JP2017511355A - 多環式ｈｅｒｇ活性化剤 - Google Patents

多環式ｈｅｒｇ活性化剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＲ３は発明の概要において定義される）、または医薬として許容されるその塩；本発明の化合物を製造するための方法およびその治療用途を提供する。本発明はさらに、薬理学的に活性な作用剤の組み合わせおよび医薬組成物を提供する。

Description

協調的な心筋収縮は、心筋細胞中で発生する電位変化に左右される。心悸動または心筋活動電位は、脱分極（主に、Ｎａ＋およびＣａ＋＋）および再分極（主に、Ｋ＋）電流を調節する膜イオンチャネルの連続的な開閉によって決定される(Nerbonne and Kass, 2005)。これらのチャネルおよび関連するイオン電流の機能不全を結果としてもたらす遺伝的欠陥は、一般に心臓チャネル病と記述される心臓のリズム障害を引き起こしうる(Webster and Berul, 2013)。チャネル機能の増加または損失をもたらす心臓のイオンチャネルの遺伝性突然変異は、心房および心室活動電位を変更し、ＱＴ延長症候群（ＬＴＱＳ）、ＱＴ短縮症候群、ブルガダ症候群および家族性心房細動を含む様々な心不整脈症候群を引き起こしうる(Giudicessi and Ackerman, 2012)。異常な心再分極により引き起こされるＱＴ間隔の延長は、生命を脅かす頻脈性不整脈のリスク増大と関連している。現在、ＬＱＴＳに関連した１６の遺伝子が、関与する遺伝子座に依存して異なる徴候および症状により同定されている。大多数のケースは、ＫＣＮＱ１（ＬＱＴ１）、ＫＣＮＨ２（ＬＱＴ２）およびＳＣＮ５Ａ（ＬＱＴ３）遺伝子に突然変異を有する(Schwartz et al. 2013)。
心再分極は、主にｈＥＲＧチャネルにより誘導される、緩徐遅延整流電流、ＩＫｓ（ＫＣＮＱ１）および急速遅延整流電流、ＩＫｒ（ＫＣＮＨ２）により仲介される(Sanguinetti and Tristani-Firouzi, 2006)。Ｋ＋チャネル機能の障害または損失は、心再分極を遅らせ、心電図における活動電位の持続時間および付随するＱＴ間隔の過剰な延長をもたらし、罹患した個人がトルサード・ド・ポアンツ不整脈および心臓性突然死を発症する高いリスクの素因となる(Ravens and Cerbai, 2008)。イェルベル・ランゲニールセン症候群（ＪＬＮ）は、聴覚消失、重症のＱＴ延長および致死的不整脈を特徴とするＬＱＴＳの稀な原因である(Crotti et al. 2008)。ほとんどの患者は、行動変容法、βブロッカー、除細動器および交感神経切除術を含む積極的治療にもかかわらず、１０歳未満の子どものときにこの障害で死亡する。この症候群は、遅延整流再分極電流ＩＫｓに関与する遺伝子ＫＣＮＱ１およびＫＣＮＥ１におけるホモ接合性または複合ヘテロ接合性突然変異により引き起こされる(Crotti et al. 2008)。後天性ＬＱＴＳは、虚血性または糖尿病性心筋症のような構造的または機能的心疾患の状況においてしばしば観察される。冠疾患（虚血または瘢痕）において変化した基質は、後脱分極の閾値を低下させうる。したがって、再分極予備能の低減を伴う無症候性のＩＫｓ機能不全は、これらの状態において悪化されうる。
文献記載のｈＥＲＧチャネル活性化剤は、ＮＳ１６４３、ＮＳ３６２３、ＲＰＲ２６０２４３、ＰＤ−１１８０５７、ＰＤ３０７２４３、ＩＣＡ１０５５７４、Ａ９３５１４２およびＫＢＩ３００１５を含む(Zhou et al., 2011)。これらの化合物は、チャネルの活性化、不活性化または非活性化を変更することにより作用する(Perry et al. 2010)。ｈＥＲＧ Ｋ＋チャネルの薬理学的活性化は、ＱＴ間隔を正常化し、不整脈基質を機能的に軽減し、結果的に遺伝性または後天性ＬＱＴＳ患者における不整脈を低減することが期待される。このアプローチは、ＫＣＮＱ１以外の遺伝子の突然変異によりもたらされるＬＱＴＳにおいて有効である可能性があり、なぜなら、これが標的とするのは、特定の遺伝子異常でなく、ＱＴ自体の変更だからである。ｈＥＲＧチャネル活性化剤は、一般的な抗不整脈薬としても機能することができ、なぜなら、報告によれば、それらは心筋中の電気的不均一性を低減し、それによってリエントリーの可能性を低減するからである（Grunnet et al. 2008）。したがって、本発明は、遺伝性または後天性ＱＴ延長症候群の治療のための医薬品としておよび他の病因による不整脈の治療のための新規クラスの作用剤として有用なｈＥＲＧ活性化剤に関する。
1. Nerbonne JM, Kass RS. Molecular physiology of cardiac repolarization. Physiol Rev. 2005;85:1205-53.
2. Webster G, Berul CI. An update on channelopathies: from mechanisms to management. Circulation. 2013;127:126-40.
3. Giudicessi, J. R. & Ackerman, M. J. Potassium-channel mutations and cardiac arrhythmias-diagnosis and therapy. Nat Rev Cardiol. 2012;9:319-32.
4. Schwartz PJ, Ackerman MJ, George AL Jr, Wilde AA. Impact of Genetics on the Clinical Management of Channelopathies. J Am Coll Cardiol. 2013 May 15 (Epub ahead of print)
5. Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M. hERG potassium channels and cardiac arrhythmia. Nature. 2006;440:463-9.
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9. Perry M, Sanguinetti M, Mitcheson J. Revealing the structural basis of action of hERG potassium channel activators and blockers. J Physiol. 2010;588(Pt 17):3157-67.
10. Grunnet M, Hansen RS, Olesen SP. hERG1 channel activators: a new anti-arrhythmic principle. Prog Biophys Mol Biol. 2008;98:347-62.
ｈＥＲＧを活性化する新しい化合物に対する必要性が残っている。本発明は、ｈＥＲＧ活性化剤である化合物、その塩、その医薬製剤およびその組み合わせを提供する。本発明はさらに、有効量のｈＥＲＧ調節剤（例えば、本発明の化合物）をそれを必要とする対象に投与することを含む、ｈＥＲＧ関連状態を治療し、予防しまたは寛解させる方法を提供する。
本発明の様々な実施形態が本明細書に記載される。各実施形態において特定される特徴が、他の特定された特徴と組み合わされて、さらなる実施形態を提供することは認められる。
ある特定の態様内で、本明細書に提供されるｈＥＲＧ調節剤は、式Ｉ：
の化合物およびその塩である。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）またはその下位式の定義による化合物、および１つまたは複数の医薬として許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）またはその下位式の定義による化合物、および１つまたは複数の治療活性を有する成分を含む組み合わせ、特に、組み合わせ医薬を提供する。
本発明の一実施形態は、有効量の式（Ｉ）のｈＥＲＧ調節剤またはそれを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ｈＥＲＧ関連状態を治療し、予防しまたは寛解させるための方法を提供することである。
上記のとおり、本発明は、ｈＥＲＧ活性を調節する化合物を提供する。そのような化合物は、様々な状況でｈＥＲＧ活性を調節するために、インビトロまたはインビボで使用されうる。第１の実施形態において、本発明は、ｈＥＲＧ活性を調節する、式Ｉの化合物および医薬として許容されるその塩を提供する。式Ｉの化合物は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈもしくはテトラゾールから選択され、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルもしくはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択されるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はＣＯ２Ｈもしくはテトラゾールであり；Ｘは、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、またはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジメチルアミノ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換され；Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ３は、
｛式中、
Ｒ３ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；Ｒ３ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択されるか、またはＲ３ａと一緒になって３〜７員飽和シクロアルキルまたはＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和ヘテロ環を形成し；Ｒ３ｃは、ＨまたはＣＨ３から選択され；Ｒ３ｄは、ＨまたはＣＨ３から選択され；Ｒ４は、
｛式中、
点線は、結合点を示し；Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３から選択され；Ｒ６は、独立してハロ、ニトリル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ニトリル置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ニトリル置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン、Ｎ−アセチル、トリフルオロアセチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、ハロ置換チオ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、メチルアミノ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジメチルアミノ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜６員飽和ヘテロ環、またはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記ヘテロ環またはヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アミノまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換され；Ｒ７は、Ｈまたはハロから選択され；ｎは、１、２または３であり；ｍは、０、１または２である｝
から選択されるか；あるいは、
Ｒ３ｃおよびＲ４は、Ｒ３ｃおよびＲ４が結合したアミンと一緒になって、完全に飽和した４〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、環炭素のうちの１〜２個は、それぞれ独立して、ＮまたはＯで場合により置き換えられ、前記ヘテロ環は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロプロピルまたはオキソからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置き換えられる｝
である］
の構造により表されるか、またはその塩、または医薬として許容されるその塩である。
第２の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ＣＯ２Ｈまたはテトラゾールから選択され；Ｒ２が、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；Ｘが、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニルまたはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールが、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジメチルアミノ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換され；Ｒ８が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；Ｒ９が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ３が、
［式中、
Ｒ３ａが、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され：Ｒ３ｂが、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択されるか、またはＲ３ａと一緒になって３〜７員飽和シクロアルキルまたはＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和ヘテロ環を形成し；Ｒ３ｃが、ＨまたはＣＨ３から選択され；Ｒ３ｄが、ＨまたはＣＨ３から選択され；Ｒ４が、
｛式中、
点線は、結合点を示し；Ｒ５が、ＨまたはＣＨ３から選択され；Ｒ６が、独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ニトリル置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン、Ｎ−アセチル、トリフルオロアセチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、ハロ置換チオ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、メチルアミノ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジメチルアミノ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜６員飽和ヘテロ環、またはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記ヘテロ環またはヘテロアリールが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アミノまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換され；Ｒ７が、Ｈまたはハロから選択され；ｎが、１、２または３であり；ｍが、０、１または２である｝
から選択されるか；あるいは
Ｒ３ｃおよびＲ４が、Ｒ３ｃおよびＲ４が結合したアミンと一緒になって、完全に飽和した４〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、環炭素のうちの１〜２個が、それぞれ独立して、ＮまたはＯで場合により置き換えられ、前記ヘテロ環が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロプロピルまたはオキソからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換される、第１の実施形態による化合物、またはその塩、または医薬として許容されるその塩である。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１がテトラゾールである、先の実施形態のいずれか１つによる化合物または医薬として許容されるその塩である。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が水素である、先の実施形態のいずれか１つによる化合物または医薬として許容されるその塩である。
第３の実施形態において、本発明は、該化合物が、式（ＩＩ）：
の化合物である、第１または第２の実施形態による化合物またはその塩である。
第４の実施形態において、本発明は、該化合物が、式（ＩＩＩ）：
の化合物である、第１から第３までの実施形態のいずれか１つによる化合物またはその塩である。
第５の実施形態において、本発明は、該化合物が、式（ＩＶ）：
の化合物である、第１から第３までの実施形態のいずれか１つによる化合物またはその塩である。
第６の実施形態において、本発明は、該化合物が、式（Ｖ）：
の化合物である、第１から第４までの実施形態のいずれか１つによる化合物またはその塩である。
第７の実施形態において、本発明は、該化合物が、式（ＶＩ）：
｛式中、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＦ３から選択され；Ｘは、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；Ｒ６は、独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される｝
の化合物である、第１から第４または第６の実施形態のいずれか１つによる化合物、またはその塩、または医薬として許容されるその塩である。
第８の実施形態において、本発明は、該化合物が、式（ＶＩＩ）：
の化合物である、第１または第２の実施形態のいずれか１つによる化合物またはその塩である。
第９の実施形態において、本発明は、該化合物が、式（ＶＩＩＩ）：
の化合物である、第１、第２または第８の実施形態のいずれか１つによる化合物またはその塩である。
第１０の実施形態において、本発明は、該化合物が、式（ＩＸ）：
の化合物である、第１、第２または第８の実施形態のいずれか１つによる化合物またはその塩である。
第１１の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；Ｒ３ｂが、Ｈである、第１から第１０の実施形態のいずれか１つによる化合物、またはその塩、または医薬として許容されるその塩である。
第１２の実施形態において、本発明は、該化合物が、
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシアニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−エトキシ−５−フルオロアニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，５−ジブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）アニリン；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−エトキシアニリン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン；
３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−プロピルアニリン；
４−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，４−ビス（トリフルオロメチル）アニリン；
３，４，５−トリクロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，４，５−トリクロロアニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−クロロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−（メチルチオ）アニリン；
２−（４−（（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトニトリル；
１−（４−（（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アミノ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−クロロアニリン；
３−ブロモ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−プロピルアニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４，５−ジフルオロアニリン；
３−ブロモ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，４−ビス（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−プロピルアニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン；
５−（６−（（２−（３，４，５−トリクロロフェニル）ヒドラジニル）メチル）ベンゾフラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，５−ジクロロ−４−エトキシアニリン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，４−ビス（トリフルオロメチル）アニリン；
３−ブロモ−Ｎ−（（３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモアニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，４，５−トリメトキシアニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−クロロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−クロロ−３−プロピルアニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−クロロ−５−メチル−４−プロピルアニリン；
３−クロロ−Ｎ−（（３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−クロロ−４−プロピルアニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）エチル）−３，４，５−トリクロロアニリン；
Ｎ−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−クロロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−エチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−フルオロ−４−プロピルアニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−メチル−４−プロピルアニリン；
Ｎ−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）エチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）エチル）−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン；
Ｎ−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−クロロ−４−プロピルアニリン；
