TWI543974B - 苯基－３－氮雜－雙環［３．１．０］己－３－基－甲酮及其作為藥物之用途 - Google Patents

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Description

苯基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基-甲酮及其作為藥物之用途
本發明係關於通式(I)之經取代之苯基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基-甲酮或其鹽，較佳為其醫藥學上可接受之鹽， 其中R1、R2、R3、R4、R5及R6如本文中所述。
本發明另外係關於該等化合物之製造，包含通式(I)之化合物之醫藥組合物，及該等化合物用於治療各種病況之用途，該等病況諸如為涉及以下之病況：精神***症之正性及負性症狀以及與精神***症、阿茲海默氏病及其他神經及精神病症有關之認知障礙。
通式(I)之本發明化合物展示甘胺酸轉運體-1(GlyT1)抑制性質。
本發明之另一主題係關於用於製造本發明之醫藥學活性化合物之中間物。
關於甘胺酸轉運體-1(GlyT1)抑制劑用於治療疾病之作用之一般性概述可獲自例如WO2010/086251。甘胺酸轉運體- 1(GlyT1)抑制劑之此作用同樣適用於本發明。在以下以斜體印刷之章節中，WO2010/086251之第1頁至第4頁將逐字地部分引用或加以修改，且在認為適當之處添加此項技術中已知之其他細節以便為本發明提供技術現狀背景資訊：精神***症為一種進行性及破壞性精神疾病，其特徵為間歇性正性症狀(諸如妄想、幻覺、思維障礙及精神錯亂)，及持久性負性症狀(諸如情感平淡、注意力缺失及社交退縮)，以及認知障礙(Lewis DA及Lieberman JA,2000,Neuron,28：325-33)。數十年來，研究已集中於「多巴胺激導性機能亢進」假說，該假說已引起涉及多巴胺激導性系統阻斷之治療性干預(Vandenberg RJ及Aubrey KR.,2001,Exp.Opin.Ther.Targets,5(4)：507-518；Nakazato A及Okuyama S等人，2000,Exp.Opin.Ther.Patents,10(1)：75-98)。然而，此藥理學方法並不能有效治療負性及認知症狀，該等症狀為功能性結果之最佳預測因子(Sharma T.,1999,Br.J.Psychiatry,174(增刊28)：44-51)。
在1960年代中期已基於由作為麩胺酸N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)受體之非競爭性拮抗劑的化合物(如苯環己哌啶(PCP)及相關藥劑(例如***(ketamine)))阻斷麩胺酸系統引起之擬精神病作用提出精神***症之補充模型。有趣的是，在健康志願者中，PCP誘導之擬精神病作用合併有正性及負性症狀以及認知功能障礙，因此與患者之精神***症極其相似(Javitt DC等人，1999,Biol.Psychiatry,45：668-679；亦參見Jentsch及Roth,1999,Neuropsychopharmacology 20：201-225)。因此，增加中樞神經系統中之NMDA受體神經傳遞為針對精神***症以及與NMDA受體及/或麩胺酸激導性功能障礙有關之其他神經及精神疾病之新穎治療方法的開發提供了機會。NMDA受體為一種由兩個NR1次單元與兩個NR2次單元之組合組成之配體閘控離子通道，且需要在NR2次單元處結合麩胺酸同時在NR1次單元處結合作為共促效劑的甘胺酸來活化(Johnson及Ascher,1987,Nature 325：529-531)。當麩胺酸以活性依賴性方式自突觸末端釋放時，甘胺酸以更恆定之含量顯著存在且似乎調節/控制受體對麩胺酸之反應。控制神經傳遞素之突觸濃度的最有效方式之一為影響其在突觸處之再吸收。在如前額葉及額葉皮質、海馬、紋狀體及丘腦的前腦區域，已顯示甘胺酸為麩胺酸激導性NMDA受體活性所必需的且調節NMDA受體依賴性興奮性神經傳遞(Johnson及Ascher,1987,Nature 325：529-531：Danysz及Parsons,1998,Pharmacol.Rev.50：597-664)。甘胺酸調節NMDA受體介導之神經傳遞的能力表明對突觸甘胺酸之藥理學操縱可在涉及NMDA受體機能減退之病況(諸如精神***症)的治療中證明有效。因此，增強NMDA受體活性之一種策略為藉由抑制GlyT1來提高突觸NMDA受體之局部微環境中之甘胺酸濃度(Bergeron R.等人，1998,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：15730-15734)。實際上，使用甘胺酸位點直接促效劑D-絲胺酸及原型GlyT1抑制劑肌胺酸(其使突觸間隙中之甘胺酸增加)之臨床研究已表明對精神***症之負性症狀以及在較低程度 上對正性及認知症狀之治療的一定功效(Tsai等人，2004,Biol.Psychiatry 44：1081-1089；Lane等人，2005,Biol.Psychiatry 63：9-12)。近年來，報導了GlyT1抑制劑RG1678關於精神***症患者之負性症狀之臨床功效，GlyT1抑制劑RG1678在II期臨床試驗中作為市售抗精神病藥之輔助療法進行測試(Umbricht等人，2011,Schizophr.Bull.37(增刊1)：324)。
文獻中已報導了不同GlyT1抑制劑在針對精神***症之正性及負性症狀的各種動物模型/測試中以及在數個記憶任務中之功效。詳言之，選擇性GlyT1抑制劑SSR504734及SSR103800顯示在針對抗精神病活性之兩種模型(亦即精神***症之正性症狀之熟知模型，NMDA受體拮抗劑誘導之快速移動及前脈衝抑制之逆轉)中有效(Depoortere等人，2005,Neuropsychopharmacology 30：1963-1985；Boulay等人，2008,Pharmacol.Biochem.Behav.91：47-58)。關於負性症狀，已表明SSR504734使前額葉皮質中之多巴胺增加(精神***症之負性症狀之一種機理性活體內模型)(Depoortere等人，2005,Neuropsychopharmacology 30：1963-1985)。關於記憶增強，兩種GlyT1抑制劑在社會辨識測試中均有效(Depoortere等人，2005,Neuropsychopharmacology 30：1963-1985；Boulay等人，2008,Pharmacol.Biochem.Behav.91：47-58)。另一種GlyT1抑制劑NFPS顯示在關於MK-801誘導之認知缺陷之逆轉的物件辨識及社會辨識測試中具有活性(Karasawa等人，2008,Behav.Brain Res. 186：78-83；Shimazaki等人，2010,Psychopharmacology 209：263-270)。此外，使用NFPS可顯示對海馬切片中之長時程增強的促進性影響，從而表明對GlyT1之抑制引起在細胞層面上對於記憶形成至關重要的突觸可塑性的增強(Kinney等人，2003,J.Neurosci.23：7586-7591)。實際上，麩胺酸神經傳遞，特定言之NMDA受體活性，在突觸可塑性、學習及記憶中起關鍵作用，諸如NMDA受體似乎充當閘控突觸可塑性及記憶形成之臨限值之分級開關(Bliss TV及Collingridge GL,1993,Nature,361：31-39)。
此外，GlyT1抑制劑顯示在抑鬱、焦慮及睡眠之動物模型中有效，諸如在大鼠幼鼠中之慢性溫和應力、超音波遇險呼叫以及異相睡眠之潛伏期延長(Depoortere等人，2005,Neuropsychopharmacology 30：1963-1985)。
已自哺乳動物大腦中選殖出兩種不同的甘胺酸轉運體基因(GlyT1及GlyT2)，該等基因產生具有約50%胺基酸序列同源性之兩種轉運體。GlyT1呈現由替代性拼接及替代性啟動子使用產生之四種同功異型物(la、lb、Ic及ld)。在齧齒類動物大腦中僅發現此等同功異型物中之兩種(GlyTla及GlyTlb)。GlyT2亦呈現一定程度之異質性。在齧齒類動物大腦中已鑑別出兩種GlyT2同功異型物(2a及2b)。已知GlyT1位於CNS及一些周邊組織中，而GlyT2對CNS具有特異性，主要位於後腦及脊髓中(Zafra等人，1995,J.Neurosci.15：3952-3969)。GlyT1表現於神經膠質及神經元中，且發現其位於麩胺酸激導性突觸處(Cubelos等人， 2005,Cereb.Cortex 15：448-459)。
甘胺酸轉運體抑制劑適合於神經及精神病症之治療。所牽涉之大部分疾病狀態為精神病、精神***症(Armer RE及Miller DJ,2001,Exp.Opin.Ther.Patents 11：563-572)；精神病性情緒障礙，諸如嚴重的重度抑鬱症、與精神病症有關之情緒障礙(諸如急性躁狂或抑鬱)、與躁鬱症有關之情緒障礙及與精神***症有關之情緒障礙(Pralong ET等人，2002,Prog.Neurobiol.,67：173-202)；自閉病症(Carlsson ML,1998,J.Neural Trans.105：525-535)；認知障礙，諸如癡呆，包括年齡相關之癡呆及阿茲海默類型之老年癡呆症、哺乳動物(包括人類)中之記憶障礙、注意力不足症及疼痛(Armer RE及Miller DJ,2001,Exp.Opin.Ther.Patents,11：563-572)。
因此，經由GlyT1抑制增強NMDA受體之活化可產生治療以下各病之藥劑：精神病、精神***症(正性、負性及認知症狀)、癡呆及認知過程受損之其他疾病，諸如注意力不足症、阿茲海默氏病、或其他神經及精神病症。
在醫學上獲益於抑制GlyT1之所有此等概念均受到高度關注，尤其關於與阿茲海默氏病或精神***症有關之認知障礙。
本發明係關於通式(I)之經取代之苯基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基-甲酮或其鹽，較佳為其醫藥學上可接受之鹽， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7如本文中所述。
本發明另外係關於該等活性化合物之製造，包含通式(I)之化合物之醫藥組合物，及該等活性化合物用於治療各種病況之用途，該等病況諸如為涉及以下之病況：精神***症之正性及負性症狀以及與精神***症、阿茲海默氏病及其他神經及精神病症有關之認知障礙。
用途包含製造用於治療相應疾病之藥物。
本發明係關於通式(I)之經取代之苯基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基-甲酮 其中 R 1 係根據選自R 1a 、R 1b 、R 1c 及R 1d 之群的定義來定義；R 2 係根據選自R 2a 、R 2b 及R 2c 之群的定義來定義；R 3 係根據選自R 3a 、R 3b 、R 3c 及R 3d 之群的定義來定義；R 4 係根據定義R 4a 來定義；或R 3 及R 4 一起係根據選自R 3/4a 、R 3/4b 及R 3/4c 之群的定義R 3/4 來定義；R 5 係根據定義R 5a 來定義；R 6 係根據選自R 6a 、R 6b 及R 6c 之群的定義來定義；R 7 係根據定義R 7a 來定義；或a)成對之R 6 與R 7 或b)成對之R 6 與R 5 中之一對一起係根據選自R 5/6/7a 及R 5/6/7b 之群的定義R 5/6/7 來定義；以及其任何適當之鹽(較佳為醫藥學上可接受之鹽)、溶劑合物及鹽之溶劑合物。
通式(I)之取代基之定義 R 1 之定義
R 1a ：R 1 係選自以下之群：a)具有1、2、3或4個獨立地選自O、N及S(O)r之群的雜原子之5或6員單環雜芳基，b)具有1、2或3個獨立地選自O、N及S(O)r之群的雜原子之5或6員單環部分飽和雜環烷基，及c)具有1、2或3個獨立地選自O、N及S(O)r之群的雜原子之9或10員雙環雜芳基，其中r為0、1或2；其中該等基團a)、b)及c)各自視情況經一或多個獨立地 選自以下之群的取代基取代：C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、C3-6環烷基-及C3-6環烷基-O-，且在取代基連接至氮環原子之情況下，該取代基係選自以下之群：C1-4烷基-、C1-4烷基-CO-、C3-6環烷基-及C3-6環烷基-CO-，且其中該等C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、C1-4烷基-CO-、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、C3-6環烷基-、C3-6環烷基-CO-或C3-6環烷基-O-取代基各自可經一或多個獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；上述定義R 1a 中之基團a)之5或6員雜芳基之實例為： R 1b ：R 1 為具有1、2或3個獨立地選自O、N或S之群的雜原子之5或6員單環雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之群的取代基取代：C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、環丙基-、環丁基-、環丙基-O-及 環丁基-O-，且在取代基連接至氮環原子之情況下，該取代基係選自以下之群：C1-2烷基-及C1-2烷基-CO-，且其中該等C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、C1-2烷基-CO-、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、環丙基-或環丙基-O-取代基各自可經一或多個獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN，較佳為氟；上述定義R 1b 中之基團a)之5或6員雜芳基之實例為： R 1.c ：R 1 為選自以下之群的5或6員單環雜芳基：噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡唑基、***基、吡啶基及嘧啶基，其中該雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之群的取代基取代：C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、環丙基-及環丙基-O-，且在其為氮環原子之取代基之情況下，該取代基係選自以下之群：C1-2烷基-及C1-2烷基-CO-，且其中該等C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、C1-2烷基-CO-、環丙基-或環丙基-O-取代基各自可經一或多個獨立地選自以 下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN，較佳為氟；R 1d ：R 1 為選自以下之群的5或6員單環雜芳基：噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基及嘧啶基，其中該雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之群的取代基取代：C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、環丙基-及環丙基-O-，且在其為氮環原子之取代基之情況下，選自以下之群：C1-2烷基-及C1-2烷基-CO-，且其中該等C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、C1-2烷基-CO-、環丁基、環丙基-O-或環丁基-O-取代基各自可經一或多個獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN，較佳為氟；
R 2 之定義
R 2a ：R 2 係選自以下之群：氫、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、-CN及C3-6環烷基-，其中該C1-4烷基-、C1-4烷基-O-及C3-6環烷基-基團各自可視情況經1、2、3個或3個以上獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；R 2b ：R 2 係選自以下之群：氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CN及環丙基-，其中該等基團各自可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；R 2c ：R 2 為氫或甲基； R 2d ：R 2 為氫；
R 3 之定義
R 3a ：R 3 係選自以下之群：C1-6烷基-O-、C3-6環烷基-O-、N-嗎啉基、吡唑基及4至7員單環雜環烷基-O-，該4至7員單環雜環烷基-O-具有1個氧原子作為環成員且視情況具有1或2個獨立地選自O、N及S(O)s(其中s=0、1或2)之群的雜原子，較佳具有1個氧原子作為該雜環烷基-O-環中之唯一雜原子，其中該C1-6烷基-O-及該C3-6環烷基-O-可視情況經1、2、3或3個以上獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4烷基-、C3-6環烷基-、C1-6烷基-O-及C3-6環烷基-O-；R 3b ：R 3 係選自以下之群：C1-6烷基-O-、氧雜環丁烷基-O-、四氫呋喃基-O-、四氫哌喃基-O-，其中該C1-6烷基-O-、氧雜環丁烷基-O-、四氫呋喃基-O-、四氫哌喃基-O-可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4烷基及C1-6烷基-O-；R 3c ：R 3 係選自以下之群：C1-3烷基-O-、氧雜環丁烷基-O-、四氫呋喃基-O-及四氫哌喃基-O-，其中該C1-3烷基-O-、氧雜環丁烷基-O-、四氫呋喃基-O-、四氫哌喃基-O-可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之群的取代基取代：氟及-CF3；R 3d ：R 3 係選自以下之群：R-1,1,1-三氟-2-乙氧基及S- 1,1,1-三氟-2-乙氧基及異丙氧基；每當R 3 表示選自以下之群的成員時：C1-6烷基-O-、C3-6環烷基-O-或4至7員單環雜環烷基-O-，且若存在選自以下之群的取代基：C1-6烷基-O-或C3-6環烷基-O-取代基，則該取代基較佳不在偕位連接至「伸氧基」(-O-)(該R 3 經由該「伸氧基」連接至分子之其餘部分)。特定言之，若R 3 為具有一或多個氧原子作為環成員之雜環烷基-O-，諸如氧雜環丁烷基-O-、四氫呋喃基-O-、四氫哌喃基-O-，亦即如R 3a 、R 3b 、R 3c 中所定義，則作為環成員之氧原子較佳不應直接連接至伸氧基取代基所結合之該碳原子(該雜環烷基-O-經由該伸氧基取代基連接至將其作為取代基之基團)，以避免偕位二醚基元。
在氧雜環丁烷基-O-之情況下，較佳異構體始終為3-氧雜環丁烷基-O-，在四氫呋喃基-O-之情況下，較佳異構體始終為3-四氫呋喃基，且在四氫哌喃基-O-之情況下，較佳異構體始終為3-四氫哌喃基-O-或4-四氫哌喃基-O-。
類似原則應適用於雜環烷基-O-基團中之其他雜原子之情況。
R 4 之定義
R 4.a ：R 4 為氫；
R 3/4 之定義
R 3/4a ：R 3 及R 4 連同其所結合之苯基之環原子一起可形成4、5或6員單環部分飽和雜環烷基或雜芳基，該雜環烷基或雜芳基各自具有1、2或3個獨立地選自O、N及S(O)s(其 中s=0、1或2)之群的雜原子，其中必須存在1個環氧原子直接連接至通式(I)中R3所連接之該苯基之環碳原子；其中關於氧雜環丁烷基-O-，較佳異構體為3-氧雜環丁烷基-O-，關於四氫呋喃基-O-，較佳異構體為3-四氫呋喃基，且關於四氫哌喃基-O-，較佳異構體為3-四氫哌喃基-O-或4-四氫哌喃基-O-；其中該雜環烷基可視情況經1、2、3個或3個以上獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4烷基-、C3-6環烷基-、C1-6烷基-O-、C3-6環烷基-O-、氧雜環丁烷基-O-、四氫呋喃基-O-及四氫哌喃基-O-；R 3/4b ：R 3 及R 4 連同其所結合之苯基之環原子一起可形成4、5或6員單環部分飽和雜環烷基，該雜環烷基具有1或2個氧原子，其中1個環氧原子直接連接至通式(I)中R3所連接之該苯基之環碳原子；其中該雜環烷基可視情況經1、2、3個或3個以上獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-3烷基-、環丙基-、C1-3烷基-O-及環丙基-O-；R 3/4c ：R 3 及R 4 連同其所結合之苯基之環原子一起可形成氧雜環丁烷-、四氫呋喃-、四氫哌喃-或二氧雜環戊烷-基團，其中1個氧原子直接連接至通式(I)中R3所連接之該苯基之環碳原子； 其中該氧雜環丁烷-、四氫呋喃-、四氫哌喃-或二氧雜環戊烷-基團可視情況經1、2、3個或3個以上獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-3烷基-、環丙基-、C1-3烷基-O及環丙基-O-；
R 5 之定義
R 5a ：R 5 為氫；
R 6 之定義
R 6a ：R 6 係選自以下之群：氫、C1-4烷基-SO2-、C3-6環烷基-SO2-及-CN；R 6b ：R 6 係選自以下之群：C1-4烷基-SO2-及-CN；R 6c ：R 6 係選自以下之群：甲基-SO2-、乙基-SO2-、CN；較佳選自甲基-SO2-及乙基-SO2-之群；
R 7 之定義
R 7a ：R 7 為氫；
R 5/6/7 之定義
R 5/6/7a ：a)成對之R 6 與R 7 或b)成對之R 6 與R 5 中之一對連同其所結合之苯基之環原子一起形成5或6員部分飽和單環雜環烷基，該雜環烷基具有1、2或3個獨立地選自O、N及S(O)u(其中u=0、1或2)之群的雜原子，其中必須存在1個-SO2-成員直接連接至通式(I)中R6所連接之該苯基之環碳原子，其中該雜環烷基可視情況經1、2、3個或3個以上獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4烷基-、C1-6烷基-O-及C3-6環烷基-O-； R 5/6/7b ：a)成對之R 6 與R 7 或b)成對之R 6 與R 5 中之一對連同其所結合之苯基之環原子一起形成5或6員部分飽和單環雜環烷基，該雜環烷基具有1、2或3個獨立地選自O、N及S(O)u(其中u=0、1或2)之群的雜原子，其中必須存在1個-SO2-成員直接連接至通式(I)中R6所連接之該苯基之環碳原子，其中該雜環烷基可視情況經1、2、3個或3個以上獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及C1-4烷基-。
本發明之實施例 一般註解：
取代基在此作為R1、R2等定義。此等取代基之定義縮寫為取代基名稱之後直接加上標拉丁字母。
為了說明此原則，在此將以不相關之取代基R 0 作為一個實例：若該取代基之相應定義為「R 0 係如由R 0a 所定義」，則該措辭意謂應用定義R 0a 以便定義取代基R 0 。
若R 0a 定義：R 0 為氫，則術語「R 0 係如由R 0a 所定義」應理解為「R 0 為氫」。
實施例1(特徵)
一種通式(I)之化合物，其中R 1 係如由R 1a 所定義；R 2 係如由R 2a 所定義；R 3 係如由R 3a 、較佳由R 3b 、更佳由R 3c 、更佳由R 3d 所定義； R 4 係由R 4a 定義；或R 3 及R 4 一起係如由R 3/4a 所定義；R 5 係根據定義R 5a 來定義；R 6 係如由R 6a 所定義；R 7 係如由R 7a 所定義；或a)成對之R 6 與R 7 或b)成對之R 6 與R 5 中之一對一起係由R 5/6/7a 、較佳由R 5/6/7b 定義；以及其任何適當之特定非對映異構體或其混合物、鹽(較佳其醫藥學上可接受之鹽)、溶劑合物及鹽之溶劑合物。
實施例2(特徵)
一種通式(I)之化合物，其中R 1 係如由R 1b 所定義；R 2 係如由R 2b 、較佳由R 2c 所定義；R 3 係如由R 3b 、較佳由R 3c 所定義；R 4 係如由R 4a 所定義；或R 3 及R 4 一起係如由R 3/4b 所定義；R 5 係如根據定義R 5a 所定義；R 6 係如由R 6a 、較佳由R 6b 所定義；R 7 係如由R 7a 所定義；以及其任何適當之特定非對映異構體或其混合物、鹽(較佳其醫藥學上可接受之鹽)、溶劑合物及鹽之溶劑合物。
本發明之實施例3(特徵)
一種通式(I)之化合物，其中R 1 係如由R 1c 所定義；R 2 係如由R 2b 、較佳由R 2c 所定義；R 3 係如由R 3b 、較佳由R 3c 所定義；R 4 係如由R 4a 所定義；或R 3 及R 4 一起係如由R 3/4c 所定義；R 5 係如根據定義R 5a 所定義；R 6 係如由R 6a 、較佳由R 6b 、更佳由R 6c 所定義；R 7 係如由R 7a 所定義；以及其任何適當之特定非對映異構體或其混合物、鹽(較佳其醫藥學上可接受之鹽)、溶劑合物及鹽之溶劑合物。
本發明之實施例4(特徵)
一種通式(I)之化合物，其中R 1 係如由R 1d 所定義；R 2 係如由R 2c 、較佳由R 2d 所定義；R 3 係如由R 3b 、較佳由R 3c 所定義；R 4 係如由R 4a 所定義；或R 3 及R 4 一起係如由R 3/4c 所定義；R 5 係如根據定義R 5a 所定義；R 6 係如由R 6b 、較佳由R 6c 所定義；R 7 係如由R 7a 所定義；以及其任何適當之特定非對映異構體或其混合物、鹽(較佳其醫藥學上可接受之鹽)、溶劑合物及鹽之溶劑合 物。
本發明之實施例5(特徵)
一種通式(I)之化合物，其中R 1 係如由R 1d 所定義；R 2 係如由R 2c 所定義；較佳如由R 2d 所定義；R 3 係如由R 3c 所定義；R 4 係如由R 4a 所定義；R 5 係如根據定義R 5a 所定義；R 6 係如由R 6b 、較佳由R 6c 所定義；R 7 係如由R 7a 所定義；以及其任何適當之特定非對映異構體或其混合物、鹽(較佳其醫藥學上可接受之鹽)、溶劑合物及鹽之溶劑合物。
本發明之實施例6(特徵)
一種通式(I)之化合物，其中R 1 係如由R 1d 所定義；R 2 係如由R 2d 所定義；R 3 係如由R 3d 所定義；R 4 係如由R 4a 所定義；R 5 係如根據定義R 5a 所定義；R 6 係如由R 6b 、較佳由R 6c 所定義；R 7 係如由R 7a 所定義；以及其任何適當之特定非對映異構體或其混合物、鹽(較佳其醫藥學上可接受之鹽)、溶劑合物及鹽之溶劑合 物。
所用術語及定義 一般定義
在本文中未特別定義之術語應被賦予熟習此項技術者根據本發明及上下文將賦予其之含義。然而，如本說明書中所使用，除非相反規定，否則以下術語具有指定之含義且將遵守以下約定。
在本發明化合物以化學名稱及化學式形式描述之情況下，在有任何矛盾之情況下，將以化學式為準。
星號可在子式中用於指示連接至所定義之核心分子之鍵。
術語化合物之範疇/化學結構/立體化學/溶劑合物/水合物之範疇
除非特別說明，否則在整篇本說明書及隨附申請專利範圍中，指定化學式或名稱應涵蓋互變異構體及所有立體、光學及幾何異構體(例如對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體等)及其外消旋體，以及呈不同比例之各別對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物、或該等異構體及對映異構體存在之任何上述形式之混合物、以及其鹽(包括其醫藥學上可接受之鹽)及其溶劑合物(諸如水合物)，包括游離化合物之溶劑合物或化合物之鹽之溶劑合物。
術語「本發明化合物」或「式(I)化合物」及其類似術語係指通式(I)化合物，不管是一般而言抑或具體而言。該等化合物亦稱為「活性化合物」，意謂其被認為是藥物或醫 藥組合物之活性成分。
此等「活性化合物」不應與如由通式(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)所定義之術語「中間化合物」混淆。
每當使用術語化合物時，其可為任何化合物或特定而言為活性化合物，此將自上下文顯而易見。通式(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)之中間化合物將被稱為「中間化合物」。
鍵
「鍵」：若在環系統或所定義之基團之化學式內，取代基直接連接至原子或基團(如下式中之「RyR」)，則此應意謂取代基僅連接至相應原子。然而，除非另有說明，否則若來自另一取代基(如「RxR」)之鍵並非特定連接至環系統之原子，而繪製為朝向環或基團之中心，則此意謂此取代基「RxR」可連接至環系統/基團之任何有意義的原子。
鍵符號「-」(=負號)或符號「-*」(=負號之後加星號)表示使取代基結合至分子/骨架之相應其餘部分之鍵。在負號似乎不足夠清楚之情況下，可在鍵符號「-」後添加星號以確定該鍵與分子/骨架之相應主要部分之連接點。
在下文定義之基團(group、radical)或部分中，通常在基團之前指出碳原子數目，例如C1-6烷基意謂具有1至6個碳 原子之烷基。一般而言，對於包含兩個或兩個以上子基團之基團，最後命名之子基團為基團連接點，例如取代基「C1-4烷基-O-C1-3烷基-」意謂結合至氧之C1-4烷基-基團，其中該氧之第二價結合至另一C1-3烷基-基團，或換言之意謂烷氧基烷基。若將具有開放端(loose end)之連字符添加至取代基，則此端指示該取代基連接至如所定義之化合物之其餘部分的位置。在以上實例「C1-4烷基-O-C1-3烷基-」中，結合至化合物之其餘部分的為C1-3烷基，而C1-4烷基-O-基團為C1-3烷基之取代基。在以下說明性實例「-CN」、「-CF3」中，連接至化合物之其餘部分的為碳原子。該等基團(諸如後兩者)之替代性寫法為：「NC-」或「F3C-」用於指稱以C結合之氰基或三氟甲基-基團。
代謝物
「代謝物」視為活體內形成之本發明活性化合物之衍生物。活性代謝物為引起藥理學效應之該等代謝物。應瞭解，本發明活性化合物之代謝物、尤其活性代謝物亦屬於本發明。
前藥
「前藥」視為經設計成當該前藥向哺乳動物個體投與時在活體內釋放本發明之生物學活性化合物的化合物。藉由以一定方式修飾本發明活性化合物中存在之官能基以使得此等修飾在生理條件下再轉型為原始官能基來製備本發明活性化合物之前藥。應瞭解，本發明化合物之前藥亦屬於本發明。
預防/防治
本文中所用之如「預防」、「防治」、「預防性治療」或「防治性治療」的表述應理解為同義的且意謂降低發展成上述病況之風險，尤其在該等病況之風險較高或具有相應病史之患者中。因此，如本文所用之表述「預防疾病」意謂對處於發展成該疾病之風險中之個體在疾病臨床發作之前進行管理及護理。預防之目的在於對抗疾病、病況或病症之發展且包括投與活性化合物以預防或延遲症狀或併發症發作且預防或延遲相關疾病、病況或病症發展。該預防性治療的成功在統計學上由處於此病況風險中之患者群體內該病況之發生率與未經預防性治療之相同患者群體相比降低來反映。
溶劑合物
本發明之一些化合物可形成「溶劑合物」。對於本發明，術語「溶劑合物」係指藉由與溶劑分子配位而形成呈固態或液態之錯合物之化合物形式。水合物為與水發生配位之溶劑合物之特定形式。根據本發明，該術語較佳用於固體溶劑合物，諸如非晶形溶劑合物，或更佳為結晶溶劑合物。
治療/療法
表述「治療」或「療法」較佳意謂對已發展成一或多種呈顯性、急性或慢性形式之該等病況之患者(例如較佳為人類患者)的治療性治療，包括對症治療以減輕特定適應症之症狀或病因治療以儘可能逆轉或部分逆轉病況或延遲 適應症發展，取決於該病況及其嚴重性。因此，如本文所用之表述「治療疾病」意謂對已發展成疾病、病況或病症之患者進行管理及護理。治療之目的在於對抗疾病、病況、病症或其症狀。治療包括投與活性化合物以消除或控制疾病、病況或病症以及緩解與疾病、病況或病症有關之症狀或併發症。
骨架
下式表示本發明化合物、特定言之通式(I)化合物之骨架，包括3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基-環系統及苯基環系統兩個環系統中之原子編號(位置編號)：
