CN115974824A - 一种组织蛋白酶c小分子抑制剂 - Google Patents
一种组织蛋白酶c小分子抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115974824A CN115974824A CN202211691997.0A CN202211691997A CN115974824A CN 115974824 A CN115974824 A CN 115974824A CN 202211691997 A CN202211691997 A CN 202211691997A CN 115974824 A CN115974824 A CN 115974824A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- membered
- aryl
- optionally substituted
- alkoxy
- deuterium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000003902 Cathepsin C Human genes 0.000 title claims abstract description 15
- 108090000267 Cathepsin C Proteins 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 10
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 title abstract description 4
- -1 amide nitrile compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 247
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 174
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 124
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 124
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 123
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 110
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 110
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 107
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 102
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 91
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 89
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 69
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 61
- 125000006584 (C3-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 60
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 59
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 55
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 55
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 49
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 23
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 101710081722 Antitrypsin Proteins 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001475 anti-trypsic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 208000002267 Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100029921 Dipeptidyl peptidase 1 Human genes 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 8
- 101000793922 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 1 Proteins 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 5
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 3
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 3
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- JNTASUHAFOHMQK-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-5-(diaminomethylideneamino)-n-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)pentanamide Chemical compound C1=C(NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CN)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C JNTASUHAFOHMQK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 9-anthroic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- KKYKXRQRSYAMCP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-propoxypropanoic acid Chemical compound CCCOCC(C)C(O)=O KKYKXRQRSYAMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZQJXSIOFSZYGMH-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)propan-1-ol Chemical compound OCCCNCC1=CC=CC=C1 ZQJXSIOFSZYGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SPPDKPRJPFTBEV-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]oxane-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CCOCC1 SPPDKPRJPFTBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035101 Aspartic proteases Human genes 0.000 description 1
- 108091005502 Aspartic proteases Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-YPAXDSTQSA-N CO[2H].CO Chemical class CO[2H].CO COTNUBDHGSIOTA-YPAXDSTQSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 241001544485 Cordulegastridae Species 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 101710087078 Dipeptidyl peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEXFXNFMSAAELR-RXVVDRJESA-N brensocatib Chemical compound C(#N)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C=1C=CC2=C(N(C(O2)=O)C)C1)NC(=O)[C@H]1OCCCNC1 AEXFXNFMSAAELR-RXVVDRJESA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical class CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical class IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HWWVAHCWJLGKLW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)O HWWVAHCWJLGKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJUQZPFSCGQQY-UHFFFAOYSA-N n-(1-cyano-2-phenylethyl)-3-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide Chemical compound N1C(C2)CCC2C1C(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 JEJUQZPFSCGQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Abstract
本公开涉及一种组织蛋白酶C小分子抑制剂的结构及其制备方法，属于医药领域，具体而言，本公开提供了一种式I所示的酰胺腈类化合物，这些化合物具有一定的组织蛋白酶C的抑制作用。
Description
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种组织蛋白酶C小分子抑制剂结构及其制备方法。
背景技术
组织蛋白酶是广泛存在于多种组织细胞溶酶体内的一类蛋白水解酶,根据其结构和催化型,组织蛋白酶被分为丝氨酸蛋白酶(组织蛋白酶A和G)、天冬氨酸蛋白酶(组织蛋白酶D和E)和半胱氨酸蛋白酶3类。其中,半胱氨酸蛋白酶是最大的组织蛋白酶家族,包括11种蛋白酶:组织蛋白酶B、C、F、H、K、L、O、S、W、V和Z。
组织蛋白酶C(cathepsin C)也已知为二肽基肽酶Ⅰ或“DPPI”，DPP1组成性地表达于许多组织中，其中在肺、肾、肝和脾中水平最高。最近公布的一些研究已经开始描述组织蛋白酶C在某些炎症过程中起到的作用。例如：Adkison等发表的J Clin Invest.2002Feb；109(3):363-71；Tinh等发表的Archives of Biochemistry and Biophysics.2002 403:160-170；从这些研究看来，组织蛋白酶C与某些丝氨酸蛋白酶在颗粒中共表达，并起到将这些蛋白酶的前体形式加工成活性形式的作用，然后从募集到炎症部位的炎性细胞颗粒中释放出来。一旦被激活，这些蛋白酶具有许多功能，包括各种细胞外基质组分的降解，它们一起可以传播组织损伤和慢性炎症。
WO 2004/110988涉及某些腈衍生物及其作为DPP1抑制剂的用途。
WO 2009/074829涉及肽基腈及其作为DPP1抑制剂的用途。
WO 2010/128324涉及α-氨基酰胺腈及其作为DPP1抑制剂的用途。
WO 2012/119941涉及肽基腈化合物及其作为DPP1抑制剂的用途。
WO 2013/041497涉及N-[1-氰基-2-(苯基)乙基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺及其作为DPP1抑制剂的用途。
WO 2001/096285和WO 2003/048123涉及对半胱氨酸蛋白酶具有抑制性活性的β-氨基酰胺腈。
WO 2015/110826涉及α-氨基酰胺腈及其作为DPP1抑制剂的用途。
然而，本公开式I所示的酰胺腈类化合物并没有在任何文献中公开。
发明内容
本公开(The disclosure)提供了式I所示化合物或其可药用的盐
其中：
A选自杂环烷基、环烷基、杂芳基、芳基，所述的杂环烷基、环烷基、杂芳基、芳基任选被一个或多个R1取代，
R1选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、酰基、酰胺基、氧代、烷基或烷氧基所取代所取代；所述烷基、烷氧基任选被一个或多个R3a所取代；
B选自螺烷基、螺杂环基，所述螺烷基、螺杂环基任选被一个或多个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、酰基、酰胺基、氧代、烷氧基、烷基、烯氧基、炔氧基、3-20元环烷基、3-20元杂环烷基、芳基、3-20元环烷基和芳基的稠和环、3-20元杂环烷基和芳基的稠和环、芳香稠和环、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基或环烯氧基所取代，所述烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、3-20元环烷基、3-20元杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、环烯氧基环任选被一个或多个R3b所取代；
