KR102486607B1

KR102486607B1 - 이소성 골화를 치료하는 방법

Info

Publication number: KR102486607B1
Application number: KR1020197000339A
Authority: KR
Inventors: 클라리사 데스자딘스; 도나 로이 그로간; 제프리 닐 팩맨; 마크 하네트
Original assignee: 클레멘티아 파마슈티컬즈, 인크.
Priority date: 2016-06-08
Filing date: 2017-06-08
Publication date: 2023-01-11
Also published as: IL295440A; CA3025854A1; WO2017210792A1; JP7023868B2; ES2963348T3; EP4249490A3; CL2018003502A1; US20210069152A1; CN109562099A; PH12018502563A1; EP4249490A2; AU2017276835B2; IL263440B; AU2017276835A1; BR112018075422A2; US10864194B2; IL263440A; EA201892497A1; US20230285360A1; AU2022202148B2

Abstract

본 발명은 팔로바로텐의 경구 투여를 위한 투약 용법 및 약제학적 제형을 특징으로 한다. 상기 투약 용법은 이소성 골화를 감소시키고, 급성악화의 횟수를 감소시키고/시키거나, 진행성 골화성 섬유이형성증을 앓고 있는 대상체의 급성악화의 중증도를 감소시킬 수 있다.

Description

이소성 골화를 치료하는 방법

관련 출원

현재의 특허 조약 출원은 2016년 6월 8일에 출원된 미국 출원 제62/347,381호의 우선권을 주장하며, 상기 특허는 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.

발명의 배경

진행성 골화성 섬유이형성증(FOP: fibrodysplasia ossificans progressiva)을 가진 일부 환자는 근육, 힘줄 및/또는 인대 손상, 예를 들어, 연조직 부종 및 근육 괴사, 특히 급성악화(flare-up) 증상 발병을 수반하는 것을 경험을 한다. 이 자연스러운 근육, 힘줄 및/또는 인대 부상 및 외상으로 인한 손상은 이소성 골화를 유발할 수 있으며 엄청난 고통을 유발할 수 있으며 영향을 받은 사람을 무력화시킬 수 있다. 이소성 골화를 예방하는 FOP 대상체에서 근육, 힘줄 및/또는 인대 손상에 대해 현재 승인된 치료법은 없다.

Salin A. Chakkalakal 외, Palovarotene Inhibits Heterotopic Ossification and Maintains Limb Mobility and Growth in Mice with the Human ACVR1R206H Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) Mutation, Journal of Bone and Mineral Research, vol. 31, no. 9, pp. 1-10 (2016.2.20. 온라인 이용가능)

본 발명은 팔로바로텐(palovarotene)의 경구 투여를 위한 투약 용법 및 약제학적 제형을 특징으로 한다.

본 발명은 정지 기간 및 비정지 기간을 특징으로 하는 진행성 골화성 섬유이형성증(근육 조직 손상을 특징으로 하는 질환으로서 진행성 골화성 근염으로도 공지되어 있음)을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 (i) 정지 기간 동안 3 ± 2.0 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 양을 대상체에게 매일 투여하는 단계, 및 (ii) 정지 기간 동안 매일 투여되는 양의 2 배 내지 6 배를 비정지 기간 동안 대상체에게 매일 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 비정지 기간 동안, 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 초기에 정지 기간 동안 매일 투여되는 양의 3.5 배 내지 6 배의 1일 부하 투여량에 이어 정지 기간 동안 매일 투여되는 양의 2 배 내지 3 배의 1일 유지 투여량으로 투여된다. 예를 들어, 정지 기간 동안 투여되는 양은 1일 3 ± 0.5 mg일 수 있고 비정지 기간 동안 투여되는 양은 1일 12.5 ± 1.0 mg의 1일 부하 투여량 및 1일 6.0 ± 1.0 mg의 1일 유지 투여량을 포함할 수 있다. 선택적으로, 이 투약 용법의 경우 대상체의 체중은 20 kg 내지 40 kg이다. 또 다른 예에서, 정지 기간 동안 투여되는 양은 1일 4 ± 0.5 mg일 수 있고 비정지 기간 동안 투여되는 투여되는 양은 1일 15 ± 1.0 mg의 1일 부하 투여량 및 1일 7.5 ± 1.0 mg의 1일 유지 투여량을 포함할 수 있다. 선택적으로, 이 투약 용법의 경우, 대상체의 체중은 40 내지 60 kg이다. 또 다른 예에서, 정지 기간 동안 투여되는 양은 1일 5 ± 0.5 mg일 수 있고 비정지 기간 동안 투여되는 투여되는 양은 1일 20 ± 1.0 mg의 1일 부하 투여량 및 1일 10 ± 1.0 mg의 1일 유지 투여량을 포함할 수 있다. 선택적으로, 이 투약 용법의 경우, 대상체의 체중은 60 kg을 초과한다. 일부 구현예에서, 정지 기간 동안 투여되는 양은 1일 2 ± 0.5 mg이며, 비정지 기간 동안 투여되는 양은 1일 10 ± 1.0 mg의 1일 부하 투여량 및 1일 5 ± 1.0 mg의 1일 유지 투여량을 포함한다. 선택적으로, 이 투약 용법의 경우, 대상체의 체중은 20 kg 미만이다. 상기 방법들 중 어느 것에서, 1일 부하 투여량을 20 내지 40일읠 기간 (예를 들어, 24 ± 4일, 28 ± 4일, 32 ± 4일, 36 ± 4일, 또는 20, 21, 22 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40일) 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 1일 유지 투여량은 적어도 14 내지 84일의 기간 (예를 들어, 21 ± 7일, 28 ± 14일, 42 ± 14일, 63 ± 14일, 72 ± 12일 또는 52일, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 58, 60 또는 84일) 동안 투여된다. 선택적으로, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 84일의 종료시에 1일 유지 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 112일 동안) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 유지 투약 용법을 계속한다. 특정 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 추가의 28일 동안 (즉, 총 140일 동안) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 유지 투약 용법을 계속한다. 일부 구현예에서, 20 mg의 1일 부하 투여량은 28일 동안 투여하고, 10 mg의 1일 유지 투여량은 56일 동안 투여하고, 정지 기간 동안 투여되는 양은 5 mg/일이다. 일부 구현예에서, 15 mg의 1일 부하 투여량은 28일 동안 투여하고, 10 mg의 1일 유지 투여량은 56일 동안 투여하고, 정지 기간 동안 투여되는 양은 5 mg/일이다. 비정지 기간이 해결되면 대상체는 더 낮은 수준의 정지 기간 투약 용법으로 돌아갈 수 있다.

