KR102255929B1 - 글루타르이미드 유도체, 이의 용도, 이를 기반으로 한 약학 조성물 및 글루타르이미드 유도체를 생산하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 신규 생물학적 활성 글루타르이미드 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염, 이의 상기도 질환의 치료용 제제로서의 용도 및 상기 화학식 (I)의 글루타르이미드 유도체를 함유하는 약학 조성물, 및 화학식 (II)의 디카르복시산 모노아미드를 탈수제와 함께 가열하여 화학식 (I)의 글루타르이미드 유도체를 생산하는 방법에 관한 것이다.

Description

글루타르이미드 유도체, 이의 용도, 이를 기반으로 한 약학 조성물 및 글루타르이미드 유도체를 생산하는 방법{GLUTARIMIDE DERIVATIVES, USE THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON AND METHODS FOR PRODUCING GLUTARIMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 신규 생물학적 활성 화합물, 특히 글루타르이미드 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염, 이의 상기도 질환의 예방 및 치료용 제제로서의 용도 및 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기도 만성 질환은 세계적으로 어린이 및 성인에게 가장 일반적인 질환이다. 상기도 만성 질환으로는 특히 비부비동염(rhinosinusitis)을 포함한다.
비부비동염은 코 및 부비동(PNS)의 점액 피막의 염증이고, 이비인후과에서 가장 실질적인 문제이다(Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al., European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps. Rhinology 2007; 45; 20:1-139). 비부비동염의 원인은 거의 항상 점막 충혈, PNS의 자연 소공의 차단 및 점액섬모 청소 기전이 수행될 때 환기의 장애로서, 이 기전은 흡입된 오염물질, 알레르기원 및 원인 유기체의 손상 작용으로부터 기도를 보호하는 중요한 주요 선천적 기전이다.
급성 비부비동염은 급성 호흡기 바이러스 감염(ARVI)의 흔한 합병증이다.
오늘날, 비부비동염 치료법은 현저한 소염 효과가 있는 코르티코스테로이드의 투여로 시작한다. 코르티코스테로이드는 단독요법으로 사용되거나 또는 항생제와 병용된다. 비부비동염의 더 심각한 형태는 항생제의 사용을 필요로 한다. 주요 코르티코스테로이드는 플루티카손, 부데소나이드 및 모메타손이다. 비부비동염의 치료에서 코르티코스테로이드는 장기적으로 처방되고, 이는 부작용과 내성을 유발할 수 있다. 부작용은 대체로 이 약제의 고유 글루코코르티코스테로이드 작용이 생리적 정상치를 초과하는 정도로 시현되는 것이다.
처방된 항생제는 일반적으로 페니실린 항생제(아목실린, 페니실린 V) 또는 비-페니실린 항생제(마크롤라이드, 테트라사이클린)이다(Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al., European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps. Rhinology 2007; 45; 20:1-139).
따라서, 비부비동염의 치료를 증대시키고 괴사 결함 형태의 화농성 염증 및 표면하의 상처를 감소시키면서 염증 반응을 약화시킬 수 있고, 이 질환이 만성이 되지 않게 할 수 있는 신규 제제가 필요한 실정이다. 따라서, 본 발명의 목적은 비부비동염의 치료를 위한 신규 약제를 실제로 개발 및 소개하는 것이다.
바이러스 감염은 심각한 건강 문제다. 가장 유해하고 위험한 바이러스 감염에 대한 항바이러스 약물은 개발된 것이 없고, 기존 약제는 종종 사람에게 독성이거나 효과가 불충분하다. 기존 약물 또는 개발 중인 약물의 대부분은 특정 바이러스 단백질과 특이적인 상호작용을 통해 작용한다. 이러한 약물들은 작용 스펙트럼이 제한적이고 내성인 바이러스 변형체의 빠른 출현을 촉진한다. 볼티모어(Baltimore) 바이러스 분류 시스템의 클래스 IV 및 V는 단일 가닥의 (+) 또는 (-) RNA를 함유하는 바이러스를 포함한다. 클래스 IV는 피코나비리데 과의 엔테로바이러스 속 및 코로나비리데 과의 대표들을 포함하고, 클래스 V는 파라믹소비리데 과의 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 및 오르토믹소비리데 과의 인플루엔자 바이러스를 포함한다.
언급된 그룹의 바이러스들은 세포 항바이러스 프로그램을 억제하는 효과적인 전략을 발달시켰다. 이러한 세포 항바이러스 보호 시스템을 억제하는 공격적인 전략은 이러한 그룹의 바이러스들의 높은 전염성과 높은 병원성을 초래하고, 이러한 사실은 엔테로바이러스 속에 속하는 바이러스들에 의해 유발되는 질환의 목록에 의해 입증된다(회색질척수염, 바이러스성 비염(리노바이러스성 감기)). 현재, 엔테로바이러스 속의 바이러스 중에는 사람 리노바이러스가 가장 큰 문제를 일으킨다. 비인두 점막 세포에서 복제되는 리노바이러스는 사람의 상기도 질환의 원인 인자이다. 리노바이러스는 감기-관련 질환의 80% 이상의 원인 인자이다. 리노바이러스 감염은 막대한 경제적 피해(미국에서 해마다 시간당 2천만명) 외에도, 부비동염 및 중이염과 같은 다수의 합병증을 유발하고 폐렴에 걸린 아동의 바이러스학적 검사에서 종종 검출된다. 또한, 천식 아동에서 리노바이러스 감염은 80% 증례에서 악화의 원인이다. 성인에서 리노바이러스는 천식과 만성폐쇄성폐질환(COPD)의 악화, 만성 기관지염 및 점액점착증을 유발할 수 있다. 리노바이러스는 면역결핍증 증상이 있는 폐렴 환자에서 분리되었다.
리노바이러스는 100개가 넘는 항원형이 있어서, 효과적인 백신 개발을 불가능하게 한다(Palmenberg, A. С; Spiro, D; Kuzmickas, R; Wang, S; Djikeng, A; Rathe, JA; Fraser-Liggett, CM; Liggett, SB (2009). "Sequencing and Analyses of All Known Human rhinovirus Genomes Reveals Structure and Evolution". Science 324 (5923): 55-9. doi:10.1126/science. 1165557. PM1D 19213880). 또한, 리노바이러스 감염의 치료에 효과적인 화학치료제는 없다.
콕사키바이러스 감염(HCXV)은 명백한 임상적 다형태를 특징으로 하는 질환의 대그룹이다. 콕사키바이러스 감염은 수막염, 마비, 급성 호흡기 장애, 폐렴, 출혈성 결막염, 심근염, 간염, 당뇨병 및 다른 증후군으로 나타날 수 있다. 현대 바이러스 분류에 따르면, 엔테로바이러스 속에 속하는 사람 엔테로바이러스는 5가지 종으로 나뉜다: 1) 폴리오바이러스; 2) 사람 엔테로바이러스 A; 3) 사람 엔테로바이러스 B; 4) 사람 엔테로바이러스 C; 및 5) 사람 엔테로바이러스 D. 콕사키바이러스의 다양한 혈청형은 다음과 같은 엔테로바이러스 종에 속한다: 사람 엔테로바이러스 A(콕사키 바이러스 A2-8, 10, 12, 14 및 16); 사람 엔테로바이러스 B(콕사키 바이러스 A9, B1-6); 사람 엔테로바이러스 C(콕사키 바이러스 A1, 11, 13, 15, 17-22 및 24).
다른 사람 엔테로바이러스와 같이 콕사키 바이러스는 세계적으로 편재되어 있다. 온대지역에서는 여름-가을 시즌에 최대 순환이 관찰된다. 이 바이러스들은 높은 침입성을 특징으로 하고, 이에 따라 사람 집단에서 빠른 확산을 촉진한다. 콕사키 바이러스는 종종 조직화된 아동 그룹 및 병원에서 "급성" 돌발의 원인이며; 가족간 감염 확산도 일어난다. 이 바이러스 게놈의 높은 다양성은 콕사키바이러스와 다른 엔테로바이러스 감염의 역학에 중요한 역할을 한다. 결과적으로, 다양한 혈청형은 특정 상황에서 다른 병리상태를 유발할 수 있다. 다른 한편, 다른 혈청형과 다른 엔테로바이러스 종에 의해 동일한 임상 증후군이 유발될 수도 있다. 변형된 바이러스의 유전적 다양성, 선택 및 빠른 확산은 병인이 이러한 바이러스와 어떠한 관련성도 없거나 또는 이들의 순환은 장시간 동안 기록된 적이 없는 질환의 대규모 돌발을 초래한다.
콕사키 바이러스의 주요 복제는 비인두- 및 장-관련 림프 조직에서 일어난다. 이것은 ARD, 포진성 구협염, 인두염 등의 증상들에서 발현된 국소 병변을 유발한다. 이 바이러스는 목구멍에서 7일째까지 검출되고, 3 내지 4주 동안 분변과 함께 배출된다(수 년동안 면역결핍증인 증례에서). 바이러스가 목표 기관에 침투한 결과로서의 바이러스혈증은 바이러스의 주요 복제가 후속된다. 콕사키 바이러스의 경우, 이러한 목표 기관들은 뇌 및 척수, 수막, 상기도, 폐, 심장, 간, 피부 등일 수 있다. 콕사키 바이러스 B는 신생아에서 중증의 보편적 병리학적 과정을 유발하여 심장, 뇌 및 척수, 간 및 신장에서 괴사를 초래할 수 있다. 이 바이러스들은 다음과 같은 만성 증후군을 유발할 수 있다: 무균수막염(콕사키 바이러스 A2, 3, 4, 6, 7, 9, 10 및 B1-6); 심근염 및 수막뇌염에 걸린 아동에서 급성 전신 질환(콕사키 바이러스 D1-5); 마비(콕사키 바이러스 A1, 2, 5, 7, 8, 9, 21 및 B2-5); 포진성구협염(콕사키 바이러스 A2, 3, 4, 5, 6, 8 및 10); 급성 인두염(콕사키 바이러스 A10, 21); 전염성 비염(콕사키 바이러스 A21, 24); 상기도 손상(콕사키 바이러스 A9, 16 및 B2-5) (16); 심장막염, 심근염(콕사키 바이러스 B1-5); 간염(콕사키 바이러스 A4, 9, 20 및 B5); 신생아 및 유아의 설사(콕사키 바이러스 A18, 20, 21, 24); 급성 출혈성 결막염(콕사키 바이러스 A24); 손, 발 및 구강 질환(콕사키 바이러스 A5, 10, 16); 피진(콕사키 바이러스 A4, 5, 6, 9, 16); 흉막통증(콕사키 바이러스 B3, 5); 발진(콕사키 바이러스 B5); 열병(콕사키 바이러스 B1-5). 콕사키 바이러스 감염의 치료에는 특별한 화학치료제가 없다. 질병의 임상적 형태에 따라 병원성 및 대증 요법이 적용된다.
파라믹소비리데 과는 레스피로바이러스 속(사람 파라인플루엔자 바이러스 타입 1, 2, 3, 4 및 5) 및 뉴모바이러스 속(호흡기-세포융합 바이러스)의 대표들을 포함한다.
파라믹소바이러스는 호흡기 질환과 관련이 있는 바이러스의 중요한 클래스이다. 호흡기-세포융합 바이러스(RSV)는 세계적으로 하기도의 주요 병원균인 것으로 알려져 있다.
RSV는 신생아 및 유아의 병원균이고 중증 바이러스 기관지염 및/또는 폐렴의 70% 이상의 원인 인자이며, 그 대부분은 쌕쌕거림과 호흡곤란을 특징으로 한다. 이러한 세기관지염은 소아 삶의 첫해 동안 겨울철에 입원하는 가장 흔한 원인이다. RSV는 또한 모든 연령의 사람에서 세기관지염, 폐렴 및 만성 폐쇄 호흡 질환을 유발하고, 겨울철에 과도한 사망률에 유의적인 기여를 한다.
유아 및 소아에서 RSV는 천식 악화 및 수포음의 주요 유발인자이다. RSV-감염 성인은 건강한 자에 비해 입원을 초래하는 천식 악화 위험을 증가시킨다고 보고되어 있다(Falsey AR, Hennessey PA, Formica MA, Cox C, Walsh ЕЕ. Respiratory syncytial virus infection in elderly and high-risk adults. N Engl J Med. 2005;352(17):1749-1759).
RSV는 바이러스 감염 중 치명적 증례들의 수에서 선도적인 위치에 있다. 오로지 미국만이 아동의 바이러스 하기도 질환 치료에 24-억달러를 소비한다. 한 살쯤인 아동의 50 내지 65%는 이 바이러스에 감염된 적이 있고, 두 살쯤에는 거의 100%의 아동이 감염된 적이 있다. 미숙아 및 노인 외에도 고위험군으로는 심혈관계, 호흡계 및 면역계의 질환이 있는 사람을 포함한다. 공개 및 미공개 데이터를 기반으로 할 때, RSV는 세계적으로 우발적 급성 하기도 감염(LRTI)의 338백만 가지의 증례, 입원을 요하는 34백만 가지의 중증 LRTI 증례, 및 5세 이하 아동 중 66,000 내지 99,000 가지의 치명적 증례를 유발하는 것으로 계산되었다(Nair H, Nokes DJ, Gessner BD, Dherani M, Madhi SA, Singleton RJ, O'Brien KL, Roca A, Wright PF, Bruce N, Chandran A, Theodoratou E, Sutanto A, Sedyaningsih ER, Ngama M, Munywoki PK, Kartasasmita C, Simoes EA, Rudan I, Weber MW, Campbell H. Global burden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children: a systematic review and meta-analysis. Lancet; 375: 1545-55). 오로지 미국에서, 90,000명의 미숙아, 125,000명의 입원한 신생아, 35백만명이 넘는 2세 이하의 아동 및 175,000명의 입원한 성인은 매년 치료를 필요로 한다(Storey S. Respiratory syncytial virus market. Nat Rev Drug Discov 2010; 9: 15-6). 1세에 급성 세기관지염으로 입원한 아동 중 1/3은 우발적 호흡곤란 및 흔한 알레르기원에 대한 증가된 민감성을 나타낸다(Schauer U, Hoffjan S, Bittscheidt J, Kochling A, Hemmis S, Bongartz S, Stephan V. RSV bronchiolitis and risk of wheeze and allergic sensitisation in the first year of life. Eur Respir J 2002; 20: 1277-83). 이러한 증상들은 다음 해에 반복될 수 있다(Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnason R, Lundberg F, Schmidt S, Sigurbergsson F, Kjellman B. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 137-41). 또한, 세기관지염은 리노바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 및 파라인플루엔자 바이러스 및 아데노바이러스에 의해 유발될 수 있다. 하지만, 언급된 모든 바이러스들 중에서 RSV가 세기관지염으로 인해 입원을 필요로 하는 가장 흔한 원인이다. 아동(미숙한 면역계를 가진) 및 성인 모두에서 과거 RSV 감염의 결과로서 형성된 적응 면역은 단기적이고 완전한 항바이러스 보호를 제공하지 못한다. 이러한 사실은 생애동안 발생되는 재감염을 초래한다. 삶의 첫 몇개월 동안 신생아의 혈액은 모체의 항-RSV 항체를 함유하지만, 이는 아동을 보호하지 못한다.
