KR102409595B1 - Novel purinone derivatives as protein kinase CSF-1R inhibitor - Google Patents

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KR102409595B1
KR102409595B1 KR1020200079469A KR20200079469A KR102409595B1 KR 102409595 B1 KR102409595 B1 KR 102409595B1 KR 1020200079469 A KR1020200079469 A KR 1020200079469A KR 20200079469 A KR20200079469 A KR 20200079469A KR 102409595 B1 KR102409595 B1 KR 102409595B1
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Abstract

본 발명은 신규의 퓨리논 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이 화합물의 제조방법, 그리고 이 화합물을 항암제, 신경질환, 염증질환, 골질환 또는 통증 치료제로 사용하는 의약용도에 관한 것이며, 구체적으로 본 발명에 따른 신규 화합물들은 카이네이즈 중 CSF-1R에 대하여 우수한 활성을 가지고 있으므로 급성백혈병등 암과, 염증질환, 신경질환 및 골붕괴 질환을 치료 및 예방하는 의약품 용도로 유용하다.The present invention relates to a novel purinone compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for preparing the compound, and a pharmaceutical use of the compound as an anticancer agent, a neurological disease, an inflammatory disease, a bone disease, or a therapeutic agent for pain, specifically Because the novel compounds according to the present invention have excellent activity against CSF-1R among kinases, they are useful as pharmaceuticals for treating and preventing cancer such as acute leukemia, inflammatory diseases, neurological diseases, and bone disintegration diseases.

Description

단백질 카이네이즈 CSF-1R 억제제로서의 신규 퓨리논 유도체{Novel purinone derivatives as protein kinase CSF-1R inhibitor}Novel purinone derivatives as protein kinase CSF-1R inhibitor

본 명세서는 다양한 치환기를 갖는 퓨리논 유도체 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이 화합물의 제조방법, 그리고 이 화합물의 의학적 용도에 관한 것이다.The present specification relates to a purinone derivative compound having various substituents, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for preparing the compound, and a medical use of the compound.

단백질 키나아제는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에 위치하는 하이드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소로서, 세포의 성장, 분화 및 증식을 유발하는 성장 인자 신호 전달에 중요한 역할을 담당하고 있는데 생체의 항상성 유지를 위해서 생체 내 신호 전달 체계는 켜짐과 꺼짐이 원활하게 균형을 이루어야 한다. 그러나 특정 단백질 키나아제의 돌연변이나 과발현은 정상적인 세포 내 신호 전달체계를 붕괴시켜서 (주로 생체 내 신호 전달이 계속 되는 상태) 암, 염증, 대사성 질환, 뇌질환 등 다양한 질병을 유발한다. Protein kinase is an enzyme that catalyzes the phosphorylation of hydroxy groups located at tyrosine, serine, and threonine residues of proteins. For this, the signal transduction system in the living body needs to have a smooth balance between on and off. However, mutation or overexpression of a specific protein kinase disrupts the normal intracellular signal transduction system (mainly a state in which in vivo signal transduction continues), leading to various diseases such as cancer, inflammation, metabolic disease, and brain disease.

카이네이즈 중 CSF-1R (c-FMS)는 종양 관련 대식세포 (tumor-associated macrophages, TAM)의 기능 조절에 관여하는 티로신 키나제 막 관통 수용체의 일종이며, 단핵성 식세포의 생존, 증식, 분화에 관여하는 키나아제이다.Among the kinases, CSF-1R (c-FMS) is a type of tyrosine kinase transmembrane receptor involved in regulating the function of tumor-associated macrophages (TAM), and is involved in the survival, proliferation, and differentiation of mononuclear phagocytes. It is a kinase.

CSF-1R (c-FMS)에 이상이 있는 경우 급성백혈병등 암과, 염증질환, 신경질환 및 골붕괴 현상등이 일어날 수 있다. 따라서 여러 단백질 키나아제 중에서도 CSF-1의 저해제를 개발하려는 연구가 진행되고 있다.If there is an abnormality in CSF-1R (c-FMS), cancer such as acute leukemia, inflammatory disease, neurological disease, and bone collapse may occur. Therefore, research to develop inhibitors of CSF-1 among various protein kinases is in progress.

국제공개특허 WO 2019/166432 A1.International Patent Publication WO 2019/166432 A1. 국제공개특허 WO 2011/157397 A1.International Patent Publication WO 2011/157397 A1. 미국공개특허 US 2008/0085909 A1.US Patent Publication US 2008/0085909 A1.

오창현 외. J. Med. Chem. 2018, 61, 5450-5466.Oh Chang-hyeon et al. J. Med. Chem. 2018, 61, 5450-5466. S. R. Rittling et al. Experimental Cell research, 2009, 315, 2442-2452S. R. Rittling et al. Experimental Cell research, 2009, 315, 2442-2452 R. Lopez-Vales et al. Scientific Report, 2016, 6, 25663. R. Lopez-Vales et al. Scientific Report, 2016, 6, 25663.

이에 본 발명의 일측면은 상기와 같은 문제를 해결하고자 하기와 같은 화합물을 제공하고자 한다.Accordingly, one aspect of the present invention is to provide the following compounds to solve the above problems.

본 발명의 일측면은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 퓨리논 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고자 한다:One aspect of the present invention is to provide a novel purinone derivative compound represented by the following formula (1), a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112020067096116-pat00001
Figure 112020067096116-pat00001

상기 화학식 1에서,In Formula 1,

R1은 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; C1-C6 알콕시기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 아미노기; 니트로기; 아마이드기; 카르복실산기; 니트릴기; 유레아기; 술폰아미드기; 설피드기; 술폰기; 또는 포스피릴기이고;R 1 is hydrogen; hydroxyl group; halogen group; C 1 -C 13 alkyl group; C 3 -C 10 cyclyl group; C 1 -C 6 alkoxy group; C 3 -C 10 cyclyl group; C 3 -C 10 heterocyclyl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; C 3 -C 10 heterocyclyl group; -C(O)-(C 1 -C 13 alkyl); amino group; nitro group; amide group; carboxylic acid group; nitrile group; urea group; sulfonamide group; sulfide group; sulfonic group; or a phospyryl group;

R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; C1-C6 알케닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 아미노기; 니트로기; 아마이드기; 카르복실산기; 니트릴기; 유레아기; 술폰아미드기; 설피드기; 술폰기; 또는 포스피릴기이고.R 2 and R 3 are each independently hydrogen; hydroxyl group; halogen group; C 1 -C 13 alkyl group; C 1 -C 6 alkoxy group; C 1 -C 6 alkenyl group; C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 cyclyl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; C 3 -C 10 heterocyclyl group; amino group; nitro group; amide group; carboxylic acid group; nitrile group; urea group; sulfonamide group; sulfide group; sulfonic group; or a phospyryl group.

상기 C1-C13 알킬기, C1-C6 알콕시기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR4R5); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR4R5); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR4(C=O)NR5-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R4R5); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,The C 1 -C 13 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, or C 3 -C 10 cyclyl group may include hydrogen; hydroxyl group; halogen group; C 1 -C 13 alkyl group; C 1 -C 6 alkoxy group; an amino group (-NR 4 R 5 ); nitro group (-N(O) 2 ); amide group (-(C=O)NR 4 R 5 ); carboxylic acid group (-C(O)OH); nitrile group (-CN); urea group (-NR 4 (C=O)NR 5 -); sulfonamide group (-NHS(O) 2 -); sulfide group (-S-); sulfonic group (-S(O) 2 -); a phospyryl group (-P(O)R 4 R 5 ); C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; And it includes one or more substituents selected from the group consisting of C 3 -C 10 heterocyclyl group,

상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R4R5); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR4R5); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR4R5); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR4(C=O)NR5-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R4R5); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,The C 6 -C 10 aryl group, C 3 -C 10 heteroaryl group, or C 3 -C 10 heterocyclyl group may include hydrogen; hydroxyl group; halogen group; a carbonyl group (-(C=O)R 4 R 5 ); a C 1 -C 3 alkyl group unsubstituted or substituted with a halogen or C 3 -C 10 heterocyclyl group; a C 1 -C 3 alkoxy group unsubstituted or substituted with a halogen or C 3 -C 10 heterocyclyl group; C 6 -C 10 phenoxy; an amino group (-NR 4 R 5 ); nitro group (-N(O) 2 ); amide group (-(C=O)NR 4 R 5 ); carboxylic acid group (-C(O)OH); nitrile group (-CN); urea group (-NR 4 (C=O)NR 5 -); sulfonamide group (-NHS(O) 2 -); sulfide group (-S-); sulfonic group (-S(O) 2 -); a phospyryl group (-P(O)R 4 R 5 ); C 6 -C 10 aryl group; Containing one or more substituents selected from the group consisting of a C 3 -C 10 heteroaryl group and a C 3 -C 10 heterocyclyl group,

상기 R4 및 R5은 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 R4는 R5과 연결된 질소 또는 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성하고,The R 4 and R 5 are each independently hydrogen; C 1 -C 6 alkyl group; C 1 -C 6 alkenyl group; C 1 -C 6 alkynyl group; C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; C 3 -C 10 heterocyclyl group; or R 4 together with the nitrogen or carbon atom connected to R 5 is N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O) 2 -, or SO 2 may optionally include at least one of, hydrogen, C 1 -C 13 alkyl group, C 6 -C 10 aryl group, C 3 -C 10 heteroaryl group, hydroxyl group, halide group, and Forms a 3 to 7 membered saturated ring that may be optionally substituted with at least one of a cyano group,

상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다. The C 3 -C 10 heteroaryl group and the C 3 -C 10 heterocyclyl group include one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S.

본 발명의 일측면은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 퓨리논 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.One aspect of the present invention provides a novel purinone derivative compound represented by the following formula (1), a stereoisomer thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112020067096116-pat00002
Figure 112020067096116-pat00002

상기 화학식 1에서, R1은 수소원자,메틸, 에틸, 알킬, 할로겐, 메톡시, 2-(1-피로리디닐)에톡시, 2-(1-피페리디닐)에톡시, 2-(1-모포리노)에톡시, 2-(1-(4-메틸)피페라지닐)에톡시, 페녹시를 형성할 수 있고; In Formula 1, R 1 is a hydrogen atom, methyl, ethyl, alkyl, halogen, methoxy, 2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy, 2-(1-piperidinyl)ethoxy, 2-(1 -morpholino)ethoxy, 2-(1-(4-methyl)piperazinyl)ethoxy, phenoxy;

R2는 수소원자, 아세틸, 프로판오일, 벤조일, 플루오르, 클로로, 브로모 포함하는 할로벤조일을 형성할 수 있고; R 2 may form a hydrogen atom, acetyl, propanoyl, benzoyl, fluorine, chloro, halobenzoyl including bromo;

R3는 R2는 수소원자, 아세틸, 프로판오일, 벤조일, 플루오르, 클로로, 브로모 포함하는 할로벤조일을 형성할 수 있고; R 3 is R 2 can form a hydrogen atom, halobenzoyl including acetyl, propanoyl, benzoyl, fluorine, chloro, bromo;

본 발명의 일측면에서, 상기 화합물은 하기 중에서 선택된 어느 하나인, 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.In one aspect of the present invention, the compound provides any one selected from the following, a compound, a stereoisomer, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

본 발명의 다른 측면은 상기에서 선택된 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for treating, preventing or alleviating cancer containing any one compound selected from the above as an active ingredient.

본 발명의 다른 측면은 상기에서 선택된 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 함유되어 골다공증의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment, prevention or alleviation of osteoporosis containing any one compound selected from the above as an active ingredient.

본 발명의 다른 측면은 상기에서 선택된 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 염증질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment, prevention or alleviation of inflammatory diseases containing any one compound selected from the above as an active ingredient.

본 발명의 다른 측면은 상기에서 선택된 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 신경질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment, prevention or alleviation of neurological diseases containing any one compound selected from the above as an active ingredient.

본 발명의 다른 측면에서, 상기 암은 유방암, 전립선암, 취장암, 신장암, 폐암 중 어느 하나 이상인, 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.In another aspect of the present invention, the cancer is breast cancer, prostate cancer, colon cancer, kidney cancer, any one or more of lung cancer, provides a pharmaceutical composition for the treatment, prevention or alleviation of cancer.