3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷環之位置1及5為橋頭位置。特定言之R1連接至該等橋頭位置中之一者。
鹽：
本發明之活性化合物應在動物或人類中提供藥理學效應。藥理學效應可由中性活性化合物提供，或在本發明之一些活性化合物之情況下由其鹽提供。在鹽形式之中，對於活性化合物之最終目標，亦即在藥品中作為藥理學活性成分，較佳為醫藥學上可接受之鹽。短語「醫藥學上可接 受」在本文中用於指代在合理醫學判斷範疇內，適合於與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、且與合理益處/風險比相匹配之化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之活性化合物之衍生物，其中母體化合物藉由製成其酸鹽或鹼鹽而改質。潛在醫藥學上可接受之鹽之實例可見於：Pharmaceutical salts,Berge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與足量適當鹼或酸在水或有機稀釋劑(如***、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物中)反應來製備該等鹽。
除上文所述外，例如適用於純化或分離本發明化合物的其他酸之鹽(例如三氟乙酸鹽)亦構成本發明之一部分。
溶劑合物
一些化合物可形成「溶劑合物」。對於本發明，術語「溶劑合物」係指藉由與溶劑分子配位而形成呈固態或液態之錯合物之化合物形式。水合物為與水發生配位之溶劑合物之特定形式。根據本發明，該術語較佳用於固體溶劑合物，諸如非晶形溶劑合物，或更佳為結晶溶劑合物。
取代
如本文中明確或含蓄使用之術語「經取代」意謂指定原 子上之任何一或多個氫經所指示之取代基群中之成員置換，其限制條件為不超過指定原子之正常價數。在取代基經由雙鍵結合之情況下，例如側氧基取代基，該取代基置換指定原子上之兩個氫原子。取代應產生穩定化合物。在活性化合物情形下的「穩定」較佳意謂自醫藥觀點而言化合物在環境條件下在化學及物理上充分穩定，以用作醫藥組合物之活性醫藥成分。若未明確地規定取代基，則其應為氫。術語「視情況經取代」意謂相應基團經取代或未經取代。同一基團之取代基可「經獨立地選擇」之描述應意謂相應取代基可相同或可不同。
取代基之定義 烷基：
單獨或與另一基團組合之術語「C1-n烷基」(其中n為2至n之整數)指示具有1至n個C原子之非環飽和分支鏈或直鏈烴基。舉例而言，術語C1-4烷基包涵以下基團：C1烷基：H3C-；C2烷基：H3C-CH2-；C3烷基：H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-；C4烷基：H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-。
環烷基：
單獨或與另一基團組合之術語「C3-n環烷基」(其中n為4至n之整數)指示具有3至n個C原子之環狀飽和未分支烴基。舉例而言，術語C3-6環烷基包括環丙基、環丁基、環 戊基及環己基。
雜芳基
術語「雜芳基」意謂含有雜原子之芳族環系統。雜芳基包含至少一個選自N、O或S之雜原子，其中如S之原子可在不干擾環系統之芳族特徵之情況下經氧化，此為其稱為S(O)r(其中r=0、1或2)之原因。環由原子或原子基團(諸如碳、氧、氮、硫、-S(O)-或-S(O)2-)組成。該等原子或基團為環成員。舉例而言，5員雜芳基由5個此類原子/基團組成。術語「雜芳基」意欲包括所有可能的異構形式。在可能存在允許芳族及非芳族特徵之互變異構形式之情況下，若芳族形式在環境及/或活體內條件下佔主導地位，則系統應視為芳族系統。
原則上，「雜芳基」可由碳環原子或氮環原子連接至將其作為取代基之基團。
雜環烷基
術語「雜環烷基」意謂一或多個碳原子經雜原子置換之環烷基環。雜環烷基包含至少一個選自N、O或S之雜原子，其中如S之原子經氧化，此為其稱為S(O)r(其中r=0、1或2)之原因。環由原子或原子基團(諸如碳、氧、氮、硫、-S(O)-或-S(O)2-)組成。該等原子或基團為環成員。5員雜環烷基由5個此類原子/基團組成。術語「雜環烷基」意欲包括所有可能的異構形式。雜環烷基為即使經取代亦將維持其非芳族特徵之非芳環系統。若未另外規定，則其為飽和環系統。
較佳實施例
在本發明之情形下尤其較佳的為以下化合物家族群(活性化合物之化合物家族群)。以下化合物家族群及個別異構體(=化合物家族成員)為本發明化合物之尤其較佳實施例。每一此類化合物家族群及個別異構體均為本發明之個別實施例。對於此等化合物家族群中之每一者，一或多種異構體或特定異構體之混合物包括在如「活性化合物之例示性實施例」章節中所例示之化合物內。
使用以下表圖列出該等活性化合物家族及其個別成員。在該展示中，在出現矛盾之情況下，以結構而非化學名稱為準。
1)化合物家族之結構以非對映異構或外消旋混合物形式呈現。
2)化合物家族包涵由左手欄化學結構所涵蓋之所有立體異構體以及相應立體異構體之混合物。在表格形式中，僅呈現個別化之立體異構體作為化合物家族之較佳代表。特定立體化學是相對於式(I)之R1及R3呈現。攜有R1及一個在R3中之兩個立體中心之立體化學以(R1；R3)形式呈現，其中(R1；R3)=(R1處的組態；R3處的組態)。名稱及結構可 直接自所提供之其餘資訊確定。雖然已知R3之絕對組態，如此為R-1,1,1-三氟-2-丙氧基取代基、S-1,1,1-三氟-2-丙氧基、(S)-四氫-呋喃-3-氧基或(R)-四氫-呋喃-3-氧基，但R1之絕對組態未知。對於R1，僅已知相對於R2之相對組態：其相對組態始終為順式的。
對於相應立體中心之絕對組態使用以下縮寫：M：在相應立體中心R1及R3處具有R及S組態之化合物之混合物；R：R3處的R組態；S：R3處的S組態；X、Y、U、V：特定組態R1，然而絕對組態未知。若R3具有S組態，則使用X及Y來指示相對於R1之兩種不同立體異構體，若R3具有R組態，則使用U及V來指示相對於R1之兩種不同立體異構體。在不同化合物家族中，X、Y、U及Y後之絕對組態可能不同。舉例而言，組態(X；S)及(Y，S)描述兩種立體異構體，其中對於兩種化合物，R3均顯示S組態，而對於該等化合物中之一者，R1顯示R組態且對於另一者R1顯示S組態；在R3缺乏立體對稱中心之情況下，僅R1處之特定立體化學由大寫字母呈現：對於對映異構體1為W，對於對映異構體2為Z；M1指示R1處之混合物。由此絕對組態同樣未知。因此，對於在R3處缺乏立體對稱中心之化合物家族，僅考慮R1之立體化學性質。在下表中，此指示為(R1；R3=無立體對稱中心)。在R1自身包括立體對稱中心之情況下，立體化學由一對三個針對R及S組態之相應字母呈現：如前第一個字母表示攜有R1之碳原子之立體化學，第二個字母表示取代基R3中之立體化學，且第三個字母用 於R1中之立體化學。舉例而言，(R；S；R)意謂攜有R1之橋頭處之立體化學為R；取代基R3中之立體化學為S，且R1中之立體化學為R。攜有R1之立體對稱中心及R1中之立體對稱中心之絕對組態可能未知。在此等情況下，對於相應立體中心之絕對組態使用以下縮寫：M：在相應立體中心處具有R及S組態之化合物之混合物。
2a)化合物家族包涵該家族之相應立體異構體之所有混合物，亦即屬於同一化合物家族之2、3或4種立體異構體之混合物(=二元、三元及四元混合物)。二元混合物之實例(呈如上所述之術語(R1；R3)形式)：(S；S)及(R；R)；(S；S)及(R；S)；(S；S)及(S；R)；(R；R)及(R；S)；(R；R)及(S；R)。
3)對於細節，參考實驗部分「例示性實施例」章節。實例編號及立體化學係如以上2)中所述呈現。
作為本發明之其他較佳實施例之活性化合物家族及個別家族成員之列表(表1)
以及其任何適當之鹽(較佳為醫藥學上可接受之鹽)、溶劑合物及鹽之溶劑合物。
製備
以下流程將以實例之方式大體上說明如何製造通式(I)化合物及相應中間化合物。若在流程之上下文中未另外定義，則縮寫之取代基可如上文所定義。
在流程1中，所有取代基R1至R7均具有如針對通式(I)、所有直接提及其之本發明實施例所定義之含義，且特定言之具有如申請專利範圍中所定義之含義。R'及R"=如針對R1所定義之取代基。
流程1：在第一步驟中，3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯之衍生物與氫氧化銨在1,1'-羰基二咪唑存在下在適當溶劑(如THF)中偶合。在適當溶劑(如二噁烷)中用鹽酸脫除所得一級醯胺之Boc保護基。所得產物在適當溶劑(如DMF)中且在偶合劑(例如HATU或TBTU)及鹼(例如TEA或DIPEA)存在下與苯甲酸衍生物偶合。使用柏傑士試劑(Burgess reagent)在DCM中將所得苯甲醯胺之一級醯胺官能基轉化成腈官能基。此等化合物與羥胺(50%水溶液)在EtOH中在高溫下在微波照射下反應，得到相應醯胺肟(路徑1)。隨後，此等衍生物在高溫下在微波照射下用酸酐、鹼(例如TEA)及適當溶劑(如ACN)處理後轉化成1,2,4-噁二唑衍生物。或者，在用含AcCl之EtOH及CHCl3處理接著用含氨之EtOH處理後，腈轉化成相應脒(路徑2)。此等化合物與1,3-二羰基衍生物或合成等效物(例如1,1,3,3-四甲氧基丙烷或4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮)反應，形成相應嘧啶。或者，脒與肼於MeOH中反應，得到相應脒腙。隨後，此等衍生物在高溫下在微波照射下用酸酐、鹼(例如TEA)及適當溶劑(如ACN)處理後轉化成1,2,4-***衍生物。
在流程2中，所有取代基R1至R7均具有如針對通式(I)、所有直接提及其之本發明實施例所定義之含義，且特定言之具有如申請專利範圍及下表中所定義之含義。
流程2：在下表中所列之條件下處理3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯之衍生物，以形成經雜芳基取代之3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸-3-第三丁酯。Ra為Het之取代基。
所得經Het取代之3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸-3-第三丁酯衍生物用鹽酸或TFA在適當溶劑(如二噁烷)中脫除保護基。所得產物在適當溶劑(如DMF)中且在偶合劑(例如HATU或TBTU)及鹼(例如TEA或DIPEA)存在下與苯甲酸衍生物偶合。
在流程3中，所有取代基R1至R7均具有如針對通式(I)、所有直接提及其之本發明實施例所定義之含義，且特定言之具有如申請專利範圍中所定義之含義。第一步驟中之R1-Br：Br連接至碳原子。
流程3：在第一步驟中，雜芳基溴化物在高溫下在適當溶劑(如二甲氧乙烷)中用丙二酸酯衍生物、鹼(例如碳酸銫)、Pd(0)催化劑(例如Pd2dba3)及膦(例如t-Bu3P)處理。所得經乙醯基取代之衍生物在高溫下在適當溶劑(如四氯化碳)中用溴源(例如N-溴代丁二醯亞胺)及自由基引發劑(例如過氧化苯甲醯)溴化。所得溴化物又在***中用丙烯酸酯衍生物、鹼(例如NaH)及乙醇處理，得到環丙烷衍生物。該等化合物之兩個酯官能基在適當溶劑(如THF)中使 用還原劑(例如氫化鋰鋁)轉化成偶合的二醇。二醇又在於DCM中用甲烷磺醯氯、鹼(例如TEA)處理之後轉化成離去基(諸如甲磺酸酯基)。在高溫下在適當溶劑(如DMF)中採用胺(例如4-MeO-苯甲胺)、鹼(例如DIPEA)進行環閉合得到吡咯啶衍生物。藉由脫除該等化合物之保護基，例如在4-MeO-苯甲基保護之情況下藉由在高溫下依序用含氯甲酸1-氯乙酯之1,2-二氯乙烷及MeOH處理，獲得NH-吡咯啶。所得產物在適當溶劑(如DMF)中且在偶合劑(例如HATU或TBTU)及鹼(例如TEA或DIPEA)存在下與苯甲酸衍生物偶合。
在方案4中，所有取代基R2至R7均具有如針對通式(I)、所有直接提及其之本發明實施例所定義之含義，且特定言之具有如申請專利範圍中所定義之含義。R'=如針對R1所 定義之取代基，例如-CF3。
流程4：在第一步驟中，3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯之衍生物在偶合劑(例如TBTU)、鹼(例如TEA)、適當溶劑(如DMF)存在下與胺基醇偶合。所得醯胺之Boc保護基在適當溶劑(如二噁烷)中用鹽酸脫除。所得產物在適當溶劑(如DMF)中且在偶合劑(例如HATU或TBTU)及鹼(例如TEA或DIPEA)存在下與苯甲酸衍生物偶合。在於DCM中用九氟丁烷磺醯氟、鹼(例如1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯)處理之後，實現二氫-噁唑之形成。
在流程5中，所有取代基R1至R7均具有如針對通式(I)、所有直接提及其之本發明實施例所定義之含義，且特定言之具有如申請專利範圍中所定義之含義。
流程5：在第一步驟中，1-雜芳基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷之衍生物在適當溶劑(如DMF)中且在偶合劑(例如HATU)及鹼(例如DIPEA)存在下與氟-苯甲酸衍生物偶合。隨後藉由在適當溶劑(如THF或DMF)中用R3-H及鹼(例如NaH或KOtBu)處理之後取代氟來裝入R3。
3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯衍生物購自商業供應商或可按照如流程6中所述之方法合成。
在流程6中，取代基R2具有如針對通式(I)、所有直接提及其之本發明實施例所定義之含義，且特定言之具有如申請專利範圍中所定義之含義。
流程6：在第一步驟中，溴-丙二酸酯衍生物在乙醇中用丙烯酸酯衍生物、鹼(例如TEA)處理，得到環丙烷衍生物。隨後，藉由使此化合物經歷還原胺化條件來建構吡咯 啶酮環。吡咯啶酮又用還原劑(例如硼烷-二甲基硫醚複合物)轉化成吡咯啶衍生物。藉由脫除該等化合物之保護基，例如在2,4-二甲氧基-苯甲基保護之情況下藉由在二碳酸二第三丁酯存在下金屬催化之氫化，獲得N-Boc-吡咯啶。藉由使相應醇氧化，例如藉由依序用戴斯-馬丁高碘烷及亞氯酸鈉處理，製備3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯之衍生物。
以上根據流程1、2、3、4、5或6之製造方法包括在本發明之其他態樣內。
如以上根據流程1、2、3、4、5或6之製造方法中所概述之中間化合物構成本發明之另一態樣，特定言之關於以下通式(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)中之任一者之中間化合物：
其中在該等獨立式之每一者中R1、R2、R4、R5、R6及R7具有如針對通式(I)、所有提及 其之實施例所定義之含義，且特定言之具有如申請專利範圍及如針對流程2所概述之表中所定義之含義。
R8為C1-4烷基-O-，視情況經一或多個彼此獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、C1-4烷基-O-、C1-4烷基-、苯基及苯甲基，其中苯基及苯甲基視情況可經一或多個彼此獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、C1-4烷基-O-、C1-4烷基-；PG：為胺基官能基之保護基，諸如概述於：Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley-Interscience；第4版(2006年10月30日)。
較佳保護基為第三丁氧基羰基-、9-茀基甲氧基羰基、苯甲基-、2,4-二甲氧基苯甲基-。
特定言之，較佳的為通式(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)之中間化合物，其中取代基R1、R2、R4、R5、R6及R7中之任一者具有表1之化合物家族之所例示特定化合物的含義，且PG為第三丁氧基羰基-、9-茀基甲氧基羰基、苯甲基-、2,4-二甲氧基苯甲基-。
更佳的中間化合物為通式(III)、(V)及(VI)之中間化合物。
可根據或類似於流程1至6所概述之製程，且關於3-氮雜雙環[3.1.0]己烷模板之氮官能基之保護基，藉由如上述Peter G.M.Wuts及Theodora W.Greene之著作所概述之添加此等保護基及移除此等保護基的條件，製造通式(II)、 (III)、(IV)、(V)及(VI)之中間化合物。
治療方法
本發明係關於認為有效治療疾病之化合物(通式(I)之活性化合物且特定言之為該等化合物家族類別及其成員)。本發明之此等活性化合物為甘胺酸轉運體-1(GlyT1)之有效且具選擇性之抑制劑。因此，上述醫藥概念(特定言之在本說明書之前言部分之「先前技術」章節中的醫藥概念)作為本發明之活性化合物之應用領域備受關注。本發明之活性化合物可用於藥物開發。該等藥物應較佳用於治療抑制GlyT1可產生治療性效應、預防性效應或疾病改善效應之疾病。藥物較佳應用於治療諸如以下疾病：精神病、記憶及學習功能障礙、精神***症(正性及負性症狀及與精神***症有關之認知障礙)、癡呆(如阿茲海默氏病)及認知過程受損之其他疾病(諸如注意力不足症、癲癇症及/或躁鬱症)。
藥物適用於方法，較佳適用於治療性方法或改善如尤其在以下病況、疾病及/或症候群中出現之感知、專注力、認知、學習或記憶之方法：輕度認知障礙、健忘性輕度認知障礙、年齡相關之學習及記憶障礙、年齡相關之記憶喪失、血管性癡呆、顱腦創傷、中風、中風後發生之癡呆(中風後癡呆)、創傷後癡呆、普通專注力障礙、伴有學習及記憶問題之兒童專注力障礙、阿茲海默氏病、前驅性阿茲海默氏病、路易體性癡呆(Lewy body dementia)、伴有額葉退化之癡呆(包括皮克 氏症候群(Pick's syndrome)、帕金森氏病(Parkinson's disease))、進行性核麻痹、伴有皮質基底核退化之癡呆、肌萎縮性側索硬化(ALS)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、多發性硬化、丘腦退化、庫賈氏癡呆(Creutzfeld-Jacob dementia)、HIV癡呆、癲癇症、顳葉癲癇、科爾薩科夫氏精神病(Korsakoff's psychosis)或與精神***症、抑鬱症、癲癇症、***情感性精神障礙或躁鬱症有關之認知障礙。
本發明之另一態樣係關於可藉由GlyT1抑制達成之疾病治療，尤其睡眠障礙(如失眠或發作性睡病)、躁鬱症、抑鬱症、物質使用病症/濫用病症、聽覺障礙、注意力不足(過動)症、發炎性疼痛、神經痛或泛自閉症障礙(autism spectrum disorder)。
因此，本發明之醫學態樣可概述為考慮用於藥物中或用作藥物的如本文中所定義之式(I)化合物、尤其明確定義之類型的活性化合物。
該種藥物較佳用於治療CNS疾病之治療性或防治性(較佳治療性)方法。
在一替代性用途中，該藥物係用於治療CNS疾病，該疾病之治療可藉由抑制GlyT1達成。
在一替代性用途中，該藥物係用於治療可藉由抑制GlyT1達成之疾病。
在一替代性用途中，該藥物係用於治療阿茲海默氏病、精神***症(正性及負性症狀)或與阿茲海默氏病有關或與 精神***症有關之認知障礙之方法。
在本發明之另一態樣中，本發明係關於治療或預防選自上列病況及疾病之群的病況或疾病之方法，其中該方法包含在有需要之人類中投與治療有效量之本發明之活性化合物。
每天可施用之本發明活性化合物之劑量範圍通常為0.1 mg至5000 mg、較佳為0.1 mg至1000 mg、較佳為2 mg至500 mg、更佳為5 mg至250 mg、最佳為10 mg至100 mg。劑量單位(例如錠劑)較佳可含有2 mg至250 mg、尤其較佳含有10 mg至100 mg本發明之活性化合物。
本發明之另一態樣係關於用於治療性方法中或用作藥物的本發明之活性化合物。若加以指示，則該治療性方法或該藥物較佳用於治療選自如以上在標題為「治療方法」之本章節中所概述之病況或疾病之群的病況或疾病。
醫藥組合物
用於投與本發明之活性化合物之適合製劑將為一般技術者顯而易知且包括例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、***錠、糖衣錠、溶液、糖漿劑、酏劑、藥囊、可注射劑、吸入劑及散劑等。醫藥學上活性化合物之含量應在整個組合物的0.05重量%至90重量%、較佳0.1重量%至50重量%範圍內。
可例如藉由將式(I)之一或多種活性化合物與已知賦形劑(例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、界面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑)混合來獲得適合之錠劑。錠劑亦可由 若干層組成。
實例
可說明可能的醫藥調配物，但不意欲具有限制性的實例：術語「活性物質」表示本發明之一或多種活性化合物，包括其鹽。在一種與一或多種其他活性物質之上述組合之情況下，術語「活性物質」亦可包括其他活性物質。應考慮用於製備任何本文中所提及之醫藥調配物之標準程序
組合療法/ 與其他活性物質之組合
在另一態樣中，本發明涉及一種組合療法，其中本發明之活性化合物與另一種活性化合物一起投與。因此，本發明亦關於提供該種活性成分組合之醫藥調配物，其中該等活性成分之一為本發明之活性化合物。該等組合可為固定 劑量組合(待組合之活性成分屬於同一醫藥調配物)或自由劑量組合(活性成分在各別醫藥調配物中)。
因此，本發明之另一態樣係關於本發明之各活性化合物(較佳至少一種本發明之活性化合物)與例如選自以下之群的另一種活性化合物的組合：抗精神病藥，諸如氟哌啶醇(haloperidol)、氯氮平(clozapine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripripazole)、阿塞那平(asenapine)及奧氮平(olanzapine)；抗抑鬱劑，諸如選擇性血清素再吸收抑制劑及血清素/去甲腎上腺素雙重再吸收抑制劑；情緒穩定劑，諸如丙戊酸鋰及拉莫三嗪(lamotrigine)；β分泌酶抑制劑；γ分泌酶抑制劑；γ分泌酶調節劑；澱粉狀蛋白聚集抑制劑，諸如鯊肌醇；直接或間接作用之神經保護性及/或疾病改善性物質；抗氧化劑，諸如維生素E、銀杏(ginko biloba)或銀杏內酯(ginkolide)；消炎物質，諸如Cox抑制劑、額外具有或僅具有Aβ(Abeta)降低性質之NSAID；HMG CoA還原酶抑制劑，諸如士他汀(statin)；乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊(donepezil)、雷斯替明(rivastigmine)、他可林(tacrine)、加蘭他敏(galantamine)；NMDA受體拮抗劑，諸如美金剛(memantine)；AMPA受體促效劑；AMPA受體正向調節劑、AMP激酶(AMPkine)、甘胺酸轉運體1抑制劑；單胺受體再吸收抑制劑；調節神經傳遞素之濃度或釋放之物質；誘導生長激素分泌之物質，諸如甲磺酸伊布莫侖(ibutamoren mesylate)及卡莫瑞林(capromorelin)；CB-1受 體拮抗劑或反向促效劑；抗生素，諸如二甲胺四環素(minocyclin)或利福平(rifampicin)；PDE1、PDE2、PDE4、PDE5、PDE9或PDE10抑制劑、GABAA受體反向促效劑；GABAAα5受體反向促效劑；GABAA受體拮抗劑；菸鹼受體促效劑或部分促效劑或正向調節劑；α4β2菸鹼受體促效劑或部分促效劑或正向調節劑；α7菸鹼受體促效劑或部分促效劑；組織胺受體H3拮抗劑；5-HT4受體促效劑或部分促效劑；5-HT6受體拮抗劑；α2-腎上腺素受體拮抗劑、鈣拮抗劑；蕈毒鹼受體M1促效劑或部分促效劑或正向調節劑；蕈毒鹼受體M2拮抗劑；蕈毒鹼受體M4拮抗劑；蕈毒鹼受體M4正向異位調節劑；代謝型麩胺酸受體5正向異位調節劑；代謝型麩胺酸受體2拮抗劑；代謝型麩胺酸受體2/3促效劑；代謝型麩胺酸受體2正向異位調節劑；及以增強本發明之活性化合物之功效及/或安全性及/或降低不當副作用之方式調節受體或酶的其他物質。
本發明之活性化合物亦可與用於治療上述疾病及病況之免疫療法組合使用，該等免疫療法諸如為用Aβ或其部分進行的主動免疫或用經人類化之抗Aβ抗體或抗體片段進行之被動免疫。
本發明之活性化合物亦可與如下抗精神病藥組合：氟哌啶醇、氟哌噻噸(flupentixol)、氟斯必靈(fluspirilene)、氯普噻噸(chlorprothixene)、丙硫噴地(prothipendyl)、左米丙嗪(levomepromazine)、氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮、帕潘立酮(paliperidone)、胺磺必利(amisulpride)、齊 拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑、舒必利(sulpiride)、佐替平(zotepine)、舍吲哚(sertindole)、氟非那嗪(fluphenazine)、羥哌氯丙嗪(perphenazine)、培拉嗪(perazine)、普馬嗪(promazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、左米丙嗪、苯哌利多(benperidol)、溴哌利多(bromperidol)、哌迷清(pimozid)、美哌隆(melperone)、匹泮哌隆(pipamperone)、伊潘立酮(iloperidone)、阿塞那平、哌羅匹隆(perospirone)、布南色林(blonanserin)、魯拉西酮(lurasidone)。
本發明之活性化合物亦可與如下抗抑鬱劑組合：阿米替林(amitriptyline)、鹽酸丙咪嗪(imipramine hydrochloride，TOFRANIL)、順丁烯二酸丙咪嗪(SURMONTIL)、洛夫帕明(lofepramine)、地昔帕明(desipramine，NORPRAMIN)、多塞平(doxepin，SINEQUAN、ZONALON)、三甲丙咪嗪(trimipramine，SURMONTIL)。
或者，本發明之活性化合物亦可與諸如以下血清素(5-HT)再吸收抑制劑組合：阿拉丙酯(alaproclate)、西它普蘭(citalopram，CELEXA、CIPRAMIL)、依地普蘭(escitalopram，LEXAPRO、CIPRALEX)、氯米帕明(clomipramine，ANAFRANIL)、度洛西汀(duloxetine，CYMBALTA)、非莫西汀(femoxetine，MALEXIL)、芬氟拉明(fenfluramine，PONDIMIN)、去乙芬氟拉明(norfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine，PROZAC)、氟伏沙明(fluvoxamine，LUVOX)、茚達品(indalpine)、米那普侖(milnacipran，IXEL)、帕羅西汀(paroxetine，PAXIL、SEROXAT)、舍曲林(sertraline， ZOLOFT、LUSTRAL)、曲唑酮(trazodone，DESYREL、MOLIPAXIN)、文拉法辛(venlafaxine，EFFEXOR)、苯吡烯胺(zimelidine，NORMUD、ZELMID)、比西發定(bicifadine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine，PRISTIQ)、布索芬辛(brasofensme)及特索芬辛(tesofensine)。
本發明之組合可在同一劑型中同時提供，亦即以組合製劑形式，例如兩種組分可併入一個錠劑中，例如在該錠劑之不同層中。組合亦可以自由組合形式分別提供，亦即在一個劑型中提供本發明之活性化合物且在另一個劑型中提供一或多種上述組合搭配物。此兩個劑型可為相同劑型，例如共同投與兩個錠劑，一者含有治療有效量之本發明之活性化合物且一者含有治療有效量之上述組合搭配物。必要時，亦有可能組合不同投藥形式。可提供任何類型之適合的投藥形式。
本發明之活性化合物或其生理學上可接受之鹽以及另一活性物質可同時使用或在錯開之時間(但時間上特別靠近)使用。若同時投藥，則兩種活性物質一起給予患者；若在錯開之時間投藥，則兩種活性物質在小於或等於12小時、尤其小於或等於6小時之時段內相繼給予患者。
劑量或投藥形式不受限制，在本發明之框架中可使用任何適合之劑型。例示性地，劑型可選自固體製劑，諸如貼片、錠劑、膠囊、丸劑、小丸劑、糖衣藥丸、散劑、糖衣錠、栓劑；液體製劑，諸如溶液、懸浮液、乳劑、滴劑、糖漿劑、酏劑；或氣體製劑，諸如氣霧劑、噴霧劑及其類 似劑型。
劑型宜調配成劑量單位，各劑量單位適於提供單一劑量之所存在之各活性組分。根據投藥途徑及劑型相應地選擇成分。
上述組合搭配物之劑量宜為通常推薦之最低劑量之1/5直至通常推薦之劑量之1/1。
視調配物之性質而定，例如每日1、2、3或4次向患者投與劑型。在延遲或延長釋放調配物或其他醫藥調配物之情況下，該等調配物可以不同方式施用(例如每週一次或每月一次等)。較佳每日三次或三次以下、更佳每日一次或兩次投與本發明之活性化合物。
生物分析 活體外效應：
可用以下生物分析來顯示本發明之活性化合物之活體外效應。
GlyT1分析方案：
可使用以下細胞來監測細胞中甘胺酸之攝取量：內源性表現GlyT1轉運體之細胞，如JAR細胞(人類胎盤絨膜癌細胞；例如WO 2008/002583)或SK-N-MC細胞(人類神經母細胞瘤細胞；Depoortere等人，2005,Neuropsychopharmacology 30：1963-1985)或已用編碼功能性GlyT1轉運體之cDNA之質體轉染且穩定或短暫表現GlyT1的原代神經元或細胞(例如WO 2006/08200)。可應用用於測定攝取至上述細胞中之甘胺酸之量之不同方案，以便對干擾甘胺酸攝取至所選細胞 中的化合物進行鑑別及分級。
使用內源性表現GlyT1轉運體(其負責將甘胺酸攝取至此等細胞中)之人類SK-N-MC細胞(ATCC編號HTB-10)表徵以下實例中所概述之化合物，且使用Cytostar-T分析格式(GE Healthcare，RPNQ0162)監測攝取至此等細胞中之甘胺酸之量，該分析格式係基於由細胞攝取且由此與盤底部中所含有之閃爍體接近之放射性甘胺酸。基於閃爍基質至分析盤中之整合，將放射性衰變轉化為光信號。以動態形式記錄攝取量，且使用隨時間所量測之計數之斜率來計算IC50。
詳言之，將SK-N-MC細胞以200,000個細胞/孔之密度接種至96孔Cytostar-T分析盤中，且使其在如ATCC推薦之生長培養基中生長16小時至18小時以達到匯合。在開始分析之前，用含有5 mM丙胺酸之HBSS(漢克氏緩衝鹽溶液(Hank's salt solution)；Sigma，H8264)(在此處稱為HBSS/Ala)洗滌細胞一次，隨後添加以下試劑：
1. 80微升/孔HBSS/Ala
2. 20微升/孔含有6倍化合物濃度於6% DMSO中之HBSS/Ala
3.培育約5分鐘至10分鐘
4. 20微升/孔含3 μM甘胺酸(3H-甘胺酸(Perkin Elmer,NET004001MC，比活性：52 Ci/mmol；用未經標記之甘胺酸1：1稀釋)之HBSS/Ala。
在最終分析中，甘胺酸濃度為500 nM(250 nM來源於3H- 甘胺酸(Perkin Elmer)，250 nM未經標記之甘胺酸)，DMSO濃度為1%。
在添加3H-甘胺酸之後，將分析盤立即置放於Micro-β計數器(Perkin Elmer)中，且經60分鐘記錄信號。
為了計算攝取量，使用GraphPadPrism測定動力學線性範圍中之斜率，且針對在所選濃度下之不同斜率，藉由使用軟體GraphPadPrism進行曲線擬合來計算IC50。
藉由將SK-N-MC細胞與受質一起但無抑制劑之情況下培育，測定各次實驗中之最大甘胺酸攝取量。藉由將細胞與受質及參考GlyT1抑制劑(例如10 μM RG-1678)一起培育，測定細胞對甘胺酸之非特異性攝取量(Pinard等人，2010,J.Med.Chem.53(12)：4603-14)。
自10 mM儲備液稀釋化合物，且一般而言，針對IC50測定，使用8個化合物濃度。
較佳為IC50值在>1 nM與1000 nM之間的化合物，更佳為IC50值在>1 nM與500 nM之間的活性化合物，更佳為IC50值在>1 nM與150 nM之間的化合物。
活體內效應：
咸信本發明之活性化合物之正性活體外功效結果可轉化 為正性活體內功效。
