KR101928375B1 - 항안드로겐 특성을 지니는 신규한 아릴아미드 유도체 - Google Patents

항안드로겐 특성을 지니는 신규한 아릴아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)을 지니는 신규한 아릴아미드 유도체 및 이의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112013003087275-pct00025

상기 식에서, R1 내지 R11, R', R'', z 및 X는 청구항에 정의된 바와 같다. 화학식(I)의 아릴아미드 유도체는 항안드로겐 특성을 지닌다. 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조에 관한 것이다.

Description

항안드로겐 특성을 지니는 신규한 아릴아미드 유도체{NOVEL ARYLAMIDE DERIVATIVES HAVING ANTIANDROGENIC PROPERTIES}
본 발명은 신규한 아릴아미드 유도체, 이의 제조, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 안드로겐 수용체 관련된 질환, 예컨대, 양성 전립선 비대증(benign prostate hyperplasia) 및 암, 특히, 전립선 암 및/또는 거세-저항성 전립선 암(castration-resistant prostate cancer)의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.
안드로겐은 정소 및 부신(adrenal gland)에 의해 생성되고, 정상 전립선의 발달 및 생리에 중요한 역할을 수행한다. 선암으로 발전할 수 있는 양성 전립선 비대증(BPH) 및 전립선 신생물의 병인은 안드로겐-의존성이다. BPH 및 전립선암(PCa)에 대한 선택 치료는 전립선에서 안드로겐 활성을 감소시키는 것이다. 실제로, 40세에서 90세 사이의 남성 중 거의 90%는 BPH 또는 PCa이 생긴다. PCa는 남성에게서 암-관련 사망의 두 번째 주요 원인이며, 가장 흔하게 진단되는 악성 종양이다. PCa는 전이 상황에서는 치료가 불가능하다. PCa의 발병률이 연령에 따라 증가하기 때문에, 새롭게 진단되는 경우의 수는 인구의 증가된 기대 수명으로 인해 지속적으로 증가하고 있다.
PCa에 대한 통상적인 초기 치료는 호르몬 또는 안드로겐 차단 요법(ADT)이다. 1941년에 이미 실험적 ADT가 처음 보고되었다. 외과적 거세를 통한, 또는 황체형성 호르몬 방출 호르몬 효능제를 사용하는 화학적 거세에 의한 ADT는 진행된 PCa에서 보편적으로 수용되는 첫 번째 치료법이다[참조예: Perlmutter M, Lepor H. Androgen deprivation therapy in the treatment of advanced prostate cancer Rev Urol. 2007; 9(Suppl 1): S3-S8 및 이의 참조문헌].
최대 안드로겐 차단은 ADT를 항안드로겐 치료와 병용함으로써 달성된다. 항안드로겐은 안드로겐 수용체(AR)의 리간드-결합 포켓에서 결합에 대하여, 내생성 안드로겐, 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론과 경쟁한다. AR은 핵 호르몬 수용체의 상과에 속하고, 주로 재생성 조직 및 근육에서 발현된다. AR에 결합하는 리간드는 열 충격 단백질(heat shock protein) 및 다른 샤프론(chaperone)으로부터 해리를 촉진하여, 수용체의 이합체화, 및 인산화(phosphorylation) 및 핵으로의 후속 전좌를 초래하고, 여기서 AR은 전립선 세포의 성장, 생존 및 분화와 연관된 다중 유전자의 조절 부위에 존재하는 안드로겐 반응성 구성요소에 결합한다.
첫 번째 비-스테로이드성 항안드로겐인 플루타미드는 1989년에 PCa용으로 승인되었고, 구조적으로 연관된 화합물인 바이칼루타미드(bicalutamide) 및 닐루타미드(nilutamide)는 각각 1995년 및 1996년에 출시되었다. 비스테로이드성 화합물은 다른 스테로이드 수용체와의 상호반응성 결핍 및 개선된 경구 생물학적이용성 때문에 임상적 용도로 스테로이드성 항안드로겐보다 유리하다. 이러한 구조적 프로판아미드 항안드로겐의 부류 중에서, 바이칼루타미드가 가장 강하고, 내성이 가장 우수하며, 시중에서 선두적인 항안드로겐이다. 바이칼루타미드는 특허 문헌, 예를 들어, 유럽 특허 EP　0100172호에 기재되어 있다. 임의의 아릴아미드 유도체가 또한 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서 WO 2008/011072 A2호에 기재되어 있다.
불행히도, ADT와 항안드로겐 치료는 전형적으로 초기에 이로운 반응을 나타내지만, 이후에 PCa은 안드로겐 박탈이 최소의 테스토스테론 수준에도 불구하고 악성 종양을 제어하는데 실패하는 상태로 진행된다. 이러한 상태는 거세-저항성 전립선 암(CRPC)(또는, 호르몬 불응성 전립선암(hormone-refractory prostate cancer: HRPC))으로 일컬어지며, 치명적인 형태의 질환이다. CRPC는 전립선 암 세포에서 유전적 및/또는 유전외적 변화 후에 발현되는 것으로 여겨지고, 전립선에서 호르몬-박탈된 환경에 적응된 암 세포의 성장의 재활성화가 특징이다.
CRPC에서 암세포의 성장은 AR의 기능에 의존적이며, 지난 십 년에 걸친 연구로부터 CRPC 세포가 AR을 재활성화시키는 다중 메카니즘을 이용하는 것이 입증되었다[참조예: Chen CD, Welsbie DS, Tran C, Baek SH, Chen R, Vessella R, Rosenfeld MG, Sawyers CL. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004 Jan;10(1):33-39 및 이의 참조문헌]. 주요 메카니즘은 AR 유전자의 증폭 또는 AR mRNA 또는 단백질의 상향 조절, 비안드로겐성 리간드 또는 심지어 항안드로겐에 의해 AR의 활성화를 가능하게 하는 AR 내 점 돌연변이(point mutation), AR 전사의 공동 활성자(co-activator) 및 공동 억제자(co-repressor)의 발현 수준의 변화, 및 AR의 교번적 스플라이싱된 구성적 활성 변이체의 발현을 포함한다. 따라서, AR 신호전달을 표적으로 하는 약물은 여전히 CRPC의 예방 및 치료에 효과적일 수 있다.