６−（（（３，４，５−トリブロモフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−クロロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−（トリフルオロメチル）−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−クロロ−４−プロピルフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（４−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−（メチルチオ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−ブロモ−４−モルホリノフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（４−（ペンタフルオロチオ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（４−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３，４−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−モルホリノフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−クロロ−４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−（（（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−（（（３−クロロ−４−プロピルフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−（（（４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−（（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−（（（４−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−（（（３−プロピル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−（（（４−クロロ−３−プロピルフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
Ｎ−（（６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（（６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）アニリン；
Ｎ−（（６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
３−ブロモ−Ｎ−（（６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
４−ブロモ−Ｎ−（（６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（６−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（６−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
３−ブロモ−Ｎ−（（６−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
４−ブロモ−Ｎ−（（６−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン；
３−クロロ−Ｎ−（（６−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（（６−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）アニリン；
３−ブロモ−Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
４−ブロモ−Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（７−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（７−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（７−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
３−ブロモ−Ｎ−（（７−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
４−クロロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
４−ブロモ−Ｎ−（（７−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン；
４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（５−メトキシ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（７−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
２−（４−（（（５−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトニトリル；
Ｎ−（（５−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，４−ビス（トリフルオロメチル）アニリン；
４−ブロモ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン；
３−ブロモ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−イソプロピルアニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
４−エトキシ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（５−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（５−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（５−メトキシ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（７−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（７−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（５−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（７−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−エトキシアニリン；
Ｎ−（（５−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−メトキシアニリン；
Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
４−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
３−ブロモ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（５−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
６−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン；
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アニリン；
３−ブロモ−４−エチル−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−クロロアニリン；
３−ブロモ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（７−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
３，５−ジブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アニリン；
３−クロロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（７−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
７−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−２−メチルベンゾフラン−５−アミン；
４−ブロモ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン；
３−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−プロピルアニリン；
Ｎ−（（７−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
３−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
３−ブロモ−Ｎ−（（７−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−７−クロロ−２−メチルベンゾフラン−５−アミン；
Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン；
３−クロロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン；
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アミノ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン；
３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（ジフルオロメトキシ）アニリン；
５−（（（５−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アミノ）−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン；
５−（（（７−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アミノ）−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル；
３−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン；
３−クロロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン；
Ｎ−（（７−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−アミン；
２−（４−（（（７−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトニトリル；
３−クロロ−４−エトキシ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アニリン；
３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン；
４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アニリン；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−イソブトキシアニリン；
３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−エトキシアニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−６−アミン；
３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−５−メチル−４−プロピルアニリン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン；
Ｎ，Ｎ−ビス（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−イソブトキシアニリン；
７−（（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
５−クロロ−６−（（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−クロロ−６−（（（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）メチル）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−クロロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）アミノ）メチル）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（４−ブロモ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−フルオロ−６−（（（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−フルオロ−６−（（（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；および
Ｎ−（（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン
から選択される、第１の実施形態による化合物またはその塩である。
別の実施形態において、本発明は、該化合物が、
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシアニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−エトキシ−５−フルオロアニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，５−ジブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）アニリン；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−エトキシアニリン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン；
３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−プロピルアニリン；
４−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，４−ビス（トリフルオロメチル）アニリン；
３，４，５−トリクロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，４，５−トリクロロアニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−クロロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−（メチルチオ）アニリン；
２−（４−（（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトニトリル；
１−（４−（（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アミノ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−クロロアニリン；
３−ブロモ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−プロピルアニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４，５−ジフルオロアニリン；
３−ブロモ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，４−ビス（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−プロピルアニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン；
５−（６−（（２−（３，４，５−トリクロロフェニル）ヒドラジニル）メチル）ベンゾフラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，５−ジクロロ−４−エトキシアニリン；
Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，４−ビス（トリフルオロメチル）アニリン；
３−ブロモ−Ｎ−（（３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモアニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，４，５−トリメトキシアニリン；
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−クロロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−クロロ−３−プロピルアニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−クロロ−５−メチル−４−プロピルアニリン；
３−クロロ−Ｎ−（（３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−クロロ−４−プロピルアニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）エチル）−３，４，５−トリクロロアニリン；
Ｎ−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−クロロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−エチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−フルオロ−４−プロピルアニリン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−メチル−４−プロピルアニリン；
Ｎ−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）エチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（（３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）エチル）−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン；
Ｎ−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−クロロ−４−プロピルアニリン；
６−（（（３，４，５−トリブロモフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−クロロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−（トリフルオロメチル）−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−クロロ−４−プロピルフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（４−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−（メチルチオ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−ブロモ−４−モルホリノフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（４−（ペンタフルオロチオ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（４−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３，４−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−モルホリノフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−クロロ−４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−（（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−（（（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−（（（３−クロロ−４−プロピルフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−（（（４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−（（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−（（（４−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−（（（３−プロピル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；および
５−（（（４−クロロ−３−プロピルフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸
から選択される、第１または第１２の実施形態による化合物またはその塩である。
一実施形態において、本発明は、化合物：Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）べンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリンまたはその塩である。
別の実施形態において、本発明は、化合物：Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンまたはその塩である。
第１３の実施形態において、本発明は、先の実施形態のいずれか１つによる化合物または医薬として許容されるその塩の治療有効量および１つまたは複数の医薬として許容される担体を含む、医薬組成物である。
第１４の実施形態において、本発明は、先の実施形態のいずれか１つによる化合物または医薬として許容されるその塩の治療有効量および１つまたは複数の治療活性を有する併用剤（co-agent）を含む組み合わせである。
第１５の実施形態において、本発明は、先の実施形態のいずれか１つの化合物または医薬として許容されるその塩の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ｈＥＲＧ関連状態を治療し、予防しまたは寛解させる方法である。
第１６の実施形態において、本発明は、ｈＥＲＧ関連状態が、ＬＱＴ症候群、ＧＯＦ症候群、Ｎａ症候群、イェルベル症候群およびランゲニールセン症候群から選択される、第１５の実施形態による方法である。
一実施形態において、本発明は、医薬品としての使用のための、先の実施形態のいずれか１つによる化合物または医薬として許容されるその塩である。
別の実施形態において、本発明は、ｈＥＲＧ関連状態の治療における使用のための、先の実施形態のいずれか１つによる化合物または医薬として許容されるその塩である。
さらに別の実施形態において、本発明は、ｈＥＲＧ関連状態が、ＬＱＴ症候群、ＧＯＦ症候群、Ｎａ症候群、イェルベル症候群およびランゲニールセン症候群から選択される、先の実施形態による化合物である。
別の実施形態において、本発明は、ｈＥＲＧ関連状態の治療のための医薬品の製造における、先の実施形態のいずれか１つによる化合物または医薬として許容されるその塩の使用である。
