JP7474754B2 - ジアミノピリミジン誘導体またはその酸付加塩の新規な製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、５－ＨＴ４受容体アゴニストとしての活性を有するジアミノピリミジン誘導体またはその酸付加塩の新規な製造方法に関する。また、本発明は、ジアミノピリミジン誘導体の塩酸塩の新規な結晶形およびその製造方法に関する。
下記化学式１のジアミノピリミジン誘導体は、（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセトアミドの化学名を有する。下記化学式１のジアミノピリミジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、塩酸塩）は、５－ＨＴ４受容体アゴニストとして作用することから、消化管疾患の１つである消化管運動機能障害、例えば、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、便秘、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、消化不良、術後腸閉塞、胃排出遅延、胃不全麻痺、腸偽閉塞症、薬物誘発性通過遅延、または糖尿病性胃アトニーなどの予防または治療に有用に適用することができる（WO2012/115480）。
前記化学式１の化合物の製造方法は、WO2012/115480に開示されている。具体的には、下記反応スキーム１に示すように、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法は、化学式（Ｉ）の化合物とＰＯＣｌ３とを反応させて、化学式（II）の化合物を製造する工程；前記化学式（II）の化合物と化学式（III）の化合物とを塩基の存在下で反応させて、化学式（IV）の化合物を製造する工程；前記化学式（IV）の化合物と化学式（Ｖ）の化合物とを反応させて化学式１の化合物を製造する工程；および任意で、前記化学式１の化合物をその薬学的に許容可能な塩に転換する工程を含む。
前記反応スキーム１の製造方法において、化学式（II）の化合物は、１００℃以上の高温において過量のＰＯＣｌ３と反応させて製造されるため、多量の不純物が生成される。したがって、不純物を除去するために、前記反応は、カラムクロマトグラフィーを用いた精製工程を必要とするが、これは工業大量生産に適していない。また、化学式（II）の化合物は、油状物の形態で得られ、室温で容易に分解されるため、安定性の問題、すなわち、安定性が低いという問題がある。
特に、化学式（II）の化合物は、２つの反応部位（すなわち、ピリミジン環の２位および４位）を有するため、化学式（III）の化合物がピリミジン環の２位に結合した構造異性体不純物が大量に生成される。したがって、化学式（II）の化合物と化学式（III）の化合物との反応は、約５５～６０％という非常に低い収率を示し、構造異性体不純物が最終生成物（すなわち、化学式１の化合物）に残留するという問題が生じる。
また、化学式（IV）の化合物と化学式（Ｖ）の化合物との反応において、化学式（Ｖ）の化合物は、遺伝毒性を有する物質として知られている。したがって、最終生成物（すなわち、化学式１の化合物）における化学式（Ｖ）の化合物の残留を回避するためには、工業大量生産に適さないカラムクロマトグラフィーを用いた精製工程を行う必要があるという問題がある。
また、WO2012/115480は、化学式１の化合物をその塩酸塩に転換する工程を開示している。前記転換工程は、酢酸エチル中で化学式１の化合物を塩酸と反応させ、室温で１時間撹拌した後、生成物を濾過する工程を含む。本発明者らは、前記方法で得られた化学式１の化合物の塩酸塩が非晶形であり、室温で保存した場合に脱アセチル化不純物が大量に生成されるという問題があることを発見した。
本発明者らは、化学式１の化合物またはその酸付加塩を製造する先行技術の方法の問題点を解決することができる新規な方法を開発するために様々な研究を行った。特に、本発明者らは、化学式（II）の化合物、すなわち、不安定で、取り扱いが困難であり、構造異性体不純物を形成する中間体の使用を回避するための新規な方法を開発するために様々な研究を行った。その結果、本発明者らは、置換されたフェニルグアニジン誘導体またはその塩からピリミジン環を形成する工程、前記ピリミジン環を活性化して新規な中間体を製造する工程、および前記新規な中間体を（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジンと反応させる工程を含む新規な方法を開発した。前記方法は、先行技術の方法の問題点を解決することができ、工業大量生産に適していることが見出された。
また、本発明者らは、化学式１の化合物の塩酸塩の新規な結晶形を単離し、前記結晶形が、先行技術による非晶形と比較して、著しく優れた安定性を示すことを見出した。
したがって、本発明の目的は、新規な中間体の使用を含む、ジアミノピリミジン誘導体またはその酸付加塩の製造方法を提供することである。
また、本発明の別の目的は、前記新規な中間体およびその製造方法を提供することである。
また、本発明のさらに別の目的は、化学式１の化合物の塩酸塩の結晶形およびその製造方法を提供することである。
本発明の一態様によれば、化学式１：
の化合物またはその酸付加塩の製造方法であって、
（ａ）化学式２：
（式中、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基；またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基である）
の化合物またはその塩と（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジンとを反応させて、化学式１の化合物を製造する工程；および
任意で、（ｂ）前記化学式１の化合物と酸とを反応させて、化学式１の化合物の酸付加塩を製造する工程
を含む方法が提供される。
（ａ）化学式２：
の化合物またはその塩と（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジンとを反応させて、化学式１の化合物を製造する工程；および
任意で、（ｂ）前記化学式１の化合物と酸とを反応させて、化学式１の化合物の酸付加塩を製造する工程
を含む方法が提供される。
本発明の別の一態様によれば、化学式２：
（式中、Ｒ１は、前記で定義されているものと同一である）
の化合物またはその塩が提供される。
の化合物またはその塩が提供される。
本発明のさらに別の一態様によれば、化学式２の化合物またはその塩の製造方法であって、
（ｉ）化学式５：
の化合物またはその塩と３－オキソヘキサン酸メチルとを反応させて、化学式４：
の化合物を製造する工程；