R3a独立的选自氢、卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、酰基、酰胺、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或3至6元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或3至6元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代；
R3b独立的选自氢、卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、酰基、酰胺、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或3至6元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或3至6元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中A选自包含3-15元环烷基、3-15元杂环烷基、3-10杂芳基、C6-8芳基，所述的3-15元环烷基、3-15元杂环烷基、3-10杂芳基、C6-8芳基任选被一个或多个R1取代，
R1选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、酰基、酰胺基、氧代、烷基或烷氧基所取代；所述烷基、烷氧基任选被一个或多个R3a所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中A选自包含3-15元环烷基、3-15元杂环烷基、3-10杂芳基、C6-8芳基，所述的3-15元环烷基、3-15元杂环烷基、3-10杂芳基、C6-8芳基任选被一个或多个R1取代，
R1选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、酰基、酰胺基、氧代、烷基或烷氧基所取代；所述烷基、烷氧基任选被一个或多个R3a所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中A选自3-15元环烷基、包含1-3杂原子3-15元杂环烷基、包含1-3杂原子3-10杂芳基、C6-8芳基，所述的3-15元环烷基、包含1-3杂原子3-15元杂环烷基、包含1-3杂原子3-10杂芳基、C6-8芳基任选被一个或多个R1取代，
R1选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、酰基、酰胺基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选被一个或多个R3a所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中A选自3-10元环烷基、包含1-3杂原子3-10元杂环烷基、包含1-3杂原子3-10杂芳基、C6-8芳基，所述的3-10元环烷基、包含1-3杂原子3-10元杂环烷基、包含1-3杂原子3-10杂芳基、C6-8芳基任选被一个或多个R1取代，
R1选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、酰基、酰胺基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选被一个或多个R3a所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中A选自3-10元环烷基、包含1-3杂原子3-10元杂环烷基，所述的3-10元环烷基、包含1-3杂原子3-10元杂环烷基任选被1-3个R1取代，
R1选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、酰基、酰胺基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选被1-3个R3a所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中A选自3-10元环烷基、包含1-3杂原子3-10元杂环烷基，所述的3-10元环烷基、包含1-3杂原子3-10元杂环烷基任选被1-3个R1取代，
R1选自氘、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选被1-3个R3a所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中A选自3-10元环烷基、包含1-3杂原子3-10元杂环烷基，所述的3-10元环烷基、包含1-3杂原子3-10元杂环烷基任选被1-3个R1取代，
R1选自氘、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选被1-3个R3a所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中A选自6元环烷基、包含1-2杂原子5-10元杂环烷基，所述的6元环烷基、包含1-3杂原子3-10元杂环烷基任选被1-3个R1取代，
R1选自氘、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选被1-3个R3a所取代。
本公开所述杂原子选自氮原子、氧原子、硫原子中的一个或多个相同或不同的原子。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中A选自任选被1-3个R1取代的
R1选自氘、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选被1-3个R3a所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中所述R1选自氘、卤素、氨基所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中A选自
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中A选自
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中B选自螺环基、螺杂环基，所述螺环基、螺杂环基任选被一个或多个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、酰基、酰胺基、氧代、C1-6烷氧基、C1-6烷基、烯氧基、炔氧基、3-20元环烷基、3-20元杂环烷基、C6-8芳基、3-20元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-20元环烷基和C6-8芳基的稠和环、芳香稠和环、3-20元杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基或环烯氧基所取代，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、烯氧基、炔氧基、3-20元环烷基、3-20元杂环烷基、C6-8芳基、3-20元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-20元环烷基和C6-8芳基的稠和环、芳香稠和环、杂芳基、环烷氧基、环烯氧基环任选被一个或多个R3b所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中B选自包含5-20碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-20元螺杂环基，所述包含5-20碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-20元螺杂环基任选被一个或多个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、酰基、酰胺基、氧代、C1-6烷氧基、C1-6烷基、烯氧基、炔氧基、3-20元环烷基、3-20元杂环烷基、C6-8芳基、3-20元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-20元环烷基和C6-8芳基的稠和环、芳香稠和环、3-20元杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基或环烯氧基所取代，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、烯氧基、炔氧基、3-20元环烷基、3-20元杂环烷基、C6-8芳基、3-20元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-20元环烷基和C6-8芳基的稠和环、芳香稠和环、杂芳基、环烷氧基、环烯氧基环任选被一个或多个R3b所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中B选自包含5-20碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-20元螺杂环基，所述包含5-20碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-20元螺杂环基任选被1-3个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、酰基、酰胺基、氧代、C1-6烷氧基、C1-6烷基、烯氧基、炔氧基、3-15元环烷基、3-15元杂环烷基、C6-8芳基、3-15元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-15元环烷基和C6-8芳基的稠和环、芳香稠和环、3-10元杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基或环烯氧基所取代，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、烯氧基、炔氧基、3-15元环烷基、3-15元杂环烷基、C6-8芳基、3-10元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-15元环烷基和C6-8芳基的稠和环、芳香稠和环、3-10元杂芳基、环烷氧基、环烯氧基环任选被1-3个R3b所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中B选自包含5-20碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-20元螺杂环基，所述包含5-20碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-20元螺杂环基任选被1-3个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、酰基、酰胺基、氧代、C1-6烷氧基、C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-8芳基、3-10元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-10元环烷基和C6-8芳基的稠和环、芳香稠和环、3-10元杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基或环烯氧基所取代，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-8芳基、3-10元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-10元环烷基和C6-8芳基的稠和环、芳香稠和环、3-10元杂芳基、环烷氧基、环烯氧基环任选被1-3个R3b所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中B选自包含5-20碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-20元螺杂环基，所述包含5-20碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-20元螺杂环基任选被1-3个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、酰基、酰胺基、氧代、C1-6烷氧基、C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-8芳基、3-10元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-10元杂芳基所取代，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-8芳基、3-10元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-10元杂芳基任选被1-3个R3b所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中B选自包含5-15碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-15元螺杂环基，所述包含5-15碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-15元螺杂环基任选被1-3个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、酰基、酰胺基、氧代、C1-6烷氧基、C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-8芳基、3-10元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-10元杂芳基所取代，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-8芳基、3-10元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-10元杂芳基任选被1-3个R3b所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中B选自包含5-12碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-12元螺杂环基，所述包含5-12碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-12元螺杂环基任选被1-3个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、酰基、酰胺基、氧代、C1-6烷氧基、C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