KR102293980B1 - 디하이드로피라노[3,2-g]크로멘-2-온 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

디하이드로피라노[3,2-g]크로멘-2-온 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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이선주
최환근
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Abstract

본 발명은 디하이드로피라노[3,2-g]크로멘-2-온 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로,
본 발명의 일 측면에서 제공하는 실시예 화합물은 키나아제를 높은 활성으로 저해함에 따라 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.

Description

디하이드로피라노[3,2-g]크로멘-2-온 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{dihydropyrano[3,2-g]chromen-2-one derivatives and pharmaceutical composition for preventing or treating cancer}
디하이드로피라노[3,2-g]크로멘-2-온 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암은 인간의 수명이 연장됨에 따라 매우 심각하게 고려되어야 하는 임상적 문제이며, 인간의 건강관리 시스템에 있어 중대한 사회적 경제적 영향을 미치고 있다. 현대의학에 있어 암의 진단, 예방, 치료의 발달에도 불구하고 여전히 세계적으로 수백만 명의 환자가 발생하고 있는 실정이다. 이러한 암의 유발 인자인 발암물질로는 흡연, 자외선, 화학물질, 음식물, 기타 환경인자들이 있으나, 그 유발 원인이 다양하여 치료제의 개발이 어려울 뿐만 아니라 발생하는 부위에 따라 치료제의 효과 또한 각기 다르다.
현재 치료제로 사용되는 물질들은 상당한 독성을 지니고 있으며, 암 세포만을 선택적으로 제거하지 못하므로, 암의 발생 후 이의 치료뿐 아니라, 암의 발생을 예방하기 위한 독성이 적고 효과적인 항암제의 개발이 절실히 필요하다. 세계적으로 매년 1,010만 명의 새로운 암 환자가 발생하고 600만 명이 암으로 사망하며, 이는 전체 사망의 12% 정도를 차지하고 있다. 우리나라 역시 1983년 이후로 한국인의 사망 원인으로 암이 첫 번째 원인이 된 이후로 꾸준히 증가하고 있다.
화학 요법, 방사선 요법, 외과 요법, 유전자 치료법 등 많은 방법들이 암 치료에 사용되지만 약물을 이용하는 화학 요법이 가장 많이 사용되고 있다. 그러나, 화학 요법은 부작용이 크고 쉽게 완치되지 않아 암 치료를 위한 새로운 접근 방법이 필요하게 되었다. 이에 따라 크게 두 가지 접근 방법이 시도되고 있다. 첫째는 다양한 합성 방법을 통하여 기존의 항암제의 약효를 유지하는 한편 부작용은 현저히 줄어든 새로운 유도체를 합성, 개발하는 것이고, 둘째는 암 발생 자체를 억제시키거나 암의 진행을 지연 혹은 역전시킴으로써 악성 암으로의 진행을 억제하는 화학적 암 예방(cancer chemoprevention)이다. 최근 선진 각국에서는 독성이 없고 효능이 뛰어난 화학적 암 예방제 및 항암제를 야채, 과일, 약용식물 등의 천연자원으로부터 개발하기 위해 많은 관심을 기울이고 있다. 화학적 암 예방은 외형상 건강한 사람을 대상으로 암 발생을 억제하기 위한 1차 예방, 양성암을 앓고 있는 사람을 대상으로 발암과정을 역전시키기 위한 2차 예방, 악성화, 전이, 합병증 등을 억제하고 암을 치료한 적이 있는 사람을 대상으로 재발을 예방하기 위한 3차 예방으로 단계적으로 적용할 수 있다. 따라서 암 예방 뿐만 아니라 치료제로서도 매우 유용하게 이용될 수 있다.
화학적 암 예방제 및 항암제로서 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트, 또는 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트를 유효성분으로 하는 당귀추출물을 대상으로 항암제로서의 가능성에 대하여 검토한 많은 연구가 있었다(비특허문헌 1, ELSEVIER Volume 3, Issue 4, December 2011, Pages e299-e307). 데커신은 암세포에 대해서는 강한 치사작용을 나타내는 반면, 정상세포에 대해서는 암세포에 대한 치사작용에 비해 훨씬 낮은 치사작용을 나타내어 항암제로서의 사용 가능성을 가지고 있다. 기존의 데커신은 바디나물의 에테르 추출액으로부터 최초로 분리된 후, 한국산 당귀 및 기름나물의 과실에서도 분리되었다고 보고되었으나, 항암제로서 데커신을 사용하려면 대량의 데커신이 요구되며 데커신의 활성을 증가시키기 위한 유도체의 개발은 중요한 의미를 갖는다.
본 발명은 데커시놀에 피리미딘을 링커로 하는 치환체를 도입한 신규 구조의 유도체와 이의 암 치료 용도에 관한 것으로, 피리미딘을 링커로 하는 치환체가 데커시놀에 도입됨에 따라, 우수한 키나아제 저해활성과 암세포 증식 억제 효과가 발생함을 입증하였다.
본 발명의 일 측면에서의 목적은 디하이드로피라노[3,2-g]크로멘-2-온 유도체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화합물을 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)를 제조하기 위한, 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은 본 명세서에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은 상기 화합물을 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료방법을 제공한다.
나아가, 본 발명의 또 다른 일 측면은 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)를 제조하기 위한, 상기 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 실시예 화합물은 키나아제를 높은 활성으로 저해함에 따라 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020044411718-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴,
N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10원자의 헤테로사이클로알킬,
N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10원자의 헤테로아릴, 또는
-NR2R3이고;
상기 치환된 C6-10의 아릴, 5 내지 10원자의 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원자의 헤테로아릴은 독립적으로,
비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노, 아미노카보닐, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 나이트로 및 -NA1A2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-10의 아릴, 5 내지 10원자의 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원자의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 아미노카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬이고,
상기 A1 및 A2는 독립적으로 수소, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C2-10의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐카보닐아미노이고; 및
상기 R2 및 R3는 독립적으로 수소, 비치환 또는 하나의 치환기로 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴이고,
상기 하나의 치환기는 N을 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬, 또는 N을 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 6 내지 8원자의 헤테로아릴이고, 상기 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬 및 6 내지 8원자의 헤테로아릴은 독립적으로 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬 및 6 내지 8원자의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 C6-10의 아릴은 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, -NA3A4 및 C2-10의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-10의 아릴이고, 상기 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 A3 및 A4는 독립적으로 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 디C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있다.
다른 일 측면에서,
R1은 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴,
N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10원자의 헤테로사이클로알킬,
N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10원자의 헤테로아릴, 또는
-NR2R3이고;
상기 치환된 C6-10의 아릴, 5 내지 10원자의 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원자의 헤테로아릴은 독립적으로,
비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노, 아미노카보닐, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 나이트로 및 -NA1A2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-10의 아릴, 5 내지 10원자의 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원자의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 아미노카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬이고,
상기 A1 및 A2는 독립적으로 수소, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C2-5의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐카보닐아미노이고; 및
상기 R2 및 R3는 독립적으로 수소, 비치환 또는 하나의 치환기로 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴이고,
상기 하나의 치환기는 N을 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬, 또는 N을 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 6 내지 8원자의 헤테로아릴이고, 상기 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬 및 6 내지 8원자의 헤테로아릴은 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬 및 6 내지 8원자의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 C6-10의 아릴은 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, -NA3A4 및 C2-5의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-10의 아릴이고, 상기 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 A3 및 A4는 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 디C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있다.
다른 일 측면에서,
R1은 비치환 또는 치환된 C6-8의 아릴,
N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬,
N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 8원자의 헤테로아릴, 또는
-NR2R3이고;
상기 치환된 C6-8의 아릴, 5 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 8원자의 헤테로아릴은 독립적으로,
비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노, 아미노카보닐, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 나이트로 및 -NA1A2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-8의 아릴, 5 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 8원자의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 아미노카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬이고,
상기 A1 및 A2는 독립적으로 수소, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C2-5의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐카보닐아미노이고; 및
상기 R2 및 R3는 독립적으로 수소, 비치환 또는 하나의 치환기로 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6-8의 아릴이고,
상기 하나의 치환기는 N을 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬, 또는 N을 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 6원자의 헤테로아릴이고, 상기 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬 및 6원자의 헤테로아릴은 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬 및 6원자의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 C6-8의 아릴은 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, -NA3A4 및 C2-5의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-8의 아릴이고, 상기 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 A3 및 A4는 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 디C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있다.
다른 일 측면에서,
R1은 비치환 또는 치환된 C6의 아릴,
N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬,
N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6원자의 헤테로아릴, 또는
-NR2R3이고;
상기 치환된 C6의 아릴, 5 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 6원자의 헤테로아릴은 독립적으로,
비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노, 아미노카보닐, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 나이트로 및 -NA1A2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6의 아릴, 5 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 6원자의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 아미노카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬이고,
상기 A1 및 A2는 독립적으로 수소, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C2-3의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐카보닐아미노이고; 및
상기 R2 및 R3는 독립적으로 수소, 비치환 또는 하나의 치환기로 치환된 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6의 아릴이고,
상기 하나의 치환기는 N을 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬, 또는 N을 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 6원자의 헤테로아릴이고, 상기 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬 및 6원자의 헤테로아릴은 독립적으로 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬 및 6원자의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 C6의 아릴은 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, -NA3A4 및 C2-3의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6의 아릴이고, 상기 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 A3 및 A4는 독립적으로 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 디C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있다.
다른 일 측면에서,
R1은
Figure 112020044411718-pat00002
,
Figure 112020044411718-pat00003
,
Figure 112020044411718-pat00004
,
Figure 112020044411718-pat00005
,
Figure 112020044411718-pat00006
,
Figure 112020044411718-pat00007
,
Figure 112020044411718-pat00008
,
Figure 112020044411718-pat00009
,
Figure 112020044411718-pat00010
,
Figure 112020044411718-pat00011
,
Figure 112020044411718-pat00012
,
Figure 112020044411718-pat00013
,
Figure 112020044411718-pat00014
,
Figure 112020044411718-pat00015
,
Figure 112020044411718-pat00016
,
Figure 112020044411718-pat00017
,
Figure 112020044411718-pat00018
,
Figure 112020044411718-pat00019
,
Figure 112020044411718-pat00020
,
Figure 112020044411718-pat00021
,
Figure 112020044411718-pat00022
,
Figure 112020044411718-pat00023
,
Figure 112020044411718-pat00024
,
Figure 112020044411718-pat00025
,
Figure 112020044411718-pat00026
,
Figure 112020044411718-pat00027
,
Figure 112020044411718-pat00028
,
Figure 112020044411718-pat00029
,
Figure 112020044411718-pat00030
,
Figure 112020044411718-pat00031
,
Figure 112020044411718-pat00032
,
Figure 112020044411718-pat00033
,
Figure 112020044411718-pat00034
,
Figure 112020044411718-pat00035
,
Figure 112020044411718-pat00036
,
Figure 112020044411718-pat00037
,
Figure 112020044411718-pat00038
,
Figure 112020044411718-pat00039
,
Figure 112020044411718-pat00040
,
Figure 112020044411718-pat00041
,
Figure 112020044411718-pat00042
,
Figure 112020044411718-pat00043
,
Figure 112020044411718-pat00044
,
Figure 112020044411718-pat00045
,
Figure 112020044411718-pat00046
,
Figure 112020044411718-pat00047
,
Figure 112020044411718-pat00048
,
Figure 112020044411718-pat00049
,
Figure 112020044411718-pat00050
,
Figure 112020044411718-pat00051
,
Figure 112020044411718-pat00052
,
Figure 112020044411718-pat00053
,
Figure 112020044411718-pat00054
,
Figure 112020044411718-pat00055
,
Figure 112020044411718-pat00056
,
Figure 112020044411718-pat00057
,
Figure 112020044411718-pat00058
,
Figure 112020044411718-pat00059
,
Figure 112020044411718-pat00060
,
Figure 112020044411718-pat00061
,
Figure 112020044411718-pat00062
,
Figure 112020044411718-pat00063
, 또는
Figure 112020044411718-pat00064
일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다.
