JP7007374B2 - 腱及び/又は靭帯損傷に使用するためのインダゾール化合物 - Google Patents
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Description
(式中、
R1は、C1~C3アルキル、ハロゲン、及びC1~C3アルコキシから選択され;
R2は、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立に選択され;
nは、1又は2であり;
R3は、H及びC1~C3アルキルから選択され、及び
R4は、任意選択によりR5で1回又は2回以上置換されているC4~C6シクロアルキル;N、O、又はSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み、任意選択によりヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシで独立に1回又は2回以上置換されている5員又は6員の複素環式非芳香環から選択され;ここで、R4は、4-ヒドロキシシクロヘキシル又はテトラヒドロフランではなく;又は
R3及びR4は、それらが結合されているN原子と共に、N、O、又はSから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意選択により含む4員、5員、又は6員の複素環式非芳香環であって、R6で1回又は2回以上置換されている4員、5員、又は6員の複素環式非芳香環を形成し;
R5は、ヒドロキシル、ハロC1~C3アルキル、ハロゲン、C1~C2アルキル、フェニル、ベンジル、C3~C6シクロアルキル、シアノから独立に選択され;
R6は、ハロゲン、ヒドロキシC1~C3アルキル、C(O)NH2、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、シアノ、ハロC1~C3アルキルから独立に選択される)
の化合物を提供する。
(式中、R1、R2、R3、R5は、式(I)の化合物に関連して本明細書に定義される通りであり、
mは、0、1、又は2であり、及び
xは、1又は2である)
の化合物に関する。
R5が、ヒドロキシル、ハロC1~C3アルキル、ハロゲン、C1~C2アルキルから独立に選択され;
mが、0又は1であり;及び
xが、1又は2である、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式(II)の化合物に関する。
(式中、R1及びR2は、式(I)の化合物に関連して本明細書に定義される通りであり、及び
各R5は、ヒドロキシル、ハロC1~C3アルキル、ハロゲン、C1~C2アルキルから独立に選択される)
の化合物に関する。
(式中
R1及びR2は、式(I)の化合物に関連して本明細書に定義される通りであり、
R6は、ハロゲン、ヒドロキシC1~C3アルキル、C(O)NH2、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、シアノ、ハロC1~C3アルキルから独立に選択され;
pは、0、1、又は2であり、及び
yは、1、2、又は3である)
の化合物に関する。
(式中
R1及びR2は、式(I)の化合物に関連して本明細書に定義される通りであり、
R6は、ハロゲン、ヒドロキシC1~C3アルキル、C1~C3アルキル、ヒドロキシルから独立に選択され;及び
yは、1、2、又は3である)
の化合物に関する。
(式中、
R1は、C1~C3アルキル、ハロゲン、及びC1~C3アルコキシから選択され;
R2は、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立に選択され;
nは、1又は2であり;
R3は、H及びC1~C3アルキルから選択され、及び
R4は、任意選択によりR5で1回又は2回以上置換されているC4~C6シクロアルキル;N、O、又はSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み、任意選択によりヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシで独立に1回又は2回以上置換されている5員又は6員の複素環式非芳香環から選択され;ここで、R4は、4-ヒドロキシシクロヘキシル又はテトラヒドロフランではなく、又は
R3及びR4は、それらが結合されているN原子と共に、N、O、又はSから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意選択により含む4員、5員、又は6員の複素環式非芳香環であって、R6で1回又は2回以上置換されている4員、5員、又は6員の複素環式非芳香環を形成し;
R5は、ヒドロキシル、ハロC1~C3アルキル、ハロゲン、C1~C2アルキル、フェニル、ベンジル、C3~C6シクロアルキル、シアノから独立に選択され;
R6は、ハロゲン、ヒドロキシC1~C3アルキル、C(O)NH2、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、シアノ、ハロC1~C3アルキルから独立に選択される)
の化合物。
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)アゼチジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)アゼチジン-3-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-3-メチルアゼチジン-3-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-オール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)アゼチジン-3-カルボニトリル;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボニトリル;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-シアノシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-シアノシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4-フルオロ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-1-メチルシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-エチル-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ベンジル-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-フェニルシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-3-メチルピロリジン-3-オール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)エタン-1-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
5-(4-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン;
5-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン;
5-(4-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン
5-(4-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボキサミド;
メソ-5-(4-((3,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;及び
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態1による化合物。
(R)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
(S)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)アゼチジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
(R)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,3R)-3-シアノシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,4s)-4-シアノシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4-フルオロ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-メチルシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((3R,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-2-メチルシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-メチルシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((S)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)エタン-1-オール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボキサミド;
メソ-5-(4-(((3R,4S)-3,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
((2S,4R)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(R)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;及び
((2S,4S)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メタノール
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態1による化合物。
a)本明細書に定義される式(I-3)の化合物を、本明細書に定義される式(I-2)の化合物とカップリングする工程;及び
c)そのように得られた遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式(I)の化合物を回収する工程
を含むプロセスに関する。
a)本明細書に定義される式(I-5)の化合物をヒドラジンにより処理する工程;
d)そのように得られた遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式(I)の化合物を回収する工程
を含むプロセスに関する。
(a)原薬を、有機溶媒又は溶媒混合物を含むポリ(乳酸-co-グリコール酸)コポリマー有機溶液に溶解させて、薬物溶液を製造すること;
(b)原薬-PLGA溶液を処理して、例えば加熱室を利用して、10,000ppm以下、例えば100~5000ppmの量でそれが残るように溶媒を除去し、且つそれを、ポリビニルアルコールなどの適切な乳化剤を、例えば1重量%など0.5~2重量%の量で含む水相に加えることにより、生じた溶液をミクロ液滴中に乳化すること;
(c)真空ろ過又は好ましくは遠心分離を利用して、好ましくは制御放出又は持続放出微粒子を収集すること;
(d)好ましくは、第2の乾燥工程を利用して、残存溶媒を除去し、特に凍結乾燥すること;及び
(e)好ましくは、収集された制御放出又は持続放出微粒子を、ふるい、例えば150ミクロンのふるいを利用してふるい分けること。
δ ケミカルシフト
ACN アセトニトリル
aq. 水溶液
API-MS 大気圧イオン化質量分析法
DCM 塩化メチレン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMSO-d6 ジメチルスフロキシド-d6
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
ESI-MS エレクトロスプレーイオン化質量分析法
FIA-MS フローインジェクション分析質量分析法
h 時間
HBSS ハンクス平衡塩液
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
K2CO3 炭酸カリウム
KOAc 酢酸カリウム
L リットル
LiAlH4 水素化アルミニウムリチウム
M モラー
mg ミリグラム
mM ミリモラー
MeOH メタノール
min 分
mL ミリリットル
MgSO4 硫酸マグネシウム
MHz メガヘルツ
MW マイクロ波
N 規定
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
NMR 核磁気共鳴
PCy3 トリシクロヘキシルホスフィン
PdCl2(dppf) [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
ppm 百万分率
RT 室温
sat.aq. 飽和水溶液
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
THF テトラヒドロフラン
tR 保持時間
UPLC-MS 超高速液体クロマトグラフィー質量分析法
方法A
カラム:Waters Acquity HSS T3、1.8μm、2.1×50mm、60℃のオーブン。流量:0.9mL/分。勾配:1.35分で10%から90%B、次いで100%Bで0.30分間、次いで10%Bで0.35分間;A=水+0.05%TFA(v/v)、B=アセトニトリル+0.035%TFA(v/v)。検出UV/VIS(DAD)、ESI(+/-)。質量分析計範囲:100-1000Da。
カラム:Waters Acquity HSS T3、1.8μm、2.1×50mm、60℃のオーブン。流量:0.9mL/分。勾配:1.35分で10%から100%B、次いで100%Bで0.60分間、次いで10%Bで0.05分間;A=水+0.05%TFA(v/v)、B=アセトニトリル+0.035%TFA(v/v)。検出UV/VIS(DAD)、ESI(+/-)。質量分析計範囲:100-1000Da。
カラム:Waters Acquity HSS T3、1.8μm、2.1×50mm、60℃のオーブン。流量:1.0mL/分。勾配:1.40分で5%から98%B、次いで0.40分間98%B、0.10分で98%から5%B、0.10分間5%B;A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。検出UV/VIS(DAD)、ESI(+/-)。質量分析計範囲:100-1200Da。
方法1:分取逆相HPLC
Waters 2525又は2545バイナリポンプ
Waters 2488 UV検出器
Waters QDA、ZQ、又は3100質量分析計
Waters 2767オートサンプラー/フラクションコレクター
Waters 515メイクアップフローポンプ
流量:100mL/分
ランタイム:4.25分
溶媒A:H2O+0.05%TFA
溶媒B:ACN+0.035%TFA
Teledyne ISCO CombiFlashシステム
カラム:Redisep Rf Gold C18 High Performance、15g又は50g充填済みカラム、20~40μm粒径、10nm平均細孔径
移動相:水及びアセトニトリル
Teledyne ISCO CombiFlashシステム
カラム:Redisep Rf Gold順相シリカゲル、12g、24g、40g、又は80g充填済みカラム、20~40μm粒径、6nm平均細孔径
移動相:ジクロロメタン中0~20%メタノール;ヘキサン又はヘプタン中0~100%酢酸エチル;ヘキサン又はヘプタン中0~100%(3:1酢酸エチル/エタノール)。
中間体1:2-クロロ-6-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル
3-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロベンゾニトリル(500mg、2.133mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(812mg、3.20mmol)と、KOAc(523mg、5.33mmol)と、PdCl2(dppf)(78mg、0.107mmol)と、ジオキサン(15mL)との混合物に窒素を注入し、密封したバイアル中において110℃で2時間、撹拌しながら、マイクロ波照射下で加熱した。2回の反復した反応混合物を合わせ、ろ過し、濃縮して、生じた残渣をさらに精製も分析もせずに使用した。中間体Iの正体は、中間体5への転化により立証した。
3-ブロモ-6-フルオロ-2-メチルベンゾニトリル(CAS番号1255207-46-6)(1000mg、4.67mmol)のジオキサン溶液に4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(Sigma-Aldrich)(1780mg、7.01mmol)、KOAc(1146mg、11.68mmol)及びPdCl2(dppf)(171mg、0.234mmol)を加えた。混合物を2回の短時間の真空/窒素ガスによるバックフィルサイクルにより脱気し、次いで密封したバイアル中において110℃で2時間、撹拌しながらマイクロ波照射下で加熱した。冷却した混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに吸収させ、溶液を水及びブラインで洗浄した。有機層をヘキサンで希釈し、次いでシリカゲルに通してろ過すると、黄色のろ液を与え、それを濃縮した。残渣をさらに精製も分析もせずに使用した。中間体2の正体を中間体6への転化により立証した。
標記化合物は、2-クロロ-6-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(中間体1)に類似の方法で、3-ブロモ-2,6-ジフルオロベンゾニトリルを3-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロベンゾニトリルの代わりに使用して調製した。粗製の残渣をさらに精製も分析もせずに使用した。中間体3の正体を中間体7への転化により立証した。
粗製の2-クロロ-6-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(中間体1)(1.2g、4.26mmol)及び抱水ヒドラジン(1.07g、21.3mmol)のエタノール(43mL)溶液を80℃で1時間温めた。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣をFCCにより精製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.54分;API-MS 294.2[M+H]+。
6-フルオロ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(中間体2)(1.0g、3.83mmol)のエタノール溶液にヒドラジン(0.601mL、19.15mmol)を加えた。混合物を90℃で6時間加熱し、次いで冷却した反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を回収し、水及びブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をFCCにより精製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法A)tR1.42分;API-MS 274.1[M+H]+。
標記化合物は、4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)に類似の方法で、2,6-ジフルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(中間体3)を2-クロロ-6-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(中間体1)の代わりに使用して調製した。
工程1:2-フルオロ-6-メトキシベンゾニトリル(10g、66.2mmol)の0℃のトリフルオロメタンスルホン酸(100mL)溶液をN-ブロモスクシンイミド(12.4g、69.5mmol)により処理し、混合物を放置して室温に温め、3日間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、氷によりクエンチし、6M KOHにより塩基性にして、生じた固体をろ過により回収した。フィルターケーキを酢酸エチルに溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、混合物をろ過した。ろ液を濃縮すると、3-ブロモ-6-フルオロ-2-メトキシベンゾニトリルと3-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシベンゾニトリルのおよそ1:1混合物を与え、それを精製も分析もせずに次の工程に使用した。
(1s,3s)-3-アミノ-1-(トリフルオロメチル)シクロブタノール(249mg、1.30mmol)のピリジン(6.5ml)溶液を4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(350mg、1.30mmol)により処理し、50℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた生成物をFCCにより精製すると標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.67分;API-MS 388.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で((2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メタノールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.46分;API-MS 352.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法でメソ-(3R,4S)-3,4-ジフルオロピロリジンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.91分;API-MS 340.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で(R)-ピロリジン-2-イル)メタノールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.65分;API-MS 334.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド及び(R)-ピロリジン-3-オールを使用して調製した。反応混合物を0℃で60分間撹拌した。標記化合物を黄色の固体として得た。(UPLC-MS、方法C)tR0.91分;ESI-MS 340.0/342.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で4-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド及び(R)-ピロリジン-3-オールを使用して調製した。(UPLC-MS、方法B)tR1.46分;API-MS 324.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で(R)-ピロリジン-3-オールを使用して調製した。(UPLC-MS、方法B)tR1.42分;API-MS 320.0[M+H]+。
