KR102286701B1 - 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

피리도[2,3-d]피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

피리도[2,3-d]피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 유도체는 다양한 키나아제에 대하여 억제 활성을 나타내고, 특히, EGFR(epidermal growth factor receptor) 야생형 또는 돌연변이에 대하여 높은 억제능을 나타내므로, 다양한 키나아제의 활성과 관련된 질환, 특히, EGFR 야생형 또는 EGFR 돌연변이가 발현된 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

피리도[2,3-d]피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating protein kinase related disease as an active ingredient}
피리도[2,3-d]피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암의 발생은 화학물질, 방사선, 바이러스를 포함하는 여러 가지 환경적인 요인과 종양 유전자, 종양 억제 유전자, 세포사멸(apoptosis)과 DNA 복구에 관련된 유전자의 변화 등에 관련되어 있는데, 최근 이러한 암의 분자적 메커니즘을 이해함에 따라 새로운 치료법인 표적 항암치료가 가능하게 되었다.
표적 치료제들은 일반적으로 암세포가 특징적으로 가지고 있는 분자를 표적으로 하여 그 효과를 나타낼 수 있도록 만들어지며, 분자적 표적이 되는 것은 암세포의 신호전달경로(signal transduction pathway), 혈관신생(angiogenesis), 세포간질(matrix), 세포주기조절인자(cell cycle regulator), 세포사멸(apoptosis) 등에 관련된 유전자들이다. 현재 치료에서 중요한 표적 치료제로 사용되고 있는 것으로는 티로신 키나아제(tyrosine kinase) 억제제를 비롯한 '신호전달경로 억제제'와 '신생혈관생성 억제제'들이 있다.
단백질 티로신 키나아제(protein tyrosine kinase)는 많은 악성 종양에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌으며, 특히 erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinase)인 상피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)는 비소세포폐암종(NSCLC), 유방암, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 대장암, 곧창자 생암종, 두경부암, 위암 및 전립선암을 포함한 많은 상피세포 종양에서 비정상적으로 활성화되어 있고, 상기 EGFR-티로신 키나아제의 활성화가 지속적인 세포 증식, 주변 조직에 대한 침범, 원격 전이, 혈관 형성을 일으키며 세포 생존을 증가시킴이 알려진 바 있다.
구체적으로, 상기 EGFR은 ErbB 티로신키나아제 수용체군(tyrosine kinase receptors family; EGFR, HER-2, ErbB-3, ErbB-4) 중의 하나로, 세포외 리간드결합영역(extracelluar ligand-binding domain)과 티로신 키나아제영역(tyrosine kinase domain)을 포함한 세포내 영역(intracellular domain)을 가지고 있는 막경유 티로신키나아제(transmembrane tyrosine kinase)이다. 호모다이머(homodimer) 또는 헤테로다이머(heterodimer)를 이룬 수용체에 리간드가 결합하면 세포내의 티로신키나아제가 활성화되고 이렇게 EGFR에 의해 자극된 신호는 포스파티딜이노지톨 3-키나아제(phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)/AKT/mTOR, RAS/RAF/MAPK, JAK/STAT) 신호전달 경로를 활성화한다(Nat Rev Cancer 2007;7:169-81).
EGFR은 특히, 비소세포폐암(non-small cell lungcancer, NSCLC)의 절반이상에서 과발현되어 치료의 표적으로 많은 연구들이 시행되었다. EGFR 티로신키나아제 활성을 억제하는 EGFR TKI(tyrosine kinase inhibitor)가 개발되었으며, 대표적인 약제로는 제피티닙(IRESSA™), 에를로티닙(TARCEVA™), 라파티닙(TYKERB™, TYVERB™)이 있다.
한편, 2004년 EGFR의 활성화 돌연변이가 비소세포 폐암(NSCLC:non-small-cell lungcancer)에서 제피티닙 요법에 대한 반응과 상관관계가 있다는 것이 보고되었다(Science [2004] Vol.304, 1497-500 및 New England Journal of Medicine [2004] Vol. 350, 2129-39).
구체적으로, 상기 EGFR 돌연변이는 크게 민감성(sensitizing) 돌연변이와 내성(resistant) 돌연변이로 구분되는데 엑손 19의 결손(deletion)과 엑손 21의 L858R 점 돌연변이(point mutation)가가장 중요한 민감성 돌연변이로서 약 85∼90%를 차지하고 있고 엑손 19 del 돌연변이가 TKI에 대한 민감성이 더 좋은 것으로 알려져 있다. 반면 엑손 20의 T790M 점 돌연변이는 가장 중요한 내성 돌연변이로서 획득 내성 환자의 50% 이상에서 발견되는 것으로 알려져 있다(Clin Cancer Res 2006;12:6494-6501.).
지금까지 동정된 체세포 돌연변이에는 엑손 19 내 틀내 결손 또는 엑손 20 내 삽입뿐만 아니라, 발현된 단백질 내에서 단일 핵산 잔기가 변형된 점 돌연변이(예컨대, L858R, G719S, G719C, G719A, L861Q)가 포함된다(Fukuoka et al. JCO 2003; Kris et al JAMA 2003 and Shepherd et al NEJM 2004).
EGFR 돌연변이를 갖는 NSCLC 환자에게서 제피티닙/에를로티닙의 초기 임상 효과에도 불구하고, 대부분의 환자에게서 결국에는 이들 제제에 대한 요법을 받는 동안 진행성 암이 발병한다. 재발된 표본의 초기연구에서 제피티닙 및 에를로티닙을 EGFR 키나아제 활성의 비효과적인 억제제가 되게 하는 이차 EGFR 돌연변이, T790M가 동정되었다(Kobayashi et al NEJM 2005 and Pao et al PLOS Medicine 2005). EGFR T790M 돌연변이가 제피티닙 또는 에를로티닙에 대해 내성을 획득한 환자 유래 종양의 대략 50%(24/48)에서 발견됨이 후속 연구에서 입증되었다(Kosaka et al CCR 2006; Balak et al CCR 2006 and Engelman et al Science 2007). 이러한 이차 유전적 변형은 키나아제 억제제로 치료된 환자에게서 '게이트키퍼(gatekeeper)' 잔기 및 이것과 연관된 이차 내성 대립 유전자와 유사한 위치에서 야기된다(예를 들어, 이마티닙 내성 CML에서 ABL 내 T315I).
EGFR 돌연변이인 EGFR_del19 또는 EGFR_L858R이 비소세포폐암과 두경부암의 주요한 원인이라는 것은 오래 전부터 알려져 왔고, 이들의 치료약물인 이레사, 타세바가 개발되어 현재 임상에서 사용되고 있다. 하지만, 이러한 약물을 환자에 사용하였을 때 약물의 구조에 기반을 두는 EGFR 2차 돌연변이가 생기는 획득내성(acquired resistance)이 관찰되었고, 이것이 실제 약제내성의 주요원인이라는 것도 밝혀졌다. EGFR 1세대 저해제를 평균 10개월 정도 사용하게 되면 EGFR 키나아제의 게이트키퍼(gatekeeper)에 위치한 T790M 돌연변이라는 획득내성이 발생하여 EGFR 1세대 저해제들이 약효를 내지 못하는 것이다. 즉, EGFR_del19_T790M 또는 EGFR_L858R_T790M 이중돌연변이가 발생하여 기존 치료제가 약효를 나타내지 못하게 된다.
본 발명의 일 목적은, 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 1]
Figure 112018096348519-pat00001
(화학식 1에서,
상기 R1, R2, R3, R4, A1, A2 및 n은 본 명세서에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 다른 측면에 따라, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 1로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
[반응식 1]
Figure 112018096348519-pat00002
(반응식 1에서,
상기 R1, R2, R3, R4, A1, A2 및 n은 본 명세서에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 암의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품의 용도가 제공된다.
본 발명에 따른 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체는 다양한 키나아제에 대하여 억제 활성을 나타내고, 특히, EGFR(epidermal growth factor receptor) 야생형 또는 돌연변이에 대하여 높은 억제능을 나타내므로, 다양한 키나아제의 활성과 관련된 질환, 특히, EGFR 야생형 또는 EGFR 돌연변이가 발현된 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018096348519-pat00003
상기 화학식 1에서,
Figure 112018096348519-pat00004
은 단일결합 또는 이중결합이고;
R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 10알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 10알콕시, 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 10알콕시C1 - 2알킬, C3- 7사이클로알킬, C6- 10아릴, C6- 10아릴C1 - 2알킬 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5-10원자의 헤테로아릴이고, 이때, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 6알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 6알콕시 및
Figure 112018096348519-pat00005
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알콕시이고;
R3은 수소 또는
Figure 112018096348519-pat00006
이고;
n은 0 또는 1이고;
A1은 -C(R4)=, -N= 또는 -N(R5)-이고, 이때, R4는 수소, 할로겐 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-7원자의 헤테로사이클로알킬이고, 이때, 상기 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬로 하나 이상 치환될 수 있고, R5는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 10알콕시C1 -2알킬이고;
A2는 =C(R6)- 또는 -N=이고, 이때, R6은 -NRaRb 또는 -(C=O)NRcRd이고, 이때, 상기 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 6알킬이고, 여기서 상기 알킬은 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 6알킬으로 하나 이상 치환된 아민으로 하나이상 치환될 수 있거나, Ra 및 Rb 또는 Rc 및 Rd은 각각 이들이 결합된 N 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 3-7원자의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 6알킬, 디(직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬)아미노 및 아세틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고;
n이 0 일 때, A1 및 A2의 결합구조는
Figure 112018096348519-pat00007
를 형성할 수 있고,
n이 1 일 때, A1 및 A2의 결합구조는
Figure 112018096348519-pat00008
,
Figure 112018096348519-pat00009
또는
Figure 112018096348519-pat00010
를 형성할 수 있다.
상기 화학식 1에서,
상기 R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 6알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 6알콕시, 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 6알콕시C1 - 2알킬, C3- 6사이클로알킬, 페닐, 페닐C1 - 2알킬 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원자의 헤테로아릴이고, 이때, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 4알콕시 및
Figure 112018096348519-pat00011
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
또한, 상기 R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시, 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 4알콕시C1 - 2알킬, C5- 6사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 N 원자를 하나 이상 포함하는 5 또는 6원자의 헤테로아릴이고, 이때, 상기 페닐, 벤질 또는 헤테로아릴은 C1- 2알킬, C1- 2알콕시 및
Figure 112018096348519-pat00012
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
또한, 상기 R1은 수소, 메틸, 에틸, 메톡시에틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질 또는 피리디닐이고, 이때, 상기 페닐, 벤질 또는 피리디닐은 메틸, 메톡시 및
Figure 112018096348519-pat00013
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
또한, 상기 R1은 수소, 메틸, 에틸, 메톡시에틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
Figure 112018096348519-pat00014
,
Figure 112018096348519-pat00015
,
Figure 112018096348519-pat00016
,
Figure 112018096348519-pat00017
또는
Figure 112018096348519-pat00018
일 수 있다.
상기 화학식 1에서,
상기 R2는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 6알콕시일 수 있다.
또한, 상기 R2는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 4알콕시일 수 있다.
또한, 상기 R2는 수소 또는 메톡시일 수 있다.
상기 화학식 1에서,
상기 A1은 -C(R4)=, -N= 또는 -N(R5)-이고, 이때, R4는 수소, 할로겐 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원자의 헤테로사이클로알킬이고, 이때, 상기 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 4알킬로 하나 이상 치환될 수 있고, R5는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 6알콕시C1-2알킬일 수 있다.
또한, 상기 A1은 -C(R4)=, -N= 또는 -N(R5)-이고, 이때, R4는 수소, 할로겐 또는 N 원자를 하나 이상 포함하는 5-6원자의 헤테로사이클로알킬이고, 이때, 상기 헤테로사이클로알킬은 C1- 2알킬로 하나 이상 치환될 수 있고, R5는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 4알콕시C1 - 2알킬일 수 있다.
또한, 상기 A1은 -C(R4)=, -N= 또는 -N(R5)-이고, 이때, R4는 수소, F 또는 메틸로 치환된 피페라지닐이고, R5는 수소 또는 메톡시에틸일 수 있다.
또한, 상기 A1은 -C(R4)=, -N= 또는 -N(R5)-이고, 이때, R4는 수소, F 또는
Figure 112018096348519-pat00019
이고, R5는 수소 또는 메톡시에틸일 수 있다.
상기 화학식 1에서,
상기 A2는 =C(R6)- 또는 -N=이고, 이때, R6은 -NRaRb 또는 -(C=O)NRcRd이고, 이때, 상기 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 4알킬이고, 여기서 상기 알킬은 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 4알킬으로 하나 이상 치환된 아민으로 하나이상 치환될 수 있거나, Ra 및 Rb 또는 Rc 및 Rd은 각각 이들이 결합된 N 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 3-6원자의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 4알킬, 디(직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬)아미노 및 아세틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있다.
또한, 상기 A2는 =C(R6)- 또는 -N=이고, 이때, R6은 -NRaRb 또는 -(C=O)NRcRd이고, 이때, 상기 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1- 2알킬이고, 여기서 상기 알킬은 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 2알킬으로 하나 이상 치환된 아민으로 하나이상 치환될 수 있거나, Ra 및 Rb는 이들이 결합된 N 원자와 함께 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-6원자의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 C1- 2알킬, 디메틸아미노 및 아세틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고, Rc 및 Rd는 이들이 결합된 N 원자와 함께 N 원자를 하나 이상 포함하는 5-6원자의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 C1- 2알킬로 하나 이상으로 치환될 수 있다.