（ii）前記化学式４の化合物とＲ１－スルホニルハライドとを反応させて、化学式２の化合物を製造する工程；および
任意で、（iii）前記化学式２の化合物をその塩に転換する工程
を含む方法が提供される。
（ｉ）化学式５：
（ii）前記化学式４の化合物とＲ１－スルホニルハライドとを反応させて、化学式２の化合物を製造する工程；および
任意で、（iii）前記化学式２の化合物をその塩に転換する工程
を含む方法が提供される。
本発明のさらに別の一態様によれば、２θで７．４°、９．１°、１２．０°、１２．５°、１３．５°、１４．１°、１５．９°、１６．８°、１８．３°、１９．１°、２４．６°、２５．３°および２６．８°±０．２°にピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、化学式１：
の化合物の塩酸塩の結晶形Ａが提供される。
本発明のさらに別の一態様によれば、化学式１の化合物の塩酸塩の結晶形Ａの製造方法であって、
（ｐ）有機溶媒中で化学式１の化合物に塩酸を加えて得られた反応混合物を還流する工程；
（ｑ）前記工程（ｐ）で得られた反応混合物を冷却して、沈殿物を形成する工程；および
（ｒ）前記工程（ｑ）の沈殿物を単離する工程
を含む方法が提供される。
（ｐ）有機溶媒中で化学式１の化合物に塩酸を加えて得られた反応混合物を還流する工程；
（ｑ）前記工程（ｐ）で得られた反応混合物を冷却して、沈殿物を形成する工程；および
（ｒ）前記工程（ｑ）の沈殿物を単離する工程
を含む方法が提供される。
本発明のさらに別の一態様によれば、２θで７．３°、８．８°、１１．８°、１２．５°、１３．２°、１３．６°、１４．５°、１７．７°、１８．６°、１９．６°、２２．０°、２４．９°、２５．２°および２５．９°±０．２°にピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、化学式１：
の化合物の塩酸塩の結晶形Ｂが提供される。
本発明のさらに別の一態様によれば、化学式１の化合物の塩酸塩の結晶形Ｂの製造方法であって、
化学式１の化合物の塩酸塩の結晶形Ａを４０％以上の相対湿度の条件に暴露させて、水分含有量を約３．５％以上に調整する工程を含む方法が提供される。
化学式１の化合物の塩酸塩の結晶形Ａを４０％以上の相対湿度の条件に暴露させて、水分含有量を約３．５％以上に調整する工程を含む方法が提供される。
本発明の方法は、置換されたフェニルグアニジン誘導体またはその塩から得られる新規な中間体、すなわち、化学式２の化合物またはその塩を使用して実施される。したがって、本発明の方法は、化学式（II）の化合物、すなわち、不安定で、取り扱いが困難であり、構造異性体不純物を形成する中間体の使用を回避することができる。また、本発明の方法は、化学式１の化合物またはその酸付加塩を高収率かつ高純度で提供することができ、工業大量生産に適切に適用することができる。また、化学式１の化合物の塩酸塩の新規な結晶形、すなわち結晶形Ａおよび結晶形Ｂは、先行技術による非晶形と比較して、著しく優れた安定性を示す。
本発明は、化学式１：
の化合物またはその酸付加塩の製造方法であって、
（ａ）化学式２：
（式中、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基；またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基である）
の化合物またはその塩と（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジンとを反応させて、化学式１の化合物を製造する工程；および
任意で、（ｂ）前記化学式１の化合物と酸とを反応させて、化学式１の化合物の酸付加塩を製造する工程
を含む方法を提供する。
（ａ）化学式２：
の化合物またはその塩と（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジンとを反応させて、化学式１の化合物を製造する工程；および
任意で、（ｂ）前記化学式１の化合物と酸とを反応させて、化学式１の化合物の酸付加塩を製造する工程
を含む方法を提供する。
本発明の製造方法において、反応物の１つである（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジンは、既知の化合物であり、市販されている。また、（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジンは、以下の化学式３の市販の化合物からアミノ保護基を脱保護することによって形成されてもよい。
（式中、Ｒ２は、ｔ－ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基である。）
前記脱保護は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、ギ酸、スルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、およびメタンスルホン酸からなる群から選択される１種以上の酸を用いて実施してもよく、好ましくはｐ－トルエンスルホン酸または塩酸を用いて実施してもよい。前記脱保護は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、およびトルエンからなる群から選択される１種以上の溶媒中で実施してもよく、好ましくはトルエン中で実施してもよい。また、前記脱保護は、０℃～４０℃の範囲の温度で実施してもよく、好ましくは１０℃～３０℃の範囲の温度で実施してもよい。
一実施形態において、前記脱保護およびこれにより形成される（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジンと化学式２の化合物またはその塩との反応は、ワンポット反応で実施してもよい。すなわち、本発明の製造方法において、工程（ａ）は、（ａ１）化学式３の化合物を脱保護して（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジンを形成する工程；および（ａ２）化学式２の化合物またはその塩を工程（ａ１）の反応混合物に添加することにより反応を実施する工程を含んでいてもよい。化学式２の化合物またはその塩と（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジンとの反応は、塩基の存在下で行ってもよい。