代替环丙基溴化镁来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.60min；API-MS370.0[M+Na]+。
中间体63：4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺
以与4-溴-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-N,3-二甲基苯磺酰胺(中间体47)类似的方式，使用步骤1中的(1s,3s)-3-氨基-1-(三氟甲基)环丁醇代替(1S,2R)-2-氨基环戊醇来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.90min；API-MS 402.1[M+H]+。
中间体64：4-溴-N-(3-羟基-3-苯基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
以与4-溴-N-(3-环丙基-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体61)类似的方式，使用步骤2中的苯基溴化镁代替环丙基溴化镁来制备标题化合物，以提供标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.73min；API-MS 418.1[M+Na]+。
中间体65：4-溴-N-(3-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯和(1R,3R)-3-氨基环己烷-1-甲睛来制备标题化合物，以给出标题化合物(UPLC-MS,方法B)tR 1.46min；API-MS 348.1[M+H]+。
中间体66：4-溴-N-(4,4-二氟环己基)-3-甲基苯磺酰胺
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用4,4-二氟环己胺来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.58min；API-MS 368.0[M+H]+。
中间体67：(S)-(1-((4-溴-2-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用4-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯和(S)-4,4-(二氟吡咯烷-2-基)甲醇来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.55min；API-MS 370.1[M+H]+。
中间体68：(S)-(1-((4-溴-2-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
在0℃下，将4-溴-2-氟苯-1-磺酰氯(95mg，0.35mmol)添加至(S)-(4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐(60mg，0.35mmol)和DIEA(0.15mL，0.86mmol)在THF(2mL)中的溶液里。将该混合物在0℃下搅拌1hr，然后进行浓缩。将残余物通过FCC进行纯化以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.50min；API-MS 374.1[M+H]+。
中间体69：(S)-(1-((4-溴-3,5-二氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
以与(S)-(1-((4-溴-2-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体68)类似的方式，使用4-溴-3,5-二氟苯-1-磺酰氯和(S)-4,4-(二氟吡咯烷-2-基)甲醇来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.58min；API-MS 392.0[M+H]+。
中间体70：N-(3-苄基-3-羟基环丁基)-4-溴-3-甲基苯磺酰胺
以与4-溴-N-(3-环丙基-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体61)类似的方式，使用步骤2中的苄基氯化镁代替环丙基溴化镁来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.74min；API-MS 432.1[M+Na]+。
中间体71：((2S,4R)-1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲醇
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基)甲醇来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.47min；API-MS 352.1[M+H]+。
中间体72：(R)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
以与4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)类似的方式，使用(R)-4,4-(二氟吡咯烷-2-基)甲醇来制备标题化合物，以给出标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.56min；API-MS 370.0[M+H]+。
实例1：
5-(2-氯-4-((3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺
将4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体6)(20mg，0.073mmol)、1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-3,3-二甲基氮杂环丁烷(中间体25)(25mg，0.073mmol)、碳酸铯(72mg，0.220mmol)和PdCl2(dppf)(5.4mg，7.3μmol)的溶液通过高真空排出，并然后用氮气吹扫。将脱气的DME/水(4:1，2ml)添加至烧瓶中，并将混合物在150℃下且在微波辐射下加热30min。将冷却的反应混合物通过硅藻土过滤，并然后将该反应混合物通过RPCC进行纯化(方法2)。(UPLC-MS,方法A)tR 1.52min；API-MS 405.1[M+H]+。
实例2：
(R)-1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇
以与实例1类似的方式，使用(R)-1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇(中间体13)代替1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-3,3-二甲基氮杂环丁烷(中间体25)来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法A)tR 1.24min；API-MS 407.05[M+H]+。
实例3：
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇
步骤1：2',4-二氟-4'-((3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-2-甲基-[1,1'-二苯基]-3-甲睛
以与实例1类似的方式，使用1-((4-溴-3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇(中间体26)代替1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-3,3-二甲基氮杂环丁烷(中间体25)，并使用6-氟-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基(中间体2)代替4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体6)来制备标题化合物。将粗反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，并然后将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并将滤液浓缩以提供标题化合物，将该标题化合物无需进一步纯化或分析而使用。通过转换为步骤2中的1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇来建立反应产物的同一性。
步骤2：1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇
向2',4-二氟-4'-((3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-2-甲基-[1,1'-二苯基]-3-甲睛(在步骤1中制备)(30mg，0.079mmol)在乙醇中的溶液里添加肼(0.025mL，0.793mmol)，并将该所得反应混合物回流2h。将冷却的反应混合物通过RPCC直接纯化(方法2)。(UPLC-MS,方法A)tR 1.20min；API-MS 391.1[M+H]+。
实例4：
(R)-1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇
以与实例1类似的方式，使用(R)-1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇(中间体15)代替1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-3,3-二甲基氮杂环丁烷(中间体25)来制备标题化合物。将经过滤的反应混合物通过反相HPLC直接纯化(方法1)。将初始产物在甲醇中吸收并通过瓦里安公司(Varian Inc.)最上层SPE PL-HCO3MP树脂。将洗脱液在真空下浓缩以提供标题化合物。(UPLC-MS,方法A)tR 1.25min；API-MS 387.1[M+H]+。
实例5：
(S)-1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇
以与实例1类似的方式，使用(S)-1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇(中间体24)代替1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-3,3-二甲基氮杂环丁烷(中间体25)来制备标题化合物。将经过滤的反应混合物通过反相HPLC直接纯化(方法1)。将初始产物在甲醇中吸收并通过瓦里安公司(Varian Inc.)最上层SPE PL-HCO3MP树脂。将洗脱液在真空下浓缩以提供标题化合物。(UPLC-MS,方法A)tR 1.25min；API-MS 387.1[M+H]+。
实例6：
(R)-1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇
将4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)(20mg，0.068mmol)、(R)-1-((4-溴-3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇(中间体14)(24mg，0.075mmol)、三环己基膦(4.6mg，0.016mmol)、Pd2(dba)3(6.2mg，6.8μmol)、K3PO4(43mg，0.20mmol)和二噁烷/水(6:1，3.4ml)的混合物用氮鼓泡，并在150℃下加热1h。将冷却的反应混合物浓缩，并将残余物通过FCC直接纯化以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),7.77-7.71(m,2H),7.66(d,J＝6.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),5.32(s,2H),4.98(d,J＝3.3Hz,1H),4.21(s,1H),3.39-3.36(m,3H),3.16-3.11(m,1H),1.87-1.60(m,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.34min；API-MS 411.1[M+H]+。
实例7：
(R)-1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇
以与实例6类似的方式，使用(R)-1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇(中间体15)代替(R)-1-((4-溴-3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇(中间体14)来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.32min；API-MS 407.1[M+H]+。
实例8：
(R)-1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇
以与实例6类似的方式，使用(R)-1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇(中间体13)代替(R)-1-((4-溴-3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇(中间体14)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),7.86-7.76(m,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.22-7.19(m,1H),5.29(s,2H),4.99(d,J＝3.3Hz,1H),4.22(s,1H),3.36(dd,J＝3.1,1.1Hz,3H),3.14(d,J＝10.9Hz,1H),1.88-1.58(m,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.40min；API-MS 427.1[M+H]+。(UPLC-MS,方法B)tR 1.32min；API-MS 407.1[M+H]+。
实例9：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
将4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体6)、4-溴-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体49)(10mg，0.037mmol)(-，0.040mmol)、三环己基膦(6.3μl，8.8μmol)、Pd2(dba)3(3.3mg，3.66μmol)、K3PO4(23mg，0.110mmol)和二噁烷(6:1，5.5ml)用氮脱气，并在150℃下且在微波辐射下加热30分钟。将冷却的反应混合物浓缩并将残余物通过FCC进行纯化以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),7.89(s,1H),7.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.62(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),5.01-4.91(m,3H),4.19-4.10(m,1H),3.79(s,1H),2.28(s,3H),2.09(s,3H),2.04-1.95(m,2H),1.91(ddd,J＝9.8,7.9,3.9Hz,2H),1.80(d,J＝8.2Hz,1H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.02min；API-MS 387.2[M+H]+。
实例10：
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-2-基)甲醇
以与实例9类似的方式，使用(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-2-基)甲醇(中间体21)代替4-溴-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体49)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),4.99(s,2H),4.90(t,J＝5.7Hz,1H),3.95-3.87(m,1H),3.69-3.49(m,4H),2.31(s,3H),2.14(s,3H),2.13-2.08(m,1H),1.93-1.84(m,1H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.29min；API-MS 387.2[M+H]+。