본 발명의 일측면에 따른 신규한 상기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 퓨리논 유도체 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다양한 카이네이즈 저해 활성이 우수하다.The novel purinone derivative compound having various substituents represented by Chemical Formula 1, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an aspect of the present invention is excellent in various kinase inhibitory activities.

본 발명의 일측면에 따른 신규한 상기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 퓨리논 유도체 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 CSF-1R에 매우 우수한 카이네이즈 엔자임 저해 활성을 보여주었다.A novel purinone derivative compound having various substituents represented by Formula 1, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an aspect of the present invention showed very good kinase enzyme inhibitory activity to CSF-1R.

본 발명의 일측면에 따른 신규한 상기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 퓨리논 유도체 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 각종 암 질환을 치료할 수 있는 새로운 표적 치료제로 유용하다. According to one aspect of the present invention, the novel purinone derivative compound having various substituents represented by Chemical Formula 1, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as a new targeted therapeutic agent capable of treating various cancer diseases.

본 발명의 일측면에 따른 신규한 상기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 퓨리논 유도체 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 유방암, 전립선암, 취장암, 신장암, 폐암등 다양한 암종에 대하여 질환의 치료, 예방 또는 개선에 유용하다.According to one aspect of the present invention, the novel purinone derivative compound having various substituents represented by Formula 1, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be prepared in a variety of ways, such as breast cancer, prostate cancer, colon cancer, kidney cancer, lung cancer, etc. It is useful for treating, preventing or ameliorating a disease for carcinoma.

달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 성분의 함량을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범 위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.Unless otherwise specified, all numbers, values, and/or expressions expressing ingredients, reaction conditions, and amounts of ingredients used herein refer to a variety of measures that may occur in obtaining such values, among others, in which such numbers are inherently different. Since they are approximations reflecting uncertainty, it should be understood as being modified by the term “about” in all cases. Also, where the disclosure discloses numerical ranges, such ranges are continuous and inclusive of all values from the minimum to the maximum inclusive of the range, unless otherwise indicated. Furthermore, when such ranges refer to integers, all integers inclusive from the minimum to the maximum inclusive are included, unless otherwise indicated.

본 명세서에 있어서, 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.In this specification, when a range is described for a variable, the variable will be understood to include all values within the stated range including the stated endpoints of the range. For example, a range of “5 to 10” includes the values of 5, 6, 7, 8, 9, and 10, as well as any subranges such as 6 to 10, 7 to 10, 6 to 9, 7 to 9, etc. It will be understood to include any value between integers that are appropriate for the scope of the recited range, such as 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 to 8.5 and 6.5 to 9, and the like. Also for example, ranges from "10% to 30%" include values of 10%, 11%, 12%, 13%, etc. and all integers up to and including 30%, as well as 10% to 15%, 12% to It will be understood to include any subranges such as 18%, 20% to 30%, etc., as well as any value between reasonable integers within the scope of the recited ranges, such as 10.5%, 15.5%, 25.5%, and the like.

이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명에서 합성된 화합물은 카이네이즈 저해활성을 보이며 특히, CSF-1R에서 탁월한 효과를 나타낸다.The compound synthesized in the present invention exhibits kinase inhibitory activity and, in particular, an excellent effect in CSF-1R.

본 발명은 표적 치료용 항암제에 의학적 효과가 있는 화합물에 관한 내용으로 카이네이즈 저해 활성을 통하여 이러한 효과를 나타내는 것이다.The present invention relates to a compound having a medicinal effect on an anticancer agent for targeted therapy, and exhibits this effect through kinase inhibitory activity.

본 발명 화합물이 효과를 보이는 CSF-1R 카이네이즈 (Colony stimulating factor 1 receptor)의 과발현은 유방암, 전립선암, 취장암, 신장암, 폐암등의 TAMs (tumor-associated macrophase)에의 분화에 영향을 미치고 있어서 암이 증식되거나 성장하게 한다 (오창현 외. J. Med. Chem. 2018, 61, 5450-5466).The overexpression of CSF-1R kinase (Colony stimulating factor 1 receptor), the compound of which the present invention is effective, affects differentiation into TAMs (tumor-associated macrophase) such as breast cancer, prostate cancer, colon cancer, kidney cancer, and lung cancer. to proliferate or grow (Changhyun Oh et al. J. Med. Chem. 2018, 61, 5450-5466).

CSF-1은 파골 세포 생존 및 분화에도 필요하며 뼈 전이에서의 역할은 잘 알려져 있지 않지만 CSF-1의 증가가 유방암 환자에서 검출되었으며 높은 혈청 CSF-1 수준은 더 나쁜 예후와 관계가 있다. 이러한 결과는 종양 세포에 의한 CSF-1 발현이 골 전이를 촉진 할 수 있음을 시사한다 (S. R. Rittling et al. Experimental Cell research, 2009, 315, 2442-2452).CSF-1 is also required for osteoclast survival and differentiation, and although its role in bone metastasis is not well understood, increases in CSF-1 have been detected in breast cancer patients and high serum CSF-1 levels are associated with a worse prognosis. These results suggest that CSF-1 expression by tumor cells may promote bone metastasis (S. R. Rittling et al. Experimental Cell research, 2009, 315, 2442-2452).

또한 CSF-1R은 조혈, 증식 조절, 세포 생존 및 미세 아교 세포 및 단핵구의 성숙뿐만 아니라 전반적인 면역 반응의 조절에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다 (R. Lopez-Vales et al. Scientific Report, 2016, 6, 25663).It is also known that CSF-1R plays an important role in hematopoiesis, regulation of proliferation, cell survival and maturation of microglia and monocytes, as well as regulation of overall immune response (R. Lopez-Vales et al. Scientific Report, 2016, 6, 25663).

한편, 본 발명과 유사한 구조의 화합물은 Hoffmann-La Roche에 의한 국제특허 WO 2019/166432 A1에는 하기 화학식 A로 표시되는 화합물의 합성에 대하여 제조방법이 개시되어 있고, Almirall는 국제출원특허 WO 2011/157397 A1에 화학식 B의 구조를 갖는 화합물이 JAK 저해제로서의 활성을 갖는다고 보고하고 있으며 Pharmacopeia Drug Discovery는 국제출원번호 PCT-WO 2016/207790 A1에서 하기 화학식 C로 표기되는 화합물의 합성에 대하여 설명하고 있는데, 본 발명과 유사한 구조의 화합물은 구조적으로 본 발명과는 큰 차이를 보이고 있다. On the other hand, for a compound having a structure similar to the present invention, International Patent WO 2019/166432 A1 by Hoffmann-La Roche discloses a preparation method for the synthesis of a compound represented by the following formula A, and Almirall International Patent Application WO 2011/ 157397 A1 reports that a compound having the structure of Formula B has activity as a JAK inhibitor, and Pharmacopeia Drug Discovery describes the synthesis of a compound represented by the following Formula C in International Application No. PCT-WO 2016/207790 A1. , The compound having a structure similar to that of the present invention is structurally significantly different from the present invention.

[화학식 A][Formula A]

Figure 112020067096116-pat00003
Figure 112020067096116-pat00003

[화학식 B][Formula B]

Figure 112020067096116-pat00004
Figure 112020067096116-pat00004

[화학식 C][Formula C]

Figure 112020067096116-pat00005
Figure 112020067096116-pat00005

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 퓨리논 유도체 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.The present invention provides a purinone derivative compound having various substituents represented by the following formula (1), a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112020067096116-pat00006
Figure 112020067096116-pat00006

상기 화학식 1에서, R1은 수소원자,메틸, 에틸, 알킬, 할로겐, 메톡시, 2-(1-피로리디닐)에톡시, 2-(1-피페리디닐)에톡시, 2-(1-모포리노)에톡시, 2-(1-(4-메틸)피페라지닐)에톡시 또는 페녹시 일 수 있고; R2는 수소원자, 아세틸, 프로판오일, 벤조일, 플루오르, 클로로, 브로모 포함하는 할로벤조일일 수 있고; R3는 소원자, 아세틸, 프로판오일, 벤조일, 플루오르, 클로로, 브로모 포함하는 할로벤조일일 수 있다. In Formula 1, R 1 is a hydrogen atom, methyl, ethyl, alkyl, halogen, methoxy, 2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy, 2-(1-piperidinyl)ethoxy, 2-(1 -morpholino)ethoxy, 2-(1-(4-methyl)piperazinyl)ethoxy or phenoxy; R 2 may be a hydrogen atom, acetyl, propanoyl, benzoyl, fluorine, chloro, or halobenzoyl including bromo; R 3 may be a minor atom, acetyl, propanoyl, benzoyl, fluorine, chloro, or halobenzoyl including bromo.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 퓨리논 유도체 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for preparing a purinone derivative compound having various substituents represented by Formula 1, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 약학적으로 허용 가능한 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 사용 가능한 유리산과 화학식 1의 염기 화합물의 산부가염, 그리고 알칼리 금속염 (나트륨염 등)과 알칼리 토금속염 (칼슘염 등), 그리고 유기염과 화학식 1의 카르복실산의 유기염기부가염, 그리고 아미노산부가염으로 구성된다. 본 발명에서의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염을 비롯한 산부가염일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 일 수 있다. 상기한 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어 특히 바람직하기로는 산부가염으로서 염산염, 황산염이다. The pharmaceutically acceptable salt should have low toxicity to the human body and should not adversely affect the biological activity and physicochemical properties of the parent compound. Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts of pharmaceutically usable free acids and base compounds of Formula 1, alkali metal salts (such as sodium salts) and alkaline earth metal salts (such as calcium salts), and organic salts and carboxyl salts of Formula 1 It consists of an organic base addition salt of an acid and an amino acid addition salt. The pharmaceutically acceptable salt of the present invention can be prepared by a method conventional in the art, for example, with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sodium hydrogen sulfate, phosphoric acid, nitric acid, carbonic acid, etc. salt, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, succinic acid, benzoic acid, citric acid, maleic acid, malonic acid, tartaric acid, gluconic acid, lactic acid, gestisic acid, fumaric acid, lactobionic acid, salicylic acid, or acetylsalicylic acid (aspirin) ), salts with organic acids such as glycine, alanine, vanillin, isoleucine, serine, cysteine, cystine, aspartic acid, glutamine, lysine, arginine, tyrosine, proline, salts with amino acids, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid , acid addition salts including salts with sulfonic acids such as benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, and the like. In addition, the pharmaceutically acceptable salt may be a metal salt by reaction with an alkali metal such as sodium or potassium, or a salt with an ammonium ion. In the above pharmaceutically acceptable salts, hydrochloride and sulfate are particularly preferred as acid addition salts.

또한, 본 발명에 따른 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물 또는 용매화물도 포함한다. 상기한 수화물 또는 용매화물은 통상적인 방법으로 제조될 수 있는데, 예를 들면 상기한 화학식 1의 염기 화합물을 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-다이옥산과 같은 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화 또는 재결정화하여 제조될 수 있다. In addition, the compound according to the present invention includes a hydrate or solvate of the compound represented by Formula 1 above. The hydrate or solvate can be prepared by a conventional method. For example, the basic compound of Formula 1 is dissolved in water, methanol, ethanol, acetone, and a solvent such as 1,4-dioxane, followed by free acid or It can be prepared by crystallization or recrystallization after adding a free base.

또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물에는 각 이성질체 또는 이들 이성질체 혼합물을 포함한다. 또한, 상이한 이성질체는 통상의 방법에 의해 분리되거나 또는 분해될 수 있거나, 또는 임의의 소정 이성질체는 통상의 합성법에 의해 또는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 수득할 수 있다.In addition, the compound represented by Formula 1 may have one or more asymmetric centers, and in the case of such a compound, enantiomers or diastereomers may exist. Accordingly, the compounds of the present invention include individual isomers or mixtures of these isomers. In addition, the different isomers may be separated or resolved by conventional methods, or any given isomer may be obtained by conventional synthetic methods or by stereospecific or asymmetric synthesis.