可根據Perry等人2008(Neuropharmacology 55：743-754)關於CSF中甘胺酸之增加、根據Boulay等人2008(Pharmacol.Biochem.Behav.91：47-58)在精神興奮劑誘發之快速移動測試中，或根據Shimazaki等人2010(Psychopharmacology 209：263-270)之社會辨識測試來測試本發明活性化合物之活體內效應。對於有關於生物測試之其他資訊，亦參考此三個引用文獻。
除對目標GlyT1轉運體之抑制性質之外，本發明之活性化合物可提供其他有利的藥物動力學性質。
舉例而言，本發明之活性化合物可在安全性、平衡代謝、引起藥物-藥物交互作用之風險較低及/或平衡清除率方面顯示一或多種優點。
活性化合物亦可在生物可用性、高吸收率、血腦輸送性質、有利(例如較高平均值)滯留時間(mrt)、在效應區中之有利曝露等方面顯示一或多種額外或替代性優點。
化學製造 縮寫：
Ac 乙醯基
ACN 乙腈
APCI 大氣壓化學電離
Boc 第三丁氧基羰基
柏傑士試劑：氫氧化甲氧羰基胺磺醯基-三乙基銨內鹽
CDI 1,1'-羰基二咪唑
d 天
dba 二亞苄基丙酮
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二異丙基乙胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲醯胺
ESI 電噴霧電離(在MS中)
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Exp. 實例
h 小時
HATU 六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲-
HPLC 高效液相層析
HPLC-MS 耦聯高效液相層析-質譜分析
M 莫耳濃度(mol/L)
MeOH 甲醇
min 分鐘
MS 質譜分析
NMP 1-甲基-2-吡咯啶酮
RP 逆相
rt 室溫
Rt 滯留時間(在HPLC中)
TBTU 四氟硼酸O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
UPLC-MS 超高效液相層析-質譜分析
方法： UPLC-MS方法： 方法1(酸性分析法)
儀器：LC/MS Waters Acquity UPLC系統DAD，SQD單一四偶極；管柱：HSS C18 1.8 μm 2.1×50 mm，溫度35℃；移動相：A=H2O 90%+10% CH3CN+CF3COOH 0.1%，B=CH3CN 90%+H2O 10%；梯度：0.0分鐘0% B→1.20分鐘100% B→1.45分鐘100% B→1.55分鐘0% B→1.75分鐘0% B；流動速率：0.70 mL/min；偵測：UV 254 nm；偵測：SQD，單一四偶極；離子源：ES+/ES-；掃描範圍：90 amu至900 amu
方法2(NH 4 COOH)
儀器：LC/MS Waters Acquity UPLC系統DAD，SQD單一四偶極；管柱：BEH C18 1.7 μm 2.1×50 mm，溫度35℃；移動相：A=H2O 90%+10% CH3CN+NH4COOH 5 mmol，B=CH3CN 90%+H2O 10%；梯度：0.0分鐘0% B→1.20分鐘100% B→1.45分鐘100% B→1.55分鐘0% B→1.75分鐘0% B；流動速率：0.70 mL/min；偵測：UV 254 nm；偵測：SQD，單一四偶極；離子源：ES+/ES-；掃描範圍：90 amu至900 amu
方法3(QC_TFA_50mm)
儀器：LC/MS Waters Acquity UPLC系統DAD，ELSD偵測器，SQD單一四偶極；管柱：HSS C18 1.8 μm 2.1×50 mm，溫度35℃；移動相：A=H2O 90%+10% CH3CN+CF3COOH 0.1%，B=CH3CN 90%+H2O 10%；梯度：0.0分鐘0% B→2.40分鐘100% B→2.70分鐘100% B→2.80分鐘0% B→3.00分鐘0% B；流動速率：0.70 mL/min；偵測：UV 254 nm；偵測：ELSD偵測器；偵測：SQD，單一四偶極；離子源：ES+/ES-；掃描範圍：90 amu至900 amu
方法4(QC_NH 4 COOH_50mm)
儀器：LC/MS Waters Acquity UPLC系統DAD，ELSD偵測器，SQD單一四偶極；管柱：HSS C18 1.8 μm 2.1×50 mm，溫度35℃；移動相：A=H2O 90%+10% CH3CN+NH4COOH 5 mmol，B=CH3CN 90%+H2O 10%；梯度：0.0分鐘0% B→2.40分鐘100% B→2.70分鐘100% B→2.80分鐘0% B→3.00分鐘0% B；流動速率：0.70 mL/min；偵測：UV 254 nm；偵測：ELSD偵測器；偵測：SQD，單一四偶極；離子源：ES+/ES-；掃描範圍：90 amu至900 amu
HPLC-MS方法： 方法5(1Eh)
儀器：LC/MS ThermoFinnigan.Hplc Surveyor DAD，MSQ四偶極；管柱：Synergi Hydro-RP80A，4 μm，4.60×100 mm；溶離劑A：90%水+10% ACN+甲酸銨10 mM；溶離劑B=ACN 90%+10% H2O+NH4COOH 10 mM；梯度：A(100)持續1.5分鐘，隨後在10分鐘內達到B(100)後持續1.5分鐘；流動速率：1.2 mL/min；UV偵測：254 nm；離子源：APCI。
方法6(2FF)
儀器：LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD，LCQ Fleet離子阱；管柱：Simmetry Shield RP8，5 μm，4.6×150 mm；溶離劑A：90%水+10% ACN+HCOOH 0.1%；溶離劑B=ACN 90%+10% H2O+HCOOH 0.1%；梯度：0.0分鐘5% B→1.5分鐘5% B→11.5分鐘95% B→13.0分鐘95% B→13.3分鐘5% B→15.0分鐘5% B；流動速率：1.0 mL/min；UV偵測：254 nm；偵測：Finnigan Fleet，離子阱；離子源：ES+；掃描範圍：100 amu至900 amu
方法7(2LF)
儀器：LC/MS ThermoFinnigan.Hplc Surveyor DAD，MSQ四偶極；管柱：Synergi Hydro-RP8，4 μm，4.60×100 mm；溶離劑A：90%水+10% ACN+甲酸銨10 mM；溶離劑B=ACN 90%+10% H2O+NH4COOH 10 mM；梯度：0.0分鐘30% B→1.50分鐘50% B→8.50分鐘100% B→13.50分鐘100% B→14.00分鐘30% B→15.00分鐘30% B；流動速率：0.85 mL/min；UV偵測：254 nm；離子源：ES+。
方法7a
儀器：LC/MS ThermoFinnigan.Hplc Surveyor DAD，MSQ四偶極；管柱：Synergi Hydro RP100A，2.5 μm， 3×50 mm；溶離劑A：90%水+10% ACN+甲酸銨10 mM；溶離劑B=ACN 90%+10% H2O+NH4COOH 10 mM；梯度：0.0分鐘0% B→1.50分鐘0% B→8.00分鐘100% B→10.00分鐘100% B→11.00分鐘0% B→12.00分鐘0% B；流動速率：0.7 mL/min；UV偵測：254 nm；離子源：APCI+。
方法7b
儀器：LC/MS ThermoFinnigan.Hplc Surveyor DAD，MSQ四偶極；管柱：Synergi Hydro RP100A，2.5 μm，3×50 mm；溶離劑A：90%水+10% ACN+甲酸銨10 mM；溶離劑B=ACN 90%+10% H2O+NH4COOH 10 mM；梯度：0.0分鐘0% B→4.00分鐘100% B→5.30分鐘100% B→5.50分鐘0% B→6.00分鐘0% B；流動速率：1.2 mL/min；UV偵測：254 nm；離子源：APCI+。
GC-MS方法： 方法8(3A.2)
儀器：GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA，DSQ II MS單一四偶極；管柱：Agilent DB-5MS,25 m×0.25 mm×0.25 μm；載氣：氦氣，1 mL/min恆流；烘箱程式：50℃，以10℃/min達到100℃，以20℃/min達到200℃，以30℃/min達到320℃(維持10分鐘)；偵測：DSQ II MS單一四偶極；離子源：EI；掃描範圍：50 amu至450 amu
對掌性HPLC方法： 方法9：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×10 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：1 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：210 nm
方法10：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×10 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：1 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
方法11：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×4.6 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 75：25；流動速率：1 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
方法12：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×4.6 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：1 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
方法13：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×4.6 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 80：20；流動速率：1 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
方法14：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AS-H，5.0 μm，250 mm×4.6 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：0.8 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
方法15：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AS-H，5.0 μm，250 mm×4.6 mm；方法：溶離劑己烷/EtOH 70：30；流動速率：0.8 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
方法16：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×4.6 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 95：5；流動速率：1 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：210 nm
方法17：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AS-H，5.0 μm，250 mm×4.6 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 75：25；流動速率：0.9 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
方法18：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AS-H，5.0 μm，250 mm×4.6 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 80：20；流動速率：1 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
方法19：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AS-H，5.0 μm，250 mm×4.6 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 90：10；流動速率：1 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
方法20：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×4.6 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 85：15；流動速率：1 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
方法21：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack OJ-H，5.0 μm，250 mm×4.6 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 80：20；流動速率：1 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
方法22：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack IA，5.0 μm，250 mm×4.6 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 80：20；流動速率：1 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
方法23：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack IA，5.0 μm，250 mm×4.6 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：1 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
方法24：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack IA，5.0 μm，250 mm×4.6 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 75：25；流動速率：1 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
方法25：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack IA，5.0 μm，250 mm×4.6 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 85：15；流動速率：1 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
微波加熱：
Discover® CEM儀器，配備有10 mL及35 mL容器；
關於結構呈現之一般註釋
一些活性化合物具有立體對稱中心。實驗實例中之所描繪之結構將未必顯示該等化合物之所有可能的立體化學可能性，而僅顯示一種。
對於R1，僅已知相對於R2之相對組態：其相對組態始終為順式的。
本發明化合物之結構呈現將不顯示關於骨架與R1之鍵結之立體化學鍵，而顯示簡單的鍵加上額外的註釋，其指示若所述化合物為該化合物之非對映異構體之混合物、對映異構體之混合物、特定非對映異構體或特定對映異構體，則該R1鍵處之絕對組態未經確定。R1位置為橋頭位置。
實驗： 實例1a
向冷卻至-24℃之含(-)-β-氯二異松蒎基硼烷(81 g，252.53 mmol)之***(125 mL)中逐滴添加含1,1,1-三氟丙酮(25 g，216.419 mmol)之***(20 mL)。在-24℃下持續攪拌5天。逐滴添加3-苯基丙醛(35.4 mL，259.7 mmol)且將反應混合物溫至室溫。24小時後，使反應混合物冷卻至0℃，且逐滴添加4 N NaOH，直至pH值大於10。將反應混合物溫至室溫，且在該溫度下攪拌30分鐘。添加KH2PO4直至pH=7/8。分離各層，且用***萃取水層兩次。合併之有機層經Na2SO4乾燥且蒸餾兩次，獲得標題化合物(沸點 30℃至75℃，18.3 g，含量65%、48%)。
實例2a
向冷卻至0℃之含5-(乙烷磺醯基)-2-氟苯甲酸(500 mg，2.15 mmol)之DCM(5 mL)及MeOH(2.5 mL)中逐滴添加三甲基矽烷基重氮甲烷之己烷溶液(2 M，2.153 mL，4.3 mmol)。持續攪拌120分鐘，隨後用飽和NaHCO3洗滌反應混合物。分離有機層，乾燥且在減壓下蒸發，得到標題化合物(420 mg，79%)。
GC-MS(方法8)：Rt=11.36分鐘
MS(EI+)：m/z=246(M)+
實例2b
向含氫化鈉(於礦物油中之60%懸浮液，472 mg，11.80 mmol)之THF(5 mL)中添加實例1a(1748 mg，77%含量，11.80 mmol)。在室溫下持續攪拌45分鐘。添加含5-溴-2-氟苯甲酸甲酯(1100 mg，4.72 mmol)之THF(5 mL)，且在室 溫下持續攪拌隔夜。向含氫化鈉(於礦物油中之60%懸浮液，17 mg，0.43 mmol)之THF(1 mL)中添加實例1a(65 mg，75%含量，0.43 mmol)，且將所得混合物添加至反應混合物中，且在室溫下持續攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋，以飽和NH4Cl洗滌，乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物。向冷卻至0℃之含殘餘物之DCM(5 mL)及MeOH(2.5 mL)中逐滴添加三甲基矽烷基重氮甲烷之己烷溶液(2 M，2.153 mL，4.3 mmol)。持續攪拌120分鐘，隨後在減壓下蒸發反應混合物，得到標題化合物(200 mg，50%含量，7%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.38分鐘
MS(EI+)：m/z=327(M+H)+
實例3a
向含氫化鈉(於礦物油中之60%懸浮液，62 mg，1.54 mmol)之THF(1 mL)中添加實例1a(278 mg，75%含量，1.83 mmol)。在室溫下持續攪拌45分鐘。添加含實例2a(150 mg，0.61 mmol)之THF(1 mL)，且在室溫下持續攪拌隔夜。向含氫化鈉(於礦物油中之60%懸浮液，17 mg，0.43 mmol)之THF(1 mL)中添加實例1a(65 mg，75%含量，0.43 mmol)，且將所得混合物添加至反應混合物中，且在室溫 下持續攪拌隔夜。在減壓下蒸發揮發物，且殘餘物用DCM處理，用飽和NH4Cl洗滌，經相分離器濾筒乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑80%至100% DCM/環己烷)純化該殘餘物，得到標題化合物(130 mg，63%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.04分鐘
MS(EI+)：m/z=341(M+H)+
實例3b
含實例2b(200 mg，50%含量，0.31 mmol)、2-(三-正丁基錫烷基)-噁唑(806 μl，3.82 mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(106 mg，0.09 mmol)之甲苯(4 mL)用氮氣流脫氣5分鐘，隨後在微波烘箱中加熱至130℃後持續1小時。在減壓下蒸發揮發物，將所得殘餘物再溶解於二氯甲烷中，用水洗滌，使用相分離器濾筒乾燥，且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(溶離劑20%乙酸乙酯/環己烷)純化，得到標題化合物(30 mg，31%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.25分鐘
MS(EI+)：m/z=316(M+H)+
實例4d(外消旋混合物)
向含1,1,1-三氟-2-丙醇(0.594 mL,6.36 mmol)之THF(15 mL)中依序逐份添加第三丁醇鉀(0.666 g，5.93 mmol)及5-氰基-2-氟苯甲酸(700 mg，4.24 mmol)。在室溫下持續攪拌3小時，隨後回流1小時。反應混合物用THF(5 mL)及DMF(5 mL)稀釋，且在室溫下攪拌隔夜。向含1,1,1-三氟-2-丙醇(0.594 mL，6.36 mmol)之THF(5 mL)中添加第三丁醇鉀(0.666 g，5.93 mmol)，且向反應混合物中逐滴添加所 得混合物。在80℃下持續攪拌6小時。在減壓下移除揮發物，且將所得殘餘物分配於10%檸檬酸與DCM之間。分離有機層，用鹽水洗滌且在減壓下蒸發，得到殘餘物，用石油醚濕磨，得到標題化合物(0.95 g，87%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=6.41分鐘
MS(EI+)：m/z=260(M+H)+
實例4e
向含實例3a(130 mg，0.38 mmol)之THF(5 mL)及水(5 mL)中添加單水合氫氧化鋰(48 mg，1.15 mmol)。在室溫下持續攪拌隔夜，隨後用EtOAc及水稀釋反應混合物。分離水層，且用5% NaHCO3萃取有機層。合併之水層用1 N HCl酸化至pH=3且用EtOAc萃取。分離有機層，乾燥且在減壓下蒸發，得到標題化合物(112 mg，90%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.81分鐘
MS(EI+)：m/z=327(M+H)+
實例4f
向含2-氟-5-甲烷磺醯基-苯甲酸(500 mg，2.29 mmol)之2-丙醇(15 mL)中添加碳酸銫(2.240 g，6.87 mmol)。在80℃下持續攪拌72小時。在減壓下移除揮發物，且將所得殘餘物分配於4 N HCl與DCM之間。分離有機層，使用相分離器濾筒乾燥且在真空下蒸發，得到標題化合物(0.60 g，80%含量，81%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.52分鐘
MS(EI+)：m/z=259(M+H)+
實例4g
向含實例3b(30 mg，0.48 mmol)之EtOH(20 mL)中添加氫氧化鉀(27 mg，0.48 mmol)。反應混合物用4 N HCl酸化，且用DCM萃取。分離有機層且在減壓下蒸發，得到標題化合物(20 mg，70%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.88分鐘
MS(ESI-)：m/z=320(M-H)-
類似於實例4d之製備合成以下實例：
實例4n
實例4i(500 mg，1.85 mmol)在NMP中在175℃下加熱3小時，隨後在210℃下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用NH4Cl水溶液及DCM稀釋。分離有機層，且用1 N NaOH萃取。水層用1 N HCl酸化，且用DCM萃取。分離所得有機層，分離有機層，乾燥且在減壓下蒸發，得到殘餘物，藉由製備型HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5 μm 19×100 mm。移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5 mmol)純化該殘餘物。合併含有標題化合物之溶離份且冷凍乾燥，得到標題化合物(120 mg，24%)。
HPLC-MS(方法1)：Rt=0.95分鐘
MS(EI+)：m/z=271(M+H)+
實例5a(外消旋混合物)
向外消旋3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯(600 mg，2.64 mmol)於無水THF(12 mL)中之溶液中添加CDI(471 mg，2.90 mmol)。混合物在室溫下攪拌1.5小時，隨後添加氫氧化銨(6 mL之30%水溶液)，且混合物再攪拌15分鐘。蒸發溶劑，將粗物質溶解於EtOAc中，用0.1 N鹽酸、飽和NaHCO3及鹽水洗滌。分離有機相，乾燥且在真空下蒸發，獲得標題化合物(505 mg，85%)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
HPLC-MS(方法5)：Rt=6.43分鐘
MS(APCI)：m/z=127(M-tBuOCO+H)+
實例6a(外消旋混合物)
將實例5a(505 mg，2.23 mmol)溶解於冷卻至0℃之14.4 mL鹽酸(4 M二噁烷溶液)中。在室溫下持續攪拌2小時。在真空下移除溶劑，獲得標題化合物(260 mg，72%)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
HPLC-MS(方法5)：Rt=1.74分鐘
MS(APCI)：m/z=127(M+H)+
實例7a(非對映異構混合物)
向實例6a(210 mg，1.29 mmol)於無水DCM(12 mL)中之溶液中添加HATU(638 mg，1.68 mmol)及無水TEA(0.540 mL，3.874 mmol)。混合物在室溫下攪拌10分鐘，隨後添加實例4a(403 mg，1.29mmol)，且混合物在室溫下再攪拌2小時。添加0.1 N鹽酸及DCM，分離有機相，用鹽水洗滌，使用相分離器濾筒乾燥且在真空下蒸發。藉由急驟層析(溶離劑0%至5% MeOH/DCM)純化粗物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物(370 mg，68%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.72分鐘
MS(EI+)：m/z=421(M+H)+
實例7b(非對映異構混合物)
如針對實例7a所述，使用實例4b(90 mg，0.29 mmol)製備標題化合物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.69分鐘
MS(EI+)：m/z=421(M+H)+
實例8a(非對映異構混合物)
向實例7a(370 mg，0.88 mmol)於無水DCM(12 mL)中之溶液中添加柏傑士試劑(294 mg，1.23 mmol)，混合物在35℃下攪拌3小時。添加柏傑士試劑(50 mg，0.21 mmol)，且混合物在35℃下攪拌2小時。添加稀HCl溶液(0.2 M)，分離有機物，用鹽水洗滌，使用相分離器濾筒乾燥且在真空下蒸發。藉由急驟層析(溶離劑50%至70% AcOEt/環己烷)純化粗物質，獲得標題化合物(253 mg，71%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=9.72分鐘
MS(EI+)：m/z=403(M+H)+
實例8b(非對映異構混合物)
如上文針對實例8a所述，以實例7b(82 mg，0.19 mmol)為起始物製備標題化合物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.91分鐘
MS(EI+)：m/z=403(M+H)+
實例9a(非對映異構混合物)
向實例8a(0.16 g，0.4 mmol)於EtOH(3 mL)中之溶液中添加羥胺(49 μl之50%水溶液，0.79 mmol)，且混合物在100℃下在微波照射下攪拌30分鐘。蒸發溶劑後，標題化合物(0.17 g，98%)不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.73分鐘
MS(EI+)：m/z=436(M+H)+
實例9b(非對映異構混合物)
如上文針對實例9a所述，使用實例8b(60 mg，0.15 mmol)製備標題化合物。
HPLC-MS(方法1)：Rt=0.73分鐘
MS(EI+)：m/z=436(M+H)+
實例10a(非對映異構混合物)
向冷卻至0℃之EtOH(1.5 mL)及氯仿(2.0 mL)中添加乙醯氯(1.082 mL，14.91 mmol)。20分鐘後，添加實例8a(200 mg，0.49 mmol)於氯仿(2.0 mL)中之溶液，且使混合物溫至室溫後隔夜。在減壓下蒸發揮發物，且向再溶解於EtOH(2.0 mL)中之所得殘餘物中添加氨溶液(7 N MeOH溶液，2.13 mL，14.91 mmol)。將反應混合物溫至室溫且持續攪拌隔夜。蒸發溶劑後，標題化合物(208 mg，100%)不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.87分鐘
MS(EI+)：m/z=420(M+H)+
實例10b(非對映異構混合物)
如針對實例10a所述，使用實例8b(145 mg，0.36 mmol)製備實例10b。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.85分鐘
MS(EI+)：m/z=420(M+H)+
實例11a(外消旋混合物)
向外消旋3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯(0.1 g，0.44 mmol)於無水DMF(3 mL)中之溶液中添加TBTU(0.17 g，0.52 mmol)及無水TEA(0.079 mL，0.57 mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，隨後添加乙醇胺(0.03 mL，0.48 mmol)，且混合物再攪拌30分鐘。蒸發溶劑，將粗物質溶解於EtOAc中，用碳酸氫鈉飽和溶液及鹽水洗滌。分離有機相，乾燥且在真空下蒸發，獲得標題化合物(55 mg)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
HPLC-MS(方法1)：Rt=6.34分鐘
MS(EI+)：m/z=269(M+H-tBu)+
實例11b(非對映異構混合物)
如針對實例11a所述，使用外消旋3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯(200 mg，0.88 mmol)及(R)-(-)-1-胺基-2-丙醇(73 mg，0.968 mmol)製備實例11b。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.77分鐘
MS(EI+)：m/z=285(M+H)+
實例12a(外消旋混合物)
向實例11a(55 mg)於無水DCM(2 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(0.95 g)，且混合物在室溫下攪拌1小時。添加NaHCO3飽和溶液，用DCM稀釋混合物，分離有機相，乾燥且在真空下蒸發，獲得標題化合物(53 mg)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.72分鐘
MS(EI+)：m/z=269(M+H)+
實例12b(外消旋混合物)
