CN112135820A - 制备二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了制备具有5‑HT4受体激动剂活性的二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新方法。本发明还提供了所述二氨基嘧啶衍生物的盐酸盐的新晶型及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备具有5-HT4受体激动剂活性的二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新方法。本发明还涉及二氨基嘧啶衍生物的盐酸盐的新晶型及其制备方法。
背景技术
下式1的二氨基嘧啶衍生物的化学名称为(S)-N-(1-(2-((4-氨基-3-硝基苯基)氨基)-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺。式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)具有5-HT4受体激动剂的功能，因此可有效地用于预防或治疗胃肠道运动功能障碍，胃肠道运动功能障碍是胃肠道疾病中的一种，例如胃食管反流病(GERD)、便秘、肠易激综合征(IBS)、消化不良、术后肠梗阻、胃排空延迟、胃轻瘫、肠假性梗阻、药物诱导的延迟转运或糖尿病性胃张力缺乏(WO 2012/115480)。
<式1>
WO 2012/115480中公开了制备式1的化合物的方法。具体地，如以下反应方案1所示，制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法包括使式(I)化合物与POCl3反应以制备式(II)的化合物；使式(II)的化合物与式(III)的化合物在碱的存在下反应以制备式(IV)的化合物；使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应以制备式1的化合物；以及任选地将式1的化合物转化为其药学上可接受的盐。
<反应方案1>
在反应方案1的方法中，通过与过量的POCl3在100℃以上的高温下进行反应来制备式(II)的化合物，因而产生高含量的杂质。因此，为了除去杂质，所述反应需要使用不适合工业批量生产的柱色谱法进行纯化步骤。并且，式(II)的化合物以油的形式获得；且在室温下容易分解，因而造成稳定性问题，即稳定性低。
特别地，由于式(II)的化合物具有两个反应性位点(即，嘧啶环的2位和4位)，所以产生了大量的式(III)的化合物与嘧啶环的2位结合的结构异构杂质(structuralisomeric impurity)。因此，式(Ⅱ)的化合物与式(Ⅲ)的化合物的反应显示出非常低的约55-60％的产率，并导致结构异构杂质残留在最终产物(即式1的化合物)中的问题。
并且，在式(IV)的化合物与式(V)的化合物的反应中，已知式(V)的化合物为具有遗传毒性的物质。因此，为了避免式(V)的化合物残留在最终产物(即式1的化合物)中，存在使用不适合工业批量生产的柱色谱法进行纯化步骤的问题。
另外，WO2012/115480公开了将式1的化合物转化为其盐酸盐的步骤。转化步骤包括使式1的化合物与盐酸在乙酸乙酯中反应，在室温下搅拌1小时，然后过滤产物。本发明人已经发现，通过所述方法获得的式1的化合物的盐酸盐为无定形形式，并且导致了在室温下储存时大量产生脱乙酰化杂质的问题。
发明内容
技术问题
为了开发能够解决制备式1的化合物或酸加成盐的现有技术方法的问题的新方法，本发明人进行了各种研究。特别是，本发明人进行了各种研究以开发避免使用式(II)的化合物，即不稳定、难以处理并导致形成结构异构杂质的中间体，的新方法。结果，本发明人开发了一种新方法，该方法包括由取代的苯基胍衍生物或其盐形成嘧啶环，活化该嘧啶环以制备新型中间体，并使该新型中间体与(S)-3-乙酰氨基吡咯烷反应。已经发现，所述方法可以解决现有技术方法的问题，并且适合于工业批量生产。
此外，本发明人已经分离出式1的化合物的盐酸盐的新的晶型，并且发现与根据现有技术的无定形形式相比，所述晶型显示出非常优异的稳定性。
因此，本发明的目的是提供一种制备二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的方法，该方法包括使用一种新型中间体。
并且，本发明的另一个目的是提供该新型中间体及其制备方法。
而且，本发明的又一个目的是提供式1的化合物的盐酸盐的晶型及其制备方法。
技术方案