또한, 상기 A2는 =C(R6)- 또는 -N=이고, 이때, R6은 -NRaRb 또는 -(C=O)NRcRd이고, 이때, 상기 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 메틸 또는 디메틸아미노로 치환된 에틸이거나, Ra 및 Rb는 이들이 결합된 N 원자와 함께 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모폴리닐을 형성할 수 있고, 여기서 상기 피페리디닐 또는 피페라지닐은 메틸, 에틸, 디메틸아미노 및 아세틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고, Rc 및 Rd는 이들이 결합된 N 원자와 함께 메틸로 치환된 피페라지닐을 형성할 수 있다.
상기 화학식 1에서,
상기 n은 0 또는 1이고, n이 0 일 때, A1 및 A2의 결합구조는
Figure 112018096348519-pat00020
를 형성할 수 있고, n이 1 일 때, A1 및 A2의 결합구조는
Figure 112018096348519-pat00021
또는
Figure 112018096348519-pat00022
를 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다:
<1> N-(5-((6-시아노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
<2> N-(3-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-시아노-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드;
<3> N-(5-((6-시아노-8-(2-메톡시에틸)-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
<4> N-(5-((6-시아노-8-에틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
<5> N-(5-((8-벤질-6-시아노-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
<6> N-(5-((6-시아노-8-아이소프로필-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
<7> N-(5-((6-시아노-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
<8> N-(5-((6-시아노-7-옥소-8-페닐-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
<9> N-(5-((6-시아노-8-(4-메톡시페닐)-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
<10> N-(5-((6-시아노-8-사이클로헥실-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
<11> N-(5-((6-시아노-8-(6-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
<12> N-(3-((6-시아노-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드;
<13> N-(3-(6-시아노-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드;
<14> N-(3-(6-시아노-2-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드;
<15> N-(3-(6-시아노-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드;
<16> N-(3-(6-시아노-2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드;
<17> N-(3-(6-시아노-2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드;
<18> N-(3-(6-시아노-2-((2-메톡시-4-모르폴리노페닐)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드;
<19> N-(3-(6-시아노-2-((2-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드;
<20> N-(3-(6-시아노-2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드;
<21> N-(3-(6-시아노-2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecμLar force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1 당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 다른 측면은, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 1로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112018096348519-pat00023
(반응식 1에서,
상기 R1, R2, R3, R4, A1, A2 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
이하, 상기 반응식 1의 제조방법을 상세히 설명한다.
상기 반응식 1의 제조방법은 출발물질을 첨가한 후, 유기용매 존재하에 가열하여 반응시킴으로써, 화학식 2로 표시되는 화합물의 메틸설피닐과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 1차아민이 반응하여 N-아릴화가 일어나 화학식 1로 표시되는 화합물이 제조되는 단계이다. 상기 유기용매는 톨루엔을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 제조방법의 실시는 하기 실시예 1의 단계 1와 유사하게 수행할 수 있으나, 이는 일례일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서, R3이
Figure 112018096348519-pat00024
이고, R1에
Figure 112018096348519-pat00025
가 포함되지 않을 경우, 하기 반응식 2와 같은 제조방법으로 화학식 1로 표시되는 화합물의 유도체를 제조할 수 있다.
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물을 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 화학식 1a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1a로 표시되는 화합물의 제조방법:
[반응식 2]
Figure 112018096348519-pat00026
상기 반응식 2에서,
R1, R2, R4, A1, A2 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같되, R1에
Figure 112018096348519-pat00027
가 포함되지 않고; 및
상기 화학식 1a로 표시되는 화합물은 화학식 1로 표시되는 화합물의 유도체이다.
이하, 상기 반응식 2의 제조방법을 상세히 설명한다.
상기 반응식 2에서, 단계 1의 구체적인 설명은 상기 반응식 1의 제조방법과 동일한다.
상기 반응식 2에서, 단계 2는 화학식 5로 표시되는 화합물을 촉매하에 반응시켜 환원반응시켜 NO2를 NH2로 환원시킴으로써, 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 환원반응의 조건은 NO2를 NH2로 환원시킬 수 있는 조건이라면 한정되지 않으며, 본 발명에서는 금속촉매(리켈 촉매, 팔라듐 촉매, 철 촉매, 티타늄 촉매, 아연 촉매, 주석 촉매 등)를 사용하였으며, 구체적으로, 틴 클로라이드를 사용하였으나, 이는 일례일뿐 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 반응식 2에서, 단계 3은 화학식 4로 표시되는 화합물 및 아크릴로일클로라이드를 염기 존재하에 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물의 1차아민과 아크릴로일 클로라이드의 Cl이 반응하여 N-알킬화가 일어나 화학식 1a로 표시되는 화합물이 제조되는 단계이다. 상기 염기는 N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU) 등의 유기염기 또는 소듐바이카보네이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기가 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여, 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서, R3이
Figure 112018096348519-pat00028
이 아니고고, R1이
Figure 112018096348519-pat00029
가 치환된 페닐일 경우, 하기 반응식 3과 같은 제조방법으로 화학식 1로 표시되는 화합물의 유도체를 제조할 수 있다.
화학식 10으로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 얻은 화학식 7로 표시되는 화합물을 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1b로 표시되는 화합물의 제조방법:
[반응식 3]
Figure 112018096348519-pat00030
상기 반응식 3에서,
R2, R3, R4, A1, A2 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 및
상기 화학식 1b로 표시되는 화합물은 화학식 1로 표시되는 화합물의 유도체이다.
이하, 상기 반응식 3의 제조방법을 상세히 설명한다.
상기 반응식 3에서, 단계 1의 구체적인 설명은 상기 반응식 1의 제조방법과 동일한다.
상기 반응식 3에서, 단계 2는 화학식 8로 표시되는 화합물의 아민 보호기 Boc을 탈보호 반응을 통해 제거하여 화학식 1b 표시되는 최종 화합물을 제조하는 단계로, 상기 탈보호 반응의 반응조건은 아민 보호기의 종류에 따라 상이하며, 통상적인 탈보호 반응 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명에서는 산 조건을 사용하였으며, 상기 산으로는 염산, 황산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산 등을 사용할 수 있다.
상기 반응식 3에서, 단계 3의 구체적인 설명은 상기 반응식 2의 단계 3과 동일한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있고, 상기 암은 EGFR에 대하여 돌연변이가 발현된 것일 수 있다.
또한, 상기 화합물은 EGFR(epidermal growth factor receptor) 돌연변이를 억제할 수 있고, 이때, EGFR 돌연변이는 EEGFR Del19, EGFR Del19/T790M, EGFR Del19/T790M/C797S, EGFR L858R, EGFR T790M/L858R 및 EGFR L858R/T790M/C797S으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 다른 사용중인 항암제와 병용투여하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물은 항암제와 병용투여함으로써 항암 효과를 증진시킬 수 있다.
상기 약학적 조성물에서, 상기 암은 단백질 키나아제 활성과 관련된 것일 수 있다.
이때, 상기 단백질 키나아제는 AAK1, ABL1(E255K)-phosphorylated. ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, ACVR1, ACVR1B, ACVR2A, ACVR2B, ACVRL1, ADCK3, ADCK4, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK(C1156Y), ALK(L1196M), AMPK-alpha1, AMPK-alpha2, ANKK1, ARK5, ASK1, ASK2, AURKA, AURKB, AURKC, AXL, BIKE, BLK, BMPR1A, MPR1B, BMPR2, BMX, BRAF, BRAF(V600E), BRK, BRSK1, BRSK2, BTK, BUB1, CAMK1, CAMK1B, CAMK1D, CAMK1G, CAMK2A, CAMK2B, CAMK2D, CAMK2G, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CASK, CDC2L1, CDC2L2, CDC2L5, CDK11, CDK2, CDK3, CDK4, CDK4-cyclinD1, CDK4-cyclinD3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, CDKL1, CDKL2, CDKL3, CDKL5, CHEK1, CHEK2, CIT, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSF1R, CSF1R-autoinhibited, CSK, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G1, CSNK1G2, CSNK1G3, CSNK2A1, CSNK2A2, CTK, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMKL1, DCAMKL2, DCAMKL3, DDR1, DDR2, DLK, DMPK, DMPK2, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), EIF2AK1, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB6, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERK1, ERK2, ERK3, ERK4, ERK5, ERK8, ERN1, FAK, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT3-autoinhibited, FLT4, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), GRK1, GRK2, GRK3, GRK4, GRK7, GSK3A, GSK3B, HASPIN, HCK, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1, HUNK, ICK, IGF1R, IKK-alpha, IKK-beta, IKK-epsilon, INSR, INSRR, IRAK1, IRAK3, IRAK4, ITK, JAK1(JH1domain-catalytic), JAK1(JH2domain-pseudokinase), JAK2(JH1domain-catalytic), JAK3(JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), KIT-autoinhibited, LATS1, LATS2, LCK, LIMK1, LIMK2, LKB1, LOK, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LYN, LZK, MAK, MAP3K1, MAP3K15, MAP3K2, MAP3K3, MAP3K4, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MAPKAPK2, MAPKAPK5, MARK1, MARK2, MARK3, MARK4, MAST1, MEK1, MEK2, MEK3, MEK4, MEK5, MEK6, MELK, MERTK, MET, MET(M1250T), MET(Y1235D), MINK, MKK7, MKNK1, MKNK2, MLCK, MLK1, MLK2, MLK3, MRCKA, MRCKB, MST1, MST1R, MST2, MST3, MST4, MTOR, MUSK, MYLK, MYLK2, MYLK4, MYO3A, MYO3B, NDR1, NDR2, NEK1, NEK10, NEK11, NEK2, NEK3, NEK4, NEK5, NEK6, NEK7, NEK9, NIK, NIM1, NLK, OSR1, p38-alpha, p38-beta, p38-delta, p38-gamma, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK6, PAK7, PCTK1, PCTK2, PCTK3, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, PFCDPK1(P.falciparum), PFPK5(P.falciparum), PFTAIRE2, PFTK1, PHKG1, PHKG2, PIK3C2B, PIK3C2G, PIK3CA, PIK3CA(C420R), PIK3CA(E542K), PIK3CA(E545A), PIK3CA(E545K), PIK3CA(H1047L), PIK3CA(H1047Y), PIK3CA(I800L), PIK3CA(M1043I), PIK3CA(Q546K), PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK4CB, PIKFYVE, PIM1, PIM2, PIM3, PIP5K1A, PIP5K1C, PIP5K2B, PIP5K2C, PKAC-alpha, PKAC-beta, PKMYT1, PKN1, PKN2, PKNB(M.tuberculosis), PLK1, PLK2, PLK3, PLK4, PRKCD, PRKCE, PRKCH, PRKCI, PRKCQ, PRKD1, PRKD2, PRKD3, PRKG1, PRKG2, PRKR, PRKX, PRP4, PYK2, QSK, RAF1, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIOK1, RIOK2, RIOK3, RIPK1, RIPK2, RIPK4, RIPK5, ROCK1, ROCK2, ROS1, RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal), RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal), RPS6KA5(Kin.Dom.1-N-terminal), RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK1(Kin.Dom.1, N-terminal), RSK1(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK2(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK3(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK4(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK4(Kin.Dom.2-C-terminal), S6K1, SBK1, SGK, SgK110, SGK2, SGK3, SIK, SIK2, SLK, SNARK, SNRK, SRC, SRMS, SRPK1, SRPK2, SRPK3, STK16, STK33, STK35, STK36, STK39, SYK, TAK1, TAOK1, TAOK2, TAOK3, TBK1, TEC, TESK1, TGFBR1, TGFBR2, TIE1, TIE2, TLK1, TLK2, TNIK, TNK1, TNK2, TNNI3K, TRKA, TRKB, TRKC, TRPM6, TSSK1B, TSSK3, TTK, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), TYK2(JH2domain-pseudokinase), TYRO3, ULK1, ULK2, ULK3, VEGFR2, VPS34, VRK2, WEE1, WEE2, WNK1, WNK2, WNK3, WNK4, YANK1, YANK2, YANK3, YES, YSK1, YSK4, ZAK 