CN103797005A - 苯基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基-甲酮及其作为药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)的经取代的苯基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基-甲酮或其盐，优选为其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5及R6如本文中所述。本发明另外涉及所述化合物的制备，涉及包含通式(I)的化合物的药物组合物，及所述化合物用于治疗各种病状的用途，所述病状为诸如：涉及精神***症的阳性症状及阴性症状的病状，以及与精神***症、阿尔茨海默氏病及其它神经及精神病症有关的认知障碍。本发明化合物显示甘氨酸转运体-1(GIyT1)抑制性质。
Description
技术领域
本发明涉及通式(I)的经取代的苯基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基-甲酮或其盐，优选为其药学上可接受的盐，
其中
R1、R2、R3、R4、R5及R6如本文中所述。
本发明另外涉及所述化合物、包含通式(I)化合物的药物组合物的制备，以及所述化合物用于治疗各种病状的用途，所述病状如涉及以下的病状：精神***症的阳性症状和阴性症状以及与精神***症、阿尔茨海默氏病和其它神经及精神病症有关的认知障碍。
通式(I)的本发明化合物显示甘氨酸转运体-1(GlyT1)抑制性质。
本发明的另一主题涉及用于制备本发明的药学活性化合物的中间体。
发明背景
关于甘氨酸转运体-1(GlyT1)抑制剂用于治疗疾病的作用的一般性概述可获自例如WO2010/086251。甘氨酸转运体-1(GlyT1)抑制剂的此作用同样适用于本发明。在以下以斜体印刷的章节中，将逐字地或加以修改地部分引用WO2010/086251的第1页至第4页，且在认为适当之处添加本领域中已知的其它细节以便为本发明提供现有技术背景信息：
精神***症是一种进行性及破坏性精神疾病，其特征为间歇性阳性症状(诸如妄想、幻觉、思维障碍及精神错乱)和持久性阴性症状(诸如情感平淡、注意力受损及社交退缩)，以及认知障碍(Lewis DA and Lieberman JA,2000,Neuron,28:325-33)。数十年来，研究已集中于“多巴胺能活动过度”假说，该假说已致成了涉及阻断多巴胺能***的治疗性干预(Vandenberg RJ andAubrey KR.,2001,Exp.Opin.Ther.Targets,5(4):507-518;Nakazato A andOkuyama S,等人,2000,Exp.Opin.Ther.Patents,10(1):75-98)。然而，此药理学方法并不能有效治疗阴性症状及认知症状，这些症状是功能性结果的最佳预测因子(Sharma T.,1999,Br.J.Psychiatry,174(suppl.28):44-51)。
在1960年代中期，基于由谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的非竞争性拮抗剂化合物(如苯环已哌啶(PCP))及相关药物(例如***)阻断谷氨酸***引起的拟精神病作用提出了精神***症的补充模型。有趣的是，在健康志愿者中，PCP诱导的拟精神病作用合并有阳性及阴性症状以及认知功能障碍，因此与患者的精神***症极其相似(Javitt DC等人,1999,Biol.Psychiatry,45:668-679;也参见Jentsch and Roth,1999,Neuropsychopharmacology20:201-225)。因此，增加中枢神经***中的NMDA受体神经传递为开发针对精神***症以及与NMDA受体及/或其它与谷氨酸能功能障碍有关的神经及精神疾病的新颖治疗方法提供了机会。NMDA受体是一种由两个NR1亚单位与两个NR2亚单位组合构成的配体门控离子通道，且需要在NR2亚单位处结合谷氨酸同时在NR1亚单位处结合作为共激动剂的甘氨酸来活化(Johnsonand Ascher,1987,Nature325:529-531)。当谷氨酸以活性依赖性方式自突触末端释放时，甘氨酸以更恒定的含量显著存在且似乎调节/控制受体对谷氨酸的反应。控制神经递质的突触浓度的最有效方法之一是影响其在突触处的再摄取。在前脑区域(如前额叶及额叶皮质、海马、纹状体及丘脑)中，已显示甘氨酸是谷氨酸能NMDA受体活性所必需的且调节NMDA受体依赖性兴奋性神经传递(Johnson and Ascher,1987,Nature325:529-531;Danysz and Parsons,1998,Pharmacol.Rev.50:597-664)。甘氨酸调节NMDA受体介导的神经传递的能力表明对突触甘氨酸的药理学操纵可在涉及治疗NMDA受体机能减退的病状(诸如精神***症)中证明有效。因此，一种增强NMDA受体活性的策略为通过抑制GlyT1来提高突触NMDA受体的局部微环境中甘氨酸的浓度(BergeronR.等人,1998,Proc.Natl.Acad.Sci.USA95:15730-15734)。实际上，使用甘氨酸位点直接激动剂D-丝氨酸及原型GlyT1抑制剂肌氨酸(其使突触间隙中的甘氨酸增加)的临床研究已表明对精神***症的阴性症状以及在较小程度上对阳性症状及认知症状的治疗有一定功效(Tsai等人,2004,Biol.Psychiatry44:1081-1089;Lane等人,2005,Biol.Psychiatry63:9-12)。近年来，报导了GlyT1抑制剂RG1678关于精神***症患者的阴性症状的临床功效，Gly T1抑制剂RG1678在II期临床试验中作为市售抗精神病药的辅助疗法进行测试(Umbricht等人,2011,Schizophr.Bull.37(Suppl.1):324)。
文献中已报导了不同Gly T1抑制剂在针对精神***症的阳性及阴性症状的各种动物模型/测试中以及在数个记忆任务中的功效。详细地，选择性Gly T1抑制剂SSR504734及SSR103800显示在针对抗精神病活性的两种模型中有效(即精神***症阳性症状的熟知模型，NMDA受体拮抗剂诱导的快速移动及前脉冲抑制的逆转)(Depoortere等人,2005,Neuropsychopharmacology30:1963-1985;Boulay等人,2008,Pharmacol.Biochem.Behav.91:47-58)。关于阴性症状，已表明SSR504734使前额叶皮质中的多巴胺增加(精神***症的阴性症状的一种机理性体内模型)(Depoortere等人,2005,Neuropsychopharmacology30:1963-1985)。关于记忆增强，两种Gly T1抑制剂在社会辨识测试中均有效(Depoortere等人,2005,Neuropsychopharmacology30:1963-1985;Boulay等人,2008,Pharmacol.Biochem.Behav.91:47-58)。另一种Gly T1抑制剂NFPS显示在关于逆转MK-801诱导的认知缺陷的对象辨识及社会辨识测试中具有活性(Karasawa等人,2008,Behav.Brain Res.186:78-83;Shimazaki等人,2010,Psychopharmacology209:263-270)。此外，使用NFPS可显示对海马切片中的长时程增强的促进作用，从而表明对Gly T1的抑制可在细胞水平上增强对于记忆形成至关重要的突触可塑性(Kinney等人,2003,J.Neurosci.23:7586-7591)。实际上，谷氨酸神经传递，具体地是NMDA受体活性，在突触可塑性、学习及记忆中起关键作用，诸如NMDA受体似乎充当门控突触可塑性及记忆形成阈值的分级开关(graded switch)(Bliss TV andCollingridge GL,1993,Nature,361:31-39)。
此外，Gly T1抑制剂显示在抑郁、焦虑及睡眠的动物模型(诸如大鼠幼鼠中的慢性温和应激、超声波遇险呼叫以及异相睡眠的潜伏期延长)中有效，(Depoortere等人,2005,Neuropsychopharmacology30:1963-1985)。
已自哺乳动物大脑中克隆出两种不同的甘氨酸转运体基因(Gly T1及GlyT2)，这些基因产生具有约50%氨基酸序列同源性的两种转运体。Gly T1存在四种来自可变剪接及可变启动子使用的同工型(1a、1b、1c及1d)。在啮齿类动物大脑中仅发现这些同工型中的两种(Gly T1a及GlyT1b)。GlyT2也存在一定程度的异质性。在啮齿类动物大脑中已鉴别出两种Gly T2同工型(2a及2b)。已知Gly T1位于CNS及一些外周组织中，而Gly T2对CNS具有特异性，主要位于后脑及脊髓中(Zafra等人,1995,J.Neurosci.15:3952-3969)。Gly T1表达于神经胶质及神经元中，且发现其位于谷氨酸能突触处(Cubelos等人,2005,Cereb.Cortex15:448-459)。
甘氨酸转运体抑制剂适合于神经及精神病症的治疗。所牵涉的大部分疾病状态为精神病、精神***症(Armer RE and Miller DJ,2001,Exp.Opin.Ther.Patents11:563-572)、精神病性情绪障碍，诸如严重的重度抑郁症、与精神病症有关的情绪障碍(诸如急性躁狂或抑郁)、与双相性障碍有关的情绪障碍及与精神***症有关的情绪障碍(Pralong ET等人,2002,Prog.Neurobiol.,67:173-202)、自闭性障碍(Carlsson ML,1998,J.Neural Trans.105:525-535)、认知障碍，诸如痴呆，包括年龄相关的痴呆及阿尔茨海默氏型老年痴呆、哺乳动物(包括人类)中的记忆障碍、注意力缺陷障碍及疼痛(Armer RE and MillerDJ,2001,Exp.Opin.Ther.Patents,11:563-572)。
因此，经由Gly T1抑制增强NMDA受体的活化可产生治疗以下疾病的药物：精神病、精神***症(阳性、阴性及认知症状)、痴呆及其它认知过程受损的疾病，诸如注意力缺陷障碍、阿尔茨海默氏病，或其它神经及精神病症。
所有这些在医学上获益于抑制Gly T1的概念均受到高度关注，尤其是关于与阿尔茨海默氏病或精神***症有关的认知障碍。
发明内容
本发明涉及通式(I)的经取代的苯基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基-甲酮或其盐，优选为其药学上可接受的盐，
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7如本文中所述。
本发明另外涉及所述活性化合物、包含通式(I)化合物的药物组合物的制备，及所述活性化合物用于治疗各种病状的用途，这些病状如涉及以下的病状：精神***症的阳性及阴性症状以及与精神***症、阿尔茨海默氏病及其它神经及精神病症有关的认知障碍。
用途包括制备用于治疗相应疾病的药物。
发明详述
本发明涉及通式(I)的经取代的苯基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基-甲酮
其中
R1根据选自R1a、R1b、R1c及R1d的定义来定义；
R2根据选自R2a、R2b及R2c的定义来定义；
R3根据选自R3a、R3b、R3c及R3d的定义来定义；
R4根据R4a的定义来定义；
或R3及R4一起根据选自R3/4a、R3/4b及R3/4c的R3/4的定义来定义；
R5根据R5a的定义来定义；
R6根据选自R6a、R6b及R6c的定义来定义；
R7根据R7a的定义来定义；
或者a)R6与R7对或b)R6与R5对中的一对一起根据选自R5/6/7a及R5/6/7b的R5/6/7的定义来定义；
以及其任何适当的盐(优选为药学上可接受的盐)、溶剂合物及盐的溶剂合物。
通式(I)的取代基的定义
R
1
的定义
R1a：R1选自：
a)具有1、2、3或4个独立地选自O、N及S(O)r的杂原子的5或6元单环杂芳基，
b)具有1、2或3个独立地选自O、N及S(O)r的杂原子的5或6元单环的部分饱和的杂环烷基，及
c)具有1、2或3个独立地选自O、N及S(O)r的杂原子的9或10元双环杂芳基，
其中r为0、1或2；
其中所述基团a)、b)及c)各自任选经一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、C3-6环烷基-及C3-6环烷基-O-，且在取代基连接至氮环原子的情况下，该取代基选自C1-4烷基-、C1-4烷基-CO-、C3-6环烷基-及C3-6环烷基-CO-，
且其中所述C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、C1-4烷基-CO-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、C3-6环烷基-、C3-6环烷基-CO-或C3-6环烷基-O-取代基各自可经一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；
根据上述定义R1a中的基团a)，5或6元杂芳基的实例为：
R1b：R1为具有1、2或3个独立地选自O、N或S的杂原子的5或6元单环杂芳基，
其中所述杂芳基任选经一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丙基-、环丁基-、环丙基-O-及环丁基-O-，且在取代基连接至氮环原子的情况下，所述取代基选自C1-2烷基-及C1-2烷基-CO-，
且其中所述C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、C1-2烷基-CO-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丙基-或环丙基-O-取代基各自可经一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN，优选氟；
根据上述定义R1b中的基团a)，5或6元杂芳基的实例为：
R1c：R1为选自以下的5或6元单环杂芳基：
二唑基、
唑基、异
唑基、噻唑基、吡唑基、***基、吡啶基及嘧啶基，
其中所述杂芳基任选经一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、环丙基-及环丙基-O-，且在其为氮环原子的取代基的情况下，所述取代基选自C1-2烷基-及C1-2烷基-CO-，
且其中所述C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、C1-2烷基-CO-、环丙基-或环丙基-O-取代基各自可经一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN，优选氟；
R1d：R1为选自以下的5或6元单环杂芳基：
二唑基、
唑基、异
唑基、噻唑基、吡啶基及嘧啶基，
其中所述杂芳基任选经一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、环丙基-及环丙基-O-，且在其为氮环原子的取代基的情况下，其选自C1-2烷基-及C1-2烷基-CO-，
且其中所述C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、C1-2烷基-CO-、环丁基、环丙基-O-或环丁基-O-取代基各自可经一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN，优选氟；
R
2
的定义
R2a：R2选自氢、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、-CN及C3-6环烷基-，
其中所述C1-4烷基-、C1-4烷基-O-及C3-6环烷基-基团各自可任选经1、2、3个或更多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；
R2b：R2选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CN及环丙基-，
其中所述基团各自可任选经1、2或3个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；
R2c：R2为氢或甲基；
R2d：R2为氢；
R
3
的定义
R3a：R3选自C1-6烷基-O-、C3-6环烷基-O-、吗啉代基、吡唑基及4至7元单环杂环烷基-O-，该4至7元单环杂环烷基-O-具有1个氧原子作为环成员且任选具有1或2个独立地选自O、N及S(O)s的杂原子，其中s=0、1或2，优选具有1个氧原子作为该杂环烷基-O-环中唯一的杂原子，
其中所述C1-6烷基-O-及所述C3-6环烷基-O-可任选经1、2、3个或更多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4烷基-、C3-6环烷基-、C1-6烷基-O-及C3-6环烷基-O-；
R3b：R3选自C1-6烷基-O-、氧杂环丁烷基-O-、四氢呋喃基-O-、四氢吡喃基-O-，其中所述C1-6烷基-O-、氧杂环丁烷基-O-、四氢呋喃基-O-、四氢吡喃基-O-可任选经1、2或3个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4烷基及C1-6烷基-O-；
R3c：R3选自C1-3烷基-O-、氧杂环丁烷基-O-、四氢呋喃基-O-及四氢吡喃基-O-，其中所述C1-3烷基-O-、氧杂环丁烷基-O-、四氢呋喃基-O-、四氢吡喃基-O-可任选经1、2或3个独立地选自以下基团的取代基取代：氟及-CF3；
R3d：R3选自R-1,1,1-三氟-2-乙氧基及S-1,1,1-三氟-2-乙氧基及异丙氧基；
每当R3表示C1-6烷基-O-、C3-6环烷基-O-或4至7元单环杂环烷基-O-时，且若存在选自C1-6烷基-O-或C3-6环烷基-O-的取代基，则所述取代基优选不连接至“氧基”(-O-)的偕位(所述氧基将R3连接至分子的其余部分)。具体而言，若R3为具有一个或多个氧原子作为环成员的杂环烷基-O-，诸如氧杂环丁烷基-O-、四氢呋喃基-O-、四氢吡喃基-O-，即如R3a、R3b、R3c中所定义，则作为环成员的氧原子优选不应直接连接至氧基取代基所结合的碳原子(所述杂环烷基-O-经由该氧基取代基连接至将其作为取代基的基团)，以避免偕位二醚基元(motif)。
在氧杂环丁烷基-O-的情况下，优选的异构体常为3-氧杂环丁烷基-O-，在四氢呋喃基-O-的情况下，优选的异构体常为3-四氢呋喃基，且在四氢吡喃基-O-的情况下，优选的异构体常为3-四氢吡喃基-O-或4-四氢吡喃基-O-。
类似原则应适用于杂环烷基-O-基团中的其它杂原子的情况。
R
4
的定义
R4a：R4为氢；
R
3/4
的定义
R3/4a：R3及R4连同其所结合的苯基的环原子一起可形成4、5或6元单环的部分饱和的杂环烷基或杂芳基，该杂环烷基或杂芳基各自具有1、2或3个独立地选自O、N及S(O)s的杂原子，其中s=0、1或2，其中必须存在1个环氧原子直接连接至通式(I)中R3所连接的苯基的环碳原子；
其中
关于氧杂环丁烷基-O-，优选的异构体为3-氧杂环丁烷基-O-，
关于四氢呋喃基-O-，优选的异构体为3-四氢呋喃基，且
关于四氢吡喃基-O-，优选的异构体为3-四氢吡喃基-O-或4-四氢吡喃基-O-；
其中所述杂环烷基可任选经1、2、3个或更多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4烷基-、C3-6环烷基-、C1-6烷基-O-、C3-6环烷基-O-、氧杂环丁烷基-O-、四氢呋喃基-O-及四氢吡喃基-O-；
R3/4b：R3及R4连同其所结合的苯基的环原子一起可形成4、5或6元单环的部分饱和的杂环烷基，该杂环烷基具有1或2个氧原子，其中1个环氧原子直接连接至通式(I)中R3所连接的苯基的环碳原子；
其中所述杂环烷基可任选经1、2、3个或更多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-3烷基-、环丙基-、C1-3烷基-O-及环丙基-O-；
R3/4c：R3及R4连同其所结合的苯基的环原子一起可形成氧杂环丁烷-、四氢呋喃-、四氢吡喃-或二氧杂环戊烷-基团，其中1个氧原子直接连接至通式(I)中R3所连接的苯基的环碳原子；
其中所述氧杂环丁烷-、四氢呋喃-、四氢吡喃-或二氧杂环戊烷-基团可任选经1、2、3个或更多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F-、-CN、C1-3烷基-、环丙基-、C1-3烷基-O及环丙基-O-；
R
5
的定义
R5a：R5为氢；
R
6
的定义
R6a：R6选自氢、C1-4烷基-SO2-、C3-6环烷基-SO2-及-CN；
R6b：R6选自C1-4烷基-SO2-及-CN；
R6c：R6选自甲基-SO2-、乙基-SO2-、CN；优选选自甲基-SO2-及乙基-SO2-；
R
7
的定义
R7a：R7为氢；
R
5/6/7
的定义
R5/6/7a：a)R6与R7对或b)R6与R5对中的一对连同其所结合的苯基的环原子一起形成5或6元部分饱和的单环杂环烷基，该杂环烷基具有1、2或3个独立地选自O、N及S(O)u的杂原子，其中u=0、1或2，其中必须存在1个-SO2-成员直接连接至通式(I)中R6所连接的苯基的环碳原子，
其中所述杂环烷基可任选经1、2、3个或更多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4烷基-、C1-6烷基-O-及C3-6环烷基-O-；
R5/6/7b：a)R6与R7对或b)R6与R5对中的一对连同其所结合的苯基的环原子一起形成5或6元部分饱和的单环杂环烷基，该杂环烷基具有1、2或3个独立地选自O、N及S(O)u的杂原子，其中u=0、1或2，其中必须存在1个-SO2-成员直接连接至通式(I)中R6所连接的苯基的环碳原子，
其中所述杂环烷基可任选经1、2、3个或更多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及C1-4烷基-。
本发明的实施方案
一般描述：
本文的取代基定义为R1、R2等。这些取代基的定义缩写为取代基名称之后直接加上标拉丁字母。
为了说明此原则，在此将以不相关的取代基R0作为一个实例：若所述取代基的相应定义为“R0如由R0a所定义”，则该措辞意指应用定义R0a以定义取代基R0。
若R0a定义：R0为氢，则术语“R0如由R0a所定义”应理解为“R0为氢”。
实施方案1(特征)
一种通式(I)的化合物，其中
R1如由R1a所定义；
R2如由R2a所定义；
R3如由R3a，优选由R3b，更优选由R3c，更优选由R3d所定义；
R4由R4a定义；
或R3及R4一起如由R3/4a所定义；
R5根据定义R5a来定义；
R6如由R6a所定义；
R7如由R7a所定义；
或a)R6与R7对或b)R6与R5对中的一对一起由R5/6/7a，优选由R5/6/7b定义；
以及其任何适当的特定非对映异构体或其混合物、盐(优选其药学上可接受的盐)、溶剂合物及盐的溶剂合物。
实施方案2(特征)
一种通式(I)的化合物，其中
R1如由R1b所定义；
R2如由R2b，优选由R2c所定义；
R3如由R3b，优选由R3c所定义；
R4如由R4a所定义；
或R3及R4一起如由R3/4b所定义；
R5如根据定义R5a所定义；
R6如由R6a，优选由R6b所定义；
R7如由R7a所定义；
以及其任何适当的特定非对映异构体或其混合物、盐(优选其药学上可接受的盐)、溶剂合物及盐的溶剂合物。
本发明的实施方案3(特征)
一种通式(I)的化合物，其中
R1如由R1c所定义；
R2如由R2b，优选由R2c所定义；
R3如由R3b，优选由R3c所定义；
R4如由R4a所定义；
或R3及R4一起如由R3/4c所定义；
R5如根据定义R5a所定义；
R6如由R6a，优选由R6b，更优选由R6c所定义；
R7如由R7a所定义；
以及其任何适当的特定非对映异构体或其混合物、盐(优选其药学上可接受的盐)、溶剂合物及盐的溶剂合物。
本发明的实施方案4(特征)
一种通式(I)的化合物，其中
R1如由R1d所定义；
R2如由R2c，优选由R2d所定义；
R3如由R3b，优选由R3c所定义；
R4如由R4a所定义；
或R3及R4一起如由R3/4c所定义；
R5如根据定义R5a所定义；
R6如由R6b，优选由R6c所定义；
R7如由R7a所定义；
以及其任何适当的特定非对映异构体或其混合物、盐(优选其药学上可接受的盐)、溶剂合物及盐的溶剂合物。
本发明的实施方案5(特征)
一种通式(I)的化合物，其中
R1如由R1d所定义；
R2如由R2c所定义；优选如由R2d所定义；
R3如由R3c所定义；
R4如由R4a所定义；
R5如根据定义R5a所定义；
R6如由R6b，优选由R6c所定义；
R7如由R7a所定义；
以及其任何适当的特定非对映异构体或其混合物、盐(优选其药学上可接受的盐)、溶剂合物及盐的溶剂合物。
本发明的实施方案6(特征)
一种通式(I)的化合物，其中
R1如由R1d所定义；
R2如由R2d所定义；
R3如由R3d所定义；
R4如由R4a所定义；
R5如根据定义R5a所定义；
R6如由R6b，优选由R6c所定义；
R7如由R7a所定义；
以及其任何适当的特定非对映异构体或其混合物、盐(优选其药学上可接受的盐)、溶剂合物及盐的溶剂合物。
所用术语及定义
一般定义
在本文中未特别定义的术语应被赋予本领域的技术人员根据本发明及上下文将赋予其的含义。然而，如本说明书中所使用，除非相反规定，否则以下术语具有指定的含义且将遵守以下约定。
在本发明化合物以化学名称及化学式形式描述的情况下，在有任何矛盾的情况下，应以化学式为准。
星号可在子式中用于指示连接至所定义的母核分子的键。
术语化合物的范畴/化学结构/立体化学/溶剂合物/水合物的范畴
除非特别说明，否则在整篇本说明书及权利要求中，指定化学式或名称应涵盖互变异构体及所有立体、光学及几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋体，以及不同比例的各别对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或这些异构体及对映异构体存在的任何上述形式的混合物，以及其盐(包括其药学上可接受的盐)及其溶剂合物(诸如水合物)，包括游离化合物的溶剂合物或化合物的盐的溶剂合物。
术语“本发明化合物”或“式(I)化合物”及其类似术语是指通式(I)化合物，不管是一般而言抑或具体而言。此类化合物也称为“活性化合物”，意谓其被认为是药物或药物组合物的活性成分。
这些“活性化合物”不应与如由通式(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)所定义的术语“中间体化合物”混淆。
每当使用术语化合物时，其可为任何化合物或具体的活性化合物，此将从上下文显而易见。通式(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)的中间体化合物将被称为“中间体化合物”。
键
“键”：若在环***或所定义的基团的化学式内，取代基直接连接至原子或基团(如下式中的“RyR”)，则此应意谓该取代基仅连接至相应原子。然而，除非另有说明，否则若“RxR”这样的键并非特定连接至环***的原子的取代基与之连接(键被画向环或基团的中心)，则此意谓该取代基“RxR”可连接至该环***/基团的任何有意义的原子。
键符号“-”(=减号)或符号“-*”(=减号之后加星号)表示使取代基结合至该分子/骨架的相应其余部分的键。在减号似乎不足够清楚的情况下，可在键符号“-”后添加星号以确定该键与该分子/骨架的相应主要部分的连接点。
在下文定义的基团(group、radical)或部分中，通常在基团之前指出碳原子数目，例如C1-6烷基意谓具有1至6个碳原子的烷基。一般而言，对于包含两个或更多子基团的基团，最后命名的子基团为基团连接点，例如取代基“C1-4烷基-O-C1-3烷基-”意谓结合至氧的C1-4烷基-基团，其中该氧的第二价结合至另一个C1-3烷基-基团，或换句话说意谓烷氧基烷基。若将具有开放端(1ooseend)的连字符添加至取代基，则此端指示该取代基连接至如所定义的化合物的其余部分的位置。在以上实例“C1-4烷基-O-C1-3烷基-”中，结合至化合物的其余部分的为C1-3烷基，而C1-4烷基-O-基团为C1-3烷基的取代基。在以下说明性实例“-CN”、“-CF3”中，连接至化合物的其余部分的为碳原子。这些基团(诸如后两者)的替代性写法为：“NC-”或“F3C-”，其用于表示以C结合的氰基或三氟甲基-基团。
代谢物
“代谢物”视为体内形成的本发明活性化合物的衍生物。活性代谢物为引起药理学效应的此类代谢物。应当理解，本发明活性化合物的代谢物、尤其活性代谢物也属于本发明。
前药
“前药”视为经设计成当向哺乳动物个体给予该前药时在体内释放本发明的生物学活性化合物的化合物。本发明活性化合物的前药通过以一定方式修饰本发明活性化合物中存在的官能团以使得这些修饰在生理条件下再转化为原始官能团来制备。应当理解，本发明化合物的前药也属于本发明。
防治/预防
本文中所用的表述如“防治”、“预防”、“预防性治疗”或“防治性治疗”应理解为同义的且意谓降低发展成上述病状的风险，尤其在所述病状的风险较高或具有相应既往病史的患者中。因此，如本文所用的表述，“预防疾病”意谓对处于发展成该疾病的风险中的个体在疾病临床发作之前进行管理及护理。预防的目的在于对抗疾病、病状或病症的发展且包括给予活性化合物以预防或延迟症状或并发症发作和预防或延迟相关疾病、病状或病症发展。该预防性治疗的成功在统计学上由与未经预防性治疗的相同患者群体相比处于此病状风险中的患者群体内该病状的发生率降低来反映。
溶剂合物
本发明的一些化合物可形成“溶剂合物”。对于本发明的目的，术语“溶剂合物”是指通过与溶剂分子配位而形成呈固态或液态的复合物的化合物形式。水合物为与水发生配位的溶剂合物的特定形式。根据本发明，该术语优选用于固体溶剂合物，诸如非晶形溶剂合物，或更优选为结晶溶剂合物。
治疗/疗法
