RU2628800C2 - Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами - Google Patents

Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами Download PDF

Info

Publication number
RU2628800C2
RU2628800C2 RU2014109441A RU2014109441A RU2628800C2 RU 2628800 C2 RU2628800 C2 RU 2628800C2 RU 2014109441 A RU2014109441 A RU 2014109441A RU 2014109441 A RU2014109441 A RU 2014109441A RU 2628800 C2 RU2628800 C2 RU 2628800C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
genus
compound
acid
virus
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RU2014109441A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014109441A (ru
Inventor
Владимир Евгеньевич Небольсин
Татьяна Александровна Кромова
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to RU2014109441A priority Critical patent/RU2628800C2/ru
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Priority to CN201580023692.4A priority patent/CN106459144A/zh
Priority to AU2015230061A priority patent/AU2015230061B2/en
Priority to EP18191137.1A priority patent/EP3431469A1/en
Priority to PCT/RU2015/000121 priority patent/WO2015137846A1/ru
Priority to UAA201807924A priority patent/UA123951C2/ru
Priority to CA2941900A priority patent/CA2941900C/en
Priority to SG11201607535VA priority patent/SG11201607535VA/en
Priority to EA202090465A priority patent/EA202090465A1/ru
Priority to EA201891417A priority patent/EA035439B1/ru
Priority to KR1020167027752A priority patent/KR102410255B1/ko
Priority to US15/125,460 priority patent/US20170183318A1/en
Priority to KR1020187021614A priority patent/KR20180088510A/ko
Priority to SG10201806681YA priority patent/SG10201806681YA/en
Priority to CN201810957523.3A priority patent/CN109288837B/zh
Priority to EP15761359.7A priority patent/EP3118211B1/en
Priority to MX2016011771A priority patent/MX2016011771A/es
Priority to IL247704A priority patent/IL247704B/en
Priority to ES15761359T priority patent/ES2938085T3/es
Priority to FIEP15761359.7T priority patent/FI3118211T3/fi
Priority to JP2016575291A priority patent/JP2017511374A/ja
Priority to EA201691694A priority patent/EA035545B1/ru
Priority to UAA201610353A priority patent/UA121468C2/uk
Publication of RU2014109441A publication Critical patent/RU2014109441A/ru
Priority to MX2018009360A priority patent/MX2018009360A/es
Publication of RU2628800C2 publication Critical patent/RU2628800C2/ru
Application granted granted Critical
Priority to ZA2017/07951A priority patent/ZA201707951B/en
Priority to AU2018205206A priority patent/AU2018205206A1/en
Priority to JP2018152388A priority patent/JP2018203749A/ja
Priority to US15/998,847 priority patent/US20180362481A1/en
Priority to JP2020002612A priority patent/JP6915911B2/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к конкретным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, набора или лекарственного средства. Также изобретение относится к способу получения соединений по изобретению (вариантам). Соединения по изобретению предназначены для применения в профилактике или лечении заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов. Технический результат – амидные соединения, предназначенные для лечения или профилактики заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами. 10 н. и 16 з.п. ф-лы, 8 табл., 5 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к медицине, в частности, к применению соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами.
Уровень техники
Вирусные инфекции являются огромной проблемой для здравоохранения. Антивирусные препараты в отношении большинства опасных и особо опасных вирусных инфекций не разработаны, а существующие нередко являются токсичными для человека или обладают недостаточной эффективностью. Большинство существующих или находящихся в разработке препаратов действуют через специфическое взаимодействие с определенными вирусными белками. Такие препараты имеют ограниченный спектр действия и способствуют быстрому появлению резистентных вариантов вирусов. В системе классификации вирусов по Балтимору к IV и V классам относятся вирусы, содержащие одноцепочечную (+) или (-) РНК. К классу IV принадлежат представители рода энтеровирусов из семейства пикорнавирусов и семейство коронавирусов, а к классу V относятся респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) и метапневмовирус семейства парамиксовирусов.
Перечисленные группы вирусов выработали эффективную стратегию подавления антивирусных программ клетки. Столь агрессивная стратегия подавления системы клеточной противовирусной защиты приводит к высокой контагиозности и патогенности данных групп вирусов, подтверждаемой списком заболеваний, вызываемых представителями рода энтеровирусов (полиомиелит, вирусный ринит (риновирусная простуда). Среди представителей рода энтеровирусов в настоящее время наибольшую проблему составляют человеческие риновирусы. Риновирусы вызывают у человека и животных воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, размножаясь в клетках слизистой оболочки носоглотки. Риновирусы ответственны за как минимум 80% простудных заболеваний. Помимо огромного экономического ущерба (20 млн человек/часов в США ежегодно), риновирусные инфекции вызывают большое количество осложнений, таких как синусит и воспаление среднего уха и часто обнаруживаются при вирусологическом обследовании детей, больных пневмонией. Также у детей-астматиков риновирусная инфекция является причиной обострения в 80% случаев. У взрослых, риновирусы могут вызывать как обострение астмы, так и хронической обструктивной болезни легких, хронического бронхита, муковисцидоза. Риновирусы были изолированы у больных пневмонией при иммунодефицитных состояниях.
В связи с тем, что существует более 100 антигенных разновидностей риновирусов, создание эффективной вакцины не представляется возможным (Palmenberg, A. C.; Spiro, D; Kuzmickas, R; Wang, S; Djikeng, A; Rathe, JA; Fraser-Liggett, CM; Liggett, SB (2009). "Sequencing and Analyses of All Known Human rhinovirus Genomes Reveals Structure and Evolution". Science 324 (5923): 55–9. doi: 10.1126/science. 1165557. PMID 19213880.). Кроме того, не существует эффективного химиотерапевтического средства для лечения риновирусной инфекции.
Энтеровирус типа 71 (EV71) был впервые выделен в 1970-1972 гг. от больных асептическим менингитом и больного энцефалитом в Калифорнии. Важно отметить, что в тяжелых случаях вирус приводит к развитию неврологических нарушений, таких как менингит, паралич и энцефалит. Вирус распространяется в условиях антисанитарии. При заражении вирусом EV71 поднимается температура, появляется сыпь на коже рук и ног, на ладонях, стопах, отек конечностей, возникают язвы в ротовой полости. В тяжелой форме энтеровирус может привести к летальному исходу. Как отмечается, энтеровирус-71 - один из наиболее «тяжелых» из общего числа энтеровирусов человека. Этот вирус может вызывать крупные вспышки с летальными исходами. Вакцины против энтеровируса-71 не существует, а неспецифическая терапия не разработана.
Коксакивирусная инфекция (НСХV) представляет собой большую группу заболеваний, характеризующихся выраженным клиническим полиморфизмом. Манифестация Коксакивирусной инфекции может выражаться менингитом, параличами, острыми респираторными расстройствами, пневмонией, геморрагическим конъюнктивитом, миокардитом, гепатитом, диабетом и другими синдромами. В соответствии с современной классификацией вирусов - энтеровирусы человека в составе рода Enterovirus разделены на пять видов (14): 1) полиовирус; 2) энтеровирус человека А; 3) энтеровирус человека В; 4) энтеровирус человека С; 5) энтеровирус человека D. Различные серотипы вируса Коксаки вошли в следующие виды энтеровирусов: энтеровирус человека А (Коксаки А2-8, 10, 12, 14, 16); энтеровирус человека В (Коксаки А9, Коксаки В1-6); энтеровирус человека С (Коксаки А1, 11, 13, 15, 17-22, 24).
Вирусы Коксаки, как и другие энтеровирусы человека, распространены повсеместно на земном шаре. Для стран умеренного климата характерен максимум их циркуляции в летне-осенний сезон. Вирусы обладают высокой степенью инвазивности, что обусловливает их быстрое распространение в человеческой популяции. Вирусы Коксаки часто являются причиной «внезапного» возникновения вспышек в организованных детских коллективах, больницах, наблюдается также внутрисемейное распространение инфекции. В эпидемиологии Коксакивирусной и других энтеровирусных инфекций человека важную роль играет высокий уровень изменчивости вирусного генома. Следствием этого является способность тех или иных серотипов вызывать в определенных обстоятельствах различную патологию. С другой стороны, один и тот же клинический синдром может быть обусловлен разными серотипами и разными видами энтеровирусов. В результате генетической изменчивости, селекции и быстрого распространения измененных вирусов возникают крупные вспышки заболеваний, в этиологии которых ранее данные вирусы не принимали участия, либо их циркуляция не наблюдалась в течение длительного времени.
Первичное размножение вируса Коксаки происходит в лимфоидной ткани носоглотки и кишечника. Он вызывает локальные поражения, выражающиеся симптоматикой ОРЗ, герпангины, фарингита и др. В глотке вирус определяется до 7-х суток, а с фекалиями он экскретируется 3-4 нед (при иммунодефицитах – несколько лет). Вслед за первичным размножением наступает стадия виремии, в результате которой возбудитель проникает в органы-мишени. Для вирусов Коксаки это могут быть головной и спиной мозг, мягкие мозговые оболочки, верхние дыхательные пути, легкие, сердце, печень, кожа и др. Вирусы Коксаки В могут вызывать тяжелые генерализованные патологические процессы у новорожденных. При этом в сердце, головном и спином мозге, печени, почках возникают очаги некрозов. Вирусы вызывают развитие следующих клинических синдромов: серозный менингит (Коксаки А2, 3, 4, 6, 7, 9, 10, Коксаки В1-6); острое системное заболевание детей с миокардитом и менингоэнцефалитом (Коксаки В1-5); параличи (Коксаки А1, 2, 5, 7, 8, 9, 21, Коксаки В2-5); герпангина (Коксаки А2, 3, 4, 5, 6, 8, 10); острый фарингит (Коксаки А10, 21); контагиозный насморк (Коксаки А21, 24); поражение верхних дыхательных путей и пневмония (Коксаки А9, 16, Коксаки В2-5) (16); перикардит, миокардит (Коксаки В1-5); гепатит (Коксаки А4, 9, 20, Коксаки В5); диарея новорожденных и детей младшего возраста (Коксаки А18, 20, 21, 24); острый геморрагический конъюнктивит (Коксаки А24); ящуроподобное заболевание (Коксаки А5, 10, 16); экзантема (Коксаки А4, 5, 6, 9, 16); плевродиния (Коксаки В3, 5); сыпь (Коксаки В5); лихорадка (Коксаки В1-6). Для лечения Коксакивирусной инфекции специфические химиотерапевтические препараты отсутствуют. Осуществляется патогенетическая и симптоматическая терапия, зависящая от клинической формы болезни.
К семейству Парамиксовирусов относятся представители родов респировирусов (вирус парагриппа человека 1, 2, 3, 4 и 5 типов), пневмовирусов (респираторно-синтициальный вирус) и метапневмовирусов (метапневмовирус человека).
Парамиксовирусы являются важным классом вирусов, которые связаны с респираторными заболеваниями. Респираторно- синцитиальный вирус (РСВ), как известно, является доминирующим патогеном нижних дыхательных путей во всем мире.
РСВ является важным патогеном новорожденных и детей раннего возраста и ответственен за ~ 70% тяжелых вирусных бронхиолитов и / или пневмоний, большая часть из которых характеризуется свистящим дыханием и одышкой. Данные бронхиолиты являются наиболее распространенной причиной госпитализации в зимний сезон в течение первого года жизни ребенка. Также РСВ вызывает бронхиолит, пневмонию и хроническую обструктивную болезнь легких у людей всех возрастов и в значительной степени способствует избыточной смертности в зимний сезон.