및 ZAP70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한, 상기 화합물은 ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, BLK, BTK, CSF1R-autoinhibited, CSNK2A1, CSNK2A2, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), ERBB2, ERBB4, GAK, ITK, JAK3(JH1domain-catalytic), KIT, KIT(L576P), KIT(V559D), KIT-autoinhibited, MRCKB, NLK, PKMYT1, RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal) 및 TXK로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 키나아제에 대한 억제활성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 EGFR(T790M/L858R)에 대하여 우수한 억제활성을 나타내고(실험예 1 참조), Ba/F3세포주에서 EGFR 야생형에서도 우수한 억제능을 나타낼 뿐만 아니라, EGFR 단일,이중 또는 삼중 돌연변이에 대하여도 높은 억제능을 나타내고 특히, EGFR L858, EGFR T790M/L858, EGFR Del19/T790M에 대하여 우수한 억제능을 나타내는 바(실험예 3 참조), 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 EGFR(epidermal growth factor receptor) 야생형 또는 돌연변이에 대하여 높은 억제능을 나타내므로, EGFR 야생형 뿐만 아니라, EGFR Del19, EGFR Del19/T790M, EGFR Del19/T790M/C797S, EGFR L858R, EGFR T790M/L858R 및 EGFR L858R/T790M/C797S 등의 EGFR 돌연변이, 특히, EGFR L858, EGFR T790M/L858, EGFR Del19/T790M가 발현된 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, BLK, BTK, CSF1R-autoinhibited, CSNK2A1, CSNK2A2, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), ERBB2, ERBB4, GAK, ITK, JAK3(JH1domain-catalytic), KIT, KIT(L576P), KIT(V559D), KIT-autoinhibited, MRCKB, NLK, PKMYT1, RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal), 및 TXK로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 키나아제에 대한 억제활성을 나타내는(실험예 2 참조) 바, 상기 키나아제 활성과 관련된 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있고, 상기 암은 EGFR에 대하여 돌연변이가 발현된 것일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은, EGFR 돌연변이에 대하여 높은 억제능을 나타냄으로써, 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 식품, 음료 등의 건강기능보조 식품에 첨가할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 암의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품의 용도를 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<분석 및 정제 조건>
1. HPLC 분석 조건 (A)
기기명: Shimadzu
컬럼: YMC-pack pro C18, 150x4.6mm I.D., 5 νm, 40℃
이동상: 5% ->100% 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA,
분석시간 : 9분, 유속 : 1ml/min
UV detector: 254nm
2. HPLC 분석 조건 (B)
기기명: Thermo Scientific Ultimate 3000RSLC
컬럼: Kinetex® 2.6 νM Biphenyl 100ÅA, 100x2.1mm
이동상: 5% ->100% 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA,
분석시간 : 4.5분, 유속 : 1.2ml/min
UV detector: 254nm
3. LC-MS 분석 조건
기기명: Shimadzu LCMS-2020
컬럼: ACE Excel2 C18, 75x2.1 mm
이동상: 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA
유속 : 1mL/min
UV detector: 254nm
4. MPLC 정제 조건
기기명: CombiFlash®Rf+
UV detector: 254nm
5. Prep-HPLC 정제 조건
기기명: Gilson GX-281, 321 pump, UV/VIS-155
컬럼: Luna® 10 νM C18 (2) 100 ÅA, 250x21.2 mm
이동상: 아세토니트릴/ 0.1% TFA H2O
유속 : 15mL/min
UV detector: 254nm
6. 1H NMR
기기명: Brucker Avance (400 MHz)
본 발명의 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 반응식 a 또는 반응식 b에 따른 제조방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 a]
Figure 112018096348519-pat00031
[반응식 b]
Figure 112018096348519-pat00032
<제조예 1> tert-부틸(3-(6-시아노-2-(메틸설피닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)카바메이트의 제조
Figure 112018096348519-pat00033
단계 1: 에틸 4-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
에틸 4-클로로-2-메틸티오-5-피리미딘카르복실레이트 (5.0 g, 21.5 mmol)를 디메틸 포름 아미드 (30 mL)에 녹인 후, tert-부틸(3-아미노페닐)카바메이트 (4.92 g, 23.6 mmol)와 포타슘 카보나이트 (5.94, 43.0 mmol)을 상온에서 첨가한 후 80 °C에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합액을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 용액을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 소금물로 씻어주고 황산나트륨으로 건조한 다음 감압 하에서 농축하고, 정제단계 없이 노란색 고체의 목적화합물 (7.8 g, quant)을 수득하였다.
MS m/z : 405 [M+H]
단계 2: tert-부틸(3-((5-(하이드록시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카바메이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (7.4 g, 18.3 mmol) 을 테트라하이드로퓨란 (50 mL)에 녹인 후, 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드(36.6 ml, 36.6 mmol)을 0 oC하에서 첨가한 후 상온으로 옮겨 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 용액을 0 oC하에서 첨가한 후, 에틸아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 용액을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 소금물로 씻어주고 황산나트륨으로 건조한 다음 감압 하에서 농축하고, 정제단계 없이 노란색 고체의 목적화합물 (6.0 g, quant)을 수득하였다.
MS m/z : 363 [M+H]
단계 3: tert-부틸(3-((5-포밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)페닐)카바메이트의 제조
상기 단계 2에서 제조한 화합물 (4.4 g, 18.3 mmol) 을 클로로포름 (50 mL)에 녹인 후, 망가니즈(IV) 옥사이드 을 첨가한 후 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합액을 셀라이트를 통해 여과한 후, 분리한 여과액을 감압하에 농축하여 정제단계 없이 노란색 고체의 목적화합물 (3.7 g, quant)을 수득하였다.
MS m/z : 361 [M+H]
단계 4: tert-부틸(3-(6-시아노-2-(메틸티오)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)카바메이트의 제조
질소 하의 100 mL 투넥 플라스크에 1M 리튬 비스(트리메틸실리)아마이드(8.32 mL, 8.32 mmol) 와 테트라하이드로퓨란 (15 mL) 를 -78 oC 하에서 교반한 후, 에틸 시아노아세테이트(0.650 mL, 6.10 mmol) 를 25분간 천천히 첨가하였다. 단계 3에서 제조한 화합물 (1.0 g, 2.77 mmol) 을 -78 oC 하에서 한 번에 부어준 후, 상온으로 옮겨24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 용액을 부어 반응을 종결시킨 후, 에틸아세테이트 및 소금물로 추출하여 유기층을 합하였다. 합하여진 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에 농축하고, MPLC로 정제하여 노란색 고체의 목적화합물 (450 mg, 40%)을 수득하였다.
MS m/z : 410 [M+H]
단계 5: tert-부틸(3-(6-시아노-2-(메틸설피닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)카바메이트의 제조
상기 단계 4에서 제조한 화합물 (370 mg, 0.904 mmol) 을 클로로포름 (7 mL)에 녹인 후, 3-클로로퍼벤조익엑시드 (234 mg, 1.36 mmol)을 첨가한 후 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합액을 셀라이트를 통해 여과한 후, 분리한 여과액을 감압하에 농축하여 정제단계 없이 노란색 고체의 목적화합물 (370 mg, quant)을 수득하였다.
MS m/z : 426 [M+H]
<실시예 1> N-(5-((6-시아노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드록시피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure 112018096348519-pat00034
단계 1: 2-((4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐)아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드록시피리도[2,3-d]피리미딘-6-카보나이트릴의 제조
8-메틸-2-(메틸설피닐)-7-옥소-7,8-디하이드록시피리도[2,3-d]피리미딘-6-카보나이트릴 (0.119 g, 0.479 mmol) 를 톨루엔 (2 mL)에 녹인 후, 4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린 (0.107 g, 0.575 mmol) 을 상온에서 첨가한 후, 100 °C에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 정제단계 없이 노란색 고체의 목적화합물 (0.170 g, quant)을 수득하였다.
MS m/z : 371[M+H]
단계 2: 2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-나이트로페닐)아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드록시피리도[2,3-d]피리미딘-6-카보나이트릴의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (0.170 g, 0.459 mmol) 을 1,4-다이옥센 (3 mL)에 녹인 후, N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (0.469 g, 4.590 mmol)을 첨가한 후, 100 °C에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 정제단계 없이 다홍색 액체의 목적화합물 (0.210 g, quant)을 수득하였다.
MS m/z : 453[M+H]
단계 3: 2-((5-아미노-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드록시피리도[2,3-d]피리미딘-6-카보나이트릴의 제조
상기 단계 2에서 제조한 화합물 (0.074 g, 0.163 mmol) 을 에틸아세테이트(1.5 mL)에 녹인 후, 틴 (II) 클로라이드, 디하이드레이트 (0.368 g, 1.629 mmol) 첨가한 후, 60 °C에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 암모니아수를 넣어 PH5를 만들고, 탄산나트륨을 넣어 PH7을 만든 후, 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 다홍색 액체의 목적화합물 (0.069 g, quant)을 수득하였다.
MS m/z : 423[M+H]
단계 4: N-(5-((6-시아노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드록시피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드의 제조
상기 단계 3에서 제조한 화합물 (0.063 g, 0.151 mmol) 을 테트라하이드로퓨란 (3 mL), 포화 탄산수소나트륨(3 mL)에 녹인 후, 0 °C 에서 아크릴로일클로라이드(0.018 mL, 0.226 mmol)를 첨가한 후, 0 °C에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 소금물로 추출하여 유기층을 합하였다. 합하여진 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하고, prep으로 정제하여 주황색 고체의 목적화합물 (0.028 g, 39%)을 수득하였다.
MS(m/z) : 477 [m+1].
상기 실시예 1과 유사한 방법을 수행하여 실시예 3-12의 화합물을 제조하였다.
<실시예 2> N-(3-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-시아노-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure 112018096348519-pat00035
단계 1: tert-부틸(3-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-시아노-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)카바메이트의 제조
상기 실시예 1 단계 1과 유사한 방법을 수행하여 목적화합물을 제조하였다.
MS m/z : 611[M+H]
단계 2: 2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-8-(3-아미노페닐)-7-옥소-7,8-디하이드록시피리도[2,3-d]피리미딘-6-카보나이트릴의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (0.059 g, 0.097 mmol) 을 디클로로메탄 (2 mL)에 녹인 후, 트리플루오로아세트산 (1 mL , 12.98 mmol) 을 첨가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 정제단계 없이 다홍색 액체의 목적화합물 (0.050 g, quant)을 수득하였다.
MS m/z : 511[M+H]
단계 3: N-(3-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-시아노-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
상기 실시예 1 단계 4와 유사한 방법을 수행하여 목적화합물을 제조하였다.
MS(m/z) : 565 [m+1].
상기 실시예 2과 유사한 방법을 수행하여 실시예 13-21의 화합물을 제조하였다.
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 실시예 3-12의 화합물을 제조하였으며, 상기 실시예 2와 유사한 방법으로 실시예 13-21의 화합물을 제조하였으며, 실시예 1 내지 21의 화학구조를 하기 표 1에, 화합물명과 1H NMR, mass, 수율 및 HPLC 분석 결과를 하기 표 2에 정리하여 나타내었다.
실시예 화학구조 실시예 화학구조
1
Figure 112018096348519-pat00036
 2
Figure 112018096348519-pat00037
3
Figure 112018096348519-pat00038
 4
Figure 112018096348519-pat00039
5
Figure 112018096348519-pat00040
 6
Figure 112018096348519-pat00041
7
Figure 112018096348519-pat00042
 8
Figure 112018096348519-pat00043
9
Figure 112018096348519-pat00044
 10
Figure 112018096348519-pat00045
11
Figure 112018096348519-pat00046
 12
Figure 112018096348519-pat00047
13
Figure 112018096348519-pat00048
 14
Figure 112018096348519-pat00049
15
Figure 112018096348519-pat00050
 16
Figure 112018096348519-pat00051
17
Figure 112018096348519-pat00052
 18
Figure 112018096348519-pat00053
19
Figure 112018096348519-pat00054
 20
Figure 112018096348519-pat00055
21
Figure 112018096348519-pat00056
 - -
실시예 화합물명 1H NMR or Mass 수율
(%)		 분석
조건,
HPLC
r.t.(min),
Purity
1 N-(5-((6-시아노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드 TFA salt; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ9.39 (br s, 2H), 9.30 (br s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.67-6.26 (m, 1H), 6.31-6.26 (m, 1H), 5.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
