KR102297587B1 - 치환된 n-헤테로아릴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

치환된 n-헤테로아릴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

치환된 N-헤테로아릴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 유도체는 WEE1을 포함하는 다양한 단백질 키나아제에 대한 억제활성이 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 단백질 키나아제 관련 질환, 특히 암의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있으며, 간암, 폐암, 상피세포암, 대장암, 유방암, 백혈병 및 난소암에 대한 암세포증식 억제효과가 우수한 바, 특히, 간암, 폐암, 상피세포암, 대장암, 유방암, 백혈병 또는 난소암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

치환된 N-헤테로아릴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{A substituted heteroaryl derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating protein kinase related disease as an active ingredient}
치환된 N-헤테로아릴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC)은 장기간(long term) 간 염증에 의해 발병되는 질환이다. 비록 외과적 및 피부를 통한(percutaneous) 고주파(radiofrequency) 절제(ablation)술이 환자의 생존율을 개선시키지만, 진전된(advanced) 인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC)에 대한 효과적인 치료를 얻기 위하여 새로운 치료 대안이 필요한 실정이다. 이에, 화학요법(chemotherapy) 및 저분자량 물질 운반에 의한 세포사멸 유도가 떠오르는 대안이다.
전환성장인자 베타-1(Transforming growth factor-b1; TGF-β1)은 인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC) 세포성장을 강력히 억제한다. 특히, 섬유모세포(fibroblasts) 및 성상(stellate) 세포와 같은 비-상피(non-epithelial) 세포에서 세포성장을 촉진하는 반면, 세포사멸 또는 세포주기 정지(cell cycle arrest)에 의해 설치류(rodent) 및 인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC) 세포 모두에서 세포성장을 억제한다.
인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC) 세포에서 TGF-β1에 의한 세포사멸의 유도는 cdc2 Tyr15의 탈인산화(dephosphorylation)(cdc2의 활성형태), 즉, cdc2 인산화 감소에 의해 매개된다. 상기 cdc2 활성은 Wee1 키나아제 하향조절로 유도되고, Tyr15 인산화 감소에 의한 cdc2 활성은 인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC) 세포에서 TGF-β1-유도된 세포사멸에 매우 중요하다. TGF-β1 처리 후에 Wee1 키나아제 발현 감소가 관찰되고, cdc2 인산화는 Wee1 키나아제에 의해 조절된다. 이로부터, TGF-β1 매개된 세포사멸은 Wee1/cdc2 축에 유도된다고 할 수 있다.
외과적으로 절제된 시료에서, 인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC)에서 Wee1 키나아제는 과발현되어 있으나, 간경변(cirrhotic) 조직을 포함하는 비-암성(non-cancerous) 조직에서는 키나아제 발현이 관찰되지 않는다. Wee1 키나아제의 과발현은 뇌 종양 및 백혈병을 포함하는 다른 종양 유형에서 보고되어 있다(비특허문헌 1). 뇌 종양에서는 Wee1 키나아제의 발현이 단지 종양세포에서만 상승조절되고, 상승된 키나아제는 암세포 생존에 있어 중요한 역할을 한다.
Wee1 키나아제는 cdc2의 역조절인자(negative regulator)이다. TGF-β1은 다기능 사이토카인(multifunctional cytokine)이기 때문에, 실질적 치료 대안이 될 수는 없다. Wee1 키나아제는 DNA 손상이 회복되기 전에 마이토시스(mitosis)의 초기단계를 억제하여 G2/M 단계를 부정적으로(negatively) 조절하므로 조기 미토틱 진입(premature mitotic entry) 및 후속적 세포 사멸을 막는 것으로 여겨지고 있다. 특정 억제제 또는 siRNA를 사용하여 Wee1 키나아제를 억제하여 인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC) 세포에서 세포사멸을 유도할 수 있다. 따라서, Wee1 키나아제 억제제는 인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC)와 같은 Wee1 키나아제-과발현 암종에서 부각되는 새로운 치료전략 및 대안이 될 수 있고, 상기 유형의 억제제는 진전된 고형암에 대한 현실적 치료 대안이 될 수 있다.
Harris PS et al., (2014) Integrated genomic analysis identifies the mitotic checkpoint kinase WEE1 as a novel therapeutic target in medulloblastoma. Mol Cancer 13: 72
본 발명의 일 목적은 치환된 N-헤테로아릴 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 치환된 N-헤테로아릴 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면에 따라,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 1]
Figure 112018077930267-pat00001
(상기 화학식 1에 있어서,
A는 CH 또는 N이고;
L은 NH 또는 부재이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나이상 포함하는 3 내지 8원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나이상 포함하는 3 내지 8원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고,
이때, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬, 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬로 하나이상 치환된 아민 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나이상 포함하는 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬로 하나이상 치환된 3 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;
R3은 -(C=O)NR5R6, -(P=O)R7R8, -SO2R9, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나이상 포함하는 5 내지 10 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고,
이때, 상기 치환된 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐, 비치환 또는 할로겐으로 하나이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 및 비치환 또는 할로겐으로 하나이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고,
R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이고;
R4는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나이상 포함하는 5 내지 10 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고,
이때, 상기 치환된 헤테로아릴은 NO2, NH2, -NH(C=O)R10, -(C=O)NR11R12, -NHSO2R13, 할로겐, 비치환 또는 OH로 하나이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고,
R10, R11, R12 및 R13은 각각 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이다).
본 발명의 다른 측면에 따라,
하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계(단계 1); 및
화학식 2로 표시되는 화합물을 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계(단계 2)를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법이 제공된다:
[반응식 1]
Figure 112018077930267-pat00002
(상기 반응식 1에서, A, L, R1, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
X1 및 X2는 각각 할로겐이고; 및
L1은
Figure 112018077930267-pat00003
또는
Figure 112018077930267-pat00004
다).
본 발명의 다른 측면에 따라,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 WEE1을 포함하는 다양한 단백질 키나아제에 대한 억제활성이 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 단백질 키나아제 관련 질환, 특히 암의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있으며, 간암, 폐암, 상피세포암, 대장암, 유방암, 백혈병 및 난소암에 대한 암세포증식 억제효과가 우수한 바, 특히, 간암, 폐암, 상피세포암, 대장암, 유방암, 백혈병 또는 난소암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면은,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018077930267-pat00005
상기 화학식 1에 있어서,
A는 CH 또는 N이고;
L은 NH 또는 부재이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나이상 포함하는 3 내지 8원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나이상 포함하는 3 내지 8원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고,
이때, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬, 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬로 하나이상 치환된 아민 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나이상 포함하는 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬로 하나이상 치환된 3 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;
R3은 -(C=O)NR5R6, -(P=O)R7R8, -SO2R9, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나이상 포함하는 5 내지 10 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고,
이때, 상기 치환된 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐, 비치환 또는 할로겐으로 하나이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 및 비치환 또는 할로겐으로 하나이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고,
R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이고;
R4는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나이상 포함하는 5 내지 10 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고,
이때, 상기 치환된 헤테로아릴은 NO2, NH2, -NH(C=O)R10, -(C=O)NR11R12, -NHSO2R13, 할로겐, 비치환 또는 OH로 하나이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고,
R10, R11, R12 및 R13은 각각 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이다.
또한, 상기 화학식 1에서,
상기 A는 CH 또는 N이고;
L은 NH 또는 부재이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나이상 포함하는 5 내지 7원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나이상 포함하는 5 내지 7원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고,
이때, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 아민 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나이상 포함하는 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 5 내지 7원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;
R3은 -(C=O)NR5R6, -(P=O)R7R8, -SO2R9, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나이상 포함하는 5 내지 10 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고,
이때, 상기 치환된 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐, 비치환 또는 할로겐으로 하나이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬 및 비치환 또는 할로겐으로 하나이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고,
R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬이고;
R4는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나이상포함하는 5 내지 9 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고,
이때, 상기 치환된 헤테로아릴은 NO2, NH2, -NH(C=O)R10, -(C=O)NR11R12, -NHSO2R13, 할로겐, 비치환 또는 OH로 하나이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고,
R10, R11, R12 및 R13은 각각 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1에서,
상기 A는 CH 또는 N이고;
L은 NH 또는 부재이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-2알콕시 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나이상 포함하는 6원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나이상 포함하는 6 또는 7원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고,
이때, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 비치환 또는 C1-2알킬로 하나이상 치환된 아민 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나이상 포함하는 비치환 또는 C1-2알킬로 하나이상 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;
R3은 -(C=O)NR5R6, -(P=O)R7R8, -SO2R9, 비치환 또는 치환된 페닐 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나이상 포함하는 6 내지 9 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고,
이때, 상기 치환된 페닐 및 헤테로아릴은 각각 할로겐, 비치환 또는 할로겐으로 하나이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬 및 비치환 또는 할로겐으로 하나이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고,
R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬이고;
R4는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나이상포함하는 5 내지 9 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고,
이때, 상기 치환된 헤테로아릴은 NO2, NH2, -NH(C=O)R10, -(C=O)NR11R12, -NHSO2R13, 할로겐, 비치환 또는 OH로 하나이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-2알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고,
R10, R11, R12 및 R13은 각각 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-2알킬일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1에서,
상기 A는 CH 또는 N이고;
L은 NH 또는 부재이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, F, 메톡시 또는 비치환 또는 치환된 피페리딘, 또는 피페라진이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 비치환 또는 치환된 피페리딘 또는 아제판을 형성할 수 있고,
이때, 상기 치환된 피페리딘, 피페라진 및 아제판은 각각 메틸, -N(CH3)2 및 비치환 또는 메틸로 하나이상 치환된 피페라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;
R3은 -(C=O)NR5R6, -(P=O)R7R8, -SO2R9, 비치환 또는 치환된 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 티오펜닐, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 벤조티오펜닐, 인돌리닐 또는 퀴놀리닐이고,
이때, 상기 치환된 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 티오펜닐, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 벤조티오펜닐, 인돌릴 및 퀴놀리닐은 각각 F, 메틸, CF3 및 메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고,
R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 수소 또는 메틸이고;
R4는 비치환 또는 치환된 피리디닐 또는 인돌릴이고,
이때, 상기 치환된 피리니딜 및 인돌릴은 각각 NO2, NH2, -NH(C=O)CH3, -(C=O)NH2, -NHSO2CH3, F, -C(CH2)2OH, 메틸 및 메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1에서,
상기 A는 CH 또는 N이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, F, 메톡시,
Figure 112018077930267-pat00006
,
Figure 112018077930267-pat00007
,
Figure 112018077930267-pat00008
,
Figure 112018077930267-pat00009
또는
Figure 112018077930267-pat00010
이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께
Figure 112018077930267-pat00011
,
Figure 112018077930267-pat00012
또는
Figure 112018077930267-pat00013
을 형성할 수 있고;
R3은 -(C=O)NHCH3, -(C=O)N(CH3)2, -(P=O)(CH3)2, -SO2CH3,
Figure 112018077930267-pat00014
,
Figure 112018077930267-pat00015
,
Figure 112018077930267-pat00016
,
Figure 112018077930267-pat00017
,
Figure 112018077930267-pat00018
,
Figure 112018077930267-pat00019
,
Figure 112018077930267-pat00020
,
Figure 112018077930267-pat00021
,
Figure 112018077930267-pat00022
,
Figure 112018077930267-pat00023
,
Figure 112018077930267-pat00024
,
Figure 112018077930267-pat00025
,
Figure 112018077930267-pat00026
,
Figure 112018077930267-pat00027
,
Figure 112018077930267-pat00028
,
Figure 112018077930267-pat00029
,
Figure 112018077930267-pat00030
,
Figure 112018077930267-pat00031
,
Figure 112018077930267-pat00032
,
Figure 112018077930267-pat00033
,
Figure 112018077930267-pat00034
,
Figure 112018077930267-pat00035
,
Figure 112018077930267-pat00036
,
Figure 112018077930267-pat00037
,
Figure 112018077930267-pat00038
,
Figure 112018077930267-pat00039
또는
Figure 112018077930267-pat00040
이고;
L-R4는
Figure 112018077930267-pat00041
,
Figure 112018077930267-pat00042
,
Figure 112018077930267-pat00043
,
Figure 112018077930267-pat00044
,
Figure 112018077930267-pat00045
,
Figure 112018077930267-pat00046
,
Figure 112018077930267-pat00047
,
Figure 112018077930267-pat00048
,
Figure 112018077930267-pat00049
,
Figure 112018077930267-pat00050
,
Figure 112018077930267-pat00051
또는
Figure 112018077930267-pat00052
일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다:
<1> 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노) -5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<2> 2-(6 -((2-(4-(4-(4- 메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일) 페닐)아미노)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아미노)피리딘-2-일) 프로판-2-올;
<3> 2-(6-(2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐아미노)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<4> 2-(6-((2-((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(1H-피라졸 -4-일)피리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<5> 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<6> 2-(6-((5-(벤조퓨란 -2-일)-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<7> 2-(6-(2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<8> 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5- (퓨란-3-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<9> 2-(6-(2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<10> 2-(6-(2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<11> 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5- (티오펜-3-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<12> 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5- (피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노) 피리딘-2-일)프로판-2-올;
<13> 2-(6-((5-(벤조퓨란-3-일)-2-((3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-아미노)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<14> 2-(6-(2-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐아미노)-5-(퀴놀린-6-일)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<15> 2-(6-((2-((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H- 피롤-3-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<16> 2-(6-((5-(벤조퓨란 -2-일)-2-((3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-아미노)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<17> 2- (6 - ((2 - ((4- (4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노) -5-페닐피리미딘 -4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판 -2-올;
<18> 2-(6 -((5-(벤조 [b]티오펜-3-일) -2 -((3-메톡시 -4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘 -1-일)페닐)아미노)피리미딘 -4-일) 아미노) 피리딘 -2-일) 프로판 -2-올;
<19> 2- (6 - ((5- (1H- 인돌 -3-일) -2 - ((3- 메톡시 -4- (4- 메틸피페라진 -1-일) 피페리딘 -1-일) 페닐) 아미노 ) 피리미딘 -4-일) 아미노) 피리딘 -2-일) 프로판 -2-올;
<20> 2-(6-((5-(벤조 [b]티오펜-2-일) -2-((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<21> 2-(6-((5-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-((3-메톡시-4-(4- 메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일) 페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노) 피리딘-2-일)프로판-2-올;
<22> 2-(6-(2-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐아미노)-5-(티오펜-2-일)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<23> 2-(6-((2-((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(1H-피롤-3-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<24> 2-(6-((5-(퓨란-2-일)-2-((3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-아미노)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<25> 2-(6-((5-(벤조퓨란 -2-일)-2-((1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘 -2-일)프로판-2-올;
<26> 2-(6-((5-(퓨란-3-일)-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<27> 2-(6-((5-(벤조퓨란 -3-일)-2-((1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘 -2-일)프로판-2-올;
<28> 2-(6-((5-(6-플루오로피리딘-3-일)-2- ((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 -6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노) 피리딘-2 -프로판-2-올;
<29> 2-(6-((5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-6-일)아미노) 피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일) 프로판-2-올;
<30> 2-(6-((2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-5-(티오펜-2-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<31> 2-(6-((5-(벤조 [b]티오펜-2-일)-2-((1,2,3,4- 테트라히드로 이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<32> 2-(6-((5-(2-메톡시페닐)-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<33> 2-(6-((5-(3-메톡시페닐)-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘 -2-일)프로판-2-올;
<34> 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-(티오펜-2-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<35> 2-(6-(5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<36> 2-(6-((5-(벤조퓨란 -3-일)-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<37> 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5- (1H-피롤-3-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<38> 2-(6-((5-(1H-피롤-3-일)-2-((1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-프로판-2-올;
<39> 2-(6-(5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<40> 2-(6-(5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<41> 2-(6-((5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2- ((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<42> 2-(6-((5-(퓨란-3-일)-2-((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<43> 2-(6-((5-(퓨란-3-일)-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노) 피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일) 프로판-2-올;