前記塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（第一リン酸カリウム、第二リン酸カリウム、および第三リン酸カリウムを含む）、リン酸ナトリウム（第一リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、および第三リン酸ナトリウムを含む）、１,８－ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１,４－ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,５－ジアザビシクロ［４.３.０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１種以上であってもよい。好ましくは、前記塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであってもよい。より好ましくは、前記塩基は、ジイソプロピルエチルアミンであってもよい。化学式２の化合物またはその塩と（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジンとの反応は、４０℃～１３０℃、好ましくは８０℃～９０℃の範囲の温度で行ってもよい。
本発明の製造方法において、工程（ｂ）で使用される酸は、所望の酸付加塩を形成するのに適した従来の無機酸または有機酸であってもよい。好ましくは、工程（ｂ）で使用される酸は、塩酸であってもよい。工程（ｂ）で塩酸を使用すると、生成物は化学式１の化合物の塩酸塩の形態で得られる。
本発明の製造方法において、前記化学式２の化合物またはその塩は、
（ｉ）化学式５：
の化合物またはその塩と３－オキソヘキサン酸メチルとを反応させて、化学式４：
の化合物を製造する工程；
（ii）前記化学式４の化合物とＲ１－スルホニルハライドとを反応させて、化学式２の化合物を製造する工程；および
任意で、（iii）前記化学式２の化合物をその塩に転換する工程
を含む製造方法によって製造または形成してもよい。
（ｉ）化学式５：
（ii）前記化学式４の化合物とＲ１－スルホニルハライドとを反応させて、化学式２の化合物を製造する工程；および
任意で、（iii）前記化学式２の化合物をその塩に転換する工程
を含む製造方法によって製造または形成してもよい。
工程（ｉ）の反応において、化学式５の化合物は、既知の方法、例えば、米国特許第6,562,854B2号などに従って、酸性条件下で４－アミノ－２－ニトロアニリンとシアナミドとを反応させることによって製造してもよい。化学式５の化合物の塩は、１－（４－アミノ－３－ニトロフェニル）グアニジンヘミカーボネートの形態であってもよい。工程（ｉ）の反応、すなわち環化反応は、Ｃ１～Ｃ５アルコール、好ましくはｎ－ブタノール中で実施してもよい。また、前記環化反応は、５０℃～１３０℃、好ましくは９０℃～１２０℃の範囲の温度で実施してもよい。
工程（ii）の反応、すなわち、化学式４の化合物とＲ１－スルホニルハライドとの反応は、塩基の存在下で実施してもよい。前記塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（第一リン酸カリウム、第二リン酸カリウム、および第三リン酸カリウムを含む）、リン酸ナトリウム（第一リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、および第三リン酸ナトリウムを含む）、１,８－ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１,４－ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,５－ジアザビシクロ［４.３.０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１種以上であってもよい。好ましくは、前記塩基は、トリエチルアミンであってもよい。化学式４の化合物とＲ１－スルホニルハライドとの反応は、溶媒の存在下または非存在下で実施してもよい。前記反応が溶媒の存在下で行われる場合、溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ１～Ｃ５アルコール、酢酸エチル、およびトルエンからなる群から選択される１種以上であってもよい。また、化学式４の化合物とＲ１－スルホニルハライドとの反応は、０℃～６０℃の範囲の温度で行ってもよい。必要に応じて、化学式４の化合物とＲ１－スルホニルハライドとの反応から得られる化学式２の化合物は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、ギ酸、またはスルホン酸などの酸と反応させることにより、塩の形態（例えば、酸付加塩の形態）にさらに転換してもよい。得られる化学式２の化合物またはその塩は、単離してもよい。また、得られる化学式２の化合物またはその塩は、単離することなく、次の反応、すなわち、（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジンとの反応に直接使用してもよい。一実施形態において、工程（ii）の反応混合物は、化学式２の化合物またはその塩を単離することなく、工程（ａ）の反応に直接使用してもよい。
本発明の全体的な反応工程の一例を、以下の反応スキーム２に示す。
（反応スキーム２において、Ｒ１は、前記で定義されているものと同一である。）
本発明はまた、化学式１の化合物またはその酸付加塩を製造するのに有用な化学式２の化合物またはその塩を提供する。
（式中、Ｒ１は、前記で定義されているものと同一である。）
本発明はまた、化学式２の化合物またはその塩の製造方法を提供する。すなわち、本発明は、化学式２の化合物またはその塩の製造方法であって、
（ｉ）化学式５：
の化合物またはその塩と３－オキソヘキサン酸メチルとを反応させて、化学式４：
の化合物を製造する工程；
（ii）前記化学式４の化合物とＲ１－スルホニルハライドとを反応させて、化学式２の化合物を製造する工程；および
任意で、（iii）前記化学式２の化合物をその塩に転換する工程
を含む方法を提供する。
工程（ｉ）および工程（ii）の反応は、前記のとおりである。
（ｉ）化学式５：
（ii）前記化学式４の化合物とＲ１－スルホニルハライドとを反応させて、化学式２の化合物を製造する工程；および
任意で、（iii）前記化学式２の化合物をその塩に転換する工程
を含む方法を提供する。
工程（ｉ）および工程（ii）の反応は、前記のとおりである。
本発明はまた、優れた安定性を有する、化学式１の化合物の塩酸塩の新規な結晶形を提供する。
一態様において、本発明は、２θで７．４°、９．１°、１２．０°、１２．５°、１３．５°、１４．１°、１５．９°、１６．８°、１８．３°、１９．１°、２４．６°、２５．３°および２６．８°±０．２°にピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、化学式１：
の化合物の塩酸塩の結晶形Ａを提供する。
