JP2023509792A - グリシン輸送阻害剤を用いて骨髄性プロトポルフィリン症、ｘ連鎖プロトポルフィリン症または先天性赤血球生成性ポルフィリン症を処置する方法 - Google Patents

グリシン輸送阻害剤を用いて骨髄性プロトポルフィリン症、ｘ連鎖プロトポルフィリン症または先天性赤血球生成性ポルフィリン症を処置する方法 Download PDF

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Abstract

Figure 2023509792000001
本実施形態は、骨髄性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）、Ｘ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）および／または先天性赤血球生成性ポルフィリン症（ＣＥＰ）、ならびにそれらの関連する症候群を予防または処置するための、グリシン輸送体阻害剤、例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくはプロドラッグ、あるいはその医薬組成物を使用する方法を対象とする。本出願は、対象における骨髄性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）、Ｘ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）または先天性赤血球生成性ポルフィリン症（ＣＥＰ）を処置する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。

Description

関連出願
本出願は、２０２０年１月９日に出願された米国仮特許出願第６２／９５８，８９２号および２０２０年９月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／０８５，９４２号の利益およびそれらに対する優先権を主張し、これらの出願は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
分野
本明細書に開示される実施形態は、グリシン輸送体阻害剤、例えば、限定されるものではないが、ＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、またはその医薬組成物を用いて、骨髄性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）、Ｘ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）または先天性赤血球生成性ポルフィリン症（ＣＥＰ）を予防または処置するための方法および使用を対象とする。
背景
骨髄性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）は、全世界的に広がっており、世界中で約５，０００～１０，０００の個人が侵されている（Michaels et al. 2010）。ＥＰＰは、小児におけるポルフィリン症の最も一般的な形態と考えられる。骨髄性プロトポルフィリン症は、ポルフィリン症の一形態であり、これは、重症度が異なり、非常に痛みを伴い得る。これは、酵素フェロケラターゼにおける欠乏から生じ、赤血球、血漿、皮膚および肝臓において、異常に高いレベルのプロトポルフィリンＩＸをもたらす。骨髄性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）は、酵素フェロケラターゼの活性における遺伝性または後天性の欠乏に起因する。Ｘ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）は、デルタ－アミノレブリン酸シンターゼ－２（ＡＬＡＳ２）の活性の遺伝性の増加に起因する。ＥＰＰおよびＸＬＰＰの両方を引き起こす酵素は、ヘム生合成経路にある。ＥＰＰおよびＸＬＰＰは、臨床的にほぼ同一である。ギュンター病としても公知の先天性赤血球生成性ポルフィリン症（ＣＥＰ）は、ウロポルフィリノーゲンシンターゼについての遺伝子における変異によって引き起こされ、この酵素の活性の低減および上流の代謝産物のコプロポルフィリンＩの蓄積をもたらす。骨髄性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）、Ｘ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）または先天性赤血球生成性ポルフィリン症（ＣＥＰ）のための現在の処置は限定されている。そのため、骨髄性プロトポルフィリン症、Ｘ連鎖プロトポルフィリン症および先天性赤血球生成性ポルフィリン症を処置および／または予防するための新たな方法および組成物に対する必要性が存在する。本明細書に記載される、グリシン輸送体阻害剤、例えば、限定されるものではないが、ＧｌｙＴ１阻害剤の方法および使用は、他と同様に、これらの必要性を満たす。
出願の概要
本出願は、対象における骨髄性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）、Ｘ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）または先天性赤血球生成性ポルフィリン症（ＣＥＰ）を処置する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症を予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、１種もしくは１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。ある特定の実施形態では、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症は、急性光線過敏症、皮膚光線過敏症、浮腫、紅斑、貧血、低色素性貧血、溶血性貧血、溶血、軽度溶血、重度溶血、慢性溶血、脾機能亢進症、手掌角皮症、水疱、病変、瘢痕化、変形、爪の喪失、指の喪失、胆汁うっ滞、細胞溶解、胆石、胆汁うっ滞性肝不全、胆石症、軽度肝疾患、肝疾患の悪化、末期肝疾患、赤色歯、過形成骨髄、骨髄異形成、血小板減少症、胎児水腫および／または子宮内死亡からなる群から選択される。ある特定のそのような実施形態では、急性光線過敏症は、日光曝露に起因する。
本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの予防または処置における使用のための方法であって、使用が、ＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。
本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの処置のための医薬の製造における使用のための方法であって、使用が、少なくとも１種のＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。
本出願は、ｉｎ ｖｉｖｏでプロトポルフィリンＩＸ（ＰＰＩＸ）合成を阻害するための医薬の製造における使用のための方法であって、使用が、ＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。
ある特定の実施形態では、対象は、ＥＰＰを有する。他の実施形態では、対象は、ＸＬＰＰを有する。さらに他の実施形態では、対象は、ＣＥＰを有する。
ある特定の実施形態では、方法は、対象における無痛の光曝露を増加させる。他の実施形態では、方法は、対象における光感受性を減少させる。
本出願は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を阻害する方法であって、ＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、またはＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。
本出願は、ｉｎ ｖｉｖｏで亜鉛プロトポルフィリンＩＸ（ＺＰＰＩＸ）合成を阻害する方法であって、ＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、またはＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。
本出願は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩ合成を阻害する方法であって、ＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、またはＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。
本出願は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）合成を阻害する方法であって、ＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、またはＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。
ある特定の実施形態では、１種または１種より多くのヘム中間体の蓄積が阻害され、１種または１種より多くのヘム中間体は、ＰＰＩＸ、ＺＰＰＩＸ、ウロポルフィリンＩ、コプロポルフィリンＩおよび／または５－ＡＬＡからなる群から選択される。ある特定のそのような実施形態では、１種または１種より多くのヘム中間体の蓄積は、用量依存的様式で阻害される。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、５００ｎＭ未満のＥＣ５０を実証する。ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、１００ｎＭ未満のＥＣ５０を実証する。
ある特定の実施形態では、少なくとも５０％の細胞生存率が維持される。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％の細胞生存率が維持される。
ある特定の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前の健康な対象におけるＰＰＩＸレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高いＰＰＩＸレベルを有する。
ある特定の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前の健康な対象におけるＺＰＰＩＸレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高いＺＰＰＩＸレベルを有する。
ある特定の実施形態では、対象は、ＥＰＰを有する対象と比較して、ＺＰＰＩＸの遊離プロトポルフィリンＩＸに対する増加した割合（ＺＰＰＩＸ／ＰＰＩＸ比）を有する。
ある特定の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前の健康な対象におけるウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高いウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩレベルを有する。
ある特定の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前の健康な対象における５－ＡＬＡレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高い５－ＡＬＡレベルを有する。
ある特定の実施形態では、対象のＰＰＩＸレベルは減少し、一方で患者のヘムレベルは実質的に維持される。ある特定の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも５０％（例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少し、患者のヘムレベルは、１０％より高く（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％および３０％）減少しない。ある特定の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも８５％減少し、患者のヘムレベルは、１５％より高く減少しない。ある特定の実施形態では、ヘムレベルは、１０％より高く（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％および３０％）減少しない。ある特定の実施形態では、医薬組成物の投薬は、ヘムレベルの実質的な低減を引き起こさない。
ある特定の実施形態では、対象は、赤血球における増加した遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる。ある特定のそのような実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる。ある特定の実施形態では、対象は、糞便における増加したプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、方法は、対象の糞便におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる。ある特定のそのような実施形態では、方法は、対象の糞便におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる。
ある特定の実施形態では、対象の血漿ポルフィリンは、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６３４ｎｍのピークで蛍光を発する。ある特定の実施形態では、対象の血漿ポルフィリンは、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６２６ｎｍ～６３４ｎｍのピークで蛍光を発する。ある特定の実施形態では、対象の皮膚ポルフィリンは、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６３２ｎｍのピークで蛍光を発する。ある特定の実施形態では、対象の皮膚ポルフィリンは、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６２６ｎｍ～６３４ｎｍのピークで蛍光を発する。
ある特定の実施形態では、対象は、皮膚における増加したプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる。ある特定のそのような実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる。ある特定の実施形態では、対象は、０．２ＦｌｕｏＤｅｒｍ単位（ＦＤＵ）よりも高い皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、対象は、１．０ＦＤＵよりも高い皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、対象は、１．０ＦＤＵ～２．５ＦＤＵの皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、対象は、２．５ＦＤＵよりも高い皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを０．５ＦＤＵ未満に減少させる。ある特定の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを１．０ＦＤＵ未満に減少させる。ある特定の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを１．５ＦＤＵ未満に減少させる。ある特定の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを２．０ＦＤＵ未満に減少させる。ある特定の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを２．５ＦＤＵ未満に減少させる。
ある特定の実施形態では、対象は、赤血球における増加したプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、方法は、対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる。ある特定のそのような実施形態では、方法は、対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる。ある特定の実施形態では、対象は、３１μｍｏｌＬ－１よりも高い赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、対象は、３１μｍｏｌＬ－１～５３μｍｏｌＬ－１の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、対象は、５３μｍｏｌＬ－１よりも高い赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、方法は、対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを５３μｍｏｌＬ－１未満のレベルに減少させる。ある特定の実施形態では、方法は、対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを３１μｍｏｌＬ－１未満のレベルに減少させる。ある特定の実施形態では、方法は、対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを１５μｍｏｌＬ－１未満のレベルに減少させる。
ある特定の実施形態では、対象のフェロケラターゼ活性レベルは、正常な対象において観察されるフェロケラターゼ（ferrocheletase）活性レベルの１０～３５％に低減される。ある特定の実施形態では、対象のフェロケラターゼ活性レベルは、正常な対象において観察されるフェロケラターゼ活性レベルの５０％未満に低減される。
ある特定の実施形態では、対象は、ＡＬＡＳ２における機能獲得変異を有する。ある特定の実施形態では、対象のＡＬＡＳ２酵素活性は増加する。
ある特定の実施形態では、対象は、赤血球における増加した亜鉛プロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、方法は、対象の赤血球における亜鉛プロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる。ある特定のそのような実施形態では、方法は、対象の赤血球における亜鉛プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる。
ある特定の実施形態では、対象は、ウロポルフィリノーゲンＩＩＩシンターゼの減少した活性を有する。ある特定の実施形態では、対象は、ウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩの増加したレベルを有する。ある特定の実施形態では、ウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩの増加したレベルは、対象の尿または赤血球において測定される。ある特定の実施形態では、コプロポルフィリンＩの増加したレベルは、対象の糞便において測定される。ある特定の実施形態では、方法は、対象のウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩのレベルを減少させる。ある特定の実施形態では、方法は、対象のウロポルフィリンＩのレベルを減少させる。ある特定のそのような実施形態では、方法は、対象のウロポルフィリンＩのレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる。ある特定の実施形態では、方法は、対象のコプロポルフィリンＩのレベルを減少させる。ある特定のそのような実施形態では、方法は、対象のコプロポルフィリンＩのレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる。
ある特定の実施形態では、対象は、ＵＲＯＳにおける変異を有する。
ある特定の実施形態では、対象は、ＧＡＴＡ－１赤血球特異的転写因子における遺伝子欠陥を有する。
ある特定の実施形態では、対象は、赤色蛍光尿を有する。ある特定の実施形態では、対象は、血漿ポルフィリン蛍光分析を使用して、６１５ｎｍ～６２０ｎｍにピークを有する。
ある特定の実施形態では、対象は、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患を有する。ある特定の実施形態では、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患は、胆石症である。ある特定の実施形態では、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患は、軽度肝疾患である。ある特定の実施形態では、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患は、肝疾患の悪化である。ある特定の実施形態では、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患は、末期肝疾患である。
ある特定の実施形態では、方法は、追加の活性薬剤および／または支持療法を対象に投与することをさらに含む。ある特定のそのような実施形態では、追加の活性薬剤および／または支持療法は、日光の回避、局所の日焼け止め剤、皮膚の保護、ＵＶＢ光線療法、アファメラノチド（Ｓｃｅｎｅｓｓｅ（登録商標））、ボルテゾミブ、プロテアソーム阻害剤、化学シャペロン、コレスチラミン、活性炭、鉄補充、肝移植、骨髄移植、脾摘出術および輸血からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000002
 ［式中、Ａｒは、非置換または置換のアリールまたは１、２もしくは３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール基および置換ヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、ハロゲンによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、ヒドロキシによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシ、ハロゲンによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０および－Ｃ（ＣＨ３）＝ＮＯＲ７からなる群から選択される１個もしくは１個より多くの置換基によって置換されているか、あるいは（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルによって必要に応じて置換されているＮおよびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環によって置換されており；Ｒ１は、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり；Ｒ２は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）－アルケニル、ハロゲンによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、ヒドロキシによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシもしくはハロゲンによって必要に応じて置換された（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、ＣＨ（ＣＨ３）－（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ＋１－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９、（ＣＨ２）ｎ＋１－ＣＮ、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（ＣＨ２）ｎ＋１－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－アリールまたは（ＣＨ２）ｎ－５もしくは６員ヘテロアリールであって、酸素、硫黄もしくは窒素からなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する（ＣＨ２）ｎ－５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシからなる群から選択される１個もしくは１個より多くの置換基によって置換されており；Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシまたはＯ－（Ｃ３～Ｃ６）－シクロアルキルであり；Ｒ５は、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ９またはＳＯ２Ｒ１０であり；Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり；Ｒ９は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシまたはＮＲ７Ｒ８であり；Ｒ１０は、ハロゲンによって必要に応じて置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３～Ｃ６）－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３～Ｃ６）－アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ７Ｒ８であり；ｎは、０、１または２である］
の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000003
 の式を有する化合物であるビトペルチンもしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000004
 ［式中、Ｒ１は、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、イソキサゾリル、ピロロイミダゾイルおよびチアジアゾールからなる群から選択されるヘテロアリールを表し、ここで、前記ヘテロアリールは、－ＯＨ、－ＮＲ７Ｒ８、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ１２）アルコキシアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ６～Ｃ１４）アリールおよびベンジルから選択される１個もしくは１個より多くの置換基によって必要に応じて置換されており；Ｒ２、Ｒ３およびＡは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシを表し、ここで、前記アルキルは、１個もしくは１個より多くの－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、－ＮＲ７Ｒ８またはハロゲンによって必要に応じて置換されており；Ｑは、－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎ＝１、２、３または４である）または－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（式中、ｍ＝２、３または４である）を表し；Ｚは、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキルを表し；Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、（Ｃ６～Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、（３～１０員）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルコキシを表し；ここで、Ｒ４およびＲ５は、１個もしくは１個より多くの－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ（aIkoxy）、－ＮＲ７Ｒ８またはハロゲンによって必要に応じて置換されており；Ｙは、－Ｒ６、－（ＣＨ２）ｏ－Ｒ６、－Ｃ（Ｒ６）３または－ＣＨ（Ｒ６）２（式中、０＝１、２または３である）を表し；Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、（Ｃ１～１０）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１８）ビシクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１８）トリシクロアルキル、（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、（５～１０員）ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７（式中、前記Ｒ６基は、１個もしくは１個より多くのＸ基によって必要に応じて置換され得る）を表し；Ｘ＝－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシアルキル、（５～１０員）ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、（Ｃ６～Ｃ１４）アリールオキシ、ベンジルまたは（Ｃ１～Ｃ８）ヒドロキシアルキルであり；Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、（５～１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヒドロキシアルキル（hydroxyalky）、（５～１０員）ヘテロアリールまたは（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシアルキルを表し；Ｒ７およびＲ８は、１個もしくは１個より多くのＸ基によって必要に応じて置換されていてもよく；あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合し得る窒素と一緒に、１個もしくは１個より多くのＸ基によって必要に応じて置換された（３～１０員）ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；Ｒ１０は、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（５～１０員）ヘテロアリールまたは（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシアルキルを表し；Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、（５～１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（５～１０員）ヘテロアリールまたは（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシアルキルを表す］
の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。ある特定のそのような実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000005
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。他のそのような実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000006
 の式を有する化合物であるＰＦ－３４６３２７５もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000007
 ［式中、Ｚ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル（CycloaIkVl）、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルチオ、ハロＣ１～４アルキル、フェニル、ハロＣ１～４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１～４アルキルスルホキシ、Ｃ１～４アルキルスルホニル、ブロモおよびクロロからなる群から選択され；Ｚ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、フェニル、ハロＣ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１～４アルコキシＣ１～４アルキルおよびＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され；Ｚ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルチオ、ハロＣ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルコキシおよびＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され；Ｚ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、ハロＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルチオ、フェニル、ハロＣ１～４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１～４アルコキシＣ１～４アルキルおよびＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され；Ｚ５は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルチオ、フェニル、ハロＣ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１～４アルコキシＣ１～４アルキルおよびＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され；ここで、Ｚ１～Ｚ５の１個より多くが、メトキシである場合、Ｚ１およびＺ５のみがメトキシであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、および１個もしくは１個より多くの基Ｙで必要に応じて置換されたＣ１～４アルキルから選択されるか；あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、基Ｙ’で必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和のＡ、５、６または７員炭素環を形成し；Ｙは、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ１～４アルコキシおよびＣ３～５シクロアルキルからなる群から選択され；Ｙ’は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ１～４アルコキシ、Ｃ３～５シクロアルキルおよびＣ５～１０アリールからなる群から選択されるか、あるいはＹ’は、Ａ、５、６または７員炭素環上の２個の原子の間に－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－架橋を形成し；Ｒ５およびＲ６は、独立して、１個もしくは１個より多くの基Ｘで必要に応じて置換されたＣ１～４アルキルであるか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒に、１個もしくは１個より多くの基Ｘ’で必要に応じて置換された飽和の５もしくは６員炭素環を形成し、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素原子と一緒に５員の飽和炭素環を形成する場合において、その環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍ＝０、１または２である）から選択される追加のヘテロ原子の群をさらに含んでいてもよく；Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロＣ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルコキシおよびＣ５～１０アリールからなる群から選択され；Ｘ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロＣ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルコキシおよびＣ５～１０アリールからなる群から選択され；ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、すべて同時に非置換メチルではなく；ただし、同時に、Ｚ１がプロピルオキシであり、Ｚ３がクロロであり、Ｚ２＝Ｚ４＝Ｚ５＝Ｈであり、かつＲ５およびＲ６が両方ともメチルである場合、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、２－メチルピロリジン基を形成せず；同時に、Ｚ１がメチルであり、Ｚ３がメトキシであり、Ｚ２＝Ｚ４＝Ｚ５＝Ｈであり、かつＲ５およびＲ６が両方ともメチルである場合、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジン基を形成しない］
の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。ある特定のそのような実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000008
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000009
 ［式中、Ｚは、（ＣＨ２）ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮ－Ｒ５であり；ｎは、０、１または２であり；Ｘは、水素、ハロゲン、（Ｃ１～６）アルキルオキシ（alkyioxy）、（Ｃ３～６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ６～１２）アリールオキシ、（Ｃ６～１２）アリール、チエニル、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ６、ＮＨＲ６、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、ＮＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、およびハロゲン、（Ｃ６～１２）アリール、（Ｃ１～６）アルキルオキシまたは（Ｃ６～１２）アリールオキシで必要に応じて置換された（Ｃ１～４）アルキルから独立して選択される１～３個の置換基を表すか；あるいは隣接する位置の２個の置換基は、一緒に、縮合（Ｃ５～６）アリール基、縮合（Ｃ５～６）シクロアルキル環またはＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏを表し；ｍは、１または２であり；Ｙは、水素、ハロゲン、（Ｃ１～４）アルキルオキシ、ＳＲ６、ＮＲ６Ｒ６、およびハロゲンで必要に応じて置換された（Ｃ１～４）アルキルから独立して選択される１～３個の置換基を表し；Ｒ１は、ＣＯＯＲ７またはＣＯＮＲ８Ｒ９であり；Ｒ２およびＲ６は、（Ｃ１～４）アルキルであり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または（Ｃ１～４）アルキルであり；Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、（Ｃ１～４）アルキル、（Ｃ６～１２）アリールまたはアリールアルキルである］
の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。ある特定のそのような実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000010
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000011
