KR101850679B1 - 암과 면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스―유도제 - Google Patents

암과 면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스―유도제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질의 활성을 억제하는 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질이 발현되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

암과 면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스―유도제 {APOPTOSIS-INDUCING AGENTS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND IMMUNE AND AUTOIMMUNE DISEASES}
본 출원은 2010년 5월 26일자로 출원된 미국 가출원 제61/348,422호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다.
발명의 분야
본 발명은 Bcl-2 항-아폽토시스성 단백질(anti-apoptotic protein)의 활성을 억제하는 수용성 화합물, 당해 화합물을 함유하는 조성물 및 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질이 발현되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
항-아폽토시스 Bcl-2 단백질은 다수의 질환과 관련된다. 따라서, 치료 분야에서는 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질의 활성을 억제하는 화합물을 필요로 하고 있다.
Bcl-2 단백질의 과발현은 각종 암 및 면역계의 장애에 있어서 화학요법에 대한 내성, 임상 성과, 질환 진행, 전반적인 예후 또는 이들 조합과 연관성이 있다.
방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 비장암 등에 있어서의 Bcl-2 단백질의 관련성은 WO 제2005/049593호로서 공개된 공동-소유의 PCT US 제2004/36770호 및 WO 제2005/024636호로서 공개된 PCT US 제2004/37911호에 기재되어 있다.
면역 및 자가면역 질환에서의 Bcl-2 단백질의 관련성은 문헌[참조; Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; 및 New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418]에 기재되어 있다. 관절염에서의 Bcl-2 단백질의 관련성은 공동-소유의 미국 가출원 제60/988,479호에 기재되어 있다. 골수 이식 거부에서의 Bcl-2 단백질의 연관성이 공동-소유의 미국 출원 제11/941,196호에 기재되어 있다.
용해도는 약제의 경구 흡수에 영향을 미친다. 용해 속도가 불량한 약물은, 낮고 가변적인 생체이용률, 음식물 영향(food effects)에 대한 높은 잠재성, 독성 연구를 위한 고용량 전달 불능, 및 비경구 제형 개발에 있어서의 어려움과 관련된다. 따라서, 화합물의 용해도를 증가시키는 것은 낮은 용해도와 관련된 이러한 위험들을 경감시키고, 또한 이점이 된다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 하나의 양태는 하나 이상의 항-아폽토시스성 단백질 부류 구성원의 선택적 억제제로서 유용한 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 상기 화합물은 화학식 I, II 또는 III을 갖는다.
화학식 I
Figure 112017064919809-pat00001
화학식 II
Figure 112017064919809-pat00002
화학식 III
Figure 112017064919809-pat00003
상기 화학식 I, II 및 III에서,
A1은 N 또는 C(A2)이고;
A2는 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
B1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
D1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
E1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
Y1은 H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 또는 NHSO2R17이고;
G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이고; 여기서, R1B는, 또는 R1B 상의 치환체는 S(O)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH) 또는 OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH)로 치환되거나, 추가로 치환되고;
R1 및 R1B는 각각 독립적으로 R2, R3, R4 또는 R5이고;
R1A는 C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐이고;
R2는, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R2A와 융합된 페닐이고; R2A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이고;
R3은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R3A와 융합된 헤테로아릴이고; R3A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이고;
R4는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R4A와 융합되고; R4A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R5는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 독립적으로 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 추가로 치환되고;
R6은 C2-C5-스피로알킬이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2로 치환되고;
R6A 및 R6B는 독립적으로 선택된 알킬이거나, 이들이 부착된 N과 함께, R6C이고;
R6C는 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일이고, 이들 각각은, O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개의 CH2 잔기를 가지고;
R7은 R8, R9, R10 또는 R11이고;
R8은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R8A와 융합된 페닐이고; R8A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R9는, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R9A와 융합된 헤테로아릴이고; R9A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R10은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R10A와 융합되고; R10A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R11은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고;
R12는 R13, R14, R15 또는 R16이고;
R13은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R13A와 융합된 페닐이고; R13A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R14는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R14A와 융합되고; R14A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R15는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R15A와 융합되고; R15A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R16은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R17은 R18, R19, R20 또는 R21이고;
R18은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R18A와 융합된 페닐이고; R18A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R19는, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R19A와 융합된 헤테로아릴이고; R19A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R20은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R20A와 융합되고; R20A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R21은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고;
R22는 R23, R24 또는 R25이고;
R23은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R23A와 융합된 페닐이고; R23A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R24는, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R24A와 융합된 헤테로아렌이고; R24A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R25는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R25A와 융합되고; R25A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R30은 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R30A와 융합되고; R30A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
여기서, R30은 F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 또는 N(R32)R37로 치환되고;
R31 및 R31A는 독립적으로 F, Cl, Br 또는 알킬이거나, R31 및 R31A는 함께 합쳐져서 C2-C5-스피로알킬이고;
R32는 R33, C(O)R33 또는 C(O)OR33이고;
R33은 R34 또는 R35이고;
R34는, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R34A와 융합된 페닐이고; R34A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R35는, 치환되지 않거나 R36으로 치환된 알킬이고;
R36은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R36A와 융합된 페닐이고; R36A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R37은 R38, R39 또는 R40이고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 또는 SO2R41로 치환되고;
R38은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R38A와 융합된 페닐이고; R38A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R39는, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R39A와 융합된 헤테로아릴이고; R39A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R40은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C8-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R40A와 융합되고; R40A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R41은 R42, R43, R44 또는 R45이고;
R42는, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R42A와 융합된 페닐이고; R42A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R43은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R43A와 융합된 헤테로아릴이고; R43A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R44는 C3-C9-사이클로알킬 또는 C4-C7-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R44A와 융합되고; R44A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R45는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고;
R46은 R47, R48 또는 R49이고;
R47은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R47A와 융합된 페닐이고; R47A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R48은 헤테로아릴 또는 R48A이고; R48A는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
R49는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R49A와 융합되고; R49A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
여기서, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A, R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R30, R30A에 의해 나타내어지는 잔기들, R31과 R31A가 합쳐져서 나타내어지는 잔기, R34, R34A, R36, R36A, R38, R38A, R39, R39A, R40, R40A, R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48, R48A, R49 및 R49A에 의해 나타내어지는 잔기들은, 독립적으로 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 추가로 치환되고;
R50은 R51, R52, R53 또는 R54이고;
R51은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R51B와 융합된 페닐이고; R51B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R52는 헤테로아릴이고;
R53은 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R53B와 융합되고;
여기서, R53B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R54는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고;
R55는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴 또는 R56이고; 여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환되지 않거나, OCH3으로 치환되고;
R56은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 갖는다.
화학식 I, II 또는 III의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이다.
화학식 I, II 또는 III의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이다.
화학식 I, II 또는 III의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이다.
화학식 I, II 또는 III의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다.
화학식 I, II 또는 III의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이다.
화학식 I, II 또는 III의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이고; G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이고; 여기서, R1B는, 또는 R1B 상의 치환체는 OP(O)(OH)(OH)로 치환되거나, 추가로 치환된다.
여전히 또다른 양태는
(5-{5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페녹시}-7H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트;
{5-[5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[(4-{[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]카바모일}페녹시]-7H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-일}메틸 디하이드로겐 포스페이트;
(5-{5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)카바모일]페녹시}-7H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트;
3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페닐)아미노]-2,2-디메틸프로필 디하이드로겐 포스페이트;
트랜스-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페녹시)메틸]사이클로헥실 디하이드로겐 포스페이트인 화학식 I, II 또는 III의 화합물; 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들, 및 대사산물들에 관한 것이다.
또다른 양태는 부형제 및 치료학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 포함하는, 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.
또다른 양태는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여함을 포함하여, 환자에게서 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 치료학적 유효량의 하나의 추가의 치료제 또는 하나 초과의 추가의 치료제를 투여함을 포함하여, 환자에게서 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원의 변수 잔기들은 식별자(숫자 및/또는 알파벳 윗첨자를 갖는 대문자)로 나타내며, 특별하게 구체화될 수 있다.
모든 잔기 및 이들의 조합에 대해 적절한 원자가가 유지되며, 하나 이상의 원자를 갖는 1가 잔기는 좌측에서 우측으로 도시되며 이의 좌측 말단을 통해 부착되고, 2가 잔기 또한 좌측에서 우측으로 도시되는 것으로 이해된다.
또한, 본원의 변수 잔기의 특정 양태는 동일한 식별자를 갖는 또다른 특정 양태와 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소를 함유하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄를 의미한다. 용어 "Cx-Cy 알킬"은 x 내지 y개의 탄소원자를 함유하는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄를 의미한다. 용어 "C3-C6 알케닐"은 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알케닐 그룹을 의미한다. 알케닐의 대표적인 예는 부타-2,3-디에닐, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알케닐렌"은 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소부터 유도된 2가 그룹을 의미하며, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유한다. 용어 "Cx-Cy 알킬렌"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하고 x 내지 y개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 알케닐렌의 대표적인 예는 -CH=CH- 및 -CH2CH=CH-를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 쇄를 의미한다. 용어 "CX-Cy 알킬"은 x 내지 y개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 예를 들면, "C1-C6 알킬"은 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소원자, 예를 들면, 1 내지 4개의 탄소원자의 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 쇄로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 용어 "CX-Cy 알킬렌"은 x 내지 y개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 예를 들면 "C2-C6 알킬렌"은 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 알킬렌의 대표적인 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 용어 "Cx-Cy 알키닐"은 x 내지 y개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 예를 들면, "C3-C6 알키닐"은 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 알키닐의 대표적인 예는 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐렌"은 2 내지 10개의 탄소원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 페닐을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클릭 잔기"는 벤젠, 페닐, 페닐렌, 사이클로알칸, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 사이클로알켄, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐렌, 사이클로알킨, 사이클로알키닐, 사이클로알키닐렌, 헤테로아렌, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알칸, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알켄, 헤테로사이클로알케닐 및 스피로알킬을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬렌" 또는 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알칸"은 모노사이클릭 또는 브릿징된 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 3개 내지 10개의 탄소원자, 0개의 헤테로원자 및 0개의 이중결합을 함유하는 카보사이클릭 환 시스템이다. 모노사이클릭 환 시스템의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 모노사이클릭 환은 1개 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 함유할 수 있고, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 탄소원자로 이루어지고, 이들 각각은 환 시스템의 두 개의 비-인접 탄소원자를 연결한다. 이러한 브릿징된 사이클로알킬 환 시스템의 대표적인 예는 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.1]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난, 바이사이클로[4.2.1]노난, 트리사이클로[3.3.1.03,7]노난(옥타하이드로-2,5-메타노펜탈렌 또는 노르아다만탄) 및 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸(아다만탄)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 모노사이클릭 및 브릿징된 사이클로알킬은 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환 가능한 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알케닐렌" 또는 "사이클로알케닐" 또는 "사이클로알켄"은 모노사이클릭 또는 브릿징된 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐은 4 내지 10개의 탄소원자와 0개의 헤테로원자를 갖는다. 4원 환 시스템은 하나의 이중결합을 갖고, 5원 또는 6원 환 시스템은 1개 또는 2개의 이중결합을 가지고, 7원 또는 8원 환 시스템은 1, 2 또는 3개의 이중결합을 갖고, 9원 또는 10원 환은 1, 2, 3 또는 4개의 이중결합을 갖는다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 대표적인 예는 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 환은 1개 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 함유할 수 있고, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 탄소원자로 이루어지고, 이들 각각은 환 시스템의 두 개의 비-인접한 탄소원자를 연결한다. 브릿징된 사이클로알케닐 그룹의 대표적인 예는 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔, 4,5,6,7-테트라하이드로-3aH-인덴, 옥타하이드로나프탈레닐 및 1,6-디하이드로-펜탈렌을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 모노사이클릭 및 브릿징된 사이클로알케닐은 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환 가능한 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킨" 또는 "사이클로알키닐" 또는 "사이클로알키닐렌"은 모노사이클릭 또는 브릿징된 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알키닐은 8개 이상의 탄소원자, 0개의 헤테로원자 및 하나 이상의 삼중결합을 갖는다. 모노사이클릭 사이클로알키닐 환은 1개 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 함유할 수 있고, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 탄소원자로 이루어지고, 이들 각각은 환 시스템의 두 개의 비-인접 탄소원자를 연결한다. 모노사이클릭 및 브릿징된 사이클로알키닐은 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환 가능한 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아렌" 또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴렌"은 적어도 하나의 탄소원자와 하나 이상의 독립적으로 선택된 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 환을 의미한다. 본 발명의 헤테로아렌은 환의 임의의 인접 원자를 통해 결합되며, 단, 적절한 원자가를 유지해야 한다. 헤테로아릴의 대표적인 예는 푸라닐(푸란-2-일을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 이미다졸릴(1H-이미다졸-1-일을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3-옥사졸릴, 피리디닐(예를 들면, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일), 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 1,3-티아졸릴, 티에닐(티엔-2-일, 티엔-3-일을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 트리아졸릴 및 트리아지닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알칸" 또는 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클로알킬렌"은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자 및 0개의 이중결합을 함유하는 모노사이클릭 또는 브릿징된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 환을 의미한다. 모노사이클릭 및 브릿징된 헤테로사이클로알칸은 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환 가능한 탄소원자 또는 임의의 치환 가능한 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된다. 헤테로사이클 환에서의 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클로알칸 그룹의 대표적인 예는 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3-아자바이사이클로[3.2.2]노난, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오모르폴리닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티오피라닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 아제티딘, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 디티올라닐, 디티아닐, 이소옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 트리티아닐 및 트리티아닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알켄" 또는 "헤테로사이클로알케닐" 또는 "헤테로사이클로알케닐렌"은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 이중결합을 함유하는 모노사이클릭 또는 브릿징된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 환을 의미한다. 모노사이클릭 및 브릿징된 헤테로사이클로알켄은 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환 가능한 탄소원자 또는 임의의 치환 가능한 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된다. 헤테로사이클 환에서의 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클로알켄 그룹의 대표적인 예는 1,4,5,6-테트라하이드로피리다지닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피라닐, 이미다졸리닐, 이소티아졸리닐, 옥사디아졸리닐, 이소옥사졸리닐, 옥사졸리닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피롤리닐, 티아디아졸리닐, 티아졸리닐 및 티오피라닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "페닐렌"은 페닐로부터 수소원자를 제거하여 형성된 2가 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "스피로알킬"은 양 말단이 동일한 탄소원자에 부착되어 있는 알킬렌을 의미하며, C2-스피로알킬, C3-스피로알킬, C4-스피로알킬, C5-스피로알킬, C6-스피로알킬, C7-스피로알킬, C8-스피로알킬, C9-스피로알킬 등으로 예시된다.
본원에서 사용되는 용어 "스피로헤테로알킬"은 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되는 1개 또는 2개의 CH2 잔기 및 N으로 대체되거나 대체되지 않는 1개 또는 2개의 CH 잔기를 갖는 스피로알킬을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "스피로헤테로알케닐"은 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되는 1개 또는 2개의 CH2 잔기 및 N으로 대체되거나 대체되지 않는 1개 또는 2개의 CH 잔기를 갖는 스피로알케닐을 의미하고, 또한 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않는 1개 또는 2개의 CH2 잔기 및 N으로 대체되는 1개 또는 2개의 CH 잔기를 갖는 스피로알케닐을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "스피로사이클로"는, 이들이 부착된 탄소원자와 함께, 사이클로알칸, 헤테로사이클로알칸, 사이클로알켄 또는 헤테로사이클로알켄 환을 형성하는, 동일한 탄소원자 상의 두 개의 치환체를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "C2-C5-스피로알킬"은 C2-스피로알킬, C3-스피로알킬, C4-스피로알킬 및 C5-스피로알킬을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "C2-스피로알킬"은 양 말단이 동일한 CH2 잔기의 수소원자를 대체하는 에트-1,2-일렌을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "C3-스피로알킬"은 양 말단이 동일한 CH2 잔기의 수소원자를 대체하는 프로프-1,3-일렌을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "C4-스피로알킬"은 양 말단이 동일한 CH2 잔기의 수소원자를 대체하는 부트-1,4-일렌을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "C5-스피로알킬"은 양 말단이 동일한 CH2 잔기의 수소원자를 대체하는 펜트-1,5-일렌을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "C6-스피로알킬"은 양 말단이 동일한 CH2 잔기의 수소원자를 대체하는 헥스-1,6-일렌을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "NH 보호 그룹"은 트리클로로에톡시카보닐, 트리브로모에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 파라-니트로벤질카보닐, 오르토-브로모벤질옥시카보닐, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 포밀, 아세틸, 벤조일, 3급-아밀옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 파라-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질-옥시카보닐, 4-(페닐아조)벤질옥시카보닐, 2-푸르푸릴-옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시-카보닐, 이소프로폭시카보닐, 프탈로일, 석시닐, 알라닐, 루실, 1-아다만틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 2-니트로페닐티오, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, N,N-디메틸아미노메틸렌, 벤질리덴, 2-하이드록시벤질리덴, 2-하이드록시-5-클로로벤질리덴, 2-하이드록시-1-나프틸-메틸렌, 3-하이드록시-4-피리딜메틸렌, 사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로펜틸리덴, 2-아세틸사이클로헥실리덴, 3,3-디메틸-5-옥시사이클로-헥실리덴, 디페닐포스포릴, 디벤질포스포릴, 5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일-메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 트리페닐실릴을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "C(O)OH 보호 그룹"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 나프틸, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 파라-니트로벤질, 파라-메톡시벤질, 비스(파라-메톡시페닐)메틸, 아세틸메틸, 벤조일메틸, 파라-니트로벤조일메틸, 파라-브로모벤조일메틸, 파라-메탄설포닐벤조일메틸, 2-테트라하이드로피라닐 2-테트라하이드로푸라닐, 2,2,2-트리클로로-에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 프탈이미도메틸, 석신이미도메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 페닐티오메틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 3급-부틸메톡시페닐실릴을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "OH 또는 SH 보호 그룹"은 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 이소부틸옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 2-(페닐설포닐)에톡시카보닐, 2-(트리페닐포스포니오)에톡시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 1-아다만틸옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, S-벤질티오카보닐, 4-에톡시-1-나프틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 아세틸, 포밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피발로일, 벤조일, 메틸, 3급-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 벤질 (페닐메틸), 파라-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로-에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 1-에톡시에틸, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 3급-부틸메톡시페닐실릴을 의미한다.