-8芳基、3-10元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-10元杂芳基所取代，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-8芳基、3-10元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-10元杂芳基任选被1-3个R3b所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中B选自包含5-12碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-12元螺杂环基，所述包含5-12碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-12元螺杂环基任选被1-3个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、酰基、酰胺基、氧代、C1-6烷氧基、C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-8芳基、3-10元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-10元杂芳基所取代，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-8芳基、3-10元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-10元杂芳基任选被1-3个R3b所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中B选自包含5-12碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-12元螺杂环基，所述包含5-12碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-12元螺杂环基任选被1-3个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、C1-6烷氧基、C1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、C6-8芳基、3-6元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-6元杂芳基所取代，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、C6-8芳基、3-6元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-6元杂芳基任选被1-3个R3b所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中B选自包含5-12碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-12元螺杂环基，所述包含5-12碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-12元螺杂环基任选被1-3个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、甲基、乙基、环丙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、环戊烷基、苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯并四氢噁唑基所取代，所述甲基、乙基、环丙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、环戊烷基、苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯并四氢噁唑基任选被1-3个R3b所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中B选自包含5-12碳原子的螺烷基、所述包含5-12碳原子的螺烷基任选被1-3个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、甲基、乙基、环丙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、环戊烷基、苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯并四氢噁唑基所取代，所述甲基、乙基、环丙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、环戊烷基、苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯并四氢噁唑基任选被1-3个R3b所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中B选自任选被1-3个R2取代的
R2选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、甲基、乙基、环丙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、环戊烷基、苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯并四氢噁唑基所取代，所述甲基、乙基、环丙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、环戊烷基、苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯并四氢噁唑基任选被1-3个R3b所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐为：
R2选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、甲基、乙基、环丙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、环戊烷基、苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯并四氢噁唑基所取代，所述甲基、乙基、环丙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、环戊烷基、苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯并四氢噁唑基任选被1-3个R3b所取代；
A如权利要求1中所定义；
X选自氮原子、氧原子、硫原子、碳原子中的一个，优选氮原子或碳原子，更优选碳原子。
在一些实施方案中，式II所示化合物或其可药用的盐中R2选自环丙基、苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯并四氢噁唑基所取代，所述苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯并四氢噁唑基任选被1-3个R3b所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中R3a独立的选自氢、卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、酰基、酰胺、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中R3a独立的选自氢、卤素、氘、羟基、氧代、甲基、甲氧基、硝基、氰基、氨基、酰基、酰胺。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中R3a独立的选自氢、卤素、氘、羟基、氧代、甲基、甲氧基、硝基、氰基、氨基。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中R3b独立的选自氢、卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、酰基、酰胺、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中R3b独立的选自氢、卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中R3b独立的选自氢、卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、甲基、乙基、环丙基，所述甲基、乙基、环丙基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中R3b独立的选自氢、卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、甲基、乙基、环丙基。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中
本公开中还提供了一种药物组合物，包括至少一种治疗有效量的前述式I或式II或式III或式IV或式V或式VI或VII所示化合物或其可药用的盐、或由前述方法制备获得化合物或其可药用的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述化合物或其可药用的盐。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的赋形剂。
本公开还提供一种预防和/或治疗与组织蛋白酶C相关病症患者的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的如式I或式II所述的化合物或其可药用盐、或前述药物组合物。
在一些实施方案中，所述与组织蛋白酶C相关病症包括但不限于呼吸道类疾病例如气喘、阻塞性肺病、支气管扩张等，以及自身免疫类疾病例如ANCA相关性血管炎、银屑病、甲一型抗胰蛋白酶缺乏症、狼疮性肾炎、糖尿病、炎症性肠病或风湿性关节炎。
本公开还提供一种预防和/或治疗气喘、阻塞性肺病、支气管扩张、ANCA相关性血管炎、银屑病、甲一型抗胰蛋白酶缺乏症、狼疮性肾炎、糖尿病、炎症性肠病或风湿性关节炎患者的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的如式I或式II所述的化合物或其可药用盐、或前述药物组合物。
本公开还提供如如式I或式II所述化合物或其可药用盐、或前述药物组合物在制备用于预防和/或治疗与组织蛋白酶C相关病症的药物中的用途。
本公开还提供如如式I或式II所述化合物或其可药用盐、或前述药物组合物在制备用于预防和/或治疗气喘、阻塞性肺病、支气管扩张、ANCA相关性血管炎、银屑病、甲一型抗胰蛋白酶缺乏症、狼疮性肾炎、糖尿病、炎症性肠病或风湿性关节炎的药物中的用途。
本公开中所述化合物可药用盐可选自无机盐或有机盐。
本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本公开某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明所述化合物的化学结构中，键
表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键
可以为
或者同时包含
两种构型。
本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺异构化。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间。
本发明中的所有化合物可以被画成A型或B型。所有的互变异构形式在本发明的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开还包括一些与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即，至少10％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。本公开还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选的被卤素或者氰基取代的C1-6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
术语解释：
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本披露中所述“有效量”或“有效治疗量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
“烯基”包括具有2至12个碳原子的支链和直链烯烃或含有脂族烃基团的烯烃。例如“C2-6烯基”表示具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基的实例包括但不限于，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
“炔基”包括具有2至12个碳原子的支链和直链炔基或含有脂族烃基的烯烃，或若规定指定碳原子数，则意指该特定数目。例如乙炔基、丙炔基(例如1-丙炔基、2-丙炔基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基及1-甲基戊-2-炔基。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
术语“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至7个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
所述环烷基环可以稠合于芳基或杂芳基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
术语“螺烷基”指含有螺环结构的脂族烃基，非限制性实例包括：
其中a、b、d、a、p、q、r、s独立的选自1-10中的整数，非限制性实例包括：
螺烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
术语“螺杂环基”指含有螺环结构的杂环基，其中非螺原子外的其他环上原子均可以是杂原子，非限制性实例包括：
螺杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