현재 구입가능한 항안드로겐의 제한된 이용성은 특정 환경하에 불완전한 AR 억제와 관련이 있는 듯하다(Taplin ME. Drug insight: role of the androgen receptor in the development and progression of prostate cancer. Nat Clin Pract Oncol. 2007 Apr;4(4):236-244). 다중 분자 메카니즘은 표준 항안드로겐 치료 실패의 원인이 될 있다. AR의 리간드-결합 도메인을 표적으로 하는 항안드로겐, 예컨대, 바이칼루타미드의 사용은 리간드-결합 도메인에서 점 돌연변이가 잠복되는 전립선 암 세포의 선택을 초래할 수 있다. 일부 경우에, 이러한 돌연변이는 전립선 암 세포를 길항제에서 효능제로 전환시킬 수 있다. 전이성 종양의 10 내지 40%가 AR 돌연변이인 것으로 밝혀졌다. AR에서 70개 이상의 돌연변이가 발견되었고, 이는 수용체의 증가된 기초 활성 또는 확장된 리간드 특이성을 초래한다.
예를 들어, 아미노산 877에서 트레오닌에서 알라닌으로의 돌연변이는 PCa 환자에게서 가장 흔하게 발견되는 돌연변이이고, AR에서 플루타미드, 사이프로테논(스테로이드성 항안드로겐), 프로게스테론 및 에스트로겐을 효능적으로 전환시킨다. 아미노산 741에서 트립토판에서 류신 또는 시스테인으로의 돌연변이는 바이칼루타미드가 항안드로겐에서 효능제로 변환되는 원인이 된다[참조예: Hara T, Miyazaki J, Araki H, Yamaoka M, Kanzaki N, Kusaka M, Miyamoto M. Novel mutations of androgen receptor: a possible mechanism of bicalutamide withdrawal syndrome. Cancer Res. 2003 Jan 1;63(1):149-153].
AR에서의 점 돌연변이에 더하여, 증가된 수용체 수준은 항안드로겐이 효능제로서 작용하게 한다[참조예: Chen CD, Welsbie DS, Tran C, Baek SH, Chen R, Vessella R, Rosenfeld MG, Sawyers CL. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004 Jan;10(1):33-39]. 길항제-효능제 전환은 중요한 임상적 의의를 지닌다. PCa가 진행중인 남성의 거의 30%는 항안드로겐 치료의 중단 후에 혈청 전립선 특이 항원 수준의 기이한 저하를 겪는다.
지금까지, CRPC의 치료는 예상 수명이 7 내지 16달로 추정되어 실망적이며, 현재 이용가능한 치료법으로는 현저한 개선이 없었다. 따라서, AR을 표적으로 하는 효과적인 신규한 제제가 필요하다.
더욱 특히, AR에 대하여 내생 안드로겐의 활성을 길항작용하는데 바이칼루타미드보다 강한 신규한 항안드로겐 화합물이 필요하다. 또한, AR에서 최소의 효능을 나타내는 신규한 항안드로겐 화합물이 필요하다. 중요하게는, CRPC 관련 돌연변이 AR에서, 또는 AR이 다량 존재하는 CRPC 관련 상황에서 효능작용적 활성을 지니지 않는 신규한 항안드로겐이 필요한다. 또한, BPH, PCa 및 CRPC의 치료 및 예방에 사용될 수 있는 약물-유사 성질을 지니는, 비스테로이드성, 비독성 분자가 필요하다.
현재 놀랍게도, 본 발명에 따른 아릴아미드 유도체는 바이칼루타미드와 관련된 결점을 극복할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 하기 화학식(I)을 지니는 신규한 아릴아미드 유도체 및 이의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112013003087275-pct00001
상기 식에서,
R' 및 R''은 각각 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
z는 0 내지 3의 정수이고;
R1은 H, 할로겐, (퍼)할로알킬, 하이드록시 및 (CH2)nCHO(여기서, n은 0 내지 6의 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, (할로)알킬, 하이드록시 및 (CH2)nCHO(여기서, n은 0 내지 6의 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 NO2, CN, COR, COOH, CONHR(여기서, R은 수소 또는 알킬임), 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 H, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
R4 및 R5는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
R6 내지 R10은 각각 H, 알킬, 할로겐, (퍼)할로알킬, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR(여기서, R은 상기 정의된 바와 같음), NHCSCH3 , 알킬티오, 알킬설피닐 및 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나(단, R6 내지 R10 중 적어도 하나는 H가 아님),
두 개의 인접한 R6 내지 R10은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족 또는 헤테로 방향족 고리를 형성하고;
X는 O, S, S(O), SO2, NR12[여기서, R12은 H, 알킬, COCH3 및 COR(여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택됨], CH2 및 CO로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
z가 0인 경우에 X는 N일 수 있고, R11과 함께 모르폴린, 1,2,4-트리아졸, 이미다졸 및 N-치환된 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R11은, 상기 정의된 바와 같은 X와 고리를 형성하지 않는 경우에, 알킬, 알케닐, (퍼)할로알킬, 할로알케닐, 알킬-CN, 및 알킬, 할로겐, (퍼)할로알킬, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, NHSO2R(여기서, R은 상기 정의된 바와 같음), NHCSCH3 , 알킬티오, 알킬설피닐 및 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 아릴, 헤테로아릴, 지방족 또는 헤테로지방족 5 내지 7 원 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 적합한 담체 및 통상적인 부형제와 함께 유효량의 하나 이상의 화학식(I)의 아릴아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식(I)의 아릴아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 안드로겐 수용체 관련 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식(I)의 아릴아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 화학식(I)의 아릴아미드 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 아릴아미드는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자, 즉, 하이드록실이 결합되는 탄소 원자를 지닌다. 따라서, 화합물은 라세미형, 그리고 임의로 활성형으로 존재한다. 이러한 형태 모두가 본 발명에 포함된다.
화학식(I)의 화합물 군의 정의에서 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 포화된 탄화수소를 의미한다. 접두사 "할로"는 그러한 알킬 기가 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도로 일부 또는 전부 ((퍼)할로)로 할로겐화됨을 의미한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 지니고, 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 불포화된 탄화수소 사슬을 의미한다.
용어 "지방족, 헤테로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 고리"는 1 내지 3개의 탄소 원자가 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환될 수 있는, 포화되거나 불포화된 4 내지 7 원 고리를 의미한다. 그러한 고리는 알킬, 할로겐, (퍼)할로알킬, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR(여기서, R은 수소 또는 알킬임), NHCSCH3 , 알킬티오, 알킬설피닐 및 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고; 치환기(들)는 바람직하게는 CN, CF3, F 또는 Cl이다. 용어 "지방족, 헤테로 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 고리"에 속하는 고리, 및 이들이 융합되는 벤젠 고리에 의해 형성된 기의 전형적인 예에는 나프탈렌, 테트라하이드로나프탈렌, 퀴놀린 및 벤조푸란이 있다.
