JP2018513179A - 選択的アンドロゲン受容体分解剤(sard)リガンド及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Tが、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
Zが、NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3、またはSn(R)3であり、
Rが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、F、Cl、Br、I、アルケニル、またはOHであり、
R1が、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
R2が、水素、C1〜C12−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−フェニル、−CO−アリール、アリールアルキル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換C3〜C7−シクロアルキルであり、
Q1、Q2、Q3、Q4、及びQ5が各々独立して、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNから選択され、
Q1、Q2、Q3、Q4、及びQ5のうちの少なくとも2つが、水素でないか、あるいは
Q1及びQ2が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成し、かつQ3、Q4、及びQ5が、上に定義される通りであるか、あるいは
Q2及びQ3が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成し、かつQ1、Q4、及びQ5が、上に定義される通りであり、該形成された炭素環式または複素環式環が、ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、ピリジン−2(1H)−オン、または1H−ピロールでない。
Zが、NO2またはCNであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、またはCNであり、
R2が、水素、C1〜C12−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−フェニル、−CO−アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換C3〜C7−シクロアルキルであり、
Q1、Q2、及びQ3が各々独立して、水素、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
Q1、Q2、及びQ3のうちの少なくとも1つが、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換フェニルであるか、
あるいは
Q1及びQ2が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成し、かつQ3が、上に定義される通りであるか、
あるいは
Q2及びQ3が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成し、かつQ1が、上に定義される通りであり、
該形成された炭素環式または複素環式環が、ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、ピリジン−2(1H)−オン、または1H−ピロールでない。
Tが、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
Zが、NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3、またはSn(R)3であり、
Rが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、F、Cl、Br、I、アルケニル、またはOHであり、
R1が、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
Q1が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNであるか、
Q2が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNであるか、
あるいは
Q1及びQ2が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成する。
Tが、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
Zが、NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3、またはSn(R)3であり、
Rが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、F、Cl、Br、I、アルケニル、またはOHであり、
R1が、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
Q1が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNである。
(a)イントラクラインアンドロゲン合成、
(b)リガンド結合ドメイン(LBD)を欠くARスプライス変異型(AR−SV)の発現、
(c)アンタゴニストに抵抗する能力を持つAR−LBD変異、
(d)例えば、AR遺伝子増幅またはAR変異に起因する、低いアンドロゲンレベルへのARの超増感、
(e)腫瘍内のAR遺伝子の増幅、及び
(f)コアクチベーターの過剰発現。
一実施形態において、本発明は、式Iの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤(SARD)化合物を対象とし、
Tが、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
Zが、NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3、またはSn(R)3であり、
Rが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、F、Cl、Br、I、アルケニル、またはOHであり、
R1が、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
R2が、水素、C1〜C12−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−フェニル、−CO−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはC3〜C7−シクロアルキルであり、
Q1、Q2、Q3、Q4、及びQ5が各々独立して、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNから選択され、
Q1、Q2、Q3、Q4、及びQ5のうちの少なくとも2つが、水素でないか、あるいは
Q1及びQ2が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成し、かつQ3、Q4、及びQ5が、上に定義される通りであるか、あるいは
Q2及びQ3が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成し、かつQ1、Q4、及びQ5が、上に定義される通りであり、
該形成された炭素環式または複素環式環が、ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、ピリジン−2(1H)−オン、または1H−ピロールでない。
Tが、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
Zが、NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3、またはSn(R)3であり、
Rが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、F、Cl、Br、I、アルケニル、またはOHであり、
R1が、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
R2が、水素、C1〜C12−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−フェニル、−CO−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはC3〜C7−シクロアルキルであり、
Q1が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNであるか、
Q2が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNであるか、
Q3が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNであるか、
Q1、Q2、及びQ3のうちの少なくとも2つが、水素でないか、あるいは
