CN104470523B - 基于咪唑并[1,2‑b]哒嗪的化合物、包含它们的组合物及其使用方法 - Google Patents

基于咪唑并[1,2‑b]哒嗪的化合物、包含它们的组合物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了下式的基于咪唑并[1,2‑b]哒嗪的化合物：其中R1、R2和R3在本文中定义。还公开了包含所述化合物的组合物，以及使用它们来治疗、管理和/或预防由转接物关联激酶1介导的疾病和障碍的方法。

Description

基于咪唑并[1,2-b]哒嗪的化合物、包含它们的组合物及其使 用方法
本申请要求2012年3月9日提交的美国临时专利申请号61/608,758的优先权，所述临时专利申请的全部内容通过参考并入本文。
技术领域
本发明涉及可用作转接物关联激酶1(adaptor associated kinase 1)(AAK1)的抑制剂的基于咪唑并[1,2-b]哒嗪的化合物、包含它们的组合物及其使用方法。
背景技术
转接物关联激酶1(AAK1)是丝氨酸/苏氨酸激酶的Ark1/Prk1家族的成员。AAK1mRNA以被称为短和长的两种剪接形式存在。长形式占优势并在脑和心脏中高表达(Henderson和Conner，Mol.Biol.Cell.2007,18,2698-2706)。AAK1富集在突触体制备物中，并且在培养的细胞中与细胞内吞性结构共定位。AAK1介导网格蛋白(clatherin)包被的细胞内吞作用，这是一种在突触小泡循环利用和受体介导的细胞内吞中重要的过程。AAK1与AP2复合体这种将受体运载物连接到网格蛋白包被的异源四聚体结合。网格蛋白与AAK1的结合刺激AAK1激酶活性(Conner等，Traffic 2003,4,885-890；Jackson等，J.Cell.Biol.2003,163,231-236)。AAK1将AP-2的mu-2亚基磷酸化，其促进mu-2与运载物受体上的含酪氨酸分拣基序的结合(Ricotta等，J.Cell Bio.2002,156,791-795；Conner和Schmid，J.Cell Bio.2002,156,921-929)。Mu2磷酸化对于受体摄入来说不是必需的，但磷酸化提高内化效率(Motely等，Mol.Biol.Cell.2006,17,5298-5308)。
AAK1已被鉴定为是在PC12细胞中的神经调节蛋白-1/ErbB4信号传导的抑制剂。通过RNA干扰介导的基因沉默或用激酶抑制剂K252a(其抑制AAK1激酶活性)处理使AAK1表达丧失，导致神经调节蛋白-1诱导的神经突过度生长的增强。这些处理引起ErbB4表达增加和ErbB4在细胞质膜中或其附近积累(Kuai等，Chemistry and Biology2011,18,891-906)。NRG1和ErbB4是推测的精神***症易感性基因(Buonanno,Brain Res.Bull.2010,83,122-131)。已将两个基因中的SNP与多个精神***症内表型相关联(Greenwood等，Am.J.Psychiatry2011,168,930-946)。神经调节蛋白1和ErbB4KO小鼠模型已显示出精神***症相关的形态变化和行为表型(Jaaro-Peled等，SchizophreniaBulletin 2010,36,301-313；Wen等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2010,107,1211-1216)。此外，已将AAK1基因的内含子中的单核苷酸多态性与帕金森病的发作年龄相关联(Latourelle等，BMC Med.Genet.2009,10,98)。这些结果表明，AAK1活性的抑制可能在精神***症、精神***症中的认知缺损、帕金森病、双相型障碍和阿兹海默病的治疗中有用。
发明概述
本发明部分涉及下式的AAK1抑制剂及其可药用盐：
其中：R1是R1A或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个R1A取代；每个R1A独立地是-OR1C、–N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、卤素或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个R1B取代；每个R1B独立地是-OR1C、–N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或卤素；每个R1C独立地是氢或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个氰基、卤素或羟基取代；R2是–NR2AR2B，其中R2A是氢并且R2B是任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个R2C取代；或者R2A与R2B合在一起形成任选地被一个或多个R2C取代的4-7元杂环；每个R2C独立地是–OR2D、–N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、卤素或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个R2D取代；每个R2D独立地是氢或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个氰基、卤素或羟基取代；并且R3是氢或任选地被一个或多个氰基、卤素或羟基取代的C1-6烷基。
本发明的一种实施方式涵盖包含本文中公开的化合物(即本发明的化合物)的药物组合物和剂型。
本发明的另一种实施方式涵盖在体外和体内两种情况下抑制转接物关联激酶1(AAK1)的方法，所述方法包括将AAK1与本发明的化合物相接触。
另一种实施方式涵盖治疗和管理由AAK1活性介导的疾病和障碍的方法。这样的疾病和障碍的实例据信包括阿兹海默病、双相型障碍、疼痛、帕金森病和精神***症(包括精神***症中的认知缺损)。
附图说明
本发明的情况示出在图1中，该图示出了使用AAK1纯合(-/-)敲除小鼠和它们的野生型(+/+)同窝仔畜，使用***疼痛模型获得的结果。AAK1纯合(-/-)敲除小鼠与它们的野生型(+/+)同窝仔畜相比，显示出急性和强直性疼痛响应两者的明显减轻。
发明详述
本发明部分是基于AAK1敲除小鼠对疼痛表现出高抗性这一发现。该发现促使的研究最终导致发现了AAK1抑制剂、包含它们的组合物及其使用方法。
定义(5.1.)
除非另有指明，否则短语“本发明的化合物”、“本公开的化合物”等是指本文中公开的化合物。
除非另有指明，否则术语“烃基”是指具有全碳骨架并由碳和氢原子构成的脂族或脂环族组成部分。烃基的实例包括具有1-20、1-12、1-6和1-4个碳原子的烃基(分别被称为C1-20烃基、C1-12烃基、C1-6烃基和C1-4烃基)。具体实例包括烷基、烯基、炔基、芳基、苯甲基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、萘基、苯基和苯乙基。
烷基组成部分的实例包括具有1-20、1-12、1-6、1-4和1-3个碳原子的直链和支链组成部分(分别被称为C1-20烷基、C1-12烷基、C1-6烷基、C1-4烷基和C1-3烷基)。具体实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。
烯基组成部分的实例包括直链和支链C2-20、C2-12和C2-6烯基。具体实例包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基和3-癸烯基。
炔基组成部分的实例包括直链和支链C2-20、C2-12和C2-6炔基。具体实例包括乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。
芳基组成部分的实例包括蒽基、甘菊环基、芴基、茚满、茚基、萘基、苯基和菲基。
环烷基组成部分的实例包括C3-12、C3-7、C4-6和C6环烷基。具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基。
除非另有指明，否则术语“卤素”涵盖氟、氯、溴和碘。
除非另有指明，否则术语“杂烃基”是指具有由一个或多个碳原子和一个或多个杂原子构成的骨架的组成部分。具体的杂原子是氮、氧和硫。杂烃基组成部分可以被认为是其中至少一个碳原子、CH、CH2或CH3基团被一个或多个杂原子以及满足价数所必需数目的氢原子替换的烃基组成部分。杂烃基的实例包括2-20、2-12、2-8、2-6和2-4元杂烃基组成部分，其中所述数目范围是指组成部分中碳、氮、氧和/或硫原子的总和。因此，术语“2-12元杂烃基”是指具有总共2-12个碳、氮、氧和/或硫原子的杂烃基组成部分。具体的杂烃基组成部分包括直链和支链杂烷基、杂烯基和杂炔基，以及杂环和杂芳基。
杂烷基组成部分的实例包括2-8员、2-6员和2-4元杂烷基组成部分。具体实例包括烷氧基、酰基(例如甲酰基、乙酰基、苯甲酰基)、烷基氨基(例如二(C1-3-烷基)氨基)、芳基氨基、芳基肟、氨基甲酸酯、羧酰胺、烷基羰基、芳基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基硫烷基、芳基硫烷基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基氨基和芳基磺酰基氨基。
除非另有指明，否则术语“杂环”是指环状(单环或多环)杂烃基组成部分，其可以是芳香族、部分芳香族或非芳香族的。杂环包括杂芳基。实例包括4-10元、4-7元、6员和5元杂环。具体实例包括苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂芑基、邻二氮杂萘基、呋喃基、海因基、吗啉基、氧杂环丁基、氧杂环丙基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基和戊内酰胺基。由于术语“杂环”是指环，单独情况下它不涵盖组成部分例如噁唑烷酮和咪唑烷酮：这样的组成部分被认为是取代的杂环，即用氧代取代的杂环。
杂芳基组成部分的实例包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、酞嗪基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、噻唑基和三嗪基。
除非另有指明，否则术语“包括”具有与“包括但不限于”相同的意义。同样地，术语“例如”具有与术语“例如但不限于”相同的意义。
除非另有指明，否则术语“管理”涵盖了在已经患有特定疾病或障碍的患者中防止所述疾病或障碍的复发，和/或延长已患有所述疾病或障碍的患者处于缓解期的时间。所述术语涵盖调节所述疾病或障碍的阈值、发展和/或持续时间，或改变患者对所述疾病或障碍的响应方式。
除非另有指明，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病或病症的治疗或管理中提供治疗益处，或延迟或最小化与所述疾病或病症相关的一种或多种症状的量。化合物的“治疗有效量”意味着单独或与其他疗法组合的治疗剂的在疾病或病症的治疗或管理中提供治疗益处的量。术语“治疗有效量”可以涵盖改进总体疗法、减轻或避免疾病或病症的症状或病因，或增强另一种治疗剂的治疗效能的量。
除非另有指明，否则术语“治疗”设想了在患者患有指定疾病或障碍时发生的，降低所述疾病或障碍的严重性或延迟或减缓所述疾病或障碍的进展的行动。
除非另有指明，否则紧邻一系列名词之前的一个或多个形容词应该被解释为适用于每个所述名词。例如，短语“任选被取代的烷基、
芳基或杂芳基”具有与“任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任
选被取代的杂芳基”相同的意义。
化合物(5.2.)
本发明涵盖了下式的化合物及其可药用盐：
其中：R1是R1A或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个R1A取代；每个R1A独立地是-OR1C、–N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、卤素或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个R1B取代；每个R1B独立地是-OR1C、–N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或卤素；每个R1C独立地是氢或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个氰基、卤素或羟基取代；R2是–NR2AR2B，其中R2A是氢并且R2B是任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个R2C取代；或者R2A与R2B合在一起形成任选地被一个或多个R2C取代的4-7元杂环；每个R2C独立地是–OR2D、–N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、卤素或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个氨基、氰基、卤素、羟基或R2D取代；每个R2D独立地是氢或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个氨基、氰基、卤素或羟基取代；并且R3是氢或任选地被一个或多个氰基、卤素或羟基取代的C1-6烷基。
在特定化合物中，R1是R1A。在特定化合物中，R1是任选被取代的C1-12烃基。在特定化合物中，R1是任选被取代的苯基。在特定化合物中，R1是任选被取代的2-12元杂烃基(例如2-8元杂烃基、2-6元杂烃基、2-6元杂烃基)。在特定化合物中，R1是任选被取代的吡啶基、噻吩或咪唑。
在特定化合物中，R1A是卤素。在某些化合物中，R1A是–OR1C、–N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C或-C(O)N(R1C)2。在某些化合物中，R1A是-OR1C。在某些化合物中，R1B是-N(R1C)2、-OR1C、卤素。
在特定化合物中，R2A与R2B合在一起形成任选地被一个或多个R2C取代的4-7元杂环。
在特定化合物中，R1C是氢。在某些化合物中，R1C是C1-12烃基(例如C1-6烃基、C1-4烃基如甲基、乙基、丙基)。
在特定化合物中，R2C是-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2或-N(R2D)C(O)OR2D。
在特定化合物中，R2D是氢。在某些化合物中，R2D是C1-12烃基(例如C1-6烃基、C1-4烃基例如甲基、乙基、丙基)。
在特定化合物中，R3是氢。
本发明的一种实施方式涵盖了下式的化合物及其可药用盐：
其中：A是环C1-12烃基或4-7元杂环；D是4-7元杂环；每个R1A独立地是-OR1C、–N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、卤素或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个R1B取代；每个R1B独立地是-OR1C、–N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或卤素；每个R1C独立地是氢或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个氰基、卤素或羟基取代；每个R2C独立地是–OR2D、–N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、卤素或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个氨基、氰基、卤素、羟基或R2D取代；每个R2D独立地是氢或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个氨基、氰基、卤素或羟基取代；n是1-3；并且m是0-3。
在特定化合物中，R2C不是羟基或任选被取代的苯基或吡啶基。
在特定化合物中，当D是二氮杂卓并且A是吡啶基时，R2C不是-C(O)O-叔丁基。
在特定化合物中，当D是哌嗪、A是苯基并且R1A是氯时，R2C不是-C(O)O-叔丁基。
在特定化合物中，当D是哌啶基、A是吡啶基并且R1A是氯时，R2C不是-NHC(O)O-叔丁基。
在特定化合物中，当D是哌啶基、A是吡啶基并且R1A是-NHCH2CH2CH(CH3)2时，R2C不是NH2。
本发明的一种实施方式涵盖了下式的化合物及其可药用盐：
其中：A是环C1-12烃基或4-7元杂环；D是4-7元杂环；每个R1A独立地是-OR1C、–N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、卤素或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个R1B取代；每个R1B独立地是-OR1C、–N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或卤素；每个R1C独立地是氢或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个氰基、卤素或羟基取代；每个R2C独立地是–OR2D、–N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、卤素或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个氨基、氰基、卤素、羟基或R2D取代；每个R2D独立地是氢或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个氨基、氰基、卤素或羟基取代；n是1-3；并且m是0-3。
在这一实施方式所涵盖的特定化合物中：1)R2C不是羟基或任选被取代的苯基或吡啶基；2)当D是二氮杂卓并且A是吡啶基时，R2C不是-C(O)O-叔丁基；3)当D是哌嗪、A是苯基并且R1A是氯时，R2C不是-C(O)O-叔丁基；4)当D是哌啶基、A是吡啶基并且R1A是氯时，R2C不是-NHC(O)O-叔丁基；并且5)当D是哌啶基、A是吡啶基并且R1A是-NHCH2CH2CH(CH3)2时，R2C不是NH2。
在特定化合物中，D是哌嗪或吡咯烷。
在特定化合物中，n是1。
在特定化合物中，m是1或2。
在特定化合物中，A是吡啶基、噻吩或咪唑。
本发明的特定化合物由下式表示：
其中X是CH或N。在一种实施方式中，X是N并且m是1或2。
本发明的一种实施方式涵盖下式的化合物及其可药用盐：
其中：X是CH或N；每个R1A独立地是-OR1C、–N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、卤素或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个R1B取代；每个R1B独立地是-OR1C、–N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或卤素；每个R1C独立地是氢或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个氰基、卤素或羟基取代；每个R2C独立地是–OR2D、–N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、卤素或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个氨基、氰基、卤素、羟基或R2D取代；每个R2D独立地是氢或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个氨基、氰基、卤素或羟基取代；并且m是0-3。
在这一实施方式的某些化合物中，R2C不是任选被取代的苯基或吡啶基。
本发明的特定化合物由下式表示：
本发明的特定化合物由下式表示：
本发明的特定化合物由下式表示：
本发明的特定化合物由下式表示：
本发明的一种实施方式涵盖下式的化合物及其可药用盐：
其中：X是CH或N；每个R1A独立地是-OR1C、–N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、卤素或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个R1B取代；每个R1B独立地是-OR1C、–N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或卤素；每个R1C独立地是氢或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个氰基、卤素或羟基取代；每个R2C独立地是–OR2D、–N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、卤素或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个氨基、氰基、卤素、羟基或R2D取代；每个R2D独立地是氢或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个氨基、氰基、卤素或羟基取代；并且n是0-3。
在这一实施方式的某些化合物中，当X是CH、m是1并且R1A是氯时，R2D不是叔丁基。
在这一实施方式的某些化合物中，R2C不是任选被取代的苯基或吡啶基。
本发明的特定化合物由下式表示：
在某些化合物中，m是1或2。
本发明的特定化合物由下式表示：
本发明的其他化合物由下式表示：
在特定化合物中，R1A是-OR1C。
在特定化合物中，R1C是任选被取代的C1-12烃基(例如C1-6烃基、C1-4烃基)。
在特定化合物中，R2C是-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2或-N(R2D)C(O)OR2D。在其他化合物中，R2C是-C(O)R2D。
在特定化合物中，每个R2D独立地是氢或C1-12烃基(例如C1-6烃基、C1-4烃基)。在其他化合物中，R2D是包含至少一个氮原子的2-12元杂烃基。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心。除非另有指明，否则本发明涵盖所述化合物的所有立体异构体及其混合物。化合物的单个立体异构体，可以从含有手性中心的可商购的起始原料合成地制备，或通过制备对映异构体产物的混合物，然后进行分离例如转变成非对映异构体的混合物，随后进行分离或重结晶、层析技术，或者在手性层析柱上直接分离对映异构体，来制备。特定立体化学的起始原料可以商购或者可以通过本领域中已知的技术来制造和拆分。
本公开的某些化合物也可以以可能可分离的不同的稳定构象形式存在。由于围绕不对称单键的旋转受限、例如由于空间位阻或环应变造成的扭转不对称，可以允许分离不同的构象异构体。本公开包括这些化合物的每种构象异构体及其混合物。
本公开打算包含本发明的化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的原子。作为一般性实例而不是限制性的，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明的化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文中所描述的类似的方法，使用适合的同位素标记的试剂代替原本使用的未标记的试剂来制备。这样的化合物可能具有各种潜在用途，例如在测定生物学活性中作为标准品和试剂。在稳定同位素的情况下，这样的化合物可能具有有利地修改生物学、药理学或药物动力学性质的潜力。
本公开的化合物可以作为可药用盐存在。当在本文中使用时，术语“可药用盐”表示本发明的化合物的可溶于或可分散于水或油中的盐或两性离子形式，其在合理的医学判断范围内，适合用于与患者的组织相接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或与合理的利益/风险比相称的其他问题或并发症。盐可以在化合物的最终分离和纯化期间制备，或者单独地通过将适合的氮原子与适合的酸进行反应来制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、二氢溴酸盐、二盐酸盐、二氢碘酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可用于形成可药用加成盐的酸的实例包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可以在化合物的最终分离和纯化期间，通过将羧基与适合的碱例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺进行反应来制备。可药用盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒性的季铵阳离子例如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苯甲基胺、N,N-二苯甲基苯乙基胺和N,N’-二苯甲基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其他代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
本发明的特定化合物，当在下面实施例中描述的P81过滤板测定法中测量时，以低于0.1、0.01或0.001μM的IC50抑制AAK1。本发明的特定化合物，当在下面实施例中描述的基于HEK281细胞的测定法中测量时，以低于0.1、0.01或0.001μM的IC50抑制AAK1。
合成方法(5.3.)
本发明的化合物可以使用本领域技术人员已知的方法来制备。具体的化合物具有下面的通式：
其中R1、R2和R3在本文中定义。这些化合物可以通过下面概述的方法来制备。
在反应路线1中，将式1的化合物的氯或氟用胺置换以产生2。对于某些实例来说，可以将1中的卤素水解以给出3，然后与胺反应得到2。2与适合的硼酸或硼酸酯[R3B(OR)2]的Suzuki偶联给出式4的化合物。也可以将化合物2转变成其相应的硼酸5，其可以与适合的溴化物偶联以给出4。或者，1与适合的硼酸或硼酸酯[R3B(OR)2]的Suzuki偶联给出式6的化合物，其卤素可以被置换以产生4。
反应路线2表示了一种可用于制备式1a的3-溴-6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物的方法。通过将3,6-二氯哒嗪7与喷雾干燥的KF在DMSO中在135℃下反应，将7转变成3,6-二氟哒嗪8。来自于8的一个氟在加热密封管中被NH4OH的置换产生9。9用氯乙醛的环化给出中间体10。10的溴化给出1a。
反应路线3示出了制备式1b的4-或5-取代的3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物的方法。来自于11的一个氯被2,4-二甲氧基苯甲胺的置换产生12的区域异构体的混合物，将其分离。除去2,4-二甲氧基苯甲基产生13。13用氯乙醛的环化给出中间体14。14的溴化给出1b。
反应路线4示出了一种可用于制备其中R2是芳基的本发明的化合物的方法。在这里，化合物15与适合的硼酸或硼酸酯[R3B(OR)2]的Suzuki偶联提供16。16的溴化得到中间体17。第二次Suzuki偶联给出化合物18。
反应路线5描述了式20的化合物的制备。将式1的化合物的氯或氟用巯基置换以产生19。19与适合的硼酸或硼酸酯[R1B(OR)2]的Suzuki偶联给出式20的化合物。
式21、22和23的化合物可以通过反应路线6中概述的方法来制备。将式2的化合物的溴用氰基置换以产生21。21中氰基的水解给出酸22。酸22的常规酰胺偶联给出酰胺23。
反应路线7描述了制备化合物26、27和30的方法。在这种方法中，将式24的化合物的胺基与乙酰氯在碱性条件中反应，以提供25。25中的氯的胺置换给出具有式26和27的化合物。也可以将24中的胺基与带有末端离去基团例如溴的酰氯反应，以给出28。28在强碱性条件下的分子内环化提供中间体29。29中的氯的胺置换给出式30的化合物。
反应路线8中概述的是可用于制备式33和35的化合物的方法。在这里，化合物31中醛官能团的还原给出醇32。32中的氯的置换给出式33的化合物。将31的羰基转变成二氟甲基，给出34。34中的氯的置换给出具有式35的化合物。
大环化合物可以按照反应路线9来制备。将1a中的氟用仔细组装的具有末端芳基溴的胺置换，给出化合物36。36的分子内Suzuki类型的偶联给出大环化合物37。
使用方法(5.4.)
本发明的一种实施方式涵盖在体外和体内两种情况下抑制转接物关联激酶1(AAK1)的方法，所述方法包括将AAK1与本发明的化合物相接触。
另一种实施方式涵盖了治疗和管理由AAK1活性介导的疾病和障碍的方法。由AAK1活性介导的疾病和障碍是具有至少一种其严重性或表征受到AAK1活性影响的症状的疾病和障碍。这样的疾病和障碍的实例据信包括阿兹海默病、双相型障碍、疼痛、帕金森病和精神***症(包括精神***症中的认知缺损)。具体方法包括向需要的患者(人类或其他哺乳动物)给药治疗或预防有效量的AAK1抑制剂(例如本文公开的化合物)。
本发明的另一种实施方式涵盖治疗或管理疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要的患者给药治疗或预防有效量的AAK1抑制剂，其中所述疾病或障碍是阿兹海默病、双相型障碍、疼痛、帕金森病或精神***症(包括精神***症中的认知缺损)。疼痛的具体类型包括慢性疼痛、急性疼痛和神经病理性疼痛。神经病理性疼痛的具体类型包括纤维肌痛和外周神经病(例如糖尿病性神经病)。
当用于治疗或管理疾病或障碍时，本发明的化合物优选地作为包含一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物的一部分给药。
药物组合物或配制物可以以单位药剂形式存在，每单位药剂含有预定量的活性成分。在用于疾病的预防和治疗的单一疗法中，本公开的化合物的约0.01至约250毫克每千克(“mg/kg”)体重每天之间、优选地约0.05至约100mg/kg体重每天之间的剂量水平是常用的。通常，本公开的药物组合物每天给药约1至约5次，或作为连续输注给药。这样的给药可以用作长期或急性疗法。可以与载体材料合并以产生单一剂型的活性成分的量，随着待治疗的病症、病症的严重性、给药时间、给药途径、使用的化合物的***速率、治疗的持续时间和患者的年龄、性别、体重和状况而变。优选的单位剂量配制物含有如上文中所叙述的每日剂量或分剂量或其适合的分数的活性成分。治疗可以从显著低于化合物的最适剂量的小剂量开始。随后，以小的增量提高剂量，直至在所述情况下达到最优效果。一般来说，化合物最理想地以一般产生有效结果而不引起任何有害或有毒副作用的浓度水平给药。
本发明的化合物可以与一种或多种其他治疗或预防药剂组合给药。例如，当用于疼痛的治疗时，可能的其他药剂包括免疫抑制剂和抗炎药。
适用于本发明的方法和组合物的免疫抑制剂包括本领域中已知的免疫抑制剂。实例包括氨基蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素A、D-青霉胺、金盐、羟基氯喹、来氟米特、氨甲喋呤、米诺环素、雷帕霉素、柳氮磺胺吡啶、他克莫司(FK506)及其可药用盐。具体的免疫抑制剂是氨甲喋呤。
其他实例包括抗TNF抗体例如阿达木单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗、依那西普和英夫利昔单抗。其他实例包括白介素-1阻断剂例如阿那白滞素。其他实例包括抗B细胞(CD20)抗体例如利妥昔单抗。其他实例包括T细胞活化阻断剂例如阿贝西普。
其他实例包括次黄苷单磷酸脱氢酶抑制剂，例如霉酚酸酯和霉酚酸
适用于本发明的方法和组合物的抗炎药包括本领域中已知的抗炎药。实例包括糖皮质激素类和NSAID。
糖皮质激素类的实例包括醛甾酮、倍氯米松、倍他米松、可的松、脱氧皮质甾酮、***、氟氢可的松类、氢化可的松、甲基***龙、***龙、***、去炎松及其可药用盐。
NSAID的实例包括水杨酸酯类(例如阿司匹林、amoxiprin、贝诺酯、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、faislamine、水杨酸甲酯、水杨酸镁、双水杨酸酯及其可药用盐)，芳基烷酸类(例如双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、舒林酸、托美丁及其可药用盐)，芳基丙酸类(例如布洛芬、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、奥沙普秦、噻洛芬酸、舒洛芬及其可药用盐)，芳基邻氨基苯甲酸类(例如甲氯芬那酸、甲芬那酸及其可药用盐)，吡唑烷衍生物(例如阿扎丙宗、安乃近、羟布宗、保泰松、磺吡唑酮及其可药用盐)，昔康类(例如氯诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康及其可药用盐)，COX-2抑制剂(例如塞来考昔、艾托考昔、罗美昔布、帕瑞考昔、罗非考昔、伐地考昔及其可药用盐)和苯磺胺类(例如尼美舒利及其可药用盐)。
在疼痛(包括但不限于神经病理性和炎性疼痛)的治疗中使用的其他药剂包括诸如普瑞巴林、利多卡因、度洛西汀、加巴喷丁、卡马西平、辣椒素的药剂以及其他血清素/去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂和***类(例如奥施康定、***和可待因)。
在由已知疾病或病症例如糖尿病、感染(例如带状疱疹或HIV感染)或癌症引起的疼痛的治疗中，本发明的化合物可以与一种或多种针对隐伏的疾病或病症的其他治疗或预防性药剂组合给药。例如，当用于治疗糖尿病性神经病时，本发明的化合物可以与一种或多种抗糖尿病药剂、抗高血糖药剂、降血脂/降脂药剂、抗肥胖药剂、抗高血压药剂和食欲抑制药剂组合给药。抗糖尿病药剂的实例包括双胍类(例如二甲双胍、降糖灵)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇)、胰岛素类(包括胰岛素促分泌素和胰岛素增敏剂)、氯茴苯酸类(例如瑞格列奈)、磺酰脲类(例如格列美脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲和格列甲嗪)、双胍/格列本脲组合(例如Glucovance)、噻唑烷二酮类(例如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、糖原磷酸化酶抑制剂、脂肪酸结合蛋白(aP2)的抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)或GLP-1受体的其他激动剂、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(例如达格列净、坎格列净和LX-4211)。
药物组合物(5.5)
药物配制物可以被改造以适应于通过任何适合途径的给药，例如通过口(包括颊或舌下)、直肠、鼻、表面(包括颊、舌下或透皮)、***或肠胃外(包括皮下、皮内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或真皮内注射或输注)途径。这样的配制物可以通过药学领域中已知的任何方法来制备，例如通过使活性成分与载体或赋形剂相缔合。口服给药或通过注射给药是优选的。
适合于口服给药的药物配制物可以作为分立单位例如胶囊或片剂、粉剂或颗粒剂、在水性或非水性液体中的溶液或悬液、可食用泡沫或气泡体或水包油液体乳液或油包水乳液存在。
例如，对于以片剂或胶囊的形式口服给药来说，可以将活性药物组份与口服无毒性可药用惰性载体例如乙醇、甘油、水等合并。粉剂通过将化合物粉碎到适合的细小尺寸并与同样粉碎的制药载体例如可食用糖类如淀粉或甘露糖醇混合来制备。调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂也可以存在。
胶囊通过如上所述制备粉末混合物并填充成型的明胶外壳来制造。在填充操作之前，可以向粉末混合物添加助流剂和润滑剂例如胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。也可以添加崩解剂或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以提高胶囊被摄入时药物的可利用性。
此外，当希望或必需时，也可以将适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂并入到混合物中。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如***树胶、黄耆树胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。片剂通过例如制备粉末混合物，成粒或造渣，添加润滑剂和崩解剂并压制成片剂来配制。粉末混合物通过将适合地粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基料，并任选地与粘合剂例如羧甲基纤维素、凝胶化藻酸盐、或聚乙烯吡咯烷酮、溶液阻滞剂例如石蜡、再吸收加速剂例如季盐和/或吸附剂例如皂土、高岭土或磷酸二钙混合，来制备。粉末混合物可以通过用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、***胶浆或纤维素或聚合材料的溶液润湿并迫使其通过筛网来成粒。作为成粒的可替选方案，可以将粉末混合物通过制片机，结果是不完美成型的渣料，其碎裂成颗粒。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油对颗粒进行润滑，以防止粘附于形成片剂的模具。然后将润滑过的混合物压缩成片剂。也可以将本公开的化合物与自由流动的惰性载体合并并直接压缩成片剂，而不经过成粒或造渣步骤。可以提供由虫胶密封包衣、糖或聚合材料包衣和蜡的抛光包衣构成的透明或不透明的保护性包衣。可以向这些包衣添加染料以区分不同单位剂型。
口服流体例如溶液、糖浆和酏剂可以制备成剂量单元形式，以便给定的数量含有预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解在适合地调味的水性溶液中来制备，而酏剂通过使用无毒性介质来制备。也可以添加增溶剂和乳化剂例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚、防腐剂、风味添加剂例如胡椒薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人造甜味剂等。
在适合时，可以将用于口服给药的剂量单元配制物微包胶。通过例如将颗粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡等中，也可以将配制物制备成延长或持续释放。
式(I)的化合物及其可药用盐也可以以脂质体递送***的形式给药，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以从各种磷脂类例如胆甾醇、硬脂基胺或磷脂酰胆碱形成。
式(I)的化合物及其可药用盐也可以通过使用单克隆抗体作为化合物分子所偶联的个体载体来递送。化合物也可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羟乙基天冬酰胺酚或用棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，可以将化合物偶联到一类可用于实现药物受控释放的可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯或水凝胶的交联或两亲性的嵌段共聚物。
适合于透皮给药的药物剂型可以作为旨在与接受者的表皮保持长时间紧密接触的分立的贴片存在。例如，活性成分可以通过离子电渗从贴片递送，正如在PharmaceuticalResearch 1986,3(6),318中一般性描述的。
适合于表面给药的药物配制物可以配制成软膏、霜剂、悬液、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶、喷剂、气溶胶或油类。
适合于直肠给药的药物配制物可以作为栓剂或灌肠剂存在。
适合于鼻给药的其中载体是固体的药物配制物包括粒径在例如20至500微米范围内的粗粉剂，其通过进行吸气，即从保持接近于鼻子的粉剂容器通过鼻道快速吸入的方式来给药。其中载体是液体的用于作为喷鼻剂或滴鼻剂给药的适合配制物，包含活性成分的水性或油溶液。
适合于通过吸入给药的药物配制物包括细粒粉尘或雾，其可以利用各种类型的计量的药剂加压气溶胶、喷雾器或吹入器来产生。
适合于***给药的药物配制物可以作为子宫帽、卫生棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷剂配制物存在。
适合于肠胃外给药的药物配制物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可能含有抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂和使制剂与目标受体的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬液，其可能包含悬浮剂和增稠剂。配制物可以存在于单位药剂或多剂药剂容器，例如密封的安瓿和小管中，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需在即将使用前添加无菌液体载体例如注射用水。现配现用的注射溶液和悬液可以从无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。
应该理解，除了上面具体提到的成分之外，配制物还可以包括本领域中常规的与所讨论的配制物类型有关的其他试剂，例如适合于口服给药的配制物可以包括调味剂。
实施例(5.6.)
从下面的实施例可以理解本发明的某些方面。
AAK1敲除小鼠(5.6.1.)
对AAK1基因的破坏纯合(-/-)的小鼠通过两种方法来制备：基因捕获和同源重组。
基因捕获是一种随机***突变方法，其使用编码受体或可选择标志物基因的DNA片段作为诱变剂。已经设计了以允许细胞剪接机制将载体编码的外显子剪接到细胞mRNA中的方式整合到内含子或基因中的基因捕获载体。通常，基因捕获载体含有可选择标志物序列，其前方带有强的剪接受体序列并且没有启动子。因此，当这样的载体整合到基因中时，细胞剪接机制将来自于被捕获的基因的外显子剪接在可选择标志物序列的5'末端上。通常，这样的可选择标志物基因只有在编码所述基因的载体已整合到内含子中时才能表达。得到的基因捕获事件随后通过选择能够在选择性培养基中存活的细胞来鉴定。
胚胎干细胞(来自于衍生的鼠类株系A129的Lex-1细胞)通过包括将至少一部分遗传工程改造的载体序列***到目标基因中的过程来突变，将突变的胚胎干细胞微注射到胚囊中，随后使用已建立的方法将其导入到假孕的雌性宿主中并养育到分娩。参见例如《小鼠诱变》(Mouse Mutagenesis)，1998,Zambrowicz等主编，Lexicon Press,The Woodlands,TX。随后繁育得到的嵌合动物，以产生能够对在目标基因中含有工程化突变的等位基因进行种系传递的后代。
AAK1基因破坏的小鼠也通过同源重组来制造。在这种情况下，通过本领域中已知的方法移除鼠类AAK1基因的第二个编码外显子(参见GenBank登记号NM_177762)。参见例如美国专利号5,487,992、5,627,059和5,789,215。
将对AAK1基因的破坏纯合(-/-)的小鼠与对AAK1基因的破坏杂合(+/-)的小鼠和野生型(+/+)同窝仔畜联合进行研究。在这一分析期间，使用被设计用于评估哺乳动物对象中主要器官***的功能的医学诊断程序的集成套件，对小鼠进行医学病情检查。纯合(-/-)“敲除”小鼠与它们的杂合(+/-)和野生型(+/+)同窝仔畜联合进行研究。AAK1基因的破坏通过Southern分析来验证。通过RT-PCR来检测AAK1的鼠类同源物在鼠大脑、脊髓、眼、胸腺、脾、肺、肾、肝、骨骼肌、骨、胃、小肠和结肠、心、脂肪、哮喘的肺、LPS肝、血液、捆绑的心脏、主动脉树、***和乳腺(5周处女鼠、成熟处女鼠、12DPC、分娩后3天(泌乳)、哺乳期后3天(早期退化)和哺乳期后7天(晚期退化))中的表达。
AAK1纯合(-/-)和它们的野生型(+/+)同窝仔畜使用***爪试验来测试，以便评估它们的急性和强直性伤害感受响应。对于这些试验来说，使用自动化伤害感受分析仪(Automatic Nociception Analyzers)(购自University of California,San Diego的Ozaki实验室)。在试验前30分钟，将金属带置于每只小鼠的左后爪周围。在30分钟的适应期后，将20μl 5％***皮下注射到左后爪的背侧表面中。将小鼠分开饲养在圆柱形仓室中45分钟。通过电磁场，用计算机记录每分钟退缩数、阶段I(急性阶段＝前8分钟)的总退缩数和阶段II(强直阶段＝20-40分钟之间的时间)的总退缩数。参见Yaksh TL,Ozaki G,McCumber D,Rathbun M,Svensson C,Malkmus S,Yaksh MC.，用于***伤害感受生物测定法的自动退缩检测***(An automated flinch detecting system for use in theformalin nociceptive bioassay)，J ApplPhysiol.,2001；90:2386-402。
如图1中所示，使用纯合(-/-)雌性小鼠(n＝16)、野生型雌性(n＝15)、纯合(-/-)雄性小鼠(n＝9)和野生型雄性(n＝18)获得了阶段1和阶段2的数据。在所有组中和两个阶段中，AAK1纯合(-/-)小鼠与它们的野生型(+/+)同窝仔畜相比表现出明显更少的记录到的爪退缩。
1-[5-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-噻吩-2-基]-乙酮的合成(5.6.2.)
部分A.6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪
将6-氟-哒嗪-3-基胺[108784-42-5](10g，89mmol)与氯乙醛[107-20-0](23mL，177mmol)的50％(w/v)水性溶液在正丁醇(150mL)中合并，并在回流下搅拌1h。将冷却的反应溶液缩减体积并用二***稀释，以沉淀棕色固体，将其通过过滤进行收集，给出12.0g。LRMS(ESI)m/z 138.0[(M+H)]+，对C6H4FN3的计算值：137.12。
部分B.3-溴-6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪
向6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(2.1g，15.3mmol)在冰乙酸(20mL)中的室温的搅拌的溶液缓慢加入溴(2.5g，15.3mmol)。在所述添加完成后，将反应溶液倾倒在水中并用乙酸乙酯提取。将提取液干燥(MgSO4)并快速层析(硅胶，用30％(v/v)乙酸乙酯/己烷洗脱)，提供0.9g 3-溴-6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。LRMS(ESI)m/z 215.9/217.9[(M+H)]+，对C6H3BrFN3的计算值：216.01。
部分C.1-[5-(6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-噻吩-2-基]-乙酮
将3-溴-6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(620mg，2.9mmol)、5-乙酰基-2-噻吩硼酸[206551-43-1](634mg，3.7mmol)、碳酸钾[584-08-7](792mg，5.7mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)[13965-03-2](100mg，0.1mmol)的混合物，悬浮在含有25％(v/v)水在乙腈中的溶液(4.5mL)的微波反应管中，然后搅拌并辐射到145℃的内部温度15分钟。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤，并在1N氢氧化钠水溶液与另外的乙酸乙酯之间分配。将有机提取液快速层析(硅胶，用20％(v/v)乙酸乙酯/己烷洗脱)，以提供作为300mg黄色固体的1-[5-(6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-噻吩-2-基]-乙酮。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm2.63(s,3H)7.00(d,J＝9.35Hz,1H)7.75(d,J＝4.04Hz,1H)7.83(d,J＝4.04Hz,1H)8.13(dd,J＝9.60,7.07Hz,1H)8.21(s,1H)。LRMS(ESI)m/z262.1[(M+H)]+，对C12H8FN3OS的计算值：261.28。
部分D.1-[5-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-噻吩-2-基]-乙酮
将1-[5-(6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-噻吩-2-基]-乙酮(60mg，0.2mmol)和丁胺[109-73-9](0.1mL，10.2mmol)微波辐射至120℃的内部温度10分钟。将产物1-[5-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-噻吩-2-基]-乙酮通过制备型RP-HPLC进行纯化，以提供10.1mg。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.03(t,J＝7.33Hz,3H)1.50-1.59(m,2H)1.72-1.79(m,2H)2.59(s,3H)3.47(t,J＝7.33Hz,2H)6.73(d,J＝9.60Hz,1H)7.63(d,J＝9.60Hz,1H)7.70(d,J＝4.04Hz,1H)7.85(d,J＝4.29Hz,1H)7.95(s,1H)。LRMS(ESI)m/z 315.2[(M+H)]+，对C16H18N4OS的计算值：314.41。
1-{5-[6-(2-羟基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-噻吩-2-基}-乙酮的合成(5.6.3.)
