CN107445958A - 一种abt‑199中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种ABT‑199中间体的制备方法，该中间体的结构对应于式I：
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种ABT-199中间体的制备方法。
背景技术
ABT-199(Venetoclax)，化学名2-[(1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-基)氧基]-4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基]哌嗪-1-基]-氮-[3-硝基-4-[[(四氢吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺]苯甲酸甲酯，是一种实验性B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂，由艾伯维公司和罗氏公司联合开发。BCL-2是一种可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)凋亡的蛋白。ABT-199旨在选择性抑制BCL-2因子的功能，恢复细胞的通讯***，让癌细胞自我毁灭，以达到***的效果。
FDA认为这种药物在治疗带有17p基因缺失突变的慢性粒细胞白血病患者方面有着显著疗效。目前约有3-10％的一线慢性粒细胞白血病患者都带有这种基因突变，而在出现抗药性的慢性白血病患者中，这一比例更是高达50％之多。
现有技术中，已有多篇专利文献公开了关于ABT-199关键中间体Ⅺ的合成方法，例如WO2011/150016A1，WO2012/71336A1，WO2014/165044A1，CN106565706A，US2010/305122A1等公开了多个合成方案。
专利WO2012/71336A1公开了以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经氨基保护，低温下成硼酸水解得羟基取代物，再与2,4-二氟苯甲酸甲酯偶联制得的合成路线。具体反应如方案1所示：
但是该路线起始原料昂贵；且需要用到双三甲基硅基胺基锂、丁基锂，放大操作不安全；另外偶联反应有两个反应位点，有选择性问题。
专利WO2014/165044A1公开了以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经甲醇钠取代溴，再经去甲氧基化反应得到羟基物，经缩合制得的合成路线，具体如方案2所示：
但是该路线同样起始原料昂贵；甲醇钠的用量过大，后处理产生很多废水；另外三溴化硼易于挥发，毒性大，不便于工业化放大操作。
发明内容
针对上述现有技术中的不足，本发明要解决的技术问题是提供一种反应条件温和，反应无选择性问题、收率较高的ABT-199中间体的制备方法。
该关键中间体结构式如下：
为了实现上述目的提供一种ABT-199中间体的制备方法，本发明采用了如下的技术方案：
一种ABT-199中间体的制备方法，该中间体的结构对应于式I：，
该方法包括使用式II的化合物5-溴-7-氮杂吲哚作为原料，
经保护、羟基化反应、取代、去保护共4步反应，最终得到式I的ABT‐199中间体。其中R是H、C1-C4的烷基中的任一种。
优选的，该方法包括如下步骤：
S1、使用式II的化合物5-溴-7-氮杂吲哚：
与保护试剂对甲氧基苄基氯即PMB-Cl或对甲氧基苄基溴即PMB-Br，进行缩合反应得式Ⅲ的化合物：
S2、式Ⅲ的化合物在催化剂作用下，进行羟基化反应得式Ⅳ的化合物：
S3、将式Ⅳ的化合物与式Ⅴ的试剂：
进行取代反应得式Ⅵ的化合物
S4、将式Ⅵ的化合物进行去保护反应得到式Ⅰ的化合物
其中R是H、C1-C4的烷基中的任一种。
进一步的，所述的R为甲基或者乙基。
进一步的，步骤S1的缩合反应，在碱存在的条件下进行，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃中的任一种；所述PMB-Cl或PMB-Br的用量与式II化合物的摩尔比例为1:1至3:1。
更进一步的，所述PMB-Cl或PMB-Br的用量与式II化合物的摩尔比例为1:1至1.5:1。
更进一步的，步骤S1的缩合反应中，碱为钠氢，叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种。
进一步的，步骤S2的羟基化反应中，式Ⅲ的化合物与一水合氢氧化锂在催化剂与草酰胺配体协同催化下进行；反应溶剂为二甲基亚砜和水的混合液；反应温度为100至120℃。
更进一步的，步骤S2的羟基化反应中，所述催化剂为乙酰丙酮酸铜，其用量与式Ⅲ的化合物摩尔比例为0.01:1至0.10:1；所述配体为N,N’-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺，其用量与式Ⅲ的化合物摩尔比例为0.01:1至0.10:1。
进一步的，步骤S3的取代反应中，反应溶剂为二乙二醇二甲醚、苯甲醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中的任一种；式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物的摩尔投料比为1:1至1:2。
更进一步的，步骤S3的取代反应中，反应溶剂为二乙二醇二甲醚；式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物的摩尔投料比为1:1.3至1:1.6。
进一步的，步骤S3的取代反应，在碱性条件下进行，所述碱选自磷酸钾、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠，且其用量与式Ⅳ化合物的摩尔比例为1:1至3:1。
进一步的，步骤S4的脱保护反应，在三氯化硼二氯甲烷溶液中进行；式Ⅵ的化合物与三氯化硼的摩尔投料比为1:3至1:8；该反应温度为-80至40℃。
与现有技术相比，本发明具有以下明显的优点：
1.本发明中合成方法原料便宜易得，成本低廉。