Q1及びQ2が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成し、かつQ3が、上に定義される通りであるか、
Q2及びQ3が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成し、かつQ1が、上に定義される通りであり、
該形成された炭素環式または複素環式環が、ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、ピリジン−2(1H)−オン、または1H−ピロールでない。
Zが、NO2またはCNであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、またはCNであり、
R2が、水素、C1〜C12−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−フェニル、−CO−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはC3〜C7−シクロアルキルであり、
Q1が、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、CN、またはNO2であり、
Q2が、水素、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換アリールアルキルであり、
Q3が、水素、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換アリールアルキルであり、
式中、Q2及びQ3のうちの少なくとも1つが、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換アリールアルキルであるか、
Q2及びQ3が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成し、かつQ1が、上に定義される通りである。
Zが、NO2またはCNであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、またはCNであり、
R2が、水素、C1〜C12−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−フェニル、−CO−アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換C3〜C7−シクロアルキルであり、
Q1、Q2、及びQ3が各々独立して、水素、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
Q1、Q2、及びQ3のうちの少なくとも1つが、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換フェニルであるか、
あるいは
Q1及びQ2が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成し、かつQ3が、上に定義される通りであるか、
あるいは
Q2及びQ3が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成し、かつQ1が、上に定義される通りであり、
該形成された炭素環式または複素環式環が、ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、ピリジン−2(1H)−オン、または1H−ピロールでない。
Tが、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
Zが、NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3、またはSn(R)3であり、
Rが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、F、Cl、Br、I、アルケニル、またはOHであり、
R1が、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
Q1が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNであるか、
Q2が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNであるか、
あるいは
Q1及びQ2が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成する。
Tが、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
Zが、NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3、またはSn(R)3であり、
Rが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、F、Cl、Br、I、アルケニル、またはOHであり、
R1が、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
Q1が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNである。
Tが、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
Zが、NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3、またはSn(R)3であり、
Rが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、F、Cl、Br、I、アルケニル、またはOHであり、
R1が、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
Q1が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNであるか、
Q2が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNであるか、
あるいは
Q1及びQ2が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成する。
Tが、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
Zが、NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3、またはSn(R)3であり、
Rが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、F、Cl、Br、I、アルケニル、またはOHであり、
R1が、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
Q1が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNである。
一実施形態において、本発明は、前立腺癌(PCa)及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、以下の式Iの化合物によって表される、治療上有効な量の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。
Tが、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
Zが、NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3、またはSn(R)3であり、
Rが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、F、Cl、Br、I、アルケニル、またはOHであり、
R1が、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
R2が、水素、C1〜C12−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−フェニル、−CO−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはC3〜C7−シクロアルキルであり、
Q1、Q2、Q3、Q4、及びQ5が各々独立して、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNから選択され、
Q1、Q2、Q3、Q4、及びQ5のうちの少なくとも2つが、水素でないか、あるいは
Q1及びQ2が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成し、かつQ3、Q4、及びQ5が、上に定義される通りであるか、あるいは
Q2及びQ3が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成し、かつQ1、Q4、及びQ5が、上に定義される通りであり、
該形成された炭素環式または複素環式環が、ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、ピリジン−2(1H)−オン、または1H−ピロールでない。
