MX2008012358A - Proceso para preparar compuestos retinoides. - Google Patents

Abstract

La solicitud reivindica un proceso para la preparación de un modulador de RAR de conformidad con la fórmula Ia o Ib que comprende los pasos de acoplamiento de Heck secuenciales para elaborar la olefina disubstituida.

Description

PROCESO PARA PREPARAR COMPUESTOS RETINOIDES DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se relaciona con un proceso catalizado por paladio eficiente y conveniente para la preparación de compuestos retinoides nuevos de la fórmula la y/o Ib. Los retinoides son análogos estructurales de vitamina A e incluyen compuestos naturales y sintéticos. Los compuestos retinoides tales como ácido transretinoico ("ATRA"), ácido-9-cis-retinoico, ácido trans 3, -didehidroretinoico, ácido 4-oxo retinoico, ácido 13-cis-retinoico y retinol son ligandos pleiotropicos que regulan una gran cantidad de células inflamatorias, inmunitarias y estructurales. Los retinoides modulan la proliferación celular epitelial, morfogénesis en pulmón y diferenciación a través de una serie de receptores nucleares de las hormonas que pertenecen a la superfamilia del receptor esteroide/tiroideo . Los receptores retinoides se clasifican como receptores de ácido retinoico (RAR) y receptores de retinoides X (RXR) que consisten en tres subtipos distintos (a, ß y ?) . ATRA es el ligando natural para los receptores y enlaces de ácido retinoico con afinidad similar a los subtipos a, ß y ?. Un número de agonistas retinoides de RAR a , ß y ? sintéticos también se han descrito en el arte previo (ver, por ejemplo, Belloni et al., Patente Estadounidense No. 5,962,508; Klaus et al, Patente Estadounidense No. 5,986,131; J. - M. Lapierre et Ref . : 196464 Los retinoides tienen potencial significativo en tratar problemas de salud serios. El compuesto I y los compuestos relacionados han mostrado que son agonistas específicos de RARY que son útiles en tratar las enfermedades mencionadas anteriormente. Así un proceso eficiente para la preparación de la o Ib es deseable. la: X4 = OEt Ib: X} « OH Se han revisado rutas sintéticas para compuestos retinoides. (B. Domínguez et al. Org. Prep. Proceed. Int. 2003 35 (3) : 239-306; M. I. Dawson y P. D. Hobbs, en "The Synthetic Chemistry of Retinoids", M. R. Spoon, A. B. Roberts and D. S. Goodman (Eds.), The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, 2da edición, Raven, N.Y. 1994 , P. 5; R. S. H. Liu y A. Asato, Tetrahedron 1984 40:1931). Los moduladores de receptores de retinoides comprenden un grupo estructuralmente diferente de compuestos; sin embargo, los enlaces de olefinas, poliolefinas , bis-arilo y acetilénicos constituyen un dominio estructural común. Por lo tanto, las reacciones de olefinación establecidas utilizan iluros de fosfonio (reacción de ittig) , sales de fosfonio (reacción de Horner-Wadsworth-Emmons ) , acoplamiento de sulfona (síntesis de defina de Julia) son comúnmente utilizadas en síntesis del retinoide. Recientemente, reacciones de acoplamiento cruzado Csp2-Csp2 y Csp2-Csp catalizadas por metal transitorio se han aplicado a la síntesis de moduladores de retinoides. Variantes de acoplamientos cruzados catalizados por metal incluyen el acoplamiento de Negishi, la reacción de Stille, la reacción de Suzuki y la reacción de Heck. Se ha encontrado que los compuestos de 1,2-bis-Aril-eteno tienen características útiles como agonistas de RAR selectivos. Entre este grupo de agonistas de RAR, el ácido 4-[ (E)-2(5, 5,8,8-tetrametil-3-pirazol-l-ilmetil-5, 6 , 7 , 8-tetrahidro-na f t a 1 e n - 2 - i 1 ) - vi n i 1 ] -be n z o i co (Ib) se ha encontrado que es un agonista selectivo de RARy particularmente útil. Una síntesis de ácido 4-[ (E)-2(5, 5,8,8-tetrametil-3-pirazol-l-ilmetil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naf talen-2-il ) -vinil ] -benzoico (la) se ha descrito por J. - M. Lapierre et al. en la Patente WO02/28810 publicada el 11 de abril de 2002 que utiliza un acoplamiento de fosfonato para introducir la olefina E (ESQUEMA DE REACCION A) .

Esquema de Reacción A i A5. R = Me • — »- A6: R = H Paso 5 Una variante de acoplamientos mediados por paladio, ha empleado la reacción de Suzuki, para elaborar la olefina E-disubstituida en la preparación de ácido 4- [-2- (5, 5, 8 , 8-tetrametil-3-pirazol-l-ilmetil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il ) -vinil ] -benzoico (A. Torrado et al., Synthesis 1995 285; ESQUEMA DE REACCION B) . La reacción de Suzuki, sin embargo, requiere la secuencia de múltiples pasos incluyendo la formación de un ácido borónico antes del paso de acoplamiento catalizado por paladio.