2.本发明反应条件温和，无选择性问题，收率较高，适合工业化放大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本技术领域的普通技术人员应该理解的是，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
本发明实施例中：
NMR：所有的核磁谱图均由Bruker AV400MHz核磁共振仪检测，TMS为内标。
MS：所有的质谱图均由LCMS 2020(Shimadzu)检测。
以下实施例中的所述方法如无特别说明均为常规方法，原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。本发明脱保护反应中的三氯化硼二氯甲烷溶液(其CAS号为10294-34-5，约含9％三氯化硼于二氯甲烷溶液中，即约1.0mol/L)。
实施例1
步骤S1：1-(4-甲氧基苄基)-5-溴-7-氮杂吲哚(III)的制备
室温下，向100ml三口瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺50mL、式II的化合物5-溴-7-氮杂吲哚(11.0g，55.8mmol)，搅拌溶清后冷却至0℃。然后分批加入氢化钠(2.45g，61.3mmol，1.1eq.)，0～5℃条件下，搅拌0.5h后滴加对甲氧基苄基氯PMB-Cl(9.6g，61.3mmol，1.1eq.)，滴毕自然升至室温反应2h。
TLC中控，反应结束。在搅拌条件下，将反应液慢慢倒入200ml水中，用EA(50ml*3次)萃取，合并有机相，用水(100ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩溶剂得式Ⅲ的化合物。
产量：14.6g，收率：82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δppm 8.33(d,J＝2.0Hz,1H)8.22(d,J＝2.4Hz,1H)7.68(d,J＝3.6Hz,1H)7.22(d,J＝8.8Hz,2H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H)6.49(d,J＝0.4Hz,1H)5.39(s,2H)3.70(s,3H)
步骤S2：1-(4-甲氧基苄基)-5-羟基-7-氮杂吲哚(IV)的制备
室温下，向100ml三口瓶中，加入式Ⅲ的化合物(7.1g，22.4mmol)，乙酰丙酮酸铜(117mg，0.45mmol，0.02eq.)，配体N,N’-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺(BHMPO)(147mg，0.45mmol，0.02eq.)，一水合氢氧化锂(1.97g，47mmol，2.1eq.)，二甲基亚砜28ml，水7ml，开启搅拌，在氮气保护条件下升温到100℃，保持温度反应8小时。
TLC中控原料反应结束，停止加热，降温到室温(20-30℃)，加入水210ml，用1N稀盐酸调节至pH＝6，有固体析出后，冷却至0-5℃，搅拌2h后抽滤，固体用水(20ml*2)淋洗、50℃干燥，得式Ⅳ的化合物。
产量：5.4g，纯度94％；收率：89％。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δppm 9.14(s,1H)7.88(d,J＝2.8Hz,1H)7.46(d,J＝3.6Hz,1H)7.29(d,J＝2.8Hz,1H)7.19(d,J＝8.8Hz,2H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)6.29(d,J＝3.2Hz,1H)5.30(s,2H)3.69(s,3H)
步骤S3：2-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯(Ⅵ)的制备
将式IV的化合物1-(4-甲氧基苄基)-5-羟基-7-氮杂吲哚(1.0g，3.93mmol，1.0eq.)和式Ⅴ的试剂2,4-二氟苯甲酸甲酯(0.88g，5.11mmol，1.3eq.)加入到10mL二乙二醇二甲醚中，再加入无水磷酸钾(1.67g，7.87mmmol，2.0eq.)，氮气保护下110℃反应过夜。反应液倒入100mL水中，用EA(30mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体式Ⅵ的化合物。
产量：1.2g，收率：75％。
lH NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,lH),7.15(s,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,2H),6.69-6.74(ddd,J＝8.8,7.6,2.4Hz,1H),6.44(dd,J＝10.6,2.4Hz,1H),6.35(d,J＝3.6Hz,1H),5.35(s,2H),3.80(s,3H),3.68(s,3H)
步骤S4：2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯(I)的制备
氮气保护下向50ml三口瓶中加入式Ⅵ的化合物(1.0g，2.46mmol)和二氯甲烷5ml，搅拌溶清，冷却至-45℃，滴加浓度1.0M的三氯化硼二氯甲烷溶液15ml(15mmol，6eq.)，温度控制在-45～-35℃。保温1h后缓慢升至室温反应过夜。
TLC中控，原料反应结束。0～5℃将反应液滴加至10ml甲醇中，搅拌30min后浓缩溶剂得粘稠状粗品，加入正庚烷10ml，有固体析出后，继续搅拌2小时抽滤，固体用正庚烷5ml淋洗，烘干得到式I的化合物。
产量：0.5g，收率：71％。
MS(M+1)：287。
lH NMR(600MHz,CDCl3)δppm:10.91(s,lH),8.24(d,J＝2.5Hz,1H),7.99(dd,J＝8.8,6.6Hz,1H),7.70(d,J＝2.5Hz,lH),7.49-7.41(m,1H),6.83(ddd,J＝8.8,7.6,2.4Hz,1H),6.53(ddd,J＝6.9,5.4,2.2Hz,2H),3.93(s,3H).
