KR102128856B1 - 고주파 전기적 막 파괴를 이용하여 생명체의 바람직하지 않은 연조직을 절제하는 시스템 - Google Patents

Abstract

전립선암, 절제불능 췌장암, 유방종양 혹은 머리, 목, 중추신경계 또는 뇌에 위치한 연조직 종양, 흑색종, 관상종, 종양형성 또는 관강 내외 비정상 조직을 치료하기 위해 안전하고 효과적으로 배치될 수 있는, 하나의 단위나 구성요소의 조립체로 통합된, 영상촬영, 유도, 계획 및 치료를 위한 시스템 및 이를 이용하는 방법이 개시된다. 상기 시스템은 고주파 전기적 막 파괴(EMB 혹은 RFEMB)라는 신규의 방법을 사용하여, 원하지 않는 조직이나 암조직의 세포막을, 조직을 구성하는 세포의 세포내 내용물의 변성 없이 파괴 시켜, 그로 인해 암조직을 절제하고, 면역 보조 약물이나 화합물 또는 다른 물질을 부가하거나 부가하지 않고, 원발성 혹은 전이성(local or distant) 암조직에 면역효과를 미칠 수 있는 종양 항원과 더 기름진 세포 내 구성요소를 노출 시킨다. 상기 시스템은 치료과정을 적어도 부분적으로 자동화하기 위해, 적어도 하나의 EMB 치료프로브(20), 적어도 하나의 추적가능 치료니들00), 적어도 하나의 추적가능 마취니들(300) 및 적어도 하나의 제어부를 포함하는 것이 바람직하다.

Description

고주파 전기적 막 파괴를 이용하여 생명체의 바람직하지 않은 연조직을 절제하는 시스템{system for ablating undesirable soft tissue in a living subject using radio frequency electrical membrane breakdown}

본 출원은 미국 가출원 제62/109,965호(2015년 1월 30일 출원), 제 62/110,646호(2015년 2월 2일 출원), 제62/110,674호(2015년 2월 2일 출원), 제62/110,702호(2015년 2월 2일 출원), 제62/110,733호(2015년 2월 2일 출원) 및 제62/111,870호(2015년 2월 5일 출원)의 계속출원이며, 상기 각각의 출원은 미국 출원 제14/451,333호(2014년 8월 4일 출원)의 일부계속출원이며, 상기 미국 출원 제14/451,333호는 미국 가출원 제61/912,172호(2013년 12월 5일 출원), 제61/861,565호(2013년 8월 2일 출원) 및 제61/867,048호(2013년 8월 17일 출원)의 우선권 주장 출원이며, 상기의 모든 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.

본 발명은 일반적으로 의료기기 및 치료방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 인가된 전기장을 이용하여 암조직을 절제(ablate)함으로써, 전립선암, 절제불능(unresectable) 췌장암, 유방 또는 연조직(soft tissue)의 종양, 흑색종, 관상종, 종양형성, 혹은 관강 내외의(intra and extra luminal) 비정상 조직의 치료를 위한, 고주파 전기적 막 파괴(radio frequency electrical membrane breakdown, RFEMB)를 이용하는 장치 및 방법에 관한 것이며, RFEMB에 의해 초래된 즉각적인 종양 괴사를 이용하여, 절제된 세포에 대한 환자의 면역반응을 향상시키기 위한 것이다.

암은 하나의 단일 질병이 아니라, 오히려 지속적인 세포증식, 세포 사망의 감소 또는 지연, 새로운 신체 혈관형성 및 물질대사 과정의 발현(cooption of bodily angiogenesis and metabolic processes), 그리고 신생물(neoplasm), 혹은 더 일반적으로는 종양(tumor)으로 불리는 바람직하지 않은 연조직의 성장을 야기하는 신체 면역반응의 회피 등을 종종 초래하는 공통적 특성을 갖는 일군의 질병이다. 이러한 이상 조직의 제거나 파괴가 암 치료의 많은 방법 및 양식(modality)들의 목적이다. 외과적 종양 적출은 이러한 목적 달성의 한 방법이다. 조직 절제(tissue ablation)는 신체 내의 바람직하지 않은 조직을 파괴하는 또 하나의 최소 침습적 방법으로서, 일반적으로 열적 절제 기술(thermal ablation technology)과 비열적 절제 기술(non-thermal ablation technology)로 분류된다. 열적 절제 기술은 바람직하지 않은 세포를 파괴하기 위해 열을 가하는 방법과 열을 제거하는 방법 모두를 포함한다. 동결절제(cryoablation)는 이미 잘 확립되어 있는 열적 절제 기법으로서, 세포 외 구획을 동결하여 -15˚C에서 세포 탈수가 시작되고 그 이하의 온도에서는 세포 내 결빙으로 인한 세포막 파열을 야기하여 세포를 죽이는 방법이다. 동결절제 기법은 특정 조건 아래에서 세포 단백질을 변성시키지 않고서도 세포막을 파열시킬 수 있기 때문에, 이러한 기법들은 환자의 체내에서 항종양 면역 반응(antitumor immune response)을 촉진 시키는 부가적인 효능이 있다.

암에 걸린 조직 및 암에 걸리지 않은 조직 양자를 제거할 수 있는, 열 기반 기술 역시 잘 확립되어 있으며, 이러한 기술에는 국소 조직의 온도를 정상 체온인 37˚C 보다 훨씬 높은 온도로 올릴 수 있는 고주파 열적 절제, 마이크로파 절제 및 고강도 초음파 절제 기술들이 포함된다. 이러한 방법들은 표적 세포에 에너지를 인가하여 사이질 온도(interstitial temperature)를 상승시키기 위해 다양한 기법을 사용한다. 예를 들어, 고주파 열적 절제 기술은 고주파 전기장을 사용하여 세포막 내에 진동을 유발하고 이로 인한 마찰에 의해 열로 변환되게 한다. 일단 세포 온도가 50˚C에 도달하면 최소 30초 이내에 세포사(cell death)가 일어나며, 온도가 증가함에 따라 세포사도 증가한다. 60˚C에서는 세포사가 즉각적으로 일어난다. 만일 세포 내 온도가 약 60˚C에서 95˚C 사이까지 상승하면, 세포사에 수반되는 메커니즘은 세포 건조 및 단백질 응고를 포함한다. 세포 내 온도가 100˚C에 도달하면, 세포 내 수분이 끓어 증기로 변하면서 세포 기화(cellular vaporization)가 일어난다. 조직 절제라는 측면에서 보면, 50˚C를 초과하지 않는 세포 온도는 임상학적으로 중요하지 않은 것으로 간주 된다. 세포 단백질은 열적 절제 기법의 열에 의해 변성되므로, 동결 절제에서 그랬던 것처럼 세포 단백질은 특이 면역 반응을 촉진하기에는 유용하게 활용될 수 없다. 열에 기반한 기술과 동결 절제 기술은 모두 치료 구역 내의 정상 구조물을 거의 남기지 못하거나 남길 수 없다는 결점을 가지고 있으므로, 종양의 위치에 따라서는 사용이 제한될 수 있고, 또는 부차적 손상으로 인한 합병증을 초래할 수 있다.

비 열적 절제 기법에는 전기화학요법(electrochemotherapy) 및 비가역적 전기천공법(irreversible electroporation, IRE)이 포함되는데, 이들은 서로 명확하게 구별되면서도, 각기 모두 전기천공 현상에 의존하고 있다. 도 1을 참조하면, 전기천공이란 어떤 특정 파라미터들 내에서 고전압 펄스 전기장에 노출된 세포의 원형질막 (plasma membrane)이 지질 이중층(lipid bilayer)의 불안정화와 기공(P)의 형성으로 인하여 일시적으로 투과성을 띄게 된다는 사실을 말해 준다. 세포 원형질막은 대략 5nm 두께(t)의 지질 이중층으로 구성된다. 도 2(A)를 참조하면, 상기 막은 본질적으로 축전기(capacitor)를 형성하는 비도전성 유전체 배리어로 작용한다. 생리적 조건들로 인하여, 인가된 전기장이 없을 경우에도, 세포막 내부와 외부 사이의 세포막을 가로 질러 형성된 전하 분리 현상에 의해 자연적으로 전위차가 생기게 된다. 이러한 휴면 경막 전위(resting transmembrane voltage potential, V'm)의 범위는 지방세포의 경우 40mV에서, 골격근 세포의 경우 85mV까지, 그리고 심장 근육 세포의 경우에는 90mV까지 이르며, 무엇보다도 세포의 크기와 이온 농도에 따라 변할 수 있다.

계속하여 도 2(B) 내지 도 2(D)를 참조하면, 세포가 외부에서 인가된 전기장(E)에 노출되면, 상기 전기장이 존재하는 한, 상기 막을 가로질러 부가적인 전압(V)이 유도된다. 유도된 경막 전압은 외부 전기장의 세기 및 세포의 반경에 정비례한다. 휴면 경막 전위와 인가된 경막 전위가 누적된 전위의 합이 통상 200mV에서 1V 사이인 임계전압(threshold voltage)을 능가하면, 막에서 경막 기공(transmembrane pore, P)이 형성되기 시작한다. 만일 경막 전위가 임계치(critical value)를 초과하지 않아서 기공 영역이 전체 막 표면에 비해 작다면, 막의 천공은 원상태로 되돌려질 수 있다(reversible). 이러한 가역적인 전기천공법에서는, 인가된 전기장이 제거되면 세포막은 원상회복 되며, 세포는 생존 가능한 상태로 남게 된다. 경막 전위가 임계치 이상인 상태에서 세포가 보다 오랜 시간 동안 노출되면, 천공은 세포 외 이온의 유입을 야기하고, 이는 항상성(homeostasis)의 상실 및 그에 따른 세포자멸 (apoptosis)로 이어져 결과적으로 돌이킬 수 없는(irreversible) 세포사(cell death)를 초래한다. 세포의 비가역적 전기천공법(IRE) 이후의 병리현상에서는, 매우 제한적인 특정 조직 유형을 제외하고, 전기장 노출 후 24시간이 지날 때까지는, 구조적 변화나 세포적인 변화가 나타나지 않는다. 그러나, 모든 경우에 있어서, IRE에 의한 세포 파괴 및 사멸의 메커니즘은 세포 자멸적(apoptotic)인 것이며, 이는 상당한 시간 경과를 필요로 하고, 임상적으로 유용한 시간의 틀 내에서 IRE 요법의 효능을 판단하기에는 병리학적으로도 눈에 띄는 효능이 나타나지 않는다. 이는 이 방법이 갖은 중요한 임상적 결함이다.

1990년대 초에 개발된 전기화학요법은, 가역적 세포막 천공법의 물리적 효과와 시스플라틴(cisplatin)이나 블레오마이신(bleomycin)과 같은 화학요법 약물의 투여를 혼합한 것이다. 투과성이 없거나 투과성이 약한 화학요법 약물의 투과성은, 세포막의 투과성을 일시적으로 증가시킴으로써 그 흡수율이 크게 향상된다. 전기장의 인가가 중단된 이후에는, 기공들이 닫히고 약물 분자들은 노출된 세포에 커다란 손상을 입히지 않으면서 표적 세포 내에 계속 남아 있게 된다. 화학요법에 대한 이러한 접근 방법은, 치료효과를 위해서 유전자와 DNA 분자들을 진핵형질전환 (transfection)시키는 기술로서 전기천공법을 발전시키는 초기의 연구로부터 발전하였다. 이러한 맥락에서, 치료 세포가 생존하여 의도한 대로의 변형을 일으키지 못한다는 점에서, 세포사를 야기하는 비가역적 전기천공법은 실패한 것으로서 인식 되어졌다.

절제 방법으로서의 비가역적 전기천공법(IRE)은, 이러한 가역적인 전기천공의 "실패"가 원치 않는 조직을 선택적으로 죽이는 데에 이용될 수 있다는 인식으로부터 발전하였다. IRE는 인접한 혈관 및 콜라겐 구조를 파괴하는 열적 절제 방법의 결점 없이 예상 치료 영역을 효과적으로 죽일 수 있다. 일반적인 IRE 치료 과정 중에는, 한 쌍 내지 세 쌍의 전극들이 종양 내 또는 종양 주변에 배치된다. 전기펄스는 임계 경막 전위(critical transmembrane potential) 이상의 전기장 세기를 유도하도록 주의 깊게 선택되어 10 펄스의 한 그룹이 일반적으로 9 사이클 동안 전달된다. 10 펄스로 이루어진 각각 하나의 사이클은 약 1초 정도를 소요하며, 전극은 다음 사이클을 시작하기 전에 잠시 멈춘다. 본 특허 출원에 병합된 루빈스키 등의 미국등록특허 제8,048,067호 및 아레나 등의 미국특허출원 13/332,133호에 기술되어 있듯이, 전기장의 세기 및 펄스의 특성은, RF 열적 절제에서와 같은 열적 효과를 유도하지 않으면서 IRE를 위해 필요한 전기장 세기를 제공하도록 선택된다.

그러나, 현재 이용 가능한 IRE 방법 및 장치에 사용되는 DC 펄스는, 현재의 방법 및 장치가 치료 중에 심각한 근육 수축을 일으키므로, 환자에게 사용하는데 한계가 있고 또는 환자에게 위험을 가중시킨다는 특성이 있다. 이러한 현상은 중대한 약점으로 작용하는데, 왜냐하면, 상기 치료 과정이 제대로 수행되기 위해서는 신경 근육을 차단 시켜 환자를 전신 마취 상태로 유지해야 하며, 이는 필연적으로 환자에게 상당한 위험을 가중시키고 추가적인 비용을 발생시키기 때문이다. 게다가, 비교적 자그마한 근육 수축조차도 IRE 전극의 적절한 배치를 방해하기 때문에, 치료계획 수립(therapy regimen)에서 사용되는 하나 하나의 추가적 펄스열(pulse train)의 효능은, 치료회의시간(treatment session) 동안에는 눈에 띄지 않을지라도, 그 효능이 제대로 발휘되지 않을지도 모른다. 게다가, IRE에서 사용되는 고전압 DC 펄스는 전극과 절연체의 접합부에서 스파크를 일으킬 수 있고, 이러한 스파크는 조직의 물리적 파괴를 초래하여 국소적 합병증을 유발할 정도의 세기일 수도 있다.

암세포는 항원을 생성하는데, 면역체계는 상기의 항원을 이용하여 암세포를 식별하고 파괴시킨다. 이러한 항원은 수지상세포(dendritic cell)에 의해 포획되며, 수지상세포는 항원을 림프절에 있는 세포독성 T 림프구(CTL)에 제시한다. 그리하여 CTL은 그러한 항원에 의해 암세포를 인식하고 파괴할 수 있게 되는 것이다. 그러나, 수지상세포는 CTL에 암항원을 제시하면서 억제신호도 함께 제공하는데, 이 억제신호는 CTL 표면의 세포독성 T 림프구 항원-4(CTLA-4, Cytotoxic T Lymphocyte-associated antigen 4) 수용체에 전달되어, 세포독성반응을 불활성화시키고(turn off) 그리하여 암세포의 파괴를 방해하여 암세포가 살아남게 된다. 이에 관해서는 Antotu JRibas의 다음 논문 "Tumor immunotherapy directed at PD-l", New England Journal of Medicine 366 (26): 2517-9 (28 June 2012)을 참조하라.

이러한 종양 면역 반응을 조절하는 방법들은 일반적으로 현재 유용하게 이용되고 있고, 특정 양태의 종양에서는 긍정적인 효과를 나타내고 있으며 환자의 생존을 개선 시키고 있다. 상기 방법들 중의 하나는 Sipuleucel-T(상표명: Provenge)를 이용한 요법인데, 이는 전립선산성인산효소(Prostatic Acid Phosphatasa : PAP)로 활성화되어 환자의 체계 내로 다시 주입된, 환자의 자기유래 수지상세포(autologous patient dendritic cell)를 사용하며, 호르몬불응성 전립선암(hormone resistant prostate cancer, HRPC)의 치료에서 생존이 평균적으로 대략 4개월 정도 개선 되었다는 다양한 연구결과가 나왔다. Sipuleucel-T는 3개의 이중 맹검(double-blind) 무작위 3상 임상시험에서, 환자들의 총 생존율(overall survival,OS)에서 혜택이 있음을 보여 주었다. 2상 연구에서 ASgenpantucel-L을 이용하여 췌장암에 대해 이와 유사한 연구 방법으로 실시한 최근의 실험은, 이력적 대사표준(historical control)에서 예상된 생존율을 능가하여, 생존을 연장 시키면서도 안전한 것으로 입증되었다. Hardaere. J, Mulcahy, M., Small, W., Talanionti, M., Obei, J. and Lima, R.,의 논문 "Addition of algenpantaeel-L immunotherapy to standard of care (SOC) adjuvant therapy for pancreatic cancer", J Clin Oncol 2012; 30(Suppi); abstract 4049을 참조하라. (예상된 1년 생존율 55~63% 비하여 86%의 생존율이 관찰됨).

이필리무맙(Ipilimumab)(상표명:Yervoy)은 인간의 단일클론 항체(human monoclonal antibody)이며 CTLA-4의 억제신호를 차단하여, CTL이 암세포를 파괴하게 하는 작용을 한다. T세포 표면에는 공통자극 수용체(co-stimulatory receptor) CD28과 CTLA-4(일명 CD152)가 있으며, CD28은 항원제시세포(antigen presenting cells, APCs)의 리간드에 의해 T세포 활성화에 작용하는 반면, CTLA-4는 T세포의 IL-2 생성과 IL-2 수용체 발현 및 세포주기의 진행(cell cycle progression )을 막아서, T 세포의 활성을 억제한다. 이필리무맙을 사용한 CTLA-4의 억제는 T 세포의 활성을 증가시키고 종양 퇴화를 초래한다고 보고되고 있는데, 이필리무맙은 면역체계의 다른 측면에 작용하는 전이 흑색종(metastatic melanoma) 치료에 공인된 약물이다. 연구들에 따르면 이필리무맙은 변이 흑색종 환자의 생존을 증진시키지만, 이필리무맙 하나로서는 췌장암에서 하나의 약품으로서 성공적이지 못하다는 것을 보여주고 있다. Royal RE, Levy C, Turner K 등의 논문 "Phase 2 trial of single agent Ipilimumab (anti-CTLA-4) for locally advanced or metastatic pancreatic adenocarcinoma", J inimunother. 2010 Oct; 33(8):828-33,을 참조하라.

면역조절 효과를 갖은 3번째 부류의 약물은 Tasquinimod이다. Tasquinimod는 S100A9에 결합하고, 조절 골수세포 기능(regulatory myeloid cell function)을 조절하고, 면역조절 성질과 혈관형성 억제 작용 및 항전이 특성을 부여하여, 종양의 마이크로 환경(tumor microenvironment)을 표적으로 삼는 신규의 작은 분자이다. Tasquinimod는 종양의 마이크로 환경에 영향을 미침으로써, 종양의 저산소 반응을 또한 억제시킬 수 있다. 이는 거세 불응성(castrate resistant) 전립선암에서 상당한 임상 효과가 있음을 보여주고 있다.