工程1:(S)-1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-カルボアルデヒド
(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22、以下を参照されたい)(150mg、0.47mmol)のDCM(4.7mL)溶液をデス・マーチンペルヨージナン(298mg、0.70mmol)により室温で処理し、生じた混合物を室温で16時間撹拌した。セライトを加え、混合物を濃縮した。残渣をFCCにより精製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.66分;API-MS 332.0[M+H]+。
(S)-1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-カルボアルデヒド(150mg、0.452mmol)の0℃のTHF(体積:4.5ml)溶液をメチルマグネシウムブロミド溶液(3.0M、181μl、0.542mmol)により処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、DCMで希釈し、相分離器に通した。DCM層を濃縮し、FCCにより精製すると、標記化合物をジアステレオマーの混合物として与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.68分;API-MS 348.0[M+H]+。
(S)-(4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(120mg、0.69mmol)のピリジン(3.5ml)溶液を4-ブロモ-3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド(200mg、0.69mmol)により処理し、室温で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をFCCにより精製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.66分;API-MS 390.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド及び(S)-(ピロリジン-2-イル)メタノールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.02分;ESI-MS 356.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で4-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド及び(S)-(4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノールを使用して調製した。(UPLC-MS、方法B)tR1.85分;API-MS 374.0[M+H]+。
(S)-(4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(CAS番号771473-90-6)(258mg、1.48mmol)のピリジン(7.4ml)溶液を4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS番号77256-93-0)(400mg、1.48mmol)により処理し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をFCCにより精製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.67分;API-MS 370.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で(S)-アゼチジン-2-イル)メタノールを使用して調製した。(UPLC-MS、方法B)tR1.61分;API-MS 320.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で(S)-(ピロリジン-2-イル)メタノールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.66分;API-MS 334.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で(S)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボキサミドを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.78分;API-MS 383.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で(S)-ピロリジン-3-オールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法A)tR1.41分;API-MS 320.0[M+H]+。
ピリジン(4mL)中の4-ブロモ-3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド(200mg、0.69mmol)の撹拌されている溶液に3,3-ジメチルアゼチジン(59mg、0.69mmol)を0℃で加えた。反応混合物を放置して室温まで温め、さらに1時間撹拌した。反応物を1N HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N HCl及びブラインで連続的に洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過された有機層を真空下で濃縮すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法A)tR1.69分。API-MS 337.9[M+H]+。
標記化合物は、(R)-1-((4-ブロモ-3-フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール(中間体14)に類似の方法で調製した。(UPLC-MS、方法A)tR1.46分;API-MS 324.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.59分;API-MS 388.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で3,3-ジフルオロアゼチジンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.98分;API-MS 326.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で3,3-ジフルオロピペリジンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.99分;API-MS 354.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で3,3-ジフルオロピロリジンを使用して調製すると、標記化合物を与えた(UPLC-MS、方法B)tR1.96分;API-MS 340.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で3-メチルアゼチジン-3-オールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.57分;API-MS 320.0[M+H]+。
工程1:1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オン
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法でピロリジン-3-オンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.65分;API-MS 318.0[M+H]+。
1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オン(70mg、0.22mmol)の0℃のTHF(2.2mL)溶液をメチルマグネシウムブロミド溶液(3.0M、88μl、0.264mmol)により処理し、放置して室温まで温め、3時間撹拌した。追加のメチルマグネシウムブロミド溶液(3.0M、88μl、0.264mmol)を加え、反応混合物を18時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、DCMで希釈し、相分離器に通した。DCM層を濃縮し、FCCにより精製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.59分;API-MS 334.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で4,4-ジフルオロピペリジンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR2.03分;API-MS 354.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で4-シアノピペリジンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.76分;API-MS 343.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法でアゼチジン-3-オールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.51分;API-MS 306.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法でアゼチジン-3-カルボニトリルを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.65分;API-MS 315.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法でピペリジン-4-オールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.62分;API-MS 334.0[M+H]+。
標記化合物は、(S)-(1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体17)に類似の方法で(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.68分;API-MS 354.0[M+H]+。
標記化合物は、(S)-(1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体17)に類似の方法で(1s,3s)-3-アミノ-1-(トリフルオロメチル)シクロブタノールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.68分;API-MS 408.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.67分;API-MS 334.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で1-アミノテトラヒドロ-2H-ピランを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.62分;API-MS 334.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で-(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミンを使用して調製すると、標記化合物を与えた(UPLC-MS、方法B)tR1.66分;API-MS 348.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.56分;API-MS 334.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミンを使用して調製すると、標記化合物を与えた(UPLC-MS、方法B)tR1.68分;API-MS 348.1[M+H]+。
工程1:(1S,2R)-2-(メチルアミノ)シクロペンタノール
(1S,2R)-2-アミノシクロペンタノール(200mg、1.45mmol)及びDIPEA(0.76mL、4.4mmol)のTHF(14.5mL)溶液をクロロギ酸メチル(225μl、2.91mmol)により処理し、溶液を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、LiAlH4溶液(1.0M、7.3ml、7.3mmol)により処理し、60℃で4時間加熱した。冷却した反応混合物を水、1N NaOH、及び水により処理し、混合物をろ過した。生じた溶液を濃縮し、残渣をさらに精製せずに使用した。(UPLC-MS、方法B)tR0.39分;API-MS 116.2[M+H]+。
粗製の(1S,2R)-2-(メチルアミノ)シクロペンタノール(167mg、1.45mmol)のピリジン(7.3mL)溶液を4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(390mg、1.45mmol)により処理し、混合物を60℃で18時間撹拌した。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣をFCCにより精製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.95分;API-MS 348.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及び(1R,3R)-3-アミノシクロヘキサン-1-カルボニトリルを使用して調製すると、標記化合物を与えた(UPLC-MS、方法B)tR1.64分;API-MS 357.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で(1r,3r)-3-アミノシクロブタン-1-オールを使用して調製すると、標記化合物を与えた(UPLC-MS、方法B)tR1.47分;API-MS 320.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で(1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.55分;API-MS 334.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で(1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミンを使用して調製すると、標記化合物を与えた(UPLC-MS、方法B)tR1.68分;API-MS 334.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で(1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-メチルシクロブチルアミンを使用して調製すると、標記化合物を与えた(UPLC-MS、方法B)tR1.49分;API-MS 334.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で(1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチルアミンを使用して調製すると、標記化合物を与えた(UPLC-MS、方法B)tR1.49分;API-MS 356.0[M+Na]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド及び(1s,3s)-3-アミノシクロブタノールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.45分;API-MS 340.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド及び(1s,3s)-3-アミノシクロブタノールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.46分;API-MS 320.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及び(1s,4s)-4-アミノシクロヘキサン-1-カルボニトリルを使用して調製すると、標記化合物を与えた(UPLC-MS、方法B)tR1.58分;API-MS 357.1[M+H]+
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で(3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールを使用して調製すると、標記化合物を与えた(UPLC-MS、方法B)tR1.44分;API-MS 350.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で4-ブロモ-3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド及び1-アミノ-3,3-ジフルオロシクロブタンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.72分;API-MS 360.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で1-アミノ-3,3-ジフルオロシクロブタンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.60分;API-MS 340.0[M+H]+。
4-ブロモ-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体80)(100mg、0.29mmol)と、炭酸カリウム(81mg、0.59mmol)と、DMF(4mL)との混合物をヨウ化メチル(0.037mL、0.588mmol)により処理し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を窒素気流下で一晩濃縮した。生じた残渣をDCMに吸収させ、ろ過し、直接FCCにより精製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.71分;API-MS 354.1[M+H]+。
工程1:4-ブロモ-3-メチル-N-(3-オキソシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で3-アミノシクロブタノンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.59分;API-MS 318.0[M+H]+。
4-ブロモ-3-メチル-N-(3-オキソシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(25mg、0.079mmol)の0℃の2-Me-THF(1.6mL)溶液をシクロプロピルマグネシウムブロミド溶液(0.5M、0.31mL、0.157mmol)により処理し、撹拌し、放置して16時間かけてゆっくりと室温まで温めた。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、DCMで希釈し、相分離器に通した。DCM層を濃縮し、FCCにより精製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.61分;API-MS 382.0[M+Na]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体82)に類似の方法で、工程2でエチルマグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミドの代わりに使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.60分;API-MS 370.0[M+Na]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド(中間体47)に類似の方法で、(1s,3s)-3-アミノ-1-(トリフルオロメチル)シクロブタノールを(1S,2R)-2-アミノシクロペンタノールの代わりに工程1で使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.90分;API-MS 402.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体61)に類似の方法で、工程2でフェニルマグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミドの代わりに使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.73分;API-MS 418.1[M+Na]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で4-ブロモ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及び(1R,3R)-3-アミノシクロヘキサン-1-カルボニトリルを使用して調製すると、標記化合物を与えた(UPLC-MS、方法B)tR1.46分;API-MS 348.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で4,4-ジフルオロシクロヘキサンアミンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.58分;API-MS 368.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で4-ブロモ-2-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド及び(S)-4,4-(ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.55分;API-MS 370.1[M+H]+。
