JP7366994B2 - 自己免疫疾患治療用の新規ピペラジン化合物 - Google Patents
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Description
式中、
R1は、
であり、ここでR5はシアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルまたはハロゲンである;
R2は、C1-6アルキルである;
R3は、R3aまたは-COR3bであり、ここで
R3aは、ピペラジニルおよび(ヒドロキシC1-6アルキル)ピペラジニルで置換されたフェニル;
ピペラジニル、C1-6アルキルピペラジニル、9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、(ハロピロリジニル)アミノ、(ピロリジニルカルボニル)ピペラジニル若しくは(((C1-6アルキル)2アミノ)C1-6アルキルカルボニル)ピペラジニルで置換されたでピリジニル;または
ピペラジニル若しくは(((C1-6アルキル)2アミノ)C1-6アルキルカルボニル)ピペラジニルで置換されたピリミジニルである;
R3bは、ピペラジニルで置換された7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジニル;
ピペラジニルで置換された3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル;
ピペラジニルで置換されたイソインドリニル;
ピペラジニルで置換されたフェニルアミノ;
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル;または
C1-6アルキルピペリジニルピペリジニルである;
R4は、C1-6アルキルまたはHである;
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
式中、
R1は、
であり、ここでR5はシアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルまたはハロゲンである;
R2は、C1-6アルキルである;
R3は、R3aまたは-COR3bであり、ここで
R3aは、ピペラジニルおよび(ヒドロキシC1-6アルキル)ピペラジニルで置換されたフェニル;
ピペラジニル、C1-6アルキルピペラジニル、9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、(ハロピロリジニル)アミノ、(ピロリジニルカルボニル)ピペラジニル若しくは(((C1-6アルキル)2アミノ)C1-6アルキルカルボニル)ピペラジニルで置換されたピリジニル;または
ピペラジニル若しくは(((C1-6アルキル)2アミノ)C1-6アルキルカルボニル)ピペラジニルで置換されたピリミジニルである;
R3bは、ピペラジニルで置換された7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジニル;
ピペラジニルで置換された3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル;
ピペラジニルで置換されたイソインドリニル;
ピペラジニルで置換されたフェニルアミノ;
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル;または
C1-6アルキルピペリジニルピペリジニルである;
R4は、C1-6アルキルまたはHである;
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーに関する。
式中、
R1は、
であり、ここで、R5は、シアノである;
R2は、C1-6アルキルである;
R3は、R3aまたは-COR3bであり、ここで
R3aは、ピペラジニルおよび(ヒドロキシC1-6アルキル)ピペラジニルで置換されたフェニル;
ピペラジニル、C1-6アルキルピペラジニル、9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、(ハロピロリジニル)アミノ、(ピロリジニルカルボニル)ピペラジニル若しくは(((C1-6アルキル)2アミノ)C1-6アルキルカルボニル)ピペラジニルで置換されたピリジニル;または
ピペラジニル若しくは(((C1-6アルキル)2アミノ)C1-6アルキルカルボニル)ピペラジニルで置換されたピリミジニルである;
R3bは、ピペラジニルで置換された7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジニル;
ピペラジニルで置換された3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル;
ピペラジニルで置換されたイソインドリニル;
ピペラジニルで置換されたフェニルアミノ;
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル;または
C1-6アルキルピペリジニルピペリジニルである;
R4は、C1-6アルキルまたはHである;
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーに関する。
R1は、
であり、ここで、R5は、シアノである;
R2は、メチルである;
R3は、R3aまたは-COR3bであり、ここで
R3aは、ピペラジニルフェニル;(ヒドロキシメチル)ピペラジニルフェニル;ピペラジニルピリジニル;(メチルピペラジニル)ピリジニル;9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニルピリジニル;((フルオロピロリジニル)アミノ)ピリジニル;((ピロリジニルカルボニル)ピペラジニル)ピリジニル;(((ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジニル)ピリジニル;ピペラジニルピリミジニル;または((ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジニルピリミジニルである;
R3bは、ピペラジニル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジニル;ピペラジニル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル;ピペラジニルイソインドリニル;ピペラジニルフェニルアミノ;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル;またはメチルピペリジニルピペリジニルである。
R4は、メチルまたはHである;
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーに関する。
5-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-[(4-ピペラジン-1-イルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3R,5R)-3,5-ジメチル-4-[(4-ピペラジン-1-イルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-[(6-ピペラジン-1-イル-3-ピリジル)メチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3S,5R)-3,5-ジメチル-4-[(5-ピペラジン-1-イルピリミジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3S,5R)-3,5-ジメチル-4-[(5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)メチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3S,5R)-4-[[5-[4-[2-(ジメチルアミノ)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリミジン-2-イル]メチル]-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3S,5R)-3,5-ジメチル-4-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ピリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