CN114163444A

CN114163444A - 一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Info

Publication number: CN114163444A
Application number: CN202111059712.7A
Authority: CN
Inventors: 杨方龙; 郁楠; 彭伟; 贺峰; 陶维康
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2020-09-11
Filing date: 2021-09-10
Publication date: 2022-03-11
Anticipated expiration: 2041-09-10
Also published as: CN114163444B

Abstract

本公开涉及一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种含有通式(IM)所示的稠合杂环类小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶配体的AR蛋白靶向降解的嵌合体(PROTAC)化合物、其制备方法，及其在医药上的应用。

Description

一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种新型的用于雄激素受体(AR)蛋白靶向降解的嵌合体(PROTAC)化合物，其制备方法，及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种含有通式(IM)所示的稠合杂环类小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶配体的AR蛋白靶向降解的嵌合体(PROTAC)化合物、其制备方法，及其在医药上的应用。本公开在医药上的应用展示了(但是不限制)其作为雄激素受体降解剂治疗雄激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的用途。

背景技术

PROTAC(PROteolysis TArgeting Chimera)是一种杂合双功能小分子化合物。其结构中含有两种不同配体:一个是泛素连接酶E3配体，另一个是与靶蛋白结合配体,两个配体之间由连接单元相连。PROTAC通过将靶蛋白和细胞内的泛素连接酶E3拉近，形成靶蛋白-PROTAC-E3三元复合物,接着E3泛素连接酶给靶蛋白标记泛素化蛋白标签，随后启动细胞内强大的泛素化—蛋白酶体***，特异性地降解靶蛋白，进而达到抑制相应蛋白信号通路的作用(Cell Biochem Funct.2019,37,21-30)。与传统的小分子抑制剂相比,PROTAC展现出了独特的优势:1、PROTAC不需要与目标靶蛋白长时间和高强度的结合，并且降解靶蛋白过程类似于催化反应，可循环结合、降解靶蛋白。从而降低药物的***暴露量，减少毒副作用的发生。2、靶蛋白被降解后需要重新合成才能恢复功能,因此降解靶蛋白比抑制其活性显示出更加高效、持久的抗肿瘤作用，且不会发生因靶蛋白突变而产生的耐药性。3、对于目前认为不可成药的靶点，例如转录因子，支架蛋白和调控蛋白等，PROTAC也具有治疗潜力。

关于CRBN类型的E3连接酶配体的发现过程是和研究沙利度胺的作用机制相关的。2010年，科学家在研究沙利度胺毒性的过程中发现小脑蛋白(cereblon)是一种沙利度胺的结合蛋白(Science 2010,327,1345)。小脑蛋白是E3泛素连接酶蛋白复合物的一部分，它作为底物受体选择作用于泛素化的蛋白质。该研究表明，体内沙利度胺-小脑蛋白结合可能是沙利度胺致畸性的原因。后续研究发现该化合物和相关结构可用作抗炎剂、抗血管生成剂和抗癌剂，对沙利度胺结构的进一步改造得到的来那度胺和泊马度胺在安全性上有了很大的提高，致畸作用明显降低，来那度胺已经在2006年经FDA批准上市。2014年在Science上发表了两篇开创性论文指出来那度胺发挥作用是通过降解两种特殊的B细胞转录因子，Ikaros家族锌指结构蛋白1和3(IKZF1和IKZF3)，这进一步揭示了沙利度胺结构可能通过与小脑蛋白的E3泛素连接酶蛋白复合物相结合，进而在降解目标蛋白中进一步发挥作用(Science,2014,343,301；Science,2014,343,305)。

雄激素受体(Androgen Receptor,AR)是一种配体依赖性的反式转录调节蛋白，属于核受体超家族成员，主要存在于细胞核内。未与配体结合的AR与热休克蛋白(Heat ShockProtein,HSP)结合；而AR与配体结合后，发生构象变化，与HSP解离，与DNA亲和力增高(AR的活化)。活化的AR以二聚体形式与细胞核中特定的DNA序列—雄激素反应原件(AndrogenResponse Element,ARE)结合，并与其它转录因子相互作用，从而调节相关基因的表达，产生生物效应。研究表明，AR信号通路的异常与***癌、良性***增生、肯尼迪病(Kennedy’s Disease)、男性不育、雄激素不敏感征以及男性乳癌等疾病的发生、发展有密切的关系。

***癌是最为常见的恶性肿瘤之一。据统计2018年全球有近130万新发病例和35.9万死亡病例，占男性恶性肿瘤发病率的13.5％，高居第二位；占男性恶性肿瘤死亡率的6.7％，高居第五位。多个AR拮抗剂已经被批准上市，成功应用于去势抵抗性***癌治疗，已经成为***癌的主要治疗手段。但是大多数病人在经过0.5-2年治疗之后，都会产生耐药，从而导致病情的进展。一部分耐药的病人，癌细胞的生长仍然依赖于AR信号通路。

有必要开发更加有效的***癌治疗手段。不同于AR拮抗剂，PROTAC可以降解AR，能够更加有效地抑制AR信号通路，有可能成为有潜力的***癌治疗方法。已公开的AR蛋白靶向降解PROTAC化合物的专利申请包括WO2015160845A2、WO2016197032A1、US2015291562A1、WO2018071606A1、WO2019023553A1、WO2016118666A1和WO2018144649A1。

发明内容

本公开的目的在于提供一种一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：CLM是通式(IM)所示的小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物片段；

环A为芳基或杂芳基；

G¹和G²相同或不同，各自独立地为CH₂或C(＝O)，且G¹和G²中至少有一个为C(＝O)；

Z选自NR^a、O原子和S原子；

R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R^a选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

L为连接CLM和PTM的连接单元；

PTM为选自通式(IN-1)、通式(IN-2)和通式(IN-3)的雄激素受体拮抗剂片段；

Y¹、Y²、Y³和Y⁴相同或不同，且各自独立地为C原子或N原子；

R²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R³相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

n为0、1或2；

m为0、1、2、3或4；

p为0、1、2、3或4；且

q为0、1、2、3、4或5。

在本公开的一些实施方案中，提供具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：

CLM是通式(IM)所示的小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物片段；

环A为芳基或杂芳基；

Z选自NR^a、O原子和S原子；

L为连接CLM和PTM的连接单元；

Y¹、Y²、Y³和Y⁴相同或不同，且各自独立地为C原子或N原子；条件是Y¹、Y²、Y³和Y⁴中最多两个为N原子；

n为0、1或2；

m为0、1、2、3或4；

p为0、1、2、3或4；且

q为0、1、2、3、4或5。

在本公开的一些实施方案中，提供CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，

其中：

L为连接CLM和PTM的连接单元；

p为0、1、2、3或4；

q为0、1、2、3、4或5；且

G¹、G²、Z、环A、R¹、n和m如通式(IM)中所定义。

其中：

L为连接CLM和PTM的连接单元；

p为0、1、2、3或4；

q为0、1、2、3、4或5；且

G¹、G²、Z、环A、R¹、n和m如通式(IM)中所定义。

在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中环A为6至10元芳基或5至10元杂芳基；优选地，环A为苯基。

在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)或通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，

其中：

G¹、G²、Z、L、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、R¹～R³、n、m、p和q如通式(I)中所定义。

在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L选自L¹、L²、L³、L⁴、L¹-L²-L⁴-L³和L¹-L²-L³-L⁴；

L¹和L³相同或不同，且各自独立地选自共价键、O原子、S原子、NR^1L、CR^2LR^3L、C(O)、S(O)、S(O)₂、C(S)、C(O)O、C(O)NR^4L和NR^4LC(O)；

L²和L⁴相同或不同，且各自独立地选自共价键、亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、亚烷基-杂环基、杂环基-亚烷基、芳基和杂芳基，其中所述的亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、亚烷基-杂环基、杂环基-亚烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R^1L选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R^2L和R^3L相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R^4L选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。

在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L为L¹-L²-L³-L⁴或L¹-L²-L⁴-L³；L¹和L³相同或不同，且各自独立地选自共价键、O原子、CH₂和NR^1L；R^1L选自氢原子、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；L²和L⁴相同或不同，且各自独立地选自共价键、C_1-12亚烷基、1至12元亚杂烷基、C_2-12亚烯基、C_2-12亚炔基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、C_1-12亚烷基-3至8元杂环基、3至8元杂环基-C_1-12亚烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的C_1-12亚烷基、1至12元亚杂烷基、C_2-12亚烯基、C_2-12亚炔基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、C_1-12亚烷基-3至8元杂环基、3至8元杂环基-C_1-12亚烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C_1-12烷基、C_1-12烷氧基、卤代C_1-12烷基、羟基、羟C_1-12烷基、氰基、氨基、氧代、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，L为L¹-L²-L³-L⁴；L¹选自共价键、O原子和NH；L²和L⁴相同或不同，且各自独立地选自C_1-12亚烷基、1至12元亚杂烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、C_1-12亚烷基-3至8元杂环基、3至8元杂环基-C_1-12亚烷基；L³为CH₂；更优选，L为L¹-L²-L³-L⁴；L¹选自共价键、O原子和NH；L²和L⁴相同或不同，且各自独立地选自C_1-12亚烷基、1至12元亚杂烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；L³为CH₂。

在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(I-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，

其中：

为至少含有1个N原子的4至8元杂环基；

L¹选自共价键、O原子、S原子、NR^1L、CR^2LR^3L、C(O)、S(O)、S(O)₂、C(S)、C(O)O、C(O)NR^4L和NR^4LC(O)；

L²选自共价键、亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、亚烷基-杂环基、杂环基-亚烷基、芳基和杂芳基，其中所述的亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、亚烷基-杂环基、杂环基-亚烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，L²选自共价键、亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R^4L选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

G¹、G²、环A、Z、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、R¹～R³、n、m、p和q如通式(I)中所定义。

在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(I-2)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，

其中：

为至少含有1个N原子的4至8元杂环基；

L⁴选自共价键、亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、亚烷基-杂环基、杂环基-亚烷基、芳基和杂芳基，其中所述的亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、亚烷基-杂环基、杂环基-亚烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，L⁴选自共价键、亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，

其中：G¹、G²、Z、环B、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、L¹、L²、R¹～R³、n、m、p和q如通式(I-1)中所定义。

在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II-2)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，

其中：G¹、G²、Z、环C、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、L¹、L⁴、R¹～R³、n、m、p和q如通式(I-2)中所定义。

在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，

其中：G¹、G²、Z、环B、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、L¹、L²、R¹～R³、n、m、p和q如通式(I-1)中所定义。在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中G¹为CH₂；且G²为C(＝O)。