IRE 방법으로 절제된 세포들은, 세포막 파열 없이 세포자멸적 죽음을 겪기 때문에, 동결절제법에서 관찰되는 것과 같은 추가적인 면역반응을 유도하는 능력이 IRE 방법에서는 많이 훼손된다. IRE가 치료 프로토콜의 유일한 절제 수단으로 사용될 때, IRE가 추가적인 면역반응을 유도할 수 없다는 것은 환자치료에서 상당한 제약요인으로 작용한다. 반면에, 동결절제법은 극저온에서 야기되는 임상적 결점을 상당히 가지고 있고 또한 주위의 중요한 건강한 구조체들을 파괴할 수 있다는 문제점 때문에 그 사용에 제한이 따른다. 동결수술(cryosurgery)이 갖는 다른 한계점들에는 (1) 장비의 비용 (2) 시간이 걸리는 동결병변(cryolesion)의 생성 (3) 냉각제 취급과 관련된 제반 물류 문제 (4) 동결손상에 대한 생체검사 및 그 과정의 성공 여부에 대한 즉각적인 평가의 불가능 (5) 동결손상에 대한 해결 지연에 따른 치료의 적정성 및 환자의 고통 문제 (6) 조직의 망상구조 파괴와 그에 따른 조직 탈피 및 천공의 가능성 등이 있다.

췌장암(Pancreatic Cancer)

췌장암 생존율은 수십 년에 걸쳐서 계속 향상되고 있을지라도, 상기 질병은 아직도 여전히 치료가 어려운 것으로 간주 되고 있다. 미국암학회에 따르면, 모든 단계의 췌장암을 다 합쳐 봤을 때, 1년간 상대생존율이 20%이며, 2년간 상대생존율은 6%이다. 이렇게 낮은 생존율은, 진찰시에 환자들 종양 중에서 종양이 췌장에 국한되어 있는 비율은 20%에도 미치지 못하고, 대부분의 경우 상기 악성종양이 외과적 제거가 불가능한 지점까지 이미 진행이 되어버렸다는 사실에 기인한다. 절제수술이 이루어질 수 있는 경우에, 평균생존율은 18 내지 20개월이다. 종양이 완전히 제거될 수 있다면, 그리고 암이 림프절까지 퍼지지 않았을 때, 그 생존율은 20% 내지 25%까지 높아질 수 있겠지만, 5년 총생존율은 약 10%이다. 그러므로, 췌장암 치료에서 어떠한 주요한 진전을 이루기 위해 반드시 감안하여야 하는 사실은, 대부분의 암은 국소적이지만(즉, 전이가 되지 않았지만) 절제 불가능하며(locally unresectable), 환자가 이미 암 진단을 받았을 때는 크든 작든(either gross or microscopic) 전이된 원격질환(distant disease)이 대개 존재한다는 것이다.

불행하게도, 동결수술은 내장이나 담도와 같은 주변 조직을 파괴하여 수용하기 어려운 합병증을 유발하는 경향이 있기 때문에, 그것의 입증된 면역 효과를 활용하는, 췌장암의 동결수술적 절제는 타당한 방법이 되지 못했었다. IRE는 내장이나 관 및 신경 같은 구조물을 다치지 않게 하므로, 절제불능 췌장암의 치료에서 안전하게 사용되어 온 절제 양태(ablation modality)이다. 그러나, 심각한 근육 축소나 치료 과정에서 발생하는 스파크를 비롯하여, 문헌상 기록된 IRE의 한계점들과 세포자멸적(apoptotic) 세포파괴 방법은, 췌장암 치료 양태로서의 IRE의 유용성에 심각한 저해 요인이 되었다. 절제불능 췌장암 치료에 IRE를 사용함으로써 이러한 환자 집단에서의 총생존율이 향상될 수 있다는 것을 많은 자료에서 제시하고 있지만, 압도적인 대다수의 췌장암 환자들은, IRE가 치료에 면역 반응을 유도하지 못하여 야기되는 원격전이질환(distant metastatic disease)으로 사망한다.

전립선암(Prostate Cancer)

전립선암 치료를 위해, 어떠한 즉각적 치료행위도 없는 "대기관찰"(watchful waiting)과, 근치적 전립선절제술(radical prostatectomy)이나 방사선 치료와 같은 총체적 선/종양(gland/tumor)치료 사이의, 중간적인 치료법(middle ground)으로서, 국소 동결요법과 같은 국소치료법(focal therapy)이 의사들 사이에서 호응을 얻고 있다. 그런데 총체적 치료법은 특히 고위험군 전립선암의 경우에 종종 심각한 병적상태와 관련되어 있으며, 재발성 질환에는 심지어 임상학적으로도 종종 유용하지 않다. 현재, 국소치료를 수행하기 위한 모든 방법들은, 수술실 장비들이 완비되어야 하고 MRI와 같은 영상촬영 장비들이 필요한데, 이들은 모두 매우 고가이며 공급도 상대적으로 제한적이다. 게다가 추가적으로 불리한 측면은, 높은 글리슨 점수(High Gleason score), 높은 전립선특이항원(PSA) 수치, 혹은 높은 등급의 전립선암과 같은, 고위험 그룹의 전립선암은 재발율이 높으며, 연구결과들에 따르면, 근치적 전립선절제술(radical prostatectomy)이나 방사선 치료와 같은 통상적인 방법으로 치료할 경우에, 국소적이든 원격전이든(locally and distantly 즉, 전이가 되었든 되지 않았든) 간에 재발율이 40%에 근접하고 있다.

한편, 본 발명의 발명자들은 고위험군의 전립선암 환자들을 국소 냉동치료요법(focal cryoablation)으로 치료할 경우에 매우 중요한 임상적인 장점들이 있다는 것을 입증해 냈다. 이들 연구에 따르면 장기간 총생존율의 극적인 개선이 있었음을 보여주고 있는데, 이는 국소 냉동요법의 면역학적 효과에 기인한 것이다. 방사선 치료나 근치적 전립선절제술과 같은 직접적 치료에서 실패하고, 국소적(locally) 재발성 질환이 있는 환자를, 국소 냉동요법으로 치료할 경우에도 역시 그렇다. 이와 같이 많은 장점이 있을지라도, 국소 냉동치료요법이 성공적이기 위해서는 이를 적용하는 의사의 실력과 그들이 사용하는 개인적인 기법 및 방법에 크게 의존한다. 종래의 치료 방법은, 효과적이고 주변 조직에 손상을 입히지 않도록 하기 위해서, 상당한 시간과 특별한 치료절차 및 매우 특수한 조건에서의 반복적인 동결 및 해동 사이클을 필요로 한다.

유방암(Breast Cancer)

유방암은 전 세계적으로 여성들에게 발병하는 가장 흔한 형태의 악성 종양이다. 최근 수년간에 걸쳐 의학적 진보가 있었음에도 불구하고, 유방암의 표준치료에 따른 반응에서는 해결돼야 될 과제들이 많이 남아 있다. 신체적으로, 표준치료법은 전형적인 현상이 고통스럽고, 환자를 쇠약하게 만들며, 또한 발병 부위를 종종 절단하여 손상시킨다는 점이다. 심리적으로는, 치료에서 초래되는 유방 외관의 손상과 여성다움의 상실에 대한 두려움이, 암 진단 및 그에 대한 어떤 종류의 치료이더라도 그와 연관된 심적 부담을 가중시킨다. 그리하여, 양성 유방종양과 악성 유방종양에 있어서, 임시로 양성으로 진단된 유방종양을 신속하고, 짧은 시간에 간단히 임상적으로 치료하고, 악성이라고 생각되는 종양을 수술 전에 신속하고 빠르며 간단히 치료할 수 있는 방법에 대한 요구가 널리 있었으며, 또한 그러한 치료방법이 있다면 매우 유익할 것이다.

양성 유방 종양(가령, 유방 섬유선종:fibroadenoma)이나 특정한 소형 악성 종양의 경우에, 그 치료법은 병리학적 조직 물질을 절제하는 것이다. 대형 악성 종양의 경우에는 종양의 크기를 줄이는 것이 다단계 치료 과정에서 중요한 예비 단계일 수 있다. 양성 종양의 경우에, 고전적 절제 치료, 즉 문제를 일으키는 물질을 단순히 잘라 내어 종양을 제거하는 것이 종종 최적의 치료 방법만은 아니다. 고전적 절제수술은 그 준비과정, 치료과정 및 수술 후유증이 많은 여성에게 커다란 고통과 심적 스트레스를 초래한다. 상기 수술은 무서우며, 회복과정 또한 고통스럽다. 게다가, 외과적 절제수술은 유방에 흉터를 남기거나, 유방 모양에 크고 작은 손상을 가져 올 가능성이 있으며, 유방의 변형을 초래할 수도 있다. 더 나아가, 일반적인 사회적 관점에서 볼 때, 양성 유방 종양의 치료법으로서 고전적 절제 수술은 일반적으로 병원에 입원해야 하며, 비교적 고비용의 치료법이다. 그리하여, 양성 유방종양이나 소형 악성 종양에 대한 치료 장치나 방법에 대한 필요성이 널리 있었으며, 최소침습적이며 외과적 절제수술보다 외상이 적고, 고전적 절제치료와 비교할 때 성형적으로도 훨씬 뛰어난 결과를 나타내며, 또한 (입원하지 않고) 통원치료 (outpatient procedure)를 받을 수 있는, 그런 치료장치나 치료방법들이 있다면 매우 유익할 것이다.

물론, 모든 유방 종양이 양성인 것만은 아니다. 많은 유방 종양은 악성이며, 조기 발견을 위한 노력에도 불구하고, 많은 악성 종양은 단계가 많이 진행된 상태에서 진단받게 된다.

초기 단계의 종양은 많이 진행된 단계의 종양보다 예후가 훨씬 좋고, 치료가 더 쉽다. 진행된 단계의 종양은 일반적으로 종양의 크기가 더 크고, 종종 림프절 침윤 및/또는 전이로 진행되어, 성공적 치료가 더욱 어렵다. 진행된 단계의 종양은 더욱 광범위하고 복잡한 치료가 필요한데, 대개 정말로 필요한 수술은 고전적 절제 수술이다.

게다가. 어떤 종양들은 흉벽(chest wall)에 침윤되어, 수술로 제거할 수 없는 경우도 있다. 국소 제어(local control, 종양이 발생 부위를 벗어 나지 않은 상태에서 의 종양 치료 제어)로, 이러한 종양을 절제할 수 있는 절제치료 양태(ablation modality)가 있다면 그것은 매우 바람직한 결과일 것이다.

유방암은 여성들의 사망 원인에서 두 번째를 차지하고 있다. 유방암 관련 사망은 거의 항상 전이에서 기인한다. 유방암 진단을 받은 환자의 25%에서 50% 사이는 결국 치명적인 전이로 발전 되며, 진단을 받아 원발성 종양(primary tumor)을 제거하고 수십 년 지난 후에도 종종 그런 경우가 있다. 전이유방암(MBC)의 예후는 일반적으로 비관적인데, 5년 평균 생존율이 약 25%에 불과하다. 전이유방암 치료의 대안들은 주로 세포독성 항암제(cytotoxic chemotherapeutic agent)의 체계적인 투여에 바탕을 두고 있다. 그러나 생존에 미치는 장기적인 영향은 단지 20개월이며, 이는 전이의 특성과 종양의 생물학적 특징에 크게 의존한다. 비록 국소적 악성종양 (localized malignancies)의 치료법은 상당한 진전이 있었지만, 전이질병은 여전히 효과적인 치료법이 부족한데, 유방암을 비롯한 암에 의한 사망의 주요 원인은 암의 전이에 의한 것이다. 따라서, 암 환자의 생존율을 높이기 위해서는, 전이의 예방이나 치료법을 실효적으로 개선할 필요가 있다. 효과적이고 저독성의 보조 항암치료제 사용이 가능하고, 또한 국소 종양(local tumor)을 치료하고, 그로 인해 향후 원격전이 (distant metastasis)를 방지할 수 있는 그런 치료법이 있으면, 이는 대단한 진전이 될 것이다. 이미 전이된 암 환자에게 이러한 치료법이 적용된다면, 이는 매우 유익하게 될 것이다.

흑색종 및 기타 피부 악성종양(Melanoma and Other Skin Malignancies)

흑색종은, 표피의 멜라닌세포(melanocytes)가 제어되지 않고 증식(proliferation)되어 유발된 일종의 피부암으로서, 급속한 진행과정과 전이, 그리고 예후가 별로 없는 악명 높은 암이며, 모든 피부암 사망의 80% 이상을 차지한다. 미국에서의 최근 연구보고서에 의하면, 흑색종은 남성의 경우 5번째 빈도의 암이며, 여성의 경우는 7번째로 가장 흔한 암이다. 최근 의학적 발전에도 불구하고, 원발성 종양이나 전이종양 모두 흑색종에 대한 표준치료 방법에 있어서, 해결해야 될 과제들이 많이 남아 있다. 신체적인 면에서, 원발성 종양에 대한 외과적 수술과 같은 표준치료법은 전형적인 현상이 고통스럽고, 환자를 쇠약하게 만들며, 또한 발병 부위에 종종 손상이 생긴다는 것이다. 이러한 현상은 상기 원발성 종양의 위치를 볼 때 극히 사실적인데, 말 그대로 이는 얼굴이나 생식기를 비롯한 신체의 어떠한 표면에도 위치할 수 있다. 심리적인 면에서, 치료에서 초래되는 외관 손상에 대한 두려움이 흑색종 진단 및 그에 대한 어떤 종류의 치료이더라도 그와 연관된 심적 부담을 가중시킨다. 단계가 진행된 흑색종이나 절제불능 종양에 걸린 환자들은 예후가 매우 적고, 그리하여 전이 흑색종 환자의 5년 생존율은 20%에도 미치지 못한다. 전이 흑색종은 전통적인 고주파 치료나 화학요법치료가 잘 듣지 않는 것으로 알려져 있으며, 최근까지, DNA 알킬화제인 다카바진(dacarbazine)이나 고용량 인터루킨-2가 환자들에게 사용할 수 있는 유일한 승인 치료 옵션이었다.

2011년 이후, BRAF 유전자(이 유전자의 변이가 특정 암을 활성화 시킨다는 사실을 보여주고 있음)와 분열촉진제 활성화 단백질 키나제(mitogen-activated protein kinase,MEK)의 반응억제제 및 BrafV600E의 특이억제제 그리고 이필리무맙 (Ipilimumab)에 대한 승인으로 인하여 흑색종 치료는 눈에 띄게 발전이 이루어졌다. MEK에는 베무라베니브(Vemurafenib)와 다브라페니브(Dabrafenib)가 있고, BrafV600E는 아미노산600의 발린(valine)을 글루타민(glutamine)으로 치환함으로써 유래되는 점 돌연변이 (point mutation)를 함유하고 있는 BRAF로서, MEK 특이억제제인 트라메티니브(Trametinib)가 있으며, 이필리무맙(Ipilimumab)은 CTLA-4에 대한 단일클론 항체(monoclonal antibody)이다. 이필리무맙이 흑색종을 안정화시키고 총 생존율을 증대시켜, 이는 임상 의사들이 흑색종 관리를 위한 옵션의 하나로써 면역요법을 이용하는데 특별한 관심을 갖게 만들었다.

무작위(randomized), 이중눈가림(또는 이중맹검, double blind), 이중위약(double dummy)으로 진행된 임상시험에서, 펩티드기반 백신으로 치료를 받은 환자에 비하여 이필리무맙 치료를 받은 흑색종 환자들의 총 생존율이 10.1개월 대 6.4개월로 높았다는 보고가 있었다. 이러한 임상시험을 바탕으로 이필리무맙은 2011년 절제불능 흑색종의 치료약으로 승인되었다. 상기 연구에 등록된 환자들은 최대 55개월까지 추적 관찰을 받았고, 환자들의 반응에서 어떠한 약제 내성도 보고되지 않았다.

이필리무맙(Ipilimumab)은 '치료효과가 거의 없는 상태'(poor performance status)의 BRAF(-) 절제불가능 단계 IV의 흑색종 환자에게는 1차 진료(first-line therapy) 항암제로서 추천되고, BRAF 돌연변이와 무관하게 '치료효과가 양호한 상태'(good performance status)의 환자에게는 2차 진료(second-line therapy) 항암제로서 추천된다. 평가자들(패널)은 '치료효과가 양호한 상태'의 BRAF(+) 환자들에게는 BRAF와 MEK 억제제의 사용을 다음 단계들을 위해 유보하도록 제안하고 있으며, IL-2와 이필리무맙 치료에 반응을 하지 않는 환자들에게 있어서 그것들을 사용하길 권고하고 있다. 이필리무맙 치료가 갖는 주요 한계는 환자들에게 반응률이 너무 낮다는 것인데, 부분적으로나 완전히 반응하는 환자는 단지 2~14%에 불과하고, 거의 50~60%의 환자는 이필리무맙 치료에 반응을 하지 않는다. 이필리무맙의 또 다른 주요 한계는 많은 환자가 심각한 자기면역 부작용으로 고통을 받는다는 것이며, 이는 지속적인 치료를 제한하고 죽음을 초래할 수 있다(대략 25%의 환자는 이러한 부작용으로 인해 치료를 중단해야 할 필요가 있을 것이다). 이필리무맙을 인간 단일클론 항PD1(anti-PD1)이나 항포스파티딜세린(anti-phosphatidylserine) 항체(각각 니볼루맙과 바티툭시맙)와 결합하거나, 또는 이필리무맙을 BRAF 억제제(Dabrafenib)나 방사성 치료와 결합하는 것과 같은 다양한 치료 전략들이, 환자의 반응률을 증가시키기 위해 제안되어 왔고, 이러한 결합 치료법들이 현재 다양한 단계의 임상 시험에서 활용되고 있다. 원발성 종양(primary tumor), 특히 모양의 손상을 초래할 수 있는 치료하기 어려운 위치에 있는 종양들을 치료하는데 도움이 되는 흑색종 치료 방법에 대한 요구가 널리 퍼져 있었으며, 그런 치료법이 있다면 매우 유익할 것이다. 게다가, 후기 단계의 고위험군 흑색종 환자의 생존율을 어떻게든 개선 시킨다면 유익할 것이다. 향후 전이암으로 진행되는 것을 예방하기 위해 초기 치료 시에 사용되는 보조적인 방법으로, 또는 이미 전이암으로 고통받고 있는 환자들의 반응률을 개선하기 위해 다른 면역치료제 가령, 이필리무맙과 결합하여 생존율을 개선할 수 있을 것이다.

소형 흑색종 종양의 경우에는, 병리학적 조직 물질을 외과적으로 제거하는 것이 그 치료법일 것이다. 소형 흑색종과 관련하여, 고전적인 절제수술, 즉 위험물질을 단순히 잘라내어 종양을 제거하는 것이 종종 최적의 치료 형태인 것만은 아니다. 고전적 절제수술은 그 준비과정, 치료과정 및 수술 후유증이 많은 환자들에게 커다란 고통과 심적 스트레스를 초래한다. 상기 수술은 무서우며, 회복과정은 고통스럽다. 게다가, 외과적 절제수술은 흉터를 남기거나 크고 작은 외관손상(disfigurement)을 가져 올 가능성이 있다. 피부 변형이 초래되거나 큰 피부 이식이 필요할 수도 있다. 더 나아가, 일반화된 사회적 관점에서 볼 때, 흑색종을 절제수술을 통해 치료하는 고전적 치료법은 비교적 고비용의 치료법이다. 그리하여, 소형 악성 흑색종에 대한 치료 장치나 방법에 대한 필요성이 널리 있었으며, 최소침습적이며 외과적 절제수술보다 외상이 적고, 고전적 절제치료와 비교할 때 성형적으로도 훨씬 뛰어난 결과를 나타내며, 또한 통원치료(outpatient procedure)로 이루어질 수 있는, 그런 치료방법이나 장치들이 있다면 매우 유익할 것이다.