さらに別の実施形態において、本発明は、ｈＥＲＧ関連状態が、ＬＱＴ症候群、ＧＯＦ症候群、Ｎａ症候群、イェルベル症候群およびランゲニールセン症候群から選択される、先の実施形態による化合物の使用である。
本明細書を解釈する目的のために、以下の定義が適用され、該当する場合はいつでも、単数で使用される用語は複数を包含し、逆もまた同様である。
本明細書中で使用される用語「Ｃ１〜４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する、分岐したまたは分岐していない完全に飽和した炭化水素部分を指す。用語「Ｃ１〜６アルキル」および「Ｃ１〜１０アルキル」は、それに合うように解釈されるべきである。Ｃ１〜１０アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書中で使用される用語「Ｃ１〜４アルキレン」は、本明細書の上記において定義される１〜４個の炭素原子を有する二価のアルキル基を指す。用語「Ｃ１〜６アルキレン」および「Ｃ１〜１０アルキレン」は、それに合うように解釈されるべきである。Ｃ１〜１０アルキレンの代表例としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレンおよびｎ−デシレンが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書中で使用される用語「ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」は、水素原子のうちの少なくとも１つがハロ原子で置き換えられている、本明細書に定義されるＣ１〜４アルキル基を指す。ハロＣ１〜４アルキル基は、モノハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキルまたはペルハロＣ１〜４アルキルを含むポリハロＣ１〜４アルキルであることができる。モノハロＣ１〜４アルキルは、アルキル基内に１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロＣ１〜４アルキル基およびポリハロＣ１〜４アルキル基は、アルキル内に２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。典型的に、ポリハロＣ１〜４アルキル基は、１２個または１０個または８個または６個または４個または３個または２個以下のハロ基を含有する。ハロＣ１〜４アルキルの非限定例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。ぺルハロＣ１〜４アルキル基は、すべての水素原子がハロ原子で置き換えられているＣ１〜４アルキル基を指す。
本明細書中で使用される用語「Ｃ１〜４アルキルチオ」は、Ｃ１〜４アルキルが本明細書の上記で定義されるＣ１〜４アルキル−Ｓ−を指す。用語「Ｃ１〜６アルキルチオ」および「Ｃ１〜１０アルキルチオ」は、それに合うように解釈されるべきである。Ｃ１〜４アルキルチオの代表例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、イソ−ブチルチオおよびｔｅｒｔ−ブチルチオが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書中で使用される用語「ハロＣ１〜４アルキルチオ」は、水素原子のうちの少なくとも１つがハロ原子で置き換えられている、本明細書中で定義される、Ｃ１〜４アルキルチオ基を指す。ハロＣ１〜４アルキルチオ基は、モノハロＣ１〜４アルキルチオ、ジハロＣ１〜４アルキルチオまたはぺルハロＣ１〜４アルキルチオを含むポリハロＣ１〜４アルキルチオであることができる。モノハロＣ１〜４アルキルチオは、アルキルチオ基内に１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロＣ１〜４アルキルチオおよびポリハロＣ１〜４アルキルチオ基は、アルキルチオ内に２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ原子の組み合わせを有することができる。典型的に、ポリハロＣ１〜４アルキルチオ基は、８個または６個または４個または３個または２個以下のハロ基を含有する。ハロＣ１〜１０アルキルチオの非限定例としては、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、クロロメチルチオ、ジクロロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、ペンタフルオロエチルチオ、ヘプタフルオロプロピルチオ、ジフルオロクロロメチルチオ、ジクロロフルオロメチルチオ、ジフルオロエチルチオ、ジフルオロプロピルチオ、ジクロロエチルチオおよびジクロロプロピルチオが挙げられる。ぺルハロＣ１〜４アルキルチオ基は、すべての水素原子がハロ原子で置き換えられているＣ１〜１０アルキルチオ基を指す。
用語「アリール」は、環部分に６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。典型的に、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有し、１つまたは複数の非芳香族炭化水素環に縮合した１つまたは複数の芳香環を含む、単環式、二環式または三環式アリールである。非限定例としては、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが挙げられる。
本明細書中で使用される用語「Ｃ１〜４アルコキシ」または「Ｃ１〜４アルコキシル」は、Ｃ１〜４アルキルが本明細書の上記で定義される、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−を指す。Ｃ１〜４アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書中で使用される用語「ハロ置換（Ｃ１〜４）アルコキシ」は、水素原子のうちの少なくとも１つがハロ原子で置き換えられている、本明細書で定義されるＣ１〜４アルコキシ基を指す。ハロＣ１〜４アルコキシ基は、モノハロＣ１〜４アルコキシ、ジハロＣ１〜４アルコキシまたはペルハロＣ１〜４アルコキシを含むポリハロＣ１〜４アルコキシであることができる。モノハロＣ１〜４アルコキシは、アルコキシ基内に１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロＣ１〜４アルコキシおよびポリハロＣ１〜４アルコキシ基は、アルコキシ内に２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。典型的に、ポリハロＣ１〜４アルコキシ基は、８個または６個または４個または３個または２個以下のハロ基を含有する。ハロＣ１〜４アルキルの非限定例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、ジフルオロプロポキシ、ジクロロエトキシおよびジクロロプロポキシが挙げられる。ぺルハロＣ１〜４アルコキシ基は、すべての水素原子がハロ原子で置き換えられているＣ１〜４アルコキシ基を指す。
本明細書中で使用される用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」は、飽和または不飽和の非芳香環または環系を指し、これは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する、単環式４、５、６もしくは７員環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３、４もしくは５個のヘテロ原子を含有する、二環系７、８、９、１０、１１もしくは１２員環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３、４、５、６もしくは７個のヘテロ原子を含有する、三環系１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５員環であり、ここで、ＮおよびＳは、場合により、様々な酸化状態に酸化されることもできる。ヘテロ環基は、ヘテロ原子または炭素原子を介して結合されうる。ヘテロシクリルは、縮合または架橋された環ならびにスピロ環式環を含むことができる。ヘテロ環の例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアンおよびチオモルホリンが挙げられる。
本明細書中で使用される用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、炭素原子３〜６個の飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式炭化水素基を指す。用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、炭素原子３〜８個の完全な飽和または不飽和の単環式炭化水素基を指す。単環式炭化水素基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、５、６もしくは７員単環式芳香環、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有する、８、９もしくは１０員縮合二環系、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３、４、５または６個のヘテロ原子を含有する、１１、１２、１３もしくは１４員縮合三環系を指し、ここで、二環系または三環系の環のうちの少なくとも１つは、完全な芳香環である。典型的なヘテロアリール基としては、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−、または５−ピリミジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−、または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、６−、または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−、またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−、または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−、または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−、または５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−、または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−、または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−、または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０、または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−、または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルおよびテトラゾールが挙げられる。
本明細書中で使用される用語「テトラゾール」は、１−テトラゾールおよび２−テトラゾールの両方、すなわち、
を指す。
本明細書中で使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
本明細書中で使用される用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配列および立体配置が異なる、異なる化合物を指し、例えば、１−テトラゾールおよび２−テトラゾールは分離できない異性体である。また、本明細書中で使用される用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所与の化合物に関して存在しうる様々な立体異性体の立体配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、キラル中心の炭素原子に結合されうると考えられる。したがって、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を包含する。「エナンチオマー」は、お互いに重ねることのできない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。この用語は、適宜、ラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、お互いに鏡像でない、立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴールド−プレローグ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）Ｒ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳにより特定されうる。その絶対立体配置が未知の分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長においてそれらが平面偏光を回転する方向（右旋性または左旋性）によって、（＋）または（−）と名付けられる。本明細書に記載の化合物のある一定のものは、１つまたは複数の不斉中心もしくは軸を含有し、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義されうる他の立体異性体を生じさせることができる。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間の混合物を含む、そのような可能性のある異性体すべてを含むことを意図されている。光学活性を有する（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製されるかまたは慣用技術を用いて分割されうる。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ配置でありうる。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−配置でありうる。すべての互変異性体も含まれることを意図される。
本明細書中で使用される用語「塩（salt）」または「塩（salts）」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩（salts）」は、特に、「医薬として許容される塩」を含む。用語「医薬として許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および性質を保持し、典型的に生物学的にまたはその他望ましくないものでない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類似する基の存在のおかげで酸および／または塩基塩を形成することができる。
医薬として許容される酸付加塩、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸／炭酸塩、重硫酸／硫酸塩、カンファ−スルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸／リン酸水素／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩は、無機酸および有機酸により生成されることができる。
塩がそれに由来しうる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
塩がそれに由来しうる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。医薬として許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基により生成されることができる。
塩がそれに由来しうる無機塩基は、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩ〜ＸＩＩ列からの金属を含む。ある特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来し；特に好適な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。
塩がそれに由来しうる有機塩基は、例えば、一級、二級および三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある特定の有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
本発明の医薬として許容される塩は、親化合物、塩基性または酸性部分から慣用の化学的方法によって合成されうる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論的量の（Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの）適切な塩基と反応させること、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論的量の適切な酸と反応させることによって調製されうる。そのような反応は、典型的に、水中でまたは有機溶媒中またはこれら２つの混合物中で実行される。一般に、実行可能な場合には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。さらなる好適な塩のリストは、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)中に見いだされる。
本明細書中に与えられる任意の式は、化合物の非標識形態ならびに同位体標識された形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１つまたは複数の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられること以外は、本明細書中に与えられる式により示される構造を有する。本発明の化合物中に取り込まれうる同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。本発明は、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃのような放射性同位体がその中に存在する、本明細書に定義された様々な同位体標識化合物を含む。そのような同位体標識化合物は、（１４Ｃによる）代謝試験、（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）反応速度試験、薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のような検出または画像処理技術において、または患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験のために特に望ましい可能性がある。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に交換することによって、以下に記載のスキーム中または例および製法中に開示された手順を実行することによって調製されうる。
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の低減または治療指数の改善によりもたらされるある特定の治療上の利益を提供しうる。これに関連して重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされると考えられる。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義されうる。本明細書中で使用される用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度の間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を意味する場合、そのような化合物は、指定された各重水素原子について、少なくとも３５００（指定された各重水素原子において５２．５％の重水素結合）、少なくとも４０００（６０％の重水素結合）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素結合）、少なくとも５０００（７５％の重水素結合）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素結合）、少なくとも６０００（９０％の重水素結合）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素結合）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素結合）、少なくとも６６００（９９％の重水素結合）または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素結合）の同位体濃縮係数を有する。
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に知られた慣用技術によって、または先に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、付随する実施例および製法に記載されたものに類似するプロセスによって調製されうる。
本発明による医薬として許容される溶媒和物は、結晶化溶媒がＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯなどの同位体により置換されうるものを含む。
本発明の化合物、すなわち、水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用可能な基を含有する式（Ｉ）の化合物は、好適な共結晶形成剤とともに共結晶を形成することができる。これらの共結晶は、知られた共結晶形成手順によって、式（Ｉ）の化合物から調製されうる。そのような手順は、粉砕、加熱、共昇華、共融解または結晶化条件下で式（Ｉ）の化合物を溶液中で共結晶形成剤と接触させること、およびそれにより形成された共結晶を単離することを含む。好適な共結晶形成剤は、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載のものを含む。よって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
用語、本発明の化合物の「治療有効量」は、対象の生物学的または医学的反応、例えば、酵素もしくはタンパク質の活性の低減もしくは阻害、または症状を寛解させる、状態を軽減する、疾患の進行を遅くするかもしくは遅らせる、または疾患を予防するなどを引き出す本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態において、用語「治療有効量」は、対象に投与された場合に、（１）ｈＥＲＧにより仲介される状態もしくは障害もしくは疾患を少なくとも部分的に、軽減し、阻止し、予防しおよび／または寛解させるか、または（２）ｈＥＲＧの活動を活性化するために有効な本発明の化合物の量を指す。
別の非限定的な実施形態において、用語「治療有効量」は、細胞または組織または非細胞生物物質または媒体に投与された場合に、ｈＥＲＧの活動を少なくとも部分的に活性化するか；またはｈＥＲＧの発現を少なくとも部分的に活性化するために有効な本発明の化合物の量を指す。
句「治療有効量」および「有効量」は、本明細書中で、宿主の活性、機能および反応における臨床的に有意な欠損を、少なくとも約１５パーセント、好ましくは少なくとも５０パーセント、より好ましくは少なくとも９０パーセント低減し、最も好ましくは予防するために十分な量を意味するために使用される。あるいは、治療有効量は、宿主における臨床的に有意な状態／症状の改善をもたらすのに十分である。
有効量は、対象のサイズおよび体重、病気のタイプまたは具体的な本発明の化合物のような因子によって変化しうる。例えば、本発明の化合物の選択は、「有効量」を構成するものに影響しうる。当業者は、過度の実験をすることなく、本明細書に含まれる因子を試験し、本発明の化合物の有効量に関して決定することができる。
投与のレジメンは、有効量を構成するものに影響を与えうる。本発明の化合物は、ｈＥＲＧ関連状態の発症の前または後のいずれでも対象に投与されうる。さらに、数個の分割投与量ならびに時差投与量（staggered dosage）が、毎日もしくは連続的に投与されることができ、または投与量は持続的に輸注されるかもしくはボーラス注射であることができる。さらに、本発明の化合物の投与量は、治療または予防状況の緊急性により示されるとおりに比例的に増加または減少されうる。