MS(m/z) : 477 [m+1]		 39 (B), 1.895, 99%
2 N-(3-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-시아노-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드 TFA salt; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ10.35 (s, 1H), 8.82 (br s, 2H), 8.68 (br s, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (br s, 1H), 6.44 (dd, J = 10.8, 16.9 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 1.8, 16.9 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 1H), 5.76 (dd, J = 1.8, 10.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.56-3.55 (m, 4H), 3.05-2.99 (m, 4H), 2.04 (s, 3H)
MS(m/z) : 565 [m+1]		 18 (A), 5.574, 100%
3 N-(5-((6-시아노-8-(2-메톡시에틸)-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드 TFA salt; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ9.51 (br s, 2H), 9.20 (br s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.35 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.26 (br s, 5H), 3.05 (br s, 4H), 2.77 (br s, 6H), 2.60 (s, 3H)
MS(m/z) : 521 [m+1]		 20 (B), 1.882, 99%
4 N-(5-((6-시아노-8-에틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드 TFA salt; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ9.46 (s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.64-6.57 (m, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 4.23-4.21 (m, 2H), 3.84 (br s, 3H), 3.28-3.27 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.11 (br s, 3H)
MS(m/z) : 491 [m+1]		 51 (B), 1.929, 100%
5 N-(5-((8-벤질-6-시아노-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드 TFA salt; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ9.64 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.13 (br s, 3H), 7.01 (br s, 2H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.31-6.26 (m, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 5.29 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.28-3.25 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)
MS(m/z) : 553 [m+1]		 45 (B), 2.115, 98%
6 N-(5-((6-시아노-8-아이소프로필-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드 TFA salt; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ9.44 (br s, 2H), 9.27 (br s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.31-6.27 (m, 1H), 5.81-5.78 (m, 1H), 5.65 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.29-3.26 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.37 (br s, 6H)
MS(m/z) : 505 [m+1]		 39 (A), 1.992, 99%
7 N-(5-((6-시아노-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드 1H NMR (400MHz, MeOD) δ8.78 (s, H), 8.40 (s, H), 8.19 (s, H), 7.01 (s, H), 6.54-6.50 (m, 1H), 5.91-5.88 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.53-3.51 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 2.24-2.20 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 4H), 1.65-1.60 (m, 3H), 1.35-1.31 (m, 2H) MS(m/z) : 531 [m+1] 31 (A), 4.785, 94%
8 N-(5-((6-시아노-7-옥소-8-페닐-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드 1H NMR (400MHz, DMSO) δ9.65 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.21 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.15 (br s, 3H), 7.12 (br s, 2H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.45-6.39 (m, 1H), 5.82-5.78 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.26-3.23 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)MS(m/z) : 539 [m+1] 28 (A), 4.897, 95%
9 N-(5-((6-시아노-8-(4-메톡시페닐)-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드 1H NMR (400MHz, DMSO) δ9.72 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 8.97 (br s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.33 (br s, 3H), 7.11 (br s, 2H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.43-6.39 (m, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.34-3.30 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)MS(m/z) : 569 [m+1] 26 (A), 4.946, 94%
10 N-(5-((6-시아노-8-사이클로헥실-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드 1H NMR (400MHz, DMSO) δ9.41 (br s, 2H), 9.34 (br s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.53-6.49 (m, 1H), 6.31-6.25 (m, 1H), 5.81-5.78 (m, 1H), 5.60 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.43-3.26 (m, 4H), 3.33-3.26 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), MS(m/z) : 545 [m+1] 25 (A), 5.257, 93%
11 N-(5-((6-시아노-8-(6-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드 1H NMR (400MHz, DMSO) δ9.89 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.11 (br s, 2H), 6.32-6.35 (m, 1H), 5.81-5.77 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)MS(m/z) : 554 [m+1] 31 (A), 4.925, 94%
12 N-(3-((6-시아노-8-사이클로펜틸-7-옥쏘-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드 TFA salt; 1H NMR (400MHz, MeOD) δ8.81 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.06-5.99 (m, 3H), 5.84-5.81 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 4H), 2.78-2.74 (m, 4H), 2.31-2.24 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.05-1.94 (m, 3H), ), 1.68-1.62 (m, 3H)
MS(m/z) : 499 [m+1]		 22 (A), 4.675, 92%
13 N-(3-(6-시아노-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드 TFA salt; 1H NMR (400MHz, MeOD) δ8.80 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz 1H), 7.42 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.45-6.41 (m, 2H), 5.82 (dd, J = 2.6, 9.1 Hz, 1H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 5H)
MS(m/z) : 507 [m+1]		 13 (A), 4.618, 95%
14 N-(3-(6-시아노-2-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드 TFA salt; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ10.62 (br s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.64 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz 1H), 7.19 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.79 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 10.0, 16.9 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 1.9, 16.9 Hz, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 3.51-3.49 (m, 4H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 5H)
MS(m/z) : 525 [m+1]		 87 (A), 4.674, 92%
15 N-(3-(6-시아노-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드 TFA salt; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ10.37 (s, 1H), 9.54 (br s, 1H), 8.83 (br s, 2H), 8.68 (br s, 1H), 7.95-7.94 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.52 (br s, 1H), 6.45 (dd, J = 10.0, 16.9 Hz, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 6.00-5.99 (m, 1H), 5.77 (dd, J = 1.8, 10.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.29 (br s, 1H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 2.67-2.58 (m, 4H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.66-1.64 (m, 2H)
MS(m/z) : 565 [m+1]		 21 (A), 4.650, 100%
16 N-(3-(6-시아노-2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드 TFA salt; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ10.37 (s, 1H), 9.43 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58 (br s, 1H), 6.44 (dd, J = 10.0, 16.9 Hz, 1H), 6.30-6.25 (m, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (d, J = 11.3 Hz, 4H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.90-2.86 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
MS(m/z) : 551 [m+1]		 19 (A), 4.850, 98%
17 N-(3-(6-시아노-2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드 1H NMR (400MHz, DMSO) δ10.38 (br s, 1H), 8.83-8.78 (m, 2H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.50-6.46 (m, 1H), 6.44-6.42 (m, 1H), 6.28-6.23 (m, 1H), 5.98-5.96 (m, 1H), 5.77 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.76 (br s, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.99 (br s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.48-1.43 (m, 1H)MS(m/z) : 537 [m+1] 34 (A), 4.831, 99%
18 N-(3-(6-시아노-2-((2-메톡시-4-모르폴리노페닐)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드 1H NMR (400MHz, DMSO) δ10.37 (s, 1H), 8.83-8.80 (m, 2H), 8.68 (br s, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.51 (br s, 1H), 6.48-6.41 (m, 1H), 6.28-6.23 (m, 1H), 5.98-5.96 (m, 1H), 5.77 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.77-3.71 (m, 6H), 3.21-3.02 (m, 1H), 3.01 (br s, 3H), 2.03-1.91 (m, 1H)MS(m/z) :524[m+1] 36 (A), 5.442, 98%
19 N-(3-(6-시아노-2-((2-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드 TFA salt; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ10.34 (br s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 1H), 6.48-6.41 (m, 2H), 6.30-6.26 (m, 1H), 5.95-5.93 (m, 1H), 5.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.11-2.85 (m, 6H), 2.34 (s, 3H)
MS(m/z) : 538 [m+1]		 35 (A), 4.725, 98%
20 N-(3-(6-시아노-2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드 1H NMR (400MHz, DMSO) δ10.58 (br s, 2H), 10.37 (br s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.41-6.35 (m, 1H), 6.21-6.17 (m, 1H), 5.72-5.69 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.06 (s, 3H)MS(m/z) : 457 [m+1] 25 (A), 6.459, 95%
21 N-(3-(6-시아노-2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드 1H NMR (400MHz, DMSO) δ10.36 (br s, 1H), 8.83-8.78 (m, 2H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.60-6.53 (m, 1H), 6.44-6.42 (m, 1H), 6.28-6.23 (m, 1H), 5.98-5.96 (m, 1H), 5.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.62 (br s, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 3.01 (br s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.51-1.48 (m, 1H)MS(m/z) : 565 [m+1] 21 (A), 4.712, 96%
<실험예 1> 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 EGFR 돌연변이 억제 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 EGFR 돌연변이 억제 활성을 평가하기 위하여, EGFR T790M/L858R 키나아제에 대한 억제활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, Substrate를 염기성 반응 완충용액 (20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO)에 첨가한 다음 반응에 필요한 cofactor를 넣어주었다. 다음으로, EGFR(T790M/L858R) 키나아제를 첨가하여 혼합해준 후, 실시예 화합물 각각을 Acoustic technology (Echo550; nanoliter range)를 이용하여 첨가하였다. 상온에 20분 동안 방치한 다음 33P-ATP (specific activity 10 mCi/ml)를 넣어 반응을 시작하였다. 상온에서 2시간 동안 반응시킨 뒤 P81 exchange paper에 spotting이 되도록 하였다. 반응이 끝난 후, 키나아제 활성도는 filter-binding method를 사용하여 검출하였다.