(1) (S)-8,8-디메틸-7-(6-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(2) (S)-8,8-디메틸-7-((6-((3-((4- 메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(3) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(4) (S)-7-((6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(5) (S)-7-((6-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(6) (S)-7-((6-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(7) (S)-7-((6-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(8) (S)-8,8-디메틸-7-((6-((3-(피리딘-3-일)프로필)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(9) (S)-7-((6-((2-메톡시에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(10) (S)-1-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-피페리딘-4-카르복스아미드;
(11) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(12) (S)-4-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복사미드;
(13) (S)-8,8-디메틸-7-((6-((4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(14) (S)-N-(5-((6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
(15) (S)-8,8-디메틸-7-((6-페닐피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(16) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(피리딘-3-일)피 미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(17) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(18) (S)-7-((6-(6-메톡시피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(19) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(4-모르폴리노페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(20) (S)-8,8-다이메틸-7-((6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(21) (S)-7-((6-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(22) (S)-4-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)벤조니트릴;
(23) (S)-7-((6-(4-브로모페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(24) (S)-7-((6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(25) (S)-5-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴;
(26) (S)-7-((6-(3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(27) (S)-7-((6-(4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(28) (S)-7-((6-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(29) (S)-7-((6-(3,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(30) (S)-7-((6-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(31) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(2,3,4-트리플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(32) (S)-7-((6-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로 만-2-온;
(33) (S)-7-((6-(3-브로모-4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(34) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(35) (S)-7-((6-(6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(36) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(37) (S)-7-((6-(1H-피롤-3-일)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(38) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(39) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(티오펜-3-일)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(40) (S)-7-((6-(퓨란-3-일)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(41) (S)-7-((6-(3-플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(42) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(4-니트로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(43) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(p-톨릴)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(44) (S)-7-((6-(4-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2- g]크로멘-2-온;
(45) (S)-7-((6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(46) (S)-7-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(47) (S)-7-((6-(4-클로로-3-플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(48) (S)-7-((6-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(49) (S)-7-((6-(4-히드록시-2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(50) (S)-7-((6-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(51) (S)-7-((6-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(52) (S)-7-((6-(4-메톡시페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(53) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(54) (S)-8,8-다이메틸-7-((6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-다이하이드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(55) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-다이하이드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(56) (S)-4-(4-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복사미드;
(57) (S)-4-(4-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)페닐)피페라진-1-카 복스아미드;
(58) (S)-7-((6-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-3-니트로페닐)피리미딘4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(59) (S)-7-((6-(3-아미노-4-((2- (디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디히드로-2H, 6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
(60) (S)-N-(5-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아미드;
(61) (S)-N-(5-((6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드;
(62) (S)-N-(5-((6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-몰폴리노페닐)아크릴아미드; 및
(63) (S)-N-(5-((6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecμLar force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 다른 일 측면은, 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 단계에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112020044411718-pat00065
상기 반응식 1에서,
X1 및 X2는 독립적으로 할로겐이고,
R1은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화합물은 키나아제를 저해하여 암을 예방 또는 치료할 수 있으며, 암은 고형암 또는 혈액암일 수 있다. 이때, 상기 고형암은 간암, 폐암, 대장암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종 및 중추신경계 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것일 수 있고, 상기 혈액암은 백혈병, 악성림프종 및 다발성골수종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것일 수 있다. 다른 측면에서, 상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
한편, 상기 키나아제는 AAK1, ABL1(E255K)-phosphorylated, ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, ACVR1, ACVR1B, ACVR2A, ACVR2B, ACVRL1, ADCK3, ADCK4, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK(C1156Y), ALK(L1196M), AMPKalpha1, AMPK-alpha2, ANKK1, ARK5, ASK1, ASK2, AURKA, AURKB, AURKC, AXL, BIKE, BLK, BMPR1A, MPR1B, BMPR2, BMX, BRAF, BRAF(V600E), BRK, BRSK1, BRSK2, BTK, BUB1, CAMK1, CAMK1B, CAMK1D, CAMK1G, CAMK2A, CAMK2B, CAMK2D, CAMK2G, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CASK, CDC2L1, CDC2L2, CDC2L5, CDK11, CDK2, CDK3, CDK4, CDK4-cyclinD1, CDK4-cyclinD3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, CDKL1, CDKL2, CDKL3, CDKL5, CHEK1, CHEK2, CIT, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSF1R, CSF1R-autoinhibited, CSK, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G1, CSNK1G2, CSNK1G3, CSNK2A1, CSNK2A2, CTK, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMKL1, DCAMKL2, DCAMKL3, DDR1, DDR2, DLK, DMPK, DMPK2, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), EIF2AK1, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB6, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERK1, ERK2, ERK3, ERK4, ERK5, ERK8, ERN1, FAK, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT3-autoinhibited, FLT4, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), GRK1, GRK2, GRK3, GRK4, GRK7, GSK3A, GSK3B, HASPIN, HCK, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1, HUNK, ICK, IGF1R, IKK-alpha, IKK-beta, IKK-epsilon, INSR, INSRR, IRAK1, IRAK3, IRAK4, ITK, JAK1(JH1domaincatalytic), JAK1(JH2domain-pseudokinase), JAK2(JH1domain-catalytic), JAK3(JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), KITautoinhibited, LATS1, LATS2, LCK, LIMK1, LIMK2, LKB1, LOK, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LYN, LZK, MAK, MAP3K1, MAP3K15, MAP3K2, MAP3K3, MAP3K4, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MAPKAPK2, MAPKAPK5, MARK1, MARK2, MARK3, MARK4, MAST1, MEK1, MEK2, MEK3, MEK4, MEK5, MEK6, MELK, MERTK, MET, MET(M1250T), MET(Y1235D), MINK, MKK7, MKNK1, MKNK2, MLCK, MLK1, MLK2, MLK3, MRCKA, MRCKB, MST1, MST1R, MST2, MST3, MST4, MTOR, MUSK, MYLK, MYLK2, MYLK4, MYO3A, MYO3B, NDR1, NDR2, NEK1, NEK10, NEK11, NEK2, NEK3, NEK4, NEK5, NEK6, NEK7, NEK9, NIK, NIM1, NLK, OSR1, p38-alpha, p38-beta, p38-delta, p38-gamma, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK6, PAK7, PCTK1, PCTK2, PCTK3, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, PFCDPK1(P.falciparum), PFPK5(P.falciparum), PFTAIRE2, PFTK1, PHKG1, PHKG2, PIK3C2B, PIK3C2G, PIK3CA, PIK3CA(C420R), PIK3CA(E542K), PIK3CA(E545A), PIK3CA(E545K), PIK3CA(H1047L), PIK3CA(H1047Y), PIK3CA(I800L), PIK3CA(M1043I), PIK3CA(Q546K), PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK4CB, PIKFYVE, PIM1, PIM2, PIM3, PIP5K1A, PIP5K1C, PIP5K2B, PIP5K2C, PKAC-alpha, PKAC-beta, PKMYT1, PKN1, PKN2, PKNB(M.tuberculosis), PLK1, PLK2, PLK3, PLK4, PRKCD, PRKCE, PRKCH, PRKCI, PRKCQ, PRKD1, PRKD2, PRKD3, PRKG1, PRKG2, PRKR, PRKX, PRP4, PYK2, QSK, RAF1, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIOK1, RIOK2, RIOK3, RIPK1, RIPK2, RIPK4, RIPK5, ROCK1, ROCK2, ROS1, RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal), RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal), RPS6KA5(Kin.Dom.1-N-terminal), RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK1(Kin.Dom.1, N-terminal), RSK1(Kin.Dom.2-Cterminal), RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK2(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK3(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK4(Kin.Dom.1-Nterminal), RSK4(Kin.Dom.2-C-terminal), S6K1, SBK1, SGK, SgK110, SGK2, SGK3, SIK, SIK2, SLK, SNARK, SNRK, SRC, SRMS, SRPK1, SRPK2, SRPK3, STK16, STK33, STK35, STK36, STK39, SYK, TAK1, TAOK1, TAOK2, TAOK3, TBK1, TEC, TESK1, TGFBR1, TGFBR2, TIE1, TIE2, TLK1, TLK2, TNIK, TNK1, TNK2, TNNI3K, TRKA, TRKB, TRKC, TRPM6, TSSK1B, TSSK3, TTK, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), TYK2(JH2domain-pseudokinase), TYRO3, ULK1, ULK2, ULK3, VEGFR2, VPS34, VRK2, WEE1, WEE2, WNK1, WNK2, WNK3, WNK4, YANK1, YANK2, YANK3, YES, YSK1, YSK4, ZAK 및 ZAP70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 본 발명 명세서상 실험예 1에서 입증한 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 다양한 키나아제에 대해 저해활성을 나타내므로, 해당 키나아제 관련 질환, 특히 암의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 화합물은 키나아제를 저해하여 암을 예방 또는 개선할 수 있으며, 암은 고형암 또는 혈액암일 수 있다. 이때, 상기 고형암은 간암, 폐암, 대장암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종 및 중추신경계 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것일 수 있고, 상기 혈액암은 백혈병, 악성림프종 및 다발성골수종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것일 수 있다. 다른 측면에서, 상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화합물을 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 또 다른 일 측면은 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화합물을 제공한다. 나아가, 본 발명의 다른 일 측면은 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)를 제조하기 위한, 상기 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 제1성분; 및 약제학적으로 치료가능한 양의 항암제를 포함하는 제2성분;을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 키트를 제공한다. 이때, 상기 제2성분에 해당하는 항암제는 종래 알려진 항암제일 수 있다.