好ましくは、化学式１の化合物の塩酸塩の結晶形Ａは、図１のＸＲＰＤパターンを有していてもよい。また、化学式１の化合物の塩酸塩の結晶形Ａは、２２９℃～２３５℃、好ましくは２３２±２℃に吸熱ピークを示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有していてもよい。開始温度は２３０±２℃であってもよい。
本発明はまた、化学式１の化合物の塩酸塩の結晶形Ａの製造方法をその範囲内に含む。具体的には、本発明は、化学式１の化合物の塩酸塩の結晶形Ａの製造方法であって、（ｐ）有機溶媒中で化学式１の化合物に塩酸を加えて得られた反応混合物を還流する工程；（ｑ）工程（ｐ）で得られた反応混合物を（通常、室温に）冷却して、沈殿物を形成する工程；および（ｒ）前記工程（ｑ）の沈殿物を単離する工程を含む方法を提供する。工程（ｐ）の有機溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ヘプタン、およびＣ１～Ｃ５アルコールからなる群から選択される１種以上であってもよい。例えば、有機溶媒として、アセトンとイソプロピルアルコールの混合溶媒を使用してもよい。前記混合溶媒中のアセトンとイソプロピルアルコールの比率（体積比）は、２００～２８０：１００の範囲であってもよく、好ましくは約２５０：１００の範囲であってもよい。前記還流は、５０℃～１２０℃、好ましくは５５℃～７０℃の範囲の温度で実施してもよい。
別の一態様において、本発明は、２θで７．３°、８．８°、１１．８°、１２．５°、１３．２°、１３．６°、１４．５°、１７．７°、１８．６°、１９．６°、２２．０°、２４．９°、２５．２°および２５．９°±０．２°にピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、化学式１：
の化合物の塩酸塩の結晶形Ｂを提供する。
好ましくは、化学式１の化合物の塩酸塩の結晶形Ｂは、図２のＸＲＰＤパターンを有していてもよい。また、化学式１の化合物の塩酸塩の結晶形Ｂは、２２９℃～２３５℃、好ましくは２３２±２℃に吸熱ピークを示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有していてもよい。開始温度は２３０±２℃であってもよい。
本発明はまた、化学式１の化合物の塩酸塩の結晶形Ｂの製造方法をその範囲内に含む。具体的には、本発明は、化学式１の化合物の塩酸塩の結晶形Ｂの製造方法であって、化学式１の化合物の塩酸塩の結晶形Ａを４０％以上の相対湿度の条件に暴露させて、水分含有量を約３．５％以上に調整する工程を含む方法を提供する。
以下、実施例により本発明についてさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲はそれらによって制限されるものではない。
製造例１：１－（４－アミノ－３－ニトロフェニル）グアニジンヘミカーボネート
４－アミノ－２－ニトロアニリン（１００.０ｇ、０.６５３ｍｏｌ）、精製水（２００ｍｌ）、濃塩酸（６１.２ｇ、０.５８８ｍｏｌ）、およびシアナミド（３５.７ｇ、０.８４９ｍｏｌ）の混合物を、８０～９０℃で３時間撹拌した。炭酸ナトリウム（４１.５ｇ、０.３９２ｍｏｌ）の精製水（５００ｍｌ）溶液を、前記反応混合物中に約６５℃で徐々に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、約１０℃に冷却した後、濾過した。得られた固体を真空乾燥して、１１２．５ｇの表題化合物を得た（収率：７６.２％）。
1H-NMR(600MHz, DMSO) δ 9.86(br, 1H), 7.80(s, 1H), 7.66(s, 2H), 7.56(s, 2H), 7.29(s, 1H), 7.15(s, 1H)
４－アミノ－２－ニトロアニリン（１００.０ｇ、０.６５３ｍｏｌ）、精製水（２００ｍｌ）、濃塩酸（６１.２ｇ、０.５８８ｍｏｌ）、およびシアナミド（３５.７ｇ、０.８４９ｍｏｌ）の混合物を、８０～９０℃で３時間撹拌した。炭酸ナトリウム（４１.５ｇ、０.３９２ｍｏｌ）の精製水（５００ｍｌ）溶液を、前記反応混合物中に約６５℃で徐々に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、約１０℃に冷却した後、濾過した。得られた固体を真空乾燥して、１１２．５ｇの表題化合物を得た（収率：７６.２％）。
1H-NMR(600MHz, DMSO) δ 9.86(br, 1H), 7.80(s, 1H), 7.66(s, 2H), 7.56(s, 2H), 7.29(s, 1H), 7.15(s, 1H)
実施例１：２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－オール
１－（４－アミノ－３－ニトロフェニル）グアニジンヘミカーボネート（１１０.０ｇ、０.４８６ｍｏｌ）、３－オキソヘキサン酸メチル（９１.１ｇ、０.６３２ｍｏｌ）、およびｎ－ブタノール（３３０ｍｌ）の混合物を９５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、濾過した。得られた固体を減圧乾燥して、１１１．３ｇの表題化合物を得た（収率：７９.１％、ＨＰＬＣ純度：９８.２％）。
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 10.82(br, 1H), 8.98(br, 1H), 8.57(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.30(s, 2H), 7.02(d, 1H), 5.62(s, 1H), 2.35(t, 2H), 1.72-1.63(m, 2H), 0.91(t, 3H)
１－（４－アミノ－３－ニトロフェニル）グアニジンヘミカーボネート（１１０.０ｇ、０.４８６ｍｏｌ）、３－オキソヘキサン酸メチル（９１.１ｇ、０.６３２ｍｏｌ）、およびｎ－ブタノール（３３０ｍｌ）の混合物を９５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、濾過した。得られた固体を減圧乾燥して、１１１．３ｇの表題化合物を得た（収率：７９.１％、ＨＰＬＣ純度：９８.２％）。
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 10.82(br, 1H), 8.98(br, 1H), 8.57(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.30(s, 2H), 7.02(d, 1H), 5.62(s, 1H), 2.35(t, 2H), 1.72-1.63(m, 2H), 0.91(t, 3H)