측정된 키나아제의 IC50값을 10nM 미만인 경우 A등급, 10 ~ 100nM인 경우 B등급 100nM 초과인 경우 C등급으로 분류하여 하기 표 3에 정리하여 나타내었다.
실시예 EGFR(T790M/L858R)
IC50 (uM)		 실시예 EGFR(T790M/L858R)
IC50 (uM)
1 A 11 A
2 B 12 A
3 A 13 A
4 B 14 A
5 B 15 A
6 B 16 A
7 B 17 A
8 B 18 B
9 B 19 B
10 - 20 B
상기 표 3에 나타난 바와 같이,
본 발명에 따른 실시예 화합물들은 EGFR(T790M/L858R)에 대하여 우수한 억제활성을 나타냄을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 EGFR 돌연변이, 특히, EGFR(T790M/L858R) 활성과 관련된 질환의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
<실험예 2> 키나아제 저해활성 평가 실험
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 보다 많은 효소에 대한 저해활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 본 별명의 실시예 화합물 중, 선별된 실시예 1에 대하여, DiscoverX 사에 의뢰하여 효소(kinase) 선택성을 측정하기로 하고, scanMAXTM Kinase 분석용 패널을 사용하여 실험을 진행하였다.
이때, 효소에 처리되는 약물의 농도는 DMSO에 1 uM로 하였고, 다음 식 1과 같은 방법으로 조절 백분율(% control)을 정하였고, 그 결과를 하기 표 4-7에 나타내었다.
[식 1]
(실시예 화합물 - 양성 대조군)/(음성 대조군 - 양성대조군) × 100
여기서, 상기 양성 대조군은 0%의 조절 백분율을 나타내는 화합물을 말하며, 음성 대조군은 DMSO로 100%의 조절 백분율을 나타낸다. 또한, 본 발명의 효소 선택성은 각각의 효소에 대하여 조절 백분율이 < 35%(즉, 35% 미만)이면 해당 효소에 대하여 활성을 갖는 것으로 판단하였다.
키나아제 실시예 1 키나아제 실시예 1
AAK1 90 CAMK2D 79
ABL1(E255K)-phosphorylated 44 CAMK2G 100
ABL1(F317I)-nonphosphorylated 55 CAMK4 92
ABL1(F317I)-phosphorylated 48 CAMKK1 89
ABL1(F317L)-nonphosphorylated 55 CAMKK2 97
ABL1(F317L)-phosphorylated 32 CASK 91
ABL1(H396P)-nonphosphorylated 29 CDC2L1 92
ABL1(H396P)-phosphorylated 74 CDC2L2 94
ABL1(M351T)-phosphorylated 76 CDC2L5 97
ABL1(Q252H)-nonphosphorylated 26 CDK11 100
ABL1(Q252H)-phosphorylated 43 CDK2 100
ABL1(T315I)-nonphosphorylated 74 CDK3 100
ABL1(T315I)-phosphorylated 89 CDK4 76
ABL1(Y253F)-phosphorylated 100 CDK4-cyclinD1 81
ABL1-nonphosphorylated 53 CDK4-cyclinD3 93
ABL1-phosphorylated 72 CDK5 100
ABL2 48 CDK7 90
ACVR1 100 CDK8 98
ACVR1B 82 CDK9 80
ACVR2A 97 CDKL1 91
ACVR2B 100 CDKL2 99
ACVRL1 100 CDKL3 87
ADCK3 98 CDKL5 85
ADCK4 100 CHEK1 99
AKT1 92 CHEK2 95
AKT2 93 CIT 98
AKT3 78 CLK1 78
ALK 80 CLK2 80
ALK(C1156Y) 92 CLK3 97
ALK(L1196M) 85 CLK4 100
AMPK-alpha1 96 CSF1R 71
AMPK-alpha2 100 CSF1R-autoinhibited 6.5
ANKK1 80 CSK 76
ARK5 93 CSNK1A1 93
ASK1 100 CSNK1A1L 95
ASK2 88 CSNK1D 100
AURKA 89 CSNK1E 97
AURKB 84 CSNK1G1 99
AURKC 100 CSNK1G2 100
AXL 96 CSNK1G3 92
BIKE 92 CSNK2A1 18
BLK 13 CSNK2A2 24
BMPR1A 84 CTK 88
BMPR1B 59 DAPK1 75
BMPR2 94 DAPK2 80
BMX 86 DAPK3 60
BRAF 74 DCAMKL1 74
BRAF(V600E) 76 DCAMKL2 96
BRK 79 DCAMKL3 100
BRSK1 87 DDR1 94
BRSK2 94 DDR2 97
BTK 16 DLK 84
BUB1 86 DMPK 81
CAMK1 82 DMPK2 89
CAMK1B 72 DRAK1 86
CAMK1D 86 DRAK2 100
CAMK1G 82 DYRK1A 67
CAMK2A 94 DYRK1B 83
CAMK2B 78 DYRK2 88
키나아제 실시예 1 키나아제 실시예 1
EGFR 1.3 FYN 96
EGFR(E746-A750del) 3.7 GAK 15
EGFR(G719C) 0.6 GCN2(Kin.Dom.2,S808G) 86
EGFR(G719S) 26 GRK1 76
EGFR(L747-E749del, A750P) 0.65 GRK2 99
EGFR(L747-S752del, P753S) 4.2 GRK3 79
EGFR(L747-T751del,Sins) 2.3 GRK4 82
EGFR(L858R) 0 GRK7 87
EGFR(L858R,T790M) 5.3 GSK3A 92
EGFR(L861Q) 2.3 GSK3B 81
EGFR(S752-I759del) 0 HASPIN 100
EGFR(T790M) 3.1 HCK 100
EIF2AK1 84 HIPK1 35
EPHA1 80 HIPK2 40
EPHA2 97 HIPK3 59
EPHA3 100 HIPK4 91
EPHA4 100 HPK1 91
EPHA5 100 HUNK 91
EPHA6 100 ICK 88
EPHA7 93 IGF1R 100
EPHA8 97 IKK-alpha 75
EPHB1 49 IKK-beta 82
EPHB2 93 IKK-epsilon 62
EPHB3 100 INSR 81
EPHB4 100 INSRR 92
EPHB6 95 IRAK1 78
ERBB2 12 IRAK3 100
ERBB3 94 IRAK4 76
ERBB4 1.9 ITK 33
ERK1 100 JAK1(JH1domain-catalytic) 90
ERK2 93 JAK1(JH2domain-pseudokinase) 99
ERK3 91 JAK2(JH1domain-catalytic) 81
ERK4 80 JAK3(JH1domain-catalytic) 3.1
ERK5 89 JNK1 67
ERK8 100 JNK2 100
ERN1 84 JNK3 94
FAK 100 KIT 20
FER 85 KIT(A829P) 54
FES 98 KIT(D816H) 53
FGFR1 93 KIT(D816V) 49
FGFR2 76 KIT(L576P) 4.1
FGFR3 100 KIT(V559D) 5.3
FGFR3(G697C) 76 KIT(V559D,T670I) 81
FGFR4 100 KIT(V559D,V654A) 96
FGR 100 KIT-autoinhibited 5.8
FLT1 79 LATS1 100
FLT3 85 LATS2 81
FLT3(D835H) 76 LCK 86
FLT3(D835V) 44 LIMK1 100
FLT3(D835Y) 91 LIMK2 83
FLT3(ITD) 80 LKB1 94
FLT3(ITD,D835V) 84 LOK 98
FLT3(ITD,F691L) 84 LRRK2 100
FLT3(K663Q) 96 LRRK2(G2019S) 88
FLT3(N841I) 86 LTK 100
FLT3(R834Q) 91 LYN 96
FLT3-autoinhibited 68 LZK 74
FLT4 89 MAK 97
FRK 59 MAP3K1 89
키나아제 실시예 1 키나아제 실시예 1
MAP3K15 100 NEK9 85
MAP3K2 75 NIK 97
MAP3K3 87 NIM1 69
MAP3K4 100 NLK 13
MAP4K2 89 OSR1 84
MAP4K3 74 p38-alpha 92
MAP4K4 100 p38-beta 81
MAP4K5 100 p38-delta 77
MAPKAPK2 87 p38-gamma 79
MAPKAPK5 87 PAK1 97
MARK1 96 PAK2 70
MARK2 99 PAK3 100
MARK3 100 PAK4 97
MARK4 94 PAK6 87
MAST1 100 PAK7 100
MEK1 80 PCTK1 91
MEK2 87 PCTK2 89
MEK3 95 PCTK3 82
MEK4 93 PDGFRA 64
MEK5 47 PDGFRB 42
MEK6 100 PDPK1 89
MELK 94 PFCDPK1(P.falciparum) 100
MERTK 98 PFPK5(P.falciparum) 83
MET 99 PFTAIRE2 76
MET(M1250T) 100 PFTK1 100
MET(Y1235D) 100 PHKG1 98
MINK 92 PHKG2 92
MKK7 85 PIK3C2B 95
MKNK1 87 PIK3C2G 73
MKNK2 76 PIK3CA 98
MLCK 97 PIK3CA(C420R) 83
MLK1 98 PIK3CA(E542K) 77
MLK2 85 PIK3CA(E545A) 92
MLK3 88 PIK3CA(E545K) 87
MRCKA 100 PIK3CA(H1047L) 89
MRCKB 18 PIK3CA(H1047Y) 100
MST1 100 PIK3CA(I800L) 49
MST1R 95 PIK3CA(M1043I) 95
MST2 61 PIK3CA(Q546K) 83
MST3 90 PIK3CB 86
MST4 98 PIK3CD 54
MTOR 65 PIK3CG 100
MUSK 89 PIK4CB 36
MYLK 84 PIKFYVE 91
MYLK2 100 PIM1 88
MYLK4 99 PIM2 89
MYO3A 93 PIM3 98
MYO3B 96 PIP5K1A 70
NDR1 92 PIP5K1C 80
NDR2 89 PIP5K2B 100
NEK1 100 PIP5K2C 58
NEK10 72 PKAC-alpha 76
NEK11 83 PKAC-beta 73
NEK2 91 PKMYT1 11
NEK3 68 PKN1 100
NEK4 92 PKN2 73
NEK5 93 PKNB(M.tuberculosis) 82
NEK6 100 PLK1 72
NEK7 91 PLK2 64
키나아제 실시예 1 키나아제 실시예 1
PLK3 81 SRPK1 93
PLK4 93 SRPK2 97
PRKCD 82 SRPK3 80
PRKCE 97 STK16 82
PRKCH 100 STK33 97
PRKCI 89 STK35 85
PRKCQ 100 STK36 97
PRKD1 94 STK39 58
PRKD2 98 SYK 92
PRKD3 89 TAK1 88
PRKG1 79 TAOK1 86
PRKG2 99 TAOK2 87
PRKR 99 TAOK3 79
PRKX 98 TBK1 87
PRP4 100 TEC 51
PYK2 100 TESK1 87
QSK 80 TGFBR1 89
RAF1 100 TGFBR2 88
RET 99 TIE1 97
RET(M918T) 87 TIE2 86
RET(V804L) 97 TLK1 73
RET(V804M) 91 TLK2 100
RIOK1 100 TNIK 87
RIOK2 85 TNK1 71
RIOK3 100 TNK2 97
RIPK1 89 TNNI3K 100
RIPK2 81 TRKA 100
RIPK4 81 TRKB 99
RIPK5 77 TRKC 100
ROCK1 86 TRPM6 95
ROCK2 79 TSSK1B 91
ROS1 87 TSSK3 85
RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal) 81 TTK 80
RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal) 0.55 TXK 5.5
RPS6KA5(Kin.Dom.1-N-terminal) 100 TYK2(JH1domain-catalytic) 98
RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-terminal) 59 TYK2(JH2domain-pseudokinase) 95
RSK1(Kin.Dom.1-N-terminal) 87 TYRO3 100
RSK1(Kin.Dom.2-C-terminal) 61 ULK1 60
RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal) 76 ULK2 99
RSK2(Kin.Dom.2-C-terminal) 80 ULK3 100
RSK3(Kin.Dom.1-N-terminal) 92 VEGFR2 52
RSK3(Kin.Dom.2-C-terminal) 72 VPS34 98
RSK4(Kin.Dom.1-N-terminal) 80 VRK2 85
RSK4(Kin.Dom.2-C-terminal) 42 WEE1 100
S6K1 93 WEE2 100
SBK1 82 WNK1 87
SGK 79 WNK2 83
SgK110 100 WNK3 93
SGK2 89 WNK4 87
SGK3 100 YANK1 87
SIK 100 YANK2 100
SIK2 83 YANK3 96
SLK 83 YES 94
SNARK 94 YSK1 100
SNRK 87 YSK4 100
SRC 80 ZAK 86
SRMS 87 ZAP70 75
상기 표 4-7에 나타난 바와 같이,
본원 발명의 실시예 1 화합물은 ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, BLK, BTK, CSF1R-autoinhibited, CSNK2A1, CSNK2A2, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), ERBB2, ERBB4, GAK, ITK, JAK3(JH1domain-catalytic), KIT, KIT(L576P), KIT(V559D), KIT-autoinhibited, MRCKB, NLK, PKMYT1, RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal), 및 TXK 키나아제에 대하여 조절 백분율 35% 보다 작은 값을 가지는 것을 알 수 있다.
이는 본 발명의 실시예 화합물이 상기 나열된 효소에 대하여 억제 활성을 갖고 있음을 나타내는 것이며, 이로부터 상기 나열된 효소와 관련된 질환에 사용시 유용한 효과가 있음을 암시하는 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, BLK, BTK, CSF1R-autoinhibited, CSNK2A1, CSNK2A2, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), ERBB2, ERBB4, GAK, ITK, JAK3(JH1domain-catalytic), KIT, KIT(L576P), KIT(V559D), KIT-autoinhibited, MRCKB, NLK, PKMYT1, RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal), 및 TXK 키나아제 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 3> Ba/F3세포활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 EGFR 돌연변이를 발현하는 Ba/F3세포에 대한 활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
보다 상세하게, BaF3-parental, EGFR(WT, CrownBio C2009), EGFR(L858R), EGFR(T790M/L858R, CrownBio C2055), EGFR(Del19/T790M), EGFR(Del19/T790M/C797S), 및 EGFR(L858R/T790M/C797S)는 clear bottom white 96- 웰 플레이트에 2 Х 103/100 μl/웰이 되도록 심은 뒤, 3배수로 연속 희석된 12가지 농도(0.00005 - 10 mM)의 화합물 및 DMSO 대조군이 포함된 배양액을 0.5 μl/웰씩 첨가하여 최종농도가 0.0003 - 50 μM이 되도록 한 뒤 37℃ CO2 배양기에서 72시간 동안 배양하였다. 72시간 후, 화합물을 처리한 플레이트를 꺼내어, CellTiter-Glo® 2.0 Assay (Promega) 용액을 100μl/웰 처리 후, 잘 섞어 준다. 상온에서 10분정도 잘 섞어주고 , 마이크로플레이트 판독기로 형광도를 측정한다. 데이터는 비히클 기준 처리된 세포에 비례하여 백분율로 나타내었고 GraphPad Prism 7.0(GraphPad software Inc., San Diego)을 이용하여 GI50 값을 산출하였다.그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
표 8에 있어서, A 는 GI50이 0.1μM 이하이고, B 는 0.1 μM 초과 내지 1 μM 이하이고, 및 C 는 1 μM 초과 내지 100μM 이하이다.
실시예 Ba/F3 GI50
parental EGFR
WT		 EGFR
L858R		 EGFR
T790M
/L858R		 EGFR
Del19
/T790M		 EGFR
Del19
/T790M
/C797S		 EGFR
L858R
/T790M
/C797S		 NPH
Ins		 SVD
Ins
1 C - A B A C C - -
2 C A A B C - - C C
3 C - A A B C C - -
4 C - A A A C C - -
5 C A A A A C C A B
6 C A A A A C C B B
7 C A A A B C C B B
8 C A A A A C C A B
9 C A A B B C C B B
10 C A A B B C C B C
11 C C C C C C C C C
12 C C C C C C C C C
13 C - A B B C C - -
14 C A A A B C C B B
15 C A A A B C C B B
16 C A A A A C C B A
17 C A A A A C C B A
18 C A A A A C C B B
19 C A B B C - - C C
20 C B B C C - - C C
21 C C C C C - - C C
상기 표 8에 나타난 바와 같이, Ba/F3세포주에서 본 발명의 실시예 화합물이 EGFR 야생형에서도 우수한 억제능을 나타낼 뿐만 아니라, EGFR 단일, 이중 또는 삼중 돌연변이에 대하여도 높은 억제능을 나타냄을 알 수 있다. 특히, EGFR L858, EGFR T790M/L858, EGFR Del19/T790M에 대하여 우수한 억제능을 나타내는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 EGFR(epidermal growth factor receptor) 야생형 또는 돌연변이에 대하여 높은 억제능을 나타내므로, EGFR 야생형 뿐만 아니라, EGFR Del19, EGFR Del19/T790M, EGFR Del19/T790M/C797S, EGFR L858R, EGFR T790M/L858R 및 EGFR L858R/T790M/C797S 등의 EGFR 돌연변이, 특히, EGFR L858, EGFR T790M/L858, EGFR Del19/T790M가 발현된 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112021033083903-pat00057