일 구현예에서, 본 발명은 정지 기간 및 비정지 기간을 특징으로 하는 진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 (i) 정지 기간 동안 3 ± 2.0 mg/일의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계, 및 (ii) 비정지 기간 시작 후 84일 내지 140일 동안 10 mg/일 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 20 mg/일의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 사이의 양을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 본 발명은 정지 기간 및 비정지 기간을 특징으로 하는 진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 (i) 정지 기간 동안 5 mg/일의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계, 및 (ii) 비정지 기간의 시작 후 20 mg/일의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 28일 동안에 이어 10 mg/일의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 56일 동안 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 구현예에서, 본 발명은 정지 기간 및 비정지 기간을 특징으로 하는 진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 (i) 정지 기간 동안 5 mg/일의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계, 및 (ii) 비정지 기간의 시작 후 20 mg/일의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 28일 동안에 이어 10 mg/일의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 84일 동안 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 구현예에서, 본 발명은 정지 기간 및 비정지 기간을 특징으로 하는 진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 (i) 정지 기간 동안 5 mg/일의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계, 및 (ii) 비정지 기간의 시작 후 20 mg/일의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 28일 동안에 이어 10 mg/일의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 112일 동안 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 정지 기간 및 비정지 기간을 특징으로 하는 진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 비정지 기간 동안: (i) 제1 기간 동안 매일, 9 내지 21 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양의 부하 투여량을 대상체에게 투여하는 단계 및 (ii) 제1 기간 후에, 부하 투여량으로 투여되는 양의 40 내지 60%의 유지 투여량을 대상체에게 매일 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 1일 부여 투여량은 1일 12.5 ± 1.0 mg이고, 유지 투여 량은 1일 6.0 ± 1.0 mg이다. 선택적으로, 대상체의 체중은 20 내지 40 kg이다. 또 다른 구현예에서, 부하 투여량은 1일 15 ± 1.0 mg이며 유지 투여량은 1일 7.5 ± 1.0 mg이다. 선택적으로, 대상체의 체중은 40 내지 60 kg이다. 특정 구현태에서, 청구항 39의 방법에서 부하 투여량은 1일 20 ± 1.0 mg이며 유지 투여량은 1일 10 ± 1.0 mg이다. 선택적으로, 대상체의 체중은 60 kg을 초과한다. 상기 방법 중 어느 하나에서, 부하 투여량은 20 내지 40일의 기간 (예를 들어, 24 ± 4일, 28 ± 4일, 32 ± 4일, 36 ± 4일 , 20, 21 투여 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40일) 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 유지 투여량은 적어도 14 내지 84일의 기간 (즉, 21 ± 7일, 28 ± 14일, 42 ± 14일, 63 ± 14일, 72 ± 12 일 또는 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 58, 60, 또는 84일 투여) 동안 투여된다. 선택적으로, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 84일의 종료시에 유지 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 112일 동안) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 유지 투약 용법을 계속한다. 특정 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 112일의 종료시에 1일 유지 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 140일 동안) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 유지 투약 용법을 계속한다.

본 발명은 정지 기간 및 비정지 기간을 특징으로 하는 진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 급성악화 또는 급성악화 증상의 중증도를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 (i) 정지 기간 동안 3 ± 2 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 대상체에게 매일 투여하는 단계, 및 (ii) 정지 기간 동안 매일 투여되는 양의 2 배 내지 6 배를 비정지 기간 동안 대상체에게 매일 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 비정지 기간 동안 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 초기에 정지 기간 동안 매일 투여되는 양의 3.5 배 내지 6 배의 1일 부하 투여량에 이어서 정지 기간 동안 매일 투여되는 양의 2 배 내지 3 배의 1일 유지 투여량으로 투여된다. 예를 들어, 정지 기간 동안 투여되는 양은 1일 3 ± 0.5 mg일 수 있고 비정지 기간 동안 투여되는 양은 1일 12.5 ± 1.0 mg의 1일 부하 투여량 및 1일 6.0 ± 1.0 mg의 1일 유지 투여량을 포함할 수 있다. 선택적으로, 이 투약 용법의 경우, 대상체의 체중은 20 내지 40 kg이다. 또 다른 예에서, 정지 기간 동안 투여되는 양은 1일 4 ± 0.5 mg일 수 있고 비정지 기간 동안 투여되는 양은 1일 15 ± 1.0 mg의 1일 부하 투여량 및 1일 7.5 ± 1.0 mg의 1일 유지 투여량을 포함할 수 있다. 선택적으로, 이 투약 용법의 경우, 대상체의 체중은 40 내지 60 kg이다. 또 다른 예에서, 정지 기간 동안 투여되는 양은 1일 5 ± 0.5 mg일 수 있고 비정지 기간 동안 투여되는 양은 1일 20 ± 1.0 mg의 1일 부여 투여량 및 1일 10 ± 1.0 mg의 유지 투여량을 포함할 수 있다. 선택적으로, 이 투약 용법의 경우, 대상체의 체중은 60 kg을 초과한다. 일부 구현예에서, 정지 기간 동안 투여되는 양은 1일 2 ± 0.5 mg이며, 비정지 기간 동안 투여되는 양은 1일 10 ± 1.0 mg의 1일 부여 투여량 및 1일 5 ± 1.0 mg의 1일 유지 투여량을 포함한다. 선택적으로, 이 투약 용법의 경우, 대상체의 체중은 20 kg 미만이다. 상기 방법 중 어느 하나에서, 1일 부여 투여량은 20 내지 40일의 기간 (예를 들어, 24 ± 4일, 28 ± 4일, 32 ± 4일 또는 36 ± 4일) 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 1일 유지 투여량은 적어도 14 내지 84일의 기간 (예를 들어, 21 ± 7일, 28 ± 14일, 42 ± 14일, 63 ± 14일 또는 72 ± 12일) 동안 투여된다. 선택적으로, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 84일의 종료시에 1일 유지 투여량을 추가의 28일 동안 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 유지 투약 용법을 계속한다. 본 발명의 특정 구현예에서, 대상체에서의 급성악화의 횟수가 감소되거나, 대상체에서의 급성악화의 빈도가 감소된다. 비정지 기간이 해결되면 대상체는 더 낮은 수준의 정지 기간 투약 용법으로 돌아갈 수 있다.

일 구현예에서, 본 발명은 정지 기간 및 비정지 기간을 특징으로 하는 진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 급성악화 또는 급성악화 증상의 중증도를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 (i) 정지 기간 동안 3.0 ± 2.0 mg/일의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계, 및 (ii) 비정지 기간 시작 후 84일 내지 140일 동안 10 mg/일 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 20 mg/일의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 사이의 양을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 정지 기간 및 비정지 기간을 특징으로 하는 진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 급성악화율을 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 (i) 정지 기간 동안 3 ± 2 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 매일 투여하는 단계, 및 (ii) 정지 기간 동안 매일 투여되는 양의 2 배 내지 6 배를 비정지 기간 동안 대상체에게 매일 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 비정지 기간 동안, 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 초기에 정지 기간 동안 매일 투여되는 양의 3.5 배 내지 6 배의 1일 부하 투여량에 이어 정지 기간 동안 매일 투여되는 양의 2 내지 3 배를 1일 유지 투여량으로 투여된다. 예를 들어, 정지 기간 동안 투여되는 양은 1일 3 ± 0.5 mg일 수 있고 비정지 기간 동안 투여되는 양은 1일 12.5 ± 1.0 mg의 1일 부하 투여량 및 1일 6.0 ± 1.0 mg의 1일 유지 투여량을 포함할 수 있다. 선택적으로, 이 투약 용법의 경우, 대상체의 체중은 20 내지 40 kg이다. 또 다른 예로, 정지 기간 동안 투여되는 양은 1일 4 ± 0.5 mg일 수 있고 비정지 기간 동안 투여되는 양은 1일 15 ± 1.0 mg의 1일 부하 투여량 및 1일 7.5 ± 1.0 mg의 1일 유지 투여량을 포함할 수 있다. 선택적으로, 이 투약 용법의 경우, 대상체의 체중은 40 내지 60 kg이다. 또 다른 예에서, 정지 기간 동안 투여되는 양은 1일 5 ± 0.5 mg일 수 있고 비정지 기간 동안 투여되는 양은 1일 20 ± 1.0 mg 1일 부하 투여량 및 1일 10 ± 1.0 mg의 1일 유지 투여량을 포함할 수 있다. 선택적으로, 이 투약 용법의 경우, 대상체의 체중이 60 kg을 초과한다. 일부 구현예에서, 정지 기간 동안 투여되는 양은 1일 2 ± 0.5 mg이며, 비정지 기간 동안 투여되는 양은 1일 10 ± 1.0 mg의 1일 부하 투여량 및 1일 5 ± 1.0 mg의 1일 유지 투여량을 포함한다. 선택적으로, 이 투약 용법의 경우, 대상체의 체중은 20 kg 미만이다. 상기 방법 중 어느 하나에서, 1일 부여 투여량은 20 내지 40일의 기간 (예를 들어, 24 ± 4일, 28 ± 4일, 32 ± 4일 또는 36 ± 4일) 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 1일 유지 투여량은 적어도 14 내지 84일 (예를 들어, 21 ± 7일, 28 ± 14일, 42 ± 14일, 63 ± 14일 또는 72 ± 12일) 동안 투여된다. 선택적으로, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 84일의 종료시에 1일 유지 투여량을 추가의 28일 동안 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 유지 투약 용법을 계속한다. 상기 방법의 특정 구현예에서, 대상체에서의 급성악화의 횟수는 감소되거나 또는 대상체에서의 급성악화의 빈도가 감소된다. 비정지 기간이 해결되면 대상체는 더 낮은 수준의 정지 기간 투약 용법으로 돌아갈 수 있다.