비록 국소적 악성종양 (localized malignancies)의 치료법은 상당한 진전이 있었지만, 전이질병은 여전히 효과적인 치료법이 부족하며, 흑색종을 비롯한 암에 의한 사망의 첫 번째 원인은 전이에 의한 것이다. 그러므로, 흑색종 환자의 생존율을 높이기 위해, 암의 전이를 예방하거나 전이암을 치료하는 방법을 효과적으로 개선할 필요가 있다.

육종 및 연조직 종양(Sarcoma and Soft Tissue Tumors)

육종은 뼈나 근육과 같은 특정 조직에서 발현되는 암의 형태이다. 여기에는 2종류의 주요한 육종이 있는데, 하나는 골육종이며 다른 하나는 연조직 육종이다. 연조직 육종은 지방, 근육, 신경, 섬유조직, 혈관, 또는 깊은 피부조직에서 발병한다. 이들은 신체의 어느 부위에서든 발견될 수 있다. 대부분은 팔이나 다리에서 발견되며, 몸통, 머리와 목 부위, 장기, 그리고 복강의 뒤쪽 영역(일명,복막뒤공간:retroperitoneum)에서도 발견될 수 있다. 게다가, 바람직하지 않은 연조직 종양은 뇌, 중추신경계 또는 척수의 하나 이상의 종양 또는 암으로 이루어질 수 있다. 육종은 흔치 않은 종양이다.

많은 형태의 연조직 종양이 있는데, 그렇다고 그것들의 모두가 다 암은 아니다. 종양이 암이 아닌 경우, 양성이라 불린다. 육종이라는 용어가 하나의 질병명으로 사용될 때, 그 종양은 악성종양 즉 암을 의미한다. 약 50가지의 다른 종류의 연조직 종양이 있으며 그와 비슷한 숫자의 양성 종양이 있다. 다음은 이러한 모든 것을 포괄하는 리스트는 아니다.

(1) 지방조직종양

(a) 양성 지방조직종양: 지방종(lipoma)은 양성 지방조직 종양이며, 가장 흔한 양성 연조직 종양이다. 대부분은 피부 바로 아래에서 발견되지만, 신체 어디에서라도 발병될 수 있다. 지방모세포종(lipoblastoma)은 영아나 유아들에게서 발생되는 양성 지방종양이다. 지방종처럼 동면종(hibernoma) 또한 양성 지방조직종양이지만, 지방종보다는 훨씬 더문 종양이다.

(b) 암 지방조직종양: 지방육종(liposarcoma)은 악성 지방조직종양이다. 이들은 신체의 어디에서든 발병할 수 있으나, 대퇴부나 무릎 뒤, 그리고 복부 뒤쪽 내부에서 가장 흔하게 발병한다. 그들은 주로 50세에서 65세 사이의 성인들에게서 발생한다.

(2) 근육조직종양

(a) 양성 근육종양: 평활근종(leiomyoma)은 평활근(smooth muscle)의 양성종양이다. 평활근종은 혈관벽에서부터 시작하여 신체의 거의 모든 부위에서 발병할 수 있다. 남성 및 여성 모두에게 발견되며, 가장 흔하게 발견되는 장소는 자궁벽이며, 자주 자궁근종(fibroid)으로 불린다. 횡문근종(rhabdomyoma)은 골격근의 희귀 양성종양이다.

(b) 악성 근육종양: 평활근육종(leiomyosarcoma)은 평활근의 악성종양이다. 평활근종처럼 신체의 거의 모든 부위에서 발견되며, 가장 흔히 발견되는 곳은 복막뒤공간(retroperitoneum, 복강의 뒤쪽 영역), 장기 및 혈관이다. 이 종양은 팔이나 다리의 깊은 연조직에서는 훨씬 적게 발견된다. 이 종양은 성인 특히 노인들에게서 발생하는 경향이 있다. 횡문근육종(rhabdomyosarcoma)은 골격근의 악성종양이다. 이 종양은 팔이나 다리에서 주로 자라며, 머리나 목 부위 그리고 질이나 방광 같은 생식기관이나 비뇨기관에서도 시작될 수 있다. 어린이들이 성인들보다 훨씬 더 많이 영향을 받는다.

(3) 말초 신경조직 종양(Peripheral nerve tissue tumors)

(a) 양성 신경종양: 신경섬유종(neurofibroma), 신경집종(schwannoma, neurilemmoma), 그리고 신경종(neuroma)은 모두 양성 신경종양이다. 이러한 종양들은 신체의 거의 모든 부위에서 발생할 수 있다. 신경섬유종은 레클링하우젠병(von Recklinghausen disease)으로도 불리는 신경섬유종증(neurofibromatosis)이라는 유전적 조건을 갖는 사람들에게서 매우 흔하게 발견된다. 때때로 상박이나 목과 같은 초거대 근육의 신경섬유종은 악성으로 변할 수도 있다.

(b) 악성 신경종양: 신경섬유육종(neurofibrosarcoma), 악성 신경집종(malignant schwannoma), 그리고 신경성 육종(neurogenic sarcoma)은 신경을 에워싸고 있는 세포들의 악성 종양으로, 악성 말초신경막 종양(malignant peripheral nerve sheath tumor)으로 불리기도 한다.

(4) 위장관 간질종양(gastrointestinal stromal tumor:GIST)은 소화관에서 발생되는 육종 형태이다. 위와 내장의 경계를 짓는(lining) 근육들을 제어하는 세포에서 시작된다. 이런 근육들은 음식이 소화관을 관통해서 나아가게 한다.

(5) 관절조직 종양(joint tissue tumor)

(a) 양성관절종양 : 결절건초염(nodular tenosynovitis)은 관절조직의 양성종양이다. 손에서 가장 많이 발생하며, 남성보다는 여성에게서 더 흔한 종양이다.

(b) 악성관절종양 : 윤활육종(synovial sarcoma)은 관절주위 조직의 악성종양이다. 가장 흔한 위치는 무릎과 발목이다. 기타 부위는 어깨와 엉덩이이다. 이 종양은 어린이와 청소년에게 더 흔하지만 더 나이가 많은 사람들에게도 발생할 수 있다.

(6) 섬유조직종양(fibrous tissue tumor)

(a) 양성섬유종양 : 섬유종(fibroma), 탄력섬유종(elastofibroma), 표재섬유종증(superficial fibromatosis), 그리고 피부섬유종(fibrous histiocytoma) 등이 양성 섬유종양에 속한다.

(b) 중간섬유종양 : 섬유종증(fibromatosis)은 섬유육종(fibrosarcoma)과 섬유종(fibroma) 및 표재섬유종증(superficial fibromatosis) 같은 양성종양 사이의 특성을 가진 섬유조직종양에 붙여진 이름이다. 이들은 천천히 자라는 경향이 있지만, 종종 지속적으로 성장한다. 이러한 종양은 데스모이드 종양(desmoid tumor)으로도 불리우며, 과학적인 이름으로는 근건막섬유종증(musculoaponeurotic fibromatosis)으로 불린다. 이 종양은 먼 영역으로 확산 되지는 않지만, 근처 조직으로 침윤하여 정말로 문제를 일으키며, 가끔은 치명적일 수 있다. 일부 의사들은 이 종양을 저급의 섬유육종이라고 간주하지만, 다른 나머지 의사들은 섬유조직육종의 독특한 형태라고 믿는다. 특정 호르몬, 특히 에스트로겐은 데스모이드 종양이 성장하게 한다. 외과적 수술로 깨끗이 제거될 수 없는 데스모이드종양을 치료하는데 때로는 항에스트로겐 약물이 유용하다. 융기성 피부섬유육종(dermatofibrosarcoma protuberans)은 피부 아래, 보통 몸통이나 팔다리의 섬유조직에서 천천히 성장하는 암이다. 이는 근처 조직 내부로 성장해 들어가지만 먼 영역까지 퍼지는 경우는 극히 더물다.

(c) 악성섬유종양 : 섬유육종은 섬유조직의 암으로, 보통 팔, 다리, 또는 몸통에 영향을 준다. 20세에서 60세 사이의 사람들에게 가장 흔하지만, 나이에 상관없이 심지어는 영아에게도 발생할 수 있다.

최근 수년간에 걸친 의학적 진보에도 불구하고, 연조직 종양에 대한 표준치료 반응에서 해결해야 될 과제들이 많이 남아 있다. 신체적으로, 표준치료법은 전형적인 현상이 고통스럽고, 환자를 쇠약하게 만들며, 또한 발병 부위를 종종 절단하여 손상시킨다는 점이다. 흑색종의 경우처럼, 치료에서 초래되는 외관의 손상에 대한 두려움은 암 진단 및 그에 대한 어떤 종류의 치료이더라도 그와 연관된 심적 부담을 가중시킨다.

그리하여, 임시로 양성으로 진단된 연조직종양을 신속하고, 짧은 시간에 간단히 임상적으로 치료하고, 악성이라고 생각되는 종양을 신속하고 빠르며 간단히 치료할 수 있는, 양성 및 악성 연조직종양에 대한 치료방법이 널리 요구되어 왔고, 그리고 그러한 치료법이 있다면 매우 유익할 것이다.

흑색종의 경우에서와 마찬가지로, 병리학적 조직 물질을 외과적으로 제거하는 것이 육종이나 연조직에 대한 치료법일 것이다. 그러나, 고전적인 절제 치료법은 흑색종과 관련하여 위에서 논의됐던 것과 꼭 같은 결점으로 인해 어려움을 겪을 것이다. 그리하여, 양성 연조직종양이나 소형 악성종양에 대한 치료 장치나 방법에 대한 필요성이 널리 있었으며, 최소침습적이며 외과적 절제수술보다 외상이 덜 하고, 고전적 절제치료와 비교할 때 성형적으로도 훨씬 뛰어난 결과를 나타내며, 또한 통원치료(outpatient procedure)로 이루어질 수 있는, 그런 치료장치나 치료방법들이 있다면 매우 유익할 것이다.

더불어, 종양의 크기를 줄이기 위한 시도가 이루어질 때조차도 외과적으로 제거될 수 없는 복막뒤공간(retroperitoneum)에 침윤하는 그런 연조직 종양이 있다. 국소적 제어(local control)를 하면서 이들 종양을 절제할 수 있는 절제 양태(ablation modality)가 있다면, 매우 바람직한 결과가 있을 것이다.

연조직암과 관련된 사망은 거의 변함없이 전이 때문이다. 국소적인(즉 전이되지 않은) 악성종양(localized malignancies) 치료법은 상당한 진척을 보여 왔지만, 전이된 질병은 여전히 유효한 치료방법이 부족하고, 이는 연조직 암을 비롯한 암에 의한 사망의 첫째 원인이다. 따라서, 암환자의 생존율을 높이기 위해서는, 전이를 예방하거나 전이된 질병을 치료하는데 획기적인 진전이 있을 필요가 있다.

관상종, 종양형성 및 관강 내외 비정상 조직(Ductal Carcinoma, Neoplasia and Intra- and Extra-Luminal Abnormal Tissue)

영상유도 및 내시경적 유도 카테터(catheter)의 사용은 많은 질병 치료에서 혁명을 일으켰다. 그러나, 종양형성(neoplasia) 치료에 있어서, 침습적 니들(needle) 타입의 프로브(탐침)를 사용하여 종양절제가 성공적으로 이루어져 왔다 할지라도, 이용할 수 있는 치료 양태들이 도관, 내장, 혈관 및 요도 같은 중요한 해부학적 구조물들에 미치는 파괴적인 열적 효과(가령, 협착이나 천공같은 합병증) 때문에, 카테터 기반의 절제법은 사용에 한계가 있었다.

게다가, IRE는 내시경적 수단이나 다른 영상촬영 수단의 유도에 의해, 내장, 도관, 혈관 또는 요도의 내부로부터 루멘(관강: 체내의 비어 있는 부분) 내부(intraluminal) 위치에서 행해지는 이상적인 절제 양태는 아니다. 왜냐하면 IRE는 근육 수축이나 치료 부위에서의 스파크 발생과 같은 경향을 비롯해, 위에서 설명했듯이 상기 치료방법이 여러 결점을 갖고 있기 때문이다. 따라서, IRE나 열적 동결절제가 갖는 태생적 한계를 갖지 않은 방법으로, 루멘 내적으로 (intraluminally) 종양형성에 대한 절제적 파괴를 일으키고 모니터링할 수 있다면, 이는 큰 진전에 해당될 것이다. 신경근육 차단이 필요 없고, 조직구조에 해를 가하지 않으며, 잠재적 위험이 있는 스파크를 발생시키지 않으면서, 면역반응을 일으키는 절제방법이 있다면, 그러한 절제가 루멘 내부 위치로부터 이루어질 수 있다면, 종양조직이나 다른 원하지 않은 조직 치료에 획기적인 수단을 제공해 줄 것이다. 루멘 내부의 위치로부터 그러한 치료를 할 수 있다면, 이 치료법은 가령, 몇 개를 들자면, 담관 암종(bile duct carcinoma), 췌장 두부의 암종, 요도에 인접한 전립선 종양형성 즉 전립선비대증(BPH), 식도 종양형성, 그리고 바렛식도(Barrett's esophagus)의 악성 이전 병변 등을 치료하는데 사용할 수 있다.

상기의 모든 조건들을 치료하기 위해서 필요한 것은, 세포 내용물을 변성시키지 않고, 세포 내용물을 노출 시키는 동안에, 건강한 조직에 손상을 가하지 않는 최소 침습적 조직절제 기술(minimally invasive tissue ablation technology)이다. 그리하여 임상학적으로 유용한 면역반응을 촉발시킬 수 있다.

게다가, 미리 식별한 원하지 않는 조직을 표적으로 정확히 겨냥하고, 국소치료 영역 이외의 조직 구조물에는 해를 가하지 않는 절제방법은 유용한 치료방법이 될 것이다.

적절한 경우에는, 전신마취나 신경근육 차단이 필요 없는 방법을 사용하여, 국소마취 상태에서 외래환자를 치료하는 경우나, 혹은 대안적인 방법으로써 공개적인, 복강경적 혹은 로봇을 이용한 치료영역 접근 방법을 선택적으로 사용하여 입원환자의 수술중인 상황을 기반으로 하여, 이러한 치료법을 시행하기 위한 시스템과 방법을 제공한다면 역시 유익한 방안이 될 것이다.

그러므로 본 발명의 하나의 목적은 표적세포의 완전한 세포막 파괴 메카니즘을 통하여 즉각적인 세포사(cell death)를 야기하는 전기펄스를 사용한, 전립선암, 절제불능 췌장암, 유방 혹은 연조직의 종양, 흑색종, 관상종, 종양형성 혹은 관강 내외 비정상 조직을 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 일 목적은 환자에게 전신마취나 신경근육을 차단할 필요가 없는 그런 치료방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 전립선암, 절제불능 췌장암, 유방 혹은 연조직의 종양, 흑색종, 관상종, 종양형성 혹은 관강 내외 비정상 조직을 치료하기 위하여 안전하고 효과적으로 배치될 수 있는, 하나의 단위나 여러 구성요소의 조립체로 통합된 영상촬영, 유도, 계획 및 치료 시스템에 관한 것이며, 또한 이를 이용하는 방법에 관한 것이다. 상기 시스템은 조직을 구성하는 세포에서 세포 내의 내용물을 변성시키지 않고 원하지 않는 조직이나 암 조직의 세포막을 파괴하고, 그로 인해, 보조 약물을 부가하거나 부가하지 않고, 종양 항원과 세포 내 다른 내용물을 노출시켜, 국소(local) 혹은 원격(distant) 암 조직(cancerous tissue)에 면역효과를 미칠 수 있도록 하는, 고주파 전기적 막 파괴("EMB" 혹은 "RFEMB")(Radio-Frequency Electrical Membrane Breakdown)라는 신규의 방법을 사용한다.

EMB를 사용하여, 주위의 암조직에 면역증강효과(enhanced immunologic effect)를 가져 오는 국소종양절제법(focal tumor ablation)은 미국특허출원 제 14/451,333호와 국제특허출원 제PCT/US14/68774호에 개시되어 있으며, 이 두 출원은 본 출원에 참조로 전부 통합되어 있다.

EMB는 외부 진동 전기장을 인가하여 세포막의 진동과 휨(flexing)을 유발하고, 결과적으로 세포막의 극적이고도 즉각적인 기계적 찢어짐(mechanical tearing), 붕괴 그리고/또는 파열을 초래하는 방법이다. 세포막에 나노기공(nanopore)이 형성되기는 하나 그 기공들을 통해서 세포의 내용물이 거의 또는 전혀 유출되지 않는 비가역적 전기천공법(IRE)과는 달리, 전기적 막 파괴(EMB)는 세포막을 완전히 파열 개방하여(tear open) 세포의 모든 내용물을 세포 외부의 액으로 유출시키고, 세포막의 내측 구성요소 자체가 노출된다. EMB는 세포막을 전기적으로 천공하는 것이 아니라, 전기장 프로필을 구체적으로 구성하여, 보다 현저하게 높은 수준의 에너지를 인가함으로써, 세포막을 직접적이고 완전히 붕괴시켜서 이러한 효과를 달성한다. 이때 인가되는 전기장은 IRE와 비교했을 때 IRE보다 100배나 현저하게 높은 에너지 준위를 갖고 있다. 그러한 전기장 프로필은 현재 사용 가능한 IRE 장비나 프로토콜을 이용하는 데는 불가능하다. 기존의 IRE 방법이나 에너지 프로토콜로는 EMB를 유발하기 위해서 필수적으로 요구되는 에너지를 전달할 수 없다는 사실이, 왜 IRE 치료를 받은 표본의 병리조직 검사가 그동안 한 번도 EMB 치료를 받은 표본의 병리학적 특성을 보인 적이 없는지에 대한 이유를 설명하며, 이는 왜 EMB가 현재까지도 세포파괴 방법에 있어서 하나의 대안으로서 인식된 적이 없는지에 대한 이유이기도 하다.

본 발명에 따른 시스템은, 환자의 전립선, 유방, 췌장, 피부, 혹은 기타 치료 영역에서 표적조직 집단을 탐지하여 측정하고, 상기 표적집단을 절제하기 위한 EMB 치료 프로트콜을 설계하고, 나아가 외래환자, 의사 사무실, 혹은 수술병원에서 상기 EMB 프로트콜을 적용하기 위한, 소프트웨어 및 하드웨어 시스템 및 그를 이용하는 방법을 포함한다. 상기 시스템은 EMB 펄스발생기(16), 하나 이상의 EMB 치료프로브(20), 하나 이상의 추적가능 생검니들(200) 및 하나 이상의 온도 프로브(22)를 포함한다. 상기 시스템은, 상기 펄스발생기(16), 치료프로브(20), 생검니들(200) 및 온도프로브(22)에 연결되어 동작하는 소프트웨어-하드웨어 제어부(SHCU), 그리고 이와 더불어 추적가능 마취니들(300), 내시경 영상촬영 스캐너, 초음파 스캐너 및/또는 다른 촬영장치 또는 에너지원, 그리고 이러한 각각 하드웨어 장치의 동작을 제어하는 운용소프트웨어를 더 포함한다.