 ［式中、ｎは、１～３の整数であり；Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、前述の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノまたは二置換アミノから独立して選択されるＲａ、ＲｂまたはＲｃで必要に応じて置換されているか；あるいはＲ１およびＲ２は、同じ炭素原子に結合する場合、組み合わされて、シクロアルキルまたは単環式の飽和ヘテロシクリルを形成して、スピロ環を与えることができ、ここで、シクロアルキルまたは単環式の飽和ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノまたは二置換アミノから独立して選択されるＲｄ、ＲｃまたはＲｆで必要に応じて置換され得るか；あるいはＲ１およびＲ２は、ピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に結合する場合、組み合わされて、－Ｃ１～Ｃ３－アルキレン鎖を形成することができ、ここで、アルキレン鎖中の炭素原子の１個は、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－（式中、Ｒは、水素またはアルキルであり、ｎは、０～２である）によって必要に応じて置き換えられ、さらに、アルキレン鎖中の１もしくは２個の水素原子は、１もしくは２個のアルキルで必要に応じて置換され得；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、フルオロまたはフルオロアルキルであり；Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前述の環のそれぞれは、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉで必要に応じて置換され、Ｒｇは、アルキル、－Ｃ＝Ｃ－Ｒ６（式中、Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールである）、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉにおける芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ（carbpxy）、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノから独立して選択されるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで必要に応じて置換され、ただし、式Ｖの化合物は、２－（４－ベンズヒドリルピペラジン－ｌ－イル）酢酸、２－（４－（（４－クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン－ｌ－イル）酢酸、２－（（２Ｒ，５Ｓ）－４－（（Ｒ）－（４－（ｌＨ－テトラゾール－５－イル）フェニル）（３－ヒドロキシフェニル）メチル）－２，５－ジメチルピペラジン－ｌ－イル）酢酸または２－（（２Ｒ，５Ｓ）－４－（（Ｒ）－（４－シアノフェニル）（３－ヒドロキシフェニル）メチル）－２，５－ジメチルピペラジン－ｌ－イル）酢酸ではない］
の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。ある特定のそのような実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000012
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000013
 ［式中、Ａは、一般式Ｎ－Ｒ１の基、一般式Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ１の基または一般式Ｎ＋（Ｒ’）Ｒ１の基を表し（式中、Ｒ１は、水素原子、または１個もしくは１個より多くのフッ素原子で必要に応じて置換された直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１～Ｃ７）アルキル基、または（Ｃ４～Ｃ７）シクロアルキル基、または（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、または１個もしくは２個のヒドロキシル基もしくはメトキシ基で必要に応じて置換されたフェニル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、または（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル基、または（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル基のいずれかを表し；Ｒ’は、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１～Ｃ７）アルキル基を表す）；Ｘは、水素原子、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１～Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ基から選択される１個もしくは１個より多くの置換基を表し；Ｒ２は、水素原子、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基もしくは（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ基、または一般式ＮＲ３Ｒ４のアミノ基（式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基をそれぞれ表すか、あるいは、それらを持つ窒素原子とともに、ピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環、あるいは上記の記号Ｘについて定義される原子または基で必要に応じて置換されたフェニル基を形成する）から選択される１個または１個より多くの置換基のいずれかを表す］
の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。ある特定のそのような実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000014
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000015
 ［式中、Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１ａ（式中、ｎは、独立して、０～６であり、Ｒ１ａは、（１）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシで置換されているＣ１～６アルキル、（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されたフェニル、（３）非置換であるか、またはＣ１～６アルキル、１～６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３～６シクロアリル、（４）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、（５）－ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、（ａ）水素、（ｂ）非置換であるか、または１～６個のフルオロで置換されている－Ｃ１～６アルキル、（ｃ）ベンジル、および（ｄ）フェニルから独立して選択される）、
（６）－ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、（ａ）水素、（ｂ）非置換であるか、またはヒドロキシ、１～６個フルオロもしくは－ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素および－Ｃ１～６アルキルから選択される）で置換されている－Ｃ１～６アルキル、（ｃ）非置換であるか、またはヒドロキシ、１～６個のフルオロもしくは－ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている－Ｃ３～６シクロアルキル、（ｄ）ベンジル、（ｅ）フェニルから独立して選択される）、ならびに（７）－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される）であり；Ｒ２は、（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているフェニル、（２）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲ１０Ｒ１１、フェニルまたは複素環で置換されているＣ１～８アルキル（ここで、フェニルまたは複素環は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている）、（３）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３～６シクロアルキル、および（４）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている－Ｃ１～６アルキル－（Ｃ３～６シクロアルキル）からなる群から選択され；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）非置換であるか、または（ａ）１～６個のハロゲン、（ｂ）フェニル、（ｃ）Ｃ３～６シクロアルキル、もしくは（ｄ）－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている－Ｃ１～６アルキル、（４）非置換であるか、または１～６個のハロゲンで置換されている－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、（５）ヒドロキシ、（６）－ＳＣＦ３、（７）－ＳＣＨＦ２、（８）－ＳＣＨ３、（９）－ＣＯ２Ｒ９、（１０）－ＣＮ、（１１）－ＳＯ２Ｒ９、（１２）－ＳＯ２－ＮＲ１０Ｒ１１、（１３）－ＮＲ１０Ｒ１１、（１４）－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、および（１５）－ＮＯ２からなる群から独立して選択され；Ｒ３は、（１）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシルもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ１～６アルキル、（２）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシルもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５は、（１）水素、および（２）非置換であるか、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されているＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ４およびＲ５は、一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル環を形成し；Ａは、（１）－Ｏ－、および（２）－ＮＲ１０－からなる群から選択され；ｍは、ゼロまたは１であり、ここで、ｍがゼロである場合、Ｒ２はカルボニルに直接結合する］
の式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにその個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーもしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。ある特定のそのような実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000016
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000017
 ［式中、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ９またはＳＲ１０で１～５回独立して置換されたフェニルであり、ここで、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、Ｒ７で１～１０回必要に応じて置換されており；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ５は、（１）水素、（２）Ｒ７で１～１１回必要に応じて置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、（３）ｇｅｍ－ジアルキル、および（４）ｇｅｍ－ジハロからなる群から選択されるか；あるいは同じ炭素上の２個のＲ５置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、Ｒ７で１～１０回必要に応じて置換された３、４もしくは５員シクロアルキルを形成してもよく；あるいはそれらが結合する環の隣接する炭素上の２個のＲ５置換基は、一緒に、Ｒ７で１～１０回必要に応じて置換された３、４、５もしくは６員シクロアルキルを形成してもよく；Ｒ６は、
Figure 2023509792000018
 （式中、Ｅ、Ｆ、およびＧは、それぞれ独立して、窒素または炭素であり、Ｒ６ａは、ハロゲンもしくは重水素で１～５回必要に応じて置換されているＣ１～Ｃ２アルキルである）であり；Ｒ７は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）重水素、（４）ｇｅｍ－ジアルキル、（５）ｇｅｍ－ジハロ、（６）－ＯＲ９、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ｐＲ１０、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１０、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ｐＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２またはＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、および（７）オキソまたはチオからなる群から選択され；Ｒ８は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ４～Ｃ７シクロアルキルアルキル（ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよびＣ４～Ｃ７シクロアルキルアルキルのそれぞれは、独立して、Ｒ７で１～１１回必要に応じて置換されている）、または（４）－ＯＲ９、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ｐＲ１０、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１０、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ｐＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２もしくは－ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１０からなる群から選択され；Ｒ９は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ７シクロアルキルアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および－Ｃ（Ｏ）ｐＲ１０からなる群から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよびＣ４～Ｃ７シクロアルキルアルキルのそれぞれは、Ｒ７で１～１１回必要に応じて置換されており；Ｒ１０は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよびＣ４～Ｃ７シクロアルキルアルキルのそれぞれは、Ｒ７において定義される置換基で１～１１回必要に応じて置換され、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ８で１～１０回必要に応じて置換されており；Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよびＣ４～Ｃ７シクロアルキルアルキルのそれぞれは、Ｒ７において定義される置換基で１～１１回必要に応じて置換され、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ８で１～１０回必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｒ７で１～１１回必要に応じて置換された飽和もしくは部分的に飽和の単環式もしくは縮合二環式の複素環を形成し；Ａは、
Figure 2023509792000019
 であり；Ｘは、Ｎであり；Ｙは、Ｎであり；ｐは、１または２であり；ｍは、０であり；ただし、Ｒ６は、（ａ）１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、または（ｂ）５－メチルイソキサゾール－４－イルではあり得ない］
の式を有する化合物、またはその酸化物、化合物もしくはその酸化物の薬学的に許容される塩、またはその個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000020
Figure 2023509792000021
Figure 2023509792000022
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式ＩＸ
Figure 2023509792000023
 ［式中、Ｒ１は、フェニル、またはＯ、ＮもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の単環式ヘテロアリールを表し、ここで、フェニルまたはヘテロアリールは、１個もしくは１個より多くのＲ３で必要に応じて置換されており；Ｒ２は、アリール、５もしくは６員の単環式ヘテロアリール、または８～１０員の二環式ヘテロアリールを表し、単環式もしくは二環式ヘテロアリールは、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、１個もしくは１個より多くのＲ４で必要に応じて置換されており；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１～４－アルキルまたはＣ３～６－シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～４－アルキルまたはＣ３～６－シクロアルキルは、１個もしくは１個より多くのハロゲンで必要に応じて置換されており；Ｒ４は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ３～６－シクロアルキル、－Ｃ１～３－アルキル－Ｃ３～６－シクロアルキルまたは－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ３～６－シクロアルキル、－Ｃ１～３－アルキル－Ｃ３～６－シクロアルキルまたは－Ｏ－Ｃ１～６－アルキルは、１個もしくは１個より多くのハロゲンで必要に応じて置換されている］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは化合物の互変異性体もしくは立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは前述のいずれかの混合物である。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式Ｘ
Figure 2023509792000024
 ［式中、Ｒ１は、ａ）Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｒからなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の単環式ヘテロアリール、ｂ）Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｒからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の単環式の部分的に飽和のヘテロシクロアルキル、ならびにｃ）Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｒからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する９もしくは１０員の二環式ヘテロアリール（式中、ｒは、０、１または２である）からなる群から選択され；ここで、前記基ａ）、ｂ）およびｃ）のそれぞれは、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～４－アルキル－Ｏ－、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－およびＣ３～６－シクロアルキル－Ｏ－からなる群から独立して選択される１個もしくは１個より多くの置換基で必要に応じて置換され、置換基の場合では、窒素環原子に結合し、前記置換基は、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～４－アルキル－ＣＯ－、Ｃ３～６－シクロアルキル－およびＣ３～６－シクロアルキル－ＣＯ－からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～４－アルキル－Ｏ－、Ｃ１～４－アルキル－ＣＯ－、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－、Ｃ３～６－シクロアルキル－ＣＯ－またはＣ３～６－シクロアルキル－Ｏ－の置換基のそれぞれは、フルオロ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される１個もしくは１個より多くの置換基によって置換されていてもよく；Ｒ２は、水素、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～４－アルキル－Ｏ－、－ＣＮおよびＣ３～６－シクロアルキル－からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～４－アルキル－Ｏ－およびＣ３～６－シクロアルキル－基のそれぞれは、フルオロ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されていてよく；Ｒ３は、Ｃ１～６－アルキル－Ｏ－、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｏ－、モルホリノ、ピラゾリル、ならびに環員子として１個の酸素原子および必要に応じてＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｓ（ここで、ｓ＝０、１または２である）からなる群から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する４～７員の単環式ヘテロシクロアルキル－Ｏ－からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１～６－アルキル－Ｏ－および前記Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｏ－は、フルオロ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ３～６－シクロアルキル－、Ｃ１～６－アルキル－Ｏ－およびＣ３～６－シクロアルキル－Ｏ－からなる群から独立して選択される１、２、３個もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されていてもよく；Ｒ４は、水素であるか；あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合するフェニル基の環原子と一緒に、４、５もしくは６員の単環式の部分的に飽和のヘテロシクロアルキル、またはそのそれぞれがＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｓ（ここで、ｓ＝０、１または２である）からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールを形成してもよく、ここで、一般式（Ｉ）においてＲ３が結合する前記フェニル基の環炭素原子に直接結合する１個の環酸素原子が存在しなければならず；ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、フルオロ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ３～６－シクロアルキル－、Ｃ１～６－アルキル－Ｏ－、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｏ－、オキセタニル－Ｏ－、テトラヒドロフラニル－Ｏ－およびテトラヒドロピラニル－Ｏ－からなる群から独立して選択される１、２、３個もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されていてもよく；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素、Ｃ１～４－アルキル－ＳＯ２－、Ｃ３～６－シクロアルキル－ＳＯ２および－ＣＮからなる群から選択され；Ｒ７は、水素であるか；あるいはａ）Ｒ６およびＲ７またはｂ）Ｒ６およびＲ５の対の一方は、それらが結合するフェニル基の環原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｕ（ここで、ｕ＝０、１または２である）からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の部分的に飽和の単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、一般式（Ｉ）においてＲ６が結合する前記フェニル基の環炭素原子に直接結合する１個の－ＳＯ２－員子が存在しなければならず、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、フルオロ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～６－アルキル－Ｏ－およびＣ３～６－シクロアルキル－Ｏ－からなる群から独立して選択される１、２、３個もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されていてもよい］の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
ある特定の実施形態では、対象は、それを必要とする対象である。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、またはＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩は、治療有効量で投与される。
図１は、さまざまなＫ５６２クローンについてのフェロケラターゼ（ＦＥＣＨ）タンパク質発現レベルのウエスタンブロット決定を示す。
図２は、Ｋ５６２クローンについてのプロトポルフィリンＩＸ（ＰＰＩＸ）レベルのフローサイトメトリー決定を示す。
図３は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定されるＷＴ Ｋ５６２およびクローン１－９細胞のヘムおよびＰＰＩＸレベルを示す。
図４は、フローサイトメトリーによって決定されるＰＰＩＸレベルに対するビトペルチンおよびＰＦ－０３４６３２７５の効果を示す。
図５は、Ｖｉ－ＣＥＬＬ ＸＲコンプリートシステムによって測定される細胞生存率に対するビトペルチンおよびＰＦ－０３４６３２７５の効果を示す。
図６は、クローン１－９細胞の５－アミノレブリン酸（5-Aminelevulinic acid）（５－ＡＬＡ）に対するビトペルチン処理の効果を示す。
図７は、クローン１－９細胞のＰＰＩＸレベルに対するビトペルチン処理の効果を示す。
図８は、クローン１－９細胞のヘムレベルに対するビトペルチン処理の効果を示す。
図９は、ＦＥＣＨのｓｈＲＮＡを発現するレンチウイルスベクターでの形質導入後のヒト造血幹細胞における相対ＦＥＣＨ ｍＲＮＡレベルを示す。
図１０は、ヒト造血幹細胞における赤血球細胞抗原プロファイルおよびプロトポルフィリンＩＸ（ＰＰＩＸ）レベルに対するビトペルチン処理の効果のフローサイトメトリー決定を示す。
図１１は、ビトペルチン（Biotopertin）（１００ｎＭ）処理がＰＰＩＸ蓄積を６０％低減したことを示す。
出願の詳細な説明
他に定義されない限り、すべての技術用語および科学用語は、開示される実施形態が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」という用語は、文脈が明確に他を指示しない限り、「少なくとも１つ」または「１つまたは１つより多く」を意味する。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、数値が、開示される実施形態の実行に著しくは影響を及ぼさないであろう概算および小さな変動であることを意味する。数値限定が使用される場合、文脈によって他が指示されない限り、「約」は、数値が±１０％変化することができ、開示される実施形態の範囲内のままであることを意味する。
「アシル」という用語は、当技術分野で認識されており、一般式のヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）－によって表される基を指す。
本明細書で使用される場合、「アシルアミノ」という用語は、アシル基（例えば、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈまたは－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－アルキル）によって置換されたアミノ基を意味する。アシルアミノの例は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈまたは－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。「低級アシルアミノ」という用語は、低級アシル基（例えば、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈまたは－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル）によって置換されたアミノ基を指す。低級アシルアミノの例は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈまたは－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
「アシルオキシ」という用語は、当技術分野で認識されており、一般式のヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ－によって表される基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、１個または１個より多くの二重炭素－炭素結合および２～２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を意味し、限定されるものではないが、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニルなどを含む。一部の実施形態では、アルケニル鎖は、２～１０個の炭素原子の長さ、２～８個の炭素原子の長さ、２～６個の炭素原子の長さ、または２～４個の炭素原子の長さである。
「アルコキシ」、「フェニルオキシ」、「ベンゾキシ」および「ピリミジニルオキシ」という用語は、酸素原子を通して結合した、それぞれ必要に応じて置換された、それぞれ、アルキル基、フェニル基、ベンジル基またはピリミジニル基を指す。例えば、「アルコキシ」という用語は、１～２０個の炭素原子の直鎖状または分枝状の－Ｏ－アルキル基を意味し、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ－ブトキシなどを含む。一部の実施形態では、アルコキシ鎖は、１～１０個の炭素原子の長さ、１～８個の炭素原子の長さ、１～６個の炭素原子の長さ、１～４個の炭素原子の長さ、２～１０個の炭素原子の長さ、２～８個の炭素原子の長さ、２～６個の炭素原子の長さ、または２～４個の炭素原子の長さである。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基は、１～２０、２～２０、１～１０、２～１０、１～８、２～８、１～６、２～６、１～４、２～４、１～３、または２もしくは３個の炭素原子を含有することができる。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル）、ペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４－ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４－トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２－メチル－１－ペンチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」という用語は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されたアミノ基を意味する。アルキルアミノの例は、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」または「アルキレニル」という用語は、二価のアルキル連結基を意味する。アルキレン（またはアルキレニル）の例は、メチレンまたはメチレニル（－ＣＨ２－）である。
本明細書で使用される場合、「アルキルチオ」という用語は、１～６個の炭素原子を有する－Ｓ－アルキル基を意味する。アルキルチオ基の例は、－ＳＣＨ２ＣＨ３である。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、１個または１個より多くの三重炭素－炭素結合および２～２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を意味し、限定されるものではないが、アセチレン、１－プロピレン、２－プロピレンなどを含む。一部の実施形態では、アルキニル鎖は、２～１０個の炭素原子の長さ、２～８個の炭素原子の長さ、２～６個の炭素原子の長さ、または２～４個の炭素原子の長さである。
「アミド」という用語は、本明細書で使用される場合、基
Figure 2023509792000025
 （式中、それぞれのＲ３０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、あるいは２個のＲ３０は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる）を指す。
本明細書で使用される場合、「アミジノ」という用語は、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２を意味する。
「アミン」および「アミノ」という用語は、当技術分野で認識されており、非置換および置換アミンの両方、ならびにそれらの塩、例えば、
Figure 2023509792000026
 （式中、それぞれのＲ３０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、あるいは２個のＲ３０は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる）によって表すことができる部分を指す。
本明細書で使用される場合、「アミノアルコキシ」という用語は、アミノ基によって置換されたアルコキシ基を意味する。アミノアルコキシの例は、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」という用語は、アミノ基によって置換されたアルキル基を意味する。アミノアルキルの例は、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
本明細書で使用される場合、「アミノスルホニル」という用語は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２を意味する。
本明細書で使用される場合、「アミノアルキルチオ」という用語は、アミノ基によって置換されたアルキルチオ基を意味する。アミノアルキルチオの例は、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
本明細書で使用される場合、「両親媒性」という用語は、別個の疎水性領域および親水性領域を有する三次元構造を意味する。両親媒性化合物は、好適には、疎水性要素および親水性要素の両方の存在を有する。
本明細書で使用される場合、「動物」という用語は、限定されるものではないが、ヒト、および非ヒト脊椎動物、例えば、野生動物、飼育動物および家畜を含む。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単環式、二環式または多環式（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）の芳香族炭化水素を意味する。一部の実施形態では、アリール基は、６～２０個の炭素原子、または６～１０個の炭素原子を有する。アリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。アリール基の例としては、限定されるものではないが、
Figure 2023509792000027
Figure 2023509792000028
 が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、アリールによって置換されたＣ１～６アルキルを意味する。
本明細書で使用される場合、「アリールアミノ」という用語は、アリール基によって置換されたアミノ基を意味する。アリールアミノの例は、－ＮＨ（フェニル）である。
本明細書で使用される場合、「アリーレン」という用語は、アリール連結基、すなわち、分子中で、１個の基を別の基に連結するアリール基を意味する。
「カルバメート」という用語は、当技術分野で認識されており、基
Figure 2023509792000029
 （式中、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基、例えば、アルキル基を表すか、あるいはＲ２９およびＲ３０は、介在する原子と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる）を指す。
本明細書で使用される場合、「カルバモイル」という用語は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を意味する。
本明細書で使用される場合、「炭素環」という用語は、環の一部としてＯ、ＳまたはＮ原子を必要に応じて含有する、５または６員の飽和または不飽和の環式環を意味する。炭素環の例としては、限定されるものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタ－１，３－ジエン、フェニル、および上記で列挙された複素環のいずれかが挙げられる。
「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。
「カーボネート」という用語は、当技術分野で認識されており、基－ＯＣＯ２－Ｒ３０（式中、Ｒ３０は、ヒドロカルビル基を表す）を指す。
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、式－ＣＯ２Ｈによって表される基を指す。
本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、化合物とともに投与される希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を意味する。薬学的担体は、液体、例えば、水および油であり得、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む。薬学的担体はまた、生理食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、ウレアなどであり得る。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、本明細書に記載される化合物の立体異性体、互変異性体および同位元素のすべてを意味する。
本明細書で使用される場合、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んだ（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」などの含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）の任意の形態）、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」（ならびに「有する（ｈａｖｅ）」および「有する（ｈａｓ）」などの有すること（ｈａｖｉｎｇ）の任意の形態）、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」などの含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）の任意の形態）、または「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（ならびに「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」などの含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）の任意の形態）という用語は、包括的または非限定的であり、追加の列挙されていない要素または方法のステップを排除しない。
本明細書で使用される場合、「接触させること（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ）」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ ｖｉｖｏ系において、２つの要素を一緒にすることを意味する。例えば、ＧｌｙＴ１輸送体阻害剤を個体または患者または細胞のＧｌｙＴ１輸送体と「接触させること」には、個体または患者、例えば、ヒトへの化合物の投与を含むだけでなく、例えば、ＧｌｙＴ１輸送体を含有する細胞調製物または精製された調製物を含有する試料に化合物を導入することを含む。