实例11：
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-醇
以与实例9类似的方式，使用1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-氮杂环丁烷-3-醇(中间体35)代替4-溴-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体49)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),5.79(s,1H),5.00(s,2H),4.32(s,1H),3.97-3.88(m,2H),3.46-3.39(m,2H),2.31(s,3H),2.14(s,3H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.12min；API-MS 373.2[M+H]+。
实例12：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例9类似的方式，使用4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体55)代替4-溴-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体49)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),7.89(s,1H),7.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.62(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),5.01-4.91(m,3H),4.19-4.10(m,1H),3.79(s,1H),2.28(s,3H),2.09(s,3H),2.04-1.95(m,2H),1.91(ddd,J＝9.8,7.9,3.9Hz,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.11min；API-MS 387.2[M+H]+。
实例13：
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇
以与实例9类似的方式，使用1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(中间体31)代替4-溴-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体49)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),7.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),5.67(s,1H),4.99(s,2H),3.66-3.51(m,4H),2.30(s,3H),2.14(s,3H),1.17(s,3H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.25min；API-MS 387.2[M+H]+。
实例14：
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇
以与实例9类似的方式，使用1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇(中间体37)代替4-溴-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体49)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.59(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),4.99(s,2H),4.72(d,J＝3.4Hz,1H),3.62-3.53(m,1H),3.21(ddd,J＝10.7,6.5,3.4Hz,2H),2.85-2.76(m,2H),2.30(s,3H),2.11(s,3H),1.67(m,2H),1.47(dtd,J＝11.8,8.0,3.6Hz,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.26min；API-MS 401.2[M+H]+。
实例15
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例9类似的方式，使用4-溴-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体45)代替4-溴-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体49)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),7.75(s,1H),7.67(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.54(d,J＝6.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),4.98(s,2H),4.71(d,J＝4.3Hz,1H),3.88-3.79(m,1H),3.24(p,J＝6.8Hz,1H),2.29(s,3H),2.09(s,3H),1.80-1.66(m,2H),1.54(p,J＝7.4Hz,2H),1.37(dtd,J＝11.0,7.3,6.8,4.4Hz,1H),1.28(td,J＝12.8,7.5Hz,1H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.26min；API-MS401.2[M+H]+。
实例16：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2R)-2-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例9类似的方式，使用4-溴-N-((1R,2R)-2-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体44)代替4-溴-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体49)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),7.78(s,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(d,J＝7.1Hz,1H),7.26(d,J＝7.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),4.97(s,2H),4.55(dd,J＝4.6,1.6Hz,1H),3.24(dq,J＝8.3,4.2Hz,1H),2.92-2.82(m,1H),2.29(s,3H),2.08(s,3H),1.79(d,J＝11.0Hz,1H),1.66(d,J＝9.1Hz,1H),1.58-1.45(m,2H),1.13(dq,J＝19.4,11.4,10.5Hz,4H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.35min；API-MS 415.2[M+H]+。
实例17：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例9类似的方式，使用4-溴-N-((1R,2S)-2-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体46)代替4-溴-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体49)来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.36min；API-MS 415.2[M+H]+。
实例18：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例9类似的方式，使用4-溴-3-甲基-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(中间体41)代替4-溴-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体49)来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.28min；API-MS 401.2[M+H]+。
实例19：
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇
以与实例9类似的方式，使用(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)代替4-溴-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体49)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),4.99(s,2H),4.86(t,J＝5.6Hz,1H),3.64-3.54(m,2H),3.38-3.29(m,2H),3.15(qd,J＝7.2,4.0Hz,1H),2.29(s,3H),2.11(s,3H),1.81(dq,J＝11.7,7.1,5.3Hz,2H),1.47(dt,J＝16.7,6.9Hz,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.33min；API-MS 401.2[M+H]+。
实例20：
(R)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇
以与实例9类似的方式，使用(R)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体12)代替4-溴-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体49)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),4.99(s,2H),4.86(t,J＝5.4Hz,1H),3.64-3.54(m,2H),3.38-3.30(m,2H),3.20-3.09(m,1H),2.29(s,3H),2.11(s,3H),1.85-1.75(m,2H),1.54-1.40(m,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.28min；API-MS 401.2[M+H]+。
实例21：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺
以与实例9类似的方式，使用4-溴-3-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺(中间体43)代替4-溴-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体49)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),7.79(d,J＝7.3Hz,1H),7.76(d,J＝1.4Hz,1H),7.68(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),4.98(s,2H),3.74(dd,J＝8.2,3.3Hz,2H),3.30-3.20(m,3H),2.28(s,3H),2.09(s,3H),1.56(d,J＝10.3Hz,2H),1.46-1.33(m,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.31min；API-MS 401.2[M+H]+。
实例22：
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈
以与实例9类似的方式，使用1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲睛(中间体36)代替4-溴-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体49)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),7.81(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),4.99(s,2H),4.08(t,J＝8.8Hz,2H),3.89(ddd,J＝8.4,6.1,2.0Hz,2H),3.68(ddd,J＝8.9,6.1,2.8Hz,1H),2.32(s,3H),2.15(s,3H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.37min；API-MS 382.2[M+H]+。
实例23：
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)哌啶-4-甲腈
以与实例9类似的方式，使用1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-4-氰基哌啶(中间体34)代替4-溴-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体49)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.61(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),4.99(s,2H),3.28-3.20(m,2H),2.98(tt,J＝8.4,4.0Hz,1H),2.85-2.75(m,2H),2.29(s,3H),2.12(s,3H),1.98(dq,J＝9.4,3.1Hz,2H),1.79(dtd,J＝12.6,8.9,3.5Hz,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.42min；API-MS 410.2[M+H]+。
实例24：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例1类似的方式，使用4-溴-N-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体59)代替1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-3,3-二甲基氮杂环丁烷(中间体25)来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.33min；API-MS 407.2[M+H]+。
实例25：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例1类似的方式，使用4-溴-N-(3-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体65)代替1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-3,3-二甲基氮杂环丁烷(中间体25)来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.17min；API-MS 415.2[M+H]+。
实例26：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,3R)-3-氰基环己基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例1类似的方式，使用4-溴-N-((1R,3R)-3-氰基环己基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体48)代替1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-3,3-二甲基氮杂环丁烷(中间体25)来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.31min；API-MS 424.1[M+H]+。