表述“治疗”或“疗法”优选意谓对已发展成一或多种呈显性、急性或慢性形式的所述病状的患者(例如优选为人类患者)的治疗性治疗，包括对症治疗以减轻特定适应症的症状或病因治疗以尽可能逆转或部分逆转所述病状或延迟所述适应症发展，其取决于该病状及其严重性。因此，如本文所用的表述“治疗疾病”意谓对已发展成疾病、病状或病症的患者进行管理及护理。治疗的目的在于对抗疾病、病状、病症或其症状。治疗包括给予活性化合物以消除或控制所述疾病、病状或病症以及缓解与所述疾病、病状或病症有关的症状或并发症。
骨架
下式表示本发明化合物、具体地通式(I)化合物的骨架，包括3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基-环***及苯基环***两个环***中的原子编号(位置编号)：
3-氮杂-双环[3.1.0]己烷环的位置1及5为桥头位置。具体地R1连接至所述桥头位置中之一。
盐
本发明的活性化合物应在动物或人类中提供药理学效应。药理学效应可由中性活性化合物提供，或在本发明的一些活性化合物的情况下由其盐提供。在盐形式之中，对于活性化合物的最终目标，即在药品中作为药理学活性成分，优选药学上可接受的盐。短语“药学上可接受的”在本文中用于指代在合理医学判断范畴内，适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症、且与合理益处/风险比相匹配的化合物、物质、组合物及/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的活性化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸盐或碱盐而改质。潜在药学上可接受的盐的实例可见于：Pharmaceutical salts,Berge,S.M.等人,J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，可通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与足量适当的碱或酸在水或有机稀释剂(如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物中)反应来制备此类盐。
除上文所述的酸的盐外，例如适用于纯化或分离本发明化合物的其它酸的盐(例如三氟乙酸盐)也构成本发明的一部分。
溶剂合物
一些化合物可形成“溶剂合物”。对于本发明的目的，术语“溶剂合物”是指通过与溶剂分子配位而形成呈固态或液态的复合物的化合物形式。水合物为与水发生配位的溶剂合物的特定形式。根据本发明，该术语优选用于固体溶剂合物，诸如非晶形溶剂合物，或更优选为结晶溶剂合物。
取代
如本文中明确或含蓄使用的术语“经取代”意谓指定原子上的任何一个或多个氢经所指示的取代基群中的成员置换，前提是为不超过指定原子的正常价数。在取代基经由双键结合的情况下，例如氧代取代基，该取代基置换指定原子上的两个氢原子。取代应产生稳定化合物。在活性化合物情形下的“稳定”优选意谓就药学观点而言化合物在环境条件下在化学及物理上充分稳定以用作药物组合物的活性药物成分。若取代基未明确地定义，则其应为氢。术语“任选经取代的”意谓相应基团是经取代的或未经取代的。同一基团的取代基可“独立地选自”的描述应意谓相应取代基可相同或可不同。
取代基的定义
烷基
单独或与另一基团组合的术语“C1-n烷基”(其中n为2至n的整数)表示具有1至n个C原子的无环饱和支链或直链烃基。举例而言，术语C1-4烷基包括以下基团：
C1烷基：H3C-；
C2烷基：H3C-CH2-；
C3烷基：H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-；
C4烷基：H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-。
环烷基
单独或与另一基团组合的术语“C3-n环烷基”(其中n为4至n的整数)表示具有3至n个C原子的环状饱和非支链烃基。举例而言，术语C3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
杂芳基
术语“杂芳基”意谓含有杂原子的芳族环***。杂芳基包含至少一个选自N、O或S的杂原子，其中原子如S可在不干扰环***的芳族特征的情况下被氧化，此为其称为S(O)r(其中r=0、1或2)的原因。环由原子或原子团(诸如碳、氧、氮、硫、-S(O)-或-S(O)2-)组成。此类原子或基团为环成员。举例而言，5员杂芳基由5个此类原子/基团组成。术语”杂芳基”意欲包括所有可能的异构形式。在可能存在允许芳族及非芳族特征的互变异构形式的情况下，若芳族形式在环境及/或体内条件下占主导地位，则该***应视为芳族***。
原则上，”杂芳基”可由碳环原子或氮环原子连接至将其作为取代基的基团。
杂环烷基
术语“杂环烷基”意谓一个或多个碳原子经杂原子置换的环烷基环。杂环烷基包含至少一个选自N、O或S的杂原子，其中原子如S可被氧化，此为其称为S(O)r(其中r=0、1或2)的原因。环由原子或原子团(诸如碳、氧、氮、硫、-S(O)-或-S(O)2-)组成。此类原子或基团为环成员。5员杂环烷基由5个此类原子/基团组成。术语“杂环烷基”意欲包括所有可能的异构形式。杂环烷基为即使经取代也将维持其非芳族特征的非芳环***。若未另外规定，则其为饱和环***。
优选实施方案
在本发明的情形下，具体优选的为以下化合物家族(活性化合物的化合物家族)。以下化合物家族及个别异构体(=化合物家族成员)为本发明化合物的尤其优选实施方案。每一此类化合物家族及个别异构体均为本发明的个别实施方案。对于此类化合物家族中的每一种化合物，一种或多种异构体或特定异构体地混合物包括在如“活性化合物的例示性实施方案”章节中所例示的化合物内。
使用以下表图列出所述活性化合物家族及其个别成员。在该展示中，在出现矛盾的情况下，以结构为准。
1)化合物家族的结构以非对映异构或外消旋混合物形式呈现。
2)化合物家族包括由左侧栏化学结构所涵盖的所有立体异构体以及相应立体异构体的混合物。在表格形式中，仅呈现个别化的立体异构体作为化合物家族的优选代表。关于式(I)的R1及R3呈现特定立体化学。携有R1及一个在R3中的两个立体中心的立体化学以(R1;R3)形式呈现，其中(R1;R3)=(R1处的构型；R3处的构型)。名称及结构可直接自所提供的其余信息确定。尽管已知R3的绝对构型，如此为R-1,1,1-三氟-2-丙氧基取代基、S-1,1,1-三氟-2-丙氧基、(S)-四氢-呋喃-3-氧基或(R)-四氢-呋喃-3-氧基，但R1的绝对构型未知。对于R1，仅已知相对于R2的相对构型：其相对构型始终为顺式的。
对于相应立体中心的绝对构型使用以下缩写：M：在相应立体中心R1及R3处具有R及S构型的化合物的混合物；R：R3处为R构型：S：R3处为S构型；X、Y、U、V：特定构型R1，然而绝对构型未知。若R3具有S构型，则使用X及Y来指示相对于R1的两种不同立体异构体，若R3具有R构型，则使用U及V来指示相对于R1的两种不同立体异构体。在不同化合物家族中，X、Y、U及Y后的绝对构型可能不同。举例而言，构型(X;S)及(Y,S)描述两种立体异构体，其中对于两种化合物，R3均显示S构型；而对于其中的一种化合物R1显示R构型，且对于另一种R1显示S构型；在R3缺乏立体对称中心的情况下，仅R1处的特定立体化学由大写字母呈现，对于对映异构体1为W，对于对映异构体2为Z；M1指示R1处的混合物。由此绝对构型同样未知。因此，对于在R3处缺乏立体对称中心的化合物家族，仅考虑R1的立体化学性质。在下表中，此指示为(R1;R3=无立体对称中心)。在R1自身包括立体对称中心的情况下，立体化学由一对三个针对R及S构型的相应字母呈现；如前第一个字母表示携有R1的碳原子的立体化学，第二个字母表示取代基R3中的立体化学，且第三个字母用于R1中的立体化学。举例而言，(R;S;R)意谓携有R1的桥头处的立体化学为R；取代基R3中的立体化学为S，且R1中的立体化学为R。携有R1的立体对称中心及R1中的立体对称中心的绝对构型可能未知。在这些情况下，对于相应立体中心的绝对构型使用以下缩写：M：在相应立体中心处具有R及S构型的化合物的混合物。
2a)化合物家族包括该家族的相应立体异构体的所有混合物，即属于同一化合物家族的2、3或4种立体异构体的混合物(=二元、三元及四元混合物)。二元混合物的实例(如上文所述的术语(R1;R3)形式)：(S;S)及(R;R)；(S;S)及(R;S)；(S;S)及(S;R)；(R;R)及(R;S)；(R;R)及(S;R)。
3)关于细节，参考实验部分“例示性实施方案”章节。实例编号及立体化学如以上2)中所述呈现。
作为本发明的其它优选实施方案的活性化合物家族及个别家族成员的列表(表1)
表1
以及其任何适当的盐(优选为药学上可接受的盐)、溶剂合物及盐的溶剂合物。
制备
以下反应式将通过举例大体上说明如何制备通式(I)化合物及相应中间体化合物。若在反应式的上下文中未另外定义，则缩写的取代基可如上文所定义。
反应式1
在反应式1中，所有取代基R1至R7均具有如针对通式(I)和所有直接提及其的本发明实施方案所定义的含义。R’及R″=如针对R1所定义的取代基。
反应式1：在第一步骤中，3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯的衍生物与氢氧化铵在1,1'-羰基二咪唑存在下在适当溶剂(如THF)中偶合。在适当溶剂(如二烷)中用盐酸脱除所得伯酰胺的Boc保护基。所得产物在适当溶剂(如DMF)中且在偶合剂(例如HATU或TBTU)及碱(例如TEA或DIPEA)存在下与苯甲酸衍生物偶合。使用伯吉斯试剂(Burgess reagent)在DCM中将所得苯甲酰胺的伯酰胺官能团转化成腈官能团。这些化合物与羟胺(50%水溶液)在EtOH中在高温下在微波照射下反应，得到相应酰胺肟(路径1)。随后，这些衍生物在高温下在微波照射下用酸酐、碱(例如TEA)及适当溶剂(如ACN)处理后转化成1,2,4-
二唑衍生物。或者，在用含AcCl的EtOH及CHCl3处理接着用含氨的EtOH处理后，腈转化成相应脒(路径2)。这些化合物与1,3-二羰基衍生物或合成等效物(例如1,1,3,3-四甲氧基丙烷或4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮)反应，形成相应的嘧啶。或者，脒与肼于MeOH中反应，得到相应脒腙。随后，这些衍生物在高温下在微波照射下用酸酐、碱(例如TEA)及适当溶剂(如ACN)处理后转化成1,2,4-***衍生物。
反应式2
在反应式2中，所有取代基R1至R7均具有如针对通式(I)、所有直接提及其的本发明实施方案所定义的含义，且具体地具有如下表中所定义的含义。
反应式2：在下表中所列的条件下处理3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯的衍生物，以形成经杂芳基取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸-3-叔丁酯。Ra为Het的取代基。
所得经Het取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸-3-叔丁酯衍生物用盐酸或TFA在适当溶剂(如二烷)中脱除保护基。所得产物在适当溶剂(如DMF)中且在偶合剂(例如HATU或TBTU)及碱(例如TEA或DIPEA)存在下与苯甲酸衍生物偶合。
反应式3
在反应式3中，所有取代基R1至R7均具有如针对通式(I)和所有直接提及其的本发明实施方案所定义的含义。第一步骤中的R1-Br：Br连接至碳原子。
反应式3：在第一步骤中，杂芳基溴化物在高温下在适当溶剂(如二甲氧基乙烷)中用丙二酸酯衍生物、碱(例如碳酸铯)、Pd(0)催化剂(例如Pd2dba3)及膦(例如t-Bu3P)处理。所得经乙酰基取代的衍生物在高温下在适当溶剂(如四氯化碳)中用溴源(例如N-溴代琥珀酰亚胺)及自由基引发剂(例如过氧化苯甲酰)溴化。所得溴化物依次在***中用丙烯酸酯衍生物、碱(例如NaH)及乙醇处理，得到环丙烷衍生物。在适当溶剂(如THF)中使用还原剂(例如氢化锂铝)将此类化合物的两个酯官能团转化成偶合的二醇。所述二醇依次在DCM中用甲磺酰氯、碱(例如TEA)处理之后转化成离去基(诸如甲磺酸酯基)。在高温下在适当溶剂(如DMF)中采用胺(例如4-MeO-苄胺)、碱(例如DIPEA)进行环闭合得到吡咯烷衍生物。通过脱除此类化合物的保护基，例如在4-MeO-苄基保护的情况下通过在高温下依序用含氯代甲酸1-氯乙酯的1,2-二氯乙烷及MeOH处理，获得NH-吡咯烷。所得产物在适当溶剂(如DMF)中且在偶合剂(例如HATU或TBTU)及碱(例如TEA或DIPEA)存在下与苯甲酸衍生物偶合。
反应式4
在反应式4中，所有取代基R2至R7均具有如针对通式(I)和所有直接提及其的本发明实施方案所定义的含义。R’=如针对R1所定义的取代基，例如-CF3。
反应式4：在第一步骤中，3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯的衍生物在偶合剂(例如TBTU)、碱(例如TEA)、适当溶剂(如DMF)存在下与胺基醇偶合。所得酰胺的Boc保护基在适当溶剂(如二
烷)中用盐酸脱除。所得产物在适当溶剂(如DMF)中且在偶合剂(例如HATU或TBTU)及碱(例如TEA或DIPEA)存在下与苯甲酸衍生物偶合。在于DCM中用九氟丁烷磺酰氟、碱(例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)处理之后，实现二氢-
唑的形成。
反应式5
在反应式5中，所有取代基R1至R7均具有如针对通式(I)和所有直接提及其的本发明实施方案所定义的含义。
反应式5：在第一步骤中，1-杂芳基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷的衍生物在适当溶剂(如DMF)中且在偶合剂(例如HATU)及碱(例如DIPEA)存在下与氟代苯甲酸衍生物偶合。随后通过在适当溶剂(如THF或DMF)中用R3-H及碱(例如NaH或KOtBu)处理之后通过氟的取代来装入R3。
3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯衍生物购自商业供货商或可按照如反应式6中所述的方法合成。
反应式6
在反应式6中，取代基R2具有如针对通式(I)和所有直接提及其的本发明实施方案所定义的含义。
反应式6：在第一步骤中，溴代丙二酸酯衍生物在乙醇中用丙烯酸酯衍生物、碱(例如TEA)处理，得到环丙烷衍生物。随后，通过使此化合物经历还原胺化条件来构建吡咯烷酮环。依次用还原剂(例如硼烷-二甲基硫醚复合物)将吡咯烷酮转化成吡咯烷衍生物。通过脱除此类化合物的保护基，例如在2,4-二甲氧基-苄基保护的情况下通过在焦碳酸二叔丁酯存在下金属催化氢化，获得N-Boc-吡咯烷。通过使相应醇氧化，例如通过依序用戴斯-马丁高碘烷及亚氯酸钠处理，制备3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯的衍生物。
以上反应式1、2、3、4、5或6的制备方法包括在本发明的其它方面内。
如以上反应式1、2、3、4、5或6的制备方法中所概述的中间体化合物构成本发明的另一方面，具体地关于以下通式(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)中任一项的中间体化合物：
其中在这些独立式的每一种中
R1、R2、R4、R5、R6及R7具有如针对通式(I)、所有提及其地实施方案所定义的含义，且具体地具有如反应式2所概述的表中所定义的含义，
R8为C1-4烷基-O-，任选经一个或多个彼此独立地选自以下基团的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、C1-4烷基-O-、C1-4烷基-、苯基及苄基，其中苯基及苄基可任选经一个或多个彼此独立地选自以下基团的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、C1-4烷基-O-、C1-4烷基-；
PG为氨基官能团的保护基，诸如概述于：Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley-Interscience;4edition(October30,2006)。
优选保护基为叔丁氧基羰基-、9-芴基甲氧基羰基、苄基-、2,4-二甲氧基苄基-。
具体地，优选的为通式(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)的中间体化合物，其中取代基R1、R2、R4、R5、R6及R7中的任一个具有表1的化合物家族所例示的特定化合物的含义，且PG为叔丁氧基羰基-、9-芴基甲氧基羰基、苄基-、2,4-二甲氧基苄基-。
更优选的中间体化合物为通式(III)、(V)及(VI)的中间体化合物。
可根据或类似于反应式1至6所概述的制程和关于3-氮杂双环[3.1.0]己烷模板的氮官能团的保护基，通过如上述Peter G.M.Wuts及TheodoraW.Greene的著作所概述的添加这些保护基及移除这些保护基的条件，制备通式(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)的中间体化合物。
治疗方法
本发明涉及被认为可有效治疗疾病的化合物(通式(I)的活性化合物且具体地为这些化合物家族类别及其成员)。本发明的这些活性化合物为甘氨酸转运体-1(GlyT1)的有效且具选择性的抑制剂。因此，上述医药概念(具体地在本说明书的前言部分的“发明背景”章节中的医药概念)作为本发明的活性化合物的应用领域备受关注。本发明的活性化合物可用于药物开发。这些药物应优选用于治疗抑制GlyT1可产生治疗性效应、预防性效应或疾病改善效应的疾病。药物优选应用于治疗诸如以下疾病：精神病、记忆及学习功能障碍、精神***症(阳性及阴性症状及与精神***症有关的认知障碍)、痴呆(如阿尔茨海默氏病)及其它认知过程受损的疾病(诸如注意力缺陷障碍、癫痫症及/或双相性障碍)。
药物适用于方法，优选适用于治疗性方法或改善尤其如在以下病状、疾病及/或综合征中出现的感知、专注力、认知、学习或记忆的方法；
轻度认知障碍、健忘性轻度认知障碍、年龄相关的学习及记忆障碍、年龄相关的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后发生的痴呆(中风后痴呆)、创伤后痴呆、一般性专注力障碍、伴有学习及记忆问题的儿童专注力障碍、阿尔茨海默氏病、前驱性阿尔茨海默氏病、路易体痴呆(Lewy bodydementia)、伴有额叶退化的痴呆(包括皮克氏综合征(Pick’s syndrome)、帕金森氏病(Parkinson's disease))、进行性核麻痹、伴有皮质基底核退化的痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、多发性硬化、丘脑退化、库贾氏痴呆(Creutzfeld-Jacob dementia)、HIV痴呆、癫痫症、颞叶癫痫、科尔萨科夫氏精神病(Korsakoff's psychosis)或与精神***症有关的认知障碍、抑郁症、癫痫症、***情感性精神障碍或双相性障碍。
本发明的另一方面涉及可通过GlyT1抑制达成的疾病治疗，尤其是睡眠障碍(如失眠或发作性睡病)、双相性障碍、抑郁症、物质使用病症/滥用病症、听觉障碍、注意力缺陷(过动)症、炎性疼痛、神经性疼痛或泛自闭症障碍(autismspectrum disorder)。
因此，本发明的医学方面可概述为考虑如本文中所定义的式(I)化合物、尤其具体定义的类型的活性化合物用于药物中或用作药物。
该药物优选用于治疗CNS疾病的治疗性或预防性(优选治疗性)方法。
在一替代性用途中，该药物用于治疗可通过抑制GlyT1达成治疗的疾病。
在一替代性用途中，该药物用于治疗可通过抑制GlyT1达成的疾病。
在一替代性用途中，该药物用于治疗阿尔茨海默氏病、精神***症(阳性及阴性症状)或与阿尔茨海默氏病有关或与精神***症有关的认知障碍的方法。
在本发明的另一方面中，本发明涉及治疗或预防选自上列病状及疾病的病状或疾病的方法，其中该方法包含在有需要的人中给予治疗有效量的本发明的活性化合物。
每天可施用的本发明活性化合物的剂量范围通常为0.1mg至5000mg、优选为0.1mg至1000mg、优选为2mg至500mg、更优选为5mg至250mg、最优选为10mg至100mg。剂量单位(例如片剂)优选可含有2mg至250mg、尤其优选含有10mg至100mg本发明的活性化合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗性方法中或用作药物的本发明的活性化合物。若加以指示，则该治疗性方法或该药物优选用于治疗选自如在标题为“治疗方法”的本章节中上文所概述的病状或疾病的病状或疾病。
药物组合物
用于给予本发明的活性化合物的适合制剂对本领域的普通技术人员而言是显而易知的且包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、***片、糖衣片、溶液、糖浆剂、酏剂、药囊、可注射剂、吸入剂及散剂等。药学上活性化合物的含量应在整个组合物的0.05重量%至90重量%、优选0.1重量%至50重量%范围内。
可例如通过将式(I)的一种或多种活性化合物与已知赋形剂(例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、佐剂、表面活性剂、粘合剂及/或润滑剂)混合来获得适合的片剂。片剂也可由若干层组成。
实施例
可说明可能的药物调配物，但不意欲具有限制性的实例：
术语“活性物质”表示本发明的一种或多种活性化合物，包括其盐。在一种与一种或多种其它活性物质的上述组合的情况下，术语“活性物质”也可包括其它活性物质。应考虑用于制备任何本文中所提及的药物调配物的标准程序
组合疗法/与其它活性物质的组合
在另一方面中，本发明涉及一种组合疗法，其中本发明的活性化合物与另一种活性化合物一起给予。因此，本发明也涉及提供此类活性成分组合的药物调配物，其中这些活性成分之一为本发明的活性化合物。此类组合可为固定剂量组合(待组合的活性成分属于同一药物调配物)或自由剂量组合(活性成分在单独的药物调配物中)。
因此，本发明的另一方面涉及本发明的各活性化合物(优选至少一种本发明的活性化合物)与例如选自以下的另一种活性化合物的组合：抗精神病药，诸如氟哌啶醇(haloperidol)、氯氮平(clozapine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripripazole)、阿塞那平(asenapine)及奥氮平(Olanzapine)；抗抑郁药，诸如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂及5-羟色胺/去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂；情绪稳定剂，诸如丙戊酸锂及拉莫三嗪(lamotrigine)；β分泌酶抑制剂；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；淀粉样肽聚集抑制剂，诸如鲨肌醇；直接或间接作用的神经保护性及/或疾病改善性物质；抗氧化剂，诸如维生素E、银杏(ginko biloba)或银杏内酯(ginkolide)；消炎物质，诸如Cox抑制剂、额外具有或仅具有Aβ(Abeta)降低性质的NSAID；HMG-CoA还原酶抑制剂，诸如他汀类(statins)；乙酰胆碱酯酶抑制剂，诸如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明(rivastigmine)、他克林(tacrine)、加兰他敏(galantamine)；NMDA受体拮抗剂，诸如美金刚(memantine)；AMPA受体激动剂；AMPA受体正性调节剂、AMPkines、甘氨酸转运体1抑制剂；单胺受体再摄取抑制剂；调节神经递质的浓度或释放的物质；诱导生长激素分泌的物质，诸如甲磺酸伊布莫仑(ibutamoren mesylate)及卡普瑞林(capromorelin)；CB-1受体拮抗剂或反向激动剂；抗生素，诸如米诺环素(minocyclin)或利福平(rifampicin)；PDE1、PDE2、PDE4、PDE5、PDE9或PDE10抑制剂、GABAA受体反向激动剂；GABAAα5受体反向激动剂；GABAA受体拮抗剂；烟碱受体激动剂或部分激动剂或正性调节剂；α4β2烟碱受体激动剂或部分激动剂或正性调节剂：α7烟碱受体激动剂或部分激动剂；组织胺受体H3拮抗剂；5-HT4受体激动剂或部分激动剂；5-HT6受体拮抗剂；α2-肾上腺素受体拮抗剂、钙拮抗剂；毒蕈碱受体M1激动剂或部分激动剂或正性调节剂；毒蕈碱受体M2拮抗剂；毒蕈碱受体M4拮抗剂；毒蕈碱受体M4t正性异位调节剂；代谢型谷氨酸受体5正性异位调节剂；代谢型谷氨酸受体2拮抗剂；代谢型谷氨酸受体2/3激动剂；代谢型谷氨酸受体2正性异位调节剂；及以增强本发明的活性化合物的有效性及/或安全性及/或降低不希望的副作用的方式调节受体或酶的其它物质。
本发明的活性化合物也可与用于治疗上述疾病及病状的免疫疗法组合使用，此类免疫疗法如用Aβ或其部分进行的主动免疫或用经人源化的抗Aβ抗体或抗体片段进行的被动免疫。
本发明的活性化合物也可与如下抗精神病药组合：氟哌啶醇、氟哌噻吨(flupentxol)、氟斯必灵(fluspirilene)、氯普噻吨(Chlorprothixene)、丙硫喷地(prothipendyl)、左美丙嗪(levomepromazine)、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、帕潘立酮(paliperidone)、胺磺必利(amisulpride)、齐拉西酮(Ziprasidone)、阿立哌唑、舒必利(Sulpiride)、佐替平(Zotepine)、舍吲哚(sertindole)、氟奋乃静(nuphenazine)、奋乃静(perphenazine)、培拉嗪(perazine)、丙嗪(promazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、左美丙嗪、苯哌利多(benperidol)、溴哌利多(bromperidol)、哌迷清(pimozid)、美哌隆(melperone)、匹泮哌隆(pipamperone)、伊潘立酮(iloperidone)、阿塞那平、哌罗匹隆(perospirone)、布南色林(blonanserin)、鲁拉西酮(lurasidone)。
本发明的活性化合物也可与如下抗抑郁药组合：阿米替林(amitriptyline)、盐酸丙咪嗪(imipraminehydrochloride，TOFRANIL)、马来酸丙咪嗪(SURMONTIL)、洛非帕明(lofepramine)、地昔帕明(desipramine，NORPRAMIN)、多塞平(doxepin，SINEQUAN、ZONALON)、曲米帕明(trimipramine，SURMONTIL)。
或者，本发明的活性化合物也可与诸如以下5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂组合：阿拉丙酯(alaproclate)、西酞普兰(citalopram，CELEXA、CIPRAMIL)、依地普仑(escitalopram，LEXAPRO、CIPRALEX)、氯米帕明(clomipramine，ANAFRANIL)、度洛西汀(duloxetine，CYMBALTA)、非莫西汀(femoxetine，MALEXIL)、芬氟拉明(fenfluramine，PONDIMIN)、去乙芬氟拉明(norfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine，PROZAC)、氟伏沙明(fluvoxamine，LUVOX)、吲达品(indalpine)、米那普仑(milnacipran，IXEL)、帕罗西汀(paroxetine，PAXIL、SEROXAT)、舍曲林(sertraline，ZOLOFT、LUSTRAL)、曲唑酮(trazodone，DESYREL、MOLIPAXIN)、文拉法辛(venlafaxine，EFFEXOR)、齐美利定(Zimelidine，NORMUD、ZELMID)、比西发定(bicifadine)、去甲文拉法辛(desvenlafaXine，PRISTIQ)、布索芬辛(brasofensme)及特索芬辛(tesofensine)。
本发明地组合可在同一剂型中同时提供，即以组合制剂形式提供，例如两种组分可并入一个片剂中，例如在该片剂的不同层中。组合也可以自由组合形式分别提供，即在一个剂型中提供本发明的活性化合物且在另一个剂型中提供一种或多种上述组合搭配物。此两个剂型可为相同剂型，例如共同给予两个片剂，一片含有治疗有效量的本发明的活性化合物且一片含有治疗有效量的上述组合搭配物。必要时，也有可能组合不同投药形式。可提供任何类型的适合的投药形式。
本发明的活性化合物或其生理学上可接受的盐与另一活性物质的组合可同时使用或在错开的时间(但时间上特别靠近)使用。若同时投药，则将两种活性物质一起给予患者；若在错开的时间投药，则将两种活性物质在小于或等于12小时、尤其小于或等于6小时的时段内相继给予患者。
剂量或投药形式不受限制，在本发明的框架中可使用任何适合的剂型。例示性地，所述剂型可选自固体制剂，诸如贴剂、片剂、胶囊、丸剂、小丸剂、糖衣丸(dragrees)、散剂、含片(troches)、栓剂；液体制剂，诸如溶液、悬浮液、乳剂、滴剂、糖浆剂、酏剂；或气体制剂，诸如气雾剂、喷雾剂及其类似剂型。
剂型宜调配成剂量单位，各剂量单位适于提供单一剂量的所存在的各活性组分。根据投药途径及剂型相应地选择成分。
上述组合搭配物的剂量宜为通常推荐的最低剂量的1/5直至通常推荐的剂量的1/1。
取决于调配物的性质，例如每日1、2、3或4次向患者给予剂型。在延迟或延长释放调配物或其它药物调配物的情况下，所述剂型可以不同方式施用(例如每周一次或每月一次等)。优选每日三次或三次以下、更优选每日一次或两次给予本发明的活性化合物。
生物分析
体外效应：
可用以下生物分析来显示本发明的活性化合物的活体外效应。
GlyT1分析方案：