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、－ＣＮを意味する。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、非芳香族の環式炭化水素を意味し、最大で２０個の環形成炭素原子を含有する、環化したアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。シクロアルキル基は、単環式または多環式の環系、例えば、縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含み得る。一部の実施形態では、多環式の環系は、２、３または４個の縮合環を含む。シクロアルキル基は、３～１５、３～１０、３～８、３～６、４～６、３～５、または５もしくは６個の環形成炭素原子を含有することができる。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィドによって必要に応じて置換され得る。シクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。また、シクロアルキル環に縮合した（シクロアルキル環と共通する結合を有する）１個または１個より多くの芳香環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体（例えば、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルまたは１Ｈ－インデン－２（３Ｈ）－オン－１－イル）がシクロアルキルの定義に含まれる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキルによって置換されたＣ１～６アルキルを意味する。
本明細書で使用される場合、「ジアルキルアミノ」という用語は、１～６個の炭素原子をそれぞれ有する２個のアルキル基によって置換されたアミノ基を意味する。
本明細書で使用される場合、「ジアザミノ」という用語は、－Ｎ（ＮＨ２）２を意味する。
「エステル」という用語は、本明細書で使用される場合、基－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０（式中、Ｒ３０は、ヒドロカルビル基を表す）を指す。
「エーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、別のヒドロカルビル基に酸素を通して連結されたヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル－Ｏ－であり得る。エーテルは、対称または非対称のいずれかであり得る。エーテルの例としては、限定されるものではないが、複素環－Ｏ－複素環およびアリール－Ｏ－複素環が挙げられる。エーテルは、「アルコキシアルキル」基を含み、これは、一般式アルキル－Ｏ－アルキルによって表され得る。
本明細書で使用される場合、「表面的に両親媒性の」または「表面的な両親媒性」という用語は、構造または分子の反対の面または別々の領域に、極性（親水性）および非極性（疎水性）側鎖の分離をもたらすコンフォメーションを採用する極性および非極性側鎖を有する化合物を意味する。
本明細書で使用される場合、「グリシン輸送体」または「ＧｌｙＴ」という用語は、細胞の細胞膜を横断するグリシンの輸送を促進する膜タンパク質を指す。グリシン輸送体の非限定的な例としては、グリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）およびグリシン輸送体２（ＧｌｙＴ２）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ＧｌｙＴ１」または「ＧｌｙＴ１輸送体」という用語は、グリシン輸送体１としても公知のナトリウムおよび塩化物依存性のグリシン輸送体１を意味し、ヒトにおいて、ＳＬＣ６Ａ９遺伝子によってコードされるタンパク質であり（Kim KM, Kingsmore SF, Han H, Yang-Feng TL, Godinot N, Seldin MF, Caron MG, Giros B (Jun 1994). "Cloning of the human glycine transporter type 1: molecular and pharmacological characterization of novel isoform variants and chromosomal localization of the gene in the human and mouse genomes". Mol Pharmacol. 45 (4): 608-17；Jones EM, Fernald A, Bell GI, Le Beau MM (Nov 1995). "Assignment of SLC6A9 to human chromosome band 1p33 by in situ hybridization". Cytogenet Cell Genet. 71 (3): 211）、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「ＧｌｙＴ２」または「ＧｌｙＴ２輸送体」という用語は、グリシン輸送体２としても公知のナトリウムおよび塩化物依存性のグリシン輸送体２を意味し、ヒトにおいて、ＳＬＣ６Ａ５遺伝子によってコードされるタンパク質であり（Morrow JA, Collie IT, Dunbar DR, Walker GB, Shahid M, Hill DR (November 1998). "Molecular cloning and functional expression of the human glycine transporter GlyT2 and chromosomal localisation of the gene in the human genome". FEBS Lett. 439 (3): 334-40）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「ＧｌｙＴ１阻害剤」という用語は、ＧｌｙＴ１輸送体の活性を阻害または遮断する化合物を意味し、ＧｌｙＴ１の任意のアイソフォームの活性を阻害する化合物を含む。ＧｌｙＴ１阻害剤の非限定的な例が、本明細書に提供される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、特異的ＧｌｙＴ１阻害剤であり、これは、その阻害剤が、ＧｌｙＴ２と比較して、ＧｌｙＴ１に対してより高い阻害剤活性を有することを意味する。一部の実施形態では、阻害剤は、ＧｌｙＴ２と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の選択性で、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の選択性でＧｌｙＴ１を阻害する。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、ＧｌｙＴ１を阻害するが、ＧｌｙＴ２の活性を阻害しないか、またはそれを著しくは阻害しない。ＧｌｙＴ２の活性を著しくは阻害しないＧｌｙＴ１阻害剤は、その場合、ＧｌｙＴ２の活性を５％、４％、３％、２％または１％未満阻害する。ＧｌｙＴ１阻害剤の選択性は、当技術分野において公知のアッセイ、例えば、公開された学術論文（B. N. Atkinson, S. C. Bell, M. De Vivo, L. R. Kowalski, S. M. Lechner, V. I. Ognyanov, C.-S. Tham, C. Tsai, J. Jia, D. Ashton and M. A. Klitenick, ALX 5407: A Potent, Selective Inhibitor of the hGlyT1 Glycine Transporter, Molecular Pharmacology December 2001, 60 (6) 1414-1420）に記載されるアッセイに基づいて決定され、これは、その全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「ＧｌｙＴ２阻害剤」という用語は、ＧｌｙＴ２輸送体の活性を阻害または遮断する化合物を意味し、ＧｌｙＴ２の任意のアイソフォームの活性を阻害する化合物を含む。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ２阻害剤は、非特異的阻害剤であり、これは、ＧｌｙＴ１の活性も阻害または遮断することができることを意味する。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ２阻害剤は、特異的ＧｌｙＴ２阻害剤であり、これは、その阻害剤が、ＧｌｙＴ１と比較して、ＧｌｙＴ２に対してより高い阻害剤活性を有することを意味する。一部の実施形態では、阻害剤は、ＧｌｙＴ１と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の選択性で、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の選択性でＧｌｙＴ２を阻害する。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ２阻害剤は、ＧｌｙＴ２活性を阻害するが、ＧｌｙＴ１の活性を阻害しないか、またはそれを著しくは阻害しない。ＧｌｙＴ１の活性を著しくは阻害しないＧｌｙＴ２阻害剤は、その場合、ＧｌｙＴ１の活性を５％、４％、３％、２％または１％未満阻害する。ＧｌｙＴ２阻害剤の選択性は、当技術分野において公知のアッセイ、例えば、公開された学術論文（B. N. Atkinson, S. C. Bell, M. De Vivo, L. R. Kowalski, S. M. Lechner, V. I. Ognyanov, C.-S. Tham, C. Tsai, J. Jia, D. Ashton and M. A. Klitenick, ALX 5407: A Potent, Selective Inhibitor of the hGlyT1 Glycine Transporter, Molecular Pharmacology December 2001, 60 (6) 1414-1420）に記載されるものに基づくアッセイに基づいて決定され、これは、その全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「グアニジノ」という用語は、－ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２を意味する。
本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、ハロゲン基を意味し、限定されるものではないが、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、－Ｏ－ハロアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基の例は、ＯＣＦ３である。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１個または１個より多くのハロゲン置換基を有するＣ１～６アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＣＦ３などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、最大で２０個の環形成原子（例えば、Ｃ）を有し、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子の環員子（環形成原子）を有する芳香族複素環を意味する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、少なくとも１個または１個より多くのヘテロ原子の環形成原子を有し、そのそれぞれは、独立して、硫黄、酸素または窒素である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、３～２０個の環形成原子、３～１０個の環形成原子、３～６個の環形成原子、または３～５個の環形成原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、２～１４個の炭素原子、２～７個の炭素原子、または５もしくは６個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、１～４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子、または１もしくは２個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基は、単環式および多環式（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）系を含む。ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル（インドール－３－イルなど）、ピロリル（pyrroyl）、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ピラニル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアントレニル、ピラゾリル、インドリジニル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キサンテニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、３Ｈ－インドリル、４Ｈ－キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラニル、フェノキサジニル基などが挙げられる。好適なヘテロアリール基としては、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、３－アミノ－１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、ピリジンおよび２－アミノピリジンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基によって置換されたＣ１～６アルキル基を意味する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアミノ」という用語は、ヘテロアリール基によって置換されたアミノ基を意味する。ヘテロアリールアミノの例は、－ＮＨ－（２－ピリジル）である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリーレン」という用語は、ヘテロアリール連結基、すなわち、分子中で、１個の基を別の基に連結するヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。例示的なヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄である。
本明細書で使用される場合、「複素環」または「複素環式環」という用語は、その任意の環が飽和または不飽和であり得る、５～７員の単環式もしくは二環式、または７～１０員の二環式の複素環式の環系を意味し、これは、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子から構成され、ここで、ＮおよびＳヘテロ原子は、必要に応じて酸化されていてもよく、Ｎヘテロ原子は、必要に応じて４級化されていてもよく、上記に定義された複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合した任意の二環式基を含む。１個の酸素もしくは硫黄、１～３個の窒素原子、または１個の酸素もしくは硫黄を、１または２個の窒素原子と組み合わせて含有する環が特に有用である。複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子で結合され得、これは、安定な構造の作出をもたらす。複素環基の例としては、限定されるものではないが、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル（oxopyrrolodinyl）、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルが挙げられる。モルホリノは、モルホリニルと同じである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、最大で２０個の環形成原子を有する非芳香族複素環を意味し、環化したアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含み、ここで、１個または１個より多くの環形成炭素原子は、Ｏ、ＮまたはＳ原子などのヘテロ原子によって置き換えられている。ヘテロシクロアルキル（Hetercycloalkyl）基は、単環式または多環式（例えば、縮合系、架橋系またはスピロ系）であり得る。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１～２０個の炭素原子、または３～２０個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、３～１４個の環形成原子、３～７個の環形成原子、または５もしくは６個の環形成原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１～４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子、または１もしくは２個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０～３個の二重結合を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０～２個の三重結合を含有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３－ジヒドロベンゾフリル、１，３－ベンゾジオキソール、ベンゾ－１，４－ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジン－２－オン－３－イルなどが挙げられる。加えて、ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドによって必要に応じて置換され得る。例えば、環形成Ｓ原子は、１または２個のオキソによって置換され得る（Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２を形成する）。別の例について、環形成Ｃ原子は、オキソによって置換され得る（カルボニルを形成する）。また、非芳香族複素環式環に縮合した（非芳香族複素環式環と共通する結合を有する）１個または１個より多くの芳香環を有する部分がヘテロシクロアルキルの定義に含まれ、限定されるものではないが、インドレン、イソインドレン、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル、５，６－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７（４Ｈ）－オン－５－イル、イソインドリン－１－オン－３－イルおよび３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン－３イル基などの複素環のピリジニル、チオフェニル、フタルイミジル、ナフタルイミジルおよびベンゾ誘導体を含む。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドによって必要に応じて置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルによって置換されたＣ１～６アルキルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を意味する。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」という用語は、ヒドロキシル基によって置換されたアルキル基を意味する。ヒドロキシルアルキルの例としては、限定されるものではないが、－ＣＨ２ＯＨおよび－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨが挙げられる。
本明細書で使用される場合、互換的に使用される「個体」または「患者」という用語は、任意の動物を意味し、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、他のげっ歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、例えばヒトを含む。
本明細書で使用される場合、「阻害活性」という語句、例えば、酵素または輸送体活性は、酵素または輸送体、例えば、ＧｌｙＴ１輸送体の活性を任意の測定可能な量、低減することを意味する。
本明細書で使用される場合、「それを必要とする」とう語句は、動物または哺乳動物が特定の方法または処置についての必要性を有すると特定されていることを意味する。一部の実施形態では、特定は、診断の任意の手段によってであり得る。本明細書に記載される方法および処置のいずれかでは、動物または哺乳動物は、それを必要とし得る。一部の実施形態では、動物または哺乳動物は、特定の疾患、障害もしくは状態が広がった環境にあるか、またはその環境へ進んでいる。
本明細書で使用される場合、「ｉｎ ｓｉｔｕでゲル化可能」という語句は、眼の外部において眼または涙液との接触の際にゲルを形成する低粘度の液体だけでなく、眼への投与の際に粘度またはゲルの堅さの実質的な増加を示す半流動体およびチキソトロピーゲルなどのより粘性の液体を包含することを意味する。
本明細書で使用される場合、「Ｘ～Ｙの整数」という語句は、終点を含む任意の整数を意味する。例えば、「Ｘ～Ｙの整数」という語句は、１、２、３、４または５を意味する。
「低級」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシと併せて使用される場合、置換基中に１０またはそれよりも少ない非水素原子、好ましくは６個またはそれよりも少ない非水素原子が存在する基を含むことを意味する。「低級アルキル」は、例えば、１０個またはそれよりも少ない炭素原子、好ましくは、６個またはそれよりも少ない炭素原子を含有するアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、それらが、単独で、または他の置換基と組み合わせて、例えば、記述において、ヒドロキシアルキルおよびアラルキル（この場合では、例えば、アルキル置換基中の炭素原子をカウントする場合に、アリール基内の原子はカウントされない）が出現するかにかかわらず、本明細書に定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシ置換基は、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシである。
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、げっ歯動物（すなわち、マウス、ラットまたはモルモット）、サル、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタまたはヒトを意味する。一部の実施形態では、哺乳動物はヒトである。
本明細書で使用される場合、「Ｎ－アルキル」という用語は、アミン基で置換されたアルキル鎖を指す。非限定的な例としては、限定されるものではないが、
Figure 2023509792000030
 などが挙げられる。アルキル鎖は、直鎖状、分枝状、環状、またはそれらの任意の組合せであり得る。一部の実施形態では、アルキルは、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２個の炭素を含む。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２を意味する。
本明細書で使用される場合、「ｎ員」（ここで、ｎは整数である）という用語は、典型的には、部分中の環形成原子の数を記載し、ここで、環形成原子の数がｎである。例えば、ピリジンは、６員ヘテロアリール環の例であり、チオフェンは、５員ヘテロアリール環の例である。
本明細書で使用される場合、「眼科的に許容される」という語句は、処置された眼もしくはその機能に対して、または処置される対象の全体的な健康に対して、持続性の有害な効果を有さないことを意味する。しかしながら、軽い刺激または「刺痛」感などの一過性の効果は、薬物の局所点眼に伴って一般的なものであり、そのような一過性の効果の存在は、本明細書に定義される「眼科的に許容される」という議論において、組成物、製剤または成分（例えば、賦形剤）と矛盾しないことが認識されるであろう。
本明細書で使用される場合、「必要に応じて置換された」という語句は、置換基が必要に応じたものであることを意味し、したがって、非置換および置換された原子および部分の両方を含む。「置換された」原子または部分は、指定された原子または部分上の任意の水素が、指定された原子または部分の通常の価数は超えず、置換が安定な化合物をもたらすという条件で、示された置換基からの選択で置き換えることができることを示す。例えば、メチル基が必要に応じて置換されている場合、炭素原子上の３個の水素原子を、置換基で置き換えることができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に好適である、化合物、材料、組成物および／または剤形を意味する。一部の実施形態では、「薬学的に許容される」は、連邦もしくは州政府の規制機関によって承認されていること、または米国薬局方もしくは動物、より具体的にはヒトにおける使用のための他の一般に認識されている薬局方によって列挙されていることを意味する。
「薬学的に許容される塩」は、非毒性の、生物学的に耐えられる、またはそうでなければ対象への投与に生物学的に好適な、本明細書に表される化合物の遊離酸または遊離塩基の塩を意味することが意図される。一般に、S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照されたい。好ましい薬学的に許容される塩は、過度の毒性、刺激またはアレルギー反応がなく、薬理学的に有効で、対象の組織との接触に好適なものである。本明細書に記載される化合物は、十分な酸性基、十分な塩基性基、両方の種類の官能基、またはそれぞれの種類の１つより多くを持つことができ、したがって、いくつかの無機もしくは有機塩基ならびに無機および有機酸と反応して、薬学的に許容される塩を形成する。
アミンなどの塩基性基を含有する本明細書に記載される化合物について、薬学的に許容される塩は、当技術分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、亜リン酸など、または有機酸、例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸、アルファ－ヒドロキシ酸、例えば、マンデル酸、クエン酸もしくは酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸もしくはケイ皮酸、スルホン酸、例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸、あるいは本明細書の例として示されるものなどの酸の任意の適合性の混合物、および本技術における技能の通常のレベルを考慮して等価物または許容される置換物として見なされる任意の他の酸およびそれらの混合物による遊離塩基の処理によって調製され得る。
カルボン酸基などの酸性基を含有する本明細書に記載される化合物について、塩基付加塩は、当技術分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば、ニートまたは好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基によるそのような化合物の処理によって調製され得る。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、限定されるものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、亜鉛もしくはマグネシウムの塩、または他の金属塩；有機アミノ塩、例えば、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。
薬学的に許容される塩の他の例としては、限定されるものではないが、カンシル酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩およびマンデル酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩の列挙は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985に見出される。
中性形態の化合物は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させること、および従来の様式で親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒における溶解度などのある特定の物理的性質においてさまざまな塩の形態とは異なるが、そうでなければ、塩は、本出願の目的のために、化合物の親形態と等価である。
本明細書で使用される場合、「フェニル」という用語は、－Ｃ６Ｈ５を意味する。フェニル基は、非置換であり得るか、または１、２もしくは３個の好適な置換基で置換され得る。
「多環の」、「多環」および「多環式」という用語は、２個またはそれより多くの原子が２個の隣接する環と共通している、例えば、環が「縮合環」である、２個またはそれより多くの環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリル）を指す。多環の環のそれぞれは、置換または非置換であり得る。ある特定の実施形態では、多環のそれぞれの環は、環中に３～１０個の原子、好ましくは５～７個の原子を含有する。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、公知の直接作用する薬物の誘導体を意味し、この誘導体は、薬物と比較して増強された送達特性および治療的価値を有し、酵素または化学プロセスによって活性薬物に変換される。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解されて所望の分子を生じる１個または１個より多くの選択された部分を含めることである。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、芳香環上にニトロ基を有するプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで、レダクターゼによって還元されて、対応する活性化合物の所望のアミノ基を生じ得る。別の例では、親化合物中のヒドロキシル、カーボネートまたはカルボン酸などの官能基は、エステルとして存在し、これは、エステラーゼによって切断され得る。加えて、親化合物中のアミン基は、限定されるものではないが、カルバメート、Ｎ－アルキル化またはＮ－アシル化形態で存在する（Simplicio et al, "Prodrugs for Amines," Molecules, (2008), 13:519-547）。ある特定の実施形態では、上記に表される製剤中の本明細書に記載される化合物の一部またはすべてが、対応する好適なプロドラッグで置き換えられ得る。
本明細書で使用される場合、「精製された」という用語は、単離された場合、単離物は、単離物の重量で、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の本明細書に記載される化合物を含有することを意味する。
本明細書で使用される場合、「第４級アンモニウム塩」という語句は、１個または１個より多くの第３級アミン部分を有する開示される化合物の誘導体であって、ここで、親化合物中の少なくとも１個の第３級アミン部分が、アルキル化（およびカチオンは、Ｃｌ－、ＣＨ３ＣＯＯ－およびＣＦ３ＣＯＯ－などのアニオンによって釣り合わされる）、例えば、メチル化またはエチル化を介して第３級アミン部分を第４級アンモニウムカチオンに変換することによって修飾される。
本明細書で使用される場合、「セミカルバゾン」という用語は、＝ＮＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２を意味する。
本明細書で使用される場合、「可溶化剤」という語句は、薬物のミセル溶液または真の溶液の形成をもたらす剤を意味する。
本明細書で使用される場合、「溶液／懸濁液」という用語は、活性薬剤の第１の部分が、溶液中に存在し、活性薬剤の第２の部分が、液体マトリックス中の懸濁液において、特定の形態で存在する、液体組成物を意味する。
本明細書で使用される場合、「実質的に単離された」という語句は、それが形成または検出される環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されている化合物を意味する。
「置換された」という用語は、骨格の１個または１個より多くの炭素上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」が、そのような置換が置換された原子および置換基の容認される価数に従うこと、ならびに置換が、例えば、転位、環化、脱離などによる転換を自発的に受けない安定な化合物をもたらすことを条件として、黙示的であることが理解されるであろう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての容認される置換基を含むことが企図される。広い態様では、容認される置換基としては、非環式および環式の、分枝および非分枝の、炭素環式および複素環式の、芳香族および非芳香族の、有機化合物の置換基が挙げられる。容認される置換基は、１個または１個より多くであり得、適切な有機化合物について同じまたは異なり得る。本出願の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の価数を満足する本明細書に記載される有機化合物の任意の容認される置換基を有し得る。
置換基としては、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。当業者には、置換基が、適切な場合に、それ自体が置換され得ることが理解されるであろう。「非置換」として具体的に述べられない限り、本明細書における化学部分への言及は、置換された変形を含むことが理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及は、黙示的に、置換および非置換の変形の両方を含む。
「スルフェート」という用語は、当技術分野で認識されており、基－ＯＳＯ３Ｈまたはその薬学的に許容される塩を指す。
「スルホンアミド」という用語は、当技術分野で認識されており、一般式
Figure 2023509792000031
 （式中、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルを表すか、あるいはＲ２９およびＲ３０は、介在する原子と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる）によって表される基を指す。
「スルホキシド」という用語は、当技術分野で認識されており、基－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３０（式中、Ｒ３０は、ヒドロカルビルを表す）を指す。
「スルホネート」という用語は、当技術分野で認識されており、基ＳＯ３Ｈまたはその薬学的に許容される塩を指す。
「スルホン」という用語は、当技術分野で認識されており、基－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３０（式中、Ｒ３０は、ヒドロカルビルを表す）を指す。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって、組織、系、動物、個体もしくはヒトにおいて求められる生物学的または医薬応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。治療効果は、処置される障害または所望の生物学的効果に依存する。そのため、治療効果は、障害に関連する症状の重症度および／もしくは障害の進行の阻害（部分的または完全）の減少であり得るか、または障害もしくは副作用の処置、治癒、予防もしくは排除を改善し得る。治療応答を誘発するために必要な量は、対象の年齢、健康、サイズおよび性別に基づいて決定することができる。最適な量は、処置に対する対象の応答のモニタリングに基づいて決定することもできる。
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
「チオエステル」という用語は、本明細書で使用される場合、基－Ｃ（Ｏ）ＳＲ３０または－ＳＣ（Ｏ）Ｒ３０（式中、Ｒ３０は、ヒドロカルビルを表す）を指す。
「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素が硫黄で置き換えられているエーテルに対する等価物である。
本明細書で使用される場合、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、治療的処置および予防的測定の両方を意味し、ここで、目的は、所望されない生理学的条件、障害もしくは疾患を遅らせる（少なくする）こと、または有益な臨床結果もしくは所望される臨床結果を得ることである。有益な臨床結果または所望される臨床結果としては、限定されるものではないが、症状の軽減；状態、障害もしくは疾患の程度の減少；状態、障害もしくは疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しない）；状態、障害もしくは疾患の進行の開始の遅延もしくはその減速；検出可能もしくは検出不能にかかわらず、状態、障害もしくは疾患の状態の回復、または緩和（部分的または全体的かにかかわらず）；患者によって必ずしも認識されない少なくとも１つの測定可能な身体的パラメーターの回復；あるいは状態、障害もしくは疾患の強化または改善が挙げられる。処置は、過度の副作用のレベルなしで、臨床的に著しい応答を誘発することを含む。処置は、処置を受けていない場合に予想される生存と比較して、生存を延ばすことも含む。そのため、「骨髄性プロトポルフィリン症の処置」または「骨髄性プロトポルフィリン症を処置すること」は、骨髄性プロトポルフィリン症または本明細書に記載される他の状態に関連する一次現象または二次症状のいずれかを軽減または回復させる活動を意味する。
「ウレア」という用語は、当技術分野で認識されており、一般式
Figure 2023509792000032
 （式中、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルを表すか、あるいはＲ２９の出現が、Ｒ３０および介在する原子と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる）によって表され得る。
本明細書におけるさまざまな場所で、化合物の置換基は、群または範囲で開示され得る。実施形態が、そのような群および範囲のメンバーのそれぞれおよびすべての個々の下位組合せを含むことが具体的に意図される。例えば、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルおよびＣ６アルキルを個々に開示することが具体的に意図される。
可変部が１より多く現れる化合物について、それぞれの可変部は、可変部を定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分であり得る。例えば、構造が、同じ化合物において同時に存在する２個のＲ基を有して記載される場合、２個のＲ基は、Ｒについて定義されたマーカッシュ群から選択される異なる部分を表すことができる。別の例では、必要に応じて複数の置換基が、例えば、
Figure 2023509792000033
 の形態で指定される場合、置換基Ｒが、環上でｓ回出現することができ、Ｒがそれぞれの出現において異なる部分であり得ることが理解される。上記の例では、可変部Ｔ１が、水素を含むと定義される場合、例えば、Ｔ１がＣＨ２、ＮＨなどである場合、任意のＨは、置換基で置き換えられ得る。
明確にするために別々の実施形態の文脈において記載される本明細書に記載されるある特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供することもできることがさらに認識される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈において記載されるさまざまな特徴は、別々に、または任意の好適な下位組合せにおいて提供することもできる。
本実施形態が、適用可能な場合、化合物の立体異性体、ジアステレオマーおよび光学立体異性体、ならびにそれらの混合物の使用を包含することが理解される。加えて、化合物の立体異性体、ジアステレオマーおよび光学立体異性体、ならびにそれらの混合物が、実施形態の範囲内であることが理解される。非限定的な例として、混合物は、ラセミ体であってもよく、または混合物は、他のものに対して同等でない割合の１つの特定の立体異性体を含んでいてもよい。加えて、化合物は、実質的に純粋な立体異性体、ジアステレオマー、および光学立体異性体（エピマーなど）として提供することができる。