根据本发明的一个方面，提供了一种制备式1的化合物或其酸加成盐的方法，该方法包括(a)使式2的化合物或其盐与(S)-3-乙酰氨基吡咯烷反应以制备式1的化合物；和任选地(b)使式1的化合物与酸反应以制备式1的化合物的酸加成盐：
<式1>
<式2>
其中，R1为C1-C3烷基基团，或为任选地被选自卤素、C1-C3烷基和氰基中的一个或多个取代基取代的苯基基团。
根据本发明的另一方面，提供了一种式2的化合物或其盐：
<式2>
其中，R1与以上所定义的相同。
根据本发明的又一方面，提供了一种制备式2的化合物或其盐的方法，该方法包括：(i)使式5的化合物或其盐与3-氧代己酸甲酯反应以制备式4的化合物；(ii)使式4的化合物与R1-磺酰卤反应以制备式2的化合物；和任选地(iii)将式2的化合物转化为它的盐：
<式4>
<式5>
根据本发明的另一方面，提供了一种式1的化合物的盐酸盐的晶型A，其XRPD图谱在7.4°、9.1°、12.0°、12.5°、13.5°、14.1°、15.9°、16.8°、18.3°、19.1°、24.6°、25.3°和26.8°2θ±0.2°2θ处具有峰。
<式1>
根据本发明的另一方面，提供了一种制备式1的化合物的盐酸盐的晶型A的方法，该方法包括(p)使通过向有机溶剂中的式1的化合物添加盐酸获得的反应混合物回流；(q)冷却从步骤(p)中获得的反应混合物以形成沉淀；和(r)分离出步骤(q)的沉淀。
根据本发明的另一方面，提供了一种式1的化合物的盐酸盐的晶型B，其XRPD图谱在7.3°、8.8°、11.8°、12.5°、13.2°、13.6°、14.5°、17.7°、18.6°、19.6°、22.0°、24.9°、25.2°和25.9°2θ±0.2°2θ处具有峰。
<式1>
根据本发明的另一方面，提供了一种制备式1的化合物的盐酸盐的晶型B的方法，该方法包括将式1的化合物的盐酸盐的晶型A暴露于40％以上的相对湿度条件，以将其水分含量控制至约3.5％以上。
发明的有益效果
本发明的方法是通过使用一种新型的中间体，即由取代的苯基胍衍生物或其盐获得的式2的化合物或其盐而进行的。因此，本发明的方法可以避免使用式(II)的化合物，即不稳定、难以处理并导致形成结构异构杂质的中间体。并且，本发明的方法可以以高的收率和纯度提供式1的化合物或其酸加成盐，并且适用于工业批量生产。另外，与根据现有技术的无定形形式相比，式1的化合物的盐酸盐的新晶型，即晶型A和晶型B，表现出非常优异的稳定性。
附图说明
图1示出了式1的化合物的盐酸盐的晶型A的XRPD谱。
图2示出了式1的化合物的盐酸盐的晶型B的XRPD谱。
具体实施方式
本发明提供了一种制备式1的化合物或其酸加成盐的方法，该方法包括：(a)使式2的化合物或其盐与(S)-3-乙酰氨基吡咯烷反应以制备式1的化合物；和任选地(b)使式1的化合物与酸反应以制备式1的化合物的酸加成盐：
<式1>
<式2>
其中，R1为C1-C3烷基，或为任选地被选自卤素、C1-C3烷基和氰基中的一个或多个取代基取代的苯基。
在本发明的方法中，反应物之一的(S)-3-乙酰氨基吡咯烷是已知的化合物并且可商购。并且，(S)-3-乙酰氨基吡咯烷也可以通过从市售的以下式3的化合物脱去氨基保护基团的保护而形成。
<式3>
其中，R2是氨基保护基团，例如叔丁氧羰基。
脱保护可以用选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸、磺酸、对甲苯磺酸和甲磺酸中的一种或多种酸进行，优选用对甲苯磺酸或盐酸进行。脱保护可以在选自二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙酸乙酯和甲苯的一种或多种溶剂中进行，优选在甲苯中进行。并且，脱保护可以在0℃至40℃，优选10℃至30℃的温度下进行。
在一个实施方案中，脱保护以及形成的(S)-3-乙酰氨基吡咯烷与式2的化合物或其盐的反应可以以一锅反应法(one-pot reaction)进行。即，在本发明的方法中，步骤(a)可以包括(a1)使式3的化合物脱保护以形成(S)-3-乙酰氨基吡咯烷；和(a2)通过向步骤(a1)的反应混合物中加入式2的化合物或其盐来进行反应。式2的化合物或其盐与(S)-3-乙酰氨基吡咯烷的反应可以在碱的存在下进行。碱可以选自以下的一种或多种：叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾(包括磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和磷酸三钾)、磷酸钠(包括磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和磷酸三钠)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺。优选地，碱可以是三乙胺或二异丙基乙胺。更优选地，碱可以是二异丙基乙胺。式2的化合物或其盐与(S)-3-乙酰氨基吡咯烷的反应可以在40℃至130℃，优选80℃至90℃的温度下进行。