ESQUEMA DE REACCION La reacción de Heck {véase a continuación) se ha utilizado para introducir un substituyente de vinilo sobre un anillo aromático. M. Reetz et al. (Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1998 37 (4) : 481-483; W098/42664) ha descrito la olefinación eficiente de 6 metoxi-2-bromo-naftaleno (C3) para producir C4. S. Gibson et al. (Chem. Commun. 2001 779-780) ha reportado complejos fosfapaladaciclicos que catalizan la misma transformación. LaPierre et al. (supra) describen la olefinación de Cl con trimetoxisililetano para producir naftaleno de vinilo C2. ESQUEMA DE REACCION C C1 C2 PdíMeC j^CyPh.PCI NaOAcíanhidro C3 C4 El proceso aquí reivindicado aprovecha dos arilaciones secuenciales de Heck para a un compuesto de etano asimétrico que se realizan en un solo recipiente de reacción sin el aislamiento del derivado de estireno intermedio. Se ha descrito la formación de estilbenos de haluros de arilo y eteno (J. E . Plevyak y R. F. Heck,J. Org Chem. 1978 43 (12) : 2454-2456) . Se ha descrito el acoplamiento de dos haluros de bifenilo con etileno para producir colorantes de estilbeno simétricos (J. Rümper et al, Chemische Berichte/Recueil 1997 130 (9) : 1193-1195) . Estos documentos describen el acoplamiento simétrico o haluros de arilo y etileno que resultan en un estilbeno simétrico. En cambio, la presente invención describe un proceso que permite la incorporación de substituyentes diferentes en una fracción de etileno. La presente invención se relaciona asi con un proceso para preparar un compuesto de la fórmula la que comprende dos acoplamientos de olefina de Heck secuenciales que se pueden transportar en un recipiente sin el aislamiento de un intermediario y el cual opcionalmente incluye la hidrólisis de la a Ib que comprende los pasos de: i 3b: R » Sal de tosilato I la: X4 = OEt 1 — *· 5; R = CH=CH, — *" Ib: X4 = OH (i) exponer una solución de 3b, una primera base, un compuesto de paladio y opcionalmente un ligando fosfina en un solvente orgánico polar a etileno a una temperatura y una presión suficientes para iniciar la substitución del subst ituyente de bromo con etileno y producir 5; (ii) poner en contacto la solución resultante que contiene 5 con el derivado de ácido benzoico 4 -substituido 4 en donde X4 es OH o alcoxiCi-6, X5 es un grupo saliente susceptible al desplazamiento de paladio catalizado, agregando opcionalmente, independientemente uno de otro, la base adicional y/o compuesto de paladio y/o ligando fosfina, a una temperatura suficiente para iniciar la substitución del substituyen.te de bromo con 5 y producir la; (iii) opcionalmente poner en contacto la con una fuente de hidróxido en un solvente orgánico que contiene opcionalmente agua, y aislar el ácido carboxilico cristalino Ib. La frase "un" o "una" entidad de acuerdo a como se utiliza aqui se refiere a uno o más de esa entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o por lo menos un compuesto. Como tal, los términos "un" (o "una"), "uno o más", y "por lo menos uno" se pueden utilizar alternativamente aqui. "Opcional" u "opcionalmente" significa que un evento o circunstancia descrito posteriormente puede pero no necesita ocurrir, y que la descripción incluye los casos en donde el evento o circunstancia y casos en los cuales esto no se hace.

Se ha identificado un proceso eficiente que comprende la preparación de la o Ib y análogos relacionados que comprenden dos reacciones de acoplamiento de Heck secuenciales que se puedan realizar sin el aislamiento de intermediarios para producir olefinas no simétricas de la fórmula la o Ib. El proceso tiene la ventaja agregada que los compuestos que son moduladores de los receptores de RAR potentes no son formados hasta el paso final en la secuencia de reacción que limita la exposición del trabajador a los compuestos potentes farmacológicamente activos. ESQUEMA DE REACCION base R1 = alquenilo, arilo, alilo, alquinilo, benzilo, hidrógeno, alcaoxicarbonilmetil R2 = alquilo, alquenilo, arilo, C02R', OR', SiR3, etc. X = yoduro, bromuro, cloruro, triflato reacción de Heck se define ampliamente como acoplamiento de haluros (SP ) o triflatos de alquenilo o arilo con alquenos que formalmente resultan en la substitución de un átomo de hidrógeno en el reactivo de acoplamiento de alqueno por R1. Se ha revisado la reacción de Heck. (R. F. Heck en Organic Reactions, vol . 