可使用以下细胞来监测细胞中甘氨酸的摄取量：内源性表达GlyT1转运体的细胞，如JAR细胞(人胎盘绒毛膜癌细胞；例如WO2008/002583)或SK-N-MC细胞(人神经母细胞瘤细胞；Depoortere等人,2005,Neuropsychopharmacology30:1963-1985)或已用编码功能性GlyT1转运体的cDNA的质粒转染且稳定或短暂表达GlyT1的原代神经元或细胞(例如WO2006/08200)。可应用用于测定摄取至上述细胞中的甘氨酸的量的不同方案，以便对干扰甘氨酸摄取至所选细胞中的化合物进行鉴别及分级。
使用内源性表达GlyT1转运体(其负责将甘氨酸摄取至这些细胞中)的人SK-N-MC细胞(ATCC编号HTB-10)表征以下实例中所概述的化合物，且使用Cytostar-T分析格式(GE Healthcare，RPNQ0162)监测摄取至这些细胞中的甘氨酸的量，该分析格式基于由细胞摄取且接近包含在盘底部中的闪烁体的放射性甘氨酸。基于闪烁基质至分析板中的整合，将放射性衰变转化为光信号。以动态形式记录摄取量，且使用随时间所量测的计数的斜率来计算IC50。
详细地，将SK-N-MC细胞以200,000个细胞/孔的密度接种至96孔Cytostar-T分析板中，且使其在如ATCC推荐的生长培养基中生长16小时至18小时以达到汇合。在开始分析之前，用含有5mM丙氨酸的HBSS(汉克氏缓冲盐溶液)(Hank's buffered salt solution；Sigma，H8264)(在此处称为HBSS/Ala)洗涤细胞一次，随后添加以下试剂：
1.80微升/孔HBSS/Ala
2.20微升/孔于6%DMSO中含有6x化合物浓度的HBSS/Ala
3.培育约5分钟至10分钟
4.20微升/孔含3μM甘氨酸(3H-甘氨酸(PerkinElmer，NET0004001MC，比活性：52Ci/mmol)；用未经标记的甘氨酸1:1稀释)的HBSS/Ala。
在最终分析中，甘氨酸浓度为500nM(250nM来源于3H-甘氨酸(PerkinElmer)，250nM未经标记的甘氨酸)，DMSO浓度为1%。
在添加3H-甘氨酸之后，将分析板立即放置于Micro-β计数器(PerkinElmer)中，且记录信号60分钟。
为了计算摄取量，使用GraphPadPrism测定动力学线性范围中的斜率，且针对在所选浓度下的不同斜率，通过使用软件GraphPadPrism进行曲线拟合来计算IC50。
通过将SK-N-MC细胞与底物一起但无抑制剂的情况下培育，测定各次实验中最大的甘氨酸摄取量。通过将细胞与底物及参考GlyT1抑制剂(例如10μM RG-1678)一起培育，测定细胞对甘氨酸的非特异性摄取量(Pinard等人,2010,J.Med.Chem.53(12):4603-14)。
自10mM储备液稀释化合物，且一般而言，针对IC50测定，使用8个化合物浓度。
优选IC50值为1nM至1000nM的化合物，更优选IC50值为1nM至500nM的活性化合物，更优选IC50值为1nM至150nM的化合物。
体内效应：
据信本发明的活性化合物的阳性活体外有效性结果可转化为阳性体内有效性。
可根据Perry等人2008(Neuropharmacology55:743-754)关于CSF中甘氨酸的增加、根据Boulay等人2008(Pharmacol.Biochem.Behav.91:47-58)在精神***诱发的快速移动测试中，或根据Shimazaki等人2010(Psychopharmacology209:263-270)的社会辨识测试来测试本发明活性化合物的体内效应。对于有关于生物学测试的其它信息，也参考此三篇引用文献。
除对目标GlyT1转运体的抑制性质之外，本发明的活性化合物可提供其它有利的药物动力学性质。
举例而言，本发明的活性化合物可在安全性、平衡代谢、引起药物，药物交互作用的风险较低及/或平衡清除率方面显示一种或多种优点。
活性化合物也可在生物利用度、高吸收率、血脑转运性质、有利(例如较高平均值)驻留时间(mrt)、在效应隔室中的有利曝露等方面显示一种或多种额外或替代性优点。
化学制备
缩写：
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
APCI 大气压化学电离
Boc 叔丁氧基羰基
伯吉斯试剂 甲氧羰基氨基磺酰基-三乙基氢氧化铵内盐
CDI 1,1'-羰基二咪唑
d 天
dba 二亚苄基丙酮
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
ESI 电喷雾电离(在MS中)
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Exp. 实施例
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲
六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱
HPLC-MS 高效液相色谱-质谱分析
M 摩尔浓度(mol/L)
MeOH 甲醇
min 分钟
MS 质谱
NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮
RP 反相
rt 室温
Rt 保留时间(在HPLC中)
TBTU O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N’-四甲基脲
四氟硼酸盐
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
UPLC-MS 超高效液相色谱-质谱分析
方法：
UPLC-MS方法：
方法1(酸性分析法)
仪器：LC/MS Waters Acquity UPLC***DAD，SQD单-四极杆；管柱：HSS C181.8μm2.1×50mm，温度35℃；流动相：A=H2O90%+10%CH3CN+CF3COOH0.1%，B=CH3CN90%+H2O10%；梯度：0.0分钟0%B→1.20分钟100%B→1.45分钟100%B→1.55分钟0%B→1.75分钟0%B；流速：0.70mL/min；检测：UV254nm；检测：SQD，单-四极杆；离子源：ES+/ES-；扫描范围：90amu至900amu
方法2(NH4COOH)
仪器：LC/MS Waters Acquity UPLC***DAD，SQD单-四极杆；管柱：BEH C181.7μm2.1×50mm，温度35℃；流动相：A=H2O90%+10%CH3CN+NH4COOH5mmol，B=CH3CN90%+H2O10%；梯度：0.0分钟0%B→1.20分钟100%B→1.45分钟100%B→1.55分钟0%B→1.75分钟0%B；流速：0.70mL/min；检测：UV254nm；检测：SQD，单-四极杆；离子源：ES+/ES-；扫描范围：90amu至900amu
方法3(QC_TFA_50mm)
仪器：LC/MS Waters Acquity UPLC***DAD，ELSD检测器，SQD单-四极杆；管柱：HSS C181.8μm2.1×50mm，温度35℃；流动相：A=H2O90%+10%CH3CN+CF3COOH0.1%，B=CH3CN90%+H2O10%；梯度：0.0分钟0%B→2.40分钟100%B→2.70分钟100%B→2.80分钟0%B→3.00分钟0%B；流速：0.70mL/min；检测：UV254nm；检测：ELSD检测器；检测：SQD，单-四极杆；离子源：ES+/ES-；扫描范围：90amu至900amu
方法4(QC_NH4COOH_50mm)
仪器：LC/MS Waters Acquity UPLC***DAD，ELSD检测器，SQD单-四极杆；管柱：HSS C181.8μm2.1×50mm，温度35℃；流动相：A=H2O90%+10%CH3CN+NH4COOH5mmol，B=CH3CN90%+H2O10%；梯度：0.0分钟0%B→2.40分钟100%B→2.70分钟100%B→2.80分钟0%B→3.00分钟0%B；流速：0.70mL/min；检测：UV254nm；检测：ELSD检测器；检测：SQD，单-四极杆；离子源：ES+/ES-；扫描范围：90amu至900amu
HPLC-MS方法：
方法5(1Eh)
仪器：LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD，MSQ四极杆；管柱：Synergi Hydro-RP80A，4μm，4.60×100mm；洗脱剂A：90%水+10%ACN+甲酸铵10mM；洗脱剂B=ACN90%+10%H2O+NH4COOH10mM；梯度：A(100)持续1.5分钟，随后在10分钟内达到B(100)后持续1.5分钟；流速：1.2mL/min；UV检测：254nm；离子源：APCI。
方法6(2FF)
仪器：LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD，LCQFleet离子阱；管柱：Simmetry Shield RP8，5μm，4.6×150mm；洗脱剂A：90%水+10%ACN+HCOOH0.1%；洗脱剂B=ACN90%+10%H2O+HCOOH0.1%；梯度：0.0分钟5%B→1.5分钟5%B→11.5分钟95%B→13.0分钟95%B→13.3分钟5%B→15.0分钟5%B；流速：1.0mL/min；UV检测：254nm；检测：FinniganFleet，离子阱；离子源：ES+；扫描范围：100amu至900amu
方法7(2LF)
仪器：LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD，MSQ四极杆；管柱：Synergi Hydro-RP8，4μm，4.60×100mm；洗脱剂A：90%水+10%ACN+甲酸铵10mM；洗脱剂B=ACN90%+10%H2O+NH4COOH10mM；梯度：0.0分钟30%B→1.50分钟50%B→8.50分钟100%B→13.50分钟100%B→14.00分钟30%B→15.00分钟30%B；流速：0.85mL/min；UV检测：254nm；离子源：ESI+。
方法7a
仪器：LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD，MSQ四极杆；管柱：Synergi Hydro RP100A，2.5μm，3×50mm；洗脱剂A：90%水+10%ACN+甲酸铵10mM；洗脱剂B=ACN90%+10%H2O+NH4COOH10mM；梯度：0.0分钟0%B→1.50分钟0%B→8.00分钟100%B→10.00分钟100%B→11.00分钟0%B→12.00分钟0%B；流速：0.7mL/min；UV检测：254nm；离子源：APCI+。
方法7b
仪器：LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD，MSQ四极杆；管柱：Synergi Hydro RP100A，2.5μm，3×50mm；洗脱剂A：90%水+10%ACN+甲酸铵10mM；洗脱剂B=ACN90%+10%H2O+NH4COOH10mM；梯度：0.0分钟0%B→4.00分钟100%B→5.30分钟100%B→5.50分钟0%B→6.00分钟0%B；流速：1.2mL/min；UV检测：254nm；离子源：APCI+。
GC-MS方法：
方法8(3A.2)
仪器：GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA，DSQ II MS单-四极杆；管柱：Agilent DB-5MS，25m×0.25min×0.25μm；载气：氦气，1mL/min恒流；烘箱程序：50℃，以10℃/min达到100℃，以20℃/min达到200℃，以30℃/min达到320℃(维持10分钟)；检测：DSQ II MS单-四极杆；离子源：EI；扫描范围：50amu至450amu
手性HPLC方法：
方法9：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×10mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：1mL/min，温度：25℃；UV检测：210nm
方法10：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×10mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：1mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
方法11：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：洗脱剂己烷/IPA75:25；流速：1mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
方法12：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：1mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
方法13：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：洗脱剂己烷/IPA80:20；流速：1mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
方法14：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AS-H，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：0.8mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
方法15：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AS-H，5.0μm，250min×4.6mm；方法：洗脱剂己烷/EtOH70:30；流速：0.8mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
方法16：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：洗脱剂己烷/IPA95:5；流速：1mL/min，温度：25℃；UV检测：210nm
方法17：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AS-H，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：洗脱剂己烷/IPA75:25；流速：0.9mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
方法18：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AS-H，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：洗脱剂己烷/IPA80:20；流速：1mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
方法19：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AS-H，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：洗脱剂己烷/IPA90:10；流速：1mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
方法20：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：洗脱剂己烷/IPA85:15；流速：1mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
方法21：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack OJ-H，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：洗脱剂己烷/IPA80:20；流速：1mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
方法22：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack IA，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：洗脱剂己烷/IPA80:20；流速：1mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
方法23：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack IA，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：1mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
方法24：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack IA，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：洗脱剂己烷/IPA75:25；流速：1mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
方法25：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack IA，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：洗脱剂己烷/IPA85:15；流速：1mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
微波加热：
关于结构表示的一般描述
一些活性化合物具有一个或多个立体对称中心。实验实施例中所描绘的结构将未必显示所述化合物的所有可能的立体化学可能性，而仅显示一种。
对于R1，仅已知相对于R2的相对构型：其相对构型常为顺式的。
本发明化合物的结构呈现将不显示关于骨架与R1的键结的立体化学键，而显示简单的键加上额外的注释，其指示若所需化合物为该化合物的非对映异构体的混合物、对映异构体的混合物、特定非对映异构体或特定对映异构体，则该R1键处的绝对构型未确定。R1位置为桥头位置。
实验：
实施例1a
向冷却至-24℃的含(-)-β-二异松蒎基氯硼烷(81g，252.53mmol)的***(125mL)中逐滴添加含1,1,1-三氟丙酮(25g，216.419mmol)的***(20mL)。在-24℃继续搅拌5天。逐滴添加3-苯基丙醛(35.4mL，259.7mmol)且将反应混合物升温至室温。24小时后，使反应混合物冷却至0℃，且逐滴添加4N NaOH，直至pH值大于10。将反应混合物升温至室温，且在该温度搅拌30分钟。添加KH2PO4直至pH=7/8。分离各层，且用***萃取水层两次。合并的有机层经Na2SO4干燥且蒸馏两次，获得标题化合物(沸点30℃至75℃，18.3g，含量65%、48%)。
实施例2a
向冷却至0℃的含5-(乙磺酰基)-2-氟苯甲酸(500mg，2.15mmol)的DCM(5mL)及MeOH(2.5mL)中逐滴添加三甲基硅烷化重氮甲烷的己烷溶液(2M，2.153mL，4.3mmol)。继续搅拌120分钟，随后用饱和NaHCO3洗涤反应混合物。分离有机层，干燥且在减压下蒸发，得到标题化合物(420mg，79%)。
GC-MS(方法8)：Rt=11.36分钟
MS(ESI+)：m/z=246(M)+
实施例2b
向含氢化钠(于矿物油中的60%悬浮液，472mg，11.80mmol)的THF(5mL)中添加实施例1a(1748mg，77%含量，11.80mmol)。在室温继续搅拌45分钟。添加含5-溴-2-氟苯甲酸甲酯(1100mg，4.72mmol)的THF(5mL)，且在室温继续搅拌过夜。向含氢化钠(于矿物油中的60%悬浮液，17mg，0.43mmol)的THF(1mL)中添加实施例1a(65mg，75%含量，0.43mmol)，且将所得混合物添加至反应混合物中，且在室温继续搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释，以饱和NH4Cl洗涤，干燥且在减压下浓缩，得到残余物。向冷却至0℃的含残余物的DCM(5mL)及MeOH(2.5mL)中逐滴添加三甲基硅烷化重氮甲烷的己烷溶液(2M，2.153mL，4.3mmol)。继续搅拌120分钟，随后在减压下蒸发反应混合物，得到标题化合物(200mg，50%含量，7%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.38分钟
MS(ESI+)：m/z=327(M+H)+
实施例3a
向含氢化钠(于矿物油中的60%悬浮液，62mg，1.54mmol)的THF(1mL)中添加实施例1a(278mg，75%含量，1.83mmol)。在室温继续搅拌45分钟。添加含实施例2a(150mg，0.61mmol)的THF(1mL)，且在室温继续搅拌过夜。向含氢化钠(于矿物油中的60%悬浮液，17mg，0.43mmol)的THF(1mL)中添加实施例1a(65mg，75%含量，0.43mmol)，且将所得混合物添加至反应混合物中，且在室温继续搅拌过夜。在减压下蒸发挥发物，且残余物用DCM处理，用饱和NH4Cl洗涤，经相分离柱(phase separator cartridge)干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速色谱(洗脱剂80%至100%DCM/环己烷)纯化该残余物，得到标题化合物(130mg，63%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.04分钟
MS(ESI+)：m/z=341(M+H)+
实施例3b
含实施例2b(200mg，50%含量，0.31mmol)、2-(三-正丁基锡烷基)-
唑(806μl，3.82mmol)及四(三苯膦)钯(0)(106mg，0.09mmol)的甲苯(4mL)用氮气流脱气5分钟，随后在微波烘箱中加热至130℃后继续1小时。在减压下蒸发挥发物，将所得残余物再溶解于二氯甲烷中，用水洗涤，使用相分离柱干燥，且在减压下浓缩。所得残余物通过快速色谱(洗脱剂20%乙酸乙酯/环己烷)纯化，得到标题化合物(30mg，31%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.25分钟
MS(ESI+)：m/z=316(M+H)+
实施例4d(外消旋混合物)
向含1,1,1-三氟-2-丙醇(0.594mL，6.36mmol)的THF(15mL)中依序逐份添加叔丁醇钾(0.666g，5.93mmol)及5-氰基-2-氟苯甲酸(700mg，4.24mmol)。在室温继续搅拌3小时，随后回流1小时。反应混合物用THF(5mL)及DMF(5mL)稀释，且在室温搅拌过夜。向含1,1,1-三氟-2-丙醇(0.594mL，6.36mmol)的THF(5mL)中添加叔丁醇钾(0.666g，5.93mmol)，且向反应混合物中逐滴添加所得混合物。在80℃继续搅拌6小时。在减压下除去挥发物，且将所得残余物分配于10%柠檬酸与DCM之间。分离有机层，用盐水洗涤且在减压下蒸发，得到残余物，用石油醚湿磨，得到标题化合物(0.95g，87%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=6.41分钟
MS(ESI+)：m/z=260(M+H)+
实施例4e
向含实施例3a(130mg，0.38mmol)的THF(5mL)及水(5mL)中添加单水合氢氧化锂(48mg，1.15mmol)。在室温继续搅拌过夜，随后用EtOAc及水稀释反应混合物。分离水层，且用5%NaHCO3萃取有机层。合并的水层用1N HCl酸化至pH=3且用EtOAc萃取。分离有机层，干燥且在减压下蒸发，得到标题化合物(112mg，90%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.81分钟
MS(ESI+)：m/z=327(M+H)+
实施例4f
向含2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(500mg，2.29mmol)复溶2-丙醇(15mL)中添加碳酸铯(2.240g，6.87mmol)。在80℃继续搅拌72小时。在减压下除去挥发物，且将所得残余物分配于4N HCl与DCM之间。分离有机层，使用相分离柱干燥且在真空下蒸发，得到标题化合物(0.60g，80%含量，81%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.52分钟
MS(ESI+)：m/z=259(M+H)+
实施例4g
向含实施例3b(30mg，0.48mmol)的EtOH(20mL)中添加氢氧化钾(27mg，0.48mmol)。反应混合物用4N HCl酸化，且用DCM萃取。分离有机层且在减压下蒸发，得到标题化合物(20mg，70%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.88分钟
MS(ESI-)：m/z=320(M-H)-
类似于实施例4d的制备合成以下实施例：
实施例4n
实施例4i(500mg，1.85mmol)在NMP中在175℃加热3小时，随后在210℃加热3小时。使反应混合物冷却至室温，且用NH4Cl水溶液及DCM稀释。分离有机层，且用1N NaOH萃取。水层用1N HCl酸化，且用DCM萃取。分离所得有机层，分离有机层，干燥且在减压下蒸发，得到残余物，通过制备型HPLC(固定相：Sunfire C18ODB5μm19×100mm。流动相：ACN/H2O+NH4COOH5mmol)纯化该残余物。合并含有标题化合物的流份且冷冻干燥，得到标题化合物(120mg，24%)。
HPLC-MS(方法1)：Rt=0.95分钟
MS(ESI+)：m/z=271(M+H)+
实施例5a(外消旋混合物)
向外消旋3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯(600mg，2.64mmol)于无水THF(12mL)中的溶液中添加CDI(471mg，2.90mmol)。混合物在室温搅拌1.5小时，随后添加氢氧化铵(6mL的30%水溶液)，且混合物再搅拌15分钟。蒸发溶剂，将粗物质溶解于EtOAc中，用0.1N盐酸、饱和NaHCO3及盐水洗涤。分离有机相，干燥且在真空下蒸发，获得标题化合物(505mg，85%)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
HPLC-MS(方法5)：Rt=6.43分钟
MS(APCI)：m/z=127(M-tBuOCO+H)+
实施例6a(外消旋混合物)
将实施例5a(505mg，2.23mmol)溶解于冷却至0℃的14.4mL盐酸(4M二
烷溶液)中。在室温继续搅拌2小时。在真空下除去溶剂，获得标题化合物(260mg，72%)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
HPLC-MS(方法5)：Rt=1.74分钟
MS(APCI)：m/z=127(M+H)+
实施例7a(非对映异构体混合物)
向实施例6a(210mg，1-29mmol)于无水DCM(12mL)中的溶液中添加HATU(638mg，1-68mmol)及无水TEA(0.540mL，3.874mmol)。混合物在室温搅拌10分钟，随后添加实施例4a(403mg，1-29mmol)，且混合物在室温再搅拌2小时。添加0.1N盐酸及DCM，分离有机相，用盐水洗涤，使用相分离柱干燥且在真空下蒸发。通过快速色谱(洗脱剂0%至5%MeOH/DCM)纯化粗物质，获得呈白色固体状的标题化合物(370mg，68%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.72分钟
MS(ESI+)：m/z=421(M+H)+
实施例7b(非对映异构体混合物)
如针对实施例7a所述，使用实施例4b(90mg，0.29mmol)制备标题化合物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.69分钟
MS(ESI+)：m/z=421(M+H)+
实施例8a(非对映异构体混合物)
向实施例7a(370mg，0.88mmol)于无水DCM(12mL)中的溶液中添加伯吉斯试剂(294mg，1.23mmol)，混合物在35℃搅拌3小时。添加伯吉斯试剂(50mg，0.21mmol)，且混合物在35℃搅拌2小时。添加稀HCl溶液(0.2M)，分离有机物，用盐水洗涤，使用相分离柱干燥且在真空下蒸发。通过快速色谱(洗脱剂50%至70%AcOEt/环己烷)纯化粗物质，获得标题化合物(253mg，71%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=9.72分钟
MS(ESI+)：m/z=403(M+H)+
实施例8b(非对映异构体混合物)
如上文针对实施例8a所述，以实施例7b(82mg，0.19mmol)为起始物制备标题化合物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.91分钟
MS(ESI+)：m/z=403(M+H)+
实施例9a(非对映异构体混合物)
向实施例8a(0.16g，0.4mmol)于EtOH(3mL)中的溶液中添加羟胺(49μl50%水溶液，0.79mmol)，且混合物在100℃在微波照射下搅拌30分钟。蒸发溶剂后，标题化合物(0.17g，98%)不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.73分钟
MS(ESI+)：m/z=436(M+H)+
实施例9b(非对映异构体混合物)
如上文针对实施例9a所述，使用实施例8b(60mg，0.15mmol)制备标题化合物。