在本发明的方法中，步骤(b)中使用的酸可以是适合于形成所需的酸加成盐的常规无机酸或有机酸。优选地，步骤(b)中使用的酸可以是盐酸。当在步骤(b)中使用盐酸时，以式1的化合物的盐酸盐的形式获得产物。
在本发明的方法中，式2的化合物或其盐可以通过包括以下步骤的方法制备或形成：(i)使式5的化合物或其盐与3-氧代己酸甲酯反应以制备式4的化合物；(ii)使式4的化合物与R1-磺酰卤反应以制备式2的化合物；和任选地(iii)将式2的化合物转化为它的盐：
<式4>
<式5>
在步骤(i)的反应中，可以根据已知方法，例如US6,562,854B2等，通过使4-氨基-2-硝基苯胺与氰胺在酸性条件下反应来制备式5的化合物。式5的化合物的盐可以是1-(4-氨基-3-硝基苯基)胍半碳酸盐(hemicarbonate)的形式。步骤(i)的反应，即环化反应，可以在C1-C5醇中，优选在正丁醇中进行。而且，所述环化反应可以在50℃至130℃，优选90℃至120℃的温度下进行。
步骤(ii)的反应，即式4的化合物与R1-磺酰卤的反应，可以在碱的存在下进行。碱可以是选自以下的一种或多种：叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾(包括磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和磷酸三钾)、磷酸钠(包括磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和磷酸三钠)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺。优选地，碱可以是三乙胺。式4的化合物与R1-磺酰卤的反应可以在存在或不存在溶剂的条件下进行。当反应在溶剂存在的条件下进行时，溶剂可以是选自以下的一种或多种：丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、C1-C5醇、乙酸乙酯和甲苯。并且，式4的化合物与R1-磺酰卤的反应可以在0℃至60℃的温度范围内进行。如有必要，可通过与酸(如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸或者磺酸)反应，将由式4的化合物与R1-磺酰卤反应得到的式2的化合物再转化为它的盐形式(例如，转化为酸加成盐的形式)。可以分离出所获得的式2的化合物或其盐。而且，所获得的式2的化合物或其盐可以不经分离直接用于随后的反应，即，与(S)-3-乙酰氨基吡咯烷的反应。在一个实施方案中，步骤(ii)的反应混合物不经式2的化合物或其盐的分离而可以直接用于步骤(a)的反应中。
在下面的反应方案2中示出了本发明的全部反应步骤的一个实例。
<反应方案2>
在反应方案2中，R1与上文定义的相同。
本发明还提供了一种用于制备式1的化合物或其酸加成盐的式2的化合物或其盐：
<式2>
其中，R1与上文定义的相同。
本发明还提供了一种制备式2的化合物或其盐的方法。即，本发明提供了一种制备式2的化合物或其盐的方法，该方法包括：(i)使式5的化合物或其盐与3-氧代己酸甲酯反应以制备式4的化合物；(ii)使式4的化合物与R1-磺酰卤反应以制备式2的化合物；和任选地(iii)将式2的化合物转化为它的盐：
<式4>
<式5>
步骤(i)和步骤(ii)的反应如上文所述。
本发明还提供了具有优异稳定性的式1的化合物的盐酸盐的新晶型。
在一个方面，本发明提供一种式1的化合物的盐酸盐的晶型A，其XRPD图谱在7.4°、9.1°、12.0°、12.5°、13.5°、14.1°、15.9°、16.8°、18.3°、19.1°、24.6°、25.3°和26.8°2θ±0.2°2θ处具有峰。
<式1>
优选地，式1的化合物的盐酸盐的晶型A可以具有图1的XRPD图谱。而且，式1的化合物的盐酸盐的晶型A可以具有在229℃至235℃之间，优选在232±2℃处示出吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。起始温度(onset temperature)可以是230±2℃。