화합물
기하이성체가 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 E 또는 Z 배열로 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-질소 이중결합을 함유할 수 있고, 여기서, 칸-인골드-프리로그 우선순위 법칙(Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules)으로 결정되는 바와 같이, 용어 "E"는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중결합의 반대면들 위의 고차 치환체들을 나타내고, 용어 "Z"는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중결합의 동일 면 위의 고차 치환체들을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한 "E" 및 "Z" 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주위의 치환체는 시스 또는 트랜스 배열인 것으로 명명된다. 추가로, 본 발명은 아다만탄 환 시스템 주위의 치환체의 배치로부터 초래되는 각종 이성체 및 이들의 혼합물을 고려한다. 아다만탄 환 시스템 내의 단일 환 주위의 두 개의 치환체는 Z 또는 E 상대 배열인 것으로 명명된다[예를 들면, 문헌(참조; C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760 및 E. L. Eliel, and S.H. Wilen. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc.) 참고].
본 발명의 화합물은 R 또는 S 배열로 비대칭 치환된 탄소원자를 함유할 수 있고, 여기서, 용어 "R" 및 "S"는 문헌[참조: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10]에 정의된 바와 같다. R 배열 및 S 배열의 양이 동일한 비대칭 치환된 탄소원자를 갖는 화합물은 이들 탄소원자에서 라세미성이다. 하나의 배열이 나머지 하나의 배열을 초과하는 원자는, 과량, 바람직하게는 약 85 내지 90% 과량, 보다 바람직하게는 약 95 내지 99% 과량, 보다 더 바람직하게는 약 99%를 초과하는 과량으로 존재하는 배열이 할당된다. 따라서, 본 발명은 라세미체 혼합물, 상대 및 절대 입체이성체, 및 상대 및 절대 입체이성체의 혼합물을 포함한다.
NH, C(O)OH, OH 또는 SH 잔기를 갖는 본 발명의 화합물은 이에 부착된 프로드럭-형성 잔기를 가질 수 있다. 프로드럭-형성 잔기는 대사 공정에 의해 제거되며, 생체내에 유리된 하이드록실, 아미노 또는 카복실산을 갖는 화합물을 방출한다. 프로드럭은 용해도 및/또는 소수성, 위장관 내에서의 흡수, 생체 이용효율, 조직 침투성 및 청소율과 같은 화합물의 약동력학적 특성을 조절하는 데 유용하다.
동위원소 풍부한 또는 표지된 화합물
본 발명의 화합물은 천연에서 가장 풍부하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 하나 이상의 원자를 함유하는 동위원소-표지된 또는 -풍부한 형태로 존재할 수 있다. 동위원소는 방사성 또는 비-방사성 동위원소일 수 있다. 수소, 탄소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드와 같은 원자의 동위원소는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이들 원자 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 범위내에 있다.
또다른 양태에서, 동위원소-표지된 화합물은 중수소(2H), 삼중수소(3H) 또는 14C 동위원소를 함유한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 당업계의 통상의 숙련가들에게 널리 공지된 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 동위원소-표지된 화합물은 비-표지된 시약을 용이하게 이용 가능한 동위원소-표지된 시약으로 치환함으로써 본원에 기재된 실시예 및 반응식에 기재된 과정을 수행함으로써 통상적으로 제조할 수 있다. 몇몇 경우에, 화합물을 동위원소-표지된 시약으로 처리하여 정상 원자를 이의 동위원소로 교환할 수 있고, 예를 들면, 중수소에 대한 수소를 D2SO4/D2O와 같은 중수소산(deuteric acid)의 작용에 의해 교환할 수 있다. 이에 더하여, 관련 과정 및 중간체가, 예를 들면, 문헌[참조; Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003)]; PCT 공보 제WO1997010223호, 제WO2005099353호, 제WO1995007271호, 제WO2006008754호; 미국 특허 제7538189호; 제7534814호; 제7531685호; 제7528131호; 제7521421호; 제7514068호; 제7511013호; 및 미국 특허 출원 공개 제20090137457호; 제20090131485호; 제20090131363호; 제20090118238호; 제20090111840호; 제20090105338호; 제20090105307호; 제20090105147호; 제20090093422호; 제20090088416호; 및 제20090082471호에 기재되어 있고, 방법이 참고로 인용되어 있다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 결합 검정에서 Bcl-2 억제제의 효능을 측정하기 위한 표준으로서 사용될 수 있다. 동위원소 함유 화합물은 비-동위원소-표지된 모 화합물의 작용 메카니즘 및 대사 경로의 평가에 의해 화합물의 생체내 대사율을 조사하기 위해 약제학적 연구에서 사용되었다(참조: Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). 이러한 대사적 연구는 안전하고 효과적인 치료 약물을 고안하는데 중요한데, 그 이유는 생체내 활성 화합물이 환자에게 투여되기 때문이거나 모 화합물로부터 생성된 대사산물이 독성이거나 발암성인 것으로 판명되기 때문이다[참조: Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999)].
또한, 비-방사성 동위원소 함유 약물, 예를 들면, "중질 약물(heavy drug)"이라고 불리는 중수소화된 약물은 Bcl-2 활성과 관련된 질환 및 상태의 치료에 사용될 수 있다. 화합물에 존재하는 동위원소의 양을 이의 자연 부존량(natural abundance) 이상으로 증가시키는 것을 풍부(enrichment)라고 부른다. 풍부의 양의 예는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 내지 약 100mol%를 포함한다. 정상 원자의 약 15% 이하를 중동위원소(heavy isotope)로 대체하고, 설치류 및 개를 포함한 포유동물에서 수일 내지 수주 동안 유지시켰으며, 이때 최소한의 부작용이 관찰되었다(참조: Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). 체액의 15%-23% 정도로 많이 중수소로 단시간에 대체하는 것은 독성을 야기하지 않는 것으로 밝혀졌다(참조: Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
약물의 안정한 동위원소 표지화(isotope labeling)는 pKa 및 지질 용해도와 같은 물리-화학적 특성을 바꿀 수 있다. 이러한 효과 및 변경은, 동위원소 치환이 리간드-수용체 상호작용에 관여하는 영역에 영향을 미치는 경우에, 약물 분자의 약력학적 반응에 영향을 미칠 수 있다. 안정한 동위원소-표지된 분자의 물리적 특성 중의 일부는 비표지된 것과는 상이한 반면, 화학적 및 생물학적 특성은 동일하며, 한가지 중요한 예외가 있다: 중동위원소의 증가된 질량 때문에, 중동위원소와 다른 원자를 포함한 임의의 결합은 경동위원소(light isotope)와 다른 원자 간의 동일한 결합보다 더 강할 것이다. 따라서, 대사 또는 효소적 전환(enzymatic transformation)의 부위에 동위원소를 삽입하는 것은 상기 반응을 느리게 할 것이며, 잠재적으로 비-동위원소 화합물에 비해 약동학적 프로파일 또는 효능을 변화시킬 것이다.
따라서, 본 발명의 하나의 양태는 하나 이상의 항-아폽토시스성 단백질 부류 구성원의 선택적 억제제로서 유용한 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 상기 화합물은 화학식 I, II 또는 III을 갖는다.
화학식 I
Figure 112017064919809-pat00004
화학식 II
Figure 112017064919809-pat00005
화학식 III
Figure 112017064919809-pat00006
상기 화학식 I, II 및 III에서,
A1은 N 또는 C(A2)이고;
A2는 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
B1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
D1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
E1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
Y1은 H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 또는 NHSO2R17이고;
G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이고; 여기서, R1B는, 또는 R1B 상의 치환체는 S(O)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH) 또는 OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH)로 치환되거나, 추가로 치환되고;
R1 및 R1B는 각각 독립적으로 R2, R3, R4 또는 R5이고;
R1A는 C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐이고;
R2는, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R2A와 융합된 페닐이고; R2A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이고;
R3은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R3A와 융합된 헤테로아릴이고; R3A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이고;
R4는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R4A와 융합되고; R4A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R5는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 독립적으로 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 추가로 치환되고;
R6은 C2-C5-스피로알킬이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2로 치환되고;
R6A 및 R6B는 독립적으로 선택된 알킬이거나, 이들이 부착된 N과 함께, R6C이고;
R6C는 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일이고, 이들 각각은, O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개의 CH2 잔기를 가지고;
R7은 R8, R9, R10 또는 R11이고;
R8은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R8A와 융합된 페닐이고; R8A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R9는, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R9A와 융합된 헤테로아릴이고; R9A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R10은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R10A와 융합되고; R10A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R11은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고;
R12는 R13, R14, R15 또는 R16이고;
R13은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R13A와 융합된 페닐이고; R13A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R14는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R14A와 융합되고; R14A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R15는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R15A와 융합되고; R15A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R16은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R17은 R18, R19, R20 또는 R21이고;
R18은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R18A와 융합된 페닐이고; R18A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R19는, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R19A와 융합된 헤테로아릴이고; R19A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R20은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R20A와 융합되고; R20A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R21은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고;
R22는 R23, R24 또는 R25이고;
R23은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R23A와 융합된 페닐이고; R23A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R24는, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R24A와 융합된 헤테로아렌이고; R24A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R25는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R25A와 융합되고; R25A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R30은 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R30A와 융합되고; R30A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
여기서, R30은 F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 또는 N(R32)R37로 치환되고;
R31 및 R31A는 독립적으로 F, Cl, Br 또는 알킬이거나, R31 및 R31A는 함께 합쳐져서 C2-C5-스피로알킬이고;;
R32는 R33, C(O)R33 또는 C(O)OR33이고;
R33은 R34 또는 R35이고;
R34는, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R34A와 융합된 페닐이고; R34A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R35는, 치환되지 않거나 R36으로 치환된 알킬이고;
R36은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R36A와 융합된 페닐이고; R36A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R37은 R38, R39 또는 R40이고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 또는 SO2R41로 치환되고;
R38은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R38A와 융합된 페닐이고; R38A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R39는, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R39A와 융합된 헤테로아릴이고; R39A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R40은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C8-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R40A와 융합되고; R40A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R41은 R42, R43, R44 또는 R45이고;
R42는, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R42A와 융합된 페닐이고; R42A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R43은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R43A와 융합된 헤테로아릴이고; R43A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R44는 C3-C9-사이클로알킬 또는 C4-C7-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R44A와 융합되고; R44A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R45는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고;
R46은 R47, R48 또는 R49이고;
R47은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R47A와 융합된 페닐이고; R47A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R48은 헤테로아릴 또는 R48A이고; R48A는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
R49는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R49A와 융합되고; R49A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
여기서, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A, R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R30, R30A에 의해 나타내어지는 잔기들, R31과 R31A가 합쳐져서 나타내어지는 잔기, R34, R34A, R36, R36A, R38, R38A, R39, R39A, R40, R40A, R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48, R48A, R49 및 R49A에 의해 나타내어지는 잔기들은, 독립적으로 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 추가로 치환되고;
R50은 R51, R52, R53 또는 R54이고;
R51은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R51B와 융합된 페닐이고; R51B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R52는 헤테로아릴이고;
R53은 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R53B와 융합되고;
여기서, R53B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R54는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고;
R55는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴 또는 R56이고; 여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환되지 않거나, OCH3으로 치환되고;
R56은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 갖는다.
화학식 I, II 또는 III의 하나의 양태에서;
A1은 C(A2)이고;
A2는 H이고;
B1은 OR1 또는 NHR1이고;
D1은 H이고;
E1은 H이고;
Y1은 NO2이고;
G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이고; 여기서, R1B는, 또는 R1B 상의 치환체는 OP(O)(OH)(OH)로 치환되거나 추가로 치환되고;
R1 및 R1B는 각각 독립적으로 R5이고;
R5는, 독립적으로 추가로 치환되지 않거나 R7로 치환된 알킬이고;
R7은 R10이고;
R10은 C3-C10-사이클로알킬이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기를 가지고;
R30은 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐이고, 이들 각각은 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고;
여기서, R30은 CH2R37로 치환되고;
R37은 R40이고, 이들 각각은 R41로 치환되고;
R40은 C4-C8-사이클로알케닐이고;
R41은 R42이고;
R42는 페닐이고;
여기서, R10, R40 및 R42로 나타내어지는 잔기는 독립적으로 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 추가로 치환되고;
R50은 R54이고;
R54는 알킬이다.
화학식 I, II 또는 III의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이다. 화학식 I, II 또는 III의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이다. 화학식 I, II 또는 III의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이다. 화학식 I, II 또는 III의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 I, II 또는 III의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이다.
화학식 I, II 또는 III의 하나의 양태에서; G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이다. 화학식 I, II 또는 III의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이고; G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이다.
화학식 I, II 또는 III의 하나의 양태에서; G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이고; 여기서, R1B는, 또는 R1B 상의 치환체는 OP(O)(OH)(OH)로 치환되거나 추가로 치환된다. 화학식 I, II 또는 III의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이고; G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이고; 여기서, R1B는, 또는 R1B 상의 치환체는 OP(O)(OH)(OH)로 치환되거나 추가로 치환된다.
여전히 또다른 양태는
(5-{5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페녹시}-7H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트;
{5-[5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[(4-{[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]카바모일}페녹시]-7H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-일}메틸 디하이드로겐 포스페이트;
(5-{5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)카바모일]페녹시}-7H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트;
3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페닐)아미노]-2,2-디메틸프로필 디하이드로겐 포스페이트;
트랜스-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페녹시)메틸]사이클로헥실 디하이드로겐 포스페이트인 화학식 I, II 또는 III의 화합물; 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들, 및 대사산물들에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 하나의 양태는 하나 이상의 항-아폽토시스성 단백질 부류 구성원의 선택적 억제제로서 유용한 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 상기 화합물은 화학식 I을 갖는다.
화학식 I
Figure 112017064919809-pat00007
상기 화학식 I에서,
A1은 N 또는 C(A2)이고;
A2는 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
D1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
E1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
Y1은 H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 또는 NHSO2R17이고;
G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이고; 여기서, R1B는, 또는 R1B 상의 치환체는 S(O)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH) 또는 OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH)로 치환되거나 추가로 치환되고;
R1 및 R1B는 각각 독립적으로 R2, R3, R4 또는 R5이고;
R1A는 C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐이고;
R2는, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R2A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R2A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이고;
R3은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R3A와 융합되거나 융합되지 않은 헤테로아릴이고; R3A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이고;
R4는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R4A와 융합되거나 융합되지 않고; R4A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R5는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 독립적으로 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 추가로 치환되고;
R6은 C2-C5-스피로알킬이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2로 치환되고;
R6A 및 R6B는 독립적으로 선택된 알킬이거나, 이들이 부착된 N과 함께, R6C이고;
R6C는 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일이고, 이들 각각은, O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개의 CH2 잔기를 가지고;
R7은 R8, R9, R10 또는 R11이고;
R8은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R8A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R8A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R9는, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R9A와 융합되거나 융합되지 않은 헤테로아릴이고; R9A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R10은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R10A와 융합되거나 융합되지 않고; R10A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R11은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고;
R12는 R13, R14, R15 또는 R16이고;
R13은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R13A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R13A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R14는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R14A와 융합되거나 융합되지 않고; R14A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R15는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R15A와 융합되거나 융합되지 않고; R15A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R16은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R17은 R18, R19, R20 또는 R21이고;
R18은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R18A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R18A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R19는, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R19A와 융합되거나 융합되지 않은 헤테로아릴이고; R19A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R20은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R20A와 융합되거나 융합되지 않고; R20A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R21은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고;
R22는 R23, R24 또는 R25이고;
R23은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R23A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R23A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R24는, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R24A와 융합되거나 융합되지 않은 헤테로아렌이고; R24A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R25는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R25A와 융합되거나 융합되지 않고; R25A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R30은 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R30A와 융합되거나 융합되지 않고; R30A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
여기서, R30은 F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 또는 N(R32)R37로 치환되고;
R31 및 R31A는 독립적으로 F, Cl, Br 또는 알킬이거나, R31 및 R31A는 함께 합쳐져서 C2-C5-스피로알킬이고;;
R32는 R33, C(O)R33 또는 C(O)OR33이고;
R33은 R34 또는 R35이고;
R34는, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R34A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R34A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R35는, 치환되지 않거나 R36으로 치환된 알킬이고;
R36은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R36A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R36A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R37은 R38, R39 또는 R40이고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 또는 SO2R41로 치환되고;
R38은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R38A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R38A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R39는, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R39A와 융합되거나 융합되지 않은 헤테로아릴이고; R39A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R40은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C8-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R40A와 융합되거나 융합되지 않고; R40A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R41은 R42, R43, R44 또는 R45이고;
R42는, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R42A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R42A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R43은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R43A와 융합되거나 융합되지 않은 헤테로아릴이고; R43A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R44는 C3-C9-사이클로알킬 또는 C4-C7-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R44A와 융합되거나 융합되지 않고; R44A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R45는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고;
R46은 R47, R48 또는 R49이고;
R47은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R47A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R47A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R48은 헤테로아릴 또는 R48A이고; R48A는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
R49는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R49A와 융합되거나 융합되지 않고; R49A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
여기서, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A, R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R30, R30A에 의해 나타내어지는 잔기들, R31과 R31A가 합쳐져서 나타내어지는 잔기, R34, R34A, R36, R36A, R38, R38A, R39, R39A, R40, R40A, R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48, R48A, R49 및 R49A에 의해 나타내어지는 잔기들은, 독립적으로 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 추가로 치환되고;
R50은 R51, R52, R53 또는 R54이고;
R51은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R51B와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R51B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R52는 헤테로아릴이고;
R53은 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R53B와 융합되거나 융합되지 않고;
여기서, R53B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R54는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고;
R55는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴 또는 R56이고; 여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환되지 않거나, OCH3으로 치환되고;
R56은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 갖는다.
화학식 I의 하나의 양태에서;
A1은 C(A2)이고;
A2는 H이고;
D1은 H이고;
E1은 H이고;
Y1은 NO2이고;
G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이고; 여기서, R1B는, 또는 R1B 상의 치환체는 OP(O)(OH)(OH)로 치환되거나 추가로 치환되고;
R1 및 R1B는 각각 독립적으로 R5이고;
R5는, 독립적으로 추가로 치환되지 않거나, R7로 치환된 알킬이고;
R7은 R10이고;
R10은 C3-C10-사이클로알킬이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기를 가지고;
R30은 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐이고, 이들 각각은 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고;
여기서, R30은 CH2R37로 치환되고;
R37은 R40이고, 이들 각각은 R41로 치환되고;
R40은 C4-C8-사이클로알케닐이고;
R41은 R42이고;
R42는 페닐이고;
여기서, R10, R40 및 R42로 나타내어지는 잔기는 독립적으로 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 추가로 치환되고;
R50은 R54이고;
R54는 알킬이다.