(+) 및 (-) RNA 바이러스에 의해 유발되는 감염들에서 약간의 유익한 효과를 발휘하는 유일한 화학치료제는 리바비린(ribavirin)이라는 것을 유념하는 것이 좋다. 하지만, 리바비린은 종종 빈혈을 유발하는 비교적 독성인 약물이다. 이의 주요 특징은 적혈구 세포에 장기간 저장되는 것이다. 결과적으로, 리바비린의 흔적은 치료 종료 후 6개월까지도 검출된다. 또한, 리바비린의 최기성(teratogenicity)에 대한 보고도 있다.
인플루엔자 바이러스는 4가지 속, 즉 인플루엔자 바이러스 A, B 및 C와 토고토바이러스(때로는 인플루엔자 D 바이러스라고도 불림)를 함유하는 오르토믹소비리데 과에 속한다. 사람들은 인플루엔자 바이러스 A, B 및 C에 의해 감염될 수 있지만, A형만이 사람에게 심각한 위협을 주는 범유행병을 일으킨다. WHO 데이터에 따르면, 인플루엔자는 세계적으로 매년 3 내지 5백만 증례의 중증 질환 및 250,000 내지 500,000 가지의 치명적 증례를 유발한다.
인플루엔자 바이러스는 또한 천식 악화 환자에 의해 발산되지만, 증례의 수는 다른 바이러스들의 1 내지 9%이다.
인플루엔자 바이러스의 2가지 주요 표면 당단백질인, 헤마글루티닌 및 뉴라미니다제는 바이러스 부착 및 숙주 세포로부터의 방출에 역할을 하고, 동시에 항체들의 주요 표적이다. A형 바이러스는 16가지 헤마글루티닌 변형체와 9가지 뉴라미니다제 변형체의 다른 조합에 기초한 아형으로 세분된다. 공지된 모든 아형은 인플루엔자 A형 바이러스의 자연 숙주인 것으로 생각되는 야생 조류에서 확인되었다. 3가지 아형, 특히 A(H1N1), A(H2N2) 및 A(H3N2)만이 사람 집단에서 알려져 있다. 이 바이러스는 인플루엔자 B형 바이러스와 함께 다양한 증증성의 매년 전염병에 원인이 된다. 인플루엔자 바이러스의 다양성은 유전자적으로 결정된 특징이다. 인플루엔자 바이러스의 분절화된 음성-센스(negative-sense) RNA 게놈 조직은 혼합 감염 동안 다른 균주들 간에 게놈 분절의 교환(소위 재편성)을 촉진한다. 또한, 인플루엔자 바이러스의 폴리머라제는 프루프리딩 활성의 결여로 인해 바이러스 유전자에 높은 돌연변이율을 초래하고, 이에 따라 "새로운" 항원성 성질이 있는 인플루엔자 균주의 정기적인 출현을 초래한다. 이 변화가 사람 개체군에서 기존 면역성을 정복하기에 충분하다면, 이 바이러스는 유행병을 유발할 수 있다. 사람 개체군이 새로 발생한 변형체에 절대 접한 적이 없는 것이라면, 이 바이러스는 쉽게 감염을 유발할 수 있고, 감염자로부터 미감염자에게 전염될 수 있어, 범유행병을 유발할 수 있다. 전술한 특색들은 항-인플루엔자 백신의 창조의 어려움을 결정짓는다. 인플루엔자 바이러스의 M2 단백질 또는 뉴라미니다제를 억제하는 약제에는 2가지 클래스가 알려져 있다. 아다만탄 유도체(아만타딘 및 리만타딘)는 인플루엔자 A형 바이러스에 대하여 활성적이다(B형에 대해서는 아니다). 뉴라미니다제-억제 약제는 자나미비르(zanamivir) 및 오셀타미비르(oseltamivir)이다. 두 약제는 초기 단계에 바람직하게 효과적이다.
디카르복시산 이미드를 합성하기 위한 가장 일반적인 방법은 디카르복시산 또는 이의 유도체, 예컨대 무수물, 디에스테르 등을 1차 아민 또는 이의 아미드와 함께 가열하는 것을 포함하는 가열 고리화 방법이다. 환형 이미드의 수율은 보통 80%이지만, 이 공정은 고온 하에서 수행되므로, 열 안정한 이미드의 합성에만 사용될 수 있다[Weigand-Hilgetag, Experimental Methods in Organic Chemistry [Russian translation], (N. N. Suvorov, ed.), Moscow, Khimiya, 1968; p.446].
문헌[Yong Sup Lee et al., Studies on the site-selective N-acyliminium ion cyclazation: synthesis of (±)-glochidine and (±)-glochidicine. Heterocycles. Vol 37. No 1. 1994]은 히스타민 이염산염과 석신산 무수물을 200 내지 230℃까지 40분 동안 초기 반응물의 가열 하에 융합시켜 석신이미드 히스타민을 제조하는 방법을 개시한다.
특허출원 WO 2007/000246의 국제 공보는 피페리딘-2,6-디온 및 피롤리딘-2,5-디온을 대응하는 할로 유도체들로 DMF에서 알킬화한 뒤, 목표의 치환된 이미드를 정제용 크로마토그래피(매크로 양의 합성에는 적용할 수 없다)로 분리하여 글루타르이미드를 합성하는 방법을 개시한다.
문헌[Shimotori et al, Asymmetric synthesis of 5-lactones with lipase catalyst. Flavour and Fragrance Journal. - 2007. - V. 22. - No. 6. - pp. 531-539]는 아세트산 무수물과 같은 카르복시 기-활성화 반응물로서 탈수제를 이용하여 대응하는 디카르복시산의 모노아미드를 고리화하여 환형 이미드를 제조하는 방법을 기술한다.
문헌[Ito et al; Chemoselective Hydrogenation of Imides Catalyzed by CpRu(PN) Complexes and Its Application to the Asymmetric Synthesis of Paroxetine. // Journal of the American Chemical Society. - 2007. - V. 129. - No. 2. - pp. 290-291]은 카르복시기-활성화 반응물로서 아세틸 클로라이드와 같은 탈수제를 이용하여 대응하는 디카르복시산의 모노아미드를 고리화하여 환형 이미드를 제조하는 방법을 기술한다.
문헌[Polniaszek, et al; Stereoselective nucleophilic additions to the carbon-nitrogen double bond. 3. Chiral acyliminium ions. // Journal of Organic Chemistry. -1990. - V. 55. - No. 1. - pp. 215-223]은 카르복시기-활성화 반응물로서 카르보닐디이미다졸과 같은 탈수제를 이용하여 대응하는 디카르복시산의 모노아미드를 고리화하여 환형 이미드를 제조하는 방법을 교시한다.
문헌[Ainhoa Ardeo et al.,A practical approach to the fused P-carboline system. Asymmetric synthesis of indolo[2,3-α]indolizidinones via a diastereoselective intramolecular α-amidoalkylation reaction. /Tetrahedron Letters. 2003. 44. 8445-8448]은 1차 아민 및 대응하는 무수물로부터 환형 이미드를 제조하는 방법을 개시하며, 여기서 탈수제는 과량의 글루타르산 무수물 또는 석신산 무수물이다. 특히, 상기 문헌은 아세트산에서 비등하면서 트립타민 및 대응하는 산의 무수물로부터 글루타르이미도트립타민 및 석신이미도트립타민을 합성하는 도식을 제공한다. 상기 방법에 의해 제조된 글루타르이미도트립타민 및 석신이미도트립타민의 수율은 각 67% 및 81%이다.
국제출원 WO 2007/007054의 공보는 세포, 특히 종양 세포에서 DNA 메틸화에 억제 작용이 있는 화학식 I의 석신이미드 및 글루타르이미드 유도체를 개시한다. 이 문헌에 개시된 화합물은 탄화수소 사슬을 함유하는 아미노 유도체와 대응하는 무수물 또는 산 또는 에테르 사이에 첨가 반응을 수행하고, 그 다음 경우에 따라 염기의 존재 하에, 선택적 고리화하여 제조한다.
이에 따라, 본 발명의 목적은 상기도 질환의 치료에 효과적인 신규 비독성 글루타르이미드 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 글루타르이미드 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112015110284567-pct00001
여기서, m은 0 내지 2의 정수이고;
Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, 및 Rf 1은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬; -NH2, -NHC1-C6알킬, 하이드록시 또는 C1-C6알콕시를 나타내고;
R2는 수소, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6알킬이고;
R3은
1) N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하고, 경우에 따라 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6알킬, -NHC(O)C1-C6알킬, 페닐, 또는 피리디닐 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체들로 치환되는, 5원의 포화 또는 불포화 헤테로고리 기;
2) N 및 O 중에서 선택되는 헤테로원자를 1개 내지 2개 함유하고, 경우에 따라 할로겐 및 C1-C6알킬 중에서 선택되는 기로 치환되는 6원 포화 또는 불포화 헤테로고리 기;
3) N 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하고, 경우에 따라 C1-C6알킬 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체들로 치환되고, 하이드록시, 할로겐 또는 C1-C6알킬 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 경우에 따라 치환된 6원의 불포화 질소-함유 고리 기 또는 헤테로고리 기와 축합되는, 5원 불포화 헤테로고리 기;
4) N 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하는 5원 또는 6원의 불포화 헤테로고리 기와 축합된, 질소 원자 1 내지 2개를 함유하는 6원 불포화 고리 기 또는 헤테로고리 기; 또는
5) 화학식
Figure 112015110284567-pct00002
의 기이되,
단, 상기 화합물은 m이 1이고 Ra 1, Rb 1, Rc 1,Rd 1,Re 1 및 Rf 1은 수소이며 R2는 -C(O)OCH3일 때, R3은
Figure 112015110284567-pct00003
가 아닌 화합물;
m이 1이고, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1 및 Rf 1은 수소이고 R2는 수소일 때, R3은
Figure 112015110284567-pct00004
가 아닌 화합물;
m이 1이고 Ra 1은 아미노 기이고 Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1 및 Rf 1은 수소이거나 또는 Re 1 은 아미노 기이고 Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, 및 Rf 1는 수소이고 R2는 수소일 때, R3은
Figure 112015110284567-pct00005
가 아닌 화합물;
m이 1이고, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1 및 Rf 1는 수소이고 R2가 수소일 때, R3은
Figure 112015110284567-pct00006
가 아닌 화합물;
m이 1이고, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1 및 Rf 1이 수소이고 R2가 수소일 때, R3은
Figure 112015110284567-pct00007
가 아닌 화합물;
m이 1이고, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, 및 Rf 1이 수소이며 R2가 수소일 때, R3은
Figure 112015110284567-pct00008
가 아닌 화합물;
m이 1이고, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, 및 Rf 1이 수소이며 R2가 수소일 때, R3은
Figure 112015110284567-pct00009
가 아닌 화합물;
m이 1이고, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1 및 Rf 1이 수소이며 R2가 수소일 때, R3은