또한, 상기 제1성분과 제2성분은 환자의 상태에 따라 동시, 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
후술하는 실험예에서, 본 발명의 일 측면에서 제공하는 화학식 1로 표시되는 화합물이 어떤 키나아제에 대해 우수한 억제 활성을 갖는지 평가하였으며, 그 결과, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 AAK1, ABL1(T315I)-phosphorylated, ARK5, AURKA, AURKB, BIKE, CAMK1D, CAMK2D, CAMK2G, CAMKK1, CDC2L5, CDK4-cyclinD1, CDK7, CDKL1, CSNK2A2, CTK, DCAMKL3, DYRK2, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del,A750P), EGFR(L747-S752del,P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), EIF2AK1, ERBB4, ERN1, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,D835V), FLT3(K663Q), GRK1, GRK7, GSK3B, HCK, HIPK1, HIPK2, HIPK3, ICK, IKK-alpha, IRAK3, JAK1(JH2domain-pseudokinase), KIT, KIT(D816H), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,V654A), LRRK2, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MARK3, MEK4, MEK5, MINK, MLCK, MST1, NDR1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK6, PDGFRA, PDGFRB, PHKG1, PIM3, PKN1, PKNB(M.tuberculosis), PLK2, PLK4, PRKG2, RIOK1, RIOK3, RIPK5, ROCK2, RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK4(Kin.Dom.1-N-terminal), SBK1, SGK3, SLK, SNARK, STK16, TAK1, TAOK1, TBK1, TRKB, TSSK3, TTK, TYK2(JH2domain-pseudokinase), ULK1, ULK2, ULK3, VEGFR2, 및 YSK4 키나아제에 대해 우수한 억제 활성을 가지므로, 이러한 키나아제와 관련한 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있음을 입증하였다(실험예 1 참조).
특히, 본 발명의 일 측면에서 제공하는 화학식 1로 표시되는 화합물은 여러 EGFR 돌연변이에 대해 우수한 활성을 갖는 것으로 나타났다.
한편, PC9 세포주는 EGFR 돌연변이 중 EGFR(E746-A750del)에 대한 환자유래 비소세포폐암 세포주이며, 본 발명의 실시예 화합물들이 PC9 세포주에 대하여도 유의미한 억제 활성을 나타내는지 확인해본 결과, 본 발명의 실시예 화합물들은 PC9 세포주에 대하여도 실제로 유의미한 억제 활성을 나타냄을 확인하였다. 그중에서도 특히, 실시예 13, 14, 41, 42, 43, 51, 52, 54, 55, 58, 59, 60, 61, 및 62 화합물은 PC9 cell 10 μM assay 에서의 % inhibition 값이 80% 이상인 것으로 나타나, 매우 우수한 PC9 억제 활성을 갖는 것을 확인하였다(실험예 2 참조).
즉, 본 발명의 일 측면에서 제공하는 실시예 화합물은 키나아제를 높은 활성으로 저해함에 따라 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있으며, 이는 후술하는 실시예, 실험예에 의해 직접적으로 뒷받침된다.
이하, 본 발명을 실시예, 실험예를 통해 상세히 설명한다.
단, 후술하는 실시예, 실험예는 본 발명을 일 측면에서 구체적으로 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<분석 및 정제 조건>
1. HPLC 분석 조건 (A)
기기명: Shimadzu
컬럼: YMC-pack pro C18, 150x4.6mm I.D., 5 μm, 40℃
이동상: 5% ->100% 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA,
분석시간 : 9분, 유속 : 1ml/min
UV detector: 254nm
2. HPLC 분석 조건 (B)
기기명: Thermo Scientific Ultimate 3000RSLC
컬럼: Kinetex® 2.6 μM Biphenyl 100Å, 100x2.1mm
이동상: 5% ->100% 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA,
분석시간 : 4.5분, 유속 : 1.2ml/min
UV detector: 254nm
3. HPLC 분석 조건 (C)
기기명: Thermo Scientific Ultimate 3000RSLC
컬럼: Kinetex® 2.6 μM Biphenyl 100Å, 100x2.1mm
이동상: 5% ->100% 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA,
분석시간 : 9분, 유속 : 0.7ml/min
UV detector: 254nm
4. LC-MS 분석 조건
기기명: Shimadzu LCMS-2020
컬럼: ACE Excel2 C18, 75x2.1 mm
이동상: 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA
유속 : 1mL/min
UV detector: 254nm
5. MPLC 정제 조건
기기명: CombiFlash®Rf+
UV detector: 254nm
6. Prep-HPLC 정제 조건
기기명: Gilson GX-281, 321 pump, UV/VIS-155
컬럼: Luna® 10 μM C18 (2) 100Å, 250x21.2 mm
이동상: 아세토니트릴/ 0.1% TFA H2O
유속 : 15mL/min
UV detector: 254nm
7. 1H NMR
기기명: Bruker Avance (400 MHz)
<실시예 1> (S)-8,8-디메틸-7-(6-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온의 제조
[반응식-1]
Figure 112020044411718-pat00066
[단계-1] (S)-7-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온의 제조
Figure 112020044411718-pat00067
데쿠시놀(3.00 g, 12.2 mmol)을 디메틸포름아마이드(30 mL)에 녹인 혼합액에 수소화 나트륨(0.585 g, 24.4 mmol)을 0℃ 하에서 첨가한 후, 상온으로 옮겨 30분 동안 교반 하였다. 이후 반응 혼합액에 4,6-디클로로피리미딘(1.82 g, 12.2 mmol)을 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반 하였다. 상기 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 용액을 부어 반응을 종결시킨 후, 에틸아세테이트 및 소금물로 추출하여 유기층을 합하였다. 합하여진 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에 농축하고, MPLC로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물(3.0 g, 68.6%)을 수득하였다.
[단계-2] (S)-8,8-디메틸-7-(6-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온의 제조
Figure 112020044411718-pat00068
상기 [단계-1]에서 제조한 (S)-7-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온(50 mg, 0.139 mmol)을 1,4-디옥산(1.0 mL)에 녹인 혼합액에 모르폴린(243 mg, 2.79 mmol)을 첨가한 후, 100℃ 하에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합액을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸아세테이트 및 포화 염화암모늄 수용액으로 추출하여 유기층을 합하였다. 분리한 여과액을 감압하에 농축하고, PTLC로 분리하여 흰색 고체의 목적 화합물(31 mg, 54%)을 수득하였다.
<실시예 2> 내지 <실시예 10>
상기 <실시예 1>과 유사한 합성방법을 통해 <실시예 2> 내지 <실시예 10> 화합물을 제조하였다.
<실시예 11> (S)-8,8-디메틸-7-((6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온의 제조
[반응식-1]
Figure 112020044411718-pat00069
[단계-1] 터트-부틸(S)-4-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112020044411718-pat00070
상기 <실시예 1>의 [단계-2]와 유사하게 수행하여 목적 화합물(65 mg, 92%)을 수득하였다.
[단계-2] (S)-8,8-디메틸-7-((6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온의 제조
Figure 112020044411718-pat00071
상기 [단계-1]에서 제조한 터트-부틸(S)-4-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(65 mg, 0.043 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 녹인 혼합액에 트리플루오로아세트산(3.0 mL)을 0℃ 하에서 첨가한 후, 상온으로 옮겨 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합액을 감압하에 농축하고 다시 에틸아세테이트에 녹인 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 0℃ 하에서 pH 8 이 될 때까지 첨가하였다. 상기 혼합액을 에틸아세테이트 및 소금물로 추출하여 유기층을 합하였다. 합하여진 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물 (50 mg, 96%)을 수득하였다.
<실시예 12> (S)-4-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복사미드의 제조
[단계-1] (S)-4-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)-N-(2,2,2-트리클로로아세틸)피페라진-1-카르복사미드의 제조
Figure 112020044411718-pat00072
상기 <실시예 11>의 [단계-2]에서 제조한 (S)-8,8-디메틸-7-((6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온(50 mg, 0.122 mmol)을 테트라히드로퓨란(3 mL)에 녹인 혼합액에, 트리클로로아세틸 이소시아네이트(23.1 mg, 0.122 mmol)를 천천히 적가하고 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 과량의 헥산을 넣고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 헥산으로 씻어주어 고체의 목적 화합물(65 mg, 89 %)을 얻었다.
[단계-2] (S)-4-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복사미드의 제조
Figure 112020044411718-pat00073
상기 [단계-1]에서 제조한 (S)-4-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)-N-(2,2,2-트리클로로아세틸)피페라진-1-카르복사미드(60 mg, 0.101 mmol)를 메탄올(2.0 mL)에 녹인 혼합액에, 트리에틸아민(10.2 mg, 0.101 mmol)을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응용매를 감압 하에서 제거하고 에틸아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 용액을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 소금물로 씻어주고 황산나트륨으로 건조한 다음 감압 하에서 농축하고, PTLC로 정제하여 목적 화합물(31 mg, 68.3%)을 얻었다.
<실시예 13> (S)-8,8-디메틸-7-((6-((4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온의 제조
Figure 112020044411718-pat00074
상기 <실시예 1>의 [단계-1]에서 제조한 (S)-7-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온(60 mg, 0.167 mmol)을 sec-부탄올(1.5 mL)에 녹인 혼합액에 4-(4-메틸-1-피페라지닐)아닐린(32 mg, 0.167 mmol) 그리고 탄산 칼륨(116 mg, 0.836 mmol)을 첨가한 후, 약 1분간 탈기하였다. 상기 혼합액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(15.3 mg, 0.017 mmol) 그리고 Xphos(7.97 mg, 0.017 mmol)을 넣고 100℃ 하에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합액을 실온으로 냉각시켜 셀라이트를 통해 여과한 후, 에틸아세테이트 및 소금물로 추출하여 유기층을 합하였다. 분리한 여과액을 감압하에 농축하고, PTLC로 분리하여 흰색 고체의 목적 화합물(17 mg, 20%)을 수득하였다.
<실시예 14> (S)-N-(5-((6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드의 제조
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Figure 112020044411718-pat00075
[단계-1] (S)-7-((6-((4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온의 제조
상기 <실시예 13>과 유사한 합성방법을 통해 목적화합물을 제조하였다.
[단계-2] (S)-7-((6-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온의 제조
상기 <실시예 1>의 [단계-2]와 유사한 합성방법을 통해 목적화합물을 제조하였다.
[단계-3] (S)-7-((6-((5-아미노-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온의 제조
상기 [단계-2] 에서 제조한 (S)-7-((6-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온(0.173 g, 0.293 mmol)을 에틸아세테이트(3.0 mL)에 녹인 후, 틴(II) 클로라이드, 디하이드레이트(0.330 g, 1.465 mmol)를 첨가한 후, 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 암모니아수를 넣어 pH 5를 만들고, 탄산나트륨을 넣어 pH 7을 만든 후, 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축하여 다홍색 액체의 목적 화합물(0.16 g, quant)을 수득하였다.
[단계-4] (S)-N-(5-((6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드의 제조
상기 [단계-3]에서 제조한 (S)-7-((6-((5-아미노-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온(0.1 g, 0.178 mmol)을 테트라히드로퓨란(5 mL), 포화 탄산수소나트륨(5 mL)에 녹인 후, 0℃ 에서 아크릴로일클로라이드(0.022 mL, 0.268 mmol)를 첨가한 후, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 소금물로 추출하여 유기층을 합하였다. 합하여진 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하고, prep으로 정제하여 주황색 고체의 목적 화합물(0.025 g, 24%)을 수득하였다.
<실시예 15> (S)-8,8-디메틸-7-((6-페닐피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온의 제조
Figure 112020044411718-pat00076
상기 <실시예 1>의 [단계-1]에서 제조한 (S)-7-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온(50 mg, 0.139 mmol)을 1,4-디옥산(1.5 mL)에 녹인 혼합액에 페닐보론산(17.0 mg, 0.139 mmol), 그리고 1M 탄산나트륨 수용액(0.418 mL)을 첨가한 후, 약 1분간 탈기하였다. 상기 혼합액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(32.2 mg ,0.028 mmol)을 넣고 80℃ 하에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합액을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 분리한 여과액을 감압하에 농축하고, PTLC로 분리하여 흰색 고체의 목적 화합물(38 mg, 68.1%)을 수득하였다.