实施例2
步骤S1：1-(4-甲氧基苄基)-5-溴-7-氮杂吲哚(II)的制备
室温下，向100ml三口瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺50ml，式II的化合物5-溴-7-氮杂吲哚(11.0g，55.8mmol)，搅拌溶清后冷却至0℃。分批加入叔丁醇钠(5.37g，55.8mmol，1.0eq.)，0-5℃搅拌0.5h后滴加对甲氧基苄基溴(11.2g，55.8mmol，1.0eq.)，保持0-5℃，滴毕自然升至室温反应2h。
TLC中控，反应结束。在搅拌条件下，将反应液慢慢倒入200ml水中，用EA(50ml*3)萃取，合并有机相，用水(100ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩溶剂得式Ⅲ的化合物。
产量：14.0g，收率：79％。
步骤S2：1-(4-甲氧基苄基)-5-羟基-7-氮杂吲哚(III)的制备
室温下，向100ml三口瓶中，加入式Ⅲ的化合物(7.1g，22.4mmol)，乙酰丙酮酸铜(59mg，0.22mmol，0.01eq.)，配体N,N’-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺(BHMPO)(73mg，0.22mmol，0.01eq.)，一水合氢氧化锂(1.97g，47mmol，2.1eq.)，二甲基亚砜28ml，水7ml，开启搅拌，在氮气保护条件下升温到100℃，保持温度反应8小时。
TLC中控原料反应结束，停止加热，降温到室温(20-30℃)，加入水210ml，用1N稀盐酸调节pH至6，有固体析出后，冷却至0-5℃搅拌2h后抽滤，固体用水(20ml*2)淋洗、50℃干燥得式Ⅳ的化合物。
产量：5.3g，纯度95％，收率：88％。
步骤S3：2-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯(Ⅵ)的制备
将式IV的化合物1-(4-甲氧基苄基)-5-羟基-7-氮杂吲哚(1.0g，3.93mmol，1.0eq.)和式Ⅴ的试剂2,4-二氟苯甲酸甲酯(1.08g，6.29mmol，1.6eq.)加入到10mL苯甲醚中，再加入无水磷酸钾(2.5g，11.8mmol，3.0eq.)，氮气保护下110℃反应过夜。反应液倒入100mL水中，EA(30mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体即式Ⅵ的化合物。
产量：1.3g，收率：81％。
步骤S4：2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯(I)的制备
氮气保护下向50ml三口瓶中加入式Ⅵ的化合物(1.0g，2.46mmol)和二氯甲烷5ml，搅拌溶清，冷却至-78℃，滴加浓度1.0M的三氯化硼二氯甲烷溶液7.5ml(7.5mmol，3eq.)，控温-78℃。保温1h后缓慢升至室温反应过夜。
TLC中控，原料反应结束。0～5℃下将反应液滴加至10ml甲醇中，搅拌30min后浓缩溶剂得粘稠状粗品，加入正庚烷10ml，有固体析出，继续搅拌2小时抽滤，固体用正庚烷5ml淋洗，烘干得到式I的化合物。
产量：0.51g，收率：72％。
实施例3
步骤S1：1-(4-甲氧基苄基)-5-溴-7-氮杂吲哚(III)的制备
室温下，向100ml三口瓶中，加入二甲基亚砜DMSO 50ml，式II的化合物5-溴-7-氮杂吲哚(11.0g，55.8mmol)，搅拌溶清后冷却至0℃。分批加入叔丁醇钾(9.4g，83.7mmol，1.5eq.)，0-5℃下搅拌0.5h后滴加对甲氧基苄基溴(16.8g，83.7mmol，1.5eq.)，保持0-5℃，滴毕自然升至室温反应2h。