또한, 본 발명의 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 유용하다.In addition, the compound of the present invention includes a radioactive derivative of the compound represented by Formula 1, and these radioactive compounds are useful in the field of bioresearch.

상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.The substituents used to define the compound represented by Formula 1 will be described in more detail as follows.

한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 다양한 치환기를 갖는 퓨리논 유도체 화합물의 제조방법을 제공한다. On the other hand, the present invention provides a method for preparing a purinone derivative compound having a novel various substituents represented by the above formula (1).

본 발명에 따른 화합물로서 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은,A method for preparing a compound represented by Formula 1 as a compound according to the present invention,

H

Figure 112020067096116-pat00007
nig base 하에서 피리미딘 클로라이드와 아민 니트로아민 화합물을 반응시켜 모노클로로피리미딘 화합물을 얻고 Pd/C 촉매 하에서 R1 다양하게 치환된 아민 화합물과 반응시켜 질소가 많이 함유된 피리미딘 유도체를 제조한다. 이 화합물을 카아보닐 디이미다졸과 반응시켜 이미다졸리논 화합물을 합성하고 여기에 치환 클로라이드를 반응시켜 최종 퓨리논 유도체 화합물을 합성한다.H
Figure 112020067096116-pat00007
A monochloropyrimidine compound is obtained by reacting pyrimidine chloride with an amine nitroamine compound under a nig base, and a pyrimidine derivative containing a lot of nitrogen is prepared by reacting with an amine compound substituted with R 1 under a Pd/C catalyst. This compound is reacted with carbonyl diimidazole to synthesize an imidazolinone compound, and a substituted chloride is reacted thereto to synthesize a final purinone derivative compound.

[반응식 1]

Figure 112020067096116-pat00008
(상기 반응식 1에서, R1, R2, R3는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)[Scheme 1]
Figure 112020067096116-pat00008
(In Scheme 1, R 1 , R 2 , R 3 are each as defined in Formula 1)

상기 제조방법을 수행함에 있어, 아민 염기는 모노-, 디- 또는 트리-알킬 아민염기가 바람직하게 사용될 수 있으며, 구체적으로는 모노메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 디아이소프로필에틸아민 등이 포함될 수 있다. In carrying out the preparation method, the amine base may preferably be a mono-, di- or tri-alkyl amine base, and specifically includes monomethylamine, dimethylamine, trimethylamine, diisopropylethylamine, and the like. can

또한, 반응용매로는 통상의 유기용매가 사용될 수 있다. 바람직하게는 반응용매로서 알콜류가 사용될 수 있으며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소프로판올, n-부탄올 등을 포함하는 지방족알콜, 및 메톡시메탄올, 메톡시에탄올, 에톡시에탄올 등을 포함하는 알콕시알콜 중에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있다.In addition, as the reaction solvent, a conventional organic solvent may be used. Preferably, alcohols may be used as the reaction solvent, and specifically, aliphatic alcohols including methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, etc., and methoxymethanol, methoxyethanol, ethoxyethanol, etc. At least one selected from among the alkoxy alcohols may be used.

또한, 상기 제조방법을 통하여 제조된 화합물들은 일반적인 분리 정제과정 예를 들면 유기 용매로 희석 및 세척한 후 유기층을 감압 농축할 수 있으며, 필요 시 관 크로마토그래피로 정제할 수 있다.In addition, the compounds prepared through the above preparation method can be concentrated under reduced pressure after dilution and washing with a general separation and purification process, for example, an organic solvent, and, if necessary, purified by tube chromatography.

한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 단백질 카이네이즈는 CSF-1에만 선택적으로 저해 활성이 탁월하므로 각종 인간 암 질환을 치료할 수 있는 새로운 표적 치료제로 유용하다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 의해 치료 및 예방될 수 있는 암 질환은 구체적으로 뇌암, 난소암, 전립선암, 유방암이 포함될 수 있다.On the other hand, the compound represented by Formula 1 according to the present invention is useful as a new targeted therapeutic agent capable of treating various human cancer diseases because protein kinase selectively inhibits only CSF-1 and has excellent inhibitory activity. Cancer diseases that can be treated and prevented by the compound represented by Formula 1 may specifically include brain cancer, ovarian cancer, prostate cancer, and breast cancer.

따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 퓨리논 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 함유되어 있는 항암제로 사용될 수 있다.Therefore, the present invention can be used as an anticancer agent containing a purinone derivative compound having various substituents represented by Chemical Formula 1, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

또한, 본 발명의 약제 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 다양한 치환기를 갖는 퓨리논 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제조하여, 여러 종류의 종양 예방과 치료에 사용될 수 있다. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention contains a purinone derivative compound having various substituents represented by Chemical Formula 1, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and there is a conventional non-toxic compound By adding pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and excipients, conventional formulations in the pharmaceutical field, for example, tablets, capsules, troches, solutions, suspensions, etc. are prepared for oral administration or parenteral administration. , can be used in the prevention and treatment of several types of tumors.

본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다. Excipients that can be used in the pharmaceutical composition of the present invention include sweeteners, binders, solubilizers, solubilizers, wetting agents, emulsifiers, isotonic agents, adsorbents, disintegrants, antioxidants, preservatives, lubricants, fillers, fragrances, and the like. For example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycine, silica, talc, stearic acid, sterine, magnesium stearate, magnesium aluminum silicate, starch, gelatin, gum tragacanth, arginic acid, sodium Alginate, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, agar, water, ethanol, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, sodium chloride, calcium chloride, orange essence, strawberry essence, vanilla flavor, and the like.

또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질병정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 1일 0.01 mg 내지 5000 mg이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다. In addition, the dosage of the compound represented by Formula 1 according to the present invention to the human body may vary depending on the patient's age, weight, sex, dosage form, health status and disease level, and is based on an adult patient weighing 70 kg. In general, it is 0.01 mg to 5000 mg per day, and it may be administered in divided doses once or several times a day at regular time intervals according to the judgment of a doctor or pharmacist.

이하 본 발명의 다양한 측면에 대하여 설명한다.Hereinafter, various aspects of the present invention will be described.

본 발명의 일측면은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 퓨리논 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:One aspect of the present invention provides a novel purinone derivative compound represented by the following formula (1), a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112020067096116-pat00009
Figure 112020067096116-pat00009

상기 화학식 1에서,In Formula 1,

R1은 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; C1-C6 알콕시기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 아미노기; 니트로기; 아마이드기; 카르복실산기; 니트릴기; 유레아기; 술폰아미드기; 설피드기; 술폰기; 또는 포스피릴기이고;R 1 is hydrogen; hydroxyl group; halogen group; C 1 -C 13 alkyl group; C 3 -C 10 cyclyl group; C 1 -C 6 alkoxy group; C 3 -C 10 cyclyl group; C 3 -C 10 heterocyclyl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; C 3 -C 10 heterocyclyl group; -C(O)-(C 1 -C 13 alkyl); amino group; nitro group; amide group; carboxylic acid group; nitrile group; urea group; sulfonamide group; sulfide group; sulfonic group; or a phospyryl group;

R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; C1-C6 알케닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 아미노기; 니트로기; 아마이드기; 카르복실산기; 니트릴기; 유레아기; 술폰아미드기; 설피드기; 술폰기; 또는 포스피릴기이고.R 2 and R 3 are each independently hydrogen; hydroxyl group; halogen group; C 1 -C 13 alkyl group; C 1 -C 6 alkoxy group; C 1 -C 6 alkenyl group; C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 cyclyl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; C 3 -C 10 heterocyclyl group; amino group; nitro group; amide group; carboxylic acid group; nitrile group; urea group; sulfonamide group; sulfide group; sulfonic group; or a phospyryl group.

상기 C1-C13 알킬기, C1-C6 알콕시기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR4R5); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR4R5); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR4(C=O)NR5-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R4R5); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,The C 1 -C 13 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, or C 3 -C 10 cyclyl group may include hydrogen; hydroxyl group; halogen group; C 1 -C 13 alkyl group; C 1 -C 6 alkoxy group; an amino group (-NR 4 R 5 ); nitro group (-N(O) 2 ); amide group (-(C=O)NR 4 R 5 ); carboxylic acid group (-C(O)OH); nitrile group (-CN); urea group (-NR 4 (C=O)NR 5 -); sulfonamide group (-NHS(O) 2 -); sulfide group (-S-); sulfonic group (-S(O) 2 -); a phospyryl group (-P(O)R 4 R 5 ); C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; And it includes one or more substituents selected from the group consisting of C 3 -C 10 heterocyclyl group,

상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R4R5); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR4R5); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR4R5); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR4(C=O)NR5-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R4R5); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,The C 6 -C 10 aryl group, C 3 -C 10 heteroaryl group, or C 3 -C 10 heterocyclyl group may include hydrogen; hydroxyl group; halogen group; a carbonyl group (-(C=O)R 4 R 5 ); a C 1 -C 3 alkyl group unsubstituted or substituted with a halogen or C 3 -C 10 heterocyclyl group; a C 1 -C 3 alkoxy group unsubstituted or substituted with a halogen or C 3 -C 10 heterocyclyl group; C 6 -C 10 phenoxy; an amino group (-NR 4 R 5 ); nitro group (-N(O) 2 ); amide group (-(C=O)NR 4 R 5 ); carboxylic acid group (-C(O)OH); nitrile group (-CN); urea group (-NR 4 (C=O)NR 5 -); sulfonamide group (-NHS(O) 2 -); sulfide group (-S-); sulfonic group (-S(O) 2 -); a phospyryl group (-P(O)R 4 R 5 ); C 6 -C 10 aryl group; Containing one or more substituents selected from the group consisting of a C 3 -C 10 heteroaryl group and a C 3 -C 10 heterocyclyl group,

상기 R4 및 R5은 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 R4는 R5과 연결된 질소 또는 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성하고,The R 4 and R 5 are each independently hydrogen; C 1 -C 6 alkyl group; C 1 -C 6 alkenyl group; C 1 -C 6 alkynyl group; C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; C 3 -C 10 heterocyclyl group; or R 4 together with the nitrogen or carbon atom connected to R 5 is N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O) 2 -, or SO 2 may optionally include at least one of, hydrogen, C 1 -C 13 alkyl group, C 6 -C 10 aryl group, C 3 -C 10 heteroaryl group, hydroxyl group, halide group, and Forms a 3 to 7 membered saturated ring that may be optionally substituted with at least one of a cyano group,

상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다. The C 3 -C 10 heteroaryl group and the C 3 -C 10 heterocyclyl group include one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S.

상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.The substituents used to define the compound represented by Formula 1 will be described in more detail as follows.

본 발명에서의 '할로' 또는 '할로젠원자'는 서로 교환되어 사용이 가능한 용어로서, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도를 의미한다. In the present invention, 'halo' or 'halogen atom' is a term that can be used interchangeably, and means chloro, fluoro, bromo, and iodo.

본 발명에서 치환기에 대한 정의에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 "포화 알킬 (saturated alkyl)" 이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 "불포화 알킬 (unsaturated alkyl)" 일 수 있다. "알케닐 (alkenyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, "알키닐 (alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우에 각각 고리형, 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.In the definition of a substituent in the present invention, the term 'alkyl' means an aliphatic hydrocarbon radical. Alkyl may be "saturated alkyl" containing no alkenyl or alkynyl moieties, or "unsaturated alkyl" containing at least one alkenyl or alkynyl moiety. "Alkenyl" means a group comprising at least one carbon-carbon double bond, and "alkynyl" means a group comprising at least one carbon-carbon triple bond. Alkyl, when used alone or in combination, may each be cyclic, branched or straight-chain.

본 발명에서의 '알킬'은 탄소수 1 내지 10개, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개를 갖는 것으로, 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 지방족 포화탄화수소기를 의미한다. 이러한 알킬기를 구체적으로 예시하면, 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로프로필메틸기, 노말부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 사이클로부틸기, 노말펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 사이클로펜틸기, 노말헥실기, 이소헥실기, 사이클로헥실기, 노말헵틸기, 노말옥틸기 등이 포함될 수 있다."Alkyl" in the present invention refers to a linear, pulverized or cyclic aliphatic saturated hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, and more preferably 1 to 4 carbon atoms. . Specific examples of such an alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a cyclopropylmethyl group, a normal butyl group, an isobutyl group, a tert -butyl group, a cyclobutyl group, a normalpentyl group, an iso A pentyl group, a neopentyl group, a tert -pentyl group, a cyclopentyl group, a normal hexyl group, an isohexyl group, a cyclohexyl group, a normal heptyl group, a normal octyl group, etc. may be included.