РСВ занимает лидирующее место по количеству смертельных исходов среди вирусных инфекций. Только в США более 2,4 млрд. долларов расходуется на лечение вирусных заболеваний нижнего респираторного тракта у детей. К первому году жизни 50-65% детей заражаются этим вирусом, и к двум годам заражаются почти 100% детей. К группе повышенного риска, помимо недоношенных новорожденных и пожилых относятся люди, имеющие заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной и иммунной систем. Основываясь на опубликованных и неопубликованных данных было подсчитано, что в мире РСВ вызывает 33,8 млн случаев эпизодических острых инфекций нижнего респираторного тракта (ИНРТ), 3,4 млн тяжелых случаев ИНРТ, требующих госпитализации и 66000 - 99000 смертельных случаев среди детей в возрасте до 5 лет (Nair H, Nokes DJ, Gessner BD, Dherani M, Madhi SA, Singleton RJ, O'Brien KL, Roca A, Wright PF, Bruce N, Chandran A, Theodoratou E, Sutanto A, Sedyaningsih ER, Ngama M, Munywoki PK, Kartasasmita C, Simoes EA, Rudan I, Weber MW, Campbell H. Global burden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children: a systematic review and meta-analysis. Lancet; 375:1545-55). Только в США ежегодно в лечении нуждаются 90000 недоношенных новорожденных, 125000 госпитализированных новорожденных, более 3,5 млн детей в возрасте до 2 лет и 175000 госпитализированных взрослых (Storey S. Respiratory syncytial virus market. Nat Rev Drug Discov 2010; 9:15-6.). Примерно у трети детей госпитализированных с острым бронхиолитом в первый год жизни возникает эпизодическая отдышка, и отмечается повышенная чувствительность к общим аллергенам (Schauer U, Hoffjan S, Bittscheidt J, Kochling A, Hemmis S, Bongartz S, Stephan V. RSV bronchiolitis and risk of wheeze and allergic sensitisation in the first year of life. Eur Respir J 2002; 20:1277-83). Эти симптомы могут повторяться в последующие годы (Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnason R, Lundberg F, Schmidt S, Sigurbergsson F, Kjellman B. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:137-41). Бронхиолит может быть вызван также риновирусом, коронавирусом, вирусом гриппа, парагриппа и аденовирусом, однако РСВ является наиболее частой причиной госпитализации по поводу бронхиолита среди всех перечисленных вирусов. Адаптивный иммунитет, формирующийся в результате перенесенной РСВ инфекции как у детей (с еще незрелой иммунной системой), так и у взрослых, является краткосрочным и не обеспечивает полную противовирусную защиту. Этот факт приводит к появлению реинфекций, наблюдаемых на протяжении всей жизни. В крови новорожденных в первые месяцы жизни содержатся материнские анти-РСВ антитела, однако они не защищают ребенка.
Наиболее близко к респираторно-синцитиальному вирусу расположен метапневмовирус человека (HMPV). Этот вирус был впервые выявлен в 2001 году в Нидерландах у детей с бронхиолитом. HMPV также содержит геномную (-) ssРНК и относится к роду пневмовирусов. HMPV циркулирует по всему миру и вызывает почти универсальную инфекцию у детей. Подобно гриппу и респираторно-синцитиальному вирусу, активность HMPV наиболее высока в зимний период в умеренном климате. Большинство имеющихся данных о клинических проявлениях HMPV инфекции свидетельствуют о том, что вирус вызывает инфекции верхних дыхательных путей, бронхиолит и пневмонию. Реинфекции с HMPV происходят на протяжении всей взрослой жизни. Болезнь, как правило, протекает мягко, а у молодых взрослых часто бессимптомно. К группе повышенного риска относятся престарелые, взрослые с заболеваниями легких и с неполноценной иммунной системой. Вспышки HMPV были зарегистрированы в стационарах, при этом смертность достигала 50% среди ослабленных пожилых людей. Кроме того наблюдалось 6-12% обострений хронической обструктивной болезни легких. У реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток HMPV был связан с тяжелыми идиопатическими пневмониями.
Следует отметить, что единственным химиотерапевтическим средством, оказывающим некоторый положительный эффект при инфекциях, вызываемых (+) и (-) РНК-содержащими вирусами, является рибавирин. Однако рибавирин является относительно токсичным средством, часто вызывающим анемию. Основной его особенностью является длительное депонирование в эритроцитах. В результате, следы рибавирина обнаруживаются даже через 6 месяцев после окончания курса терапии. Упоминается также о тератогенном действии рибавирина.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, причем общая формула I имеет следующий вид:
Figure 00000001
где
R1 представляет собой
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
или
Figure 00000010
;
m представляет собой целое число 0 или 1;
n представляет собой целое число 0 или 1;
R2 представляет собой H или С1-С6 алкил;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой H, С1-С6 алкил, -NH2, -NHС(=O)CH3, OH и -NHC(O)CH2COOH;
R5 представляет собой -COOH, -C(O)NH2,
Figure 00000011
, -NH2, HN=C(NH2)NH-, NH2S(O)2-, (NH2)2CНNH- или CH3C(O)NH-;
где R5 может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы состоящей из бензила, бензил-ОС(О)-, С1-С6 алкила, OH и -NH2;
Q представляет собой
Figure 00000012
,
Q и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать цикл
Figure 00000013
;
Q и R1 вместе с фрагментом -C(O)N-, к которому они присоединены, могут образовывать цикл
Figure 00000014
, необязательно замещенный по аминогруппе группой -C(O)CH3;
о представляет собой целое число 0 или 2;
p представляет собой целое число от 0 до 3;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой H, -C(O)NH2, -COOH, -CH2OH или C1-C6 алкил-NH2;
где R6 и R7 могут быть необязательно замещены C1-C6 алкилом, -CH(CH(OH)CH3)(C(O)OC2H5), -CH(CH(OH)CH3)(COOH), -CH(CH(CH3)2)(C(O)OCH3), -CH(CH(CH3)2)(C(O)NH2), -CH(CH3)C(O)OCH3, -CH(CH3)C(O)NH2, -CH(CH2CH(CH3)2)(C(O)OCH3), -CH(CH2CH(CH3)2)(C(O)ONH2), -CH(CH2OH)(COOH), -CH(CH(OH)CH3)(C(O)OCH3), -CH(CH2(OH))(C(O)OCH3), -CH2CH(OH)CH3, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OCH3, -CH2COOH или -C(O)OCH3;
R8 представляет собой
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
,
Figure 00000036
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
или
Figure 00000040
;
где R8 может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, галогена, -COOH, пиридила и –О-бензила;
или соединение, выбранное из следующих соединений:
15
Figure 00000041
30
Figure 00000042
31
Figure 00000043
44
Figure 00000044
45
Figure 00000045
54
Figure 00000046
66
Figure 00000047
67
Figure 00000048
68
Figure 00000049
69
Figure 00000050
70
Figure 00000051
71
Figure 00000052
72
Figure 00000053
74
Figure 00000054
75
Figure 00000055
76
Figure 00000056
78
Figure 00000057
83
Figure 00000058
84
Figure 00000059
85
Figure 00000060
86
Figure 00000061
96
Figure 00000062
97
Figure 00000063
98
Figure 00000064
105
Figure 00000065
109
Figure 00000066
112
Figure 00000067
114
Figure 00000068
115
Figure 00000069
138
Figure 00000070
146
Figure 00000071
147
Figure 00000072
150
Figure 00000073
151
Figure 00000074
152
Figure 00000075
170
Figure 00000076
171
Figure 00000077
172
Figure 00000078
173
Figure 00000079
176
Figure 00000080
179
Figure 00000081
180
Figure 00000082
187
Figure 00000083
189
Figure 00000084
190
Figure 00000085
191
Figure 00000086
192
Figure 00000087
197
Figure 00000088
198
Figure 00000089
200
Figure 00000090
201
Figure 00000091
202
Figure 00000092
206
Figure 00000093
208
Figure 00000094
210
Figure 00000095
при условии, что соединение не выбрано из следующих соединений:
Номер по заявке Формула
211
Figure 00000096
212
Figure 00000097
213
Figure 00000098
214
Figure 00000099
215
Figure 00000100
216
Figure 00000101
217
Figure 00000102
218
Figure 00000103
219
Figure 00000104
220
Figure 00000105
221
Figure 00000106
222
Figure 00000107
223
Figure 00000108
224
Figure 00000109
225
Figure 00000110
226
Figure 00000111
227
Figure 00000112
228
Figure 00000113
229
Figure 00000114
230
Figure 00000115
231
Figure 00000116
232
Figure 00000117
233
Figure 00000118
234
Figure 00000119
235
Figure 00000120
240
Figure 00000121
241
Figure 00000122
242
Figure 00000123
243
Figure 00000124
244
Figure 00000125
245
Figure 00000126
246
Figure 00000127
247
Figure 00000128
248
Figure 00000129
251
Figure 00000130
252
Figure 00000131
256
Figure 00000132
257
Figure 00000133
258
Figure 00000134
259
Figure 00000135
262
Figure 00000136
263
Figure 00000137
264
Figure 00000138
265
Figure 00000139
266
Figure 00000140
267
Figure 00000141
268
Figure 00000142
269
Figure 00000143
270
Figure 00000144
271
Figure 00000145
272
Figure 00000146
274
Figure 00000147
275
Figure 00000148
276
Figure 00000149
277
Figure 00000150
278
Figure 00000151
279
Figure 00000152
280
Figure 00000153
284
Figure 00000154
285
Figure 00000155
286
Figure 00000156
288
Figure 00000157
289
Figure 00000158
290
Figure 00000159
291
Figure 00000160
292
Figure 00000161
294
Figure 00000162
295
Figure 00000163
297
Figure 00000164
298
Figure 00000165
302
Figure 00000166
303
Figure 00000167
304
Figure 00000168
305
Figure 00000169
307
Figure 00000170
308
Figure 00000171
309
Figure 00000172
310
Figure 00000173
312
Figure 00000174
313
Figure 00000175
314
Figure 00000176
315
Figure 00000177
316
Figure 00000178
317
Figure 00000179
318
Figure 00000180
319
Figure 00000181
320
Figure 00000182
321
Figure 00000183
322
Figure 00000184
323
Figure 00000185
324
Figure 00000186
325
Figure 00000187
326
Figure 00000188
327
Figure 00000189
328
Figure 00000190
329
Figure 00000191
330
Figure 00000192
331
Figure 00000193
332
Figure 00000194
333
Figure 00000195
334
Figure 00000196
335
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению ряда соединений формулы I, раскрытых ранее и необязательно подпадающих под общую структурную формулу соединений, раскрытых в публикации международной заявки WO 99/01103, по новому назначению. Более конкретно, авторами изобретения неожиданно обнаружено, что соединения общей формулы I могут использоваться в качестве нетоксичных противовирусных средств при инфекциях, вызываемых вирусами, относящимися к роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов (без ограничения перечисленными). В частности, этими соединениями являются следующие соединения:
Номер по заявке Формула
211
Figure 00000096
212
Figure 00000097
213
Figure 00000098
214
Figure 00000099
215
Figure 00000100
216
Figure 00000101
217
Figure 00000102
218
Figure 00000103
219
Figure 00000104
220
Figure 00000105
221
Figure 00000106
222
Figure 00000107
223
Figure 00000108
224
Figure 00000109
225
Figure 00000110
226
Figure 00000111
227
Figure 00000112
228
Figure 00000113
229
Figure 00000114
230
Figure 00000115
231
Figure 00000116
232
Figure 00000117
233
Figure 00000118
234
Figure 00000119
235
Figure 00000120
236
Figure 00000207
237
Figure 00000208
238
Figure 00000209
239
Figure 00000210
240
Figure 00000211
241
Figure 00000122
242
Figure 00000123
243
Figure 00000124
244
Figure 00000125
245
Figure 00000126
246
Figure 00000127
247
Figure 00000128
248
Figure 00000129
249
Figure 00000212
250
Figure 00000213
251
Figure 00000130
252
Figure 00000131
253
Figure 00000214
254
Figure 00000215
255
Figure 00000216
256
Figure 00000132
257
Figure 00000133
258
Figure 00000134
259
Figure 00000135
260
Figure 00000217
261
Figure 00000218
262
Figure 00000136
263
Figure 00000137
264
Figure 00000138
265
Figure 00000139
266
Figure 00000140
267
Figure 00000141
268
Figure 00000142
269
Figure 00000143
270
Figure 00000144
271
Figure 00000145
272
Figure 00000146
273
Figure 00000219
274
Figure 00000147
275
Figure 00000148
276
Figure 00000149
277
Figure 00000150
278
Figure 00000151
279
Figure 00000152
280
Figure 00000153
281
Figure 00000220
282
Figure 00000221
283
Figure 00000222
284
Figure 00000154
285
Figure 00000155
286
Figure 00000156
287
Figure 00000223
288
Figure 00000157
289
Figure 00000158
290
Figure 00000159
291
Figure 00000160
292
Figure 00000161
293
Figure 00000224
294
Figure 00000162
295
Figure 00000163
296
Figure 00000225
297
Figure 00000164
298
Figure 00000165
300
Figure 00000226
301
Figure 00000227
302
Figure 00000166
303
Figure 00000167
304
Figure 00000168
305
Figure 00000169
306
Figure 00000228
307
Figure 00000170
308
Figure 00000171
309
Figure 00000172
310
Figure 00000173
311
Figure 00000229
312
Figure 00000174
313
Figure 00000175
314
Figure 00000176
315
Figure 00000177
316
Figure 00000178
317
Figure 00000179
318
Figure 00000180
319
Figure 00000181
320
Figure 00000182
321
Figure 00000183
322
Figure 00000184
323
Figure 00000185
324
Figure 00000186
325
Figure 00000187
326
Figure 00000188
327
Figure 00000189
328
Figure 00000190
329
Figure 00000191
330
Figure 00000192
331
Figure 00000193
332
Figure 00000194
333
Figure 00000195
334
Figure 00000196
С учетом изложенного, настоящее изобретение относится к средству для лечения и/или профилактики заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов, представляющему собой соединение общей формулы I.
