KR101944686B1 - 페닐-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3일-메타논 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 치환된 페닐-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일-메타논, 또는 이의 염, 바람직하게는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 추가로 본 발명은, 상기 화합물의 제조; 화학식 I에 따르는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 및 정신분열증의 양성 및 음성 증후들 및 정신분열증과 관련된 인지 장애들, 알츠하이머병 및 기타 신경학적 질환들 및 정신 질환들에 관한 상태들과 같은 각종 상태들의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 글리신 전달체-1(GlyT1) 억제 특성들을 나타낸다.
화학식 I
Figure 112014009292810-pct00307

위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본 명세서에 기재된 바와 같다.

Description

페닐-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3일-메타논 및 약제로서의 이의 용도 {PHENYL-3-AZA-BICYCLO[3.1.0]HEX-3-YL-METHANONES AND THE USE THEREOF AS MEDICAMENT}
본 발명은 화학식 I의 치환된 페닐-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3일-메타논 또는 이의 염, 바람직하게는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112014009292810-pct00001
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
추가로 본 발명은, 상기 화합물의 제조; 화학식 I에 따르는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 및 정신분열증의 양성 및 음성 증후들 및 정신분열증과 관련된 인지 장애들, 알츠하이머병 및 기타 신경학적 질환들 및 정신 질환들에 관한 상태들과 같은 각종 상태들의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I에 따르는 본 발명의 화합물은 글리신 전달체-1(GlyT1) 억제 특성들을 보여준다.
본 발명의 또 다른 주제는 본 발명의 약제학적 활성 화합물의 제조를 위한 중간체에 관한 것이다.
질환들의 치료를 위한 글리신 전달체-1(GlyT1) 억제제의 역할에 관한 일반적인 개요가 예를 들면 제WO 2010/086251호로부터 취해질 수 있다. 글리신 전달체-1(GlyT1) 억제제의 이러한 역할은 본 발명에도 해당된다. 본 발명을 위한 최신 배경 정보를 제공하기 위해, 기울임체로 인쇄된 다음의 섹션에서, 제WO 2010/086251호의 1 내지 4쪽이 부분적으로, 문자 그대로 또는 변형되어 그리고 당해 기술분야에 공지된 적절한 추가의 세부사항들이 고려되는 경우에는 언제든지 인용될 것이다.
정신분열증은 반복성의 양성 증후들, 예를 들면, 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병, 및 지속성의 음성 증후들, 예를 들면, 둔마된 정서( flattened affect ), 손상된 주의력 및 사회적 위축, 및 인지 장애를 특징으로 하는, 진행성이고 파괴적인 정신 질환이다(참조: Lewis DA and Lieberman JA , 2000, Neuron , 28: 325-33). 수십년간 , 도 파 민활성 시스템의 차단을 포함하는 치료적 개입으로 귀결되는 "도파민 활동항진" 가설에 대한 연구가 주력되어 왔다(참조: Vandenberg RJ and Aubrey KR., 2001, Exp . Opin . Ther . Targets , 5(4): 507-518; Nakazato A and Okuyama S, et al ., 2000, Exp . Opin . Ther . Patents , 10(1): 75-98). 그러나, 이러한 약리학적 접근은, 기능적 결과의 가장 우수한 예측변수인 가장 우수한 음성 및 인지 증후들을 효과적으로 치료하지 않는다(참조: Sharma T., 1999, Br . J. Psychiatry , 174( suppl . 28):44-51).
정신분열증의 상보성 모델은, 펜시클리딘(PCP)과 같은 화합물들 및 관련 제제( agent )들(예를 들면, 케타민 )(이들은 글루타메이트 N- 메틸 -D- 아스파테이트 ( NMDA ) 수용체의 비경쟁적 길항제이다)에 의한 글루타메이트 시스템의 차단에 의 해 발생하는 정신이상 작용에 근거하여 1960년대 중반에 제안되었다. 건강한 지원자들에게는 흥미롭게도, PCP -유발된 정신이상 작용은 양성 및 음성 증후들 및 인지기능장애를 포함하며, 따라서 환자에게 있어서 정신분열증 과 매우 유사하다(참조: Javitt DC et al ., 1999, Biol . Psychiatry , 45:668-679; Jentsch and Roth , 1999, Neuropsychopharmacology 20:201-225). 따라서, 중추신경계에서의 NMDA -수용체 신경전달의 증가는, 정신분열증 의 그리고 NMDA -수용체 및/또는 글루타메이트 기능이상과 관련된 기타 신경 및 정신 질환들의 신규한 치료 접근법들의 개발 기회를 제공한다. NMDA -수용체는 2개의 NR1 과 2개의 NR2 서브유닛들의 조합으로 구성된 리간드-게이트된( gated ) 이온 채널이며, NR2 서브유닛에서의 글루타메이트와 , 활성화된 NR1 서브유닛에서의 공동효능제(co-agonist)로서의 글리신의 동시 결합( concomitant binding )을 요구한다(참조: Johnson and Ascher , 1987, Nature 325:529-531). 글루타메이트가 활성-의존적 방식으로 시냅스 말단들로부터 분비되는 한편, 글리신은 더욱 일정한 수준으로 명백하게 존재하며, 글루타메이트에 대한 상기 수용체의 반응에 대해 상기 수용체를 조절/제어하는 것으로 보인다. 신경전달물질의 시냅스 농도들을 제어하는 가장 효과적인 방식들 중의 하나는, 시냅스들에서의 이들의 재흡수에 영향을 미치는 것이다. 전전두엽 및 전두엽, 해마, 선조체 및 시상과 같은 전대뇌 영역에서, 글리신은, 글루타메이트 NMDA -수용체 활성에 필요하며 NMDA -수용체 의존성의 흥분성 신경전달을 조절하는 것으로 보여왔다(참조: Johnson and Ascher, 1987, Nature 325:　529-531; Danysz and Parsons , 1998, Pharmacol. Rev . 50:　597-664). NMDA -수용체 매개된 신경전달을 조절하는 글리신의 능력은, 시냅스 글리신의 약리학적 조작( manipulation )이 정신분열증 과 같은 NMDA -수용체의 기능저하를 포함하는 상태의 치료에 효과적일 수 있음을 제안한다. 따라서, NMDA 수용체 활성을 증대시키는 한 가지 계획은, 시냅스 NMDA 수용체들의 국지적 미세환경에서의 글리신 농도를 GlyT1 의 억제에 의해 상승시키는 것이다(참조: Bergeron R. et al ., 1998, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 95:15730-15734). 사실, 직접적인 글리신 위치 효능제 D-세린 및 프로토타입 GlyT1 -억제제, 사르코신 (이는 시냅스 간극에서 글리신을 증가시킨다)에 의한 임상 연구들은, 정신분열증 의 음성 증후들의 치료에 있어서, 그리고 더 적은 정도로 정신분열증 의 양성 및 인지적 증후들의 치료에 있어서 몇 가지 효능을 입증해오고 있다(참조: Tsai et al ., 2004, Biol . Psychiatry 44:1081-1089; Lane et al ., 2005, Biol . Psychiatry 63:9-12). 최근, 정신분열증 환자들의 음성 증후들에 관한 임상 효능은, 시판되는 항정신병약에 대한 보조 치료로서의 임상적 II 단계 시험( clinical phase II trial )에서 시험되는 GlyT1 -억제제 RG1678 에 대해 보고되었다(참조: Umbricht et al ., 2011, Schizophr . Bull . 37( Suppl .1):324).
정신분열증 의 양성 및 음성 증후들에 대한 그리고 여러 기억 과제들에서의 각종 동물 모델들/시험들에서의 효능은 상이한 GlyT1 -억제제들에 대해 문헌에 보고되어 있다. 상세하게, 선택적인 GlyT1 -억제제 SSR504734 및 SSR103800 은 항정신병 활성에 대한 2가지 모델, 즉, NMDA -수용체 길항제 유발된 과보행성의 역전 및 이전-맥박( pre - pulse )-억제(이는, 정신분열증 의 양성 증후들에 대해 널리 공지된 모델들이다)에서 효능있는 것으로 보여졌다(참조: Depoortere et al ., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985; Boulay et al ., 2008, Pharmacol . Biochem . Behav. 91:47-58). 음성 증후들에 관해, SSR504734 는 전전두엽에서 도파민을 증가시키는 것으로 입증되었으며, 이는 정신분열증 의 음성 증후들에 대한 기계론적 생체내 모델이다(참조: Depoortere et al ., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985). 기억력 증진에 대해, GlyT1-억제제들은 둘 다, 사회적 인지 시험에서 효능이 있었다(참조: Depoortere et al ., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985; Boulay et al ., 2008, Pharmacol . Biochem . Behav. 91:47-58). 또 다른 GlyT1 -억제제인 NFPS 는, MK -801-유발된 인지 결손의 역전에 관한 물체 인식 및 사회적 인식 시험에서 활성인 것으로 보였다(참조: Karasawa et al ., 2008, Behav. Brain Res . 186:78-83; Shimazaki et al ., 2010, Psychopharmacology 209:263-270). 또한, 해마 절편들에서의 장기 증강( long - term potentiation )에 대한 증대 효과가 NFPS 에 의해 나타날 수 있으며, 이는, GlyT1 의 억제가, 세포 수준에서의 기억력 형성에 결정적인 시냅스 가소성의 강화( strengthening )로 귀결되는 것을 입증한다(참조: Kinney et al ., 2003, J. Neurosci . 23:7586-7591). 사실, 글루타메이트 신경전달, 특히 NMDA 수용체 활성은 시냅스 가소성, 학습 및 기억에서 중요한 역할을 하며, 예를 들면 상기 NMDA 수용체는 시냅스 가소성 및 기억력 형성의 역치를 게이팅(gating)하기 위한 등급별 스위치로서 제공되기 위해 나타난다(참조: Bliss TV and Collingridge GL , 1993, Nature , 361:31-39).
또한, GlyT1 -억제제는 우울증, 불안 및 수면(예를 들면, 만성 경증 스트레스, 래트 새끼들의 초음파 조난 호출( distress calls ), 및 역설 수면의 증가된 잠재기)의 동물 모델에게 효능이 있는 것으로 보였다(참조: Depoortere et al ., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985).
2개의 별개의 글리신 전달체 유전자들이 포유류 뇌로부터 클로닝되었으며( GlyT1 및 GlyT2 ), 이는 50% 아미노산 서열 상동성을 갖는 2개의 전달체들이 생기게 한다. GlyT1 은, 선택적 스플라이싱 ( splicing ) 및 선택적 프로모터 사용으로부터 유발된 4개의 이소형( isoform )들을 제공한다( la , lb , Ic 및 ld ). 이들 이소형 중에서 2개만이 설치류 뇌에서 발견되었다( GlyTla 및 GlyTlb ). 또한 GlyT2 는 어느 정도의 이질성을 제공한다. 설치류 뇌에서 2개의 GlyT2 이소형들 (2a 및 2b)이 동정되었다 . GlyT1 은 CNS 에 그리고 몇몇 말초 조직들에 위치되는 것으로 공지되어 있으며, 반면 GlyT2 는 주로 후뇌 및 척수에서 CNS 에 특이적이다(참조: Zafra et al., 1995, J. Neurosci . 15:3952-3969). GlyT1 은 신경교 및 뉴런에서 발현되며, 이는 글루타메이트 시 냅스들에 위치되는 것으로 밝혀졌다(참조: Cubelos et al ., 2005, Cereb . Cortex 15:448-459).
글리신 전달체 억제제는 신경학적 및 정신의학적 장애들의 치료에 적합하다. 관련된 질환 상태들의 대부분은 정신병, 정신분열증(참조: Armer RE and Miller DJ , 2001, Exp . Opin . Ther . Patents 11: 563-572), 정신병적 기분 장애(예를 들면, 극심한 주요 우울 장애), 정신병적 장애와 관련된 기분 장애(예를 들면, 양극성 장애 및 기분 장애와 관련된 급성 조증 또는 우울증, 정신분열증 과 관련된 급성 조증 또는 우울증)(참조: Pralong ET et al ., 2002, Prog . Neurobiol., 67:173-202), 자폐 장애(참조: Carlsson ML, 1998, J. Neural Trans . 105:525-535), 인지 장애(예를 들면, 알츠하이머 타입의 연령 관련 치매 및 노인성 치매를 포함하는 치매), 인간을 포함하는 포유류의 기억 장애, 주의력 결핍 장애 및 통증(참조: Armer RE and Miller DJ , 2001, Exp . Opin . Ther . Patents , 11:563-572)이다.
따라서, GlyT1 억제를 통한 NMDA 수용체들의 활성화 증가는, 정신병, 정신분열증(양성, 음성 및 인지 증후들), 치매, 및 인지 과정들이 손상되는 기타 질환들(예를 들면, 주의력 결핍 장애, 알츠하이며병 , 또는 기타 신경학적 질환들 및 정신 질환들)을 치료하는 제제( agent )들로 귀결될 수 있다.
GlyT1의 억제로부터의 의약적 이득에 관한 이들 개념들은 모두, 특히 알츠하이머병 또는 정신분열증과 관련된 인지 장애에 대해 매우 관심을 끈다.
본 발명은 화학식 I의 치환된 페닐-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3일-메타논 또는 이의 염, 바람직하게는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112014009292810-pct00002
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
추가로 본 발명은, 상기 활성 화합물의 제조; 화학식 I에 따르는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 및 정신분열증의 양성 및 음성 증후들 및 정신분열증과 관련된 인지 장애들, 알츠하이머병 및 기타 신경학적 질환들 및 정신 질환들에 관한 상태들과 같은 각종 상태들의 치료를 위한 상기 활성 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 용도는, 상응하는 질환들의 치료를 위한 약제(medicamant)의 제조를 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 치환된 페닐-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3일-메타논, 및 적절한 경우 이의 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112014009292810-pct00003
위의 화학식 I에서,
R1은 R1a, R1b, R1c 및 R1d의 그룹으부터 선택된 정의에 따라 정의되고;
R2는 R2a, R2b 및 R2c의 그룹으부터 선택된 정의에 따라 정의되고;
R3은 R3a, R3b, R3c 및 R3d의 그룹으부터 선택된 정의에 따라 정의되고;
R4는 정의 R4a에 따라 정의되고;
또는 R3 및 R4는 함께, R3 /4a, R3 /4b 및 R3 /4c의 그룹으로부터 선택된 정의 R3/4에 따라 정의되고;
R5는 정의 R5a에 따라 정의되고;
R6은 R6a, R6b 및 R6c의 그룹으부터 선택된 정의에 따라 정의되고;
R7은 정의 R7a에 따라 정의되고;
또는 a) R6과 R7 또는 b) R6과 R5의 쌍들 중의 하나는 함께, R5 /6/7a 및 R5/6/7b의 그룹으로부터 선택된 정의 R5 /6/7에 따라 정의된다.
화학식 I 에 따르는 치환체들의 정의
R 1 에 관한 정의
R1a: R1은
a) O, N 및 S(O)r의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴,
b) O, N 및 S(O)r의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 모노사이클릭 부분 포화 헤테로사이클로알킬 및
c) O, N 및 S(O)r의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴
의 그룹으로부터 선택되고,
여기서 r은 0, 1 또는 2이고;
여기서, 각각의 상기 그룹 a), b) 및 c)는 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, C3-6-사이클로알킬- 및 C3-6-사이클로알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 치환체가 질소 환 원자에 부착되는 경우 상기 치환체는 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-CO-, C3-6-사이클로알킬- 및 C3-6-사이클로알킬-CO-의 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 상기 C1 -4-알킬-, C1 -4-알킬-O-, C1 -4-알킬-CO-, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, C3 -6-사이클로알킬-, C3 -6-사이클로알킬-CO- 또는 C3 -6-사이클로알킬-O- 치환체들은 플루오로, -CF3, -CHF2, -CH2F 및 -CN의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
상기 정의 R1a에서의 그룹 a)에 따르는 5 또는 6원 헤테로아릴의 예는 다음과 같다:
Figure 112014009292810-pct00004
R1b: R1은 O, N 또는 S의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 헤테로아릴은 C1-2-알킬-, C1-2-알킬-O-, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 사이클로프로필-, 사이클로부틸-, 사이클로프로필-O- 및 사이클로부틸-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 치환체가 질소 환 원자에 부착되는 경우 상기 치환체는 C1-2-알킬- 및 C1-2-알킬-CO-의 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 상기 C1 -2-알킬-, C1 -2-알킬-O-, C1 -2-알킬-CO-, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 사이클로프로필- 또는 사이클로프로필-O- 치환체들은 플루오로, -CF3, -CHF2, -CH2F 및 -CN의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체, 바람직하게는 플루오로로 치환될 수 있다.
상기 정의 R1b에서의 그룹 a)에 따르는 5 또는 6원 헤테로아릴의 예는 다음과 같다:
Figure 112014009292810-pct00005
R1 .c: R1은 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐 및 피리미디닐의 그룹으로부터 선택된 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 헤테로아릴은 C1 -2-알킬-, C1 -2-알킬-O-, 사이클로프로필- 및 사이클로프로필-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 이것이 질소 환 원자의 치환체인 경우 상기 치환체는 C1 -2-알킬- 및 C1 -2-알킬-CO-의 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 상기 C1 -2-알킬-, C1 -2-알킬-O-, C1 -2-알킬-CO-, 사이클로프로필- 또는 사이클로프로필-O- 치환체들은 플루오로, -CF3, -CHF2, -CH2F 및 -CN의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체, 바람직하게는 플루오로로 치환될 수 있다.
R1d: R1은 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐 및 피리미디닐의 그룹으로부터 선택된 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 헤테로아릴은 C1 -2-알킬-, C1 -2-알킬-O-, 사이클로프로필-, 사이클로프로필-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 이것이 질소 환 원자의 치환체인 경우 이는 C1 -2-알킬- 및 C1 -2-알킬-CO-의 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 상기 C1 -2-알킬-, C1 -2-알킬-O-, C1 -2-알킬-CO-, 사이클로부틸, 사이클로프로필-O- 또는 사이클로부틸-O- 치환체들은 플루오로, -CF3, -CHF2, -CH2F 및 -CN의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체, 바람직하게는 플루오로로 치환될 수 있다.
R 2 에 관한 정의
R2a: R2는 수소, C1 -4-알킬-, C1 -4-알킬-O-, -CN 및 C3 -6-사이클로알킬-의 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 상기 C1 -4-알킬-, C1 -4-알킬-O- 및 C3 -6-사이클로알킬-그룹은 플루오로, -CF3, -CHF2, -CH2F 및 -CN의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수 있다.
R2b: R2는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -CN 및 사이클로프로필-의 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 상기 그룹들은 플루오로, -CF3, -CHF2, -CH2F 및 -CN의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환체들로 임의로 치환될 수 있다.
R2c: R2는 수소 또는 메틸이다.
R2d: R2는 수소이다.
R 3 에 관한 정의
R3a: R3은 C1 -6-알킬-O-, C3 -6-사이클로알킬-O-, 모르폴리노, 피라졸릴 및 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬-O(이는, 환 원으로서 1개의 산소 원자를 갖고 O, N 및 S(O)s(s는 0, 1 또는 2이다)의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 가지며, 바람직하게는, 상기 헤테로사이클로알킬-O- 환 중의 유일한 헤테로원자로서 1개의 산소 원자를 갖는다)의 그룹으로부터 선택되며,
여기서, 상기 C1 -6-알킬-O- 및 상기 C3 -6-사이클로알킬-O-는 플루오로, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1 -4-알킬-, C3 -6-사이클로알킬-, C1 -6-알킬-O- 및 C3 -6-사이클로알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수 있다.
R3b: R3은 C1 -6-알킬-O-, 옥세타닐-O-, 테트라하이드로푸라닐-O-, 테트라하이드로피라닐-O-의 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 C1 -6-알킬-O-, 옥세타닐-O-, 테트라하이드로푸라닐-O-, 테트라하이드로피라닐-O-은 플루오로, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1 -4-알킬 및 C1 -6-알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
R3c: R3은 C1 -3-알킬-O-, 옥세타닐-O-, 테트라하이드로푸라닐-O- 및 테트라하이드로피라닐-O-의 그룹으로부터 선택되며, 여기서, 상기 C1 -3-알킬-O-, 옥세타닐-O-, 테트라하이드로푸라닐-O-, 테트라하이드로피라닐-O-은 플루오로 및 -CF3의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
R3d: R3은 R-1,1,1-트리플루오로-2-에톡시 및 S-1,1,1-트리플루오로-2-에톡시 및 이소프로폭시의 그룹으로부터 선택되며;
R3이 C1 -6-알킬-O-, C3 -6-사이클로알킬-O- 또는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬-O-로부터 선택된 그룹의 하나의 구성원의 대표일때마다 그리고 C1 -6-알킬-O- 또는 C3 -6-사이클로알킬-O- 치환체의 그룹으로부터 선택되는 치환체가 존재하는 경우에, 상기 치환체는 바람직하게는 "옥시" 그룹(-O-)에 동일자리(geminal) 부착되지 않고, 이에 의해, 상기 R3은 상기 분자의 나머지 부분에 연결된다. 구체적으로는, R3a, R3b, R3c에서의 정의와 같이, R3이, 환 구성원으로서 1개 이상의 산소 원자(들)을 갖는 헤테로사이클로알킬-O-, 예를 들면, 옥세타닐-O-, 테트라하이드로푸라닐-O-, 테트라하이드로피라닐-O-인 경우, 환 구성원인 산소 원자는 바람직하게는, 상기 옥시 치환체가 결합된 상기 탄소 원자에 직접 부착되지 않을 것이며, 이에 의해, 상기 헤테로사이클로알킬-O-는, 동일자리 디에테르 모티브(geminal diether motif)를 방지하기 위해 치환체인 그룹에 부착된다.
옥세타닐-O-의 경우 바람직한 이성체는 항상 3-옥세타닐-O-이고, 테트라하이드로푸라닐-O-의 경우 바람직한 이성체는 항상 3-테트라하이드로푸라닐이고 테트라하이드로피라닐-O-의 경우 바람직한 이성체는 항상 3- 또는 4- 테트라하이드로피라닐-O-이다.
유사한 원칙이, 헤테로사이클로알킬-O- 그룹 중의 기타 헤테로원자들의 경우에 적용될 것이다.
R 4 에 관한 정의
R4 .a: R4는 수소이다.
R 3 /4 에 관한 정의
R3/4a: R3 및 R4는, 이들이 결합된 페닐 그룹의 환 원자들과 함께, O, N 및 S(O)s(s = 0, 1 또는 2)의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 각각 갖는, 5 또는 6원 모노사이클릭 부분 포화 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 페닐 그룹의 환 탄소 원자(화학식 I에서, 상기 탄소 원자에 대해 R3이 부착된다)에 직접 부착된 1개의 환 산소 원자가 존재해야 하며;
여기서,
옥세타닐-O-에 대해 바람직한 이성체는 3-옥세타닐-O-이고,
테트라하이드로푸라닐-O-에 대해 바람직한 이성체는 3-테트라하이드로푸라닐이고,
테트라하이드로피라닐-O-에 대해 바람직한 이성체는 3- 또는 4-테트라하이드로피라닐-O-이고;
여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 플루오로, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1 -4-알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1 -6-알킬-O-, C3 -6-사이클로알킬-O-, 옥세타닐-O-, 테트라하이드로푸라닐-O- 및 테트라하이드로피라닐-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수 있다.
R3/4b: R3 및 R4는, 이들이 결합된 페닐 그룹의 환 원자들과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 갖는 4, 5 또는 6원 모노사이클릭 부분 포화 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있고, 여기서, 1개의 환 산소 원자는 상기 페닐 그룹의 환 탄소 원자(화학식 I에서, 상기 탄소 원자에 대해 R3이 부착된다)에 직접 부착되며;
여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 플루오로, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1 -3-알킬-, 사이클로프로필-, C1 -3-알킬-O- 및 사이클로프로필-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수 있다.
R3 /4c: R3 및 R4는, 이들이 결합된 페닐 그룹의 환 원자들과 함께, 옥세탄-, 테트라하이드로푸란-, 테트라하이드로피란- 또는 디옥솔란-그룹을 형성할 수 있고, 여기서, 1개의 산소 원자는 상기 페닐 그룹의 환 탄소 원자(화학식 I에서, 상기 탄소 원자에 대해 R3이 부착된다)에 직접 부착되며;
여기서, 상기 옥세탄-, 테트라하이드로푸란-, 테트라하이드로피란- 또는 디옥솔란 그룹은 플루오로, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1 -3-알킬-, 사이클로프로필-, C1 -3-알킬-O 및 사이클로프로필-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수 있다.
R 5 에 관한 정의
R5a: R5는 수소이다.
R 6 에 관한 정의
R6a: R6은 수소, C1 -4-알킬-SO2-, C3 -6-사이클로알킬-SO2- 및 -CN의 그룹으로부터 선택된다.
R6b: R6은 C1 -4-알킬-SO2- 및 -CN의 그룹으로부터 선택된다.
R6c: R6은 메틸-SO2-, 에틸-SO2-, CN의 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 메틸-SO2- 및 에틸-SO2-의 그룹으로부터 선택된다.
R 7 에 관한 정의
R7a: R7은 수소이다.
R 5 /6/7 에 관한 정의
R5/6/7a: a) R6과 R7 또는 b) R6과 R5의 쌍들 중의 하나는, 이들이 결합된 페닐 그룹의 환 원자들과 함께, O, N 및 S(O)u(u = 0, 1 또는 2)의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 부분 포화 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며, 여기서, 상기 페닐 그룹의 환 탄소 원자(화학식 I에서, 상기 탄소 원자에 대해 R6이 부착된다)에 직접 부착되는 1개의 -SO2- 구성원이 존재해야 하며,
여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 플루오로, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1 -4-알킬-, C1-6-알킬-O- 및 C3 -6-사이클로알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수 있다.
R5/6/7b: a) R6과 R7 또는 b) R6과 R5의 쌍들 중의 하나는, 이들이 결합된 페닐 그룹의 환 원자들과 함께, O, N 및 S(O)u(u = 0, 1 또는 2)의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 부분 포화 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며, 여기서, 상기 페닐 그룹의 환 탄소 원자(화학식 I에서, 상기 탄소 원자에 대해 R6이 부착된다)에 직접 부착되는 1개의 -SO2- 구성원이 존재해야 하며,
여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 플루오로, -CF3, -CHF2, -CH2F 및 - C1 -4-알킬-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명에 따르는 양태
일반적인 설명:
치환체들은 R1, R2 등과 같이 본 명세서에 정의된다. 이들 치환체에 관한 정의들은, 상첨자 라틴어가 바로 뒤따르는 상기 치환체의 이름에 의해 생략된다.
당해 원칙들을 예시하기 위해, 본 명세서의 무관한 치환체 R0은 예로서 취급될 것이며: 상기 치환체에 대한 상응하는 정의가 "R0은 R0a에 의해 정의된다"인 경우, 상기 표현은, 치환체 R0을 정의하기 위해 정의 R0a가 적용됨을 의미한다.
R0a가 R0은 수소임을 정의하는 경우, 용어 "R0은 R0a에 의해 정의된다"은 "R0는 수소이다"으로 읽혀야 한다.
양태 1 (특별함)
R1은 R1a에 의해 정의되고;
R2는 R2a에 의해 정의되고;
R3은 R3a에 의해, 바람직하게는 R3b, 더욱 바람직하게는 R3c, 더욱 바람직하게는 R3d에 의해 정의되고;
R4는 R4a에 의해 정의되고;
또는 R3 및 R4는 함께 R3 /4a에 의해 정의되고;
R5는 정의 R5a에 따라 정의되고;
R6은 R6a에 의해 정의되고;
R7은 R7a에 의해 정의되고;
또는 a) R6과 R7 또는 b) R6과 R5의 쌍들 중의 하나는 함께 R5 /6/7a에 의해, 바람직하게는 R5 /6/7b에 의해 정의되는
화학식 I에 따르는 화합물, 및, 적절한 경우, 이의 특이적 부분입체이성체 또는 이의 혼합물, 이의 염, 바람직하게는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 및 이의 염의 용매화물.
양태 2 (특별함)
R1은 R1b에 의해 정의되고;
R2는 R2b에 의해, 바람직하게는 R2c에 의해 정의되고;
R3은 R3b에 의해, 바람직하게는 R3c에 의해 정의되고;
R4는 R4a에 의해 정의되고;
또는 R3 및 R4는 함께 R3 /4b에 의해 정의되고;
R5는 정의 R5a에 따라 정의되고;
R6은 R6a, 바람직하게는 R6b에 의해 정의되고;
R7은 R7a에 의해 정의되는
화학식 I에 따르는 화합물, 및, 적절한 경우, 이의 특이적 부분입체이성체 또는 이의 혼합물, 이의 염, 바람직하게는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 및 이의 염의 용매화물.
본 발명에 따르는 양태 3 (특별함)
R1은 R1c에 의해 정의되고;
R2는 R2b에 의해, 바람직하게는 R2c에 의해 정의되고;
R3은 R3b에 의해, 바람직하게는 R3c에 의해 정의되고;
R4는 R4a에 의해 정의되고;
또는 R3 및 R4는 함께 R3 /4c에 의해 정의되고;
R5는 정의 R5a에 따라 정의되고;
R6은 R6a, 바람직하게는 R6b, 더욱 바람직하게는 R6c에 의해 정의되고;
R7은 R7a에 의해 정의되는
화학식 I에 따르는 화합물, 및, 적절한 경우, 이의 특이적 부분입체이성체 또는 이의 혼합물, 이의 염, 바람직하게는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 및 이의 염의 용매화물.
본 발명에 따르는 양태 4 (특별함)
R1은 R1d에 의해 정의되고;
R2는 R2c, 바람직하게는 R2d에 의해 정의되고;
R3은 R3b에 의해, 바람직하게는 R3c에 의해 정의되고;
R4는 R4a에 의해 정의되고;
또는 R3 및 R4는 함께 R3 /4c에 의해 정의되고;
R5는 정의 R5a에 따라 정의되고;
R6은 R6b, 바람직하게는 R6c에 의해 정의되고;
R7은 R7a에 의해 정의되는
화학식 I에 따르는 화합물, 및, 적절한 경우, 이의 특이적 부분입체이성체 또는 이의 혼합물, 이의 염, 바람직하게는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 및 이의 염의 용매화물.
본 발명에 따르는 양태 5 (특별함)
R1은 R1d에 의해 정의되고;
R2는 R2c에 의해, 바람직하게는 R2d에 의해 정의되고;
R3은 R3c에 의해 정의되고;
R4는 R4a에 의해 정의되고;
R5는 정의 R5a에 따라 정의되고;
R6은 R6b, 바람직하게는 R6c에 의해 정의되고;
R7은 R7a에 의해 정의되는
화학식 I에 따르는 화합물, 및, 적절한 경우, 이의 특이적 부분입체이성체 또는 이의 혼합물, 이의 염, 바람직하게는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 및 이의 염의 용매화물.
본 발명에 따르는 양태 6 (특별함)
R1은 R1d에 의해 정의되고;
R2는 R2d에 의해 정의되고;
R3은 R3d에 의해 정의되고;
R4는 R4a에 의해 정의되고;
R5는 정의 R5a에 따라 정의되고;
R6은 R6b, 바람직하게는 R6c에 의해 정의되고;
R7은 R7a에 의해 정의되는
화학식 I에 따르는 화합물, 및, 적절한 경우, 이의 특이적 부분입체이성체 또는 이의 혼합물, 이의 염, 바람직하게는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 및 이의 염의 용매화물.
사용되는 용어 및 정의
일반적인 정의
본 명세서에서 구체적으로 정의되지 않은 용어들은, 기재사항 및 맥락을 고려하여 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 제공되는 의미들로 제공되어야 한다. 그러나, 당해 명세서에 사용되는 바와 같이, 별도의 언급이 없는 한, 다음의 용어들은 나타낸 의미를 가지며 다음의 규약들이 첨부된다.
본 발명의 화합물이 화학명의 형식으로 그리고 화학식으로서 묘사되는 경우에 임의의 불일치가 발생하는 경우 화학식이 우세할 것이다.
정의된 바와 같은 코어 분자(core molecule)에 연결되는 결합을 나타내기 위해, 별표가 서브-화학식에 사용될 수 있다.
용어 화합물의 범위 / 화학 구조의 범위 / 입체화학 / 용매화물 / 수화물
구체적으로 나타내지 않는 한, 당해 명세서 및 특허청구범위에 걸쳐, 제공된 화학식 또는 화학명은 호변체 및 모든 입체, 광학 및 기하 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체, E/Z 이성체 등) 및 이들의 라세미체 뿐만 아니라 개별적인 에난티오머들의 상이한 비율들의 혼합물, 부분입체이성체들의 혼합물, 상기 형태들 중의 임의의 것들의 혼합물을 포함할 것이다(여기서, 이러한 이성체들 및 에난티오머들이 존재할 뿐만 아니라, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 용매화물(예를 들면, 유리(free) 화합물의 용매화물 또는 상기 화합물의 염의 용매화물을 포함하는 수화물)을 포함하는 염이 존재한다).
용어 "본 발명의 화합물" 또는 "화학식 I에 따르는 화합물" 등은 화학식 I에 따르는 화합물을 일반적으로 또는 구체적으로 지칭한다. 또한 이러한 화합물은 "활성 화합물"으로도 불리며, 이는, 이들이 약제 또는 약제학적 조성물의 활성 성분인 것으로 제안됨을 의미한다.
이들 "활성 화합물"은 화학식 II, III, IV, V 및 VI에 의해 정의된 용어 "중간체 화합물"과 혼합되지 않을 것이다.
용어 화합물이 사용되는 경우에는 언제든지, 이는 임의의 화합물 또는 구체적으로는 활성 화합물일 수 있으며, 이는 당해 문맥으로부터 입증될 것이다. 화학식 II, III, IV, V 및 VI에 따르는 중간체 화합물은 "중간체 화합물"으로 언급될 것이다.
결합
"결합": 환 시스템 또는 정의된 그룹의 화학식 내에서 치환체가, 아래의 화학식에서, 원자에 또는 "RyR"과 같은 그룹에 직접 연결되는 경우, 이는, 상기 치환체가 상응하는 원자에만 부착됨을 의미할 것이다. 그러나, "RxR"과 같은 또 다른 치환체로부터, 하나의 결합이 상기 환 시스템의 원자에 구체적으로 연결되지 않고 상기 환 또는 그룹의 중심을 향해 끌어당겨지는 경우, 이는, 당해 치환체 "RxR"이, 별도의 언급이 없는 한 상기 환 시스템/그룹의 임의의 의미 있는 원자에 연결될 수 있음을 의미한다.
Figure 112014009292810-pct00006
결합 부호 "-"(= 마이너스 기호) 또는 부호 "- *"(=마이너스 기호 및 이어서 별표 기호)는, 치환체가 분자/스캐폴드(scaffold)의 상응하는 나머지 부분에 결합되는 결합을 나타낸다. 마이너스 기호가 충분히 명확해보이지 않는 경우, 분자/스캐폴드의 상응하는 주요 부분을 갖는 상기 결합의 부착 지점을 결정하기 위해, 결합 부호 "-"에 별표가 추가될 수 있다.
아래에 정의된 그룹들, 라디칼들, 또는 모이어티(moiety)들에서, 탄소 원자의 개수는 종종 그룹 이전에 명시되며, 예를 들면, C1 -6-알킬은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 2개 이상의 서브그룹들을 포함하는 그룹들에 있어서, 맨 마지막에 명명된 서브그룹은 라디칼 부착 지점이며, 예를 들면, 치환체 "C1 -4-알킬-O-C1 -3-알킬-"은, 산소 원자의 2번째 원자가를 사용하여 또 다른 C1 -3-알킬-그룹에 결합하고 있는 산소 원자에 결합된 C1 -4-알킬-그룹을 의미하며, 다시 말해서 알콕시알킬 그룹을 의미한다. 치환체에 하이픈이 느슨한 말단(loose end)에 의해 추가되는 경우, 당해 말단은, 정의된 상기 화합물의 나머지 부분에 연결되는 상기 치환체의 위치를 나타낸다. 상기 예 "C1 -4-알킬-O-C1 -3-알킬-"에서 상기 화합물의 나머지 부분에 결합되는 것은 C1 -3-알킬 그룹이며, 한편 상기 C1-4-알킬-O- 그룹은 상기 C1 -3-알킬 그룹에 대한 치환체이다. 다음의 예시적인 예들 "-CN", "-CF3"에서, 상기 화합물의 나머지 부분에 부착되는 것은 탄소 원자이다. 후자의 2개 그룹들과 같은 그룹들의 또 다른 표현은 C-결합된 시아노 또는 C-결합된 트리플루오로메틸-그룹을 언급하기 위한 "NC-" 또는 "F3C-"이다.
대사산물
"대사산물"은 생체내에서 형성되는 본 발명에 따르는 활성 화합물의 유도체인 것으로 간주된다. 활성 대사산물은 약리학적 효과를 일으키는 대사산물이다. 본 발명에 따르는 활성 화합물의 대사산물, 특히 활성 대사산물 또한 본 발명의 주제인 것으로 이해되어야 할 것이다.
프로드럭
"프로드럭"은, 이러한 프로드럭이 포유류 개체에 투여되는 경우, 본 발명에 따르는 생물학적 활성 화합물을 생체내 방출하기 위해 고안된 화합물인 것으로 간주된다. 본 발명에 따르는 활성 화합물의 프로드럭은, 본 발명의 활성 화합물에 존재하는 관능 그룹들을 변형시킴으로써 제조되며, 이는 이들 변형이 생리학적 조건하에서 본래의 관능 그룹들로 재변형되도록 하는 방식으로 제조된다. 본 발명에 따르는 화합물의 프로드럭은 또한 본 발명의 주제인 것으로 이해되어야 할 것이다.
예방 / 방지
본 명세서에서 사용되는 "예방(prevention)", "방지(prophylaxis)", "방지 치료(prophylactic treatment)" 또는 "예방 치료(preventive treatment)"와 같은 표현들은, 상기 상태들 또는 상응하는 병력의 상승되는 위험성을 갖는 환자에게 있어서 특히, 상기 언급된 상태가 발병할 위험성이 감소한다는 점에서, 동의어인 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 표현 "질환의 예방"은, 상기 질환의 임상적 개시 이전에 상기 질환의 발병 위험성에서 개체를 관리하고 돌보는 것을 의미한다. 예방의 목적은 상기 질환, 상태 또는 장애의 발병을 퇴치하는 것이며, 증후 또는 합병증의 개시를 예방 또는 지연시키기 위해 그리고 관련 질환, 상태 또는 장애의 발병을 예방 또는 지연시키기 위해 활성 화합물을 투여함을 포함한다. 상기 예방 치료의 성공은, 예방 치료를 받지 않은 동등한 환자군과 비교하여, 환자군 내에서의 상기 상태의 감소된 발생에 의해 통계적으로 반영된다.
용매화물
본 발명의 화합물들 중의 일부는 "용매화물"을 형성할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "용매화물"은, 고체 또는 액체 상태에서, 배위(coordination)에 의해 용매 분자들에 의한 복합체를 형성하는 화합물의 이러한 형태를 지칭한다. 수화물은, 배위가 물에 의해 수행되는 용매화물의 특이적 형태이다. 본 발명에 따르면, 상기 용어는 바람직하게는 고형 용매화물, 예를 들면 비결정질 또는 더욱 바람직하게는 결정질 용매화물에 대해 사용된다.
치료 / 치료요법
표현 "치료(treatment)" 또는 "치료요법(therapy)"은 바람직하게는, 상기 상태들 및 이들의 중증도에 따라, 상기 상태를 역전시키거나 부분적으로 역전시키기 위해 또는 가능한 한 징후의 진행을 지연시키기 위해, 특이적 징후 또는 원인 치료의 증상을 완화시키기 위해, 상기 상태들 중의 하나 이상이 분명하게 급성 또는 만성 형태로 이미 발병된 (예를 들면, 바람직하게는 인간) 환자의 치료적 처치(therapeutic treatment)(대증 치료를 포함함)를 의미한다. 따라서, 본 명세서에 사용된 표현 "질환의 치료"는 상기 질환, 상태 또는 장애가 발생한 환자를 관리하고 돌보는 것을 의미한다. 치료의 목적은 상기 질환, 상태, 장애 또는 이의 증후들을 퇴치시키는 것이다. 치료는, 상기 질환, 상태 또는 장애의 제거 또는 제어를 위한, 그리고 상기 질환, 상태 또는 장애와 관련된 증후 또는 합병증의 경감을 위한 활성 화합물의 투여를 포함한다.
스캐폴드
다음의 화학식은 본 발명에 따르는 화합물, 구체적으로는 화학식 I에 따르는 화합물의 스캐폴드(scaffold)를 나타내며, 이는, 2개의 환 시스템, 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3일- 환 시스템 및 페닐 환 시스템의 원자들의 넘버링(위치 번호들)을 포함한다:
Figure 112014009292810-pct00007
3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산 환의 위치 1 및 5는 브릿지헤드(bridgehead) 위치이다. 구체적으로는, R1은 상기 브릿지헤드 위치들 중의 하나에 부착된다.
염:
본 발명의 활성 화합물은 동물 또는 사람에 대한 약리학적 효과를 제공할 것이다. 상기 약리학적 효과는 천연 활성 화합물에 의해 또는 본 발명에 따르는 몇 가지 활성 화합물의 경우 이의 염에 의해 제공될 수 있다. 염 형태들 중에서, 약제학적으로 허용되는 염은 상기 활성 화합물의 최종 목표에, 즉, 약물 제품 중의 약물학적 활성 성분으로서 바람직하다. 본 명세서에서 "약제학적으로 허용되는"은, 올바른 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합하며 적절한 이익/위험 비에 상응하는 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투여형을 지칭하기 위해 사용된다.
본 명세서에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 기재된 활성 화합물의 유도체를 지칭하며, 여기서, 모 화합물은, 이의 산 또는 염기 염들의 생성에 의해 변형된다. 잠재적인 약제학적으로 허용되는 염의 예는 문헌에서 찾을 수 있다(참조: Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 통상의 화학 방법들에 의해, 염기 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염들은, 물 중에서 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 희석액 중에서 이들 화합물의 자유 산 또는 염기 형태들을 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
예를 들면 본 발명의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 위에서 언급된 기타 산들의 염(예를 들면, 트리플루오로 아세테이트 염) 또한 본 발명의 일부를 포함한다.
용매화물
상기 화합물들 중의 일부는 "용매화물"을 형성할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "용매화물"은, 고체 또는 액체 상태에서, 배위에 의해 용매 분자들에 의한 복합체를 형성하는 화합물의 이러한 형태를 지칭한다. 수화물은, 배위가 물에 의해 수행되는 용매화물의 특이적 형태이다. 본 발명에 따르면, 상기 용어는 바람직하게는 고형 용매화물, 예를 들면 비결정질 또는 더욱 바람직하게는 결정질 용매화물에 대해 사용된다.
치환
본 명세서에서 명시적으로 또는 함축되어 사용되는 용어 "치환되는"은, 지정된 원자 위의 임의의 하나 이상의 수소(들)이 치환체들의 표시된 그룹의 구성원으로 대체되는 것을 의미하며, 단, 상기 지정된 원자들의 평균 원자가는 초과되지는 않는다. 치환체가 이중 결합, 예를 들면, 옥소 치환체를 통해 결합되는 경우, 이러한 치환체는 지정된 원자 위에서 2개의 수소 원자들을 대체한다. 상기 치환은 안정한 화합물로 귀결될 것이다. 활성 화합물의 맥락에서 "안정한"은, 바람직하게는, 약제학적 조성물의 약제학적 활성 성분으로서 사용되기 위해, 약제학적 관점으로부터, 주위 조건하에 화학적 및 물리적으로 충분히 안정한 화합물을 의미한다. 치환체가 정의되지 않는 경우, 이는 수소일 것이다. 용어 "임의로 치환된"은 상응하는 그룹이 치환되거나 치환되지 않는 것을 의미한다. 동일한 그룹의 치환체들이 "독립적으로 선택될" 수 있는 특징은, 상응하는 치환체들이 동일할 수 있거나 상이할 수 있음을 의미할 것이다.
치환체들의 정의
알킬 :
단독으로 사용되거나 또 다른 라디칼과 조합되는 용어 "C1 -n-알킬"(여기서, n은 2 내지 n의 정수이다)은, C 원자를 1 내지 n개 갖는, 포화된, 분지형 또는 직쇄형의 비환식 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들면 용어 C1 -4-알킬은 다음의 라디칼들을 포함한다:
C1-알킬: H3C-,
C2-알킬: H3C-CH2-,
C3-알킬: H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-,
C4-알킬: H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-.
사이클로알킬 :
단독으로 사용되거나 또 다른 라디칼과 조합되어 사용되는 용어 "C3 -n-사이클로알킬"(여기서, n은 4 내지 n의 정수이다)은 C 원자를 3 내지 n 갖는, 포화된, 분지되지 않은 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면 용어 C3 -6-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
헤테로아릴
용어 "헤테로아릴"은 헤테로원자를 함유하는 방향족-환 시스템을 의미한다. 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, S와 같은 원자는, 상기 환 시스템의 방향족 특징의 방해 없이 산화될 수 있으며, 이는, 이것이 S(O)r(여기서, r = 0, 1 또는 2)로 지칭되는 이유이다. 상기 환은 탄소, 산소, 질소, 황, -S(O)- 또는 -S(O)2-와 같은 원자들 또는 원자들의 그룹으로 구성된다. 이러한 원자들 또는 그룹들은 환 구성원이다. 예를 들면, 5원 헤테로아릴은 5개의 이러한 원자들/그룹들로 구성된다. 용어 "헤테로아릴"은 모든 가능한 이성체 형태들을 포함하는 것으로 의도된다. 방향족 및 비방향족 특징을 허용하는 호변체 형태가 가능한 경우에서, 상기 방향족 형태가 주위 및/또는 생체내 조건들하에 우세하다면 상기 시스템은 방향족이 고려될 것이다.
대체로, "헤테로아릴"은 탄소 환 원자 또는 질소 환 원자에 의해 치환체인 그룹에 부착될 수 있다.
헤테로사이클로알킬