Figure 112015110284567-pct00010
가 아닌 화합물;
m이 1이고, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, 및 Rf 1이 수소이고 R2가 수소일 때, R3은
Figure 112015110284567-pct00011
가 아닌 화합물;
m이 1이고, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1 및 Rf 1이 수소이며 R2가 -C(O)OH일 때, R3은
Figure 112015110284567-pct00012
가 아닌 화합물;
m이 1이고, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1 및 Rf 1이 수소이며 R2가 -C(O)OH일 때, R3은
Figure 112015110284567-pct00013
가 아닌 화합물;
m이 1이고, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1 및 Rf 1이 수소이며 R2가 수소일 때, R3은
Figure 112015110284567-pct00014
가 아닌 화합물;
m이 1이고, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, 및 Rf 1은 수소이며 R2가 수소일 때, R3은
Figure 112015110284567-pct00015
가 아닌 화합물;
m이 2이고, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, 및 Rf 1이 수소이며 R2가 수소일 때, R3은
Figure 112015110284567-pct00016
가 아닌 화합물;
m이 2이고, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1 및 Rf 1이 수소이며 R2가 수소일 때, R3은
Figure 112015110284567-pct00017
가 아닌 화합물;
m이 1이고, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1 및 Rf 1가 수소이며 R2가 수소일 때, R3은
Figure 112015110284567-pct00018
가 아닌 화합물은 될 수 없다.
또한, 본 발명은 상기도 질환을 치료하는 약제로서, 이 약제가 화학식 I의 글루타르이미드 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염인 약제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 I의 글루타르이미드 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염의 유효량 및 약학적 허용성 담체를 함유하는 상기도 질환을 치료하기 위한 약학 조성물이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 글루타르이미드 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 상기도 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 디카르복시산 모노아미드를 탈수제와 함께 유기 용매 중에서 가열하여 화학식 I의 글루타르이미드 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 II
Figure 112015110284567-pct00019
여기서, m은 0 내지 2의 정수이고;
Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, 및 Rf 1은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬; -NH2, -NHC1-C6알킬, 하이드록시 또는 C1-C6알콕시를 나타내고;
R2는 수소, C1-C6알킬, -C(O)OH, 또는 -C(O)OC1-C6알킬이고;
R3은
1) N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하고, 경우에 따라 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6알킬, -NHC(O)C1-C6알킬, 페닐, 또는 피리디닐 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체들로 치환되는, 5원의 포화 또는 불포화 헤테로고리 기;
2) N 및 O 중에서 선택되는 헤테로원자를 1개 내지 2개 함유하고, 경우에 따라 할로겐 및 C1-C6알킬 중에서 선택되는 기로 치환된 6원 포화 또는 불포화 헤테로고리 기;
3) N 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하고, 경우에 따라 C1 내지 C6알킬 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체들로 치환되고, 하이드록시, 할로겐 또는 C1-C6알킬 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 경우에 따라 치환된 6원의 불포화 질소-함유 고리 기 또는 헤테로고리 기와 축합된, 5원 불포화 헤테로고리 기;
4) N 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하는 5원 또는 6원의 불포화 헤테로고리 기와 축합된, 질소 원자 1 내지 2개를 함유하는 6원 불포화 고리 기 또는 헤테로고리 기; 또는
5) 화학식
Figure 112015110284567-pct00020
의 기이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 화학식 I로 표시되는 화합물로서,
여기서 m은 0 내지 2의 정수이고;
Ra 1 및 Rb 1은 수소, 메틸, 아미노 또는 하이드록시이고;
Rc 1 및 Rd 1은 수소, 메틸, 아미노 또는 하이드록시이며;
Re 1 및 Rf 1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소, 메틸, 카르복시, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐이고;
R3은 다음 중에서 선택되는 기이다:
Figure 112015110284567-pct00021
Figure 112015110284567-pct00022
Figure 112015110284567-pct00023
Figure 112015110284567-pct00024
본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물은 표 1에 제시된 화합물들이다.
[표 1]
Figure 112015110284567-pct00025
Figure 112015110284567-pct00026
Figure 112015110284567-pct00027
Figure 112015110284567-pct00028
Figure 112015110284567-pct00029
Figure 112015110284567-pct00030
Figure 112015110284567-pct00031
Figure 112015110284567-pct00032
Figure 112015110284567-pct00033
Figure 112015110284567-pct00034
Figure 112015110284567-pct00035
Figure 112015110284567-pct00036
Figure 112015110284567-pct00037
Figure 112015110284567-pct00038
Figure 112015110284567-pct00039
Figure 112015110284567-pct00040
본 발명에 따른 화합물의 약학적 허용성 염은 유기 산의 부가 염(예컨대, 포미에이트, 아세테이트, 말리에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 등), 무기 산의 부가 염(예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등), 및 아미노산 염(예컨대, 아스파르트산 염, 글루탐산 염 등), 바람직하게는 클로로하이드레이트 및 아세테이트 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물 및 치료 방법에 사용될 수 있는 가장 바람직한 공지된 화합물은 표 2에 제시된 글루타르이미드 유도체들이다.
[표 2]
Figure 112015110284567-pct00041
Figure 112015110284567-pct00042
Figure 112015110284567-pct00043
본 발명에 따른 화합물은 화학식 II의 초기 디카르복시산 모노아미드를 탈수제와 유기 용매 중에서 가열하거나, 또는 탈수제 중에서 경우에 따라 아세트산나트륨과 함께 가열하는 것을 함유하는 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물 및 이의 제조 방법은 국제공개 WO 1999/001103 공보에 개시되어 있다.
가열 단계는 90 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 100℃의 온도에서, 더욱 바람직하게는 비등 하에 수행하는 것이 바람직하다.
이 방법에 사용된 탈수제는 디카르복시산 무수물, 유기산 클로로무수물, 및 카르보닐디이미다졸 중에서 선택될 수 있다.
본 방법에 사용된 바람직한 탈수제는 글루타르산 무수물, 프로피온산 무수물, 아세트산 무수물, 아세트산 클로로무수물 또는 카르보닐디이미다졸이다. 가장 바람직한 변형체는 톨루엔 중의 프로피온 무수물, 바람직하게는 디메틸포름아미드 중의 글루타르산 무수물, 디옥산 중의 아세트산 무수물 또는 아세트산 중의 아세트산 클로로무수물이다.
이 방법에 가장 바람직한 변형예는 탈수제와 용매가 아세트산이고 가열이 90 내지 100℃에서 수행되는 방법이다.
화합물이 추가 작용기(예컨대, OH, NH2, COOH)를 함유한다면, 유기 합성에 흔히 사용되는 통상의 보호기, 예컨대 벤질옥시카르보닐 기, 벤질 기 및 아세틸 기로 사전에 보호되어야 한다. 합성 완료 시, 이 기들은 경우에 따라 예컨대 수소화 등에 의해 제거된다.
질소 원자가 치환된 화학식 I의 N-치환된 글루타르이미드를 제조하는 청구된 방법들은 수행하기가 간단하고, 꽤 온화한 조건 하에서 수행되며, 부산물이 없고 쉽게 재현가능하고, 높은 수율(최고 82%)과 높은 순도로 목표 산물을 제공한다.
화학식 I의 글루타르이미드 유도체는 상기도 질환에 대하여 치료적으로 활성이다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 세균, 바이러스, 또는 바이러스와 세균 병인의 상기도 질환, 또는 다른 요인들이 원인인 상기도 질환의 치료에 유용하다. 특히, 이러한 질환은 비부비동염, RNA-함유 바이러스(예, 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 및 인플루엔자 바이러스)에 의해 유발된 질환, 예를 들어 천식의 악화, 만성폐쇄성폐질환, 기관지염 및 점액점착증이며, 이들은 리노바이러스, 인플루엔자 바이러스 및/또는 호흡기 세포융합 바이러스에 의해 유발되는 질환이다.
본 발명에 따른 화합물은 원하는 치료 효과를 제공하는 유효량으로 투여된다.
화학식 I의 화합물은 비독성 약학적 허용성 담체를 함유하는 단위 투여량 형태로 경구, 국소, 비경구, 비내, 흡입 및 직장으로 투여될 수 있다. 본 발명에 사용된 "경구 투여"란 용어는 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉곽내 주사 또는 주입을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은 1일 1회 체중 kg당 0.1 내지 100mg의 용량으로, 바람직하게는 1일 1회 이상 kg당 0.25 내지 25mg의 용량으로 환자에게 투여될 수 있다.
또한, 특정 환자에게 특별한 용량은 많은 요인들, 예컨대 특정 화합물의 활성, 환자 연령, 체중, 성별, 일반적인 건강 상태 및 식사, 약제의 투여 시간 및 경로 및 약제의 체외 배출 속도, 약물의 특정 조합 및 치료해야 하는 개체의 질환의 중증도에 따라 달라진다는 것을 유념해야 한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 화학식 I의 화합물을 원하는 기술적 결과를 달성하기에 효과적인 양으로 함유하고, 활성제로서 본 발명에 따른 화합물을 근육내, 정맥내, 경구 및 설하 투여, 흡입 투여, 비내 및 직장내 투여에 적합한 담체 또는 부형제와 혼합물로 함유하는 단위 투여량 형태(예컨대, 고체, 반고체 또는 액체 형태)로 투여할 수 있다. 활성 성분은 용액, 정제, 환제, 캡슐, 코팅 환제, 유탁액, 현탁액, 연고, 겔 및 임의의 다른 투여량 형태의 제조에 적합한 통상적인 비독성 약학적 허용성 담체와 함께 조성물로 존재할 수 있다.
부형제로서, 다양한 화합물, 예컨대 사카라이드, 예컨대 글루코오스, 락토오스, 수크로오스; 만니톨 또는 소르비톨; 셀룰로오스 유도체; 및/또는 칼슘 포스페이트, 예컨대 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 하이드로포스페이트가 사용될 수 있다. 결합제로서, 다음과 같은 화합물, 예컨대 전분 페이스트(예컨대, 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분), 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈이 사용될 수 있다. 경우에 따라 사용되는 붕해제는 전술한 전분 및 카르복시메틸전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 아가-아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨이다.