本明細書中で使用される用語「対象」は、動物を指す。典型的に、該動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、トリなども指す。ある特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。
本明細書中で使用される用語「阻止する、」「阻止」または「阻止すること」は、所与の状態、症状もしくは障害もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的活動もしくはプロセスのベースライン活性の有意な減少を指す。
本明細書中で使用される用語、任意の疾患または障害を「治療する」、「治療すること」または「治療」は、一実施形態において、疾患または障害を寛解させること（すなわち、疾患の発生またはその臨床症状のうちの少なくとも１つを遅くし、または停止させ、または低減すること）を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、患者によって識別できない可能性のあるものを含む、少なくとも１つの身体的パラメータを軽減または寛解させることを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、身体的に（例えば、識別可能な症状の安定化により）もしくは生理学的に（例えば、身体的パラメータの安定化により）のいずれか、またはその両方において、疾患または障害を調節することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害の発症または発生または進行を予防することまたは遅らせることを指す。
対象は、そのような対象が治療から生物学的、医学的または生活の質において利益を得るならば、そのような治療を、本明細書中で使用されるように「必要として」いる。
本明細書中で使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および本発明の関係で（特に、特許請求の範囲の関係で）使用される類似する用語は、本明細書中で別段の指示がないかまたは明らかに文脈と矛盾しない限り、単数および複数両方にわたることを企図されるべきである。
本明細書に記載のすべての方法は、本明細書に別段の指示がないかまたは明らかに文脈と矛盾しない限り、任意の好適な順番で実行されうる。本明細書中に提供される任意のおよびすべての例、または例示的な言い回し（例えば、「のような」）の使用は、単に本発明をより良く明らかにすることを意図され、別に特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体またはエナンチオマーに富む、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｓ）−配置で存在しうる。ある特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−配置におけるエナンチオマー過剰率が少なくとも５０％、エナンチオマー過剰率が少なくとも６０％、エナンチオマー過剰率が少なくとも７０％、エナンチオマー過剰率が少なくとも８０％、エナンチオマー過剰率が少なくとも９０％、エナンチオマー過剰率が少なくとも９５％またはエナンチオマー過剰率が少なくとも９９％である。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能であれば、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−型で存在しうる。
したがって、本明細書中で使用される本発明の化合物は、可能性のある異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異生体またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（鏡像異性体）、ラセミ体またはそれらの混合物の１つの形態で存在しうる。
結果として生じた任意の異性体混合物は、構成要素の物理化学的相違に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離されうる。
結果として生じた任意の最終生成物または中間体のラセミ体は、知られた方法、例えば、光学活性酸または塩基により得られたそのジアステレオマー塩の分離によって鏡像異性体に分離されることができ、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させる。特に、塩基性部分は、こうして使用されて、例えば、酒石酸，ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ‘−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸などの光学活性酸により生成された塩の分別結晶により、本発明の化合物をそれらの鏡像異性体に分離しうる。ラセミ生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸収剤を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離されうる。
本発明の化合物は、その塩としてまたはそのプロドラッグ誘導体のいずれかとして遊離形態で得られる。
同じ分子中に塩基性基および酸性基が両方存在する場合、本発明の化合物は、両イオン性分子などの分子内塩も形成しうる。
さらに、それらの塩を含む本発明の化合物は、それらの水和物の形態で得られるかまたはそれらの結晶化のために使用された他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的にまたは意図的に（水を含む）医薬として許容される溶媒とともに溶媒和物を形成することができ；したがって、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することを意図される。用語「溶媒和物」は、（医薬として許容されるその塩を含む）本発明の化合物と１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、医薬分野で一般に使用されるものであり、これらは、水、エタノールなど、レシピエントに無害であることが知られている。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
その塩、水和物および溶媒和物を含む本発明の化合物は、本質的にまたは意図的に多形を形成しうる。
本発明は、その中でその任意の段階で得ることのできる中間生成物が出発物質として使用され、残りのステップが実行されるか、またはその中で出発物質が反応条件下でインサイチュで生成されるか、またはその中で反応構成要素がそれらの塩もしくは光学的に純粋な物質の形態で使用される、本方法の任意の変法を含む。
本発明の化合物および中間体は、当業者に一般に知られた方法によって相互に変換されることもできる。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩および医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、腸管外投与および直腸投与などのような特別の投与経路のために製剤化されることができる。さらに、本発明の医薬組成物は、（非限定的に、カプセル、錠剤、ピル、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）固体形態または（非限定的に、溶液、懸濁剤またはエマルジョンを含む）液体形態に作り上げることができる。医薬組成物は、滅菌のような慣用の製薬工程に供されることができ、および／または慣用の不活性希釈剤、滑沢剤または緩衝剤ならびに防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。
典型的に、医薬組成物は、
希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤用には、さらに、
結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または
吸収剤、着色剤、香味料および甘味料
とともに活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。
錠剤は、本分野で知られた方法によりフィルムコーティングまたは腸溶コーティングされうる。
経口投与のための好適な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセルまたはシロップまたはエリキシルの形態で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図される組成物は、医薬組成物の製造のための本分野で知られた任意の方法によって調製され、そのような組成物は、医薬として洗練された口当たりのよい製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤、および防腐剤からなる群から選択される１つまたは複数の作用剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な無毒性の医薬として許容される賦形剤と混合して活性成分を含有しうる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンもしくはアカシア；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクである。錠剤は、コーティングされないか、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせるための知られた技術によってコーティングされ、それによって長期間にわたる持続的な作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料が使用されうる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えば、ピーナツオイル、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして表されうる。
ある特定の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は、脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から有利に調製される。上記組成物は、滅菌されおよび／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤のようなアジュバント、溶解促進剤、浸透圧を調整するための塩および／または緩衝剤を含有しうる。さらに、それらは、他の治療的価値のある物質も含有しうる。上記組成物は、慣用の混合、顆粒化またはコーティング方法をそれぞれ用いて調製され、約０．１〜７５％または約１〜５０％の活性成分を含む。
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水のまたは水分含量の低い成分および低水分または低湿度条件を用いて調製されうる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製され、貯蔵されうる。したがって、無水組成物は、それらが好適なフォーミュラリー（formulary）キット中に含まれうるように、水への曝露を防止することが知られている材料を用いてパッケージングされる。好適なパッケージングの例としては、密封されたホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパックおよびストリップパックが挙げられるが、これに限定されない。
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低減する１つまたは複数の作用剤を含む、医薬組成物および剤形を提供する。本明細書中で「安定化剤」と呼ばれるそのような作用剤としては、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などが挙げられるが、これに限定されない。
遊離形態または塩形態の式Ｉの化合物は、例えば、次の項において提供されるインビトロ試験で示される、価値のある薬理学的性質を示し、したがって、治療法またはツールコンパウンド（tool compound）などの研究用化学物質としての使用に適応となる。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療法における式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、治療法は、ｈＥＲＧタンパク質産生を調節することによって治療されうる疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、ＬＱＴ症候群、ＧＯＦ症候群、Ｎａ症候群、イェルベル症候群およびランゲニールセン症候群など、上記リストから選択される。
別の実施形態において、本発明は、治療許容量の式（Ｉ）の化合物またはその塩の、そのような治療法を必要とする患者への投与を含む、ｈＥＲＧタンパク質産生を調節することによって治療される疾患の治療方法を提供する。さらなる実施形態において、疾患は、好適にはＬＱＴ症候群、ＧＯＦ症候群、Ｎａ症候群、イェルベル症候群およびランゲニールセン症候群など、上記リストから選択される。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、該医薬品は、ｈＥＲＧタンパク質産生の調節によって治療されうる疾患の治療のためのものである。別の実施形態において、疾患は、好適にはＬＱＴ症候群、ＧＯＦ症候群、Ｎａ症候群、イェルベル症候群およびランゲニールセン症候群など、上記リストから選択される。
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０〜７０ｋｇの対象のための単位投与量において約１〜１０００ｍｇまたは約１〜５００ｍｇまたは約１〜２５０ｍｇまたは約１〜１５０ｍｇまたは約０．５〜１００ｍｇまたは約１〜５０ｍｇの活性成分であることができる。治療有効投与量の化合物、医薬組成物またはその組み合わせは、対象の種、体重、年齢および個々の治療される状態、障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。通常の能力を有する医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防し、治療しまたは進行を阻止するために必要な各活性成分の有効量を容易に決定しうる。
上記投与量の性質は、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離された器官、組織およびその標本を使用するインビトロおよびインビボ試験において実証されうる。本発明の化合物は、溶液、例えば、水溶液の形態でインビトロで、または経腸的、非経口的いずれか、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液としてインビボで適用されうる。インビトロの投与量は、約１０−３モル濃度から１０−９モル濃度までに及びうる。インビボにおける治療有効量は、投与経路によって、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間に及びうる。
本発明の化合物は、１つまたは複数の他の治療剤と同時に、またはその前もしくは後に投与されうる。本発明の化合物は、他の作用剤と別個に、同じもしくは異なる投与経路により、または同じ医薬組成物中で一緒に投与されうる。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの他の治療剤を含む製品を、治療法における同時の、別個のまたは連続的な使用のための組み合わせ製剤として提供する。一実施形態において、治療法は、脊髄性筋萎縮症の治療である。組み合わせ製剤として提供される製品は、式（Ｉ）の化合物および他の治療剤を同じ医薬組成物中に含むか、または式（Ｉ）の化合物および他の治療剤を別個の形態、例えば、キットの形態で含む組成物を含む。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。場合により、医薬組成物は、上記の医薬として許容される担体を含みうる。
一実施形態において、本発明は、そのうちの少なくとも１つが式（Ｉ）の化合物を含有する、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割された瓶または分割されたホイルパケットのような、上記組成物を別個に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、典型的に、錠剤、カプセルなどのパッケージングのために使用される、ブリスターパックなどである。
本発明のキットは、例えば、経口および非経口用の異なる剤形を投与するため、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別個の組成物をお互いに用量設定するために使用されうる。服薬順守を支援するために、本発明のキットは典型的に、投与のための指示書を含む。
本発明の組み合わせ治療法において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造者により製造および／または製剤化されうる。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、（ｉ）組み合わせ製品の医師への発売前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）医師自身によって（または医師の指導のもとに）投与のすぐ前に；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続的投与の間に、一緒にして組み合わせ治療法とされうる。
以下の例は、本発明を例示することを意図され、それに対する制限であることを企図されない。温度は、セ氏温度で与えられる。別段の記載のない限り、すべての蒸発は、減圧下、典型的に約１５ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇまでの間（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）において実行される。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用される略語は、本分野で慣用的なものである。
本発明の化合物を合成するために利用されるすべての出発物質、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているかまたは当業者に知られた有機合成方法（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）によって生成可能である。さらに、本発明の化合物は、以下の例に示すように、当業者に知られた有機合成方法によって生成されることができる。
化合物の調製
中間体および実施例
以下の実施例は、例示的であり、いかなる方法によっても制限的でないことを意図される。別段の定めのない限り、以下の中間体および実施例は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，ＩｎｃからのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆカラムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製された。使用される略語は、本分野において慣用的なものであるかまたは以下のとおりである：
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ＡｌＣｌ３ 塩化アルミニウム
Ａｑ 水性
Ａｒ アリール
ａｔｍ 気圧
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−炭酸ブチル
ＢＰ 沸点
Ｂｒ 臭素
ｂｒ．ｓ．、ｂｓ ブロード・シングレット
℃ セ氏温度
ＣａＣｌ２ 塩化カルシウム
ＣＣ カラムクロマトグラフィー
ＣＤ２Ｃｌ２ 重水素化ジクロロメタン
ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ、ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＣＯ 一酸化炭素
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＣｕＩ ヨウ化銅（Ｉ）
ｄ ダブレット
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ｄｄ ダブレット・オブ・ダブレット
ｄｄｄ ダブレット・オブ・ダブレット・オブ・ダブレット
ＤＩＰＥＡ Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＥ １，４−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｑ ダブレット・オブ・カルテット
ｄｔ ダブレット・オブ・トリプレット
ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＣＣ フラッシュカラムクロマトグラフィー
ｇ グラム
ｈ、ｈｒ 時間
ＨＣｌ 塩酸
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホラミド
Ｈ２Ｏ 水
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＴ ハイスループット
Ｈｚ ヘルツ
ＩＢＸ ２−ヨードキシ安息香酸
ｉ−ＰｒＯＨ イソプロピルアルコール
Ｈ２Ｏ 水
Ｋ ケルビン
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６ フェロシアン化カリウム
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
Ｍ モル
ｍ メタ
ｍ マルチプレット
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍＬ ミリリッター
ｍｍ ミリメーター
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍｉｎ． 分
ＭＳ 質量分析法
ｍｗ マイクロ波
Ｎ 規定
Ｎ２ 窒素
ＮａＢＨ４ 水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ ヘキサメチルジシラザンナトリウム
ＮａＯＥｔ ナトリウムエトキシド
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ チオ硫酸ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＥｔ３、ＴＥＡ トリエチルアミン
ｎｇ ナノグラム
ＮＨ３ アンモニア
ＮＭＲ 核磁気共鳴法
ｑｕｉｎｔ． クイントプレット
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ＰＰＴ 沈殿物
ｑ カルテット
Ｒｆ 遅延係数
ｒｔ、ＲＴ 室温
Ｒｔ 保持時間
ｒｘｎ 反応
ｓ シングレット
ｓａｔ． 飽和した
ＳＭ 出発物質
ＳＯＣｌ２ 塩化チオニル
ｓｘｔ セクステット
ｔ トリプレット
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ トリフルオロ酢酸無水物
ＴＦＥ ２，２，２−トリフルオロエタノール
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４ チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ−ＣＨＮ２ トリメチルシリルジアゾメタン
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
ｗｔ 重量
μｇ マイクログラム
μＬ マイクロリッター
ＬＣ特異性：