Изобретение далее относится к способам получения соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, охватывает способ профилактики и лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов, предусматривающий введение пациенту эффективного количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Далее, изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также относится к набору для лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов, включающему композицию по изобретению и инструкции по ее применению.
Кроме этого, изобретение относится к применению соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства для лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими к роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов.
Изобретение также включает применение соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I, которое соответствует следующей формуле
Figure 00000001
или их фармацевтически приемлемым солям,
где
R1 представляет собой
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
или
Figure 00000010
;
m представляет собой целое число 0 или 1;
n представляет собой целое число 0 или 1;
R2 представляет собой H или С1-С6 алкил;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой H, С1-С6 алкил, -NH2, -NHС(=O)CH3, OH и -NHC(O)CH2COOH;
R5 представляет собой -COOH, -C(O)NH2,
Figure 00000011
, -NH2, HN=C(NH2)NH-, NH2S(O)2-, (NH2)2CНNH- или CH3C(O)NH-;
где R5 может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы состоящей из бензила, бензил-ОС(О)-, С1-С6 алкила, OH и -NH2;
Q представляет собой
Figure 00000012
,
Q и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать цикл
Figure 00000013
;
Q и R1 вместе с фрагментом -C(O)N-, к которому они присоединены, могут образовывать цикл
Figure 00000014
, необязательно замещенный по аминогруппе группой -C(O)CH3;
о представляет собой целое число 0 или 2;
p представляет собой целое число от 0 до 3;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой H, -C(O)NH2, -COOH, -CH2OH или C1-C6 алкил-NH2;
где R6 и R7 могут быть необязательно замещены C1-C6 алкилом, -CH(CH(OH)CH3)(C(O)OC2H5), -CH(CH(OH)CH3)(COOH), -CH(CH(CH3)2)(C(O)OCH3), -CH(CH(CH3)2)(C(O)NH2), -CH(CH3)C(O)OCH3, -CH(CH3)C(O)NH2, -CH(CH2CH(CH3)2)(C(O)OCH3), -CH(CH2CH(CH3)2)(C(O)ONH2), -CH(CH2OH)(COOH), -CH(CH(OH)CH3)(C(O)OCH3), -CH(CH2(OH))(C(O)OCH3), -CH2CH(OH)CH3, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OCH3, -CH2COOH или -C(O)OCH3;
R8 представляет собой
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
,
Figure 00000036
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
или
Figure 00000040
;
где R8 может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, галогена, -COOH, пиридила и –О-бензила;
или соединение, выбранное из следующих соединений:
15
Figure 00000041
30
Figure 00000042
31
Figure 00000043
44
Figure 00000044
45
Figure 00000045
54
Figure 00000046
66
Figure 00000047
67
Figure 00000048
68
Figure 00000230
69
Figure 00000231
70
Figure 00000232
71
Figure 00000052
72
Figure 00000053
74
Figure 00000054
75
Figure 00000055
76
Figure 00000056
78
Figure 00000057
83
Figure 00000058
84
Figure 00000059
85
Figure 00000060
86
Figure 00000061
96
Figure 00000062
97
Figure 00000233
98
Figure 00000234
105
Figure 00000065
109
Figure 00000066
112
Figure 00000067
114
Figure 00000068
115
Figure 00000069
138
Figure 00000070
146
Figure 00000235
147
Figure 00000236
150
Figure 00000073
151
Figure 00000237
152
Figure 00000238
170
Figure 00000239
171
Figure 00000077
172
Figure 00000078
173
Figure 00000079
176
Figure 00000080
179
Figure 00000081
180
Figure 00000082
187
Figure 00000083
189
Figure 00000084
190
Figure 00000085
191
Figure 00000086
192
Figure 00000087
197
Figure 00000240
198
Figure 00000241
200
Figure 00000242
201
Figure 00000243
202
Figure 00000244
206
Figure 00000245
208
Figure 00000246
210
Figure 00000095
;
при условии, что соединение не выбрано из следующих соединений:
Номер по заявке Формула
211
Figure 00000096
212
Figure 00000097
213
Figure 00000098
214
Figure 00000099
215
Figure 00000100
216
Figure 00000101
217
Figure 00000102
218
Figure 00000103
219
Figure 00000104
220
Figure 00000105
221
Figure 00000106
222
Figure 00000107
223
Figure 00000108
224
Figure 00000109
225
Figure 00000110
226
Figure 00000111
227
Figure 00000112
228
Figure 00000113
229
Figure 00000114
230
Figure 00000115
231
Figure 00000116
232
Figure 00000117
233
Figure 00000118
234
Figure 00000119
235
Figure 00000120
240
Figure 00000121
241
Figure 00000122
242
Figure 00000123
243
Figure 00000124
244
Figure 00000125
245
Figure 00000126
246
Figure 00000127
247
Figure 00000128
248
Figure 00000129
251
Figure 00000130
252
Figure 00000131
256
Figure 00000132
257
Figure 00000133
258
Figure 00000134
259
Figure 00000135
262
Figure 00000136
263
Figure 00000137
264
Figure 00000138
265
Figure 00000139
266
Figure 00000140
267
Figure 00000141
268
Figure 00000142
269
Figure 00000143
270
Figure 00000144
271
Figure 00000145
272
Figure 00000146
274
Figure 00000147
275
Figure 00000148
276
Figure 00000149
277
Figure 00000150
278
Figure 00000151
279
Figure 00000152
280
Figure 00000153
284
Figure 00000154
285
Figure 00000155
286
Figure 00000156
288
Figure 00000157
289
Figure 00000158
290
Figure 00000159
291
Figure 00000160
292
Figure 00000161
294
Figure 00000162
295
Figure 00000163
297
Figure 00000164
298
Figure 00000165
302
Figure 00000166
303
Figure 00000167
304
Figure 00000168
305
Figure 00000169
307
Figure 00000170
308
Figure 00000171
309
Figure 00000172
310
Figure 00000173
312
Figure 00000174
313
Figure 00000175
314
Figure 00000176
315
Figure 00000177
316
Figure 00000178
317
Figure 00000179
318
Figure 00000180
319
Figure 00000181
320
Figure 00000182
321
Figure 00000183
322
Figure 00000184
323
Figure 00000185
324
Figure 00000186
325
Figure 00000187
326
Figure 00000188
327
Figure 00000189
328
Figure 00000190
329
Figure 00000191
330
Figure 00000192
331
Figure 00000193
332
Figure 00000194
333
Figure 00000195
334
Figure 00000196
335
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, представленные в таблице 1
Таблица 1 смотри в графической части.
Соединения общей формулы I, согласно изобретению, вводятся в твердой лекарственной форме.
Настоящее изобретение так же относится к способам получения соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей.
В частности, настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I, относящихся к моноамидам дикарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемым солям, включающему взаимодействие соответствующего ангидрида с амином или дипептидом в подходящем органическом растворителе необязательно в присутствии органического основания.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I, относящихся к глутарильным производным дипептидов или их фармацевтически приемлемым солям по п. 1, включающему:
(а) синтез дипептидов исходя из ди-Boc-защищенного гистидина и соответствующей аминокислоты методом активированных пара-нитрофениловых эфиров в N,N-диметилформамиде;
(b) снятие Boc-защиты обработкой защищенного дипептида трифторуксусной кислотой; и
(с) добавление глутарового ангидрида к трифторацетатному производному дипептида в N,N-диметилформамиде в присутствии 2 эквивалентов N-метилморфолина.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I, относящихся к производным γ-аминомаслянной кислоты и соответствующего амина или их фармацевтически приемлемым солям, включающему:
(а) получение имидазолида N-Boc-γ-аминомасляной кислоты путем взаимодействия N-Boc-γ-аминомаслянной кислоты с 1,1’-карбонилдиимидозолом в среде безводного органического растворителя; и
(b) введение имидазолида N-Boc-γ-аминомасляной кислоты во взаимодействие с соответствующим амином при нагревании в среде безводного органического растворителя.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I, относящихся к производным пироглутаминовой кислоты, N-ацетил- глутаминовой килоты по α-карбоксильной группе или глутаминовой кислоты по γ-карбоксильной группе и соответствующего амина или их фармацевтически приемлемым солям методом активированных N-оксисукциимидных эфиров, включающему взаимодействие N-оксисукцинимидного эфира соответствующей кислоты с соответствующим амином в среде безводного органического растворителя при комнатной температуре.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I, относящихся к амидам, образованных 3-(4-имидазолил)акриловой кислотой и 3-(4-имидазолил)пропионовой кислотой и соответствующей аминокислотой: 2-аминопентановой кислотой, 4-аминомаслянной кислотой и 6-аминогексановой кислотой хлорангидридным методом, включающему:
(а) получение хлорангидридов соответствующих кислот с использованием преимущественно тионилхлорида,
(b) введение во взаимодействие полученного хлорангидрида без дополнительной очистки с соответствующей аминокислотой в среде безводного органического растворителя при комнатной температуре.
Изобретение далее охватывает способ профилактики и лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов, предусматривающий введение пациенту эффективного количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Вирус, принадлежащий роду энтеровирусов, может быть выбран из группы, включающей риновирусы, вирусы Коксаки и энтеровирус типа 71. Вирус, принадлежащий к роду пневмовирусов, представляет собой респираторно-синцитиальный вирус, а к роду метапневмовирусов – метапневмовирус человека. Доза соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли может составлять приблизительно 0,1-30 мг/кг массы тела пациента. При этом разовая доза соединения общей формулы I может составлять приблизительно 2-300 мг. Предпочтительная длительность приема соединения общей формулы I составляет от 5 дней до 10 дней. В одном из вариантов изобретения, осуществляют профилактику или лечение обострений астмы, хронической обструктивной болезни легких, бронхита и муковисцидоза, вызванных риновирусом, респираторно-синцитиальным вирусом и метапневмовирусом.
Далее, изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемые носители и наполнители. Эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно, составляет 0,1-30 мг/кг массы тела. При этом доза соединения общей формулы I может составлять 2-300 мг при введении 1 раз в день.
Изобретение также относится к набору для лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов, включающему композицию по изобретению и инструкции по ее применению.
Кроме этого, изобретение относится к применению соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для производства фармацевтической композиции для лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими к роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов. Изобретение также включает применение соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов.
В качестве фармацевтически приемлемых солей соединений общей формулы I в настоящем изобретении могут быть использованы их соли с щелочными и щелочноземельными металлами, предпочтительно натриевая, калиевая, литиевая соли.
Кроме того, в качестве фармацевтически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению могут быть использованы аддитивные соли органических кислот (например, формиат, ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и др.), аддитивные соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и др.), соли с аминокислотами (например, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и т.д.), предпочтительно хлоргидраты и ацетаты.
Соединения общей формулы I или его соли вводят в эффективном количестве, которое обеспечивает желаемый терапевтический результат.
Соединения общей формулы I или их соли могут быть введены пациенту в дозах, составляющих от 0,1 до 30 мг/кг веса тела человека в день, предпочтительно в дозах от 0,3 до 1,5 мг/кг один или более раз в день.