본 발명은 정지 기간 및 비정지 기간을 특징으로 하는 진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 (i) 정지 기간 동안 제1 양의 BMP 신호전달 억제제를 매일 투여하는 단계 및 (ii) 정지 기간 동안 매일 투여되는 양의 2 배 내지 6 배를 비정지 기간 동안 대상체에 매일 투여하는 단계를 포함한다. 이 방법의 일부 구현예에서, 비정지 기간 동안 BMP 신호전달 억제제는 초기에 정지 기간 동안 매일 투여되는 양의 3.5 배 내지 6 배를 1일 부하 투여량에 이어서 정지 기간 동안 매일 투여되는 양의 2 배 내지 3 배의 1일 유지 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, BMP 신호전달 억제제는 액틴 수용체-유사 2 (ALK2) 키나제 억제제이다. 특히, ALK2 키나아제 억제제는 LDN-193189 (4-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-퀴놀론), LDN-212,854 (5-[6-[4-(1-피페라지닐)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-퀴놀린), 도르소모르핀 (6-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-3-(4-피리디닐)-피라졸로[1,5-a]-피리미딘), K02288 (3-[(6-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-피리디닐]-페놀), DMH-1 (4-[6-[4-(1-메틸에톡시)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-퀴놀린), 또는 ML-347 (5-[6-(4-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-퀴놀론)이다.

본 발명은 정지 기간 및 비정지 기간을 특징으로 하는 진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 (i) 정지 기간 동안 5 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 대상체에게 매일 투여하는 단계, 및 (ii) 비정지 기간 동안 20 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 28일 동안 매일 투여에 이어, 10 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 적어도 56일 동안 매일 투여하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 56일의 종료시에 1일 10 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 84일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 10 mg의 투약 용법을 계속한다. 일부 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 84일의 종료시에 1일 10 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 112일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 10 mg의 투약 용법을 계속한다. 특정 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 112일의 종료시에 1일 10 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 140일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 10 mg의 투약 용법을 계속한다.

본 발명은 정지 기간 및 비정지 기간을 특징으로 하는 진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 대상체의 체중은 10 내지 20 kg이며, 상기 방법은 (i) 정지 기간 동안 2.5 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 대상체에게 매일 투여하는 단계, 및 (ii) 비정지 기간 동안 10 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 28일 동안 매일 투여에 이어 5 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 적어도 56일 동안 매일 투여하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 56일의 종료시에 1일 5 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 84일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 5 mg의 투약 용법을 계속한다. 일부 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 84일의 종료시에 1일 5 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 112일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 5 mg의 투약 용법을 계속한다. 특정 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 112일의 종료시에 1일 5 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 140일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 5 mg의 투약 용법을 계속한다.

본 발명은 정지 기간 및 비정지 기간을 특징으로 하는 진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 대상체의 체중은 20 내지 40 kg이며, 상기 방법은 (i) 정지 기간 동안 3 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 대상체에게 매일 투여하는 단계, 및 (ii) 비정지 기간 동안 12.5 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 28일 동안 매일 투여에 이어 6 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 적어도 56일 동안 매일 투여하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 56일의 종료시에 1일 6 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 84일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 6 mg의 투약 용법을 계속한다. 일부 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 84일의 종료시에 1일 6 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 112일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 6 mg의 투약 용법을 계속한다. 특정 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 112일의 종료시에 1일 6 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 140일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 6 mg의 투약 용법을 계속한다.

본 발명은 정지 기간 및 비정지 기간을 특징으로 하는 진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 대상체의 체중은 40 내지 60 kg이며, 상기 방법은 (i) 정지 기간 동안 4 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 대상체에게 매일 투여하는 단계, 및 (ii) 비정지 기간 동안 15 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 28일 동안 매일 투여에 이어 7.5 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 적어도 56일 동안 매일 투여하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 56일의 종료시에 1일 7.5 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 84일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 7.5 mg의 투약 용법을 계속한다. 일부 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 84일의 종료시에 1일 7.5 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 112일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 7.5 mg의 투약 용법을 계속한다. 특정 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 112일의 종료시에 1일 7.5 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 140일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 7.5 mg의 투약 용법을 계속한다.

본 발명은 정지 기간 및 비정지 기간을 특징으로 하는 진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 대상체의 체중은 60 kg 이상이며, 상기 방법은 (i) 정지 기간 동안 5 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 대상체에게 매일 투여하는 단계, 및 (ii) 비정지 기간 동안 20 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 28일 동안 매일 투여에 이어 10 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 적어도 56일 동안 매일 투여하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 56일의 종료시에 1일 10 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 84일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 10 mg의 투약 용법을 계속한다. 일부 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 84일의 종료시에 1일 10 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 112일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 10 mg의 투약 용법을 계속한다. 특정 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 112일의 종료시에 1일 10 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 140일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 10 mg의 투약 용법을 계속한다.

본 발명은 정지 기간 및 비정지 기간을 특징으로 하는 진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 (i) 정지 기간 동안 4 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 대상체에게 매일 투여하는 단계, 및 (ii) 비정지 기간 동안 15 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 28일 동안 매일 투여에 이어 7.5 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 적어도 56일 동안 매일 투여하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 56일의 종료시에 1일 7.5 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 84일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 7.5 mg의 투약 용법을 계속한다. 일부 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 84일의 종료시에 1일 7.5 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 112일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 7.5 mg의 투약 용법을 계속한다. 특정 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 112일의 종료시에 1일 7.5 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 140일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 7.5 mg의 투약 용법을 계속한다.

본 발명은 정지 기간 및 비정지 기간을 특징으로 하는 진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 대상체의 체중은 10 내지 20 kg이며, 상기 방법은 (i) 정지 기간 동안 1 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 대상체에게 매일 투여하는 단계, 및 (ii) 비정지 기간 동안 7.5 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 28일 동안 매일 투여에 이어 3 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 적어도 56일 동안 매일 투여하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 56일의 종료시에 1일 3 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 84일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 3 mg의 투약 용법을 계속한다. 일부 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 84일의 종료시에 1일 3 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 112일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 3 mg의 투약 용법을 계속한다. 특정 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 112일의 종료시에 1일 3 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 140일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 3 mg의 투약 용법을 계속한다.

본 발명은 정지 기간 및 비정지 기간을 특징으로 하는 진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 대상체의 체중은 20 내지 40 kg이며, 상기 방법은 (i) 정지 기간 동안 2.5 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 대상체에게 매일 투여하는 단계, 및 (ii) 비정지 기간 동안 10 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 28일 동안 매일 투여에 이어 5 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 적어도 56일 동안 매일 투여하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 56일의 종료시에 1일 5 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 84일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 5 mg의 투약 용법을 계속한다. 일부 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 84일의 종료시에 1일 5 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 112일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 5 mg의 투약 용법을 계속한다. 특정 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 112일의 종료시에 1일 5 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 140일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 5 mg의 투약 용법을 계속한다.