如針對實例12a所述，使用實例11b(224 mg，80%含量，0.630 mmol)製備實例12b。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.83分鐘
MS(EI+)：m/z=283(M+H)+
實例13a(外消旋混合物)
向實例12a(0.053 g)於無水THF(0.5 mL)中之溶液中添加柏傑士試劑(0.05 g，0.24 mmol)。在110℃下在微波照射下加熱混合物1分鐘。添加柏傑士試劑(0.024 g，0.10 mmol)。在110℃下在微波照射下加熱混合物1分鐘。蒸發溶劑，將粗物質溶解於DCM中，有機物用水及鹽水洗滌，乾燥且在真空下蒸發。藉由急驟層析(環己烷/EtOAc 50：50至0：100)純化粗物質，獲得標題化合物(0.015 g，純度50%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.05分鐘
MS(EI+)：m/z=195(M-tBu+H)+
實例13b(外消旋混合物)
如針對實例13a所述，使用實例12b(176 mg)製備實例13b。
HPLC-MS(方法6)：Rt=10.91分鐘
MS(EI+)：m/z=265(M+H)+
實例14a(外消旋混合物)
向冷卻至0℃之外消旋3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯(200 mg，0.88 mmol)於THF(2.5 mL)中之溶液中添加DMF(1滴)及乙二醯氯(82 μl，0.97 mmol)。在0℃下攪拌2小時後，添加ACN(2.5 mL)及三甲基矽烷基重氮甲烷之己烷溶液(2 M，880 μl，1.76 mmol)，且反應混合物在0℃下攪拌2小時。添加鹽酸之二噁烷溶液(4 M，440 μl，1.76 mmol)，且使反應混合物溫至室溫。在室溫下攪拌15分鐘後，反應混合物用EtOAc稀釋，且用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。蒸發溶劑後，將所得殘餘物溶解於DME(2.5 mL)中且添加2-胺基吡啶(145 mg，1.54 mmol)。反應混合物在90℃下加熱2小時，且在減壓下蒸發揮發物。將所得殘餘物再溶解於DCM中，用水及鹽水洗滌兩次，且經Na2SO4乾燥。蒸發溶劑後，標題化合物(172 mg，65%)不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.03分鐘
MS(EI+)：m/z=300(M+H)+
實例14b(外消旋混合物)
向冷卻至0℃之外消旋3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯(100 mg，0.44 mmol)於THF(1.25 mL)中之溶液中添加DMF(1滴)及乙二醯氯(41 μl，0.48 mmol)。在 0℃下攪拌2小時後，添加ACN(1.25 mL)及三甲基矽烷基重氮甲烷之己烷溶液(2 M，440 μl，0.88 mmol)，且反應混合物在0℃下攪拌2小時。添加鹽酸之二噁烷溶液(4 M，220 μl，0.88 mmol)，且使反應混合物溫至室溫。在室溫下攪拌15分鐘後，反應混合物用EtOAc稀釋，且用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。蒸發溶劑後，將所得殘餘物溶解於無水EtOH(2 mL)中且添加硫代乙醯胺(52 mg，0.69 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑，藉由急驟層析(0%至50% EtOAc：環己烷)純化粗物質，獲得0.044 g標題化合物。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.50分鐘
MS(EI+)：m/z=281(M+H)+
實例14c(外消旋混合物)
向冷卻至0℃之含外消旋3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯(1000 mg，4.40 mmol)之DCM(12 mL)中添加乙二醯氯(410 μl，4.84 mmol)及1滴DMF。在該溫度下攪拌2小時後，依序逐滴添加ACN(12 mL)及三甲基矽烷基重氮甲烷之己烷溶液(2 M，4.4 mL，8.80 mmol)。反應混合物在0℃下攪拌2小時，隨後在室溫下攪拌隔夜。隨後將反應混合物冷卻至0℃，逐滴添加氫溴酸(48%，989 μl，8.80 mmol)，且在室溫下持續攪拌10分鐘。添加固體NaHCO3，直至達成鹼性pH值，且持續攪拌5分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋，用水及飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發，獲得殘餘物(980 mg)。將200 mg該殘餘物與含2,2,2-三氟乙硫醯胺(170 mg，1.31 mmol)之EtOH(1 mL)混合，且在70℃下加熱隔夜。在減壓下蒸發揮發物，且藉由急驟層析(溶離劑10% EtOAc/環己烷)純化所得殘餘物，得到標題化合物(146 mg，49%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.48分鐘
MS(EI+)：m/z=279(M-tBu+H)+
實例14d(外消旋混合物)
向冷卻至0℃之外消旋3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯(1000 mg，4.40 mmol)於THF(12.5 mL)中之溶液中添加DMF(1滴)及乙二醯氯(410 μl，4.84 mmol)。在0℃下攪拌2小時後，添加ACN(12.5 mL)及三甲基矽烷基重氮甲烷之己烷溶液(2 M，4.4 mL，8.80 mmol)。在0℃下攪拌2小時後，添加鹽酸之二噁烷溶液(4 M，2.2 mL，8.80 mmol)，且使反應混合物溫至室溫。在室溫下攪拌15分鐘後，反應混合物用EtOAc稀釋，且用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。將蒸發溶劑後獲得之1200 mg中之200 mg溶解於NMP(4 mL)中，且添加乙醯胺(80 mg，1.35 mmol)。反應混合物在100℃下攪拌34小時，隨後用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑0%至30% EtOAc/環己烷)純化該殘餘物，得到標題化合物(9 mg，13%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=9.02分鐘
MS(APCI)：m/z=165(M-CO2tBu+H)+
實例14e(外消旋混合物)
含實例5a(100 mg，0.442 mmol)及氯丙酮(106 μl，1.32 mmol)之EtOH(2 mL)在70℃下攪拌2.5天。在減壓下蒸發揮發物，得到標題化合物(70 mg，44%含量，27%)，其按原樣使用。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.22分鐘
MS(EI+)：m/z=209(M-tBu+H)+
實例14f(外消旋混合物)
向冷卻至0℃之外消旋3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯(1700 mg，7.48 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中添加DMF(1滴)及乙二醯氯(696 μl，8.23 mmol)。在0℃下攪拌2小時後，添加ACN(20 mL)及三甲基矽烷基重氮甲烷之己烷溶液(2 M，7.5 mL，14.96 mmol)。在0℃下攪拌2小時且在室溫下攪拌隔夜後，添加氫溴酸(1.7 mL，48%，14.96 mmol)，且使反應混合物溫至室溫。在室溫下攪拌20分鐘後，反應混合物用EtOAc稀釋，且用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。將蒸發揮發物後所得之殘餘物(1370 mg)分成兩個相同的等分試樣，且使該等等分試樣各自溶解於EtOH(3 mL)中，且添加環丙烷甲醯胺(372 mg，4.37 mmol)。反應混合物在70℃下攪拌32小時，隨後用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，使用相分離器濾筒乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑0%至25% EtOAc/環己烷)純化該殘餘物，得到標題化合物(163 mg，13%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.20分鐘
MS(EI+)：m/z=291(M+H)+
實例14g(外消旋混合物)
含實例5a(980 mg，4.33 mmol)及3-溴-1,1,1-三氟丙酮 (1.38 ml，13.00 mmol)之無水二噁烷(10 mL)在100℃下攪拌3小時，且在減壓下蒸發揮發物。將殘餘物溶解於無水DCM(5ml)中，在0℃下冷卻，添加甲烷磺醯氯(0.50 ml，6.50 mmol)於1 ml無水DCM中之溶液，且反應混合物隨後在室溫下攪拌隔夜，接著藉由Si急驟層析(溶離劑5%至10% EtOAc/環己烷)純化，得到標題化合物(515 mg，含量95%，35%)。
GC-MS(方法8)：Rt=10.59分鐘
MS(EI+)：m/z=318(M)+
實例15a(外消旋混合物)
含外消旋3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯(200 mg，0.88 mmol)及CDI(214 mg，1.320 mmol)之DMF(5 mL)在室溫下攪拌45分鐘；隨後向反應混合物中添加N-羥基乙脒(93 mg，1.258 mmol)，且持續攪拌經週末。反應混合物隨後在微波照射(100℃)下加熱20分鐘。在減壓下蒸發揮發物，且將所得殘餘物分配於EtOAc與水之間。分離有機層，用鹽水洗滌，使用相分離器濾筒乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑0%至30% EtOAc/石油醚)純化該殘餘物，得到標題化合物(169 mg，72%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=8.51分鐘
MS(APCI)：m/z=166(M-CO2tBu+H)+
實例15b(外消旋混合物)
含外消旋3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯(200 mg，0.88 mmol)及CDI(214 mg，1.32 mmol)之DMF(5 mL)在室溫下攪拌45分鐘。隨後添加2,2,2-三氟-N'-羥基-乙脒(161 mg，1.26 mmol)，且反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在微波烘箱中加熱至110℃後持續4小時40分鐘。在減壓下移除揮發物，且將殘餘物再溶解於EtOAc中，用水及鹽水洗滌。隨後在減壓下濃縮有機層，且藉由急驟層析(溶離劑0%至30% EtOAc/環己烷)純化所得殘餘物，得到標題化合物(202 mg，72%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=10.28分鐘
MS(APCI)：m/z=220(M-CO2tBu+H)+
實例15c(外消旋混合物)
標題化合物類似於實例15b製備，以N'-羥基環丙烷羰醯亞胺醯胺(207.3 mg，1.76 mmol)替代2,2,2-三氟-N'-羥基-乙脒為起始物，且在形成中間物之後，在110℃下在微波烘箱中加熱2小時，獲得150 mg產物(58%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=7.78分鐘
MS(EI+)：m/z=236(M-tBu+H)+
實例15d(外消旋混合物)
向1-三氟甲基環丙烷-1-甲酸(1.00 g，6.49 mmol)於10 ml無水ACN中之溶液中添加1,1-羰基二咪唑(1.26 g，7.79 mmol)，且在室溫下攪拌2小時。添加30%氫氧化銨水溶液(6 ml，46.22 mmol)，且將反應混合物攪拌隔夜。添加EtOAc及鹽水，分離有機層，用1 N HCl水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，獲得0.81 g一級醯胺。在氮氣氛圍下，將400 mg此醯胺溶解於5 ml THF中，添加三氟乙酸酐(1.82 ml，13.06 mmol)，且反應混合物在60℃下加熱隔夜；冷卻至室溫之後，添加碳酸鉀(3.25 g，23.51 mmol)、鹽酸羥胺(556 mg，7.84 mmol)及MeOH(30 ml)，且反應混合物在65℃下加熱且攪拌隔夜。
過濾且在減壓下濃縮經冷卻之混合物，使殘餘物懸浮於EtOH中，且在用冰水浴冷卻下攪拌。經矽藻土墊濾出沈 澱，隨後在減壓下濃縮濾液。攪拌1小時後，向外消旋3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯(227 mg，1.00 mmol)及1,1-羰基二咪唑(176 mg，1.08 mmol)於DMF(2 ml)中之溶液中添加所得殘餘物，且反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在微波照射(110℃)下加熱30分鐘。在減壓下濃縮溶劑，使殘餘物分配於DCM與10%檸檬酸水溶液之間，分離有機層，用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌，隨後在減壓下濃縮，獲得標題化合物(240 mg，51%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.39分鐘
MS(EI+)：m/z=377(M+NH4)+
實例16a(外消旋混合物)
含外消旋3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯(300 mg，1.32 mmol)、TBTU(636 mg，1.980 mmol)及DIPEA(1.15 mL，6.60 mmol)之DMF(4 mL)在室溫下攪拌10分鐘；隨後向反應混合物中添加乙醯肼(196 mg，2.64 mmol)且持續攪拌4小時。在減壓下蒸發揮發物，且將所得殘餘物分配於EtOAc與飽和NaHCO3之間。分離有機層，用10%檸檬酸及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮， 得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑0%至5% MeOH/DCM)純化該殘餘物，得到標題化合物(72 mg，19%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=5.97分鐘
MS(APCI)：m/z=184(M-CO2tBu+H)+
實例17a(外消旋混合物)
向含實例16a(100 mg，0.35 mmol)之1,2-二氯乙烷(2.5 mL)中添加柏傑士試劑(335 mg，1.40 mmol)，且反應混合物隨後在微波照射下(120℃)加熱20分鐘。在減壓下蒸發揮發物，且將所得殘餘物分配於EtOAc與水之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑20%至50% EtOAc/環己烷)純化該殘餘物，得到標題化合物(77 mg)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.86分鐘
MS(APCI)：m/z=266(M+H)+
實例18a(外消旋混合物)
向含實例5a(1.960 g，90%含量，7.79 mmol)之DCM(28 mL)中添加柏傑士試劑(2.890 g，12.13 mmol)，且反應混合物在35℃下攪拌3小時。反應混合物用DCM稀釋，用0.N HCl及鹽水洗滌，使用相分離器濾筒乾燥。隨後在減壓下濃縮有機層，且藉由急驟層析(溶離劑0%至20% EtOAc/環己烷)純化所得殘餘物，得到標題化合物(1.590 g，98%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.09分鐘
MS(EI+)：m/z=209(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 95：5；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：210 nm
實例19a(外消旋混合物)
向實例18a(300 mg，1.44 mmol)於EtOH(2 mL)中之溶液中添加羥胺(177 μl，50%水溶液，2.88 mmol)，且混合物在100℃下在微波照射下攪拌30分鐘。蒸發溶劑後，標題化合物(340 mg，98%)不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.90分鐘
MS(EI+)：m/z=242(M+H)+
實例19b(單一對映異構體，橋頭處的絕對立體化學未知)
如針對實例19a所述，以實例18b(45 mg，0.21 mmol)為起始物製備標題化合物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.92分鐘
MS(EI+)：m/z=242(M+H)+
實例19c(單一對映異構體，橋頭處的絕對立體化學未知)
如針對實例19a所述，以實例18c(45 mg，0.21 mmol)為起始物製備標題化合物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.95分鐘
MS(EI+)：m/z=242(M+H)+
實例20a(外消旋混合物)
將實例19a(1.160 g，4.81 mmol)在微波容器中溶解於ACN(10 mL)中，且添加三氟乙酸酐(2.005 mL，14.42 mmol)及無水TEA(2.680 mL，19.23 mmol)。反應混合物在100℃下在微波照射下加熱兩個30分鐘循環。在減壓下蒸發揮發物，且藉由急驟層析(溶離劑7%至60% EtOAc/環己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(1.000 g，65%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.43分鐘
MS(EI+)：m/z=320(M+H)+
實例20b(外消旋混合物)
向實例19a(350 mg，1.45 mmol)於無水ACN(2.5 mL)中之溶液中添加二環丙基酸酐(1.240 g，75%含量，6.03 mmol；如J.Org.Chem.,67,5226-5231；2002中所述製備)及無水TEA(1.415 mL，10.15 mmol)，且混合物在微波照 射(100℃)下加熱20分鐘，隨後在150℃下再加熱30分鐘。在減壓下蒸發溶劑，且藉由急驟層析(溶離劑0%至20% EtOAc/環己烷)純化所得殘餘物，得到標題化合物(353 mg，84%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=9.60分鐘
MS(APCI)：m/z=192(M-CO2tBu+H)+
實例20c(外消旋混合物)
如針對實例20a所述，以實例19a(340 mg，1.409 mmol)為起始物使用乙酸酐(200 μl，2.11 mmol)製備標題化合物，HPLC-MS(方法2)：Rt=1.17分鐘
MS(EI+)：m/z=266(M+H)+
實例20d(單一對映異構體，橋頭處的絕對立體化學未知)
如針對實例20b所述，以實例19b(46 mg，0.19 mmol)為起始物製備標題化合物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.34分鐘
MS(EI+)：m/z=236(M-tBu+H)+
實例20e(單一對映異構體，橋頭處的絕對立體化學未知)
如針對實例20b所述，以實例19c(45 mg，0.18 mmol)為起始物製備標題化合物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.33分鐘
MS(EI+)：m/z=236(M-tBu+H)+
實例20f(單一對映異構體，橋頭處的絕對立體化學未知)
如針對實例20b所述，以實例19c(60.3 mg，0.25 mmol)、1-三氟甲基環丙烷-1-甲酸酐(250 mg，按照J.Org.Chem.,67,5226-5231；2002中所述之程序，以1-三氟甲基環丙烷-1-甲酸為起始物製備)為起始物，且以0%至40% EtOAc/環己烷作為純化溶離劑來製備標題化合物，得到70 mg(78%)產物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.41分鐘
MS(EI+)：m/z=377(M+NH4)+
實例21a(外消旋混合物)
在室溫下在攪拌下向溶解於DCM(5 mL)中之外消旋3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯(337 mg，1.48 mmol)中添加CDI(313 mg，1.93 mmol)。1小時後，向反應混合物中依序添加TEA(0.289 mL，2.07 mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(203 mg，2.076 mmol)。2小時後，反應混合物用DCM稀釋，用0.2 M HCl、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，隨後經Na2SO4乾燥，隨後進行蒸發，得到標題化合物(373 mg，93%)，其按原樣使用。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.64分鐘
MS(APCI)：m/z=171(M-CO2tBu+H)+
實例22a(外消旋混合物)
向冷卻至0℃之溶解於THF(5 mL)中之實例21a(373 mg，1.38 mmol)中逐滴添加溴化甲基鎂(3 M***溶液，920 μL，2.76 mmol)。在0℃下持續攪拌15分鐘，隨後在室溫 下持續攪拌2小時。使反應混合物冷卻至0℃，且逐滴添加溴化甲基鎂(3 M***溶液，920 μL，2.76 mmol)。在0℃下持續攪拌15分鐘，隨後在室溫下持續攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至0℃，逐滴添加1 N HCl(6 mL)且持續攪拌15分鐘。添加EtOAc，分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物。向溶解於THF(8 mL)中之該殘餘物中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M THF溶液，1.25 mL，1.27 mmol)，且冷卻至-78℃。在-20℃下持續攪拌1小時。使反應混合物冷卻至-60℃，且添加三氟乙酸乙酯(273 μL，2.28 mmol)。在室溫下持續攪拌隔夜。添加水及EtOAc，分離有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物。向溶解於MeOH(40 mL)中之該殘餘物中添加鹽酸羥胺(1.048 g，15.00 mmol)，且反應混合物回流2小時。在減壓下蒸發揮發物，將殘餘物分配於EtOAc與飽和NaHCO3之間，分離有機層，用飽和NaHCO3洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物。向溶解於DCM(11 mL)中之該殘餘物中依序添加TEA(147 μL，1.057 mmol)及甲烷磺醯氯(76 μL，0.98 mmol)，且冷卻至0℃。在室溫下持續攪拌5小時。添加水及DCM，用DCM進一步萃取水層，合併有機層，使用相分離器濾筒乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(溶離劑0%至10% EtOAc/環己烷)純化所得殘餘物，得到標題化合物(195 mg，44%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=10.41分鐘
MS(APCI)：m/z=219(M-CO2tBu+H)+
實例22a(外消旋混合物)，替代性程序
向冷卻至0℃之含實例23a(見下文)(360 mg，1.59 mmol)之DMF(8 mL)中添加N-氯丁二醯亞胺(212 mg，1.59 mmol)。持續攪拌隔夜。將反應混合物分配於水與AcOEt之間。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發，得到殘餘物(386 mg)。將100 mg該殘餘物溶解於無水氯仿(5 mL)中且冷卻至0℃。向反應混合物中依序添加2-溴-3,3,3-三氟丙烯(671 mg，3.84 mmol)及TEA(160 μl，1.15 mmol)，且持續攪拌3小時。將反應混合物分配於水與DCM之間。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發，得到殘餘物，藉由Si-急驟層析使用環己烷/EtOAc 85：15作為溶離劑純化該殘餘物，獲得76 mg(62%)產物。
HPLC-MS(方法7b)：Rt=3.67分鐘
MS(APCI+)：m/z=219(M-Boc+H)+
實例22b(外消旋混合物)
向冷卻至0℃之溶解於無水THF(20 mL)中之實例21a(1.6 g，5.92 mmol)中逐滴添加溴化乙基鎂(3 M***溶液，3.95 ml，11.84 mmol)。在0℃下持續攪拌15分鐘，隨後在室溫下持續攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至0℃，且逐滴添加溴化甲基鎂(3 M***溶液，1.97 ml，5.92 mmol)。在0℃下持續攪拌15分鐘，隨後在室溫下持續攪拌2小時。使反應混合物冷卻至0℃，逐滴添加NH4Cl水溶液且持續攪拌5分鐘。添加EtOAc，分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到1.37 g粗製酮。向溶解於無水THF(10 mL)中之粗製酮(370 mg，1.55 mmol)中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1.8 M，1.03 mL，1.86 mmol)，且冷卻至-78℃。在-20℃下持續攪拌1小時。使反應混合物冷卻至-78℃，且添加1-(三氟乙醯基)咪唑(0.70 ml，6.18 mmol)。在室溫下持續攪拌3小時。添加NH4Cl水溶液及EtOAc，分離有機層，經相分離器濾筒乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由Si急驟層析(5%至40% EtOAc/己烷作為溶離劑)純化該殘餘物，得到190 mg中間物。向溶解於MeOH(20 mL)中之該產物中添加鹽酸羥胺(512 mg，7.37 mmol)，且反應混合物回流2小時。在減壓下蒸發揮發物，將殘餘物分配於EtOAc與飽和NaHCO3之間，分離有機層，用飽和NaHCO3洗滌，經相分離器濾筒乾燥且在減壓下濃縮，得到90 mg殘餘物。向溶解於DCM(10 mL)中之該殘餘物中依序添加TEA(50 μL，0.36 mmol)及甲烷磺醯氯(26 μL，0.33 mmol)，且冷卻至0℃。在室溫下持續攪拌，隨 後再添加TEA(50 μL，0.36 mmol)及甲烷磺醯氯(26 μL，0.33 mmol)，且持續攪拌2小時。添加水及DCM，用DCM進一步萃取水層，合併有機層，經相分離器濾筒乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(溶離劑0%至10% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到標題化合物(20 mg，23%，最後步驟)。
實例23a(外消旋混合物)
向冷卻至0℃之含外消旋3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯(315 mg，1.30 mmol)之THF(6 mL)中逐份添加氫化鋰鋁(50 mg，1.30 mmol)。在0℃下持續攪拌10分鐘，隨後在室溫下持續攪拌1小時。使反應混合物冷卻至0℃，且添加水(100 μL)、1 M NaOH(100 μL)及水(300 μL)。在室溫下持續攪拌15分鐘。在矽藻土上濾除固體，且濾液經Na2SO4乾燥，隨後進行蒸發得到殘餘物，將該殘餘物溶解於DCM(7 mL)中，冷卻至0℃且用戴斯-馬丁高碘烷(679 mg，1.60 mmol)逐份處理。在室溫下持續攪拌3小時。添加飽和NaHCO3及硫代硫酸鈉(2 g於5 mL水中)，且持續攪拌30分鐘。分離有機層，使用相分離器濾筒乾燥且在減壓下蒸發。將所得殘餘物溶解於EtOH(13 mL)中，且添加至含鹽酸羥胺(387 mg，5.56 mmol)及乙酸鈉(730 mg，8.9 mmol)之水(5 mL)中。在室溫下攪拌隔夜後，將反應混合物分配於水與AcOEt之間。有機層用鹽水洗滌， 經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發，得到標題化合物(265 mg，90%含量，79%)，其按原樣使用。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.05分鐘
MS(EI+)：m/z=227(M+H)+
實例24a(外消旋混合物)
向冷卻至0℃之含實例23a(265 mg，90%含量，1.05 mmol)之DMF(5 mL)中添加N-氯丁二醯亞胺(148 mg，1.10 mmol)。在40℃下持續攪拌2小時。向反應混合物中添加N-氯丁二醯亞胺(72 mg，0.538 mmol)，且在40℃下持續攪拌1小時。將反應混合物分配於水與AcOEt之間。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發，得到殘餘物(270 mg)。將135 mg該殘餘物溶解於DCM(5 mL)中且冷卻至0℃。向反應混合物中依序添加2-氯丙烯(1 mL，11.75 mmol)及TEA(217 μl，1.553 mmol)，且持續攪拌隔夜。將反應混合物分配於水與DCM之間。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑0%至10% EtOAc/環己烷)純化該殘餘物，得到標題化合物(69 mg，50%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.20分鐘
MS(EI+)：m/z=265(M+H)+
實例24b(外消旋混合物)
向冷卻至0℃之含實例23a(265 mg，90%含量，1.05 mmol)之DMF(5 mL)中添加N-氯丁二醯亞胺(148 mg，1.10 mmol)。在40℃下持續攪拌2小時。向反應混合物中添加N-氯丁二醯亞胺(72 mg，0.538 mmol)，且在40℃下持續攪拌1小時。將反應混合物分配於水與AcOEt之間。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發，得到殘餘物(270 mg)。將67 mg該殘餘物溶解於DCM(2.5 mL)中且冷卻至0℃。向反應混合物中依序添加乙基丙烯醚(0.654 mL，5.91 mmol)及TEA(72 μl，0.51 mmol)，且在室溫下持續攪拌隔夜。將反應混合物分配於水與DCM之間。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑5%至30% EtOAc/環己烷)純化該殘餘物，得到標題化合物(68 mg)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=6.82分鐘
