KR102354208B1 - Mek의 억제제로서의 화합물 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 MEK의 활성을 억제할 수 있는 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 제약 제제 및 과다증식성 질환 예컨대 암의 관리에서의 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112016012741433-pct00175

상기 식에서, n, R1, R2, R3a, R4 및 R5는 발명의 내용란에 정의되어 있다.

Description

MEK의 억제제로서의 화합물 및 조성물 {COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS INHIBITORS OF MEK}
본 발명은 MEK의 활성을 선택적으로 억제할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 제약 제제 및 과다증식성 질환 예컨대 암 및 염증의 관리에서의 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제 캐스케이드의 과다 활성화는 세포 증식 및 분화에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 이러한 경로는 성장 인자가 그의 수용체 티로신 키나제에 결합할 때 활성화될 수 있다. 이러한 상호작용은 RAF와의 RAS 회합을 촉진하고, MEK (MAP 키나제)를 통한 ERK로의 인산화 캐스케이드를 개시한다. MEK 인산화에 대해 유일하게 공지된 기질은 MAP 키나제, ERK1 및 ERK2이다. MEK의 인산화는 ERK에 대한 그의 친화도 및 그의 촉매 활성 뿐만 아니라 ATP에 대한 그의 친화성을 증가시킨다. MAPK 경로의 구성적 활성화는 다수의 질환, 예를 들어, 흑색종, 췌장암, 결장암, 폐암, 신장암 및 난소암; 특히 췌장암, 결장암, 폐암, 신장암 및 난소암에서 발견되었다. 따라서, 특히 MEK 활성을 억제하는 이 경로의 억제는 과다증식성 질환을 치료하는데 있어서 유익한 것으로 공지되어 있다.
따라서, MEK는 다수의 형태의 암의 치료를 위한 신규 요법의 개발을 위한 고도로 매력적인 표적을 나타낸다. 특히, MEK의 활성을 선택적으로 억제하는 소분자에 대한 필요가 존재한다. 본 발명은 이러한 필요를 충족시킨다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112016012741433-pct00001
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
R1은
Figure 112016012741433-pct00002
로부터 선택되고;
R2는 클로로 및 메톡시로부터 선택되고;
R3a는 시아노-메틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-메톡시-에틸, 2-플루오로프로파노일, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 아미노-카르보닐-메틸, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐, 디메틸카르바모일, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로필, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 옥세탄-2-일, 2-아미노아세틸, 옥세탄-3-일메틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸 및 카르바모일로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로, 메틸 및 히드록시-메틸로부터 선택되고; 임의로 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -(CH2)2-3-; (예를 들어, 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)을 형성하고;
R5는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R6은 수소 및 할로로부터 선택되고;
R7은 수소, 플루오로, 클로로, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되고;
R8은 시아노로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112016012741433-pct00003
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
R1은
Figure 112016012741433-pct00004
로부터 선택되고;
R2는 클로로, 메틸, 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;
R3a는 시아노-메틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-메톡시-에틸, 2-플루오로프로파노일, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 아미노-카르보닐-메틸, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐, 디메틸카르바모일, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로필, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, 옥세탄-3-일메틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸, 카르바모일, (옥세탄-2-일)-메타노일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일, 3-히드록시프로파노일, 및 N,N-디메틸술폰아미딜로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 메틸 및 히드록시-메틸로부터 선택되고; 임의로 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -(CH2)2-3-을 형성하고;
R5는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R6은 수소, 메톡시 및 할로로부터 선택되고;
R7은 수소, 플루오로, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되고;
R8은 시아노이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 호변이성질체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 적합한 부형제와 혼합하여 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 MEK 활성의 조절이 질환의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선시킬 수 있는 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 MEK 활성이 질환의 병리상태 및/또는 증상에 기여하는 동물에서 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
정의
상기 및 하기 사용된 일반적 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 바람직하게는 본 개시내용의 문맥 내에서 하기 의미를 가지며, 보다 일반적 용어가 사용되는 경우에 어디에서나 서로 독립적으로 보다 구체적인 정의에 의해 대체되거나 유지될 수 있으며, 따라서 본 발명의 보다 상세한 실시양태를 정의할 수 있다.
"할로겐" (또는 "할로")은 바람직하게는 클로로 또는 플루오로, 특히 플루오로를 나타내지만, 또한 브로모 또는 아이오도일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "디메틸카르바모일"은 "N,N-디메틸카르바모일" (즉, Me2NC(=O)-)을 지칭한다.
화학식 I의 화합물은 상이한 이성질체 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있다. 이중 결합 또는 특히 고리에서의 치환기는 시스- (= Z-) 또는 트랜스 (= E-) 형태로 존재할 수 있다. 화합물은 따라서 이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 이성질체로서, 바람직하게는 순수한 부분입체이성질체 또는 순수한 거울상이성질체로서 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 선택적 MEK 억제제이다. MEK에 대한 화합물의 선택성은 하기 화합물 A 및 B에 제시된 바와 같은 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀론에 직접적으로 연결된 플루오로 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물에 기인한다. 이 위치에서의 플루오로 기의 부재 하에, 다른 키나제에 비해 MEK에 대한 선택성이 감소된다. 예를 들어, 하기 화합물과 비교한다:
Figure 112016012741433-pct00005
상기 2종의 화합물은 100nM 미만에서 MEK를 억제하고, 동등효력을 갖는다. 그러나, 키나제 패널에 대해 시험되는 경우에, 100nM 미만의 IC50으로 억제된 패널에서의 키나제의 수는 화합물 A에 대해 0이고, 화합물 B에 대해 4이다. 즉, 화합물 A는 MEK에 대해 선택적인 한편 화합물 B는 MEK에 대해 덜 선택적이다. 화합물 B는 또한 ABL1, LCK, LYN 및 PDGFR을 각각 20nM, 7nM, 30nM 및 50nM의 IC50에서 억제한다.
유사한 비교는 하기 화합물이 MEK를 선택적으로 억제하고, 100nM 미만의 IC50으로 키나제 패널로부터 다른 키나제를 억제하지 않음을 제시한다:
Figure 112016012741433-pct00006
본 발명의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 검정 조건을 사용하여 ABL1, ABL1 (T315I), ACVR1, AKT1, ALK, AURKA, AXL, BTK, CAMK2D, CDK1B, CDK2A, CDK4D1, CSK, CSNK1G3, EGFR, EPHA4, EPHB4, ERBB4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3 (K650E), FGFR4, FLT3 (D835Y), IGF1R, GSK3B, INSR, IRAK4, JAK1, JAK2, JAK3, KDR, KIT, LCK, LYN, MAP3K8, MAPK1, MAPK10, MAPK14, MAPKAPK2, MAPKAPK5, MET, MKNK1, MKNK2, PAK2, PDGFR, PDPK1, PIM2, PKN1, PKN2, PLK1, PRKACA, PRKCA, PRKCQ, RET, ROCK2, RPS6KB1, SRC, SYK, TYK2, WNK1, ZAP70, PIKSCD, PIK3CG, MTOR, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB 및 PIK4CB를 포함하는 "키나제 패널"의 일부 또는 모두에 대해 스크리닝한다.
복수 형태 (예를 들어 화합물들, 염들)가 사용되는 경우에, 이는 단수형 (예를 들어 단일 화합물, 단일 염)을 포함한다. "화합물"은 (예를 들어 제약 제제에서) 화학식 I의 1종 초과의 화합물 (또는 그의 염)이 존재하는 것을 제외하지 않는다. "한"은 따라서 바람직하게는 "1종 이상", 덜 바람직하게는 대안적으로 "1종"으로서 해석될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 화합물들이 언급되는 경우에 어디에서나, 이는 이러한 화합물의 N-옥시드 및/또는 그의 호변이성질체를 포함하는 것으로 추가로 또한 의도된다.
용어 "및/또는 그의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 (바람직하게는 제약상 허용되는) 그의 염"은 특히 화학식 I의 화합물이 그 자체로서 또는 그의 N-옥시드와의 혼합물로, 호변이성질체로서 (예를 들어 케토-엔올, 락탐-락팀, 아미드-이미드산 또는 엔아민-이민 호변이성질현상으로 인함) 또는 그의 호변이성질체와의 (예를 들어 등가 반응 유발된) 혼합물로, 또는 화학식 I의 화합물의 염 및/또는 임의의 이들 형태 또는 이러한 형태 중 2종 이상의 혼합물로서 존재할 수 있음을 의미한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형은, 적어도 1개의 원자가, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는, 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl 및 123I를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 동위원소 변형, 예를 들어 3H 또는 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것은, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 특정한 예에서, 3H 및 14C 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도를 위해 사용될 수 있다. 다른 예에서, 2H와 같은 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형은 일반적으로 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형을 사용하여 통상의 절차에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 MEK의 활성을 억제할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물에 관한 한 실시양태는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ia>
Figure 112016012741433-pct00007
상기 식에서, R2는 클로로 및 메톡시로부터 선택되고; R3a는 2-히드록시-에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 2-메톡시-에틸, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 2-아세톡시아세틸, 2-플루오로프로파노일, 2-히드록시-프로필, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로필, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 옥세탄-2-일, 디메틸카르바모일, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, (S)-2-히드록시프로파노일, 옥세탄-3-일메틸, 2-아미노아세틸, 2-메톡시아세틸, 2-히드록시아세틸, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸 및 카르바모일로부터 선택되고; R4는 수소, 메틸 및 히드록시-메틸로부터 선택되고; R5는 수소 및 메틸로부터 선택되고; R6은 수소 및 플루오로로부터 선택되고; R7은 수소, 플루오로, 클로로, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되고; R8은 시아노로부터 선택된다.
추가 실시양태는 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112016012741433-pct00008
Figure 112016012741433-pct00009
Figure 112016012741433-pct00010
Figure 112016012741433-pct00011
Figure 112016012741433-pct00012
Figure 112016012741433-pct00013
Figure 112016012741433-pct00014
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ib>
Figure 112016012741433-pct00015
상기 식에서, n은 0, 1 및 2로부터 선택되고; R1은
Figure 112016012741433-pct00016
로부터 선택되고;
R2는 클로로 및 메톡시로부터 선택되고; R3a는 시아노-메틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 2-메톡시-에틸, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 2-플루오로프로파노일, 2-히드록시-프로필, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로필, 2-아세톡시아세틸, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 디메틸카르바모일, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, (S)-2-히드록시프로파노일, 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일메틸, 2-아미노아세틸, 2-메톡시아세틸, 2-히드록시아세틸, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸 및 카르바모일로부터 선택되고; R4는 수소, 메틸 및 히드록시-메틸로부터 선택되고; R5는 수소 및 메틸로부터 선택되고; R7은 수소, 플루오로, 클로로, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택된다.
추가 실시양태는 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112016012741433-pct00017
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ic>
Figure 112016012741433-pct00018
상기 식에서, n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고; R2는 클로로 및 메톡시로부터 선택되고; R4는 플루오로로부터 선택되고; 임의로 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -(CH2)2-3-; (예를 들어, 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)을 형성하고; R5는 수소 및 메틸로부터 선택되고; R6은 수소로부터 선택되고; R7은 수소, 플루오로, 클로로, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택된다.
추가 실시양태는 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112016012741433-pct00019
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Id>
Figure 112016012741433-pct00020
상기 식에서, n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고; R2는 클로로 및 메톡시로부터 선택되고; R3a는 2-히드록시-에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 2-메톡시-에틸, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 2-히드록시-프로필, 2-아세톡시아세틸, 2-플루오로프로파노일, 시클로프로필-술포닐, 옥세탄-2-일, 이소프로필-술포닐, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로필, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 디메틸카르바모일, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, (S)-2-히드록시프로파노일, 옥세탄-3-일메틸, 2-아미노아세틸, 2-메톡시아세틸, 2-히드록시아세틸, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸 및 카르바모일로부터 선택되고; R4 기는 플루오로로부터 선택되고; 임의로 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -(CH2)2-3-을 형성하고; R5는 수소 및 메틸로부터 선택되고; R6은 수소 및 플루오로로부터 선택되고; R7은 수소, 플루오로, 클로로, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택된다.
추가 실시양태는 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112016012741433-pct00021
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ie>
Figure 112016012741433-pct00022
상기 식에서, R4a 및 R4b는 -(R4)n으로부터 유도되고; 여기서 n은 2이고; 발명의 내용란의 R4는 R4a 및 R4b에 의해 정의되어 있고; 여기서 R4a는 수소 및 메틸로부터 선택되고; R4b는 수소 및 플루오린으로부터 선택되고; R1은
Figure 112016012741433-pct00023
로부터 선택되고;
R2는 클로로 및 메톡시로부터 선택되고; R3a는 2-히드록시-에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 2-메톡시-에틸, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 2-히드록시-프로필, 2-아세톡시아세틸, 2-플루오로프로파노일, 시클로프로필-술포닐, 옥세탄-2-일, 이소프로필-술포닐, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로필, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 디메틸카르바모일, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, (S)-2-히드록시프로파노일, 옥세탄-3-일메틸, 2-아미노아세틸, 2-메톡시아세틸, 2-히드록시아세틸, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸 및 카르바모일로부터 선택되고; R5는 수소 및 메틸로부터 선택되고; R6은 수소 및 플루오로로부터 선택되고; R7은 수소, 플루오로, 클로로, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되고; R8은 시아노로부터 선택된다.
추가 실시양태는 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112016012741433-pct00024
본 발명의 추가 실시양태:
실시양태 1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure 112016012741433-pct00025
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
R1은
Figure 112016012741433-pct00026
로부터 선택되고;
R2는 클로로, 메틸, 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;
R3a는 시아노-메틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-메톡시-에틸, 2-플루오로프로파노일, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 아미노-카르보닐-메틸, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐, 디메틸카르바모일, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로필, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, 옥세탄-3-일메틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸, 카르바모일, (옥세탄-2-일)-메타노일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일, 3-히드록시프로파노일, 및 N,N-디메틸술폰아미딜로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 메틸 및 히드록시-메틸로부터 선택되고; 임의로 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -(CH2)2-3-을 형성하고;
R5는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R6은 수소, 메톡시 및 할로로부터 선택되고;
R7은 수소, 플루오로, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되고;
R8은 시아노로부터 선택된다.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서,
n이 0 또는 1로부터 선택되고;
R1이
Figure 112016012741433-pct00027
로부터 선택되고;
R2가 클로로, 메틸, 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;
R3a가 시아노-메틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-메톡시-에틸, 2-플루오로프로파노일, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 아미노-카르보닐-메틸, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐, 디메틸카르바모일, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로필, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, 옥세탄-3-일메틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸, 카르바모일, (옥세탄-2-일)-메타노일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일, 3-히드록시프로파노일, 및 N,N-디메틸술폰아미딜로부터 선택되고;
각각의 R4가 독립적으로 할로, 메틸 및 히드록시-메틸로부터 선택되고;
R5가 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R6이 수소, 메톡시 및 할로로부터 선택되고;
R7이 수소, 플루오로, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되고;
R8이 시아노로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 3. 실시양태 1에 있어서,
n이 0 또는 1로부터 선택되고;
R1이
Figure 112016012741433-pct00028
로부터 선택되고;
R2가 클로로, 메틸, 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;
R3a가 시아노-메틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-메톡시-에틸, 2-플루오로프로파노일, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 아미노-카르보닐-메틸, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐, 디메틸카르바모일, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로필, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, 옥세탄-3-일메틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸, 카르바모일, (옥세탄-2-일)-메타노일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일, 3-히드록시프로파노일, 및 N,N-디메틸술폰아미딜로부터 선택되고;
각각의 R4가 독립적으로 할로, 메틸 및 히드록시-메틸로부터 선택되고;
R5가 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R6이 수소 및 할로로부터 선택되고;
R7이 수소, 플루오로, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 4. 실시양태 1에 있어서,
n이 0 또는 1로부터 선택되고;
R1이
Figure 112016012741433-pct00029
로부터 선택되고;
R2가 클로로, 메틸, 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;
R3a가 시아노-메틸, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-메톡시-에틸, 2-플루오로프로파노일, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 아미노-카르보닐-메틸, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐, 디메틸카르바모일, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, 옥세탄-3-일메틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸, 카르바모일, (옥세탄-2-일)-메타노일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일, 3-히드록시프로파노일, 및 N,N-디메틸술폰아미딜로부터 선택되고;
각각의 R4가 독립적으로 할로, 메틸 및 히드록시-메틸로부터 선택되고;
R5가 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R6이 수소 및 할로로부터 선택되고;
R7이 수소, 플루오로, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 5. 실시양태 1에 있어서,
n이 0 또는 1로부터 선택되고;
R1이
Figure 112016012741433-pct00030
로부터 선택되고;
R2가 클로로, 메틸, 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;
R3a가 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-플루오로프로파노일, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 아미노-카르보닐-메틸, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐, 디메틸카르바모일, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, 옥세탄-3-일메틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸, 카르바모일, (옥세탄-2-일)-메타노일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일, 3-히드록시프로파노일, 및 N,N-디메틸술폰아미딜로부터 선택되고;
각각의 R4가 독립적으로 할로, 메틸 및 히드록시-메틸로부터 선택되고;
R5가 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R6이 수소 및 할로로부터 선택되고;
R7이 수소, 플루오로, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 6. 실시양태 1에 있어서,
n이 0 또는 1로부터 선택되고;
R1이
Figure 112016012741433-pct00031
로부터 선택되고;
R2가 클로로, 메틸, 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;
R3a가 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-플루오로프로파노일, 메틸-술포닐, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐, 디메틸카르바모일, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 카르바모일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일, 3-히드록시프로파노일, 및 N,N-디메틸술폰아미딜로부터 선택되고;
각각의 R4가 독립적으로 할로, 메틸 및 히드록시-메틸로부터 선택되고;
R5가 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R6이 수소 및 할로로부터 선택되고;
R7이 수소, 플루오로, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 7. 실시양태 1에 있어서,
n이 0 또는 1로부터 선택되고;
R1이
Figure 112016012741433-pct00032
로부터 선택되고;
R2가 클로로, 메틸, 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;
R3a가 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-플루오로프로파노일, 디메틸카르바모일, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 카르바모일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일 및 3-히드록시프로파노일로부터 선택되고;
각각의 R4가 독립적으로 할로, 메틸 및 히드록시-메틸로부터 선택되고;
R5가 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R6이 수소 및 할로로부터 선택되고;
R7이 수소, 플루오로, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 8. 실시양태 1에 있어서,
n이 0 또는 1로부터 선택되고;
R1이
Figure 112016012741433-pct00033
로부터 선택되고;
R2가 클로로 및 메톡시로부터 선택되고;
R3a가 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-플루오로프로파노일, 디메틸카르바모일, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 카르바모일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일 및 3-히드록시프로파노일로부터 선택되고;
각각의 R4가 독립적으로 할로, 메틸 및 히드록시-메틸로부터 선택되고;
R5가 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R6이 수소 및 할로로부터 선택되고;
R7이 수소, 플루오로, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 9. 실시양태 1에 있어서,
n이 0 또는 1로부터 선택되고;
R1이
Figure 112016012741433-pct00034
로부터 선택되고;
R2가 클로로 및 메톡시로부터 선택되고;
R3a가 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-플루오로프로파노일, 디메틸카르바모일, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 카르바모일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일 및 3-히드록시프로파노일로부터 선택되고;
각각의 R4가 독립적으로 할로, 메틸 및 히드록시-메틸로부터 선택되고;
R5가 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R6이 수소이고;
R7이 수소인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 10. 실시양태 1에 있어서,
n이 0 또는 1로부터 선택되고;
R1이
Figure 112016012741433-pct00035
로부터 선택되고;
R2가 클로로 및 메톡시로부터 선택되고;
R3a가 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-플루오로프로파노일, 디메틸카르바모일, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 카르바모일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일 및 3-히드록시프로파노일로부터 선택되고;
각각의 R4가 독립적으로 할로, 메틸 및 히드록시-메틸로부터 선택되고;
R5가 메틸이고;
R6이 수소이고;
R7이 수소인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 11. 실시양태 1에 있어서,
n이 0 또는 1로부터 선택되고;
R1이
Figure 112016012741433-pct00036
로부터 선택되고;
R2가 클로로이고;
R3a가 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-플루오로프로파노일, 디메틸카르바모일, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 카르바모일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일 및 3-히드록시프로파노일로부터 선택되고;
각각의 R4가 독립적으로 할로, 메틸 및 히드록시-메틸로부터 선택되고;
R5가 메틸이고;
R6이 수소이고;
R7이 수소인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 12. 실시양태 1에 있어서,
n이 0 또는 1로부터 선택되고;
R1이
Figure 112016012741433-pct00037
로부터 선택되고;
R2가 클로로이고;
R3a가 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-플루오로프로파노일, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, 2-아미노아세틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일 및 3-히드록시프로파노일로부터 선택되고;
각각의 R4가 독립적으로 할로, 메틸 및 히드록시-메틸로부터 선택되고;
R5가 메틸이고;
R6이 수소이고;
R7이 수소인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 13. 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ie>
Figure 112016012741433-pct00038
상기 식에서,
R1은