화학식 I의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이다. 화학식 I의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; D1은 H이다. 화학식 I의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 I의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이다.
화학식 I의 하나의 양태에서; G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이다. 화학식 I의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이고; G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이다.
화학식 I의 하나의 양태에서; G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이고; 여기서, R1B는, 또는 R1B 상의 치환체는 OP(O)(OH)(OH)로 치환되거나 추가로 치환된다. 화학식 I의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이고; G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이고; 여기서, R1B는, 또는 R1B 상의 치환체는 OP(O)(OH)(OH)로 치환되거나 추가로 치환된다.
여전히 또다른 양태는
3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페닐)아미노]-2,2-디메틸프로필 디하이드로겐 포스페이트;
트랜스-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페녹시)메틸]사이클로헥실 디하이드로겐 포스페이트인 화학식 I의 화합물; 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들, 및 대사산물들에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 하나의 양태는 하나 이상의 항-아폽토시스성 단백질 부류 구성원의 선택적 억제제로서 유용한 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 상기 화합물은 화학식 II를 갖는다.
화학식 II
Figure 112017064919809-pat00008
상기 화학식 II에서,
A1은 N 또는 C(A2)이고;
A2는 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
B1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
D1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
E1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
Y1은 H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 또는 NHSO2R17이고;
G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이고; 여기서, R1B는, 또는 R1B 상의 치환체는 S(O)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH) 또는 OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH)로 치환되거나 추가로 치환되고;
R1 및 R1B는 각각 독립적으로 R2, R3, R4 또는 R5이고;
R1A는 C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐이고;
R2는, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R2A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R2A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이고;
R3은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R3A와 융합되거나 융합되지 않은 헤테로아릴이고; R3A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이고;
R4는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R4A와 융합되거나 융합되지 않고; R4A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R5는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 독립적으로 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 추가로 치환되고;
R6은 C2-C5-스피로알킬이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2로 치환되고;
R6A 및 R6B는 독립적으로 선택된 알킬이거나, 이들이 부착된 N과 함께, R6C이고;
R6C는 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일이고, 이들 각각은, O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개의 CH2 잔기를 가지고;
R7은 R8, R9, R10 또는 R11이고;
R8은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R8A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R8A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R9는, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R9A와 융합되거나 융합되지 않은 헤테로아릴이고; R9A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R10은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R10A와 융합되거나 융합되지 않고; R10A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R11은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고;
R12는 R13, R14, R15 또는 R16이고;
R13은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R13A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R13A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R14는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R14A와 융합되거나 융합되지 않고; R14A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R15는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R15A와 융합되거나 융합되지 않고; R15A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R16은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R17은 R18, R19, R20 또는 R21이고;
R18은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R18A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R18A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R19는, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R19A와 융합되거나 융합되지 않은 헤테로아릴이고; R19A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R20은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R20A와 융합되거나 융합되지 않고; R20A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R21은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고;
R22는 R23, R24 또는 R25이고;
R23은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R23A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R23A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R24는, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R24A와 융합되거나 융합되지 않은 헤테로아렌이고; R24A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R25는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R25A와 융합되거나 융합되지 않고; R25A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R30은 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R30A와 융합되거나 융합되지 않고; R30A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
여기서, R30은 F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 또는 N(R32)R37로 치환되고;
R31 및 R31A는 독립적으로 F, Cl, Br 또는 알킬이거나, R31 및 R31A는 함께 합쳐져서 C2-C5-스피로알킬이고;;
R32는 R33, C(O)R33 또는 C(O)OR33이고;
R33은 R34 또는 R35이고;
R34는, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R34A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R34A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R35는, 치환되지 않거나 R36으로 치환된 알킬이고;
R36은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R36A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R36A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R37은 R38, R39 또는 R40이고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 또는 SO2R41로 치환되고;
R38은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R38A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R38A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R39는, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R39A와 융합되거나 융합되지 않은 헤테로아릴이고; R39A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R40은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C8-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R40A와 융합되거나 융합되지 않고; R40A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R41은 R42, R43, R44 또는 R45이고;
R42는, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R42A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R42A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R43은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R43A와 융합되거나 융합되지 않은 헤테로아릴이고; R43A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R44는 C3-C9-사이클로알킬 또는 C4-C7-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R44A와 융합되거나 융합되지 않고; R44A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R45는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고;
R46은 R47, R48 또는 R49이고;
R47은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R47A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R47A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R48은 헤테로아릴 또는 R48A이고; R48A는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
R49는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R49A와 융합되거나 융합되지 않고; R49A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
여기서, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A, R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R30, R30A에 의해 나타내어지는 잔기들, R31과 R31A가 합쳐져서 나타내어지는 잔기, R34, R34A, R36, R36A, R38, R38A, R39, R39A, R40, R40A, R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48, R48A, R49 및 R49A에 의해 나타내어지는 잔기들은, 독립적으로 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 추가로 치환되고;
R50은 R51, R52, R53 또는 R54이고;
R51은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R51B와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R51B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R52는 헤테로아릴이고;
R53은 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R53B와 융합되거나 융합되지 않고;
여기서, R53B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R54는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고;
R55는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴 또는 R56이고; 여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환되지 않거나, OCH3으로 치환되고;
R56은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 갖는다.
화학식 II의 하나의 양태에서;
A1은 C(A2)이고;
A2는 H이고;
B1은 OR1 또는 NHR1이고;
D1은 H이고;
E1은 H이고;
Y1은 NO2이고;
G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이고; 여기서, R1B는, 또는 R1B 상의 치환체는 OP(O)(OH)(OH)로 치환되거나 추가로 치환되고;
R1 및 R1B는 각각 독립적으로 R5이고;
R5는, 독립적으로 추가로 치환되지 않거나, R7로 치환된 알킬이고;
R7은 R10이고;
R10은 C3-C10-사이클로알킬이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기를 가지고;
R30은 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐이고, 이들 각각은 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고;
여기서, R30은 CH2R37로 치환되고;
R37은 R40이고, 이들 각각은 R41로 치환되고;
R40은 C4-C8-사이클로알케닐이고;
R41은 R42이고;
R42는 페닐이고;
여기서, R10, R40 및 R42로 나타내어지는 잔기는 독립적으로 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 추가로 치환되고;
R50은 R54이고;
R54는 알킬이다.
화학식 II의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이다. 화학식 II의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이다. 화학식 II의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이다. 화학식 II의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 II의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이다.
화학식 II의 하나의 양태에서; G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이다. 화학식 II의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이고; G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이다.
화학식 II의 하나의 양태에서; G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이고; 여기서, R1B는, 또는 R1B 상의 치환체는 OP(O)(OH)(OH)로 치환되거나 추가로 치환된다. 화학식 II의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이고; G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이고; 여기서, R1B는, 또는 R1B 상의 치환체는 OP(O)(OH)(OH)로 치환되거나 추가로 치환된다.
따라서, 본 발명의 하나의 양태는 하나 이상의 항-아폽토시스성 단백질 부류 구성원의 선택적 억제제로서 유용한 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 상기 화합물은 화학식 III을 갖는다.
화학식 III
Figure 112017064919809-pat00009
상기 화학식 III에서,
A1은 N 또는 C(A2)이고;
A2는 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
B1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
D1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
E1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
Y1은 H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 또는 NHSO2R17이고;
G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이고; 여기서, R1B는, 또는 R1B 상의 치환체는 S(O)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH) 또는 OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH)로 치환되거나 추가로 치환되고;
R1 및 R1B는 각각 독립적으로 R2, R3, R4 또는 R5이고;
R1A는 C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐이고;
R2는, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R2A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R2A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이고;
R3은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R3A와 융합되거나 융합되지 않은 헤테로아릴이고; R3A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이고;
R4는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R4A와 융합되거나 융합되지 않고; R4A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R5는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 독립적으로 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 추가로 치환되고;
R6은 C2-C5-스피로알킬이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2로 치환되고;
R6A 및 R6B는 독립적으로 선택된 알킬이거나, 이들이 부착된 N과 함께, R6C이고;
R6C는 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일이고, 이들 각각은, O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개의 CH2 잔기를 가지고;
R7은 R8, R9, R10 또는 R11이고;
R8은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R8A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R8A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R9는, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R9A와 융합되거나 융합되지 않은 헤테로아릴이고; R9A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R10은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R10A와 융합되거나 융합되지 않고; R10A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R11은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고;
R12는 R13, R14, R15 또는 R16이고;
R13은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R13A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R13A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R14는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R14A와 융합되거나 융합되지 않고; R14A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R15는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R15A와 융합되거나 융합되지 않고; R15A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R16은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R17은 R18, R19, R20 또는 R21이고;
R18은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R18A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R18A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R19는, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R19A와 융합되거나 융합되지 않은 헤테로아릴이고; R19A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R20은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R20A와 융합되거나 융합되지 않고; R20A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R21은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고;
R22는 R23, R24 또는 R25이고;
R23은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R23A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R23A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R24는, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R24A와 융합되거나 융합되지 않은 헤테로아렌이고; R24A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R25는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R25A와 융합되거나 융합되지 않고; R25A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R30은 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R30A와 융합되거나 융합되지 않고; R30A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
여기서, R30은 F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 또는 N(R32)R37로 치환되고;
R31 및 R31A는 독립적으로 F, Cl, Br 또는 알킬이거나, R31 및 R31A는 함께 합쳐져서 C2-C5-스피로알킬이고;;
R32는 R33, C(O)R33 또는 C(O)OR33이고;
R33은 R34 또는 R35이고;
R34는, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R34A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R34A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R35는, 치환되지 않거나 R36으로 치환된 알킬이고;
R36은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R36A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R36A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R37은 R38, R39 또는 R40이고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 또는 SO2R41로 치환되고;
R38은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R38A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R38A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R39는, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R39A와 융합되거나 융합되지 않은 헤테로아릴이고; R39A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R40은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C8-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R40A와 융합되거나 융합되지 않고; R40A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R41은 R42, R43, R44 또는 R45이고;
R42는, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R42A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R42A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R43은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R43A와 융합되거나 융합되지 않은 헤테로아릴이고; R43A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R44는 C3-C9-사이클로알킬 또는 C4-C7-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R44A와 융합되거나 융합되지 않고; R44A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R45는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고;
R46은 R47, R48 또는 R49이고;
R47은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R47A와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R47A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R48은 헤테로아릴 또는 R48A이고; R48A는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
R49는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R49A와 융합되거나 융합되지 않고; R49A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
여기서, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A, R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R30, R30A에 의해 나타내어지는 잔기들, R31과 R31A가 합쳐져서 나타내어지는 잔기, R34, R34A, R36, R36A, R38, R38A, R39, R39A, R40, R40A, R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48, R48A, R49 및 R49A에 의해 나타내어지는 잔기들은, 독립적으로 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 추가로 치환되고;
R50은 R51, R52, R53 또는 R54이고;
R51은, 벤젠, 헤테로아렌 또는 R51B와 융합되거나 융합되지 않은 페닐이고; R51B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R52는 헤테로아릴이고;
R53은 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 벤젠, 헤테로아렌 또는 R53B와 융합되거나 융합되지 않고;
여기서, R53B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R54는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고;
R55는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴 또는 R56이고; 여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환되지 않거나, OCH3으로 치환되고;
R56은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 갖는다.
화학식 III의 하나의 양태에서;
A1은 C(A2)이고;
A2는 H이고;
B1은 OR1 또는 NHR1이고;
D1은 H이고;
E1은 H이고;
Y1은 NO2이고;
G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이고; 여기서, R1B는, 또는 R1B 상의 치환체는 OP(O)(OH)(OH)로 치환되거나 추가로 치환되고;
R1 및 R1B는 각각 독립적으로 R5이고;
R5는, 독립적으로 추가로 치환되지 않거나, R7로 치환된 알킬이고;
R7은 R10이고;
R10은 C3-C10-사이클로알킬이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기를 가지고;
R30은 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐이고, 이들 각각은 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고;
여기서, R30은 CH2R37로 치환되고;
R37은 R40이고, 이들 각각은 R41로 치환되고;
R40은 C4-C8-사이클로알케닐이고;
R41은 R42이고;
R42는 페닐이고;
여기서, R10, R40 및 R42로 나타내어지는 잔기는 독립적으로 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 추가로 치환되고;
R50은 R54이고;
R54는 알킬이다.
화학식 III의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이다. 화학식 III의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이다. 화학식 III의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이다. 화학식 III의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 III의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이다.
화학식 III의 하나의 양태에서; G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이다. 화학식 III의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이고; G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이다.
화학식 III의 하나의 양태에서; G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이고; 여기서, R1B는, 또는 R1B 상의 치환체는 OP(O)(OH)(OH)로 치환되거나 추가로 치환된다. 화학식 III의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이고; G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이고; 여기서, R1B는, 또는 R1B 상의 치환체는 OP(O)(OH)(OH)로 치환되거나 추가로 치환된다.
여전히 또다른 양태는
(5-{5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페녹시}-7H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트;
{5-[5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[(4-{[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]카바모일}페녹시]-7H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-일}메틸 디하이드로겐 포스페이트;
(5-{5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)카바모일]페녹시}-7H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트인 화학식 III의 화합물; 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들, 및 대사산물들에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 하나의 양태는 하나 이상의 항-아폽토시스성 단백질 부류 구성원의 선택적 억제제로서 유용한 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 상기 화합물은 화학식 Ia, IIa 또는 IIIa를 갖는다.
화학식 Ia
Figure 112017064919809-pat00010
화학식 IIa
Figure 112017064919809-pat00011
화학식 IIIa
Figure 112017064919809-pat00012
상기 화학식 Ia, IIa 및 IIIa에서,
A1은 N 또는 C(A2)이고;
A2는 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
B1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
D1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
E1은 H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 또는 C(O)OR1A이고;
Y1은 H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 또는 NHSO2R17이고;
G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이고; 여기서, R1B는, 또는 R1B 상의 치환체는 S(O)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH) 또는 OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH)로 치환되거나, 추가로 치환되고;
R1 및 R1B는 각각 독립적으로 R2, R3, R4 또는 R5이고;
R1A는 C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐이고;
R2는, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R2A와 융합된 페닐이고; R2A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이고;
R3은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R3A와 융합된 헤테로아릴이고; R3A는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸이고;
R4는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R4A와 융합되고; R4A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R5는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 독립적으로 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 추가로 치환되고;
R6은 C2-C5-스피로알킬이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2로 치환되고;
R6A 및 R6B는 독립적으로 선택된 알킬이거나, 이들이 부착된 N과 함께, R6C이고;
R6C는 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일이고, 이들 각각은, O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개의 CH2 잔기를 가지고;
R7은 R8, R9, R10 또는 R11이고;
R8은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R8A와 융합된 페닐이고; R8A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R9는, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R9A와 융합된 헤테로아릴이고; R9A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R10은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R10A와 융합되고; R10A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R11은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고;
R12는 R13, R14, R15 또는 R16이고;
R13은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R13A와 융합된 페닐이고; R13A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R14는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R14A와 융합되고; R14A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R15는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R15A와 융합되고; R15A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R16은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R17은 R18, R19, R20 또는 R21이고;
R18은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R18A와 융합된 페닐이고; R18A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R19는, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R19A와 융합된 헤테로아릴이고; R19A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R20은 C3-C10-사이클로알킬 또는 C4-C10-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R20A와 융합되고; R20A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R21은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고;
R22는 R23, R24 또는 R25이고;
R23은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R23A와 융합된 페닐이고; R23A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R24는, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R24A와 융합된 헤테로아렌이고; R24A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R25는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R25A와 융합되고; R25A는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
여기서, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A, R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A가 합쳐져서 나타내어지는 잔기, 로 나타내어지는 잔기는 독립적으로 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나 추가로 치환되고;
R50은 R51, R52, R53 또는 R54이고;
R51은, 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R51B와 융합된 페닐이고; R51B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R52는 헤테로아릴이고;
R53은 C3-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 가지고, 이들 각각은 융합되지 않거나 벤젠, 헤테로아렌 또는 R53B와 융합되고;
여기서, R53B는 사이클로알칸, 사이클로알켄, 헤테로사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알켄이고;
R54는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되고;
R55는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴 또는 R56이고; 여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환되지 않거나, OCH3으로 치환되고;
R56은 C3-C8-사이클로알킬 또는 C4-C6-사이클로알케닐이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기, 및 N으로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH 잔기를 갖는다.
화학식 Ia, IIa 또는 IIIa의 하나의 양태에서;
A1은 C(A2)이고;
A2는 H이고;
B1은 OR1 또는 NHR1이고;
D1은 H이고;
E1은 H이고;
Y1은 NO2이고;
G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이고; 여기서, R1B는, 또는 R1B 상의 치환체는 OP(O)(OH)(OH)로 치환되거나 추가로 치환되고;
R1 및 R1B는 각각 독립적으로 R5이고;
R5는, 독립적으로 추가로 치환되지 않거나 R7로 치환된 알킬이고;
R7은 R10이고;
R10은 C3-C10-사이클로알킬이고, 이들 각각은, 독립적으로 선택된 O로 대체되거나 대체되지 않은 1개 또는 2개의 CH2 잔기를 가지고;
여기서, R10으로 나타내어지는 잔기는 독립적으로 치환되지 않거나, 추가로 치환되지 않거나, 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 R50, OR50, F, Cl, Br 또는 I 치환체로 치환되거나, 추가로 치환되고;
R50은 R54이고;
R54는 알킬이다.
화학식 Ia, IIa 또는 IIIa의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이다. 화학식 Ia, IIa 또는 IIIa의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이다. 화학식 Ia, IIa 또는 IIIa의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이다. 화학식 Ia, IIa 또는 IIIa의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이다. 화학식 Ia, IIa 또는 IIIa의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이다.
화학식 Ia, IIa 또는 IIIa의 하나의 양태에서; G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이다. 화학식 Ia, IIa 또는 IIIa의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이고; G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이다.