<44> 2-(6-((5-(퓨란-3-일)-2-((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노) 피리딘-2-일)프로판-2-올;
<45> 2-(6-((5-(6-플루오로피리딘-3-일)-2 -((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<46> 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-(티아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<47> 2-(6-((2-((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-5- (1H-피라졸-3-일) 피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일) 프로판-2-올;
<48> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-(퓨란-3-일) -4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)2-아민;
<49> N-(5-(퓨란-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘 -2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
<50> N-(5-(퓨란-3-일) -4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘 -2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6 -아민;
<51> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-4-(1-메틸-1H- 인돌-3-일)-5-(티오펜-2-일)2-아민;
<52> N-(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(티오펜-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
<53> N-(5-(이소옥 사졸-4-일)-4-(1- 메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
<54> N-(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
<55> N-(5-(퓨란-3-일)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
<56> N-(5-(6-플루오로 피리딘-3-일) -4- (1-메틸-1H-인돌 -3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
<57> N-(5-(5-플루오로 피리딘-3-일)-4- (1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
<58> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(티오펜-3-일)피리미딘-2-아민;
<59> N-(5-(퓨란-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일) 피리미딘-2-일) -1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-7-아민;
<60> N-(5-(퓨란-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일) 피리미딘-2-일) -2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-아민;
<61> 5-(퓨란-3-일)-4- (1-메틸-1H-인돌 -3-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
<62> 5-(퓨란-3-일)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민;
<63> (S)-5-(퓨란-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민 ;
<64> (S)-5-(퓨란-3-일)-N-(3-메톡시 -4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐) -4-(1-메틸-1H- 인돌-3-일)피리미딘-2-아민;
<65> N-(5-(퓨란-3-일)-4-(4-니트로-1H- 인돌-1-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
<66> N-(1-(5-(퓨란-3-일)-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노) 피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-일)메탄술폰아미드;
<67> N-(4-(4-아미노-1H-인돌-1-일)-5- (퓨란-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
<68> N-(1-(5-(퓨란-3-일)-2-((1,2,3,4-테트라히드로 이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-일)아세트아미드;
<69> 5-(퓨란-3-일)-N-(3-메톡시-4- (4-메틸피페라진 -1-일)페닐)-4-(4-니트로-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민;
<70> 1-(5-(퓨란-3-일) -2-((3-메톡시-4- (4-메틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-아민;
<71> 5-(퓨란-3-일)-N- (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4- (4-니트로-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민;
<72> 1-(5-(퓨란-3-일)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-아민;
<73> 5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
<74> N-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민;
<75> 5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-N- (3-메톡시-4-(4- 메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민;
<76> (S)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-(3-메틸피페라진 -1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
<77> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-4- (1-메틸-1H-인돌 -3-일)피리미딘-2- 아민;
<78> N-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(퓨란-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민;
<79> N-(5-(퓨란-3-일)-4-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
<80> N-(5-(퓨란-3-일)-4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-6-아민;
<81> N-(4-(1-메틸-1H- 인돌-3-일)-5-(6- (트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일) 6-아민;
<82> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(6-(트리 플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
<83> 4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
<84> N-(4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
<85> N- (4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일) 피리미딘-3-일)피리미딘-2-아민;
<86> 5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)피리미딘-2- 아민;
<87> N-(5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
<88> N-(4-(6-메톡시 -1H-인돌-3-일) -5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘 -3-일)피리미딘 -2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
<89> N-(5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(6-메톡시-1H- 인돌-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-6-아민;
<90> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘 -1-일)-3-메톡시 페닐)-4-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-5-(6-(트리 플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
<91> 4-(6-메톡시-1H- 인돌-3-일)-N-(3-메톡시-4-(4- 메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
<92> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘 -1-일)-3-메톡시 페닐)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(6-메톡시 -1H-인돌-3-일) 피리미딘-2-아민;
<93> 5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-4- (6-메톡시-1H-인돌-3-일)-N- (3- 메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
<94> N-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5- (6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘 -2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
<95> N-(4-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
<96> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-(퓨란-3-일)-4-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민;
<97> 5-(퓨란-3-일)-4-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-(4-((S)-3-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
<98> (S)-5-(퓨란-3-일)-4-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-(3-메톡시-4- (3-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
<99> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-4-(1H-인돌-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘 -3-일)피리미딘-2-아민;
<100> (S)-4-(1H-인돌-3-일)-N-(4-(3- 메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일) 피리미딘-2 -아민;
<101> (S)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-(4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐) 2-피리미딘-아민;
<102> (S)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(6-메톡시-1H- 인돌-3-일)-N-(3-메톡시-4-(3- 메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
<103> N-(3-메톡시-4- (4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(1- 메틸-1H-인돌-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2- 아민;
<104> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-4 (1-메틸-1H- 인돌-3-일)-5-(6- (트리플루오로메틸)피리딘-3-피리미딘-2-아민;
<105> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-(퓨란-3-일) -4-(6-메톡시-1- 메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민;
<106> 5-(퓨란-3-일)-4- (6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘 -2-아민;
<107> (S)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-N- (4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐) -5-(6-(트리 플루오로메틸) 피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
<108> 4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-(4-((S)-3-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
<109> (S)-4-(6-플루오로 -1H-인돌 -3-일)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-(3-메톡시-4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
<110> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-4-(6- 플루오로-1H-인돌-3-일)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
<111> N-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4- 테트라히드로 이소퀴놀린-6-아민;
<112> (S)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-(3-메톡시-4-(3-메틸피페라진 -1-일)페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌 -3-일)피리미딘-2-아민;
<113> 5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-N- (3-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민;
<114> 5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-4- (1-메틸-1H-인돌 -3-일)-N-(4-(피페리딘-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
<115> 5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(6- 메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(3-메톡시-4-(피페리딘-4-일) 페닐)피리미딘-2-아민;
<116> 4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-(3-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
<117> 3-(5-(6-플루오로피리딘-3-일) -2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-1-카르복사미드;
<118> 3-(5-(6-플루오로피리딘-3-일) -2-((3-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-1-카르복사미드;
<119> 3-(2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-카르복사미드;
<120> (2-((4-(4-(디메틸아미노) 피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐) 아미노)-4-((6- (2-히드록시프로판-2-일) 피리딘-2-일) 아미노)피리미딘 -5-일)디메틸포스핀옥사이드;
<121> (4-((6-(2-히드록시프로판-2-일) 피리딘-2-일) 아미노)-2-((3- 메톡시-4-(4-(4- 메틸피페라진-1-일)피페리딘-1 페닐)아미노) 피리미딘-5-일) 디메틸포스핀옥사이드;
<122> (4-((6-(2-히드록시프로판-2-일) 피리딘-2-일) 아미노)-2- ((1,2,3,4- 테트라히드로 이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-5-일) 디메틸포스핀옥사이드;
<123> 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노) -5-(메틸술포닐) 피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<124> 2-(6-((2-((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(메틸술포닐)피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<125> 2-(6-((5-(메틸술포닐)-2 ((1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<126> 2-(6-((2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-5- (메틸술포닐)피리미딘-4-일)아미노) 피리딘-2-일)프로판-2-올;
<127> 2-(6-((5-(메틸술포닐)-2- ((1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
<128> 2-(6-((2-((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-5-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일) 프로판-2-올;
<129> 2-(6-((2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-2-일)프로판-2-올;
<130> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘 -1-일)-3-메톡시페닐)-4-(1-메틸-1H- 인돌-3-일)-5-(메틸술포닐)피리미딘-2-아민;
<131> 2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐아미노)-4-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일아미노)-N,N-디메틸피리미딘-5-카복스아마이드;
<132> 4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-5-카복스아마이드;
<133> 4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-2-((2- 메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-5-카복스아마이드;
<134> (S)-4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-2 -((4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카복스아마이드;
<135> (R)-4-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일아미노)-2-(3-메톡시-4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-N,N-디메틸피리미딘-5-카복스아마이드;
<136> 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일) 아미노)-N-메틸피리미딘-5-카복스아마이드;
<137> 4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-N-메틸-2-((1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-6-일)아미노) 피리미딘-5-카복스아마이드.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
본 발명의 다른 측면은,
하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계(단계 1); 및
화학식 2로 표시되는 화합물을 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계(단계 2)를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112018077930267-pat00053
(상기 반응식 1에서, A, L, R1, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
X1 및 X2는 각각 할로겐이고; 및
L1은
Figure 112018077930267-pat00054
또는
Figure 112018077930267-pat00055
다).
이하, 상기 반응식 1의 제조방법을 상세히 설명한다.
상기 제조방법에 있어서, 단계 1은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 얻는 단계이며, 구체적으로, 화학식 4로 표시되는 화합물의 할로겐(X1)과 화학식 5로 표시되는 화합물의 1차아민이 염기 존재하여 반응하여 N-아릴화가 일어나 화학식 2로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
상기 염기는 N,N-다이메틸아미노피리딘 (DMAP), 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU) 등의 유기염기 또는 소듐카보네이트, 소듐바이카보네이트, 소듐하이드록사이드, 리튬하이드록사이드, 포타슘하이드록사이드, 바륨하이드록사이드, NaH, 포타슘카보네이트 등의 무기염기를 단독 또는 혼합하여, 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
나아가, 상기 반응에서 사용가능한 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등과 같은 저급알코올; 디메틸포름아미드 (DMF); 디메틸설폭사이드 (DMSO); 아세토나이트릴, 물 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 제조방법에 있어서, 단계 2는 화학식 2으로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계이며, 구체적으로, 화학식 2으로 표시되는 화합물의 할로겐과 화학식 3로 표시되는 보론산 화합물을 금속리간드 및 염기 조건하에 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 상기 보론산 화합물은 상업적으로 시판되는 화합물들을 사용하거나, 대응되는 할라이드 화합물로부터 공지의 방법으로 제조하여 사용할 수 있으며, 상기 할라이드 화합물은 요오드화물 또는 브롬화물 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 금속 리간드는, 구리, 팔라듐, 니켈, 주석 등을 사용할 수 있으며, 본 발명에서는 팔라듐 리간드로서 Pd(PPh3)4 를 사용하였으나, 이는 일례일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 염기는 N,N-다이메틸아미노피리딘 (DMAP), 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU) 등의 유기염기 또는 소듐카보네이트, 소듐바이카보네이트, 소듐하이드록사이드, 리튬하이드록사이드, 포타슘하이드록사이드, 바륨하이드록사이드, NaH, 포타슘카보네이트 등의 무기염기를 단독 또는 혼합하여, 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
나아가, 상기 반응에서 사용가능한 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등과 같은 저급알코올; 디메틸포름아미드 (DMF); 디메틸설폭사이드 (DMSO); 아세토나이트릴, 물 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
이때, 상기 반응식 1에서, 단계 1 및 단계 2는 순차적으로 진행할 수 있고, 단계 2 수행 후, 단계 1을 수행할 수도 있다.
또한, 상기 반응식 1은 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하기 위한 일례일뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 구체적인 실험방법은 하기 실시예에 개시되어 있으며, 하기 실시예 또한 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하기 위한 일례일뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물에서, R3가 아릴 또는 헤테로아릴이 아닌 -(C=O)NR5R6, -(P=O)R7R8, 또는 -SO2R9일 경우, 하기 실시예 120 내지 137에 개시된 방법을 수행하여 제조할 수도 있다. 이 또한, 일례일뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면은,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 단백질 키나아제는 AAK1, ABL1(E255K)-phosphorylated. ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, ACVR1, ACVR1B, ACVR2A, ACVR2B, ACVRL1, ADCK3, ADCK4, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK(C1156Y), ALK(L1196M), AMPK-alpha1, AMPK-alpha2, ANKK1, ARK5, ASK1, ASK2, AURKA, AURKB, AURKC, AXL, BIKE, BLK, BMPR1A, MPR1B, BMPR2, BMX, BRAF, BRAF(V600E), BRK, BRSK1, BRSK2, BTK, BUB1, CAMK1, CAMK1B, CAMK1D, CAMK1G, CAMK2A, CAMK2B, CAMK2D, CAMK2G, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CASK, CDC2L1, CDC2L2, CDC2L5, CDK11, CDK2, CDK3, CDK4, CDK4-cyclinD1, CDK4-cyclinD3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, CDKL1, CDKL2, CDKL3, CDKL5, CHEK1, CHEK2, CIT, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSF1R, CSF1R-autoinhibited, CSK, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G1, CSNK1G2, CSNK1G3, CSNK2A1, CSNK2A2, CTK, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMKL1, DCAMKL2, DCAMKL3, DDR1, DDR2, DLK, DMPK, DMPK2, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), EIF2AK1, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB6, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERK1, ERK2, ERK3, ERK4, ERK5, ERK8, ERN1, FAK, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT3-autoinhibited, FLT4, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), GRK1, GRK2, GRK3, GRK4, GRK7, GSK3A, GSK3B, HASPIN, HCK, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1, HUNK, ICK, IGF1R, IKK-alpha, IKK-beta, IKK-epsilon, INSR, INSRR, IRAK1, IRAK3, IRAK4, ITK, JAK1(JH1domain-catalytic), JAK1(JH2domain-pseudokinase), JAK2(JH1domain-catalytic), JAK3(JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), KIT-autoinhibited, LATS1, LATS2, LCK, LIMK1, LIMK2, LKB1, LOK, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LYN, LZK, MAK, MAP3K1, MAP3K15, MAP3K2, MAP3K3, MAP3K4, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MAPKAPK2, MAPKAPK5, MARK1, MARK2, MARK3, MARK4, MAST1, MEK1, MEK2, MEK3, MEK4, MEK5, MEK6, MELK, MERTK, MET, MET(M1250T), MET(Y1235D), MINK, MKK7, MKNK1, MKNK2, MLCK, MLK1, MLK2, MLK3, MRCKA, MRCKB, MST1, MST1R, MST2, MST3, MST4, MTOR, MUSK, MYLK, MYLK2, MYLK4, MYO3A, MYO3B, NDR1, NDR2, NEK1, NEK10, NEK11, NEK2, NEK3, NEK4, NEK5, NEK6, NEK7, NEK9, NIK, NIM1, NLK, OSR1, p38-alpha, p38-beta, p38-delta, p38-gamma, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK6, PAK7, PCTK1, PCTK2, PCTK3, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, PFCDPK1(P.falciparum), PFPK5(P.falciparum), PFTAIRE2, PFTK1, PHKG1, PHKG2, PIK3C2B, PIK3C2G, PIK3CA, PIK3CA(C420R), PIK3CA(E542K), PIK3CA(E545A), PIK3CA(E545K), PIK3CA(H1047L), PIK3CA(H1047Y), PIK3CA(I800L), PIK3CA(M1043I), PIK3CA(Q546K), PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK4CB, PIKFYVE, PIM1, PIM2, PIM3, PIP5K1A, PIP5K1C, PIP5K2B, PIP5K2C, PKAC-alpha, PKAC-beta, PKMYT1, PKN1, PKN2, PKNB(M.tuberculosis), PLK1, PLK2, PLK3, PLK4, PRKCD, PRKCE, PRKCH, PRKCI, PRKCQ, PRKD1, PRKD2, PRKD3, PRKG1, PRKG2, PRKR, PRKX, PRP4, PYK2, QSK, RAF1, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIOK1, RIOK2, RIOK3, RIPK1, RIPK2, RIPK4, RIPK5, ROCK1, ROCK2, ROS1, RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal), RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal), RPS6KA5(Kin.Dom.1-N-terminal), RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK1(Kin.Dom.1, N-terminal), RSK1(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK2(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK3(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK4(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK4(Kin.Dom.2-C-terminal), S6K1, SBK1, SGK, SgK110, SGK2, SGK3, SIK, SIK2, SLK, SNARK, SNRK, SRC, SRMS, SRPK1, SRPK2, SRPK3, STK16, STK33, STK35, STK36, STK39, SYK, TAK1, TAOK1, TAOK2, TAOK3, TBK1, TEC, TESK1, TGFBR1, TGFBR2, TIE1, TIE2, TLK1, TLK2, TNIK, TNK1, TNK2, TNNI3K, TRKA, TRKB, TRKC, TRPM6, TSSK1B, TSSK3, TTK, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), TYK2(JH2domain-pseudokinase), TYRO3, ULK1, ULK2, ULK3, VEGFR2, VPS34, VRK2, WEE1, WEE2, WNK1, WNK2, WNK3, WNK4, YANK1, YANK2, YANK3, YES, YSK1, YSK4, ZAK 