Figure 112016012741433-pct00039
로부터 선택되고;
R2는 클로로, 메틸, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;
R3a는 시아노-메틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-메톡시-에틸, 2-플루오로프로파노일, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 아미노-카르보닐-메틸, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐, 디메틸카르바모일, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로필, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, 옥세탄-3-일메틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸, 카르바모일, (옥세탄-2-일)-메타노일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일, 3-히드록시프로파노일, 및 N,N-디메틸술폰아미딜로부터 선택되고;
R4a는 수소이고;
R4b는 수소 및 플루오린으로부터 선택되고;
R5는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R6은 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R7은 수소, 플루오로, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되고;
R8은 시아노이다.
실시양태 14. 실시양태 13에 있어서,
R1이
Figure 112016012741433-pct00040
로부터 선택되고;
R2가 클로로, 메틸, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;
R3a가 시아노-메틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-메톡시-에틸, 2-플루오로프로파노일, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 아미노-카르보닐-메틸, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐, 디메틸카르바모일, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로필, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, 옥세탄-3-일메틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸, 카르바모일, (옥세탄-2-일)-메타노일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일, 3-히드록시프로파노일, 및 N,N-디메틸술폰아미딜로부터 선택되고;
R4a가 수소이고;
R4b가 플루오린이고;
R5가 메틸이고;
R6이 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R7이 수소, 플루오로, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되고;
R8이 시아노인
화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 15. 실시양태 13에 있어서,
R1이
Figure 112016012741433-pct00041
로부터 선택되고;
R2가 클로로, 메틸, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;
R3a가 시아노-메틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-메톡시-에틸, 2-플루오로프로파노일, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 아미노-카르보닐-메틸, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐, 디메틸카르바모일, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로필, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, 옥세탄-3-일메틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸, 카르바모일, (옥세탄-2-일)-메타노일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일, 3-히드록시프로파노일, 및 N,N-디메틸술폰아미딜로부터 선택되고;
R4a가 수소이고;
R4b가 플루오린이고;
R5가 메틸이고;
R6이 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R7이 수소, CF3, CH2OH, 및 메틸로부터 선택되는 것인
화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 16. 실시양태 13에 있어서,
R1이
Figure 112016012741433-pct00042
로부터 선택되고;
R2가 클로로, 메틸, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;
R3a가 시아노-메틸, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-메톡시-에틸, 2-플루오로프로파노일, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 아미노-카르보닐-메틸, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐, 디메틸카르바모일, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, 옥세탄-3-일메틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸, 카르바모일, (옥세탄-2-일)-메타노일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일, 3-히드록시프로파노일, 및 N,N-디메틸술폰아미딜로부터 선택되고;
R4a가 수소이고;
R4b가 플루오린이고;
R5가 메틸이고;
R6이 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R7이 수소, CF3, CH2OH, 및 메틸로부터 선택되는 것인
화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 17. 실시양태 13에 있어서,
R1이
Figure 112016012741433-pct00043
로부터 선택되고;
R2가 클로로, 메틸, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;
R3a가 시아노-메틸, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-플루오로프로파노일, 메틸-술포닐, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐, 디메틸카르바모일, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 카르바모일, (옥세탄-2-일)-메타노일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일, 3-히드록시프로파노일, 및 N,N-디메틸술폰아미딜로부터 선택되고;
R4a가 수소이고;
R4b가 플루오린이고;
R5가 메틸이고;
R6이 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R7이 수소, CF3, CH2OH, 및 메틸로부터 선택되는 것인
화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 18. 실시양태 13에 있어서,
R1이
Figure 112016012741433-pct00044
로부터 선택되고;
R2가 클로로, 메틸, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;
R3a가 시아노-메틸, 메틸-술포닐, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 아세틸, 카르바모일, (옥세탄-2-일)-메타노일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일 및 3-히드록시프로파노일로부터 선택되고;
R4a가 수소이고;
R4b가 플루오린이고;
R5가 메틸이고;
R6이 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R7이 수소, CF3, CH2OH, 및 메틸로부터 선택되는 것인
화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 20. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 예를 들어
i) PI3K 억제제, 예컨대 BKM120 [즉 5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민] 또는 BYL719 [즉 (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카르복스아미드];
ii) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리의 구성원, MEK, ERK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원, 및 Ras/MAPK 패밀리 구성원, 및/또는 시클린-의존성 키나제 패밀리 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 예컨대 다브라페닙, 엔코라페닙 또는 LEE011 (즉, 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드); 및
iii) mTOR 억제제, 예컨대 에베롤리무스
로부터 선택된 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물.
실시양태 20a. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 치료 활성제, 예컨대 PI3K 억제제, 예컨대 BKM120 [즉 5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민] 또는 BYL719 [즉 (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카르복스아미드]를 포함하는 조합물.
실시양태 20b. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 치료 활성제, 예컨대 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리의 구성원, MEK, ERK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원, 및 Ras/MAPK 패밀리 구성원, 및/또는 시클린-의존성 키나제 패밀리 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 예컨대 다브라페닙, 엔코라페닙 또는 LEE011 (즉, 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드)를 포함하는 조합물.
실시양태 20c. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 치료 활성제, 예컨대 mTOR 억제제, 예컨대 에베롤리무스를 포함하는 조합물.
실시양태 21. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 22. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, MEK의 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환, 예를 들어 난소 암종, 신장암, 전립선암, 유방 암종, 림프종, 골수종, 방광 암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포성 암종, 자궁내막암, 폐암, 췌장암, 위암, 및 횡문근육종, 활막 육종 및 유잉 육종으로부터 선택된 연부 조직 육종; 특히 흑색종, 췌장암, 결장암, 폐암, 신장암 및 난소암으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 23. MEK의 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환, 예를 들어 난소 암종, 신장암, 전립선암, 유방 암종, 림프종, 골수종, 방광 암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포성 암종, 자궁내막암, 폐암, 췌장암, 위암, 및 횡문근육종, 활막 육종 및 유잉 육종으로부터 선택된 연부 조직 육종; 특히 흑색종, 췌장암, 결장암, 폐암, 신장암 및 난소암으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
실시양태 24. 실시양태 19에 있어서, MEK의 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환, 예를 들어 난소 암종, 신장암, 전립선암, 유방 암종, 림프종, 골수종, 방광 암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포성 암종, 자궁내막암, 폐암, 췌장암, 위암, 및 횡문근육종, 활막 육종 및 유잉 육종으로부터 선택된 연부 조직 육종; 특히 흑색종, 췌장암, 결장암, 폐암, 신장암 및 난소암으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
실시양태 25. MEK-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, MEK-매개 장애의 치료 방법.
실시양태 26. 실시양태 25에 있어서, MEK-매개 장애가 난소 암종, 신장암, 전립선암, 유방 암종, 림프종, 골수종, 방광 암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포성 암종, 자궁내막암, 폐암, 췌장암, 위암, 및 횡문근육종, 활막 육종 및 유잉 육종으로부터 선택된 연부 조직 육종; 특히 흑색종, 췌장암, 결장암, 폐암, 신장암 및 난소암으로부터 선택되는 것인 방법.
추가 실시양태:
화학식 I 또는 화학식 Ie의 화합물에 존재하는 바람직한 치환기는 하기 정의되어 있다. 치환기의 정의는 최종-생성물 뿐만 아니라 상응하는 중간체에 적용된다. 또한, 하기 제공된 바와 같은 치환기, 예를 들어 바람직한 치환기 R3a 및 바람직한 치환기 R4의 정의는 마음대로 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 n이 0인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 n이 1인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R1이
Figure 112016012741433-pct00045
인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R1이
Figure 112016012741433-pct00046
인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R1이
Figure 112016012741433-pct00047
인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R1이
Figure 112016012741433-pct00048
인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R1이
Figure 112016012741433-pct00049
인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R1이
Figure 112016012741433-pct00050
인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R1이
Figure 112016012741433-pct00051
인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R1이
Figure 112016012741433-pct00052
인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R2가 클로로인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R2가 메틸인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R2가 수소인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R2가 플루오로인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R2가 메톡시인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R3a가 시아노-메틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 2-메톡시-에틸, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 아미노-카르보닐-메틸, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로필, 2-히드록시-프로필, 옥세탄-3-일메틸 및 2-아미노-2-옥소에틸; 특히 시아노-메틸, 2-메톡시-에틸, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 아미노-카르보닐-메틸, 옥세탄-3-일메틸 및 2-아미노-2-옥소에틸; 예컨대 시아노-메틸로부터 선택되는 것인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R3a가 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-플루오로프로파노일, 디메틸카르바모일, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 카르바모일, (옥세탄-2-일)-메타노일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일 및 3-히드록시프로파노일; 특히 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-히드록시아세틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일 및 3-히드록시프로파노일; 예컨대 2-히드록시아세틸로부터 선택되는 것인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R3a가 메틸-술포닐, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐 및 N,N-디메틸술폰아미딜로부터 선택되는 것인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R3a가 메틸-술포닐, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐 및 N,N-디메틸술폰아미딜로부터 선택되는 것인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R3a가 디메틸카르바모일, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일 및 카르바모일로부터 선택되는 것인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R4가 수소인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R4가 할로, 특히 플루오로인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R4가 메틸 또는 히드록시-메틸인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R5가 수소인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R5가 메틸인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R6이 수소인, 본원에 정의된 바와 같은 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R6이 메톡시인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R6이 할로, 특히 플루오로인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R7이 플루오로, 시클로프로필, CF3 및 CH2OH로부터 선택되는 것인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R7이 수소인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R7이 메틸인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R4a가 수소인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R4a가 메틸인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 Ie의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R4b가 플루오린인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 Ie의 화합물이다.
또 다른 추가 실시양태:
실시양태 1". 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure 112016012741433-pct00053
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
R1은
Figure 112016012741433-pct00054
로부터 선택되고;
R2는 클로로 및 메톡시로부터 선택되고;
R3a는 시아노-메틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-메톡시-에틸, 2-플루오로프로파노일, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 아미노-카르보닐-메틸, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐, 디메틸카르바모일, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로필, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 옥세탄-2-일, 2-아미노아세틸, 옥세탄-3-일메틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸 및 카르바모일로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로, 메틸 및 히드록시-메틸로부터 선택되고; 임의로 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -(CH2)2-3-을 형성하고;
R5는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R6은 수소 및 할로로부터 선택되고;
R7은 수소, 플루오로, 클로로, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되고;
R8은 시아노로부터 선택된다.
실시양태 2". 실시양태 1"에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ia>
Figure 112016012741433-pct00055
상기 식에서,
R2는 클로로 및 메톡시로부터 선택되고;
R3a는 2-히드록시-에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 2-메톡시-에틸, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 2-아세톡시아세틸, 2-플루오로프로파노일, 2-히드록시-프로필, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로필, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 옥세탄-2-일, 디메틸카르바모일, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, (S)-2-히드록시프로파노일, 옥세탄-3-일메틸, 2-아미노아세틸, 2-메톡시아세틸, 2-히드록시아세틸, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸 및 카르바모일로부터 선택되고;
R4는 수소, 메틸 및 히드록시-메틸로부터 선택되고;
R5는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R6은 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R7은 수소, 플루오로, 클로로, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되고;
R8은 시아노로부터 선택된다.
실시양태 3". 실시양태 2"에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물.
Figure 112016012741433-pct00056
Figure 112016012741433-pct00057
Figure 112016012741433-pct00058
Figure 112016012741433-pct00059
Figure 112016012741433-pct00060
Figure 112016012741433-pct00061
Figure 112016012741433-pct00062
Figure 112016012741433-pct00063
실시양태 4". 실시양태 1"에 있어서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ib>
Figure 112016012741433-pct00064
상기 식에서,
n은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
R1은
Figure 112016012741433-pct00065
로부터 선택되고;
R2는 클로로 및 메톡시로부터 선택되고;
R3a는 시아노-메틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 2-메톡시-에틸, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 2-플루오로프로파노일, 2-히드록시-프로필, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로필, 2-아세톡시아세틸, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 디메틸카르바모일, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, (S)-2-히드록시프로파노일, 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일메틸, 2-아미노아세틸, 2-메톡시아세틸, 2-히드록시아세틸, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸 및 카르바모일로부터 선택되고;
R4는 수소, 메틸 및 히드록시-메틸로부터 선택되고;
R5는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R7은 수소, 플루오로, 클로로, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되고;
R8은 시아노로부터 선택된다.
실시양태 5". 실시양태 4"에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물.
Figure 112016012741433-pct00066
실시양태 6". 실시양태 1"에 있어서, 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ic>
Figure 112016012741433-pct00067
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
R2는 클로로 및 메톡시로부터 선택되고;
R4는 플루오로로부터 선택되고; 임의로 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -(CH2)2-3-을 형성하고;
R5는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R6은 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R7은 수소, 플루오로, 클로로, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택된다.
실시양태 7". 실시양태 6"에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure 112016012741433-pct00068
실시양태 8". 실시양태 1"에 있어서, 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Id>
Figure 112016012741433-pct00069
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
R2는 클로로 및 메톡시로부터 선택되고;
R3a는 2-히드록시-에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 2-메톡시-에틸, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 2-히드록시-프로필, 2-아세톡시아세틸, 2-플루오로프로파노일, 시클로프로필-술포닐, 옥세탄-2-일, 이소프로필-술포닐, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로필, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 디메틸카르바모일, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, (S)-2-히드록시프로파노일, 옥세탄-3-일메틸, 2-아미노아세틸, 2-메톡시아세틸, 2-히드록시아세틸, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸 및 카르바모일로부터 선택되고;
R4는 플루오로로부터 선택되고; 임의로 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -(CH2)2-3-을 형성하고;
R5는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R6은 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R7은 수소, 플루오로, 클로로, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택된다.
실시양태 9". 실시양태 8"에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure 112016012741433-pct00070
실시양태 10". 실시양태 1"에 있어서, 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ie>
Figure 112016012741433-pct00071
상기 식에서,
R1은
Figure 112016012741433-pct00072
로부터 선택되고;
R2는 클로로 및 메톡시로부터 선택되고;
R3a는 2-히드록시-에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 2-메톡시-에틸, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 2-히드록시-프로필, 2-아세톡시아세틸, 2-플루오로프로파노일, 시클로프로필-술포닐, 옥세탄-2-일, 이소프로필-술포닐, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로필, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 디메틸카르바모일, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, (S)-2-히드록시프로파노일, 옥세탄-3-일메틸, 2-아미노아세틸, 2-메톡시아세틸, 2-히드록시아세틸, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸 및 카르바모일로부터 선택되고;
R4a는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R4b는 수소 및 플루오린으로부터 선택되고;
R5는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R6은 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R7은 수소, 플루오로, 클로로, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되고;
R8은 시아노로부터 선택된다.
실시양태 11". 실시양태 10"에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure 112016012741433-pct00073
실시양태 12". 실시양태 1"의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 13". 실시양태 12"에 있어서, MEK의 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
실시양태 14". MEK-매개 장애의 치료를 필요료 하는 환자에게 치료 유효량의 실시양태 1"의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, MEK-매개 장애의 치료 방법.
실시양태 15". 실시양태 14"에 있어서, MEK-매개 장애가 전립선암, 유방 암종, 림프종, 골수종, 방광 암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포성 암종, 자궁내막암, 폐암, 췌장암, 위암, 및 횡문근육종, 활막 육종 및 유잉 육종으로부터 선택된 연부 조직 육종으로부터 선택되는 것인 방법.
약리학 및 유용성
과다증식성 질환 예컨대 암 및 염증은 과학 커뮤니티로부터 많은 관심을 받고 있으며, 과다증식성 질환의 치료에 관한 치료 이익을 제공하는 화합물을 발견하기 위한 강한 열망이 존재한다. 이와 관련하여, 이들 질환에서 역할을 하는 특이적 메카니즘을 확인하고 표적화하기 위한 노력이 행해져 왔다.
세포 증식 및 분화에 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있는 미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제 캐스케이드의 과다-활성화는 관심있는 하나의 표적이다. 이러한 경로는 성장 인자가 그의 수용체 티로신 키나제에 결합할 때 활성화될 수 있다. 이러한 상호작용은 RAF와의 RAS의 회합을 촉진하고, MEK (MAP 키나제)를 통한 ERK로의 인산화 캐스케이드를 개시한다. 이러한 경로의 억제는 과다증식성 질환을 치료하는데 있어서 유익한 것으로 공지되어 있다. MEK 인산화에 대해 유일하게 공지된 기질이 MAP 키나제, ERK1 및 ERK2이기 때문에, MEK는 매력적인 치료 표적이다. MEK/ERK의 구성적 활성화는 췌장, 결장, 폐, 신장 및 난소 원발성 종양 샘플에서 발견되었다.
MEK의 인산화는 ERK에 대한 그의 친화도 및 그의 촉매 활성 뿐만 아니라 ATP에 대한 그의 친화도를 증가시킨다. 본 발명은 ATP 결합, 및 ATP-경쟁적 메카니즘에 의한 ERK와의 MEK의 회합을 조절함으로써 MEK 활성을 억제하는 화합물을 기재한다.
MEK의 활성화는 MEK의 억제가 다양한 질환 예컨대 통증 (예를 들어, 문헌 [J. Neurosci. 22:478, 2002; Acta Pharmacol Sin. 26:789 2005; Expert Opin Ther Targets. 9:699, 2005; 및 Mol. Pain. 2:2, 2006]에 기재된 통증 모델에서의 효능의 증거 참조); 졸중 (예를 들어, 문헌 [J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:172, 2003; 및 Brain Res. 996:55, 2004]에 기재된 MEK의 억제에 의한 허혈성 뇌 손상에 대한 졸중 모델의 유의한 신경보호에서의 효능의 증거 참조); 당뇨병 (예를 들어, 문헌 [Am. J. Physiol. Renal.286, F120 2004]에 기재된 당뇨병성 합병증에서의 증거 참조); 염증 (예를 들어, 문헌 [Biochem Biophy. Res. Com. 268:647, 2000]에 기재된 염증 모델에서의 효능의 증거 참조); 및 관절염 (예를 들어, 문헌 [J. Clin. Invest. 116:163. 2006]에 기재된 실험적 골관절염 및 관절염에서의 효능의 증거 참조)에서 잠재적 치료 이익을 가질 수 있음을 시사하는 다수의 질환 모델에서 입증되었다.