화학식 Ia, IIa 또는 IIIa의 하나의 양태에서; G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이고; 여기서, R1B는, 또는 R1B 상의 치환체는 OP(O)(OH)(OH)로 치환되거나 추가로 치환된다. 화학식 Ia, IIa 또는 IIIa의 또다른 양태에서; A1은 C(A2)이고; A2는 H이고; B1은 OR1 또는 NHR1이고; D1은 H이고; E1은 H이고; Y1은 NO2이고; G1은 R1B, OR1B 또는 NHR1B이고; 여기서, R1B는, 또는 R1B 상의 치환체는 OP(O)(OH)(OH)로 치환되거나 추가로 치환된다.
여전히 또다른 양태는
(5-{5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페녹시}-7H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트;
{5-[5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[(4-{[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]카바모일}페녹시]-7H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-일}메틸 디하이드로겐 포스페이트;
(5-{5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)카바모일]페녹시}-7H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트;
3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페닐)아미노]-2,2-디메틸프로필 디하이드로겐 포스페이트;
트랜스-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페녹시)메틸]사이클로헥실 디하이드로겐 포스페이트인 화학식 Ia, IIa 또는 IIIa의 화합물; 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들, 및 대사산물들에 관한 것이다.
약제학적 조성물, 병용 요법, 치료방법 및 투여
또다른 양태는 화학식 I의 화합물 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
여전히 또다른 양태는 포유동물에게 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 암을 치료하는 방법을 포함한다.
여전히 또다른 양태는 포유동물에게 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 자가면역 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
여전히 또다른 양태는 부형제 및 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질이 발현되는 질환을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.
여전히 또다른 양태는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 환자에게서 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질이 발현되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
여전히 또다른 양태는 부형제 및 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.
여전히 또다른 양태는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 환자에게서 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
여전히 또다른 양태는 부형제 및 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료학적 유효량의 하나의 추가의 치료제 또는 하나 초과의 추가의 치료제를 포함하는, 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질을 발현하는 질환을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.
여전히 또다른 양태는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료학적 유효량의 하나의 추가의 치료제 또는 하나 초과의 추가의 치료제를 투여함을 포함하여, 환자에게서 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질을 발현하는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
여전히 또다른 양태는 부형제 및 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료학적 유효량의 하나의 추가의 치료제 또는 하나 초과의 추가의 치료제를 포함하는, 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.
여전히 또다른 양태는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료학적 유효량의 하나의 추가의 치료제 또는 하나 초과의 추가의 치료제를 투여함을 포함하여, 환자에게서 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
시험관내 또는 생체내 대사 과정에 의해 생성되는 화학식 I의 화합물의 대사산물이 또한 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질과 연관된 질환을 치료하는데 유용성을 가질 수 있다.
시험관내 또는 생체내에서 대사되어 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있는 특정한 전구체 화합물이 또한 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질의 발현과 연관된 질환을 치료하는데 유용성을 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물은 산 부가 염, 염기성 부가 염 또는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있다. 화합물의 염은 화합물의 분리 동안 또는 후속하는 정제 동안 제조된다. 화합물의 산 부가 염은 화합물과 산의 반응으로부터 유도된 것이다. 예를 들면, 화합물 및 이의 프로드럭의 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 비카보네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리세로포스페이트, 글루타메이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락토비오네이트, 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 피크레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 트리클로로아세틱, 트리플루오로아세틱, 파라-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트 염이 본 발명에 포함되는 것으로 고려된다. 화합물의 염기성 부가 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 양이온의 수산화물, 카보네이트 또는 비카보네이트와 화합물의 반응으로부터 유도된 것이다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 볼내, 안내, 경구, 삼투압, 비경구(근육내, 복강내, 흉골내, 정맥내, 피하), 직장, 국소, 경피 또는 질내 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량은 치료의 수용자, 치료되는 장애 및 이의 중증도, 당해 화합물을 함유하는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 화합물 효능, 이의 청소율 및 또다른 약물이 동시 투여되는지의 여부에 따라 좌우된다. 환자에게 매일 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여되는 조성물을 제조하는 데 사용되는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.03 내지 약 200mg/체중 kg이다. 단일 용량 조성물은 이러한 양을 함유하거나 이의 약수(submultiple)의 배합량을 함유한다.
화학식 I의 화합물은 부형제와 함께 또는 부형제의 부재하에 투여될 수 있다. 부형제는, 예를 들면, 흡수 촉진제, 항산화제, 결합제, 완충제, 피복제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 증량제, 충전제, 향미제, 보습제, 윤활제, 방향제, 방부제, 분사제, 이형제, 멸균제, 감미제, 가용화제, 습윤제 및 이들의 혼합물과 같은 첨가제 또는 캡슐화 물질을 포함한다.
고체 용량형으로 경구 투여되는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제는, 예를 들면, 한천, 알긴산, 수산화알루미늄, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 카보머, 피마자유, 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 코코아 버터, 옥수수 전분, 옥수수유, 면실유, 크로스-포비돈, 디글리세라이드, 에탄올, 에틸 셀룰로즈, 에틸 라우레에이트, 에틸 올레에이트, 지방산 에스테르, 젤라틴, 배아유, 글루코즈, 글리세롤, 땅콩유, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 이소프로판올, 등장성 식염수, 락토즈, 수산화마그네슘, 스테아르산마그네슘, 맥아, 만니톨, 모노글리세라이드, 올리브유, 땅콩유, 인산칼륨염, 감자 전분, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 링거액, 홍화유, 참기름, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 인산나트륨염, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 소르비톨, 대두유, 스테아르산, 스테아릴 푸마레이트, 수크로즈, 계면활성제, 활석, 트라가칸트, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 트리글리세라이드, 물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 액체 용량형으로 안내 또는 경구 투여되는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제는, 예를 들면, 1,3-부틸렌 글리콜, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 에탄올, 소르비탄의 지방산 에스테르, 배아유, 땅콩유, 글리세롤, 이소프로판올, 올리브유, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 참기름, 물, 이들의 혼합물을 포함한다. 삼투적으로 투여되는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제는, 예를 들면, 클로로플루오로하이드로카본, 에탄올, 물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 비경구 투여되는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제는, 예를 들면, 1,3-부탄디올, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 덱스트로즈, 배아유, 땅콩유, 리포솜, 올레산, 올리브유, 땅콩유, 링거액, 홍화유, 참기름, 대두유, U.S.P. 또는 염화나트륨 등장액, 물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 직장 또는 질내 투여되는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제는, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 알킬화제, 혈관형성 억제제, 항체, 항대사산물, 항유사분열제, 항증식제, 항바이러스제, 오로라 키나제 억제제, 다른 아폽토시스 촉진제(예를 들면, Bcl-xL, Bcl-w 및 Bfl-1) 억제제, 사멸 수용체 경로의 활성제, Bcr-Abl 키나제 억제제, BiTE(Bi-특이적 T 세포 결합자(Bi-Specific T cell Engager)) 항체, 항체 약물 접합체, 생물학적 반응 조절제, 사이클린-의존성 키나제 억제제, 세포 주기 억제제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, DVD, 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체(ErbB2) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 충격 단백질(HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 호르몬 요법, 면역제제, 아폽토시스성 단백질의 억제제(IAP)의 억제제, 삽입 항생제(intercalating antibiotics), 키나제 억제제, 키네신 억제제, Jak2 억제제, 포유동물을 표적으로 하는 라파마이신 억제제, 마이크로RNA, 미토겐-활성화 세포외 신호-조절된 키나제 억제제, 다가 결합 단백질, 비-스테로이드성 소염제(NSAID), 폴리 ADP(아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제(PARP) 억제제, 백금 화학요법제, 폴로형(polo-like) 키나제(Plk) 억제제, 포스포이노시타이드-3 키나제(PI3K) 억제제, 프로테아좀 억제제, 푸린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 티로신 키나제 억제제, 에티노이드/델토이드(etinoids/deltoids) 식물 알칼로이드, 작은 억제성 리보핵산(siRNA), 토포이소머라제 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제 등과 사용되고 이들 제제 중의 하나 이상과 조합하여 사용되는 경우에 유용할 것으로 예측된다.
BiTE 항체는 두 개의 세포를 동시에 결합시킴으로써 T-세포가 암 세포를 공격하도록 지시하는 이중-특이적(bi-specific) 항체이다. 그후, T-세포가 표적 암 세포를 공격한다. BiTE 항체의 예는 아데카투무마브(Micromet MT201), 블리나투모마브(Micromet MT103) 등을 포함한다. 이론에 결부시키지 않고, T-세포가 표적 암 세포의 아폽토시스를 유도하는 메카니즘 중의 하나는 퍼포린(perforin) 및 그랜자임(granzyme) B를 포함하는 세포용해성 과립 성분의 세포외방출에 의한 것이다. 이와 관련하여, Bcl-2는 퍼포린 및 그랜자임 B 둘 다에 의해 아폽토시스의 유도를 약화시키는 것으로 나타났다. 이러한 데이터는 Bcl-2의 억제가, 암 세포를 표적으로 하는 경우, T-세포에 의해 유도되는 세포독성 효과를 증진시킬 수 있음을 시사한다(참조: V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
siRNA는 내인성 RNA 염기 또는 화학적으로 변형된 뉴클레오타이드를 갖는 분자이다. 변형은 세포 활성을 없애는 것이 아니라, 오히려 증가된 안정성 및/또는 증가된 세포 효능을 부여한다. 화학적 변형의 예는 포스포로티오에이트 그룹, 2'-데옥시뉴클레오타이드, 2'-OCH3-함유 리보뉴클레오타이드, 2'-F-리보뉴클레오타이드, 2'-메톡시에틸 리보뉴클레오타이드, 이들의 조합물 등을 포함한다. siRNA는 가변적인 길이(예를 들면, 10-200 bps) 및 구조(예를 들면, 헤어핀, 단일/이중 가닥, 벌지(bulges), 닉/갭(nicks/gaps), 미스매치(mismatches))를 가질 수 있고, 활성 유전자 침묵(active gene silencing)을 제공하도록 세포에서 프로세싱된다. 이본쇄 siRNA(dsRNA)는 각각의 가닥(평활 말단(blunt ends)) 또는 비대칭 말단(돌출부(overhangs)) 상에 동일한 수의 뉴클레오타이드를 가질 수 있다. 1-2 뉴클레오타이드의 돌출부는 센스 및/또는 안티센스 가닥 상에 존재할 수 있을 뿐만 아니라 소정의 가닥의 5'- 및/또는 3'-말단에도 존재할 수 있다. 예를 들면, Mcl-1을 표적으로 하는 siRNA는 다발성 종양 세포주에서 ABT-263(즉, N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드) 또는 ABT-737(즉, N-(4-(4-((4'-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드)의 활성을 증진시키는 것으로 나타났다(참조: Tse et. al, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 및 이의 참고문헌).
다가 결합 단백질은 둘 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 결합 단백질이다. 다가 결합 단백질은 3개 이상의 항원 결합 부위를 갖도록 가공되며, 일반적으로 천연 발생 항체는 아니다. 용어 "다중특이적 결합 단백질"은 둘 이상의 관련 또는 비관련 표적을 결합시킬 수 있는 결합 단백질을 의미한다. 이원 가변 도메인(dual variable domain; DVD) 결합 단백질은 둘 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 4가 또는 다가 결합 단백질이다. 이러한 DVD는 단일특이적(즉, 하나의 항원을 결합시킬 수 있음)이거나 다중특이적(즉, 둘 이상의 항원을 결합시킬 수 있음)일 수 있다. 2개의 중쇄 DVD 폴리펩타이드 및 2개의 경쇄 DVD 폴리펩타이드를 포함하는 DVD 결합 단백질을 DVD Ig라고 한다. DVD Ig의 각각의 절반은 중쇄 DVD 폴리펩타이드, 경쇄 DVD 폴리펩타이드 및 두 개의 항원 결합 부위를 포함한다. 각각의 결합 부위는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인을 포함하며, 항원 결합 부위당 총 6개의 CDR이 항원 결합에 관여한다. 다중특이적 DVD는 DLL4와 VEGF, 또는 C-met와 EFGR 또는 ErbB3과 EGFR을 결합시키는 DVD 결합 단백질을 포함한다.
알킬화제는 알트레타민, AMD-473, AP-5280, 아파지쿠온, 벤다무스틴, 브로스탈리신, 부설판, 카보쿠온, 카무스틴(BCNU), 클로람부실, CLORETAZINE®(라로무스틴, VNP 40101M), 사이클로포스파미드, 데카바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 로무스틴(CCNU), 마포스파미드, 멜파란, 미토브로니톨, 미토락톨, 니무스틴, 질소 머스타드 N-옥사이드, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, TREANDA®(벤다무스틴), 트레오설판, 로포스파미드 등을 포함한다.
혈관형성 억제제는 내피-특이적 수용체 티로신 키나제(Tie-2) 억제제, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제, 인슐린 성장 인자-2 수용체(IGFR-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-2(MMP-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-9(MMP-9) 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 억제제, 트롬보스폰딘 유사체, 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제(VEGFR) 억제제 등을 포함한다.
항대사산물은 ALIMTA®(페메트렉세드 이나트륨, LY231514, MTA), 5-아자시티딘, XELODA®(카페시타빈), 카르모푸르, LEUSTAT®(클라드리빈), 클로파라빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 사이토신 아라비노사이드, 데시타빈, 데페록사민, 독시플루리딘, 에플로르니틴, EICAR(5-에티닐-1-β-D-리보푸라노실이미다졸-4-카복스아미드), 에노시타빈, 에트닐시티딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실 단독 또는 류코보린과의 병용물, GEMZAR®(겜시타빈), 하이드록시우레아, ALKERAN®(멜팔란), 머캅토푸린, 6-머캅토푸린 리보사이드, 메토트렉세이트, 마이코페놀산, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 옥포스페이트, 펠리트렉솔, 펜토스타틴, 랄티트렉세드, 리바비린, 트리아핀, 트리메트렉세이트, S-1, 티아조푸린, 테가푸르, TS-1, 비다라빈, UFT 등을 포함한다.
항바이러스제는 리토나비르, 하이드록시클로로퀸 등을 포함한다.
오로라 키나제 억제제는 ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, 오로라 A-특이적 키나제 억제제, 오로라 B-특이적 키나제 억제제 및 pan-오로라 키나제 억제제 등을 포함한다.
Bcl-2 단백질 억제제는 AT-101((-)고시폴), GENASENSE®(G3139 또는 오블리머센(Bcl-2-표적 안티센스 올리고뉴클레오타이드)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드)(ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드(ABT-263), GX-070(오바토클락스) 등을 포함한다.
Bcr-Abl 키나제 억제제는 DASATINIB®(BMS-354825), GLEEVEC®(이마티니브) 등을 포함한다.
CDK 억제제는 AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, 플라보피리돌, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, 셀리시클리브(CYC-202, R-로스코비틴), ZK-304709 등을 포함한다.
COX-2 억제제는 ABT-963, ARCOXIA®(에토리콕시브), BEXTRA®(발데콕시브), BMS347070, CELEBREX®(셀레콕시브), COX-189(루미라콕시브), CT-3, DERAMAXX®(데라콕시브), JTE-522, 4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-설파모일페닐-1H-피롤), MK-663(에토리콕시브), NS-398, 파레콕시브, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX®(로페콕시브) 등을 포함한다.
EGFR 억제제는 ABX-EGF, 항-EGFR 면역리포솜, EGF-백신, EMD-7200, ERBITUX®(세툭시마브), HR3, IgA　항체, IRESSA®(게피티니브), TARCEVA®(에를로티니브 또는 OSI-774), TP-38, EGFR 융합 단백질, TYKERB®(라파티니브) 등을 포함한다.
ErbB2 수용체 억제제는 CP-724-714, CI-1033(카네르티니브), HERCEPTIN®(트라스투주마브), TYKERB®(라파티니브), OMNITARG®(2C4, 페투주마브), TAK-165, GW-572016(요오나파르니브), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2(HER2 백신), APC-8024(HER-2 백신), 항-HER/2neu 이중 특이적 항체, B7.her2IgG3, AS HER2 삼관능성 이중 특이적 항체, mAB AR-209, mAB 2B-1 등을 포함한다.
히스톤 데아세틸라제 억제제는 뎁시펩타이드, LAQ-824, MS-275, 트라폭신, 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), TSA, 발프로산 등을 포함한다.
HSP-90 억제제는 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, 겔다나마이신, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB®(HSP-90에 대한 사람 재조합 항체), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, 라디시콜, SNX-2112, STA-9090 VER49009 등을 포함한다.
아폽토시스성 단백질의 억제제의 억제제는 HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 등을 포함한다.
항체 약물 접합체는 항-CD22-MC-MMAF, 항-CD22-MC-MMAE, 항-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 등을 포함한다.
사멸 수용체 경로의 활성제는 TRAIL, TRAIL 또는 사멸 수용체(예를 들면, DR4 및 DR5)를 표적으로 하는 항체 또는 기타 제제, 예를 들면, 아포마브, 코나투무마브, ETR2-ST01, GDC0145, (렉사투무마브), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 및 트라스투주마브를 포함한다.
키네신 억제제는 Eg5 억제제, 예를 들면, AZD4877, ARRY-520; CENPE 억제제, 예를 들면, GSK923295A 등을 포함한다.
JAK-2 억제제는 CEP-701(레사우르티니브), XL019 및 INCB018424 등을 포함한다.
MEK 억제제는 ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 등을 포함한다.
mTOR 억제제는 AP-23573, CCI-779, 에베롤리무스, RAD-001, 라파마이신, 템시롤리무스, ATP-경쟁적 TORC1/TORC2 억제제 등을 포함하고, 여기에, PI-103, PP242, PP30, 토린 1이 포함된다.
비-스테로이드성 소염제는 AMIGESIC®(살살레이트), DOLOBID®(디플루니살), MOTRIN®(이부프로펜), ORUDIS®(케토프로펜), RELAFEN®(나부메톤), FELDENE®(피록시캄), 이부프로펜 크림, ALEVE®(나프록센) 및 NAPROSYN®(나프록센), VOLTAREN®(디클로페낙), INDOCIN®(인도메타신), CLINORIL®(술린닥), TOLECTIN®(톨메틴), LODINE®(에토돌락), TORADOL®(케토롤락), DAYPRO®(옥사프로진) 등을 포함한다.
PDGFR 억제제는 C-451, CP-673, CP-868596 등을 포함한다.
백금 화학요법제는 시스플라틴, ELOXATIN®(옥살리플라틴) 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, PARAPLATIN®(카보플라틴), 사트라플라틴, 피코플라틴 등을 포함한다.