24 Malabar 1984; G. T. Crisp, Chem. Soc. Rev. 1998 27:427; S. Bráse y S. de Meijere, "Palladium- catalysed Coupling of Organics Halides to Alienes-The Heck Reaction" in Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions, F. Diederich y P. J. Stang, Eds . Wiley-VCH, Weiheim 1997 p.99-166) . La reacción de Heck es catalizada por paladio. El estado de la valencia de la especie catalítica activa se asume que es Pd(0) que se puede producir in situ por la reducción de una especie de Pd(II) con ligandos fosfina. Los compuestos de paladio reportados que son útiles en la reacción de Heck incluyen, pero no se limitan a, Pd(II) (OAc)2, Pd (PPh3)4, PdCl2 (PPh3) 2, Pd (MeCN) 2C12, Pd(acac)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3 y Pd en soportes sólidos. Mientras que el presente proceso se ejemplifica con Pd(II) (OAc)2, una persona experimentada en la técnica apreciará que otros catalizadores de Pd podrían ser substitudos saliendo del espíritu de la invención. El término "compuesto de paladio" de acuerdo a como se utiliza aquí se refiere a un compuesto de paladio capaz de producir una especie catalíticamente activa que catalize la substitución de un radical de bromo-, iodo- o trifluorosulfoniloxi con una olefina. Las especies de paladio catalíticamente activas han sido comúnmente ligandos fosfina. Se utiliza comúnmente la trifenilfosfina . El término "ligando fosfina" de acuerdo a como se utiliza aquí se refiere a triarilo y triheteroarilfosfinas. El término también se refiere a los bidentatos que han demostrado ser catalizadores eficaces incluyendo, pero no limitando a, 1 , 2-bis- (difenilfosf ino) etano (dppe) , 1 , 3-bis- (difenilfosfino) propano (dppp) , 1,2- (difenilfosfino) butano (dppb) y 1,1' -bis- (difenilfosfino) ferroceno (pddf ) . El término "ligando fosfina" también comprende trialquilfosfinas tales como tri(ter-butil ) fosfinas y similares que tienen que ser utilizadas venta osamente en reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio. El compuesto de paladio utilizado aquí puede contener ligandos fosfina coordinados o un compuesto de paladio tal como paladio (OAc> 2 puede ser utilizado y ligandos fosfina agregados por separado. Cualquier ruta está dentro del alcance contemplado de la invención. La utilidad de la reacción de Heck en síntesis orgánica ha estimulado la investigación extensa para identificar bases, ligandos, aditivos y condiciones de reacción que mejorarán la reactividad y regioselectividad de la reacción. Las bases que tienen ser reportadas incluyen, pero no se limitan a, TEA, etilenodiamina, DABCO y otras aminas secundarias y terciarias, K2C03, Na2C03, KOtBu, NaOAc, K2C03, CaC03 se han incorporado en la mezcla de reacción. La frase "primera base" como se utiliza aquí se refiere a una base orgánica o inorgánica que promueve el acoplamiento catalizado por paladio incluyendo, pero no limitando a, la lista mencionada anteriormente. Plata (I) y sales de talio (I) se han utilizado como aditivos en la reacción de Heck. Las condiciones de transferencia de fase también se han adaptado venta osamente a la reacción de Heck (T. Jeffery Tetrahedron Lett. 1985 26:2667-2670) Un amplio intervalo de solventes se pueden utilizar para realizar la reacción de Heck incluyendo DMF, DMA, NMP, MeCN, DMSO, MeOH, EtOH, ter-butanol, THF, dioxano, benceno, tolueno, mesitileno, xileno, CHC13 y DCE. La reacción funciona lo más comúnmente en solventes apróticos polares tales como los primeros cinco ejemplificados arriba. Es evidente sin embargo que un amplio intervalo de solventes son compatibles con la reacción de Heck y una característica determinativa frecuentemente es solubilidad y la temperatura requerida para efectuar la transformación. La frase "solvente orgánico polar" como se utiliza aquí se refiere a DMF, NMP, DMSO, DMA y MeCN.

El término "solvente orgánico" se refiere al solvente o solventes utilizados en la hidrólisis del éster carboxílico. Una persona experimentada en la técnica reconocerá que muchos solventes pueden ser utilizados incluyendo solventes miscibles en agua e inmiscibles en agua. Los hidróxidos metálicos alcalinos se incluyen comúnmente en el medio de reacción y muchas otras bases también se pueden utilizar. La elección del primer solvente es principalmente un asunto de conveniencia operacional y los ejemplos útiles incluyen, pero no se limitan a, alcoholes inferiores y alcoholes inferiores acuosos. En una modalidad de la invención el primer solvente es una solución de etanol y agua.

La frase "primer solvente orgánico no polar" se refiere a un solvente apropiado para la bromuracion de radical libre del sustituyente de bencilo. Los solventes aceptables incluyen generalmente halocarburos e hidrocarburos; sin embargo, la persona experimentada en la técnica podría confirmar fácilmente la conveniencia de otros solventes específicos que son inertes bajo condiciones de reacción y también están dentro del alcance de la invención. Los solventes comúnmente utilizados incluyen ciclohexano, tetracloruro de carbono y CF3-C6H5. La frase "agente de brominación de radicales libres" como se utilizan aquí se refiere a un reactivo capaz de producir radicales libres de bromo bajo las condiciones de reacción. Los reactivos típicos que pueden ser utilizados como una fuente para los radicales libres de bromo incluyen bromo, N-bromo-succinimida y 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetil-imidazolidina-2 , 4-diona. La frase "iniciador de radical libre" de acuerdo a como se utiliza aquí se refiere a reactivos que pueden generar radicales libres de bromo bajo condiciones de reacción. Comúnmente los iniciadores de radical libre incluyen AIBN y 2,2'- azobis ( 2 , 4-dimetil-pentanonitrilo (Vazo® 52). También se puede utilizar luz para iniciar la formación de radicales de bromo y por lo tanto está dentro del alcance de la invención.