MS(EI+)：m/z=165(M-CO2tBu+H)+
實例24c(外消旋混合物)
向冷卻至0℃之含實例23a(265 mg，90%含量，1.05 mmol)之DMF(5 mL)中添加N-氯丁二醯亞胺(148 mg，1.10 mmol)。在40℃下持續攪拌2小時。向反應混合物中添加N-氯丁二醯亞胺(72 mg，0.54 mmol)，且在40℃下持續攪拌1小時。將反應混合物分配於水與AcOEt之間。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發，得到殘餘物(270 mg)。將67 mg該殘餘物溶解於DCM(2.5 mL)中且冷卻至0℃。向反應混合物中依序添加(E)-1-甲氧基-3,3,3-三氟丙烯(746 mg，5.91 mmol)及TEA(72 μl，0.51 mmol)，且在室溫下持續攪拌隔夜。
將反應混合物分配於水與DCM之間。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑0%至20% EtOAc/環己烷)純化該殘餘物，得到標題化合物(41 mg)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=10.41分鐘
MS(EI+)：m/z=219(M-CO2tBu+H)+
實例25a(外消旋混合物)
將實例13a(0.015 mg，純度50%)溶解於無水1,4-二噁烷(0.5 mL)中，且添加鹽酸(1 mL之4 N二噁烷溶液)。混合物在室溫下攪拌1小時，蒸發溶劑，獲得標題化合物(15 mg)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.28分鐘
MS(EI+)：m/z=150(M+H)+
以下實例類似於製備實例25a合成：
實例26a：
含3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(6.0 g，26.55 mmol)、丙二酸二乙酯(4.8 mL，0.032 mol)及碳酸銫(11.2 g，0.035 mol)之DME(30 mL)用氮氣流脫氣5分鐘。添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(486 mg，0.531 mmol)及三-第三丁基膦(644 μl，2.65 mmol)，且將反應混合物分成6個相等部分。各部分在微波烘箱中加熱至150℃後持續1小時。合併之部分與飽和NH4Cl混合，且用***萃取3次。合併之有機層使用相分離器濾筒乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑0%至25% EtOAc/石油醚)純化該殘餘物，得到標題化合物(2.63 g，43%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.02分鐘
MS(EI+)：m/z=233(M+H)+
實例27a(外消旋混合物)
向含實例26a(1.160 g，4.97 mmol)之四氯化碳(30 mL)中添加過氧化苯甲醯(24 mg，0.1 mmol)及N-溴代丁二醯亞胺(0.885 g，4.97 mmol)，且反應混合物回流隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，濾除未溶解之物質，且用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液及EtOAc洗滌液，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑0%至10% EtOAc/石油醚)純化該殘餘物，得到標題化合物(1.000 g，64%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.18分鐘
MS(EI+)：m/z=312(M+H)+
實例27b(外消旋混合物)
如針對實例27a所述，使用2-吡啶乙酸6-(三氟甲基)-乙酯(3.000 g，88%含量，11.32 mmol，如WO2009/121919中所述製備)製備標題化合物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.24分鐘
MS(EI+)：m/z=312(M+H)+
實例28a(非對映異構混合物)
向冷卻至0℃之含氫化鈉(於礦物油中之60%懸浮液，128 mg，3.20 mmol)之***(12 mL)中依序添加EtOH(416 μl)以及實例27a(1.000 g，3.20 mmol)於丙烯酸乙酯(662 μl，6.09 mmol)及EtOH(125 μl)中之溶液。在室溫下持續攪拌經週末。添加EtOH(5 mL)、***(50 mL)及水，且分離有機層，使用相分離器濾筒乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑0%至20% EtOAc/石油醚)純化該殘餘物，得到標題化合物(0.96 g，90%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=7.33分鐘至7.52分鐘
MS(EI+)：m/z=332(M+H)+
實例28b(非對映異構混合物)
如針對實例28a所述，使用實例27b(1.780 g，5.70 mmol)製備標題化合物。
GC-MS(方法8)：Rt=10.76分鐘
MS(EI+)：m/z=331(M)+
實例29a(順式；外消旋混合物)
向冷卻至0℃之含實例28a(1000 mg，3.02 mmol)之THF 中逐份添加氫化鋰鋁(149 mg，3.92 mmol)。在0℃下持續攪拌10分鐘，隨後在室溫下持續攪拌1小時。添加氫化鋰鋁(22 mg，0.58 mmol)，且持續攪拌隔夜。添加氫化鋰鋁(23 mg，0.60 mmol)，且持續攪拌3小時。向冷卻至0℃之反應混合物中添加水(194 μl)、1 M NaOH(194 μl)及水(582 μl)，且在室溫下持續攪拌40分鐘。在矽藻土上濾除固體，且用EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液及EtOAc洗滌液，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑0%至10% MeOH/DCM)純化該殘餘物，得到標題化合物(209 mg，28%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=7.18分鐘
MS(EI+)：m/z=248(M+H)+
實例29b(非對映異構混合物)
如針對實例29a所述，使用實例28b(200 mg，0.60 mmol)製備標題化合物。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.18分鐘
MS(APCI)：m/z=248(M+H)+
實例30a(順式；外消旋混合物)
在0℃下向含實例29a(207 mg，0.84 mmol)之DCM(5 mL)中依序添加TEA(280 μl，2.01 mmol)及甲烷磺醯氯(143 μl，1.84 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，反應混合物用DCM稀釋，用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，使用相分離器濾筒乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物(319 mg，94%)，其按原樣使用。
HPLC-MS(方法6)：Rt=9.84分鐘
MS(EI+)：m/z=404(M+H)+
實例30b(非對映異構混合物)
如針對實例30a所述，使用實例29b(213 mg，0.86 mmol)製備標題化合物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.07分鐘
MS(EI+)：m/z=404(M+H)+
實例31a(外消旋混合物)
含實例30a(318 mg，0.788 mmol)、4-甲氧基苯甲胺(206 μl，1.58 mmol)及DIPEA(343 μl，1.97 mmol)之DMF(5 mL) 在80℃下攪拌2.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，在減壓下蒸發揮發物，且將所得殘餘物分配於EtOAc與水之間。分離有機層，用NaHCO3及鹽水洗滌，使用相分離器濾筒乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑0%至30% EtOAc/石油醚)純化該殘餘物，得到標題化合物(182 mg，66%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=6.41分鐘
MS(EI+)：m/z=349(M+H)+
實例31b(外消旋混合物)
如針對實例31a所述，使用實例30b(345 mg，0.85 mmol)製備標題化合物。
HPLC-MS(方法5)：Rt=10.09分鐘
MS(APCI)：m/z=349(M+H)+
實例32a(外消旋混合物)
向冷卻至0℃之含實例31a(180 mg，0.52 mmol)之1,2-二氯乙烷(3.3 mL)中添加氯甲酸1-氯乙酯(68 μl，0.62 mmol)。在室溫下持續攪拌2.5小時。向反應混合物中添加 氯甲酸1-氯乙酯(25 μl，0.23 mmol)，且持續攪拌1小時。向反應混合物中添加MeOH(6.6 mL)，且在60℃下持續攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑5% MeOH/DCM+0.5% NH3)純化該殘餘物，得到標題化合物(113 mg，96%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=8.22分鐘
MS(APCI)：m/z=229(M+H)+
實例32b(外消旋混合物)
如針對實例32a所述，使用實例31b(165 mg，0.47 mmol)製備標題化合物。
HPLC-MS(方法5)：Rt=8.81分鐘
MS(APCI)：m/z=229(M+H)+
實例33a(外消旋混合物)
向外消旋3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯(200 mg，0.88 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加TBTU(339 mg，1.056 mmol)及TEA(160 μL，1.14 mmol)。混合物在室溫下攪拌10分鐘，隨後添加外消旋3-胺基- 1,1,1-三氟-2-丙醇(125 mg，0.97 mmol)，且混合物在室溫下攪拌隔夜。添加AcOEt及飽和NaHCO3，分離有機相且用10%檸檬酸及鹽水洗滌。隨後，有機層使用相分離器濾筒乾燥且在減壓下蒸發，得到標題化合物(330 mg，90%含量，100%)，其按原樣使用。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.94分鐘
MS(EI+)：m/z=339(M+H)+
實例34a(外消旋混合物)
將實例33a(310 mg，94%含量，0.86 mmol)溶解於無水1,4-二噁烷(5 mL)中，且添加鹽酸(5 mL之4 N二噁烷溶液)。混合物在室溫下攪拌2.5小時，蒸發溶劑，獲得標題化合物(310 mg，64%含量，84%)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.35分鐘
MS(EI+)：m/z=239(M+H)+
實例35a(外消旋混合物)
向實例34a(310 mg，64%含量，0.72 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加實例4a(226 mg，0.72 mmol)、TBTU(255 mg，0.79 mmol)及DIPEA(618 μL，3.61 mmol)。在室溫下持續攪拌隔夜。添加AcOEt及飽和NaHCO3，分離有機相且用鹽水洗滌，乾燥且在減壓下蒸發。所得殘餘物藉由急驟層析(溶離劑0%至5% MeOH/DCM)純化，得到標題化合物(270 mg，70%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.08分鐘
MS(APCI)：m/z=533(M+H)+
實例36a
在室溫下向甲基丙烯醛(2.61 mL，30 mmol)於無水EtOH(40 mL)中之溶液中添加無水TEA(3.47 mL，25 mmol)及溴丙二酸二乙酯(4.63 mL，25 mmol)。所得澄清溶液在室溫下攪拌20小時。形成白色沈澱。在真空下減少溶劑。將白色固體懸浮於戊烷/***90：10中，且在真空下過濾懸浮液。蒸發溶液，得到5.5 g無色油狀物。藉由急驟層析(溶離劑戊烷/二***90：10至75：25)純化粗物質，得到呈無色油狀之標題化合物(3.49 g，純度60%，36.7%產率)。
GC-MS(方法8)：Rt=8.99分鐘
實例37a(外消旋混合物，順式)
向實例36a(2.8 g，60%純度，7.36 mmol)於無水THF(30 mL)中之溶液中依序添加2,4-二甲氧基苯甲胺(1.24 mL，8.1 mmol)及AcOH(0.49 mL，8.1 mmol)。混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨後在0℃下冷卻，且添加氰基硼氫化鈉(0.54 g，8.1 mmol)。30分鐘後，移除冰浴，且反應混合物在攪拌下放置隔夜。添加NaHCO3飽和溶液，用Et2O萃取混合物，分離各相，且有機物用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，得到黃色油狀物，藉由急驟層析(溶離劑7%至63%丙酮/環己烷)純化該黃色油狀物，得到呈無色油狀之標題化合物(0.89 g，36%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.15分鐘
MS(EI+)：m/z=334(M+H)+
實例38a(外消旋混合物，順式)
在回流下向實例37a(0.87 g，2.61 mmol)於無水THF(20 mL)中之溶液中逐滴添加硼烷二甲硫醚錯合物(2 M THF溶液，5.22 mL，10.44 mmol)。1小時後，在0℃下冷卻混合物，且逐滴添加5 mL MeOH/HCl 36%(9：1)之溶液，且混合物隨後回流隔夜。蒸發溶劑，將殘餘物裝載至SCX濾筒上，且蒸發氨溶離份，得到呈無色油狀之標題化合物(0.63 g，87%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.91分鐘
MS(EI+)：m/z=278(M+H)+
實例39a(外消旋混合物，順式)
向實例38a(0.42 g，1.51 mmol)於無水EtOH(20 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(0.33 g，1.51 mmol)及氫氧化鈀(0.06 g，0.03 mmol)，且混合物在20 psi下氫化20小時。藉由過濾移除催化劑，蒸發溶劑，且藉由急驟層析(溶離劑梯度0%至100%環己烷/AcOEt)純化粗物質，得到呈無色油狀之標題化合物(0.19 g，55%)。
GC-MS(方法8)：Rt=10.19分鐘
實例40a(外消旋混合物，順式)
在0℃下向實例39a(0.095 g，0.42 mmol)於無水DCM(5 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(0.25 g，0.59 mmol)，且混合物隨後在室溫下攪拌3小時。依序添加NaHCO3飽和溶液及2.5 mL之5% Na2S2O3溶液，且混合物在室溫下攪拌30分鐘。分離各相，有機物經硫酸鈉乾燥且蒸發，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。(0.08 g，85%)
GC-MS(方法8)：Rt=9.85分鐘
實例41a(外消旋混合物，順式)
在室溫下向實例40a(0.08 g，0.36 mmol)於第三丁醇(2 mL)及2-甲基-2-丁烯(0.65 mL之2 N THF溶液)中之溶液中依序添加含磷酸氫二鈉(0.133 g，0.96 mmol)之水(1.5 mL)及亞氯酸納(0.112 g，0.99 mmol)，且混合物隨後在室溫下攪拌5小時，隨後添加檸檬酸溶液(5%水溶液)。用DCM萃取混合物，分離各相，經硫酸鈉乾燥且蒸發，得到標題化合物(0.065 g，76%)。
GC-MS(方法8)：Rt=10.66分鐘
MS(EI+)：m/z=241(M)+
實例42a(外消旋混合物)
將實例18a(550 mg，2.64 mmol)溶解於無水1,4-二噁烷(2 mL)中，且添加鹽酸(1 mL之4 N二噁烷溶液)。混合物在室溫下攪拌3小時，蒸發溶劑，獲得標題化合物(380 mg，100%)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.24分鐘
MS(EI+)：m/z=109(M+H)+
實例43a(非對映異構混合物)
向實例4e(210 mg，0.64 mmol)於無水DMF(5 mL)中之溶液中添加HATU(318 mg，0.84 mmol)及無水TEA(269 μl，1.93 mmol)。混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨後添加實例42a(93 mg，0.64 mmol)，且混合物在室溫下再攪拌2小時。用鹼性氧化鋁處理反應混合物，且在減壓下蒸發揮發物。將殘餘物溶解於EtOAc中，用10%檸檬酸洗滌，隨後用鹽水洗滌，使用相分離器濾筒乾燥且在真空下蒸發。藉由急驟層析(溶離劑50%至70% EtOAc/環己烷)純化粗物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物(235 mg，88%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.93分鐘
MS(EI+)：m/z=417(M+H)+
實例43b(非對映異構混合物)
如上文針對實例43a所述，以實例42a(53 mg，0.36 mmol)及實例41(118 mg，0.36 mmol)為起始物製備標題化合物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.07分鐘
MS(EI+)：m/z=417(M+H)+
實例45a(非對映異構混合物)
實例45a如針對實例10a所述，使用實例43a(235 mg，0.56 mmol)製備。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.68分鐘
MS(EI+)：m/z=434(M+H)+
實例45b(非對映異構混合物)
實例45b如針對實例10a所述，使用實例43b(121 mg，0.26 mmol)製備。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.87分鐘
MS(EI+)：m/z=434(M+H)+
實例46a(非對映異構混合物)
向冷卻至0℃之含實例10a(208 mg，0.50 mmol)之MeOH(2 mL)中添加甲基肼(29 μl，0.55 mmol)。在室溫下持續攪拌2.5天，隨後在40℃下持續攪拌1小時。蒸發揮發物後，標題化合物(244 mg，85%含量，93%)不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.87分鐘
MS(EI+)：m/z=449(M+H)+
實例47a(外消旋混合物)
1-甲氧基環丙烷-1-甲酸(750 mg，6.46 mmol)及N,N'-二環己基碳化二亞胺(670.2 mg，3.25 mmol)之溶液在氮氣氛圍下攪拌20小時，隨後向該混合物中添加Et2O，濾出固體，且在減壓下移除溶劑。將所得酸酐添加至實例19a(490 mg，2.03 mmol)及TEA(1.4 ml，10.06 mmol)於ACN(4 ml)中之溶液中，且在微波照射(100℃)下加熱30分鐘，隨後在150℃下再加熱30分鐘。在減壓下蒸發溶劑，將殘餘物分配於EtOAc與水之間，分離有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由Si-急驟層析(溶離劑正己烷/EtOAc 8：2)純化粗物質，獲得標題化合物(450 mg，含量90%，69%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.26分鐘
MS(EI+)：m/z=322(M+H)+
實例47b(外消旋混合物)
向實例33a(1.50 g，4.43 mmol)於ACN中之溶液中添加戴 斯-馬丁高碘烷(2.63 g，6.20 mmol)，且在室溫下攪拌6小時。將反應混合物傾入10% NaHCO3+5% Na2SO3水溶液中，且用EtOAc萃取，分離有機層，用水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將粗製酮之等分試樣(900 mg，2.68 mmol)溶解至無水THF中，添加柏傑士試劑(2.50 g，10.49 mmol)，且反應混合物隨後在微波照射(120℃)下加熱30分鐘。向反應混合物中添加EtOAc，且有機層用水洗滌，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由Si急驟層析(溶離劑EtOAc/環己烷2：8)純化該殘餘物，得到標題化合物(140 mg，16%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.93分鐘
MS(EI+)：m/z=319(M+H)+
實例47c(外消旋混合物)
類似於實例47a，以1-甲基環丙烷-1-甲酸(550 mg，5.49 mmol)替代1-甲氧基環丙烷-1-甲酸為起始物製備標題化合物，得到340 mg(84%，最後步驟)產物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.40分鐘
MS(EI+)：m/z=306(M+H)+
實例48a(外消旋混合物)
在0℃下在氮氣氛圍下向經攪拌之外消旋3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯(1.50 g，6.60 mmol)溶解於無水甲苯/無水MeOH混合物中之溶液中逐滴添加三甲基矽烷基重氮甲烷(3.63 ml，7.26 mmol)，隨後反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加少量冰乙酸，在減壓下移除溶劑，且將殘餘物分配於水與EtOAc之間。分離有機層，用水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將所得酯溶解於無水MeOH中，且添加水合肼(6.00 ml，123.45 mmol)；反應混合物回流16小時，移除溶劑且將殘餘物分配於水與DCM之間。分離有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物(1.40 g，87%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.74分鐘
MS(EI+)：m/z=242(M+H)+
實例49a(外消旋混合物)
含外消旋3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯(300 mg，1.32 mmol)、HATU(552 mg，1.45 mmol)及DIPEA(0.25 mL，1.45 mmol)之DMF(15 mL)在室溫下攪拌 15分鐘；隨後向反應混合物中依序添加環丙基醯肼鹽酸鹽(198 mg，1.45 mmol)及DIPEA(0.25 ml，1.45 mmol)，且持續攪拌1小時。添加100 ml水，用Et2O(2×100 ml)、EtOAc/Et2O(1：1混合物，2×100 ml)、EtOAc(1×50 ml)萃取反應混合物，所收集之有機相隨後用0.5 N HCl、10% NaHCO3水溶液洗滌，經相分離器濾筒乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物(290 mg，70%)，其不經進一步純化即用於後續步驟中。
HPLC-MS(方法1)：Rt=0.79分鐘
MS(EI+)：m/z=254(M-tBu+H)+
實例49b(外消旋混合物)
在0℃下向實例48a(340 mg，1.41 mmol)及DIPEA(0.27 ml，1.55 mmol)於ACN中之溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(0.20 ml，1.41 mmol)，反應混合物隨後在室溫下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑，且將殘餘物分配於水與EtOAc之間，分離有機層，用水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物(450 mg，95%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.79分鐘
MS(EI+)：m/z=355(M+NH4)+
實例49c(外消旋混合物)
向1-三氟甲基環丙烷-1-甲酸(404 mg，2.62 mmol)於20 ml無水DMF中之溶液中添加HATU(997 mg，2.62 mmol)及DIPEA(450 μl，2.62 mmol)，且將反應混合物攪拌30分鐘；添加肼基甲酸第三丁酯(315 mg，2.38 mmol)，且將所得混合物攪拌3小時。添加水及Et2O，且分離各相；有機層用0.5 M HCl、10% NaHCO3水溶液洗滌，經相分離器濾筒乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於5 ml 1,4-二噁烷中，緩慢添加4 M HCl二噁烷溶液(9.7 ml，38.8 mmol)，且反應混合物攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑，得到403 mg1-三氟甲基-環丙烷甲醯肼鹽酸鹽。隨後類似於實例49a，使用410 mg(1.80 mmol)外消旋3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯、DIPEA(0.68 ml，3.97 mmol)、HATU(754 mg，1.98 mmol)、1-三氟甲基-環丙烷甲醯肼鹽酸鹽(403 mg，1.97 mmol)製備標題化合物，得到637 mg(94%)產物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.94分鐘
MS(EI+)：m/z=395(M+NH4)+
實例50a(外消旋混合物)
向含實例49a(290 mg，0.94 mmol)之無水THF(5 mL)中添加柏傑士試劑(894 mg，3.75 mmol)，且反應混合物隨後在微波照射(120℃)下加熱25分鐘。向反應混合物中添加EtOAc，且有機層用水、鹽水洗滌，經相分離器濾筒乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由Si急驟層析(溶離劑20%至100% EtOAc/環己烷)純化該殘餘物，得到標題化合物(162 mg，59%)。
HPLC-MS(方法1)：Rt=1.08分鐘
MS(EI+)：m/z=292(M+H)+
實例50b(外消旋混合物)
類似於實例50a，以實例49b(100 mg，0.30 mmol)替代實例49a為起始物製備標題化合物，得到50 mg產物(53%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.25分鐘
MS(EI+)：m/z=337(M+NH4)+
實例50c(外消旋混合物)
類似於實例50a，以實例49c(637 mg，1.69 mmol)替代實例49a為起始物製備標題化合物，得到546 mg(94%)產物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.23分鐘
MS(EI+)：m/z=360(M+H)+
實例51a(外消旋混合物，順式)
類似於實例5a，以實例41a(185.0 mg，0.77 mmol)替代外消旋3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-第三丁酯為起始物製備標題化合物，得到130 mg(71%)產物。
HPLC-MS(方法8)：Rt=11.34分鐘
MS(EI+)：m/z=184(M-tBu)+
實例52a(外消旋混合物，順式
類似於實例8a，以實例51a(128 mg，0.53 mmol)替代實例7a為起始物，使用10%檸檬酸水溶液替代HCl水溶液製備標題化合物，得到138 mg(含量80%，93%)產物，其不經進一步純化即使用。
HPLC-MS(方法8)：Rt=9.71分鐘
MS(EI+)：m/z=166(M-tBu)+
實例53a(外消旋混合物，順式)
類似於實例19a，以實例52a(138 mg，含量80%，0.50 mmol)替代實例18a為起始物製備標題化合物，得到127 mg(100%)產物。
HPLC-MS(方法6)：Rt=2.00分鐘
MS(EI+)：m/z=200(M-tBu+H)+
實例54a(外消旋混合物，順式)
類似於實例20a，以實例53a(125 mg，0.49 mmol)替代實例19a為起始物，且使用0%至40% EtOAc/環己烷作為純化 溶離劑來製備標題化合物，得到100 mg(61%)產物。
HPLC-MS(方法8)：Rt=9.76分鐘
MS(EI+)：m/z=277(M-tBu)+
實例55a(外消旋混合物)
類似於實例25a，以實例47a(450 mg，含量90%，1.26 mmol)替代13a為起始物製備標題化合物。鹼性處理後，獲得游離胺(230 mg，82%)。
HPLC-MS(方法1)：Rt=0.59分鐘
MS(EI+)：m/z=222(M+H)+
實例55b(外消旋混合物)
類似於實例55a，以實例47b(310 mg，0.97 mmol)替代實例47a為起始物製備標題化合物，得到130 mg(61%)產物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.70分鐘
MS(EI+)：m/z=219(M+H)+
實例55c(外消旋混合物)
類似於實例25a，以實例47c(340 mg，含量90%，1.0 mmol)替代實例13a為起始物製備標題化合物，得到(190 mg，80%)。
HPLC-MS(方法1)：Rt=0.73分鐘
MS(EI+)：m/z=206(M+H)+
實例55d(外消旋混合物)
類似於實例55a，以實例50b(330 mg，1.03 mmol)替代實例47a為起始物製備標題化合物，得到200 mg(88%)產物。
HPLC-MS(方法1)：Rt=0.61分鐘
MS(EI+)：m/z=220(M+H)+
實例55e(外消旋混合物)
將實例50a(162 mg，0.56 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，且添加三氟乙酸(0.5 mL)。混合物在室溫下攪拌隔夜，蒸發溶劑且粗物質首先經SCX濾筒純化，隨後藉由RP層析(溶離劑5%至40% ACN/水)純化，得到標題化合物(100 mg，94%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.49分鐘，寬峰
MS(EI+)：m/z=192(M+H)+
實例55f(外消旋混合物)