在本公开的一些实施方案中，通式(I-1)、通式(II-1)或通式(III-1)或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L¹选自共价键、O原子和NR^1L；R^1L选自氢原子、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；L²选自共价键、C_1-12亚烷基、1至12元亚杂烷基、C_2-12亚烯基、C_2-12亚炔基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、C_1-12亚烷基-3至8元杂环基、3至8元杂环基-C_1-12亚烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的C_1-12亚烷基、1至12元亚杂烷基、C_2-12亚烯基、C_2-12亚炔基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、C_1-12亚烷基-3至8元杂环基、3至8元杂环基-C_1-12亚烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C_1-12烷基、C_1-12烷氧基、卤代C_1-12烷基、羟基、羟C_1-12烷基、氰基、氨基、氧代、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，L¹选自共价键、O原子和NH；L²选自C_1-12亚烷基、1至12元亚杂烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、C_1-12亚烷基-3至8元杂环基和3至8元杂环基-C_1-12亚烷基。

在本公开的一些实施方案中，通式(I-1)、通式(II-1)或通式(III-1)或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中

选自：

j为0、1、2、3、4、5或6；且

k为0、1、2、3、4、5或6；优选地，j为0或1；k为0或1。

在本公开的一些实施方案中，通式(I-2)或通式(II-2)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L¹选自共价键、O原子和NR^1L；R^1L选自氢原子、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；L⁴选自共价键、C_1-12亚烷基、1至12元亚杂烷基、C_2-12亚烯基、C_2-12亚炔基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、C_1-12亚烷基-3至8元杂环基、3至8元杂环基-C_1-12亚烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的C_1-12亚烷基、1至12元亚杂烷基、C_2-12亚烯基、C_2-12亚炔基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、C_1-12亚烷基-3至8元杂环基、3至8元杂环基-C_1-12亚烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C_1-12烷基、C_1-12烷氧基、卤代C_1-12烷基、羟基、羟C_1-12烷基、氰基、氨基、氧代、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，L¹选自共价键、O原子和NH；L⁴选自C_1-12亚烷基、1至12元亚杂烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、C_1-12亚烷基-3至8元杂环基和3至8元杂环基-C_1-12亚烷基。

在本公开的一些实施方案中，通式(I-2)或通式(II-2)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中

选自：

j为0、1、2、3、4、5或6；优选地，j为0或1。

在本公开的一些实施方案中，通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II-1)、通式(II-2)或通式(III-1)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L¹为共价键或O原子。

在本公开的一些实施方案中，通式(I-1)、通式(II-1)或通式(III-1)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L²选自共价键、C_1-12亚烷基、3至8元杂环基和3至8元杂环基-C_1-12亚烷基；优选地，L²选自-(CH₂)_k-、

j为0、1、2、3、4、5或6；且k为0、1、2、3、4、5或6；优选地，j为0或1；k为0或1。

在本公开的一些实施方案中，通式(I-2)或通式(II-2)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L⁴为3至8元杂环基或C_1-12亚烷基-3至8元杂环基；优选地，L⁴为

j为0、1、2、3、4、5或6；优选地，j为0或1。

在本公开的一些实施方案中，通式(I-1)、通式(II-1)或通式(III-1)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中

选自

在本公开的一些实施方案中，通式(I-2)或通式(II-2)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L¹为共价键或O原子；且L⁴为

j为0、1、2、3、4、5或6；优选地，j为0或1。

在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Z为NH或O原子。

在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中n为1。

在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Y¹、Y²、Y³和Y⁴相同或不同，且各自独立地为C原子或N原子；条件是Y¹、Y²、Y³和Y⁴中最多两个为N原子。

在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中

选自

R²和p如通式(I)中所定义。

在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基。

在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基。

在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R³相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、羟基、羟C_1-6烷基、氰基和氨基。

在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中CLM选自：

在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L选自：

j为0、1、2、3、4、5或6；且

k为0、1、2、3、4、5或6；优选地，j为0或1；k为0或1。

j为0、1、2、3、4、5或6；且

k为0、1、2、3、4、5或6；优选地，j为0或1；k为0或1。

j为0、1、2、3、4、5或6；且

k为0、1、2、3、4、5或6。

在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中PTM选自：

在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中p为0、1或2。

在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中q为0、1、2或3，优选为2。

在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中m为0、1或2。

在本公开一些优选的实施方案中，通式(II)或通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中G¹为CH₂；且G²为C(＝O)；Z为NH或O原子；n为1；Y¹、Y²、Y³和Y⁴相同或不同，且各自独立地为C原子或N原子；条件是Y¹、Y²、Y³和Y⁴中最多两个为N原子；R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R³相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、羟基、羟C_1-6烷基、氰基和氨基；p为0、1或2；m为0、1或2；q为0、1、2或3；L选自：

在本公开一些优选的实施方案中，通式(II-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中G¹为CH₂；且G²为C(＝O)；Z为NH或O原子；n为1；Y¹、Y²、Y³和Y⁴相同或不同，且各自独立地为C原子或N原子；条件是Y¹、Y²、Y³和Y⁴中最多两个为N原子；R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R³相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、羟基、羟C_1-6烷基、氰基和氨基；p为0、1或2；m为0、1或2；q为0、1、2或3；

选自：

j为0、1、2、3、4、5或6；且k为0、1、2、3、4、5或6。

在本公开一些优选的实施方案中，通式(II-2)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中G¹为CH₂；且G²为C(＝O)；Z为NH或O原子；n为1；Y¹、Y²、Y³和Y⁴相同或不同，且各自独立地为C原子或N原子；条件是Y¹、Y²、Y³和Y⁴中最多两个为N原子；R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R³相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、羟基、羟C_1-6烷基、氰基和氨基；p为0、1或2；m为0、1或2；q为0、1、2或3；

选自：

j为0、1、2、3、4、5或6。

在本公开一些优选的实施方案中，通式(III-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，G¹为CH₂；且G²为C(＝O)；Z为NH或O原子；n为1；Y¹、Y²、Y³和Y⁴相同或不同，且各自独立地为C原子或N原子；条件是Y¹、Y²、Y³和Y⁴中最多两个为N原子；R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R³相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、羟基、羟C_1-6烷基、氰基和氨基；p为0、1或2；m为0、1或2；q为0、1、2或3；

选自：

j为0、1、2、3、4、5或6；且k为0、1、2、3、4、5或6。

表A本公开的典型化合物包括但不限于：

或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。

本公开的另一方面涉及一种通式(IC-1)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其盐，

其中：

为至少含有1个N原子的4至8元杂环基；

G¹、G²、Z、环A、R¹、n和m如通式(IM)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种通式(IIC-1)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其盐，

其中：

为至少含有1个N原子的4至8元杂环基；

G¹、G²、Z、R¹、n和m如通式(IM)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种通式(IIIC-1)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其盐，

其中：

为至少含有1个N原子的4至8元杂环基；

G¹、G²、Z、R¹、n和m如通式(IM)中所定义。

表B本公开的典型化合物包括但不限于：

或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其盐。

本公开的另一方面涉及一种通式(IC-1)、通式(IIC-1)或通式(IIIC-1)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其盐，其中所述的盐为三氟乙酸盐或盐酸盐。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(I-1)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，其包括：

通式(ID-1)和通式(IC-1)的化合物或其盐发生还原胺化反应，得到通式(I-1)所示的化合物；

G¹、G²、Z、环A、环B、L¹、L²、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、R¹～R³、n、m、p和q如通式(I-1)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-1)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，其包括：

通式(ID-1)和通式(IIC-1)的化合物或其盐发生还原胺化反应，得到通式(II-1)所示的化合物；

G¹、G²、Z、环B、L¹、L²、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、R¹～R³、n、m、p和q如通式(I-1)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(III-1)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，其包括：

通式(ID-1)和通式(IIIC-1)的化合物或其盐发生还原胺化反应，得到通式(III-1)所示的化合物；

本公开的另一方面涉及一种通式(IC-2)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其盐，

其中：

L⁴选自共价键、亚烷基、亚杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、亚烷基-杂环基、杂环基-亚烷基、芳基和杂芳基，其中所述的亚烷基、亚杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、亚烷基-杂环基、杂环基-亚烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

G¹、G²、Z、环A、R¹、n和m如通式(IM)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种通式(IIC-2)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其盐，

其中：

G¹、G²、Z、R¹、n和m如通式(IM)中所定义。

表C本公开的典型化合物包括但不限于：

本公开的另一方面涉及一种制备通式(I-2)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，其包括：

通式(ID-2)的化合物或其盐和通式(IC-2)的化合物发生还原胺化反应，得到通式(I-2)所示的化合物；

G¹、G²、Z、环A、环C、L¹、L⁴、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、R¹～R³、n、m、p和q如通式(I-2)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-2)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，其包括：

通式(ID-2)的化合物或其盐和通式(IIC-2)的化合物发生还原胺化反应，得到通式(II-2)所示的化合物；

G¹、G²、Z、环C、L¹、L⁴、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、R¹～R³、n、m、p和q如通式(I-2)中所定义。

在本公开的一些实施方案中，通式(ID-1)或通式(ID-2)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L¹为共价键或O原子。

在本公开的一些实施方案中，通式(ID-1)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L²选自共价键、C_1-12亚烷基、3至8元杂环基和3至8元杂环基-C_1-12亚烷基；优选地，L²选自-(CH₂)_k-、

在本公开的一些实施方案中，通式(IC-2)或通式(IIC-2)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L⁴为3至8元杂环基或C_1-12亚烷基-3至8元杂环基；优选地，L⁴为

j为0、1、2、3、4、5或6；优选地，j为0或1。

在本公开的一些实施方案中，通式(ID-1)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中

选自

本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开上述任一具有CLM-L-PTM结构的通式所示的化合物或表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本公开进一步涉及上述任一具有CLM-L-PTM结构的通式所示的化合物或表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于调节受试者体内的雄激素受体(AR)蛋白泛素化和降解的药物中的用途。

本公开进一步涉及上述任一具有CLM-L-PTM结构通式所示的化合物或表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由雄激素受体介导的或依赖性的病症的药物中的用途，其中由雄激素受体介导的或依赖性的病症优选选自肿瘤、男性性功能障碍和肯尼迪氏病(kennedy’s disease)；更优选选自***癌、***增生、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、男性性功能障碍、肯尼迪氏病和艾滋病，最优选为***癌，最最优选为激素敏感的***癌或激素难治的***癌。

本公开进一步涉及上述任一具有CLM-L-PTM结构通式所示的化合物或表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗或预防通过受试者体内与小脑蛋白蛋白质结合而治疗的病症的药物中的用途。

本公开还涉及一种调节受试者体内的雄激素受体(AR)蛋白泛素化和降解的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的上述任一具有CLM-L-PTM结构通式所示的化合物或表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物

本公开还涉及一种治疗或预防通过受试者体内与小脑蛋白蛋白质结合而治疗的病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的上述任一具有CLM-L-PTM结构通式所示的化合物或表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。