在本发明的范围内，本发明还包括一种制备式1的化合物的盐酸盐的晶型A的方法。具体地，本发明提供了一种制备式1的化合物的盐酸盐的晶型A的方法。该方法包括(p)使通过向有机溶剂中的式1的化合物添加盐酸而获得的反应混合物回流；(q)冷却由步骤(p)获得的反应混合物，通常冷却至室温，以形成沉淀；和(r)分离出步骤(q)的沉淀物。步骤(p)中的有机溶剂可以是选自以下的一种或多种：丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、庚烷和C1-C5醇。例如，可以使用丙酮和异丙醇的混合溶剂作为有机溶剂。混合溶剂中丙酮与异丙醇的比例(体积比)可以在200～280:100的范围内，优选在约250:100的范围内。回流可以在50℃至120℃，优选55℃至70℃的温度下进行。
在另一方面，本发明提供了一种式1的化合物的盐酸盐的晶型B，其XRPD图谱在7.3°、8.8°、11.8°、12.5°、13.2°、13.6°、14.5°、17.7°、18.6°、19.6°、22.0°、24.9°、25.2°和25.9°2θ±0.2°2θ处具有峰。
<式1>
优选地，式1的化合物的盐酸盐的晶型B可以具有图2的XRPD图谱。而且，式1的化合物的盐酸盐的晶型B可以具有在229℃至235℃之间，优选在232±2℃处示出吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。起始温度(onset temperature)可以是230±2℃。
在本发明的范围内，本发明还包括一种制备式1的化合物的盐酸盐的晶型B的方法。具体地，本发明提供了一种制备式1的化合物的盐酸盐的晶型B的方法，该方法包括将式1的化合物的盐酸盐的晶型A暴露于40％以上的相对湿度条件，以将其水分含量控制至约3.5％以上。
将参考以下实施例更详细地描述本发明。这些实施例仅用于说明性目的，并不意图限制本发明的范围。
制备例1：1-(4-氨基-3-硝基苯基)胍半碳酸盐
将4-氨基-2-硝基苯胺(100.0g，0.653mol)、纯净水(200mL)、浓盐酸(61.2g，0.588mol)和氰胺(35.7g，0.849mol)的混合物在80℃-90℃下搅拌3小时。在约65℃下，将碳酸钠(41.5g，0.392mol)在纯净水(500mL)中的溶液缓慢加入到反应混合物中。将反应混合物搅拌2小时，冷却至约10℃，然后过滤。将得到的固体真空干燥，得到112.5g标题化合物。(产率：76.2％)。
1H-NMR(600MHz,DMSO)δ9.86(br,1H),7.80(s,1H),7.66(s,2H),7.56(s,2H),7.29(s,1H),7.15(s,1H)
实施例1：2-((4-氨基-3-硝基苯基)氨基)-6-丙基嘧啶-4-醇
将1-(4-氨基-3-硝基苯基)胍半碳酸盐(110.0g，0.486mol)、3-氧代己酸甲酯(91.1g，0.632mol)和正丁醇(330mL)的混合物在95℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，然后过滤。将得到的固体减压干燥，得到111.3g标题化合物。(产率：79.1％，HPLC纯度：98.2％)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ10.82(br,1H),8.98(br,1H),8.57(s,1H),7.49(d,1H),7.30(s,2H),7.02(d,1H),5.62(s,1H),2.35(t,2H),1.72-1.63(m,2H),0.91(t,3H)
实施例2：2-((4-氨基-3-硝基苯基)氨基)-6-丙基嘧啶-4-基4-甲基苯磺酸酯
向2-((4-氨基-3-硝基苯基)氨基)-6-丙基嘧啶-4-醇(106.5g，0.368mol)与对甲苯磺酰氯(64.27g，0.337mol)在丙酮(700mL)中的溶液中加入三乙胺(37.2g，0.368mol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后过滤。向所得滤液中加入甲苯(1065ml)，然后浓缩至430ml，以除去丙酮。将所得溶液直接用于制备式1的化合物。将一部分所得溶液进行减压浓缩以鉴别所得产物，由其获得的1H-NMR光谱数据如下。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.73(s,1H),8.33(br,1H),7.90(d,2H),7.56(d,1H),7.43(d,2H),7.32(s,2H),6.96(d,1H),6.44(s,1H),2.59(t,2H),2.40(s,3H),1.74-1.65(m,2H),1.18(t,3H)