폴로형 키나제 억제제는 BI-2536 등을 포함한다.
포스포이노시타이드-3 키나제(PI3K) 억제제는 워트만닌(wortmannin), LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 등을 포함한다.
트롬보스폰딘 유사체는 ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 등을 포함한다.
VEGFR 억제제는 AVASTIN®(베바시주마브), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYMETM(혈관형성을 억제하는 리보자임(제조원: Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) 및 Chiron, (Emeryville, CA)), 악시티니브(AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN(페갑타미브), NEXAVAR®(소라페니브, BAY43-9006), 파조파니브(GW-786034), 바탈라니브(PTK-787, ZK-222584), SUTENT®(수니티니브, SU-11248), VEGF 트랩, ZACTIMATM(반데타니브, ZD-6474) 등을 포함한다.
항생제는 삽입 항생제 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 아드리아마이신, BLENOXANE®(블레오마이신), 다우노루비신, CAELYX® 또는 MYOCET®(리포솜성 독소루비신), 엘사미트루신, 레피르부신, 글라르부이신, ZAVEDOS®(이다루비신), 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레벡카마이신, 스티말라머, 스트렙토조신, VALSTAR®(발루비신), 지노스타틴 등을 포함한다.
토포이소머라제 억제제는 아클라루비신, 9-아미노캄프토테신, 아모나피드, 암사크린, 베카테카린, 벨로테칸, BN-80915, CAMPTOSAR®(이리노테칸 하이드로클로라이드), 캄프토테신, CARDIOXANE®(덱스라족신), 디플로모테칸, 에도테카린, ELLENCE® 또는 PHARMORUBICON®(에피루비신), 에토포시드, 엑사테칸, 10-하이드록시캄프토테신, 기마테칸, 루르토테칸, 니톡산트론, 오라테신, 피라르부신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포시드, 토포테칸 등을 포함한다.
항체는 AVASTIN®(베바시주마브), CD40-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수마브, ERBITUX®(세툭시마브), HUMAX-CD4®(자놀리무마브), IGF1R-특이적 항체, 린투주마브, PANOREX®(에드레콜로마브), RENCAREX®(WX　G250), RITUXAN®(리툭시마브), 티실리무마브, 트라스투지마브, CD20 항체 타입 I 및 II, GA101, 오파투무마브, ABT-806(mAb-806), ErbB 특이적 항체, BSG2 특이적 항체, DLL4 특이적 항체 및 C-met 특이적 항체 등을 포함한다.
호르몬 요법은 ARIMIDEX®(아나스트로졸), AROMASIN®(엑세메스탄), 아르족시펜, CASODEX®(비칼루타미드), CETROTIDE®(세트로렐릭스), 데가렐릭스, 데슬로렐린, DESOPAN®(트릴로스탄), 덱사메타손, DROGENIL®(플루타미드), EVISTA®(랄록시펜), AFEMATM(파드로졸), FARESTON®(토레미펜), FASLODEX®(풀베스트란트), FEMARA®(레트로졸), 포르메스탄, 글루코코르티코이드, HECTOROL®(독세르칼시페롤), RENAGEL®(세벨라머 카보네이트), 라소폭시펜, 류프롤리드 아세테이트, MEGACE®(메게스테롤), MIFEPREX®(미페프리스톤), NILANDRONTM(닐루타미드), NOLVADEX®(타목시펜 시트레이트), PLENAXISTM(아바렐릭스), 프레드니손, PROPECIA®(피나스테리드), 릴로스탄, SUPREFACT®(부세렐린), TRELSTAR®(황체 호르몬 방출 호르몬(LHRH)), VANTAS®(히스트렐린 이식물), VETORYL®(트릴로스탄 또는 모드라스탄), ZOLADEX®(포스렐린, 고세렐린) 등을 포함한다.
델토이드 및 레티노이드는 세오칼시톨(EB1089, CB1093), 렉사칼시트롤(KH1060), 펜레티니드, PANRETIN®(알리레티노인), ATRAGEN®(리포솜성 트레티노인), TARGRETIN®(벡사로텐), LGD-1550 등을 포함한다.
PARP 억제제는 ABT-888(벨리파리브), 올라파리브, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 등을 포함한다.
식물 알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
프로테아좀 억제제는 VELCADE®(보르테조미브), MG132, NPI-0052, PR-171 등을 포함한다.
면역제제의 예는 인터페론 및 기타의 면역-증진제를 포함한다. 인터페론은 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, ACTIMMUNE®(인터페론 감마-1b) 또는 인터페론 감마-n1, 이들의 조합물 등을 포함한다. 기타의 제제는 ALFAFERONE®,(IFN-α), BAM-002(산화된 글루타티온), BEROMUN®(타소네르민), BEXXAR®(토시투모마브), CAMPATH®(알렘투주마브), CTLA4(세포독성 림프구 항원 4), 데카르바진, 데닐류킨, 에프라투주마브, GRANOCYTE®(레노그라스팀), 렌티난, 백혈구 알파 인터페론, 이미퀴모드, MDX-010(항-CTLA-4), 멜라노마 백신, 미투모마브, 몰그라모스팀, MYLOTARGTM(겜투주마브 오조가미신), NEUPOGEN®(필그라스팀), OncoVAC-CL, OVAREX®(오레고보마브), 펨투모마브(Y-muHMFG1), PROVENGE®(시풀류셀-T), 사르가라모스팀, 시조필란, 테셀류킨, THERACYS®(칼메트-게랑 간균(Bacillus Calmette-Guerin)), 우베니멕스, VIRULIZIN®(면역치료제, 제조원: Lorus Pharmaceuticals), Z-100(마루야마의 특수 물질(Specific Substance of Maruyama; SSM)), WF-10(테트라클로로데카옥사이드(TCDO)), PROLEUKIN®(알데스류킨), ZADAXIN®(티말파신), ZENAPAX®(다클리주마브), ZEVALIN®(90Y-이브리투모마브 티욱세틴) 등을 포함한다.
생물학적 반응 변형제는 살아있는 유기체의 방어 메카니즘 또는 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화와 같은 생물학적 반응을 변형시켜 이들이 항종양 활성을 갖도록 하는 제제이며, 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 PF-3512676(CpG-8954), 우베니멕스 등을 포함한다.
피리미딘 유사체는 시타라빈(ara C 또는 아라비노사이드 C), 사이토신 아라비노사이드, 독시플루리딘, FLUDARA®(플루다라빈), 5-FU(5-플루오로우라실), 플록수리딘, GEMZAR®(겜시타빈), TOMUDEX®(라티트렉세드), TROXATYLTM(트리아세틸우리딘 트록사시타빈) 등을 포함한다.
푸린 유사체는 LANVIS®(티오구아닌) 및 PURI-NETHOL®(머캅토푸린)을 포함한다.
항유사분열제는 바타불린, 에포틸론 D(KOS-862), N-(2-((4-하이드록시페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드, 익사베필론(BMS 247550), 파클리탁셀, TAXOTERE®(도세탁셀), PNU100940(109881), 파투필론, XRP-9881(라로탁셀), 빈플루닌, ZK-EPO(합성 에포틸론) 등을 포함한다.
유비퀴틴 리가제 억제제는 MDM2 억제제, 예를 들면, 누틀린, NEDD8 억제제, 예를 들면, MLN4924 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선요법의 효능을 증진시키는 방사선감작제(radiosensitizer)로서 사용될 수 있다. 방사선요법의 예는 외부 빔 방사선요법, 원격요법(teletherapy), 단거리요법(brachtherapy), 밀봉 선원(sealed source) 방사선요법 및 개방 선원(unsealed source) 방사선요법 등을 포함한다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 다른 화학요법제, 예를 들면, ABRAXANETM(ABI-007), ABT-100(파네실 트랜스퍼라제 억제제), ADVEXIN®(Ad5CMV-p53 백신), ALTOCOR® 또는 MEVACOR®(로바스타틴), AMPLIGEN®(폴리 I:폴리 C12U, 합성 RNA), APTOSYN®(엑시술린드), AREDIA®(파미드론산), 아르글라빈, L-아스파라기나제, 아타메스탄(1-메틸-3,17-디온-안드로스타-1,4-디엔), AVAGE®(타자로텐), AVE-8062(콤브레아스타틴 유도체) BEC2(미투모마브), 카켁틴 또는 카켁신(종양 괴사 인자), 칸박신(백신), CEAVAC®(암 백신), CELEUK®(셀모류킨), CEPLENE®(히스타민 디하이드로클로라이드), CERVARIX®(사람 유두종바이러스 백신), CHOP®(C: CYTOXAN®(사이클로포스파미드); H: ADRIAMYCIN®(하이드록시독소루비신); O:　빈크리스틴(ONCOVIN®); P: 프레드니손), CYPATTM(시프로테론 아세테이트), 콤브레스타틴 A4P, DAB(389)EGF(His-Ala 링커를 통해 사람 표피 성장 인자에 융합된 디프테리아 독소의 촉매적 및 전좌 도메인) 또는 transMID-107RTM(디프테리아 독소), 다카르바진, 닥티노마이신, 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산(DMXAA), 에닐우라실, EVIZONTM(스쿠알라민 락테이트), DIMERICINE®(T4N5 리포솜 로션), 디스코데르몰리드, DX-8951f(엑사테칸 메실레이트), 엔자스타우린, EPO906(에피틸론 B), GARDASIL®(4가 사람 유두종바이러스(타입 6, 11, 16, 18) 재조합 백신), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK(간글리오사이드 접합 백신), GVAX®(전립선 암 백신), 할로푸기논, 히스테렐린, 하이드록시카바미드, 이반드론산, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR(신트레덱킨 베수도톡스(cintredekin besudotox)), IL-13-슈도모나스 외독소, 인터페론-α, 인터페론-γ, JUNOVANTM 또는 MEPACTTM(미파무르티드), 로나파르니브, 5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트, 밀테포신(헥사데실포스포콜린), NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREXIN®(트리메트렉세이트 글루쿠로네이트), NIPENT®(펜토스타틴), ONCONASE®(리보뉴클레아제 효소), ONCOPHAGE®(흑색종 백신 치료), ONCOVAX®(IL-2 백신), ORATHECINTM(루비테칸), OSIDEM®(항체-기반 세포 약물), OVAREX® MAb(뮤린 모노클로날 항체), 파클리탁셀, PANDIMEXTM(20(S)프로토파낙사디올(aPPD) 및 20(S)프로토파낙사트리올(aPPT)을 포함하는 인삼으로부터의 아글리콘 사포닌), 파니투무마브, PANVAC®-VF(연구용 암 백신), 페가스파르가제, PEG 인터페론 A, 페녹소디올, 프로카바진, 레비마스타트, REMOVAB®(카투막소마브), REVLIMID®(레날리도마이드), RSR13(에파프록시랄), SOMATULINE® LA(란레오타이드), SORIATANE®(아시트레틴), 스타우로스포린(스트렙토마이세스 스타우로스포르), 탈라보스타트(PT100), TARGRETIN®(벡사로텐), TAXOPREXIN®(DHA-파클리탁셀), TELCYTA®(칸포스파미드, TLK286), 테밀리펜, TEMODAR®(테모졸로마이드), 테스밀리펜, 탈리도마이드, THERATOPE®(STn-KLH), 티미타크(2-아미노-3,4-디하이드로-6-메틸-4-옥소-5-(4-피리딜티오)퀴나졸린 디하이드로클로라이드), TNFERADETM(아데노벡터: 종양 괴사 인자-α에 대한 유전자를 함유하는 DNA 캐리어), TRACLEER® 또는 ZAVESCA®(보센탄), 트레티노인(레틴-A), 테트란드린, TRISENOX®(삼산화비소), VIRULIZIN®, 우크라인(보다 큰 셀란딘 식물로부터의 알칼로이드의 유도체), 비탁신(항-알파v베타3 항체), XCYTRIN®(모텍사핀 가돌리늄), XINLAYTM(아트라센탄), XYOTAXTM(파클리탁셀 폴리글루멕스), YONDELIS®(트라벡테딘), ZD-6126, ZINECARD®(덱스라족신), ZOMETA®(졸렌드론산), 조루비신 등과 병용할 수 있다.
데이터
항-아폽토시스 Bcl-2 단백질에 대한 결합제 및 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질의 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 유용성을 시분해-형광 공명 에너지 전이(Time Resolved-Fluorescence Resonance Energy Transfer; TR-FRET) 검정을 사용하여 측정하였다. Tb-항-GST 항체는 인비트로겐(Invitrogen)(카탈로그 번호 제PV4216호)으로부터 구입하였다.
프로브 합성
모든 시약은, 달리 명시하지 않는 한, 판매처로부터 입수한 대로 사용하였다. 디이소프로필에틸아민(DIEA), 디클로로메탄(DCM), N-메틸피롤리돈(NMP), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 피페리딘을 포함한 펩타이드 합성 시약은 캘리포니아주 포스터 시티에 소재하는 어플라이드 바이오시스템스 인코포레이티드(Applied Biosystems, Inc.)(ABI) 또는 매사추세츠주 네틱에 소재하는 어메리칸 바이오어넬리티컬(American Bioanalytical)로부터 입수하였다. 예비로딩된 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 아미노산 카트리지(Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH)는 캘리포니아주 산호세에 소재하는 ABI 또는 아나스펙(Anaspec)으로부터 입수하였다. 펩타이드 합성 수지(Fmoc-Rink 아미드 MBHA 수지) 및 Fmoc-Lys(Mtt)-OH는 캘리포니아주 샌디에고에 소재하는 노바바이오켐(Novabiochem)으로부터 입수하였다. 단일-이성체 6-카복시플루오레세인 석신이미딜 에스테르(6-FAM-NHS)는 아나스펙으로부터 입수하였다. 트리플루오로아세트산(TFA)은 사우스 캐롤라이나주 웨스트 콜롬비아에 소재하는 오크우드 프로덕츠(Oakwood Products)로부터 입수하였다. 티오아니솔, 페놀, 트리이소프로필실란(TIS), 3,6-디옥사-1,8-옥탄디티올(DODT) 및 이소프로판올은 위스콘신주 밀워키에 소재하는 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수하였다. 매트릭스-보조된 레이저 탈착 이온화 질량-스펙트럼(Matrix-assisted laser desorption ionization mass-spectra; MALDI-MS)은 어플라이드 바이오시스템스 보이저 DE-PRO MS 상에서 기록하였다. 전기분무 질량-스펙트럼(Electrospray mass-spectra; ESI-MS)은 양성 및 음성 이온 모드 둘 다에서 Finnigan SSQ7000(제조원: Finnigan Corp., San Jose, CA) 상에서 기록하였다.
고체상 펩타이드 합성(SPPS: Solid-Phase Peptide Synthesis)을 위한 일반적인 과정
펩타이드는 250μmol 스케일 FastmocTM 커플링 사이클을 사용하여 ABI 433A 펩타이드 합성기에서 최대 250μmol의 예비로딩된 왕(Wang) 수지/용기로 합성하였다. 형광체(fluorophore)의 부착지점을 제외한 1mmol 표준 Fmoc-아미노산을 함유하는 예비로딩된 카트리지(여기서, 1mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH가 카트리지에 배치된다)를 전도성 피드백 모니터링(conductivity feedback monitoring)으로 사용하였다. N-말단 아세틸화는 표준 커플링 조건하에서 카트리지에서 1mmol 아세트산을 사용하여 수행되었다.
리신으로부터의 4-메틸트리틸(Mtt)의 제거
합성기로부터의 수지를 디클로로메탄으로 3회 세척하고, 습윤 상태로 유지시켰다. 95:4:1 디클로로메탄:트리이소프로필실란:트리플루오로아세트산 150mL를 30분에 걸쳐 수지 층(resin bed)을 통해 유동시켰다. 혼합물은 황색으로 되었다가 담황색으로 바래졌다. N,N-디메틸포름아미드 100mL를 15분 동안 상기 층을 통해 유동시켰다. 이어서, 수지를 N,N-디메틸포름아미드로 3회 세척하고 여과하였다. 닌하이드린 시험에서 1급 아민에 대한 강한 시그널이 나타났다.
6-카복시플루오레세인-NHS(6-FAM-NHS)으로의 수지 표지화
수지를 1% DIEA/N,N-디메틸포름아미드 중의 6-FAM-NHS 2당량으로 처리하고, 주위 온도에서 밤새 교반하거나 진탕시켰다. 완료되는 경우, 수지를 배수시키고, N,N-디메틸포름아미드로 3회, (1×DCM 및 1×메탄올)로 3회 세척하고, 건조시켜, 닌하이드린 시험에서 음성인 오렌지색 수지를 수득하였다.
수지-결합된 펩타이드의 절단 및 탈보호를 위한 일반적인 과정
펩타이드를 80% TFA, 5% 물, 5% 티오아니솔, 5% 페놀, 2.5% TIS 및 2.5% EDT(1mL/0.1g 수지)로 이루어진 절단 칵테일(cleavage cocktail)에서 주위 온도에서 3시간 동안 진탕시킴으로써 수지로부터 절단시켰다. 여과하고, TFA로 2회 세정하여, 수지를 제거하였다. TFA를 여액으로부터 증발시키고, 생성물을 에테르(10mL/0.1g 수지)로 침전시키고, 원심분리에 의해 회수하고, 에테르(10mL/0.1g 수지)로 2회 세척하고, 건조시켜, 조 펩타이드를 수득하였다.
펩타이드의 정제를 위한 일반적인 과정
조 펩타이드를, 100Å 공극 크기를 가진 Delta-PakTM C18 15㎛ 입자로 충전되고 아래 열거된 구배법 중의 하나로 용출되는 두 개의 25×100mm 세그먼트를 함유하는 방사 압축 컬럼 상에서 Unipoint® 분석 소프트웨어(Gilson, Inc., Middleton, WI)로 작동하는 Gilson 분취용 HPLC 상에서 정제하였다. 1회 주입당 조 펩타이드 용액(90% DMSO/물 중의 10mg/mL) 1 내지 2ml가 정제되었다. 각 수행으로부터의 생성물(들)을 함유하는 피크를 풀링하여 동결건조시켰다. 모든 분취 작업은 완충제 A: 0.1% TFA-물 및 완충제 B: 아세토니트릴을 용출제로 사용하여 20mL/분으로 수행하였다.