4-ブロモ-2-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(95mg、0.35mmol)を(S)-(4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール塩酸塩(60mg、0.35mmol)及びDIEA(0.15mL、0.86mmol)の0℃のTHF(2mL)溶液に加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をFCCにより精製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.50分;API-MS 374.1[M+H]+。
標記化合物は、(S)-(1-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体68)に類似の方法で4-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド及び(S)-4,4-(ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.58分;API-MS 392.0[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体61)に類似の方法で、工程2でベンジルマグネシウムクロリドをシクロプロピルマグネシウムブロミドの代わりに使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.74分;API-MS 432.1[M+Na]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で((2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メタノールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.47分;API-MS 352.1[M+H]+。
標記化合物は、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)に類似の方法で(R)-4,4-(ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.56分;API-MS 370.0[M+H]+。
5-(2-クロロ-4-((3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン
4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体6)(20mg、0.073mmol)、1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-3,3-ジメチルアゼチジン(中間体25)(25mg、0.073mmol)、炭酸セシウム(72mg、0.220mmol)、及びPdCl2(dppf)(5.4mg、7.3μmol)の溶液を高真空により排気し、次いで窒素ガスで置換した。脱気したDME/水(4:1、2ml)をフラスコに加え、混合物を150℃で30分間、マイクロ波照射下で加熱した。冷却した反応混合物をセライトに通してろ過し、次いで反応混合物をRPCC(方法2)により精製した。(UPLC-MS、方法A)tR1.52分;API-MS 405.1[M+H]+。
(R)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール
標記化合物は、実施例1に類似の方法で、(R)-1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール(中間体13)を1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-3,3-ジメチルアゼチジン(中間体25)の代わりに使用して調製した。(UPLC-MS、方法A)tR1.24分;API-MS 407.05[M+H]+。
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール
工程1:2’,4-ジフルオロ-4’-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニトリル
標記化合物は、実施例1に類似の方法で、1-((4-ブロモ-3-フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール(中間体26)を1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-3,3-ジメチルアゼチジン(中間体25)の代わりに使用し、6-フルオロ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(中間体2)を4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体6)の代わりに使用して調製した。粗製の反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、次いで有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮すると標記化合物を与え、それをさらに精製も分析もせずに使用した。反応生成物の正体は、工程2での1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オールへのその転化により立証した。
2’,4-ジフルオロ-4’-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニトリル(工程1で調製)(30mg、0.079mmol)のエタノール溶液にヒドラジン(0.025mL、0.793mmol)を加え、生じた反応混合物を2時間還流した。冷却した反応混合物を直接RPCC(方法2)により精製した。(UPLC-MS、方法A)tR1.20分;API-MS 391.1[M+H]+。
(R)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール
標記化合物は、実施例1に類似の方法で、(R)-1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール(中間体15)を1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-3,3-ジメチルアゼチジン(中間体25)の代わりに使用して調製した。ろ過した反応混合物を直接逆相HPLC(方法1)により精製した。初期の生成物をメタノールに吸収させ、Varian Inc.のstratosphere SPE PL-HCO3 MP樹脂に通した。溶出液を真空下で濃縮すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法A)tR1.25分;API-MS 387.1[M+H]+。
(S)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール
標記化合物は、実施例1に類似の方法で、(S)-1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール(中間体24)を1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-3,3-ジメチルアゼチジン(中間体25)の代わりに使用して調製した。ろ過した反応混合物を直接逆相HPLC(方法1)により精製した。初期の生成物をメタノールに吸収させ、Varian Inc.のstratosphere SPE PL-HCO3 MP樹脂に通した。溶出液を真空下で濃縮すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法A)tR1.25分;API-MS 387.1[M+H]+。
(R)-1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール
4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)(20mg、0.068mmol)と、(R)-1-((4-ブロモ-3-フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール(中間体14)(24mg、0.075mmol)と、トリシクロヘキシルホスフィン(4.6mg、0.016mmol)と、Pd2(dba)3(6.2mg、6.8μmol)と、K3PO4(43mg、0.20mmol)と、ジオキサン/水(6:1、3.4ml)との混合物に窒素を注入し、150℃で1時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣を直接FCCにより精製すると、標記化合物を与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.02(s,1H),7.77-7.71(m,2H),7.66(d,J=6.9Hz,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),5.32(s,2H),4.98(d,J=3.3Hz,1H),4.21(s,1H),3.39-3.36(m,3H),3.16-3.11(m,1H),1.87-1.60(m,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.34分;API-MS 411.1[M+H]+。
(R)-1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール
標記化合物は、実施例6に類似の方法で、(R)-1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール(中間体15)を(R)-1-((4-ブロモ-3-フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール(中間体14)の代わりに使用して調製した。(UPLC-MS、方法B)tR1.32分;API-MS 407.1[M+H]+。
(R)-1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール
標記化合物は、実施例6に類似の方法で、(R)-1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール(中間体13)を(R)-1-((4-ブロモ-3-フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール(中間体14)の代わりに使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.01(s,1H),7.86-7.76(m,2H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),7.22-7.19(m,1H),5.29(s,2H),4.99(d,J=3.3Hz,1H),4.22(s,1H),3.36(dd,J=3.1,1.1Hz,3H),3.14(d,J=10.9Hz,1H),1.88-1.58(m,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.40分;API-MS 427.1[M+H]+.(UPLC-MS,方法B)tR 1.32分;API-MS 407.1[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体6)、4-ブロモ-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体49)(10mg、0.037mmol)、(-、0.040mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(6.3μl、8.8μmol)、Pd2(dba)3(3.3mg、3.66μmol)、K3PO4(23mg、0.110mmol)、及びジオキサン(6:1、5.5ml)を窒素により脱気し、150℃で30分間、マイクロ波照射下で加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣をFCCにより精製すると、標記化合物を与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(s,1H),7.89(s,1H),7.70(d,J=1.7Hz,1H),7.62(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=8.5Hz,1H),5.01-4.91(m,3H),4.19-4.10(m,1H),3.79(s,1H),2.28(s,3H),2.09(s,3H),2.04-1.95(m,2H),1.91(ddd,J=9.8,7.9,3.9Hz,2H),1.80(d,J=8.2Hz,1H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.02分;API-MS 387.2[M+H]+。
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)アゼチジン-2-イル)メタノール
標記化合物は、実施例9に類似の方法で、(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)アゼチジン-2-イル)メタノール(中間体21)を4-ブロモ-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体49)の代わりに使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.59(s,1H),7.75(d,J=1.6Hz,1H),7.66(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.39(d,J=7.9Hz,1H),7.13(d,J=8.5Hz,1H),6.95(d,J=8.5Hz,1H),4.99(s,2H),4.90(t,J=5.7Hz,1H),3.95-3.87(m,1H),3.69-3.49(m,4H),2.31(s,3H),2.14(s,3H),2.13-2.08(m,1H),1.93-1.84(m,1H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.29分;API-MS 387.2[M+H]+。
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)アゼチジン-3-オール
標記化合物は、実施例9に類似の方法で、1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)-アゼチジン-3-オール(中間体35)を4-ブロモ-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体49)の代わりに使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.59(s,1H),7.75(d,J=1.6Hz,1H),7.66(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.39(d,J=7.9Hz,1H),7.13(d,J=8.5Hz,1H),6.95(d,J=8.5Hz,1H),5.79(s,1H),5.00(s,2H),4.32(s,1H),3.97-3.88(m,2H),3.46-3.39(m,2H),2.31(s,3H),2.14(s,3H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.12分;API-MS 373.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例9に類似の方法で、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体55)を4-ブロモ-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体49)の代わりに使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(s,1H),7.89(s,1H),7.70(d,J=1.7Hz,1H),7.62(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=8.5Hz,1H),5.01-4.91(m,3H),4.19-4.10(m,1H),3.79(s,1H),2.28(s,3H),2.09(s,3H),2.04-1.95(m,2H),1.91(ddd,J=9.8,7.9,3.9Hz,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.11分;API-MS 387.2[M+H]+。
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-3-メチルアゼチジン-3-オール
標記化合物は、実施例9に類似の方法で、1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)-3-メチルアゼチジン-3-オール(中間体31)を4-ブロモ-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体49)の代わりに使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.58(s,1H),7.76(d,J=1.6Hz,1H),7.66(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.39(d,J=7.9Hz,1H),7.13(d,J=8.5Hz,1H),6.93(d,J=8.5Hz,1H),5.67(s,1H),4.99(s,2H),3.66-3.51(m,4H),2.30(s,3H),2.14(s,3H),1.17(s,3H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.25分;API-MS 387.2[M+H]+。
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-オール
標記化合物は、実施例9に類似の方法で、1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-オール(中間体37)を4-ブロモ-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体49)の代わりに使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.58(s,1H),7.68(d,J=1.6Hz,1H),7.59(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.34(d,J=7.9Hz,1H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),6.93(d,J=8.5Hz,1H),4.99(s,2H),4.72(d,J=3.4Hz,1H),3.62-3.53(m,1H),3.21(ddd,J=10.7,6.5,3.4Hz,2H),2.85-2.76(m,2H),2.30(s,3H),2.11(s,3H),1.67(m,2H),1.47(dtd,J=11.8,8.0,3.6Hz,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.26分;API-MS 401.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例9に類似の方法で、4-ブロモ-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体45)を4-ブロモ-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体49)の代わりに使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(s,1H),7.75(s,1H),7.67(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),7.54(d,J=6.8Hz,1H),7.29(d,J=7.9Hz,1H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),4.98(s,2H),4.71(d,J=4.3Hz,1H),3.88-3.79(m,1H),3.24(p,J=6.8Hz,1H),2.29(s,3H),2.09(s,3H),1.80-1.66(m,2H),1.54(p,J=7.4Hz,2H),1.37(dtd,J=11.0,7.3,6.8,4.4Hz,1H),1.28(td,J=12.8,7.5Hz,1H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.26分;API-MS 401.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例9に類似の方法で、4-ブロモ-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体44)を4-ブロモ-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体49)の代わりに使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.56(s,1H),7.78(s,1H),7.69(d,J=7.9Hz,1H),7.46(d,J=7.1Hz,1H),7.26(d,J=7.9Hz,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),6.91(d,J=8.5Hz,1H),4.97(s,2H),4.55(dd,J=4.6,1.6Hz,1H),3.24(dq,J=8.3,4.2Hz,1H),2.92-2.82(m,1H),2.29(s,3H),2.08(s,3H),1.79(d,J=11.0Hz,1H),1.66(d,J=9.1Hz,1H),1.58-1.45(m,2H),1.13(dq,J=19.4,11.4,10.5Hz,4H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.35分;API-MS 415.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例9に類似の方法で、4-ブロモ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体46)を4-ブロモ-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体49)の代わりに使用して調製した。(UPLC-MS、方法B)tR1.36分;API-MS 415.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例9に類似の方法で、4-ブロモ-3-メチル-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体41)を4-ブロモ-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体49)の代わりに使用して調製した。(UPLC-MS、方法B)tR1.28分;API-MS 401.2[M+H]+。