본 발명은 정지 기간 및 비정지 기간을 특징으로 하는 진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 대상체의 체중은 40 내지 60 kg이며, 상기 방법은 (i) 정지 기간 동안 3 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 대상체에게 매일 투여하는 단계, 및 (ii) 비정지 기간 동안 12.5 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 28일 동안 매일 투여에 이어 6 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 적어도 56일 동안 매일 투여하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 56일의 종료시에 1일 유지 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 84일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 6 mg의 투약 용법을 계속한다. 일부 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 84일의 종료시에 1일 6 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 112일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 6 mg의 투약 용법을 계속한다. 특정 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 112일의 종료시에 1일 6 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 140일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 6 mg의 투약 용법을 계속한다.

본 발명은 정지 기간 및 비정지 기간을 특징으로 하는 진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 대상체의 체중은 60 kg 이상이며, 상기 방법은 (i) 정지 기간 동안 4 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 대상체에게 매일 투여하는 단계, 및 (ii) 비정지 기간 동안 15 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 28일 동안 매일 투여에 이어 7.5 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 적어도 56일 동안 매일 투여하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 56일의 종료시에 1일 7.5 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 84일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 7.5 mg의 투약 용법을 계속한다. 일부 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 84일의 종료시에 1일 7.5 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 112일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 7.5 mg의 투약 용법을 계속한다. 특정 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 112일의 종료시에 1일 7.5 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 140일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 7.5 mg의 투약 용법을 계속한다.

본 발명은 정지 기간 및 비정지 기간을 특징으로 하는 진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 (i) 정지 기간 동안 5 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 대상체에게 매일 투여하는 단계, 및 (ii) 비정지 기간 동안 10 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 적어도 56일 동안 매일 투여하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 56일의 종료시에 10 mg의 1일 부하 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 84일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 10 mg의 투약 용법을 계속한다. 일부 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 84일의 종료시에 1일 10 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 112일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 10 mg의 투약 용법을 계속한다. 특정 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 112일의 종료시에 1일 10 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 140일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 10 mg의 투약 용법을 계속한다.

본 발명은 정지 기간 및 비정지 기간을 특징으로 하는 진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 (i) 정지 기간 동안 5 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 대상체에게 매일 투여하는 단계, 및 (ii) 비정지 기간 동안 15 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 28일 동안 매일 투여에 이어 10 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 적어도 56일 동안 매일 투여하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 56일의 종료시에 10 mg의 1일 부하 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 84일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 10 mg의 투약 용법을 계속한다. 일부 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 84일의 종료시에 1일 10 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 112일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 10 mg의 투약 용법을 계속한다. 특정 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 112일의 종료시에 1일 10 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 140일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 10 mg의 투약 용법을 계속한다.

본 발명은 정지 기간 및 비정지 기간을 특징으로 하는 진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 (i) 정지 기간 동안 5 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 대상체에게 매일 투여하는 단계, 및 (ii) 비정지 기간 동안 10 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 28일 동안 매일 투여에 이어 10 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 적어도 56일 동안 매일 투여하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 56일의 종료시에 10 mg의 1일 부하 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 84일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 10 mg의 투약 용법을 계속한다. 일부 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 84일의 종료시에 1일 10 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 112일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 10 mg의 투약 용법을 계속한다. 특정 구현예에서, 대상체가 계속해서 급성악화 또는 급성악화 증상을 경험하는 경우 112일의 종료시에 1일 10 mg의 투여량을 추가의 28일 동안 (즉, 총 140일) 계속하거나, 급성악화 또는 급성악화 증상이 가라앉거나 중단될 때까지 10 mg의 투약 용법을 계속한다.

상기 방법 중 어느 하나에서, 대상체는 성인일 수 있다. 선택적으로, 대상체는 90%의 골격 성숙도를 달성하지 못한 어린이 또는 청소년일 수 있다.

상기 방법 중 어느 하나에서, 상기 방법은 항히스타민제(예를 들어, 국소로 또는 전신으로)를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

상기 방법 중 어느 하나에서, 상기 방법은 대상체의 피부에 연화제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

상기 방법 중 어느 하나에서, 상기 방법은 대상체에게 코르티코스테로이드 (예를 들어, 국소로 또는 전신으로)를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "이소성 골화" 또는 "HO"는 뼈가 정상적으로 존재하지 않는 연조직에서의 뼈의 존재를 지칭한다. HO는 드문 유전 병태인 진행성 골화성 섬유이형성증으로 인해 발생할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "급성악화율을 감소시키는"은 치료되지 않은 대상체와 비교하여 본 명세서에서 기술된 방법을 사용하여 팔로바로텐으로 치료받는 대상체에서의 급성악화의 횟수 또는 빈도의 감소를 지칭한다.

본 명세서에 사용된 용어 "정지 기간"은 FOP를 갖는 대상체가 비정지 기간을 경험하지 않는 기간을 지칭한다.

본 명세서에 사용된 용어 "비정지 기간"은 FOP를 가진 대상체가 급성악화을 경험하거나 급성악화 또는 수술에 의해 유발된 이소성 골화의 위험이 있는 기간을 지칭한다.

본 명세서에 사용된 용어 "급성악화의 중증도를 감소시키는"는 처리되지 않은 대상체와 비교하여 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 팔로바로텐을 사용한 치료를 받는 대상체에서 하나 이상의 급성악화 증상의 평균 감소를 지칭한다.

본 명세서에 사용된 용어 "이소성 골화를 감소시키는"은 치료되지 않은 대상체와 비교하여 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 팔로바로텐 치료를 받는 대상체에 의한 연조직에서 형성되는 뼈의 양 또는 뼈가 형성되는 부위의 수의 평균 감소를 지칭한다.

본 명세서에 사용된 용어 "급성악화"는 HO가 개시되는 해부학적 부위에서의 국소 염증과 관련된 증상을 지칭한다. FOP 대상체에서 국부적인 급성악화은 붓기, 통증, 홍반, 열감, 강직 및 명백한 뼈 형성에 앞서 운동 범위 감소로 특징 지어진다. 이러한 국소 염증 및 초기 단계 병변은 HO 형성 과정의 유도 및 개시에 중요한 역할을 하는 것으로 생각되는 비만 세포를 포함하는 선척적 면역 세포의 존재 및 축적과 관련될 수 있다. 결과적으로, FOP 환자에 대한 현재의 치료 표준은 염증 및 통증을 줄이기 위해 며칠 동안 치료를 계속하면서 급성악화 발병 후 24시간 이내에 코르티코스테로이드로 전신 치료하는 것을 포함한다. 그러나, 코르티코스테로이드는 HO를 확실하게 예방하는 것으로 밝혀지지 않았다. 발병은 종종 상해로 유발되며. 예를 들어, FOP 대상체의 연조직에서 뼈를 정제하기 위한 수술 후 급성악화를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법은 수술 후 FOP의 치료에 유용할 수 있다.