본 발명은 MEK의 활성을 억제할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 제제를 추가로 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 MEK-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 발명의 내용란에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, MEK-매개 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 MEK-매개 장애가 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종, 기형종; 기관지원성 암종, 편평 세포 암종, 미분화 소세포 암종, 미분화 대세포 암종, 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종, 식도 편평 세포 암종, 평활근육종, 평활근육종, 관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, VIP종, 위 및 소장 카르시노이드 종양, 선암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종, 세관성 선종, 융모성 선종, 과오종, 윌름스 종양 [신모세포종, 백혈병, 방광 및 요도 편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종, 정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 간질 세포 암종, 섬유선종, 선종양 종양, 간세포암 (간세포성 암종), 담관암종, 간모세포종, 간세포 선종, 혈관종, 골형성 육종 (골육종), 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양, 골종, 육아종, 황색종, 변형성 골염, 수막종, 수막육종, 신경교종증, 성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양, 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증, 난소 암종, 장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종, 상피내 암종, 선암종, 흑색종), 질 투명 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관 암종, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 악성 림프종, 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 기태, 이형성 모반, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 및 신경모세포종; 특히 난소 암종, 신장암, 전립선암, 유방 암종, 림프종, 골수종, 방광 암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포성 암종, 자궁내막암, 폐암, 췌장암, 위암, 및 횡문근육종, 활막 육종 및 유잉 육종으로부터 선택된 연부 조직 육종; 바람직하게는 췌장암, 결장암, 폐암, 신장암 및 난소 암종으로부터 선택되나 이에 제한되지는 않는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 MEK의 과다활성과 관련된 다른 질환 또는 상태의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 추가 측면으로서, 본 발명은 이종이식편 (세포), 피부, 사지, 기관 또는 골수 이식) 거부; 골관절염; 류마티스 관절염; 낭성 섬유증; 당뇨병의 합병증 (당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 신병증 포함); 간비대; 심장비대; 졸중 (예컨대 급성 초점성 허혈성 졸중 및 전뇌 허혈); 심부전; 패혈성 쇼크; 천식; 만성 폐쇄성 폐 장애; 알츠하이머병; 및 만성 또는 신경병증성 통증으로부터 선택된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적에 대한 용어 "만성 통증"은 특발성 통증, 및 만성 알콜중독, 비타민 결핍, 요독증 또는 갑상선기능저하증과 연관된 통증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 만성 통증은 다수의 상태 예컨대, 비제한적으로, 염증, 및 수술후 통증과 연관된다.
본원에 사용된 용어 "신경병증성 통증"은 염증, 수술후 통증, 환상지통, 화상 통증, 통풍, 삼차 신경통, 급성 포진성 및 포진후 통증, 작열통, 당뇨병성 신경병증, 신경총 결출, 신경종, 혈관염, 바이러스 감염, 압궤 손상, 압박 손상, 조직 손상, 사지 절단, 및 말초 신경계와 중추 신경계 사이의 신경 손상을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 상태와 연관된다.
본 발명의 화합물은 또한 바이러스 감염 예컨대 HIV, 간염 (B) 바이러스 (HBV) 인간 유두종 바이러스 (HPV), 시토메갈로바이러스 (CMV), 및 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)를 치료하기 위한 항바이러스제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 재협착, 건선, 알레르기성 접촉성 피부염, 자가면역 질환, 아테롬성동맥경화증 및 염증성 장 질환, 예를 들어 크론병 및 궤양성 결장염의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 MEK 억제제는, 특히 암의 치료에서 또 다른 약리학적 활성 화합물, 또는 2종 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과 유용하게 조합될 수 있다. 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학요법제, 예를 들어, 유사분열 억제제 예컨대 탁산, 빈카 알칼로이드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 또는 빈플루닌, 및 다른 항암제, 예를 들어 시스플라틴, 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로-2-4(1H,3H)-피리미딘디온 (5FU), 플루타미드 또는 겜시타빈으로부터 선택된 1종 이상의 작용제와 조합되어 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
이러한 조합은 요법에서 상승작용적 활성을 비롯한 유의한 이점을 제공할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물을 비경구로 투여하는 것인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물을 근육내로, 정맥내로, 피하로, 경구로, 폐, 척수강내로, 국소로 또는 비강내로 투여하는 것인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물을 전신으로 투여하는 것인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 환자가 포유동물인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 환자가 영장류인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 환자가 인간인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 MEK-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 발명의 내용란에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 조합된 치료 유효량의 화학요법제를 투여하는 단계를 포함하는, MEK-매개 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
제약 조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제제화된, 상기 기재된 화합물 중 1종 이상의 치료 유효량을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 하기 상세히 기재된 바와 같이, 본 발명의 제약 조성물은 다음에 적합한 것들을 비롯한, 고체 또는 액체 형태로의 투여를 위해 특별히 제제화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어, 드렌치 (수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어, 협측, 설하 및 전신 흡수를 위해 표적화된 것, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; (2) 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 지속-방출 제제로서 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; (3) 예를 들어, 피부에 적용하기 위한 크림, 연고, 또는 제어-방출 패치 또는 스프레이로서의 국소 적용; (4) 예를 들어, 페사리, 크림 또는 발포체로서 질내 또는 직장내; (5) 설하; (6) 눈; (7) 경피; (8) 비강; (9) 폐; 또는 (10) 척수강내. 한 실시양태에서, 제약 제제는 적어도 1종의 부형제 (예를 들어 계면활성제)와 임의로 혼합된, 중합체 또는 중합체의 혼합물 내에 포매된 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 고체 분산액을 포함한다. 적합한 중합체의 예는 PVP k30, PVP-VA 64, HPMC E3, HPMC-ASLF, HPMC P, 유드라짓(Eudragit) EPO, 유드라짓 L100, 솔루플러스(Soluplus) 또는 PEG8000이다. 적합한 부형제의 예는 SLS, 크레모포르(Cremophor) EL, 비타민 E TPGS, 폴록사머407(Poloxamer407), 폴록사머188 또는 솔루톨(Solutol) HS15이다.
본원에 사용된 어구 "치료 유효량"은 동물에서 적어도 세포의 하위-집단에서 일부 목적하는 치료 효과를 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비로 생성하는데 유효한 본 발명의 화합물, 물질, 또는 화합물을 포함하는 조성물의 양을 의미한다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 담체"는 대상 화합물을 하나의 기관, 또는 신체의 일부로부터 또 다른 기관, 또는 신체의 일부로 운반 또는 수송하는데 수반되는, 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 보조제 (예를 들어, 윤활제, 활석 마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연, 또는 스테아르산), 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에 유해하지 않다는 관점에서 "허용되는" 것이어야 한다. 제약상 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원 무함유 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 (22) 제약 제제에 사용된 다른 비-독성 상용성 물질.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 특정 실시양태는 염기성 관능기, 예컨대 아미노 또는 알킬아미노를 함유할 수 있고, 따라서 제약상 허용되는 산과 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 관점에서 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 비-독성, 무기 및 유기 산 부가염을 지칭한다. 이들 염은, 투여 비히클 또는 투여 형태 제조 방법에서 계내 제조될 수 있거나, 또는 개별적으로 유리 염기 형태의 정제된 본 발명의 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시키고, 후속 정제 동안 이에 따라 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다. (예를 들어, 문헌 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조).
대상 화합물의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 비-독성 유기 또는 무기 산으로부터의 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 비독성 염은 무기 산 예컨대 히드로클로라이드, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래된 염; 및 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이소티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
다른 경우에, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 산성 관능기를 함유할 수 있고, 따라서 제약상 허용되는 염과 제약상 허용되는 염기를 형성할 수 있다. 이들 경우에 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 비-독성, 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염은 마찬가지로 투여 비히클 또는 투여 형태 제조 방법에서 계내 제조될 수 있거나, 또는 유리 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트와, 암모니아와, 또는 제약상 허용되는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토류 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. (예를 들어, 상기 문헌 [Berge et al.] 참조)
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물 중에 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 항산화제의 예는 다음을 포함한다: (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등.
본 발명의 제제는 경구, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 나타내어질 수 있고, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 퍼센트 중에서, 이러한 양은 활성 성분의 약 0.1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트 범위일 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 시클로덱스트린, 셀룰로스, 리포솜, 미셀 형성제, 예를 들어, 담즙산 및 중합체 담체, 예를 들어, 폴리에스테르 및 폴리무수물로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제; 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 언급된 제제는 본 발명의 화합물을 경구로 생체이용가능하게 한다.
이들 제제 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 및 임의로, 1종 이상의 보조 성분과 회합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합되도록 하고, 이어서, 필요한 경우에, 생성물을 형상화함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐, 카쉐, 환제, 정제, 로젠지 (풍미 기재, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 분말, 과립 형태로, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 파스틸 (불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용)로서 및/또는 구강 세정제 등으로서 존재할 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여 (캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립, 트로키 등)를 위한 본 발명의 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: (1)충전제 또는 연장제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 함습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산,특정 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물 및 계면활성제, 예컨대 폴록사머 및 소듐 라우릴 술페이트; (7) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 및 비-이온성 계면활성제; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산아연, 스테아르산나트륨, 스테아르산 및 그의 혼합물; (10) 착색제; 및 (11) 제어 방출 작용제 예컨대 크로스포비돈 또는 에틸 셀룰로스. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-쉘 젤라틴 캡슐에서의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 본 발명의 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은, 임의로 스코어링될 수 있거나 또는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약-제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어, 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로구체를 사용하여, 내부의 활성 성분의 지연 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 이들은 급속 방출을 위해 제제화될 수 있고, 예를 들어 동결-건조될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 오직 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 위장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한, 적절한 경우에, 상기 기재된 부형제 중 1종 이상을 갖는 마이크로캡슐화 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 더하여, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 또한 아주반트 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 퍼퓸제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물에 더하여, 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물의 제제는 좌제로서 제공될 수 있으며, 이는 본 발명의 1종 이상의 화합물을, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 1종 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이는 실온에서는 고체이지만, 체온에서는 액체이며, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출할 것이다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제제는 또한 관련 기술분야에 적절한 것으로 공지되어 있는 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물에 더하여, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물에 더하여, 부형제 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제가 또한 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키는데 사용될 수 있다. 이러한 유동 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과용 제제, 안연고, 분말, 용액 등이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합된 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함하며, 이는 당, 알콜, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 아주반트 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 대상 화합물에 대한 미생물의 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 제약 형태의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시키는 것에 의해 이루어질 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 다르고, 이는, 또한, 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구-투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁화함으로써 달성된다.
주사가능한 데포 형태는 대상 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 생분해성 중합체 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정한 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제제는 또한 약물을 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 포획시킴으로써 제조된다.
본 발명의 화합물이 인간 및 동물에게 제약으로서 투여되는 경우에, 이들은 그 자체로서 또는 예를 들어, 제약상 허용되는 담체와 조합된 0.1 내지 99% (보다 바람직하게는, 10 내지 30%)의 활성 성분을 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 제제는 경구로, 비경구로, 국소로 또는 직장으로 제공될 수 있다. 이들은 물론 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입, 눈 로션, 연고, 좌제 등에 의해, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여로; 로션 또는 연고에 의해 국소로; 및 좌제에 의해 직장으로 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.
본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
본원에 사용된 어구 "전신 투여", "전신 투여된", "말초 투여" 및 "말초 투여된"은 화합물, 약물 또는 다른 물질이 환자의 계로 진입하여 대사 및 다른 유사 과정의 대상이 되게 하는, 중추 신경계로의 직접 투여 이외의 화합물, 약물 또는 다른 물질의 투여, 예를 들어, 피하 투여를 의미한다.
이들 화합물은 요법을 위해 인간 및 다른 동물에게 임의의 적합한 투여 경로에 의해, 예컨대 경구로, 예를 들어, 스프레이에 의해 비강으로, 직장으로, 질내로, 비경구로, 수조내로, 및 분말, 연고 또는 점적에 의해 국소로, 예컨대 협측으로 및 설하로 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로와 관계없이, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 특정한 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하기에 효과적이며 환자에 대한 독성이 없는 활성 성분의 양이 수득되도록 변경될 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정한 화합물 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용된 특정한 화합물의 배출 또는 대사 속도, 흡수 속도 및 정도, 치료 지속시간, 사용된 특정한 화합물과 조합되어 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료할 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 유사 인자들을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 달성하는데 요구되는 것보다 더 낮은 수준에서 출발하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하는데 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 경구, 정맥내, 뇌실내 및 피하 용량은, 지정된 진통 효과를 위해 사용되는 경우에, 1일에 체중 킬로그램당 약 0.0001 내지 약 100 mg 범위일 것이다.
원하는 경우에, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 1일 동안 개별적으로 적절한 간격으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6회 이상의 하위-용량으로서, 임의로, 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여는 1일에 1회 투여이다.
본 발명의 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 화합물을 제약 제제 (조성물)로서 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 다른 제약과 유사하게, 인간 또는 수의학적 의약에 사용하기 위한 임의의 편리한 방식으로의 투여를 위해 제제화될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제제화된, 상기 기재된 바와 같은 대상 화합물 중 1종 이상의 치료 유효량을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 하기 상세히 기재된 바와 같이, 본 발명의 제약 조성물은 다음에 적합한 것들을 비롯한, 고체 또는 액체 형태로의 투여를 위해 특별히 제제화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어, 드렌치 (수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; (2) 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액으로서 예를 들어, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의한 비경구 투여; (3) 예를 들어, 피부, 폐 또는 점막에 적용하기 위한 크림, 연고 또는 스프레이로서의 국소 적용; 또는 (4) 예를 들어, 페사리, 크림 또는 발포체로서 질내 또는 직장내; (5) 설하 또는 협측; (6) 눈; (7) 경피; 또는 (8) 비강.
용어 "치료"는 또한 예방, 요법 및 치유를 포괄하는 것으로 의도된다.
이 치료를 제공받는 환자는 영장류, 특히 인간, 및 다른 포유동물 예컨대 말, 소, 돼지 및 양; 및 일반적으로 가금류 및 애완동물을 비롯한, 치료를 필요로 하는 임의의 동물이다.
본 발명의 화합물은 그 자체로서 또는 제약상 허용되는 담체와 혼합되어 투여될 수 있고, 또한 항미생물제 예컨대 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드 및 당펩티드와 함께 투여될 수 있다. 병용 요법은, 따라서 먼저 투여된 것의 치료 효과가 후속적으로 투여되는 경우에 완전히 사라지지는 않는 방식으로의 활성 화합물의 순차, 동시 및 개별 투여를 포함한다.
마이크로유화 기술은 일부 친지성 (수불용성) 제약 작용제의 생체이용률을 개선시킬 수 있다. 예는 트리메트린 (Dordunoo, S. K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991 and REV 5901 (Sheen, P. C., et al., J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991)을 포함한다. 특히, 마이크로유화는 흡수를 순환계 대신 림프계로 우선적으로 지시하여, 간을 우회하게 하고, 간담도 순환에서의 화합물의 파괴를 방지함으로써 증진된 생체이용률을 제공한다.
모든 적합한 친양쪽성 담체가 고려되는 한편, 일반적으로 현재 바람직한 담체는 일반적으로 안전한 것으로서 인식되는 (GRAS) 상태를 가지며, 용액을 복합 수상 (예컨대 인간 위장관에서 발견되는 것)과 접촉시키는 경우에 이후 단계에서 본 발명의 화합물을 가용화하고 이를 마이크로유화시킬 수 있는 것이다. 통상적으로, 이들 요건을 충족시키는 친양쪽성 성분은 2-20의 HLB (친수성 대 친지성 평형) 값을 갖고, 그의 구조는 C-6 내지 C-20 범위의 직쇄 지방족 라디칼을 함유한다. 예는 폴리에틸렌-글리콜화 지방 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
상업적으로 입수가능한 친양쪽성 담체가 특히 고려되며, 겔루시르(Gelucire)-시리즈, 라브라필(Labrafil), 라브라솔(Labrasol) 또는 라우로글리콜(Lauroglycol) (모두 프랑스 세인트 프리스트 소재의 가테포세 코포레이션(Gattefosse Corporation)에 의해 제조 및 분배됨), PEG-모노-올레에이트, PEG-디-올레에이트, PEG-모노-라우레이트 및 디-라우레이트, 레시틴(Lecithin), 폴리소르베이트(Polysorbate) 80 등 (미국 및 세계의 다수의 회사에 의해 제조 및 분배됨)을 포함한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 친수성 중합체는 용이하게 수용성이고, 소포-형성 지질에 공유 부착될 수 있고, 독성 효과 없이 생체내에서 허용되는 (즉, 생체적합성임) 것들이다. 적합한 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리락트산 (폴리락티드로 또한 불림), 폴리글리콜산 (폴리글리콜리드로 또한 불림), 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체 및 폴리비닐 알콜을 포함한다. 바람직한 중합체는 약 100 또는 120 달톤 내지 약 5,000 또는 10,000 달톤, 보다 바람직하게는 약 300 달톤 내지 약 5,000 달톤의 분자량을 갖는 것들이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 중합체는 약 100 내지 약 5,000 달톤의 분자량을 갖고, 보다 바람직하게는 약 300 내지 약 5,000 달톤의 분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 중합체는 750 달톤의 폴리에틸렌글리콜 (PEG(750))이다. 중합체는 또한 내부 단량체의 수에 의해 정의될 수 있으며; 본 발명의 바람직한 실시양태는 3종의 단량체로 이루어진 PEG 중합체 (대략 150 달톤)와 같은 적어도 약 3종의 단량체의 중합체를 이용한다.
본 발명에 사용하기에 적합할 수 있는 다른 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 폴리메톡사졸린, 폴리에틸옥사졸린, 폴리히드록시프로필 메타크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리디메틸아크릴아미드, 및 유도체화 셀룰로스 예컨대 히드록시메틸셀룰로스 또는 히드록시에틸셀룰로스를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리알킬렌, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 중합체, 폴리비닐 중합체, 폴리글리콜리드, 폴리실록산, 폴리우레탄 및 그의 공중합체, 셀룰로스, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 락트산 및 글리콜산의 중합체, 폴리무수물, 폴리(오르토)에스테르, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리사카라이드, 단백질, 폴리히알루론산, 폴리시아노아크릴레이트, 및 그의 블렌드, 혼합물 또는 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 생체적합성 중합체를 포함한다.
시클로덱스트린은 각각 그리스 문자 .알파., .베타. 또는 .감마.에 의해 지정된 6, 7 또는 8개의 글루코스 단위로 이루어진 시클릭 올리고사카라이드이다. 6개 미만의 글루코스 단위를 갖는 시클로덱스트린은 존재하는 것으로 공지되어 있지 않다. 글루코스 단위는 알파-1,4-글루코시드 결합에 의해 연결된다. 당 단위의 의자 입체형태의 결과로서, (C-2, C-3에서의) 모든 2급 히드록실 기는 고리의 한 측에 위치하는 반면, C-6에서의 모든 1급 히드록실 기는 다른 측에 놓인다. 결과적으로, 외부 면이 친수성이어서, 시클로덱스트린을 수용성으로 만든다. 대조적으로, 시클로덱스트린의 공동은 소수성이며, 이들은 원자 C-3 및 C-5의 수소 및 에테르-유사 산소가 배열되어 있기 때문이다. 이들 매트릭스는, 예를 들어, 스테로이드 화합물 예컨대 17.베타.-에스트라디올을 비롯한 다양한 상대적으로 소수성인 화합물과의 복합체화를 가능하게 한다 (예를 들어, 문헌 [van Uden et al. Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38:1-3-113 (1994)] 참조). 복합체화는 반 데르 발스 상호작용 및 수소 결합 형성에 의해 일어난다. 시클로덱스트린의 화학의 개략적 검토를 위해, 문헌 [Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 (1994)]을 참조한다.
시클로덱스트린 유도체의 물리-화학적 특성은 치환의 종류 및 정도에 따라 매우 달라진다. 예를 들어, 물 중 그의 용해도는 불용성 (예를 들어, 트리아세틸-베타-시클로덱스트린) 내지 147% 가용성 (w/v) (G-2-베타-시클로덱스트린) 범위이다. 또한, 이들은 다수의 유기 용매 중에서 가용성이다. 시클로덱스트린의 특성은 그의 용해도를 증가 또는 감소시킴으로써 다양한 제제 성분의 용해도에 대한 제어를 가능하게 한다.
다수의 시클로덱스트린 및 그의 제조 방법이 기재되었다. 예를 들어, 문헌 [Parmeter (I), et al. (미국 특허 번호 3,453,259) 및 Gramera, et al. (미국 특허 번호 3,459,731)]은 전기중성 시클로덱스트린을 기재하였다. 다른 유도체는 양이온성 특성을 갖는 시클로덱스트린 [Parmeter (II), 미국 특허 번호 3,453,257], 불용성 가교 시클로덱스트린 (Solms, 미국 특허 번호 3,420,788), 및 음이온성 특성을 갖는 시클로덱스트린 [Parmeter (III), 미국 특허 번호 3,426,011]을 포함한다. 음이온성 특성을 갖는 시클로덱스트린 유도체 중에, 카르복실산, 아인산, 아포스핀산, 포스폰산, 인산, 티오포스폰산, 티오술핀산 및 술폰산은 모 시클로덱스트린에 부가되었다 [상기 문헌 [Parmeter (III)] 참조]. 게다가, 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체는 스텔라(Stella) 등에 의해 기재되었다 (미국 특허 번호 5,134,127).
리포솜은 수성 내부 구획을 둘러싸는 적어도 하나의 지질 이중층 막으로 이루어진다. 리포솜은 막 유형 및 크기를 특징으로 할 수 있다. 소형 단층 소포 (SUV)는 단일 막 및 전형적으로 0.02 내지 0.05 μm 범위의 직경을 갖고; 대형 단층 소포 (LUV)는 전형적으로 0.05 μm보다 더 크다. 소층 대형 소포 및 다층 소포는 다중, 통상적으로 동심, 막 층을 갖고, 전형적으로 0.1 μm보다 더 크다. 보다 더 큰 소포 내에 함유된 여러 비동심 막, 즉, 여러 보다 더 작은 소포를 갖는 리포솜은 다소포성 소포로 불린다.
본 발명의 한 측면은, 리포솜 막이 리포솜에 증가된 운반 용량을 제공하도록 제제화된, 본 발명의 화합물을 함유하는 리포솜을 포함하는 제제에 관한 것이다. 대안적으로 또는 또한, 본 발명의 화합물은 리포솜의 리포솜 이중층 내에 함유될 수 있거나, 또는 그 위에 흡착될 수 있다. 본 발명의 화합물은 지질 계면활성제와 함께 응집되고, 리포솜의 내부 공간 내에서 운반될 수 있으며; 이들 경우에, 리포솜 막은 활성제-계면활성제 응집체의 파괴 효과를 견디도록 제제화된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 리포솜의 지질 이중층은, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 쇄가 지질 이중층의 내부 표면으로부터 리포솜에 의해 캡슐화된 내부 공간까지 연장되고 지질 이중층의 외부로부터 주위 환경까지 연장되도록, PEG로 유도체화된 지질을 함유한다.
본 발명의 리포솜 내에 함유된 활성제는 가용화된 형태로 존재한다. 계면활성제 및 활성제의 응집체 (예컨대 관심 활성제를 함유하는 에멀젼 또는 미셀)는 본 발명에 따라 리포솜의 내부 공간 내에 포획될 수 있다. 계면활성제는 활성제를 분산 및 가용화시키는 작용을 하고, 다양한 쇄 길이 (예를 들어, 약 C.sub.14 내지 약 C.sub.20)의 생체적합성 리소포스파티딜콜린 (LPC)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 지방족, 시클로지방족 또는 방향족 계면활성제로부터 선택될 수 있다. 중합체-유도체화 지질 예컨대 PEG-지질이 또한 미셀 형성을 위해 이용될 수 있으며, 이는 이들이 미셀/막 융합을 억제하는 작용을 할 것이고, 계면활성제 분자에 대한 중합체의 첨가가 계면활성제의 CMC를 감소시키고 미셀 형성을 돕기 때문이다. 마이크로몰 범위의 CMC를 갖는 계면활성제가 바람직하고; 보다 높은 CMC 계면활성제가 본 발명의 리포솜 내에 포획되는 미셀을 제조하는데 이용될 수 있지만, 미셀 계면활성제 단량체는 리포솜 이중층 안정성에 영향을 미칠 수 있고, 목적하는 안정성의 리포솜을 설계하는데 있어서 한 인자가 될 것이다.
본 발명에 따른 리포솜은 관련 기술분야에 공지되어 있는 임의의 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,235,871; 공개 PCT 출원 WO 96/14057; 문헌 [New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), pages 33-104; Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993]을 참조한다.
예를 들어, 본 발명의 리포솜은, 리포솜에서 목적하는 유도체화 지질의 최종 몰 퍼센트에 상응하는 지질 농도에서, 친수성 중합체로 유도체화된 지질을 사전 형성된 리포솜 내로 확산시킴으로써, 예컨대 사전 형성된 리포솜을 지질-그라프트 중합체로 구성된 미셀에 노출시킴으로써 제조될 수 있다. 친수성 중합체를 함유하는 리포솜은 또한 관련 기술분야에 공지되어 있는 바와 같은 균질화, 지질-장 수화, 또는 압출 기술에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 리포솜은 선택된 크기 범위에서 실질적으로 균질한 크기를 갖도록 제조된다. 하나의 효과적인 사이징 방법은 리포솜의 수성 현탁액을 선택된 균일한 기공 크기를 갖는 일련의 폴리카르보네이트 막을 통해 압출하는 것을 수반하며; 막의 기공 크기는 대략 상기 막을 통한 압출에 의해 생성된 리포솜의 최대 크기에 상응할 것이다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,737,323 (1988년 4월 12일)을 참조한다.