Tが、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
Zが、NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3、またはSn(R)3であり、
Rが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、F、Cl、Br、I、アルケニル、またはOHであり、
R1が、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
R2が、水素、C1〜C12−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−フェニル、−CO−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはC3〜C7−シクロアルキルであり、
Q1が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNであるか、
Q2が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNであるか、
Q3が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNであるか、
Q1、Q2、及びQ3のうちの少なくとも2つが、水素でないか、あるいは
Q1及びQ2が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成し、かつQ3が、上に定義される通りであるか、
Q2及びQ3が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成し、かつQ1が、上に定義される通りであり、
該形成された炭素環式または複素環式環が、ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、ピリジン−2(1H)−オン、または1H−ピロールでない。
Zが、NO2またはCNであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、またはCNであり、
R2が、水素、C1〜C12−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−フェニル、−CO−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはC3〜C7−シクロアルキルであり、
Q1が、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、CN、またはNO2であり、
Q2が、水素、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換アリールアルキルであり、
Q3が、水素、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換アリールアルキルであり、
式中、Q2及びQ3のうちの少なくとも1つが、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換アリールアルキルであるか、
Q2及びQ3が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成し、かつQ1が、上に定義される通りである。
Zが、NO2またはCNであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、またはCNであり、
R2が、水素、C1〜C12−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−フェニル、−CO−アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換C3〜C7−シクロアルキルであり、
Q1、Q2、及びQ3が各々独立して、水素、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
Q1、Q2、及びQ3のうちの少なくとも1つが、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換フェニルであるか、
あるいは
Q1及びQ2が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成し、かつQ3が、上に定義される通りであるか、
あるいは
Q2及びQ3が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成し、かつQ1が、上に定義される通りであり、
該形成された炭素環式または複素環式環が、ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、ピリジン−2(1H)−オン、または1H−ピロールでない。
Tが、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
Zが、NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3、またはSn(R)3であり、
Rが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、F、Cl、Br、I、アルケニル、またはOHであり、
R1が、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
Q1が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNであるか、
Q2が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNであるか、
あるいは
Q1及びQ2が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成する。
Tが、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
Zが、NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3、またはSn(R)3であり、
Rが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、F、Cl、Br、I、アルケニル、またはOHであり、
R1が、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
Q1が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNである。
Tが、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
Zが、NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3、またはSn(R)3であり、
Rが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、F、Cl、Br、I、アルケニル、またはOHであり、
R1が、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
Q1が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNであるか、
Q2が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNであるか、
あるいは
Q1及びQ2が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成する。
Tが、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
Zが、NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3、またはSn(R)3であり、
Rが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、F、Cl、Br、I、アルケニル、またはOHであり、
R1が、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
Q1が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNである。
いくつかの実施形態において、本発明は、記載される化合物を含む組成物を投与することを含む、使用方法を提供する。本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」は、薬学的に許容される担体または希釈剤と併せて、「治療上有効な量」の活性成分、すなわち、本発明の化合物を意味する。本明細書で使用される場合、「治療上有効な量」は、所与の病態及び投与計画に治療効果を提供する量を指す。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態をより完全に例証するために提示される。しかしながら、それらは、広範囲の本発明を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