本公开进一步涉及一种上述任一具有CLM-L-PTM结构通式所示的化合物或表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作药物。

本公开进一步涉及上述任一具有CLM-L-PTM结构通式所示的化合物或表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于调节受试者体内的雄激素受体(AR)蛋白泛素化和降解。

本公开进一步涉及上述任一具有CLM-L-PTM结构通式所示的化合物或表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗或预防通过受试者体内与小脑蛋白蛋白质结合而治疗的病症。

在某些实施方式中，所述疾病或病症选自哮喘、多发性硬化、癌症、肯尼迪氏病、纤毛疾病、腭裂、糖尿病、心脏病、高血压、炎症性肠病、智力迟钝、情绪病症、肥胖症、屈光不正、不育、Angelman综合征、卡纳万病、腹腔病、夏-马-图三氏病、囊性纤维化、杜氏肌肉营养不良症、血色病、血友病、格来弗德氏综合征、神经纤维瘤、苯丙酮酸尿症、多囊性肾病、(PKD1)或4(PKD2)帕-魏二氏综合征、镰状细胞病、泰-萨克斯病和特纳综合征。其中所述癌症是鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、乳腺癌、***、结肠癌、食管癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、胃癌、白血病、良性和恶性淋巴瘤(特别是伯基特氏淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、良性和恶性黑素瘤、骨髓增生性疾病、肉瘤(包括尤因肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、周围神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤和许旺氏细胞瘤)、子宫内膜癌、睾丸癌、甲状腺癌、癌肉瘤、霍奇金病、韦尔姆斯氏瘤或畸胎癌。在某些实施方式中，要治疗的疾病是癌症，例如，***癌或肯尼迪氏病。

在优选的实施方式中，以上所述受试者是人。可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。

作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。

本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。

含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。

也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。

水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。

油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。

通过加入水可使适用于制备水混悬的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。

本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。

本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。

可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。

如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、***的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

术语说明

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选独立地任选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。

术语“杂烷基”指烷基中的一个或多个-CH₂-被选自N、O和S的杂原子所取代；其中所述的烷基如上所定义；杂烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选独立地任选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。

术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其为从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH₂-)、1,1-亚乙基(-CH(CH₃)-)、1,2-亚乙基(-CH₂CH₂)-、1,1-亚丙基(-CH(CH₂CH₃)-)、1,2-亚丙基(-CH₂CH(CH₃)-)、1,3-亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、1,4-亚丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选独立地任选选自烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基。

术语“亚杂烷基”指亚烷基中的一个或多个(优选为1、2、3、4或5个)-CH₂-被选自N、O和S的杂原子所取代；其中所述的亚烷基如上所定义；亚杂烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选独立地任选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。

术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。

术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。

术语“亚烯基”分子中含有至少一个碳碳双键的亚烷基化合物，其中亚烷基的定义如上所述。亚烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选独立地任选选自炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基。

术语“亚炔基”分子中含有至少一个碳碳三键的亚烷基化合物，其中亚烷基的定义如上所述。亚炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选独立地任选选自烯基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，优选包含3至8个碳原子(例如3、4、5、6、7和8个)，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。

术语“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：

术语“稠环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：

术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：

所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括

等；优选

环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。

术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)₂的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1-3是杂原子(例如1、2和3个)；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。

术语“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)₂的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：

术语“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)₂的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：

术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)₂的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：

所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：

等。

杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。

术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：

杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。

上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基具有从母体碳原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基。例如上述提及的吡咯烷基可以是具有1个残基的

也可以是具有两个残基

术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基(PMB)等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。

术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。

术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。

术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。

术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。

术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。

术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。

术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“羟基”指-OH。

术语“巯基”指-SH。

术语“氨基”指-NH₂。

术语“氰基”指-CN。

术语“硝基”指-NO₂。

术语“氧代”或“氧代基”指“＝O”。

术语“羰基”指C＝O。

术语“羧基”指-C(O)OH。

术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基、环烷基如上所定义。

本公开所述化合物的化学结构中，键

表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键

可以为

或

或者同时包含

和

两种构型。本公开所述化合物的化学结构中，键

并未指定构型，即可以为Z构型或E构型，或者同时包含两种构型。

本公开的化合物包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，用“氘”或“氚”代替氢，或者用¹⁸F-氟标记(¹⁸F同位素)代替氟，或者用¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-富集的碳(¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-碳标记；¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。本公开的各种氘化形式的化合物是指与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势。

术语“泛素连接酶”是指促进泛素向特异性底物蛋白质转移、靶向底物蛋白质用于降解的蛋白质家族。例如，小脑蛋白是单独或与E2泛素结合酶组合导致泛素连接到标靶蛋白质上的赖氨酸并且随后靶向特异性蛋白质底物用于通过蛋白酶体降解的E3泛素连接酶蛋白质。因此，E3泛素连接酶单独或与E2泛素结合酶复合是泛素向标靶蛋白质转移的原因。一般来说，泛素连接酶参与聚泛素化，以便第二泛素连接到第一泛素，第三泛素连接到第二泛素，等等。聚泛素化标记蛋白质用于通过蛋白酶体降解。然而，存在一些限于单泛素化的泛素化事件，其中仅单一泛素通过泛素连接酶添加到底物分子。单泛素化蛋白质不被靶向到蛋白酶体用于降解，但可能反而在其细胞位置或功能方面改变，例如经由结合具有能够结合泛素的结构域的其它蛋白质。让事情更复杂的是，泛素上的不同赖氨酸可以由E3靶向以制备链。最常见赖氨酸是泛素链上的Lys48。这是用以制备聚泛素的赖氨酸，其由蛋白酶体识别。

术语“靶蛋白”是指具有任何生物功能或活性(包括结构、调节、激素、酶促、遗传、免疫、收缩、储存、运输和信号转导)的蛋白质和肽。在一些实施方案中，靶蛋白质包括结构蛋白质、受体、酶、细胞表面蛋白质、与细胞的集成功能相关的蛋白质，包括以下各者中涉及的蛋白质：催化活性、芳香酶活性、运动活性、螺旋酶活性、新陈代谢过程(合成代谢和分解代谢)、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成、具有激酶活性的蛋白质、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节因子活性、信号转导因子活性、结构分子活性、结合活性(蛋白质、脂质碳水化合物)、受体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通讯、生物过程调节、发育、细胞分化、剌激反应、行为蛋白质、细胞粘附蛋白、细胞死亡中涉及的白质、转运中涉及的蛋白质(包括蛋白质转运活性、核转运、离子转运活性、通道转运活性、载体活性)、通透酶活性、分泌活性、电子转运活性、发病原、伴随蛋白调节因子活性、核酸结合活性、转录调节因子活性、细胞外构造和生物起源活性、转译调节因子活性。所述蛋白质包括来自真核生物和原核生物的蛋白质，所述真核生物和原核生物包括微生物、病毒、真菌和寄生虫以及众多其它者，包括作为药物疗法标靶的人类、微生物、病毒、真菌和寄生虫，其它动物包括家养动物)、用于测定抗生素的标革巴的微生物和其它抗微生物药和植物和甚至病毒以及众多其它者。

“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。

针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。

当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键的时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。

本公开化合物的合成方法

为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：

方案一

本公开通式(I-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的合成方法，该方法包括：

通式(ID-1)和通式(IC-1)的化合物或其盐(优选为三氟乙酸盐或盐酸盐)在碱性条件下，在还原剂存在下，发生还原胺化反应，得到通式(I-1)所示的化合物；

方案二

本公开通式(II-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的合成方法，该方法包括：

通式(ID-1)和通式(IIC-1)的化合物或其盐(优选为三氟乙酸盐或盐酸盐)在碱性条件下，在还原剂存在下，发生还原胺化反应，得到通式(II-1)所示的化合物；

方案三

本公开通式(III-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的合成方法，该方法包括：

通式(ID-1)和通式(IIIC-1)的化合物或其盐(优选为三氟乙酸盐或盐酸盐)在碱性条件下，在还原剂存在下，发生还原胺化反应，得到通式(III-1)所示的化合物；

G¹、G²、Z、环B、L¹、L²、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、R¹～R³、n、m、p和q如通式(III-1)中所定义。

方案四

本公开通式(I-2)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的合成方法，该方法包括：

通式(ID-2)的化合物或其盐(优选为三氟乙酸盐或盐酸盐)和通式(IC-2)的化合物在碱性条件下，在还原剂存在下，发生还原胺化反应，得到通式(I-2)所示的化合物；

方案五

本公开通式(II-2)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的合成方法，该方法包括：

通式(ID-2)的化合物或其盐(优选为三氟乙酸盐或盐酸盐)和通式(IIC-2)的化合物在碱性条件下，在还原剂存在下，发生还原胺化反应，得到通式(II-2)所示的化合物；

上述合成方案中，所述的还原剂包括但不限于醋酸硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠和乙酰硼氢化钠等，优选醋酸硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。

上述合成方案中，提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、乙酸钠、醋酸钾、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂一水合物、氢氧化锂和氢氧化钾；优选乙酸钠。

上述合成方案中优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺及其混合物。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。

实施例

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪或Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)。

waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity QdaDetector/waters SQ Detector)

THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO QExactive)

高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC1200VWD和Waters HPLC e2695-2489。

手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。

高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。

手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。

CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。

本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。

实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。

氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。

加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。

微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。

实施例结构中出现的基团缩写说明如下：

PMB为对甲氧基苄基；

Boc为叔丁氧羰基；

Cbz为苄氧羰基。

实施例1

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-((5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-b]吲哚-6-基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)苯甲酰胺1

第一步

6-溴-3-甲酰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯1b

氩气保护下，将三氯氧磷(17.2g,112mmol,10mL)缓慢滴加到冰浴冷却下的N,N-二甲基甲酰胺(16.36g,224mmol,17mL)中，0℃反应20分钟。加入6-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯1a(15g,56mmol,上海毕得医药科技有限公司)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液，60℃反应4小时。反应液冷却，倾倒至冰水中(500mL)，过滤，滤饼用水洗涤(50mL×3)，收集滤饼，真空干燥，得到标题化合物1b(18.6g)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):295.9[M+1]。

第二步

6-溴-3-甲酰基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯1c

将化合物1b(8.6g,25.8mmol,盐酸盐)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，加入碳酸铯(16.85g,51.7mmol)和4-甲氧基苄氯(8.1g,51.7mmol,7mL)。80℃反应1小时，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物1c(10.76g)，产率：100％。

MS m/z(ESI):416.0[M+1]。

第三步

6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3甲酰基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯1d

