CN105473588B - 作为mek抑制剂的化合物和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I的化合物:其中n、R1、R2、R3a、R4和R5如发明概述中所定义;它们能抑制MEK的活性。本发明还提供了用于制备本发明的化合物的方法、包含这类化合物的药物制剂和使用这类化合物和组合物处置过度增殖性疾病如癌症的方法。
Description
背景
发明领域
本发明涉及能选择性地抑制MEK活性的化合物。本发明还提供了用于制备本发明的化合物的方法、包含这类化合物的药物制剂和使用这类化合物和组合物处置过度增殖性(hyperproliferative)疾病如癌症和炎症的方法。
发明背景
已知促***原活化蛋白(MAP)激酶级联的过度活化在细胞增殖和分化中起重要作用。当生长因子与其受体酪氨酸激酶结合时这种途径被活化。这种相互作用促进RAS与RAF结合并且启动从MEK(MAP激酶)至ERK的磷酸化级联。仅有的已知的MEK磷酸化底物是MAP激酶、ERK1和ERK2。MEK的磷酸化增加其对ERK的亲和力和催化活性以及其对ATP的亲和力。已经在许多疾病中发现了MAPK途径的组成型活化,所述疾病例如黑素瘤、胰腺癌、结肠癌、肺癌、肾癌和卵巢癌;特别是胰腺癌、结肠癌、肺癌、肾癌和卵巢癌。因此,已知抑制这种途径、特别是抑制MEK活性对治疗过度增殖性疾病是有益的。
因此,对于治疗许多形式的癌症的新疗法的开发而言,MEK代表了高度有吸引力的靶标。特别地,对于选择性地抑制MEK活性的小分子存在需求。本发明满足了这种需求。
发明概述
在一个方面,本发明提供了式I的化合物:
其中:
n选自0、1、2和3;
R1选自:
R2选自氯和甲氧基;
R3a选自氰基-甲基、2-羟基-乙基、1-羟基丙烷-2-基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙酰基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、氨基-羰基-甲基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、二甲基氨基甲酰基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙基、2-羟基-丙基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、氧杂环丁烷-2-基、2-氨基乙酰基、氧杂环丁烷-3-基甲基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基和氨基甲酰基;
R4选自氢、卤素、甲基和羟基-甲基;任选地,两个R4基团与它们所连接的碳原子一起形成–(CH2)2-3–;(例如,8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基);
R5选自氢和甲基;
R6选自氢和卤素;
R7选自氢、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;且
R8选自氰基。
在另一个方面,本发明涉及式I的化合物,
其中
n选自0、1、2和3;
R1选自:
R2选自氯、甲基、氢、氟和甲氧基;
R3a选自氰基-甲基、2-羟基-乙基、1-羟基丙烷-2-基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙酰基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、氨基-羰基-甲基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、二甲基氨基甲酰基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙基、2-羟基-丙基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、氧杂环丁烷-3-基甲基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基、氨基甲酰基、(氧杂环丁烷-2-基)-甲酰基、2-(磺基(sulfo)氧基)乙酰基、2-氟乙酰基、3-羟基丙酰基和N,N-二甲基氨磺酰基(N,N-dimethylsulfonamidyl);
每个R4独立地选自氢、卤素、甲基和羟基-甲基;任选地,两个R4基团与它们所连接的碳原子一起形成–(CH2)2-3–;
R5选自氢和甲基;
R6选自氢、甲氧基和卤素;
R7选自氢、氟、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;且
R8是氰基;
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本发明提供了药物组合物,其含有式I的化合物或其N-氧化物衍生物、互变异构体、各异构体和异构体混合物;或其药学上可接受的盐,以及一种或多种适合的赋形剂。
在另一个方面,本发明提供了治疗动物的其中调节MEK活性能预防、抑制或改善疾病的病理(pathology)和/或症状(symptomology)的疾病的方法,该方法包括给所述动物施用治疗有效量的式I的化合物或其N-氧化物衍生物、各异构体和异构体混合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本发明提供了式I的化合物在制备药剂中的用途,所述药剂用于治疗动物的其中MEK活性促成疾病的病理和/或症状的疾病。
在另一个方面,本发明提供了用于制备式I的化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、各异构体和异构体混合物、及其药学上可接受的盐的方法。
定义
除非另有说明,否则上下文中使用的通用术语优选在本申请中具有下列含义,其中无论在何处使用,多个通用术语可以彼此独立地被更具体的定义替代,从而定义出本发明的更具体的实施方案:
“卤素”(或“卤代”)优选表示氯或氟、特别是氟,而且还可以表示溴或碘。本文所用的术语“二甲基氨基甲酰基”是指“N,N-二甲基氨基甲酰基”(即Me2NC(=O)-)。
式I的化合物可以具有不同的异构形式。例如,任意不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R,S)-构型、优选以(R)-或(S)-构型存在。双键或尤其是环上的取代基可以以顺式-(=Z-)或反式(=E-)形式存在。因此,这些化合物可以以异构体混合物形式或优选以纯异构体形式、优选以纯非对映体或纯对映体形式存在。
式I的化合物是选择性MEK抑制剂。所述化合物对MEK的选择性归因于式I的化合物含有直接与1H-咪唑并[4,5-c]喹诺酮连接的氟原子,如下面化合物A和B中所示。在该位置上没有氟基团存在的情况下,与其它激酶相比对MEK的选择性降低。例如,比较下面的化合物:
这两种化合物均以小于100nM抑制MEK并且是等效的。然而,当对激酶组进行测试时,以小于100nM的IC50被抑制的组中激酶的数量对于化合物(A)是0、对于化合物(B)是4。也就是说,化合物(A)对MEK具有选择性,而化合物(B)对MEK的选择性较低。化合物(B)还分别以20nM、7nM、30nM和50nM的IC50抑制ABL1、LCK、LYN和PDGFR。
类似的比较显示下面的化合物以小于100nM的IC50选择性地抑制MEK,但不抑制来自激酶组的其它激酶:
使用本领域已知的测定条件对“激酶组”的一些或全部筛选本发明的化合物,所述“激酶组”包括ABL1、ABL1(T315I)、ACVR1、AKT1、ALK、AURKA、AXL、BTK、CAMK2D、CDK1B、CDK2A、CDK4D1、CSK、CSNK1G3、EGFR、EPHA4、EPHB4、ERBB4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR3(K650E)、FGFR4、FLT3(D835Y)、IGF1R、GSK3B、INSR、IRAK4、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、LCK、LYN、MAP3K8、MAPK1、MAPK10、MAPK14、MAPKAPK2、MAPKAPK5、MET、MKNK1、MKNK2、PAK2、PDGFR、PDPK1、PIM2、PKN1、PKN2、PLK1、PRKACA、PRKCA、PRKCQ、RET、ROCK2、RPS6KB1、SRC、SYK、TYK2、WNK1、ZAP70、PIKSCD、PIK3CG、MTOR、PIK3C3、PIK3CA、PIK3CB和PIK4CB。
使用复数形式(例如多个化合物、多个盐),其包括单数(例如单个化合物、单个盐)。“一种化合物”不排除存在(例如在一种药物制剂中)超过一种的式I的化合物(或其盐),“一种”、“一个”仅表示不定冠词。因此“一种”、“一个”可以优选被解读为“一种或多种”、“一个或多个”,或者不太优选被解读为“一种”、“一个”。
无论何时提及式I的一个或多个化合物,其也旨在包括这类化合物的N-氧化物和/或其互变异构体。
术语“和/或其N-氧化物、其互变异构体和/或其(优选药学上可接受的)盐”尤其意指式I的化合物可以以原样存在或以与其N-氧化物的混合物形式存在、以互变异构体(例如因酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺、酰胺-亚胺酸或烯胺-亚胺互变异构现象产生的互变异构体)形式存在或以与其互变异构体的(例如产生的等效反应)混合物形式存在、或以式I的化合物的盐形式和/或这些形式的任意一种或这些形式的两种或更多种的混合物的形式存在。
本发明还包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐的所有适合的同位素变型。本发明的化合物或其药学上可接受的盐的同位素变型被定义为其中至少一个原子被具有相同原子数、但原子质量不同于自然界中通常存在的原子质量的原子代替的化合物。可以掺入本发明的化合物及其药学上可接受的盐中的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮和氧,例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、36Cl和123I。本发明的化合物及其药学上可接受的盐的一些同位素变型、例如其中掺入了放射性同位素例如3H或14C的那些可用于药物和/或底物组织分布研究中。在具体的实例中,3H和14C同位素可以因其易于制备和检测而被使用。在另一些实例中,用同位素例如2H取代因更大的代谢稳定性可提供一些治疗优势,例如体内半衰期增加或剂量需求降低。本发明的化合物或其药学上可接受的盐的同位素变型一般可以使用适合的试剂的适宜的同位素变型通过常规操作来制备。
优选实施方案的描述
本发明涉及能抑制MEK活性的化合物。在一个实施方案中,式I的化合物是式Ia的化合物:
其中:R2选自氯和甲氧基;R3a选自2-羟基-乙基、1-羟基丙烷-2-基、2-甲氧基-乙基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-氟丙酰基、2-羟基-丙基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、氧杂环丁烷-2-基、二甲基氨基甲酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、(S)-2-羟基丙酰基、氧杂环丁烷-3-基甲基、2-氨基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、2-羟基乙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基和氨基甲酰基;R4选自氢、甲基和羟基-甲基;R5选自氢和甲基;R6选自氢和氟;R7选自氢、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;且R8选自氰基;或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中,化合物或其药学上可接受的盐选自:
在另一个实施方案中,是式Ib的化合物:
其中:n选自0、1和2;R1选自:
R2选自氯和甲氧基;R3a选自氰基-甲基、2-羟基-乙基、1-羟基丙烷-2-基、2-甲氧基-乙基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、2-氟丙酰基、2-羟基-丙基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙基、2-乙酰氧基乙酰基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、二甲基氨基甲酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、(S)-2-羟基丙酰基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基甲基、2-氨基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、2-羟基乙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基和氨基甲酰基;R4选自氢、甲基和羟基-甲基;R5选自氢和甲基;且R7选自氢、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中,是选自以下的化合物或其药学上可接受的盐:
在另一个实施方案中,是式Ic的化合物:
其中:n选自0、1、2和3;R2选自氯和甲氧基;R4选自氟;且任选地,两个R4基团与它们所连接的碳原子一起形成–(CH2)2-3–;(例如8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基);R5选自氢和甲基;R6选自氢;且R7选自氢、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中,是选自以下的化合物或其药学上可接受的盐:
在另一个实施方案中,是式Id的化合物:
其中:n选自0、1、2和3;R2选自氯和甲氧基;R3a选自2-羟基-乙基、1-羟基丙烷-2-基、2-甲氧基-乙基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、2-羟基-丙基、2-乙酰氧基乙酰基、2-氟丙酰基、环丙基-磺酰基、氧杂环丁烷-2-基、异丙基-磺酰基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、二甲基氨基甲酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、(S)-2-羟基丙酰基、氧杂环丁烷-3-基甲基、2-氨基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、2-羟基乙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基和氨基甲酰基;R4选自氟;且任选地,两个R4基团与它们所连接的碳原子一起形成–(CH2)2-3–;R5选自氢和甲基;R6选自氢和氟;且R7选自氢、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中,是选自以下的化合物或其药学上可接受的盐:
在另一个实施方案中,是式Ie的化合物:
其中:R4a和R4b衍生自–(R4)n;其中n是2;且发明概述中的R4被R4a和R4b定义;其中R4a选自氢和甲基;且R4b选自氢和氟;R1选自:
R2选自氯和甲氧基;R3a选自2-羟基-乙基、1-羟基丙烷-2-基、2-甲氧基-乙基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、2-羟基-丙基、2-乙酰氧基乙酰基、2-氟丙酰基、环丙基-磺酰基、氧杂环丁烷-2-基、异丙基-磺酰基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、二甲基氨基甲酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、(S)-2-羟基丙酰基、氧杂环丁烷-3-基甲基、2-氨基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、2-羟基乙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基和氨基甲酰基;R5选自氢和甲基;R6选自氢和氟;R7选自氢、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;且R8选自氰基;或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中,是选自以下的化合物或其药学上可接受的盐:
本发明的另一些实施方案:
实施方案1.式I的化合物:
其中
n选自0、1、2和3;
R1选自:
R2选自氯、甲基、氢、氟和甲氧基;
R3a选自氰基-甲基、2-羟基-乙基、1-羟基丙烷-2-基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙酰基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、氨基-羰基-甲基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、二甲基氨基甲酰基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙基、2-羟基-丙基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、氧杂环丁烷-3-基甲基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基、氨基甲酰基、(氧杂环丁烷-2-基)-甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基、3-羟基丙酰基和N,N-二甲基氨磺酰基;
每个R4独立地选自氢、卤素、甲基和羟基-甲基;且任选地,两个R4基团与它们所连接的碳原子一起形成–(CH2)2-3–;
R5选自氢和甲基;
R6选自氢、甲氧基和卤素;
R7选自氢、氟、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;且
R8选自氰基;
或其药学上可接受的盐。
实施方案2.根据实施方案1所述的式I的化合物,
其中
n选自0或1;
R1选自:
R2选自氯、甲基、氢、氟和甲氧基;
R3a选自氰基-甲基、2-羟基-乙基、1-羟基丙烷-2-基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙酰基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、氨基-羰基-甲基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、二甲基氨基甲酰基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙基、2-羟基-丙基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、氧杂环丁烷-3-基甲基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基、氨基甲酰基、(氧杂环丁烷-2-基)-甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基、3-羟基丙酰基和N,N-二甲基氨磺酰基;
每个R4独立地选自卤素、甲基和羟基-甲基;
R5选自氢和甲基;
R6选自氢、甲氧基和卤素;
R7选自氢、氟、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;且
R8选自氰基;
或其药学上可接受的盐。
实施方案3.根据实施方案1所述的式I的化合物,
其中
n选自0或1;
R1选自:
R2选自氯、甲基、氢、氟和甲氧基;
R3a选自氰基-甲基、2-羟基-乙基、1-羟基丙烷-2-基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙酰基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、氨基-羰基-甲基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、二甲基氨基甲酰基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙基、2-羟基-丙基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、氧杂环丁烷-3-基甲基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基、氨基甲酰基、(氧杂环丁烷-2-基)-甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基、3-羟基丙酰基和N,N-二甲基氨磺酰基;
每个R4独立地选自卤素、甲基和羟基-甲基;
R5选自氢和甲基;
R6选自氢和卤素;且
R7选自氢、氟、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;
或其药学上可接受的盐。
实施方案4.根据实施方案1所述的式I的化合物,
其中
n选自0或1;
R1选自:
R2选自氯、甲基、氢、氟和甲氧基;
R3a选自氰基-甲基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙酰基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、氨基-羰基-甲基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、二甲基氨基甲酰基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、氧杂环丁烷-3-基甲基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基、氨基甲酰基、(氧杂环丁烷-2-基)-甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基、3-羟基丙酰基和N,N-二甲基氨磺酰基;
每个R4独立地选自卤素、甲基和羟基-甲基;
R5选自氢和甲基;
R6选自氢和卤素;且
R7选自氢、氟、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;
或其药学上可接受的盐。
实施方案5.根据实施方案1所述的式I的化合物,
其中
n选自0或1;
R1选自:
R2选自氯、甲基、氢、氟和甲氧基;
R3a选自3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-氟丙酰基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、氨基-羰基-甲基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、二甲基氨基甲酰基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、氧杂环丁烷-3-基甲基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基、氨基甲酰基、(氧杂环丁烷-2-基)-甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基、3-羟基丙酰基和N,N-二甲基氨磺酰基;
每个R4独立地选自卤素、甲基和羟基-甲基;
R5选自氢和甲基;
R6选自氢和卤素;且
R7选自氢、氟、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;
或其药学上可接受的盐。
实施方案6.根据实施方案1所述的式I的化合物,
其中
n选自0或1;
R1选自:
R2选自氯、甲基、氢、氟和甲氧基;
R3a选自3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-氟丙酰基、甲基-磺酰基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、二甲基氨基甲酰基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、氨基甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基、3-羟基丙酰基和N,N-二甲基氨磺酰基;
每个R4独立地选自卤素、甲基和羟基-甲基;
R5选自氢和甲基;
R6选自氢和卤素;且
R7选自氢、氟、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;
或其药学上可接受的盐。
实施方案7.根据实施方案1所述的式I的化合物,
其中
n选自0或1;
R1选自:
R2选自氯、甲基、氢、氟和甲氧基;
R3a选自3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-氟丙酰基、二甲基氨基甲酰基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、氨基甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基和3-羟基丙酰基;
每个R4独立地选自卤素、甲基和羟基-甲基;
R5选自氢和甲基;
R6选自氢和卤素;且
R7选自氢、氟、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;
或其药学上可接受的盐。
实施方案8.根据实施方案1所述的式I的化合物,
其中
n选自0或1;
R1选自:
R2选自氯和甲氧基;
R3a选自3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-氟丙酰基、二甲基氨基甲酰基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、氨基甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基和3-羟基丙酰基;
每个R4独立地选自卤素、甲基和羟基-甲基;
R5选自氢和甲基;
R6选自氢和卤素;且
R7选自氢、氟、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;
或其药学上可接受的盐。
实施方案9.根据实施方案1所述的式I的化合物,
其中
n选自0或1;
R1选自:
R2选自氯和甲氧基;
R3a选自3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-氟丙酰基、二甲基氨基甲酰基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、氨基甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基和3-羟基丙酰基;
每个R4独立地选自卤素、甲基和羟基-甲基;
R5选自氢和甲基;
R6是氢;且
R7是氢;
或其药学上可接受的盐。
实施方案10.根据实施方案1所述的式I的化合物,
其中
n选自0或1;
R1选自:
R2选自氯和甲氧基;
R3a选自3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-氟丙酰基、二甲基氨基甲酰基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、氨基甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基和3-羟基丙酰基;
每个R4独立地选自卤素、甲基和羟基-甲基;
R5是甲基;
R6是氢;且
R7是氢;
或其药学上可接受的盐。
实施方案11.根据实施方案1所述的式I的化合物,
其中
n选自0或1;
R1选自:
R2是氯;
R3a选自3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-氟丙酰基、二甲基氨基甲酰基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、氨基甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基和3-羟基丙酰基;
每个R4独立地选自卤素、甲基和羟基-甲基;
R5是甲基;
R6是氢;且
R7是氢;
或其药学上可接受的盐。