3S,5R)-3,5-ジメチル-4-[[5-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-2-ピリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-[[5-[[(3R、4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル]アミノ]-2-ピリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-[[5-[4-(ピロリジン-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-ピリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3S,5R)-4-[[5-[4-[2-(ジメチルアミノ)アセチル]ピペラジン-1-イル]-2-ピリジル]メチル]-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3R,5S)-4-[[4-[2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]メチル]-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-[2-オキソ-2-(2-ピペラジン-1-イル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-[2-オキソ-2-(6-ピペラジン-1-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-[2-オキソ-2-(7-ピペラジン-1-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-[2-オキソ-2-(5-ピペラジン-1-イルイソインドリン-2-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
2-[4-(8-シアノ-5-キノリル)-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-N-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)アセトアミド;
2-[4-(8-シアノ-5-キノリル)-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセトアミド;および
5-[3-メチル-4-[2-[4-(1-メチル-4-ピペリジル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
から選択される化合物
またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
ここで、Xはハロゲンまたは脱離基、例えば、OTfまたはOMsである。YはNまたはCHである。R6は、ピペラジンなどの線状および環状アミンを含む第一級または第二級アミンである。R7とR8は保護基である。例えば、R7はBocで、R8はベンジルである。
ここで、Xはハロゲンまたは脱離基、例えば、OTfまたはOMsである。YはNまたはCHである。R6は、ピペラジンなどの線状および環状アミンを含む第一級または第二級アミンである。R7とR8は保護基である。例えば、R7はBocで、R8はベンジルである。
本発明はまた、以下の工程のいずれかを含む式(I)の化合物の調製方法であって
a) カップリング試薬および塩基の存在下での、式(VI)の化合物、
およびアミンHR3bのカップリング反応;
b) 触媒および塩基の存在下での、式(X)の化合物
およびアミンHR6のブッフバルト・ハートウィッグアミノ化反応。
(ここで、
ステップa)において、前記カップリング試薬は、例えば、HATUであり得る。塩基は、例えば、DIPEAであり得る。
ステップb)において、前記触媒は、例えば、Ruphos Pd-G2であり得る;前記塩基は、例えば、Cs2CO3であり得る。)
ACN:アセトニトリル
Boc2O:二炭酸ジ-tertブチル
Tf2O トリフル酸無水物
DCM:ジクロロメタン
DDI 薬物-薬物相互作用
DIPEA ジエチルイソプロピルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
EAまたはEtOAc:酢酸エチル
FA:ギ酸
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HLM ヒト肝臓ミクロソーム
hr 時間
hrs 時間
IC50:50%阻害濃度
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
LYSA 凍結乾燥溶解度アッセイ
MS:質量分析法
PE:石油エーテル
prep-HPLC:分取高速液体クロマトグラフィー
rt:室温
RT:保持時間
RuPhos Pd G2:第2世代のクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
TFA:トリフルオロ酢酸
v/v 容積率
酸性条件I:A:H2O中の0.1%TFA、B:アセトニトリル中の0.1%TFA;
酸性条件II:A:H2O中の0.0375%TFA、B:アセトニトリル中の0.01875%TFA;
塩基性条件I:A:H2O中の0.1%NH3・H2O、B:アセトニトリル;
塩基性条件II:A:H2O中の0.025%NH3・H2O、B:アセトニトリル;
中性条件:A:H2O、B:アセトニトリル。
質量スペクトル(MS):概して、親質量が報告されていることを示すイオンのみであり、別段の記載がない限り、引用される質量イオンは、正の質量イオン(MH)+である。
NMRスペクトルは、Bruker Avance 400MHzを用いて取得した。
実施例1
精製した中間体をDCM(2mL)に溶解し、TFA(0.5mL)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次に濃縮して、粗化合物1f、MS:計算された283および285[(M+H)+]、測定した283および285[(M+H)+]を得た。
実施例2
実施例3
実施例4
実施例5
実施例6
実施例7
実施例8
実施例9
実施例10
実施例11
実施例12
実施例13
実施例14
実施例15
実施例16
実施例17
実施例18
実施例19
実施例20
Par(100%活性)=阻害剤を含有しない(DMSO対照を含有する)インキュベート物全部についての平均PAR、
%活性(検査阻害剤)
=[PAR(検査阻害剤)-PAR(0%活性)/[PAR(100%活性)-PAR(0%活性)]、
%阻害(検査阻害剤)=100-%活性(検査阻害剤)。
Claims (14)
- 式(I)の化合物であって、
式中、
R1は、
であり、ここで、R5は、シアノである;
R2は、C1-6アルキルである;
R3は、R3aまたは-COR3bであり、ここで
R3aは、
ピペラジニルおよび(ヒドロキシC1-6アルキル)ピペラジニルで置換されたフェニル;
ピペラジニル、C1-6アルキルピペラジニル、9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、(ハロピロリジニル)アミノ、(ピロリジニルカルボニル)ピペラジニル若しくは(((C1-6アルキル)2アミノ)C1-6アルキルカルボニル)ピペラジニルで置換されたピリジニル;または
ピペラジニル若しくは(((C1-6アルキル)2アミノ)C1-6アルキルカルボニル)ピペラジニルで置換されたピリミジニルである;
R3bは、
ピペラジニルで置換された7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジニル;
ピペラジニルで置換された3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル;
ピペラジニルで置換されたイソインドリニル;
ピペラジニルで置換されたフェニルアミノ;
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル;または
C1-6アルキルピペリジニルピペリジニルである;
R4は、C1-6アルキルまたはHである;
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。 - 請求項1に記載の化合物であって、
式中