本明細書に記載される化合物は、不斉であり得る（例えば、１個または１個より多くの立体中心を有する）。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーは、他に指示されない限り、実施形態の範囲内に含まれることが意図される。非対称的に置換された炭素原子を含有する化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離することができる。光学活性な出発材料からの光学活性形態の調製方法は、当技術分野において公知であり、例えば、ラセミ混合物の分割による、または立体選択的合成による。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体は、本明細書に記載される化合物にも存在し得、すべてのそのような安定な異性体が本明細書に提供される。化合物のシスおよびトランス幾何異性体はまた、本実施形態内に含まれ、異性体の混合物としてまたは別々の異性体形態として単離することができる。立体異性または幾何異性が可能な化合物が、具体的にＲ／Ｓまたはシス／トランス配置に言及することなく、その構造または名称で指定される場合、それは、すべてのそのような異性体が企図されることを意図する。
一部の実施形態では、組成物は、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含み、これは、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または１００％のエナンチオマー純粋であり、このことは、組成物中の１つのエナンチオマーの他に対する比が、少なくとも９０：１、少なくとも９５：１、少なくとも９８：１、もしくは少なくとも９９：１であること、または完全に他に対して１つのエナンチオマーの形態であることを意味する。ある特定の実施形態では、１つのエナンチオマーが富化された化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、議論の物質が、例えば、組成物または化合物の混合物中で、他のエナンチオマーの量と比較して、１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物の混合物が、９８グラムの第１のエナンチオマーおよび２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、９８モルパーセントの第１のエナンチオマーおよび２％のみの第２のエナンチオマーを含有すると言われるであろう。
ある特定の実施形態では、１つのエナンチオマーが富化された化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、議論の物質が、例えば、組成物または化合物の混合物中で、他のエナンチオマーの量と比較して、１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物の混合物が、９８グラムの第１のエナンチオマーおよび２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、９８モルパーセントの第１のエナンチオマーおよび２％のみの第２のエナンチオマーを含有すると言われるであろう。
化合物のラセミ混合物の分割は、例えば、キラルＨＰＬＣ、光学的に活性な塩を形成する有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶を含む、当技術分野において公知の多数の方法のいずれかによって行うことができる。分別再結晶法の好適な分割剤としては、限定されるものではないが、光学的に活性な酸、例えば、ＤおよびＬ形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、ならびにβ－カンファースルホン酸などのさまざまな光学的に活性なカンファースルホン酸が挙げられる。分別結晶化法に好適な他の分割剤としては、限定されるものではないが、立体異性体的に純粋な形態のα－メチルベンジルアミン（例えば、ＳおよびＲ形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。ラセミ混合物の分割は、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）で充填されたカラムにおいて溶出させることによって行うこともできる。好適な溶出溶媒の組成は、当業者によって決定することができる。
化合物はまた、互変異性形態を含んでいてもよい。互変異性形態は、プロトンの移動と一緒に、隣接する二重結合による単結合の交換から生じる。互変異性形態は、同じ経験式および全電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体を含む。プロトトロピー互変異性体の例としては、限定されるものではないが、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、アミド－イミド酸対、エナミン－イミン対、ならびに限定されるものではないが、１Ｈ－および３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－および４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－および２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－および２Ｈ－ピラゾールを含む複素環式系の２つまたはそれより多くの位置をプロトンが占め得る場合の環状形態が挙げられる。互変異性形態は、平衡にあり得るか、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定され得る。
グリシン輸送体阻害剤、例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤は、それらの薬学的に許容される塩を含んで（例えば、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤）、水和物および溶媒和物、ならびに無水形態および非溶媒和形態として存在することもできる。「水和物」は、水分子との組成物として存在する化合物である。組成物は、化学量論量の水、例えば、一水和物または二水和物を含むことができ、または無秩序な量の水を含むことができる。「溶媒和物」は、水以外の溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテルなどを水と置き換えることを除いて、類似の組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールは、「アルコラート」を形成することができ、これは再び、化学量論または非化学量論であり得る。そのような溶媒和物または水和物の混合物も調製することができる。そのような溶媒和物または水和物の起源は、結晶化の溶媒、調製もしくは結晶化の溶媒中の固有のもの、またはそのような溶媒の付随物に由来し得る。
本出願の化合物は、それらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含んで、さまざまな多形体、偽多形体、またはアモルファス状態として存在し得る。「多形体」という用語は、本明細書で使用される場合、同じ化合物の異なる結晶形態、および同じ化合物の水和物、溶媒和物または塩などの偽多形体を含む他の固体状態の分子形態を指す。異なる結晶多形体は、結晶化プロセスにおける温度、圧力または変数の変化の結果として、格子中の分子の異なるパッキングに起因して異なる結晶構造を有する。多形体は、それらの物理的性質、例えば、Ｘ線回折特性、安定性、融点、溶解度、またはある特定の溶媒中での解離の速度において、互いに異なる。そのため、結晶多形体の形態は、製薬業界において好適な剤形の開発における重要な態様である。
化合物は、中間体または最終化合物において出現するすべての同位元素の原子を含むこともできる。同位元素としては、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。例えば、水素の同位元素としては、三重水素および重水素が挙げられる。
一部の実施形態では、化合物またはその塩は、実質的に単離されている。部分的な分離は、例えば、化合物が富化された組成物を含み得る。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の化合物またはその塩を含有する組成物を含み得る。化合物およびそれらの塩を単離するための方法は、当技術分野においてルーチン的である。
開示される化合物は好適であるが、他の官能基を、類似の結果の予想で、化合物に導入することができる。特に、チオアミドおよびチオエステルは、非常に類似する性質を有することが予期される。芳香環の間の距離は、化合物の幾何学的なパターンに影響を及ぼし得、必要に応じて置換され得るか、またはアミノ酸、ジカルボン酸もしくはジアミンを含み得る長さが異なる脂肪族鎖を導入することによってこの距離を変更することができる。化合物内の単量体の間の距離およびその相対的な方向は、追加の原子を有する代理でアミド結合を置き換えることによって変更することもできる。そのため、ジカルボニルによるカルボニル基の置き換えは、単量体間の距離、および２つのカルボニル部分のａｎｔｉ配置を選ぶジカルボニル単位の傾向を変更し、化合物の周期性を変更する。ピロメリット酸無水物は、単純なアミド連結に対するさらに別の代替を表し、これは、化合物のコンフォメーションおよび物理的性質を変更することができる。固相有機化学の最近の方法（E. Atherton and R. C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach IRL Press Oxford 1989）は、ここに、５，０００ダルトンに近い分子量を有するホモ分散性化合物の合成を可能にする。他の置換パターンが、同様に有効である。
化合物は、プロドラッグと称される誘導体も含む。
アミン官能基を含有する化合物は、Ｎ－オキシドを形成することもできる。アミン官能基を含有する化合物への本明細書での言及は、Ｎ－オキシドも含む。化合物がいくつかのアミン官能基を含有する場合、１個または１個より多くの窒素原子が酸化されて、Ｎ－オキシドを形成することができる。Ｎ－オキシドの例としては、第３級アミンまたは窒素含有複素環の窒素原子のＮ－オキシドが挙げられる。Ｎ－オキシドは、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤による対応するアミンの処理によって形成することができる（Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscienceを参照されたい）。
これにより、群内の任意の下位範囲または下位範囲の組合せを含む任意のそのような群の任意の個々のメンバーに但し書きを付けるか、またはそれを除く権利を留保することによって、これは、範囲に従って、または任意の同様の様式で特許請求の範囲に記載され得、本開示の完全な尺度未満は、任意の理由のために特許請求の範囲に記載され得る。さらに、これにより、特許請求の範囲に記載された群の任意の個々の置換基、アナログ、化合物、リガンド、構造もしくはそれらの群、またはその任意のメンバーに但し書きを付けるか、またはそれを除く権利を留保することによって、本開示の完全な尺度未満は、任意の理由のために特許請求の範囲に記載され得る。本開示全体を通して、さまざまな特許、特許出願および刊行物が参照される。これらの特許、特許出願および刊行物の開示は、それらの全体が、本開示の日の時点で当業者に公知である現況技術をより完全に記載するために、参照により本開示に組み込まれる。引用された特許、特許出願および刊行物ならびに本開示の間に任意の不一致が存在する場合に、本開示が支配する。
便宜上、本明細書、実施例および特許請求の範囲で用いられるある特定の用語が、ここに集められる。他に定義されない限り、本開示で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
さまざまな化合物およびその塩の実施形態が提供される。可変部が具体的に列挙されていない場合、可変部は、他に言及されたものまたは文脈によって示されたものを除いて、本明細書に記載される任意の選択肢であり得る。
一部の実施形態では、化合物は、添付される例示的な非限定的な特許請求の範囲、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに記載される通りである。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000034
 ［式中、
Ａｒは、非置換または置換のアリールまたは１、２もしくは３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール基および置換ヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、ハロゲンによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、ヒドロキシによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシ、ハロゲンによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０および－Ｃ（ＣＨ３）＝ＮＯＲ７からなる群から選択される１個もしくは１個より多くの置換基によって置換されているか、あるいは（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルによって必要に応じて置換されているＮおよびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環によって置換されており；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）－アルケニル、ハロゲンによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、ヒドロキシによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシもしくはハロゲンによって必要に応じて置換された（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、ＣＨ（ＣＨ３）－（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ＋１－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９、（ＣＨ２）ｎ＋１－ＣＮ、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（ＣＨ２）ｎ＋１－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－アリールまたは（ＣＨ２）ｎ－５もしくは６員ヘテロアリールであって、酸素、硫黄もしくは窒素からなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する（ＣＨ２）ｎ－５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシからなる群から選択される１個もしくは１個より多くの置換基によって置換されており；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシまたはＯ－（Ｃ３～Ｃ６）－シクロアルキルであり；
Ｒ５は、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ９またはＳＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり；
Ｒ９は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシまたはＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１０は、ハロゲンによって必要に応じて置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３～Ｃ６）－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３～Ｃ６）－アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ７Ｒ８であり；
ｎは、０、１または２である］
の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000035
 の式を有する化合物であるビトペルチンもしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000036
 ［式中、
Ｒ１は、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、イソキサゾリル、ピロロイミダゾイルおよびチアジアゾールからなる群から選択されるヘテロアリールを表し、ここで、前記ヘテロアリールは、－ＯＨ、－ＮＲ７Ｒ８、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ１２）アルコキシアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ６～Ｃ１４）アリールおよびベンジルから選択される１個もしくは１個より多くの置換基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ２、Ｒ３およびＡは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシを表し、ここで、前記アルキルは、１個もしくは１個より多くの－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、－ＮＲ７Ｒ８またはハロゲンによって必要に応じて置換されており；
Ｑは、－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎ＝１、２、３または４である）または－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（式中、ｍ＝２、３または４である）を表し；
Ｚは、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、（Ｃ６～Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、（３～１０員）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルコキシを表し；ここで、Ｒ４およびＲ５は、１個もしくは１個より多くの－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、－ＮＲ７Ｒ８またはハロゲンによって必要に応じて置換されており；
Ｙは、－Ｒ６、－（ＣＨ２）ｏ－Ｒ６、－Ｃ（Ｒ６）３または－ＣＨ（Ｒ６）２（式中、０＝１、２または３である）を表し；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、（Ｃ１～１０）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１８）ビシクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１８）トリシクロアルキル、（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、（５～１０員）ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７（式中、前記Ｒ６基は、１個もしくは１個より多くのＸ基によって必要に応じて置換され得る）を表し；
Ｘ＝－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシアルキル、（５～１０員）ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、（Ｃ６～Ｃ１４）アリールオキシ、ベンジルまたは（Ｃ１～Ｃ８）ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、（５～１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（５～１０員）ヘテロアリールまたは（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシアルキルを表し；Ｒ７およびＲ８は、１個もしくは１個より多くのＸ基によって必要に応じて置換されていてもよく；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合し得る窒素と一緒に、１個もしくは１個より多くのＸ基によって必要に応じて置換された（３～１０員）ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ１０は、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（５～１０員）ヘテロアリールまたは（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシアルキルを表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、（５～１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（５～１０員）ヘテロアリールまたは（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシアルキルを表す］
の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000037
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000038
 の式を有する化合物であるＰＦ－３４６３２７５もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000039
 ［式中、
Ｚ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルチオ、ハロＣ１～４アルキル、フェニル、ハロＣ１～４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１～４アルキルスルホキシ、Ｃ１～４アルキルスルホニル、ブロモおよびクロロからなる群から選択され；
Ｚ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、フェニル、ハロＣ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１～４アルコキシＣ１～４アルキルおよびＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｚ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルチオ、ハロＣ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルコキシおよびＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｚ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、ハロＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルチオ、フェニル、ハロＣ１～４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１～４アルコキシＣ１～４アルキルおよびＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｚ５は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルチオ、フェニル、ハロＣ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１～４アルコキシＣ１～４アルキルおよびＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
ここで、Ｚ１～Ｚ５の１個より多くが、メトキシである場合、Ｚ１およびＺ５のみがメトキシであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、および１個もしくは１個より多くの基Ｙで必要に応じて置換されたＣ１～４アルキルから選択されるか；あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、基Ｙ’で必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和のＡ、５、６または７員炭素環を形成し；
Ｙは、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ１～４アルコキシおよびＣ３～５シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｙ’は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ１～４アルコキシ、Ｃ３～５シクロアルキルおよびＣ５～１０アリールからなる群から選択されるか、あるいはＹ’は、Ａ、５、６または７員炭素環上の２個の原子の間に－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－架橋を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、１個もしくは１個より多くの基Ｘで必要に応じて置換されたＣ１～４アルキルであるか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒に、１個もしくは１個より多くの基Ｘ’で必要に応じて置換された飽和の５もしくは６員炭素環を形成し、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素原子と一緒に５員の飽和炭素環を形成する場合において、その環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍ＝０、１または２である）から選択される追加のヘテロ原子の群をさらに含んでいてもよく；
Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロＣ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルコキシおよびＣ５～１０アリールからなる群から選択され；
Ｘ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロＣ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルコキシおよびＣ５～１０アリールからなる群から選択され；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、すべて同時に非置換メチルではなく；
ただし、同時に、Ｚ１がプロピルオキシであり、Ｚ３がクロロであり、Ｚ２＝Ｚ４＝Ｚ５＝Ｈであり、かつＲ５およびＲ６が両方ともメチルである場合、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、２－メチルピロリジン基を形成せず；同時に、Ｚ１がメチルであり、Ｚ３がメトキシであり、Ｚ２＝Ｚ４＝Ｚ５＝Ｈであり、かつＲ５およびＲ６が両方ともメチルである場合、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジン基を形成しない］
の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000040
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000041
 ［式中、
Ｚは、（ＣＨ２）ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮ－Ｒ５であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｘは、水素、ハロゲン、（Ｃ１～６）アルキルオキシ、（Ｃ３～６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ６～１２）アリールオキシ、（Ｃ６～１２）アリール、チエニル、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ６、ＮＨＲ６、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、ＮＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、およびハロゲン、（Ｃ６～１２）アリール、（Ｃ１～６）アルキルオキシまたは（Ｃ６～１２）アリールオキシで必要に応じて置換された（Ｃ１～４）アルキルから独立して選択される１～３個の置換基を表すか；あるいは隣接する位置の２個の置換基は、一緒に、縮合（Ｃ５～６）アリール基、縮合（Ｃ５～６）シクロアルキル環またはＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏを表し；ｍは、１または２であり；
Ｙは、水素、ハロゲン、（Ｃ１～４）アルキルオキシ、ＳＲ６、ＮＲ６Ｒ６、およびハロゲンで必要に応じて置換された（Ｃ１～４）アルキルから独立して選択される１～３個の置換基を表し；
Ｒ１は、ＣＯＯＲ７またはＣＯＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ２およびＲ６は、（Ｃ１～４）アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または（Ｃ１～４）アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、（Ｃ１～４）アルキル、（Ｃ６～１２）アリールまたはアリールアルキルである］
の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000042
 の式を有する化合物であるＯＲＧ－２５９３５もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000043
 ［式中、
ｎは、１～３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、前述の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノまたは二置換アミノから独立して選択されるＲａ、ＲｂまたはＲｃで必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、同じ炭素原子に結合する場合、組み合わされて、シクロアルキルまたは単環式の飽和ヘテロシクリルを形成して、スピロ環を与えることができ、ここで、シクロアルキルまたは単環式の飽和ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノまたは二置換アミノから独立して選択されるＲｄ、ＲｃまたはＲｆで必要に応じて置換され得るか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、ピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に結合する場合、組み合わされて、－Ｃ１～Ｃ３－アルキレン鎖を形成することができ、ここで、アルキレン鎖中の炭素原子の１個は、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－（式中、Ｒは、水素またはアルキルであり、ｎは、０～２である）によって必要に応じて置き換えられ、さらに、アルキレン鎖中の１もしくは２個の水素原子は、１もしくは２個のアルキルで必要に応じて置換され得；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、フルオロまたはフルオロアルキルであり；Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前述の環のそれぞれは、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉで必要に応じて置換され、Ｒｇは、アルキル、－Ｃ＝Ｃ－Ｒ６（式中、Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールである）、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉにおける芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノから独立して選択されるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで必要に応じて置換され、ただし、式Ｖの化合物は、２－（４－ベンズヒドリルピペラジン－ｌ－イル）酢酸、２－（４－（（４－クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン－ｌ－イル）酢酸、２－（（２Ｒ，５Ｓ）－４－（（Ｒ）－（４－（ｌＨ－テトラゾール－５－イル）フェニル）（３－ヒドロキシフェニル）メチル）－２，５－ジメチルピペラジン－ｌ－イル）酢酸または２－（（２Ｒ，５Ｓ）－４－（（Ｒ）－（４－シアノフェニル）（３－ヒドロキシフェニル）メチル）－２，５－ジメチルピペラジン－ｌ－イル）酢酸ではない］
の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000044
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000045
 ［式中、
Ａは、一般式Ｎ－Ｒ１の基、一般式Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ１の基または一般式Ｎ＋（Ｒ’）Ｒ１の基を表し（式中、Ｒ１は、水素原子、または１個もしくは１個より多くのフッ素原子で必要に応じて置換された直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１～Ｃ７）アルキル基、または（Ｃ４～Ｃ７）シクロアルキル基、または（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、または１個もしくは２個のヒドロキシル基もしくはメトキシ基で必要に応じて置換されたフェニル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、または（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル基、または（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル基のいずれかを表し；
Ｒ’は、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１～Ｃ７）アルキル基を表す）；
Ｘは、水素原子、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１～Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ基から選択される１個もしくは１個より多くの置換基を表し；
Ｒ２は、水素原子、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基もしくは（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ基、または一般式ＮＲ３Ｒ４のアミノ基（式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基をそれぞれ表すか、あるいは、それらが持つ窒素原子とともに、ピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環、あるいは上記の記号Ｘについて定義される原子または基で必要に応じて置換されたフェニル基を形成する）から選択される１個または１個より多くの置換基のいずれかを表す］
の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000046
 の式を有する化合物であるＳＳＲ－５０４７３４もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式
Figure 2023509792000047
 ［式中、
Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１ａ（式中、ｎは、独立して、０～６であり、Ｒ１ａは、
（１）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシで置換されているＣ１～６アルキル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されたフェニル、
（３）非置換であるか、またはＣ１～６アルキル、１～６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３～６シクロアリル、
（４）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、
（５）－ＣＯ２Ｒ９
（式中、Ｒ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換であるか、または１～６個のフルオロで置換されている－Ｃ１～６アルキル、
（ｃ）ベンジル、および
（ｄ）フェニル
から独立して選択される）、
（６）－ＮＲ１０Ｒ１１
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換であるか、またはヒドロキシ、１～６個のフルオロもしくは－ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、水素および－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される）で置換されている－Ｃ１～６アルキル、
（ｃ）非置換であるか、またはヒドロキシ、１～６個のフルオロもしくは－ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている－Ｃ３～６シクロアルキル、
（ｄ）ベンジル、
（ｅ）フェニル
から独立して選択される）、ならびに
（７）－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
からなる群から選択される）であり；
Ｒ２は、
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているフェニル、
（２）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲ１０Ｒ１１、フェニルまたは複素環で置換されているＣ１～８アルキル（ここで、フェニルまたは複素環は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている）、
（３）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３～６シクロアルキル、および
（４）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている－Ｃ１～６アルキル－（Ｃ３～６シクロアルキル）
からなる群から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）非置換であるか、または
（ａ）１～６個のハロゲン、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）Ｃ３～６シクロアルキル、もしくは
（ｄ）－ＮＲ１０Ｒ１１
で置換されている－Ｃ１～６アルキル、
（４）非置換であるか、または１～６個のハロゲンで置換されている－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）－ＳＣＦ３、
（７）－ＳＣＨＦ２、
（８）－ＳＣＨ３、
（９）－ＣＯ２Ｒ９、
（１０）－ＣＮ、
（１１）－ＳＯ２Ｒ９、
（１２）－ＳＯ２－ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）－ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、および
（１５）－ＮＯ２
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、
（１）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシルもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ１～６アルキル、
（２）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシルもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３～６シクロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、