実施例２：２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－イル ４－メチルベンゼンスルホネート
２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－オール（１０６.５ｇ、０.３６８ｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（６４.２７ｇ、０.３３７ｍｏｌ）のアセトン（７００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（３７．２ｇ、０．３６８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濾過した。得られた濾液にトルエン（１,０６５ｍｌ）を加えた後、４３０ｍｌに濃縮してアセトンを除去した。得られた溶液を、化学式１の化合物の製造に直接使用した。得られた生成物を同定するために、溶液の一部を減圧濃縮した。これから得られた１Ｈ－ＮＭＲスペクトルデータは、以下のとおりである。
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 9.73(s, 1H), 8.33(br, 1H), 7.90(d, 2H), 7.56(d, 1H), 7.43(d, 2H), 7.32(s, 2H), 6.96(d, 1H), 6.44(s, 1H), 2.59(t, 2H), 2.40(s, 3H), 1.74-1.65(m, 2H), 1.18(t, 3H)
２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－オール（１０６.５ｇ、０.３６８ｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（６４.２７ｇ、０.３３７ｍｏｌ）のアセトン（７００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（３７．２ｇ、０．３６８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濾過した。得られた濾液にトルエン（１,０６５ｍｌ）を加えた後、４３０ｍｌに濃縮してアセトンを除去した。得られた溶液を、化学式１の化合物の製造に直接使用した。得られた生成物を同定するために、溶液の一部を減圧濃縮した。これから得られた１Ｈ－ＮＭＲスペクトルデータは、以下のとおりである。
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 9.73(s, 1H), 8.33(br, 1H), 7.90(d, 2H), 7.56(d, 1H), 7.43(d, 2H), 7.32(s, 2H), 6.96(d, 1H), 6.44(s, 1H), 2.59(t, 2H), 2.40(s, 3H), 1.74-1.65(m, 2H), 1.18(t, 3H)
実施例３：２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－イル ４－メチルベンゼンスルホネートの４－メチルベンゼンスルホン酸塩
２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－オール（２０.０ｇ、０.０６９ｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（１４.５ｇ、０.０７６ｍｏｌ）のアセトン（１７０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（８.４ｇ、０.０８３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濾過した。得られた濾液に、ｐ－トルエンスルホン酸（１４.５ｇ、０.０７６ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、濾過した。得られた固体を減圧乾燥して、３７．９ｇの表題化合物を得た（収率：８９.１％）。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 11.70(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.81(d, 2H), 7.66(d, 2H), 7.56(d, 1H), 7.43(d, 2H), 7.32(s, 2H), 6.96(d, 1H), 6.44(s, 1H), 2.59(t, 2H), 2.40(s, 3H), 1.74-1.65(m, 2H), 1.18(t, 3H)
２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－オール（２０.０ｇ、０.０６９ｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（１４.５ｇ、０.０７６ｍｏｌ）のアセトン（１７０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（８.４ｇ、０.０８３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濾過した。得られた濾液に、ｐ－トルエンスルホン酸（１４.５ｇ、０.０７６ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、濾過した。得られた固体を減圧乾燥して、３７．９ｇの表題化合物を得た（収率：８９.１％）。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 11.70(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.81(d, 2H), 7.66(d, 2H), 7.56(d, 1H), 7.43(d, 2H), 7.32(s, 2H), 6.96(d, 1H), 6.44(s, 1H), 2.59(t, 2H), 2.40(s, 3H), 1.74-1.65(m, 2H), 1.18(t, 3H)
実施例４：２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－イル メタンスルホネート