HPLC-MS(方法1)：Rt=0.73分钟
MS(ESI+)：m/z=436(M+H)+
实施例10a(非对映异构体混合物)
向冷却至0℃的EtOH(1.5mL)及氯仿(2.0mL)中添加乙酰氯(1.082mL，14.91mmol)。20分钟后，添加实施例8a(200mg，0.49mmol)于氯仿(2.0mL)中的溶液，且使混合物升温至室温后过夜。在减压下蒸发挥发物，且向再溶解于EtOH(2.0mL)中的所得残余物中添加氨溶液(7N MeOH溶液，2.13mL，14.91mmol)。将反应混合物升温至室温且继续搅拌过夜。蒸发溶剂后，标题化合物(208mg，100%)不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.87分钟
MS(ESI+)：m/z=420(M+H)+
实施例10b(非对映异构体混合物)
如针对实施例10a所述，使用实施例8b(145mg，0.36mmol)制备实施例10b。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.85分钟
MS(ESI+)：m/z=420(M+H)+
实施例11a(外消旋混合物)
向外消旋3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯(0.1g，0.44mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中添加TBTU(0.17g，0.52mmol)及无水TEA(0.079mL，0.57mmol)。混合物在室温搅拌1小时，随后添加乙醇胺(0.03mL，0.48mmol)，且混合物再搅拌30分钟。蒸发溶剂，将粗物质溶解于EtOAc中，用碳酸氢钠饱和溶液及盐水洗涤。分离有机相，干燥且在真空下蒸发，获得标题化合物(55mg)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
HPLC-MS(方法1)：Rt=6.34分钟
MS(ESI+)：m/z=269(M+H-tBu)+
实施例11b(非对映异构体混合物)
如针对实施例11a所述，使用外消旋3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯(200mg，0.88mmol)及(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇(73mg，0.968mmol)制备实施例11b。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.77分钟
MS(ESI+)：m/z=285(M+H)+
实施例12a(外消旋混合物)
向实施例11a(55mg)于无水DCM(2mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(0.95g)，且混合物在室温搅拌1小时。添加NaHCO3饱和溶液，用DCM稀释混合物，分离有机相，干燥且在真空下蒸发，获得标题化合物(53mg)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.72分钟
MS(ESI+)：m/z=269(M+H)+
实施例12b(外消旋混合物)
如针对实施例12a所述，使用实施例11b(224mg，80%含量，0.630mmol)制备实施例12b。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.83分钟
MS(ESI+)：m/z=283(M+H)+
实施例13a(外消旋混合物)
向实施例12a(0.053g)于无水THF(0.5mL)中的溶液中添加伯吉斯试剂(0.05g，0.24mmol)。在110℃下在微波照射下加热混合物1分钟。添加伯吉斯试剂(0.024g，0.10mmol)。在110℃在微波照射下加热混合物1分钟。蒸发溶剂，将粗物质溶解于DCM中，有机物用水及盐水洗涤，干燥且在真空下蒸发。通过快速色谱(环己烷/EtOAc50:50至0:100)纯化粗物质，获得标题化合物(0.015g，纯度50%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.05分钟
MS(ESI+)：m/z=195(M-tBu+H)+
实施例13b(外消旋混合物)
如针对实施例13a所述，使用实施例12b(176mg)制备实施例13b。
HPLC-MS(方法6)：Rt=10.91分钟
MS(ESI+)：m/z=265(M+H)+
实施例14a(外消旋混合物)
向冷却至0℃的外消旋3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯(200mg，0.88mmol)于THF(2.5mL)中的溶液中添加DMF(1滴)及草酰氯(82μl，0.97mmol)。在0℃下搅拌2小时后，添加can(2.5mL)及三甲基硅烷化重氮甲烷的己烷溶液(2M，880μl，1.76mmol)，且反应混合物在0℃搅拌2小时。添加盐酸的二烷溶液(4M，440μl，1.76mmol)，且使反应混合物升温至室温。在室温搅拌15分钟后，反应混合物用EtOAc稀释，且用饱和NaHCO3及盐水洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，将所得残余物溶解于DME(2.5mL)中且添加2-氨基吡啶(145mg，1.54mmol)。反应混合物在90℃加热2小时，且在减压下蒸发挥发物。将所得残余物再溶解于DCM中，用水及盐水洗涤两次，且经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，标题化合物(172mg，65%)不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.03分钟
MS(ESI+)：m/z=300(M+H)+
实施例14b(外消旋混合物)
向冷却至0℃的外消旋3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯(100mg，0.44mmol)于THF(1.25mL)中的溶液中添加DMF(1滴)及草酰氯(41μl，0.48mmol)。在0℃搅拌2小时后，添加ACN(1.25mL)及三甲基硅烷化重氮甲烷的己烷溶液(2M，440μl，0.88mmol)，且反应混合物在0℃搅拌2小时。添加盐酸的二
烷溶液(4M，220μ1，0.88mmol)，且使反应混合物升温至室温。在室温搅拌15分钟后，反应混合物用EtOAc稀释，且用饱和NaHCO3、及盐水洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，将所得残余物溶解于无水EtOH(2mL)中且添加硫代乙酰胺(52mg，0.69mmol)。混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，通过快速色谱(0%至50%EtOAC:环己烷)纯化粗物质，获得0.044g标题化合物。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.50分钟
MS(ESI+)：m/z=281(M+H)+
实施例14c(外消旋混合物)
向冷却至0℃的含外消旋3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯(1000mg，4.40mmol)的DCM(12mL)中添加草酰氯(410μl，4.84mmol)及1滴DMF。在该温度搅拌2小时后，依序逐滴添加ACN(12mL)及三甲基硅烷化重氮甲烷的己烷溶液(2M，4.4mL，8.80mmol)。反应混合物在0℃搅拌2小时，随后在室温搅拌过夜。随后将反应混合物冷却至0℃，逐滴添加氢溴酸(48%，989μl，8.80mmol)，且在室温继续搅拌10分钟。添加固体NaHCO3，直至达成碱性pH值，且继续搅拌5分钟。反应混合物用EtOAc稀释，用水及饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发，获得残余物(980mg)。将200mg该残余物与含2,2,2-三氟乙烷硫代酰胺(170mg，1.31mmol)的EtOH(1mL)混合，且在70℃加热过夜。在减压下蒸发挥发物，且通过快速色谱(洗脱剂10%EtOAc/环己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(146mg，49%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.48分钟
MS(ESI+)：m/z=279(M-tBu+H)+
实施例14d(外消旋混合物)
向冷却至0℃的外消旋3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯(1000mg，4.40mmol)于THF(12.5mL)中的溶液中添加DMF(1滴)及草酰氯(410μl，4.84mmol)。在0℃搅拌2小时后，添加ACN(12.5mL)及三甲基硅烷化重氮甲烷的己烷溶液(2M，4.4mL，8.80mmol)。在0℃搅拌2小时后，添加盐酸的二烷溶液(4M，2.2mL，8.80mmol)，且使反应混合物升温至室温。在室温搅拌15分钟后，反应混合物用EtOAc稀释，且用饱和NaHCO3及盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将蒸发溶剂后获得的1200mg中的200mg溶解于NMP(4mL)中，且添加乙酰胺(80mg，1.35mmol)。反应混合物在100℃搅拌34小时，随后用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速色谱(洗脱剂0%至30%EtOAc/环己烷)纯化该残余物，得到标题化合物(9mg，13%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=9.02分钟
MS(APCI)：m/z=165(M-CO2tBu+H)+
实施例14e(外消旋混合物)
在70℃搅拌含实施例5a(100mg，0.442mmol)及氯丙酮(106μl，1.32mmol)的EtOH(2mL)2.5天。在减压下蒸发挥发物，得到标题化合物(70mg，44%含量，27%)，其按原样使用。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.22分钟
MS(ESI+)：m/z=209(M-tBu+H)+
实施例14f(外消旋混合物)
向冷却至0℃的外消旋3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯(1700mg，7.48mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加DMF(1滴)及草酰氯(696μl，8.23mmol)。在0℃搅拌2小时后，添加ACN(20mL)及三甲基硅烷化重氮甲烷的己烷溶液(2M，7.5mL，14.96mmol)。在0℃搅拌2小时且在室温搅拌过夜后，添加氢溴酸(1.7mL，48%，14.96mmol)，且使反应混合物升温至室温。在室温搅拌20分钟后，反应混合物用EtOAc稀释，且用饱和NaHCO3及盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将蒸发挥发物后所得的残余物(1370mg)分成两个相同的等分试样，且使这些等分试样各自溶解于EtOH(3mL)中，且添加环丙烷甲酰胺(372mg，4.37mmol)。反应混合物在70℃搅拌32小时，随后用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，使用相分离柱干燥且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速色谱(洗脱剂0%至25%EtOAC/环己烷)纯化该残余物，得到标题化合物(163mg，13%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.20分钟
MS(ESI+)：m/z=291(M+H)+
实施例14g(外消旋混合物)
含实施例5a(980mg，4-33mmol)及3-溴-1,1,1-三氟丙酮(1.38ml，13.00mmol)的无水二
烷(10mL)在100℃搅拌3小时，且在减压下蒸发挥发物。将残余物溶解于无水DCM(5ml)中，在0℃冷却，添加甲磺酰氯(0.50ml，6.50mmol)于1ml无水DCM中的溶液，且反应混合物随后在室温搅拌过夜，接着通过Si快速色谱(洗脱剂5%至10%EtOAc/环己烷)纯化，得到标题化合物(515mg，含量95%，35%)。
GC-MS(方法8)：Rt=10.59分钟
MS(ESI+)：m/z=318(M)+
实施例15a(外消旋混合物)
含外消旋3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯(200mg，0.88mmol)及CDI(214mg，1.320mmol)的DMF(5mL)在室温搅拌45分钟；随后向反应混合物中添加N-羟基乙脒(93mg，1.258mmol)，且继续搅拌过周末。反应混合物随后在微波照射(100℃)下加热20分钟。在减压下蒸发挥发物.且将所得残余物分配于EtOAc与水之间。分离有机层，用盐水洗涤，使用相分离柱干燥且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速色谱(洗脱剂0%至30%EtOAc/石油醚)纯化该残余物，得到标题化合物(169mg，72%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=8.51分钟
MS(APCI)：m/z=166(M-CO2tBu+H)+
实施例15b(外消旋混合物)
含外消旋3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯(200mg，0.88mmol)及CDI(214mg，1.32mmol)的DMF(5mL)在室温搅拌45分钟。随后添加2,2,2-三氟-N’-羟基-乙脒(161mg，1.26mmol)，且反应混合物在室温搅拌过夜，随后在微波烘箱中加热至110℃后继续4小时40分钟。在减压下除去挥发物，且将残余物再溶解于EtOAc中，用水及盐水洗涤。随后在减压下浓缩有机层，且通过快速色谱(洗脱剂0%至30%EtOAc/环己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(202mg，72%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=10.28分钟
MS(APCI)：m/z=220(M-CO2tBu+H)+
实施例15c(外消旋混合物)
标题化合物类似于实施例15b制备，以N'-羟基环丙烷甲脒(207.3mg，1.76mmol)替代2,2,2-三氟-N'-羟基-乙脒为起始物，且在形成中间体之后，在110℃在微波烘箱中加热2小时，获得150mg产物(58%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=7.78分钟
MS(ESI+)：m/z=236(M-tBu+H)+
实施例15d(外消旋混合物)
向1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸(1.00g，6.49mmol)于10ml无水ACN中的溶液中添加1,1-羰基二咪唑(1.26g，7.79mmol)，且在室温搅拌2小时。添加30%氢氧化铵水溶液(6ml，46.22mmol)，且将反应混合物搅拌过夜。添加EtOAc及盐水，分离有机层，用1N HCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，获得0.81g伯酰胺。在氮气氛下，将400mg此酰胺溶解于5ml THF中，添加三氟乙酸酐(1.82ml，13.06mmol)，且反应混合物在60℃加热过夜；冷却至室温之后，添加碳酸钾(3.25g，23.51mmol)、盐酸羟胺(556mg，7.84mmol)及MeOH(30ml)，且反应混合物在65℃加热且搅拌过夜。
过滤且在减压下浓缩经冷却的混合物，使残余物悬浮于EtOH中，且在用冰水浴冷却下搅拌。经硅藻土垫滤出沉淀，随后在减压下浓缩滤液。搅拌1小时后，向外消旋3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯(227mg，1.00mmol)及1,1-羰基二咪唑(176mg，1.08mmol)于DMF(2ml)中的溶液中添加所得残余物，且反应混合物在室温搅拌过夜，随后在微波照射(110℃)下加热30分钟。在减压下浓缩溶剂，使残余物分配于DCM与10%柠檬酸水溶液之间，分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，随后在减压下浓缩，获得标题化合物(240mg，51%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.39分钟
MS(ESI+)：m/z=377(M+NH4)+
实施例16a(外消旋混合物)
含外消旋3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯(300mg，1.32mmol)、TBTU(636mg，1.980mmol)及DIPEA(1.15mL，6.60mmol)的DMF(4mL)在室温搅拌10分钟；随后向反应混合物中添加乙酰肼(196mg，2.64mmol)且继续搅拌4小时。在减压下蒸发挥发物，且将所得残余物分配于EtOAc与饱和NaHCO3之间。分离有机层，用10%柠檬酸及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速色谱(洗脱剂0%至5%MeOH/DCM)纯化该残余物，得到标题化合物(72mg，19%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=5.97分钟
MS(APCI)：m/z=184(M-CO2tBu+H)+
实施例17a(外消旋混合物)
向含实施例16a(100mg，0.35mmol)的1,2-二氯乙烷(2.5mL)中添加伯吉斯试剂(335mg，1.40mmol)，且反应混合物随后在微波照射下(120℃)加热20分钟。在减压下蒸发挥发物，且将所得残余物分配于EtOAc与水之间。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速色谱(洗脱剂20%至50%EtOAc/环己烷)纯化该残余物，得到标题化合物(77mg)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.86分钟
MS(APCI)：m/z=266(M+H)+
实施例18a(外消旋混合物)
向含实施例5a(1.960g，90%含量，7.79mmol)的DCM(28mL)中添加伯吉斯试剂(2.890g，12.13mmol)，且反应混合物在35℃搅拌3小时。反应混合物用DCM稀释，用0.N HCl及盐水洗涤，使用相分离柱干燥。随后在减压下浓缩有机层，且通过快速色谱(洗脱剂0%至20%EtOAC/环己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(1.590g，98%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.09分钟
MS(ESI+)：m/z=209(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA95:5；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：210nm
实施例19a(外消旋混合物)
向实施例18a(300mg，1.44mmol)于EtOH(2ml)中的溶液中添加羟胺(177μl，50%水溶液，2.88mmol)，且混合物在100℃在微波照射下搅拌30分钟。蒸发溶剂后，标题化合物(340mg，98%)不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.90分钟
MS(ESI+)：m/z=242(M+H)+
实施例19b(单一对映异构体，桥头处的绝对立体化学未知)
如针对实施例19a所述，以实施例18b(45mg，0.21mmol)为起始物制备标题化合物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.92分钟
MS(ESI+)：m/z=242(M+H)+
实施例19c(单一对映异构体，桥头处的绝对立体化学未知)
如针对实施例19a所述，以实施例18c(45mg，0.21mmol)为起始物制备标题化合物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.95分钟
MS(ESI+)：m/z=242(M+H)+
实施例20a(外消旋混合物)
将实施例19a(1.160g，4.81mmol)在微波容器中溶解于ACN(10mL)中，且添加三氟乙酸酐(2.005mL，14.42mmol)及无水TEA(2.680mL，19.23mmol)。反应混合物在100℃在微波照射下加热两个30分钟循环。在减压下蒸发挥发物，且通过快速色谱(洗脱剂7%至60%EtOAc/环己烷)纯化残余物，得到标题化合物(1.000g，65%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.43分钟
MS(ESI+)：m/z=320(M+H)+
实施例20b(外消旋混合物)
向实施例19a(350mg，1.45mmol)于无水ACN(2.5mL)中的溶液中添加二环丙基酸酐(dicyclopropyl anhydride)(1.240g，75%含量，6.03mmol；如J.Org.Chem.,67,5226-5231;2002中所述制备)及无水TEA(1.415mL，10.15mmol)，且混合物在微波照射(100℃)下加热20分钟，随后在150℃再加热30分钟。在减压下蒸发溶剂，且通过快速色谱(洗脱剂0%至20%EtOAc/环己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(353mg，84%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=9.60分钟
MS(APCI)：m/z=192(M-CO2tBu+H)+
实施例20c(外消旋混合物)
如针对实施例20a所述，以实施例19a(340mg，1.409mmol)为起始物使用乙酸酐(200μl，2.11mmol)制备标题化合物，HPLC-MS(方法2)：Rt=1.17分钟
MS(ESI+)：m/z=266(M+H)+
实施例20d(单一对映异构体，桥头处的绝对立体化学未知)
如针对实施例20b所述，以实施例19b(46mg，0.19mmol)为起始物制备标题化合物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.34分钟
MS(ESI+)：m/z=236(M-tBu+H)+
实施例20e(单一对映异构体，桥头处的绝对立体化学未知)
如针对实施例20b所述，以实施例19c(45mg，0.18mmol)为起始物制备标题化合物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.33分钟
MS(ESI+)：m/z=236(M-tBu+H)+
实施例20f(单一对映异构体，桥头处的绝对立体化学未知)
如针对实施例20b所述，以实施例19c(60.3mg，0.25mmol)、1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸酐(250mg，按照J.Org.Chem.,67,5226-5231;2002中所述的程序，以1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸为起始物制备)为起始物，且以0%至40%EtOAc/环己烷作为纯化洗脱剂来制备标题化合物，得到70mg(78%)产物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.41分钟
MS(ESI+)：m/z=377(M+NH4)+
实施例21a(外消旋混合物)
在室温在搅拌下向溶解于DCM(5mL)中的外消旋3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯(337mg，1.48mmol)中添加CDI(313mg，1.93mmol)。1小时后，向反应混合物中依序添加TEA(0.289mL，2.07mmol)及N,O-二甲基羟胺盐酸盐(203mg，2.076mmol)。2小时后，反应混合物用DCM稀释，用0.2M HCl、饱和NaHCO3及盐水洗涤，随后经Na2SO4干燥，随后进行蒸发，得到标题化合物(373mg，93%)，其按原样使用。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.64分钟
MS(APCI)：m/z=171(M-CO2tBu+H)+
实施例22a(外消旋混合物)
向冷却至0℃的溶解于THF(5mL)中的实施例21a(373mg，1.38mmol)中逐滴添加甲基溴化镁(3M***溶液，920μL，2.76mmol)。在0℃继续搅拌15分钟，随后在室温继续搅拌2小时。使反应混合物冷却至0℃，且逐滴添加甲基溴化镁(3M***溶液，920μL，2.76mmol)。在0℃继续搅拌15分钟，随后在室温继续搅拌过夜。使反应混合物冷却至0℃，逐滴添加1N HCl(6mL)且继续搅拌15分钟。添加EtOAc，分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到残余物。向溶解于THF(8mL)中的该残余物中逐滴添加双(三甲基硅烷基)氨基锂(1MTHF溶液，1.25mL，1.27mmol)，且冷却至-78℃。在-20℃继续搅拌1小时。使反应混合物冷却至-60℃，且添加三氟乙酸乙酯(273μL，2.28mmol)。在室温继续搅拌过夜。添加水及EtOAc，分离有机层，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到残余物。向溶解于MeOH(40mL)中的该残余物中添加盐酸羟胺(1.048g，15.00mmol)，且反应混合物回流2小时。在减压下蒸发挥发物，将残余物分配于EtOAc与饱和NaHCO3之间，分离有机层，用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到残余物。向溶解于DCM(11mL)中的该残余物中依序添加TEA(147uL，1.057mmol)及甲磺酰氯(76μL，0.98mmol)，且冷却至0℃。在室温继续搅拌5小时。添加水及DCM，用DCM进一步萃取水层，合并有机层，使用相分离柱干燥且在减压下浓缩。通过快速色谱(洗脱剂0%至10%EtOAc/环己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(195mg，44%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=10.41分钟
MS(APCI)：m/z=219(M-CO2tBu+H)+
实施例22a(外消旋混合物)，替代性程序
向冷却至0℃的含实施例23a(见下文)(360mg，1.59mmol)的DMF(8mL)中添加N-氯代琥珀酰亚胺(212mg，1.59mmol)。继续搅拌过夜。将反应混合物分配于水与AcOEt之间。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发，得到残余物(386mg)。将100mg该残余物溶解于无水氯仿(5mL)中且冷却至0℃。向反应混合物中依序添加2-溴-3,3,3-三氟丙烯(671mg，3.84mmol)及TEA(160μl，1.15mmol)，且继续搅拌3小时。将反应混合物分配于水与DCM之间。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发，得到残余物，通过Si-快速色谱使用环己烷/EtOAc85:15作为洗脱剂纯化该残余物，获得76mg(62%)产物。
HPLC-MS(方法7b)：Rt=3.67分钟
MS(APCI+)：m/z=219(M-Boc+H)+
实施例22b(外消旋混合物)
向冷却至0℃的溶解于无水THF(20mL)中的实施例21a(1.6g，5.92mmol)中逐滴添加溴化乙基镁(3M***溶液，3.95ml，11.84mmol)。在0℃继续搅拌15分钟，随后在室温继续搅拌过夜。使反应混合物冷却至0℃，且逐滴添加甲基溴化镁(3M***溶液，1.97ml，5.92mmol)。在0℃继续搅拌15分钟，随后在室温继续搅拌2小时。使反应混合物冷却至0℃，逐滴添加NH4Cl水溶液且继续搅拌5分钟。添加EtOAc，分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到1.37g粗制酮。向溶解于无水THF(10mL)中的粗制酮(370mg，1.55mmol)中逐滴添加双(三甲基硅烷基)氨基锂(1.8M，1.03mL，1.86mmol)，且冷却至-78℃。在-20℃继续搅拌1小时。使反应混合物冷却至-78℃，且添加1-(三氟乙酰基)咪唑(0.70ml，6.18mmol)。在室温继续搅拌3小时。添加NH4Cl水溶液及EtOAc，分离有机层，经相分离柱干燥且在减压下浓缩，得到残余物，通过Si快速色谱(5%至40%EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化该残余物，得到190mg中间体。向溶解于MeOH(20mL)中的该产物中添加盐酸羟胺(512mg，7.37mmol)，且反应混合物回流2小时。在减压下蒸发挥发物，将残余物分配于EtOAc与饱和NaHCO3之间，分离有机层，用饱和NaHCO3洗涤，经相分离柱干燥且在减压下浓缩，得到90mg残余物。向溶解于DCM(10mL)中的该残余物中依序添加TEA(50μL，0.36mmol)及甲磺酰氯(26μL，0.33mmol)，且冷却至0℃。在室温继续搅拌，随后再添加TEA(50μL，0.36mmol)及甲磺酰氯(26μL，0.33mmol)，且继续搅拌2小时。添加水及DCM，用DCM进一步萃取水层，合并有机层，经相分离柱干燥且在减压下浓缩。通过快速色谱(洗脱剂0%至10%EtOAc/己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(20mg，最后一步23%)。