将化合物1c(10.5g,25.2mmol)，N-Boc-哌嗪(4.7g,25.2mmol，上海毕得医药科技有限公司)，碳酸铯(9.87g,30.3mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(462mg,0.5mmol)和S-(-)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(629mg,1mmol)加入1,4-二氧六环(150mL)。氩气氛围下，反应加热至100℃搅拌16小时。补加三(二亚苄基丙酮)二钯(462mg,0.5mmol)和S-(-)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(629mg,1mmol)，反应在100℃继续搅拌3小时。过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物1d(1g)，产率：8％。

MS m/z(ESI):522.1[M+1]。

第四步

6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-甲酰基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸1e

将化合物1d(1.0g,1.9mmol)加入12mL四氢呋喃和水(V/V＝3/1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(322mg,7.7mmol)，65℃反应3小时。反应液冷却，用稀盐酸(1M)调节溶液至弱酸性(pH＝6)。加入饱和氯化钠溶液(25mL)，乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物1e粗品(946mg)，该产物不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):494.1[M+1]。

第五步

6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸1f

将3-氨基-哌啶-2,6-二酮盐酸盐(316mg,1.9mmol,上海毕得医药科技有限公司)溶解在27mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝2/1)的混合溶剂中，加入乙酸钠(629mg,7.6mmol)，反应搅拌10分钟。加入化合物1e(946mg,1.9mmol)，反应继续搅拌16小时，加入氰基硼氢化钠(241mg,3.8mmol)，搅拌反应1小时。加入饱和氯化钠溶液(100mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水氯化钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物1f粗品(1.16g)，该产物不经纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):604.4[M-1]。

第六步

4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-b]吲哚-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1g

将化合物1f(1.16g,1.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(788mg,2.1mmol)和三乙胺(572mg,5.6mmol)。反应搅拌1小时。加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物1g(830mg)，产率：75％。

MS m/z(ESI):588.1[M+1]。

第七步

3-(3-氧代-6-(哌嗪-1-基)吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H,3H,4H)-基)哌啶-2,6-二酮三氟乙酸盐1h

将化合物1g(830mg,1.4mmol)加入三氟乙酸(10mL)中，加热60℃反应16小时。反应液减压浓缩，得到标题化合物1h粗品(1.1g)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):368.1[M+1]。

第八步

4-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯甲酸甲酯1j

将4-羟基苯甲酸甲酯1i(170mg,1.1mmol,国药集团化学试剂有限公司)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入2-(4-溴丁基)-1,3-二氧戊环(257mg,1.2mmol,江苏艾康生物医药研发有限公司)和碳酸铯(728mg,2.2344mmol)。加热80℃反应2小时。加入饱和氯化钠溶液(25mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物1j粗品(313mg)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

第九步

4-(4-(1,3-二氧杂戊环-2基)丁氧基)苯甲酸1k

将化合物1j(313mg,1.1mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，甲醇(2mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(179mg,4.5mmol)，反应加热至50℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，用稀盐酸(1M)调节溶液至弱酸性(pH＝5)，过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题化合物1k(280mg)，产率：94％。

第十步

4-(4-(1,3-二氧杂戊环-2-基)丁氧基)-N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)苯甲酰胺1m

将化合物1k(96mg,0.36mmol)和4-((1r，3r)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基)-2-氯苯腈1l(100mg,0.36mmol,采用公知方法J.Med.Chem.2011,54,7693–7704制备而得)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(164mg,0.43mmol)和三乙胺(109mg,1mmol)。反应搅拌16小时。加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物1m(170mg)，产率：90％。

MS m/z(ESI):527.2[M+1]。

第十一步

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-((5-氧代戊基)氧基)苯甲酰胺1n

将化合物1m(100mg,0.19mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入硫酸(2M,1mL)，反应加热至70℃搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物1n(91mg)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):483.0[M+1]。

第十二步

将化合物1h(30mg,0.08mmol)溶于3mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝2/1)的混合溶液中，加入乙酸钠(40mg,0.49mmol)，反应10分钟。加入化合物1n(49mg,0.08mmol)，反应15分钟。加入醋酸硼氢化钠(35mg,0.16mmol)，反应1小时。加入二氯甲烷(20mL)，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟乙酸：0.1％，水：60％，乙腈：40％)，得到标题化合物1(11mg)，产率：16％。

MS m/z(ESI):834.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.70(s,1H),10.95(s,1H),9.47(s,1H),7.92-7.90(m,1H),7.86-7.85(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.57-7.55(m,1H),7.22-7.19(m,2H),7.03-6.97(m,3H),6.92-6.90(m,1H),5.01-4.98(m,1H),4.42-4.25(m,3H),4.09-4.06(m,2H),3.87-3.84(m,2H),3.64-3.61(m,2H),3.21-3.19(m,3H),3.04-2.99(m,2H),2.93-2.87(m,1H),2.64-2.59(m,1H),2.40-2.37(m,3H),2.03-1.98(m,2H),1.83-1.77(m,3H),1.52-1.46(m,2H),1.23(s,6H),1.14(s,6H)。

实施例2

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-((5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-b]吲哚-7-基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)苯甲酰胺2

参考实施例1的合成方法，将第一步原料1a替换为化合物5-溴-1-H-吲哚-2-甲酸乙酯(上海毕得医药科技有限公司)，得到标题化合物2(15mg)。

MS m/z(ESI):834.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.80(s,1H),11.02(s,1H),9.53(s,1H),7.92-7.90(m,1H),7.86-7.85(m,2H),7.68-7.66(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.25-7.22(m,1H)7.20-7.18(s,1H),7.03-6.97(m,3H),5.05-5.02(m,1H),4.40-4.38(m,1H),4.25-4.21(m,3H),4.07-4.03(m,3H),3.86-3.82(m,2H),3.21-3.18(m,4H),3.01-2.98(m,3H),2.63-2.60(m,1H),2.41-2.36(m,2H),2.05-2.02(m,1H),1.85-1.79(m,4H),1.49-1.46(m,2H),1.25(s,6H),1.16(s,6H)。

实施例3

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-b]吲哚-6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺3

第一步

4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-羧酸苄酯3b

将4-甲酰基哌啶-1-羧酸苄酯3a(10g,40.4mmol，上海毕得医药科技有限公司)溶于甲醇(80mL)，加入原甲酸三甲酯(40mL)和对甲苯磺酸一水合物(385mg,2.024mmol)，反应搅拌16小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(80mL)，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(80mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到标题化合物3b粗品(12g)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

第二步

4-(二甲氧基甲基)哌啶3c

将化合物3b(12g,40.9mmol)溶于甲醇(100mL)，加入钯碳(1.3g，10wt％)，在氢气气氛下，反应搅拌3小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物3c粗品(6g)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

第三步

4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯甲酸乙酯3d

将化合物3c(710mg,4.5mmol)和4-氟苯甲酸甲酯(500mg,3mmol)溶于乙腈(15mL)，加入碳酸钾(606mg,6mmol)，反应加热至100℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物3d(620mg)，产率：68％。

MS m/z(ESI):308.0[M+1]。

第四步

4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-基)苯甲酸3e

将化合物3d(620mg,2mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，甲醇(2mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(424mg,10mmol)，反应加热50℃搅拌3小时。反应液减压浓缩，用稀盐酸(1M)调节溶液至弱酸性(pH＝5)，过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题化合物3e(550mg)，产率：98％。

MS m/z(ESI):280.1[M+1]。

第五步

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺3f

将化合物3e(120mg,0.43mmol)和化合物1l(100mg,0.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(205mg,0.54mmol)和三乙胺(109mg,1mmol)。反应搅拌2小时。加入水，过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题化合物3f粗品(193mg)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):540.1[M+1]。

第六步

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(4-甲酰基哌啶-1-基)苯甲酰胺3g

将化合物3f(193mg,0.36mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，加入硫酸(2M,2mL)，反应加热70℃搅拌0.5小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，调节反应液为中性。减压浓缩，过滤，滤饼用水洗涤(0.5mL×3)，收集滤饼，真空干燥，得到标题化合物3g粗品(150mg)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):494.1[M+1]。

第七步

将化合物3g(60mg,0.1mmol)溶于3mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝2/1)的混合溶液中，加入乙酸钠(40mg,0.49mmol)，反应10分钟。加入化合物1h(50mg,0.1mmol)，反应15分钟。加入醋酸硼氢化钠(64mg,0.3mmol)，反应1小时。加入二氯甲烷(20mL)，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟乙酸：0.1％，水：60％，乙腈：40％)，得到标题化合物3(20mg)，产率：23％。MS m/z(ESI):845.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.74(s,1H),10.93(s,1H),9.45(s,1H),7.93-7.90(m,1H),7.80-7.75(m,2H),7.63-7.60(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.22-7.19(m,1H),7.04-7.00(m,3H),6.92-6.90(m,1H),5.02-4.99(m,1H),4.40-4.26(m,3H),4.10-4.07(m,1H),3.80-3.76(m,2H),3.74-3.70(m,2H),3.68-3.65(m,2H),3.60-3.55(m,2H),3.25-3.20(m,2H),3.18-3.14(m,2H),2.90-2.83(m,3H),2.55-2.53(m,1H),2.35-2.33(m,1H),2.12-2.10(m,1H),2.03-2.01(m,1H),1.80-1.76(m,2H),1.30-1.25(m,2H),1.20(s,6H),1.13(s,6H)。

实施例4

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-((5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-6-基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)苯甲酰胺4

第一步

6-溴-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯4b

将1-(4-溴-2-羟基苯基)乙-1-酮4a(17g,79mmol,萨恩化学技术(上海)有限公司)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中，加入碳酸铯(64.4g,198mmol)，搅拌反应0.5小时。缓慢滴加2-溴乙酸乙酯(15.9g,95.2mmol，国药集团化学试剂有限公司)，搅拌反应16小时。反应液过滤，向滤液中加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)，分液。有机相依次用水(100mL×3)和饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物4b(8.7g)，产率：39％。

第二步

6-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯4c

将化合物4b(5.6g,19.8mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(3.9g,21.9mmol)和偶氮二异丁腈(325mg,2mmol)溶于四氯化碳(40mL)，反应加热至80℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(100mL)，用水洗涤(50mL×3)。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物4c(6g)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):362.9[M+1]。

第三步

6-溴-3-甲酰基苯并呋喃-2-羧酸乙酯4d

将化合物4c(2.6g,7.2mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，加入N-甲基-N-氧化吗啉(4.2g,35.8mmol)，反应搅拌3小时。加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，分液。有机相依次用水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物4d(1.5g)，产率：70％。

MS m/z(ESI):297.0[M+1]。

第四步

6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-甲酰基苯并呋喃-2-羧酸4e

将化合物4d(800mg,2.7mmol)和N-Boc-哌嗪(652mg,3.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入碳酸铯(2.2g,6.8mmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(RuPhos Pd G3,113mg,0.14mmol)。在氩气气氛下，反应在95℃搅拌4小时。加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分液。有机相依次用水(10mL×3)和饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物4e(430mg)，产率：43％。同时分离得到未水解产物6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-甲酰基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(500mg)，产率：46％。