(S)−3−(置換フェニルアミノ)−N−(4−ニトロ−または4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンアミド(化合物12〜19)の合成
D−プロリン(14.93g、0.13mol)を、71mLの2N NaOHに溶解し、氷浴で冷却した。結果として得られるアルカリ溶液を、アセトン(71mL)で希釈した。メタクリロイルクロリド(13.56g、0.13mol)のアセトン溶液(71mL)及び2N NaOH溶液(71mL)を、40分かけて氷浴中のD−プロリンの水溶液に同時に添加した。混合物の温度を、メタクリロイルクロリドの添加中に10〜11℃で保持した。撹拌後(3時間、室温(RT))、混合物を真空下、35〜45℃の温度で蒸発させてアセトンを除去した。結果として得られる溶液を、エチルエーテルで洗浄し、濃縮HClでpH2に酸性化した。酸性混合物を、NaClで飽和させ、EtOAc(100mL×3)で抽出した。複合抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、Celite(登録商標)で濾過し、真空下で蒸発させて粗生成物を無色の油として得た。エチルエーテル及びヘキサンからの油の再結晶化は、16.2(68%)の所望の化合物を無色の結晶として得た。mp102.1〜103.4℃(lit.mp102.5〜103.5℃)、本化合物のNMRスペクトルは、表題の化合物の2つの回転異性体の存在を明示した。
100mLのDMF中のNBS(23.5g、0.132mol)の溶液を、70mLのDMF中の(メチル−アクロイル)−ピロリジン(16.1g、88mmol)の撹拌溶液にアルゴン下、室温で滴下添加し、結果として得られる混合物を3日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、黄色固体を沈殿させた。固体を水に懸濁し、一晩室温で撹拌し、濾過し、乾燥させて18.6g(81%)(約34%まで乾燥させた場合、より小さい重量)の表題の化合物を黄色固体として得た。mp 158.1〜160.3℃;
300mLの24% HBr中のブロモラクトン(18.5g、71mmol)の混合物を、還流で1時間加熱した。結果として得られる溶液を、ブライン(200mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。複合抽出物を、飽和NaHCO3(100mL×4)で洗浄した。水溶液を、濃縮HClでpH=1に酸性化し、次に酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。複合有機溶液を、Na2SO4上で乾燥させ、Celite(登録商標)で濾過し、真空下で蒸発乾燥させた。トルエンからの再結晶化から、10.2g(86%)の所望の化合物を無色の結晶として得た。mp 110.3〜113.8℃;
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.63(d,J=10.1 Hz,1H,CHHa),3.52(d,J=10.1 Hz,1H,CHHb),1.35(s,3H,Me);IR(KBr)3434(OH),3300−2500(COOH),1730(C=O),1449,1421,1380,1292,1193,1085 cm−1;[α]D 26+10.5°(c=2.6,MeOH);C4H7BrO3に対する元素分析の計算値:C 26.25,H 3.86.実測値:C 26.28,H 3.75。
塩化チオニル(46.02g、0.39mol)を、300mLのTHF中の(R)−3−ブロモ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸(51.13g、0.28mol)の冷却溶液(4℃未満)にアルゴン雰囲気下で滴下添加した。結果として得られる混合物を、同じ条件下で3時間撹拌した。これにEt3N(39.14g、0.39mol)を添加し、同じ条件下で20分間撹拌した。20分後、5−アミノ−2−シアノベンゾトリフルオリド(40.0g、0.21mol)、400mLのTHFを添加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して固体を得て、これを300mLのH2Oで処理し、EtOAc(2×400mL)で抽出した。複合有機抽出物を、飽和NaHCO3溶液(2×300mL)及びブライン(300mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得て、これをCH2Cl2/EtOAc(80:20)を使用するカラムクロマトグラフィーから精製して固体を得た。この固体を、CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化して、55.8g(73.9%)の(2R)−3−ブロモ−N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミドを薄黄色の固体として得た。Mp 134.0〜136.5℃;
1H NMR(CDCl3/TMS)δ 1.66(s,3H,CH3),3.11(s,1H,OH),3.63(d,J=10.8 Hz,1H,CH2),4.05(d,J=10.8 Hz,1H,CH2),7.85(d,J=8.4 Hz,1H,ArH),7.99(dd,J=2.1,8.4 Hz,1H,ArH),8.12(d,J=2.1 Hz,1H,ArH),9.04(bs,1H,NH).MS(ESI)349.0[M−H]−;M.p.:124−126°C。
4−シアノ2,3−置換アニリン(26〜28)の調製
一般手順:10mLの1,4−ジオキサン中のアリールアニリン24(4.46mmol)、ホウ酸25(4.46mmol)、Pd cat(0.224mmol、スキーム2に示される構造)、及びK2PO4(8.92mmol)を加熱して、アルゴン下で一晩還流させた。混合物を室温に冷却し、DCM中に注いで水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。混合物を溶離液EtOAc/ヘキサンとしてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで凝縮化合物をEtOAc/ヘキサン中で再結晶化して標的生成物(26〜28)を得た。
5−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニトリル(26)
6−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニトリル(27)
5−アミノ−4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニトリル(28)
一般手順II:
工程1.THF中の(S)−N(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルオキシラン−2−カルボキシアミド(10)の調製。60mLのアセトン中のヒドロキシルブロミド8(1.0g、2.84mmol)及び炭酸カリウム(790mg、5.70mmol)の混合物を、30分間加熱還流した。TLCによって監視して、出発ブロミド8の、所望のエポキシド10への完全な変換後に、溶媒を減圧下で蒸発させて黄色がかった残渣を得て、これを20mLの無水EtOAcに注いだ。溶液をCelite(登録商標)パッドで濾過してK2CO3残渣を除去し、減圧下で凝縮してエポキシド10の黄色がかった固体を得て、これを5mLの無水THFに溶解してTHF中のエポキシド10の溶液を調製した。結果として得られる溶液を、分析せずに次の反応物質として直接使用した。
SARD12〜19の調製
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((4−シアノフェニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(12)
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−シアノナフタレン−1−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(13)
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((6−シアノ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(14)
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((5−シアノ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(15)
一般手順III:化合物12または14(0.15mmol)及び0.5mLのアルキルハロゲン化物(ヨウ化メチル、n−プロピルブロミド、または臭化ベンジル)の混合物を、1mLのN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、Hunig塩基)と共に、蓋付き容器に装填した。反応容器を、マイクロウェーブ内の反応器ブロックに入れた。(300W)150℃で30分のプログラム可能なマイクロウェーブ照射サイクル及び25分のオフ(ファン冷却)を実行した(照射時間、30分)。混合物を丸底フラスコに移して減圧下で濃縮し、EtOAc中に注ぎ、これを水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘキサン)によって精製して所望の生成物(17、17a、18、及び19)を得た。