向1-[5-(6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-噻吩-2-基]-乙酮(60mg，0.2mmol)和乙醇胺[141-43-5](29mg，0.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液加入碳酸铯[534-17-8](150mg，0.5mmol)。将混合物在40℃搅拌1h，然后在乙酸乙酯与水之间分配。有机提取物的分析揭示，所需芳基胺产物与醚的制备比约为2:1。制备型RP-HPLC分离出22mg作为黄色固体的1-{5-[6-(2-羟基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-噻吩-2-基}-乙酮。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.83(s,3H)2.57(s,2H)3.04(t,J＝5.68Hz,1H)4.43(t,J＝5.68Hz,1H)7.04(d,J＝9.60Hz,1H)7.91(d,J＝4.04Hz,1H)8.03(d,J＝4.04Hz,1H)8.16(d,J＝9.60Hz,1H)8.36(s,1H)。LRMS(ESI)m/z 303.1[(M+H)]+，对C14H14N4O2S的计算值：302.36。
3-(4-(氨基甲基)苯基)-N-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的合成(5.6.4.)
部分A.3-溴-N-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
将3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(844mg，3.77mmol)和2-甲氧基乙胺(1.44mL)的溶液加热至170℃(微波)30分钟。将得到的混合物冷却至室温并通过制备型HPLC(中性)进行纯化，给出作为灰白色固体的3-溴-N-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(630mg，62％得率)：1H NMR(甲醇-d4)δ：7.56(d,J＝9.9Hz,1H),7.41(s,1H),6.74(d,J＝9.6Hz,1H),3.62-3.76(m,2H),3.50-3.62(m,2H),3.42(s,3H)；LRMS(ESI)m/e 271.1[(M+H)+，对C9H12BrN4O的计算值为271.0]
部分B.3-(4-(氨基甲基)苯基)-N-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
向3-溴-N-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(229mg，0.85mmol)、(4-(氨基甲基)苯基)硼酸(395mg，2.11mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(62mg，0.085mmol)和磷酸钾(540mg，2.54mmol)的混合物加入1:1的二甲氧基乙烷/水(3mL)。将得到的混合物在160℃(微波)加热6分钟。然后将反应过滤，并用1:1:1的甲醇/水/乙腈的混合物稀释，然后再次过滤。最后将滤液通过制备型HPLC(酸性)进行纯化，给出作为白色固体的3-(4-(氨基甲基)苯基)-N-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺单乙酸盐：1H NMR(甲醇-d4)δ：8.18-8.33(m,J＝8.3Hz,2H),7.82(s,1H),7.67(d,J＝9.6Hz,1H),7.53-7.58(m,J＝8.3Hz,2H),6.78(d,J＝9.6Hz,1H),4.14(s,2H),3.68(t,J＝5.7Hz,2H),3.58(t,J＝5.4Hz,2H),3.42(s,3H),1.93(s,3H)；LRMS(ESI)m/e 298.2[(M+H)+，对C16H20N5O的计算值为298.2]
4-(6-((2-甲氧基乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酰胺的合成(5.6.5.)
向3-溴-N-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(57.6mg，0.21mmol)、(4-氨基甲酰基苯基)硼酸(87.4mg，0.53mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(7.7mg，0.011mmol)和磷酸钾(134mg，0.63mmol)的混合物加入1:1的二甲氧基乙烷/水(0.75mL)。将得到的混合物在160℃(微波)加热6分钟。然后将反应过滤，并用1:1:1的甲醇/水/乙腈的混合物稀释，然后再次过滤。最后将滤液通过制备型HPLC(中性)进行纯化，给出作为白色固体的3-(4-(氨基甲基)苯基)-N-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(9mg，4％得率)：1H NMR(甲醇-d4)δ：8.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.98(d,J＝8.6Hz,2H),7.89(s,1H),7.66(d,J＝9.6Hz,1H),6.79(d,J＝9.9Hz,1H),3.69(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝5.4Hz,2H),3.42(s,3H)；LRMS(ESI)m/e 312.2[(M+H)+，对C16H18N5O2的计算值为312.2]。
3-(4-(氨基甲基)苯基)-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的合成(5.6.6.)
部分A.3-溴-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
将3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.2g，5.2mmol)和正丁胺(2mL)的溶液在170℃(微波)加热30分钟。将得到的混合物冷却至室温并通过制备型HPLC(中性)进行纯化，给出作为白色固体的3-溴-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(887mg，63％得率)：1H NMR(甲醇-d4)δ：7.53(d,J＝9.6Hz,1H),7.39(s,1H),6.69(d,J＝9.9Hz,1H),3.38(t,J＝7.1Hz,2H),1.59-1.73(m,2H),1.41-1.53(m,2H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 269.1[(M+H)+，对C10H14BrN4的计算值为269.0]。
部分B.3-(4-(氨基甲基)苯基)-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
向3-溴-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(190mg，0.71mmol)、(4-(氨基甲基)苯基)硼酸(331mg，1.76mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(26mg，0.036mmol)和磷酸三钾(452mg，2.13mmol)的混合物加入1:1的二甲氧基乙烷/水(10mL)。将得到的混合物在160℃(微波)加热6分钟。然后将反应过滤，并用1:1:1的甲醇/水/乙腈的混合物稀释，然后再次过滤。最后将滤液通过制备型HPLC(酸性)进行纯化，给出作为白色固体的3-(4-(氨基甲基)苯基)-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺单乙酸盐(21mg，10％得率)：1H NMR(甲醇-d4)δ：8.25-8.29(m,2H),7.80(s,1H),7.63(d,J＝9.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),6.74(s,1H),6.72(s,1H),4.11(s,2H),3.39(t,J＝7.1Hz,2H),1.93(s,3H),1.68-1.76(m,2H),1.46-1.55(m,2H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 296.4[(M+H)+，对C17H22N5的计算值为296.2]。
{3-[3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯的合成(5.6.7.)
向1-[5-(6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-噻吩-2-基]-乙酮(50mg，0.2mmol)和N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯[150349-36-3](72mg，0.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液加入碳酸铯[534-17-8](125mg，0.4mmol)并在室温下搅拌过夜，然后在乙酸乙酯与水之间分配。将有机提取物蒸发并将产物通过制备型RP-HPLC进行分离，提供作为黄色油状物的{3-[3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.33-1.49(m,9H)2.04(d,J＝11.87Hz,2H)2.59(s,3H)2.91(s,3H)3.35-3.53(m,4H)4.62(s,1H)6.75(d,J＝9.60Hz,1H)7.64-7.75(m,2H)7.87(d,J＝4.04Hz,1H)7.98(s,1H)。LRMS(ESI)m/z 430.2[(M+H)]+，对C21H27N5O3S的计算值：429.55。
4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-甲基苯甲酰胺的合成(5.6.8.)
向3-溴-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(100mg，0.37mmol)、(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸(166mg，0.93mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(15mg，0.02mmol)和磷酸钾(236mg，1.11mmol)的混合物加入1:1的二甲氧基乙烷/水(5mL)。将得到的混合物在160℃(微波)加热6分钟。然后将反应过滤，并用1:1:1的甲醇/水/乙腈的混合物稀释，然后再次过滤。最后将滤液通过制备型HPLC(酸性)进行纯化，给出作为白色固体的4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(32.1mg，27％得率)：1H NMR(甲醇-d4)δ：8.21-8.41(m,2H),7.86-7.94(m,3H),7.64(d,J＝9.6Hz,1H),6.74(d,J＝9.6Hz,1H),3.35-3.44(m,5H),2.97(s,3H),1.68-1.77(m,2H),1.46-1.56(m,2H),1.03(t,J＝7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 324.4[(M+H)+，对C18H22N5O的计算值为324.2]。
[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺的合成(5.6.9.)
部分A.四氢-2H-吡喃-4-胺
将二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2.3mL，25mmol)和甲醇(54mL)的混合物用甲酸铵(15.8g，250mmol)和H2O(6mL)处理。将得到的混合物维持在室温下并剧烈搅拌，直至它变得均质。然后将混合物用钯碳催化剂(2.5g)处理并在室温下维持过夜。将混合物过滤并浓缩以除去挥发性有机层，然后将水性层用乙酸乙酯充分提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，给出作为油状物的四氢-2H-吡喃-4-胺(2.2g，88％)：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ3.89-3.99(m,2H),3.35-3.51(m,2H),2.81-2.95(m,1H),1.75-1.90(m,2H),1.31-1.48(m,2H)；
部分B.3-溴-N-(四氢-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
将3-溴-6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.4g，6.6mmol)、四氢-2H-吡喃-4-胺(1.0g，9.9mmol)、碳酸铯(4.3g，13mmol)和DMF(10mL)的混合物在40℃下维持16小时，然后冷却至室温，并在乙酸乙酯(100mL)与H2O(100mL)之间分配。对层进行分离，并将水性层用乙酸乙酯提取(4x 40mL)。将合并的有机层用H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，以给出残留物，将其通过快速层析(SiO2)进行纯化，给出作为浅黄色固体的3-溴-N-(四氢-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(1.6g，80％)：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.58(d,J＝9.9Hz,1H),7.42(s,2H),6.71(d,J＝9.9Hz,1H),3.95-4.08(m,3H),3.60(td,J＝11.5,2.3Hz,2H),2.16(d,J＝11.5Hz,2H),1.53-1.69(m,2H)；LCMS(ESI)m/e 297.1[(M+H)+，对C11H13BrN4O的计算值为297.0]。
部分C.[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-(四氢-吡喃-4-基)- 胺
将3-溴-N-(四氢-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(100mg，0.34mmol)、4-(氨基甲基)苯基硼酸盐酸盐(160mg，0.84mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(25mg，0.034mmol)、磷酸钾(360mg，1.7mmol)、DME(1.5mL)和H2O(0.5mL)的混合物，在密封锥形管中通过微博辐射在160℃加热360s。分离有机层，并将水性层用乙酸乙酯提取(2mL)。将合并的有机层在减压下浓缩以给出油状物，将其通过反相HPLC进行纯化，给出作为黄色固体的[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺(20.5mg，20％)：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.82(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝10Hz,1H),4.13(s,2H),4.06-3.92(m,3H),3.61(t,J＝11.2Hz,2H),2.15(d,J＝12.8Hz,2H),1.65(qd,J＝11.2,4.4Hz,2H)；LCMS(ESI)m/e 324.2[(M+H)+，对C18H22N5O的计算值为324.2]。
[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-环己胺的合成(5.6.10.)
部分A.3-溴-N-环己基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
将3-溴-6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.1g，5.0mmol)、环己胺(0.86mL，7.5mmol)、碳酸铯(3.3g，10mmol)和DMF(10mL)的混合物在40℃下维持6小时，然后冷却至室温并在乙酸乙酯(100mL)与H2O(100mL)之间分配。对层进行分离，并将水性层用乙酸乙酯提取(4x40mL)。将合并的有机层用H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以给出残留物，将其通过快速层析(SiO2)进行纯化，给出作为浅黄色固体的3-溴-N-(四氢-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(1.1g，73％)：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(d,J＝9.6Hz,1H),7.39(s,1H),6.68(d,J＝9.9Hz,1H),3.68-3.87(m,1H),2.14(dd,J＝12.6,3.3Hz,2H),1.82(dt,J＝13.3,3.7Hz,2H),1.70(dt,J＝12.8,3.7Hz,1H),1.38-1.52(m,2H),1.23-1.38(m,3H)；LCMS(ESI)m/e 295.2[(M+H)+，对C12H15BrN4的计算值为295.1]。
部分B.[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-环己胺
将3-溴-N-环己基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(100mg，0.34mmol)、4-(氨基甲基)苯基硼酸盐酸盐(160mg，0.84mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(25mg，0.034mmol)、磷酸钾(360mg，1.7mmol)、DME(1.5mL)和H2O(0.5mL)的混合物在密封锥形管中，通过微波辐射在160℃下加热360s。分离有机层，并将水性层用乙酸乙酯(2mL)提取。将合并的有机层在减压下浓缩，给出油状物，将其通过反相HPLC进行纯化，给出作为白色固体的[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-环己胺(48mg，44％)：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 8.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.82(s,1H),7.63(d,J＝9.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),6.72(d,J＝9.6Hz,1H),4.13(s,2H),3.70-3.78(m,1H),2.19(d,J＝9.1Hz,2H),1.83-1.93(m,2H),1.70-1.76(m,1H),1.42-1.54(m,2H),1.29-1.40(m,3H)；LCMS(ESI)m/e322.2[(M+H)+，对C19H24N5的计算值为322.2]。
1-{5-[6-(3-甲基氨基-丙基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-噻吩-2-基}-乙酮的合成(5.6.11.)
与实施例5.6.3中相同，从1-[5-(6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-噻吩-2-基]-乙酮(50mg，0.2mmol)和N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯[150349-36-3](72mg，0.4mmol)制备，并用甲醇中的无水HCl去保护。通过制备型RP-HPLC纯化，提供作为黄色固体的1-{5-[6-(3-甲基氨基-丙基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-噻吩-2-基}-乙酮二乙酸盐。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.92-1.96(m,5H)2.24(t,J＝7.45Hz,1H)2.62(s,2H)2.80(s,2H)3.23-3.31(m,2H)3.61(t,J＝7.33Hz,1H)6.79(d,J＝9.60Hz,1H)7.70-7.74(m,1H)7.92(d,J＝4.04Hz,1H)8.06(br.s.,1H)。LRMS(ESI)m/z 330.1[(M+H)]+，对C16H19N5OS的计算值：329.43。
3-(3-(氨基甲基)苯基)-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的合成(5.6.12.)
向3-溴-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(62mg，0.23mmol)、(3-(氨基甲基)苯基)硼酸(108mg，0.58mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(8.4mg，0.01mmol)和磷酸钾(146mg，0.69mmol)的混合物加入1:1的二甲氧基乙烷/水(3mL)。将得到的混合物在160℃(微波)加热6分钟。然后将反应过滤，并用1:1:1的甲醇/水/乙腈的混合物稀释，然后再次过滤。最后将滤液通过制备型HPLC(酸性)进行纯化，给出作为白色固体的3-(3-(氨基甲基)苯基)-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺单三氟乙酸盐(24.1mg，25％得率)：1H NMR(甲醇-d4)δ：7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(s,1H),7.00(s,1H),6.83(d,J＝9.6Hz,1H),6.73(t,J＝7.8Hz,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),5.93(d,J＝9.6Hz,1H),3.33(s,2H),2.59(t,J＝7.1Hz,2H),1.12(s,3H),0.87-0.96(m,2H),0.64-0.74(m,2H),0.20(t,J＝7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 296.4[(M+H)+，对C17H22N5的计算值为296.2]。
N-丁基-3-(4-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的合成(5.6.13.)
部分A.4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲醛
向3-溴-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(100mg，0.37mmol)、(4-甲酰基苯基)硼酸(139mg，0.93mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(13.5mg，0.02mmol)和磷酸钾(236mg，1.11mmol)的混合物加入3:1的二甲氧基乙烷/水(2mL)。将得到的混合物在160℃(微波)加热6分钟。在将反应冷却下来并分离成两层后，将深色的上层过滤并用1:1:1的甲醇/水/乙腈的混合物稀释，然后再次过滤。最后将滤液通过制备型HPLC(中性)进行纯化，给出作为黄色固体的4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲醛(78mg，72％得率)：1H NMR(甲醇-d4)δ：10.01(s,1H),8.47(d,J＝8.6Hz,2H),7.98-8.03(m,2H),7.97(s,1H),7.66(d,J＝9.6Hz,1H),6.77(d,J＝9.6Hz,1H),3.42(t,J＝7.1Hz,2H),1.74(t,J＝7.2Hz,2H),1.52(d,J＝7.8Hz,2H),1.03(t,J＝7.5Hz,4H)；LRMS(ESI)m/e 295.2[(M+H)+，对C17H19N4O的计算值为295.2]。
部分B.N-丁基-3-(4-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 胺
向4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲醛(74mg，0.25mmol)在2mL二氯乙烷中的溶液加入2-甲氧基乙胺(21mg，0.28mmol)，并允许其在室温搅拌5分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(106mg，0.5mmol)，并将反应在室温搅拌18小时。然后将反应用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并用二氯甲烷提取三次。将合并的有机层在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。最后将粗产物通过制备型HPLC(酸性)进行纯化，给出作为白色固体的N-丁基-3-(4-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺单三氟乙酸盐(55.8mg，48％得率)：1H NMR(甲醇-d4)δ：8.23-8.28(m,3H),7.96(d,J＝9.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.24(d,J＝9.9Hz,1H),4.35(s,2H),3.68-3.73(m,2H),3.35-3.47(m,5H),3.26-3.31(m,2H),1.67-1.76(m,2H),1.44-1.54(m,2H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 354.5[(M+H)+，对C20H28N5的计算值为354.2]。
1-{5-[6-(2-甲基-丁基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-噻吩-2-基}-乙酮的合成(5.6.14.)
与实施例5.6.3中相同，从1-[5-(6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-噻吩-2-基]-乙酮(50mg，0.2mmol)和消旋的2-甲基丁胺[96-15-1](42mg，0.5mmol)制备。通过制备型RP-HPLC纯化，提供作为黄色固体的1-{5-[6-(2-甲基-丁基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-噻吩-2-基}-乙酮。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.88-1.01(m,5H)1.19-1.30(m,1H)1.50-1.61(m,4H)1.89(dq,J＝13.29,6.74Hz,1H)2.54(s,2H)3.26-3.33(m,1H)3.40-3.49(m,1H)4.57(t,J＝5.73Hz,1H)6.43-6.47(m,1H)7.21(s,1H)7.56-7.58(m,1H)7.61-7.67(m,2H)7.90(s,1H)。LRMS(ESI)m/z 329.1[(M+H)]+，对C17H20N4OS的计算值：328.44。
1-{5-[6-(3-氟-丙基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-噻吩-2-基}-乙酮(5.6.15.)
与在实施例5.6.3中相同，从1-[5-(6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-噻吩-2-基]-乙酮(50mg，0.2mmol)和3-氟丙基胺盐酸盐[64068-31-1](43mg，0.4mmol)制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.52(s,6H)2.12-2.25(m,1H)2.54(s,1H)3.66-3.72(m,1H)4.72(t,J＝5.51Hz,1H)7.21(s,2H)7.63-7.67(m,1H)。LRMS(ESI)m/z 319.1[(M+H)]+，对C15H15FN4OS的计算值：318.38。
N-丁基-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的合成(5.6.16.)
向4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲醛(58mg，0.20mmol)在1.5mL二氯乙烷中的溶液加入吡咯烷(15.4mg，0.22mmol)并允许其在室温搅拌5分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(83.5mg，0.4mmol)并将反应在室温搅拌18小时。然后将反应用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用二氯甲烷提取三次。将合并的有机层在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。最后将粗产物通过制备型HPLC(酸性)进行纯化，给出作为白色固体的N-丁基-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺单三氟乙酸盐(32.2.8mg，35％得率)：1H NMR(甲醇-d4)δ：8.22-8.33(m,3H),7.97(d,J＝9.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(d,J＝9.9Hz,1H),4.49(s,2H),3.57(br.s.,2H),3.41(t,J＝7.1Hz,2H),3.26(br.s.,2H),2.22(br.s.,2H),2.07(br.s.,2H),1.65-1.82(m,2H),1.39-1.59(m,2H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 350.5[(M+H)+，对C21H28N5的计算值为350.2]。
{3-[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯的合成(5.6.17.)
部分A.3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-酮
向3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪[13526-66-4](425.7mg，1.8mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(9mL)中的溶液加入氢氧化钾[1310-58-3](185.4mg，2.8mmol)在水(9.0mL)中的溶液，并将得到的搅拌的溶液在N2下加热回流3d，冷却，并在乙酸乙酯与水之间分配。将水相蒸发至干，转移到甲醇中，过滤并蒸发，得到作为340mg黄色固体的3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-酮。LRMS(ESI)m/z 214.0/216.0[(M+H)]+，对C6H4BrN3O3的计算值：214.02。
部分B.[3-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基 酯
向3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-酮(344.3mg，1.6mmol)和(苯并***-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP试剂)[56602-33-6]的混合物加入乙腈(16.0mL)，允许混合物搅拌以进行溶解。加入(3-氨基-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯[150349-36-3](0.8g，3.98mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)[6674-22-2](2.4mL，2.4mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液，并允许反应在室温下搅拌3d。将反应溶液在盐水与乙酸乙酯之间分配，干燥(MgSO4)并快速层析(硅胶，用10％(v/v)2-丙醇/乙酸乙酯洗脱)，提供0.4g作为透明黄色油状物的[3-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯。LRMS(ESI)m/z 384.1/386.1[(M+H)]+，对C15H22BrN5O2的计算值：384.28。
部分C.{3-[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-丙基}-甲基- 氨基甲酸叔丁基酯
向包含在50mL圆底烧瓶中的[3-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(381.0mg，1.0mmol)、4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐[75705-21-4](222.8mg，1.2mmol)、单水磷酸三钾[27176-10-9](632.4mg，3.0mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[95464-05-4](164.8mg，0.2mmol)的混合物，加入30％(v/v)水在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液(25mL)和磁力搅拌棒。将反应锅装配上回流冷凝器，放低到室温油浴中，并在快速搅拌的同时使***经历10次抽气/N2覆盖循环。将快速搅拌的N2覆盖的反应加热至85℃的油浴温度17小时，然后冷却并通过紧密装填的助滤剂过滤，将滤液转移至分液漏斗并在盐水与乙酸乙酯之间分配。将相分离的提取液干燥(MgSO4)并快速层析(硅胶，用10％(v/v)甲醇/乙酸乙酯中的1％浓NH4OH洗脱)，提供81.2mg棕色油状物。将该产物通过制备型RP-HPLC进一步纯化，分离到4.6mg作为白色固体的{3-[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.89-2.00(m,10H)2.87(br.s.,3H)3.41(q,J＝7.16Hz,5H)4.14(s,2H)6.74(d,J＝9.60Hz,1H)7.56(m,J＝8.34Hz,2H)7.66(d,J＝9.60Hz,1H)7.81(s,1H)8.25(m,J＝8.34Hz,2H)。LRMS(ESI)m/z 411.1[(M+H)]+，对C22H30N6O2的计算值：410.52。
[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-(3-苯基-丙基)-胺的合成(5.6.18.)
部分A.(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-(3-苯基-丙基)-胺
将3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(232mg，1mmol)和苯基丙基胺(1mL，7mmol)在n-PrOH(1mL)中的混合物在微波中在150℃加热20分钟。加入另外的苯基丙基胺(0.5mL)并将反应混合物在微波中另外加热20min.，然后再加热30分钟。将反应混合物浓缩，对残留物进行ISCO(40g柱子，DCM 3min，然后在30min.内DCM中的0-10％MeOH)以给出产物(380mg～90％纯，并直接用于下一步骤)。
部分B.[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-(3-苯基-丙基)-胺.
将(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-(3-苯基-丙基)-胺(100mg，0.3mmol)、(4-氨基甲基苯基)硼酸盐酸盐(67mg，0.36mmol)、K2CO3(124mg，0.9mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(11mg，0.015mmol)在MeCN/水(3.6ml/0.9mL)中的混合物在微波中在150℃加热20分钟。将反应混合物用MeOH(2mL)稀释并过滤。对滤液进行制备型HPLC，给出作为AcOH盐的标题化合物(29.9mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.93(s,3H)1.99-2.09(m,2H)2.70-2.80(m,2H)3.41(t,J＝6.95Hz,2H)4.14(s,2H)6.74(d,J＝9.60Hz,1H)7.15-7.29(m,5H)7.53(d,J＝8.34Hz,2H)7.64(d,J＝9.60Hz,1H)7.80(s,1H)8.24(d,J＝8.59Hz,2H)。
戊基-[3-(4-吡咯烷-2-基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-胺的合成(5.6.19.)
部分A.2-(4-(6-(戊基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁 基酯
向150mg(0.530mmol)3-溴-N-戊基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺加入2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(237mg，0.636mmol)、K3PO4(225mg，1.060mmol)、PdCl2(PPh3)3(37mg，0.053mmol)、3mL DME和1mL水。将该混合物在140℃微波加热0.5小时。在冷却后，将它用25mL EtOAC稀释，并用约20mL盐水洗涤。将有机层在MgSO4上干燥并浓缩。将粗混合物在12g硅胶柱(ISCO)上纯化，用15-100％EtOAc/Hex洗脱，给出159mg(67％)所需产物。
部分B.戊基-[3-(4-吡咯烷-2-基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-胺
在0℃下，向溶解在10mL MeOH中的45mg该化合物加入1.0ml(过量)AcCl(缓慢地)，并将得到的混合物在0℃搅拌4小时。然后将它浓缩至干，以获得32mg(100％得率)所需化合物的HCl盐。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppm 0.91-0.99(m,3H)1.37-1.52(m,4H)1.74(quin,J＝7.01Hz,2H)2.22-2.40(m,3H)2.50-2.66(m,1H)3.36-3.42(m,2H)3.47-3.59(m,2H)4.75-4.81(m,1H)7.30(d,J＝9.85Hz,1H)7.75(d,J＝8.08Hz,2H)8.00(d,J＝9.85Hz,1H)8.22-8.35(m,3H)；LRMS(ESI)m/e 350.0[(M+H)+，对C21H27N5的计算值为349.0]。
丁基-[3-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-胺的合成(5.6.20.)
将3-溴-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(100mg，0.37mmol)、(1H-吡唑-4-基)硼酸(90mg，0.45mmol)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(15mg，0.021mmol)、磷酸钾(80mg，0.56mmol)、乙腈(1.5mL)和H2O(0.5mL)的混合物在密封的锥形容器中，在160℃下通过微波辐射加热1000s。分离有机层，并将水性层用乙酸乙酯(2mL)提取。将合并的有机层在减压下浓缩以给出油状物，将其通过反相HPLC进行纯化，给出作为白色固体的丁基-[3-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-胺(60mg，62％)：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.67(s,1H),7.59(d,J＝9.6Hz,1H),6.67(d,J＝9.6Hz,1H),3.44(t,J＝7.1Hz,1H),1.70-1.80(m,1H),1.46-1.59(m,1H),1.03(t,J＝7.3Hz,1H)；LCMS(ESI)m/e 257.3[(M+H)+，对C13H17N6的计算值为257.1]。
丁基-{3-[4-(叔丁基氨基-甲基)-3-氟-苯基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-胺的合成(5.6.21.)
部分A.4-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-氟苯甲醛
将3-溴-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(300mg，1.1mmol)、3-氟-4-甲酰基苯基硼酸(230mg，1.3mmol)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(40mg，0.055mmol)、碳酸钾(230mg，1.7mmol)、乙腈(1.5mL)和H2O(0.5mL)的混合物在密封的锥形容器中，在160℃下通过微波辐射加热1000s。分离有机层，并将水性层用乙酸乙酯(2mL)提取。将合并的有机层在减压下浓缩以给出油状物，将其通过反相HPLC进行纯化，给出作为黄色固体的4-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-氟苯甲醛(240mg，68％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.39(s,1H),8.28(dd,J＝12.9,1.5Hz,1H),7.91-8.01(m,3H),7.73(d,J＝9.6Hz,1H),6.54(d,J＝9.6Hz,1H),3.48(td,J＝7.2,5.8Hz,2H),1.69-1.80(m,2H),1.46-1.57(m,2H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/e 313.2[(M+H)+，对C17H18FN4O的计算值为313.1]。
部分B.丁基-{3-[4-(叔丁基氨基-甲基)-3-氟-苯基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基}-胺
将4-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-氟-苯甲醛(30mg，0.10mmol)和二氯乙烷(DCE，1mL)的混合物用叔丁胺(0.011mL，0.11mmol)处理，并将得到的反应混合物在室温下维持20分钟。然后将反应用三乙酰氧基硼氢化钠(23mg，0.11mmol)处理，并维持得到的混合物直至LCMS表明醛被完全消耗。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，对层进行分离，并将水性层用二氯甲烷提取(3x 10mL)。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以给出残留物，将其通过反相HPLC进行纯化，给出作为白色固体的丁基-{3-[4-(叔丁基氨基-甲基)-3-氟-苯基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-胺(32mg，86％)：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.21(dd,J＝12.3,1.5Hz,1H),7.93(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.58(d,J＝9.7Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝9.7Hz,1H),4.02(s,2H),3.34(t,J＝7.2Hz,2H),1.60-1.73(m,2H),1.39-1.51(m,2H),1.24-1.35(m,10H),0.91-1.00(m,3H)；LCMS(ESI)m/e 370.2[(M+H)+，对C21H29FN5的计算值为370.2]。
N-(3-((3-(5-乙酰基噻吩-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)丙基)-N-异丙基乙酰胺的合成(5.6.22.)
部分A.N1-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)丙-1,3-二胺
向3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪[13526-66-4](2.1g，9.0mmol)在甲苯(18.1mL)中的搅拌的悬液加入丙二胺[109-76-2](7.5mL，90.3mmol)，并在N2覆盖下加热回流7天，然后在1N氢氧化钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。将提取液用水洗涤，然后蒸发，获得1.1g黄色半固体。LRMS(ESI)m/z 270.0/272.0[(M+H)]+，对C9H12BrN5的计算值：270.13。
部分B.N1-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N3-异丙基丙-1,3-二胺
向N1-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)丙-1,3-二胺(367.2mg，1.4mmol)在甲醇(4.8mL)中的溶液加入丙酮[67-64-1](2.0mL，43.5mmol)，然后加入粉末状活化4埃分子筛。将反应容器封闭并允许混合物在室温下快速搅拌17小时，然后将其内含物快速转移到硼氢化钠[16940-66-2](0.3g，6.9mmol)在甲醇(50mL)中的搅拌的悬液中。1h后，将混合物重力过滤并将滤液蒸发。然后将粗产物转移到乙酸乙酯中，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，提供196.9mg黄色固体。LRMS(ESI)m/z312.0/314.0[(M+H)]+，对C12H18BrN5的计算值：312.21。
部分C.N-(3-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)丙基)-N-异丙基乙酰胺
向N1-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N3-异丙基丙-1,3-二胺(196.9mg，0.6mmol)在吡啶(6.5mL)中的室温的溶液分步加入乙酰氯[75-36-5](1.0mL，14.1mmol)，并在N2覆盖下搅拌17小时。从反应混合物蒸发掉吡啶，并将残留物在5％(w/v)碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，给出219.2mg深色油状物。LRMS(ESI)m/z 354.1/356.1[(M+H)]+，对C14H20BrN5O的计算值：354.25。
部分D.N-(3-((3-(5-乙酰基噻吩-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)丙基)- N-异丙基乙酰胺
向25mL圆底烧瓶中包含的N-(3-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)丙基)-N-异丙基乙酰胺(219.2mg，0.6mmol)、(5-乙酰基噻吩-2-基)硼酸[206551-43-1](128.4mg，0.8mmol)、单水磷酸三钾[27176-10-9](266.5mg，1.3mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)[95464-05-4](53.6mg，0.1mmol)的混合物加入30％(v/v)水在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液(13mL)和磁力搅拌棒。将反应锅装配上回流冷凝器，放低到室温油浴中，并在快速搅拌的同时使***经历10次抽气/N2毯循环。将快速搅拌的N2覆盖的反应加热至85℃的油浴温度17小时，然后冷却并在盐水与乙酸乙酯之间分配。将相分离的提取液干燥(MgSO4)并蒸发，得到深棕色固体。将产物通过制备型RP-HPLC进行纯化。将纯化的层析级份合并，并在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机提取物干燥(CaSO4)并蒸发，以提供45.7mg作为黄色固体的N-(3-((3-(5-乙酰基噻吩-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)丙基)-N-异丙基乙酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.05-1.20(m,4H)1.24(br.s.,1H)1.86-2.03(m,4H)2.49-2.56(m,6H)3.24-3.48(m,5H)6.76(dd,J＝9.73,1.14Hz,1H)7.33-7.43(m,1H)7.79-7.84(m,1H)7.97(d,J＝4.04Hz,1H)8.14(d,J＝5.05Hz,1H)。LRMS(ESI)m/z 400.2[(M+H)]+，对C20H25N5O2S的计算值：399.52。
6-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的合成(5.6.23.)
将3-溴-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(160mg，0.61mmol)、(1-氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(200mg，0.73mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(50mg，0.06mmol)、磷酸钾(250mg，1.2mmol)、DME(1.5mL)和H2O(0.5mL)的混合物，在密封的锥形容器中通过微波辐射在160℃加热360s。分离有机层，并将水性层用乙酸乙酯(2mL)提取。将合并的有机层在减压下浓缩以给出油状物，将其通过反相HPLC进行纯化，给出作为白色固体的6-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(90mg，44％)：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.11-8.20(m,2H),7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.57(d,J＝9.7Hz,1H),6.67(d,J＝9.7Hz,1H),3.50(t,J＝6.7Hz,2H),3.34(t,J＝7.2Hz,2H),3.00(t,J＝6.6Hz,2H),1.60-1.75(m,2H),1.36-1.50(m,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)；LCMS(ESI)m/e 336.2[(M+H)+，对C19H22N5O的计算值为336.2]。
3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的合成(5.6.24.)
向3-溴-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(75mg，0.28mmol)、(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(107mg，0.33mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(10mg，0.014mmol)和磷酸钾(58mg，0.42mmol)的混合物加入3:1的乙腈/水(2mL)。将得到的混合物在145℃(微波)加热1000s。然后将反应过滤并浓缩。最后将残留物通过制备型HPLC(中性)进行纯化，给出作为黄色固体的3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(50.3mg，47％得率)：1H NMR(甲醇-d4)δ：8.72(d,J＝1.8Hz,1H),8.08(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.52(d,J＝9.7Hz,1H),6.58-6.66(m,2H),4.78-4.88(m,11H),3.27-3.33(m,3H),1.62(d,J＝7.1Hz,2H),1.42(d,J＝7.9Hz,2H),0.91-0.97(m,3H)；LRMS(ESI)m/e 283.4[(M+H)+，对C15H19N6的计算值为283.2]。
丁基-{3-[4-(叔丁基氨基-甲基)-2-氟-苯基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-胺的合成(5.6.25.)
部分A.4-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-氟-苯甲醛
将3-溴-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(810mg，3.0mmol)、2-氟-4-甲酰基苯基硼酸(1.2g，7.5mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(200mg，0.30mmol)、磷酸钾(1.9g，9.0mmol)、DME(9mL)和H2O(3mL)的混合物，在密封容器中，在80℃下维持12小时。分离有机层并将其在减压下浓缩以给出黄色固体，将其通过反相HPLC进行纯化，给出作为白色固体的4-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-氟-苯甲醛(600mg，64％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.02(d,J＝1.8Hz,1H),8.84-8.93(m,1H),8.12(d,J＝4.3Hz,1H),7.79(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.68-7.76(m,2H),6.55(d,J＝9.6Hz,1H),3.43(td,J＝7.1,5.6Hz,2H),1.67-1.78(m,2H),1.49(dq,J＝15.0,7.4Hz,2H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI)m/e 313.1[(M+H)+，对C17H18FN4O的计算值为313.1]。
部分B.丁基-{3-[4-(叔丁基氨基-甲基)-2-氟-苯基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基}-胺
将4-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-氟-苯甲醛(120mg，0.40mmol)和二氯乙烷(DCE，4mL)的混合物用叔丁胺(0.050mL，0.50mmol)处理，并将得到的反应混合物在室温下维持20分钟。然后将反应用三乙酰氧基硼氢化钠(170mg，0.80mmol)处理，并维持得到的混合物直至LCMS表明醛被完全消耗。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，对层进行分离，并将水性层用二氯甲烷提取(3x 20mL)。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，以给出残留物，将其通过反相HPLC进行纯化，给出作为白色固体的丁基-{3-[4-(叔丁基氨基-甲基)-2-氟-苯基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-胺(98mg，67％)：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.21(dd,J＝12.3,1.5Hz,1H),7.93(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.58(d,J＝9.7Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝9.7Hz,1H),4.02(s,2H),3.34(t,J＝7.2Hz,2H),1.84(s,1H),1.61-1.71(m,2H),1.39-1.50(m,2H),1.32(s,9H),1.25-1.30(m,1H),0.91-0.99(m,3H)；LCMS(ESI)m/e 370.2[(M+H)+，对C21H29FN5的计算值为370.2]。
丁基-[3-(1H-吲唑-5-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-胺的合成(5.6.26.)
将3-溴-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(140mg，0.50mmol)、(1H-吲唑-5-硼酸频哪醇酯(150mg，0.60mmol)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(20mg，0.025mmol)、碳酸钾(110mg，0.75mmol)、乙腈(1.5mL)和H2O(0.5mL)的混合物在密封的锥形容器中，通过微波辐射在160℃加热1000s。分离有机层，并将水性层用乙酸乙酯(2mL)提取。将合并的有机层在减压下浓缩以给出油状物，将其通过反相HPLC进行纯化，给出作为白色固体的丁基-[3-(1H-吲唑-5-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-胺(100mg，65％)：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.62-8.68(m,1H),8.13-8.20(m,2H),8.02(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.94(d,J＝9.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝9.9Hz,1H),3.43(t,J＝7.2Hz,2H),1.66-1.79(m,2H),1.49(dq,J＝15.1,7.4Hz,2H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/e 307.2[(M+H)+，对C17H19N6的计算值为307.2]。
(3-{[3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-甲基-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯的合成(5.6.27.)