본 발명에서의 '할로알킬기'는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도와 같은 할로겐 원자가 1 내지 13개 포함되고, 1 내지 10개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상의 탄소사슬을 모두 포함한다. 이러한 할로알킬기를 구체적으로 예시하면, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1,2-다이클로로에틸기, 1,1-다이클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등이 포함될 수 있다.The 'haloalkyl group' in the present invention includes 1 to 13 halogen atoms such as fluoro, chloro, bromo, and iodo, and includes both straight and pulverized carbon chains having 1 to 10 carbon atoms. Specific examples of such a haloalkyl group may include a fluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1,2-dichloroethyl group, a 1,1-dichloroethyl group, a pentafluoroethyl group, and the like.

용어 '아릴'은 단독으로 또는 다른 래디칼과 조합하여, 방향족, 포화 또는 불포화될 수 있는 제2의 5 또는 6원성 카보사이클릭기와 추가로 융합된 수 있는, 탄소 원자 6개를 포함하는 카보사이클릭 방향족 단환식 기를 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 인다닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테프라히아드로나프틸 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 아릴은 방향족 고리 상의 적정 위치에서 다른 기와 연결될 수 있다. The term 'aryl', alone or in combination with other radicals, refers to a carbocyclic containing 6 carbon atoms which may be further fused with a second 5 or 6 membered carbocyclic group which may be aromatic, saturated or unsaturated. aromatic monocyclic group. Examples of aryl may include, but are not limited to, phenyl, indanyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, teprahyadronaphthyl, and the like. Aryl may be linked with other groups at appropriate positions on the aromatic ring.

본 발명에서의 '헤테로아릴'은 질소 (N), 산소 (O) 및 황 (S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 14원의 단일고리, 두고리, 또는 세고리의 방향족고리기를 의미한다. 이러한 헤테로아릴은 싸이오펜닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 프탈라지닐기, 퀴나졸리닐기 등이 포함될 수 있다.'Heteroaryl' in the present invention is a 5- to 14-membered monocyclic, bicyclic, or tricyclic aromatic containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen (N), oxygen (O) and sulfur (S) atoms. means ring. Such heteroaryl is a thiophenyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a pyridinyl group, a pyrazinyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, an indolyl group, an iso Indolyl group, indazolyl group, benzimidazolyl group, benzothiazolyl group, benzisothiazolyl group, quinolinyl group, isoquinolinyl group, phthalazinyl group, quinazolinyl group, etc. may be included.

용어 '알콕시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -O-알킬)를 의미한다. 알콕시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 (C1-C6)알콕시기, 예컨대 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-2-메틸-1-프로필, -O―2-메틸-2-프로필, -O―2-메틸-1-뷰틸, -O-3-메틸-1-뷰틸, -O-2-메틸-3-뷰틸, -O-2,2-디메틸-1-프로필, -O―2-메틸-1-펜틸, 3-O-메틸-1-펜틸, -O-4-메틸-1-펜틸, -O-2-메틸-2-펜틸, -O-3-메틸-2-펜틸, -O-4-메틸-2-펜틸, -O-2,2-디메틸-1-뷰틸, -O-3,3-디메틸-뷰틸, -O-2-에틸-1-뷰틸, -O-뷰틸, -O-이소뷰틸, -O-t-뷰틸, -O-펜틸, -O-이소펜틸, -O-네오펜틸 및 -O-헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.The term 'alkoxy' refers to an alkyl group linked to another group through an oxygen atom (ie, -O-alkyl). Alkoxy groups may be unsubstituted or substituted with one or more suitable substituents. Examples of the alkoxy group include a (C1-C6)alkoxy group, such as -O-methyl, -O-ethyl, -O-propyl, -O-isopropyl, -O-2-methyl-1-propyl, -O-2 -Methyl-2-propyl, -O-2-methyl-1-butyl, -O-3-methyl-1-butyl, -O-2-methyl-3-butyl, -O-2,2-dimethyl-1 -Propyl, -O-2-methyl-1-pentyl, 3-O-methyl-1-pentyl, -O-4-methyl-1-pentyl, -O-2-methyl-2-pentyl, -O-3 -Methyl-2-pentyl, -O-4-methyl-2-pentyl, -O-2,2-dimethyl-1-butyl, -O-3,3-dimethyl-butyl, -O-2-ethyl-1 -butyl, -O-butyl, -O-isobutyl, -O-t-butyl, -O-pentyl, -O-isopentyl, -O-neopentyl and -O-hexyl.

용어 '페녹시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 페닐기 (즉, -O-아릴)를 의미한다. 페녹시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로젠; 알킬기; 아릴기 및 헤테로 아릴기로 치환될 수 있으나 이에 한정되지 않는다. The term 'phenoxy' refers to a phenyl group linked to another group through an oxygen atom (ie, -O-aryl). The phenoxy group is unsubstituted or one or more halogen; an alkyl group; It may be substituted with an aryl group and a heteroaryl group, but is not limited thereto.

용어 '아미노기'는 질소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -NH- 또는 -N-알킬)를 의미한다. 아민기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 아민기의 예로는 (C1-C6)아미노기, 예컨대 -NH-메틸, -NH-에틸, -NH-프로필, -NH-이소프로필, -NH-2-메틸-1-프로필, -NH―2-메틸-2-프로필, -NH―2-메틸-1-뷰틸, -NH-3-메틸-1-뷰틸, -NH-2-메틸-3-뷰틸, -NH-2,2-디메틸-1-프로필, -NH―2-메틸-1-펜틸, 3-NH-메틸-1-펜틸, -NH-4-메틸-1-펜틸, -NH-2-메틸-2-펜틸, -NH-3-메틸-2-펜틸, -NH-4-메틸-2-펜틸, -NH-2,2-디메틸-1-뷰틸, -NH-3,3-디메틸-뷰틸, -NH-2-에틸-1-뷰틸, -NH-뷰틸, -NH-이소뷰틸, -NH-t-뷰틸, -NH-펜틸, -NH-이소펜틸, -NH-네오펜틸, -NH-헥실, -N,N-디메틸, -N-메틸-N-에틸, -N-메틸-N-프로필, -N-메틸-이소프로필, -N-메틸-N-뷰틸, -N-메틸-N-이소뷰틸, -N-메틸-N-펜틸, -N-메틸-N-이소펜틸, N-메틸-N-헥실, N-메틸-N-이소헥실, -N,N-디에틸, -N-에틸-N-프로필, -N-에틸-N-이소프로필, -N-에틸-N-뷰틸, -N-에틸-N-이소뷰틸, -N-에틸-N-펜틸, -N-에틸-N-이소펜틸, -N-에틸-N-헥실, , -N-에틸-N-이소헥실, -N,N-디프로필, -N-프로필-N-이소프로필, -N-프로필-N-뷰틸, -N-프로필-N-이소뷰틸, -N-프로필-N-펜틸, -N-프로필-N-이소펜틸, -N-프로필-N-헥실, -N-프로필-N-이소헥실, -N,N-디뷰틸, -N-뷰틸-N-이소뷰틸, -N-뷰틸-N-펜틸, -N-뷰틸-N-이소펜틸, -N-뷰틸-N-헥실, -N-뷰틸-N-이소헥실, -N,N-디펜틸, -N-펜틸-N-헥실, -N-펜틸-N-이소헥실, -N,N-디헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. The term 'amino group' refers to an alkyl group linked to another group through a nitrogen atom (ie -NH- or -N-alkyl). The amine group may be unsubstituted or substituted with one or more suitable substituents. Examples of alkoxy groups include (C1-C6)amino groups such as -NH-methyl, -NH-ethyl, -NH-propyl, -NH-isopropyl, -NH-2-methyl-1-propyl; -NH-2-methyl-2-propyl, -NH-2-methyl-1-butyl, -NH-3-methyl-1-butyl, -NH-2-methyl-3-butyl, -NH-2,2 -Dimethyl-1-propyl, -NH-2-methyl-1-pentyl, 3-NH-methyl-1-pentyl, -NH-4-methyl-1-pentyl, -NH-2-methyl-2-pentyl, -NH-3-methyl-2-pentyl, -NH-4-methyl-2-pentyl, -NH-2,2-dimethyl-1-butyl, -NH-3,3-dimethyl-butyl, -NH-2 -Ethyl-1-butyl, -NH-butyl, -NH-isobutyl, -NH-t-butyl, -NH-pentyl, -NH-isopentyl, -NH-neopentyl, -NH-hexyl, -N, N-dimethyl, -N-methyl-N-ethyl, -N-methyl-N-propyl, -N-methyl-isopropyl, -N-methyl-N-butyl, -N-methyl-N-isobutyl, - N-methyl-N-pentyl, -N-methyl-N-isopentyl, N-methyl-N-hexyl, N-methyl-N-isohexyl, -N,N-diethyl, -N-ethyl-N- propyl, -N-ethyl-N-isopropyl, -N-ethyl-N-butyl, -N-ethyl-N-isobutyl, -N-ethyl-N-pentyl, -N-ethyl-N-isopentyl, -N-ethyl-N-hexyl, -N-ethyl-N-isohexyl, -N,N-dipropyl, -N-propyl-N-isopropyl, -N-propyl-N-butyl, -N- Propyl-N-isobutyl, -N-propyl-N-pentyl, -N-propyl-N-isopentyl, -N-propyl-N-hexyl, -N-propyl-N-isohexyl, -N,N- Dibutyl, -N-butyl-N-isobutyl, -N-butyl-N-pentyl, -N-butyl-N-isopentyl, -N-butyl-N-hexyl, -N-butyl-N-isohexyl , -N,N-dipentyl, -N-pentyl-N-hexyl, -N-pentyl-N-isohexyl, -N,N-dihexyl.

본 발명에서의 '헤테로사이클기'는 질소(N) 및 산소(O) 원자로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자가 포함된 5원 또는 6원의 지방족고리기를 의미한다. 이러한 헤테로사이클기를 구체적으로 예시하면, 테트라하이드로푸란닐기, 2,3-다이하이드로푸란닐기, 2,5-다이하이드로푸란닐기, 피롤리딘닐기, 2,3-다이하이드로피롤리딘닐기, 2,5-다이하이드로피롤리딘닐기, 테트라하이드로-2H-피라닐기, 3,4-다이하이드로-2H-피라닐기, 4H-피라닐기, 피페리딘닐기, 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐기, 1,4-다이하이드로피리디닐기, 피페라지닐기, N-보호된 피페라지닐, 몰포리노기 등이 포함될 수 있다. 또한, 상기한 헤테로사이클기는 -OH, C1-C10 알킬기, -(C1-C10 하이드록시알킬), -O-(C1-C10 알킬), -C(O)-(C1-C10알킬), 또는 -C(O)NH2에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.In the present invention, the 'heterocycle group' refers to a 5- or 6-membered aliphatic ring group containing 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen (N) and oxygen (O) atoms. Specific examples of such a heterocyclic group include a tetrahydrofuranyl group, a 2,3-dihydrofuranyl group, a 2,5-dihydrofuranyl group, a pyrrolidinyl group, a 2,3-dihydropyrrolidinyl group, 2, 5-dihydropyrrolidinyl group, tetrahydro- 2H -pyranyl group, 3,4-dihydro- 2H -pyranyl group, 4H -pyranyl group, piperidinyl group, 1,2,3,4- A tetrahydropyridinyl group, a 1,4-dihydropyridinyl group, a piperazinyl group, an N -protected piperazinyl group, a morpholino group, etc. may be included. In addition, the heterocyclic group is -OH, C 1 -C 10 alkyl group, -(C 1 -C 10 hydroxyalkyl), -O-(C 1 -C 10 alkyl), -C(O)-(C 1 ) -C 10 alkyl), or -C(O)NH 2 may be substituted or unsubstituted.