TLC中控，反应结束。在搅拌条件下，将反应液慢慢倒入200ml水中，用EA(50ml*3)萃取，合并有机相，用水(100ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩溶剂得式Ⅲ的化合物。
产量：14.0g，收率：79％。
步骤S2：1-(4-甲氧基苄基)-5-羟基-7-氮杂吲哚(IV)的制备
室温下，向100ml三口瓶中，加入式Ⅲ的化合物(7.1g，22.4mmol)，乙酰丙酮酸铜(585mg，2.25mmol，0.10eq.)，配体N,N’-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺(BHMPO)(735mg，2.25mmol，0.10eq.)，一水合氢氧化锂(1.97g，47mmol，2.1eq.)，二甲基亚砜28ml，水7ml；开启搅拌，在氮气保护条件下升温到120℃，保持温度反应4小时。
TLC中控原料反应结束，停止加热，降温到室温(20-30℃)，加入水210ml，用1N稀盐酸调节pH至6，有固体析出时，冷却至0-5℃搅拌2h后抽滤，固体用水(20ml*2)淋洗、50℃干燥得式Ⅳ的化合物。
产量：5.5g，纯度95％，收率：92％。
步骤S3：2-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟-苯甲酸乙酯(Ⅵ)的制备
将式IV的化合物1-(4-甲氧基苄基)-5-羟基-7-氮杂吲哚(1.0g，3.93mmol，1.0eq.)和式Ⅴ的试剂2,4-二氟苯甲酸乙酯(0.95g，5.11mmol，1.3eq.)加入到10mL1,4-二氧六环中，再加入无水磷酸钾(0.83g，3.93mmmol，1.0eq.)，氮气保护下110℃反应过夜。反应液倒入水100mL中，EA(30mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体式Ⅵ的化合物。
产量：1.2g，收率：73％。
lH NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,lH),7.15(s,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,2H),6.69-6.74(ddd,J＝8.8,7.6,2.4Hz,1H),6.44(dd,J＝10.6,2.4Hz,1H),6.35(d,J＝3.6Hz,1H),5.35(s,2H),3.80(s,3H),3.68(q,2H),1.28(t,3H).
步骤S4：2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟-苯甲酸乙酯(I)的制备
氮气保护下向50ml三口瓶中加入式Ⅵ的化合物(1.0g，2.38mmol)和二氯甲烷5ml，搅拌溶清，在40℃回流条件下滴加浓度1.0M的三氯化硼二氯甲烷溶液19ml(19mmol，8eq.)。
TLC中控，原料反应结束。将反应液滴加至10ml甲醇中，搅拌30min后浓缩溶剂得粘稠状粗品，加入正庚烷10ml，有固体析出，继续搅拌2小时抽滤，固体用正庚烷5ml淋洗，烘干得到式I的化合物。
产量：0.5g，收率：70％。
MS(M+1)：287。
lH NMR(600MHz,CDCl3)δppm:10.91(s,lH),8.24(d,J＝2.5Hz,1H),7.99(dd,J＝8.8,6.6Hz,1H),7.70(d,J＝2.5Hz,lH),7.49-7.41(m,1H),6.83(ddd,J＝8.8,7.6,2.4Hz,1H),6.53(ddd,J＝6.9,5.4,2.2Hz,2H),3.93(q,2H),1.28(t,3H).