R11의 정의에서 용어 "아릴, 헤테로아릴, 지방족 또는 헤테로지방족 5 내지 7 원 고리"는 5 내지 7개의 고리 일원을 지니는 포화되거나 불포화된 고리를 의미하고, 이러한 고리 일원의 0 내지 3개는 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로 원자이고, 다른 일원은 탄소 원자이다. 상기 정의된 고리로서 R11의 전형적인 예에는 페닐, 피리딜, 사이클로펜틸, 푸릴 및 테트라하이드로푸릴이 있다. 이러한 고리는 알킬, 할로겐, (퍼)할로알킬, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR(여기서, R은 수소 또는 알킬임), NHCSCH3 , 알킬티오, 알킬설피닐 및 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고; 치환기(들)는 바람직하게는 CN, CF3, F 또는 Cl이다.
화학식(I)의 바람직한 화합물은 z가 0 또는 1인 화합물이다.
화학식(I)의 추가의 바람직한 화합물은 R2가 Cl, F, 또는 CF3인 화합물이다.
바람직한 화합물은 또한 R3이 니트로 또는 시아노인 화합물이다.
화학식(I)의 추가의 바람직한 화합물은 R7과 R8중 하나 또는 둘 모두가 H, Cl, F, 시아노, 메톡시, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물이다.
화학식(I)의 특히 바람직한 화합물은 R2가 Cl, F, 또는 CF3이고; R3이 니트로 또는 시아노이고; R7 및 R8 중 하나 또는 둘 모두가 H, Cl, F, 시아노, 메톡시, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물이다.
바람직한 화합물은 또한 R11이 에틸인 화합물이다.
본 발명의 바람직한 아릴아미드는 z가 0이고; R1이 H, 할로겐 또는 (퍼)할로알킬이고; R2가 할로겐 또는 (퍼)할로알킬이고; R3이 CN, NO2 또는 CONH2이고; R4 및 R5가 H 또는 알킬이거나 R4 및 R5가 벤젠 고리와 함께 나프탈렌 고리를 형성하고; R6 내지 R10이 H, (퍼)할로알킬, 할로겐, NO2, CN 또는 CONH2이고; X가 SO2 또는 O이고; R11이 페닐 또는 푸릴로 치환되거나 치환되지 않은, 2 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 알킬인 화학식(I)의 화합물이다.
화학식(I)의 화합물의 또 다른 바람직한 군은 z가 0이고; R1, R4 및 R5가 H이고; R2가 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3이 NO2, CONH2 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6, R7 및 R10이 H이고; R8 및 R9가 H, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고(단, R8 및 R9 중 적어도 하나는 H가 아님); X가 O 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R11이 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 1 또는 2개의 할로겐 원자 또는 1개의 할로겐 원자와 CN, NO2, CONHR, NHCOR, NHSO2R(여기서, R은 청구항 1항에 정의된 바와 같음), 및 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 추가 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 및 푸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
더욱 바람직한 화합물은 z가 0이고, R1, R4 및 R5가 H이고, R2가 트리플루오로메틸이고, R3이 CN이고, R6, R7 및 R10이 H이고, R8이 트리플루오로메틸이고, R9가 H이고, X가 SO2이고, R11이 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬인 화학식(I)의 화합물; R1, R4 및 R5가 H이고, R2가 클로로이고, R3이 CN이고, R6, R7 및 R10이 H이고, R8이 트리플루오로메틸이고, R9가 H이고, X가 SO2이고, R11이 4-플루오로페닐인 화학식(I)의 화합물; 및 R8 및 R9 둘 모두가 할로겐이거나, R8 및 R9 중 하나가 할로겐이고 다른 하나가 CN, NO2, CONHR, NHCOR, NHSO2R 및 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물이다.
바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112013003087275-pct00002
Figure 112013003087275-pct00003
Figure 112013003087275-pct00004
상기 화학식(I-a)에서,
R2, R3, R4, R7, 및 R8은 앞서 정의된 바와 같고, R12 및 R13은 각각 H, 할로, 시아노, 및 (퍼)할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기 화학식(I-b)에서,
R1, R2, R3, R4, R7, 및 R8은 앞서 정의된 바와 같고, R11은 앞서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 C1 -4-알킬이고;
상기 화학식(I-c)에서,
R2, R3, R4, R7, 및 R8은 앞서 정의된 바와 같고, R12 및 R13은 각각 H, 할로, 시아노, 및 (퍼)할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 화학식(I-a), (I-b), 및 (I-c)의 화합물은 R2가 Cl, F, 또는 CF3인 화합물이다.
바람직한 화학식(I-a), (I-b), 및 (I-c)의 화합물은 R3가 니트로 또는 시아노인 화합물이다.
바람직한 화학식(I-a), (I-b), 및 (I-c)의 화합물은 R7 및 R8 중 하나 또는 둘 모두가 H, Cl, F, 시아노, 메톡시, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물이다.
특히 바람직한 화학식(I-a), (I-b), 및 (I-c)의 화합물은 R2가 Cl, F, 또는 CF3이고; R3이 니트로 또는 시아노이고; R7 및 R8 중 하나 또는 둘 모두가 H, Cl, F, 시아노, 메톡시, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물이다.
바람직한 화학식(I-a) 및 (I-c)의 화합물은 R12 및 R13이 각각 H, Cl, F, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물이다.
바람직한 화학식(I-b)의 화합물은 R11이 에틸인 화합물이다.