경우에 따라 사용될 수 있는 첨가제는 유동성 조절제 및 윤활제, 예컨대 이산화규소, 탈크, 스테아르산 및 이의 염, 예컨대 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘 및/또는 프로필렌 글리콜이다.
코팅 환제의 코어는 위산 작용에 내성인 층으로 보통 코팅된다. 이 목적을 위해, 사카라이드의 농축 용액이 사용될 수 있고, 이 용액은 경우에 따라 검 아라빅, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 및 적당한 유기 용매 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
안정제, 점증제, 착색제 및 향료도 첨가제로서 사용될 수 있다.
연고 기제(base)로서, 유용한 탄화수소 연고 기제는 예컨대 백색 바셀린 및 황색 바셀린(각각 바셀리늄 알범 및 바셀리늄 플라범), 바셀린 오일(올륨 바셀리니), 및 백색 연고 및 액체 연고(각각 운구엔텀 알범 및 운구엔텀 플라범) (이때 더 단단한 질감을 제공하는 첨가제로서 고체 파라핀 또는 왁스를 사용할 수 있다); 흡착성 연고 기제, 예컨대 친수성 바셀린(바실리늄 하이드로필리컴), 라놀린(라놀리늄), 및 콜드 크림(운구엔텀 레니언스); 제습성 연고 기제, 예컨대 친수성 연고(운구엔텀 하이드로필럼); 수용성 연고 기제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 연고(운구엔텀 글리콜리스 폴리아에틸레니); 벤토나이트 기제 등이다.
겔의 기제는 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 옥시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 옥사이드 및 카르보폴 중에서 선택될 수 있다.
단위 투여량 형태를 제조하는데 있어서, 담체와 함께 사용된 활성제의 양은 치료받는 수용체 및 치료제의 특정 투여 경로에 따라 달라질 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 화합물이 주사용 용액 형태로 사용될 때, 이 용액에 활성제의 양은 5wt% 이하이다. 희석제는 0.9% 염화나트륨 용액, 증류수, 주사용 노보카인 용액, 링거액, 글루코오스 용액 및 특정한 가용화 보조제 중에서 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 정제 또는 좌약 형태로 투여될 때, 그 양은 단위 투여량 형태당 200mg 이하이다.
본 발명에 따른 투여량 형태는 통상의 절차, 예컨대 블렌딩, 과립화, 코팅 환제의 제조, 용해 및 동결건조에 의해 제조한다.
본 발명에 따른 화합물은 비슷한 공지된 약제의 용량보다 2 내지 3배 낮은 용량에서 생물학적 활성이고 거의 동일한 효능을 나타낸다는 점을 유념해야 한다. 또한, 이 화합물들에 의해 유발되는 부작용은 기록된 것이 없으며, 또한 투여 금기 사항도 없다. 또한, 본 발명에 따른 독성 시험은 3000mg/kg의 경구 용량에서 실험 동물 중에 기록된 치명적 증례도 없었다.
본 발명에 따른 화합물, 이의 제법 및 이 화합물의 활성 연구에 대한 상세한 설명은 단지 예시를 목적으로 하고 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아닌 다음과 같은 실시예들에 개시되어 있다.
화학식 I의 글루타르이미드 유도체의 합성 예
재료 및 방법
수득된 화합물의 동정은 용매계로서 클로로포름-메탄올(8:2) (1); 및 클로로포름-메탄올 (9:1) (2)에서 "Kieselgel 60 F254" 판을 이용한 박층 크로마토그래피(TLC)법으로 평가했다.
크로마토그램 및 일렉트로포어그램은 클로로-테트라메틸벤젠 시약 및 파울리(Pauly) 시약으로 염색했다.
푸리에-IR 스펙트럼은 KBr 정제를 이용하는 "Magna 750" 분광계로 기록했다("Nicolet" (US)).
시마즈 분석용 HPLC SCL10Avp LC/MS 시스템은 질량 분광계 PE SCIEX API 165(150) (캐나다)에서 다성분 혼합물의 분석에 사용했다.
분석용 역상 HPLC는 다음과 같은 조건 하에 시마즈 HPLC 크로마토그래프에서 수행했다: 컬럼: 대칭 C18, 250 x 4.6mm; 용출 구배 시스템: 0.1% HCOOH를 보유한 물:0.1% HCOOH를 보유한 아세토니트릴 (조건 A); 컬럼: Merk.LiChroCART 250 x 4mm 5㎛. LiChrospher 100RP-8E 5㎛.C8, 시리얼 넘버 1.50837.0001; 용출구배 시스템: 암모늄 아세테이트 완충액(pH 7.5): 아세토니트릴(조건 B); 0.0025M 소듐 1-헥실설포네이트(pH 3):아세트니트릴 보유 완충액(조건 C); 및 컬럼: Luna C18(2) 100A, 250x4.6mm(시리얼 넘버 599779-23), 용출구배 시스템: 인산염 완충 용액(pH 3.0):메탄올(조건 D).
1H NMR 스펙트럼은 Bruker AMX-400(German) 분광계로 기록했다.
고해상 질량 스펙트럼은 Ultraflex 질량 분광계("Bruker", 독일)에서 매트릭스로서 2,5-디하이드록시벤조산을 사용하는 매트릭스 레이저-탈착 이온화 방법으로 비행시간법 질량분석계에서 수득했다.
실시예 1
1-(2-(1H- 이미다졸 -4-일)-에틸)피페리딘-2,6- 디온 (화합물 1)의 제조
펜탄디오-1,5 산의 2-(이미다졸-4-일)-에탄아미드(1g; 4.4mmol)를 5ml 아세트산에 용해하여 바닥이 편평한 플라스크에 충전했다. 1과 1/2 당량의 아세틸클로라이드를 적가했다. 반응 매스를 90℃에서 교반 하에 12시간 동안 방치했다. 반응은 1H-NMR 분광분석으로 조절했다. 반응 혼합물은 냉각하고, 용매는 진공 하에 제거했다. 형성된 잔류물은 최소량의 물에 용해하고, 교반 하에 탄산나트륨을 8 내지 9의 pH 값에 도달하도록 회분식으로 첨가했다. 침전물을 여과하고, 소량의 물로 세척하고 건조했다. 여과 후, 스톡(stock) 용액은 염화메틸렌으로 3회 추출했다. 합한 스톡 용액은 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매는 진공 제거했다. 형성된 잔류물은 건조하고, 처음 분획(여과 후)과 합했고, 그 결과 수득되는 밝은 분말 형태의 1-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)피페리딘-2,6-디온의 양은 0.52g(수율, 56%)이었다. LC/MS, 체류 시간(또는 머무름 시간) 1.57min에서 개별 피크, [M+H]+=208, 1H-NMR (CD3OD), δ, m.d.: 1.87-1.93 (m, 2H, 4'-CH2), 2.61-2.65 (t, 4H, 3’,5'-CH2), 2.76-2.80 (t, 2H, 1-CH2), 3.96-4.00 (t, 2H, 2-CH2), 6.8 (s, 1H, 5"-CH-Im), 7.55 (s, 1H, 2"-CH-Im).
실시예 2
1-(2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸)피페리딘-2,6-디온(화합물 1)의 제조
펜탄디오-1,5 산의 2-(이미다졸-4-일)-에탄아미드(1g; 4.4mmol) 및 10ml 프로피온산 무수물을 바닥이 편평한 플라스크에 충전했다. 3 당량의 아세트산나트륨을 첨가하고, 이 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반 하에 방치했다. 반응은 1H-NMR 분광분석으로 조절했다. 반응 혼합물은 냉각과 교반 하에 3배 과량의 물로 희석하고, 탄산나트륨을 8 내지 9의 pH 값에 도달하도록 회분식으로 첨가했다. 반응 혼합물은 에틸아세테이트로 3회 추출했다. 합한 유기 스톡(stock) 용액은 황산나트륨 상에서 건조하고 용매는 제거했다. 수득되는 밝은 황색 결정 형태의 1-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)피페리딘-2,6-디온의 양은 0.37g(수율, 40%)이었다. [M]+207.9. 1H-NMR (CD3OD), δ, m.d.: 1.85-1.91 (m, 2H, 4'-CH2), 2.60-2.63 (t, 4H, 3',5'-CH2), 2.73-2.77 (t, 2H, 1-CH2), 3.95-4.00 (t, 2H, 2-CH2), 6.8 (s, 1H, 5"-CH-Im), 7.52 (s, 1H, 2"-CH-Im).
실시예 3
1-(2-(1H- 이미다졸 -4-일)에틸)피페리딘-2,6- 디온 (화합물 1)의 제조
펜탄디오-1,5 산의 2-(이미다졸-4-일)-에탄아미드(100g, 0.44mol), 80ml(0.85mol) 아세트산 무수물(80ml, 0.85mol) 및 톨루엔(200ml)을 환류 응축기가 장착된 1L 원추형 플라스크에 첨가했다. 수득된 현탁액을 고체가 용해될 때까지 가열하고, 용액은 6 내지 8시간 동안 환류했다. 용매는 진공 제거하고, 수득되는 오일에 메탄올 300ml를 첨가하고, 용매를 반복해서 진공 제거했다. 잔류물은 300ml의 염화메틸렌에 용해하고, 여기에 65ml의 트리에틸아민을 첨가했다. 수득되는 용액을 진공 농축하고 +4℃에서 18시간 동안 방치했다. 잔류물은 부흐너 깔대기(d=10cm)를 통해 여과하고 이소프로판올로 3회 세척하고, +70℃에서 건조했다. 순도의 정도는 TLC법(Rf산물, 0.54; (1))으로 조절했다. 추가 정제 및 청징화가 필요한 경우에, 산물은 재결정화하고, 산물의 고온 용액을 카본블랙/탄소로 동시에 처리했다. 수득되는 1-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)피페리딘-2,6-디온의 양은 73.6g(수율, 80%)이었다. [M+H]+=208, 1H-NMR (CD3OD), δ, m.d.: 1.87-1.93 (m, 2H, 4'-CH2), 2.61-2.65 (t, 4H, 3',5'-CH2), 2.76-2.80 (t, 2H, 1-CH2), 3.96-4.00 (t, 2H, 2-CH2), 6.8 (s, 1H, 5"-CH-Im), 7.55 (s, 1H, 2"-CH-Im).
다음과 같은 화합물은 상기 개시된 방법들로 제조했다:
Figure 112015110284567-pct00044
실시예 4
1-(2-(1H- 이미다졸 -4-일)에틸)피페리딘-2,6- 디온 (화합물 1)의 제조
N,N'-포름아미드 25ml에 가열 하에 용해된 펜탄디오-1,5 산의 2-(이미다졸-4-일)-에탄아미드(4.5g; 0.020 mol)에 글루타르 무수물(3.5g, 0.031mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃까지 4 내지 6시간 동안 가열했다. 반응의 완료는 TLC 또는 전기영동법으로 검사했다. 용매는 진공 제거하고, 오일상 잔류물을 물 50ml에 용해하고, 이 용액을 70ml Amberlite IRA-96이 충전된 컬럼을 통해 통과시켰다. 표적 화합물을 함유하는 용출액은 수집하고, 용매는 진공 제거했다. 그 결과 수득되는 고체 잔류물을 클로로포름으로부터 재결정화했다. 수득된 1-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)피페리딘-2,6-디온의 양은 3.1g(75.6%)이었다.
Rf 0.43 (2). [M]+ 207.9.
1H-NMR (CD3OD), δ, m.d.: 1.87-1.93 (m, 2H, 4'-CH2), 2.61-2.65 (t, 4H, 3',5'-CH2), 2.76-2.80 (t, 2H, 1-CH2), 3.96-4.00 (t, 2H, 2-CH2), 6.8 (s, 1H, 5"-CH-Im), 7.55 (s, 1H, 2"-CH-Im).
조건 A 하의 HPLC: 체류 시간 15.5 min에서의 개별 피크.
푸리에-IR 스펙트럼 (KBr 정제에서, ν, cm-1): 3136, 3070, 2833 (-NH-val.), 1720, 1670 (CO, 고리형 이미드), 1339, 1257 (-CH2-). 실측치, %: S, 57.60; H, 6.12; N, 21.17. C10H13N3O2. 이론치, %: S, 57.96; H, 6.32; N, 20.28.
실시예 5
1-(2-(1H- 이미다졸 -4-일)에틸)피페리딘-2,6- 디온 (화합물 1)의 제조
펜탄디오-1,5 산의 2-(이미다졸-4-일)-에탄아미드(100g, 0.44mol), 프로피온산 무수물(102ml, 0.80mol) 및 톨루엔(200ml)을 환류 응축기가 장착된 1L 원추형 플라스크에 첨가했다. 수득된 현탁액을 고체가 용해될 때까지 가열하고, 용액은 8 내지 9시간 동안 환류했다. 용매는 진공 제거하고, 수득되는 오일에 메탄올 300ml를 첨가하고, 용매를 반복해서 진공 제거했다. 잔류물은 300ml의 염화메틸렌에 용해하고, 여기에 65ml의 트리에틸아민을 첨가했다. 수득되는 용액을 염화메틸렌의 약 70%가 증발하도록 진공 농축하고 0 내지 +4℃에서 18시간 동안 방치했다. 잔류물은 여과하고 0 내지 -5℃로 냉각된 이소프로판올로 3회 세척했다. 미정제 산물은 재결정화하고, 산물의 고온 용액을 카본블랙/탄소로 동시에 처리했다. 순도의 정도는 TLC법(Rf산물, 0.54; (1))으로 조절했다. 산물의 용액은 "MILLIPORE" 여과 시스템(0.45㎛)에서 고온 여과로 처리했고, +70℃의 건조 오븐에서 진공 하에 건조했다. 수득되는 1-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)피페리딘-2,6-디온의 양은 60.0g이었다. 1H-NMR(400.13 MHz, DMSO-d6, δ, m.d., J/Hz): 1.81 (m, 2H, CH2CH2CH2); 2.58 (m, 6H, CH2C, CH2CH2CH2); 3.83 (t, 2H, CH2N, J=7.8 Hz); 6.77 (bs, 1H, CCH) 7.48 (bs, 1H, NCHN); 11.8 (bs, 1H, NH).