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((6−シアノ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(メチル)アミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(17)
(S)−3−(ベンジル(4−シアノフェニル)アミノ)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(18)
(S)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((6−シアノ−4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(メチル)アミノ)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(19)
実施例1A
化合物14及び17の合成
SARD14及び17の合成スキーム
ヒドロキシブロミド8を、重要な中間体として使用し、これをTHF溶媒中のNaHによって活性化した後にアニリン26と反応させて14を生成した。14のN−アルキル化を、マイクロウェーブアシスト反応であり、塩基条件下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(Hunig塩基)を使用して行って17を生成した。
実施例1B
化合物49及び50の合成
一般手順:化合物49及び50の調製
新規のARアンタゴニスト
この研究の目標は、
(a)生物学的利用可能なSARDを経口的に合成及び最適化し、構造−活性関係(SAR)を推測すること。
(b)成長のためにAR−FL及びAR−SVに依存する、PCa細胞におけるARリガンド結合、トランス活性化、ならびにAR分解及び増殖アッセイにおいて、インビトロでSARDを特徴付けること。
(c)薬物動態(PK)特性を決定し、適切な製剤を開発し、LNCaP及び22RV−1アンドロゲン依存性及びCRPC PCa異種移植片のそれぞれにおいてインビボでSARDを特徴付けること。
目的:MLMを使用する肝ミクロソーム酵素による代謝に対するSARDの相対安定性を決定する。
方法:第I相及び第I+II相代謝経路に関する試験化合物の代謝安定性(インビトロCLint)の決定。
AR分解活性
化合物17及び14を、ARタンパク質発現に対するそれらの効果について試験した。17は、LNCaP細胞において、ウェスタンブロットによって測定して、24時間の治療に続いてARタンパク質のレベルを劇的に低減したが(血清不足させ、0.1nM R1881で処理した)(図1A)、ビカルタミドまたはエンザルタミド(MDV−3100)は、等しい濃度で効果を有しなかった(図1E(VCaP)及び1F(LNCaP))。同一条件下で、LNCaP細胞においてARタンパク質レベルを低減可能であった17の最低濃度は、100nMであった(図1B)。同様のARタンパク質下方調節は、LNCaPにおいて(図1C)、高レベルのwt−ARを発現するアデノウイルスに感染したHeLa細胞において(図1D、AR遺伝子が活性化されたCPRCにおける活性を示唆する)、ならびにwt−ARを発現するVCaP細胞14において(図1E)、ホルモン充満条件下で観察された。14はまた、LNCaP細胞においてARレベルを同様に低減し、わずか2時間の処理を要し、17−AAGの時間経過と密接に一致する(図1F)。ビカルタミドもMDV−3100(エンザルタミド)も、24時間の処理後でさえARタンパク質に対していかなる効果も有しなかった。同様に、17は、LNCaP細胞において、報告されたSARD ASC−J9(図示せず)及びARN−509(図2A)、ならびにARアンタゴニストエンザルタミド(図示せず)(図2A)より強力かつ完全なAR分解を明示した。LNCaP細胞における17及び14処理は、AR mRNAレベルのわずかな低減をもたらしたが、1μMにおいてではなく、10μMのみにおいてであった。HSP−90阻害剤17−AAGとは異なり、17処理は、PR(図4E)、GR(図示せず)、及びERα(図4F)タンパク質レベル(図4)に影響を及ぼさなかった。
PCa遺伝子発現及び細胞成長に対する効果
これらの新規アンタゴニストがAR調節された遺伝子発現を阻害する能力を、LNCaP、T877A変異を内包することが知られているPCa細胞株において測定した(表5)。
SARDは、22RV−1細胞においてAR−SVを分解する。
ARレベルに対するSARD処理の効果もまた、アンドロゲン不応性22RV−1 PCa細胞において測定した。これらの細胞は、AR−FL及びARの低分子量スプライス変異型種(AR−SV)の両方を発現し、成長のためにAR−SVに依存する。17(図3A及び3B)ならびに14(図3C)は、AR−FLのみに対する17−AAGの限定効果とは対照的に(図示せず)、AR−FL及びAR−SV種を完全に下方調節した(図3)。MDV−3100処理は、いずれかのAR種のレベルに影響を及ぼさず(図3C)、ASC−J9及びARN−509は、AR−V7レベルを低減しなかった。0.1nM R1881の存在下または不在下でSARDで処理された22RV−1細胞において行われた成長アッセイは、MDV−3100、ビカルタミド、エンザルタミド、またはARN−509ではなく、SARDが、22RV−1細胞の成長を顕著に抑制したことを明示した(表7)。AR−SV変異型(例えば、AR−V7、Cancer Res.2013 Jan 15;73(2):483−489)は、LBDを欠くため、AR−SVに対するSARD活性は、代替結合及び分解ドメイン(BDD)を通じて動作しなければならない。
SARDの肝代謝及び薬物動態(PK)特性
半減期及びクリアランス等の代謝安定性パラメータを評価するために、ヒト、ラット、及びイヌ肝ミクロソームを、17及び14で60分間インキュベートした。両方の分子は、5〜10分の非常に短い半減期及び高いクリアランスを有していた(表8)。
無傷の雄ラットにおけるアンドロゲン依存性組織に対する効果
インビボアンタゴニスト活性を測定するために、17及び14を、無傷の雄ラットに静脈内(i.v.)ボーラス注射を介して投与した(図5)。高クリアランスに起因して、これらの分子の経口投与による研究は、前立腺、精嚢、または肛門挙筋等の任意のアンドロゲン依存性組織に著しく影響を及ぼさなかった。したがって、i.v.投与で研究を行い、インビボ活性の証拠を誘導した。3日の治療に続いて、2匹の17で治療した動物のうちの1匹において、また4匹の14で治療した動物のうちの3匹において、ビヒクルで治療した対照と比較して、体重に対して正規化した前立腺重量の低減が観察された。精嚢重量のより大きな低減は、14で治療した4匹の動物のうちの4匹において観察され、17動物では変化がなかった。試験した両方の化合物は、23mpkの14及び23mpkの17の投与に続く曝露が大幅に異なり、それぞれ32及び13μM*hrの曝露をもたらした。これらの研究は、より良い生物学的利用能または配合を有する分子の要件を示し、これが全身性抗アンドロゲン効果を達成することにおいて、経口生物学的利用能及び有効性を強化する。
SARDは、他の受容体のトランス活性化を阻害しない。
HEK−293細胞を、示された受容体、ならびにGRE−LUC及びCMV−レニラLuc.でトランスフェクトした。トランスフェクション後24時間にわたって細胞を処理し、トランスフェクションの48時間後に、ルシフェラーゼアッセイを行った。SARDは、10μMまで他の受容体のトランス活性化を阻害しなかった(図6)。
SARDは、アンドロゲン応答性遺伝子のプロモーター及びエンハンサー要素に対するARの動員を阻害する。
LNCaP細胞を、3日間血清不足にし、上に示される通り、0.1nM R1881の存在下または不在下で、10μMのSARD(化合物17)またはビカルタミドで処理した。タンパク質をDNAに架橋させ、クロマチン免疫沈降研究を、AR及びRNA−Pol II抗体を用いて行った。17は、PSA、FKBP、及びTMPRSS2等のアンドロゲン応答性遺伝子のプロモーターまたはエンハンサー要素に対する動員を阻害した(図7A)。SARDは、ARを分解する。LNCaP細胞を、3日間血清不足にし、上に示される通り、0.1nM R1881の存在下または不在下で、10μMのSARD(17)で処理した。細胞を固定し、ARについて免疫蛍光を行った。核をDAPIで染色した。SARDは、核へのAR移動を排除しなかったが、アゴニストR1881による処理時に核内のARのレベルを減少させた(図7B)。
SARDは、ARへの非競合結合によってLNCaP細胞成長を阻害した。
LNCaP細胞を、無血清培地に播種し、用量範囲のR1881の存在下で、漸増濃度のエンザルタミドまたは化合物17で処理した。処理から7日後に、細胞を固定し、成長をWST−1アッセイによって測定した。SARDは、ARへの明らかな非競合結合によってLNCaP細胞成長を阻害した(図8)。予想通り、細胞成長阻害のエンザルタミドIC50値は、R1881の量の増加に伴って増加した。しかしながら、17についての細胞成長阻害のIC50値は、R1881の量に伴って増加せず、恐らくはR1881及び17が、AR上の同じ結合部位について競合していなかったことを示す。