본 발명의 제제의 방출 특성은 캡슐화 물질, 캡슐화된 약물의 농도 및 방출 조절제의 존재에 따라 달라진다. 예를 들어, 방출은, 예를 들어, 위에서와 같은 낮은 pH에서만, 또는 장에서와 같은 보다 높은 pH에서만 방출되게 하는 pH 감수성 코팅을 사용하여, pH 의존성이도록 조작될 수 있다. 장용 코팅은 위를 통한 통과 이후까지 방출이 발생하는 것을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 다중 코팅 또는 상이한 물질 내에 캡슐화된 시안아미드의 혼합물은 위에서의 초기 방출에 이어서 장에서의 후속 방출을 수득하기 위해 사용될 수 있다. 방출은 또한 캡슐로부터의 확산에 의해 수분 흡수 또는 약물의 방출을 증가시킬 수 있는, 염 또는 기공 형성제를 포함시키는 것에 의해 조작될 수 있다. 약물의 용해도를 변형시키는 부형제가 또한 방출 속도를 제어하는데 사용될 수 있다. 매트릭스의 분해 또는 매트릭스로부터의 방출을 증진시키는 작용제가 또한 혼입될 수 있다. 이들은 약물에 첨가되거나, 분리된 상으로서 (즉, 미립자로서) 첨가될 수 있거나, 또는 화합물에 의존하여 중합체 상 중에 공-용해될 수 있다. 모든 경우에 양은 0.1 내지 30 퍼센트 (w/w 중합체)이어야 한다. 분해 증진제의 유형은 무기 염 예컨대 황산암모늄 및 염화암모늄, 유기 산 예컨대 시트르산, 벤조산, 및 아스코르브산, 무기 염기 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산아연 및 아연 히드록시드, 및 유기 염기 예컨대 프로타민 술페이트, 스페르민, 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 및 트리에탄올아민 및 계면활성제 예컨대 트윈(Tween)® 및 플루로닉(Pluronic)®을 포함한다. 매트릭스에 마이크로구조를 부가하는 기공 형성제 (즉, 수용성 화합물 예컨대 무기 염 및 당)는 미립자로서 첨가된다. 범위는 1 내지 30 퍼센트 (w/w 중합체)이어야 한다.
흡수는 또한 장에서의 입자의 체류 시간을 변경시킴으로써 조작될 수 있다. 이는, 예를 들어, 입자를 점막 접착 중합체로 코팅하거나, 또는 점막 접착 중합체를 캡슐화 물질로서 선택함으로써 달성될 수 있다. 예는 유리 카르복실 기를 갖는 대부분의 중합체, 예컨대 키토산, 셀룰로스, 및 특히 폴리아크릴레이트 (본원에 사용된 폴리아크릴레이트는 아크릴레이트 기 및 변형된 아크릴레이트 기 예컨대 시아노아크릴레이트 및 메타크릴레이트를 포함하는 중합체를 지칭함)를 포함한다.
제약 조합물
본 발명은 특히 본원에 언급된 질환 중 하나 이상의 치료에서의 화학식 I의 화합물 (또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물)의 용도에 관한 것이며; 여기서 치료에 대한 반응은, 예를 들어, 질환의 증상 중 1종 이상의 부분 또는 완전 제거 내지 완전 치유 또는 완화에 의해 증명된 바와 같이 유익하다.
화학식 I의 화합물은 또한 다른 항증식성 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 항증식성 화합물은 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제, 예컨대 RAD001; 항신생물성 항대사물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화 및/또는 감소시키는 화합물 및 추가의 항혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체, 예컨대 HCD122; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아솜 억제제; 혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물, 예컨대 플루다라빈(FLUDARABINE); Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PKC412; Hsp90 억제제 예컨대 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, 컨포마 테라퓨틱스(Conforma Therapeutics)로부터의 CNF1010, CNF2024, CNF1010, 및 AUY922; 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL)®); 키네신 스핀들 단백질 억제제, 예컨대 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)으로부터의 SB715992 또는 SB743921, 또는 콤비네이토알엑스(CombinatoRx)로부터의 펜타미딘/클로르프로마진; PI3K 억제제, 예컨대 BEZ235, BKM120 [즉 5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민] 또는 BYL719 [즉 (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카르복스아미드]; 특히 BEZ235; 바람직하게는 BKM120 또는 BYL719; RAF 억제제, 예컨대 LGX818 또는 RAF265; MEK 억제제 예컨대 어레이 피오파마(Array PioPharma)로부터의 ARRY142886, 아스트라제네카(AstraZeneca)로부터의 AZD6244, 화이자(Pfizer)로부터의 PD181461, 류코보린, EDG 결합제, 항백혈병 화합물, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제, 항증식성 항체 또는 다른 화학요법 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 대안적으로 또는 또한 이들은 수술, 이온화 방사선, 광역학 요법, 이식물, 예를 들어 코르티코스테로이드, 호르몬을 비롯한 다른 종양 치료 접근법과 조합되어 사용될 수 있거나, 또는 이들은 방사선증감제로서 사용될 수 있다. 또한, 항염증성 및/또는 항증식성 치료에서, 항염증성 약물과의 조합이 포함된다. 항히스타민 약물 물질, 기관지확장 약물, NSAID 또는 케모카인 수용체의 길항제와의 조합이 또한 가능하다.
본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생산을 억제하는 화합물, 즉 각각 에스트론 및 에스트라디올로의 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론의 전환을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 및 특히, 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 엑세메스탄은, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 아로마신(AROMASIN) 하에 투여될 수 있다. 포르메스탄은, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 렌타론(LENTARON) 하에 투여될 수 있다. 파드로졸은, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 아페마(AFEMA) 하에 투여될 수 있다. 아나스트로졸은, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 아리미덱스(ARIMIDEX) 하에 투여될 수 있다. 레트로졸은, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR) 하에 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 오리메텐(ORIMETEN) 하에 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과에 대해 길항작용을 하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 타목시펜은, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 놀바덱스(NOLVADEX) 하에 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 에비스타(EVISTA) 하에 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있거나, 또는, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 파슬로덱스(FASLODEX) 하에 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이며, 예를 들어 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있으며, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 졸라덱스(ZOLADEX) 하에 투여될 수 있다. 아바렐릭스는, 예를 들어 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO99/ 17804에서 화합물 A1)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이리노테칸은, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 캄프토사르(CAMPTOSAR) 하에 투여될 수 있다. 토포테칸은, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 하이캄틴(HYCAMTIN) 하에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라시클린 예컨대 독소루비신 (리포솜 제제, 예를 들어 케릭스(CAELYX) 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 에토포시드는, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 에토포포스(ETOPOPHOS) 하에 투여될 수 있다. 테니포시드는, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 VM 26-브리스톨(BRISTOL) 하에 투여될 수 있다. 독소루비신은, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN) 하에 투여될 수 있다. 에피루비신은, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 파르모루비신(FARMORUBICIN) 하에 투여될 수 있다. 이다루비신은, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 자베도스(ZAVEDOS) 하에 투여될 수 있다. 미톡산트론은, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 노반트론(NOVANTRON) 하에 투여될 수 있다.
용어 "미세관 활성 화합물"은 미세관 안정화, 미세관 탈안정화 화합물 및 마이크로튜불린 중합 억제제, 예컨대, 비제한적으로 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드, 콜키신 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 D 또는 그의 유도체에 관한 것이다. 파클리탁셀은, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 탁솔(TAXOL) 하에 투여될 수 있다. 도세탁셀은, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 탁소테레(TAXOTERE) 하에 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 빈블라스틴 R.P.( VINBLASTIN R.P.) 하에 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 파르미스틴(FARMISTIN) 하에 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는, 예를 들어, US 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득될 수 있다. WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시되어 있는 에포틸론 유도체가 또한 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "알킬화 화합물"은 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로포스파미드는, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 시클로스틴(CYCLOSTIN) 하에 투여될 수 있다. 이포스파미드는, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 홀록산(HOLOXAN) 하에 투여될 수 있다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하고 항증식 활성을 보유하는 화합물에 관한 것이다. 이는 WO 02/22577에 개시된 LDH589와 같은 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이는 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)을 추가로 특히 포함한다.
용어 "항신생물성 항대사물"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 폴산 길항제 예컨대 페메트렉세드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카페시타빈은, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 젤로다(XELODA) 하에 투여될 수 있다. 겜시타빈은, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 겜자르(GEMZAR) 하에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"은 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티눔 및 옥살리플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카르보플라틴은, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 카르보플라트(CARBOPLAT) 하에 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 엘록사틴(ELOXATIN) 하에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화 및/또는 감소시키는 화합물"; 또는 "단백질 또는 지질 포스파타제 활성"; 또는 "추가의 항혈관신생 화합물"은 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111;
b) 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;
c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 개시된 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 그의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적화하는 항체;
d) Trk 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제;
e) Axl 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;
f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;
g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 즉 C-kit 수용체 티로신 키나제 - (PDGFR 패밀리의 일부), 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙;
h) c-Abl 패밀리의 구성원, 그의 유전자-융합 생성물 (예를 들어 BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-AbI 패밀리 구성원 및 그의 유전 융합 생성물의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; 파크데이비스(ParkeDavis)로부터의 PD173955; 또는 다사티닙 (BMS-354825);
i) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리의 구성원, MEK, ERK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원, 및 Ras/MAPK 패밀리 구성원, 예컨대 MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원, 및 Ras/MAPK 패밀리 구성원, 및/또는 시클린-의존성 키나제 패밀리 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 US 5,093,330에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린이고; 추가의 화합물의 예는 예를 들어 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴(Bryostatin) 1, 페리포신(Perifosine); 일모포신(Ilmofosine); RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 이시스(Isis) 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물 예컨대 WO 00/09495에 개시된 것들; FTI; BEZ235 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)를 포함하고; 특히 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리의 구성원, MEK, ERK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원, 및 Ras/MAPK 패밀리 구성원 및/또는 시클린-의존성 키나제 패밀리 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 US 5,093,330에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린이고; 추가의 화합물의 예는 예를 들어 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 이시스 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물 예컨대 WO 00/09495에 개시된 것들; 다브라페닙, 베무라페닙, 엔코라페닙; FTI; BEZ235 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제) 또는 NVP-LEE011 (즉, 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드); GDC-0994 (즉, (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온) 또는 SCH900353 또는 BVD-523 (즉, (S)-4-(5-클로로-2-(이소프로필아미노)피리딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피롤-2-카르복스아미드); 바람직하게는 다브라페닙, NVP-LEE011 (즉, 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드) 또는 엔코라페닙임;
j) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)) 또는 티르포스틴을 포함한다. 티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr < 1500) 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 화합물의 벤질리덴말로니트릴 클래스 또는 S-아릴벤젠말로니트릴 또는 이중기질 퀴놀린 클래스로부터 선택된 화합물, 보다 특히 티르포스틴(Tyrphostin) A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물임;
k) 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 패밀리 (동종이량체 또는 이종이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 그의 돌연변이체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 패밀리의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체이고, 특히 WO 97/02266, 예를 들어 실시예 39의 화합물 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, 및 특히, WO 96/30347 (예를 들어 CP 358774로서 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들어 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들어 화합물 ZM105180)에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항제; 예를 들어 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)™), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)™), 이레사, 타르세바, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체 (이는 WO 03/013541에 개시되어 있음)임; 및
l) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Met의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 또는 HGF에 결합하는 항체.
추가의 항혈관신생 화합물은 그의 활성에 대한 또 다른 메카니즘, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제와 비관련된 메카니즘을 갖는 화합물 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470을 포함한다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 예를 들어 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산 또는 그의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은 예를 들어 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리엔올이다.
본원에 사용된 용어 시클로옥시게나제 억제제는, 예를 들어 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕시브 (비옥스(VIOXX)), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "에트리돈산"은, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 디드로넬(DIDRONEL) 하에 투여될 수 있다. "클로드론산"은, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 보네포스(BONEFOS) 하에 투여될 수 있다. "틸루드론산"은, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 스켈리드(SKELID) 하에 투여될 수 있다. "파미드론산"은, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 아레디아(AREDIA)™ 하에 투여될 수 있다. "알렌드론산"은, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 포사맥스(FOSAMAX) 하에 투여될 수 있다. "이반드론산"은, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 본드라나트(BONDRANAT) 하에 투여될 수 있다. "리세드론산"은, 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 악토넬(ACTONEL) 하에 투여될 수 있다. "졸레드론산"은, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 조메타(ZOMETA) 하에 투여될 수 있다.
용어 "mTOR 억제제"는 포유동물 라파마이신 표적 (mTOR)을 억제하고 항증식 활성을 보유하는 화합물 예컨대 시롤리무스 (라파뮨(Rapamune)®), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican)™), CCI-779 및 ABT578; 바람직하게는 에베롤리무스에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 용어는 PI-88을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Ras 종양원성 이소형, 예를 들어 H-Ras, K-Ras, 또는 N-Ras의 억제제"는 Ras의 종양원성 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물 예를 들어 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제" 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라(Zarnestra))을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 예를 들어 벤가미드 또는 그의 유도체이다.
본원에 사용된 용어 "프로테아솜 억제제"는 프로테아솜의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 예를 들어 보르테조미드(Bortezomid) (벨케이드(Velcade)™) 및 MLN 341을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)는 콜라겐 펩티드모방체 및 비펩티드모방체 억제제, 테트라시클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티드모방체 억제제 바티마스타트 및 그의 경구로 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물"은 FMS-유사 티로신 키나제 억제제 예를 들어 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비술판; 및 ALK 억제제 예를 들어 역형성 림프종 키나제를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 패밀리의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 PKC412, TKI258, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"는 HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하며; 유비퀴틴 프로테오솜 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. HSP90의 고유 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체 예를 들어, 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다. 예시적인 HSP90 억제제는 AUY922이다.
본원에 사용된 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주맙 (헤르셉틴™), 트라스투주맙-DM1, 에르비툭스, 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)™), 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)®), PRO64553 (항-CD40), 2C4 항체 및 HCD122 항체 (항-CD40)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항체는 예를 들어 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 적어도 2종의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 항체 단편을 의미한다.
급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 표준 백혈병 요법과 조합되어, 특히 AML의 치료에 사용되는 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예컨대 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티눔 및 PKC412와 조합되어 투여될 수 있다.
용어 "항백혈병 화합물"은, 예를 들어, Ara-C, 데옥시시티딘의 2'-알파-히드록시 리보스 (아라비노시드) 유도체인 피리미딘 유사체를 포함한다. 또한 하이포크산틴의 퓨린 유사체, 6-메르캅토퓨린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트가 포함된다.
히스톤 데아세틸라제 (HDAC)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물 예컨대 부티르산나트륨 및 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)은 히스톤 데아세틸라제로서 공지된 효소의 활성을 억제한다. 구체적 HDAC 억제제는 MS275, SAHA, FK228 (예전 FR901228), 트리코스타틴 A, 및 US 6,552,065에 개시된 화합물, 특히, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 N-히드록시-3-[4-[(2-히드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 락테이트 염을 포함한다.
본원에 사용된 소마토스타틴 수용체 길항제는 소마토스타틴 수용체를 표적화, 치료 또는 억제하는 화합물 예컨대 옥트레오티드 및 SOM230 (파시레오티드)을 지칭한다.
종양 세포 손상 접근법은 이온화 방사선과 같은 접근법을 지칭한다. 상기 및 하기 언급된 용어 "이온화 방사선"은 전자기선 (예컨대 X선 및 감마선) 또는 입자 (예컨대 알파 및 베타 입자)로서 발생하는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 비제한적으로 방사선 요법에서 제공되며, 관련 기술분야에 공지되어 있다. 문헌 [Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조절하는 면역억제제의 클래스, 예컨대 FTY720을 지칭한다.
용어 "리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제"는 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체 예컨대, 비제한적으로, 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-메르캅토퓨린 (특히 ALL에 대해 ara-C와 조합됨) 및/또는 펜토스타틴을 지칭한다. 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제는 특히 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, 예컨대 문헌 [Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)]에 언급된 PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8이다.
본원에 사용된 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"는 US 5,461,076에 개시된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특히 WO 98/35958에 개시된 화합물, 단백질 또는 VEGF의 모노클로날 항체, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 숙시네이트, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 개시된 것들; 문헌 [Prewett et al., Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); 및 Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)]; WO 00/37502 및 WO 94/10202에 기재된 것들; 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)]에 기재된 안지오스타틴(ANGIOSTATIN); 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)]에 기재된 엔도스타틴(ENDOSTATIN); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 압타머 예를 들어 마큐곤(Macugon); FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgG1 항체, 안지오자임 (RPI 4610) 및 베바시주맙 (아바스틴™)이 또한 포함된다.
본원에 사용된 광역학 요법은 암을 치료 또는 예방하기 위해 광증감 화합물로서 공지된 특정 화합물을 사용하는 요법을 지칭한다. 광역학 요법의 예는, 예컨대 예를 들어 비수다인(VISUDYNE) 및 포르피머 소듐과 같은 화합물을 사용한 치료를 포함한다.
본원에 사용된 혈관신생억제 스테로이드는 혈관신생을 차단 또는 억제하는 화합물, 예컨대, 예를 들어, 아네코르타브, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-α-에피히드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손을 지칭한다.
코르티코스테로이드 함유 이식물은 화합물, 예컨대 예를 들어 플루오시놀론, 덱사메타손을 지칭한다.
"다른 화학요법 화합물"은 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 기타 화합물, 또는 다른 또는 미지의 작용 메카니즘을 갖는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인된 활성 화합물의 구조는 표준 일람 ["The Merck Index"]의 현행판으로부터 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어 IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications)로부터 취할 수 있다.
일부 조합물은 증식성 질환의 특정 유형의 치료에 특히 유용할 수 있다. 하기 비-제한적 목록은 일부 바람직한 조합물 및 각각의 질환을 나타낸다: 특히 NSCLC의 치료를 위한, EGFR의 억제제 (예를 들어 이레사(Iressa)TM)와 조합된 본 발명의 화합물; 특히 비인두 암종 (NPC) 및 일부 다른 암의 치료를 위한, PI-3K의 억제제, 예컨대 노파르티스(Novartis)로부터의 BEZ235 (CAS 번호 915019-65-7)와 조합된 본 발명의 화합물; mTOR의 억제제와 조합된 본 발명의 화합물; 특히 원발성 신장암 (진행성 신세포 암종) 및 진행성 원발성 간암 (간세포성 암종)의 치료를 위한, 티로신 단백질 키나제 및/또는 Raf 억제제 예컨대 소라페닙과 조합된 본 발명의 조합물; VEGFR 억제제 예컨대 PTK787 또는 리간드 VEGF에 대한 항체 예컨대 아바스틴®과 조합된 본 발명의 화합물; PDGFR 억제제, 예를 들어 이마티닙 (STI571 또는 글리벡®)과 조합된 본 발명의 화합물; mTOR 억제제, 예컨대 라파마이신 및 에베롤리무스 (RAD001)와 조합된 본 발명의 화합물.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 EGFR 억제제 예컨대 이레사TM; Raf 억제제 예컨대 소라페닙(Sorafenib); PI-3K 억제제 예컨대 BEZ235 (CAS 번호 915019-65-7); VEGFR 억제제 예컨대 PTK787; VEGF 항체 예컨대 아바스틴®; PDGFR 억제제 예컨대 STI571 (글리벡®); mTOR 억제제 예컨대 라파마이신 및 에베롤리무스; 아로마타제 억제제 예컨대 레트로졸 (페마라®) 또는 아나스트로졸; 미세관 활성 화합물 예컨대 파클리탁셀 또는 에포틸론; 항신생물성 항대사물 예컨대 겜시타빈 또는 카페시타빈; 플라틴 화합물 예컨대 카르보플라틴 또는 시스-플라틴; 비스포스포네이트 예컨대 아레디아® 또는 조메타®; 및 HER2 항체 예컨대 트라스투주맙으로부터 선택된다.
본 개시내용 내의 참고문헌의 어떠한 인용도, 인용된 참고문헌이 본 발명의 특허가능성에 부정적인 영향을 미치는 선행 기술임을 인정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물을 반응식 1에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 n, R1, R2, R5, R4 및 R3a는 본원의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R3은 R3a이고, 임의로 히드록실 또는 아미노 보호기를 포함한다.
본원에서 용어 "질소 보호기"는 일반적으로 질소 관능기, 바람직하게는 아미노 및/또는 아미드 관능기를 가역적으로 보호할 수 있는 임의의 기를 포함한다. 용어 "히드록실 보호기"는 일반적으로 히드록실 관능기를 가역적으로 보호할 수 있는 임의의 기를 포함한다. 적합한 질소 보호기 및 히드록실 보호기는 예를 들어 표준 참고 문헌 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, Wiley, New York 2007; "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, 및 "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]의 관련 챕터에 기재되어 있다.
<반응식 1>
Figure 112016012741433-pct00074
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 기재된 반응에서, 최종 생성물에서 요망되는 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기를 보호하여 반응에서의 이들의 원치 않는 참여를 회피하는 것이 필요할 수 있다. 통상의 보호기가 표준 관례에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]을 참조한다.