도 1은 40명의 대상체를 포함하는 이중 맹검 연구로부터의 급성악화 결과를 나타내는 차트이다.
도 2는 27명의 대상체를 포함하는 공개-라벨 연구로부터 급성악화를 보여주는 차트이다.
도 3a 및 3b는 (i) FOP 환자의 일시적인 치료 (즉, 비정지 기간 동안의 치료 단독) 및 (ii) 정지 기간 및 비 정지 기간 둘 다의 동안 치료를 포함하는 본 발명의 치료 용법 사이의 새로운 이소성 골화의 부피의 비교를 나타내는 그래프이다. "위약/비처리된" 그룹의 환자는 당 환제로 처리되거나 비처리되었다(28명). "PVO 비정지 단독" 그룹의 환자는 28일 동안 매일 20 mg의 팔로바로텐(PVO)에 이어 56일 동안 매일 10 mg PVO (47명) 또는 14일 동안 매일 10 mg PVO에 이어 28일 동안 매일 5 mg PVO (9명)로 처리하였다. "PVO 퀴센트(Quiescent)/비-퀴센트" 그룹의 환자는 정지 기간 동안 매일 5 mg PVO로, 급성악화 증상의 개시, 즉 비정지 기간(10명의 환자)의 개시 후 28일 동안 매일 20 mg PVO (NQ 부하 투여량)에 이어 56일 동안 매일 10 mg PVO(NQ 유지 투여량)로 처리하였다. 도 3a는 풀링된 2개의 "PVO 비정지 단독" 투여량을 갖는 3개의 그룹을 나타내며, 도 3b는 2개의 "PVO 비정지 단독" 투여량을 별도의 막대로 나타낸다. 도 3b는 비정지 기간 동안에만 투여된 팔로바로텐의 양을 2배로 늘리면 새로운 이소성 골화의 부피(즉, 2,672 mm³ 대 2,216 mm³)에 작은 효과가 있음을 보여준다. 대조적으로, 새로운 이소성 골화의 양은 치료가 정지 기간과 비정지 기간(즉, 212 mm³) 동안 팔로바로텐의 투여를 포함할 때 극적으로 감소되었다.

본 발명은 팔로바로텐의 경구 투여를 위한 투약 용법 및 약제학적 제형을 특징으로 한다. 투약 용법은 이소성 골화를 감소시키고, 급성악화의 횟수를 감시시키고/시키거나, 진행성 골화성 섬유이형성증을 앓고 있는 대상체의 급성악화의 중증도를 감소시킬 수 있다. 팔로바로텐을 사용한 진행성 골화성 섬유이형성증의 치료를 위한 이전 임상 연구는 하기의 가정하에 비정지 기간 동안 급성 치료를 제공하도록 설계되었다: (i) 새로운 뼈의 형성은 급성악화 직후에만 크게 발생하며; (ii) 급성악화의 개시 7일 이내에 개시하는 처리는 이소성 골화를 감소시키거나 예방하기에 충분하며; (iii) 6주 이하의 기간으로 치료를 제한하는 것이 이소성 골화를 예방하기에 충분할 것이다. 급성악화 기반 치료를 제공하는 근거는, FOP가 새로운 이소성 골화 형성을 초래하고 점차적으로 장애를 악화시키는 급성의 급성악화의 에피소드를 특징으로 하는 만성 질환인 관찰에 기반하여 발견된다. 급성악화 활동 기간(즉, 비정지 기간)으로의 배치는 임상 증상이 나타나지 않는 명백한 질병 정지의 가변 길이 간격이며, 뼈 형성이 일어나고 있는지 여부는 알려지지 않았다.

이들 연구는 급성악화 증상이 인지되기 전에 뼈 형성 과정이 개시될 수 있기 때문에, 급성악화 개시 7일 이내에 치료를 시작하는 것이 너무 늦어서 이소성 골화를 현저히 감소시킬 수 있음을 보여주었다. 또한, 연구 결과는 만성 치료는 뼈 형성 과정이 시작될 때 급성악화가 시작되는 동안 및 그 후에 팔로바로텐 치료로부터 대상체가 이익을 얻도록 만성 치료가 필요할 수 있음을 시사한다. 마지막으로, 연구 결과는 새로운 이소성 골화가 6주 후에 명백해지면 (치료 기간 동안에는 나타나재 않았음) 단기간 치료(즉, 6주의 기간으로 제한된 치료)는 일부 환자에서처럼 불충분할 수 있음을 시사한다.

마지막으로, 본 발명자들은 급성 6 주 치료를 받는 어린이의 무릎 및 손/손목 방사선 사진에서 발견되는 성장판에 아무런 부작용도 관찰하지 않았다: 이는 소아에서 더 긴 치료 용법이 가능할 수 있음을 시사한다.

본 발명은 (i) 정지 기간 동안 만성적으로 (즉, 매일) 투여되는 팔로바로텐을 제공하고; (ii) 급성악화 후 비정지 기간 동안 투여 수준을 증가시키고; 그리고 (iii) 늦은 출현의 새로운 이소성 골화를 감소키기기 위해 비정지 기간 동안 투여 기간을 연장시킴으로써 초기 치료 프로토콜시에 개선될 수 있다. 급성악화 (예를 들어, 급성악화 개시 후 84일, 112일 또는 140일 동안 매일 20 또는 10 mg의 고용량 투여)시에 보다 집중적인 치료를 한 정지 기간 동안 매일 치료제(예를 들어, 1일 5 mg)를 투여하면 질병 과정 전반에 걸쳐 팔로바로텐에 대한 노출을 보장할 수 있으며 FOP 환자에 대한 치료 이들을 향상시킬 수 있다.

I. 진행성 골화성 섬유이형성증(FOP)

본 명세서에 기재된 팔로바로텐의 투약 용법은 FOP를 가진 대상체에서 근육 손상 및 이소성 골화를 감소시킨다. 팔로바로텐(또한 4-[(1E)-2-[5,6,7,8- 테트라 하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-3-(1H-피라졸-1-일메틸)-2-나프탈레닐]-에테닐]-벤조산으로도 불림)은 하기 구조를 갖는 레티노산 수용체 감마(RARγ) 선택적 작용제이다:

일부 구현예에서, 팔로바로텐은 본 명세서에 기재된 투약 용법하에 FOP를 갖는 대상체에게 투여된다. FOP는 근육, 힘줄 및 인대의 연조직 부종 (급성악화)과 비정상적인 이소성 골화(HO)의 고통스럽고 재발하는 에피소드로 특징 지어지는 드문 심각한 장애를 일으키는 질환이다. FOP 환자의 급성악화 증상, 진행 및 빈도는 문헌[예를 들어, Pignolo, R. J. et al. J. Bone Miner. Res. 31, 650-656 (2016)]에 자세히 설명되어 있다.

일부 구현예에서, 병변은 유아기부터 시작하여 주요 관절의 점진적 강직에 이르러 움직임이 손실된다. 예후는 불량하며 중간 수명은 40년이다. FOP는 BMP(bone morphogenetic protein) I형 또는 액티빈-유사-키나제 2(ALK2) I형 수용체로 알려진 액티빈 수용체 1A형(ACVR1)의 활성화 돌연변이에 의해 발생한다. 대부분의 FOP 환자는 동일한 점 돌연변이를 가지며, 고전적인 FOP라고 불리는 R206H는 환자의 약 3%는 동일한 유전자에서 다른 돌연변이를 갖는다. 유병률은 지리적, 민족적, 인종적, 또는 성별 선호도가 없는 200만명 중 약 1명으로 추산된다. 이소성 골화는 일생 동안 일시적이며 누적되어 이로 인해 신체와 관절 전체에 발생하는 여분의 뼈의 세그먼트, 시트 및 리본이 발생하여 점진적으로 움직임을 제한한다. 급속하게 성장하는 뼈 돌기는 피부를 통해 돌출되어 통증과 감염의 위험을 일으키는 것으로 알려져 있다. 흉곽에서의 비대칭 HO와 후속적인 대측성 성장은 척추 기형이 급속히 진행되어 흉부 부전 증후군을 일으킬 수 있다. 악턱 관절의 염증은 심각한 충치와 영양 실조를 초래한다.