La frase "reactivo de brominación electrofilica" como se utiliza aquí se refiere a un reactivo que genera un átomo de bromo electropositivo capaz de brominar un anillo aromático. El bromo en presencia de los ácidos de Lewis o ácidos próticos es comúnmente como un reactivo de brominación electrofilica . La combinación de HBr y H2C>2 resulta en la producción in situ de Br2. Otras fuentes de bromo electropositivo son bien conocidas en el arte previo y están dentro del alcance de la invención . La frase "derivado de ácido benzoico 4-substituido" de acuerdo a como se utiliza aquí se refiere a un anillo de benceno substituido con un grupo saliente para al ácido carboxilico o éster que puede ser substituido por etileno bajo condiciones de acoplamiento y que generalmente incluyen halógeno o trifluorosulfoniloxi. El éster o el ácido pueden ser substituidos por cualquier grupo que sea compatible con las condiciones de reacción y que se pueda transformar fácilmente en un ácido carboxilico o éster. El término "alquilo" como se utiliza aquí significa residuo de hidrocarburo monovalente saturado, de cadena no ramificada o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" significa un residuo de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono. "alquilCi-io" como se utiliza aquí se refiere a un alquilo compuesto por 1 a 10 carbonos. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos de alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, y octilo. El término "alcoxi" como se utiliza aquí significa - un grupo O-alquil, en donde el alquilo es como se definió arriba tal como metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluyendo sus isómeros. "Alcoxi inferior" como se utiliza aquí significa un grupo alcoxi con un grupo "alquilo inferior" como se definió previamente. "Alcoxi Ci-io" como se utiliza aquí se refiere a un -O-alquil en donde alquilo es Ci-i0. El término alcohol inferior significa un compuesto de R-OH en donde R es un alquilo inferior como se definió aquí. El término "ácido carboxilico" como se utiliza aquí se refiere a un compuesto R-C(=0)OH en donde R es un grupo alquilo como se definió aquí. El término "segunda base" como se utiliza aquí se refiere a una base que se utiliza para retener HBr formado por el desplazamiento del bromuro bencílico con pirazol. Muchas bases se utilizan para este propósito incluyendo bases de amina como fosfatos de metal alcalino tales (incluyendo fosfatos de metal mono, di- y tri-álcali), TEA, DABCO, DI PEA y piridina, carbonatos de metal álcali o alcalinos y carbonato de hidrógeno alcalino y carboxilatos de metal álcali o alcalinos y todas las variantes están dentro del alcance de la invención.

En una modalidad de la presente invención se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula la ó Ib que emplea reacciones secuenciales de Heck que comprenden los pasos de: (i) exponer una solución de bromuro de arilo 3b, opcionalmente como una sal de adición ácida, una primera base, un compuesto de paladio y opcionalmente un ligando fosfina en un solvente orgánico polar a etileno a una temperatura y presión suficientes para iniciar la substitución del subst ituyente de bromo con etileno y producir 5 en una primera reacción de Heck y posteriormente (ii) poner en contacto la solución resultante que contiene 5 con un derivado de ácido benzoico 4-substituido 4 en donde X4 es OH ó alcoxiCi-6 y X5 es un grupo saliente susceptible al desplazamiento catalizado de paladio. En la presente modalidad el éster es hidrolizado opcionalmente al ácido carboxilico correspondiente Ib mediante el contacto de la con una fuente de hidróxido en un solvente orgánico que contiene opcionalmente agua para producir el ácido carboxilico cristalino Ib. Mientras que es ventajoso utilizar la solución de 5 obtenida de la primera reacción de Heck directamente en la segunda reacción de Heck, una persona experimentada en la técnica reconocería claramente que el intermediario de estireno podría ser aislado sin salir del espíritu de la invención. En esta y otras modalidades, la base adicional y/o compuesto de paladio y/o ligando fosfina se pueden agregar antes de la segunda reacción de Heck para realizar velocidades de reacción satisfactorias. Típicamente los reactivo agregados son los mismos a los utilizados inicialmente , sin embargo, los reactivos alternativos que caen dentro del alcance de la invención podrían ser agregados. De manera similar la temperatura y presión de etileno pueden ser ajustadas para iniciar y mantener la substitución del substituyente de bromo con 5 para producir la en una segunda reacción de Heck. En todas las modalidades el éster inicialmente formado, por ejemplo, la es hidrolizado opcionalmente al ácido carboxílico correspondiente mediante el contacto del éster con una fuente de hidróxido en un solvente orgánico que opcionalmente contiene agua. La hidrólisis de ésteres es una transformación rutinaria en síntesis orgánica y existen muchas condiciones alternativas que están dentro del alcance de la invención. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula la o Ib que comprende los pasos de: (i) exponer una solución de una sal de bromuro de arilo 3b, una amina terciaria, Pd(II) (OAc)2 y tris- (o-tolil) fosfina en un solvente orgánico polar a etileno a una temperatura y presión suficientes para iniciar la substitución del substituyente de bromo con etileno y producir el estireno 5 en una primera reacción de Heck y posteriormente (ii) poner en contacto la solución resultante que contiene 5 con un derivado de ácido benzoico -substituido 4 en donde X4 es un alcoxi inferior y X5 es bromo, yodo o trifluorosulfoniloxi . La amina terciaria adicional, Pd(II) (0Ac) 2 y tris- (o-tolil ) fosfina se agregan opcionalmente antes de la segunda reacción de Heck y la temperatura y la presión de etileno se mantienen en un nivel suficiente para iniciar la substitución del subst ituyente de bromo o yodo con para producir el estilbeno la. En esta modalidad el éster es hidrolizado opcionalmente al ácido carboxilico correspondiente Ib mediante el contacto de la con una fuente de hidróxido en un solvente de alcohol inferior y/o éter que contiene opcionalmente agua para producir el ácido carboxilico cristalino Ib. En una modalidad relacionada, el derivado de ácido benzoico 4-substituido esterificado en la segunda reacción de Heck es un éster de ácido 4 -bromobenzoico . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula la ó Ib que comprende los pasos de: (i) exponer una solución de la sal de tosilato de 3b, Pd (II) (OAc) 2, tris- (o-tolil) fosfina y TEA en NMP a etileno a una temperatura y presión suficientes para iniciar la substitución del sustituyente de bromo con etileno y producir 5 y posteriormente (ii) poner en contacto la solución resultante que contiene 5 con p-bromo-benzoato de etilo. El TEA adicional, o una base equivalente, Pd(II) (OAc)2 y tris- (o-tolil) fosfina se pueden agregar opcionalmente antes de la segunda reacción de Heck y la temperatura se mantiene en un nivel suficiente para iniciar la substitución del substituyente de bromo con 5 para producir la. El éster es hidrolizado opcionalmente al ácido carboxilico correspondiente Ib mediante el contacto la con NaOH en un EtOH acuoso para producir el ácido carboxilico cristalino Ib. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula la o Ib que emplea dos reacciones secuenciales de Heck que comprenden los pasos (i) poner en contacto una solución de 2b en un solvente orgánico no polar con un reactivo de brominación de un radical libre y un iniciador de un radical libre a una temperatura suficiente para iniciar la bromuración del substituyente metil bencílico para producir una solución de 3a, (ii) poner en contacto la solución de 3a con pirazol y opcionalmente una segunda base capaz de retener bromuro de hidrógeno, (iii) dividir la solución resultante entre el agua y el tolueno y aislar 3b como una sal de adición ácida o una base libre y (iv) exponer una solución de 3b, opcionalmente como una sal de adición ácida, una primera base, un compuesto de paladio y opcionalmente un ligando fosfina en un solvente orgánico polar a etileno a una temperatura y presión suficientes para iniciar la substitución del substituyente de bromo con etileno y producir 5 en una primera reacción de Heck y posteriormente (v) poner en contacto la solución resultante que contiene 5 con un derivado de ácido benzoico 4-substituido 4 en donde X4 es alcoxi inferior y X5 es un grupo saliente susceptible al desplazamiento catalizado de paladio. La base adicional y/o de compuesto de paladio y/o ligando fosfina se pueden agregar antes de la segunda reacción de Heck y la temperatura se mantiene en un nivel suficiente para iniciar la substitución del substituyente de bromo con 5 para producir la en una segunda reacción de Heck. El éster es hidrolizado opcionalmente al ácido carboxilico correspondiente Ib mediante el contacto de la con una fuente de hidróxido en un solvente de alcohol inferior y/o éter, conteniendo opcionalmente agua, para producir el ácido carboxilico cristalino Ib. Mientras que es ventajoso utilizar la solución de 5 obtenida de la primera reacción de Heck directamente en la segunda reacción de Heck, el estireno podría ser aislado sin salir del espíritu de la invención . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula la o Ib que emplea dos reacciones secuenciales de Heck que comprenden los pasos (i) poner en contacto una solución de 2b en ciclohexano con 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetil-imidazolidina-2 , 4-diona y 2 , 2 ' -azobis ( 2 , 4 -dimet ilpentanenit rilo a una temperatura suficiente para iniciar la bromuración del substituyente metil bencílico para producir una solución de 3a, (ii) poner en contacto la solución de 3a con pirazol y fosfato de potasio tribásico, (iii) dividir la solución resultante entre agua y tolueno y aislar 3b como una sal de adición ácida o una como base libre, (iv) exponer una solución de 3b, TEA, Pd(II) (OAc)2 y tris (o-tolil ) fosfina en NMP a etileno a una temperatura y presión suficientes para iniciar la sustitución del substituyente de bromo con etileno y producir 5 en una primera reacción de Heck y posteriormente (v) poner en contacto la solución resultante que contiene 5 con etil ácido p-bromobenzoico . Se pueden agregar TEA, Pd(II) (OAc) 2 y tris (o-tolil) fosfina adicionales antes de la segunda reacción de Heck y la temperatura y presión de etileno se mantienen en un nivel suficiente para iniciar la substitución del substituyente de bromo con 5 para producir el estilbeno la en una segunda reacción de Heck. En la presente modalidad el éster es hidrolizado opcionalmente al ácido carboxilico correspondiente Ib mediante el contacto de la con NaOH en EtOH acuoso para producir el ácido carboxilico cristalino Ib. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula la o Ib que emplea dos reacciones secuenciales de Heck que comprenden los pasos (i) poner en contacto una solución de 2,5-dimetil-2 , 5-dihidroxi-hexano (la) y tolueno con HC1 acuoso y aislar 2 , 5-dimet il-2 , 5-dicloro-hexano (Ib), (ii) poner en contacto una solución de Ib y tolueno con un ácido de Lewis y aislar 2a, (iii) poner en contacto una solución de 2a y un ácido carboxílico de un reactivo de brominación electrof í lica para producir 2b que se aisla opcionalmente , (iv) poner en contacto una solución de 2b y un solvente orgánico no polar con un reactivo de bromuración del radical libre y un iniciador del radical libre a una temperatura suficiente para iniciar la bromuración del subst ituyente metil bencílico para producir una solución de 3a, (v) poner en contacto la solución de 3a con pirazol y opcionalmente una segunda base capaz de retener HBr, (vi) dividir la solución resultante entre agua y tolueno y aislar 3b como una sal de adición ácida o base libre, (vii) exponer una solución de 3b, opcionalmente como una sal de adición ácida, una primera base, un compuesto de paladio y opcionalmente un ligando fosfina en un solvente orgánico polar a etileno a una temperatura y presión suficiente para iniciar la substitución del substituyente de bromo con etileno y producir 5 en una primera reacción de Heck y posteriormente (viii) poner en contacto la solución resultante que contiene 5 con un derivado de ácido benzoico 4 -subst ituido 4 en donde X4 es alcoxi inferior y X5 es un grupo saliente susceptible al desplazamiento catalizado de paladio. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula la o Ib que emplea dos reacciones secuenciales de Heck que comprenden los pasos (i) poner en contacto una solución de 2,5-dimetil-2 , 5-dihidroxi-hexano (la) en tolueno con ácido clorhídrico acuoso y aislar 2 , 5-dimetil-2 , 5-dicloro-hexane (Ib), (ii) poner en contacto una solución de Ib en un tolueno con AICI3 y aislar 2a, (iii) poner en contacto una solución de 2a con bromo para producir 2b que se aisla opcionalmente , (iv) poner en contacto una solución de 2b en ciclohexano con una 1,3-dibromo-5 , 5-dimetil-imidazolidina-2 , 4 -diona y 2,2'-azobis ( 2 , 4 -dimetilpentanonitrilo a una temperatura suficiente para iniciar la bromuración del sustituyente metil bencílico para producir una solución de 3a, (v) poner en contacto la solución de 3a con pirazol y fosfato de potasio tribásico (vi) dividir la solución resultante entre agua y tolueno y aislar 3b como una sal de adición ácida o base libre, (vii) exponer una solución de 3b, opcionalmente como una sal de adición ácida, TEA, Pd(II) (OAc)2 y tris- (o-tolil ) fosfina en un NMP a etileno a una temperatura y presión de etileno suficiente para iniciar la sustitución del substituyente de bromo con etileno y producir 5 en una primera reacción de Heck y posteriormente (viii) poner en contacto la solución resultante que contiene 5 con un p-bromo-benzoato de etilo. Se pueden agregar opcionalmente TEA, Pd(II) (OAc)2 y tris- (o-tolil) fosfina adicionales antes de la segunda reacción de Heck y la temperatura se mantiene en un nivel suficiente iniciar la sustitución del substituyente de bromo con 5 para producir la en una segunda reacción de Heck. En la presente modalidad el éster es hidrolizado opcionalmente al ácido carboxílico correspondiente Ib mediante el contacto de la con NaOH y EtOH acuoso para producir el ácido carboxilico cristalino Ib. Las abreviaturas comúnmente utilizadas incluyen: acetilo (Ac) , ter-butoxicarbonil (Boc) , bencilo (Bn) , butilo (BU) , 1, 4-diazabiciclo [2, 2, 2] octano (DABCO), dibencilideneacetona (dba), 1 , 2-dicloroetano (DCE), diclorometano (DCM), di-iso-propiletilamina ( DI PEA) , ?,?-dimetil acetamida (DMA) , 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), N, -dimetilformamida (DMF), sulfoxido de dimetilo (DMSO), (difenilfosfino) -etano (dppe) , (difenilfosfino) ferroceno (dppf ) , etilo (Et) , acetato de etilo (EtOAc) , etanol (EtOH) , dietil éter (Et20) , ácido acético (HOAc) , cromatografía líquida de alta presión (HPLC) , metanol (MeOH) , punto de fusión (mp) , metilo (Me) , acetonitrilo (MeCN) , espectro de masa (ms) , metil t-butil éter (MTBE) , N-met il-pirrolidona (NMP) , dicromato de piridinio (PDC), fenilo (Ph), i-propilo (i-Pr) , zso-propyl (banda del z'-), libras por pulgada cuadrada (psi), piridina (pyr) , temperatura ambiente (rt o RT) , trietilamina (TEA o Et3N) , ácido trifluoroacético (TFA) , cromatografía de capa 1,1' -bis-fina (TLC) , tetrahidrofurano (THF) , monohidrato de ácido p-toluenosulfonico (TsOH o pTsOH) , 4-Me-Ce6H4S02- o tosilo (Ts) . La nomenclatura convencional incluyendo los prefijos normal (n) , iso(i-), secundario ( sec- ) , terciario ( ter- ) y neo tienen su significado acostumbrado cuando se utiliza con una fracción alquilo. (J. Rigaudy and D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon, Press Oxford.) . El ejemplo siguiente ilustra el proceso descrito aquí. Este ejemplo se proporciona para permitir a personas experimentadas en la técnica para entender más claramente y practicar la presente invención y no se debe considerar como limitación del alcance de la invención, sino simplemente como que es ilustrativo y representativo de la misma. EJEMPLOS Ejemplo 1 Paso A- Un reactor revestido de vidrio de 100 galones fue cargado con la (No. de registro CAS 110-03-2, 18.1 Kg) , tolueno (30.4 Kg) y 37% de HC1 (225 Kg) . La mezcla bifásica fue agitada durante la noche a RT . Después de drenar la capa inferior, la solución de tolueno se agregó a A1C13 (1.23 Kg) durante 1 hora. La mezcla fue dejada en reposo a 60°C por 2 horas. Una solución de HC1 acuosa (2.93 Kg de HC1 diluido al 37% con 7.07 Kg de agua) se agregó a la mezcla de reacción y la capa inferior se desechó. La capa orgánica fue lavada con agua adicional (5.07 L) , las fases separadas y el tolueno fueron extraídos por destilación al vacío y substituidas con ácido propiónico (20.42 Kg) . La solución además fue concentrada hasta que menos de 0.1% de tolueno