ＬＣ方法１：保持時間（Ｒｔ）を、Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ １．７μｍ ２．１ｘ５０ｍｍカラムを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳシステムにおいて得た。５０℃のオーブン温度で、Ｈ２Ｏ（＋０．１％ギ酸）／ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ギ酸）９８／２〜２／９８の勾配を１．７分にわたって適用し、次いで、０．２４分（溶媒流として１．０ｍＬ／分）維持した。
ＬＣ方法２：保持時間（Ｒｔ）を、Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１ｘ５０ｍｍカラムを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳシステムにおいて得た。５０℃のオーブン温度で、Ｈ２Ｏ（＋０．１％ギ酸）／ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ギ酸）９８／２〜２／９８の勾配を１．７分にわたって適用し、次いで、０．３分（溶媒流として１．０ｍＬ／分）維持した。
ＬＣ方法３：保持時間（Ｒｔ）を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３．５μｍ、２．１ｘ５０ｍｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００システムにおいて得た。５０℃のオーブン温度で、Ｈ２Ｏ（＋０．１％ギ酸）／ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ギ酸）９５／５〜５／９５の勾配を１．２分にわたって適用し、次いで、５０℃のオーブン温度で０．５分（溶媒流として１．０ｍＬ／分）維持した。
ＬＣ方法４：保持時間（Ｒｔ）を、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３．５μｍ、３．０ｘ３０ｍｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００システムにおいて得た。４０℃のオーブン温度で、Ｈ２Ｏ（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）／ＣＨ３ＣＮ（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）９５／５〜５／９５の勾配を１．７分にわたって適用し、次いで、０．３分（溶媒流として２．０ｍＬ／分）維持した。
ＬＣ方法５：保持時間（Ｒｔ）を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３．５μｍ、３．０ｘ３０ｍｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００システムにおいて得た。４０℃のオーブン温度で、Ｈ２Ｏ（＋０．０５％水酸化アンモニウム）／ＣＨ３ＣＮ（＋０．０５％水酸化アンモニウム）９８／２〜２／９８の勾配を１．７分にわたって適用し、次いで、０．３分（溶媒流として２．０ｍＬ／分）維持した。
ＬＣ方法６：保持時間（Ｒｔ）を、Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ １．７μｍ ２．１ｘ５０ｍｍカラムを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳシステムにおいて得た。５０℃のオーブン温度で、Ｈ２Ｏ（＋２％ＣＨ３ＣＮ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム）／ＣＨ３ＣＮ（＋５％水＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム）９８／２〜２／９８の勾配を１．７分にわたって適用し、次いで、０．３分（溶媒流として１．０ｍＬ／分）維持した。
ＬＣ方法７：保持時間（Ｒｔ）を、Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ １．７μｍ ２．１ｘ５０ｍｍカラムを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳシステムにおいて得た。５０℃のオーブン温度で、Ｈ２Ｏ（＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム＋２％ＣＨ３ＣＮ）／ＣＨ３ＣＮ９８／２〜２／９８の勾配を１．７分にわたって適用し、次いで、０．３分（溶媒流として１．０ｍＬ／分）維持した。
ＬＣ方法８：保持時間（Ｒｔ）を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３．５μｍ、３．０ｘ３０ｍｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００システムにおいて得た。４０℃のオーブン温度で、Ｈ２Ｏ（５ｍＭギ酸アンモニウム、２％ＣＨ３ＣＮ）／ＣＨ３ＣＮ９５／５〜５／９５の勾配を１．７分にわたって適用し、次いで、０．３分（溶媒流として２．０ｍＬ／分）維持した。
ＬＣ方法９：保持時間（Ｒｔ）を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３．５μｍ、３．０ｘ３０ｍｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００システムにおいて得た。４０℃のオーブン温度で、Ｈ２Ｏ（＋５ｍＭ水酸化アンモニウム）／ＣＨ３ＣＮ９５／５〜５／９５の勾配を１．７分にわたって適用し、次いで、０．３分（溶媒流として２．０ｍＬ／分）維持した。
ＬＣ方法１０：保持時間（Ｒｔ）を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３．５μｍ、３．０ｘ３０ｍｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００システムにおいて得た。４０℃のオーブン温度で、Ｈ２Ｏ（＋５ｍＭ水酸化アンモニウム）／ＣＨ３ＣＮ９５／５〜５／９５の勾配を１．７分にわたって適用し、次いで、０．３分（溶媒流として２．０ｍＬ／分）維持した。
ＬＣ方法１１：保持時間（Ｒｔ）を、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３．５μｍ、３．０ｘ３０ｍｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００システムにおいて得た。４０℃のオーブン温度で、Ｈ２Ｏ（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）／ＣＨ３ＣＮ（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）９５／５〜５／９５の勾配を１．７分にわたって適用し、次いで、０．３分（溶媒流として２．０ｍＬ／分）維持した。
本発明の化合物を製造するためのプロセス
本発明は、本発明の化合物の調製のためのプロセスも含む。記載した反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が最終生成物中で望まれる場合、反応へのそれらの望ましくない参加を回避するために、それらを保護することが必要なことがある。慣用の保護基を、標準的慣行に従って使用することができ、例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照されたい。
以下の手順によって式Ｉの化合物を調製可能である。
Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン
ステップ１：２−ホルミル−５−メチルフェニルアセテートの合成
２５０ｍＬのＤＣＭ中、２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアルデヒド（１５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の０〜５℃の溶液に、ＴＥＡ（３０．７ｍｌ、２２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アセチル（８．６５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下添加した。０〜５℃において３０分間、反応を撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。この残渣に、１００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを添加した。ＥｔＯＡｃ×２で粗製混合物を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物、２−ホルミル−５−メチルフェニルアセテート（１８ｇ）が生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.01 (s, 1H).
ステップ２：２−（２，２−ジブロモビニル）−５−メチルフェニルアセテートの合成
２−ホルミル−５−メチルフェニルアセテート（１２．８ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（４７．６ｇ、１４４ｍｍｏｌ）および１５０ｍＬのＤＣＭの０℃における撹拌混合物（半透明の清澄な／黄色い溶液）に、窒素下で、１４０ｍＬのＤＣＭ中、トリフェニルホスフィンの溶液（７５ｇ、２８７ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下添加した。清澄なオレンジ色の溶液が最初に生じる。１時間後、紫色がかった懸濁液が生じる。室温で反応を２時間撹拌した。２時間後、１００ｍＬのヘプタンを添加した。混合物をろ過して、固体を除去し、収集したろ液を減圧下で濃縮して、濃い褐色のゴムが生じた。これを最小量のＤＣＭに溶解し、７０％ヘプタン／３０％ＥｔＯＡｃでフラッシュした、シリカゲルプラグを通してろ過した。このシリカプラグからの合わせた洗液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物、２−（２，２−ジブロモビニル）−５−メチルフェニルアセテート（１６．７ｇ）が生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
ステップ３：２−（２，２−ジブロモビニル）−５−メチルフェノールの合成
１００ｍＬのＭｅＯＨ中、２−（２，２−ジブロモビニル）−５−メチルフェニルアセテート（１６．５ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、５．０ｍＬの水に溶解したＫ２ＣＯ３（１０．２４ｇ、７４．１ｍｍｏｌ））の溶液で処理し、室温で撹拌した。反応混合物は直ちに黄色く濁った。３０分後に混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。粗製材料を水で希釈し、２Ｍ ＨＣｌを添加することによって注意深くｐＨ約５〜６に調整した。粗製混合物をＥｔＯＡｃ×２で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、オレンジ色の油状物、２−（２，２−ジブロモビニル）−５−メチルフェノール（１３．５ｇ）が生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (s, 3H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).
ステップ４：６−メチルベンゾフラン−２−カルボニトリルの合成
５００ｍＬの三つ首フラスコに、２−（２，２−ジブロモビニル）−５−メチルフェノール（１７．７ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．１６ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１２．８５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１２０ｍＬ）を添加した。反応を６時間、８０℃まで加熱した。６時間後、反応を室温まで冷却し、無水Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６（４．４７ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．０４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．３２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を反応に添加し、反応を窒素で１０分間フラッシュした。次いで、反応を１８時間、１２０℃まで加熱した。１８時間後、反応を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物をシリカプラグを通してろ過して、固体を除去し、ＥｔＯＡｃでフラッシュした。収集したろ液を水およびブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ×２で抽出した。合わせたオレンジ色の層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製混合物をシリカゲルＦＣＣ、１００％ヘプタン−２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘプタンで精製して、黄色の固体、６−メチルベンゾフラン−２−カルボニトリル（５．１ｇ）が生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (s, 3H), 7.27 (ddd, J = 8.2, 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
ステップ５：６−（ブロモメチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリルの合成
６−メチルベンゾフラン−２−カルボニトリル（１２ｇ、７６ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１３．５９ｇ、７６ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１．２５ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（１９１ｍｌ）に溶解した。混合物を終夜、加熱還流した。１８時間後、反応を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、ＭｅＯＨを用いて生成物を押しつぶし、スラリーを終夜、冷蔵庫中に置いた。スラリーをろ過し、収集した沈殿物をＭｅＯＨで洗浄した。収集した沈殿物は、純粋な６−（ブロモメチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル（１３．８６４ｇ）であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.87 (s, 2H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
ステップ６：６−（（（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリルの合成
６−（ブロモメチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル（０．５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２１．２ｍｌ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（０．４４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、続いて３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（３１４μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を水×６、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製混合物をＤＣＭで希釈し、シリカゲルを添加した。混合物を減圧下で濃縮して、精製のためのドライロード（dry-load）材料とした。粗製混合物をシリカゲルＦＣＣ、１００％ヘプタン−５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘプタンにより精製して、６−（（（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル（６５１ｍｇ）が生じた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５７分（ＬＣ方法１）；ＭＳ（ｍ＋１）＝４１２．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.95 (m, 2H), 7.17 (dq, J = 9.0, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
ステップ７：Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンの合成
６−（（（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル（６５１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．１２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５．８４ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で１８時間、撹拌した。１８時間後、反応は完了せず、反応を２時間、５０℃に加熱した。反応を室温まで冷却し、水で希釈した（ｐＨ約１）。粗製材料を、１０％ＭｅＯＨ／９０％ＥｔＯＡｃ混合物で３回、希釈したｐＨ＝１の水性層から抽出した。合わせた有機層をｐＨ＝１の水で５回洗浄して、ＤＭＦおよびアジ化ナトリウムを除去し、次いで、これらをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製混合物を塩基性ＨＰＬＣ（水酸化アンモニウムモディファイアー）１５〜４０％ＭｅＣＮ／水において精製して、Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（４１３ｍｇ）が生じた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．３５分（ＬＣ方法１）；ＭＳ（ｍ＋１）＝４５４．２．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.39 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.66 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.2, 1.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.64 (m, 2H).
６−（（（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸
ステップ１：２−（２−ホルミル−５−メチルフェノキシ）アセトニトリルの合成
４３２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中、２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアルデヒド（１２ｇ、８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３４．５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、続いて２−ブロモアセトニトリル（６．７５ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌後、Ｃｅｌｉｔｅを通して混合物をろ過して、固体を除去し、ＤＣＭで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、１００％ヘプタン−２０％酢酸エチル／８０％ヘプタンにより精製して、白色固体、２−（２−ホルミル−５−メチルフェノキシ）アセトニトリル（１４．２ｇ）が生じた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．０６分（ＬＣ方法３）；ＭＳ（ｍ＋１）＝１７５．８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (s, 3 H), 5.33 (s, 2 H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 10.26 (d, J = 0.8 Hz, 1 H).
ステップ２：６−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸の合成
２４４ｍＬのＥｔＯＨ中、２−（２−ホルミル−５−メチルフェノキシ）アセトニトリル（１１．１２ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１４．８５ｇ、２６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜、還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃いスラリーが得られるまで溶媒を蒸発させ、これを２０４ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。結果として生じた溶液に濃ＨＣｌを添加し、白色沈殿物が生成し、混合物をろ過し、固体をＨ２Ｏで洗浄し、５０℃の真空オーブンで乾燥させて、６−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸（１１．２ｇ）が生じた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．００分（ＬＣ方法３）；ＭＳ（ｍ−１）＝１７５．０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.45 (s, 3 H), 7.13-7.18 (m, 1 H), 7.47 (s, 2 H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
ステップ３：メチル６−メチルベンゾフラン−２−カルボキシレートの合成
４６８ｍＬのトルエンおよび１５６ｍＬのＭｅＯＨ中、６−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸（１１ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ ＴＭＳ−ＣＨＮ２（４６．８ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。反応を室温で６時間、撹拌した。次いで、黄色の色が消失し、気体放出が終了するまで、０℃において酢酸を滴下添加することによって、反応をクエンチさせた。反応を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、１００％ヘプタン−１０％酢酸エチル／９０％ヘプタンにより精製して、メチル６−メチルベンゾフラン−２−カルボキシレート（７．９６ｇ）が生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 1.0 Hz, 1 H).
ステップ４：メチル６−（ブロモメチル）ベンゾフラン−２−カルボキシレート
メチル６−（ブロモメチル）ベンゾフラン−２−カルボキシレートを、メチル６−メチルベンゾフラン−２−カルボキシレートから出発して、一般的臭素付加手順、例３７、ステップ５に記載のとおりに調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝１．２４分（ＬＣ方法１）；ＭＳ（ｍ＋１）＝２６９．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 7.46 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H).