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール
標記化合物は、実施例9に類似の方法で、(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)を4-ブロモ-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体49)の代わりに使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.58(s,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.34(d,J=7.9Hz,1H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),4.99(s,2H),4.86(t,J=5.6Hz,1H),3.64-3.54(m,2H),3.38-3.29(m,2H),3.15(qd,J=7.2,4.0Hz,1H),2.29(s,3H),2.11(s,3H),1.81(dq,J=11.7,7.1,5.3Hz,2H),1.47(dt,J=16.7,6.9Hz,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.33分;API-MS 401.2[M+H]+。
(R)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール
標記化合物は、実施例9に類似の方法で、(R)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体12)を4-ブロモ-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体49)の代わりに使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.58(s,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.34(d,J=7.9Hz,1H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),4.99(s,2H),4.86(t,J=5.4Hz,1H),3.64-3.54(m,2H),3.38-3.30(m,2H),3.20-3.09(m,1H),2.29(s,3H),2.11(s,3H),1.85-1.75(m,2H),1.54-1.40(m,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.28分;API-MS 401.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例9に類似の方法で、4-ブロモ-3-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体43)を4-ブロモ-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体49)の代わりに使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(s,1H),7.79(d,J=7.3Hz,1H),7.76(d,J=1.4Hz,1H),7.68(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),6.91(d,J=8.5Hz,1H),4.98(s,2H),3.74(dd,J=8.2,3.3Hz,2H),3.30-3.20(m,3H),2.28(s,3H),2.09(s,3H),1.56(d,J=10.3Hz,2H),1.46-1.33(m,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.31分;API-MS 401.2[M+H]+。
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)アゼチジン-3-カルボニトリル
標記化合物は、実施例9に類似の方法で、1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)アゼチジン-3-カルボニトリル(中間体36)を4-ブロモ-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体49)の代わりに使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.59(s,1H),7.81(d,J=1.6Hz,1H),7.71(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.43(d,J=7.9Hz,1H),7.13(d,J=8.5Hz,1H),6.93(d,J=8.5Hz,1H),4.99(s,2H),4.08(t,J=8.8Hz,2H),3.89(ddd,J=8.4,6.1,2.0Hz,2H),3.68(ddd,J=8.9,6.1,2.8Hz,1H),2.32(s,3H),2.15(s,3H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.37分;API-MS 382.2[M+H]+。
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
標記化合物は、実施例9に類似の方法で、1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)-4-シアノピペリジン(中間体34)を4-ブロモ-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体49)の代わりに使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.58(s,1H),7.70(d,J=1.6Hz,1H),7.61(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),4.99(s,2H),3.28-3.20(m,2H),2.98(tt,J=8.4,4.0Hz,1H),2.85-2.75(m,2H),2.29(s,3H),2.12(s,3H),1.98(dq,J=9.4,3.1Hz,2H),1.79(dtd,J=12.6,8.9,3.5Hz,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.42分;API-MS 410.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例1に類似の方法で、4-ブロモ-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体59)を1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-3,3-ジメチルアゼチジン(中間体25)の代わりに使用して調製した。(UPLC-MS、方法B)tR1.33分;API-MS 407.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例1に類似の方法で、4-ブロモ-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体65)を1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-3,3-ジメチルアゼチジン(中間体25)の代わりに使用して調製した。(UPLC-MS、方法B)tR1.17分;API-MS 415.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,3R)-3-シアノシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例1に類似の方法で、4-ブロモ-N-((1R,3R)-3-シアノシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体48)を1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-3,3-ジメチルアゼチジン(中間体25)の代わりに使用して調製した。(UPLC-MS、方法B)tR1.31分;API-MS 424.1[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,4s)-4-シアノシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例1に類似の方法で、4-ブロモ-N-((1s,4s)-4-シアノシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体56)を1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-3,3-ジメチルアゼチジン(中間体25)の代わりに使用して調製した。(UPLC-MS、方法B)tR1.31分;API-MS 424.2[M+H]+。
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール
4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)(25mg、0.085mmol)と、(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)(31mg、0.094mmol)と、PdCl2(dppf)(3.1mg、4.3μmol)と、炭酸カリウム(24mg、0.17mmol)と、4:1ジオキサン/水(5ml)との混合物に窒素を注入し、150℃で1時間、マイクロ波照射下で加熱した。冷却した反応混合物をセライトに加え、濃縮し、FCCにより精製すると、標記化合物を与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.96(s,1H),7.79(s,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=8.5Hz,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),5.26(s,2H),4.87(t,J=5.4Hz,1H),4.11(q,J=5.2Hz,1H),3.63-3.55(m,2H),3.38-3.34(m,1H),3.16-3.11(m,1H),2.17(s,3H),1.87-1.75(m,2H),1.47(dq,J=17.5,7.0,5.7Hz,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.37分;API-MS 421.1[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-ブロモ-3-メチル-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体41)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.95(s,1H),7.81(d,J=1.9Hz,1H),7.73(dt,J=8.0,2.0Hz,1H),7.36-7.26(m,3H),7.09(d,J=8.5Hz,1H),5.25(s,2H),4.68(d,J=4.0Hz,1H),3.82(dd,J=4.2,1.9Hz,1H),3.31(ddd,J=2.8,1.3,0.6Hz,1H),1.71-1.56(m,2H),1.53-1.42(m,3H),1.36(td,J=12.5,12.0,7.5Hz,1H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.37分;API-MS 421.1[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体55)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.95(s,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.66(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),5.25(s,2H),5.04(d,J=5.6Hz,1H),3.73-3.64(m,1H),3.14(d,J=7.4Hz,1H),2.27(dp,J=9.4,3.6Hz,2H),2.14(s,3H),1.63(qd,J=8.7,2.9Hz,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.22分;API-MS 407.1[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体6)(10mg、0.037mmol)と、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)(14mg、0.037mmol)と、PdCl2(dppf)(1.339mg、1.831μmol)と、炭酸カリウム(10mg、0.073mmol)と、ジオキサン/水(4:1、0.7ml)との混合物に窒素を注入し、次いで150℃で1時間加熱した。セライトを加え、混合物を濃縮し、次いで残渣をFCCにより精製すると、標記化合物を与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(s,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),7.73(d,J=1.7Hz,1H),7.64(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),6.63(s,1H),4.97(s,2H),3.44-3.37(m,1H),2.53(dd,J=6.8,2.9Hz,2H),2.28(s,3H),2.09(s,3H),2.04(d,J=13.0Hz,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.41分;API-MS 455.2[M+H]+。
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール
4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体6)(200mg、0.732mmol)と、(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体20)(298mg、0.805mmol)と、PdCl2(dppf)(27mg、0.037mmol)と、炭酸カリウム(304mg、2.20mmol)と、ジオキサン/水(4:1、15ml)との混合物に窒素を注入し、次いで150℃でマイクロ波照射下において1時間加熱した。反応混合物をセライトに加え、次いで濃縮した。セライトに吸着された残渣をFCCにより精製すると、標記化合物を与えた。
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4-フルオロ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)メタノール
4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体6)(10.02g、36.7mmol)と、(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体20)(14.94g、40.4mmol)と、PdCl2(dppf)(1.34g、1.83mmol)と、炭酸カリウム(15.2g、110mmol)と、ジオキサン/水(4:1、366ml)との混合物にアルゴンを注入し、次いで4時間還流した。冷却した反応混合物にセライトを加え、混合物を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(220gカラム、0-100%[3:1酢酸エチル:エタノール]/DCM勾配)により精製した。次いで、粗精製生成物の混合物をRPCC(方法2)にかけると、主生成物(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノールを白色の非晶質固体として、及び(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4-フルオロ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)メタノールを少量の生成物として与えた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(s,1H),7.82(s,1H),7.72(d,J=9.8Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),5.33-5.27(m,1H),4.98(s,2H),4.96(t,J=8.0Hz,1H),4.36(brs,1H),4.18(brs,2H),3.73-3.63(m,1H),3.55-3.48(m,1H),2.58-2.49(m,1H),2.27(s,3H),2.11(s,3H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.29分;API-MS 417.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例31に類似の方法で、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-クロロベンゼンスルホンアミド(中間体54)を4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)の代わりに使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.64(s,1H),8.08(s,1H),7.91(d,J=1.8Hz,1H),7.78(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.13(d,J=8.5Hz,1H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),5.09(s,1H),5.03(s,2H),3.69(q,J=7.0Hz,1H),3.21(d,J=7.4Hz,1H),2.34(s,3H),2.28(dt,J=10.7,6.6Hz,2H),1.63(q,J=9.2Hz,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.11分;API-MS 407.1[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例31に類似の方法で、4-ブロモ-N-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体50)を4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)の代わりに使用して調製した。(UPLC-MS、方法B)tR1.12分;API-MS 401.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-メチルシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例31に類似の方法で、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-メチルシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体52)を4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)の代わりに使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(s,1H),7.83(s,1H),7.74(d,J=1.7Hz,1H),7.66(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),6.91(d,J=8.5Hz,1H),5.02(d,J=5.7Hz,1H),4.98(s,2H),3.87(h,J=7.3Hz,1H),2.29(s,3H),2.08(s,3H),2.06(dd,J=6.8,2.6Hz,2H),1.97(t,J=9.5Hz,2H),1.21(s,3H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.11分;API-MS 401.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において30分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.96(s,1H),8.18(d,J=8.3Hz,1H),7.75(d,J=1.4Hz,1H),7.67(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=8.5Hz,1H),7.09(d,J=8.5Hz,1H),6.63(s,1H),5.25(s,2H),3.46-3.37(m,1H),2.55(dd,J=6.9,2.9Hz,2H),2.15(s,3H),2.10-2.03(m,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.39分;API-MS 475.1[M+H]+。