２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－オール（１８.０ｇ、０.０６２ｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（７.８ｇ、０.０６８ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５４ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（７.６ｇ、０.０７５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。精製水（１８０ｍｌ）およびトルエン（５４ｍｌ）を反応混合物に加えた後、濾過した。得られた固体を減圧乾燥して、１８．０ｇの表題化合物を得た（収率：７９.０％）。
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 10.62(br, 1H), 8.76(br, 1H), 8.54(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.31(s, 2H), 6.99(d, 1H), 5.66(s, 1H), 3.72(s, 3H), 2.34(t, 2H), 1.70-1.64(m, 2H), 0.91(t, 3H)
２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－オール（１８.０ｇ、０.０６２ｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（７.８ｇ、０.０６８ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５４ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（７.６ｇ、０.０７５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。精製水（１８０ｍｌ）およびトルエン（５４ｍｌ）を反応混合物に加えた後、濾過した。得られた固体を減圧乾燥して、１８．０ｇの表題化合物を得た（収率：７９.０％）。
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 10.62(br, 1H), 8.76(br, 1H), 8.54(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.31(s, 2H), 6.99(d, 1H), 5.66(s, 1H), 3.72(s, 3H), 2.34(t, 2H), 1.70-1.64(m, 2H), 0.91(t, 3H)
実施例５：２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－イル ４－ブロモベンゼンスルホネート
２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－オール（１０.０ｇ、０.０３５ｍｏｌ）および４－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（９.７ｇ、０.０３８ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（４.２ｇ、０.０４１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。精製水（１８０ｍｌ）およびトルエン（５４ｍｌ）を反応混合物に加えた。抽出された有機層を、化学式１の化合物の製造に直接使用した。得られた生成物を同定するために、有機層の一部を減圧濃縮した。これから得られた１Ｈ－ＮＭＲスペクトルデータは、以下のとおりである。
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 9.72(s, 1H), 7.96(br, 2H), 7.83(d, 2H), 7.56(d, 1H), 7.27(s, 2H), 6.98(d, 1H), 6.47(s, 1H), 2.59(t, 2H), 1.74-1.65(m, 2H), 0.90(t, 3H)
２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－オール（１０.０ｇ、０.０３５ｍｏｌ）および４－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（９.７ｇ、０.０３８ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（４.２ｇ、０.０４１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。精製水（１８０ｍｌ）およびトルエン（５４ｍｌ）を反応混合物に加えた。抽出された有機層を、化学式１の化合物の製造に直接使用した。得られた生成物を同定するために、有機層の一部を減圧濃縮した。これから得られた１Ｈ－ＮＭＲスペクトルデータは、以下のとおりである。
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 9.72(s, 1H), 7.96(br, 2H), 7.83(d, 2H), 7.56(d, 1H), 7.27(s, 2H), 6.98(d, 1H), 6.47(s, 1H), 2.59(t, 2H), 1.74-1.65(m, 2H), 0.90(t, 3H)
実施例６：（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－３－アセトアミドピロリジン－１－カルボキシレート（７０.０ｇ、０.３０７ｍｏｌ）およびトルエン（７００ｍｌ）の混合物に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１１６.７ｇ、０.６１３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物に、実施例２で得られた２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－イル ４－メチルベンゼンスルホネートのトルエン溶液およびジイソプロピルエチルアミン（１９８.１ｇ、１.５３３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０～９０℃で５時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残留物に、メタノール（２１０ｍｌ）および５０％重炭酸ナトリウム溶液（７０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、蒸留水（１，０５０ｍｌ）を滴加した。反応混合物を濾過した後、得られた固体を減圧乾燥して、１０５．５ｇの表題化合物を得た（収率：８６.０％、ＨＰＬＣ純度：９９.１％）。