При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, таких как возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства, скорость его выведения из организма, а также тяжесть заболевания у данного индивида, подвергаемого лечению.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединения общей формулы I или их фармацевтически приемлемую соли в количестве, эффективном для достижения желаемого результата, и могут быть приготовлены в виде стандартных лекарственных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой формах), содержащих соединения общей формулы I или их соли в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для внутримышечного, внутривенного, перорального, сублингвального, ингаляционного, интраназального, интраректального и трансдермального применения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже, суппозиториев, эмульсий, суспензий, мазей, гелей, пластырей и любых других лекарственных форм.
В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например глюкоза, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или кислый фосфат кальция; в качестве связующего компонента могут быть использованы такие, как крахмальная паста, например, кукурузный, пшеничный, рисовый, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечно сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
Могут быть использованы необязательные добавки, такие как агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или пропиленгликоль.
В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.
В качестве мазевой основы могут быть использованы углеводородные мазевые основы, такие как вазелин белый и желтый (Vaselinum album, Vaselinum flavum), вазелиновое масло (Oleum Vaselini), мазь белая и жидкая (Unguentum album, Unguentum flavum), а в качестве добавок для придания более плотной консистенции - такие как твердый парафин и воск; абсорбтивные мазевые основы, такие как гидрофильный вазелин (Vaselinum hydrophylicum), ланолин (Lanolinum), кольдкрем (Unguentum leniens); мазевые основы, смываемые водой, такие как гидрофильная мазь (Unguentum hydrophylum); водорастворимые мазевые основы, такие как полиэтиленгликолевая мазь (Unguentum Glycolis Polyaethyleni), бентонитовые основы и другие.
В качестве основы для гелей могут быть использованы метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, оксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль или полиэтиленоксид, карбопол.
В качестве основы для суппозитория могут быть использованы основы, не растворимые в воде, такие как масло какао; основы, растворимые в воде или смешиваемые с водой, такие как желатино-глицериновые или полиэтиленоксидные; комбинированные основы – мыльно-глицериновые.
При приготовлении стандартной лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, от конкретного способа введения лекарственного средства.
Так, например, при использовании соединений общей формулы I или их солей в виде растворов для инъекций, содержание активного агента в них составляет 0,1-5%. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм соединений общей формулы I или их солей в виде таблеток и суппозиториев их количество составляет 10-300 мг на стандартную лекарственную форму.
Лекарственные формы настоящего изобретения получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирования драже, растворения и лиофилизации.
Определения
Термин “алкил”, используемый в настоящем описании, означает насыщенный прямой или разветвленный углеводород. В некоторых вариантах осуществления, алкильные группы содержат 1-6 атомов углерода. В других вариантах осуществления, алкильные группы содержат 1-5 атомов углерода. В еще других вариантах осуществления, алкильные группы содержат 1-4 атомов углерода, и в еще других вариантах осуществления, алкильные группы содержат 1-3 атома углерода.
Термин “алкокси”, используемый в настоящем описании, относится к алкильной группе, определенной выше, присоединенной к молекуле посредством атома кислорода (“алкокси”, например, -О-алкил).
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Методики синтеза
Индивидуальность полученных соединений проверяли методом ТСХ на пластинках “Kieselgel 60 F254” (фирмы “Merck”, Германия). Хроматограммы проявляли хлор-тетраметилбензидиновым реактивом и реактивом Паули.
ЖХ МС-система анализа многокомпонентных смесей UPLC/MS Shimadzu 2020, включающая: хроматограф Analytical HPLC CBM-20A, насосы LC-30AD, автосамплер SIL-30AC, детекторы SPD-M20A, ELSD-LTII (evaporative light scattering detector) и масс-спектрометр LCMS-20.
Колонка - Waters ACQUITY UPLC BEH C18 1.7um 2.1x50mm; гадиент элюирования в системе растворителей: растворитель А – вода с 0,1% HCOOH, растворитель B – ацетонитрил с 0,1% HCOOH (условия А).
Колонка YMC-UltraHT Hydrosphere C18 2.0 мкм 50x2.0 мм; гадиент элюирования в системе растворителей: растворитель А – вода с 0,1% HCOOH, растворитель B – ацетонитрил с 0,1% HCOOH (условия Б).
Колонка Synergi Fusion-RP 150x2 мм, 4 мкм, 80Å; гадиент элюирования в системе растворителей: растворитель А – вода с 0,1% HCOOH, растворитель B – ацетонитрил с 0,1% HCOOH (условия В).
Колонка Shim-pack XR-ODS II 75x3 мм; гадиент элюирования в системе растворителей: растворитель А – вода с 0,1% HCOOH, растворитель B – ацетонитрил с 0,1% HCOOH (условия Г).
Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили с помощью системы анализа многокомпонентных смесей органического происхождения HPLC Shimadzu, включающей: хроматограф Analytical HPLC CBM-20A, насосы LC-20AD, автосамплер SIL-20A, UV-детектор SPD-20A.
Колонка Symmetry C18 150x4,6 мм 5мкм; градиент элюирования в системе: растворитель А – водный раствор с 1-гексилсульфонатом натрия 0,0025М рН=3 , растворитель B – ацетонитрил (условия 1).
Колонка Luna C18 (2) 100A 250x4,6 мм (сер. 599779-23), градиент элюирования в системе фосфатный буферный раствор рН 3,0 – метанол (условия 2).
Колонка X-Bridge C 18, 150x4,6 мм (3,5 мкм), градиент элюирования в системе: растворитель А – водный раствор с 1-гексилсульфонатом натрия 0,0025М рН=3 , растворитель B – ацетонитрил (условия 3).
Колонка Symmetry C18 150x4,6 мм 5мкм; градиент элюирования в системе фосфатный буферный раствор рН 3,0 – метанол (условия 4).
Колонка Merk.LiChroCART 250*4mm 5mkm. LiChrospher 100RP-8E 5 mkm.C8. Serial number 1.50837.0001; градиент элюирования в системе ацетатно-аммиачный рН 7.5буфер:ацетонитрил (условия 5).
1Н-ЯМР спектры регистрировали на приборе Bruker DPX-400 (Германия).
Моноамиды дикарбоновых кислот получали путем взаимодействия соответствующего ангидрида с амином или дипептидом в органическом растворителе при разных температурных режимах в присутствии или без органического основания. В некоторых случаях использовали защищенные по NH-группе гетероцикла производные аминов. Преимущественно использовали Boc-защиту. Предпочтительными органическими растворителями для проведения реакции конденсации являются тетрагидрофуран, хлороформ, хлористый метилен, N,N-диметилформамид, дихлорметан, ацетонитрил и смесь диоксана с N,N-диметилформамидом в соотношении 3:1. Реакцию предпочтительно проводят при охлаждении до 0°С или 3-5°С, при комнатной температуре или при нагревании до 45°С или 60°С, а также при температуре кипения растворителя.
При получении глутарильных производных дипептидов сначала осуществляли синтез дипептидов исходя из ди-Boc-защищенного гистидина и соответствующей аминокислоты методом активированных пара-нитрофениловых эфиров в N,N-диметилформамиде. Boc-защиту снимали обработкой защищенного дипептида трифторуксусной кислотой. Глутарильное производное дипептида получали добавлением глутарового ангидрида к трифторацетатному производному дипептида в N,N-диметилформамиде в присутствии 2 эквивалентов N-метилморфолина.
Производные γ-аминомаслянной кислоты и соответствующего амина синтезировали с использованием конденсирующий агентов, преимущественно с использованием 1,1'-карбонилдиимидозола. В качестве исходного соединения используют защищенное производное γ-аминомаслянной кислоты, преимущественно N-Boc-γ-аминомаслянную кислоту. При реакции N-Boc-γ-аминомаслянной кислоты с 1,1'-карбонилдиимидозолом получают активированное производное - имидазолид N-Boc-γ-аминомасляной кислоты, которое вводят взаимодействие с соответствующим амином. Обе реакции проводят в безводных органических растворителях, преимущественно в безводном ацетонитриле. Реакцию конденсации проводят при нагревании, преимущественно при 45°С.
Производные пироглутаминовой кислоты, N-ацетил- глутаминовой килоты по α-карбоксильной группе или глутаминовой кислоты по γ-карбоксильной группе и соответствующего амина получали методом активированных N-оксисукциимидных эфиров, включающему взаимодействие N-оксисукцинимидного эфира соответствующей кислоты с соответствующим амином в среде безводного органического растворителя при комнатной температуре.
Синтез амидов 3-(4-имидазолил)акриловой кислоты и 3-(4-имидазолил)пропионовой кислоты предпочтительно с 2-аминопентановой кислотой, 4-аминомаслянной кислотой и 6-аминогексановой кислотой осуществляют хлорангидридным методом. Получают хлорангидрид соответствующей кислоты с использованием преимущественно тионилхлорида, полученный хлорангидрид без дополнительной очистки вводят во взаимодействие с соответствующей аминокислотой в среде безводного органического растворителя при комнатной температуре.
Остальные соединения были синтезированы с применением стандартных методов органической химии.
1. Синтез производных моноамидов дикарбоновых кислот на примере синтеза соединения 196
Figure 00000247
Раствор глутарового ангидрида (2) (2,850 г, 25 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли по каплям к раствору N-[1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-5-ил]ацетамида дигидрохлорида (1) (3,588 г, 15 ммоль) и триэтиламина (3,440 г, 4,8 мл, 34 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов до полного исчезновения исходного амина (контроль ТСХ, LCMS). Выпавший осадок соли триэтиламина отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали ацетоном. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетоном, диэтиловым эфиром и сушили на воздухе и при пониженном давлении. Соединение 3 было получено в виде белого твердого вещества (1,101 г, 26%). Rf (3) 0,52 (ДХМ/изо-пропиловый спирт, 5:1+2 капли уксусной кислоты). ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,06 мин, [М+Н]+=265 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 10,4 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,81 (пент., 2H, CH2CH2CH2, J=6,5 Гц); 1,97 (с, 3H, Me), 2,55 (т, 4H, CH 2CH 2 CH 2, J=6,5 Гц), 3,96 (т, 2H, CH 2NCO, J=6,3 Гц), 4,05 (т, 2H, CH 2Pyr, J=6,3 Гц), 6,38 (с, 1H, CH), 7,52 (с, 1H, CH=N), 10,35 (с, 1H, NH).