및 ZAP70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물에서, 상기 화합물은 AAK1, ABL1(E255K)-phosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, ADCK4, AMPK-alpha1, AMPK-alpha2, ARK5, AURKB, BIKE, BLK, BMPR2, CDK4-cyclinD1, CDK7, CDKL2, CDKL3, CLK1, CLK2, CLK4, CSF1R, CSF1R-autoinhibited, CSNK1A1, CSNK2A1, CSNK2A2, DAPK1, DAPK3, DCAMKL1, DDR1, DDR2, DLK, DYRK1B, DYRK2, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), EPHA1, EPHB1, EPHB4, EPHB6, ERBB2, ERBB3, ERN1, FAK, FGFR1, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD, FLT3(ITD,D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT3-autoinhibited, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), HCK, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1, IKK-epsilon, IRAK1, ITK, JAK1(JH2domain-pseudokinase), JAK2(JH1domain-catalytic), JAK3(JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), KIT-autoinhibited, LATS1, LCK, LOK, LRRK2, LRRK2(G2019S), LYN, LZK, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MARK1, MARK2, MARK3, MEK5, MELK, MERTK, MINK, MKNK2, MLK1, MLK3, MST3, MST4, MUSK, MYLK4, NEK1, NEK11, NEK3, NEK6, NEK7, NEK9, PAK4, PAK7, PDGFRA, PDGFRB, PIK3CB, PIP5K1A, PIP5K2B, PKNB(M.tuberculosis), PLK1, PLK2, PYK2, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIOK1, RIOK3, RIPK1, RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK1(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK4(Kin.Dom.1-N-terminal), SBK1, SIK, SIK2, SLK, SNARK, SRC, SRPK1, SRPK3, STK33, TAK1, TAOK1, TAOK2, TBK1, TNIK, TNK1, TNK2, TRKA, TRKB, TRKC, TTK, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), TYK2(JH2domain-pseudokinase), ULK1, ULK2, ULK3, VEGFR2, WEE1, WEE2, YES, 및 YSK4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 키나아제에 대한 억제활성을 나타낼 수 있다.
상기 단백질 키나아제 관련 질환은 암일 수 있다.
구체적으로 상기 암은 백혈병, 뇌암, 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 폐암, 상피세포암, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 직장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성 생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암 또는 피부암일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 Wee1 키나아제 대하여 우수한 억제활성을 나타내고(실험예 1 참조), 다양한 키나아제에 대한 저해활성을 나타내므로(실험예 4 참조), 다양한 키나아제와 관련된 질환, 특히, Wee1 키나아제와 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 간암세포 증식 억제능을 나타내고(실험예 2 참조), 상피세포암, 폐암, 대장암, 유방암, 백혈병, 난소암의 암세포 증식 억제능을 나타내므로(실험예 3 참조), 암, 특히, 간암, 상피세포암, 폐암, 대장암, 유방암, 백혈병, 난소암의 치료 또는 예방용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 암의 치료에 사용될 때, 개별 치료제로 투여하거나, 다른 사용중인 항암제와 병용투여하여 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품이 제공된다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 용도가 제공된다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노) -5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올의 제조
Figure 112018077930267-pat00056
단계 1: 2-(6-((2-클로로-5-요오도피리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올의 제조
2,4-디클로로-5-요오도피리미딘 (1.0 당량)을 1,4-디옥산 (0.1 M)에 첨가하여 녹인 후, 2-(6-아미노피리딘-2-일)프로판-2-올 (1.0 당량)과 DIPEA (1.0 당량)를 상온에서 첨가하였고, 100 oC에서 72시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물을 부은 후, EtOAc로 추출하였다. (x3) 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, MgSO4로 물을 제거하였다. 이를 여과한 후, 농축하였고 화합물은 MPLC (MeOH/DCM)를 이용하여 정제하였다. 농축 후, 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 99%)
단계 2: 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-요오도피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (1.0 당량), 1-(4-아미노-2-메톡시페닐)-N, N-디메틸피페리딘-4-아민 (1.0 당량)과 K2CO3 (5.0 당량)를 sec-BuOH (0.1 M)에 첨가하여 녹인 후, 1분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 반응 혼합물에 Pd2(dba)3 (0.1 당량) 및 Xphos (0.1 당량)을 80 oC에서 첨가한 후, 16시간 동안 반응 시켰다. 반응 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, EtOAc와 MeOH로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축한 후, MPLC (DCM:MeOH with 10% NH4OH)로 정제하여 짙은 갈색 고체의 목적화합물을 수득하였다. (수율: 97%)
단계 3: 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노) -5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올의 제조
상기 단계 2에서 제조한 화합물 (1.0 당량), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.0 당량)과 1M Na2CO3 (aq, 3.0 당량)를 1,4-dioxane (0.05 M)에 첨가하여 녹인 후, 1분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4 (0.1 당량)을 100 oC에서 첨가한 후, 16시간 동안 반응 시켰다. 반응 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, EtOAc와 MeOH로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축한 후, prep-HPLC로 정제하여 노란색 고체의 목적화합물을 수득하였다. (수율: 38%)
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 실시예 2 내지 47을 제조하였으며, 실시예 1 내지 47의 화학구조를 하기 표 1 및 2에, 화합물명과 1H NMR, mass, 수율 및 HPLC 분석 결과를 하기 표 3에 정리하여 나타내었다.
실시예 화학구조 실시예 화학구조
1
Figure 112018077930267-pat00057
 2
Figure 112018077930267-pat00058
3
Figure 112018077930267-pat00059
 4
Figure 112018077930267-pat00060
5
Figure 112018077930267-pat00061
 6
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7
Figure 112018077930267-pat00063
 8
Figure 112018077930267-pat00064
9
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실시예 화학구조 실시예 화학구조
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 -
실시예 화합물명 1H NMR, MS 수율
(%)		 HPLC
r.t.(min)
Purity
1 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노) -5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.93 (brs, 4H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 3H), 1.60 (s, 6H); 544[M+H]+ 63 3.89100%
2 2-(6 -((2-(4-(4-(4- 메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일) 페닐)아미노)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아미노)피리딘-2-일) 프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.83-3.80 (m, 4H), 3.07-3.02 (m, 4H), 2.99-2.93 (m, 3H), 2.86 (s, 5H), 2.16-2.13 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.28 (s, 6H) ; 570[M+H]+ 23 3.8199%
3 2-(6-(2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐아미노)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.32 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.32 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.28 (s, 6H); 543[M+H]+ 2 3.8092 %
4 2-(6-((2-((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(1H-피라졸 -4-일)피리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.31 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.48 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.96 (d, J= 7.96, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 3H), 3.30-3.01 (m, 8H), 2.92 (s, 3H), 2.23-2.19 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.31 (s, 6H); 598[M+H]+ 6 3.6798 %
5 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J= 7.72 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.52-3.39 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.67 (s, 6H); 573[M+H]+ 13 4.4597 %
6 2-(6-((5-(벤조퓨란 -2-일)-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.21-8.10 (m, 1H), 7.88 (d, J=8.44, 1H), 7.71 (d, J=7.64, 1H), 7.65 (d, J=8.12 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.29-2.26 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.69 (s, 6H); 594[M+H]+ 7 5.02100 %
7 2-(6-(2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.02 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.72 (d, J=1.04 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.48 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.08 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (d, J=3.08 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.57 (d, J=3.04 Hz, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 2.97-2.91 (m, 8H), 2.25-2.22 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.53 (s, 6H); 607[M+H]+ 10 4.9299 %
8 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5- (퓨란-3-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.22 (s, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.48 Hz, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.64 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.68 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.72 (d, J=0.92 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.34-2.30 (m, 2H), 2.19-2.15 (m, 2H), 1.64 (s, 6H); 544 [M+H]+ 28 4.53100 %
9 2-(6-(2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (brs, 1H), 9.52 (brs, 1H), 8.19 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 3.45 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.81 ( (d, J = 4.8 Hz, 6H), 2.68-2.66 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.41 (s, 6H) ; 558[M+H]+ 5 4.3096%
10 2-(6-(2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (brs, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.39 (brs, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 (d. J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.34-3.45 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.82-74 (m, 2H), 1.48 (s, 6H) ; 558[M+H]+ 11 4.3897%
11 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5- (티오펜-3-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.21 (s, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.72 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 2H), 2.95 (s,, 6H), 2.31-2.28 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.63 (s, 6H); 560[M+H]+ 12 4.66100 %
12 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5- (피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노) 피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.83 (s, 1H), 8.77 (d, J=4.72 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (d J=8.24 Hz, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.73 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J= 7.84 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.67-3.64 (m, 3H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.94 (s. 6H), 2.26-2.23 (m, 2H), 2.07-1.99 (m,, 2H), 1.65 (s, 6H); 555[M+H]+ 3 4.0194 %
13 2-(6-((5-(벤조퓨란-3-일)-2-((3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-아미노)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.49 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s 1H), 7.68 (d, J=8.44 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.50-3.31 (m, 5H), 3.20-2.98 (m. 4H), 2.31-2.13 (m, 4H), 1.69 (s, 6H); 649[M+H]+ 19 4.8998 %
14 2-(6-(2-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐아미노)-5-(퀴놀린-6-일)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 9.23-9.21 (m, 1H), 9.07(d, J=8.28 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J=1.68 Hz, 1H), 8.39 (d, J=8.84 Hz, 1H), 8.25-8.21 (m, 2H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.94 (d, J=2.08 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.96 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.56 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.54-3.48 (m. 1H), 3.49-3.36 (m, 3H), 3.21-3.01 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.27-2.15 (m, 4H), 1.71 (s, 6H); 660[M+H]+ 13 4.13100 %
15 2-(6-((2-((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H- 피롤-3-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.18 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.84 (d, J=8.36, 1H), 7.73 (s 1H), 7.56 (d, J=8.92 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.02-7.01 (m, 1H), 6.90-6.89 (m, 1H), 6.32-6.31 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.88-3.75 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68-3.52 (m, 3H), 3.50-3.36 (m, 4H), 3.25-3.02 (m. 4H), 2.93 (s, 3H), 2.31-2.08 (m, 4H), 1.64 (s, 6H); 612[M+H]+ 8 4.6399 %
16 2-(6-((5-(벤조퓨란 -2-일)-2-((3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-아미노)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.80 (s, 1H), 8.24-8.12 (m, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.71 (d, J=7.48, 1H), 7.65 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.88 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.69-3.57 (m, 3H), 3.50-3.32 (m, 4H), 3.21-2.98 (m. 4H), 2.91 (s, 3H), 2.30-2.09 (m, 4H), 1.70 (s, 6H); 649[M+H]+ 15 5.0797 %
17 2- (6 - ((2 - ((4- (4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노) -5-페닐피리미딘 -4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판 -2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.35 (s, 1H), 8.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 6H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.42-3.33 (m, 4H), 3.21-3.02 (m, 5H), 2.95 (s, 3H), 2.29-2.17 (m, 4H), 1.71 (s, 6H) ; 609[M+H]+ 32 4.7298%
18 2-(6 -((5-(벤조 [b]티오펜-3-일) -2 -((3-메톡시 -4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘 -1-일)페닐)아미노)피리미딘 -4-일) 아미노) 피리딘 -2-일) 프로판 -2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.47 (s, 1H), 8.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.51-3.39 (m, 4H), 3.09-3.03 (m, 5H), 2.95 (s, 3H), 2.30-2.18 (m, 4H), 1.72 (s, 6H) ; 665[M+H]+ 56 4.9899%
19 2- (6 - ((5- (1H- 인돌 -3-일) -2 - ((3- 메톡시 -4- (4- 메틸피페라진 -1-일) 피페리딘 -1-일) 페닐) 아미노 ) 피리미딘 -4-일) 아미노) 피리딘 -2-일) 프로판 -2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.40 (s, 1H), 8.11 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, 4H), 3.13-3.05 (m, 5H), 2.95 (s, 3H), 2.30-2.17 (m, 4H), 1.66 (s, 6H) ; 648[M+H]+ 44 4.7997%
20 2-(6-((5-(벤조 [b]티오펜-2-일) -2-((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOH-d 6 ) δ 8.54 (s, 1H), 8.21 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.80-3.77(m, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.30-2.03 (m, 6H), 1.69 (s, 6H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.41-1.20 (m, 6H); 665[M+H]+ 12 5.10698 %
21 2-(6-((5-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-((3-메톡시-4-(4- 메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일) 페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노) 피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), 8.94 (s, 1H) 8.59 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.80 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21-7.09 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.61-3.58 (m, 3H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.16-2.79 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.44 (s, 6H) ; 628[M+H]+ 39 4.0699%
22 2-(6-(2-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐아미노)-5-(티오펜-2-일)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ 9.69 (NH, 1H), 8.39 (NH, 1H), 8.24-2.19 (m, 2H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.53-3.49 (m, 3H), 3.48-3.15 (m, 4H), 3.14-2.83 (m, 6H), 2.82 (s, 3H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.38 (s, 6H); 615[M+H]+ 23 4.249100 %
23 2-(6-((2-((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(1H-피롤-3-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 10.83 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.38-3.20 (m, 4H), 3.05-2.84 (m, 5H), 2.81 (s, 3H), 2.14-2.11 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.51 (s, 6H); 598[M+H]+ 16 4.05096%
24 2-(6-((5-(퓨란-2-일)-2-((3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-아미노)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ 9.80 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.04 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H) ; 598[M+H]+ 16 4.27100%
25 2-(6-((5-(벤조퓨란 -2-일)-2-((1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘 -2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.98 (d, J=8.52, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.23-7.22 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 2H), 1.67 (s, 6H); 493[M+H]+ 12 4.8699 %
26 2-(6-((5-(퓨란-3-일)-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.56 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.52 Hz, 1H), 6.85 (d, J=0.96 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.48-3.33 (m, 2H), 2.97-2.92 (m, 2H), 1.41 (s, 6H); 443[M+H]+ 9 4.26100 %
27 2-(6-((5-(벤조퓨란 -3-일)-2-((1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘 -2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 9.11-9.06 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 7.98-7.85 (m, 1H), 7.74 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.04 Hz, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.48 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.45-3.32 (m, 2H), 2.97-2.93 (m, 2H), 1.38 (s, 6H); 493[M+H]+ 21 4.66100 %
