ES2963348T3 - Métodos para tratar la osificación heterotópica - Google Patents

Métodos para tratar la osificación heterotópica Download PDF

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Clarissa Desjardins
Donna Roy Grogan
Jeffrey Neal Packman
Mark Harnett
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Abstract

La invención presenta regímenes de dosificación y formulaciones farmacéuticas para la administración oral de palovaroteno. Los regímenes de dosificación pueden reducir la osificación heterotópica, reducir el número de brotes y/o reducir la gravedad de los brotes en sujetos que padecen fibrodisplasia osificante progresiva. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para tratar la osificación heterotópica
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Algunos pacientes con fibrodisplasia osificante progresiva (FOP) experimentan daños en los músculos, tendones y/o ligamentos, p. ej., edema de tejidos blandos y necrosis muscular, especialmente con el inicio simultáneo de síntomas de brote. Estas lesiones espontáneas de los músculos, tendones y/o ligamentos, y las debidas a traumatismos, pueden conducir a la osificación heterotópica, pueden causar un dolor tremendo y pueden incapacitar a la persona afectada. En la actualidad no existen tratamientos autorizados para las lesiones en los músculos, tendones y/o ligamentos en sujetos con FOP que prevengan la osificación heterotópica.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención presenta pautas posológicas y formulaciones farmacéuticas para la administración oral de palovaroteno.
La invención presenta un método para reducir la osificación heterotópica en un sujeto con fibrodisplasia osificante progresiva (conocida también como miositis osificante progresiva, una enfermedad caracterizada por el daño en el tejido muscular) caracterizada por un periodo quiescente y un periodo no quiescente tal como se define en las reivindicaciones.
En realizaciones particulares, al cabo de 112 días se continúa con la dosis de mantenimiento diaria durante 28 días más (es decir, un total de 140 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de la dosis de mantenimiento hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En algunas realizaciones, se administra una dosis inicial diaria de 20 mg durante 28 días, se administra una dosis de mantenimiento diaria de 10 mg durante 56 días y la cantidad administrada durante el periodo quiescente es de 5 mg/día. En algunas realizaciones, se administra una dosis inicial diaria de 15 mg durante 28 días y se administra una dosis de mantenimiento diaria de 10 mg durante 56 días y la cantidad administrada durante el periodo quiescente es de 5 mg/día. Una vez resuelto el periodo no quiescente, el sujeto puede volver a la pauta posológica del periodo quiescente de nivel inferior.
En una realización, la invención presenta un método para reducir la osificación heterotópica en un sujeto con fibrodisplasia osificante progresiva caracterizada por periodos quiescentes y periodos no quiescentes, incluyendo el método: (i) administrar 3,0 /- 2,0 mg/día de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante los periodos quiescentes, y (ii) administrar una cantidad de entre 10 mg/día de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y 20 mg/día de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante de 84 a 140 días después del inicio de un periodo no quiescente.
En una realización, la invención presenta un método para reducir la osificación heterotópica en un sujeto con fibrodisplasia osificante progresiva caracterizada por periodos quiescentes y periodos no quiescentes, incluyendo el método: (i) administrar 5 mg/día de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante los periodos quiescentes, y (ii) administrar 20 mg/día de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante 28 días seguidos de 10 mg/día de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante 56 días después del inicio de un periodo no quiescente. En una realización adicional, la invención presenta un método para reducir la osificación heterotópica en un sujeto con fibrodisplasia osificante progresiva caracterizada por periodos quiescentes y periodos no quiescentes, incluyendo el método: (i) administrar 5 mg/día de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante los periodos quiescentes, y (ii) administrar 20 mg/día de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante 28 días seguidos de 10 mg/día de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante 84 días después del inicio de un periodo no quiescente. En una realización adicional más, la invención presenta un método para reducir la osificación heterotópica en un sujeto con fibrodisplasia osificante progresiva caracterizada por periodos quiescentes y periodos no quiescentes, incluyendo el método: (i) administrar 5 mg/día de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante los periodos quiescentes, y (ii) administrar 20 mg/día de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante 28 días seguidos de 10 mg/día de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante 112 días después del inicio de un periodo no quiescente.
La invención presenta un método para reducir la osificación heterotópica en un sujeto con fibrodisplasia osificante progresiva caracterizada por un periodo quiescente y un periodo no quiescente, incluyendo el método: (i) durante el periodo quiescente administrar diariamente al sujeto una cantidad de 5 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (ii) durante el periodo no quiescente administrar diariamente al sujeto 20 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante 28 días, seguido de administrar diariamente al sujeto 10 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante al menos 56 días. Opcionalmente, al cabo de 56 días se continúa con la dosis diaria de 10 mg durante 28 días más (es decir, un total de 84 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 10 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En algunas realizaciones, al cabo de 84 días se continúa con la dosis diaria de 10 mg durante 28 días más (es decir, un total de 112 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 10 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En realizaciones particulares, al cabo de 112 días se continúa con la dosis diaria de 10 mg durante 28 días más (es decir, un total de 140 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 10 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen.
La invención presenta un método para reducir la osificación heterotópica en un sujeto con fibrodisplasia osificante progresiva caracterizada por un periodo quiescente y un periodo no quiescente, en donde el sujeto pesa de 10 a 20 kg, incluyendo el método: (i) durante el periodo quiescente administrar diariamente al sujeto una cantidad de 2,5 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (ii) durante el periodo no quiescente administrar diariamente al sujeto 10 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante 28 días, seguido de administrar diariamente al sujeto 5 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante al menos 56 días. Opcionalmente, al cabo de 56 días se continúa con la dosis diaria de 5 mg durante 28 días más (es decir, un total de 84 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 5 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En algunas realizaciones, al cabo de 84 días se continúa con la dosis diaria de 5 mg durante 28 días más (es decir, un total de 112 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 5 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En realizaciones particulares, al cabo de 112 días se continúa con la dosis diaria de 5 mg durante 28 días más (es decir, un total de 140 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 5 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen.