<실시예 16> 내지 <실시예 53>
상기 <실시예 15>와 유사한 합성방법을 통해 <실시예 16> 내지 <실시예 53> 화합물을 제조하였다.
<실시예 54> (S)-8,8-다이메틸-7-((6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-다이하이드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온의 제조
[단계-1] 터트-부틸(S)-4-(4-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112020044411718-pat00077
상기 <실시예 1>의 [단계-1]에서 제조한 (S)-7-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온(50 mg, 0.139 mmol)을 1,4-디옥산(1.5 mL)에 녹인 혼합액에 4-[4-(4,4,5-트라이메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸에스터(54.0 mg, 0.139 mmol), 그리고 1M 탄산나트륨 수용액(0.418 mL)을 첨가한 후, 약 1분간 탈기하였다. 상기 혼합액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(32.2 mg ,0.028 mmol)을 넣고 80℃ 하에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합액을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 분리한 여과액을 감압하에 농축하고, MPLC로 분리하여 흰색 고체의 목적 화합물(50 mg, 61.5%)을 수득하였다.
[단계-2] (S)-8,8-다이메틸-7-((6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-다이하이드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온의 제조
Figure 112020044411718-pat00078
상기 [단계-1]에서 제조한 터트-부틸(S)-4-(4-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 0.043 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 녹인 혼합액에 트리플루오로아세트산(1.5 mL)을 0℃ 하에서 첨가한 후, 상온으로 옮겨 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합액을 감압하에 농축하고 다시 에틸아세테이트에 녹인 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 0℃ 하에서 pH 8 이 될 때까지 첨가하였다. 상기 혼합액을 에틸아세테이트 및 소금물로 추출하여 유기층을 합하였다. 합하여진 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물(31 mg, 74.8%)을 수득하였다.
<실시예 55>
상기 <실시예 54>와 유사한 합성방법을 통해 목적화합물을 제조하였다.
<실시예 56>, <실시예 57>
상기 <실시예 12>와 유사한 합성방법을 통해 목적화합물을 제조하였다.
<실시예 58> (S)-7-((6-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-3-니트로페닐)피리미딘-4-옥소)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온의 제조
[반응식-1]
Figure 112020044411718-pat00079
[단계-1] (S)-7-((6-(4-플루오로-3-니트로페닐)피리미딘-4-옥소)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온의 제조
상기 <실시예 15>와 유사한 합성방법을 통해 목적화합물을 제조하였다.
[단계-2] (S)-7-((6-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-3-니트로페닐)피리미딘-4-옥소)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온의 제조
상기 <실시예 1>의 [단계-2]와 유사한 합성방법을 통해 목적화합물을 제조하였다.
<실시예 59> (S)-7-((6-(3-아미노-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)피리미딘-4-옥소)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온의 제조
Figure 112020044411718-pat00080
상기 <실시예 14>의 [단계-3]과 유사한 합성방법을 통해 목적화합물을 제조하였다.
<실시예 60> (S)-N-(5-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-옥소)옥시)피리미딘-4-옥소)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure 112020044411718-pat00081
상기 <실시예 14>의 [단계-4]와 유사한 합성방법을 통해 목적화합물을 제조하였다.
<실시예 61> 내지 <실시예 63>
상기 <실시예 60>과 유사한 합성방법을 통해 목적화합물을 제조하였다.
상기 실시예 1-63에서 제조한 실시예 화합물의 구조, 이름(IUPAC Name), NMR Data, 수율 등을 정리하여 하기 표 1에 나타내었다.
구조 이름 1H NMR, MS 수율(%) HPLC r.t.(min)
Purity
1
Figure 112020044411718-pat00082
 (S)-8,8-디메틸-7- (6-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.56 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.21 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.41 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.54-3.52 (m, 4H), 3.25 (dd, J = 17.3, 4.4 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 17.3, 4.4 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H); 410 [M+H]+ 54 (A)
6.488
99%
2
Figure 112020044411718-pat00083
 (S)-8,8-디메틸-7-((6-((3-((4- 메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.15 (br s, 1H), 7.93 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17 (t, J=5.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.26 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.69 (br s, 1H), 5.38 (br s, 1H), 3.24 (dd, J=4.2, 17.8 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=3.8, 17.7 Hz, 1H), 2.27-2.23 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.31-1.24 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 2H); 480 [M+H]+ 59 (B)
1.735
100%
3
Figure 112020044411718-pat00084
 (S)-8,8-디메틸-7-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24 (s, 1H), 7.88 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.24 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.39 (t, J=3.9 Hz, 1H), 3.51 (br s, 4H), 3.24 (dd, J=4.3, 18.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=3.6, 17.7 Hz, 1H), 2.29 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); 423 [M+H]+ 84 (B)
1.942
100%
4
Figure 112020044411718-pat00085
 (S)-7-((6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (s, 1H), 7.88 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.24 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.39 (t, J=4.0 Hz, 1H), 4.29 (br s, 2H), 3.24 (dd, J=4.4, 18.1 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=3.7, 17.7 Hz, 1H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 1.72 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H),1.28-1.15 (m, 2H); 451 [M+H]+ 35 (B)
1.902
100%
5
Figure 112020044411718-pat00086
 (S)-7-((6-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.25 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.40 (t, J=4.0 Hz, 1H), 3.60 (br s, 2H), 3.26 (dd, J=4.3, 13.6 Hz, 1H), 2.96-2.92 (m, 4H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); 425 [M+H]+ 70 (B)
1.919
100%
6
Figure 112020044411718-pat00087
 (S)-7-((6-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.16 (br s, 1H), 7.89 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.99 (br s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.25 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 3.24 (dd, J=4.2, 17.8 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=3.8, 17.6 Hz, 1H), 2.34 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); 411 [M+H]+ 31 (B)
1.815
99%
7
Figure 112020044411718-pat00088
 (S)-7-((6-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.15 (br s, 1H), 7.90 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.17 (t, J=5.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.25 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 3.24 (dd, J=4.3, 17.8 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=3.8, 17.7 Hz, 1H), 2.20 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); 425 [M+H]+ 50 (B)
1.785
99%
8
Figure 112020044411718-pat00089
 (S)-8,8-디메틸-7-((6-((3-(피리딘-3-일)프로필)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.39-8.38 (m, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.90 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.26 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.36 (br s, 1H), 3.25 (dd, J=4.2, 17.8 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=3.9, 17.7 Hz, 1H), 2.62 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); 459 [M+H]+ 44 (B)
1.839
100%
9
Figure 112020044411718-pat00090
 (S)-7-((6-((2-메톡시에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.57 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.20 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.39 (t, J=4.7 Hz, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.40 (br s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 17.3, 4.5 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 17.3, 4.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 3H); 398 [M+H]+ 63 (A)
5.397
99%
10
Figure 112020044411718-pat00091
 (S)-1-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-피페리딘-4-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.57 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.21 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5,45 (br s, 1H), 5.40 (t, J=4.5 Hz, 1H), 5.32 (br s, 1H), 4.37-4.28 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 17.7, 4.4 Hz, 1H), 3.00-2.89 (m, 3H), 2.47-2.39 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); 451 [M+H]+ 41 (A)
5.254
99%
11
Figure 112020044411718-pat00092
 (S)-8,8-디메틸-7-((6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.57 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.22 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.40 (t, J=4.5 Hz, 1H), 3.55-3.52 (m, 4H), 3.25 (dd, J = 17.2, 4.4 Hz, 1H), 3.00-2.91 (m, 3H), 2.01-1.99 (m, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 3H); 409 [M+H]+ 96 (A)
4.911
93%
12
Figure 112020044411718-pat00093
 (S)-4-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.56 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.21 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.41 (t, J=4.5 Hz, 1H), 4.58 (br s, 2H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.52-3.49 (m, 4H), 3.25 (dd, J = 17.2, 4.4 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 17.2, 4.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 3H); 452 [M+H]+ 68 (A)
5.368
96%
13
Figure 112020044411718-pat00094
 (S)-8,8-디메틸-7-((6-((4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.56 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.71 (br s,, 1H), 6.21 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.39 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.27-3.20 (m, 5H), 2.95 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 2.59-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.37 (s, 3H); 514 [M+H]+ 20 (A)
5.102
98%
14
Figure 112020044411718-pat00095
 (S)-N-(5-((6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.34 (dd, J=6.8, 16.8 Hz, 1H), 6.24-6.15 (m, 2H), 5.76-5.69 (m, 2H), 5.37 (t, J=3.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1 H), 2.81 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.28 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.31 (s, 1H); 615 [M+H]+ 24 (B)
2.129
99%
15
Figure 112020044411718-pat00096
 (S)-8,8-디메틸-7-((6-페닐피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.57 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.22 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.54 (t, J=4.7 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); 401[M+H]+ 68 (A)
8.165
99%
16
Figure 112020044411718-pat00097
 (S)-8,8-디메틸-7-((6-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.69-8.67 (m, 1H), 8.52-8.49 (m, 1H), 7.90 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.25 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.60 (t, J=3.8 Hz, 1H), 3.39-3.38 (m, 1H), 3.06 (dd, J=3.4, 17.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 3H) 402[M+H]+ 80 (B)
2.099
100%
17
Figure 112020044411718-pat00098
 (S)-8,8-디메틸-7-((6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.48 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.81-8.78 (m, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.26 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.64-5.62 (m, 2H), 3.10-3.05 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H); 470 [M+H]+ 73 (A)
7.530
100%
18
Figure 112020044411718-pat00099
 (S)-7-((6-(6-메톡시피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.98 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.45 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.26 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.59-5.57 (m, 1H), 3.90 (s. 3H), 3.07-3.02 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); 432 [M+H]+ 56 (A)
7.360
100%
19
Figure 112020044411718-pat00100
 (S)-8,8-디메틸-7-((6-(4-모르폴리노페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.98 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.23-3.21 (m, 4H), 3.05-2.99 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.37 (s, 3H); 486 [M+H]+ 28 (A)
7.030
96%
20
Figure 112020044411718-pat00101
 (S)-8,8-다이메틸-7-((6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.95 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.99 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.26 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.60 (t, J=3.8 Hz, 1H), 3.09-3.04 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); 469 [M+H]+ 69 (A)
8.077
100%
21
Figure 112020044411718-pat00102
 (S)-7-((6-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (s, 1H), 8.27-8.23 (m, 2H), 7.90 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.05 (dd, J=3.4, 17.9 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.37 (s, 3H); 419 [M+H]+ 73 (A)
7.670
100%
22
Figure 112020044411718-pat00103
 (S)-4-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)벤조니트릴 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.95 (s, 1H), 8.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.25 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.60 (t, J=3.8 Hz, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); 426 [M+H]+ 40 (C)
5.274
100%
23
Figure 112020044411718-pat00104
 (S)-7-((6-(4-브로모페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.89 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.25 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.58 (t, J=3.9 Hz, 1H), 3.38-3.37 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.37 (s, 3H); 480 [M+H]+ 14 (C)
5.690
97%
24
Figure 112020044411718-pat00105
 (S)-7-((6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.94 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.90 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.25 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.58-5.56 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.09-3.04 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); 419 [M+H]+ 58 (C)
5.261
100%
25
Figure 112020044411718-pat00106
 (S)-5-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.72-8.70 (m, 1H), 8.60-8.56 (m, 1H), 7.90 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.25 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.59 (t, J=3.7 Hz, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); 444 [M+H]+ 53 (C)
5.374
100%
26
Figure 112020044411718-pat00107
 (S)-7-((6-(3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=2.4, 8.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.25 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.58 (t, J=3.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); 431 [M+H]+ 62 (C)
5.282
100%
27
Figure 112020044411718-pat00108
 (S)-7-((6-(4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.84-6.81 (m, 3H), 6.25 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.54 (t, J=3.8 Hz, 1H), 3.36-3.35 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.37 (s, 3H); 417 [M+H]+ 9 (C)
4.445
96%
28
Figure 112020044411718-pat00109
 (S)-7-((6-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.17 (dd, J=2.5, 10.1 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.26 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.56 (t, J=4.0 Hz, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); 433 [M+H]+ 53 (C)
5.215
100%
29
Figure 112020044411718-pat00110
 (S)-7-((6-(3,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (s, 1H), 8.26-8.20 (m, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.88 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.24 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.57 (t, J=3.7 Hz, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.06-3.01 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.36 (s, 3H); 437 [M+H]+ 61 (C)
5.478
100%
30
Figure 112020044411718-pat00111