용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자들이 헤테로원자에 의해 대체된 사이클로알킬 환을 의미한다. 헤테로사이클로알킬은 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, S와 같은 원자는 산화될 수 있으며, 이는, 이것이 S(O)r(여기서, r = 0, 1 또는 2)로 지칭되는 이유이다. 상기 환은 탄소, 산소, 질소, 황, -S(O)- 또는 -S(O)2-와 같은 원자들 또는 원자들의 그룹으로 구성된다. 이러한 원자들 또는 그룹들은 환 구성원이다. 5원 헤테로사이클로알킬은 5개의 이러한 원자들/그룹들로 구성된다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 모든 가능한 이성체 형태들을 포함하는 것으로 의도된다. 헤테로사이클로알킬은 비방향족 환 시스템이며, 이는 치환되더라도 이의 비방향족 특징을 유지할 것이다. 별도로 특정되지 않는 경우 이는 포화 환 시스템이다.
바람직한 양태들
본 발명의 맥락에서 특별히 바람직한 것은 다음의 화합물 군 그룹들(활성 화합물들의 화합물 군 그룹들)이다. 다음의 화합물 군 그룹들 및 개별적인 이성체들(= 화합물 군 구성원들)은 본 발명에 따르는 화합물들의 특히 바람직한 양태들이다. 각각의 이러한 화합물 군 그룹 및 개별적인 이성체는 본 방명의 개별적인 양태이다. 이들 화합물 군 그룹들에 있어서, 하나 이상의 이성체(들) 또는 특정 이성체들의 혼합물은 "활성 화합물의 예시적 양태들"의 색션에서 예시된 화합물들 중의 것이다.
다음의 표는 상기 활성 화합물 군들 및 이들의 구성원들을 개별적으로 열거하기 위해 사용된다. 여기서, 불일치하는 경우, 구조가 화학명보다 우세하다.
Figure 112014009292810-pct00008
1) 화합물 군의 구조는 부분입체이성체 혼합물 또는 라세미 혼합물로서 존재한다.
2) 상기 화합물 군은, 좌측 컬럼의 화학 구조에 의해 포함된 모든 입체이성체들 및 상응하는 입체이성체들의 혼합물을 포함한다. 상기 표 형태에서, 개별화된 입체이성체들만이 상기 화합물 군의 바람직한 대표들로서 나타낸다. 특이적 입체화학이, 화학식 I에 따르는 R1 및 R3에 대해 나타내어진다. R1을 갖는 2개의 입체중심들의 입체화학 그리고 R3 내의 입체화학은 (R1 ;R3)으로서 나타내며, 여기서, (R1;R3)은 (R1에서의 배열; R3에서의 배열)이다. 이름 및 구조는 제공되는 나머지 정보로부터 직접 확인할 수 있다. R3에 대한 절대 배열은 알려지는데, 이것이 R-1,1,1-트리플루오로-2-프로폭시 치환체, S-1,1,1-트리플루오로-2-프로폭시, (S)-테트라하이드로-푸란-3-옥시 또는 (R)-테트라하이드로-푸란-3-옥시이기 때문이고, 반면 R1에 대한 절대 배열은 알려지지 않는다. R1에 대하여는, R2에 대한 상대 배열만이 알려지며; 이들의 상대 배열은 항상 신(syn)이다.
상응하는 입체중심들의 절대 배열에 대해 다음의 약어들이 사용된다: M: 상응하는 입체중심 R1 및 R3에서 R 및 S 배열을 갖는 화합물들의 혼합물; R: R3에서의 R-배열; S: R3에서의 S-배열; X, Y, U, V: 특이적 배열 R1, 그러나, 절대 배열은 알려지지 않는다. X 및 Y는, R3이 S-배열을 갖는 경우 R1과 관련한 2개의 상이한 입체이성체들을 나타내기 위해 사용되며, U 및 V는, R3이 R-배열을 갖는 경우 R1과 관련한 2개의 상이한 입체이성체들을 나타내기 위해 사용된다. X, Y, U 및 Y의 원인이 되는 절대 배열은 상이한 화합물 군들에 걸쳐 가변적일 수 있다. 예를 들면 배열 (X;S) 및 (Y,S)는 2개의 입체이성체들을 나타내며, 여기서, 2개 화합물들 모두에 있어서 R3은 S-배열을 나타내는 한편 이들 중 하나에 있어서 R1은 R-배열을 나타내고 나머지에 있어서 R1은 S-배열을 나타낸다.
R3이 입체 중심(stereogenic center)을 갖지 않는 경우, R1에서의 특이적 입체화학만을, 에난티오머 1에 대해 대문자 W로 그리고 에난티오머 2에 대해 대문자 Z로 나타내며; M1은 R1에서의 혼합물을 지칭한다. 이것은, 또 다시, 절대 배열이 알려지지 않는다. 따라서 R3에서 입체 중심을 갖지 않는 화합물 군에 대해, R1에 대한 입체화학 특성만이 고려되어야 한다. 아래의 표에서, 이는 (R1; R3= 입체 중심 없음)으로서 지칭된다. R1 자체가 입체 중심을 포함하는 경우, 입체화학은, R 및 S 배열에 대한 상응하는 3회의 글자들로 이루어진 쌍에 의해 나타내어지며, 앞에서와 같이, 첫 번째 글자는 R1을 갖는 탄소 원자의 입체화학을 의미하고, 두 번째 글자는 치환체 R3 내의 입체화학을 의미하며, 세 번째 글자는 R1 내의 입체화학을 의미한다. 예를 들면, (R;S;R)은, R1을 갖는 브릿지헤드에서의 입체화학이 R이고; R3 내의 입체화학이 S이고 R1 내의 입체화학이 R임을 의미한다. R1을 갖는 입체 중심 및 R1 내의 입체 중심에 대한 절대 배열은 알려지지 않을 수 있다. 이들 경우, 상응하는 입체중심들의 절대 배열에 대해 다음의 약어들이 사용된다: M: 상응하는 입체중심들에서 R 및 S 배열을 갖는 화합물들의 혼합물.
2a) 상기 화합물 군은, 상기 군의 상응하는 입체이성체들의 모든 혼합물을 포함하며, 즉, 동일한 화합물 군에 속하는 2개, 3개 또는 4개의 입체이성체들의 혼합물(= 이원(binary), 삼원(ternary) 및 사원(quaternary) 혼합물)을 포함한다. 이원 혼합물(위에 기재된 용어 (R1 ;R3))의 예는 (S;S) 및 (R;R); (S;S) 및 (R;S); (S;S) 및 (S;R); (R;R) 및 (R;S); (R;R) 및 (S;R)이다.
3) 상세 설명을 위해, 이는 실험 파트, 섹션 "예시적인 양태들"에 언급된다.
실시예 번호 및 입체화학은 상기 2)에서 논의된 바와 같이 나타내어진다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태들로서의, 활성 화합물 군들 및 개별적인 군 구성원들의 리스트 (표 1)
Figure 112014009292810-pct00009
Figure 112014009292810-pct00010
Figure 112014009292810-pct00011
Figure 112014009292810-pct00012
Figure 112014009292810-pct00013
Figure 112014009292810-pct00014
Figure 112014009292810-pct00015
Figure 112014009292810-pct00016
Figure 112014009292810-pct00017
Figure 112014009292810-pct00018
Figure 112014009292810-pct00019
Figure 112014009292810-pct00020
Figure 112014009292810-pct00021
Figure 112014009292810-pct00022
Figure 112014009292810-pct00023
Figure 112014009292810-pct00024
Figure 112014009292810-pct00025
Figure 112014009292810-pct00026
Figure 112014009292810-pct00027
Figure 112014009292810-pct00028
Figure 112014009292810-pct00029
Figure 112014009292810-pct00030
Figure 112014009292810-pct00031
Figure 112014009292810-pct00032
및, 적절한 경우, 이의 염, 바람직하게는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 및 상기 염의 용매화물.
제조
다음의 반응식들은 화학식 I에 따르는 화합물들 및 상응하는 중간체 화합물들의 제조 방법을 예시에 의해 일반적으로 묘사할 것이다. 당해 반응식들의 내용에서 별도로 정의되지 않는 경우, 축약된 치환체들은 위에서와 같이 정의될 수 있다.
반응식 1
Figure 112014009292810-pct00033
반응식 1에서, R1 내지 R7의 모든 치환체들은 화학식 I에 대해 그리고 이와 직접 관련된 본 발명의 모든 양태들에 대해 정의된 의미를 갖는다. R' 및 R"은 R1에 대해 정의된 바와 같은 치환체들이다.
반응식 1: 제1 단계에서, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르의 유도체는, 1,1'-카보닐디이미다졸의 존재하에 THF와 같은 적절한 용매 중에서 수산화암모늄과 커플링된다. 생성된 1급 아미드의 Boc 보호 그룹은 디옥산과 같은 적절한 용매 중에서 염산으로 탈보호된다. 생성물은 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU 또는 TBTU) 및 염기(예를 들면, TEA 또는 DIPEA)의 존재하에 벤조산 유도체와 커플링된다. 생성된 벤즈아미드의 1급 아미드 관능 그룹은 DCM 중에서 버제스 시약(Burgess reagent)을 사용하여 니트릴 관능 그룹으로 전환된다. 이들 화합물은 승온에서 마이크로파 조사하에 EtOH 중에서 하이드록실아민(물 중의 50%)과 반응하여, 상응하는 아미독심(path 1)이 제공된다. 이어서 이들 유도체는, 승온에서 마이크로파 조사하에, 무수물, 염기(예를 들면, TEA) 및 적절한 용매(예를 들면, ACN)로 처리하여, 1,2,4-옥사디아졸 유도체로 전환된다. 또는, 니트릴은, EtOH 및 CHCl3 중에서 AcCl로 처리하고 이어서 EtOH 중에서 암모니아로 처리하여, 상응하는 아미딘으로 전환된다(path 2). 이들 화합물은 1,3-디카보닐 유도체 또는 합성 등가물(예를 들면, 1,1,3,3-테트라메톡시프로판 또는 4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온)과 반응하여 상응하는 피리미딘을 형성한다. 또는, 아미딘은 MeOH 중의 하이드라진과 반응하여 상응하는 아미다존이 제공된다. 이어서 이들 유도체는, 승온에서 마이크로파 조사하에, 무수물, 염기(예를 들면, TEA) 및 적절한 용매(예를 들면, ACN)로 처리하여, 1,2,4-트리아졸 유도체로 전환된다.
반응식 2
Figure 112014009292810-pct00034
반응식 2에서, R1 내지 R7의 모든 치환체들은 화학식 I에 대해 그리고 이와 직접 관련된 본 발명의 모든 양태들에 대해 정의된 의미를 갖고 구체적으로는 다음의 표에 정의된 의미를 갖는다.
반응식 2: 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르의 유도체는 아래 표에 열거된 조건들하에 처리되어, 헤테로아릴 치환된 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산-3-3급-부틸 에스테르를 형성한다. Ra는 Het의 치환체이다.
Figure 112014009292810-pct00035
Figure 112014009292810-pct00036
Figure 112014009292810-pct00037
생성된 Het-치환된 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산-3-3급-부틸 에스테르 유도체는 디옥산과 같은 적절한 용매 중에서 염산 또는 TFA로 탈보호된다. 상기 생성물은 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU 또는 TBTU) 및 염기(예를 들면, TEA 또는 DIPEA)의 존재하에 벤조산 유도체와 커플링된다.
반응식 3
Figure 112014009292810-pct00038
반응식 3에서, R1 내지 R7의 모든 치환체들은 화학식 I에 대해 그리고 이와 직접 관련된 본 발명의 모든 양태들에 대해 정의된 의미를 갖는다. 제1 단계의 R1-Br에서 Br은 탄소 원자에 부착된다.
반응식 3: 제1 단계에서, 헤테로아릴 브로마이드는, 승온에서 디에톡시에탄과 같은 적절한 용매 중에서 말로네이트 유도체, 염기(예를 들면, 탄산세슘), Pd(0) 촉매(예를 들면, Pd2dba3) 및 포스핀(예를 들면, t-Bu3P)으로 처리된다. 생성된 아세틸-치환된 유도체는, 승온에서 사염화탄소와 같은 적절한 용매 중에서 브롬 공급원(예를 들면, N-브로모석신이미드) 및 라디칼 개시제(예를 들면, 벤조일 퍼옥사이드)로 브롬화된다. 이어서, 생성된 브로마이드는 디에틸 에테르 중에서 아크릴레이트 유도체, 염기(예를 들면, NaH) 및 에탄올로 처리되어 사이클로프로판 유도체를 생성한다. 상기 화합물들의 2개의 에스테르 관능 그룹들은, THF와 같은 적절한 용매 중에서 환원제(예를 들면, 수소화알루미늄리튬)를 사용하여, 커플링된 디올로 전환된다. 이어서, 상기 디올은, DCM 중에서의 메탄설포닐 클로라이드, 염기(예를 들면, TEA)로 처리하여 메실레이트와 같은 이탈 그룹(leaving group)으로 전환된다. 피롤리딘 유도체로의 폐환(ring closure)이, 승온에서 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 아민(예를 들면, 4-MeO-벤질아민), 염기(예를 들면, DIPEA)를 사용하여 수행된다. 승온에서, 이러한 화합물들의 탈보호에 의해 NH-피롤리딘이 수득되며, 예를 들면, 4-MeO-벤질-탈보호의 경우, 1,2-디클로로에탄 중에서 1-클로로에틸 클로로포르메이트로 처리하고 이어서 MeOH로 처리함으로써 수득된다. 상기 생성물은, DMF와 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU 또는 TBTU) 및 염기(예를 들면, TEA 또는 DIPEA)의 존재하에 벤조산 유도체와 커플링된다.
반응식 4
Figure 112014009292810-pct00039
반응식 4에서, R2 내지 R7의 모든 치환체들은 화학식 I에 대해 그리고 이와 직접 관련된 본 발명의 모든 양태들에 대해 정의된 의미를 갖는다. R'은 R1에 대해 정의된 치환체, 예를 들면, -CF3이다.
반응식 4: 제1 단계에서, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르의 유도체는, 커플링제(예를 들면, TBTU), 염기(예를 들면, TEA), 적절한 용매(예를 들면, DMF)의 존재하에 아미노 알코올과 커플링된다. 생성된 아미드의 Boc 보호 그룹은 디옥산과 같은 적절한 용매 중에서 염산으로 탈보호된다. 상기 생성물은 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU 또는 TBTU) 및 염기(예를 들면, TEA 또는 DIPEA)의 존재하에 벤조산 유도체와 커플링된다. 디하이드로-옥사졸의 형성은, DCM 중에서의 노나플루오로부탄설포닐 플루오라이드, 염기(예를 들면, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔)로의 처리에 의해 달성된다.
반응식 5
Figure 112014009292810-pct00040
반응식 5에서, R1 내지 R7의 모든 치환체들은 화학식 I에 대해 그리고 이와 직접 관련된 본 발명의 모든 양태들에 대해 정의된 의미를 갖는다.
반응식 5: 제1 단계에서, 1-헤테로아릴-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산의 유도체는 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU) 및 염기(예를 들면, DIPEA)의 존재하에 플루오로-벤조산 유도체와 커플링된다. 후속적으로 R3은, THF 또는 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 R3-H 및 염기(예를 들면, NaH 또는 KOtBu)로의 처리하에, 플루오르의 치환에 의해 설정된다.
3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르 유도체는 화학약품 판매자로부터 입수 가능하거나, 또는, 반응식 6에 기재된 다음의 접근법에 의해 합성될 수 있다.
반응식 6
Figure 112014009292810-pct00041
반응식 6에서, 치환체 R2는 화학식 I에 대해 그리고 이와 직접 관련된 본 발명의 모든 양태들에 대해 정의된 의미를 갖는다.
반응식 6: 제1 단계에서, 브로모-말로네이트 유도체는 에탄올 중에서 아크릴레이트 유도체, 염기(예를 들면, TEA)로 처리되어 사이클로프로판 유도체를 수득한다. 이어서 피롤리돈 환은, 당해 화합물을 환원 아민화 조건하에 놓음으로써 구성된다. 이어서 피롤리돈은, 환원제(예를 들면, 보란-디메틸설파이드 착물)에 의해 피롤리딘 유도체로 전환된다. N-Boc-피롤리딘은 이러한 화합물들의 탈보호에 의해 수득되며, 예를 들면, 2,4-디메톡시-벤질-탈보호의 경우, 디-3급-부틸 디카보네이트의 존재하의 금속-촉매화된 수소화에 의해 수득된다. 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르의 유도체는 상응하는 알코올의 산화에 의해, 예를 들면, 데스-마틴 페리오디난으로의 처리 및 이어서 아염소산나트륨으로의 처리에 의해 제조된다.
반응식 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 따르는 상기 제조 방법은 본 발명의 기타 측면들 중의 것이다.
반응식 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 따르는 상기 제조 방법에 개요된 중간체 화합물은, 구체적으로는 화학식 II, III, IV, V 및 VI 중의 어느 하나에 따르는 중간체 화합물에 관한, 본 발명의 또 다른 측면을 이룬다.
화학식 II
Figure 112014009292810-pct00042
화학식 III
Figure 112014009292810-pct00043
화학식 IV
Figure 112014009292810-pct00044
화학식 V
Figure 112014009292810-pct00045
화학식 VI
Figure 112014009292810-pct00046
위의 각각 독립적인 화학식 II, III, IV, V 및 VI에서,
R1, R2, R4, R5, R6, 및 R7은 화학식 I에 대해 정의된 의미, 이와 직접 관련된 본 발명의 모든 양태들에 대해 정의된 의미, 구체적으로는 반응식 2에 개요된 바와 같은 상기 표에 정의된 의미를 갖고,
R8은, 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, C1 -4 알킬-O-, C1 -4 알킬-, 페닐 및 벤질의 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬-O이고, 여기서, 페닐 및 벤질은 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, C1 -4 알킬-O-, C1 -4 알킬-의 그룹으로부터 서로 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
PG는 문헌(참조: Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006))에 기재된 바와 같은, 아미노 관능기(function)를 위한 보호 그룹이다.
바람직한 보호 그룹은 3급-부톡시카보닐-, 9-플루오레닐메톡시카보닐-, 벤질-, 2,4-디메톡시벤질-이다.
화학식 II, III, IV, V 및 VI(여기서, 치환체 R1, R2, R4, R5, R6 및 R7 중의 임의의 것은 표 1의 화합물 군들의 예시된 특정 화합물들에 따르는 의미를 갖고, PG는 3급-부톡시카보닐-, 9-플루오레닐메톡시카보닐-, 벤질-, 2,4-디메톡시벤질-이다)에 따르는 중간체 화합물이 특별히 바람직하다.
이들 중에서, 화학식 III, V 및 VI에 따르는 중간체 화합물이 더욱 바람직하다.
화학식 II, III, IV, V 및 VI에 따르는 중간체 화합물은, 피터 쥐.엠. m츠(Peter G.M. Wuts) 및 테오도라 더블유. 그린(Theodora W. Greene)의 상기 저서에 의해 개요된 이들 보호 그룹의 첨가 및 이들의 제거를 위한 조건들에 의해, 반응식 1 내지 6에 개요된 그리고 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산- 템플레이트(template)의 질소 관능기를 위한 보호 그룹에 관한 방법들에 따라 또는 상기 방법들과 유사하게 제조될 수 있다.
치료 방법
본 발명은 질환들의 치료에 효과적인 것으로 고려되는 화합물(화학식 I에 따르는 활성 화합물, 구체적으로는, 화합물 군 클래스 및 이들의 구성원)에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 활성 화합물은 글리신 전달체-1(GlyT1)의 효과적이고 선택적인 억제제이다. 따라서, 상기 논의된, 구체적으로는 당해 명세서의 도입부의 "배경기술"에서 논의된 의학적 개념들은 본 발명의 활성 화합물의 적용 분야로서 매우 관심 있게 고려된다. 본 발명의 활성 화합물은 약제의 개발에 사용될 수 있다. 이러한 약제는 바람직하게는, GlyT1의 억제가 치료적 효과, 방지 효과 또는 질환 변형 효과(disease modifying effect)를 발전시킬 수 있는 질환들의 치료에 사용될 것이다. 바람직하게는 상기 약제는 정신병, 기억 및 학습 장애, 정신분열증(정신분열증과 관련된 양성 및 음성 증후들 및 인지 장애), 치매형 알츠하이며병 및 인지 과정이 손상된 기타 질환들, 예를 들면, 주의력 결핍 장애, 뇌전증 및/또는 양극성 장애와 같은 병의 치료에 사용될 것이다.
상기 약제는 방법, 바람직하게는 치료적 방법, 또는 특히 다음과 같은 상태, 질환 및/또는 증후군들에서 발생하는 지각력, 집중력, 인지력, 학습력 및 기억력의 개선을 위한 방법에 사용하기 위한 것이다:
경도 인지 장애, 기억상실성 경도 인지 장애, 연령 관련된 학습 및 기억 장애, 연령 관련된 기억 손실, 혈관성 치매, 두부 외상, 뇌졸중, 뇌졸중 이후에 발생하는 치매(뇌졸중 후 치매), 외상 후 치매, 일반적인 집중 장애, 학습 및 기억 문제를 동반한 아동의 집중력 장애, 알츠하이며병, 전조 알츠하이머병, 루이소체 치매, 전두엽 퇴행을 동반한 치매(이는 픽증후군(Pick's syndrome)을 포함한다), 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 퇴행을 동반한 치매, 근위축성 측색 경화증(ALS), 헌팅턴병, 다발성 경화증, 시상 퇴행, 크로이트펠트-야콥 치매, HIV 치매, 뇌전증, 측두엽 뇌전증, 코르샤코프 정신병, 또는 정신분열증과 관련된 인지 장애, 우울증, 뇌전증, 분열 정동 장애 또는 양극성 장애.
본 발명의 또 다른 측면은 GlyT1-억제에 의해 접근 가능한 질환, 특히 불면증 또는 기면증과 같은 수면 장애, 양극성 장애, 우울증, 약물(substance) 사용 장애/남용 장애, 청각 장애, 주의력 결핍(과잉행동) 장애, 염증성 통증, 신경병증 통증 또는 자폐 스펙트럼 장애의 치료에 관한 것이다.
따라서 본 발명의 의학적 측면은, 약제에서 사용하기 위한 또는 약제로서 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 화학식 I에 따르는 화합물, 특히 구체적으로는 정의된 종류의 활성 화합물이 고려되는 것으로 요약될 수 있다.
이러한 약제는 바람직하게는 CNS 질환의 치료에 있어서의 치료적 또는 방지 방법, 바람직하게는 치료적 방법을 위한 것이다.
또 다른 용도에서, 상기 약제는 CNS 질환의 치료를 위한 것으로, 상기 치료는 GlyT1의 억제에 의해 접근 가능하다.
또 다른 용도에서, 상기 약제는 GlyT1의 억제에 의해 접근 가능한 질환의 치료를 위한 것이다.
또 다른 용도에서, 상기 약제는 알츠하이머병, 정신분열증(양성 및 음성 증후들), 또는 알츠하이머병과 관련된 인지 장애, 또는 정신분열증과 관련된 인지 장애의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명은 위에 열거된 상태들 또는 질환들의 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명에 따르는 활성 화합물을, 상기 상태 또는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
매일 투여할 수 있는 본 발명의 활성 화합물의 투여 범위는 일반적으로 0.1 내지 5000mg, 바람직하게는 0.1 내지 1000mg, 바람직하게는 2 내지 500mg, 더욱 바람직하게는 5 내지 250mg, 가장 바람직하게는 10 내지 100mg이다. 용량 단위(예를 들면, 정제)는 본 발명에 따르는 활성 화합물을 바람직하게는 2 내지 250mg, 특히 바람직하게는 10 내지 100mg 함유할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 치료적 방법에 사용하기 위한 또는 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 활성 화합물에 관한 것이다. 표시되는 경우, 상기 치료적 방법 또는 상기 약제는 바람직하게는, "치료 방법"이라는 제목으로 상기 색션에서 개요된 상태들 또는 질환들의 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질환의 치료를 위한 것이다.
약제학적 조성물
본 발명에 따르는 활성 화합물의 투여를 위한 적합한 제제(preparation)는 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백할 것이며, 예를 들면 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 로렌지제, 트로키제, 액제, 시럽제, 엘렉시르제, 샤세제, 주사제, 흡인제 및 산제 등을 포함한다. 상기 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 상기 조성물 전체의 0.05 내지 90중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50중량% 범위여야 한다.
적합한 정제는, 예를 들면, 화학식 I에 따르는 하나 이상의 활성 화합물을 공지된 부형제, 예를 들면 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 보조제, 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 혼합함으로써 수득될 수 있다. 상기 정제는 또한 여러 층들로 이루어질 수 있다.
예
가능한 약제학적 제형들을 묘사하는 예들은 한정되지는 않는다:
용어 "활성 물질"은 하나 이상의 본 발명에 따르는 활성 화합물(이의 염을 포함함)을 지칭한다. 하나 이상의 기타 활성 물질들과의 상기 언급된 병용들 중의 하나의 경우, 용어 "활성 물질"은 추가의 활성 물질들을 포함할 수도 있다. 임의의 본 명세서에 언급된 약제학적 제형들의 제조를 위해, 표준 절차들이 고려되어야 한다.
Figure 112014009292810-pct00047
병용 치료요법 / 기타 활성 물질들과의 병용
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 활성 화합물이 또 다른 활성 화합물과 함께 투여되는 병용 치료요법(combination therapy)에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 활성 성분들과의 이러한 병용을 제공하는 약제학적 제형에 관한 것으로, 여기서, 상기 활성 성분들 중의 하나는 본 발명의 활성 화합물이다. 이러한 병용물은 고정된 용량 병용물(fixed dose combinations)(병용되어야 하는 활성 성분들은 동일한 약제학적 제형의 주체이다) 또는 자유 용량 병용물(free dose combinations)(활성 성분들은 별도의 약제학적 제형들일 수 있다)일 수 있다.
결과적으로, 본 발명의 추가의 측면은, 예를 들면, 항정신병약, 예를 들면, 할로페리돌, 클로자핀, 리스페리돈, 쿼티아핀, 아리프리파졸, 아세나핀 및 올란자핀; 항우울제, 예를 들면, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 및 2중 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 억제제; 기분 안정제, 예를 들면, 리튬 발프로에이트 및 라모트리진; 베타-세크레타제 억제제; 감마-세크레타제 억제제; 감마-세크레타제 조절제; 아밀로이드 응집 억제제, 예를 들면, 실로-이노시톨; 직접 또는 간접적으로 작용하는 신경보호 및/또는 질환-변형 물질; 항산화제, 예를 들면, 비타민 E, 은행잎 또는 징코리드; 소염 물질, 예를 들면, Cox 억제제, 및 Aβ(Abeta) 저하 특성을 추가로 또는 배타적으로 갖는 NSAID; HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 스타틴; 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 예를 들면, 도네페질, 리바스티그민, 타크린, 갈란타민; NMDA 수용체 길항제, 예를 들면, 메만틴; AMPA 수용체 효능제; AMPA 수용체 양성 조절제, AMPkines, 글리신 전달체 1 억제제; 모노아민 수용체 재흡수 억제제; 신경전달물질의 농축 및 배출을 조절하는 물질; 이부타모렌 메실레이트 및 카프로모렐린과 같은 성장 호르몬의 분비를 포함하는 물질; CB-1 수용체 길항제 또는 역효능제; 항체, 예를 들면, 미노사이클린 또는 리팜피신; PDE1, PDE2, PDE4, PDE5, PDE9 또는 PDE10 억제제, GABAA 수용체 역효능제; GABAA 알파5 수용체 역효능제; GABAA 수용체 길항제; 니코틴 수용체 효능제 또는 부분 효능제 또는 양성 조절제; 알파4베타2 니코틴 수용체 효능제 또는 부분 효능제 또는 양성 조절제; 알파7 니코틴 수용체 효능제 또는 부분 효능제; 히스타민 수용체 H3 길항제; 5-HT4 수용체 효능제 또는 부분 효능제; 5-HT6 수용체 길항제; 알파2-아드레노수용체 길항제, 칼슘 길항제; 무스카린 수용체 M1 효능제 또는 부분 효능제 또는 양성 조절제; 무스카린 수용체 M2 길항제; 무스카린 수용체 M4 길항제; 무스카린 수용체 M4 양성 알로스테릭 조절제; 대사성 글루타메이트 수용체 5 양성 알로스테릭 조절제; 대사성 글루타메이트 수용체 2 길항제; 대사성 글루타메이트 수용체 2/3 효능제; 대사성 글루타메이트 수용체 2 양성 알로스테릭 조절제, 및 본 발명에 따르는 활성 화합물의 효능 및/또는 안전성이 증가되고/되거나 원치않는 부작용들이 감소되는 방식으로 수용체 또는 효소를 조절하는 기타 물질들의 그룹으로부터 선택된 또 다른 활성 화합물과, 각각의 본 발명의 활성 화합물, 바람직하게는 본 발명에 따르는 적어도 하나의 활성 화합물과의 병용에 관한 것이다.
또한, 본 발명에 따르는 활성 화합물은, 상기 언급된 질환들 및 상태들의 치료를 위해, 예를 들면, A베타 또는 이의 일부에 의한 능동적 면역 또는 인도적 항-A베타 항체 또는 항체 단편에 의한 수동적 면역과 같은 면역 치료요법과 병용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 활성 화합물은 할로페리돌, 플루펜틱솔, 플루스피릴렌, 클로르프로틱센, 프로티펜딜, 레보메프로마진, 클로자핀, 올란자핀, 쿼티아핀, 리스페리돈, 팔리페리돈, 아미설프리드, 지프라시돈, 아리피프라졸, 설피리드, 조테핀, 세르틴돌, 플루페나진, 페르페나진, 페라진, 프로마진, 클로르프로마진, 레보메프로마진, 벤페리돌, 브롬페리돌, 피모지드, 멜페론, 피팜페론, 일로페리돈, 아세나핀, 페로스피론, 블로난세린, 루라시돈과 같은 항정신병약과 병용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 활성 화합물은 아미트리프틸린 이미프라민 하이드로클로라이드(TOFRANIL), 이미프라민 말리에이트(SURMONTIL), 로페프라민, 데시프라민(NORPRAMIN), 독세핀(SINEQUAN, ZONALON), 트리미프라민(SURMONTIL)과 같은 항우울제와 병용될 수 있다.
또는, 본 발명에 따르는 활성 화합물은 세로토닌(5-HT) 재흡수 억제제, 예를 들면, 알라프로클레이트, 시탈로프람(CELEXA, CIPRAMIL) 에시탈로프람(LEXAPRO, CIPRALEX), 클로미프라민(ANAFRANIL), 둘록세틴(CYMBALTA), 페목세틴(MALEXIL), 펜플루라민(PONDIMIN), 노르펜플루라민, 플록세틴(PROZAC), 플루복사민(LUVOX), 인달핀, 밀나시프란(IXEL), 파록세틴(PAXIL, SEROXAT), 세트랄린(ZOLOFT, LUSTRAL), 트라조돈(DESYREL, MOLIPAXIN), 벤라팍신(EFFEXOR), 지멜리딘(NORMUD, ZELMID), 비시파딘, 데스벤라팍신(PRISTIQ), 브라소펜스메 및 테소펜신과 병용될 수도 있다.
본 발명에 따르는 병용물은 하나의 그리고 동일한 투여형으로, 즉, 병용 제제의 형태로 동시에 제공될 수 있으며, 예를 들면 상기 2개 성분들은 1개 정제 내에, 예를 들면 상기 정제의 상이한 층들 내에 혼입될 수 있다. 상기 병용은 또한 자유 병용물(free combination)의 형태로 별도로 제공될 수 있으며, 즉, 본 발명의 활성 화합물은 하나의 투여형 내에 제공되며 상기 언급된 병용 파트너들 중의 하나 이상은 또 다른 투여형 내에 제공된다. 이들 2개 투여형들은 동일한 투여형들일 수 있고, 예를 들면, 하나는 치료적 유효량의 본 발명의 활성 화합물을 함유하고 하나는 치료적 유효량의 상기 언급된 병용 파트너를 함유하는 2개 정제의 공동투여일 수 있다. 원하는 경우, 상이한 투여 형태들을 병용하는 것도 가능하다. 임의의 타입의 적합한 투여 형태들이 제공될 수 있다.
또 다른 활성 물질과 병용되는 본 발명에 따르는 활성 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은 동시에 또는 시차를 두어(하지만 특히 가까운 시간 간격으로) 사용될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 상기 2개 활성 물질들은 환자에게 함께 제공되며, 시차를 두어 투여되는 경우, 상기 2개 활성 물질들은 환자에게 12시간 이하, 특히 6시간 이하의 기간 이내에 연속으로 제공된다.
상기 투여형 또는 투여 형태는 본 발명의 범주에 한정되지 않으며 임의의 적합한 투여형이 사용될 수 있다. 예시적으로, 상기 투여형은 고체형 제제, 예를 들면, 패치제, 정제, 캡슐제, 환제, 드라제, 산제, 트로키제, 좌제, 액체형 제제, 예를 들면, 액제, 탁제, 유제, 드롭제, 시럽제, 엘렉시르제, 또는 기체형 제제, 예를 들면, 에어로졸, 스프레이 등으로부터 선택될 수 있다.
상기 투여형은 유리하게는 용량 단위로 제형화되며, 각각의 용량 단위는 존재하는 각각의 활성 성분의 단일 용량을 공급하기 위해 개조된다. 따라서, 상기 제제들은 투여 경로 및 투여형에 따라 선택된다.
상기 언급된 병용 파트너들을 위한 용량은 편의상, 일반적으로 권고되는 최저 용량의 1/5 및 일반적으로 권고되는 용량의 1/1 이하일 수 있다.
상기 투여형은 상기 제형의 성질에 따라 예를 들면 매일 1회, 2회, 3회 또는 4회 환자에게 투여된다. 제형 또는 기타 약제학적 제형의 지연 또는 연장 방출의 경우, 상기 제형 또는 기타 약제학적 제형은 상이하게 적용될 수 있다(예를 들면, 1주일마다 또는 1개월마다 등). 본 발명의 활성 화합물이 매일 3회 또는 4회, 더욱 바람직하게는 매일 1회 또는 2회 투여되는 것이 바람직하다.
생물 검정
시험관내 효과:
본 발명의 활성 화합물의 시험관내 효과는 다음의 생물 검정으로 보여줄 수 있다.
GlyT1 검정 프로토콜:
JAR 세포(사람 태반 융모막암종 세포; 예를 들면, 제WO 2008/002583호) 또는 SK-N-MC 세포(사람 신경모세포종 세포)(참조: Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985) 또는 1차 뉴런 또는 세포(이는, 기능성 GlyT1 전달체의 cDNA를 암호화하는 플라스미드로 형질감염되었고 안정적으로 또는 일시적으로 GlyT1을 발현한다)(예를 들면, 제WO 2006/08200호)와 같은 GlyT1 전달체를 내인적으로 발현하는 세포는, 세포에서의 글리신 흡수를 모니터링하는데 사용될 수 있다. 상기 기재된, 세포로의 글리신 흡수의 측정을 위한 상이한 프로토콜들이, 선택된 세포에서의 글리신 흡수를 방해하는 화합물을 동정하고 평가하기 위해 적용될 수 있다.
아래의 실시예들에 개요된 화합물들은, 사람 SK-N-MC 세포(ATCC 번호 HTB-10)(이는, 이들 세포로의 글리신의 흡수를 담당하는 GlyT1 전달체를 내인적으로 발현한다)를 사용하는 것을 특징으로 하였으며, 이들 세포로의 글리신의 흡수는 Cytostar-T 검정 포멧(GE Healthcare, RPNQ0162)(이는 상기 세포에 의해 취해진 방사성 글리신을 기반으로 하며, 이는 상기 플레이트의 기저부 내에 함유된 신틸런트에 근접한다)을 사용하여 모니터링된다. 상기 방사성 붕괴는, 분석 플레이트로의 신틸레이션(scintillation) 매트릭스의 인테그레이션(integration)을 기반으로 하는 광 신호로 전환된다. 상기 흡수는 동력학(kinetic)으로서 기록되며 시간에 따라 측정된 계수들의 기울기는 IC50를 계산하는 데 사용된다.
상세하게는, SK-N-MC 세포는, ATCC에 의해 권고된 바와 같이, 세포 200,000개/웰의 밀도로 96웰 Cytostar-T 검정 플레이트 내에 식종(seeding)되고 16 내지 18시간 동안 성장되어 성장 배지에 컨플루언스(confluence)된다. 상기 분석을 시작하기 전에 세포들은 HBSS(행크 완충 염 용액(Hank's buffered salt solution); Sigma, H8264) 농도 5mM 알라닌(본 명에서에 HBSS/Ala으로 지칭됨)으로 1회 세척되고 이어서 다음의 시약들이 첨가된다.
1. HBSS/Ala 80㎕/웰
2. HBSS/Ala (이는 6% DMSO 중의 화합물의 농도를 6× 함유한다) 20㎕/웰
3. 약 5 내지 10분 항온배양
4. HBSS/Ala 중의 3μM 글리신 (3H-글리신(Perkin Elmer), NET004001MC, 비활성(specific activity): 52Ci/mmol; 라벨링되지 않은 글리신으로 1:1 희석됨) 20㎕/웰.
최종 검정에서, 글리신 농도는 500nM(3H-글리신(Perkin Elmer)으로부터 유도된 250nM, 라벨링되지 않은 글리신 250nM)이고, DMSO 농도는 1%이다.
마이크로-베타 카운터(Micro-Beta Counter)(Perkin Elmer) 내에 놓인 3H-글리신의 첨가 직후에 검정 플레이트가 놓이며 신호는 60분에 걸쳐 기록된다.
흡수를 계산하기 위해, 동력학의 선형 범위 내의 기울기가 그래프패드프리즘(GraphPadPrism)을 사용하여 측정되며, 상이한 기울기들에 대해, 그래프패드프리즘 소프트웨어를 사용한 커브 피팅(curve fitting)에 의해 선택된 농도 IC50이 산출된다.
매일의 실험에서 최대 글리신 흡수는, 기질의 존재하의 억제제 부재하의 SK-N-MC 세포의 항온배양에 의해 측정된다. 상기 세포에 의한, 글리신의 비특이적인 흡수는, 상기 세포를 기질 및 레퍼런스 GlyT1 억제제, 예를 들면 10μM RG-1678로 항온배양함으로써 측정된다(참조: Pinard et al., 2010, J. Med. Chem. 53(12):4603-14).
화합물은 10mM 스톡(stock)으로 희석되며, 일반적으로, IC50 측정에 대해 8개의 화합물 농도가 사용된다.
Figure 112014009292810-pct00048
Figure 112014009292810-pct00049
IC50 값이 >1nM 내지 1000nM인 화합물이 바람직하고, IC50 값이 >1nM 내지 500nM인 화합물이 더욱 바람직하고, IC50 값이 >1nM 내지 150nM인 화합물이 더욱 바람직하다.
생체내 효과:
본 발명의 활성 화합물의 양성 시험관내 효능 결과가 양성 생체내 효능으로 환산되는 것으로 사료된다.
본 발명의 활성 화합물의 생체내 효과는, 문헌(참조: Perry et al. 2008, Neuropharmacology 55:743-754)에 따르는 CSF에서의, 문헌(참조: Boulay et al. 2008, Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58)에 따르는 정신자극제-유발된 과보행성 시험 또는 문헌(참조: Shimazaki et al. 2010, Psychopharmacology 209:263-270)에 따르는 사회 인식 시험에서의 글리신 증가에 관해 시험될 수 있다. 생물학적 시험에 관한 추가의 정보를 위해, 이들 3개 인용 문헌이 언급될 수 있다.
표적 GlyT1 전달체를 향한 억제 특성 외에도, 본 발명에 따르는 활성 화합물은 추가의 유리한 약동학적 특성들을 제공할 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 따르는 활성 화합물은 안전성, 균형잡힌 대사, 약물-약물 상호작용 발생의 낮은 위험성 및/또는 균형잡힌 청소율(clearance)의 영역에서 하나 이상의 이점들을 나타낼 수 있다.
또한 활성 화합물은, 생체이용률, 높은 흡수 분율, 혈액 뇌 운반 특성, 유리한(예를 들면, 높은 평균) 체류 시간(mrt), 영향 구획(effect compartment)에서의 유리한 노출 등의 영역에서 하나 이상의 추가의 또는 다른 이점들을 나타낼 수 있다.
화학물질 제조
약어:
Ac 아세틸
ACN 아세토니트릴
APCI 대기압 화학 이온화
Boc 3급-부틸옥시카보닐
버제스 시약: 메톡시카보닐설파모일-트리에틸 암모늄 하이드록사이드 분자내 염(inner salt)
CDI 1,1'-카보닐디이미다졸
d 일(day)
dba 디벤질리덴아세톤
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
ESI 전기분무 이온화 (MS 중의)
EtOAc 에틸아세테이트
EtOH 에탄올
Exp. 실시예
h 시간(들)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HPLC-MS 연결된(coupled) 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분석계
M 몰 (mol/L)
MeOH 메탄올
min 분(들)
MS 질량 분석계
NMP 1-메틸-2-피롤리디논
RP 역상
rt 실온
Rt (HPLC에서의) 체류 시간
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
UPLC- MS 초고성능 액체 크로마토그래피 - 질량 분석계
방법:
UPLC - MS 방법:
방법 1 (산성 분석법)
기기: LC/MS Waters Acquity UPLC 시스템 DAD, SQD 단일 4극자(quadrupole); 컬럼: HSS C18 1,8㎛ 2,1×50mm, 온도 35℃; 이동상: A = H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,1%, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 구배: 0.0min 0% B → 1.20min 100% B → 1.45min 100% B → 1.55min 0% B → 1.75min 0% B; 유속: 0.70mL/min; 검출: UV 254nm; 검출: SQD, 단일 4극자; 이온 공급원: ES+/ ES-; 스캔 범위: 90-900amu
방법 2 (NH 4 COOH)
기기: LC/MS Waters Acquity UPLC 시스템 DAD, SQD 단일 4극자; 컬럼: BEH C18 1,7㎛ 2,1×50mm, 온도 35℃; 이동상: A = H2O 90% + 10% CH3CN + NH4COOH 5mmol, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 구배: 0.0min 0% B → 1.20min 100% B → 1.45min 100% B → 1.55min 0% B → 1.75min 0% B; 유속: 0.70mL/min; 검출: UV 254nm; 검출: SQD, 단일 4극자; 이온 공급원: ES+/ ES-; 스캔 범위: 90-900amu
방법 3 (QC_TFA_50mm)
기기: LC/MS Waters Acquity UPLC 시스템 DAD, ELSD 검출기, SQD 단일 4극자; 컬럼: HSS C18 1,8㎛ 2,1×50mm, 온도 35℃; 이동상: A = H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,1%, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 구배: 0.0min 0% B → 2.40min 100% B → 2.70min 100% B → 2.80min 0% B → 3.00min 0% B; 유속: 0.70mL/min; 검출: UV 254nm; 검출: ELSD 검출기; 검출: SQD, 단일 4극자; 이온 공급원: ES+/ ES-; 스캔 범위: 90-900amu
방법 4 (QC_ NH 4 COOH _50mm)
기기: LC/MS Waters Acquity UPLC 시스템 DAD, ELSD 검출기, SQD 단일 4극자; 컬럼: HSS C18 1,8㎛ 2,1×50mm, 온도 35℃; 이동상: A = H2O 90% + 10% CH3CN + NH4COOH 5mmol, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 구배: 0.0min 0% B → 2.40min 100% B → 2.70min 100% B → 2.80min 0% B → 3.00min 0% B; 유속: 0.70mL/min; 검출: UV 254nm; 검출: ELSD 검출기; 검출: SQD, 단일 4극자; 이온 공급원: ES+/ ES-; 스캔 범위: 90-900amu
HPLC-MS 방법:
방법 5 (1Eh)
기기: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, MSQ 4극자; 컬럼: Synergi 하이드로-RP80A, 4um, 4.60×100mm; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + 암모늄 포르메이트 10mM; 용리액 B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10mM; 구배: 15분 동안 A (100) → 이어서 1.5분 동안 10분 이내에 B (100); 유속: 1.2mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI.
방법 6 (2FF)
기기: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQ Fleet 이온 트랩; 컬럼: Simmetry Shield RP8, 5㎛, 4,6×150mm; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + HCOOH 0.1%; 용리액 B = ACN 90%+10% H2O + HCOOH 0.1%; 구배: 0.0min 5% B → 1.5min 5% B → 11.5min 95% B → 13.0min 95% B → 13.3min 5% B → 15.0min 5% B; 유속: 1.0mL/min; UV 검출: 254nm; 검출: Finnigan Fleet, 이온 트랩; 이온 공급원: ES+; 스캔 범위: 100-900amu
방법 7 (2LF)
기기: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, MSQ 4극자; 컬럼: Synergi Hydro-RP8, 4um, 4.60×100mm; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + 암모늄 포르메이트 10mM; 용리액 B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10mM; 구배: 0.0min 30% B → 1.50min 50% B → 8.50min 100% B → 13.50min 100% B → 14.00min 30% B → 15.00min 30% B; 유속: 0.85mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ES+.
방법 7a
기기: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, MSQ 4극자; 컬럼: Synergi Hydro RP100A, 2.5um, 3×50mm; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + 암모늄 포르메이트 10mM; 용리액 B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10mM; 구배: 0.0min 0% B → 1.50min 0% B → 8.00min 100% B → 10.00min 100% B → 11.00min 0% B → 12.00min 0% B; 유속: 0.7mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI+.
방법 7b
기기: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, MSQ 4극자; 컬럼: Synergi Hydro RP100A, 2.5um, 3×50mm; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + 암모늄 포르메이트 10mM; 용리액 B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10mM; 구배: 0.0min 0% B → 4.00min 100% B → 5.30min 100% B → 5.50분 0% B → 6.00min 0% B; 유속: 1.2mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI+.
GC-MS 방법:
방법 8 (3A.2)
기기: GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA, DSQ II MS 단일 4극자; 컬럼: Agilent DB-5MS, 25m×0.2 5mmol×0.25㎛; 운반 기체: 헬륨, 1mL/min 일정한 유동; 오븐 프로그램: 50℃ → 10℃/min로 100℃ → 20℃/min로 200℃ → 30℃/min로 320℃(10분 유지); 검출: DSQ II MS 단일 4극자; 이온 공급원: EI; 스캔 범위: 50-450amu
키랄 HPLC 방법:
방법 9:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×10mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 1mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 210nm
방법 10:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×10mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 1mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 11:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 75:25; 유속: 1mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 12:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 1mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 13:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 80:20; 유속: 1mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 14:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AS-H, 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 0.8mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 15:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AS-H, 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/EtOH 70:30; 유속: 0.8mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 16:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 95:5; 유속: 1mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 210nm