实例27：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,4s)-4-氰基环己基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例1类似的方式，使用4-溴-N-((1s,4s)-4-氰基环己基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体56)代替1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-3,3-二甲基氮杂环丁烷(中间体25)来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.31min；API-MS 424.2[M+H]+。
实例28：
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇
将4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)(25mg，0.085mmol)、(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)(31mg，0.094mmol)、PdCl2(dppf)(3.1mg，4.3μmol)、碳酸钾(24mg，0.17mmol)和4:1二噁烷/水(5ml)的混合物用氮鼓泡，并在150℃下且在微波辐射下加热1h。将冷却的反应混合物添加至硅藻土中，浓缩，并通过FCC进行纯化以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),7.79(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),5.26(s,2H),4.87(t,J＝5.4Hz,1H),4.11(q,J＝5.2Hz,1H),3.63-3.55(m,2H),3.38-3.34(m,1H),3.16-3.11(m,1H),2.17(s,3H),1.87-1.75(m,2H),1.47(dq,J＝17.5,7.0,5.7Hz,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.37min；API-MS 421.1[M+H]+。
实例29：
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例28类似的方式，使用4-溴-3-甲基-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(中间体41)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),7.81(d,J＝1.9Hz,1H),7.73(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.36-7.26(m,3H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),5.25(s,2H),4.68(d,J＝4.0Hz,1H),3.82(dd,J＝4.2,1.9Hz,1H),3.31(ddd,J＝2.8,1.3,0.6Hz,1H),1.71-1.56(m,2H),1.53-1.42(m,3H),1.36(td,J＝12.5,12.0,7.5Hz,1H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.37min；API-MS 421.1[M+H]+。
实例30：
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例28类似的方式，使用4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体55)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.66(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),5.25(s,2H),5.04(d,J＝5.6Hz,1H),3.73-3.64(m,1H),3.14(d,J＝7.4Hz,1H),2.27(dp,J＝9.4,3.6Hz,2H),2.14(s,3H),1.63(qd,J＝8.7,2.9Hz,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.22min；API-MS 407.1[M+H]+。
实例31：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
将4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体6)(10mg，0.037mmol)、4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)(14mg，0.037mmol)、PdCl2(dppf)(1.339mg，1.831μmol)、碳酸钾(10mg，0.073mmol)和二噁烷/水(4:1，0.7ml)的混合物用氮鼓泡，并然后在150℃下加热1h。添加硅藻土，并将该混合物浓缩，然后将残余物通过FCC进行纯化以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(s,1H),4.97(s,2H),3.44-3.37(m,1H),2.53(dd,J＝6.8,2.9Hz,2H),2.28(s,3H),2.09(s,3H),2.04(d,J＝13.0Hz,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.41min；API-MS 455.2[M+H]+。
实例32：
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
将4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体6)(200mg，0.732mmol)、(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体20)(298mg，0.805mmol)、PdCl2(dppf)(27mg，0.037mmol)、碳酸钾(304mg，2.20mmol)和二噁烷/水(4:1，15ml)的混合物用氮鼓泡，并然后在150℃下且在微波辐射下加热1h。
将该反应混合物添加至硅藻土中，然后浓缩。将硅藻土吸附的残余物通过FCC进行纯化以提供标题化合物。
将900mg经色谱分析的产物和45ml异丙醇的混合物加热至回流。向所得溶液中添加180ml水并形成了白色沉淀。将该混合物加热至90℃并将该溶液澄清。允许该混合物冷却至RT，并然后置于-20℃冷冻机中4h。然后允许该混合物在RT下静置20h，在此期间形成了沉淀。收集沉淀以提供呈灰白色结晶固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),7.85-7.80(m,1H),7.72(dt,J＝7.9,2.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),5.11(td,J＝5.6,0.8Hz,1H),4.99(s,2H),3.91(ddd,J＝8.6,6.3,3.7Hz,1H),3.87-3.67(m,2H),3.61(dp,J＝11.0,5.8Hz,2H),2.47-2.28(m,2H),2.27(s,3H),2.11(s,3H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.27min；API-MS437.2[M+H]+。
实例33：
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4-氟-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)甲醇
将4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体6)(10.02g，36.7mmol)、(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体20)(14.94g，40.4mmol)、PdCl2(dppf)(1.34g，1.83mmol)、碳酸钾(15.2g，110mmol)和二噁烷/水(4:1，366ml)的混合物用氩气鼓泡，并然后回流4h。将硅藻土添加至冷却的反应混合物中，并将该混合物进行浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(220g柱，0-100％[3:1乙酸乙酯:乙醇]/DCM梯度)进行纯化。然后将经部分纯化的产物混合物进行RPCC(方法2)以给出呈白色无定形固体的主要产物(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇和作为次要产物的(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4-氟-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)甲醇。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),7.82(s,1H),7.72(d,J＝9.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),5.33-5.27(m,1H),4.98(s,2H),4.96(t,J＝8.0Hz,1H),4.36(brs,1H),4.18(brs,2H),3.73-3.63(m,1H),3.55-3.48(m,1H),2.58-2.49(m,1H),2.27(s,3H),2.11(s,3H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.29min；API-MS417.2[M+H]+。
实例34：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)苯磺酰胺
以与实例31类似的方式，使用4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-3-氯苯磺酰胺(中间体54)代替4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.08(s,1H),7.91(d,J＝1.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),5.09(s,1H),5.03(s,2H),3.69(q,J＝7.0Hz,1H),3.21(d,J＝7.4Hz,1H),2.34(s,3H),2.28(dt,J＝10.7,6.6Hz,2H),1.63(q,J＝9.2Hz,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.11min；API-MS 407.1[M+H]+。
实例35：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例31类似的方式，使用4-溴-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体50)代替4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.12min；API-MS 401.2[M+H]+。
实例36：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-1-甲基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例31类似的方式，使用4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-1-甲基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体52)代替4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),7.83(s,1H),7.74(d,J＝1.7Hz,1H),7.66(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),5.02(d,J＝5.7Hz,1H),4.98(s,2H),3.87(h,J＝7.3Hz,1H),2.29(s,3H),2.08(s,3H),2.06(dd,J＝6.8,2.6Hz,2H),1.97(t,J＝9.5Hz,2H),1.21(s,3H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.11min；API-MS 401.2[M+H]+。
实例37：
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例28类似的方式，使用4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热30min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),8.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(d,J＝1.4Hz,1H),7.67(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(s,1H),5.25(s,2H),3.46-3.37(m,1H),2.55(dd,J＝6.9,2.9Hz,2H),2.15(s,3H),2.10-2.03(m,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.39min；API-MS475.1[M+H]+。
实例38：
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇
以与实例31类似的方式，使用(S)-(1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体18)代替4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),7.94(t,J＝1.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),5.03(s,2H),4.94-4.85(m,1H),3.67-3.54(m,2H),3.41-3.35(m,2H),3.21(d,J＝6.9Hz,1H),2.34(s,3H),1.83(dd,J＝10.8,6.8Hz,2H),1.52(d,J＝7.5Hz,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.34min；API-MS 421.2[M+H]+。
实例39：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺
以与实例31类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(中间体38)代替4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.02(dd,J＝5.4,1.8Hz,1H),7.87-7.81(m,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),5.02(s,2H),4.74(dd,J＝3.9,1.6Hz,1H),3.86-3.77(m,1H),3.41-3.38(m,1H),2.33(s,3H),1.70-1.58(m,2H),1.54-1.41(m,3H),1.37(dd,J＝12.7,8.5Hz,1H)。(UPLC-MS,方法B)tR1.33min；API-MS 421.1[M+H]+。
实例40：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例31类似的方式，使用4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体53)代替4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),7.85(d,J＝5.9Hz,1H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.63(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),4.97(s,2H),4.93(s,1H),3.26(d,J＝7.9Hz,1H),2.28(s,3H),2.08(s,3H),2.04-1.95(m,2H),1.82(t,J＝10.0Hz,2H),1.12(s,3H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.12min；API-MS 401.2[M+H]+。
实例41：
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