ステップ５：６−（（（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸
メチル６−（ブロモメチル）ベンゾフラン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．５７ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、続いて３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１４３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間、撹拌した。この時点でＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（１１７ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、続いて４ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬの水を反応に添加し、反応を室温でさらに１８時間、撹拌した。反応を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。粗製混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ｐＨ＝１に酸性化した。ＥｔＯＡｃで３回、水層を抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製混合物を、塩基性ＨＰＬＣ（水酸化アンモニウムモディファイアー）、１５〜４０％ＭｅＣＮ／水で精製して、Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（４１３ｍｇ）が生じた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．３８分（ＬＣ方法１）；ＭＳ（ｍ＋１）＝４３１．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.38 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
ステップ１：５−フルオロ−６−メチルベンゾフラン−２−カルボニトリルの合成
マイクロ波バイアル中の１０．５ｍｌのアセトニトリル中、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２６８ｇ、３．８８５ｍｍｏｌ）、続いて２−ブロモアセトニトリル（２７１μｌ、３．８８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間、撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、すべての出発物質が開環した中間体、２−（４−フルオロ−２−ホルミル−５−メチルフェノキシ）アセトニトリルに変換したことを示した。ＬＣＭＳ保持時間＝１．１９分（ＲＸＮＭＯＮ−Ａｃｉｄｉｃ：ＺＱ１２）；ＭＳ（ｍ＋１）＝１９４．１。次いで、反応バイアルを密封し、混合物を電子レンジで１５０℃まで、２０分間加熱した。この反応を２０回繰り返した。合わせた反応混合物をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘプタン−１０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、５−フルオロ−６−メチルベンゾフラン−２−カルボニトリル（５．５５ｇ）が生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (d, J = 2.2 Hz, 3 H), 7.62 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 6.0 Hz, 1 H) ,8.04 (d, J = 1.0 Hz, 1 H).
ステップ２：６−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボニトリルの合成
８２ｍＬのＣＣｌ４中、５−フルオロ−６−メチルベンゾフラン−２−カルボニトリル（１．４４ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．５３６ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．０６７ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜、還流後、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘプタン−７％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、６−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボニトリル（１．６ｇ）が生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.82 (d, J = 1.1 Hz, 2 H), 7.75 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 0.86 Hz, 1 H).
ステップ３：５−フルオロ−６−（（（４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−メチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリルの合成
２．３ｍｌのＤＭＦ中、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（４４８ｍｇ、１．８２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４９．０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）および６−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボニトリル（３８７ｍｇ、１．５２３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜、撹拌した。室温に冷却後、混合物をＤＣＭで希釈し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。結果として生じた粗生成物を精製せずに、直接次のステップの反応に持ち越した。
ステップ４：Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの合成
１５ｍＬのＤＭＦ中、５−フルオロ−６−（（（４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル（６３７ｍｇ、１．５２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（３２６ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（１９８ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜、撹拌後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によって混合物をｐＨ＝１に調整した。次いで、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、塩基性ＨＰＬＣ（水酸化アンモニウムモディファイアー）、１５〜４５％ＭｅＣＮ／水で精製して、Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１９４ｍｇ）が生じた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．４１分（ＬＣ方法１）；ＭＳ（ｍ＋１）＝４６２．１．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.50 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 6.93 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1 H), 7.00 (br. s., 1 H), 7.05 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.61 - 7.69 (m, 2 H), 7.75 (d, J = 5.7 Hz, 1 H).
中間体１：５−（（（４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル
ステップ１：エチル２−（２−ホルミル−４−メチルフェノキシ）アセテートの合成
２２ｍＬのＤＭＦ中、２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド（２ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．０６ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で添加した。混合物を１０分間撹拌後、エチル２−ブロモアセテート（１．６２５ｍＬ、１４．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜、撹拌後、Ｃｅｌｉｔｅを通してろ過して固体を除去した。ろ液を減圧下で濃縮して、結果として生じた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、１００％ヘプタン−２０％酢酸エチル／８０％ヘプタンで精製して、白色固体、エチル２−（２−ホルミル−４−メチルフェノキシ）アセテート（２．５ｇ）が生じた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．１９分（ＬＣ方法３）；ＭＳ（ｍ＋１）＝２２２．９．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.95 (s, 2 H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.45 (ddd, J = 8.6, 2.5, 0.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 10.41 (s, 1 H).
ステップ２：エチル５−メチルベンゾフラン−２−カルボキシレートの合成
１５ｍＬのＤＭＦ中、エチル２−（２−ホルミル−４−メチルフェノキシ）アセテート（２．２４ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．７９ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下、９０℃で３時間、撹拌した。室温に冷却後、混合物をＣｅｌｉｔｅを通してろ過し、ＤＣＭで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、結果として生じた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、１００％ヘプタン−２０％酢酸エチル／８０％ヘプタンで精製して、白色固体、エチル５−メチルベンゾフラン−２−カルボキシレートが生じた（１．２ｇ）。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５４分（ＬＣ方法３）；ＭＳ（ｍ＋１）＝２０４．８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.34 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 2 H), 7.68 (d, J = 0.9 Hz, 1 H).
ステップ３：５−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
エチル５−メチルベンゾフラン−２−カルボキシレート（１．１９ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＭｅＯＨ中、７Ｍ ＮＨ３に懸濁した。密封管中で混合物を５０℃で終夜、撹拌した。室温に冷却後、減圧下で溶媒を蒸発させ、純粋な５−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミドが白色固体として生じた（１．０２ｇ）。ＬＣＭＳ保持時間＝１．００分（ＬＣ方法３）；ＭＳ（ｍ＋１）＝１７５．８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (s, 3 H), 7.45 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 0.7 Hz, 1 H), 7.63 (br. s., 1 H), 8.05 (br. s., 1 H).
ステップ４：５−メチルベンゾフラン−２−カルボニトリルの合成
６６ｍＬの無水ＴＨＦ中、５−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド（５．１７ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（８．２３ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で（内部温度は、１５℃を超えなかった）、ＴＦＡＡ（６．２５ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）を上記混合物に滴下添加した。０℃で１時間撹拌後、反応をＴＬＣによって完了させた。反応混合物を、６１０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、１００％ヘプタン−８％酢酸エチル／９２％ヘプタンで精製して、５−メチルベンゾフラン−２−カルボニトリルが生じた（３．６５ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (s, 3 H), 7.42 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 8.03 (d, J = 0.9 Hz, 1 H).
ステップ５：５−（ブロモメチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリルの合成
５−メチルベンゾフラン−２−カルボニトリルから出発して、一般的臭素付加手順、例３７、ステップ５に記載のとおりに、５−（ブロモメチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリルを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.86 (s, 2 H), 7.66 - 7.70 (m, 1 H), 7.73 - 7.77 (m, 1 H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 0.7 Hz, 1 H).
ステップ６：５−ホルミルベンゾフラン−２−カルボニトリルの合成
５７ｍＬのＤＭＳＯおよび６ｍＬのＨ２Ｏ中、５−（ブロモメチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル（４．４６ｇ、１８．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド（６．７５ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３時間、撹拌した。反応を室温まで冷却後、混合物を７２ｍＬのブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、１００％ヘプタン−３０％酢酸エチル／７０％ヘプタンで精製し、５−ホルミルベンゾフラン−２−カルボニトリル（１．５ｇ）が生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1 H), 10.11 (s, 1 H).
ステップ７：５−（（（４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリルの合成
２ｍＬのＴＦＥに５−ホルミルベンゾフラン−２−カルボニトリル（１６８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、３５〜４０℃で撹拌した。５分後、溶液が清澄になり、４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１９９ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）を添加し、黄色の沈殿物が形成した。混合物を同じ温度で０．５時間、激しく撹拌し、ＮａＢＨ４（４４．６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、この温度で反応をさらに０．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物をろ過し、残渣をＴＦＥ（２ｍＬ）で洗浄した。減圧下で溶媒を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、１００％ヘプタン−１０％酢酸エチル／９０％ヘプタンで精製して、５−（（（４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル（２４３ｍｇ）が生じた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．７６分（ＬＣ方法３）；ＭＳ（ｍ＋１）＝３５８．８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.48 (六重線, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.47 (br. s., 2 H) 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.64 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 0.9 Hz, 1 H).
中間体２：６−（（（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）−３−メチルベンゾフラン−２−カルボニトリル
ステップ１：メチル６−ブロモ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキシレートの合成
１９６ｍＬのＭｅＯＨ中、６−ブロモ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸（５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＳＯＣｌ２（２．９ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間加熱還流後、反応溶液は清澄になり、緑色に変色した。混合物を濃縮して溶媒の一部を除去すると、溶液は黄色に変色した。室温まで冷却後、白色の沈殿物が生成し、懸濁液をろ過し、固体を少量のＥｔＯＡｃで洗浄した。５０℃において真空下で固体を乾燥させて、純粋なメチル６−ブロモ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキシレート（３．５６ｇ）が生じた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５８分（ＬＣ方法３）；ＭＳ（ｍ＋１）＝２７０．９。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 2.59 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1 H).
ステップ２および３：メチル２−カルバモイル−３−メチルベンゾフラン−６−カルボキシレートの合成
中間体１、ステップ３の調製に記載の方法によって、メチル６−ブロモ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキシレート（３．６５ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド（２．９９ｇ）に変換した。ＬＣＭＳ保持時間＝１．０５分（ＲＸＮＭＯＮ−Ａｃｉｄｉｃ：ＳＱ４）；ＭＳ（ｍ＋１）＝２５６．２。
２３８ｍＬのＤＭＳＯおよび１１９ｍＬのＭｅＯＨ中の６−ブロモ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド（２．９９ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（８．２０ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（２６４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＦ（６．５２ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、ＣＯガスでパージし、１気圧のＣＯガス下で８５℃において３時間加熱した。ＬＣＭＳにより反応をモニターした。溶液を室温まで冷却後、６００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび６００ｍＬの水で反応を希釈した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、１００％ヘプタン−５０％酢酸エチル／５０％ヘプタンで精製して、メチル２−カルバモイル−３−メチルベンゾフラン−６−カルボキシレート（２．１９ｇ）が生じた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．２６分（ＬＣ方法３）；ＭＳ（ｍ＋１）＝２３４．０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 7.75 (br. s., 1 H), 7.85 - 7.90 (m, 1 H), 7.90 - 7.96 (m, 1 H), 8.01 (br. s., 1 H), 8.06 (s, 1 H).
ステップ４：メチル２−シアノ−３−メチルベンゾフラン−６−カルボキシレートの合成
メチル２−カルバモイル−３−メチルベンゾフラン−６−カルボキシレートから出発して、中間体１、ステップ４に記載のとおりに、２−シアノ−３−メチルベンゾフラン−６−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５２分（ＬＣ方法３）；ＭＳ（ｍ＋１）＝２１６．０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (s, 3 H), 3.90 - 3.92 (m, 3 H), 7.96 - 8.03 (m, 2 H), 8.22 - 8.25 (m, 1 H).
ステップ５：６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルベンゾフラン−２−カルボニトリルの合成
１７ｍＬのＥｔＯＨに２−シアノ−３−メチルベンゾフラン−６−カルボキシレート（５４０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を溶解し、ＣａＣｌ２（５５７ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を超音波浴中で短時間、撹拌した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、１７ｍＬのＴＨＦ中、ＮａＢＨ４（３８０ｍｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを注意深く添加した。有機層を分離し、ＤＣＭ（４×７ｍＬ）で水性相を抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ別し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、１００％ＤＣＭ−７％ＭｅＯＨ／９３％ＤＣＭにより精製して、６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルベンゾフラン−２−カルボニトリル（２３３ｍｇ）が生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.44 (s, 3 H), 4.65 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 5.42 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1 H)
ステップ６：６−ホルミル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボニトリルの合成
６ｍＬのＤＣＭ中、６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルベンゾフラン−２−カルボニトリル（１１６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１２５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、続いてデス・マーチンペルヨージナン（３１５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１時間、撹拌した。２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３および２ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の添加によって反応をクエンチさせ、３０分間撹拌した。ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で反応混合物を抽出し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、１００％ヘプタン−５０％酢酸エチル／５０％ヘプタンで精製して、６−ホルミル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボニトリル（９６ｍｇ）が生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (br. s., 3 H), 7.97 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.04 - 8.09 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H).
ステップ７：６−（（（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）−３−メチルベンゾフラン−２−カルボニトリルの合成
３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンおよび６−ホルミル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボニトリル、中間体４から出発して、一般的還元的アミノ化手順に記載のとおりに、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝１．６４分（ＬＣ方法３）；ＭＳ（ｍ＋１）＝４２６．０。
一般的還元的アミノ化手順：
５−（（（４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリルの合成
５−ホルミルベンゾフラン−２−カルボニトリル（１６８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＦＥに添加し、３５〜４０℃で撹拌した。５分後、溶液は清澄になり、４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１９９ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）を添加し、黄色の沈殿物が生成した。同じ温度で０．５時間、混合物を激しく撹拌した。ＮａＢＨ４（４４．６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、この温度で反応をさらに０．５時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、残渣をＴＦＥ（２ｍＬ）で洗浄した。減圧下で溶媒を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、１００％ヘプタン−１０％酢酸エチル／９０％ヘプタンで精製して、５−（（（４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル（２４３ｍｇ）が生じた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．７６分（ＬＣ方法３）；ＭＳ（ｍ＋１）＝３５８．８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.48 (六重線, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.47 (br. s., 2 H) 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.64 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 0.9 Hz, 1 H).