본 발명의 일측면에서, R1은 수소원자, 메틸, 에틸, 알킬, 할로겐, 메톡시, 2-(1-피로리디닐)에톡시, 2-(1-피페리디닐)에톡시, 2-(1-모포리노)에톡시, 2-(1-(4-메틸)피페라지닐)에톡시 또는 페녹시 이며; R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필, 아세틸, 프로판오일, 벤조일 또는 할로벤조일인, 화학식 1로 표시되는 신규 퓨리논 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.In one aspect of the present invention, R1 is a hydrogen atom, methyl, ethyl, alkyl, halogen, methoxy, 2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy, 2-(1-piperidinyl)ethoxy, 2-( 1-morpholino)ethoxy, 2-(1-(4-methyl)piperazinyl)ethoxy or phenoxy; R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl, acetyl, propanoyl, benzoyl or halobenzoyl, a novel purinone derivative compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, or a hydrate thereof Or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.

본 발명의 일측면에서, R1은

Figure 112020067096116-pat00010
,
Figure 112020067096116-pat00011
,
Figure 112020067096116-pat00012
,
Figure 112020067096116-pat00013
또는
Figure 112020067096116-pat00014
이며; R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기인, 화학식 1로 표시되는 신규 퓨리논 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.In one aspect of the present invention, R1 is
Figure 112020067096116-pat00010
,
Figure 112020067096116-pat00011
,
Figure 112020067096116-pat00012
,
Figure 112020067096116-pat00013
or
Figure 112020067096116-pat00014
is; R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a novel purinone derivative compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. to provide.

본 발명의 일측면에서, 상기 신규 퓨리논 유도체 화합물은 하기 중에서 선택되는 어느 하나인, 화학식 1로 표시되는 신규 퓨리논 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:In one aspect of the present invention, the novel purinone derivative compound is any one selected from the following, a novel purinone derivative compound represented by Formula 1, a stereoisomer, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable The salt provides:

화합물 번호 1 : 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온;Compound No. 1: 9-(2-aminobenzyl)-2-((4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)phenyl)amino)-7,9-dihydro-8H-purine- 8-one;

화합물 번호 2 : 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온;Compound No. 2: 9-(2-aminobenzyl)-2-((4-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)phenyl)amino)-7,9-dihydro-8H-purine- 8-one;

화합물 번호 3 : 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(몰포린-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온;Compound No. 3: 9-(2-aminobenzyl)-2-((4-(2-(morpholin-1-yl)ethoxy)phenyl)amino)-7,9-dihydro-8H-purine-8 -On;

화합물 번호 4 : 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온; 및Compound No. 4: 9-(2-aminobenzyl)-2-((4-(2-(piperazin-1-yl)ethoxy)phenyl)amino)-7,9-dihydro-8H-purine-8 -On; and

화합물 번호 5 : 9-(2-아미노벤질)-2-((4-페녹시페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온.Compound No. 5: 9-(2-Aminobenzyl)-2-((4-phenoxyphenyl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one.

본 발명의 다른 측면은 상기 본 발명의 일측면 중 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment, prevention or alleviation of cancer containing the compound of any one of the aspects of the present invention as an active ingredient.

본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 유효성분은 CSF-1R 카이네이즈 활성을 저해하는, 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.In another aspect of the present invention, the active ingredient provides a pharmaceutical composition for inhibiting CSF-1R kinase activity, for treating, preventing or alleviating cancer.

본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 약학 조성물은 CSF-1R 발현 유전자를 가진 환자군에 적용되는, 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.In another aspect of the present invention, the pharmaceutical composition provides a pharmaceutical composition for treating, preventing or alleviating cancer, which is applied to a patient group having a CSF-1R expression gene.

본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 암은 난소암, 비소세포암, 직장암, 신경교종, 유방암, 식도암, 폐암, 자궁암, 췌장암, 전립선암 및 혈액암 중 어느 하나 이상인, 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.In another aspect of the present invention, the cancer is any one or more of ovarian cancer, non-small cell cancer, rectal cancer, glioma, breast cancer, esophageal cancer, lung cancer, uterine cancer, pancreatic cancer, prostate cancer and blood cancer, cancer treatment, prevention or alleviation of pharmaceuticals A composition is provided.

본 발명의 또 다른 측면은 상기 본 발명의 일측면 중 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 CSF-1R 관련 염증질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment, prevention or alleviation of CSF-1R-related inflammatory diseases containing the compound of any one of the aspects of the present invention as an active ingredient.

본 발명의 또 하나의 다른 측면은 상기 본 발명의 일측면 중 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 CSF-1R 관련 신경질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment, prevention, or alleviation of CSF-1R-related neurological diseases containing the compound of any one of the aspects of the present invention as an active ingredient.

본 발명의 또 다른 하나의 측면은 상기 본 발명의 일측면 중 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 CSF-1R 관련 골질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment, prevention or alleviation of CSF-1R-related bone disease containing the compound of any one of the aspects of the present invention as an active ingredient.

본 발명의 또 다른 하나의 측면은 상기 본 발명의 일측면 중 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 통증 치료 또는 경감용 약학조성물을 제공한다.Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for treating or alleviating pain containing the compound of any one of the aspects of the present invention as an active ingredient.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예, 제제예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들에 의해 한정되는 것은 결코 아니다.The present invention as described above will be described in more detail based on the following Examples, Formulation Examples and Experimental Examples, but the present invention is by no means limited thereto.

실시예 1. 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온Example 1. 9-(2-Aminobenzyl)-2-((4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)phenyl)amino)-7,9-dihydro-8H-purine- 8-on

실시예 1-1. 2-클로로-4-(2-니트로벤질)메틸아미노-5-니트로피리미딘의 제조Example 1-1. Preparation of 2-chloro-4- (2-nitrobenzyl) methylamino-5-nitropyrimidine

Figure 112020067096116-pat00015
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둥근바닥플라스크에 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 (3 g, 15.5 mmol)을 넣고 테드라하이드로퓨란 (30 ml)에 녹인 후 (0.38 g, 2.15 mmol) (2-니트로페닐)메탄아민과 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.4 ml, 30 mmol)을 넣고 4시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 물을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥세인, 1:3)로 분리하여 화합물 (3 g, 63 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.13 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 42.73, 125.65, 129.66, 131.50, 132.71, 134.30, 148.51, 155.50, 157.30, 164.16.In a round-bottom flask, 2,4-dichloro-5-nitropyrimidine (3 g, 15.5 mmol) was added and dissolved in tedrahydrofuran (30 ml) (0.38 g, 2.15 mmol) (2-nitrophenyl)methane An amine and N,N-diisopropylethylamine (5.4 ml, 30 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Upon completion of the reaction, the solvent was removed by distillation under reduced pressure, water was added to the reaction mixture, extracted with dichloromethane, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was removed by distillation under reduced pressure, and column chromatography (ethyl acetate: hexane, 1: 3) to give the compound (3 g, 63 %); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 (d , J = 7.44 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.13 (s, 1H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 42.73, 125.65, 129.66, 131.50, 132.71, 134.30, 148.51, 155.50, 157.30, 164.16.

실시예 1-2. 4-(2-아미노페닐)메틸아미노-5-아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조Example 1-2. Preparation of 4-(2-aminophenyl)methylamino-5-amino-2-[4-{2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy}phenylamino]pyrimidine

Figure 112020067096116-pat00016
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둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(2-니트로벤질)메틸아미노-5-니트로피리미딘 (3 g, 9.69 mmol)과 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (2 g, 9.69 mmol)을 N-부탄올 (25 ml)에 녹인 후 6시간 동안 90 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메테인, 1:5)로 분리하여 화합물 (1.85 g, 40 %)을 얻었다. 5-니트로-N4-(2-니트로벤질)-N2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (1.85g. 3.86mmol)을 10 % 팔라듐/차콜을 넣고 디클로로메테인(20 ml)에 녹인 후 수소가스를 주입하여 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 반응이 종결되면 셀라이트 필터를 한 후 감압증류하여 화합물 (1.4 g, 86 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.81 (s, 4H), 2.92 (s, 4H), 4.11 (t, J = 5.46 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 5.64 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.49 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.08 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.94 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.48 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 23.31, 40.99, 54.11, 54.29, 65.67, 114.94, 116.17, 119.22, 120.43, 122.98, 127.99, 129.14, 136.45, 138.08, 146.74, 151.88, 153.59, 154.36. In a round-bottom flask, 2-chloro-4-(2-nitrobenzyl)methylamino-5-nitropyrimidine (3 g, 9.69 mmol) and 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy) Aniline (2 g, 9.69 mmol) was dissolved in N-butanol (25 ml) and stirred at 90° C. for 6 hours. When the reaction is complete, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, extracted with dichloromethane, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, and column chromatography (methanol: dichloromethane phosphorus, 1:5) to give the compound (1.85 g, 40 %). 5-Nitro-N4-(2-nitrobenzyl)-N2-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine (1.85 g. 3.86 mmol) 10% palladium/charcoal was added, dissolved in dichloromethane (20 ml), and hydrogen gas was injected, followed by stirring at room temperature for 2 hours. When the reaction was completed, it was filtered through Celite and distilled under reduced pressure to obtain a compound (1.4 g, 86 %); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.81 (s, 4H), 2.92 (s, 4H), 4.11 (t, J = 5.46 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 5.64 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.49 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.08 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.94 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.48 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 23.31, 40.99, 54.11, 54.29, 65.67, 114.94, 116.17, 119.22, 120.43, 122.98, 127.99, 129.14, 136.45, 138.08, 146.74, 151.88, 153.59, 154.36.59,

실시예 1-3. 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온의 제조Examples 1-3. of 9-(2-aminobenzyl)-2-((4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)phenyl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one Produce

Figure 112020067096116-pat00017
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둥근바닥플라스크에 4-(2-아미노페닐)메틸아미노-5-아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘 (0.1 g, 0.24 mmol)을 무수 아세토나이트릴(23 ml)에 녹인 후 트리에틸아민 (0.73 ml, 0.48 mmol)을 넣고 카보닐이미다졸 (0.05 g, 0.28 mmol)을 무수아세토나이트릴에 녹여 용액으로 천천히 적가하고 24시간 동안 환류하여 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물을 디클로로메테인과 메탄올로 추출하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메테인, 1:3)로 분리하여 화합물 (0.048 g, 45 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 (s, 4H), 2.53 (s, 4H), 2.78 (t, J = 5.84 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.86 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.53 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 11.13 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 23.60, 54.45, 54.90, 67.26, 114.72, 115.02, 115.18, 115.18, 115.49, 116.31, 119.58, 120.45, 128.96, 129.94, 134.64, 134.73, 146.80, 151.38, 153.43, 154.11, 155.74.4-(2-aminophenyl)methylamino-5-amino-2-[4-{2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy}phenylamino]pyrimidine (0.1 g, 0.24 mmol) in a round bottom flask ) was dissolved in anhydrous acetonitrile (23 ml), triethylamine (0.73 ml, 0.48 mmol) was added, carbonylimidazole (0.05 g, 0.28 mmol) was dissolved in anhydrous acetonitrile, and the solution was slowly added dropwise 24 Stir at reflux for an hour. When the reaction is complete, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, the reaction mixture is extracted with dichloromethane and methanol, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, and column chromatography (methanol: dichloromethane, 1:3) to give the compound (0.048 g, 45 %); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 (s, 4H), 2.53 (s, 4H), 2.78 (t, J = 5.84 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.86 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.53 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 11.13 (s, 1H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 23.60, 54.45, 54.90, 67.26, 114.72, 115.02, 115.18, 115.18, 115.49, 116.31, 119.58, 120.45, 128.96, 153.43, 129.94, 134.64, 134.73, 146.80, 151.38, 146.80 154.11, 155.74.