以与实例28类似的方式，使用4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体8)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用(S)-(1-((4-溴-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体19)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热20min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),7.84(d,J＝9.3Hz,1H),7.78(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),5.18(s,2H),5.12(t,J＝5.6Hz,1H),3.98-3.89(m,2H),3.74(ddd,J＝23.6,13.0,6.9Hz,1H),3.61(t,J＝4.9Hz,2H),3.47(s,3H),2.35(ddd,J＝28.4,15.9,6.2Hz,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR1.26min；API-MS 457.2[M+H]+。
实例42：
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
以与实例28类似的方式，使用4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体6)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用(S)-(1-((4-溴-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体19)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热20min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),7.85(dd,J＝9.2,1.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),5.13(t,J＝5.7Hz,1H),5.06(s,2H),3.95(q,J＝11.5,8.0Hz,2H),3.74(ddd,J＝23.4,13.0,7.0Hz,1H),3.62(t,J＝5.1Hz,2H),2.44-2.40(m,3H),2.41-2.29(m,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR1.26min；API-MS 441.2[M+H]+。
实例43：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4,4-二氟环己基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例1类似的方式，使用4-溴-N-(4,4-二氟环己基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体66)代替1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-3,3-二甲基氮杂环丁烷(中间体25)来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.50min；API-MS 435.2[M+H]+。
实例44：(S)-(1-((4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
以与实例28类似的方式，使用4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体7)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，用在150℃下且在微波辐射下加热20min来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR1.30min；API-MS 441.2[M+H]+。
实例45：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例1类似的方式，使用4-溴-N-((3R,4R)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体57)代替1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-3,3-二甲基氮杂环丁烷(中间体25)来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.22min；API-MS 417.2[M+H]+。
实例46：
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
以与实例28类似的方式，使用4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体7)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用(S)-(1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体17)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热20min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.07(d,J＝1.9Hz,1H),7.95-7.90(m,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.20-7.13(m,2H),5.35(s,2H),5.13(t,J＝5.7Hz,1H),4.01-3.95(m,2H),3.75(ddd,J＝23.3,13.0,7.0Hz,1H),3.62(t,J＝5.2Hz,2H),2.40(ddt,J＝18.9,14.5,7.3Hz,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.32min；API-MS 461.2[M+H]+。
实例47：
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
以与实例28类似的方式，使用(S)-(1-((4-溴-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体19)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热20min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),7.89(dd,J＝9.2,1.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.70-7.63(m,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),5.32(s,2H),5.13(t,J＝5.7Hz,1H),3.99-3.93(m,2H),3.75(ddd,J＝23.0,13.0,7.1Hz,1H),3.62(t,J＝5.1Hz,2H),2.46-2.31(m,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.31min；API-MS 461.1[M+H]+。
实例48：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1S,2R)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例31类似的方式，使用4-溴-N-((1S,2R)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体51)代替4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)来制备标题化合物。伴随微波辐射进行加热。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),7.80-7.77(m,1H),7.70(dt,J＝7.9,2.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),4.98(s,2H),4.67(d,J＝4.0Hz,1H),3.80(dd,J＝5.2,3.3Hz,1H),3.32-3.26(m,1H),2.29(s,3H),2.08(s,3H),1.69-1.57(m,2H),1.52-1.41(m,3H),1.36(td,J＝12.1,11.5,7.1Hz,1H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.28min；API-MS 401.2[M+H]+。
实例49：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-乙基-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例31类似的方式，使用4-溴-N-(3-乙基-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体62)代替4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.32min；API-MS 415.2[M+H]+。
实例50：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-环丙基-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例31类似的方式，使用4-溴-N-(3-环丙基-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体61)代替4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.33min；API-MS 427.2[M+H]+。
实例51：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-苄基-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例31类似的方式，使用N-(3-苄基-3-羟基环丁基)-4-溴-3-甲基苯磺酰胺(中间体70)代替4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.50min；API-MS 477.2[M+H]+。
实例52：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-3-苯基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例31类似的方式，使用4-溴-N-(3-羟基-3-苯基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体64)代替4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.46min；API-MS 463.2[M+H]+。
实例53：
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
以与实例28类似的方式，使用(S)-(1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体17)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热20min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),8.07(d,J＝1.9Hz,1H),7.95-7.91(m,1H),7.64(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),7.13(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),5.29(s,2H),5.14(t,J＝5.7Hz,1H),4.01-3.95(m,2H),3.75(ddd,J＝23.5,13.0,6.9Hz,1H),3.62(t,J＝5.1Hz,2H),2.45-2.34(m,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.35min；API-MS 477.1[M+H]+。
实例54：
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
以与实例28类似的方式，使用(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体20)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热30min来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.42min；API-MS 457.1[M+H]+。
实例55：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺
以与实例31类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体39)代替4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)，用在150℃下且在微波辐射下加热30min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.93(d,J＝1.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),6.68(s,1H),5.03(s,2H),3.50-3.41(m,1H),2.60-2.56(m,2H),2.34(s,3H),2.12-2.03(m,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.28min；API-MS 475.1[M+H]+。
实例56：
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
以与实例31类似的方式，使用(S)-(1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体17)代替4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)，用在150℃下且在微波辐射下加热30min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.04(dd,J＝4.2,1.9Hz,1H),7.89(ddd,J＝8.0,3.6,1.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),5.13(t,J＝5.7Hz,1H),5.03(s,2H),3.98-3.89(m,2H),3.74(ddd,J＝24.0,13.1,6.9Hz,1H),3.62(t,J＝5.2Hz,2H),2.44-2.33(m,2H),2.32(d,J＝1.2Hz,3H)。(UPLC-MS,方法B)tR1.40min；API-MS 457.1[M+H]+。
实例57：
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-3-甲基吡咯烷-3-醇
以与实例31类似的方式，使用1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-3-甲基吡咯烷-3-醇(中间体32)代替4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)，用在150℃下且在微波辐射下加热30min来制备标题化合物。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),7.66(s,1H),7.57(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.07-7.01(m,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),4.91(s,2H),4.70(s,1H),3.26-3.23(m,2H),3.12-2.99(m,2H),2.21(s,3H),2.03(s,3H),1.68(dt,J＝11.0,5.2Hz,1H),1.57(dt,J＝12.5,8.6Hz,1H),1.06(s,3H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.32min；API-MS 401.2[M+H]+。