permanece. Se agregaron ácido propiónico adicional (6.17 Kg) , H20 (12.3 L) y HBr al 48% (19.9 Kg) seguidos por H202 al 30% agregado durante 1 hora mientras que se mantenía la temperatura interna entre 50-60°C. La reacción fue agitada por 1 hora después de que la adición era completa entonces la temperatura fue aumentada a 80°C por una hora adicional. La reacción fue apagada con la solución de sulfito de sodio (2 Kg Na2S03 y 19.3 Kg de H20) seguida por un H20 adicional (72 L) . La mezcla resultante fue dejada en reposo durante la noche a 20°C después filtrada para producir 28.6 Kg (82% de rendimiento para los 3 pasos) de 2b. paso B - Un reactor revestido de vidrio de 100 galones fue cargado con 2b (28 Kg) , 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetil-imidazolidina-2, 4-diona (22.83 Kg) , 2, 2' -azobis (2, 4-dimetil-pentanonitrilo) (Vazo® 52, E. I . DuPont de Nemours) (481 g) y ciclohexano (151 Kg) . La mezcla fue calentada a 55°C resultando en una emisión de calor lenta con la temperatura que aumenta a 65°C. Después de 1 hora a 65°C la reacción fue apagada con una solución de sulfito de sodio acuosa (19.3 Kg Na2S03 en 166L de H20) . La capa acuosa fue eliminada y la capa orgánica fue lavada con agua (100 L) . El ciclohexano fue extraído mediante destilación a presión atmosférica y substituido con NMP (75 Kg) . La solución resultante fue transferida a una mezcla seca de pirazol (6.83 Kg) y K3P04 (21 Kg) . NMP adicional (18 Kg) se agregó y la mezcla se calentó entre 105 y 120°C por 2.5 horas. La solución fue transferida dentro de 150 litros de agua. Se agregaron tolueno (98 Kg) y agua adicional (26 L) y las capas fueron separadas después de permanecer en reposo durante la noche. La capa acuosa fue extraída nuevamente con tolueno (52 Kg) y las fracciones de tolueno combinadas fueron lavadas dos veces con agua (100 L) . La solución de tolueno resultante se agregó hasta p-TsOH-H20 (16 Kg) . Se agregó tolueno adicional (33 Kg) y la mezcla se calentó a 58°C hasta que la solución era homogénea. La mezcla fue enfriada hasta aproximadamente 45°C en donde primero los cristales aparecen y después a 10°C. El lodo resultante fue filtrado y lavado con tolueno adicional (39 Kg) . El producto crudo (37 Kg) fue suspendido en tolueno (250 Kg) , se agregó NaOH acuoso (9 Kg de NaOH al 50% y 46 Kg de H20) y la mezcla se calentó a 40°C. La capa acuosa fue extraída y la solución de tolueno fue lavada con H20 (50L) . La solución de tolueno resultante fue agregada a carbono (2 Kg) y permaneció en reposo por varias horas antes de filtrar a través de una almohadilla de CELITE© (5 Kg) . La torta se lava con tolueno adicional (30 Kg) y los filtrados combinados de tolueno fueron agregados a una solución de P-TsOH Kg H20 en MeOH (13.57 Kg p-TsOH-H20 y 25 kilogramos de MeOH) . Aproximadamente 50 Kg de MeOH fueron extraídos mediante destilación y la solución restante fue enfriada lentamente a 5°C y se dejó reposar durante la noche. La filtración, se lavó con tolueno (50 Kg) y secada al vacío (horno al vacío a 50°C con purga de nitrógeno) produjo 24 Kg (46% total) de la sal de tosilato de 3b.

Paso C - Una solución concentrada de sal de tosilato de 3b (24 Kg) , TEA (16 Kg) , Pd(OAc)2 (24.1 g) , tri-o-tolilfosfina (72 g) y NMP (73 Kg) fue preparada y desgasificada con 3 ciclos de nitrógeno/vacío. Esta solución concentrada es estable si está protegida de calor y oxígeno por lo menos 1 semana. En seis corridas sucesivas un sexto de la solución concentrada fue introducida en un reactor a presión (disco de ruptura 300 psi) ( 26.88 kg/cm2 ) y el etileno fue introducido a 150 psi ( 13.44 kg/cm2 ) . La temperatura fue aumentada a 120°C mientras que la presión interna se aumenta a 200 psi mediante etileno adicional. Después de 3 horas la temperatura fue reducida a 80°C y el etileno fue descargado. El lodo resultante fue transferido a un recipiente de contención. Después de que se completan las seis corridas, los lodos combinados fueron cargados con Pd(OAc)2(24 g) , tri-o-tolilfosfina (72 g) , y TEA (5.6 Kg) adicionales. A la mezcla se agrega p-bromo-benzoato de etilo y la temperatura fue aumentada a 105° C. La reacción fue agitada por 5 horas, enfriada y dividida entre ciclohexano (150 Kg) y agua (70 L) . La capa de agua fue retirada y la solución de ciclohexano lavada dos veces con agua (2 x 60 L) . Después de que la mayor parte del ciclohexano fue extraída mediante destilación atmosférica, el agua (120 L) fue agregada y el ciclohexano restante fue extraído mediante destilación. Al residuo se agregó etanol (140 Kg) , H20 (35 L) y NaOH al 50% (24 Kg) y la mezcla calentada a reflujo por 14 horas. La temperatura fue disminuida a 60°C y la mezcla filtrada a través de una almohadilla de CELITE® (3 Kg) . La torta fue lavada dos veces con 1:1 (v:v) una mezcla de etanol agua (2 x 26 Kg) . El volumen de etanol fue extraído mediante destilación a presión atmosférica. H2S04 fue introducido (20 Kg) seguido por THF (178 Kg) y a las capas se les permitió separarse después de mezclarse cuidadosamente. La capa acuosa inferior fue drenada y la solución de THF fue clarificada mediante filtración. El THF fue extraído mediante destilación a presión atmosférica y substituido por acetato de n-butilo (140 Kg totales) a una velocidad que el volumen seguía siendo relativamente constante. El ácido Ib se cristalizó durante la sustitución de solvente . La temperatura fue reducida a 10° C y la mezcla permaneció en reposo durante la noche. El material fue filtrado y lavado con n-butil acetato (21 Kg) para producir 15 Kg (78%) de Ib. Las características descritas en la descripción anterior, o reivindicaciones