실시예 6
1-(2-(1H- 이미다졸 -4-일)에틸)피페리딘-2- 디온 (화합물 1)의 제조
Nβ-글루타릴히스타민(5.0g; 0.022mol)을 12ml 아세트산 무수물에서 100℃까지 4 내지 6시간 동안 가열했다. 반응 완료는 TLC 또는 전기영동법으로 검사했다. 용매는 진공 하에 반응 혼합물로부터 제거하고, 수득되는 고체 잔류물은 이소프로판올 알코올로부터 재결정화했다. 수득되는 1-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)피페리딘-2,6-디온의 양은 3.7g(80%)이었다. Rf 0.43 (2). 실측치 %: C 57.73; H 6.15; N 20.17. C10H13N3O2. 계산치 %: S, 57.96; H, 6.32; N, 20.28.
실시예 7
1-[2-(1H- 벤조티아졸 -2-일)에틸]피페리딘-2- 디온 (화합물 7)
5-{[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]아미노}-5-옥소펜탄산(22g; 0.075mol)과 아세트산 무수물(23g; 0.225ml)의 혼합물을 디옥산 150ml에서 3시간 동안 비등가열했다. 디옥산은 진공 제거하고, 물 200ml를 첨가하고 혼합물을 30% 수산화나트륨으로 중성 pH로 중화시켰다. 침전된 오일은 결정으로 분쇄했다. 잔류물은 크로마토그래피(SiCO2 60-100㎛, 용출제: 에틸아세테이트-헥산(1:1))로 정제했다. 수득된 1-[2-(1H-이미다졸-2-일)에틸]피페리딘-2,6-디온의 양은 16.5g (79.9%)이었다. LC/MS: 체류 시간 2.26min에서의 개별 피크, [M+H]+=275. 조건 A 하의 HPLC: 체류 시간 9.34 min에서의 개별 피크. 1H-NMR (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, m.d., J/Hz): 1.85 (quint, 2H, CH2CH2CH2, J=6.8 Hz); 2.59 (t, 4H, CH2CH2CH2, J=6.8 Hz); 3.24 (t, 2H, CH2S, J=7.3 Hz); 4.08 (t, 2H, CH2N, J=7.3 Hz); 7.43, 7.49 (t, 1H, Ar, J=7.6 Hz); 7.96, 8.04 (d, 1H, Ar, J=7.6 Hz).
이하의 화합물들은 상기 개시된 방법으로 제조했다:
Figure 112015110284567-pct00045
실시예 8
1-[2-(1H- 피리딜 -3-일)에틸]피페리딘-2,6- 디온 (화합물 10)
펜탄디오-1,5-산의 2-(피리딜-3-일)-에탄아미드(29.00g; 0.12mol) 및 무수 아세트산나트륨(5.9g; 0.07mol)을 200ml 아세트산 무수물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 폭발할 정도로 가열하고 18시간 동안 추가 환류시켰다. 반응 완료 후, 용매는 진공 제거하고, 잔류물은 500ml 디클로로메탄에 용해하고, 3% 소다 용액 100ml 부로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조했다. 용매는 진공 제거하고, 수득되는 오일은 디옥산에 용해했다. 디옥산 중의 3M HCl 용액을 첨가하고, 침전물은 여과하고 125g의 이소프로판올로부터 재결정화했다. 염산염 형태의 산물은 25g(수율, 80%)의 양으로 수득되었다. LC/MS: 체류 시간 0.5min에서의 개별 피크. [M+H]+ = 218. 조건 D 하에서의 HPLC: 체류 시간 16.72min에서의 개별 피크. 1H-NMR (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, m.d., J/Hz): 1.78 (quint, 2H, CH2CH2CH2, J=6.4 Hz); 2.56 (t, 4H, CH2CH2CH2, J=6.4 Hz); 2.73 (t, 2H, CH2C, J=7.3 Hz); 3.86 (t, 2H, CH2N, J=7.3 Hz); 7.30 (dd, 1H, 5-Pyr, J=7.8, 4.5 Hz); 7.60 (d, 1H, 4-Pyr, J=7.8 Hz); 8.37 (d, 1H, 2-Pyr, J=1.5 Hz); 8.41 (dd, 1H, 6-Pyr, J=4.5, 1.5 Hz).
다음과 같은 화합물들은 상기 개시된 방법으로 제조했다:
Figure 112015110284567-pct00046
Figure 112015110284567-pct00047
Figure 112015110284567-pct00048
실시예 9
1-(2-(1H- 이미다졸 -4-일)에틸)피페리딘-2,6- 디온 (화합물 1)
N,N'-디메틸포름아미드(60ml) 및 펜탄디오-1,5-산의 2-(이미다졸-4-일)-에탄아미드(20g)를 바닥이 편평한 플라스크(250ml)에 충전했다. 카르보닐디이미다졸(17.3g; 1.2 당량)을 강력한 교반 하에 첨가했다. 반응 혼합물을 90℃까지 2시간 동안 가열했다. 반응은 1H-NMR 분광분석으로 조절했다(샘플(0.5ml)은 황산 에테르로 희석하고, 침전물은 DMSO-d6에 용해했다). 초기 펜탄디오-1,5 산의 2-(이미다졸-4-일)-에탄아미드가 반응 매스(mass)에서 없어지면, 매스를 냉각하고 3배 부피의 메틸 tert-부틸 에테르(180ml)에 투입했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 방치하고, 침전물을 여과하고 60ml 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하고 건조했다. 미정제 1-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)피페리딘-2,6-디온의 수율은 12.4g(67%)이었다.
미정제 1-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)피페리딘-2,6-디온(12g) 및 이소프로판올(36mg)을 100ml 바닥이 편평한 플라스크에 충전했다. 잔류물이 완전 용해하도록 혼합물을 가열한 뒤, 1.2g의 활성탄을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 방치했다. 고온인 용액을 예열된 세라믹 필터를 통해 여과했다. 필터 상의 잔류물은 고온 이소프로판올 6ml로 세척했다. 고온 스톡 용액은 실온으로 냉각하고 결정화를 위해 교반 하에 밤새 방치했다. 침전된 결정은 여과하고 6ml 저온 이소프로판올로 세척하고 건조했다. 재결정화 후, 수득된 1-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)피페리딘-2,6-디온의 양은 10.1g(84%)이었다. 산물은 LC/MS법으로 분석했다: 체류 시간 1.57min에서의 개별 피크; [M+H]+ = 208.
표 3에 제시된 화합물 9, 12 내지 115는 유사 방법으로 합성했다.
[표 3]
Figure 112015110284567-pct00049
Figure 112015110284567-pct00050
Figure 112015110284567-pct00051
Figure 112015110284567-pct00052
Figure 112015110284567-pct00053
Figure 112015110284567-pct00054
Figure 112015110284567-pct00055
Figure 112015110284567-pct00056
Figure 112015110284567-pct00057
Figure 112015110284567-pct00058
Figure 112015110284567-pct00059
Figure 112015110284567-pct00060
Figure 112015110284567-pct00061
Figure 112015110284567-pct00062
Figure 112015110284567-pct00063
Figure 112015110284567-pct00064
Figure 112015110284567-pct00065
Figure 112015110284567-pct00066
Figure 112015110284567-pct00067
Figure 112015110284567-pct00068
Figure 112015110284567-pct00069
Figure 112015110284567-pct00070
Figure 112015110284567-pct00071
Figure 112015110284567-pct00072
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Figure 112015110284567-pct00074
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Figure 112015110284567-pct00076
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Figure 112015110284567-pct00078
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Figure 112015110284567-pct00080
Figure 112015110284567-pct00081
Figure 112015110284567-pct00082
Figure 112015110284567-pct00083
Figure 112015110284567-pct00084
실시예 10
급성 비부비동염 래트 모델에서 화합물의 효능 평가
조직 표본의 형태학적 연구는 LeicaDMLS 광학 현미경(LeicaMicrosystems, Germany)으로 수행했다. 마이크로-형태학적 평가는 Leica DMLB 현미경 상의 접안 마이크로미터를 사용하여 수행했다.
급성 비부비동염은 7.5% 포르말린 용액(40% 포름알데하이드, 8% 메틸 알코올 및 52% 물을 함유하는 수용액) 20㎕를 래트의 각 비관(nasal passage)으로 비내 투여하여 유도했다.
래트 비관에 포르말린의 투여는 인접 조직으로 염증을 전파시켜, 사람의 비부비동염 증상과 유사한 임상 패턴을 초래한다.
순화 기간 후, 다음과 같은 그룹들을 만들었다:
- 식염수 용액을 0.2ml의 양으로 위내 투여하고, 급성 비부비동염의 유도는 수행하지 않은 무손상(intact) 동물;
- 급성 비부비동염의 유도 후 식염수 용액을 0.2ml의 양으로 7일 동안 위내 투여한 동물로 구성된 대조군;
- 급성 비부비동염의 유도 후 덱사메타손을 0.33mg/kg의 용량으로 7일 동안 근육내 투여한 동물; 및
- 급성 비부비동염의 유도 후 시험 화합물을 27mg/kg의 용량으로 7일 동안 투여한 동물.
각 동물의 임상 관찰은 1일 2회 이상 매일 수행했다.
위스타(Wister) 래트를 이용한 실험에서, 비관으로 7.5% 포르말린 용액을 투여하여 대조군 동물에서 유발된 급성 비부비동염의 유도는 비점막에 급성 염증 과정의 발달을 특징으로 하는 병리학적 변화를 두드러지게 나타냈다. 유발된 병리상태는 충혈, 과형성, 비도 점막의 국소 괴사, 칼리시폼 세포(caliciform cell) 수의 증가, 단핵 세포와 백혈구의 현저한 침윤, 및 점막하샘에 의한 점액 과생산을 특징으로 했다.
실험 동물의 두 비관(호흡기 영역 및 후각 영역)의 점막 및 점막하 막을 형태학적 분석하여 화합물의 특이적 활성을 평가했다.
실험의 임상 단계를 마친 후, 동물 유래의 재료(코, 비구순 삼각형)를 절개해내어 10% 포르말린 용액에 24시간 동안 고정시킨 다음, 12% "De Castro" 용액에서 석회질 제거한 후, 재료를 점진적으로 증가하는 농도(70 내지 95%)의 알코올, 자일렌 및 파라핀으로 표준 처리하여 연속 파라핀 절편의 두께가 3 내지 5㎛인 조직 표본을 생산했다. 현미경 검사를 위해, 절편을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색했다. 산 뮤코폴리사카라이드의 검출은 염증에서 생산이 증가하는 바, 표본을 Alcian Blue(pH 2.5)로 조직화학적 염색하여 수행했다. 변화의 비교 및 조직학적 평가는 무손상 래트 그룹에 대비하여 수행했다.
도살 후, 각 동물의 비관에서 거대한 염증 외관을 연구했다. 래트의 조직학적, 조직화학적 및 형태학적 연구는 다음과 같은 비관의 특징들을 평가하기 위한 것이었다: 점막의 충혈; 코 상피의 과형성 및 괴사, 비중격의 1mm 점막 내에서 칼리시폼 세포의 수, 및 염증의 특징.
본 연구에서, 점액섬모계의 효능은 칼리시폼 세포의 수 및 결과적으로 비관의 점막내 미시적 변화로 평가했다.
[표 4]
비중격 점막 1mm 내에 존재하는 칼리시폼 세포의 수
Figure 112015110284567-pct00085
[표 5]
Figure 112015110284567-pct00086
표 4와 5에서 볼 수 있듯이, 화학식 I의 화합물(연구된 화합물에 어떠한 제한 없이)은 점액섬모계의 효능을 효과적으로 유지하고 비부비동염 모델에서 치료 효능을 나타낸다. 연구된 화합물의 약리학적 작용은 상피의 더욱 현저한 재생, 칼리시폼 세포 수의 감소 및 점액 과분비로 발현되었다.
실시예 11
생체내 콕사키 바이러스에 대한 화학식 I 화합물의 항바이러스 활성
본 연구에는 사전에 적응되고 콕사키 바이러스 감염으로부터 마우스의 사망을 유발하는 트립신-의존적 균주 HCXV A2를 이용했다.
본 실험은 체중이 6 내지 7g인 흰 마우스를 사용하여 수행했다. 이 동물들은 0.1ml/마우스 용량으로 근육내 감염되었다. 본 실험에 사용된 감염 용량은 마우스에게 치사성을 유발하는 10 LD50 이었다.
치료 효과를 제공하는 화합물들의 능력은 미처리 그룹의 마우스 대비 대조군의 HCXV A2 바이러스 감염된 마우스의 사망률로 평가했다.
연구 화합물 및 위약은 치료 방식에 따라 경구 투여했다. 마우스에게 투여된 위약은 식염수 용액으로 구성했다. 음성 대조군으로 제공한 무손상 동물은 별도의 방에서 실험 동물들과 동일한 조건 하에 유지시켰다.