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール
標記化合物は、実施例31に類似の方法で、(S)-(1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体18)を4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)の代わりに使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.64(s,1H),7.94(t,J=1.8Hz,1H),7.84(d,J=8.6Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.13(d,J=8.5Hz,1H),6.98(d,J=8.5Hz,1H),5.03(s,2H),4.94-4.85(m,1H),3.67-3.54(m,2H),3.41-3.35(m,2H),3.21(d,J=6.9Hz,1H),2.34(s,3H),1.83(dd,J=10.8,6.8Hz,2H),1.52(d,J=7.5Hz,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.34分;API-MS 421.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例31に類似の方法で、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体38)を4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)の代わりに使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.62(s,1H),8.02(dd,J=5.4,1.8Hz,1H),7.87-7.81(m,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.51(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.13(d,J=8.5Hz,1H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),5.02(s,2H),4.74(dd,J=3.9,1.6Hz,1H),3.86-3.77(m,1H),3.41-3.38(m,1H),2.33(s,3H),1.70-1.58(m,2H),1.54-1.41(m,3H),1.37(dd,J=12.7,8.5Hz,1H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.33分;API-MS 421.1[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例31に類似の方法で、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体53)を4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)の代わりに使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.56(s,1H),7.85(d,J=5.9Hz,1H),7.71(d,J=1.6Hz,1H),7.63(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.27(d,J=7.9Hz,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),4.97(s,2H),4.93(s,1H),3.26(d,J=7.9Hz,1H),2.28(s,3H),2.08(s,3H),2.04-1.95(m,2H),1.82(t,J=10.0Hz,2H),1.12(s,3H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.12分;API-MS 401.2[M+H]+。
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体8)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用して、(S)-(1-((4-ブロモ-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体19)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において20分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.71(s,1H),7.84(d,J=9.3Hz,1H),7.78(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.71(t,J=7.6Hz,1H),7.15(d,J=8.5Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),5.18(s,2H),5.12(t,J=5.6Hz,1H),3.98-3.89(m,2H),3.74(ddd,J=23.6,13.0,6.9Hz,1H),3.61(t,J=4.9Hz,2H),3.47(s,3H),2.35(ddd,J=28.4,15.9,6.2Hz,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.26分;API-MS 457.2[M+H]+。
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体6)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、(S)-(1-((4-ブロモ-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体19)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において20分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.65(s,1H),7.85(dd,J=9.2,1.8Hz,1H),7.78(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.58(t,J=7.7Hz,1H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),7.05(d,J=8.6Hz,1H),5.13(t,J=5.7Hz,1H),5.06(s,2H),3.95(q,J=11.5,8.0Hz,2H),3.74(ddd,J=23.4,13.0,7.0Hz,1H),3.62(t,J=5.1Hz,2H),2.44-2.40(m,3H),2.41-2.29(m,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.26分;API-MS 441.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例1に類似の方法で、4-ブロモ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体66)を1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-3,3-ジメチルアゼチジン(中間体25)の代わりに使用して調製した。(UPLC-MS、方法B)tR1.50分;API-MS 435.2[M+H]+。
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体7)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において20分間加熱して調製した。(UPLC-MS、方法B)tR1.30分;API-MS 441.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((3R,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例1に類似の方法で、4-ブロモ-N-((3R,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体57)を1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-3,3-ジメチルアゼチジン(中間体25)の代わりに使用して調製した。(UPLC-MS、方法B)tR1.22分;API-MS 417.2[M+H]+。
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体7)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、(S)-(1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体17)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において20分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.93(s,1H),8.07(d,J=1.9Hz,1H),7.95-7.90(m,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.20-7.13(m,2H),5.35(s,2H),5.13(t,J=5.7Hz,1H),4.01-3.95(m,2H),3.75(ddd,J=23.3,13.0,7.0Hz,1H),3.62(t,J=5.2Hz,2H),2.40(ddt,J=18.9,14.5,7.3Hz,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.32分;API-MS 461.2[M+H]+。
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、(S)-(1-((4-ブロモ-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体19)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において20分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.03(s,1H),7.89(dd,J=9.2,1.8Hz,1H),7.81(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.70-7.63(m,1H),7.33(d,J=8.5Hz,1H),7.21(d,J=8.5Hz,1H),5.32(s,2H),5.13(t,J=5.7Hz,1H),3.99-3.93(m,2H),3.75(ddd,J=23.0,13.0,7.1Hz,1H),3.62(t,J=5.1Hz,2H),2.46-2.31(m,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.31分;API-MS 461.1[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例31に類似の方法で、4-ブロモ-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体51)を4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)の代わりに使用して調製した。加熱はマイクロ波照射により実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.56(s,1H),7.80-7.77(m,1H),7.70(dt,J=7.9,2.4Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,2H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),6.91(d,J=8.5Hz,1H),4.98(s,2H),4.67(d,J=4.0Hz,1H),3.80(dd,J=5.2,3.3Hz,1H),3.32-3.26(m,1H),2.29(s,3H),2.08(s,3H),1.69-1.57(m,2H),1.52-1.41(m,3H),1.36(td,J=12.1,11.5,7.1Hz,1H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.28分;API-MS 401.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-エチル-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例31に類似の方法で、4-ブロモ-N-(3-エチル-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体62)を4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)の代わりに使用して調製した。(UPLC-MS、方法B)tR1.32分;API-MS 415.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例31に類似の方法で、4-ブロモ-N-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体61)を4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)の代わりに使用して調製した。(UPLC-MS、方法B)tR1.33分;API-MS 427.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ベンジル-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例31に類似の方法で、N-(3-ベンジル-3-ヒドロキシシクロブチル)-4-ブロモ-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体70)を4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)の代わりに使用して調製した。(UPLC-MS、方法B)tR1.50分;API-MS 477.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-フェニルシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例31に類似の方法で、4-ブロモ-N-(3-ヒドロキシ-3-フェニルシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体64)を4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)の代わりに使用して調製した。(UPLC-MS、方法B)tR1.46分;API-MS 463.2[M+H]+。
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、(S)-(1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体17)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において20分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.01(s,1H),8.07(d,J=1.9Hz,1H),7.95-7.91(m,1H),7.64(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.32(d,J=8.5Hz,1H),7.13(dd,J=8.5,0.8Hz,1H),5.29(s,2H),5.14(t,J=5.7Hz,1H),4.01-3.95(m,2H),3.75(ddd,J=23.5,13.0,6.9Hz,1H),3.62(t,J=5.1Hz,2H),2.45-2.34(m,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.35分;API-MS 477.1[M+H]+。
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体20)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において30分間加熱して調製した。(UPLC-MS、方法B)tR1.42分;API-MS 457.1[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例31に類似の方法で、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体39)を4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において30分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.63(s,1H),8.37(d,J=8.3Hz,1H),7.93(d,J=1.9Hz,1H),7.80(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.13(d,J=8.5Hz,1H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),6.68(s,1H),5.03(s,2H),3.50-3.41(m,1H),2.60-2.56(m,2H),2.34(s,3H),2.12-2.03(m,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.28分;API-MS 475.1[M+H]+。
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール
標記化合物は、実施例31に類似の方法で、(S)-(1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体17)を4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において30分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.63(s,1H),8.04(dd,J=4.2,1.9Hz,1H),7.89(ddd,J=8.0,3.6,1.9Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.13(d,J=8.5Hz,1H),6.95(d,J=8.5Hz,1H),5.13(t,J=5.7Hz,1H),5.03(s,2H),3.98-3.89(m,2H),3.74(ddd,J=24.0,13.1,6.9Hz,1H),3.62(t,J=5.2Hz,2H),2.44-2.33(m,2H),2.32(d,J=1.2Hz,3H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.40分;API-MS 457.1[M+H]+。
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-3-メチルピロリジン-3-オール
標記化合物は、実施例31に類似の方法で、1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)-3-メチルピロリジン-3-オール(中間体32)を4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において30分間加熱して調製した。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.50(s,1H),7.66(s,1H),7.57(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.24(d,J=7.9Hz,1H),7.07-7.01(m,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),4.91(s,2H),4.70(s,1H),3.26-3.23(m,2H),3.12-2.99(m,2H),2.21(s,3H),2.03(s,3H),1.68(dt,J=11.0,5.2Hz,1H),1.57(dt,J=12.5,8.6Hz,1H),1.06(s,3H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.32分;API-MS 401.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-メチルシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
工程1:4-ブロモ-3-メチル-N-(2-オキソシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体51)(104mg、0.311mmol)の室温のDCM(3mL)溶液をデス・マーチンペルヨージナン(198mg、0.467mmol)により処理し、室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライト上に濃縮し、FCCにより精製すると、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.63分;API-MS 332.0[M+H]+。
4-ブロモ-3-メチル-N-(2-オキソシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(81mg、0.24mmol)の0℃のTHF(24mL)溶液をメチルマグネシウムブロミド溶液(3.0M、98μl、0.29mmol)により処理し、室温で3時間撹拌した。LCMS分析は、生成物形成(M-18及びM+23としてのマス)を示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、DCMで希釈し、相分離器に通した。DCM層を濃縮し、FCCにより精製すると、4-ブロモ-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-メチルシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(多量)及び4-ブロモ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-2-メチルシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(少量)を分離できない混合物としておよそ2:1の比で与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.59分(多量)及び1.69分(少量);API-MS 371.0[M+Na]+。