实施例3：2-((4-氨基-3-硝基苯基)氨基)-6-丙基嘧啶-4-基4-甲基苯磺酸酯的4-甲基苯磺酸盐
向2-((4-氨基-3-硝基苯基)氨基)-6-丙基嘧啶-4-醇(20.0g，0.069mol)与对甲苯磺酰氯(14.5g，0.076mol)在丙酮(170mL)中的溶液中加入三乙胺(8.4g，0.083mol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后过滤。将对甲苯磺酸(14.5g，0.076mol)加入所得滤液中。将混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤。将得到的固体减压干燥，得到37.9g标题化合物。(产率：89.1％)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ11.70(s,1H),8.31(s,1H),7.81(d,2H),7.66(d,2H),7.56(d,1H),7.43(d,2H),7.32(s,2H),6.96(d,1H),6.44(s,1H),2.59(t,2H),2.40(s,3H),1.74-1.65(m,2H),1.18(t,3H)
实施例4：2-((4-氨基-3-硝基苯基)氨基)-6-丙基嘧啶-4-基甲磺酸酯
向2-((4-氨基-3-硝基苯基)氨基)-6-丙基嘧啶-4-醇(18.0g，0.062mol)与甲磺酰氯(7.8g，0.068mol)在N,N-二甲基甲酰胺(54mL)中的溶液中加入三乙胺(7.6g，0.075mol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将纯净水(180mL)和甲苯(54mL)添加到反应混合物中，然后过滤。将得到的固体减压干燥，得到18.0g标题化合物。(产率：79.0％)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ10.62(br,1H),8.76(br,1H),8.54(s,1H),7.48(d,1H),7.31(s,2H),6.99(d,1H),5.66(s,1H),3.72(s,3H),2.34(t,2H),1.70-1.64(m,2H),0.91(t,3H)
实施例5：2-((4-氨基-3-硝基苯基)氨基)-6-丙基嘧啶-4-基4-溴苯磺酸酯
向2-((4-氨基-3-硝基苯基)氨基)-6-丙基嘧啶-4-醇(10.0g，0.035mol)与4-溴苯磺酰氯(9.7g，0.038mol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入三乙胺(4.2g，0.041mol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。向其中加入纯净水(180mL)和甲苯(54mL)。萃取的有机层直接用于制备式1的化合物。将一部分有机层在减压下浓缩以鉴别所得产物，由其获得的1H-NMR光谱数据如下。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.72(s,1H),7.96(br,2H),7.83(d,2H),7.56(d,1H),7.27(s,2H),6.98(d,1H),6.47(s,1H),2.59(t,2H),1.74-1.65(m,2H),0.90(t,3H)
实施例6：(S)-N-(1-(2-((4-氨基-3-硝基苯基)氨基)-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
向叔丁基(S)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-甲酸酯(70.0g，0.307mol)与甲苯(700mL)的混合物中，加入对甲苯磺酸一水合物(116.7g，0.613mol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。向反应混合物中，加入实施例2中获得的2-((4-氨基-3-硝基苯基)氨基)-6-丙基嘧啶-4-基4-甲基苯磺酸酯的甲苯溶液和二异丙基乙胺(198.1g，1.533mol)。将反应混合物在80-90℃下搅拌5小时，然后进行减压浓缩。向所得剩余物中加入甲醇(210mL)和50％碳酸氢钠溶液(70mL)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后向其中滴加蒸馏水(1050mL)。过滤反应混合物后，将所得固体减压干燥，得到105.5g标题化合物。(产率：86.0％，HPLC纯度：99.1％)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(s,2H),8.17(s,1H),7.58(d,1H),7.16(s,2H),6.93(d,1H),5.79(s,1H),4.35(m,1H),3.70-3.35(m,6H),2.40(t,2H),1.82(s,3H),1.71-1.65(m,2H),0.92(t,3H)