MS m/z(ESI):373.0[M-1]。

第五步

6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)苯并呋喃-2-羧酸4f

将3-氨基-哌啶-2,6-二酮盐酸盐(45mg,0.27mmol)溶解在3mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝2/1)的混合溶剂中，加入乙酸钠(90mg,1.1mmol)，反应10分钟。加入化合物4e(80mg,0.21mmol)，反应15分钟。加入氰基硼氢化钠(30mg,0.48mmol)，反应1小时。反应液减压浓缩，用稀盐酸(1M)调节溶液至弱酸性(pH＝4)，过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题化合物4f(35mg)，产率：34％。

MS m/z(ESI):487.1[M+1]。

第六步

4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯4g

将化合物4f(35mg,0.07mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(40mg,0.1mmol)和三乙胺(30mg,0.23mmol)。反应搅拌1小时。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(2mL)，过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题化合物4g(33mg)，产率：98％。

MS m/z(ESI):469.1[M+1]。

第七步

3-(3-氧代-6-(哌嗪-1-基)-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐4h

将化合物4g(33mg,0.07mmol)加入到4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL)中。反应搅拌2小时，减压浓缩，得到标题化合物4h粗品(28mg)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

第八步

将化合物4h(28mg,0.07mmol)溶于3mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝2/1)的混合溶液中，加入乙酸钠(40mg,0.49mmol)，反应10分钟。加入化合物1n(33mg,0.07mmol)，反应15分钟。加入醋酸硼氢化钠(30mg,0.14mmol)，反应1小时。加入二氯甲烷(20mL)，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟乙酸：0.1％，水：60％，乙腈：40％)，得到标题化合物4(15mg)，产率：23％。

MS m/z(ESI):835.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.01(s,1H),9.67(s,1H),7.93-7.90(m,1H),7.86-7.85(m,2H),7.70-7.68(m,2H),7.41-7.40(m,1H),7.22-7.18(m,1H),7.03-6.00(m,3H),5.02-4.99(m,1H),4.51-4.47(m,1H),4.37-4.33(m,2H),4.09-4.06(m,3H),4.03-4.00(m,2H),3.64-3.62(m,2H),3.22-3.17(m,3H),3.15-3.08(m,3H),2.91-2.88(m,1H),2.64-2.59(m,1H),2.41-2.38(m,1H),2.05-2.02(m,1H),1.84-1.74(m,4H),1.52-1.48(m,2H),1.23(s,6H),1.13(s,6H)。

实施例5

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-6-基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁-1-基)苯甲酰胺5

第一步

4-(3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)苯甲酸甲酯5b

将4-碘苯甲酸甲酯5a(470mg,1.8mmol,上海毕得医药科技有限公司)溶于二甲亚砜(5mL)中，加入碳酸钾(1.1g,8mmol)，氮杂环丁-3-基甲醇(200mg,1.6mmol,上海毕得医药科技有限公司)，碘化亚铜(62mg,0.33mmol)和L-脯氨酸(75mg,0.65mmol)，氮气置换三次，加热100℃反应16小时。反应液减压浓缩除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物5b(260mg)，产率：73％。

MS m/z(ESI):222.1[M+1]。

第二步

4-(3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)苯甲酸5c

将化合物5b(60mg,0.27mmol)加入2.5mL甲醇和水的混合溶剂(V/V＝4/1)中，加入氢氧化钠(33mg,0.83mmol)，加热至60℃反应6小时。反应液减压浓缩，再用稀盐酸(1M)调节溶液pH＝5，过滤，收集滤饼，干燥，得到标题化合物5c(35mg)，产率：62％。

MS m/z(ESI):208.1[M+1]。

第三步

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)苯甲酰胺5d

将化合物1l盐酸盐(50mg,0.16mmol)和化合物5c(35mg,0.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(80mg,0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(70mg,0.54mmol)，室温反应3小时。反应液减压浓缩除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物5d(79mg)，产率：99％。

MS m/z(ESI):468.1[M+1]。

第四步

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(3-甲酰基氮杂环丁-1-基)苯甲酰胺5e

将化合物5d(79mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，再加入戴斯-马丁氧化剂(140mg,0.33mmol)，室温反应2小时。反应液减压浓缩除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物5e(78mg)，产率：99％。MS m/z(ESI):466.1[M+1]。

第五步

将化合物4h(40mg,0.1mmol)溶于3mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝2/1)的混合溶液中，加入乙酸钠(60mg,0.73mmol)，反应10分钟。加入化合物5e(70mg,0.15mmol)，反应15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(42mg,0.2mmol)，反应1小时。加入二氯甲烷(20mL)，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟乙酸：0.1％，水：60％，乙腈：40％)，得到标题化合物5(6mg)，产率：6.5％。

MS m/z(ESI):818.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.05(s,1H),7.91(d,1H),7.77(d,2H),7.69(d,1H),7.48(d,1H),7.40(s,1H),7.25-7.20(m,2H),7.04-7.01(m,1H),6.47(d,2H),5.03-5.00(m,1H),4.45,4.35(dd,2H),4.34-4.33(m,1H),4.20-4.17(m,2H),4.05-4.00(m,3H),3.71(t,2H),3.60-3.50(m,4H),3.15-3.09(m,5H),2.90-2.85(m,1H),2.60-2.57(m,1H),2.40-2.34(m,1H),2.05-2.00(m,1H),1.22(s,6H),1.13(s,6H)。

实施例6

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-6-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯甲酰胺6

第一步

4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸苄酯6b

将2-(哌啶-4-基)乙醇6a(4g,31mmol,上海泰坦科技股份有限公司)和N,N-二异丙基乙胺(6g,46.4mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冰浴冷却，滴加氯甲酸苄酯(5.44g,31.9mmol)，室温反应1.5小时。反应液减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯(200mL)，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×3)。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物6b粗品(7g)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

第二步

4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸苄酯6c

将化合物6b(9g,34.2mmol)溶于二氯甲烷(150mL)，冰浴冷却，加入戴斯-马丁氧化剂(15.9g,37.6mmol)，室温反应3小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，过滤掉不溶物。滤液用二氯甲烷(100mL)稀释，并用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物6c(4.5g)，产率：65％。MS m/z(ESI):262.2[M+1]。

¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ9.79(s,1H),7.60-7.07(m,5H),5.04(s,2H),4.36-4.10(m,2H),2.90-2.75(m,2H),2.40-2.30(m,2H),2.09-1.91(m,1H),1.80-1.65(m,2H),1.30-1.20(m,2H)。

第三步

4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶-1-羧酸苄酯6d

将化合物6c(4.5g,17.2mmol)溶于甲醇(50mL)，加入原甲酸三甲酯(16.6mL)和对甲苯磺酸一水合物(327mg,1.7mmol)，室温反应4小时。反应液减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50mL×3)。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物6d粗品(5.23g)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

第四步

4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶6e

将化合物6d(5.23g,17mmol)溶于甲醇(50mL)，加入钯炭(900mg,10wt％)，氢气置换三次，在氢气气氛下反应3小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物6e(2.71g)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

第五步

4-(4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯6f

将对氟苯甲酸甲酯(500mg,3.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入化合物6e(622mg,3.6mmol)和碳酸钾(896mg,6.5mmol)，加热至100℃反应16小时。反应液减压浓缩除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物6f(230mg)，产率：23％。

MS m/z(ESI):308.2[M+1]。

第六步

4-(4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶-1-基)苯甲酸6g

将化合物6f(230mg,0.8mmol)溶于3mL甲醇和水的混合溶剂(V/V＝2/1)中，加入氢氧化钠(126mg,3.2mmol)，加热至50℃反应4小时。反应液减压浓缩除去溶剂，用稀盐酸(1M)调节溶液pH＝5，过滤，收集滤饼，干燥，得到标题化合物6g(186mg)，产率：85％。

第七步

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶-1-基)苯甲酰胺6h

将化合物6g(186mg,0.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入化合物1l盐酸盐(200mg,0.63mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(289mg,0.8mmol)和三乙胺(193mg,1.9mmol)。室温反应1小时。反应液减压浓缩除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物6h(310mg)，产率：88％。

MS m/z(ESI):554.1[M+1]

第八步

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(4-(2-氧代乙基)哌啶-1-基)苯甲酰胺6i

将化合物6h(310mg,0.6mmol)溶于四氢呋喃(6mL)，加入稀硫酸溶液(2M,3mL)，室温反应40分钟。反应液用冰浴冷却，加入饱和碳酸氢钠溶液调节溶液的pH为7。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物6i(280mg)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):508.1[M+1]

第九步

将化合物4h盐酸盐(72mg,0.18mmol)溶于6mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝2/1)的混合溶液中，加入乙酸钠(89mg,1.08mmol)，反应10分钟。加入化合物6i(90mg,0.17mmol)，反应15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(76mg,0.36mmol)，反应1小时。加入二氯甲烷(20mL)，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物用高效液相制备(Waters2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟乙酸：0.1％，水：60％，乙腈：40％)，得到标题化合物6(33mg)，产率：21％。

MS m/z(ESI):860.2[M+1]。

¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.00(s,1H),7.92(d,1H),7.76(d,2H),7.69(d,1H),7.50(d,1H),7.41(s,1H),7.22-7.19(m,2H),7.03-6.93(m,3H),5.02-5.00(m,1H),4.45,4.35(dd,2H),4.34-4.32(m,1H),4.07-4.01(m,3H),3.89-3.86(m,2H),3.65-3.62(m,2H),3.27-3.08(m,5H),2.94-2.87(m,1H),2.80(t,2H),2.65-2.60(m,1H),2.42-2.37(m,1H),2.05-1.98(m,2H),1.80-1.77(m,2H),1.69-1.66(m,2H),1.59-1.52(m,1H),1.48-1.45(m,2H),1.23(s,6H),1.14(s,6H)。

实施例7

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺7

第一步

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(4-((4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺7

将化合物4h(37mg,0.06mmol)溶于3mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝2/1)的混合溶液中，加入乙酸钠(32mg,0.4mmol)，反应10分钟。加入化合物3g(32mg,0.6mmol)，反应15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(28mg,0.13mmol)，反应1小时。加入二氯甲烷(20mL)，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟乙酸：0.1％，水：60％，乙腈：40％)，得到标题化合物7(33mg)，产率：21％。