实施方案12.根据实施方案1所述的式I的化合物,
其中
n选自0或1;
R1选自:
R2是氯;
R3a选自3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-氟丙酰基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、2-氨基乙酰基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基和3-羟基丙酰基;每个R4独立地选自卤素、甲基和羟基-甲基;
R5是甲基;
R6是氢;且
R7是氢;
或其药学上可接受的盐。
实施方案13.式Ie的化合物:
其中
R1选自:
R2选自氯、甲基、氟和甲氧基;
R3a选自氰基-甲基、2-羟基-乙基、1-羟基丙烷-2-基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙酰基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、氨基-羰基-甲基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、二甲基氨基甲酰基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙基、2-羟基-丙基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、氧杂环丁烷-3-基甲基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基、氨基甲酰基、(氧杂环丁烷-2-基)-甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基、3-羟基丙酰基和N,N-二甲基氨磺酰基;
R4a是氢;
R4b选自氢和氟;
R5选自氢和甲基;
R6选自氢和氟;
R7选自氢、氟、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;且
R8是氰基;
或其药学上可接受的盐。
实施方案14.根据实施方案13所述的式Ie的化合物,
其中
R1选自:
R2选自氯、甲基、氟和甲氧基;
R3a选自氰基-甲基、2-羟基-乙基、1-羟基丙烷-2-基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙酰基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、氨基-羰基-甲基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、二甲基氨基甲酰基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙基、2-羟基-丙基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、氧杂环丁烷-3-基甲基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基、氨基甲酰基、(氧杂环丁烷-2-基)-甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基、3-羟基丙酰基和N,N-二甲基氨磺酰基;
R4a是氢;
R4b是氟;
R5是甲基;
R6选自氢和氟;
R7选自氢、氟、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;且
R8是氰基;
或其药学上可接受的盐。
实施方案15.根据实施方案13所述的式Ie的化合物,
其中
R1选自:
R2选自氯、甲基、氟和甲氧基;
R3a选自氰基-甲基、2-羟基-乙基、1-羟基丙烷-2-基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙酰基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、氨基-羰基-甲基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、二甲基氨基甲酰基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙基、2-羟基-丙基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、氧杂环丁烷-3-基甲基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基、氨基甲酰基、(氧杂环丁烷-2-基)-甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基、3-羟基丙酰基和N,N-二甲基氨磺酰基;
R4a是氢;
R4b是氟;
R5是甲基;
R6选自氢和氟;且
R7选自氢、CF3、CH2OH和甲基;
或其药学上可接受的盐。
实施方案16.根据实施方案13所述的式Ie的化合物,
其中
R1选自:
R2选自氯、甲基、氟和甲氧基;
R3a选自氰基-甲基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙酰基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、氨基-羰基-甲基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、二甲基氨基甲酰基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、氧杂环丁烷-3-基甲基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基、氨基甲酰基、(氧杂环丁烷-2-基)-甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基、3-羟基丙酰基和N,N-二甲基氨磺酰基;
R4a是氢;
R4b是氟;
R5是甲基;
R6选自氢和氟;且
R7选自氢、CF3、CH2OH和甲基;
或其药学上可接受的盐。
实施方案17.根据实施方案13所述的式Ie的化合物,
其中
R1选自:
R2选自氯、甲基、氟和甲氧基;
R3a选自氰基-甲基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-氟丙酰基、甲基-磺酰基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、二甲基氨基甲酰基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、氨基甲酰基、(氧杂环丁烷-2-基)-甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基、3-羟基丙酰基和N,N-二甲基氨磺酰基;
R4a是氢;
R4b是氟;
R5是甲基;
R6选自氢和氟;且
R7选自氢、CF3、CH2OH和甲基;
或其药学上可接受的盐。
实施方案18.根据实施方案13所述的式Ie的化合物,
其中
R1选自:
R2选自氯、甲基、氟和甲氧基;
R3a选自氰基-甲基、甲基-磺酰基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(S)-2-羟基丙酰基、乙酰基、氨基甲酰基、(氧杂环丁烷-2-基)-甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基和3-羟基丙酰基;
R4a是氢;
R4b是氟;
R5是甲基;
R6选自氢和氟;且
R7选自氢、CF3、CH2OH和甲基;
或其药学上可接受的盐。
实施方案19.药物组合物,其包含实施方案1-18中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
实施方案20.组合产品(combination),其包含实施方案1-18中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种治疗活性剂,例如,选自以下的治疗活性剂:
i)PI3K抑制剂,例如BKM120[即5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺]或BYL719[即(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺];
ii)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族的成员、MEK、ERK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt的成员和Ras/MAPK家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物;例如Dabrafenib、Encorafenib或LEE011(即7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺);和
iii)mTOR抑制剂,例如依维莫司。
实施方案20a.组合产品,其包含实施方案1-18中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种治疗活性剂,例如PI3K抑制剂,例如BKM120[即5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺]或BYL719[即(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺。
实施方案20b.组合,其包含实施方案1-18中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种治疗活性剂,例如靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族的成员、MEK、ERK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt的成员和Ras/MAPK家族成员、和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物;例如Dabrafenib、Encorafenib或LEE011(即7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺)。
实施方案20c.组合,其包含实施方案1-18中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种治疗活性剂,例如mTOR抑制剂,例如依维莫司。
实施方案21.实施方案1-18中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,用作药剂。
实施方案22.实施方案1-18中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,用于治疗由MEK活性介导的障碍或疾病,例如选自以下的疾病或障碍:卵巢癌、肾癌、***癌、乳腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、肺癌、胰腺癌、胃癌和选自横纹肌肉瘤、滑囊肉瘤和尤因肉瘤的软组织肉瘤;特别是黑素瘤、胰腺癌、结肠癌、肺癌、肾癌和卵巢癌。
实施方案23.实施方案1-18中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途,所述药剂用于治疗由MEK活性介导的障碍或疾病例如如选自以下的疾病或障碍:卵巢癌、肾癌、***癌、乳腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、肺癌、胰腺癌、胃癌和选自横纹肌肉瘤、滑囊肉瘤和尤因肉瘤的软组织肉瘤;特别是黑素瘤、胰腺癌、结肠癌、肺癌、肾癌和卵巢癌。
实施方案24.根据实施方案19所述的药物组合物,其用于治疗由MEK活性介导的障碍或疾病,例如选自以下的疾病或障碍:卵巢癌、肾癌、***癌、乳腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、肺癌、胰腺癌、胃癌和选自横纹肌肉瘤、滑囊肉瘤和尤因肉瘤的软组织肉瘤;特别是黑素瘤、胰腺癌、结肠癌、肺癌、肾癌和卵巢癌。
实施方案25.治疗MEK介导的障碍的方法,其包括给需要其的患者施用治疗有效量的实施方案1-18中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
实施方案26.根据实施方案25所述的方法,其中所述的MEK介导的障碍选自卵巢癌、肾癌、***癌、乳腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、肺癌、胰腺癌、胃癌和选自横纹肌肉瘤、滑囊肉瘤和尤因肉瘤的软组织肉瘤;特别是黑素瘤、胰腺癌、结肠癌、肺癌、肾癌和卵巢癌。
另一些实施方案:
式(I)的化合物或式(Ie)的化合物中存在的优选的取代基如下文所定义。取代基的定义适用于终产物和相应的中间体。另外,下文所提供的取代基的定义可以进行任意组合,例如优选的取代基R3a与优选的取代基R4组合。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物,其中n是0。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物,其中n是1。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物,其中R1是
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R1是
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)或式(Ie)的化合物,其中R1是
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R1是
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R1是
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R1是
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R1是
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R1是
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R2是氯。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R2是甲基。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R2是氢。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R2是氟。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R2是甲氧基。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R3a选自氰基-甲基、2-羟基-乙基、1-羟基丙烷-2-基、2-甲氧基-乙基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、氨基-羰基-甲基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙基、2-羟基-丙基、氧杂环丁烷-3-基甲基和2-氨基-2-氧代乙基;特别是氰基-甲基、2-甲氧基-乙基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、氨基-羰基-甲基、氧杂环丁烷-3-基甲基和2-氨基-2-氧代乙基;例如氰基-甲基。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R3a选自3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-氟丙酰基、二甲基氨基甲酰基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、氨基甲酰基、(氧杂环丁烷-2-基)-甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基和3-羟基丙酰基;特别是3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-羟基乙酰基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基和3-羟基丙酰基;例如2-羟基乙酰基。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R3a选自甲基-磺酰基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基和N,N-二甲基氨磺酰基。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R3a选自甲基-磺酰基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基和N,N-二甲基氨磺酰基。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R3a选自二甲基氨基甲酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基和氨基甲酰基。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物,其中R4是氢。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物,其中R4是卤素、特别是氟。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物,其中R4是甲基或羟基-甲基。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R5是氢。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R5是甲基。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R6是氢。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R6是甲氧基。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R6是卤素、特别是氟。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R7选自氟、环丙基、CF3和CH2OH。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R7是氢。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的化合物或式(Ie)的化合物,其中R7是甲基。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(Ie)的化合物,其中R4a是氢。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(Ie)的化合物,其中R4a是甲基。
在一个实施方案中,本发明的化合物是如本文所定义的式(Ie)的化合物,其中R4b是氟。
另一些实施方案:
实施方案1”.式I的化合物:
n选自0、1、2和3;
R1选自:
R2选自氯和甲氧基;
R3a选自氰基-甲基、2-羟基-乙基、1-羟基丙烷-2-基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙酰基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、氨基-羰基-甲基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、二甲基氨基甲酰基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙基、2-羟基-丙基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、氧杂环丁烷-2-基、2-氨基乙酰基、氧杂环丁烷-3-基甲基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基和氨基甲酰基;
R4选自氢、卤素、甲基和羟基-甲基;且任选地,两个R4基团与它们所连接的碳原子一起形成–(CH2)2-3–;
R5选自氢和甲基;
R6选自氢和卤素;
R7选自氢、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;且
R8选自氰基;或其药学上可接受的盐。
实施方案2”.实施方案1”的化合物,其是式Ia的化合物:
其中:
R2选自氯和甲氧基;
R3a选自2-羟基-乙基、1-羟基丙烷-2-基、2-甲氧基-乙基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-氟丙酰基、2-羟基-丙基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、氧杂环丁烷-2-基、二甲基氨基甲酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、(S)-2-羟基丙酰基、氧杂环丁烷-3-基甲基、2-氨基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、2-羟基乙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基和氨基甲酰基;
R4选自氢、甲基和羟基-甲基;
R5选自氢和甲基;
R6选自氢和氟;
R7选自氢、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;且
R8选自氰基;或其药学上可接受的盐。
实施方案3”.实施方案2”的化合物,其选自:
实施方案4”.实施方案1”的化合物,其是式Ib的化合物:
其中:
n选自0、1和2;
R1选自:
R2选自氯和甲氧基;
R3a选自氰基-甲基、2-羟基-乙基、1-羟基丙烷-2-基、2-甲氧基-乙基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、2-氟丙酰基、2-羟基-丙基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙基、2-乙酰氧基乙酰基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、二甲基氨基甲酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、(S)-2-羟基丙酰基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基甲基、2-氨基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、2-羟基乙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基和氨基甲酰基;
R4选自氢、甲基和羟基-甲基;
R5选自氢和甲基;
R7选自氢、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;且
R8选自氰基;或其药学上可接受的盐。
实施方案5”.实施方案4”的化合物,其选自:
实施方案6”.实施方案1”的化合物,其是式Ic的化合物:
其中:
n选自0、1、2和3;
R2选自氯和甲氧基;
R4选自氟;且任选地,两个R4基团与它们所连接的碳原子一起形成–(CH2)2-3–;
R5选自氢和甲基;
R6选自氢和氟;且
R7选自氢、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;或其药学上可接受的盐。
实施方案7”.实施方案6”的化合物或其药学上可接受的盐,其选自:
实施方案8”.实施方案1”的化合物,其是式Id的化合物:
其中:
n选自0、1、2和3;
R2选自氯和甲氧基;
R3a选自2-羟基-乙基、1-羟基丙烷-2-基、2-甲氧基-乙基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、2-羟基-丙基、2-乙酰氧基乙酰基、2-氟丙酰基、环丙基-磺酰基、氧杂环丁烷-2-基、异丙基-磺酰基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、二甲基氨基甲酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、(S)-2-羟基丙酰基、氧杂环丁烷-3-基甲基、2-氨基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、2-羟基乙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基和氨基甲酰基;
R4选自氟;且任选地,两个R4基团与它们所连接的碳原子一起形成–(CH2)2-3–;
R5选自氢和甲基;
R6选自氢和氟;且
R7选自氢、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;或其药学上可接受的盐。
实施方案9”.实施方案8”的化合物或其药学上可接受的盐,其选自:
实施方案10”.实施方案1”的化合物,其是式Ie的化合物:
其中:
R1选自:
R2选自氯和甲氧基;
R3a选自2-羟基-乙基、1-羟基丙烷-2-基、2-甲氧基-乙基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、2-羟基-丙基、2-乙酰氧基乙酰基、2-氟丙酰基、环丙基-磺酰基、氧杂环丁烷-2-基、异丙基-磺酰基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、二甲基氨基甲酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、(S)-2-羟基丙酰基、氧杂环丁烷-3-基甲基、2-氨基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、2-羟基乙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基和氨基甲酰基;
R4a选自氢和甲基;
R4b选自氢和氟;
R5选自氢和甲基;
R6选自氢和氟;
R7选自氢、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;且
R8选自氰基;或其药学上可接受的盐。
实施方案11”.实施方案10”的化合物或其药学上可接受的盐,其选自:
实施方案12”.药物组合物,其包含实施方案1”的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
实施方案13”.实施方案12”的药物组合物,其用于治疗由MEK活性介导的障碍或疾病。
实施方案14”.治疗MEK介导的障碍的方法,其包括给需要其的患者施用治疗有效量的实施方案1”的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
实施方案15”.实施方案14”的方法,其中所述MEK介导的障碍选自***癌、乳腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、肺癌、胰腺癌、胃癌和选自横纹肌肉瘤、滑囊肉瘤和尤因肉瘤的软组织肉瘤。
药理学和效用
过度增殖性疾病如癌症和炎症正在受到科学界的众多关注,并且强烈需要发现在治疗过度增殖性疾病方面提供治疗益处的化合物。在这方面,已经进行了至多努力来鉴定和靶向于在这些疾病中起作用的特定机制。
所关注的一个目标是已知在细胞增殖和分化中起重要作用的促***原活化蛋白(MAP)激酶级联的过度活化。当生长因子与其受体酪氨酸激酶结合时该途径可被活化。这种相互作用促进RAS与RAF结合并且启动MEK(MAP激酶)至ERK的磷酸化级联。已知抑制这种途径在治疗过度增殖性疾病中是有益的。MEK是有吸引力的治疗靶标,因为仅有的已知的MEK磷酸化底物是MAP激酶、ERK1和ERK2。已经在胰腺、结肠、肺、肾和卵巢原发性肿瘤样品中发现了MEK/ERK的组成型活化。