La invención presenta un método para reducir la osificación heterotópica en un sujeto con fibrodisplasia osificante progresiva caracterizada por un periodo quiescente y un periodo no quiescente, en donde el sujeto pesa de 20 a 40 kg, incluyendo el método: (i) durante el periodo quiescente administrar diariamente al sujeto una cantidad de 3 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (ii) durante el periodo no quiescente administrar diariamente al sujeto 12,5 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante 28 días, seguido de administrar diariamente al sujeto 6 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante al menos 56 días. Opcionalmente, al cabo de 56 días se continúa con la dosis diaria de 6 mg durante 28 días más (es decir, un total de 84 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 6 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En algunas realizaciones, al cabo de 84 días se continúa con la dosis diaria de 6 mg durante 28 días más (es decir, un total de 112 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 6 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En realizaciones particulares, al cabo de 112 días se continúa con la dosis diaria de 6 mg durante 28 días más (es decir, un total de 140 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 6 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen.
La invención presenta un método para reducir la osificación heterotópica en un sujeto con fibrodisplasia osificante progresiva caracterizada por un periodo quiescente y un periodo no quiescente, en donde el sujeto pesa de 40 a 60 kg, incluyendo el método: (i) durante el periodo quiescente administrar diariamente al sujeto una cantidad de 4 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (ii) durante el periodo no quiescente administrar diariamente al sujeto 15 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante 28 días, seguido de administrar diariamente al sujeto 7,5 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante al menos 56 días. Opcionalmente, al cabo de 56 días se continúa con la dosis diaria de 7,5 mg durante 28 días más (es decir, un total de 84 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 7,5 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En algunas realizaciones, al cabo de 84 días se continúa con la dosis diaria de 7,5 mg durante 28 días más (es decir, un total de 112 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 7,5 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En realizaciones particulares, al cabo de 112 días se continúa con la dosis diaria de 7,5 mg durante 28 días más (es decir, un total de 140 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 7,5 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen.
La invención presenta un método para reducir la osificación heterotópica en un sujeto con fibrodisplasia osificante progresiva caracterizada por un periodo quiescente y un periodo no quiescente, en donde el sujeto pesa 60 kg o más, incluyendo el método: (i) durante el periodo quiescente administrar diariamente al sujeto una cantidad de 5 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (ii) durante el periodo no quiescente administrar diariamente al sujeto 20 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante 28 días, seguido de administrar diariamente al sujeto 10 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante al menos 56 días. Opcionalmente, al cabo de 56 días se continúa con la dosis diaria de 10 mg durante 28 días más (es decir, un total de 84 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 10 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En algunas realizaciones, al cabo de 84 días se continúa con la dosis diaria de 10 mg durante 28 días más (es decir, un total de 112 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 10 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En realizaciones particulares, al cabo de 112 días se continúa con la dosis diaria de 10 mg durante 28 días más (es decir, un total de 140 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 10 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen.
La invención presenta un método para reducir la osificación heterotópica en un sujeto con fibrodisplasia osificante progresiva caracterizada por un periodo quiescente y un periodo no quiescente, incluyendo el método: (i) durante el periodo quiescente administrar diariamente al sujeto una cantidad de 4 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (ii) durante el periodo no quiescente administrar diariamente al sujeto 15 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante 28 días, seguido de administrar diariamente al sujeto 7,5 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante al menos 56 días. Opcionalmente, al cabo de 56 días se continúa con la dosis diaria de 7,5 mg durante 28 días más (es decir, un total de 84 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 7,5 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En algunas realizaciones, al cabo de 84 días se continúa con la dosis diaria de 7,5 mg durante 28 días más (es decir, un total de 112 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 7,5 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En realizaciones particulares, al cabo de 112 días se continúa con la dosis diaria de 7,5 mg durante 28 días más (es decir, un total de 140 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 7,5 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen.
La invención presenta un método para reducir la osificación heterotópica en un sujeto con fibrodisplasia osificante progresiva caracterizada por un periodo quiescente y un periodo no quiescente, en donde el sujeto pesa de 10 a 20 kg, incluyendo el método: (i) durante el periodo quiescente administrar diariamente al sujeto una cantidad de 1 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (ii) durante el periodo no quiescente administrar diariamente al sujeto 7,5 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante 28 días, seguido de administrar diariamente al sujeto 3 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante al menos 56 días. Opcionalmente, al cabo de 56 días se continúa con la dosis diaria de 3 mg durante 28 días más (es decir, un total de 84 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 3 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En algunas realizaciones, al cabo de 84 días se continúa con la dosis diaria de 3 mg durante 28 días más (es decir, un total de 112 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 3 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En realizaciones particulares, al cabo de 112 días se continúa con la dosis diaria de 3 mg durante 28 días más (es decir, un total de 140 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 3 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen.
La invención presenta un método para reducir la osificación heterotópica en un sujeto con fibrodisplasia osificante progresiva caracterizada por un periodo quiescente y un periodo no quiescente, en donde el sujeto pesa de 20 a 40 kg, incluyendo el método: (i) durante el periodo quiescente administrar diariamente al sujeto una cantidad de 2,5 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (ii) durante el periodo no quiescente administrar diariamente al sujeto 10 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante 28 días, seguido de administrar diariamente al sujeto 5 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante al menos 56 días. Opcionalmente, al cabo de 56 días se continúa con la dosis diaria de 5 mg durante 28 días más (es decir, un total de 84 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 5 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En algunas realizaciones, al cabo de 84 días se continúa con la dosis diaria de 5 mg durante 28 días más (es decir, un total de 112 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 5 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En realizaciones particulares, al cabo de 112 días se continúa con la dosis diaria de 5 mg durante 28 días más (es decir, un total de 140 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 5 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen.
La invención presenta un método para reducir la osificación heterotópica en un sujeto con fibrodisplasia osificante progresiva caracterizada por un periodo quiescente y un periodo no quiescente, en donde el sujeto pesa de 40 a 60 kg, incluyendo el método: (i) durante el periodo quiescente administrar diariamente al sujeto una cantidad de 3 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (ii) durante el periodo no quiescente administrar diariamente al sujeto 12,5 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante 28 días, seguido de administrar diariamente al sujeto 6 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante al menos 56 días. Opcionalmente, al cabo de 56 días se continúa con la dosis de mantenimiento diaria durante 28 días más (es decir, un total de 84 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 6 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En algunas realizaciones, al cabo de 84 días se continúa con la dosis diaria de 6 mg durante 28 días más (es decir, un total de 112 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 6 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En realizaciones particulares, al cabo de 112 días se continúa con la dosis diaria de 6 mg durante 28 días más (es decir, un total de 140 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 6 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen.