標記化合物は、実施例31に類似の方法で、工程2の4-ブロモ-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-メチルシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(多量)と4-ブロモ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-2-メチルシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(少量)との混合物を4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において30分間加熱して調製した。
1-((S)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)エタン-1-オール
標記化合物は、実施例31に類似の方法で、1-((S)-1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)エタン-1-オール(中間体16)を4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において30分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.58(s,1H),7.77(s,1H),7.68(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.33(t,J=7.7Hz,1H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),6.92(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),4.99(s,2H),4.73(dd,J=6.9,4.9Hz,1H),3.92-3.81(m,1H),3.51(dt,J=8.1,3.9Hz,1H),3.31-3.22(m,2H),2.28(s,3H),2.11(s,3H),1.94-1.65(m,2H),1.39-1.22(m,2H),1.11-1.05(m,3H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.29分;API-MS 415.2[M+H]+。
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体7)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、(S)-(1-((4-ブロモ-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体19)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において20分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.95(s,1H),7.89(dd,J=9.5,1.7Hz,1H),7.81(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.31-7.25(m,1H),7.18(d,J=8.6Hz,1H),5.38(s,2H),5.13(t,J=5.7Hz,1H),3.95(s,2H),3.75(ddd,J=20.3,12.8,7.2Hz,1H),3.62(t,J=5.1Hz,2H),2.45-2.30(m,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.29分;API-MS 445.1[M+H]+。
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体6)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール(中間体27)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において20分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(s,1H),7.78(s,1H),7.68(dt,J=7.9,2.0Hz,1H),7.34(d,J=7.9Hz,1H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),6.52(s,1H),4.98(s,2H),3.55-3.49(m,1H),3.47(dd,J=11.4,2.4Hz,1H),3.33-3.28(m,2H),2.27(s,3H),2.11(s,3H),2.00-1.92(m,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.35分;API-MS 455.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体6)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、4-ブロモ-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド(中間体60)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において1時間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(s,1H),7.73(d,J=1.7Hz,1H),7.64(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),6.91(d,J=8.5Hz,1H),4.98(s,2H),3.89(tdd,J=8.0,4.7,1.4Hz,1H),2.83-2.73(m,4H),2.69(s,3H),2.29(s,3H),2.11(s,3H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.44分;API-MS 421.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体39)を4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において20分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.01(s,1H),8.40(d,J=8.3Hz,1H),7.95(d,J=1.8Hz,1H),7.83(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),7.15(d,J=8.5Hz,1H),6.68(s,1H),5.29(s,2H),3.44(dt,J=16.4,8.2Hz,1H),2.57(dd,J=12.9,8.0Hz,2H),2.13-2.02(m,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.52分;API-MS 495.0[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体8)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体39)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において20分間加熱して調製した。(UPLC-MS、方法B)tR1.45分;API-MS 491.1[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-ブロモ-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体59)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において30分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.95(s,1H),8.18(d,J=7.6Hz,1H),7.76(d,J=1.6Hz,1H),7.68(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),7.10(d,J=8.5Hz,1H),5.25(s,2H),3.67-3.56(m,1H),2.75(tdd,J=14.5,8.0,3.9Hz,2H),2.46-2.29(m,2H),2.15(s,3H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.53分;API-MS 427.1[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-ブロモ-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-クロロベンゼンスルホンアミド(中間体58)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において30分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.00(s,1H),8.40(d,J=7.4Hz,1H),7.97-7.92(m,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),7.20-7.13(m,2H),5.28(s,2H),3.72-3.62(m,1H),2.80(tdd,J=13.3,8.1,5.5Hz,2H),2.48-2.36(m,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.55分;API-MS 447.1[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例31に類似の方法で、4-ブロモ-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-クロロベンゼンスルホンアミド(中間体58)を4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)の代わりに使用し、マイクロ波照射下において150℃で30分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.95(s,1H),8.18(d,J=7.6Hz,1H),7.76(d,J=1.6Hz,1H),7.68(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),7.10(d,J=8.5Hz,1H),5.25(s,2H),3.67-3.56(m,1H),2.75(tdd,J=14.5,8.0,3.9Hz,2H),2.46-2.29(m,2H),2.15(s,3H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.49分;API-MS 427.1[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体38)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃で加熱しマイクロ波照射下で30分間加熱して調製した。FCCの後、生成物を逆相HPLC(方法1)によりさらに精製し、それに続いて生じた生成物をVarian Inc.のstratosphere SPE PL-HCO3 MP樹脂に通すと、標記化合物を与えた。(UPLC-MS、方法B)tR1.39分;API-MS 441.0[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体8)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において30分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.62(s,1H),8.15(d,J=8.5Hz,1H),7.73(d,J=1.7Hz,1H),7.66(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.06-6.98(m,2H),6.63(s,1H),5.12(s,2H),3.43-3.39(m,1H),3.38(s,3H),2.49-2.45(m,2H),2.23(s,3H),2.09-2.00(m,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.28分;API-MS 471.0[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体7)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において30分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,アセトニトリル-d3)δ 10.10(s,1H),7.80(d,J=2.0Hz,1H),7.72(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.23-7.17(m,2H),6.14(d,J=8.6Hz,1H),4.59(s,2H),4.42(s,1H),3.64-3.52(m,1H),2.75-2.67(m,2H),2.30(s,3H),2.10(dddd,J=12.7,6.5,2.7,1.3Hz,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.37分;API-MS 459.0[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体7)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体39))を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において30分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.93(s,1H),8.40(d,J=8.2Hz,1H),7.95(d,J=1.9Hz,1H),7.83(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.21-7.12(m,2H),6.68(s,1H),5.35(s,2H),3.48-3.41(m,1H),2.58(ddd,J=11.1,8.1,3.0Hz,2H),2.11-2.03(m,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.39分;API-MS 479.1[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体8)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、4-ブロモ-3-メチル-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体41)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において30分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.61(s,1H),7.79(d,J=1.5Hz,1H),7.71(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),7.05-6.98(m,2H),5.11(s,2H),4.66(d,J=4.0Hz,1H),3.79(dt,J=4.3,2.2Hz,1H),3.39(s,3H),3.32-3.29(m,1H),2.21(s,3H),1.61(tt,J=13.0,6.1Hz,2H),1.52-1.38(m,3H),1.38-1.31(m,1H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.23分;API-MS 417.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体8)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体38)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において30分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.68(s,1H),8.02(d,J=1.8Hz,1H),7.85(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=8.5Hz,1H),7.05(s,2H),5.14(s,2H),4.74(d,J=4.0Hz,1H),3.84-3.77(m,1H),3.46(s,3H),3.39-3.36(m,1H),1.70-1.55(m,2H),1.53-1.32(m,4H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.29分;API-MS 437.1[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体7)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、4-ブロモ-3-メチル-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体41)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において30分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.86(s,1H),7.81(d,J=1.7Hz,1H),7.73(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),5.29(s,2H),4.68(d,J=4.0Hz,1H),3.81(tq,J=4.3,2.1Hz,1H),3.31-3.27(m,1H),2.24(s,3H),1.63(dtt,J=12.9,8.2,3.6Hz,2H),1.47(ddd,J=14.2,8.7,5.1Hz,3H),1.41-1.31(m,1H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.27分;API-MS 405.1[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体7)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、4-ブロモ-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体38)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において30分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.91(s,1H),8.04(d,J=1.8Hz,1H),7.87(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),7.20-7.13(m,2H),5.34(s,2H),4.75(d,J=4.0Hz,1H),3.85-3.77(m,1H),3.40-3.32(m,1H),1.63(qt,J=7.5,3.4Hz,2H),1.52-1.41(m,3H),1.41-1.34(m,1H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.31分;API-MS 425.1[M+H]+。
5-(4-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体6)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)-3,3-ジフルオロピロリジン(中間体30)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において20分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.58(s,1H),7.80(d,J=1.6Hz,1H),7.70(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),4.99(s,2H),3.65(t,J=13.0Hz,2H),3.43(t,J=7.3Hz,2H),2.37(tt,J=14.3,7.3Hz,2H),2.28(s,3H),2.12(s,3H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.84分;API-MS 407.2[M+H]+。
5-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体6)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)-3,3-ジフルオロアゼチジン(中間体28)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において20分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.59(s,1H),7.86(d,J=1.7Hz,1H),7.76(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.13(d,J=8.5Hz,1H),6.93(d,J=8.5Hz,1H),5.00(s,2H),4.32(t,J=12.8Hz,4H),2.29(s,3H),2.14(s,3H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.78分;API-MS 393.1[M+H]+.