部分A.N-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N'-甲基-丙-1,3-二胺和N*1*-(3- 溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N*1*-甲基-丙-1,3-二胺
将3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪[13526-66-4](1.0g，4.5mmol)溶解在N-甲基-丙-1,3-二胺[6291-84-5](8.0mL，77.3mmol)中，并将溶液在N2覆盖下在65℃搅拌4小时，然后在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机提取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，以获得作为标题化合物的混合物的1.31g黄色油状物。LRMS(ESI)m/z284.0/286.0[(M+H)]+，对C10H14BrN5的计算值：284.16。LRMS(ESI)m/z284.0/286.0[(M+H)]+，对C10H14BrN5的计算值：284.16。
部分B.N-{3-[(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-甲基-氨基]-丙基}-2,2,2-三 氟-乙酰胺
将N-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N'-甲基-丙-1,3-二胺和N*1*-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N*1*-甲基-丙-1,3-二胺(1.31g，4.6mmol)的混合物在搅拌下溶解在乙酸乙酯(46mL)中。向室温的搅拌的溶液缓慢加入三氟乙酸酐[407-25-0](6.4mL，46.1mmol)，并将溶液在50℃加热8小时以确保完全三氟乙酰化。将反应用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发并并快速层析(硅胶，用50％(v/v)丙酮/己烷洗脱)，以分离两种良好拆分的产物：Rf＝0.35(所需的单三氟乙酸化的产物)和Rf＝0.53(二三氟乙酸化的产物)。将Rf＝0.53的组分的层析级份合并并蒸发，获得0.87g黄色固体。将Rf＝0.35的组分(所需产物)的层析级份合并并蒸发，获得0.54g透明黄色油状物。LRMS(ESI)m/z380.0/382.0[(M+H)]+，对C12H13BrF3N5O的计算值：380.17
部分C.{3-[(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁 基酯
向N-{3-[(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-甲基-氨基]-丙基}-2,2,2-三氟-乙酰胺(0.5g，1.4mmol)和碳酸钾[584-08-7](1.1g，8.0mmol)在甲醇(10mL)中的混合物加入水(10mL)，并允许其在室温搅拌3天。将混合物蒸发至干，并将残留物在乙酸乙酯中研磨。将乙酸乙酯悬液过滤掉其不可溶固体，向其加入二碳酸二叔丁酯[24424-99-5](0.3g，1.5mmol)和N-甲基吗啉[109-02-4](0.5mL，4.3mmol)，将反应搅拌过夜，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到0.5g透明黄色油状物。LRMS(ESI)m/z 384.1/386.1[(M+H)]+，对C15H22BrN5O2的计算值：384.28。
部分D.(3-{[3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-甲基-氨基}- 丙基)-氨基甲酸叔丁基酯
与实施例5.6.17中详细描述的程序类似，从{3-[(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.5g，1.3mmol)、5-乙酰基-2-噻吩硼酸[206551-43-1](0.3g，1.5mmol)、单水磷酸三钾[27176-10-9](0.5g，2.5mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[95464-05-4](0.1g，0.1mmol)在30％(v/v)水在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液(30mL)中的混合物，制备并分离(3-{[3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-甲基-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯，给出0.16g黄色粉末，mp.148-149℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H)1.78(quin,J＝6.95Hz,2H)2.54(s,3H)3.05(q,J＝6.57Hz,2H)3.17(s,3H)3.61(t,J＝7.20Hz,2H)6.88(br.s.,1H)7.12(d,J＝9.85Hz,1H)7.82(d,J＝4.29Hz,1H)7.92(d,J＝9.85Hz,1H)7.97(d,J＝4.04Hz,1H)8.20(s,1H)。LRMS(ESI)m/z 430.1[(M+H)]+，对C21H27BN5O3S的计算值：429.55。
N-[3-(5-氨基甲基-噻吩-2-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N'-甲基-N'-苯基-乙烷-1,2-二胺的合成(5.6.28.)
部分A.N1-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N3-甲基-N3-苯基丙-1,3-二胺
向300mg(1.389mmol)3-溴-6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪加入N1-甲基-N1-苯基丙-1,3-二胺(456mg，2.778mmol)、Cs2CO3(903mg，2.778mmol)和10mL DMF。将该混合物在室温搅拌过夜。将它用30mL EtOAc和15mL水稀释。将有机层用盐水洗涤并在MgSO4上干燥。将它浓缩并使用硅胶层析(ISCO)进行纯化，使用0–10％MeOH/DCM洗脱，以获得301mg(60％)产物。
部分B.N-[3-(5-氨基甲基-噻吩-2-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N'-甲基-N'- 苯基-乙烷-1,2-二胺
将从部分A获得的分离的产物通过在实施例5.6.19中描述的Suzuki反应偶联到(4-(氨基甲基)苯基)硼酸，以56％的得率获得标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppm2.14(t,J＝7.06Hz,2H)3.08(s,3H)3.53-3.69(m,4H)4.27(s,2H)6.75(t,J＝7.28Hz,1H)6.85-6.93(m,3H)7.26(t,J＝8.05Hz,2H)7.65(d,J＝8.38Hz,2H)7.80(d,J＝9.70Hz,1H)7.95(s,1H)8.38(d,J＝8.38Hz,2H)；LRMS(ESI)m/e 387.0[(M+H)+，对C23H26N6的计算值为386.0]。
丁基-[3-(1H-咪唑-4-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-胺的合成(5.6.29.)
部分A.(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)硼酸
将3-溴-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(200mg，0.74mmol)和四氢呋喃(4mL)的预先冷却(-78℃)的溶液用正丁基锂(1.2mL，1.6M，1.9mmol)逐滴处理。将得到的反应混合物在-78℃维持5min，然后用硼酸三异丙基酯(0.21mL，0.89mmol)逐滴处理，并在-78℃下维持2.5小时。将反应用H2O(1mL)淬灭并允许其升温至室温。在减压下除去有机挥发物，并将水性层用1N HCl酸化，直至形成白色沉淀物。通过过滤收集固体，给出作为白色固体的(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)硼酸(100mg，58％)：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.56(d,J＝9.9Hz,1H),7.39(s,1H),6.66(d,J＝9.9Hz,1H),3.25–3.35(m,2H),1.60-1.75(m,1H),1.37-1.58(m,1H),0.94-1.08(m,1H)；LCMS(ESI)m/e 235.2[(M+H)+，对C10H15BN4O2的计算值为235.1]。
部分B.丁基-[3-(1H-咪唑-4-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-胺
将(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)硼酸(120mg，0.5mmol)、4-溴-1H-咪唑(75mg，0.5mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(40mg，0.050mmol)、磷酸钾(210mg，1.0mmol)、DME(1.5mL)和H2O(0.5mL)的混合物在密封的锥形容器中，通过微波辐射在140℃下加热600s。分离有机相，并将水性层用乙酸乙酯(2mL)提取。将合并的有机层在减压下浓缩以给出油状物，将其通过反相HPLC进行纯化，给出作为白色固体的丁基-[3-(1H-咪唑-4-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-胺(95mg，72％)：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.99(br.s.,1H),7.82(d,J＝1.0Hz,2H),7.60(d,J＝9.6Hz,1H),6.68(d,J＝9.6Hz,1H),3.44(t,J＝7.1Hz,2H),1.69-1.82(m,2H),1.46-1.60(m,2H),1.03(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI)m/e 257.2[(M+H)+，对C13H17N6的计算值为257.1]。
3-(4-(氨基甲基)-3-氟苯基)-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的合成(5.6.30.)
部分A.4-溴-2-氟苯甲基氨基甲酸叔丁基酯
向(4-溴-2-氟苯基)甲胺单HCl盐(336mg，1.4mmol)在1:1的1,4-二噁烷/水(8mL)中的溶液加入三乙胺(312mg，3.08mmol)和二碳酸二叔丁酯(366mg，1.68mmol)。将反应在室温下维持2天，然后用饱和碳酸氢钠溶液(8mL)淬灭，并用乙酸乙酯提取(8mL)三次。将合并的有机层用盐水(8mL)洗涤并在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩，给出作为白色固体的4-溴-2-氟苯甲基氨基甲酸叔丁基酯(419mg96％得率)：1H NMR(氯仿-d)δ：7.05-7.29(m,3H),3.65(s,2H),1.39(s,9H)；LRMS(ESI)m/e 304.0[(M+H)+，对C12H16BrFNO2的计算值为304.0]。
部分B.2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁 基酯
将4-溴-2-氟苯甲基氨基甲酸叔丁基酯(419mg，1.38mmol)、双(频哪醇)二硼酸酯(385mg，1.52mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(101mg，0.138mmol)、乙酸钾(406mg，4.13mmol)和1,4-二噁烷(10mL)的混合物在80℃搅拌18小时。然后将反应过滤并浓缩以给出残留物，将其在硅胶上(0-30％乙酸乙酯在己烷中)通过柱层析进行纯化，给出作为透明油状物的2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁基酯(293mg，61％得率)：1H NMR(氯仿-d)δ：7.51-7.62(m,1H),7.47(d,J＝10.4Hz,1H),7.35(t,J＝7.2Hz,1H),4.39(d,J＝5.3Hz,2H),1.46(s,9H),1.33-1.38(m,12H)。
部分C.4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-氟苯甲基氨基甲酸叔丁基 酯
向3-溴-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(187mg，0.7mmol)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁基酯(293mg，1.2mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(24mg，0.034mmol)和磷酸三钾(144mg，1.04mmol)的混合物加入3:1的乙腈/水(3mL)。将得到的混合物在145℃(微波)加热800s。然后将反应过滤并浓缩。将残留物溶解在甲醇中，然后再次过滤。最后将滤液通过制备型HPLC(中性)进行纯化，给出作为白色固体的4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-氟苯甲基氨基甲酸叔丁基酯(110mg，38％得率)：1H NMR(氯仿-d)δ：8.02(dd,J＝11.9,1.3Hz,1H),7.78-7.89(m,2H),7.74(d,J＝9.6Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,2H),6.52(d,J＝9.6Hz,1H),4.95(br.s.,1H),4.31-4.57(m,3H),3.45(td,J＝7.1,5.6Hz,2H),1.68-1.80(m,2H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e414.3[(M+H)+，对C22H29FN5O2的计算值为414.2]。
部分D.3-(4-(氨基甲基)-3-氟苯基)-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
将4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-氟苯甲基氨基甲酸叔丁基酯(91mg，0.22mmol)的溶液冷却至0℃，并用乙酰氯(518mg，6.6mmol)处理。将反应在室温维持过夜。将得到的溶液在减压下浓缩，给出作为白色固体的3-(4-(氨基甲基)-3-氟苯基)-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺盐酸盐(75mg，88％得率)：1H NMR(甲醇-d4)δ：8.38(s,1H),8.23(d,J＝11.4Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),8.00(d,J＝9.9Hz,1H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝9.9Hz,1H),4.31(s,2H),3.43(t,J＝7.1Hz,2H),1.65-1.84(m,2H),1.42-1.59(m,2H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 314.4[(M+H)+，对C17H21FN5的计算值为314.2]。
[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-丁基-甲基-胺的合成(5.6.31.)
部分A.(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-丁基-甲基-胺
将3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪[13526-66-4](522.9mg，2.3mmol)在N-甲基丁胺[110-68-9](3.0mL，24.3mmol)和Hunig’s碱[7087-68-5](0.6mL，3.5mmol)中的纯净的溶液，在N2覆盖下在65℃搅拌过夜，然后蒸发，以提供0.9g黄色固体，其不需进一步纯化即可用于下一步中。LRMS(ESI)m/z 283.1/285.1[(M+H)]+，对C11H15BrN4的计算值：283.17。
部分B.[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-丁基-甲基-胺
向25mL圆底烧瓶中包含的(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-丁基-甲基-胺(377.7mg，1.3mmol)、4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐[75705-21-4](302.4mg，1.6mmol)、单水磷酸三钾[27176-10-9](612.7mg，2.7mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[95464-05-4](110.4mg，0.1mmol)的混合物加入30％(v/v)水在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液(15mL)和磁力搅拌棒。将反应锅装配上回流冷凝器，放低到室温油浴中，并在快速搅拌的同时对***进行10次抽气/N2毯循环。将快速搅拌的N2覆盖的反应加热至85℃的油浴温度17小时，然后冷却并在盐水(用3N氢氧化钠水溶液将pH调整到10)与乙酸乙酯之间分配。将相分离的提取液干燥(CaSO4)，蒸发并快速层析(硅胶，用10％(v/v)甲醇/乙酸乙酯中的1％NH4OH洗脱)，以分离棕色固体，将其在庚烷中研磨以沉淀棕色固体。然后将研磨溶剂蒸发，以提供41.8mg作为白色固体的[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-丁基-甲基-胺，mp.99-101℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.94(t,J＝7.33Hz,3H)1.30-1.42(m,2H)1.47-1.70(m,2H)1.90(br.s.,1H)3.10(s,3H)3.51-3.57(m,2H)3.75(s,2H)7.05(d,J＝9.85Hz,1H)7.42(d,J＝8.34Hz,2H)7.85(d,J＝10.11Hz,1H)7.92(s,1H)8.14(d,J＝8.34Hz,2H)。LRMS(ESI)m/z 310.3[(M+H)]+，对C18H23N5的计算值：309.42。
N-丁基-3-(异吲哚啉-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的合成(5.6.32.)
部分A.5-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁基酯
向(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)硼酸(47mg，0.2mmol)、5-溴异吲哚啉-2-甲酸叔丁基酯(47mg，0.16mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(7mg，0.01mmol)和磷酸三钾(41mg，0.3mmol)的混合物加入3:1的乙腈/水(3mL)。将得到的混合物在145℃(微波)加热800s。然后将反应过滤并浓缩。将残留物溶解在甲醇中，然后再次过滤。最后将滤液通过制备型HPLC(中性)进行纯化，给出作为白色固体的5-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁基酯(43mg，66％得率)：1H NMR(甲醇-d4)δ：8.15(d,J＝10.9Hz,1H),8.00-8.08(m,1H),7.75(s,1H),7.59(d,J＝9.6Hz,1H),7.35(t,J＝9.1Hz,1H),6.68(d,J＝9.9Hz,1H),4.69(br.s.,4H),3.37(d,J＝7.3Hz,2H),1.65-1.78(m,2H),1.56(s,9H),1.45-1.53(m,2H),1.02(td,J＝7.3,2.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 408.3[(M+H)+，对C23H30N5O2的计算值为408.2]。
部分B.N-丁基-3-(异吲哚啉-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺.
将5-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁基酯(38mg，0.09mmol)的溶液冷却至0℃并用乙酰氯(220mg，2.8mmol)处理。将反应在室温下维持过夜。将得到的溶液在减压下浓缩，给出作为白色固体的N-丁基-3-(异吲哚啉-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺盐酸盐(12mg，35％得率)：1H NMR(甲醇-d4)δ：8.26(s,1H),8.17-8.21(m,2H),7.98(d,J＝10.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(d,J＝9.9Hz,1H),4.76(s,4H),3.36-3.45(m,2H),1.63-1.81(m,2H),1.40-1.56(m,2H),1.00(t,J＝7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 308.4[(M+H)+，对C18H22N5的计算值为308.2]。
1-{3-[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-丙基}-吡咯烷-2-酮的合成(5.6.33.)
部分A.1-(3-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮
使用与在N1-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N3-甲基-N3-苯基丙-1,3-二胺实施例5.6.29的合成中所使用的相同的反应条件，将3-溴-6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪用1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮烷基化，以获得68％的产物。
部分B.1-{3-[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-丙基}-吡 咯烷-2-酮
也使用在实施例5.6.19中描述的Suzuki偶联条件，将1-(3-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮偶联到(4-(氨基甲基)苯基)硼酸，以64％的得率获得标题产物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm1.94-2.09(m,4H)2.33-2.43(m,2H)3.36-3.53(m,6H)4.16(s,2H)6.74(d,J＝9.60Hz,1H)7.57(m,J＝8.34Hz,2H)7.65(d,J＝9.60Hz,1H)7.81(s,1H)8.25(m,J＝8.34Hz,2H)；LRMS(ESI)m/e 365.0[(M+H)+，对C20H24N6O的计算值为364.0]。
5-(6-((3-(2-氧基吡咯烷-1-基)丙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)噻吩-2-甲酰胺的合成(5.6.34.)
部分A.5-(6-((3-(2-氧基吡咯烷-1-基)丙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)噻 吩-2-甲酸
使用在实施例5.6.19中描述的程序，5-硼噻吩-2-甲酸与1-(3-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮的Suzuki偶联产生64％的标题化合物。
部分B.N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(6-((3-(2-氧基吡咯烷-1-基)丙基)氨基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)噻吩-2-甲酰胺
羧酸与2,4-二甲氧基-苯甲胺的酰胺偶联反应给出83％的产物。
部分C.5-(6-((3-(2-氧基吡咯烷-1-基)丙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)噻 吩-2-甲酰胺
向溶解在1mL DCM中的50mg(0.094mmol)N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(6-((3-(2-氧基吡咯烷-1-基)丙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)噻吩-2-甲酰胺加入5mL TFA。将得到的溶剂在室温搅拌0.5小时，然后浓缩。将它在制备型HPLC中纯化，以获得26mg(72％)所需产物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 2.04(quin,J＝7.39Hz,4H)2.33-2.41(m,2H)3.45-3.60(m,6H)6.76(d,J＝9.85Hz,1H)7.64-7.72(m,2H)7.75(d,J＝4.04Hz,1H)7.94(s,1H)；LRMS(ESI)m/e 385.0[(M+H)+，对C18H20N6O2S的计算值为384.0]。
N-(2-氨基乙基)-4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酰胺的合成(5.6.35.)
部分A.4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酸甲酯
向3-溴-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(386mg，1.43mmol)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(310mg，1.72mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(50mg，0.07mmol)和碳酸钾(296mg，2.15mmol)的混合物加入3:1的乙腈/水(5mL)。将得到的混合物在145℃加热(微波)800s。然后将反应过滤并浓缩。将残留物溶解在甲醇中，然后再次过滤。最后将滤液在硅胶上通过柱层析(己烷中的50％乙酸乙酯)进行纯化，给出作为黄色固体的4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酸甲酯(312mg，67％得率)：1H NMR(氯仿-d)δ：8.22-8.34(m,2H),8.09-8.20(m,2H),7.93(s,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),6.51(d,J＝9.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.41-3.53(m,2H),1.72(t,J＝7.2Hz,2H),1.50(dd,J＝15.0,7.5Hz,2H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 325.2[(M+H)+，对C18H21N4O2的计算值为325.2]。
部分B.N-(2-氨基乙基)-4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酰胺
将甲基铝(2.0M，在己烷中，0.31mL，0.62mmol)在甲苯(2mL)中的溶液冷却至0℃。然后向搅拌的溶液分别逐滴加入乙烷-1,2-二胺(37.4mg，0.62mmol)和4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酸甲酯(126mg，0.39mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将得到的反应在110℃回流过夜，然后冷却至0℃。向溶液逐滴加入水(0.05mL)、甲醇(0.2mL)和氯仿(0.2mL)。将得到的混合物在蒸气浴上回流15m，然后在硫酸钠上过滤并浓缩。将残留物通过制备型HPLC进行纯化，给出作为黄色固体的N-(2-氨基乙基)-4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酰胺乙酸盐(5.7mg，4％得率)：1H NMR(甲醇-d4)δ：8.27-8.43(m,J＝8.6Hz,2H),7.95-8.04(m,J＝8.3Hz,2H),7.89(s,1H),7.65(d,J＝9.6Hz,1H),6.75(d,J＝9.9Hz,1H),3.68(t,J＝5.9Hz,2H),3.41(t,J＝7.2Hz,2H),3.16(br.s.,2H),1.95(br.s.,5H),1.73(t,J＝7.1Hz,2H),1.42-1.61(m,2H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e353.4[(M+H)+，对C19H25N6O的计算值为353.2]。
N-丁基-3-(4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的合成(5.6.36.)
将甲基铝(2.0M，在己烷中，0.31mL，0.62mmol)在甲苯(2mL)中的溶液冷却至0℃。然后向搅拌的溶液分别逐滴加入乙烷-1,2-二胺(37.4mg，0.62mmol)和4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酸甲酯(126mg，0.39mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将得到的反应在110℃回流过夜，然后冷却至0℃。向溶液逐滴加入水(0.05mL)、甲醇(0.2mL)和氯仿(0.2mL)。将得到的混合物在蒸气浴上回流15m，然后在硫酸钠上过滤并浓缩。将残留物通过制备型HPLC进行纯化，给出作为黄色固体的N-丁基-3-(4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺乙酸盐(3.9mg，3％得率)：1H NMR(甲醇-d4)δ：8.46-8.59(m,J＝8.8Hz,2H),8.01(s,1H),7.93-7.98(m,J＝8.8Hz,2H),7.67(d,J＝9.9Hz,1H),6.80(d,J＝9.6Hz,1H),4.13(s,4H),3.42(t,J＝7.1Hz,2H),1.86-2.05(m,6H),1.74(t,J＝7.2Hz,2H),1.39-1.61(m,2H),1.03(t,J＝7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 335.4[(M+H)+，对C19H23N6的计算值为335.2]。
3-(6-(氨基甲基)吡啶-3-基)-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的合成(5.6.37.)
向(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)硼酸(36mg，0.15mmol)、(5-溴吡啶-2-基)甲胺(35mg，0.18mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(5mg，0.01mmol)和碳酸钾(31mg，0.23mmol)的混合物加入3:1的乙腈/水(3mL)。将得到的混合物在145℃加热(微波)800s。然后将反应过滤并浓缩。将残留物溶解在甲醇中，然后再次过滤。最后将滤液通过制备型HPLC进行纯化，给出作为白色固体的3-(6-(氨基甲基)吡啶-3-基)-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺乙酸盐(13mg，29％得率)：1H NMR(甲醇-d4)δ：8.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.66(d,J＝9.6Hz,1H),6.77(d,J＝9.9Hz,1H),3.39(t,J＝7.1Hz,2H),1.94(s,4H),1.71(t,J＝7.3Hz,2H),1.41-1.58(m,2H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 297.4[(M+H)+，对C16H21N6的计算值为297.2]。
{3-[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-丙基}-甲基-氨基甲酸异丙基酯的合成(5.6.38.)
部分A.2,2,2-三氟-N-(3-甲基氨基-丙基)-乙酰胺
向N1-甲基丙-1,3-二胺[6291-84-5](6.5mL，62.8mmol)在无水THF(100mL)中的室温的溶液缓慢加入三氟乙酸乙酯[383-63-1](7.5mL，62.9mmol)，然后允许其在N2覆盖下搅拌17小时。然后将反应溶液蒸发，提供12.3g透明无色液体。LRMS(ESI)m/z 185.1[(M+H)]+，对C6H11F3N2O的计算值：184.16。
部分B.甲基-[3-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-丙基]-氨基甲酸异丙基酯
在10分钟时间内，向2,2,2-三氟-N-(3-甲基氨基-丙基)-乙酰胺(6.0g，32.4mmol)和N-甲基吗啉[109-02-4](7.1mL，64.6mmol)在乙酸乙酯(65mL)中的快速搅拌的、0℃的N2覆盖的溶液稳定地加入氯甲酸异丙酯在甲苯(32.4mL)中的1.0M溶液。允许反应搅拌并升温至室温过夜，此时将它用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，提供9.0g透明黄色油状物。LRMS(ESI)m/z 271.1[(M+H)]+，对C10H17F3N2O3的计算值：270.25。
部分C.(3-氨基-丙基)-甲基-氨基甲酸异丙基酯
将甲基-[3-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-丙基]-氨基甲酸异丙基酯(9.0g，33.15mmol)和碳酸钾[584-08-7]在50％(v/v)甲醇/水(200mL)中的悬液在室温和N2覆盖下搅拌17小时，过滤，并将滤液蒸发以减小其体积。将得到的水性产物溶液置于连续提取器中，并用乙酸乙酯提取2天。将乙酸乙酯提取液干燥(CaSO4)并蒸发，给出6.3g透明黄色油状物。LRMS(ESI)m/z 175.1[(M+H)]+，对C8H18N2O2的计算值：174.24。
部分D.[3-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酸异丙基 酯
将(3-氨基-丙基)-甲基-氨基甲酸异丙基酯(3.0g，17.0mmol)、3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪[13526-66-4](723.7mg，3.1mmol)和Hunig’s碱[7087-68-5](0.6mL，3.2mmol)的搅拌的混合物在N2覆盖下加热至85℃3天，然后预先吸附在硅胶上并快速层析(硅胶，用10％(v/v)甲醇/乙酸乙酯洗脱)，获得1.0g透明黄色油状物。LRMS(ESI)m/z370.2/372.2[(M+H)]+，对C14H20BrN5O2的计算值：370.25。
部分E.{3-[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-丙基}-甲基- 氨基甲酸异丙基酯
向包含在50mL圆底烧瓶中的[3-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酸异丙基酯(601.4mg，1.6mmol)、(4-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐[75705-21-4](366.3mg，2.0mmol)、单水磷酸三钾[27176-10-9](1.1g，4.9mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[95464-05-4](138.7mg，0.2mmol)的混合物，加入30％(v/v)水在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液(12mL)和磁力搅拌棒。将反应锅装配上回流冷凝器，放低到室温油浴中，并在快速搅拌的同时使***经过10个抽气/N2毯循环。将快速搅拌的N2覆盖的反应加热至85℃的油浴温度17小时，然后冷却，并在盐水(用3N氢氧化钠水溶液将pH调整至10)与乙酸乙酯之间分配。将相分离的提取液干燥(MgSO4)，通过制备型RP-HPLC进行纯化。将纯化的层析级份合并并在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机提取物干燥(CaSO4)并蒸发，以提供19.4mg作为透明黄色油状物的{3-[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-丙基}-甲基-氨基甲酸异丙基酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.12(br.s.,2H)1.17-1.28(m,4H)1.84-1.98(m,2H)2.90(s,2H)3.10-3.21(m,1H)3.32-3.43(m,3H)3.88(s,2H)4.78-4.87(m,4H)6.69(d,J＝9.60Hz,1H)7.45(d,J＝8.34Hz,2H)7.61(d,J＝9.60Hz,1H)7.69-7.75(m,1H)8.12(dd,J＝8.21,2.65Hz,2H)。13C NMR(100MHz,甲醇-d4)δppm 22.58,37.39,40.24,46.39,70.29,110.81,114.20,125.95,126.19,127.75,127.85,128.87,129.41,129.65,129.73,130.34,138.67,141.99,155.32。LRMS(ESI)m/z397.3[(M+H)]+，对C21H28N6O2的计算值：396.50。
5-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-茚满-1-酮的合成(5.6.39.)
部分A.5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.1g，5.0mmol)、双频哪醇二硼酸酯(1.9g，7.5mmol)、乙酸钾(2.5g，25mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(400mg，0.5mmol)和DMF(25mL)的混合物在80℃维持12小时。允许得到的混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯(200mL)和H2O(240mL)之间分配。对层进行分离，并将水性层用乙酸乙酯提取(2x 50mL)。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，以给出深色残留物，将其通过快速层析(SiO2)进行纯化，给出5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.96(s,1H),7.80-7.84(m,1H),7.74-7.79(m,1H),3.13-3.20(m,2H),2.69-2.75(m,2H),1.39(s,12H)。
部分B.5-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-茚满-1-酮
将3-溴-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(400mg，1.5mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(770mg，3.0mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(240mg，0.30mmol)、磷酸钾(1.0g，4.5mmol)、DME(6mL)和H2O(2mL)的混合物在密封容器中，在80℃加热12小时。将反应冷却至室温，然后将有机层分离并在减压下浓缩以给出油状物，将其通过快速层析(SiO2)进行纯化，给出作为粉红色固体的5-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-茚满-1-酮(410mg，85％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.52(s,1H),8.22(d,J＝8.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.78(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(t,J＝5.4Hz,1H),6.75(d,J＝9.6Hz,1H),3.22-3.42(m,3H),3.05-3.18(m,2H),2.58-2.71(m,2H),1.58-1.73(m,2H),1.34-1.51(m,2H),0.89-1.00(m,3H)；LCMS(ESI)m/e321.2[(M+H)+，对C19H21N4O的计算值为321.2]。
[3-(1-氨基-茚满-5-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-丁基-胺的合成(5.6.40.)
将5-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-茚满-1-酮(50mg，0.16mmol)、乙酸铵(500mg)和甲醇(5mL)的混合物在室温维持5min，然后用氰基硼氢化钠(500mg)处理。将得到的混合物加热至50℃并维持16小时，然后冷却至室温并在减压下浓缩。将残留物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将层进行分离，并将水性层用乙酸乙酯提取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，以给出残留物，将其通过反相HPLC进行纯化，给出作为白色固体的[3-(1-氨基-茚满-5-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-丁基-胺(26mg，52％)：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.22(s,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.54-7.66(m,2H),6.72(d,J＝9.6Hz,1H),4.77-4.83(m,1H),3.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.18-3.30(m,1H),3.01-3.13(m,1H),2.59-2.73(m,1H),2.06-2.22(m,1H),1.72(quin,J＝7.4Hz,2H),1.43-1.57(m,2H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI)m/e 322.3[(M+H)+，对C19H24N5的计算值为322.2]。
N-丁基-3-(4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的合成(5.6.41.)
将甲基铝(2.0M，在己烷中，0.32mL，0.64mmol)在甲苯(2mL)中的溶液冷却至0℃。然后向搅拌的溶液分别地逐滴加入丙-1,3-二胺(48mg，0.64mmol)和4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酸甲酯(130mg，0.4mmol)在甲苯中的溶液(1mL)。将得到的反应在110℃回流过夜，然后冷却至0℃。向溶液逐滴加入水(0.05mL)、甲醇(0.2mL)和氯仿(0.2mL)。将得到的混合物在蒸气浴上回流15m，然后在硫酸钠上过滤并浓缩。将残留物通过制备型HPLC进行纯化，给出作为白色固体的N-丁基-3-(4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺乙酸盐(23.3mg，17％得率)：1H NMR(甲醇-d4)δ：8.42-8.56(m,J＝8.6Hz,2H),7.96(s,1H),7.75-7.86(m,J＝8.6Hz,2H),7.66(d,J＝9.6Hz,1H),6.78(d,J＝9.9Hz,1H),3.64(t,J＝5.8Hz,4H),3.41(t,J＝7.1Hz,2H),2.16(t,J＝5.7Hz,2H),1.94(s,5H),1.73(t,J＝7.2Hz,2H),1.42-1.58(m,2H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e349.5[(M+H)+，对C20H24N6的计算值为349.2]。
1-(5-{6-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-噻吩-2-基)-乙酮的合成(5.6.42.)
部分A.3-溴-N-(3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
向400mg(1.852mmol)芳基氟化物加入1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮(347mg，2.222mmol)、2mL异丙醇和三乙胺(0.52mL，3.704mmol)。将该混合物在140℃微波加热0.5小时。将它用EtOAc稀释，用盐水洗涤并在MgSO4上干燥。将它用硅胶(ISCO)纯化，用0-10MeOH/DCM洗脱，获得486mg(74％)芳基胺。
部分B.1-(5-{6-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3- 基}-噻吩-2-基)-乙酮
在实施例5.6.19中所描述的Suzuki偶联条件下，3-溴-N-(3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺与(5-乙酰基噻吩-2-基)硼酸的反应以71％的得率给出所需化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.34(d,J＝6.57Hz,3H)1.45-1.59(m,1H)1.67-1.96(m,5H)2.13-2.31(m,2H)2.60(s,3H)2.74(dd,J＝10.86,4.80Hz,1H)2.83-2.95(m,1H)3.11(br.s.,1H)3.17-3.31(m,1H)3.34-3.46(m,1H)3.53-3.72(m,2H)6.72(d,J＝9.85Hz,1H)7.56(d,J＝4.04Hz,1H)7.64-7.73(m,2H)7.94(s,1H)；LRMS(ESI)m/e 398.0[(M+H)+，对C21H27N5OS的计算值为397.0]。
(4-氨基哌啶-1-基)(4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)甲酮的合成(5.6.43.)
部分A.4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酸
向3-溴-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(340mg，1.26mmol)、4-硼苯甲酸(210mg，1.26mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(44mg，0.063mmol)和碳酸钾(261mg，1.89mmol)的混合物加入3:1的乙腈/水(3mL)。将得到的混合物在145℃加热(微波)800s。然后将反应过滤并浓缩以给出作为粗品灰白色固体的4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酸(886mg，>100％得率)：LRMS(ESI)m/e311.2[(M+H)+，对C17H19N4O2的计算值为311.2]。
部分B.(1-(4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氨 基甲酸叔丁基酯
将4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酸(93mg，0.3mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(66mg，0.33mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(63mg，0.33mmol)和二氯甲烷(3mL)的反应在室温下维持过夜。将得到的溶液通过制备型HPLC(中性)进行纯化，给出作为黄色固体的(1-(4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(76mg，52％得率)：1H NMR(甲醇-d4)δ：8.23-8.43(m,J＝8.3Hz,2H),7.85(s,1H),7.63(d,J＝9.9Hz,1H),7.45-7.56(m,2H),6.68-6.87(m,1H),4.55(d,J＝12.1Hz,1H),3.82(br.s.,1H),3.59-3.72(m,1H),3.35-3.48(m,4H),3.19(d,J＝15.2Hz,2H),1.92-2.17(m,1H),1.90(br.s.,1H),1.72(m,2H),1.35-1.59(m,13H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 493.3[(M+H)+，对C27H37N6O3的计算值为493.3]。
部分C.(4-氨基哌啶-1-基)(4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)甲 酮
将(1-(4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(47mg，0.1mmol)的溶液冷却至0℃并用乙酰氯(225mg，2.86mmol)处理。将反应在室温下维持过夜。将得到的溶液在减压下浓缩，并将残留物通过制备型HPLC(中性)进行纯化，以给出作为白色固体的(4-氨基哌啶-1-基)(4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)甲酮乙酸盐(34mg，79％得率)：1H NMR(甲醇-d4)δ：8.17-8.42(m,J＝8.3Hz,2H),7.86(s,1H),7.63(d,J＝9.6Hz,1H),7.48-7.57(m,J＝8.6Hz,2H),6.74(d,J＝9.6Hz,1H),3.36-3.49(m,3H),1.90-1.99(m,9H),1.72(quin,J＝7.3Hz,2H),1.63(br.s.,2H),1.44-1.55(m,2H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 393.2[(M+H)+，对C22H29N6O的计算值为393.2]。
(4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮的合成(5.6.44.)
部分A.4-(4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔 丁基酯
将4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酸(124mg，0.4mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(82mg，0.44mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(84mg，0.44mmol)和二氯甲烷(3mL)的反应在室温下维持过夜。将得到的溶液通过制备型HPLC(中性)进行纯化，以给出作为黄色固体的4-(4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(89mg，47％得率)：1H NMR(甲醇-d4)δ：8.20-8.39(m,J＝8.3Hz,2H),7.85(s,1H),7.63(d,J＝9.9Hz,1H),7.48-7.56(m,2H),6.66-6.79(m,1H),4.55(d,J＝12.1Hz,1H),3.82(br.s.,1H),3.58-3.73(m,1H),3.35-3.45(m,4H),3.26(br.s.,1H),3.17(d,J＝15.2Hz,1H),3.10(br.s.,1H),1.92-2.15(m,1H),1.90(br.s.,1H),1.72(quin,J＝7.4Hz,2H),1.34-1.57(m,14H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 479.3[(M+H)+，对C26H35N6O3的计算值为479.3]。
部分B.(4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮
将4-(4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(65mg，0.14mmol)的溶液冷却至0℃，并用乙酰氯(320mg，4.07mmol)处理。将反应在室温下维持过夜。将得到的溶液在减压下浓缩，并将残留物通过制备型HPLC(中性)进行纯化，给出作为白色固体的(4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮乙酸盐(52mg，76％得率)：1H NMR(甲醇-d4)δ：8.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.87(s,1H),7.64(d,J＝9.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),6.75(d,J＝9.6Hz,1H),3.40(t,J＝7.2Hz,2H),3.04(br.s.,3H),1.92-2.02(m,7H),1.73(t,J＝7.2Hz,2H),1.41-1.59(m,2H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 379.2[(M+H)+，对C21H27O的计算值为379.2]。
丁基-{3-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-胺的合成(5.6.45.)
向包含在50mL圆底烧瓶中的(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-丁基-胺(327.5mg，1.2mmol)、[[4-(2H-四唑-5-基)苯基]硼酸[179942-55-3](287.2mg，1.5mmol)、单水磷酸三钾[27176-10-9](564.7mg，2.5mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[95464-05-4](103.7mg，0.1mmol)的混合物加入30％(v/v)水在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液(20mL)和磁力搅拌棒。将反应锅装配上回流冷凝器，放低到室温油浴中，并在快速搅拌的同时对***进行10个抽气/N2毯循环。将快速搅拌的N2覆盖的反应加热至85℃的油浴温度17小时，然后冷却，用甲醇稀释，过滤并快速层析(硅胶，用10％(v/v)甲醇/乙酸乙酯中的1％乙酸洗脱)，以分离棕褐色固体，将其从沸腾的2-丙醇重结晶，得到101.7mg作为灰白色粉末的丁基-{3-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-胺，mp.270-271℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.06Hz,3H)1.38-1.53(m,2H)1.59-1.73(m,2H)3.34(d,J＝5.51Hz,2H)6.75(d,J＝9.48Hz,1H)7.17(br.s.,1H)7.79(d,J＝9.04Hz,1H)8.06(br.s.,1H)8.12(m,J＝7.72Hz,2H)8.47(m,J＝7.72Hz,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 13.63,19.77,30.02,40.66,112.49,122.39,125.43,125.65,126.80,130.59,131.70,153.44。LRMS(ESI)m/z 335.1[(M+H)]+，对C17H18N8的计算值：334.39。
[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺的合成(5.6.46.)
部分A.(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺
将3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(232mg，1mmol)和2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基胺(2g，12mmol)的混合物在微波中在160℃加热30分钟。对反应混合物进行ISCO纯化(40g柱子，DCM 3min.，然后在30min.内DCM中的0-10％MeOH)，以给出产物(160mg)。LRMS(ESI)m/z363and 365.1[(M+H)]+，对C15H15BrN4O2的计算值：363.22。
部分B.[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-[2-(2-甲氧基-苯氧 基)-乙基]-胺
将((3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺(75mg，0.21mmol)、(4-氨基甲基苯基)硼酸盐酸盐(51mg，0.27mmol)、K2CO3(87mg，0.63mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(7.4mg，0.011mmol)在MeCN/水(3.2ml/0.8mL)中的混合物在微波中在150℃加热15分钟。将反应混合物用MeOH(3mL)稀释并过滤。对滤液进行制备型HPLC纯化，给出作为AcOH盐的标题化合物(59.6mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.93(s,3H)3.76-3.83(m,5H)4.13(s,2H)4.26(t,J＝5.56Hz,2H)6.77(d,J＝9.60Hz,1H)6.85-6.99(m,4H)7.51(d,J＝8.34Hz,2H)7.65(d,J＝9.60Hz,1H)7.79(s,1H)8.21(d,J＝8.34Hz,2H)。LRMS(ESI)m/z 390.2[(M+H)]+，对C22H23N5O2的计算值：389.46。
3-[3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-丙酸甲基酯的合成(5.6.47.)