实施例23a(外消旋混合物)
向冷却至0℃的含外消旋3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯(315mg，1.30mmol)的THF(6mL)中逐份添加氢化锂铝(50mg，1.30mmol)。在0℃继续搅拌10分钟，随后在室温继续搅拌1小时。使反应混合物冷却至0℃，且添加水(100μL)、1M NaOH(100μL)及水(300μL)。在室温继续搅拌15分钟。在硅藻土上滤除固体，且滤液经Na2SO4干燥，随后进行蒸发得到残余物，将该残余物溶解于DCM(7mL)中，冷却至0℃且用戴斯-马丁高碘烷(679mg，1.60mmol)逐份处理。在室温继续搅拌3小时。添加饱和NaHCO3及硫代硫酸钠(2g于5mL水中)，且继续搅拌30分钟。分离有机层，使用相分离柱干燥且在减压下蒸发。将所得残余物溶解于EtOH(13mL)中，且添加至含盐酸羟胺(387mg，5.56mmol)及乙酸钠(730mg，8.9mmol)的水(5mL)中。在室温搅拌过夜后，将反应混合物分配于水与AcOEt之间。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发，得到标题化合物(265mg，90%含量，79%)，其按原样使用。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.05分钟
MS(ESI+)：m/z=227(M+H)+
实施例24a(外消旋混合物)
向冷却至0℃的含实施例23a(265mg，90%含量，1.05mmol)的DMF(5mL)中添加N-氯代琥珀酰亚胺(148mg，1.10mmol)。在40℃继续搅拌2小时。向反应混合物中添加N-氯代琥珀酰亚胺(72mg，0.538mmol)，且在40℃继续搅拌1小时。将反应混合物分配于水与AcOEt之间。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发，得到残余物(270mg)。将135mg该残余物溶解于DCM(5mL)中且冷却至0℃。向反应混合物中依序添加2-氯丙烯(1mL，11.75mmol)及TEA(217μl，1.553mmol)，且继续搅拌过夜。将反应混合物分配于水与DCM之间。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发，得到残余物，通过快速色谱(洗脱剂0%至10%EtOAc/环己烷)纯化该残余物，得到标题化合物(69mg，50%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.20分钟
MS(ESI+)：m/z=265(M+H)+
实施例24b(外消旋混合物)
向冷却至0℃的含实施例23a(265mg，90%含量，1.05mmol)的DMF(5mL)中添加N-氯代琥珀酰亚胺(148mg，1.10mmol)。在40℃继续搅拌2小时。向反应混合物中添加N-氯代琥珀酰亚胺(72mg，0.538mmol)，且在40℃继续搅拌1小时。将反应混合物分配于水与ACOEt之间。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发，得到残余物(270mg)。将67mg该残余物溶解于DCM(2.5mL)中且冷却至0℃。向反应混合物中依序添加乙基丙烯基醚(0.654mL，5.91mmol)及TEA(72μ1，0.51mmol)，且在室温继续搅拌过夜。将反应混合物分配于水与DCM之间。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发，得到残余物，通过快速色谱(洗脱剂5%至30%EtOAc/环己烷)纯化该残余物，得到标题化合物(68mg)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=6.82分钟
MS(ESI+)：m/z=165(M-CO2tBu+H)+
实施例24c(外消旋混合物)
向冷却至0℃的含实施例23a(265mg，90%含量，1.05mmol)的DMF(5mL)中添加N-氯代琥珀酰亚胺(148mg，1.10mmol)。在40℃继续搅拌2小时。向反应混合物中添加N-氯代琥珀酰亚胺(72mg，0.54mmol)，且在40℃继续搅拌1小时。将反应混合物分配于水与AcOEt之间。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发，得到残余物(270mg)。将67mg该残余物溶解于DCM(2.5mL)中且冷却至0℃。向反应混合物中依序添加(E)-1-甲氧基-3,3,3-三氟丙烯(746mg，5.91mmol)及TEA(72μ1，0.51mmol)，且在室温继续搅拌过夜。
将反应混合物分配于水与DCM之间。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发，得到残余物，通过快速色谱(洗脱剂0%至20%EtOAc/环己烷)纯化该残余物，得到标题化合物(41mg)。
HPLC-MS(方法8)：Rt=10.41分钟
MS(ESI+)：m/z=219(M-CO2tBu+H)+
实施例25a(外消旋混合物)
将实施例13a(0.015mg，纯度50%)溶解于无水1,4-二
烷(0.5mL)中，且添加盐酸(1mL4N二
烷溶液)。混合物在室温搅拌1小时，蒸发溶剂，获得标题化合物(15mg)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.28分钟
MS(ESI+)：m/z=150(M+H)+
以下实施例类似于制备实施例25a合成：
实施例26a：
含3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(6.0g，26.55mmol)、丙二酸二乙酯(4.8mL，0.032mol)及碳酸铯(11.2g，0.035mol)的DME(30mL)用氮气流脱气5分钟。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(486mg，0.531mmol)及三-叔丁基膦(644μl，2.65mmol)，且将反应混合物分成6个相等部分。各部分在微波烘箱中加热至150℃后继续1小时。合并的部分与饱和NH4Cl混合，且用***萃取3次。合并的有机层使用相分离柱干燥且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速色谱(洗脱剂0%至25%EtOAc/石油醚)纯化该残余物，得到标题化合物(2.63g，43%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.02分钟
MS(ESI+)：m/z=233(M+H)+
实施例27a(外消旋混合物)
向含实施例26a(1.160g，4.97mmol)的四氯化碳(30mL)中添加过氧化苯甲酰(24mg，0.1mmol)及N-溴代琥珀酰亚胺(0.885g，4.97mmol)，且反应混合物回流过夜。使反应混合物冷却至室温，滤除未溶解的物质，且用EtOAc洗涤。在减压下蒸发滤液及EtOAc洗涤液，得到残余物，通过快速色谱(洗脱剂0%至10%EtOAc/石油醚)纯化该残余物，得到标题化合物(1.000g，64%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.18分钟
MS(ESI+)：m/z=312(M+H)+
实施例27b(外消旋混合物)
如针对实施例27a所述，使用6-(三氟甲基)-2-吡啶乙酸乙酯(3.000g，88%含量，11.32mmol，如WO2009/121919中所述制备)制备标题化合物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.24分钟
MS(ESI+)：m/z=312(M+H)+
实施例28a(非对映异构体混合物)
向冷却至0℃的含氢化钠(于矿物油中的60%悬浮液，128mg，3.20mmol)的***(12mL)中依序添加EtOH(416μ1)以及实施例27a(1.000g，3.20mmol)于丙烯酸乙酯(662μl，6.09mmol)及EtOH(125μ1)中的溶液。在室温继续搅拌过周末。添加EtOH(5mL)、***(50mL)及水，且分离有机层，使用相分离柱干燥且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速色谱(洗脱剂0%至20%EtOAc/石油醚)纯化该残余物，得到标题化合物(0.96g，90%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=7.33分钟至7.52分钟
MS(ESI+)：m/z=332(M+H)+
实施例28b(非对映异构体混合物)
如针对实施例28a所述，使用实施例27b(1.780g，5.70mmol)制备标题化合物。
GC-MS(方法8)：Rt=10.76分钟
MS(ESI+)：m/z=331(M)+
实施例29a(顺式(syn)；外消旋混合物)
向冷却至0℃的含实施例28a(1000mg，3.02mmol)的THF中逐份添加氢化锂铝(149mg，3.92mmol)。在0℃继续搅拌10分钟，随后在室温继续搅拌1小时。添加氢化锂铝(22mg，0.58mmol)，且继续搅拌过夜。添加氢化锂铝(23mg，0.60mmol)，且继续搅拌3小时。向冷却至0℃的反应混合物中添加水(194μl)、1M NaOH(194μ1)及水(582μl)，且在室温继续搅拌40分钟。在硅藻土上滤除固体，且用EtOAc洗涤。在减压下蒸发滤液及EtOAc洗涤液，得到残余物，通过快速色谱(洗脱剂0%至10%MeOH/DCM)纯化该残余物，得到标题化合物(209mg，28%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=7.18分钟
MS(ESI+)：m/z=248(M+H)+
实施例29b(非对映异构体混合物)
如针对实施例29a所述，使用实施例28b(200mg，0.60mmol)制备标题化合物。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.18分钟
MS(APCI)：m/z=248(M+H)+
实施例30a(顺式；外消旋混合物)
在0℃向含实施例29a(207mg，0.84mmol)的DCM(5mL)中依序添加TEA(280μ1，2.01mmol)及甲磺酰氯(143μ1，1.84mmol)。在室温搅拌30分钟后，反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3及盐水洗涤，使用相分离柱干燥且在减压下浓缩，得到标题化合物(319mg，94%)，其按原样使用。
HPLC-MS(方法6)：Rt=9.84分钟
MS(ESI+)：m/z=404(M+H)+
实施例30b(非对映异构体混合物)
如针对实施例30a所述，使用实施例29b(213mg，0.86mmol)制备标题化合物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.07分钟
MS(ESI+)：m/z=404(M+H)+
实施例31a(外消旋混合物)
含实施例30a(318mg，0.788mmol)、4-甲氧基苄胺(206μl，1.58mmol)及DIPEA(343μl，1.97mmol)的DMF(5mL)在80℃搅拌2.5小时。使反应混合物冷却至室温，在减压下蒸发挥发物，且将所得残余物分配于EtOAc与水之间。分离有机层，用NaHCO3及盐水洗涤，使用相分离柱干燥且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速色谱(洗脱剂0%至30%EtOAc/石油醚)纯化该残余物，得到标题化合物(182mg，66%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=6.41分钟
MS(ESI+)：m/z=349(M+H)+
实施例31b(外消旋混合物)
如针对实施例31a所述，使用实施例30b(345mg，0.85mmol)制备标题化合物。
HPLC-MS(方法5)：Rt=10.09分钟
MS(APCI)：m/z=349(M+H)+
实施例32a(外消旋混合物)
向冷却至0℃的含实施例31a(180mg，0.52mmol)的1,2-二氯乙烷(3.3mL)中添加氯代甲酸1-氯乙酯(68μ1，0.62mmol)。在室温继续搅拌2.5小时。向反应混合物中添加氯代甲酸1-氯乙酯(25μl，0.23mmol)，且继续搅拌1小时。向反应混合物中添加MeOH(6.6mL)，且在60℃继续搅拌1小时。反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速色谱(洗脱剂5%MeOH/DCM+0.5%NH3)纯化该残余物，得到标题化合物(113mg，96%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=8.22分钟
MS(APCI)：m/z=229(M+H)+
实施例32b(外消旋混合物)
如针对实施例32a所述，使用实施例31b(165mg，0.47mmol)制备标题化合物。
HPLC-MS(方法5)：Rt=8.81分钟
MS(APCI)：m/z=229(M+H)+
实施例33a(外消旋混合物)
向外消旋3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯(200mg，0.88mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加TBTU(339mg，1.056mmol)及TEA(160μL，1.14mmol)。混合物在室温搅拌10分钟，随后添加外消旋3-氨基-1,1,1-三氟-2-丙醇(125mg，0.97mmol)，且混合物在室温搅拌过夜。添加AcOEt及饱和NaHCO3，分离有机相且用10%柠檬酸及盐水洗涤。随后，有机层使用相分离柱干燥且在减压下蒸发，得到标题化合物(330mg，90%含量，100%)，其按原样使用。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.94分钟
MS(ESI+)：m/z=339(M+H)+
实施例34a(外消旋混合物)
将实施例33a(310mg，94%含量，0.86mmol)溶解于无水1,4-二
烷(5mL)中，且添加盐酸(5mL4N二
烷溶液)。混合物在室温搅拌2.5小时，蒸发溶剂，获得标题化合物(310mg，64%含量，84%)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.35分钟
MS(ESI+)：m/z=239(M+H)+
实施例35a(外消旋混合物)
向实施例34a(310mg，64%含量，0.72mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加实施例4a(226mg，0.72mmol)、TBTU(255mg，0.79mmol)及DIPEA(618μL，3.61mmol)。在室温继续搅拌过夜。添加AcOEt及饱和NaHCO3，分离有机相且用盐水洗涤，干燥且在减压下蒸发。所得残余物通过快速色谱(洗脱剂0%至5%MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(270mg，70%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.08分钟
MS(APCI)：m/z=533(M+H)+
实施例36a
在室温向甲基丙烯醛(2.61mL，30mmol)于无水EtOH(40mL)中的溶液中添加无水TEA(3.47mL，25mmol)及溴代丙二酸二乙酯(4.63mL，25mmol)。所得澄清溶液在室温搅拌20小时。形成白色沉淀。在真空下减少溶剂。将白色固体悬浮于戊烷/***90:10中，且在真空下过滤该悬浮液。蒸发溶液，得到5.5g无色油状物。通过快速色谱(洗脱剂戊烷/二***90:10至75:25)纯化粗物质，得到呈无色油状的标题化合物(3.49g，纯度60%，36.7%产率)。
GC-MS(方法8)：Rt=8.99分钟
实施例37a(外消旋混合物，顺式)
向实施例36a(2.8g，60%纯度，7.36mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中依序添加2.4-二甲氧基苄胺(1.24mL，8.1mmol)及AcOH(0.49mL，8.1mmol)。混合物在室温搅拌20分钟，随后在0℃冷却，且添加氰基硼氢化钠(0.54g，8.1mmol)。30分钟后，除去冰浴，且反应混合物在搅拌下放置过夜。添加NaHCO3饱和溶液，用Et2O萃取混合物，分离各相，且有机物用盐水洗涤且经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到黄色油状物，通过快速色谱(洗脱剂7%至63%丙酮/环己烷)纯化该黄色油状物，得到呈无色油状的标题化合物(0.89g，36%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.15分钟
MS(ESI+)：m/z=334(M+H)+
实施例38a(外消旋混合物，顺式)
在回流下向实施例37a(0.87g，2.61mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中逐滴添加硼烷二甲基硫醚复合物(2M THF溶液，5.22mL，10.44mmol)。1小时后，在0℃冷却混合物，且逐滴添加5mL MeOH/HCl36%(9:1)的溶液，且混合物随后回流过夜。蒸发溶剂，将残余物装载至SCX滤筒上，且蒸发氨流份，得到呈无色油状的标题化合物(0.63g，87%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.91分钟
MS(ESI+)：m/z=278(M+H)+
实施例39a(外消旋混合物，顺式)
向实施例38a(0.42g，1.51mmol)于无水EtOH(20mL)中的溶液中添加焦碳酸二叔丁酯(0.33g，1.51mmol)及氢氧化钯(0.06g，0.03mmol)，且混合物在20psi氢化20小时。通过过滤除去催化剂，蒸发溶剂，且通过快速色谱(洗脱剂梯度0%至100%环己烷/AcOEt)纯化粗物质，得到呈无色油状的标题化合物(0.19g，55%)。
GC-MS(方法8)：Rt=10.19分钟
实施例40a(外消旋混合物，顺式)
在0℃向实施例39a(0.095g，0.42mmol)于无水DCM(5mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(0.25g，0.59mmol)，且混合物随后在室温搅拌3小时。依序添加NaHCO3饱和溶液及2.5mL的5%Na2S203溶液，且混合物在室温搅拌30分钟。分离各相,有机物经硫酸钠干燥且蒸发，得到标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。(0.08g，85%)
GC-MS(方法8)：Rt=9.85分钟
实施例41a(外消旋混合物，顺式)
在室温向实施例40a(0.08g，0.36mmol)于叔丁醇(2mL)及2-甲基-2-丁烯(0.65mL2N THF溶液)中的溶液中依序添加含磷酸氢二钠(0.133g，0.96mmol)的水(1.5mL)及亚氯酸钠(0.112g，0.99mmol)，且混合物随后在室温搅拌5小时，随后添加柠檬酸溶液(5%水溶液)。用DCM萃取混合物，分离各相，经硫酸钠干燥且蒸发，得到标题化合物(0.065g，76%)。
GC-MS(方法8)：Rt=10.66分钟
MS(ESI+)：m/z=241(M)+
实施例42a(外消旋混合物)
将实施例18a(550mg，2.64mmol)溶解于无水1,4-二
烷(2mL)中，且添加盐酸(1mL4N二
烷溶液)。混合物在室温搅拌3小时，蒸发溶剂，获得标题化合物(380mg，100%)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.24分钟
MS(ESI+)：m/z=109(M+H)+
实施例43a(非对映异构混合物)
向实施例4e(210mg，0.64mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(318mg，0.84mmol)及无水TEA(269μl，1.93mmol)。混合物在室温搅拌20分钟，随后添加实施例42a(93mg，0.64mmol)，且混合物在室温再搅拌2小时。用碱性氧化铝处理反应混合物，且在减压下蒸发挥发物。将残余物溶解于EtOAc中，用10%柠檬酸洗涤，随后用盐水洗涤，使用相分离柱干燥且在真空下蒸发。通过快速色谱(洗脱剂50%至70%EtOAc/环己烷)纯化粗物质，获得呈白色固体状的标题化合物(235mg，88%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.93分钟
MS(ESI+)：m/z=417(M+H)+
实施例43b(非对映异构体混合物)
如上文针对实施例43a所述，以实施例42a(53mg，0.36mmol)及实施例41(118mg，0.36mmol)为起始物制备标题化合物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.07分钟
MS(ESI+)：m/z=417(M+H)+
实施例45a(非对映异构体混合物)
如针对实施例10a所述，使用实施例43a(235mg，0.56mmol)制备实施例45a。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.68分钟
MS(ESI+)：m/z=434(M+H)+
实施例45b(非对映异构体混合物)
如针对实施例10a所述，使用实施例43b(121mg，0.26mmol)制备实施例45b。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.87分钟
MS(ESI+)：m/z=434(M+H)+
实施例46a(非对映异构体混合物)
向冷却至0℃的含实施例10a(208mg，0.50mmol)的MeOH(2mL)中添加甲基肼(29μl，0.55mmol)。在室温继续搅拌2.5天，随后在40℃继续搅拌1小时。蒸发挥发物后，标题化合物(244mg，85%含量，93%)不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.87分钟
MS(ESI+)：m/z=449(M+H)+
实施例47a(外消旋混合物)
1-甲氧基环丙烷-1-甲酸(750mg，6.46mmol)及N,N'-二环己基碳二亚胺(670.2mg，3.25mmol)的溶液在氮气氛下搅拌20小时，随后向该混合物中添加Et20，滤出固体，且在减压下除去溶剂。将所得酸酐添加至实施例19a(490mg，2.03mmol)及TEA(1.4ml，10.06mmol)于ACN(4ml)中的溶液中，且在微波照射(100℃)下加热30分钟，随后在150℃下再加热30分钟。在减压下蒸发溶剂，将残余物分配于EtOAc与水之间，分离有机层，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过Si-快速色谱(洗脱剂正己烷/EtOAc8:2)纯化粗物质，获得标题化合物(450mg，含量90%，69%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.26分钟
MS(ESI+)：m/z=322(M+H)+
实施例47b(外消旋混合物)
向实施例33a(1.50g，4.43mmol)于ACN中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(2.63g，6.20mmol)，且在室温搅拌6小时。将反应混合物倾入10%NaHCO3+5%Na2SO3水溶液中，且用EtOAc萃取，分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。将粗制酮的等分试样(900mg，2.68mmol)溶解至无水THF中，添加伯吉斯试剂(2.50g，10.49mmol)，且反应混合物随后在微波照射(120℃)下加热30分钟。向反应混合物中添加EtOAc，且有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到残余物，通过Si快速色谱(洗脱剂EtOAc/环己烷2:8)纯化该残余物，得到标题化合物(140mg，16%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.93分钟
MS(ESI+)：m/z=319(M+H)+
实施例47c(外消旋混合物)
类似于实施例47a，以1-甲基环丙烷-1-甲酸(550mg，5.49mmol)替代1-甲氧基环丙烷-1-甲酸为起始物制备标题化合物，得到340mg(84%，最后步骤)产物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.40分钟
MS(ESI+)：m/z=306(M+H)+
实施例48a(外消旋混合物)
在0℃在氮气氛下向经搅拌的外消旋3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯(1.50g，6.60mmol)溶解于无水甲苯/无水MeOH混合物中的溶液中逐滴添加三甲基硅烷化重氮甲烷(3.63ml，7.26mmol)，随后反应混合物在室温搅拌2小时。添加少量冰乙酸，在减压下除去溶剂，且将残余物分配于水与EtOAC之间。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。将所得酯溶解于无水MeOH中，且添加水合肼(6.00ml，123.45mmol)；反应混合物回流16小时，除去溶剂且将残余物分配于水与DCM之间。分离有机层，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到标题化合物(1.40g，87%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.74分钟
MS(ESI+)：m/z=242(M+H)+
实施例49a(外消旋混合物)
含外消旋3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯(300mg，1.32mmol)、HATU(552mg，1.45mmol)及DIPEA(0.25mL，1.45mmol)的DMF(15mL)在室温搅拌15分钟：随后向反应混合物中依序添加环丙基酰肼盐酸盐(198mg，1.45mmol)及DIPEA(0.25ml，1.45mmol)，且继续搅拌1小时。添加100ml水，用Et2O(2×100ml)、EtOAc/Et2O(1:1混合物，2×100ml)、EtOAc(1×50ml)萃取反应混合物，所收集的有机相随后用0.5N HCl、10%NaHCO3水溶液洗涤，经相分离柱干燥且在减压下浓缩，得到标题化合物(290mg，70%)，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。
HPLC-MS(方法1)：Rt=0.79分钟
MS(ESI+)：m/z=254(M-tBu+H)+
实施例49b(外消旋混合物)
在0℃向实施例48a(340mg，1.41mmol)及DIPEA(0.27ml，1.55mmol)于ACN中的溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(0.20ml，1.4lmmol)，反应混合物随后在室温搅拌2小时。在减压下除去溶剂，且将残余物分配于水与EtOAc之间，分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到标题化合物(450mg，95%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.79分钟
MS(ESI+)：m/z=355(M+NH4)+
实施例49c(外消旋混合物)
向1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸(404mg，2.62mmol)于20ml无水DMF中的溶液中添加HATU(997mg，2.62mmol)及DIPEA(450μ1，2.62mmol)，且将反应混合物搅拌30分钟；添加肼基甲酸叔丁酯(315mg，2.38mmol)，且将所得混合物搅拌3小时。添加水及Et20，且分离各相；有机层用0.5M HCl、10%NaHCO3水溶液洗涤，经相分离柱干燥且在减压下浓缩。将残余物溶解于5ml1,4-二
烷中，缓慢添加4M HCl二
烷溶液(9.7ml，38.8mmol)，且反应混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂，得到403mg1-三氟甲基-环丙烷甲酰肼盐酸盐。随后类似于实施例49a，使用410mg(1.80mmol)外消旋3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯、DIPEA(0.68ml，3.97mmol)、HATU(754mg，1.98mmol)、1-三氟甲基-环丙烷甲酰肼盐酸盐(403mg，1.97mmol)制备标题化合物，得到637mg(94%)产物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.94分钟