실시예 2. 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온Example 2. 9-(2-Aminobenzyl)-2-((4-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)phenyl)amino)-7,9-dihydro-8H-purine- 8-on

실시예 2-1. 4-(2-아미노페닐)메틸아미노-5-아미노-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조Example 2-1. Preparation of 4-(2-aminophenyl)methylamino-5-amino-2-[4-{2-(piperidin-1-yl)ethoxy}phenylamino]pyrimidine

Figure 112020067096116-pat00018
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둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(2-니트로벤질)메틸아미노-5-니트로피리미딘 (0.5 g, 1.61 mmol)과 4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)아닐린 (0.355 g, 1.61 mmol)을 2-메톡시에탄올 (20 ml)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인용액의 0.2 ml)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메테인, 1:10)로 분리하여 화합물 (0.6 g, 75 %)을 얻었다. 4-(2-니트로페닐)메틸아미노-5-니트로-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘 (0.6 g. 1.21 mmol)을 10 % 팔라듐/차콜을 넣고 디클로로메테인(20 ml)에 녹인 후 수소가스를 주입하여 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 반응이 종결되면 셀라이트 필터를 한 후 감압증류하여 화합물 (0.5 g, 95 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 2H), 1.58 (s, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.85 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 7.08 (d, J = 6.48 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 23.60, 25.06, 40.99, 54.36, 57.20, 65.27, 114.87, 114.95, 116.17, 119.28, 120.50, 123.04, 127.98, 129.22, 136.27, 137.86, 146.77, 152.10, 153.56, 154.36.In a round-bottom flask, 2-chloro-4-(2-nitrobenzyl)methylamino-5-nitropyrimidine (0.5 g, 1.61 mmol) and 4-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy) After dissolving aniline (0.355 g, 1.61 mmol) in 2-methoxyethanol (20 ml), hydrochloric acid (0.2 ml of 4M dioxane solution) was added thereto, followed by stirring at 110° C. for 24 hours. When the reaction is complete, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, extracted with dichloromethane, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, and column chromatography (methanol: dichloromethane phosphorus, 1:10) to give the compound (0.6 g, 75 %). 4-(2-nitrophenyl)methylamino-5-nitro-2-[4-{2-(piperidin-1-yl)ethoxy}phenylamino]pyrimidine (0.6 g. 1.21 mmol) in 10% Palladium/charcoal was added, dissolved in dichloromethane (20 ml), and hydrogen gas was injected, followed by stirring at room temperature for 2 hours. When the reaction was completed, the compound (0.5 g, 95 %) was obtained by distillation under reduced pressure after filtering through Celite; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 2H), 1.58 (s, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.85 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.48 (s) , 2H), 5.06 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 7.08 (d, J = 6.48 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 23.60, 25.06, 40.99, 54.36, 57.20, 65.27, 114.87, 114.95, 116.17, 119.28, 120.50, 123.04, 127.98, 129.22, 136.27, 137.86, 146.77, 152.10, 153.56. 154.36.

실시예 2-2. 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온의 제조Example 2-2. of 9-(2-aminobenzyl)-2-((4-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)phenyl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one Produce

Figure 112020067096116-pat00019
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둥근바닥플라스크에 4-(2-아미노페닐)메틸아미노-5-아미노-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘 (0.115 g, 0.265 mmol)을 무수 아세토나이트릴(25 ml)에 녹인 후 트리에틸아민 (0.074 ml, 0.53 mmol)을 넣고 카보닐이미다졸 (0.052 g, 0.318 mmol)을 무수아세토나이트릴에 녹여 용액으로 천천히 적가하고 24시간 동안 환류하여 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물을 디클로로메테인과 메탄올로 추출하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메테인, 1:3)로 분리하여 화합물 (0.069 g, 57 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.42 (m, 2H), 1.48-1.54 (m, 4H), 2.44 (s, 4H), 2.64 (t, J = 5.97 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.98 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.52 (t, J = 7.39 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.90 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.74 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 11.09 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 24.43, 26.06, 29.49, 54.93, 58.01, 66.23, 114.78, 115.17, 115.46, 116.31, 119.55, 120.41, 128.94, 129.84, 134.62, 134.71, 146.77, 151.38, 153.44, 154.10, 155.72.4-(2-aminophenyl)methylamino-5-amino-2-[4-{2-(piperidin-1-yl)ethoxy}phenylamino]pyrimidine (0.115 g, 0.265 mmol) in a round bottom flask ) was dissolved in anhydrous acetonitrile (25 ml), triethylamine (0.074 ml, 0.53 mmol) was added, carbonylimidazole (0.052 g, 0.318 mmol) was dissolved in anhydrous acetonitrile, and the solution was slowly added dropwise. Stir at reflux for an hour. When the reaction is complete, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, the reaction mixture is extracted with dichloromethane and methanol, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, and column chromatography (methanol: dichloromethane, 1:3) was isolated to give the compound (0.069 g, 57 %); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.42 (m, 2H), 1.48-1.54 (m, 4H), 2.44 (s, 4H), 2.64 (t, J = 5.97 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.98 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.52 (t, J = 7.39 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.90 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.74 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 7.97 (s) , 1H), 9.12 (s, 1H), 11.09 (s, 1H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 24.43, 26.06, 29.49, 54.93, 58.01, 66.23, 114.78, 115.17, 115.46, 116.31, 119.55, 120.41, 128.94, 129.84, 134.62, 134.71, 146.77, 151.44 154.10, 155.72.

실시예 3. 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(몰포린-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온Example 3. 9-(2-aminobenzyl)-2-((4-(2-(morpholin-1-yl)ethoxy)phenyl)amino)-7,9-dihydro-8H-purine-8 -On

실시예 3-1. 4-(2-아미노페닐)메틸아미노-5-아미노-2-[4-{2-(몰포린-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조Example 3-1. Preparation of 4-(2-aminophenyl)methylamino-5-amino-2-[4-{2-(morpholin-1-yl)ethoxy}phenylamino]pyrimidine

Figure 112020067096116-pat00020
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둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(2-니트로벤질)메틸아미노-5-니트로피리미딘 (0.2 g, 0.65 mmol)과 4-(2-(몰포린-1-일)에톡시)아닐린 (0.144 g, 0.65 mmol)을 2-메톡시에탄올 (20 ml)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인용액의 0.08 ml)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메테인, 1:20)로 분리하여 화합물 (0.22 g, 71 %)을 얻었다. 4-(2-니트로페닐)메틸아미노-5-니트로-2-[4-{2-(몰포린-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘 (0.2 g. 0.40 mmol)을 10 % 팔라듐/차콜을 넣고 디클로로메테인(20 ml)에 녹인 후 수소가스를 주입하여 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 반응이 종결되면 셀라이트 필터를 한 후 감압증류하여 화합물 (0.19 g, 98 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (s, 6H), 2.69 (t, J = 5.68 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.52 Hz, 4H), 4.02 (t, J = 5.70 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 5.06 (s, 4H), 6.49 (t, J = 7.26 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 8.59 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 41.11, 54.05, 57.55, 65.84, 66.52, 114.87, 114.96, 116.16, 119.93, 120.59, 122.61, 128.05, 129.15, 135.31, 146.76, 152.76, 152.81, 154.71.In a round-bottom flask, 2-chloro-4-(2-nitrobenzyl)methylamino-5-nitropyrimidine (0.2 g, 0.65 mmol) and 4-(2-(morpholin-1-yl)ethoxy)aniline (0.144 g, 0.65 mmol) was dissolved in 2-methoxyethanol (20 ml), hydrochloric acid (0.08 ml of 4M dioxane solution) was added, and the mixture was stirred at 110° C. for 24 hours. When the reaction is complete, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, extracted with dichloromethane, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, and column chromatography (methanol: dichloromethane phosphorus, 1:20) to give the compound (0.22 g, 71 %). 4-(2-nitrophenyl)methylamino-5-nitro-2-[4-{2-(morpholin-1-yl)ethoxy}phenylamino]pyrimidine (0.2 g. 0.40 mmol) in 10% palladium / After adding charcoal and dissolving in dichloromethane (20 ml), hydrogen gas was injected and stirred at room temperature for 2 hours. When the reaction was completed, the compound (0.19 g, 98 %) was obtained by distillation under reduced pressure after filtering through Celite; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (s, 6H), 2.69 (t, J = 5.68 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.52 Hz, 4H), 4.02 (t, J = 5.70) Hz, 2H), 4.46 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 5.06 (s, 4H), 6.49 (t, J = 7.26 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 6.78 ( d, J = 9.00 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.50 ( d, J = 8.96 Hz, 2H), 8.59 (s, 1H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 41.11, 54.05, 57.55, 65.84, 66.52, 114.87, 114.96, 116.16, 119.93, 120.59, 122.61, 128.05, 129.15, 135.31, 146.76, 152.76, 152.2.81, 154.71

실시예 3-2. 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(몰포린-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온의 제조Example 3-2. Preparation of 9-(2-aminobenzyl)-2-((4-(2-(morpholin-1-yl)ethoxy)phenyl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

Figure 112020067096116-pat00021
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둥근바닥플라스크에 4-(2-아미노페닐)메틸아미노-5-아미노-2-[4-{2-(몰포린-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘 (0.12 g, 0.275 mmol)을 무수 아세토나이트릴(25 ml)에 녹인 후 트리에틸아민 (0.077 ml, 0.53 mmol)을 넣고 카보닐이미다졸 (0.054 g, 0.318 mmol)을 무수아세토나이트릴에 녹여 용액으로 천천히 적가하고 24시간 동안 환류하여 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물을 디클로로메테인과 메탄올로 추출하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메테인, 1:5)로 분리하여 화합물 (0.07 g, 55 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (t, J = 4.10 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 5.76 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.58 Hz, 4H), 4.04 (t, J = 5.78 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.52 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 11.10 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 54.15, 57.65, 65.96, 66.66, 114.80, 115.19, 115.47, 116.32, 119.56, 120.40, 128.95, 129.84, 134.62, 134.78, 146.77, 151.39, 153.38, 154.11, 155.71.4-(2-aminophenyl)methylamino-5-amino-2-[4-{2-(morpholin-1-yl)ethoxy}phenylamino]pyrimidine (0.12 g, 0.275 mmol) in a round bottom flask was dissolved in anhydrous acetonitrile (25 ml), triethylamine (0.077 ml, 0.53 mmol) was added, carbonylimidazole (0.054 g, 0.318 mmol) was dissolved in anhydrous acetonitrile, and slowly added dropwise as a solution for 24 hours. Stir while refluxing. When the reaction is complete, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, the reaction mixture is extracted with dichloromethane and methanol, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, and column chromatography (methanol: dichloromethane, 1:5) was isolated to give the compound (0.07 g, 55 %); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (t, J = 4.10 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 5.76 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.58 Hz, 4H), 4.04 ( t, J = 5.78 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.52 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 6.87 ( d, J = 9.04 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 11.10 (s, 1H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 54.15, 57.65, 65.96, 66.66, 114.80, 115.19, 115.47, 116.32, 119.56, 120.40, 128.95, 129.84, 134.62, 134.78, 146.77, 151.39, 153.71.