术语“环烯基”指部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至8个碳原子。实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基或环己二烯基。环烯基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
术语“杂环烷基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至7个环原子。单环杂环烷基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环烷基。“杂环烷基”非限制性实例包括：
所述杂环烷基环可以稠合于芳基或杂芳基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环烷基，其非限制性实例包括：
杂环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为6至12元，更优选为5元或6元。例如。其非限制性实例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪，
等等。
所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。同理，“炔氧基”、“烯氧基”、“环烷氧基”、“杂环烷氧基”、“环烯氧基”的定义如上述“烷氧基”定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代”指＝O取代基。
“一价基团”是指一个化合物从“形式上”消除一个单价的原子或基团。“亚基”则是指化合物从“形式上”消除两个单价或一个双价形成的原子或原子团。示例“烷基”是指由烷烃分子中去除1个氢原子后余下的部分，包括1至20个碳原子的直链和支链一价基团。“亚烷基(-CH2-)”则表示烷烃分子中去除2个氢原子后余下的部分，包括1至20个碳原子的直链和支链亚基团。含有1至6个碳原子的亚烷基，非限制性实施例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(如-CH2CH2-或-CH(CH3)-)、亚丙基(如-CH2CH2CH2-或-CH(CH2CH3)-)、亚丁基(如-CH2CH2CH2CH2-)。亚烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
同理，“亚烷氧基”、“亚烯基”、“亚烯氧基”、“亚环烷基”、“亚杂环烷基”的定义如“亚烷基”。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开中，但这些实施例并非限制本公开中的范围。
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(Methanol-d4)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
HPLC的测定使用Agilent1100高压液相色谱仪，GAS15B DAD紫外检测器，WaterVbridge C18 150*4.6mm 5um色谱柱。
MS的测定用Agilent6120三重四级杆质谱仪，G1315D DAD检测器，Waters XbridgeC18 4.6*50mm,5um色谱柱，以正/负离子模式扫描，质量扫描范围为80～1200。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用硅胶板采用规格是0.2mm±0.03mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
快速柱纯化***使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。
正向柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目或300～400目硅胶为载体，或者使用常州三泰预填预填超纯正相硅胶柱(40-63μm，60g，24g，40g，120g或其它规格)。
本公开中的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自上海泰坦科技，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)，毕得医药等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氮气氛下进行。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢气是由上海全浦科学仪器公司QPH-1L型氢气发生仪制得。
氮气氛或氢化氛通常抽真空，充入氮气或氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)。
实施例1
化合物4的合成
室温下，向1000毫升单口瓶中依次加入化合物1(49.7g,303mmol)，乙醇(500mL)和3-(苄氨基)丙-1-醇(50g,303mmol)。反应液40℃搅拌过夜。减压浓缩，剩余物经柱层析纯化得到化合物2(52g)。MS(ESI):m/z＝330.2(M+H)+。
冰浴下，向2500毫升三口瓶中加入化合物2(52g,158mmol)，N,N-二异丙基乙胺(30.6g,237mmol)和二氯甲烷(1000mL)，搅拌至溶解。滴加甲烷磺酰氯(18.1g,158mmol)。反应液0℃搅拌30分钟。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取(500mL×3)，饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到化合物3(64g)。粗品无需纯化，直接进行下一步。MS(ESI):m/z＝408.2(M+H)+。
冰浴下，向2500毫升三口瓶中加入化合物3(32g,78.6mmol)和四氢呋喃(500mL)，搅拌至溶解。分批加入氢化钠(9.4g,235.9mmol)。反应液室温搅拌16个小时。向反应液中加入十水硫酸钠，搅拌后过滤。滤液减压浓缩，剩余物经柱层析纯化得到化合物4(11g)。MS(ESI):m/z＝312.1(M+H-56)+。
化合物7的合成
室温下，向500毫升单口瓶中加入化合物4(28g，90.0mmol)和甲醇(200mL)，搅拌至溶解。加入10％氢氧化钯碳(2.8g)。反应体系氢气置换3次，室温搅拌48小时。过滤，滤液减压浓缩，得到化合物5(14g)。粗品无需纯化，直接用于下一步。室温下，向500毫升单口瓶中加入化合物5(14g，38.17mmol)和甲醇(200mL)，搅拌至溶解，加入二碳酸二叔丁酯(27.9g,128mmol)。反应液室温搅拌16小时。剩余物经柱层析纯化得到化合物6(17g)。MS(ESI):m/z＝176.1(M+H-56)+。
冰浴下，向2500毫升单口瓶中加入化合物6(17g，73.6mmol)和丙酮(1000mL)，搅拌至溶解。加入溴化钠(2.3g，22.1mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(1.2g,7.36mmol)和饱和碳酸氢钠溶液(280mL)。反应液搅拌30分钟，加入1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(37.6g，162mmol)。反应液室温搅拌16小时。向反应液中加入异丙醇(50mL)，搅拌30分钟。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩，向剩余物中加入水，用二氯甲烷萃取(500mL×2)，饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到化合物7(7.5g)。MS(ESI):m/z＝190.1(M+H-56)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.71(s,1H),4.20–4.17(m,1H),3.96–3.79(m,2H),3.65–3.54(m,2H),3.48–3.42(m,1H),3.18–3.07(m,1H),1.71(s,2H),1.40(s,9H)。
化合物9的合成
冰浴冷却下，向500毫升三口瓶中加入甲基三苯基溴化膦(37g,102.7mmol)和四氢呋喃(100mL)，氮气置换三次，缓慢加入双(三甲基硅烷基)氨基钾的四氢呋喃溶液(103mL,103mmol)，0℃下搅拌1小时。将化合物8(10g,68.5mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，缓慢滴加入到反应液中。0℃下搅拌1小时，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中(200mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，经柱层析纯化,得到化合物9(4g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.17(m,5H),4.85 -4.82(m,2H),3.57-3.48(m,1H),3.14–3.06(m,2H),2.90–2.82(m,2H).
化合物10的合成
室温下，向25毫升三口瓶中依次加入化合物9(60mg,0.42mmol)，锌铜粉(90mg,1.25mmol)和***(2mL)。反应体系用氮气置换3次。同时向另一个25毫升单口瓶中，依次加入三氯氧磷(0.05mL,0.46mmol)，三氯乙酰氯(0.1mL,0.84mmol)和***(2mL)，室温搅拌0.5小时，将反应液用注射器缓慢加入上述反应液中，45℃搅拌过夜。过滤，滤液减压浓缩，剩余物经柱层析纯化，得到化合物10(100mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36–7.34(m,1H),7.30–7.18(m,4H),3.78(s,2H),3.49–3.40(m,2H),2.98–2.92(m,1H),2.55–2.49(m,2H).
化合物12的合成
室温下，向25毫升单口瓶中加入化合物10(400mg，1.57mmol)，加入醋酸(5mL)搅拌至溶解，加入锌粉(510mg,7.8mmol)。氮气置换3次，反应液回流过夜。将反应液缓慢倒入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经柱层析纯化，得到化合物11(210mg)。MS(ESI):m/z＝187.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.36–7.13(m,5H),3.54–3.43(m,1H),3.24(q,J＝3.0Hz,2H),3.04(q,J＝3.1Hz,2H),2.58–2.51(m,2H),2.39–2.30(m,2H).
室温下，依次向25毫升单口瓶中加入化合物11(200mg,1.1mmol)，乙氧甲酰亚甲基三苯基膦(570mg,1.6mmol)，甲苯(5ml)，氮气置换三次，反应液回流搅拌过夜。将反应液倒入20mL水中，用二氯甲烷萃取(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(10m)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经柱层析纯化,得化合物12(150mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.32–7.14(m,5H),5.70–5.58(m,1H),4.09-4.02(m,2H),3.43-3.37(m,1H),3.22(d,J＝2.5Hz,1H),3.00(s,2H),2.78(s,1H),2.47–2.38(m,2H),2.21–2.11(m,2H),1.24–1.14(m,3H).
化合物15的合成
室温下，向25毫升单口瓶中加入化合物12(150mg,0.59mmol)，加入甲醇(5mL)搅拌至溶解,加入10％钯碳(50mg)。反应体系氢气置换3次，室温搅拌过夜。过滤，滤液减压浓缩，得到化合物13(170mg)。
室温下，向25毫升单口瓶中依次加入化合物13(170mg,0.65mmol)，氢氧化锂(47mg，1.98mmoL)，四氢呋喃(3ml)和水(1mL)，反应液室温搅拌16小时。将反应液倒入氯化铵水溶液(10mL)中，用二氯甲烷萃取(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，得化合物14(140mg)。
室温下，向25毫升单口瓶中加入化合物14(140mg,0.61mmol)，二氯甲烷(3mL)，搅拌至溶解。依次加入O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(350mg,0.92mmol)，二异丙基乙胺(157mg,1.22mmol)和二甲羟胺盐酸盐(71mg,0.73mmol)，反应液室温下搅拌过夜。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取(20mL×3)。饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经柱层析纯化得化合物15(80mg)。MS(ESI):m/z＝274.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.25(m,2H),7.19–7.13(m,3H),3.68(s,3H),3.44–3.33(m,1H),3.16(s,3H),2.67–2.59(m,1H),2.53–2.46(m,2H),2.44–2.38(m,1H),2.33–2.27(m,1H),2.16–2.06(m,3H),1.87–1.82(m,1H),1.73–1.64(m,2H).
化合物17的合成
室温下，向50毫升三口瓶中加入化合物15(1.2g,4.4mmol)，加入***(20ml)搅拌至溶解。0℃下,缓慢滴加氢化铝锂的四氢呋喃溶液(4.8mL,4.8mmol)，反应液冰浴搅拌1小时。向反应液中缓慢加入十水硫酸钠，过滤，滤饼用二氯甲烷(25mL×3)洗涤。滤液减压浓缩，剩余物经柱层析纯化得化合物16(800mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.70(t,J＝1.9Hz,1H),7.30–7.26(m,2H),7.18–7.14(m,3H),3.46(d,J＝1.2Hz,1H),3.42–3.35(m,1H),2.65–2.61(m,1H),2.56–2.55(m,1H),2.48–2.39(m,2H),2.37–2.27(m,1H),2.19–2.02(m,3H),1.87–1.83(m,1H),1.73–1.67(m,1H).