La invención presenta un método para reducir la osificación heterotópica en un sujeto con fibrodisplasia osificante progresiva caracterizada por un periodo quiescente y un periodo no quiescente, en donde el sujeto pesa 60 kg o más, incluyendo el método: (i) durante el periodo quiescente administrar diariamente al sujeto una cantidad de 4 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (ii) durante el periodo no quiescente administrar diariamente al sujeto 15 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante 28 días, seguido de administrar diariamente al sujeto 7,5 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante al menos 56 días. Opcionalmente, al cabo de 56 días se continúa con la dosis diaria de 7,5 mg durante 28 días más (es decir, un total de 84 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 7,5 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En algunas realizaciones, al cabo de 84 días se continúa con la dosis diaria de 7,5 mg durante 28 días más (es decir, un total de 112 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 7,5 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En realizaciones particulares, al cabo de 112 días se continúa con la dosis diaria de 7,5 mg durante 28 días más (es decir, un total de 140 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 7,5 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen.
La invención presenta un método para reducir la osificación heterotópica en un sujeto con fibrodisplasia osificante progresiva caracterizada por un periodo quiescente y un periodo no quiescente, incluyendo el método: (i) durante el periodo quiescente administrar diariamente al sujeto una cantidad de 5 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (ii) durante el periodo no quiescente administrar diariamente al sujeto 10 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante al menos 56 días. Opcionalmente, al cabo de 56 días se continúa con la dosis diaria de 10 mg durante 28 días más (es decir, un total de 84 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 10 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En algunas realizaciones, al cabo de 84 días se continúa con la dosis diaria de 10 mg durante 28 días más (es decir, un total de 112 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 10 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En realizaciones particulares, al cabo de 112 días se continúa con la dosis diaria de 10 mg durante 28 días más (es decir, un total de 140 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 10 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen.
La invención presenta un método para reducir la osificación heterotópica en un sujeto con fibrodisplasia osificante progresiva caracterizada por un periodo quiescente y un periodo no quiescente, incluyendo dicho método: (i) durante el periodo quiescente administrar diariamente al sujeto una cantidad de 5 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (ii) durante el periodo no quiescente administrar diariamente al sujeto 15 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante 28 días, seguido de administrar diariamente al sujeto 10 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante al menos 56 días. Opcionalmente, al cabo de 56 días se continúa con la dosis diaria de 10 mg durante 28 días más (es decir, un total de 84 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 10 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En algunas realizaciones, al cabo de 84 días se continúa con la dosis diaria de 10 mg durante 28 días más (es decir, un total de 112 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 10 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En realizaciones particulares, al cabo de 112 días se continúa con la dosis diaria de 10 mg durante 28 días más (es decir, un total de 140 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 10 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen.
La invención presenta un método para reducir la osificación heterotópica en un sujeto con fibrodisplasia osificante progresiva caracterizada por un periodo quiescente y un periodo no quiescente, comprendiendo dicho método: (i) durante el periodo quiescente administrar diariamente al sujeto una cantidad de 5 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (ii) durante el periodo no quiescente administrar diariamente al sujeto 10 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante 28 días, seguido de administrar diariamente al sujeto 10 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante al menos 56 días. Opcionalmente, al cabo de 56 días se continúa con la dosis diaria de 10 mg durante 28 días más (es decir, un total de 84 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 10 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En algunas realizaciones, al cabo de 84 días se continúa con la dosis diaria de 10 mg durante 28 días más (es decir, un total de 112 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 10 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen. En realizaciones particulares, al cabo de 112 días se continúa con la dosis diaria de 10 mg durante 28 días más (es decir, un total de 140 días) si el sujeto sigue experimentando brotes o síntomas de brote, o se continúa con la pauta de dosis de 10 mg hasta que los brotes o síntomas de brote remitan o cesen.
En cualquiera de los métodos anteriores, el sujeto puede ser un adulto. Como alternativa, el sujeto puede ser un niño o adolescente que no ha alcanzado el 90 % de madurez ósea.
En cualquiera de los métodos anteriores, el método puede incluir además administrar al sujeto un antihistamínico (p. ej., por vía tópica o sistémica).
En cualquiera de los métodos anteriores, el método puede incluir además administrar a la piel del sujeto un emoliente.
En cualquiera de los métodos anteriores, el método puede incluir además administrar al sujeto un corticoesteroide (p. ej., por vía tópica o sistémica).
Como se utiliza en la presente, el término “osificación heterotópica” u “OH” se refiere a la presencia de hueso en tejido blando donde no existe normalmente hueso. La OH puede ser causada por la fibrodisplasia osificante progresiva, una enfermedad genética rara.
Como se utiliza en la presente, el término “reducir la tasa de brotes” se refiere a una reducción en el número o la frecuencia de brotes en sujetos que se someten a tratamiento con palovaroteno utilizando los métodos descritos en la presente en comparación con sujetos sin tratar.
Como se utiliza en la presente, el término “periodo quiescente” se refiere a periodos de tiempo durante los cuales un sujeto con FOP no experimenta un periodo no quiescente.
Como se utiliza en la presente, el término “periodo no quiescente” se refiere a periodos de tiempo durante los cuales un sujeto con FOP experimenta un brote o corre el riesgo de osificación heterotópica desencadenada por un brote o una intervención quirúrgica.
Como se utiliza en la presente, el término “reducir la intensidad de los brotes” se refiere a una reducción promedio en uno o más síntomas de brote en sujetos que se someten a tratamiento con palovaroteno utilizando los métodos descritos en la presente en comparación con sujetos sin tratar.
Como se utiliza en la presente, el término “reducir la osificación heterotópica” se refiere a la reducción promedio en la cantidad de hueso formado, o el número de sitios en los que se forma hueso, en tejido blando en sujetos que se someten a tratamiento con palovaroteno utilizando los métodos descritos en la presente en comparación con sujetos sin tratar.