특히 바람직한 특정 화합물의 예에는,
N-[4-시아노-3-(트리플루오로-메틸)페닐]-3-(에탄설포닐)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-프로판아미드;
N-[4-시아노-3-(트리플루오로-메틸)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[(3-메틸부탄)-설포닐]프로판아미드;
N-[4-시아노-3-(트리플루오로-메틸)페닐]-3-[(푸란-2-일메탄)설포닐]-2-하이드록시-2-[4-(트리플루오로-메틸)페닐]프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노-페닐)-3-[(4-플루오로-벤젠)설포닐]-2-하이드록시-2-[4-(트리플루오로-메틸)페닐]프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)-3-(에탄설포닐)-2-하이드록시-프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-[(3,4-디플루오로벤젠)설포닐]-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-(에탄설포닐)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-[(3,4-디플루오로벤젠)설포닐]-2-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드;
N-(3-클로로-4-니트로페닐)-3-[(4-플루오로벤젠)설포닐]-2-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드;
N-(3-클로로-4-니트로페닐)-3-[(3,4-디플루오로벤젠)설포닐]-2-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드;
N-(4-니트로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-[(4-시아노-3-플루오로벤젠)설포닐]-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시프로판아미드;
N-(4-니트로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-[(4-시아노-3-플루오로벤젠)설포닐]-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시프로판아미드;
N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(에탄설포닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-[(4-클로로벤젠)설포닐]-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시프로판아미드;
N-(3-클로로-4-니트로페닐)-3-[(4-시아노,3-플루오로벤젠)설포닐]-2-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-[(4-클로로벤젠)설포닐]-2-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드;
N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-[(4-플루오로벤젠)설포닐]-2-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드;
N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-[(3,4-디플루오로벤젠)설포닐]-2-하이드록시-2-[3-플루오로-4-(메톡시)페닐]프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-(에탄설포닐)-2-하이드록시-2-[4-(클로로페닐]프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-((3-플루오로-4-메톡시)페닐)-3-(에탄설포닐)-2-하이드록시프로판아미드;
N-[3-클로로-4-시아노페닐]-3-{[(4-플루오로페닐)메탄]설포닐}-2-하이드록시-2-[4-(클로로)페닐]프로판아미드;
N-[3-클로로-4-시아노페닐]-3-{[(4-클로로페닐)메탄]설포닐}-2-하이드록시-2-[4-(클로로)페닐]프로판아미드;
N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(에탄설포닐)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-{[(4-클로로페닐)메탄]설포닐}-2-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-{[(4-플루오로페닐)메탄]설포닐}-2-하이드록시프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-[(3-플루오로벤젠)설포닐]-2-하이드록시프로판아미드;
N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(3,4-디플루오로페닐)-3-(에탄설포닐)-2-하이드록시프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-(에탄설포닐)-2-하이드록시-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-{[(4-클로로페닐)메탄]설포닐}-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-하이드록시프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-[(3-플루오로벤젠)설포닐]-2-하이드록시-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)-3-[(3-플루오로벤젠)설포닐]-2-하이드록시프로판아미드;
N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(3,4-디플루오로페닐)-3-[(3-플루오로벤젠)설포닐]-2-하이드록시프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-{[(4-클로로페닐)메탄]설포닐}-2-하이드록시-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-{[(4-클로로페닐)메탄]설포닐}-2-하이드록시-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)-3-[(4-플루오로벤젠)설포닐]-2-하이드록시프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)-3-{[(4-플루오로페닐)메탄]설포닐}-2-하이드록시프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-{[(4-클로로페닐)메탄]설포닐}-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시프로판아미드;
N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-3-(프로판-1-설피닐)프로판아미드;
N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-3-(프로판-1-설포닐)프로판아미드;
N-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)-3-(에탄설포닐)-2-하이드록시프로판아미드;
및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 있다.
약제학적으로 허용되는 염 및 이의 제조 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있다.
본 발명의 아릴아미드는 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식(I)(여기서, X는 O, SO 또는 SO2임)의 화합물은 하기 화학식(5)의 에폭시 화합물을 하기 화학식(II)의 화합물과 반응시켜 화학식(I)(여기서, X는 O 또는 S임)의 화합물을 수득하고, 요망 시, 수득된 화합물을 산화시켜 화학식(I)(여기서, X는 SO 또는 SO2임)의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112013003087275-pct00005
Figure 112013003087275-pct00006
상기 식에서,
R1 내지 R10은 상기 정의된 바와 같고;
R11, R', R'' 및 z는 상기 정의된 바와 같고,
X'는 O 또는 S이다.
이러한 절차는 바람직하게는 하기 반응 단계를 통해 수행된다:
Figure 112013003087275-pct00007
일반적인 합성 과정
출발 물질로서 시중에서 구입가능한 아닐린, 페닐아세트산, 티올, 페놀 및 아민을 사용하여 본 발명의 화합물을 합성하였다. WO 2008/008022호에 기재된 방법을 이용하여 4-시아노-3-플루오로페놀로부터 4-시아노-3-플루오로티오페놀을 합성하였다. US 2005/0197359호에 기재된 방법을 이용하여 3-클로로-2-플루오로아닐린으로부터 4-시아노-3-클로로-2-플루오로아닐린을 합성하였다.
중간체(3)를 합성하는 일반적인 방법
상응하는 페닐 아세트산(2)(3.89mmol)을 디클로로메탄 중에서 용해시키고, 아이스 배쓰에서 +5 내지 0도로 냉각시켰다. 온도를 +5 내지 0도로 유지시키면서 0.66ml(2당량)의 옥살릴 클로라이드를 디클로로메탄 중에 적하하였다. 첨가가 완료된 후, 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온(RT)으로 가온시켰다. 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0도로 냉각시키고, 아닐린(1)(3.89mmol)을 디메틸아세트아미드(10ml) 중에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 교반하고, TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 얼음 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 중간체(3)을 제공하였다.
중간체(4)를 합성하는 일반적인 방법
1.7mmol의 중간체(3), 0.075g (1.8당량)의 파라포름알데하이드 및 0.412g의 K2CO3을 NMP(N-메틸 피롤리돈, 2ml) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 90도로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. RT로 냉각시킨 후, 10ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 디-이소프로필 에테르로 추출하였다(2 × 10ml). 유기 상을 물로 세척하고(1 × 10ml), 증발시켜 중간체(4)를 제공하였다. 생성물을 추가 정제 없이 중간체(5)의 합성을 위해 사용하였다.
중간체(5)를 합성하는 일반적인 방법
1.0mmol의 중간체(4) 및 10mg의 2,6-디터트부틸-4-메틸페놀을 CH2Cl2(20ml) 중에서 용해시켰다. 0.5g(2당량)의 MCPBA를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 Na2CO2 및 물로 추출하였다. 유기 상을 진공에서 증발시켜 에폭사이드(5)를 제공하였다. 생성물을 추가 정제 없이 중간체(6)의 합성을 위해 사용하였다.