0℃下，向25毫升三口瓶中依次加入化合物16(200mg,0.93mmol)和甲醇(5mL),氮气置换三次，缓慢加入7M氨气甲醇溶液(0.4mL，2.8mmol)，室温搅拌0.5小时。加入三甲基硅氰(184mg,1.86mmol)，反应溶液在65℃下搅拌6小时。反应液减压浓缩，向剩余物中加入氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经柱层析纯化得到化合物17(100mg)。MS(ESI):m/z＝241.2(M+H)+。
实施例1的合成
室温下，向50毫升单口瓶中依次加入化合物17(100mg,0.42mmol)，(S)-4-(叔丁氧羰基)-1,4-氧杂庚烷-2-羧酸(123mg,0.5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，搅拌至溶解。加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(240mg,0.63mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.15mL,0.84mmol)。反应液室温下搅拌16个小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩物经柱层析提纯得到化合物18(70mg)。MS(ESI):m/z＝412.2(M+H-56)+。
0℃下，向25毫升三口瓶中加入化合物18(70mg,0.15mmol)和乙腈(3mL)，搅拌至溶解。缓慢加入碘化钠(48mg,0.45mmol)和三甲基硅氯(67mg,0.45mmol),反应液在室温下搅拌2小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经制备级液相色谱纯化(水(0.03％三氟乙酸)/乙腈(0.03％三氟乙酸))得到实施例1(16mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.90–8.80(m,3H),7.29-7.26(m,2H),7.21–7.11(m,3H),4.67-4.64(m,1H),4.49–4.38(m,1H),4.04–3.90(m,1H),3.85–3.70(m,1H),3.62-3.58(m,1H),3.38–3.29(m,2H),3.23-3.19(m,2H),2.46–2.38(m,1H),2.31-2.16(m,3H),2.08-1.90(m,7H),1.86–1.75(m,1H),1.72–1.59(m,1H).MS(ESI)：m/z＝368.3(M+H)+。
实施例2
实施例2的合成
室温下，向50毫升单口瓶中加入化合物19(160mg,0.67mmol)，4-((叔丁氧基羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸(327mg,1.34mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和二氯甲烷(5mL)，搅拌至溶解。加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(380mg,1.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(173mg,1.34mmol)。反应液室温搅拌16个小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经柱层析纯化得到化合物20(70mg)。MS(ESI)：m/z＝412.3(M+H-56)+。
零度下，向25毫升三口瓶中加入化合物20(60mg,0.13mmol)和乙腈(3mL)，搅拌至溶解。加入碘化钠(77mg,0.51mmol)和三甲基硅氯(55.4mg,0.51mmol),反应液室温搅拌2小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，饱和食盐水洗涤(10mL)，减压浓缩。粗品经制备级液相色谱纯化得到实施例2(8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.29-7.25(m,2H),7.19-7.13(m,3H),4.65-4.60(m,1H),3.70–3.55(m,4H),3.39–3.35(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.33–2.17(m,3H),2.08–1.87(m,7H),1.84-1.78(m,1H),1.70-1.62(m,1H),1.30-1.27(m,2H).MS(ESI):m/z:368.5(M+H)+。
实施例3
化合物23的合成
室温下，向100毫升单口瓶中依次加入化合物21(4.0g,19.0mmol)，乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(10.0g,28.4mmol)和甲苯(20mL)，搅拌至溶解。反应体系氮气置换三次，110℃搅拌12小时。减压浓缩。剩余物经柱层析纯化得到化合物22(4.8g)。MS(ESI):m/z＝226.2(M+H-56)+。
室温下，向25毫升单口瓶中加入化合物2(4.6g,16.4mmol)，并加入乙醇(40mL)搅拌至溶解，向反应液加入10％钯碳(1.30g)。反应体系氢气置换三次，反应液室温搅拌12小时。减压浓缩滤液得到化合物23(4.4g)。MS(ESI):m/z＝228.4(M+H-56)+。
化合物25的合成
0℃下，向100毫升三口瓶中加入化合物23(4.4g，15.5mmol)，并加入二氯甲烷(30mL)搅拌至溶解。向反应液加入三氟醋酸(10mL)。反应液在25℃下搅拌3小时。减压浓缩得到化合物24(6.0g),无色油状液体。粗品无需纯化，直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z＝184.2(M+H)+。
室温下，向250毫升单口瓶中依次加入化合物24(4.0g，13.5mmol)，碘苯(8.8g,43.5mmol)和甲苯(100mL)搅拌至溶解。向反应液加入三(二亚苄基茚丙酮)二钯(2g，2.2mmol)和2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(2g，4.4mmol)。反应体系氮气置换三次，110℃搅拌12小时。反应液冷却至25℃，过滤。滤液减压浓缩，剩余物经柱层析纯化得到化合物25(2.5g)。MS(ESI):m/z＝260.2(M+H)+。
化合物29的合成
室温下，向100毫升单口瓶中加入化合物25(2.5g,9.6mmol)，加入四氢呋喃(30mL)和水(10mL)搅拌至溶解。向反应液加入氢氧化锂(0.7g,28.8mmol)。反应液40℃搅拌12小时。向反应液中加入水(100mL)，加入柠檬酸至pH＝6，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机相得到化合物26(2.2g)。MS(ESI):m/z＝232.2(M+H)+。
室温下，向50毫升单口瓶中依次加入化合物26(2.1g，9.1mmol)，N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.3g，13.6mmol)和二氯甲烷(10mL)搅拌至溶解。向反应液中加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(6.2g，16.4mol)和N,N-二异丙基乙胺(5mL，27.3mmol)。室温下搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取(100mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经柱层析纯化得到化合物27(1.4g)。MS(ESI):m/z＝275.2(M+H)+。
0℃下，向25毫升三口瓶中加入化合物27(500mg,1.82mmol)，加入四氢呋喃(2mL)搅拌至溶解。0℃下，向反应液缓慢滴加四氢铝锂的四氢呋喃溶液(2mL,2mmol)。0℃搅拌2小时。向反应液中缓慢加入十水硫酸钠，糊过滤，用二氯甲烷(25mL)洗涤滤饼。滤液减压浓缩。剩余物经柱层析纯化得到化合物28(150mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),7.14(t,J＝7.9Hz,2H),6.64(t,J＝7.3Hz,1H),6.38(d,J＝7.7Hz,2H),3.81(s,2H),3.68(s,2H),2.61–2.52(m,3H),2.37–2.32(m,2H),1.91–1.87(m,2H).MS(ESI):m/z＝216.2(M+H)+。
0℃下，向25毫升三口瓶中加入化合物28(150mg,0.70mmol)和甲醇(10mL)。反应体系氮气置换三次，缓慢加入7M氨气甲醇溶液(0.3mL,2.1mmol)。室温搅拌半小时。向反应液加入三甲基硅氰烷(140mg,1.40mmol)。70℃搅拌6小时。减压浓缩，向剩余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经柱层析纯化得到化合物29(140mg)。MS(ESI):m/z＝242.2(M+H)+。
实施例3的合成
室温下，向50毫升单口瓶中依次加入化合物29(140mg,0.58mmol)，4-((((叔丁氧基羰基))氨基))四氢-2H-吡喃-4-羧酸(170mg,0.70mmol)和二氯甲烷(5mL)，搅拌至溶解。向反应液加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(330mg,0.87mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.40mL,2.32mmol)。反应液搅拌12个小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经柱层析纯化得到化合物30(260mg)。MS(ESI):m/z＝469.3(M+H)+。
室温下，向25毫升三口瓶中加入化合物30(280mg,0.6mmol)和乙腈(5mL)，搅拌至溶解。向反应液依次加入碘化钠(270mg,1.80mmol)和三甲基氯硅烷(194mg,1.80mmol)。反应液搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，粗品用乙腈溶解后经制备级液相色谱纯化得到实施例3(22mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15–7.11(m,2H),6.64(t,J＝7.3Hz,1H),6.38(d,J＝7.6Hz,2H),4.66-4.62(m,1H),3.80–3.77(m,2H),3.73–3.55(m,6H),2.37–2.16(m,3H),2.00–1.84(m,6H),1.27–1.24(m,2H).MS(ESI):m/z＝369.2(M+H)+。
实施例4
实施例4的合成
室温下，向50毫升单口瓶中依次加入化合物31(120mg,0.50mmol)，(S)-4-(叔丁氧羰基)-1,4-氧杂庚烷-2-羧酸(147mg,0.6mmol)和二氯甲烷(4mL)，搅拌至溶解。向反应液加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(284mg,0.75mmol)和N,N-二异丙基乙胺(258mg,2mmol)。反应液在搅拌12小时。向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经柱层析纯化得到化合物32(70mg)。MS(ESI):m/z＝469.3(M+H)+。