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 8.99(s, 2H), 8.17(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.16(s, 2H), 6.93(d, 1H), 5.79(s, 1H), 4.35(m, 1H), 3.70-3.35(m, 6H), 2.40(t, 2H), 1.82(s, 3H), 1.71-1.65(m, 2H), 0.92(t, 3H)
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－３－アセトアミドピロリジン－１－カルボキシレート（７０.０ｇ、０.３０７ｍｏｌ）およびトルエン（７００ｍｌ）の混合物に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１１６.７ｇ、０.６１３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物に、実施例２で得られた２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－イル ４－メチルベンゼンスルホネートのトルエン溶液およびジイソプロピルエチルアミン（１９８.１ｇ、１.５３３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０～９０℃で５時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残留物に、メタノール（２１０ｍｌ）および５０％重炭酸ナトリウム溶液（７０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、蒸留水（１，０５０ｍｌ）を滴加した。反応混合物を濾過した後、得られた固体を減圧乾燥して、１０５．５ｇの表題化合物を得た（収率：８６.０％、ＨＰＬＣ純度：９９.１％）。
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 8.99(s, 2H), 8.17(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.16(s, 2H), 6.93(d, 1H), 5.79(s, 1H), 4.35(m, 1H), 3.70-3.35(m, 6H), 2.40(t, 2H), 1.82(s, 3H), 1.71-1.65(m, 2H), 0.92(t, 3H)
実施例７：（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（結晶形Ａ）
（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド（１０.０ｇ、０.０２５ｍｏｌ）、アセトン（２５０ｍｌ）、およびイソプロピルアルコール（１００ｍｌ）の混合物に、濃塩酸（２.６ｇ、０.０２５ｍｏｌ）を５０℃で加えた。反応混合物を２０時間還流撹拌し、室温に冷却した後、濾過した。得られた固体を約６０℃で減圧乾燥して、表題化合物９.８ｇを得た（収率：９０.０％、ＨＰＬＣ純度：９９.９％）。
1H-NMR(600MHz) δ 8.56(d, 1H), 7.37-7.34(m, 1H), 6.96-6.93(m, 1H), 6.09(d, 1H), 4.53-4.47(d, 1H), 3.91-3.43(m, 4H), 2.62-2.58(m, 2H), 2.36-2.28(m, 1H), 2.12-2.05(m, 1H), 1.98(s, 3H), 1.78-1.74(m, 2H), 1.06-1.03(t, 3H)
（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド（１０.０ｇ、０.０２５ｍｏｌ）、アセトン（２５０ｍｌ）、およびイソプロピルアルコール（１００ｍｌ）の混合物に、濃塩酸（２.６ｇ、０.０２５ｍｏｌ）を５０℃で加えた。反応混合物を２０時間還流撹拌し、室温に冷却した後、濾過した。得られた固体を約６０℃で減圧乾燥して、表題化合物９.８ｇを得た（収率：９０.０％、ＨＰＬＣ純度：９９.９％）。
1H-NMR(600MHz) δ 8.56(d, 1H), 7.37-7.34(m, 1H), 6.96-6.93(m, 1H), 6.09(d, 1H), 4.53-4.47(d, 1H), 3.91-3.43(m, 4H), 2.62-2.58(m, 2H), 2.36-2.28(m, 1H), 2.12-2.05(m, 1H), 1.98(s, 3H), 1.78-1.74(m, 2H), 1.06-1.03(t, 3H)
得られた生成物のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を行った。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｃｕ－Κα放射線（λ＝１.５４０６Å）を使用し、４０ｋＶおよび４０ｍＡで動作させたBruker社製D8 Advance回折装置で収集した。ＸＲＰＤパターンは、２θ＝４°～４０°の範囲で０．０２°刻みで増加させ、０.１秒／ステップのスキャン速度（発散スリット：０.３および散乱防止スリット：０.３）でスキャンすることにより収集した。得られたＸＲＰＤスペクトルを図１に示す。図１では、２θ＝７．４°、９．１°、１２．０°、１２．５°、１３．５°、１４．１°、１５．９°、１６．８°、１８．３°、１９．１°、２４．６°、２５．３°および２６．８°±０．２°に特徴的なピークが示されている。
また、得られた生成物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を行った。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、メトラー・トレド社製DSC 1 STAR示差走査熱量計を使用して実施した。分析条件は次のとおりとした。サンプルをアルミニウムパンに入れ；パンをアルミニウム製の蓋（ピンホール付き）で覆い；窒素ガスで９９％パージし（ガス流速：５０ｍＬ／分）；開始温度を３０℃とし；終了温度を３００℃とし；加熱速度を１０℃／分とした。その結果、２２９℃～２３５℃に吸熱ピークが観察された。開始温度は２３０.４℃であり、最大ピークは２３３.０℃で観察された。
実施例８：（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（結晶形Ｂ）
実施例７で製造した（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩の結晶形Ａを湿式チャンバー内で４０％の相対湿度に５時間以上にわたって暴露させて表題化合物を得た。