部分A.3-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)丙酸甲基酯
按照实施例5.6.42.中描述的胺置换程序进行芳基氟化物与3-氨基丙酸甲基酯的烷基化。
部分B.3-[3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-丙酸甲基 酯
然后按照实施例5.6.19中的描述对3-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)丙酸甲基酯与(5-乙酰基-噻吩-2-基)硼酸进行Suzuki偶联。但是对于该反应来说，使用三乙胺代替常规碱((K2CO3)作为碱。以79％的得率获得所需产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm2.62-2.65(m,3H)2.88(t,J＝5.94Hz,2H)3.77(s,3H)3.88(t,J＝5.68Hz,2H)7.06(d,J＝9.85Hz,1H)7.70(d,J＝4.04Hz,1H)7.77(d,J＝4.04Hz,1H)8.15(s,1H)8.33(d,J＝9.85Hz,1H)；LRMS(ESI)m/e 345.0[(M+H)+，对C16H16N4O3S的计算值为344.0]。
N-丁基-3-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的合成(5.6.48.)
将3-溴-6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg，0.38mmol)、(1H-吡唑-4-基)硼酸(45mg，0.38mmol)、PdCl2(PPh3)2(10mg，0.014mmol)和碳酸钾(98mg，0.71mmol)的混合物溶解在CH3CN(3mL)和水(1.5mL)中。将反应在微波中，在140℃加热30分钟。将催化剂通过硅藻土进行过滤，然后将滤液浓缩并通过制备型HPLC(中性)进行纯化，给出作为黄色固体的N-丁基-3-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(1.7mg，2％得率)：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.12(s,1H),7.86-7.92(m,2H),7.30(d,J＝2.53Hz,1H),7.17(d,J＝9.85Hz,1H),3.47(t,J＝7.20Hz,2H),1.75(quin,J＝7.26Hz,2H),1.52(sxt,J＝7.43Hz,2H),1.02(t,J＝7.33Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 257.2[(M+H)+，对C13H17N6的计算值为257.3]。
3-[4-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-苯基]-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮的合成(5.6.49.)
向3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮[16672-19-8](502.7mg，2.1mmol)、乙酸钾[127-08-2](615.4mg，6.3mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环)[73183-34-3](582.6mg，2.3mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[95464-05-4](53.4mg，0.1mmol)的混合物加入无水二甲基亚砜。将混合物在室温下搅拌17小时，然后倾倒在搅拌的水中以沉淀产物。通过过滤分离粗品3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，用水洗涤，允许其干燥，不需进一步纯化即用于下一步骤中。LRMS(ESI)m/z 287.3[(M-H)]-，对C14H17BN2O4的计算值：288.11。
按照在实施例5.6.45中描述的Suzuki偶联条件，从(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-丁基-胺(213.1mg，0.8mmol)和3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(308.2mg，1.1mmol)提供70.9mg作为白色晶体粉末的3-[4-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-苯基]-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮，mp.253-254℃(分解)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.96(t,J＝7.33Hz,3H)1.44(sxt,J＝7.38Hz,2H)1.65(quin,J＝7.26Hz,2H)3.26-3.35(m,2H)6.75(d,J＝9.85Hz,1H)7.15(t,J＝5.31Hz,1H)7.77(d,J＝9.60Hz,1H)7.88(m,J＝8.84Hz,2H)8.05(s,1H)8.44(m,J＝8.59Hz,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 13.73,19.89,30.15,40.81,112.82,120.91,125.38,125.50,126.11,131.05,133.01,137.80,153.62,157.06,159.94。LRMS(ESI)m/z 351.2[(M+H)]+，对C18H18N6O2的计算值：350.38。
N-丁基-3-(2,4-二甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的合成(5.6.50.)
使用实施例5.6.48中描述的Suzuki偶联条件，以16％的得率给出作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.59-7.69(m,2H),6.70-6.74(m,1H),3.39(t,J＝7.20Hz,2H),2.70(s,3H),2.57(s,3H),1.67-1.75(m,2H),1.45-1.54(m,2H),1.01(t,J＝7.45Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 302.2[(M+H)+，对C15H20N5S的计算值为302.4]。
4-[3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-丁酸的合成(5.6.51.)
部分A.4-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)丁酸乙基酯
在实施例5.6.46中所描述的条件下进行的芳基氟化物与4-氨基丁酸乙基酯的烷基化给出标题化合物。
部分B.4-((3-(5-乙酰基噻吩-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)丁酸乙基酯
使用三乙胺作为碱，并使用实施例5.6.19中描述的程序，将4-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)丁酸乙基酯与(5-乙酰基噻吩-2-基)硼酸进行Suzuki偶联，给出74％得率的产物。
部分C.4-[3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-丁酸
向200mg(0.566mmol)这种酯加入LiOH.H2O(71.4mg，1.700mmol)、10mL THF和3mL水，然后在室温搅拌4小时。将反应混合物酸化至约3的p小时，然后将产物用EtOAc提取。将有机溶剂用盐水洗涤并在MgSO4上干燥。将它浓缩以获得148mg(76％)所需产物。不需要纯化。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 2.60(s,3H)2.73(t,J＝6.73Hz,2H)3.68(t,J＝6.73Hz,2H)4.23(s,2H)7.26(d,J＝9.92Hz,1H)7.67(d,J＝8.16Hz,2H)7.99(d,J＝9.70Hz,1H)8.27(s,1H)；LRMS(ESI)m/e 345.0[(M+H)+，对C16H16N4O3S的计算值为344.0]。
丁基-(3-异喹啉-6-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-胺的合成(5.6.52.)
部分A,6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-异喹啉
将6-溴异喹啉(208mg，1mmol)、双(频哪醇)二硼酸酯(279mg，1.1mmol)、KOAc(323mg，3.3mmol)和Pd(dppf)2Cl2(73mg，0.1mmol)在DMSO(3mL)中的混合物在微波中在160℃加热10分钟。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc提取(4x 20mL)。将合并的EtOAc用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂以给出标题化合物，将其直接用于下一步骤。
部分B.丁基-(3-异喹啉-6-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-胺
将(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-丁基-胺(100mg，0.37mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-异喹啉(来自于部分A，～1mmol)、K2CO3(153mg，1.11mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(13mg，0.019mmol)在MeCN/水(4ml/1mL)中的混合物在微波中，在150℃加热15分钟。除去水层，并将反应混合物用MeCN(3mL)稀释并过滤。对滤液进行制备型HPLC纯化，以给出标题化合物(80.8mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.03(t,J＝7.33Hz,3H)1.53(dq,J＝14.97,7.39Hz,2H)1.74-1.81(m,2H)3.48-3.54(m,2H)4.58(t,J＝5.05Hz,1H)6.54(d,J＝9.60Hz,1H)7.68(d,J＝5.56Hz,1H)7.75(d,J＝9.60Hz,1H)8.01-8.05(m,2H)8.25(dd,J＝8.72,1.64Hz,1H)8.55(d,J＝5.81Hz,1H)8.86(s,1H)9.25(s,1H)。LRMS(ESI)m/z 318.2[(M+H)]+，对C19H19N5的计算值：317.40。
4-[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-N,N-二甲基-丁酰胺的合成(5.6.53.)
部分A.4-((3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 氨基)丁酸
使用4.0当量的K2CO3作为碱，并使用在实施例5.6.19中描述的程序，对4-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)丁酸乙基酯与N-Boc-苯甲胺硼酸进行Suzuki偶联，给出标题化合物。
部分B.4-(6-((4-(二甲基氨基)-4-氧基丁基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯 甲基氨基甲酸叔丁基酯
将羧酸与二甲胺在常规酰胺偶联条件下进行反应，给出59％的产物。
部分C.4-[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-N,N-二甲基- 丁酰胺
将纯化的酰胺(20.4mg，0.045mmol)溶解在2mL DCM中，加入3mL TFA并搅拌2小时。将它浓缩，以给出得率为100％(21mg)的标题产物的TFA盐。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm2.01(quin,J＝7.06Hz,2H)2.52(t,J＝7.39Hz,2H)2.93(s,3H)3.05(s,3H)3.46(t,J＝6.84Hz,2H)4.24(s,2H)7.26(d,J＝9.70Hz,1H)7.68(d,J＝8.16Hz,2H)7.99(d,J＝9.92Hz,1H)8.22(d,J＝8.38Hz,2H)8.26(s,1H)；LRMS(ESI)m/e 353.0[(M+H)+，对C19H24N6O的计算值为352.0]。
N-(4-(氨基甲基)苯基)-6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺的合成(5.6.54.)
部分A.6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
将6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-溴化物(820mg，2.34mmol)、NaCN(137mg，2.8mmol)、CuI(45mg，0.23mmol)、KI(78mg，0.47mmol)和N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.25mL，2.34mmol)在甲苯(3mL)中的溶液在110℃搅拌12小时。将反应冷却，浓缩，转移到EtOAc和水中，提取，并用MgSO4干燥有机层。将有机层浓缩并通过ISCO(0-5％MeOH/DCM)进行纯化，给出作为浅黄色固体的6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(460mg，92％得率)。LRMS(ESI)m/e 216.1[(M+H)+，对C11H14N5的计算值为216.3]。
部分B.6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸
将6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(250mg，1.16mmol)在10％NaOH水溶液(15mL)中的溶液回流过夜。将反应混合物冷却至室温，使用1N HCl中和至pH＝5-7，用DCM提取、干燥并浓缩，给出作为白色固体的6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(150mg，60％)。LRMS(ESI)m/e 235.1[(M+H)+，对C11H15N4O2的计算值为235.3]。
部分C.4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺基)苯甲基氨基甲酸叔丁 基酯
向6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(150mg，0.64mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液加入BOP试剂(567mg，1.28mmol)、三乙胺(0.26mL，1.92mmol)和4-氨基苯甲基氨基甲酸叔丁基酯(143mg，0.64mmol)。将反应搅拌过夜。然后将反应在硅胶上进行ISCO柱层析纯化(10％MeOH/DCM)，给出作为白色固体的4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺基)苯甲基氨基甲酸叔丁基酯(280mg，100％得率)。将20mg通过制备型HPLC(中性)进一步纯化，给出作为白色固体的4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺基)苯甲基氨基甲酸叔丁基酯(5mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.10(s,1H),7.76(d,J＝9.70Hz,1H),7.67(d,J＝8.38Hz,2H),7.32(d,J＝8.38Hz,2H),6.90(d,J＝9.70Hz,1H),4.62(s,1H),4.24(s,2H),3.47(t,J＝7.28Hz,2H),1.79(t,J＝7.39Hz,2H),1.46-1.57(m,10H),1.02(t,J＝7.39Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 439.9[(M+H)+，对C23H31N6O3的计算值为439.5]。
部分D.N-(4-(氨基甲基)苯基)-6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺基)苯甲基氨基甲酸叔丁基酯(230mg，0.53mmol)在甲醇(15mL)中的溶液逐滴加入乙酰氯(0.37mL，5.25mmol)。将反应混合物搅拌过夜，浓缩，并通过制备型HPLC(中性)进行纯化，给出N-(4-(氨基甲基)苯基)-6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(25mg，20％得率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.54(s,1H),8.11(s,1H),7.80(d,J＝8.38Hz,2H),7.77(d,J＝9.92Hz,1H),7.50(d,J＝8.38Hz,2H),6.92(d,J＝9.70Hz,1H),4.12(s,2H),3.48(t,J＝7.17Hz,2H),1.79(quin,J＝7.33Hz,2H),1.55(dq,J＝15.02,7.41Hz,2H),1.02(t,J＝7.39Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e339.2[(M+H)+，对C18H23N6O的计算值为339.4]。
[3-(4-氨基甲基-苯基)-7-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-丁基-胺的合成(5.6.55.)
部分A.6-氯-5-甲基-哒嗪-3-基胺
将3,6-二氯-4-甲基哒嗪(1.35g，8.28mmol)和2,4-二甲氧基苯甲胺(11.1g，66.3mmol)在i-PrOH(5mL)中的混合物在微波中，在100℃加热50min.(30+20min.)。将混合物浓缩，并对残留物进行ISCO纯化(120g柱子，己烷5min.，在90min.内己烷中的0-55％EtOAc)，给出(6-氯-5-甲基-哒嗪-3-基)-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-胺(680mg)加上6-甲基类似物(320mg)。
向来自于上述的(6-氯-5-甲基-哒嗪-3-基)-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-胺(680mg)在DCM(8mL)中的溶液加入TFA(8mL)。允许得到的溶液静置过夜。将混合物浓缩以给出标题化合物，将其直接用于下一步骤。
部分B.3-溴-6-氯-7-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪
将来自于部分A的6-氯-5-甲基-哒嗪-3-基胺(～2.3mmol)和氯乙醛水溶液(50％水，880ul，～7mmol)在n-BuOH中的混合物回流过夜。在冷却至室温后，将混合物用MeOH(15mL)稀释并过滤。将滤液浓缩并用Et2O(15mL)处理。通过过滤收集固体产物。
在室温下，向上述产物在AcOH(6mL)中的悬液缓慢加入Br2(358ul,6.96mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并将残留物悬浮在Et2O(80mL)中并搅拌过夜。通过过滤收集固体产物(～800mg)并将其直接用于下一步骤。
部分C.(3-溴-7-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-丁基-胺
向来自于部分B的3-溴-6-氯-7-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪加入n-BuNH2(10mL)。将混合物在微波中在160℃加热60min(30+30min.)。将混合物浓缩并对残留物进行ISCO纯化(40g柱子，己烷3min.，在内25min.己烷中的0-100％，EtOAc 10min.)，给出标题化合物(348mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.97(t,J＝7.39Hz,3H)1.29-1.50(m,2H)1.61-1.71(m,2H)2.14(s,3H)3.44(q,J＝6.62Hz,2H)4.39(br.s.,1H)7.34(s,1H)7.37(s,1H)。LRMS(ESI)m/z 283and 285[(M+H)]+，对C11H15BrN4的计算值：283.17。
部分D.[3-(4-氨基甲基-苯基)-7-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-丁基-胺
将(3-溴-7-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-丁基-胺(115mg，0.41mmol)、(4-氨基甲基苯基)硼酸盐酸盐(99.9mg，0.53mmol)、K2CO3(170mg，1.23mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(14.4mg，0.021mmol)在MeCN/水(3.2ml/0.8mL)中的混合物在微波中，在150℃加热15分钟。将反应混合物用MeCN稀释并过滤。对滤液进行制备型HPLC纯化，给出作为AcOH盐的标题化合物(66.5mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.01(t,J＝7.39Hz,3H)1.42-1.52(m,2H)1.73(t,J＝7.28Hz,2H)2.23(s,3H)3.41(t,J＝7.28Hz,2H)4.16(s,2H)7.44(s,1H)7.52(d,J＝8.38Hz,2H)7.75(s,1H)8.25(d,J＝8.38Hz,2H)8.54(s,1H)。LRMS(ESI)m/z 310.2[(M+H)]+，对C18H23N5的计算值：309.42。
[2-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯的合成(5.6.56.)
将3-溴-6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.4g，6.3mmol)、N-(2-氨基乙基)-n-甲基氨基甲酸叔丁基酯[121492-06-6](961mg，5.5mmol)和Hunig’s碱[7087-68-5](1.1mL，6.4mmol)在2-丙醇(28mL)中的溶液加热回流4天，冷却，预先装载到硅胶上并快速层析(硅胶，用10％(v/v)甲醇/乙酸乙酯洗脱)。将分离到的浅黄色固体重结晶(乙酸乙酯/庚烷)，得到作为白色粉末的1.2g[2-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯，mp.128-129℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm(存在旋转异构体)1.16(s,6H)1.33(br.s.,3H)2.84(s,2H)2.90(br.s.,1H)3.34-3.44(m,3H)3.45-3.52(m,1H)6.68(d,J＝9.60Hz,1H)7.31(br.s.,1H)7.49(s,1H)7.72(d,J＝9.35Hz,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm28.22,28.45,34.02,35.07,39.02,39.97,46.23,47.06,78.52,78.87,99.57,113.35,125.92,130.80,137.01,154.37,155.39。LRMS(ESI)m/z 370.1/372.1[(M+H)]+，对C14H20BrN5O2的计算值：370.25。
异丙基-氨基甲酸4-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-苯甲基酯的合成(5.6.57.)
部分A.异丙基-氨基甲酸4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯甲基 酯
在室温下，向[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-甲醇(2.34g，10mmol)和吡啶(890ul，11mmol)在THF(50mL)中的溶液逐滴加入氯甲酸4-硝基苯基酯(2.22g，11mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过过滤除去沉淀物。将滤液浓缩，给出所需化合物(4.2g，可能含有一些吡啶HCl盐)。
向上述产物(400mg，1mmol)在THF(3mL)中的溶液加入异丙胺(1.5mL)。将混合物在室温搅拌3小时，然后浓缩，给出标题化合物。LRMS(ESI)m/z 320.2[(M+H)]+，对C17H26BNO4的计算值：319.21
部分B.异丙基-氨基甲酸4-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-苯甲基酯
将(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-丁基-胺(50mg，0.19mmol)、异丙基-氨基甲酸4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯甲基酯(来自于部分A，～0.5mmol)、K2CO3(77mg，0.56mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(6.5mg，0.01mmol)在MeCN/水(2ml/0.5mL)中的混合物在微波中，在140℃加热10分钟。使用来自于部分A的另一半含硼酯重复所述反应。将两个反应合并进行纯化。移除水层并将反应混合物用MeCN(3mL)稀释并过滤。对滤液进行制备型HPLC纯化，给出标题化合物(100mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.00(t,J＝7.39Hz,3H)1.19(d,J＝6.62Hz,6H)1.43-1.52(m,2H)1.66-1.73(m,2H)3.41(td,J＝7.06,5.73Hz,2H)3.87(d,J＝6.84Hz,1H)4.49(t,J＝5.29Hz,1H)5.14(m,1H)6.45(d,J＝9.70Hz,1H)7.46(d,J＝8.16Hz,2H)7.66(d,J＝9.48Hz,1H)7.81(s,1H)8.14(d,J＝8.38Hz,2H)。LRMS(ESI)m/z 382.2[(M+H)]+，对C21H27N5O2的计算值：381.48。
2-[4-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-苯氧基]-乙酰胺的合成(5.6.58.)
部分A.2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基)乙酸
向135mg(0.441mmol)可商购的酯加入99mg(1.765mmol)KOH和8mL 3:1的MeOH/H2O溶液，并在室温下搅拌2小时。使用2M HCl溶液将pH调整到4。使用EtOAc进行三次提取。将合并的有机层用盐水洗涤并在MgSO4上干燥。将它过滤，蒸发掉溶剂，获得72mg(59％)所需羧酸。
部分B.2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基)乙酰胺
向72mg羧酸加入8mL(过量)SOCl2并在室温搅拌2小时，然后浓缩至干。向获得的固体酰氯中间体缓慢加入2.6mL 0.5M NH3/二噁烷溶液并继续搅拌2小时。将反应混合物浓缩以获得所需伯酰胺。
部分C.2-[4-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-苯氧基]-乙酰胺
在与实施例5.6.19所述相同的条件下，含硼酯与芳基溴化物的Suzuki偶联以78％的得率给出标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.01(t,J＝7.45Hz,3H)1.44-1.55(m,2H)1.65-1.76(m,2H)3.40(t,J＝7.20Hz,2H)4.62(s,2H)7.15-7.25(m,3H)7.93(d,J＝9.85Hz,1H)8.04-8.16(m,3H)；LRMS(ESI)m/e 340.0[(M+H)+，对C18H21N5O5的计算值为339.0。
3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的合成(5.6.59.)
使用实施例5.6.48中所描述的Suzuki偶联条件，以63％的得率给出作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.03(s,2H),7.73(s,1H),7.61(d,J＝9.85Hz,1H),6.71(d,J＝9.60Hz,1H),4.64(s,1H),3.36(t,J＝7.07Hz,2H),1.66-1.73(m,2H),1.45-1.54(m,2H),1.00(t,J＝7.33Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 284.2[(M+H)+，对C14H18N7的计算值为284.3]。
{2-[3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯的合成(5.6.60.)
向包含在25mL圆底烧瓶中的[2-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(285.5mg，0.8mmol)、(5-乙酰基噻吩-2-基)硼酸[206551-43-1](157.3mg，0.9mmol)、单水磷酸三钾[27176-10-9](354.8mg，1.5mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[95464-05-4](63.4mg，0.1mmol)的混合物加入30％(v/v)水在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液(12.5mL)和磁力搅拌棒。将反应锅装配上回流冷凝器，放低到室温油浴中，并在快速搅拌的同时对***进行10个抽气/N2毯循环。将快速搅拌的N2覆盖的反应加热至85℃的油浴温度17小时，然后冷却，并在盐水与乙酸乙酯之间分配。将相分离的提取物干燥(MgSO4)，蒸发，快速层析(硅胶，用100％乙酸乙酯洗脱)并重结晶(乙酸乙酯/庚烷)，提供作为黄色粉末的{2-[3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯，mp.174-175℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm(存在旋转异构体)1.11(br.s.,6H)1.39(br.s.,3H)2.54(s,3H)2.87(br.s.,2H)2.92(br.s.,1H)3.32(s,1H)3.52(br.s.,3H)3.62(br.s.,1H)7.78-7.85(m,2H)7.96(d,J＝4.29Hz,1H)8.14(s,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 26.95,28.16,28.50,34.07,46.09,78.50,113.14,123.02,124.18,126.13,130.89,134.37,137.71,138.38,141.77,154.32,155.43,191.11。LRMS(ESI)m/z 416.2[(M+H)]+，对C14H20BrN5O2的计算值：415.52。
2-[4-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺的合成(5.6.61.)
部分A.2-(4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯氧基)乙酸乙基酯
通过含硼酯和芳基溴化物在与实施例5.6.19所述相同条件下的Suzuki偶联反应，合成2-(4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯氧基)乙酸乙基酯。
部分B.2-(4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯氧基)乙酸
向溶解在15mL THF中的368mg(1.00mmol)酯加入LiOH.H2O(82mg，2.00mmol)和5mL水。将其在50℃搅拌过夜。将它冷却至室温，浓缩至干，然后悬浮在水中。使用1N HCl将pH调整至约3。使用EtOAc进行提取。将有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩，以100％的得率得到羧酸(340mg)。
部分C.2-[4-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺
向50mg(0.147mmol)羧酸加入20mg(0.294mmol)甲胺(HCl盐)，然后加入HOBt(30mg，0.221mmol)、EDC(42mg，0.221mmol)、三乙胺(0.30mg，0.294mmol)和5mL DMF。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将它用EtOAc稀释，然后用盐水洗涤并在MgSO4上干燥。将它浓缩并在制备型HPLC上纯化，获得27mg(52％)标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.97-1.05(m,3H)1.44-1.56(m,2H)1.67-1.79(m,2H)2.83-2.89(m,3H)3.40(t,J＝7.20Hz,2H)4.62(s,2H)7.17-7.27(m,3H)7.93(d,J＝9.85Hz,1H)8.06-8.18(m,3H)；LRMS(ESI)m/e354.0(M+H)+，对C19H23N5O2的计算值为353.0。
(R)-2-氨基-4-甲基-戊酸4-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-苯甲酰胺的合成(5.6.62.)
部分A.(R)-(1-((4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲基)氨基)-4- 甲基-1-氧基戊-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲胺和(R)-2-((叔丁氧基-羰基)氨基)-4-甲基戊酸两者都是可商购的，并对它们进行常规酰胺偶联反应，得到94％产物(不需纯化)。将该产物与芳基溴化物在实施例5.6.19中所描述的条件下通过Suzuki反应进行偶联。粗品混合物在ISCO(硅胶)上进行纯化，用2-10％MeOH/DCM洗脱。
部分B.(R)-2-氨基-4-甲基-戊酸4-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-苯 甲酰胺
向100mg(0.197mmol)(R)-(1-((4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲基)-氨基)-4-甲基-1-氧基戊-2-基)氨基甲酸叔丁基酯加入10mL 4M HCl/二噁烷并在室温搅拌4小时，然后浓缩至干，得到102mg(100％)所需产物的TFA盐。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.97-1.03(m,9H)1.48(dq,J＝15.02,7.41Hz,2H)1.69-1.79(m,5H)3.40(t,J＝7.06Hz,2H)3.92(t,J＝6.95Hz,1H)4.49(dd,J＝15.10,4.08Hz,1H)4.56-4.63(m,1H)7.23(d,J＝9.92Hz,1H)7.52(m,J＝8.38Hz,2H)7.95(d,J＝9.92Hz,1H)8.12(m,J＝8.38Hz,2H)8.20(s,1H)；LRMS(ESI)m/e 409.0(M+H)+，对C23H32N6O的计算值为408.0。
{2-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯的合成(5.6.63.)
按照与实施例5.6.60类似的程序，从在1,2-二甲氧基乙烷中的30％(v/v)水(25mL)中的[2-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(367.4mg，1.0mmol)、(4-氨基甲酰基苯基)硼酸[123088-59-5](196.7mg，1.2mmol)、单水磷酸三钾[27176-10-9](418.4mg，1.8mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[95464-05-4](82.1mg，0.1mmol)，在85℃下17h来制备{2-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯。从乙酸乙酯/庚烷获得白色粉末，mp.190-191℃(分解)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm(存在旋转异构体)1.15(br.s.,5H)1.28(br.s.,1H)1.38(br.s.,3H)2.85(br.s.,3H)3.32(br.s.,1H)3.54(br.s.,1H)6.73(d,J＝9.35Hz,1H)7.27(br.s.,1H)7.34(br.s.,1H)7.79(d,J＝9.60Hz,1H)7.94-8.03(m,4H)8.28(d,J＝8.08Hz,2H)。LRMS(ESI)m/z411.2[(M+H)]+，对C21H26N6O3的计算值：410.48。
[3-(4-氨基甲基-环己-1-烯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-丁基-胺的合成(5.6.64.)
部分A.4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)环己-3-烯甲酸甲酯
芳基溴化物与可商购的含硼酯在与实施例5.6.19中所描述的相同条件下的Suzuki偶联，以97％的得率给出标题化合物。
部分B.(4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)环己-3-烯-1-基)甲醇
在0℃下，向溶解在15mL THF中的200mg(0.610mmol)分离的产物加入2.44mL(2.439mmol)的1M氢化锂铝THF溶液。在搅拌15分钟后，反应完成。将它用40mL THF稀释，缓慢加入2.0gNa2SO4.10H2O并继续搅拌1小时。然后将它过滤并将滤液浓缩，获得182mg(99％)所需醇。
部分C.2-((4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)环己-3-烯-1-基)甲基) 异吲哚啉-1,3-二酮
在0℃下，向溶解在15mL THF中的150mg(0.500mmol)醇加入苯邻二甲酰亚胺(80.9mg，0.55mmol)、DIAD(121mg，0.599mmol)和三苯基膦(157mg，0.599mmol)。在0℃下搅拌0.5hr后，将冰浴撤除，并在室温继续搅拌约16小时。然后将它用20mL EtOAc稀释，并用10mL水淬灭。分离有机层并用盐水洗涤，在MgSO4上干燥并在ISCO(硅胶)上纯化，用0-10％MeOH/DCM洗脱，给出163mg(76％)产物。
部分D.[3-(4-氨基甲基-环己-1-烯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-丁基-胺
向溶解在10mL EtOH中的130mg(0.303mmol)苯邻二甲酰亚胺保护的胺加入45.5mg(0.909mmol)单水合肼。将得到的混合物回流4小时，冷却至室温，过滤以除去固体，并将滤液浓缩，以获得88mg(97％)所需化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.01(t,J＝7.45Hz,3H)1.44-1.61(m,3H)1.66-1.76(m,2H)2.03-2.20(m,3H)2.50-2.76(m,3H)3.00(d,J＝6.57Hz,2H)3.39(t,J＝7.07Hz,2H)7.19(d,J＝9.85Hz,1H)7.24-7.31(m,1H)7.82-7.86(m,1H)7.88-7.93(m,1H)；LRMS(ESI)m/e 300.0(M+H)+，对C17H25N5的计算值为299.0。
甲基-[2-(3-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的合成(5.6.65.)
按照与实施例5.6.60类似的程序，从在1,2-二甲氧基乙烷中的30％(v/v)水(25mL)中的[2-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(370.3mg，1.0mmol)、苯基硼酸[98-80-6](146.4mg，1.2mmol)、单水磷酸三钾[27176-10-9](460.2mg，2.0mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[95464-05-4](81.9mg，0.1mmol)，在85℃下17h来制备甲基-[2-(3-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。从乙酸乙酯/庚烷获得灰白色粉末，mp.150-151℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm(存在旋转异构体)1.16(br.s.,5H)1.20-1.33(m,1H)1.37(br.s.,3H)2.49-2.54(m,1H)2.83(br.s.,3H)3.43(br.s.,2H)3.51(br.s.,1H)6.69(d,J＝8.84Hz,1H)7.22(br.s.,1H)7.29-7.38(m,1H)7.43-7.54(m,2H)7.76(d,J＝8.84Hz,1H)7.89(br.s.,1H)8.16(d,J＝6.82Hz,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 14.39,22.55,28.24,28.49,31.71,34.17,35.10,46.33,47.00,78.60,112.58,126.28,127.46,128.93,130.40,134.52,153.69,155.40。LRMS(ESI)m/z 368.1[(M+H)]+，对C20H25N5O2的计算值：367.45。
4-{6-[2-(3-叔丁基-1-甲基-脲基)-乙基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-苯甲酰胺的合成(5.6.66.)
部分A.4-[6-(2-甲基氨基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-苯甲酰胺二盐 酸盐
向2-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(784.1mg，1.9mmol)在甲醇(130mL)中的室温溶液加入浓盐酸，并允许其在N2覆盖下搅拌2天。将反应混合物冷却并过滤，以提供作为灰白色粉末的4-[6-(2-甲基氨基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-苯甲酰胺二盐酸盐，mp.322-323℃(dec.)。1HNMR(400MHz,氧化氘)δppm 2.68(s,3H)3.34(t,J＝5.81Hz,2H)3.74(t,J＝5.68Hz,2H)7.24(d,J＝9.85Hz,1H)7.88(d,J＝8.59Hz,2H)7.96-8.02(m,3H)8.08(s,1H)。LRMS(ESI)m/z311.1[(M+H)]+，对C16H18N6O的计算值：310.36。
部分B.4-{6-[2-(3-叔丁基-1-甲基-脲基)-乙基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3- 基}-苯甲酰胺
向4-[6-(2-甲基氨基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-苯甲酰胺二盐酸盐(177.3mg，0.5mmol)和Hunig’s碱[7087-68-5](0.3mL，1.8mmol)在二氯甲烷(4.6mL)中的搅拌的0℃的悬液缓慢加入2-异氰酸基-2-甲基丙烷，允许混合物搅拌并在17h内升温至室温。然后将反应混合物在盐水与乙酸乙酯之间分配，干燥(MgSO4)，快速层析(硅胶，用10％(v/v)甲醇/乙酸乙酯)洗脱，并从2-丙醇/水结晶，给出50.2mg白色粉末，mp.154-155℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(s,8H)2.49-2.52(m,1H)2.86(s,2H)3.32(s,1H)3.40-3.49(m,3H)5.26(s,1H)6.72(d,J＝9.60Hz,1H)7.79(d,J＝9.60Hz,1H)7.95-8.02(m,3H)8.29(d,J＝8.59Hz,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm29.06,34.55,39.42,46.40,49.75,112.42,124.98,125.83,126.03,127.73,130.82,132.01,132.19,137.58,153.61,157.25,167.43。LRMS(ESI)m/z410.2[(M+H)]+，对C21H27N7O2的计算值：409.50。
6-(丁基氨基)-N-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺的合成(5.6.67.)
使用在实施例5.6.54中描述的酰胺偶联反应条件，以43％的得率给出作为有色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.01-8.07(m,2H),7.70(d,J＝9.92Hz,1H),7.63(br.s.,1H),6.84(d,J＝9.92Hz,1H),4.56(s,1H),3.41(t,J＝7.06Hz,2H),1.69-1.76(m,2H),1.48(dq,J＝15.05,7.48Hz,2H),0.96(t,J＝7.39Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e300.0[(M+H)+，对C14H18N7O的计算值为300.3]。
3-(4-(氨基甲基)苯基)-N-(2-(叔丁氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的合成(5.6.58.)
部分A.3-溴-N-(2-(叔丁氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
将3-溴-6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(216 mg，1.0 mmol)、三乙胺(0.35mL，2.5 mmol)和2-(叔丁氧基)乙胺(180 mg，1.5 mmol)在异丙醇(2mL)中的溶液在65℃加热过夜。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层在MgSO4上干燥并浓缩，以定量的得率给出作为粗品的棕色固体用于进一步合成。将20 mg通过制备型HPLC进一步纯化，给出作为白色固体的纯的3-溴-N-(2-(叔丁氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(8 mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.57(d,J＝9.85 Hz,1H),7.42(s,1 H),6.76(d,J＝9.60 Hz,1 H),4.56(s,1 H),3.67(t,J＝5.94 Hz,2 H),3.53(t,J＝5.94 Hz,2 H),1.24(s,9 H)LRMS(ESI)m/e 315.0[(M+H)+，对C12H18BrN4O的计算值为314.2]。
部分B.3-(4-(氨基甲基)苯基)-N-(2-(叔丁氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
使用在实施例5.6.48中描述的Suzuki偶联条件，以40％的得率提供作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400 MHz,甲醇-d4)δppm 8.53(s,1 H),8.24-8.28(m,2 H),7.82(s,1H),7.66(d,J＝9.60 Hz,1 H),7.57(d,J＝8.59 Hz,2 H),6.79(d,J＝9.85 Hz,1 H),4.18(s,2 H),3.67(t,J＝5.81Hz,2 H),3.53(t,J＝5.94 Hz,2 H),1.23(s,9 H)；LRMS(ESI)m/e340.1[(M+H)+，对C19H26N5O的计算值为340.4]。
4-((3-(4-(氨基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-甲基丁-2-醇的合成(5.6.69.)
部分A.4-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-甲基丁-2-醇
使用与实施例5.6.42中所描述的相同的反应条件将3-溴-6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪与4-氨基-2-甲基丁-2-醇反应，获得82％的产物。
部分B.4-((3-(4-(氨基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-甲基丁- 2-醇
按照实施例5.6.19中所述将4-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-甲基丁-2-醇与(4-(氨基甲基)苯基)硼酸偶联，以78％的得率给出标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.29(s,6H)1.84-1.94(m,2H)3.49-3.58(m,2H)4.24(s,2H)7.25(d,J＝9.85Hz,1H)7.67(d,J＝8.59Hz,2H)7.97(d,J＝9.85Hz,1H)8.22-8.29(m,3H)；LRMS(ESI)m/e 326.0[(M+H)+，对C18H23N5O的计算值为325.0]。
N-烯丙基-4-(6-(烯丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酰胺的合成(5.6.70.)
部分A.N-烯丙基-3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
将3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(1000mg，4.32mmol)和烯丙基胺(6.0mL，80mmol)的溶液在80℃(密封管)下加热6小时。将得到的混合物冷却至室温并在硅胶上纯化(用乙酸乙酯洗脱)，给出作为黄色固体的N-烯丙基-3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(550mg，51％得率)：LRMS(ESI)m/z 253.0,255.0[(M+H)+，对C9H9BrN4的计算值为252.0]
部分B.N-烯丙基-4-(6-(烯丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酰胺
向N-烯丙基-3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(365mg，1.44mmol)、(4-(烯丙基氨基甲酰基)苯基)硼酸(615mg，3.0mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(62mg，0.085mmol)的混合物加入正丁醇(3mL)和2M碳酸钠水溶液(2mL)。将得到的混合物在100℃加热5小时。然后将反应用水稀释，用乙酸乙酯提取，通过硅胶柱(乙酸乙酯中的10％甲醇)、然后通过制备型HPLC(乙腈/甲酸铵水溶液，Sunfire柱)进行纯化，给出作为白色固体的N-烯丙基-4-(6-(烯丙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酰胺：1H NMR(甲醇-d4)δ：8.30-8.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.94(d,,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝9.6Hz,1H),6.78(d,J＝9.6Hz,1H),5.9-6.2(m,2H),5.1-5.4(m,4H),4.00(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 334.2[(M+H)+，对C19H19N5O的计算值为333.4]
3-(4-(氨基甲基)苯基)-N-(3-(叔丁氧基)丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的合成(5.6.71.)
使用与实施例5.6.68中所述相似的程序来提供标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.51(s,2H),8.30(d,J＝8.38Hz,2H),7.83(s,1H),7.65(d,J＝9.48Hz,1H),7.56(d,J＝8.38Hz,2H),6.76(s,1H),6.73(s,1H),4.17(s,2H),3.56(t,J＝6.17Hz,2H),3.47(t,J＝6.73Hz,2H),1.93(t,J＝6.50Hz,2H),1.22(s,9H)；LRMS(ESI)m/e 354.1[(M+H)+，对C20H28N5O的计算值为354.4]。
[2-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-异丙基-氨基甲酸叔丁基酯的合成(5.6.72.)