5-(4-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体6)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)-3,3-ジフルオロピペリジン(中間体29)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において20分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.58(s,1H),7.74(d,J=1.7Hz,1H),7.64(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),6.91(d,J=8.5Hz,1H),4.99(s,2H),3.40-3.34(m,2H),3.12-3.05(m,2H),2.31(s,3H),2.12(s,3H),1.99(dq,J=13.8,6.8,6.2Hz,2H),1.74(p,J=6.5Hz,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.88分;API-MS 421.2[M+H]+。
5-(4-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体6)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピペリジン(中間体33)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において20分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.58(s,1H),7.73(d,J=1.6Hz,1H),7.64(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),6.94(d,J=8.5Hz,1H),4.99(s,2H),3.19-3.10(m,4H),2.29(s,3H),2.15-2.03(m,7H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.88分;API-MS 421.2[M+H]+。
(S)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体6)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、(S)-1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボキサミド(中間体23)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において20分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.58(s,1H),7.86(d,J=1.6Hz,1H),7.76(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.39(s,1H),7.36-7.32(m,1H),7.13(d,J=8.5Hz,1H),6.91(d,J=8.5Hz,1H),4.99(s,2H),4.33-4.26(m,1H),3.86(dd,J=13.4,8.1Hz,2H),2.48-2.32(m,2H),2.28(d,J=1.1Hz,3H),2.12(s,3H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.53分;API-MS 450.2[M+H]+。
メソ-5-(4-(((3R,4S)-3,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体6)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、メソ-(3R,4S)-1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)-3,4-ジフルオロピロリジン(中間体11)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において20分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.58(s,1H),7.79(d,J=1.7Hz,1H),7.70(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),6.91(d,J=8.5Hz,1H),5.33-5.23(m,1H),5.17(dt,J=12.5,4.5Hz,1H),4.99(s,2H),3.67(ddd,J=21.2,11.5,5.4Hz,2H),3.49-3.35(m,2H),2.28(s,3H),2.12(s,3H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.64分;API-MS 407.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体6)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド(中間体63)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において30分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(s,1H),7.69(d,J=1.7Hz,1H),7.60(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),6.91(d,J=8.5Hz,1H),6.71(s,1H),4.98(s,2H),3.77(p,J=8.4Hz,1H),2.71(s,3H),2.60-2.52(m,2H),2.36-2.28(m,2H),2.27(s,3H),2.10(s,3H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.37分;API-MS 469.2[M+H]+。
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体6)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、4-ブロモ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド(中間体47)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において20分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(s,1H),7.73(s,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),4.99(s,2H),4.83(d,J=4.1Hz,1H),4.02(q,J=3.7,3.2Hz,1H),3.83(ddt,J=12.2,7.7,4.1Hz,1H),2.88(d,J=1.5Hz,3H),2.29(s,3H),2.10(s,3H),1.70(dtd,J=16.6,13.0,12.2,8.0Hz,3H),1.44(dd,J=12.9,3.6Hz,2H),1.28-1.20(m,1H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.29分;API-MS 415.3[M+H]+。
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体8)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体20)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において20分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.62(s,1H),7.82(d,J=1.6Hz,1H),7.73(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.01(q,J=8.5Hz,2H),5.12(s,2H),5.10(d,J=5.7Hz,1H),3.92-3.77(m,2H),3.77-3.67(m,1H),3.60(dp,J=10.9,6.1Hz,2H),3.35(s,3H),2.46-2.25(m,2H),2.24(s,3H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.27分;API-MS 453.2[M+H]+。
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体8)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、(S)-(1-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体17)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用し、150℃でマイクロ波照射下において20分間加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.68(s,1H),8.04(d,J=1.9Hz,1H),7.89(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.04(d,J=0.9Hz,2H),5.17-5.13(m,2H),5.12(d,J=5.7Hz,1H),3.99-3.91(m,2H),3.75(dq,J=17.6,6.5Hz,1H),3.62(t,J=5.1Hz,2H),3.43(s,3H),2.36(dddd,J=20.5,16.6,13.2,7.1Hz,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.29分;API-MS 473.2[M+H]+。
((2S,4R)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メタノール
標記化合物は、実施例31に類似の方法で、((2S,4R)-1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体71)を4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)の代わりに使用し、マイクロ波照射下で加熱して調製した。(UPLC-MS、方法B)tR1.20分;API-MS 419.2[M+H]+。
(R)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール
標記化合物は、実施例31に類似の方法で、(R)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体72)を4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)の代わりに使用し、マイクロ波照射下で加熱して調製した。FCCによる精製と、それに続くiPrOH/水(7:1)からの結晶化とは、標記化合物を薄茶色の固体として与えた。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.55(s,1H),7.82(dd,J=3.8,1.9Hz,1H),7.72(ddd,J=7.9,3.9,2.2Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=8.2Hz,1H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),5.08(td,J=5.7,1.1Hz,1H),4.96(s,2H),3.95-3.87(m,1H),3.87-3.78(m,1H),3.78-3.67(m,1H),3.67-3.56(m,2H),2.44-2.33(m,1H),2.33-2.22(m,1H),2.27(s,3H),2.10(s,3H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.29分;API-MS 437.2[M+H]+。
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体6)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、S)-(1-((4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体69)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用して調製した。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.70-7.62(m,2H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),7.12(d,J=8.7Hz,1H),4.06-3.68(m,4H),2.47(s,3H),2.40(ddd,J=22.8,10.6,5.3Hz,2H),1.36(s,1H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.38分;API-MS 459.1[M+H]+。
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体6)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、(S)-(1-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体68)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用して調製した。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.96(dd,J=8.2,7.5Hz,1H),7.37(t,J=1.9Hz,1H),7.35(dd,J=5.5,1.5Hz,1H),7.21(s,2H),4.19-4.12(m,1H),3.99-3.85(m,1H),3.84-3.66(m,3H),2.62(s,3H),2.57-2.37(m,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.37分;API-MS 441.1[M+H]+。
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール
標記化合物は、実施例28に類似の方法で、4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体6)を4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(中間体5)の代わりに使用し、(S)-(1-((4-ブロモ-2-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体67)を(S)-(1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(中間体22)の代わりに使用して調製した。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.01(d,J=8.1Hz,1H),7.39(s,1H),7.36(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.18(s,2H),4.22-4.13(m,1H),3.89(td,J=12.9,7.7Hz,1H),3.74-3.57(m,3H),2.70(s,3H),2.59(s,3H),2.58-2.45(m,2H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.41分;API-MS 437.1[M+H]+。
((2S,4S)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メタノール
標記化合物は、実施例31に類似の方法で、((2S,4S)-1-((4-ブロモ-3-メチルフェニル)スルホニル)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メタノール(中間体10)を4-ブロモ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体9)の代わりに使用し、マイクロ波照射下で加熱して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(s,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),6.91(dd,J=8.5,0.8Hz,1H),5.23(dt,J=53.2,3.8Hz,1H),4.98(s,2H),4.95(d,J=5.8Hz,1H),3.71(tq,J=9.5,4.8Hz,2H),3.66-3.55(m,1H),3.37-3.33(m,2H),2.29(s,3H),2.26-2.15(m,1H),2.11(s,3H),1.73(dtd,J=42.8,9.9,4.9Hz,1H).(UPLC-MS,方法B)tR 1.22分;API-MS 419.2[M+H]+。
(A)SCX-LUCインビトロアッセイ
スクレラキシス(Scx)は腱細胞特異的転写因子である。文献に基づき、Scxは、腱細胞分化経路の早期に作用するようである。Scxコーディング領域の上流の1.5kbの長さのゲノム配列をpGreenFire1レンチウイルスレポーターコンストラクト中にクローニングした。このコンストラクトを使用して、Scx転写活性化時にルシフェラーゼを発現する安定発現株をTT-D6不死化細胞中に作成した。
腱発生分化を、腱発生の遺伝子と細胞外マトリックス遺伝子の両方のmRNAレベルを調べてエクスビボで測定した。スクレラキシス(Scx)遺伝子とテノモジュリン(Tnmd)遺伝子との両方は、腱細胞に豊富にあり、腱発生と関連していることが示されている一方、腱I型コラーゲン(Col1a2)の増加は、腱発生分化に続発し、適切な治癒に必要である。
動物を、手術の3日後、注射により腱周囲領域の皮膚の下に送達された10μlのビヒクル中の1mgの実施例32の化合物により処置した。腱を処置の25日後に収集した。強いアルシアンブルー染色を、時間と共にさらに骨化する軟骨内組織形成に典型的なビヒクル処置群の病変に見ることができた。実施例32の化合物による処置は、軟骨形成及び骨形成分化系列に向けた異常な分化により起こる不適切な治癒のいくつかを阻止することが可能であった。Definiens Tissue Studioソフトウェアをアルシアンブルー陽性部分の定量的な画像解析に使用した。2mmの病変を含む連続段階切片を定量化に使用した。
試料調製
骨格成熟ラット(スプラーグドーリー、雌、30~50週齢)から尾を除き、氷上に保存した。およそ40mmの長さのセグメントを尾の中央部から切り取った。ラットの尾の線維束(n=12)をセグメントから慎重に抜き取った。次いで、線維束を無作為に3群、新鮮(n=4)、ビヒクル(n=4)、及び(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(以下では試験化合物A)処置(n=4)に選択した。生体力学的性質を新鮮な群からの抽出の直後に測定した。ビヒクル及び試験化合物A群の試料を、6ウェルプレート(2線維束/ウェル)中でDMEM/F12(Gibco(登録商標)、カタログ番号:31331093)、N2サプリメント(1×濃度、Gibco(登録商標)、カタログ番号:17502048)、アスコルビン酸(300μg/ml、Wakoカタログ番号:013-10641)及びPen-strep(1%、Gibco(登録商標)、カタログ番号:15140122)からなる2ml/ウェルの血清不含組織培地中に配置した。試験化合物群に1μM試験化合物Aをウェルに加えた。等量のDMSOをビヒクル群に加えた。両方の群を37℃で4週間インキュベートした。培地を週に1回新しくした。
試料を、PBSで満たした特注の環境試験チャンバー中で標準的な一軸材料試験機(ElectroPuls E3000、50Nロードセル、Instron、US)を使用して機械試験のために締め付けた。試料を、ひだ(肉眼に見える線維束の波打ち)が消失する位置にプレロードし、グリップ間の距離に基づく初期の長さ(L0)を記録した。線維束の画像を、直交する視点から2つのテレセントリックレンズ(FABRIMEX T80 1.0L、Fabrimex AG、Switzerland)を使用してとり、各検体の楕円体断面積を特性化した。試料を0.025%L0/秒の一定のひずみ速度で破断までそらした(ramped)。試料の長さ及び対応する力を記録して、公称応力及びひずみを計算した。ヤング率を応力-ひずみ曲線の直線領域から計算した。最大応力に達した点で破断応力を得た。
ロードしていない状態で、腱変性は、このように腱構造の形態変化及び生体力学的性質(破断応力及びヤング率)の減少により示される通りインビトロで観察される。試験化合物Aは、腱の構造と及び生体力学的性質の両方を1か月まで維持することにより変性を予防できた。詳細な結果を図1に示す(図中、試験化合物は、試験化合物Aである)。
50:50モル比(75:25モル比まで)において、約10~70kDaの範囲の分子量で0.15~0.60dL/gの固有粘度において、エステル又は酸の末端基を有するDL-ラクチドとグリコリドのコポリマーであって、分岐鎖の又は直鎖又は2つのコポリマーの組み合わせを(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール(以下で試験化合物A)に加えて含む微粒子製剤を製剤した。