방법 17:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AS-H, 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 75:25; 유속: 0.9mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 18:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AS-H, 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 80:20; 유속: 1mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 19:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AS-H, 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 90:10; 유속: 1mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 20:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 85:15; 유속: 1mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 21:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack OJ-H, 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 80:20; 유속: 1mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 22:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack IA, 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 80:20; 유속: 1mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 23:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack IA, 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 1mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 24:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack IA, 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 75:25; 유속: 1mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 25:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack IA, 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 85:15; 유속: 1mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
마이크로파 가열:
10mL 용기 및 35mL 용기가 장착된 Discover® CEM 기기;
구조들의 기재방식에 관한 일반적인 설명
몇 가지 활성 화합물들은 입체 중심(들)을 갖는다. 실험 실시예들에 묘사되는 구조들은 상기 화합물들의 모든 가능한 입체화학적 가능성들을 반드시 나타낼 필요는 없을 것이지만 오직 하나는 나타낼 필요가 있을 것이다.
R1의 경우, R2에 대한 상대 배열은 알려지며, 이들 상대 배열은 항상 신(syn)이다.
본 발명의 화합물들의 구조에 대한 표시들(structural presentations)은 R1에 대한 상기 스캐폴드의 결합과 관련한 입체화학 결합을 나타내지는 않을 것이지만 평면적(plain) 결합 플러스 추가의 코멘트, 즉, 기재된 화합물이 부분입체이성체들의 혼합물인지, 에난티오머들의 혼합물인지, 상기 R1 결합에서의 절대 배열이 측정되지 않은 특정한 부분입체이성체 또는 특정한 에난티오머인지를 나타내는 코멘트는 나타낼 것이다. R1의 위치는 브릿지헤드 위치이다.
실험:
실시예 1a
Figure 112014009292810-pct00050
에틸 에테르(20mL) 중의 1,1,1-트리플루오로아세톤(25g, 216.419mmol)을 -24℃로 냉각된 에틸 에테르(125mL) 중의 (-)-베타-클로로디이소피노캄페일보란(81g, 252.53mmol)에 적가한다. -24℃에서 5일 동안 교반을 계속한다. 3-페닐 프로피온알데히드(35.4ml, 259.7mmol)를 적가하고 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 24시간 후에, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, pH가 10을 초과할 때까지 4N NaOH을 적가한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 해당 온도에서 30분 동안 교반한다. pH가 7/8이 될 때까지 KH2PO4를 첨가한다. 상기 층들을 분리하고 상기 수성 층을 에틸 에테르로 2회 추출한다. 상기 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고 2회 증류시켜 상기 표제 화합물(b.p. 30-75℃, 18.3g, 함량 65%, 48%)을 수득한다.
실시예 2a
Figure 112014009292810-pct00051
헥산 중의 트리메틸실릴디아조메탄(2M, 2.153ml, 4.3mmol)을, 0℃로 냉각된 DCM(5mL)과 MeOH(2.5mL) 중의 5-(에탄설포닐)-2-플루오로벤조산(500mg, 2.15mmol)에 적가한다. 120분 동안 교반을 계속하고, 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 세척한다. 상기 유기 상을 분리하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 상기 표제 화합물(420mg, 79%)을 수득한다.
GC-MS (방법 8): Rt = 11.36분
MS (EI pos): m/z = 246 (M)+
실시예 2b
Figure 112014009292810-pct00052
실시예 1a(1748mg, 77% 함량, 11,80mmol)를 THF(5mL) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 472mg, 11.80mmol)에 첨가한다. 실온에서 45분 동안 교반을 계속한다. THF(5mL) 중의 메틸 5-브로모-2-플루오로벤조에이트(1100mg, 4.72mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 실시예 1a(65mg, 75% 함량, 0.43mmol)를 THF(1mL) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 17mg, 0.43mmol)에 첨가하고 생성된 혼합물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 제공한다. 헥산 중의 트리메틸실릴디아조메탄(2M, 2.153ml, 4.3mmol)을 0℃로 냉각된 DCM(5mL)과 MeOH(2.5mL) 중의 잔류물에 적가한다. 120분 동안 교반을 계속하고, 상기 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 상기 표제 화합물(200mg, 50% 함량, 7%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 1.38분
MS (ESI pos): m/z = 327 (M+H)+
실시예 3a
Figure 112014009292810-pct00053
실시예 1a(278mg, 75% 함량, 1.83mmol)를, THF(1mL) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 62mg, 1.54mmol)에 첨가한다. 실온에서 45분 동안 교반을 계속한다. THF(1mL) 중의 실시예 2a(150mg, 0.61mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 실시예 1a(65mg, 75% 함량, 0.43mmol)를 THF(1mL) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 17mg, 0.43mmol)에 첨가하고 생성된 혼합물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 잔류물을 DCM으로 처리하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, 상 분리기 카트리지로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이는 섬광 크로마토그래피(용리액 80-100% DCM/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(130mg, 63%)을 제공한다.
HPLC-MS (방법 6): Rt = 11.04분
MS (ESI pos): m/z = 341 (M+H)+
실시예 3b
Figure 112014009292810-pct00054
톨루엔(4mL) 중의 실시예 2b(200mg, 50% 함량, 0.31mmol), 2-(트리-n-부틸스탄닐)-옥사졸(806㎕, 3.82mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(106mg, 0.09mmol)을 질소 유동에 의해 5분 동안 탈기시키고 이어서 마이크로파 오븐에서 1시간 동안 130℃로 가열한다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시키고, 물로 세척하고, 상 분리기 카트리지를 사용하여 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔류물은 섬광 크로마토그래피(용리액 20% 에틸 아세테이트/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(30mg, 31%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 1.25분
MS (ESI pos): m/z = 316 (M+H)+
Figure 112014009292810-pct00055
실시예 4d (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00056
칼륨 3급-부톡사이드(0.666g, 5.93mmol)를, 이어서 5-시아노-2-플루오로벤조산(700mg, 4.24mmol)을, THF(15mL) 중의 1,1,1-트리플루오로-2-프로판올(0.594ml, 6.36mmol)에 소량씩 첨가한다. 실온에서 3시간 동안 교반을 계속하고 이어서 환류하여 1시간 동안 교반을 계속한다. 상기 반응 혼합물을 THF(5mL)와 DMF(5mL)로 희석하고, 실온에서 밤새 교반한다. 칼륨 3급-부톡사이드(0.666g, 5.93mmol)를 THF(5mL) 중의 1,1,1-트리플루오로-2-프로판올(0.594ml, 6.36mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 상기 반응 혼합물에 적가한다. 80℃에서 6시간 동안 교반을 계속한다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물을 10% 시트르산과 DCM 사이에 분배시킨다. 상기 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고 감압하에 증발시켜 잔류물을 생성시키고 이는 석유 에테르로 분쇄되어(triturated) 상기 표제 화합물(0.95g, 87%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7): Rt = 6.41분
MS (ESI pos): m/z = 260 (M+H)+
실시예 4e
Figure 112014009292810-pct00057
수산화리튬 일수화물(48mg, 1.15mmol)을 THF(5mL)와 물(5mL) 중의 실시예 3a(130mg, 0.38mmol)에 첨가한다. 실온에서 밤새 교반을 계속하고, 이어서 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 희석한다. 상기 수성 층을 분리하고 상기 유기 층을 5% NaHCO3로 추출한다. 합한 수성 층들을 1N HCl에 의해 pH 3으로 산성화시키고 EtOAc로 추출한다. 상기 유기 층을 분리하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 상기 표제 화합물(112mg, 90%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt =0.81분
MS (ESI pos): m/z = 327 (M+H)+
실시예 4f
Figure 112014009292810-pct00058
탄산세슘(2.240g, 6.87mmol)을 2-프로판올(15mL) 중의 2-플루오로-5-메탄설포닐-벤조산(500mg, 2.29mmol)에 첨가한다. 80℃에서 72시간 동안 교반을 계속한다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔류물을 4N HCl과 DCM 사이에 분배시킨다. 상기 유기 층을 분리하고, 상 분리기 카트리지를 사용하여 건조시키고 진공하에 증발시켜 상기 표제 화합물(0.60g, 80% 함량, 81%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 0.52분
MS (ESI pos): m/z = 259 (M+H)+
실시예 4g
Figure 112014009292810-pct00059
수산화칼륨(27mg, 0.48mmol)을 EtOH(20mL) 중의 실시예 3b(30mg, 0.09mmol)에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 4N HCl로 산성화시키고 DCM으로 추출한다. 상기 유기 상을 분리하고 감압하에 증발시켜 상기 표제 화합물(20mg, 70%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt =0.88분
MS (ESI neg): m/z = 320 (M-H)-
다음의 실시예들은 실시예 4d의 제조 방법과 유사하게 합성된다:
Figure 112014009292810-pct00060
Figure 112014009292810-pct00061
실시예 4n
Figure 112014009292810-pct00062
NMP 중에서 실시예 4i(500mg, 1.85mmol)를 175℃에서 3시간 동안 가열하고 이어서 210℃에서 3시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 수성 NH4Cl 및 DCM로 희석한다. 상기 유기 층을 분리하고 1N NaOH로 추출한다. 상기 수성 층을 1N HCl로 산성화시키고 DCM으로 추출한다. 생성된 유기 층을 분리하고, 상기 유기 층을 분리하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이는 제조용 HPLC(정지 상: Sunfire C18 ODB 5㎛ 19×100mm. 이동상: ACN/H2O + NH4COOH 5mmol)로 정제된다. 표제 화합물을 함유하는 분획들은 합하고 동결 건조시켜 상기 표제 화합물(120mg, 24%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 1): Rt = 0.95분
MS (ESI pos): m/z = 271 (M+H)+
실시예 5a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00063
무수 THF(12mL) 중의 라세미 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르(600mg, 2.64mmol)의 용액에, CDI(471mg, 2.90mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 수산화암모늄(물 중의 30% 용액 6mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 추가의 15분 동안 교반한다. 용매들을 증발시키고, 조 생성물을 EtOAc에 용해시키고, 0.1N 염산, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기 상들을 분리하고, 건조시키고 진공하에 증발시켜 상기 표제 화합물(505mg, 85%)을 수득하여, 이는 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
HPLC-MS (방법 5): Rt = 6.43분
MS (APCI): m/z = 127 (M-tBuOCO+H)+
실시예 6a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00064
실시예 5a(505mg, 2.23mmol)를 0℃로 냉각된 염산(디옥산 중의 4M 용액)(14.4mL)에 용해시킨다. 실온에서 2시간 동안 교반을 계속한다. 진공하에 용매를 제거하여 상기 표제 화합물(260mg, 72%)을 수득하고 이는 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
HPLC-MS (방법 5): Rt = 1.74분
MS (APCI): m/z = 127 (M+H)+
실시예 7a (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00065
무수 DCM(12mL) 중의 실시예 6a(210mg, 1.29mmol)의 용액에, HATU(638mg, 1.68mmol) 및 무수 TEA(0.540ml, 3.874mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 실시예 4a(403mg, 1.29mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 추가의 2시간 동안 교반한다. 0.1N 염산 및 DCM를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지를 사용하여 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 상기 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(용리액 0-5% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물(370mg, 68%)로서 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 0.72분
MS (ESI pos): m/z = 421 (M+H)+
실시예 7b (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00066
상기 표제 화합물은, 실시예 7a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 4b (90mg, 0.29mmol)를 사용하여 제조한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 0.69분
MS (ESI pos): m/z = 421 (M+H)+
실시예 8a (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00067
무수 DCM(12mL) 중의 실시예 7a(370mg, 0.88mmol)의 용액에, 버제스 시약(294mg, 1.23mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 35℃에서 3시간 동안 교반한다. 버제스 시약(50mg, 0.21mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 35℃에서 2시간 동안 교반한다. HCl(0.2 M)의 희석 용액을 첨가하고, 유기물을 분리하고, 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지를 사용하여 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 상기 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(용리액 50-70% AcOEt/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(253mg, 71%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 6): Rt = 9.72분
MS (ESI pos): m/z = 403 (M+H)+
실시예 8b (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00068
상기 표제 화합물은, 실시예 8a에 대해 상기 기재된 바와 같이, 실시예 7b(82mg, 0.19mmol)로부터 출발하여 제조한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt =0.91분
MS (ESI pos): m/z = 403 (M+H)+
실시예 9a (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00069
EtOH(3mL) 중의 실시예 8a(0.16g, 0.4mmol)의 용액에, 하이드록실아민(물 중의 50% 용액 49㎕, 0.79mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 30분 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후에, 상기 표제 화합물(0.17g, 98%)을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt =0.73분
MS (ESI pos): m/z = 436 (M+H)+
실시예 9b (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00070
상기 표제 화합물은, 실시예 9a에 대해 상기 기재된 바와 같이, 실시예 8b(60mg, 0.15mmol)를 사용하여 제조한다.
HPLC-MS (방법 1): Rt =0.73분
MS (ESI pos): m/z = 436 (M+H)+
실시예 10a (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00071
아세틸 클로라이드(1.082ml, 14.91mmol)를 0℃로 냉각된 EtOH(1.5mL) 및 클로로포름(2.0mL)에 첨가한다. 20분 후에 클로로포름(2.0mL) 중의 실시예 8a(200mg, 0.49mmol)의 용액을 첨가하고 상기 혼합물을 실온으로 밤새 가온한다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고, EtOH(2.0mL)에 재용해된 생성된 잔류물에, 암모니아 용액(MeOH 중의 7N, 2.13ml, 14.91mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반을 계속한다. 용매를 증발시킨 후에, 상기 표제 화합물(208mg, 100%)을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt =0.87분
MS (ESI pos): m/z = 420 (M+H)+
실시예 10b (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00072
실시예 10b를, 실시예 10a에 기재된 바와 같이, 실시예 8b(145mg, 0.36mmol)를 사용하여 제조한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt =0.85분
MS (ESI pos): m/z = 420 (M+H)+
실시예 11a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00073
무수 DMF(3mL) 중의 라세미 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르(0.1g, 0.44mmol)의 용액에, TBTU(0.17g, 0.52mmol) 및 무수 TEA(0.079ml, 0.57mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 에탄올아민(0.03ml, 0.48mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 추가의 30분 동안 교반한다. 용매들을 증발시키고, 조 생성물을 EtOAc에 용해시키고, 중탄산나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척한다. 유기 상들을 분리하고, 건조시키고 진공하에 증발시켜 상기 표제 화합물(55mg)을 수득하며, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
HPLC-MS (방법 1): Rt = 6.34분
MS (ESI pos): m/z = 269 (M+H-tBu)+
실시예 11b (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00074
실시예 11b를, 실시예 11a에 기재된 바와 같이, 라세미 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르(200mg, 0.88mmol) 및 (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올(73mg, 0.968mmol)을 사용하여 제조한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 0.77분
MS (ESI pos): m/z = 285 (M+H)+
실시예 12a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00075
무수 DCM(2mL) 중의 실시예 11a(55mg)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(0.95g)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. NaHCO3의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기 상들을 분리하고, 건조시키고 진공하에 증발시켜 상기 표제 화합물(53mg)을 수득하며, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 0.72분
MS (ESI pos): m/z = 269 (M+H)+
실시예 12b (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00076
실시예 12b를, 실시예 12a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 11b(224mg, 80% 함량, 0.630mmol)를 사용하여 제조한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 0.83분
MS (ESI pos): m/z = 283 (M+H)+
실시예 13a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00077
무수 THF(0.5mL) 중의 실시예 12a(0.053g)의 용액에 버제스 시약(0.05g, 0.24mmol)을 첨가한다. 혼합물을 마이크로파 조사하에 110℃에서 1분 동안 가열한다. 버제스 시약(0.024g, 0.10mmol)을 첨가한다. 혼합물을 마이크로파 조사하에 110℃에서 1분 동안 가열한다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 DCM에 용해시키고, 유기물을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 상기 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc 50:50으로부터 0:100까지)로 정제하여 상기 표제 화합물(0.015g, 순도 50%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt =1.05분
MS (ESI pos): m/z = 195 (M-tBu + H)+
실시예 13b (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00078
실시예 13b를, 실시예 13a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 12b(176mg)를 사용하여 제조한다.
HPLC-MS (방법 6): Rt =10.91분
MS (ESI pos): m/z = 265 (M+H)+
실시예 14a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00079
DMF(1개 액적) 및 옥살릴 클로라이드(82㎕, 0.97mmol)를, 0℃로 냉각된 THF(2.5mL) 중의 라세미 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르(200mg, 0.88mmol)의 용액에 첨가한다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, ACN(2.5mL), 및 헥산 중의 트리메틸실릴디아조메탄(2M, 880㎕, 1.76mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 디옥산 중의 염산(4M, 440㎕, 1.76mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔류물을 DME(2.5mL)에 용해시키고 2-아미노피리딘(145mg, 1.54mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 가열하고 휘발성 물질을 감압하에 증발시킨다. 생성된 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 물 및 염수로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 상기 표제 화합물(172mg, 65%)은 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 1.03분
MS (ESI pos): m/z = 300 (M+H)+
실시예 14b (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00080
DMF(1개 액적) 및 옥살릴 클로라이드(41㎕, 0.48mmol)를, 0℃로 냉각된 THF(1.25mL) 중의 라세미 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르(100mg, 0.44mmol)의 용액에 첨가한다. 2시간 동안 0℃에서 교반한 후에, ACN(1.25mL), 및 헥산 중의 트리메틸실릴디아조메탄(2M, 440㎕, 0.88mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 디옥산 중의 염산(4M, 220㎕, 0.88mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물 실온으로 가온한다. 15분 동안 실온에서 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔류물을 무수 EtOH(absolute EtOH)(2mL)에 용해시키고 티오아세트아미드(52mg, 0.69mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(0-50% EtOAc:사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물 0.044g을 수득한다.
HPLC-MS (방법 6): Rt = 11.50분
MS (ESI pos): m/z = 281 (M+H)+
실시예 14c (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00081
옥살릴 클로라이드(410㎕, 4.84mmol) 및 DMF 1액적을, 0℃로 냉각된 DCM(12mL) 중의 라세미 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르(1000mg, 4.40mmol)에 첨가한다. 해당 온도에서 2시간 동안 교반한 후에, ACN(12mL)을 적가하고 이어서 헥산 중의 트리메틸실릴디아조메탄(2M, 4.4ml, 8.80mmol)을 적가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 이어서 실온에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 브롬화수소산(48%, 989㎕, 8.80mmol)을 적가하고 실온에서 10분 동안 교반을 계속한다. 염기성 pH가 될 때까지 고체형 NaHCO3를 첨가하고 5분 동안 교반을 계속한다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물 980mg을 수득한다. 상기 잔류물 200mg을 EtOH(1mL) 중의 2,2,2-트리플루오로에탄티오아미드(170mg, 1.31mmol)와 혼합하고 70℃에서 밤새 가열한다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피(용리액 10% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(146mg, 49%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt =1.48분
MS (ESI pos): m/z = 279 (M-tBu + H)+
실시예 14d (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00082
DMF(1개 액적) 및 옥살릴 클로라이드(410㎕, 4.84mmol)를, 0℃로 냉각된 THF(12.5mL) 중의 라세미 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르(1000mg, 4.40mmol)의 용액에 첨가한다. 2시간 동안 0℃에서 교반한 후에, ACN(12.5mL), 및 헥산 중의 트리메틸실릴디아조메탄(2M, 4.4ml, 8.80mmol)를 첨가한다. 2시간 동안 0℃에서 교반한 후에, 디옥산 중의 염산(4M, 2.2ml, 8.80mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물 실온으로 가온한다. 15분 동안 실온에서 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 상기 용매의 증발 후 수득된 1200mg 중의 200mg을 NMP(4mL)에 용해시키고 아세트아미드(80mg, 1.35mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 34시간 동안 교반하고 이어서 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔류물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 0-30% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(9mg, 13%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 5): Rt = 9.02분
MS (APCI): m/z = 165 (M-CO2tBu + H)+
실시예 14e (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00083
EtOH(2mL) 중의 실시예 5a(100mg, 0.442mmol) 및 클로로아세톤(106㎕, 1.32mmol)을 70℃에서 2.5일 동안 교반한다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(70mg, 44% 함량, 27%)을 수득하며, 이를 그대로 사용한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 1.22분
MS (ESI pos): m/z = 209 (M-tBu + H)+
실시예 14f (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00084
DMF(1개 액적) 및 옥살릴 클로라이드(696㎕, 8.23mmol)를, 0℃로 냉각된 DCM(20mL) 중의 라세미 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르(1700mg, 7.48mmol)의 용액에 첨가한다. 2시간 동안 0℃에서 교반한 후에, ACN(20mL), 및 헥산 중의 트리메틸실릴디아조메탄(2M, 7.5ml, 14.96mmol)를 첨가한다. 2시간 동안 0℃에서 교반하고 밤새 실온에서 교반한 후에, 브롬화수소산(1.7ml, 48%, 14.96mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 20분 동안 실온에서 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 휘발성 물질의 증발 후에 수득된 잔류물 1370mg이 2개의 동일한 분취량(aliquot)들로 나뉘고 이들을 각각 EtOH(3mL)에 용해시키고 사이클로프로판카복스아미드(372mg, 4.37mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 32시간 동안 교반하고 이어서 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지를 사용하여 건조시키고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 0-25% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(163mg, 13%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 1.20분
MS (ESI pos): m/z = 291 (M+H)+
실시예 14g (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00085
무수 디옥산(10mL) 중의 실시예 5a(980mg, 4.33mmol) 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤(1.38ml, 13.00mmol)을 100℃에서 3시간 동안 교반하고 휘발성 물질을 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 무수 DCM(5ml)에 용해시키고, 0℃에서 냉각시키고, 무수 DCM(1ml) 중의 메탄설포닐클로라이드(0.50ml, 6.50mmol)의 용액을 첨가하고 이어서 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 이어서 이를 Si 섬광 크로마토그래피(용리액 5-10% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(515mg, 함량 95%, 35%)을 수득한다.
GC-MS (방법 8): Rt = 10.59분
MS (ESI pos): m/z = 318 (M)+
실시예 15a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00086
DMF(5mL) 중의 라세미 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르(200mg, 0.88mmol) 및 CDI(214mg, 1.320mmol)를 실온에서 45분 동안 교반하고; 이어서 N-하이드록시아세트아미딘(93mg, 1.258mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 1주일에 걸쳐 교반을 계속한다. 이어서 상기 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에(100℃) 20분 동안 가열한다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 상기 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지를 사용하여 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 0-30% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 상기 표제 화합물(169mg, 72%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 5): Rt = 8.51분
MS (APCI): m/z = 166 (M-CO2tBu + H)+
실시예 15b (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00087
DMF(5mL) 중의 라세미 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르(200mg, 0.88mmol) 및 CDI(214mg, 1.32mmol)를 실온에서 45분 동안 교반한다. 이어서 2,2,2-트리플루오로-N'-하이드록시-아세트아미딘(161mg, 1.26mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 마이크로파 오븐에서 4시간 40분 동안 110℃로 가열한다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척한다. 이어서 상기 유기 층을 감압하에 농축하고 생성된 잔류물은 섬광 크로마토그래피(용리액 0-30% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(202mg, 72%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 5): Rt = 10.28분
MS (APCI): m/z = 220 (M-CO2tBu + H)+
실시예 15c (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00088
상기 표제 화합물은, 실시예 15b와 유사하게, 2,2,2-트리플루오로-N'-하이드록시-아세트아미딘 대신 N'-하이드록시사이클로프로판카복스이미드아미드(207.3mg, 1.76mmol)로부터 출발하여, 그리고 중간체 형성 이후에, 110℃에서 2시간 동안 마이크로파 오븐 내에서 가열하여 제조하여, 생성물 150mg(58%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7): Rt = 7.78분
MS (ESI pos): m/z = 236 (M-tBu + H)+
실시예 15d (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00089
1,1-카보닐디이미다졸(1.26g, 7.79mmol)을, 무수 ACN(10ml) 중의 1-트리플루오로메틸사이클로프로판-1-카복실산(1.00g, 6.49mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 30% 수산화암모늄 수용액(6ml, 46.22mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한다. EtOAc 및 염수를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 1N HCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 1급 아미드 0.81g을 수득한다. 당해 아미드 400mg을 질소 분위기하에 THF 5ml에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(1.82ml, 13.06mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 가열하고; 실온으로 냉각시킨 후에 탄산칼륨(3.25g, 23.51mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(556mg, 7.84mmol) 및 MeOH(30mL)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 65℃에서 가열하고 밤새 교반한다.
상기 냉각된 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOH에 현탁시키고, 빙수욕(ice-water bath)으로 냉각시키면서 교반한다. 셀라이트 패드(celite pad)에 걸쳐 침전물을 여과 제거하고 이어서 여액을 감압하에 농축시킨다. 1시간 동안 교반한 후에, DMF(2ml) 중의 라세미 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르(227mg, 1.00mmol) 및 1,1-카보닐디이미다졸(176mg, 1.08mmol)의 용액에, 상기 수득된 잔류물을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 마이크로파 조사하에(110℃) 30분 동안 가열한다. 용매를 감압하에 농축시키고, 잔류물을 DCM 및 10% 시트르산 수용액 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척하고 이어서 감압하에 농축시켜 상기 표제 화합물(240mg, 51%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 1.39분
MS (ESI pos): m/z = 377 (M + NH4)+
실시예 16a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00090
DMF(4mL) 중의 라세미 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르(300mg, 1.32mmol), TBTU(636mg, 1.980mmol) 및 DIPEA(1.15ml, 6.60mmol)를 실온에서 10분 동안 교반하고; 이어서 아세틱 하이드라지드(196mg, 2.64mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 4시간 동안 교반을 계속한다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 사이에 분배시킨다. 상기 유기 층을 분리하고, 10% 시트르산 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 0-5% MeOH/DCM)로 정제하여 상기 표제 화합물(72mg, 19%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 5): Rt = 5.97분
MS (APCI): m/z = 184 (M-CO2tBu + H)+
실시예 17a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00091
버제스 시약(335mg, 1.40mmol)을 1,2-디클로로에탄(2.5mL) 중의 실시예 16a(100mg, 0.35mmol)에 첨가하고 이어서 상기 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에(120℃) 20분 동안 가열한다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 상기 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 20-50% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(77mg)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 5): Rt = 7.86분
MS (APCI): m/z = 266 (M+H)+
실시예 18a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00092
버제스 시약(2.890g, 12.13mmol)을 DCM(28mL) 중의 실시예 5a(1.960g, 90% 함량, 7.79mmol)에 첨가하고 상기 반응 혼합물을 35℃에서 3시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 0.N HCl 및 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지를 사용하여 건조시킨다. 이어서 상기 유기 층을 감압하에 농축하고 생성된 잔류물은 섬광 크로마토그래피(용리액 0-20% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(1.590g, 98%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 1.09분
MS (ESI pos): m/z = 209 (M+H)+
상기 표제 화합물의 에난티오머들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 95:5; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 210nm
Figure 112014009292810-pct00093
실시예 19a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00094
EtOH(2mL) 중의 실시예 18a(300mg, 1.44mmol)의 용액에, 하이드록실아민(177㎕, 물 중의 50% 용액, 2.88mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 마이크로파 조사하에 30분 동안 100℃에서 교반한다. 용매를 증발시킨 후에, 상기 표제 화합물(340mg, 98%)은 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt =0.90분
MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)+
실시예 19b (단일 에난티오머, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음)
Figure 112014009292810-pct00095
상기 표제 화합물은, 실시예 19a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 18b(45mg, 0.21mmol)로부터 출발하여 제조한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt =0.92분
MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)+
실시예 19c (단일 에난티오머, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음)
Figure 112014009292810-pct00096
상기 표제 화합물은, 실시예 19a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 18c(45mg, 0.21mmol)로부터 출발하여 제조한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt =0.95분
MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)+
실시예 20a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00097
마이크로파 용기 내에서 실시예 19a(1.160g, 4.81mmol)를 ACN(10mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 무수물(2.005ml, 14.42mmol) 및 무수 TEA(2.680ml, 19.23mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을, 마이크로파 조사하에 100℃에서 30분 동안 2회의 사이클 동안 가열한다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 상기 잔류물을 섬광 크로마토그래피(용리액 7-60% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(1.000g, 65%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 1.43분
MS (ESI pos): m/z = 320 (M+H)+