部分A.N1-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)乙烷-1,2-二胺
将3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪[13526-66-4](5.0g，21.5mmol)在乙二胺[107-15-3](25.0mL，373.1mmol)中的搅拌的悬液在氮气覆盖下加热至65℃。在到达温度后，混合物变成透明黄色溶液。将这些条件维持17小时，然后将热的反应溶液倾倒在水中，并用乙酸乙酯彻底提取。将合并的提取物合并，干燥(CaSO4)并蒸发，获得1.79g黄色固体。将该固体从乙酸乙酯/庚烷重结晶，以提供1.4g作为白色粉末的N1-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)乙烷-1,2-二胺，mp.158-159℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.49(br.s.,1H)2.79(t,J＝6.19Hz,2H)3.27(q,J＝5.89Hz,2H)6.73(d,J＝9.60Hz,1H)7.10(t,J＝5.05Hz,1H)7.47(s,1H)7.68(d,J＝9.60Hz,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm40.97,45.13,99.48,113.51,125.73,130.72,137.04,154.81。LRMS(ESI)m/z 255.9/257.9[(M+H)]+，对C8H10BrN5的计算值：256.11。
部分B.N1-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N2-异丙基乙烷-1,2-二胺
向N1-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)乙烷-1,2-二胺(7.0g，27.2mmol)、丙酮[67-64-1](2.4mL，32.6mmol)、氰基硼氢化钠[25895-80-7](1.8g，27.2mmol)和粉末状活化的4埃分子筛(4g)的搅拌的悬液加入冰乙酸[64-19-7](1.6mL，28.0mmol)。将烧瓶用氮气覆盖，用隔膜封闭，并允许混合物在室温搅拌3天，然后过滤。将滤液蒸发，并将残留物在10％(w/v)NaHCO3水溶液与乙酸乙酯之间分配。将提取液干燥(CaSO4)并蒸发，给出透明橙色油状物。将该油状物在庚烷中研磨，以沉淀2.3g作为黄色粉末的N1-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N2-异丙基乙烷-1,2-二胺，mp.87-88℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(d,J＝6.32Hz,5H)1.60(br.s.,1H)2.71-2.81(m,3H)3.34(q,J＝6.32Hz,2H)6.73(d,J＝9.85Hz,1H)7.07(t,J＝5.31Hz,1H)7.47(s,1H)7.68(d,J＝9.60Hz,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 22.92,41.48,45.29,47.81,98.98,112.99,125.26,130.24,136.53,154.24。LRMS(ESI)m/z 297.9/299.9[(M+H)]+，对C11H16BrN5的计算值：289.19。
部分C.[2-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-异丙基-氨基甲酸叔丁 基酯
向N1-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N2-异丙基乙烷-1,2-二胺(633.3mg，2.1mmol)和Hunig’s碱[7087-68-5](0.5mL，2.9mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的快速搅拌的、室温的、N2覆盖的溶液加入固体二碳酸二叔丁酯[24424-99-5](556.6mg，2.6mmol)。在完成后，将反应用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，以提供894.5mg黄色固体。将该固体从乙酸乙酯/庚烷重结晶，给出559.5mg作为白色结晶粉末的[2-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-异丙基-氨基甲酸叔丁基酯，mp.154-155℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(d,J＝6.82Hz,6H)1.40(s,9H)2.49-2.52(m,1H)3.26-3.35(m,2H)3.35-3.42(m,2H)6.68(d,J＝9.85Hz,1H)7.32(s,1H)7.49(s,1H)7.71(d,J＝9.60Hz,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 20.55,28.08,78.46,98.93,112.85,125.52,130.41,136.57,154.10。LRMS(ESI)m/z 297.9/299.9[(M+H)]+，对C16H24BrN5O2的计算值：398.31。
{2-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-乙基}-苯基氨基甲酸乙基酯的合成(5.6.73.)
部分A.2,2,2-三氟-N-(2-苯基氨基-乙基)-乙酰胺
向N1-苯基乙烷-1,2-二胺[1664-40-0](5.0mL，38.4mmol)在THF(125mL)中的搅拌的0℃溶液加入三氟乙酸乙酯[383-63-1](5.5mL，46.1mmol)，并允许其在N2覆盖下在17h内搅拌并升温至室温，然后在盐水与乙酸乙酯之间分配。将提取液干燥(MgSO4)并蒸发，以提供10.2g透明深黄色液体。LRMS(ESI)m/z 232.9[(M+H)]+，对C10H11F3N2O的计算值：232.21。
部分B.苯基-[2-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-乙基]-氨基甲酸乙酯
向2,2,2-三氟-N-(2-苯基氨基-乙基)-乙酰胺(3.4g，14.6mmol)和N-甲基吗啉[109-02-4](2.0mL，17.7mmol)在乙酸乙酯(145mL)中的室温溶液加入氯甲酸乙酯[541-41-3](1.4mL，14.7mmol)，并在N2覆盖下搅拌17h。然后将反应悬液用稀盐水水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，并且不需进一步纯化继续进行下一合成步骤。
部分C.[2-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-苯基-氨基甲酸乙酯
将粗品苯基-[2-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(2.2g，7.3mmol)与3-溴-6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(892.5mg，4.1mmol)和碳酸钾[584-08-7](2.9g，20.6mmol)合并在水在1,2-二甲氧基乙烷中的20％(v/v)溶液中，并加热至85℃历时5天。然后将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配，并将提取液快速层析(硅胶，用100％乙酸乙酯洗脱)，产生863.1mg白色结晶粉末，mp.160-161℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.08(t,J＝7.06Hz,2H)2.51(dt,J＝3.58,1.85Hz,1H)3.35(s,1H)3.46(q,J＝6.39Hz,2H)3.90(t,J＝6.50Hz,2H)4.04(q,J＝7.06Hz,2H)6.65(d,J＝9.70Hz,1H)7.19-7.25(m,1H)7.31-7.39(m,4H)7.48(s,1H)7.69(d,J＝9.70Hz,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm14.16,38.85,47.84,60.82,98.79,112.62,125.31,125.99,126.79,128.63,130.18,136.35,141.81,153.79,154.64。LRMS(ESI)m/z403.9/405.9[(M+H)]+，对C17H18BrN5O2的计算值：404.27。
部分D.{2-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-乙基}-苯 基-氨基甲酸乙酯
向包含在25mL圆底烧瓶中的[2-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-苯基-氨基甲酸乙酯(354.7mg，0.9mmol)、(4-氨基甲酰基苯基)硼酸[123088-59-5](174.2mg，1.1mmol)、单水磷酸三钾[27176-10-9](368.8mg，1.6mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[95464-05-4](74.4mg，0.1mmol)的混合物，加入30％(v/v)的水在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液(13mL)和磁力搅拌棒。将反应锅装配上回流冷凝器，放低到环境温度的油浴中，并在快速搅拌的同时对***进行10次抽气/N2覆盖循环。将快速搅拌、N2覆盖的反应加热至85℃的油浴温度17小时，然后冷却并在盐水和乙酸乙酯之间分配。将相分离的提取液干燥(MgSO4)，蒸发，快速层析(硅胶，用10％(v/v)甲醇/乙酸乙酯洗脱)，并通过制备RP-HPLC进一步纯化，提供作为白色粉末的{2-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-乙基}-苯基-氨基甲酸乙酯，mp.227-228℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.03(t,J＝7.07Hz,2H)2.51(dt,J＝3.73,1.80Hz,2H)3.31(s,1H)3.48(q,J＝6.23Hz,2H)3.91-4.04(m,3H)6.69(d,J＝9.85Hz,1H)7.18-7.35(m,5H)7.76(d,J＝9.85Hz,1H)7.91-8.01(m,3H)8.21(d,J＝8.59Hz,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm14.25,48.18,60.95,112.37,124.91,125.75,126.00,126.35,127.18,127.79,128.77,130.81,131.93,132.15,137.57,141.78,153.40,154.85,167.49。LRMS(ESI)m/z 445.1[(M+H)]+，对C24H24N6O3的计算值：444.50。
4-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-苯甲酰胺的合成(5.6.74.)
部分A.4-(6-(丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酸
使用与实施例5.6.19相同的Suzuki反应条件将芳基溴化物和含硼酯偶联，以获得羧酸产物。
部分B.4-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊 环-4-基甲基)-苯甲酰胺
羧酸与(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲胺的常规酰胺偶联得到71％的产物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.02(t,J＝7.33Hz,3H)1.36(s,3H)1.45(s,3H)1.49-1.57(m,2H)1.67-1.76(m,2H)3.40(t,J＝7.20Hz,2H)3.58(d,J＝5.31Hz,2H)3.80(dd,J＝8.46,6.19Hz,1H)4.12(dd,J＝8.34,6.32Hz,1H)4.36(t,J＝5.81Hz,1H)6.73(d,J＝9.60Hz,1H)7.63(d,J＝9.60Hz,1H)7.87(s,1H)7.90-7.97(m,2H)8.29-8.36(m,2H)；LRMS(ESI)m/e424.0[(M+H)+，对C23H29N5O3的计算值为423.0]。
4-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-(2,3-二羟基-丙基)-苯甲酰胺的合成(5.6.75.)
向150mg(0.355mmol)4-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-苯甲酰胺加入15ml AcOH和5mL水，并加热至60℃1.5小时。将它浓缩，并将粗品在乙酸制备型HPLC上纯化，产生107mg(79％)标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.00(t,J＝7.39Hz,3H)1.42-1.55(m,2H)1.66-1.76(m,2H)3.40(t,J＝7.17Hz,2H)3.43-3.52(m,1H)3.56-3.65(m,3H)3.84-3.93(m,1H)7.24(d,J＝9.92Hz,1H)7.96(d,J＝9.92Hz,1H)8.00-8.05(m,2H)8.23-8.28(m,2H)8.30(s,1H)；LRMS(ESI)m/e 384.0[(M+H)+，对C20H25N5O3的计算值为383.0]。
7-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-喹唑啉-4-醇的合成(5.6.76.)
部分A.7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹唑啉-4-醇
向溶解在5mL甲醛中的87.2mg(0.356mmol)4-溴-2-硝基苯甲酰胺加入铁粉(50mg，0.89mmol)。将得到的混合物在80℃搅拌2hrs。将它用20mL EtOAc和10mL 2:1的DCM/IPA溶液稀释。然后将得到的混合物通过砂垫过滤，然后浓缩。向获得的残留物加入99mg(0.391mmol)双(频哪醇)二硼酸酯，然后加入KOAc(105mg，1.07mmol)、PdCl2(dppf).DCM(29mg，0.04mmol)和18mL二噁烷。将得到的混合物在80℃加热过夜。在冷却后，将它用EtOAc稀释，用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。将它浓缩并在ISCO(硅胶)上纯化，用1-10％MeOH/DCM洗脱，获得78mg(81％)含硼酯。
部分B.7-(6-丁基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-喹唑啉-4-醇
在可微波加热的小管中，向芳基溴化物(60mg，0.223mmol)加入上述含硼酯(73mg，0.268mmol)、K3PO4(142mg，0.669mmol)、PdCl2(PPh3)3(16mg，0.022mmol)、3mL DME和1mL水。将得到的混合物在140℃微波加热30分钟。用15mL EtOAC稀释，并用约10mL盐水洗涤。将有机层在MgSO4上干燥并浓缩。将粗品混合物重新溶解在3ml的2:1MeOH/H2O溶液中。将它过滤并在制备型HPLC上纯化，给出41mg(55％)目标产物。[除非另有陈述，否则所述程序用于所有Suzuki偶联反应。硼酸的作用类似于含硼酯。]1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.99(t,J＝7.39Hz,3H)1.45-1.56(m,2H)1.68-1.77(m,2H)3.46(t,J＝7.06Hz,2H)7.28(d,J＝9.92Hz,1H)7.99(d,J＝9.70Hz,1H)8.22-8.28(m,2H)8.37(d,J＝8.38Hz,1H)8.45(s,1H)8.63(d,J＝1.54Hz,1H)；LRMS(ESI)m/e 335.0[(M+H)+，对C18H18N6O的计算值为334.0]。
甲基(2-((3-(4-(吡咯烷-2-基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)乙基)氨基甲酸异丙基酯的合成(5.6.77.)
标题化合物使用与实施例5.6.68中所描述的相似的过程来获得。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.56(s,1H),8.28(br.s.,2H),7.83(s,1H),7.68(d,J＝9.35Hz,1H),7.60(d,J＝8.34Hz,2H),6.73(d,J＝9.85Hz,1H),4.66(dd,J＝9.60,6.82Hz,1H),3.66(br.s.,1H),3.59(br.s.,3H),3.41-3.55(m,2H),2.94(s,3H),2.48-2.56(m,1H),2.19-2.34(m,3H),1.00-1.23(d,J＝5.05Hz,6H)；LRMS(ESI)m/e 423.1[(M+H)+，对C23H31N6O2的计算值为423.5]。
(2-((3-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6yl)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯的合成(5.6.78.)
标题化合物使用与实施例5.6.68中所描述的相似的过程来获得。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.04(s,1H),7.97(br.s.,1H),7.90(br.s.,1H),7.52-7.57(m,1H),7.13-7.24(m,3H),3.90(s,3H),3.42-3.49(m,4H),2.74(s,3H),1.30-1.38(br.s.,9H)；LRMS(ESI)m/e 398.1[(M+H)+，对C21H28N5O3的计算值为398.5]。
甲基(2-((3-(噻唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)乙基)氨基甲酸异丙基酯的合成(5.6.79.)
标题化合物使用与实施例5.6.68中所描述的相似的过程来获得。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.19(s,1H),8.65-8.85(bs,1H),8.31(s,1H),7.97(d,J＝9.85Hz,1H),7.18(d,J＝9.35Hz,1H),4.78(m,1H),3.64-3.75(m,4H),2.98(s,3H),1.06-1.25(m,6H)；LRMS(ESI)m/e361.1[(M+H)+，对C16H20N6O2S的计算值为361.4]。
4-(6-((2-(2-氰基-N-甲基乙酰胺基)乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酰胺的合成(5.6.80.)
部分A.N-(2-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)乙基)-2-氰基-N-甲基乙酰 胺
将(2-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯在TFA/DCM溶液(2:1)中搅拌0.5小时，然后浓缩。将得到的胺-TFA盐在实施例5.6.61的部分C中所描述的条件下用2-氰基乙酸进行酰胺化，以63％的得率获得所述酰胺。
部分B.4-(6-((2-(2-氰基-N-甲基乙酰胺基)乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3- 基)苯甲酰胺
在实施例5.6.19中所描述的Suzuki偶联条件下，所述酰胺与(4-氨基甲酰基苯基)硼酸的反应以28％的得率产生目标产物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 2.87(s,1H)2.95(s,2H)3.56-3.67(m,4H)3.73(s,2H)7.16(d,J＝9.92Hz,1H)7.94(d,J＝9.70Hz,1H)8.00-8.06(m,2H)8.17(d,J＝8.38Hz,2H)8.21-8.28(m,1H)；LRMS(ESI)m/e 378.0[(M+H)+，对C19H19N7O2的计算值为377.0]。
叔丁基(甲基)氨基甲酸2-((3-(3-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)乙基酯的合成(5.6.81.)
部分A.N-(叔丁基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
向N,N’-羰基二咪唑(CDI，1.76g，11mmol)在THF(18mL)中的悬液加入叔丁基甲基胺(1.2mL，10mmol)。将反应回流过夜，然后冷却，浓缩，用DCM和水溶解并提取。将有机层(DCM)用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，给出作为粘性油状物的N-(叔丁基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(0.27g，15％得率)。LRMS(ESI)m/e 182.1[(M+H)+，对C9H16N3O的计算值为182.2]。
部分B.1-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓
向N-(叔丁基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(0.27g，1.5mmol)在乙腈(3mL)中的溶液加入碘代甲烷(0.4mL，6.0mmol)。在室温搅拌24h后，将反应真空浓缩，给出1-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(0.28g，100％)。
部分C.叔丁基(甲基)氨基甲酸2-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)乙基酯
向2-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)乙醇(0.35g，1.5mmol)和1-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(0.30g，1.5mmol)在THF/DMF(6.0mL/3.0mL)中的溶液加入NaH(0.15g，60％，在矿物油中，2.5mmol)。将反应搅拌24小时，然后用水淬灭，用***提取，浓缩并通过ISCO柱层析进行纯化，给出作为产物的叔丁基(甲基)氨基甲酸2-((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)乙基酯(0.17g，31％得率)。LRMS(ESI)m/e 372.0[(M+H)+，对C14H21BrN5O2的计算值为371.2]。
部分D.叔丁基(甲基)氨基甲酸2-((3-(3-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)氨基)乙基酯
标题化合物使用如实施例5.6.68中所描述的Suzuki偶联来获得。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.70(d,J＝5.31Hz,1H),8.43(s,1H),8.13(s,1H),7.73(s,1H),7.71(s,1H),6.84(s,1H),6.82(s,1H),4.31(t,J＝5.68Hz,2H),4.10(s,3H),3.70(t,J＝5.68Hz,2H),2.89(s,3H),1.35(s,9H)；LRMS(ESI)m/e 399.3[(M+H)+，对C20H27N6O3的计算值为399.5]。
N-(2-异丙氧基乙基)-3-(3-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的合成(5.6.82.)
标题化合物如实施例5.6.68中所述来获得。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.66(d,J＝5.29Hz,1H),8.36(br.s.,1H),8.21(d,J＝4.41Hz,1H),8.06(br.s.,1H),7.63(d,J＝9.70Hz,1H),6.79(d,J＝9.70Hz,1H),4.57(br.s.,1H),4.03(s,3H),3.58-3.67(m,3H),3.47-3.52(m,2H),1.11(d,J＝6.17Hz,6H)；LRMS(ESI)m/e 328.1[(M+H)+，对C17H22N5O2的计算值为328.4]。
[2-(3-环丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-异丙基-氨基甲酸异丙基酯的合成(5.6.83.)
部分A.[2-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-异丙基-氨基甲酸异丙 基酯
向N1-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N2-异丙基乙烷-1,2-二胺(945.0mg，3.2mmol)和Hunig’s碱[7087-68-5](0.7mL，3.8mmol)在乙酸乙酯(32mL)中的快速搅拌、室温、N2覆盖的溶液加入氯甲酸异丙酯在甲苯中的1.0M溶液(3.2mL)。在完成后，将反应用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，提供1.2g棕褐色固体。将该固体从乙酸乙酯/庚烷重结晶，得到750mg作为白色结晶粉末的[2-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-异丙基-氨基甲酸异丙基酯，mp.146-147℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(d,J＝6.82Hz,12H)3.31-3.35(m,2H)3.38-3.44(m,2H)4.80(dt,J＝12.06,5.97Hz,1H)6.67(d,J＝9.85Hz,1H)7.34(t,J＝5.68Hz,1H)7.49(s,1H)7.71(d,J＝9.60Hz,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm20.44,21.95,47.01,67.46,98.94,112.84,125.54,130.42,136.57,154.10。LRMS(ESI)m/z297.9/299.9[(M+H)]+，对C15H22BrN5O2的计算值：384.28。
部分B.[2-(3-环丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-异丙基-氨基甲酸 异丙基酯
向包含在50mL圆底烧瓶中的[2-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-异丙基-氨基甲酸异丙基酯(515.1mg，1.34mmol)、环丙基三氟硼酸钾[1065010-87-1](396.8mg，2.7mmol)、碳酸铯[534-17-8](1.3g，4.0mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[95464-05-4](110.4mg，0.1mmol)的混合物加入10％(v/v)水在THF中的溶液(25mL)。将反应锅装配上回流冷凝器，并在快速搅拌的同时对***进行10次抽气/N2覆盖循环。将快速搅拌的N2覆盖的反应加热回流4天，然后冷却并过滤。将滤液在盐水与乙酸乙酯之间分配，将相分离的有机提取物干燥(MgSO4)并蒸发，给出黑色油状物，将其通过制备型RP-HPLC纯化，提供41.6mg作为白色固体的[2-(3-环丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-异丙基-氨基甲酸异丙基酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.77-0.84(m,2H)0.98-1.06(m,2H)1.20-1.32(m,14H)2.08-2.19(m,1H)3.43-3.50(m,2H)3.50-3.59(m,2H)6.61(d,J＝9.70Hz,1H)7.08(s,1H)7.52(d,J＝9.70Hz,1H)。LRMS(ESI)m/z346.2[(M+H)]+，对C18H27N5O2的计算值：345.45。
(S)-2-(((3-(4-氨基甲酰基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的合成(5.6.84.)
标题化合物使用在实施例5.6.68中描述的方法来获得。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.24-8.34(m,2H),7.97-8.01(m,2H),7.87(s,1H),7.66(d,J＝8.84Hz,1H),6.77(br.s.,1H),4.17(br.s.,1H),3.68(br.s.,1H),3.44-3.55(m,1H),3.35-3.44(m,3H),1.91-2.05(m,3H),1.87(br.s.,1H),1.38-1.48(m,5H),1.34(br.s.,4H)；LRMS(ESI)m/e437.2[(M+H)+，对C23H29N6O3的计算值为437.5]。
(S)-2-(((3-(4-(氨基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的合成(5.6.85.)
标题化合物使用在实施例5.6.68中描述的方法来获得。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.27(br.s.,2H),7.82(br.s.,1H),7.66(d,J＝9.35Hz,1H),7.58(d,J＝8.34Hz,2H),6.77(d,J＝9.09Hz,1H),4.18(s,3H),3.36-3.50(m,4H),1.85-2.04(m,4H),1.33-1.48(m,9H)；LRMS(ESI)m/e 437.2[(M+H)+，对C23H29N6O3的计算值为437.5]。
2-(((3-(4-(氨基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸(R)-叔丁基酯的合成(5.6.86.)
标题化合物使用在实施例5.6.68中描述的方法来获得。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.27(br.s.,2H),7.82(br.s.,1H),7.66(d,J＝9.35Hz,1H),7.58(d,J＝8.34Hz,2H),6.77(d,J＝9.09Hz,1H),4.18(s,3H),3.36-3.50(m,4H),1.85-2.04(m,4H),1.33-1.48(m,9H)；LRMS(ESI)m/e 437.2[(M+H)+，对C23H29N6O3的计算值为437.5]。
N-(2-异丙氧基乙基)-3-(异噻唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的合成(5.6.87.)
标题化合物使用在实施例5.6.68中描述的方法来获得。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.60(d,J＝2.02Hz,1H),8.45(s,1H),8.01(d,J＝1.77Hz,1H),7.95(d,J＝9.85Hz,1H),7.25(d,J＝9.85Hz,1H),3.80-3.85(m,2H),3.69-3.77(m,3H),1.21(d,J＝6.32Hz,6H)；LRMS(ESI)m/e 304.1[(M+H)+，对C14H18N5OS的计算值为304.4]。
2-(2-((3-(4-(氨基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的合成(5.6.88.)
标题化合物使用在实施例5.6.68中描述的方法来获得。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.53(s,1H),8.27(d,J＝8.34Hz,2H),7.81(s,1H),7.64(d,J＝9.60Hz,1H),7.57(d,J＝8.34Hz,2H),6.73(d,J＝9.60Hz,1H),4.18(s,2H),3.92-3.98(m,1H),3.52(br.s.,1H),3.35-3.46(m,3H),1.67-2.22(m,6H),1.48(br.s.,4H),1.28(br.s.,5H)；LRMS(ESI)m/e437.3[(M+H)+，对C24H33N6O2的计算值为437.5]。
3-(4-(氨基甲基)苯基)-N-(2-(环戊基氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的合成(5.6.89.)
部分A.3-溴-N-(2-(环戊基氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
使用在实施例5.6.42的部分A中描述的胺置换条件，将2-(环戊基氧基)乙胺与3-溴-6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪反应，产生69％的产物。
部分B.4-(6-((2-(环戊基氧基)乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲基氨 基甲酸叔丁基酯
在如实施例5.6.76的部分B中所描述的Suzuki偶联条件下，将3-溴-N-(2-(环戊基氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺与(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸偶联，获得70％的产物。
部分C.3-(4-(氨基甲基)苯基)-N-(2-(环戊基氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 胺
使用10个当量的AcCl的MeOH溶液，在0℃下在4hr内除去叔丁氧基羰基保护，以100％的得率获得目标化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.55(d,J＝3.54Hz,2H)1.63-1.81(m,6H)3.57(t,J＝5.31Hz,2H)3.67(q,J＝5.05Hz,2H)3.93-4.05(m,1H)4.21-4.31(m,2H)7.29-7.41(m,1H)7.70(d,J＝8.08Hz,2H)7.96-8.05(m,1H)8.18-8.25(m,2H)8.25-8.31(m,1H)；13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δppm 24.59(s,1C)33.34(s,1C)43.09(s,1C)44.12(s,1C)67.41(s,1C)83.26(s,1C)120.08(s,1C)121.33(s,1C)121.60(s,1C)128.35(s,1C)129.81(s,1C)130.45(s,1C)130.65(s,1C)134.28(s,1C)135.94(s,1C)146.70-146.90(m,1C)157.40(s,1C)；LRMS(ESI)m/e 352.0[(M+H)+，对C20H25N5O的计算值为351.0]。
(S)-2-(((3-乙烯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸异丙基酯的合成(5.6.90.)
标题化合物使用在实施例5.6.68中描述的方法来获得。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)dppm 7.52-7.59(m,2H),6.95-7.00(m,1H),6.68(d,J＝9.60Hz,1H),6.20(d,J＝1.52Hz,1H),6.16(d,J＝1.52Hz,1H),5.37(d,J＝1.52Hz,1H),5.34(d,J＝1.77Hz,1H),4.88(quin,J＝6.25Hz,1H),4.22(Rs,1H),3.40-3.64(m,4H),1.87-2.05(m,4H),1.18-1.25(m,6H)；LRMS(ESI)m/e 330.3[(M+H)+，对C17H24N5O2的计算值为330.4]。
(S)-2-(((3-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸异丙基酯的合成(5.6.91.)
标题化合物使用在实施例5.6.68中描述的方法来获得。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.60(d,J＝9.85Hz,1H),7.47(s,1H),6.70(d,J＝9.60Hz,1H),6.43(s,1H),5.27(s,1H),4.86(dt,J＝12.44,6.28Hz,1H),4.21(br.s.,1H),3.54-3.61(m,1H),3.35-3.50(m,3H),2.23(s,3H),1.86-2.05(m,4H),1.21(dd,J＝12.13,6.06Hz,6H)；LRMS(ESI)m/e344.2[(M+H)+，对C18H26N5O2的计算值为344.4]。
(S)-2-(((3-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸异丙基酯的合成(5.6.92.)
标题化合物使用在实施例5.6.68中描述的方法来获得。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.85(m,J＝9.85Hz,1H),7.52(s,1H),7.17-7.21(m,1H),4.84-4.90(m,1H),4.25(d,J＝6.57Hz,1H),3.63-3.69(m,1H),3.42-3.57(m,3H),2.24-2.31(m,1H),1.90-2.08(m,4H),1.16-1.25(m,8H),0.90-0.94(m,2H)；LRMS(ESI)m/e 344.2[(M+H)+，对C18H26N5O2的计算值为344.4]。
N-(2-(环戊基氧基)乙基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的合成(5.6.93.)
标题化合物使用在实施例5.6.68中描述的方法来获得。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.76(dd,J＝7.58,1.77Hz,1H),8.13(dd,J＝4.80,1.77Hz,1H),7.89(s,1H),7.64(d,J＝9.60Hz,1H),7.08(dd,J＝7.45,4.93Hz,1H),6.76(d,J＝9.60Hz,1H),4.05(s,3H),3.97(dd,J＝5.18,3.41Hz,1H),3.64(t,J＝5.94Hz,2H),3.51(t,J＝5.94Hz,2H),1.62-1.76(m,6H),1.50-1.58(m,2H)；LRMS(ESI)m/e 354.2[(M+H)+，对C19H24N5O2的计算值为354.4]。
(S)-3-(((3-(3-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的合成(5.6.94.)
标题化合物使用在实施例5.6.68中描述的方法来获得。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.64(d,J＝5.05Hz,1H),8.43(s,1H),8.29(d,J＝5.05Hz,1H),8.10(s,1H),7.69(d,J＝9.60Hz,1H),6.80(d,J＝9.85Hz,1H),4.08(s,3H),3.2-3.56(m,5H),3.36(br.s.,1H),2.69(m,1H),2.08(m,1H),1.78(m,1H),1.44(s,9H)；LRMS(ESI)m/e 425.3[(M+H)+，对C22H29N6O3的计算值为425.5]。
(S)-2-(((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的合成(5.6.95.)
标题化合物使用在实施例5.6.68中描述的方法来获得。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.57(d,J＝9.60Hz,1H),7.41(s,1H),6.73(d,J＝9.60Hz,1H),3.55-3.61(m,1H),3.39-3.52(m,3H),3.37(s,1H),2.08(br.s.,1H),1.87-2.03(m,3H),1.43(s,9H)；LRMS(ESI)m/e 398.1[(M+H)+，对C16H22BrN5O2的计算值为397.3]。
(S)-2-(((3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸异丙基酯的合成(5.6.96.)
将(S)-2-(((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸异丙基酯(300mg，0.79mmol)、NaCN(46mg，0.94mmol)、CuI(15mg，0.08mmol)、KI(27mg，0.16mmol)和N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.085mL，0.79mmol)在甲苯(0.8mL)中的溶液在110℃搅拌12小时。将反应冷却，浓缩，与EtOAc和水混合，提取，并用MgSO4干燥有机层。将有机层浓缩，并通过ISCO(0-5％MeOH/DCM)然后通过制备型HPLC(中性)进行纯化，给出(S)-2-(((3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸异丙基酯(63mg，25％得率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.00(s,1H),7.72(d,J＝9.85Hz,1H),6.91(d,J＝9.85Hz,1H),4.20(m,1H),3.38-3.61(m,4H),1.97-2.05(m,4H),1.16-1.25(m,6H)；LRMS(ESI)m/e 329.2[(M+H)+，对C16H21N6O2的计算值为329.4]。
(3-环戊-1-烯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基]-胺的合成(5.6.97.)
部分A.(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基]-胺
将3-溴-6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(648mg，3mmol)、2-乙氧基-苯乙胺(1g，6mmol)和三乙胺(1mL)在异丙醇(2mL)中的混合物在微波中，在140℃加热20分钟。将反应混合物浓缩，并对残留物进行ISCO纯化(40g柱子)，给出标题化合物(980mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.47(t,J＝6.95Hz,3H)3.04(t,J＝6.69Hz,2H)3.64-3.72(m,2H)4.06-4.17(m,2H)4.97(br.s.,1H)6.40(d,J＝9.60Hz,1H)6.87-7.02(m,2H)7.17-7.32(m,2H)7.47(s,1H)7.54(d,J＝9.60Hz,1H).LRMS(ESI)m/z 361and 363.1[(M+H)]+，对C16H17BrN4O的计算值：361.24。
部分B.(3-环戊-1-烯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-[2-(2-乙氧基-苯基)-乙 基]-胺
将(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基]-胺(90mg，0.25mmol)、2-环戊-1-烯基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环(97mg，0.5mmol)、K2CO3(104mg，0.75mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(8.8mg，0.013mmol)在MeCN/水(2.8ml/0.7mL)中的混合物在微波中，在150℃加热15分钟。除去水层，并将有机层浓缩。对残留物进行ISCO纯化。将产物用制备HPLC进一步纯化，给出标题化合物(60mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.46(t,J＝6.95Hz,3H)1.99-2.07(m,2H)2.64-2.70(m,2H)2.82-2.88(m,2H)3.06(t,J＝6.62Hz,2H)3.66-3.72(m,2H)4.11(q,J＝7.06Hz,2H)4.77-4.84(m,1H)6.37(d,J＝9.70Hz,1H)6.88-6.95(m,2H)7.02(t,J＝1.98Hz,1H)7.18-7.27(m,2H)7.46(s,1H)7.62(d,J＝9.48Hz,1H)。LRMS(ESI)m/z 349.2[(M+H)]+，对C21H24N4O的计算值：348.45。
(S)-2-(((3-(2-氧基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的合成(5.6.98.)
部分A.4-溴-N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)丁酰胺
向溶解在15mL THF中的1.0g(5.930mmol)6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-胺加入4-溴丁酰氯(1.21g，6.52mmol)和吡啶(0.96mL，11.86mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后用30mL EtOAc稀释并用aq.NaHCO3淬灭。分离有机层，并将其用盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。获得的固体(1.39g，74％得率)纯得足以不需进一步纯化用于下一部分。
部分B.1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡咯烷-2-酮
向溶解在39mL DMF中的1.0g 4-溴-N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)丁酰胺(3.15mmol)加入NaH(189mg，4.72mmol)，并在室温搅拌0.5小时。用50mL EtOAc稀释并分离有机层。用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，并在MgSO4上干燥。浓缩以获得0.49g(66％)产物。不需纯化。
部分C.(S)-2-(((3-(2-氧基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基) 吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
使用在实施例5.6.42的部分A中描述的胺置换条件，将1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡咯烷-2-酮与(S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯反应，以73％的得率得到目标产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.38-1.46(m,10H)1.71(br.s.,1H)1.80-1.91(m,2H)1.95-2.08(m,1H)2.22(quin,J＝7.55Hz,2H)2.50-2.58(m,2H)3.22-3.41(m,4H)3.90(q,J＝6.69Hz,2H)4.16(br.s.,1H)6.40(d,J＝9.70Hz,1H)7.44(s,1H)7.54(d,J＝9.70Hz,1H)；LRMS(ESI)m/401.0[(M+H)+，对C20H28N6O3的计算值为400.0]。
1-{2-[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-乙基}-3-叔丁基-咪唑烷-2-酮的合成(5.6.99.)
部分A.1-[2-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-3-叔丁基-咪唑烷-2- 酮
将1-叔丁基-咪唑烷-2-酮(1.42g,10mmol)和NaH(600mg，60％的油分散系，15mmol)在THF(50mL)中的混合物在室温搅拌2h.，然后冷却至0℃。向反应混合物缓慢加入溴乙腈(1.4mL，20mmol)在THF(30mL)中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用少量水处理，然后将混合物通过二氧化硅垫。将滤液浓缩，并将残留物进行短柱纯化以给出粗产物，将其通过另一根短柱进一步纯化，以给出产物。
在0℃下，向上述产物(1.6g，8.8mmol)在THF(20mL)中的溶液加入BH3THF在THF中的溶液(1M，100mL)。将得到的混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌4h。然后将混合物再次冷却至0℃并用冷HCl(6N，20mL)处理至强酸性pH。在减压下除去有机溶剂。将残留物用NaOH(4N，～30mL)处理至pH>10，然后用EtOAc提取(5x75mL)。将合并的提取液干燥(Na2SO4)并浓缩，以给出目标产物。
将上述产物(350mg，1.89mmol)、3-溴-6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(216mg，1mmol)和三乙胺(0.5mL)在异丙醇(1.5mL)中的混合物在微波中，在140℃加热20分钟。将反应混合物浓缩，并将残留物进行ISCO纯化(40g柱子)，给出标题化合物(180mg)。LRMS(ESI)m/z381and 383.2[(M+H)]+，对C15H21BrN6O的计算值：381.28。
部分B.1-{2-[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-乙基}-3- 叔丁基-咪唑烷-2-酮
将1-[2-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-3-叔丁基-咪唑烷-2-酮(75mg，0.2mmol)、(4-氨基甲基苯基)硼酸盐酸盐(49mg，0.26mmol)、K2CO3(83mg，0.6mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(7mg，0.01mmol)在MeCN/水(2.8ml/0.7mL)中的混合物在微波中，在150℃加热15分钟。将反应混合物用MeCN稀释并过滤。对滤液进行制备型HPLC纯化，给出标题化合物(64.8mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.26(s,9H)3.24-3.31(m,4H)3.40(t,J＝5.95Hz,2H)3.52(t,J＝5.95Hz,2H)4.17(s,2H)6.70(d,J＝9.70Hz,1H)7.54-7.63(m,3H)7.77(s,1H)8.19-8.23(m,2H)8.56(s,1H).LRMS(ESI)m/z 408.4[(M+H)]+，对C22H29N7O的计算值：407.52。
(S)-2-(((3-(4-(氨基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成(5.6.100.)
部分A.(S)-2-(((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基 酯
在实施例5.6.42的部分A中描述的胺置换条件下，3-溴-6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪和(S)-2-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的反应以38％的得率给出芳基胺。
部分B.(S)-2-(((3-(4-(氨基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)- 哌啶-1-甲酸叔丁基酯
使用相应的硼酸，对(S)-2-(((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯进行实施例5.6.19的部分B中所描述的Suzuki偶联反应，得到预期产物(S)-2-(((3-(4-(氨基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.14(br.s.,9H)1.59-1.73(m,5H)1.78(br.s.,1H)3.00(t,J＝12.63Hz,1H)3.50(dd,J＝14.15,4.55Hz,1H)3.67-3.80(m,1H)4.00(d,J＝12.38Hz,1H)4.19(s,2H)4.87(br.s.,1H)6.72(d,J＝9.60Hz,1H)7.57(m,J＝8.34Hz,2H)7.67(d,J＝9.85Hz,1H)7.82(s,1H)8.27(m,J＝8.34Hz,2H)；LRMS(ESI)m/437.0[(M+H)+，对C24H32N6O2的计算值为436.0]。
3-(4-(氨基甲基)苯基)-N-((2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的合成(5.6.101.)
使用实施例5.6.68中描述的方法来获得标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.55(s,1H),8.25(d,J＝7.83Hz,2H),7.80(s,1H),7.66(d,J＝9.60Hz,1H),7.57(d,J＝8.08Hz,2H),6.83(d,J＝9.60Hz,1H),4.17(s,2H),3.91(t,J＝6.19Hz,2H),3.56(d,J＝13.64Hz,1H),3.46(d,J＝13.64Hz,1H),1.97-2.06(m,3H),1.70-1.80(m,1H),1.31(s,3H)；LRMS(ESI)m/e 338.2[(M+H)+，对C19H24N5O的计算值为338.4]。
4-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸异丙基酯的合成(5.6.102.)
部分A.4-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪[13526-66-4](1.1g，4.5mmol)和哌嗪[110-85-0](3.6g，41.8mmol)一起在研钵中研磨成均质混合物，并转移至含有磁力搅拌棒的15mL圆底烧瓶中。将烧瓶装配上回流冷凝器，用N2覆盖，并将反应锅浸没在室温油浴中。在将纯净的固体混合物搅拌的同时，将油浴在0.5h内加热至120℃，并在标称温度下保持总共17小时。撤除油浴，允许熔融的反应物冷却并固化。将固体物质溶解在甲醇中，转移至分液漏斗，并在盐水(用3N氢氧化钠水溶液将pH调整至10)与乙酸乙酯之间分配。将相分离的提取物干燥(MgSO4)并蒸发，得到0.9g作为浅黄色固体的3-溴-6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，其不需进一步纯化即可使用。LRMS(ESI)m/z 282.1/284.1[(M+H)]+，对C10H12BrN5的计算值：282.14。
将3-溴-6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(4.3g，15.3mmol)、二碳酸二叔丁酯[24424-99-5](3.7g，16.9mmol)和Hunig’s碱[7087-68-5](3.0mL，17.2mmol)在乙酸乙酯(160mL)中的溶液在室温搅拌17小时，然后用盐水洗涤，干燥(CaSO4)并蒸发，得到5.5g黄色固体，将其从乙酸乙酯/庚烷重结晶，提供2.9g作为白色粉末的4-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，178-180℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.43(s,9H)3.27-3.31(m,3H)3.45-3.56(m,8H)7.24(d,J＝9.92Hz,1H)7.61(s,1H)7.90(d,J＝9.92Hz,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 27.88,45.00,78.96,99.17,110.57,125.97,131.45,136.41,153.72,154.90。LRMS(ESI)m/z 382.1/384.1[(M+H)]+，对C15H20BrN5O2的计算值：382.26。
部分B.3-溴-6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪二盐酸盐
向4-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2.9g，7.6mmol)在甲醇(150mL)中的溶液加入浓盐酸(6.4mL)，允许其在室温搅拌过夜，然后蒸发至干。将得到的黄色固体溶解在甲醇中，并将搅拌的溶液用二***稀释，以沉淀2.6g作为白色粉末的3-溴-6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪二盐酸盐，mp.275-276℃(分解)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.24(br.s.,4H)3.82-3.92(m,4H)7.57(d,J＝10.11Hz,1H)8.05(s,1H)8.12(d,J＝10.10Hz,1H)9.70(br.s.,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 41.86,42.37,101.30,114.15,124.22,127.20,134.76,155.43。LRMS(ESI)m/z 282.1/284.1[(M+H)]+，对C10H12BrN5的计算值：282.14。
部分C.4-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸异丙基酯
向3-溴-6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.9g，3.1mmol)和Hunig’s碱[7087-68-5](0.8mL，4.6mmol)在乙酸乙酯(60mL)中的快速搅拌、室温、N2覆盖的溶液加入氯甲酸异丙酯在甲苯中的1.0M溶液(3.3mL)。在完成后，将反应用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，预装载在硅胶上，层析(硅胶，用100％乙酸乙酯洗脱)并从庚烷结晶，得到717.7mg白色结晶粉末，mp.123-124℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22(d,J＝6.32Hz,6H)3.44-3.54(m,4H)3.67-3.79(m,4H)4.82(spt,J＝6.23Hz,1H)6.77(d,J＝7.83Hz,1H)7.97(s,1H)8.69(d,J＝7.83Hz,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 21.94,42.80,43.87,68.17,77.32,97.66,136.47,143.87,144.40,154.29,155.64。LRMS(ESI)m/z368.0/370.0[(M+H)]+，对C14H18BrN5O2的计算值：368.24。
4-[3-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-甲酸异丙基酯的合成(5.6.103.)