2. Синтез глутарильных производных дипептидов на примере синтеза соединения 94
К раствору 10 г (28,4 ммоль) паранитрофенилового эфира БОК-лейцина в 20 мл диметилформамида прибавляли 4 мл 25% водного раствора аммиака, реакционную смесь выдерживали 3 часа при комнатной температуре, упаривали досуха, остаток растирали в эфире, отфильтровывали, промывали эфиром, получили 2,5 г (10,87 ммоль) Бок-лейцинамида (R-f0,6 хлороформ:метанол:32% уксусная кислота 15:4:1). Осадок растворяли в 25 мл трифторуксусной кислоты, выдерживали 1 час, упаривали, остаток растирали в эфире, отфильтровывали, растворяли в 50 мл диметилформамида, добавляли NMM до pH-8,5, к раствору прибавляли 5,14 г (10,8 ммоль) паранитрофенилового эфира ди-БОК-L-гистидина, реакционную смесь оставляли на ночь при комнатной температуре, диметилформамид упаривали, остаток растворяли в 10 мл смеси этилацетат-гексан 8+2 мл и пропускали через колонку размерам 3×17 см заполненную суспензией силикагеля в той же смеси. Продукт элюировали этилацетатом, фракции, содержащие целевое вещество объединяли, упаривали досуха. Получили 3,95 г (9,6 ммоль) продукта с Rf-0,8 (хлороформ:метанол:32% уксусная кислота 15:4:1). Амид дипептида растворяли в 25 мл трифторуксусной кислоты, выдерживали 1 час при комнатной температуре, упаривали, остаток растирали в эфире, отфильтровывали, растворяли в 25 мл диметилформамида, добавляли NMM до рH -8,5, к полученному раствору прибавляли тремя порциями с интервалом 15-20 минут 1,14 г (10 ммоль) глутарового ангидрида, реакционную смесь выдерживали 2 часа при комнатной температуре, упаривали, к остатку прибавляли 100 мл этилацетата, оставляли на ночь, выпавший осадок отфильтровывали, растворяли в100 мл воды экстрагировали 50 мл этилацетата, водный слой упаривали до половины объема, обрабатывали активированным углем, упаривали, растворяли в 100 мл 2% уксусной кислоты, лиофилизировали. Получили 3,5 г. (91%) целевого продукта Rf-0,75 (хлороформ:метанол:32% уксусная кислота 5:3:1). ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,2 мин, [М+Н]+=382 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 11,8 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 0,82, 0,87 (д, 6H, CH2CH(CH 3)2, J=6,1 Гц); 1,51 (м, 3H, CH 2CH(CH3)2); 1,67 (пент., 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,15 (м, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2,86, 2,98 (м, 2H, CCH 2CH); 4,19 (м, 1H, NCH,); 4,52 (м, 1H, CCH2CH); 7,02, 7,51 (ушир.с, 2H, NH 2 ); 7,07 (с, 1H, CCH); 7,90 (д, 1H, NH, J=8,2 Гц); 8,08 (д, 1H, NH, J=7,9 Гц); 8,23 (с, 1H, NCHN)
3. Синтез амидов γ-аминомасляной кислоты на примере синтеза соединения 103
Figure 00000248
К раствору 1,36 г (0,01 моль) 2-(3-аминопропил)пиридина в 25 мл безводного ацетонитрила прибавляли раствор имидазолида N-Boc-γ-аминомасляной кислоты полученный из 2,23 (0,011 моль) N-Boc-γ-аминомасляной кислоты и 1,95 г (0,012 моль) карбонилдиимидазола в 10 мл безводного ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали 4 часа при 45°С, растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в 300 мл эфира, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (3×100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли в вакууме, остаток сушили в вакууме масляного насоса до постоянного веса. Остаток растворяли в 80 мл безводного эфира и прибавляли 35 мл 5% раствора хлористого водорода в безводном метаноле. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до исчезновения (по данным ТСХ) исходного соединения (около 4 часов), растворители удаляли в вакууме, остаток растирали с безводным эфиром, эфир декантировали после чего повторяли процедуру. Остаток под эфиром оставляли при 0ºС на 8 часов. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали безводным эфиром (3×10 мл) и сушили в вакууме. Выход 1,62 г (63%) Rf (хлороформ - метанол 4/1) 0,48. ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,5 мин, [М+Н]+=222 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 4,00 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,78 (пент., 2H, CH2CH2CH2NH2, J=7,5 Гц); 1,87 (пент., 2H, CH2CH2CH2NH, J=7,3 Гц); 2,20 (т, 2H, CH 2CONH, J=7,3 Гц); 2,77 (м, 2H, CH 2NH2); 3,01 (т, 2H, CH 2-Pyr, J=7,5 Гц); 3,09 (кв., 2H, CH 2NH, J=7,5 Гц); 7,80 (м, 1H, 5-Pyr); 7,89 (д, 1H, 3-Pyr, J=7,8 Гц); 8,15 (м, 1H, 4-Pyr); 8,39 (ушир.т, 1H, NH); 8,74 (д, 1H, 6-Pyr, J=4,1 Гц).
4. Синтез амидов пирроглутаминовой кислоты на примере синтеза соединения 178
Figure 00000249
К охлажденному до 0°С раствору 3,5 г (27,1 ммоль) пироглутаминовой кислоты в 25 мл ДМФА добавляли 3,4 г (29,8 ммоль) HONSu и раствор 6,4 г (29,8 ммоль) DCC в 10 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при 0°С и 16 ч при комнатной температуре. Осадок отделяли фильтрованием и промывали 3×10 мл этилацетатом. Растворитель из объединенных фильтратов удаляли в вакууме до образования устойчивой пены. Выход 5,8 г (95%). Rf 0,6 (хлороформ-метанол (1:1))
К раствору 2,2 г (9,7 ммоль) N-оксисукцинимидного эфира пироглутаминовой кислоты в 20 мл ДМФА добавляли 2,35 г (9,7 ммоль) дигидрохлорида гистидина и 2,87 мл (19,4 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали 30 мин. при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в 20 мл этилацетата и промывали 3×10 мл 1% лимонной кислотой, водой до нейтральной реакции и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме. Выход 2,36 г (80%), Rf 0,3 (хлороформ - метанол (4:1)). ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,23 мин. [М+Н]+=281 (условия В). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 7,0 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,83-2,23 (м, 4H, CH 2CH2CH), 2,93 (м, 2H, CH 2CH), 3,61 (с, 3H, OCH3); 4,02 (м, 1H, CH2CH2CH); 4,50 (м, 1H, CH2CH); 6,84 (с, 1H, CCH); 7,60 (с, 1H, NCHN); 7,78 (с, 1H, NH), 8,05 (д, 1H, NH, J=7,8 Гц).
5. Синтез амидов 3-(4-имидазолил)акриловой кислоты и 3-(4-имидазолил)пропионовой кислоты на примере синтеза соединения 85
Figure 00000250
К 5 мл холодного тионилхлорида небольшими порциями при интенсивном перемешивании добавляли кислоту 1 (1 г, 0,007 моль). После добавления всего количества кислоты 1 реакционную смесь перемешивали при кипении в течение 3-4 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Отгоняли при пониженном давлении тионилхлорид. Полученный продукт 2 тщательно промывали на фильтре Шотта абс. толуолом (3×20 мл). Выход технического продукта 2 составил 1,4 г (99%). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Суспендировали исходный хлорангидрид кислоты 2 (1,4 г, 0,009 моль) в сухом ДМФА и при перемешивании добавляли гидрохлорида амина 3 (1,34 г, 0,0098 моль) и триэтиламин (4 мл, 0,036 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 часов при комнатной температуре. По завершении реакции отфильтровывали гидрохлорид триэтиламина, растворитель удаляли в вакууме при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью метода колоночной хроматографии на силикагеле, система растворителей хлористый метилен - метанол (15:1). Выход чистого полупродукта 4 составил 0,65 г (35%).
Растворяли исходный эфир 4 (0,65 г, 0,0026 моль) в 10 мл 50% этанола и при перемешивании добавляли КОН (0,18 г, 0,0032 моль). Перемешивание продолжали в течение 5-6 часов при комнатной температуре. По завершении реакции (ТСХ-контроль в системе хлористый метилен - метанол (10:1)), раствор фильтровали через небольшой слой целита, растворитель удаляли в вакууме. Полученную калиевую соль кислоты промывали на фильтре ацетоном, перерастворяли в абс. этаноле и высаживали целевой продукт 5 добавлением конц. HCl (1 экв). Выход продукта 5 0,55 г (90%). ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,2 мин, [М+Н]+=238 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 11,8 мин.
Аналогично с приведенными методиками получены следующие соединения (без ограничения перечисленными), приведенные в таблице 2:
Таблица 2 смотри в графической части.
Тесты на биологическую активность
Далее приведено детальное описание экспериментальных примеров, подтверждающих эффективность соединений общей формулы I для профилактики и лечения заболеваний в соответствии с данным изобретением, где приведенные примеры не предназначены для ограничения объема изобретения.
Пример 1
Противовирусное действие соединений общей формулы I в отношении вируса Коксаки in vivo
Для проведения исследований был использован трипсинзависимый штамм HСXV А2, предварительно адаптированный и вызывающий гибель мышей от коксаки-вирусной инфекции.
Эксперимент проводили на белых мышах самцах, весом 6-7 г. Животных инфицировали вирусом внутримышечно в объеме 0,1 мл/мышь. В опыте использовали дозу для заражения 10LD50, вызывающую летальность у мышей.
О способности соединений оказывать лечебный эффект судили по гибели инфицированных вирусом HCXV А2 мышей в опытной группе по сравнению с группой животных, не получавших лечение.
Исследуемые соединения и плацебо вводили животным перорально по лечебной схеме. В качестве плацебо мышам вводили физиологический раствор. Отрицательным контролем служили интактные животные, которые содержались в тех же условиях, что и опытные группы в отдельном помещении.
Для проведения эксперимента были сформированы группы по 14-15 мышей в каждой. Соединения вводились в дозе 30 мг/кг массы тела. Исследуемые вещества вводили перорально, 1 раз в сутки, в течение 7 дней (первое введение - через 24 часа после инфицирования). Наблюдение за животными осуществляли на протяжении 15 дней, ежедневно взвешивая и регистрируя смертность животных.
Соединения общей формулы I оказали защитное действие в отношении экспериментальной Коксаки-вирусной инфекции, снижая гибель животных и увеличивая среднюю продолжительность жизни животных. Данные по некоторым конкретным соединениям формулы I (без ограничения указанными) представлены в таблице 3.
Противовирусная активность исследованных соединений, описанная в примере, свидетельствует о том, что данные химические соединения могут быть использованы в качестве эффективных лекарственных средств при Коксаки энтеровирусной инфекции.
Таблица 3
Эффективность соединений общей формулы I в отношении Коксаки A2-вирусной инфекции на модели у мышей
Исследуемые соединения Доза исследуемых соединений и препарата сравнения мг/кг Всего животных в группе Общая леталь-ность, % Средняя продолжительность жизни (сутки) Индекс защиты (%)
Относи тельная По сравнению с контролем
Соединение 193 30 15 40,1 24,9 +14,2 45,3
Соединение 149 30 15 53,3 19,6 +8,9 27,2
Соединение 251 30 14 42,9 22,2 +10,0 33,3
Соединение 2 30 14 28,6 32,3 +20,1 55,6
Соединение 34 30 14 50,0 20,5 +8,3 22,2
Соединение 12 30 15 40,0 24,9 +14,2 45
Соединение 13 30 15 46,7 19,0 +8,3 36
Соединение 14 30 15 50,0 21,4 +10,4 36
Соединение 23 30 15 50,0 23,8 +13,1 36
Соединение 30 30 15 60,0 13,1 +2,4 18
Соединение 35 30 15 53,3 16,6 +5,9 27
Соединение 36 30 15 53,3 16,7 +6,0 27
Соединение 89 30 15 53,3 17,7 + 7,0 27
Контроль вируса 15 73,3 10,7
Соединение 90 30 14 35,7 25,9 +15,1 50
Соединение 67 30 14 35,7 27,0 +16,2 50
Контроль вируса 14 71,4 10,8
Соединение 75 30 14 35,7 27,3 +14,3 50
Соединение 29 30 14 35,7 26,7 +13,7 50
Соединение 275 30 14 42,9 22,4 +9,5 40
Соединение 197 30 14 42,9 22,2 +11,2 33,3
Контроль вируса 14 71,4 13,0
Соединение 32 30 14 42,9 22,2 +10,0 33
Соединение 44 30 14 28,6 32,3 +20,1 55
Соединение 71 30 14 35,7 28,6 +16,4 44
Контроль
вируса 		14 64,3 12,2
Пример 2
Противовирусное действие соединений общей формулы I в отношении адаптированного к мышам РС вируса
Для определения противовирусной эффективности химических соединений в отношении РСВ на экспериментальной модели мышей in vivo использовали вирус человека hRSV, предварительно адаптированный к росту в легких мышей. Животных инфицировали вирусом в дозе 5,0 logTCID50 интраназально под легким эфирным наркозом в объеме 0,05 мл/мышь. Исследуемые соединения вводили животным перорально 1 раз в сутки в течение 5 дней по лечебной схеме в дозе 30 мг/кг. Первое введение осуществляли через 24 часа после инфицирования. В качестве плацебо мышам вводили физиологический раствор. Отрицательным контролем служили интактные животные, которые содержались в отдельном помещении в тех же условиях, что и опытные группы. Экспериментальные группы содержали по 12 мышей. Препаратом сравнения служил Рибавирин в дозе 40 мг/кг.
Оценку противовирусной активности исследуемых соединений проводили по эффективности предотвращения снижения массы тела и по подавлению репродукции hRSV в легких инфицированных мышей путем измерения вирусного титра в опытных группах по сравнению с контрольной на 5-е и 7-е сутки после инфицирования.
Результаты определения массы тела животных по некоторым конкретным соединениям формулы I (без ограничения указанными) представлены в таблице 4. В группе вирусного контроля отмечали достоверное снижение массы тела мышей по сравнению с интактными животными. Противовирусная активность соединений общей формулы I проявилась в увеличении массы тела мышей по сравнению с контрольными животными.