실시예 20b (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00098
무수 ACN(2.5mL) 중의 실시예 19a(350mg, 1.45mmol)의 용액에, 디사이클로프로필 무수물(1.240g, 75% 함량, 6.03mmol; 문헌(참조: J. Org . Chem ., 67, 5226-5231; 2002)에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 무수 TEA(1.415ml, 10.15mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 마이크로파 조사하에(100℃) 20분 동안 가열하고 이어서 150℃에서 추가의 30분 동안 가열한다. 용매를 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피(용리액 0-20% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(353mg, 84%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 5): Rt = 9.60분
MS (APCI): m/z = 192 (M-CO2tBu + H)+
실시예 20c (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00099
상기 표제 화합물은, 실시예 20a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 19a(340mg, 1.409mmol)로부터 출발하여 아세트산 무수물(200㎕, 2.11mmol)을 사용하여 제조한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 1.17분
MS (ESI pos): m/z = 266 (M+H)+
실시예 20d (단일 에난티오머, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음)
Figure 112014009292810-pct00100
상기 표제 화합물은, 실시예 20b에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 19b(46mg, 0.19mmol)로부터 출발하여 제조한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt =1.34분
MS (ESI pos): m/z = 236 (M-tBu + H)+
실시예 20e (단일 에난티오머, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음)
Figure 112014009292810-pct00101
상기 표제 화합물은, 실시예 20b에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 19c(45mg, 0.18mmol)로부터 출발하여 제조한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt =1.33분
MS (ESI pos): m/z = 236 (M-tBu + H)+
실시예 20f (단일 에난티오머, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음)
Figure 112014009292810-pct00102
상기 표제 화합물은, 실시예 20b에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 19c(60.3mg, 0.25mmol), 1-트리플루오로메틸사이클로프로판-1-카복실산 무수물(250mg, 문헌(참조: J. Org . Chem ., 67, 5226-5231; 2002)에 기재된 과정에 따라 1-트리플루오로메틸사이클로프로판-1-카복실산으로부터 출발하여 제조됨) 및 정제 용리액으로서의 0-40% EtOAc/사이클로헥산으로부터 출발하여 제조하여, 생성물 70mg(78%)을 제공한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 1.41분
MS (ESI pos): m/z = 377 (M+NH4)+
실시예 21a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00103
실온에서의 교반하에, CDI(313mg, 1.93mmol)를, DCM(5mL)에 용해된 라세미 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르(337mg, 1.48mmol)에 첨가한다. 1시간 후에, 상기 반응 혼합물에, TEA(0.289ml, 2.07mmol)를 첨가하고 이어서 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(203mg, 2.076mmol)를 첨가한다. 2시간 후에, 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 0.2M HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 이어서 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 상기 표제 화합물(373mg, 93%)을 수득하며, 이를 그대로 사용한다.
HPLC-MS (방법 5): Rt = 7.64분
MS (APCI): m/z = 171 (M-CO2tBu + H)+
실시예 22a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00104
메틸마그네슘 브로마이드(에틸 에테르 중의 3M, 920㎕, 2.76mmol)를, 0℃로 냉각된 THF(5mL)에 용해된 실시예 21a(373mg, 1.38mmol)에 적가한다. 0℃에서 15분 동안 교반을 계속하고 이어서 2시간 동안 실온에서 교반을 계속한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 메틸마그네슘 브로마이드(에틸 에테르 중의 3M, 920㎕, 2.76mmol)를 적가한다. 0℃에서 15분 동안 교반을 계속하고 이어서 밤새 실온에서 교반을 계속한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl(6mL)을 적가하고 15분 동안 교반을 계속한다. EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1M, 1.25ml, 1.27mmol)를, THF(8mL)에 용해된 상기 잔류물에 적가하고, -78℃로 냉각시킨다. -20℃에서 1시간 동안 교반을 계속한다. 상기 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시키고 에틸 트리플루오로아세테이트(273㎕, 2.28mmol)를 첨가한다. 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.048g, 15.00mmol)를 MeOH(40mL)에 용해된 상기 잔류물에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고, 상기 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. TEA(147㎕, 1.057mmol) 및 이어서 메탄설포닐 클로라이드(76㎕, 0.98mmol)를, DCM(11mL)에 용해된 상기 잔류물에 첨가하고, 0℃로 냉각시킨다. 5시간 동안 실온에서 교반을 계속한다. 물 및 DCM를 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 추가로 추출하고, 유기 층들을 합하고, 상 분리기 카트리지를 사용하여 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피(용리액 0-10% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(195mg, 44%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 5): Rt = 10.41분
MS (APCI): m/z = 219 (M-CO2tBu + H)+
실시예 22a (라세미 혼합물), 대안적인 방법
Figure 112014009292810-pct00105
N-클로로석신이미드(212mg, 1.59mmol)를, 0℃로 냉각된 DMF(8mL) 중의 실시예 23a(아래 참조)(360mg, 1.59mmol)에 첨가한다. 밤새 교반을 계속한다. 상기 반응 혼합물을 물 및 AcOEt 사이에 분배시킨다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물(386mg)을 수득한다. 상기 잔류물 100mg을 무수 클로로포름(5mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 상기 반응 혼합물에 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로펜(671mg, 3.84mmol)을 첨가하고 이어서 TEA(160㎕, 1.15mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 교반을 계속한다. 상기 반응 혼합물을 물 및 DCM 사이에 분배시킨다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리액으로서의 사이클로헥산/EtOAc 85:15를 사용하는 Si-섬광 크로마토그래피로 정제하여 생성물 76mg(62%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7b): Rt = 3.67분
MS (APCI pos): m/z = 219 (M-Boc+H)+
실시예 22b (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00106
에틸마그네슘 브로마이드(에틸 에테르 중의 3M, 3.95ml, 11.84mmol)를, 0℃로 냉각된 무수 THF(20mL)에 용해된 실시예 21a(1.6g, 5.92mmol)에 적가한다. 0℃에서 15분 동안 교반을 계속하고 이어서 밤새 실온에서 교반을 계속한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 메틸마그네슘 브로마이드(에틸 에테르 중의 3M, 1.97ml, 5.92mmol)를 적가한다. 0℃에서 15분 동안 교반을 계속하고 이어서 2시간 동안 실온에서 교반을 계속한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 NH4Cl를 적가하고 5분 동안 교반을 계속한다. EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 조악한 케톤(1.37g)을 수득한다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1,8M, 1.03ml, 1.86mmol)를, 무수 THF(10mL)에 용해된 조악한 케톤(370mg, 1.55mmol)에 적가하고 -78℃로 냉각시킨다. -20℃에서 1시간 동안 교반을 계속한다. 상기 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 1-(트리플루오로아세틸)이미다졸(0.70ml, 6.18mmol)을 첨가한다. 3시간 동안 실온에서 교반을 계속한다. NH4Cl 수용액 및 EtOAc를 첨가하고, 상기 유기 층을 분리하고, 상-분리기 카트리지에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 Si 섬광 크로마토그래피(용리액으로서의 5-40% EtOAc/헥산)로 정제하여 중간체 190mg을 수득한다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(512mg, 7.37mmol)를, MeOH(20mL)에 용해된 상기 생성물에 첨가하고 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고, 상기 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 상기 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 상-분리기 카트리지에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물 90mg을 수득한다. DCM(10mL)에 용해된 상기 잔류물에 TEA(50㎕, 0.36mmol)를 첨가하고 이어서 메탄설포닐 클로라이드(26㎕, 0.33mmol)를 첨가하고 0℃로 냉각시킨다. 실온에서 교반을 계속하고 이어서 추가의 TEA(50㎕, 0.36mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(26㎕, 0.33mmol)를 첨가하고 2시간 동안 교반을 계속한다. 물 및 DCM를 첨가하고, 상기 수성 층을 DCM으로 추가로 추출하고, 상기 유기 층을 합하고, 상-분리기 카트리지에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피(용리액 0-10% EtOAc/헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(20mg, 최종 단계에서 23%)을 수득한다.
실시예 23a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00107
수소화알루미늄리튬(50mg, 1.30mmol)을, 0℃로 냉각된 THF(6mL) 중의 라세미 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르(315mg, 1.30mmol)에 소량씩 첨가한다. 10분 동안 0℃에서 교반을 계속하고 1시간 동안 실온에서 교반을 계속한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물(100㎕), 1M NaOH(100㎕) 및 물(300㎕)를 첨가한다. 15분 동안 실온에서 교반을 계속한다. 셀라이트 상에서 고형물을 여과 제거하고 여액을 Na2SO4로 건조시키고 이를 증발시키켜 잔류물을 수득하고, 이를 DCM(7mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 데스-마틴 페리오디난(679mg, 1.60mmol)으로 소량씩 처리한다. 3시간 동안 실온에서 교반을 계속한다. 포화 NaHCO3 및 티오황산나트륨(물 5mL 중의 2g)을 첨가하고 30분 동안 교반을 계속한다. 상기 유기 층을 분리하고, 상 분리기 카트리지를 사용하여 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 생성된 잔류물을 EtOH(13mL)에 용해시키고 물(5mL) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(387mg, 5.56mmol) 및 나트륨 아세테이트(730mg, 8.9mmol)에 첨가한다. 밤새 실온에서 교반한 후에 상기 반응 혼합물을 물 및 AcOEt 사이에 분배시킨다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켜 상기 표제 화합물(265mg, 90% 함량, 79%)을 수득하며, 이를 그대로 사용한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 1.05분
MS (ESI pos): m/z = 227 (M+H)+
실시예 24a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00108
N-클로로석신이미드(148mg, 1.10mmol)를, 0℃로 냉각된 DMF(5mL) 중의 실시예 23a(265mg, 90% 함량, 1.05mmol)에 첨가한다. 2시간 동안 40℃에서 교반을 계속한다. N-클로로석신이미드(72mg, 0.538mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 1시간 동안 40℃에서 교반을 계속한다. 상기 반응 혼합물을 물 및 AcOEt 사이에 분배시킨다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물(270mg)을 수득한다. 상기 잔류물 135mg을 DCM(5mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 상기 반응 혼합물에 2-클로로프로펜(1ml, 11.75mmol)을 첨가하고 이어서 TEA(217㎕, 1.553mmol)를 첨가하고, 밤새 교반을 계속한다. 상기 반응 혼합물을 물 및 DCM 사이에 분배시킨다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 제공하고, 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 0-10% EtOAc/사이클로헥산)으로 정제하여 상기 표제 화합물(69mg, 50%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 6): Rt = 11.20분
MS (ESI pos): m/z = 265 (M+H)+
실시예 24b (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00109
N-클로로석신이미드(148mg, 1.10mmol)를, 0℃로 냉각된 DMF(5mL) 중의 실시예 23a(265mg, 90% 함량, 1.05mmol)에 첨가한다. 2시간 동안 40℃에서 교반을 계속한다. 상기 반응 혼합물에 N-클로로석신이미드(72mg, 0.538mmol)를 첨가하고 1시간 동안 40℃에서 교반을 계속한다. 상기 반응 혼합물을 물 및 AcOEt 사이에 분배시킨다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물(270mg)을 수득한다. 상기 잔류물 67mg을 DCM(2.5mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 상기 반응 혼합물에 에틸 프로페닐 에테르(0.654ml, 5,91mmol)를 첨가하고 이어서 TEA(72㎕, 0,51mmol)를 첨가하고 밤새 실온에서 교반을 계속한다. 상기 반응 혼합물을 물 및 DCM 사이에 분배시킨다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 제공하고, 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 5-30% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(68mg)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 8): Rt = 6.82분
MS (ESI pos): m/z = 165 (M-CO2tBu + H)+
실시예 24c (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00110
N-클로로석신이미드(148mg, 1.10mmol)를, 0℃로 냉각된 DMF(5mL) 중의 실시예 23a(265mg, 90% 함량, 1.05mmol)에 첨가한다. 2시간 동안 40℃에서 교반을 계속한다. 상기 반응 혼합물에 N-클로로석신이미드(72mg, 0.54mmol)를 첨가하고 1시간 동안 40℃에서 교반을 계속한다. 상기 반응 혼합물을 물 및 AcOEt 사이에 분배시킨다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물(270mg)을 수득한다. 상기 잔류물 67mg을 DCM(2.5mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 상기 반응 혼합물에 (E)-1-메톡시-3,3,3-트리플루오로프로펜(746mg, 5.91mmol)을 첨가하고 이어서 TEA(72㎕, 0.51mmol)를 첨가하고 밤새 실온에서 교반을 계속한다.
상기 반응 혼합물을 물 및 DCM 사이에 분배시킨다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 제공하고, 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 0-20% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(41mg)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 8): Rt = 10.41분
MS (ESI pos): m/z = 219 (M-CO2tBu + H)+
실시예 25a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00111
실시예 13a(0.015mg, 순도 50%)을 무수 1,4-디옥산(0.5mL)에 용해시키고 염산(디옥산 중의 4N 용액 1mL)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜 상기 표제 화합물(15mg)을 수득하며, 이는 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 0.28분
MS (ESI pos): m/z = 150 (M+H)+
다음의 실시예들은 실시예 25a의 제조 방법과 유사하게 합성한다:
Figure 112014009292810-pct00112
Figure 112014009292810-pct00113
Figure 112014009292810-pct00114
Figure 112014009292810-pct00115
Figure 112014009292810-pct00116
Figure 112014009292810-pct00117
실시예 26a:
Figure 112014009292810-pct00118
DME(30mL) 중의 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘(6.0g, 26.55mmol), 디에틸 말로네이트(4.8ml, 0.032mol) 및 탄산세슘(11.2g, 0.035mol)을 질소 유동에 의해 5분 동안 탈기시킨다. 이어서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(486mg, 0.531mmol) 및 트리-3급-부틸포스핀(644㎕, 2.65mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 6개의 동일한 분획들로 나눈다. 각각의 분획은 마이크로파 오븐에서 1시간 동안 150℃로 가열한다. 상기 합한 분획들을 포화 NH4Cl과 혼합하고 에틸 에테르로 3회 추출한다. 합한 유기 층들을 상 분리기 카트리지를 사용하여 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 0-25% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 상기 표제 화합물(2.63g, 43%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt =1.02분
MS (ESI pos): m/z = 233 (M+H)+
실시예 27a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00119
벤조일 퍼옥사이드(24mg, 0.1mmol) 및 N-브로모석신이미드(0.885g, 4.97mmol)를 사염화탄소(30mL) 중의 실시예 26a(1.160g, 4.97mmol)에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 환류시킨다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용해되지 않은 재료를 여과 제거하고 EtOAc로 세척한다. 여액 및 EtOAc 세척액을 감압하에 증발시켜 잔류물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 0-10% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 상기 표제 화합물(1.000g, 64%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt =1.18분
MS (ESI pos): m/z = 312 (M+H)+
실시예 27b (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00120
상기 표제 화합물은, 실시예 27a에 대해 기재된 바와 같이, 2-피리딘아세트산, 6-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르(3.000g, 88% 함량, 11.32mmol, WO 2009/121919에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하여 제조한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt =1.24분
MS (ESI pos): m/z = 312 (M+H)+
실시예 28a (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00121
0℃로 냉각된 디에틸 에테르(12mL) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 128mg, 3.20mmol)에, EtOH(416㎕)를 첨가하고 이어서 에틸 아크릴레이트(662㎕, 6.09mmol) 및 EtOH(125㎕) 중의 실시예 27a(1.000g, 3.20mmol)의 용액을 첨가한다. 실온에서 1주일에 걸쳐 교반을 계속한다. EtOH(5mL), 에틸 에테르(50mL) 및 물을 첨가하고 유기 층을 분리하고, 상 분리기 카트리지를 사용하여 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 0-20% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 상기 표제 화합물(0.96g, 90%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7): Rt =7.33-7.52분
MS (ESI pos): m/z = 332 (M+H)+
실시예 28b (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00122
상기 표제 화합물은, 실시예 28a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 27b(1.780g, 5.70mmol)를 사용하여 제조한다.
GC-MS (방법 8): Rt = 10.76분
MS (EI pos): m/z = 331 (M)+
실시예 29a (신(syn); 라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00123
수소화알루미늄리튬(149mg, 3.92mmol)을, 0℃로 냉각된 THF 중의 실시예 28a(1000mg, 3.02mmol)에 소량씩 첨가한다. 10분 동안 0℃에서 교반을 계속하고 이어서 1시간 동안 실온에서 교반을 계속한다. 수소화알루미늄리튬(22mg, 0.58mmol)을 첨가하고 밤새 교반을 계속한다. 수소화알루미늄리튬(23mg, 0.60mmol)을 첨가하고 3시간 동안 교반을 계속한다. 0℃로 냉각된 상기 반응 혼합물에 물(194㎕), 1M NaOH(194㎕) 및 물(582㎕)를 첨가하고 40분 동안 실온에서 교반을 계속한다. 고형물을 셀라이트 상에서 여과 제거하고 EtOAc로 세척한다. 여액 및 EtOAc 세척액을 감압하에 증발시켜 잔류물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 상기 표제 화합물(209mg, 28%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 6): Rt = 7.18분
MS (ESI pos): m/z = 248 (M+H)+
실시예 29b (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00124
상기 표제 화합물은, 실시예 29a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 28b(200mg, 0.60mmol)를 사용하여 제조한다.
HPLC-MS (방법 5): Rt =7.18분
MS (APCI): m/z = 248 (M+H)+
실시예 30a (신( syn ); 라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00125
0℃에서 DCM(5mL) 중의 실시예 29a(207mg, 0.84mmol)에, TEA(280㎕, 2.01mmol)를 첨가하고 이어서 메탄설포닐 클로라이드(143㎕, 1.84mmol)를 첨가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지를 사용하여 건조시키고 감압하에 농축시켜 상기 표제 화합물(319mg, 94%)을 수득하며, 이를 그대로 사용한다.
HPLC-MS (방법 6): Rt = 9.84분
MS (ESI pos): m/z = 404 (M+H)+
실시예 30b (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00126
상기 표제 화합물은, 실시예 30a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 29b(213mg, 0.86mmol)를 사용하여 제조한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 1.07분
MS (ESI pos): m/z = 404 (M+H)+
실시예 31a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00127
DMF(5mL) 중의 실시예 30a(318mg, 0.788mmol), 4-메톡시벤질아민(206㎕, 1.58mmol) 및 DIPEA(343㎕, 1.97mmol)를 80℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질들을 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 상기 유기 층을 분리하고, NaHCO3과 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지를 사용하여 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 0-30% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 상기 표제 화합물(182mg, 66%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 6): Rt = 6.41분
MS (ESI pos): m/z = 349 (M+H)+
실시예 31b (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00128
상기 표제 화합물은, 실시예 31a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 30b(345mg, 0.85mmol)를 사용하여 제조한다.
HPLC-MS (방법 5): Rt = 10.09분
MS (APCI): m/z = 349 (M+H)+
실시예 32a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00129
0℃로 냉각된 1,2-디클로로에탄(3.3mL) 중의 실시예 31a(180mg, 0.52mmol)에, 1-클로로에틸 클로로포르메이트(68㎕, 0.62mmol)를 첨가한다. 2.5시간 동안 실온에서 교반을 계속한다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트(25㎕, 0.23mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 1시간 동안 교반을 계속한다. MeOH(6.6mL)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 1시간 동안 60℃에서 교반을 계속한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 DCM 중의 5% MeOH + 0.5% NH3)로 정제하여 상기 표제 화합물(113mg, 96%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 5): Rt = 8.22분
MS (APCI): m/z = 229 (M+H)+
실시예 32b (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00130
상기 표제 화합물은, 실시예 32a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 31b(165mg, 0.47mmol)를 사용하여 제조한다.
HPLC-MS (방법 5): Rt = 8.81분
MS (APCI): m/z = 229 (M+H)+
실시예 33a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00131
DMF(5mL) 중의 라세미 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르(200mg, 0.88mmol)의 용액에, TBTU(339mg, 1.056mmol) 및 TEA(160㎕, 1.14mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 라세미 3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올(125mg, 0.97mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. AcOEt 및 포화 NaHCO3를 첨가하고, 상기 유기 상들을 분리하고 10% 시트르산 및 염수로 세척한다. 이어서 상기 유기 층을 상 분리기 카트리지를 사용하여 건조시키고 감압하에 증발시켜 상기 표제 화합물(330mg, 90% 함량, 100%)을 수득하며, 이를 그대로 사용한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 0.94분
MS (ESI pos): m/z = 339 (M+H)+
실시예 34a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00132
실시예 33a(310mg, 94% 함량, 0.86mmol)를 무수 1,4-디옥산(5mL)에 용해시키고 염산(디옥산 중의 4N 용액 5mL)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜 상기 표제 화합물(310mg, 64% 함량, 84%)을 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 0.35분
MS (ESI pos): m/z = 239 (M+H)+
실시예 35a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00133
DMF(5mL) 중의 실시예 34a(310mg, 64% 함량, 0.72mmol)의 용액에, 실시예 4a(226mg, 0.72mmol), TBTU(255mg, 0.79mmol) 및 DIPEA(618㎕, 3.61mmol)를 첨가한다. 실온에서 밤새 교반을 계속한다. AcOEt 및 포화 NaHCO3를 첨가하고, 상기 유기 상들을 분리하고 염수로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피(용리액 0-5% MeOH/DCM)로 정제하여 상기 표제 화합물(270mg, 70%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 5): Rt = 7.08분
MS (APCI): m/z = 533 (M+H)+
실시예 36a
Figure 112014009292810-pct00134
무수 EtOH(40mL) 중의 메타크롤레인(2.61ml, 30mmol)의 용액에, 무수 TEA(3.47ml, 25mmol) 및 디에틸브로모말로네이트(4.63ml, 25mmol)를 실온에서 첨가한다. 생성된 투명한 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 백색 침전물이 형성된다. 용매를 진공하에 감소시킨다. 상기 백색 고형물을 펜탄/디에틸에테르(90:10)에 현탁시키고 상기 현탁액을 진공하에 여과한다. 상기 용액을 증발시켜 무색 오일 5.5g을 수득한다. 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피(펜탄/디에틸에테르 90:10 내지 75:25로부터의 용리액)로 정제하여 무색 오일로서의 상기 표제 화합물(3.49g, 순도 60%, 36.7% 수율)을 수득한다.
GC-MS (방법 8): Rt = 8.99분
실시예 37a (라세미 혼합물, 신( syn ))
Figure 112014009292810-pct00135
무수 THF(30mL) 중의 실시예 36a(2.8g, 60% 순도, 7.36mmol)의 용액에, 2,4-디메톡시벤질아민(1.24ml, 8.1mmol)을 첨가하고 이어서 AcOH(0.49ml, 8.1mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 0℃에서 냉각시키고 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.54g, 8.1mmol)를 첨가한다. 30분 후에, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 밤새 교반하에 두었다. NaHCO3의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하고, 상들을 분리하고 유기물들을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 황색 오일을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 7%로부터 63%까지의 아세톤/사이클로헥산)로 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물(0.89g, 36%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 1.15분
MS (ESI pos): m/z = 334 (M+H)+
실시예 38a (라세미 혼합물, 신( syn ))
Figure 112014009292810-pct00136
환류하에 무수 THF(20mL) 중의 실시예 37a(0.87g, 2.61mmol)의 용액에, 보란 디메틸설파이드 착물(THF 중의 2M 용액, 5.22ml, 10.44mmol)을 적가한다. 1시간 후에, 혼합물을 0℃에서 냉각시키고 MeOH/HCl 36%(9:1)의 용액 5mL를 적가하고 이어서 혼합물을 밤새 환류시킨다. 용매들을 증발시키고, 상기 잔류물을 SCX 카트리지 상에 로딩(loading)하고 암모니아 분획들을 증발시켜 무색 오일로서의 표제 화합물 (0.63g, 87%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 0.91분
MS (ESI pos): m/z = 278 (M+H)+
실시예 39a (라세미 혼합물, 신(syn))
Figure 112014009292810-pct00137
절대 EtOH(20mL) 중의 실시예 38a(0.42g, 1.51mmol)의 용액에, 디-3급-부틸디카보네이트(0.33g, 1.51mmol) 및 수산화팔라듐(0.06g, 0.03mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 20psi에서 20분 동안 수소화시킨다. 여과에 의해 촉매를 제거하고, 용매를 증발시키고 상기 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(용리액 구배 0%로부터 100%까지, AcOEt 중의 사이클로헥산)로 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물 (0.19g, 55%)을 수득한다.
GC-MS (방법 8): Rt = 10.19분
실시예 40a (라세미 혼합물, 신(syn))
Figure 112014009292810-pct00138
0℃에서 무수 DCM(5mL) 중의 실시예 39a(0.095g, 0.42mmol)의 용액에, 데스-마틴 페리오디난(0.25g, 0.59mmol)을 첨가하고 이어서 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한다. NaHCO3의 포화 용액을 첨가하고 이어서 Na2S2O3의 5% 용액 2.5mL를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 상들을 분리하고, 유기물들을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득하며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용된다. (0.08g, 85%)
GC-MS (방법 8): Rt = 9.85분
실시예 41a (라세미 혼합물, 신(syn))
Figure 112014009292810-pct00139
실온에서, t-BuOH(2mL) 및 2-메틸-2-부텐(THF 중의 2N 용액 0.65mL) 중의 실시예 40a(0.08g, 0.36mmol)의 용액에, 물(1.5mL) 중의 인산수소나트륨(0.133g, 0.96mmol)을 첨가하고 이어서 아염소산나트륨(0.112g, 0.99mmol)를 첨가하고, 이어서 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 시트르산의 용액(물 중의 5%)을 첨가한다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 상들을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 상기 표제 화합물(0.065g, 76%)을 수득한다.
GC-MS (방법 8): Rt = 10.66분
MS (EI pos): m/z = 241 (M)+
실시예 42a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00140
실시예 18a(550mg, 2.64mmol)를 무수 1,4-디옥산(2mL)에 용해시키고 염산(디옥산 중의 4N 용액 1mL)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜 상기 표제 화합물(380mg, 100%)을 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 0.24분
MS (ESI pos): m/z = 109 (M+H)+
실시예 43a (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00141
무수 DMF(5mL) 중의 실시예 4e(210mg, 0.64mmol)의 용액에, HATU(318mg, 0.84mmol) 및 무수 TEA(269㎕, 1.93mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이어서 실시예 42a(93mg, 0.64mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 추가의 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 염기성 알루미나로 처리하고 휘발성 물질들을 감압하에 증발시킨다. 상기 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 10% 시트르산으로 세척하고 이어서 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지를 사용하여 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 상기 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(용리액 50-70% EtOAc/사이클로헥산)으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물(235mg, 88%)로서 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 0.93분
MS (ESI pos): m/z = 417 (M+H)+
실시예 43b (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00142
상기 표제 화합물은, 실시예 43a에 대해 위에 기재된 바와 같이, 실시예 42a(53mg, 0.36mmol) 및 실시예 4l(118mg, 0.36mmol)로부터 출발하여 제조한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 1.07분
MS (ESI pos): m/z = 417 (M+H)+
실시예 45a (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00143
실시예 45a는, 실시예 10a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 43a(235mg, 0.56mmol)를 사용하여 제조한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt =0.68분
MS (ESI pos): m/z = 434 (M+H)+
실시예 45b (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00144
실시예 45b는, 실시예 10a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 43b(121mg, 0.26mmol)를 사용하여 제조한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt =0.87분
MS (ESI pos): m/z = 434 (M+H)+
실시예 46a (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00145
메틸하이드라진(29㎕, 0.55mmol)을, 0℃로 냉각된 MeOH(2mL) 중의 실시예 10a(208mg, 0,50mmol)에 첨가한다. 2.5일 동안 실온에서 교반을 계속하고 이어서 1시간 동안 40℃에서 교반을 계속한다. 휘발성 물질들을 증발시킨 후에, 상기 표제 화합물(244mg, 85% 함량, 93%)은 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt =0.87분
MS (ESI pos): m/z = 449 (M+H)+
실시예 47a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00146
1-메톡시사이클로프로판-1-카복실산(750mg, 6.46mmol) 및 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(670.2mg, 3.25mmol)의 용액을 질소 분위기하에 20시간 동안 교반한 다음 상기 혼합물에 Et2O를 첨가하고, 상기 고형물을 여과 제거하고 용매를 감압하에 제거한다. 수득된 무수물을, ACN(4mL) 중의 실시예 19a(490mg, 2.03mmol) 및 TEA(1.4ml, 10.06mmol)의 용액에 첨가하고, 마이크로파 조사하에(100℃) 30분 동안 가열하고 이어서 150℃에서 추가의 30분 동안 가열한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 상기 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시키고, 상기 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 조 생성물을 Si-섬광 크로마토그래피(용리액 n-헥산/EtOAc 8:2)로 정제하여 상기 표제 화합물(450mg, 함량 90%, 69%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 1.26분
MS (ESI pos): m/z = 322 (M+H)+
실시예 47b (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00147
ACN 중의 실시예 33a(1.50g, 4.43mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(2.63g, 6.20mmol)을 첨가하고 6시간 동안 실온에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 10% NaHCO3 + 5% Na2SO3 수용액 내로 붓고 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 1개 분취량의 조악한 케톤(900mg, 2.68mmol)을 무수 THF에 용해시키고, 버제스 시약(2.50g, 10.49mmol)을 첨가하고 이어서 상기 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에(120℃) 30분 동안 가열한다. EtOAc를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 제공하고 이를 Si 섬광 크로마토그래피(용리액 EtOAc/사이클로헥산 2:8)로 정제하여 상기 표제 화합물(140mg, 16%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 0.93분
MS (ESI pos): m/z = 319 (M+H)+
실시예 47c (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00148
상기 표제 화합물은, 실시예 47a와 유사하게, 1-메톡시사이클로프로판-1-카복실산 대신 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산(550mg, 5.49mmol)으로부터 출발하여 제조하여, 생성물 340mg(최종 단계에서 84%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 1.40분
MS (ESI pos): m/z = 306 (M+H)+
실시예 48a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00149
0℃에서 질소 분위기하에, 무수 톨루엔/무수 MeOH 혼합물에 용해된 라세미 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르(1.50g, 6.60mmol)의 교반된 용액에, 트리메틸실릴디아조메탄(3.63ml, 7.26mmol)을 적가하고, 이어서 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 소량의 빙초산을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하고 상기 잔류물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 수득된 에스테르를 무수 MeOH에 용해시키고 하이드라진 수화물(6.00ml, 123.45mmol)을 첨가하고; 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시키고, 용매를 제거하고 상기 잔류물을 물 및 DCM 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 상기 표제 화합물(1.40g, 87%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 0.74분
MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)+
실시예 49a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00150
DMF(15mL) 중의 라세미 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르(300mg, 1.32mmol), HATU(552mg, 1.45mmol) 및 DIPEA(0.25ml, 1.45mmol)를 실온에서 15분 동안 교반하고; 이어서 상기 반응 혼합물에, 사이클로프로필 하이드라지드 하이드로클로라이드(198mg, 1.45mmol)를 첨가하고 이어서 DIPEA(0.25ml, 1.45mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속한다. 물 100ml를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 Et2O(2×100mL), EtOAc/Et2O(1:1 혼합물, 2×100mL), EtOAc(1×50mL)로 추출하고, 이어서 수집된 유기 상들을 0.5N HCl, 10% 수성 NaHCO3로 세척하고, 상-분리기 카트리지에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 상기 표제 화합물(290mg, 70%)을 수득하며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용된다.