MEK的磷酸化增加其对ERK的亲和力和催化活性以及其对ATP的亲和力。本发明描述了通过调节ATP结合和MEK与ERK的结合(通过为ATP竞争性的机制)抑制MEK活性的化合物。
已经在许多疾病模型中证实了MEK活化,其提示抑制MEK可以在各种疾病中具有潜在的治疗益处,所述疾病例如疼痛(参见,例如以下文献中所述的在疼痛模型中的功效的证据:J.Neurosci.22:478,2002;Acta Pharmacol Sin.26:7892005;Expert Opin TherTargets.9:699,2005;和Mol.Pain.2:2,2006);中风(参见,例如以下文献中所述的通过抑制MEK在针对缺血性脑损伤的显著性保护作用的中风模型中的功效的证据:J.Pharmacol.Exp.Ther.304:172,2003;和Brain Res.996:55,2004);糖尿病(参见,例如Am.J.Physiol.Renal.286,F1202004中所述的在糖尿病并发症中的证据);炎症(参见,例如Biochem Biophy.Res.Com.268:647,2000中所述的在炎症模型中的功效的证据);和关节炎(参见,例如J.Clin.Invest.116:163.2006中所述的在实验性骨关节炎和关节炎中的功效的证据)。
本发明涉及能抑制MEK活性的化合物。本发明还提供了用于制备本发明的化合物的方法和包含这类化合物的药物制剂。本发明的另一个方面涉及治疗MEK介导的障碍的方法,其包括给需要其的患者施用治疗有效量的如发明概述中所定义的式I的化合物。
在一些实施方案中,本发明涉及上述方法,其中所述MEK介导的障碍是癌症,其选自、但不限于:血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤;支气管癌、鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、细支气管肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤(chondromatous hanlartoma)、间皮瘤(inesothelioma)、食管鳞状细胞癌、平滑肌肉瘤、平滑肌肉瘤、导管腺癌(ductaladenocarcinoma)、胰岛素瘤、胰升糖素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤、胃和小肠类癌瘤、腺癌、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤、管状腺瘤、绒毛状腺瘤(villous adenoma)、错构瘤、维尔姆斯瘤[肾母细胞瘤、白血病、膀胱和尿道鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌、***瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌(teratocareinoma)、绒毛膜癌、***癌、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、骨原性肉瘤(骨肉瘤)、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤、骨瘤、肉芽肿、黄色瘤、变形性骨炎(osteitis defornians)、脑膜瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤(glioblastoma multiform)、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、子宫内膜癌、***、肿瘤前宫颈发育异常(pre-tumor cervical dysplasia)、卵巢癌、浆液囊性腺癌、粘液囊性腺癌、粒层-鞘细胞瘤(granulosa-thecal cell tumor)、塞-莱细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤、上皮内癌、腺癌、黑素瘤)、***透明细胞癌、葡萄簇状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管癌、急性和慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病(myeloproliferative disease)、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、基底细胞癌、痣、发育不良痣、血管瘤、瘢痕瘤、银屑病和神经母细胞瘤;特别是卵巢癌、肾癌、***癌、乳腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、肺癌、胰腺癌、胃癌和选自横纹肌肉瘤、滑囊肉瘤和尤因肉瘤的软组织肉瘤;优选胰腺癌、结肠癌、肺癌、肾癌和卵巢癌。
本发明的化合物还可以用于治疗与MEK过度活化有关的其它疾病或病症。因此,作为另一个方面,本发明涉及治疗选自以下的障碍的方法:异种移植物(细胞(cellos)、皮肤、四肢、器官或骨髓移植物)排斥;骨关节炎;类风湿性关节炎;囊性纤维化;糖尿病的并发症(包括糖尿病性视网膜病变和糖尿病肾病);肝肿大;心脏肥大;中风(例如急性病灶性缺血性卒中(acute focal ischemic stroke)和全脑缺血(global cerebral ischemia));心力衰竭;败血症性休克;哮喘;慢性阻塞性肺病;阿尔茨海默病;和慢性疼痛或神经性疼痛。
对本发明的目的而言,术语“慢性疼痛”包括但不限于特发性疼痛和与慢性酒精中毒、维生素缺乏、***或甲状腺功能减退症相关的疼痛。慢性疼痛与大量病症相关,包括但不限于炎症和术后痛。
本文所用的术语“神经性疼痛”与大量病症相关,包括但不限于炎症、术后痛、幻肢痛、烧灼痛(burn pain)、痛风、三叉神经痛、急性疱疹性和疱疹后疼痛(acute herpeticand postherpetic pain)、灼痛、糖尿病性神经病、丛撕脱伤(plexus avulsion)、神经瘤、脉管炎、病毒感染、挤压伤、缩窄性损伤(constriction injury)、组织损害、肢体切断术和外周神经***与中枢神经***之间的神经损伤。
本发明的化合物还可以作为抗病毒药用于治疗病毒感染,例如HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、人***瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)。
本发明的化合物还可以用于治疗再狭窄、银屑病、变应性接触性皮炎、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化和炎性肠病例如克隆病和溃疡性结肠炎。
本发明的MEK抑制剂可以与另一种药理学活性化合物组合使用或者与两种或更多种另外的药理学活性化合物组合使用,特别是用于治疗癌症。例如,如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种选自以下的活性剂同时、相继或分别施用:化疗剂,例如有丝***抑制剂如紫杉烷、长春花生物碱、紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春碱、长春烯碱或长春氟宁;和其它抗癌药,例如顺铂、5-氟尿嘧啶或5-氟-2-4(1H,3H)-嘧啶二酮(5FU)、氟他胺或吉西他滨。
这类组合可以在疗法中提供显著的优势,包括协同活性。
在一些实施方案中,本发明涉及上述方法,其中所述化合物被肠胃外施用。
在一些实施方案中,本发明涉及上述方法,其中所述化合物被肌内、静脉内、皮下、口服、肺、鞘内、局部或鼻内施用。
在一些实施方案中,本发明涉及上述方法,其中所述化合物被全身施用。
在一些实施方案中,本发明涉及上述方法,其中所述患者是哺乳动物。
在一些实施方案中,本发明涉及上述方法,其中所述患者是灵长类动物。
在一些实施方案中,本发明涉及上述方法,其中所述患者是人。
在另一个方面,本发明涉及治疗MEK介导的障碍的方法,其包括以下步骤:给需要其的患者施用治疗有效量的化疗剂和治疗有效量的如发明概述中所定义的式I的化合物的组合。
药物组合物
在另一个方面,本发明提供药学上可接受的组合物,其包含与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的治疗有效量的一种或多种上述化合物。如下文详细描述的那样,可以将本发明的药物组合物专门配制成以固体或液体形式施用,包括适于以下施用的那些:(1)口服施用,例如,灌服(drenches)(水性或非水性的溶液或混悬液)、片剂、例如目标在于***、舌下和全身吸收的那些、大丸剂(boluses)、粉末、颗粒、应用于舌的糊剂;(2)肠胃外施用,例如,通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射施用,例如,以无菌的溶液或混悬液、或持续释放制剂的形式施用;(3)局部应用,例如,以应用于皮肤的乳膏剂、软膏剂或控制释放贴剂或喷雾剂应用;(4)***内或直肠内施用,例如,以***栓、乳膏剂或泡沫的形式施用;(5)舌下施用;(6)眼施用;(7)透皮施用;(8)鼻施用;(9)肺施用;或(10)鞘内施用。在一个实施方案中,药物制剂包含具有任选地与至少一种赋形剂(例如表面活性剂)混合的、被包埋在聚合物或聚合物混合物中的作为活性成分的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的固体分散体。适合的聚合物的实例有PVP k30、PVP-VA 64、HPMC E3、HPMC-ASLF、HPMC P、Eudragit EPO、Eudragit L100、Soluplus或PEG8000。适合的赋形剂的实例有SLS、Cremophor EL、维生素E TPGS、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188或Solutol HS15。
本文所用的术语“治疗有效量”意指以适用于任意医学治疗的合理的益处/风险比至少在动物的细胞亚群中有效地产生一些所需的治疗效果的化合物、物质或包含本发明的化合物的组合物的量。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指在正确的医学判断范围内适合用于接触人和动物组织而没有过度的毒性、刺激性、***反应或其它问题或并发症、匹配有合理的益处/风险比的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”意指在将主题化合物从身体的一个器官或部分携带或转运至身体的另一个器官或部分中所涉及的药学上可接受的物质、组合物或介质,例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制备助剂(例如润滑剂、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌、或硬脂酸)、或包封材料的溶剂。在与制剂的其它成分相容和对患者无害的含义上每种载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的物质的一些实例包括:(1)糖,例如乳糖、葡萄糖和蔗糖;(2)淀粉,例如玉米淀粉和马铃薯淀粉;(3)纤维素及其衍生物,例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素;(4)西黄蓍胶粉;(5)麦芽;(6)明胶;(7)滑石粉;(8)赋形剂,例如可可脂和栓剂蜡;(9)油,例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油;(10)二醇,例如丙二醇;(11)多元醇,例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇;(12)酯,例如油酸乙酯和月桂酸乙酯;(13)琼脂;(14)缓冲剂,例如氢氧化镁和氢氧化铝;(15)海藻酸;(16)无热原的水;(17)等渗盐水;(18)林格氏液;(19)乙醇;(20)pH缓冲溶液;(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐;和(22)药物制剂中使用的其它无毒的相容性物质。
如上所述,本发明的化合物的一些实施方案可含义碱性官能团,例如氨基或烷氨基,因此能与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。在这一方面,术语“药学上可接受的盐”是指相对无毒的本发明的化合物的无机酸和有机酸的加成盐。这些盐可以在施用介质或剂型制备方法中原位制备或通过分开地使纯化的游离碱形式的本发明的化合物与适合的有机或无机酸反应并且在随后的纯化过程中分离由此形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。(参见,例如,Berge等人(1977)"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.66:1-19)。
主题化合物的药学上可接受的盐包括化合物的常规的无毒的盐或季铵盐,例如由无毒的有机酸或无机酸形成的盐。例如,这类常规的无毒的盐包括衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些;和由有机酸制备的盐,所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸(isothionic acid)等。
在另一些情况中,本发明的化合物可含有一个或多个酸性官能团,因此能与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”在这些情况中是指本发明的化合物的相对无毒的无机和有机碱的加成盐。这些盐同样可以在施用介质或剂型制备方法中原位制备或通过分开地使纯化的游离酸形式的本发明的化合物与适合的碱例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、与氨或与药学上可接受的有机伯、仲或叔胺反应来制备。代表性的碱金属或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见,例如,Berge等人,上文)。
组合物中还可以存在湿润剂、乳化剂和润滑剂,例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁、以及着色剂、释放剂(release agent)、包衣衣料、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括:(1)水溶性抗氧化剂,例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等;(2)油溶性抗氧化剂,例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等;和(3)金属螯合剂,例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括适合于口服、鼻、局部(包括***和舌下)、直肠、***和/或肠胃外施用的那些。制剂可以便利地以单位剂型存在,可以通过制药领域众所周知的任意方法制备。可以与载体材料合并以产生单个剂型的活性成分的量将根据待治疗的宿主、具体施用方式的不同而改变。可以与载体材料合并以产生单个剂型的活性成分的量一般是产生治疗效果的化合物的量。通常,除100%外,该用量将在0.1%-约99%的活性成分、优选约5%-约70%、最优选约10%-约30%的范围内。
在一些实施方案中,本发明的制剂包含:赋形剂,其选自环糊精、纤维素类、脂质体、胶束形成剂,例如胆汁酸、和聚合物载体,例如聚酯和聚酐;和本发明的化合物。在一些实施方案中,上述的制剂使得本发明的化合物可口服利用。
制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分混合的步骤。通常,通过均匀和紧密地混合本发明的化合物与液体载体或固体载体细粉或它们两者、然后(如果必要)使产物成形来制备制剂。
适合用于口服施用的制剂可以是胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(lozenge)(使用矫味基质,通常是蔗糖和***胶或西黄蓍胶)、粉末、颗粒的形式,或者式在水性或非水性液体中的溶液或混悬液的形式,或者是水包油型或油包水型乳剂的形式,或者是酏剂或糖浆剂的形式,或者是软锭剂(pastille)(使用惰性基质,例如明胶和甘油、或蔗糖和***胶)的形式和/或是漱口液(mouth wash)等,它们各自含有既定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式施用。
在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸(dragee)、粉末、颗粒、trouches等)中,将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙、和/或以下任意一种混合:(1)填充剂或增量剂,例如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸;(2)粘合剂,例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或***胶;(3)保湿剂,例如甘油;(4)崩解剂,例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、一些硅酸盐和碳酸钠;(5)溶解阻滞剂,例如石蜡;(6)吸收促进剂,例如季铵化合物和表面活性剂,例如泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠;(7)湿润剂,例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子型表面活性剂;(8)吸收剂,例如白陶土和膨润土粘土;(9)润滑剂,例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸及其混合物;(10)着色剂,和(11)控制释放剂,例如交联聚维酮或乙基纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况中,药物组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物还可以作为填充物用在使用填充剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬壳明胶胶囊中。
可以通过压制或模制、任选地使用一种或多种辅助成分制备片剂。压制片可以使用粘合剂(例如,明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如,羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。模制片可以通过在适合的机器中模制使用惰性液体稀释剂湿润的化合物粉末的混合物来制备。
可以任选地使用包衣和外壳例如肠溶衣或药物配制领域众所周知的其它包衣来给本发明的药物组合物的片剂和其它固体剂型例如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒刻痕或制备它们。还可以以提供所需释放性质的不同比例使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球来配制它们以提供其中活性成分的缓慢释放或控制释放。可以将它们配制用于迅速释放,例如冷冻干燥。可以将它们通过例如用截留细菌的滤器过滤或通过在使用前即刻可溶于无菌水或一些其它无菌可注射媒介物中的形式的无菌固体组合物中掺入灭菌剂来将它们灭菌。这些组合物还可以任选地包含遮光剂且可以是仅在胃肠道的某些部分或优选在胃肠道的某些部分释放、任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。如果适宜,活性成分还可以是微囊化形式,其具有上述赋形剂中的一种或多种。
用于口服施用的本发明的化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除活性成分外,液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯、及其混合物。
除惰性稀释剂外,口服组合物还可以包含佐剂(adjuvant),例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物外,混悬液还可以含有助悬剂,例如乙氧基化异硬脂醇类、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶、及其混合物。
可以将用于直肠或***施用本发明的药物组合物的制剂制成栓剂,其可以通过混合一种或多种本发明的化合物与一种或多种适合的非刺激性赋形剂或载体来制备,所述非刺激性赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯,所述栓剂在室温下为固体,但在体温下为液体,因此在直肠或***腔内会熔化并且释放活性化合物。
适合于***施用的本发明的制剂还包括含有本领域已知适宜的载体的***栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂。
用于局部或透皮施用本发明的化合物的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与可能需要的任意防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
除本发明的活性化合物外,软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶还可以含有赋形剂,例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石粉和氢氧化锌、或其混合物。
除本发明的化合物外,粉末和喷雾剂还可以含有赋形剂例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾剂还可以含有常用的抛射剂例如氯氟烃和挥发性的未取代的烃例如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有向身体提供本发明的化合物的控制递送的附加优势。这类剂型可通过将化合物溶解或分散于适当的媒介物中来制备。也可以使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的流动。这类流动的速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或明胶中来控制。
在本发明的范围内也关注眼科制剂、眼软膏剂、粉末、溶液等。
适合用于肠胃外施用的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性的溶液、分散液、混悬液或乳剂,或者可以在使用前即刻重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末,其可以含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期的接受者等渗的溶质或者助悬剂或增稠剂。
可以用在本发明的药物组合物中的适合的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物、植物油例如橄榄油、和可注射的有机酯例如油酸乙酯。适当的流动性可以例如通过使用包衣材料例如卵磷脂、在分散液的情况下通过维持所需的粒度、和通过使用表面活性剂来维持。
这些组合物还可以含有佐剂,例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等确保防止微生物对主题化合物的作用。在组合物中包含等渗剂例如糖、氯化钠等可能也是符合需要的。此外,可以通过包含延迟吸收的物质例如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射的药物形式的延长吸收。
在一些情况中,为了延长药物的作用,减缓药物从皮下或肌内注射的吸收是符合需要的。这可以通过使用水溶性差的结晶性或无定形的物质的液体混悬液来实现。药物的吸收速率随即取决于其溶出速率,溶出速率进而可以取决于晶体粒度和晶形。或者,通过将药物溶解或混悬在油介质中来实现肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。
通过在生物可降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主题化合物的微囊基质来制备可注射的储库形式。根据药物与聚合物的比例和所用具体聚合物的性质,可以控制药物释放的速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也通过将药物网罗在与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备可注射的储库制剂。
当将本发明的化合物作为药物施用于人和动物时,它们可以以其本身的形式或以药物组合物的形式被给予,所述药物组合物含有例如0.1-99%(更优选10-30%)活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明的制剂可以通过口服、肠胃外、局部或直肠给予。它们当然以适合于各施用途径的形式被给予。例如,它们以片剂或胶囊形式、通过注射、吸入、洗眼液、软膏剂、栓剂等、通过注射、输注或吸入施用;通过洗剂或软膏剂局部施用;以及通过栓剂直肠施用。优选口服施用。
本文所用的术语“肠胃外施用”意指肠内和局部施用以外的施用方式,通常通过注射进行,包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文所用的术语“全身施用”、“外周施用”意指不是直接进入中枢神经***的化合物、药物或其它物质的施用,以便它进入患者***并且因此历经代谢或其它类似的过程,例如,皮下施用。
为了治疗,可以通过任意适合的施用途径将这些化合物施用于人和其它动物,包括口服、鼻(例如通过喷雾剂)、直肠、***内、肠胃外、脑池内的和局部(例如通过粉末、软膏剂或滴剂)施用,包括***和舌下施用。
与选择的施用途径无关,可以通过本领域技术人员公知的常规方法将可以以适合的水合形式使用的本发明的化合物和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型。
可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平,以便获得针对特定患者有效地实现的所需的治疗响应的活性成分的量、组合物和施用方式,同时对该患者无毒。
选择的剂量水平取决于各种因素,包括所用的具体的本发明化合物或其酯或盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用的具体化合物的***或代谢速率、吸收的速率和程度、治疗持续期限、用于与所用的具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或物质、待治疗的患者的年龄、性别、体重、病情、一般健康状况和既往医学史等医学领域众所周知的因素。
本领域具有普通技术的临床医师或兽医能容易地确定并开具所需的药物组合物的有效量。例如,临床医师或兽医可以以低于实现期望治疗效果所需的水平开始药物组合物中所用的本发明化合物的剂量并且逐步增加剂量,直到实现期望的效果。
通常,本发明的化合物的适合的日剂量是为有效地产生治疗效果的最低剂量的量。这类有效剂量通常取决于上文所述的因素。一般而言,当用于所给出的镇痛效果时,对于患者而言本发明的化合物的口服、静脉内、脑室内和皮下剂量为约0.0001-约100mg/kg体重/天。
如果需要,可以将活性化合物的有效日剂量在全天中以适宜的时间间隔分别以2、3、4、5、6或更多个分剂量的形式施用,任选地以单位剂型的形式施用。优选的给药是每天施用一次。
尽管对于本发明的化合物而言可以单独使用,但是优选的是将化合物以药物制剂(组合物)的形式施用。
与其它药物类似地,可以以任意常规方式配制本发明的化合物以在人或兽药中使用。
在另一个方面,本发明提供了药学上可接受的组合物,其包含治疗有效量的与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的一种或多种如上文所述的主题化合物。如下文详细描述的那样,可以将本发明的药物组合物专门配制成以固体或液体形式施用,包括适于以下施用的那些:(1)口服施用,例如,灌服(水性或非水性的溶液或混悬液)、片剂、大丸剂、粉末、颗粒、应用于舌的糊剂;(2)肠胃外施用,例如,通过皮下、肌内或静脉内注射施用,例如,以无菌的溶液或混悬液的形式施用;(3)局部应用,例如,以应用于皮肤、肺或粘膜的乳膏剂、软膏剂或喷雾剂的形式应用;(4)***内或直肠内施用,例如,以***栓、乳膏剂或泡沫的形式施用;(5)舌下或***施用;(6)眼施用;(7)透皮施用;或(8)鼻施用。