화학식 I의 화합물을 하기와 같이 진행함으로써 제조할 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112016012741433-pct00075
여기서 R1, R2, R3a, R4 및 R5는 발명의 내용란에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, X는 브로민, 염소 등으로부터 선택된 이탈기와 같은 기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물을 적합한 염기 (예컨대 TEA, DIPEA, K2CO3 등), 적합한 커플링 시약 (예컨대 EDCI, HOBt, HATU 등), 적합한 반응물 (예컨대 알킬 할라이드, 산 클로라이드, 술포닐 클로라이드, 카르바모일 클로라이드, 술파모일 클로라이드, 이소시아네이트 등, 특히 예컨대 알킬 할라이드, 산 클로라이드, 술포닐 클로라이드) 및 적합한 용매 (예컨대 디클로로메탄, THF, ACN, DMF 등)의 존재 하에 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃에서 일어나고, 완결되는데 약 1 내지 약 24시간이 걸릴 수 있다.
6-브로모-4-클로로-7-플루오로-3-니트로퀴놀린 (반응식 1에서 1.3)을 WO 200505423, 실시예 54b에 기재된 합성에 따라 제조한다. 반응식 1의 교차-커플링 단계-4에 사용된 디아릴에테르 보론산을 상업적으로 입수가능한 페놀 3.1 또는 비아릴에테르 할라이드 3.2 중 어느 하나로부터 출발하여 하기 반응식 3에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112016012741433-pct00076
화학식 I의 화합물의 합성의 상세한 예는 하기 실시예에서 찾아볼 수 있다. 반응식 1 내의 단계 1 내지 12 및 반응식 3 내의 단계 12 및 13은 예를 들어 본원의 실험 섹션 및 표준 참고 문헌, 예컨대 문헌 [Richard C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", Second Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000 및 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, Wiley, New York 2007] 내의 관련 챕터에 기재되어 있는 구체적인 반응 조건을 지칭한다.
본 발명의 화합물의 추가의 제조 방법
본 발명의 화합물은 유리 염기 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제약상 허용되는 산 부가염으로서 제조될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 유리 산 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 선택적 생물학적 특성을 증진시키기에 적절한 관능기를 부착함으로써 변형될 수 있다. 이러한 종류의 변형은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 주어진 생물계 (예를 들어, 혈액, 림프계, 중추 신경계, 고환) 내로의 침투를 증가시키고, 생체이용률을 증가시키고, 비경구 투여 (예를 들어 주사, 주입)가 가능하도록 용해도를 증가시키고, 대사를 변경시키고/거나 분비 속도를 변경시키는 것들을 포함한다. 이러한 유형의 변형의 예는, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 에스테르화, 피발로일옥시 또는 지방산 치환기를 사용한 유도체화, 카르바메이트로의 전환, 방향족 고리의 히드록실화 및 방향족 고리에서의 헤테로원자 치환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 N-옥시드, 호변이성질체 및/또는 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염이 언급되는 경우에 어디에서나, 이는 이러한 변형된 화학식을 포함하면서, 바람직하게는 화학식 I의 분자, 그의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 염을 의미한다.
대안적으로, 염 형태의 본 발명의 화합물은 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다. 유리 형태의 화학식 I의 신규 화합물과 중간체로서 사용될 수 있는 염을 비롯한 그의 염 형태인 것 사이의 밀접한 관계의 관점에서, 예를 들어 신규 화합물의 정제 또는 확인에서, 상기 및 하기 화합물 또는 화학식 I의 화합물에 대한 임의의 언급은 적절하고 편리한 것으로서의 유리 형태의 화합물 및/또는 또한 그의 1종 이상의 염, 뿐만 아니라 1종 이상의 용매화물, 예를 들어 수화물을 지칭하는 것으로서 이해되어야 한다.
염은, 예를 들어, 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터, 바람직하게는 유기 또는 무기 산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기 산은, 예를 들어, 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기 산은, 예를 들어, 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 말론산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2- 또는 3-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 프로톤산, 예컨대 아스코르브산이다.
단리 또는 정제 목적을 위해 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것이 또한 가능하다. 치료 용도를 위해, 오직 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되고 (제약 제제의 형태로 적용가능한 경우에), 따라서 이들이 바람직하다.
유리 산 또는 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물은 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기 (예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물은 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 트리브로마이드 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 추가의 세부사항에 대해 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 본 발명의 비-유도체화 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 통상의 기술자에게 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 편리하게 제조되거나, 또는 본 발명의 방법 동안 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 유기 용매 예컨대 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 사용한 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물은, 광학 활성 분해제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 그의 개별 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분해는 본 발명의 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행될 수 있으나, 해리가능한 복합체 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)가 바람직하다. 부분입체이성질체는 뚜렷한 물리적 특성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이들 차이를 사용함으로써 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는, 용해도 차이를 기반으로 한 분리/분해 기술에 의해 분리될 수 있다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실시 수단에 의해 분해제와 함께 회수된다. 화합물의 입체이성질체를 그의 라세미 혼합물로부터 분해하는데 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates 및 Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 찾아볼 수 있다.
요약하면, 화학식 I의 화합물은 하기를 수반하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 반응식 1의 것들; 및
(b) 임의로 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계;
(c) 임의로 염 형태의 본 발명의 화합물을 비-염 형태로 전환시키는 단계;
(d) 임의로 산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환시키는 단계;
(e) 임의로 N-옥시드 형태의 본 발명의 화합물을 그의 산화되지 않은 형태로 전환시키는 단계;
(f) 임의로 이성질체들의 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개별 이성질체를 분해하는 단계;
(g) 임의로 비-유도체화된 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 전구약물 유도체로 전환시키는 단계; 및
(h) 임의로 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 그의 비-유도체화된 형태로 전환시키는 단계.
출발 물질의 제조가 특별히 기재되어 있지 않는 한, 화합물은 공지되어 있거나, 또는 관련 기술분야에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
통상의 기술자는 상기 변환이 단지 본 발명의 화합물의 제조 방법을 대표할 뿐이며, 다른 널리 공지된 방법이 유사하게 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
실시예
하기 실시예 및 중간체는 그의 범주를 제한하지는 않으면서 본 발명을 예시하고자 한다. 실시예에 사용된 일부 약어는 다음과 같다: 아세트산 (AcOH); 트리에틸아민 (TEA); 테트라히드로푸란 (THF); 수성 (aq.); 분위기 (atm.); 2,2'-비스-디페닐포스파닐-[1,1']비나프탈레닐 (BINAP); 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP); tert-부톡시카르보닐 (Boc); 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI); 디-tert-부틸 디카르보네이트 (BOC2O); 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP); 디클로로메탄 (DCM); 디에틸 에테르 (Et2O); p-톨루엔 술폰산 (PTSA); 에틸 아세테이트 (EtOAc); 에탄올 (EtOH); 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LHMDS); 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD); N,N-디이소프로필-에틸아민 (DIEA 또는 DIPEA); N,N-디메틸포름아미드 (DMF); 디메틸 술폭시드 (DMSO); 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA); 시간 (h); 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU); 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC); 수소화알루미늄리튬 (LAH); 질량 분광측정법과 커플링된 액체 크로마토그래피 (LCMS); 리튬 디이소프로필아미드 (LDA); 메탄올 (MeOH); 밀리리터 (mL); 분 (min); 마이크로웨이브 (MW); n-부틸리튬 (n-BuLi); 1,1-비스(디페닐포스피노)-페로센디클로로팔라듐 (II) (PdCl2(dppf)); 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (Pd2(dba)3); 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (PdCl2(PPh3)2); 실온 (RT); 트리플루오로아세트산 (TFA); 테트라히드로푸란 (THF); 박층 크로마토그래피 (TLC); 체류 시간 (tR); & 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (Xantophos).
하기 화합물에 대한 LCMS 데이터를 이동상: A= 0.1% 포름산, B= ACN을 사용하는 시너지(Synergi) 2.5u MAX-RP 100A 수은 칼럼 상에서 구배: 2.0 ml/min의 유량 및 30.0℃의 온도에서 0/30, 0.5/30, 1.5/95, 2.4/95, 3.0/30을 적용하여 얻었다.
5종의 상이한 HPLC 방법을 사용하였고, 사용된 방법은 하기 표 1의 각각의 개별 화합물에 대해 제시되어 있다. 달리 언급되지 않는 한, 상세한 실시예에 사용된 방법은 방법-1이다. 조건은 다음과 같았다:
방법-1 정보: 칼럼: 조르박스(Zorbax) XDB C18 5u 4.6 X150 mm
이동상: A= 물 중 0.01%TFA, B= MeOH: ACN (1:1)
구배 시간/%B: 0/30, 1/70, 6/100, 8/100, 10/30, 12/30
유량: 1.0 ml/min.
온도: 40.0℃
방법-2 정보: 칼럼: AG/C18/15-010
이동상: A= 물, B= ACN (1:1)
구배: 70/30
유량: 1.0 ml/min.
온도: 40.0℃
방법-3 정보: 칼럼: 키네텍스(Kinetex) 5u C18 100A 150x4.60mm
이동상: A= 물 중 0.01%TFA, B= MeOH: ACN (1:1)
구배 시간/%B: 0/5, 1/5, 6/100, 8/100, 10/5, 12/5
유량: 1.0 ml/min.
온도: 40.0℃
방법-4 정보: 칼럼: 조르박스 이클립스 플러스(Zorbax Eclipse Plus) C18 RR HD 2.1-100mm 1.8u
이동상: A= 물 중 0.01%TFA, B= MeOH: ACN (1:1)
구배 시간/%B: 0/10, 5/30, 1.5/100, 3/100, 4/10, 5/30
유량: 0.5 ml/min.
온도: 40.0℃
방법-5 정보: 칼럼: 키네텍스 2.6u C18
이동상: A= 물 중 0.01%TFA, B= MeOH: ACN (1:1)
구배 시간/%B: 0/10, 0.5/30, 1.5/100, 3/100, 4/10, 5/10
유량: 1.4 ml/min.
온도: 40.0℃
중간체 1.1
5-브로모-4-플루오로-2-((2-니트로비닐) 아미노) 벤조산
Figure 112016012741433-pct00077
단계 1.1: 중간체 1.1의 합성; 5-브로모-4-플루오로-2-((2-니트로비닐) 아미노) 벤조산:
파트-a: HCl 기체를 570 ml의 1,4-디옥산 중 2-아미노-5-브로모-4-플루오로벤조산 (38 g, 0.162 mol)의 용액을 통해 1.5-2시간 동안 0℃에서 퍼징한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 정치되도록 하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-아미노-5-브로모-4-플루오로벤조산의 HCl 염 (44.5 g)을 수득하였다.
파트-b: 0-5℃로 냉각된 물 (44 ml) 중 NaOH (22 g, 0.162 mol)의 교반 용액에, 니트로메탄 (2x8.5 ml)을 25-30℃의 내부 온도가 유지되도록 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 냉각 조를 제거하여, 온도가 70℃로 자발적으로 상승하였고, 적색 색상이 발생하였다. 이어서, 혼합물을 25-30℃로 냉각시켰다. 생성된 오렌지색 적색 용액을 얼음 (48g) 및 진한 HCl (48ml) 상에 조심스럽게 부어 메타존산을 수득하였다.
파트-c: 진한 HCl (140 ml) 및 물 (800 ml) 중 2-아미노-5-브로모-4-플루오로벤조산 (파트-a 고체)의 HCl 염 (44g)의 현탁액에 메타존산 (파트-b)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 밤새 정치되도록 한 후, 여과하고, 과량의 물 및 메탄올 (60 ml)로 세척하고, 진공 하에 3-4시간 동안 건조시켜 5-브로모-4-플루오로-2-((2-니트로비닐)아미노)벤조산 44 g, 88.5%의 수율을 수득하였다.
Figure 112016012741433-pct00078
중간체 1.2
6-브로모-7-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-올
Figure 112016012741433-pct00079
단계 1.2: 중간체-1.2의 합성; 6-브로모-7-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-올: 5-브로모-4-플루오로-2-((2-니트로비닐) 아미노) 벤조산 (44 g, 0.144 mol)을 용해를 달성할 때까지 아세트산 무수물 (220 ml) 중에 110℃에서 가열하고, 40℃로 냉각시켰다. 아세트산칼륨 (16.9 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 140℃로 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 아세트산 (25 ml), 물, 메탄올 (30 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-브로모-7-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-올 18 g, 43.4%의 수율을 수득하였다.
Figure 112016012741433-pct00080
중간체 1.3
6-브로모-4-클로로-7-플루오로-3-니트로퀴놀린
Figure 112016012741433-pct00081
단계 1.3: 중간체-1.3의 합성; 6-브로모-4-클로로-7-플루오로-3-니트로퀴놀린: 6-브로모-7-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-올 (20 g, 0.069 mol)을 POCl3 (180 ml) 및 TEA (11.8 ml, 0.083 mol) 중에서 24시간 동안 120℃에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 천천히 부으면서 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 빙수로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 냉염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (10% EtOAc-헥산) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-4-클로로-7-플루오로-3-니트로퀴놀린 (19 g; 89.6% 수율)을 수득하였다.
Figure 112016012741433-pct00082
중간체 1.4
상기 본원의 반응식 1에서의 단계-1: 중간체 1.4의 합성에 대한 일반적 절차:
방법-A: 6-브로모-4-클로로-7-플루오로-3-니트로퀴놀린 (1 mmol) 및 목적 아릴 아민 (1 mmol)을 AcOH 중에서 2-3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 TLC (20% EtOAc-헥산)의 완결 후, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 생성된 황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 EtOAc-THF (1:1) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 중간체 1.4를 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
방법-B: 6-브로모-4-클로로-7-플루오로-3-니트로퀴놀린 (1 mmol) 및 목적 알킬 아민 (1 mmol)을 DMF 중에 용해시키고, 실온에서 DIPEA를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3-4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (20% EtOAc-헥산)에 의해 모니터링하였다. 완결된 후, 물을 반응물에 첨가하고, 생성된 황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 1-2시간 동안 감압 하에 건조시켜 중간체 1.4를 수득하였다.
중간체 1.5
상기 본원의 반응식 1에서의 단계-2: 중간체 1.5의 합성에 대한 일반적 절차:
방법 C: 방법 A 또는 B로부터 수득된 중간체 1.4를 라니-Ni를 사용하여 H2 기체 압력 (풍선) 하에 용매 혼합물 MeOH:THF (2:1) 중에 5-6시간 동안 환원시켰다. TLC (60% EtOAc-헥산)에 의한 반응의 완결 후, 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 증발 건조시켜 중간체 1.5를 수득하였다.
방법 D: 방법 A 또는 B로부터 수득된 중간체 1.4 (1 mol)를 디옥산 중 디티온산나트륨 (5 mol)으로 1-6시간 동안 처리하였다. TLC (60% EtOAc-헥산)에 의해 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 목적 중간체 1.5를 수득하였다.
중간체 1.6
상기 본원의 반응식 1에서의 단계-3, 중간체 1.6의 합성에 대한 일반적 절차:
단계 1.5에서 수득된 중간체 1.5를 트리에틸 오르토포르메이트 중에서 4시간 동안 105℃에서 가열하였다. TLC (60% EtOAc-헥산)에 의해 반응이 완결된 후, 용매를 감압 하에 완전히 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (MeOH/DCM) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 1.6을 수득하였다.
중간체 1.7
상기 본원의 반응식 1에서의 단계-4: 중간체 1.7의 합성에 대한 일반적 절차: 밀봉 튜브에서 톨루엔: 에탄올 (8:2)의 혼합물 중 중간체 1.6의 교반 용액에 Pd(PPh3)4 (0.05당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 기체로 10분 동안 퍼징한 후, 아릴/헤테로아릴 보론산/에스테르 및 2M Na2CO3 용액 (2 당량)을 첨가하였다. 아르곤 기체 퍼징을 추가로 15분 동안 계속한 후, 반응 바이알을 밀봉하였다. 반응물을 95℃에서 4-16시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC (100% EtOAc)에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 (MeOH/DCM) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 1.7을 수득하였다.
실시예 1A
1-((3S,4S)-4-(8-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-7-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-히드록시에타논
Figure 112016012741433-pct00083
<반응식 4>
Figure 112016012741433-pct00084
단계-1, (3S,4S)-tert-부틸 4-((6-브로모-7-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 1의 합성:
Figure 112016012741433-pct00085
6-브로모-4-클로로-7-플루오로-3-니트로퀴놀린 (17.5g, 0.0057mol)을 N2 분위기 하에 건조 DMF (200mL) 중에 녹였다. 건조 DMF (50mL) 중 DIPEA (14.8g, 0.114mol) 및 (3S,4S)-tert-부틸 4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (12.5g, 0.057mol)를 순차적으로 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC (30% EtOAc/헥산)에 의해 모니터링하고, 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc (3x200mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수 용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (10-50% EtOAc-헥산) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3S,4S)-tert-부틸 4-((6-브로모-7-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 1 (27g, 956% 수율)을 수득하였다.
Figure 112016012741433-pct00086
단계-2, (3S,4S)-tert-부틸 4-((3-아미노-6-브로모-7-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 2의 합성:
Figure 112016012741433-pct00087
(3S,4S)-tert-부틸 4-((6-브로모-7-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (27g, 0.055mol)를 1,4-디옥산 (150mL) 중에 녹였다. 아디티온산나트륨 (29g, 150mL 물 중 0.166mol)의 용액을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (50% EtOAc/헥산)에 의해 모니터링하고, 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc (3x200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 진공 하에 증발시켜 (3S,4S)-tert-부틸 4-((3-아미노-6-브로모-7-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 2 (27g)를 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에서 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS: 99.5%, m/z = 456.7 (M+).
단계-3, (3S,4S)-tert-부틸 4-(8-브로모-7-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c] 퀴놀린-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 3의 합성:
Figure 112016012741433-pct00088
(3S,4S)-tert-부틸 4-((3-아미노-6-브로모-7-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (27g, 0.059mol)를 트리에틸오르토아세테이트 (150mL) 중에서 N2 분위기 하에 5시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응을 TLC (5% MeOH/DCM)에 의해 모니터링하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 농축시키고, 수득된 조 생성물을 실리카 겔 (0-3% MeOH/DCM) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3S, 4S)-tert-부틸 4-(8-브로모-7-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (15g, 2 단계로부터의 수율)를 수득하였다.
Figure 112016012741433-pct00089
단계-4, (3S, 4S)-tert-부틸 4-(8-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-7-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 4의 합성:
Figure 112016012741433-pct00090
tert-부틸 4-(8-브로모-7-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (9g, 0.018mol)를 250ml 밀봉 튜브에서 톨루엔: 에탄올 (8:2, 50ml) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 아르곤 기체로 15분 동안 탈기시켰다. 테트라키스 (2.1g, 0.0018mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 기체로 5분 동안 탈기시키고, 2-(3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피리미딘 (8g, 0.024.mol)에 이어서 2M Na2CO3 (5ml)을 첨가하고, 최종적으로 반응 혼합물을 아르곤 기체로 10분 동안 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응을 TLC (5%MeOH/DCM)에 의해 모니터링하고, TLC에 의해 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc (3x100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (0-3% MeOH/DCM) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3S,4S)-tert-부틸 4-(8-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-7-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 4 (10.2g, 95% 수율)를 수득하였다.
Figure 112016012741433-pct00091
단계-5, 8-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-7-플루오로-1-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 TFA 염, 5의 합성:
Figure 112016012741433-pct00092
TFA (20ml)를 건조 DCM (150mL) 중 (3S,4S)-tert-부틸-4-(8-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-7-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (10g, 0.0164mol)의 용액에 N2 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물이 실온이 되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (5%MeOH/DCM)에 의해 모니터링하고, TLC에 의해 반응이 완결된 후, 휘발물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 8-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-7-플루오로-1-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 TFA 염 (11g, 정량적)을 수득하였다. LCMS: 99.41%, m/z = 507.1 (M+1) (유리 염기); HPLC: 96.43%, 6.002 min.
단계-6, 2-((3S,4S)-4-(8-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-7-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 아세테이트, 6의 합성:
Figure 112016012741433-pct00093
HOBT (5.4.g, 0.040mol) 및 EDCI.HCl (7.64g, 0.040mol)을 건조 DMF (100mL) 중 2-아세톡시아세트산 (4.3.g, 0.036mol)의 용액에 N2 분위기 하에 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 건조 DMF (50ml) 및 TEA (5.4g, 0.053mol) 중 8-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-7-플루오로-1-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, TFA 염 (11.0g, 0.0178mol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물이 실온이 되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (5% MeOH/DCM)에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 포화 빙냉 NaHCO3 용액에 붓고, EtOAc (3x200mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수 용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (0-3% MeOH/DCM) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-((3S,4S)-4-(8-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-7-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 아세테이트, 6 (8g, 85% 수율)을 수득하였다.
Figure 112016012741433-pct00094
단계-7, 1-((3S,4S)-4-(8-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-7-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-히드록시에타논의 합성:
Figure 112016012741433-pct00095
NaHCO3 (11g,0.1309mol)을 MeOH (300mL) 중 2-((3S,4S)-4-(8-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-7-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-옥소에틸아세테이트 (8g, 0.013mol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (5% MeOH/DCM)에 의해 모니터링하고, 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 여과하고, MeOH (100mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 잔류물을 DCM (200mL) 중에 용해시키고, 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (0-4% MeOH/DCM) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-((3S,4S)-4-(8-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-7-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-히드록시에타논 (6.0g, 81% 수율)을 수득하였다. 수득된 고체를 EtOH 중에서 (대안적으로 MeOH 중에서) 재결정화하였다.
Figure 112016012741433-pct00096
유리 형태
결정질 형태의 1-((3S,4S)-4-(8-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-7-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-히드록시에타논의 유리 형태 (유리 형태의 형태 A)를 약 110 mg/ml의 농도에서의 에탄올 중 화합물의 과포화 용액의 냉각 결정화로부터 제조하였다. 17.6g의 화합물 1A를 500ml의 에탄올 중에 질소 분위기 하에 환류 온도로 가열하였다. 전체 고체가 용해되고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 대략 1100 mL의 에탄올을 환류 온도에 적가하였다. 투명한 용액을 실온으로 냉각시키고, 48시간 동안 천천히 교반하면서 유지하였다. 침전된 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하였다. Wt: 16.1 g, HPLC: 99.20%, 1HNMR은 잔류 에탄올이 포획되었음을 나타내었다. 수득된 실시예 1A (16g)의 결정질 고체를 200 mL의 HPLC 등급 톨루엔 (톨루엔 중에서 불용성인 화합물)으로 2시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 냉각시키고, 고체를 여과하고, 톨루엔으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. Wt: 15.1g, HPLC: 99.80%, LCMS: 99.39%이고, 1HNMR은 깨끗하였고, 어떠한 잔류 EtOH 피크도 나타내지 않았다. 이러한 방법에 따라 제조된 샘플의 XRPD 패턴은 도 1에 제시되어 있다. 측정을 약 22℃의 온도 및 1.54006 Å의 X선 파장, λ에서 수행하였다. (CuKα 1.54006 Å.). 하기 X선 방법을 사용하였다.
Figure 112016012741433-pct00097
XRPD 패턴의 요약:
Figure 112016012741433-pct00098
한 실시양태에서, 결정질 형태의 1-((3S,4S)-4-(8-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-7-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-히드록시에타논의 유리 형태의 형태 A는 각각 2 세타 (2θ) 굴절각에서의 하기 피크 7.3, 18.1, 18.8, 19.6, 21.2 및 22.6, ±0.1 중 적어도 4개, 보다 바람직하게는 5개, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태의 1-((3S,4S)-4-(8-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-7-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-히드록시에타논의 유리 형태의 형태 A는 도 1에 제시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