28 2-(6-((5-(6-플루오로피리딘-3-일)-2- ((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 -6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노) 피리딘-2 -프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 9.00 (br, 2H), 8.36 (d, J=2.08 Hz, 1H), 8.19-8.09 (m, 1H), 7.98 (d, J=7.96 Hz, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.28 Hz, 1H) 7.36-7.32 (m, 2H), 7.15 (d, J=8.44 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.97-2.85 (m, 2H), 1.42 (s, 6H); 472[M+H]+ 18 4.1598 %
29 2-(6-((5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-6-일)아미노) 피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일) 프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.96 (br, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.40 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.24 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.44 Hz, 1H) 7.35 (d, J=7.28 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.36 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.36 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 1.47 (s, 6H); 457[M+H]+ 4 4.3891 %
30 2-(6-((2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-5-(티오펜-2-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOH-d 6 ) δ 8.26 (s, 1H), 8.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H); 459[M+H]+ 59 4.41798%
31 2-(6-((5-(벤조 [b]티오펜-2-일)-2-((1,2,3,4- 테트라히드로 이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOH-d 6 ) δ 8.36 (s, 1H), 8.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88-7.76 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H); 509[M+H]+ 49 4.871100%
32 2-(6-((5-(2-메톡시페닐)-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOH-d 6 ) δ 8.02 (s, 1H), 8.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H); 483[M+H]+ 90 4.431100%
33 2-(6-((5-(3-메톡시페닐)-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘 -2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOH-d 6 ) δ 8.12 (s, 1H), 8.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 3H), 4.26 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H); 483[M+H]+ 59 4.480100%
34 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-(티오펜-2-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOH-d 6 ) δ 8.14 (s, 1H), 7.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 7.05-7.04 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 1H), 2.83 (s, 6H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.21-1.14 (m, 2H); 560[M+H]+ 4 4.35094%
35 2-(6-(5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOH-d 6 ) δ 8.30(s, 1H), 8.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.11 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.55 (s, 6H); 610[M+H]+ 10 4.809100%
36 2-(6-((5-(벤조퓨란 -3-일)-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 3H), 7.59 (d, J=7.64 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.35-2.24 (m, 2H), 2.24-2.15 (m, 2H), 1.65 (s, 6H); 594[M+H]+ 16 4.5299 %
37 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5- (1H-피롤-3-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 7.84 (s, 1H), 7.84-7.69 (m, 1H), 7.43 (d, J=7.48 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.10-7.02 (m, 5H), 6.38 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86-3.65 (m, 3H), 2.93 (s, 6H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.20-2.01 (m, 2H), 1.52 (s, 6H); 543[M+H]+ 2 4.1691 %
38 2-(6-((5-(1H-피롤-3-일)-2-((1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 10.86 (NH, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H); 442[M+H]+ 12 4.183100%
39 2-(6-(5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.28 (s, 1H), 8.03 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H); 509[M+H]+ 17 4.84998%
40 2-(6-(5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.31 (s, 1H), 8.05 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.19-3.03 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.53 (s, 6H); 523[M+H]+ 19 4.828100%
41 2-(6-((5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2- ((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.32 (s, 1H), 8.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.29-3.08 (m, 1H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.53 (s, 6H); 523[M+H]+ 20 4.90299%
42 2-(6-((5-(퓨란-3-일)-2-((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.26 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.64 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.44 Hz, 1H), 6.72(d, J=0.88 Hz, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.85-3.71 (m, 1H), 3.51-3.21 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.66 (s, 6H); 457[M+H]+ 42 4.28100 %
43 2-(6-((5-(퓨란-3-일)-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노) 피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일) 프로판-2-올 443[M+H]+ 11 4.2796%
44 2-(6-((5-(퓨란-3-일)-2-((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노) 피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD) δ 8.25 (s, 1H), 8.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.75 (s. 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.55 (d, J = 41.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.97 (brs, 1H), 3.77 (brs, 1H), 3.35-3.15 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.66 (s, 6H) ; 457[M+H]+ 41 4.3197%
45 2-(6-((5-(6-플루오로피리딘-3-일)-2 -((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.25 (s, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.48 Hz, 1H), 6.72-6.71 (m, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.49-3.25 (m, 2H), 3.23-3.15 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.66 (s, 6H); 486[M+H]+ 27 4.1897 %
46 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-(티아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.34-3.20 (m, 1H), 2.89 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.53 (s, 6H); 561[M+H]+ 10 4.06290%
47 2-(6-((2-((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-5- (1H-피라졸-3-일) 피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일) 프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.24 (d, J =8.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.94 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 1.42 (s, 6H) ; 457[M+H]+ 16 4.00100%
<실시예 48> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-(퓨란-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)2-아민의 제조
Figure 112018077930267-pat00104
단계 1: 3-(2-클로로-5-요오도피리미딘-4-일)-1H-인돌의 제조
인돌 (2.0 당량)을 THF (0.3 M)에 첨가하여 녹인 후, 질소하에서 온도를 0 oC로 유지하면서 20분에 걸쳐 CH3MgBr (2.0 당량)를 천천히 첨가하였다. 상온에서 100분 동안 반응 시킨 후, 2,4-디클로로-5-요오도피리미딘 (1.0 당량)을 첨가하고 80 oC에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메탄올로 금속 활성을 제거한 후, 농축하였다. 화합물은 CH2Cl2로 침전시킨 후, 용매를 제거하여 옅은 갈색 고체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 95%)
단계 2: 3-(2-클로로-5-요오도피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (1.0 당량)을 THF (0.5 M)에 첨가하여 녹인 후, 0 oC에서 NaH (1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 oC에서 30분 동안 교반한 후, MeI (1.2 당량)을 첨가하고 상온에서 1 시간동안 반응시켰다. 반응 후, 반응 혼합물에 물을 넣고 형성된 침전물은 여과한 후, 건조시켜 갈색 고체의 목적화합물을 수득하였다. (수율: 95%)
단계 3: 3-(2-클로로-5-(퓨란-3-일)피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌의 제조
상기 단계 2에서 제조한 화합물 (1.0 당량), 퓨란-3-일붕소산-피라졸 (1.0 당량)과 1M Na2CO3 (aq, 3.0 당량)를 1,4-dioxane (0.15 M)에 첨가하여 녹인 후, 1분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4 (0.1 당량)을 100 oC에서 첨가한 후, 2시간 동안 반응 시켰다. 반응 후, 반응 혼합물을 상온으로 식힌 후, 물을 넣어 금속 활성을 제거하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 MgSO4로 물을 제거/여과 후, 농축하였고, MPLC (EtOAc:Hex)로 정제하여 노란색 고체의 목적화합물을 수득하였다. (수율: 68%)
단계 4: N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-(퓨란-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)2-아민의 제조
상기 단계 3에서 제조한 화합물 (1.0 당량), 1-(4-아미노-2-메톡시페닐)-N, N-디메틸피페리딘-4-아민 (1.0 당량)과 K2CO3 (5.0 당량)를 sec-BuOH (0.1 M)에 첨가하여 녹인 후, 1분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 반응 혼합물에 Pd2(dba)3 (0.1 당량) 및 Xphos (0.1 당량)을 80 oC에서 첨가한 후, 16시간 동안 반응 시켰다. 반응 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, EtOAc와 MeOH로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축한 후, prep-HPLC로 정제하여 노란색 고체의 목적화합물을 수득하였다. (수율: 36%)
상기 실시예 48과 유사한 방법으로 실시예 49 내지 119를 제조하였으며, 실시예 48 내지 119의 화학구조를 하기 표 4 및 5에, 화합물명과 1H NMR, mass, 수율 및 HPLC 분석 결과를 하기 표 6에 정리하여 나타내었다.
실시예 화학구조 실시예 화학구조
48
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 49
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실시예 화학구조 실시예 화학구조
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 119
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실시예 화합물명 1H NMR, MS 수율
(%)		 HPLC
r.t.(min)
Purity
48 N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-(퓨란-3-일) -4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (brs, 1H), 8.33-8.27 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.28 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96-6.92 (brs, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.49-3.47 (m 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 2.81-2.80 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H) ; 523[M+H]+ 36 4.8292%
49 N-(5-(퓨란-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘 -2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.75 9s, 3H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H) ; 422[M+H]+ 26 4.86100%
50 N-(5-(퓨란-3-일) -4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘 -2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6 -아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.55 (d, 16.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 14.3 Hz), 3. 82-3.74 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.06 (s, 4H) ; 436[M+H]+ 9
51 N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-4-(1-메틸-1H- 인돌-3-일)-5-(티오펜-2-일)2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.34(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 5H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.30-2.27 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H) ; 539[M+H]+ 29 5.0896%
52 N-(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(티오펜-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.10 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69-7.50 (m, 4H), 7.46 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.38-7.23 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.07 (d, J=1.32 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H). 4.42 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.56-3.49 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H); 438[M+H]+ 11 5.0085 %
53 N-(5-(이소옥 사졸-4-일)-4-(1- 메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J=7.96 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.52 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.32Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H). 7.18 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 2H); 423[M+H]+ 10 4.8099 %
54 N-(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.16(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H); 422[M+H]+ 19 4.24100%
55 N-(5-(퓨란-3-일)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.26(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.02-2.99 (m, 2H); 408[M+H]+ 16 4.5498%
56 N-(5-(6-플루오로 피리딘-3-일) -4- (1-메틸-1H-인돌 -3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.14 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.40-3.37 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H); 451[M+H]+ 25 4.91100%
57 N-(5-(5-플루오로 피리딘-3-일)-4- (1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.40-3.37 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H); 451[M+H]+ 22 4.89100%
58 N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(티오펜-3-일)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8341 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (brs, 1H), 7.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.49-3.37 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 2H) ; 539[M+H]+ 14 4.9693%
59 N-(5-(퓨란-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일) 피리미딘-2-일) -1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-7-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.34-3.32 (m, 2H), 3.02-3.00 (m, 2H); 422[M+H]+ 31 4.88100%
60 N-(5-(퓨란-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일) 피리미딘-2-일) -2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.21 (s, 4H), 3.10-3.07 (m, 2H), 3.02-2.99 (m, 2H); 436[M+H]+ 25 4.89100%
61 5-(퓨란-3-일)-4- (1-메틸-1H-인돌 -3-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.31 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, J=1.60 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.32-7.45 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.92 Hz, 2H), 7.16-7.05 (m, 1H). 6.54 (d, J= 0.92 Hz, 1H), 3.98-3.93 (m,, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.48-3.32 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 3.01 (s, 3H); 465[M+H]+ 18 4.7499 %
62 5-(퓨란-3-일)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.34 (d, J= 7.76 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.35 (d, J=1.88 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 3H). 6.51 (d, J=0.92 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.68-3.61 (m, 4H), 3.48-3.32 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.99 (s, 3H); 495[M+H]+ 19 4.8396 %
63 (S)-5-(퓨란-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.33 (s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58-7.42 (m, 4H), 732-7.28 (m, 1H), 7.20 (d, J=9 Hz. 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.53 (d, J=0.88 Hz, 1H), 3.99-3.85 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (d, J= 12.16 Hz, 2H), 3.48-3.47 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 1.44 (d, J= 6.56 Hz, 3H); 465[M+H]+ 5 4.8094 %
64 (S)-5-(퓨란-3-일)-N-(3-메톡시 -4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐) -4-(1-메틸-1H- 인돌-3-일)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.35 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.14-7.09 (m. 3H), 6.52 (d, J= 1.04 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 3H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 1.42 (d, J= 6.44 Hz, 3H); 495[M+H]+ 27 4.8797 %
65 N-(5-(퓨란-3-일)-4-(4-니트로-1H- 인돌-1-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.61 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.38 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 453[M+H]+ 36 6.27100%
66 N-(1-(5-(퓨란-3-일)-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노) 피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-일)메탄술폰아미드 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.55 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11-7.01 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.36 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H); 501[M+H]+ 39 5.0597%
67 N-(4-(4-아미노-1H-인돌-1-일)-5- (퓨란-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-6-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.60 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.39 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 423[M+H]+ 37 4.3097%
68 N-(1-(5-(퓨란-3-일)-2-((1,2,3,4-테트라히드로 이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-일)아세트아미드 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.55 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.38 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H); 465[M+H]+ 32 4.9595%
69 5-(퓨란-3-일)-N-(3-메톡시-4- (4-메틸피페라진 -1-일)페닐)-4-(4-니트로-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.17 (d, J= 7.84 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 3.44 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.24 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42-7.41(m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.94 (d, J= 8.56 Hz, 1H), 5.99 (d, J= 0.96 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.68-3.43 (m, 6H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.96 (s, 3H); 526[M+H]+ 44 5.71100 %
70 1-(5-(퓨란-3-일) -2-((3-메톡시-4- (4-메틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.70 (s, 1H), 7.73 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J= 9.88 Hz, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.16 (d, J= 7.56 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57-3.50 (m, 4H), 3.04-2.91 (m, 4H), 2.96 (s, 3H); 496[M+H]+ 7 4.4391 %
71 5-(퓨란-3-일)-N- (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4- (4-니트로-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.56 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 4H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 5H), 1.96-1.88 (m, 2H); 496[M+H]+ 67 5.68100%
72 1-(5-(퓨란-3-일)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.50 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.29 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.01 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.38 (NH, 1H), 3.44-3.30 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 1.98-1.84 (m, 4H); 466[M+H]+ 7 4.3790%
73 5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06-6.95 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 3.78-3.76 (m, 2H), 3.55-3.52 (m, 5H), 3.22-3.20 (m, 2H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.87 (s, 3H); 494[M+H]+ 21 4.84100%