术语“治疗”旨在包括预防、治疗和治愈。
一般而言,接受这种治疗的患者是有需要的任意动物,包括灵长类动物,特别是人,和其它哺乳动物,例如马科动物、牛、猪和绵羊;以及家禽和宠物。
本发明的化合物可以以原样施用或者以与药学上可接受的载体的混合物的形式施用,也可以与抗微生物剂例如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类和糖肽类联合施用。因此,联合疗法包括相继、同时和分别施用活性化合物,施用方式使得当随后一个化合物被施用时第一个被施用的化合物的治疗效果尚未完全消失。
微乳化技术能改善一些亲脂性(水不溶性)药物活性剂的生物利用度。实例包括Trimetrine(Dordunoo,S.K.,等人Drug Development and Industrial Pharmacy,17(12),1685-1713,1991和REV 5901(Sheen,P.C.,等人J Pharm Sci 80(7),712-714,1991)。尤其是,微乳化通过使吸收优先定向于淋巴***而非循环***、从而避开了肝脏提供了增强的生物利用度,并且防止化合物在肝胆循环中被破坏。
虽然关注任意适合的两亲载体,但是目前优选的载体通常是具有公认为安全的(GRAS)状态并且可以溶解本发明的化合物且当溶液接触复合水相(例如人胃肠道中的复合水相)时在较迟的阶段微乳化的那些。通常,满足这些要求的两亲成分具有2-20的HLB(亲水亲油平衡)值,且它们的结构含有C-6至C-20范围内的直链脂族基团。实例有聚乙烯-乙二醇化的脂肪酸甘油酯和聚乙二醇。
可商购获得的两亲载体是特别关注的,包括Gelucire-系列、Labrafil、Labrasol或Lauroglycol(均由Gattefosse Corporation,Saint Priest,法国生产和送货)、PEG-单-油酸酯、PEG-二-油酸酯、PEG-单-月桂酸酯和二-月桂酸酯、卵磷脂、聚山梨酯80等(由美国和全世界的众多公司生产和送货)。
适合用于本发明的亲水性聚合物是易溶于水、能与形成囊泡的脂质共价连接并且在体内耐受无毒性作用(即为生物相容的)的那些。适合的聚合物包括聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(也称作聚丙交酯)、聚乙醇酸(也称为聚丙交酯)、聚乙醇酸(也称为聚乙交酯)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物和聚乙烯醇。优选的聚合物是具有约100或120道尔顿至约5,000或10,000道尔顿、更优选约300道尔顿至约5,000道尔顿的分子量的那些。在一个特别优选的实施方案中,所述聚合物是具有约100-约5,000道尔顿的分子量、更优选具有约300-约5,000道尔顿的分子量的聚乙二醇。在一个特别优选的实施方案中,所述聚合物是750道尔顿的聚乙二醇(PEG(750))。也可以通过其中的单体数来定义聚合物;本发明的一个优选的实施方案使用至少约3个单体的聚合物,例如由3个单体组成的PEG聚合物(约150道尔顿)。
可能适合用于本发明的另一些亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基唑啉(polymethoxazoline)、聚乙基唑啉(polyethyloxazoline)、聚羟基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺和衍生的纤维素例如羟甲基纤维素或羟乙基纤维素。
在一些实施方案中,本发明的制剂包含生物相容性聚合物,其选自聚酰胺、聚碳酸酯、聚烯烃、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物、聚乙烯聚合物、聚乙交酯、聚硅氧烷、聚氨基甲酸酯及其共聚物、纤维素、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、乳酸和乙醇酸的聚合物、聚酐、聚(原酸)酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)、多糖、蛋白质、聚透明质酸、聚氰基丙烯酸酯、以及其掺合物、混合物或共聚物。
环糊精是分别由希腊字母α、β或γ命名的由6、7或8个葡萄糖单元组成的环状寡糖。尚不了解存在具有低于6个葡萄糖单元的环糊精。葡萄糖单元通过α-1,4-糖苷键连接。作为糖单元的椅型构象的结果,所有仲羟基(在C-2、C-3上)位于环的一侧,而C-6上的所有伯羟基位于另一侧。作为结果,外侧面是亲水性的,使得环糊精为水溶性的。相反,环糊精的腔是疏水性的,因为它们里面有原子C-3和C-5的氢和醚样氧。这些基质使得能与各自相对疏水性的化合物复合,包括例如类固醇化合物,例如17.β.-***(参见,例如van Uden等人Plant Cell Tiss.Org.Cult.38:1-3-113(1994))。所述的复合可以通过范德华相互作业和氢键形成实现。关于环糊精化学的综述,参见Wenz,Agnew.Chem.Int.Ed.Engl.,33:803-822(1994)。
环糊精衍生物的理化性质主要取决于种类和取代度。例如,它们在水中的溶解度从不溶(例如三乙酰基-β环糊精)到147%可溶(w/v)(G-2-β环糊精)变动。此外,它们可溶解在许多有机溶剂中。环糊精的性质使得能通过增加或降低其溶解度来控制各种制剂组分的溶解度。
已经描述了大量的环糊精和它们的制备方法。例如,Parmeter(I)等人(美国专利US3,453,259)和Gramera等人(美国专利US3,459,731)描述了电中性环糊精。另一些衍生物包括具有阳离子性质的环糊精[Parmeter(II),美国专利US3,453,257]、不溶***联环糊精(Solms,美国专利US3,420,788)和具有阴离子性质的环糊精[Parmeter(III),美国专利US3,426,011]。在具有阴离子性质的环糊精衍生物中,已经在母体环糊精上附加了羧酸、亚磷酸、亚膦酸(phosphinous acid)、膦酸、磷酸、硫代膦酸、硫代亚膦酸和磺酸[参见Parmeter(III),上文]。此外,Stella等人已经描述了磺基烷基醚环糊精衍生物(美国专利US 5,134,127)。
脂质体由包封水性内部隔室的至少一层脂质双层膜组成。脂质体可以用膜的类型和大小来表征。小单层囊泡(SUV)具有单膜且典型地直径在0.02-0.05m之间;大单层囊泡(LUVS)典型地大于0.05m。寡层大囊泡和多层囊泡具有多个、通常是同心的膜层且典型地大于0.1m。具有几个非同心膜的脂质体(即在一个较大的囊泡内含有几种较小的囊泡)称为多囊泡型囊泡。
本发明的一个方面涉及包含含有本发明的化合物的脂质体的制剂,其中脂质体膜被配制以提供具有增加的运载能力的脂质体。作为替代选择地或另外地,本发明的化合物可以被包含在脂质体的脂质体双层内或者被吸附在脂质体的脂质体双层上。本发明的化合物可以与脂质表面活性剂一起聚集并且在脂质体的内部空间内被运载;在这些情况中,脂质体膜被配制以抵抗活性剂-表面活性剂聚集物的破裂效应。
根据本发明的一个实施方案,脂质体的脂质双层含有用聚乙二醇(PEG)衍生化的脂质,使得PEG链从脂质双层的内表面伸展入被脂质体包封的内部空间,并且从脂质双层的外部伸展入周围环境。
本发明的脂质体内含有的活性剂是溶解形式的。表面活性剂和活性剂的聚集物(例如含有所关注的活性剂的乳剂或胶束)可以被捕获在本发明的脂质体的内部空间内。表面活性剂起分散和溶解活性剂的作用,可以选自任意适合的脂族、脂环族或芳族的表面活性剂,包括但不限于不同链长(例如,约C.sub.14-约C.sub.20)的生物相容性溶血磷脂酰胆碱(LPC)。聚合物衍生化的脂质例如PEG-脂质也可以用于胶束形成,因为它们起抑制胶束/膜融合的作用,并且向表面活性剂分子添加聚合物降低表面活性剂的CMC,有助于胶束形成。优选的是具有微摩尔范围的CMC的表面活性剂;更高的CMC的表面活性剂可以用于制备本发明的脂质体内捕获的胶束,然而,胶束表面活性剂单体能影响脂质体双层的稳定性并且是设计具有期望的稳定性的脂质体中的因素。
可以通过本领域公知的各种技术中的任意一种来制备本发明的脂质体。参见,例如美国专利US 4,235,871;公布的PCT申请WO 96/14057;New RRC,Liposomes:A practicalapproach,IRL Press,Oxford(1990),33-104页;Lasic DD,Liposomes from physics toapplications,Elsevier Science Publishers BV,Amsterdam,1993。
例如,可以通过使用亲水性聚合物衍生化的脂质扩散入预先形成的脂质体中、例如通过使预先形成的脂质体以相当于脂质体中所需的衍生化的脂质的最终摩尔百分比的脂质浓度暴露于由脂质-接枝聚合物构成的胶束来制备本发明的脂质体。也可以如本领域已知的通过匀化、脂质-区域水合或挤出技术来形成含有亲水性聚合物的脂质体。
在本发明的一个方面,制备具有所选择的大小范围内的基本上均匀大小的脂质体。一种有效的确定尺寸的方法包括通过具有所选择的均匀孔大小的一系列聚碳酸酯膜挤出脂质体的水性混悬液;膜的孔大小大致相当于通过该膜挤出产生的脂质体的最大尺寸。参见例如美国专利US 4,737,323(1988年4月12日)。
本发明的制剂的释放特性取决于包封材料、被包封的药物的浓度和释放调节剂的存在。例如,释放可以调节为pH依赖性的,例如,使用仅在低pH下(例如在胃中)或者在更高pH下(例如在肠中)释放的pH敏感性包衣来调节。可以用肠溶包衣来防止释放的出现,直至在通过胃后才释放。可以使用包封在不同材料中的氨腈的多层包衣或混合物来获得在胃中的初始释放、然后晚些时候在肠中释放。还可以通过包含盐或孔形成剂来调节释放,所述的盐和孔形成基能增加水摄取或通过从尿囊中扩散而释放药物。改变药物的溶解度的赋形剂也可以用于控制释放速率。还可以掺入增强基质降解或从基质中的释放的物质。可以将它们加入到药物中、作为分开的相加入(即以颗粒形式加入)或可以共溶于聚合物相,视化合物的不同而定。在所有情况中,量应当为0.1-30%(w/w聚合物)。降解增强剂的类型包括无机盐例如硫酸铵和氯化铵、有机酸例如柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸、无机碱例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸锌和氢氧化锌、和有机碱例如硫酸鱼精蛋白、精胺、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺、和表面活性剂例如和可以将显微结构添加到基质中的孔形成剂(即,水溶性化合物例如无机盐和糖)以颗粒形式被加入。范围应当是1-30%(w/w聚合物)。
也可以通过改变颗粒在肠中的停留时间来调节摄入。这可以例如通过用粘膜粘着性聚合物给颗粒包衣或作为包封材料选择粘膜粘着性聚合物来实现。实例包括带有游离羧基的大部分聚合物,例如脱乙酰壳多糖、纤维素和尤其是聚丙烯酸酯(本文所用的聚丙烯酸酯是指包含丙烯酸酯基和修饰的丙烯酸酯基例如氰基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物)。
药物组合
本发明尤其涉及式I的化合物(或包含式I的化合物的药物组合物)在治疗本文提及的一种或多种疾病中的用途;其中对治疗的响应是有益的,如所证实的那样,例如如通过部分或完全除去一种或多种疾病症状至完全治愈或消退所证实的那样。
式(I)的化合物也可以与其它抗增殖药物组合使用。这类抗增殖药物包括但不限于:芳香酶抑制剂;抗***药;拓扑异构酶I抑制剂;拓扑异构酶II抑制剂;微管活性化合物;烷化化合物;组蛋白脱乙酰酶抑制剂;诱导细胞分化过程的化合物;环加氧酶抑制剂;MMP抑制剂;mTOR抑制剂,例如RAD001;抗肿瘤的抗代谢物;铂化合物;靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物;靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物;戈那瑞林激动剂;抗雄激素药;甲硫氨酸氨肽酶抑制剂;二膦酸盐;生物学响应调节剂;抗增殖抗体,例如HCD122;类肝素酶(heparanase)抑制剂;Ras致癌同工型的抑制剂;端粒酶抑制剂;蛋白酶体抑制剂;血液学恶性肿瘤治疗中所用的药物,例如氟达拉滨;靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物,例如PKC412;Hsp90抑制剂例如来自ConformaTherapeutics的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素,NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素,NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010和AUY922;替莫唑胺驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂,例如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921、或来自CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪;PI3K抑制剂,例如BEZ235、BKM120[即5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺]或BYL719[即(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺];特别是BEZ235;优选BKM120或BYL719;RAF抑制剂,例如LGX818或RAF265;MEK抑制剂,例如来自Array PioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZD6244、来自Pfizer的PD181461、亚叶酸、EDG结合剂、抗白血病化合物、核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂、抗增殖抗体或其它化疗化合物。此外,作为替代选择或另外地,它们可以与其它肿瘤治疗方法组合使用,包括手术、电离辐射、光动力疗法、植入物例如使用皮质类固醇、激素的植入物,或者它们可以用作辐射敏化剂。此外,在抗炎和/或抗增殖治疗中,包括与抗炎药的组合。与抗组胺药物质、支气管扩张药、NSAID或趋化因子受体拮抗剂的组合也是可能的。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”是指抑制***产生、即抑制底物雄甾烯二酮和睾酮分别向雌酮和***转化的化合物。该术语包括但不限于甾族化合物,尤其是阿他美坦、依西美坦和福美司坦,以及特别是非甾族化合物,尤其是氨鲁米特、洛太米特(roglethimide)、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏罗唑、法曲唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式、例如以商标AROMASIN市售的形式施用。福美司坦可以例如以其市售形式、例如以商标LENTARON市售的形式施用。法曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标AFEMA市售的形式施用。阿那曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标ARIMIDEX市售的形式施用。来曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标FEMARA或FEMAR市售的形式施用。氨鲁米特可以例如以其市售形式、例如以商标ORIMETEN市售的形式施用。包含为芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤,例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗***药”是指在***受体水平上拮抗***效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式、例如以商标NOLVADEX市售的形式施用。盐酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式、例如以商标EVISTA市售的形式施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的那样进行配制或者其可以例如以其市售形式、例如以商标FASLODEX市售的形式施用。本发明的包含为抗***药的化疗剂的组合特别是可用于治疗***受体阳性肿瘤,例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雄激素药”是指能抑制雄激素的生物学效应的任何物质,包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX),其可以例如如US 4,636,505中所公开的那样进行配制。
本文所用的术语“戈那瑞林激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US 4,100,274中被公开,可以例如以其市售形式、例如以商标ZOLADEX市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US 5,843,901中所公开的那样进行配制。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于包括但不限于拓扑替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱轭合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式、例如以商标CAMPTOSAR市售的形式施用。拓扑替康可以例如以其市售形式、例如以商标HYCAMTIN市售的形式施用。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类如多柔比星(包括脂质体配制物,例如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星、蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌、以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式、例如以商标ETOPOPHOS市售的形式施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式、例如以商标VM26-BRISTOL市售的形式施用。多柔比星可以例如以其市售形式、例如以商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售的形式施用。表柔比星可以例如以其市售形式、例如以商标FARMORUBICIN市售的形式施用。伊达比星可以例如以其市售形式、例如以商标ZAVEDOS市售的形式施用。米托蒽醌可以例如以其市售形式、例如以商标NOVANTRON市售的形式施用。
本文所用的术语“微管活性化合物”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白(microtublin)聚合抑制剂,包括但不限于紫杉烷类,例如紫杉醇和多西他赛;长春花属生物碱,例如长春花碱(尤其是硫酸长春花碱)、长春新碱(尤其是硫酸长春新碱)和长春烯碱;淅皮海绵内酯、秋水仙碱和埃坡霉素及其衍生物,例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以例如以其市售形式、例如TAXOL施用。多西他赛可以例如以其市售形式、例如以商标TAXOTERE市售的形式施用。硫酸长春花碱可以例如以其市售形式、例如以商标VINBLASTIN R.P.市售的形式施用。硫酸长春新碱可以例如以其市售形式、例如以商标FARMISTIN市售的形式施用。淅皮海绵内酯可以例如如US 5,010,099中所公开的那样获得。还包括在WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。
本文所用的术语“烷化化合物”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商标CYCLOSTIN市售的形式施用。异环磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商标HOLOXAN市售的形式施用。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”是指抑制组蛋白脱乙酰酶并具有抗增殖活性的化合物。这包括诸如以下化合物:在WO 02/22577中公开的LDH589,尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐。其还尤其包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA脱甲基化合物如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙、和叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨可以以其市售形式、例如以商标XELODA市售的形式施用。吉西他滨可以例如以其市售形式、例如以商标GEMZAR市售的形式施用。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂(cisplatin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。卡铂可以例如以其市售形式、例如以商标CARBOPLAT市售的形式施用。奥沙利铂可以例如以其市售形式、例如以商标ELOXATIN市售的形式施用。
本文所用的术语“靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物”或“靶向于/降低蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物”或“其它抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂激酶抑制剂,例如:
a)靶向于、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的活性的化合物,如靶向于、降低或抑制PDGFR的活性的化合物,尤其是抑制PDGF受体的化合物,例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物,例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111;
b)靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的活性的化合物;
c)靶向于、降低或抑制***受体I(IGF-IR)的活性的化合物,如靶向于、降低或抑制IGF-IR的活性的化合物,尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物,如WO02/092599中所公开的那些化合物,或靶向于IGF-I受体或其生长因子的胞外结构域的抗体;
d)靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物或肝配蛋白(ephrin)B4抑制剂;
e)靶向于、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物;
f)靶向于、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物;
g)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶、即C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的部分)的活性的化合物,如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物,尤其是抑制c-Kit受体的化合物,例如伊马替尼;
h)靶向于、降低或抑制c-Abl家族的成员、它们的基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物,如靶向于、降低或抑制c-Abl家族的成员和它们的基因融合产物的活性的化合物,例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物,例如伊马替尼或尼洛替尼(AMN107);PD180970;AG957;NSC 680410;来自ParkeDavis的PD173955;或达沙替尼(BMS-354825);
i)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和Raf家族的丝氨酸/苏氨酸激酶的成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt的成员和Ras/MAPK家族的成员和/或周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物,尤其是在US 5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物,例如米哚妥林;另外的化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛;伊莫福新;RO 318220和RO 320432;GO 6976;Isis 3521;LY333531/LY379196;异喹啉化合物,如在WO 00/09495中所公开的那些;FTIs;BEZ235(一种P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂);特别是靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf族的成员、MEK、ERK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt的成员和Ras/MAPK族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物并且尤其是在US 5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物,例如米哚妥林;其它化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛;依莫福新;RO 318220和RO 320432;GO 6976;Isis 3521;LY333531/LY379196;异喹啉化合物如在WO 00/09495中所公开的那些化合物;Dabrafenib、Vemurafenib、Encorafenib;FTI;BEZ235(一种P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)或NVP-LEE011(即7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺);GDC-0994(即(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮)或SCH900353或BVD-523(即(S)-4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺);优选Dabrafenib、NVP-LEE011(即7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺)或Encorafenib。
j)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物、如靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或tyrphostin。Tyrphostin优选是低分子量(Mr<1500)化合物或其药学上可接受的盐,尤其是选自亚苄基丙二腈类的化合物或S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物,更尤其是选自下组的任意化合物:Tyrphostin A23/RG-50810;AG 99;Tyrphostin AG 213;TyrphostinAG1748;Tyrphostin AG 490;Tyrphostin B44;Tyrphostin B44(+)对映体;Tyrphostin AG555;AG 494;Tyrphostin AG 556、AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯;NSC 680410、adaphostin);