（１）水素、および
（２）非置換であるか、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されているＣ１～６アルキル
からなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ４およびＲ５は、一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル環を形成し；
Ａは、
（１）－Ｏ－、および
（２）－ＮＲ１０－
からなる群から選択され；
ｍは、ゼロまたは１であり、ここで、ｍがゼロである場合、Ｒ２はカルボニルに直接結合する］
の式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにその個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーもしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000048
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000049
 ［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ９またはＳＲ１０で１～５回独立して置換されたフェニルであり、ここで、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、Ｒ７で１～１０回必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｒ７で１～１１回必要に応じて置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、
（３）ｇｅｍ－ジアルキル、および
（４）ｇｅｍ－ジハロ
からなる群から選択されるか；あるいは
同じ炭素上の２個のＲ５置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、Ｒ７で１～１０回必要に応じて置換された３、４もしくは５員シクロアルキルを形成してもよく；あるいは
それらが結合する環の隣接する炭素上の２個のＲ５置換基は、一緒に、Ｒ７で１～１０回必要に応じて置換された３、４、５もしくは６員シクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ６は、
Figure 2023509792000050
 （式中、Ｅ、Ｆ、およびＧは、それぞれ独立して、窒素または炭素であり、Ｒ６ａは、ハロゲンもしくは重水素で１～５回必要に応じて置換されているＣ１～Ｃ２アルキルである）であり；
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）重水素、
（４）ｇｅｍ－ジアルキル、
（５）ｇｅｍ－ジハロ、
（６）－ＯＲ９、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ｐＲ１０、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１０、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ｐＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２またはＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、および
（７）オキソまたはチオ
からなる群から選択され；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ４～Ｃ７シクロアルキルアルキル
（ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよびＣ４～Ｃ７シクロアルキルアルキルのそれぞれは、独立して、Ｒ７で１～１１回必要に応じて置換されている）、または
（４）－ＯＲ９、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ｐＲ１０、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１０、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ｐＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２もしくは－ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１０
からなる群から選択され；
Ｒ９は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ７シクロアルキルアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および－Ｃ（Ｏ）ｐＲ１０からなる群から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよびＣ４～Ｃ７シクロアルキルアルキルのそれぞれは、Ｒ７で１～１１回必要に応じて置換されており；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよびＣ４～Ｃ７シクロアルキルアルキルのそれぞれは、Ｒ７において定義される置換基で１～１１回必要に応じて置換され、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ８で１～１０回必要に応じて置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよびＣ４～Ｃ７シクロアルキルアルキルのそれぞれは、Ｒ７において定義される置換基で１～１１回必要に応じて置換され、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ８で１～１０回必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｒ７で１～１１回必要に応じて置換された飽和もしくは部分的に飽和の単環式もしくは縮合二環式の複素環を形成し；
Ａは、
Figure 2023509792000051
 であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎであり；
ｐは、１または２であり；
ｍは、０であり；
ただし、Ｒ６は、（ａ）１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、または（ｂ）５－メチルイソキサゾール－４－イルではあり得ない］
の式を有する化合物、またはその酸化物、化合物もしくはその酸化物の薬学的に許容される塩、またはその個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000052
Figure 2023509792000053
Figure 2023509792000054
Figure 2023509792000055
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000056
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000057
 ［式中、
Ｒ１は、フェニル、またはＯ、ＮもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の単環式ヘテロアリールを表し、ここで、フェニルまたはヘテロアリールは、１個もしくは１個より多くのＲ３で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、アリール、５もしくは６員の単環式ヘテロアリール、または８～１０員の二環式ヘテロアリールを表し、単環式もしくは二環式ヘテロアリールは、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、１個もしくは１個より多くのＲ４で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１～４－アルキルまたはＣ３～６－シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～４－アルキルまたはＣ３～６－シクロアルキルは、１個もしくは１個より多くのハロゲンで必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ３～６－シクロアルキル、－Ｃ１～３－アルキル－Ｃ３～６－シクロアルキルまたは－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ３～６－シクロアルキル、－Ｃ１～３－アルキル－Ｃ３～６－シクロアルキルまたは－Ｏ－Ｃ１～６－アルキルは、１個もしくは１個より多くのハロゲンで必要に応じて置換されている］
の式を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは化合物の互変異性体もしくは立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは前述のいずれかの混合物である。
ある特定の実施形態では、式ＩＸの化合物は、式ＩＸ（ａ）：
Figure 2023509792000058
 の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または互変異性体の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前述のいずれかの混合物によって表され得る。
ある特定の実施形態では、式ＩＸの化合物は、式ＩＸ（ｂ）：
Figure 2023509792000059
 の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または互変異性体の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前述のいずれかの混合物によって表され得る。
ある特定の実施形態では、式ＩＸの化合物は、以下のいずれかから選択される化合物、その立体異性体もしくは立体異性体混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Figure 2023509792000060
Figure 2023509792000061
Figure 2023509792000062
Figure 2023509792000063
Figure 2023509792000064
Figure 2023509792000065
Figure 2023509792000066
Figure 2023509792000067
Figure 2023509792000068
Figure 2023509792000069
Figure 2023509792000070
Figure 2023509792000071
Figure 2023509792000072
Figure 2023509792000073
Figure 2023509792000074
Figure 2023509792000075
Figure 2023509792000076
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2023509792000077
 ［式中、
Ｒ１は、
ａ）Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｒからなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の単環式ヘテロアリール、
ｂ）Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｒからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の単環式の部分的に飽和のヘテロシクロアルキル、ならびに
ｃ）Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｒからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する９もしくは１０員の二環式ヘテロアリール
（式中、ｒは、０、１または２である）
からなる群から選択され；
ここで、前記基ａ）、ｂ）およびｃ）のそれぞれは、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～４－アルキル－Ｏ－、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－およびＣ３～６－シクロアルキル－Ｏ－からなる群から独立して選択される１個もしくは１個より多くの置換基で必要に応じて置換され、置換基の場合では、窒素環原子に結合し、前記置換基は、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～４－アルキル－ＣＯ－、Ｃ３～６－シクロアルキル－およびＣ３～６－シクロアルキル－ＣＯ－からなる群から選択され、
ここで、前記Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～４－アルキル－Ｏ－、Ｃ１～４－アルキル－ＣＯ－、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－、Ｃ３～６－シクロアルキル－ＣＯ－またはＣ３～６－シクロアルキル－Ｏ－の置換基のそれぞれは、フルオロ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される１個もしくは１個より多くの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～４－アルキル－Ｏ－、－ＣＮおよびＣ３～６－シクロアルキル－からなる群から選択され、
ここで、前記Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～４－アルキル－Ｏ－およびＣ３～６－シクロアルキル基のそれぞれは、フルオロ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３個もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されていてよく；
Ｒ３は、Ｃ１～６－アルキル－Ｏ－、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｏ－、モルホリノ、ピラゾリル、ならびに環員子として１個の酸素原子および必要に応じてＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｓ（ここで、ｓ＝０、１または２である）からなる群から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する４～７員の単環式ヘテロシクロアルキル－Ｏ－からなる群から選択され、
ここで、前記Ｃ１～６－アルキル－Ｏ－および前記Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｏ－は、フルオロ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ３～６－シクロアルキル－、Ｃ１～６－アルキル－Ｏ－およびＣ３～６－シクロアルキル－Ｏ－からなる群から独立して選択される１、２、３個もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素であるか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合するフェニル基の環原子と一緒に、４、５もしくは６員の単環式の部分的に飽和のヘテロシクロアルキル、またはそのそれぞれがＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｓ（ここで、ｓ＝０、１または２である）からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールを形成してもよく、ここで、一般式（Ｉ）においてＲ３が結合する前記フェニル基の環炭素原子に直接結合する１個の環酸素原子が存在しなければならず；
ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、フルオロ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ３～６－シクロアルキル－、Ｃ１～６－アルキル－Ｏ－、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｏ－、オキセタニル－Ｏ－、テトラヒドロフラニル－Ｏ－およびテトラヒドロピラニル－Ｏ－からなる群から独立して選択される１、２、３個もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１～４－アルキル－ＳＯ２－、Ｃ３～６－シクロアルキル－ＳＯ２および－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素であるか；あるいは
ａ）Ｒ６およびＲ７またはｂ）Ｒ６およびＲ５の対の一方は、それらが結合するフェニル基の環原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｕ（ここで、ｕ＝０、１または２である）からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の部分的に飽和の単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、一般式（Ｉ）においてＲ６が結合する前記フェニル基の環炭素原子に直接結合する１個の－ＳＯ２－員子が存在しなければならず、
ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、フルオロ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～６－アルキル－Ｏ－およびＣ３～６－シクロアルキル－Ｏ－からなる群から独立して選択される１、２、３個もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されていてもよい］
の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、式Ｘの化合物は、以下のいずれかから選択される化合物、その立体異性体もしくは立体異性体混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Figure 2023509792000078
Figure 2023509792000079
Figure 2023509792000080
Figure 2023509792000081
Figure 2023509792000082
例えば、式Ｘの化合物は、以下のいずれかのジアステレオマー混合物もしくは単一ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩であり得る。
Figure 2023509792000083
Figure 2023509792000084
Figure 2023509792000085
Figure 2023509792000086
Figure 2023509792000087
Figure 2023509792000088
Figure 2023509792000089
本明細書に開示されるある特定の方法および使用では、対象は、それを必要とする対象である。
本明細書に開示される使用および方法の一部の実施形態では、グリシン輸送体阻害剤、例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤（例えば、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、またはグリシン輸送体阻害剤、例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤（例えば、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩は、治療有効量で投与される。
一部の実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、本明細書に記載される化合物から選択される。本明細書に提供される化合物のいずれかは、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとして、および／または本明細書で引用される特許または特許出願公開に記載される医薬組成物の一部として、調製することができる。
本明細書に記載される化合物は、ある特定の原子の周囲で特定の立体化学、例えば、シスまたはトランスを示し得るが、化合物は、逆の方向またはラセミ混合物で作製することもできる。そのような異性体またはラセミ混合物は、本開示に包含される。加えて、化合物は、表中にまとめて示されるが、任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、表から選択することができ、本明細書に提供される実施形態において使用することができる。
本明細書に記載される化合物は、本明細書において引用された特許または特許出願公開に記載される方法に従って作製することができる。
化合物は、ＧｌｙＴ１輸送体を阻害するために使用することができる。そのため、一部の実施形態では、化合物は、ＧｌｙＴ１輸送体を阻害する化合物またはＧｌｙＴ１阻害剤と称され得る。
本明細書に記載される化合物は、それらが活性である任意の経路によって、任意の従来の様式で投与することができる。投与は、全身、局所、または経口であり得る。例えば、投与は、限定されるものではないが、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経口、頬側、舌下もしくは眼科経路、または膣内、吸入によって、デポー注射によって、またはインプラントによってであり得る。投与の方法は、標的にされるか、もしくは処置される状態または疾患に依存し得る。投与の具体的な経路の選択は、所望の臨床反応を得るために臨床医に公知の方法に従って、臨床医により選択または調整され得る。
一部の実施形態では、処置を必要とする領域に局部的に、１種または１種より多くの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することが望ましくあり得る。これは、例えば、限定ではないが、外科手術の間の局部注入、局所適用によって、例えば、外科手術後の創傷ドレッシングと併せて、注射によって、カテーテルの手段によって、坐剤の手段によって、またはインプラントの手段によって、達成されてもよく、ここで、インプラントは、サイラスティック膜などの膜、または繊維を含む、多孔性、非多孔性またはゼリー状材料のものである。
本明細書に記載される化合物は、単独で、または他の医薬品と組み合わせて（共にまたは順次）のいずれかで投与することができる。例えば、化合物は、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの処置などのための他の薬物と組み合わせて投与することができる。他の医薬品または医薬の例は、当業者に公知であり、限定されるものではないが、本明細書に記載されるものが挙げられる。
投与のための手段および方法は、当技術分野において公知であり、技術者は、ガイダンスのためにさまざまな薬理学の参考文献を参照することができる（例えば、Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979)；およびGoodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980)を参照されたい）。
投与される化合物の量は、治療的に有効な量である。投与される投薬量は、処置される対象の特性、例えば、処置される特定の動物、年齢、体重、健康、もしあれば併用処置の種類、および処置の頻度に依存し、当業者によって（例えば、臨床医によって）容易に決定され得る。プロタミンについての標準の投薬を、上記の因子に応じて使用および調整（すなわち、増加または減少）することができる。具体的な投薬レジメンの選択は、所望の臨床反応を得るために臨床医に公知の方法に従って、臨床医により選択または調整または用量設定され得る。
特定の疾患、状態または障害の処置および／または予防において有効な本明細書に記載される化合物の量は、疾患、状態または障害の特質および程度に依存し、標準の臨床技法によって決定され得る。加えて、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを、最適な投薬量範囲を特定するのを助けるために必要に応じて用いてもよい。組成物中で用いられる正確な用量は、投与の経路および障害の重篤度にも依存し、開業医の判断およびそれぞれの患者の状況に従って決定されるべきである。しかしながら、経口投与のための好適な投薬量範囲は、一般に、体重１キログラムあたり約０．００１ミリグラム～約２００ミリグラム、体重１キログラムあたり約０．０１ミリグラム～約１００ミリグラム、体重１キログラムあたり約０．０１ミリグラム～約７０ミリグラム、体重１キログラムあたり約０．１ミリグラム～約５０ミリグラム、体重１キログラムあたり０．５ミリグラム～約２０ミリグラム、または体重１キログラムあたり約１ミリグラム～約１０ミリグラムである。一部の実施形態では、経口用量は、体重１キログラムあたり約５ミリグラムである。
一部の実施形態では、静脈内（ｉ．ｖ．）投与のための好適な投薬量範囲は、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇ、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、体重１ｋｇあたり約１ｍｇ～約５０ｍｇ、または体重１ｋｇあたり約１０ｍｇ～約３５ｍｇである。投与の他の方法の好適な投薬量範囲は、当業者に公知であるように、前述の投薬量に基づいて算出することができる。例えば、鼻腔内、経粘膜、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下、大脳内、膣内、経皮投与、または吸入による投与のための推奨される投薬量は、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ～約２００ｍｇ、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇ、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ、または体重１ｋｇあたり約１ｍｇ～約２０ｍｇの範囲内である。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から導かれた用量応答曲線から外挿してもよい。そのような動物モデルおよび系は、当技術分野において周知である。
本明細書に記載される化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与のために製剤化することができる。一部の実施形態では、化合物は、約１５分～約２４時間の期間にわたる皮下の持続注入によって投与することができる。注射のための製剤は、単位剤形中に、例えば、アンプル中または複数回投与容器中に、必要に応じて添加された保存剤とともに、存在し得る。組成物は、油媒体もしくは水性媒体中の懸濁液、溶液またはエマルションの形態などをとることができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。一部の実施形態では、注射物質は、短時間作用型、デポー、またはインプラントの形態、および皮下または筋肉内に注射されるペレット形態である。一部の実施形態では、非経口剤形は、溶液、懸濁液、エマルション、または乾燥粉末の形態である。
経口投与のために、本明細書に記載される化合物は、当技術分野において周知の薬学的に許容される担体と化合物を組み合わせることによって製剤化することができる。そのような担体は、化合物を、処置される患者による経口摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、エマルション、液剤、ゲル剤、シロップ剤、カシェ剤、ペレット剤、粉剤、顆粒剤、スラリー剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤などとして製剤化することを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、例えば、固体賦形剤を添加すること、必要に応じて得られた混合物を粉砕すること、および所望により好適な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠のコアを得ることによって、得ることができる。好適な賦形剤としては、限定されるものではないが、増量剤、例えば、限定されるものではないが、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えば、限定されるものではないが、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。所望により、限定されるものではないが、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を添加することができる。
経口投与される組成物は、薬学的に口当たりが良い調製物を提供するために、１種または１種より多くの必要に応じた薬剤、例えば、甘味剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリン；香味剤、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーンの油、またはチェリー；着色剤；および保存剤を含有することができる。また、錠剤または丸剤の形態の場合、組成物は、消化管での崩壊および吸収を遅らせるためにコーティングされていてもよく、それにより、長期間にわたる持続的な作用を提供する。浸透圧的に活性な駆動化合物を取り囲む選択的な透過性膜も、経口で投与される化合物のために好適である。経口組成物は、標準の媒体、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含むことができる。そのような媒体は、好適には、医薬グレードのものである。
糖衣錠のコアは、好適なコーティングが提供され得る。この目的のために、濃縮された糖溶液を使用することができ、これは、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を必要に応じて含有することができる。染料または顔料を、活性化合物の用量の異なる組合せを特定または特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに添加することができる。
経口で使用され得る医薬調製物は、限定されるものではないが、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールで作られた密封された軟カプセル剤を含む。プッシュフィットカプセルは、増量剤、例えば、ラクトース、結合剤、例えば、デンプン、および／または滑沢剤、例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム、ならびに必要に応じて安定剤との混合物中に活性成分を含有することができる。軟カプセル剤では、活性化合物は、好適な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液状ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁され得る。加えて、安定剤を添加することができる。
頬側投与のために、組成物は、例えば、従来の様式で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態をとることができる。
吸入による投与のために、本明細書に記載される化合物は、好適な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用による、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレー提示の形態で送達することができる。加圧エアロゾルの場合では、投薬量単位は、測定された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入具または吸入器における使用のための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物および好適な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンの混合粉末を含有して製剤化することができる。
本明細書に記載される化合物は、例えば、従来の坐剤基剤、例えばカカオバターまたは他のグリセリドを含有する、直腸組成物、例えば、坐剤または停留かん腸に製剤化することもできる。本明細書に記載される化合物は、経膣組成物、例えば、膣クリーム、坐剤、ペッサリー、膣リングおよび子宮内避妊器具に製剤化することもできる。
経皮投与では、化合物は、プラスターに適用することができ、または、結果として生物体に供給される経皮治療系によって適用することができる。一部の実施形態では、化合物は、クリーム剤、液剤、粉剤、液状エマルション、液状懸濁剤、半固体、軟膏、ペースト剤、ゲル剤、ゼリー剤および泡状物質中に、またはそのいずれかを含有するパッチ中に存在する。
本明細書に記載される化合物は、デポー調製物として製剤化することができる。そのような長時間作用型製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与することができる。デポー注射は、約１～約６か月、またはそれよりも長い間隔で投与することができる。そのため、例えば、化合物は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）、またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として、製剤化することができる。
一部の実施形態では、化合物は、放出制御システムにおいて送達することができる。一実施形態では、ポンプが使用されてもよい（Langer, supra；Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14, 201；Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507；Saudek et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 574を参照されたい）。一部の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる（Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974)；Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984)；Ranger et al., J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61を参照されたい；またLevy et al., Science, 1985, 228, 190；During et al., Ann. Neurol., 1989, 25, 351；Howard et al., J. Neurosurg., 1989, 71, 105も参照されたい）。さらに別の実施形態では、放出制御システムは、肝臓などの本明細書に記載される化合物の標的に近接して設置することができ、そのため、全身用量のごく少量のみを必要とする（例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)を参照されたい）。Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533による総説で議論された他の放出制御システムを使用してもよい。
化合物が、そのような製剤中に、薬学的に許容される希釈剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、疎水性媒体、水溶性媒体、乳化剤、緩衝剤、保水剤、保湿剤、可溶化剤、保存剤などとともに含有され得ることも当技術分野において公知である。医薬組成物は、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むこともできる。そのような担体または賦形剤の例としては、限定されるものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、さまざまな糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー、例えば、ポリエチレングリコールが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されるものではないが、局所鎮痛薬（例えば、リドカイン）、バリアデバイス（例えば、ＧｅｌＣｌａｉｒ）またはすすぎ剤（例えば、Ｃａｐｈｏｓｏｌ）を含む薬剤と共に使用することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、媒体、特に、リポソーム中で送達することができる（Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533；Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989)；Lopez-Berestein, ibid, pp. 317-327を参照されたい；一般に、同書を参照されたい）。
好適な組成物は、限定されるものではないが、経口の非吸収性組成物を含む。好適な組成物は、限定されるものではないが、生理食塩水、水、シクロデキストリン溶液、およびｐＨ３～９の緩衝液も含む。
本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、限定されるものではないが、精製水、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、グリセリン、ＤＭＡ、エタノール、ベンジルアルコール、クエン酸／クエン酸ナトリウム（ｐＨ３）、クエン酸／クエン酸ナトリウム（ｐＨ５）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンＨＣｌ（ｐＨ７．０）、０．９％の生理食塩水、および１．２％の生理食塩水、ならびにそれらの任意の組合せを含む多数の賦形剤を用いて製剤化することができる。一部の実施形態では、賦形剤は、プロピレングリコール、精製水およびグリセリンから選択される。
一部の実施形態では、製剤は、固体に凍結乾燥することができ、例えば、使用前に水で再構成することができる。
哺乳動物に（例えば、獣医学的使用のために動物に、または臨床使用のためにヒトに）投与される場合、化合物は、単離された形態で投与することができる。
ヒトに投与される場合、化合物は、無菌であり得る。式Ｉ～ＶＩＩＩの化合物が静脈内投与される場合、水は、好適な担体である。生理食塩水溶液、ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶液を、特に注射可能溶液のために、液体担体として用いることもできる。好適な薬学的担体としては、賦形剤、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども挙げられる。本組成物は、所望により、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。
本明細書に記載される組成物は、液剤、懸濁剤、エマルション、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、散剤、持続放出製剤、坐剤、エアロゾル、スプレーの形態、または使用のために好適な任意の他の形態をとることができる。好適な薬学的担体の例は、Remington's Pharmaceutical Sciences, A.R. Gennaro (Editor) Mack Publishing Co.に記載されている。
一部の実施形態では、化合物は、ヒトへの投与のために適合した医薬組成物として、ルーチン手順に従って、製剤化される。典型的には、化合物は、無菌の等張水性緩衝液中の溶液である。必要な場合、組成物は、可溶化剤を含むこともできる。静脈内投与のための組成物は、注射の部位の痛みを和らげるために、局部麻酔薬、例えば、リドカインを必要に応じて含んでいてもよい。一般に、成分は、別々にまたは一緒に混合してのいずれかで、単位剤形において、例えば、活性薬剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの密閉シールされている容器中の乾燥凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、供給される。化合物が注入によって投与される場合、これは、例えば、無菌の医薬グレードの水または生理食塩水を含有する注入ボトルで、分注され得る。化合物が注射によって投与される場合、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルを、成分が投与前に混合され得るように、提供することができる。
医薬組成物は、単位剤形であり得る。そのような形態では、組成物は、適切な量の活性構成成分を含有する単位用量に分割することができる。単位剤形は、包装された調製物、別個の量の調製物を含有する包装、例えば、パケット化錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉末であり得る。単位剤形は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤それ自体でもあり得るか、またはこれは、適切な数のこれらの包装形態のいずれかであり得る。