74 N-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.08 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.51-3.44 (m, 4H), 3.25-3.22 (m, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.86 (s, 3H); 512[M+H]+ 20 5.20100%
75 5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-N- (3-메톡시-4-(4- 메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.23-8.14 (m, 3H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.75-3.56 (m, 4H), 3.47-3.32 (m, 2H), 3.20-3.03 (m, 2H), 2.99 (s, 3H); 524 [M+H]+ 69 4.95100 %
76 (S)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-(3-메틸피페라진 -1-일)페닐)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.24-8.21 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.01-7.93 (m, 1H), 7.55 (d, J= 7.36 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.27-7.09 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 1H), 2.99-2.82 (m, 1H), 1.44 (d, J= 6.56 Hz, 3H); 494 [M+H]+ 49 4.86100 %
77 N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-4- (1-메틸-1H-인돌 -3-일)피리미딘-2- 아민 552[M+H]+ 37 4.87100%
78 N-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(퓨란-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.91 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50-7.45 (m 2H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.43-3.32 (m, 4H), 3.269-3.20 (m, 2H), 2.99-2.94 (m, 2H), 1.87 (d, J = 3.5 Hz, 3H) ; 483[M+H]+ 26 5.08
100%
79 N-(5-(퓨란-3-일)-4-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.55(s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.40 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 438[M+H]+ 54 4.65
100%
80 N-(5-(퓨란-3-일)-4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-6-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.55(s, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.39 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 452[M+H]+ 75 4.89100%
81 N-(4-(1-메틸-1H- 인돌-3-일)-5-(6- (트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일) 6-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ 9.82 (s, 1H), 8.93 (brs, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.23 (brs, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.40 (brs, 2H), 2.5 (t, J = 5.9 Hz, 2H) ; 501[M+H]+ 5.47100%
82 N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(6-(트리 플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.57 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.43 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.23-2.20 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H); 632[M+H]+ 57 5.16100%
83 4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.58-3.40 (m, 7H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.86 (s, 3H); 604[M+H]+ 64 5.36100%
84 N-(4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.67-6.64 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 531[M+H]+ 54 5.38100%
85 N- (4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일) 피리미딘-3-일)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.43 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H); 582[M+H]+ 68 4.87100%
86 5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)피리미딘-2- 아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.55-3.48 (m, 7H), 3.25 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H); 554[M+H]+ 73 4.92100%
87 N-(5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.11 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.42 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 481[M+H]+ 53 4.9397%
88 N-(4-(6-메톡시 -1H-인돌-3-일) -5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘 -3-일)피리미딘 -2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.68 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, J= 8.12 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.48 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 2.04 Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.53-3.50 (m, 2H), 313-3.09 (m, 2H); 517[M+H]+ 63 5.21100 %
89 N-(5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(6-메톡시-1H- 인돌-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-6-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.22-8.21 (m, 2H), 8.14 (d, J= 8.84 Hz, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.89 (d, 1.52 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.23 (d, J= 8.44 Hz, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.92(d, J= 2.24 Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H); 467[M+H]+ 40 4.72100 %
90 N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘 -1-일)-3-메톡시 페닐)-4-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-5-(6-(트리 플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.12 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 6.92 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.96 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.67-3.45 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.21-2.05 (m, 2H)); 618[M+H]+ 35 5.0499 %
91 4-(6-메톡시-1H- 인돌-3-일)-N-(3-메톡시-4-(4- 메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.71 (d, J=1.72 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 8.00 (d, J= 8.84 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.48 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.69-6.67 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.70-3.55 (m, 4H), 3.45-3.32 (m, 2H), 3.19-3.02 (m, 2H), 2.99 (s, 3H); 590[M+H]+ 56 5.18100 %
92 N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘 -1-일)-3-메톡시 페닐)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(6-메톡시 -1H-인돌-3-일) 피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.28-7.17 (m, 3H), 6.92 (d, J=2.12 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72-6.69 (m 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.69-3.74 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.38-2.24 (m, 2H), 2.22-2.03 (m, 2H); 568[M+H]+ 42 4.68100 %
93 5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-4- (6-메톡시-1H-인돌-3-일)-N- (3- 메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.22 (d, J=2.32 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.96 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.51 (d, J=2.12 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.52 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.16 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.79-6.67 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.61-3.58 (m, 4H), 3.45-3.32 (m, 2H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.99 (s, 3H); 540 [M+H]+ 26 4.71100 %
94 N-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5- (6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘 -2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.14-8.09 (m, 3H), 7.83 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 455[M+H]+ 78 4.88100%
95 N-(4-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.14-8.09 (m, 3H), 7.82 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11-7.01 (m, 3H), 6.85 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 469[M+H]+ 32 5.15100%
96 N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-(퓨란-3-일)-4-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.17-2.14 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 2H); 539[M+H]+ 35 4.61100%
97 5-(퓨란-3-일)-4-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-(4-((S)-3-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.81 (t, Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.45 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.02 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 481[M+H]+ 41 4.60100%
98 (S)-5-(퓨란-3-일)-4-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-(3-메톡시-4- (3-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.46-3.35 (m, 4H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.93 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 511[M+H]+ 53 4.65100%
99 N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-4-(1H-인돌-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘 -3-일)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.69 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 2H), 7.88 (d, J=8 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.42 (d, J= 8.16 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.27 (d, J= 8.72 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.20-2..08 (m, 2H); 588[M+H]+ 22 5.0597 %
100 (S)-4-(1H-인돌-3-일)-N-(4-(3- 메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일) 피리미딘-2 -아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.71 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.88 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 3.89-3.75 (m, 2H), 3.62-3.46 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 1H), 1.43 (d, J=6.6 Hz, 3H); 530[M+H]+ 26 5.08100 %
101 (S)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-(4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐) 2-피리미딘-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.26 (d, J=1.88 Hz, 1H), 8.16-8.04 (m, 2H), 8.00-7.96 (m, 1H), 757 (d, J=8.88 Hz, 2H), 7.21-7.14 (m, 3H), 6.91 (d, J=2.16 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.63-3.51 (m, 3H), 3.45-3.32 (m, 1H), 3.19-3.03 (m, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 1.43 (d, J= 6.6 Hz, 3H); 510[M+H]+ 36 4.63100 %
102 (S)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(6-메톡시-1H- 인돌-3-일)-N-(3-메톡시-4-(3- 메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.26 (d, J=2.44 Hz, 1H), 8.09-8.07 (m, 2H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.42 (d, J=2.24 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.48 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.24 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68-3.55 (m, 3H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 1.41 (d, J=6.44 Hz, 3H); 540[M+H]+ 20 4.71100 %
103 N-(3-메톡시-4- (4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(1- 메틸-1H-인돌-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2- 아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.35-3.14 (m, 4H), 2.89-2.88 (m, 7H) ; 574[M+H]+ 16 5.42100%
104 N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-4 (1-메틸-1H- 인돌-3-일)-5-(6- (트리플루오로메틸)피리딘-3-피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 6H), 3.26-3.20 (m, 4H), 2.79 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.78-1.76 (m, 2H) ; 602[M+H]+ 22 5.24100%
105 N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-(퓨란-3-일) -4-(6-메톡시-1- 메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ 9.79 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.71 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.80 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H) ; 553[M+H]+ 43 4.8496%
106 5-(퓨란-3-일)-4- (6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘 -2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ 9.53 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 6H), 3.52-3.40 (m, 4H), 3.22-3.14 (m, 4H), 2.88-2.82 (m, 5H) ; 525[M+H]+ 16 4.85100%
107 (S)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-N- (4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐) -5-(6-(트리 플루오로메틸) 피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.91 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 855-8.52 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.309 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.72-3.63 (m, 5H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.86 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.68-2.62 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ; 544[M+H]+ 16 5.3199%
108 4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-(4-((S)-3-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.09-6.96 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 6.72 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.81-3.60 (m, 2H), 3.48-3.34 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.06-2.89 (m, 1H), 2.83-2.64 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 498[M+H]+ 40 4.76100%
109 (S)-4-(6-플루오로 -1H-인돌 -3-일)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-(3-메톡시-4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.12-8.08 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.10 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.47-3.35 (m, 4H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.93 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 528[M+H]+ 60 6.03100%
110 N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-4-(6- 플루오로-1H-인돌-3-일)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.24-8.19 (m, 3H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.76 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 4H), 6.90-6.82 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.82-3.69 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.20-2.02 (m, 2H); 556[M+H]+ 26
 4.79
99 %
111 N-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4- 테트라히드로 이소퀴놀린-6-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22-8.18 (m, 1H), 8.06 (d, J=7.92 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.04 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.44 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.13-2.93 (m, 2H); 505[M+H]+ 34 5.35
99 %
112 (S)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-(3-메톡시-4-(3-메틸피페라진 -1-일)페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌 -3-일)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.08 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.76-3.55 (m, 3H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.47-3.32 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 1.41 (d, J=6,48 Hz, 3H); 524[M+H]+ 77 4.94100 %
113 5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-N- (3-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.22 (s, 2H), 8.15 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.12 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.18-7.06 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.30-3.02 (m, 3H), 2.19-2.10 (m, 2H), 2.10-1.91 (m, 2H); 509[M+H]+ 56 5.10100 %
114 5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-4- (1-메틸-1H-인돌 -3-일)-N-(4-(피페리딘-4-일)페닐)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.22 (s, 2H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.32 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.28 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.32 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.68-3.51 (m, 2H), 3.27-3.12 (m, 2H), 3.11-2.93 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.11-1.92 (m, 2H); 479[M+H]+ 29 4.96100 %
115 5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(6- 메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(3-메톡시-4-(피페리딘-4-일) 페닐)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.23 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 3H), 6.93 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.30-3.29 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 2.11-1.93 (m, 2H); 539[M+H]+ 41 5.0599 %
116 4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-(3-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.22-8.20 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25-7.09(m, 4H), 6.91 (s, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 3.76 (s, 3H),3.58-3.51 (m, 2H), 3.22-3.09 (m, 3H), 2.17-1.92 (m, 4H); 513[M+H]+ 29 5.0499 %
117 3-(5-(6-플루오로피리딘-3-일) -2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-1-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.43 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H);; 480[M+H]+ 29
 4.89
100%
118 3-(5-(6-플루오로피리딘-3-일) -2-((3-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-1-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.41 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22-71.6 (m, 2H), 7.09-6.95 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.13-3.03 (m, 3H), 1.98-1.84 (m, 4H); 538[M+H]+ 34 5.14100%
119 3-(2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ 9.81-9.66 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.87 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76-7.62 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.98 (NH, 2H), 5.76 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.39-3.24 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.93-1.76 (m, 2H); 581[M+H]+ 36 4.63100%
<실시예 120> (2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((6-(2-히드록시프로판-2-일) 피리딘-2-일)아미노)피리미딘-5-일)디메틸포스핀옥사이드의 제조
Figure 112018077930267-pat00177
상기 실시예 1의 단계 2에서 제조한 화합물 (1.0 당량), 디메틸포스핀 옥사이트 (1.0 당량), K3PO4 (1.1 당량), Pd(OAc)2 (0.05 당량)과 Xantphos (0.05 당량)를 DMF (0.05 M)에 첨가하여 녹인 후, 마이크로웨이브를 이용하여 150 oC에서 1 시간 동안 반응 시켰다. 반응 후, 반응 혼합물은 그대로 prep-HPLC로 정제하여 붉은빛 액체의 목적화합물을 수득하였다. (수율: 11%)
<실시예 121> (4-((6-(2-히드록시프로판-2-일) 피리딘-2-일) 아미노)-2-((3- 메톡시-4-(4-(4- 메틸피페라진-1-일)피페리딘-1 페닐)아미노) 피리미딘-5-일) 디메틸포스핀옥사이드의 제조
상기 실시예 120과 동일한 방법을 수행하여 (4-((6-(2-히드록시프로판-2-일) 피리딘-2-일) 아미노)-2-((3- 메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1 페닐)아미노) 피리미딘-5-일) 디메틸포스핀옥사이드를 제조하였다.
<실시예 122> (4-((6-(2-히드록시프로판-2-일) 피리딘-2-일) 아미노)-2- ((1,2,3,4- 테트라히드로 이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-5-일) 디메틸포스핀옥사이드의 제조