k)靶向于、降低或抑制表皮生长因子家族的受体酪氨酸激酶(同源二聚体或异源二聚体形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)或它们的突变体的活性的化合物、例如靶向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族的成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4的活性或者与EGF或EGF相关配体结合的化合物、蛋白质或抗体,特别是在WO 97/02266(例如实施例39的化合物)或在EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和尤其是WO 96/30347(例如称为CP358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)中一般性或具体地公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体;例如曲妥单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3,和在WO 03/013541中公开的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物;和
l)靶向于、降低或抑制c-Met受体的活性的化合物,例如靶向于、降低或抑制c-Met的活性的化合物,尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物或靶向于c-Met的胞外结构域或与HGF结合的抗体。
其它抗血管生成化合物包括具有另外的活性机制、例如与蛋白激酶或脂激酶抑制无关的机制的化合物,例如沙立度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂磷酸酶的活性的化合物是例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂,例如冈田酸或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物是例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。
本文所用的术语环加氧酶抑制剂包括但不限于例如Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及其衍生物,如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸,例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸、芦米考昔。
本文所用的术语“二膦酸盐”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标DIDRONEL市售的形式施用。“氯膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONEFOS市售的形式施用。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标SKELID市售的形式施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标AREDIATM市售的形式施用。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标FOSAMAX市售的形式施用。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONDRANAT市售的形式施用。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ACTONEL市售的形式施用。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ZOMETA市售的形式施用。
术语“mTOR抑制剂”是指抑制哺乳动物的雷帕霉素靶标(mTOR)并具有抗增殖活性的化合物,如西罗莫司依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578;优选依维莫司。
本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
本文所用的术语“生物反应调节物”是指淋巴因子或干扰素,例如干扰素γ。
本文所用的术语“Ras致癌同工型的抑制剂”(所述Ras致癌同工型例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物,例如“法尼基转移酶抑制剂”,例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物,例如端粒抑素。
本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶的活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶的活性的化合物是例如bengamide或其衍生物。
本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向于、降低或抑制蛋白酶体的活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶体的活性的化合物包括例如硼替佐米(VelcadeTM)和MLN341。
本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他和其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的术语“用于治疗血液恶性肿瘤的化合物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂,例如靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物;干扰素、1-b-D-***呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan);和ALK抑制剂,例如靶向于、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族的成员的化合物、蛋白质或抗体,例如PKC412、TKI258、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的固有腺苷三磷酸酶活性的化合物;经由遍在蛋白蛋白酶体途径降解、靶向于、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的固有腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白质或抗体,例如17-烯丙基氨基,17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物;其它与格尔德霉素相关的化合物;根赤壳菌素和HDAC抑制剂。HSP90抑制剂的一个实例是AUY922。
本文所用的术语“抗增殖抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗PRO64553(抗-CD40)、2C4抗体和KCD122抗体(抗-CD40)。抗体意指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段,只要它们表现出所需的生物学活性即可。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言,式(I)化合物能与标准白血病疗法组合使用,尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。特别是,式(I)化合物能与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它用于治疗AML的药物组合施用,例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
术语“抗白血病化合物”包括例如Ara-C—一种嘧啶类似物,其是脱氧胞苷的2’-α-羟基核糖(阿糖胞苷)衍生物。也包括次黄嘌呤的嘌呤类似物、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。
靶向于、降低或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的活性的化合物例如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制称为组蛋白脱乙酰酶的酶的活性。具体的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前称为FR901228)、曲古抑菌素A和在US 6,552,065中所公开的化合物,特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐以及N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基}氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐,尤其是乳酸盐。
本文所用的促生长素抑制素受体拮抗剂是指靶向于、治疗或抑制促生长素抑制素受体的化合物,如奥曲肽和SOM230(帕瑞肽)。
肿瘤细胞损伤方法是指诸如电离放射等方法。上下文中所提及的术语“电离放射”意指以电磁射线(如X-射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)形式出现的电离放射。电离放射是在放射疗法中提供的,但是不限于此,并且是本领域已知的。参见Hellman,Principlesof Radiation Therapy,Cancer,Principles and Practice of Oncology,Devita等人编辑,第4版,第1卷,第248-275页(1993)。
本文所用的术语“EDG结合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂,如FTY720。
术语“核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物,包括但不限于氟达拉滨和/或胞嘧啶***糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其是与ara-C组合使用对抗ALL)和/或喷托他丁。核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物,如Nandy等人,Acta Oncologica,第33卷,第8期,第953-961页(1994)中所提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
本文所用的术语“S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于在US 5,461,076中所公开的化合物。
特别是还包括以下文献中所公开的那些化合物、蛋白质或VEGF的单克隆抗体:WO98/35958,例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐,例如琥珀酸盐,或者WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP0769947;Prewett等人,Cancer Res,第59卷,第5209-5218页(1999);Yuan等人,Proc NatlAcad Sci USA,第93卷,第14765-14770页(1996);Zhu等人,Cancer Res,第58卷,第3209-3214页(1998);和Mordenti等人,Toxicol Pathol,第27卷,第1期,第14-21页(1999);WO00/37502和WO 94/10202;O’Reilly等人,Cell,第79卷,第315-328页(1994)中所述的血管生长抑素;O’Reilly等人,Cell,第88卷,第277-285页(1997)中所述的内皮抑制素;邻氨基苯甲酸酰胺;ZD4190;ZD6474;SU5416;SU6668;贝伐单抗;或者抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体例如rhuMAb和RHUFab、VEGF适体(aptamer)例如Macugon;FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
本文所用的光动力疗法是指使用某些称为光敏化合物的化学物质来治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括用诸如VISUDYNE和卟吩姆钠等物质进行的治疗。
本文所用的血管抑制性(angiostatic)甾族化合物是指阻滞或抑制血管生成的化合物,例如阿奈可他、去炎松、氢化可的松、11-α-表氢化皮质醇、去氧可的松、17α-羟基孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和***。
含有皮质类固醇的植入物是指诸如例如氟轻松、***等化合物。
“其它化疗化合物”包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂;生物反应调节物,优选淋巴因子或干扰素;反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物;shRNA或siRNA;或者混杂(miscellaneous)化合物或具有其它作用机理或作用机理未知的化合物。
由代码号、通用名或商标名确定的活性化合物的结构可以从现行版本的标准汇编“默克索引(The Merck Index)”或者从数据库例如Patents International(例如IMSWorld Publications)获得。
一些组合对于治疗某些类型的增殖性疾病可能是特别有用的。下面的非穷举性列表显示了一些优选的组合和相应的疾病:本发明的化合物与EGFR抑制剂(例如IressaTM)的组合,特别是用于治疗NSCLC;本发明的化合物与PI-3K抑制剂、例如来自Novartis的BEZ235(CAS No.915019-65-7)的组合,特别是用于治疗鼻咽癌(NPC)和一些另外的癌症;本发明的化合物与mTOR抑制剂的组合;本发明的化合物与酪氨酸蛋白激酶和/或Raf抑制剂例如索拉非尼(sorafenib)的组合,特别是用于治疗原发性肾癌(晚期肾细胞癌)和晚期原发性肝癌(肝细胞癌);本发明的化合物与VEGFR抑制剂例如PTK787或针对配体VEGF的抗体例如的组合;本发明的化合物与PDGFR抑制剂例如伊马替尼(STI571或)的组合;本发明的化合物与mTOR抑制剂例如雷帕霉素和依维莫司(RAD001)的组合。
在一个实施方案中,另一种治疗剂选自:EGFR抑制剂,例如IressaTM;Raf抑制剂,例如索拉非尼;PI-3K抑制剂,例如BEZ235(CAS No.915019-65-7);VEGFR抑制剂,例如PTK787;VEGF抗体,例如PDGFR抑制剂,例如STI571mTOR抑制剂,例如雷帕霉素和依维莫司;芳香酶抑制剂,例如来曲唑或阿那曲唑;微管活性化合物,例如紫杉醇或埃坡霉素;抗肿瘤抗代谢物,例如吉西他滨或卡培他滨;铂化合物,例如卡铂或顺铂;二磷酸盐,例如或和HER2抗体,例如曲妥珠单抗。
本申请中公开中对参考文献的引用无一应理解为是承认所引用的参考文献是对本发明的可专利性有负面影响的现有技术。
用于制备本发明的化合物的方法
本发明的化合物可以按照反应流程图1制备,其中n、R1、R2、R5、R4和R3a如本文对式(I)的化合物所定义,且R3是R3a且任选地包含羟基或氨基保护基。
在本申请中,术语“氮保护基”通常包括能可逆地保护氮官能团、优选氨基和/或酰胺官能团的任意基团。术语“羟基保护基”通常包括能可逆地保护羟基官能团的任意基团。适合的氮保护基和羟基保护基例如在标准参考著作的相关章节中有描述,例如J.F.W.McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,London andNew York 1973;T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis",第4版,Wiley,New York 2007;"The Peptides";第3卷(编辑:E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981和"Methoden derorganischen Chemie"(有机化学方法),Houben Weyl,第4版,第15/I卷,Georg ThiemeVerlag,Stuttgart 1974。
本发明还包括用于制备本发明的化合物的方法。在所述的反应中,在这些基团在终产物中是需要的情况下,可能必须保护反应性官能团,例如羟基、氨基、亚氨基、巯基(thio)或羧基,以避免它们的不想要的参与反应。可以根据标准实践使用常规的保护基,例如,参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Chemistry”,JohnWiley and Sons,1991。
式I的化合物可以通过如下面的反应流程图2中的程序来制备:
其中R1、R2、R3a、R4和R5如发明概述中针对式I的化合物所定义,且X表示诸如选自溴、氯等离去基团的基团。
式I的化合物可以通过使式(2)的化合物与式(3)的化合物在适合的碱(例如TEA、DIPEA、K2CO3等)、适合的偶联试剂(例如EDCI、HOBt、HATU等)、适合的反应物(例如烷基卤、酰氯、磺酰氯、氨基甲酰氯、氨基磺酰氯、异氰酸酯等,特别是例如烷基卤、酰氯、磺酰氯)和适合的溶剂(例如二氯甲烷、THF、CAN、DMF等)的存在下反应来制备。该反应在约0℃至约100℃下进行,可能需要进行约1小时制约24小时。
根据WO 200505423实施例54b中所述的合成制备6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉(流程图1中的1.3)。可以根据下面的通用流程图3、从可商购获得的苯酚3.1或联芳基醚卤化物3.2起始来制备流程图1的交叉偶联步骤-4中所用的二芳基醚硼酸。
合成式I的化合物的详细实例可以在下文的实施例中找到。流程图1中的步骤1-12和流程图3中的步骤12和13参见例如在本文的实验部分中和在标准参考著作中、例如在Richard C.Larock,“Comprehensive Organic Transformations:A Guide to FunctionalGroup Preparations”,第2版,Wiley-VCH Verlag GmbH,2000和T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Greene's Protective Groups in Organic Synthesis",第4版,Wiley,NewYork 2007的相关章节中所述的具体反应条件。
用于制备本发明的化合物的另外的方法
可以通过使游离碱形式的化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸反应制备药学上可接受的酸加成盐形式的本发明的化合物。或者,可以通过使游离酸形式的化合物与药学上可接受的无机碱或有机碱反应制备本发明的化合物的药学上可接受的碱加成盐。
还可以通过附加适宜的官能团来修饰式I的化合物以增强选择性生物学性质。这类修饰是本领域已知的,包括增加进入给定生物***(例如血液、淋巴***、中枢神经***、睾丸)的渗透性、增加生物利用度、增加溶解度以能肠胃外施用(例如注射、输注)、改变代谢和/或改变分泌速率的那些修饰。这类修饰的实例包括但不限于:酯化,例如使用聚乙二醇酯化;使用新戊酰氧基或脂肪酸取代基衍生化;转化成氨基甲酸酯;芳族环的羟基化和芳族环上的杂原子取代。无论在何处提到式I的化合物和/或其N-氧化物、互变异构体和/或(优选药学上可接受的)盐,其包括这类修饰的化学式,但优选意指式I的分子、它们的N-氧化物、它们的互变异构体和/或它们的盐。
或者,可以使用起始材料或中间体的盐制备盐形式的本发明的化合物。鉴于游离形式的式I的新化合物与它们的盐形式(包括能用作中间体的那些盐)之间的密切关系,例如在纯化或鉴定新化合物中的密切关系,上下文中任意对化合物或式I化合物的提及均应当被理解为是指游离形式的化合物和/或其一种或多种其盐,在适宜和有利的情况下,以及一种或多种溶剂合物,例如水合物。
盐是例如以酸加成盐形式、优选用有机或无机酸由具有碱性氮原子的式I的化合物形成的,尤其是药学上可接受的盐。适合的无机酸是例如卤酸例如盐酸、硫酸或磷酸。适合的有机酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸,例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、丙二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸例如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、苯二甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-或3-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸、或其它有机质子酸,例如抗坏血酸。
就分离或纯化目的而言,也可能使用药学上不可接受的盐,例如苦味酸盐或高氯酸盐。就治疗应用而言,仅使用药学上可接受的盐或游离化合物(在适合的情况下,以药物制剂的形式),因此这些是优选的。
可以分别由相应的碱加成盐或酸加成盐形式制备游离酸或游离碱形式的本发明的化合物。例如,可以通过用适合的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理将酸加成盐形式的本发明的化合物转化成相应的游离碱。可以通过用适合的酸(例如盐酸等)处理将碱加成盐形式的本发明的化合物转化成相应的游离酸。
可以通过在0-80℃用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等)在适合的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二烷水溶液等)处理由本发明的化合物的N-氧化物制备未氧化形式的本发明的化合物。
可以通过本领域技术人员已知的方法制备本发明地化合物的前药衍生物(例如,关于进一步的详细描述,参见Saulnier等人(1994),Bioorganic and MedicinalChemistry Letters,第4卷,第1985页)。例如,可以通过使非衍生化的本发明的化合物与适合的氨基甲酰化试剂(例如1,1-酰氧基烷基碳酰氯(1,1-acyloxyalkylcarbanochloridate)、碳酸对-硝基苯酯等)反应制备适宜的前药。
可以通过本领域技术人员已知的方式制备本发明的化合物的被保护的衍生物。可用于生成保护基的技术及其除去技术的详细描述可以在T.W.Greene,“Protecting Groupsin Organic Chemistry”,第3版,John Wiley and Sons,Inc.,1999中找到。
可以在本发明的方法过程中便利地制备或形成溶剂合物(例如水合物)形式的本发明的化合物。可以通过使用有机溶剂例如二烯、四氢呋喃或甲醇从水性/有机溶剂混合物中重结晶来便利地制备本发明的化合物的水合物。
可以通过使化合物的外消旋混合物与旋光拆分试剂反应以形成非对映异构体化合物对、分离非对映体并且回收光学纯的对映体制备它们的各立体异构体形式的本发明的化合物。尽管可以使用本发明的化合物的共价非对映体衍生物进行对映体拆分,但是优选可离解的复合物(例如结晶非对映体盐)。非对映体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且能利用这些不相似性容易地进行分离。可以通过色谱法或优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离非对映体。然后通过不会导致外消旋化的任意可行方式回收光学纯的对映体以及拆分试剂。可用于从其外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可以在Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley and Sons,Inc.,1981中找到。
概括地,式I的化合物可以通过包括以下步骤的方法之别:
(a)反应流程图I的那些;和
(b)任选地将本发明的化合物转化成药学上可接受的盐;
(c)任选地将盐形式的本发明的化合物转化成非盐形式;
(d)任选地将未氧化形式的本发明的化合物转化成药学上可接受的N-氧化物;
(e)任选地将N-氧化物形式的本发明的化合物转化成其未氧化的形式;
(f)任选地从异构体混合物中拆分出本发明的化合物的各异构体;
(g)任选地将非衍生化的本发明的化合物转化成药学上可接受的前药衍生物;和
(h)任选地将本发明的化合物的前药衍生物转化成其非衍生化的形式。
在没有具体描述起始材料的制备的情况下,这些化合物是已知的或者可以类似于与本领域已知的方法或下文实施例中所公开的方法制备。
本领域技术人员可以理解,上述转化仅是用于制备本发明的化合物的方法的代表,可以类似地使用其它众所周知的方法。
实施例
下面的实施例和中间体用于举例说明本发明,但不限定其范围。实施例中所用的一些缩写如下:乙酸(AcOH);三乙胺(TEA);四氢呋喃(THF);水性的、含水的、水溶液(aq.);大气压(atm.);2,2'-双-二苯基膦基-[1,1']联萘(BINAP);4-二甲基氨基吡啶(DMAP);叔丁氧基羰基(Boc);1,1-羰基二咪唑(CDI);焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(BOC2O);六氟磷酸苯并***-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷(BOP);二氯甲烷(DCM);***(Et2O);对-甲苯磺酸(PTSA);乙酸乙酯(EtOAc);乙醇(EtOH);双(三甲基硅烷基)氨基锂(LHMDS);偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD);N,N-二异丙基-乙胺(DIEA或DIPEA);N,N-二甲基甲酰胺(DMF);二甲亚砜(DMSO);二叠氮基磷酸二苯酯(DPPA);小时(h);六氟磷酸2-(1H-7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(HATU);高效液相色谱法(HPLC);氢化铝锂(LAH);液相色谱法偶联质谱法(LCMS);二异丙基氨基锂(LDA);甲醇(MeOH);毫升(mL);分钟(min);微波(MW);正丁基锂(n-BuLi);1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(PdCl2(dppf));三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3);二氯双(三苯膦)钯(II)(PdCl2(PPh3)2);室温(RT);三氟乙酸(TFA);四氢呋喃(THF);薄层色谱法(TLC);保留时间(tR);&4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantophos)。
使用流动相:A=0.1%甲酸,B=ACN,应用梯度:0/30、0.5/30、1.5/95、2.4/95、3.0/30,流速2.0ml/min和30.0°的温度在CSynergi 2.5u MAX-RP 100A Mercury柱上产生了下面的化合物的LCMS数据。
使用了5种不同的HPLC方法,对下面的表1中的各化合物各自给出了所用的方法。除非另有说明,否则用于具体实施例的方法是方法-1。条件如下:
方法-1信息:柱:Zorbax XDB C18 5u 4.6X150mm
流动相:A=0.01%TFA的水溶液,B=MeOH:ACN(1:1)
梯度时间/%B:0/30,1/70,6/100,8/100,10/30,12/30
流速:1.0ml/min.