 (S)-7-((6-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.87 (s, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.91 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.24 (t, J=9.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.26 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.58 (t, J=3.8 Hz, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 3H); 433 [M+H]+ 29 (C)
5.507
100%
31
Figure 112020044411718-pat00112
 (S)-8,8-디메틸-7-((6-(2,3,4-트리플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.96 (s, 1H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.27 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.58 (t, J=4.0 Hz, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 3H); 455 [M+H]+ 33 (C)
5.453
99%
32
Figure 112020044411718-pat00113
 (S)-7-((6-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93 (s, 1H), 8.60-8.56 (m, 2H), 7.91 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (t, J=10.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.26 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.09-3.04 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H); 487 [M+H]+ 39 (C)
5.615
100%
33
Figure 112020044411718-pat00114
 (S)-7-((6-(3-브로모-4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.89 (s, 1H), 8.52 (dd, J=2.2, 4.6 Hz, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 7.90 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.26 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.58 (t, J=3.8 Hz, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); 498 [M+H]+ 36 (C)
5.615
100%
34
Figure 112020044411718-pat00115
 (S)-8,8-디메틸-7-((6-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.19-8.14 (m, 2H), 7.90 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.26 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.60 (t, J=3.6 Hz, 1H), 3.39-3.38 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); 455 [M+H]+ 36 (C)
5.607
100%
35
Figure 112020044411718-pat00116
 (S)-7-((6-(6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.46-8.41 (m, 1H), 7.56 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), ), 7.10 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.23 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.55 (t, J=4.7 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); 420[M+H]+ 65 (A)
7.710
98%
36
Figure 112020044411718-pat00117
 (S)-8,8-디메틸-7-((6-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.9 Hz, 2H), 8.75 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.23 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.56 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); 402[M+H]+ 57 (A)
5.385
98%
37
Figure 112020044411718-pat00118
 (S)-7-((6-(1H-피롤-3-일)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 7.57 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.84-6.83 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.22 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.49 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 17.2, 4.4 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 17.2, 4.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); 390[M+H]+ 48 (A)
5.627
96%
38
Figure 112020044411718-pat00119
 (S)-8,8-디메틸-7-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.56 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.22 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.50 (t, J=4.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.31 (dd, J = 17.2, 4.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 17.2, 4.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); 405[M+H]+ 53 (A)
6.542
97%
39
Figure 112020044411718-pat00120
 (S)-8,8-디메틸-7-((6-(티오펜-3-일)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.57 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.23 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.52 (t, J=4.7 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 17.3, 4.4 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 17.3, 4.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); 407[M+H]+ 66 (A)
7.988
98%
40
Figure 112020044411718-pat00121
 (S)-7-((6-(퓨란-3-일)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.23 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.51 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 17.3, 4.4 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 17.3, 4.4Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); 391[M+H]+ 71 (A)
7.589
98%
41
Figure 112020044411718-pat00122
 (S)-7-((6-(3-플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.83-7.74 (m, 2H), 7.57 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.22 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.54 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); 419[M+H]+ 65 (A)
8.329
99%
42
Figure 112020044411718-pat00123
 (S)-8,8-디메틸-7-((6-(4-니트로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.18 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.23 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.56 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 17.3, 4.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 17.3, 4.4 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); 446[M+H]+ 42 (A)
8.019
98%
43
Figure 112020044411718-pat00124
 (S)-8,8-디메틸-7-((6-(p-톨릴)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.22 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.53 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 17.2, 4.5 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 17.2, 4.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); 415[M+H]+ 49 (A)
8.332
99%
44
Figure 112020044411718-pat00125
 (S)-7-((6-(4-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2- g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 7.56 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.22 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.53 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); 449[M+H]+ 54 (A)
8.422
95%
45
Figure 112020044411718-pat00126
 (S)-7-((6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.12 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.56 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.22 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.54 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 17.3, 4.4 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 17.3, 4.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); 453[M+H]+ 57 (A)
8.612
97%
46
Figure 112020044411718-pat00127
 (S)-7-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.57 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.23 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.54 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 17.3, 4.6 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 17.3, 4.6 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); 453[M+H]+ 52 (A)
8.120
97%
47
Figure 112020044411718-pat00128
 (S)-7-((6-(4-클로로-3-플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.22 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.54 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 17.3, 4.5 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 17.3, 4.5 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); 453[M+H]+ 52 (A)
8.628
98%
48
Figure 112020044411718-pat00129
 (S)-7-((6-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 7.57 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.22 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.53 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); 437[M+H]+ 59 (A)
8.248
95%
49
Figure 112020044411718-pat00130
 (S)-7-((6-(4-히드록시-2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.96 (br s, 1H), 5.52 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.32 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); 447[M+H]+ 48 (A)
6.949
98%
50
Figure 112020044411718-pat00131
 (S)-7-((6-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.22 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.54 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); 435[M+H]+ 57 (A)
8.537
96%
51
Figure 112020044411718-pat00132
 (S)-7-((6-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.22 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.56 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 17.4, 4.5 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 17.4, 4.5 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); 503[M+H]+ 57 (A)
8.844
96%
52
Figure 112020044411718-pat00133
 (S)-7-((6-(4-메톡시페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.21 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.53 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 17.2, 4.5 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 17.2, 4.5 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); 431[M+H]+ 47 (A)
7.846
99%
53
Figure 112020044411718-pat00134
 (S)-8,8-디메틸-7-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.22 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.50 (t, J=4.5 Hz, 1H), 3.34-3.29 (m, 5H), 3.33 (dd, J = 17.3, 4.4 Hz, 1H), 2.58-2.56 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); 499 [M+H]+ 29 5.372
99
54
Figure 112020044411718-pat00135
 (S)-8,8-다이메틸-7-((6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-다이하이드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.23 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.53 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.36-3.26 (m, 3H), 3.03 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); 484[M+H]+ 75 (A)
5.337
95%
55
Figure 112020044411718-pat00136
 (S)-8,8-디메틸-7-((6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-다이하이드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.93 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.22 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.51 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.34-3.26 (m, 5H), 3.06-3.01 (m, 5H), 1.48 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); 485[M+H]+ 68 (A)
5.520
93%
56
Figure 112020044411718-pat00137
 (S)-4-(4-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.83 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.53 (t, J=4.6 Hz, 1H), 4.53 (br s, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.33 (dd, J = 17.6, 4.5 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 17.6, 4.5 Hz, 1H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); 527[M+H]+ 56 (A)
7.066
98%
57
Figure 112020044411718-pat00138
 (S)-4-(4-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)페닐)피페라진-1-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 7.95 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.93 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.23 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.51 (t, J=4.6 Hz, 1H), 4.54 (br s, 2H), 3.60-3.57 (m, 4H), 3.36-3.29 (m, 5H), 3.03 (dd, J = 17.4, 4.6 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); 528[M+H]+ 61 (A)
6.459
95%
58
Figure 112020044411718-pat00139
 (S)-7-((6-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-3-니트로페닐)피리미딘4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76(s, 1H), 8.44 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.22 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.51 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.38 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.31 (dd, J=17.4, 4.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J=17.3, 4.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.55 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); 546[M+H]+ 97 (B)
4.394
71%
59
Figure 112020044411718-pat00140
 (S)-7-((6-(3-아미노-4-((2- (디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디히드로-2H, 6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 7.56 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.04- 7.01 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.21 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.49 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.30 (dd, J=17.3, 4.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J=17.3, 4.6 Hz, 1H), 2.96 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.43 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.47 (s, 3H), 1.41 (s, 3H); 516[M+H]+ 100 (A)
5.275
59%
60
Figure 112020044411718-pat00141
 (S)-N-(5-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아미드 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.07 (br s, 1H), 8.96 (br s, 1H), 8.85 (s,1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.49-6.42 (m, 1H), 3.05 (dd, J=17.9, 3.3Hz, 1H), 2.87 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.38 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 3H) ; 570[M+H]+ 99 (A)
4.144
48%
61
Figure 112020044411718-pat00142
 (S)-N-(5-((6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.56 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.79-6.77 (m, 2H), 6.36-6.32 (m, 1H), 6.26-6.19 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.75 (dd, J=9.9, 1.4 Hz, 1H), 5.40 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.26 (dd, J=17.5, 4.4 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=17.3, 4.8 Hz, 1H), 2.89 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.60 (br s, 2H), 2.42-2.36 (m, 4H), 2.31 (d, J=3.5 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); 613 [M+H]+ 95 (A)
5.115
48%
62
Figure 112020044411718-pat00143
 (S)-N-(5-((6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-몰폴리노페닐)아크릴아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (br s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.56 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.8 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.36-6.32 (m, 1H), 6.27-6.19 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.75 (dd, J=9.9, 1.3 Hz, 1H), 5.40 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.87-3.85 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.25 (dd, J=17.5, 4.6 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=17.3, 4.8 Hz, 1H), 2.87-2.85 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); 600[M+H]+ 100 (A)
6.574
37%
63
Figure 112020044411718-pat00144
 (S)-N-(5-((6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (br s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.56 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.78-6.73 (m, 2H), 6.32 (d, J=16.9, 1.6 Hz, 1H), 6.27-6.19 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.73 (dd, J=9.8, 1.5 Hz, 1H), 5.38 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (dd, J=17.6, 4.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=17.3, 4.9 Hz, 1H), 2.78 (t, J=5.0 Hz, 4H), 1.76-1.70 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); 598[M+H]+ 100 (A)
6.067
56%
<실험예 1> 키나아제 저해활성 평가 실험
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 보다 많은 효소에 대한 저해활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 본 발명의 실시예 화합물 중, 선별된 실시예 13 화합물에 대하여 DiscoverX사에 의뢰하여 효소(kinase) 선택성을 측정하기로 하고, scanMAXTM Kinase 분석용 패널을 사용하여 실험을 진행하였다.