siguientes, expresadas en sus formas específicas o en términos de los medios para realizar la función descrita, o un método o un proceso para lograr el resultado descrito, como apropiado, pueden, por separado, o en cualquier combinación de tales características, ser utilizadas para realizar la invención en diversas formas de las mismas. La invención anterior se ha descrito en cierto detalle en forma de ilustración y ejemplo, para propósitos de claridad y entendimiento. Será obvio para una persona experimentada en la técnica que los cambios y modificaciones se pueden practicar dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se debe entender que la descripción anterior está pensada para ser ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención debe, por lo tanto, ser determinado no con referencia a la descripción anterior, sino en cambio se debe determinar con referencia a las reivindicaciones anexas siguientes, junto con el alcance total de los equivalentes a los cuales se autorizan tales reivindicaciones. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en esta solicitud son incorporadas aquí por referencia en su totalidad para todos los propósitos al mismo alcance como si cada patente individual, solicitud de patente o publicación fueran de este modo indicados individualmente . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula la o Ib la: X4 = OEt Ib: X4 - OH caracterizado porque comprende los pasos (i) exponer una solución de 3b, en donde R es Br, sal de tosilato una primera base, un compuesto de paladio y opcionalmente un ligando fosfina en un solvente orgánico polar a etileno a una temperatura y una presión suficientes para iniciar la substitución del substituyente de bromo con etileno y producir 5 en donde R es -CH=CH2; (ii) poner en contacto la solución resultante que contiene 5 con el derivado de ácido benzoico 4 -substituido 4 en donde X4 es OH o alcoxiCi- 6 , X5 es un grupo saliente susceptible al desplazamiento de paladio catalizado, agregando opcionalmente , independientemente uno de otro, la base adicional y/o compuesto de paladio y/o ligando fosfina, a una temperatura suficiente para iniciar la substitución del substituyente de bromo con 5 y producir la; (iii) opcionalmente poner en contacto la con una fuente de hidróxido en un solvente orgánico que contiene opcionalmente agua, y aislar el ácido carboxilico cristalino Ib.
2. 2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la primera fase es una amina terciaria, el compuesto de paladio es Pd(II) (IAc)2, el ligando fosfina es tris- (o-tolil ) fosfina, el solvente orgánico es un alcohol inferior y/o un éter y el derivado de ácido benzoico 4- substituido es un p-bromo-benzoato de alquilo, p-yodo-benzoato de alquilo o p-trifluorometanosulfoniloxi-benzoato de alquilo.
3. 3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la primera base es trietilamina, el derivado de ácido benzoico 4 -substituido es p-bromo-benzoato de etilo, el solvente orgánico es etanol acuoso y el solvente orgánico polar es N-metil-pirrolidona .
4. 4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende los pasos de: (i) poner en contacto una solución de 2b en donde X3 es H en un solvente orgánico no polar con un reactivo de brominación de un radical libre y un iniciador de un radical libre a una temperatura suficiente para iniciar la bromuración del substituyente metil bencílico para producir una solución de 3a , en donde X3 es Br, (ii) poner en contacto la solución de 3a con pirazol y opcionalmente una segunda base capaz de captar bromuro de hidrógeno, (iii) dividir la solución resultante entre el agua y el tolueno y aislar 3b en donde X3 es -C2H3N2 como una sal de adición ácida o una base libre.
5. 5. Un proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la primer base es una trietilamina, el compuesto de paladio es Pd(II) (OAc)2, el ligando fosfina es tris-o-tolil) fosfina, el solvente orgánico es etanol acuoso, el derivado de ácido benzoico 4- substituido es p-bromo-benzoato de etilo, el solvente orgánico polar es N-metil-pirrolidona, el solvente orgánico no polar es ciclohexano, el reactivo de brominación de radical libre es 1, 3-dibromo-5, 5-dimetil- imidazolina-2, 4-diona, el iniciador de radical libre es 2, 2' -azobis (2, 4- dimetilpentanonitrilo y la segunda base es fosfato de potasio tribásico.
6. 6. Un proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque además comprende los pasos de (i) poner en contacto una solución de 2, 5-dimetil-2, 5-dihidroxi- hexano (la) en donde X1 es hidroxi y tolueno con ácido clorhídrico acuoso y aislar 2 , 5-dimetil-2 , 5-dicloro-hexano (Ib) donde X1 es Cl; (ii) poner en contacto solución de Ib y tolueno con ácido de Lewis y aislar 2a en donde X2 es H; y, (iii) poner en contacto una solución de 2a y un ácido carboxílico de un reactivo de brominación electrofilica para producir 2b en donde X2 es Br que se aisla opcionalmente.
7. 7. Un proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la primer base es una trietilamina , el compuesto de paladio es Pd(II) (OAc)2, el ligando fosfina es tris- (o-tolil) fosfina, el solvente orgánico es alcohol inferior, el derivado de ácido benzoico 4 -substituido es p- bromo-benzoato de etilo, el solvente orgánico polar es N-metil-pirrolidona, el solvente orgánico no polar es ciclohexano, el agente de brominación de radical libre es 1,3-dibromo-5 , 5-dimetil-iraidazolina-2 , 4-diona , y la segunda base es fosfato de potasio tribásico. El ácido de Lewis es AICI3, el ácido carboxilico es ácido propionico y el agente de brominación electrofilica es peróxido de hidrógeno y bromuro de hidrógeno.