一部の実施形態では、組成物は、液体の形態であり、ここで、活性薬剤（すなわち、本明細書に開示される表面的に両親媒性のポリマーまたはオリゴマーの１つ）が、溶液中、懸濁液中、エマルションとして、または溶液／懸濁液として存在する。一部の実施形態では、液体組成物は、ゲルの形態である。他の実施形態では、液体組成物は、水性である。他の実施形態では、組成物は、軟膏の形態である。
一部の実施形態では、組成物は、固体物品の形態である。例えば、一部の実施形態では、眼科用組成物は、固体物品であり、これは、眼における好適な場所、例えば、眼と眼瞼または結膜嚢との間に挿入され得、そこで、例えば、米国特許第３，８６３，６３３号；米国特許第３，８６７，５１９号；米国特許第３，８６８，４４５号；米国特許第３，９６０，１５０号；米国特許第３，９６３，０２５号；米国特許第４，１８６，１８４号；米国特許第４，３０３，６３７号；米国特許第５，４４３，５０５号；および米国特許第５，８６９，０７９号に記載されるように、活性薬剤を放出する。そのような物品からの放出は、通常、角膜の表面を浸す涙液を介して、または角膜それ自体に直接のいずれかで、角膜に対してであり、固体物品は、一般に、密接な接触にある。そのような方法における眼への埋め込みのために好適な固体物品は、一般に、主にポリマーで構成され、生体内分解性または非生体内分解性であり得る。１種または１種より多くの化合物を運ぶ眼インプラントの調製において使用することができる生体内分解性ポリマーとしては、限定されるものではないが、脂肪族ポリエステル、例えば、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（イプシロン－カプロラクトン）、ポリ－（ヒドロキシブチレート）およびポリ（ヒドロキシバレレート）のポリマーおよびコポリマー、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、脂肪族ポリカーボネート、ならびにポリエーテルラクトンが挙げられる。好適な非生体内分解性ポリマーとしては、シリコーンエラストマーが挙げられる。
本明細書に記載される組成物は、保存剤を含有することができる。好適な保存剤としては、限定されるものではないが、水銀含有物質、例えば、フェニル水銀塩（例えば、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀）およびチメロサール；安定化二酸化塩素；第４級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウム；イミダゾリジニルウレア；パラベン、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベン、ならびにそれらの塩；フェノキシエタノール；クロロフェノキシエタノール；フェノキシプロパノール；クロロブタノール；クロロクレゾール；フェニルエチルアルコール；ＥＤＴＡ二ナトリウム；ならびにソルビン酸およびその塩が挙げられる。
必要に応じて、１種または１種より多くの安定剤が、必要な場合に、化学安定性を増強するために組成物に含まれ得る。好適な安定剤としては、限定されるものではないが、キレート剤または錯化剤、例えば、カルシウム錯化剤のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などが挙げられる。例えば、適切な量のＥＤＴＡ、またはその塩、例えば、二ナトリウム塩を、過剰のカルシウムイオンを錯体形成させるために組成物に含ませることができ、保管の間のゲル形成を防止することができる。ＥＤＴＡまたはその塩は、好適には、約０．０１％～約０．５％の量で含まれ得る。ＥＤＴＡ以外の保存剤を含有するこれらの実施形態では、ＥＤＴＡまたはその塩、より具体的には、ＥＤＴＡ二ナトリウムは、約０．０２５重量％～約０．１重量％の量で存在することができる。
１種または１種より多くの抗酸化剤も組成物に含まれ得る。好適な抗酸化剤としては、限定されるものではないが、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ポリクオタニウム－１、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、または当業者に公知の他の薬剤が挙げられる。そのような保存剤は、典型的には、約０．００１重量％～約１．０重量％のレベルで用いられる。
一部の実施形態では、化合物は、少なくとも一部分において、許容される可溶化剤によって可溶化される。ある特定の許容される非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０は、眼科的に許容され得るグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ－４００）およびグリコールエーテルのように、可溶化剤として有用であり得る。
溶液および溶液／懸濁液組成物のための好適な可溶化剤は、シクロデキストリンである。好適なシクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン（例えば、メチル－β－シクロデキストリン、ジメチル－β－シクロデキストリン、ジエチル－β－シクロデキストリン）、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（例えば、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）、カルボキシ－アルキルシクロデキストリン（例えば、カルボキシメチル－β－シクロデキストリン）、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン）などから選択することができる。シクロデキストリンの眼科適用は、Rajewski et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1996, 85, 1155-1159に概説されている。
一部の実施形態では、組成物は、懸濁化剤を必要に応じて含有する。例えば、組成物が水性の懸濁液または溶液／懸濁液であるこれらの実施形態では、組成物は、懸濁化剤として１種または１種より多くのポリマーを含有することができる。有用なポリマーとしては、限定されるものではないが、水溶性ポリマー、例えば、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および水不溶性ポリマー、例えば、架橋カルボキシ含有ポリマーが挙げられる。
１種または１種より多くの許容されるｐＨ調整剤および／または緩衝剤が、組成物に含まれ得、これは、酸、例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸；塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス－ヒドロキシメチルアミノメタン；ならびに緩衝剤、例えば、クエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムを含む。そのような酸、塩基および緩衝剤は、許容される範囲で組成物のｐＨを維持するために必要な量で含まれる。
１種または１種より多くの許容される塩、溶媒またはプロドラッグが、組成物の浸透圧を許容される範囲にするために必要な量で組成物に含まれ得る。そのような塩としては、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオン、および塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または重硫酸アニオンを有するものが挙げられる。一部の実施形態では、塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが挙げられる。一部の実施形態では、塩は塩化ナトリウムである。
必要に応じて、１種または１種より多くの許容される界面活性剤、例えば、限定されるものではないが、非イオン性界面活性剤、または共溶媒が、組成物の構成成分の溶解度を増強するため、もしくは物理的安定性を付与するため、または他の目的のために組成物に含まれ得る。好適な非イオン性界面活性剤としては、限定されるものではないが、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０；ポリソルベート２０、６０および８０；ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－６８、Ｆ８４およびＰ－１０３）；シクロデキストリン；または当業者に公知の他の薬剤が挙げられる。典型的には、そのような共溶媒または界面活性剤は、約０．０１重量％～約２重量％のレベルで組成物中で用いられる。
一部の実施形態では、本明細書に記載される１種または１種より多くの化合物で満たされた１個または１個より多くの容器を含む医薬パックまたはキットが提供される。必要に応じて、そのような容器に関連付けられるのは、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形式の通知であり得、この通知は、本明細書に記載される状態、疾患または障害を処置するためのヒト投与のための製造、使用または販売の機関による承認を反映する。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載される１種より多くの化合物を含有する。一部の実施形態では、キットは、単一の注射可能剤形、例えば、針付き注射器などの注射デバイス内の単一用量で本明細書に記載される化合物を含む。
一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載される１種もしくは１種より多くの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいはその医薬組成物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、そのような処置を必要とする対象である。本明細書に記載されるように、一部の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば、限定されるものではないが、ヒトである。
一部の実施形態では、限定されるものではないが、対象における本明細書に記載される状態を含むＥＰＰ、ＸＬＰＰもしくはＣＥＰ、またはそれらの関連する症候群、例えば、本明細書に記載されるものを処置および／または予防する方法の処置のための医薬の製造における使用のための、上記の１種もしくは１種より多くの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは上記の１種もしくは１種より多くの化合物を含む医薬組成物も提供される。一部の実施形態では、対象は、それを必要とする対象である。
本実施形態は、ＧｌｙＴ１輸送体、例えば、細胞の表面に存在するものの阻害における、上記の１種もしくは１種より多くの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは上記の１種もしくは１種より多くの化合物を含む医薬組成物の使用も提供する。一部の実施形態では、化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物は、ＧｌｙＴ１輸送体の内部移行、輸送および／または分解を阻害する。
本明細書で使用される場合、「阻害」は、特異的な活性のいずれかの阻害を指し得る。ＧｌｙＴ１輸送体の活性は、限定されるものではないが、本明細書に記載される方法を含む当技術分野において公知の任意の方法によって測定することができる。
本明細書に記載される化合物は、ＧｌｙＴ１輸送体の阻害剤である。ＧｌｙＴ１輸送体活性を阻害する化合物の能力は、当技術分野において公知の任意のアッセイを使用して測定され得る。
一般に、ＧｌｙＴ１輸送体活性を阻害する化合物を試験するためのアッセイは、ＧｌｙＴ１輸送体の影響下で間接的または直接的な任意のパラメーター、例えば、機能的、物理的または化学的効果の決定を含む。
可能性がある阻害剤で処理されるＧｌｙＴ１輸送体を含む試料またはアッセイは、阻害の程度を調べるために、阻害剤なしの対照試料と比較される。対照試料（阻害剤で未処理）は、１００％の相対的なＧｌｙＴ１輸送体活性値に割り当てられる。対照に対するＧｌｙＴ１輸送体活性値が約８０％、５０％または２５％である場合に、ＧｌｙＴ１輸送体の阻害が達成される。
ＧｌｙＴ１輸送体へのリガンド結合は、いくつかのフォーマットで試験することができる。結合は、溶液中、二重層膜中、固相に結合して、脂質単分子層中、またはベシクル中で行うことができる。例えば、アッセイでは、天然リガンドのその輸送体への結合は、候補モジュレーター、例えば、本明細書に記載される化合物の存在下で測定される。あるいは、候補モジュレーターの結合は、天然リガンドの存在下で測定されてもよい。多くの場合、天然リガンドの輸送体への結合と競合する化合物の能力を測定する競合アッセイが使用される。結合は、例えば、分光学的特性（例えば、蛍光、吸収、屈折率）の変化、水力学的（例えば、形状）変化、またはクロマトグラフもしくは溶解度の性質の変化を測定することによって試験することができる。
輸送体が細胞において発現された後、細胞は、適切な細胞プレートにおいて、適切な培地中で成長し得る。細胞は、例えば、３８４ウェルプレートにおいてウェルあたり５０００～１００００個細胞で蒔くことができる。一部の実施形態では、細胞は、ウェルあたり約１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００または１００００個細胞で蒔かれる。プレートは、任意の数のウェルを有することができ、細胞の数は、それに応じて改変することができる。
本明細書に記載される適用における有用性を有する任意の医薬は、上記の組成物との併用療法、共投与または共製剤において使用することができる。したがって、本明細書に記載される化合物は、そのような治療薬が対象に投与される前、それと共に、またはその後のいずれかに投与され得る。
追加の医薬は、本明細書に記載される１種または１種より多くの化合物との併用療法（共製剤を含む）において投与され得る。
一部の実施形態では、処置に対する疾患または障害の応答はモニターされ、処置レジメンは、そのようなモニタリングを考慮して必要により調整される。
投与の頻度は、典型的には、投薬間隔、例えば、覚醒時間の間の１用量と次の間の期間は、約１～約２４時間、約２～約１２時間、約３～約８時間、または約４～約６時間である。一部の実施形態では、用量は、１日に１、２、３または４回投与される。適切な投薬間隔は、選択された組成物が対象および／または標的組織中で化合物の濃度を維持することができる（例えば、ＥＣ５０（輸送体の活性を９０％阻害する化合物の最低濃度）を上回る）時間の長さの一部の度合いに依存することが当業者に理解されるであろう。理想的には、濃度は、投薬間隔の少なくとも１００％の間、ＥＣ５０を上回ったままである。これが達成可能ではない場合、濃度は、投与間隔の少なくとも約６０％の間、ＥＣ５０を上回ったままでなければならないか、または投与間隔の少なくとも約４０％の間、ＥＣ５０を上回ったままでなければならないことが望ましい。
使用の方法
本出願は、対象におけるＰＰＩＸの蓄積に関連する障害を予防または処置する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態では、グリシン輸送体阻害剤は、ＧｌｙＴ１阻害剤、例えば、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤である。例えば、本出願は、対象におけるＰＰＩＸの蓄積に関連する障害を予防または処置する方法であって、ビトペルチン
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 もしくはその薬学的に許容される塩、またはビトペルチンのプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。
一部分では、本開示は、対象における骨髄性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）、Ｘ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）または先天性赤血球生成性ポルフィリン症（ＣＥＰ）を処置する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。ある特定の実施形態では、本開示は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症を予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。これらの方法は、特に、動物、より具体的には、ヒトの治療的処置および予防的処置を目的とする。「対象」、「個体」または「患者」という用語は、本明細書全体を通して互換可能であり、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語は、哺乳動物、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、実験動物、家畜動物（ウシ、ブタ、ラクダなどを含む）、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコ、他の飼育動物など）およびげっ歯動物（例えば、マウスおよびラット）を含む。特定の実施形態では、患者、対象または個体は、ヒトである。
本出願は、対象における骨髄性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）、Ｘ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）もしくは先天性赤血球生成性ポルフィリン症（ＣＥＰ）、またはそれらの関連する症候群（例えば、ＥＰＰ関連症候群、ＸＬＰＰ関連症候群またはＣＥＰ関連症候群）を予防または処置する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを予防または処置する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。例えば、本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを処置する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、１種または１種より多くのグリシン輸送体阻害剤は、１種または１種より多くのＧｌｙＴ１および／またはＧｌｙＴ２阻害剤である。一部の実施形態では、１種または１種より多くのグリシン輸送体阻害剤は、１種または１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤、例えば、本明細書に開示される１種または１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤である。例えば、本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを予防または処置する方法であって、ビトペルチンもしくはその薬学的に許容される塩、またはビトペルチンのプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。
本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰもしくはＣＥＰ、またはそれらの関連する症候群（例えば、ＥＰＰ関連症候群、ＸＬＰＰ関連症候群またはＣＥＰ関連症候群）を予防または処置する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを予防または処置する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。例えば、本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを処置する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、１種または１種より多くのグリシン輸送体阻害剤は、１種または１種より多くのＧｌｙＴ１および／またはＧｌｙＴ２阻害剤である。一部の実施形態では、１種または１種より多くのグリシン輸送体阻害剤は、１種または１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤、例えば、本明細書に開示される１種または１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤である。前述のある特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。例えば、本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを予防または処置する方法であって、ビトペルチンもしくはその薬学的に許容される塩、またはビトペルチンのプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、医薬組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含む、方法を提供する。
骨髄性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）およびＸ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）は、急性の非水疱性光線過敏症、日光に対する不耐性およびクオリティオブライフの著しい低減によって特徴付けられる赤血球生成性皮膚ポルフィリン症である。ＥＰＰは、ヘム生合成経路における最終ステップを触媒するフェロケラターゼ（ＦＥＣＨ）における部分的な欠乏によって引き起こされる。ＦＥＣＨの欠乏は、金属不含赤血球ＰＰＩＸ（本明細書では、「遊離プロトポルフィリンＩＸ」および「ＰＰＩＸ」とも称される）のレベルを増加させる。ＸＬＰＰは、典型的には、機能獲得変異をもたらすＡＬＡＳ２遺伝子におけるＣ末端欠失によって引き起こされる。これらの機能獲得変異は、ＡＬＡＳ２の酵素活性を増加させ、金属不含および亜鉛結合ＰＰＩＸの両方の蓄積を引き起こす。ＥＰＰおよびＸＬＰＰは両方とも、赤血球および他の組織または生体液（例えば、皮膚、肝臓、胆汁または糞便）におけるＰＰＩＸの蓄積をもたらす。脂溶性であり、胆汁を介して排出されるＰＰＩＸは、高濃度で肝毒性である。
ＥＰＰまたはＸＬＰＰを有する患者は、通常、小児期早期の間に光線過敏症を発生する。患者は、高頻度で、日光に曝露された領域における熱傷、そう痒、痛み、紅斑および浮腫の症状を示す。皮膚症状は、異常な肝臓酵素活性、肝胆道損傷、例えば、黄疸および肝硬変、鉄欠乏症、ならびに対応する小球性貧血に関連する場合がある。
ＥＰＰおよびＸＬＰＰの診断は、溶血させた抗凝固処理全血中の総赤血球、遊離プロトポルフィリンＩＸおよび亜鉛プロトポルフィリンＩＸのレベルを測定することによって決定することができる。ＥＰＰおよび／またはＸＬＰＰの診断は、血液中の遊離プロトポルフィリンＩＸの増加したレベルに基づいて行うことができる。ＸＬＰＰを有する患者は、ＥＰＰを有する患者（例えば、≦１５％）と比較して、亜鉛プロトポルフィリンＩＸの遊離プロトポルフィリンＩＸに対する著しく高い割合（例えば、＞２５％）を有する。
ＥＰＰの診断は、対象におけるフェロケラターゼ活性のレベルを測定することによって決定することもできる。フェロケラターゼは、ヘムを形成するための第一鉄のＰＰＩＸへの挿入を触媒するミトコンドリア酵素である。フェロケラターゼはまた、亜鉛の挿入を触媒して、任意のＰＰＩＸから亜鉛プロトポルフィリンＩＸ（ＺＰＰＩＸ）を形成し、これは、ヘム合成の終了後もそのままである。ＥＰＰでは、ヘムおよびＺＰＰＩＸの両方の形成が損なわれるので、遊離ＰＰＩＸは、骨髄網状赤血球に蓄積する。一部の実施形態では、本開示は、フェロケラターゼ活性レベルが、正常な対象において観察されるフェロケラターゼ活性レベルの１０～３５％に低減された対象を処置する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、フェロケラターゼ活性レベルが、正常な対象において観察されるフェロケラターゼ活性レベルの５０％未満に低減された対象を処置する方法に関する。
ＸＬＰＰは、ＥＰＰと類似の表現型を有し、ＡＬＡＳ２の遺伝分析に基づいて、またはＡＬＡＳ２の酵素活性レベルを決定することによって、識別することができる。一部の実施形態では、本開示は、ＡＬＡＳ２における機能獲得変異を有する対象を処置する方法に関する。一部の実施形態では、対象のＡＬＡＳ２酵素活性は増加する。フェロケラターゼはＸＬＰＰにおいて欠乏していないので、赤血球において測定された過剰のＰＰＩＸの一部はＺＰＰＩＸであり、より低いパーセンテージ（例えば、５０～８５％）が金属不含である。一部の実施形態では、対象は、赤血球における増加した亜鉛プロトポルフィリンＩＸレベルを有する。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球における亜鉛プロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球における亜鉛プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる。
ある特定の態様では、本開示は、対象における骨髄性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）および／またはＸ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）を処置する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、増加したＰＰＩＸレベルを有する、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるＰＰＩＸレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高いＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるＰＰＩＸレベルよりも少なくとも１０％高いＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるＰＰＩＸレベルよりも少なくとも２０％高いＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるＰＰＩＸレベルよりも少なくとも３０％高いＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるＰＰＩＸレベルよりも少なくとも４０％高いＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるＰＰＩＸレベルよりも少なくとも５０％高いＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、対象は、糞便における増加したプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、皮膚における増加したプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、赤血球における増加した遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、３１μｍｏｌＬ－１よりも高い赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、３１μｍｏｌＬ－１～５３μｍｏｌＬ－１の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、５３μｍｏｌＬ－１よりも高い赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。
本出願は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を阻害する方法であって、グリシン輸送体阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。ある特定の態様では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を阻害する方法であって、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、またはグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を少なくとも１０％（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または少なくとも１００％）阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を少なくとも２０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を少なくとも３０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を少なくとも４０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を少なくとも５０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を少なくとも６０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を少なくとも７０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を少なくとも８０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を少なくとも９０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を少なくとも１００％阻害する方法に関する。本出願は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成の速度を減少させる方法であって、グリシン輸送体阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。本明細書に開示される方法および使用のある特定の実施形態では、直接的または間接的にＰＰＩＸ蓄積を阻害する。ある特定のそのような実施形態では、ＰＰＩＸ蓄積は、用量依存的様式で阻害される。前述の方法のある特定の実施形態では、グリシン輸送体阻害剤は、ＧｌｙＴ１阻害剤、例えば、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤である。例えば、本出願は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を阻害する方法、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＰＩＸ合成の速度を減少させる方法、および／またはｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ蓄積を阻害する方法であって、ビトペルチンもしくはその薬学的に許容される塩、またはビトペルチンのプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを５３μｍｏｌＬ－１未満のレベルに減少させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを３１μｍｏｌＬ－１未満のレベルに減少させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを１５μｍｏｌＬ－１未満のレベルに減少させる。一部の実施形態では、方法は、対象の糞便におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１５％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも２０％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも２５％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも３０％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも３５％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも４０％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも４５％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも５０％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも５５％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも６０％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも６５％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも７０％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも７５％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも８０％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも８５％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも９０％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも９５％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１００％減少させる方法に関する。
ある特定の態様では、本開示は、対象におけるＸ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）を処置する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、増加した亜鉛プロトポルフィリンＩＸ（ＺＰＰＩＸ）レベルを有する、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるＺＰＰＩＸレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高いＺＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるＺＰＰＩＸレベルよりも少なくとも１０％高いＺＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるＺＰＰＩＸレベルよりも少なくとも２０％高いＺＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるＺＰＰＩＸレベルよりも少なくとも３０％高いＺＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるＺＰＰＩＸレベルよりも少なくとも４０％高いＺＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるＺＰＰＩＸレベルよりも少なくとも５０％高いＺＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、対象は、赤血球における増加したＺＰＰＩＸレベルを有する。
ある特定の態様では、本開示は、対象におけるＸ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）を処置する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、ＥＰＰを有する対象と比較して、亜鉛プロトポルフィリンＩＸ（ＺＰＰＩＸ）の遊離プロトポルフィリンＩＸに対する増加した割合（ＺＰＰＩＸ／ＰＰＩＸ比）を有する、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１５％（例えば、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％または４５％）のＺＰＰＩＸ／ＰＰＩＸ比を有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２０％のＺＰＰＩＸ／ＰＰＩＸ比を有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２５％のＺＰＰＩＸ／ＰＰＩＸ比を有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも３０％のＺＰＰＩＸ／ＰＰＩＸ比を有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも３５％のＺＰＰＩＸ／ＰＰＩＸ比を有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも４０％のＺＰＰＩＸ／ＰＰＩＸ比を有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも４５％のＺＰＰＩＸ／ＰＰＩＸ比を有する対象に関する。
ある特定の態様では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで亜鉛プロトポルフィリンＩＸ（ＺＰＰＩＸ）合成を阻害する方法であって、ＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、またはＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＺＰＰＩＸ合成を少なくとも１０％（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または少なくとも１００％）阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＺＰＰＩＸ合成を少なくとも２０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＺＰＰＩＸ合成を少なくとも３０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＺＰＰＩＸ合成を少なくとも４０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＺＰＰＩＸ合成を少なくとも５０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＺＰＰＩＸ合成を少なくとも６０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＺＰＰＩＸ合成を少なくとも７０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＺＰＰＩＸ合成を少なくとも８０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＺＰＰＩＸ合成を少なくとも９０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＺＰＰＩＸ合成を少なくとも１００％阻害する方法に関する。
ある特定の態様では、本開示は、対象における骨髄性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）、Ｘ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）または先天性赤血球生成性ポルフィリン症（ＣＥＰ）を処置する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、増加した５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）レベルを有する、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象における５－ＡＬＡレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高い５－ＡＬＡレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象における５－ＡＬＡレベルよりも少なくとも１０％高い５－ＡＬＡレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象における５－ＡＬＡレベルよりも少なくとも２０％高い５－ＡＬＡレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象における５－ＡＬＡレベルよりも少なくとも３０％高い５－ＡＬＡレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象における５－ＡＬＡレベルよりも少なくとも４０％高い５－ＡＬＡレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象における５－ＡＬＡレベルよりも少なくとも５０％高い５－ＡＬＡレベルを有する対象に関する。