    (상기 화학식 1에서,
    Figure 112021033083903-pat00058
    은 단일결합 또는 이중결합이고;

    R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알콕시, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알콕시C1-2알킬, C3-7사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 벤질, 또는 치환 또는 비치환된 피리디닐이고,
    이때, 상기 치환된 벤질 또는 치환된 피리디닐은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환되고,
    상기 치환된 페닐은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시 및
    Figure 112021033083903-pat00059
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고;
    R2는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알콕시이고;
    R3은 수소 또는
    Figure 112021033083903-pat00060
    이고;

    n은 0 또는 1이고;

    A1은 -C(R4)=, -N= 또는 -N(R5)-이고, 이때, R4는 수소, 할로겐 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-7원자의 헤테로사이클로알킬이고, 이때, 상기 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬로 하나 이상 치환될 수 있고, R5는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알콕시C1-2알킬이고;
    A2는 =C(R6)- 또는 -N=이고, 이때, R6은 -NRaRb 또는 -(C=O)NRcRd이고, 이때, 상기 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이고, 여기서 상기 알킬은 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬으로 하나 이상 치환된 아민으로 하나이상 치환될 수 있거나, Ra 및 Rb 또는 Rc 및 Rd은 각각 이들이 결합된 N 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 3-7원자의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬, 디(직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬)아미노 및 아세틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고;