Como se utiliza en la presente, el término “brote” se refiere a síntomas relacionados con una inflamación local en un sitio anatómico donde se inicia la OH. En sujetos con FOP un brote local se caracteriza por inflamación, dolor, eritema, calor, rigidez y disminución del arco de movimiento antes de la formación de hueso evidente. Tal inflamación local y las lesiones incipientes pueden asociarse con la presencia y la acumulación de células inmunitarias innatas, que incluyen mastocitos que se cree que desempeñan un papel importante en la inducción y el inicio del proceso de formación de la OH. Como consecuencia, el tratamiento de referencia actual para los pacientes con FOP incluye el tratamiento sistémico con corticoesteroides en las 24 horas siguientes al inicio de un brote, continuando el tratamiento durante varios días para reducir la inflamación y el dolor. Sin embargo, no se ha demostrado que los corticoesteroides prevengan de forma fiable la OH. Los brotes suelen ser provocados por lesiones y pueden incluir, por ejemplo, brotes después de una intervención quirúrgica para extirpar hueso de un tejido blando en un sujeto con FOP. Los métodos descritos en la presente pueden ser útiles para el tratamiento de FOP después de una intervención quirúrgica.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1 es un diagrama que muestra los resultados de los brotes de un estudio con doble ocultación que incluía 40 sujetos.
La FIG. 2 es un diagrama que muestra los resultados de los brotes de un estudio sin ocultación que incluía 27 sujetos. Las FIGS. 3A y 3B son diagramas que muestran una comparación del volumen de osificación heterotópica nueva entre (i) el tratamiento episódico de pacientes con FOP (es decir, el tratamiento durante periodos no quiescentes solamente) y (ii) las pautas terapéuticas de la presente invención que incluyen el tratamiento durante periodos tanto quiescentes como no quiescentes. Los pacientes del grupo “Placebo/Sin tratar” se trataron con una pastilla de azúcar o no se trataron (28 pacientes). Los pacientes del grupo “PVO No quiescente solamente” se trataron con ya sean 20 mg de palovaroteno (PVO) al día durante 28 días seguidos de 10 mg de PVO al día durante 56 días (47 pacientes) o 10 mg de PVO al día durante 14 días seguidos de 5 mg de PVO al día durante 28 días (9 pacientes). Los pacientes del grupo “PVO Quiescente/No quiescente” se trataron con 5 mg de PVO al día durante el periodo quiescente y con 20 mg de PVO al día durante 28 días (dosis inicial NQ) seguidos de 10 mg de PVO al día durante 56 días (dosis de mantenimiento NQ) después del inicio de síntomas de brote, es decir, el inicio de un periodo no quiescente (10 pacientes). La FIG. 3A muestra los tres grupos con las dos dosis de “PVO No quiescente solamente” agrupadas, y
la FIG. 3B muestra las dos dosis de “PVO No quiescente solamente” como barras separadas. La FIG. 3B muestra que duplicar la cantidad de palovaroteno administrado solamente durante periodos no quiescentes ejerció un pequeño efecto sobre el volumen de osificación heterotópica nueva (es decir, 2672 mm3 frente a 2216 mm3). En cambio, la cantidad de osificación heterotópica nueva se redujo drásticamente cuando el tratamiento incluía la administración de palovaroteno durante los periodos tanto quiescentes como no quiescentes (es decir, 212 mm3).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención presenta pautas posológicas y formulaciones farmacéuticas para la administración oral de palovaroteno. Las pautas posológicas pueden reducir la osificación heterotópica, reducir el número de brotes y/o reducir la intensidad de los brotes en sujetos que padecen fibrodisplasia osificante progresiva. Los estudios clínicos anteriores como se describen en “A Phase 2 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Efficacy and Safety Study of a RAR gamma, Specific Agonist (Palovarotene) in the Treatment of Preosseous Flare-ups in Subjects with Fibrodysplasia Ossificans Progressiva” en ClinicalTrial.gov para el tratamiento de la fibrodisplasia osificante progresiva utilizando palovaroteno se diseñaron para proporcionar una terapia breve durante periodos no quiescentes con la suposición de que: (i) la formación de hueso nueva ocurriría en gran parte solamente justo después de un brote; (ii) el tratamiento que comienza en los 7 días siguientes al inicio de un brote sería suficiente para reducir o prevenir la osificación heterotópica; y (iii) limitar el tratamiento a periodos no superiores a 6 semanas sería suficiente para prevenir la osificación heterotópica. La justificación para proporcionar un tratamiento basado en brotes se basa en la observación de que la FOP es una enfermedad crónica caracterizada por episodios de brotes agudos que dan como resultado la formación de osificación heterotópica nueva e incapacidad que empora progresivamente. Entre los periodos de actividad de brote (es decir, periodos no quiescentes) hay intercalados intervalos de duración variable de quiescencia aparente de la enfermedad en los que no hay presentes síntomas clínicos y durante los cuales se desconocía si ocurría o no la formación de hueso.
Estos estudios han puesto de manifiesto que comenzar el tratamiento en los 7 días siguientes al inicio de un brote puede ser demasiado tarte para reducir significativamente la osificación heterotópica ya que el proceso de formación de hueso puede iniciarse antes de que se reconozcan los síntomas de brote. Además, los resultados de los estudios parecen indicar que puede ser necesario el tratamiento prolongado para garantizar que el sujeto se beneficie del tratamiento con palovaroteno en el momento en el que se inicie el proceso de formación de hueso, durante y después de que se inicie el brote. Por último, los resultados de los estudios permiten suponer que el tratamiento a corto plazo (es decir, el tratamiento limitado a un periodo de 6 semanas) puede ser insuficiente ya que en algunos sujetos la osificación heterotópica nueva era evidente después de 6 semanas (pero no se observaba durante el periodo de tratamiento).
Por último, no se observaron efectos adversos sobre el cartílago de crecimiento según se detectó por radiografías de rodilla y mano/muñeca en niños que se sometieron al tratamiento breve, de 6 semanas; lo cual apunta a que se podrían utilizar pautas terapéuticas más largas en niños.
La presente invención puede mejorar con respecto a los protocolos de tratamiento anteriores al (i) proporcionar palovaroteno administrado de forma prolongada (es decir, diariamente) durante los periodos quiescentes; (ii) aumentar el nivel posológico durante los periodos no quiescentes después de los brotes; y (iii) prolongar la duración de la dosificación durante los periodos no quiescentes para reducir la osificación heterotópica nueva de aparición tardía. Administrar el tratamiento diariamente durante los periodos quiescentes (p. ej., 5 mg al día), con un tratamiento más intensivo en el momento en que se produzca un brote (p. ej., la administración de una dosis más alta de 20 o 10 mg al día, durante 84, 112 o 140 días después del inicio de un brote), puede garantizar la exposición a palovaroteno a lo largo de todo el proceso patológico, y puede mejorar el beneficio terapéutico para los pacientes con FOP.