실험에 사용된 동물은 14 내지 15마리 동물들로 구성된 그룹으로 분류했다. 화합물은 체중 kg당 30mg의 용량으로 투여했다. 연구 화합물은 7일 동안 1일 1회 경구 투여했다(1차 투여는 감염 후 24시간째 수행했다). 동물들을 15일 동안 모니터했고, 그 동안 매일 동물들의 체중을 재고 사망률을 기록했다.
HCXV A2 바이러스 감염에서 시험 화합물의 효과를 연구하는 동안, 무손상 동물들의 대조군에서는 비특이적 치사 증례가 기록되지 않았다.
화학식 I의 화합물은 동물 간에 사망률을 감소시키고 평균-기대 수명을 증가시켜 실험용 콕사키 바이러스 감염에 대한 보호 효과를 나타냈다. 화학식 I의 몇몇 특정 화합물의 데이터(언급된 화합물에 대해 어떠한 제한 없이)를 표에 제시했다(표 6).
시험 화합물의 기술된 항바이러스 활성은 이러한 화학적 화합물들이 HCXV 엔테로바이러스 감염에 효과적인 약제로서 사용될 수 있다는 것을 입증한다.
[표 6]
Figure 112015110284567-pct00087
실시예 12
마우스-적응된 RS 바이러스에 대한 화학식 I 화합물의 항바이러스 작용
생체내 실험 마우스 모델에서 RSV에 대한 화학적 화합물의 항바이러스 효율은 사전에 마우스 폐에서 증식에 대해 적응된 사람 바이러스 hRSV에 대하여 측정했다. 동물을 0.05ml/마우스 부피로 순간 에테르 마취 하에 0.5 logTCID50 용량의 상기 바이러스로 비내로 감염시켰다. 시험 화합물들은 30mg/kg의 용량으로 시험 방식에 따라 5일 동안 1일 1회씩 경구 투여했다. 1차 투여는 감염 후 24시간째 수행했다. 마우스에게 투여된 위약은 식염수 용액으로 구성했다. 음성 대조군으로 제공한 무손상 동물은 별도의 방에서 실험 동물들과 동일한 조건 하에 유지시켰다. 실험 그룹은 12마리의 동물들로 구성했다. 40mg/kg 용량의 리바비린을 참조 제제로서 사용했다.
시험 화합물의 항바이러스 활성은 체중 손실 방지 효능 및 감염 후 5일 및 7일째 대조군 대비 실험군의 바이러스 역가를 측정하여 마우스 폐에서의 hRSV의 증식 억제를 통해 측정했다.
화학식 I의 몇몇 특정 화합물(언급된 화합물에 대한 어떠한 제한 없이)에 대하여 동물의 체중을 측정한 결과는 표 7에 제시했다. 바이러스 대조군은 무손상 동물에 비해 마우스의 통계적으로 유의적인 체중 손실을 나타냈다. 화학식 I 화합물의 항바이러스 활성은 대조 동물 대비 마우스의 체중 증가로 명백하게 나타났다.
[표 7]
Figure 112015110284567-pct00088
또한, 화학식 I 화합물의 치료 작용은 감염 후 5일 및 7일째 마우스 폐에서 hRSV 바이러스의 증식을 억제하는 능력으로 평가했다. 바이러스 역가는 Hep-2 세포 배양물에서 10% 폐 현탁액을 적정하여 측정했다. 결과는 37℃에서 항온처리한 후 2일째 TCID로 기록했다. 시험 화합물 및 참조 제제를 투여한 후 Hep-2 세포 배양물에서 마우스 폐 현탁액 중의 hRSV의 감염 활성을 측정한 결과는 표 8에 제시했다. 화학식 I의 화합물을 동물들에게 투여한 결과, hRSV 감염 활성이 감소되었다.
마우스 hRSV 감염 모델에서 화학식 I 화합물의 항바이러스 활성의 연구는 청구된 화합물이 체중 손실을 방지하고 동물 폐에서 바이러스 증식을 감소시킨다는 것을 보여주었다.
[표 8]
Figure 112015110284567-pct00089
실시예 13
억제된 면역계를 가진 마우스 모델에서 RS 바이러스에 대한 화학식 I 화합물의 항바이러스 작용
사람 호흡기 세포융합 바이러스(균주 A2, ATCC VR-1540, 감염 역가 5x106 TCID50/ml)에 대한 화학적 화합물의 항바이러스 활성은 Balb/c 마우스의 바이러스 폐렴 모델에서 평가했다. 이 바이러스는 순간 에테르 마취 하에 50㎕의 부피로 동물에게 비내 접종했다. RS 바이러스에 대한 면역 반응을 억제하기 위해, 동물들에게 감염 5일 전에 사이클로포스판을 100mg/kg 용량으로 복부 투여했다. 시험 화합물은 감염 후 24시간째부터 시작해서 5일 동안 30mg/kg의 용량으로 1일 1회 치료 방식에 따라 투여했다. 화합물들의 활성은 감염 후 5일째에, 대조군 대비 호흡기 세포융합 바이러스로 감염된 폐 부종 감소로 평가했다.
화학식 I의 몇몇 특정 화합물(언급된 화합물에 대해 어떠한 제한 없이)에 대하여 표 9에 제시된 결과는 바이러스에 의한 동물의 감염이 중증 폐 부종을 형성시킨다는 것을 보여준다(가능한 4부터 3.15 내지 2.05의 점수). 화학식 I의 사용된 화합물은 폐 조직 구조에 대해 정상화 작용을 했다.
[표 9]
Figure 112015110284567-pct00090
실시예 14
리노바이러스에 대한 화학식 I 화합물의 항바이러스 활성
본 연구는 바이러스 수집소(GKV) (등록번호 2730)에 기탁된 저자의 hRV 균주를 사용하여 수행했다. 동물을 순간 에테르 마취 하에 0.05ml/마우스 부피의 상기 바이러스로 비내 감염시켰다.
바이러스는 생체내 실험 모델에서 hRV에 대한 화합물의 효능을 측정하기 위해 사전에 마우스에서 적정했고, 그 다음 마우스를 감염시켰고, 제제는 경구 투여했다. 감염 후 2일, 3일 및 4일째, 감염 역가는 Hela 세포 배양물 중의 폐 현탁액을 적정하여 평가했다.
연구 화합물 및 위약(식염수 용액)은 유도 후 12시간째부터 시작해서 5일 동안 1일 1회 마우스에게 경구 투여했다. 화합물은 체중 kg당 30mg의 용량으로 투여했다. 별도의 방에서 실험 동물과 동일한 조건 하에 유지시킨 무손상 동물을 음성 대조군으로 제공했다.
시험 화합물의 항바이러스 활성은 감염 후 2일, 3일 및 4일째에 마우스의 체중 및 폐의 중량 변화 역학을 통해, 그리고 Hela 세포 배양물에서 측정된 바이러스 감염 활성의 감소를 통해 평가했다. 실험군의 폐에서 RV 바이러스의 감염 역가는 대조군에서의 역가와 비교하여 TCID로 측정했다. 제제들의 항바이러스 효능의 기준은 대조군(제제 없이) 및 실험군의 역가 사이에 차이가 있었고, 로그 단위 -△ lg TCID50으로 나타냈다. 차이는 식 (log A) - (log B)에 따라 계산했다.
화학식 I의 몇몇 특정 화합물(언급된 화합물에 대한 어떠한 제한 없이)에 대하여 동물 체중을 측정한 결과는 표 10에 제시했다.
[표 10]
Figure 112015110284567-pct00091
감염 과정의 발달은 바이러스 대조군인 동물의 체중 감소와 관련이 있는 것으로, 화학식 I의 시험 화합물로 처리된 마우스의 체중은 3일과 4일째에 대조군 동물의 체중과 통계적으로 유의적인 차이가 있었다.
리노바이러스 감염 및 제제 투여의 치료 방식에서 마우스의 폐 중량의 연구는 이 실험 동안, 감염된 마우스의 폐 중량이 무손상 마우스의 폐 중량을 초과했음을 보여주었는데, 이는 실제적인 감염 과정을 시사하는 것이다. 4일째, 연구 제제의 효과 하에 있는 마우스의 폐 중량은 바이러스 대조군과 유의적으로 상이했고, 무손상 동물의 폐 중량과 거의 동일했다. 몇몇 특정 화합물(언급된 화합물들에 대한 어떠한 제한 없이)의 데이터는 표 11에 제시했다.
[표 11]
Figure 112015110284567-pct00092
화학식 I의 몇몇 특정 화합물(언급된 화합물에 대한 어떠한 제한 없이)의 투여 후 Hela 세포 배양물에서 마우스 폐 현탁액 중의 hRV 감염 활성의 측정 결과는 표 12에 제시했다.
[표 12]
Figure 112015110284567-pct00093
화학식 I 화합물에 의한 치료는 감염 후 3일 및 4일째 hRV 감염 활성의 저하를 초래했다.
마우스 hRV 감염 모델에서 화학식 I 화합물의 항바이러스 활성에 대한 연구는 본 발명에서 청구한 화합물이 무손상 동물 그룹에서 관찰되는 값으로 폐 중량의 증가 및 체중 손실을 방지하고 동물 폐에서 바이러스 증식을 감소시킨다는 것을 보여주었다.
실시예 15
인플루엔자 바이러스에 대한 화학식 I 화합물의 항바이러스 활성
본 연구는 인플루엔자 바이러스 균주 A/California/07/09 (H1N1) pdm09를 사용하여 수행했다. 본 실험에 사용된 흰색 이계교배 암컷 마우스(체중 14 내지 16g)는 20마리씩 그룹으로 분류했다.
실험 동안, 각 동물은 매일 관찰했다. 관찰은 동물의 일반 행동 및 신체 상태의 평가를 포함했다. 제제의 투여일에 관찰은 특정 시간에 제제를 투여하기 전 및 투여 후 약 2시간 째에 수행했다. 동물은 국제 표준에 따라 취급했다.
마우스를 5 LD50을 함유하는 0.05ml 부피의 인플루엔자 바이러스 A/California/07/09(H1N1) pdm09로 비내 감염시켰다.
화학식 I 화합물의 치료 효과는 바이러스로 감염 후 24시간, 48시간, 72시간, 96시간 및 120시간째 화합물을 30mg/kg/마우스의 용량으로 감염된 마우스에게 1일 1회 경구 투여하여 연구했다. 대조군의 마우스에게는 동일한 조건 하에 위약을 투여했다(식염수용액 0.2ml). 동물들은 감염 후 14일 동안 모니터했고, 처리군 및 대조군에서 인플루엔자 폐렴으로 인한 치명적 증례가 기록되었다. 인플루엔자 폐렴으로 인한 동물 사망의 특이성은 사망한 동물의 폐에서 해부병리학적 변화를 기록하여 뒷받침했다.
화합물의 활성은 제제 및 위약이 투여된 동물군 사이에 사망률을 비교하여 평가했다.
위약을 투여한 감염 동물의 기대 수명은 7.2±2.2일이고 사망률은 95%였다.
화학식 I의 화합물을 투여한 동물군의 사망률은 30 내지 60%로 감소했고, 기대 수명은 대조군 마우스보다 높았다. 화학식 I의 몇몇 특정 화합물(언급된 화합물에 대한 어떠한 제한 없이)에 대한 데이터는 표 13에 제시했다.
[표 13]
Figure 112015110284567-pct00094
실시예 16
본 발명에 따른 화합물의 투여량 형태
본 발명에 따른 화합물은 비독성 약학적 허용성 담체를 함유하는 단위 투여량 형태로 경구, 근육내 또는 정맥내로 투여될 수 있다.
화합물은 매일 환자에게 0.1 내지 10mg/kg(체중)의 용량, 바람직하게는 1일 1회 이상 0.5 내지 5mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.
또한, 특정 환자에 대한 특정 용량은 많은 요인들, 예컨대 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 성별, 일반적인 건강 상태 및 식이, 약제의 투여 시간 및 경로 및 약제의 체외 배출률, 약물의 특정 조합 및 치료받는 개체의 질환의 중증도에 따라 달라진다는 것을 유념해야 한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 화학식 I의 화합물을 원하는 기술적 결과를 달성하기에 효과적인 양으로 함유하고, 활성제로서 본 발명에 따른 화합물을, 근육내, 정맥내, 경구 및 설하 투여, 흡입 투여, 비내 및 직장내 투여에 적합한 부형제 또는 담체와의 혼합물로 함유하는 단위 투여량 형태(예컨대, 고체, 반고체 또는 액체 형태)로 투여될 수 있다. 활성 성분은 용액, 정제, 환제, 캡슐, 코팅 환제, 유탁액, 현탁액, 연고, 겔 및 임의의 다른 투여량 형태를 제조하기에 적합한 통상적인 비독성 약학적 허용성 담체와 함께 조성물로 존재할 수 있다.
부형제로서, 다양한 화합물, 예컨대 사카라이드, 예를 들어 글루코오스, 락토오스 또는 수크로오스; 만니톨 또는 소르비톨; 셀룰로오스 유도체; 및/또는 칼슘포스페이트, 예를 들어 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 하이드로포스페이트가 사용될 수 있다. 결합제로서, 다음과 같은 화합물이 사용될 수 있으며, 예컨대 전분 페이스트(예컨대, 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분), 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈이 있다. 경우에 따라 사용되는 붕해제는 전술한 전분 및 카르복시메틸전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 아가-아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 있다.
경우에 따라 사용될 수 있는 첨가제는 유동성 조절제 및 윤활제, 예컨대 이산화규소, 탈크, 스테아르산 및 이의 염, 예컨대 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘 및/또는 프로필렌 글리콜이다.
단위 용량 형태를 제조하는데 있어서, 담체와 함께 사용되는 활성제의 양은 치료받는 수용체 및 치료제의 특정 투여 경로에 따라 달라질 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 화합물이 주사용 용액 형태로 사용될 때, 이 용액 중에 존재하는 활성제의 양은 5wt% 이하이다. 희석제는 0.9% 염화나트륨 용액, 증류수, 주사용 노보카인(Novocain) 용액, 링거액, 글루코오스 용액 및 특정한 가용화 보조제 중에서 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 정제 형태로 투여될 때, 그 양은 단위 투여량 형태당 5.0 내지 500 mg이다.
본 발명에 따른 투여량 형태는 통상의 절차, 예컨대 블렌딩, 과립화, 코팅 환제의 제조, 용해 및 동결건조를 통해 제조한다.
정제 형태
정제 형태는 다음과 같은 성분들을 사용하여 제조한다:
Figure 112015110284567-pct00095
성분들을 혼합하고 정제 형태로 압축했다.
좌약
좌약 조성물의 예
Figure 112015110284567-pct00096
필요하다면, 직장, 질 및 자궁용 좌약을 대응하는 부형제를 사용하여 제조했다.
주사용 용액
주사용 용액 조성물의 예:
Figure 112015110284567-pct00097