SARDは、AR−AF1に結合する
ARのAF1において、2個のトリプトファン残基及び最大12個のチロシン残基が存在する。これは、固有の安定状態蛍光発光スペクトルを使用して、このドメインの折り畳み特性の研究を可能にした。287nmでの励起は、チロシン残基及びトリプトファン残基の両方を励起する。トリプトファンの発光最大(λmax)は、溶媒への暴露に感受性である。天然オスモライトTMAOの存在下で、ポリペプチド折り畳みとしてトリプトファンへの増加したエネルギー移行があるため、溶媒曝露が少ないトリプトファン残基と一致する特徴的な「青色移行」及びチロシンの肩の喪失(約307nm)が存在する。化合物(エノボサルム(負の対照)及び17が、AF−1と相互作用し、及び/またはこのドメインの折り畳みを変えるかどうかを試験するために、各化合物の安定状態蛍光を、AR−AF1単独で、またはTMAO(3M)もしくは尿素(4Mもしくは6M)の存在下で測定した。1μMのAR−AF1及び5μMの個々の化合物を使用し、発光スペクトルを測定する前に少なくとも30分間プレインキュベートした。発光スペクトルを全て、必要に応じて緩衝液単独またはTMAO/尿素/化合物を含む緩衝液について補正した。
AF1結合−外部検証(VIB)
標的分子:
10μMでDMSOに溶解した化合物17を送達した。
精製したH6−AF1を、1:1の推定タンパク質−ビオチル化比で、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)−PEG4−ビオチンによりビオチニル化した。バイオレイヤー干渉法(BLI)を使用して、Octet 96RED系(ForteBio(登録商標))を使用し、ビオチニル化タンパク質への小分子の結合についてスクリーニングした。小分子の結合からのシグナルを検出するために、ビオチニル化H6−AF1を、完全飽和レベルでスーパーストレプトアビジン(SSA)バイオセンサー上に固定した。AF1を装填したバイオセンサーを平行して使用し、17の結合についてスクリーニングした。
AF1への化合物17の結合からの生データ測定を図12に示す。データは、AF1を装填したバイオセンサーが、50nM濃度で、参照センサーのうちのどれよりも強いシグナルを付与したことを示す。化合物との可溶度の問題に起因して、より高い濃度での測定は不可能であった。
32
Claims (67)
- 式Iの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤(SARD)化合物であって、
Tが、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
Zが、NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3、またはSn(R)3であり、
Rが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、F、Cl、Br、I、アルケニル、またはOHであり、
R1が、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
R2が、水素、C1〜C12−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−フェニル、−CO−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはC3〜C7−シクロアルキルであり、
Q1、Q2、Q3、Q4、及びQ5が各々独立して、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNから選択され、
Q1、Q2、Q3、Q4、及びQ5のうちの少なくとも2つが、水素でないか、あるいは
Q1及びQ2が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成し、かつQ3、Q4、及びQ5が、上に定義される通りであるか、あるいは
Q2及びQ3が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成し、かつQ1、Q4、及びQ5が、上に定義される通りであり、
前記形成された炭素環式または複素環式環が、ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、ピリジン−2(1H)−オン、または1H−ピロールでない、選択的アンドロゲン受容体分解剤(SARD)化合物。 - 式IIIの構造によって表され、
Zが、NO2またはCNであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、またはCNであり、
R2が、水素、C1〜C12−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−フェニル、−CO−アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換C3〜C7−シクロアルキルであり、
Q1、Q2、及びQ3が各々独立して、水素、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
Q1、Q2、及びQ3のうちの少なくとも1つが、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換フェニルであるか、
あるいは
Q1及びQ2が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成し、かつQ3が、上に定義される通りであるか、
あるいは
Q2及びQ3が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成し、かつQ1が、上に定義される通りであり、
前記形成された炭素環式または複素環式環が、ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、ピリジン−2(1H)−オン、または1H−ピロールでない、請求項1に記載のSARD化合物。 - 式IVの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤(SARD)化合物であって、
Tが、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
Zが、NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3、またはSn(R)3であり、
Rが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、F、Cl、Br、I、アルケニル、またはOHであり、
R1が、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
Q1が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNであるか、
Q2が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNであるか、
あるいは
Q1及びQ2が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成する、選択的アンドロゲン受容体分解剤(SARD)化合物。 - 式VIIの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤(SARD)化合物であって、
Tが、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
Zが、NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Yが、CF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3、またはSn(R)3であり、
Rが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、F、Cl、Br、I、アルケニル、またはOHであり、
R1が、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
Q1が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、C(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、NCS、SCN、NCO、またはOCNである、選択的アンドロゲン受容体分解剤(SARD)化合物。 - Q1が、CNである、請求項1〜3のいずれか1項に記載のSARD化合物。
- Q2及びQ3が、併せて接合されて置換または非置換C5〜C8炭素環式または複素環式環を形成する、請求項1または2に記載のSARD化合物。
- Q1が、FまたはNO2である、請求項4に記載のSARD化合物。
- 以下の化合物のうちのいずれか1つの構造によって表される、請求項1に記載のSARD化合物。
- 以下の化合物の構造によって表される、請求項3に記載のSARD化合物。