温度:40.0℃
方法-2信息:柱:AG/C18/15-010
流动相:A=水,B=ACN(1:1)
梯度:70/30
流速:1.0ml/min.
温度:40.0℃
方法-3信息:柱:Kienetex 5u C18 100A 150x4.60mm
流动相:A=0.01%TFA的水溶液,B=MeOH:ACN(1:1)
梯度时间/%B:0/5,1/5,6/100,8/100,10/5,12/5
流速:1.0ml/min.
温度:40.0℃
方法-4信息:柱:Zorbax Eclipse Plus C18RR HD 2.1-100mm 1.8u
流动相:A=0.01%TFA的水溶液,B=MeOH:ACN(1:1)
梯度时间/%B:0/10,5/30,1.5/100,3/100,4/10,5/30
流速:0.5ml/min.
温度:40.0℃
方法-5信息:柱:Kienetex 2.6u C18
流动相:A=0.01%TFA的水溶液,B=MeOH:ACN(1:1)
梯度时间/%B:0/10,0.5/30,1.5/100,3/100,4/10,5/10
流速:1.4ml/min.
温度:40.0℃
中间体1.1
5-溴-4-氟-2-((2-硝基乙烯基)氨基)苯甲酸
步骤1.1:中间体1.1;5-溴-4-氟-2-((2-硝基乙烯基)氨基)苯甲酸的合成:
部分-a:在0℃使HCl气体通过2-氨基-5-溴-4-氟苯甲酸(38g,0.162mol)在570ml1,4-二烷中的溶液达1.5-2h。将混合物搅拌2h,将其在RT下静置过夜。过滤固体,用***洗涤,真空干燥,得到2-氨基-5-溴-4-氟苯甲酸的HCl盐(44.5g)。
部分-b:向搅拌着的冷却至0-5℃的NaOH(22g,0.162mol)在水(44ml)中的溶液中滴加硝基甲烷(2×8.5ml),以维持25-30℃的内部温度。添加完成后,除去冷却浴,从而导致温度自发升高至70℃,出现红色。然后将混合物冷却至25-30℃。将得到的橙红色溶液小心地倾倒在冰(48g)和浓HCl(48ml)上,得到硝基乙醛肟。
部分-c:向2-氨基-5-溴-4-氟苯甲酸的HCl盐(44g)(部分-a固体)在浓HCl(140ml)和水(800ml)中的混悬液中加入硝基乙醛肟(部分-b)。将得到的混合物搅拌30min。将沉淀出的固体静置过夜,然后过滤,用过量水和甲醇(60ml)洗涤,真空干燥3-4h,得到5-溴-4-氟-2-((2-硝基乙烯基)氨基)苯甲酸44g,88.5%收率。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.0(d,1H),8.20(d,1H),8.0(m,1H),7.95(d,1H),6.90(d,1H);LCMS:77.7%,m/z=304.9(M+1)。
中间体1.2
6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-醇
步骤1.2:中间体-1.2:6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-醇的合成:
将5-溴-4-氟-2-((2-硝基乙烯基)氨基)苯甲酸(44g,0.144mol)在乙酸酐(220ml)中在110℃加热至溶解完成,冷却至40℃。加入乙酸钾(16.9g),将得到的混合物加热至140℃达45min。将混合物冷却至RT。过滤得到的固体,用乙酸(25ml)、水、甲醇(30ml)洗涤,真空干燥,得到6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-醇18g,43.4%收率。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.1(bs,1H),9.25(s,1H),8.41(d,1H),7.61(d,1H);LCMS:98.2%,m/z=286.9(M+1)。
中间体1.3
6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉
步骤1.3:中间体-1.3;6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉的合成:
将6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-醇(20g,0.069mol)在POCl3(180ml)和TEA(11.8ml,0.083mol)中在120℃回流24h。将反应混合物冷却至RT,缓慢地倾入冰水中。过滤沉淀的固体,用冰冷的水洗涤。将该固体溶于二氯甲烷,用冷盐水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层,真空蒸发。通过硅胶柱色谱法(10%EtOAc-己烷)纯化残余物,得到6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉(19g;89.6%收率)。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.4(s,1H),8.76(d,1H),8.22(d,1H);LCMS:96.5%,m/z=304.9(M+1)。
中间体1.4
上文流程图1的步骤-1:合成中间体1.4的通用操作:
方法-A:将6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉(1mmol)和所需的芳基胺,1mmol)在AcOH中在RT搅拌2-3h。反应完成后(TLC(20%EtOAc-己烷)),用水稀释反应混合物。过滤得到的黄色沉淀,用水洗涤。将固体溶于EtOAc-THF(1:1),用饱和NaHCO3溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层,蒸发,得到中间体1.4。通过柱色谱法纯化粗物质。
方法-B:将6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉(1mmol)和所需的烷基胺(1mmol)溶于DMF,在RT下加入DIPEA。将反应物料在RT搅拌3-4h。通过TLC(20%EtOAc-己烷)监测反应。完成后,向反应中加入水,过滤出得到的黄色沉淀,用水洗涤,真空干燥1-2h,得到中间体1.4。
中间体1.5
上文流程图1的步骤-2:合成中间体1.5的通用操作:
方法C:将由方法A或B得到的中间体1.4用阮内镍在H2气压(气囊)下在MeOH:THF(2:1)溶剂混合物中还原5-6h。通过TLC(60%EtOAc-己烷)监测反应完成后,通过celite床过滤反应,用乙酸乙酯洗涤。将滤液蒸发至干,得到中间体1.5。
方法D:将由方法A或B得到的中间体1.4(1mol)用连二硫酸钠(5mol)在二烷中处理1-6h。通过TLC(60%EtOAc-己烷)监测反应完成后,将反应混合物在EtOAc与水之间分配。用水、盐水洗涤分离的有机层,用Na2SO4干燥,蒸发至干,得到所需的中间体1.5。
中间体1.6
上文流程图1的步骤-3,合成中间体1.6的通用操作:
将步骤1.5中得到的中间体1.5在原甲酸三乙酯中在105oC加热4h。通过TLC(60%EtOAc-己烷)监测反应完成后,在减压下完全蒸发溶剂,通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM)纯化残余物,得到中间体1.6。
中间体1.7
上文流程图1的步骤-4,合成中间体1.7的通用操作:
向在密封的试管中搅拌着的中间体1.6在甲苯:乙醇(8:2)的混合物中的溶液中加入Pd(PPh3)4(0.05eq)。用Organ气体将反应混合物净化10min,然后添加芳基/杂芳基硼酸/酯和2M Na2CO3溶液(2eq)。将Organ气体净化再继续进行15min,然后密封反应小瓶。将反应物料在95℃加热4-16h。通过TLC(100%EtOAc)监测反应。反应完成后,将反应物料在EtOAc与水之间分配。分离有机层,用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,真空蒸发。通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM)纯化粗残余物,得到中间体1.7。
实施例1A
1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羟基乙酮
流程图4:
步骤-1,(3S,4S)-4-((6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基)氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,1的合成:
在N2气氛下将6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉(17.5g,0.0057mol)用干燥DMF(200mL)吸收。在RT下依次加入在干燥DMF(50mL)中的DIPEA(14.8g,0.114mol)和(3S,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.5g,0.057mol)。将得到的混合物在RT搅拌过夜。通过TLC(30%EtOAc/己烷)监测反应,反应完成后,将反应混合物倾入冰水中,用EtOAc(3×200mL)萃取。用盐水溶液和水洗涤合并的EtOAc层,用硫酸钠干燥。真空蒸发有机层,通过硅胶柱色谱法(10-50%EtOAc-己烷)纯化残余物,得到(3S,4S)-4-((6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基)氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,1(27g,956%收率)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.37(s,1H)8.83-8.81(d,1H)8.48-8.46(d,1H)7.74-7.71(d,1H),4-58-4.40(m,2H),4.19-4.12(m,2H),2.95-2.87(m,2H)2.27-2.23(m,1H)1.79-1.66(m,1H),1.47(s,9H);LCMS:98.84%,(M+2)488.7;HPLC:99.47%。
步骤-2,(3S,4S)-4-((3-氨基-6-溴-7-氟喹啉-4-基)氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,2的合成:
将(3S,4S)-4-((6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基)氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(27g,0.055mol)用1,4-二烷(150mL)吸收。在RT下加入连二亚硫酸钠溶液(29g,0.166mol在150mL水中)。将得到的混合物在RT搅拌5h。通过TLC(50%EtOAc/己烷)监测反应,反应完成后,将反应混合物倾入冰水中,用EtOAc(3×200mL)萃取。用盐水和水洗涤合并的有机层,用硫酸钠干燥。真空蒸发有机层,得到(3S,4S)-4-((3-氨基-6-溴-7-氟喹啉-4-基)氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,2(27g)。将该物质不经纯化直接用于下一步。LCMS:99.5%,m/z=456.7(M+)。
步骤-3,(3S,4S)-4-(8-溴-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,3的合成:
将(3S,4S)-4-((3-氨基-6-溴-7-氟喹啉-4-基)氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(27g,0.059mol)在原乙酸三乙酯(150mL)中在N2气氛下在120℃加热5h。通过TLC(5%MeOH/DCM)监测反应。真空浓缩挥发性物质,通过硅胶柱色谱法(0-3%MeOH/DCM)纯化得到的粗产物,得到(3S,4S)-4-(8-溴-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(15g,两步的收率)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.28-9.23(d,1H),8.43-8.34(dd,1H),8.01-7.99(d,1H),5.60-5.35(m,1H),5.25-4.85(m,1H),4.75-4.35(m,2H),3.15-2.95(m,2H),2.79(s,3H),2.40-2.05(m,2H),1.57(s,9H);LCMS:100%,m/z=480.8(M+);HPLC:97.31%。
步骤-4,(3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,4的合成:
化学式:C31H29CIF2N6O3
分子量:607.06
在250ml密封试管中将4-(8-溴-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(9g,0.018mol)溶于甲苯:乙醇(8:2,50ml),用氩气将反应混合物脱气15分钟。加入Tetrakis(2.1g,0.0018mol),用氩气将反应混合物脱气5分钟,加入2-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊环-2-基)苯氧基)嘧啶(8g,0.024.mol),然后加入2MNa2CO3(5ml),最后用氩气将反应混合物脱气10分钟。将得到的反应混合物在90℃加热5h。通过TLC(5%MeOH/DCM)监测反应,通过TLC监测反应完成后,将反应混合物倾入冰水中,用EtOAc(3×100mL)萃取。用水、盐水溶液洗涤合并的有机层,用硫酸钠干燥,真空蒸发。通过硅胶柱色谱法(0-3%MeOH/DCM)纯化残余物,得到(3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,4(10.2g,95%收率)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.28(d,1H),8.68-8.60(m,2H),8.34-8.31(d,0.8H),8.17(d,0.2H),8.09-8.02(m,1H),7.58-7.44(m,2H),7.30(dd,1H),7.16-7.10(m,1H),5.62-5.04(m,1H),4.89-4.25(m,3H),3.10-2.75(m,5H),2.40-2.20(m,2H),1.51(s,9H);LCMS:98.99%,m/z=607.45(M+1);HPLC:96.89%,rt:4.32min。
步骤-5,8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉TFA盐,5的合成:
在0℃在N2气氛下将TFA(20ml)滴加到(3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g,0.0164mol)在干燥DCM(150mL)中的溶液中。添加完成后,使反应混合物达到RT,搅拌3h。通过TLC(5%MeOH/DCM)监测反应,通过TLC监测反应完成后,真空浓缩挥发性物质。将得到的残余物与***一起研磨。过滤固体,真空干燥,得到8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的TFA盐(11g,定量收率)。LCMS:99.41%,m/z=507.1(M+1)(游离碱);HPLC:96.43%,6.002min。
步骤-6,乙酸2-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基酯,6的合成:
化学式:C30H25CIF2N6O4
分子量:607.01
在0℃在N2气氛下将HOBT(5.4.g,0.040mol)和EDCI.HCl(7.64g,0.040mol)依次加入到2-乙酰氧基乙酸(4.3.g,0.036mol)在干燥DMF(100mL)中的溶液中。将得到的混合物在RT搅拌30min。向反应混合物中加入8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉.TFA盐(11.0g,0.0178mol)在干燥DMF(50ml)和TEA(5.4g,0.053mol)中的溶液。使得到的反应混合物达到RT,搅拌3h。通过TLC(5%MeOH/DCM)监测反应。反应完成后,将反应混合物倾入饱和的冰冷的NaHCO3溶液中,用EtOAc(3×200mL)萃取。用盐水溶液和水洗涤合并的EtOAc层,用硫酸钠干燥,真空蒸发。通过硅胶柱色谱法(0-3%MeOH/DCM)纯化残余物,得到乙酸2-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基酯,6(8g,85%收率)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.31(d,1H),8.68-8.60(m,2H),8.34(d,0.5H),8.12-8.01(m,1.5H),7.59(d,0.5H),7.54-7.45(m,1.5H),7.37-7.30(m,1H),7.18-7.11(m,1H),5.69-5.16(m,2H),4.99-4.61(m,3H),4.37-4.25(m,0.5H),4.01-3.88(m,0.5H),3.50(d,1H),3.03-2.90(m,2H),2.88(s,1.5H),2.81(s,1.5H),2.50-2.33(m,1H),2.22(s,1.5H),2.07(s,1.5H);LCMS:98.99%,m/z=607.45(M+1);HPLC:96.89%,rt:4.32min。
步骤-7,1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羟基乙酮的合成:
化学式:C28H23CIF2N6O3
分子量564.98
在RT下将NaHCO3(11g,0.1309mol)加入到搅拌着的乙酸2-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基酯(8g,0.013mol)在MeOH(300mL)中的溶液中,搅拌24h。通过TLC(5%MeOH/DCM)监测反应,在反应完成后,过滤反应混合物,用MeOH(100mL)洗涤。浓缩滤液以除去甲醇,将残余溶于DCM(200mL)中,用水、盐水溶液洗涤,用硫酸钠干燥,真空蒸发。通过硅胶柱色谱法(0-4%MeOH/DCM)纯化残余物,得到1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羟基乙酮(6.0g,81%收率)。使得到的固体在EtOH(或者在MeOH)中重结晶。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.33(s,1H),8.65-8.64(d,2H),8.08-8.05(d,1H),8.00-7.85(m,1H),7.51-7.30(m,2H),7.30-7.28(dd,1H),7.15-7.13(m,1H),5.65-5.25(m,1H),4.96-4.75(m,1H),4.35-4.15(m,2H),3.92-3.74(m,2H),3.35-3.15(m,1H),3.05-2.85(m,2H),2.80(s,3H),2.45-2.15(m,2H);LCMS:100%,m/z=565.1(M+1);HPLC(方法-3):99.80%,手性HPLC:99.48%,rt=20.38min.,柱:AG/CHIRALPAK AD-H/03。
游离形式
通过使浓度约为110mg/ml的化合物在乙醇中的过饱和溶液冷却结晶生产结晶形式的1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羟基乙酮的游离形式(游离形式的形式A)。将17.6g的化合物1A在500ml乙醇中在氮气气氛下加热至回流温度。在回流温度下滴加约1100mL乙醇,直到全部固体溶解,得到澄清溶液。将该澄清溶液冷却至室温,保持缓慢搅拌48h。过滤沉淀的固体,用乙醇洗涤。Wt:16.1g,HPLC:99.20%,1HNMR显示俘获了残留的乙醇。将得到的实施例1A的结晶性固体(16g)与200mL HPLC级甲苯(化合物不溶于甲苯)一起加热至回流达2h。然后将反应混合物缓慢地冷却至室温,过滤固体,用甲苯洗涤,真空干燥。Wt:15.1g,HPLC:99.80%,LCMS:99.39%,1HNMR是干净的,显示无残留EtOH峰。根据这一方法制备的样品的XRPD图如图1中所示。在约22℃的温度下和的x-射线波长λ(CuKα)下进行测量。使用如下x射线方法:
仪器 | Bruker D8优点 |
几何学 | 反射 |
检测器 | Vantec |
发生器参数 | 30kV;40mA |
扫描范围 | 2–40°2-θ |
扫描速率 | 107.1s |
步长 | 0.0170 |
狭缝(从左至右) | U12 |
XRPD图概述:
度2-θ(±0.1) | 相对强度 |
7.324 | 中 |
9.758 | 低 |
11.285 | 低 |
12.165 | 低 |
18.073 | 中 |
18.845 | 高 |
19.569 | 中 |
21.219 | 中 |
22.564 | 中 |
在一个实施方案中,结晶形式的1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羟基乙酮的游离形式的形式A特征在于具有至少4个、更优选5个、最优选所有分别在以下折射角2θ处的峰的XRPD图:7.3、18.1、18.8、19.6、21.2和22.6±0.1。
在一个实施方案中,结晶形式的1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羟基乙酮的游离形式的形式A特征在于与图1中所示的XRPD图基本上相同的XRPD图。
通过以10℃/分钟加热至约238℃测定了游离形式的形式A的熔点。
下面是本发明的另外一些实施方案:
实施方案1a:固体形式的1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羟基乙酮的游离形式。
实施方案2a:根据实施方案1a所述的游离形式,其中所述的游离形式是结晶形式。
实施方案3a:根据实施方案2a所述的游离酸形式,其中所述的游离形式特征在于与图1中所示的XRPD图基本上相同的XRPD图。
实施方案4a:根据实施方案2a或3a所述的游离形式,其中所述的游离形式是基本上纯的形式。
实施方案5a:根据实施方案2a或3a所述的游离形式,其中所述的游离形式具有大于90重量%的纯度。
实施例2
8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