중간체(6)를 합성하는 일반적인 방법
0℃에서 THF(5ml) 중의 3.0(2당량) mmol의 K2CO3에, THF(7.5ml) 중에 2.2mmol(1.5 당량)의 상응하는 티오페놀 또는 페놀을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 혼합물을 교반하였다. 0℃에서 THF(7.5ml) 중의 1.5mmol의 에폭사이드(5)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하고, 50℃에 이르는 온도로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 물로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 농축시켜 추가 정제 없이 화합물(7)의 합성을 위해 사용하는 미정제 물질을 얻었다. 반응에 사용된 페놀의 경우에, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
화합물(7)을 합성하는 일반적인 방법
0.45mmol의 중간체(6)을 CH2Cl2(20ml) 중에서 용해시켰다. MCPBA(0.90mmol, 2당량)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, TLC에 의해 모니터링하고, 반응물을 물 중의 소듐 설파이트 포화 수용액에 의해 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 소듐 설파이트 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
설피닐 화합물의 제조
본 발명의 설피닐 화합물을 문헌[Bhise et al. in Synthetic communications, 2009, 39, 1516-1526]에 기재된 절차에 따라 산화제로서 소듐 퍼보레이트 트리하이드레이트를 사용하여 상응하는 중간체(6)로부터 본 발명의 설피닐 화합물을 제조하였다.
에폭사이드(5)로부터 방향족 아민의 제조
문헌[Dalton et al., US 2006/0241180호]에 기재된 절차를 따라 상응하는 중간체(5)로부터 본 발명의 방향족 아민을 제조하였다.
에폭사이드(5)로부터 지방족 아민의 제조
티올과 페놀의 경우에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 상응하는 중간체(5)로부터 본 발명의 지방족 아민을 제조하되, 반응에서 NaH를 염기로서 사용하였다.
실시예
하기 표 1에 기재된 화합물을 상기 기재된 합성 절차를 이용하여 제조하고, 본 발명을 설명하였다.
표 1. 본 발명의 실시예 물질의 명칭 및 1-H- NMR 특징
Figure 112013003087275-pct00008
Figure 112013003087275-pct00009
Figure 112013003087275-pct00010
Figure 112013003087275-pct00011
Figure 112013003087275-pct00012
Figure 112013003087275-pct00013
Figure 112013003087275-pct00014
Figure 112013003087275-pct00015
본 발명의 화합물의 약학적 특성의 일반적인 설명
본 발명의 아릴아미드 유도체는 AR에서 높은 길항작용적 활성을 나타낸다. AR에서의 길항작용적 활성은 자연적 AR 리간드, 예컨대, 디하이드로테스토스테론(DHT) 및 테스토스테론의 활성과 경쟁하고/거나 이를 억제하는 화합물의 능력을 의미한다. 본 발명은 비자연적 AR 리간드, 예컨대, 의약으로서 사용되는 합성 안드로겐 또는 항안드로겐의 활성과 경쟁하고/거나 이를 억제하는 AR에서 길항작용적 활성을 지니는 화합물을 제공한다(그러나, 이는 유해한 부작용을 일으킬 수 있음).
추가로, 본 발명은 투여량-의존 방식으로 강한 항안드로겐 활성을 나타내는 화합물을 제공한다. 바이칼루타미드의 주요 단점은 불완전한 AR 길항작용이다. 바이칼루타미드의 경우에, 농도를 증가시키는 것은 상당한 추가 이익을 제공하지 않는다(표 2 참조). 바이칼루타미드보다 강한 항안드로겐은 AR 수준의 상승이 특징인 진행 단계의 PCa를 치료하는데 필요할 수 있고, 그에 따라서 투여량-의존 방식으로 상승된 AR 수준을 상쇄시킬 수 있는 강한 항안드로겐이 필요하다. 본 발명은 AR에서 최소의 효능작용적 효과를 일으키는 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 AR 관련 질환, 예컨대, BPH 및 PCa를 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 CRPC를 치료하는데 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 다른 항안드로겐 치료와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 CRPC 관련 돌연변이에서 효능작용적 활성을 나타내지 않는다. CRPC 관련 돌연변이는 질환의 발달, 진행 또는 중증도에 영향을 미치는 모든 돌연변이를 의미한다. CRPC 관련 돌연변이는 상기 돌연변이가 잠복되는 전립선 암 세포의 안드로겐 박탈-유도 부화(enrichment)로 야기될 수 있다. 예를 들어, 류신 또는 시스테인 돌연변이로의 트립토판 741, 및 또한 알라닌 돌연변이로의 트레오닌 877이 언급된다.
본 발명의 화합물은 AR 수준이 상승하는 경우에 길항작용적 활성을 유지한다.
하기 시험 및 결과는 예시적인 방식으로 본 발명을 입증하기 위해 제공되고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 추가로, 검정에서 화합물의 농도는 예시적이며, 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 당업자는 당해 분야에 공지된 방법으로 약학적 관련 농도를 지정할 수 있다.
실험
항안드로겐으로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력을 설명하기 위해서, 그리고 본 발명의 화합물이 임상적 용도로 제 일선의 항안드로겐 의약(예컨대, 플루타미드 또는 바이칼루타미드, BIC)에서 효능작용적 활성을 부여하는 것으로 알려진 조건에서 길항작용적 활성을 유지함을 입증하기 위해서, 일련의 시험관내 연구를 계획하였다. 이러한 연구는 AR 연구에서 널리 확립되고, 특정 표준 검정인 리포터 유전자(reporter gene) 검정을 이용하여 AR 전이활성(transactivation)을 측정하는 것을 기반으로 하였다. 천연 AR 리간드, 예컨대, 테스토스테론의 존재 또는 부재에 따라, 이러한 리포터 유전자 검정은 화합물의 길항 및 효능 작용적 활성 둘 모두를 측정하는데 사용될 수 있다. BIC을 현재 이용가능한 표준 항안드로겐 치료를 나타내는 모든 연구에서 참조 화합물로서 사용하였다.
AR 전이활성 검정
COS-1(American Type Culture Collection)을 10% FBS, 페니실린(6.25 U/ml) 및 스트렙토마이신(6.25μg/ml)이 추가된 DMEM에서 배양하고, 트랜스펙션 1일 전에 48-웰 플레이트(50　000 세포/웰) 상에 시딩하였다. DMEM 중에 2.5% 차콜-스트리핑된 FBS를 함유한 트랜스펙션 배지를 트랜스펙션 4시간 전에 세포 상에 변화시켰다. 제조자의 지시에 따라 TransIT-LT1 시약(Mirus Bio Corporation)을 사용하여 세포를 50ng의 리포터 유전자 플라스미드(pPB-286/+32-LUC; PB, 프로바신 촉진제), 5ng의 AR 발현 플라스미드(pSG5-hAR), 및 5ng의 pCMVβ(트랜스펙션 효율 및 세포 성장을 위한 내부 베타-갈락토시다아제 컨트롤)으로 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션 하루 후, 삼중 웰에 (i) 비히클(EtOH-DMSO), (ii) 50nM의 테스토스테론(참조 효능제, Makor 또는 Steraloids Inc. 제품), (iii) 증가하는 농도의 BIC(참조 길항제) 또는 (iv) 본 발명의 화합물 단독(효능작용에 대한 시험용) 또는 (v) 증가하는 농도의 BIC(참조 길항제) 또는 (vi) 경쟁 상황에서 참조 효능제와 함께 본 발명의 화합물(50nM; 테스토스테론 유도된 AR 전사의 길항작용에 대한 시험)을 제공하였다. 18시간 후, 표준 방법에 따라 리포터 유전자 활성(LUC 및 베타-갈락토시다아제)을 측정하였다. 데이터는 참조 시험 항목의 활성(=100%)에 대한 주어진 화합물의 상대적인 LUC 활성(트랜스펙션 효율을 조절하도록 베타-갈락토시다아제 A420nm에 의해서 나누어진 루시페라아제 광 유닛)으로 나타나 있다.