- 以下の化合物の構造によって表される、請求項4に記載のSARD化合物。
- 前記化合物が、代替結合及び分解ドメイン(BDD)を通じて前記ARに結合する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、前記ARリガンド結合ドメイン(LBD)に更に結合する、請求項11に記載の化合物。
- 前記化合物が、AR−スプライス変異型(AR−SV)分解活性を呈する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、AR−全長(AR−FL)分解活性を更に呈する、請求項13に記載の化合物。
- 前記化合物が、AR−スプライス変異型阻害活性を呈する(すなわち、AR−SVアンタゴニストである)、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、AR−全長(AR−FL)分解活性を更に呈する(すなわち、AR−FLアンタゴニストである)、請求項15に記載の化合物。
- 前記化合物が、二重AR−SV分解及びAR−SV阻害機能を有する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、二重AR−FL分解及びAR−FL阻害機能を更に有する、請求項17に記載の化合物。
- 前記AR−SVが、AR−V7もしくはARv567es、またはW741L変異もしくはT877A変異等のAR−FL病原性変異体、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項13〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜19のいずれか1項に記載のSARD化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 前立腺癌(PCa)及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
- 前記前立腺癌が、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)、転移性CRPC(mCRPC)、非転移性CRPC(nmCRPC)、高リスクnmCRPC、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項21に記載の方法。
- 進行前立腺癌及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
- 去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
- 前記前立腺癌が、増殖のためにAR−SVに依存する、請求項21〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記前立腺癌が、増殖のためにAR−FLに更に依存する、またはAR−FLにも依存する、請求項25に記載の方法。
- 前記AR−SVが、AR−V7、ARv567esであるか、またはAR−FLが、W741L変異もしくはT877A変異、またはそれらの任意の組み合わせを含有する、請求項25または26に記載の方法。
- 前記対象が、アンドロゲン遮断療法(ADT)を更に受ける、請求項21〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、アンドロゲン遮断療法(ADT)に不成功であった、請求項21〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、アンドロゲン受容体アンタゴニストでの治療に抵抗性である、請求項21〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンドロゲン受容体アンタゴニストが、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ARN−509、AZD−3514、ガレテロン、ASC−J9、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、シプロテロンアセテート、ケトコナゾール、スピロノラクトン、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項30に記載の方法。
- 前記投与が、前記対象における、AR、AR−全長(AR−FL)、抗アンドロゲン抵抗性を付与するAR−LBD変異を有するAR−FL、AR−スプライス変異型(AR−SV)、またはそれらの任意の組み合わせのレベルを低減する、請求項21〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 対象におけるAR−スプライス変異型のレベルの低減方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
- 前記方法が、前記対象における、AR−全長(AR−FL)のレベルを更に低減する、請求項33に記載の方法。
- 前記低減が、前記AR−スプライス変異型(AR−SV)の分解、阻害、または二重分解及び阻害機能によって達成される、請求項33に記載の方法。
- 前記低減が、前記AR−FLの分解、阻害、または二重分解及び阻害機能によって更に達成される、請求項34に記載の方法。
- 前記AR−SVが、AR−V7、ARv567esであるか、またはAR−FLが、W741L変異もしくはT877A変異、またはそれらの任意の組み合わせを含有する、請求項33〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 対象におけるケネディ病の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
- 前記組成物が、局所使用のために製剤化される、請求項20に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、溶液、ローション、膏薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲル、泡沫体、ローラースティック、洗浄石鹸もしくはバー、エマルジョン、ムース、エアロゾル、シャンプー、またはそれらの任意の組み合わせの形態である、請求項39に記載の薬学的組成物。
- 対象における座瘡の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項39に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 前記座瘡が、尋常性座瘡である、請求項41に記載の方法。
- 対象における皮脂産生の減少方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項39に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 前記対象が、皮膚疾患に罹患している、請求項43に記載の方法。
- 前記皮膚疾患が、脂漏症、脂漏性皮膚炎、座瘡、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項44に記載の方法。
- 前記対象が、皮脂腺機能亢進に罹患している、及び/または思春期の年齢の間である、請求項43に記載の方法。
- 対象における多毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項39に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 対象における脱毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項39に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 前記脱毛症が、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、化学療法に続発する脱毛症、放射線療法に続発する脱毛症、瘢痕によって誘導される脱毛症、ストレスによって誘導される脱毛症、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項48に記載の方法。
- 前記組成物が、頭皮及び/または毛髪に局所的に適用される、請求項47または48に記載の方法。
- 女性におけるホルモン病態の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは請求項39に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 前記ホルモン病態が、性早熟症、思春期早発症、月経困難症、無月経症、多胞性子宮症候群(multilocular uterus syndrome)、子宮内膜症、子宮筋腫、異常子宮出血、早発月経、線維嚢胞性乳腺疾患、子宮の類線維腫、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症、妊娠子癇、早期分娩、月経前症候群、及び/または膣乾燥である、請求項51に記載の方法。