MS(ESI+)：m/z=395(M+NH4)+
实施例50a(外消旋混合物)
向含实施例49a(290mg，0.94mmol)的无水THF(5mL)中添加伯吉斯试剂(894mg，3.75mmol)，且反应混合物随后在微波照射(120℃)下加热25分钟。向反应混合物中添加EtOAc，且有机层用水、盐水洗涤，经相分离柱干燥且在减压下浓缩，得到残余物，通过Si快速色谱(洗脱剂20%至100%EtOAc/环己烷)纯化该残余物，得到标题化合物(162mg，59%)。
HPLC-MS(方法1)：Rt=1.08分钟
MS(ESI+)：m/z=292(M+H)+
实施例50b(外消旋混合物)
类似于实施例50a，以实施例49b(100mg，0.30mmol)替代实施例49a为起始物制备标题化合物，得到50mg产物(53%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.25分钟
MS(ESI+)：m/z=337(M+NH4)+
实施例50c(外消旋混合物)
类似于实施例50a，以实施例49c(637mg，1.69mmol)替代实施例49a为起始物制备标题化合物，得到546mg(94%)产物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.23分钟
MS(ESI+)：m/z=360(M+H)+
实施例51a(外消旋混合物，顺式)
类似于实施例5a，以实施例41a(185.0mg，0.77mmol)替代外消旋3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,3-二甲酸-3-叔丁酯为起始物制备标题化合物，得到130mg(71%)产物。
HPLC-MS(方法8)：Rt=11.34分钟
MS(ESI+)：M/z=184(M-tBu)+
实施例52a(外消旋混合物，顺式)
类似于实施例8a，以实施例51a(128mg，0.53mmol)替代实施例7a为起始物，使用10%柠檬酸水溶液替代HCl水溶液制备标题化合物，得到138mg(含量80%，93%)产物，其不经进一步纯化即使用。
HPLC-MS(方法8)：Rt=9.71分钟
MS(ESI+)：m/z=166(M-tBu)+
实施例53a(外消旋混合物，顺式)
类似于实施例19a，以实施例52a(138mg，含量80%，0.50mmol)替代实施例18a为起始物制备标题化合物，得到127mg(100%)产物。
HPLC-MS(方法6)：Rt=2.00分钟
MS(ESI+)：m/z=200(M-tBu+H)+
实施例54a(外消旋混合物，顺式)
类似于实施例20a，以实施例53a(125mg，0.49mmol)替代实施例19a为起始物，且使用0%至40%EtOAc/环己烷作为纯化洗脱剂来制备标题化合物，得到100mg(61%)产物。
HPLC-MS(方法8)：Rt=9.76分钟
MS(ESI+)：m/z=277(M-tBu)+
实施例55a(外消旋混合物)
类似于实施例25a，以实施例47a(450mg，含量90%，1.26mmol)替代13a为起始物制备标题化合物。碱性处理后，获得游离胺(230mg，82%)。
HPLC-MS(方法1)：Rt=0.59分钟
MS(ESI+)：m/z=222(M+H)+
实施例55b(外消旋混合物)
类似于实施例55a，以实施例47b(310mg，0.97mmol)替代实施例47a为起始物制备标题化合物，得到130mg(61%)产物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.70分钟
MS(ESI+)：m/z=219(M+H)+
实施例55c(外消旋混合物)
类似于实施例25a，以实施例47c(340mg，含量90%，1.0mmol)替代实施例13a为起始物制备标题化合物，得到(190mg，80%)。
HPLC-MS(方法1)：Rt=0.73分钟
MS(ESI+)：m/z=206(M+H)+
实施例55d(外消旋混合物)
类似于实施例55a，以实施例50b(330mg，1.03mmol)替代实施例47a为起始物制备标题化合物，得到200mg(88%)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt=0.61分钟
MS(ESI+)：m/z=220(M+H)+
实施例55e(外消旋混合物)
将实施例50a(162mg，0.56mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，且添加三氟乙酸(0.5mL)。混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂且粗物质首先经SCX滤筒纯化，随后通过RP色谱(洗脱剂5%至40%ACN/水)纯化，得到标题化合物(100mg，94%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=0.49分钟，宽峰
MS(ESI+)：m/z=192(M+H)+
实施例55f(外消旋混合物)
类似于实施例25a，以实施例50c(546mg，1.52mmol)为起始物制备标题化合物，得到450mg(100%)产物。
HPLC-MS(方法1)：Rt=0.65分钟
MS(ESI+)：m/z=260(M+H)+
实施例55g(外消旋混合物，顺式)
类似于实施例25a，以实施例54a(100mg，0.30mmol)替代实施例13a为起始物制备标题化合物，得到90mg(81%)产物。
HPLC-MS(方法6)：Rt=2.01分钟
MS(ESI+)：m/z=234(M+H)+
实施例56a(外消旋混合物)
向含实施例25k(550.0mg，2.15mmol)的DMF(10mL)中添加2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(563.0mg，2.58mmol)、HATU(1064mg，2.80mmol)及DIPEA(1.12ml，6.45mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。在减压下蒸发挥发物，且将所得残余物分配于DCM与饱和NaHCO3之间。有机层用盐水洗涤，在减压下浓缩，得到残余物，通过快速色谱(洗脱剂12%至100%EtOAc/环己烷)纯化该残余物，得到标题化合物(690mg，77%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=10.69分钟
MS(ESI+)：m/z=420(M+H)+
活性化合物的例示性实施方案
实施例1(非对映异构体混合物)
将实施例9a(54mg，0.12mmol)在微波容器中溶解于ACN(2mL)中，且添加三氟乙酸酐(23μl，0.16mmol)及无水TEA(52μl，0.37mmol)。混合物在100℃在微波照射下加热20分钟。添加三氟乙酸酐(100μl，0.70mmol)，且混合物在100℃在微波照射下加热30分钟。蒸发溶剂，且通过快速色谱(洗脱剂DCM/MeOH98:2)纯化粗物质，得到标题化合物(54mg，85%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=9.72分钟
MS(APCI)：m/z=514(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：12mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：78mg实施例1；
获得：27mg非对映异构体1(实施例2)及42mg非对映异构体2(实施例3)
实施例4(非对映异构体1，桥头处的绝对立体化学未知)及实施例5(非对
映异构体2，桥头处的绝对立体化学未知)
如针对实施例1所述，以实施例9b(73mg，0.17mmol)为起始物制备标题化合物的混合物；获得：54mg非对映异构体混合物(62%)。
通过HPLC使用手性固定相分离该混合物获得标题化合物。
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：12mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：54mg非对映异构体混合物；
获得：23mg非对映异构体1(实施例4)及23mg非对映异构体2(实施例5)
实施例6(非对映异构体混合物)
将实施例9a(54mg，0.12mmol)在微波容器中溶解于ACN(2mL)中，且添加乙酸酐(15μ1，0.16mmol)及无水TEA(52μ1，0.37mmol)。反应混合物在100℃在微波照射下加热20分钟。添加无水TEA(100μl，0.71mmol)，且反应混合物在微波照射下在150℃加热30分钟。蒸发溶剂，且通过快速色谱(洗脱剂DCM/MeOH98:2)纯化粗物质，得到标题化合物(38mg，67%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.97分钟
MS(APCI)：m/z=460(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：10mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：200mg实施例6；
获得：61mg非对映异构体1(实施例7)及75mg非对映异构体2(实施例8)
实施例9(非对映异构体混合物)
向实施例9a(0.055g，0.12mmol)于无水ACN(2mL)中的溶液中添加二环丙基酸酐(0.075g，90%含量，0.44mmol，如J.Org.Chem.,67,5226-5231;2002中所述制备)及无水TEA(0.088mL，0.62mmol)，且混合物在微波照射(100℃)下加热50分钟，随后在150℃再加热30分钟。蒸发溶剂，通过快速色谱(环己烷/EtOAc50:50至20:80)纯化粗物质，得到标题化合物(0.033g，54%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=10.80分钟
MS(ESI+)：m/z=486(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AS-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/EtOH70:30；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：200mg实施例9；
获得：84mg非对映异构体1(实施例10)及78mg非对映异构体2(实施例11)
实施例12(非对映异构体混合物)
向含3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(500mg，3.20mmol)的DCM中添加N,N'-二环己基碳二亚胺(330mg，1.60mmol)，且在室温继续搅拌2天。在减压下蒸发挥发物，且含所得残余物实施例9a(100mg，0.23mmol)及TEA(160μl，0.15mmol)的ACN(2mL)在微波照射(100℃)下加热两个30分钟循环。在减压下蒸发溶剂，且所得残余物依序通过快速色谱(环己烷/EtOAc100:0至20:80)及制备型HPLC(固定相：Xterra C185μm30×l00mm。流动相：ACN/H2O+NH4COOH5mmol)纯化。合并含有标题化合物的流份且冷冻干燥，得到标题化合物(35mg，27%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=9.63分钟
MS(APCI)：m/z=556(M+H)+
实施例13(非对映异构体混合物)
如针对实施例12所述，采用实施例9a(100mg，96%含量，0.22mmol)及3,3-二氟环丁烷甲酸(142mg，1.04mmol)替代3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸来制备标题化合物。获得：80mg(70%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.15分钟
MS(ESI+)：m/z=536(M+H)+
实施例14(非对映异构体混合物)
实施例10a(150mg，83%含量，0.3mmol)及1,1,3,3-四甲氧基丙烷(1.5mL)在微波烘箱中加热至175℃后继续1小时。向反应混合物中添加水及DCM，且有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速色谱(洗脱剂70%至100%EtOAc/石油醚)纯化该残余物，得到标题化合物(44mg，33%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=9.35分钟
MS(APCI)：m/z=456(M+H)+
实施例15(非对映异构体混合物)
含实施例10a(95mg，0.23mmol)的4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(3.0mL)在微波照射下在70℃加热5分钟，随后在110℃加热5分钟。在减压下蒸发挥发物，且通过快速色谱(洗脱剂50%至80%环己烷/EtOAc)纯化所得残余物，得到标题化合物(100mg，84%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.56分钟
MS(ESI+)：m/z=524(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AS-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA75:25；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：l00mg实施例15；
获得：45mg非对映异构体1(实施例16)及48mg非对映异构体2(实施例17)
实施例18(非对映异构体1，桥头处的绝对立体化学未知)及实施例19(非
对映异构体2，桥头处的绝对立体化学未知)
如针对实施例15所述，以实施例10b(95mg，0.23mmol)为起始物制备标题化合物的混合物；获得75mg非对映异构体混合物(59%)。通过HPLC使用手性固定相分离该混合物获得标题化合物。
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AS-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/EtOH75:25；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：70mg非对映异构体混合物；
获得：33mg非对映异构体1(实施例18)及33mg非对映异构体2(实施例19)
实施例20(非对映异构体混合物)
向含实施例25a(15mg)的DMF(1mL)中添加实施例4a(19mg，0.061mmol)、HATU(27mg，0.072mmol)及TEA(39μl，0.266mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。在减压下蒸发挥发物，且将所得残余物分配于EtOAc与饱和NaHCO3之间。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速色谱(洗脱剂50%至100%EtOAc/环己烷)纯化该残余物，得到标题化合物(8mg)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.75分钟
MS(APCI)：m/z=445(M+H)+
实施例21(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例25b(87mg，95%含量，0.41mmol)为起始物，且采用TBTU(146mg，0.45mmol)替代HATU以及DIPEA(354μl，2.067mmol)替代TEA制备标题化合物。获得：140mg(73%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.98分钟
MS(APCI)：m/z=459(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Waters600泵；管柱：Daicel Chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA75:25；流速：10mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：110mg如上所述制备的实施例21；
获得：43mg非对映异构体1(实施例22)及47mg非对映异构体2(实施例23)
实施例24(非对映异构体混合物)
如针对实施例20所述，以实施例25c(180mg，75%含量，0.57mmol)为起始物制备标题化合物。获得：180mg(63%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.77分钟
MS(APCI)：m/z=494(M+H)+
实施例25(非对映异构体混合物)
如针对实施例20所述，以实施例25d(33mg，0.15mmol)为起始物制备标题化合物。获得：52mg(72%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=8.48分钟
MS(APCI)：m/z=475(M+H)+
实施例26(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例25e(87mg，0.32mmol)为起始物，且采用TBTU(114mg，0.35mmol)替代HATU以及DIPEA(275μl，1.607mmol)替代TEA制备标题化合物。获得：102mg(70%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=12.00分钟
MS(ESI)：m/z=529(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Waters600泵；管柱：Daicel Chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：100mg如上所述制备的实施例26；
获得：40mg非对映异构体1(实施例27)及43mg非对映异构体2(实施例28)
实施例29(非对映异构体混合物)
如针对实施例20所述，以实施例25e(87mg，0.32mmol)为起始物，且采用实施例4b(110mg，0.35mmol)替代实施例4a、TBTU(114mg，0.35mmol)替代HATU以及DIPEA(275μl，1.607mmol)替代TEA来制备标题化合物。获得：104mg(60%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=12.01分钟
MS(ESI)：m/z=529(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Waters600泵；管柱：Daicel Chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：12mL/min，温度：25℃；UV检测：210nm
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：100mg如上所述制备的实施例29；
获得：37mg非对映异构体1(实施例30)及52mg非对映异构体2(实施例31)
实施例32(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例25f(13mg，0.063mmol)为起始物，且采用TBTU(22mg，0.070mmol)替代HATU以及DIPEA(54μl，0.316mmol)替代TEA制备标题化合物。获得：17mg(58%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.70分钟
MS(APCI)：m/z=459(M+H)+
实施例33(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例25g(34mg，82%含量，0.14mmol)为起始物，且采用TBTU(49mg，0.15mmol)作为偶合剂以及DIPEA(119μl，0.69mmol)作为碱制备标题化合物。获得：21mg(33%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=10.06分钟
MS(ESI+)：m/z=459(M+H)+
实施例34(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例25h(64mg，0.31mmol)为起始物，且采用TBTU(111mg，0.35mmol)作为偶合剂以及DIPEA(270μl，1.574mmol)作为碱制备标题化合物。获得：124mg(85%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.65分钟
MS(APCI)：m/z=460(M+H)+
实施例35(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例25h(64mg，0.31mmol)为起始物，且采用实施例4b(103mg，0.33mmol)替代实施例4a、TBTU(111mg，0.35mmol)作为偶合剂以及DIPEA(270μl，1.574mmol)作为碱制备标题化合物。获得：90mg(62%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.63分钟
MS(APCI)：m/z=460(M+H)+
实施例36(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例25i(80mg，0.31mmol)为起始物，且采用TBTU(111mg，0.35mmol)作为偶合剂以及DIPEA(268μl，1.565mmol)作为碱制备标题化合物。获得：102mg(63%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=9.14分钟
MS(APCI)：m/z=514(M+H)+
实施例37(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例25i(80mg，0.313mmol)为起始物，且采用实施例4b(98mg，0.31mmol)替代实施例4a、TBTU(111mg，0.35mmol)作为偶合剂以及DIPEA(268μl，1.56mmol)作为碱制备标题化合物。获得：120mg(74%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=9.14分钟
MS(APCI)：m/z=514(M+H)+
实施例38(非对映异构体混合物)
如针对实施例20所述，以实施例25j(58mg，0.29mmol)为起始物制备标题化合物。获得：11mg(8%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.14分钟
MS(APCI)：m/z=460(M+H)+
实施例39(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例25k(50mg，0.19mmol)为起始物，且采用实施例4d(61mg，0.23mmol)替代实施例4a并将DIPEA(234μl，1.37mmol)作为碱制备标题化合物。获得：71mg(78%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=9.76分钟
MS(APCI)：m/z=461(M+H)+
实施例40(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例25k(50mg，0.19mmol)为起始物，且采用实施例4e(77mg，0.235mmol)替代实施例4a并将DIPEA(268μl，1.565mmol)作为碱制备标题化合物。获得：75mg(73%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.77分钟
MS(ESI+)：m/z=528(M+H)+
实施例41(非对映异构体混合物)
如针对实施例20所述，以实施例25l(135mg，0.59mmol)为起始物，且采用实施例4b(185mg，0.59mmol)替代实施例4a制备标题化合物。获得：190mg(66%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=8.31分钟
MS(APCI)：m/z=486(M+H)+
实施例42(非对映异构体1，桥头处的绝对立体化学未知)及实施例43(非
对映异构体2，桥头处的绝对立体化学未知)
如针对实施例20所述，以实施例25m(100mg)为起始物，且采用实施例4b(207mg，75%含量，0.498mmol)替代实施例4a制备标题化合物的混合物；获得145mg。通过利用HPLC使用手性固定相分离该混合物获得单一非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA80:20；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：145mg混合物；
获得：55mg非对映异构体1(实施例42)及60mg非对映异构体2(实施例43)
实施例44(单一立体异构体，桥头处的绝对立体化学未知)
类似于实施例20，以实施例25n(35mg，94%含量，0.14mmol)为起始物，且采用实施例4b(48mg，0.15mmol)替代实施例4a以及HATU(76mg，0.20mmol)作为偶合剂制备标题化合物。获得：26mg(37%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=10.74分钟
MS(ESI+)：m/z=486(M+H)+
HPLC(手性固定相，方法10)：Rt=13.704分钟
实施例45(单一立体异构体，桥头处的绝对立体化学未知)
类似于实施例20，以实施例25o(35mg，88%含量，0.13mmol)为起始物，且采用实施例4b(42mg，0.13mmol)替代实施例4a以及HATU(67mg.0.17mmol)作为偶合剂制备标题化合物。获得：15mg(22%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=10.71分钟
MS(ESI+)：m/z=486(M+H)+
HPLC(手性固定相，方法10)：Rt=13.665分钟
实施例46(非对映异构体混合物)
如针对实施例20所述，以实施例25p(83mg，90%含量，0.29mmol)为起始物制备标题化合物。获得：102mg(68%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=9.22分钟
MS(APCI)：m/z=513(M+H)+
通过HPLC分离使用手性固定相获得单一非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：72mg实施例46；
获得：25mg非对映异构体1(实施例47)及30mg非对映异构体2(实施例48)
实施例49(非对映异构体混合物)
如针对实施例20所述，以实施例25p(83mg，90%含量，0.29mmol)为起始物，且采用实施例4b(91mg，0.29mmol)替代实施例4a制备标题化合物。获得：130mg(87%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.76分钟
MS(ESI+)：m/z=513(M+H)+
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：100mg实施例49；
获得：40mg非对映异构体1(实施例50)及35mg非对映异构体2(实施例51)
实施例52(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例25q(50mg，90%含量，0.22mmol)为起始物，且采用HATU(111mg，0.29mmol)作为偶合剂制备标题化合物。获得：82mg(79%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=10.28分钟
MS(ESI+)：m/z=459(M+H)+
实施例53(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例32a(150mg，0.48mmol)为起始物，且采用TBTU(164mg，0.51mmol)作为偶合剂以及DIPEA(419μl，2.402mmol)作为碱制备标题化合物。获得：161mg(64%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=8.92分钟
MS(APCI)：m/z=523(M+H)+
实施例54(非对映异构混合物)
类似于实施例20，以实施例32b(97mg，0.31mmol)为起始物，且采用TBTU(106mg，0.33mmol)作为偶合剂以及DIPEA(271μl，1.553mmol)作为碱制备标题化合物。获得：108mg(66%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=7.96分钟