这种化合物使用在实施例5.6.111中描述的方法，从4-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸异丙基酯(281.1mg，0.8mmol)和3-甲氧基吡啶-4-硼酸水合物[1072952-50-1](217.4mg，1.2mmol)制备，以提供209.4mg作为白色粉末的4-[3-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-甲酸异丙基酯二盐酸盐，mp.217-218℃(分解)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.23(d,J＝6.32Hz,5H)2.51(dt,J＝3.73,1.80Hz,3H)3.54-3.60(m,4H)3.61-3.67(m,4H)4.18(s,3H)4.83(quin,J＝6.25Hz,1H)7.66(d,J＝10.11Hz,1H)8.21(d,J＝9.85Hz,1H)8.64-8.67(m,2H)8.77(s,1H)9.08(d,J＝5.81Hz,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)ppm 21.96,42.58,45.26,57.69,68.22,115.12,119.36,121.73,124.86,126.61,135.30,136.82,152.56,154.26,155.31。LRMS(ESI)m/z397.2[(M+H)]+，对C20H24N6O3的计算值：396.45。
(S)-2-(((3-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的合成(5.6.104.)
在室温下，向PdCl2dppf(25mg，0.03mmol)和(S)-2-(((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.2mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液加入二乙基锌(0.24mL，1M，在己烷中)、DiBAL-H(0.008mL，1M，在甲苯中)。将反应混合物加热至100℃并搅拌2小时。硅藻土过滤，将滤液浓缩，通过制备型HPLC(中性)进行纯化，给出作为油状物的(S)-2-(((3-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.55(d,J＝9.60Hz,1H),7.22(s,1H),6.66(d,J＝9.60Hz,1H),4.18(br.s.,1H),3.55(br.s.,1H),3.37-3.49(m,3H),2.91(q,J＝7.49Hz,2H),1.87-2.07(m,4H),1.44(br.s.,9H),1.36(t,J＝7.45Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 346.3[(M+H)+，对C18H28N5O2的计算值为346.4。
(S)-2-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的合成(5.6.105.)
将己烷中的1.6M正丁基锂(5.8mL，9.3mmol)快速注射到保持在-73℃下的(S)-2-[(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.8g，4.6mmol)在无水THF(100mL)中的搅拌、无色、N2覆盖的溶液中。反应溶液立即变为棕色，并允许其搅拌5分钟。通过小心地添加饱和NH4Cl水溶液(2mL)，将产生的芳基锂淬灭。将反应溶液在盐水与乙酸乙酯之间分配，将提取物干燥(CaSO4)，将粗产物快速层析(硅胶，用10％(v/v)甲醇/乙酸乙酯洗脱)并从乙酸乙酯/庚烷结晶，提供1.5g作为灰白色粉末的(S)-2-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，mp.161-162℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40(s,9H)1.72-1.95(m,4H)3.10-3.22(m,1H)3.28(br.s.,2H)3.41-3.53(m,1H)3.92-4.05(m,1H)6.65(d,J＝9.60Hz,1H)6.96(br.s.,1H)7.36(d,J＝0.76Hz,1H)7.66(d,J＝9.60Hz,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 23.15,28.13,43.14,45.96,46.36,55.57,56.15,78.30,112.50,116.01,125.26,130.32,135.78,153.75。LRMS(ESI)m/z 318.3[(M+H)]+，对C16H23N5O2的计算值：317.36。
[3-(2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-(4,4,4-三氟-丁基)-胺的合成(5.6.106.)
部分A.(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-(4,4,4-三氟-丁基)-胺
将3-溴-6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.7g，7.6mmol)、4,4,4-三氟-丁胺盐酸盐[84153-82-2](1.3g，7.6mmol)和Hunig’s碱[7087-68-5](4.0mL，23.0mmol)在2-丙醇(40mL)中的搅拌的溶液，在N2覆盖下加热至65℃3天，冷却，并在盐水(用3N氢氧化钠水溶液将pH调整至10)与乙酸乙酯之间分配。将相分离的提取液干燥(MgSO4)并蒸发，提供2.3g黄色固体。LRMS(ESI)m/z 323.1/325.1[(M+H)]+，对C10H10BrF3N4的计算值：323.12。
部分B.[3-(2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-(4,4,4-三 氟-丁基)-胺
向包含在50mL圆底烧瓶中的(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-(4,4,4-三氟-丁基)-胺(442.4mg，1.4mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-2,3-二氢-苯并呋喃[934586-50-2](404.4mg，1.6mmol)、单水磷酸三钾[27176-10-9](632.1mg，2.7mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[95464-05-4](116.7mg，0.1mmol)的混合物加入30％(v/v)水在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液(25mL)和磁力搅拌棒。将反应锅装配上回流冷凝器，放低到室温油浴中，并在快速搅拌的同时对***进行10次抽气/N2覆盖循环。将快速搅拌的、N2覆盖的溶液加热至85℃的油浴温度17小时，然后冷却，并在盐水(用3N氢氧化钠水溶液将pH调整至10)与乙酸乙酯之间分配。将相分离的提取液干燥(MgSO4)并蒸发，得到棕色固体，将其通过制备型RP-HPLC进行纯化。将分离的产物溶解在甲醇中，用浓盐酸稀释，蒸发至干，重新溶解在甲醇中，通过添加二***进行沉淀。沉淀物的过滤产生162.0mg作为白色粉末的[3-(2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-(4,4,4-三氟-丁基)-胺单盐酸盐，mp.299-300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.88(quin,J＝7.52Hz,2H)2.32-2.46(m,2H)3.31(t,J＝8.84Hz,2H)3.34-3.41(m,2H)4.69(t,J＝8.72Hz,2H)7.00(t,J＝7.71Hz,1H)7.28(d,J＝9.85Hz,1H)7.36(dd,J＝7.33,1.01Hz,1H)8.06(d,J＝9.85Hz,1H)8.09(br.s.,1H)8.22(d,J＝8.08Hz,1H)8.26(s,1H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-64.62。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)ppm 20.40,20.43,29.04,30.01,30.29,30.57,30.84,71.69,108.63,110.72,118.75,120.16,121.07,121.12,123.71,125.72,125.99,126.24,128.07,128.99,132.10,155.03,156.77。LRMS(ESI)m/z363.2[(M+H)]+，对C18H17F3N4O的计算值：362.36。
(S)-2-[(3-碘-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的合成(5.6.107.)
向(S)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.4g，4.3mmol)在DMF(43mL)中的室温溶液加入N-碘琥珀酰亚胺[516-12-1](1.1g，4.7mmol)，并允许其在N2覆盖下搅拌过夜，然后倾倒在5％(w/v)焦亚硫酸钠的搅拌的水溶液中，沉淀产物，将两相混合物用乙酸乙酯提取。将提取液干燥(CaSO4)，蒸发，并从冷却的乙酸乙酯重结晶，产生0.6g作为白色粉末的(S)-2-[(3-碘-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，mp.138-139℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(br.s.,8H)1.79(dd,J＝9.98,5.18Hz,1H)1.84-1.92(m,2H)1.97(br.s.,1H)3.23-3.40(m,4H)3.42-3.53(m,1H)4.01(br.s.,1H)6.69(d,J＝9.60Hz,1H)7.09(t,J＝5.94Hz,1H)7.47(s,1H)7.64(d,J＝9.60Hz,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 22.35,23.20,28.11,28.54,43.21,45.99,46.35,56.25,70.08,78.32,112.67,125.09,136.22,137.90,154.42。
4-(3-吡啶-4-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸异丙基酯的合成(5.6.108.)
这种化合物使用在实施例5.6.111中描述的方法，从4-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸异丙基酯(101.1mg，0.3mmol)和吡啶-4-硼酸[1692-15-5](39.9mg，0.3mmol)制备，以提供51.3mg作为黄色粉末的4-(3-吡啶-4-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸异丙基酯二盐酸盐，mp.195-196℃(分解)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.23(d,J＝6.32Hz,6H)2.50(br.s.,2H)3.52-3.62(m,4H)3.62-3.70(m,3H)4.79-4.88(m,1H)7.58(d,J＝10.11Hz,1H)8.16(d,J＝10.10Hz,1H)8.73-8.84(m,3H)8.90(d,J＝6.06Hz,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)ppm 21.97,30.40,42.61,45.32,68.22,114.29,120.46,122.56,125.88,135.61,139.37,141.63,143.40,154.26,155.42。LRMS(ESI)m/z367.3[(M+H)]+，对C19H22N6O2的计算值：366.43。
(S)-2-(((3-(羟基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的合成(5.6.109.)
部分A.(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲醇:
在室温下，分小份向6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲醛(0.55g，3mmol)在甲醇(20mL)中的溶液加入硼氢化钠(0.15g，4mmol)。在室温搅拌30min，将反应用水淬灭并用DCM提取，给出粗产物(0.55g，100％得率)。将40mg粗产品通过制备型HPLC进行纯化，给出作为白色固体的(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲醇。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.95(d,J＝9.35Hz,1H),7.79(s,1H),7.11(d,J＝9.35Hz,1H),5.07(s,2H)；LRMS(ESI)m/e 184.0[(M+H)+，对C7H7ClN3O的计算值为184.6]。
部分B.(S)-2-(((3-(羟基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1- 甲酸叔丁基酯
标题化合物使用实施例5.6.68中描述的方法来制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.58(d,J＝9.60Hz,1H),7.40(s,1H),6.70(d,J＝9.60Hz,1H),4.85-4.94(m,2H),4.54(br.s.,1H),4.14-4.20(m,1H),3.35-3.74(m,5H),1.99-2.08(m,1H),1.87-1.99(m,3H),1.47(br.s.,9H)；LRMS(ESI)m/e 348.3[(M+H)+，对C17H26N5O3的计算值为348.4]。
(R)-3-{2-[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-乙基}-4-异丙基-噁唑烷-2-酮的合成(5.6.110.)
部分A.(R)-3-[2-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-4-异丙基-噁唑 烷-2-酮
将(R)-4-异丙基-噁唑烷-2-酮(1.3g，10mmol)和NaH(480mg，60％的油分散系，12mmol)在THF(50mL)中的混合物在室温搅拌2小时，然后冷却至0℃。向反应混合物缓慢加入溴乙腈(1.4mL，20mmol)在THF(30mL)中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用少量水处理，然后将混合物通过二氧化硅垫。将滤液浓缩并对残留物进行短柱纯化以给出粗产品。重复所述过程，将两份粗产品合并并通过另一根短柱进一步纯化，给出产物(3.3g)。
在0℃下，向上述产物(3.3g，19mmol)在THF(40mL)中的溶液加入BH3THF在THF中的溶液(1M，200mL)。将得到的混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌4h。然后将混合物再次冷却至0℃，并用冷HCl(6N，20mL)处理至强酸性pH。在减压下除去有机溶剂。将残留物用NaOH(4N，～40mL)处理至pH>10，然后用EtOAc(5x 80mL)和DCM(5x 80mL)提取。将来自于两种溶剂的合并的提取物干燥(Na2SO4)并浓缩。EtOAc浓缩物产生1.9g所需产物(不干净)，并且从DCM浓缩物获得650mg更干净的产物。
将上述产物(1.9g，11mmol)、3-溴-6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(650mg，3mmol)和三乙胺(1.5mL)在异丙醇(8mL)中的混合物在微波中，在140℃下加热20分钟，共两次。将反应混合物浓缩，并对残留物进行ISCO纯化(40g柱子)，给出标题化合物(345mg)。LRMS(ESI)m/z368and 370.2[(M+H)]+，对C14H18BrN5O2的计算值：368.24。
部分B.(R)-3-{2-[3-(4-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基]-乙 基}-4-异丙基-噁唑烷-2-酮
将(R)-3-[2-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-4-异丙基-噁唑烷-2-酮(95mg，0.26mmol)、(4-氨基甲基苯基)硼酸盐酸盐(63.7mg，0.34mmol)、K2CO3(108mg，0.78mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(9.1mg，0.013mmol)在MeCN/水(3.2ml/0.8mL)中的混合物在微波中，在150℃加热15分钟。将反应混合物用MeCN稀释并过滤。对滤液进行制备型HPLC纯化，给出作为HCOOH盐的标题化合物(86.3mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.84(dd,J＝6.95,0.88Hz,6H)2.09(td,J＝6.95,3.54Hz,1H)3.26-3.31(m,1H)3.59-3.71(m,2H)3.85(dt,J＝13.96,6.79Hz,1H)3.95(ddd,J＝8.65,5.24,3.54Hz,1H)4.11-4.19(m,4H)6.74(d,J＝9.60Hz,1H)7.58(d,J＝8.34Hz,2H)7.68(d,J＝9.85Hz,1H)7.81(s,1H)8.21-8.26(m,2H)8.52(s,1H).LRMS(ESI)m/z 395.3[(M+H)]+，对C21H26N6O2的计算值：394.48。
4-(3-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸异丙基酯的合成(5.6.111.)
向包含在50mL圆底烧瓶中的4-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸异丙基酯(330.0mg，0.9mmol)、苯基硼酸[98-80-8](131.4mg，1.1mmol)、单水磷酸三钾[27176-10-9](416.4mg，1.8mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[95464-05-4](77.1mg，0.1mmol)的混合物加入30％(v/v)水在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液(25mL)和磁力搅拌棒。将反应锅装配上回流冷凝器，放低到室温油浴中，并在快速搅拌的同时对***进行10次抽气/N2覆盖循环。将快速搅拌的N2覆盖的反应加热至85℃的油浴温度17小时，然后冷却并在盐水(用3N氢氧化钠水溶液将pH调整到10)与乙酸乙酯之间分配。将相分离的提取物干燥(MgSO4)并蒸发以得到橙色油状物，将其通过制备型RP-HPLC进行纯化。将分离的产物溶解在甲醇中，用浓盐酸稀释，蒸发至干，重新溶解在甲醇中，并通过加入二***进行沉淀。沉淀物的过滤产生154.6mg作为白色结晶粉末的4-(3-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸异丙基酯单盐酸盐，mp.232-233℃(分解)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22(d,J＝6.32Hz,6H)3.50-3.60(m,4H)3.60-3.70(m,4H)4.77-4.87(m,1H)7.50(d,J＝7.58Hz,1H)7.55-7.71(m,2H)7.77(d,J＝10.11Hz,1H)8.05-8.17(m,2H)8.25(d,J＝10.11Hz,1H)8.54(s,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)ppm 21.95,42.49,44.98,68.23,116.22,120.94,122.22,126.28,127.18,128.09,128.83,129.05,132.74,154.26,155.80。LRMS(ESI)m/z 366.2[(M+H)]+，对C20H23N5O2的计算值：395.44。
4-[3-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的合成(5.6.112.)
向包含在50mL圆底烧瓶中的4-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(524.4mg，1.4mmol)、3-甲氧基吡啶-4-硼酸水合物[1072952-50-1](253.1mg，1.7mmol)、单水磷酸三钾[27176-10-9](632.2mg，2.8mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[95464-05-4](117.6mg，0.1mmol)的混合物加入30％(v/v)水在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液(25mL)和磁力搅拌棒。将反应锅装配上回流冷凝器，放低到室温油浴中，并在快速搅拌的同时对***进行10次抽气/N2覆盖循环。将快速搅拌的N2覆盖的反应加热至85℃的油浴温度17小时，然后冷却并在盐水(用3N氢氧化钠水溶液将pH调整到10)与乙酸乙酯之间分配。将相分离的提取物干燥(CaSO4)并蒸发以得到棕色油状物，将其通过制备型RP-HPLC进行纯化，获得白色粉末，mp.205-206℃(分解)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.43(s,9H)3.46-3.55(m,8H)4.02(s,3H)7.30(d,J＝10.10Hz,1H)8.00(d,J＝9.85Hz,1H)8.13(s,1H)8.35(d,J＝5.05Hz,1H)8.41(d,J＝5.05Hz,1H)8.51(s,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 28.04,45.53,56.33,79.10,111.13,120.39,120.75,124.25,126.24,134.48,135.69,137.20,142.26,151.08,153.85,154.60。LRMS(ESI)m/z411.3[(M+H)]+，对C21H26N6O3的计算值：410.48。
1-(4-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-3,3-二甲基丁-1-酮的合成(5.6.113.)
向3-溴-6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪二盐酸盐(400.5mg，1.1mmol)和3,3-二甲基丁酰氯[7065-46-5](0.2mL，1.4mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的快速搅拌、室温、N2覆盖的悬液加入Hunig’s碱[7087-68-5](0.8mL，4.6mmol)，并允许反应搅拌过夜。在完成后，将反应用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并从冷却的乙酸乙酯/庚烷结晶，产生392.5mg白色结晶粉末，mp.170-171℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.02(s,9H)2.30(s,2H)3.57(d,J＝7.06Hz,4H)3.63-3.72(m,4H)7.26(d,J＝9.92Hz,1H)7.63(s,1H)7.91(d,J＝9.92Hz,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 29.57,30.81,40.12,43.50,45.26,45.34,99.17,110.56,125.96,131.44,136.42,154.89,169.49。LRMS(ESI)m/z380.1/382.1[(M+H)]+，对C16H22BrN5O的计算值：380.28。
1-(4-(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-3,3-二甲基丁-1-酮的合成(5.6.114.)
向包含在25mL圆底烧瓶中的1-(4-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-3,3-二甲基丁-1-酮(168.9mg，0.4mmol)、3-甲氧基吡啶-4-硼酸水合物[1072952-50-1](82.3mg,0.5mmol)、单水磷酸三钾[27176-10-9](210.4mg,0.9mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[95464-05-4](33.8mg，0.1mmol)的混合物加入30％(v/v)水在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液(13mL)和磁力搅拌棒。将反应锅装配上回流冷凝器，放低到室温油浴中，并在快速搅拌的同时对***进行10次抽气/N2覆盖循环。将快速搅拌的N2覆盖的反应加热至85℃的油浴温度17小时，然后冷却并在盐水(用3N氢氧化钠水溶液将pH调整到10)与乙酸乙酯之间分配。将相分离的提取物干燥(MgSO4)并蒸发以得到棕色油状物，将其通过制备型RP-HPLC进行纯化。将分离的产物溶解在甲醇中，用浓盐酸稀释，蒸发至干，重新溶解在甲醇中并通过添加二***进行沉淀。沉淀物的过滤产生59.7mg作为浅黄色粉末的1-(4-(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-3,3-二甲基丁-1-酮二盐酸盐，mp.211-212℃(分解)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.00-1.04(m,9H)2.26-2.35(m,2H)3.57-3.66(m,4H)3.70(br.s.,4H)4.14-4.21(m,3H)7.68(d,J＝9.85Hz,1H)8.20(dd,J＝10.10,2.02Hz,1H)8.65(d,J＝2.53Hz,2H)8.75-8.80(m,1H)9.04-9.10(m,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)ppm 29.70,30.94,43.69,45.00,45.43,45.70,57.70,115.22,119.35,121.79,124.70,126.64,130.45,134.42,135.21,136.68,152.58,155.32,169.63。LRMS(ESI)m/z 409.2[(M+H)]+，对C22H28N6O2的计算值：408.50。
4-[3-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-甲酸异丙基酯的合成(5.6.115.)
与实施例5.6.111类似，从4-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸异丙基酯(310.0mg，0.8mmol)和2-甲氧基苯基硼酸[5720-06-9](153.6mg，1.0mmol)制备，以提供172.7mg作为白色粉末的4-[3-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-甲酸异丙基酯单盐酸盐，mp.243-244℃(分解)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09-1.24(m,7H)3.54-3.61(m,5H)3.82-3.87(m,4H)4.76-4.84(m,1H)7.15(t,J＝7.33Hz,1H)7.24(d,J＝8.08Hz,1H)7.49-7.56(m,1H)7.78(d,J＝10.11Hz,1H)7.90(d,J＝7.58Hz,1H)8.22-8.31(m,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)ppm 21.92,42.46,44.82,55.70,68.21,111.70,114.19,116.39,120.27,121.81,122.20,125.03,130.44,131.14,131.75,154.24,155.62,156.93。LRMS(ESI)m/z 396.2[(M+H)]+，对C21H25N5O3的计算值：395.47。
(S)-2-(((3-(丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成(5.6.116.)
按照实施例5.6.19中描述的程序，Suzuki偶联产生E和Z异构体的混合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.35(br.s.,6H)1.42(br.s.,3H)1.61-1.74(m,3H)1.78(br.s.,3H)1.98-2.08(m,3H)2.40(br.s.,1H)3.11(t,J＝12.76Hz,1H)3.27-3.40(m,1H)4.13(d,J＝13.89Hz,1H)4.50(br.s.,1H)5.87-6.00(m,1H)6.75-6.94(m,2H)7.59-7.72(m,2H)；LRMS(ESI)m/372.0[(M+H)+，对C20H29N5O2的计算值371.0]。
(S)-2-(((3-丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成(5.6.117.)
通过将0.135mmol在25mL MeOH中与0.2当量钯碳催化剂(10％Pd/C)在大气压力下的氢气中剧烈搅拌8小时，进行双键的还原。然后将它过滤、浓缩并在制备型HPLC上纯化，以58％的得率获得所需产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.04(m,3H)1.28-1.49(m,9H)1.63(d,J＝12.38Hz,1H)1.67-1.91(m,7H)2.82-2.95(m,4H)3.35(br.s.,1H)4.01(d,J＝11.87Hz,1H)4.62(d,J＝7.33Hz,1H)6.40(dd,J＝9.60,2.27Hz,1H)7.28(d,J＝2.78Hz,1H)7.70(dd,J＝9.47,2.15Hz,1H)；LRMS(ESI)m/374.0[(M+H)+，对C20H31N5O2的计算值为373.0]。
(S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-六氢-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮的合成(5.6.118.)
部分A.(S)-3-溴-N-(吡咯烷-2-基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺:
将(S)-2-(((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(13.4g，33.8mmol)在MeOH(100mL)中的溶液冷却至0℃，并向其逐滴加入乙酰氯(24mL，338mL)。将反应加温至室温并搅拌过夜，浓缩，给出作为HCl盐的(S)-3-溴-N-(吡咯烷-2-基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(11g，100％得率)。LRMS(ESI)m/e 298.0[(M+H)+，对C11H15BrN5的计算值为298.2]。
部分B.(S)-2-[(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸乙 烯酯
向(S)-2-[(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(450mg，1.14mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(4mL)。将得到的混合物放置0.5小时。将混合物浓缩，并将残留物在真空下干燥过夜。
将上述产物溶解在DCM(10mL)中，加入DIEA(993ul，5.7mmol)。将混合物冷却至0℃，并逐滴加入氯甲酸乙烯酯(145ul，1.17mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。将混合物浓缩，并对残留物进行ISCO纯化(40g柱子)，给出标题化合物(251mg)。LRMS(ESI)m/z 366.1和368.1[(M+H)]+，对C14H16BrN5O2的计算值：366.22。
部分C.(S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-六氢-吡咯并[1, 2-c]咪唑-3-酮
将(S)-2-[(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸乙烯酯(125mg，0.34mmol)、(2-甲氧基苯基)硼酸(67.2mg，0.44mmol)、K2CO3(141mg，1.02mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(12mg，0.017mmol)在MeCN/水(3.2ml/0.8mL)中的混合物，在微波中在150℃加热15分钟。在140℃重复所述反应。在除去水后，将反应混合物合并，用MeCN稀释并过滤。对滤液进行制备型HPLC纯化，给出标题化合物(S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-六氢-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮(76.5mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.39-1.51(m,1H)1.89-2.02(m,1H)2.05-2.18(m,2H)3.18-3.26(m,1H)3.72-3.96(m,6H)4.09-4.16(m,1H)7.04-7.13(m,2H)7.35-7.42(m,1H)7.90-7.96(m,1H)8.03-8.10(m,2H)8.40(dd,J＝9.85,2.78Hz,1H)。LRMS(ESI)m/z 350.2[(M+H)]+，对C19H19N5O2的计算值：349.4。
3-(4-(氨基甲基)苯基)-N-((1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的合成(5.6.119.)
使用实施例5.6.68中描述的方法来获得标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.47(s,1H),8.15-8.19(m,2H),7.73(s,1H),7.59(m,J＝9.70Hz,1H),7.49(d,J＝8.60Hz,2H),6.70-6.73(m,1H),4.09(s,2H),3.55(dd,J＝13.45,3.97Hz,1H),3.35-3.44(m,1H),3.14-3.24(m,2H),2.96-3.10(m,2H),2.46-2.53(m,1H),1.91-2.00(m,1H),1.74-1.85(m,2H),1.62-1.70(m,1H)；LRMS(ESI)m/e 405.2[(M+H)+，对C20H24F3N6的计算值：405.4]。
4-(3-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的合成(5.6.120.)
部分A.4-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪[6775-88-6](4.1g，26.5mmol)和哌嗪[110-85-0](11.4g，132.8mmol)的密切混合物加热至120℃，并作为熔体在N2覆盖下搅拌2小时。将冷却的反应在水与乙酸乙酯之间分配，将提取液干燥(MgSO4)并蒸发，得到5.6g 6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，其不需纯化悬浮在乙酸乙酯(250mL)中。向该搅拌的混合物加入Hunig’s碱[7087-68-5](9.6mL，55.1mmol)和焦碳酸二叔丁基酯[24424-99-5](7.2g，33.2mmol)。将N2覆盖的混合物在室温搅拌过夜，然后在盐水与乙酸乙酯之间分配。将相分离的提取液干燥(CaSO4)，蒸发，并从乙酸乙酯/庚烷结晶，提供白色结晶粉末，mp.122-123℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.43(s,9H)3.46(s,8H)7.16(d,J＝10.11Hz,1H)7.50(s,1H)7.81-7.94(m,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 28.03,42.66,45.42,79.07,110.58,116.43,125.91,131.62,135.77,153.88,154.71。LRMS(ESI)m/z 304.2[(M+H)]+，对C15H21N5O2的计算值：303.37。
部分B.4-(3-碘-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将4-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(3.6g，11.8mmol)和N-碘琥珀酰亚胺[516-12-1](3.1g，13.1mmol)在DMF(120mL)中的溶液，在室温和N2覆盖下搅拌2小时，然后在5％(w/v)焦亚硫酸钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(CaSO4)，蒸发，并从乙酸乙酯/庚烷结晶，提供白色结晶粉末，mp.203-204℃(分解)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.43(s,9H)3.45-3.51(m,4H)3.51-3.58(m,4H)7.19(d,J＝9.92Hz,1H)7.61(s,1H)7.85(d,J＝9.92Hz,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 27.89,45.06,70.52,78.95,110.55,125.66,137.28,137.71,153.73,154.88。LRMS(ESI)m/z430.0(M+H)]+，对C15H20IN5O2的计算值：429.26。
部分C.4-(3-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
4-(3-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯使用在实施例5.6.112中描述的方法，从4-(3-碘-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(513.4mg，1.2mmol)和苯基硼酸[98-80-6](178.3mg，1.5mmol)来制备，获得220.2mg白色粉末，mp.101-103℃(分解)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(s,9H)3.52(br.s.,8H)7.22(d,J＝9.85Hz,1H)7.31-7.37(m,1H)7.46-7.54(m,2H)7.95(d,J＝10.11Hz,1H)8.00(s,1H)8.11-8.18(m,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 28.03,42.73,45.56,79.08,110.13,125.75,126.24,126.93,127.14,128.61,129.03,131.07,137.15,153.85,154.63。LRMS(ESI)m/z 411.3[(M+H)]+，对C21H25N5O2的计算值：379.47。
4-[3-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-[1,4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯的合成(5.6.121.)
部分A.4-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯
将3-溴-6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.6g，7.6mmol)、1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯[112275-50-0](4.4mL，22.6mmol)和Hunig’s碱[7087-68-5](5.3mL，30.4mmol)在2-丙醇(25mL)中的搅拌的溶液加热至65℃3天，然后在盐水与乙酸乙酯之间分配。将提取液干燥(CaSO4)并蒸发，以提供5.9g透明橙色液体，将其快速层析(硅胶，用10％(v/v)甲醇/乙酸乙酯洗脱)并从乙酸乙酯/庚烷结晶，得到2.0g白色粉末，mp.101-102℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm(存在旋转异构体)1.03(s,5H)1.17(s,4H)1.73(br.s.,1H)1.85(br.s.,1H)2.43-2.47(m,1H)3.20-3.29(m,3H)3.49(d,J＝5.51Hz,1H)3.55-3.66(m,3H)3.70-3.79(m,2H)7.05(d,J＝9.92Hz,1H)7.49(d,J＝7.28Hz,1H)7.78(d,J＝9.70Hz,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm(存在旋转异构体)24.50,24.83,27.45,27.61,44.10,44.78,44.83,45.33,47.58,47.74,48.01,48.09,78.11,78.27,98.80,109.23,109.61,125.65,125.77,130.81,130.89,136.07,153.01,153.18,153.90,154.19。LRMS(ESI)m/z 396.1/398.1[(M+H)]+，对C16H22BrN5O2的计算值：396.29。
部分B.4-[3-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-[1,4]二氮杂环 庚烷-1-甲酸叔丁基酯
向包含在50mL圆底烧瓶中的4-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(329.9mg，0.8mmol)、(3-甲氧基吡啶-4-基)硼酸单水合物[1072952-50-1](153.6mg，1.0mmol)、单水磷酸三钾[27176-10-9](384.1mg，1.7mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[95464-05-4](69.2mg，0.1mmol)的混合物加入30％(v/v)水在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液(25mL)和磁力搅拌棒。将反应锅装配上回流冷凝器，放低到室温油浴中，并在快速搅拌的同时对***进行10次抽气/N2覆盖循环。将快速搅拌的N2覆盖的反应加热至85℃的油浴温度6小时，然后冷却并在盐水(用3N氢氧化钠水溶液将pH调整到10)与乙酸乙酯之间分配。将相分离的提取物干燥(MgSO4)并蒸发以得到棕色固体，将其通过制备型RP-HPLC进行纯化，提供79.5mg作为灰白色粉末的4-[3-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-[1,4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯，mp.115-116℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm(存在旋转异构体)1.01(s,4H)1.20(s,4H)1.91(s,2H)2.51(dt,J＝3.60,1.86Hz,2H)3.27-3.35(m,4H)3.57(br.s.,1H)3.64(s,1H)3.70(br.s.,2H)3.81(d,J＝16.67Hz,2H)4.02(s,3H)7.19(d,J＝9.85Hz,1H)7.93(s,1H)8.11(d,J＝8.59Hz,1H)8.32(d,J＝5.05Hz,1H)8.49-8.54(m,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm(存在旋转异构体)13.89,22.03,24.66,24.75,27.49,27.74,31.20,44.27,44.96,45.60,47.99,48.26,48.39,56.31,78.25,78.41,109.66,109.87,119.88,120.03,120.27,124.50,126.00,126.08,134.46,135.39,135.52,136.92,141.96,150.98,152.56,152.65,154.01,154.34。LRMS(ESI)m/z 425.2[(M+H)]+，对C22H28N6O3的计算值：424.51。
[1-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯的合成(5.6.122.)
将甲基-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯(1.2g，6mmol)、3-溴-6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(648mg，3mmol)和三乙胺(1.67mL，12mmol)在异丙醇(3mL)中的混合物在微波中，在140℃加热20分钟。允许反应混合物静置过夜，通过过滤收集白色固体并用MeOH洗涤，给出标题化合物(750mg)。将滤液浓缩，并对残留物进行ISCO纯化(40g柱子)，给出更多的标题化合物(360mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.45-1.52(m,9H)2.03-2.27(m,2H)2.83(s,3H)3.39-3.54(m,2H)3.69-3.77(m,2H)6.58(d,J＝9.92Hz,1H)7.49(s,1H)7.65(d,J＝9.70Hz,1H)。LRMS(ESI)m/z 396.1and 398[(M+H)]+，对C16H22BrN5O2的计算值：396.29。
(S)-5-(((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮的合成(5.6.123.)
部分A.(S)-2-((5-氧基吡咯烷-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
向溶解在25mL THF中的(S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(2.00g，17.39mmol)加入苯邻二甲酰亚胺(2.81g，19.13mmol)、三苯基膦(5.01g，19.13mmol)和偶氮二甲酸而异丙基酯(3.33g，19.13mmol)。将该混合物搅拌约16小时，然后用200mL己烷和2mL DCM稀释，然后在-30℃冷却。将产物沉淀，过滤并干燥(4.11g，96％，白色固体)。
部分B.(S)-5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮
向溶解在25mL EtOH中的244mg(1mmol)(S)-2-((5-氧基吡咯烷-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮加入肼(500mg，10mmol)，并将该混合物回流4小时。将它冷却至室温并沉淀出标题化合物，将其过滤并干燥(114mg，100％得率)。
部分C.(S)-5-(((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
将(S)-5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮与3-溴-6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪在实施例5.6.42的部分A中描述的胺置换条件下反应，以62％的得率获得标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.90-2.04(m,1H)2.24-2.50(m,3H)3.46-3.56(m,2H)4.09(quin,J＝5.84Hz,1H)6.74(d,J＝9.70Hz,1H)7.43(s,1H)7.60(d,J＝9.70Hz,1H)；LRMS(ESI)m/310.0双重线[(M+H)+，对C11H12BrN5O的计算值为309.0]。
(S)-5-(((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)-1-异戊基吡咯烷-2-酮的合成(5.6.124.)
部分A.(S)-2-((1-异戊基-5-氧基吡咯烷-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
向溶解在4mL DMSO中的244mg(1.000mmol)(S)-2-((5-氧基吡咯烷-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮加入1-溴-3-甲基丁烷(227mg，1.500mmol)和60％NaH(42mg，1.050mmol)。在70℃下搅拌1hr后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用水淬灭。将有机层分离，用盐水洗涤并在MgSO4上干燥。将其浓缩并在硅胶上纯化，用15-100％EtOAc/己烷洗脱，获得48％的所需产物。
部分B.(S)-5-(氨基甲基)-1-异戊基吡咯烷-2-酮
对(S)-2-((1-异戊基-5-氧基吡咯烷-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮进行在实施例5.6.123的部分B中描述的苯邻二甲酰亚胺去保护程序，以100％的得率获得所需产物。
部分C.(S)-5-(((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)-1-异戊基吡咯烷- 2-酮
将3-溴-6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪与(S)-5-(氨基甲基)-1-异戊基-吡咯烷-2-酮在实施例5.6.42的部分A中描述的胺置换条件下反应，产生60％的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.95(d,J＝6.32Hz,6H)1.39-1.66(m,3H)1.95-2.08(m,1H)2.13-2.26(m,1H)2.31-2.53(m,2H)3.02(ddd,J＝13.89,9.22,4.93Hz,1H)3.48(dt,J＝14.15,5.18Hz,1H)3.79(ddd,J＝13.77,9.35,6.95Hz,1H)3.91(ddd,J＝14.08,7.01,2.91Hz,1H)4.00-4.11(m,1H)5.42(t,J＝5.31Hz,1H)6.67(d,J＝9.60Hz,1H)7.52(s,1H)7.66(d,J＝9.85Hz,1H)；LRMS(ESI)m/380.0双重线[(M+H)+，对C16H22BrN5O的计算值为379.0]。
2,2-二甲基-1-[4-(3-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮的合成(5.6.125.)
部分A.1-[4-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-丙-1- 酮
向3-溴-6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪二盐酸盐(907.1mg，2.6mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的室温搅拌的悬液加入Hunig’s碱[7087-99-5](1.8mL，10.3mmol)。在30分钟后，加入特戊酰氯[3282-30-2](0.3mL，2.5mmol)，将悬液在N2覆盖下搅拌17小时，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并用庚烷稀释。冷却搅拌的溶液，结晶出白色粉末，其通过过滤来分离，618.5mg。LRMS(ESI)m/z 366.0/368.0[(M+H)]+，对C15H20BrN5O的计算值：366.26。
部分B.2,2-二甲基-1-[4-(3-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-基]-丙- 1-酮
向包含在50mL圆底烧瓶中的1-[4-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(526.7mg，1.4mmol)、苯基硼酸[98-80-8](211.3mg，1.7mmol)、单水磷酸三钾[27176-10-9](664.4mg，2.9mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[95464-05-4](123.2mg，0.2mmol)的混合物加入30％(v/v)水在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液(25mL)和磁力搅拌棒。将反应锅装配上回流冷凝器，放低到室温油浴中，并在快速搅拌的同时对***进行10次抽气/N2覆盖循环。将快速搅拌的N2覆盖的反应加热至85℃的油浴温度17小时，然后冷却并在盐水(用3N氢氧化钠水溶液将pH调整到10)与乙酸乙酯之间分配。将相分离的提取物干燥(MgSO4)并蒸发以得到透明橙色油状物，将其通过制备型RP-HPLC进行纯化。将分离的产物溶解在甲醇中，用浓盐酸稀释，蒸发至干，重新溶解在甲醇中，并通过加入二***进行沉淀。沉淀物的过滤得到85.8mg作为浅黄色粉末的2,2-二甲基-1-[4-(3-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮单盐酸盐，mp.277-278℃(分解)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.24(s,9H)3.59-3.67(m,4H)3.71-3.79(m,4H)7.55-7.64(m,2H)8.06-8.15(m,2H)8.57(br.s.,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 28.00,38.08,43.85,45.30,116.00,121.14,122.29,126.29,127.20,128.85,129.04,155.84,175.34。LRMS(ESI)m/z 364.2[(M+H)]+，对C21H25N5O的计算值：363.47。
(S)-5-(((3-(4-(氨基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)-1-异戊基吡咯烷-2-酮的合成(5.6.126.)