向在0℃下搅拌着的-氟-8-(2-氟-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-2-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹诺酮.TFA盐(0.2g,0.408mmol)在干燥DCM(2ml)中的溶液中加入DIPEA(0.2mL,1.2mmol),然后加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.08g,0.61mmol)。将反应混合物在室温搅拌48h,通过TLC(10%MeOH的DCM溶液)监测。将反应混合物倾入冰水中,用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。用冰冷的水、盐水溶液洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥,通过硅胶色谱法浓缩,使用2%MeOH的DCM溶液作为洗脱液,得到8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,(0.1g,46%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.21(s,1H),8.73(d,2H),8.42-8.35(m,1H),8.07(d,1H),7.73(d,1H),7.67(d,1H),7.43(dd,1H),7.37(t,1H),4.85-4.65(m,1H),3.16(s,3H),3.15-3.02(m,3H),2.77(s,3H),2.68(t,2H),2.34(t,2H),2.32-2.22(m,3H),2.10-1.95(m,2H);LCMS:90.41%,m/z=547.10(M+1);HPLC:96.15%,rt:3.01min。
实施例5
8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
向在0℃下搅拌着的7-氟-8-(2-氟-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-2-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹诺酮.TFA盐(0.05g,0.102mmol)在干燥DCM(2ml)中的溶液中加入DIPEA(0.2mL),然后加入甲磺酰氯(0.1mL)。将反应混合物在室温下搅拌4h,通过TLC(5%MeOH的DCM溶液)监测。将反应混合物倾入冰水中,用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用冰冷的水、盐水溶液洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥,通过硅胶色谱法浓缩,使用2%MeOH的DCM溶液作为洗脱液,得到8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(0.025g,46%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.20(s,1H),8.71(d,2H),8.55-8.47(m,1H),8.06(d,1H),7.74(d,1H),7.61(s,1H),7.41-7.32(m,2H),5.45-5.33(m,1H),3.85-3.77(m,2H),3.09-2.92(m,2H),2.89(s,3H),2.79(s,3H),2.35-2.17(m,4H);LCMS:98.33%,m/z=567.4(M+1);HPLC:94.22%,rt:6.80min。
实施例31
4-(8-(2-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酰胺的合成
向在0℃搅拌着的8-(2-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹诺酮.TFA盐(0.25g,0.491mmol)在干燥DCM(5ml)中的溶液中加入TEA(0.276mL,1.964mmol),然后加入异氰酸三甲基硅烷基酯(0.085mL,0.744mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h,通过TLC(10%MeOH的DCM溶液)监测。将反应混合物倾入冰水中,用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用冰冷的水、盐水溶液洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥,通过硅胶色谱法浓缩,使用8%MeOH的DCM溶液作为洗脱液,得到4-(8-(2-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酰胺(0.08g,16%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.19(s,1H),8.51(d,1H),8.40(m,1H),8.05(d,1H),7.72-7.54(m,2H),7.42-7.36(m,1H),7.22(d,1H),6.10-5.50(m,3H),5.10-4.80(m,1H),4.20(m,2H),2.92(t,2H),2.77(s,3H),2.46(s,3H),2.10-1.90(m,3H);LCMS:99.6%,m/z=546.5(M+1);HPLC:96.6%,rt:6.26min。
通过上面的实施例中所述的操作,使用适合的起始材料,得到下面的由其在表1.1中的化学名称鉴定的式I的化合物。实施例55和56可以用类似的方式由商购构件4-氨基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(CAS 210240-20-3)和3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺(CAS 1416371-97-5)制备。
表1.1
中间体1.8
步骤-2.1:4-((三甲基硅烷基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯,2.2的合成:
在N2气氛下将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯,1.1(250g,1.256mol)用干燥DMF(150mL)吸收,在室温加入TEA(230g,2.27mmol)。将反应混合物冷却至0℃,滴加氯化三甲基硅烷(178g,1.64mol)达30分钟。添加完成后,将反应混合物在80℃加热16h。通过TLC(20%EtOAc/己烷)监测反应,将反应混合物冷却至室温,倾入冰水中,用EtOAc(3×200mL)萃取。用水、盐水溶液洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥,真空蒸发。通过硅胶柱色谱法(5-10%EtOAc-己烷)纯化残余物,得到4-((三甲基硅烷基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯,2.2(300g,87.79%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.78(s,1H),3.87-3.80(m,2H),3.55(t,2H),2.15-2.05(m,2H),1.45(s,9H),0.19(s,9H)。
步骤-2.2:3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.3的合成:
将4-((三甲基硅烷基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯,2.2(300g,1.102mol)溶于干燥乙腈(300mL),冷却至0℃,在N2气氛下历经45min分份加入Selectfluor(430g,1.21mol)。添加完成后,使反应混合物达到室温,搅拌2h。通过TLC(50%EtOAc/己烷)监测反应。在通过TLC监测反应完成后,将反应混合物倾入冰冷的饱和盐水溶液(300mL)中,用EtOAc(2×200mL)萃取。用盐水溶液、水洗涤合并的EtOAc层,用Na2SO4干燥,真空蒸发。通过硅胶柱色谱法(10-40%EtOAc-己烷)纯化残余物,得到3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯2.3(170g;70.7%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.88(dd,0.5H),4.77(dd,0.5H),4.47(brs,1H),4.17(ddd,1H),3.25(brs,1H),3.23(ddd,1H),2.58(m,1H),2.51(m,1H),1.49(s,9H)。
步骤-2.3:3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.4的合成:
在-78℃在氮气氛下用L-Selectride(405mL,0.405mol,滴加)处理3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.3(80g,0.368mol)在THF(800mL)中的溶液。将得到的反应混合物在相同温度下搅拌30min,加入MeOH(45.1mL,1.105mol)1M NaOH(1104mL,1.105mol),使反应温热至0℃。通过滴加H2O2(125.1mL,1.843mol)猝灭反应。真空除去挥发性物质,用水(500mL)和二氯甲烷(500mL)稀释。分离后,用盐水洗涤有机层,用Na2SO4干燥,真空蒸发,得到所需的产物3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.4(63g,78%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.70-4.65(m,0.5H),4.58-4.52(m,0.5H),3.99-3.84(m,2H),3.82-3.58(m,1H),3.55-3.27(m,1H),3.18(brs,1H),2.06(brs,1H),1.89-1.70(m,2H),1.47(s,9H)。
步骤-2.4:3-氟-4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.5的合成:
在0℃在N2气氛下用三乙胺(60mL,0.431mol)、然后用甲磺酰氯(26.7mL,0.345mol)处理3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.4(63g,0.287mol)在无水二氯甲烷(630mL)中的溶液。使该溶液缓慢地温热至环境温度,搅拌14小时。将混合物在饱和NaHCO3(400mL)与二氯甲烷(400mL)之间分配。用二氯甲烷(2×500mL)萃取水层。用1N HCl、盐水洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物,用20-30%EtOAc/己烷洗脱,得到3-氟-4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.5(78g,91%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.98-4.86(m,1H),4.80-4.74(m,0.5H),4.67-4.63(m,0.5H),3.92-3.45(m,3H),3.44-3.25(m,1H),3.08(s,3H),2.20-2.07(m,1H),1.93-1.80(m,1H),1.45(s,9H)。
步骤-2.5:4-叠氮基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.6的合成:
将叠氮化钠(68.2g,1.050mol)加入到3-氟-4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.5(78g,0.262mol)在DMF(620mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃加热过夜。冷却该混合物,用500mL水和二氯甲烷(500mL)稀释。分离后,用盐水洗涤有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空蒸发,得到所需的产物4-叠氮基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.6(62g,96%收率),将其不经任何纯化用于下一步反应。
步骤-2.6:4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.7的合成:
将Pd/C 10%(12g)加入到4-叠氮基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.6(62g,0.254mol)在EtOH(600mL)中的溶液中。将反应在氢气氛(气囊压力)下搅拌48小时。通过celite床过滤该混合物,减压浓缩,得到标题化合物4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.7(42g,75%收率)。LCMS:m/z 218.8(M+1)。
步骤-2.7:4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.8的合成:
将苯甲醛(34.0g,0.321mol)加入到4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.7(70g,0.32mol)和乙酸(10mL)在乙醇(500mL)中的溶液中,在室温搅拌30min。加入氰基硼氢化钠(26.23g,0.417mol),搅拌3h。用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)猝灭反应,用二氯甲烷(2×250mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩。将残余物溶于少量二氯甲烷(200mL),通过添加柠檬酸水溶液(124g,0.645mol,在1000mL水中)将pH调至3-4。分离各层,用二氯甲烷(3×250mL)洗涤水层。然后通过使用饱和Na2CO3将分离的水层的pH调至9-10,用***(2×500mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层,用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到粗产物,将其纯化,为淡黄色油状物。通过硅胶色谱法纯化残余物,用10-15%EtOAc/己烷洗脱,得到所需的产物4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.8(51g,51.52%收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.39-7.29(m,5H),4.44-4.35(m,0.5H),4.32-4-10(m,1.5H),3.98-3.85(m,2H),3.80(d,1H),2.97-2.77(m,4H),2.04-1.93(m,1H),1.46(s,9H);LCMS:92.34%,m/z=309.2(M+1);HPLC:95.46%;手性HPLC:47.2%,在9.56min,和48.3%,在12.34min。柱:AG/Chiral Pak AD-H/03,正己烷/EtOH(80:20)。
通过手性制备型HPLC从化合物-2.8中分离出两种对映体。量:42.5g(载量:50mg/ml)。条件:柱:CHIRALPAK AD-H(250×50)mm.5微米;流动相:ACN/EtOH(65:35);参数:流速80ml/min,柱温25℃。
峰-1:(3S,4S)4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.9:
19.3g,45%收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.35-7.25(m,5H),4.37-4.28(m,2H),3.91-3.79(dd,3H),2.86-2.82(m,3H),1.99-1.97(m,1H),1.45(s,9H),1.37-1.34(m,1H);LCMS:99.43%m/z=309(M+1);HPLC:99.9%,rt=10.0min.,(柱:CHIRALPAK AD-H(250x4.6)mm.5微米,流动相:正己烷/EtOH/DEA 80/20/0.1,参数:流速1ml/min,柱温25℃,检测:DAD220nm)。
峰2:(3R,4R)4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.10:
19.3g,46%收率。1HNMR(CDCl3,400MHz,):δ7.35-7.25(m,5H),4.37-4.28(m,2H),3.91-3.79(dd,3H),2.86-2.82(m,3H),1.99-1.97(m,1H),1.45(s,9H),1.37-1.34(m,1H);99.64%m/z=309(M+1);HPLC:99.5%,rt=12.8min.(柱:CHIRALPAK AD-H(250x4.6)mm.5微米,流动相:正己烷/EtOH/DEA 80/20/0.1,参数:流速1ml/min,柱温25℃,检测:DAD220nm)
步骤-2.8:(3S,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.11的合成:
将Pd/C 10%(4.5g)加入到(3R,4R)4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.9(19.1g,0.062mol)在EtOH(500mL)中的溶液中。将反应在室温在氢气氛(气囊压力)下搅拌16小时。通过TLC监测反应完成后,通过celite床过滤该混合物,减压浓缩,得到标题化合物(3S,4S)4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.11(12.6g,93%收率)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.33-4.14(m,1H),4.13-4.02(m,2H),2.94-2.78(m,3H),1.89-1.86(m,1H),1.48(s,9H),1.42-1.34(m,1H);LCMS:100%,m/z 163.1(M-55,叔丁基);HPLC:99.17%.,rt=5.146min。
(3R,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.12的合成:
将Pd/C 10%(4.5g)加入到(3R,4R)4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.10(19.6g,0.063mol)在EtOH(500mL)中的溶液中。将反应在氢气氛(气囊压力)下搅拌16小时。通过TLC监测反应完成后,通过celite床过滤该混合物,减压浓缩,得到标题化合物(3R,4R)4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.12(12.6g,92%收率)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.33-4.14(m,1H),4.13-4.02(m,2H),2.94-2.78(m,3H),1.89-1.86(m,1H),1.48(s,9H),1.42-1.34(m,1H);LCMS:100%,m/z 163.1(M-55,叔丁基),HPLC:99.62%,rt=5.214min。
(3S,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,4.6的供替代选择的合成
流程图-6
步骤-6.1:(3S,4R)-3-氟-4-(甲苯磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯,4.3-1的合成
在0℃在氮气氛下用三乙胺(5.6g,0.055mol)和DMAP(0.35g,0.029mol)、然后用对-甲苯磺酰氯(5.7g,0.03mol)处理在无水DCM(100mL)中的3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯,2.4(6g,0.0273mol)。使得到的混合物缓慢地达到环境温度,搅拌16h。将反应混合物倾入冰水中,分离有机层,用饱和NaHCO3、盐水溶液洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶色谱法(10-30%EtOAc/己烷)纯化残余物,为第二个洗脱的产物4.2-2,4.1g(主要产物,两种对映体的混合物)。HPLC(ZORBAX XDB):98.35%,在rt 5.3min.手性HPLC:[(LUXAMYLOSE 5微米2(250×4.60mm),己烷:EtOH(50:50)]显示在7.27min(峰-1:49.19%,rt)和11.406min(峰-2:49.61%,rt)的两个峰。
通过手性HPLC(柱LUX AMYLOSE-2,流速:20ml/min,溶剂:正己烷/乙醇(60:40))分离1.6g顺式异构体4.2.2,得到0.7g 3S,4R-异构体4.3-1和0.75g 3R,4S-异构体4.3-2。
峰-1,4.3-1:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.81-7.79(d,2H),7.35-7.33(d,2H),4.83-4.52(m,2H),4.05-3.55(m,2H),3.50-3.05(m,2H),2.44(s,3H),2.07-2.05(m,1H),1.71-1.68(m,1H),1.43(s,9H);LCMS:96.00%,m/z274.1(M-Boc+1);HPLC:99.62%.
峰-2,4.3-2:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81-7.79(d,2H),7.35-7.33(d,2H),4.83-4.52(m,2H),4.05-3.55(m,2H),3.50-3.05(m,2H),2.44(s,3H),2.07-2.05(m,1H),1.71-1.68(m,1H),1.43(s,9H);LCMS:94.48.0%,m/z274(M-Boc+1);HPLC:97.64%.