상기 실시예 120과 동일한 방법을 수행하여 (4-((6-(2-히드록시프로판-2-일) 피리딘-2-일) 아미노)-2- ((1,2,3,4- 테트라히드로 이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-5-일) 디메틸포스핀옥사이드를 제조하였다.
<실시예 123> 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올의 제조
Figure 112018077930267-pat00178
상기 실시예 1의 단계 2에서 제조한 화합물 (1.0 당량), 메탄술핀산 (1.2 당량), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.2 당량)과 Cu(CF3SO3)2 (0.1 당량)를 DMSO (0.33 M)에 첨가하여 녹인 후, 110 oC에서 4 시간 동안 반응 시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 식힌 후, EtOAc로 희석하고 그 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과된 용액은 물과 brine으로 순차적으로 씻어준 후, MgSO4로 물을 제거하였다. 이를 여과한 후, 농축하였고 화합물은 prep-HPLC 이용하여 정제하였다. 농축 후, 보라빛 액체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 16%)
<실시예 124> 2-(6-((2-((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(메틸술포닐)피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올의 제조
상기 실시예 123과 동일한 방법을 수행하여 2-(6-((2-((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(메틸술포닐)피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올을 제조하였다.
<실시예 125> 2-(6-((5-(메틸술포닐)-2 ((1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올의 제조
상기 실시예 123과 동일한 방법을 수행하여 2-(6-((5-(메틸술포닐)-2 ((1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올을 제조하였다.
<실시예 126> 2-(6-((2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-5- (메틸술포닐)피리미딘-4-일)아미노) 피리딘-2-일)프로판-2-올의 제조
상기 실시예 123과 동일한 방법을 수행하여 2-(6-((2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-5- (메틸술포닐)피리미딘-4-일)아미노) 피리딘-2-일)프로판-2-올을 제조하였다.
<실시예 127> 2-(6-((5-(메틸술포닐)-2- ((1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올의 제조
상기 실시예 123과 동일한 방법을 수행하여 2-(6-((5-(메틸술포닐)-2- ((1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올을 제조하였다.
<실시예 128> 2-(6-((2-((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-5-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일) 프로판-2-올의 제조
상기 실시예 123과 동일한 방법을 수행하여 2-(6-((2-((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-5-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일) 프로판-2-올을 제조하였다.
<실시예 129> 2-(6-((2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-2-일)프로판-2-올의 제조
상기 실시예 123과 동일한 방법을 수행하여 2-(6-((2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-2-일)프로판-2-올을 제조하였다.
<실시예 130> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘 -1-일)-3-메톡시페닐)-4-(1-메틸-1H- 인돌-3-일)-5-(메틸술포닐)피리미딘-2-아민의 제조
상기 실시예 123과 동일한 방법을 수행하여 N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘 -1-일)-3-메톡시페닐)-4-(1-메틸-1H- 인돌-3-일)-5-(메틸술포닐)피리미딘-2-아민을 제조하였다.
<실시예 131> 2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐아미노)-4-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일아미노)-N,N-디메틸피리미딘-5-카복스아마이드의 제조
Figure 112018077930267-pat00179
단계 1: 2,4-디클로로-N, N-디메틸피리미딘-5-카르복스아미드의 제조
2,4-디클로로피리미딘-5-카르보닐클로라이드 (1.0 당량)을 CH2Cl2 (0.1 M)에 첨가하여 녹인 후, 디메틸아민 (0.8 당량)과 TEA (0.8 당량)를 0 oC 에서 첨가한 후, 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 물을 부은 후, CH2Cl2로 추출하였다.(x3) 모아진 유기층은 MgSO4로 물을 제거하였다. 이를 여과한 후, 농축하였고 화합물은 MPLC (EtOAc:Hex)를 통해 정제하였다. 농축 후, 밝은 노란색 액체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 77%)
단계 2: 2-클로로-4 -((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-N, N-디메틸피리미딘-5-카르 복사미드의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (1.0 당량)을 1,4-디옥산 (0.1 M)에 첨가하여 녹인 후, 2-(6-아미노피리딘-2-일)프로판-2-올 (1.0 당량)와 DIPEA (1.0 당량)를 상온에서 첨가하였고, 110 oC에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물을 부은 후, EtOAc로 추출하였다.(x3) 모아진 유기층은 brine으로 ??어준 후, MgSO4로 물을 제거하였다. 이를 여과한 후, 농축하였고 화합물은 MPLC (ETOAC:Hex)을 이용하여 정제하였다. 농축 후, 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 52%)
단계 3: 2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐아미노)-4-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일아미노)-N,N-디메틸피리미딘-5-카복스아마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조한 화합물 (1.0 당량), 1-(4-아미노-2-메톡시페닐)-N, N-디메틸피페리딘-4-아민 (1.0 당량)과 K2CO3 (5.0 당량)를 sec-BuOH (0.3 M)에 첨가하여 녹인 후, 1분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 반응 혼합물에 Pd2(dba)3 (0.1 당량) 및 Xphos (0.1 당량)을 100 oC에서 첨가한 후, 2시간 동안 반응 시켰다. 반응 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, EtOAc와 MeOH로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축한 후, prep-HPLC로 정제하여 보랏빛 액체의 목적화합물을 수득하였다. (수율: 22%)
<실시예 132> 4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-5-카복스아마이드의 제조
상기 실시예 131과 동일한 방법을 수행하여 4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-5-카복스아마이드를 제조하였다.
<실시예 133> 4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-2-((2- 메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-5-카복스아마이드의 제조
상기 실시예 131과 동일한 방법을 수행하여 4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-2-((2- 메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-5-카복스아마이드를 제조하였다.
<실시예 134> (S)-4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-2 -((4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카복스아마이드의 제조
상기 실시예 131과 동일한 방법을 수행하여 (S)-4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-2 -((4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카복스아마이드를 제조하였다.
<실시예 135> (R)-4-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일아미노)-2-(3-메톡시-4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-N,N-디메틸피리미딘-5-카복스아마이드의 제조
상기 실시예 131과 동일한 방법을 수행하여 (R)-4-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일아미노)-2-(3-메톡시-4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-N,N-디메틸피리미딘-5-카복스아마이드를 제조하였다.
<실시예 136> 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일) 아미노)-N-메틸피리미딘-5-카복스아마이드의 제조
상기 실시예 131과 동일한 방법을 수행하여 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일) 아미노)-N-메틸피리미딘-5-카복스아마이드를 제조하였다.
<실시예 137> 4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-N-메틸-2-((1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-6-일)아미노) 피리미딘-5-카복스아마이드의 제조
상기 실시예 131과 동일한 방법을 수행하여 4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-N-메틸-2-((1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-6-일)아미노) 피리미딘-5-카복스아마이드를 제조하였다.
상기 실시예 120 내지 137에서 제조한 화합물의 화학구조를 하기 표 7에, 화합물명과 1H NMR, mass, 수율 및 HPLC 분석 결과를 하기 표 8에 정리하여 나타내었다.
실시예 화학구조 실시예 화학구조
120
Figure 112018077930267-pat00180
 121
Figure 112018077930267-pat00181
122
Figure 112018077930267-pat00182
 123
Figure 112018077930267-pat00183
124
Figure 112018077930267-pat00184
 125
Figure 112018077930267-pat00185
126
Figure 112018077930267-pat00186
 127
Figure 112018077930267-pat00187
128
Figure 112018077930267-pat00188
 129
Figure 112018077930267-pat00189
130
Figure 112018077930267-pat00190
 131
Figure 112018077930267-pat00191
132
Figure 112018077930267-pat00192
 133
Figure 112018077930267-pat00193
134
Figure 112018077930267-pat00194
 135
Figure 112018077930267-pat00195
136
Figure 112018077930267-pat00196
 137
Figure 112018077930267-pat00197
실시예 화합물명 1H NMR, MS 수율
(%)		 HPLC
r.t.(min)
Purity
120 (2-((4-(4-(디메틸아미노) 피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐) 아미노)-4-((6- (2-히드록시프로판-2-일) 피리딘-2-일) 아미노)피리미딘 -5-일)디메틸포스핀옥사이드 554[M+H]+ 11 4.22100%
121 (4-((6-(2-히드록시프로판-2-일) 피리딘-2-일) 아미노)-2-((3- 메톡시-4-(4-(4- 메틸피페라진-1-일)피페리딘-1 페닐)아미노) 피리미딘-5-일) 디메틸포스핀옥사이드 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ 11.13 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.51-3.49 (m, 3H), 3.39-3.37 (m, 2H), 3.16 (brs, 4H), 2.74 (s, 7H), 2.12 (brs, 2H), 1.86 (d, J = 14.0 Hz, 8H), 1.41 (s, 6H) ;609[M+H]+ 26 4.17100%
122 (4-((6-(2-히드록시프로판-2-일) 피리딘-2-일) 아미노)-2- ((1,2,3,4- 테트라히드로 이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-5-일) 디메틸포스핀옥사이드 453[M+H]+ 23 3.89100%
123 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노) -5-(메틸술포닐) 피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ 10.02 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.22 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.10 (brs, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.80 (d, J = 5.0 Hz, 6H), 2.63 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.43 (s, 6H) ;556[M+H]+ 16 4.37100%
124 2-(6-((2-((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(메틸술포닐)피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.21-8.03 (m, 1H), 8.01-7.88 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.61-3.35 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 3.22-3.02 (m. 4H), 2.30-2.09 (m, 4H), 1.60 (s, 6H); 611[M+H]+ 32 4.38100 %
125 2-(6-((5-(메틸술포닐)-2 ((1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 455[M+H]+ 16 4.2793%
126 2-(6-((2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-5- (메틸술포닐)피리미딘-4-일)아미노) 피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ 10.24 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.57-7.41 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.14-3.08 (m, 2H), 3.08-2.93 (m, 5H), 1.41 (s, 6H) ;469[M+H]+ 78 4.35100%
127 2-(6-((5-(메틸술포닐)-2- ((1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.62 (s, 1H), 8.29-8.17 (m, 1H), 7.98-7.82 (m, 1H), 7.73-7.51 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.68 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.14-3.10 (m, 2H), 1.58 (s, 6H); 455[M+H]+ 21 4.32100 %
128 2-(6-((2-((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-5-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일) 프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.66 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02-7.86 (m, 1H), 7.78-7.57 (m, 2H), 7.48 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.48 Hz, 1H), 4.65-4.47 (m, 1H), .4.45-4.31 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.59-3.43 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.25-3.19 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.60 (s, 6H); 469 [M+H]+ 37 4.34
100 %
129 2-(6-((2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-2-일)프로판-2-올 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.71 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.51-3.48 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.29 (s, 6H); 570[M+H]+ 6 4.2494%
130 N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘 -1-일)-3-메톡시페닐)-4-(1-메틸-1H- 인돌-3-일)-5-(메틸술포닐)피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.13-3.12 (m, 2H), 2.93 (s, 9H), 2.25-2.22 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H) ; 535[M+H]+ 18 4.67100%
131 2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐아미노)-4-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일아미노)-N,N-디메틸피리미딘-5-카복스아마이드 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.42 (s, 1H), 8.19-8.07 (m, 1H), 7.80 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.68 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.48-3.43(m, 1H), 3.18 (s, 6H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.29-2.26 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.69 (s, 6H); 549[M+H]+ 22 3.9199 %
132 4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-5-카복스아마이드 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.46 (s, 1H), 8.23-8.19 (m, 1H), 7.73 (d, J=8.52, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.36 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.44 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 8H), 1.69 (s, 6H); 448[M+H]+ 47 3.9996 %
133 4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-2-((2- 메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-5-카복스아마이드 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.46 (s, 1H), 8.25-8.12 (m, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.62 (d, J=8.44 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.88 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.85-.374 (m, 2H), 3.18 (s, 6H), 3.07 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.60 (s, 6H); 462[M+H]+ 11 4.02.99 %
134 (S)-4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-2 -((4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카복스아마이드 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.34 (s, 1H), 8.29-8.02 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.32 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.88 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9 Hz, 2H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 3H), 3.17 (s, 6H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.43 (d, J=6.6 Hz, 3H); 491[M+H]+ 2 4.0998 %
135 (R)-4-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일아미노)-2-(3-메톡시-4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-N,N-디메틸피리미딘-5-카복스아마이드 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.21-7.95 (m, 1H), 7.79 (d, J=8.28, 1H), 7.50 (d, J=7.68 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.17-7.04 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.52 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.68-3.52 (m, 4H), 3.18 (s, 6H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 1.66 (s, 6H), 1,40 (d, J= 6.52 Hz, 3H); 521[M+H]+ 10 4.15100 %
136 2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일) 아미노)-N-메틸피리미딘-5-카복스아마이드 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.78 (s, 1H), 8.25-8.09 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.2, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.37-7.19 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.95 (s, 9H), 2.31-2.28 (m, 2H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.68 (s, 6H); 535[M+H]+ 8 4.0399 %
137 4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-N-메틸-2-((1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-6-일)아미노) 피리미딘-5-카복스아마이드 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.76 (s, 1H), 8.18-8.07 (m, 1H), 7.81 (d, J=7.68 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.32 Hz, 1H), 7.49(d, J=7.72 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.67 (s, 6H); 434[M+H]+ 13 4.0999 %
<실험예 1> Wee1 키나아제 억제활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 Wee1 키나아제에 대한 억제활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
384-웰 플레이트에 재조합 Wee1 키나아제(Invitrogen, Carlsbad, CA), 3.4umol/l 폴리 G:T(4:1)(Signal Chem, Richmond, BC, Canada), 20μmol/L ATP (Invitrogen, Carlsbad, CA)를 키나아제 반응 버퍼 (40 mmol/L TrisHCl, 10 mmol/L MgCl2 및 0.1 μg/μL BSA(bovine serum albumin))에 첨가하여 혼합하였다. 본 발명에 따른 실시예 1-21 화합물을 각각 1μM 이하, 1μM 초과 내지 10μM 이하, 10μM 초과 내지 100μM 이하 및 100μM 초과 농도로 첨가한 후, 30℃ 인큐베이터에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 동량의 키나아제-글로(Kinase-Glo, Promega, Madison, WI) 용액을 첨가하여 1시간 동안 반응시키고, 탐지(detection) 용액을 첨가하여 상온에서 10분 동안 더 반응시킨 후, 마이크로플레이트 효소결합면역흡착검사 판독기(microplate ELISA reader; , Bio-Tek)를 이용하여 루시페라제(Luciferase)의 양을 측정하여 키나아제의 IC50 값을 산출하였다. 그 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
측정된 키나아제의 IC50값을 10nM 미만인 경우 A등급, 10 ~ 100nM인 경우 B등급 100nM 초과인 경우 C등급으로 분류하여 하기 표 9에 정리하여 나타내었다.
실시예 Enzyme activity
Wee1		 실시예 Enzyme activity
Wee1
1 B 70 C
2 B 71 C
3 C 72 C
4 C 73 C
5 B 74 B
6 C 75 A
7 C 76 C
8 B 77 B
9 B 78 B
10 B 79 B
11 C 80 C
12 B 81 B
13 C 82 C
14 C 83 C
15 C 84 C
16 C 85 B
17 C 86 B
18 C 87 B
19 C 88 C
20 C 89 A
21 C 90 C
22 C 91 C
23 B 92 A
24 C 93 B
25 C 94 B
26 B 95 B
27 C 96 B
28 B 97 B
29 C 98 B
30 C 99 C
31 B 100 C
32 C 101 B
33 C 102 B
34 A 103 C
35 C 104 C
36 B 105 B
37 B 106 B
38 C 107 C
39 C 108 A
40 C 109 A
41 C 110 A
42 C 111 C
43 B 112 B
44 A 113 A
45 B 114 B
46 A 115 A
47 C 116 C
48 A 117 A
49 A 118 B
50 A 119 B
51 B 120 C
52 - 121 C
53 - 122 C
54 B 123 B
55 C 124 C
56 B 125 B
57 B 126 C
58 B 127 A
59 B 128 A
60 - 129 B
61 B 130 B
62 B 131 C
63 - 132 C
64 B 133 C
65 C 134 C
66 B 135 C
67 B 136 -
68 B 137 -
69 C
상기 표 9에 나타난 바와 같이,
본 발명의 실시예 화합물들은 Wee1 키나아제 대하여 우수한 억제활성을 나타냄을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 Wee1 키나아제 활성과 관련된 질환의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
<실험예 2> 간암 세포주의 세포증식 억제활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 간암 세포주에 대한 세포증식 억제 활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
간암 세포주인 Huh7 세포(제조사 : Rinken cell bank) 를 3000 세포/웰의 농도로 96-웰 플레이트에 넣고, 24시간 동안 배양하여 세포를 배양용기에 부착시켰다. 상기 배지에 실시에 1-14 화합물을 각각 1μM 이하, 1μM 초과 내지 10μM 이하, 10μM 초과 내지 100μM 이하 및 100μM 초과 농도로 녹인 후 세포가 들어있는 웰 플레이트로 교체하고 72시간 동안 배양하였다. 이후, MTS(3,-(4, 5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸리움 염, Promega)용액 20μl을 각 웰에 첨가하고 1 시간 후, 마이크로플레이트 효소결합면역흡착검사 판독기 (microplate ELISA reader; , Bio-Tek)를 이용하여 490 nm의 파장에서 흡광도를 측정함으로써 EC50을 산출하였다. 그 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
표 10에 있어서, A 는 0.1 μM 이하이고, B 는 0.1 μM 초과 내지 1 μM 이하이고, 및 C 는 1 μM 초과 내지 100μM 이하이다.
실시예 Cellular activity
Huh7		 실시예 Cellular activity
Hep7
1 C 70 C
2 C 71 C
3 C 72 C
4 C 73 B
5 C 74 B
6 A 75 B
7 C 76 B
8 C 77 B
9 C 78 B
10 B 79 A
11 B 80 A
12 C 81 B
13 B 82 B
14 C 83 C
15 C 84 B
16 B 85 B
17 C 86 C
18 B 87 B
19 C 88 C
20 A 89 B
21 B 90 C
22 B 91 C
23 B 92 B
24 C 93 B
25 C 94 B
26 B 95 B
27 C 96 A
28 C 97 C
29 C 98 B
30 B 99 B
31 B 100 B
32 C 101 C
33 C 102 C
34 B 103 C
35 A 104 C
36 B 105 C
37 C 106 B
38 C 107 B
39 B 108 B
40 B 109 B
41 B 110 B
42 B 111 C
43 C 112 C
44 B 113 C
45 C 114 C
46 C 115 C
47 C 116 C
48 B 117 C
49 A 118 C
50 B 119 C
51 B 120 C
52 B 121 C
53 C 122 C
54 B 123 C
55 B 124 C
56 B 125 C
57 B 126 C
58 B 127 C
59 B 128 C
60 C 129 C
61 B 130 C
62 B 131 C
63 C 132 C
64 B 133 C
65 B 134 C
66 C 135 C
67 C 136 C
68 C 137 C
69 C