按照实施例5.6.19中描述的程序进行Suzuki偶联，以71％的得率得到标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.78-0.90(m,6H)1.31-1.50(m,3H)1.93-2.06(m,1H)2.12-2.36(m,2H)2.39-2.52(m,1H)3.09(ddd,J＝13.83,8.15,5.56Hz,1H)3.56-3.75(m,3H)3.99-4.08(m,1H)4.19(s,2H)6.78(d,J＝9.85Hz,1H)7.58(m,J＝8.34Hz,2H)7.70(d,J＝9.85Hz,1H)7.80(s,1H)8.20(m,J＝8.34Hz,2H)；LRMS(ESI)m/407.0[(M+H)+，对C23H30N6O的计算值为406.0]。
4-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(叔丁基)哌嗪-1-甲酰胺的合成(5.6.127.)
向3-溴-6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪二盐酸盐(934.9mg，2.6mmol)和Hunig’s碱[7087-68-5](1.8mL，10.6mmol)在二氯甲烷(26mL)中的快速搅拌、0℃、N2覆盖的悬液加入2-异氰酸基-2-甲基丙烷[1609-86-5](340μL,2.9mmol)。在17h内允许悬液搅拌并升温至室温，然后在盐水与乙酸乙酯之间分配。将有机相缩减体积，以沉淀442.1mg作为黄色固体的产物。将129.3mg等份试样通过制备型RP-HPLC进行纯化，产生61.8mg作为白色粉末的4-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(叔丁基)哌嗪-1-甲酰胺，mp.199-200℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.28(s,8H)2.51(s,1H)3.30(s,1H)3.39-3.46(m,4H)3.48-3.54(m,4H)7.26(d,J＝10.11Hz,1H)7.61(s,1H)7.88(d,J＝10.11Hz,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 29.15,43.05,45.27,49.94,99.27,110.77,126.00,131.50,136.54,155.16,156.93。LRMS(ESI)m/z 381.1/383.1[(M+H)]+，对C15H21BrN6O的计算值：381.28。
(S)-2-(((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)-N-(叔丁基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成(5.6.128.)
向(S)-3-溴-N-(吡咯烷-2-基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(400mg，1.2mmol)和三乙胺(0.5mL，3.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液逐滴加入异氰酸叔丁酯(0.2mL，1.75mmol)。在室温搅拌2h后，将反应混合物浓缩，并通过ISCO柱层析(10％MeOH/DCM)进行纯化，给出(S)-2-(((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)-N-(叔丁基)吡咯烷-1-甲酰胺(360mg，76％得率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.58(d,J＝9.60Hz,1H),7.42(s,1H),6.72(d,J＝9.85Hz,1H),5.07(s,1H),4.26(dd,J＝6.57,1.77Hz,1H),3.35-3.48(m,4H),2.09-2.20(m,1H),1.90-2.05(m,3H),1.26(s,9H)；LRMS(ESI)m/e 395.2[(M+H)+，对C16H24BrN6O的计算值为396.3]。
(S)-1-(2-(((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)(甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基丁-1-酮的合成(5.6.129.)
在室温下向(S)-1-(2-(((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基丁-1-酮(380mg，1.0mmol)在THF(10mL)中的溶液加入氢化钠(120mg，3.0mmol)。在搅拌15min后，逐滴加入碘代甲烷。将反应在室温搅拌过夜，加入氯化铵溶液，用乙酸乙酯提取，浓缩，并通过ISCO柱层析(10％MeOH/DCM)进行纯化，给出不纯的产物。将它用制备型HPLC(中性)进一步纯化，给出作为油状物的(S)-1-(2-(((3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)(甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基丁-1-酮。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.65-7.75(m,1H),7.44-7.52(m,1H),7.04-7.22(m,1H),4.45-4.61(m,1H),3.45-3.92(m,4H),3.19-3.23(m,3H),1.90-2.32(m,7H),0.78-0.92(m,6H)；LRMS(ESI)m/e 394.1[(M+H)+，对C17H25BrN5O的计算值为395.3]。
(S)-3-甲基-1-(2-((甲基(3-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丁-1-酮(具有少量旋转异构体)的合成(5.6.130.)
该化合物使用实施例5.6.68中描述的方法来制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.50-8.73(m,2H),8.16-8.31(m,2H),7.93-8.16(m,1H),7.65-7.93(m,1H),7.38(d,J＝10.11Hz,1H),4.49(q,J＝5.81Hz,1H),3.96(dd,J＝14.78,5.94Hz,1H),3.37-3.66(m,3H),3.25(m,3H),2.07-2.20(m,3H),1.88-2.06(m,4H),0.72-0.96(m,6H)；LRMS(ESI)m/e 393.2[(M+H)+，对C22H29N6O的计算值：393.5]。
N-(叔丁基)-4-(3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-甲酰胺的合成(5.6.131.)
向包含在50mL圆底烧瓶中的4-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(叔丁基)哌嗪-1-甲酰胺(301.0mg，0.8mmol)、苯基硼酸[98-80-8](117.8mg，1.0mmol)、单水磷酸三钾[27176-10-9](366.4mg，1.6mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[95464-05-4](68.7mg，0.1mmol)的混合物加入30％(v/v)水在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液(25mL)和磁力搅拌棒。将反应锅装配上回流冷凝器，放低到室温油浴中，并在快速搅拌的同时对***进行10次抽气/N2覆盖循环。将快速搅拌的N2覆盖的反应加热至85℃的油浴温度17小时，然后冷却并在盐水(用3N氢氧化钠水溶液将pH调整到10)与乙酸乙酯之间分配。将相分离的提取物干燥(MgSO4)并蒸发以得到棕色油状物，将其通过制备型RP-HPLC进行纯化。将分离的产物溶解在甲醇中，用浓盐酸稀释，蒸发至干，重新溶解在甲醇中，并通过加入二***进行沉淀。沉淀物的过滤得到39.3mg作为白色粉末的N-(叔丁基)-4-(3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-甲酰胺单盐酸盐，mp.210-211℃(分解)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.28(s,8H)2.51(br.s.,2H)3.47(br.s.,4H)3.57-3.63(m,4H)7.49(s,1H)7.55-7.60(m,2H)7.76(d,J＝10.11Hz,1H)8.11(d,J＝7.58Hz,2H)8.21(d,J＝10.10Hz,1H)8.48(s,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)ppm 29.15,42.92,45.19,49.98,116.08,121.27,122.26,126.43,127.18,128.08,128.78,129.02,132.90,155.89,156.83。LRMS(ESI)m/z379.2[(M+H)]+，对C21H26N6O的计算值：378.48。
(1-(3-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯的合成(5.6.132.)
该化合物使用在实施例5.6.42中描述的方法来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.48(s,9H)1.57-1.64(m,1H)1.78(ddt,J＝13.34,8.88,4.44,4.44Hz,1H)1.91(ddd,J＝13.56,6.62,3.20Hz,1H)1.96-2.06(m,1H)3.27(dd,J＝12.90,7.61Hz,1H)3.43(t,J＝9.15Hz,1H)3.70-3.79(m,1H)3.99(d,J＝12.79Hz,1H)4.70(br.s.,1H)6.98(d,J＝9.92Hz,1H)7.80(d,J＝9.92Hz,1H)8.03-8.08(m,3H)8.66-8.73(m,2H)；LRMS(ESI)m/395.0[(M+H)+，对C21H26N6O2的计算值为394.0]。
(3aR,6aS)-5-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯的合成(5.6.133.)
该化合物使用在实施例5.6.42的部分A中描述的方法来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.49(s,9H)1.57(s,2H)3.06(br.s.,2H)3.39(br.s.,2H)3.50(d,J＝9.35Hz,2H)3.69(br.s.,2H)3.76-3.89(m,2H)6.60(d,J＝9.85Hz,1H)7.53(s,1H)7.68(d,J＝9.85Hz,1H)；LRMS(ESI)m/408.0[(M+H)+双重线，对C17H22BrN5O2的计算值为407.0]。
3-溴-6-(3-苯基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成(5.6.134.)
该化合物使用在实施例5.6.42的部分A中描述的方法来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.15-2.29(m,1H)2.44-2.55(m,1H)3.51-3.73(m,3H)3.80-3.89(m,1H)4.01-4.11(m,1H)6.65(d,J＝9.60Hz,1H)7.29-7.42(m,5H)7.52(s,1H)7.68(d,J＝9.60Hz,1H)；LRMS(ESI)m/343.0[(M+H)+双重线，对C16H15BrN4的计算值为342.0]。
2-(1-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)乙酸叔丁基酯的合成(5.6.135.)
该化合物使用在实施例5.6.42的部分A中描述的方法来制备。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.46-1.51(m,10H)1.96-2.24(m,4H)2.31(dd,J＝14.99,9.92Hz,1H)2.97(dd,J＝14.77,3.09Hz,1H)3.42-3.53(m,1H)3.59-3.70(m,1H)4.48(ddt,J＝10.01,7.25,2.73,2.73Hz,1H)6.66(d,J＝9.70Hz,1H)7.51(s,1H)7.67(d,J＝9.70Hz,1H)；LRMS(ESI)m/381.0[(M+H)+双重线，对C16H21BrN4O2的计算值为380.0]。
S-4-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-硫代甲酸异丙基酯的合成(5.6.136.)
向3-溴-6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(450.0mg，1.6mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的搅拌的室温溶液加入Hunig’s碱[7087-68-5](0.4mL,2.4mmol)，然后加入硫代氯甲酸S-异丙基酯[13889-93-5](0.2mL，1.6mmol)。然后将快速形成的悬液在N2覆盖下搅拌过夜，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，从乙酸乙酯/庚烷结晶，得到482.9mg白色粉末，mp.186-187℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.30(d,J＝6.82Hz,6H)2.51(dt,J＝3.60,1.86Hz,1H)3.49-3.59(m,1H)3.59-3.71(m,7H)7.58(d,J＝9.85Hz,1H)8.09-8.13(m,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 23.22,35.48,44.71,101.63,110.84,113.71,114.69,116.58,119.46,123.56,126.04,134.22,155.61,157.77,158.15,158.53,158.90,166.18。LRMS(ESI)m/z 384.0/386.0[(M+H)]+，对C14H18BrN5OS的计算值：384.30。
3-溴-6-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成(5.6.137.)
该化合物使用在实施例5.6.42的部分A中描述的方法来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.70-3.87(m,8H)6.90(d,J＝10.11Hz,1H)7.58(s,1H)7.75(d,J＝9.85Hz,1H)7.94(d,J＝2.53Hz,1H)8.13(dd,J＝2.53,1.52Hz,1H)8.23(d,J＝1.52Hz,1H)；LRMS(ESI)m/360.0[(M+H)+双重线，对C14H14BrN7的计算值为359.0]。
(2-(1-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯的合成(5.6.138.)
该化合物使用在实施例5.6.42的部分A中描述的方法来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.19-1.40(m,2H)1.41-1.53(m,11H)1.60(dtd,J＝10.71,7.15,7.15,3.79Hz,1H)1.85(d,J＝12.38Hz,2H)2.88-3.01(m,2H)3.21(q,J＝6.57Hz,2H)4.21(d,J＝13.14Hz,2H)6.84(d,J＝9.85Hz,1H)7.52(s,1H)7.64(d,J＝9.85Hz,1H)；LRMS(ESI)m/424.0[(M+H)+双重线，对C18H26BrN5O2的计算值为423.0]。
甲基-[1-(3-吡啶-4-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯的合成(5.6.139.)
将[1-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.25mmol)、4-吡啶基硼酸(40mg，0.33mmol)、K2CO3(104mg，0.75mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(8.8mg，0.013mmol)在MeCN/水(3.2ml/0.8mL)中的混合物，在微波中在150℃加热15分钟。除去水层，将有机层用MeCN稀释并过滤。对滤液进行制备型HPLC纯化，给出标题化合物(25.3mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.50-1.55(m,9H)2.22-2.32(m,2H)2.89(s,3H)3.46-3.57(m,2H)3.72-3.80(m,2H)4.91(t,J＝7.61Hz,1H)6.95(d,J＝9.92Hz,1H)7.77(d,J＝9.70Hz,1H)8.11(s,1H)8.23-8.27(m,2H)8.53-8.58(m,2H)。LRMS(ESI)m/z395.2[(M+H)]+，对C21H26N6O2的计算值：394.48。
4-(3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-硫代甲酸S-异丙基酯的合成(5.6.140.)
向包含在50mL圆底烧瓶中的4-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-硫代甲酸S-异丙基酯(360.9mg，0.9mmol)、苯基硼酸[98-80-8](137.5mg，1.1mmol)、单水磷酸三钾[27176-10-9](438.1mg，1.9mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[95464-05-4](78.4mg，0.1mmol)的混合物加入30％(v/v)水在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液(25mL)和磁力搅拌棒。将反应锅装配上回流冷凝器，放低到室温油浴中，并在快速搅拌的同时对***进行10次抽气/N2覆盖循环。将快速搅拌的N2覆盖的反应加热至85℃的油浴温度17小时，然后冷却并在盐水(用3N氢氧化钠水溶液将pH调整到10)与乙酸乙酯之间分配。将相分离的提取物干燥(MgSO4)并蒸发以得到深棕色油状物，将其通过制备型RP-HPLC进行纯化。将分离的产物溶解在甲醇中，用浓盐酸稀释，蒸发至干，重新溶解在甲醇中，并通过加入二***进行沉淀。沉淀物的过滤得到226.9mg作为白色粉末的4-(3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-硫代甲酸S-异丙基酯单盐酸盐，mp.276-277℃(分解)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.30(d,J＝6.82Hz,6H)2.49-2.52(m,2H)3.52(dt,J＝13.64,6.82Hz,1H)3.60-3.71(m,7H)7.46-7.51(m,1H)7.55-7.60(m,2H)7.77(d,J＝10.11Hz,1H)8.09-8.13(m,2H)8.25(d,J＝10.10Hz,1H)8.54(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm23.27,35.50,44.94,116.00,121.27,122.33,126.38,127.14,128.02,128.82,128.97,132.91。LRMS(ESI)m/z 384.0/386.0[(M+H)]+，对C20H23N5OS的计算值：381.50。
N-异丙基-4-(3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-甲酰胺的合成(5.6.141.)
部分A.4-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-异丙基哌嗪-1-甲酰胺
通过注射器向3-溴-6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(334.6mg，1.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌、室温、透明无色溶液加入2-异氰酸基丙烷[1795-48-8](120μL，1.2mmol)。允许溶液进行17h反应，然后蒸发至干，得到481.5mg浅黄色固体泡沫。LRMS(ESI)m/z367.0/369.0[(M+H)]+，对C14H19BrN6O的计算值：367.25。
部分B.N-异丙基-4-(3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-甲酰胺
向包含在50mL圆底烧瓶中的4-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-异丙基哌嗪-1-甲酰胺(481.5mg，1.3mmol)、苯基硼酸[98-80-8](191.8mg，1.6mmol)、单水磷酸三钾[27176-10-9](608.4mg，2.6mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[95464-05-4](111.4mg，0.1mmol)的混合物加入30％(v/v)水在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液(25mL)和磁力搅拌棒。将反应锅装配上回流冷凝器，放低到室温油浴中，并在快速搅拌的同时对***进行10次抽气/N2覆盖循环。将快速搅拌的N2覆盖的反应加热至85℃的油浴温度17小时，然后冷却并在盐水(用3N氢氧化钠水溶液将pH调整到10)与乙酸乙酯之间分配。将相分离的提取物干燥(MgSO4)并蒸发以得到棕色油状物，将其通过制备型RP-HPLC进行纯化。将分离的产物溶解在甲醇中，用浓盐酸稀释，蒸发至干，重新溶解在甲醇中，并通过加入二***进行沉淀。沉淀物的过滤得到219.4mg作为白色粉末的N-异丙基-4-(3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-甲酰胺单盐酸盐，mp.217-218℃(分解)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(d,J＝6.57Hz,6H)2.51(d,J＝1.52Hz,2H)3.50(d,J＝5.05Hz,4H)3.56-3.63(m,4H)3.73-3.82(m,1H)7.49(d,J＝7.33Hz,1H)7.54-7.60(m,2H)7.80(d,J＝10.10Hz,1H)8.08-8.13(m,2H)8.22(d,J＝10.11Hz,1H)8.53(s,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)ppm 22.88,41.82,42.69,45.13,116.22,120.96,122.08,126.38,127.20,128.03,128.76,129.02,132.77,155.89,156.69。LRMS(ESI)m/z 365.1[(M+H)]+，对C20H24N6O的计算值：364.45.mw＝364.45。
(S)-2-(((3-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和(S)-2-(((3-乙酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的合成(5.6.142.)
部分A.N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙酰胺：
向6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-胺和三乙胺(0.8mL，6.0mmol)在DCM(25mL)中的溶液逐滴加入乙酰氯并在室温搅拌过夜。将混合物浓缩并通过ISCO柱层析(10％MeOH/DCM)进行纯化，给出不是非常纯的N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙酰胺(500mg，95％得率)。将60mg不纯的材料通过制备型HPLC(中性)进一步纯化，给出纯的N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.01(d,J＝9.35Hz,1H),7.94(s,1H),7.26(d,J＝9.35Hz,1H),2.29(s,3H)；LRMS(ESI)m/e 210.9[(M+H)+，对C8H8ClN4O的计算值为211.6]。
部分B.(S)-2-(((3-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔 丁基酯和(S)-2-(((3-乙酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁 基酯
标题化合物使用在实施例5.6.68中描述的方法来制备。
(S)-2-(((3-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.43-7.46(m,1H),6.80-6.87(m,1H),6.48-6.51(m,1H),4.19(br.s.,1H),3.40-3.79(m,4H),1.96-2.04(m,4H),1.41-1.50(m,9H)；LRMS(ESI)m/e333.1[(M+H)+，对C16H25N6O2的计算值为333.4]。
(S)-2-(((3-乙酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.51-7.67(m,2H),6.61-6.91(m,1H),2.89-4.30(m,6H),1.80-2.37(m,7H),1.45-1.49(m,9H)；LRMS(ESI)m/e 375.2[(M+H)+，对C18H27N6O3的计算值为375.5]。
4-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-甲酸异丙基酯的合成(5.6.143.)
该化合物使用在实施例5.6.111中描述的方法，从4-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸异丙基酯(452.7mg，1.2mmol)和2-甲氧基吡啶-4-硼酸[762262-09-9](225.6mg，1.5mmol)来制备，以提供229.7mg作为白色粉末的4-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-甲酸异丙基酯二盐酸盐，mp.215-216℃(分解)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22(d,J＝6.06Hz,6H)2.51(s,2H)3.53-3.60(m,4H)3.62-3.72(m,4H)3.94(s,2H)4.82(spt,J＝6.19Hz,1H)7.65(s,1H)7.75-7.83(m,2H)8.25(d,J＝10.11Hz,1H)8.33(d,J＝5.56Hz,1H)8.81(s,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)ppm 21.95,42.48,45.02,53.67,68.26,106.68,114.00,116.54,122.59,124.17,125.11,134.06,137.16,147.16,154.28,155.83,163.92。LRMS(ESI)m/z 397.1[(M+H)]+，对C20H24N6O3的计算值：396.45。
(S)-1-(3,3-二甲基丁基)-5-(((3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮的合成(5.6.144.)
该化合物使用在实施例5.6.126中描述的方法来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.91(s,9H)1.35(td,J＝12.25,5.56Hz,1H)1.48(td,J＝12.38,4.55Hz,1H)1.90-2.05(m,1H)2.11-2.25(m,1H)2.30-2.53(m,2H)2.88-3.01(m,1H)3.49(dt,J＝14.21,4.01Hz,1H)3.67-3.81(m,2H)3.95-4.04(m,1H)4.07(s,3H)5.10(br.s.,1H)6.66(d,J＝9.60Hz,1H)7.04(dd,J＝7.45,4.93Hz,1H)7.84(d,J＝9.60Hz,1H)8.06(s,1H)8.19(dd,J＝5.05,1.77Hz,1H)8.61(dd,J＝7.58,1.77Hz,1H)；LRMS(ESI)m/423.0[(M+H)+，对C23H30N6O2的计算值为422.0]。
4-[3-(2-异丙氧基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-甲酸异丙基酯的合成(5.6.145.)
该化合物使用在实施例5.6.111中描述的方法，从4-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸异丙基酯(370.2mg，1.0mmol)和2-异丙氧基苯基硼酸[138008-97-6](217.4mg，1.2mmol)来制备，以提供250.7mg作为白色粉末的4-[3-(2-异丙氧基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-甲酸异丙基酯单盐酸盐，mp.216-217℃(分解)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22(dd,J＝18.95,6.06Hz,11H)2.51(dt,J＝3.54,1.77Hz,3H)3.47-3.53(m,4H)3.54-3.60(m,4H)4.69-4.83(m,2H)7.08-7.13(m,1H)7.22(d,J＝8.34Hz,1H)7.47(td,J＝7.89,1.64Hz,1H)7.78(d,J＝10.11Hz,1H)7.95(dd,J＝7.71,1.64Hz,1H)8.25(t,J＝5.05Hz,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)ppm 21.70,21.92,42.50,44.87,68.20,70.05,113.38,115.03,116.05,119.86,121.98,122.68,124.87,130.37,130.78,131.87,154.25,154.99,155.54。LRMS(ESI)m/z 424.1[(M+H)]+，对C23H29N5O3的计算值：423.52。
4-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸异丙基酯的合成(5.6.146.)
部分A.4-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯[120737-59-9](987.7mg，4.9mmol)、3-溴-6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(361.7mg，4.9mmol)和Hunig’s碱[7087-68-5](0.9mL，5.2mmol)在2-丙醇(40mL)中的搅拌的悬液在N2覆盖下加热至65℃21天。将冷却的反应悬液在盐水与乙酸乙酯之间分配，将提取液干燥(MgSO4)并蒸发，获得1.2g透明棕色油状物。LRMS(ESI)m/z215.9/217.9[(M+H)]+，对C16H22BrN5O2的计算值：396.29。
部分B.3-溴-6-(2-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪二盐酸盐
向4-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.2g，3.1mmol)在甲醇(60mL)中的溶液加入浓盐酸(3.0mL)，并允许其在室温下，在N2覆盖下搅拌3天。然后将溶液蒸发至干，提供1.1g浅棕色固体。LRMS(ESI)m/z 295.9/297.9[(M+H)]+，对C11H14BrN5的计算值：296.17。
部分C.4-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸异丙基酯
向3-溴-6-(2-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪二盐酸盐(1.1g，3.0mmol)在乙酸乙酯(150mL)中的室温的搅拌的悬液加入Hunig’s碱[7087-68-5](2.1mL，12.1mmol)。将悬液搅拌1.5小时，然后缓慢加入氯甲酸异丙酯在甲苯中的1.0M溶液(3.0mL)，并允许反应进行17小时，然后用盐水洗涤。将乙酸乙酯相干燥(MgSO4)并蒸发。将产物通过制备RP-HPLC进行纯化，以提供52.1mg作为浅黄色固体的消旋的4-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸异丙基酯，mp.52-54℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.11(d,J＝6.57Hz,3H)1.15-1.25(m,6H)2.51(dt,J＝3.73,1.80Hz,2H)3.15(dd,J＝12.88,2.78Hz,2H)3.86(d,J＝13.39Hz,1H)3.98(d,J＝13.39Hz,2H)4.47(br.s.,1H)4.78-4.87(m,1H)7.23(d,J＝10.10Hz,1H)7.64(s,1H)7.91(d,J＝10.11Hz,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 13.53,21.90,42.71,48.04,68.05,99.42,110.59,126.00,131.15,136.33,154.41,154.71。LRMS(ESI)m/z 382.0/384.0[(M+H)]+，对C15H20BrN5O2的计算值：382.26。
4-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸异丙基酯的合成(5.6.147.)
部分A.2-甲基哌嗪-1,4-二甲酸4-叔丁基1-异丙基酯
向3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯[120737-59-9](3.0g，148.4mmol)和Hunig’s碱[7087-65-5](31.0mL，178.0mmol)在乙酸乙酯(300mL)中的搅拌的0℃溶液加入氯甲酸异丙酯在甲苯中的1.0M溶液(150mL)。允许反应在N2覆盖下搅拌并升温至室温过夜。然后将反应混合物用盐水洗涤，干燥(CaSO4)并蒸发，得到4.2g透明黄色油状物。LRMS(ESI)m/z 193.1[(M+H)]+，对C14H26N2O4的计算值：286.37。
部分B.2-甲基哌嗪-1-甲酸异丙基酯盐酸盐
向2-甲基哌嗪-1,4-二甲酸4-叔丁基1-异丙基酯(4.2g，14.6mmol)在甲醇(250mL)中的溶液加入浓盐酸(6.0mL)，并允许其在室温和N2覆盖下搅拌3天。然后将溶液蒸发至干，将得到的粘稠黄色油状物在丙酮中研磨以沉淀细小的白色粉末，将其在N2覆盖下通过过滤进行分离，得到2.0g。LRMS(ESI)m/z 187.0[(M+H)]+，对C9H18N2O2的计算值：186.26。
部分C.4-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸异丙基酯
将2-甲基哌嗪-1-甲酸异丙基酯盐酸盐(1.8g，8.0mmol)、3-溴-6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.5g，6.6mmol)和Hunig’s碱[7087-68-5](5.5mL，31.6mmol)在2-丙醇(40mL)中的搅拌的悬液，在N2覆盖下加热回流2天。将冷却的反应悬液在盐水和乙酸乙酯之间分配，并将提取液干燥(MgSO4)和蒸发，获得3.0g浅棕色固体。将217mg这种样品的等份试样通过制备型RP-HPLC进行纯化，提供76.4mg作为浅黄色粉末的消旋的4-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸异丙基酯，mp.144-145℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.24(m,10H)2.49-2.52(m,2H)3.19-3.32(m,2H)3.87(d,J＝13.39Hz,1H)4.02(d,J＝13.39Hz,1H)4.78-4.86(m,1H)7.22(d,J＝10.10Hz,1H)7.60(s,1H)7.89(d,J＝10.11Hz,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 15.57,21.93,37.98,44.82,46.94,48.94,68.01,99.25,110.49,126.08,131.50,136.47,154.20,155.35。LRMS(ESI)m/z 382.0/384.0[(M+H)]+，对C15H20BrN5O2的计算值：382.26。
4-[3-(2-羟基-吡啶-3-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-甲酸异丙基酯(5.6.148.)
通过在甲醇中的盐酸水解，从4-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-甲酸异丙基酯制备，以提供作为白色粉末的4-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-甲酸异丙基酯二盐酸盐，mp.275-276℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(d,J＝6.06Hz,5H)3.51(br.s.,7H)4.37(s,4H)4.67-4.79(m,1H)6.51(t,J＝6.82Hz,1H)7.45-7.57(m,2H)7.97(d,J＝10.10Hz,1H)8.41(s,1H)8.65(dd,J＝7.33,1.77Hz,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)ppm21.58,42.23,44.60,69.30,106.47,115.89,116.31,121.12,122.00,122.89,131.50,135.26,139.85,155.11,155.49,159.85。LRMS(ESI)m/z 383.1[(M+H)]+，对C19H22N6O3的计算值：382.43。
(S)-2-(((3-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的合成(5.6.149.)
部分A.6-氯-3-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪：
在室温下，向6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲醛(0.36g，2mmol)在DCM(1mL)中的溶液加入Deoxo-Fluor(0.67mL，3.6mmol)在DCM(2mL)和EtOH(0.023mL，0.5mmol)中的溶液。在室温下搅拌过夜后，将溶液倾倒在饱和NaHCO3中，并用DCM提取(2x 20mL)，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗品通过ISCO柱层析(50％EtOAC/己烷)进行纯化，给出作为白色固体的6-氯-3-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(180mg，50％得率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.15(d,J＝9.60Hz,1H),8.03-8.06(m,1H),7.18-7.49(m,2H)；LRMS(ESI)m/e203.9[(M+H)+，对C7H5ClF2N3的计算值为204.6]。
部分B.(S)-2-(((3-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1- 甲酸叔丁基酯
该化合物使用在实施例5.6.68中描述的方法来制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.62-7.67(m,2H),7.10-7.40(m,1H),6.81(d,J＝9.60Hz,1H),4.15(bs,1H),3.37-3.41(m,4H),1.87-2.06(m,4H),1.44(br.s.,9H)；LRMS(ESI)m/e 368.0[(M+H)+，对C17H24F2N5O2的计算值为368.4]。
(S)-N-(叔丁基)-2-(((3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成(5.6.150.)
该化合物使用实施例5.6.68中描述的方法来制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.02(s,1H),7.73(d,J＝9.85Hz,1H),6.91(d,J＝9.85Hz,1H),5.15(s,1H),4.25(m,1H),3.35-3.50(m,3H),3.30(m,1H),1.92-2.17(m,4H),1.30(s,9H)；LRMS(ESI)m/e 342.3[(M+H)+，对C17H24N7O的计算值为342.4]。
4-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-甲酸异丙基酯的合成(5.6.151.)
该化合物使用在实施例5.6.111中描述的方法，从4-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸异丙基酯(309.2mg，0.8mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸[163105-90-6](154.8mg，1.0mmol)来制备，以提供94.0mg作为黄色粉末的4-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-甲酸异丙基酯二盐酸盐，mp.179-181℃(分解)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20-1.24(m,6H)2.51(dt,J＝3.54,1.77Hz,2H)3.50-3.61(m,7H)3.62-3.68(m,1H)3.98(s,2H)4.78-4.86(m,1H)7.24(dd,J＝7.58,5.05Hz,1H)7.69(d,J＝10.10Hz,1H)8.18-8.25(m,1H)8.28-8.35(m,2H)8.56(dd,J＝7.58,1.77Hz,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)ppm 21.93,42.50,45.01,53.64,68.20,109.84,115.44,116.90,122.75,122.83,125.22,133.07,138.18,146.97,154.26,155.45,159.81。LRMS(ESI)m/z397.0[(M+H)]+，对C20H24N6O3的计算值：396.45。
4-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁基酯的合成(5.6.152.)
该化合物使用实施例5.6.68中描述的方法来制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.73(d,J＝9.85Hz,1H),7.44-7.50(m,1H),6.96–6.99(m,1H),4.49-4.66(m,2H),3.52-3.85(m,3H),3.21-3.39(m,2H),2.14-2.32(m,3H),1.46-1.57(m,9H)；LRMS(ESI)m/e 409.9[(M+H)+，对C17H23BrN5O的计算值为409.3]。
(S)-2-(((3-(甲基氨基甲酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的合成(5.6.153.)
部分A.6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸：
向6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲醛(1.82g，10mmol)在t-BuOH(90mL)和2-甲基-2-丁烯在THF(30mL，2.0M)中的溶液加入亚氯酸钠(80％，9.0g，100mmol)和NaH2PO4(1g，8mmol)在水(45mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜，浓缩，用水稀释，酸化至PH＝4，沉淀出白色固体，过滤，给出作为白色固体的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(1.2g，67％得率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.29(d,J＝9.60Hz,1H),8.22(s,1H),7.50(d,J＝9.60Hz,1H)；LRMS(ESI)m/e198.1[(M+H)+，对C7H5ClN3O2的计算值为198.6]。
部分B.6-氯-N-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺：
常规酰胺偶联反应产生标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.37(d,J＝1.77Hz,1H),8.24(dd,J＝9.60,2.02Hz,1H),7.56(dd,J＝9.47,2.15Hz,1H),3.08(d,J＝2.02Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 211.0[(M+H)+，对C8H8ClN4O的计算值为211.6]。
部分C.(S)-2-(((3-(甲基氨基甲酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)吡 咯烷-1-甲酸叔丁基酯
该化合物使用在实施例5.6.68中描述的方法来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.66(br.s.,1H),8.19(s,1H),7.82(d,J＝9.60Hz,1H),7.28(s,1H),7.22(br.s.,1H),6.72(d,J＝9.60Hz,1H),4.29(br.s.,1H),3.32-3.51(m,5H),3.07-3.11(m,3H),2.11-2.21(m,1H),1.91-2.02(m,2H),1.77-1.85(m,1H),1.46-1.52(m,9H)；LRMS(ESI)m/e375.2[(M+H)+，对C18H27N6O3的计算值为375.4]。
5-(3-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸异丙基酯的合成(5.6.154.)
部分A.(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,5-二甲酸2-叔丁基5-异丙基酯
在10分钟过程内，向(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯[113451-59-5](1.0g，5.0mmol)和Hunig’s碱[7087-68-5](1.4mL，8.0mmol)在乙酸乙酯(120mL)中的搅拌的室温溶液加入氯甲酸异丙酯在甲苯中的1.0M的溶液(5.1mL)。允许反应搅拌过夜，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，获得1.3g黄色油状物。LRMS(ESI)m/z285.1[(M+H)]+，对C14H24N2O4的计算值：284.35。
部分B.(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸异丙基酯
将(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,5-二甲酸2-叔丁基5-异丙基酯(1.3g，4.6mmol)溶解在甲醇(200mL)中。加入浓盐酸(6mL，72mmol)，并将溶液在50℃搅拌2小时，然后蒸发至干，提供0.9g作为白色固体(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸异丙基酯。LRMS(ESI)m/z 185.1[(M+H)]+，对C9H16N2O2的计算值：184.24。
部分C.5-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸 异丙基酯
将(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸异丙基酯盐酸盐(0.9g，4.2mmol)、3-溴-6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.0g，4.6mmol)和Hunig’s碱[7087-68-5](3.0mL，17.2mmol)在2-丙醇(21mL)中的溶液在N2覆盖下搅拌回流3天，然后在盐水与乙酸乙酯之间分配。将提取液干燥(MgSO4)并蒸发，获得1.6g黄色固体。LRMS(ESI)m/z 380.0/382.0[(M+H)]+，对C15H18BrN5O2的计算值：380.24。
部分D.5-(3-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2,5-二氮杂双环 [2.2.1]庚烷-2-甲酸异丙基酯
向包含在50mL圆底烧瓶中的5-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸异丙基酯(429.1mg，1.1mmol)、2-甲氧基苯基硼酸[5720-06-9](206.7mg，1.4mmol)、单水磷酸三钾[27176-10-9](520.7mg，2.3mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)[95464-05-4](93.4mg，0.1mmol)的混合物加入30％(v/v)水在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液(25mL)和磁力搅拌棒。将反应锅装配上回流冷凝器，放低到室温油浴中，并在快速搅拌的同时对***进行10次抽气/N2覆盖循环。将快速搅拌的N2覆盖的反应加热至85℃的油浴温度17小时，然后冷却并在盐水(用3N氢氧化钠水溶液将pH调整到10)与乙酸乙酯之间分配。将相分离的提取物干燥(MgSO4)，蒸发并快速层析(硅胶，用10％(v/v)甲醇/乙酸乙酯洗脱)以得到棕色油状物，将其通过制备型RP-HPLC进一步纯化。将分离的产物溶解在甲醇中，用浓盐酸稀释，蒸发至干，重新溶解在甲醇中，并通过加入二***进行沉淀。沉淀物的过滤得到207.1mg作为黄色粉末的产物的单盐酸盐，mp.173-174℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06-1.31(m,7H)1.91-2.06(m,2H)3.30(br.s.,1H)3.40(br.s.,2H)3.58(d,J＝9.60Hz,1H)3.84(s,3H)4.54(d,J＝9.60Hz,1H)4.67-4.79(m,1H)4.84(br.s.,1H)7.13(br.s.,1H)7.24(d,J＝8.08Hz,1H)7.51(t,J＝7.20Hz,2H)7.95(br.s.,1H)8.20(d,J＝10.11Hz,1H)8.27(s,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 13.88,21.94,22.00,28.29,31.19,36.44,36.92,52.49,55.67,56.08,56.44,56.95,57.43,67.74,111.65,114.33,116.61,120.16,121.59,121.87,124.72,130.33,131.05,131.70,153.57,153.74,156.91。LRMS(ESI)m/z 408.3[(M+H)]+，对C22H25N5O3的计算值：407.47。
[4-(3-吡啶-2-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-基-甲酮的合成(5.6.155.)
部分A.[4-(3-溴-吡唑o[1,5-a]嘧啶-5-基)-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-基-甲酮
向3-溴-6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪二盐酸盐(3.1g，8.8mmol)和Hunig’s碱[7087-68-5](6.2mL，35.6mmol)在乙酸乙酯(200mL)中的磁力搅拌、室温、N2覆盖的溶液加入吡咯烷-1-羰基氯[1192-63-8](1.2mL，10.9mmol)。并允许反应进行过夜以产生良好混合的悬液。在完成后，将反应用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并用庚烷稀释，得到作为细小浅黄色粉末的沉淀物，在两批中共2.6g。LRMS(ESI)m/z379.0/381.0[(M+H)]+，对C15H19BrN6O的计算值：379.26。
部分B.[4-(3-吡啶-2-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-基- 甲酮
向包含在25mL圆底烧瓶中的[4-(3-溴-吡唑o[1,5-a]嘧啶-5-基)-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-基-甲酮(381.0mg，01.0mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶[874186-98-8](512.7mg，2.5mmol)、氯化铜[7758-89-6](99.4mg，1.0mmol)、碳酸铯[534-17-8](651.8mg，2.0mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[95464-05-4](82.1mg，0.1mmol)的混合物加入无水DMF和磁力搅拌棒。将反应锅装配上回流冷凝器，放低到室温油浴中，并在快速搅拌的同时对***进行10次抽气/N2覆盖循环。将快速搅拌的N2覆盖的反应加热至100℃的油浴温度17小时，然后冷却并在盐水与乙酸乙酯之间分配。将相分离的提取物干燥(MgSO4)并蒸发以得到棕色油状物，将其通过制备型RP-HPLC进一步纯化。将分离的产物溶解在甲醇中，用浓盐酸稀释，蒸发至干，重新溶解在甲醇中，并通过加入二***进行沉淀。沉淀物的过滤得到83.2mg作为浅黄色粉末的[4-(3-吡啶-2-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-基-甲酮二盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.73-1.84(m,4H)3.33(t,J＝6.44Hz,4H)3.36-3.43(m,4H)3.62-3.72(m,4H)7.45-7.52(m,1H)7.66(d,J＝10.11Hz,1H)8.08(td,J＝7.83,1.77Hz,1H)8.18(d,J＝10.10Hz,1H)8.54(s,1H)8.60(d,J＝8.08Hz,1H)8.72(d,J＝4.55Hz,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)ppm 25.04,45.05,45.27,47.84,114.83,121.12,123.43,123.55,126.59,127.01,134.87,138.20,145.21,149.07,155.74,161.49。LRMS(ESI)m/z 378.2[(M+H)]+，对C20H23N7O的计算值：377.45。
{(S)-1-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸异丙基酯的合成(5.6.156.)