MS m/z(ESI):846.2[M+1]。

¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.00(s,1H),7.92(d,1H),7.77(d,2H),7.69(d,1H),7.51(d,1H),7.41(s,1H),7.22-7.19(m,2H),7.03-6.99(m,3H),5.02-4.98(m,1H),4.45,4.35(dd,2H),4.38-4.33(m,1H),4.07-3.98(m,3H),3.90-3.92(m,2H),3.63-3.60(m,2H),3.22-3.15(m,3H),2.93-2.82(m,1H),2.64-2.60(m,2H),2.41-2.36(m,2H),2.12-1.98(m,4H),1.87-1.85(m,3H),1.32-1.28(m,2H),1.31(s,6H),1.15(s,6H)。

实施例8

N-((1r,3R)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(((3R)-1-(2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-6-基)哌啶-4-基)乙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺8

第一步

6-(4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶-1-基)-3-甲酰基苯并呋喃-2-羧酸乙酯8a

将化合物4d(1g,3.4mmol)和化合物6e(700mg,3.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入碳酸铯(1.1g,3.4mmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(RuPhos Pd G3,284mg,0.34mmol)。在氩气气氛下，加热至100℃反应4小时。加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分液。有机相依次用水(10mL×3)和饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物8a(290mg)，产率：22％。

MS m/z(ESI):390.2[M+1]。

第二步

6-(4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶-1-基)-3-甲酰基苯并呋喃-2-羧酸8b

将化合物8a(290mg,0.7mmol)溶于10mL四氢呋喃和水的混合溶剂(V/V＝1.5/1)中，加入氢氧化锂一水合物(156mg,3.7mmol)。室温反应2小时，冰浴冷却，用稀盐酸(1M)调节溶液pH＝5。加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物8b粗品(269mg)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):362.2[M+1]。

第三步

6-(4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶-1-基)-3-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)苯并呋喃-2-羧酸8c

将3-氨基-哌啶-2,6-二酮盐酸盐(122mg,0.74mmol,上海毕得医药科技有限公司)溶解在25mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝4/1)的混合溶剂中，加入乙酸钠(306mg,3.7mmol)，反应10分钟。加入化合物8b(269mg,0.74mmol)，反应15分钟。加入氰基硼氢化钠(90mg,1.5mmol)，反应1小时。反应液减压浓缩除去溶剂。所得残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物8c(320mg)，产率：91％。

MS m/z(ESI):474.2[M+1]。

第四步

3-(6-(4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶-1-基)-3-氧代-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮8d

将化合物8c(320mg,0.67mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(299mg,0.79mmol)和三乙胺(206mg,2mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物8d(140mg)，产率：45％。MS m/z(ESI):456.2[M+1]。

第五步

2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-6-基)哌啶-4-基)乙醛8e

将化合物8d(140mg,0.31mmol)加入四氢呋喃(3mL)，再加入稀硫酸(2M,1.5mL)。室温反应1小时，冰浴冷却，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH＝7。用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物8e粗品(125mg)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):410.2[M+1]。

第六步

(R)-3-(4-(甲氧基羰基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯8g

将4-羟基苯甲酸甲酯8f(3g,19.7mmol,国药集团化学试剂有限公司)和(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.7g,19.7mmol,韶远科技(上海)有限公司)溶于四氢呋喃(40mL)。加入三苯基膦(6.21g,23.7mmol,国药集团化学试剂有限公司)。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(4.8g,23.7mmol,韶远科技(上海)有限公司)。加热至60℃反应24小时。加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物8g(5.7g)，产率：90％。

MS m/z(ESI):266.2[M-55]。

第七步

(R)-4-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酸8h

将化合物8g(5.7g,17.7mmol)溶于90mL甲醇和水的混合溶剂(V/V＝5/4)，加入氢氧化钠(3.5g,88.5mmol)，室温反应16小时。反应液减压浓缩除去溶剂，用稀盐酸(1M)调节溶液pH＝5，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物8h(3g)，产率：55％。

MS m/z(ESI):252.1[M-55]。

第八步

(R)-3-(4-(((1r,3R)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)甲酰氨基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯8i

将化合物1l盐酸盐(347mg,1.1mmol)和化合物8h(340mg,1.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(520mg,1.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(295mg,2.3mmol)，室温反应16小时。反应液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物8i粗品(350mg)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):512.0[M-55]

第九步

N-((1r,3R)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-((R)-吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺三氟乙酸盐8j

将化合物8i(328mg,0.6mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，滴加三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时，减压浓缩得到标题化合物8j粗品(538mg)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):468.1[M+1]

第十步

将化合物8j(113mg,0.12mmol)溶于15mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝2/1)的混合溶剂中，加入乙酸钠(101mg,1.2mmol)，反应10分钟。加入化合物8e(50mg,0.12mmol)，反应15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(78mg,0.36mmol)，反应2小时。加入二氯甲烷(20mL)，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟乙酸：0.1％，水：60％，乙腈：40％)，得到标题化合物8(15mg)，产率：14％。

MS m/z(ESI):861.3[M+1]。

¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),7.91-7.88(m,3H),7.72(d,1H),7.59(d,1H),7.25(s,1H),7.21(d,1H),7.12-7.10(m,1H),7.08-7.02(m,3H),5.30-5.25(m,1H),4.98-4.96(m,1H),4.45,4.35(dd,2H),4.32(s,1H),4.07-4.05(m,1H),3.84-3.81(m,2H),3.80-3.78(m,2H),3.30-3.25(m,3H),2.94-2.86(m,1H),2.82-2.76(m,2H),2.66-2.58(m,2H),2.42-2.36(m,2H),2.11-1.96(m,2H),1.80-1.76(m,2H),1.67-1.61(m,2H),1.58-1.51(m,1H),1.34-1.25(m,2H),1.23(s,6H),1.14(s,6H)。

实施例9

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-((1-(2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-6-基)哌啶-4-基)乙基)氮杂环丁-3-基)氧基)苯甲酰胺9

参考实施例8的合成方法，将第六步原料(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替换为3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(韶远科技(上海)有限公司)，得到标题化合物9(30mg)。

MS m/z(ESI):847.3[M+1]。

¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),7.91(d,1H),7.88(d,2H),7.75(d,1H),7.59(d,1H),7.25-7.19(m,2H),7.12-7.10(m,1H),7.02-6.95(m,3H),5.22-5.15(m,1H),5.00-4.98(m,1H),4.76-4.70(m,1H),4.45,4.35(dd,2H),4.33(s,1H),4.29-4.24(m,1H),4.19-4.14(m,1H),4.07(d,1H),3.86-3.83(m,2H),3.35-3.25(m,3H),2.94-2.86(m,1H),2.82-2.78(m,2H),2.66-2.58(m,1H),2.43-2.34(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.80-1.72(m,2H),1.56-1.43(m,3H),1.34-1.25(m,2H),1.23(s,6H),1.14(s,6H)。

实施例10

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺10

第一步

6-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃-2-羧酸10a

将化合物4c(7.3g,20.2mmol)溶于45mL四氢呋喃和水的混合溶剂(V/V＝1/2)，加入氢氧化锂一水合物(1.7g,40.5mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩，再用稀盐酸(1M)调节溶液pH＝5，过滤，收集滤饼，干燥，得到标题化合物10a粗品(6g)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):333.0[M-1]。

第二步

6-溴-3-(((2,6-二氧哌啶-3-基)氨基)甲基)苯并呋喃-2-羧酸10b

将化合物10a(1.8g,5.4mmol)，3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(888mg,5.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.1g,16.3mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加热至60℃反应16小时。减压浓缩除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物10b(1.25g)，产率：61％。

MS m/z(ESI):382.8[M+1]。

第三步

3-(6-溴-3-氧代-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮10c

将化合物10b(1.25g,3.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.5g,3.9mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1g,8mmol)，室温反应1小时。减压浓缩除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物10c(1.1g)，产率：92％。

MS m/z(ESI):362.8[M+1]。

第四步

4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯10d

将化合物10c(400mg,1.1mmol)和N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(511mg,1.65mmol，上海韶远医药科技有限公司)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。加入水(3mL)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(81mg,0.11mmol，百灵威科技有限公司)和N,N-二异丙基乙胺(450mg,3.5mmol)。氩气鼓泡5分钟，微波反应器中加热100℃反应1小时。反应液加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物10d粗品(400mg)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):466.1[M+1]。

第五步

3-(3-氧代-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮三氟乙酸盐10e

将化合物10d(300mg,0.64mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰浴冷却，滴加三氟乙酸(2mL)。缓慢升至室温，反应2小时。反应液减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物10e粗品(100mg)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):366.0[M+1]。

第六步

将化合物10e(30mg,0.082mmol)溶于6mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝2/1)的混合溶剂中，加入乙酸钠(60mg,0.73mmol)，反应10分钟。加入化合物3g(41mg,0.082mmol)，反应15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(42mg,0.2mmol)，反应1小时。加入二氯甲烷(20mL)，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟乙酸：0.1％，水：60％，乙腈：40％)，得到标题化合物10(10mg)，产率：14％。

MS m/z(ESI):843.3[M+1]。

¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.00(s,1H),7.97(d,1H),7.90(d,1H),7.85(d,1H),7.77(d,2H),7.69(d,1H),7.48(d,1H),7.25-7.15(m,1H),7.04-6.97(m,3H),6.42(t,1H),5.03-4.96(m,1H),4.45,4.35(dd,2H),4.33(s,1H),4.18-4.16(m,1H),4.08(d,1H),3.82-3.75(m,3H),3.73-3.70(m,1H),3.25-3.20(m,2H),2.95-2.85(m,4H),2.66-2.57(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.25-2.20(m,1H),2.18-2.14(m,2H),1.98-1.92(m,2H),1.30-1.25(m,3H),1.22(s,6H),1.13(s,6H)。

实施例11

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-6-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯甲酰胺11

第一步

6-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-甲酰基苯并呋喃-2-羧酸乙酯11a

将化合物4d(2.54g,8.5mmol)和化合物3c(2.3g,14.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，加入碳酸铯(4.2g,13mmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(RuPhos Pd G3,711mg,0.85mmol)。在氩气气氛下，加热至100℃反应16小时。加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，分液。有机相依次用水(20mL×3)和饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物11a(450mg)，产率：14％。

MS m/z(ESI):376.2[M+1]。

第二步

6-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-甲酰基苯并呋喃-2-羧酸11b

将化合物11a(450mg,1.2mmol)溶于10mL四氢呋喃和水的混合溶剂(V/V＝4/1)中，加入氢氧化锂一水合物(75mg,1.8mmol)。室温反应1小时，冰浴冷却，用稀盐酸(1M)调节溶液pH＝7。加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物11b粗品(416mg)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):348.2[M+1]。