步骤-6.2:(3S,4S)-4-叠氮基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,4.4的合成:
将叠氮化钠(0.48g,0.0073mol)加入到(3S,4R)-3-氟-4-(甲苯磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯,4.3-1,峰-1(0.7g,0.00187mol)溶于DMF(15mL)的溶液中。将反应混合物在100℃加热4h。冷却该混合物,用水和二氯甲烷稀释。分离后,用Na2SO4干燥有机层,过滤,真空蒸发,得到所需的产物,4.4(0.4g)。将得到的产物不经任何纯化用于下一个反应。
步骤-6.3:(3S,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,4.6的合成:
将披钯碳10%(0.1g)加入到(3S,4S)-4-叠氮基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,4.4(0.4g,0.00163mol)溶于EtOH(60mL)的溶液中。将反应置于氢气氛(40psi压力)下达16h。通过celite床过滤该混合物,减压浓缩,得到标题化合物(3S,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,4.6(0.4g粗品)。
将得到的产物不经任何纯化用于下一个反应。根据上面在步骤-1中详述的操作用6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉转化4.6后,得到(3S,4S)-4-((6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基)氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯,其具有与上面所提供的相同的分析数据(即HPLC、手性HPLC和LCMS)。
表1.2
测定法
评价本发明的化合物抑制MEK活性的能力。本文所述的本发明的化合物的抑制性质可以通过在下面的测定法中的任意一个中测试来证实。
[MEK11mM ATP IC50uM]用BRAF-MEK-ERK级联测定法来评价这些化合物作为MAP激酶途径的抑制剂的作用。使用得自Upstate的重组人活化BRAF(V599E)激酶(目录号14-557)、人全长MEK1激酶(目录号14-706)和人全长活性MAP激酶2/ERK2(目录号14-536)酶建立酶级联测定法。用TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)检测技术进行读数。测定缓冲溶液含有在384孔格中的50mM Tris pH 7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、0.01%Tween 20、0.1nM活化BRAF、2nM无活性MEK1、10nM无活性ERK2、1mM ATP和500nM长链生物素-肽底物(LCB-FFKNIVTPRTPPP)。90分钟后使用10mM EDTA和Lance检测混合物(2nM Eu-标记的磷酸-丝氨酸/苏氨酸抗体(目录号AD0176-Perkin Elmer)终止激酶反应,加入20nM SA-APC(目录号CR130-100-Perkin Elmer)。在Victor3V荧光计上使用50μs延迟时间读取TR-FRET信号(在340nm激发,在615nm和665nm发射)。使用在665nm-615nm的读数比计算数据。本测定中DMSO的终浓度为2.5%。在测试化合物的存在下与酶预温育45分钟以10μM浓度筛选化合物。
使用GraphPad Prism软件第4版(San Diego,California,美国)、应用用于S形剂量响应(可变斜率)的非线性回归曲线拟合生成的10点剂量响应曲线确定各IC50。将用本发明的化合物获得的IC50值列在了上面的表1.2中。
使用得自Upstate的活化的MAP激酶2/ERK2(目录号14-550)建立体外MAP激酶测定法。用TR-FRET检测技术进行读数。
测定缓冲溶液含有在384孔格中的50mM Tris pH 7.5,10mM MgCl2、1mM DTT、0.01%Tween 20、1nM活化的ERK2、100μM ATP和500nM长链生物素-肽底物(LCB-FFKNIVTPRTPPP)。90分钟后使用10mM EDTA和Lance检测混合物(2nM Eu-标记的磷酸-丝氨酸/苏氨酸抗体(目录号AD0176-Perkin Elmer)终止激酶反应,加入20nM SA-APC(目录号CR130-100-Perkin Elmer)。在Victor3V荧光计上使用50μs延迟时间读取TR-FRET信号(在340nm激发,在615nm和665nm发射)。使用在665nm-615nm的读数比计算数据。本测定中DMSO的终浓度为2.5%。在测试化合物的存在下与酶预温育45分钟以10μM浓度筛选化合物。发现本发明的化合物在本测定法中无活性,例如实施例14(在10uM下16%抑制),实施例1A(在10uM下55%抑制)。
使用得自Upstate的重组人活化的BRAF(V599E)激酶(目录号14-557)和激酶死亡MEK1(K97R)(目录号14-737)使放射性过滤结合测定法标准化。使用50mM Tris pH 7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、100mM蔗糖、100μM正钒酸钠、5μM ATP和2μCi[γ32P]ATP和500mgMEK1激酶死亡底物的最终测定缓冲液条件测定用BRAF(V599E)进行的32P掺入EK1(K97R)中。120分钟后使用8N HCl(盐酸)和1mM ATP终止酶反应。将溶液点在P81滤纸上并且用0.75%正磷酸洗涤4次,最后用丙酮洗涤。用Micro-beta Trilux闪烁计数器读取干燥的P81滤纸。本测定中DMSO的终浓度为1%。本测定中DMSO的终浓度为1%。在测试化合物存在下与酶预温育45分钟以10μM浓度筛选化合物。发现本发明的化合物在本测定中无活性,例如实施例33(在13uM下16%抑制),实施例1A(在10uM下0%抑制)。
上述这些测定法完整地详述在Han,Shulin等人Bioorganic&MedicinalChemistry Letters(2005)15,5467-5473和Yeh等人Clin Cancer Res(2007)13(5),1576-1583中。
使用XTT在96-孔板格中建立A375细胞中的细胞生存力测定(表2中的A375ICWIC50)。XTT是黄色四唑盐,其被代谢活性细胞的线粒体裂解成橙色甲。该操作使得能在微量滴定板中快速测定,产生可再现的、灵敏的结果。
使A375细胞在含有10%FBS和1mM丙酮酸钠的DMEM培养基中生长。将细胞进行胰蛋白酶消化并且以1000个细胞/孔接种。使细胞粘附过夜后,将化合物以如下终浓度加入到各孔中:10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.001和0.0001μM。对于每个浓度一式三份地建立本测定法。将DMSO浓度保持在0.5%/孔。添加化合物后3天,进行XTT测定。用PBS将各孔洗涤1次。将不含酚红或FBS的100μL DMEM培养基加入到各孔中。制备含有1mg/ml XTT和100μL PMS(储备液浓度0.383mg/ml)/5ml的XTT工作溶液。将50μL XTT工作溶液加入到各孔中。使用Spectramax 190(Molecular Devices)在465nm读取板的吸光度。将来自仅具有培养基和XTT、但无细胞的孔的吸光度视为空白并且从所有孔的读数中扣除。细胞生存力测定法还描述在Scudiero等人,Cancer Research(1988)48,4827-4833;Weislow等人,J.Natl.CancerInstitute,(1989)81,577-586;和Roehm等人,J.Immunol.Methods[1991]142:257-265中。将用本发明的化合物获得的IC50值列在下面的表2中。
表2.所有IC50值单位都是uM
计算生存力百分比,用单独的DMSO处理的孔扣除空白后的值作为100%生存。使用Graphpad Prism、应用用于S形剂量响应(可变斜率)的非线性回归曲线拟合计算IC50值。在该细胞生存力测定法中评价本发明的化合物。将用本发明的化合物获得的IC50值列在上面的表2中。
A375P-Erk(In-Cell-Western)(表2中的A375ICW IC50):
将人黑素瘤A375细胞以50,000个细胞/孔接种在Costar 96孔黑色澄清底的板中的100μl生长培养基中并且置于37℃/5%CO2下过夜。用DMSO稀释测试化合物,生成浓度曲线。以500倍的最高浓度使用5mM储备液;通过3-倍稀释至0.0001μM得到终浓度10μM。向500μl细胞培养基中加入1μl稀释的化合物并且充分混合。从细胞中除去培养基,加入200μl含有化合物的培养基。将细胞在37℃、5%CO2下用化合物处理3h。
化合物温育后,用PBS(Mg++,Ca++)将细胞洗涤1次,在室温下在4%低聚甲醛/PBS中固定1h。固定后,用PBS/0.1%TritonX-100(PBST)将细胞洗涤3次,然后用5%脱脂乳/PBST封闭1-2h。在5%脱脂乳/PBST中以1:500加入50μL/孔的一级抗体(兔-抗-磷酸-ERK1/2)并且在4℃温育过夜。用100μl DELFIA洗涤缓冲液将细胞洗涤4次,在DELFIA测定缓冲液中以1:3000加入50μL/孔的二级抗体(DELFIA-EU-N1-标记的抗-兔抗体)并且在室温下在黑暗中温育2h(覆盖)。用100μl DELFIA洗涤缓冲液洗涤细胞4X。加入50μL/孔Wallac-DELFIA强化溶液。将板在室温下振摇20min,然后用Perkin Elmer Victor3v读数器在铕环境(615/340nm发射/激发)下读数。
使用DMSO稀释液值作为0%抑制、用参比抑制剂的最高测试浓度的计数作为100%抑制计算IC50值。所有浓度以及DMSO均一式三份地进行。将用本发明的化合物获得的IC50值列在表2中。
应当理解的是,本文所述的实施例和实施方案仅用于举例说明目的,它们的各种变型或改变已经对本领域技术人员进行了提示,也包括在本申请的精神和范围内以及所附的权利要求的范围内。
附图简要说明
图1显示了1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羟基乙酮的游离形式的形式A的XRPD图。
Claims (20)
1.式I的化合物:
其中
n选自0、1、2和3;
R1选自:
R2选自氯、甲基、氢、氟和甲氧基;
R3a选自氰基-甲基、2-羟基-乙基、1-羟基丙烷-2-基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙酰基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、氨基-羰基-甲基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、二甲基氨基甲酰基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙基、2-羟基-丙基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、氧杂环丁烷-3-基甲基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基、氨基甲酰基、(氧杂环丁烷-2-基)-甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基、3-羟基丙酰基和N,N-二甲基氨磺酰基;
每个R4独立地选自氢、卤素、甲基和羟基-甲基;任选地,两个R4基团与它们所连接的碳原子一起形成–(CH2)2-3–;
R5选自氢和甲基;
R6选自氢、甲氧基和卤素;
R7选自氢、氟、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;且
R8是氰基;
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物,
其中
n选自0或1;
R1选自:
R2选自氯、甲基、氢、氟和甲氧基;
R3a选自氰基-甲基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙酰基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、氨基-羰基-甲基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、二甲基氨基甲酰基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、氧杂环丁烷-3-基甲基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基、氨基甲酰基、(氧杂环丁烷-2-基)-甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基、3-羟基丙酰基和N,N-二甲基氨磺酰基;
每个R4独立地选自卤素、甲基和羟基-甲基;
R5选自氢和甲基;
R6选自氢和卤素;且
R7选自氢、氟、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的式I的化合物,
其中
n选自0或1;
R1选自:
R2选自氯、甲基、氢、氟和甲氧基;
R3a选自3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-氟丙酰基、甲基-磺酰基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、二甲基氨基甲酰基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、氨基甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基、3-羟基丙酰基和N,N-二甲基氨磺酰基;
每个R4独立地选自卤素、甲基和羟基-甲基;
R5选自氢和甲基;
R6选自氢和卤素;且
R7选自氢、氟、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的式I的化合物,
其中
n选自0或1;
R1选自:
R2选自氯和甲氧基;
R3a选自3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-氟丙酰基、二甲基氨基甲酰基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、氨基甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基和3-羟基丙酰基;
每个R4独立地选自卤素、甲基和羟基-甲基;
R5选自氢和甲基;
R6是氢;且
R7是氢;
或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物,其是式Ie的化合物:
其中
R1选自:
R2选自氯、甲基、氟和甲氧基;
R3a选自氰基-甲基、2-羟基-乙基、1-羟基丙烷-2-基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙酰基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、氨基-羰基-甲基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、二甲基氨基甲酰基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙基、2-羟基-丙基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、氧杂环丁烷-3-基甲基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基、氨基甲酰基、(氧杂环丁烷-2-基)-甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基、3-羟基丙酰基和N,N-二甲基氨磺酰基;
R4a选自氢和甲基;
R4b选自氢和氟;
R5选自氢和甲基;
R6选自氢和氟;
R7选自氢、氟、CF3、CH2OH、环丙基和甲基;且
R8是氰基;
或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物,其是式Ie的化合物:
其中
R1选自:
R2选自氯、甲基、氟和甲氧基;
R3a选自氰基-甲基、3-羟基-2-(羟基-甲基)丙酰基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙酰基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-甲基、甲基-磺酰基、氨基-羰基-甲基、环丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、二甲基氨基甲酰基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、2-氨基乙酰基、氧杂环丁烷-3-基甲基、(S)-2-羟基丙酰基、2-羟基丙酰基、乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基、氨基甲酰基、(氧杂环丁烷-2-基)-甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基、3-羟基丙酰基和N,N-二甲基氨磺酰基;
R4a是氢;
R4b是氟;
R5是甲基;
R6选自氢和氟;且
R7选自氢、CF3、CH2OH和甲基;
或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物,其是式Ie的化合物:
其中
R1选自:
R2选自氯、甲基、氟和甲氧基;
R3a选自氰基-甲基、甲基-磺酰基、2-羟基乙酰基、2-乙酰氧基乙酰基、2-甲氧基乙酰基、(S)-2-羟基丙酰基、乙酰基、氨基甲酰基、(氧杂环丁烷-2-基)-甲酰基、2-(磺基氧基)乙酰基、2-氟乙酰基和3-羟基丙酰基;
R4a是氢;
R4b是氟;
R5是甲基;
R6选自氢和氟;且
R7选自氢、CF3、CH2OH和甲基;
或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1的化合物,其选自:
1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
1-((3R,4R)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉;
2-(4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)乙醇;
8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉;
8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉;
1-(4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基丙烷-1-酮;
1-(4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙烷-2-醇;
8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉;
8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-1-(1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉;
4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-N,N-二甲基哌啶-1-磺酰胺;
4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
1-(4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)乙酮;
2-(4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)乙酰胺;
1-(4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
2-(4-(8-(2-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)乙醇;
2-(4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙烷-1-醇;
2-(4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)乙醇;
2-(4-(7-氟-8-(2-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)乙醇;
2-(4-(7-氟-8-(2-甲氧基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)乙醇;
1-(4-(7-氟-8-(2-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-羟基丙烷-1-酮;
1-(4-(8-(2-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-羟基丙烷-1-酮;
1-(4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-3-羟基-2-(羟基甲基)丙烷-1-酮;
2-((4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)甲基)丙烷-1,3-二醇;
1-(4-(7-氟-8-(2-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉;
1-(4-(8-(2-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
1-(4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-羟基丙烷-1-酮;
1-(4-(8-(2-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
1-(4-(8-(2-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基丙烷-1-酮;
4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酰胺;
4-(8-(2-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酰胺;
8-(2-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉;
1-(4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
(S)-1-(4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基丙烷-1-酮;
(S)-1-(4-(8-(2-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基丙烷-1-酮;
2-(4-(8-(2-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)乙醇;
4-(7-氟-8-(2-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-(7-氟-8-(2-甲氧基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺;
2-氨基-1-(4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)乙酮;
2-氨基-1-(4-(8-(2-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)乙酮;
1-(4-(8-(2-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
1-(4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基乙酮;
(R)-1-(4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-氟丙烷-1-酮;
(S)-1-(4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-氟丙烷-1-酮;
1-(4-(8-(2-氯-4-((6-(羟基甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-1-甲酰胺;
1-(4-(8-(2-氯-4-((4-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
1-(4-(8-(2-氯-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
1-(4-(8-(2-氯-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
乙酸2-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基酯;
8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-1-((3S,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉;
1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-甲氧基乙酮;
1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
1-(4-(8-(2-氯-4-((4-环丙基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
2-((3R,4R)-4-(8-(2-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)乙腈;
2-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)乙腈;
4-(3-氯-4-(1-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-甲腈;
2-(4-(8-(2-氯-4-((1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)乙腈;
2-((3R,4R)-3-氟-4-(7-氟-8-(2-甲氧基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)乙腈;
2-((3S,4S)-3-氟-4-(7-氟-8-(2-甲氧基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)乙腈;
3-(3-氯-4-(7-氟-1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)苯氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮;
4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-(8-(2-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺;
1-(4-(8-(2-氯-4-((4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
1-(4-(8-(2-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基乙酮;
1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
6-(3-氯-4-(7-氟-1-(1-(2-羟基乙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)苯氧基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮;
4-(7-氟-8-(2-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酰胺;
1-(4-(7-氟-8-(2-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
6-(3-氯-4-(7-氟-1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)苯氧基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮;
4-(8-(2-氯-4-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酰胺;
4-(8-(2-氯-4-((1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酰胺;
4-(8-(2-氯-4-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-7-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-(7-氟-2-甲基-8-(2-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酰胺;
1-(4-(7-氟-2-甲基-8-(2-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
1-(4-(7-氟-2-甲基-8-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
4-(7-氟-8-(2-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-(7-氟-8-(2-氟-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺;
(S)-3-(3-氯-4-(7-氟-1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)苯氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮;
4-(8-(2-氯-4-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酰胺;
1-(4-(7-氟-8-(2-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
2-(4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)乙腈;
2-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)乙腈;
((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)(氧杂环丁烷-2-基)甲酮;
1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
1-((3S,4S)-3-氟-4-(7-氟-8-(2-甲氧基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-((4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
1-((3S,4S)-3-氟-4-(7-氟-2-甲基-8-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
硫酸氢2-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基酯;
1-((3S,4S)-3-氟-4-(7-氟-8-(2-氟-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)乙酮;
(3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酰胺;
(S)-1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羟基丙烷-1-酮;
1-(4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-氟乙酮;
1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-氟乙酮;
1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-3-羟基丙烷-1-酮;和
1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-((4-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羟基乙酮。
9.权利要求1的化合物,所述化合物是1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羟基乙酮:
或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物,所述化合物是1-(4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮:
或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1的化合物,所述化合物是1-(4-(8-(2-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮:
或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1的化合物,所述化合物是1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羟基乙酮:
或其药学上可接受的盐。
13.药物组合物,其包含权利要求1至12中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
14.组合产品,其包含权利要求1至12中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种治疗活性剂。
15.权利要求1至12中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途,所述药剂用于治疗由MEK活性介导的障碍或疾病。
16.根据权利要求15所述的用途,其中所述的疾病或障碍选自卵巢癌、肾癌、***癌、乳腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、肺癌、胰腺癌、胃癌以及选自横纹肌肉瘤、滑囊肉瘤和尤因肉瘤的软组织肉瘤。
17.根据权利要求15所述的用途,其中所述的疾病或障碍选自黑素瘤、胰腺癌、结肠癌、肺癌、肾癌和卵巢癌。
18.根据权利要求13所述的药物组合物,其用于治疗由MEK活性介导的障碍或疾病。
19.根据权利要求18所述的药物组合物,其中所述的疾病或障碍选自卵巢癌、肾癌、***癌、乳腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、肺癌、胰腺癌、胃癌以及选自横纹肌肉瘤、滑囊肉瘤和尤因肉瘤的软组织肉瘤。
20.根据权利要求18所述的药物组合物,其中所述的疾病或障碍选自黑素瘤、胰腺癌、结肠癌、肺癌、肾癌和卵巢癌。
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