HPLC-MS (방법 1): Rt = 0.79분
MS (ESI pos): m/z = 254 (M-tBu + H)+
실시예 49b (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00151
0℃에서, ACN 중의 실시예 48a(340mg, 1.41mmol) 및 DIPEA(0.27ml, 1.55mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 무수물(0.20ml, 1.41mmol)을 적가하고 이어서 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 상기 잔류물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 상기 표제 화합물(450mg, 95%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 0.79분
MS (ESI pos): m/z = 355 (M+NH4)+
실시예 49c ( 라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00152
무수 DMF 20ml 중의 1-트리플루오메틸사이클로프로판-1-카복실산(404mg, 2.62mmol)의 용액에, HATU(997mg, 2.62mmol) 및 DIPEA(450㎕, 2.62mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고; 3급-부틸 카바자이트(carbazate)(315mg, 2.38mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 물 및 Et2O를 첨가하고 상들을 분리하고; 유기 층을 0.5M HCl, 10% 수성 NaHCO3로 세척하고, 상-분리기 카트리지로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 1,4-디옥산 5ml에 용해시키고, 4M HCl 디옥산 용액(9.7ml, 38.8mmol)을 천천히 첨가하고 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 제거하여 1-트리플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 하이드라지드 하이드로클로라이드 403mg을 수득한다. 이어서, 표제 화합물을, 실시예 49a와 유사하게, 라세미 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르 410mg(1.80mmol), DIPEA(0.68ml, 3.97mmol), HATU(754mg, 1.98mmol), 1-트리플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 하이드라지드 하이드로클로라이드(403mg, 1.97mmol)를 사용하여 제조하여, 생성물 637mg(94%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 0.94분
MS (ESI pos): m/z = 395 (M+NH4)+
실시예 50a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00153
무수 THF(5mL) 중의 실시예 49a(290mg, 0.94mmol)에 버제스 시약(894mg, 3.75mmol)을 첨가하고 이어서 상기 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에(120℃) 25분 동안 가열한다. EtOAc를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 상기 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 상-분리기 카트리지에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 제공하고 이를 Si 섬광 크로마토그래피(용리액 25-100% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(162mg, 59%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 1): Rt = 1.08분
MS (ESI pos): m/z = 292 (M+H)+
실시예 50b (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00154
상기 표제 화합물은, 실시예 50a와 유사하게, 실시예 49a 대신 실시예 49b(100mg, 0.30mmol)로부터 출발하여 제조하여, 생성물 50mg(53%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 1.25분
MS (ESI pos): m/z = 337 (M+NH4)+
실시예 50c (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00155
표제 화합물은 실시예 50a와 유사하게, 실시예 49a 대신 실시예 49c(637mg,1.69mmol)로부터 출발하여 제조하여, 생성물 546mg(94%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 1.23분
MS (ESI pos): m/z = 360 (M+H)+
실시예 51a (라세미 혼합물, 신(syn))
Figure 112014009292810-pct00156
표제 화합물은, 실시예 5a와 유사하게, 라세미 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르 대신 실시예 41a(185.0mg, 0.77mmol)로부터 출발하여 제조하여, 생성물 130mg(71%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 8): Rt = 11.34분
MS (ESI pos): m/z = 184 (M-tBu)+
실시예 52a (라세미 혼합물, 신(syn))
Figure 112014009292810-pct00157
표제 화합물은, 실시예 8a와 유사하게, 실시예 7a 대신 실시예 51a(128mg, 0.53mmol)로부터 출발하여, 수성 HCl 대신 10% 시트르산 수용액을 사용하여 제조하여, 생성물 138mg(함량 80%, 93%)을 수득하며, 이는 추가의 정제 없이 사용된다.
HPLC-MS (방법 8): Rt = 9.71분
MS (ESI pos): m/z = 166 (M-tBu)+
실시예 53a (라세미 혼합물, 신(syn))
Figure 112014009292810-pct00158
표제 화합물은, 실시예 19a와 유사하게, 실시예 18a 대신 실시예 52a(138mg, 함량 80%, 0.50mmol)로부터 출발하여 제조하여, 생성물 127mg(100%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 6): Rt = 2.00분
MS (ESI pos): m/z = 200 (M-tBu + H)+
실시예 54a (라세미 혼합물, 신(syn))
Figure 112014009292810-pct00159
표제 화합물은, 실시예 20a와 유사하게, 실시예 19a 대신 실시예 53a(125mg, 0.49mmol)로부터 출발하여, 0-40% EtOAc/사이클로헥산을 정제 용리액으로서 사용하여 제조하여, 생성물 100mg(61%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 8): Rt = 9.76분
MS (ESI pos): m/z = 277 (M-tBu)+
실시예 55a ( 라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00160
표제 화합물은, 실시예 25a와 유사하게, 13a 대신 실시예 47a(450mg, 함량 90%, 1.26mmol)로부터 출발하여 제조한다. 염기성 후처리(work-up) 후에 유리 아민(230mg, 82%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 1): Rt = 0.59분
MS (ESI pos): m/z = 222 (M+H)+
실시예 55b (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00161
상기 표제 화합물은, 실시예 55a와 유사하게, 실시예 47a 대신 실시예 47b(310mg, 0.97mmol)로부터 출발하여, 생성물 130mg(61%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 0.70분
MS (ESI pos): m/z = 219 (M+H)+
실시예 55c (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00162
표제 화합물은, 실시예 25a와 유사하게, 실시예 13a 대신 실시예 47c(340mg, 함량 90%, 1.0mmol)로부터 출발하여 제조하여, 생성물(190mg, 80%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 1): Rt = 0.73분
MS (ESI pos): m/z = 206 (M+H)+
실시예 55d (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00163
상기 표제 화합물은, 실시예 55a와 유사하게, 실시예 47a 대신 실시예 50b(330mg, 1.03mmol)로부터 출발하여 제조하여, 생성물 200mg(88%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 1): Rt = 0.61분
MS (ESI pos): m/z = 220 (M+H)+
실시예 55e ( 라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00164
실시예 50a(162mg, 0.56mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 첨가한다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 용매를 증발시키고 상기 조 생성물을 우선 SCX 카트리지로 정제하고 이어서 RP 크로마토그래피(용리액 5-40% ACN/물)로 정제하여 상기 표제 화합물(100mg, 94%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 0.49분, 브로드(broad)
MS (ESI pos): m/z = 192 (M+H)+
실시예 55f (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00165
표제 화합물은, 실시예 25a와 유사하게, 실시예 50c(546mg, 1.52mmol)로부터 출발하여 제조하여, 생성물 450mg(100%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 1): Rt = 0.65분
MS (ESI pos): m/z = 260 (M+H)+
실시예 55g (라세미 혼합물, 신(syn))
Figure 112014009292810-pct00166
표제 화합물은, 실시예 25a와 유사하게, 실시예 13a 대신 실시예 54a(100mg, 0.30mmol)로부터 출발하여 제조하여, 생성물 90mg(81%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 6): Rt = 2.01분
MS (ESI pos): m/z = 234 (M+H)+
실시예 56a (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00167
2-플루오로-5-메탄설포닐-벤조산(563.0mg, 2.58mmol), HATU(1064mg, 2,80mmol) 및 DIPEA(1.12ml, 6.45mmol)를, DMF(10mL) 중의 실시예 25k(550.0mg, 2.15mmol)에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물은 DCM 및 포화 NaHCO3 사이에 분배시킨다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 12-100% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(690mg, 77%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 6): Rt = 10.69분
MS (ESI pos): m/z = 420 (M+H)+
활성 화합물의 예시적 양태들
실시예 1 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00168
마이크로파 용기에서 실시예 9a(54mg, 0.12mmol)를 ACN(2mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 무수물(23㎕, 0.16mmol) 및 무수 TEA(52㎕, 0.37mmol)를 첨가한다. 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 20분 동안 가열한다. 트리플루오로아세트산 무수물(100㎕, 0.70mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 30분 동안 가열한다. 용매들을 증발시키고 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH 98:2)로 정제하여 상기 표제 화합물(54mg, 85%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 5): Rt = 9.72분
MS (APCI): m/z = 514 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 12mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 실시예 1의 혼합물 78mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 2) 27mg 및 부분입체이성체 2(실시예 3) 42mg
Figure 112014009292810-pct00169
실시예 4 (부분입체이성체 1, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음) 및 실시예 5 (부분입체이성체 2, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음)
상기 표제 화합물들의 혼합물은, 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 9b(73mg, 0.17mmol)로부터 출발하여 제조한다; 수득됨: 부분입체이성체 혼합물 54mg(62%).
상기 표제 화합물들은, 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 상기 혼합물을 분리함으로써 수득한다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 12mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 부분입체이성체 혼합물 54mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 4) 23mg 및 부분입체이성체 2(실시예 5) 23mg
Figure 112014009292810-pct00170
실시예 6 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00171
마이크로파 용기에서 실시예 9a(54mg, 0.12mmol)를 ACN(2mL)에 용해시키고 아세트산 무수물(15㎕, 0.16mmol) 및 무수 TEA(52㎕, 0.37mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 20분 동안 가열한다. 무수 TEA(100㎕, 0.71mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 150℃에서 30분 동안 가열한다. 용매들을 증발시키고 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH 98:2)로 정제하여 상기 표제 화합물(38mg, 67%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 5): Rt = 7.97분
MS (APCI): m/z = 460 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 10mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 실시예 6의 혼합물 200mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 7) 61mg 및 부분입체이성체 2(실시예 8) 75mg
Figure 112014009292810-pct00172
실시예 9 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00173
무수 ACN(2mL) 중의 실시예 9a(0.055g, 0.12mmol)의 용액에, 디사이클로프로필 무수물(0.075g, 90% 함량, 0.44mmol, 문헌(참조: J. Org . Chem ., 67, 5226-5231; 2002)에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 무수 TEA(0.088ml, 0.62mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 마이크로파 조사하에(100℃) 50분 동안 가열하고 이어서 150℃에서 추가의 30분 동안 가열한다. 용매들을 증발시키고, 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc 50:50으로부터 20:80까지)로 정제하여 상기 표제 화합물(0.033g, 54%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 6): Rt = 10.80분
MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AS-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/EtOH 70:30; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 실시예 9의 혼합물 200mg
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 10) 84mg 및 부분입체이성체 2(실시예 11) 78mg
Figure 112014009292810-pct00174
실시예 12 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00175
N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(330mg, 1.60mmol)를 DCM 중의 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산(500mg, 3.20mmol)에 첨가하고 2일 동안 실온에서 교반을 계속한다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고, ACN(2mL) 중의 생성된 잔류물, 실시예 9a(100mg, 0.23mmol) 및 TEA(160㎕, 0.15mmol)를 마이크로파 조사하에(100℃) 2회의 30분 사이클 동안 가열한다. 용매를 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물은 섬광 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc 100:0로부터 20:80까지)로 정제하고 이어서 제조용 HPLC(정지 상: Xterra C18 5㎛ 30×100mm. 이동상: ACN/H2O + NH4COOH 5mmol)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획들을 합하고 동결 건조시켜 상기 표제 화합물(35mg, 27%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 5): Rt = 9.63분
MS (APCI): m/z = 556 (M+H)+
실시예 13 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00176
상기 표제 화합물은, 실시예 12에 대해 기재된 바와 같이, 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산 대신 실시예 9a(100mg, 96% 함량, 0.22mmol) 및 3,3-디플루오로사이클로부탄카복실산(142mg, 1.04mmol)을 사용하여 제조한다. 수득됨: 80mg(70%).
HPLC-MS (방법 6): Rt = 11.15분
MS (ESI pos): m/z = 536 (M+H)+
실시예 14 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00177
실시예 10a(150mg, 83% 함량, 0.3mmol) 및 1,1,3,3-테트라메톡시프로판(1.5mL)을 마이크로파 오븐에서 1시간 동안 175℃로 가열한다. 물 및 DCM을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 상기 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔류물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 70-100% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 상기 표제 화합물(44mg, 33%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 5): Rt = 9.35분
MS (APCI): m/z = 456 (M+H)+
실시예 15 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00178
4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온(3.0mL) 중의 실시예 10a(95mg, 0.23mmol)를 마이크로파 조사하에 70℃에서 5분 동안 가열하고 이어서 110℃에서 5분 동안 가열한다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물은 섬광 크로마토그래피(용리액 50-80% 사이클로헥산/EtOAc)로 정제하여 상기 표제 화합물(100mg, 84%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 6): Rt = 11.56분
MS (ESI pos): m/z = 524 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AS-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 75:25; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 실시예 15의 혼합물 100mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 16) 45mg 및 부분입체이성체 2(실시예 17) 48mg
Figure 112014009292810-pct00179
실시예 18 (부분입체이성체 1, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음) 및 실시예 19 (부분입체이성체 2, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음)
상기 표제 화합물들의 혼합물은, 실시예 15에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 10b(95mg, 0.23mmol)로부터 출발하여 제조하여; 부분입체이성체 혼합물(59%) 75mg을 수득한다. 상기 표제 화합물들은, 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 상기 혼합물을 분리함으로써 수득한다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AS-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/EtOH 75:25; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 부분입체이성체 혼합물 70mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 18) 33mg 및 부분입체이성체 2(실시예 19) 33mg
Figure 112014009292810-pct00180
실시예 20 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00181
실시예 4a(19mg, 0.061mmol), HATU(27mg, 0.072mmol) 및 TEA(39㎕, 0.266mmol)를 DMF(1mL) 중의 실시예 25a(15mg)에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물은 EtOAc 및 포화 NaHCO3 사이에 분배시킨다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔류물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 50-100% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(8mg)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 5): Rt = 7.75분
MS (APCI): m/z = 445 (M+H)+
실시예 21 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00182
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25b(87mg, 95% 함량, 0.41mmol)로부터 출발하여, HATU 대신 TBTU(146mg, 0.45mmol)를 사용하고 TEA 대신 DIPEA(354㎕, 2.067mmol)를 사용하여 제조한다. 수득됨: 140mg(73%).
HPLC-MS (방법 5): Rt = 7.98분
MS (APCI): m/z = 459 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel Chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/ IPA 75:25; 유속: 10mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 위에 기재된 바와 같이 제조된 실시예 21의 혼합물 110mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 22) 43mg 및 부분입체이성체 2(실시예 23) 47mg
Figure 112014009292810-pct00183
실시예 24 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00184
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 25c(180mg, 75% 함량, 0.57mmol)로부터 출발하여 제조한다. 수득됨: 180mg(63%).
HPLC-MS (방법 5): Rt = 7.77분
MS (APCI): m/z = 494 (M+H)+
실시예 25 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00185
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 25d(33mg, 0.15mmol)로부터 출발하여 제조한다. 수득됨: 52mg(72%)
HPLC-MS (방법 5): Rt = 8.48분
MS (APCI): m/z = 475 (M+H)+
실시예 26 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00186
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25e(87mg, 0.32mmol)로부터 출발하여, HATU 대신 TBTU(114mg, 0.35mmol)를 사용하고 TEA 대신 DIPEA(275㎕, 1.607mmol)를 사용하여 제조한다. 수득됨: 102mg(70%).
HPLC-MS (방법 6): Rt = 12.00분
MS (ESI): m/z = 529 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel Chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/ IPA 70:30; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 위에 기재된 바와 같이 제조된 실시예 26의 혼합물 100mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 27) 40mg 및 부분입체이성체 2(실시예 28) 43mg
Figure 112014009292810-pct00187
실시예 29 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00188
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 25e(87mg, 0.32mmol)로부터 출발하여, 실시예 4a 대신 실시예 4b(110mg, 0.35mmol)를 사용하고 HATU 대신 TBTU(114mg, 0.35mmol)를 사용하고 TEA 대신 DIPEA(275㎕, 1.607mmol)를 사용하여 제조한다. 수득됨: 104mg(60%).
HPLC-MS (방법 6): Rt = 12.01분
MS (ESI): m/z = 529 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel Chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/ IPA 70:30; 유속: 12mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 210nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 위에 기재된 바와 같이 제조된 실시예 29의 혼합물 100mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 30) 37mg 및 부분입체이성체 2(실시예 31) 52mg
Figure 112014009292810-pct00189
실시예 32 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00190
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25f(13mg, 0.063mmol)로부터 출발하여, HATU 대신 TBTU(22mg, 0.070mmol)를 사용하고 TEA 대신 DIPEA(54㎕, 0.316mmol)를 사용하여 제조한다. 수득됨: 17mg(58%).
HPLC-MS (방법 5): Rt = 7.70분
MS (APCI): m/z = 459 (M+H)+
실시예 33 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00191
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25g(34mg, 82% 함량, 0.14mmol)로부터 출발하여, TBTU(49mg, 0.15mmol)를 커플링제로서 사용하고 DIPEA(119㎕, 0.69mmol)를 염기로서 사용하여 제조한다. 수득됨: 21mg(33%).
HPLC-MS (방법 6): Rt = 10.06분
MS (ESI pos): m/z = 459 (M+H)+
실시예 34 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00192
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25h(64mg, 0.31mmol)로부터 출발하여, TBTU(111mg, 0.35mmol)를 커플링제로서 사용하고 DIPEA(270㎕, 1.574mmol)를 염기로서 사용하여 제조한다. 수득됨: 124mg(85%).
HPLC-MS (방법 5): Rt = 7.65분
MS (APCI): m/z = 460 (M+H)+
실시예 35 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00193
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25h(64mg, 0.31mmol)로부터 출발하여, 실시예 4a 대신 실시예 4b(103mg, 0.33mmol)를 사용하고 TBTU(111mg, 0.35mmol)를 커플링제로서 사용하고 DIPEA(270㎕, 1.574mmol)를 염기로서 사용하여 제조한다. 수득됨: 90mg(62%).
HPLC-MS (방법 5): Rt = 7.63분
MS (APCI): m/z = 460 (M+H)+
실시예 36 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00194
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25i(80mg, 0.31mmol)로부터 출발하여, TBTU(111mg, 0.35mmol)를 커플링제로서 사용하고 DIPEA(268㎕, 1.565mmol)를 염기로서 사용하여 제조한다. 수득됨: 102mg(63%).
HPLC-MS (방법 5): Rt = 9.14분
MS (APCI): m/z = 514 (M+H)+
실시예 37 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00195
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25i(80mg, 0.313mmol)로부터 출발하여, 실시예 4a 대신 실시예 4b(98mg, 0.31mmol)를 사용하고 TBTU(111mg, 0.35mmol)를 커플링제로서 사용하고 DIPEA(268㎕, 1.56mmol)를 염기로서 사용하여 제조한다. 수득됨: 120mg(74%).
HPLC-MS (방법 5): Rt = 9.14분
MS (APCI): m/z = 514 (M+H)+
실시예 38 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00196
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 25j(58mg, 0.29mmol)로부터 출발하여 제조한다. 수득됨: 11mg(8%).
HPLC-MS (방법 5): Rt = 7.14분
MS (APCI): m/z = 460 (M+H)+
실시예 39 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00197
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25k(50mg, 0.19mmol)로부터 출발하여, 실시예 4a 대신 실시예 4d(61mg, 0.23mmol)를 사용하고 DIPEA(234㎕, 1.37mmol)를 염기로서 사용하여 제조한다. 수득됨: 71mg(78%).
HPLC-MS (방법 5): Rt = 9.76분
MS (APCI): m/z = 461 (M+H)+
실시예 40 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00198
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25k(50mg, 0.19mmol)로부터 출발하여, 실시예 4a 대신 실시예 4e(77mg, 0.235mmol)를 사용하고 DIPEA(268㎕, 1.565mmol)를 염기로서 사용하여 제조한다. 수득됨: 75mg(73%)
HPLC-MS (방법 6): Rt = 11.77분
MS (ESI pos): m/z = 528 (M+H)+
실시예 41 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00199
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 25l(135mg, 0.59mmol)로부터 출발하여, 실시예 4a 대신 실시예 4b(185mg, 0.59mmol)를 사용하여 제조한다. 수득됨: 190mg(66%).
HPLC-MS (방법 5): Rt = 8.31분
MS (APCI): m/z = 486 (M+H)+
실시예 42 (부분입체이성체 1, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음) 및 실시예 43 (부분입체이성체 2, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음)
상기 표제 화합물들의 혼합물은, 실시예 20에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 25m(100mg)로부터 출발하여, 실시예 4a 대신 실시예 4b(207mg, 75% 함량, 0.498mmol)를 사용하여 제조하여; 145mg을 수득한다. 상기 단일 부분입체이성체들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 상기 혼합물을 분리함으로써 수득한다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 80:20; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 상기 혼합물 145mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 42) 55mg 및 부분입체이성체 2(실시예 43) 60mg
Figure 112014009292810-pct00200
실시예 44 (단일 입체이성체, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음)
Figure 112014009292810-pct00201
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25n(35mg, 94% 함량, 0.14mmol)으로부터 출발하여, 실시예 4a 대신 실시예 4b(48mg, 0.15mmol)를 사용하고 HATU(76mg, 0.20mmol)를 커플링제로서 사용하여 제조한다. 수득됨: 26mg(37%).
HPLC-MS (방법 6): Rt = 10.74분
MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)+
HPLC(키랄 정지 상, 방법 10): Rt = 13.704분
실시예 45 (단일 입체이성체, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음)
Figure 112014009292810-pct00202
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25o(35mg, 88% 함량, 0.13mmol)로부터 출발하여, 실시예 4a 대신 실시예 4b(42mg, 0.13mmol)를 사용하고 HATU(67mg, 0.17mmol)를 커플링제로서 사용하여 제조한다. 수득됨: 15mg(22%):
HPLC-MS (방법 6): Rt = 10.71분
MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)+
HPLC(키랄 정지 상, 방법 10): Rt = 13.665분
실시예 46 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00203
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 25p(83mg, 90% 함량, 0.29mmol)로부터 출발하여 제조한다. 수득됨: 102mg(68%).
HPLC-MS (방법 5): Rt = 9.22분
MS (APCI): m/z = 513 (M+H)+
상기 단일 부분입체이성체들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC 분리에 의해 수득하였다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 실시예 46의 혼합물 72mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 47) 25mg 및 부분입체이성체 2(실시예 48) 30mg
Figure 112014009292810-pct00204
실시예 49 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00205
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 25p(83mg, 90% 함량, 0.29mmol)로부터 출발하여, 실시예 4a 대신 실시예 4b(91mg, 0.29mmol)를 사용하여 제조한다. 수득됨: 130mg(87%).
HPLC-MS (방법 6): Rt = 11.76분
MS (ESI pos): m/z = 513 (M+H)+
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 실시예 49의 혼합물 100mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 50) 40mg 및 부분입체이성체 2(실시예 51) 35mg
Figure 112014009292810-pct00206
실시예 52 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00207
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25q(50mg, 90% 함량, 0.22mmol)로부터 출발하여, HATU(111mg, 0.29mmol)를 커플링제로서 사용하여 제조한다. 수득됨: 82mg(79%).
HPLC-MS (방법 6): Rt = 10.28분
MS (ESI pos): m/z = 459 (M+H)+
실시예 53 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00208
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 32a(150mg, 0.48mmol)로부터 출발하여, TBTU(164mg, 0.51mmol)를 커플링제로서 사용하고 DIPEA(419㎕, 2.402mmol)를 염기로서 사용하여 제조한다. 수득됨: 161mg(64%).
HPLC-MS (방법 5): Rt = 8.92분
MS (APCI): m/z = 523 (M+H)+
실시예 54 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00209
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 32b (97mg, 0.31mmol)로부터 출발하여, TBTU(106mg, 0.33mmol)를 커플링제로서 사용하고 DIPEA(271㎕, 1.553mmol)를 염기로서 사용하여 제조한다. 수득됨: 108mg(66%).
HPLC-MS (방법 7): Rt = 7.96분
MS (ESI pos): m/z = 523 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/ IPA 70:30; 유속: 12mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 228nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 실시예 54의 혼합물 78mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 55) 31mg 및 부분입체이성체 2(실시예 56) 33mg
Figure 112014009292810-pct00210
실시예 57 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00211
노나플루오로부탄설포닐 플루오라이드(136mg, 0.45mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(135㎕, 0.90mmol)을 DCM(1mL) 중의 실시예 35a(160mg, 0.300mmol)에 첨가한다. 1시간 동안 실온에서 교반을 계속한다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔류물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 60-90% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(90mg, 58%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 5): Rt = 8.29분
MS (APCI): m/z = 515 (M+H)+
실시예 58 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00212
상기 표제 화합물은, 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 9b(73mg, 0.17mmol)로부터 출발하여 제조한다; 수득됨: 54mg(63%).
HPLC-MS (방법 2): Rt = 1.19분
MS (ESI pos): m/z = 514 (M+H)+
실시예 59 (부분입체이성체 1, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음) 및 실시예 60 (부분입체이성체 2, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음)
실시예 13의 부분입체이성체들은 HPLC에 의해 키랄 정지 상을 사용하여 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AS-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 75:15; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 실시예 13의 혼합물 60mg
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 59) 21mg 및 부분입체이성체 2(실시예 60) 23mg
Figure 112014009292810-pct00213
실시예 61 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00214
상기 표제 화합물은, 실시예 12에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 9a(150mg, 98% 함량, 0,34mmol)을 사용하고, 3,3,3-트리플루오로프로피온산(500㎕, 5.66mmol)으로부터 합성된 조악한 무수물 배치(batch) 830mg으로부터 제조된 3,3,3-트리플루오로프로피온산 무수물(198mg, 함량 81%, 0.68mmol)을 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산 대신 사용하여 제조한다. 수득됨: 38mg(21%).
HPLC-MS (방법 7): Rt = 6.81분
MS (ESI pos): m/z = 528 (M+H)+
실시예 62 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00215
상기 표제 화합물은, 실시예 12에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 9a(122mg, 98% 함량, 0.28mmol)를 사용하고, 3-메틸옥세탄-3-카복실산(300mg, 2,58mmol)으로부터 합성된 3-메틸옥세탄-3-카복실산 무수물(조악한 무수물 배치 450mg 중의 300mg)을 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산 대신 사용하여 제조한다. 수득됨: 91mg(64%).
HPLC-MS (방법 7): Rt = 5.82분
MS (ESI pos): m/z = 516 (M+H)+
실시예 63 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00216
상기 표제 화합물은, 실시예 12에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 9a(180mg, 96% 함량, 0.40mmol)를 사용하고, 2,2-디플루오로사이클로프로판카복실산 무수물(2,2-디플루오로사이클로프로판카복실산(544mg, 4.46mmol)으로부터 수득된 46%의 배치)을 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산 대신 사용하여 제조한다. 수득됨: 76mg(37%).
HPLC-MS (방법 7): Rt = 6.64분
MS (ESI pos): m/z = 522 (M+H)+
실시예 64 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00217
상기 표제 화합물은, 실시예 12에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 9b(260mg, 93% 함량, 0.55mmol)를 사용하고 2,2-디플루오로사이클로프로판카복실산 무수물(2,2-디플루오로사이클로프로판카복실산(700mg, 5.73mmol)으로부터 수득된 88%의 배치)을 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산 대신 사용하여 제조한다. 수득됨: 160mg(55%).
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 6.14분
MS (APCI pos): m/z = 522 (M+H)+
실시예 65 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00218
상기 표제 화합물은, 실시예 12에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 9a(120mg, 0.28mmol)를 사용하고 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카복실산 무수물(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카복실산(500mg, 3.24mmol)으로부터 수득된 67%의 배치)을 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산 대신 사용하여 제조한다. 수득됨: 71mg(47%).
HPLC-MS (방법 7): Rt = 7.56분
MS (ESI pos): m/z = 554 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 73:27; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 실시예 65의 혼합물 65mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 66) 21mg 및 부분입체이성체 2(실시예 67) 31mg
Figure 112014009292810-pct00219
실시예 68 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00220
상기 표제 화합물은, 실시예 12에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 9b(173mg, 93% 함량, 0.37mmol)를 사용하고 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카복실산 무수물(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카복실산(500mg, 3.24mmol)으로부터 수득된 89% 배치)을 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산 대신 사용하여 제조한다. 수득됨: 85mg(42%).
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 6.71분
MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 실시예 68의 혼합물 64mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 69) 27mg 및 부분입체이성체 2(실시예 70) 22mg
Figure 112014009292810-pct00221
실시예 71 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00222
마이크로파 용기에서 실시예 46a(110mg, 85% 함량, 0.21mmol)를 ACN(2mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 무수물(59㎕, 0.42mmol) 및 무수 TEA(87㎕, 0.62mmol)를 첨가한다. 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 20분 동안 가열한다. 용매들을 증발시키고 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피(용리액 60-90% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하고 이어서 제조용 HPLC(정지 상: Xbridge C18 5㎛ 19×100mm. 이동상: ACN/H2O + NH4COOH 5mmol)로 정제하여 상기 표제 화합물(11mg, 10%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 5): Rt = 9.72분
MS (APCI): m/z = 514 (M+H)+
실시예 72 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00223
4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온(6.0mL) 중의 실시예 10b(95mg, 0.23mmol)를 마이크로파 조사하에 120℃에서 60분 동안 가열한다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물은 섬광 크로마토그래피(용리액 50-80% 사이클로헥산/EtOAc)로 정제하여 상기 표제 화합물(70mg, 59%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 6): Rt = 11.56분
MS (ESI pos): m/z = 524 (M+H)+
실시예 73 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00224
상기 표제 화합물은, 실시예 15에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 10a 대신 실시예 45a(240mg, 0.55mmol)를 사용하여 제조한다. 수득됨: 160mg(54%).
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 6.79분
MS (APCI pos): m/z = 538 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 12mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 실시예 73의 혼합물 137mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 74) 53mg 및 부분입체이성체 2(실시예 75) 59mg
Figure 112014009292810-pct00225
실시예 76 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00226
상기 표제 화합물은, 실시예 15에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 45b(125mg, 76% 함량, 0.22mmol)를 실시예 10a 대신 사용하여 제조한다. 수득됨: 53mg(45%).
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 6.79분
MS (APCI pos): m/z = 538 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AS-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 80:20; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 실시예 76의 혼합물 45mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 77) 21mg 및 부분입체이성체 2(실시예 78) 20mg
Figure 112014009292810-pct00227
실시예 79 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00228
EtOH(9.0mL) 중의 실시예 10b(450mg, 93% 함량, 1.00mmol) 및 나트륨 3-사이클로프로필-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트(700mg, 5.22mmol)를 마이크로파 조사하에 120℃에서 2시간 동안 가열한다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물은 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 사이에 분배시킨다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이는 제조용 HPLC(정지 상: Xbridge C18 5㎛ 19×100mm. 이동상: ACN/H2O + NH4COOH 5mmol)로 정제한다. 표제 화합물을 함유하는 분획들을 합하고 동결 건조시켜 잔류물을 수득하며, 이는 섬광 크로마토그래피(용리액 70% 사이클로헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 상기 표제 화합물(22mg, 4%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 6.54분
MS (APCI pos): m/z = 496 (M+H)+
실시예 80 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00229
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25r(30mg, 0.13mmol)로부터 출발하여 제조한다. 수득됨: 45mg(71%).
HPLC-MS (방법 7): Rt = 6.50분
MS (ESI pos): m/z = 485 (M+H)+
실시예 81 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00230
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25r(42mg, 0.18mmol) 및 실시예 4b(64mg, 90% 함량, 0.18mmol)로부터 출발하여 제조한다. 수득됨: 53mg(59%).
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 6.23분
MS (APCI): m/z = 485 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AS-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 90:10; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 실시예 81의 혼합물 51mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 82) 9mg 및 부분입체이성체 2(실시예 83) 11mg
Figure 112014009292810-pct00231
실시예 84 (부분입체이성체 1, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음) 및 실시예 85 (부분입체이성체 2, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음)
실시예 36의 부분입체이성체들은 HPLC에 의해 키랄 정지 상을 사용하여 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 실시예 36의 혼합물 68mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 84) 24mg 및 부분입체이성체 2(실시예 85) 29mg
Figure 112014009292810-pct00232
실시예 86 (부분입체이성체 1, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음) 및 실시예 87 (부분입체이성체 2, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음)
실시예 37의 부분입체이성체들은 HPLC에 의해 키랄 정지 상을 사용하여 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 실시예 37의 혼합물 84mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 86) 36mg 및 부분입체이성체 2(실시예 87) 31mg
Figure 112014009292810-pct00233
실시예 88 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00234
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25k(80mg, 0.31mmol)로부터 출발하여, 실시예 4a 대신 실시예 4j(97mg, 0.38mmol)를 사용하고 DIPEA(429㎕, 2.50mmol)를 염기로서 사용하고 TBTU(151mg, 0.47mmol)를 커플링제로서 사용하여 제조한다. 수득됨: 32mg(22%).
HPLC-MS (방법 6): Rt = 12.11분
MS (ESI pos): m/z = 461 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 12mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 실시예 88의 혼합물 160mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 89) 55mg 및 부분입체이성체 2(실시예 90) 62mg
Figure 112014009292810-pct00235
실시예 91 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00236
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25k(80mg, 0.31mmol)로부터 출발하여, 실시예 4a 대신 실시예 4k(97mg, 0.38mmol)를 사용하고 DIPEA(429㎕, 2.50mmol)를 염기로서 사용하고 TBTU(151mg, 0.47mmol)를 커플링제로서 사용하여 제조한다. 수득됨: 56mg(39%).
HPLC-MS (방법 6): Rt = 12.12분
MS (ESI pos): m/z = 461 (M+H)+
실시예 92 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00237
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25k(90mg, 0.35mmol)로부터 출발하여, 실시예 4a 대신 실시예 4l(138mg, 0.42mmol)을 사용하고 DIPEA(482㎕, 2.82mmol)를 염기로서 사용하고 TBTU(170mg, 0.53mmol)를 커플링제로서 사용하여 제조한다. 수득됨: 59mg(32%).
HPLC-MS (방법 6): Rt = 11.81분
MS (ESI pos): m/z = 528 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 12mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 실시예 92의 혼합물 54mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 93) 25mg 및 부분입체이성체 2(실시예 94) 35mg
Figure 112014009292810-pct00238
실시예 95 (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00239
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25k(70mg, 0.27mmol)로부터 출발하여, 실시예 4a 대신 실시예 4h(75mg, 0.27mmol)를 사용하여 제조한다. 수득됨: 110mg(85%).
HPLC-MS (방법 7): Rt = 7.54분
MS (ESI pos): m/z = 474 (M+H)+
실시예 96 (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00240
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25k(100mg, 0.39mmol)로부터 출발하여, 실시예 4a 대신 실시예 4f(126mg, 80% 함량, 0.39mmol)를 사용하고 DIPEA(204㎕, 1.17mmol)를 염기로서 사용하여 제조한다. 수득됨: 116mg(65%).
HPLC-MS (방법 6): Rt = 6.85분
MS (ESI pos): m/z = 460 (M+H)+
상기 표제 화합물의 에난티오머들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 실시예 96의 혼합물 116mg;
수득됨: 에난티오머 1(실시예 97) 46mg 및 에난티오머 2(실시예 98) 44mg
Figure 112014009292810-pct00241
실시예 99 (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00242
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25k(80mg, 0.31mmol)로부터 출발하여, 실시예 4a 대신 실시예 4n(97mg, 0.38mmol)을 사용하고 DIPEA(429㎕, 2.50mmol)를 염기로서 사용하고 TBTU(151mg, 0.47mmol)를 커플링제로서 사용하여 제조한다. 수득됨: 23mg(16%).
HPLC-MS (방법 6): Rt = 11.27분
MS (ESI pos): m/z = 472 (M+H)+
실시예 100 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00243
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25k(18mg, 0.07mmol)로부터 출발하여, 실시예 4a 대신 실시예 4g(20mg, 0.07mmol)를 사용하고 DIPEA(73mg, 0.56mmol)를 염기로서 사용하고 TBTU(29mg, 0.09mmol)를 커플링제로서 사용하여 제조한다. 수득됨: 12mg(34%).
HPLC-MS (방법 7): Rt = 8.21분
MS (ESI pos): m/z = 503 (M+H)+
실시예 101 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00244
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25m(100mg, 0.50mmol) 으로부터 출발하여, 실시예 4a 대신 실시예 4b(207mg, 75% 함량, 0.50mmol)를 사용하여 제조한다. 수득됨: 145mg(64%).
HPLC-MS (방법 5): Rt = 7.60분
MS (APCI): m/z = 460 (M+H)+
실시예 102 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00245
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25p(16mg, 0.46mmol)로부터 출발하여, 실시예 4a 대신 실시예 4e(149mg, 0.46mmol)를 사용하여 제조한다. 수득됨: 208mg(87%).
HPLC-MS (방법 7): Rt = 7.79분
MS (ESI pos): m/z = 527 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 실시예 102의 혼합물 62mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 103) 20mg 및 부분입체이성체 2(실시예 104) 30mg
Figure 112014009292810-pct00246
실시예 105 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00247
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25p(70mg, 0.27mmol)로부터 출발하여, 실시예 4a 대신 실시예 4l(87mg, 0.27mmol)을 사용하여 제조한다. 수득됨: 71mg(49%).
HPLC-MS (방법 7): Rt = 7.82분
MS (ESI pos): m/z = 527 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Agilent 1100; 컬럼: Daicel chiralpack OJ-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 80:20; 유속: 12mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 실시예 105의 혼합물 60mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 106) 24mg 및 부분입체이성체 2(실시예 107) 27mg
Figure 112014009292810-pct00248
실시예 108 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00249
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25u(50mg, 0.25mmol)로부터 출발하여, 실시예 4a(78mg, 0.25mmol)를 사용하여 제조한다. 수득됨: 6mg(5%).
HPLC-MS (방법 7): Rt = 5.86분
MS (ESI pos): m/z = 459 (M+H)+
실시예 109 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00250
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25v(30mg, 0.12mmol)로부터 출발하여, 실시예 4a(37mg, 0.12mmol)를 사용하여 제조한다. 수득됨: 57mg(94%).
HPLC-MS (방법 7): Rt = 6.86분
MS (ESI pos): m/z = 513 (M+H)+
실시예 110 (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00251
TEA(70㎕, 0.53mmol)를 무수 DCM(4ml) 중의 실시예 25w(90mg, 0.35mmol)의 현탁액에 첨가하고; 30분 동안 교반한 후에 실시예 4f(100mg, 0.39mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드하이드로클로라이드(74.5mg, 0.39mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(4.78mg, 0.04mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 교반한다. 물을 첨가하고, 상들을 분리하고 이어서 상기 유기 층을 10% 수성 NaHCO3로 세척하고, 상-분리기 카트리지로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조악한 생성물을 제조용 HPLC(정지 상: Xterra C18 5㎛ 30×100mm. 이동상: ACN/H2O + NH4COOH 5mmol)로 정제하여 생성물 71mg(43%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 6.42분
MS (APCI pos): m/z = 459 (M+H)+
상기 표제 화합물의 에난티오머들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel Chiralpack IA, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/ IPA 70:30; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 위에 기재된 바와 같이 제조된 실시예 110의 혼합물 56mg;
수득됨: 에난티오머 1(실시예 111) 25mg 및 에난티오머 2(실시예 112) 24mg
Figure 112014009292810-pct00252
실시예 113 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00253
표제 화합물은, 실시예 110과 유사하게, 실시예 4f 대신 실시예 4b(81mg, 0.26mmol)로부터 출발하여 제조하여, 상기 표제 화합물(59mg, 48%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 6.63분
MS (APCI pos): m/z = 513 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 HPLC에 의해 키랄 정지 상을 사용하여 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel Chiralpack IA, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/ IPA 80:20; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 위에 기재된 바와 같이 제조된 실시예 113의 혼합물 40mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 114) 17mg 및 부분입체이성체 2(실시예 115) 19mg
Figure 112014009292810-pct00254
실시예 116 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00255
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드하이드로클로라이드(110mg, 0.57mmol)를, THF/DMF 혼합물 중의 실시예 55a(110mg, 0.50mmol), 실시예 4a(159mg, 0.51mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(10mg, 0.07mmol)의 교반된 혼합물에 첨가한다. 18시간 교반 후에, 상기 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기 층을 분리하고, 5% NaHCO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 Si 섬광 크로마토그래피(용리액 EtOAc/n-헥산/MeOH 80:20:1)로 정제하여 상기 표제 화합물(200mg, 78%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 6): Rt = 11.00분
MS (ESI pos): m/z = 516 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 HPLC에 의해 키랄 정지 상을 사용하여 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel Chiralpack IA, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/ IPA 80:20; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 위에 기재된 바와 같이 제조된 실시예 116의 혼합물 120mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 117) 50mg 및 부분입체이성체 2(실시예 118) 54mg
Figure 112014009292810-pct00256
실시예 119 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00257
표제 화합물은 실시예 116과 유사하게, 실시예 4a 대신 실시예 4b(158.7mg, 0.51mmol)로부터 출발하여 제조하여 생성물 180mg(70%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 6.23분
MS (APCI pos): m/z = 516 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 HPLC에 의해 키랄 정지 상을 사용하여 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel Chiralpack IA, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/ IPA 80:20; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 위에 기재된 바와 같이 제조된 실시예 119의 혼합물 70mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 120) 31mg 및 부분입체이성체 2(실시예 121) 29mg
Figure 112014009292810-pct00258
실시예 122 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00259
상기 표제 화합물은, 실시예 116과 유사하게, 실시예 55a 대신 실시예 55d(90mg, 0.41mmol)로부터, 실시예 4a 대신 실시예 4b(131mg, 0.42mmol)로부터 출발하고 Si-섬광 크로마토그래피용 용리액으로서의 EtOAc/n-헥산/MeOH 70:30:1로부터 출발하여 제조하여, 생성물 150mg(71%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 6.20분
MS (APCI pos): m/z = 514 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 HPLC에 의해 키랄 정지 상을 사용하여 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel Chiralpack IA, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/ IPA 75:25; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 위에 기재된 바와 같이 제조된 실시예 122의 혼합물 110mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 123) 49mg 및 부분입체이성체 2(실시예 124) 50mg
Figure 112014009292810-pct00260
실시예 125 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00261
상기 표제 화합물은, 실시예 116과 유사하게, 실시예 55a 대신 실시예 55d(90mg, 0.41mmol)로부터 출발하고 Si-섬광 크로마토그래피용 용리액으로서의 EtOAc/n-헥산/MeOH 70:30:1로부터 출발하여 제조하여, 생성물 140mg(66%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 6.22분
MS (APCI pos): m/z = 514 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 HPLC에 의해 키랄 정지 상을 사용하여 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel Chiralpack IA, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/ IPA 70:30; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 위에 기재된 바와 같이 제조된 실시예 125의 혼합물 100mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 126) 39mg 및 부분입체이성체 2(실시예 127) 45mg
Figure 112014009292810-pct00262
실시예 128 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00263
상기 표제 화합물은, 실시예 116과 유사하게, 실시예 55a 대신 실시예 55b(50mg, 0.23mmol)로부터, 실시예 4a 대신 실시예 4b(73.2mg, 0.23mmol)로부터 출발하고 Si-섬광 크로마토그래피용 용리액으로서의 EtOAc/n-헥산/MeOH 70:30:1로부터 출발하여 제조하여, 생성물 90mg(77%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 6.68분
MS (APCI pos): m/z = 513 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 HPLC에 의해 키랄 정지 상을 사용하여 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel Chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/ IPA 70:30; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 위에 기재된 바와 같이 제조된 실시예 128의 혼합물 70mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 129) 28mg 및 부분입체이성체 2(실시예 130) 24mg
Figure 112014009292810-pct00264
실시예 131 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00265
상기 표제 화합물은, 실시예 116과 유사하게, 실시예 55a 대신 실시예 55b (50mg, 0.23mmol)로부터 출발하고 Si-섬광 크로마토그래피용 용리액으로서의 EtOAc/n-헥산/MeOH 70:30:1로부터 출발하여 제조하여, 생성물 75mg(64%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 2): Rt = 1.14분
MS (ESI pos): m/z = 513 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 HPLC에 의해 키랄 정지 상을 사용하여 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel Chiralpack IA, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/ IPA 80:20; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 위에 기재된 바와 같이 제조된 실시예 131의 혼합물 75mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 132) 32mg 및 부분입체이성체 2(실시예 133) 30mg
Figure 112014009292810-pct00266
실시예 134 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00267
DIPEA(0.15ml, 0.88mmol)를 DMF 중의 실시예 55c(90mg, 0.37mmol) 및 실시예 4a(140mg, 0.45mmol)의 교반된 용액에 첨가하고; 10분 후에 HATU(190mg, 0.50mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 18시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 5% NaHCO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 조 생성물을, EtOAc/n-헥산/MeOH 60:40:1을 용리액으로서 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물(130mg, 70%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 6.19분
MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)+
실시예 135 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00268
상기 표제 화합물은, 실시예 134와 유사하게 실시예 4a 대신 실시예 4b(140mg, 0.45mmol)로부터 출발하여 제조하여, 생성물 140mg(76%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 6.17분
MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)+
실시예 136 (부분입체이성체 1, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음) 및 실시예 137 (부분입체이성체 2, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음)
상기 표제 화합물들의 혼합물은, 실시예 110과 유사하게, 실시예 4f 대신 실시예 4a(81mg, 0.26mmol)로부터 출발하고 실시예 25w(60mg, 0.24mmol)로부터 출발하여 제조하여, 상기 표제 화합물(45mg, 37%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 6.63분
MS (APCI pos): m/z = 513 (M+H)+
상기 부분입체이성체들은 HPLC에 의해 키랄 정지 상을 사용하여 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel Chiralpack IA, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/ IPA 75:25; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 위에 기재된 바와 같이 제조된 부분입체이성체 혼합물 38mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 136) 17mg 및 부분입체이성체 2(실시예 137) 18mg
Figure 112014009292810-pct00269
실시예 138 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00270
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 4a 대신 실시예 4m(121.0mg, 0.42mmol), 실시예 25a 대신 실시예 25k(80.0mg, 0.31mmol)로부터 출발하고 TEA 대신 DIPEA(0.18ml, 1.06mmol)로부터 출발하여 제조하여, 생성물 118mg(77%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 6): Rt = 10.15분
MS (ESI pos): m/z = 488 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 HPLC에 의해 키랄 정지 상을 사용하여 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel Chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/ IPA 70:30; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 위에 기재된 바와 같이 제조된 실시예 138의 혼합물 110mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 139) 53mg 및 부분입체이성체 2(실시예 140) 54mg
Figure 112014009292810-pct00271
실시예 141 (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00272
칼륨 3급-부톡사이드(44.2mg, 0.39mmol)를, 질소 분위기하에, 무수 THF(2mL) 중의 실시예 56a(150mg, 0.36mmol) 및 1-(3-트리플루오로메틸)피라졸(58.4mg, 0.43mmol)의 용액에 첨가하고 이어서 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 용매를 감압하에 농축하고 이어서 상기 잔류물을 DCM 및 10% 시트르산 수용액 사이에 분배시키고, 유기 층을 상-분리기 카트리지에서 분리하고 감압하에 농축시킨다.
상기 조 생성물을 ACN/물 20-100%을 용리액으로서 사용하는 RP-섬광 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 생성물(87mg, 45%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7): Rt = 7.88분
MS (ESI pos): m/z = 536 (M+H)+
실시예 142 (단일 에난티오머, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음)
Figure 112014009292810-pct00273
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 25a 대신 실시예 25x(54mg, 0.18mmol)로부터 출발하고 실시예 4a 대신 실시예 4f(65mg, 함량 80%, 0.20mmol)로부터 출발하고 정제 용리액으로서의 10-100% EtOAc/사이클로헥산으로부터 출발하여 제조하여, 생성물 60mg(66%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 6.21분
MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)+
실시예 143 (부분입체이성체 1, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음) 및 실시예 144 (부분입체이성체 2, 브릿지헤드에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음)
상기 표제 화합물들의 혼합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 4a(75.0mg, 0.24mmol), 실시예 25a 대신 실시예 25y(55.0mg, 0.24mmol)로부터 출발하고 TEA 대신 DIPEA(0.21ml, 1.20mmol)로부터 출발하여 제조하여, 생성물 85mg(함량 88%, 64%)을 수득한다.
상기 부분입체이성체들은 HPLC에 의해 키랄 정지 상을 사용하여 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel Chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/ IPA 70:30; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 위에 기재된 바와 같이 제조된 부분입체이성체 혼합물 85mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 143) 28mg 및 부분입체이성체 2(실시예 144) 34mg
Figure 112014009292810-pct00274
실시예 145 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00275
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 4a 대신 실시예 4b(75.0mg, 0.24mmol)로부터 출발하고 실시예 25a 대신 실시예 25y(55.0mg, 0.24mmol)로부터 출발하고 TEA 대신 DIPEA(0.21ml, 1.20mmol)로부터 출발하여 제조하여, 생성물 68mg(58%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7): Rt = 6.58분
MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)
실시예 146 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00276
HATU(109mg, 0.29mmol) 및 DIPEA(49㎕, 0.29mmol)를 무수 DMF 3ml 중의 실시예 4b(90mg, 0.29mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고; 무수 DMF 3ml에 용해된 실시예 55e(50mg, 0.26mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 상들을 분리하고 이어서 유기 층을 0.5M HCl, 10% 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 상-분리기 카트리지에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 Si 섬광 크로마토그래피(용리액 20-100% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(36.5mg, 29%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 5.28분
MS (APCI pos): m/z = 486 (M+H)+
실시예 147 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00277
상기 표제 화합물은, 실시예 146과 유사하게, 실시예 4b 대신 실시예 4a(90mg, 0.29mmol)로부터 출발하여 제조하여, 생성물 41mg(32%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 5.28분
MS (APCI pos): m/z = 486 (M+H)+
실시예 148 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00278
상기 표제 화합물은, 실시예 146과 유사하게, 실시예 4b(80mg, 0.28mmol)로부터 출발하고 실시예 55e 대신 실시예 55f(83mg, 0.28mmol)로부터 출발하고 DIPEA(0.096ml, 0.56mmol), HATU(107mg, 0.28mmol)로부터 출발하여 제조하여, 생성물 102mg(72%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 6.05분
MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel Chiralpack IA, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/ IPA 75:25; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 위에 기재된 바와 같이 제조된 실시예 148의 혼합물 75mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 149) 33mg 및 부분입체이성체 2(실시예 150) 35mg
Figure 112014009292810-pct00279
실시예 151 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00280
상기 표제 화합물은, 실시예 148과 유사하게, 실시예 4b 대신 실시예 4a(80mg, 0.28mmol)로부터 출발하여 제조하여, 생성물 100mg(71%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 6.03분
MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 키랄 정지 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel Chiralpack IA, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/ IPA 75:25; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 위에 기재된 바와 같이 제조된 실시예 151의 혼합물 75mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 152) 30mg 및 부분입체이성체 2(실시예 153) 34mg
Figure 112014009292810-pct00281
실시예 154 (라세미 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00282
표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 4a 대신 실시예 4f(58mg, 0.22mmol)로부터 출발하고 실시예 25a 대신 실시예 25z(63mg, 0.21mmol)로부터 출발하고 DMF 대신 무수 ACN(2mL)로부터 출발하여 제조한다. 상기 조 생성물을 20-100% ACN/물을 용리액으로서 사용하는 RP-섬광 크로마토그래피로 정제하고 이어서 20-100% EtOAc/사이클로헥산을 용리액으로서 사용하는 Si-섬광 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 15mg(14%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 6.50분
MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)+
실시예 155 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00283
표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 4a(70mg, 0.22mmol)로부터 출발하고 실시예 25a 대신 실시예 25z(63mg, 0.21mmol)로부터 출발하고 DMF 대신 무수 ACN(2mL)로부터 출발하여 제조한다. 상기 조 생성물을 20-100% ACN/물을 용리액으로서 사용하는 RP-섬광 크로마토그래피로 정제하고 이어서 20-100% EtOAc/사이클로헥산을 용리액으로서 사용하는 Si-섬광 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 30mg(25%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 6): Rt = 11.91분
MS (ESI pos): m/z = 554 (M+H)+
실시예 156 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00284
표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 4a 대신 실시예 4b(70mg, 0.22mmol)로부터 출발하고 실시예 25a 대신 실시예 25z(63mg, 0.21mmol)로부터 출발하고 DMF 대신 무수 ACN(2ml)로부터 출발하여 제조한다. 상기 조 생성물을 20-100% ACN/물을 용리액으로서 사용하는 RP-섬광 크로마토그래피로 정제하고 이어서 20-100% EtOAc/사이클로헥산을 용리액으로서 사용하는 Si-섬광 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 26mg(22%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 6.67분
MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)+
실시예 157 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00285
상기 표제 화합물은, 실시예 20과 유사하게, 실시예 4a(110mg, 0.35mmol)로부터 출발하고 실시예 25a 대신 실시예 55g(79mg, 0.29mmol)로부터 출발하고 TEA 대신 DIPEA(153㎕, 0.88mmol)로부터 출발하여 제조하고 20-100% ACN/물을 용리액으로서 사용하는 RP-섬광 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 115mg(74%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 7.07분
MS (APCI pos): m/z = 528 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 HPLC에 의해 키랄 정지 상을 사용하여 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel Chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 75:25; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 위에 기재된 바와 같이 제조된 실시예 157의 혼합물 110mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 158) 50mg 및 부분입체이성체 2(실시예 159) 53mg
Figure 112014009292810-pct00286
실시예 160 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00287
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 25a 대신 실시예 25za(22mg, 0.08mmol)로부터 출발하고 실시예 4a 대신 실시예 4b(25.6mg, 0.08mmol)로부터 출발하여 제조하여, 생성물 4.5mg(10%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 6.88분
MS (APCI): m/z = 527 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 HPLC에 의해 키랄 정지 상을 사용하여 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel Chiralpack AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/ IPA 85:15; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 210nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 위에 기재된 바와 같이 제조된 실시예 160의 혼합물 60mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 161) 19mg 및 부분입체이성체 2(실시예 162) 17mg
Figure 112014009292810-pct00288
실시예 163 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014009292810-pct00289
HATU(100mg, 0.26mmol) 및 DIPEA(120㎕, 0.69mmol)를 무수 ACN 3ml 중의 실시예 4a(80mg, 0.26mmol)의 용액에 첨가하고 상기 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고; 실시예 25za(62mg, 0.23mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 염기성 알루미나 패드에서 여과하고, 감압하에 농축하고 Si 섬광 크로마토그래피(용리액 0-100% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하고 이어서 RP 섬광 크로마토그래피(용리액 20-100 ACN/물)로 정제하여 상기 표제 화합물(63.8mg, 53%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 6.80분
MS (APCI): m/z = 527 (M+H)+
상기 표제 화합물의 부분입체이성체들은 HPLC에 의해 키랄 정지 상을 사용하여 분리된다.
분리 방법:
HPLC 장비 타입: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel Chiralpack IA, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/ IPA 85:15; 유속: 12mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
키랄 HPLC에 의한 분리의 예:
분리시킴: 위에 기재된 바와 같이 제조된 실시예 163의 혼합물 54mg;
수득됨: 부분입체이성체 1(실시예 164) 24mg 및 부분입체이성체 2(실시예 165) 26mg
Figure 112014009292810-pct00290