    n이 0 일 때, A1 및 A2의 결합구조는
    Figure 112021033083903-pat00061
    를 형성할 수 있고,
    n이 1 일 때, A1 및 A2의 결합구조는
    Figure 112021033083903-pat00062
    ,
    Figure 112021033083903-pat00063
    또는
    Figure 112021033083903-pat00064
    를 형성할 수 있고,
    상기 n이 0인 경우 및 n이 1이고 R3가 수소인 경우, R1은
    Figure 112021033083903-pat00099
    로 치환된 페닐이다).
  2. 제1항에 있어서,
    R2는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시이고;
    R3은 수소 또는
    Figure 112021033083903-pat00066
    이고;

    n은 0 또는 1이고;

    A1은 -C(R4)=, -N= 또는 -N(R5)-이고, 이때, R4는 수소, 할로겐 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원자의 헤테로사이클로알킬이고, 이때, 상기 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나 이상 치환될 수 있고, R5는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시C1-2알킬이고;
    A2는 =C(R6)- 또는 -N=이고, 이때, R6은 -NRaRb 또는 -(C=O)NRcRd이고, 이때, 상기 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬이고, 여기서 상기 알킬은 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬으로 하나 이상 치환된 아민으로 하나이상 치환될 수 있거나, Ra 및 Rb 또는 Rc 및 Rd은 각각 이들이 결합된 N 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 3-6원자의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 디(직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬)아미노 및 아세틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고;

    n이 0 일 때, A1 및 A2의 결합구조는
    Figure 112021033083903-pat00067
    를 형성할 수 있고,
    n이 1 일 때, A1 및 A2의 결합구조는
    Figure 112021033083903-pat00068
    ,
    Figure 112021033083903-pat00069
    또는
    Figure 112021033083903-pat00070
    를 형성할 수 있고,
    상기 n이 0인 경우 및 n이 1이고 R3가 수소인 경우, R1은
    Figure 112021033083903-pat00100
    로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R2는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시이고;
    R3은 수소 또는
    Figure 112021033083903-pat00072
    이고;

    n은 0 또는 1이고;

    A1은 -C(R4)=, -N= 또는 -N(R5)-이고, 이때, R4는 수소, 할로겐 또는 N 원자를 하나 이상 포함하는 5-6원자의 헤테로사이클로알킬이고, 이때, 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-2알킬로 하나 이상 치환될 수 있고, R5는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시C1-2알킬이고;
    A2는 =C(R6)- 또는 -N=이고, 이때, R6은 -NRaRb 또는 -(C=O)NRcRd이고,
    이때, 상기 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-2알킬이고, 여기서 상기 알킬은 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-2알킬으로 하나 이상 치환된 아민으로 하나이상 치환될 수 있거나, Ra 및 Rb는 이들이 결합된 N 원자와 함께 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-6원자의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-2알킬, 디메틸아미노 및 아세틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고,
    Rc 및 Rd는 이들이 결합된 N 원자와 함께 N 원자를 하나 이상 포함하는 5-6원자의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-2알킬로 하나 이상으로 치환될 수 있고;

    n이 0 일 때, A1 및 A2의 결합구조는
    Figure 112021033083903-pat00073
    를 형성할 수 있고,
    n이 1 일 때, A1 및 A2의 결합구조는
    Figure 112021033083903-pat00074
    또는
    Figure 112021033083903-pat00075
    를 형성할 수 있고,
    상기 n이 0인 경우 및 n이 1이고 R3가 수소인 경우, R1은
    Figure 112021033083903-pat00101
    로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R2는 수소 또는 메톡시이고;
    R3은 수소 또는
    Figure 112021033083903-pat00077
    이고;

    n은 0 또는 1이고;