분석용 HPLC를 위한 일반적인 과정
분석용 HPLC는, 출발 조건에서 7분 동안 예비평형화시킨 후 120Å 공극 크기를 지닌 ODS-AQ 5㎛ 입자로 충전되고 아래에 열거된 구배법 중의 하나로 용출되는 4.6×250mm YMC 컬럼 상에서 HPLC 3D ChemStation 소프트웨어 버전 A.03.04(제조원: Hewlett-Packard. Palo Alto, CA)로 작동되는 Hewlett-Packard 1046A 형광 검출기 및 다이오드-어레이 검출기를 갖는 Hewlett-Packard 1200 시리즈 시스템 상에서 수행하였다. 용출제는 완충제 A: 0.1% TFA-물 및 용출제 B: 아세토니트릴이었다. 유속은 모든 구배에 대해 1mL/분이었다.
F-Bak: 펩타이드 프로브 아세틸-(서열번호 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(서열번호 2)INR-NH2
Fmoc-Rink 아미드 MBHA 수지를 일반적인 펩타이드 합성 과정을 사용하여 연장시켜 보호된 수지-결합된 펩타이드(1.020g)를 제공하였다. Mtt 그룹을 제거하고, 6-FAM-NHS로 표지화하고, 상기한 바와 같이 절단 및 탈보호하여, 조 생성물을 오렌지색 고체(0.37g)로서 수득하였다. 이 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 주요 피크에 걸친 분획을 분석용 RP-HPLC로 시험하고, 주요 피크를 가진 순수 분획을 분리하고 동결건조시켜, 표제 화합물(0.0802g)을 황색 고체로서 수득하였다; MALDI-MS m/z = 2137.1 [(M+H)+].
펩타이드 프로브 F-Bak: 아세틸-(서열번호 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(서열번호 2)INR-NH2의 또다른 합성
보호된 펩타이드를, 플루오레세인(6-FAM)-표지된 리신을 제외하고는 예비-로딩된 1mmol 아미노산 카트리지(여기서, 1mmol Fmoc-Lys(4-메틸트리틸)은 카트리지에 칭량부가하였다)를 사용하여 FastmocTM 커플링 사이클로 작동하는 Applied Biosystems 433A 자동 펩타이드 합성기에서 0.25mmol Fmoc-Rink 아미드 MBHA 수지(제조원: Novabiochem) 상에서 어셈블리하였다. 1mmol 아세트산을 카트리지에 넣고 상기한 바와 같이 커플링시켜 N-말단 아세틸 그룹을 혼입하였다. 4-메틸트리틸 그룹의 선택적 제거는, 95:4:1 DCM:TIS:TFA(v/v/v)의 용액을 15분에 걸쳐 수지를 통해 유동시킨 다음 디메틸포름아미드의 흐름으로 켄칭시켜 달성하였다. 단일-이성체 6-카복시플루오레세인-NHS를 N,N-디메틸포름아미드 중의 1% DIEA 속에서 리신 측쇄와 반응시켰으며, 닌하이드린 시험으로 완료를 확인하였다. 펩타이드를 수지로부터 절단시키고, 측쇄를 80:5:5:5:2.5:2.5 TFA/물/페놀/티오아니솔/트리이소프로필실란:3,6-디옥사-1,8-옥탄디티올(v/v/v/v/v/v)로 처리하여 탈보호하고, 조 펩타이드를 디에틸 에테르로 침전시켜 회수하였다. 조 펩타이드를 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하고, 이의 순도 및 확인을 분석용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 및 매트릭스-보조된 레이저-탈착 질량-스펙트럼(m/z = 2137.1 ((M+H)+))으로 확인하였다.
시분해-형광 공명 에너지 전이(TR-FRET) 검정
대표적인 화합물을 50μM에서 출발하여 디메틸 설폭사이드(DMSO)에서 연속적으로 희석시키고(2×출발 농도; 10% DMSO), 10μL를 384웰 플레이트로 옮겼다. 이어서, 단백질/프로브/항체 믹스 10μL를 표 1에 열거된 최종 농도로 각 웰에 가하였다. 이어서, 샘플을 1분 동안 진탕기에서 혼합하고, 실온에서 추가로 3시간 동안 항온처리하였다. 각각의 검정에 대해, 프로브/항체 및 단백질/프로브/항체를 각각 음성 및 양성 대조군으로서 각각의 검정 플레이트에 포함시켰다. 340/35nm 여기 필터 및 520/525(F-Bak 펩타이드) 및 495/510nm(Tb-표지된 항-히스티딘 항체) 방출 필터를 사용하여 Envision(제조원: Perkin Elmer) 상에서 형광도를 측정하였다. 억제 상수(Inhibition constant; Ki)가 아래 표 2에 나타내어져 있고, 왕(Wang) 방정식을 사용하여 구하였다(문헌 참고; Wang Z.-X. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).
Figure 112017064919809-pat00013
그후, 샘플을 진탕기에서 1분 동안 혼합하고, 추가로 3시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 각각의 검정을 위해, 프로브/항체 및 단백질/프로브/항체를 각각 음성 대조군 및 양성 대조군으로서 각각의 검정 플레이트 상에서 항온처리하였다. 형광도는 340/35nm 여기 필터 및 520/525(F-Bak 펩타이드) 및 495/510nm(Tb-표지된 항-히스티딘 항체) 방출 필터를 사용하여 Envision(Perkin Elmer) 상에서 측정하였다.
본 발명에 따르는 화합물에 대한 억제 상수(Ki)가 아래 표 2에 나타내어져 있다. 화합물에 대한 Ki가 ">"(이상) 특정 수치값으로 나타내어져 있는 경우, 이것은 결합 친화도 값이 사용된 검정의 검출 한계보다 크다는 것을 의미한다. 화합물에 대한 Ki가 "<"(미만) 특정 수치값으로 나타내어져 있는 경우, 이것은 결합 친화도 값이 사용된 검정의 검출 한계보다 적다는 것을 의미한다.
TR-FRET Bcl-2 결합 Ki(μM)
실시예 번호 TR-FRET 결합 : Bcl-2 Ki(μM)
1 < 0.000010
2 < 0.000010
3 < 0.000010
4 < 0.000010
5 < 0.000010
억제 상수(Ki)는 효소-억제제 복합체 또는 단백질/소분자 복합체의 해리 상수이며, 여기서, 소분자는 하나의 단백질의 다른 단백질로의 결합을 억제한다. 따라서, 큰 Ki 값은 낮은 결합 친화도를 나타내고, 작은 Ki 값은 높은 결합 친화도를 나타낸다.
표 2의 데이터는 Bcl-2 단백질에 대한 Bak BH3 펩타이드 프로브의 억제에 대한 억제 상수를 보여주며, 본 발명에 따르는 화합물이 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질에 대해 높은 결합 친화도를 가짐을 나타낸다. 따라서, 당해 화합물은 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질이 발현되는 질환의 치료에 있어서 유용성을 가지는 것으로 예측된다.
RS4;11 세포 생존률 검정
급성 림프모구성 백혈병(ALL) 세포주 RS4;11을 1차 사람 세포주로서 사용하여 시험관내에서 Bcl-2 선택적 제제의 세포 활성 및 생체내에서의 이들의 효능을 평가하였다. 선행 연구에서는, 고유 아폽토시스 경로의 차단제를 분류하는 미토콘드리아 검증을 BH3 프로파일링함으로써, RS4;11 세포가 생존을 위해 BCL-2에 매우 의존적이며, Bcl-2 부류 억제제 ABT-737에 민감한 것으로 나타났다(참조: Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). RS4;11에서 전-아폽토시스(proapoptotic) BH3 단백질 Bim에 착화된 Bcl-2의 유병률은 이러한 세포가 "초회감작(primed)"되거나, 이들이 생존을 위해 의존하는 항아폽토시스성 단백질 Bcl-2의 길항작용에 의해 세포사에 더욱 민감하다는 것을 시사한다.
RS4;11 세포를 2mM L-글루타민, 10% FBS, 1mM 나트륨 피루베이트, 2mM HEPES, 1% 페니실린/스트렙토마이신(Invitrogen), 4.5g/L 글루코즈로 보충되고 5% CO2를 함유하는 37℃에서 유지된 RPMI-1640에서 배양하였다. 시험관내 화합물의 세포 활성에 대해 시험하기 위해, 세포를 10% 사람 혈청의 존재하에 48시간 동안 5% CO2를 갖는 가습화된 챔버 속에서 96웰 미세적정기에서 웰당 50,000개 세포로 처리하였다. 세포 세포독성 EC50 값은 제조업자의 권장사항에 따라 CellTiter Glo(Promega)를 사용하여 평가하였다. EC50 값은 비처리 대조군 세포와 비교하여 처리 후의 생존 가능한 세포의 %로서 결정하였다.
RS4;11 EC50 값(μM)
실시예 # EC50
1 0.31
2 0.18
3 0.041
4 >1
5 0.042
표 3은 세포 콘텍스트(cellular context)에서 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질을 기능적으로 억제시키는 화학식 I의 화합물의 유용성을 보여준다. 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 세포주 RS4;11은, 고유 아폽토시스 경로의 차단제를 분류하는 미토콘드리아 검정을 BH3 프로파일링함으로써, 생존을 위해 Bcl-2에 매우 의존적이고, Bcl-2 부류 억제제 ABT-737에 민감한 것으로 나타났다(문헌 참조: Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). RS4;11 세포를 사멸시키는 화합물의 능력은 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질 기능을 억제하는 화합물 능력의 직접적인 척도이다. 화학식 I의 화합물은, 낮은 EC50 값에 의해 입증되는 바와 같이, RS4;11 세포를 사멸시키는데 매우 효과적이다.
화합물의 중성 형태는 일반적으로 하전된 형태보다 상당히 더 투과성이다(문헌 참조: Chakrabarti, A.C.; Clark-Lewis, I.; Harrigan, P.R.; Cullis, P.R. Biophysical Journal. 1992, 61, 228-234). 더욱이, 하전된 잔기의 존재는 상응하는 중성 화학종에 대한 관찰치보다 1010배까지 더 낮은 투과율(permeability rate)을 야기할 수 있다(문헌 참조: Ellens, H.; Eddy, E.P.; Lee, C.; Dougherty, P.; Lago, A.; Xiang, J.; Elliot, J.D.; Cheng, H.; Ohlstein, E.; Smith, P. Advanced Drug Delivery Reviews. 1997, 23, 99-109). 본 발명의 화합물은, 생리학적 pH에서 음으로 하전될 것으로 예상되는 아실설폰아미드 잔기 이외에, 생리학적 pH에서 음으로 하전될 것으로 예상되는 포스페이트 그룹을 함유한다. 따라서, 생리학적 pH에서 다수의 음전하를 함유하는 본 발명의 화합물은 RS4;11 세포의 세포막을 투과할 수 없으며, 아폽토시스 또는 프로그래밍된 세포사를 유도할 수 없을 것으로 예상된다. 표 3에서 입증된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 예기치 못하게도 세포막을 투과하고 프로그래밍된 세포사를 유도할 수 있다.
용해도 측정
사용되는 시약은 0.1N HCl, JT Baker Lot G08515; 및 50mM 포스페이트 pH 7.4, μ=0.155w/NaCl, NB93214-089를 포함하였다. 사용되는 장치/기기는 천칭: Mettler Toledo, UMX2, LC805269; Rainin 피펫: 1000㎕ RF09683 ㎕, 200㎕ RF20783; 수욕: Vankel, LC 954896, 25℃ 및 25RPM으로 설정, 온도계: TB085699); 및 수욕: Vankel, LC 127535, 37℃ 및 25RPM으로 설정, 온도계: TB096544)를 포함하였다.
실시예는 25℃ 또는 37℃에서 수성 매질에서 시험하였다. 과량의 벌크 약물을 칭량하고, 투명 유리 바이알에서 분취량의 표적 매질과 혼합하였다. 바이알을 캡으로 밀봉하고, 알루미늄 호일로 감은 다음 경우에 따라 25℃ 또는 37℃에서 텀블링시켰다. 평형이 완성된 경우, 샘플을 수욕으로부터 제거하고, 최종 pH를 측정하였다. 현탁액을 4mm, 0.2㎛ Millex-LG 시린지 필터(친수성 PTFE 막, Millipore, Lot N9JN70696)를 통해 여과하였다. 각각의 필터를 단지 하나의 샘플에 대해 사용하였으며, 처음 3방울의 액적은 버렸다. 여액을 스톡 용액에 대해 사용된 것과 동일한 용액으로 적절하게 희석한 후 분석하였다. 3회 반복하여 제조하였다. 샘플의 농도를 화합물에 대한 검량 곡선으로부터 계산하였다.
pH 7.4에서의 수용해도
실시예 수용해도(pH 7.4, ug/ml)
1 >1159
2 >4820
3 >10850
4 169
5 >6580
1M <1
2B <4
3E <1
6 <1
7 <1
nd = 측정 불가
표 4의 데이타는 실시예 1M, 2B, 3E, 6 및 7의 모 화합물을 능가하는 본 발명의 화합물인 실시예 1-5의 증가된 수용해도를 보여준다.
즉시-방출형 고체 경구 투여형에 대한 용해도의 중요성은 미국 식품의약국(U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) [online], August 2000 [retrived May 19, 2010]. Retrieved from the Internet:<URL: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm070246.pdf>)에서 찾아볼 수 있다.
약물의 경구 생체이용율에 대한 용해도의 영향에 관한 보고는 문헌[참조: WEI-QUIN TONG. Developability Assessment Supporting Drug Candidate Selection. Integrated Drug Product Development Process, University of Utah [online], July 17-19, 2006 [retrieved May 14, 2010]. Retrieved from the Internet:< URL: http://www.pharmacy.utah.edu/pharmaceutics/pdf/Developability.pdf>]에서 찾아볼 수 있다.
화학식 I의 화합물이 Bcl-2에 결합하기 때문에, 이들은 또한, 예를 들면, 항-아폽토시스 Bcl-XL, Bcl-w, Mcl-1 및 Bfl-1/A1 단백질과 같은 Bcl-2에 대해 밀접한 구조 상동성(structural homology)을 갖는 항아폽토시스성 단백질에 대한 결합제로서 유용성을 가지는 것으로 예측된다.
방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 만성 림프성 백혈병, 골수종, 전립선암, 비장암 등에 있어서의 Bcl-2 단백질의 연관성이 WO 제2005/049593호로서 공개된 공동-소유의 PCT US 제2004/36770호 및 WO 제2005/024636호로서 공개된 PCT US 제2004/37911호에 기재되어 있다.
면역 및 자가면역 질환에서의 Bcl-2 단백질의 연관성이 문헌[참조; Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; 및 New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418]에 기재되어 있다.
관절염에서의 Bcl-2 단백질의 연관성이 공동-소유의 미국 가출원 제60/988,479호에 기재되어 있다.
골수 이식 거부에서의 Bcl-2 단백질의 연관성이 공동-소유의 미국 출원 제11/941,196호에 기재되어 있다.
Bcl-2 단백질의 과발현은 각종 암 및 면역계의 장애에 있어서 화학요법에 대한 내성, 임상 성과, 질환 진행, 전반적인 예후 또는 이들 조합과 관련이 있다. 암은 혈액 및 고형 종양 타입, 예를 들면, 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수구 백혈병(단핵구성, 골수아세포성, 선암(adenocarcinoma), 혈관육종(angiosarcoma), 성상세포종, 골수단구성(myelomonocytic) 및 전골수성(promyelocytic)), 급성 t-세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암(에스트로겐-수용체 양성 유방암 포함), 기관지 암종, 버키트 림프종(Burkitt's lymphoma), 자궁경부암, 연골육종, 척색종, 융모막 암종, 만성 백혈병, 만성 림프모구성 백혈병, 만성 골수구(과립구) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선 암종, 이상증식성 변화(dysproliferative change)(이형성증(dysplasia) 및 변질형성(metaplasia)), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 상의세포종, 상피 암종, 적혈백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 위 암종, 생식 세포 고환암, 임신성 영양막 질환(gestational trophobalstic disease), 교모세포종, 두경부암, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 둔감성 전립선암, 평활근육종, 지방육종, 폐암(소세포 폐암 및 비-소세포 폐암 포함), 림프관내피육종(lymphagioendothelio-sarcoma), 림프관육종(lymphangiosarcoma), 림프모구성 백혈병, 림프종(미만성 거대 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종을 포함한 림프종), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과다증식 질환, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 백혈병, 수질 암종, 수모세포종(medulloblastoma), 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, 핍지교종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두 암종, 말초 T-세포 림프종, 송과체종양, 적혈구 증가증, 전립선암(호르몬 둔감성(불응성) 전립선암 포함), 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정상피종, 피부암, 소세포 폐 암종, 고형 종양(암종 및 육종), 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 고환암(생식 세포 고환암 포함), 갑상선암, 발덴슈트룀 마크로글로불린혈증(Waldenstom's macroglobulinemia), 고환 종양, 자궁암, 윌름 종양(Wilms' tumor) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 화학식 I의 화합물은 배아 횡문근육종, 소아 급성 림프모구성 백혈병, 소아 급성 골수성 백혈병, 소아 폐포성 횡문근육종, 소아 미분화 상의세포종, 소아 미분화 거대 세포 림프종, 소아 미분화 수모세포종, 중추신경계의 소아 비정형 기형/황문양 종양, 소아 이중표현형 급성 백혈병, 소아 버키트 림프종, 원시 외배엽성 종양과 같은 종양의 유잉 계통의 소아암, 소아 미만성 미분화 윌름 종양, 소아 예후 양호성 윌름 종양, 소아 교아세포종, 소아 수모세포종, 소아 신경모세포종, 소아 신경모세포종-유도된 골수구종증(myelocytomatosis), 소아 전구-B-세포 암(예를 들면, 백혈병), 소아 골육종(psteosarcoma), 소아 횡문 신장(rhabdoid kidney) 종양, 소아 횡문근육종, 및 림프종 및 피부암과 같은 소아 T-세포 암을 포함한 소아 암 또는 신생물로부터 유도되는 Bcl-2 단백질을 발현하는 세포의 성장을 억제할 것으로 예측된다.