도 1은 세포막 기공을 도시한 도면이다.
도 2는 종래의 방법에 따른 세포막 기공 형성을 도시한 도면이다.
도 3은 본 발명에 따른 소프트웨어 및 하드웨어 시스템의 개략도이다.
도 4a는 본 발명에 따른 순간 전하 반전과 종래 기술의 전하 반전의 비교 도면이다.
도 4b는 본 발명에 따른 순간 전하 반전 펄스로부터의 구형파(square wave) 도면이다.
도 5는 본 발명에 따른 전기장 펄스 폭의 함수로서 세포에 가해진 힘을 도시한 도면이다.
도 6은 과전류(excess current)로 인해 규정된 펄스를 전달하지 못하는 종래 기술의 도면이다.
도 7a는 의심조직덩이에 대한 TRUSS 스캔을 보여주는 개략도이다.
도 7b는 의심조직덩이에 대한 3차원 합성 이미지를 보여주는 개략도이다.
도 8은 치료전 EMB 치료프로브(20)와 관련하여 표적치료영역(target treatment area)과 예상절제구역(Predicted Ablation Zone)을 보여주는 개략도이다.
도 9는 본 발명의 방법을 적용하기 위한 펄스 발생 및 전달 시스템을 나타낸 개략도이다.
도 10은 본 발명에 따른 부분 펄스열의 파라미터를 도시한 도면이다.
도 11은 치료시작시 EMB 치료프로브(20)와 관련하여 표적치료영역(target treatment area)과 예상절제구역(Predicted Ablation Zone)을 보여주는 개략도이다
도 12a는 본 발명의 일 실시예에 따른 EMB 치료프로브(20)의 개략도이다.
도 12b는 여러 단계로 후퇴 된(retraction) 절연시스(insulating sheath, 23)를 보여주는 도 12a의 EMB 치료프로브(20)의 복합 개략도(1, 2, 3)이다.
도 12c는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 EMB 치료프로브(20)의 복합 개략도(1, 2)이다.
도 12d는 여러 단계의 수축에서 절연시스(23)를 보여주는 도 12c의 EMB 치료프로브(20)의 복합 개략도(1,2)이다.
도 13은 본 발명에 따른 향상된 추적가능 생검니들(200)의 개략도이다.
도 14는 본 발명에 따른 향상된 추적가능 마취니들(300)의 개략도이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따라 치료영역(2) 근처에 EMB 치료프로브(20)를 위치시키는 것을 보여주는 개략도이다.
도 16은 본 발명의 또 다른 실시예에 따라 열전대(thermocouple,7)를 포함하는 EMB 치료프로브(20)를 치료영역(2) 근처에 위치시키는 것을 보여주는 개략도이다.
도 17은 본 발명의 또 다른 실시예에 따라 니들(9)을 노출시키기 위한 측면포트(side port, 8)를 포함하는 EMB 치료프로브(20)를 치료영역(2) 근처에 위치시키는 것을 보여주는 개략도이다
도 18은 본 발명의 또 다른 실시예에 따라 단극성 전극(unipolar electrode, 11)을 포함하는 EMB 치료프로브(20)를 치료영역(2) 근처에 위치시키는 것을 보여주는 개략도이다.
도 19는 본 발명의 또 다른 실시예에 따라 전극보유니들(17)을 노출시키기 위한 측면포트(8)를 포함하는 EMB 치료프로브(20)를 치료영역(2) 근처에 위치시키는 것을 보여주는 개략도이다.
도 20은 본 발명의 또 다른 실시예에 따라 EMB 치료프로브(20)를 인체의 체강(cavity, 400) 내부에 위치시키는 것을 보여주는 개략도이다.
도 21은 본 발명의 또 다른 실시예에 따라 확장성 안정풍선(expandable stabilizing balloon, 27)을 포함하는 EMB 치료프로브(20)를 인체의 체강(cavity, 400) 내부에 위치시키는 것을 보여주는 개략도이다.
도 22는 본 발명의 또 다른 실시예에 따라 전극 보유 확장성 안정풍선(expandable stabilizing balloon, 27)을 포함하는 EMB 치료프로브(20)를 인체의 체강(cavity, 400) 내부에 위치시키는 것을 보여주는 개략도이다.
도 23은 본 발명의 또 다른 실시예에 따라 EMB 치료프로브(20)를 인체의 체강(cavity, 400) 내부에 위치시키는 것을 보여주는 개략도이다.
도 24는 EMB 치료를 위해 2개의 EMB 치료프로브(20)를 사용하는 것을 보여주는 개략도이다.
도 25는 본 발명의 또 다른 실시예에 따라 유도방법으로서 내시경 초음파를 사용하여 내시경적으로 전달되는 EMB 치료프로브(20)를 위치시키는 것을 보여주는 개략도이다.
도 26은 본 발명의 또 다른 실시예에 따라 유도방법으로서 내시경 초음파를 사용하여 내시경을 통해 관찰하면서 EMB 치료프로브(20)를 위치시키는 것을 보여주는 개략도이다.
도 27은 본 발명의 또 다른 실시예에 따라 초음파 트랜스듀서를 포함하는 치료용 EMB 카테터 타입 프로브(20)를 치료영역(2) 근처에 위치시키는 것을 보여주는 개략도이다.
도 28은 본 발명의 또 다른 실시예에 따라 니들(9)이 카테터 프로브(20)의 말단부에 존재하는 치료용 EMB 카테터 타입 프로브(20)를 치료영역(2) 근처에 위치시키는 것을 보여주는 개략도이다.
도29는 본 발명의 또 다른 실시예에 따라 팽창형 스텐트(inflatable stent, 19)를 포함한 EMB 치료프로브(20)를 인체의 체강(400) 내부에 위치시키는 것을 보여주는 복합 개략도(A 및 B)이다.
도 30은 EMB 치료프로브(20)에 의해 스텐트(19)가 인체의 체강(400) 내부에 위치한 것을 보여주는 개략도이다.
도 31은 의심조직덩이에 대한 초음파 스캔을 보여주는 개략도이다.
도 32는 의심조직덩이의 3차원 합성영상 결과를 보여주는 개략도이다.
도 33은 치료전 EMB 치료프로브(20)와 관련하여 표적치료영역(target treatment area)과 예상절제구역(Predicted Ablation Zone)을 보여주는 개략도이다.
도 34는 치료시작시 EMB 치료프로브(20)와 관련하여 표적치료영역(target treatment area)과 예상절제구역(Predicted Ablation Zone)을 보여주는 개략도이다
도 35는 통합된 초음파를 갖는 EMB 카테터 프로브(20)가 이동하여 적소에 위치한 상태에서의 의심조직덩이에 대한 초음파 스캔을 보여주는 개략도이다.
도 36은 의심조직덩이의 3차원 합성영상 결과를 보여주는 개략도이다.
도 37은 치료전 EMB 치료프로브(20)와 관련하여 표적치료영역(target treatment area)과 예상절제구역(Predicted Ablation Zone)을 보여주는 개략도이다.
도 38은 치료시작시 EMB 치료프로브(20)와 관련하여 표적치료영역(target treatment area)과 예상절제구역(Predicted Ablation Zone)을 보여주는 개략도이다
도 39는 본 발명의 또 다른 실시예에 따라 초음파 트랜스듀서를 포함하는 EMB 치료 카테터 타입 프로브(20)를 치료영역(2) 근처에 위치시키는 것을 보여주는 개략도이다.
도 40은 본 발명의 또 다른 실시예에 따라 니들(9)이 카테터 프로브(20)의 말단부에 존재하는 치료용 EMB 카테터 타입 프로브(20)를 치료영역(2) 근처에 위치시키는 것을 보여주는 개략도이다.

일반적으로, 본 발명에 따른 치료용 독점 시스템소프트웨어(proprietary treatment system software)를 작동시키는 소프트웨어-하드웨어 제어부(SHCU)는 암조직, 흑색종, 연조직 종양, 혹은 종양형성 조직이나 원하지 않는 조직의 치료를 용이하게 한다. 이는 EMB 치료프로브(20), 생검니들(200), 그리고 선택적으로는 마취니들(300)의 배치를 위한 지령을 내리고, 표적조직 내에서 EMB를 야기하도록 설계된 전기 펄스를 EMB 치료프로브(20)에 전달함으로써 가능해진다. 이 모든 과정은 하나 이상의 2차원 또는 3차원 영상촬영 장치를 통하거나, 세포사를 측정하기 위해 전략적 위치에서 채취된 하나 이상의 생검 표본을 통하여 실시간으로 모니터링 된다. 상기 시스템은, 치료가 소프트웨어의 가이드 하에서 의사에 의해 이루어질 수도 있고, 혹은 치료영역의 영상을 촬영하는 과정에서, 소프트웨어-하드웨어 제어부(SHCU)에 연결되어 동작하는 로봇팔을 사용해 하나 이상의 프로브를 설치하는 과정, 그리고 전기펄스를 전달하고 그 결과를 모니터링하는 과정까지, 완전히 자동적으로 이루어질 수도 있는 그런 시스템이다. 발명의 특별한 구성요소들은 이하에서 더욱 상세히 기술되어질 것이다.

전기적 막 파괴 펄스발생부(EMB Pulse Generator, 16)

도 9는 환자(12)내 세포(2)의 EMB를 유발하기 위해 필수적인 전기장을 발생시키는 시스템의 개략도이다. 상기 시스템은 소프트웨어하드웨어 제어부(SHCU,14)와 결합하여 동작하는 EMB 펄스발생부(16)를 포함하는데, SHCU는 EMB를 유발하기에 적합한 전기장을 발생시키는데 필요한 전기펄스를 생성해서 EMB 치료프로브(20, 두 개가 도시됨)에 전달하는 것을 제어한다. 도 9는 또한 바람직하기로는 EMB 펄스발생부(16)와 SHCU(14) 사이의 인터페이스 지점에 선택적으로 탑재되는 제어부(onboard controller, 15)를 보여주고 있다. 이리하여, 온보드 제어부(15)는 펄스발생부(16)로 중계하기 위한 트리거링 테이터(triggering data)를 SHCU(14)로부터 수신하고, 펄스발생기(16)의 작동에 관해 SHCU(14)로 피드백을 제공하는 것과 같은 기능을 수행한다. 상기 EMB 치료프로브(20)는 EMB 과정을 통해서 절제하고자 하는 연조직 또는 암세포(12)에 근접하게 배치되고, 양극성 펄스는 이러한 결과를 달성하기 위한 최적의 방식으로 형성, 설계 및 적용된다. 피부를 통해 온도를 측정하고, 전극 및 그 주변의 온도를 제어부에 피드백하기 위하여, 온도 프로브(22)가 제공될 수 있다. 제어부는 온 보드 디지털 프로세서(on onboard digital processor) 및 메모리를 포함할 수 있으며, 범용 컴퓨터 시스템(general purpose computer system), 프로그램가능 논리 제어장치(programmable logic controller,PLC) 또는 그와 유사한 디지털 논리 제어장치일 수 있다. 제어부는 펄스열(pulse train)로 전달되는 펄스들의 총 수 및 펄스간 버스트간격(inter-pulse burst interval) 지속시간을 비롯하여, 전압, 주파수, 형상, 극성 및 펄스의 지속시간을 포함하는, 생성된 신호의 신호출력 특성들을 제어하도록 구성되는 것이 바람직하다.

계속 도 9를 참조하면, EMB 프로토콜은 표적조직(2)에 직접 삽입되거나 표적조직 주변에 배치되는 적어도 하나 이상의 EMB 치료프로브(20)를 통해서 펄스발생부로 부터 전달되는 일련의 짧고 강한 양극성 전기 펄스들을 필요로 한다. 양극성 펄스들은 전극들 사이에 진동 전기장을 발생시켜, 세포막을 가로질러 형성되는 경막 전위를 전기장과 유사하게 빨리 그리고 진동적으로 증강(buildup)시키게 된다. 증강된 전하는 세포막에 진동력과 굽힘력을 인가하게 되고, 임계치에 도달하면 세포막의 파열과 세포 내용물의 유출을 초래한다. 양극성 펄스는 단극성 펄스보다 더 치명적인데, 이는 펄스 전기장이 세포막 내의 하전 분자들(charged molecules)의 운동을 유발하고, 전기장의 방향성이나 극성의 반전이 있으면 하전 분자들의 운동 방향이나 세포에 작용하는 힘의 방향에서도 상응하는 반전이 일어나기 때문이다. 하전 분자들의 운동을 번갈아 변경함으로써, 세포막에 가해지는 스트레스를 가중시키고, 이는 세포막에 움푹 파임, 갈라짐, 균열 및 불규칙적이고 갑작스런 찢어짐 등을 유발하는 추가적인 내적 및 외적 변화를 초래하며, 이로써 보다 광범위하고 다양하면서도 무작위적인 세포막의 손상 및 붕괴를 유발한다.

도 4b를 참조하면, 양극성 현상 이외에, 전기펄스의 더 바람직한 실시예는, 시간 대비 전압이 구형파형(square wave form) 자취를 나타내고 순간 전하 반전(instant charge reversal,ICR) 펄스인 것으로 특징지어 질 수 있다. 구형파형 전압은, 극성 전환 시를 제외하고, 궤적의 단일한 극성 부분이 지속되는 시간 동안, 피크전압 (peak voltage)의 80% 이상의 실질적으로 일정한 전압을 유지하는 파형이다. 순간 전하 반전 펄스는 양극성 펄스의 양극과 음극 사이의 완화 시간(relaxation time)이 실질적으로 전혀 허용되지 않도록 특별히 설계된 펄스이다(도 4a 참조). 즉, 극성 전환이 사실상 거의 순간적으로 일어난다.

만일 인가된 전압 펄스가 양극에서 음극으로 지연시간 없이 전환될 수 있다면, 전기적 막 파괴 과정을 통한 유전체인 세포막의 파괴는 훨씬 더 효과적으로 일어난다. 순간 전하 반전은 유도된 표면 전하의 재배열을 방지하여 짧은 상태의 장력(tension)과 과도적인 기계적 힘(transient mechanical force)을 세포 내에 야기하며, 그 효과는 거대하고 급작스런 힘의 반전에 의해 증폭된다. 구조적인 피로를 야기하는, 표적세포에 교호적으로 가해지는 스트레스(alternating stress)는, EMB를 위해서 요구되는 임계 전기장의 세기를 감소시키는 것으로 생각된다. 세포막 내부나 세포막을 따라 가중되는 구조적 피로는 세포 구조의 물리적 변화를 초래하거나 그러한 물리적 변화에 이바지한다. 이러한 물리적 변화 및 결함은 진동하는 EMB 프로토콜로 인가되는 힘에 대응하여 나타나며, 막 위치가 진동에 대응하여 이동할수록 유전체막 파괴에 근접하여, 총체적인 막 파괴 및 파괴적인 방출에 이른다. 이는, 예를 들어, 금속제의 종이 클립이 반복적으로 굽혀지는 것과 같이, 물질이 반복 하중의 대상이 되었을 때, 점진적이고 국부적인 구조적 손상에 의해 발생하는 물질의 피로 또는 약화에 비유될 수 있다. 이러한 손상을 유발하는 명목상의 최대 스트레스 값은 일상적인 조건하의 물질의 강도보다 훨씬 낮을 수 있다. 이러한 파형의 효과는 다른 펄스 파형과 비교하여 총 에너지 요구량의 1/5 또는 1/6까지 절감할 수 있다.

도 10을 참조하면, 인가된 전기장의 또 하나의 중요한 특성은 펄스 발생부(16)에 의해 전극에 인가된 전압(30)과 전극 간격(electrode spacing)의 함수인 전기장 세기(Volts/cm)이다. 양극성의 니들 타입 프로브의 일반적인 전극 간격은 1cm 일 수 있으나, 복수의 니들 타입 프로브 전극들 사이의 간격은 의사에 의해 0.75 cm 에서 1.5 cm 사이에서 선택될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 펄스 발생부는 10kV까지의 전위를 전달할 수 있다. 실제로 적용되는 전기장의 세기는 회로를 제어하여 치료 과정 동안에 변동될 수 있으며, 열 생성 및 환자의 안전(치료 중에 조직 임피던스가 저하됨에 따라 예상하지 못한 다량의 전류 흐름을 방지)에 있어서 조절 인자인 전류의 세기(amperage)를 조절할 수 있다. 전압 및 전기장 세기가 열에 대한 고려로 인해 제한될 경우, 치료 주기의 지속시간은 약화된 전하 축적을 보상하기 위하여 연장될 수 있다. 열을 고려하지 않는다면, EMB를 위해 바람직한 전기장의 세기는 1,500 V/cm 에서 10,000 V/cm 사이일 수 있다.

계속하여 도 10을 참조하면, 전극(20)에 공급되는 전기 신호 및 그로 인해 야기되는 전기장의 장 극성 진동(field polarity oscillations)의 주파수(31)는 대상 조직에 전달되는 총 에너지 및 그로 인한 치료의 효능에도 영향을 미치나, 다른 특성들 보다는 덜 결정적이다. 바람직한 신호 주파수는 14.2 kHz 에서 500 kHz 이하일 수 있다. 하한값의 주파수는 더 이상의 점증적 에너지 축적을 달성할 수 없는 수준 이하의 주기 당 최대 에너지를 전달한다. 도 5를 참조하면, 500kHz 이상에서는 극성 진동이 너무 짧아서 원하는 수준의 세포 왜곡 및 운동을 유발하기에 충분한 원동력을 세포막에 발생시키기 어렵다는 관찰에 근거하여, 주파수 상한값이 설정된다. 보다 구체적으로, 500kHz에서는 하나의 전체 주기의 지속 시간은 2㎲이며, 그의 반은 양극성이고 반은 음극성이다. 단일 극성의 지속 시간이 1㎲에 이르면, 전하가 축적될 시간 및 원동력이 세포막에 발생되는 시간이 부족하게 된다. 따라서, 막의 운동이 감소되거나 제거되고, EMB는 발생하지 않는다. 본 발명의 보다 바람직한 실시예에서는, 신호 주파수는 100kHz에서 450kHz 사이일 수 있다. 여기서, 마취 또는 신경근 차단제가 신체에 인가되는 전기 신호의 근육 수축 유발 효과를 제한하거나 회피해야 할 필요성을 없애고자 하는 의도에 의해 주파수의 하한값이 결정된다. 본 실시예의 상한값은 의학적 환자의 치료를 위해 안전하다고 FDA에 의해 이미 승인된 고주파 열 절제 장비의 주파수에 의해 제시된다.

게다가, EMB를 발생시키는데 사용되는 에너지 프로파일은, 다른 치료로 발생할 수 있는 국소 기압장애(localized barotrauma)는 물론 심장동율동(cardiac sinus rhythm) 장애로부터 환자가 겪을 수 있는 잠재적으로 심각한 위험을 또한 피하여 결정된다.