I. Fibrodisplasia osificante progresiva (FOP)
Las pautas posológicas de palovaroteno descritas en la presente reducen el daño muscular y la osificación heterotópica en un sujeto con FOP. El palovaroteno (denominado también ácido 4-[(1E)-2-[5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-3-(1H-pirazol-1-ilmetil)-2-naftalenil]etenil]benzoico) es un agonista selectivo del receptor gamma del ácido retinoico (RAR<y>) que tiene la estructura:
En algunas realizaciones, el palovaroteno se administra en las pautas posológicas descritas en la presente a un sujeto con FOP. La FOP es una enfermedad rara, muy incapacitante caracterizada por episodios dolorosos, recidivantes de inflamación de los tejidos blandos (brotes) y osificación heterotópica (HO) anómala en los músculos, tendones y ligamentos. Los síntomas de brote, su progresión y frecuencia en pacientes con FOP se han descrito en detalle (p. ej., Pignolo, R. J.et al., J. Bone Miner. Res.31,650-656 (2016)).
En algunas realizaciones, las lesiones comienzan en la segunda infancia y conducen a anquilosis progresivas de las principales articulaciones con la consiguiente pérdida de movimiento. El pronóstico es malo y la esperanza de vida media es de 40 años. La FOP es causada por una mutación activante en el receptor de proteínas morfogénicas óseas (BMP, por sus siglas en inglés) de tipo I o el receptor de activina de tipo 1A (ACVR1), conocido también como el receptor de la cinasa similar a la activina 2 (ALK2) de tipo I. La mayoría de los pacientes con FOP tienen la misma mutación puntual, R206H, denominada FOP clásica, aunque aproximadamente el 3 % de los pacientes tienen otras mutaciones en el mismo gen. La prevalencia se estima que es de aproximadamente 1 por cada 2 millones de personas, sin preferencia por zona geográfica, etnia, raza o sexo. La osificación heterotópica es episódica y acumulativa a lo largo de toda la vida, lo cual hace que se desarrollen segmentos, láminas y bandas de hueso extra por todo el cuerpo y a través de las articulaciones, que restringen progresivamente el movimiento. Se sabe que los espolones óseos que crecen rápidamente protruyen de la piel, lo cual provoca dolor y riesgo de infecciones. La OH asimétrica en la caja torácica y el consiguiente crecimiento contralateral pueden conducir a una progresión rápida a deformidad vertebral y provocar el síndrome de insuficiencia torácica. Las anquilosis de las articulaciones temporomandibulares dan como resultado caries dentales graves y desnutrición.
Como se describe en el Ejemplo 3, la presencia de necrosis muscular según se detecta mediante la obtención de imágenes puede indicar un mayor riesgo de formación de OH. Además, la presencia de necrosis muscular considerable en algunos sujetos observada en imágenes obtenidas en los 7 días siguientes al inicio de síntomas de brote hace pensar que el proceso que conduce finalmente a la formación de OH nueva puede comenzar antes de que se perciban síntomas clínicos. Teniendo en cuenta estas observaciones, en algunas realizaciones, puede ser útil proporcionar una dosificación no basada en brotes para proporcionar exposición a palovaroteno cuando comience el proceso y antes de que los síntomas clínicos sean evidentes.
En algunas realizaciones, hay periodos de actividad de brote intercalados entre intervalos de duración variable de enfermedad aparentemente quiescente en ausencia de síntomas clínicos obvios.
En un paciente con FOP, la osificación heterotópica (OH) se puede medir utilizando diversidad de métodos conocidos en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, TAC de baja dosis, resonancia magnética (RM) y radiografía. Un parámetro de interés clínico de la OH en FOP es la proporción de brotes en un paciente sin OH nueva, el número de brotes o periodos no quiescentes experimentados por un paciente a lo largo de un periodo de tiempo dado que no dan como resultado nueva formación de hueso heterotópica.
II. Composición y formulación farmacéuticas
Para la administración a un sujeto, el palovaroteno se puede proporcionar en composiciones farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones farmacéuticamente aceptables incluyen palovaroteno y uno o más portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para la administración en forma sólida o líquida.
El palovaroteno se puede administrar en forma neutra (es decir, la base libre o la forma neutra zwitteriónica). Opcionalmente, el palovaroteno se puede administrar como una sal farmacéuticamente aceptable, tal como sales de adición de ácido o complejos metálicos atóxicos que se utilizan comúnmente en la industria farmacéutica. Los ejemplos de sales de adición de ácido que se podría utilizar en los métodos de la invención incluyen ácido orgánicos tales como el ácido acético, láctico, pamoico, maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico, palmítico, subérico, salicílico, tartárico, metanosulfónico, toluenosulfónico o trifluoroacético, o similares; ácidos poliméricos tales como el ácido tánico, la carboximetilcelulosa o similares; y ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o similares. Los complejos metálicos que se podrían utilizar en los métodos de la invención incluyen calcio, cinc y hierro, entre otros.
En algunas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica que incluye palovaroteno para la administración oral. En algunas realizaciones, se formula una composición farmacéutica combinando palovaroteno con uno o más portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables. Tales portadores y excipientes permiten formular la composición farmacéutica como comprimidos, pastillas, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas densas y suspensiones, para la ingestión oral por parte de un sujeto.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas para el uso oral se obtienen mezclando palovaroteno y uno o más portadores y excipientes. Los portadores y excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, materiales de relleno tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparados de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona (PVP). En algunas realizaciones, una mezcla de este tipo se muele opcionalmente y se añaden opcionalmente adyuvantes. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se conforman para obtener comprimidos o núcleos de grageas. En algunas realizaciones, se añaden agentes disgregantes (p. ej., polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico, o una sal de este, tal como alginato de sodio).
Cuando el palovaroteno se administra por vía oral, una composición farmacéutica que contiene palovaroteno puede estar en una forma farmacéutica unitaria (p. ej., forma farmacéutica unitaria líquida o sólida). La concentración y/o la cantidad de palovaroteno en la formulación puede variar dependiendo de, p. ej., la dosificación de palovaroteno que se vaya a administrar y la frecuencia de administración.