자가면역 질환은 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 자가면역 림프증식성 증후군, 용혈성 빈혈, 염증성 질환 및 혈소판 감소증, 장기 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역 질환, 애디슨병(Addison's disease), 알레르기 질환, 탈모증, 원형 탈모증, 동맥경화성 질환/동맥경화증, 죽상동맥경화증, 관절염(골관절염, 연소성 만성 관절염, 폐혈성 관절염, 라임 관절염, 건선성 관절염 및 반응성 관절염 포함), 자가면역 수포성 질환, 무베타지방단백혈증, 후천성 면역결핍-관련 질환, 장기 이식과 관련된 급성 면역 질환, 후천성 말단청색증, 급성 및 만성 기생성 또는 전염성 과정, 급성 췌장염, 급성 신부전, 급성 류머티스 열, 급성 횡단성 척수염, 선암, 공기 주기외 박동(aerial ectopic beat), 성인 (급성) 호흡 곤란 증후군, AIDS 치매 복합증, 알콜성 간경변, 알콜-유도된 간 장애, 알콜-유도된 간염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기 및 천식, 동종이식편 거부반응, 알파-l-항트립신 결핍증, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 빈혈, 협심증, 강직성 척수염 관련 폐 질환, 전각세포 변성(anterior horn cell degeneration), 항체 매개된 세포독성, 항인지질 증후군, 항-수용체 과민 반응, 대동맥류 및 말초동맥류(aortic and peripheral aneurysms), 대동맥 박리, 동맥 고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 관절병증, 무력증, 천식, 운동실조증, 아토피 알레르기, 심방 세동(지속성 또는 발작성), 심방 조동, 방실차단, 위축성 자가면역 갑상선기능저하증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 타입-1 자가면역 간염(전형적 자가면역 또는 낭창성 간염), 자가면역 매개된 저혈당증, 자가면역 중성구감소증, 자가면역 혈소판감소증, 자가면역 갑상선 질환, B 세포 림프종, 골 이식 거부증, 골수 이식(BMT) 거부증, 폐쇄성 세기관지염, 각차단(bundle branch block), 화상, 악액질, 심장 부정맥, 심장 발육부전 증후군(cardiac stun syndrome), 심장 종양, 심근병증, 심폐 우회술 염증 반응, 연골 이식 거부증, 소뇌 피질 변성, 소뇌 장애, 혼돈성 또는 다소성 심방 빈맥, 화학요법 관련 장애, 클라미디아, 콜레오사타티스(choleosatatis), 만성 알콜중독, 만성 활동성 간염, 만성 피로 증후군, 장기 이식과 관련된 만성 면역 질환, 만성 호산구성 폐렴, 만성 염증 질환, 만성 피부점막 칸디다증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 살리실레이트 중독, 공통 가변성 면역결핍증(common varied immunodeficiency)(공동 가변성 저감마글로불린혈증), 결막염, 결합조직 질환 관련된 간질성 폐 질환, 접촉성 피부염, 쿰스 양성(Coombs positive) 용혈성 빈혈, 폐성심(cor pulmonale), 크로이츠펠트-야콥병, 특발성 자가면역 간염, 특발성 섬유성 폐포염, 배양물 음성 패혈증, 낭포성 섬유증, 사이토킨 요법 관련 장애, 크론병, 권투선수 치매, 탈수초성 질환, 뎅기열, 피부염, 피부염 강피증, 피부 질환, 피부근염/다발성 근염 관련 폐 질환, 당뇨병, 당뇨성 동맥경화 질환, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 미만성 루이소체병, 확장성 심근병증, 확장성 울혈성 심근증, 원판상 홍반성 루푸스, 기저핵의 질환, 파종성 혈관내응고, 중년에서의 다운증후군, 약물-유도된 간질성 폐 질환, 약물-유도된 간염, CNS 도파민, 수용체를 차단하는 약물에 의해 유도되는 약물-유도된 운동 장애, 약물 민감성, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비병증, 장병증성 활액막염, 후두개염, 엡스타인-바 바이러스 감염(Epstein-Barr virus infection), 피부홍통증, 추체외 및 소뇌 장애, 가족성 식혈세포성 림프조직구증(familial hematophagocytic lymphohistiocytosis), 태아 흉선 이식 거부증(fetal thymus implant rejection), 프리드라이히 운동실조증, 기능적 말초 동맥 장애, 여성 불임, 섬유증, 섬유성 폐질환, 진균성 패혈증, 가스 괴저병, 위 궤양, 거대세포 동맥염, 사구체신염(glomerular nephritis), 사구체신염(glomerulonephritides), 구드파스튜어 증후군(Goodpasture's syndrome), 1차성 자가면역 갑상선기능저하증(하시모토병), 통풍성 관절염, 기관 또는 조직의 이식편 거부반응, 이식편 대 숙주 질환, 그람 음성 패혈증, 그람 양성 패혈증, 세포내 유기체로 인한 육아종, B군 연쇄구균(group B streptococci; GBS) 감염, 그레이브스병, 혈철증 관련 폐 질환, 모발성 세포 백혈병, 모발성 세포 백혈병, 할러로르덴-스파츠 병(Hallerrorden-Spatz disease), 하시모토 갑상선염, 건초열, 심장 이식 거부, 혈색소증, 조혈 악성종양(백혈병 및 림프종), 용혈성 빈혈, 용혈성 요독 증후군/혈전용해성 혈소판감소성 자반증(thrombolytic thrombocytopenic purpura), 출혈, 헤노흐-쇤라인 푸르푸레아(Henoch-Schoenlein purpurea), A형 간염, B형 간염, C형 간염, HIV 감염/HIV 신경병증, 호지킨병, 부갑상선 기능 저하증, 헌팅톤 무도병, 과운동성 질환(hyperkinetic movement disorder), 과민 반응, 과민성 폐렴, 갑상선 기능 항진증, 운동기능감소증(hypokinetic movement disorder), 시상하부-뇌하수체-부신축 평가(hypothalamic-pituitary-adrenal axis evaluation), 특발성 애디슨병, 특발성 백혈구감소증, 특발성 폐 섬유증, 특발성 혈소판감소증, 특이적 간 질환(idiosyncratic liver disease), 유아성 척수성 근위축증, 감염 질환, 대동맥의 염증, 염증성 장 질환, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 간질성 폐렴, 홍채모양체염/포도막염/시신경염, 허혈-재관류 손상, 허혈성 뇌졸중, 소아성 악성 빈혈, 소아성 류마티스 관절염, 소아성 척수성 근위축증, 카포시 육종, 가와사키병(Kawasaki's disease), 신장 이식 거부, 레지오넬라(legionella), 리슈만편모충증, 나병, 피질 척수계의 병변, 선상 IgA 질환, 지혈증, 간 이식 거부증, 라임병, 림프부종, 림프구성 침윤성 폐 질환, 말라리아, 남성 불임 특발성 또는 NOS, 악성 조직구증, 악성 흑색종, 뇌수막염, 수막알균혈증, 신장의 현미경적 혈관염(microscopic vasculitis), 편두통, 미토콘드리아 다발적 질환(mitochondrial multisystem disorder), 혼합 결합조직 질환, 혼합 결합조직 질환 관련 폐 질환, 모노클로날 감마글로불린병증, 다발성 골수종, 다계통 변성(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager 및 Machado-Joseph), 근육통성 뇌염/로얄 프리 질환(Royal Free Disease), 중증 근무력증, 신장의 현미경적 혈관염, 마이코박테리움 아비움 인트라셀룰라레(mycobacterium avium intracellulare), 결핵균(mycobacterium tuberculosis), 골수형성이상 증후군, 심근경색증, 심근 허혈성 질환, 비인두 암종, 신생아 만성 폐 질환, 신염, 신증, 신증후군, 신경퇴행성 질환, 신경성 I 근위축증(neurogenic I muscular atrophy), 호중구감소성 열(neutropenic fever), 비-알콜성 지방간염, 복부 대동맥 및 이의 가지의 폐색, 폐쇄성 동맥 질환, 장기 이식 거부, 고환염/부고환염, 고환염/정관 복원 수술, 장기비대, 골관절염, 골다공증, 난소부전, 췌장 이식 거부증, 기생충 질환, 부갑상선 이식 거부증, 파킨슨병, 골반염, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 유천포창, 다년성 비염, 심낭 질환, 말초 죽상동맥경화 질환, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈, 수정체성 포도막염, 뉴모시스티스 카리니 폐렴(pneumocystis carinii pneumonia), 폐렴, POEMS 증후군(다발신경병증, 장기비대, 내분비병증, 모노클로날 감마글로불린병증 및 피부 변화 증후군), 관류 후 증후군(post perfusion syndrome), 펌프 후 증후군(post pump syndrome), MI 심장절개술-후 증후군(post-MI cardiotomy syndrome), 감염후 간질성 폐 질환, 조기 난소 부전, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 간염, 원발성 점액수종, 원발성 폐 고혈압, 원발성 경화성 담관염, 원발성 혈관염, 진행성 핵상 마비, 건선, 타입 1 건선, 타입 2 건선, 건선성 관절병증, 결합조직 질환에 부차적인 폐 고혈압, 결절성 다발동맥염의 폐 증상, 염증후 간질성 폐 질환, 방사선 섬유증, 방사선 요법, 레이노 현상 및 질환(Raynaud's phenomenon and disease), 레이노병, 레프섬병(Refsum's disease), 규칙성의 협소한 QRS 빈맥, 라이터병(Reiter's disease), 신장 질환 NOS, 신혈관성 고혈압, 재관류 손상, 제한성 심근병증, 류마티스 관절염 관련 간질성 폐 질환, 류마티스 척추염, 유육종증(sarcoidosis), 슈미트 증후군(Schmidt's syndrome), 강피증, 노인 무도병, 루이소체 타입의 노인성 치매, 패혈증 증후군, 폐혈성 쇼크, 혈청음성 관절병증(seronegative arthropathy), 쇼크, 겸상 적혈구 빈혈, 쇼그렌병 관련 폐 질환, 쇼그렌 증후군, 피부 동종이식편 거부증, 피부 변화 증후군, 소장 이식 거부증, 정자 자가면역, 다발성 경화증(모든 아형), 척수성 운동실조증, 척수소뇌 변성, 척추관절병증, 척추관절병증, 타입 I 산발성 다분비선 결핍증(polyglandular deficiency type I sporadic), 타입 II 산발성 다분비선 결핍증, 스틸병(Still's disease), 연쇄상구균 근염(streptococcal myositis), 뇌졸중, 소뇌의 구조적 병변, 아급성 경화성 범뇌염, 교감성 안염, 실신, 심혈관계의 매독, 전신성 과민증(systemic anaphylaxis), 전신성 염증 반응 증후군, 전신성 발병 소아 류미티스 관절염(systemic onset juvenile rheumatoid arthritis), 전신성 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스-관련 폐 질환, 전신 경화증, 전신 경화증-관련 간질성 폐 질환, T-세포 또는 FAB ALL, 다카야스병/동맥염(Takayasu's disease/arteritis), 모세혈관확장증, Th2 타입 및 Th1 타입 관련 질환, 폐쇄성 혈전혈관염, 혈소판 감소증, 갑상선염, 독성, 독성 쇼크 증후군, 이식, 외상/출혈, 타입-2 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 흑색가시세포증을 지닌 타입 B 인슐린 내성, 타입 III 과민 반응, 타입 IV 과민증, 궤양성 대장염성 관절병증, 궤양성 대장염, 불안정 협심증, 요독증, 요로성 패혈증, 두드러기, 포도막염, 심장판막증, 하지정맥류, 혈관염, 혈관염성 미만성 폐 질환, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 심실 세동, 백반증 급성 간 질환, 바이러스 및 진균 감염, 바이러스성 뇌염/무균성 수막염, 바이러스-관련 혈구포식세포 증후군(vital-associated hemaphagocytic syndrome), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 베르니케-코르샤코프 증후군(Wernicke-Korsakoff syndrome), 윌슨병(Wilson's disease), 기관 또는 조직의 이종이식편 거부증, 예르시니아(yersinia) 및 살모넬라-관련 관절병증(salmonella-associated arthropathy) 등을 포함한다.
반응식 및 실험
다음의 약어는 제시된 의미를 갖는다. ADDP는 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘을 의미하고; AD-mix-β는 (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3 및 K2SO4의 혼합물을 의미하고; 9-BBN은 9-보라바이사이클로(3.3.1)노난을 의미하고; Boc는 3급-부톡시카보닐을 의미하고; (DHQD)2PHAL은 하이드로퀴니딘 1,4-프탈라진디일 디에틸 에테르를 의미하고; DBU는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔을 의미하고; DIBAL은 수소화디이소부틸알루미늄을 의미하고; DIEA는 디이소프로필에틸아민을 의미하고; DMAP는 N,N-디메틸아미노피리딘을 의미하고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고; dmpe는 1,2-비스(디메틸포스피노)에탄을 의미하고; DMSO는 디메틸설폭사이드를 의미하고; dppb는 1,4-비스(디페닐포스피노)-부탄을 의미하고; dppe는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄을 의미하고; dppf는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 의미하고; dppm은 1,1-비스(디페닐포스피노)메탄을 의미하고; EDAC·HCl은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드를 의미하고; Fmoc는 플루오레닐메톡시카보닐을 의미하고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N'N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고; HMPA는 헥사메틸포스포르아미드를 의미하고; IPA는 이소프로필 알콜을 의미하고; MP-BH3은 거대다공성 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 시아노보로하이드라이드를 의미하고; TEA는 트리에틸아민을 의미하고; TFA는 트리플루오로아세트산을 의미하고; THF는 테트라하이드로푸란을 의미하고; NCS는 N-클로로석신이미드를 의미하고; NMM은 N-메틸모르폴린을 의미하고; NMP는 N-메틸피롤리딘을 의미하고; PPh3은 트리페닐포스핀을 의미한다.
다음의 반응식은 본 발명의 과정 및 개념적 양태를 가장 유용하고 쉽게 이해시키는 설명으로 여겨지는 것을 제공하기 위해 제시하였다. 본 발명의 화합물은 화학적 합성 공정으로 제조할 수 있고, 이의 예가 본명세서에 제시되어 있다. 이들 공정에서의 단계들의 순서는 가변적일 수 있고, 시약, 용매 및 반응 조건은 특별히 언급된 바에 따라 대체될 수 있고, 취약한 잔기는 필요에 따라 보호 및 탈보호될 수 있음을 이해해야 한다.
반응식 1
Figure 112017064919809-pat00014
화학식 4의 화합물은 반응식 1에 도시된 바와 같이 제조할 수 있고, 반응식 7에 기재된 바와 같이 사용하여 본 발명의 화합물을 대표하는 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. R이 알킬인 화학식 1의 화합물은, 이에 제한되지 않지만, 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 속에서 R37CH2MgX1(여기서, X1은 할라이드이다)을 사용하여 화학식 2의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 3의 화합물은 NaH 및 R50X2(여기서, X2는 할라이드이고, R50은 본원에 기재된 바와 같다)와 같은 강염기를 사용하여 화학식 2의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 3의 화합물은, 수성 NaOH 또는 LiOH로 처리하는 경우, 화학식 4의 화합물을 제공할 것이다.
반응식 2
Figure 112017064919809-pat00015
반응식 2에 도시된 바와 같이, 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물 및 환원제와 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제공할 수 있다. 환원제의 예는 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화트리아세톡시붕소나트륨, 중합체 지지된 수소화시아노붕소 등을 포함한다. 반응은 전형적으로, 이에 제한되지 않지만, 메탄올, 테트라하이드로푸란 및 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 속에서 수행된다. 화학식 8의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 화학식 7의 화합물로부터 제조할 수 있고, 화학식 8의 화합물은 반응식 7에 기재된 바와 같이 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 3
Figure 112017064919809-pat00016
화학식 9의 화합물은, 화학식 10의 화합물(여기서, X는 할라이드 또는 트리플레이트이다) 및 염기와 반응하는 경우, 화학식 11의 화합물을 제공한다. 반응에서 유용한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 포함한다. 화학식 13의 화합물(여기서, R41은 R37 상의 치환체에 대해 본원에 기재된 바와 같다)은 당업계의 숙련가들에게 공지되고 문헌에서 용이하게 이용가능한 스즈키(Suzuki) 커플링 조건을 사용하여 화학식 11의 화합물 및 화학식 12의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 14의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 화학식 13의 화합물로부터 제조할 수 있고, 화학식 14의 화합물은 반응식 7에 기재된 바와 같이 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 4
Figure 112017064919809-pat00017
반응식 4에 도시된 바와 같이, 화학식 17의 화합물은 당업계의 숙련가들에게 공지되고 문헌에서 용이하게 이용가능한 스즈키 커플링 조건을 사용하여 화학식 15의 화합물 및 화학식 16의 화합물(여기서, R은 알킬이고, R41은 본원에 기재된 바와 같다)로부터 제조할 수 있다. 화학식 17의 화합물은, 이에 제한되지 않지만, 디에틸 에테르 또는 THF와 같은 용매 속에서 LiAlH4와 같은 환원제를 사용하여 화학식 18의 화합물로 환원시킬 수 있다. 화학식 19의 화합물은 당업계의 숙련가들에게 공지되고 문헌에서 용이하게 이용가능한 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 또는 스원(Swern) 산화 조건을 사용하여 화학식 18의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 19의 화합물을 화학식 5의 화합물 및 환원제와 반응시켜 화학식 20의 화합물을 제공할 수 있다. 환원제의 예는 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화트리아세톡시붕소나트륨, 중합체 지지된 수소화시아노붕소 등을 포함한다. 반응은 전형적으로, 이에 제한되지 않지만, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 1,2-디클로로에탄 및 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 속에서 수행된다. 화학식 21의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 화학식 20의 화합물로부터 제조할 수 있고, 화학식 21의 화합물은 반응식 7에 기재된 바와 같이 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 5
Figure 112017064919809-pat00018
반응식 5에 도시된 바와 같이, 화학식 22의 화합물(여기서, X1은 Cl, Br, I 또는 CF3SO3-이다) 및 화학식 R50A-OH의 화합물(여기서, R50A는 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐이다) 및 촉매를 제1 염기의 존재 또는 부재하에서 반응시켜 화학식 22의 화합물(여기서, R은 알킬이다)을 화학식 23의 화합물로 전환시킬 수 있다. 촉매의 예는 구리(I) 트리플루오로메탄설포네이트 톨루엔 착물, PdCl2, Pd(OAc)2 및 Pd2(dba)3을 포함한다. 제1 염기의 예는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 및 이들의 혼합물을 포함한다.