이 때, 효소에 처리되는 약물의 농도는 DMSO에 1μM로 하였고, 다음 식 1과 같은 방법으로 조절 백분율(% control)을 정하였고, 그 결과를 하기 표 2-5에 나타내었다.
[식 1]
(실시예 화합물 - 양성 대조군)/(음성 대조군 - 양성 대조군)×100
여기서, 상기 양성 대조군은 0%의 조절 백분율을 나타내는 화합물을 말하며, 음성 대조군은 DMSO로 100%의 조절 백분율을 나타낸다. 또한, 본 발명의 효소 선택성은 각각의 효소에 대하여 조절 백분율이 < 35%(즉, 35% 미만)이면 해당 효소에 대하여 활성을 갖는 것으로 판단하였다.
키나아제 실시예 13 키나아제 실시예 13
AAK1 0.5 CAMK2D 0.9
ABL1(E255K)-phosphorylated 77 CAMK2G 9.3
ABL1(F317I)-nonphosphorylated 51 CAMK4 100
ABL1(F317I)-phosphorylated 41 CAMKK1 0.5
ABL1(F317L)-nonphosphorylated 79 CAMKK2 78
ABL1(F317L)-phosphorylated 55 CASK 91
ABL1(H396P)-nonphosphorylated 95 CDC2L1 94
ABL1(H396P)-phosphorylated 78 CDC2L2 98
ABL1(M351T)-phosphorylated 49 CDC2L5 25
ABL1(M351T)-phosphorylated 79 CDK11 90
ABL1(Q252H)-phosphorylated 84 CDK2 79
ABL1(T315I)-nonphosphorylated 92 CDK3 98
ABL1(T315I)-phosphorylated 3.4 CDK4 100
ABL1(Y253F)-phosphorylated 95 CDK4-cyclinD1 6.9
ABL1-nonphosphorylated 87 CDK4-cyclinD3 97
ABL1-phosphorylated 89 CDK5 86
ABL2 87 CDK7 17
ACVR1 100 CDK8 88
ACVR1B 93 CDK9 73
ACVR2A 100 CDKL1 15
ACVR2B 100 CDKL2 85
ACVRL1 100 CDKL3 96
ADCK3 100 CDKL5 82
ADCK4 77 CHEK1 95
AKT1 90 CHEK2 100
AKT2 89 CIT 100
AKT3 100 CLK1 92
ALK 85 CLK2 91
ALK(C1156Y) 47 CLK3 80
ALK(L1196M) 93 CLK4 100
AMPK-alpha1 92 CSF1R 100
AMPK-alpha2 48 CSF1R-autoinhibited 41
ANKK1 92 CSK 79
ARK5 2.7 CSNK1A1 67
ASK1 52 CSNK1A1L 82
ASK2 95 CSNK1D 80
AURKA 1.8 CSNK1E 88
AURKB 5.3 CSNK1G1 92
AURKC 60 CSNK1G2 97
AXL 68 CSNK1G3 83
BIKE 11 CSNK2A1 87
BLK 51 CSNK2A2 0.45
BMPR1A 95 CTK 0
BMPR1B 87 DAPK1 100
BMPR2 49 DAPK2 96
BMX 100 DAPK3 99
BRAF 86 DCAMKL1 38
BRAF(V600E) 81 DCAMKL2 92
BRK 59 DCAMKL3 9.3
BRSK1 58 DDR1 94
BRSK2 92 DDR2 98
BTK 77 DLK 75
BUB1 56 DMPK 100
CAMK1 50 DMPK2 100
CAMK1B 66 DARK1 68
CAMK1D 1.2 DARK2 53
CAMK1G 73 DYRK1A 84
CAMK2A 100 DYRK1B 40
CAMK2B 100 DYRK2 8
키나아제 실시예 13 키나아제 실시예 13
EGFR 96 FYN 47
EGFR(E746-A750del) 17 GAK 100
EGFR(G719C) 1.6 GCN2(Kin.Dom.2,S808G) 100
EGFR(G719S) 2.8 GRK1 4.4
EGFR(L747-E749del,A750P) 1.4 GRK2 100
EGFR(L747-S752del,P753S) 11 GRK3 75
EGFR(L747-T751del,Sins) 2.8 GRK4 87
EGFR(L858R) 91 GRK7 5.3
EGFR(L858R,T790M) 97 GSK3A 51
EGFR(L861Q) 5.2 GSK3B 3.2
EGFR(S752-I759del) 1.8 HASPIN 44
EGFR(T790M) 3.4 HCK 19
EIF2AK1 13 HIPK1 5.8
EPHA1 100 HIPK2 1.8
EPHA2 85 HIPK3 4.8
EPHA3 79 HIPK4 72
EPHA4 92 HPK1 66
EPHA5 92 HUNK 94
EPHA6 91 ICK 19
EPHA7 93 IGF1R 100
EPHA8 100 IKK-alpha 27
EPHB1 100 IKK-beta 51
EPHB2 100 IKK-epsilon 100
EPHB3 100 INSR 80
EPHB4 73 INSRR 100
EPHB6 57 IRAK1 91
ERBB2 42 IRAK3 35
ERBB3 77 IRAK4 91
ERBB4 11 ITK 96
ERK1 100 JAK1(JH1domain-catalytic) 72
ERK2 86 JAK1(JH2domain-pseudokinase) 2.2
ERK3 100 JAK2(JH1domain-catalytic) 92
ERK4 63 JAK3(JH1domain-catalytic) 99
ERK5 100 JNK1 72
ERK8 89 JNK2 50
ERN1 8.1 JNK3 77
FAK 93 KIT 3.9
FER 100 KIT(A829P) 70
FES 94 KIT(D816H) 0.4
FGFR1 85 KIT(D816V) 70
FGFR2 90 KIT(L576P) 7.6
FGFR3 100 KIT(V559D) 2.5
FGFR3(G697C) 100 KIT(V559D,T670I) 100
FGFR4 100 KIT(V559D,V654A) 0
FGR 34 KIT-autoinhibited 82
FLT1 13 LATS1 80
FLT3 7.1 LATS2 57
FLT3(D835H) 100 LCK 54
FLT3(D835V) 71 LIMK1 96
FLT3(D835Y) 2.7 LIMK2 95
FLT3(ITD) 0 LKB1 100
FLT3(ITD,D835V) 14 LOK 88
FLT3(ITD,F691L) 60 LRRK2 1.1
FLT3(K663Q) 3.5 LRRK2(G2019S) 91
FLT3(N841I) 82 LTK 91
FLT3(R834Q) 96 LYN 86
FLT3-autoinhibited 68 LZK 98
FLT4 92 MAK 77
FRK 55 MAP3K1 56
키나아제 실시예 13 키나아제 실시예 13
MAP3K15 77 NEK9 93
MAP3K2 0 NIK 80
MAP3K3 9.2 NIM1 59
MAP3K4 100 NLK 93
MAP4K2 0.1 OSR1 48
MAP4K3 75 p38-alpha 100
MAP4K4 100 p38-beta 94
MAP4K5 100 p38-delta 100
MAPKAPK2 77 p38-gamma 100
MAPKAPK5 100 PAK1 50
MARK1 100 PAK2 17
MARK2 90 PAK3 35
MARK3 10 PAK4 17
MARK4 96 PAK6 4.7
MAST1 59 PAK7 84
MEK1 95 PCTK1 87
MEK2 84 PCTK2 67
MEK3 88 PCTK3 98
MEK4 34 PDGFRA 8.2
MEK5 13 PDGFRB 0.45
MEK6 100 PDPK1 100
MELK 48 PFCKPK1(P.falciparum) 70
MERTK 85 PFPK5(P.falciparum) 66
MET 100 PFTAIRE2 94
MET(M1250T) 81 PFTK1 100
MET(Y1235D) 65 PHKG1 1.3
MINK 1.6 PHKG2 91
MKK7 100 PIK3C2B 100
MKNK1 100 PIK3C2G 84
MKNK2 44 PIK3CA 100
MLCK 14 PIK3CA(C420R) 93
MLK1 98 PIK3CA(E542K) 92
MLK2 90 PIK3CA(E545A) 99
MLK3 93 PIK3CA(E545K) 48
MRCKA 94 PIK3CA(H1047L) 88
MRCKB 100 PIK3CA(H1047Y) 79
MST1 11 PIK3CA(I800L) 72
MST1R 99 PIK3CA(M1043I) 74
MST2 78 PIK3CA(Q546K) 94
MST3 80 PIK3CB 96
MST4 100 PIK3CD 76
MTOR 86 PIK3CG 100
MUSK 98 PIK4CB 85
MYLK 60 PIKFYVE 98
MYLK2 67 PIM1 79
MYLK4 100 PIM2 100
MYO3A 73 PIM3 2.9
MYO3B 95 PIP5K1A 100
NDR1 1.2 PIP5K1C 100
NDR2 100 PIP5K2B 88
NEK1 100 PIP5K2C 58
NEK10 45 PKAC-alpha 100
NEK11 75 PKAC-beta 84
NEK2 70 PKMYT1 100
NEK3 76 PKN1 0
NEK4 100 PKN2 73
NEK5 97 PKNB(M.tuberculosis) 0
NEK6 100 PLK1 92
NEK7 92 PLK2 34
키나아제 실시예 13 키나아제 실시예 13
PLK3 50 SRPK1 95
PLK4 4 SRPK2 79
PRKCD 81 SRPK3 100
PRKCE 66 STK16 2.1
PRKCH 87 STK33 74
PRKCI 70 STK35 38
PRKCQ 59 STK36 95
PRKD1 63 STK39 84
PRKD2 92 SYK 91
PRKD3 91 TAK1 11
PRKG1 88 TAOK1 14
PRKG2 1.1 TAOK2 98
PRKR 73 TAOK3 89
PRKX 57 TBK1 17
PRP4 73 TEC 86
PYK2 82 TESK1 90
QSK 94 TGFBR1 92
RAF1 100 TGFBR2 79
RET 100 TIE1 100
RET(M918T) 86 TIE2 90
RET(V804L) 94 TLK1 97
RET(V804M) 52 TLK2 100
RIOK1 10 TNIK 93
RIOK2 88 TNK1 93
RIOK3 1.5 TNK2 92
RIPK1 100 TNNI3K 100
RIPK2 71 TRKA 80
RIPK4 93 TRKB 0.2
RIPK5 34 TRKC 97
ROCK1 100 TRPM6 91
ROCK2 1.9 TSSK1B 83
ROS1 85 TSSK3 33
RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal) 95 TTK 7
RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal) 97 TXK 100
RPS6KA5(Kin.Dom.1-N-terminal) 100 TYK2(JH1domain-catalytic) 98
RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-terminal) 100 TYK2(JH2domain-pseudokinase) 0.5
RSK1(Kin.Dom.1-N-terminal) 98 TYRO3 96
RSK1(Kin.Dom.2-C-terminal) 70 ULK1 0
RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal) 0 ULK2 3.7
RSK2(Kin.Dom.2-C-terminal) 99 ULK3 0.1
RSK3(Kin.Dom.1-N-terminal) 75 VEGFR2 14
RSK3(Kin.Dom.2-C-terminal) 96 VPS34 50
RSK4(Kin.Dom.1-N-terminal) 0.1 VRK2 88
RSK4(Kin.Dom.2-C-terminal) 69 WEE1 100
S6K1 61 WEE2 37
SBK1 0 WNK1 82
SGK 77 WNK2 80
SGK110 70 WNK3 73
SGK2 44 WNK4 92
SGK3 9 YANK1 75
SIK 66 YANK2 92
SIK2 85 YANK3 84
SLK 0 YES 94
SNARK 0 YSK1 84
SNRK 78 YSK4 0
SRC 66 ZAK 95
SRMS 98 ZAP70 49
특히, 본원 발명의 실시예 13 화합물은 AAK1, ABL1(T315I)-phosphorylated, ARK5, AURKA, AURKB, BIKE, CAMK1D, CAMK2D, CAMK2G, CAMKK1, CDC2L5, CDK4-cyclinD1, CDK7, CDKL1, CSNK2A2, CTK, DCAMKL3, DYRK2, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del,A750P), EGFR(L747-S752del,P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), EIF2AK1, ERBB4, ERN1, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,D835V), FLT3(K663Q), GRK1, GRK7, GSK3B, HCK, HIPK1, HIPK2, HIPK3, ICK, IKK-alpha, IRAK3, JAK1(JH2domain-pseudokinase), KIT, KIT(D816H), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,V654A), LRRK2, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MARK3, MEK4, MEK5, MINK, MLCK, MST1, NDR1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK6, PDGFRA, PDGFRB, PHKG1, PIM3, PKN1, PKNB(M.tuberculosis), PLK2, PLK4, PRKG2, RIOK1, RIOK3, RIPK5, ROCK2, RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK4(Kin.Dom.1-N-terminal), SBK1, SGK3, SLK, SNARK, STK16, TAK1, TAOK1, TBK1, TRKB, TSSK3, TTK, TYK2(JH2domain-pseudokinase), ULK1, ULK2, ULK3, VEGFR2, 및 YSK4 키나아제에 대하여 조절 백분율 35% 보다 작은 값을 가지는 것을 알 수 있다.