Claims (49)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112018108808176-pct00291

    위의 화학식 I에서,
    R1은 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐 및 피리미디닐의 그룹으로부터 선택된 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 헤테로아릴은 C1-2-알킬-, C1-2-알킬-O-, 사이클로프로필- 및 사이클로프로필-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체들로 치환되거나 치환되지 않고, 치환체가 질소 환 원자에 부착된 경우 상기 치환체는 C1-2-알킬- 및 C1-2-알킬-CO-의 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 상기 C1-2-알킬-, C1-2-알킬-O-, C1-2-알킬-CO-, 사이클로프로필- 또는 사이클로프로필-O- 치환체들은 플루오로, -CF3, -CHF2, -CH2F 및 -CN의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    R2는 수소 또는 메틸이고,
    R3은 C1-3-알킬-O-, 옥세타닐-O-, 테트라하이드로푸라닐-O-, 테트라하이드로피라닐-O-의 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 C1-3-알킬-O-, 옥세타닐-O-, 테트라하이드로푸라닐-O-, 테트라하이드로피라닐-O-은 플루오로 및 -CF3의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체들로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R4는 수소이고;
    R5는 수소이고;
    R6은 수소, C1-4-알킬-SO2-, C3-6-사이클로알킬-SO2- 및 -CN의 그룹으로부터 선택되고;
    R7은 수소이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R3은 R-1,1,1-트리플루오로-2-에톡시 및 S-1,1,1-트리플루오로-2-에톡시의 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112018108808176-pct00308