本発明は、以下の態様を含む。
<1>
遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式(I)
(式中、
R 1 は、C 1 ~C 3 アルキル、ハロゲン、及びC 1 ~C 3 アルコキシから選択され;
R 2 は、C 1 ~C 3 アルキル及びハロゲンから独立に選択され;
nは、1又は2であり;
R 3 は、H及びC 1 ~C 3 アルキルから選択され、及び
R 4 は、任意選択によりR 5 で1回又は2回以上置換されているC 4 ~C 6 シクロアルキル;N、O、又はSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み、任意選択によりヒドロキシル、C 1 ~C 3 アルキル、C 1 ~C 3 アルコキシで独立に1回又は2回以上置換されている5員又は6員の複素環式非芳香環から選択され;ここで、R 4 は、4-ヒドロキシシクロヘキシル又はテトラヒドロフランではなく;又は
R 3 及びR 4 は、それらが結合されているN原子と共に、N、O、又はSから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意選択により含む4員、5員、又は6員の複素環式非芳香環であって、R 6 で1回又は2回以上置換されている4員、5員、又は6員の複素環式非芳香環を形成し;
R 5 は、ヒドロキシル、ハロC 1 ~C 3 アルキル、ハロゲン、C 1 ~C 2 アルキル、フェニル、ベンジル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、シアノから独立に選択され;
R 6 は、ハロゲン、ヒドロキシC 1 ~C 3 アルキル、C(O)NH 2 、ヒドロキシル、C 1 ~C 3 アルキル、シアノ、ハロC 1 ~C 3 アルキルから独立に選択される)
の化合物。
<2>
遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式(I-1)
の<1>に記載の化合物。
<3>
R 1 は、メチル、クロロ、フルオロ、又はメトキシから選択され;及び
R 2 は、メチル又はクロロから選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<1>又は<2>に記載の化合物。
<4>
R 3 は、Hであり;
R 4 は、R 5 で1回又は2回置換されているC 4 ~C 6 シクロアルキルである、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<1>又は<2>に記載の化合物。
<5>
R 5 は、ヒドロキシル、ハロC 1 ~C 3 アルキル、ハロゲン、C 1 ~C 2 アルキルから独立に選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<1>~<4>のいずれかに記載の化合物。
<6>
R 3 及びR 4 は、それらが結合されているN原子と共に、R 6 で1回、2回、又は3回置換されている4員、5員、又は6員の複素環を形成する、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<1>~<3>のいずれかに記載の化合物。
<7>
R 6 は、ハロゲン、ヒドロキシC 1 ~C 3 アルキル、ヒドロキシル、C 1 ~C 3 アルキルから独立に選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<1>~<3>又は<6>のいずれかに記載の化合物。
<8>
5-(2-クロロ-4-((3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)アゼチジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)アゼチジン-3-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-3-メチルアゼチジン-3-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-オール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)アゼチジン-3-カルボニトリル;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボニトリル;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-シアノシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-シアノシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4-フルオロ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-1-メチルシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-エチル-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ベンジル-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-フェニルシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-3-メチルピロリジン-3-オール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)エタン-1-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
5-(4-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン;
5-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン;
5-(4-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン;
5-(4-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボキサミド;
メソ-5-(4-((3,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;及び
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<1>に記載の化合物。
<9>
(R)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
(S)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)アゼチジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
(R)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,3R)-3-シアノシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,4s)-4-シアノシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4-フルオロ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-メチルシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((3R,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-2-メチルシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-メチルシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((S)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)エタン-1-オール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボキサミド;
メソ-5-(4-(((3R,4S)-3,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
((2S,4R)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(R)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;及び
((2S,4S)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メタノール
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<8>に記載の化合物。
<10>
治療上有効な量の、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<1>~<9>のいずれかに記載の化合物と、1種以上の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
<11>
持続放出製剤の形態である、<10>に記載の医薬組成物。
<12>
注射のために製剤されている、<10>又は<11>に記載の医薬組成物。
<13>
微粒子製剤の形態であり、且つ1種以上のポリラクチド-co-グリコリドポリマー(PLGA)を含む、<10>~<12>のいずれかに記載の医薬組成物。
<14>
治療上有効な量の、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<1>~<9>のいずれかに記載の化合物と、1種以上の治療活性のある薬剤とを含む組み合わせ。
<15>
医薬品として使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<1>~<9>のいずれかに記載の化合物。
<16>
腱の治療に使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<1>~<9>のいずれかに記載の化合物。
<17>
腱及び/又は靭帯損傷の治療のための医薬品の製造における、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の<1>~<9>のいずれかに記載の化合物の使用。
Claims (17)
- 遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式(I)
(式中、
R1は、C1~C3アルキル、ハロゲン、及びC1~C3アルコキシから選択され;
R2は、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立に選択され;
nは、1又は2であり;
R3は、H及びC1~C3アルキルから選択され、及び
R4は、任意選択によりR5で1回又は2回以上置換されているC4~C6シクロアルキル;N、O、又はSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み、任意選択によりヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシで独立に1回又は2回以上置換されている5員又は6員の複素環式非芳香環から選択され;ここで、R4は、4-ヒドロキシシクロヘキシル又はテトラヒドロフランではなく;又は
R3及びR4は、それらが結合されているN原子と共に、N、O、又はSから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意選択により含む4員、5員、又は6員の複素環式非芳香環であって、R6で1回又は2回以上置換されている4員、5員、又は6員の複素環式非芳香環を形成し;
R5は、ヒドロキシル、ハロC1~C3アルキル、ハロゲン、C1~C2アルキル、フェニル、ベンジル、C3~C6シクロアルキル、シアノから独立に選択され;
R6は、ハロゲン、ヒドロキシC1~C3アルキル、C(O)NH2、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、シアノ、ハロC1~C3アルキルから独立に選択される)
の化合物。 - R1は、メチル、クロロ、フルオロ、又はメトキシから選択され;及び
R2は、メチル又はクロロから選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項1又は2に記載の化合物。 - R3は、Hであり;
R4は、R5で1回又は2回置換されているC4~C6シクロアルキルである、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項1又は2に記載の化合物。 - R5は、ヒドロキシル、ハロC1~C3アルキル、ハロゲン、C1~C2アルキルから独立に選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3及びR4は、それらが結合されているN原子と共に、R6で1回、2回、又は3回置換されている4員、5員、又は6員の複素環を形成する、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- R6は、ハロゲン、ヒドロキシC1~C3アルキル、ヒドロキシル、C1~C3アルキルから独立に選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項1~3又は6のいずれか一項に記載の化合物。
- 5-(2-クロロ-4-((3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)アゼチジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)アゼチジン-3-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-3-メチルアゼチジン-3-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-オール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)アゼチジン-3-カルボニトリル;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボニトリル;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-シアノシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-シアノシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4-フルオロ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-1-メチルシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-エチル-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ベンジル-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-フェニルシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-3-メチルピロリジン-3-オール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)エタン-1-オール;
1-((4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
5-(4-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン;
5-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン;
5-(4-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン;
5-(4-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボキサミド;
メソ-5-(4-((3,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
1-((4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;及び
1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項1に記載の化合物。 - (R)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
(S)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-オール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)アゼチジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
(R)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,3R)-3-シアノシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,4s)-4-シアノシクロヘキシル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4-フルオロ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-メチルシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((3R,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-2-メチルシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-メチルシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
1-((S)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)エタン-1-オール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボキサミド;
メソ-5-(4-(((3R,4S)-3,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)スルホニル)-2-メチルフェニル)-4-メチル-1H-インダゾール-3-アミン;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-3-クロロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
((2S,4R)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(R)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-フルオロフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチルフェニル)スルホニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メタノール;及び
((2S,4S)-1-((4-(3-アミノ-4-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルフェニル)スルホニル)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メタノール
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項8に記載の化合物。 - 治療上有効な量の、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物と、1種以上の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 持続放出製剤の形態である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 注射のために製剤されている、請求項10又は11に記載の医薬組成物。
- 微粒子製剤の形態であり、且つ1種以上のポリラクチド-co-グリコリドポリマー(PLGA)を含む、請求項10~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 治療上有効な量の、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物と、1種以上の治療活性のある薬剤とを含む組み合わせ物。
- 医薬品として使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- 腱の治療に使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- 腱及び/又は靭帯損傷の治療のための医薬品の製造における、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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