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염으로서:
    화학식 I
    Figure 112020138091761-pct00157

    여기서, m은 1이고;
    Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, 및 Rf 1은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬; -NH2, -NHC1-C6알킬, 하이드록시 또는 C1-C6알콕시를 나타내고;
    R2는 수소, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6알킬이고;
    R3은
    1) N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하고, 경우에 따라 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6알킬, -NHC(O)C1-C6알킬 또는 피리디닐 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체들로 치환되는, 5원의 포화 또는 불포화 헤테로고리 기;
    2) N 및 O 중에서 선택되는 헤테로원자를 1개 내지 2개 함유하고, 경우에 따라 할로겐 및 C1-C6알킬 중에서 선택되는 기로 치환된 6원 포화 또는 불포화 헤테로고리 기;
    3) N 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하고, 경우에 따라 C1 내지 C6알킬 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체들로 치환되고, 하이드록시, 할로겐 또는 C1-C6알킬 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 경우에 따라 치환된 6원의 불포화 질소-함유 고리 기 또는 헤테로고리 기와 축합된, 5원 불포화 헤테로고리 기;
    4) N 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하는 5원 또는 6원의 불포화 헤테로고리 기와 축합된, 질소 원자 1 내지 2개를 함유하는 6원 불포화 고리 기 또는 헤테로고리 기; 또는
    5) 화학식
    Figure 112020138091761-pct00158
    의 기이되:
    단, 상기 화합물은 Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1 및 Rf 1은 수소이며 R2는 -C(O)OCH3일 때, R3은
    Figure 112020138091761-pct00159
    가 아닌 화합물;
    Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1 및 Rf 1은 수소이고 R2는 수소일 때, R3은
    Figure 112020138091761-pct00160
    가 아닌 화합물;
    Ra 1은 아미노 기이고 Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1 및 Rf 1은 수소이거나 또는 Re 1 은 아미노 기이고 Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, 및 Rf 1는 수소이고 R2는 수소일 때, R3은
    Figure 112020138091761-pct00161
    가 아닌 화합물;
    Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1 및 Rf 1는 수소이고 R2가 수소일 때, R3은
    Figure 112020138091761-pct00162
    가 아닌 화합물;
    Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1 및 Rf 1이 수소이고 R2가 수소일 때, R3은
    Figure 112020138091761-pct00163
    가 아닌 화합물;
    Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, 및 Rf 1이 수소이며 R2가 수소일 때, R3은
    Figure 112020138091761-pct00164
    가 아닌 화합물;
    Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, 및 Rf 1이 수소이며 R2가 수소일 때, R3은
    Figure 112020138091761-pct00165
    가 아닌 화합물;
    Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1 및 Rf 1이 수소이며 R2가 수소일 때, R3은
    Figure 112020138091761-pct00166
    가 아닌 화합물;
    Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, 및 Rf 1이 수소이고 R2가 수소일 때, R3은
    Figure 112020138091761-pct00167
    가 아닌 화합물;
    Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1 및 Rf 1이 수소이며 R2가 -C(O)OH일 때, R3은
    Figure 112020138091761-pct00168
    가 아닌 화합물;
    Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1 및 Rf 1이 수소이며 R2가 -C(O)OH일 때, R3은
    Figure 112020138091761-pct00169
    가 아닌 화합물;
    Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1 및 Rf 1이 수소이며 R2가 수소일 때, R3은
    Figure 112020138091761-pct00170
    가 아닌 화합물;
    Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, 및 Rf 1은 수소이며 R2가 수소일 때, R3은
    Figure 112020138091761-pct00171
    가 아닌 화합물;
    Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1 및 Rf 1가 수소이며 R2가 수소일 때, R3은
    Figure 112020138091761-pct00172
    가 아닌 화합물은 될 수 없는 것이며,
    추가로, 상기 화합물은 하기 나열된 화합물:
    Figure 112020138091761-pct00173
    ,
    Figure 112020138091761-pct00174