R1は、
であり、ここで、R5は、シアノである;
R2は、メチルである;
R3は、R3aまたは-COR3bであって、ここで
R3aは、ピペラジニルフェニル;(ヒドロキシメチル)ピペラジニルフェニル;ピペラジニルピリジニル;(メチルピペラジニル)ピリジニル;9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニルピリジニル;((フルオロピロリジニル)アミノ)ピリジニル;((ピロリジニルカルボニル)ピペラジニル)ピリジニル;(((ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジニル)ピリジニル;ピペラジニルピリミジニル;または((ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジニルピリミジニルである;
R3bは、ピペラジニル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジニル;ピペラジニル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル;ピペラジニルイソインドリニル;ピペラジニルフェニルアミノ;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル;またはメチルピペリジニルピペリジニルである;
R4は、メチルまたはHである;
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。 - R3はR3aまたは-COR3bであり、ここで、R3aは、ピペラジニルで置換されたピリジニルであり、R3bは、ピペラジニルで置換されたイソインドリニルである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
- 以下:
5-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-[(4-ピペラジン-1-イルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3R、5R)-3,5-ジメチル-4-[(4-ピペラジン-1-イルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-[(6-ピペラジン-1-イル-3-ピリジル)メチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3S、5R)-3,5-ジメチル-4-[(5-ピペラジン-1-イルピリミジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3S、5R)-3,5-ジメチル-4-[(5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)メチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3S、5R)-4-[[5-[4-[2-(ジメチルアミノ)アセチル]ピペラジン-1-イル]ピリミジン-2-イル]メチル]-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3S、5R)-3,5-ジメチル-4-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ピリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3S、5R)-3,5-ジメチル-4-[[5-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-2-ピリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-[[5-[[(3R、4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル]アミノ]-2-ピリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-[[5-[4-(ピロリジン-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-ピリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3S、5R)-4-[[5-[4-[2-(ジメチルアミノ)アセチル]ピペラジン-1-イル]-2-ピリジル]メチル]-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3R,5S)-4-[[4-[2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]メチル]-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-[2-オキソ-2-(2-ピペラジン-1-イル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-[2-オキソ-2-(6-ピペラジン-1-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-[2-オキソ-2-(7-ピペラジン-1-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-[2-オキソ-2-(5-ピペラジン-1-イルイソインドリン-2-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
2-[4-(8-シアノ-5-キノリル)-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-N-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)アセトアミド;
2-[4-(8-シアノ-5-キノリル)-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセトアミド;および
5-[3-メチル-4-[2-[4-(1-メチル-4-ピペリジル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]ピペラジン-1-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。 - ステップa)において、前記カップリング試薬は、HATUであり;前記塩基は、DIPEAであり;
ステップb)において、前記触媒は、Ruphos Pd-G2であり;前記塩基は、Cs 2 CO 3 である、
請求項5に記載の方法。 - 薬用活性物質として使用するための、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む、医薬組成物。
- 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の治療または予防のための、請求項8に記載の医薬組成物。
- 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の治療または予防のための医薬の調製のための、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーの使用。
- TLR7アンタゴニストまたはTLR8アンタゴニストまたはTLR9アンタゴニストとして使用するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- TLR7アンタゴニストおよびTLR8アンタゴニストおよびTLR9アンタゴニストとして使用するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- TLR7アンタゴニストおよびTLR8アンタゴニストおよびTLR9アンタゴニストとして使用するための医薬の調製のための、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーの使用。
- 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の治療または予防のための、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
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