    A1은 -C(R4)=, -N= 또는 -N(R5)-이고, 이때, R4는 수소, F 또는 메틸로 치환된 피페라지닐이고, R5는 수소 또는 메톡시에틸이고;
    A2는 =C(R6)- 또는 -N=이고, 이때, R6은 -NRaRb 또는 -(C=O)NRcRd이고,
    이때, 상기 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 메틸 또는 디메틸아미노로 치환된 에틸이거나, Ra 및 Rb는 이들이 결합된 N 원자와 함께 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모폴리닐을 형성할 수 있고, 여기서 상기 피페리디닐 또는 피페라지닐은 메틸, 에틸, 디메틸아미노 및 아세틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있고,
    Rc 및 Rd는 이들이 결합된 N 원자와 함께 메틸로 치환된 피페라지닐을 형성할 수 있고;

    n이 0 일 때, A1 및 A2의 결합구조는
    Figure 112021033083903-pat00078
    를 형성할 수 있고,
    n이 1 일 때, A1 및 A2의 결합구조는
    Figure 112021033083903-pat00079
    또는
    Figure 112021033083903-pat00080
    를 형성할 수 있고,
    상기 n이 0인 경우 및 n이 1이고 R3가 수소인 경우, R1은
    Figure 112021033083903-pat00102
    로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소, 메틸, 에틸, 메톡시에틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
    Figure 112021033083903-pat00081
    ,
    Figure 112021033083903-pat00082
    ,
    Figure 112021033083903-pat00083
    ,
    Figure 112021033083903-pat00084
    또는
    Figure 112021033083903-pat00085
    이고;

    R2는 수소 또는 메톡시이고;
    R3은 수소 또는
    Figure 112021033083903-pat00086
    이고;

    n은 0 또는 1이고;

    A1은 -C(R4)=, -N= 또는 -N(R5)-이고, 이때, R4는 수소, F 또는
    Figure 112021033083903-pat00087
    이고, R5는 수소 또는 메톡시에틸이고;
    A2는 =C(R6)- 또는 -N=이고, 이때, R6은
    Figure 112021033083903-pat00088
    ,
    Figure 112021033083903-pat00089
    ,
    Figure 112021033083903-pat00090
    ,
    Figure 112021033083903-pat00091
    ,
    Figure 112021033083903-pat00092
    ,
    Figure 112021033083903-pat00093
    또는
    Figure 112021033083903-pat00094
    이고,

    n이 0 일 때, A1 및 A2의 결합구조는
    Figure 112021033083903-pat00095
    를 형성할 수 있고,
    n이 1 일 때, A1 및 A2의 결합구조는
    Figure 112021033083903-pat00096
    또는
    Figure 112021033083903-pat00097
    를 형성할 수 있고,
    상기 n이 0인 경우 및 n이 1이고 R3가 수소인 경우, R1은
    Figure 112021033083903-pat00103
    인는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <1> N-(5-((6-시아노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
    <2> N-(3-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-시아노-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드;
    <3> N-(5-((6-시아노-8-(2-메톡시에틸)-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
    <4> N-(5-((6-시아노-8-에틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
    <5> N-(5-((8-벤질-6-시아노-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
    <6> N-(5-((6-시아노-8-아이소프로필-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
    <7> N-(5-((6-시아노-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
    <8> N-(5-((6-시아노-7-옥소-8-페닐-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
    <9> N-(5-((6-시아노-8-(4-메톡시페닐)-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
    <10> N-(5-((6-시아노-8-사이클로헥실-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
    <11> N-(5-((6-시아노-8-(6-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드;
    <12> N-(3-((6-시아노-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드;
    <13> N-(3-(6-시아노-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드;
    <14> N-(3-(6-시아노-2-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드;
    <15> N-(3-(6-시아노-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드;
    <16> N-(3-(6-시아노-2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드;
    <17> N-(3-(6-시아노-2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드;
    <18> N-(3-(6-시아노-2-((2-메톡시-4-모르폴리노페닐)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드;
    <19> N-(3-(6-시아노-2-((2-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드;
    <20> N-(3-(6-시아노-2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드; 및
    <21> N-(3-(6-시아노-2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)페닐)아크릴아마이드.
  7. 삭제
  8. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 화합물은 EGFR(epidermal growth factor receptor) 야생형 또는 돌연변이를 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 EGFR 돌연변이는 EGFR Del19, EGFR Del19/T790M, EGFR Del19/T790M/C797S, EGFR L858R, EGFR T790M/L858R 및 EGFR L858R/T790M/C797S으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 암은 단백질 키나아제 활성과 관련된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 단백질 키나아제는 AAK1, ABL1(E255K)-phosphorylated. ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, ACVR1, ACVR1B, ACVR2A, ACVR2B, ACVRL1, ADCK3, ADCK4, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK(C1156Y), ALK(L1196M), AMPK-alpha1, AMPK-alpha2, ANKK1, ARK5, ASK1, ASK2, AURKA, AURKB, AURKC, AXL, BIKE, BLK, BMPR1A, MPR1B, BMPR2, BMX, BRAF, BRAF(V600E), BRK, BRSK1, BRSK2, BTK, BUB1, CAMK1, CAMK1B, CAMK1D, CAMK1G, CAMK2A, CAMK2B, CAMK2D, CAMK2G, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CASK, CDC2L1, CDC2L2, CDC2L5, CDK11, CDK2, CDK3, CDK4, CDK4-cyclinD1, CDK4-cyclinD3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, CDKL1, CDKL2, CDKL3, CDKL5, CHEK1, CHEK2, CIT, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSF1R, CSF1R-autoinhibited, CSK, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G1, CSNK1G2, CSNK1G3, CSNK2A1, CSNK2A2, CTK, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMKL1, DCAMKL2, DCAMKL3, DDR1, DDR2, DLK, DMPK, DMPK2, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), EIF2AK1, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB6, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERK1, ERK2, ERK3, ERK4, ERK5, ERK8, ERN1, FAK, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT3-autoinhibited, FLT4, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), GRK1, GRK2, GRK3, GRK4, GRK7, GSK3A, GSK3B, HASPIN, HCK, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1, HUNK, ICK, IGF1R, IKK-alpha, IKK-beta, IKK-epsilon, INSR, INSRR, IRAK1, IRAK3, IRAK4, ITK, JAK1(JH1domain-catalytic), JAK1(JH2domain-pseudokinase), JAK2(JH1domain-catalytic), JAK3(JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), KIT-autoinhibited, LATS1, LATS2, LCK, LIMK1, LIMK2, LKB1, LOK, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LYN, LZK, MAK, MAP3K1, MAP3K15, MAP3K2, MAP3K3, MAP3K4, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MAPKAPK2, MAPKAPK5, MARK1, MARK2, MARK3, MARK4, MAST1, MEK1, MEK2, MEK3, MEK4, MEK5, MEK6, MELK, MERTK, MET, MET(M1250T), MET(Y1235D), MINK, MKK7, MKNK1, MKNK2, MLCK, MLK1, MLK2, MLK3, MRCKA, MRCKB, MST1, MST1R, MST2, MST3, MST4, MTOR, MUSK, MYLK, MYLK2, MYLK4, MYO3A, MYO3B, NDR1, NDR2, NEK1, NEK10, NEK11, NEK2, NEK3, NEK4, NEK5, NEK6, NEK7, NEK9, NIK, NIM1, NLK, OSR1, p38-alpha, p38-beta, p38-delta, p38-gamma, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK6, PAK7, PCTK1, PCTK2, PCTK3, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, PFCDPK1(P.falciparum), PFPK5(P.falciparum), PFTAIRE2, PFTK1, PHKG1, PHKG2, PIK3C2B, PIK3C2G, PIK3CA, PIK3CA(C420R), PIK3CA(E542K), PIK3CA(E545A), PIK3CA(E545K), PIK3CA(H1047L), PIK3CA(H1047Y), PIK3CA(I800L), PIK3CA(M1043I), PIK3CA(Q546K), PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK4CB, PIKFYVE, PIM1, PIM2, PIM3, PIP5K1A, PIP5K1C, PIP5K2B, PIP5K2C, PKAC-alpha, PKAC-beta, PKMYT1, PKN1, PKN2, PKNB(M.tuberculosis), PLK1, PLK2, PLK3, PLK4, PRKCD, PRKCE, PRKCH, PRKCI, PRKCQ, PRKD1, PRKD2, PRKD3, PRKG1, PRKG2, PRKR, PRKX, PRP4, PYK2, QSK, RAF1, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIOK1, RIOK2, RIOK3, RIPK1, RIPK2, RIPK4, RIPK5, ROCK1, ROCK2, ROS1, RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal), RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal), RPS6KA5(Kin.Dom.1-N-terminal), RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK1(Kin.Dom.1, N-terminal), RSK1(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK2(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK3(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK4(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK4(Kin.Dom.2-C-terminal), S6K1, SBK1, SGK, SgK110, SGK2, SGK3, SIK, SIK2, SLK, SNARK, SNRK, SRC, SRMS, SRPK1, SRPK2, SRPK3, STK16, STK33, STK35, STK36, STK39, SYK, TAK1, TAOK1, TAOK2, TAOK3, TBK1, TEC, TESK1, TGFBR1, TGFBR2, TIE1, TIE2, TLK1, TLK2, TNIK, TNK1, TNK2, TNNI3K, TRKA, TRKB, TRKC, TRPM6, TSSK1B, TSSK3, TTK, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), TYK2(JH2domain-pseudokinase), TYRO3, ULK1, ULK2, ULK3, VEGFR2, VPS34, VRK2, WEE1, WEE2, WNK1, WNK2, WNK3, WNK4, YANK1, YANK2, YANK3, YES, YSK1, YSK4, ZAK 및 ZAP70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제8항에 있어서,
    상기 화합물은 ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, BLK, BTK, CSF1R-autoinhibited, CSNK2A1, CSNK2A2, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), ERBB2, ERBB4, GAK, ITK, JAK3(JH1domain-catalytic), KIT, KIT(L576P), KIT(V559D), KIT-autoinhibited, MRCKB, NLK, PKMYT1, RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal) 및 TXK로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 키나아제에 대한 억제활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제8항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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