상기 표 10에 나타난 바와 같이,
본 발명에 따른 실시예 화합물들은 간암세포 증식 억제능을 나타냄을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 암의 치료, 특히, 간암의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
<실험예 3> 간암 세포주 외 다른 암 세포주에서의 세포증식 억제활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 암세포 증식 억제(암세포 사멸) 효과를 평가하기 위하여 CCK 분석을 수행하였다. 구체적으로, 암 세포주인 A431 (상피세포암, epidermoid carcinoma), NCI-H23 (폐암, lung cancer), HT29 (대장암, colon cancer), T47D (유방암, mammary cancer), KG-1 (백혈병, leukemia) 및 UWB1.289 (난소암, ovarian cancer) 세포주를 대상으로 분석을 수행하였고, 각 세포에 적합한 배지를 이용하여 세포배양을 하였다.
보다 상세하게, A431(KCLB), NCI-H23(ATCC), HT29(ATCC), T47D(ATCC), KG-1(ATCC) 및 UWB1.289(ATCC) 는 96-웰 플레이트 (Corning)의 각 웰에, 각각 5 x 103/100 ㎕, 5 x 103/100 ㎕, 3 x 103/100 ㎕, 5 x 103/100 ㎕, 2 x 104/100 ㎕, 3 x 103/100 ㎕로 플레이팅하고하루 동안 부착시켰다. 배양액을 제거한 뒤, 3배수로 연속 희석된 9가지 농도(0.0015 - 10 μM)의 화합물 및 DMSO 대조군이 포함된 배양액으로 교체시킨 다음 37℃ CO2 배양기에서 72시간 동안 배양하였다. 72시간 후, 화합물을 처리한 플레이트를 꺼내어, Cell Counting Kit-8 (Dojindo Molecular Technologies, Inc) 용액을 10μl/웰 처리 후, 잘 섞어 준다. 37℃ CO2 인큐베이터에서 2시간 동안 배양하여, 마이크로플레이트 판독기로 450nm에서의 흡광도를 측정한다. 데이터는 비히클 기준 처리된 세포에 비례하여 백분율로 나타내었고 GraphPad Prism 5.0(GraphPad software Inc., San Diego)을 이용하여 GI50 값을 산출하였다.
표 11에 있어서, A 는 1 μM 이하이고, B 는 1 μM 초과 내지 10 μM 이하이고, 및 C 는 10 μM 초과 내지 100μM 이하이다.
실시예 Cellular activity (GI50)
A431 NCI-H23 HT29 T47D KG-1 UWB1.289
68 B B B B A B
117 B C B A A A
77 B B B A A B
89 A B A A A A
상기 표 11에 나타난 바와 같이,
본 발명의 실시예 화합물은 A431 (상피세포암, epidermoid carcinoma), NCI-H23 (폐암, lung cancer), HT29 (대장암, colon cancer), T47D (유방암, mammary cancer), KG-1 (백혈병, leukemia) 및 UWB1.289 (난소암, ovarian cancer) 세포주에 대하여 세포성장 억제능을 나타내었다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은, 암의 치료, 특히, 상피세포암, 폐암, 대장암, 유방암, 백혈병, 난소암의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
<실험예 4> 키나아제 저해활성 평가 실험
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 보다 많은 효소에 대한 저해활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 본 별명의 실시예 화합물 중, 선별된 실시예 8, 실시예 49, 실시예 120에 대하여, DiscoverX 사에 의뢰하여 효소(kinase) 선택성을 측정하기로 하고, scanMAXTM Kinase 분석용 패널을 사용하여 실험을 진행하였다.
이때, 효소에 처리되는 약물의 농도는 DMSO에 1 uM로 하였고, 다음 식 1과 같은 방법으로 조절 백분율(% control)을 정하였고, 그 결과를 하기 표 12-16에 나타내었다.
[식 1]
(실시예 화합물 - 양성 대조군)/(음성 대조군 - 양성대조군) × 100
여기서, 상기 양성 대조군은 0%의 조절 백분율을 나타내는 화합물을 말하며, 음성 대조군은 DMSO로 100%의 조절 백분율을 나타낸다. 또한, 본 발명의 효소 선택성은 각각의 효소에 대하여 조절 백분율이 < 35%(즉, 35% 미만)이면 해당 효소에 대하여 활성을 갖는 것으로 판단하였다.
키나아제 실시예8 실시예49 실시예120
AAK1 84.0 55.0 28.0
ABL1(E255K)-phosphorylated 4.2 5.8 45.0
ABL1(F317I)-nonphosphorylated 60.0 63.0 93.0
ABL1(F317I)-phosphorylated 76.0 65.0 84.0
ABL1(F317L)-nonphosphorylated 37.0 43.0 97.0
ABL1(F317L)-phosphorylated 13.0 41.0 78.0
ABL1(H396P)-nonphosphorylated 2.2 7.0 36.0
ABL1(H396P)-phosphorylated 11.0 17.0 67.0
ABL1(M351T)-phosphorylated 11.0 16.0 69.0
ABL1(Q252H)-nonphosphorylated 7.7 7.6 48.0
ABL1(Q252H)-phosphorylated 13.0 7.2 43.0
ABL1(T315I)-nonphosphorylated 94.0 21.0 91.0
ABL1(T315I)-phosphorylated 81.0 24.0 51.0
ABL1(Y253F)-phosphorylated 14.0 21.0 63.0
ABL1-nonphosphorylated 17.0 12.0 80.0
ABL1-phosphorylated 11.0 3.2 54.0
ABL2 53.0 31.0 92.0
ACVR1 90.0 88.0 78.0
ACVR1B 89.0 93.0 76.0
ACVR2A 100.0 100.0 92.0
ACVR2B 100.0 83.0 100.0
ACVRL1 90.0 100.0 100.0
ADCK3 89.0 83.0 94.0
ADCK4 31.0 88.0 82.0
AKT1 100.0 100.0 100.0
AKT2 89.0 86.0 100.0
AKT3 100.0 100.0 100.0
ALK 50.0 66.0 43.0
ALK(C1156Y) 45.0 85.0 44.0
ALK(L1196M) 40.0 68.0 55.0
AMPK-alpha1 80.0 19.0 82.0
AMPK-alpha2 74.0 29.0 96.0
ANKK1 94.0 89.0 80.0
ARK5 72.0 2.4 6.8
ASK1 100.0 100.0 100.0
ASK2 85.0 90.0 88.0
AURKA 97.0 51.0 71.0
AURKB 90.0 20.0 87.0
AURKC 83.0 100.0 98.0
AXL 36.0 68.0 77.0
BIKE 85.0 6.7 83.0
BLK 3.6 18.0 100.0
BMPR1A 98.0 79.0 95.0
BMPR1B 86.0 74.0 39.0
BMPR2 22.0 93.0 34.0
BMX 87.0 74.0 100.0
BRAF 96.0 100.0 100.0
BRAF(V600E) 100.0 100.0 98.0
BRK 68.0 92.0 100.0
BRSK1 100.0 100.0 100.0
BRSK2 99.0 96.0 100.0
BTK 39.0 56.0 66.0
BUB1 36.0 54.0 94.0
CAMK1 93.0 78.0 54.0
CAMK1B 73.0 75.0 100.0
CAMK1D 86.0 85.0 63.0
CAMK1G 96.0 85.0 78.0
CAMK2A 100.0 88.0 76.0
CAMK2B 100.0 98.0 82.0
CAMK2D 94.0 96.0 86.0
CAMK2G 100.0 100.0 87.0
CAMK4 81.0 100.0 100.0
CAMKK1 98.0 96.0 78.0
CAMKK2 100.0 100.0 86.0
CASK 78.0 80.0 84.0
CDC2L1 100.0 99.0 100.0
CDC2L2 95.0 80.0 97.0
CDC2L5 100.0 67.0 74.0
CDK11 93.0 100.0 84.0
CDK2 100.0 97.0 100.0
CDK3 97.0 96.0 100.0
CDK4 71.0 55.0 100.0
CDK4-cyclinD1 65.0 24.0 99.0
CDK4-cyclinD3 99.0 100.0 72.0
CDK5 98.0 85.0 91.0
CDK7 4.5 6.9 14.0
CDK8 100.0 80.0 91.0
CDK9 95.0 84.0 92.0
CDKL1 87.0 22.0 77.0
CDKL2 98.0 0.0 85.0
CDKL3 98.0 8.3 86.0
CDKL5 100.0 96.0 94.0
CHEK1 64.0 95.0 66.0
CHEK2 84.0 100.0 66.0
CIT 75.0 89.0 100.0
CLK1 6.1 19.0 90.0
CLK2 11.0 27.0 56.0
CLK3 76.0 81.0 94.0
CLK4 12.0 11.0 82.0
CSF1R 20.0 0.3 66.0
CSF1R-autoinhibited 37.0 0.2 100.0
CSK 40.0 80.0 93.0
CSNK1A1 27.0 42.0 72.0
CSNK1A1L 45.0 82.0 98.0
CSNK1D 87.0 49.0 91.0
CSNK1E 92.0 59.0 97.0
CSNK1G1 100.0 91.0 95.0
CSNK1G2 99.0 47.0 96.0
CSNK1G3 98.0 72.0 100.0
CSNK2A1 4.5 22.0 2.2
CSNK2A2 1.6 1.2 0.4
CTK 96.0 100.0 51.0
키나아제 실시예8 실시예49 실시예120
DAPK1 34.0 79.0 23.0
DAPK2 61.0 91.0 58.0
DAPK3 57.0 87.0 30.0
DCAMKL1 43.0 64.0 21.0
DCAMKL2 90.0 67.0 85.0
DCAMKL3 92.0 65.0 100.0
DDR1 3.0 5.3 79.0
DDR2 27.0 18.0 90.0
DLK 79.0 15.0 16.0
DMPK 100.0 100.0 100.0
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DYRK1A 47.0 9.6 70.0
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EGFR 7.1 35.0 93.0
EGFR(E746-A750del) 3.0 18.0 62.0
EGFR(G719C) 39.0 82.0 94.0
EGFR(G719S) 27.0 89.0 72.0
EGFR(L747-E749del, A750P) 0.1 7.6 96.0
EGFR(L747-S752del, P753S) 0.0 14.0 52.0
EGFR(L747-T751del,Sins) 0.9 7.1 97.0
EGFR(L858R) 3.4 36.0 95.0
EGFR(L858R,T790M) 20.0 21.0 23.0
EGFR(L861Q) 4.3 15.0 95.0
EGFR(S752-I759del) 1.9 23.0 71.0
EGFR(T790M) 24.0 34.0 27.0
EIF2AK1 76.0 67.0 75.0
EPHA1 18.0 63.0 69.0
EPHA2 47.0 63.0 91.0
EPHA3 91.0 52.0 86.0
EPHA4 55.0 70.0 100.0
EPHA5 58.0 84.0 100.0
EPHA6 45.0 48.0 100.0
EPHA7 75.0 90.0 100.0
EPHA8 78.0 91.0 95.0
EPHB1 5.0 41.0 98.0
EPHB2 57.0 68.0 100.0
EPHB3 92.0 73.0 99.0
EPHB4 16.0 56.0 96.0
EPHB6 100.0 13.0 81.0
ERBB2 34.0 57.0 100.0
ERBB3 85.0 15.0 100.0
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ERN1 17.0 72.0 39.0
FAK 34.0 86.0 81.0
FER 90.0 95.0 98.0
FES 93.0 70.0 100.0
FGFR1 40.0 19.0 90.0
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FLT3(K663Q) 0.3 0.1 33.0
FLT3(N841I) 0.0 0.0 0.0
FLT3(R834Q) 0.0 0.0 16.0
FLT3-autoinhibited 11.0 2.5 45.0
FLT4 78.0 71.0 100.0
FRK 33.0 64.0 100.0
FYN 12.0 43.0 100.0
GAK 1.1 8.3 41.0
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GRK1 84.0 69.0 73.0
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GSK3A 99.0 100.0 100.0
GSK3B 98.0 92.0 79.0
키나아제 실시예8 실시예49 실시예120
HASPIN 84.0 70.0 88.0
HCK 8.2 35.0 91.0
HIPK1 66.0 4.3 69.0
HIPK2 83.0 3.5 72.0
HIPK3 100.0 33.0 79.0
HIPK4 40.0 4.6 100.0
HPK1 20.0 12.0 60.0
HUNK 100.0 95.0 100.0
ICK 91.0 80.0 74.0
IGF1R 56.0 69.0 97.0
IKK-alpha 100.0 92.0 71.0
IKK-beta 100.0 97.0 67.0
IKK-epsilon 44.0 80.0 17.0
INSR 60.0 46.0 75.0
INSRR 58.0 71.0 100.0
IRAK1 4.6 11.0 17.0
IRAK3 69.0 23.0 82.0
IRAK4 3.6 18.0 33.0
ITK 33.0 13.0 90.0
JAK1(JH1domain-catalytic) 100.0 98.0 52.0
JAK1(JH2domain-pseudokinase) 0.2 0.0 22.0
JAK2(JH1domain-catalytic) 1.7 1.4 0.5
JAK3(JH1domain-catalytic) 26.0 3.9 0.0
JNK1 85.0 41.0 14.0
JNK2 83.0 49.0 19.0
JNK3 73.0 50.0 19.0
KIT 12.0 0.3 64.0
KIT(A829P) 0.0 0.3 69.0
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KIT(V559D) 6.2 0.2 62.0
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KIT(V559D,V654A) 46.0 9.2 100.0
KIT-autoinhibited 49.0 1.0 86.0
LATS1 68.0 34.0 93.0
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LCK 0.8 2.8 74.0
LIMK1 95.0 77.0 93.0
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LRRK2(G2019S) 33.0 60.0 0.7
LTK 99.0 100.0 78.0
LYN 17.0 38.0 98.0
LZK 49.0 52.0 10.0
MAK 100.0 91.0 100.0
MAP3K1 100.0 90.0 88.0
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MAP4K5 76.0 15.0 100.0
MAPKAPK2 100.0 100.0 100.0
MAPKAPK5 100.0 78.0 84.0
MARK1 91.0 27.0 76.0
MARK2 100.0 24.0 40.0
MARK3 77.0 28.0 81.0
MARK4 91.0 56.0 83.0
MAST1 98.0 84.0 81.0
MEK1 90.0 73.0 84.0
MEK2 72.0 62.0 64.0
MEK3 80.0 83.0 60.0
MEK4 100.0 100.0 81.0
MEK5 10.0 34.0 6.9
MEK6 95.0 99.0 62.0
MELK 56.0 11.0 100.0
MERTK 55.0 28.0 96.0
MET 100.0 100.0 100.0
MET(M1250T) 100.0 67.0 83.0
MET(Y1235D) 100.0 92.0 99.0
MINK 54.0 3.4 70.0
MKK7 96.0 97.0 98.0
MKNK1 76.0 83.0 100.0
MKNK2 21.0 86.0 47.0
MLCK 98.0 100.0 100.0
MLK1 5.2 47.0 69.0
MLK2 52.0 95.0 56.0
MLK3 26.0 40.0 88.0
MRCKA 100.0 37.0 99.0
MRCKB 99.0 88.0 100.0
MST1 100.0 37.0 100.0
MST1R 100.0 100.0 100.0
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MST3 91.0 30.0 93.0
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NDR1 44.0 77.0 71.0
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NEK1 32.0 64.0 48.0
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NIK 100.0 74.0 86.0
NIM1 81.0 77.0 83.0
NLK 100.0 68.0 100.0
키나아제 실시예8 실시예49 실시예120
OSR1 74.0 85.0 74.0
p38-alpha 92.0 93.0 100.0
p38-beta 93.0 91.0 97.0
p38-delta 100.0 100.0 100.0
p38-gamma 57.0 52.0 79.0
PAK1 78.0 60.0 59.0
PAK2 80.0 67.0 45.0
PAK3 78.0 51.0 76.0
PAK4 85.0 79.0 32.0
PAK6 80.0 79.0 87.0
PAK7 91.0 74.0 18.0
PCTK1 65.0 63.0 77.0
PCTK2 66.0 69.0 94.0
PCTK3 87.0 72.0 97.0
PDGFRA 25.0 27.0 59.0
PDGFRB 6.4 0.3 41.0
PDPK1 94.0 87.0 93.0
PFCDPK1(P.falciparum) 92.0 87.0 91.0
PFPK5(P.falciparum) 79.0 54.0 100.0
PFTAIRE2 89.0 90.0 97.0
PFTK1 98.0 81.0 94.0
PHKG1 50.0 47.0 68.0
PHKG2 80.0 77.0 49.0
PIK3C2B 96.0 70.0 87.0
PIK3C2G 75.0 75.0 86.0
PIK3CA 100.0 88.0 100.0
PIK3CA(C420R) 84.0 100.0 95.0
PIK3CA(E542K) 84.0 67.0 93.0
PIK3CA(E545A) 80.0 80.0 81.0
PIK3CA(E545K) 95.0 68.0 90.0
PIK3CA(H1047L) 69.0 78.0 44.0
PIK3CA(H1047Y) 68.0 83.0 91.0
PIK3CA(I800L) 72.0 90.0 87.0
PIK3CA(M1043I) 77.0 70.0 81.0
PIK3CA(Q546K) 79.0 85.0 94.0
PIK3CB 91.0 93.0 13.0
PIK3CD 74.0 55.0 99.0
PIK3CG 98.0 72.0 100.0
PIK4CB 81.0 99.0 77.0
PIKFYVE 95.0 99.0 81.0
PIM1 97.0 88.0 92.0
PIM2 100.0 100.0 100.0
PIM3 89.0 81.0 74.0
PIP5K1A 99.0 23.0 100.0
PIP5K1C 88.0 88.0 85.0
PIP5K2B 85.0 13.0 81.0
PIP5K2C 76.0 77.0 98.0
PKAC-alpha 77.0 78.0 100.0
PKAC-beta 96.0 93.0 100.0
PKMYT1 100.0 88.0 100.0
PKN1 95.0 42.0 80.0
PKN2 100.0 80.0 100.0
PKNB(M.tuberculosis) 41.0 24.0 2.9
PLK1 68.0 100.0 31.0
PLK2 51.0 68.0 34.0
PLK3 51.0 75.0 36.0
PLK4 83.0 77.0 75.0
PRKCD 95.0 92.0 100.0
PRKCE 97.0 63.0 87.0
PRKCH 100.0 100.0 86.0
PRKCI 79.0 47.0 93.0
PRKCQ 90.0 35.0 100.0
PRKD1 100.0 55.0 98.0
PRKD2 96.0 89.0 98.0
PRKD3 88.0 66.0 78.0
PRKG1 100.0 100.0 100.0
PRKG2 92.0 100.0 100.0
PRKR 56.0 98.0 88.0
PRKX 80.0 82.0 100.0
PRP4 67.0 85.0 83.0
PYK2 33.0 45.0 93.0
QSK 91.0 100.0 66.0
RAF1 100.0 100.0 92.0
RET 0.2 1.6 100.0
RET(M918T) 0.4 2.4 94.0
RET(V804L) 31.0 3.4 97.0
RET(V804M) 4.7 1.2 63.0
RIOK1 100.0 14.0 44.0
RIOK2 100.0 82.0 73.0
RIOK3 61.0 22.0 45.0
RIPK1 99.0 12.0 92.0
RIPK2 77.0 86.0 100.0
RIPK4 90.0 86.0 74.0
RIPK5 58.0 73.0 51.0
ROCK1 57.0 51.0 37.0
ROCK2 45.0 64.0 36.0
ROS1 100.0 100.0 86.0
RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal) 100.0 23.0 100.0
RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal) 100.0 73.0 84.0
RPS6KA5(Kin.Dom.1-N-terminal) 97.0 40.0 100.0
RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-terminal) 97.0 86.0 79.0
RSK1(Kin.Dom.1-N-terminal) 39.0 8.2 87.0
RSK1(Kin.Dom.2-C-terminal) 70.0 74.0 89.0
RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal) 10.0 6.8 27.0
RSK2(Kin.Dom.2-C-terminal) 59.0 70.0 98.0
RSK3(Kin.Dom.1-N-terminal) 51.0 12.0 87.0
RSK3(Kin.Dom.2-C-terminal) 92.0 92.0 84.0
RSK4(Kin.Dom.1-N-terminal) 53.0 30.0 57.0
RSK4(Kin.Dom.2-C-terminal) 86.0 98.0 94.0
키나아제 실시예8 실시예49 실시예120
S6K1 67.0 41.0 89.0
SBK1 55.0 58.0 11.0
SGK 96.0 72.0 89.0
SgK110 100.0 100.0 94.0
SGK2 97.0 100.0 100.0
SGK3 96.0 57.0 88.0
SIK 18.0 46.0 41.0
SIK2 14.0 23.0 66.0
SLK 57.0 15.0 88.0
SNARK 47.0 3.8 1.9
SNRK 100.0 100.0 95.0
SRC 0.4 2.9 94.0
SRMS 64.0 51.0 83.0
SRPK1 86.0 11.0 59.0
SRPK2 100.0 100.0 79.0
SRPK3 93.0 30.0 89.0
STK16 68.0 37.0 37.0
STK33 25.0 55.0 45.0
STK35 90.0 93.0 100.0
STK36 88.0 43.0 100.0
STK39 71.0 80.0 79.0
SYK 92.0 98.0 90.0
TAK1 52.0 13.0 23.0
TAOK1 87.0 25.0 62.0
TAOK2 82.0 17.0 98.0
TAOK3 79.0 36.0 65.0
TBK1 38.0 16.0 21.0
TEC 100.0 100.0 98.0
TESK1 100.0 100.0 95.0
TGFBR1 98.0 100.0 94.0
TGFBR2 99.0 100.0 96.0
TIE1 69.0 62.0 100.0
TIE2 82.0 58.0 87.0
TLK1 100.0 89.0 97.0
TLK2 100.0 84.0 88.0
TNIK 97.0 9.5 76.0
TNK1 11.0 20.0 37.0
TNK2 5.1 36.0 80.0
TNNI3K 68.0 94.0 100.0
TRKA 0.0 0.2 0.0
TRKB 21.0 0.1 42.0
TRKC 27.0 3.0 53.0
TRPM6 75.0 93.0 99.0
TSSK1B 66.0 87.0 59.0
TSSK3 90.0 89.0 87.0
TTK 38.0 29.0 32.0
TXK 39.0 27.0 99.0
TYK2(JH1domain-catalytic) 29.0 37.0 4.8
TYK2(JH2domain-pseudokinase) 33.0 0.0 100.0
TYRO3 96.0 64.0 100.0
ULK1 4.9 24.0 0.5
ULK2 3.5 12.0 0.5
ULK3 21.0 60.0 4.9
VEGFR2 62.0 14.0 75.0
VPS34 90.0 77.0 77.0
VRK2 96.0 100.0 100.0
WEE1 6.6 70.0 91.0
WEE2 17.0 53.0 94.0
WNK1 96.0 100.0 99.0
WNK2 87.0 84.0 100.0
WNK3 83.0 98.0 100.0
WNK4 86.0 52.0 100.0
YANK1 40.0 79.0 100.0
YANK2 55.0 100.0 95.0
YANK3 83.0 78.0 100.0
YES 3.4 23.0 92.0
YSK1 92.0 66.0 97.0
YSK4 38.0 8.8 1.2
ZAK 100.0 84.0 100.0
ZAP70 94.0 100.0 89.0
AAK1, ABL1(E255K)-phosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, ADCK4, AMPK-alpha1, AMPK-alpha2, ARK5, AURKB, BIKE, BLK, BMPR2, CDK4-cyclinD1, CDK7, CDKL2, CDKL3, CLK1, CLK2, CLK4, CSF1R, CSF1R-autoinhibited, CSNK1A1, CSNK2A1, CSNK2A2, DAPK1, DAPK3, DCAMKL1, DDR1, DDR2, DLK, DYRK1B, DYRK2, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), EPHA1, EPHB1, EPHB4, EPHB6, ERBB2, ERBB3, ERN1, FAK, FGFR1, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD, FLT3(ITD,D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT3-autoinhibited, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), HCK, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1, IKK-epsilon, IRAK1, ITK, JAK1(JH2domain-pseudokinase), JAK2(JH1domain-catalytic), JAK3(JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), KIT-autoinhibited, LATS1, LCK, LOK, LRRK2, LRRK2(G2019S), LYN, LZK, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MARK1, MARK2, MARK3, MEK5, MELK, MERTK, MINK, MKNK2, MLK1, MLK3, MST3, MST4, MUSK, MYLK4, NEK1, NEK11, NEK3, NEK6, NEK7, NEK9, PAK4, PAK7, PDGFRA, PDGFRB, PIK3CB, PIP5K1A, PIP5K2B, PKNB(M.tuberculosis), PLK1, PLK2, PYK2, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIOK1, RIOK3, RIPK1, RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK1(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK4(Kin.Dom.1-N-terminal), SBK1, SIK, SIK2, SLK, SNARK, SRC, SRPK1, SRPK3, STK33, TAK1, TAOK1, TAOK2, TBK1, TNIK, TNK1, TNK2, TRKA, TRKB, TRKC, TTK, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), TYK2(JH2domain-pseudokinase), ULK1, ULK2, ULK3, VEGFR2, WEE1, WEE2, YES, 및 YSK4 키나아제에 대하여 조절 백분율 35% 보다 작은 값을 가지는 것을 알 수 있다.
이는 본 발명의 실시예 화합물이 상기 나열된 효소에 대하여 억제 활성을 갖고 있음을 나타내는 것이며, 이로부터 상기 나열된 효소와 관련된 질환에 사용시 유용한 효과가 있음을 암시하는 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 AAK1, ABL1(E255K)-phosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, ADCK4, AMPK-alpha1, AMPK-alpha2, ARK5, AURKB, BIKE, BLK, BMPR2, CDK4-cyclinD1, CDK7, CDKL2, CDKL3, CLK1, CLK2, CLK4, CSF1R, CSF1R-autoinhibited, CSNK1A1, CSNK2A1, CSNK2A2, DAPK1, DAPK3, DCAMKL1, DDR1, DDR2, DLK, DYRK1B, DYRK2, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), EPHA1, EPHB1, EPHB4, EPHB6, ERBB2, ERBB3, ERN1, FAK, FGFR1, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD, FLT3(ITD,D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT3-autoinhibited, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), HCK, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1, IKK-epsilon, IRAK1, ITK, JAK1(JH2domain-pseudokinase), JAK2(JH1domain-catalytic), JAK3(JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), KIT-autoinhibited, LATS1, LCK, LOK, LRRK2, LRRK2(G2019S), LYN, LZK, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MARK1, MARK2, MARK3, MEK5, MELK, MERTK, MINK, MKNK2, MLK1, MLK3, MST3, MST4, MUSK, MYLK4, NEK1, NEK11, NEK3, NEK6, NEK7, NEK9, PAK4, PAK7, PDGFRA, PDGFRB, PIK3CB, PIP5K1A, PIP5K2B, PKNB(M.tuberculosis), PLK1, PLK2, PYK2, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIOK1, RIOK3, RIPK1, RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK1(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK4(Kin.Dom.1-N-terminal), SBK1, SIK, SIK2, SLK, SNARK, SRC, SRPK1, SRPK3, STK33, TAK1, TAOK1, TAOK2, TBK1, TNIK, TNK1, TNK2, TRKA, TRKB, TRKC, TTK, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), TYK2(JH2domain-pseudokinase), ULK1, ULK2, ULK3, VEGFR2, WEE1, WEE2, YES, 및 YSK4 키나아제 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 WEE1을 포함하는 다양한 단백질 키나아제에 대한 억제활성이 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 단백질 키나아제 관련 질환, 특히 암의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있으며, 간암, 폐암, 상피세포암, 대장암, 유방암, 백혈병 및 난소암에 대한 암세포증식 억제효과가 우수한 바, 특히, 간암, 폐암, 상피세포암, 대장암, 유방암, 백혈병 또는 난소암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112021049554419-pat00198