实施例4放大生产
步骤S1：1-(4-甲氧基苄基)-5-溴-7-氮杂吲哚(II)的制备
室温下，向1000ml三口瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺DMF 500ml，式II的化合物5-溴-7-氮杂吲哚(110.0g，0.558mol)，搅拌溶清后冷却至0℃。分批加入叔丁醇钠(80.5g，0.837mol，1.5eq.)，0-5℃下搅拌0.5h后滴加对甲氧基苄基氯(87.4g，0.558mol，1.0eq.)，保持0-5℃，滴毕自然升至室温反应2h。
TLC中控，反应结束。在搅拌条件下，将反应液慢慢倒入2000ml水中，用EA(500ml*3)萃取，合并有机相，用水(200ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩溶剂得式Ⅲ的化合物。
产量：146g，收率：82％。
步骤S2：1-(4-甲氧基苄基)-5-羟基-7-氮杂吲哚(III)的制备
室温下，向1000ml三口瓶中，加入式Ⅲ的化合物(142g，0.448mol)，乙酰丙酮酸铜(2.34g，9.0mmol，0.02eq.)，配体N,N’-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺(BHMPO)(3.0g，9.0mmol，0.02eq.)，一水合氢氧化锂(39.6g，0.94mol，2.1eq.)，二甲基亚砜560ml，水140ml后，开启搅拌，在氮气保护条件下升温到100℃，保持温度反应8小时。
TLC中控原料反应结束，停止加热，降温到室温(20-30℃)，加入水4200ml，用1N稀盐酸调节pH至6，有固体析出，冷却至0-5℃搅拌2h后抽滤，固体用水(200ml*2)淋洗、50℃干燥得式Ⅳ的化合物。
产量：108g，纯度95％，收率：90％。
步骤S3：2-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯(Ⅵ)的制备
将1-(4-甲氧基苄基)-5-羟基-7-氮杂吲哚(式IV的化合物)(100.0g，0.393mol，1.0eq.)和2,4-二氟苯甲酸甲酯(88.0g，0.511mol，1.3eq.)加入到1000mL二甘醇二甲醚中，再加入无水磷酸钾(167g，0.787mol，2.0eq.)，氮气保护下110℃反应过夜。反应液倒入10L水中，EA(3L*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体即为式Ⅵ的化合物。
步骤S4：2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯(I)的制备
氮气保护下向3L三口瓶中加入式Ⅵ的化合物(100.0g，0.246mol)和二氯甲烷500ml，搅拌溶清，冷却至-45℃，滴加浓度1.0M的三氯化硼二氯甲烷溶液1500ml(1.5mol，6eq.)，控温-45～-35℃。保温1h后缓慢升至室温反应过夜。
TLC中控，原料反应结束。0～5℃下将反应液滴加至1000ml甲醇中，搅拌30min后浓缩溶剂得粘稠状粗品，加入正庚烷1000ml，有固体析出，继续搅拌2小时抽滤，固体用正庚烷100ml淋洗，烘干得到式I的化合物。
产量：50g，收率：71％。
上述仅为本发明的部分优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本发明保护范围之内。
Claims (10)
1.一种ABT-199中间体的制备方法，该中间体的结构对应于式I：
其特征在于，该方法包括使用式II的化合物5-溴-7-氮杂吲哚作为原料，
经保护、羟基化反应、取代、去保护共4步反应，最终得到式I的ABT-199中间体；
其中R是H、C1-C4的烷基中的任一种。
2.根据权利要求1所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
S1、使用式II的化合物5-溴-7-氮杂吲哚：
与保护试剂对甲氧基苄基氯即PMB-Cl或对甲氧基苄基溴即PMB-Br，进行缩合反应得式Ⅲ的化合物：
S2、式Ⅲ的化合物在催化剂作用下，进行羟基化反应得式Ⅳ的化合物：
S3、将式Ⅳ的化合物与式Ⅴ的试剂：
进行取代反应得式Ⅵ的化合物
S4、将式Ⅵ的化合物进行去保护反应得到式Ⅰ的化合物
其中R是H、C1-C4的烷基中的任一种。
3.根据权利要求2所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：所述的R为甲基或者乙基。
4.根据权利要求2所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S1的缩合反应，在碱存在的条件下进行；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃中的任一种；所述PMB-Cl或PMB-Br的用量与式II化合物的摩尔比例为1:1至3:1。
5.根据权利要求4所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S1的缩合反应中，碱为钠氢、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的任一种。
6.根据权利要求2所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S2的羟基化反应中，式Ⅲ的化合物与一水合氢氧化锂在催化剂与草酰胺配体协同催化下进行；其中，反应溶剂为二甲基亚砜和水的混合液；反应温度为100至120℃。
7.根据权利要求6所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S2的羟基化反应中，所述催化剂为乙酰丙酮酸铜，其用量与式Ⅲ的化合物摩尔比为0.01:1至0.10:1；所述草酰胺配体为N,N’-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺，其用量与式Ⅲ的化合物摩尔比为0.01:1至0.10:1。
8.根据权利要求2所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S3的取代反应中，反应溶剂为二乙二醇二甲醚、苯甲醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中的任一种；式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物的摩尔投料比为1:1至1:2。
9.根据权利要求2所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S3的取代反应，在碱性条件下进行，所述碱选自磷酸钾、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠，且其用量与式Ⅳ化合物的摩尔比例为1:1至3:1。
10.根据权利要求2所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S4的脱保护反应，在三氯化硼二氯甲烷溶液中进行；式Ⅵ的化合物与三氯化硼的摩尔投料比为1:3至1:8；该反应温度为-80至40℃。
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