III. Terapia y dosificación
El palovaroteno se puede administrar a un sujeto con FOP independientemente de que el sujeto esté experimentando un brote. Por ejemplo, una dosificación no basada en brotes (es decir, administrar palovaroteno durante los periodos quiescentes) puede proporcionar al sujeto exposición a palovaroteno cuando se inicie el proceso de brote y antes de que los síntomas clínicos sean evidentes. En algunas realizaciones, el palovaroteno se puede administrar a un sujeto con FOP de forma prolongada (p. ej., tratamiento diario prolongado durante los periodos quiescentes y no quiescentes). En algunas realizaciones, el palovaroteno se puede administrar a un sujeto con FOP de forma prolongada (p. ej., tratamiento diario prolongado durante los periodos quiescentes) y la dosificación de palovaroteno se puede incrementar durante los brotes (p. ej., tratamiento diario breve durante los periodos no quiescentes o durante un periodo después del inicio de un periodo no quiescente de 84 días a 112 o 140 días de duración durante el cual existe el riesgo de más osificación heterotópica).
El final del periodo de tratamiento no quiescente está marcado por una reducción en el riesgo de osificación heterotópica en algunos casos 84 días después del inicio del tratamiento del periodo no quiescente, es decir, 84 días después de la aparición de síntomas de brote. Si un paciente experimenta síntomas de brote persistentes, el periodo de tratamiento no quiescente se puede prolongar en, p. ej., otros 28 días o 56 días. Durante el periodo no quiescente el sujeto puede tratarse con dosis diarias más altas de palovaroteno (es decir, dosis iniciales y/o dosis de mantenimiento). Al final del periodo no quiescente, el sujeto puede volver al tratamiento con dosis diarias más bajas de palovaroteno administradas durante los periodos quiescentes. La decisión de cuándo pasar de una dosificación no quiescente a una dosificación quiescente, es decir, el final del periodo no quiescente, depende de, y puede estar condicionada por, los síntomas experimentados por el sujeto, una decisión que se puede tomar consultando con un profesional sanitario a cargo del paciente o que puede tomar el paciente solo. En las pautas posológicas de la invención, el sujeto puede volver al nivel posológico no quiescente después de que el sujeto no haya experimentado síntomas de brote durante al menos 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas o 5 semanas consecutivamente.
En algunas realizaciones, se administran 5 mg al día a un sujeto durante los periodos quiescentes, se administran 20 mg al día durante 28 días después del inicio de un periodo no quiescente seguidos de 10 mg al día durante 56 días y se vuelve a una dosis de 5 mg al día si el paciente ha dejado de experimentar síntomas de brote. Opcionalmente, el tratamiento con 10 mg al día se puede prolongar durante 28 días o 56 días más si el paciente sigue experimentando síntomas de brote (es decir, el periodo no quiescente persiste).
Las pautas posológicas de palovaroteno de la invención comprenden administrar una dosis más alta después del inicio de una fase no quiescente una dosis inicial, p. ej., 20 mg/día durante 28 días seguida de una dosis de mantenimiento, p. ej., 10 mg/día durante 56 días y administrar una dosis más baja durante los periodos quiescentes, p. ej., 5 mg/día. Las dosis iniciales en adultos para el uso las pautas terapéuticas de la invención son de 15 a 20 mg/día y pueden ajustarse según el peso del paciente o la tolerabilidad al palovaroteno en un paciente. Las dosis de mantenimiento en adultos para el uso en las pautas terapéuticas de la invención son de 7,5 a 10 mg/día y pueden ajustarse según el peso del paciente o la tolerabilidad al palovaroteno en un paciente.
En algunas realizaciones, el palovaroteno se coadministra con uno o más agentes farmacéuticos diferentes que incluyen, pero no se limitan a, glucocorticoides para controlar los síntomas de brote, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, inhibidores de leucotrienos y estabilizadores de mastocitos, aminobisfosfonatos y mesilato de imatinib (véanse Briggset al., Expert Opinión on Orphan Drugs3:1137-1154 (2015) y Kaplanet al., Clin Proc Intl Clin ConsortFOP 4:1 -100 (2011)). En algunas realizaciones, tales uno o más agentes farmacéuticos diferentes están diseñados para tratar la misma enfermedad o afección que el palovaroteno. En algunas realizaciones, tales uno o más agentes farmacéuticos diferentes están diseñados para tratar una enfermedad o afección diferente al palovaroteno. En algunas realizaciones, tales uno o más agentes farmacéuticos diferentes están diseñados para tratar un efecto no deseado del palovaroteno. En algunas realizaciones, el palovaroteno y uno o más agentes farmacéuticos diferentes se administran a la vez. En algunas realizaciones, el palovaroteno y uno o más agentes farmacéuticos diferentes se administran en momentos diferentes. En algunas realizaciones, el palovaroteno y uno o más agentes farmacéuticos diferentes se preparan juntos en una única formulación. En algunas realizaciones, el palovaroteno y uno o más agentes farmacéuticos diferentes se preparan por separado.
Normalmente, el palovaroteno se administra en forma de una unidad de dosificación (p. ej., comprimido, cápsula, etc.). En algunas realizaciones, el palovaroteno se administra en una dosis seleccionada de 1,5 mg, 2 mg, 2,5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg o 20 mg.
En algunas realizaciones, la dosis se puede administrar en intervalos que varían de más de una vez al día (p. ej., dos veces al día o tres veces al día) a una vez al día, durante el tiempo que sea necesario para mantener el efecto deseado.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 - Resultados de los brotes
Se han tratado sesenta y siete brotes: 40 con medicación con doble ocultación (10 sujetos recibieron placebo, 9 sujetos recibieron palovaroteno en una dosis de 5 mg una vez al día durante 2 semanas seguida de 2,5 mg una vez al día durante 4 semanas, y 21 sujetos recibieron palovaroteno en una dosis de 10 mg una vez al día durante 2 semanas seguida de 5 mg una vez al día durante 4 semanas); y 27 recibieron palovaroteno sin ocultación. Sesenta y uno de estos 67 brotes disponen de resultados de la obtención de imágenes posiniciales (mediante TAC de baja dosis). Los resultados se resumen para los respectivos estudios en las FIGS. 1 y 2.