WT AR 에서의 효능작용
상기 기재된 바와 같이 단독의 시험화합물에 트랜스펙션된 세포를 노출시킴으로써 AR 전사활성 검정으로 COS-1 세포에서 본 발명의 화합물의 WT AR에서의 효능작용을 측정하였다. 참조 효능제로서 테스토스테론을 사용하였다. AR 활성화 수준을 나타내는 상대적인 LUC 활성을 측정하였다. 참조 효능제에 의해 얻어진 반응을 100%로 설정하였다. 본 발명의 화합물은 WT AR에서 효능작용을 나타내지 않았다.
야생형( WT ) AR 에서의 길항작용
상기 기재된 바와 같이 참조 효능제로서 테스토스테론을 사용하는 경쟁 상황에서 AR 전사활성 검정으로 COS-1 세포에서 본 발명의 화합물의 WT AR에서의 길항작용을 측정하였다. 참조 길항제로서 공지된 항안드로겐 BIC를 사용하였다. 단독의 테스토스테론에 노출시킴으로써 얻어진 AR-의존 전사를 나타내는 상대적인 LUC 활성을 100%로 설정하였다. 본 발명의 화합물을 WT AR에서 효율적인 길항제였다(표 2).
표 2. WT AR에서의 길항작용
Figure 112013003087275-pct00016
현재 이용가능한 항안드로겐, 예컨대, 플루타미드 및 BIC의 사용에서의 주요 제한 중 하나는 돌연변이된 AR에서 관찰된 길항제-효능제 전환이다.
W741L 돌연변이 AR 에서의 효능작용
W741L 돌연변이가 잠복되는 AR 발현 벡터가 WT AR 대신 사용된 점을 제외하고, 상기 기재된 바와 같이 COS-1 세포에서 AR 전사활성 검정으로 본 발명의 화합물의 W74lL AR에서의 효능작용을 측정하였다. 트랜스펙션된 세포를 단독의 시험 화합물에 노출시켰다. 참조 화합물로서 BIC를 사용하였다. 문헌에 보고된 바와 같이, BIC는 이러한 돌연변이 AR 변이체에서 효능제로서 작용하고, BIC에 의해 유도된 AR-의존 전사를 나타내는 상대적인 LUC 활성을 100%로 설정하였다. 본 발명의 화합물은 W741L AR에서 효능작용을 나타내지 않았다(표 3).
T877A 돌연변이 AR 에서의 효능작용
T877A 돌연변이가 잠복되는 AR 발현 벡터가 사용된 점을 제외하고, 상기 기재된 바와 같이 COS-1 세포에서 AR 전사활성 검정으로 본 발명의 화합물의 T877A AR에서의 효능작용을 측정하였다. 트랜스펙션된 세포를 단독의 시험 화합물에 노출시켰다. 테스토스테론을 참조 효능제로서 사용하고, AR-의존 전사를 나타내는 이의 상대적인 LUC 활성을 100%로 설정하였다. 본 발명의 화합물은 T877A AR에서 효능작용을 나타내지 않았다(표 3).
표 3. W741L 및 T877A 돌연변이 AR에서의 효능작용
Figure 112013003087275-pct00017
T877A 돌연변이 AR 에서의 길항작용
본 발명의 화합물이 돌연변이 AR에서 길항작용을 유지함을 입증하기 위해서, T877A 돌연변이가 잠복되는 AR 발현 벡터를 사용하는 것을 제외하고, 상기 기재된 바와 같이 테스토스테론과 함께 경쟁 상황에서 본 발명의 화합물을 AR 전사활성 검정 처리하였다. 단독의 테스토스테론에 노출시킴으로써 얻어진 AR-의존 전사를 나타내는 상대적인 LUC 활성을 100%로 설정하였다. 본 발명의 화합물은 T877A 돌연변이 AR에서 길항 특성을 유지하였다.
VCaP 세포에서의 유전자 발현
AR 표적 유전자 발현을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 연구하기 위해서 정량적 RT-PCR을 사용하였다. VCaP 세포를 12-웰 플레이트(3 × 105 세포/웰) 상에 시딩하고, 삼중 웰을 (i) 비히클(EtOH-DMSO), 또는 (ii) 1nM의 R1881(참조 효능제, Perkin-Elmer), 또는 (iii) 증가하는 농도의 BIC(참조 길항제), 또는 (iv) 참조 효능제와 함께 시험 화합물(1nM)(모든 최종 농도)로 처리하였다. 18시간 후, 전체 RNA를 TRI-zol® Reagent (Invitrogen Life Technologies)를 사용하여 추출하고, 제조업체의 지시에 따라 Transcriptor First Strand cDNA 합성 키트(Roche Diagnostics GmbH)를 사용하여 cDNA로 변환시켰다. RT-qPCR에서 템플레이트로서 cDNA를 사용하고, Mx3000P Real-Time PCR System (Stratagene), FastStart SYBR Green Master Mix (Roche), 및 AR 표적 유전자, PSA, TMPRSS2 및 FKBP51을 위한 특정 프라이머를 사용하여 RT-qPCR을 수행하였다. 분석된 GAPDH mRNA 수준을 샘플들 사이의 전체 RNA 양을 표준화시키는데 사용하였다. 폴드 변화율(리간드 유도율)을 식 2-(△△ Ct )(여기서, △△Ct는 △Ct( 리간드 )-△Ct( EtOH - DMSO )이고, △Ct는 Ct(유전자 X)-△Ct( GAPDH )이고, Ct는 역치가 교차되는 사이클임)을 이용하여 계산하였다. 유전자 발현 데이터는 주어진 화합물에 대한 각 유전자들의 상대적인 mRNA 수준(고려되는 유전자의 mRNA 수준을 GAPDH의 mRNA 수준으로 나눔)에 따라 나타나 있다. 본 발명의 화합물은 VCaP 세포에서 AR 표적 유전자 발현을 효율적으로 억제하였다.