MS(ESI+)：m/z=523(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：12mL/min，温度：25℃；UV检测：228nm
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：78mg实施例54；
获得：31mg非对映异构体1(实施例55)及33mg非对映异构体2(实施例56)
实施例57(非对映异构体混合物)
向含实施例35a(160mg，0.300mmol)的DCM(1mL)中添加九氟丁烷磺酰氟(136mg，0.45mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(135μL，0.90mmol)。在室温继续搅拌1小时。在减压下蒸发挥发物，得到残余物，通过快速色谱(洗脱剂60%至90%EtOAc/环己烷)纯化该残余物，得到标题化合物(90mg，58%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=8.29分钟
MS(APCI)：m/z=515(M+H)+
实施例58(非对映异构体混合物)
如针对实施例1所述，以实施例9b(73mg，0.17mmol)为起始物制备标题化合物；获得：54mg(63%)。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.19分钟
MS(ESI+)：m/z=514(M+H)+
实施例59(非对映异构体1，桥头处的绝对立体化学未知)及实施例60(非
对映异构体2，桥头处的绝对立体化学未知)
通过HPLC使用手性固定相分离实施例13的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AS-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA75:15；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：60mg实施例13
获得：21mg非对映异构体1(实施例59)及23mg非对映异构体2(实施例60)
实施例61(非对映异构体混合物)
如针对实施例12所述，采用实施例9a(150mg，98%含量，0.34mmol)以及来自由3,3,3-三氟丙酸(500μl，5.66mmol)合成的830mg粗制酸酐批料的3,3,3-三氟丙酸酐(198mg，含量81%，0.68mmol)替代3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸制备标题化合物。获得：38mg(21%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=6.81分钟
MS(ESI+)：m/z=528(M+H)+
实施例62(非对映异构体混合物)
如针对实施例12所述，采用实施例9a(122mg，98%含量，0.28mmol)以及由3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(300mg，2.58mmol)合成的3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸酐(450mg粗制酸酐批料中的300mg)替代3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸制备标题化合物。获得：91mg(64%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=5.82分钟
MS(ESI+)：m/z=516(M+H)+
实施例63(非对映异构体混合物)
如针对实施例12所述，采用实施例9a(180mg，96%含量，0.40mmol)及2，2-二氟环丙烷甲酸酐(自544mg，4.46mmol的2,2-二氟环丙烷甲酸获得的批料中的46%)替代3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸制备标题化合物。获得：76mg(37%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=6.64分钟
MS(ESI+)：m/z=522(M+H)+
实施例64(非对映异构体混合物)
如针对实施例12所述，采用实施例9b(260mg，93%含量，0.55mmol)及2,2-二氟环丙烷甲酸酐(自700mg，5.73mmol的2,2-二氟环丙烷甲酸获得的批料中的88%)替代3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸制备标题化合物。获得：160mg(55%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.14分钟
MS(APCI+)：m/z=522(M+H)+
实施例65(非对映异构体混合物)
如针对实施例12所述，采用实施例9a(120mg，0.28mmol)及1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸酐(自500mg，3.24mmol的1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸获得的批料中的67%)替代3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸制备标题化合物。获得：71mg(47%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=7.56分钟
MS(ESI+)：m/z=554(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA73:27；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：65mg实施例65；
获得：21mg非对映异构体1(实施例66)及31mg非对映异构体2(实施例67)
实施例68(非对映异构体混合物)
如针对实施例12所述，采用实施例9b(173mg，93%含量，0.37mmol)及1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸酐(自500mg，3.24mmol的1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸获得的批料中的89%)替代3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸制备标题化合物。获得：85mg(42%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.71分钟
MS(APCI+)：m/z=554(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：64mg实施例68；
获得：27mg非对映异构体1(实施例69)及22mg非对映异构体2(实施例70)
实施例71(非对映异构体混合物)
将实施例46a(110mg，85%含量，0.21mmol)在微波容器中溶解于ACN(2mL)中，且添加三氟乙酸酐(59μl，0.42mmol)及无水TEA(87μl，0.62mmol)。混合物在100℃在微波照射下加热20分钟。蒸发溶剂，且粗物质依序通过快速色谱(洗脱剂60%至90%EtOAc/环己烷)及制备型HPLC(固定相：Xbridge C185μm19×100mm。流动相：ACN/H2O+NH4COOH5mmol)纯化，得到标题化合物(11mg，10%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=9.72分钟
MS(APCI)：m/z=514(M+H)+
实施例72(非对映异构体混合物)
含实施例10b(95mg，0.23mmol)的4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(6.0mL)在微波照射下在120℃加热60分钟。在减压下蒸发挥发物，且通过快速色谱(洗脱剂50%至80%环己烷/EtOAc)纯化所得残余物，得到标题化合物(70mg，59%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.56分钟
MS(ESI+)：m/z=524(M+H)+
实施例73(非对映异构体混合物)
如针对实施例15所述，采用实施例45a(240mg，0.55mmol)替代实施例10a制备标题化合物。获得：160mg(54%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.79分钟
MS(APCI+)：m/z=538(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：12mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：137mg实施例73；
获得：53mg非对映异构体1(实施例74)及59mg非对映异构体2(实施例75)
实施例76(非对映异构体混合物)
如针对实施例15所述，采用实施例45b(125mg，76%含量，0.22mmol)替代实施例10a制备标题化合物。获得：53mg(45%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.79分钟
MS(APCI+)：m/z=538(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AS-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA80:20；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：45mg实施例76；
获得：21mg非对映异构体1(实施例77)及20mg非对映异构体2(实施例78)
实施例79(非对映异构体混合物)
含实施例10b(450mg，93%含量，1.00mmol)及3-环丙基-3-氧代丙-1-烯-1-醇钠(700mg，5.22mmol)的EtOH(9.0mL)在微波照射下在120℃加热2小时。在减压下蒸发挥发物，且将所得残余物分配于乙酸乙酯与饱和NaHCO3之间。有机层用盐水洗涤，干燥且在减压下蒸发，得到残余物，通过制备型HPLC(固定相：Xbridge C185μm19×100mm。流动相：ACN/H2O+NH4COOH5mmol)纯化该残余物。合并含有标题化合物的流份且冷冻干燥，得到残余物，通过快速色谱(洗脱剂70%环己烷/EtOAc)进一步纯化该残余物，得到标题化合物(22mg，4%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.54分钟
MS(APCI+)：m/z=496(M+H)+
实施例80(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例25r(30mg，0.13mmol)为起始物制备标题化合物。获得：45mg(71%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=6.50分钟
MS(ESI+)：m/z=485(M+H)+
实施例81(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例25r(42mg，0.18mmol)及实施例4b(64mg，90%含量，0.18mmol)为起始物制备标题化合物。获得：53mg(59%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.23分钟
MS(APCI)：m/z=485(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AS-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA90:10；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：51mg实施例81；
获得：9mg非对映异构体1(实施例82)及11mg非对映异构体2(实施例83)
实施例84(非对映异构体1，桥头处的绝对立体化学未知)及实施例85(非
对映异构体2，桥头处的绝对立体化学未知)
通过HPLC使用手性固定相分离实施例36的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：68mg实施例36；
获得：24mg非对映异构体1(实施例84)及29mg非对映异构体2(实施例85)
实施例86(非对映异构体1，桥头处的绝对立体化学未知)及实施例87(非
对映异构体2，桥头处的绝对立体化学未知)
通过HPLC使用手性固定相分离实施例37的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicelchiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：84mg实施例37；
获得：36mg非对映异构体1(实施例86)及31mg非对映异构体2(实施例87)
实施例88(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例25k(80mg，0.31mmol)为起始物，且采用实施例4j(97mg，0.38mmol)替代实施例4a，将DIPEA(429μl，2.50mmol)作为碱并将TBTU(151mg，0.47mmol)作为偶合剂制备标题化合物。获得：32mg(22%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=12.11分钟
MS(ESI+)：m/z=461(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物复溶非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：12mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：160mg实施例88；
获得：55mg非对映异构体1(实施例89)及62mg非对映异构体2(实施例90)
实施例91(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例25k(80mg，0.31mmol)为起始物，且采用实施例4k(97mg，0.38mmol)替代实施例4a，将DIPEA(429μl，2.50mmol)作为碱并将TBTU(151mg，0.47mmol)作为偶合剂制备标题化合物。获得：56mg(39%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=12.12分钟
MS(ESI+)：m/z=461(M+H)+
实施例92(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例25k(90mg，0.35mmol)为起始物，且采用实施例41(138mg，0.42mmol)替代实施例4a，将DIPEA(482μl，2.82mmol)作为碱并将TBTU(170mg，0.53mmol)作为偶合剂制备标题化合物。获得：59mg(32%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.81分钟
MS(ESI+)：m/z=528(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：12mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：54mg实施例92；
获得：25mg非对映异构体1(实施例93)及35mg非对映异构体2(实施例94)
实施例95(外消旋混合物)
类似于实施例20，以实施例25k(70mg，0.27mmol)为起始物，且采用实施例4h(75mg，0.27mmol)替代实施例4a制备标题化合物。获得：110mg(85%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=7.54分钟
MS(ESI+)：m/z=474(M+H)+
实施例96(外消旋混合物)
类似于实施例20，以实施例25k(100mg，0.39mmol)为起始物，且采用实施例4f(126mg，80%含量，0.39mmol)替代实施例4a并将DIPEA(204μl，1.17mmol)作为碱制备标题化合物。获得：116mg(65%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=6.85分钟
MS(ESI+)：m/z=460(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：116mg实施例96；
获得：46mg对映异构体1(实施例97)及44mg对映异构体2(实施例98)
实施例99(外消旋混合物)
类似于实施例20，以实施例25k(80mg，0.31mmol)为起始物，且采用实施例4n(97mg，0.38mmol)替代实施例4a，将DIPEA(429μl，2.50mmol)作为碱并将TBTU(151mg，0.47mmol)作为偶合剂制备标题化合物。获得：23mg(16%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.27分钟
MS(ESI+)：m/z=472(M+H)+
实施例100(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例25k(18mg,0.07mmol)为起始物，且采用实施例4g(20mg，0.07mmol)替代实施例4a，将DIPEA(73mg，0.56mmol)作为碱并将TBTU(29mg，0.09mmol)作为偶合剂制备标题化合物。获得：12mg(34%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=8.21分钟
MS(ESI+)：m/z=503(M+H)+
实施例101(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例25m(100mg，0.50mmol)为起始物，且采用实施例4b(207mg，75%含量，0.50mmol)替代实施例4a制备标题化合物。获得：145mg(64%)。
HPLC-MS(方法5)：Rt=7.60分钟
MS(APCI)：m/z=460(M+H)+
实施例102(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例25p(16mg，0.46mmol)为起始物，且采用实施例4e(149mg，0.46mmol)替代实施例4a制备标题化合物。获得：208mg(87%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=7.79分钟
MS(ESI+)：m/z=527(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：62mg实施例102；
获得：20mg非对映异构体1(实施例103)及30mg非对映异构体2(实施例104)
实施例105(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例25p(70mg，0.27mmol)为起始物，且采用实施例41(87mg，0.27mmol)替代实施例4a制备标题化合物。获得：71mg(49%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=7.82分钟
MS(ESI+)：m/z=527(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Agilent1100；管柱：Daicel chiralpack OJ-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA80:20；流速：12mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：60mg实施例105；
获得：24mg非对映异构体1(实施例106)及27mg非对映异构体2(实施例107)。
实施例108(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例25u(50mg，0.25mmol)为起始物且采用实施例4a(78mg，0.25mmol)制备标题化合物。获得：6mg(5%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=5.86分钟
MS(ESI+)：m/z=459(M+H)+
实施例109(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例25v(30mg，0.12mmol)为起始物且采用实施例4a(37mg，0.12mmol)制备标题化合物。获得：57mg(94%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=6.86分钟
MS(ESI+)：m/z=513(M+H)+
实施例110(外消旋混合物)
向实施例25w(90mg，0.35mmol)于无水DCM(4ml)中的悬浮液中添加TEA(70μL，0.53mmol)；搅拌30分钟后，添加实施例4f(100mg，0.39mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(74.5mg，0.39mmol)及1-羟基苯并***(4.78mg，0.04mmol)，且混合物搅拌过夜。添加水，分离各相，随后有机层用10%NaHCO3水溶液洗涤，经相分离柱干燥且在减压下除去溶剂。通过制备型HPLC(固定相：Xterra C185μm30×100mm。流动相：ACN/H2O+NH4COOH5mmol)纯化粗产物，得到71mg(43%)产物。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.42分钟
MS(APCI+)：m/z=459(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Waters600泵；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：56mg如上所述制备的实施例110；
获得：25mg对映异构体1(实施例111)及24mg对映异构体2(实施例112)
实施例113(非对映异构体混合物)
类似于实施例110，以实施例4b(81mg，0.26mmol)替代实施例4f为起始物制备标题化合物，得到标题化合物(59mg，48%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.63分钟
MS(APCI+)：m/z=513(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Waters600泵；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA80:20；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：40mg如上所述制备的实施例113；
获得：17mg非对映异构体1(实施例114)及19mg非对映异构体2(实施例115)
实施例116(非对映异构体混合物)
向经搅拌的含实施例55a(110mg，0.50mmol)、实施例4a(159mg，0.51mmol)及1-羟基苯并***(10mg，0.07mmol)的混合物的THF/DMF混合物中添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(110mg，0.57mmol)。搅拌18小时后，将混合物倾入水中，且用EtOAc萃取。分离有机层，用5%NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过Si快速色谱(洗脱剂EtOAc/正己烷/MeOH80:20:1)纯化残余物，得到标题化合物(200mg，78%)。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.00分钟
MS(ESI+)：m/z=516(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Waters600泵；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA80:20；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：120mg如上所述制备的实施例116；
获得：50mg非对映异构体1(实施例117)及54mg非对映异构体2(实施例118)
实施例119(非对映异构体混合物)
类似于实施例116，以实施例4b(158.7mg，0.51mmol)替代实施例4a为起始物制备标题化合物，得到180mg(70%)产物。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.23分钟
MS(APCI+)：m/z=516(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Waters600泵；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA80:20；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：70mg如上所述制备的实施例119；
获得：31mg非对映异构体1(实施例120)及29mg非对映异构体2(实施例121)
实施例122(非对映异构体混合物)
类似于实施例116，以实施例55d(90mg，0.41mmol)替代实施例55a以及实施例4b(131mg，0.42mmol)替代实施例4a为起始物，且用EtOAc/正己烷/MeOH70:30:1作为Si-快速色谱的洗脱剂来制备标题化合物。得到150mg(71%)产物。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.20分钟
MS(APCI+)：m/z=514(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Waters600泵；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA75:25；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：110mg如上所述制备的实施例122；
获得：49mg非对映异构体1(实施例123)及50mg非对映异构体2(实施例124)
实施例125(非对映异构体混合物)
类似于实施例116，以实施例55d(90mg，0.41mmol)替代实施例55a为起始物，且用EtOAc/正己烷/MeOH70:30:1作为Si-快速色谱的洗脱剂来制备标题化合物，得到140mg(66%)产物。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.22分钟
MS(APCI+)：m/z=514(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Waters600泵；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：100mg如上所述制备的实施例125；
获得：39mg非对映异构体1(实施例126)及45mg非对映异构体2(实施例127)
实施例128(非对映异构体混合物)
类似于实施例116，以实施例55b(50mg，0.23mmol)替代实施例55a、实施例4b(73.2mg，0.23mmol)替代实施例4a为起始物，且用EtOAc/正己烷/MeOH70:30:1作为Si-快速色谱的洗脱剂来制备标题化合物，得到90mg(77%)产物。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.68分钟
MS(APCI+)：m/z=513(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Waters600泵；管柱：Daicel Chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：70mg如上所述制备的实施例128；
获得：28mg非对映异构体1(实施例129)及24mg非对映异构体2(实施例130)
实施例131(非对映异构体混合物)
类似于实施例116，以实施例55b(50mg，0.23mmol)替代实施例55a为起始物，且用EtOAc/正己烷/MeOH70:30:1作为Si-快速色谱的洗脱剂来制备标题化合物，得到75mg(64%)产物。
HPLC-MS(方法2)：Rt=1.14分钟
MS(ESI+)：m/z=513(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Waters600泵；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA80:20；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：75mg如上所述制备的实施例131；
获得：32mg非对映异构体1(实施例132)及30mg非对映异构体2(实施例133)
实施例134(非对映异构体混合物)