实施例7：(S)-N-(1-(2-((4-氨基-3-硝基苯基)氨基)-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺盐酸盐(晶型A)
在50℃下，向(S)-N-(1-(2-((4-氨基-3-硝基苯基)氨基)-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(10.0g，0.025mol)、丙酮(250mL)和异丙醇(100mL)的混合物中添加浓盐酸(2.6g，0.025mol)。将反应混合物在搅拌下回流20小时，冷却至室温，然后过滤。将所得固体在约60℃下减压干燥，得到9.8g标题化合物。(产率：90.0％，HPLC纯度：99.9％)
1H-NMR(600MHz)δ8.56(d,1H),7.37-7.34(m,1H),6.96-6.93(m,1H),6.09(d,1H),4.53-4.47(d,1H),3.91-3.43(m,4H),2.62-2.58(m,2H),2.36-2.28(m,1H),2.12-2.05(m,1H),1.98(s,3H),1.78-1.74(m,2H),1.06-1.03(t,3H)
对所得产物进行X射线粉末衍射(XRPD)分析。在Bruker D8 Advance衍射仪上，利用Cu-Kα辐射
在40kV和40mA下操作采集X射线粉末衍射(XRPD)图谱。通过以0.02的增量从4到40的2θ扫描和每步0.1秒的扫描速度(发散狭缝：0.3和防散射狭缝：0.3)来采集该图谱。所获得的XRPD谱图如图1所示，图1示出了在7.4°、9.1°、12.0°、12.5°、13.5°、14.1°、15.9°、16.8°、18.3°、19.1°、24.6°、25.3°和26.8°2θ±0.2°2θ处的特征峰。
此外，将所得产物进行差示扫描量热法(DSC)分析。差示扫描量热法(DSC)分析是使用Mettler Toledo DSC 1STAR差示扫描量热仪进行的。其分析条件如下：将样品放入铝盘中；将铝盖(针孔)盖在铝盘上；99％吹扫氮气(气体流速：50mL/分钟)；初始温度30℃；终止温度300℃；加热速度10℃/分钟。结果，在229℃至235℃之间观察到吸热峰。起始温度(onset temperature)为230.4℃，在233.0℃观察到最大峰值。
实施例8：(S)-N-(1-(2-((4-氨基-3-硝基苯基)氨基)-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺盐酸盐(晶型B)
将实施例7中制备的(S)-N-(1-(2-((4-氨基-3-硝基苯基)氨基)-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺盐酸盐的晶型A在具有40％相对湿度的湿室中暴露5小时以上，以获得标题化合物。
1H-NMR(600MHz)δ8.56(d,1H),7.37-7.34(m,1H),6.96-6.93(m,1H),6.09(d,1H),4.53-4.47(d,1H),3.91-3.43(m,4H),2.62-2.58(m,2H),2.36-2.28(m,1H),2.12-2.05(m,1H),1.98(s,3H),1.78-1.74(m,2H),1.06-1.03(t,3H)
按照与实施例7相同的方法对所得产物进行X射线粉末衍射(XRPD)分析和差示扫描量热法(DSC)分析。所得的XRPD图谱示于图2中，图2示出了7.3°、8.8°、11.8°、12.5°、13.2°、13.6°、14.5°、17.7°、18.6°、19.6°、22.0°、24.9°、25.2°和25.9°2θ±0.2°2θ处的特征峰。差示扫描量热法(DSC)分析的结果是，在229℃至235℃之间观察到吸热峰。起始温度(onset temperature)为229.4℃，在232.2℃观察到最大峰值。
试验例1：稳定性测试