EMB 치료프로브(EMB Treatment Probes, 20)

도 12a 내지 12d는 전립선암, 췌장암, 유방암, 흑색종, 육종, 연조직 종양 또는 기타 피부 악성종양의 치료용으로 특별히 고안된 치료용 EMB 프로브(20)의 실시예들 중의 첫번 째 예를 보여주고 있는데, 그렇지만 도 12a 내지 12d에 설명된 프로브는 이러한 분야 이외에 추가적인 응용분야도 있을 수 있다는 것으로 이해되어야 할 것이다. 도 12a 내지 12d와 관련하여, EMB치료프로브(20)의 코어(혹은 내부전극)는 길이가 5~25cm이고, 굵기가 17~22 게이지인 니들이 바람직하며, 단단하게 꽉 채워져 있거나(solid) 텅 빈 상태일 수 있다. 코어(21)는 스테인레스강과 같은 도전성 물질로 만들어지는 것이 바람직하며, 부가적으로 그 표면에 구리나 금과 같은 또 다른 도전성 물질로 이루어진 하나 이상의 코팅층을 포함할 수 있다. 도 12a 내지 12d에 도시된 것처럼, 본 발명의 실시예에서는 치료프로브(21)의 코어(21)는 끝이 뾰쪽하며, 여기서 뾰쪽한 형상은 3면의 투관침(trocar) 포인트이거나 비스듬한(beveled) 포인트일 수 있다. 그러나, 다른 실시예에서는 끝(tip)이 둥글거나 평평할 수 있다. 치료프로브(20)는 적어도 일면에 코어(21)를 덮는 외부전극(24)을 더 포함할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 외부전극(24)은 또한 코어(21)의 직경을 완전히 둘러싸는 원통형 부재(cylindrical member)이다. 인체조직에 적합한 불활성 물질(가령, Teflon®이나 Mylar®)로 만들어진, 절연시스(insulating sheath, 23)가 코어(21)의 외부 주위에 배치되어서 코어(21)와 외부전극(24)을 분리시킨다. 이 바람직한 실시예에서, 절연시스(23)는 코어(21)의 전체 직경을 또한 둘러 싸고, 활동영역(active area, 25) 이외의 외부전극(24)을 완전히 에워싸는(encapsulating) 원통형 몸체이며, 활동영역에서의 외부전극(24)은 치료영역에 직접 노출된다. 도 12c 및 도 12d에서 보여주는 대체 실시예에서, 절연시스(23)는 두 개의 단단한 원통형 시스를 포함하는데, 여기서 외부 시스는 외부전극(24)의 측면 영역을 완전히 둘러싸며, 외부전극(24)의 말단부만 활동영역(25)으로서 치료영역에 노출된다. 치료영역에 노출된 코어의 표면영역은 조절 가능(adjustable)하여, EMB 펄스에 의해 만들어진 병변(lesion)의 크기를 변화시킬 수 있도록, 절연시스(23)와 외부전극(24)은 코어(21)의 측면(lateral dimension)을 따라서 한 단위로서(as a unit) 움직일 수 있는 게 바람직하다. 도 12b(3)과 도 12c(2)는, 절연시스(23)와 외부전극(24)이 코어(21)의 날카로운 팁 쪽으로 뻗어 나가서, 치료영역을 상대적으로 작도록 규정하고 있는 상태를 설명하고 있으며, 한편 도 12b(2)와 도 12c(1)는, 절연시스(23)와 외부전극(24)이 뒤로 당겨져서, 치료영역을 상대적으로 크도록 규정하고 있는 상태를 설명한다. 코어(21)와 절연시스(23)/외부전극(24) 부재의 상면에 설치된 전자기(EM) 센서(26)는 이러한 두 개의 구성요소의 상대적 위치와 그에 따른 치료영역의 크기를 바람직하게는 실시간으로 판단하기 위해, 정보를 소프트웨어하드웨어 제어부(SHCU)로 전송한다. EM센서(26)는 Traxtal사에서 제조된 EM트래킹 센서와 같은 수동형 EM 트래킹 센서/장 발생기(field generator)일 수 있다. 달리, EM센서를 사용하는 대신에, 내시경이나 초음파 또는 종래의 알려진 다른 영상쵤영수단을 사용하여, EMB 치료브로브(20)를 실시간으로 추적하고 유도할 수 있다.

코어(21)와 절연시스(23)/외부전극(24) 부재의 상대적인 운동을 가능하게 하는 다른 수단은, 코어(21)의 팁 반대편 쪽의 프로브(20) 말단부에, 절연시스(23)/외부전극(24) 부재를 나사 방식으로 고정부재(즉, 핸들)에 부착하는 것인데, 이렇게 나사 돌리듯 돌리면 절연시스(23)/외부전극(24) 부재가 코어(21)의 몸체를 따라서 전진하고 후퇴할 것이다. EMB 치료브로브(20)의 이러한 기능을 달성하기 위한 다른 수단은 이 분야에서 알려진 기술이다.

도전성 구성요소들(21,24)의 하나는 양전극을 구성하고, 다른 하나는 음전극을 구성한다. 코어(21)와 외부전극(24)은 모두 절연된 도전성 와이어를 통하여 EMB 펄스발생부(20)에 연결된다. 그리하여 충분한 조건과 충분한 치료 파라미터를 감안하여 치료용 EMB 펄스 고주파 에너지나 2상(biphasic) 펄스 전기에너지를 전달하고, 앞에서 더 상세하게 설명한 바와 같이, EMB 과정을 통하여 암세포나 원치 않는 조직의 막을 파괴하거나 붕괴시킬 수 있다. 상기 절연된 연결선은 EMB 치료프로브(20)의 안쪽 내부나 그 표면에 포함될 수 있다. 그러나, EMB 치료프로브(20)는 또한, 원한다면, EMB 치료의 보완적 수단이나 또는 EMB 치료 대신에, 열적 고주파 에너지 치료를 수행하도록 설계될 수도 있다.

대안적인 방법으로, 혹은 위에서 설명한 센서들 이외에, EMB 치료프로브(20)는 열전대(thermocouple)를 포함할 수 있는데, 이러한 열전대로는 메저먼트 스페셜티스(Measurement Specialties)사에서 제작된, Polyimide Primary/Nylon Bond Coat로 절연되고, 측정온도범위는 -40˚C에서 +180˚C이며, 전선의 크기는 40AWG인 K 타입 열전대가 있다. 선택적 구성요소인 열전대의 루멘(lumen)은 EMB 치료프로브(20) 면에 부착되게 위치하여, 상기 프로브의 팁의 온도를 원하는 온도로 유지하기 위해 팁의 온도를 모니터링하고 에너지 전달량을 조절할 수 있다.

EMB 치료프로브(20)의 또 다른 실시예에서, 양전극(3)과 음전극(4)의 하나는 EMB 치료프로브(20)의 외부표면에 위치하고, 반면에 다른 극성의 전극은 구부러진 니들(17)의 팁(tip)에 위치한다. 상기 니들은 코어(21)의 내부에서 루멘을 관통하여 삽입된다. 활동영역 표면(25)과 니들(17)이 루멘(10)을 빠져 나가는 측면 구멍(8)을 제외하고, 절연시스(23)는 프로브(20)를 완전히 에워 싸서 두 개의 전극을 분리시킨다.(도 19 참조)

또 다른 실시예에서, 두 개의 구부러진 니들 전극은 내시경을 관통하여 들어가서, 내시경 밖으로 뻗어 나올 때 관찰되어질 수 있다. 예를 들어, 유방암 치료에서, 두 개의 구부러진 니들 전극은, 내시경으로 직접 관찰하면서, 유방도관(breast duct) 벽을 뚫고 들어가 유방조직 안으로 확장된다(도 26 참조).

EMB 치료프로브(20)의 또 다른 실시예에서, 단극성 혹은 양극성 전극이 확장성 풍선(expandable balloon, 27)에 위치하며, 상기 풍선을 부풀리는 동작은 압축공기 모터(pneumatic motor) 또는 에어 펌프(air pump) 등을 통해 상기 소프트웨어하드웨어제어부(SHCU)에 의해 제어된다. 본 실시예에서, 상기 풍선(27)을 인체의 체강(400) 내부(지정된 치료영역 근처)에 위치시켜 팽창시킬 때, 풍선 표면에 위치한 전극은 풍선이 팽창되는 힘에 의해 체강(400)의 벽에 접하게 되며(forced against the wall of the cavity), 그리하여 양극과 음극 사이에서 전류가 흐르는 경로가 형성된다. 양전극과 음전극은 풍선(27)에서 서로 다른 배치 형상을 갖는다. 즉 상기 전극들은 도 21에서처럼 상기 풍선(27)의 원주 주변에 가로로 배치될 수 있고, 또는 도 22에서처럼 풍선(27)의 장축을 따라 세로로 배치될 수도 있다. 일부 실시예에서는, 하나 이상의 양극 및 음극 전극 쌍이 하나의 풍선에 배치될 수 있다.

또 다른 실시예에서, 치료중인 표적조직의 위치에 따라, 상기 EMB 치료프로브(20)는 유도방법으로서 내시경 초음파(US)를 이용하여 내시경을 삽입하는 방식으로 전달되게 구성될 수 있다. 예를 들어, 여기에 설명한 바와 같이 췌장암 치료에 있어서, 암과 관련된 췌장을 치료하면서, 프로브는 후방복부(posterior stomach) 혹은 십이지장벽(duodenal wall)을 관통하여 배치될 수 있다.(도 25 참조)

또 다른 실시예에서, 하나의 전극은 EMB 치료프로브(20)가 관통하여 배치되는 시스의 끝 면에 위치한다. 카테터를 시스의 끝으로부터 다양한 거리로 움직여, 전극들 사이의 다양한 거리가 만들어 질 수 있고 이로 인해 치료영역의 크기와 형상을 변화시킬 수 있다(도 23 참조)

도 15-17, 19-23, 29-30 및 39-40을 포괄적으로 참조하여, 치료프로브(20)의 또 다른 실시예를 설명한다. 여기에 보여지는 것처럼, EMB 치료프로브는 적어도 하나의 치료용 카테터 타입 프로브(20)로 구성될 수 있다. 이는 충분한 조건하에서 충분한 치료 파라미터를 가지고 치료용 EMB 펄스 고주파 에너지나 2상(biphasic) 펄스 전기에너지를 전달하여, 암종, 종양형성 세포 또는 기타의 원하지 않는 조직의 막들을 파괴시킬 수 있다. 프로브(20)는 바람직하게는 이 분야에서 알려져 있는 카테터 타입이고, 무엇보다도 셀딩거 기법(Seldinger technique)에 따라 인체의 체강(400) 내에 프로브(20)를 수월하게 삽입 및/혹은 배치하기 위해 프로브(20)가 유도선(guide wire) 상부에 위치하는 게 가능하도록, 하나 또는 그 이상의 중심 루멘을 가져야 한다. 이런 목적의 카테터는 폴리(Foley) 카테터인데, 이는 크기가 10에서 20 프렌치 사이고, 실리콘, 라텍스 혹은 어떤 형태의 다른 생물학적 적합성을 갖는 유연한 물질로 만들어져 있다.

더 바람직한 실시예에서, 도 20에 설명되어 있듯이, 프로브(20)는 프로브(20)의 외부 표면에 배치되고, 프로브(20)의 세로축을 따라 일정 거리만큼 이격되어 설치된 하나의 양극(3)과 하나의 음극(4)을 더 포함한다. 이리하여 여기서 설명 되어지는 EMB 펄스를 전달하기에 충분한 양의 전류가 두 전극(3, 4) 사이에서 발생할 것이다. 양극(3)과 음극(4) 사이의 이격 거리는 설계의 선호도에 따라 변하게 되며, 여기서 전극(3, 4) 사이의 거리가 멀수록 치료영역도 더 커진다. 도 20은 전극(3,4)이 프로브(20)의 외부표면상에 배치된 형상을 설명하고 있는데, 다르게는, 전극(3,4)이 프로브(20)의 표면에 일체로 형성될 수 있다(integral to the surface). 도 23에서처럼 또 다른 실시예에서, 전극(3,4)의 하나((도 23에서는 음극(4))는 절연된 시스(23)의 끝에 위치할 수 있다. 시스(23)는 프로브(20)의 방사축(radial axis)을 따라서 부분적 또는 전체적으로 프로브(20)를 감싸며 그것의 팁(tip)에 대해(도 23에 보여진 양극(3)이 위치한 부분) 프로브(20)의 세로축을 따라 움직일 수 있어, 전극(3,4) 사이의 거리 및 치료영역(2)의 크기와 관련하여 훨씬 더 맞춤형으로 제공할 수 있다. 상기에서와 같이, 절연시스(23)는 신체조직에 적합한 불활성 물질, 가령 Teflon®이나 Mylar®로 만들어지는 것이 바람직하다. 프로브(20)와 절연시스(23) 사이의 상대적인 운동을 가능하게 하는 수단은, 프로브(20)의 팁 반대편 쪽의 프로브(20) 말단부에, 절연시스(23)를 나사를 돌리는 방식으로 고정부재(즉, 핸들)에 부착하는 것인데, 이렇게 돌리면 절연시스(23)가 프로브(20)의 본체를 따라서 전진하고 후퇴할 것이다. EMB 치료브로브(20)의 이러한 기능을 달성하기 위한 다른 수단은 이 분야에서 알려진 기술이다.

제한이 없다면, 전극은 평평하거나(즉, 프로브의 단지 한쪽 면에만 형성됨), 원통형이거나, 프로브(20)의 축 주위를 에워싸는 등의 형상일 수 있다. 전극(3,4)은 도전성 물질로 만들어지며, 펄스발생부(16)로부터 치료영역(2)으로 EMB펄스를 전달하기 위해 하나 또는 그 이상의 절연된 와이어(5)를 통해 EMB 펄스발생부에 연결되어 동작한다. 연결선(5)은 카테터 프로브(20)에 관 내부로(intraluminal) 연결되거나 카테터 프로브(20)의 표면에 관 외부로(extraluminal) 연결될 수 있다.

도 20에 보여지는 바와 같이, 역시 바람직한 실시예에서, 프로브(20)는 위에서 설명한 바와 같이 전자기(EM)센서/트랜스미터(6)을 더 포함한다. 전자기센서(26)는 프로브(20)와 선택적인 절연시스(23) 모두의 상면에(on) 위치하여, 이러한 두개의 구성요소의 위치 및/또는 상대적 위치와 그에 따른 치료영역의 크기를 바람직하게는 실시간으로 판단하기 위해, 정보를 소프트웨어하드웨어 제어부(SHCU)로 전송한다. 달리, EM센서를 사용하는 대신에, 내시경이나 초음파 또는 이 분야에서 알려진 다른 영상쵤영수단을 사용하여, EMB 치료브로브(20)를 실시간으로 추적하고 유도할 수 있다.

도 16처럼 더 바람직한 실시예에서, 프로브(20)는 그것의 절연 표면에 위에서 설명한 형태의 열전대(7)을 더 포함하며, 그리하여 카테터 벽의 온도를 모니터링하여 위에서 더 상세히 설명한 것처럼 프로브(20) 벽에서의 원하는 온도를 유지하기 위해 전극(3,4)에 전달되는 에너지를 조절할 수 있다.

EMB 치료프로브(20)의 또 다른 실시예에서, 단극성 혹은 양극성 전극이 확장성 풍선(expandable balloon, 27)에 위치하고, 상기 풍선을 부풀리는 동작은 압축공기 모터(pneumatic motor) 또는 에어 펌프(air pump) 등을 통해 상기 소프트웨어하드웨어제어부(SHCU)에 의해 제어된다. 본 실시예에서, 상기 풍선(27)을 인체의 체강(400) 내부(지정된 치료영역 근처)에 위치시켜 부풀렸을 때, 풍선 표면의 전극은 풍선이 팽창되는 힘에 의해 체강(400)의 벽에 접하게 되고, 그리하여 양극과 음극 사이에서 전류가 흐를 수 있는 경로를 제공한다(도 21 참조). 양극과 음극은 풍선(27)에서 서로 다른 형상을 갖는다. 즉 상기 전극들은 도 21에서 처럼 상기 풍선(27)의 원주 주변에 가로로 배치될 수 있고, 또는 도 22에서 처럼 풍선(27)의 장축을 따라 세로로 배치될 수 도 있다. 일부 실시예에서는, 하나 이상의 양극 및 음극 전극 쌍이 하나의 풍선에 배치될 수 있다.

본 발명의 어떤 실시예에서, 상기 EMB치료프로브(20)는, 요도 주위의 전립선 조직 근체의 암덩이(cancerous mass,2)의 치료를 위한 요도처럼, 체강(400)을 통해 치료영역 속으로 삽입된다. 선택적으로, 카테터는, 위에서 설명한 그 이외의 일반적 타입의, 전극이 없는 풍선을 그 말단부에 포함할 수 있는데, 이 경우 풍선(미도시)이 부풀어 오르면서 카테터와 EMB 치료프로브(20)가 인체의 체강(400) 내에서 풍선의 억지 끼워맞춤 방식으로(by a friction fit) 표적조직의 치료영역 내에 안착(anchor) 된다.

또 다른 실시예에서, EMB 카테터 타입 프로브(20)는 비정상조직/치료영역(2) 즉, 담관(bile duct)이나 췌관(pancreatic duct)으로 스텐트(19)를 보내는데, 이는 좁아져서 폐쇄를 일으키는 것과 연관되어 있다. 이러한 형상은 루멘(lumen, 관강)에서 협착을 확장하기 위해 스텐트(19)가 사용되는 것과 동시에 EMB 치료 프로토콜을 시행하는 것을 가능하게 한다. 스텐트(19)는 또한 전도성 영역과 비전도성 영역으로 구성되는데 이는 EMB 프로브(20)상의 단극성 혹은 양극성 전극에 상응한다. 예시적인 치료 프로토콜을 설명하면, 스텐트(19)가 풍선(27) 위에 있고, 풍선이 있는 EMB프로브(20)를 풍선이 확장되지 않은 상태로 배치하고(도 29(A)), 이번에는 풍선(19)을 확장하여 스텐트(19)을 확장시켜서(도 29(B)), RFEMB 치료를 실시하고, 그리고 나서 EMB 치료프로브(20)와 풍선(27)을 제거하여, 최종적으로 스텐트(19)가 환자에게 남겨 지게 된다(도 30).

EMB 치료프로브(20)의 다른 실시예에서, 양극전극(3) 혹은 음극전극(4) 중의 하나가 EMB 치료프로브(20)의 외부 표면상에 위치하고, 한편 다른 극성의 전극은 위에서 설명된 그것처럼 내부 루멘(10)을 통하여 삽입된 구부러진 니들(9)의 팁(tip)에 위치하게 된다(도 17 참조).

다른 실시예들에서, EMB 치료프로브(20)는 치료영역에 EMB 프로브(20)를 용이하게 삽입하기 위하여, 위에서 설명된 폴리형(Foley-type) 카테터와 같이 카테터에 인접하게 만들어지거나 그리고/또는 카테터 내부에 위치하게 한다. 달리, EMB 프로브(20)가 삽입되는 카테터는 한 쌍의 양극성 전극들 중의 하나로 역할 할 수 있으며, 한편 이때 EMB 치료프로브(20)는 표적조직 내부에 직접적으로 배치되어 다른 하나의 전극으로 역할 한다.

본 발명의 일부 실시예들에서, EMB 치료프로브(20)에는 암이 아닌 조직(non-cancerous tissue)으로부터 암을 판단할 목적으로 조직 특성을 조사하기 위한 센서들이 포함되는데, 이러한 센서들에 대해서는 Laufer 등의 논문 "Tissue Characterization Using Electrical Impedance Spectroscopy Data: A Linear Algebra Approach", Physiol. Meas. 33 (2012) 997-1013,에서 설명되어 있다. Laufer에 의해 설명된 타입의 센서들 이외에, EMB 카테터타입 치료프로브(20)는 EMB를 통한 치료영역에서의 세포사를 정량화하는 데 필요한 세포 내용물의 유출을 판단하기 위한 센서들을 포함한다. 이러한 센서의 일례가 Miller 등의 논문인 "Integrated Carbon Fiber Electrodes Within Hollow Polymer Microneedles For Transdermal Electrochemical Sensing", Biomicrofluidics, 2011 Mar 30;5(1):13415 에 설명되어 있다. 여기에 설명되어 있는 센서들은 EMB치료프로브 상의 어디에라도 배치될 수 있고, 혹은 그것의 루멘 내부에 배치될 수도 있다.