    Figure 112020138091761-pct00175

    Figure 112020138091761-pct00176

    Figure 112020138091761-pct00177

    Figure 112020138091761-pct00178

    Figure 112020138091761-pct00179

    Figure 112020138091761-pct00180
    이 아닌 것인, 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Ra 1 및 Rb 1은 수소, 메틸, 아미노 또는 하이드록시이고;
    Rc 1 및 Rd 1은 수소, 메틸, 아미노 또는 하이드록시이며;
    Re 1 및 Rf 1은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 수소, 메틸, 카르복시, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐이고;
    R3은 다음 중에서 선택되는 기(group)인 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염:
    Figure 112020138091761-pct00181

    Figure 112020138091761-pct00182

    Figure 112020138091761-pct00183

    Figure 112020138091761-pct00184

    Figure 112020138091761-pct00185

    Figure 112020138091761-pct00186
    .
  3. 제 1 항에 있어서, 다음과 같은 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염:
    Figure 112020138091761-pct00187
    Figure 112020138091761-pct00188

    Figure 112020138091761-pct00189
    Figure 112020138091761-pct00190

    Figure 112020138091761-pct00191
    Figure 112020138091761-pct00192

    Figure 112020138091761-pct00193
    Figure 112020138091761-pct00194

    Figure 112020138091761-pct00195
    Figure 112020138091761-pct00196

    Figure 112020138091761-pct00197
    Figure 112020138091761-pct00198

    Figure 112020138091761-pct00199
    Figure 112020138091761-pct00200


    Figure 112020138091761-pct00201
    Figure 112020138091761-pct00202

    Figure 112020138091761-pct00203
    Figure 112020138091761-pct00204

    Figure 112020138091761-pct00205
    Figure 112020138091761-pct00206

    Figure 112020138091761-pct00207
    Figure 112020138091761-pct00208

    Figure 112020138091761-pct00209
    Figure 112020138091761-pct00210

    Figure 112020138091761-pct00211
    Figure 112020138091761-pct00212

    Figure 112020138091761-pct00213
    Figure 112020138091761-pct00214

    Figure 112020138091761-pct00215
    Figure 112020138091761-pct00216

    Figure 112020138091761-pct00217
    Figure 112020138091761-pct00218

    Figure 112020138091761-pct00219
    Figure 112020138091761-pct00220

    Figure 112020138091761-pct00221
    Figure 112020138091761-pct00222

    Figure 112020138091761-pct00223
    Figure 112020138091761-pct00224

    Figure 112020138091761-pct00225
    Figure 112020138091761-pct00226

    Figure 112020138091761-pct00227
    Figure 112020138091761-pct00228

    Figure 112020138091761-pct00229
    Figure 112020138091761-pct00230

    Figure 112020138091761-pct00231
    Figure 112020138091761-pct00232

    Figure 112020138091761-pct00233
    Figure 112020138091761-pct00234

    Figure 112020138091761-pct00235
    Figure 112020138091761-pct00236

    Figure 112020138091761-pct00237
    Figure 112020138091761-pct00238

    Figure 112020138091761-pct00239
    Figure 112020138091761-pct00240

    Figure 112020138091761-pct00241
    Figure 112020138091761-pct00242

    Figure 112020138091761-pct00243
    Figure 112020138091761-pct00244

    Figure 112020138091761-pct00245
    Figure 112020138091761-pct00246

    Figure 112020138091761-pct00247
    Figure 112020138091761-pct00248

    Figure 112020138091761-pct00249
    Figure 112020138091761-pct00250

    Figure 112020138091761-pct00251
    Figure 112020138091761-pct00252

    Figure 112020138091761-pct00253
    Figure 112020138091761-pct00254

    Figure 112020138091761-pct00255
    Figure 112020138091761-pct00256

    Figure 112020138091761-pct00257
    Figure 112020138091761-pct00258

    Figure 112020138091761-pct00259
    Figure 112020138091761-pct00260

    Figure 112020138091761-pct00261
    Figure 112020138091761-pct00262

    Figure 112020138091761-pct00263
    Figure 112020138091761-pct00264

    Figure 112020138091761-pct00265
    Figure 112020138091761-pct00266

    Figure 112020138091761-pct00267
    Figure 112020138091761-pct00268

    Figure 112020138091761-pct00269
    Figure 112020138091761-pct00270

    Figure 112020138091761-pct00271
    Figure 112020138091761-pct00272

    Figure 112020138091761-pct00273
    Figure 112020138091761-pct00274

    Figure 112020138091761-pct00275
    Figure 112020138091761-pct00276

    Figure 112020138091761-pct00277
    Figure 112020138091761-pct00278

    Figure 112020138091761-pct00279
    Figure 112020138091761-pct00280

    Figure 112020138091761-pct00281
    Figure 112020138091761-pct00282

    Figure 112020138091761-pct00283
    Figure 112020138091761-pct00284

    Figure 112020138091761-pct00285
    Figure 112020138091761-pct00286
    또는
    Figure 112020138091761-pct00287
    .
  4. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염을 포함하는, RNA-함유 바이러스에 의해 유발되는 기도 질환을 치료하기 위한 약제:
    화학식 I
    Figure 112020138091761-pct00288

    [여기서, m은 1이고;
    Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, 및 Rf 1은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬; -NH2, -NHC1-C6알킬, 하이드록시 또는 C1-C6알콕시를 나타내고;
    R2는 수소, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6알킬이고;
    R3은
    1) N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하고, 경우에 따라 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6알킬, -NHC(O)C1-C6알킬 또는 피리디닐 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체들로 치환되는, 5원의 포화 또는 불포화 헤테로고리 기;
    2) N 및 O 중에서 선택되는 헤테로원자를 1개 내지 2개 함유하고, 경우에 따라 할로겐 및 C1-C6알킬 중에서 선택되는 기로 치환된 6원 포화 또는 불포화 헤테로고리 기;
    3) N 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하고, 경우에 따라 C1 내지 C6알킬 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체들로 치환되고, 하이드록시, 할로겐 또는 C1-C6알킬 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 경우에 따라 치환된 6원의 불포화 질소-함유 고리 기 또는 헤테로고리 기와 축합된, 5원 불포화 헤테로고리 기;
    4) N 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하는 5원 또는 6원의 불포화 헤테로고리 기와 축합된, 질소 원자 1 내지 2개를 함유하는 6원 불포화 고리 기 또는 헤테로고리 기; 또는
    5) 화학식
    Figure 112020138091761-pct00289
    의 기이나,
    단 상기 화합물은 하기 나열된 화합물:
    Figure 112020138091761-pct00290
    ,
    Figure 112020138091761-pct00291
    은 아니다].
  5. 제 4 항에 있어서, 기도 질환이 비부비동염인 약제.
  6. 제 4 항에 있어서, 바이러스가 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 및 인플루엔자 바이러스로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제.
  7. 제 4 항에 있어서, 질환이 리노바이러스, 인플루엔자 바이러스 및/또는 호흡기 세포융합 바이러스에 의해 유발되는, 천식의 악화, 만성폐쇄성폐질환, 지관지염, 점액점착증인 약제.
  8. RNA-함유 바이러스에 의해 유발되는 기도 질환을 치료하기 위한 약학 조성물로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 유효량과 약학적 허용성 담체를 함유하는 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112020138091761-pct00292

    [여기서, m은 1이고;
    Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, 및 Rf 1은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬; -NH2, -NHC1-C6알킬, 하이드록시 또는 C1-C6알콕시를 나타내고;
    R2는 수소, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6알킬이고;
    R3은
    1) N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하고, 경우에 따라 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6알킬, -NHC(O)C1-C6알킬 또는 피리디닐 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체들로 치환되는, 5원의 포화 또는 불포화 헤테로고리 기;
    2) N 및 O 중에서 선택되는 헤테로원자를 1개 내지 2개 함유하고, 경우에 따라 할로겐 및 C1-C6알킬 중에서 선택되는 기로 치환된 6원 포화 또는 불포화 헤테로고리 기;
    3) N 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하고, 경우에 따라 C1 내지 C6알킬 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체들로 치환되고, 하이드록시, 할로겐 또는 C1-C6알킬 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 경우에 따라 치환된 6원의 불포화 질소-함유 고리 기 또는 헤테로고리 기와 축합된, 5원 불포화 헤테로고리 기;
    4) N 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하는 5원 또는 6원의 불포화 헤테로고리 기와 축합된, 질소 원자 1 내지 2개를 함유하는 6원 불포화 고리 기 또는 헤테로고리 기; 또는
    5) 화학식
    Figure 112020138091761-pct00293
    의 기이나,
    단 상기 화합물은 하기 나열된 화합물:
    Figure 112020138091761-pct00294
    ,
    Figure 112020138091761-pct00295
    은 아니다].
  9. 제 8 항에 있어서, 기도 질환이 비부비동염인 약학 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서, 바이러스가 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 및 인플루엔자 바이러스로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약학 조성물.
  11. 제 8 항에 있어서, 질환이 리노바이러스, 인플루엔자 바이러스 및/또는 호흡기 세포융합 바이러스에 의해 유발되는, 천식 악화, 만성폐쇄성폐질환, 기관지염 및 점액점착증인 약학 조성물.
  12. RNA-함유 바이러스에 의해 유발되는 기도 질환을 치료하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 유효량을 인간을 제외한 환자에게 투여하는 것을 함유하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112020138091761-pct00296

    [여기서, m은 1이고;
    Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, 및 Rf 1은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬; -NH2, -NHC1-C6알킬, 하이드록시 또는 C1-C6알콕시를 나타내고;
    R2는 수소, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6알킬이고;
    R3은
    1) N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하고, 경우에 따라 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6알킬, -NHC(O)C1-C6알킬 또는 피리디닐 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체들로 치환되는, 5원의 포화 또는 불포화 헤테로고리 기;
    2) N 및 O 중에서 선택되는 헤테로원자를 1개 내지 2개 함유하고, 경우에 따라 할로겐 및 C1-C6알킬 중에서 선택되는 기로 치환된 6원 포화 또는 불포화 헤테로고리 기;
    3) N 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하고, 경우에 따라 C1 내지 C6알킬 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체들로 치환되고, 하이드록시, 할로겐 또는 C1-C6알킬 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 경우에 따라 치환된 6원의 불포화 질소-함유 고리 기 또는 헤테로고리 기와 축합된, 5원 불포화 헤테로고리 기;
    4) N 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하는 5원 또는 6원의 불포화 헤테로고리 기와 축합된, 질소 원자 1 내지 2개를 함유하는 6원 불포화 고리 기 또는 헤테로고리 기; 또는
    5) 화학식
    Figure 112020138091761-pct00297
    의 기이나,
    단 상기 화합물은 하기 나열된 화합물:
    Figure 112020138091761-pct00298
    ,
    Figure 112020138091761-pct00299
    은 아니다].
  13. 제 12 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물인 방법.
  14. 제 12 항에 있어서, 기도 질환이 비부비동염인 방법.
  15. 제 12 항에 있어서, 바이러스가 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 및 인플루엔자 바이러스로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  16. 제 12 항에 있어서, 질환이 리노바이러스, 인플루엔자 바이러스 및/또는 호흡기 세포융합 바이러스에 의해 유발되는 천식 악화, 만성폐쇄성폐질환, 기관지염 및 점액점착증인 방법.
  17. 화학식 II의 디카르복시산 모노아미드를 탈수제와 함께 유기 용매 중에서 가열하는 것을 함유하는, 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염을 제조하는 방법:
    화학식 II
    Figure 112020138091761-pct00300

    [여기서, m은 1이고;
    Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, 및 Rf 1은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬; -NH2, -NHC1-C6알킬, 하이드록시 또는 C1-C6알콕시를 나타내고;
    R2는 수소, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6알킬이고;
    R3은
    1) N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하고, 경우에 따라 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6알킬, -NHC(O)C1-C6알킬 또는 피리디닐 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체들로 치환되는, 5원의 포화 또는 불포화 헤테로고리 기;
    2) N 및 O 중에서 선택되는 헤테로원자를 1개 내지 2개 함유하고, 경우에 따라 할로겐 및 C1-C6알킬 중에서 선택되는 기로 치환된 6원 포화 또는 불포화 헤테로고리 기;
    3) N 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하고, 경우에 따라 C1 내지 C6알킬 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체들로 치환되고, 하이드록시, 할로겐 또는 C1-C6알킬 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 경우에 따라 치환된 6원의 불포화 질소-함유 고리 기 또는 헤테로고리 기와 축합된, 5원 불포화 헤테로고리 기;
    4) N 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하는 5원 또는 6원의 불포화 헤테로고리 기와 축합된, 질소 원자 1 내지 2개를 함유하는 6원 불포화 고리 기 또는 헤테로고리 기; 또는
    5) 화학식
    Figure 112020138091761-pct00301
    의 기이다].
  18. 제 17 항에 있어서, 탈수제가 글루타르산 무수물이고, 이 방법이 유기 용매에서 가열 하에 수행되는 방법.
  19. 제 17 항에 있어서, 탈수제가 프로피온산 무수물이고, 이 방법이 유기 용매에서 가열 하에 수행되는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 아세트산나트륨의 첨가 하에 수행되는 방법.
  21. 제 17 항에 있어서, 탈수제가 아세트산 무수물이고, 이 방법이 유기 용매에서 가열 하에 수행되는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 아세트산나트륨의 첨가 하에 수행되는 방법.
  23. 제 17 항에 있어서, 탈수제가 아세트산 클로로무수물이고, 이 방법이 유기 용매에서 가열 하에 수행되는 방법.
  24. 제 17 항에 있어서, 탈수제와 용매가 아세트산 무수물이고, 이 방법이 90 내지 100℃에서 수행되는 방법.
  25. 제 17 항에 있어서, 탈수제가 카르보닐디이미다졸인 방법.
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