실시예 4. 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온Example 4. 9-(2-aminobenzyl)-2-((4-(2-(piperazin-1-yl)ethoxy)phenyl)amino)-7,9-dihydro-8H-purine-8 -On

실시예 4-1. 4-(2-아미노페닐)메틸아미노-5-아미노-2-[4-{2-(피페라진-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조Example 4-1. Preparation of 4-(2-aminophenyl)methylamino-5-amino-2-[4-{2-(piperazin-1-yl)ethoxy}phenylamino]pyrimidine

Figure 112020067096116-pat00022
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둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(2-니트로벤질)메틸아미노-5-니트로피리미딘 (0.3 g, 0.969 mmol)과 4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)아닐린 (0.185 g, 0.969 mmol)을 N-부탄올 (25 ml)에 녹인 후 6시간 동안 90 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메테인, 1:10)로 분리하여 화합물 (0.18 g, 45 %)을 얻었다. 4-(2-니트로페닐)메틸아미노-5-니트로-2-[4-{2-(피페라진-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘 (0.16 g. 0.34 mmol)을 10 % 팔라듐/차콜을 넣고 디클로로메테인(20 ml)에 녹인 후 수소가스를 주입하여 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 반응이 종결되면 셀라이트 필터를 한 후 감압증류하여 화합물 (0.133 g, 96 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.45 (s, 3H), 2.51 (t, J = 1.76 Hz, 2H), 2.79 (s, 4H), 3.12 (s, 4H), 4.47 (d, J = 5.68 Hz, 2H), 5.10 (s, 3H), 6.48 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.90 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.08 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.59 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 8.51 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 41.09, 44.68, 48.57, 54.21, 114.95, 116.15, 116.85, 119.54, 120.52, 122.70, 128.06, 129.32, 134.95, 144.81, 144.85, 146.80, 152.90, 154.63.In a round-bottom flask, 2-chloro-4-(2-nitrobenzyl)methylamino-5-nitropyrimidine (0.3 g, 0.969 mmol) and 4-(2-(piperazin-1-yl)ethoxy)aniline (0.185 g, 0.969 mmol) was dissolved in N-butanol (25 ml) and stirred at 90 °C for 6 hours. When the reaction is complete, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, extracted with dichloromethane, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, and column chromatography (methanol: dichloromethane phosphorus, 1:10) to give the compound (0.18 g, 45 %). 4-(2-nitrophenyl)methylamino-5-nitro-2-[4-{2-(piperazin-1-yl)ethoxy}phenylamino]pyrimidine (0.16 g. 0.34 mmol) in 10% palladium / After adding charcoal and dissolving in dichloromethane (20 ml), hydrogen gas was injected and stirred at room temperature for 2 hours. When the reaction was completed, the compound (0.133 g, 96 %) was obtained by distillation under reduced pressure after filtering with Celite; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.45 (s, 3H), 2.51 (t, J = 1.76 Hz, 2H), 2.79 (s, 4H), 3.12 (s, 4H), 4.47 (d, J ) = 5.68 Hz, 2H), 5.10 (s, 3H), 6.48 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.90 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.08 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.59 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 8.51 (s, 1H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 41.09, 44.68, 48.57, 54.21, 114.95, 116.15, 116.85, 119.54, 120.52, 122.70, 128.06, 129.32, 134.95, 144.81, 144.85, 146.80, 152.90, 154.63.90,

실시예 4-2. 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온의 제조Example 4-2. Preparation of 9-(2-aminobenzyl)-2-((4-(2-(piperazin-1-yl)ethoxy)phenyl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

Figure 112020067096116-pat00023
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둥근바닥플라스크에 4-(2-아미노페닐)메틸아미노-5-아미노-2-[4-{2-(피페라진-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘 (0.106 g, 0.262 mmol)을 무수 아세토나이트릴(25 ml)에 녹인 후 트리에틸아민 (0.073 ml, 0.53 mmol)을 넣고 카보닐이미다졸 (0.051 g, 0.314 mmol)을 무수아세토나이트릴에 녹여 용액으로 천천히 적가하고 24시간 동안 환류하여 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물을 디클로로메테인과 메탄올로 추출하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메테인, 1:3)로 분리하여 화합물 (0.05 g, 44 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (s, 3H), 2.46 (t, J = 4.78 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 4.80 Hz, 4H), 4.77 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.51 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.08 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 11.07 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 42.82, 46.27, 49.50, 55.23, 115.01, 115.45, 116.31, 116.37, 119.57, 120.13, 128.95, 129.90, 133.76, 134.66, 146.20, 146.78, 151.38, 154.08, 155.82.4-(2-aminophenyl)methylamino-5-amino-2-[4-{2-(piperazin-1-yl)ethoxy}phenylamino]pyrimidine (0.106 g, 0.262 mmol) in a round bottom flask was dissolved in anhydrous acetonitrile (25 ml), triethylamine (0.073 ml, 0.53 mmol) was added, carbonylimidazole (0.051 g, 0.314 mmol) was dissolved in anhydrous acetonitrile, and slowly added dropwise as a solution for 24 hours. Stir while refluxing. When the reaction is complete, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, the reaction mixture is extracted with dichloromethane and methanol, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, and column chromatography (methanol: dichloromethane, 1:3) was isolated to give the compound (0.05 g, 44 %); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (s, 3H), 2.46 (t, J = 4.78 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 4.80 Hz, 4H), 4.77 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.51 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.08 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.28) Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 11.07 (s, 1H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 42.82, 46.27, 49.50, 55.23, 115.01, 115.45, 116.31, 116.37, 119.57, 120.13, 128.95, 129.90, 133.76, 13482.66, 146.20, 146.78, 151.38, 154.08, 38,

실시예 5. 9-(2-아미노벤질)-2-((4-페녹시페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온Example 5. 9-(2-aminobenzyl)-2-((4-phenoxyphenyl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

실시예 5-1. 4-(2-아미노페닐)메틸아미노-5-아미노-2-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘의 제조Example 5-1. Preparation of 4-(2-aminophenyl)methylamino-5-amino-2-(4-phenoxyphenylamino)pyrimidine

Figure 112020067096116-pat00024
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둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(2-니트로벤질)메틸아미노-5-니트로피리미딘 (0.1 g, 0.32 mmol)과 4-페녹시아닐린 (0.06 g, 0.32 mmol)을 아세토나이트릴 (9 ml)에 녹인 후 실온에서 6시간동안 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥세인, 1:3)로 분리하여 화합물 (0.128 g, 86 %)을 얻었다. 4-(2-니트로페닐)메틸아미노-5-니트로-2-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘 (0.128 g. 0.32 mmol)을 10 % 팔라듐/차콜을 넣고 디클로로메테인(20 ml)에 녹인 후 수소가스를 주입하여 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 반응이 종결되면 셀라이트 필터를 한 후 감압증류하여 화합물 (0.1 g, 91 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.49 (d, J = 5.64 Hz, 4H), 5.11 (s, 2H), 6.49 (t, J = 7.06 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 6.86-6.94 (m, 5H), 7.02-7.09 (m, 3H), 7.33 (t, J = 5.31 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 40.91, 114.92, 116.13, 117.30, 119.00, 120.28, 120.98, 122.57, 123.12, 127.85, 129.01, 130.22, 138.07, 139.28, 146.71, 148.43, 153.35, 154.13, 158.88.In a round-bottom flask, 2-chloro-4-(2-nitrobenzyl)methylamino-5-nitropyrimidine (0.1 g, 0.32 mmol) and 4-phenoxyaniline (0.06 g, 0.32 mmol) were mixed with acetonitrile ( 9 ml) and stirred at room temperature for 6 hours. When the reaction is complete, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, extracted with dichloromethane, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, and column chromatography (ethyl acetate: hex sein, 1:3) to give the compound (0.128 g, 86 %). 4-(2-nitrophenyl)methylamino-5-nitro-2-(4-phenoxyphenylamino)pyrimidine (0.128 g. 0.32 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 ml) in 10% palladium/charcoal. After dissolving, hydrogen gas was injected and stirred at room temperature for 2 hours. Upon completion of the reaction, the compound (0.1 g, 91 %) was obtained by distillation under reduced pressure after filtering through Celite; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.49 (d, J = 5.64 Hz, 4H), 5.11 (s, 2H), 6.49 (t, J = 7.06 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.48) Hz, 1H), 6.86-6.94 (m, 5H), 7.02-7.09 (m, 3H), 7.33 (t, J = 5.31 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.96 Hz) , 2H), 8.57 (s, 1H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 40.91, 114.92, 116.13, 117.30, 119.00, 120.28, 120.98, 122.57, 123.12, 127.85, 129.01, 130.22, 138.07, 139.28, 146.71, 148.43, 153.

실시예 5-2. 9-(2-아미노벤질)-2-((4-페녹시페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온의 제조Example 5-2. Preparation of 9-(2-aminobenzyl)-2-((4-phenoxyphenyl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

Figure 112020067096116-pat00025
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둥근바닥플라스크에 4-(2-아미노페닐)메틸아미노-5-아미노-2-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘 (0.1 g, 0.25 mmol)을 무수 아세토나이트릴 (25 ml)에 녹인 후 트리에틸아민 (0.07 ml, 0.53 mmol)을 넣고 카보닐이미다졸 (0.048 g, 0.3 mmol)을 무수아세토나이트릴에 녹여 용액으로 천천히 적가하고 24시간 동안 환류하여 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물을 디클로로메테인과 메탄올로 추출하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메테인, 1:10)로 분리하여 화합물 (0.013 g, 13 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.80 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.50 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 6.94-7.07 (m, 10H), 7.35 (s, 3H), 7.76 (d, J = 7.93 Hz, 3H), 8.00 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 11.15 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 115.47, 115.59, 116.30, 117.70, 119.36, 119.52, 120.17, 120.25, 120.36, 122.93, 128.94, 129.70, 130.32, 134.50, 137.77, 146.76, 149.95, 151.39, 154.14, 155.40, 158.51.After dissolving 4-(2-aminophenyl)methylamino-5-amino-2-(4-phenoxyphenylamino)pyrimidine (0.1 g, 0.25 mmol) in anhydrous acetonitrile (25 ml) in a round-bottom flask, Triethylamine (0.07 ml, 0.53 mmol) was added, carbonylimidazole (0.048 g, 0.3 mmol) was dissolved in anhydrous acetonitrile, the solution was slowly added dropwise, and the mixture was stirred under reflux for 24 hours. When the reaction is complete, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, the reaction mixture is extracted with dichloromethane and methanol, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, and column chromatography (methanol: dichloromethane, 1:10) to give the compound (0.013 g, 13 %); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.80 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.50 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 6.94-7.07 (m, 10H), 7.35 (s, 3H), 7.76 (d, J = 7.93 Hz, 3H), 8.00 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 11.15 (s, 1H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 115.47, 115.59, 116.30, 117.70, 119.36, 119.52, 120.17, 120.25, 120.36, 122.93, 128.94, 129.70, 130.32, 134.50, 137.77, 146.76, 149.95 155.40, 158.51.

실험예 1. 카이네이즈 저해 활성 측정Experimental Example 1. Measurement of kinase inhibitory activity

카이네이즈 스크리닝은 Reaction Biology Corporation에 의해 "HotSpot" assay platform 방법을 사용하여 수행하였다. 반응 버퍼 (buffer)로는 20 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO를 사용하였다. 필요한 보조인자는 카이네이즈 반응에 따라 넣었다. 신선하게 만들어진 완충용액과 보조인자가 20 μM의 농도로 선택된 엔자임 반응에 첨가되었다. 이 용액에, 실험화합물을 디메틸설폭사이드 (DMSO)에 용해하여 적당한 농도로 첨가하였다. 반응을 개시시키기 위하여 339-ATP (specific activity 500 μCi/μL)를 넣고 2시간 동안 실온에서 배양하였다. 그리고, 실험화합물을 20 μM의 농도에서 시작하여 10-dose IC50 mode로 스크리닝하였다. Kinase screening was performed using the "HotSpot" assay platform method by Reaction Biology Corporation. As a reaction buffer, 20 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na 3 VO 4 , 2 mM DTT, 1% DMSO were used. . Necessary cofactors were added according to the kinase reaction. Freshly prepared buffers and cofactors were added to the selected enzyme reaction at a concentration of 20 μM. To this solution, the test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and added to an appropriate concentration. To initiate the reaction, 339-ATP (specific activity 500 μCi/μL) was added and incubated at room temperature for 2 hours. Then, the test compound was screened in 10-dose IC 50 mode starting at a concentration of 20 μM.

대조약물로 사용된 스타우로스포린은 20 μM의 농도에서 시작하여 10-dose IC50 mode로 하여 IC50 값을 구하였다. 반응은 10 μM ATP 농도에서 수행하였고, 그 결과는 하기 표 1에 정리하여 나타내었다. 표 1은 대표적인 화합물의 CSF-1R에 대한 저해활성결과이다.Staurosporin used as a control drug was started at a concentration of 20 μM and IC 50 values were obtained by using 10-dose IC 50 mode. The reaction was performed at a concentration of 10 μM ATP, and the results are summarized in Table 1 below. Table 1 shows the results of inhibitory activity against CSF-1R of representative compounds.