LNCaP 증식 검정
안드로겐 민감성 인간 전립선 선암종 세포주인 LNCaP에서 전립선암 세포 성장을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 연구하였다. 세포를 96-웰 플레이트(5000 세포/웰) 상에 시딩하고, 72시간 동안 배양하였다. 삼중 웰을 5일 동안 (i) 비히클(EtOH-DMSO) 또는 (ii) 0.1nM의 R1881(참조 효능제, Perkin-Elmer), 또는 (iii) 증가하는 농도의 BIC(참조 길항제), 또는 (iv) 참조 효능제와 함께 시험 화합물(0.1nM)(모든 최종 농도)로 처리하였다. 제조업체의 지시에 따라 0일, 1일, 3일 및 5일에 Promega's Cell Titer 96® AQueous One Solution 세포 증식 검정 키트를 사용하여 LNCaP 세포 증식을 측정하였다. 20μl의 Cell Titer 시약을 각 웰에서의 100μl의 세포 배양 배지에 첨가하고, 세포를 인큐베이터에서 1시간 동안 성장시켰다. 배양 배지를 측정 플레이트의 웰에 옮기고, 492nm에서 흡광도를 기록하였다. 본 발명의 화합물은 LNCaP 증식을 억제하였다.
AR 결합 검정
상대적인 결합 억제(RBI), 즉, COS-1 세포에서 발현된 AR로부터 3H-표식된 합성 효능제 R1881을 대신하는 능력에 의해 AR에 결합하는 시험 화합물의 능력을 측정하였다. 24-웰 플레이트(100 000 세포/웰) 및 50ng의 pSG5-AR(다른 플라스미드의 부재에서)이 사용된 점을 제외하고, 리포터 유전자 검정에 대하여 상기 기재된 바와 같이 COS-1 세포를 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션시킨 지 40시간 후, 배지를 제거하고, 웰을 PBS로 1회 세척하고, 0.5ml의 DMEM(혈청 없음), 및 DMEM으로 1+129 희석된 5μl의 [3H]R1881(Perkin Elmer; 72 Ci/mmol, 1 μCi/μl)을 첨가하였다(웰에서 최종 농도의 1 nM [3H]R1881를 수득). 삼중 웰에 (i) '코울드(cold)' 리간드 없음(EtOH+DMEM), (ii) 20 nM의 '코울드' R1881, (iii) 200 nM의 '코울드' R1881, 200 nM, 2000 nM, 및 10000 nM 농도에서 (iv) '코울드' BIC 또는 (v) '코울드' 시험 화합물을 제공하였다. 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션 후, 방사능을 측정하였다. R1881의 상대적인 3H 활성(cpm)을 100%로 설정하고, 시험 화합물에 대한 상대적인 결합 억제력을 계산하였다. 본 발명의 화합물은 AR에 대한 농도 의존 결합 친화력을 나타냈다.
본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체에 대한 효능작용적 활성을 나타내지 않거나, 거의 나타내지 않는다. 이러한 화합물은 강한 AR 길항제이기 때문에, 전립선암을 치료할 뿐만 아니라 다른 안드로겐 수용체 관련 병태 및 질환, 예컨대, 전립선 비대증, 탈모(hair loss), 여드름, 다모증(hirsutism), 남성 폐경기(male hypersexuality) 또는 다낭성난소증후군(polycystic ovarian syndrome)을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명이 암 치료와 관련됨에 따라, 본 발명의 화합물은 가장 바람직하게는 단독으로 사용되거나, 항안드로겐성 암 치료와 조합하여 사용된다. 그러한 화합물은 또한 순환 테스토스테론, 예컨대, LHRH 효능제 또는 길항제의 생산을 저해하는 작용제와, 또는 외과적 거세와 병용될 수 있다.
본 발명은 또한 여유증(gynecomastia)과 같이 항안드로겐 치료법과 관련된 부작용을 경감시키는 것을 돕는, 본 발명의 화합물과 병용되는 항에스트로겐 및/또는 아로마타아제 억제제(aromatase inhibitor)의 용도를 제공한다.
AR은 핵 수용체의 상과에 속하며, 본 발명의 화합물은 또한 다른 핵 호르몬 수용체, 예컨대, 에스트로겐 수용체 또는 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체에 대한 약물 설계를 위한 스캐폴드로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 핵 수용체가 역할을 수행하는 다른 병태 및 질환, 예컨대, 난소암(ovarian cancer), 유방암, 당뇨병, 심장 질환, 말초 및 중추 신경계의 대사 관련 질환을 치료하는데 사용되기 위해 추가로 최적화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 정맥내 주입에 의해, 조직 내 주입에 의해, 복막으로, 경구로, 또는 비내로 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 용액, 분산액, 현탁액, 분말, 캡슐, 정제, 필(pill), 방출 제어형(controlled release) 캡슐, 방출 제어형 정제, 및 방출 제어형 필로 이루어진 군으로부터 선택된 형태를 지닐 수 있다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식(I)을 지니는 아릴아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112018101322282-pct00026

    상기 식에서,
    R' 및 R''은 각각 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    z는 0 내지 3의 정수이고;
    R1은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H, 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 (할로)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 NO2, CN 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 H, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R6 내지 R10은 각각 H, 알킬, 할로겐 및 (퍼)할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R7 및 R8은 각각 독립적으로 메톡시로부터 추가로 선택될 수 있고, 단, R6 내지 R10 중 적어도 하나는 H가 아니고,
    X는 O, S, S(O), SO2 및 NR12[여기서, R12은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨]로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    z가 0인 경우에 X는 N일 수 있고, R11과 함께 모르폴린을 형성할 수 있고;
    R11은, 상기 정의된 바와 같이 X와 고리를 형성하지 않는 경우에, 알킬; 알킬, 할로겐, (퍼)할로알킬 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴; 및 푸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, R4 및 R5가 H이고, R1이 H 또는 할로겐인, 아릴아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1항에 있어서, R1, R4 및 R5가 H이고; R2가 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3이 NO2 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6, R7 및 R10이 H이고; R8 및 R9가 H, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, R8 및 R9 중 적어도 하나는 H가 아니고; X가 O 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R11이 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬; 1 또는 2개의 할로겐 원자 또는 1개의 할로겐 원자와 추가 치환기 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 및 푸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 아릴아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제 3항에 있어서, R1, R4 및 R5가 H이고; R2가 트리플루오로메틸이고; R3이 CN이고; R6, R7 및 R10이 H이고; R8이 트리플루오로메틸이고; R9가 H이고; X가 SO2이고; R11이 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬인, 아릴아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제 3항에 있어서, R1, R4 및 R5가 H이고; R2가 클로로이고; R3이 CN이고; R6, R7 및 R10이 H이고; R8이 트리플루오로메틸이고; R9가 H이고; X가 SO2이고; R11이 4-플루오로페닐인, 아릴아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1항에 있어서, R8 및 R9 둘 모두가 할로겐이거나; R8 및 R9 중 하나가 할로겐인, 아릴아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(I-a)을 지니는, 아릴아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112018101322282-pct00019

    상기 식에서, R2, R3, R4, R7, R8 및 X는 제 1항에 정의된 바와 같고, R12 및 R13은 각각 H, 할로, 시아노, 및 (퍼)할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  8. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(I-b)을 지니는, 아릴아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112018101322282-pct00020

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R7, R8 및 X는 제 1항에 정의된 바와 같고, R11은 제 1항에 정의된 바와 같다.