Se ha observado OH nueva en 14 de 61 brotes, diez en el estudio con doble ocultación y cuatro en el estudio de prolongación sin ocultación. La mayoría de estos brotes (10 de 14) dieron como resultado OH nueva al final del tratamiento de 6 semanas (Día 42) y cuatro dieron como resultado OH nueva al final del seguimiento de 6 semanas (Día 84).
Ejemplo 2 - Pauta posológica de palovaroteno para una cohorte de adultos
La cohorte de adultos incluye personas que han alcanzado al menos el 90 % de madurez ósea independientemente de su edad. Las personas de la cohorte de adultos recibieron palovaroteno (forma neutra) en una dosis de 5 mg una vez al día como un tratamiento no basado en brotes (p. ej., durante periodos en los que no había presentes síntomas de un brote). Esta pauta posológica garantizó que los sujetos hubieran estado expuestos a palovaroteno cuando comenzó el proceso de OH , antes de la presencia de síntomas clínicos.
Las personas de la cohorte de adultos que experimentaron un brote recibieron una dosificación más alta de palovaroteno en una dosis de 20 mg una vez al día durante 28 días, seguida de 10 mg una vez al día durante al menos 56 días (un total de 3 meses de tratamiento). El tratamiento se prolongó en incrementos de 4 semanas si el brote persistía al cabo de los 3 meses originales. Cuando el brote se hubo resuelto, los sujetos volvieron al tratamiento no basado en brotes de 5 mg. Diez personas recibieron este tratamiento (tratamiento “PVO Quiescente/No quiescente”: 5 mg de PVO al día durante el periodo quiescente y 20 mg de PVO al día durante 28 días (dosis inicial NQ) seguidos de 10 mg de PVO al día durante 56 días (dosis de mantenimiento NQ) después del inicio de síntomas de brote). Los resultados se compararon con los de personas tratadas con una pastilla de azúcar o sin tratar (“Placebo/Sin tratar”, 28 pacientes), y con personas tratadas con ya sean 20 mg de palovaroteno (PVO) al día durante 28 días seguidos de 10 mg de PVO al día durante 56 días (47 pacientes) o 10 mg de PVO durante 14 días seguidos de 5 mg de PVO durante 28 días (9 pacientes) durante un periodo no quiescente (es decir, grupo “PVO No quiescente solamente” en la FIG. 3A).
La evaluación de OH nueva en el sitio del brote se realizó utilizando rayos X y se empleó TAC de baja dosis como una evaluación mediante la obtención de imágenes secundaria. La interpretación de las radiografías y los TAC incluía la evaluación de la ausencia o presencia de OH nueva en el sitio del brote en comparación con la imagen inicial, y el volumen de OH nueva, si estuviera presente. Realizar tanto radiografías como TAC del sitio del brote permitió seleccionar el método más apropiado para la evaluación de OH, lo cual facilita el diseño de estudios posteriores. Para garantizar la uniformidad y la armonización, las imágenes se evaluaron para determinar la presencia o ausencia de OH utilizando dos procedimientos independientes, en ambos de los cuales se desconocía la asignación del grupo de tratamiento. En el proceso de Interpretación principal, dos radiólogos musculoesqueléticos compararon de forma independiente las imágenes iniciales y posiniciales dentro de una única modalidad de obtención de imágenes.
El volumen de osificación heterotópica (OH) nueva, la OH que ocurría durante el periodo no quiescente, se evaluó 12 semanas después del inicio del tratamiento para el grupo de tratamiento “No quiescente solamente” y 12 semanas después del inicio de la dosis inicial NQ de 20 mg/día en el grupo de tratamiento “Quiescente/No quiescente”. Estos datos indican que la pauta terapéutica “Quiescente/No quiescente” inhibe además la nueva formación de hueso después de los brotes. En lo que respecta al grupo de “Placebo/Sin tratar”, los pacientes del grupo “No quiescente solamente” tuvieron un 75 % de reducción en el volumen medio de formación de hueso (OH nueva) y los pacientes del grupo “Quiescente/No quiescente” tuvieron un 97 % de reducción en el volumen medio de formación de hueso (OH nueva) (véanse las FIGS.
3A y 3B). Estos datos también muestran que las pautas terapéuticas de “Quiescente/No quiescente” de la invención redujeron en gran medida el volumen medio de formación de hueso (OH nueva) en comparación con el tratamiento “No quiescente solamente” (es decir, tratar solamente los brotes en los sujetos).
Ejemplo 3 - Pauta posológica de palovaroteno para la cohorte pediátrica
La cohorte pediátrica incluye personas menores de 18 años que no han alcanzado el 90 % de madurez ósea según se determina mediante radiografías de la mano/muñeca. Las personas de la cohorte pediátrica que experimentan un brote reciben palovaroteno (forma neutra) en una dosis de 20 mg una vez al día (o una dosis equivalente ajustada según el peso como se muestra en la Tabla 1) durante 28 días, seguida de 10 mg una vez al día (o una dosis equivalente ajustada según el peso como se muestra en la Tabla 1) durante al menos 56 días (un total de 3 meses de tratamiento). El tratamiento se puede prolongar en incrementos de 4 semanas si el brote persiste al cabo de los 3 meses originales. Además del tratamiento después de síntomas de brote, es decir, durante un periodo no quiescente, los pacientes pediátricos se pueden tratar de forma prolongada durante un periodo quiescente (es decir, cuando el paciente no experimenta síntomas de brote o no ha experimentado síntomas de brote en un plazo de al menos las últimas, p. ej., 2 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 84 días) con entre 2,5 y 5 mg de palovaroteno una vez al día.
Tabla 1. Niveles posológicos ajustados según el peso para pacientes pediátricos
Ejemplo 4 - Resultados de seguridad
La incidencia global de eventos adversos en el estudio con doble ocultación descrito en el Ejemplo 1 fue del 97,1 % (33 de 34 sujetos con datos de seguridad disponibles), con aumentos relacionados con la dosis en los grupos de tratamiento. También hubo aumentos relacionados con la dosis en la incidencia y la intensidad de los eventos adversos asociados con los retinoides. La mayoría de los eventos adversos asociados con los retinoides fueron de intensidad moderada o ligera. Los eventos adversos notificados con mayor frecuencia en general fueron sequedad de la piel (58,8 %) y sequedad de los labios (32,4 %). No hubo reducciones de la dosis ni suspensiones definitivas del tratamiento.
Los hallazgos fueron similares en el estudio sin ocultación (descrito en el Ejemplo 1) en el que la incidencia global de eventos adversos fue del 92,3 % (12 de 13 sujetos). Todos los sujetos notificaron eventos adversos asociados con los retinoides; la mayoría eran de intensidad ligera (69,2 %). Los eventos adversos notificados con mayor frecuencia en general fueron sequedad de la piel (69,2 %) y prurito (61,5 %). No hubo reducciones de la dosis ni suspensiones definitivas del tratamiento.
Ejemplo 5 - Evaluación del cartílago de crecimiento
Se evaluaron los efectos de palovaroteno sobre los cartílagos de crecimiento. La dosificación diaria de palovaroteno corrigió las alteraciones histológicas del cartílago de crecimiento y acortó los huesos largos observados en ratonesPrrxl-R206H.En este modelo, el análisis histológico reveló una reducción significativa en la altura de la zona hipertrófica del cartílago de crecimiento, una región principalmente responsable de la elongación de los huesos largos. El tratamiento con palovaroteno preservó el crecimiento de los huesos largos, y casi normalizó la organización y deposición matricial del cartílago de crecimiento en ratonesPrrx1-R206H.Estos resultados sugieren efectos opuestos del palovaroteno sobre el cartílago de crecimiento en células y tejidos normales y mutados (ACVR1 R206H). Los efectos adversos de palovaroteno en ratones genéticamente intactos contrastan con los efectos beneficiosos observados en ratones con FOP.
Ejemplo 6 - Pautas posológicas alternativas
Para las personas que experimentan problemas de tolerancia, se puede emplear una pauta posológica disminuida gradualmente como las que se proporcionan en las Tablas 2 y 3. El nivel posológico del periodo quiescente (Q) se administra de forma de forma prolongada durante el periodo quiescente (p. ej., cuando el paciente no experimenta un brote o a personas que no han experimentado síntomas de brote durante al menos 4 semanas consecutivamente). El nivel posológico no quiescente (NQ) se administra durante el periodo no quiescente. La dosis inicial del periodo no quiescente (NQ) se administra durante de 20 a 40 días (p. ej., de 21 a 30 días, o 28 días) después del inicio de un brote (p. ej., en un plazo de 7 días desde que el paciente experimente uno o más síntomas de brote). El nivel posológico de mantenimiento NQ se administra justo después de la dosis inicial NQ durante un periodo de al menos 56 días y se puede prolongar más de 56 días en incrementos de 4 semanas, p. ej., 4, 8 o 12 semanas, si los síntomas de brote del paciente persisten hasta que los síntomas de brote se resuelvan.
Tabla 2. Niveles osoló icos ara acientes adultos
Tabla 3: Pautas osoló icas austadas se ún el eso ara niños menores de 18 años madurez ósea < 90 %)

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso en un método para reducir la osificación heterotópica en un sujeto con fibrodisplasia osificante progresiva, comprendiendo dicho método: (i) durante un periodo en el que el sujeto no experimenta ningún síntoma de brote y no corre el riesgo de osificación heterotópica desencadenada por una intervención quirúrgica, administrar por vía oral diariamente al sujeto una cantidad de 5 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (ii) durante un periodo en el que el sujeto experimenta al menos un síntoma de brote o corre el riesgo de osificación heterotópica desencadenada por una intervención quirúrgica, administrar por vía oral diariamente al sujeto 20 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante 28 días, seguido de administrar diariamente al sujeto 10 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante al menos 56 días.
2. Palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sujeto pesa 60 kg o más.
3. Palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso en un método para reducir la osificación heterotópica en un sujeto con fibrodisplasia osificante progresiva, en donde el sujeto pesa de 10 a 20 kg, comprendiendo dicho método: (i) durante un periodo en el que el sujeto no experimenta ningún síntoma de brote y no corre el riesgo de osificación heterotópica desencadenada por una intervención quirúrgica, administrar por vía oral diariamente al sujeto una cantidad de 2,5 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (ii) durante un periodo en el que el sujeto experimenta al menos un síntoma de brote o corre el riesgo de osificación heterotópica desencadenada por una intervención quirúrgica, administrar por vía oral diariamente al sujeto 10 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante 28 días, seguido de administrar diariamente al sujeto 5 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante al menos 56 días.
4. Palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso en un método para reducir la osificación heterotópica en un sujeto con fibrodisplasia osificante progresiva, en donde el sujeto pesa de 20 a 40 kg, comprendiendo dicho método: (i) durante un periodo en el que el sujeto no experimenta ningún síntoma de brote y no corre el riesgo de osificación heterotópica desencadenada por una intervención quirúrgica, administrar por vía oral diariamente al sujeto una cantidad de 3 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (ii) durante un periodo en el cual el sujeto experimenta al menos un síntoma de brote o corre el riesgo de osificación heterotópica desencadenada por una intervención quirúrgica, administrar por vía oral diariamente al sujeto 12,5 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante 28 días, seguido de administrar diariamente al sujeto 6 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante al menos 56 días.
5. Palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso en un método para reducir la osificación heterotópica en un sujeto con fibrodisplasia osificante progresiva, comprendiendo dicho método: (i) durante un periodo en el que el sujeto no experimenta ningún síntoma de brote y no corre el riesgo de osificación heterotópica desencadenada por una intervención quirúrgica, administrar por vía oral diariamente al sujeto una cantidad de 4 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (ii) durante un periodo en el que el sujeto experimenta al menos un síntoma de brote o corre el riesgo de osificación heterotópica desencadenada por una intervención quirúrgica, administrar por vía oral diariamente al sujeto 15 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante 28 días, seguido de administrar diariamente al sujeto 7,5 mg de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante al menos 56 días.
6. Palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el sujeto pesa de 40 a 60 kg.
7. Palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el periodo de al menos 56 días es un periodo de 56 días.
8. Palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la cantidad administrada durante el periodo de al menos 56 días se administra diariamente durante 28 días más si el sujeto sigue experimentando al menos un síntoma de brote.
9. Palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende además administrar al sujeto un antihistamínico, opcionalmente en donde el antihistamínico se administra por vía tópica o sistémica; o que comprende además administrar a la piel del sujeto un emoliente.
10. Palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el al menos un síntoma de brote se elige de inflamación, dolor, eritema, calor, rigidez y disminución del arco de movimiento.
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