ある特定の態様では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）合成を阻害する方法であって、ＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、またはＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－ＡＬＡ合成を少なくとも１０％（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または少なくとも１００％）阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－ＡＬＡ合成を少なくとも２０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－ＡＬＡ合成を少なくとも３０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－ＡＬＡ合成を少なくとも４０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－ＡＬＡ合成を少なくとも５０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－ＡＬＡ合成を少なくとも６０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－ＡＬＡ合成を少なくとも７０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－ＡＬＡ合成を少なくとも８０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－ＡＬＡ合成を少なくとも９０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－ＡＬＡ合成を少なくとも１００％阻害する方法に関する。
本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰ、ＣＥＰ、またはそれらの関連する症候群（例えば、ＥＰＰ関連症候群、ＸＬＰＰ関連症候群またはＣＥＰ関連症候群）の処置のための製剤の製造における、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。一部の実施形態では、本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの処置のための製剤の製造における、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一部の実施形態では、１種または１種より多くのグリシン輸送体阻害剤は、１種または１種より多くのＧｌｙＴ１および／またはＧｌｙＴ２阻害剤である。一部の実施形態では、１種または１種より多くのグリシン輸送体阻害剤は、１種または１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤、例えば、本明細書に開示される１種または１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤である。ある特定のそのような実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、ビトペルチンもしくはその薬学的に許容される塩、またはビトペルチンのプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。前述のある特定の実施形態では、製剤は、治療有効量で投与される。
本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰもしくはＣＥＰ、またはそれらの関連する症候群（例えば、ＥＰＰ関連症候群、ＸＬＰＰ関連症候群またはＣＥＰ関連症候群）の処置のための医薬組成物の製造における、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一部の実施形態では、本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの処置のための医薬組成物の製造における、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一部の実施形態では、１種または１種より多くのグリシン輸送体阻害剤は、１種または１種より多くのＧｌｙＴ１および／またはＧｌｙＴ２阻害剤である。一部の実施形態では、１種または１種より多くのグリシン輸送体阻害剤は、１種または１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤、例えば、本明細書に開示される１種または１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤である。ある特定のそのような実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、ビトペルチンもしくはその薬学的に許容される塩、またはビトペルチンのプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。前述のある特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
先天性赤血球生成性ポルフィリン症（ＣＥＰ）は、水疱性光線過敏症によって特徴付けられる赤血球生成性皮膚ポルフィリン症である。ＣＥＰの重症例は、子宮内で胎児水腫を示し得るか、または出生直後に、重症の水疱性光線過敏症、赤色尿、脾腫、溶血および輸血依存を示し得る。軽症例および後の発症は、典型的には、赤色尿、重症の水疱形成および溶血性貧血を示す。
ＣＥＰの個体は、多くの場合、ホモ接合性、またはＵＲＯＳ変異についてヘテロ接合性の化合物である。ＣＥＰの一部の症例は、転写制御因子ＧＡＴＡ１をコードする遺伝子における変異に起因する。これらの変異は、ヘム生合成経路における４番目の酵素であるウロポルフィリノーゲンＩＩＩシンターゼ（ＵＲＯＩＩＩ－Ｓ）の酵素活性の低減をもたらす。ＵＲＯＩＩＩ－Ｓの活性の減少は、さらにコプロポルフィリノーゲンＩに代謝されるウロポルフィリノーゲンＩを自発的に形成するヒドロキシメチルビランの蓄積をもたらす。ウロポルフィリノーゲンＩおよびコプロポルフィリノーゲンＩは組織に蓄積する。
ＣＥＰの診断は、ウロポルフィリノーゲンＩＩＩシンターゼ（ＵＲＯＩＩＩ－Ｓ）の酵素活性を分析すること、ＵＲＯＳ遺伝子における変異を評価すること、ＧＡＴＡ－１赤血球特異的転写因子の機能を評価すること、ＧＡＴＡ１における変異を評価すること、ならびに対象におけるウロポルフィリンＩおよびコプロポルフィリンＩのレベルを決定することによって決定することができる。一部の実施形態では、対象は、ＵＲＯＳにおける変異を有する。一部の実施形態では、対象は、ＧＡＴＡ－１赤血球特異的転写因子における遺伝子欠損を有する。一部の実施形態では、方法は、対象を処置する方法であって、対象が、ウロポルフィリノーゲンＩＩＩシンターゼの減少した活性を有する、方法に関する。一部の実施形態では、ウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩの増加したレベルは、対象の尿または赤血球において測定される。一部の実施形態では、コプロポルフィリンＩの増加したレベルは、対象の糞便において測定される。
ある特定の態様では、本開示は、対象における先天性赤血球生成性ポルフィリン症（ＣＥＰ）を処置する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、増加したウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩレベルを有する、方法に関する。一部の実施形態では、対象は、増加したウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩのレベルを有する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるウロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高いウロポルフィリンＩレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるウロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも１０％高いウロポルフィリンＩレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるウロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも２０％高いウロポルフィリンＩレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるウロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも３０％高いウロポルフィリンＩレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるウロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも４０％高いウロポルフィリンＩレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるウロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも５０％高いウロポルフィリンＩレベルを有する対象に関する。
一部の実施形態では、本開示は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるコプロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高いコプロポルフィリンＩレベルを有する対象を処置する方法に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるコプロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも１０％高いコプロポルフィリンＩレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるコプロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも２０％高いコプロポルフィリンＩレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるコプロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも３０％高いコプロポルフィリンＩレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるコプロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも４０％高いコプロポルフィリンＩレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）の投与の前の健康な対象におけるコプロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも５０％高いコプロポルフィリンＩレベルを有する対象に関する。
ある特定の態様では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩ合成を阻害する方法であって、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、またはグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩ合成を少なくとも１０％（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または少なくとも１００％）阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩ合成を少なくとも２０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩ合成を少なくとも３０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩ合成を少なくとも４０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩ合成を少なくとも５０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩ合成を少なくとも６０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩ合成を少なくとも７０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩ合成を少なくとも８０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩ合成を少なくとも９０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩ合成を少なくとも１００％阻害する方法に関する。
一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでコプロポルフィリンＩ合成を少なくとも１０％（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または少なくとも１００％）阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでコプロポルフィリンＩ合成を少なくとも２０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでコプロポルフィリンＩ合成を少なくとも３０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでコプロポルフィリンＩ合成を少なくとも４０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでコプロポルフィリンＩ合成を少なくとも５０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでコプロポルフィリンＩ合成を少なくとも６０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでコプロポルフィリンＩ合成を少なくとも７０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでコプロポルフィリンＩ合成を少なくとも８０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでコプロポルフィリンＩ合成を少なくとも９０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでコプロポルフィリンＩ合成を少なくとも１００％阻害する方法に関する。
ポルフィリン（例えば、ＰＰＩＸ、ＺＰＰＩＸ、ウロポルフィリンＩおよびコプロポルフィリンＩ）は、皮膚、尿、糞便、血漿および赤血球を含むさまざまな生体試料において見出され得る。一部の実施形態では、ポルフィリンは、蛍光分析のために、生体試料から溶液に抽出されてもよい。ポルフィリンは、長波長の紫外光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）を使用する直接検査によって、これらの生体試料において検出することができる。ポルフィリンは、４００～４２０ｎｍ付近に最大吸収波長を有し、それらの最高吸収ピークは４１５ｎｍに生じる。ポルフィリンの最大放射は、典型的には６００ｎｍ周辺であり、ポルフィリンおよび分析のために使用される溶媒の種類に基づいてわずかに異なる。一部の実施形態では、ＥＰＰ、ＸＬＰＰおよびＣＥＰの診断は、蛍光分析を使用して行われてもよい。一部の実施形態では、皮膚ポルフィリンレベル（例えば、ＰＰＩＸレベル）は、制御された照明を使用して、ＰＰＩＸの完全な光退色の前および後の差を算出することによって測定することができる。例えば、Heerfordt IM. Br J Dermatol. 2016;175(6):1284-1289を参照されたい。
一部の実施形態では、対象の血漿ポルフィリンは、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６３４ｎｍのピークで蛍光を発する。一部の実施形態では、対象の血漿ポルフィリンは、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６２６ｎｍ～６３４ｎｍのピークで蛍光を発する。一部の実施形態では、対象の皮膚ポルフィリンは、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６３２ｎｍのピークで蛍光を発する。一部の実施形態では、対象の皮膚ポルフィリンは、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６２６ｎｍ～６３４ｎｍのピークで蛍光を発する。一部の実施形態では、対象は、０．２ＦｌｕｏＤｅｒｍ単位（ＦＤＵ）よりも高い皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、１．０ＦＤＵよりも高い皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、１．０ＦＤＵ～２．５ＦＤＵの皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、２．５ＦＤＵよりも高い皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。一部の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを０．５ＦＤＵ未満に減少させる。一部の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを１．０ＦＤＵ未満に減少させる。一部の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを１．５ＦＤＵ未満に減少させる。一部の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを２．０ＦＤＵ未満に減少させる。一部の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを２．５ＦＤＵ未満に減少させる。一部の実施形態では、対象は、赤色蛍光尿を有する。一部の実施形態では、対象は、血漿ポルフィリン蛍光分析を使用して、６１５ｎｍ～６２０ｎｍにピークを有する。
ある特定の態様では、本開示は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症を予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症は、急性光線過敏症、皮膚光線過敏症、浮腫、紅斑、貧血、低色素性貧血、溶血性貧血、溶血、軽度溶血、重度溶血、慢性溶血、脾機能亢進症、手掌角皮症、水疱、病変、瘢痕化、変形、爪の喪失、指の喪失、胆石症、胆汁うっ滞、細胞溶解、胆石、胆汁うっ滞性肝不全、赤色歯、過形成骨髄、骨髄異形成、血小板減少症、胎児水腫および／または子宮内死亡からなる群から選択される。一部の実施形態では、本開示は、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症（例えば、急性光線過敏症、皮膚光線過敏症、浮腫、紅斑、貧血、低色素性貧血、溶血性貧血、溶血、軽度溶血、重度溶血、慢性溶血、脾機能亢進症、手掌角皮症、水疱、病変、瘢痕化、変形、爪の喪失、指の喪失、胆石症、胆汁うっ滞、細胞溶解、胆石、胆汁うっ滞性肝不全、赤色歯、過形成骨髄、骨髄異形成、血小板減少症、胎児水腫および／または子宮内死亡）を処置する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を企図する。一部の実施形態では、１つまたは１つより多くの合併症は、間接的に改善される。一部の実施形態では、本開示は、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症を予防する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を企図する。一部の実施形態では、本開示は、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症の進行速度を低減する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を企図する。一部の実施形態では、本開示は、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症の重症度を低減する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を企図する。
必要に応じて、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症を予防もしくは処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減するための本明細書に開示される方法は、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを処置するための１種または１種より多くの支持療法または追加の活性薬剤を患者に投与することをさらに含んでいてもよい。例えば、患者はまた、日光の回避、局所の日焼け止め剤、皮膚の保護、ＵＶＢ光線療法、アファメラノチド（Ｓｃｅｎｅｓｓｅ（登録商標））、ボルテゾミブ、プロテアソーム阻害剤、化学シャペロン、コレスチラミン、活性炭、鉄補充、肝移植、骨髄移植、脾摘出術および輸血からなる群から選択される１種または１種より多くの支持療法または活性薬剤を投与されてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、アファメラノチド（Ｓｃｅｎｅｓｓｅ（登録商標））を患者に投与することをさらに含んでいてもよい。
ＥＰＰ、ＸＬＰＰおよびＣＥＰにおけるポルフィリン光線過敏症は、２つの別個の臨床的な症候群：（１）紅斑および浮腫を伴う日光への曝露に対する急性光線過敏症、ならびに（２）表皮下の水疱が皮膚の日光に曝露された領域に生じる症候群を生じる。ある特定の態様では、本開示は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、方法が対象における無痛の光曝露を増加させる、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与前の無痛の光曝露と比較して、対象における無痛の光曝露を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高く増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象における光感受性を減少させる。一部の実施形態では、方法は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与前の光感受性と比較して、対象における光感受性を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高く減少させる。一部の実施形態では、対象は、ＥＰＰからの光毒性反応歴を有する。一部の実施形態では、対象は、成人、小児、幼児、または妊娠した女性である。
グリシンは、ヘムおよびグロビン合成のための重要な最初の物質の１つである。そのため、ＧｌｙＴ１阻害に起因するグリシンのレベルの減少は、ヘム合成の減少をもたらし得る。ある特定の態様では、本開示は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを処置する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、対象のヘムレベルが、１０％より高く（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％および３０％）減少しない、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを処置する方法であって、対象のヘムレベルが、１５％より高く減少しない、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを処置する方法であって、対象のヘムレベルが、２０％より高く減少しない、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを処置する方法であって、対象のヘムレベルが、２５％より高く減少しない、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを処置する方法であって、対象のヘムレベルが、３０％より高く減少しない、方法に関する。
ある特定の態様では、本開示は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを処置する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、対象のＰＰＩＸレベルが減少し、一方で患者のヘムレベルが実質的に維持される、方法に関する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも５０％（例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少し、患者のヘムレベルは、１０％より高く（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％および３０％）減少しない。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも８５％減少し、患者のヘムレベルは、１５％より高く減少しない。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも８０％減少し、患者のヘムレベルは、１５％より高く減少しない。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも７５％減少し、患者のヘムレベルは、１５％より高く減少しない。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも７０％減少し、患者のヘムレベルは、１５％より高く減少しない。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも６５％減少し、患者のヘムレベルは、１５％より高く減少しない。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも６０％減少し、患者のヘムレベルは、１５％より高く減少しない。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも５５％減少し、患者のヘムレベルは、１５％より高く減少しない。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも５０％減少し、患者のヘムレベルは、１５％より高く減少しない。
ある特定の態様では、本開示は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを処置する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、医薬組成物の投薬が、ヘムレベルの実質的な低減を引き起こさない、方法に関する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも５０％（例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも５５％減少する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも６０％減少する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも６５％減少する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも７０％減少する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも７５％減少する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも８０％減少する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも８５％減少する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも９０％減少する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも９５％減少する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも１００％減少する。一部の実施形態では、患者のヘムレベルは、１０％より高く（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％および３０％）減少しない。一部の実施形態では、患者のヘムレベルは、１５％より高く減少しない。一部の実施形態では、患者のヘムレベルは、２０％より高く減少しない。一部の実施形態では、患者のヘムレベルは、２５％より高く減少しない。一部の実施形態では、患者のヘムレベルは、３０％より高く減少しない。
一部の実施形態では、１種または１種より多くの続くヘム中間体の蓄積は阻害され、１種または１種より多くのヘム中間体は、ＰＰＩＸ、ＺＰＰＩＸ、ウロポルフィリンＩ、コプロポルフィリンＩおよび／または５－ＡＬＡからなる群から選択される。一部の実施形態では、本開示は、ＰＰＩＸの蓄積を阻害する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ＺＰＰＩＸの蓄積を阻害する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ウロポルフィリンＩの蓄積を阻害する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、コプロポルフィリンＩの蓄積を阻害する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、５－ＡＬＡの蓄積を阻害する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、１種または１種より多くのヘム中間体（例えば、ＰＰＩＸ、ＺＰＰＩＸ、ウロポルフィリンＩ、コプロポルフィリンＩおよび／または５－ＡＬＡ）の蓄積は、用量依存的様式で阻害される。例えば、図７を参照されたい。
ＥＰＰ、ＸＬＰＰおよびＣＥＰにおけるプロトポルフィリン蓄積は、肝臓負荷が毛細胆管排出能を超える場合に、肝損傷を引き起こし得る。肝細胞および毛細胆管におけるＰＰＩＸの蓄積は、細胞損傷、胆汁うっ滞、細胞溶解、およびプロトポルフィリンのさらなる保持をもたらし得る。過剰のプロトポルフィリンは、軽度炎症から線維症および肝硬変（例えば、胆石症、軽度肝疾患、肝疾患の悪化および末期肝疾患）の範囲であり得る肝胆道系の変化をもたらす胆汁うっ滞効果を示し得る。ＥＰＰまたはＸＬＰＰを有する患者の３～５％は、プロトポルフィリン性肝障害、迅速に進行し、肝移植が必要であり得る重度肝疾患を発生する。患者のおよそ２％が、重度肝疾患を発生する。
ある特定の態様では、本開示は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患を予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患は、胆石症である。一部の実施形態では、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患は、軽度肝疾患である。一部の実施形態では、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患は、肝疾患の悪化である。一部の実施形態では、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患は、末期肝疾患である。
ＥＰＰ、ＸＬＰＰおよびＣＥＰを有する患者における肝機能は、さまざまな公知の臨床アッセイを使用して評価することができる。一部の実施形態では、肝機能試験を使用して、さまざまな生化学的パラメーターのレベル（例えば、アスパラギン酸トランスアミナーゼレベル、アルカリホスファターゼまたはγ－グルタミルトランスフェラーゼレベルの上昇）を決定することができる。一部の実施形態では、肝生検の組織病理学を使用して、対象における１つまたは１つより多くのパラメーター（例えば、プロトポルフィリン沈着、線維症、浸潤、門脈線維症および門脈周囲の線維症）を評価してもよい。一部の実施形態では、生検標本の超構造研究を使用して、空胞を含有する結晶が対象に存在するかを決定することができる。肝機能の悪化により、尿中コプロポルフィリン排出が増加する。一部の実施形態では、尿中のコプロポルフィリン排出を分析して、対象における肝機能を評価してもよい。一部の実施形態では、超音波または磁気共鳴弾性率計測法を使用して、対象における肝硬度を測定してもよい。
本明細書に開示される方法および使用のある特定の実施形態では、グリシン輸送体阻害剤、例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤（例えば、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、またはグリシン輸送体阻害剤、例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤（例えば、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩は、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、または１００ｎＭ未満のＥＣ５０でＰＰＩＸ阻害を実証する。本出願のある特定の実施形態では、グリシン輸送体阻害剤、例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤（例えば、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、またはグリシン輸送体阻害剤、例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤（例えば、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩は、１００ｎＭ未満のＥＣ５０でＰＰＩＸ阻害を実証する。本出願のある特定の実施形態では、グリシン輸送体阻害剤、例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤（例えば、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、またはグリシン輸送体阻害剤、例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤（例えば、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩は、５０ｎＭ未満のＥＣ５０でＰＰＩＸ阻害を実証する。ある特定のそのような実施形態では、ＥＣ５０は、フローサイトメトリーアッセイにおいて測定される。前述のある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、ビトペルチンもしくはその薬学的に許容される塩、またはビトペルチンのプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用のある特定の実施形態では、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の細胞生存率が維持される。ある特定のそのような実施形態では、少なくとも９０％の細胞生存率が維持される。
本開示は、以下の非限定的な実施形態も提供する。
本明細書に開示される実施形態がより効率的に理解され得るように、実施例を下記に提供する。これらの実施例が、例示目的のためだけであり、任意の様式で実施形態を限定するとして解釈されないことが理解されるべきである。これらの実施例全体を通して、分子クローニング反応および記載される他の標準的な組換えＤＮＡ技法が存在し得、これらは、他に述べた場合を除いて、市販の試薬を使用して、Maniatis et al., Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Press (1989)に記載される方法に従って行った。
以下の実施例は、本明細書に記載される方法および組成物の限定ではなく例示である。本明細書に開示される療法、合成および他の実施形態において通常遭遇する各種の条件およびパラメーターの他の好適な改変および適応は、実施形態の精神および範囲内である。
（実施例１）
化合物の合成
本明細書に開示される化合物は、周知の手順に従って、当技術分野において公知および開示のプロセスによって作製することができる。例えば、式Ｉの化合物、例えば、ビトペルチンは、米国特許第７，３１９，０９９号、同第９，８７７，９６３号および同第７，８１２，１６１号に提供される合成プロトコールに従って調製することができ、それらの内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。加えて、式ＩＩの化合物、例えば、ＰＦ－３４６３２７５は、米国特許第８，１２４，６３９号に提供される合成プロトコールに従って調製することができ、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
（実施例２）
骨髄性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）、Ｘ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）および先天性赤血球生成性ポルフィリン症（ＣＥＰ）を有する対象を処置するためのＧｌｙＴ１阻害剤（予言的実施例）
大量のヘムの合成は、大量のヘモグロビンの産生を支持するために、赤血球細胞の発生における基本的要件である。この細胞系列では、この要求を満たすために必要なヘムの量は、任意の他の細胞型より過度に多い。ヘム合成は、酵素ＡＬＡＳによるグリシンとスクシニルＣｏＡの縮合で開始される。これは、ヘム中間体を蓄積させずに、毒性を引き起こさないことを確実にする、ヘム生合成における律速段階である。赤血球細胞は、ヘムについてのこの高い要求を満たすために、ＡＬＡＳの赤血球特異的形態（ＡＬＡＳ２）およびグリシン輸送体ＧｌｙＴ１を獲得して、グリシンの利用能を増加させる。
ＧｌｙＴ１の活性が遺伝子欠失によって排除されること（Garcia-Santos et al, 2017）または特異的ＧｌｙＴ１阻害剤の投与によって減少すること（Pinard et al, 2018）についての動物およびヒト研究は、赤血球細胞におけるヘム合成が低減され、損なわれたヘモグロビン産生の結果として中等度の小球性低色素性貧血をもたらすことを示している。これらの知見は、赤色細胞におけるグリシン取り込みのモジュレーションが、ヘム生合成経路を調節することが可能であることを示す。
骨髄性プロトポルフィリン症または先天性赤血球生成性ポルフィリン症のいずれかを有する患者において、ヘム生合成経路の酵素をコードする個々の遺伝子における特定の変異は、酵素活性の変化および影響を受けた酵素の上流のヘム中間体の蓄積をもたらす。変異した酵素が、経路における次のステップへの上流の代謝産物の完全な変換を不十分にする活性により経路における律速段階になるので、これらの代謝産物の蓄積が起こる。３つの疾患が、具体的な目的である。
１．この酵素の活性の低減および上流の代謝産物プロトポルフィリンＩＸ（ＰＰＩＸ）の蓄積をもたらすフェロケラターゼ（ferrochetalase）遺伝子における変異によって引き起こされるＥＰＰ。まれに、ＥＰＰは、骨髄異形成の特徴としてフェロケラターゼ変異を含有する新規クローンを発生している高齢のヒトにおいて獲得型が観察されることがある。
２．ＡＬＡＳ２遺伝子における活性化変異によって引き起こされ、高レベルのＰＰＩＸをもたらす、ＸＬＰＰ。この症例では、正常なレベルのフェロケラターゼによってさえヘムに完全に変換され得ない過剰産生のために、代謝産物の蓄積は影響を受けた酵素の下流である。
３．ウロポルフィリノーゲンシンターゼについての遺伝子における変異によって引き起こされ、この酵素の活性の低減および上流の代謝産物のコプロポルフィリンＩの蓄積をもたらす、ＣＥＰ。
これらのヘム中間体は、細胞の溶血によって（ＣＥＰにおいて）、または細胞外の能動輸送によって（ＥＰＰおよびＸＬＰＰにおいて）のいずれかで赤色細胞が逃避され、毒性を引き起こすことがある。３つの疾患すべての一致した特徴は、持続性の瘢痕化および変形を引き起こす日光への曝露に続く重度の痛みを伴う水疱形成する皮膚反応である。これは、重度の炎症反応を招くＰＰＩＸまたはコプロポルフィリンＩにおける日光の作用による反応性中間体の局部産生によって引き起こされる。ＰＰＩＸは、疎水性であり、したがって、胆管を通って排出される。高い胆汁濃度は、胆石症、胆汁うっ滞および重度であり得る肝損傷をもたらし得、肝不全をもたらす。ＣＥＰの場合では、成熟赤色細胞内のコプロポルフィリンの蓄積は、重度の溶血性貧血をもたらし得る。