第三步

6-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)苯并呋喃-2-羧酸11c

将3-氨基-哌啶-2,6-二酮盐酸盐(211mg,1.28mmol)溶解在20mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝3/1)的混合溶剂中，加入乙酸钠(450mg,5.5mmol)，反应10分钟。加入化合物11b(370mg,1.1mmol)，反应15分钟。加入氰基硼氢化钠(138mg,2.2mmol)，反应1小时。反应液减压浓缩除去溶剂。所得残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物11c(175mg)，产率：30％。

MS m/z(ESI):460.2[M+1]。

第四步

3-(6-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氧代-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮11d

将化合物11c(115mg,0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(100mg,0.26mmol)和三乙胺(53mg,0.52mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物11d(70mg)，产率：63％。MS m/z(ESI):442.2[M+1]。

第五步

1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-6-基)哌啶-4-甲醛11e

将化合物11d(100mg,0.22mmol)加入四氢呋喃(3mL)，再加入稀硫酸(2M,1.5mL)。室温反应1小时，冰浴冷却，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH＝7。用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物11e粗品(90mg)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):396.0[M+1]。

第六步

4-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯11g

将4-碘苯甲酸甲酯11f(677mg,2.6mmol)和N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(800mg,2.6mmol)溶于甲苯(20mL)、乙醇(6mL)和水(2mL)的混合溶剂中。加入2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基-联苯(213mg,0.52mmol)，乙酸钯(Ⅱ)(58mg,0.26mmol)和磷酸钾(1.65g,7.8mmol)，氮气置换3次，在氮气气氛下加热90℃反应5小时。反应液减压浓缩除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物11g(660mg)，产率：80％。

MS m/z(ESI):262.0[M-55]

第七步

4-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯11h

将化合物11g(227mg,0.72mmol)溶于甲醇(5mL)，加入钯炭(22mg,10％wt)，氢气气氛下室温反应16小时。减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物11h粗品(228mg)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):264.0[M-55]

第八步

4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)苯甲酸11i

将化合物11h(228mg,0.72mmol)溶于6mL甲醇和水的混合溶剂(V/V＝5/1)中，加入氢氧化钠(130mg,3.3mmol)，加热至65℃反应3小时。反应液减压浓缩，再用稀盐酸(1M)调节溶液pH＝5，过滤，收集滤饼，干燥，得到标题化合物11i(200mg)，产率：91％。

MS m/z(ESI):250.1[M-55]

第九步

4-(4-(((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)甲酰氨基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯11j

将化合物1l盐酸盐(104mg,0.33mmol)和化合物11i(100mg,0.33mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(150mg,0.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(220mg,1.7mmol)，室温反应2小时。反应液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物11j(160mg)，产率：86％。

MS m/z(ESI):510.1[M-55]

第十步

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(哌啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐11k

将化合物11j(160mg,0.28mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入盐酸二氧六环溶液(4M,1mL,4mmol)，室温反应2小时。减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物11k(130mg)，产率：98％。

MS m/z(ESI):466.1[M+1]

第十一步

将化合物11k(36mg,0.07mmol)溶于4mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝2/1)的混合溶剂中，加入乙酸钠(40mg,0.49mmol)，反应10分钟。加入化合物11e(20mg,0.05mmol)，反应15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(22mg,0.1mmol)，反应1小时。加入二氯甲烷(20mL)，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟乙酸：0.1％，水：60％，乙腈：40％)，得到标题化合物11(9mg)，产率：18％。

MS m/z(ESI):845.2[M+1]

¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),7.91(d,1H),7.86-7.78(m,3H),7.61(d,1H),7.37(d,1H),7.28-7.22(m,2H),7.15-7.13(m,1H),7.09-7.06(m,1H),7.05-7.01(m,1H),5.03-4.96(m,1H),4.45,4.35(dd,2H),4.33-4.28(m,1H),4.08(d,1H),3.90(d,2H),3.66(d,2H),3.14-3.03(m,4H),2.97-2.80(m,4H),2.66-2.59(m,1H),2.44-2.38(m,1H),2.15-1.95(m,6H),1.89(d,2H),1.42-1.31(m,2H),1.24(s,6H),1.15(s,6H)。

实施例12

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-((1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-6-基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁-3-基)氧基)苯甲酰胺12

参考实施例8的合成方法，将第六步原料(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替换为3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，得到化合物12a(104mg)

将化合物12a(104mg,0.11mmol)溶于3mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝2/1)的混合溶液中，加入乙酸钠(63mg,0.76mmol)，反应10分钟。加入化合物11e(30mg,0.076mmol)，反应15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(33mg,0.16mmol)，反应1小时。加入二氯甲烷(20mL)，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟乙酸：0.1％，水：60％，乙腈：40％)，得到标题化合物12(10mg)，产率：14％。

MS m/z(ESI):833.1[M+1]。

¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),7.91(d,1H),7.88(d,2H),7.75(d,1H),7.59(d,1H),7.25(d,1H),7.21(d,1H),7.14-7.11(m,1H),7.03-6.95(m,3H),5.22-5.10(m,1H),5.00-4.98(m,1H),4.83-4.75(m,1H),4.60-4.54(m,1H),4.45,4.35(dd,2H),4.33(s,1H),4.27-4.22(m,1H),4.07(d,1H),3.86-3.83(m,2H),3.31-3.21(m,3H),2.94-2.86(m,1H),2.79-2.76(m,2H),2.66-2.58(m,1H),2.43-2.34(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.88-1.75(m,3H),1.34-1.25(m,2H),1.23(s,6H),1.14(s,6H)。

实施例13

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-((1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-6-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺13

参考实施例8的合成方法，将第六步原料(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替换为4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(韶远科技(上海)有限公司)，得到化合物13a(64mg)。

将化合物13a(64mg,0.13mmol)溶于3mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝2/1)的混合溶液中，加入乙酸钠(73mg,0.89mmol)，反应10分钟。加入化合物11e(35mg,0.088mmol)，反应15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(38mg,0.18mmol)，反应1小时。加入二氯甲烷(20mL)，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟乙酸：0.1％，水：60％，乙腈：40％)，得到标题化合物13(30mg)，产率：39％。

MS m/z(ESI):861.4[M+1]

¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),7.91-7.85(m,3H),7.78(d,1H),7.61-7.58(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.15-7.10(m,3H),7.05-7.02(m,1H),5.03-4.96(m,1H),4.45,4.35(dd,2H),4.33(s,1H),4.08(d,1H),3.90-3.85(m,2H),3.66-3.60(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.14-3.05(m,4H),2.92-2.80(m,3H),2.66-2.57(m,1H),2.44-2.38(m,1H),2.27-2.23(m,1H),2.18-2.05(m,5H),1.89-1.85(m,3H),1.42-1.31(m,2H),1.24(s,6H),1.15(s,6H)。

实施例14

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(4-(2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-6-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺14

第一步

4-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯14b

将4-氟苯甲酸甲酯14a(917mg,5.9mmol,韶远科技(上海)有限公司)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.66g,8.9mmol,韶远科技(上海)有限公司)和碳酸钾(1.65g,12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mmol)，加热至100℃反应24小时。反应液加入乙酸乙酯(100mL)稀释，有机相依次用水(20mL×3)和饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物14b(370mg)，产率：19％。

MS m/z(ESI):265.2[M-55]。

第二步

4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸14c

将化合物14b(370mg,1.2mmol)溶于6mL甲醇和水的混合溶剂(V/V＝2/1)中，加入氢氧化钠(133mg,2mmol)，加热至50℃反应5小时。反应液减压浓缩除去溶剂，用稀盐酸(1M)调节溶液pH＝5，过滤，，收集滤饼，干燥，得到标题化合物14c粗品(330mg)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):251.2[M-55]。

第三步

4-(4-(((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)甲酰氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将化合物1l盐酸盐(340mg,1.1mmol)和化合物14c(330mg,1.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(491mg,1.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(327mg,3.2mmol)，室温反应2小时。反应液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物14d(540mg)，产率：88％。

MS m/z(ESI):511.3[M-55]。

第四步

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐14e

将化合物14d(540mg,0.95mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入盐酸二氧六环溶液(4M,2mL,8mmol)，室温反应2小时。减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物14e(475mg)，产率：99％。

MS m/z(ESI):467.1[M+1]

第五步

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(4-(2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-苯并呋喃[2,3-c]吡咯-6-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺14

将化合物14e(60mg,0.12mmol)溶于6mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝2/1)的混合溶剂中，加入乙酸钠(57mg,0.7mmol)，反应10分钟。加入化合物8e(48mg,0.12mmol)，反应15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(50mg,0.24mmol)，反应1小时。加入二氯甲烷(20mL)，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟乙酸：0.1％，水：60％，乙腈：40％)，得到标题化合物14(15mg)，产率：14％。

MS m/z(ESI):859.8[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),7.92(d,1H),7.82(d,2H),7.61-7.58(m,2H),7.25(d,1H),7.22-7.18(m,1H),7.13-7.10(m,1H),7.08-7.05(m,2H),7.03-7.00(m,3H),5.02-4.99(m,1H),4.45,4.35(dd,2H),4.33(s,1H),4.08-4.04(m,2H),3.86(d,2H),3.63(d,2H),3.26-3.24(m,1H),3.20-3.13(m,2H),3.09-3.04(m,2H),2.94-2.87(m,1H),2.83-2.78(m,1H),2.65-2.63(m,1H),2.43-2.37(m,1H),2.05-1.97(m,2H),1.82(d,2H),1.70-1.66(m,2H),1.56-1.54(m,1H),1.48-1.45(m,2H),1.23(m,6H),1.14(s,6H)。

实施例15

N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺15

第一步

4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯15a

将化合物10d(400mg,0.86mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)和四氢呋喃(15mL)的混合溶剂中，加入钯炭(150mg,10％wt)，氢气置换三次，在氢气气氛下反应24小时。减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物15a粗品(350mg)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):468.1[M+1]。

第二步

3-(3-氧代-6-(哌啶-4-基)-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮三氟乙酸盐15b

将化合物15a(350mg,0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却，滴加三氟乙酸(2mL)，慢慢升至室温反应2小时。减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物15b粗品(250mg)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):368.1[M+1]。

第三步

将化合物15b(100mg,0.21mmol)溶于6mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝2/1)的混合溶剂中，加入乙酸钠(85mg,1mmol)，反应10分钟。加入化合物3g(103mg,0.21mmol)，反应15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(88mg,0.42mmol)，反应1小时。加入二氯甲烷(20mL)，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟乙酸：0.1％，水：60％，乙腈：40％)，得到标题化合物15(15mg)，产率：9％。