1H-NMR(600MHz) δ 8.56(d, 1H), 7.37-7.34(m, 1H), 6.96-6.93(m, 1H), 6.09(d, 1H), 4.53-4.47(d, 1H), 3.91-3.43(m, 4H), 2.62-2.58(m, 2H), 2.36-2.28(m, 1H), 2.12-2.05(m, 1H), 1.98(s, 3H), 1.78-1.74(m, 2H), 1.06-1.03(t, 3H)
実施例７で製造した（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩の結晶形Ａを湿式チャンバー内で４０％の相対湿度に５時間以上にわたって暴露させて表題化合物を得た。
1H-NMR(600MHz) δ 8.56(d, 1H), 7.37-7.34(m, 1H), 6.96-6.93(m, 1H), 6.09(d, 1H), 4.53-4.47(d, 1H), 3.91-3.43(m, 4H), 2.62-2.58(m, 2H), 2.36-2.28(m, 1H), 2.12-2.05(m, 1H), 1.98(s, 3H), 1.78-1.74(m, 2H), 1.06-1.03(t, 3H)
得られた生成物を、実施例７と同じ方法でＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を行った。得られたＸＲＰＤスペクトルを図２に示す。図２では、２θ＝７．３°、８．８°、１１．８°、１２．５°、１３．２°、１３．６°、１４．５°、１７．７°、１８．６°、１９．６°、２２．０°、２４．９°、２５．２°および２５．９°±０．２°に特徴的なピークが示されている。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析の結果、２２９℃～２３５℃に吸熱ピークが観察された。開始温度は２２９.４℃であり、最大ピークは２３２.２℃で観察された。
試験例１：安定性試験
WO2012/115480に従って製造した（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（非晶形、試験化合物１）および実施例７で製造した（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩の結晶形Ａ（試験化合物２）を、６０℃、７５％ＲＨの条件下で２週間保存した。各試験化合物および脱アセチル化不純物の量をＨＰＬＣで分析して、それぞれのＨＰＬＣ純度を測定した。その結果を以下の表１に示す。
WO2012/115480に従って製造した（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩（非晶形、試験化合物１）および実施例７で製造した（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド塩酸塩の結晶形Ａ（試験化合物２）を、６０℃、７５％ＲＨの条件下で２週間保存した。各試験化合物および脱アセチル化不純物の量をＨＰＬＣで分析して、それぞれのＨＰＬＣ純度を測定した。その結果を以下の表１に示す。
上記表１に示したように、本発明による結晶形Ａは、初期から高純度であるだけでなく、６０℃、７５％ＲＨの条件下で、ＨＰＬＣ純度および脱アセチル化不純物の量に有意な変化を示さなかった。これに対して、先行技術による非晶形では、初期から多量の脱アセチル化不純物が示されただけでなく、６０℃、７５％ＲＨの条件下で、ＨＰＬＣ純度の著しい低下および脱アセチル化不純物の量の著しい増加も示された。したがって、上記の結果から、本発明による結晶形は優れた安定性を有することが確認できる。
Claims (10)
- 化学式１：
（ａ）化学式２：
前記化学式２の化合物またはその塩が、
（ｉ）化学式５：
（ｉｉ）前記化学式４の化合物とＲ１－スルホニルハライドとを反応させて、前記化学式２の化合物を製造する工程を含む、方法。 - さらに、（ｂ）前記化学式１の化合物と酸とを反応させて、化学式１の化合物の酸付加塩を製造する工程を含む、請求項１に記載の方法。
- さらに、（ｉｉｉ）前記化学式２の化合物をその塩に転換する工程を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記化学式２の化合物またはその塩と（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジンとの反応が、塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
- 前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシクロ［４.３.０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１種以上である、請求項４に記載の方法。
- 前記工程（ｂ）で使用される酸が、塩酸である、請求項２に記載の方法。
- 前記化学式４の化合物とＲ１－スルホニルハライドとの反応が、塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
- 前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシクロ［４.３.０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１種以上である、請求項７に記載の方法。
- 工程（ii）の反応混合物が、前記化学式２の化合物またはその塩を単離することなく、工程（ａ）の反応で直接使用される、請求項１に記載の方法。
- 化学式２：
の化合物またはその塩。
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Non-Patent Citations (4)
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| Organic Process Research & Development，2009, Vol.13, No.6，p.1241-1253 |
| 平山令明，有機化合物結晶作製ハンドブック，丸善株式会社，2008年，pp. 17-23,37-40,45-51,57-65，ISBN 978-4-621-07991-1 |
| 社団法人日本化学会，化学便覧応用化学編第６版，第4章化学合成技術，丸善株式会社，2003年01月30日，第178頁 |
| 芦澤 一英，塩・結晶形の最適化と結晶化技術，Pharm Tech Japan，2002年，Vol. 18, No. 10，pp. 81-96 |
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