室温下，向25毫升单口瓶中加入化合物32(70mg,0.15mmol)，加入乙腈(5mL)搅拌至溶解。向反应液依次加入三甲基氯硅烷(50mg,0.45mmol)和碘化钠(70mg,0.45mmol)。反应液搅拌30分钟。向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，粗品用乙腈溶解后经制备级液相色谱纯化得到实施例4(11mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03-8.92(m,3H),7.16–7.12(m,2H),6.66(t,J＝7.3Hz,1H),6.39(d,J＝7.8Hz,2H),4.72-4.66(m,1H),4.49–4.42(m,1H),3.98–3.92(m,1H),3.83–3.74(m,3H),3.70-3.66(m,2H),3.62–3.59(m,1H),3.34–3.32(m,1H),3.27–3.10(m,2H),2.37–2.18(m,3H),2.08–1.84(m,6H).MS(ESI):m/z＝369.2(M+H)+。
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开中，但这些测试例并非意味着限制本公开中的范围。
测试例1体外CatC酶活性检测实验
1.实验材料
2.实验步骤
用AMC荧光试验评价化合物及阳性对照对于rhCatC体外酶活的抑制作用。rhCatC可催化底物肽段H-Gly-Arg-AMC反应，释放AMC产生荧光。该试验在黑底384孔板中进行，起始最高浓度通常为30uM，8点半对数稀释进行酶活测试。1)制备待测化合物板：将待测化合物和阳性对照AZD7986溶于100％的DMSO，配制成终浓度为10mM的化合物储备溶液。用DMSO稀释化合物至384孔Echo板，浓度为实验起始最高浓度的100X。移取0.2ul稀释好的化合物至黑底384孔反应板准备待用。阴性对照孔为DMSO。2)活化rhCatC：活化缓冲液中加入rhCatC和rhCatL，使rhCatC终浓度100ug/ml，rhCatL终浓度为20ug/ml，室温孵育1小时。3)酶活反应：用反应缓冲液稀释活化的rhCatC至0.4ug/ml。加入黑底384孔反应板，每孔10ul。空白对照组加入10ul缓冲液。与孔中化合物室温孵育30分钟。用反应缓冲液稀释H-Gly-Arg-AMC至97uM，每孔加入10ul。4)荧光检测：Envision测定荧光强度，Ex355 nM,Em460nM。5)抑制率及IC50计算：抑制率：公式(1):Inh％＝(Max-Signal)/(Max-Min)*100；IC50值：公式(2):Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)*HillSlope)，其中Y是％抑制率and X是化合物浓度。
RLU数据并计算抑制率，根据浓度和抑制率拟合曲线计算出IC50值，其中最大值是指DMSO对照的读值，最小值是指无酶活对照的读值。
本公开的实施例在体外对rhCatC酶活性抑制通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1
| 化合物 | 生物活性IC50(nM) |
| 实施例1 | 2641 |
| 实施例2 | 72 |
| 实施例3 | 86 |
| 实施例4 | 3634 |
。
Claims (41)
1.式I所示化合物或其可药用盐
其中：
A选自杂环烷基、环烷基、杂芳基、芳基，所述的杂环烷基、环烷基、杂芳基、芳基任选被一个或多个R1取代，
R1选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、酰基、酰胺基、氧代、烷基或烷氧基所取代所取代；所述烷基、烷氧基任选被一个或多个R3a所取代；
B选自螺烷基、螺杂环基，所述螺烷基、螺杂环基任选被一个或多个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、酰基、酰胺基、氧代、烷氧基、烷基、烯氧基、炔氧基、3-20元环烷基、3-20元杂环烷基、芳基、3-20元环烷基和芳基的稠和环、3-20元杂环烷基和芳基的稠和环、芳香稠和环、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基或环烯氧基所取代，所述烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、3-20元环烷基、3-20元杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、环烯氧基环任选被一个或多个R3b所取代；
R3a独立的选自氢、卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、酰基、酰胺、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或3至6元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或3至6元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代；
R3b独立的选自氢、卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、酰基、酰胺、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或3至6元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或3至6元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
A选自包含3-15元环烷基、3-15元杂环烷基、3-10杂芳基、C6-8芳基，所述的3-15元环烷基、3-15元杂环烷基、3-10杂芳基、C6-8芳基任选被一个或多个R1取代，
R1选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、酰基、酰胺基、氧代、烷基或烷氧基所取代；所述烷基、烷氧基任选被一个或多个R3a所取代。
3.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
A选自包含3-15元环烷基、3-15元杂环烷基、3-10杂芳基、C6-8芳基，所述的3-15元环烷基、3-15元杂环烷基、3-10杂芳基、C6-8芳基任选被一个或多个R1取代，
R1选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、酰基、酰胺基、氧代、烷基或烷氧基所取代；所述烷基、烷氧基任选被一个或多个R3a所取代。
4.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
A选自3-15元环烷基、包含1-3杂原子3-15元杂环烷基、包含1-3杂原子3-10杂芳基、C6-8芳基，所述的3-15元环烷基、包含1-3杂原子3-15元杂环烷基、包含1-3杂原子3-10杂芳基、C6-8芳基任选被一个或多个R1取代，
R1选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、酰基、酰胺基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选被一个或多个R3a所取代。
5.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
A选自3-10元环烷基、包含1-3杂原子3-10元杂环烷基、包含1-3杂原子3-10杂芳基、C6-8芳基，所述的3-10元环烷基、包含1-3杂原子3-10元杂环烷基、包含1-3杂原子3-10杂芳基、C6-8芳基任选被一个或多个R1取代，
R1选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、酰基、酰胺基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选被一个或多个R3a所取代。
6.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
A选自3-10元环烷基、包含1-3杂原子3-10元杂环烷基，所述的3-10元环烷基、包含1-3杂原子3-10元杂环烷基任选被1-3个R1取代，
R1选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、酰基、酰胺基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选被1-3个R3a所取代。
7.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
A选自3-10元环烷基、包含1-3杂原子3-10元杂环烷基，所述的3-10元环烷基、包含1-3杂原子3-10元杂环烷基任选被1-3个R1取代，
R1选自氘、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选被1-3个R3a所取代。
8.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
A选自3-10元环烷基、包含1-3杂原子3-10元杂环烷基，所述的3-10元环烷基、包含1-3杂原子3-10元杂环烷基任选被1-3个R1取代，
R1选自氘、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选被1-3个R3a所取代。
9.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
A选自6元环烷基、包含1-2杂原子5-10元杂环烷基，所述的6元环烷基、包含1-3杂原子3-10元杂环烷基任选被1-3个R1取代，
R1选自氘、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选被1-3个R3a所取代。
10.如权利要求1-9任一项所述的化合物或其可药用盐，其中所杂原子选自氮原子、氧原子、硫原子中的一个或多个相同或不同的原子。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中A选自任选被1-3个R1取代的
R1选自氘、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选被1-3个R3a所取代。
12.如权利要求11所述的化合物或其可药用盐，其中所述R1选自氘、卤素、氨基所取代。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中A选自
14.如权利要求13所述的化合物或其可药用盐，其中A选自
15.如权利要求1-14所述的化合物或其可药用盐，其中
B选自螺环基、螺杂环基，所述螺环基、螺杂环基任选被一个或多个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、酰基、酰胺基、氧代、C1-6烷氧基、C1-6烷基、烯氧基、炔氧基、3-20元环烷基、3-20元杂环烷基、C6-8芳基、3-20元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-20元环烷基和C6-8芳基的稠和环、芳香稠和环、3-20元杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基或环烯氧基所取代，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、烯氧基、炔氧基、3-20元环烷基、3-20元杂环烷基、C6-8芳基、3-20元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-20元环烷基和C6-8芳基的稠和环、芳香稠和环、杂芳基、环烷氧基、环烯氧基环任选被一个或多个R3b所取代。
16.如权利要求1-14所述的化合物或其可药用盐，其中