유리 형태의 형태 A의 융점은 10℃/분에서 약 238℃이 되도록 가열함으로써 결정하였다.
다음은 본 발명의 추가의 실시양태이다:
실시양태 1a: 고체 형태의 1-((3S,4S)-4-(8-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-7-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-히드록시에타논의 유리 형태.
실시양태 2a: 실시양태 1a에 있어서, 결정질 형태인 유리 형태.
실시양태 3a: 실시양태 2a에 있어서, 도 1에 제시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는 유리 형태.
실시양태 4a: 실시양태 2a 또는 3a에 있어서, 실질적으로 순수한 형태인 유리 형태.
실시양태 5a: 실시양태 2a 또는 3a에 있어서, 90 중량% 초과의 순도를 갖는 유리 형태.
실시예 2
8-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-7-플루오로-1-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112016012741433-pct00099
0℃에서 건조 DMF (2ml) 중 7-플루오로-8-(2-플루오로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-2-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀론, TFA 염 (0.2g, 0.408mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.2mL, 1.2mmol)에 이어서 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.08g, 0.61mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, TLC (DCM 중 10%MeOH)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x25mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 빙냉수, 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용리액으로서 DCM 중 2% MeOH를 사용하여 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-7-플루오로-1-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (0.1g, 46%)을 수득하였다.
Figure 112016012741433-pct00100
실시예 5
8-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-7-플루오로-2-메틸-1-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112016012741433-pct00101
0℃에서 건조 DCM (2ml) 중 7-플루오로-8-(2-플루오로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-2-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀론, TFA 염 (0.05g, 0.102mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.2mL)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.1mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, TLC (DCM 중 5%MeOH)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x15mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 빙냉수, 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 중 2% MeOH를 사용하여 8-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-7-플루오로-2-메틸-1-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (0.025g, 46%)을 수득하였다.
Figure 112016012741433-pct00102
실시예 31
4-(8-(2-클로로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-7-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112016012741433-pct00103
0℃에서 건조 DCM (5ml) 중 8-(2-클로로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-7-플루오로-2-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀론, TFA 염 (0.25g, 0.491mmol)의 교반 용액에 TEA (0.276mL, 1.964mmol)에 이어서 트리메틸실릴 이소시아네이트 (0.085mL, 0.744mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, TLC (DCM 중 10%MeOH)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x15mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 빙냉수, 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 중 8% MeOH를 사용하여 정제하여 4-(8-(2-클로로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-7-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일) 피페리딘-1-카르복스아미드 (0.08g, 16%)를 수득하였다.
Figure 112016012741433-pct00104
상기 실시예에 기재된 절차를 반복하고, 적절한 출발 물질을 사용함으로써, 표 1.1에서의 그의 화학 명칭에 의해 확인된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물을 수득하였다. 실시예 55 및 56을 상업용 빌딩 블록 4-아미노테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (CAS 210240-20-3) 및 3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 (CAS 1416371-97-5)으로부터 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
<표 1.1>
Figure 112016012741433-pct00105
Figure 112016012741433-pct00106
Figure 112016012741433-pct00107
Figure 112016012741433-pct00108
Figure 112016012741433-pct00109
Figure 112016012741433-pct00110
중간체 1.8
Figure 112016012741433-pct00111
<반응식 5>
Figure 112016012741433-pct00112
단계-2.1: tert-부틸 4-((트리메틸실릴)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트, 2.2의 합성:
Figure 112016012741433-pct00113
tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트, 1.1 (250g, 1.256mol)을 건조 DMF (150mL) 중에 N2 분위기 하에 녹이고, 실온에서 TEA (230g, 2.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리메틸실릴 클로라이드 (178g, 1.64mol)를 30분 동안 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC (20% EtOAc/헥산)에 의해 모니터링하고, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 빙수 상에 붓고, EtOAc (3x200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (5-10% EtOAc-헥산) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((트리 메틸실릴)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트, 2.2 (300g, 87.79%)를 수득하였다.
Figure 112016012741433-pct00114
단계-2.2: tert-부틸 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트, 2.3의 합성:
Figure 112016012741433-pct00115
tert-부틸 4-((트리메틸실릴)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트, 2.2 (300g, 1.102mol)를 건조 아세토니트릴 (300mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 셀렉트플루오르 (430g,1.21mol)를 N2 분위기 하에 45분의 주기에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물이 실온이 실온이 되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (50% EtOAc/헥산)에 의해 모니터링하였다. TLC에 의해 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉 포화 염수 용액 (300mL)에 붓고, EtOAc (2x200mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수 용액, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (10-40% EtOAc-헥산) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 2.3 (170g; 70.7%)을 수득하였다.
Figure 112016012741433-pct00116
단계-2.3: tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트, 2.4의 합성:
Figure 112016012741433-pct00117
THF (800mL) 중 tert-부틸 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트, 2.3 (80g, 0.368mol)의 용액을 -78℃에서 질소 분위기 하에 L-셀렉트리드 (405mL, 0.405mol, 적가)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, MeOH (45.1mL, 1.105mol) 1M NaOH (1104mL, 1.105mol)를 첨가하고, 반응물이 0℃로 가온되도록 하였다. 반응물을 H2O2 (125.1mL, 1.843mol)의 적가에 의해 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 물 (500mL) 및 메틸렌 클로라이드 (500mL)로 희석하였다. 분리한 후, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트, 2.4 (63g, 78%)를 수득하였다.
Figure 112016012741433-pct00118
단계-2.4: tert-부틸 3-플루오로-4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트, 2.5의 합성:
Figure 112016012741433-pct00119
무수 메틸렌 클로라이드 (630mL) 중 tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트, 2.4 (63g, 0.287mol)의 용액을 0℃에서 N2 분위기 하에 트리에틸아민 (60mL, 0.431mol)에 이어서 메탄 술포닐 클로라이드 (26.7mL, 0.345mol)로 처리하였다. 용액을 주위 온도로 천천히 가온되도록 하고, 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (400mL)과 메틸렌 클로라이드 (400mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2x500mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 1N HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 20-30% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 3-플루오로-4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트, 2.5 (78g, 91%)를 수득하였다.
Figure 112016012741433-pct00120
단계-2.5: tert-부틸 4-아지도-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 2.6의 합성:
Figure 112016012741433-pct00121
아지드화나트륨 (68.2g, 1.050mol)을 DMF (620mL) 중 tert-부틸 3-플루오로-4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트, 2.5 (78g, 0.262mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 500mL 물 및 메틸렌 클로라이드 (500mL)로 희석하였다. 분리한 후, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 tert-부틸 4-아지도-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 2.6 (62g, 96% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
단계-2.6: tert-부틸 4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 2.7의 합성:
Figure 112016012741433-pct00122
Pd/C 10% (12g)를 EtOH (600mL) 중 tert-부틸 4-아지도-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 2.6 (62g, 0.254mol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 tert-부틸 4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 2.7 (42g, 75%수율)을 수득하였다. LCMS: m/z 218.8 (M+1).
단계-2.7: tert-부틸 4-(벤질아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 2.8의 합성:
Figure 112016012741433-pct00123
벤즈알데히드 (34.0g, 0.321mol)를 에탄올 (500mL) 중 tert-부틸 4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 2.7 (70g, 0.32mol) 및 아세트산 (10mL)의 용액에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 소듐시아노보로히드라이드 (26.23g, 0.417mol)를 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (200mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2x250mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 최소량의 디클로로메탄 (200mL) 중에 용해시키고, pH를 수성 시트르산 (124g, 1000mL 물 중 0.645mol)을 첨가하여 3-4로 조정하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3x250mL)으로 세척하였다. 이어서, 분리된 수성 층 pH를 포화 Na2CO3을 사용하여 9-10으로 조정하고, 디에틸 에테르 (2x500mL)로 조정하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 담황색 오일로서 정제하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 10-15% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 4-(벤질아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 2.8 (51g, 51.52% 수율)을 수득하였다.
Figure 112016012741433-pct00124
2종의 거울상이성질체를 화합물-2.8로부터 키랄 정제용 HPLC에 의해 분리하였다. 양: 42.5g (로드: 50mg/ml). 조건: 칼럼: 키랄팩(CHIRALPAK) AD-H (250x50) mm.5마이크로미터; 이동상: ACN/ EtOH (65:35); 파라미터: 유량 80ml/min, 칼럼 온도 25℃.
피크-1: (3S, 4S) tert-부틸 4-(벤질 아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 2.9:
Figure 112016012741433-pct00125
19.3g, 45% 수율.
Figure 112016012741433-pct00126
피크 2: (3R, 4R) tert-부틸 4-(벤질 아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 2.10:
Figure 112016012741433-pct00127
19.3g, 46% 수율.
Figure 112016012741433-pct00128
단계-2.8: (3S,4S)-tert-부틸 4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 2.11의 합성:
Figure 112016012741433-pct00129
Pd/C 10% (4.5g)를 EtOH (500mL) 중 (3S, 4S) tert-부틸 4-(벤질 아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 2.9 (19.1g, 0.062mol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 반응이 완결된 후, 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (3S,4S) tert-부틸 4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 2.11 (12.6g, 93%수율)을 수득하였다.
Figure 112016012741433-pct00130
(3R, 4R)-tert-부틸 4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 2.12의 합성:
Figure 112016012741433-pct00131
Pd/C 10% (4.5g)를 EtOH (500mL) 중 (3R, 4R) tert-부틸 4-(벤질 아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 2.10 (19.6g, 0.063mol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 반응이 완결된 후, 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (3R,4R) tert-부틸 4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 2.12 (12.6g, 92%수율)를 수득하였다.
Figure 112016012741433-pct00132
tert-부틸 (3S,4S)-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 4.6의 대안적 합성
<반응식 6>
Figure 112016012741433-pct00133
단계-6.1: tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트, 4.3-1의 합성
Figure 112016012741433-pct00134
무수 DCM (100 mL) 중 tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트, 2.4 (6g, 0.0273mol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 트리에틸아민 (5.6g, 0.055mol) 및 DMAP (0.35g, 0.029 mol)에 이어서 p-톨루엔 술포닐 클로라이드 (5.7g, 0.03mol)로 처리하였다. 생성된 혼합물이 천천히 주위 온도가 되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 상에 붓고, 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO3, 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-30% EtOAc /헥산)에 의해 두번째로 용리된 생성물 4.2-2, 4.1g (주요 생성물, 2종의 거울상이성질체의 혼합물)로서 정제하였다. HPLC (조르박스 XDB): 실온에서 98.35% 5.3 min. 키랄 HPLC: [(룩스 아밀로스(LUX AMYLOSE) 5마이크로미터 2(250x4.60mm), 헥산 : EtOH (50:50)]는 7.27 min (피크-1: 실온에서 49.19%) 및 11.406 min (피크-2: 실온에서 49.61%)을 나타내었다.
1.6 g의 시스-이성질체 4.2.2를 키랄 HPLC (칼럼 룩스 아밀로스-2, 유량: 20ml/min, 용매: n-헥산/에탄올 (60:40))에 의해 분리하고, 0.7 g의 3S,4R-이성질체 4.3-1 및 0.75 g의 3R,4S-이성질체 4.3-2를 수득하였다.
피크-1, 4.3-1:
Figure 112016012741433-pct00135
피크-2, 4.3-2:
Figure 112016012741433-pct00136
단계-6.2: tert-부틸 (3S,4S)-4-아지도-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 4.4의 합성:
Figure 112016012741433-pct00137
아지드화나트륨 (0.48g, 0.0073mol)을 DMF (15 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트, 4.3-1, 피크-1 (0.7g, 0.00187mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 및 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 분리한 후, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물, 4.4 (0.4g)를 수득하였다. 수득된 생성물을 후속 반응에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
단계-6.3: tert-부틸 (3S,4S)-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 4.6의 합성:
Figure 112016012741433-pct00138
탄소 상 팔라듐 10% (0.1g)를 EtOH (60mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 (3S,4S)-4-아지도-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 4.4 (0.4g, 0.00163 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 (40 psi 압력) 하에 16시간 동안 두었다. 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 tert-부틸 (3S,4S)-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 4.6 (0.4g 조 물질)을 수득하였다.
수득된 생성물을 어떠한 정제도 없이 후속 반응에 취하였다. 단계-1에서의 상기 상세한 절차에 따라 6-브로모-4-클로로-7-플루오로-3-니트로퀴놀린을 사용한 4.6의 전환 후, (3S,4S)-tert-부틸 4-((6-브로모-7-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일) 아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 상기 제공된 바와 같은 동일한 분석 데이터 (즉 HPLC, 키랄 HPLC 및 LCMS)를 사용하여 수득하였다.
<표 1.2>
Figure 112016012741433-pct00139
Figure 112016012741433-pct00140
Figure 112016012741433-pct00141
Figure 112016012741433-pct00142
Figure 112016012741433-pct00143
Figure 112016012741433-pct00144
Figure 112016012741433-pct00145
Figure 112016012741433-pct00146
Figure 112016012741433-pct00147
Figure 112016012741433-pct00148
Figure 112016012741433-pct00149
Figure 112016012741433-pct00150
Figure 112016012741433-pct00151
Figure 112016012741433-pct00152
Figure 112016012741433-pct00153
Figure 112016012741433-pct00154
Figure 112016012741433-pct00155
Figure 112016012741433-pct00156
Figure 112016012741433-pct00157
Figure 112016012741433-pct00158
Figure 112016012741433-pct00159
Figure 112016012741433-pct00160
검정
본 발명의 화합물을 MEK 활성을 억제하는 그의 능력에 대해 평가하였다. 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 억제 특성을 하기 검정 중 임의의 것에서 시험함으로써 입증할 수 있다.
[MEK1 1mM ATP IC50 uM] BRAF-MEK-ERK 캐스케이드 검정을 사용하여 MAP 키나제 경로의 억제제로서의 이들 화합물의 효과를 평가하였다. 효소적 캐스케이드 검정은 업스테이트(Upstate)로부터 입수한 재조합 인간 활성화 BRAF (V599E) 키나제 (카탈로그 번호 14-557), 인간 전장 MEK1 키나제 (카탈로그 번호 14-706) 및 인간 전장 활성 MAP 키나제 2/ERK2 (카탈로그 번호 14-536) 효소를 사용하여 설정하였다. TR-FRET (시간 분해 형광 공명 에너지 전달) 검출 기술을 판독을 위해 사용하였다. 검정 완충제 용액은 384 웰 포맷에서 50 mM 트리스 pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01% 트윈 20, 0.1 nM 활성화 BRAF, 2 nM 불활성 MEK1, 10 nM 불활성 ERK2, 1 mM ATP 및 500 nM 장쇄 비오틴-펩티드 기질 (LCB-FFKNIVTPRTPPP)을 함유하였다. 키나제 반응을 10 mM EDTA를 사용하여 90분 후에 중지시키고, 랜스(Lance) 검출 믹스 (2 nM Eu-표지된 포스포-세린/트레오닌 항체 (카탈로그 번호 AD0176-퍼킨 엘머(Perkin Elmer)), 20 nM SA-APC (카탈로그 번호 CR130-100-퍼킨 엘머)를 첨가하였다. TR-FRET 신호 (340 nm에서 여기, 615 nm 및 665 nm에서 방출)는 빅터3(Victor3) V 형광계 상에서 50 μs 지연 시간으로 판독하였다. 데이터를 615 nm에 대한 665nm에서의 판독치의 비를 사용하여 계산하였다. 검정에서 DMSO의 최종 농도는 2.5%였다. 효소를 시험 화합물의 존재 하에 45분 동안 사전-인큐베이션하여 화합물을 10 μM 농도에서 스크리닝하였다.
각각의 개별 IC50은 S자형 용량 반응에 대한 비 선형 회귀 곡선 피트 (가변 경사)를 사용하여 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어 버전 4 (미국 캘리포니아주 샌디에고)에 의해 생성된 10 포인트 용량 반응 곡선을 사용하여 결정하였다. 본 발명의 화합물에 대해 얻은 IC50 값은 상기 표 1.2에 열거되어 있다.
시험관내 MAP 키나제 검정은 업스테이트로부터 수득된 활성화 MAP 키나제 2/ERK2 (카탈로그 번호 14-550)를 사용하여 설정하였다. TR-FRET 검출 기술을 판독을 위해 사용하였다.
검정 완충제 용액은 384 웰 포맷에서 50 mM 트리스 pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01% 트윈 20, 1 nM 활성화 ERK2, 100 μM ATP 및 500 nM 장쇄 비오틴-펩티드 기질 (LCB-FFKNIVTPRTPPP)을 함유하였다. 키나제 반응을 10 mM EDTA를 사용하여 90분 후에 중지시키고, 랜스 검출 믹스 (2 nM Eu-표지된 포스포-세린/트레오닌 항체 (카탈로그번호 AD0176-퍼킨 엘머), 20 nM SA-APC (카탈로그 번호 CR130-100-퍼킨 엘머)를 첨가하였다. TR-FRET 신호 (340 nm에서 여기, 615 nm 및 665 nm에서 방출)는 빅터3 V 형광계 상에서 50 μs 지연 시간으로 판독하였다. 데이터를 615 nm에 대한 665nm에서의 판독치의 비를 사용하여 계산하였다. 검정에서 DMSO의 최종 농도는 2.5%였다. 효소를 시험 화합물의 존재 하에 45분 동안 사전-인큐베이션하여 화합물을 10 μM 농도에서 스크리닝하였다. 본 발명의 화합물, 예를 들어 실시예 14 (10 uM에서 16% 억제), 실시예 1A (10 uM에서 55% 억제)는 이 검정에서 불활성인 것으로 밝혀졌다.
방사성 필터 결합 검정은 업스테이트로부터 입수된 재조합 인간 활성화 BRAF (V599E) 키나제 (카탈로그 번호 14-557) 및 키나제 데드 MEK1 (K97R) (카탈로그 번호 14-737)을 사용하여 표준화하였다. BRAF (V599E)에 의한 MEK1 (K97R)로의 32P의 혼입은 50 mM 트리스 pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 100 mM 수크로스, 100 μM 오르토바나듐산나트륨, 5 μM ATP 및 2 μCi [ γ 32P] ATP의 최종 검정 완충제 조건 및 500 mg MEK1 키나제 데드 기질을 사용하여 측정하였다. 효소적 반응은 8N HCl (염산) 및 1 mM ATP를 사용하여 120분 후에 중지시켰다. 용액을 P81 여과지 상에 스폿팅하고, 0.75% 오르토인산으로 4회 세척하고, 마지막으로 아세톤으로 세척하였다. 건조시킨 P81 여과지를 마이크로-베타 트리룩스(Micro-beta Trilux) 섬광 계수기에서 판독하였다. 검정에서 DMSO의 최종 농도는 1%였다. 효소를 시험 화합물의 존재 하에 45분 동안 사전-인큐베이션하여 화합물을 10 μM 농도에서 스크리닝하였다. 본 발명의 화합물, 예를 들어 실시예 33 (10 uM에서 13% 억제), 실시예 1A (10 uM에서 0% 억제)는 이 검정에서 불활성인 것으로 밝혀졌다.
상기 기재된 이들 검정은 문헌 [Han, Shulin, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005) 15, 5467-5473, 및 Yeh, et al., Clin Cancer Res (2007) 13 (5), 1576-1583]에 전체가 상세히 설명되어 있다.
A375 세포에서의 세포 생존율 검정 (표 2에서 A375 ICW IC50)을 XTT를 사용하여 96-웰 플레이트 포맷에서 설정하였다. XTT는 대사적 활성 세포의 미토콘드리아에 의해 오렌지색 포르마잔 염료로 절단된 황색 테트라졸륨 염이었다. 절차는 마이크로타이터 플레이트에서 신속한 판단을 가능하게 하여 재생가능하고 감수성인 결과를 제공하였다.
A375 세포를 10% FBS 및 1mM 피루브산나트륨을 함유하는 DMEM 배지 중에서 성장시켰다. 세포를 트립신처리하고, 1000개 세포/웰로 시딩하였다. 세포가 밤새 부착되도록 한 후, 화합물을 하기 최종 농도로 웰에 첨가하였다: 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.001, 및 0.0001 μM. 검정을 각각의 농도에 대해 삼중으로 설정하였다. DMSO 농도를 0.5% /웰로 유지하였다. 화합물 첨가 3일 후, XTT 검정을 수행하였다. 웰을 PBS로 1회 세척하였다. 페놀 레드 또는 FBS를 함유하지 않는 100 μL의 DMEM 배지를 각 웰에 첨가하였다. 1mg/ml XTT 및 5ml당 100 μL의 PMS (원액 농도 0.383 mg/ml)를 함유하는 XTT의 작업 용액을 제조하였다. 50 μL의 XTT의 작업 용액을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트의 흡광도를 스펙트라맥스(Spectramax) 190 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))을 사용하여 465nm에서 판독하였다. 배지 및 XTT를 단독으로 함유하지만, 세포를 함유하지 않는 웰로부터의 흡광도는 블랭크로 고려되고, 모든 웰로부터의 판독치를 감산하였다. 세포 생존율 검정은 문헌 [Scudiero, et al., Cancer Research (1988) 48, 4827-4833; Weislow, et al., J. Natl. Cancer Institute, (1989) 81, 577-586; 및 Roehm, et al., J. Immunol.Methods [1991]142:257-265]에 추가로 기재되어 있다. 본 발명의 화합물에 대해 얻은 IC50 값은 하기 표 2에 열거되어 있다.
<표 2> 모든 IC50 값은 uM 단위이다.
Figure 112016012741433-pct00161
Figure 112016012741433-pct00162
Figure 112016012741433-pct00163
생존율 백분율을 DMSO 단독으로 처리된 웰로부터의 블랭크 감산 값을 100% 생존으로서 고려하여 계산하였다. IC50 값을 S자형 용량 반응에 대한 비-선형 회귀 곡선 피트 (가변 경사)를 사용하여, 그래프패드 프리즘을 사용하여 계산하였다. 본 발명의 화합물을 이 세포 생존율 검정에서 평가하였다. 본 발명의 화합물에 대해 얻은 IC50 값은 상기 표 2에 열거되어 있다.
A375 P-Erk (인-셀-웨스턴(In-Cell-Western)) (표 2에서의 A375 ICW IC50):
인간 흑색종 A375 세포를 코스타(Costar) 96 웰 흑색 투명 바닥 플레이트에서 100 μl 성장 배지 중에서 웰당 50,000개 세포로 시딩하고, 37℃/5% CO2에서 밤새 두었다. 시험 화합물을 DMSO 중에 희석하여 농도 곡선을 생성하였다. 5 mM 스톡을 500배의 가장 높은 농도에 대해 사용하여 3-배 희석으로 10 μM에서 0.0001μM까지의 최종 농도를 수득하였다. 1 μl의 희석된 화합물을 500 μl 세포 배양 배지에 첨가하고, 잘 혼합하였다. 배지를 세포로부터 제거하고, 200 μl의 화합물을 함유하는 배지를 첨가하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 화합물로 3시간 동안 처리하였다.
화합물 인큐베이션 후, 세포를 PBS (Mg++,Ca++)로 1회 세척하고, 실온에서 1시간 동안 4% 파라포름알데히드/PBS 중에 고정시켰다. 고정 후에, 세포를 PBS/0.1% 트리톤X-100(TritonX-100) (PBST)으로 3회 세척한 다음, 1-2시간 동안 5% 탈지유/PBST로 차단하였다. 웰당 50 μL의 1차 항체를 5% 탈지유/PBST 중에 1:500으로 첨가하고 (토끼-항-포스포-ERK1/2), 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 세포를 100 μl 델피아(DELFIA) 세척 완충제로 4회 세척하고, 웰당 50 μL의 2차 항체를 델피아 검정 완충제 중에 1:3000으로 첨가하고 (델피아-EU-N1-표지된 항-토끼 항체), 암실 (덮개) 내 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 100 μl 델피아 세척 완충제로 4X 세척하였다. 웰당 50 μL의 왈락-델피아(Wallac-DELFIA) 증강 용액을 첨가하였다. 플레이트를 20분 동안 실온에서 진탕시킨 다음, 유로퓸(Europium) 셋팅 (615/340 nm의 방출/여기)에 대해 퍼킨 엘머 빅터3v 판독기 상에서 판독하였다.
IC50 값은 0% 억제로서의 DMSO 희석제 값 및 100% 억제로서의 참조 억제제의 가장 높이 시험된 농도의 카운트를 사용하여 계산하였다. DMSO와 함께 모든 농도는 3중으로 수행하였다. 본 발명의 화합물에 대해 얻은 IC50 값은 표 2에 열거되어 있다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 통상의 기술자에게 제안될 것이고, 본원의 취지 및 범위, 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다.
[도면의 간단한 설명]
도 1은 1-((3S,4S)-4-(8-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-7-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-히드록시에타논의 유리 형태의 형태 A에 대한 XRPD 패턴을 제시한다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112016012741433-pct00164