实例58：4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1S,2S)-2-羟基-2-甲基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺和实例59：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1S,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺
步骤1：4-溴-3-甲基-N-(2-氧代环戊基)苯磺酰胺
将4-溴-N-((1S,2R)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体51)(104mg，0.311mmol)在DCM(3mL)中的溶液在RT下用戴斯-马丁高碘烷(198mg，0.467mmol)进行处理，并在RT下搅拌16h。将该反应混合物在硅藻土上浓缩并通过FCC进行纯化以提供标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.63min；API-MS 332.0[M+H]+。
步骤2：4-溴-N-((1S,2S)-2-羟基-2-甲基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺和4-溴-N-((1S,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺(非对映异构体混合物)
将4-溴-3-甲基-N-(2-氧代环戊基)苯磺酰胺(81mg，0.24mmol)在THF(24mL)中的溶液在0℃下用甲基溴化镁溶液(3.0M，98μl，0.29mmol)进行处理并在RT下搅拌3h。LCMS分析示出了产物形成(质量为M-18和M+23)。将该反应混合物用饱和的氯化铵水溶液猝灭，用DCM稀释并通过相分离器。将DCM层浓缩并通过FCC进行纯化以提供4-溴-N-((1S,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺(主要)和4-溴-N-((1S,2S)-2-羟基-2-甲基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺(次要)作为按大约2:1比率的不可分离的混合物。(UPLC-MS,方法B)tR1.59min(主要)和1.69min(次要)；API-MS 371.0[M+Na]+。
步骤3：4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1S,2S)-2-羟基-2-甲基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺和4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1S,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例31类似的方式，使用4-溴-N-((1S,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺(主要)和来自步骤2的4-溴-N-((1S,2S)-2-羟基-2-甲基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺(次要)代替4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)的混合物，同时在150℃下且在微波辐射下加热30min来制备标题化合物。
实例58：4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1S,2S)-2-羟基-2-甲基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺(副产物)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),7.80(s,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.46-7.41(m,1H),7.26(d,J＝7.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),4.97(s,2H),4.32(s,1H),3.09(t,J＝8.9Hz,1H),2.27(s,3H),2.11(s,1H),2.07(s,3H),1.58-1.54(m,2H),1.48-1.46(m,2H),1.38-1.30(m,1H),1.04(s,3H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.38min；API-MS 415.2[M+H]+。
实例59：4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1S,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺(主产物)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),7.74(s,1H),7.68-7.63(m,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),4.98(s,2H),4.42(s,1H),3.25(q,J＝8.0Hz,1H),2.28(s,3H),2.11(s,1H),2.08(s,3H),1.73(dt,J＝13.6,7.3Hz,1H),1.51(s,2H),1.21-1.13(m,2H),1.11(s,3H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.29min；API-MS 415.2[M+H]+。
实例60：
1-((S)-1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)乙烷-1-醇
以与实例31类似的方式，使用1-((S)-1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)乙烷-1-醇(中间体16)代替4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)，用在150℃下且在微波辐射下加热30min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),7.77(s,1H),7.68(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),4.99(s,2H),4.73(dd,J＝6.9,4.9Hz,1H),3.92-3.81(m,1H),3.51(dt,J＝8.1,3.9Hz,1H),3.31-3.22(m,2H),2.28(s,3H),2.11(s,3H),1.94-1.65(m,2H),1.39-1.22(m,2H),1.11-1.05(m,3H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.29min；API-MS 415.2[M+H]+。
实例61：
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
以与实例28类似的方式，使用4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体7)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用(S)-(1-((4-溴-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体19)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热20min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),7.89(dd,J＝9.5,1.7Hz,1H),7.81(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.31-7.25(m,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),5.38(s,2H),5.13(t,J＝5.7Hz,1H),3.95(s,2H),3.75(ddd,J＝20.3,12.8,7.2Hz,1H),3.62(t,J＝5.1Hz,2H),2.45-2.30(m,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.29min；API-MS 445.1[M+H]+。
实例62：
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇
以与实例28类似的方式，使用4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体6)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇(中间体27)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热20min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),7.78(s,1H),7.68(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),6.52(s,1H),4.98(s,2H),3.55-3.49(m,1H),3.47(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),3.33-3.28(m,2H),2.27(s,3H),2.11(s,3H),2.00-1.92(m,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.35min；API-MS 455.2[M+H]+。
实例63：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺
以与实例28类似的方式，使用4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体6)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用4-溴-N-(3,3-二氟环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺(中间体60)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热1h来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),7.73(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),4.98(s,2H),3.89(tdd,J＝8.0,4.7,1.4Hz,1H),2.83-2.73(m,4H),2.69(s,3H),2.29(s,3H),2.11(s,3H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.44min；API-MS421.2[M+H]+。
实例64：
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺
以与实例28类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体39)代替4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)，用在150℃下且在微波辐射下加热20min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),8.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.83(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),6.68(s,1H),5.29(s,2H),3.44(dt,J＝16.4,8.2Hz,1H),2.57(dd,J＝12.9,8.0Hz,2H),2.13-2.02(m,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.52min；API-MS 495.0[M+H]+。
实例65：
4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺
以与实例28类似的方式，使用4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体8)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体39)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热20min来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.45min；API-MS 491.1[M+H]+。
实例66：
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例28类似的方式，使用4-溴-N-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体59)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)用在150℃下且在微波辐射下加热30min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),8.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),5.25(s,2H),3.67-3.56(m,1H),2.75(tdd,J＝14.5,8.0,3.9Hz,2H),2.46-2.29(m,2H),2.15(s,3H)。(UPLC-MS,方法B)tR1.53min；API-MS 427.1[M+H]+。
实例67：
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(3,3-二氟环丁基)苯磺酰胺
以与实例28类似的方式，使用4-溴-N-(3,3-二氟环丁基)-3-氯苯磺酰胺(中间体58)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热30min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),8.40(d,J＝7.4Hz,1H),7.97-7.92(m,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.20-7.13(m,2H),5.28(s,2H),3.72-3.62(m,1H),2.80(tdd,J＝13.3,8.1,5.5Hz,2H),2.48-2.36(m,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.55min；API-MS447.1[M+H]+。
实例68：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(3,3-二氟环丁基)苯磺酰胺
以与实例31类似的方式，使用4-溴-N-(3,3-二氟环丁基)-3-氯苯磺酰胺(中间体58)代替4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)，用在微波辐射下且在150℃下加热30min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),8.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),5.25(s,2H),3.67-3.56(m,1H),2.75(tdd,J＝14.5,8.0,3.9Hz,2H),2.46-2.29(m,2H),2.15(s,3H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.49min；API-MS 427.1[M+H]+。
实例69：
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺
以与实例28类似的方式，使用4-溴-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(中间体38)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，并在150℃下且在微波辐射下加热30min来制备标题化合物。FCC后，将产物通过反相HPLC进行另外的纯化(方法1)，随后通过将所得产物通过瓦里安公司(Varian Inc.)最上层SPEPL-HCO3MP树脂以提供标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.39min；API-MS 441.0[M+H]+。
实例70：
4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例28类似的方式，使用4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体8)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热30min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(d,J＝1.7Hz,1H),7.66(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.06-6.98(m,2H),6.63(s,1H),5.12(s,2H),3.43-3.39(m,1H),3.38(s,3H),2.49-2.45(m,2H),2.23(s,3H),2.09-2.00(m,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.28min；API-MS 471.0[M+H]+。
实例71：
4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例28类似的方式，使用4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体7)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)用在150℃下且在微波辐射下加热30min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ10.10(s,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.17(m,2H),6.14(d,J＝8.6Hz,1H),4.59(s,2H),4.42(s,1H),3.64-3.52(m,1H),2.75-2.67(m,2H),2.30(s,3H),2.10(dddd,J＝12.7,6.5,2.7,1.3Hz,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR1.37min；API-MS 459.0[M+H]+。
实例72：
4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺
以与实例28类似的方式，使用4-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体7)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用4-溴-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺(中间体39)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热30min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(d,J＝1.9Hz,1H),7.83(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.21-7.12(m,2H),6.68(s,1H),5.35(s,2H),3.48-3.41(m,1H),2.58(ddd,J＝11.1,8.1,3.0Hz,2H),2.11-2.03(m,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR1.39min；API-MS 479.1[M+H]+。
实例73：
4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例28类似的方式，使用4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体8)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用：4-溴-3-甲基-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(中间体41)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热30min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),7.79(d,J＝1.5Hz,1H),7.71(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),7.05-6.98(m,2H),5.11(s,2H),4.66(d,J＝4.0Hz,1H),3.79(dt,J＝4.3,2.2Hz,1H),3.39(s,3H),3.32-3.29(m,1H),2.21(s,3H),1.61(tt,J＝13.0,6.1Hz,2H),1.52-1.38(m,3H),1.38-1.31(m,1H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.23min；API-MS417.2[M+H]+。
实例74：
4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺
以与实例28类似的方式，使用4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体8)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用4-溴-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(中间体38)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热30min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(s,2H),5.14(s,2H),4.74(d,J＝4.0Hz,1H),3.84-3.77(m,1H),3.46(s,3H),3.39-3.36(m,1H),1.70-1.55(m,2H),1.53-1.32(m,4H)。(UPLC-MS,方法B)tR1.29min；API-MS 437.1[M+H]+。
实例75：
4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺
以与实例28类似的方式，使用4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体7)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用4-溴-3-甲基-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(中间体41)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热30min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),7.81(d,J＝1.7Hz,1H),7.73(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),5.29(s,2H),4.68(d,J＝4.0Hz,1H),3.81(tq,J＝4.3,2.1Hz,1H),3.31-3.27(m,1H),2.24(s,3H),1.63(dtt,J＝12.9,8.2,3.6Hz,2H),1.47(ddd,J＝14.2,8.7,5.1Hz,3H),1.41-1.31(m,1H)。(UPLC-MS,方法B)tR1.27min；API-MS405.1[M+H]+。
实例76：
4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺
以与实例28类似的方式，使用4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体7)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用4-溴-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺(中间体38)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热30min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.04(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),7.20-7.13(m,2H),5.34(s,2H),4.75(d,J＝4.0Hz,1H),3.85-3.77(m,1H),3.40-3.32(m,1H),1.63(qt,J＝7.5,3.4Hz,2H),1.52-1.41(m,3H),1.41-1.34(m,1H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.31min；API-MS 425.1[M+H]+。
实例77：
5-(4-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺
以与实例28类似的方式，使用4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体6)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-3,3-二氟吡咯烷(中间体30)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热20min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),7.80(d,J＝1.6Hz,1H),7.70(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),4.99(s,2H),3.65(t,J＝13.0Hz,2H),3.43(t,J＝7.3Hz,2H),2.37(tt,J＝14.3,7.3Hz,2H),2.28(s,3H),2.12(s,3H)。(UPLC-MS,方法B)tR1.84min；API-MS 407.2[M+H]+。
实例78：
5-(4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺
以与实例28类似的方式，使用4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体6)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-3,3-二氟氮杂环丁烷(中间体28)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热20min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),7.86(d,J＝1.7Hz,1H),7.76(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),5.00(s,2H),4.32(t,J＝12.8Hz,4H),2.29(s,3H),2.14(s,3H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.78min；API-MS 393.1[M+H]+。
实例79：
5-(4-((3,3-二氟哌啶-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺
以与实例28类似的方式，使用4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体6)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-3,3-二氟哌啶(中间体29)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热20min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),7.74(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),4.99(s,2H),3.40-3.34(m,2H),3.12-3.05(m,2H),2.31(s,3H),2.12(s,3H),1.99(dq,J＝13.8,6.8,6.2Hz,2H),1.74(p,J＝6.5Hz,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.88min；API-MS 421.2[M+H]+。
实例80：
5-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺
以与实例28类似的方式，使用4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体6)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟哌啶(中间体33)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热20min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.64(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),4.99(s,2H),3.19-3.10(m,4H),2.29(s,3H),2.15-2.03(m,7H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.88min；API-MS 421.2[M+H]+。
实例81：
(S)-1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺
以与实例28类似的方式，使用4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体6)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用(S)-1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺(中间体23)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热20min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),7.86(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.39(s,1H),7.36-7.32(m,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),4.99(s,2H),4.33-4.26(m,1H),3.86(dd,J＝13.4,8.1Hz,2H),2.48-2.32(m,2H),2.28(d,J＝1.1Hz,3H),2.12(s,3H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.53min；API-MS 450.2[M+H]+。
实例82：
间-5-(4-(((3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺
以与实例28类似的方式，使用4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体6)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用间-(3R,4S)-1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-3,4-二氟吡咯烷(中间体11)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热20min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.70(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),5.33-5.23(m,1H),5.17(dt,J＝12.5,4.5Hz,1H),4.99(s,2H),3.67(ddd,J＝21.2,11.5,5.4Hz,2H),3.49-3.35(m,2H),2.28(s,3H),2.12(s,3H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.64min；API-MS 407.2[M+H]+。