전기적 막 파괴(EMB)는, IRE나 다른 열적 절제 기법과 달리, 파열된 세포의 세포 내 내용물의 세포 밖 공간으로의 즉각적인 유출을 야기하여 세포막의 내부 구성요소들을 세포 밖의 공간에 노출 시킨다. 세포 내 구성물에는 세포 항원이 포함되고, 세포막의 내부구성요소에는 세포막 특이 항원이 포함되는데, 이는 면역반응을 유도해 대상자의 신체 내에 있는 이런 물질 및 유사물질을 파괴하여 제거시킨다. 유사물질은 동일한 세포 항원 또는 전이조직을 포함한 치료부위에서 멀리 위치한 세포막 특이항원을 갖는 대상자의 신체 내 다른 물질일 수도 있다. 면역반응을 증강 시키는 하나 이상의 약물, 화합물 또는 약제를 투여함으로써 면역반응을 향상시키며, 이러한 약물에는 세포독성 림프세포의 CTLA-4 억제신호의 억제를 막거나, 또는 S1OOA9 단백질과 결합하여 조절골수세포기능(regulatory myeloid cell functions)의 조절에 개입하는 약물들이 포함된다.

그리하여, 대안적으로 또는 위에서 설명한 센서들 이외에, EMB 치료프로브(20)는 하나 이상의 표준 게이지의 스파이널니들(9)(spinal needle, 척추천자침)을 수용하기에 충분한 직경의 내부 루멘(10)(혹은, 카테터 타입의 경우에는, 부가적인 내부 루멘(10))에 의해 규정되는 중공 내부(hollow interior)를 갖는 게 바람직하다. 이 사파이널니들은 상기 치료의 면역반응을 향상시키기 위해 EMB 치료에 의해 형성된 손상부위(lesion)로 보조적인 면역치료 약물을 주입하기 위해 루멘을 관통하여 삽입된다(도 17 참조). 다른 대안적 방법으로, 내부 루멘(10)은, EMB 손상부위로 생화학적 또는 생물리학적 나노물질(nano-materials)을 주입하여 국소절제치료효과의 효능이나 면역반응 그리고 EMB 치료의 효과를 향상시키고, 성장 수복(reparative growth) 자극 약물, 화합물질 혹은 다른 물질을 주입하는 것이 가능할 만큼의 크기를 갖는다. 도 17에서 보여지듯이, 더 바람직한 실시예에서, 내부 루멘(10)은 프로브(20)의 측면에 위치한 개구부(8) 근처에 끝이 도달하고, 니들(9)이 프로브(20)를 빠져 나와 치료영역(2)에 접촉해 약물을 전달할 수 있도록 한다. 도 40에 보여진 다른 실시예에서, 카테터 타입의 프로브(20)의 경우에는, 내부 루멘(10)은 프로브(20)의 말단부에 있는 개구부에서 끝이 나고, 니들(9)은 개구부에서 밖으로 빠져 나온다(도 39 참조). 두 경우에, 프로브(20)는 그 말단부에 초음파 트랜스듀서(13)를 더 포함하는데, 이는 치료영역(2)과 중첩되는 내시경 시각영역(endoscopic viewing area)을 형성하여, 환자의 적절한 지점으로 니들(9)을 안내하여 약물을 전달하는데 도움을 준다. 니들(9)은 시각적 안내를 통해 조작될 수 있다. 이러한 기능을 달성하기 위하여, 니들(9)은 개구부(8)나 프로브(20)의 말단부에 위치하고 또 빠져나올 수 있도록 유연하고 굽어 있어야 한다. 니들(9)은 또한 환자 인체 내의 장기, 도관 혹은 요도와 같은 주변조직의 벽을 뚫는 게 가능하도록 굽은 형상인 게 바람직하다.

또 다른 실시예에서, 내부 루멘(10)은, EMB 손상부위로 생화학적 또는 생물리학적 나노물질(nano-materials)을 주입하여 국소절제치료효과의 효능이나 면역반응 그리고 EMB 치료의 효과를 향상시키고, 성장 수복(reparative growth) 자극 약물, 화합물질 혹은 다른 물질을 주입하는 것이 가능할 만큼의 크기를 갖는다.

여기에서 기술된 형태의 루멘(10)은 또한 치료영역이나 근처에서 조직이나 세포 내 구성물질을 수집하고 제거하는 게 가능하도록 하는 것이 유익할 것이다. 이러한 기능은 아래서 더 상세히 기술될 추적가능 생검니들(200)을 대신하고, EMB 치료프로브(20)로부터 EMB 펄스를 인가하기 이전, 동안 혹은 이후에 그러한 목적을 위해 사용될 수 있다.

이 분야에서 통상의 지식을 가진 사람은, EMB 치료프로브(20)는 여전히 위에서 기술된 형태 및 지속시간의 EMB 펄스를 EMB 펄스발생부(14)로부터 전달할 수 있다면, 다양한 형태를 가질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, EMB 치료프로브(20)는 여기서는 강체 조립체(rigid assembly)로서 설명되어 왔지만, 형성가능하고(formable), 유연하고 및/또는 변형 가능한(deformable) 구성요소들을 갖는 반강체(semi-rigid) 조립체일 수도 있다. EMB 치료프로브(20)는 단극성(ll)일 수 있어(도 18 참조), 치료영역에서 먼 위치에 기준전극(indifferent electrode )을 배치하여 사용될 수도 있다. 또 하나의 실시예에서, 2개의 EMB 치료프로브(20)가 사용될 수도 있으며, 이 경우 각각의 프로브는 양극 전극과 음극 전극을 하나씩 갖는다.

면역반응증강 약물의 전달경로를 제공하는 루멘을 갖는 EMB 치료프로브 대신에, 아무런 제한 없이, 정맥주사나 경구적으로나(orally) 근육 내 주입 형태를 포함하여, 어떠한 수단으로도 이런 약물은 투여될 수 있으며, 나아가 EMB 전기장을 인가하기 직전이나 직후에 표적 연조직 내부 또는 근방에 직접 주사할 수 있다. 그러한 면역반응 증강 약물은 자기유래 수지상 세포(autologous dendritic cells)를 이용하여 이루어질 수 있다.

추적가능 생검니들(Trackable Biopsy Needles,200)

비가역적 전기천공(IRE)과는 달리, 전기적 막 파괴(EMB)는 세포막 파괴와 즉각적인 세포사를 보여주는, 즉각적이고 가시적으로 관찰 가능한 조직의 변화를 초래한다. 결과적으로, 본 발명의 방법은 진행중인 치료 과정에서 각 조직의 치료가 완료되자 마자 즉시 그 치료효능을 검증할 수 있는, 치료하는 표적조직의 한 부분에 대한 생체검사(생검)을 포함한다. 이 시간 동안 환자는 여전히 추가적인 치료나, 계속되는 치료 혹은 더 치료를 하기 위한 상태로 있다.

이러한 목적에 적합한 생검니들(200)이 도 13에 나타나 있다. EMB 치료프로브(20)처럼, 생검니들(200)은 니들 및/혹은 니들 몸체에 내장되어 니들(200)의 생검 팁(tip)의 위치 및/또는 니들(200)의 방향을 전체로서 추적할 수 있는 센서/트랜스미터(26)(전자기적 방식이나 다른 방식)를 포함할 수 있다. 어떤 실시예들에서, 생검니들(200)은 센서들을 또한 포함할 수 있는데, 센서들은 암이 아닌 조직으로부터 암을 판단하고, 그리고/또는 암세포사(cancer cell death)를 확인하여 그리고/또는 문서화하기 위해, 세포의 내용물 유출을 판단하기 위해, 조직특성들을 조사하는데 이용되며, 이러한 센서들은 위에서 Laufer나 Miller에 의해 설명된 바 있다.

생검니들(200)은 바람직하기로는 SHCU(14)에 연결되어 작동하는데, 아래에서 더 상세히 기술되겠지만, 어떠한 센서로부터 오는 데이터든 이를 실시간으로 제공하고, SHCU(14)에 의해 생검니들(200)을 실시간으로 추적하여 치료과정을 모니터링 하게 한다. 생검조직 검사나 결과 그리고/혹은 생검니들(200)의 센서들로부터 획득되는 다른 정보 혹은 치료영역에서 생검니들(200)을 제거하지 않은 채 하는 치료 효능의 시각적 판단 등에 근거하여, EMB 치료프로브(200)를 통한 추가적인 치료가 즉시 이루어질 수 있다.

추적가능 마취니들(Trackable Anesthesia Needles,300)

EMB는, 상기 설명된 주파수 영역에서 그것이 갖는 양극성 파형의 장점으로 인해, 근육단일수축과 근육수축(muscle twitching and contraction)을 유발하지 않는다. 그러므로, 이를 이용한 치료과정은, 치료중에 마비를 일으키기 위해 시도하는 전신마취(general anesthesia)나 신경근육차단의 필요 없이, 국소마취(local anesthesia)하에서 이루어진다. 더 깊고 더 위험한 수준의 진정상태를 필요하지 않고, 고통을 통제하기 위해 마취는 오히려 국소적으로 이루어질 수 있다.

이러한 목적을 위하여, 하나 혹은 그 이상의 추적가능 마취니들(300)이 제공된다. 도 14와 관련하여, 마취니들(300)은 이 분야에서 알려져 있고, 피부를 통해 신경섬유 다발이나 다른 잠재적 치료부위를 마취시켜 진정효과를 높일 수 있는 그런 종류의 타입일 것이다. 그리고 상기 잠재적 치료 부위에는 마취니들(300), EMB프로브(20), 생검프로브(200) 혹은 여기에 기술되는 어떠한 종류의 장치들이 진입하는 지점을 포함한다. 마취니들(300)은 니들 및/혹은 니들몸체에 내장되어 마취니들(300)의 위치를 추적할 수 있는 센서/트랜스미터(26)(전자기적 방식이나 다른 방식)를 역시 포함할 것이다. 마취니들(300)은 바람직하기로는 SHCU(14)에 연결되어 작동하는데, 아래에서 더 상세히 기술되겠지만, SHCU(14)에 의해 마취니들(300)의 실시간 추적과 마취과정 모니터링을 가능하게 한다.

대안적인 방법으로서, 종래의 마취니들의 경우에는 추적가능 마취니들(300)이 생략되는 게 유리할 수 있는데, 이는 수동의 표적 치료 기법을 사용하고, 그리고 삽입지점, 삽입경로, 그리고 본 발명의 소프트웨어에 의해 만들어진 궤적(아래에서 더 상세히 기술됨)을 이용하여 의사에 의해 수행된다.

소프트웨어 하드웨어 제어부(SHCU, 14) 및 치료용 시스템소프트웨어 (Software Hardware Control Unit 14 and Treatment System Software)

도 3과 관련하여, 소프트웨어 하드웨어 제어부(SHCU,14)는 치료 및/또는 진단 프로브/니들, 영상촬영장치 그리고 여기서 설명되는 에너지원 중에서 하나 또는 하나 이상(그리고 바람직하기로는 모두)에 연결되어 동작한다. 즉, 더 바람직한 실시예에서, 상기 SHCU(14)는 하나 또는 그 이상의 EMB 펄스발생부(16), EMB 치료프로브(20), 추적가능 생검니들(200) 및 추적가능 마취니들(300)에 연결되어 동작하는데, 연결된 장치들에 필요한 만큼의 에너지를 전달하기 위해 전기적/수동적으로 연결되며, 각각의 연결된 장치에 부착된 각종 센서들이 전송하는 데이터를 수신하기 위해 유무선으로 데이터 연결을 통해 연결된다. SHCU(14)는 여기에 설명되는 장비들 각각에, 즉, SHCU(14)가 이러한 각각의 장치들의 동작 및 배치에 관한 받을 수 있는 모든 데이터를 받을 수 있게끔 연결되어 동작하는 게 바람직하다. 예를 들어, SHCU(14)는 유체펌프(fluid pump)를 통해 하나 이상의 추적가능 마취니들(300)에 연결되는데, 액체 약물은 유체펌프를 통해 마취니들(300)에 공급되며, 그리하여 SHCU(14)는 니들(300)을 통해 공급되는 약물의 양이나 속도, 타입 등을 모니터해서 제어할 것이다.

다른 실시예에서, SHCU(14)는 적어도 하나의 로봇팔을 통해 여기서 설명되는 하나 이상의 장치에 연결되어, SHCU(14) 자체적으로 환자와 관련하여 장치를 다양한 양상으로 배치되도록 지령을 내리고, 그리하여 아마도 EMB를 통해 암조직이나 원하지 않는 조직을 완전 자동화된 로봇 치료를 가능하게 할 것이다. 여기에 개시된 시스템은 자동화 수준과 관련하여 맞춤형으로 이루어질 수 있다. 즉, SHCU(14)의 명령으로 자동적으로 이루어지는 여기서 개시된 방법과 관련해 그 구성요소들의 숫자 및 범위를 맞춤형으로 계획할 수 있다. 완전 자동 시스템으로부터 스펙트럼의 반대쪽 끝에서, SHCU(14)는 소프트웨어를 동작시켜, 치료의 전체 과정에서, 운영자에게 EMB 치료프로브(20)를 어디에 배치해야 되는지 명령하는 것과 같이, 최선의 치료프로토콜에 대한 소프트웨어의 판단에 기초하여, 비디오 모니터, 음성 명령(audio cue) 또는 어떤 다른 수단을 통해, 의사나 다른 운영자를 가이드 한다. 반자동의 예로서, SHCU(14)는, 프로브(20)를 지지하거나 프로브(20)의 정렬축을 제공할 수 있는 정렬도구가 포함된 적어도 하나의 로봇팔에 연결되어 동작한다. 이렇게 함으로써 프로브(20)의 팁은 환자 피부에서 정확한 지점에 정확한 각도로 위치하게 되며, 그리하여 치료영역 내에서 프로브(20)의 세로축을 따라 프로브(20) 팁의 바람직한 위치로 가는 직접경로(direct path)를 제공한다. 또 다른 실시예에서, 아래에서 더 상세히 기술되지만, SHCU(14)는 운영자에게 프로브(20)의 삽입경로가 정확한지 아닌지를 가리키는 청각적 또는 시각적 큐(cue)를 제공한다. 이러한 다양한 실시예들 각각에서, 상기 시스템은, SHCU(14)의 지시로, (이하에서 더 상세하게 기술되어질) 예상 절제 구역(Predicted Ablation Zone)의 계획, 검증 및 확인을 지시하여, 선택된 영역에 인가되는 치료 에너지를 제어한다. 이는 치료의 적절성을 확인하고, 민감한 구조물에 미치는 손상을 예방하고, 암에 대한 환자의 면역반응을 증강시키고, 그리고/또는 이루어진 치료를 설명하는 데이터의 추적, 저장, 전송 및/또는 복구를 위한 것이다.

더 바람직한 실시예에서, SHCU는 적어도 하나의 응용서버와 적어도 하나의 워크스테이션을 포함하는 데이터 처리 시스템이다. 상기 워크스테이션은 운영자에게 정지영상이나 비디오 영상을 디스플레이해 줄 수 있는 모니터와 운영자가 상기 시스템에 키보드/마우스 혹은 터치스크린을 통해 입력을 제공할 수 있는 적어도 하나의 입력장치를 포함하며, 이는 상기 시스템을 3개의 동작 "모드"로 제어하기 위해 프로그램된 소프트웨어를 구동시킨다. 여기서 각각의 동작 모드는 본 발명의 하나 이상의 신규한 특징들을 수행하기 위해 상기 시스템에 지시를 내리는 명령들을 포함한다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 소프트웨어는 직접 배선이나 통신네트워크를 통해 SHCU에 연결된 개인용 컴퓨터에서 동작할 것이다. 통신네트워크를 통해 연결될 경우 상기 시스템은 원격 작동이 가능하다. 의도하고 있는 3개의 모드에는 생검 모드. 계획 모드, 그리고 치료 모드가 있다. 그러나, 이 분야에서 통상의 지식을 가진 사람은 소프트웨어나 운영체계는 여전히 동일한 목적을 달성할지라도 달리 설계되어질 수 있다는 것을 이해할 수 있다. 모든 모드에서, 상기 소프트웨어는 비디오 모니터를 통해 인체의 정확한 실시간 3차원 이미지를 사용자에게 생성, 조작 및 디스플레이할 수 있다. 운영자는 시스템의 데이터 입력장치를 통해 이미지들을 줌잉, 확대, 회전, 애니메이션화, 마킹, 분할 및 참고 등의 작업을 할 수 있다. 위에서 기술한 것처럼, 본 발명의 다양한 실시예들에서, 소프트웨어와 SHCU(14)는 부착된 각종 구성요소들, 프로브, 니들 또는 장치를 일부 또는 전부 제어하여, 그러한 구성요소들, 프로브, 니들 또는 장치들의 여러 기능들을 자동화하거나, 그것들에 대한 로봇제어나 원격제어를 용이하게 할 수 있다.

생검 모드(Biopsy Mode)

상기 SHCU는 외부의 영상소스에 연결되어 작동하고, 이러한 영상소스에는 자기공명영상(MRI), 초음파(US), 전기임피던스단층촬영(EIT) 또는 이 분야에서 알려져 있으며 인체의 영상촬영이 가능한 어떠한 종류의 다른 영상촬영 장치도 포함된다. 외부 소스들로부터의 입력자료를 이용하여, SHCU는 우선, 암이 탐지된 부위나 종양형성이 의심되는 부위 또는 원하지 않는 조직이 있는 부위의 환자의 신체에 대해, 하나 이상의 3차원 합성영상을 생성한다. 외부 소스에는 환자의 신체구조의 루멘에 대한 영상촬영도 포함되는데, 종양형성으로 의심되는 영상을 찾아내어, 상기 시스템을 이용하여 그러한 질병을 치료한다. 3차원 합성영상은 환자의 신체 내의 선택된 치료영역에 대한 3차원 지도를 제공하는데, 본 발명에 따른 하나 이상의 프로브나 니들로부터 획득되는 위치 데이터가 3차원 지도에 오버랩되어, 운영자가 실제 치료부위의 비주얼(visual)과 대비하며, 실시간으로 치료 과정을 모니터링 할 수 있다. 바람직하기로는, 3차원 합성영상 생성 이후에, 영상 촬영된 영역에 대한 생체검사가 (즉시 또는 의사/환자의 편의에 따라) 이루어지거나, 또는 전형적인 영상 특성에 의해 종양 의심 여부를 확인하게 된다.