    (상기 화학식 1에 있어서,
    A는 CH 또는 N이고;

    L은 NH 또는 부재이고;

    R1 은 하나 이상의 N 원자를 포함하는 6원의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이고 및 R2는 수소, 할로겐 또는 메톡시이고, 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 N 원자를 포함하는 6 또는 7원의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고,
    이때, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 각각 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 비치환 또는 C1-2알킬로 하나이상 치환된 아민 및 비치환 또는 메틸로 하나이상 치환된 피페라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;

    R3은 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나이상 포함하는 5 내지 10 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고,
    이때, 상기 치환된 페닐 및 헤테로아릴은 각각 할로겐, 비치환 또는 할로겐으로 하나이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 및 비치환 또는 할로겐으로 하나이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;

    R4는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나이상 포함하는 5 내지 10 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고,
    이때, 상기 치환된 헤테로아릴은 NO2, NH2, -NH(C=O)R10, -(C=O)NR11R12, -NHSO2R13, 할로겐, 비치환 또는 OH로 하나이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고,
    R10, R11, R12 및 R13은 각각 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이다).
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 A는 CH 또는 N이고;

    L은 NH 또는 부재이고;

    R1은 비치환 또는 치환된 피페리딘 또는 피페라진이고, 및 R2는 수소, F, 또는 메톡시이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 비치환 또는 치환된 피페리딘 또는 아제판을 형성할 수 있고,
    이때, 상기 치환된 피페리딘, 피페라진 및 아제판은 각각 메틸, -N(CH3)2 및 비치환 또는 메틸로 하나이상 치환된 피페라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;

    R3은 비치환 또는 치환된 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 티오펜닐, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 벤조티오펜닐, 인돌리닐 또는 퀴놀리닐이고,
    이때, 상기 치환된 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 티오펜닐, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 벤조티오펜닐, 인돌릴 및 퀴놀리닐은 각각 F, 메틸, CF3 및 메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;

    R4는 비치환 또는 치환된 피리디닐 또는 인돌릴이고,
    이때, 상기 치환된 피리니딜 및 인돌릴은 각각 NO2, NH2, -NH(C=O)CH3, -(C=O)NH2, -NHSO2CH3, F, -C(CH2)2OH, 메틸 및 메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 A는 CH 또는 N이고;

    R1 은
    Figure 112021049554419-pat00199
    ,
    Figure 112021049554419-pat00200
    ,
    Figure 112021049554419-pat00201
    ,
    Figure 112021049554419-pat00202
    또는
    Figure 112021049554419-pat00203
    이고, 및 R2는 수소, F, 또는 메톡시이고,
    또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께
    Figure 112021049554419-pat00204
    ,
    Figure 112021049554419-pat00205
    또는
    Figure 112021049554419-pat00206
    을 형성할 수 있고;

    R3은
    Figure 112021049554419-pat00207
    ,
    Figure 112021049554419-pat00208
    ,
    Figure 112021049554419-pat00209
    ,
    Figure 112021049554419-pat00210
    ,
    Figure 112021049554419-pat00211
    ,
    Figure 112021049554419-pat00212
    ,
    Figure 112021049554419-pat00213
    ,
    Figure 112021049554419-pat00214
    ,
    Figure 112021049554419-pat00215
    ,
    Figure 112021049554419-pat00216
    ,
    Figure 112021049554419-pat00217
    ,
    Figure 112021049554419-pat00218
    ,
    Figure 112021049554419-pat00219
    ,
    Figure 112021049554419-pat00220
    ,
    Figure 112021049554419-pat00221
    ,
    Figure 112021049554419-pat00222
    ,
    Figure 112021049554419-pat00223
    ,
    Figure 112021049554419-pat00224
    ,
    Figure 112021049554419-pat00225
    ,
    Figure 112021049554419-pat00226
    ,
    Figure 112021049554419-pat00227
    ,
    Figure 112021049554419-pat00228
    ,
    Figure 112021049554419-pat00229
    ,
    Figure 112021049554419-pat00230
    ,
    Figure 112021049554419-pat00231
    ,
    Figure 112021049554419-pat00232
    또는
    Figure 112021049554419-pat00233
    이고;

    L-R4는
    Figure 112021049554419-pat00234
    ,
    Figure 112021049554419-pat00235
    ,
    Figure 112021049554419-pat00236
    ,
    Figure 112021049554419-pat00237
    ,
    Figure 112021049554419-pat00238
    ,
    Figure 112021049554419-pat00239
    ,
    Figure 112021049554419-pat00240
    ,
    Figure 112021049554419-pat00241
    ,
    Figure 112021049554419-pat00242
    ,
    Figure 112021049554419-pat00243
    ,
    Figure 112021049554419-pat00244
    또는
    Figure 112021049554419-pat00245
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    <1> 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노) -5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <2> 2-(6 -((2-(4-(4-(4- 메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일) 페닐)아미노)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아미노)피리딘-2-일) 프로판-2-올;
    <3> 2-(6-(2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐아미노)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <4> 2-(6-((2-((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(1H-피라졸 -4-일)피리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <5> 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <6> 2-(6-((5-(벤조퓨란 -2-일)-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <7> 2-(6-(2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <8> 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5- (퓨란-3-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <9> 2-(6-(2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <10> 2-(6-(2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <11> 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5- (티오펜-3-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <12> 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5- (피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노) 피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <13> 2-(6-((5-(벤조퓨란-3-일)-2-((3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-아미노)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <14> 2-(6-(2-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐아미노)-5-(퀴놀린-6-일)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <15> 2-(6-((2-((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H- 피롤-3-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <16> 2-(6-((5-(벤조퓨란 -2-일)-2-((3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-아미노)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <17> 2- (6 - ((2 - ((4- (4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노) -5-페닐피리미딘 -4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판 -2-올;
    <18> 2-(6 -((5-(벤조 [b]티오펜-3-일) -2 -((3-메톡시 -4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘 -1-일)페닐)아미노)피리미딘 -4-일) 아미노) 피리딘 -2-일) 프로판 -2-올;
    <19> 2- (6 - ((5- (1H- 인돌 -3-일) -2 - ((3- 메톡시 -4- (4- 메틸피페라진 -1-일) 피페리딘 -1-일) 페닐) 아미노 ) 피리미딘 -4-일) 아미노) 피리딘 -2-일) 프로판 -2-올;
    <20> 2-(6-((5-(벤조 [b]티오펜-2-일) -2-((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <21> 2-(6-((5-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-((3-메톡시-4-(4- 메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일) 페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노) 피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <22> 2-(6-(2-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐아미노)-5-(티오펜-2-일)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <23> 2-(6-((2-((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(1H-피롤-3-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <24> 2-(6-((5-(퓨란-2-일)-2-((3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-아미노)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <25> 2-(6-((5-(벤조퓨란 -2-일)-2-((1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘 -2-일)프로판-2-올;
    <26> 2-(6-((5-(퓨란-3-일)-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <27> 2-(6-((5-(벤조퓨란 -3-일)-2-((1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘 -2-일)프로판-2-올;
    <28> 2-(6-((5-(6-플루오로피리딘-3-일)-2- ((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 -6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노) 피리딘-2 -프로판-2-올;
    <29> 2-(6-((5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-6-일)아미노) 피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일) 프로판-2-올;
    <30> 2-(6-((2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-5-(티오펜-2-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <31> 2-(6-((5-(벤조 [b]티오펜-2-일)-2-((1,2,3,4- 테트라히드로 이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <32> 2-(6-((5-(2-메톡시페닐)-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <33> 2-(6-((5-(3-메톡시페닐)-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘 -2-일)프로판-2-올;
    <34> 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-(티오펜-2-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <35> 2-(6-(5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <36> 2-(6-((5-(벤조퓨란 -3-일)-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <37> 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5- (1H-피롤-3-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <38> 2-(6-((5-(1H-피롤-3-일)-2-((1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-프로판-2-올;
    <39> 2-(6-(5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <40> 2-(6-(5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <41> 2-(6-((5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2- ((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <42> 2-(6-((5-(퓨란-3-일)-2-((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <43> 2-(6-((5-(퓨란-3-일)-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노) 피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일) 프로판-2-올;
    <44> 2-(6-((5-(퓨란-3-일)-2-((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노) 피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <45> 2-(6-((5-(6-플루오로피리딘-3-일)-2 -((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <46> 2-(6-((2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-(티아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올;
    <47> 2-(6-((2-((2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)-5- (1H-피라졸-3-일) 피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일) 프로판-2-올;
    <48> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-(퓨란-3-일) -4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)2-아민;
    <49> N-(5-(퓨란-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘 -2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
    <50> N-(5-(퓨란-3-일) -4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘 -2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6 -아민;
    <51> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-4-(1-메틸-1H- 인돌-3-일)-5-(티오펜-2-일)2-아민;
    <52> N-(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(티오펜-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
    <53> N-(5-(이소옥 사졸-4-일)-4-(1- 메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
    <54> N-(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
    <55> N-(5-(퓨란-3-일)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
    <56> N-(5-(6-플루오로 피리딘-3-일) -4- (1-메틸-1H-인돌 -3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
    <57> N-(5-(5-플루오로 피리딘-3-일)-4- (1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
    <58> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(티오펜-3-일)피리미딘-2-아민;
    <59> N-(5-(퓨란-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일) 피리미딘-2-일) -1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-7-아민;
    <60> N-(5-(퓨란-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일) 피리미딘-2-일) -2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-아민;
    <61> 5-(퓨란-3-일)-4- (1-메틸-1H-인돌 -3-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    <62> 5-(퓨란-3-일)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민;
    <63> (S)-5-(퓨란-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민 ;
    <64> (S)-5-(퓨란-3-일)-N-(3-메톡시 -4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐) -4-(1-메틸-1H- 인돌-3-일)피리미딘-2-아민;
    <65> N-(5-(퓨란-3-일)-4-(4-니트로-1H- 인돌-1-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
    <66> N-(1-(5-(퓨란-3-일)-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노) 피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-일)메탄술폰아미드;
    <67> N-(4-(4-아미노-1H-인돌-1-일)-5- (퓨란-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
    <68> N-(1-(5-(퓨란-3-일)-2-((1,2,3,4-테트라히드로 이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-일)아세트아미드;
    <69> 5-(퓨란-3-일)-N-(3-메톡시-4- (4-메틸피페라진 -1-일)페닐)-4-(4-니트로-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민;
    <70> 1-(5-(퓨란-3-일) -2-((3-메톡시-4- (4-메틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-아민;
    <71> 5-(퓨란-3-일)-N- (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4- (4-니트로-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민;
    <72> 1-(5-(퓨란-3-일)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-아민;
    <73> 5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    <74> N-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민;
    <75> 5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-N- (3-메톡시-4-(4- 메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민;
    <76> (S)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-(3-메틸피페라진 -1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    <77> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-4- (1-메틸-1H-인돌 -3-일)피리미딘-2- 아민;
    <78> N-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(퓨란-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민;
    <79> N-(5-(퓨란-3-일)-4-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
    <80> N-(5-(퓨란-3-일)-4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-6-아민;
    <81> N-(4-(1-메틸-1H- 인돌-3-일)-5-(6- (트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일) 6-아민;
    <82> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(6-(트리 플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    <83> 4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    <84> N-(4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
    <85> N- (4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일) 피리미딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    <86> 5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)피리미딘-2- 아민;
    <87> N-(5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
    <88> N-(4-(6-메톡시 -1H-인돌-3-일) -5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘 -3-일)피리미딘 -2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
    <89> N-(5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(6-메톡시-1H- 인돌-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-6-아민;
    <90> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘 -1-일)-3-메톡시 페닐)-4-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-5-(6-(트리 플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    <91> 4-(6-메톡시-1H- 인돌-3-일)-N-(3-메톡시-4-(4- 메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    <92> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘 -1-일)-3-메톡시 페닐)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(6-메톡시 -1H-인돌-3-일) 피리미딘-2-아민;
    <93> 5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-4- (6-메톡시-1H-인돌-3-일)-N- (3- 메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    <94> N-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5- (6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘 -2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
    <95> N-(4-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
    <96> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-(퓨란-3-일)-4-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민;
    <97> 5-(퓨란-3-일)-4-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-(4-((S)-3-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    <98> (S)-5-(퓨란-3-일)-4-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-(3-메톡시-4- (3-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    <99> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-4-(1H-인돌-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘 -3-일)피리미딘-2-아민;
    <100> (S)-4-(1H-인돌-3-일)-N-(4-(3- 메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일) 피리미딘-2 -아민;
    <101> (S)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-(4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐) 2-피리미딘-아민;
    <102> (S)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(6-메톡시-1H- 인돌-3-일)-N-(3-메톡시-4-(3- 메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    <103> N-(3-메톡시-4- (4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(1- 메틸-1H-인돌-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2- 아민;
    <104> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-4 (1-메틸-1H- 인돌-3-일)-5-(6- (트리플루오로메틸)피리딘-3-피리미딘-2-아민;
    <105> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-5-(퓨란-3-일) -4-(6-메톡시-1- 메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민;
    <106> 5-(퓨란-3-일)-4- (6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘 -2-아민;
    <107> (S)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-N- (4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐) -5-(6-(트리 플루오로메틸) 피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    <108> 4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-(4-((S)-3-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    <109> (S)-4-(6-플루오로 -1H-인돌 -3-일)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-(3-메톡시-4-(3-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    <110> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)-4-(6- 플루오로-1H-인돌-3-일)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    <111> N-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-1,2,3,4- 테트라히드로 이소퀴놀린-6-아민;
    <112> (S)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-(3-메톡시-4-(3-메틸피페라진 -1-일)페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌 -3-일)피리미딘-2-아민;
    <113> 5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-N- (3-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민;
    <114> 5-(6-플루오로 피리딘-3-일)-4- (1-메틸-1H-인돌 -3-일)-N-(4-(피페리딘-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    <115> 5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(6- 메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(3-메톡시-4-(피페리딘-4-일) 페닐)피리미딘-2-아민;
    <116> 4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-(3-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    <117> 3-(5-(6-플루오로피리딘-3-일) -2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-1-카르복사미드;
    <118> 3-(5-(6-플루오로피리딘-3-일) -2-((3-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-1-카르복사미드; 및
    <119> 3-(2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1-카르복사미드.
  7. 삭제
  8. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제8항에 있어서,
    상기 암은 백혈병, 뇌암, 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 폐암, 상피세포암, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 직장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성 생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암 및 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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