- 対象における性的倒錯、性行動亢進、または性嗜好異常の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは請求項39に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 対象におけるアンドロゲン精神病の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは請求項39に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 対象における男性化の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは請求項39に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 対象におけるアンドロゲン不感性症候群の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは請求項39に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 動物における***の増加、調節、または改善方法であって、前記動物に、治療上有効な量の請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは請求項39に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 対象における癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
- 前記癌が、乳癌、精巣癌、子宮癌、卵巣癌、泌尿生殖器癌、脳癌、皮膚癌、リンパ腫、肝臓癌、腎臓癌、骨肉腫、膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸癌、肛門周囲癌、中枢神経系癌、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項58に記載の方法。
- 対象におけるポリグルタミン(polyQ)AR多形体のレベルの低減方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
- 前記低減が、前記ポリグルタミン(polyQ)AR多形体(polyQ−AR)の分解、阻害、または二重分解及び阻害機能によって達成される、請求項60に記載の方法。
- 前記polyQ−ARが、短いpolyQ多形体または長いpolyQ多形体である、請求項60または61に記載の方法。
- 前記polyQ−ARが、短いpolyQ多形体であり、前記方法が、皮膚疾患を更に治療する、請求項62に記載の方法。
- 前記皮膚疾患が、脂漏症、脂漏性皮膚炎、座瘡、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項63に記載の方法。
- 前記polyQ−ARが、長いpolyQ多形体であり、前記方法が、ケネディ病を更に治療する、請求項62に記載の方法。
- 対象における筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは請求項39に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 対象における子宮類線維症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは請求項39に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
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JP2007505164A (ja) * | 2003-06-10 | 2007-03-08 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | アンドロゲン、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイドおよびプロゲステロン受容体のモジュレーターとしての1−アミノナフタレン類 |
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CN1597662A (zh) | 2003-09-16 | 2005-03-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类芳香酰胺化合物、制备方法及用途 |
UA87854C2 (en) * | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
US20060173037A1 (en) | 2005-01-10 | 2006-08-03 | Nathalie Schlienger | Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators |
AR057656A1 (es) | 2005-07-01 | 2007-12-12 | Ligand Pharm Inc | Compuestos moduladores de receptores de androgeno y metodods relacionados |
WO2007025303A2 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | The Regents Of The University Of California | Non-steroidal antiandrogens |
US20110028719A1 (en) | 2006-05-19 | 2011-02-03 | Jacek Slon-Usakiewicz | Screening methods for amyloid beta modulators |
AU2007275737A1 (en) | 2006-07-19 | 2008-01-24 | Osurf | Selective androgen receptor modulators, analogs and derivatives thereof and uses thereof |
WO2008124000A2 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-16 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds |
US9284345B2 (en) | 2007-04-12 | 2016-03-15 | Endorecherche, Inc. | 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators |
US7696227B2 (en) | 2007-04-13 | 2010-04-13 | Regents Of The University Of California | Small-molecule inhibitors of the androgen receptor |
WO2008136838A1 (en) | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Trustees Of Dartmouth College | Novel amide derivatives of cddo and methods of use thereof |
WO2009010480A1 (en) | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Euroscreen S.A. | 1-{2-[(diphenyl)amino]-ethyl}-piperidine-4-carboxylic acid benzylamide derivatives and related compounds as ccr5 agonists for the treatment of immune and inflammatory diseases |
WO2009069736A1 (ja) | 2007-11-28 | 2009-06-04 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | 含窒素化合物 |
US20090142323A1 (en) | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Quarles L Darryl | Methods for treating a disorder by regulating gprc6a |
US8354446B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-01-15 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Selective androgen receptor modulators (SARMs) and uses thereof |
US9962368B2 (en) | 2009-01-09 | 2018-05-08 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
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