제1 실시예에서, 환자 신체의 동일 영역에 대하여 하나 또는 그 이상의 MRI 영상이나 초음파 영상으로부터 3차원 합성영상이 만들어진다. 이러한 목적에 사용되는 3차원 영상은 다중 파라미터 자기공명 영상을 포함하며, 이는 환자의 관심영역에 대한 영상촬영을 지원하기 위해, 16채널 심장 표면 코일(surface coil)(가령, 필립스 헬스케어사에서 제조된 SENSE 코일)을 환자에 부착한 상태에서, 3.00 Telsa MRI 스캐너(가령, 필립스 헬스케어사에서 제조된 Achieva)를 사용하여 만들어진다. 예를 들어, 전립선암 치료를 위하여, 상기 표면코일은 직장코일(endorectal coil)(가령, Medrad사에서 제조된 BPX-30)과 더불어 환자의 골반 위에 위치시킨다. 육종 치료를 위해, 이러한 방법으로 얻어진 일련의 MRI에는 다음과 같은 영상이 포함된다. 즉, 3평면 T2 강조영상(tri-planar T2-weighted image), 겉보기 확산 계수(apparent diffusion coefficient, ADC) 매핑된 횡단 확산 강조 영상(axial diffusion weighted imaging), 3차원 포인트 리졸브드 스페이셜리 로컬라이즈드 분광영상(3-dimensional point resolved spatially localized spectroscopy) 및 역동적 조영증강 횡단면 자기공명영상(axial dynamic contrast enhanced MRI) 등. 이러한 목적을 위해 사용되는 초음파영상은, 이 분야에서 알려져 있는 장비를 사용하여 획득된 2차원 영상이다. 여기에는 다음과 같은 장비들이 있으며, 여기에 국한되지는 않는다. 즉, 표준 복엽 경직장 초음파 프로브(히타찌 EUB 350), 표준 복엽 초음파 트랜스듀서(Hitachi Alofca Medical America사의 Hi Vision Preirus), Hitachi Aloka사의 ProSound F75 프리미엄 초음파 플랫폼에 연결된 Olympus Curved Linear Array (GP-UC340P-AL5)와 같은 내시경 트랜스듀서 등이 있다. 초음파 영상은 Northern Digital사에 의해 제조된 것과 같은 전자기장 발생기를 환자에 배치 시켜서 제작되는데, 이는 Traxtal사에서 제조된 것과 같은 수동형 전자기 추적 센서가 내장된 주문형 초음파 프로브의 실시간 추적을 가능하게 한다.

일부 실시예들에서는, 육종이나 연조직 종양 치료에서처럼, 시중에서 구입 가능한 EPIQ 7 GI Ultrasound System으로 초음파 유도가 실행될 수 있다.

일 실시예에서, 3차원 합성영상은 본 발명에 따른 소프트웨어로 형성되는데, 이는 초음파 스캐닝 장치로 초음파 프로브 및/혹은 트랜스듀서에 대한 고정위치에 의해 합성영상과 상관관계에 있는 위치 인코딩 데이터(position encoded data)를 사용하여, 초음파 데이터를 인코딩함으로써 만들어진다. 다른 실시예로서, 특히 전립선암 치료를 위해서, 3차원 합성영상은 위치 인코딩된 전립선 초음파 스테핑 장치(가령 Civco사에 의해 제조된 것)를 사용하여 초음파 데이터를 인코딩하고, 그리고 나서 가상의 근접치료 그리드(brachytherapy grid)를 3차원 초음파 합성 MRI 영상에 중첩시켜서 만든다. 근접치료 그리드는 초음파 스테핑 장치로 초음파 프로브에 대한 고정위치에 의해 합성영상에 위치적으로 상관관계에 있다. 그런데, 일부 실시예들에 있어서, 생검바늘(200)은, 위치유도가 근접치료 그리드에 의해 제공되기 때문에, 위치센서가 필요치 않다. 본 발명에 따른 소프트웨어는 나중에 유도치료에 사용하도록 획득된 생검의 위치를 또한 기록한다.

그리하여 이 프로토콜은 기준이 되는 진단용 3차원 합성영상을 생성하여, SHCU 비디오 모니터를 통해 실시간으로 운영자에게 디스플레이해 준다. 바람직하기로는, 상기 시스템은 치료시간 동안에 추가적으로 치료영역의 3차원 초음파 영상을 요청하고 및/또는 수신할 수 있고, 요청하여 수신된 그런 영상들은 상기 기준이 되는 3차원 합성영상과 합성되어, 운영자가 볼 수 있게 디스플레이해 준다.

3차원 합성영상을 만드는 대체수단은, 치료영역을 횡단면(axial plane)에서 2차원적으로 휩쓸어서(sweep) 3차원 초음파 영상이 되게 하여 등록하고, 이를 초음파 영상과 MRI 영상에 공통적인 표지물(landmark), 가령, 전립선암 치료의 경우에는, 전립선과 요도의 외측 변연부(capsular margin)를 사용하여, 생검 이전의 MRI에 합성되게 한다. 전립선암이 표적일 경우에, 상기 스윕(sweep)은 경직장 초음파촬영(transrectal ultrasonography,TRUS) 장치에 의해 수행된다. MRI 상에서 암이 의심되는 것으로 확인된 병변(lesion)은 실시간 초음파 영상(TRUS 영상)에 반자동적으로 중첩된다. (Bard사에서 제조된 것과 같은) 그리고 앞서 기술된 것과 같이 수동형 전자기 추적 장치가 내장된, 생검 장치는 관심영역이 어디든 간에 위치와 관련하여 추적될 수 있으며, 그리하여 생검이 이루어진다. 혹은, 다른 실시예에서는, EMB프로브(20)의 카테터를 관통하여 배치된 Olympus EZ Shot 2 Aspiration Needle과 같은 생검장치를 이용하여 루멘내 생검 (intraluminal biopsy)이 이루어진다.

또 다른 실시예에서, 특히 전립선암 치료를 위해, 3차원 합성영상은, 환자를 배면절석위(dorsal lithotomy position) 자세로 만들어, 생검 그리드를 회음부(perineum)에 배치하고, TRUS 프로브를 직장 내로 삽입하여, 전립선의 외측연(lateral margin)에서 3차원 데이터를 획득하기에 앞서 트랜스듀서를 적합한 위치에 배치함으로써, 만들어질 수 있을 것이다. 그런 다음, 운영자는 초음파 프로브를 가동시켜 다중 영상을 캡쳐한다. 그러면 컴퓨터가 여러 면에서 영상을 재구성하는 MPR(multi-planer reformation) 모드로 영상을 디스플레이하여 전립선의 3차원 영상을 재구성하고, 환자의 회음부에 위치한 그리드의 구멍(hole)에 대응하는 그리드 선을 3차원 볼륨을 통해 보여준다. 이 지점에서, 재구성된 MRI 데이터는 앞서서 기술된 방법들을 사용하여 초음파 데이터와 합성된다. 그런 시스템은 Onik GM, Downey DB, Fenster A, Sonographicaliy Monitoring Cryosurgery In A Prostate Phantom, journal of Ultrasound 16:267-270(1996)에서 설명되어 있으며, 거기서 개시된 내용은 전체적으로 여기에 포함되어 있다.

위에서 설명된 어느 하나의 방법으로 만들어진 3차원 합성영상은 SHCU의 비과도적 메모리(non-transitive memory)에 저장되고, 이는 부가적인 소프트웨어를 활용하여, 3차원 합성영상 내에서, 민감하거나 중요한 구조물 그리고 (전립선암 치료의 경우) 신경혈관 다발과 같이 마취가 필요한 영역을 비롯해, 치료 영역이나 그 근처의 특이영역의 위치를 찾아내 전자적으로 태그를 부착하고(locate and electronically tag), 그러한 위치로 표준형 또는 추적가능 마취니들을 유도할 수 있게 한다. SHCU는 3차원 합성영상을 단독으로 혹은 여기서 기술된, 사용 가능한 경우, 각각의 부가 장치로부터 획득한 위치 데이터와 겹쳐서 운영자에게 디스플레이 한다. 3차원 합성영상은 실시간으로 섹터 별로 보여지거나(sector view), 또는 설계 선호도에 따라 다른 뷰(other view)를 제공하도록 소프트웨어를 프로그램 할 수 있다. 위에서 기술되었듯이, 소프트웨어는 운영자 및/또는 로봇팔에 지령을 내려 암조직으로 확인된 영역이나 영상 데이터 분석에 따른 특이 관심 영역에 대하여 생검을 실시하고 그 결과를 기록하도록 하며, 여기서 생검은 실시간으로 추적될 것이다. 생검조직의 분석은, 상기 시스템이나 의사/기술자에 의해 이루어지며, 이를 통해 생검 조직이 암인지 아닌지를 확인할 수 있다. 그리하여, 환자 인체 내의 관심 영역에서의 암 조직에 대한 3차원 지도가 이런 식으로 만들어질 것이다. 소프트웨어는 알고리즘을 활용하여, 개별적인 각기 다른 생검이 어디에서 수행되어야만 하는 지를 결정하는데, 이는 개별 생검 사이의 최적의 공간배치나 암조직을 밝혀낸 다른 생검들의 위치에 바탕을 두고 이루어지며, 이리하여 상기 부위 내의 암조직의 모든 영역에 대해 위치를 찾아 내서 3차원 합성 영상에 색인을 하였다는 것을 확실히 해준다.

3차원 합성영상과 함께 생검 결과 데이터를 이용하여, 소프트웨어는 "3차원 매핑 생검 합성 영상"을 만들며, 이는 환자에 대해 사무실 기반 치료나 입원환자 치료의 계획을 수립하는 기초로 사용될 수 있다(도 7a, 7b 참조). SHCU는 또한 표본 위치, 방향 및 숫자에 대해 색인된 생검 표본의 정보를 저장하는 것이 바람직하며, 이 정보는 병리학자나 다른 치료 제공자에게 통신네트워크를 통해서 제공되어 그의 원격 워크스테이션에서 디스플레이될 수 있다. 그리하여 다른 치료제공자로 하여금 그와 상호작용을 하고 각각의 표본에 대한 병리학적 결과들을 실시간으로 기록하는 게 가능하게 된다.

계획 모드(Planning Mode)

계획된 치료영역에 대한 하나 이상의 3차원 합성영상을 만들고, 바람직하기로는 영향을 받은 영역에 대한 하나 이상의 생검이 종료되었을 때, SHCU는 영상표시단말을 통해, 전립선(혹은 다른 치료영역)이나 그 근방의 치료가 필요한 영역에 대한 정확한 위치를, 3차원 합성영상에 주석이나 마커(marker)를 달아 운영자에게 디스플레이 해 줄 것이다. 치료가 필요한 이 영역은 표적 치료 구역(Target Treatment Zone)으로 명명한다. 이러한 정보는 시스템이나 의사가 EMB 치료프로브(20)의 최적 배치를 결정하는데 사용된다. 중요한 것은, 3차원 합성영상은, 신경혈관다발 (Neurovascular Bundles, NVB)이나 의사가 지정한 다른 마취 표적에 대한 표시를 또한 포함하여야만 한다는 것이며, 그 위치는 치료영역에 대한 국소마취를 위해, 하나 이상의 마취니들의 배치 경로를 결정하는데 사용될 것이다. 선(gland), 종양 또는 조직 크기의 변화로 인해 필요하다면, 각각의 마커의 지리적 위치는 수정되어 재배치시킬 수 있고, 그리하여 3차원 합성영상은 위에서 기술된 3차원 초음파 데이터를 이용하여 소프트웨어에 의해 실시간으로 업데이트될 수 있다. 시스템은 알고리즘을 활용하여 선(gland), 종양 또는 조직 크기의 변화를 탐지하고 추가적인 초음파 스캔을 요청할 것이며, 규칙적으로 초음파 스캔을 요청할 것이다.

바람직한 실시예에서, 소프트웨어는 (위에 기술된 다양한 타입의) 하나 또는 그 이상의 "가상" EMB 치료프로브(20)를 제공할 수 있으며, 이는 소프트웨어나 치료제공자에 의해 3차원 합성영상에 겹쳐져서, 각각의 형상에 따라 이루어지는 절제의 범위를 결정하게 된다. 비카테터 타입(non-catheter-type)의 프로브를 사용할 경우, 가상 프로브는 표적지점으로부터, 환자의 피부표면 상에서 실제 EMB 치료프로브를 삽입할 때 들어가는 지점을 정의하는 두 번째 지점으로, 선이나 경로를 확장함으로써, 표적지점까지의 경로를 정의한다. 바람직하게는, 소프트웨어는 프로브(20)의 가능한 여러 개의 배치를 시험하고 그러한 프로브(20) 배치(예상 절제 구역, Predicted Ablation Zone)를 통해, 다양한 EMB 치료 프로토콜로부터 알려진 결과들의 데이터베이스를 사용하거나, 혹은 입력자료로서 다양한 치료 파라미터들 가령, 펄스수, 진폭, 펄스폭 및 주파수 등을 입력받는 알고리즘을 사용하여, 영향을 받은 영역에 대한 가능한 치료 결과를 계산하는 구성을 갖는다. 이러한 가능한 프로브 위치들에 대한 결과를 3차원 합성영상 및/또는 3차원 매핑 생검 합성영상이 보여 주는 종양크기(tumor volume)와 비교하여, 시스템은 최적의 프로브(20) 배치를 결정하게 될 것이다. 달리, 시스템은 의사가 수동으로 가상 EMB 치료프로브를 배치 및 조절하여 그의 전문지식에 근거하여 치료영역과 치료크기를 적절히 커버하도록, 의사가 자료를 입력도록 하는 구성을 가질 수 있다. 시스템은 치료 계획을 수립하는데 꼭 같은 방식으로 가상 마취니들을 사용할 수 있다.

시스템이나 의사 자신에 의해 결정된, 가상 EMB 치료프로브나 가상 마취니들의 배치 및 형상에 바탕을 둔, 표적치료구역상에 보여지는 예상절제구역에 의사가 만족을 할 때, 그는 시스템에서 그룹핑된 가상 EMB 치료프로브나 가상 마취니들의 3차원 배치 및 에너지/약물 전달 형상을 "확정"(confirm)한다. 즉 "고정화"시킨다(lock in). 그리고 시스템은 각각의 위치를 실제 소프트웨어 표적으로 등록하여 3차원 합성영상에 겹쳐지게 하고 본 발명에 따른 실제 프로브와 니들의 삽입이나 배치를 유도하기 위해 시스템에 의해 사용된다. (이는 로봇팔을 통해 시스템에 의해 자동적으로 이루어지거나, 의사가 3차원 합성영상 상에서 그의 진행과정을 추적하면서 의사에 의해 이루어질 것이다.)

필요하다면, 아래에서 더 상세히 기술되어 질, EMB 치료는 환자의 생검이 이루어진 직후에 시행될 것이다. 달리는, 하나 또는 그 이상의 생검이 이루어지고 몇 일 또는 심지어 몇 주 이후에 EMB 치료가 일어날 수도 있다. 후자의 경우에는, 위의 계획 모드(Planning Mode)와 관련하여 기술된 단계들이 생검과 치료 사이의 어느 지점에서 소프트웨어/의사에 의해 수행될 수 있다.

치료 모드(Treatment Mode)

소프트웨어는, 앞서 확정된 가상 프로브/니들의 위치 및 형상, 그것의 계산된 삽입지점, 각 형태의 3차원 기하학적 구성(angular 3D geometry), 그리고 루멘 내부로 삽일 될 때의 삽입 깊이나 배치 등과 더불어, 앞서 확정하여 고정화시킨(locked in) 표적치료구역, 예상절제구역 및 3차원 매핑 생검 합성영상을, SHCU 비디오 모니터를 통해 디스플레이하며, 위에서 기술된 어떠한 형태의 변화가 있을 경우 이를 반영하여 치료시에 필요한 형태로 업데이트될 수 있다.

그리고 나서, 마취를 시키기 위해 설정된 계획 위치와 표적, 그리고 디스플레이된 삽입경로를 사용하여, 소프트웨어는 의사(혹은 로봇팔)를 실시간으로 유도하여 하나 이상의 마취니들을 위치시키고, 표적으로 삼은 위치(즉, 신경혈관 다발)로 적정량의 마취가 전달되게 한다. 니들/프로브의 가상의 혹은 배치 위치와 관련하여 시스템에서 앞서 결정된 경로를 벗어나면 소프트웨어적으로 경로이탈을 실시간으로강조하여 알려주며, 그리하여 치료 과정에서 가능한 가장 빨리 표적화를 수정하도록 한다. 이러한 동일한 치료 과정을 통해 앞서 기술되었듯이 국소마취 니들의 계획 및 배치가 이루어진다. 몇몇 실시예들에서, 시스템은 알고리즘을 활용하여 치료할 조직의 질량이나, 운영자에 의해 수동으로 입력되거나 통신망 등을 통해 중앙의 환자 데이트베이스로부터 얻어진 환자의 개인적 특성과 같은 입력자료에 근거하여, 필요한 마취량을 계산한다.

일단 마취가 행해지고 나면, 시스템은 예상절제구역과 그 경계선을 3차원 합성영상에 겹쳐진 형태로, 표적치료구역 및 3차원 매핑 생검 합성영상을 포함하여 디스플레이하고 의사(혹은 로봇팔)에게, 각각의 EMB 치료프로브의 배치에서처럼, 지시를 내린다. 의사가 표적치료구역의 경계선을 그래픽으로 확인하기 위해 각 프로브의 위치를 지정함에 따라, 예상절제구역은 실시간으로 업데이트되어 디스플레이되며, 그리하여 의사로 하여금 치료용 EMB 프로브, 시스, 전극 노출 및 다른 치료 파라미터들의 위치를 조정하고 재조정하게 한다(다음에는 이것들이 예상절제구역을 업데이트하는데 사용된다). 의사(혹은, 완전 자동화 시스템의 경우에는, 소프트웨어)가 프로브가 정확히 배치되었다고 확신할 때, 그는 그러한 것을 시스템에 입력하게 될 것이고, 그러면 시스템은 EMB 펄스발생부(16)와 프로브(20)를 통하여 EMB 펄스를 발생하도록 지시한다.

SHCU는 일련의 치료과정이나 펄스열에 인가되는 펄스 수 뿐만 아니라, EMB펄스발생부(6)에서 주어지는 펄스의 진폭, 주파수, 극성, 및 형상, 각각의 펄스(32)의 지속시간 및 펄스간 버스트 지연(33)을 제어한다. 도 10에서는 공간적 제약으로 단지 2개만 설명되어 있지만, EMB 절제는, 어떻게든 임상적으로 커다란 열적 문제를 일으키지 않으면서 표적조직(2)에 필요한 에너지를 전하기 위해, 펄스열 형태로 일련의 100개 이상의 전기펄스(32)를 인가하여 수행되는 게 바람직하다. 각각의 개별적인 펄스(32)의 폭은 펄스간 버스트 간격(inter-pulse hurst interval,33)이 있고 100~1000㎲인 것이 바람직하다. 펄스간 버스트 간격 동안에는 열방출을 용이하게 하고 열적효과를 피하기 위해 아무런 전압이 인가되지 않는다. 각 펄스(32)의 지속시간과 주파수(31)(주기)의 관계는, 각 펄스(32) 동안 세포막이 경험하는, 순간 전하 반전(instantaneous charge reversals)의 수를 결정한다. 각각의 펄스간 버스트 간격(33)의 지속시간은 열적 고려 사항을 바탕으로 제어부(14)에 의해 결정된다. 다른 실시예에서, 시스템에는 온도 프로브(22)가 표적조직(2) 근처에 삽입되어 제공되어, 치료 부위의 국소 온도를 읽어 SHCU에 제공한다. 온도 프로브(20)는 열전대 팁(tip)을 갖는 별도의 니들 타입 프로브일 수 있고, 또는 하나 이상의 니들 전극 또는 치료용 EMB프로브와 일체로 형성되거나 떨어져서 배치될 수 도 있다. 시스템은 알고리즘을 추가로 활용하여, 이의 정확한 온도를 읽기 위해 이 프로브의 적합한 배치를 결정한다. 시스템은 온도를 실시간으로 피드백 받아, 관찰 온도와 메모리에 저장된 다양한 설정 온도를 비교하여, 바라는 바의, 열적효과를 제거하기 위해 치료 파라미터들을 조절할 수 있다. 보다 구체적으로, 제어부는 각각의 펄스(32)의 지속시간을 단축시키거나 연장시켜 치료 부위의 설정 온도를 유지시킴으로써, 예를 들어, 니들관(needle tract)에 열을 생성하여(고온) 출혈을 방지하도록 하거나, 열을 제한하여(저온) 응고 괴사를 방지할 수 있다. 치료를 중단해야 할 필요성을 제거하고 EMB를 달성하기 위한 에너지 축적을 극대화하기 위하여, 같은 방식으로 펄스 간 버스트 간격의 지속 시간도 조절될 수 있다. 같은 목적과 결과를 위하여, 펄스열 내의 펄스 진폭(30) 및 펄스의 총 수 역시 조절될 수 있다.