ＥＰＰ、ＸＬＰＰおよびＣＥＰのこれらの疾患兆候は、ヘム生合成経路における遺伝的異常に起因する中間ヘム代謝産物の過剰産生によって引き起こされる。蓄積した代謝産物は、皮膚における蓄積および日光への曝露後に、または肝臓による胆汁排出のために、赤色細胞に対していずれも毒性である。ＧｌｙＴ１は、ヘム生合成経路における最初の物質の１つの利用能を制御し、上記の正常なヘム経路を有するヒトまたは動物におけるヘム産生を下方調節することが示されている。任意の特定の理論によって拘束されないが、ＧｌｙＴ１は、特にその中間産物が異常な酵素活性の結果として蓄積する場合に、同じ方法でヘムの中間代謝産物の産生を低減することが可能である。したがって、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを有する対象は、ＧｌｙＴ１で処置され、これは、そのような対象における赤血球細胞における毒性代謝産物の産生を低減し、これらの代謝産物の皮膚蓄積の低減、肝胆汁排出の低減、またはＣＥＰの場合では、溶血の低減、すべての場合では、疾患の重症度の低減をもたらす。このようにして、疾患が処置される。
（実施例３）
Ｍｅｔ ＧｌｙＴ１阻害剤は、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰについて疾患を引き起こす変異を含有する赤白血病細胞系においてヘム代謝産物のレベルを低減するのに有効である
赤白血病細胞を、遺伝子改変して、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰについて疾患を引き起こす変異を含有する細胞系を得る。これらの遺伝子改変細胞系をＧｌｙＴ１阻害剤で処理し、ヘム代謝産物の産生を、測光法で、生化学的に、または放射性標識研究において評価する。ＰＰＩＸによって引き起こされる光溶血のレベルを、これらの細胞系において評価し、ＧｌｙＴ１阻害剤の存在下で低減されることが見出される。
（実施例４）
ＧｌｙＴ１阻害剤は、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰについて疾患を引き起こす変異を含有する赤血球細胞においてヘム代謝産物のレベルを低減するのに有効である（予言的実施例）
赤血球細胞を、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの原因となる特定の遺伝子における変異を引き起こす疾患を有する動物の骨髄または末梢血から採取する。これらの細胞系をＧｌｙＴ１阻害剤で処理し、ヘム代謝産物の産生を、測光法で、生化学的に、または放射性標識研究において評価する。ＰＰＩＸによって引き起こされる光溶血のレベルを、これらの細胞系において評価し、ＧｌｙＴ１阻害剤の存在下で低減されることが見出される。
（実施例５）
ＧｌｙＴ１阻害剤は、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰについて疾患を引き起こす変異を含有する患者の赤血球細胞においてヘム代謝産物のレベルを低減するのに有効である（予言的実施例）
赤血球細胞（網状赤血球および赤血球）を、ＥＰＰ、ＸＬＰＰおよびＣＥＰを有する患者から得る（利用可能な場合）。患者由来のこれらの細胞をＧｌｙＴ１阻害剤で処理し、ヘム代謝産物の産生を、測光法で、生化学的に、または放射性標識研究において評価する。ＰＰＩＸによって引き起こされる光溶血のレベルを、これらの細胞系において評価し、ＧｌｙＴ１阻害剤の存在下で低減されることが見出される。
（実施例６）
ＧｌｙＴ１阻害剤は、動物におけるＥＰＰまたはＸＬＰＰの重症度を低減するのに有効である（予言的実施例）
ＥＰＰおよびＸＬＰＰを有する動物を、さまざまな用量の１種または１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤で一定期間にわたって処置する。そのような動物における毒性のヘム中間体のレベルが低減されることが見出され、そのような疾患の症状、例えば、皮膚反応の重症度、肝胆汁性疾患および／または溶血が回復することが見出される。
本明細書に提供される実施形態および実施例は、ＧｌｙＴ１阻害剤をＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを処置するために使用することができることを実証する。これは、驚くべき予想外の結果である。
（実施例７）
ＥＰＰ細胞モデル
ノックアウトガイド配列を、フェロケラターゼ遺伝子のエクソン３を標的にするように設計した。試験したガイド配列を表１に示す。
Figure 2023509792000091
Ｋ５６２細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％のペニシリン／ストレプトマイシン（ＰＳ）が補充されたイスコフ改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）中で培養した。ガイドＲＮＡとのＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９ ＲＮＰ複合体を、Ｋ５６２細胞に電気穿孔した。プールした細胞由来のゲノムＤＮＡを単離し、ＰＣＲによって増幅し、サンガー配列決定によって配列決定して、ノックアウト効率を決定した。単一細胞クローンを、蛍光支援細胞分取（ＦＡＣＳ）によって単離した。ＴＡクローニングおよびサンガー配列決定を使用して、単一細胞クローンおよび遺伝子型を確認した。５つのクローンを、ウエスタンブロットによるさらなる特性評価のために選択して（クローンＩＤは、クローン１－７；クローン１－９；クローン１－１０、クローン１－３２；クローン１－５１；およびＫ５６２ ＷＴである）（図１）、ＦＥＣＨタンパク質発現レベル（抗体：ＦＥＣＨ抗体 ウサギポリクローナル、Ｐｒｏｔｅｉｎｔｅｃｈ、１４４６６－１－ＡＰ）を決定し、フローサイトメトリーによりＰＰＩＸレベルを決定した（図２）。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳは、ＷＴ Ｋ５６２細胞と比較して、クローン１－９におけるＰＰＩＸの蓄積を確認した（図３）。５つのクローンの遺伝子型特性は表２に提示の通りである。
Figure 2023509792000092
１０％のＦＢＳおよび１％のＰＳを有するＩＭＤＭ培地中の２×１０５個細胞／ｍＬの９００μＬのＫ５６２クローン９細胞を、２４ウェルプレートに蒔いた。２４時間のインキュベーション後、ＤＭＳＯ／培地中の１００μＬの化合物を異なる濃度で添加した。ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。化合物を３７℃で９６時間インキュベートした。細胞生存率および細胞カウントを、Ｖｉ－ＣＥＬＬ ＸＲコンプリートシステムによって測定した。最後に、ＰＰＩＸレベルに対する化合物の効果を、フローサイトメトリーによって決定した。図４は、ビトペルチンおよびＰＦ－０３４６３２７５の両方が、最大で５０％のフローサイトメトリーによるＰＰＩＸ蓄積の用量依存性阻害を実証したことを示す。ビトペルチンは７ｎＭのＥＣ５０を示し、ＰＦ－０３４６３２７５は４６ｎＭのＥＣ５０を示した。図５は、ビトペルチンおよびＰＦ－０３４６３２７５の両方が、細胞生存率に対して負の効果を有さなかったことを示す。重要なことには、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法は、ビトペルチンが、ヘム形成に対する最小限の効果とともにＥＰＰ Ｋ５６２細胞モデルにおいて５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）およびＰＰＩＸレベルを減少させたことを実証した（図６、７および８）。
追加のＧｌｙＴ１阻害剤も、ＰＰＩＸ蓄積の用量依存性阻害を示したが、ＧｌｙＴ２阻害剤であるＯＲＧ－２５５４３、
Figure 2023509792000093
 は、１０μＭの最高試験濃度まで任意の阻害を示さなかった（表３）。
Figure 2023509792000094
（実施例８）
ＧｌｙＴ１阻害剤は、ＦＥＣＨの低分子干渉ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を発現するレンチウイルスで形質導入されたヒト造血幹細胞においてＰＰＩＸレベルを低減するのに有効である
ＥＰＰ表現型を有するヒト造血幹細胞におけるＧｌｙＴ１阻害剤の効果を調査するために、ＦＥＣＨのｓｈＲＮＡを発現するレンチウイルスベクターを構築し（表４）、Ｓｔｅｍｅｘｐｒｅｓｓから購入したヒト臍帯血ＣＤ３４＋細胞に２５ＭＯＩで形質導入した。
Figure 2023509792000095
得られたＣＤ３４＋細胞のＲＴ－ｑＰＣＲは、対照レンチウイルスベクターで処理された細胞と比べて、ＦＥＣＨ ｍＲＮＡレベルの６０％の低減を示す（図９）。形質導入されたＣＤ３４＋細胞を、ビトペルチン（１００ｎＭ）またはＤＭＳＯ対照の存在下、ＳｔｅｍＳｐａｎ Ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔが補充されたＳｔｅｍＳｐａｎ ＳＦＥＭ ＩＩ培地中で９日間、赤血球細胞に分化させた。赤血球細胞抗原プロファイルを、以下の表面マーカー：ＣＤ７１（ＰＥマウス抗ヒトＣＤ７１、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、グリコホリンＡ（ＡＰＣマウス抗ヒトＣＤ２３５ａ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いる細胞蛍光測定戦略を使用して分析した。分化培養において９日後に、細胞生存率は、すべての試料において６０％よりも高く、ＦＥＣＨのｓｈＲＮＡを発現するレンチウイルスで形質導入された細胞の８０％より多くが、フローサイトメトリーによって決定されるＰＰＩＸの増加を示した（図１０）。ビトペルチン（１００ｎＭ）の処理は、赤血球細胞表面マーカーに対する負の効果を有しておらず、ＰＰＩＸの蓄積を６０％低減した（図１１）。
本出願の好ましい実施形態を本明細書に示し、記載したが、当業者には、そのような実施形態が例としてのみ提供されていることは自明であろう。多数の変形、変化および置換は、ここに、本出願から逸脱することなく、当業者が気付くであろう。本明細書に記載される出願の実施形態に対するさまざまな変更が、本出願の実施において用いられ得ることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が本出願の範囲を規定すること、およびこれらの特許請求の範囲の範囲内の方法および構造ならびにそれらの等価物がそれらに包含されることを意図する。
参照による組み込み
本出願およびそれらの参考文献において引用されたすべての参考文献は、追加または代替の詳細、特徴および／または技術的背景の教示に適切な場合、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (95)

  1. 対象における骨髄性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）、Ｘ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）または先天性赤血球生成性ポルフィリン症（ＣＥＰ）を処置する方法であって、前記方法が、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または前記１種もしくは１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  2. 対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症を予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、前記方法が、１種もしくは１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または前記１種もしくは１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  3. 前記ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症が、急性光線過敏症、皮膚光線過敏症、浮腫、紅斑、貧血、低色素性貧血、溶血性貧血、溶血、軽度溶血、重度溶血、慢性溶血、脾機能亢進症、手掌角皮症、水疱、病変、瘢痕化、変形、爪の喪失、指の喪失、胆汁うっ滞、細胞溶解、胆石、胆汁うっ滞性肝不全、胆石症、軽度肝疾患、肝疾患の悪化、末期肝疾患、赤色歯、過形成骨髄、骨髄異形成、血小板減少症、胎児水腫および／または子宮内死亡からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
  4. 対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの予防または処置における使用のための方法であって、前記使用が、ＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または前記１種もしくは１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
  5. 対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの処置のための医薬の製造における使用のための方法であって、前記使用が、少なくとも１種のＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
  6. ｉｎ ｖｉｖｏでプロトポルフィリンＩＸ（ＰＰＩＸ）合成を阻害するための医薬の製造における使用のための方法であって、前記使用が、ＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法。
  7. 前記対象が、ＥＰＰを有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記対象が、ＸＬＰＰを有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記対象が、ＣＥＰを有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記急性光線過敏症が、日光曝露に起因する、請求項３に記載の方法。
  11. 前記方法が、前記対象における無痛の光曝露を増加させる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記方法が、前記対象における光感受性を減少させる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  13. ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を阻害する方法であって、ＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または前記ＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法。
  14. ｉｎ ｖｉｖｏで亜鉛プロトポルフィリンＩＸ（ＺＰＰＩＸ）合成を阻害する方法であって、ＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または前記ＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法。
  15. ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩ合成を阻害する方法であって、ＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または前記ＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法。
  16. ｉｎ ｖｉｖｏで５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）合成を阻害する方法であって、ＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または前記ＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法。
  17. １種または１種より多くのヘム中間体の蓄積が阻害され、前記１種または１種より多くのヘム中間体が、ＰＰＩＸ、ＺＰＰＩＸ、ウロポルフィリンＩ、コプロポルフィリンＩおよび／または５－ＡＬＡからなる群から選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記１種または１種より多くのヘム中間体の前記蓄積が、用量依存的様式で阻害される、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記ＧｌｙＴ１阻害剤が、５００ｎＭ未満のＥＣ５０を実証する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記ＧｌｙＴ１阻害剤が、１００ｎＭ未満のＥＣ５０を実証する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  21. 少なくとも５０％の細胞生存率が維持される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  22. 少なくとも９０％の細胞生存率が維持される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記対象が、前記ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前の健康な対象におけるＰＰＩＸレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高いＰＰＩＸレベルを有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記対象が、前記ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前の健康な対象におけるＺＰＰＩＸレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高いＺＰＰＩＸレベルを有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記対象が、ＥＰＰを有する対象と比較して、ＺＰＰＩＸの遊離プロトポルフィリンＩＸに対する増加した割合（ＺＰＰＩＸ／ＰＰＩＸ比）を有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記対象が、前記ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前の健康な対象におけるウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高いウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩレベルを有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記対象が、前記ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前の健康な対象における５－ＡＬＡレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高い５－ＡＬＡレベルを有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記対象のＰＰＩＸレベルが減少し、一方で前記患者のヘムレベルが実質的に維持される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記患者のＰＰＩＸレベルが、少なくとも５０％（例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少し、前記患者のヘムレベルが、１０％より高く（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％および３０％）減少しない、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記患者のＰＰＩＸレベルが、少なくとも８５％減少し、前記患者のヘムレベルが、１５％より高く減少しない、請求項２８または２９に記載の方法。
  31. ヘムレベルが、１０％より高く（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％および３０％）減少しない、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記医薬組成物の投薬が、ヘムレベルの実質的な低減を引き起こさない、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記対象が、赤血球における増加した遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記方法が、前記対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記方法が、前記対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記対象が、糞便における増加したプロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記方法が、前記対象の糞便におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記方法が、前記対象の糞便におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記対象の血漿ポルフィリンが、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６３４ｎｍのピークで蛍光を発する、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記対象の血漿ポルフィリンが、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６２６ｎｍ～６３４ｎｍのピークで蛍光を発する、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記対象の皮膚ポルフィリンが、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６３２ｎｍのピークで蛍光を発する、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記対象の皮膚ポルフィリンが、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６２６ｎｍ～６３４ｎｍのピークで蛍光を発する、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記対象が、皮膚における増加したプロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記方法が、前記対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記方法が、前記対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記対象が、０．２ＦｌｕｏＤｅｒｍ単位（ＦＤＵ）よりも高い皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記対象が、１．０ＦＤＵよりも高い皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４５のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記対象が、１．０ＦＤＵ～２．５ＦＤＵの皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４５のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記対象が、２．５ＦＤＵよりも高い皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４５のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記方法が、前記対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを０．５ＦＤＵ未満に減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記方法が、前記対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを１．０ＦＤＵ未満に減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４９のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記方法が、前記対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを１．５ＦＤＵ未満に減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４９のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記方法が、前記対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを２．０ＦＤＵ未満に減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４９のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記方法が、前記対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを２．５ＦＤＵ未満に減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４９のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記対象が、赤血球における増加したプロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記方法が、前記対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記方法が、前記対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記対象が、３１μｍｏｌＬ－１よりも高い赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記対象が、３１μｍｏｌＬ－１～５３μｍｏｌＬ－１の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記対象が、５３μｍｏｌＬ－１よりも高い赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～５８のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記方法が、前記対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを５３μｍｏｌＬ－１未満のレベルに減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～５８のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記方法が、前記対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを３１μｍｏｌＬ－１未満のレベルに減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～５８のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記方法が、前記対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを１５μｍｏｌＬ－１未満のレベルに減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～５８のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記対象のフェロケラターゼ活性レベルが、正常な対象において観察されるフェロケラターゼ活性レベルの１０～３５％に低減される、請求項１～７、１０～１４、１７～２５および２７～６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記対象のフェロケラターゼ活性レベルが、正常な対象において観察されるフェロケラターゼ活性レベルの５０％未満に低減される、請求項１～７、１０～１４、１７～２５および２７～６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記対象が、ＡＬＡＳ２における機能獲得変異を有する、請求項１～６、８、１０～１５、１７～２５および２７～６３のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記対象のＡＬＡＳ２酵素活性が増加する、請求項１～６、８、１０～１５、１７～２５、２７～６３および６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記対象が、赤血球における増加した亜鉛プロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～６、８、１０～１５、１７～２５、２７～６３、６６および６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記方法が、前記対象の赤血球における亜鉛プロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる、請求項１～６、８、１０～１５、１７～２５、２７～６３および６６～６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記方法が、前記対象の赤血球における亜鉛プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる、請求項１～６、８、１０～１５、１７～２５、２７～６３および６６～６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記対象が、ウロポルフィリノーゲンＩＩＩシンターゼの減少した活性を有する、請求項１～５、９～１３、１６～２３、２６、２７、３１、３２および３９～４２のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記対象が、ウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩの増加したレベルを有する、請求項１～５、９～１３、１６～２３、２６、２７、３１、３２、３９～４２および７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記ウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩの増加したレベルが、前記対象の尿または赤血球において測定される、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記コプロポルフィリンＩの増加したレベルが、前記対象の糞便において測定される、請求項７２に記載の方法。
  75. 前記方法が、前記対象のウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩのレベルを減少させる、請求項１～５、９～１３、１６～２３、２６、２７、３１、３２、３９～４２および７１～７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記方法が、前記対象のウロポルフィリンＩのレベルを減少させる、請求項１～５、９～１３、１６～２３、２６、２７、３１、３２、３９～４２および７１～７４のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記方法が、前記対象のウロポルフィリンＩのレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる、請求項１～５、９～１３、１６～２３、２６、２７、３１、３２、３９～４２および７１～７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記方法が、前記対象のコプロポルフィリンＩのレベルを減少させる、請求項１～５、９～１３、１６～２３、２６、２７、３１、３２、３９～４２および７１～７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記方法が、前記対象のコプロポルフィリンＩのレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる、請求項１～５、９～１３、１６～２３、２６、２７、３１、３２、３９～４２および７１～７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記対象が、ＵＲＯＳにおける変異を有する、請求項１～５、９～１３、１６～２３、２６、２７、３１、３２、３９～４２および７１～７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記対象が、ＧＡＴＡ－１赤血球特異的転写因子における遺伝子欠損を有する、請求項１～５、９～１３、１６～２３、２６、２７、３１、３２、３９～４２および７１～８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記対象が、赤色蛍光尿を有する、請求項１～５、９～１３、１６～２３、２６、２７、３１、３２、３９～４２および７１～８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. 前記対象が、血漿ポルフィリン蛍光分析を使用して、６１５ｎｍ～６２０ｎｍにピークを有する、請求項１～５、９～１３、１６～２３、２６、２７、３１、３２、３９～４２および７１～８２のいずれか一項に記載の方法。
  84. 前記対象が、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患を有する、請求項１～８３のいずれか一項に記載の方法。
  85. 前記ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患が、胆石症である、請求項１～７５のいずれか一項に記載の方法。
  86. 前記ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患が、軽度肝疾患である、請求項１～７５のいずれか一項に記載の方法。
  87. 前記ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患が、肝疾患の悪化である、請求項１～７５のいずれか一項に記載の方法。
  88. 前記ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患が、末期肝疾患である、請求項１～７５のいずれか一項に記載の方法。
  89. 追加の活性薬剤および／または支持療法を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～８８のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記追加の活性薬剤および／または支持療法が、日光の回避、局所の日焼け止め剤、皮膚の保護、ＵＶＢ光線療法、アファメラノチド（Ｓｃｅｎｅｓｓｅ（登録商標））、ボルテゾミブ、プロテアソーム阻害剤、化学シャペロン、コレスチラミン、活性炭、鉄補充、肝移植、骨髄移植、脾摘出術および輸血からなる群から選択される、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記ＧｌｙＴ１阻害剤が、
    Figure 2023509792000096
     ［式中、
    Ａｒは、非置換または置換のアリールまたは１、２もしくは３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリールであり、ここで、前記置換アリール基および前記置換ヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、ハロゲンによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、ヒドロキシによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシ、ハロゲンによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０および－Ｃ（ＣＨ３）＝ＮＯＲ７からなる群から選択される１個もしくは１個より多くの置換基によって置換されているか、あるいは（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルによって必要に応じて置換されているＮおよびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環によって置換されており；Ｒ１は、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）－アルケニル、ハロゲンによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、ヒドロキシによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシもしくはハロゲンによって必要に応じて置換された（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、ＣＨ（ＣＨ３）－（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ＋１－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９、（ＣＨ２）ｎ＋１－ＣＮ、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（ＣＨ２）ｎ＋１－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－アリールまたは（ＣＨ２）ｎ－５もしくは６員ヘテロアリールであって、酸素、硫黄もしくは窒素からなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する（ＣＨ２）ｎ－５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシからなる群から選択される１個もしくは１個より多くの置換基によって置換されており；
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシまたはＯ－（Ｃ３～Ｃ６）－シクロアルキルであり；
    Ｒ５は、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ９またはＳＯ２Ｒ１０であり；
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり；
    Ｒ９は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシまたはＮＲ７Ｒ８であり；
    Ｒ１０は、ハロゲンによって必要に応じて置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３～Ｃ６）－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３～Ｃ６）－アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ７Ｒ８であり；
    ｎは、０、１または２である］
    の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前記化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である、請求項１～９０のいずれか一項に記載の方法。
  92. 前記ＧｌｙＴ１阻害剤が、
    Figure 2023509792000097
     の式を有する化合物であるビトペルチンもしくはその薬学的に許容される塩、または前記化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である、請求項９１に記載の方法。
  93. 前記医薬組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１～９２のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記対象が、それを必要とする対象である、請求項１～９３のいずれか一項に記載の方法。
  95. 前記ＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または前記ＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩が、治療有効量で投与される、請求項１～９４のいずれか一項に記載の方法。
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