또한, 화학식 22의 화합물(여기서, X1은 Cl, F 또는 NO2이다) 및 화학식 R50A-OH의 화합물을 제1 염기와 반응시켜 화학식 22의 화합물을 화학식 23의 화합물로 전환시킬 수도 있다. 제1 염기의 예는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응식 6
Figure 112017064919809-pat00019
화학식 18의 화합물을, 메실 클로라이드 및, 이에 제한되지 않지만, 트리에틸아민과 같은 염기와 반응시키고, 이어서, N-t-부톡시카보닐피페라진과 반응시켜 화학식 24의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 25의 화합물은 화학식 24의 화합물을 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 25의 화합물을 화학식 26의 화합물 및 HK2PO4와 반응시켜, 이에 제한되지 않지만, 디메틸설폭사이드와 같은 용매 속에서 화학식 27의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 28의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 화학식 27의 화합물로부터 제조할 수 있고, 화학식 28의 화합물은 반응식 7에 기재된 바와 같이 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 7
Figure 112017064919809-pat00020
반응식 7에 도시된 바와 같이, 본원에 기재된 바와 같이 제조할 수 있는 화학식 32의 화합물을 암모니아와 반응시켜 이를 화학식 33의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 33의 화합물 및 화학식 4, 8, 14, 21, 23, 28 또는 38의 화합물 및 커플링제를 제1 염기의 존재 또는 부재하에서 반응시켜 화학식 33의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 커플링제의 예는 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드, 1,1'-카보닐디이미다졸 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 포함한다. 제1 염기의 예는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 및 이의 혼합물을 포함한다.
반응식 8
Figure 112017064919809-pat00021
반응식 7에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 33의 화합물 및 화학식 34의 화합물 및 제1 염기를 반응시켜 화학식 33의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수도 있다. 제1 염기의 예는 수소화나트륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 및 이의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
반응식 9
Figure 112017064919809-pat00022
반응식 9에 도시된 바와 같이, L이 O인 화학식 35의 화합물을 화학식 36의 화합물과 반응시켜 화학식 37의 화합물을 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로, 이에 제한되지 않지만, 디메틸설폭사이드와 같은 용매 속에서 승온에서 수행되며, 이에 제한되지 않지만, 인산칼륨, 탄산칼륨 등과 같은 염기의 사용을 필요로 할 수 있다. 화학식 38의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 화학식 37의 화합물로부터 제조할 수 있고, 반응식 7에 기재된 바와 같이 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 10
Figure 112017064919809-pat00023
Y가 R37 상의 치환체에 대해 본원에 기재된 바와 같은 화학식 39의 화합물은 당업계의 숙련가들에게 공지되고 문헌에서 용이하게 이용가능한 스즈키 커플링 조건을 사용하여 화학식 39A의 화합물(여기서, X는 할라이드 또는 트리플레이트이다) 및 Y-B(OH)2로부터 제조할 수 있다. 화학식 39의 화합물을 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨과 같은 환원제와 반응시켜 화학식 40의 화합물을 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로, 이에 제한되지 않는지만, 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 속에서 수행된다. 화학식 41의 화합물은 화학식 40의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 속에서 R50X(여기서, X는 할라이드이다) 및 NaH와 반응시켜 화학식 40의 화합물로부터 제조할 수 있고, 이어서, 생성된 물질을 디클로로메탄 중의 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산으로 처리할 수 있다. 화학식 41의 화합물은 반응식 9에 기재된 바와 같이 사용할 수 있고, 여기서, CH2R37은 화학식 41에 나타낸 바와 같다.
반응식 11
Figure 112017064919809-pat00024
반응식 11에 도시된 바와 같이, R50이 알킬인 치환된 피페라진-2-온을 화학식 6a의 화합물 및 디클로로메탄 중의 수소화트리아세톡시붕소나트륨과 같은 환원제와 반응시켜 화학식 42의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 42의 화합물을, 이에 제한되지 않지만, 테트라하이드로푸란과 같은 용매 속에서, 이에 제한되지 않지만, 수소화리튬알루미늄과 같은 환원제를 사용하여 화학식 43의 화합물로 환원시킬 수 있다. 화학식 43의 화합물은 반응식 9에 기재된 바와 같이 사용할 수 있고, 여기서, CH2R37은 화학식 43에 나타낸 바와 같다.
반응식 12
Figure 112017064919809-pat00025
화학식 I의 화합물을 대표하는 화학식 43의 화합물은 반응식 12에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 39의 화합물(여기서, L은 R1, OR1 또는 NHR1이고; A1, E1, Y1 및 D1은 본원에 기재된 바와 같다)을 디-3급-부틸 디이소프로필포스포르아미다이트 및 테트라졸과 반응시켜 화학식 40의 화합물을 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로 실온으로 가온하기 전에 저온에서, 이에 제한되지 않지만, 테트라하이드로푸란과 같은 용매 속에서 수행된다. 과산화수소를 반응 혼합물에 직접 가하여 화학식 41의 화합물을 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로 실온에서 수행된다. 화학식 41의 화합물을 당업계의 숙련가들에게 공지되고 문헌에서 널리 이용가능한 커플링 조건을 사용하여 화학식 41A의 화합물(여기서, R30은 본원에 기재된 바와 같다)과 커플링시켜 화학식 42의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 42의 화합물을, 이에 제한되지 않지만, 트리플루오로아세트산과 같은 산과 반응시켜 본 발명의 화합물을 대표하는 화학식 43의 화합물을 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로, 이에 제한되지 않지만, 디클로로메탄과 같은 용매 속에서 수행된다.
반응식 13
Figure 112017064919809-pat00026
화학식 III의 화합물을 대표하는 화학식 46의 화합물은 반응식 13에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 44의 화합물(여기서, A1, B1, E1, Y1, D1 및 R30은 본원에 기재된 바와 같다)을, 이에 제한되지 않지만, N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 디-3급-부틸 클로로메틸 포스페이트로 처리하여 화학식 45의 화합물 및 화학식 45A의 화합물을 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로 승온에서, 임의로 마이크로파 오븐을 사용하여, 이에 제한되지 않지만, 디클로로메탄과 같은 용매 속에서 수행된다. 화학식 45의 화합물을, 이에 제한되지 않지만, 트리플루오로아세트산과 같은 산과 반응시켜 본 발명의 화합물을 대표하는 화학식 46의 화합물을 제공할 수 있다. 반응은 전형적으로, 이에 제한되지 않지만, 디클로로메탄과 같은 용매 속에서 수행된다.
하기 실시예는 본 발명의 과정 및 개념적 양태를 가장 유용하고 쉽게 이해시키는 설명으로 여겨지는 것을 제공하기 위해 나타내었다. 예시된 화합물은 ACD/ChemSketch 버전 12.01(2009년 5월 13일, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario) 또는 ChemDraw® Ver. 9.0.5(CambridgeSoft, Cambridge, MA)를 사용하여 명명하였다. 중간체는 ChemDraw® Ver. 9.0.5(CambridgeSoft, Cambridge, MA)를 사용하여 명명하였다.
실시예 1
{5-[5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[(4-{[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]카바모일}페녹시]-7H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-일}메틸 디하이드로겐 포스페이트
실시예　1A
메틸 4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로헥스-1-엔카복실레이트
디클로로메탄(700mL) 중의 NaH(헥산 17g으로 예비세정함)의 현탁액에 0℃에서 5,5-디메틸-2-메톡시카보닐사이클로헥사논(38.5g)을 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(40mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예　1B
메틸 2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카복실레이트
2:1 디메톡시에탄/메탄올(600mL) 중의 실시예 1A(62.15g), 4-클로로페닐보론산(32.24g), CsF(64g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2g)을 24시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 에테르(4 x 200mL)를 가하고, 혼합물을 여과하였다. 합한 에테르 용액을 농축시켜 생성물을 수득하였다.
실시예　1C
(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메탄올
LiBH4(13g), 실시예 1B(53.8g) 및 에테르(400mL)의 혼합물에 메탄올(25mL)을 시린지로 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙냉시키면서 1N HCl로 켄칭시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에테르(3 x 100mL)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0-30% 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1D
3급-부틸 4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-카복실레이트
메탄설포닐 클로라이드(7.5mL)를 시린지를 통해 0℃에서 CH2Cl2(500mL) 중의 실시예 1C(29.3g) 및 트리에틸아민(30mL)에 가하고, 혼합물을 1분 동안 교반하였다. N-t-부톡시카보닐피페라진(25g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 현탁액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1E
1-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진
실시예 1D(200mg) 및 트리에틸실란(1mL)을 디클로로메탄(15mL) 및 트리플루오로아세트산(15mL) 속에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 수성 NaH2PO4 및 염수로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예　1F
5-브로모-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
테트라하이드로푸란(250mL) 중의 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(15.4g)의 혼합물에 테트라하이드로푸란(86mL) 중의 1M 리튬 헥사메틸디실라지드를 가하고, 10분 후, 트리이소프로필클로로실란(18.2mL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 에테르로 희석시키고, 생성된 용액을 물로 2회 세척하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예　1G
1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올
-78℃에서 테트라하이드로푸란(500mL) 중의 실시예 1F(24.3g)의 혼합물에 2.5M BuLi(30.3mL)를 가하였다. 2분 후, 트리메틸보레이트(11.5mL)를 가하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 0℃에서 테트라하이드로푸란(200mL)에 흡수시키고, 1M NaOH(69mL)를 가한 다음 30% H2O2(8.43mL)를 가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. Na2S2O3(10g)를 가하고, 진한 HCl 및 고체 NaH2PO4를 사용하여 pH를 4-5로 조절하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 5-25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예　1H
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-플루오로벤조에이트
115℃에서 디글라임(40mL) 중의 실시예 1G(8.5g), 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트(7.05g) 및 K3PO4(9.32g)의 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에테르(600mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 2회 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 2-50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예　1I
메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
135℃에서 디메틸설폭사이드(20mL) 중의 실시예 1H(1.55g), 실시예 1E(2.42g) 및 HK2PO4(1.42g)의 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에테르(400mL)로 희석시키고, 1M 수성 NaOH 및 염수로 3회 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 10-50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예　1J
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산
50℃에서 디옥산(10mL) 및 1M NaOH(6mL) 중의 실시예 1I(200mg)를 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, NaH2PO4 수용액에 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 1K
(4-메톡시사이클로헥실)메탄아민
에탄올(10ml) 중의 (4-메톡시페닐)메탄아민(1.0g)을 H2 대기(500psi)하에 50℃에서 16시간 동안 5% Rh-Al2O3(99.8mg, 0.048mmol)로 처리하였다. 추가의 5% Rh-Al2O3(0.4g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 H2 대기(500psi)하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여액을 농축시켜 시스와 트랜스 생성물의 혼합물을 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
실시예 1L
트랜스-4-((4-메톡시사이클로헥실)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(20mL) 중의 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(1.098g) 및 실시예 1K(1g)를 N,N-디이소프로필에틸아민(0.871mL)으로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 40-55% 아세토니트릴로 25분에 걸쳐 용출시키는 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 1M
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
디클로로메탄 중의 실시예 1L(35mg), 실시예 1J(53mg), 4-디메틸아미노피리딘(46mg) 및 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(21.5mg)의 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 40% - 70% 아세토니트릴로 40분에 걸쳐 용출시키는 역상 HPLC로 정제하였다. 목적하는 분획을 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고, NaHCO3로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112017064919809-pat00027
실시예 1N
{5-[5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-{[(4-{[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]카바모일}페녹시]-7H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-일}메틸 디하이드로겐 포스페이트
아세토니트릴(20mL) 중의 실시예 1M(1.2g)의 용액에 디-3급-부틸 클로로메틸 포스페이트(1.1g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.2mL)을 가하였다. 혼합물을 Biotage 마이크로파 합성기 속에서 80℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(5ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(5ml)으로 1시간 동안 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하고, 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 40% - 65% 아세토니트릴로 용출시켜 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure 112017064919809-pat00028
실시예 2
(5-{5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페녹시}-7H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트
실시예　2A
3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(30mL) 중의 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(2.18g), 1-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아민(1.14g) 및 트리에틸아민(1g)의 혼합물을 밤새 교반하고, 진한 HCl로 중화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예　2B
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
실시예 1J(3.39g), 실시예 2A(1.87g), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(2.39g) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.09g)을 CH2Cl2(40mL) 속에서 24시간 동안 교반하였다. 잔류물을 헥산 중의 25-100% 에틸 아세테이트에 이어 1% 아세트산을 갖는 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017064919809-pat00029
실시예 2C
(5-{5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페녹시}-7H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트
표제 화합물은 실시예 1M을 실시예 2B로 대체하여 실시예 1N에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
Figure 112017064919809-pat00030
실시예 3
(5-{5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)카바모일]페녹시}-7H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트
실시예 3A
1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄-2-카보니트릴
3급-부탄올(10mL) 중의 테트라하이드로피란-4-온(10mL) 및 클로로아세토니트릴(6.4mL)의 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 3급-부탄올 200mL 중의 칼륨 3급-부톡사이드(12.11g)의 용액을 실온에서 40분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 물로 희석시키고, 1N 수성 HCl로 서서히 켄칭시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 부분적으로 제거하였다. 이어서, 이를 에테르(5 x 200mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시키고, 3:7 내지 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3B
2-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-하이드록시아세토니트릴
폴리프로필렌 병 속에서 디클로로메탄(40mL) 중의 실시예 3A(11.5g)를 0℃에서 70% 불화수소-피리딘(10.4mL)으로 적가 처리하였다. 용액을 3시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 추가의 고체 NaHCO3를 버블링이 중단될 때까지 주의해서 사용하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출(각각 150mL)하였다. 합한 유기 층을 5% HCl(각각 50mL, 2회), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 3C
(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올
2-프로판올(150mL) 및 물(37.5mL) 중의 실시예 3B(11.7g, 74mmol)를 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 NaBH4(4.20g, 111mmol)를 가하였다. 용액을 교반하고, 3시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 이를 아세톤으로 켄칭시키고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 투명한 액체를 경사여과에 의해 고체로부터 분리하였다. 추가의 에틸 아세테이트(2 x 100mL)를 사용하여 고체를 세척하고, 혼합물을 경사여과하였다. 합한 유기 용액을 농축시켰다. 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3D
4-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란(30mL) 중의 실시예 3C(2.0g) 및 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(2.84g)를 60% NaH(1.377g)로 밤새 처리하였다. 혼합물을 물에 붓고, 10% HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 연마하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3E
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1L을 실시예 3D로 대체하여 실시예 1M에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
Figure 112017064919809-pat00031
실시예 3F
(5-{5-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)카바모일]페녹시}-7H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트
표제 화합물은 실시예 1M을 실시예 3E로 대체하여 실시예 1N에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
Figure 112017064919809-pat00032
실시예 4
3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페닐)아미노]-2,2-디메틸프로필 디하이드로겐 포스페이트
실시예 4A
4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 대신에 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올을 사용하여 실시예 2A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 4B
디-3급-부틸 2,2-디메틸-3-(2-니트로-4-설파모일페닐아미노)프로필 포스페이트
테트라하이드로푸란(5ml) 중의 실시예 4A(540mg)의 용액에 0℃에서 디-3급-부틸 디이소프로필포스포르아미다이트(0.84ml) 및 0.45M 1H-테트라졸(7.91ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 30% 과산화수소(0.82ml)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 빙수 및 나트륨 비스설파이트(1.1g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 유기 층을 물 층이 중성 pH로 될 때까지 물로 광범위하게 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0 - 66% 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4C
3-(4-(N-(2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-니트로페닐아미노)-2,2-디메틸프로필 디-3급-부틸 포스페이트
표제 화합물은 실시예 1L 대신에 실시예 4B를 사용하여 실시예 1M에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 4D
3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페닐)아미노]-2,2-디메틸프로필 디하이드로겐 포스페이트
0℃에서 디클로로메탄(25ml) 중의 실시예 4C(250mg)를 트리플루오로아세트산(4ml)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고, 포화 NaHCO3을 pH 9로 될 때까지 가한 다음 포화 Na2CO3(0.5ml)을 가하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하고, 물 중의 30% - 70% 메탄올로 용출시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112017064919809-pat00033
실시예 5
트랜스-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페녹시)메틸]사이클로헥실 디하이드로겐 포스페이트
실시예 5A
트랜스-4-(4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥실)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 3C를 트랜스-(4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥실)메탄올(WO 제2008/124878호의 과정에 따라 제조함)로 대체하여 실시예 3D에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 5B
4-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시)-3-니트로벤젠설폰아미드
메탄올(5ml) 및 디클로로메탄(5ml) 중의 실시예 5A(630mg)의 용액을 진한 HCl(1.5ml)로 1시간 동안 처리하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5C
디-3급-부틸 트랜스-4-((2-니트로-4-설파모일페녹시)메틸)사이클로헥실 포스페이트
표제 화합물은 실시예 4A 대신에 실시예 5B를 사용하여 실시예 4B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 5D
트랜스-4-((4-(N-(2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-니트로페녹시)메틸)사이클로헥실 디-3급-부틸 포스페이트
표제 화합물은 실시예 1L 대신에 실시예 5C를 사용하여 실시예 1M에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 5E
트랜스-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페녹시)메틸]사이클로헥실 디하이드로겐 포스페이트
표제 화합물은 실시예 4C 대신에 실시예 5D를 사용하여 실시예 4D에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112017064919809-pat00034
실시예 6
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1L 대신에 실시예 4A를 사용하여 실시예 1M에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112017064919809-pat00035
실시예 7
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드
표제 화합물은 실시예 1L 대신에 실시예 5B를 사용하여 실시예 1M에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112017064919809-pat00036

Claims (9)

  1. 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염.
    화학식 Ia
    Figure 112017115115815-pat00037

    상기 화학식 Ia에서,
    A1은 C(A2)이고;
    A2는 H이고;
    D1은 H이고;
    E1은 H이고;
    Y1은 NO2이고;
    G1은 OR1B 또는 NHR1B이고;
    R1B는 OP(O)(OH)(OH) 또는 C3-C10-사이클로알킬로 치환된 C1-C6-알킬이고, 여기서, 상기 C3-C10-사이클로알킬은 OP(O)(OH)(OH)로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이,
    3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페닐)아미노]-2,2-디메틸프로필 디하이드로겐 포스페이트 및
    트랜스-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페녹시)메틸]사이클로헥실 디하이드로겐 포스페이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 염.
  3. 부형제 및 치료학적 유효량의 제1항 및 제2항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 염을 포함하는, 환자에서 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하는데 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 환자에서 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하는데 사용하기 위한 하나 이상의 추가의 치료제와 병용되는, 약제학적 조성물.
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  8. 삭제
  9. 삭제
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