실시예 3에 기재된 바와 같이, 영상화에 의해 감지된 근육 괴사의 존재는 HO 형성의 증가된 위험을 나타낼 수 있다. 또한, 급성악화 증상 발생 7일 이내에 수행된 영상화에서 관찰된 일부 대상체의 실질적인 근육 괴사의 존재는 임상 증상이 보고되기 전에 궁극적으로 새로운 HO 형성을 유도하는 과정이 시작될 수 있음을 시사한다. 일부 구현예에서, 이러한 관찰에 기초하여, 과정이 시작될 때, 그리고 임상 증상이 명백해지기 전에 팔로바로텐에 노출을 제공하기 위해 비-급성악화(non-flare-up) 기반 투약을 제공하는 것이 도움이 될 수 있다.

일부 구현예에서, 급성악화 활성 기간은 명백한 임상 증상이 없는 경우 명백하게 정지 질환의 가변 길이 간격으로 배치된다.

FOP를 가진 환자에서, 이소성 골화(HO)는 저용량 CT-스캔 영상, 자기 공명 영상(MRI) 및 X-선 영상을 포함하지만 이에 한정되지 않는 당업계에 공지된 다양한 방법을 사용하여 측정될 수 있다. FOP에서 HO의 하나의 임상적으로 관련된 척도는 새로운 HO가 없는 환자에서 급성악화의 비율, 새로운 이소성 뼈 형성을 초래하지 않는 주어진 기간에 걸쳐 환자가 겪은 급성악화의 수 또는 비정지 시간이다.

II. 약제학적 조성물 및 제형

대상체에게 투여하기 위해, 팔로바로텐은 약제학적으로 허용되는 조성물로 제공될 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 조성물은 팔로바로텐 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제를 포함한다. 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 제형화될 수 있다.

팔로바로텐은 중성 형태(즉, 자유 염기 또는 양쪽이온성 중성 형태)로 투여될 수 있다. 선택적으로, 팔로바로텐은 약제 산업에서 통상적으로 사용되는 무독성 산 부가 염 또는 금속 착물과 같은 약제학적으로 허용되는 염으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 산 부가 염의 예로는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 락트산, 파모산, 말레산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 벤조산, 팔미트산, 수베르산, 살리실산, 타르타르산, 메탄술폰산, 톨루엔설폰산, 또는 트리플루오로 아세트산 등; 중합체성 산, 예를 들어, 탄닌산, 카복시메틸 셀룰로오스 등; 및 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 금속 착물은 다른것 중에서 칼슘, 아연 및 철을 포함한다.

일부 구현예에서, 팔로바로텐을 포함하는 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 제조된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 팔로바로텐을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제와 배합하여 제형화된다. 이러한 담체 및 부형제는 약제학적 조성물이 대상체에 의한 경구 섭취를 위한 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리 및 현탁액으로 제형화될 수 있도록 한다.

일부 구현예에서, 경구용 약제학적 조성물은 팔로바로텐 및 하나 이상의 담체 및 부형제를 혼합함으로써 수득된다. 적합한 담체 및 부형제는 충전제, 예를 들어, 락토오스, 수크로즈, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제제, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피 롤리돈(PVP)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 이러한 혼합물은 선택적으로 분쇄되고 보조제가 임의로 첨가된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 정제 또는 당의정 코어를 얻기 위해 형성된다. 일부 구현예에서, 붕해제(예를 들어, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어, 알킬산나트륨)가 첨가된다.

팔로바로텐을 경구 투여하는 경우, 팔로바로텐을 함유하는 약제학적 조성물은 단위 투여 형태일 수 있다(예를 들어, 액체 또는 고체 단위 투여 형태). 제형 중의 팔로바로텐의 농도 및/또는 양은, 예를 들어, 투여될 팔로바로텐의 투여량 및 투여 빈도에 따라 달라질 수 있다.

III. 치료와 투여량

팔로바로텐은 대상체가 급성악화를 경험하고 있는지 여부에 관계없이 FOP를 가진 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 비-급성악화에 근거한 투약(즉, 정지 기간 동안 팔로바로텐 투여)은, 급성악화 과정이 개시될 때 그리고 임상 증상이 명백해지기 전에 대상체에게 팔로바로텐의 노출을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 팔로바로텐은 FOP를 갖는 대상체에게 만성적으로 투여될 수 있고(예를 들어, 정지 기간 동안의 만성 1일 치료) 팔로바로텐의 투여량은 급성악화 동안 증가될 수 있다(예를 들어, 비-정지 기간 동안 급성 1일 치료, 또는 추가의 이소성 골화의 위험이 있는 84일에서 112일 또는 140일의 비정지 기간의 개시 이후의 기간 동안)

비정지 치료 기간의 종료는 일부 경우에 비정지 기간 치료 개시 후 84일, 즉 급성악화 증상 발생 후 84일 동안 이소성 골화 위험 감소로 표시된다. 환자 대상체가 지속적으로 급성악화 증상을 경험하는 경우, 비정지 치료 기간을, 예를 들어, 추가의 28일 또는 56일까지 연장 할 수 있다. 비정지 기간 동안 대상체는 더 높은 1일 부하 투여량의 팔로바로텐(즉, 부하 투여량 및/또는 유지 투여량)으로 치료할 수 있다. 비정지 기간의 종료시에 환자는 정지 기간 동안 투여된 보다 낮은 1일 부하 투여량의 팔로바로텐으로의 치료로 되돌아갈 수 있다. 비정지 상태 투약에서 정지 상태 투약으로의 전환 시점, 즉 비정지 기간의 종료 시점에 대한 결정은 환자가 겪은 증상, 환자의 진료 제공자와의 상담으로 이루어질 수 있는 결정 또는 환자 단독에 의존하며 이에 의해 정의될 수 있다. 본 발명의 투약 용법에서, 대상체가 적어도 2주, 3주, 4주 또는 5주 연속적으로 급성악화 증상을 경험하지 않은 후에 비-정지 투약 수준으로 되돌아갈 수 있다.

일부 구현예에서, 1일 5 mg을 정지 기간 동안 환자 대상체에게 투여하고, 비정지 기간의 개시 후 1일 20 mg을 28일 동안 투여한 다음, 56일 동안 1일 10 mg을 투여하고, 환자가 더 이상 급성악화 증상이 나타나지 않는 경우 1일 5 mg의 투여량으로 되돌아 간다. 선택적으로, 환자가 급성악화 증상을 계속 경험한다면 (즉, 비정지 기간이 지속되는 경우) 1일 10 mg을 사용한 치료는 추가의 28일 또는 56일 동안 연장할 수 있다.

본 발명의 팔로바로텐 투약 용법은 비정지 단계의 개시 후 고용량, 예를 들어 28일 동안 20 mg/일의 부하 투여량에 이어, 예를 들어, 56일 동안 10 mg/일의 유지 투여량을 투여하고, 정지 기간 동안 예를 들어, 5 mg/일의 더 낮은 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 치료 용법에서 사용하기 위한 성인 부하 투여량은 15 내지 20 mg/일이고, 환자 중량 또는 환자의 팔로바로텐 내성에 기초하여 조정될 수 있다. 본 발명의 치료 용법에서 사용하기 위한 성인 유지 투여량은 7.5 내지 10 mg/일이며, 환자 체중 또는 환자의 팔로바로텐 내성에 기초하여 조정될 수 있다.