  9. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(I-c)을 지니는, 아릴아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112018101322282-pct00021

    상기 식에서, R2, R3, R4, R7, R8 및 X는 제 1항에 정의된 바와 같고, R12 및 R13은 각각 H, 할로, 시아노, 및 (퍼)할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 아릴아미드 유도체가,
    N-[4-시아노-3-(트리플루오로-메틸)페닐]-3-(에탄설포닐)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-프로판아미드;
    N-[4-시아노-3-(트리플루오로-메틸)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[(3-메틸부탄)-설포닐]프로판아미드;
    N-[4-시아노-3-(트리플루오로-메틸)페닐]-3-[(푸란-2-일메탄)설포닐]-2-하이드록시-2-[4-(트리플루오로-메틸)페닐]프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노-페닐)-3-[(4-플루오로-벤젠)설포닐]-2-하이드록시-2-[4-(트리플루오로-메틸)페닐]프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)-3-(에탄설포닐)-2-하이드록시-프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-[(3,4-디플루오로벤젠)설포닐]-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-(에탄설포닐)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-[(3,4-디플루오로벤젠)설포닐]-2-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-니트로페닐)-3-[(4-플루오로벤젠)설포닐]-2-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-니트로페닐)-3-[(3,4-디플루오로벤젠)설포닐]-2-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드;
    N-(4-니트로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-[(4-시아노-3-플루오로벤젠)설포닐]-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시프로판아미드;
    N-(4-니트로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-[(4-시아노-3-플루오로벤젠)설포닐]-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시프로판아미드;
    N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(에탄설포닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-[(4-클로로벤젠)설포닐]-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-니트로페닐)-3-[(4-시아노,3-플루오로벤젠)설포닐]-2-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-[(4-클로로벤젠)설포닐]-2-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드;
    N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-[(4-플루오로벤젠)설포닐]-2-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드;
    N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-[(3,4-디플루오로벤젠)설포닐]-2-하이드록시-2-[3-플루오로-4-(메톡시)페닐]프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-(에탄설포닐)-2-하이드록시-2-[4-(클로로)페닐]프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-((3-플루오로-4-메톡시)페닐)-3-(에탄설포닐)-2-하이드록시프로판아미드;
    N-[3-클로로-4-시아노페닐]-3-{[(4-플루오로페닐)메탄]설포닐}-2-하이드록시-2-[4-(클로로)페닐]프로판아미드;
    N-[3-클로로-4-시아노페닐]-3-{[(4-클로로페닐)메탄]설포닐}-2-하이드록시-2-[4-(클로로)페닐]프로판아미드;
    N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(에탄설포닐)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-{[(4-클로로페닐)메탄]설포닐}-2-하이드록시-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-{[(4-플루오로페닐)메탄]설포닐}-2-하이드록시프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-[(3-플루오로벤젠)설포닐]-2-하이드록시프로판아미드 ;
    N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(3,4-디플루오로페닐)-3-(에탄설포닐)-2-하이드록시프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-(에탄설포닐)-2-하이드록시-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-{[(4-클로로페닐)메탄]설포닐}-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-하이드록시프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-[(3-플루오로벤젠)설포닐]-2-하이드록시-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)-3-[(3-플루오로벤젠)설포닐]-2-하이드록시프로판아미드;
    N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(3,4-디플루오로페닐)-3-[(3-플루오로벤젠)설포닐]-2-하이드록시프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-{[(4-클로로페닐)메탄]설포닐}-2-하이드록시-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-{[(4-클로로페닐)메탄]설포닐}-2-하이드록시-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)-3-[(4-플루오로벤젠)설포닐]-2-하이드록시프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)-3-{[(4-플루오로페닐)메탄]설포닐}-2-하이드록시프로판아미드;
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-{[(4-클로로페닐)메탄]설포닐}-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시프로판아미드;
    N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-3-(프로판-1-설피닐)프로판아미드;
    N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-3-(프로판-1-설포닐)프로판아미드; 및
    N-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)-3-(에탄설포닐)-2-하이드록시프로판아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 아릴아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 적합한 담체 및 통상적인 부형제와 함께, 하나 이상의 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 아릴아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하는, 양성 전립선 비대증(benign prostate hyperplasia) 또는 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제 11항에 있어서, 암이 전립선 암 및 거세-저항성 전립선 암(castration-resistant prostate cancer)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  17. 제 11항에 있어서, 항안드로겐 제제인 또 다른 활성제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  18. 하기 화학식(5)의 에폭시 화합물을 하기 화학식(II)의 화합물과 반응시켜 화학식(I)(여기서, X는 O 또는 S임)의 화합물을 수득하고, 요망시, 수득된 화합물을 산화시켜 화학식(I)(여기서, X는 SO 또는 SO2임)의 화합물을 수득함을 포함하는, 제 1항에 정의된 바와 같은 화학식(I)(여기서, X는 O, SO 또는 SO2임)의 아릴아미드 유도체를 제조하는 방법:
    Figure 112018074060448-pct00022

    Figure 112018074060448-pct00023

    상기 화학식에서,
    R1 내지 R10은 제 1항에 정의된 바와 같고,
    R11, R', R'' 및 z는 제 1항에 정의된 바와 같고,
    X'는 O 또는 S이다.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 방법이 하기 반응 단계를 통해 수행되는, 방법:
    Figure 112018074060448-pct00024
    .
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