将根据WO2012/115480制备的(S)-N-(1-(2-((4-氨基-3-硝基苯基)氨基)-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺盐酸盐(无定形形式，测试化合物1)和实施例7中制备的(S)-N-(1-(2-((4-氨基-3-硝基苯基)氨基)-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺盐酸盐的晶型A(测试化合物2)在60℃和75％RH的条件下保存2周。用HPLC分析每种测试化合物的量和脱乙酰化杂质的量，以测得各自的HPLC纯度。其结果示于下表1中。
<表1>
HPLC纯度
如上表1所示，根据本发明的晶型A不仅在最初时表现出高纯度，而且在60℃和75％RH的条件下，HPLC纯度和脱乙酰化杂质的量没有明显变化。相反，根据现有技术的无定形形式不仅在最初时表现出高含量的脱乙酰化杂质，而且在60℃和75％RH的条件下，HPLC纯度明显降低并且脱乙酰化杂质的量明显增加。因此，从以上结果可以确认，根据本发明的晶型具有优异的稳定性。
Claims (15)
1.一种制备式1的化合物或其酸加成盐的方法，所述方法包括：(a)使式2的化合物或其盐与(S)-3-乙酰氨基吡咯烷反应以制备式1的化合物；和任选地(b)使所述式1的化合物与酸反应以制备式1的化合物的酸加成盐：
<式1>
<式2>
其中，R1为C1-C3烷基，或为任选地被选自卤素、C1-C3烷基和氰基中的一个或多个取代基取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中式2的化合物或其盐与(S)-3-乙酰氨基吡咯烷的反应在碱的存在下进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱是选自以下的一种或多种：叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中使用的酸是盐酸。
5.根据权利要求1所述的方法，其中式2的化合物或其盐是通过包括以下步骤的方法制备或形成的：(i)使式5的化合物或其盐与3-氧代己酸甲酯反应以制备式4的化合物；(ii)使式4的化合物与R1-磺酰卤反应以制备式2的化合物；和任选地(iii)将式2的化合物转化为它的盐：
<式4>
<式5>
6.根据权利要求5所述的方法，其中式4的化合物与R1-磺酰卤的反应在碱的存在下进行。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱是选自以下的一种或多种：叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺。
8.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤(ii)的反应混合物不经式2的化合物或其盐的分离而直接用于步骤(a)的反应中。
9.式2的化合物或其盐：
<式2>
其中，R1与权利要求1中定义的相同。
10.式1的化合物的盐酸盐的晶型A，其XRPD图谱在7.4°、9.1°、12.0°、12.5°、13.5°、14.1°、15.9°、16.8°、18.3°、19.1°、24.6°、25.3°和26.8°2θ±0.2°2θ处具有峰，
<式1>
11.根据权利要求10所述的式1化合物的盐酸盐的晶型A，其差示扫描量热法(DSC)热谱图示出了在229℃至235℃之间的吸热峰。
12.一种制备根据权利要求10或11所述的式1的化合物的盐酸盐的晶型A的方法，所述方法包括(p)使通过向有机溶剂中的式1的化合物添加盐酸而获得的反应混合物回流；(q)冷却步骤(p)中获得的反应混合物以形成沉淀；和(r)分离出步骤(q)中的沉淀。
13.式1的化合物的盐酸盐的晶型B，其XRPD图谱在7.3°、8.8°、11.8°、12.5°、13.2°、13.6°、14.5°、17.7°、18.6°、19.6°、22.0°、24.9°、25.2°和25.9°2θ±0.2°2θ处具有峰，
<式1>
14.根据权利要求13所述的式1的化合物的盐酸盐的晶型B，其差示扫描量热法(DSC)热谱图示出了在229℃至235℃之间的吸热峰。
15.一种制备根据权利要求13或14所述的式1的化合物的盐酸盐的晶型B的方法，所述方法包括将根据权利要求10所述的式1的化合物的盐酸盐的晶型A暴露于40％以上的相对湿度条件，以将其水分含量控制至约3.5％以上。
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