일부 구현예에서, 팔로바로텐은 급성악화 증상을 관리하기 위한 글루코 코르티코이드, 비-스테로이드성 항염증제, 사이클로-옥시게나제-2 억제제, 류코트리엔 억제제 및 비만 세포 안정화제, 아미노비스포스포네이트, 및 이미타닙 메실레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 다른 약제와 동시투여된다(참조: Briggs et al., Expert Opinion on Orphan Drugs 3:1137-1154 (2015) and Kaplan et al., Clin Proc Intl Clin Consort FOP 4:1 - 100 (2011)). 일부 구현예에서, 그러한 하나 이상의 다른 약제학적 제제는 동일한 질환 또는 병태를 팔로바로텐으로서 치료하도록 고안된다. 일부 구현예에서, 그러한 하나 이상의 다른 약제학적 제제는 상이한 질환 또는 병태를 팔로바로텐으로서 치료하도록 고안된다. 일부 구현예에서, 그러한 하나 이상의 다른 약제는 팔로바로텐의 바람직하지 않은 효과를 치료하도록 고안된다. 일부 구현예에서, 팔로바로텐 및 하나 이상의 다른 약제가 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 팔로바로텐 및 하나 이상의 다른 약제는 상이한 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, 팔로바로텐 및 하나 이상의 다른 약제는 단일 제형으로 함께 제조된다. 일부 구현예에서, 팔로바로텐 및 하나 이상의 다른 약제는 별도로 제조된다.

전형적으로, 팔로바로텐은 투약 단위(예를 들어, 정제, 캡슐 등)의 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 팔로바로텐은 1.5 ㎎, 2 ㎎, 2.5 ㎎, 3 ㎎, 4 ㎎, 5 ㎎, 6 ㎎, 7.5 ㎎, 10 ㎎, 12.5 ㎎, 15 ㎎ 또는 20 ㎎으로부터 선택되는 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 투여량은 원하는 효과를 유지하는데 필요한 한, 하루에 1회 이상(예를 들어, 1일 2회 또는 1일 3회) 내지 1일 1회 간격으로 투여될 수 있다.

실시예

실시예 1 - 급성악화 결과

67명의 급성악화가 치료되었다: 이중 맹검 약물 치료를 받은 40명(10명은 위약을, 9명은 2주 동안 1일 2회 5 mg에 이어 4주 동안 1일 1회 2.5 mg을 투여받고, 21명의 대상체는 팔로바로텐을 2주 동안 1일 1회 10 mg, 4주 동안 1일 1회 5 mg을 투여받았음); 27명은 공개 라벨 팔로바로텐을 투여받았다. 이 67명의 급성악화 중 61명은 (저선량 CT 스캔에 의한) 베이스 라인 이후의 영상으로부터 이용 가능한 결과를 갖는다. 결과는 도 1 및 도 2의 각각의 연구에 대해 요약된다..

새로운 HO는 61명의 급성악화 중 14명, 이중 맹검법 연구에서는 10명, 공개 라벨 확장 연구에서는 4명에서 관찰되었다. 이들 급성악화의 대부분 (14명 중 10명)은 6주 치료(42일) 종료시에 새로운 HO를 초래하였으며, 6주의 추적 관찰(84일)의 종료시에 4명에서 새로운 HO가 발생하였다.

실시예 2 - 성인 코호트를 위한 팔로바로텐 투약 용법

성인 코호트에는 나이와 상관없이 적어도 90%의 골격 성숙도를 달성한 개체가 포함된다. 성인 코호트에 속한 개체는 급성악화에 기반한 치료(예를 들어, 급성악화의 증상이 나타내지 않은 기간 동안에)로서 1일 1회 5 mg씩 팔로바로텐(중성 형태)을 투여 받았다. 이 투약 용법은 임상 증상이 나타나기 전에 HO 과정이 시작될 때 대상체가 팔로바로텐에 노출되도록 하였다.

급성악화를 경험한 성인 코호트의 개체는 팔로바로텐을 20 mg 1일 1회 28일 동안 투여받은 다음, 1일 1회 10 mg을 적어도 56일 동안(총 3개월의 치료) 투여로 증가되 투여량을 투여받았다. 원래 3개월의 종료시에 급성악화가 진행중이면 치료를 4주 단위로 연장하였다. 급성악화가 해소되었을 때, 대상체는 5 mg의 비-급성악화 기반 치료로 되돌아갔다. 10명의 개체가 이 치료를 받았다("PVO 정지/비-정지" 치료: 정지 기간 동안 1일 5 mg PVO, 및 급성악화 증상의 개시 후 28일 동안 매일 20 mg PVO (NQ 부하 투여량)에 이어 56일 동안 매일 10 mg PVO (NQ 유지 투여량)). 결과는 당 환제로 처리된 또는 비처리된 개체("위약/비처리된", 28명의 환자)의 것과 비교하고, 비-정지 기간 동안(즉, 도 3a에서 "PVO 비정지 단독" 그룹) 20 mg 팔로바로텐(PVO)으로 매일 28일 동안에 이어 10 mg의 PVO로 매일 56일 동안에(47명의 환자) 또는 10 mg의 PVO로 14일 동안에 이어 5 mg의 PVO로 매일 28일 동안에(9명의 환자) 처리된 개체의 것과 비교하였다.

급성악화 부위에서 새로운 HO의 평가는 x-선을 사용하여 평가하였고, 낮은-선량 CT 영상은 보조 영상 평가로서 사용하였다. 방사선 사진과 CT 스캔의 해석은 베이스 라인 이미지와 비교하여 급성악화 부위에서의 새로운 HO의 부재 또는 존재에 대한 평가 및 새로운 HO의 존재 여부에 대한 평가를 포함했다. 급성악화 부위의 x-선 및 CT 스캔을 모두 수행하여 후속 연구의 설계를 돕는 HO 평가에 가장 적합한 방법을 선택할 수 있었다. 일관성과 표준화를 보장하기 위해 두 개의 독립적인 절차를 사용하여 HO의 존재 유무에 대한 이미지를 평가했으며 두 경우 모두 치료 그룹 할당에 대해 블라인딩되었다. 1차 판독 과정에서 두 명의 근골격계 방사선자가 단일 영상 방식으로 기준선과 기준선 이미지를 독립적으로 비교했다.

비정지 기간 동안 발생한 새로운 이소성 골화(HO), HO의 양은 "비정지 단독" 처리 그룹에 대해 치료의 개시후 12주 및 "정지/비정지" 처리 그룹에서 20 mg/일 NQ 부하 투여량의 개시 후에 12주를 평가하였다. 이러한 데이터는 "정지/비정지"치료 요법이 급성악화 후에 새로운 뼈 형성을 추가로 억제함을 나타낸다. "위약/비치료" 그룹과 비교하여 "비정지 단독" 그룹에서의 환자는 평균 뼈 용적 형성(새로운 HO)이 75% 감소했으며 "정지/비정지" 그룹에서의 환자는 평균 골 용적 형성(새로운 HO)이 97% 감소했다(도 3a 및 3b 참조). 이 데이터는 또한 본 발명의 "정지/비정지" 치료 용법이 "비정지 단독" 치료(즉, 대상체에서의 급성악화 치료 단독)와 비교하여 평균 뼈 용적 형성(새로운 HO)을 크게 감소시킨다는 것을 보여준다.

실시예 3 - 소아 코호트에 대한 팔로바로텐 투약 용법

소아 코호트는 손/손목 방사선 사진에 의해 결정된 바와 같이 90% 골격 성숙도에 도달하지 않은 18세 미만의 개체를 포함한다. 급성악화를 경험한 소아 코호트의 개체는 1일 1회 20 mg (또는 표 1에 나타낸 바와 같이 중량 조정된 등가 투여량)의 팔로바로텐(중성 형태)을 28일 동안 투여한 다음, 1일 1회 10 mg (또는 표 1에 나타낸 바와 같이 중량 조정된 등가 투여량)의 적어도 56일(총 3개월 치료) 동안 투여받았다. 원래 3개월의 종료시에 급성악화가 진행중이면 치료를 4주 단위로 연장할 수 있다. 급성악화 증상 후, 즉 비정지 기간 동안의 치료 이외에, 소아 환자는 정지 기간(즉, 환자가 급성악화 증상을 경험하지 않거나, 또는 적어도 과거, 예를 들어 2주, 4주, 6주, 8주, 또는 84일 이내에 급성악화 증상을 경험한 적이 없는 경우) 동안에 1일 1회 2.5 내지 5 mg의 팔로베로텐을 만성적으로 투여하는 것이 바람직하다.