部分A.[(S)-1-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸 叔丁基酯
将(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯(2.8g，15mmol)、3-溴-6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(2.16g，10mmol)和三乙胺(5.58mL，40mmol)在异丙醇(10mL)中的混合物，在微波中在140℃加热30分钟。将反应混合物浓缩，并将残留物通过短柱，得到所需产物(3.8g)。在0℃下向上述产物(3.8g)在DMF(40mL)中的溶液加入MeI(1.13mL)。将混合物在0℃搅拌5分钟，逐份加入NaH(800mg，60％的油分散系，20mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5分钟并在室温搅拌30分钟，然后将它用水处理并用EtOAc(250mL)稀释。将混合物用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将水性层用EtOAc回萃(2x 50mL)。将合并的EtOAc干燥(Na2SO4)并浓缩。对残留物进行ISCO纯化(120g柱子)，得到标题化合物(3.1g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.43(s,9H)2.04-2.22(m,2H)2.78(s,3H)3.37(dd,J＝10.80,7.28Hz,1H)3.46(dt,J＝10.36,8.05Hz,1H)3.65-3.72(m,2H)4.87(br.s.,1H)6.53(d,J＝9.70Hz,1H)7.44(s,1H)7.64(d,J＝9.70Hz 1H)。LRMS(ESI)m/z 396and 398.1[(M+H)]+，对C16H22BrN5O2的计算值：396.29。
部分B.[(S)-1-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸 异丙基酯
在0℃下，向[(S)-1-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(1.35g，3.4mmol)在MeOH(80mL)中的溶液加入AcCl(2.5mL，35mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩，得到作为产物的白色固体(1.25g)。
将上述产物(610mg，1.65mmol)和DIEA(1.44mL，8.25mmol)悬浮在THF(15mL)中。向悬液加入氯甲酸异丙酯在甲苯中的溶液(1M，2mL，2mmol)。将得到的混合物在室温搅拌5h。将混合物浓缩，并对残留物进行ISCO纯化(12g柱子)，给出标题化合物(350mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.27(d,J＝6.32Hz,6H)2.09-2.28(m,2H)2.87(s,3H)3.39-3.56(m,2H)3.68-3.79(m,2H)4.96(m,2H)6.57(d,J＝9.85Hz,1H)7.49(s,1H)7.64(d,J＝9.85Hz,1H)。LRMS(ESI)m/z 382.1and 384.1[(M+H)]+，对C15H20BrN5O2的计算值：382.26。
部分C.{(S)-1-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-吡咯烷- 3-基}-甲基-氨基甲酸异丙基酯
将[(S)-1-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸异丙基酯(88mg，0.23mmol)、2-甲氧基吡啶-3-硼酸(46mg，0.3mmol)、K2CO3(95mg，0.69mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(8.4mg，0.012mmol)在MeCN/水(3.2ml/0.8mL)中的混合物，在微波中在150℃加热15分钟。除去水层，并将有机层用MeCN稀释并过滤。对滤液进行制备型HPLC纯化，给出标题化合物(82.5mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.29(d,J＝6.06Hz,6H)2.13-2.32(m,2H)2.89(s,3H)3.43(dd,J＝10.48,6.95Hz,1H)3.48-3.56(m,1H)3.69-3.76(m,2H)4.09(s,3H)4.99(dt,J＝12.38,6.19Hz,2H)6.62(d,J＝9.85Hz,1H)7.04(dd,J＝7.45,4.93Hz,1H)7.79(d,J＝9.85Hz,1H)8.13-8.19(m,2H)8.86(dd,J＝7.71,1.64Hz,1H)。LRMS(ESI)m/z 411.2[(M+H)]+，对C21H26N6O3的计算值：410.48。
环戊烷甲酸{(S)-1-[3-(2-羟基-吡啶-3-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-吡咯烷-3-基}-甲基-酰胺的合成(5.6.157.)
部分A.{(S)-1-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-吡咯烷- 3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
将[(S)-1-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(83mg，0.21mmol)、2-甲氧基吡啶-3-硼酸(43mg，0.28mmol)、K2CO3(87mg，0.63mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(7.4mg，0.011mmol)在MeCN/水(3.2ml/0.8mL)中的混合物，在微波中在150℃加热15分钟。除去水层，并将有机层用MeCN稀释并过滤。对滤液进行制备型HPLC纯化，给出标题化合物(69.3mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.50(s,9H)2.11-2.29(m,2H)2.84(s,3H)3.40(dd,J＝10.48,6.95Hz,1H)3.46-3.53(m,1H)3.67-3.74(m,2H)4.08(s,3H)4.94(br.s.,1H)6.61(d,J＝9.60Hz,1H)7.03(dd,J＝7.58,4.80Hz,1H)7.77(d,J＝9.85Hz,1H)8.12-8.18(m,2H)8.86(dd,J＝7.58,1.77Hz,1H).LRMS(ESI)m/z 425.3[(M+H)]+，对C22H28N6O3的计算值：424.51。
部分B.环戊烷甲酸{(S)-1-[3-(2-羟基-吡啶-3-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]- 吡咯烷-3-基}-甲基-酰胺
在0℃下，向{(S)-1-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(540mg，1.27mmol)在MeOH(40mL)中的溶液加入AcCl(1.2mL，16.8mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩以得到产物。
在室温下向上述产物(80mg，0.2mmol)和TEA(112ul，0.8mmol)在DCM(2mL)中的混合物加入环戊烷羰基氯。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩，并对残留物进行制备型HPLC纯化，得到标题化合物(49.9mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.57-1.67(m,2H)1.74-1.93(m,6H)2.12-2.22(m,1H)2.27-2.35(m,1H)2.95(t,J＝7.28Hz,2H)3.04(s,2H)3.42(dd,J＝10.14,6.62Hz,1H)3.52-3.62(m,1H)3.78(t,J＝9.04Hz,2H)5.50(t,J＝7.28Hz,1H)6.47-6.51(m,1H)6.63(d,J＝9.70Hz,1H)7.40(d,J＝5.95Hz,1H)7.83(d,J＝9.48Hz,1H)8.77(s,1H)9.12(d,J＝6.62Hz,1H)。LRMS(ESI)m/z 407.2[(M+H)]+，对C22H26N6O2的计算值：406.49。
(S)-N-(1-(3-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺的合成(5.6.158.)
该化合物使用在实施例5.6.42中描述的方法来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.78-1.92(m,4H)2.13(dq,J＝12.63,8.76Hz,1H)2.21-2.32(m,1H)2.81(s,3H)3.31-3.50(m,6H)3.67-3.82(m,2H)3.89(s,3H)4.64(quin,J＝7.83Hz,1H)6.59(d,J＝9.60Hz,1H)7.04(d,J＝8.34Hz,1H)7.09(td,J＝7.58,1.01Hz,1H)7.33(ddd,J＝8.21,7.45,1.77Hz,1H)7.74(d,J＝9.60Hz,1H)7.99(s,1H)8.30(dd,J＝7.71,1.64Hz,1H)；LRMS(ESI)m/421.0[(M+H)+，对C23H28N6O2的计算值：420.0]。
(S)-N-(1-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺的合成(5.6.159.)
该化合物使用在实施例5.6.42中描述的方法来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.82-1.93(m,4H)2.12-2.25(m,1H)2.27-2.38(m,1H)2.85(s,3H)3.35-3.46(m,5H)3.47-3.56(m,1H)3.70-3.78(m,1H)3.83(dd,J＝10.36,8.08Hz,1H)4.09(s,3H)4.61-4.74(m,1H)6.70(d,J＝9.85Hz,1H)7.05(dd,J＝7.58,5.05Hz,1H)7.92(d,J＝9.85Hz,1H)8.12-8.20(m,2H)8.85(dd,J＝7.58,1.77Hz,1H)；LRMS(ESI)m/422.0[(M+H)+，对C22H27N7O2的计算值421.0]。
(S)-(1-(3-(5-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸异丙基酯(5.6.160.)
部分A.[(S)-1-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺
将[(S)-1-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.2g,3.1mmol)转移至15mL DMF中，并在冰浴中冷却至0℃。加入碘甲烷(342uL，5.42mmol)并搅拌5分钟。然后缓慢加入油中的60％氢化钠(251mg，6.2mmol)。将反应在0℃搅拌5分钟，然后从冰浴中撤出，在室温搅拌30分钟。将反应用冰淬灭，然后用乙酸乙酯提取2次。将乙酸乙酯级份合并，在硫酸镁上干燥，过滤，在真空中缩减体积。将其转移到26mL DCM中，并加入4mL TFA。搅拌1小时直至通过LC/MS检测反应完成。将反应用1N NaOH洗涤，除去DCM层，在硫酸镁上干燥，过滤，在真空中缩减体积，给出951mg粗产物，将其原样用于部分B。LRMS(ESI)m/z 296/298[(M+H)]+，对C11H14BrN5的计算值：296.17。
部分B.[(S)-1-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸 异丙基酯
将[(S)-1-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺(951mg，3.2mmol)转移到DCM中，加入氯甲酸乙酯(459uL，4.8mmol)和三乙胺(895uL，6.4mmol)。将反应在氮气下在室温搅拌1小时。然后将反应混合物用水洗涤，然后用1N HCl洗涤。将DCM层在硫酸镁上干燥，过滤，在真空中缩减体积，给出粗产物(1.1g)，将其原样用于部分C中。LRMS(ESI)m/z 382/384[(M+H)]+，对C15H20BrN5O2的计算值：382.26。
部分C.(S)-(1-(3-(5-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3- 基)(甲基)氨基甲酸异丙基酯
将[(S)-1-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸异丙基酯(120mg，0.3mmol)、5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(107mg，0.6mmol)、碳酸钾(65mg，0.45mmol)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷(26mg，0.03mmol)转移到2mL乙腈和1mL水中，并在密封管中在140℃微波加热15分钟。然后将反应用乙腈通过硅藻土过滤，在真空中缩减体积，然后在shimadzu中性相制备柱上纯化，将产物级份冷冻干燥，给出52mg(S)-(1-(3-(5-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸异丙基酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.33-8.38(m,1H),7.99(s,1H),7.91(d,J＝9.85Hz,1H),7.13-7.18(m,2H),6.92(d,J＝9.85Hz,1H),4.76-4.86(m,2H),3.87(s,3H),3.63-3.70(m,2H),3.36-3.50(m,2H),2.80(s,3H),2.10-2.22(m,2H),1.21(d,J＝6.32Hz,6H).(ESI)m/z 428[(M+H)]+，对C22H26FN5O3的计算值：427.4。
(S)-(1-(3-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸异丙基酯的合成(5.6.161.)
将[(S)-1-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸异丙基酯(120mg，0.3mmol)、2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-硼酸(105mg，0.6mmol)、碳酸钾(65mg，0.45mmol)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷(26mg,0.03mmol)转移到2mL乙腈和1mL水中，并在密封管中在140℃微波加热15分钟。然后将反应用乙腈通过硅藻土过滤，在真空中缩减体积，在shimadzu中性相制备柱上纯化，将产物级份冷冻干燥，给出65mg(S)-(1-(3-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸异丙基酯。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝2.02Hz,1H),7.99(s,1H),7.94-7.97(m,1H),7.91(d,J＝9.60Hz,1H),6.92(d,J＝9.85Hz,1H),4.75-4.85(m,2H),3.95(s,3H),3.64-3.70(m,2H),3.38-3.51(m,2H),2.81(s,3H),2.29(s,3H),2.11-2.23(m,2H),1.21(d,J＝6.32Hz,6H)。ESI)m/z 425[(M+H)]+，对C22H28N6O3的计算值：424.5。
{(S)-1-[3-(1,6-二甲基-2-氧基-1,2-二氢-吡啶-3-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸异丙基酯的合成(5.6.162.)
部分A.3-溴-1,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮
将3-溴-6-甲基吡啶-2-醇(2g，10.6mmol)转移到THF中并搅拌。逐份加入氢化钠(60％，在油中，510mg，12.7mmol)，然后搅拌30分钟。加入溴化锂(1.85g，21.2mmol)并搅拌1小时。然后加入碘甲烷(1.32mL，21.2mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释并用1N NaOH洗涤。将DCM层在硫酸镁上干燥，过滤，在真空中干燥，得到1.19g产物，将其原样用于下一步骤。LRMS(ESI)m/z202/204[(M+H)]+，对C7H8BrNO的计算值：202.05。
部分B.1,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮-3-硼酸
在氮气下将3-溴-1,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮(1.19g，5.9mmol)转移到10mL DMF中。加入双(频哪酰)二硼烷(2.24g，8.8mmol)、乙酸钾(1.73g，17.7mmol)和PD(dppf)Cl2二氯甲烷(481mg，0.59mmol)，并将反应混合物加热至85℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用乙腈通过硅藻土过滤。将其在真空中减小体积，转移到1N NaOH中，并用DCM洗涤。然后用1N HCl将水性层调至酸性，并用DCM提取。将DCM层在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空中减小体积，得到929mg，>90％，将其用于部分C中。LRMS(ESI)m/z 167[(M+H)]+，对C7H10BNO3的计算值：166.97。
部分C.{(S)-1-[3-(1,6-二甲基-2-氧基-1,2-二氢-吡啶-3-基)-咪唑并[1,2-b] 哒嗪-6-基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸异丙基酯
将[(S)-1-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸异丙基酯(120mg，0.3mmol)、1,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮-3-硼酸(105mg，0.6mmol)、碳酸钾(65mg，0.45mmol)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷(26mg，0.3mmol)转移到2mL乙腈和1mL水中，并在密封管中在140℃微波加热15分钟。然后将反应混合物用乙腈通过硅藻土进行过滤，在真空中减小体积，并在Shimadzu中性相制备柱上纯化，并将产物级份冷冻干燥，得到43mg{(S)-1-[3-(1,6-二甲基-2-氧基-1,2-二氢-吡啶-3-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸异丙基酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝7.58Hz,1H),8.45(s,1H),7.88(d,J＝9.60Hz,1H),6.87(d,J＝9.85Hz,1H),6.36(d,J＝8.08Hz,1H),4.77-4.88(m,2H),3.67(dd,J＝7.58,10.61Hz,2H),3.39-3.51(m,2H),3.31(s,2H),2.82(s,3H),2.42(s,3H),2.10-2.22(m,2H),1.22(dd,J＝1.89,6.19Hz,6H)。(ESI)m/z 425[(M+H)]+，对C22H28N6O3的计算值：424.51。
(S)-(1-(3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸异丙基酯的合成(5.6.163.)
向微波管中的80mg(0.217mmol)(S)-(1-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸异丙基酯加入54mg(0.326mmol)(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)硼酸、92mg(0.435mmol)K3PO4、18mg(0.022mmol)PdCl2(dppf)2、3mL DME，然后加入1mL水。将得到的混合物在140℃微波加热0.5小时。将它用EtOAc稀释，用盐水洗涤，并将有机层在MgSO4上干燥。将其浓缩并在中性制备型HPLC上纯化，获得50.6mg所需产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.30(d,J＝6.32Hz,6H)2.13-2.31(m,2H)2.53(s,3H)2.89(s,3H)3.43(dd,J＝10.61,7.07Hz,1H)3.49-3.56(m,1H)3.70-3.76(m,2H)4.06(s,3H)4.99(m,2H)6.61(d,J＝9.85Hz,1H)6.89(d,J＝7.83Hz,1H)7.79(d,J＝9.85Hz,1H)8.12(s,1H)8.69(d,J＝7.83Hz,1H)。LRMS(ESI)m/e 425[(M+H)+，对C22H28N6O3的计算值为424]。
(S)-2-氨基-1-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-1-酮的合成(5.6.164.)
部分A.(S)-(4-甲基-1-氧基-1-(哌嗪-1-基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
向1.00g(4.33mmol)(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊酸加入750mg(8.66mmol)哌嗪、20mL DCM、1.34g(6.5mmol)DCC和17.9mL(12.99mmol)TEA。允许其在室温搅拌过夜。第二天早晨，将它用更多DCM稀释并过滤。将滤液浓缩，在ISCO上使用40g柱子纯化，用0-10％MeOH/DCM洗脱，以79％的得率获得所需产物。
部分B.(S)-(1-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-4-甲基-1-氧基戊-2- 基)氨基甲酸叔丁基酯
向305mg(2.23mmol)6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪加入1.00g(3.34mmol)(S)-(4-甲基-1-氧基-1-(哌嗪-1-基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁基酯、10mL异丙醇和0.93mL(6.68mmol)TEA。将其在150℃下微波加热0.5小时。将它用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，并将有机层在MgSO4上干燥，然后浓缩。将它在ISCO上使用40g柱子纯化，用0-10％MeOH/DCM洗脱，以78％的得率获得所需产物。
部分C.(S)-(1-(4-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-4-甲基-1-氧基 戊-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
向溶解在5mL AcOH中的104mg(0.25mmol)(S)-(1-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-4-甲基-1-氧基戊-2-基)氨基甲酸叔丁基酯加入溴(48mg，0.3mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌。0.25hr后，反应完成，通过旋转蒸发仪、然后通过高真空泵浓缩，获得139mg(100％得率)所需产物的单乙酸盐。
部分D.(S)-2-氨基-1-[4-(3-溴-吡唑o[1,5-a]嘧啶-5-基)-哌嗪-1-基]-4-甲基- 戊-1-酮
向5ml DCM中的139mg(0.25mmol)的(S)-(1-(4-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-4-甲基-1-氧基戊-2-基)氨基甲酸叔丁基酯的单乙酸盐加入2mL TFA，并将得到的混合物在室温搅拌1小时。将其浓缩，获得100％的所需产物(作为二TFA盐)。
部分E.(S)-2-氨基-1-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌 嗪-1-基)-4-甲基戊-1-酮
向可微波加热的管中的124mg(0.20mmol)(S)-2-氨基-1-(4-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-1-酮(二TFA酸盐)加入51mg(0.33mmol)(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸、110mg(0.80mmol)K2CO3、31mg PdCl2(dppf)2、3mL MeCN和1.5mL水。将其在140℃微波加热0.5小时。然后将它用EtOAc稀释，用盐水洗涤，并且将有机层在MgSO4上干燥并浓缩。将它通过中性制备型HPLC进行纯化，获得51.6mg(61％)所需产物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.98-1.10(m,6H)1.60-1.84(m,3H)3.48-3.60(m,2H)3.62-3.81(m,5H)3.94-4.02(m,1H)4.05(s,3H)4.48(dd,J＝9.47,4.17Hz,1H)7.13(dd,J＝7.45,4.93Hz,1H)7.27(d,J＝9.85Hz,1H)7.88(d,J＝9.85Hz,1H)8.01(s,1H)8.17(dd,J＝5.05,1.77Hz,1H)8.51(s,2H)8.66(dd,J＝7.58,1.77Hz,1H)。
1-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲基酯(5.6.165.)
部分A.3-溴-6-肼基咪唑并[1,2-b]哒嗪
将3-溴-6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(2.16g，10mmol)在单水合肼(10mL)中的悬液在70℃加热30分钟。将混合物冷却至室温，并通过过滤收集标题化合物(1.78g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.27(br.s.,2H)6.78(d,J＝9.60Hz,1H)7.51(s,1H)7.73(dd,J＝9.60,1.52Hz,1H)8.20(br.s.,1H)。
部分B.1-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲基酯
将3-溴-6-肼基咪唑并[1,2-b]哒嗪(866mg，3.8mmol)和2-甲酰基-3-氧基丙酸甲基酯(500mg，3.8mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在70℃加热过夜。将混合物浓缩，并用MeOH处理。通过过滤收集标题化合物(410mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.94(s,3H)7.84(s,1H)8.01(d,J＝9.60Hz,1H)8.11(d,J＝9.60Hz,1H)8.19(s,1H)9.09(s,1H)。
部分C.1-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-吡唑-4-甲酸 甲基酯
使用典型的Suzuki偶联条件，使用1-(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲基酯和适合的硼酸获得标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.92(s,3H)4.08(s,3H)7.15(dd,J＝7.58,5.05Hz,1H)7.98(d,J＝9.60Hz,1H)8.14-8.21(m,2H)8.26-8.33(m,2H)8.46(dd,J＝7.58,2.02Hz,1H)8.83(s,1H)。LRMS(ESI)m/z 351.0[(M+H)]+，对C22H29N7O2的计算值：350.33。
大环的合成(5.6.166.)
部分A.2-(3-溴-苯氧基)-乙醇
向包含在500mL圆底烧瓶中的3-溴苯酚[591-20-8](9.0g，52.3mmol)和碳酸钾[584-08-7](36.2g，262.1mmol)在丙酮(260mL)中的搅拌的室温悬液加入2-溴乙醇[540-51-2](5.8mL，78.9mmol)。将反应烧瓶装配上回流冷凝器并加热回流过夜，冷却，过滤并蒸发，获得11.7g透明浅棕色油状物。快速层析(硅胶，用50％(v/v)乙酸乙酯/庚烷)提供了4.5g作为透明黄色油状物的2-(3-溴-苯氧基)-乙醇。LRMS(ESI)m/z 217.0/219.0[(M+H)]+，对C8H9O2Br的计算值：217.06。
部分B.N1-(2-(3-溴苯氧基)乙基)乙烷-1,2-二胺
向2-(3-溴-苯氧基)-乙醇(3.6g，16.7mmol)和N-甲基吗啉[109-02-4](2.2mL，20.0mmol)在乙酸乙酯(200mL)中的磁力搅拌的室温溶液加入甲磺酰氯[124-63-0](1.3mL，16.8mmol)。将反应搅拌过夜，然后用盐水洗涤，将相分离的乙酸乙酯提取液干燥(MgSO4)，并在15分钟的过程中从压力平衡加液漏斗加入到乙二胺[107-15-3](33.3mL，497.0mmol)在乙酸乙酯(300mL)中的搅拌的室温溶液。用冷凝器更换加液漏斗，并将反应回流4小时，然后冷却，并用盐水洗涤。将乙酸乙酯相干燥(CaSO4)并蒸发，获得4.7g作为透明黄色液体的N1-(2-(3-溴苯氧基)乙基)乙烷-1,2-二胺。LRMS(ESI)m/z 259.1/261.1[(M+H)]+，对C10H15BrN2O的计算值：259.15。
部分C.N-{2-[2-(3-溴-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-2,2,2-三氟-乙酰胺
向N1-(2-(3-溴苯氧基)乙基)乙烷-1,2-二胺(4.7g，17.9mmol)在无水四氢呋喃(180mL)中的搅拌的0℃溶液加入三氟乙酸乙酯[383-63-1](2.1mL，17.9mmol)。允许得到的溶液在N2覆盖下搅拌15分钟，然后蒸发至干，获得6.3g作为黄色固体的N-{2-[2-(3-溴-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-2,2,2-三氟-乙酰胺。LRMS(ESI)m/z 355.1/357.1[(M+H)]+，对C12H14BrF3N2O2的计算值：355.16。
部分D.[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-[2-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-乙基]-氨基甲 酸叔丁基酯
向N-{2-[2-(3-溴-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-2,2,2-三氟-乙酰胺(6.3g，17.6mmol)和Hunig’s碱[7087-68-5](3.1mL，17.8mmol)在乙酸乙酯(150mL)中的室温溶液加入焦碳酸二叔丁基酯[24424-99-5](4.7g，21.44mmol)，并允许其在N2覆盖下搅拌1小时，然后用盐水洗涤，干燥(CaSO4)，蒸发并快速层析(硅胶，用30％(v/v)乙酸乙酯/庚烷洗脱)，提供5.5g作为透明无色油状物的[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-[2-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。LRMS(ESI)m/z399.1/401.1[(M–tert-bu+H)]+，对C17H22BrF3N2O4的计算值：455.28。
部分E.(2-氨基-乙基)-[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
向[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-[2-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(4.7g，10.3mmol)在10％(v/v)甲醇水溶液(200mL)中的溶液加入碳酸钾[584-08-7](35.8g，259.2mmol)，并在50℃搅拌5小时。将反应混合物过滤，将滤液蒸发至干，溶解在乙酸乙酯中，用盐水洗涤，干燥(CaSO4)并蒸发，得到3.8g作为透明黄色油状物的(2-氨基-乙基)-[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。LRMS(ESI)m/z359.1/361.1[(M+H)]+，对C15H23BrN2O3的计算值：359.27。
部分F.[2-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-[2-(3-溴-苯氧基)-乙 基]-氨基甲酸叔丁基酯
将3-溴-6-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.9g，9.0mmol)、(2-氨基-乙基)-[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(3.8g，10.6mmol)和Hunig’s碱[7087-68-5](3.1mL，17.8mmol)在2-丙醇(45mL)中的搅拌的混合物，在N2覆盖下加热至65℃17小时。将冷却的反应溶液在盐水与乙酸乙酯之间分配。将提取液干燥(CaSO4)并蒸发，得到5.1g棕色油状物。将该油状物快速层析(硅胶，用100％乙酸乙酯洗脱)，然后将产物结晶(乙酸乙酯/庚烷)，得到2.7g作为细小白色结晶粉末的[2-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯，mp.134-135℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.27(br.s.,5H)1.33(br.s.,4H)2.51(s,1H)3.41-3.52(m,3H)3.55(br.s.,1H)3.63(br.s.,2H)4.14(br.s.,2H)6.69(d,J＝9.35Hz,1H)6.94(dd,J＝8.21,2.15Hz,1H)7.08-7.29(m,4H)7.48(s,1H)7.70(d,J＝9.60Hz,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 27.85,45.46,45.77,46.28,66.04,78.72,99.00,112.79,113.89,117.34,122.05,123.50,125.47,130.35,131.10,136.55,153.98,154.76,159.27.LRMS(ESI)m/z554.1/556.1/558.1[(M+H)]+，对C21H25Br2N5O3的计算值：555.27。
部分G.大环
向包含在250mL圆底烧瓶中的[2-(3-溴-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-乙基]-[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(818.1mg，1.47mmol)、双(频哪醇)二硼酸酯[73183-34-3](1.9g，7.4mmol)、单水磷酸三钾[27176-10-9](1.7g，7.3mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)[95464-05-4](241.2mg，0.3mmol)的混合物加入30％(v/v)水在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液(125mL)和磁力搅拌棒。将反应锅装配上回流冷凝器，放低到室温油浴中，并在快速搅拌的同时对***进行10次抽气/N2覆盖循环。将快速搅拌的N2覆盖的反应加热至85℃的油浴温度17小时，然后冷却并在盐水(用3N氢氧化钠水溶液将pH调整到10)与乙酸乙酯之间分配。将相分离的提取物干燥(CaSO4)并蒸发以得到棕色油状物，将其通过制备型RP-HPLC进行纯化。将层析级份合并，用乙酸乙酯提取，干燥(CaSO4)，并用庚烷稀释，以沉淀39.4mg作为白色粉末的大环产物，mp.244-245℃(分解)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(s,8H)3.37(br.s.,2H)3.49-3.67(m,4H)4.22-4.35(m,2H)6.68(dd,J＝9.60,6.82Hz,1H)6.79-6.85(m,1H)7.30-7.48(m,3H)7.78(d,J＝9.60Hz,1H)7.92(d,J＝3.03Hz,1H)8.45-8.61(m,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm27.96,27.99,38.49,61.97,79.22,79.26,108.11,108.21,111.93,115.57,117.89,118.03,126.01,126.32,129.84,130.08,130.51,137.29,152.90,154.53,156.75。LRMS(ESI)m/z 396.0[(M+H)]+，对C21H25N5O3:395.47.HRMS(MS/MS)m/z 396.2021[(M+H)]+，对C21H26N5O3的计算值：396.2036。
P81过滤板测定法(5.6.167.)
使用Mutiprobe(PerkinElmer)和Biomek FX(Beckman Coulter)将化合物在Labcyte LDV板(Labcyte，目录号LP-0200)中连续稀释，使得最高化合物浓度为96μM。然后使用ECHO 550液体操作器(Labcyte)将化合物加入(75nL每孔)到Greiner 384孔反应板(Greiner，#781076)中。然后向用于阴性对照的第1和13列的每个孔加入总共12μl反应缓冲液(含有Tween和DTT的IMAP缓冲液，来自于Molecular Devices)，并向剩余的孔加入12μl2X AAK1(0.2nM全长人类蛋白，NCBI登记号NP_055726.2)。然后将酶与化合物在室温预温育10分钟。在Minitrak(PerkinElmer)上添加12μl含有2X Mu2(0.2μM，全长人类蛋白)、2x冷ATP(2μM)和1.3μCi热33P-ATP的底物混合物后，反应开始。反应在室温进行1小时。同时，将Millipore 384孔P81过滤板(Millipore，目录号MZPHN0W10)置于洗板机(Zoom ZW，来自于Titertek)上，并用50μl 1％磷酸预先润湿。然后在向每个孔添加24μl 2％磷酸后停止激酶反应，然后使用Minitrak从每个孔转移40μl到预先润湿的Millipore 384孔P81过滤板中。将反应混合物在P81板中在室温温育10分钟，然后使用Zoom过滤板清洗机用100μl/孔的1％磷酸清洗5次。将每个过滤板的底部密封，然后向每个孔加入20μl Microscint 40，用Flashplate盖子密封板的顶部，然后等待1小时，随后在TopCount(PerkinElmer)上读数。
基于HEK281细胞的测定法(5.6.168.)
HEK293F细胞培养在含有DMEM(Gibco，目录号11965)、10％FBS(SAFCBiosciences，目录号12103C)、1X GPS(谷氨酰胺、青霉素和链霉素)的培养基中。在第1天，将细胞铺在10cm培养皿上，使得它们在转染时～80％合生。在转染时，10cm培养皿中约有1千2百万个细胞。在第2天，将每个培养皿用48ug DNA和144ul Lipofectamine 2000(Invitrogen，目录号11668-019)转染。所述DNA包含含有3ug AAK1/HA/pIRES(全长人类，NCBI登记号NP_055726.2)、45μgFlag/AP2MI/pcDNA(全长人类)和1.5ml OPTI-MEM的混合物(每个10cm培养皿)。所述Lipofectamine 2000由含有144μl Lipofectamine 2000和1.5mlOPTI-MEM的混合物构成(每个10cm培养皿)。将每种混合物转移到单独的15ml管中并在室温温育5分钟，然后将两种混合物合并，并在室温温育20分钟。然后从每个10cm培养皿吸取出生长培养基，并更换为10ml DMEM+10％FBS(无GPS)。最后，向每个10cm培养皿加入3ml DNA/Lipofectamine混合物并轻柔混合，然后将培养皿在37℃和5％CO2下温育过夜。
在第3天，将化合物在100％DMSO中稀释至1000X终浓度，然后进行3倍连续稀释，获得总共5个试验浓度。每个10cm培养皿试验4种化合物。然后将1ul每种化合物稀释液移取到96孔深孔板中，然后在每个孔中加入500μl DMEM+0.5％FBS，以获得每种化合物的2X终浓度。通过简单的吸取(HEK293细胞在此时容易从培养皿上下来)将细胞重悬浮在10cm培养皿中，然后转移至50ml锥形管中，并通过以1000rpm离心5min沉淀细胞。然后将每个10cm培养皿的细胞沉淀物重悬浮在2.75ml DMEM+0.5％FBS中，并将100μl细胞悬液转移至96孔TC板的每个孔中。最后，将100μl在DMEM+0.5％FBS中稀释的2X化合物加入到含有细胞悬液的孔中，以获得1X终浓度。然后将板在37℃和5％CO2下温育3小时，随后将来自于每个孔的细胞悬液转移至12管PCR条板中。将PCR条板在移液器吸头盒中以1000rpm离心5分钟以沉淀细胞，然后通过移液除去培养基而不扰动细胞沉淀物。
为了准备用于Western印迹分析，将细胞沉淀物重悬浮在40ul 1X LDS-PAGE样品缓冲液(Invitrogen，目录号NP0008)+2X Halt磷酸酶和蛋白酶抑制剂混合物(ThermoScientific，目录号1861284)中，然后用设置在5的microtip超声仪对每个样品超声8-10秒。向每个样品加入5ul 10X NuPage样品还原试剂(含有50mM DTT)，然后在PCR仪上在70℃热变性10分钟。将每个样品总共10μl上样到4-20％Tris-甘氨酸Criterion 26孔凝胶(Biora天，目录号345-0034)的每条道中用于phospho-mu2印迹，并将每条道10μl样品上样到4-12％Bis-Tris(+MES缓冲液)NuPAGE 26孔凝胶(Invitrogen，目录号WG1403BX10)中用于mu2印迹。作为对照，将2ng phospho-mu2或20ng mu2/Flag蛋白上样到每块凝胶的最后一个孔中。在SDS-PAGE后，使用iBlot将每块凝胶上的样品转移到PVDF膜，并将膜在TBST+5％奶粉中阻断1小时，然后用TBST清洗3次，每次5-10分钟。Criterion凝胶用TBST+5％BSA中的兔抗phospho-mu2抗体(1:5000；由New England Peptide生产的兔多克隆抗体，并在Lexicon亲和纯化)探测，而NuPAGE凝胶用TBST+5％奶粉中的小鼠抗Flag抗体(1:500；Sigma，目录号F1804)探测，并将这些第一抗体在振荡器上在4℃温育过夜。
在第4天，将Western印迹用TBST清洗三次，每次5-10分钟，用TBST+5％奶粉中的抗兔抗体-HRP(1:2000；BioRa天，目录号170-6515)或抗小鼠抗体-HRP(1:2000；Biora天，目录号170-6516)在室温下探测1小时，用TBST清洗3次，每次10分钟，并在Versadoc上用ECL试剂(GE Healthcare，目录号RPN2132)显色。最后，将相机设置成每30秒获取照片共10分钟，并为每个印迹保存没有饱和信号的最佳图像(当信号饱和时，条带将突显为红色)。对每个条带进行体积分析以获得密度值。通过首先对Mu2总表达水平进行归一化，然后与0％和100％对照进行比较，来计算每个样品的抑制百分率。然后使用Excel拟合软件计算IC50值。
体外数据(5.6.169.)
为本发明的各种化合物获得的体外数据提供在下面的表1中，其中“MW”是指分子量，“P81测定法”是指上面描述的P81过滤板测定法，“CBA”是指上面描述的基于HEK281细胞的测定法，“--”是指未获得给定测定法的结果，“*”是指小于或等于1.0μM，“**”是指小于或等于0.1μM的值，并且“***”是指小于或等于0.01μM。
表1
药理学效果(5.6.170.)
AAK1敲除小鼠的研究显示，正如使用***爪试验所测量的，AAK1基因的破坏影响疼痛响应。参见上面的实施例5.6.1。同样的试验被用于证实AAK1抑制剂的给药也能影响疼痛响应。
使用自动化伤害感受分析仪(Automatic Nociception Analyzers)(购自University of California,San Diego的Ozaki实验室)测试小鼠的伤害感受。在试验前30分钟，使用强力胶将金属带置于每只小鼠的左后爪周围。在30分钟的适应期后，将20μl 5％***皮下注射到左后爪的背侧表面中。将小鼠分开饲养在圆柱形仓室中45分钟。通过用蒸馏水稀释甲醛(Formalde-fresh 20％,Fisher Scientific,Fair Lawn,NJ)来制备新鲜的5％***溶液。在***注射之前30分钟给药调查的化合物。
通过电磁场，用计算机记录每分钟退缩数、阶段I(急性阶段＝前8分钟)的总退缩数和阶段II(强直阶段＝20-40分钟之间的时间)的总退缩数。参见Yaksh TL,Ozaki g，McCumber D,Rathbun M,Svensson C,Malkmus S,Yaksh MC.，用于***伤害感受生物测定法的自动退缩检测***(An automated flinch detecting system for use in theformalin nociceptive bioassay)，J Appl Physiol.,2001；90:2386-402。
在不同剂量下试验了本发明的各种化合物。使用加巴喷丁和普瑞巴林作为阳性对照。结果示出在下面的表2中，其中“*”是指效果等于或大于加巴喷丁在200mpk下的效果的50％，“**”是指效果等于或大于加巴喷丁在200mpk下的效果的100％，“sc”是指皮下给药，“ip”是指腹膜内给药，“po”是指口服给药。
表2
这些结果证实了AAK1抑制剂可用于治疗疼痛。
上面引用的所有出版物(例如专利和专利申请)以其全部内容通过参考并入本文。

Claims (7)

1.下式的化合物或其可药用盐：
其中：
每个R1A独立地是-OR1C、–N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、卤素或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个R1B取代；
每个R1B独立地是-OR1C、–N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或卤素；
每个R1C独立地是氢或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个氰基、卤素或羟基取代；
每个R2C独立地是–OR2D、–N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、卤素或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个氨基、氰基、卤素、羟基或R2D取代；
每个R2D独立地是氢或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个氨基、氰基、卤素、羟基取代；并且
m是0-3。
2.权利要求1的化合物，其由下式表示：
3.权利要求1的化合物，其由下式表示：
4.下式的化合物或其可药用盐，
其中：
X是CH或N；
每个R1A独立地是-OR1C、–N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、卤素或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个R1B取代；
每个R1B独立地是-OR1C、–N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或卤素；
每个R1C独立地是氢或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个氰基、卤素或羟基取代；
每个R2C独立地是-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2或-N(R2D)C(O)OR2D，其任选被一个或多个氨基、氰基、卤素、羟基或R2D取代；
R2D是含至少一个氮原子的2-12元杂烃基；并且
m是0-3；
其前提是当X是CH、m是1并且R1A是氯时，R2D不是叔丁基。
5.下式的化合物或其可药用盐，
其中：
X是CH或N；
每个R1A独立地是-OR1C、–N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、卤素或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个R1B取代；
每个R1B独立地是-OR1C、–N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或卤素；
每个R1C独立地是氢或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选的取代是被一个或多个氰基、卤素或羟基取代；
每个R2C独立地是-C(O)R2D；
每个R2D是含至少一个氮原子的2-12元杂烃基；并且
m是0-3；
其前提是当X是CH、m是1并且R1A是氯时，R2D不是叔丁基。
6.一种药物组合物，其包含权利要求1-5任一项的化合物和可药用赋形剂或稀释剂。
7.治疗有效量的权利要求1-5任一项的化合物或权利要求6的药物组合物在制备用于治疗需要的患者中的疼痛的药物中的应用。
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