    Figure 112018108808176-pct00309

    Figure 112018108808176-pct00310

    Figure 112018108808176-pct00311

    Figure 112018108808176-pct00312

    Figure 112018108808176-pct00313

    Figure 112018108808176-pct00314

    Figure 112018108808176-pct00315

    Figure 112018108808176-pct00316

    Figure 112018108808176-pct00317

    Figure 112018108808176-pct00318

    Figure 112018108808176-pct00319

    Figure 112018108808176-pct00320

    Figure 112018108808176-pct00321

    Figure 112018108808176-pct00322

    Figure 112018108808176-pct00323

    Figure 112018108808176-pct00324

    Figure 112018108808176-pct00325

    Figure 112018108808176-pct00326

    Figure 112018108808176-pct00327

    Figure 112018108808176-pct00328

    Figure 112018108808176-pct00329

    Figure 112018108808176-pct00330

    Figure 112018108808176-pct00331

    Figure 112018108808176-pct00332

    Figure 112018108808176-pct00333

    Figure 112018108808176-pct00334

    Figure 112018108808176-pct00335

    의 화합물로서, 상기 화합물이
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 입체이성체, 또는
    둘 이상의 상기 입체이성체의 혼합물
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    각각의 상기 입체이성체에서 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 항상 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1에서의 절대 배열이 R인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1에서의 절대 배열이 S인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 염의 형태인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 용매화물의 형태인, 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물을 포함하는, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 정신병 및 인지 장애들, 알츠하이머병, 및 정신 질환들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 치료용 약제학적 조성물.
  9. 정신분열증, 정신분열증과 관련된 정신병 및 인지 장애들, 알츠하이머병, 및 정신 질환들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 치료에 유용한, 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물과 또 다른 활성제와의 병용물.
  10. 화학식 VI의 화합물:
    화학식 VI
    Figure 112018108808176-pct00306

    위의 화학식 VI에서,
    R1, R4, R5, R6, 및 R7은 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 의미를 갖고,
    R2는 수소, C1-4 알킬-, C1-4 알킬-O-, -CN 및 C3-6 사이클로알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 상기 C1-4 알킬-, C1-4 알킬-O- 및 C3-6 사이클로알킬-그룹은 플루오로, -CF3, -CHF2, -CH2F 및 -CN의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체들로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
  11. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112018108808176-pct00336

    의 화합물로서, 상기 화합물이
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 입체이성체, 또는
    둘 이상의 상기 입체이성체의 혼합물
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    각각의 상기 입체이성체에서 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00337

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00338

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00339

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00340

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112018108808176-pct00341

    의 화합물로서, 상기 화합물이
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 입체이성체, 또는
    둘 이상의 상기 입체이성체의 혼합물
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    각각의 상기 입체이성체에서 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00342

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00343

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00344

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00371

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112018108808176-pct00346

    의 화합물로서, 상기 화합물이
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 입체이성체, 또는
    둘 이상의 상기 입체이성체의 혼합물
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    각각의 상기 입체이성체에서 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00347

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00348

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00349

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00350

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112018108808176-pct00351

    의 화합물로서, 상기 화합물이
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 입체이성체, 또는
    둘 이상의 상기 입체이성체의 혼합물
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    각각의 상기 입체이성체에서 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00352

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00353

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00354

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00355

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112018108808176-pct00356

    의 화합물로서, 상기 화합물이
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 입체이성체, 또는
    둘 이상의 상기 입체이성체의 혼합물
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    각각의 상기 입체이성체에서 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00357

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00358

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00359

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  35. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00360

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  36. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112018108808176-pct00361

    의 화합물로서, 상기 화합물이
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 입체이성체, 또는
    둘 이상의 상기 입체이성체의 혼합물
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    각각의 상기 입체이성체에서 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  37. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00362

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  38. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00363

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  39. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00364

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  40. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00365

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  41. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112018108808176-pct00366

    의 화합물로서, 상기 화합물이
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 입체이성체,
    숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖고 숫자 3으로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 입체이성체, 또는
    둘 이상의 상기 입체이성체의 혼합물
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    각각의 상기 입체이성체에서 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  42. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00367

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  43. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00368

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  44. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00369

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
  45. 제1항에 있어서, 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 화학식
    Figure 112018108808176-pct00370

    의 화합물로서, 숫자 2로 지정된 키랄 탄소 원자는 숫자 1로 지정된 키랄 탄소 원자에 대해 syn 배열로 위치하는, 화합물.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA121116C2 (uk) 2014-06-06 2020-04-10 Басф Се Застосування заміщених оксадіазолів для боротьби з фітопатогенними грибами
AR106679A1 (es) 2015-11-13 2018-02-07 Basf Se Oxadiazoles sustituidos para combatir hongos fitopatógenos
WO2017081309A1 (en) 2015-11-13 2017-05-18 Basf Se Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
MX2018006244A (es) 2015-11-19 2018-11-09 Basf Se Oxadiazoles sustituidos para combatir hongos fitopatogenos.
CN108884062A (zh) 2016-04-11 2018-11-23 巴斯夫欧洲公司 用于防治植物病原性真菌的取代噁二唑类
WO2018224455A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Basf Se Substituted cyclopropyl derivatives
TW202106680A (zh) 2019-05-01 2021-02-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 Glyt1抑制劑之固體形式
JP2023509792A (ja) 2020-01-09 2023-03-09 ディスク・メディシン・インコーポレイテッド グリシン輸送阻害剤を用いて骨髄性プロトポルフィリン症、ｘ連鎖プロトポルフィリン症または先天性赤血球生成性ポルフィリン症を処置する方法
CA3188340A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cognitive impairement associated with schizophrenia
WO2022078927A1 (en) 2020-10-13 2022-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process of reworking
WO2023097276A1 (en) * 2021-11-24 2023-06-01 Maplight Therapeutics, Inc. Methods of treating neurological disorders
CN114957087A (zh) * 2022-04-13 2022-08-30 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种帕罗韦德中间体制备方法
CN117597342A (zh) * 2022-06-10 2024-02-23 成都百裕制药股份有限公司 吡咯烷衍生物、药物组合物及其在医药上的应用
WO2024042043A1 (en) 2022-08-24 2024-02-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh A scalable process for the preparation of a glyt-1 inhibitor

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004089363A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2005037216A2 (en) * 2003-10-14 2005-04-28 Pfizer Products Inc. Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors
WO2006082001A1 (en) * 2005-02-07 2006-08-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic substituted phenyl methanones as inhibitors of the glycine transporter 1
WO2007147770A2 (en) * 2006-06-22 2007-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenyl methanone derivatives
JP2008526796A (ja) * 2005-01-07 2008-07-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 神経疾患及び精神神経疾患の処置用のグリシントランスポーター１（ｇｌｙｔ−１）阻害剤としての［４−（ヘテロアリール）ピペラジン−１−イル］−（２，５−置換フェニル）−メタノン誘導体
JP2008526795A (ja) * 2005-01-06 2008-07-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 神経障害および神経精神疾患を処置するためのグリシントランスポータ１（ｇｌｙｔ−１）阻害物質としての、スルファニル置換フェニルメタノン
WO2010078348A1 (en) * 2008-12-29 2010-07-08 Vanderbilt University 3.1.0 bicyclic glyt1 inhibitors and methods of making and using same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004035280A1 (de) 2004-07-21 2006-03-16 Robert Bosch Gmbh Kraftstoffinjektor mit direkter mehrstufiger Einspritzventilgliedansteuerung
EP2565183A1 (en) 2006-06-28 2013-03-06 Amgen Inc. Glycine transporter-1 inhibitors
CL2007003827A1 (es) * 2006-12-28 2008-09-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de n-(2-aza-biciclo(3.1.0)hex-3-ilmetil)amida; y su uso para prevenir o tratar la depresion, neurosis, esquizofrenia, ansiedad, adicciones, epilepsia, dolor, enfermedades cardiacas, entre otras.
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
CA2746967A1 (en) 2009-01-27 2010-08-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Aroylamino - and heteroaroylamino-substituted piperidines as glyt-1 inhibitors

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004089363A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2005037216A2 (en) * 2003-10-14 2005-04-28 Pfizer Products Inc. Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors
JP2008526795A (ja) * 2005-01-06 2008-07-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 神経障害および神経精神疾患を処置するためのグリシントランスポータ１（ｇｌｙｔ−１）阻害物質としての、スルファニル置換フェニルメタノン
JP2008526796A (ja) * 2005-01-07 2008-07-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 神経疾患及び精神神経疾患の処置用のグリシントランスポーター１（ｇｌｙｔ−１）阻害剤としての［４−（ヘテロアリール）ピペラジン−１−イル］−（２，５−置換フェニル）−メタノン誘導体
WO2006082001A1 (en) * 2005-02-07 2006-08-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic substituted phenyl methanones as inhibitors of the glycine transporter 1
WO2007147770A2 (en) * 2006-06-22 2007-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenyl methanone derivatives
WO2010078348A1 (en) * 2008-12-29 2010-07-08 Vanderbilt University 3.1.0 bicyclic glyt1 inhibitors and methods of making and using same

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