实例83：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺
以与实例28类似的方式，使用4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体6)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺(中间体63)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热30min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),7.69(d,J＝1.7Hz,1H),7.60(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.71(s,1H),4.98(s,2H),3.77(p,J＝8.4Hz,1H),2.71(s,3H),2.60-2.52(m,2H),2.36-2.28(m,2H),2.27(s,3H),2.10(s,3H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.37min；API-MS 469.2[M+H]+。
实例84：
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-N,3-二甲基苯磺酰胺
以与实例28类似的方式，使用4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体6)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用4-溴-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-N,3-二甲基苯磺酰胺(中间体47)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热20min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),7.73(s,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),4.99(s,2H),4.83(d,J＝4.1Hz,1H),4.02(q,J＝3.7,3.2Hz,1H),3.83(ddt,J＝12.2,7.7,4.1Hz,1H),2.88(d,J＝1.5Hz,3H),2.29(s,3H),2.10(s,3H),1.70(dtd,J＝16.6,13.0,12.2,8.0Hz,3H),1.44(dd,J＝12.9,3.6Hz,2H),1.28-1.20(m,1H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.29min；API-MS 415.3[M+H]+。
实例85：
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
以与实例28类似的方式，使用4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体8)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体20)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热20min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(q,J＝8.5Hz,2H),5.12(s,2H),5.10(d,J＝5.7Hz,1H),3.92-3.77(m,2H),3.77-3.67(m,1H),3.60(dp,J＝10.9,6.1Hz,2H),3.35(s,3H),2.46-2.25(m,2H),2.24(s,3H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.27min；API-MS 453.2[M+H]+。
实例86：
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
以与实例28类似的方式，使用4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体8)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用(S)-(1-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体17)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)，用在150℃下且在微波辐射下加热20min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.04(d,J＝1.9Hz,1H),7.89(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(d,J＝0.9Hz,2H),5.17-5.13(m,2H),5.12(d,J＝5.7Hz,1H),3.99-3.91(m,2H),3.75(dq,J＝17.6,6.5Hz,1H),3.62(t,J＝5.1Hz,2H),3.43(s,3H),2.36(dddd,J＝20.5,16.6,13.2,7.1Hz,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.29min；API-MS 473.2[M+H]+。
实例87：
((2S,4R)-1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲醇
以与实例31类似的方式，使用((2S,4R)-1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体71)代替4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)，在微波辐射下加热来制备标题化合物。(UPLC-MS,方法B)tR 1.20min；API-MS 419.2[M+H]+。
实例88：
(R)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
以与实例31类似的方式，使用(R)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体72)代替4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)，在微波辐射下加热来制备标题化合物。通过FCC进行纯化，随后从iPrOH/水(7:1)中结晶给出呈米色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),7.82(dd,J＝3.8,1.9Hz,1H),7.72(ddd,J＝7.9,3.9,2.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),5.08(td,J＝5.7,1.1Hz,1H),4.96(s,2H),3.95-3.87(m,1H),3.87-3.78(m,1H),3.78-3.67(m,1H),3.67-3.56(m,2H),2.44-2.33(m,1H),2.33-2.22(m,1H),2.27(s,3H),2.10(s,3H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.29min；API-MS437.2[M+H]+。
实例89：
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3,5-二氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
以与实例28类似的方式，使用4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体6)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用S)-(1-((4-溴-3,5-二氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体69)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.70-7.62(m,2H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),4.06-3.68(m,4H),2.47(s,3H),2.40(ddd,J＝22.8,10.6,5.3Hz,2H),1.36(s,1H)。(UPLC-MS,方法B)tR1.38min；API-MS 459.1[M+H]+。
实例90：
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
以与实例28类似的方式，使用4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体6)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用(S)-(1-((4-溴-2-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体68)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.96(dd,J＝8.2,7.5Hz,1H),7.37(t,J＝1.9Hz,1H),7.35(dd,J＝5.5,1.5Hz,1H),7.21(s,2H),4.19-4.12(m,1H),3.99-3.85(m,1H),3.84-3.66(m,3H),2.62(s,3H),2.57-2.37(m,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR1.37min；API-MS 441.1[M+H]+。
实例91：
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇
以与实例28类似的方式，使用4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体6)代替4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(中间体5)，并使用(S)-(1-((4-溴-2-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体67)代替(S)-(1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体22)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(s,1H),7.36(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.18(s,2H),4.22-4.13(m,1H),3.89(td,J＝12.9,7.7Hz,1H),3.74-3.57(m,3H),2.70(s,3H),2.59(s,3H),2.58-2.45(m,2H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.41min；API-MS 437.1[M+H]+。
实例92：
((2S,4S)-1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲醇
以与实例31类似的方式，使用((2S,4S)-1-((4-溴-3-甲基苯基)磺酰基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲醇(中间体10)代替4-溴-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺(中间体9)，在微波辐射下加热来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),5.23(dt,J＝53.2,3.8Hz,1H),4.98(s,2H),4.95(d,J＝5.8Hz,1H),3.71(tq,J＝9.5,4.8Hz,2H),3.66-3.55(m,1H),3.37-3.33(m,2H),2.29(s,3H),2.26-2.15(m,1H),2.11(s,3H),1.73(dtd,J＝42.8,9.9,4.9Hz,1H)。(UPLC-MS,方法B)tR 1.22min；API-MS 419.2[M+H]+。
实例93-体外、离体和体内测定
(A)SCX-LUC体外测定
生骨节蛋白(Scx)是肌腱细胞特异性转录因子。基于文献，Scx似乎在肌腱细胞分化途径的早期起作用。将Scx编码区的上游基因组序列的1.5kb延伸克隆到pGreenFire1慢病毒报告基因构建体中。将这种构建体用于在TT-D6永生化细胞中产生稳定系，该稳定系在Scx转录激活后表达荧光素酶。
在用本发明化合物处理后，为确定生骨节蛋白(Scx)基因的转录激活，以密度为6,000个细胞/孔将小鼠永生化TT-D6Scx-荧光素酶(ScxL)细胞系首先接种在补充有1ng/mlTGFβ1(派普泰克公司(PeproTech)，目录号100-21)的50ul介质(阿尔法MEM公司(AlphaMEM)，10％FBS，1％pen-strep；Gibco公司，目录号12571048和15140122)上的白色硬底384孔板(葛莱娜公司(Greiner)，目录号789163-G)中。然后在37℃下用本发明的化合物连续稀释(1:3)或用DMSO单独地将细胞处理4天。孵育期后，去除培养基，并且向孔中添加20ul的Bright-Glo试剂(普洛麦格公司(Promega)，目录号E2620)。立即地，在SprectraMax M5E平板读数器上以50ms整合读取荧光素酶发光。
结果示出在下表中。
(B)离体测定
离体测量肌腱遗传分化，观察肌腱遗传和胞外基质基因的mRNA水平。已显示生骨节蛋白(Scx)和腱调蛋白(Tnmd)基因二者在肌腱细胞中是富集的并与肌腱发生相关联，而肌腱I型胶原(Col1a2)的增加是继发于肌腱遗传分化并且是适当愈合所必需的。
为确定用本发明的化合物刺激后的离体基因表达变化，首先从大约2-3月龄的雄性斯普拉格-杜勒(Sprague Dawley)大鼠尾部中去除肌腱束。在被切成2.5cm长的片之前，将肌腱束在汉克平衡盐溶液(HBSS，Hyclone，GE目录号SH30268.01)中洗涤。接下来，将每个孔中的两个肌腱束片置于48孔组织培养板中，该培养板含有具有连续稀释(1:2)的化合物或单独DMSO的1ml间充质干细胞生长培养基(MSCGM，龙沙公司(Lonza)，目录号PT-3001)。然后在细胞培养箱中将肌腱束在37℃下刺激4天。使用RNeasy 96试剂盒(凯杰公司(Qiagen)，目录号74181)在肌腱束孵育期后分离RNA。然后使用Quanta’s qScript Supermix(VWR，目录号101414-106)和热循环仪方案从RNA合成cDNA：25℃持续5分钟，42℃持续45分钟，85℃持续5分钟，保持在4℃。使用SYBR green(罗氏公司(Roche)，目录号04707516001)，在RocheLightcycler 480II(软件版本：1.5.0SP3，罗氏公司目录号05015243001)中，使用以下循环方案进行qPCR反应：在95℃下预孵育10分钟，随后在95℃下10秒、在60℃下10秒、和72℃下20秒进行45个扩增循环。最终，通过使用δ-δCt方法，使用3个管家基因(Gadph、B-肌动蛋白和36b4)的平均值来计算基因表达数据。
引物序列
将这些结果示出在下表(表3)中，并显示本发明的化合物。
对于Scx-Luc测定，使用在SprectraMax M5E平板读数器上的荧光素酶发光读数获得EC50值。
对于离体测定，利用针对使用3个管家基因的平均值计算的每个基因的δ-δCt值进行EC50计算。
表3：
在以上所述的测定中，化合物4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺和(3S,4S)-1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4-氟吡咯烷-3-醇示出了EC50>10uM。
在上表中示出的数据显示了本发明的化合物作为生骨节蛋白、腱调蛋白和I型胶原(col1a2)的诱导物具有活性，表明这些化合物在肌腱和/或韧带损伤的治疗中是有用的。