MS m/z(ESI):845.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.00(s,1H),7.91(d,1H),7.85-7.78(m,2H),7.75(s,1H),7.55(d,1H),7.40(d,1H),7.25-7.20(m,1H),7.10(s,1H),7.04-6.97(m,3H),5.03-4.96(m,1H),4.45,4.35(dd,2H),4.33(s,1H),4.08-4.05(d,2H),3.98-3.94(d,2H),3.71-3.65(m,4H),3.43-3.37(m,2H),3.20-3.08(m,2H),2.95-2.85(m,3H),2.45-2.38(m,2H),2.25-2.00(m,4H),1.87-1.80(m,2H),1.42-1.37(m,2H),1.22(s,6H),1.13(s,6H)。

实施例16

N-((1r,3S)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-4-(((3S)-1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-6-基)哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺16

参考实施例8的合成方法，将第六步原料(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替换为(R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(韶远科技(上海)有限公司)，得到化合物16a(50mg)。

将化合物16a(50mg,0.11mmol)溶于3mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝2/1)的混合溶液中，加入乙酸钠(73mg,0.89mmol)，反应10分钟。加入化合物11e(35mg,0.088mmol)，反应15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(38mg,0.18mmol)，反应1小时。加入二氯甲烷(20mL)，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟乙酸：0.1％，水：60％，乙腈：40％)，得到标题化合物16(12mg)，产率：13％。

MS m/z(ESI):847.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),7.91-7.85(m,3H),7.78-7.86(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.20-7.00(m,4H),5.28-5.20(m,1H),5.03-4.96(m,1H),4.45,4.35(dd,2H),4.33(s,1H),4.08(d,2H),3.90-3.75(m,2H),3.66-3.63(m,1H),3.30-3.26(m,1H),3.24-3.10(m,2H),2.97-2.80(m,2H),2.66-2.57(m,2H),2.44-2.25(m,3H),2.20-2.00(m,3H),1.89-1.85(m,2H),1.42-1.31(m,2H),1.24(s,6H),1.15(s,6H)。

测试例：

生物学评价

以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些实施例并非意味着限制本公开的范围。

测试例1：本公开化合物对LNCaP细胞增殖的抑制活性

LNCaP细胞(ATCC，CRL-1740)用完全培养基即含有10％胎牛血清(Corning，35-076-CV)的RPMI1640培养基(Hyclone，SH30809.01)进行培养。实验第一天，使用完全培养基将LNCaP细胞以1000个细胞/孔的密度种于96孔板，每孔135μL细胞悬液，放置37℃，5％CO₂细胞培养箱培养过夜。第二天，每孔加入15μL用完全培养基配制的梯度稀释的待测化合物，化合物的终浓度是从10μM开始进行4倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.5％DMSO的空白对照，孔板放置37℃，5％CO₂的细胞培养箱培养120小时。第七天，取出96孔细胞培养板，每孔加入50μL

Luminescent Cell Viability Assay(Promega，G7573)，室温放置10分钟后，使用多功能微孔板酶标仪(PerkinElmer，VICTOR 3)读取发光信号值，用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC₅₀值见表1。

表1本公开化合物对LNCaP细胞增殖的抑制活性的IC₅₀值。

结论：本公开化合物能明显抑制LNCaP细胞增殖。

测试例2：本公开化合物对LNCaP细胞中雄激素受体(androgen receptor，AR)的降解活性。

***癌细胞系LNCaP细胞(ATCC,CRL-1740)用含有10％胎牛血清(Corning,35-010-CV)的RPMI1640培养基(HyClone,SH30809.01)进行培养。实验第一天，使用胰酶(gibco,25200-072)消化细胞，用含有5％活性炭处理的胎牛血清(BIOSUN,BS-0004-500)的无酚红RPMI1640培养基(gibco,11835-030)将细胞洗一遍除去残留的胰酶后重悬细胞并计数，将细胞密度调整为4×10⁵个/mL。在96孔板(Corning，3599)中每孔加入100μL细胞悬液，将细胞放置于37℃，5％CO₂培养箱中培养过夜。实验第二天，使用Bravo自动分液仪将化合物用DMSO进行梯度稀释，将化合物配制成1000，100，10，1，0.1，0.01，0.001μM。然后将5μL的化合物加入到95μL的含有5％活性炭处理胎牛血清的无酚红RPMI1640培养基中，并用微孔板振荡器混匀。再将10μL用培养基稀释过的化合物加入到96孔板的细胞中。化合物终浓度是5000，500，50，5，0.5，0.05和0.005nM。将细胞与化合物在培养箱中孵育20至24个小时。实验第三天，将人AR总蛋白检测试剂盒(Cell Signaling Technology,12850C)平衡至室温，弃去细胞培养基上清，用150μL每孔预冷的PBS将细胞洗一遍，每孔中加入120μL细胞裂解液。细胞裂解液为试剂盒中10×细胞裂解液用蒸馏水稀释至1×并加入终浓度为1mM的PMSF(生工,A100754-0005)。将细胞放置在冰上裂解15分钟。然后将100μL每孔的细胞裂解液加入到试剂盒中预包被的ELISA板中，放置于37℃培养箱中孵育2小时。将试剂盒中20×洗液用蒸馏水稀释至1×，将孔板用每孔200μL的洗液洗5遍。将试剂盒中的AR检测抗体冻干粉用1mL的检测抗体稀释液溶解完全并加入到剩余的检测抗体稀释液中充分混匀，然后在每孔中加入100μL检测抗体，置于37℃培养箱中孵育1小时。将孔板洗5遍，将试剂盒中的HRP偶联抗体冻干粉用1mL的HRP稀释液溶解完全并加入到剩余的HRP稀释液中充分混匀，然后在每孔中加入100μL的HRP偶联抗体，置于37℃孵育30分钟。再将孔板洗五遍，每孔加入100μL的TMB底物，室温孵育至出现蓝色，每孔加入100μL终止液。使用PHERAstar FS多功能酶标仪读取OD450信号值。用Graphpad Prism软件计算化合物降解活性的DC₅₀值。化合物对LNCaP细胞内AR的降解活性如表2所示。

表2本公开化合物对LNCaP细胞中AR的降解活性的DC₅₀值。

化合物	DC<sub>50</sub>(nM)
		1	6.2
2	6.1
		3	9.3
4	5.6
		6	11.6
8	18.6
		9	13.7
11	11.2
		13	16.3
14	23.1
		15	17.6
16	29.4

结论：本公开化合物对LNCaP细胞中雄激素受体(androgen receptor，AR)具有很好的降解活性。

Claims

1.一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：

环A为芳基或杂芳基；

Z选自NR^a、O原子和S原子；

L为连接CLM和PTM的连接单元；

n为0、1或2；

m为0、1、2、3或4；

p为0、1、2、3或4；且

q为0、1、2、3、4或5。

2.根据权利要求1所述的CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，

其中：

G¹、G²、Z、环A、L、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、R¹～R³、n、m、p和q如权利要求1中所定义。

3.根据权利要求1或2所述的CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中环A为6至10元芳基或5至10元杂芳基；优选地，环A为苯基。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)或通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，

其中：

G¹、G²、Z、L、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、R¹～R³、n、m、p和q如权利要求1中所定义。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L选自L¹、L²、L³、L⁴、L¹-L²-L⁴-L³和L¹-L²-L³-L⁴；

6.根据权利要求1至5中任一项所述的CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L为L¹-L²-L³-L⁴或L¹-L²-L⁴-L³；L¹和L³相同或不同，且各自独立地选自共价键、O原子、CH₂和NR^1L；R^1L选自氢原子、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；L²和L⁴相同或不同，且各自独立地选自共价键、C_1-12亚烷基、1至12元亚杂烷基、C_2-12亚烯基、C_2-12亚炔基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、C_1-12亚烷基-3至8元杂环基、3至8元杂环基-C_1-12亚烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的C_1-12亚烷基、1至12元亚杂烷基、C_2-12亚烯基、C_2-12亚炔基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、C_1-12亚烷基-3至8元杂环基、3至8元杂环基-C_1-12亚烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C_1-12烷基、C_1-12烷氧基、卤代C_1-12烷基、羟基、羟C_1-12烷基、氰基、氨基、氧代、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，L为L¹-L²-L³-L⁴；L¹选自共价键、O原子和NH；L²和L⁴相同或不同，且各自独立地选自C_1-12亚烷基、1至12元亚杂烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、C_1-12亚烷基-3至8元杂环基和3至8元杂环基-C_1-12亚烷基；L³为CH₂。

7.根据权利要求1至3和5中任一项所述的CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(I-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，

其中：

为至少含有1个N原子的4至8元杂环基；

L²选自共价键、亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、亚烷基-杂环基、杂环基-亚烷基、芳基和杂芳基，其中所述的亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、亚烷基-杂环基、杂环基-亚烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

G¹、G²、环A、Z、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、R¹～R³、n、m、p和q如权利要求1中所定义。

8.根据权利要求1至3和5中任一项所述的CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(I-2)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，

其中：

为至少含有1个N原子的4至8元杂环基；

L⁴选自共价键、亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、亚烷基-杂环基、杂环基-亚烷基、芳基和杂芳基，其中所述的亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、亚烷基-杂环基、杂环基-亚烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

9.根据权利要求1至8中任一项所述的CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中G¹为CH₂；且G²为C(＝O)。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Z为NH或O原子。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中n为1。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中

选自

R²和p如权利要求1中所定义。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R³相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、羟基、羟C_1-6烷基、氰基和氨基。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中CLM选自：

17.根据权利要求1至16中任一项所述的CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L选自：

j为0、1、2、3、4、5或6；且

k为0、1、2、3、4、5或6。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中PTM选自：

19.根据权利要求1至18中任一项所述的CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：

20.一种通式(IC-1)或(IC-2)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其盐，

其中：

为至少含有1个N原子的4至8元杂环基；

G¹、G²、Z、环A、R¹、n和m如权利要求1中所定义。

21.根据权利要求20所述的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其盐，其选自以下任一化合物：

22.一种制备通式(I-1)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，其包括：

G¹、G²、Z、环A、环B、L¹、L²、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、R¹～R³、n、m、p和q如权利要求7中所定义。

23.一种制备通式(I-2)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，其包括：

G¹、G²、Z、环A、环C、L¹、L⁴、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、R¹～R³、n、m、p和q如权利要求8中所定义。

24.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1～19中任一项所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

25.根据权利要求1～19中任一项所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求24所述的药物组合物在制备用于调节受试者体内的雄激素受体(AR)蛋白泛素化和降解的药物中的用途。

26.根据权利要求1～19中任一项所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求24所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由雄激素受体介导的或依赖性的病症的药物中的用途，其中由雄激素受体介导的或依赖性的病症优选选自肿瘤、男性性功能障碍和肯尼迪氏病(kennedy’s disease)。

27.根据权利要求26所述的用途，其中雄激素受体介导的或依赖性的病症选自***癌、***增生、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、男性性功能障碍、肯尼迪氏病和艾滋病，优选为***癌，更优选为激素敏感的***癌或激素难治的***癌。