類似於實例25a，以實例50c(546 mg，1.52 mmol)為起始物製備標題化合物，得到450 mg(100%)產物。
HPLC-MS(方法1)：Rt=0.65分鐘
MS(EI+)：m/z=260(M+H)+
實例55g(外消旋混合物，順式)
類似於實例25a，以實例54a(100 mg，0.30 mmol)替代實例13a為起始物製備標題化合物，得到90 mg(81%)產物。
HPLC-MS(方法6)：Rt=2.01分鐘
MS(EI+)：m/z=234(M+H)+
實例56a(外消旋混合物)
向含實例25k(550.0 mg，2.15 mmol)之DMF(10 mL)中添加2-氟-5-甲烷磺醯基-苯甲酸(563.0 mg，2.58 mmol)、HATU(1064 mg，2.80 mmol)及DIPEA(1.12 ml，6.45 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下蒸發揮發物，且將所得殘餘物分配於DCM與飽和NaHCO3之間。有機層用鹽水洗滌，在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑12%至100% EtOAc/環己烷)純化該殘餘物，得到標題化合物(690 mg，77%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=10.69分鐘
MS(EI+)：m/z=420(M+H)+
活性化合物之例示性實施例 實例1(非對映異構混合物)
將實例9a(54 mg，0.12 mmol)在微波容器中溶解於ACN(2 mL)中，且添加三氟乙酸酐(23 μl，0.16 mmol)及無 水TEA(52 μl，0.37 mmol)。混合物在100℃下在微波照射下加熱20分鐘。添加三氟乙酸酐(100 μl，0.70 mmol)，且混合物在100℃下在微波照射下加熱30分鐘。蒸發溶劑，且藉由急驟層析(溶離劑DCM/MeOH 98：2)純化粗物質，得到標題化合物(54 mg，85%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=9.72分鐘
MS(APCI)：m/z=514(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：12 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：78 mg實例1；獲得：27 mg非對映異構體1(實例2)及42 mg非對映異構體2(實例3)
實例4(非對映異構體1，橋頭處的絕對立體化學未知)及實例5(非對映異構體2，橋頭處的絕對立體化學未知)
如針對實例1所述，以實例9b(73 mg，0.17 mmol)為起始物製備標題化合物之混合物；獲得：54 mg非對映異構體混合物(62%)。
藉由利用HPLC使用對掌性固定相分離該混合物獲得標題化合物。
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：12 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：54 mg非對映異構體混合物；獲得：23 mg非對映異構體1(實例4)及23 mg非對映異構體2(實例5)
實例6(非對映異構混合物)
將實例9a(54 mg，0.12 mmol)在微波容器中溶解於ACN(2 mL)中，且添加乙酸酐(15 μl，0.16 mmol)及無水TEA(52 μl，0.37 mmol)。反應混合物在100℃下在微波照射下加熱20分鐘。添加無水TEA(100 μl，0.71 mmol)，且反應混合物在微波照射下在150℃下加熱30分鐘。蒸發溶劑，且藉由急驟層析(溶離劑DCM/MeOH 98：2)純化粗物 質，得到標題化合物(38 mg，67%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.97分鐘
MS(APCI)：m/z=460(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：10 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：200 mg實例6；獲得：61 mg非對映異構體1(實例7)及75 mg非對映異構體2(實例8)
實例9(非對映異構混合物)
向實例9a(0.055 g，0.12 mmol)於無水ACN(2 mL)中之溶液中添加二環丙基酸酐(0.075 g，90%含量，0.44 mmol，如J.Org.Chem.,67,5226-5231；2002中所述製備)及無水TEA(0.088 mL，0.62 mmol)，且混合物在微波照射(100℃)下加熱50分鐘，隨後在150℃下再加熱30分鐘。蒸發溶劑，藉由急驟層析(環己烷/EtOAc 50：50至20：80)純化粗物質，得到標題化合物(0.033 g，54%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=10.80分鐘
MS(EI+)：m/z=486(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AS-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/EtOH 70：30；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例： 遞交進行分離：200 mg實例9
獲得：84 mg非對映異構體1(實例10)及78 mg非對映異構體2(實例11)
實例12(非對映異構混合物)
向含3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(500 mg，3.20 mmol)之DCM中添加N,N'-二環己基碳化二亞胺(330 mg，1.60 mmol)，且在室溫下持續攪拌2天。在減壓下蒸發揮發物，且含所得殘餘物實例9a(100 mg，0.23 mmol)及TEA(160 μl，0.15 mmol)之ACN(2 mL)在微波照射(100℃)下加熱兩個30分鐘循環。在減壓下蒸發溶劑，且所得殘餘物依序藉由急驟層析(環己烷/EtOAc 100：0至20：80)及製備型HPLC(固定相：Xterra C18 5 μm 30×100 mm。移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5 mmol)純化。合併含有標題化合物之溶離份且冷凍乾燥，得到標題化合物(35 mg，27%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=9.63分鐘
MS(APCI)：m/z=556(M+H)+
實例13(非對映異構混合物)
如針對實例12所述，採用實例9a(100 mg，96%含量，0.22 mmol)及3,3-二氟環丁烷甲酸(142 mg，1.04 mmol)替代3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸來製備標題化合物。獲得：80 mg(70%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.15分鐘
MS(EI+)：m/z=536(M+H)+
實例14(非對映異構混合物)
實例10a(150 mg，83%含量，0.3 mmol)及1,1,3,3-四甲氧基丙烷(1.5 mL)在微波烘箱中加熱至175℃後持續1小時。向反應混合物中添加水及DCM，且有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑70%至100% EtOAc/石油醚)純化該殘餘物，得到標題化合物(44 mg，33%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=9.35分鐘
MS(APCI)：m/z=456(M+H)+
實例15(非對映異構混合物)
含實例10a(95 mg，0.23 mmol)之4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(3.0 mL)在微波照射下在70℃下加熱5分鐘，隨 後在110℃下加熱5分鐘。在減壓下蒸發揮發物，且藉由急驟層析(溶離劑50%至80%環己烷/EtOAc)純化所得殘餘物，得到標題化合物(100 mg，84%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.56分鐘
MS(EI+)：m/z=524(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AS-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 75：25；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：100 mg實例15；獲得：45 mg非對映異構體1(實例16)及48 mg非對映異構體2(實例17)
實例18(非對映異構體1，橋頭處的絕對立體化學未知)及實例19(非對映異構體2，橋頭處的絕對立體化學未知)
如針對實例15所述，以實例10b(95 mg，0.23 mmol)為起始物製備標題化合物之混合物；獲得75 mg非對映異構混合物(59%)。藉由使用對掌性固定相利用HPLC分離該混合物獲得標題化合物。
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AS-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/EtOH 75：25；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：70 mg非對映異構體混合物；獲得：33 mg非對映異構體1(實例18)及33 mg非對映異構體2(實例19)
實例20(非對映異構混合物)
向含實例25a(15 mg)之DMF(1 mL)中添加實例4a(19 mg，0.061 mmol)、HATU(27 mg，0.072 mmol)及TEA(39 μl，0.266 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下蒸發揮發物，且將所得殘餘物分配於EtOAc與飽和NaHCO3之間。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾 且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑50%至100% EtOAc/環己烷)純化該殘餘物，得到標題化合物(8 mg)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.75分鐘
MS(APCI)：m/z=445(M+H)+
實例21(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例25b(87 mg，95%含量，0.41 mmol)為起始物，且採用TBTU(146 mg，0.45 mmol)替代HATU以及DIPEA(354 μl，2.067 mmol)替代TEA製備標題化合物。獲得：140 mg(73%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.98分鐘
MS(APCI)：m/z=459(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵；管柱：Daicel Chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 75：25；流動速率：10 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：110 mg如上所述製備之實例21；獲得：43 mg非對映異構體1(實例22)及47 mg非對映異構體2(實例23)
實例24(非對映異構混合物)
如針對實例20所述，以實例25c(180 mg，75%含量，0.57 mmol)為起始物製備標題化合物。獲得：180 mg(63%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.77分鐘
MS(APCI)：m/z=494(M+H)+
實例25(非對映異構混合物)
如針對實例20所述，以實例25d(33 mg，0.15 mmol)為起始物製備標題化合物。獲得：52 mg(72%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=8.48分鐘
MS(APCI)：m/z=475(M+H)+
實例26(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例25e(87 mg，0.32 mmol)為起始物，且採用TBTU(114 mg，0.35 mmol)替代HATU以及DIPEA(275 μl，1.607 mmol)替代TEA製備標題化合物。獲得：102 mg(70%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=12.00分鐘
MS(ESI)：m/z=529(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵；管柱：Daicel Chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：100 mg如上所述製備之實例26；獲得：40 mg非對映異構體1(實例27)及43 mg非對映異構體2(實例28)
實例29(非對映異構混合物)
如針對實例20所述，以實例25e(87 mg，0.32 mmol)為起始物，且採用實例4b(110 mg，0.35 mmol)替代實例4a、TBTU(114 mg，0.35 mmol)替代HATU以及DIPEA(275 μl，1.607 mmol)替代TEA來製備標題化合物。獲得：104 mg(60%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=12.01分鐘
MS(ESI)：m/z=529(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵；管柱：Daicel Chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：12 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：210 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：100 mg如上所述製備之實例29；獲得：37 mg非對映異構體1(實例30)及52 mg非對映異構體2(實例31)
實例32(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例25f(13 mg，0.063 mmol)為起始物，且採用TBTU(22 mg，0.070 mmol)替代HATU以及DIPEA(54 μl，0.316 mmol)替代TEA製備標題化合物。獲得：17 mg(58%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.70分鐘
MS(APCI)：m/z=459(M+H)+
實例33(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例25g(34 mg，82%含量，0.14 mmol)為起始物，且採用TBTU(49 mg，0.15 mmol)作為偶合劑以及DIPEA(119 μl，0.69 mmol)作為鹼製備標題化合物。獲得：21 mg(33%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=10.06分鐘
MS(EI+)：m/z=459(M+H)+
實例34(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例25h(64 mg，0.31 mmol)為起始物，且採用TBTU(111 mg，0.35 mmol)作為偶合劑以及DIPEA(270 μl，1.574 mmol)作為鹼製備標題化合物。獲得：124 mg(85%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.65分鐘
MS(APCI)：m/z=460(M+H)+
實例35(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例25h(64 mg，0.31 mmol)為起始物，且採用實例4b(103 mg，0.33 mmol)替代實例4a、TBTU(111 mg，0.35 mmol)作為偶合劑以及DIPEA(270 μl，1.574 mmol)作為鹼製備標題化合物。獲得：90 mg(62%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.63分鐘
MS(APCI)：m/z=460(M+H)+
實例36(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例25i(80 mg，0.31 mmol)為起始物，且採用TBTU(111 mg，0.35 mmol)作為偶合劑以及DIPEA(268 μl，1.565 mmol)作為鹼製備標題化合物。獲得：102 mg(63%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=9.14分鐘
MS(APCI)：m/z=514(M+H)+
實例37(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例25i(80 mg，0.313 mmol)為起始物，且採用實例4b(98 mg，0.31 mmol)替代實例4a、TBTU(111 mg，0.35 mmol)作為偶合劑以及DIPEA(268 μl，1.56 mmol)作為鹼製備標題化合物。獲得：120 mg(74%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=9.14分鐘
MS(APCI)：m/z=514(M+H)+
實例38(非對映異構混合物)
如針對實例20所述，以實例25j(58 mg，0.29 mmol)為起始物製備標題化合物。獲得：11 mg(8%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.14分鐘
MS(APCI)：m/z=460(M+H)+
實例39(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例25k(50 mg，0.19 mmol)為起始物，且採用實例4d(61 mg，0.23 mmol)替代實例4a以及DIPEA(234 μl，1.37 mmol)作為鹼製備標題化合物。獲得：71 mg(78%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=9.76分鐘
MS(APCI)：m/z=461(M+H)+
實例40(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例25k(50 mg，0.19 mmol)為起始物，且採用實例4e(77 mg，0.235 mmol)替代實例4a以及DIPEA(268 μl，1.565 mmol)作為鹼製備標題化合物。獲 得：75 mg(73%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.77分鐘
MS(EI+)：m/z=528(M+H)+
實例41(非對映異構混合物)
如針對實例20所述，以實例25l(135 mg，0.59 mmol)為起始物，且採用實例4b(185 mg，0.59 mmol)替代實例4a製備標題化合物。獲得：190 mg(66%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=8.31分鐘
MS(APCI)：m/z=486(M+H)+
實例42(非對映異構體1，橋頭處的絕對立體化學未知)及實例43(非對映異構體2，橋頭處的絕對立體化學未知)
如針對實例20所述，以實例25m(100 mg)為起始物，且採用實例4b(207 mg，75%含量，0.498 mmol)替代實例4a製備標題化合物之混合物；獲得145 mg。藉由利用HPLC使用對掌性固定相分離該混合物獲得單一非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 80：20；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：145 mg混合物；獲得：55 mg非對映異構體1(實例42)及60 mg非對映異構體2(實例43)
實例44(單一立體異構體，橋頭處的絕對立體化學未知)
類似於實例20，以實例25n(35 mg，94%含量，0.14 mmol)為起始物，且採用實例4b(48 mg，0.15 mmol)替代實例4a以及HATU(76 mg，0.20 mmol)作為偶合劑製備標題化合物。獲得：26 mg(37%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=10.74分鐘
MS(EI+)：m/z=486(M+H)+
HPLC(對掌性固定相，方法10)：Rt=13.704分鐘
實例45(單一立體異構體，橋頭處的絕對立體化學未知)
類似於實例20，以實例25o(35 mg，88%含量，0.13 mmol)為起始物，且採用實例4b(42 mg，0.13 mmol)替代實例4a以及HATU(67 mg，0.17 mmol)作為偶合劑製備標題化合物。獲得：15 mg(22%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=10.71分鐘
MS(EI+)：m/z=486(M+H)+
HPLC(對掌性固定相，方法10)：Rt=13.665分鐘
實例46(非對映異構混合物)
如針對實例20所述，以實例25p(83 mg，90%含量，0.29 mmol)為起始物製備標題化合物。獲得：102 mg(68%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=9.22分鐘
MS(APCI)：m/z=513(M+H)+
藉由HPLC分離使用對掌性固定相獲得單一非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：72 mg實例46；獲得：25 mg非對映異構體1(實例47)及30 mg非對映異構體2(實例48)
實例49(非對映異構混合物)
如針對實例20所述，以實例25p(83 mg，90%含量，0.29 mmol)為起始物，且採用實例4b(91 mg，0.29 mmol)替代實例4a製備標題化合物。獲得：130 mg(87%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.76分鐘
MS(EI+)：m/z=513(M+H)+
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：100 mg實例49；獲得：40 mg非對映異構體1(實例50)及35 mg非對映異構體2(實例51)
實例52(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例25q(50 mg，90%含量，0.22 mmol)為起始物，且採用HATU(111 mg，0.29 mmol)作為偶合劑製備標題化合物。獲得：82 mg(79%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=10.28分鐘
MS(EI+)：m/z=459(M+H)+
實例53(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例32a(150 mg，0.48 mmol)為起始物，且採用TBTU(164 mg，0.51 mmol)作為偶合劑以及DIPEA(419 μl，2.402 mmol)作為鹼製備標題化合物。獲得：161 mg(64%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=8.92分鐘
MS(APCI)：m/z=523(M+H)+
實例54(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例32b(97 mg，0.31 mmol)為起始物，且採用TBTU(106 mg，0.33 mmol)作為偶合劑以及DIPEA(271 μl，1.553 mmol)作為鹼製備標題化合物。獲得：108 mg(66%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=7.96分鐘
MS(EI+)：m/z=523(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：12 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：228 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：78 mg實例54；獲得：31 mg非對映異構體1(實例55)及33 mg非對映異構體2(實例56)
實例57(非對映異構混合物)
向含實例35a(160 mg，0.300 mmol)之DCM(1 mL)中添加九氟丁烷磺醯氟(136 mg，0.45 mmol)及1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(135 μL，0.90 mmol)。在室溫下持續攪拌1小時。在減壓下蒸發揮發物，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑60%至90% EtOAc/環己烷)純化該殘餘物，得到標題化合物(90 mg，58%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=8.29分鐘
MS(APCI)：m/z=515(M+H)+
實例58(非對映異構體混合物)
如針對實例1所述，以實例9b(73 mg，0.17 mmol)為起始物製備標題化合物；獲得：54 mg(63%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.19分鐘
MS(EI+)：m/z=514(M+H)+
實例59(非對映異構體1，橋頭處的絕對立體化學未知)及實例60(非對映異構體2，橋頭處的絕對立體化學未知)
藉由HPLC使用對掌性固定相分離實例13之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AS-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 75：15；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：60 mg實例13獲得：21 mg非對映異構體1(實例59)及23 mg非對映異構體2(實例60)
實例61(非對映異構混合物)
如針對實例12所述，採用實例9a(150 mg，98%含量，0.34 mmol)以及來自由3,3,3-三氟丙酸(500 μl，5.66 mmol)合成之830 mg粗製酸酐批料之3,3,3-三氟丙酸酐(198 mg，含量81%，0.68 mmol)替代3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸製備 標題化合物。獲得：38 mg(21%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=6.81分鐘
MS(EI+)：m/z=528(M+H)+
實例62(非對映異構混合物)
如針對實例12所述，採用實例9a(122 mg，98%含量，0.28 mmol)以及由3-甲基氧雜環丁烷-3-甲酸(300 mg，2.58 mmol)合成之3-甲基氧雜環丁烷-3-甲酸酐(450 mg粗製酸酐批料中之300 mg)替代3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸製備標題化合物。獲得：91 mg(64%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=5.82分鐘
MS(EI+)：m/z=516(M+H)+
實例63(非對映異構混合物)
如針對實例12所述，採用實例9a(180 mg，96%含量，0.40 mmol)及2,2-二氟環丙烷甲酸酐(46%自544 mg，4.46 mmol之2,2-二氟環丙烷甲酸獲得之批料)替代3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸製備標題化合物。獲得：76 mg(37%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=6.64分鐘
MS(EI+)：m/z=522(M+H)+
實例64(非對映異構混合物)
如針對實例12所述，採用實例9b(260 mg，93%含量，0.55 mmol)及2,2-二氟環丙烷甲酸酐(88%自700 mg，5.73 mmol之2,2-二氟環丙烷甲酸獲得之批料)替代3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸製備標題化合物。獲得：160 mg(55%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.14分鐘
MS(APCI+)：m/z=522(M+H)+
實例65(非對映異構混合物)
如針對實例12所述，採用實例9a(120 mg，0.28 mmol)及1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸酐(67%自500 mg，3.24 mmol之1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸獲得之批料)替代3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸製備標題化合物。獲得：71 mg(47%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=7.56分鐘
MS(EI+)：m/z=554(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 73：27；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：65 mg實例65；獲得：21 mg非對映異構體1(實例66)及31 mg非對映異構體2(實例67)
實例68(非對映異構混合物)
如針對實例12所述，採用實例9b(173 mg，93%含量，0.37 mmol)及1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸酐(89%自500 mg，3.24 mmol之1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸獲得之批料)替代3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸製備標題化合物。獲得：85 mg(42%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.71分鐘