    상기 식에서,
    n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    R1은
    Figure 112016012741433-pct00165

    로부터 선택되고;
    R2는 클로로, 메틸, 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;
    R3a는 시아노-메틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-메톡시-에틸, 2-플루오로프로파노일, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 아미노-카르보닐-메틸, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐, 디메틸카르바모일, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로필, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, 옥세탄-3-일메틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸, 카르바모일, (옥세탄-2-일)-메타노일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일, 3-히드록시프로파노일, 및 N,N-디메틸술폰아미딜로부터 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 메틸 및 히드록시-메틸로부터 선택되고; 임의로 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -(CH2)2-3-을 형성하고;
    R5는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R6은 수소, 메톡시 및 할로로부터 선택되고;
    R7은 수소, 플루오로, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되고;
    R8은 시아노이다.
  2. 제1항에 있어서,
    n이 0 또는 1로부터 선택되고;
    R1이
    Figure 112016012741433-pct00166

    로부터 선택되고;
    R2가 클로로, 메틸, 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;
    R3a가 시아노-메틸, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-메톡시-에틸, 2-플루오로프로파노일, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 아미노-카르보닐-메틸, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐, 디메틸카르바모일, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, 옥세탄-3-일메틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸, 카르바모일, (옥세탄-2-일)-메타노일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일, 3-히드록시프로파노일, 및 N,N-디메틸술폰아미딜로부터 선택되고;
    각각의 R4가 독립적으로 할로, 메틸 및 히드록시-메틸로부터 선택되고;
    R5가 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R6이 수소 및 할로로부터 선택되고;
    R7이 수소, 플루오로, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되는 것인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    n이 0 또는 1로부터 선택되고;
    R1이
    Figure 112016012741433-pct00167