向经搅拌的实施例55c(90mg，0.37mmol)及实施例4a(140mg，0.45mmol)于DMF中的溶液中添加DIPEA(0.15ml，0.88mmol)；10分钟后，添加HATU(190mg，0.50mmol)，且将反应物搅拌18小时。将反应混合物倾入水中且用EtOAc萃取，分离有机层，用5%NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过快速色谱使用EtOAc/正己烷/MeOH60:40:1作为洗脱剂纯化粗物质，得到标题化合物(130mg，70%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.19分钟
MS(APCI+)：m/z=500(M+H)+
实施例135(非对映异构体混合物)
类似于实施例134，以实施例4b(140mg，0.45mmo])替代实施例4a为起始物制备标题化合物，得到140mg(76%)产物。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.17分钟
MS(APCI+)：m/z=500(M+H)+
实施例136(非对映异构体1，桥头处的绝对立体化学未知)及实施例137
(对映异构体2，桥头处的绝对立体化学未知)
类似于实施例110，以实施例4a(81mg，0.26mmol)替代实施例4f，以及实施例25w(60mg，0.24mmol)为起始物制备标题化合物的混合物，得到标题化合物(45mg，37%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.63分钟
MS(APCI+)：m/z=513(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Waters600泵；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0mm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA75:25；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：38mg如上所述制备的非对映异构体混合物；
获得：17mg非对映异构体1(实施例136)及18mg非对映异构体2(实施例137)
实施例138(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例4m(121.0mg，0.42mmol)替代实施例4a、实施例25k(80.0mg，0.31mmol)替代实施例25a并将DIPEA(0.18ml，1.06mmol)替代TEA为起始物制备标题化合物，得到118mg(77%)产物。
HPLC-MS(方法6)：Rt=10.15分钟
MS(ESI+)：m/z=488(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Waters600泵；管柱：Daicel Chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：110mg如上所述制备的实施例138；
获得：53mg非对映异构体1(实施例139)及54mg非对映异构体2(实施例140)
实施例141(外消旋混合物)
在氮气氛围下向实施例56a(150mg，0.36mmol)及1-(3-三氟甲基)吡唑(58.4mg，0.43mmol)于无水THF(2ml)中的溶液中添加叔丁醇钾(44.2mg，0.39mmol)，随后反应混合物在室温搅拌过夜。在减压下浓缩溶剂，随后将残余物分配于DCM与10%柠檬酸水溶液之间，有机层经相分离柱分离且在减压下浓缩。
通过RP-快速色谱使用ACN/水20%至100%作为洗脱剂纯化粗物质，得到标题产物(87mg，45%)。
HPLC-MS(方法7)：Rt=7.88分钟
MS(ESI+)：m/z=536(M+H)+
实施例142(单一对映异构体，桥头处的绝对立体化学未知)
类似于实施例20，以实施例25x(54mg，0.18mmol)替代实施例25a、实施例4f(65mg，含量80%，0.20mmol)替代实施例4a为起始物，且用10%至100%EtOAc/环己烷作为纯化洗脱剂来制备标题化合物，得到60mg(66%)产物。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.21分钟
MS(APCI+)：m/z=500(M+H)+
实施例143(非对映异构体1，桥头处的绝对立体化学未知)及实施例144
(非对映异构体2，桥头处的绝对立体化学未知)
类似于实施例20，以实施例4a(75.0mg，0.24mmol)、实施例25y(55.0mg，0.24mmol)替代实施例25a以及DIPEA(0.21ml，1.20mmol)替代TEA为起始物制备标题化合物的混合物，得到85mg(含量88%，64%)产物。
通过HPLC使用手性固定相分离非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Waters600泵；管柱：Daicel Chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA70:30；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：85mg如上所述制备的非对映异构体混合物；
获得：28mg非对映异构体1(实施例143)及34mg非对映异构体2(实施例144)
实施例145(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例4b(75.0mg，0.24mmol)替代实施例4a、实施例25y(55.0mg，0.24mmol)替代实施例25a以及DIPEA(0.21ml，1.20mmol)替代TEA为起始物制备标题化合物，得到68mg(58%)产物。
HPLC-MS(方法7)：Rt=6.58分钟
MS(ESI+)：m/z=486(M+H)+
实施例146(非对映异构体混合物)
向实施例4b(90mg，0.29mmol)于3ml无水DMF中的溶液中添加HATU(109mg，0.29mmol)及DIPEA(49μl，0.29mmol)，且将反应混合物搅拌30分钟；添加溶解至3ml无水DMF中的实施例55e(50mg，0.26mmol)，且将所得混合物搅拌过夜。添加EtOAc及水，分离各相，随后有机层用0.5M HCl、10%NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经相分离柱干燥且在减压下浓缩。通过Si快速色谱(洗脱剂20%至100%EtOAc/环己烷)纯化残余物，得到标题化合物(36.5mg，29%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=5.28分钟
MS(APCI+)：m/z=486(M+H)+
实施例147(非对映异构体混合物)
类似于实施例146，以实施例4a(90mg，0.29mmol)替代实施例4b为起始物制备标题化合物，得到41mg产物(32%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=5.28分钟
MS(APCI+)：m/z=486(M+H)+
实施例148(非对映异构体混合物)
类似于实施例146，以实施例4b(80mg，0.28mmol)、实施例55f(83mg，0.28mmol)替代实施例55e、DIPEA(0.096ml，0.56mmol)、HATU(107mg，0.28mmol)为起始物制备标题化合物，得到102mg产物(72%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.05分钟
MS(APCI+)：m/z=554(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Waters600泵；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA75:25；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：75mg如上所述制备的实施例148；
获得：33mg非对映异构体1(实施例149)及35mg非对映异构体2(实施例150)
实施例151(非对映异构体混合物)
类似于实施例148，以实施例4a(80mg，0.28mmol)替代实施例4b为起始物制备标题化合物，得到100mg产物(71%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.03分钟
MS(APCI+)：m/z=554(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Waters600泵；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA75:25；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：75mg如上所述制备的实施例151；
获得：30mg非对映异构体1(实施例152)及34mg非对映异构体2(实施例153)
实施例154(外消旋混合物)
类似于实施例20，以实施例4f(58mg，0.22mmol)替代实施例4a、实施例25z(63mg，0.21mmol)替代实施例25a以及无水ACN(2ml)替代DMF为起始物制备标题化合物。粗物质通过RP-快速色谱使用20%至100%ACN/水作为洗脱剂纯化.随后通过Si-快速色谱使用20%至100%EtOAc/环己烷作为洗脱剂纯化，得到15mg(14%)产物。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.50分钟
MS(APCI+)：m/z=500(M+H)+
实施例155(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例4a(70mg，0.22mmol)、实施例25z(63mg，0.21mmol)替代实施例25a及无水ACN(2ml)替代DMF为起始物制备标题化合物。粗物质通过RP-快速色谱使用20%至100%ACN/水作为洗脱剂纯化，随后通过Si-快速色谱使用20%至100%EtOAc/环己烷作为洗脱剂纯化，得到30mg(25%)产物。
HPLC-MS(方法6)：Rt=11.91分钟
MS(ESI+)：m/z=554(M+H)+
实施例156(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例4b(70mg，0.22mmol)替代实施例4a、实施例25z(63mg，0.21mmol)替代实施例25a以及无水ACN(2ml)替代DMF为起始物制备标题化合物。粗物质通过RP-快速色谱使用20%至100%ACN/水作为洗脱剂纯化，随后通过Si-快速色谱使用20%至100%EtOAc/环己烷作为洗脱剂纯化，得到26mg(22%)产物。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.67分钟
MS(APCI+)：m/z=554(M+H)+
实施例157(非对映异构体混合物)
类似于实施例20，以实施例4a(110mg，0.35mmol)、实施例55g(79mg，0.29mmol)替代实施例25a、DIPEA(153μl，0.88mmol)替代TEA为起始物，且通过RP-快速色谱使用20%至100%ACN/水作为洗脱剂纯化来制备标题化合物，得到115mg(74%)产物。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=7.07分钟
MS(APCI+)：m/z=528(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Waters600泵；管柱：Daicel Chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA75:25；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：110mg如上所述制备的实施例157；
获得：50mg非对映异构体1(实施例158)及53mg非对映异构体2(实施例159)
实施例160(非对映异构体混合物)
如针对实施例20所述，以实施例25za(22mg，0.08mmol)替代实施例25a及实施例4b(25.6mg，0.08mmol)替代实施例4a为起始物制备标题化合物，得到4.5mg(10%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.88分钟
MS(APCI)：m/z=527(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Waters600泵；管柱：Daicel Chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA85:15；流速：15mL/min，温度：25℃；UV检测：210nm
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：60mg如上所述制备的实施例160；
获得：19mg非对映异构体1(实施例161)及17mg非对映异构体2(实施例162)
实施例163(非对映异构体混合物)
向实施例4a(80mg，0.26mmol)于3ml无水ACN中的溶液中添加HATU(100mg，0.26mmol)及DIPEA(120μl，0.69mmol)，且将反应混合物搅拌15分钟；添加实施例25za(62mg，0.23mmol)，且将所得混合物搅拌过夜。反应混合物经碱性氧化铝垫过滤，在减压下浓缩且依序通过Si快速色谱(洗脱剂0%至100%EtOAc/环己烷)及RP快速色谱(洗脱剂20至100ACN/水)纯化，得到标题化合物(63.8mg，53%)。
HPLC-MS(方法7a)：Rt=6.80分钟
MS(APCI)：m/z=527(M+H)+
通过HPLC使用手性固定相分离标题化合物的非对映异构体。
分离方法：
HPLC装置类型：Waters600泵；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脱剂己烷/IPA85:15；流速：12mL/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
利用手性HPLC分离的实施例：
递交进行分离：54mg如上所述制备的实施例163；
获得：24mg非对映异构体1(实施例164)及26mg非对映异构体2(实施例165)
Claims (17)
1.通式(I)的化合物或其盐
其中
R1选自：
a)具有1、2、3或4个独立地选自O、N及S(O)r的杂原子的5或6元单环杂芳基，
b)具有1、2或3个独立地选自O、N及S(O)r的杂原子的5或6元单环的部分饱和的杂环烷基，及
c)具有1、2或3个独立地选自O、N及S(O)r的杂原子的9或10元双环杂芳基，
其中r为0、1或2；
其中所述基团a)、b)及c)各自任选经一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、C3-6环烷基-及C3-6环烷基-O-，且在取代基连接至氮环原子的情况下，所述取代基选自：C1-4烷基-、C1-4烷基-CO-、C3-6环烷基-及C3-6环烷基-CO-，
且其中所述C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、C1-4烷基-CO-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、C3-6环烷基-、C3-6环烷基-CO-或C3-6环烷基-O-取代基各自可经一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；
R2选自：氢、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、-CN及C3-6环烷基-，
其中所述C1-4烷基-、C1-4烷基-O-及C3-6环烷基-基团各自可任选经1、2、3个或更多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；
R3选自：C1-6烷基-O-、C3-6环烷基-O-、吗啉代基、吡唑基及4至7元单环杂环烷基-O-，该4至7元单环杂环烷基-O-具有1个氧原子作为环成员且任选具有1或2个独立地选自O、N及S(O)s的杂原子，其中s=0、1或2，
其中所述C1-6烷基-O-及所述C3-6环烷基-O-可任选经1、2、3个或更多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4烷基-、C3-6环烷基-、C1-6烷基-O-及C3-6环烷基-O-；
R4为氢；
或R3及R4连同其所结合的苯基的环原子一起可形成4、5或6元单环的部分饱和的杂环烷基或杂芳基，该杂环烷基或杂芳基各自具有1、2或3个独立地选自O、N及S(O)s的杂原子，其中s=0、1或2，其中必须存在1个环氧原子直接连接至通式(I)中R3所连接的苯基的环碳原子；
其中所述杂环烷基可任选经1、2、3个或更多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4烷基-、C3-6环烷基-、C1-6烷基-O-、C3-6环烷基-O-、氧杂环丁烷基-O-、四氢呋喃基-O-及四氢吡喃基-O-；
R5为氢；
R6选自：氢、C1-4烷基-SO2-、C3-6环烷基-SO2-及-CN；
R7为氢；
或a)R6与R7对或b)R6与R5对中的一对连同其所结合的苯基的环原子一起形成5或6元部分饱和的单环杂环烷基，该杂环烷基具有1、2或3个独立地选自O、N及S(O)u的杂原子，其中u=0、1或2，其中必须存在1个-SO2-成员直接连接至通式(I)中R6所连接的苯基的环碳原子，
其中所述杂环烷基可任选经1、2、3个或更多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4烷基-、C1-6烷基-O-及C3-6环烷基-O-；
或a)R6与R7对或b)R6与R5对中的一对连同其所结合的苯基的环原子一起形成部分饱和的单环杂环烷基，该杂环烷基具有1、2或3个独立地选自O、N及S(O)u的杂原子，其中u=0、1或2，其中必须存在1个-SO2-成员直接连接至通式(I)中R6所连接的苯基的环碳原子，
其中所述杂环烷基可任选经1、2、3个或更多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-C1-4烷基-。
2.权利要求1的化合物，其中
R1为具有1、2或3个独立地选自O、N或S的杂原子的5或6元单环杂芳基，
其中所述杂芳基任选经一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丙基-、环丁基-、环丙基-O-及环丁基-O-，且在取代基连接至氮环原子的情况下，所述取代基选自：C1-2烷基-及C1-2烷基-CO-，
且其中所述C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、C1-2烷基-CO-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丙基-、环丁基-、环丙基-O-或环丁基-O-取代基各自可经一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；
R2选自：氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CN及环丙基-，
其中所述基团各自可任选经1、2或3个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；
R3选自：C1-6烷基-O-、氧杂环丁烷基-O-、四氢呋喃基-O-、四氢吡喃基-O-，其中所述C1-6烷基-O-、氧杂环丁烷基-O-、四氢呋喃基-O-、四氢吡喃基-O-可任选经1、2或3个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4烷基-及C1-6烷基-O-；
R4为氢；
或R3及R4连同其所结合的苯基的环原子一起可形成4、5或6元单环的部分饱和的杂环烷基，所述杂环烷基具有1或2个氧原子，其中1个环氧原子直接连接至通式(I)中R3所连接的该苯基的环碳原子；
其中所述杂环烷基可任选经1、2、3个或更多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-3烷基-、环丙基-、C1-3烷基-O-及环丙基-O-；
R5为氢；
R6选自：氢、C1-4烷基-SO2-、C3-6环烷基-SO2-及-CN；
R7为氢。
3.权利要求1的化合物，其中
R1为选自以下的5或6元单环杂芳基：二唑基、
唑基、异
唑基、噻唑基、吡唑基、***基、吡啶基及嘧啶基，
其中所述杂芳基任选经一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、环丙基-及环丙基-O-，且在其为氮环原子的取代基的情况下，所述取代基选自：C1-2烷基-及C1-2烷基-CO-，
且其中所述C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、C1-2烷基-CO-、环丙基-或环丙基-O-取代基各自可经一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；
R2选自：氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CN及环丙基-，
其中所述基团各自可任选经1、2或3个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；
R3选自：C1-6烷基-O-、氧杂环丁烷基-O-、四氢呋喃基-O-、四氢吡喃基-O-，其中该C1-6烷基-O-、氧杂环丁烷基-O-、四氢呋喃基-O-、四氢吡喃基-O-可任选经1、2或3个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4烷基-及C1-6烷基-O-；
R4为氢；
或R3及R4连同其所结合的苯基的环原子一起可形成氧杂环丁烷-、四氢呋喃-、四氢吡喃-或二氧杂环戊烷-基团，其中1个氧原子直接连接至通式(I)中R3所连接的苯基的环碳原子；
其中所述氧杂环丁烷-、四氢呋喃-、四氢吡喃-或二氧杂环戊烷-基团可任选经1、2、3个或更多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-3烷基-、环丙基-、C1-3烷基-O及环丙基-O-；
R5为氢；
R6选自：氢、C1-4烷基-SO2-、C3-6环烷基-SO2-及-CN；
R7为氢。
4.权利要求1的化合物，其中
R1为选自以下的5或6元单环杂芳基：
二唑基、
唑基、异
唑基、噻唑基、吡啶基及嘧啶基，
其中所述杂芳基任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代；C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、环丙基-、环丙基-O-，且在其为氮环原子的取代基的情况下，该取代基选自：C1-2烷基-及C1-2烷基-CO-，
且其中所述C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、C1-2烷基-CO-、环丙基-或环丙基-O-取代基各自可经一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；
R2为氢或甲基；
R3选自：C1-6烷基-O-、氧杂环丁烷基-O-、四氢呋喃基-O-、四氢吡喃基-O-，其中所述C1-6烷基-O-、氧杂环丁烷基-O-、四氢呋喃基-O-、四氢吡喃基-O-可任选经1、2或3个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4烷基-及C1-6烷基-O-；
R4为氢；
或R3及R4连同其所结合的苯基的环原子一起可形成氧杂环丁烷-、四氢呋喃-、四氢吡喃-或二氧杂环戊烷-基团，其中1个氧原子直接连接至通式(I)中R3所连接的苯基的环碳原子；
其中所述氧杂环丁烷-、四氢呋喃-、四氢吡喃-或二氧杂环戊烷-基团可任选经1、2、3个或更多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-3烷基-、环丙基-、C1-3烷基-O-及环丙基-O-；
R5为氢；
R6选自：C1-4烷基-SO2-及-CN；
R7为氢。
5.权利要求1的化合物，其中
R1为选自以下的5或6元单环杂芳基：
二唑基、唑基、异
唑基、噻唑基、吡啶基及嘧啶基，
其中所述杂芳基任选经一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、环丙基-、环丙基-O-，且在取代基连接至氮环原子的情况下，所述取代基选自：C1-2烷基-及C1-2烷基-CO-，
且其中所述C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、C1-2烷基-CO-、环丙基-或环丙基-O-取代基各自可经一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；
R2为氢或甲基；
R3选自：C1-3烷基-O-、氧杂环丁烷基-O-、四氢呋喃基-O-、四氢吡喃基-O-，其中所述C1-3烷基-O-、氧杂环丁烷基-O-、四氢呋喃基-O-、四氢吡喃基-O-可任选经1、2或3个独立地选自以下基团的取代基取代：氟及-CF3；
R4为氢；
R5为氢；
R6选自：C1-4烷基-SO2-及-CN；
R7为氢。
6.权利要求1的化合物，其中
R1为选自以下的5或6元单环杂芳基：
二唑基、
唑基、异
唑基、噻唑基、吡啶基及嘧啶基，
其中所述杂芳基任选经一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、环丙基-、环丙基-O-，且在取代基连接至氮环原子的情况下，所述取代基选自：C1-2烷基-及C1-2烷基-CO-，
且其中所述C1-2烷基-、C1-2烷基-O-、C1-2烷基-CO-、环丙基-或环丙基-O-取代基各自可经一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F及-CN；
R2为氢；
R3选自：R-1,1,1-三氟-2-乙氧基及S-1,1,1-三氟-2-乙氧基；
R4为氢；
R5为氢；
R6选自：C1-4烷基-SO2-及-CN；
R7为氢。
7.权利要求1的化合物,其选自：
上列化合物各自在R1处具有R构型且在R3处具有R构型的非对映异构体，
上列化合物各自在R1处具有S构型且在R3处具有S构型的非对映异构体，
上列化合物各自在R1处具有R构型且在R3处具有S构型的非对映异构体，
上列化合物各自在R1处具有S构型且在R3处具有R构型的非对映异构体，
及其非对映异构体的混合物。
8.权利要求1、2、3、4、5或6中任一项的化合物，其中R1处的绝对构型为R。
9.权利要求1、2、3、4、5或6中任一项的化合物，其中R1处的绝对构型为S。
10.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9中任一项的化合物，其中所述化合物为盐形式。
11.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项的化合物，其中所述化合物为溶剂合物形式。
12.权利要求1至11中任一项的化合物，其用于药物中或用作药物，其中所述药物用于以下治疗性或预防性方法中：
(a)治疗CNS疾病，其治疗可通过抑制GlyT1达成，
(b)治疗可通过抑制GlyT1达成治疗的疾病，
(c)治疗、改善或预防选自以下的病状：精神***症的阳性症状及阴性症状、精神病及与精神***症、阿尔茨海默氏病及精神病症有关的认知障碍，
(d)治疗阿尔茨海默氏病或与阿尔茨海默氏病有关的认知障碍,
(e)治疗精神***症或与精神***症有关的认知障碍,或
(f)治疗精神病。
13.药物组合物或药物，其包含权利要求1至11中任一项的化合物。
14.一种如权利要求1至11中任一项的化合物的用途，其用于制备如权利要求12中所定义的药物。
15.权利要求1至11中任一项的化合物与另一种活性药物的组合，其
(a)用于治疗如权利要求12中在(a)或(b)或(c)或(d)或(e)或(f)下所定义的疾病或病状，或
(b)用于预防性治疗如权利要求12中在(a)或(b)或(c)或(d)或(e)或(f)下所定义的病状或疾病，或
(c)用于制备供治疗如权利要求12中在(a)或(b)或(c)或(d)或(e)或(f)所定义的病状或疾病所用的药物。
16.通式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)中的化合物：
其中在这些独立式的每一种中，
R1、R2、R4、R5、R6及R7具有权利要求1至9中任一项的含义，
R8为C1-4烷基-O-，任选经一个或多个彼此独立地选自以下基团的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、C1-4烷基-O-、C1-4烷基-、苯基及苄基，其中苯基及苄基任选可经一个或多个彼此独立地选自以下基团的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、C1-4烷基-O-、C1-4烷基-；
PG：为氨基官能团的保护基。
17.在患者中治疗如权利要求11所定义的疾病或病状的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的权利要求1-11任一项或多项的化合物。
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