一般的ブロモメチルベンゾフランアニリンカップリング反応：
６−（（（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリルの合成
６−（ブロモメチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル（０．５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２１．２ｍｌ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（０．４４ｇ、３１８ｍｍｏｌ）、続いて３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（３１４μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間、撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水で反応を希釈した。有機層を水×６、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製混合物をＤＣＭで希釈し、シリカゲルを添加した。混合物を減圧下で濃縮して、精製のためのドライロード材料とした。粗製混合物をシリカゲルＦＣＣ、１００％ヘプタン−５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘプタンにより精製して、６−（（（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル（６５１ｍｇ）が生じた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５７分（ＬＣ方法１）；ＭＳ（ｍ＋１）＝４１２．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.95 (m, 2H), 7.17 (dq, J = 9.0, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
中間体３：エチル２−（５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェノキシ）アセテート
ステップ１：２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノンの合成
予め冷却した（０℃）３３３ｍＬのＤＣＥ中、ｍ−クレゾール（５．８４ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（１６．７５ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって添加した。次いで、三塩化アルミニウム（３６．２ｇ、２７１ｍｍｏｌ）を、少しずつ３０分間にわたって添加した。反応混合物を徐々に２時間にわたって室温まで温め、次いで、４０℃で１９時間、加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。結果として生じた混合物を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５００ｍＬ）、続いてブライン溶液（１５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、１００％ヘプタン−５％酢酸エチル／９５％ヘプタンで精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（６．７７ｇ）が生じた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 2.41 (s, 3 H), 6.82 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.70 (dq, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 11.11 (s, 1 H).
ステップ２：エチル２−（５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェノキシ）アセテートの合成
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノンから出発して、中間体１、ステップ１に記載の通りに標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝１．３３分（ＬＣ方法１）；ＭＳ（ｍ＋１）＝２９１．３。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 4.28 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.93 (dd, J = 8.0, 0.6 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
ステップ３：エチル６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−カルボキシレートの合成
密封管中の２５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中、エチル２−（５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェノキシ）アセテート（７．３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）および予めオーブン乾燥したＫ２ＣＯ３（５．２１ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の混合物を加熱し、９０℃で２日間、撹拌した。室温に冷却後、反応をろ過し、固体を無水ＣＨ３ＣＮで洗浄した。合わせたろ液を、減圧下で濃縮乾固した。結果として生じた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、１００％ヘプタン−２％酢酸エチル／９８％ヘプタンで精製して、エチル６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−カルボキシレート（２．３５ｇ）が生じた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５２分（ＬＣ方法１）；ＭＳ（ｍ＋１）＝２７３．３。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 4.50 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 7.24 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 7.69 - 7.77 (m, 1 H).
中間体４：５−（１−（（３−クロロ−４−プロピルフェニル）アミノ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル
ステップ１：５−アセチルベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
２００ｍＬのＤＣＭ中、ベンゾフラン−２−カルボキサミド（４．０７ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化アセチル（５．３４ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌しながら、上記混合物にＡｌＣｌ３（１３．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、溶液が清澄になった。反応を室温で１９時間、撹拌した。反応混合物を２００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌに添加し、次いで、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、５０％酢酸エチル／５０％ヘプタン−７５％酢酸エチル／２５％ヘプタンで精製して、５−アセチルベンゾフラン−２−カルボキサミド（２．６９ｇ）が生じた。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８１分（ＬＣ方法３）；ＭＳ（ｍ＋１）＝２０３．９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.65 (s, 3 H), 7.67 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.72 - 7.78 (m, 2 H), 8.02 - 8.07 (m, 1 H), 8.20 (br. s., 1 H), 8.46 (d, J = 1.7 Hz, 1 H).
ステップ２：５−アセチルベンゾフラン−２−カルボニトリルの合成
５−アセチルベンゾフラン−２−カルボキサミドから出発して、中間体１、ステップ４に記載のとおりに、５−アセチルベンゾフラン−２−カルボニトリルを調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝１．０５分（ＬＣ方法１）；ＭＳ（ｍ＋１）＝１８６．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (s, 3 H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1 H).
ステップ３：（±）５−（１−（（３−クロロ−４−プロピルフェニル）アミノ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリルの合成
５−アセチルベンゾフラン−２−カルボニトリル（６４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−プロピルアニリン（１４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（２０５μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃まで３時間、次いで、６０℃まで２時間、加熱した。反応混合物を１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、（混合物の体積に十分に等しい）セライトを溶液に添加した。５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３：Ｈ２Ｏ＝１：１で反応をクエンチし、ろ過した。分離した有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を１．４ｍＬのＴＦＥに溶解し、ＮａＢＨ４（１５．６９ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で２時間、反応を撹拌した。室温に冷却後、５０ｍＬのＤＣＭで反応混合物を希釈し、次いで、これをＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、１００％ヘプタン−３０％酢酸エチル／７０％ヘプタンで精製して、（±）５−（１−（（３−クロロ−４−プロピルフェニル）アミノ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル（１１３ｍｇ）が生じた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．６６分（ＬＣ方法１）；ＭＳ（ｍ＋１）＝３３９．３。
中間体５：５−ホルミル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド
ステップ１：エチル５−ホルミル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキシレートの合成
注入針（inlet needle）を取り付けた１０ｍＬフラスコに、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１７９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、エチル５−ブロモ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキシレート（３．６ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）およびギ酸ナトリウム（１．３０ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）を入れた。ＣＯガスにより混合物を脱気後、１３ｍＬのＤＭＦをシリンジで添加し、懸濁液に遅いＣＯ流を通した。混合物を１１０℃で５時間、激しく撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、２ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで混合物を希釈した。分離した有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、１００％ヘプタン−１５％酢酸エチル／８５％ヘプタンで精製して、５−ホルミル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキシレート（１．３３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．１５分（ＬＣ方法１）；ＭＳ（ｍ＋１）＝２３３．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 8.7, 1.71 Hz, 1 H), 8.45 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1 H), 10.11 (s, 1 H).
ステップ２：５−ホルミル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
５−ホルミル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキシレートから出発して、中間体１、ステップ３に記載のとおりに、５−ホルミル−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミドを調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝１．１７分（ＬＣ方法１）；ＭＳ（ｍ＋１）＝２０３．９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (s, 3 H), 7.72 (br. s., 1 H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 2 H), 8.37 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 10.10 (s, 1 H).
中間体６
４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン
ステップ１：４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリンの合成
１８ｍＬのＴＨＦおよび３．６ｍＬのＨ２Ｏ中、１−アリル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７５０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温でＨ２バルーン下、２４時間、反応を撹拌した。Ｐｄ／Ｃを除去するためにろ過した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、１００％ヘプタン−１０％酢酸エチル／９０％ヘプタンで精製して、４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（４４０ｍｇ）が生じた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５３分（ＬＣ方法３）；ＭＳ（ｍ＋１）＝２０３．８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.54 (六重線, J =7.6 Hz, 2 H), 2.51 - 2.56 (m, 2 H), 5.66 (s, 2 H), 6.44 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1 H).
中間体７
３−フルオロ−４−プロピルアニリン
ステップ１：１−アリル−２−フルオロ−４−ニトロベンゼンの合成
２−フルオロ−４−ニトロアニリン（５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を、３２ｍＬの脱気した無水ＣＨ３ＣＮ中、３−ブロモプロパ−１−エン（４１．５ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルニトリル（５．７６ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１８〜１９℃において窒素下で添加した。アリールアミンの添加の最後に、さらなる半当量のｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１．１８０ｍＬ、１６．０１ｍｍｏｌ）を添加し；反応を室温で１時間、撹拌した。減圧下で反応を濃縮して、揮発性物質を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、１００％ヘプタン−５％酢酸エチル／９５％ヘプタンで精製して、１−アリル−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．９８ｇ）が生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.51 (dd, J = 6.4, 1.1 Hz, 2 H), 5.05 - 5.16 (m, 2 H), 5.96 (ddt, J = 16.8, 10.2, 6.6, 6.6 Hz, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 8.03 - 8.11 (m, 2 H).
ステップ２：３−フルオロ−４−プロピルアニリンの合成
１−アリル−２−フルオロ−４−ニトロベンゼンから出発して、中間体６、ステップ１に記載のとおりに、３−フルオロ−４−プロピルアニリンを調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝１．２１分（ＬＣ方法１）；ＭＳ（ｍ＋１）＝１５４．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.47 (六重線, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 6.24 - 6.32 (m, 2 H), 6.81 - 6.88 (m, 1 H).
中間体８
３−メトキシ−４−プロピルアニリン
ステップ１：１−アリル−２−メトキシ−４−ニトロベンゼンの合成
２−メトキシ−４−ニトロアニリンから出発して、中間体７、ステップ１に記載のとおりに、１−アリル−２−メトキシ−４−ニトロベンゼンを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.41 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 5.04 - 5.07 (m, 1 H), 5.08 - 5.11 (m, 1 H), 5.89 - 6.00 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H).
ステップ２：３−メトキシ−４−プロピルアニリンの合成
１−アリル−２−メトキシ−４−ニトロベンゼンから出発して、中間体６、ステップ１に記載のとおりに、３−メトキシ−４−プロピルアニリンを調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝１．０８分（ＬＣ方法３）；ＭＳ（ｍ＋１）＝１６５．８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.43 (六重線, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.30 - 2.36 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 4.85 (br. s., 2 H), 6.05 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1 H).
中間体９
４−プロピル−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン
ステップ１：４−プロピル−３−（トリフルオロメトキシ）アニリンの合成
１−アリル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンから出発して、中間体６、ステップ１に記載のとおりに、４−プロピル−３−（トリフルオロメトキシ）アニリンを調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５０分（ＬＣ方法３）；ＭＳ（ｍ＋１）＝２１９．８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.47 (六重線, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.36 - 2.43 (m, 2 H), 5.29 (br. s., 2 H), 6.45 - 6.50 (m, 2 H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
中間体１０
３−クロロ−５−メチル−４−プロピルアニリン
ステップ１：２−アリル−１−クロロ−３−メチル−５−ニトロベンゼンの合成
２−クロロ−６−メチル−４−ニトロアニリンから出発して、中間体７、ステップ１に記載の通りに、２−アリル−１−クロロ−３−メチル−５−ニトロベンゼンを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.44 (s, 3 H), 3.61 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.90 (dd, J = 17.2, 1.7 Hz, 1 H), 5.07 (dq, J = 10.2, 1.6 Hz, 1 H), 5.83 - 5.94 (m, 1 H), 8.08 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1 H).
ステップ２：３−クロロ−５−メチル−４−プロピルアニリンの合成
４３ｍＬのＭｅＯＨ中、２−アリル−１−クロロ−３−メチル−５−ニトロベンゼン（４５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｒａ−Ｎｉカートリッジを備えたＨ−ｃｕｂｅに置き、反応は、室温において２気圧のＨ２下、３時間であった。減圧下で反応を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、１００％ヘプタン−１５％酢酸エチル／８５％ヘプタンで精製して、３−クロロ−５−メチル−４−プロピルアニリン（２１２ｍｇ）が生じた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．３４分（ＬＣ方法１）；ＭＳ（ｍ＋１）＝１８４．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.34 - 1.48 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.48 - 2.52 (m, 2 H), 5.03 (s, 2 H), 6.32 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 2.2 Hz, 1 H).
中間体１１
３−（プロパ−１−エン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン
ステップ１：４−ニトロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの合成
２−ブロモ−４−ニトロ−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．５６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．６３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのマイクロ波バイアル中で合わせ、ＤＭＥ（１５．７８ｍＬ）および水（３．９４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で６秒撹拌し、次いで、電子レンジ中で１２０℃まで３０分加熱した。粗製混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物をＤＣＭで希釈し、シリカゲルを添加した。混合物を減圧下で濃縮して、精製のためのドライロード材料とした。粗製物をシリカゲルＦＣＣ、１００％ヘプタン−１００％ＥｔＯＡｃにより精製して、４−ニトロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４５６ｍｇ）が生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 - 2.13 (m, 3H), 5.21 (p, J = 1.0 Hz, 1H), 5.43 (p, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (dq, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H).