    로부터 선택되고;
    R2가 클로로, 메틸, 수소, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;
    R3a가 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-플루오로프로파노일, 메틸-술포닐, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐, 디메틸카르바모일, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 카르바모일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일, 3-히드록시프로파노일, 및 N,N-디메틸술폰아미딜로부터 선택되고;
    각각의 R4가 독립적으로 할로, 메틸 및 히드록시-메틸로부터 선택되고;
    R5가 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R6이 수소 및 할로로부터 선택되고;
    R7이 수소, 플루오로, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되는 것인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    n이 0 또는 1로부터 선택되고;
    R1이
    Figure 112016012741433-pct00168

    로부터 선택되고;
    R2가 클로로 및 메톡시로부터 선택되고;
    R3a가 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-플루오로프로파노일, 디메틸카르바모일, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 카르바모일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일 및 3-히드록시프로파노일로부터 선택되고;
    각각의 R4가 독립적으로 할로, 메틸 및 히드록시-메틸로부터 선택되고;
    R5가 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R6이 수소이고;
    R7이 수소인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ie>
    Figure 112016012741433-pct00169

    상기 식에서,
    R1은
    Figure 112016012741433-pct00170

    로부터 선택되고;
    R2는 클로로, 메틸, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;
    R3a는 시아노-메틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-메톡시-에틸, 2-플루오로프로파노일, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 아미노-카르보닐-메틸, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐, 디메틸카르바모일, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로필, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, 옥세탄-3-일메틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸, 카르바모일, (옥세탄-2-일)-메타노일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일, 3-히드록시프로파노일, 및 N,N-디메틸술폰아미딜로부터 선택되고;
    R4a는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R4b는 수소 및 플루오린으로부터 선택되고;
    R5는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R6은 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
    R7은 수소, 플루오로, CF3, CH2OH, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되고;
    R8은 시아노이다.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ie>
    Figure 112016012741433-pct00171

    상기 식에서,
    R1은
    Figure 112016012741433-pct00172

    로부터 선택되고;
    R2는 클로로, 메틸, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;
    R3a는 시아노-메틸, 3-히드록시-2-(히드록시-메틸)프로파노일, 2-메톡시-에틸, 2-플루오로프로파노일, (3-메틸옥세탄-3-일)-메틸, 메틸-술포닐, 아미노-카르보닐-메틸, 시클로프로필-술포닐, 이소프로필-술포닐, 디메틸카르바모일, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일, 2-아미노아세틸, 옥세탄-3-일메틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 2-히드록시프로파노일, 아세틸, 2-아미노-2-옥소에틸, 카르바모일, (옥세탄-2-일)-메타노일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일, 3-히드록시프로파노일, 및 N,N-디메틸술폰아미딜로부터 선택되고;
    R4a는 수소이고;
    R4b는 플루오린이고;
    R5는 메틸이고;
    R6은 수소 및 플루오로이고;
    R7은 수소, CF3, CH2OH, 및 메틸로부터 선택된다.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ie>
    Figure 112016012741433-pct00173

    상기 식에서,
    R1은
    Figure 112016012741433-pct00174

    로부터 선택되고;
    R2는 클로로, 메틸, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;
    R3a는 시아노-메틸, 메틸-술포닐, 2-히드록시아세틸, 2-아세톡시아세틸, 2-메톡시아세틸, (S)-2-히드록시프로파노일, 아세틸, 카르바모일, (옥세탄-2-일)-메타노일, 2-(술포옥시)아세틸, 2-플루오로에타노일 및 3-히드록시프로파노일로부터 선택되고;
    R4a는 수소이고;
    R4b는 플루오린이고;
    R5는 메틸이고;
    R6은 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
    R7은 수소, CF3, CH2OH, 및 메틸로부터 선택된다.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화합물
    Figure 112021027734954-pct00181

    Figure 112021027734954-pct00182

    Figure 112021027734954-pct00183

    Figure 112021027734954-pct00184

    Figure 112021027734954-pct00185

    Figure 112021027734954-pct00186

    Figure 112021027734954-pct00187

    Figure 112021027734954-pct00188

    Figure 112021027734954-pct00189

    Figure 112021027734954-pct00190

    Figure 112021027734954-pct00191

    Figure 112021027734954-pct00192

    Figure 112021027734954-pct00193

    Figure 112021027734954-pct00194

    Figure 112021027734954-pct00195

    Figure 112021027734954-pct00196

    Figure 112021027734954-pct00197

    Figure 112021027734954-pct00198

    Figure 112021027734954-pct00199

    Figure 112021027734954-pct00200

    Figure 112021027734954-pct00201

    Figure 112021027734954-pct00202

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 1-((3S,4S)-4-(8-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-7-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-히드록시에타논인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019077418966-pct00177
  10. 제1항에 있어서, 1-(4-(8-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-7-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)-2-히드록시에타논인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019077418966-pct00178
  11. 제1항에 있어서, 1-(4-(8-(2-클로로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-7-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)-2-히드록시에타논인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019077418966-pct00179
  12. 제1항에 있어서, 1-((3S,4S)-4-(8-(2-클로로-4-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)옥시)페닐)-7-플루오로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-히드록시에타논인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019077418966-pct00180
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 난소 암종, 신장암, 전립선암, 유방 암종, 림프종, 골수종, 방광 암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포성 암종, 자궁내막암, 폐암, 췌장암, 위암; 횡문근육종, 활막 육종, 유잉 육종으로부터 선택된 연부 조직 육종; 흑색종 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는, 난소 암종, 신장암, 전립선암, 유방 암종, 림프종, 골수종, 방광 암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포성 암종, 자궁내막암, 폐암, 췌장암, 위암; 횡문근육종, 활막 육종, 유잉 육종으로부터 선택된 연부 조직 육종; 흑색종 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 조합물.
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