MS(APCI+)：m/z=554(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：64 mg實例68；獲得：27 mg非對映異構體1(實例69)及22 mg非對映異構體2(實例70)
實例71(非對映異構混合物)
將實例46a(110 mg，85%含量，0.21 mmol)在微波容器中溶解於ACN(2 mL)中，且添加三氟乙酸酐(59 μl，0.42 mmol)及無水TEA(87 μl，0.62 mmol)。混合物在100℃下在微波照射下加熱20分鐘。蒸發溶劑，且粗物質依序藉由急驟層析(溶離劑60%至90% EtOAc/環己烷)及製備型HPLC(固定相：Xbridge C18 5 μm 19×100 mm。移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5 mmol)純化，得到標題化合物(11 mg，10%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=9.72分鐘
MS(APCI)：m/z=514(M+H)+
實例72(非對映異構混合物)
含實例10b(95 mg，0.23 mmol)之4-乙氧基-1,1,1-三氟-3- 丁烯-2-酮(6.0 mL)在微波照射下在120℃下加熱60分鐘。在減壓下蒸發揮發物，且藉由急驟層析(溶離劑50%至80%環己烷/EtOAc)純化所得殘餘物，得到標題化合物(70 mg，59%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.56分鐘
MS(EI+)：m/z=524(M+H)+
實例73(非對映異構混合物)
如針對實例15所述，採用實例45a(240 mg，0.55 mmol)替代實例10a製備標題化合物。獲得：160 mg(54%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.79分鐘
MS(APCI+)：m/z=538(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：12 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：137 mg實例73；獲得：53 mg非對映異構體1(實例74)及59 mg非對映異構體2(實例75)
實例76(非對映異構混合物)
如針對實例15所述，採用實例45b(125 mg，76%含量，0.22 mmol)替代實例10a製備標題化合物。獲得：53 mg(45%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.79分鐘
MS(APCI+)：m/z=538(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AS-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 80：20；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：45 mg實例76；獲得：21 mg非對映異構體1(實例77)及20 mg非對映異構體2(實例78)
實例79(非對映異構混合物)
含實例10b(450 mg，93%含量，1.00 mmol)及3-環丙基-3-側氧基丙-1-烯-1-醇化鈉(700 mg，5.22 mmol)之EtOH(9.0 mL)在微波照射下在120℃下加熱2小時。在減壓下蒸發揮發物，且將所得殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和NaHCO3之間。有機層用鹽水洗滌，乾燥且在減壓下蒸發，得到殘餘物，藉由製備型HPLC(固定相：Xbridge C18 5 μm 19×100 mm。移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5 mmol)純化該殘餘物。合併含有標題化合物之溶離份且冷凍乾燥，得到殘餘物，藉由急驟層析(溶離劑70%環己烷/EtOAc)進一步純化該殘餘物，得到標題化合物(22 mg，4%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.54分鐘
MS(APCI+)：m/z=496(M+H)+
實例80(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例25r(30 mg，0.13 mmol)為起始物製備標題化合物。獲得：45 mg(71%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=6.50分鐘
MS(EI+)：m/z=485(M+H)+
實例81(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例25r(42 mg，0.18 mmol)及實例4b(64 mg，90%含量，0.18 mmol)為起始物製備標題化合物。獲得：53 mg(59%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.23分鐘
MS(APCI)：m/z=485(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AS-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 90：10；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：51 mg實例81；獲得：9 mg非對映異構體1(實例82)及11 mg非對映異構體2(實例83)
實例84(非對映異構體1，橋頭處的絕對立體化學未知)及實例85(非對映異構體2，橋頭處的絕對立體化學未知)
藉由HPLC使用對掌性固定相分離實例36之非對映異構 體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：68 mg實例36；獲得：24 mg非對映異構體1(實例84)及29 mg非對映異構體2(實例85)
實例86(非對映異構體1，橋頭處的絕對立體化學未知)及實例87(非對映異構體2，橋頭處的絕對立體化學未知)
藉由HPLC使用對掌性固定相分離實例37之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：84 mg實例37；獲得：36 mg非對映異構體1(實例86)及31 mg非對映異構體2(實例87)
實例88(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例25k(80 mg，0.31 mmol)為起始物，且採用實例4j(97 mg，0.38 mmol)替代實例4a、DIPEA(429 μl，2.50 mmol)作為鹼以及TBTU(151 mg，0.47 mmol)作為偶合劑製備標題化合物。獲得：32 mg(22%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=12.11分鐘
MS(EI+)：m/z=461(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：12 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：160 mg實例88；獲得：55 mg非對映異構體1(實例89)及62 mg非對映異構體2(實例90)
實例91(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例25k(80 mg，0.31 mmol)為起始物，且採用實例4k(97 mg，0.38 mmol)替代實例4a、DIPEA(429 μl，2.50 mmol)作為鹼以及TBTU(151 mg，0.47 mmol)作為偶合劑製備標題化合物。獲得：56 mg(39%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=12.12分鐘
MS(EI+)：m/z=461(M+H)+
實例92(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例25k(90 mg，0.35 mmol)為起始物，且採用實例41(138 mg，0.42 mmol)替代實例4a、DIPEA(482 μl，2.82 mmol)作為鹼以及TBTU(170 mg，0.53 mmol)作為偶合劑製備標題化合物。獲得：59 mg(32%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.81分鐘
MS(EI+)：m/z=528(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：12 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：54 mg實例92；獲得：25 mg非對映異構體1(實例93)及35 mg非對映異構體2(實例94)
實例95(外消旋混合物)
類似於實例20，以實例25k(70 mg，0.27 mmol)為起始物，且採用實例4h(75 mg，0.27 mmol)替代實例4a製備標題化合物。獲得：110 mg(85%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=7.54分鐘
MS(EI+)：m/z=474(M+H)+
實例96(外消旋混合物)
類似於實例20，以實例25k(100 mg，0.39 mmol)為起始物，且採用實例4f(126 mg，80%含量，0.39 mmol)替代實例4a以及DIPEA(204 μl，1.17 mmol)作為鹼製備標題化合物。獲得：116 mg(65%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=6.85分鐘
MS(EI+)：m/z=460(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：116 mg實例96；獲得：46 mg對映異構體1(實例97)及44 mg對映異構體2(實例98)
實例99(外消旋混合物)
類似於實例20，以實例25k(80 mg，0.31 mmol)為起始物，且採用實例4n(97 mg，0.38 mmol)替代實例4a、DIPEA(429 μl，2.50 mmol)作為鹼以及TBTU(151 mg，0.47 mmol)作為偶合劑製備標題化合物。獲得：23 mg(16%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.27分鐘
MS(EI+)：m/z=472(M+H)+
實例100(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例25k(18 mg，0.07 mmol)為起始物，且採用實例4g(20 mg，0.07 mmol)替代實例4a、DIPEA(73 mg，0.56 mmol)作為鹼以及TBTU(29 mg，0.09 mmol)作為偶合劑製備標題化合物。獲得：12 mg(34%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=8.21分鐘
MS(EI+)：m/z=503(M+H)+
實例101(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例25m(100 mg，0.50 mmol)為起始物，且採用實例4b(207 mg，75%含量，0.50 mmol)替代實例4a製備標題化合物。獲得：145 mg(64%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.60分鐘
MS(APCI)：m/z=460(M+H)+
實例102(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例25p(16 mg，0.46 mmol)為起始物，且採用實例4e(149 mg，0.46 mmol)替代實例4a製備標題化合物。獲得：208 mg(87%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=7.79分鐘
MS(EI+)：m/z=527(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：62 mg實例102；獲得：20 mg非對映異構體1(實例103)及30 mg非對映異構體2(實例104)
實例105(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例25p(70 mg，0.27 mmol)為起始物，且採用實例41(87 mg，0.27 mmol)替代實例4a製備標題化合物。獲得：71 mg(49%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=7.82分鐘
MS(EI+)：m/z=527(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映 異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Agilent 1100；管柱：Daicel chiralpack OJ-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 80：20；流動速率：12 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：60 mg實例105；獲得：24 mg非對映異構體1(實例106)及27 mg非對映異構體2(實例107)
實例108(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例25u(50 mg，0.25 mmol)為起始物且採用實例4a(78 mg，0.25 mmol)製備標題化合物。獲得：6 mg(5%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=5.86分鐘
MS(EI+)：m/z=459(M+H)+
實例109(非對映異構混合物)
類似於實例20，以實例25v(30 mg，0.12 mmol)為起始物且採用實例4a(37 mg，0.12 mmol)製備標題化合物。獲得：57 mg(94%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=6.86分鐘
MS(EI+)：m/z=513(M+H)+
實例110(外消旋混合物)
向實例25w(90 mg，0.35 mmol)於無水DCM(4 ml)中之懸浮液中添加TEA(70 μL，0.53 mmol)；攪拌30分鐘後，添加實例4f(100 mg，0.39 mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(74.5 mg，0.39 mmol)及1-羥基苯并***(4.78 mg，0.04 mmol)，且混合物攪拌隔夜。添加水，分離各相，隨後有機層用10% NaHCO3水溶液洗滌，經相分離器濾筒乾燥且在減壓下除去溶劑。藉由製備型HPLC(固定相：Xterra C18 5 μm 30×100 mm。移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5 mmol)純化粗產物，得到71 mg(43%)產物。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.42分鐘
MS(APCI+)：m/z=459(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：56 mg如上所述製備之實例110；獲得：25 mg對映異構體1(實例111)及24 mg對映異構體2(實例112)
實例113(非對映異構體混合物)
類似於實例110，以實例4b(81 mg，0.26 mmol)替代實例 4f為起始物製備標題化合物，得到標題化合物(59 mg，48%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.63分鐘
MS(APCI+)：m/z=513(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 80：20；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：40 mg如上所述製備之實例113；獲得：17 mg非對映異構體1(實例114)及19 mg非對映異構體2(實例115)
實例116(非對映異構體混合物)
向經攪拌之含實例55a(110 mg，0.50 mmol)、實例4a(159 mg，0.51 mmol)及1-羥基苯并***(10 mg，0.07 mmol)之混合物之THF/DMF混合物中添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(110 mg，0.57 mmol)。攪拌18小時後，將混合物傾入水中，且用EtOAc萃取。分離有機層，用5% NaHCO3水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由Si急驟層析(溶離劑EtOAc/正己烷/MeOH 80：20：1)純化殘餘物，得到標題化合物(200 mg，78%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.00分鐘
MS(EI+)：m/z=516(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 80：20；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：120 mg如上所述製備之實例116；獲得：50 mg非對映異構體1(實例117)及54 mg非對映異構體2(實例118)
實例119(非對映異構體混合物)
類似於實例116，以實例4b(158.7 mg，0.51 mmol)替代實例4a為起始物製備標題化合物，得到180 mg(70%)產物。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.23分鐘
MS(APCI+)：m/z=516(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 80：20；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：70 mg如上所述製備之實例119；獲得：31 mg非對映異構體1(實例120)及29 mg非對映異構體2(實例121)
實例122(非對映異構體混合物)
類似於實例116，以實例55d(90 mg，0.41 mmol)替代實例55a以及實例4b(131 mg，0.42 mmol)替代實例4a為起始物，且用EtOAc/正己烷/MeOH 70：30：1作為Si-急驟層析之溶離劑來製備標題化合物。得到150 mg(71%)產物。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.20分鐘
MS(APCI+)：m/z=514(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 75：25；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：110 mg如上所述製備之實例122；獲得：49 mg非對映異構體1(實例123)及50 mg非對映異構體2(實例124)
實例125(非對映異構體混合物)
類似於實例116，以實例55d(90 mg，0.41 mmol)替代實例55a為起始物，且用EtOAc/正己烷/MeOH 70：30：1作為Si-急驟層析之溶離劑來製備標題化合物，得到140 mg(66%)產物。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.22分鐘
MS(APCI+)：m/z=514(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：100 mg如上所述製備之實例125；獲得：39 mg非對映異構體1(實例126)及45 mg非對映異構體2(實例127)
實例128(非對映異構體混合物)
類似於實例116，以實例55b(50 mg，0.23 mmol)替代實例55a、實例4b(73.2 mg，0.23 mmol)替代實例4a為起始物，且用EtOAc/正己烷/MeOH 70：30：1作為Si-急驟層析之溶離劑來製備標題化合物，得到90 mg(77%)產物。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.68分鐘
MS(APCI+)：m/z=513(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵；管柱：Daicel Chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：70 mg如上所述製備之實例128；獲得：28 mg非對映異構體1(實例129)及24 mg非對映異構體2(實例130)
實例131(非對映異構體混合物)
類似於實例116，以實例55b(50 mg，0.23 mmol)替代實例55a為起始物，且用EtOAc/正己烷/MeOH 70：30：1作為Si-急驟層析之溶離劑來製備標題化合物，得到75 mg(64%)產物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.14分鐘
MS(EI+)：m/z=513(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 80：20；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：75 mg如上所述製備之實例131；獲得：32 mg非對映異構體1(實例132)及30 mg非對映異構體2(實例133)
實例134(非對映異構體混合物)
向經攪拌之實例55c(90 mg，0.37 mmol)及實例4a(140 mg，0.45 mmol)於DMF中之溶液中添加DIPEA(0.15 ml，0.88 mmol)；10分鐘後，添加HATU(190 mg，0.50 mmol)，且將反應物攪拌18小時。將反應混合物傾入水中且用EtOAc萃取，分離有機層，用5% NaHCO3水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用EtOAc/正己烷/MeOH 60：40：1作為溶離劑純化粗物質，得 到標題化合物(130 mg，70%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.19分鐘
MS(APCI+)：m/z=500(M+H)+
實例135(非對映異構體混合物)
類似於實例134，以實例4b(140 mg，0.45 mmol)替代實例4a為起始物製備標題化合物，得到140 mg(76%)產物。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.17分鐘
MS(APCI+)：m/z=500(M+H)+
實例136(非對映異構體1，橋頭處的絕對立體化學未知)及實例137(非對映異構體2，橋頭處的絕對立體化學未知)
類似於實例110，以實例4a(81 mg，0.26 mmol)替代實例4f，以及實例25w(60 mg，0.24 mmol)為起始物製備標題化合物之混合物，得到標題化合物(45 mg，37%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.63分鐘
MS(APCI+)：m/z=513(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 75：25；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：38 mg如上所述製備之非對映異構體混合物；獲得：17 mg非對映異構體1(實例136)及18 mg非對映異構體2(實例137)
實例138(非對映異構體混合物)
類似於實例20，以實例4m(121.0 mg，0.42 mmol)替代實例4a、實例25k(80.0 mg，0.31 mmol)替代實例25a以及DIPEA(0.18 ml，1.06 mmol)替代TEA為起始物製備標題化合物，得到118 mg(77%)產物。
HPLC-MS(方法6)：Rt=10.15分鐘
MS(EI+)：m/z=488(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵；管柱：Daicel Chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：110 mg如上所述製備之實例138；獲得：53 mg非對映異構體1(實例139)及54 mg非對映異構體2(實例140)
實例141(外消旋混合物)
在氮氣氛圍下向實例56a(150 mg，0.36 mmol)及1-(3-三氟甲基)吡唑(58.4 mg，0.43 mmol)於無水THF(2 ml)中之溶液中添加第三丁醇鉀(44.2 mg，0.39 mmol)，隨後反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮溶劑，隨後將殘餘物分配於DCM與10%檸檬酸水溶液之間，有機層經相分離器濾筒分離且在減壓下濃縮。
藉由RP-急驟層析使用ACN/水20%至100%作為溶離劑純化粗物質，得到標題產物(87 mg，45%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=7.88分鐘
MS(EI+)：m/z=536(M+H)+
實例142(單一對映異構體，橋頭處的絕對立體化學未知)
類似於實例20，以實例25x(54 mg，0.18 mmol)替代實例25a、實例4f(65 mg，含量80%，0.20 mmol)替代實例4a為起始物，且用10%至100% EtOAc/環己烷作為純化溶離劑來製備標題化合物，得到60 mg(66%)產物。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.21分鐘
MS(APCI+)：m/z=500(M+H)+
實例143(非對映異構體1，橋頭處的絕對立體化學未知)及實例144(非對映異構體2，橋頭處的絕對立體化學未知)
類似於實例20，以實例4a(75.0 mg，0.24 mmol)、實例25y(55.0 mg，0.24 mmol)替代實例25a以及DIPEA(0.21 ml，1.20 mmol)替代TEA為起始物製備標題化合物之混合物，得到85 mg(含量88%，64%)產物。
藉由HPLC使用對掌性固定相分離非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵；管柱：Daicel Chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：85 mg如上所述製備之非對映異構體混合物；獲得：28 mg非對映異構體1(實例143)及34 mg非對映異構體2(實例144)
實例145(非對映異構體混合物)
類似於實例20，以實例4b(75.0 mg，0.24 mmol)替代實例4a、實例25y(55.0 mg，0.24 mmol)替代實例25a以及DIPEA(0.21 ml，1.20 mmol)替代TEA為起始物製備標題化合物，得到68 mg(58%)產物。
HPLC-MS(方法7)：Rt=6.58分鐘
MS(EI+)：m/z=486(M+H)+
實例146(非對映異構體混合物)
向實例4b(90 mg，0.29 mmol)於3 ml無水DMF中之溶液中添加HATU(109 mg，0.29 mmol)及DIPEA(49 μl，0.29 mmol)，且將反應混合物攪拌30分鐘；添加溶解至3 ml無水DMF中之實例55e(50 mg，0.26 mmol)，且將所得混合物攪拌隔夜。添加EtOAc及水，分離各相，隨後有機層用0.5 M HCl、10% NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經相分離器濾筒乾燥且在減壓下濃縮。藉由Si急驟層析(溶離劑20%至100% EtOAc/環己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(36.5 mg，29%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=5.28分鐘
MS(APCI+)：m/z=486(M+H)+
實例147(非對映異構體混合物)
類似於實例146，以實例4a(90 mg，0.29 mmol)替代實例4b為起始物製備標題化合物，得到41 mg產物(32%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=5.28分鐘
MS(APCI+)：m/z=486(M+H)+
實例148(非對映異構體混合物)
類似於實例146，以實例4b(80 mg，0.28 mmol)、實例55f(83 mg，0.28 mmol)替代實例55e、DIPEA(0.096 ml，0.56 mmol)、HATU(107 mg，0.28 mmol)為起始物製備標題化合物，得到102 mg產物(72%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.05分鐘
MS(APCI+)：m/z=554(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 75：25；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：75 mg如上所述製備之實例148；獲得：33 mg非對映異構體1(實例149)及35 mg非對映異構體2(實例150)
實例151(非對映異構體混合物)
類似於實例148，以實例4a(80 mg，0.28 mmol)替代實例 4b為起始物製備標題化合物，得到100 mg產物(71%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.03分鐘
MS(APCI+)：m/z=554(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 75：25；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：75 mg如上所述製備之實例151；獲得：30 mg非對映異構體1(實例152)及34 mg非對映異構體2(實例153)
實例154(外消旋混合物)
類似於實例20，以實例4f(58 mg，0.22 mmol)替代實例4a、實例25z(63 mg，0.21 mmol)替代實例25a以及無水ACN(2 ml)替代DMF為起始物製備標題化合物。粗物質藉由RP-急驟層析使用20%至100% ACN/水作為溶離劑純化，隨後藉由Si-急驟層析使用20%至100% EtOAc/環己烷作為溶離劑純化，得到15 mg(14%)產物。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.50分鐘
MS(APCI+)：m/z=500(M+H)+
實例155(非對映異構體混合物)
類似於實例20，以實例4a(70 mg，0.22 mmol)、實例25z(63 mg，0.21 mmol)替代實例25a及無水ACN(2 ml)替代DMF為起始物製備標題化合物。粗物質藉由RP-急驟層析使用20%至100% ACN/水作為溶離劑純化，隨後藉由Si-急驟層析使用20%至100% EtOAc/環己烷作為溶離劑純化，得到30 mg(25%)產物。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.91分鐘