B选自包含5-20碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-20元螺杂环基，所述包含5-20碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-20元螺杂环基任选被一个或多个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、酰基、酰胺基、氧代、C1-6烷氧基、C1-6烷基、烯氧基、炔氧基、3-20元环烷基、3-20元杂环烷基、C6-8芳基、3-20元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-20元环烷基和C6-8芳基的稠和环、芳香稠和环、3-20元杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基或环烯氧基所取代，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、烯氧基、炔氧基、3-20元环烷基、3-20元杂环烷基、C6-8芳基、3-20元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-20元环烷基和C6-8芳基的稠和环、芳香稠和环、杂芳基、环烷氧基、环烯氧基环任选被一个或多个R3b所取代。
17.如权利要求1-14所述的化合物或其可药用盐，其中
B选自包含5-20碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-20元螺杂环基，所述包含5-20碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-20元螺杂环基任选被1-3个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、酰基、酰胺基、氧代、C1-6烷氧基、C1-6烷基、烯氧基、炔氧基、3-15元环烷基、3-15元杂环烷基、C6-8芳基、3-15元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-15元环烷基和C6-8芳基的稠和环、芳香稠和环、3-10元杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基或环烯氧基所取代，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、烯氧基、炔氧基、3-15元环烷基、3-15元杂环烷基、C6-8芳基、3-10元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-15元环烷基和C6-8芳基的稠和环、芳香稠和环、3-10元杂芳基、环烷氧基、环烯氧基环任选被1-3个R3b所取代。
18.如权利要求1-14所述的化合物或其可药用盐，其中
B选自包含5-20碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-20元螺杂环基，所述包含5-20碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-20元螺杂环基任选被1-3个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、酰基、酰胺基、氧代、C1-6烷氧基、C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-8芳基、3-10元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-10元环烷基和C6-8芳基的稠和环、芳香稠和环、3-10元杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基或环烯氧基所取代，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-8芳基、3-10元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-10元环烷基和C6-8芳基的稠和环、芳香稠和环、3-10元杂芳基、环烷氧基、环烯氧基环任选被1-3个R3b所取代。
19.如权利要求1-14所述的化合物或其可药用盐，其中
B选自包含5-20碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-20元螺杂环基，所述包含5-20碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-20元螺杂环基任选被1-3个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、酰基、酰胺基、氧代、C1-6烷氧基、C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-8芳基、3-10元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-10元杂芳基所取代，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-8芳基、3-10元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-10元杂芳基任选被1-3个R3b所取代。
20.如权利要求1-14所述的化合物或其可药用盐，其中
B选自包含5-15碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-15元螺杂环基，所述包含5-15碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-15元螺杂环基任选被1-3个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、酰基、酰胺基、氧代、C1-6烷氧基、C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-8芳基、3-10元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-10元杂芳基所取代，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-8芳基、3-10元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-10元杂芳基任选被1-3个R3b所取代。
21.如权利要求1-14所述的化合物或其可药用盐，其中
B选自包含5-12碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-12元螺杂环基，所述包含5-12碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-12元螺杂环基任选被1-3个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、酰基、酰胺基、氧代、C1-6烷氧基、C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-8芳基、3-10元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-10元杂芳基所取代，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-8芳基、3-10元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-10元杂芳基任选被1-3个R3b所取代。
22.如权利要求1-14所述的化合物或其可药用盐，其中
B选自包含5-12碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-12元螺杂环基，所述包含5-12碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-12元螺杂环基任选被1-3个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、酰基、酰胺基、氧代、C1-6烷氧基、C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-8芳基、3-10元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-10元杂芳基所取代，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C6-8芳基、3-10元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-10元杂芳基任选被1-3个R3b所取代。
23.如权利要求1-14所述的化合物或其可药用盐，其中
B选自包含5-12碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-12元螺杂环基，所述包含5-12碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-12元螺杂环基任选被1-3个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、C1-6烷氧基、C1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、C6-8芳基、3-6元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-6元杂芳基所取代，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、C6-8芳基、3-6元杂环烷基和C6-8芳基的稠和环、3-6元杂芳基任选被1-3个R3b所取代。
24.如权利要求1-14所述的化合物或其可药用盐，其中
B选自包含5-12碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-12元螺杂环基，所述包含5-12碳原子的螺烷基、包含1-3个杂原子的5-12元螺杂环基任选被1-3个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、甲基、乙基、环丙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、环戊烷基、苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯并四氢噁唑基所取代，所述甲基、乙基、环丙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、环戊烷基、苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯并四氢噁唑基任选被1-3个R3b所取代。
25.如权利要求1-14所述的化合物或其可药用盐，其中
B选自包含5-12碳原子的螺烷基、所述包含5-12碳原子的螺烷基任选被1-3个R2取代；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、甲基、乙基、环丙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、环戊烷基、苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯并四氢噁唑基所取代，所述甲基、乙基、环丙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、环戊烷基、苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯并四氢噁唑基任选被1-3个R3b所取代。
26.如权利要求1-14所述的化合物或其可药用盐，其中
B选自任选被1-3个R2取代的
R2选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、甲基、乙基、环丙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、环戊烷基、苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯并四氢噁唑基所取代，所述甲基、乙基、环丙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、环戊烷基、苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯并四氢噁唑基任选被1-3个R3b所取代。