ステップ２：３−（プロパ−１−エン−２−イル）−４−トリフルオロメトキシ）アニリンの合成
トルエン（９．８５ｍＬ）中、４−ニトロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２７５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（１．２４ｇ、２２．２５ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（３．３８μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）（３滴）を添加した。還流下混合物を激しく撹拌し、水（０．２０ｍＬ、１１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を還流状態で２時間撹拌した。粗製混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、３−（プロパ−１−エン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンが生じた（２３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ保持時間＝１．４６分（ＬＣ方法５）；ＭＳ（ｍ＋１）＝２１８．２。
中間体１２
５−フルオロ−６−メチルベンゾフラン−２−カルボニトリル
マイクロ波バイアル中の１０．５ｍｌのアセトニトリル中、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２６８ｇ、３．８８５ｍｍｏｌ）、続いて２−ブロモアセトニトリル（２７１μｌ、３．８８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間、撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、すべての出発物質が開環した中間体、２−（４−フルオロ−２−ホルミル−５−メチルフェノキシ）アセトニトリルに変換したことを示した。ＬＣＭＳ保持時間＝１．１９分（ＲＸＮＭＯＮ−Ａｃｉｄｉｃ：ＺＱ１２）；ＭＳ（ｍ＋１）＝１９４．１。次いで、反応バイアルを密封し、電子レンジで２０分間、混合物を１５０℃に加熱した。この反応を２０回繰り返した。合わせた反応混合物をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、（１００％ヘプタン−１０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、５−フルオロ−６−メチルベンゾフラン−２−カルボニトリル（５．５５ｇ）が生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (d, J = 2.2 Hz, 3 H) 7.62 (d, J = 9.3 Hz, 1 H) 7.72 (d, J = 6.0 Hz, 1 H) 8.04 (d, J = 1.0 Hz, 1 H).
中間体１３
６−フルオロ−５−メチルベンゾフラン−２−カルボニトリルの合成
４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒドから出発して、中間体１２に記載のとおりに、６−フルオロ−５−メチルベンゾフラン−２−カルボニトリルを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 - 2.36 (m, 3 H) 7.67 - 7.77 (m, 2 H) 8.07 (d, J = 1.0 Hz, 1 H).
本発明の化合物を、上記手順および中間体により製造し、以下の表１に例示する。
生物学的例１：
化合物が機能的に心臓の遅延整流ｈＥＲＧ（ヒトehter-a-go-go関連遺伝子）Ｋ＋チャネルを賦活するか否かを評価するために、ＱＰａｔｃｈ（登録商標）自動化パッチクランプシステムにおけるパッチクランプアッセイを採用した。該アッセイは、安定なチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株において異所性に発現されるｈＥＲＧチャネルを通過する電流を測定する。チャネルをｈＥＲＧ特異的電位プロトコールにより開口し、化合物の効果を、ｈＥＲＧ電流の活性化によって直接的に特徴づける。電位プロトコールの４つの異なるセクション（＋１０ｍＶ、＋３０ｍＶにおける定常状態電流振幅、７秒におけるピークテイル電流振幅およびテイル電流振幅）において３回繰り返して、４つの濃度用量反応曲線（１．１、３．３、１０および３０μＭ）にあてはめて、ＥＣ５０値を得る。３０μＭにおいて明らかな飽和の傾向がない場合、４つのパラメータに関する増加した電流値％のみを利用する。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中、
    Ｒ１は、ＣＯ２Ｈもしくはテトラゾールから選択され、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルもしくはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択されるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はＣＯ２Ｈもしくはテトラゾールであり；
    Ｘは、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、またはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジメチルアミノ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換され；
    Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｒ３は、
    ｛式中、
    Ｒ３ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｒ３ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択されるか、またはＲ３ａと一緒になって３〜７員飽和シクロアルキルまたはＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和ヘテロ環を形成し；
    Ｒ３ｃは、ＨまたはＣＨ３から選択され；
    Ｒ３ｄは、ＨまたはＣＨ３から選択され；
    Ｒ４は、
    ｛式中、
    点線は、結合点を示し；
    Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３から選択され；
    Ｒ６は、独立してハロ、ニトリル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ニトリル置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ニトリル置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン、Ｎ−アセチル、トリフルオロアセチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、ハロ置換チオ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、メチルアミノ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジメチルアミノ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜６員飽和ヘテロ環、またはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記ヘテロ環またはヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アミノまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換され；
    Ｒ７は、Ｈまたはハロから選択され；
    ｎは、１、２または３であり；
    ｍは、０、１または２である｝
    から選択されるか；あるいは、
    Ｒ３ｃおよびＲ４は、Ｒ３ｃおよびＲ４が結合したアミンと一緒になって、完全に飽和した４〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、環炭素のうちの１〜２個は、それぞれ独立して、ＮまたはＯで場合により置き換えられ、前記ヘテロ環は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロプロピルまたはオキソからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換される｝
    である］
    の化合物、またはその塩、または医薬として許容されるその塩。
  2. Ｒ１が、ＣＯ２Ｈまたはテトラゾールから選択され；
    Ｒ２が、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｘが、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、またはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールが、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジメチルアミノ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換され；
    Ｒ８が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｒ９が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｒ３が、
    ［式中、
    Ｒ３ａが、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され：
    Ｒ３ｂが、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択されるか、またはＲ３ａと一緒になって３〜７員飽和シクロアルキルまたはＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和ヘテロ環を形成し；
    Ｒ３ｃが、ＨまたはＣＨ３から選択され；
    Ｒ３ｄが、ＨまたはＣＨ３から選択され；
    Ｒ４が、
    ｛式中、
    点線は、結合点を示し；
    Ｒ５が、ＨまたはＣＨ３から選択され；
    Ｒ６が、独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ニトリル置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン、Ｎ−アセチル、トリフルオロアセチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、ハロ置換チオ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、メチルアミノ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジメチルアミノ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜６員飽和ヘテロ環、またはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記ヘテロ環またはヘテロアリールが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アミノまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換され；
    Ｒ７が、Ｈまたはハロから選択され；
    ｎが、１、２または３であり；
    ｍが、０、１、２、３または４である｝
    から選択されるか；あるいは
    Ｒ３ｃおよびＲ４が、Ｒ３ｃおよびＲ４が結合したアミンと一緒になって、完全に飽和した４〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、環炭素のうちの１〜２個が、それぞれ独立して、ＮまたはＯで場合により置き換えられ、前記ヘテロ環が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロプロピルまたはオキソからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換される、請求項１に記載の化合物、またはその塩、または医薬として許容されるその塩。
  3. 前記化合物が、式（ＩＩ）：
    の化合物である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  4. 前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
    の化合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  5. 前記化合物が、式（ＩＶ）：
    の化合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  6. 前記化合物が、式（Ｖ）：
    の化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  7. 前記化合物が、式（ＶＩ）：
    ｛式中、
    Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３またはＣＦ３から選択され；
    Ｘが、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｒ６が、独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される｝
    の化合物である、請求項１〜４または６のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、またはその医薬として許容される塩。
  8. 前記化合物が、式（ＶＩＩ）：
    の化合物である、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  9. 前記化合物が、式（ＶＩＩＩ）：
    の化合物である、請求項１、２または８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  10. 前記化合物が、式（ＩＸ）：
    の化合物である、請求項１、２または８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  11. Ｘが、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；Ｒ３ｂが、Ｈである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、または医薬として許容されるその塩。
  12. 前記化合物が、
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシアニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−エトキシ−５−フルオロアニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，５−ジブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）アニリン；
    ３，５−ジクロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−エトキシアニリン；
    Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン；
    ３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    ３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−プロピルアニリン；
    ４−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，４−ビス（トリフルオロメチル）アニリン；
    ３，４，５−トリクロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，４，５−トリクロロアニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−クロロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン；
    Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−（メチルチオ）アニリン；
    ２−（４−（（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトニトリル；
    １−（４−（（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アミノ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
    Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−クロロアニリン；
    ３−ブロモ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−プロピルアニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４，５−ジフルオロアニリン；
    ３−ブロモ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，４−ビス（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−プロピルアニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン；
    ５−（６−（（２−（３，４，５−トリクロロフェニル）ヒドラジニル）メチル）ベンゾフラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，５−ジクロロ−４−エトキシアニリン；
    Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，４−ビス（トリフルオロメチル）アニリン；
    ３−ブロモ−Ｎ−（（３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモアニリン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，４，５−トリメトキシアニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−クロロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−クロロ−３−プロピルアニリン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−クロロ−５−メチル−４−プロピルアニリン；
    ３−クロロ−Ｎ−（（３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−クロロ−４−プロピルアニリン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）エチル）−３，４，５−トリクロロアニリン；
    Ｎ−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−クロロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−エチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−フルオロ−４−プロピルアニリン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−メチル−４−プロピルアニリン；
    Ｎ−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）エチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）エチル）−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン；
    Ｎ−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−クロロ−４−プロピルアニリン；
    ６−（（（３，４，５−トリブロモフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（３−クロロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（３−（トリフルオロメチル）−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（３−クロロ−４−プロピルフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（４−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（３−（メチルチオ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（３−ブロモ−４−モルホリノフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（４−（ペンタフルオロチオ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（４−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（３，４−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（３−モルホリノフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（３−クロロ−４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ５−（（（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ５−（（（３−クロロ−４−プロピルフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ５−（（（４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ５−（（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ５−（（（４−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ５−（（（３−プロピル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ５−（（（４−クロロ−３−プロピルフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    Ｎ−（（６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）アニリン；
    Ｎ−（（６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ３−ブロモ−Ｎ−（（６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    ４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ４−ブロモ−Ｎ−（（６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（６−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（６−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ３−ブロモ−Ｎ−（（６−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    ４−ブロモ−Ｎ−（（６−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン；
    ３−クロロ−Ｎ−（（６−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（６−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）アニリン；
    ３−ブロモ−Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    ４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
    Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ４−ブロモ−Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（７−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（７−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（７−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ３−ブロモ−Ｎ−（（７−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    ４−クロロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ４−ブロモ−Ｎ−（（７−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン；
    ４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（５−メトキシ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（７−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ２−（４−（（（５−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトニトリル；
    Ｎ−（（５−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，４−ビス（トリフルオロメチル）アニリン；
    ４−ブロモ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン；
    ３−ブロモ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−イソプロピルアニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    ４−エトキシ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（５−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（５−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（５−メトキシ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（７−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（７−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（５−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（７−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−エトキシアニリン；
    Ｎ−（（５−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−メトキシアニリン；
    Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ４−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ３−ブロモ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（５−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ６−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン；
    ３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アニリン；
    ３−ブロモ−４−エチル−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−クロロアニリン；
    ３−ブロモ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（７−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ３，５−ジブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アニリン；
    ３−クロロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（７−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ７−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−２−メチルベンゾフラン−５−アミン；
    ４−ブロモ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン；
    ３−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−プロピルアニリン；
    Ｎ−（（７−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ３−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    ３−ブロモ−Ｎ−（（７−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−７−クロロ−２−メチルベンゾフラン−５−アミン；
    Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ３−クロロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ２−（ジフルオロメトキシ）−５−（（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アミノ）ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（ジフルオロメトキシ）アニリン；
    ５−（（（５−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アミノ）−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ５−（（（７−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アミノ）−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル；
    ３−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン；
    ３−クロロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（７−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−アミン；
    ２−（４−（（（７−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトニトリル；
    ３−クロロ−４−エトキシ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アニリン；
    ３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン；
    ４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アニリン；
    ３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−イソブトキシアニリン；
    ３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−エトキシアニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−６−アミン；
    ３−クロロ−Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−５−メチル−４−プロピルアニリン；
    Ｎ−（（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン；
    Ｎ，Ｎ−ビス（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−イソブトキシアニリン；
    ７−（（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ５−クロロ−６−（（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ５−クロロ−６−（（（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）メチル）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（３−クロロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）アミノ）メチル）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（４−ブロモ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ６−（（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ５−フルオロ−６−（（（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；
    ５−フルオロ−６−（（（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；および
    Ｎ−（（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）メチル）−３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の治療有効量および１つまたは複数の医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
  14. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の治療有効量および１つまたは複数の治療活性を有する併用剤を含む、組み合わせ。
  15. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ｈＥＲＧ関連状態を治療し、予防しまたは寛解させる方法。
  16. 前記ｈＥＲＧ関連状態が、ＬＱＴ症候群、ＧＯＦ症候群、Ｎａ症候群、イェルベル症候群およびランゲニールセン症候群から選択される、請求項１５に記載の方法。
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