Таблица 4
Средние значения массы тела мышей на 5-е и 7-е сутки после инфицирования hRSV
Препарат Масса тела мышей на 5-е, 7-е сутки после инфицирования hRSV (M±SD), n=6
5 сутки 7 сутки
Соединение 149 15,44±0,31 # 17,32±0,59 #
Соединение 1 16,43±0,14# 17,98±0,26#
Соединение 117 16,07±0,12# 16,48±0,28 #
Соединение 3 16,65±0,28# 17,32±0,25#
Соединение 120 16,12±0,27# 17,22±0,20 #
Соединение 4 16,77±0,20 17,08±0,32 #
Соединение 5 16,02±0,16# 17,78±0,26#
Соединение 121 16,35±0,20# 17,38±0,29#
Соединение 122 16,93±0,32 16,37±0,21#
Соединение 123 15,87±0,20# 17,55±0,53
Соединение 124 16,43±0,26# 16,37±0,43#
Соединение 6 16,47±0,26# 17,02±0,29 #
Соединение 7 17,17±0,26# 18,53±0,55
Соединение 8 15,18±0,18 17,13±0,27#
Соединение 9 15,75±0,33 16,18±0,29#
Соединение 10 16,18±0,29# 16,53±0,20#
Рибавирин 16,20±0,24# 17,23±0,22#
Вирусный контроль 15,45±0,25 15,32±0,31
Интактные 17,30±0,19# 18,00±0,24#
# - различия статистически значимы по сравнению с контрольной группой (р<0,05, t - критерий Стьюдента).
Кроме того, терапевтическое действие соединений общей формулы I оценивали по способности подавлять репродукцию вируса hRSV в легких мышей через 5 и 7 суток после инфицирования. Титр вируса определяли титрованием 10%-ой суспензии лёгких на культуре клеток Hep-2. Результат учитывали через 2 суток инкубации при 37°С по ЦПД. Результаты определения инфекционной активности hRSV в суспензиях легких мышей в культуре клеток Hep-2 после применения исследуемых соединений и препарата сравнения представлены в таблице 5. Введение соединений общей формулы I животным приводило к снижению инфекционной активности hRSV.
Изучение противовирусного действия соединений общей формулы I на модели hRSV-инфекции у мышей показало, что заявляемые соединения предотвращают снижение массы тела и снижают репродукцию вируса в легких у животных.
Таблица 5
Подавление репродукции hRSV в легких у мышей
Препарат 5 сутки 7 сутки
lg ∆lg lg ∆lg
Соединение 149 2,6±0,1 1,9±0,1 2,3±0,4 1,4±0,4
Соединение 1 2,88±0,59 1,73±0,59 1,46±0,17 2,34±0,17
Соединение 117 3,00±0,41 1,60±0,41 1,46±0,24 2,22±0,34
Соединение 3 3,04±0,42 1,56±0,42 1,46±0,17 2,18±0,28
Соединение 120 3,04±0,47 1,56±0,47 1,50±0,25 2,05±0,25
Соединение 4 2,58±0,51 2,02±0,51 1,38±0,24 2,58±0,53
Соединение 5 2,17±0,37 2,43±0,37 0,88±0,31 2,93±0,31
Соединение 121 3,08±0,47 1,52±0,47 1,50±0,14 2,09±0,22
Соединение 122 3,04±0,44 1,56±0,44 1,75±0,41 1,88±0,47
Соединение 123 2,50±0,43 2,10±0,43 1,33±0,19 2,62±0,50
Соединение 124 2,46±0,22 2,14±0,22 0,83±0,37 2,97±0,37
Рибавирин 2,1±0,12 2,4±0,12 1,15±0,12 2,4±0,12
Вирусный контроль 4,60±0,30 3,8±0,29
Пример 3
Противовирусное действие соединений общей формулы I в отношении РС вируса на модели у мышей с угнетенной иммунной системой
Противовирусную активность химических соединений в отношении респираторно-синцитиального вируса человека (штамм А2, с инфекционным титром 5×106 TCID50/мл) оценивали на модели вирусной пневмонии у мышей линии Balb/c. Вирус вводили животным интраназально в объеме 50 мкл под легким эфирным наркозом. Для угнетения иммунной реакции против РС вируса за 5 дней до инфицирования животным вводили внутрибрюшинно циклофосфан в дозе 100 мг/кг. Изучаемые соединения применяли по лечебной схеме 1 раз в сутки в дозе 30 мг/кг в течение 5 дней, начиная через 24 часа после инфицирования. Активность соединений оценивали по снижению отека инфицированного респираторно-синцитиальным вирусом легкого по сравнению с контролем на пятый день после инфицирования.
Как видно из приведенных результатов по некоторым конкретным соединениям общей формулы I (без ограничения указанными) в таблице 6, инфицирование животных вирусом приводило к формированию тяжелого отека лёгких (3,15-2,05 балла из 4-х возможных). Исследуемые соединения общей формулы I оказывали нормализующее воздействие на структуру легочной ткани.
Таблица 6
Степень отека легких при РС- вирусной пневмонии у мышей Balb/c на 5 сутки после инфицирования (M±SD, n=5)
Исследуемые соединения и препарат сравнения Доза, мг/кг Степень отека легких на 5 сутки после инфицирования, баллы
Контроль вируса - 2,70±0,25
Соединение 148 30 2,00±0,31*
Соединение 2 30 1,95±0,32*
Соединение 34 30 1,75±0,4*
Рибавирин 50 1,85±0,42*
Контроль вируса 0 2,05±0,23
Соединение 35 30 1,48±0,17*
Контроль вируса - 3,15±0,22
Соединение 121 30 1,30±0,60*
Соединение 139 30 1,75±0,77*
Соединение 115 30 1,60±0,5*
Соединение 118 30 1,85±0,45*
Рибавирин 50 1,75±0,59*
Контроль вируса - 1,70±0,17
Соединение 193 30 0,80±0,17*
Соединение 184 30 1,00±0,19*
Соединение 96 30 0,35±0,11*
Соединение 141 30 0,55±0,21*
Контроль вируса - 1,90±0,12
Соединение 89 30 0,75±0,17*
Соединение 91 30 0,40±0,11*
Соединение 197 30 1,15±0,23*
Рибавирин 50 1,75±0,47*
Контроль вируса - 3,15±0,22
Соединение 3 30 1,6±0,89*
Соединение 1 30 1,3±0,27*
Соединение 198 30 1,55±0,30*
Соединение 275 30 1,80±0,20*
Рибавирин 50 1,75±0,59*
Контроль вируса - 2,70±0,25
Соединение 5 30 1,10±0,19*
Соединение 6 30 0,90±0,22*
Соединение 4 30 1,95±0,31
Соединение 9 30 1,00±0,17*
Рибавирин 50 1,00±0,17*
Контроль вируса - 2,05±0,23
Соединение 120 30 1,05±0,14*
Соединение 251 30 0,90±0,21*
Соедиение 123 30 1,30±0,17*
Рибавирин 50 1,24±0,18*
* Отмечены значения, отличающиеся от контрольных в каждом опыте по t-критерию Стьюдента (p<0,05).
Пример 4
Противовирусное действие соединений общей формулы I на модели экспериментальной метапневмовирусной инфекции у мышей
В исследовании был использован авторский штамм HMPV, который был предварительно адаптирован к легким мышей. Изучение эффективности соединений проводили на мышах самцах линии BALB /с весом 10-12 г путем сравнения летальности леченых и контрольных животных в течение 14 дней после инфицирования. Экспериментальные группы содержали по 20 мышей. Животных инфицировали вирусом интраназально под легким эфирным наркозом в объеме 0,03 мл/мышь.
Исследуемые соединения вводили животным перорально в дозе 30 мг/кг массы тела. Животные контрольной группы получали физиологический раствор. Препараты вводили перорально 1 раз в сутки в течение 5 дней. Лечение животных начинали через 24 часа после инфицирования.
Показатель летальности для групп животных, получавших соединения общей формулы I, был снижен на 30-70%. Данные по некоторым конкретным соединениям формулы I (без ограничения указанными) представлены в таблице 7.
Таблица 7
Летальность в экспериментальных группах животных
Препарат Доза препарата (мг/кг) Летальность, %
Соединение 2 30 40,0
Соединение 6 30 30,0
Соединение 34 30 25,0
Соединение 115 30 35,0
Соединение 118 30 40,0
Соединение 141 30 30,0
Соединение 197 30 40,0
Соединение 198 30 45,0
Соединение 251 30 25,0
Соединение 275 30 30,0
Контроль вируса - 65,0
Интактные - 0,0
Пример 5
Противовирусное действие соединений общей формулы I в отношении риновируса
Для проведения исследований был использован авторский штамм hRV. Животных инфицировали вирусом интраназально под легким эфирным наркозом в объеме 0,05 мл/мышь.
Для определения эффективности соединений в отношении hRV на экспериментальной модели in vivo вирус предварительно титровали на мышах, затем проводили заражение мышей и перорально вводили исследуемые соединения. На 4-ые сутки после инфицирования проводили оценку инфекционного титра вируса титрованием легочной суспензии в культуре клеток Hela. Инфекционный титр hRV- вируса в легких животных опытной группы по сравнению с группой животных, не получавших лечение, определяли по ЦПД.
Исследуемые соединения и плацебо (физиологический раствор) вводили животным перорально 1 раз в сутки, в течение 4 дней, начиная через 12 часов после инфицирования. Соединения вводили в дозе 30 мг/кг массы тела животного. В качестве отрицательного контроля использовали интактных животных, которые содержались в отдельном помещении в тех же условиях, что и опытные группы.
Через 4 суток после инфицирования проводили оценку противовирусной активности исследуемых соединений по снижению инфекционной активности вируса, определяемой в культуре клеток Hela.
Развитие инфекционного процесса было связано с уменьшением массы тела животных в группе вирусного контроля, при этом масса тела мышей леченых исследуемыми соединениями общей формулы I была выше массы контрольных животных на 3 и 4 сутки.
Исследование веса легких мышей показало, что в процессе эксперимента вес легких инфицированных мышей превышал вес лёгких интактных животных, свидетельствуя о активно текущем инфекционном процессе. Под влиянием исследуемых соединений общей формулы I вес легких животных достоверно отличался (был ниже) от группы вирусного контроля и практически не отличался от веса легких у интактных мышей.
Результаты определения инфекционной активности hRV в суспензиях легких мышей в культуре клеток Hela после применения некоторых конкретных соединений общей формулы I (без ограничения указанными) представлены в таблице 8.
Таблица 8
Подавление репродукции hRV в легких мышей
Препарат Доза препарата, мг/кг Инфекционный титр вируса в легких lg TCID50 (4 сутки после инфицирования)
Соединение 2 30 0,1 ±0,05
Соединение 6 30 0,4 ±0,15
Соединение 34 30 0,5 ±0,20
Соединение 115 30 0,05 ±0,05
Соединение 118 30 0±0
Соединение 141 30 0±0
Соединение 197 30 0,37 ±0,06
Соединение 198 30 0,35 ±0,04
Соединение 251 30 0±0
Соединение 275 30 0,45 ±0,1
Контроль - 2,3 ±0,3
Лечение соединениями общей формулы I приводило к снижению инфекционной активности hRV.
Изучение противовирусного действия соединений общей формулы I на модели hRV-инфекции у мышей показало, что заявляемые соединения предотвращают снижение массы тела и увеличение массы легких до значений, наблюдаемых в группе интактных животных, а также снижают репродукцию вируса в легких у животных.
Изготовление лекарственных форм
Лекарственные формы соединений общей формулы I для использования в соответствии с настоящим изобретением получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация.
Таблетированная форма
Таблетированную форму получают, используя приведенные ниже ингредиенты:
Соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль 100 мг
Крахмал картофельный 20-50 мг
Магния стеарат 3 мг
Аэросил 1 мг
Лактоза до 300 мг
Компоненты смешивают и прессуют для образования таблеток весом 300 мг каждая.
Желатиновые капсулы
Соединение общей формулы I или его соль — 90 мг,
Лактоза (сахар молочный), крахмал картофельный, кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат - до получения массы содержимого капсулы 220 мг
Указанные выше ингредиенты смешивают, гранулируют, гранулы помещают в твердые желатиновые капсулы в количестве 220 мг.