(C)体内测定
在手术后3天，按在腱周区域的皮肤下通过注射递送10μl媒介物用1mg实例32中的化合物处理动物。处理后25天收获肌腱。在媒介物处理组的损伤中可以看到强烈的阿辛蓝染色，这是典型的随时间进一步骨化的软骨内组织形成。用实例32的化合物的治疗能够对抗由软骨形成和成骨谱系的异常分化引起的一些不适当的愈合。将Definiens TissueStudio软件用于阿辛蓝阳性区域的定量图像分析。将包含2mm损伤的连续步骤切片用于定量。
上表中的结果表明，本发明的化合物可用于治疗肌腱和/或韧带损伤，这是通过防止由损伤部位的软骨内骨形成可视化的异常胞外基质沉积引起的不适当的愈合。
(D)离体束测定：
样品制备
取出来自骨骼成熟大鼠(斯普拉格-杜勒(Sprague Dawley)，雌性，30-50周龄)的尾部并保持在冰上。从尾部的中间部分切下大约40mm长的段。从该区段中小心地抽取大鼠尾部束(n＝12)。然后将尾部束随机选择为三组，新鲜组(n＝4)、媒介物组(n＝4)和用(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(下文中的测试化合物A)处理组(n＝4)。在提取新鲜组后立即测量生物力学特性。以2ml/孔，将媒介物组和测试化合物A组的样品置于不含血清的组织培养基的6孔板上(2个束/孔)，该培养基由DMEM/F12(目录号：31331093)、N2补充剂(1X浓度，目录号：17502048)、抗坏血酸(300ug/ml，Wako目录号：013-10641)和Pen-strep(1％，目录号：15140122)组成。对于测试化合物组，将1uM测试化合物A添加至孔中。将等量的DMSO添加至媒介物组中。将两个组在37℃下孵育4周。将培养基每周更新一次。
力学测试
在填充有PBS的定制环境测试室中，使用标准单轴材料测试仪(ElectroPulsE3000，50N加载的细胞，英斯特龙公司(Instron)，美国)将样品夹紧用于进行机械测试。将样品预加载到卷曲(宏观束波)消失的位置，并记录基于紧握到紧握距离的初始长度(L0)。使用两个远心透镜(FABRIMEX T80 1.0L，Fabrimex AG，瑞士)从正交角度拍摄束的图像，以表征每个样品的椭圆形横截面积。样品以0.025％L0/s的恒定应变速率倾斜至失效。记录样本长度和相应的力以计算工程应力和应变。由应力-应变曲线的线性区域计算杨氏模量。在达到最大应力的点处获得失效应力。
结果：
在无加载状态下，通过肌腱结构的形态变化和生物力学特性(失效应力和杨氏模量)的降低来体外观察肌腱退变。测试化合物A可以通过同时维持肌腱结构和生物力学特性持续长达一个月来防止退变。详细的结果示出在图1中(其中测试化合物是测试化合物A)。
实例94：微粒配制品
配制包含以下的微粒：处于50:50摩尔比(高达75:25摩尔比)的DL-丙交酯和乙交酯的共聚物，并且分子量在约10至70kDa的范围内，其中特性粘度在从0.15至0.60dL/g的范围内(具有或为支链或直链的酯基团或酸端基)，或两种聚合物加(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇(下文中的测试化合物A)的组合。
掺入微粒的测试化合物A的总量在从10％至42％(w/w)的范围内。将微粒配制成从5至100微米大小的平均质量范围。在注射器中将微粒群配制为以通过22号或更高的针递送(参见表4)。用于制备微粒的有机溶剂是单独地二氯甲烷(DCM)和乙酸乙酯(EA)或按例如DCM与EA的比率在从5％至50％(v/v)的范围内的组合。
用于生产这些微粒的方法是：首先，在步骤(a)中，测试化合物A的溶液通过将其与在DCM、DEA或在二者(在表4的实例中，在1.7ml乙酸乙酯中的400mg PLGA)中的相应的聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物(PLGA)溶液混合来制备。在步骤(b)中，然后通过将3.5ml PVA 1％(pH 7.4，PBS(磷酸盐缓冲盐水)缓冲液)添加至有机相，使用Ultraturrax均化仪，在均化作用下持续30秒(11,000rpm)将该溶液乳化。在温和搅拌(500rpm)下，将形成的乳液在36.5ml相同的PVA 1％中稀释。将乳液在通风橱(无真空)下搅拌(300rpm)过夜，使用加热室(在9小时内22℃至60℃，并冷却至22℃)以去除有机溶剂的残余物。
然后使用离心将步骤(c)中的所得液滴收集。使用1000rpm持续2min对颗粒进行离心，并去除上清液。接下来，添加40ml蒸馏水，随后涡旋。将该洗涤过程重复3次。
在另外的步骤(d)中，然后使用冷冻干燥仪(温度-60℃和0.200mbar压力)将所得微粒进行冷冻干燥过夜。
最后，在步骤(e)中，使用在微粒配制品中所得的150微米筛对所得微粒进行筛分。
表4
将PLGA指定如下：
使用以上步骤(e)中的材料，在37℃下将掺入微粒的1mg测试化合物A转移至21ml的PBS缓冲液(pH 7.4)，20中，并提供经体外1至2天期间约5％-10％的药物的初始释放(喷出)，随后是经14至30天期间药物的稳态释放(比较图2A和2B)。
在体内，微粒可以在大鼠模型中延长测试化合物A在3周内的释放。靠近肌腱注射后，在通过成像测量的大鼠部分腱切断模型中观察到肌腱功能的显著改善。
使用梯度方法从释放的样品中检测测试化合物A。流动相A是95％水和5％乙腈，并且流动相B是5％水和95％乙腈，二者含有0.05％三氟乙酸。使用UPLC设备(安捷伦公司(Agilent))和chromeleon软件，将柱(Acquity UPLC BEH C18，1.7mm，沃特斯公司(Waters))温度设定在30℃，并在λ最大为220nm下检测测试化合物A，并且将滞留时间设定在5.8min处。在乙腈/水(50/50)的混合物中制备测试化合物A标准品。参见以下针对混合溶剂的梯度方法：
梯度：

Claims (17)

1.一种具有式(I)的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式
其中，
R1选自C1-C3烷基、卤素和C1-C3烷氧基；
R2独立地选自C1-C3烷基和卤素；
n是1或2；
R3选自H和C1-C3烷基，并且
R4选自任选地被R5取代一次或多次的C4-C6环烷基，包含至少一个选自N、O或S的杂原子的、任选地被羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基独立地取代一次或多次的5元或6元杂环非芳香族环；其中R4不是4-羟基环己基或四氢呋喃；
或
R3和R4与它们所附接的N原子一起形成任选地包含选自N、O或S的一个另外的杂原子的4元、5元或6元杂环非芳香族环，所述环被R6取代一次或多次；
R5独立地选自羟基、卤代C1-C3烷基、卤素、C1-C2烷基、苯基、苄基、C3-C6环烷基、氰基；
R6独立地选自卤素、羟基C1-C3烷基、C(O)NH2、羟基、C1-C3烷基、氰基、卤代C1-C3烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，该化合物具有式(I-1)
3.根据权利要求1或2所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中
R1选自甲基、氯、氟或甲氧基；并且
R2选自甲基或氯。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中
R3是H；
R4是被R5取代一次或两次的C4-C6环烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中R5独立地选自羟基、卤代C1-C3烷基、卤素、C1-C2烷基。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中R3和R4与它们所附接的N原子一起形成被R6取代一次、两次或三次的4元、5元或6元杂环。
7.根据权利要求1至3或6中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，其中R6独立地选自卤素、羟基C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，该化合物选自
5-(2-氯-4-((3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-2-基)甲醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)哌啶-4-甲腈；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-氰基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4-氰基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4-氟-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(3-羟基环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-1-甲基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4,4-二氟环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-3-甲基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4,4-二氟环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-乙基-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-环丙基-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-苄基-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-3-苯基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羟基-2-甲基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)乙烷-1-醇；
1-((4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(3,3-二氟环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(3,3-二氟环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-(2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
5-(4-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺；
5-(4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺；
5-(4-((3,3-二氟哌啶-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺5-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺；
间-5-(4-((3,4-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(2-羟基环戊基)-N,3-二甲基苯磺酰胺；
1-((4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3,5-二氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；以及
1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇。
9.根据权利要求8所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，该化合物选自
(R)-1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
(S)-1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2R)-2-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；
(R)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,3R)-3-氰基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,4s)-4-氰基环己基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4-氟-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-1-甲基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1S,2R)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1S,2S)-2-羟基-2-甲基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1S,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
1-((S)-1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)乙烷-1-醇；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氯-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-3-甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)苯磺酰胺；
(S)-1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺；
间-5-(4-(((3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-N,3-二甲基苯磺酰胺；
4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-N,3-二甲基苯磺酰胺；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
((2S,4R)-1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲醇；
(R)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3,5-二氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氟苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇；以及
((2S,4S)-1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲醇。
10.一种药物组合物，该药物组合物包含一种或多种药学上可接受的载体，以及治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中该组合物呈持续释放配制品的形式。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的药物组合物，其中该组合物被配制成用于注射。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的药物组合物，其中该组合物呈微粒配制品的形式并包含一种或多种聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)。
14.一种组合，该组合包含一种或多种治疗活性剂，以及治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，该化合物用作药物，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
16.权利要求1至9中任一项所述的化合物，该化合物用于在治疗肌腱和/或韧带损伤中使用，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式化合物。
17.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物在制造用于治疗肌腱和/或韧带损伤的药物中的用途，该化合物呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式。
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