실시예Example CSF-1R
(IC50)CSF-1R
(IC 50 ) 비고note 실시예 1Example 1 28.0 nM28.0 nM 실시예 2Example 2 27.0 nM27.0 nM 실시예 3Example 3 25.5 nM25.5 nM 실시예 4Example 4 7.26 nM7.26 nM 실시예 5Example 5 1 mM <1 mM < 스타우로스포린staurosporine 1.28 nM1.28 nM

[제제예][Formulation example]

한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. On the other hand, the novel compound represented by Formula 1 according to the present invention can be formulated in various forms depending on the purpose. The following exemplifies some formulation methods containing the compound represented by Formula 1 according to the present invention as an active ingredient, but the present invention is not limited thereto.

제제예 1. 정제 (직접 가압) Formulation Example 1. Tablet (Direct Pressurization)

활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다. After 5.0 mg of the active ingredient was sieved, 14.1 mg of lactose, 0.8 mg of crospovidone USNF, and 0.1 mg of magnesium stearate were mixed and pressurized to make tablets.

제제예 2. 정제 (습식 조립) Formulation Example 2. Tablet (wet granulation)

활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 16.0 mg과 녹말 4.0 mg을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 mg을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다. After sieving 5.0 mg of the active ingredient, 16.0 mg of lactose and 4.0 mg of starch were mixed. After dissolving 0.3 mg of polysorbate 80 in pure water, an appropriate amount of this solution was added, followed by atomization. After drying, the fine particles were sieved and mixed with 2.7 mg of colloidal silicon dioxide and 2.0 mg of magnesium stearate. The granules were pressurized to make tablets.

제제예 3. 분말과 캡슐제 Formulation Example 3. Powder and capsules

활성성분 5.0 mg을 체로 친 후에, 락토스 14.8 mg, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 mg, 마그네슘 스테아레이트 0.2 mg와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다. After 5.0 mg of the active ingredient was sieved, it was mixed with 14.8 mg of lactose, 10.0 mg of polyvinyl pyrrolidone, and 0.2 mg of magnesium stearate. Mix the mixture into a solid No. using a suitable device. Filled in 5 gelatin capsules.

제제예 4. 주사제 Formulation Example 4. Injection

활성성분 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4/H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다. An injection was prepared by containing 100 mg of the active ingredient, in addition to 180 mg of mannitol, 26 mg of Na 2 HPO 4 /H 2 O, and 2974 mg of distilled water.

이상, 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.In the above, embodiments of the present invention have been described, but those of ordinary skill in the art to which the present invention pertains will understand that the present invention may be embodied in other specific forms without changing its technical spirit or essential features. . Therefore, it should be understood that the embodiments described above are illustrative in all respects and not restrictive.

Claims (12)

하기 화학식 1로 표시되는 신규 퓨리논 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]
Figure 112022002962973-pat00026

상기 화학식 1에서,
R1은 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; C1-C6 알콕시기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 아미노기; 니트로기; 아마이드기; 카르복실산기; 니트릴기; 유레아기; 술폰아미드기; 설피드기; 술폰기; 또는 포스피릴기이고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; C1-C6 알케닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 아미노기; 니트로기; 아마이드기; 카르복실산기; 니트릴기; 유레아기; 술폰아미드기; 설피드기; 술폰기; 또는 포스피릴기이고.
상기 C1-C13 알킬기, C1-C6 알콕시기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR4R5); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR4R5); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR4(C=O)NR5-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R4R5); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R4R5); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR4R5); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR4R5); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR4(C=O)NR5-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R4R5); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R4 및 R5은 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 R4는 R5과 연결된 질소 또는 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성하고,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
A novel purinone derivative compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[Formula 1]
Figure 112022002962973-pat00026

In Formula 1,
R 1 is hydrogen; hydroxyl group; halogen group; C 1 -C 13 alkyl group; C 3 -C 10 cyclyl group; C 1 -C 6 alkoxy group; C 3 -C 10 cyclyl group; C 3 -C 10 heterocyclyl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; C 3 -C 10 heterocyclyl group; -C(O)-(C 1 -C 13 alkyl); amino group; nitro group; amide group; carboxylic acid group; nitrile group; urea group; sulfonamide group; sulfide group; sulfonic group; or a phospyryl group;
R 2 and R 3 are each independently hydrogen; hydroxyl group; halogen group; C 1 -C 13 alkyl group; C 1 -C 6 alkoxy group; C 1 -C 6 alkenyl group; C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 cyclyl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; C 3 -C 10 heterocyclyl group; amino group; nitro group; amide group; carboxylic acid group; nitrile group; urea group; sulfonamide group; sulfide group; sulfonic group; or a phospyryl group.
The C 1 -C 13 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, or C 3 -C 10 cyclyl group may include hydrogen; hydroxyl group; halogen group; C 1 -C 13 alkyl group; C 1 -C 6 alkoxy group; an amino group (-NR 4 R 5 ); nitro group (-N(O) 2 ); amide group (-(C=O)NR 4 R 5 ); carboxylic acid group (-C(O)OH); nitrile group (-CN); urea group (-NR 4 (C=O)NR 5 -); sulfonamide group (-NHS(O) 2 -); sulfide group (-S-); sulfonic group (-S(O) 2 -); a phospyryl group (-P(O)R 4 R 5 ); C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; And it includes one or more substituents selected from the group consisting of C 3 -C 10 heterocyclyl group,
The C 6 -C 10 aryl group, C 3 -C 10 heteroaryl group, or C 3 -C 10 heterocyclyl group may include hydrogen; hydroxyl group; halogen group; a carbonyl group (-(C=O)R 4 R 5 ); a C 1 -C 3 alkyl group unsubstituted or substituted with a halogen or C 3 -C 10 heterocyclyl group; a C 1 -C 3 alkoxy group unsubstituted or substituted with a halogen or C 3 -C 10 heterocyclyl group; C 6 -C 10 phenoxy; an amino group (-NR 4 R 5 ); nitro group (-N(O) 2 ); amide group (-(C=O)NR 4 R 5 ); carboxylic acid group (-C(O)OH); nitrile group (-CN); urea group (-NR 4 (C=O)NR 5 -); sulfonamide group (-NHS(O) 2 -); sulfide group (-S-); sulfonic group (-S(O) 2 -); a phospyryl group (-P(O)R 4 R 5 ); C 6 -C 10 aryl group; Containing one or more substituents selected from the group consisting of a C 3 -C 10 heteroaryl group and a C 3 -C 10 heterocyclyl group,
The R 4 and R 5 are each independently hydrogen; C 1 -C 6 alkyl group; C 1 -C 6 alkenyl group; C 1 -C 6 alkynyl group; C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; C 3 -C 10 heterocyclyl group; or R 4 together with the nitrogen or carbon atom connected to R 5 is N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O) 2 -, or SO 2 may optionally include at least one of, hydrogen, C 1 -C 13 alkyl group, C 6 -C 10 aryl group, C 3 -C 10 heteroaryl group, hydroxyl group, halide group, and Forms a 3 to 7 membered saturated ring that may be optionally substituted with at least one of a cyano group,
The C 3 -C 10 heteroaryl group and the C 3 -C 10 heterocyclyl group include one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S.
 제 1항에 있어서,
R1은 수소원자, 메틸, 에틸, 알킬, 할로겐, 메톡시, 2-(1-피로리디닐)에톡시, 2-(1-피페리디닐)에톡시, 2-(1-모포리노)에톡시, 2-(1-(4-메틸)피페라지닐)에톡시 또는 페녹시 이며;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필, 아세틸, 프로판오일, 벤조일 또는 할로벤조일인,
화학식 1로 표시되는 신규 퓨리논 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
The method of claim 1,
R1 is a hydrogen atom, methyl, ethyl, alkyl, halogen, methoxy, 2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy, 2-(1-piperidinyl)ethoxy, 2-(1-morpholino)ethoxy , 2-(1-(4-methyl)piperazinyl)ethoxy or phenoxy;
R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl, acetyl, propanoyl, benzoyl or halobenzoyl;
A novel purinone derivative compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
 제 1항에 있어서,
R1은
Figure 112022002962973-pat00027
,
Figure 112022002962973-pat00028
,
Figure 112022002962973-pat00029
,
Figure 112022002962973-pat00030
또는
Figure 112022002962973-pat00031
이며;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기인,
화학식 1로 표시되는 신규 퓨리논 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
The method of claim 1,
R1 is
Figure 112022002962973-pat00027
,
Figure 112022002962973-pat00028
,
Figure 112022002962973-pat00029
,
Figure 112022002962973-pat00030
or
Figure 112022002962973-pat00031
is;
R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms,
A novel purinone derivative compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
 제 1항에 있어서,
상기 신규 퓨리논 유도체 화합물은 하기 중에서 선택되는 어느 하나인, 화학식 1로 표시되는 신규 퓨리논 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
화합물 번호 1 : 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온;
화합물 번호 2 : 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온;
화합물 번호 3 : 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(몰포린-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온;
화합물 번호 4 : 9-(2-아미노벤질)-2-((4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온; 및
화합물 번호 5 : 9-(2-아미노벤질)-2-((4-페녹시페닐)아미노)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온.
The method of claim 1,
The novel purinone derivative compound is any one selected from the following, a novel purinone derivative compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Compound No. 1: 9-(2-aminobenzyl)-2-((4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)phenyl)amino)-7,9-dihydro-8H-purine- 8-one;
Compound No. 2: 9-(2-aminobenzyl)-2-((4-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)phenyl)amino)-7,9-dihydro-8H-purine- 8-one;
Compound No. 3: 9-(2-aminobenzyl)-2-((4-(2-(morpholin-1-yl)ethoxy)phenyl)amino)-7,9-dihydro-8H-purine-8 -On;
Compound No. 4: 9-(2-aminobenzyl)-2-((4-(2-(piperazin-1-yl)ethoxy)phenyl)amino)-7,9-dihydro-8H-purine-8 -On; and
Compound No. 5: 9-(2-Aminobenzyl)-2-((4-phenoxyphenyl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one.
 제 1 항 내지 제 4 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.
A pharmaceutical composition for treating, preventing or alleviating cancer, wherein the compound of any one of claims 1 to 4 is contained as an active ingredient.
 제 5 항에 있어서,
상기 유효성분은 CSF-1R 카이네이즈 활성을 저해하는, 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.
6. The method of claim 5,
The active ingredient inhibits CSF-1R kinase activity, a pharmaceutical composition for treating, preventing or alleviating cancer.
 제 5 항에 있어서,
상기 약학 조성물은 CSF-1R 발현 유전자를 가진 환자군에 적용되는, 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.
6. The method of claim 5,
The pharmaceutical composition is applied to a patient group having a CSF-1R expression gene, a pharmaceutical composition for treating, preventing or alleviating cancer.
 제 5항에 있어서,
상기 암은 난소암, 비소세포암, 직장암, 신경교종, 유방암, 식도암, 폐암, 자궁암, 췌장암, 전립선암 및 혈액암 중 어느 하나 이상인, 암 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.
6. The method of claim 5,
The cancer is ovarian cancer, non-small cell cancer, rectal cancer, glioma, breast cancer, esophageal cancer, lung cancer, uterine cancer, pancreatic cancer, any one or more of prostate cancer and blood cancer, cancer treatment, prevention or alleviation pharmaceutical composition.
 제 1 항 내지 제 4 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 CSF-1R 관련 염증질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.
A pharmaceutical composition for the treatment, prevention or alleviation of CSF-1R-related inflammatory diseases, wherein the compound of any one of claims 1 to 4 is contained as an active ingredient.
 제 1 항 내지 제 4 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 CSF-1R 관련 신경질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.
A pharmaceutical composition for the treatment, prevention or alleviation of CSF-1R-related neurological diseases, wherein the compound of any one of claims 1 to 4 is contained as an active ingredient.
 제 1 항 내지 제 4 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 CSF-1R 관련 골질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.
A pharmaceutical composition for the treatment, prevention or alleviation of CSF-1R-related bone disease, comprising the compound of any one of claims 1 to 4 as an active ingredient.
 제 1 항 내지 제 4 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 통증 치료 또는 경감용 약학조성물.
A pharmaceutical composition for the treatment or alleviation of pain containing the compound of any one of claims 1 to 4 as an active ingredient.
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