Суппозитории
Пример состава суппозитория:
Соединение общей формулы I или его
фармацевтически приемлемая соль 10-100 мг
Масло какао количество, необходимое для получения
суппозитория
При необходимости возможно изготовление ректальных, вагинальных и уретральных суппозиториев с соответствующими наполнителями.
Раствор для инъекций
Пример состава раствора для инъекций:
Соединение общей формулы I или его
фармацевтически приемлемая соль 10-100 мг
Вода для инъекций 2 мл
В качестве растворителя при приготовлении раствора для инъекций могут быть использованы - 0,9% раствор натрия хлорида, дистиллированная вода, раствор новокаина. Форма выпуска - ампулы, флаконы, шприц-тюбики, «insert».
Состав 1 раствора для инъекций:
Соединение общей формулы I или его соль - 100 мг
Вода дистиллированная - 5 мл
В качестве растворителя при приготовлении раствора для инъекций могут быть использованы - 0,9% раствор натрия хлорида, изотонический фосфатный буфер, НЕРЕS. Форма выпуска - ампулы, флаконы, шприц-тюбики, «insert».
Возможно изготовление различных лекарственных форм для инъекций - стерильных растворов, стерильных порошков и таблеток.

Claims (132)

1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, представляющее собой:
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
2. Способ профилактики или лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, выбранного из следующих соединений:
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
или его фармацевтически приемлемой соли.
3. Способ по п. 2, где вирус, принадлежащий роду энтеровирусов, выбран из группы, включающей риновирусы, вирусы Коксаки и энтеровирус типа 71.
4. Способ по п. 2, где вирус, принадлежащий роду пневмовирусов, представляет собой респираторно-синцитиальный вирус, и вирус, принадлежащий роду метапневмовирусов, представляет собой метапневмовирус человека.
5. Способ по п. 2, где заболевания представляют собой обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, бронхита и муковисцидоза, вызванных риновирусом, респираторно-синцитиальным вирусом, метапневмовирусом.
6. Способ по п. 2, где соединение общей формулы I вводят в твердой лекарственной форме.
7. Способ по п. 2, где эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,1-10 мг/кг массы тела.
8. Способ по п. 2, где эффективное количество представляет собой разовую дозу соединения общей формулы I, составляющую 2-300 мг.
9. Способ по п. 2, где соединение общей формулы I вводят от 5 дней до 10 дней.
10. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов, содержащая эффективное количество соединения, выбранного из следующих соединений:
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
или его фармацевтически приемлемой соли
и фармацевтически приемлемые носители и наполнители.
11. Композиция по п. 10, где вирус, принадлежащий роду энтеровирусов, выбран из группы, включающей риновирусы, вирусы Коксаки и энтеровирус типа 71.
12. Композиция по п. 10, где вирус, принадлежащий роду пневмовирусов, представляет собой респираторно-синцитиальный вирус, и вирус, принадлежащий роду метапневмовирусов, представляет собой метапневмовирус человека.
13. Композиция по п. 10, где заболевания представляют собой обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, бронхита и муковисцидоза, вызванных риновирусом, респираторно-синцитиальным вирусом, метапневмовирусом.
14. Набор для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов, включающий композицию по любому из п.п. 10-13 и инструкции по ее применению.
15. Набор по п. 14, где вирус, принадлежащий роду энтеровирусов, выбран из группы, включающей риновирусы, вирусы Коксаки и энтеровирус типа 71.
16. Набор по п. 14, где вирус, принадлежащий роду пневмовирусов, представляет собой респираторно-синцитиальный вирус, и вирус, принадлежащий роду к роду метапневмовирусов, представляет собой метапневмовирус человека.
17. Набор по п. 14, где заболевания представляют собой обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, бронхита и муковисцидоза, вызванных риновирусом, респираторно-синцитиальным вирусом, метапневмовирусом.
18. Применение соединения, выбранного из следующих соединений:
Figure 00000321
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325
Figure 00000326
Figure 00000327
Figure 00000328
Figure 00000329
Figure 00000330
Figure 00000331
Figure 00000332
Figure 00000333
Figure 00000334
Figure 00000335
Figure 00000336
Figure 00000337
Figure 00000338
Figure 00000339
Figure 00000340
Figure 00000341
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000344
или его фармацевтически приемлемой соли,
для производства лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов.
19. Применение по п. 18, где вирус, принадлежащий роду энтеровирусов, выбран из группы, включающей риновирусы, вирусы Коксаки и энтеровирус типа 71.
20. Применение по п. 18, где вирус, принадлежащий роду пневмовирусов, представляет собой респираторно-синцитиальный вирус, и вирус, принадлежащий роду к роду метапневмовирусов, представляет собой метапневмовирус человека.
21. Применение по п. 18, где заболевания представляют собой обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, бронхита и муковисцидоза, вызванных риновирусом, респираторно-синцитиальным вирусом, метапневмовирусом.
22. Способ получения соединений, относящихся к моноамидам дикарбоновых кислот, или их фармацевтически приемлемых солей по п. 1, включающий взаимодействие соответствующего ангидрида с дипептидом в подходящем органическом растворителе в присутствии органического основания.
23. Способ получения соединений, относящихся к глутарильным производным дипептидов, или их фармацевтически приемлемых солей по п. 1, включающий:
(a) синтез дипептидов исходя из ди-Вос-защищенного гистидина и соответствующей аминокислоты методом активированных пара-нитрофениловых эфиров в N,N-диметилформамиде;
(b) снятие Вос-защиты обработкой защищенного дипептида трифторуксусной кислотой; и
(c) добавление глутарового ангидрида к трифторацетатному производному дипептида в N,N-диметилформамиде в присутствии 2 эквивалентов N-метилморфолина.
24. Способ получения соединений, относящихся к производным γ-аминомаслянной кислоты и соответствующего амина, или их фармацевтически приемлемых солей по п. 1, включающий:
(a) получение имидазолид N-Boc-γ-аминомасляной кислоты путем взаимодействия N-Boc-γ-аминомаслянной кислоты с 1,1'-карбонилдиимидозолом в среде безводного органического растворителя; и
(b) введение имидазолида N-Boc-γ-аминомасляной кислоты во взаимодействие с соответствующим амином при нагревании в среде безводного органического растворителя.
25. Способ получения соединений, относящихся к производным пироглутаминовой кислоты, N-ацетилглутаминовой килоты по α-карбоксильной группе или глутаминовой кислоты по γ-карбоксильной группе и соответствующего амина, или их фармацевтически приемлемых солей по п. 1 методом активированных N-оксисукциимидных эфиров, включающий взаимодействие N-оксисукцинимидного эфира соответствующей кислоты с соответствующим амином при комнатной температуре в среде безводного органического растворителя.
26. Способ получения соединений, относящихся к амидам, образованных 3-(4-имидазолил)акриловой кислотой и 3-(4-имидазолил)пропионовой кислотой и соответствующей аминокислотой: 2-аминопентановой кислотой, 4-аминомаслянной кислотой и 6-аминогексановой кислотой, или их фармацевтически приемлемых солей по п. 1, хлорангидридным методом, включающий:
(a) получение хлорангидридов соответствующих кислот с использованием преимущественно тионилхлорида,
(b) введение во взаимодействие полученного хлорангидрида без дополнительной очистки с соответствующей аминокислотой при комнатной температуре в среде безводного органического растворителя.
RU2014109441A 2014-03-12 2014-03-12 Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами RU2628800C2 (ru)

Priority Applications (29)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014109441A RU2628800C2 (ru) 2014-03-12 2014-03-12 Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами
IL247704A IL247704B (en) 2014-03-12 2015-02-27 Amide compounds, methods for their preparation and use as substances for the treatment and prevention of diseases caused by viruses containing RNA and/or DNA and associated diseases
EP15761359.7A EP3118211B1 (en) 2014-03-12 2015-02-27 Amide compounds, methods for preparation, and use thereof as agents for the treatment and prevention of diseases caused by rna-and/or dna-containing viruses and concomitant diseases
PCT/RU2015/000121 WO2015137846A1 (ru) 2014-03-12 2015-02-27 Амидные соединения, способы их получения и применение
UAA201807924A UA123951C2 (ru) 2014-03-12 2015-02-27 Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк- и/или днк-содержащими вирусами, и сопутствующих заболеваний
CA2941900A CA2941900C (en) 2014-03-12 2015-02-27 Amide compounds, methods for preparation, and use thereof as agents for the treatment and prevention of diseases caused by rna- and/or dna­containing viruses, and concomitant diseases
SG11201607535VA SG11201607535VA (en) 2014-03-12 2015-02-27 Amide compounds, methods for preparation, and use thereof as agents for the treatment and prevention of diseases caused by rna- and/or dna-containing viruses, and concomitant diseases
EA202090465A EA202090465A1 (ru) 2014-03-12 2015-02-27 Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк- и/или днк-содержащими вирусами, и сопутствующих заболеваний
EA201891417A EA035439B1 (ru) 2014-03-12 2015-02-27 Амидное соединение и его применение в качестве средства для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк- и/или днк-содержащими вирусами, и сопутствующих заболеваний
KR1020167027752A KR102410255B1 (ko) 2014-03-12 2015-02-27 아미드 화합물, 그의 제조방법, 및 rna 함유 및/또는 dna 함유 바이러스에 의해 유발된 질환, 및 동반 질환의 예방 및 치료제로서의 용도
US15/125,460 US20170183318A1 (en) 2014-03-12 2015-02-27 Amide compounds, methods for preparation, and use thereof as agents for the treatment and prevention of diseases caused by rna- and/or dna-containing viruses, and concomitant diseases
KR1020187021614A KR20180088510A (ko) 2014-03-12 2015-02-27 아미드 화합물, 및 rna 및/또는 dna 함유 바이러스에 의해 유발된 질환, 및 동반 질환의 예방 및 치료제로서의 용도
SG10201806681YA SG10201806681YA (en) 2014-03-12 2015-02-27 Amide compound and use thereof as agent for the treatment and prevention of diseases caused by rna- and/or dna-containing viruses, and concomitant diseases
CN201810957523.3A CN109288837B (zh) 2014-03-12 2015-02-27 酰胺化合物及作为治疗预防含rna和/或含dna病毒所致疾病及伴随疾病之药剂的用途
CN201580023692.4A CN106459144A (zh) 2014-03-12 2015-02-27 酰胺化合物及其产生方法和用途
EP18191137.1A EP3431469A1 (en) 2014-03-12 2015-02-27 Amide compound and use thereof as agent for the treatment and prevention of diseases caused by rna- and/or dna-containing viruses, and concomitant diseases
MX2016011771A MX2016011771A (es) 2014-03-12 2015-02-27 Compuestos de amida, metodos de preparacion y uso de los mismos como agentes para el tratamiento y prevención de enfermedades ocasionadas por virus que contienen arn y/o adn y enfermedades concomitantes.
ES15761359T ES2938085T3 (es) 2014-03-12 2015-02-27 Compuestos de amida, métodos de preparación y uso de los mismos como agentes para el tratamiento y prevención de enfermedades causadas por virus que contienen ARN y/o ADN y enfermedades concomitantes
FIEP15761359.7T FI3118211T3 (fi) 2014-03-12 2015-02-27 Amidiyhdisteitä, valmistusmenetelmiä ja niiden käyttö aineina hoidettaessa ja ennaltaehkäistäessä rna:ta ja/tai dna:ta sisältävien viruksien aiheuttamia sairauksia sekä samanaikaisia sairauksia
JP2016575291A JP2017511374A (ja) 2014-03-12 2015-02-27 Ｒｎａおよび／またはｄｎａ含有ウイルスにより引き起こされる疾患、および合併症の治療および予防のための薬剤としての、アミド化合物、その調製方法、ならびに使用。
EA201691694A EA035545B1 (ru) 2014-03-12 2015-02-27 Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк- и/или днк-содержащими вирусами, и сопутствующих заболеваний
UAA201610353A UA121468C2 (uk) 2014-03-12 2015-02-27 Амідні сполуки, способи одержання, застосування як засобів для лікування й профілактики захворювань, що викликаються рнк- і/або днк-вмісними вірусами, й супутніх захворювань
AU2015230061A AU2015230061B2 (en) 2014-03-12 2015-02-27 Amide compounds, methods for preparation, and use thereof as agents for the treatment and prevention of diseases caused by RNA- and/or DNA-containing viruses, and concomitant diseases
MX2018009360A MX2018009360A (es) 2014-03-12 2016-09-09 Compuesto de amida y uso del mismo como agente para el tratamiento y prevencion de enfermedades ocasionadas por virus que contienen arn y/o adn, y enfermedades concomitantes.