이는 본 발명의 실시예 화합물이 상기 나열된 효소에 대하여 억제 활성을 갖고 있음을 나타내는 것이며, 이로부터 상기 나열된 효소와 관련된 질환에 사용시 유용한 효과가 있음을 암시하는 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 AAK1, ABL1(T315I)-phosphorylated, ARK5, AURKA, AURKB, BIKE, CAMK1D, CAMK2D, CAMK2G, CAMKK1, CDC2L5, CDK4-cyclinD1, CDK7, CDKL1, CSNK2A2, CTK, DCAMKL3, DYRK2, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del,A750P), EGFR(L747-S752del,P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), EIF2AK1, ERBB4, ERN1, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,D835V), FLT3(K663Q), GRK1, GRK7, GSK3B, HCK, HIPK1, HIPK2, HIPK3, ICK, IKK-alpha, IRAK3, JAK1(JH2domain-pseudokinase), KIT, KIT(D816H), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,V654A), LRRK2, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MARK3, MEK4, MEK5, MINK, MLCK, MST1, NDR1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK6, PDGFRA, PDGFRB, PHKG1, PIM3, PKN1, PKNB(M.tuberculosis), PLK2, PLK4, PRKG2, RIOK1, RIOK3, RIPK5, ROCK2, RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK4(Kin.Dom.1-N-terminal), SBK1, SGK3, SLK, SNARK, STK16, TAK1, TAOK1, TBK1, TRKB, TSSK3, TTK, TYK2(JH2domain-pseudokinase), ULK1, ULK2, ULK3, VEGFR2, 및 YSK4 키나아제 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 2> PC9 세포 활성 평가
PC9 세포주는 환자유래 비소세포폐암 세포주이며, EGFR 돌연변이 중 EGFR(E746-A750del)에 대한 세포주이다. 상기 실험예 1에서 입증한 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 13 화합물은 EGFR(E746-A750del)을 포함한 여러 EGFR 돌연변이에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, PC9 세포주에 대하여도 유의미한 억제 활성을 나타내는지 확인하기 위해 아래와 같은 CCK 분석을 수행하였다.
보다 상세하게, PC9 세포주는 96-웰 플레이트(Coming)의 각 웰에 각각 2×103/100 ㎕로 플레이팅하고 하루 동안 부착시켰다. 배양액을 제거한 뒤, 10 μM의 화합물 및 DMSO 대조군이 포함된 배양액으로 교체시킨 다음 37℃ CO2 배양기에서 72시간 동안 배양하였다. 72시간 후, 화합물을 처리한 플레이트를 꺼내어 Cell Counting Kit-8(Dojindo Molecular Technologies, Inc) 용액을 10 ㎕/웰 처리 후 잘 섞어 준다. 37℃ CO2 인큐베이터에서 2시간 동안 배양하여, 마이크로플레이트 판독기로 450 nm에서의 흡광도를 측정한다. 데이터는 비히클 기준 처리된 세포에 비례하여 백분율로 나타내었고, GraphPad Prism 6.0(GraphPad software Inc, San Diego)을 이용하여 GI50 값을 산출하였다.
PC9 cell 10 μM assay 에서의 % inhibition 값을,
80% 이상은 A,
80% 미만 40% 이상은 B,
40% 미만은 C등급으로 분류하여 하기 표 6에 정리하여 나타내었다.
실시예 PC9 실시예 PC9 실시예 PC9
1 C 22 C 43 A
2 C 23 C 44 B
3 C 24 C 45 B
4 C 25 C 46 C
5 C 26 C 47 C
6 C 27 C 48 C
7 C 28 C 49 B
8 B 29 C 50 C
9 C 30 C 51 A
10 C 31 C 52 A
11 C 32 C 53 C
12 C 33 C 54 A
13 A 34 C 55 A
14 A 35 C 56 C
15 C 36 C 57 C
16 C 37 C 58 A
17 C 38 C 59 A
18 C 39 C 60 A
19 B 40 C 61 A
20 C 41 A 62 A
21 C 42 A 63 C
상기 표 6에 나타난 바와 같이,
본 발명에 따른 실시예 화합물들은 PC9 세포주에 대하여도 유의미한 억제 활성을 나타내는 것을 알 수 있다. 그중에서도 특히, 실시예 13, 14, 41, 42, 43, 51, 52, 54, 55, 58, 59, 60, 61, 및 62 화합물은 PC9 cell 10 μM assay 에서의 % inhibition 값이 80% 이상인 것으로 나타나, 매우 우수한 PC9 억제 활성을 갖는 것으로 나타났다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112020044411718-pat00145

    상기 화학식 1에서,
    R1은 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴,
    N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10원자의 헤테로사이클로알킬,
    N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10원자의 헤테로아릴, 또는
    -NR2R3이고;

    상기 치환된 C6-10의 아릴, 5 내지 10원자의 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원자의 헤테로아릴은 독립적으로,
    비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노, 아미노카보닐, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 나이트로 및 -NA1A2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-10의 아릴, 5 내지 10원자의 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원자의 헤테로아릴이고,
    상기 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 아미노카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬이고,
    상기 A1 및 A2는 독립적으로 수소, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C2-10의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐카보닐아미노이고; 및

    상기 R2 및 R3는 독립적으로 수소, 비치환 또는 하나의 치환기로 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴이고,
    상기 하나의 치환기는 N을 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬, 또는 N을 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 6 내지 8원자의 헤테로아릴이고, 상기 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬 및 6 내지 8원자의 헤테로아릴은 독립적으로 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬 및 6 내지 8원자의 헤테로아릴이고,
    상기 치환된 C6-10의 아릴은 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, -NA3A4 및 C2-10의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-10의 아릴이고, 상기 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 A3 및 A4는 독립적으로 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 디C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴,
    N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10원자의 헤테로사이클로알킬,
    N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10원자의 헤테로아릴, 또는
    -NR2R3이고;

    상기 치환된 C6-10의 아릴, 5 내지 10원자의 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원자의 헤테로아릴은 독립적으로,
    비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노, 아미노카보닐, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 나이트로 및 -NA1A2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-10의 아릴, 5 내지 10원자의 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원자의 헤테로아릴이고,
    상기 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 아미노카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬이고,
    상기 A1 및 A2는 독립적으로 수소, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C2-5의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐카보닐아미노이고; 및

    상기 R2 및 R3는 독립적으로 수소, 비치환 또는 하나의 치환기로 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴이고,
    상기 하나의 치환기는 N을 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬, 또는 N을 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 6 내지 8원자의 헤테로아릴이고, 상기 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬 및 6 내지 8원자의 헤테로아릴은 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬 및 6 내지 8원자의 헤테로아릴이고,
    상기 치환된 C6-10의 아릴은 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, -NA3A4 및 C2-5의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-10의 아릴이고, 상기 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 6 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 A3 및 A4는 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 디C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 비치환 또는 치환된 C6-8의 아릴,
    N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬,
    N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 8원자의 헤테로아릴, 또는
    -NR2R3이고;

    상기 치환된 C6-8의 아릴, 5 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 8원자의 헤테로아릴은 독립적으로,
    비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노, 아미노카보닐, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 나이트로 및 -NA1A2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-8의 아릴, 5 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 8원자의 헤테로아릴이고,
    상기 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 아미노카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬이고,
    상기 A1 및 A2는 독립적으로 수소, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C2-5의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐카보닐아미노이고; 및

    상기 R2 및 R3는 독립적으로 수소, 비치환 또는 하나의 치환기로 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6-8의 아릴이고,
    상기 하나의 치환기는 N을 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬, 또는 N을 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 6원자의 헤테로아릴이고, 상기 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬 및 6원자의 헤테로아릴은 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬 및 6원자의 헤테로아릴이고,
    상기 치환된 C6-8의 아릴은 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, -NA3A4 및 C2-5의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-8의 아릴이고, 상기 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 A3 및 A4는 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 디C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 비치환 또는 치환된 C6의 아릴,
    N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬,
    N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6원자의 헤테로아릴, 또는
    -NR2R3이고;

    상기 치환된 C6의 아릴, 5 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 6원자의 헤테로아릴은 독립적으로,
    비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노, 아미노카보닐, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 나이트로 및 -NA1A2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6의 아릴, 5 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 6원자의 헤테로아릴이고,
    상기 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 아미노카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬이고,
    상기 A1 및 A2는 독립적으로 수소, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C2-3의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐카보닐아미노이고; 및

    상기 R2 및 R3는 독립적으로 수소, 비치환 또는 하나의 치환기로 치환된 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 디C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6의 아릴이고,
    상기 하나의 치환기는 N을 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬, 또는 N을 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 6원자의 헤테로아릴이고, 상기 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬 및 6원자의 헤테로아릴은 독립적으로 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬 및 6원자의 헤테로아릴이고,
    상기 치환된 C6의 아릴은 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, -NA3A4 및 C2-3의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6의 아릴이고, 상기 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 6원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 A3 및 A4는 독립적으로 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 디C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은
    Figure 112020044411718-pat00146
    ,
    Figure 112020044411718-pat00147
    ,
    Figure 112020044411718-pat00148
    ,
    Figure 112020044411718-pat00149
    ,
    Figure 112020044411718-pat00150
    ,
    Figure 112020044411718-pat00151
    ,
    Figure 112020044411718-pat00152
    ,
    Figure 112020044411718-pat00153
    ,
    Figure 112020044411718-pat00154
    ,
    Figure 112020044411718-pat00155
    ,
    Figure 112020044411718-pat00156
    ,
    Figure 112020044411718-pat00157
    ,
    Figure 112020044411718-pat00158
    ,
    Figure 112020044411718-pat00159
    ,
    Figure 112020044411718-pat00160
    ,
    Figure 112020044411718-pat00161
    ,
    Figure 112020044411718-pat00162
    ,
    Figure 112020044411718-pat00163
    ,
    Figure 112020044411718-pat00164
    ,
    Figure 112020044411718-pat00165
    ,
    Figure 112020044411718-pat00166
    ,
    Figure 112020044411718-pat00167
    ,
    Figure 112020044411718-pat00168
    ,
    Figure 112020044411718-pat00169
    ,
    Figure 112020044411718-pat00170
    ,
    Figure 112020044411718-pat00171
    ,
    Figure 112020044411718-pat00172
    ,
    Figure 112020044411718-pat00173
    ,
    Figure 112020044411718-pat00174
    ,
    Figure 112020044411718-pat00175
    ,
    Figure 112020044411718-pat00176
    ,
    Figure 112020044411718-pat00177
    ,
    Figure 112020044411718-pat00178
    ,
    Figure 112020044411718-pat00179
    ,
    Figure 112020044411718-pat00180
    ,
    Figure 112020044411718-pat00181
    ,
    Figure 112020044411718-pat00182
    ,
    Figure 112020044411718-pat00183