MS(EI+)：m/z=554(M+H)+
實例156(非對映異構體混合物)
類似於實例20，以實例4b(70 mg，0.22 mmol)替代實例4a、實例25z(63 mg，0.21 mmol)替代實例25a以及無水ACN(2 ml)替代DMF為起始物製備標題化合物。粗物質藉由RP-急驟層析使用20%至100% ACN/水作為溶離劑純化， 隨後藉由Si-急驟層析使用20%至100% EtOAc/環己烷作為溶離劑純化，得到26 mg(22%)產物。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.67分鐘
MS(APCI+)：m/z=554(M+H)+
實例157(非對映異構體混合物)
類似於實例20，以實例4a(110 mg，0.35 mmol)、實例55g(79 mg，0.29 mmol)替代實例25a、DIPEA(153 μl，0.88 mmol)替代TEA為起始物，且藉由RP-急驟層析使用20%至100% ACN/水作為溶離劑純化來製備標題化合物，得到115 mg(74%)產物。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=7.07分鐘
MS(APCI+)：m/z=528(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵；管柱：Daicel Chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 75：25；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：110 mg如上所述製備之實例157；獲得：50 mg非對映異構體1(實例158)及53 mg非對映異構體2(實例159)
實例160(非對映異構體混合物)
如針對實例20所述，以實例25za(22 mg，0.08 mmol)替代實例25a及實例4b(25.6 mg，0.08 mmol)替代實例4a為起 始物製備標題化合物，得到4.5 mg(10%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.88分鐘
MS(APCI)：m/z=527(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵；管柱：Daicel Chiralpack AD-H，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 85：15；流動速率：15 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：210 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：60 mg如上所述製備之實例160；獲得：19 mg非對映異構體1(實例161)及17 mg非對映異構體2(實例162)
實例163(非對映異構體混合物)
向實例4a(80 mg，0.26 mmol)於3 ml無水ACN中之溶液中添加HATU(100 mg，0.26 mmol)及DIPEA(120 μl，0.69 mmol)，且將反應混合物攪拌15分鐘；添加實例25za(62 mg，0.23 mmol)，且將所得混合物攪拌隔夜。反應混合物經鹼性氧化鋁墊過濾，在減壓下濃縮且依序藉由Si急驟層析(溶離劑0%至100% EtOAc/環己烷)及RP急驟層析(溶離劑20-100 ACN/水)純化，得到標題化合物(63.8 mg，53%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.80分鐘
MS(APCI)：m/z=527(M+H)+
藉由HPLC使用對掌性固定相分離標題化合物之非對映異構體。
分離方法：
HPLC裝置類型：Waters 600泵；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0 μm，250 mm×20 mm；方法：溶離劑己烷/IPA 85：15；流動速率：12 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230 nm
利用對掌性HPLC分離之實例：遞交進行分離：54 mg如上所述製備之實例163；獲得：24 mg非對映異構體1(實例164)及26 mg非對映異構體2(實例165)

Claims (47)

  1. 一種通式(I)化合物或其鹽 其中R 1 係選自以下之群：a)具有1、2、3或4個獨立地選自O、N及S(O)r之群的雜原子之5或6員單環雜芳基，b)具有1、2或3個獨立地選自O、N及S(O)r之群的雜原子之5或6員單環部分飽和雜環烷基，及c)具有1、2或3個獨立地選自O、N及S(O)r之群的雜原子之9或10員雙環雜芳基，其中r為0、1或2；其中該等基團a)、b)及c)各自視情況經一或多個獨立地選自以下之群的取代基取代：C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、C3-6環烷基-及C3-6環烷基-O-，且在取代基連接至氮環原子之情況下，該取代基係選自以下之群：C1-4烷基-、C1-4烷基-CO-、C3-6環烷基-及C3-6環烷基-CO-，且其中該等C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、C1-4烷基-CO-、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、C3-6環烷基-、 C3-6環烷基-CO-或C3-6環烷基-O-取代基各自可經一或多個獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；R 2 係選自以下之群：氫、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、-CN及C3-6環烷基-，其中該C1-4烷基-、C1-4烷基-O-及C3-6環烷基-基團各自可視情況經1、2、3個或3個以上獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；R 3 係選自以下之群：C1-6烷基-O-、C3-6環烷基-O-、N-嗎啉基、吡唑基及4至7員單環雜環烷基-O-，該4至7員單環雜環烷基-O-具有1個氧原子作為環成員且視情況具有1或2個獨立地選自O、N及S(O)s(其中s=0、1或2)之群的雜原子，其中該C1-6烷基-O-及該C3-6環烷基-O-可視情況經1、2、3或3個以上獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4烷基-、C3-6環烷基-、C1-6烷基-O-及C3-6環烷基-O-；R 4 為氫；或R 3 及R 4 連同其所結合之苯基之環原子一起可形成4、5或6員單環部分飽和雜環烷基或雜芳基，該雜環烷基或雜芳基各自具有1、2或3個獨立地選自O、N及S(O)s(其中s=0、1或2)之群的雜原子，其中必須存在1個環氧原子直接連接至通式(I)中R3所連接之該苯基之環碳原子；其中該雜環烷基可視情況經1、2、3個或3個以上獨立 地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4烷基-、C3-6環烷基-、C1-6烷基-O-、C3-6環烷基-O-、氧雜環丁烷基-O-、四氫呋喃基-O-及四氫哌喃基-O-；R 5 為氫；R 6 係選自以下之群：氫、C1-4烷基-SO2-、C3-6環烷基-SO2-及-CN；R 7 為氫；或a)成對之R 6 與R 7 或b)成對之R 6 與R 5 中之一對連同其所結合之苯基之環原子一起形成5或6員部分飽和單環雜環烷基，該雜環烷基具有1、2或3個獨立地選自O、N及S(O)u(其中u=0、1或2)之群的雜原子，其中必須存在1個-SO2-成員直接連接至通式(I)中R6所連接之該苯基之環碳原子，其中該雜環烷基可視情況經1、2、3個或3個以上獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4烷基-、C1-6烷基-O-及C3-6環烷基-O-。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R 1 為具有1、2或3個獨立地選自O、N或S之群的雜原子之5或6員單環雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之群的取代基取代：C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、環丙基-、環丁基-、環丙基-O-及環丁基-O-，且在取代基連接至氮環原子之情 況下，該取代基係選自以下之群：C1-2烷基-及C1-2烷基-CO-，且其中該等C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、C1-2烷基-CO-、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、環丙基-、環丁基-、環丙基-O-或環丁基-O-取代基各自可經一或多個獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；R 2 係選自以下之群：氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CN及環丙基-，其中該等基團各自可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；R 3 係選自以下之群：C1-6烷基-O-、氧雜環丁烷基-O-、四氫呋喃基-O-、四氫哌喃基-O-，其中該C1-6烷基-O-、氧雜環丁烷基-O-、四氫呋喃基-O-、四氫哌喃基-O-可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4烷基-及C1-6烷基-O-；R 4 為氫；或R 3 及R 4 連同其所結合之苯基之環原子一起可形成4、5或6員單環部分飽和雜環烷基，該雜環烷基具有1或2個氧原子，其中1個環氧原子直接連接至通式(I)中R3所連接之該苯基之環碳原子；其中該雜環烷基可視情況經1、2、3個或3個以上獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、 -CN、C1-3烷基-、環丙基-、C1-3烷基-O-及環丙基-O-；R 5 為氫；R 6 係選自以下之群：氫、C1-4烷基-SO2-、C3-6環烷基-SO2-及-CN；R 7 為氫。
  3. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R 1 為選自以下之群的5或6員單環雜芳基：噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡唑基、***基、吡啶基及嘧啶基，其中該雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之群的取代基取代：C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、環丙基-及環丙基-O-，且在其為氮環原子之取代基之情況下，該取代基係選自以下之群：C1-2烷基-及C1-2烷基-CO-，且其中該等C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、C1-2烷基-CO-、環丙基-或環丙基-O-取代基各自可經一或多個獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；R 2 係選自以下之群：氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CN及環丙基-，其中該等基團各自可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；R 3 係選自以下之群：C1-6烷基-O-、氧雜環丁烷基-O-、四氫呋喃基-O-、四氫哌喃基-O-，其中該C1-6烷基-O-、氧雜環丁烷基-O-、四氫呋喃基-O-、四氫哌喃基-O-可視 情況經1、2或3個獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4烷基-及C1-6烷基-O-；R 4 為氫；或R 3 及R 4 連同其所結合之苯基之環原子一起可形成氧雜環丁烷-、四氫呋喃-、四氫哌喃-或二氧雜環戊烷-基團，其中1個氧原子直接連接至通式(I)中R3所連接之該苯基之環碳原子；其中該氧雜環丁烷-、四氫呋喃-、四氫哌喃-或二氧雜環戊烷-基團可視情況經1、2、3個或3個以上獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-3烷基-、環丙基-、C1-3烷基-O及環丙基-O-；R 5 為氫；R 6 係選自以下之群：氫、C1-4烷基-SO2-、C3-6環烷基-SO2-及-CN；R 7 為氫。
  4. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R 1 為選自以下之群的5或6員單環雜芳基：噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基及嘧啶基，其中該雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之群的取代基取代：C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、環丙基-、環丙基-O-，且在其為氮環原子之取代基之情況下，選自以下之群：C1-2烷基-及C1-2烷基-CO-， 且其中該等C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、C1-2烷基-CO-、環丙基-或環丙基-O-取代基各自可經一或多個獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；R 2 為氫或甲基；R 3 係選自以下之群：C1-6烷基-O-、氧雜環丁烷基-O-、四氫呋喃基-O-、四氫哌喃基-O-，其中該C1-6烷基-O-、氧雜環丁烷基-O-、四氫呋喃基-O-、四氫哌喃基-O-可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4烷基-及C1-6烷基-O-；R 4 為氫；或R 3 及R 4 連同其所結合之苯基之環原子一起可形成氧雜環丁烷-、四氫呋喃-、四氫哌喃-或二氧雜環戊烷-基團，其中1個氧原子直接連接至通式(I)中R3所連接之該苯基之環碳原子；其中該氧雜環丁烷-、四氫呋喃-、四氫哌喃-或二氧雜環戊烷-基團可視情況經1、2、3個或3個以上獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-3烷基-、環丙基-、C1-3烷基-O-及環丙基-O-；R 5 為氫；R 6 係選自以下之群：C1-4烷基-SO2-及-CN；R 7 為氫。
  5. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R 1 為選自以下之群的5或6員單環雜芳基：噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基及嘧啶基， 其中該雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之群的取代基取代：C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、環丙基-、環丙基-O-，且在取代基連接至氮環原子之情況下，該取代基係選自以下之群：C1-2烷基-及C1-2烷基-CO-，且其中該等C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、C1-2烷基-CO-、環丙基-或環丙基-O-取代基各自可經一或多個獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；R 2 為氫或甲基；R 3 係選自以下之群：C1-3烷基-O-、氧雜環丁烷基-O-、四氫呋喃基-O-、四氫哌喃基-O-，其中該C1-3烷基-O-、氧雜環丁烷基-O-、四氫呋喃基-O-、四氫哌喃基-O-可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之群的取代基取代：氟及-CF3；R 4 為氫；R 5 為氫；R 6 係選自以下之群：C1-4烷基-SO2-及-CN；R 7 為氫。
  6. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R 1 為選自以下之群的5或6員單環雜芳基：噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基及嘧啶基，其中該雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之群的取代基取代：C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、環丙基-、環丙基-O-，且在取代基連接至氮環原子之情況下，該取代基係選自以下之群：C1-2烷基-及C1-2烷基-CO-， 且其中該等C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、C1-2烷基-CO-、環丙基-或環丙基-O-取代基各自可經一或多個獨立地選自以下之群的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；R 2 為氫；R 3 係選自以下之群：(S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基及(R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基；R 4 為氫；R 5 為氫；R 6 係選自以下之群：C1-4烷基-SO2-及-CN；R 7 為氫。
  7. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其中上述化合物選自由以下組成之群：在1號對掌性碳原子具有R組態且在3號對掌性碳原子具有R組態之立體異構物； 在1號對掌性碳原子具有S組態且在3號對掌性碳原子具有S組態之立體異構物；在1號對掌性碳原子具有R組態且在3號對掌性碳原子具有S組態之立體異構物；在1號對掌性碳原子具有S組態且在3號對掌性碳原子具有R組態之立體異構物；其中，在各立體異構物中，2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子總是呈順式組態；或二或多種該前述立體異構物之混合物。
  8. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其中該化合物選自由以下組成之群：在1號對掌性碳原子具有R組態且在3號對掌性碳原子具有R組態之立體異構物；在1號對掌性碳原子具有S組態且在3號對掌性碳原子具有S組態之立體異構物；在1號對掌性碳原子具有R組態且在3號對掌性碳原子具有S組態之立體異構物；在1號對掌性碳原子具有S組態且在3號對掌性碳原子 具有R組態之立體異構物；其中，在各立體異構物中，2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子總是呈順式組態；或二或多種該前述立體異構物之混合物。
  9. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有R組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  10. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有S組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  11. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有R組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  12. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有S組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  13. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其中該化合物選自由以下組成之群：在1號對掌性碳原子具有R組態且在3號對掌性碳原子具有R組態之立體異構物；在1號對掌性碳原子具有S組態且在3號對掌性碳原子具有S組態之立體異構物；在1號對掌性碳原子具有R組態且在3號對掌性碳原子具有S組態之立體異構物；在1號對掌性碳原子具有S組態且在3號對掌性碳原子具有R組態之立體異構物；其中，在各立體異構物中，2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子總是呈順式組態；或二或多種該前述立體異構物之混合物。
  14. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有R組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  15. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有S組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  16. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有R組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  17. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有S組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  18. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其中該化合物選自由以下組成之群：在1號對掌性碳原子具有R組態且在3號對掌性碳原子具有R組態之立體異構物；在1號對掌性碳原子具有S組態且在3號對掌性碳原子具有S組態之立體異構物；在1號對掌性碳原子具有R組態且在3號對掌性碳原子具有S組態之立體異構物；在1號對掌性碳原子具有S組態且在3號對掌性碳原子具有R組態之立體異構物；其中，在各立體異構物中，2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子總是呈順式組態；或二或多種該前述立體異構物之混合物。
  19. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有R組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  20. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有S組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  21. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有R組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  22. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有S組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  23. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其中該化合物選自由以下組成之群：在1號對掌性碳原子具有R組態且在3號對掌性碳原子具有R組態之立體異構物；在1號對掌性碳原子具有S組態且在3號對掌性碳原子具有S組態之立體異構物；在1號對掌性碳原子具有R組態且在3號對掌性碳原子具有S組態之立體異構物；在1號對掌性碳原子具有S組態且在3號對掌性碳原子具有R組態之立體異構物；其中，在各立體異構物中，2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子總是呈順式組態；或二或多種該前述立體異構物之混合物。
  24. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有R組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  25. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有S組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  26. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有R組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  27. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有S組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  28. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其中該化合物選自由以下組成之群：在1號對掌性碳原子具有R組態且在3號對掌性碳原子具有R組態之立體異構物；在1號對掌性碳原子具有S組態且在3號對掌性碳原子具有S組態之立體異構物；在1號對掌性碳原子具有R組態且在3號對掌性碳原子具有S組態之立體異構物；在1號對掌性碳原子具有S組態且在3號對掌性碳原子具有R組態之立體異構物；其中，在各立體異構物中，2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子總是呈順式組態；或二或多種該前述立體異構物之混合物。
  29. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有R組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  30. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有S組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  31. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有R組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  32. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有S組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  33. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其中該化合物選自由以下組成之群：在1號對掌性碳原子具有R組態且在3號對掌性碳原子具有R組態之立體異構物；在1號對掌性碳原子具有S組態且在3號對掌性碳原子具有S組態之立體異構物；在1號對掌性碳原子具有R組態且在3號對掌性碳原子具有S組態之立體異構物；在1號對掌性碳原子具有S組態且在3號對掌性碳原子具有R組態之立體異構物；其中，在各立體異構物中，2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子總是呈順式組態；或二或多種該前述立體異構物之混合物。
  34. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有R組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  35. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有S組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  36. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有R組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  37. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下之化學式： 其在1號對掌性碳原子具有S組態；其中2號對掌性碳原子相對於1號對掌性碳原子係呈順式組態。
  38. 如請求項1、2、3、4、5或6中任一項之化合物或其鹽，其中R 1 處之絕對組態為R。
  39. 如請求項1、2、3、4、5或6中任一項之化合物或其鹽，其中R 1 處之絕對組態為S。
  40. 如請求項1至6中任一項之化合物或其鹽，其中該鹽係醫 藥學上可接受之鹽。
  41. 如請求項1至6中任一項之化合物或其鹽，其係用於藥物中或用作藥物，該藥物係用於治療性或防治性治療可藉由抑制GlyT1達成治療之疾病。
  42. 如請求項41之化合物或其鹽，其中該藥物係用於治療性或防治性(a)治療CNS疾病，(b)治療、改善或預防選自由以下組成之群的病況：精神***症之正性及負性症狀、精神病及與精神***症、阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)、前驅性阿茲海默氏病、健忘性輕度認知障礙及精神病症有關之認知障礙，(c)治療阿茲海默氏病、前驅性阿茲海默氏病、健忘性輕度認知障礙或與阿茲海默氏病有關之認知障礙，(d)治療精神***症或與精神***症有關之認知障礙，或(e)治療精神病。
  43. 一種醫藥組合物或藥物，其包含如請求項1至40中任一項之化合物或其鹽視情況連同至少一種醫藥載劑。
  44. 一種如請求項1至40中任一項之化合物或其鹽之用途，其係用於製造如請求項41或42中所定義之藥物。
  45. 一種如請求項1至40中任一項之化合物或其鹽與乙醯膽鹼酯酶抑制劑之組合，其係用於治療性或防治性治療可藉由抑制GlyT1達成治 療之病況或疾病，或係用於製造供治療性或防治性治療可藉由抑制GlyT1達成治療之病況或疾病用之藥物。
  46. 如請求項45之組合，其中該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係多奈哌齊(donepezil)、雷斯替明(rivastigmine)、他可林(tacrine)或加蘭他敏(galantamine)。
  47. 一種化合物或其鹽，其具有通式(VI)之化學式： 其中，R1、R4、R5、R6及R7具有如請求項1至39中任一項之含義，R2係選自由氫、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、-CN及C3-6環烷基-組成之群，其中所述之各C1-4烷基-、C1-4烷基-O-及C3-6環烷基-基團可視情況經1、2、3或多個獨立選自以下之群之取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN。
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