또 다른 실시예에서는, SHCU는 인가된 전압을 감소시켜 과열을 방지하면서도 한편으로는 치료가 계속되도록 허용하기 위해서, 전류 흐름을 추적 관찰하거나 결정할 수 있다. 치료 중 전하 축적 및 막 파열로 인한 조직 임피던스의 감소는 치료 부위에 대한 추가적인 가열을 초래하는 전류 흐름의 증가를 야기한다. 도 6을 참조하면, 종래의 치료 방법에는 전류가 허용 최대치를 초과하여 치료 목적을 달성할 수 없게 될 경우에는 치료를 중단해야 한다는 문제점이 있었다. 온도를 직접적으로 모니터링 함으로써, 본 발명은 인가된 전압 및 그로 인해 조직을 관통하여 흐르는 전류를 감소시켜 치료를 중단해야 할 필요성을 회피하며, 이로써 원치 않은 임상적으로 의미 있는 열 효과를 방지할 수 있다. 기술된 바와 같은 이러한 목적을 위하여, 제어부(14)는 펄스 지속시간 및 펄스 간 버스트 간격 또한 조절할 수 있다.

치료하는 동안에, 소프트웨어는, 예상절제구역, 표적치료구역 그리고 3차원 매핑 생검 합성영상에서 모든 치료 파라미터들, 모든 추적 데이터, 그리고 표상 데이터 (representational data)를 치료 방아쇠가 당겨지는 순간까지 실시간으로 업데이트된 상태로 캡쳐한다. 치료하는 동안 시스템이 수신한 데이터를 토대로, 치료 프로토콜은 필요에 따라 조정되거나 반복된다.

소프트웨어는 또한 치료 과정과 관련된 모든 데이터의 영구보관 및 복구를 용이하게 하기 위하여, 치료데이터를 저장(store)하고, 의사의 사무실 구내에 위치하거나 또는 외부에 위치한 중앙 데이터베이스로, 통신망을 통하여 전송(transmit)하고 또는 전달(forward)할 것이다. 이렇게 함으로써, 진단 목적으로 그리고 병리학 관련 문제들을 위해, 치료 리뷰 목적과 규정 검토를 비롯한 다른 적절한 법적 목적을 포함하여, 치료 데이터의 사용과 리뷰를 용이하게 할 것이다.

또한 소프트웨어는 치료데이터를 원거리에 있는 감독자/트레이너에게 실시간으로 전송할 수 있는데, 이들은 치료의사 및 화면에 표시되는 모든 영상에 실시간으로 상호작용할 수 있다. 그리하여 미숙한 치료의사에게 안전한 학습 경험을 보장하고 훈련과정에 유용한 데이터를 보관하여 치료의사에게 시스템 생성 유도를 제공할 수 있다. 또 하나의 실시예에서, 원격 감독자는 시스템의 모든 기능들을 로봇을 이용해서 제어할 수 있다.

선택적으로, 하나 이상의 EMB 치료프로브(20)를 절제된 조직 내에 위치시켜서, 의사나 시스템은 면역보조제나 다른 물질을, 위에 기술된 것과 같이 프로브 내에 장착되어 있는 여러 가능 수단들을 이용하거나 또는 별개의 전달 수단을 통하여 절제된 조직내에 주사할 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서, 치료 프로토콜의 일부 또는 전부는 로봇팔에 의해 완성될 수 있으며, 로봇팔은 특수 설계된 치료용 EMB 프로브(혹은 통상의 절제 프로브이지만 설계에 의해 부과된 한계가 있는 프로브)를, 종양과 관련하여 정확한 궤적이나 루멘 내부의 위치에 배치하는 절제 프로브 가이드를 포함할 수 있다. 로봇팔은 초음파 트랜스듀서를 적소에 유지하고, 그것을 회전시켜 영상을 캡쳐하여 3차원 초음파 영상을 재구성하기 위하여, 또한 사용될 수 있다. 로봇팔은, 마취니들을 표적 마취영역에 대해 정확한 궤적에 위치시켜 의사의 마취 딜리버리를 유도하는 마취니들 가이드에 부착될 수 있다.

다른 실시예에서, 로봇팔은 마취니들 자체나 센서-트랜스미터와 액츄에이터를 내장한 추적가능 마취니들을 보유할 수 있는데(도 14 참조), 이는 실시간으로 추적되어질 수 있고, 그리고 데이터를 소프트웨어에 공급하여 그것의 정확한 배치를 보장하고, 표적 마취영역 및 다른 영역으로 안전하고, 정확하며 효과적인 마취 딜리버리를 가능하게 하며, 3차원 매핑 생검 합성영상과 예상절제구역 데이터에 의해 지원되는 실시간 포지셔닝 데이터를 사용하고 로봇을 통해 반응하고 그로 인해 로봇을 이용하여 완벽한 배치를 달성함으로써, 신경혈관 다발의 표적영역이나 다른 영역에 직접 니들을 삽입할 수 있다. 그리고 유동 액츄에이터가 작동하면, 의사가 계획하거나 확정한 대로 마취 딜리버리가 이루어진다.

게다가, 로봇팔은 치료용 EMB 프로브 자체를 보유하고 상기 프로브를 환자의 종양 속으로(혹은 종양 근방의 루멘 내부의 위치 속으로), 3차원 매핑 생검 합성영상과 예상절제구역 데이터에 의해 지원되는 실시간 포지셔닝 데이터를 사용하고 로봇을 통하여 반응하고 그로 인해 로봇을 이용한 완벽한 배치를 달성함으로써, 직접 삽입할 수 있다.

이러한 목적을 위해 사용 가능한 로봇 구성요소들은 Biobot Surgical Pte사에서 제조된 iSR'obotTM Mona Lisa 로봇을 포함한다. 그런 실시예에서, 소프트웨어는 산업 표준 로봇 제어와 프로그래밍 언어를 지원하는데, 프로그래밍 언어로는 다른 로봇 제조사 소유의 독점 언어 뿐만 아니라 RAIL, AML, VAL, AL, RPL, PYRO, Robotic Toolbox for MATLAB 그리고 OPRoS 등이 있다.

또 다른 실시예에서, EMB프로브 자체 내에 내장된 조직 특성화 능력으로 인해, 암에 걸린 영역을 확인하고 별도의 생검이나 병리학적 검사의 필요성 없이, 종양을 단번에 직접적으로 파괴할 수 있다.

또 다른 실시예에서, 위에서 개략적으로 설명한 시스템의 모든 능력들을 이용하여, 원발성 암 기관 이외의 다른 기관에서 전이 병변(metastatic lesion)에 대해 절제가 이루어진다. 전이병변의 치료에 있어서, 상기 병변에 면역증강 약물을 추가적으로 직접 주사하여 종양 특이 면역 반응을 촉진시킨다.

다른 실시예에서, 치료 질병 타입은 편평상피세포암(squamous cell carcinoma)이나 기저세포암(basal cell carcinoma)이다. 또 다른 실시예에서, 치료되는 피부병변은 신경섬유종과 같은 양성 병변이나 피하에 위치한 지방종(lipoma)이다.

다른 실시예에서, 위에서 기술된 시스템은 요도 내부의 위치에서 전립선 종양형성(neoplasia)이나 전립선비대증(BPH, Benign Prostatic Hyperplasia)을 치료하는데 사용되며, 또한 식도암이나 바렛식도(Barret's esophagus)를 치료하는데 사용된다.

또 다른 실시예에서, 루멘 내부 프로브를 갖는 시스템은 췌장암 치료를 위해 담관이나 췌장관 또는 내장 내부에서 사용되며, 또 다른 실시예에서, 루멘 내부 프로브를 사용한 시스템은 담관 내부의 루멘 내부 위치에서 담관암을 치료하는데 사용된다.

SHCU는, 사무실 기반이나 입원 환자 환경에서, 로봇을 통해 유도되는 생검이나 치료개입을 계획하고 시행하기 위해, 치료영역이나 그 근처의 해부학적 구조물에 대한 영상 서브 분할(image sub-segmentation)을 위한 상호작용형 로봇 자동제어 (Interactive Automated Robotic Control)를, 독점적 치료과정에서 충분히 지원한다.

서브 분할은, 기술된 해부학적 대상물의 위치 크기 및 배치와 같은 기하학적 구성의 정확한 상세 이미지를 캡쳐하고 저장하는 과정으로서, 이는 상기 대상물이나 대상물의 어느 부분을 3차원적으로 정확히 표적설정(targeting) 하기 위해, 필드 내의 나머지 대상물 및 시스템에서 환자의 해부학적 등록과 관련하여, 상기 대상물과 특히 그것의 3차원적 경계선 및 체내에서의 정확한 위치를, 그리고 이뿐만 아니라 서브 분할된 모든 다른 대상물과 관련한 상기 대상물의 3차원적 경계선의 위치, 그리고 계산된 소프트웨어 표적 그리고 바늘 및 프로브 경로를, 정의하고 추적하고 조작하여 디스플레이할 수 있도록 하기 위한 것이다. 소프트웨어는 신경혈관 다발, 말초대(peripheral zone), 사정관, 요도, 직장 및 데논빌러스 근막(Denonvilliers Fascia)과 같은, 치료영역 또는 그 근처의 각종 중요한 하부구조들을 체계적으로, 프로그램적으로 지원된 그리고 요구되는 방식으로, 서브 분할하여 보여주며(sub-segment out), 이는 여기에서 기술된 바와 같이 소프트웨어의 여러 능력들을 제공하고 가능하게 할 의도를 가지고 설계 되어진 것이다.

본 발명의 근간을 이루는 개념의 바람직한 실시 예들 및 그의 변형 예들이 상기에서 설명되었으나, 당해 분야의 통상의 기술자들이 본 발명의 근간을 이루는 개념을 숙지하게 된다면, 다양한 다른 실시 예 및 본 명세서에 개시된 실시 예들의 변형 예들을 자명하게 도출할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 여기서 구체적으로 설명된 것과는 다르게 실시될 수도 있음을 이해하여야 할 것이다.

"암"이라는 용어는, 바람직하지 않은 연조직의 성장 즉, 종종 질병에 걸린 사람들을 사망에 이르게 하는 종양을 야기하는, 지속적인 세포 증식, 세포 사망의 감소 또는 지연, 새로운 신체 혈관 형성 및 물질대사 과정의 발현 및 신체 면역반응의 회피 등의 공통된 특성을 갖는 일군의 질병을 일컫는다. 전립선암, 절제불능 췌장암, 유방 또는 연조직의 종양, 흑색종, 관상종, 종양형성 또는 관강 내외 비정상 조직과 같은 특수한 형태의 암이나 원하지 않는 조직은 인간에 있어서 생존율이 낮고, 그에 대해 알려진 치료법은 종종 고통럽고, 쇠약하게 만들고 또는 비효과적이다. 최소 침습적이며, 외과적 종양 적출 수술로 암조직이나 원하지 않는 조직을 제거하는 고전적 방법보다 외상을 덜 남기며, 위험한 부작용을 수반할 수 있는 전신마취의 필요성 없이 이루어질 수 있는, 상기의 다양한 형태의 암이나 기타 원하지 않는 조직을 효과적으로 절제(ablation)할 수 있는 방법이 있다면. 이는 산업상 이용 가능성이 클 것이다. 본 발명은 고주파 전기적 막 파괴 방법을 사용하여, 원하지 않는 조직이나 암조직의 세포를 조직을 구성하는 세포의 세포 내 내용물을 변성시키지 않고 파괴 시키고, 원발성 혹은 전이성(local or distant) 암조직에 면역효과를 미칠 수 있는 종양 항원 및 다른 세포 내 구성요소를 노출 시켜, 이러한 요구를 충족시킨다. 게다가, 본 발명은 암세포의 성공적인 완전 제거 가능성을 높이기 위해, 면역 보조 약물이나, 화학물질 또는 다른 물질을 사용할 수도, 사용하지 않을 수도 있다.

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27. 고주파 전기적 막 파괴를 이용하여 생명체의 바람직하지 않은 연조직을 절제하는 시스템에 있어서,
    상기 시스템은,
    1,500 V/cm 내지 10,000 V/cm 범위의 전기장을 발생시켜 상기 연조직의 복수의 세포의 세포막에 전기적 막 파괴를 유발하여 모든 세포내 구성요소들의 세포 외 공간으로의 즉각적인 유출을 일으키고 상기 세포막의 내부 구성 요소를 상기 세포 외 공간으로 노출시키며, 상기 전기장은 적어도 하나의 양극성 전기 펄스를 포함하는 적어도 하나의 EMB 펄스발생부;
    상기 연조직에 상기 전기장을 전달할 수 있는 적어도 하나의 EMB치료프로브; 및
    상기 적어도 하나의 EMB 펄스 발생기와 상기 적어도 하나의 EMB치료프로브에 연결되어 동작하는 적어도 하나의 소프트웨어 하드웨어 제어부;
    를 포함하고,
    상기 펄스발생부는 양극과 음극 사이의 극성 전환이 순간 전하 반전에 의해 특징지워지는 상기 적어도 하나의 양극성 전기 펄스를 발생시킬 수 있는 것을 특징으로 하고,
    상기 적어도 하나의 EMB 치료 프로브는,
    도전성 물질로 이루어진 코어;
    적어도 한쪽 면에서 상기 코어를 덮는 외부 전극; 및
    비 도전성(non-electricaily-conductive) 물질로 이루어지고, 상기 코어와 상기 외부 전극 사이에 배리어(barrier)를 형성하는 절연시스(insulating sheath);를 포함하는,
    상기 외부 전극은 상기 절연시스 상에 탑재되고, 상기 외부 전극과 상기 절연시스는 상기 코어의 횡적 공간(lateral dimension)을 따라 하나의 단위로서 작동 가능하며, 상기 코어의 말단부와 상기 외부 전극 사이의 횡적 거리를 조절할 수 있는, 생명체의 바람직하지 않은 연조직을 절제하는 시스템.
    
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30. 청구항 27에 있어서,
    상기 코어와 상기 외부 전극 각각에는 적어도 하나의 전자기 센서를 더 포함하는 생명체의 바람직하지 않은 연조직을 절제하는 시스템.
    
31. 청구항 27에 있어서,
    상기 적어도 하나의 EMB 치료프로브는 적어도 하나의 센서에 근접한 조직에서 세포사를 정량화하는데 필요한 세포 내용물의 유출을 판단하는 상기 적어도 하나의 센서를 포함하는 생명체의 바람직하지 않은 연조직을 절제하는 시스템.
    
32. 청구항 27에 있어서,
    상기 적어도 하나의 EMB 치료프로브는 하나 또는 그 이상의 표준 게이지의 바늘을 수용하는 내부 루멘에 의해 정의되는 중공 내부(hollow interior)를 포함하는 생명체의 바람직하지 않은 연조직을 절제하는 시스템.
    
33. 청구항 32에 있어서,
    상기 적어도 하나의 EMB 치료프로브는 그 외부 표면에 설치된 외부 전극을 포함하고, 상기 EMB 치료프로브의 상기 내부 루멘 내부에 맞추어지는 크기이며 그 말단부에 바늘 전극을 갖는 바늘을 더 포함하고, 상기 바늘 전극의 극성은 상기 외부 전극의 극성과 같지 않은 생명체의 바람직하지 않은 연조직을 절제하는 시스템.
    
34. 청구항 27에 있어서,
    상기 적어도 하나의 EMB 치료프로브는 그 말단부에 확장성 풍선(expandable balloon)을 포함하고, 상기 확장성 풍선은 상기 전기장을 전달하기 위한 하나 또는 그 이상의 전극을 더 포함하는 생명체의 바람직하지 않은 연조직을 절제하는 시스템.
    
35. 청구항 27에 있어서,
    상기 적어도 하나의 EMB 치료프로브는 카테터 타입(catheter-type)의 프로브이며, 상기 적어도 하나의 EMB 치료프로브는,
    중앙 루멘;
    상기 EMB 치료프로브의 외부 표면상의 제1위치에 배치된 양의 전극; 및
    상기 EMB 치료프로브의 외부 표면상의 제2위치에 배치된 음의 전극;
    을 더 포함하고, 여기서 상기 제1위치와 상기 제2위치는 상기 적어도 하나의 EMB 치료프로브의 세로방향을 따라 분리되어 있는 생명체의 바람직하지 않은 연조직을 절제하는 시스템.
    
36. 청구항 35에 있어서,
    상기 양의 전극이나 상기 음의 전극의 하나는 비 도전성 물질로 이루어진 절연시스의 끝에 배치되고, 상기 절연시스는 상기 적어도 하나의 EMB 치료프로브의 세로축을 따라 움직일 수 있는 생명체의 바람직하지 않은 연조직을 절제하는 시스템.
    
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40. 청구항 32에 있어서,
    상기 적어도 하나의 EMB 치료프로브는 상기 바늘을 수용하는 측면 포트를 포함하는 생명체의 바람직하지 않은 연조직을 절제하는 시스템.
    
41. 청구항 27에 있어서,
    적어도 하나의 추적가능한 생검니들을 더 포함하는 생명체의 바람직하지 않은 연조직을 절제하는 시스템.
    
42. 청구항 27에 있어서,
    적어도 하나의 추적가능한 마취니들을 더 포함하는 생명체의 바람직하지 않은 연조직을 절제하는 시스템.
    
43. 청구항 27에 있어서,
    상기 적어도 하나의 소프트웨어 하드웨어 제어부에 연결되어 동작하는 하나 또는 하나 이상의 영상촬영장치를 더 포함하는 생명체의 바람직하지 않은 연조직을 절제하는 시스템.
    
44. 고주파 전기적 막 파괴를 이용하여 생명체의 바람직하지 않은 연조직을 절제하는 시스템에 있어서,
    상기 시스템은,
    상기 연조직의 복수의 세포의 세포막에 전기적 막 파괴를 유발하여, 모든 세포내 구성요소들의 세포 외 공간으로의 즉각적인 유출을 일으키고, 상기 세포막의 내부 구성 요소를 상기 세포 외 공간에 노출시키도록 전기장을 발생시킬 수 있는 적어도 하나의 EMB 펄스발생부;
    상기 연조직에 상기 전기장을 전달할 수 있고, 전기적으로 전도성이 있는 코어 및 외부 전극을 포함하고, 상기 코어 및 외부 전극의 노출 부위 사이의 거리는 조정가능한 적어도 하나의 EMB치료프로브; 및
    상기 적어도 하나의 EMB 펄스 발생기와 상기 적어도 하나의 EMB치료프로브에 연결되어 동작하는 적어도 하나의 소프트웨어 하드웨어 제어부;
    를 포함하는 생명체의 바람직하지 않은 연조직을 절제하는 시스템.
    
45. 청구항 44에 있어서,
    상기 외부 전극은 적어도 한쪽 면에서 상기 코어를 덮고,
    상기 적어도 하나의 EMB치료프로브는 비 도전성(non-electricaily-conductive) 물질을 포함하는 절연시스(insulating sheath)를 포함하고,
    상기 절연시스는 상기 코어와 상기 외부 전극 사이에 배리어(barrier)를 형성하는 생명체의 바람직하지 않은 연조직을 절제하는 시스템.

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