[표 1] 소아 환자를 위한 체중-조절 투약 수준

(18세 미만 및 골격 성숙도 ≤ 90%까지)

실시예 4 - 안전 결과

실시예 1에서 기재된 이중 맹검 연구에서의 부작용의 전체 발병률은 97.1%(이용가능한 안전성 데이터를 갖는 34명의 대상체 중 33명)이었으며, 처리 그룹에 걸쳐 용량-관련된 증가가 있었다. 또한 레티노이드-관련된 부작용의 발생률과 중증도에는 용량-관련된 증가가 있었다. 대부분의 레티노이드-관련된 부작용은 경증 또는 중등 중증도였다. 가장 흔하게 보고된 부작용은 건성 피부(58.8%)와 건성 입술(32.4%)이었다. 복용량 감소 또는 치료 중단이 없었다.

결과는 부작용의 전체 발병률은 92.3% (13명 대상체 중 12명)인 공개-라벨 연구(실시예 1에서 기술)에서 유사했다. 레티노이드-관련된 부작용은 모든 대상체에 의해 보고되었는데, 대부분은 경증(69.2%) 중증도였다. 가장 흔하게 보고된 부작용은 건성 피부(69.2%)와 가려움증(61.5%)이었다. 복용량 감소 또는 치료 중단이 없었다.

실시예 5 - 성장판 평가

팔로바로텐이 성장판에 미치는 영향을 평가했다. 1일 팔로바로텐 투여는 Prrx1-R206H 마우스에서 관찰되는 조직학적 성장판 이상과 단축된 장골을 역전시켰다. 이 모델에서, 조직학적 분석은 장골 신장을 주로 담당하는 부위인 성장판 비대화 영역의 높이에서의 상당한 감소를 나타냈다. 팔로바로텐 치료는 Prrx1-R206H 마우스에서 장골 성장 및 거의 정상화된 성장판 구성 및 기질 침착을 보존했다. 이러한 결과는 정상 및 돌연변이체(ACVR1 R206H) 세포 및 조직에서 팔로바로텐이 성장판에 미치는 영향을 시사한다. 야생형 마우스에서 팔로바로텐의 부작용은 FOP 마우스에서 관찰된 유익한 효과와는 대조적이다.

실시예 6 - 대체 투약 용법

내성 문제를 경험한 개체의 경우, 표 2와 표 3에 제공된 바와 같이 대안적인 탈배출 투약 용법을 사용할 수 있다. 정지 기간(Q) 투약 수준은 정지 기간(예를 들어, 환자가 급성악화를 경험하고 있지 않거나 적어도 4주 동안 연속적으로 급성악화 증상을 경험하지 않은 환자) 동안에 만성적으로 투여된다. 비정지(NQ) 투약 수준은 비정지 기간 동안 투여된다. 비정지 기간(NQ) 부하 투여량은 급성악화(예를 들어, 환자가 급성악화 증상을 1회 이상 경험한지 7일 이내) 후 20 내지 40일(예를 들어, 21 내지 30일 또는 28일) 동안 투여된다. NQ 유지 투여량 수준은 적어도 56일의 기간 동안 NQ 부하 투여량 직후에 투여되며 환자의 급성악화 증상이 급성악화 증상이 해결될 때까지 지속된다면 4주 증량, 예를 들어 4 주, 8주 또는 12주로 56일을 초과하여 연장될 수 있다.

[표 2] 성인 환자를 위한 투약 수준

[표 3] 어린이를 위한 체중-조절된 투약식이 요법 (18세 미만 및 골격 성숙도 = 90 %까지)

다른 실시예

본 발명은 특정 구현예와 관련하여 설명되었지만, 본 발명은 추가의 변형이 가능하며, 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리에 뒤따르는 본 발명의 임의의 변형을 포함하며, 본 개시로부터의 그러한 이탈을 포함하는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야의 공지된 또는 통상적인 실시 내에서 이루어지며, 전술한 본질적인 특징에 적용될 수 있음을 이해할 것이다.

모든 간행물, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 그 전체가 참조로 포함되도록 구체적으로 그리고 개별적으로 지시된 것과 동일한 정도로 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

다른 실시예는 다음의 청구범위 내에 있다.

Claims

진행성 골화성 섬유이형성증(fibrodysplasia ossificans progressiva)을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법에 사용하기 위한, 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물로서,
상기 방법은 (i) 상기 대상체가 어떠한 급성악화(flare-up) 증상도 경험하지 않는 기간 동안, 상기 조성물을 5 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일일량으로 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계 및 (ii) 상기 대상체가 적어도 하나의 급성악화 증상을 경험하는 기간 동안, 상기 조성물을 20 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일일량으로 28일 동안 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계에 이어서, 상기 조성물을 10 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일일량으로 적어도 56일 동안 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 대상체의 체중이 60 kg 이상인, 약제학적 조성물.
진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법에 사용하기 위한, 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 여기서 상기 대상체의 체중이 10 kg 내지 20 kg이고,
상기 방법은 (i) 상기 대상체가 어떠한 급성악화 증상도 경험하지 않는 기간 동안, 상기 조성물을 2.5 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일일량으로 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계 및 (ii) 상기 대상체가 적어도 하나의 급성악화 증상을 경험하는 기간 동안, 상기 조성물을 10 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일일량으로 28일 동안 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계에 이어서, 상기 조성물을 5 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일일량으로 적어도 56일 동안 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물.
진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법에 사용하기 위한, 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 여기서 상기 대상체의 체중이 20 kg 내지 40 kg이고,
상기 방법은 (i) 상기 대상체가 어떠한 급성악화 증상도 경험하지 않는 기간 동안, 상기 조성물을 3 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일일량으로 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계 및 (ii) 상기 대상체가 적어도 하나의 급성악화 증상을 경험하는 기간 동안, 상기 조성물을 12.5 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일일량으로 28일 동안 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계에 이어서, 상기 조성물을 6 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일일량으로 적어도 56일 동안 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물.
진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법에 사용하기 위한, 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물로서,
상기 방법은 (i) 상기 대상체가 어떠한 급성악화 증상도 경험하지 않는 기간 동안, 상기 조성물을 4 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일일량으로 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계 및 (ii) 상기 대상체가 적어도 하나의 급성악화 증상을 경험하는 기간 동안, 상기 조성물을 15 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일일량으로 28일 동안 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계에 이어서, 상기 조성물을 7.5 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일일량으로 적어도 56일 동안 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물.
제5항에 있어서, 상기 대상체의 체중이 40 kg 내지 60 kg인, 약제학적 조성물.
진행성 골화성 섬유이형성증을 가진 대상체에서 이소성 골화를 감소시키는 방법에 사용하기 위한, 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물로서,
상기 방법은 상기 대상체가 적어도 하나의 급성악화 증상을 경험하는 기간 동안, 상기 조성물을 20 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일일량으로 28일 동안 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계에 이어서, 상기 조성물을 10 mg의 팔로바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일일량으로 적어도 56일 동안 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 상기 대상체의 체중이 60 kg 이상인, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 56일의 기간이 56일의 기간인, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 56일의 기간 동안 투여되는 양이, 상기 대상체가 적어도 하나의 급성악화 증상을 계속해서 경험할 경우, 추가의 28일 동안 매일 투여되는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 항히스타민제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
제11항에 있어서, 상기 항히스타민제가 국소 투여되는, 약제학적 조성물.
제11항에 있어서, 상기 항히스타민제가 전신 투여되는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체의 피부에 연화제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 급성악화 증상이 붓기, 통증, 홍반, 열감, 강직 및 운동 범위 감소로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
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