    ,
    Figure 112020044411718-pat00184
    ,
    Figure 112020044411718-pat00185
    ,
    Figure 112020044411718-pat00186
    ,
    Figure 112020044411718-pat00187
    ,
    Figure 112020044411718-pat00188
    ,
    Figure 112020044411718-pat00189
    ,
    Figure 112020044411718-pat00190
    ,
    Figure 112020044411718-pat00191
    ,
    Figure 112020044411718-pat00192
    ,
    Figure 112020044411718-pat00193
    ,
    Figure 112020044411718-pat00194
    ,
    Figure 112020044411718-pat00195
    ,
    Figure 112020044411718-pat00196
    ,
    Figure 112020044411718-pat00197
    ,
    Figure 112020044411718-pat00198
    ,
    Figure 112020044411718-pat00199
    ,
    Figure 112020044411718-pat00200
    ,
    Figure 112020044411718-pat00201
    ,
    Figure 112020044411718-pat00202
    ,
    Figure 112020044411718-pat00203
    ,
    Figure 112020044411718-pat00204
    ,
    Figure 112020044411718-pat00205
    ,
    Figure 112020044411718-pat00206
    ,
    Figure 112020044411718-pat00207
    , 또는
    Figure 112020044411718-pat00208
    인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
    하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) (S)-8,8-디메틸-7-(6-모르폴리노피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (2) (S)-8,8-디메틸-7-((6-((3-((4- 메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (3) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (4) (S)-7-((6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (5) (S)-7-((6-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (6) (S)-7-((6-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (7) (S)-7-((6-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (8) (S)-8,8-디메틸-7-((6-((3-(피리딘-3-일)프로필)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (9) (S)-7-((6-((2-메톡시에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (10) (S)-1-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-피페리딘-4-카르복스아미드;
    (11) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (12) (S)-4-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복사미드;
    (13) (S)-8,8-디메틸-7-((6-((4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (14) (S)-N-(5-((6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
    (15) (S)-8,8-디메틸-7-((6-페닐피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (16) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(피리딘-3-일)피 미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (17) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (18) (S)-7-((6-(6-메톡시피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (19) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(4-모르폴리노페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (20) (S)-8,8-다이메틸-7-((6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (21) (S)-7-((6-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (22) (S)-4-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    (23) (S)-7-((6-(4-브로모페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (24) (S)-7-((6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (25) (S)-5-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴;
    (26) (S)-7-((6-(3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (27) (S)-7-((6-(4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (28) (S)-7-((6-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (29) (S)-7-((6-(3,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (30) (S)-7-((6-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (31) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(2,3,4-트리플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (32) (S)-7-((6-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로 만-2-온;
    (33) (S)-7-((6-(3-브로모-4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (34) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (35) (S)-7-((6-(6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (36) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (37) (S)-7-((6-(1H-피롤-3-일)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (38) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (39) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(티오펜-3-일)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (40) (S)-7-((6-(퓨란-3-일)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (41) (S)-7-((6-(3-플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (42) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(4-니트로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (43) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(p-톨릴)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (44) (S)-7-((6-(4-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2- g]크로멘-2-온;
    (45) (S)-7-((6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (46) (S)-7-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (47) (S)-7-((6-(4-클로로-3-플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (48) (S)-7-((6-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (49) (S)-7-((6-(4-히드록시-2-메톡시페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (50) (S)-7-((6-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (51) (S)-7-((6-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (52) (S)-7-((6-(4-메톡시페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (53) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (54) (S)-8,8-다이메틸-7-((6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-다이하이드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (55) (S)-8,8-디메틸-7-((6-(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-7,8-다이하이드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (56) (S)-4-(4-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복사미드;
    (57) (S)-4-(4-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)페닐)피페라진-1-카 복스아미드;
    (58) (S)-7-((6-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-3-니트로페닐)피리미딘4-일)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (59) (S)-7-((6-(3-아미노-4-((2- (디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-8,8-디히드로-2H, 6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온;
    (60) (S)-N-(5-(6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아미드;
    (61) (S)-N-(5-((6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드;
    (62) (S)-N-(5-((6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-몰폴리노페닐)아크릴아미드; 및
    (63) (S)-N-(5-((6-((8,8-디메틸-2-옥소-7,8-디히드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일)옥시)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드.
  7. 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 화합물은 단백질 키나아제를 저해하여 암을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 단백질 키나아제는 AAK1, ABL1(E255K)-phosphorylated, ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, ACVR1, ACVR1B, ACVR2A, ACVR2B, ACVRL1, ADCK3, ADCK4, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK(C1156Y), ALK(L1196M), AMPKalpha1, AMPK-alpha2, ANKK1, ARK5, ASK1, ASK2, AURKA, AURKB, AURKC, AXL, BIKE, BLK, BMPR1A, MPR1B, BMPR2, BMX, BRAF, BRAF(V600E), BRK, BRSK1, BRSK2, BTK, BUB1, CAMK1, CAMK1B, CAMK1D, CAMK1G, CAMK2A, CAMK2B, CAMK2D, CAMK2G, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CASK, CDC2L1, CDC2L2, CDC2L5, CDK11, CDK2, CDK3, CDK4, CDK4-cyclinD1, CDK4-cyclinD3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, CDKL1, CDKL2, CDKL3, CDKL5, CHEK1, CHEK2, CIT, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSF1R, CSF1R-autoinhibited, CSK, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G1, CSNK1G2, CSNK1G3, CSNK2A1, CSNK2A2, CTK, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMKL1, DCAMKL2, DCAMKL3, DDR1, DDR2, DLK, DMPK, DMPK2, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), EIF2AK1, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB6, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERK1, ERK2, ERK3, ERK4, ERK5, ERK8, ERN1, FAK, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT3-autoinhibited, FLT4, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), GRK1, GRK2, GRK3, GRK4, GRK7, GSK3A, GSK3B, HASPIN, HCK, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1, HUNK, ICK, IGF1R, IKK-alpha, IKK-beta, IKK-epsilon, INSR, INSRR, IRAK1, IRAK3, IRAK4, ITK, JAK1(JH1domaincatalytic), JAK1(JH2domain-pseudokinase), JAK2(JH1domain-catalytic), JAK3(JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), KITautoinhibited, LATS1, LATS2, LCK, LIMK1, LIMK2, LKB1, LOK, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LYN, LZK, MAK, MAP3K1, MAP3K15, MAP3K2, MAP3K3, MAP3K4, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MAPKAPK2, MAPKAPK5, MARK1, MARK2, MARK3, MARK4, MAST1, MEK1, MEK2, MEK3, MEK4, MEK5, MEK6, MELK, MERTK, MET, MET(M1250T), MET(Y1235D), MINK, MKK7, MKNK1, MKNK2, MLCK, MLK1, MLK2, MLK3, MRCKA, MRCKB, MST1, MST1R, MST2, MST3, MST4, MTOR, MUSK, MYLK, MYLK2, MYLK4, MYO3A, MYO3B, NDR1, NDR2, NEK1, NEK10, NEK11, NEK2, NEK3, NEK4, NEK5, NEK6, NEK7, NEK9, NIK, NIM1, NLK, OSR1, p38-alpha, p38-beta, p38-delta, p38-gamma, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK6, PAK7, PCTK1, PCTK2, PCTK3, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, PFCDPK1(P.falciparum), PFPK5(P.falciparum), PFTAIRE2, PFTK1, PHKG1, PHKG2, PIK3C2B, PIK3C2G, PIK3CA, PIK3CA(C420R), PIK3CA(E542K), PIK3CA(E545A), PIK3CA(E545K), PIK3CA(H1047L), PIK3CA(H1047Y), PIK3CA(I800L), PIK3CA(M1043I), PIK3CA(Q546K), PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK4CB, PIKFYVE, PIM1, PIM2, PIM3, PIP5K1A, PIP5K1C, PIP5K2B, PIP5K2C, PKAC-alpha, PKAC-beta, PKMYT1, PKN1, PKN2, PKNB(M.tuberculosis), PLK1, PLK2, PLK3, PLK4, PRKCD, PRKCE, PRKCH, PRKCI, PRKCQ, PRKD1, PRKD2, PRKD3, PRKG1, PRKG2, PRKR, PRKX, PRP4, PYK2, QSK, RAF1, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIOK1, RIOK2, RIOK3, RIPK1, RIPK2, RIPK4, RIPK5, ROCK1, ROCK2, ROS1, RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal), RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal), RPS6KA5(Kin.Dom.1-N-terminal), RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK1(Kin.Dom.1, N-terminal), RSK1(Kin.Dom.2-Cterminal), RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK2(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK3(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK4(Kin.Dom.1-Nterminal), RSK4(Kin.Dom.2-C-terminal), S6K1, SBK1, SGK, SgK110, SGK2, SGK3, SIK, SIK2, SLK, SNARK, SNRK, SRC, SRMS, SRPK1, SRPK2, SRPK3, STK16, STK33, STK35, STK36, STK39, SYK, TAK1, TAOK1, TAOK2, TAOK3, TBK1, TEC, TESK1, TGFBR1, TGFBR2, TIE1, TIE2, TLK1, TLK2, TNIK, TNK1, TNK2, TNNI3K, TRKA, TRKB, TRKC, TRPM6, TSSK1B, TSSK3, TTK, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), TYK2(JH2domain-pseudokinase), TYRO3, ULK1, ULK2, ULK3, VEGFR2, VPS34, VRK2, WEE1, WEE2, WNK1, WNK2, WNK3, WNK4, YANK1, YANK2, YANK3, YES, YSK1, YSK4, ZAK 및 ZAP70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은 단백질 키나아제를 저해하여 암을 예방 또는 개선하는 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
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