ZA2017/07951A ZA201707951B (en) 2014-03-12 2017-11-22 Amide compound and use thereof as agent for the treatment and prevention of diseases caused by rna- and/or dna-containing viruses, and concomitant diseases
AU2018205206A AU2018205206A1 (en) 2014-03-12 2018-07-13 Amide compound and use thereof as an agent for the treatment and prevention of diseases caused by RNA- and/or DNA-containing viruses, and concomitant diseases
JP2018152388A JP2018203749A (ja) 2014-03-12 2018-08-13 Ｒｎａおよび／またはｄｎａ含有ウイルスにより引き起こされる疾患と合併症の治療および予防のための薬剤としてのアミド化合物、およびその使用
US15/998,847 US20180362481A1 (en) 2014-03-12 2018-08-17 Amide compound, methods for preparation, and use thereof as agent for the treatment and prevention of diseases caused by rna- and/or dna-containing viruses, and concomitant diseases
JP2020002612A JP6915911B2 (ja) 2014-03-12 2020-01-10 Ｒｎａおよび／またはｄｎａ含有ウイルスにより引き起こされる疾患と合併症の治療および予防のための薬剤としてのアミド化合物、およびその使用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014109441A RU2628800C2 (ru) 2014-03-12 2014-03-12 Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017118047A Division RU2665638C1 (ru) 2017-05-24 2017-05-24 Амидное соединение и его применение в качестве средства для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014109441A RU2014109441A (ru) 2015-09-20
RU2628800C2 true RU2628800C2 (ru) 2017-08-22

Family

ID=54072150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014109441A RU2628800C2 (ru) 2014-03-12 2014-03-12 Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20170183318A1 (ru)
EP (2) EP3431469A1 (ru)
JP (3) JP2017511374A (ru)
KR (2) KR20180088510A (ru)
CN (2) CN106459144A (ru)
AU (2) AU2015230061B2 (ru)
CA (1) CA2941900C (ru)
EA (3) EA035439B1 (ru)
ES (1) ES2938085T3 (ru)
FI (1) FI3118211T3 (ru)
IL (1) IL247704B (ru)
MX (2) MX2016011771A (ru)
RU (1) RU2628800C2 (ru)
SG (2) SG10201806681YA (ru)
UA (2) UA121468C2 (ru)
WO (1) WO2015137846A1 (ru)
ZA (1) ZA201707951B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2726119C1 (ru) * 2019-11-22 2020-07-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые производные полиолов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе
US11739073B2 (en) 2018-07-09 2023-08-29 Abivax Aryl-n-aryl derivatives for treating a RNA virus infection
RU2803216C2 (ru) * 2018-07-09 2023-09-11 Абивакс Фенил/пиридил-n-фенил/пиридильные производные для лечения рнк-вирусной инфекции

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102520814B1 (ko) 2016-03-16 2023-04-11 에이치 리 모피트 캔서 센터 앤드 리서어치 인스티튜트 아이엔씨 작동자 t 세포 기능 개선을 위한 세레브론에 대한 소분자
CN112512589A (zh) 2018-07-11 2021-03-16 H·李·莫菲特癌症中心研究有限公司 二聚体免疫调节化合物对抗基于cereblon的机制
US20210380538A1 (en) * 2018-11-01 2021-12-09 Ahammune Biosciences Private Limited Novel imidazole compounds, process for the synthesis and uses thereof
CN111467338B (zh) * 2020-04-07 2021-04-23 中国科学院深圳先进技术研究院 焦谷氨酸在制备预防和治疗抗新冠肺炎新型冠状病毒的药物中的应用
CN114213336A (zh) * 2021-12-24 2022-03-22 深圳瑞德林生物技术有限公司 β-丙氨酰-L-组氨的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2141483C1 (ru) * 1997-07-04 1999-11-20 Небольсин Владимир Евгеньевич Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция
EA007474B1 (ru) * 2002-02-28 2006-10-27 Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН Способ индукции дифференцировки клеток
EA013057B1 (ru) * 2005-06-15 2010-02-26 Открытое Акционерное Общество "Отечественные Лекарства" N-ацильные производные аминокислот, способ их получения, фармацевтическая композиция и применение в качестве противоаллергических, противовоспалительных и гиполипидемических средств
EA018127B1 (ru) * 2008-03-19 2013-05-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Применение производных глутаровой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61194099A (ja) * 1985-02-20 1986-08-28 チバ‐ガイギー　アクチエンゲゼルシヤフト アシル化ヘキソース誘導体及び該誘導体を含む医薬製剤
EP2179744B1 (en) * 2004-09-09 2010-12-01 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH Decreasing potential latrogenic risks associated with influenza vaccines
EP2350277A1 (en) * 2008-10-23 2011-08-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for prevention or treatment of rsv infection using modified duplex rna molecules
CN102448439A (zh) * 2009-03-26 2012-05-09 普马特里克斯公司 用于改变黏膜内衬的生物物理特性的柠檬酸钙及乳酸钙调配物
KR20120068235A (ko) * 2010-12-17 2012-06-27 한국식품연구원 포도상구균의 테이코산에 대한 ｒｎａ 앱타머
WO2013027858A1 (en) * 2011-08-24 2013-02-28 Sumitomo Chemical Company, Limited Composition and method for controlling plant diseases
UA115431C2 (ru) * 2011-10-11 2017-11-10 Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Валєнта-Інтєллєкт" Применение глутарилгистамина для лечения заболеваний дыхательных путей
CN102757387B (zh) * 2012-07-04 2015-10-28 四川百利药业有限责任公司 一种英加韦林的合成方法
RU2518314C2 (ru) * 2012-08-30 2014-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Способ и средство активации irf-3 для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых (+) phk-содержащими вирусами
CN110172055B (zh) * 2013-04-12 2021-10-29 瓦伦塔有限责任公司 戊二酰亚胺衍生物、其用途、基于所述衍生物的药物组合物及戊二酰亚胺衍生物的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2141483C1 (ru) * 1997-07-04 1999-11-20 Небольсин Владимир Евгеньевич Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция
EA007474B1 (ru) * 2002-02-28 2006-10-27 Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН Способ индукции дифференцировки клеток
EA013057B1 (ru) * 2005-06-15 2010-02-26 Открытое Акционерное Общество "Отечественные Лекарства" N-ацильные производные аминокислот, способ их получения, фармацевтическая композиция и применение в качестве противоаллергических, противовоспалительных и гиполипидемических средств
EA018127B1 (ru) * 2008-03-19 2013-05-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Применение производных глутаровой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств

Non-Patent Citations (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STN Registry : RN 1271646-06-0 *
STN Registry : RN 1288861-26-6 *
STN Registry : RN 1316373-86-0 *
STN Registry : RN 1317638-10-0 *
STN Registry : RN 1317743-10-4 *
STN Registry : RN 1317809-52-1 *
STN Registry : RN 1317809-56-5 *
STN Registry : RN 1317986-17-6 *
STN Registry : RN 1319066-64-2 *
STN Registry : RN 1321751-70-5 *
STN Registry : RN 1321930-55-5 *
STN Registry : RN 1322564-61-3 *
STN Registry : RN 1480462-48-3 *
STN Registry : RN 1492065-79-8 *
База данных CA [онлайн] Corts G. J. B. et al. "Tetracyclic y-carboline derivatives. Synthesis of 2,8-substituted octahydroindolo [3,2-a] quinolizines" Recueil des Travaux, 85(7), 744-52, 1966 () найдено в STN, AN 65:73402, RN 7088-90-6. База данных REGISTRY [онлайн] RN 1322564-61-3, 24.08.2011 *
База данных CA [онлайн] Corts G. J. B. et al. "Tetracyclic y-carboline derivatives. Synthesis of 2,8-substituted octahydroindolo [3,2-a] quinolizines" Recueil des Travaux, 85(7), 744-52, 1966 (реферат) найдено в STN, AN 65:73402, RN 7088-90-6. База данных REGISTRY [онлайн] *
База данных REGISTRY [онлайн] *
База данных REGISTRY [онлайн] RN 1492065-79-8, 10.12.2013 *
найдено в STN. *
найдено в STN. База данных REGISTRY [онлайн] *
найдено в STN. База данных REGISTRY [онлайн] RN 1271646-06-0, 29.03.2011 *
найдено в STN. База данных REGISTRY [онлайн] RN 1288861-26-6, 02.05.2011 *
найдено в STN. База данных REGISTRY [онлайн] RN 1316373-86-0, 12.08.2011 *
найдено в STN. База данных REGISTRY [онлайн] RN 1317638-10-0, 14.08.2011 *
найдено в STN. База данных REGISTRY [онлайн] RN 1317743-10-4, 15.08.2011 *
найдено в STN. База данных REGISTRY [онлайн] RN 1317809-52-1, 15.08.2011 *
найдено в STN. База данных REGISTRY [онлайн] RN 1317809-56-5, 15.08.2011 *
найдено в STN. База данных REGISTRY [онлайн] RN 1317986-17-6, 15.08.2011 *
найдено в STN. База данных REGISTRY [онлайн] RN 1319066-64-2, 17.08.2011 *
найдено в STN. База данных REGISTRY [онлайн] RN 1321751-70-5, 23.08.2011 *
найдено в STN. База данных REGISTRY [онлайн] RN 1321930-55-5, 23.08.2011 *
найдено в STN. База данных REGISTRY [онлайн] RN 1480462-48-3, 25.11.2013 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11739073B2 (en) 2018-07-09 2023-08-29 Abivax Aryl-n-aryl derivatives for treating a RNA virus infection
RU2803216C2 (ru) * 2018-07-09 2023-09-11 Абивакс Фенил/пиридил-n-фенил/пиридильные производные для лечения рнк-вирусной инфекции
RU2726119C1 (ru) * 2019-11-22 2020-07-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые производные полиолов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе

Also Published As

Publication number Publication date
JP6915911B2 (ja) 2021-08-04
EP3118211A8 (en) 2017-09-06
EP3118211A1 (en) 2017-01-18
US20180362481A1 (en) 2018-12-20
AU2018205206A1 (en) 2018-08-02
KR20180088510A (ko) 2018-08-03
JP2017511374A (ja) 2017-04-20
FI3118211T3 (fi) 2023-01-31
JP2018203749A (ja) 2018-12-27
CA2941900C (en) 2022-08-16
EA202090465A1 (ru) 2020-05-21
SG11201607535VA (en) 2016-10-28
CN109288837A (zh) 2019-02-01
AU2015230061B2 (en) 2019-09-05
CN106459144A (zh) 2017-02-22
US20170183318A1 (en) 2017-06-29
EP3118211A4 (en) 2017-11-08
RU2014109441A (ru) 2015-09-20
ZA201707951B (en) 2019-04-24
UA121468C2 (uk) 2020-06-10
EA201691694A1 (ru) 2017-01-30
CA2941900A1 (en) 2015-09-17
KR102410255B1 (ko) 2022-06-20
AU2015230061A1 (en) 2016-09-22
EA035439B1 (ru) 2020-06-15
EA035545B1 (ru) 2020-07-06
JP2020097581A (ja) 2020-06-25
EA201891417A1 (ru) 2018-11-30
MX2016011771A (es) 2017-04-27
KR20160128416A (ko) 2016-11-07
IL247704A0 (en) 2016-11-30
ES2938085T3 (es) 2023-04-04
CN109288837B (zh) 2021-04-30
IL247704B (en) 2022-07-01
EP3118211B1 (en) 2022-10-12
SG10201806681YA (en) 2018-09-27
UA123951C2 (ru) 2021-06-30
WO2015137846A1 (ru) 2015-09-17
MX2018009360A (es) 2020-09-14
EP3431469A1 (en) 2019-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2628800C2 (ru) Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами
AU2020203968B2 (en) Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
ES2684755T3 (es) Métodos para preparar inhibidores de la replicación de virus de la gripe
JP2020128441A (ja) インフルエンザウイルスの複製の阻害剤
CN113321694A (zh) N4-羟基胞苷衍生物及其制备方法和用途
RU2665638C1 (ru) Амидное соединение и его применение в качестве средства для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами