JP2022019995A - 異所性骨化を治療するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許協力条約出願は、2016年6月8日出願の米国出願第62/347,381号に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、(i)前記休止期の間に、前記対象へ3±2.0mgの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、(ii)前記非休止期の間に、前記対象へ、前記休止期の間に毎日投与される前記量の2倍~6倍を毎日投与することと、を含む、方法。
(項目2)
前記非休止期の間に、前記パロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩が、前記休止期の間に毎日投与される前記量の3.5倍~6倍の1日負荷用量で最初に投与され、続いて、前記休止期の間に毎日投与される前記量の2~3倍の1日維持用量を投与される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記休止期の間に投与される前記量が1日当たり3±0.5mgであり、非休止期の間に投与される前記量が1日当たり12.5±1.0mgの1日負荷用量と1日当たり6.0±1.0mgの1日維持用量とを含む、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記対象の体重が20~40kgである、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記休止期の間に投与される前記量が1日当たり4±0.5mgであり、前記非休止期の間に投与される前記量が1日当たり15±1.0mgの1日負荷用量と1日当たり7.5±1.0mgの1日維持用量とを含む、項目2に記載の方法。
(項目6)
前記対象の体重が40~60kgである、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記休止期の間に投与される前記量が1日当たり5±0.5mgであり、前記非休止期の間に投与される前記量が1日当たり20±1.0mgの1日負荷用量と1日当たり10±1.0mgの1日維持用量とを含む、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記対象の体重が60kg超である、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記休止期の間に投与される前記量が1日当たり2±0.5mgであり、前記非休止期の間に投与される前記量が、1日当たり10±1.0mgの1日負荷用量と1日当たり5±1.0mgの1日維持用量とを含む、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記対象の体重が20kg未満である、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記1日負荷用量が20~40日間の期間投与される、項目2~10のいずれか1項に記載の方法。
(項目12)
前記1日維持用量が、少なくとも14~84日間の期間投与される、項目2~11のいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
前記対象が再発を経験し続けている場合、84日間の終わりに、前記1日維持用量をさらに28日間継続する、項目12に記載の方法。
(項目14)
20mgの1日負荷用量が28日間投与され、10mgの1日維持用量が56日間投与され、前記休止期の間に投与される前記量が5mg/日である、項目12に記載の方法。
(項目15)
15mgの1日負荷用量が28日間投与され、10mgの1日維持用量が56日間投与され、前記休止期の間に投与される前記量が5mg/日である、項目12に記載の方法。
(項目16)
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における再発の重症度を減退させる方法であって、(i)前記休止期の間に、前記対象へ3±2mgの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、(ii)前記非休止期の間に、前記対象へ、前記休止期の間に毎日投与される前記量の2倍~6倍を毎日投与することと、を含む、方法。
(項目17)
前記非休止期の間に、前記パロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩が、前記休止期の間に毎日投与される前記量の3.5倍~6倍の1日負荷用量で最初に投与され、続いて、前記休止期の間に毎日投与される前記量の2~3倍の1日維持用量で投与される、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記休止期の間に投与される前記量が1日当たり3±0.5mgであり、前記非休止期の間に投与される前記量が、1日当たり12.5±1.0mgの1日負荷用量と1日当たり6.0±1.0mgの1日維持用量とを含む、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記対象の体重が20~40kgである、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記休止期の間に投与される前記量が1日当たり4±0.5mgであり、非休止期の間に投与される前記量が1日当たり15±1.0mgの1日負荷用量と1日当たり7.5±1.0mgの1日維持用量とを含む、項目17に記載の方法。
(項目21)
前記対象の体重が40~60kgである、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記休止期の間に投与される前記量が1日当たり5±0.5mgであり、非休止期の間に投与される前記量が、1日当たり20±1.0mgの1日負荷用量と1日当たり10±1.0mgの1日維持用量とを含む、項目16に記載の方法。
(項目23)
前記対象の体重が60kg超である、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記休止期の間に投与される前記量が1日当たり2±0.5mgであり、非休止期の間に投与される前記量が、1日当たり10±1.0mgの1日負荷用量と1日当たり5±1.0mgの1日維持用量とを含む、項目16に記載の方法。
(項目25)
前記対象の体重が20kg未満である、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記1日負荷用量が20~40日間の期間投与される、項目17~25のいずれか1項に記載の方法。
(項目27)
前記1日維持用量が、少なくとも14~84日間の期間投与される、項目17~26のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
前記対象が再発を経験し続けている場合、84日間の終わりに、1日維持用量がさらに28日間継続される、項目27に記載の方法。
(項目29)
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、非休止期の間に、(i)前記対象へ第1の期間の間に毎日9~21mgの量の負荷用量でパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を投与することと、(ii)前記第1の期間に続いて、前記対象へ、前記負荷用量で投与される前記量の40~60%の維持用量を毎日投与することと、を含む、方法。
(項目30)
前記1日負荷用量が1日当たり12.5±1.0mgであり、前記維持用量が1日当たり6.0±1.0mgである、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記対象の体重が20~40kgである、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記負荷用量が1日当たり15±1.0mgであり、1日当たり7.5±1.0mgの前記維持用量である、項目29に記載の方法。
(項目33)
前記対象の体重が40~60kgである、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記負荷用量が1日当たり20±1.0mgであり、1日当たり10±1.0mgの前記維持用量である、項目29に記載の方法。
(項目35)
前記対象の体重が60kg超である、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記負荷用量が1日当たり10±1.0mgであり、1日当たり5±1.0mgの前記維持用量である、項目29に記載の方法。
(項目37)
前記対象の体重が20kg未満である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記負荷用量が20~40日間の期間投与される、項目29~37のいずれか1項に記載の方法。
(項目39)
前記維持用量が少なくとも14~84日間の期間投与される、項目29~38のいずれか1項に記載の方法。
(項目40)
前記対象が再発を経験し続けている場合、84日間の終わりに、前記維持用量をさらに28日間継続する、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記対象が90%の骨格成熟に達していない、項目1~40のいずれか1項に記載の方法。
(項目42)
抗ヒスタミン薬を前記対象へ投与することをさらに含む、項目1~41のいずれか1項に記載の方法。
(項目43)
前記抗ヒスタミン薬が局所的に投与される、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記抗ヒスタミン薬が全身投与される、項目42に記載の方法。
(項目45)
皮膚軟化薬を前記対象の皮膚へ投与することをさらに含む、項目1~41のいずれか1項に記載の方法。
(項目46)
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、(i)前記休止期の間に、前記対象へ第1の量のBMPシグナル伝達阻害薬を毎日投与することと、(ii)前記非休止期の間に、前記対象へ、前記休止期の間に毎日投与される前記量の2倍~6倍を毎日投与することと、を含む、方法。
(項目47)
前記非休止期の間に、前記BMPシグナル伝達阻害薬が、前記休止期の間に毎日投与される前記量の3.5倍~6倍の1日負荷用量で最初に投与され、続いて前記休止期の間に毎日投与される前記量の2~3倍の1日維持用量を投与される、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記BMPシグナル伝達阻害薬がアクチビン受容体様2(ALK2)キナーゼ阻害薬である、項目46または47に記載の方法。
(項目49)
前記ALK2キナーゼ阻害薬が、LDN-193189(4-(6-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-キノロン)、LDN-212854(5-[6-[4-(1-ピペラジニル)フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-キノリン)、ドルソモルフィン(6-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-3-(4-ピリジニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン)、K02288(3-[(6-アミノ-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-3-ピリジニル]フェノール)、DMH-1(4-[6-(4-(1-メチルエトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-キノリン)、またはML-347(5-[6-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-キノロン)である、項目48に記載の方法。
(項目50)
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、(i)前記休止期の間に、前記対象へ5mgの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、(ii)前記非休止期の間に、前記対象へ20mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を28日間毎日投与し、続いて、前記対象へ10mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日少なくとも56日間投与することと、を含む、方法。
(項目51)
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、前記対象の体重が10~20kgであり、前記方法は、(i)前記休止期の間に、前記対象へ2.5mgの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、(ii)前記非休止期の間に、前記対象へ10mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を28日間毎日投与し、続いて、前記対象へ5mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも56日間毎日投与することと、を含む、方法。
(項目52)
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、前記対象の体重が20~40kgであり、前記方法は、(i)前記休止期の間に、前記対象へ3mgの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、(ii)前記非休止期の間に、前記対象へ12.5mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を28日間毎日投与し、続いて、前記対象へ6mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも56日間毎日投与することと、を含む、方法。
(項目53)
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、前記対象の体重が40~60kgであり、前記方法は、(i)前記休止期の間に、前記対象へ4mgの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、(ii)前記非休止期の間に、前記対象へ15mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を28日間毎日投与し、続いて、前記対象へ7.5mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも56日間毎日投与することと、を含む、方法。
(項目54)
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、前記対象の体重が60kg以上であり、前記方法は、(i)前記休止期の間に、前記対象へ5mgの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、(ii)前記非休止期の間に、前記対象へ20mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を28日間毎日投与し、続いて、前記対象へ10mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも56日間毎日投与することと、を含む、方法。
(項目55)
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、(i)前記休止期の間に、前記対象へ4mgの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、(ii)前記非休止期の間に、前記対象へ15mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を28日間毎日投与し、続いて、前記対象へ7.5mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも56日間毎日投与することと、を含む、方法。
(項目56)
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、前記対象の体重が10~20kgであり、前記方法は、(i)前記休止期の間に、前記対象へ1mgの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、(ii)前記非休止期の間に、前記対象へ7.5mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を28日間毎日投与し、続いて、前記対象へ3mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも56日間毎日投与することと、を含む、方法。
(項目57)
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、前記対象の体重が20~40kgであり、前記方法は、(i)前記休止期の間に、前記対象へ2.5mgの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、(ii)前記非休止期の間に、前記対象へ10mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を28日間毎日投与し、続いて、前記対象へ5mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも56日間毎日投与することと、を含む、方法。
(項目58)
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、前記対象の体重が40~60kgであり、前記方法は、(i)前記休止期の間に、前記対象へ3mgの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、(ii)前記非休止期の間に、前記対象へ12.5mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を28日間毎日投与し、続いて、前記対象へ6mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも56日間毎日投与することと、を含む、方法。
(項目59)
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、前記対象の体重が60kg以上であり、前記方法は、(i)前記休止期の間に、前記対象へ4mgの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、(ii)前記非休止期の間に、前記対象へ15mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を28日間毎日投与し、続いて、前記対象へ7.5mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも56日間毎日投与することと、を含む、方法。
(項目60)
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、(i)前記休止期の間に、前記対象へ5mgの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、(ii)前記非休止期の間に、前記対象へ10mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも56日間毎日投与することと、を含む、方法。
(項目61)
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、(i)前記休止期の間に、前記対象へ5mgの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、(ii)前記非休止期の間に、前記対象へ15mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を28日間毎日投与し、続いて、前記対象へ10mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも56日間毎日投与することと、を含む、方法。
(項目62)
休止期および非休止期を特徴とする進行性骨化性線維異形成症に罹患している対象における異所性骨化を減退させる方法であって、(i)前記休止期の間に、前記対象へ5mgの量のパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を毎日投与することと、(ii)前記非休止期の間に、前記対象へ10mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を28日間毎日投与し、続いて、前記対象へ10mgのパロバロテンまたはその医薬的に許容され得る塩を少なくとも56日間毎日投与することと、を含む、方法。
本明細書に説明するパロバロテンの投薬レジメンは、FOPに罹患している対象において筋肉損傷および異所性骨化を減退させる。パロバロテン(4-[(1E)-2-[5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-3-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-2-ナフタレニル]-エテニル]-安息香酸とも呼ばれる)は、以下の構造を有するレチノイン酸受容体ガンマ(RARγ)選択的アゴニストである:
対象への投与のために、パロバロテンは、医薬的に許容され得る組成物で提供することができる。これらの医薬的に許容され得る組成物は、パロバロテンと1つ以上の医薬的に許容され得る担体および賦形剤とを含む。医薬組成物は、固形または液状での投与のために製剤することができる。
パロバロテンは、FOPに罹患している対象が再発を経験しているかどうかにかかわらず、この対象へ投与することができる。例えば、再発予防ベースの投薬(すなわち、休止期の間にパロバロテンを投与すること)は、再発プロセスが始まったとき、および臨床症状が明らかになる前に、対象にパロバロテンへの曝露を提供し得る。いくつかの実施形態において、パロバロテンは、FOPに罹患している対象へ長期的に投与され得る(例えば、休止期および非休止期の間の長期的な毎日の治療)。いくつかの実施形態において、パロバロテンは、FOPに罹患している対象へ長期的に投与され得(例えば、休止期の間の長期的な毎日の治療)、パロバロテンの薬用量は、再発中に増量され得る(例えば、非休止期の間の短期の毎日の治療、またはさらなる異所性骨化の危険性がある長さ84日間~112日間または140日間の非休止期の開始後の期間)。
Intl Clin Consort FOP 4:1-100(2011)を参照されたい)。いくつかの実施形態において、このような1つ以上の他の医薬剤は、パロバロテンと同じ疾患または容態を治療するように設計される。いくつかの実施形態において、このような1つ以上の他の医薬剤は、異なる疾患または容態をパロバロテンと同様に治療するように設計される。いくつかの実施形態において、このような1つ以上の他の医薬剤は、パロバロテンの望ましくない作用を治療するように設計される。いくつかの実施形態において、パロバロテンおよび1つ以上の他の医薬剤は、同時に投与される。いくつかの実施形態において、パロバロテンおよび1つ以上の他の医薬剤は、異なる時間に投与される。いくつかの実施形態において、パロバロテンおよび1つ以上の他の医薬剤は、単一の製剤に一緒に調製される。いくつかの実施形態において、パロバロテンおよび1つ以上の他の医薬剤は別個に調製される。
67例の再発を治療し、40例は二重盲検投薬で(10名の対象は偽薬を受け、9名の対象はパロバロテンを5mgで1日1回を2週間、続いて、2.5mgで1日1回を4週間服用し、21名の対象は、パロバロテンを10mgで1日1回を2週間、続いて5mgで1日1回を4週間服用した)、27例は、非盲検のパロバロテンを服用した。これらの67例の再発のうち61例は、ベースライン後の撮像(低線量CT走査による)から結果が得られた。結果を、図1および図2のそれぞれの試験について要約する。
成人コホートには、年齢にかかわらず少なくとも90%の骨格成熟に達した個人が含まれる。成人コホートの個体は、パロバロテン(中性型)を5mgで1日1回、再発防止に基づいた治療として服用した(例えば、再発の症状が存在しない期間に)。この投薬レジメンは、臨床症状が現れる前にHOプロセスが始まったとき、対象がパロバロテンへ曝露されることを確実にした。
小児コホートには、手/手首のX線写真で判定される骨格成熟度が90%に達していない18歳未満の人を含める。再発を経験した小児コホートの個体は、パロバロテン(中性型)を20mgで1日1回(または表1に示すように体重で調整した当量用量)を28日間、続いて10mgで1日1回(または表1に示すように体重で調整された当量用量)を少なくとも56日間服用する(合計3か月間の治療)。再発が元の3か月間の終わりに進行している場合、治療は4週間分延長してもよい。再発症状後の治療、すなわち非休止期の間の治療に加えて、小児患者は休止期の間(すなわち、患者がおよび再発症状を経験していないか、または直近の例えば、少なくとも2週間、4週間、6週間、8週間、もしくは84日間以内に再発症状を経験しなかった場合)に、2.5~5mgのパロベロテンを1日1回用いて長期的に治療することができる。
実施例1に説明された二重盲検試験における有害事象の全発生率は、97.1%(利用可能な安全性データを有する34名の対象のうち33名)であり、治療群にわたって用量関連上昇があった。レチノイド関連有害事象の発生率および重症度の用量関連上昇もあった。ほとんどのレチノイド関連有害事象は重症度が軽度または中等度であった。最も頻繁に報告された有害事象は、乾燥皮膚(58.8%)および***乾燥(32.4%)であった。用量の減少または治療の中断はなかった。
成長板に及ぼすパロバロテンの作用を調査した。毎日のパロバロテン投薬は、Prrx1-R206Hマウスにおいて観察された組織学的成長板の異常および長骨の短縮を逆転させた。このモデルにおいて、組織学的分析により、主に長骨の伸長に関与する領域である成長板の増生体の高さの有意な減少が明らかとなった。パロバロテン処理は、Prrx1-R206Hマウスにおいて、長骨成長およびほぼ正規化された成長板の組織化およびマトリックス沈着を保存していた。これらの結果は、正常なおよび変異体(ACVR1 R206H)の細胞および組織における成長板に及ぼすパロバロテンの逆の作用を示唆している。野生型マウスにおけるパロバロテンの有害作用は、FOPマウスにおいて観察される有益な作用とは対照的である。
耐性の問題を経験している個体に対して、表2および表3に提供されるように、代替的な上昇脱却型投薬レジメンを採用することができる。休止期(Q)の投薬レベルは、休止期の間に(例えば、患者が再発を経験していない場合、または少なくとも4週間連続して再発症状を経験していない個体へ)長期的に投与される。非休止期(NQ)投薬レベルは、非休止期に投与される。再発の開始後(例えば、患者が再発の1つ以上の症状を経験してから7日間以内に)20~40日間(例えば、21~30日または28日間)投与される。NQ維持投薬レベルは、少なくとも56日間の期間、NQ負荷用量の直後に投与され、患者の再発症状がなくなるまで再発症状が持続する場合、4週間ごとの増分、例えば4、8、または12週間で56日間を超えて延長することができる。
本発明は、その具体的な実施形態に関連して説明されているが、さらなる改変が可能であり、本出願は、概して、本発明の原理に従ういかなる変化、使用、または適用も網羅することが意図されており、本発明が属する技術分野内で既知のまたは通例の実施内に収まり、上述に示される必須の特徴へ適用され得ることが理解されるであろう。
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- 明細書に記載の発明。
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