27.如权利要求1-14所述的化合物或其可药用盐，其为
R2选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代、甲基、乙基、环丙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、环戊烷基、苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯并四氢噁唑基所取代，所述甲基、乙基、环丙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、环戊烷基、苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯并四氢噁唑基任选被1-3个R3b所取代；A如权利要求1中所定义；
X选自氮原子、氧原子、硫原子、碳原子中的一个，优选氮原子或碳原子，更优选碳原子。
28.如权利要求1-27所述的化合物或其可药用盐，其中R2选自环丙基、苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯并四氢噁唑基所取代，所述苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯并四氢噁唑基任选被1-3个R3b所取代。
29.如权利要求1-28所述的化合物或其可药用盐，其中
R3a独立的选自氢、卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、酰基、酰胺、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
30.如权利要求1-28所述的化合物或其可药用盐，其中
R3a独立的选自氢、卤素、氘、羟基、氧代、甲基、甲氧基、硝基、氰基、氨基、酰基、酰胺。
31.如权利要求1-28所述的化合物或其可药用盐，其中
R3a独立的选自氢、卤素、氘、羟基、氧代、甲基、甲氧基、硝基、氰基、氨基。
32.如权利要求1-28所述的化合物或其可药用盐，其中
R3b独立的选自氢、卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、酰基、酰胺、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
33.如权利要求1-28所述的化合物或其可药用盐，其中
R3b独立的选自氢、卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
34.如权利要求1-28所述的化合物或其可药用盐，其中
R3b独立的选自氢、卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、甲基、乙基、环丙基，所述甲基、乙基、环丙基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
35.如权利要求1-28所述的化合物或其可药用盐，其中
R3b独立的选自氢、卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、甲基、乙基、环丙基。
36.如权利要求1所述的化合物结构或其可药用盐，选自
37.一种药物组合物，包括至少一种治疗有效量的如权利要求1-36任一项所述的化合物或其可药用的盐以及药学上可接受的赋形剂。
38.一种预防和/或治疗与组织蛋白酶C相关病症患者的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-36任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求37所述的药物组合物。
39.一种预防和/或治疗治疗气喘、阻塞性肺病、支气管扩张、ANCA相关性血管炎、银屑病、甲一型抗胰蛋白酶缺乏症、狼疮性肾炎、糖尿病、炎症性肠病或风湿性关节炎患者的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-36任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求37所述的药物组合物。
40.权利要求1-36任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求37所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与组织蛋白酶C相关病症的药物中的用途。
41.权利要求1-36任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求37所述的药物组合物在制备用于预防和/或气喘、阻塞性肺病、支气管扩张、ANCA相关性血管炎、银屑病、甲一型抗胰蛋白酶缺乏症、狼疮性肾炎、糖尿病、炎症性肠病或风湿性关节炎的药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211691997.0A CN115974824A (zh) | 2022-12-27 | 2022-12-27 | 一种组织蛋白酶c小分子抑制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211691997.0A CN115974824A (zh) | 2022-12-27 | 2022-12-27 | 一种组织蛋白酶c小分子抑制剂 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115974824A true CN115974824A (zh) | 2023-04-18 |
Family
ID=85959148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211691997.0A Pending CN115974824A (zh) | 2022-12-27 | 2022-12-27 | 一种组织蛋白酶c小分子抑制剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115974824A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105026395A (zh) * | 2013-03-14 | 2015-11-04 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 经取代的2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸(苄基-氰基-甲基)-酰胺类组织蛋白酶c抑制剂 |
| WO2022111605A1 (zh) * | 2020-11-27 | 2022-06-02 | 瑞石生物医药有限公司 | 芳基或杂芳基取代五元芳杂环化合物及其用途 |
| CN114591315A (zh) * | 2020-12-04 | 2022-06-07 | 瑞石生物医药有限公司 | 一种组织蛋白酶c小分子抑制剂 |
| TW202227422A (zh) * | 2020-12-04 | 2022-07-16 | 大陸商瑞石生物醫藥有限公司 | 組織蛋白酶ｃ小分子抑制劑及其醫藥用途 |
-
2022
- 2022-12-27 CN CN202211691997.0A patent/CN115974824A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105026395A (zh) * | 2013-03-14 | 2015-11-04 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 经取代的2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸(苄基-氰基-甲基)-酰胺类组织蛋白酶c抑制剂 |
| WO2022111605A1 (zh) * | 2020-11-27 | 2022-06-02 | 瑞石生物医药有限公司 | 芳基或杂芳基取代五元芳杂环化合物及其用途 |
| CN114591315A (zh) * | 2020-12-04 | 2022-06-07 | 瑞石生物医药有限公司 | 一种组织蛋白酶c小分子抑制剂 |
| TW202227422A (zh) * | 2020-12-04 | 2022-07-16 | 大陸商瑞石生物醫藥有限公司 | 組織蛋白酶ｃ小分子抑制劑及其醫藥用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2022117059A1 (zh) | 组织蛋白酶c小分子抑制剂及其医药用途 | |
| CN107383012B (zh) | 含二环的咪唑醇衍生物 | |
| CN114591315A (zh) | 一种组织蛋白酶c小分子抑制剂 | |
| AU2020207828A1 (en) | Soluble epoxide hydrolase inhibitors and uses thereof | |
| CN107216312B (zh) | 一种具有突变型idh抑制活性的化合物、其制备方法及用途 | |
| KR102485731B1 (ko) | Jak 효소 억제제 및 이의 제조 방법과 용도 | |
| CN108794517B (zh) | 一种精氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途 | |
| CN115974824A (zh) | 一种组织蛋白酶c小分子抑制剂 | |
| WO2022111605A1 (zh) | 芳基或杂芳基取代五元芳杂环化合物及其用途 | |
| CN115772159A (zh) | Kif18a抑制剂 | |
| CN115785068A (zh) | Kif18a抑制剂 | |
| CN115175913B (zh) | 取代的双三环化合物及其药物组合物和用途 | |
| CN114057769A (zh) | 大环哒嗪类化合物及其用途 | |
| EP3919474B1 (en) | Hbv inhibitor and use thereof | |
| CN113121417A (zh) | 一种新型哌啶衍生物及其药物用途 | |
| CN116648240A (zh) | 一种环肽类病毒蛋白酶抑制剂，其制备方法，及其在抗病毒药物中的应用 | |
| CA2752198A1 (fr) | Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CN115785083A (zh) | 一种组织蛋白酶c小分子抑制剂及其制备方法 | |
| AU2021260048B2 (en) | Antiviral 1,3-di-oxo-indene compounds | |
| TWI832045B (zh) | 抗病毒性1,3-二氧代茚化合物 | |
| CN113527265B (zh) | 一种氘代吡咯烷酮衍生物、药物组合物及其用途 | |
| CN113620948B (zh) | 帽依赖性核酸内切酶抑制剂 | |
| WO2016034637A1 (fr) | Derives de n-aryl-tricyclopyrimidine-2-amine polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 et jak | |
| EP4332102A1 (en) | Isoquinolone compound and use thereof | |
| CN115785014A (zh) | 四唑衍生物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |