KR101747156B1 - Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form - Google Patents

Abstract

본 발명은 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.001중량% 내지 5.0중량%의 양의 약리학적 활성 성분(A) - 유리된 생리학적으로 허용되는 산(B), 및 중량 평균 분자량 M_w가 200,000g/mol 이상인 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 포함하는, 파괴 강도가 300N 이상인 열성형된 약제학적 용량형에 관한 것이다.The present invention is based on the total weight of the pharmaceutical formulation, 0.001% by weight to the amount of the pharmacological activity of the 5.0% by weight of components (A) - that is acceptable as a physiologically free acid (B), and the weight-average molecular weight M _w (C) having a breaking strength of at least 300,000 g / mol and a polyalkylene oxide (C) having a breaking strength of at least 200,000 g / mol.

Description

산화-안정화된 탬퍼-내성 용량형{OXIDATION-STABILIZED TAMPER-RESISTANT DOSAGE FORM}OXIDATION-STABILIZED TAMPER-RESISTANT DOSAGE FORM < RTI ID = 0.0 >

본 발명은 산화에 대해 안정화된 약제학적 용량형에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical dosage form stabilized against oxidation.

많은 약리학적 활성 화합물은 남용될 가능성이 있으므로, 탬퍼-내성 약제학적 용량형(tamper resistant pharmaceutical dosage form)의 형태로 유리하게 제공한다. 이러한 약리학적 활성 화합물의 중요한 예는 오피오이드이다.Because many pharmacologically active compounds are likely to be abused, they are advantageously provided in the form of a tamper resistant pharmaceutical dosage form. An important example of such a pharmacologically active compound is an opioid.

남용자들이 지속-방출 "미세-캡슐화(micro-encapsulation)"를 무효화하기 위해 오피오이드를 함유하는 종래 정제를 파쇄한 후 수득되는 분말을 경구로, 비강내로, 주사에 의해 섭취한다는 것은 공지되어 있다. It is known that abusers ingest the powders obtained after disruption of conventional tablets containing opioids in an orally, intranasally, by injection to invalidate sustained-release "micro-encapsulation ".

약물 남용을 피하기 위한 각종 개념이 개발되어 왔다. 하나의 개념은 약제학적 용량형의 기계적 특성, 특히 증가된 파괴 강도(파쇄에 대한 내성)에 의존한다. 이러한 약제학적 용량형의 주요 장점은 막자사발로의 분쇄 또는 해머를 사용한 파쇄와 같은 통상적인 수단에 의한 세분, 특히 분쇄가 불가능하거나 적어도 실질적으로 방해된다는 것이다.Various concepts have been developed to avoid substance abuse. One concept depends on the mechanical properties of the pharmaceutical dosage form, especially the increased fracture strength (resistance to fracture). A major advantage of this pharmaceutical dosage form is that it is not granular, or at least substantially interferes with granules by conventional means, such as crushing into a mortar or crushing using a hammer.

이러한 약제학적 용량형은, 이들이 통상적인 수단에 의해 분말화되지 않을 수 있으므로 예를 들면 비강내로 분말화된 상태로 투여될 수 없기 때문에, 이에 함유된 약리학적 활성 화합물의 약물 남용을 피하는데 유용하다. 이들 약제학적 용량형의 기계적 특성, 특히 고 파괴 강도는 이들을 탬퍼-내성이 되도록 한다. 이러한 탬퍼-내성 약제학적 용량형과 관련하여, 예를 들면, 국제공개공보 WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/ 063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, WO 2006/082099, 및 WO 2008/107149를 참조할 수 있다.Such pharmaceutical dosage forms are useful for avoiding drug abuse of the pharmacologically active compounds contained therein, since they may not be pulverized by conventional means and thus can not be administered in a powdered form, for example, into the nasal cavity . The mechanical properties of these pharmaceutical dosage forms, especially the high fracture strength, make them tamper-resistant. With respect to such tamper-resistant pharmaceutical dosage forms, for example, in International Publication Nos. WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, WO 2006/082099, and WO 2008/107149.

이들 탬퍼-내성 약제학적 용량형은 매트릭스 물질로서 합성 또는 천연 중합체, 가장 흔히 고 분자량 폴리에틸렌 옥사이드를 함유한다.These tamper-resistant pharmaceutical dosage forms contain synthetic or natural polymers, most often high molecular weight polyethylene oxide, as the matrix material.

다른 지방족 에테르와 같이 폴리에틸렌 옥사이드는 산소의 존재하에서 자동산화(autoxidation)되어 하이드로퍼옥사이드를 형성할 수 있다(참조: 예를 들면, C. W. McGary Jr., J. Polymer Sci., 2003, 46, 51-57). 수득되는 퍼옥사이드의 후속적인 라디칼 반응은 쇄 절단을 초래한다. 이들 천연 노화 공정은 다른 산화제에 의해 촉진되며 또한 UV 광 및/또는 승온에 의해 가속화된다. 산화 분해 공정은 분자량에 매우 의존적이다. 고 분자량 폴리에틸렌 옥사이드는 특히 자동산화 공정으로 되기 쉬우며 저분자량 폴리에틸렌 옥사이드보다 더 신속하게 분해된다.Like other aliphatic ethers, polyethylene oxide can be autoxidated in the presence of oxygen to form hydroperoxides (cf., for example, CW McGary Jr., J. Polymer Sci., 2003, 46, 51- 57). The subsequent radical reaction of the obtained peroxide leads to chain cleavage. These natural aging processes are promoted by other oxidizing agents and are accelerated by UV light and / or elevated temperatures. The oxidative decomposition process is highly dependent on molecular weight. High molecular weight polyethylene oxide is particularly susceptible to autoxidation and degrades more rapidly than low molecular weight polyethylene oxide.

또한 산화 민감성의 약리학적 활성 성분, 예를 들면, 옥시모르폰, 하이드로모르폰 및 옥시코돈과 같은 오피오이드는 산화성 분해 및 부패 공정에 대해 민감성이다.Opioids such as oxymorphone, hydro morphone, and oxycodone are also sensitive to oxidative degradation and decay processes, as are the pharmacologically active ingredients of oxidation sensitive.

분해 공정의 결과로서, 산화성 분해가능한 매트릭스 물질 및/또는 산화 민감성인 약리학적 활성 성분을 함유하는 용량형의 특성은 심각하게 영향을 받을 수 있다. 예를 들면, 약리학적 활성 성분의 함량의 손실뿐 아니라 짧아진 중합체 쇄로 인한 변색, 감소된 기계적 강도 및 가속화된 약물 방출도 일어나기 쉽다. 특히, 파괴 강도는 용량형에 함유된 폴리알킬렌 옥사이드의 분자량에 고도로 의존하고, 따라서 쇄 절단 공정에 의해 직접 영향을 받는다.As a result of the degradation process, the properties of the dosage form containing the oxidatively degradable matrix material and / or the pharmacologically active ingredient that is oxidative sensitive may be severely affected. For example, discoloration due to a shortened polymer chain, reduced mechanical strength, and accelerated drug release are prone to occur, as well as loss of the content of pharmacologically active ingredients. In particular, the fracture strength is highly dependent on the molecular weight of the polyalkylene oxide contained in the dosage form, and thus is directly affected by the chain-cutting process.

산화는 이들 산화-민감성 매트릭스 물질 및/또는 약리학적 활성 성분과 근접하게 되는 화합물에 의해 생성된 라디칼 또는 퍼옥사이드에 의해 또는 분자 산소에 의해 유발될 수 있다.Oxidation can be induced by radicals or peroxides produced by compounds which are brought in proximity to these oxidation-sensitive matrix materials and / or pharmacologically active ingredients, or by molecular oxygen.

예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 약제학적 부형제는 예를 들면, 약제학적 용량형을 제조하는 공정의 과정에서 산화성 분해를 유발하거나 촉진할 수 있다. 또한, 분자 산소는 상기 라디칼 또는 퍼옥사이드를 생성할 수 있다.For example, pharmaceutical excipients such as polyethylene glycol can induce or promote oxidative degradation, for example, in the process of manufacturing pharmaceutical dosage forms. In addition, molecular oxygen can produce the radical or peroxide.

전형적으로, 분해는 예를 들면, 40℃/75% 상대 습도와 같은 가속화된 저장 조건하에서 표준 저장 안정성 시험으로 모니터링된다. 이러한 조건하에서, 열화(degradation) 및 분해는 전형적으로 주위 조건하에서보다 더 빠르게 진행된다. CHMP 및 FDA와 같은 의약 승인기관, 및 ICH와 같은 국제 연합 조합은 승인된 약제학적 용량형을 수득하기 위해서 충족되어야만 하는 표준 저장 안정성 한계치를 설정하여 왔다.Typically, degradation is monitored by standard storage stability tests under accelerated storage conditions such as, for example, 40 DEG C / 75% relative humidity. Under these conditions, degradation and decomposition typically proceeds faster than under ambient conditions. Drug approval agencies such as CHMP and FDA, and United Nations associations such as ICH have established standard storage stability limits that must be met to obtain an approved pharmaceutical dosage form.

산화성 분해가능한 매트릭스 물질 및/또는 산화-민감성 약리학적 활성 성분을 포함하는 이러한 약제학적 용량형이 열-용융 압출, 필름 피복 등과 같은 제조 공정의 과정에서 승온에 노출될 필요성이 있는 경우 특정 문제들이 발생한다. 이러한 조건하에서, 상기 화합물은 산화에 훨씬 더 민감성이다. 예를 들면, 증가된 파괴 강도를 갖는 약제학적 용량형을 제조하기 위한 몇 가지 공지된 공정들은, 약리학적 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물을 특정한 기간 동안 특정 승온에서 특정한 양의 압력에 적용시키는 것을 필요로 한다. 약제학적 조성물의 구성성분 및 이들의 양, 온도, 압력 및 시간에 따라 특정 한계 내에서 변할 수 있다. 그러나, 최소 요건이 충족되지 않는 경우, 수득되는 약제학적 용량형의 파괴 강도는 너무 낮다.Certain problems arise when such pharmaceutical dosage forms containing oxidative degradable matrix materials and / or oxidation-sensitive pharmacologically active ingredients need to be exposed to elevated temperatures in the course of manufacturing processes such as thermal-melt extrusion, film coating, and the like do. Under these conditions, the compound is much more susceptible to oxidation. For example, some known processes for making pharmaceutical dosage forms with increased fracture strength include applying a pharmaceutical composition containing a pharmacologically active ingredient to a specific amount of pressure at a specific elevated temperature for a specified period of time in need. May vary within certain limits depending on the constituents of the pharmaceutical composition and their amount, temperature, pressure and time. However, if the minimum requirement is not met, the fracture strength of the resulting pharmaceutical dosage form is too low.

결과적으로, 약제학적 용량형을 제조하기 위한, 특히 증가된 파괴 강도를 갖는 약제학적 용량형을 제조하기 위한 일부 통상의 공정은 비교적 엄격한 공정 조건을 필요로 하며, 이에 따라 지금까지는 산화-민감성 매트릭스 물질 및/또는 약리학적 활성 성분, 예를 들면, 오피오이드에 적용할 수 없다. 특히, 열-용융 압출 동안 폴리에틸렌 옥사이드와 같은 약제학적 부형제의 쇄 파열은 유리 라디칼의 형성을 위협하여 산화 스트레스(oxidative stress)를 더 증가시킨다.As a result, some conventional processes for producing pharmaceutical dosage forms, especially for preparing pharmaceutical dosage forms with increased fracture strength, require relatively stringent process conditions, and thus up to now, oxidation-sensitive matrix materials And / or pharmacologically active ingredients, for example, opioids. In particular, chain rupture of pharmaceutical excipients such as polyethylene oxide during thermal-melt extrusion threatens the formation of free radicals, further increasing oxidative stress.

저용량의 산화-민감성의 약리학적 활성 성분은 흔히 고용량보다 더 높은 비율의 산화성 열화 및 분해를 나타낸다. 따라서, 저장 안정성에 관한 한, 저용량의 산화-민감성의 약리학적 활성 성분을 함유하는 약제학적 용량형은 특별한 주의가 필요하다. Low-dose, oxidation-sensitive pharmacologically active ingredients often exhibit a higher rate of oxidative degradation and degradation than high capacity. Therefore, as far as storage stability is concerned, particular attention should be paid to pharmaceutical dosage forms containing low-dose, oxidation-sensitive pharmacologically active ingredients.

열-용융 방법에 의해 제조된 무정형 Δ⁹-테트라하이드로카나비놀(비-오피오이드)에 대한 중합체 시스템의 안정성에 있어서 산화 메커니즘 및 화학적 상호작용의 영향은 문헌[참조: M. Munjal et al., J. Pharm. Sciences, 95(11), 2006, 2473-85]에 기술되어 있다. 당해 연구는 매우 불안정한 약물에 대해 약물-부형제 상용성, 항산화제의 사용, 중합체 매트릭스내 가교 결합, 미세환경 pH, 및 습윤 효과를 포함하는 상호작용의 복합적 특성을 입증하였다.The influence of oxidation mechanisms and chemical interactions on the stability of polymer systems for amorphous [Delta] ⁹ -tetrahydrocannabinol (non-opioids) prepared by the heat-melting method is described in M. Munjal et al. J. Pharm. Sciences, 95 (11), 2006, 2473-85. The present work demonstrates the complex nature of the interactions involving drug-excipient compatibility, use of antioxidants, cross-linking in the polymer matrix, microenvironmental pH, and wetting effects for very unstable drugs.

문헌[참조: K. C. Waterman et al., Pharm. Develop. Tech. 7(1), 2002, 1-32]은 산화성 분해에 대한 제약의 안정화를 검토하고 있다. 산화를 감소시키기 위한 각종 방법이 추천된다. 저자들은 최종적으로, 모든 약물이 고유의 상황을 제시한다고 결론내고 있다.K. C. Waterman et al., Pharm. Develop. Tech. 7 (1), 2002, 1-32] is studying the stabilization of the constraint on oxidative decomposition. Various methods for reducing oxidation are recommended. The authors conclude that, ultimately, all drugs present a unique situation.

WO 2008/107149는 착화제, 예를 들면, EDTA와 같은 산화환원반응 안정화제를 포함할 수 있는 증가된 파괴 강도를 갖는 경구 용량형을 기재하고 있다.WO 2008/107149 describes oral dosage forms with increased breaking strength that can include complexing agents, such as redox stabilizing agents such as EDTA.

WO 2008/086804는 a) 중합체 또는 중합체들의 혼합물, b) 활성 약물 물질 및 임의로 c) 알코올 유도 용량 덤핑(dumping)이 없고 약물 남용 회피와 관련하여 탁월한 특성을 가진 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 매트릭스 조성물을 함유하는 제어된 방출 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 이 조성물은 파쇄, 용융 및/또는 에탄올 추출에 의해 조성물로부터 활성 약물 물질을 분리하고/하거나 용해시키는데 내성이 있어서, 이 조성물은 약물 남용에 대해 내성이 있게 된다. 시트르산은 향미제로 존재할 수 있다. 실시예 2는 7중량%의 시트르산을 함유하는 조성물에 관한 것이다.WO 2008/086804 discloses a pharmaceutical composition comprising a) a polymer or a mixture of polymers, b) an active drug substance and optionally c) one or more pharmaceutically acceptable excipients with excellent properties with respect to alcohol-induced dose dumping and avoidance of drug abuse. ≪ RTI ID = 0.0 > and / or < / RTI > Preferably, the composition is resistant to separating and / or dissolving the active drug substance from the composition by crushing, melting and / or ethanol extraction, so that the composition is resistant to drug abuse. Citric acid may be present as a flavoring agent. Example 2 relates to a composition containing 7% by weight of citric acid.

WO 2008/148798은 연장된 효과를 위한 적층형 연장 방출 조성물을 기술하고 있고, 연장된 효과를 보증하는 방법, 예를 들면, 1일 1회 투여는 위장관을 통해, 즉, 위로부터 직장까지 활성 물질의 최적 흡수를 보증하는 것이다.WO 2008/148798 describes a layered extended release composition for prolonged efficacy and describes a method of ensuring prolonged efficacy, such as once-a-day administration, through the gastrointestinal tract, i.e., from top to rectum, To ensure optimal absorption.

약제학적 용량형에서 폴리에틸렌 옥사이드 및 산화-민감성 약물과 같은 산화성 분해가능한 매트릭스 물질의 산화성 분해를 성공적으로 억제하기 위한 일반적인 개념은 존재하지 않는다. 산화 공정에 영향을 미치는 다수의 가능한 인자들뿐 아니라 특정 매트릭스 물질 또는 약물과 관련된 복합 개별 산화 메커니즘도 특정 상황을 고려하는 각각의 특정 경우에서 집중적인 조사를 필요로 한다. 산화성 분해 공정으로부터 용량형을 방어하기 위한 가능한 방법은 항산화제의 첨가, 불활성 대기하에서의 저장 또는 산소 차단 필름 피복(oxygen barrier film coating)의 도포이다. 그러나, 2개의 후자 방법은 제조 공정의 모든 단계 동안에 적용시키기 어렵다.There is no general concept for successfully inhibiting the oxidative degradation of oxidative degradable matrix materials such as polyethylene oxide and oxidation-sensitive drugs in the pharmaceutical dosage form. A number of possible factors affecting the oxidation process as well as the complex individual oxidation mechanism associated with a particular matrix material or drug also require intensive investigation in each particular case taking into account the particular situation. A possible way to defend the capacitive form from the oxidative degradation process is the addition of an antioxidant, storage under an inert atmosphere or application of an oxygen barrier film coating. However, the latter two methods are difficult to apply during all stages of the manufacturing process.

용량형이, 예를 들면, 제조 공정 동안 엄격한 공정 조건에 노출되는 경우, 산화성 분해 공정이 특히 가속화된다는 것도 알려져 있다. 예를 들어, 고분자량 폴리에틸렌 옥사이드는 열-용융 압출시 열화되는 경향이 있다. 그러나, 중합체 열화는, 특히 활성 성분이 폴리에틸렌 옥사이드의 매트릭스 속에 매봉되는 경우, 제어되지 않은 방출 프로파일을 생성할 수 있으며, 이는 라디칼에 의한 약리학적 활성 성분의 산화성 열화의 다른 원인일 수 있다. α-토코페롤과 같은 고분자량 폴리에틸렌 옥사이드를 안정화시키기 위해 적합한 부형제를 첨가하는 경우, 최종적으로 상기 부형제가 예를 들면, 약리학적 활성 화합물의 약제학적 용량형의 다른 성분의 안정성에 있어서 유해한 효과를 가질 수 있다는 것이 고려되어야 한다.It is also known that the oxidizing cracking process is particularly accelerated when the dosage form is exposed to, for example, stringent process conditions during the manufacturing process. For example, high molecular weight polyethylene oxide tends to deteriorate upon heat-melt extrusion. However, polymer degradation can produce an uncontrolled release profile, especially when the active ingredient is embedded in a matrix of polyethylene oxide, which may be another cause of the oxidative degradation of the pharmacologically active ingredient by the radicals. When a suitable excipient is added to stabilize high molecular weight polyethylene oxide such as alpha -tocopherol, the excipient may eventually have a deleterious effect on the stability of the other components of the pharmaceutical dosage form of the pharmacologically active compound Should be considered.

본 발명의 목적은 선행 기술의 약제학적 용량형에 비해 이점을 갖는, 약리학적 활성 성분, 특히 산화-민감성 오피오이드를 함유하는 탬퍼-내성 약제학적 용량형을 제공하는 것이다. 약제학적 용량형은 이들이 비교적 적은 용량으로도 산화-민감성 오피오이드를 함유할 수 있도록 개선된 저장 안정성을 가져야만 한다. 또한, 상승된 온도 및 압력과 같은 통상의 조건(즉, 가열-용융 압출에 의한 열성형의 과정)하에서 통상적인 공정에 의해 약제학적 용량형을 제조할 수 있어야 한다.It is an object of the present invention to provide a tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing a pharmacologically active ingredient, in particular an oxidation-sensitive opioid, which has advantages over the pharmaceutical dosage forms of the prior art. The pharmaceutical dosage forms must have improved storage stability so that they can contain the oxidation-sensitive opioid even at relatively low doses. It is also necessary to be able to produce pharmaceutical dosage forms by conventional processes under conventional conditions such as elevated temperature and pressure (i.e., the process of thermoforming by heat-melt extrusion).

상기한 목적은 본원의 특허청구범위의 청구 사항에 의해 해결되었다.The above-mentioned object is solved by the claims of the present invention.

본 발명은,According to the present invention,

파괴 강도가 300N 이상이고; A breaking strength of 300 N or more;

- 약리학적 활성 성분(A),Pharmacologically active components (A),

- 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.001 내지 5.0 중량%의 양의 유리된 생리학적으로 허용되는 산(B), 및A free physiologically acceptable acid (B) in an amount of 0.001 to 5.0% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical dosage form, and

- 중량 평균 분자량 M_w가 200,000g/mol 이상인 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 포함하는, 열성형된 약제학적 용량형에 관한 것이다.- relates to the weight-average molecular weight M _w is 200,000g / mol or more polyalkylene containing oxide (C), heat-setting the pharmaceutical dosage form.

놀랍게도, 고분자량 폴리에틸렌 옥사이드와 같은 산화성 열화가능한 중합체를 함유하는 약제학적 용량형은 본 발명에 따른 약제학적 용량형내 적합한 양의 산(B)의 존재에 의해 산화성 열화 및 분해 공정이 방지될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 놀랍게도, 당해 방법을 사용하여, 파괴 강도 및 활성 성분의 지연된 방출과 같은 본 발명에 따른 용량형의 특정한 물질 특성은 보다 긴 저장 기간 동안 보유될 수 있음이 밝혀졌다.It has been surprisingly found that pharmaceutical dosage forms containing oxidative deteriorating polymers such as high molecular weight polyethylene oxides can prevent oxidative deterioration and degradation processes by the presence of a suitable amount of acid (B) in the pharmaceutical dosage form according to the invention It turned out. Surprisingly, it has been found that by using this method, certain material properties of the dosage form according to the invention, such as the breaking strength and the delayed release of the active ingredient, can be retained for longer storage periods.

따라서, 중합체 매트릭스의 증가된 저장 안정성은 저장시 시험관내 방출 프로파일의 개선된 안정성에 의해 및/또는 용량형의 기계적 특성의 개선된 안정성에 의해 반영된다. 이들 특성 둘다는 필수적으로 중합체 매트릭스 물질에 의존한다.Thus, the increased storage stability of the polymer matrix is reflected by the improved stability of the in vitro release profile upon storage and / or by the improved stability of the mechanical properties of the dosage form. Both of these properties are essentially dependent on the polymer matrix material.

또한, 옥시모르폰과 같은 특정의 모르피난 유도체가 상응하는 용량형의 제조 및 저장시 N-옥사이드(예를 들면, 옥시모르폰-N-옥사이드, N-옥사이드는 일반적으로 흔히 독성이며 가능하게는 발암성인 것으로 일컬어진다)에 대해 산화성 열화되며 이러한 N-옥사이드 및 다른 분해 생성물의 형성은 본 발명에 따른 약제학적 용량형에서 적합한 양의 산(B)의 존재에 의해 억제될 수 있음이 놀랍게도 밝혀졌다.In addition, certain morphinan derivatives, such as oxymorphone, are known to be useful in the preparation and storage of corresponding dosage forms of N-oxides (e.g. oxymorphone-N-oxides, N-oxides, (Which is referred to as carcinogenic) and the formation of these N-oxides and other degradation products has surprisingly been found to be inhibited by the presence of a suitable amount of acid (B) in the pharmaceutical dosage form according to the invention .

따라서, 약리학적 활성 성분(A)의 증가된 저장 안정성은, 존재하는 경우, 불순물의 감소, 및 존재하는 경우, 저장시 약리학적 활성 성분(A)의 저감된 감소 각각에 의해 반영된다.Thus, the increased storage stability of the pharmacologically active component (A) is reflected by the reduction of impurities, if present, and, if present, the reduced reduction of the pharmacologically active component (A), respectively.

특정 이론에 얽매이지는 않지만, 산(B)은 약제학적 제형의 미세-pH 값에 영향을 미쳐 이의 저장 안정성을 어느 정도 증가시킨다. 따라서, 약리학적 활성 성분의 저장 안정성에 관한 한, 산(B)의 안정화 효과는 산화-민감성 약물의 pK_A-값과 관련될 수 있다. 예를 들면, 옥시모르폰의 pK_A-값은 8.3이다. 이들의 증가된 파괴 강도로 인한 탬퍼-내성이 있으나 바람직한 저장 수명을 나타내지 않는 옥시모르폰의 통상의 제형은 수 중에 분산되는 경우 약 7.5의 pH 값을 제공한다. 이들 조건하에서, 상당량의 옥시모르폰이 유리 염기(즉, 양성자 첨가되지 않음)로 존재하며, 이는 (양성자 첨가된) 염 형태보다 산화에 대해 더 민감성일 수 있다.Without being bound by any particular theory, the acid (B) affects the micro-pH value of the pharmaceutical formulation and increases its storage stability to some extent. Thus, as far as the storage stability of the pharmacologically active ingredient is concerned, the stabilizing effect of acid (B) may be related to the pK _A -value of the oxidation-sensitive drug. For example, the pK _A - value of oxymorphone is 8.3. Conventional formulations of oxymorphone which have a tamper-resistant but not desirable shelf life due to their increased breaking strength provide a pH value of about 7.5 when dispersed in water. Under these conditions, a significant amount of oxymorphone is present as the free base (i.e., not protonated), which may be more susceptible to oxidation than the salt form (protonated).

당해 개념은, 산(B)의 존재하에서, 용량형이 황색, 베이지색을 갖는 경향이 있는 반면, 산(B)의 존재는 더 백색인, 예를 들면, 무색 정제를 생성한다는 사실에 의해 또한 뒷받침된다. 따라서, 산(B)의 존재는 용량형내 pH 값을 감소시킬 수 있으므로 산화성 열화에 대한 약물 및/또는 중합체 내성을 개선시킬 수 있다.The concept is also explained by the fact that in the presence of acid B the capacity type tends to be yellow, beige while the presence of acid B produces a whiter, e.g. colorless tablet, Backed. Thus, the presence of acid (B) can reduce the pH value in the dosage form, thereby improving drug and / or polymer resistance to oxidative degradation.

산(B)의 산성 성질은 이의 안정화 효과에 책임이 있지만 다른 어떠한 특성에도 책임이 있지 않은 것으로 밝혀진다. 이러한 개념은, 무기 산 및 유기 산 둘 다가 용량형의 저장 안정성을 향상시킨다는 사실에 의해 뒷받침된다.The acidity of the acid (B) is found to be responsible for its stabilizing effect but not for any other properties. This concept is supported by the fact that both inorganic and organic acids improve the storage stability of the dosage form.

놀랍게도, 산화성 열화에 대해 약물 내성을 개선시키기 위하여 통상적으로 사용된 약제학적 부형제, 특히 특정의 항-산화제, 예를 들면, α-토코페롤은 역-생산성(contra-productive)이며 산화성 열화에 대해 약물 내성을 개선시키기 보다는 오히려 열화시킬 수 있음이 밝혀졌다.Surprisingly, the pharmaceutical excipients conventionally used to improve drug resistance to oxidative deterioration, in particular certain anti-oxidants, such as alpha-tocopherol, are contra-productive and are drug resistant against oxidative degradation Rather than improving it.

도 1은 본 발명의 실시예 L₁ 및 L₃ 및 비교예 L₂ 및 L₄에 따른 약제학적 용량형의 시험관내 방출 프로파일을 나타낸다.Figure 1 shows the in vitro release profiles of pharmaceutical dosage forms according to Examples L ₁ and L ₃ of the invention and Comparative Examples L ₂ and L ₄ .

본 발명에 따른 약제학적 용량형을 제조하기 위해, 제1 단계에서 통상의 압출에 의해 제조한 후 제2 단계에서 경질 정제를 형성시키기 위해 정제내 중합체의 연화 온도 이상으로 가열시킨 정제의 승온 또는 가열시 프레스-몰딩과 같은 다른 열성형 방법도 사용할 수 있지만, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 바람직하게는 압출에 의해 열성형한다. 이와 관련하여, 열성형은 열의 적용 후 덩어리의 형성 또는 성형을 의미한다. 바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 가열-용융 압출에 의해 열성형된다.In order to prepare the pharmaceutical dosage forms according to the present invention, the tablets heated above the softening temperature of the polymer in the tablet to form hard tablets in the second step after being produced by conventional extrusion in the first step, Other thermoforming methods such as press-molding can also be used, but the pharmaceutical dosage forms according to the invention are preferably thermoformed by extrusion. In this regard, thermoforming refers to the formation or shaping of a lump after application of heat. In a preferred embodiment, the pharmaceutical dosage form is thermoformed by heat-melt extrusion.

바람직하게는, 약제학적 용량형은 단일체의 덩어리(monolithic mass)이다. 약제학적 용량형은 바람직하게는 가열-용융 압출에 의해 제조된다. 용융 압출된 스트랜드(strand)는 바람직하게는 모놀리드(monolith)로 절단한 후, 바람직하게는 정제로 성형된다. 이와 관련하여, 용어 "정제"는 바람직하게는 분말 또는 과립의 압축[컴프레시(compressi)]에 의해 제조되는 용량형으로 이해되는 것이 아니라, 성형된 압출물로 이해되어야 한다.Preferably, the pharmaceutical dosage form is a monolithic mass. The pharmaceutical dosage forms are preferably prepared by heat-melt extrusion. The melt extruded strands are preferably cut into monoliths and then formed into tablets, preferably. In this regard, the term "tablet" is not to be understood as a dosage form which is preferably produced by compression (compressi) of a powder or granules, but as a molded extrudate.

본 발명에 따른 약제학적 용량형은 성분(A)로서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 산화-민감성의 약리학적 활성 성분을 함유한다. 본 명세서의 목적을 위해, 용어 약리학적 활성 성분(A)는 유리 염기 및 이의 생리학적으로 허용되는 염도 포함한다.The pharmaceutical dosage forms according to the present invention comprise as component (A) a pharmacologically active ingredient (A), preferably a pharmacologically active ingredient which is oxidation-sensitive. For purposes of this specification, the term pharmacologically active ingredient (A) also includes the free base and its physiologically acceptable salts.

본 명세서의 목적을 위해, 용어 산화-민감성의 약리학적 활성 성분은 산화성 열화 공정 동안 산화되는 하나 이상의 작용 그룹을 함유하는 모든 약리학적 활성 성분을 포함한다. 이의 산화가 약리학적 활성 성분을 산화에 대해 불안정하도록 할 수 있는 작용 그룹은 이중 결합, 및 알데하이드, 케토, 하이드록실 그룹, 에테르, 엔디올, 페놀 및 아미노 그룹이다.For purposes of this specification, the term oxidation-sensitive pharmacologically active ingredient includes all pharmacologically active ingredients that contain one or more functional groups that are oxidized during the oxidative degradation process. The functional groups whose oxidation can make the pharmacologically active ingredient unstable to oxidation are double bonds, and aldehydes, keto, hydroxyl groups, ethers, endols, phenols and amino groups.

본 발명에 따른 용량형은 특히 바람직하게는 The dosage form according to the present invention is particularly preferably

- 소화계 및 대사[A]의 질환의 치료 및 예방용 제제; 특히 구강의학제[A01], 산-관련 장애의 치료 및 예방용 제제[A02], 기능성 위장관 장애의 치료 및 예방용 제제[A03], 세로토닌 5HT3 길항제[A04AA], 항히스타민 제제[A04AB], 담즙 및 간 치료용 제제[A05], 완하제[A06], 장 항감염제[A07A], 장 흡착제[A07B], 탄수화물이 있는 전해질[A07C], 장 소염제[A07E], 미생물 지사제[A07F], 효소를 포함하는 소화제[A09], 당뇨병에 사용된 약물[A10], 비타민[A11], 무기물[A12], 전신 적용용 동화제[A14] 및 식욕 자극제[A15];- agents for the treatment and prevention of diseases of the digestive system and metabolism [A]; In particular, the present invention relates to a method for the treatment and prevention of functional gastrointestinal disorders [A03], serotonin 5HT3 antagonists [A04AA], antihistamine preparations [A04AB], bile and Enzymes include hepatic therapeutic agents [A05], laxatives [A06], intestinal infectious agents [A07A], intestinal adsorbents [A07B], carbohydrate electrolytes [A07C], enteritis agents [A07E], microbial agents [A07F] [A09], drugs [A10], vitamins [A11], minerals [A12], anabolic agents for whole body application [A14] and appetite stimulants [A15] used in diabetes;

- 혈액 및 혈액 형성 기관의 질환의 치료 및 예방용 제제[B]; 특히 항혈전제[B01], 지혈제[B02], 항빈혈 제제[B03] 및 다른 혈액 제제[B06];- agents for the treatment and prevention of diseases of the blood and blood forming organs [B]; Especially antithrombotic agents [B01], hemostatic agents [B02], anti-anemic agents [B03] and other blood products [B06];

- 심혈관계 질환의 치료 및 예방용 제제[C]; 특히 심장병 치료용 제제[C01], 항고혈압제[C02], 이뇨제[C03], 말초혈관 확장제[C04], 혈관보호제[C05], 항저혈압제[C06A], β-아드레노셉터 길항제[C07], 칼슘 채널 차단제[C08], 레닌-안지오텐신 시스템에 작용하는 제제[C09] 및 지질 감소제[C10];- preparations for the treatment and prevention of cardiovascular diseases [C]; Particularly, the use of a therapeutic agent for the treatment of heart disease [C01], an antihypertensive agent [C02], a diuretic agent [C03], a peripheral vasodilator [C04], a vasoprotectant [C05], an antihypertensive agent [C06A], a β-adrenoreceptor antagonist [C07] Calcium channel blockers [C08], agents acting on the renin-angiotensin system [C09] and lipid-lowering agents [C10];

- 피부용 제제[D]; 특히 전신용 항진균제[D01B], 전신용 항건선제[D05B], 전신용 항여드름 제제[D10B];- preparations for skin [D]; In particular, antifungal agents for whole body [D01B], anti-psoriasis for system [D05B], anti-acne agents for system [D10B];

- 비뇨생식계 및 성 호르몬 질환의 치료 및 예방용 제제[G]; 특히 부인과 항감염제 및 소독제[G01], 분만촉진제[G02A], 교감신경흥분성 진통 억제제[G02CA], 프로락틴 억제제[G02CB], 전신용 호르몬 피임제[G03] 및 비뇨기과 제제[G04];- agents for the treatment and prevention of urogenital and sex hormone disorders [G]; In particular, gynecological antinociceants and disinfectants [G01], delivery accelerators [G02A], sympathetic excitatory analgesic inhibitors [G02CA], prolactin inhibitors [G02CB], systemic hormone contraceptives [G03] and urological agents [G04];

- 성 호르몬 및 인슐린을 제외한 전신 호르몬 제제[H]; 특히 뇌하수체 및 시상하부 호르몬 및 유사체[H01], 전신용 코르티코스테로이드[H02], 갑상샘선 제제[H03], 췌장 호르몬[H04], 및 칼슘 항상성 조절용 제제[H05];- Whole body hormone preparations other than sex hormones and insulin [H]; In particular, pituitary and hypothalamic hormones and analogues [H01], corticosteroids [H02], systemic corticosteroids [H03], pancreatic hormones [H04], and calcium homeostasis agents [H05];

- 전신용 항감염제[J]; 특히 전신용 항생제[J01], 전신용 항진균제[J02], 항미코박테리아제제[J04], 전신용 항바이러스제[J05], 면역 혈청 및 면역글로불린[J06], 및 백신[J07]);- systemic anti-infective agents [J]; In particular, antibiotics [J01], systemic antifungal agents [J02], antimycobacterial agents [J04], systemic antiviral agents [J05], immune serum and immunoglobulins [J06], and vaccines [J07]);

- 항신생물제 및 면역조절제[L](특히 항신생물 제제[L01], 내분비 치료용 제제[L02], 면역자극제[L03] 및 면역억제제[L04];- Antineoplastic agents and immunomodulators [L] (especially anti-neoplastic agents [L01], endocrine therapy agents [L02], immunostimulants [L03] and immunosuppressants [L04];

- 근골격계 질환의 치료 및 예방용 제제[M]; 특히 소염제 및 항류마티스제[M01], 말초적으로 작용하는 근육 이완제[M03A], 직접적으로 작용하는 근육 이완제[M03C], 항통풍 제제[M04] 및 골 질환 치료용 제제[M05];- preparations for the treatment and prevention of musculoskeletal disorders [M]; Especially anti-inflammatory and anti-rheumatic agents [M01], muscle relaxants acting in the peripheral [M03A], muscle relaxants acting directly [M03C], anti-gout agents [M04] and agents for the treatment of bone diseases [M05];

- 신경계의 질환의 치료 및 예방용 제제[N]; 특히 살리실산 및 이의 유도체[N02BA], 피라졸론[N02BB], 아닐리드[N02BE], 에르고트 알칼로이드[N02CA], 코르티코스테로이드 유도체[N02CB], 선택적인 세로토닌-5HT1 효능제[N02CC], 히단토인 유도체[N03AB], 옥사졸리딘 유도체[N03AC], 석신이미드 유도체[N03AD], 카복사미드 유도체[N03AF], 지방산 유도체[N03AG], 항파킨슨 약물[N04]), 항정신병제[N05A], 항우울제[N06A], 항치매 약물[N06D], 부교감신경흥분제[N07A] 및 항현훈제[N07C];- agents for the treatment and prevention of diseases of the nervous system [N]; Especially sericin and its derivatives [N02BA], pyrazolone [N02BB], anilide [N02BE], ergot alkaloid [NO2CA], corticosteroid derivatives [NO2CB], selective serotonin-5HT1 agonists [N02CC], hydantoin derivatives [NO3AB ], Oxazolidine derivatives [N03AC], succinimide derivatives [N03AD], carboxamide derivatives [N03AF], fatty acid derivatives [N03AG], antiparkinsonian drugs [N04]), antipsychotics [N05A], antidepressants [N06A ], Anti-dementia drug [N06D], parasympathetic stimulant [N07A] and anti-hypertonic agent [N07C];

- 항기생충성 제품, 살충제 및 방충제[P]; 특히 항원충제[P01], 구충제[P02] 및 옴약, 살곤충제 및 방충제를 포함하는 항외부기생충제[P03];- anti-parasitic products, insecticides and insecticides [P]; Anti-parasitic agents [P03], including antigens [P01], anthelmintics [P02] and antineoplastics, live insects and insect repellents;

- 호흡계 질환의 치료 및 예방용 제제[R]; 특히 비강 제제[R01], 인후 제제[R02], 폐쇄성 기도 질환용 약물[R03], 기침 억제제[R05C] 및 전신용 항히스타민제[R06]와의 조합을 제외한 거담제;- preparations for the treatment and prevention of respiratory diseases [R]; Exposure agents other than combinations with nasal formulations [R01], throat preparations [R02], drugs for obstructive airways disease [R03], cough suppressants [R05C] and systemic antihistamines [R06];

- 감각 기관의 질환의 치료 및 예방용 제제[S]; 특히 이과용 제제[S02]; 및- preparations for the treatment and prevention of diseases of the sensory organs [S]; Especially pharmaceutical preparations [S02]; And

- 일반적인 식이 제품[V06] 및 치료학적 방사선약제[V10][여기서, 상기(및 하기) 사각 괄호안에 기술된 약어는 약제 물질을 분류하기 위해 WHO에 의해 사용된 ATC 색인(바람직한 버젼: 2010)에 상응한다]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A)를 함유한다.- General dietary products [V06] and Therapeutic radiopharmaceuticals [V10], where the abbreviations stated in the square brackets above (and below) refer to the ATC index (preferred version: 2010) used by the WHO to classify the drug substance (A) < / RTI > selected from the group consisting of < RTI ID = 0.0 >

바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 바람직하게는 강심 글리코사이드[C01A], 항부정맥제 i 및 iii 부류[C01B], 강심 글리코사이드를 제외한 강심제[C01C], 심장 질환에 사용된 혈관확장제[C01D], 및 다른 심장 제제[C01E]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 심장 치료용 제제[C01]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A)를 함유한다.In a preferred embodiment, the dosage form according to the present invention is preferably a cardiotonic agent [C01C] except for a cardiac glycoside [C01A], an antiarrhythmic agent i and an iii class [C01B], a cardiac glycoside, a vasodilator [C01D , And another cardiac agent [C01E] selected from the group consisting of other cardiac agents [C01E].

다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 바람직하게는 중심 작용성 항아드레날린제[C02A], 강글리온-차단 항아드레날린제[C02B], 말초 작용성 항아드레날린제[C02C], 세동맥 평활근에 작용하는 제제[C02D], 다른 항고혈압제[C02K], 항고혈압제와 이뇨제의 조합물[C02I], 및 atc-gr. C02에서 항고혈압제의 배합물[C02N]으로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 항고혈압제[C02]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A)를 함유한다.In another preferred embodiment, the dosage form according to the invention is preferably selected from the group consisting of a central acting antiadrenergic agent [C02A], a ganglion-blocking anti-adrenergic agent [C02B], a peripheral acting antiadrenergic agent [C02C] [C02D], another antihypertensive [C02K], a combination of antihypertensive and diuretic [C02I], and atc-gr. (A) selected from the group consisting of antihypertensive agents [C02], selected from the group consisting of combinations of antihypertensive agents [C02N] in C02.

또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 바람직하게는 저-실링 이뇨제(low-ceiling diuretics), 티아지드[C03A], 티아지드를 제외한 저-실링 이뇨제[C03B], 고-실링 이뇨제[C03C], 칼륨 스페어링제(potassium-sparing agent) [C03D], 이뇨제와 칼륨-스페어링제의 조합물[C03E], 및 다른 이뇨제[C03X]로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 이뇨제[C03]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A)을 함유한다.In another preferred embodiment, the dosage form according to the invention is preferably selected from the group consisting of low-ceiling diuretics, thiazide [C03A], low-sealing diuretics except thiazides [C03B], high- [C03], selected from the group consisting of: [C03C], a potassium-sparing agent [C03D], a combination of a diuretic and a potassium-sparing agent [C03E], and another diuretic [C03X] Contains at least one pharmacologically active ingredient (A).

또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 용량형은 바람직하게는 말초 혈관확장제[C04A]로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 말초 혈관확장제[C04]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A)을 함유한다.In another preferred embodiment, the dosage form of the present invention preferably contains at least one pharmacologically active ingredient (A) selected from the group consisting of peripheral vasodilator [C04], selected from the group consisting of peripheral vasodilator [C04A] .

다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 바람직하게는 국소용 치질 및 항문열창의 치료용 제제[C05A], 항정맥류 치료[C05B], 및 모세관 안정화제[C05C]의 치료용 제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 혈관보호제[C05]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A)을 함유한다.In another preferred embodiment, the dosage form according to the present invention is preferably a group consisting of agents for the treatment of topical hemorrhoids and anal fissure preparations [C05A], anticonvascular treatment [C05B], and capillary stabilizers [C05C] (A) selected from the group consisting of vasopressors [C05] selected from the group consisting of:

또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 항저혈압제[C06A]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A)를 함유한다.In another preferred embodiment, the dosage form according to the invention contains at least one pharmacologically active ingredient (A) selected from the group consisting of antihypertensives [C06A].

또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 바람직하게는 베타 차단제[C07A], 베타 차단제 및 티아지드[C07B], 베타 차단제 및 다른 이뇨제[C07C], 베타 차단제, 티아지드 및 다른 이뇨제[C07D], 베타 차단제 및 혈관확장제[C07E], 및 베타 차단제 및 다른 항고혈압제[C07F]로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 아드레노셉터 길항제[C07]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A)을 함유한다.In another preferred embodiment, the dosage form according to the invention is preferably a beta blocker [C07A], a beta blocker and a thiazide [C07B], a beta blocker and other diuretics [C07C], a beta blocker, a thiazide and other diuretics [C07D (A) selected from the group consisting of a beta-blocker and a vasodilator [C07E], and an adrenoceptor antagonist [C07] selected from the group consisting of beta-blockers and other antihypertensive agents [C07F] do.

다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 바람직하게는 주로 혈관 효과를 지닌 선택적인 칼슘 채널 차단제[C08C], 직접적인 심장 효과를 갖는 선택적인 칼슘 채널 차단제[C08D], 비-선택적인 칼슘 채널 차단제[C08E], 및 칼슘 채널 차단제 및 이뇨제[C08G]로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 칼슘 채널 차단제[C08]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A)을 함유한다.In another preferred embodiment, the dosage form according to the invention is preferably selected from the group consisting of a selective calcium channel blocker [C08C] with vascular effect, a selective calcium channel blocker with direct cardiac effect [C08D], a non-selective calcium channel blocker (A) selected from the group consisting of calcium channel blockers [C08] and calcium channel blockers [C08], selected from the group consisting of calcium channel blockers and diuretics [C08G].

또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 바람직하게는 ACE 억제제, 플레인[C09A], ACE 억제제, 조합물[C09B], 안지오텐신 ii 길항제, 플레인[C09C], 안지오텐신 ii 길항제, 조합물[C09D], 및 레닌-안지오텐신 시스템에 작용하는 다른 제제[C09X]로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 레닌-안지오텐신 시스템에서 작용하는 제제[C09]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A)을 함유한다.In another preferred embodiment, the dosage form according to the invention is preferably an ACE inhibitor, a plain [C09A], an ACE inhibitor, a combination [C09B], an angiotensin ii antagonist, a plain [C09C], an angiotensin ii antagonist, (A) selected from the group consisting of [C09], which acts on the renin-angiotensin system, and [C09X], which acts on the renin-angiotensin system.

또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 바람직하게는 지질 개질제, 플레인[C10A], 및 지질 개질제, 조합물[C10B]로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 지질 감소제[C10]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A)을 함유한다.In another preferred embodiment, the dosage form according to the present invention is preferably selected from the group consisting of lipid modifying agent [C10A], lipid modifying agent [C10B] selected from the group consisting of lipid modifier, combination [C10B] Contains at least one pharmacologically active ingredient (A).

바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 보다 바람직하게는 베나제프릴, 카프토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 트랜돌라프릴 및 조페노프릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 ACE-억제제이다.In a preferred embodiment, the pharmacologically active component (A) is selected from angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, more preferably from benazepril, captopril, silazapril, enalapril, Is an ACE-inhibitor selected from the group consisting of prile, moexifril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, transdolafril and jofenopril.

다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분은 오피오이드, 보다 바람직하게는 산화-민감성 오피오이드, 가장 바람직하게는 옥시모르폰 또는 옥시코돈이다.In another preferred embodiment, the pharmacologically active ingredient is an opioid, more preferably an oxidation-sensitive opioid, most preferably oxymorphone or oxycodone.

ATC 색인에 따라서, 오피오이드는 천연 아편 알칼로이드, 페닐피페리딘 유도체, 디페닐프로필아민 유도체, 벤조모르판 유도체, 오리파빈 유도체, 모르피난 유도체 및 기타로 나뉜다. 천연 아편 알칼로이드의 예는 모르핀, 아편, 하이드로모르폰, 니코모르핀, 옥시코돈, 디하이드로코데인, 디아모르핀, 파파베레툼 및 코데인이다. 추가의 오피오이드(A)는 예를 들면, 에틸모르핀, 하이드로코돈, 옥시모르폰 및 이들의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 화합물, 바람직하게는 이의 염 및 용매화물, 바람직하게는 이의 하이드로클로라이드, 생리학적으로 허용되는 거울상이성체, 입체이성체, 부분입체이성체 및 라세미체 및 이들의 생리학적으로 허용되는 유도체, 바람직하게는 에테르, 에스테르 또는 아미드이다.Depending on the ATC index, opioids are divided into natural opioid alkaloids, phenylpiperidine derivatives, diphenylpropylamine derivatives, benzomorphan derivatives, duckpabin derivatives, morphinan derivatives and others. Examples of natural opiate alkaloids are morphine, opium, hydro morphone, nicomorphine, oxycodone, dihydrocodeine, diamorphine, papaveretum, and codeine. Additional opioids (A) are, for example, ethyl morphine, hydrocodone, oxymorphone and physiologically acceptable derivatives or compounds thereof, preferably their salts and solvates, preferably their hydrochlorides, physiologically Enantiomers, stereoisomers, diastereoisomers and racemates, and physiologically acceptable derivatives thereof, preferably ethers, esters or amides, which are acceptable as such.

추가의 바람직한 오피오이드는 N-(1-메틸-2-피페리디노에틸)-N-(2-피리딜)프로피온아미드, (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀, (1 R,2R,4S)-2-(디메틸아미노)-메틸-4-(p-플루오로벤질옥시)-1-(m-메톡시페닐)사이클로헥산올, (1R,2R)-3-(2-디메틸-아미노메틸-사이클로헥실)페놀, (1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀, (2R,3R)-1-디메틸아미노-3(3-메톡시페닐)-2-메틸-펜탄-3-올, (1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올, 바람직하게는 라세메이트로서, 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)페닐 2-(4-이소부틸-페닐)프로피오네이트, 3-(2- 디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)페닐 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)프로피오네이트, 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-(4-이소부틸-페닐)프로피오네이트, 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)프로피오네이트, (RR-SS)-2-아세톡시-4-트리플루오로메틸-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-4-트리플루오로메틸-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1 -하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-4-클로로-2-하이드록시-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-4-메틸-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-4-메톡시-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-5-니트로-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2',4'-디플루오로-3-하이드록시-비페닐-4-카복실산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐-펜타메틸렌)-6-플루오르-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌, 특히, 이의 헤미시트레이트; 1,1 -[3-디메틸아미노-3-(2-티에닐)펜타메틸렌]-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌, 특히 이의 시트레이트; 및 1,1-[3-디메틸아미노-3-(2-티에닐)펜타메틸렌]-1,3,4,9-테트라-하이드로피라노[3,4-b]-6-플루오로-인돌, 특히 이의 헤미시트레이트, 및 상응하는 입체-이성체 화합물, 각 경우에 이의 상응하는 유도체, 생리학적으로 허용되는 거울상이성체, 입체이성체, 부분입체이성체 및 라세메이트 및 이들의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들면, 에테르, 에스테르 또는 아미드, 및 각 경우에 이들의 생리학적으로 허용되는 화합물, 특히 이의 염 및 용매화물, 예를 들면, 하이드로클로라이드를 포함한다.Additional preferred opioids include N- (1-methyl-2-piperidinoethyl) -N- (2-pyridyl) propionamide, (1R, 2R) -3- (3-dimethylamino- -Methyl-propyl) phenol, (1 R, 2R, 4S) -2- (dimethylamino) -methyl- 4- (p- fluorobenzyloxy) -1- (m- methoxyphenyl) cyclohexanol, (2R, 3R) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) Methyl-pentan-3-ol, (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) Cyclohexane-1,3-diol, preferably 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl) phenyl 2- (4-isobutyl- phenyl) propionate, 3- (2-dimethylaminomethyl-cyclohex-1-enyl) -phenyl 2- (6-methoxy-naphthalen- - phenyl 2- (4-isobutyl-phenyl) propyl (2-dimethylaminomethyl-cyclohex-1-enyl) -phenyl 2- (6-methoxy-naphthalen-2-yl) propionate, (RR-SS) (RR-SS) -2-hydroxy-4-trifluoromethyl-benzoic acid 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl) 2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl) -phenyl ester, (RR-SS) ) -Phenyl ester, (RR-SS) -2-hydroxy-4-methyl-benzoic acid 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl) (RR-SS) -2-hydroxy-5-nitro-benzoic acid 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl) -Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl) -phenyl ester, (RR-SS) -2 ', 4'-di Fluoro-3-hydroxy-biphenyl-4-carboxylic acid 3- (2-dimethylaminomethyl-1 -hydroxy- cyclohexyl) -phenyl ester, 1,1- Methylene) -6-fluoro-l, 3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indole, especially its hemicritate; 1,1- [3-dimethylamino-3- (2-thienyl) pentamethylene] -1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indole, especially its citrate; And 1,1- [3-dimethylamino-3- (2-thienyl) pentamethylene] -1,3,4,9-tetra-hydropyrano [3,4- b] -6- , In particular its hemicitrate, and corresponding stereoisomeric compounds, in each case corresponding derivatives, physiologically acceptable enantiomers, stereoisomers, diastereoisomers and racemates, and their physiologically acceptable derivatives, Such as, for example, ethers, esters or amides, and in each case their physiologically acceptable compounds, especially their salts and solvates, for example, hydrochlorides.

바람직한 오피오이드는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염이다:A preferred opioid is a compound of formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof:

[화학식 I](I)

상기 화학식 (I)에서,In the above formula (I)

R₁은 -H, -OH 또는 -OC_1-6-알킬이고; R ₁ is -H, -OH or -OC _1-6 -alkyl;

R₂는 -H 또는 -C_{1 -6}-알킬이며; R ₂ is -H or -C _{1 -6} -alkyl;

R₃은 -H 또는 -OH이고 R₄는 -H이거나; R₃ 및 R₄는 함께 =O이고;R ₃ is -H or -OH and R ₄ is -H; R ₃ and R ₄ together are ═O;

---는 임의의 이중 결합이다.--- is any double bond.

특히 바람직한 오피오이드는 옥시모르폰, 옥시코돈, 하이드로모르폰, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.Particularly preferred opioids include oxymorphone, oxycodone, hydro morphone, and physiologically acceptable salts thereof.

다른 바람직한 양태에서, 그러나, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 오피오이드, 바람직하게는 위에서 정의한 바와 같은 어떠한 산화-민감성 오피오이드도 함유하지 않는다.In another preferred embodiment, however, the pharmaceutical dosage form according to the invention does not contain any opioid, preferably any oxidation-sensitive opioid as defined above.

약제학적 용량형 중의 약리학적 활성 성분(A)의 함량은 제한되지 않는다.The content of the pharmacologically active ingredient (A) in the pharmaceutical dosage form is not limited.

바람직하게는, 이의 함량은 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.01 내지 80 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 25 중량%의 범위내이다. 바람직한 양태에서 약리학적 활성 성분(A)의 함량은 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 7±6 중량%, 보다 바람직하게는 7±5 중량%, 더욱 바람직하게는 5±4 중량%, 7±4 중량% 또는 9±4 중량%, 가장 바람직하게는 5±3 중량%, 7±3 중량% 또는 9±3 중량%, 및 특히 5±2 중량%, 7±2 중량% 또는 9±2 중량%이다. 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)의 함량은 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 11 ±10 중량%, 보다 바람직하게는 11 ±9 중량%, 더욱 바람직하게는 9±6 중량%, 11 ±6 중량%, 13±6 중량% 또는 15±6 중량%, 가장 바람직하게는 11 ±4 중량%, 13±4 중량% 또는 15±4 중량%, 및 특히 11 ±2 중량%, 13±2 중량% 또는 15±2 중량%이다. 추가의 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)의 함량은 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 20±6 중량%, 보다 바람직하게는 20±5 중량%, 더욱 바람직하게는 20±4 중량%, 가장 바람직하게는 20±3 중량%, 및 특히 20±2 중량%이다.Preferably, the content thereof is in the range of 0.01 to 80% by weight, more preferably 0.1 to 50% by weight, and still more preferably 1 to 25% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical dosage form. In a preferred embodiment, the content of the pharmacologically active component (A) is 7 ± 6% by weight, more preferably 7 ± 5% by weight, more preferably 5 ± 4% by weight, 7 ± 4% by weight or 9 ± 4% by weight, most preferably 5 ± 3% by weight, 7 ± 3% by weight or 9 ± 3% by weight and especially 5 ± 2% by weight, 7 ± 2% by weight or 9 ± 2% by weight. In another preferred embodiment, the content of the pharmacologically active component (A) is 11 ± 10% by weight, more preferably 11 ± 9% by weight, more preferably 9 ± 6% by weight, 11 + 6% by weight, 13 + 6% by weight or 15 + 6% by weight, most preferably 11 + 4% by weight, 13 + 4% by weight or 15 + 4% , 13 ± 2% by weight or 15 ± 2% by weight. In a further preferred embodiment, the content of the pharmacologically active component (A) is 20 ± 6% by weight, more preferably 20 ± 5% by weight, more preferably 20 ± 5% by weight, 4 wt%, most preferably 20 3 wt%, and especially 20 2 wt%.

바람직하게는, 약제학적 용량형에 함유된 약리학적 활성 성분(A)의 총 양은 0.01 내지 200 mg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 190 mg, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 180 mg, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 160 mg, 가장 바람직하게는 2.0 내지 100 mg 및 특히 2.5 내지 80 mg의 범위이다.Preferably, the total amount of the pharmacologically active ingredient (A) contained in the pharmaceutical dosage form is 0.01 to 200 mg, more preferably 0.1 to 190 mg, more preferably 1.0 to 180 mg, still more preferably 1.5 to 20 mg, 160 mg, most preferably from 2.0 to 100 mg and especially from 2.5 to 80 mg.

바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)는 약제학적 용량형 중에 7.5±5 mg, 10±5 mg, 20±5 mg, 30±5 mg, 40±5 mg, 50±5 mg, 60±5 mg, 70±5 mg, 80±5 mg, 90±5 mg, 100±5 mg, 110±5 mg, 120±5 mg, 130±5, 140±5 mg, 150±5 mg, 또는 160±5 mg의 양으로 함유된다. 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)는 약제학적 용량형 중에 5±2.5 mg, 7.5±2.5 mg, 10±2.5 mg, 15±2.5 mg, 20±2.5 mg, 25±2.5 mg, 30±2.5 mg, 35±2.5 mg, 40±2.5 mg, 45±2.5 mg, 50±2.5 mg, 55±2.5 mg, 60±2.5 mg, 65±2.5 mg, 70±2.5 mg, 75±2.5 mg, 80±2.5 mg, 85±2.5 mg, 90±2.5 mg, 95±2.5 mg, 100±2.5 mg, 105±2.5 mg, 110±2.5 mg, 115±2.5 mg, 120±2.5 mg, 125±2.5 mg, 130±2.5 mg, 135±2.5 mg, 140±2.5 mg, 145±2.5 mg, 150±2.5 mg, 155±2.5 mg, 또는 160±2.5 mg의 양으로 함유된다.In a preferred embodiment, the pharmacologically active ingredient (A) is present in the pharmaceutical dosage form in an amount of 7.5 ± 5 mg, 10 ± 5 mg, 20 ± 5 mg, 30 ± 5 mg, 40 ± 5 mg, 50 ± 5 mg, mg, 70 ± 5 mg, 80 ± 5 mg, 90 ± 5 mg, 100 ± 5 mg, 110 ± 5 mg, 120 ± 5 mg, 130 ± 5, 140 ± 5 mg, mg. < / RTI > In another preferred embodiment, the pharmacologically active ingredient (A) is present in the pharmaceutical dosage form in an amount of 5 ± 2.5 mg, 7.5 ± 2.5 mg, 10 ± 2.5 mg, 15 ± 2.5 mg, 20 ± 2.5 mg, 2.5 mg, 35 ± 2.5 mg, 40 ± 2.5 mg, 45 ± 2.5 mg, 50 ± 2.5 mg, 55 ± 2.5 mg, 60 ± 2.5 mg, 65 ± 2.5 mg, 2.5 mg, 85 ± 2.5 mg, 90 ± 2.5 mg, 95 ± 2.5 mg, 100 ± 2.5 mg, 105 ± 2.5 mg, 110 ± 2.5 mg, 115 ± 2.5 mg, 120 ± 2.5 mg, 125 ± 2.5 mg, 2.5 mg, 135 +/- 2.5 mg, 140 +/- 2.5 mg, 145 +/- 2.5 mg, 150 +/- 2.5 mg, 155 +/- 2.5 mg, or 160 +/- 2.5 mg.

특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는 옥시모르폰, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 약제학적 용량형은 1일 2회 투여용으로 조정된다. 당해 양태에서, 오피오이드(A)는 바람직하게는 약제학적 용량형 중에 5 내지 40 mg의 양으로 함유된다. 다른 특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는 옥시모르폰, 바람직하게는 이의 HCl이고, 약제학적 용량형은 1일 1회 투여용으로 조정된다. 당해 양태에서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는 바람직하게는 약제학적 용량형 중에 10 내지 80 mg의 양으로 함유된다.In a particularly preferred embodiment, the pharmacologically active component (A), preferably the opioid, is oxymorphone, preferably its HCl salt, and the pharmaceutical dosage form is adjusted for administration twice daily. In this embodiment, the opioid (A) is preferably contained in an amount of 5 to 40 mg in the pharmaceutical dosage form. In another particularly preferred embodiment, the pharmacologically active ingredient (A), preferably the opioid, is oxymorphone, preferably its HCl, and the pharmaceutical dosage form is adjusted for once-a-day administration. In this embodiment, the pharmacologically active ingredient (A), preferably an opioid, is preferably contained in an amount of 10 to 80 mg in the pharmaceutical dosage form.

다른 특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는 옥시코돈, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 약제학적 용량형은 1일 2회 투여용으로 조정된다. 당해 양태에서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는 바람직하게는 약제학적 용량형 속에 5 내지 80 mg의 양으로 함유된다. 다른 특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는 옥시코돈, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 약제학적 용량형은 1일 1회 투여용으로 조정된다. 당해 양태에서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는, 약제학적 용량형 중에 바람직하게는 10 내지 320 mg의 양으로 함유된다.In another particularly preferred embodiment, the pharmacologically active ingredient (A), preferably the opioid, is oxycodone, preferably its HCl salt, and the pharmaceutical dosage form is adjusted for administration twice daily. In this embodiment, the pharmacologically active ingredient (A), preferably an opioid, is preferably contained in an amount of 5 to 80 mg in a pharmaceutical dosage form. In another particularly preferred embodiment, the pharmacologically active component (A), preferably the opioid, is oxycodone, preferably its HCl salt, and the pharmaceutical dosage form is adjusted for once-a-day administration. In this embodiment, the pharmacologically active component (A), preferably the opioid, is contained in the pharmaceutical dosage form preferably in an amount of 10 to 320 mg.

또 다른 특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는 하이드로모르폰, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 약제학적 용량형은 1일 2회 투여용으로 조정된다. 당해 양태에서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는, 약제학적 용량형 중에 바람직하게는 2 내지 52 mg의 양으로 함유된다. 다른 특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는 하이드로모르폰, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 약제학적 용량형은 1일 1회 투여용으로 조정된다. 당해 양태에서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는 약제학적 용량형 중에 바람직하게는 4 내지 104 mg의 양으로 함유된다.In another particularly preferred embodiment, the pharmacologically active component (A), preferably the opioid, is a hydro morphone, preferably its HCl salt, and the pharmaceutical dosage form is adjusted for administration twice daily. In this embodiment, the pharmacologically active component (A), preferably the opioid, is contained in the pharmaceutical dosage form preferably in an amount of 2 to 52 mg. In another particularly preferred embodiment, the pharmacologically active ingredient (A), preferably the opioid, is a hydro morphone, preferably its HCl salt, and the pharmaceutical dosage form is adjusted for once-a-day administration. In this embodiment, the pharmacologically active ingredient (A), preferably the opioid, is contained in the pharmaceutical dosage form preferably in an amount of 4 to 104 mg.

본 발명에 따른 약제학적 용량형은 탁월한 저장 안정성을 특징으로 한다.The pharmaceutical dosage forms according to the invention are characterized by excellent storage stability.

바람직하게는, 40℃ 및 75% 상대습도에서 4주 동안 저장 후, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드의 함량은, 저장 전 이의 원래의 함량의 적어도 98.0%, 보다 바람직하게는 적어도 98.5%, 더욱 바람직하게는 적어도 99.0%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99.2%, 가장 바람직하게는 적어도 99.4% 및 특히 적어도 99.6%이다. 약제학적 용량형 중 약리학적 활성 성분(A)의 함량을 측정하기 위한 적합한 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, Eur. Ph. 또는 USP, 특히 역상 HPLC 분석이 언급된다. 바람직하게는, 약제학적 용량형은 바람직하게는 실험 단락에서 기술된 바와 같이, 가장 바람직하게는 산소 스캐빈저, 특히 낮은 상대 습도에서 조차 효과적인 산소 스캐빈저가 장착된, 밀폐된, 바람직하게는 밀봉된 용기 속에 저장된다.Preferably, after storage for 4 weeks at 40 DEG C and 75% relative humidity, the content of the pharmacologically active component (A), preferably the opioid, is at least 98.0%, more preferably at least 98.0% 98.5%, more preferably at least 99.0%, even more preferably at least 99.2%, most preferably at least 99.4% and especially at least 99.6%. Suitable methods for determining the content of the pharmacologically active ingredient (A) in the pharmaceutical dosage form are known to those skilled in the art. In this connection, Eur. Ph. Or USP, especially reverse phase HPLC analysis. Preferably, the pharmaceutical dosage form is preferably sealed, preferably sealed, with an oxygen scavenger, as described in the experimental section, most preferably an oxygen scavenger, especially at low relative humidity Lt; / RTI >

바람직하게는, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 4주 동안 저장 후, 매트릭스 물질, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 함량은 저장 전 이의 원래의 함량의 적어도 98.0%, 보다 바람직하게는 적어도 98.5%, 더욱 바람직하게는 적어도 99.0%, 더욱 바람직하게는 적어도 99.2%, 가장 바람직하게는 적어도 99.4% 및 특히 적어도 99.6%의 양이다. 약제학적 용량형 중에서 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 함량을 측정하기에 적합한 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 이와 관련하여 Eur. Ph. 또는 USP, 특히 역상 HPLC 분석이 언급된다.Preferably, after storage for 4 weeks at 40 DEG C and 75% relative humidity, the content of the matrix material, preferably polyalkylene oxide (C) is at least 98.0%, more preferably at least 98.0% 98.5%, more preferably at least 99.0%, more preferably at least 99.2%, most preferably at least 99.4% and especially at least 99.6%. Suitable methods for determining the content of polyalkylene oxide (C) in pharmaceutical dosage forms are known to those skilled in the art. In this regard, Eur. Ph. Or USP, especially reverse phase HPLC analysis.

바람직하게는, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 4주 동안 저장 후, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 중량 평균 분자량은 저장 전 이의 원래의 중량 평균 분자량의 적어도 70%, 보다 바람직하게는 적어도 75%, 더욱 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 85%, 가장 바람직하게는 적어도 90% 및 특히 적어도 95%의 양이다.Preferably, after storage for 4 weeks at 40 DEG C and 75% relative humidity, the weight average molecular weight of the polyalkylene oxide (C) is at least 70%, more preferably at least 75% of the original weight average molecular weight of the pre- , More preferably at least 80%, more preferably at least 85%, most preferably at least 90% and especially at least 95%.

약제학적 용량형 중 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 중량 평균 분자량을 측정하기에 적합한 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 중량 평균 분자량의 변화는 예를 들면, 용량형의 팽윤 후 점도 측정에 의해 평가할 수 있다.Suitable methods for determining the weight average molecular weight of the polyalkylene oxide (C) in the pharmaceutical dosage form are known to those skilled in the art. The change in the weight average molecular weight of the polyalkylene oxide (C) can be evaluated, for example, by measuring the viscosity after the swelling of the dosage form.

놀랍게도, 산(B)는 용량형의 저장 안정성을 개선시킬 뿐 아니라 제조시, 특히 가열-용융 압출과 같은 열성형 과정중에 약제학적 부형제, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 가공능을 개선시킬 수 있다. 산(B)의 존재로 인하여 가열-용융 압출시 전형적으로 발생하는 중합체(C)의 점도의 감소는, 산(B)가 적합한 양으로 존재하는 경우 실질적으로 감소되는 비교 실험 증거가 존재한다.Surprisingly, the acid (B) not only improves the storage stability of the dosage form but also improves the processability of the pharmaceutical excipient, preferably polyalkylene oxide (C), during manufacture, especially during thermoforming such as heat- . There is comparative experimental evidence that the decrease in viscosity of polymer (C), which typically occurs during the hot-melt extrusion due to the presence of acid (B), is substantially reduced when acid (B) is present in the proper amount.

바람직하게는, 본 발명에 따른 용량형은, 모든 부형제 및 성분의 가열-용융 압출 동안에 용량형으로부터 제조된 균질 겔의 겔 점도가, 용량형의 모든 부형제 및 성분의 혼합물로부터 제조되지만 가열-용융 압출되지 않은 균질한 겔의 겔 점도의 적어도 50%, 보다 바람직하게는 적어도 60%, 더욱 바람직하게는 적어도 70%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 80%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 85%, 가장 바람직하게는 적어도 90% 및 특히 적어도 95%에 달하는 양이 되도록 하는 양의 산(B)을 포함한다. 더욱이, 본 발명에 따른 용량형은 바람직하게는, 가속된 저장 조건하에 3개월 동안 용량형을 저장한 후에, 용량형으로부터 제조된 균질한 겔의 겔 점도가, 저장 전의 용량형으로부터 제조된 균질한 겔의 겔 점도의 적어도 50%, 보다 바람직하게는 적어도 60%, 더욱 바람직하게는 적어도 70%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 80%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 85%, 가장 바람직하게는 적어도 90% 및 특히 적어도 95%에 달하는 양이 되도록 하는 양의 산(B)를 포함한다. 바람직하게는 압출의 조건은 실험 단락에서와 같이 정의된다. 균질한 겔을 제조하는 경우, 용량형은 바람직하게는 충분한 양의 물에서 현탁시켜서 주위 조건(회전 점도계)에서 수득한 균질한 겔의 점도가 40 s^-1(선형성 범위)에서 약 500 mPas이다. 일단 적합한 양의 물이 예비 시험에 의해 측정되면, 모든 비교 시험은 이후에 동일한 조건하에서 수행한다.Preferably, the dosage form according to the invention is characterized in that the gel viscosity of the homogeneous gel prepared from the dosage form during the heat-melt extrusion of all the excipients and components is prepared from a mixture of all the excipients and components in the dosage form, At least 50%, more preferably at least 60%, more preferably at least 70%, even more preferably at least 80%, even more preferably at least 85%, most preferably at least 50% Comprises an acid (B) in an amount which results in an amount of at least 90% and especially at least 95%. Moreover, the dosage form according to the present invention is preferably characterized in that after storing the dosage form for 3 months under accelerated storage conditions, the gel viscosity of the homogeneous gel prepared from the dosage form is maintained at a homogeneous At least 50%, more preferably at least 60%, more preferably at least 70%, even more preferably at least 80%, even more preferably at least 85% and most preferably at least 90% of the gel viscosity of the gel, And in particular an amount of acid (B) which amounts to at least 95%. Preferably the conditions of extrusion are defined as in the experimental section. When preparing a homogeneous gel, the dosage form is preferably suspended in a sufficient amount of water and the viscosity of the homogeneous gel obtained under ambient conditions (rotational viscometer) is about 500 mPas at 40 s ^-1 (linearity range). Once a suitable amount of water is measured by a preliminary test, all comparative tests are then carried out under the same conditions.

바람직하게는, 약제학적 용량형은 바람직하게는 실험 단락에 기술된 바와 같은, 가장 바람직하게는 산소 스캐빈저, 특히 낮은 상대습도에서도 효과적인 산소 스캐빈저가 장착된, 폐쇄된, 바람직하게는 밀봉된 용기 속에 저장한다. Preferably, the pharmaceutical dosage form is preferably a closed, preferably sealed, sealed, sealed, sealed and sealed container, preferably fitted with an effective oxygen scavenger as described in the experimental section, most preferably an oxygen scavenger, Store in container.

본 발명에 따른 약제학적 용량형은, 성분(B)로서, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.001 내지 5.0 중량%의 양의 유리된(free) 생리학적으로 허용되는 산을 함유한다.The pharmaceutical dosage forms according to the invention contain, as component (B), free physiologically acceptable acids in an amount of 0.001 to 5.0% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical dosage forms .

산(B)는 유기 또는 무기, 액체 또는 고체일 수 있다. 고체 산, 특히 결정성 유기 또는 무기 산이 바람직하다. The acid (B) may be organic or inorganic, liquid or solid. Solid acids, especially crystalline organic or inorganic acids, are preferred.

산(B)는 유리된(free) 상태이다. 이는, 산(B)의 산성 작용 그룹이 약리학적 활성 성분(A)의 염의 성분과 모두 함께 존재하지는 않는다는 것을 의미한다. 약리학적 활성 성분(A)이 산의 염, 예를 들면, 염산염으로서 존재하는 경우, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 바람직하게는 성분(B)로서, 약리학적 활성 성분(A)의 염의 성분으로서 존재하지 않는 다른 화학적으로 상이한 산을 함유한다. 다시 말해서, 약리학적 활성 성분(A)와 함께 염을 형성하는 단일산은 본 발명의 의미에서 유리 산(B)으로 간주되지 않는다. 산(B)가 단일의 산성 작용 그룹(예: 인산) 이외의 것을 갖는 경우, 산(B)는 약리학적 활성 성분(A)의 염의 성분으로서 존재할 수 있으며, 단 산(B)의 산성 작용 그룹들 중의 적어도 하나는 염의 형성시 포함되지 않으며, 즉 유리된 상태이다. 바람직하게는, 그러나, 산(B)의 각각의 및 모든 산성 작용 그룹은 약리학적 활성 성분(A)과 염을 형성하는데 포함되지 않는다. 그러나, 약리학적 활성 성분(A)과 염을 형성하는 산 및 유리 산(B)는 또한 동일한 것이 가능할 수 있다. 이러한 상황하에서, 산은 바람직하게는 약리학적 활성 성분(A)과 비교하여 몰 과량으로 존재한다.The acid (B) is in a free state. This means that the acidic functional group of the acid (B) is not present together with all of the components of the salt of the pharmacologically active component (A). When the pharmacologically active component (A) is present as a salt of an acid, for example, as a hydrochloride salt, the pharmaceutical dosage form according to the present invention preferably contains, as the component (B), the component of the salt of the pharmacologically active component Lt; RTI ID = 0.0 > chemically < / RTI > In other words, a single acid which forms a salt with the pharmacologically active ingredient (A) is not regarded as the free acid (B) in the sense of the present invention. When acid (B) has something other than a single acidic functional group (e.g., phosphoric acid), acid (B) can be present as a component of the salt of the pharmacologically active component (A) At least one of them is not included in the formation of the salt, that is, in the liberated state. Preferably, however, each and every acidic functional group of the acid (B) is not involved in forming a salt with the pharmacologically active component (A). However, the acid and the free acid (B) that form a salt with the pharmacologically active ingredient (A) may also be possible to be the same. Under such circumstances, the acid is preferably present in molar excess as compared to the pharmacologically active component (A).

바람직한 양태에서, 산(B)는, pK_A 값이 2.00±1.50, 보다 바람직하게는 2.00±1.25, 더욱 바람직하게는 2.00±1.00, 더욱 바람직하게는 2.00±0.75, 가장 바람직하게는 2.00±0.50 및 특히 2.00±0.25의 범위 내인 적어도 하나의 산성 작용 그룹(예: -CO₂H, -SO₃H, -PO₃H₂, -OH 등)을 포함한다. 다른 바람직한 양태에서, 산(B)는, pK_A 값이 2.25±1.50, 보다 바람직하게는 2.25±1.25, 더욱 바람직하게는 2.25±1.00, 더욱 더 바람직하게는 2.25±0.75, 가장 바람직하게는 2.25±0.50 및 특히 2.25±0.25의 범위 내인 적어도 하나의 산성 작용 그룹을 포함한다. 다른 바람직한 양태에서, 산(B)는, pK_A 값이 2.50±1.50, 보다 바람직하게는 2.50±1.25, 더욱 바람직하게는 2.50±1.00, 더욱 더 바람직하게는 2.50±0.75, 가장 바람직하게는 2.50±0.50 및 특히 2.50±0.25의 범위 내인 적어도 하나의 산성 작용 그룹을 포함한다. 다른 바람직한 양태에서, 산(B)는, pK_A 값이 2.75±1.50, 보다 바람직하게는 2.75±1.25, 더욱 바람직하게는 2.75±1.00, 더욱 더 바람직하게는 2.75±0.75, 가장 바람직하게는 2.75±0.50 및 특히 2.75±0.25의 범위 내인 적어도 하나의 산성 작용 그룹을 포함한다. 다른 바람직한 양태에서, 산(B)는, pK_A 값이 3.00±1.50, 보다 바람직하게는 3.00±1.25, 더욱 바람직하게는 3.00±1.00, 더욱 더 바람직하게는 3.00±0.75, 가장 바람직하게는 3.00±0.50 및 특히 3.00±0.25의 범위 내인 적어도 하나의 산성 작용 그룹을 포함한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 산(B)는, pK_A 값이 3.25±1.50, 보다 바람직하게는 3.25±1.25, 더욱 바람직하게는 3.25±1.00, 더욱 더 바람직하게는 3.25±0.75, 가장 바람직하게는 3.25±0.50 및 특히 3.25±0.25의 범위 내인인 적어도 하나의 산성 작용 그룹을 포함한다.In a preferred embodiment, the acid (B) has a pK _A value of 2.00 ± 1.50, more preferably 2.00 ± 1.25, more preferably 2.00 ± 1.00, even more preferably 2.00 ± 0.75, most preferably 2.00 ± 0.50 and It _{includes: (-CO 2 H, -SO 3} H, -PO 3 H 2, -OH , etc.) in particular 2.00 ± 0.25 at least one acid in a range of functional groups. In another preferred embodiment, the acid (B) has a pK _A value of 2.25 ± 1.50, more preferably 2.25 ± 1.25, more preferably 2.25 ± 1.00, even more preferably 2.25 ± 0.75, most preferably 2.25 ± 0.50 and in particular in the range of 2.25 + - 0.25. In another preferred embodiment, the acid (B) has a pK _A value of 2.50 ± 1.50, more preferably 2.50 ± 1.25, more preferably 2.50 ± 1.00, even more preferably 2.50 ± 0.75, most preferably 2.50 ± 0.50 and especially in the range of 2.50 +/- 0.25. In another preferred embodiment, the acid (B) has a pK _A value of 2.75 ± 1.50, more preferably 2.75 ± 1.25, more preferably 2.75 ± 1.00, even more preferably 2.75 ± 0.75, most preferably 2.75 ± 1.75 0.50 and in particular in the range of 2.75 + - 0.25. In another preferred embodiment, the acid (B) has a pK _A value of 3.00 ± 1.50, more preferably 3.00 ± 1.25, more preferably 3.00 ± 1.00, even more preferably 3.00 ± 0.75, most preferably 3.00 ± 1.25 0.50 and especially in the range of 3.00 + - 0.25. In another preferred embodiment, the acid (B) has a pK _A value of 3.25 ± 1.50, more preferably 3.25 ± 1.25, more preferably 3.25 ± 1.00, even more preferably 3.25 ± 0.75, and most preferably 3.25 At least one acidic functional group that is within the range of < RTI ID = 0.0 > + -0. ≪ / RTI >

또 다른 바람직한 양태에서, 산(B)는, pK_A 값이 4.50±1.50, 보다 바람직하게는 4.50±1.25, 더욱 바람직하게는 4.50±1.00, 더욱 더 바람직하게는 4.50±0.75, 가장 바람직하게는 4.50±0.50 및 특히 4.50±0.25의 범위 내인 적어도 하나의 산성 작용 그룹을 포함한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 산(B)는, pK_A 값이 4.75±1.50, 보다 바람직하게는 4.75±1.25, 더욱 바람직하게는 4.75±1.00, 더욱 더 바람직하게는 4.75±0.75, 가장 바람직하게는 4.75±0.50 및 특히 4.75±0.25의 범위 내인 하나 이상의 산성 작용 그룹을 포함한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 산(B)는, pK_A 값이 5.00±1.50, 보다 바람직하게는 5.00±1.25, 더욱 바람직하게는 5.00±1.00, 더욱 더 바람직하게는 5.00±0.75, 가장 바람직하게는 5.00±0.50 및 특히 5.00±0.25의 범위 내인 하나 이상의 산성 작용 그룹을 포함한다.In another preferred embodiment, the acid (B) has a pK _A value of 4.50 ± 1.50, more preferably 4.50 ± 1.25, more preferably 4.50 ± 1.00, even more preferably 4.50 ± 0.75, most preferably 4.50 At least one acidic functional group within the range of < RTI ID = 0.0 > 0.50 < / RTI > In another preferred embodiment, the acid (B) has a pK _A value of 4.75 ± 1.50, more preferably 4.75 ± 1.25, more preferably 4.75 ± 1.00, even more preferably 4.75 ± 0.75, most preferably 4.75 Lt; RTI ID = 0.0 > ± 0.50 < / RTI > and especially 4.75 +/- 0.25. In another preferred embodiment, the acid (B) has a pK _A value of 5.00 ± 1.50, more preferably 5.00 ± 1.25, more preferably 5.00 ± 1.00, even more preferably 5.00 ± 0.75 and most preferably 5.00 ≪ / RTI > within the range of < RTI ID = 0.0 > 0.50 < / RTI >

바람직하게는, 산(B)는 유기 카복실산 또는 설폰산, 특히 카복실산이다. 멀티카복실산 및/또는 하이드록시-카복실산이 특히 바람직하다.Preferably, the acid (B) is an organic carboxylic acid or a sulfonic acid, especially a carboxylic acid. Multicarboxylic acids and / or hydroxy-carboxylic acids are particularly preferred.

멀티카복실산의 경우, 이의 부분 염은 또한 멀티카복실산, 예를 들면, 부분 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 염으로 간주되어야 한다. 예를 들면, 시트르산은 3개의 카복실 그룹을 갖는 멀티카복실산이다. 적어도 하나의 양자화된 카복실 그룹(예: 시트르산 이수소 나트륨 또는 시트르산 수소 이나트륨)이 존재하는 한, 염은 멀티카복실산으로 간주되어야 한다. 바람직하게는, 그러나, 멀티카복실산의 모든 카복실 그룹이 양성자화된다. In the case of multicarboxylic acids, the partial salts thereof should also be regarded as multicarboxylic acids, for example, partial sodium, potassium or ammonium salts. For example, citric acid is a multicarboxylic acid having three carboxyl groups. As long as at least one quantized carboxyl group (e.g. sodium dihydrogen citrate or sodium dihydrogen citrate) is present, the salt should be regarded as a multicarboxylic acid. Preferably, however, all the carboxyl groups of the multicarboxylic acid are protonated.

바람직하게는, 산(B)는 저분자량, 즉 중합되지 않은 것이다. 전형적으로, 산(B)의 분자량은 500 g/mol 이하이다.Preferably, the acid (B) is of low molecular weight, i.e. not polymerized. Typically, the molecular weight of the acid (B) is less than 500 g / mol.

산의 예는 포화 및 불포화 모노카복실산, 모노카복실산의 포화 및 불포화 바이카복실산, 트리카복실산, α-하이드록시산 및 β-하이드록실산, 바이카복실산의 α-하이드록시산 및 β-하이드록시산, 트리카복실산의 α-하이드록시산 및 β-하이드록시산, 폴리카복실산의, 폴리하이드록시 모노카복실산의, 폴리하이드록시 바이카복실산의, 폴리하이드록시 트리카복실산의 케토산, α-케토산, β-케토산을 포함한다.Examples of acids include saturated and unsaturated monocarboxylic acids, saturated and unsaturated bicarboxylic acids, tricarboxylic acids,? -Hydroxy acids and? -Hydroxylic acids,? -Hydroxy acids and? -Hydroxy acids of bicarboxylic acids, Hydroxycarboxylic acids, polyhydroxybicarboxylic acids, polyhydroxytricarboxylic acids, keto acids, alpha -keto acids, beta -keto acids, beta -hydroxy acids, .

바람직하게는, 산(B)는 벤젠설폰산, 시트르산, α-글루코헵톤산, D-글루콘산, 글리콜산, 락트산, 말산, 말론산, 만델산, 프로판산, 석신산, 타르타르산(d, l, 또는 dl), 토스산 (톨루엔설폰산), 발레르산, 팔미트산, 파모인산, 세바신산, 스테아르산, 라우르산, 아세트산, 아디프산, 글루타르산, 4-클로로벤젠설폰산, 에탄디설폰산, 에틸석신산, 푸마르산, 갈락타르산(점액산), D-글루쿠론산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로포스포르산, 힙푸르산, 이세티온산(에탄설폰산), 락토바이온산, 말레산, 말레인산, 1,5-나프탈렌-디설폰산, 2-나프탈렌-설폰산, 피발산, 테레프탈산, 티오시안산, 콜산, n-도데실 설페이트, 3-하이드록시-2-나프토산, 1-하이드록시-2-나프토산, 올레산, 운데실렌산, 아스코르브산, (+)-캄포르산, d-캄포르설폰산, 디클로로아세트산, 에탄설폰산, 포름산, 메탄설폰산, 니코틴산, 오로트산, 옥살산, 피크르산, L-피로글루탐산, 사카린, 살리실산, 겐티신산 및/또는 4-아세트아미도벤조산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.Preferably, the acid (B) is selected from the group consisting of benzenesulfonic acid, citric acid,? -Glucoheptonic acid, D-gluconic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, propanoic acid, succinic acid, , Or dl), tartaric acid (toluenesulfonic acid), valeric acid, palmitic acid, morphinic acid, sebacic acid, stearic acid, lauric acid, acetic acid, adipic acid, glutaric acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid , Ethanedisulfonic acid, ethylsuccinic acid, fumaric acid, galactaric acid (mucic acid), D-glucuronic acid, 2-oxo-glutaric acid, glycerophosphoric acid, hippuric acid, Naphthalene-disulfonic acid, 2-naphthalene-sulfonic acid, pivalic acid, terephthalic acid, thiocyanic acid, cholic acid, n-dodecyl sulfate, 3-hydroxy- Dicarboxylic acid, dicarboxylic acid, formic acid, maleic acid, maleic acid, maleic anhydride, maleic acid, maleic acid, Tanseol acid is selected from nicotinic acid, orotic acid, oxalic acid, picric acid, L- glutamic acid, fatigue, saccharin, salicylic acid, genti acid and / or the group consisting of 4-acetamido-benzoic acid.

산(B)의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.001 내지 5.0 중량%, 바람직하게는 0.005 내지 2.5 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 2.0 중량%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 1.5 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 1.0 중량% 및 특히 0.2 내지 0.9 중량%의 범위 내이다.The content of the acid (B) is in the range of 0.001 to 5.0% by weight, preferably 0.005 to 2.5% by weight, more preferably 0.01 to 2.0% by weight, more preferably 0.05 To 1.5% by weight, most preferably from 0.1 to 1.0% by weight and especially from 0.2 to 0.9% by weight.

바람직하게는, 산(B)는 멀티카복실산이다. 보다 바람직하게는, 멀티카복실산은 시트르산, 말레산 및 푸마르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. Preferably, the acid (B) is a multicarboxylic acid. More preferably, the multicarboxylic acid is selected from the group consisting of citric acid, maleic acid and fumaric acid.

시트르산이 특히 바람직하다.Citric acid is particularly preferred.

멀티카복실산, 바람직하게는 시트르산이 이의 무수 형태로 또는 각각 용매화물 및 수화물로서, 예를 들면, 일수화물로서 존재할 수 있다.The multicarboxylic acids, preferably citric acid, may be present in its anhydrous form or as solvates and hydrates, respectively, for example as monohydrates.

바람직한 양태에서, 산(B), 바람직하게는 시트르산의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.2±0.18 중량%, 보다 바람직하게는 0.2±0.15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.2±0.12 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.2±0.09 중량%, 가장 바람직하게는 0.2±0.06 중량%, 및 특히 0.2±0.03 중량%의 범위 내이다.In a preferred embodiment, the amount of acid (B), preferably citric acid, is 0.2 ± 0.18% by weight, more preferably 0.2 ± 0.15% by weight, more preferably 0.2 More preferably 0.2 + 0.09% by weight, most preferably 0.2 + 0.06% by weight, and especially 0.2 + 0.03% by weight.

다른 바람직한 양태에서, 산(B), 바람직하게는 시트르산의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.3±0.18 중량%, 보다 바람직하게는 0.3±0.15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.3±0.12 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.3±0.09 중량%, 가장 바람직하게는 0.3±0.06 중량%, 및 특히 0.3±0.03 중량%의 범위 내이다.In another preferred embodiment, the amount of acid (B), preferably citric acid, is 0.3 ± 0.18% by weight, more preferably 0.3 ± 0.15% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical dosage form, 0.3 ± 0.12% by weight, even more preferably 0.3 ± 0.09% by weight, most preferably 0.3 ± 0.06% by weight and especially 0.3 ± 0.03% by weight.

또 다른 바람직한 양태에서, 산(B), 바람직하게는 시트르산의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여 0.4±0.18 중량%, 보다 바람직하게는 0.4±0.15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.4±0.12 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.4±0.09 중량%, 가장 바람직하게는 0.4±0.06 중량%, 및 특히 0.4±0.03 중량%의 범위 내이다.In another preferred embodiment, the content of acid (B), preferably citric acid, is 0.4 ± 0.18% by weight, more preferably 0.4 ± 0.15% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical dosage form, 0.4 ± 0.12% by weight, even more preferably 0.4 ± 0.09% by weight, most preferably 0.4 ± 0.06% by weight and especially 0.4 ± 0.03% by weight.

또 다른 바람직한 양태에서, 산(B), 바람직하게는 시트르산의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.5±0.18 중량%, 보다 바람직하게는 0.5±0.15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5±0.12 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.5±0.09 중량%, 가장 바람직하게는 0.5±0.06 중량%, 및 특히 0.5±0.03 중량%의 범위 내이다.In another preferred embodiment, the content of acid (B), preferably citric acid, is 0.5 ± 0.18% by weight, more preferably 0.5 ± 0.15% by weight, more preferably, Is in the range of 0.5 ± 0.12% by weight, more preferably 0.5 ± 0.09% by weight, most preferably 0.5 ± 0.06% by weight, and especially 0.5 ± 0.03% by weight.

또 다른 바람직한 양태에서, 산(B), 바람직하게는 시트르산의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.6±0.18 중량%, 보다 바람직하게는 0.6±0.15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.6±0.12 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.6±0.09 중량%, 가장 바람직하게는 0.6±0.06 중량%, 및 특히 0.6±0.03 중량%의 범위 내이다.In another preferred embodiment, the content of acid (B), preferably citric acid, is 0.6 ± 0.18% by weight, more preferably 0.6 ± 0.15% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical dosage form, Is in the range of 0.6 ± 0.12% by weight, more preferably 0.6 ± 0.09% by weight, most preferably 0.6 ± 0.06% by weight, and especially 0.6 ± 0.03% by weight.

또 다른 바람직한 양태에서, 산(B), 바람직하게는 시트르산의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.7±0.18 중량%, 보다 바람직하게는 0.7±0.15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.7±0.12 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.7±0.09 중량%, 가장 바람직하게는 0.7±0.06 중량%, 및 특히 0.7±0.03 중량%의 범위 내이다.In another preferred embodiment, the content of acid (B), preferably citric acid, is 0.7 ± 0.18% by weight, more preferably 0.7 ± 0.15% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical dosage form, Is in the range of 0.7 ± 0.12% by weight, more preferably 0.7 ± 0.09% by weight, most preferably 0.7 ± 0.06% by weight and especially 0.7 ± 0.03% by weight.

또 다른 바람직한 양태에서, 산(B), 바람직하게는 시트르산의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.8±0.18 중량%, 보다 바람직하게는 0.8±0.15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.8±0.12 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.8±0.09 중량%, 가장 바람직하게는 0.8±0.06 중량%, 및 특히 0.8±0.03 중량%의 범위 내이다.In another preferred embodiment, the content of acid (B), preferably citric acid, is 0.8 ± 0.18% by weight, more preferably 0.8 ± 0.15% by weight, more preferably, Is in the range of 0.8 ± 0.12% by weight, more preferably 0.8 ± 0.09% by weight, most preferably 0.8 ± 0.06% by weight and especially 0.8 ± 0.03% by weight.

또 다른 바람직한 양태에서, 산(B), 바람직하게는 시트르산의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.85±0.18 중량%, 보다 바람직하게는 0.85±0.15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.85±0.12 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.85±0.09 중량%, 가장 바람직하게는 0.85±0.06 중량%, 및 특히 0.85±0.03 중량%의 범위 내이다.In another preferred embodiment, the content of acid (B), preferably citric acid, is 0.85 ± 0.18% by weight, more preferably 0.85 ± 0.15% by weight, more preferably 0.85 ± 0.15% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical dosage form Is 0.85 ± 0.12% by weight, more preferably 0.85 ± 0.09% by weight, most preferably 0.85 ± 0.06% by weight, and especially 0.85 ± 0.03% by weight.

또 다른 바람직한 양태에서, 산(B), 바람직하게는 시트르산의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.9±0.18 중량%, 보다 바람직하게는 0.9±0.15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.9±0.12 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.9±0.09 중량%, 가장 바람직하게는 0.9±0.06 중량%, 및 특히 0.9±0.03 중량%의 범위 내이다.In another preferred embodiment, the content of acid (B), preferably citric acid, is 0.9 ± 0.18% by weight, more preferably 0.9 ± 0.15% by weight, more preferably, Is in the range of 0.9 ± 0.12% by weight, more preferably 0.9 ± 0.09% by weight, most preferably 0.9 ± 0.06% by weight and especially 0.9 ± 0.03% by weight.

추가로 바람직한 양태에서, 산(B), 바람직하게는 시트르산의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 1.0±0.18 중량%, 보다 바람직하게는 1.0±0.15 중량%, 더욱 바람직하게는 1.0±0.12 중량%, 더욱 더 바람직하게는 1.0±0.09 중량%, 가장 바람직하게는 1.0±0.06 중량%, 및 특히 1.0±0.03 중량%의 범위 내이다.In a further preferred embodiment, the content of acid (B), preferably citric acid, is 1.0 ± 0.18% by weight, more preferably 1.0 ± 0.15% by weight, more preferably, Is in the range of 1.0 ± 0.12% by weight, more preferably 1.0 ± 0.09% by weight, most preferably 1.0 ± 0.06% by weight, and in particular 1.0 ± 0.03% by weight.

본 발명에 따른 약제학적 용량형은 성분(C)로서, 중량 평균 분자량 M_w가 적어도 200,000 g/mol, 바람직하게는 적어도 500,000 g/mol, 보다 바람직하게는 적어도 750,000 g/mol, 더욱 바람직하게는 적어도 1,000,000 g/mol, 가장 바람직하게는 적어도 2,000,000 g/mol인 및 특히 500,000 내지 15,000,000 g/mol의 범위 내인 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 포함한다.As a pharmaceutical dosage form is a composition (C) according to the present invention, the weight average molecular weight M _w is at least 200,000 g / mol, preferably at least 500,000 g / mol, more preferably at least 750,000 g / mol, more preferably (C) which is at least 1,000,000 g / mol, most preferably at least 2,000,000 g / mol and in particular in the range of 500,000 to 15,000,000 g / mol.

바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드는 폴리메틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드, 이의 공중합체 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.Preferably, the polyalkylene oxide is selected from the group consisting of polymethylene oxide, polyethylene oxide and polypropylene oxide, copolymers and mixtures thereof.

폴리알킬렌 옥사이드(C)는 특별한 평균 분자량을 갖는 단일 폴리알킬렌 옥사이드, 또는 상이한 중합체들, 예를 들면, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 중합체, 예를 들면 동일한 화학적 특성을 갖지만 상이한 평균 분자량의 중합체, 상이한 화학적 특성을 갖지만 동일한 평균 분자량의 중합체, 또는 상이한 화학적 특성 뿐만 아니라 상이한 분자량을 갖는 중합체의 혼합물(블렌드)을 포함할 수 있다.The polyalkylene oxide (C) may be a single polyalkylene oxide having a particular average molecular weight, or different polymers such as 2, 3, 4 or 5 polymers, for example, Polymers of average molecular weight, polymers of the same average molecular weight but having different chemical properties, or mixtures (blends) of polymers having different molecular weights as well as different chemical properties.

본 명세서를 목적으로 하여, 폴리알킬렌 글리콜은 분자량이 20,000 g/mol 이하이지만, 폴리알킬렌 옥사이드는 분자량이 20,000 g/mol 이상이다. 바람직한 양태에서, 약제학적 용량형 내에 포함되는 모든 폴리알킬렌 옥사이드의 모든 분자량에 비한 중량 평균은 적어도 200,000 g/mol이다. 따라서, 폴리알킬렌 글리콜은, 존재하는 경우, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 중량 평균 분자량을 측정할 때 고려하는 것이 바람직하다.For purposes of this specification, the polyalkylene glycol has a molecular weight of 20,000 g / mol or less, but the polyalkylene oxide has a molecular weight of 20,000 g / mol or more. In a preferred embodiment, the weight average over all molecular weights of all polyalkylene oxides contained within the pharmaceutical dosage form is at least 200,000 g / mol. Therefore, when present, the polyalkylene glycol is preferably considered when measuring the weight average molecular weight of the polyalkylene oxide (C).

바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 20 내지 99 중량%, 보다 바람직하게는 25 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 90 중량%, 더욱 더 바람직하게는 30 내지 85 중량%, 가장 바람직하게는 30 내지 80 중량% 및 특히 30 내지 75 중량%의 범위 내이다. 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드의 함량은 적어도 20 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 25 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 30 중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 35 중량% 및 특히 적어도 40 중량%이다.Preferably, the content of the polyalkylene oxide (C) is from 20 to 99% by weight, more preferably from 25 to 95% by weight, and still more preferably from 30 to 90% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical dosage form Still more preferably 30 to 85% by weight, most preferably 30 to 80% by weight and especially 30 to 75% by weight. In a preferred embodiment, the content of polyalkylene oxide is at least 20% by weight, more preferably at least 25% by weight, more preferably at least 30% by weight, even more preferably at least 35% by weight and especially at least 40% by weight .

바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 전체 함량은 25±20 중량%, 보다 바람직하게는 25±15 중량%, 가장 바람직하게는 25±10 중량%, 및 특히 25±5 중량%의 범위 내이다. 다른 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 전체 함량은 35±20 중량%, 보다 바람직하게는 35±15 중량%, 가장 바람직하게는 35±10 중량%, 및 특히 35±5 중량%의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 전체 함량은 45±20 중량%, 보다 바람직하게는 45±15 중량%, 가장 바람직하게는 45±10 중량%, 및 특히 45±5 중량%의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 전체 함량은 55±20 중량%, 보다 바람직하게는 55±15 중량%, 가장 바람직하게는 55±10 중량%, 및 특히 55±5 중량%의 범위 내이다. 추가로 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 전체 함량은 65±20 중량%, 보다 바람직하게는 65±15 중량%, 가장 바람직하게는 65±10 중량%, 및 특히 65±5 중량%의 범위 내이다. 또한, 추가의 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 전체 함량은 75±20 중량%, 보다 바람직하게는 75±15 중량%, 가장 바람직하게는 75±10 중량%, 및 특히 75±5 중량%의 범위 내이다. 또한, 추가의 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 전체 함량은 80±15 중량%, 보다 바람직하게는 80±10 중량%, 및 가장 바람직하게는 80±5 중량%의 범위 내이다.In a preferred embodiment, the total content of the polyalkylene oxide (C) is in the range of 25 ± 20 wt%, more preferably 25 ± 15 wt%, most preferably 25 ± 10 wt%, and especially 25 ± 5 wt% It is mine. In another preferred embodiment, the total content of the polyalkylene oxide (C) is 35 ± 20% by weight, more preferably 35 ± 15% by weight, most preferably 35 ± 10% by weight and especially 35 ± 5% by weight Within the range. In another preferred embodiment, the total content of the polyalkylene oxide (C) is 45 ± 20% by weight, more preferably 45 ± 15% by weight, most preferably 45 ± 10% by weight and especially 45 ± 5% Lt; / RTI > In another preferred embodiment, the total content of the polyalkylene oxide (C) is 55 ± 20% by weight, more preferably 55 ± 15% by weight, most preferably 55 ± 10% by weight and especially 55 ± 5% Lt; / RTI > In a further preferred embodiment, the total content of polyalkylene oxide (C) is 65 ± 20% by weight, more preferably 65 ± 15% by weight, most preferably 65 ± 10% by weight and especially 65 ± 5% Lt; / RTI > Further, in a further preferred embodiment, the total content of the polyalkylene oxide (C) is in the range of 75 ± 20% by weight, more preferably 75 ± 15% by weight, most preferably 75 ± 10% by weight, By weight. Further, in a further preferred embodiment, the total content of the polyalkylene oxide (C) is within the range of 80 ± 15% by weight, more preferably 80 ± 10% by weight, and most preferably 80 ± 5% by weight.

바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)는 본 발명에 따른 약제학적 용량형으로 균질하게 분배된다. 바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드(C)는 오피오이드(A)가 매봉되는 매트릭스를 형성한다. 특히 바람직한 양태에서, 오피오이드(A) 및 폴리알킬렌 옥사이드(C)는 약제학적 용량형 내에서 골고루 균질하게 분배되어 약제학적 용량형이 어떠한 단편도 포함하지 않도록 하며, 여기서 오피오이드(A)는 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 부재하에 존재하거나 또는 폴리알킬렌 옥사이드(C)는 오피오이드(A)의 부재하에 존재한다.In a preferred embodiment, the polyalkylene oxide (C) is homogeneously distributed in the pharmaceutical dosage form according to the invention. Preferably, the polyalkylene oxide (C) forms a matrix into which the opioid (A) is entrapped. In a particularly preferred embodiment, the opioid (A) and the polyalkylene oxide (C) are homogeneously distributed evenly within the pharmaceutical dosage form such that the pharmaceutical dosage form does not contain any fragments, wherein the opioid (A) (C), or the polyalkylene oxide (C) is present in the absence of the opioid (A).

약제학적 용량형이 필름 피복되는 경우, 폴리알킬렌 옥사이드(C)는 바람직하게는 약제학적 용량형의 코어 내에 균질하게 분배되며, 즉 필름 피복은 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 포함하지 않는다. 그럼에도 불구하고, 이와 같은 필름 피복은 물론, 그러나 코어 내에 포함된 폴리알킬렌 옥사이드(C)와 상이한 하나 이상의 중합체를 포함할 수 있다. When the pharmaceutical dosage form is film-coated, the polyalkylene oxide (C) is preferably homogeneously distributed in the core of the pharmaceutical dosage form, i. E. The film coat preferably contains no polyalkylene oxide (C) Do not. Nonetheless, such film coatings may, of course, also comprise one or more polymers different from the polyalkylene oxide (C) contained in the core.

폴리알킬렌 옥사이드(C)는 폴리알킬렌 옥사이드, 바람직하게는 폴리메틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드; 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(알크)아크릴레이트, 폴리(하이드록시 지방산), 예를 들면, 폴리(3-하이드록시부티레이트-코-3-하이드록시발레레이트) (Biopol^®), 폴리(하이드록시발레르산); 폴리카프로락톤, 폴리비닐 알콜, 폴리에스테르아미드, 폴리에틸렌 석시네이트, 폴리락톤, 폴리글리콜라이드, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리락타이드, 폴리아세탈 (예: 임의로 개질된 측쇄를 갖는 다당류), 폴리락타이드/글리콜라이드, 폴리락톤, 폴리글리콜라이드, 폴리오르토에스테르, 다무수물, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리부틸렌 테레프탈레이트의 블록 중합체(Polyactive^®), 다무수물(Polifeprosan), 이의 공중합체, 이의 블록 공중합체, 및 언급된 중합체들 중 적어도 2개의 혼합물, 또는 상기한 특성을 갖는 기타 중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 상이한 중합체와 조합될 수 있다.The polyalkylene oxide (C) is a polyalkylene oxide, preferably selected from the group consisting of polymethylene oxide, polyethylene oxide, polypropylene oxide; Poly (3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxypropyl) -polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polycarbonate, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, poly hydroxy valerate) (Biopol ^®), poly (hydroxy acid); (For example, polysaccharides having optionally modified side chains), polylactides, polylactides, polylactides, polylactides, polylactides, polyacetals (e.g., polysaccharides having optionally modified side chains), polylactides / glycolide, polylactone, poly-glycolide, polyorthoesters, and anhydride, polyethylene glycol and polybutylene block copolymer of terephthalate (Polyactive ^®), the anhydride (Polifeprosan), their copolymers, their block copolymers, and At least two of the polymers mentioned, or other polymers having the above-mentioned properties.

바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 분자량 분산도 M_w/M_n은 2.5±2.0, 보다 바람직하게는 2.5±1.5, 더욱 바람직하게는 2.5±1.0, 더욱 더 바람직하게는 2.5±0.8, 가장 바람직하게는 2.5±0.6, 및 특히 2.5±0.4의 범위 내이다.Preferably, the molecular weight dispersion M _w / M _n of the polyalkylene oxide (C) is 2.5 ± 2.0, more preferably 2.5 ± 1.5, more preferably 2.5 ± 1.0, still more preferably 2.5 ± 0.8, Most preferably 2.5 + -0.6, and especially 2.5 + -0.4.

폴리알킬렌 옥사이드(C) (출발물질)는, 25℃에서의 점도가 모델 RVF 브룩필드 점도계(스핀들 번호 2/회전 속도 2 rpm)를 사용하여 5중량% 수용액 중에서 측정하는 경우, 바람직하게는 30 내지 17,600 cP, 보다 바람직하게는 55 내지 17,600 cP, 더욱 바람직하게는 600 내지 17,600 cP 및 가장 바람직하게는 4,500 내지 17,600 cP; 언급된 점도계(스핀들 번호 1 또는 3/회전 속도 10 rpm)을 사용하여 2중량% 수용액에서 측정하는 경우, 400 내지 4,000 cP, 보다 바람직하게는 400 내지 800 cP 또는 2,000 내지 4,000 cP; 또는 언급된 점도계(스핀들 번호 2/회전 속도 2 rpm)을 사용하여 1중량% 수용액에서 측정하는 경우, 1,650 내지 10,000 cP, 보다 바람직하게는 1,650 내지 5,500 cP, 5,500 내지 7,500 cP 또는 7,500 내지 10,000 cP이다.The polyalkylene oxide (C) (starting material) preferably has a viscosity at 25 캜, when measured in a 5 wt% aqueous solution using a model RVF Brookfield viscometer (spindle number 2 / rotational speed 2 rpm) To 17,600 cP, more preferably 55 to 17,600 cP, more preferably 600 to 17,600 cP and most preferably 4,500 to 17,600 cP; 400 to 4,000 cP, more preferably 400 to 800 cP or 2,000 to 4,000 cP when measured in a 2 wt% aqueous solution using the mentioned viscometer (spindle number 1 or 3 / rotational speed 10 rpm); Or from 1,650 to 5,500 cP, more preferably from 5,500 to 7,500 cP, or from 7,500 to 10,000 cP, when measured in a 1 wt% aqueous solution using the aforementioned viscometer (spindle number 2 / rotational speed 2 rpm) .

본 발명에 따른 바람직한 양태에서, 중량 평균 분자량이 적어도 200,000 g/mol인 폴리알킬렌 옥사이드(C)가, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리아크릴레이트, 폴리(하이드록시 지방산), 폴리카프로락톤, 폴리비닐 알콜, 폴리에스테르아미드, 폴리에틸렌 석시네이트, 폴리-락톤, 폴리글리콜라이드, 폴리우레탄, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아미드, 폴리락타이드, 폴리락타이드/ 글리콜라이드, 폴리락톤, 폴리글리콜라이드, 폴리오르토에스테르, 다무수물, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리부틸렌 테레프탈레이트의 블록 중합체, 다무수물, 폴리아세탈, 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르 및 이들의 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 적어도 하나의 추가의 중합체, 바람직하지만 필수적이지는 않게 중량 평균 분자량(M_w)이 적어도 200,000 g/mol인 적어도 하나의 추가의 중합체와 조합한다. 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르로는 예를 들면, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시-메틸셀룰로스 등이 특히 바람직하다.In a preferred embodiment according to the present invention, the polyalkylene oxide (C) having a weight average molecular weight of at least 200,000 g / mol is selected from the group consisting of polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polycarbonate, polystyrene, polyacrylate, poly ), Polycaprolactone, polyvinyl alcohol, polyester amide, polyethylene succinate, polylactone, polyglycolide, polyurethane, polyvinylpyrrolidone, polyamide, polylactide, polylactide / glycolide, poly At least one selected from the group consisting of block polymers of polylactone, polyglycolide, polyorthoesters, polyanhydrides, block polymers of polyethylene glycol and polybutylene terephthalate, polyanhydrides, polyacetals, cellulose esters, cellulose ethers and copolymers thereof Additional polymers, preferably but not necessarily weight average Jaryang (M _w) and the combination with at least 200,000 g / mol is added in at least one polymer. As cellulose esters and cellulose ethers, for example, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose hydroxypropyl methyl cellulose, carboxy-methyl cellulose and the like are particularly preferable.

바람직한 양태에서, 상기 추가의 중합체는 폴리알킬렌 옥사이드도 폴리알킬렌 글리콜도 아니다. 그럼에도 불구하고, 약제학적 용량형은, 예를 들면, 가소제로서 폴리알킬렌 글리콜을 포함할 수 있지만, 이후에 약제학적 용량형은 바람직하게는 중합체들: 폴리알킬렌 옥사이드(C) + 추가의 중합체 + 가소제의 3원 혼합물이다.In a preferred embodiment, the additional polymer is neither a polyalkylene oxide nor a polyalkylene glycol. Nonetheless, the pharmaceutical dosage forms may include, for example, polyalkylene glycols as plasticizers, but the pharmaceutical dosage forms hereinafter preferably comprise polymers such as: polyalkylene oxides (C) + additional polymers + A plasticizer.

특히 바람직한 양태에서, 상기 추가의 중합체는 친수성 셀룰로스 에스테르 또는 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스 (HPC) 또는 하이드록시에틸셀룰로스 (HEC)[바람직하게는 평균 점도(바람직하게는 모세관 점도측정계 또는 회전 점도측정계로 측정함)가 1,000 내지 150,000 mPas, 보다 바람직하게는 3,000 내지 150,000임)이다. 바람직한 양태에서, 평균 점도는 110,000±50,000 mPas, 보다 바람직하게는 110,000±40,000 mPas, 더욱 바람직하게는 110,000±30,000 mPas, 가장 바람직하게는 110,000±20,000 mPas, 및 특히 100,000±10,000 mPas의 범위 내이다.In a particularly preferred embodiment, said additional polymer is selected from the group consisting of hydrophilic cellulose esters or cellulose ethers, preferably hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC) or hydroxyethylcellulose (HEC) (Preferably measured with a capillary viscometer or rotational viscometer) of from 1,000 to 150,000 mPas, more preferably from 3,000 to 150,000. In a preferred embodiment, the average viscosity is within the range of 110,000 ± 50,000 mPas, more preferably 110,000 ± 40,000 mPas, more preferably 110,000 ± 30,000 mPas, most preferably 110,000 ± 20,000 mPas, and especially 100,000 ± 10,000 mPas.

바람직한 양태에서, 상기 폴리알킬렌 옥사이드(C) 및 상기 추가의 중합체의 상대 중량비는 20:1 내지 1:20, 보다 바람직하게는 10:1 내지 1:10, 더욱 바람직하게는 7:1 내지 1:5, 더욱 더 바람직하게는 5:1 내지 1:1 , 가장 바람직하게는 4:1 내지 1.5:1 및 특히 3:1 내지 2:1의 범위 내이다. 바람직한 양태에서, 상기 폴리알킬렌 옥사이드(C) 및 상기 추가의 중합체의 상대 중량비는 10:1 내지 5:1 , 보다 바람직하게는 8:1 내지 5:1 , 가장 바람직하게는 7:1 내지 5:1의 범위 내이다.In a preferred embodiment, the relative weight ratio of said polyalkylene oxide (C) and said further polymer is from 20: 1 to 1:20, more preferably from 10: 1 to 1:10, even more preferably from 7: 1 to 1: : 5, even more preferably from 5: 1 to 1: 1, most preferably from 4: 1 to 1.5: 1 and especially from 3: 1 to 2: 1. In a preferred embodiment, the relative weight ratio of said polyalkylene oxide (C) and said further polymer is from 10: 1 to 5: 1, more preferably from 8: 1 to 5: 1, most preferably from 7: : ≪ / RTI >

바람직하게는, 상기 추가의 중합체의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.5 내지 25 중량%, 보다 바람직하게는 1.0 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 2.0 내지 22.5 중량%, 더욱 더 바람직하게는 3.0 내지 20 중량% 및 가장 바람직하게는 4.0 내지 17.5 중량% 및 특히 5.0 내지 15 중량%의 양이다.Preferably, the amount of the additional polymer is from 0.5 to 25% by weight, more preferably from 1.0 to 20% by weight, more preferably from 2.0 to 22.5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical dosage form, Even more preferably from 3.0 to 20% by weight and most preferably from 4.0 to 17.5% by weight and especially from 5.0 to 15% by weight.

바람직한 양태에서, 추가의 중합체는, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 10±8 중량%, 보다 바람직하게는 10±6 중량%, 더욱 바람직하게는 10±5 중량%, 더욱 더 바람직하게는 10±4 중량%, 가장 바람직하게는 10±3 중량%, 및 특히 10±2 중량%의 범위 내의 함량을 갖는, 셀룰로스 에스테르 또는 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 HPMC이다.In a preferred embodiment, the additional polymer is present in an amount of 10 8% by weight, more preferably 10 6% by weight, more preferably 10 5% by weight, still more preferably Preferably 10% to 4% by weight, most preferably 10% to 3% by weight, and in particular 10% to 2% by weight, based on the total weight of the cellulose ester or cellulose ether.

다른 바람직한 양태에서, 추가의 중합체는, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 14±8 중량%, 보다 바람직하게는 14±6 중량%, 더욱 바람직하게는 14±5 중량%, 더욱 더 바람직하게는 14±4 중량%, 가장 바람직하게는 14±3 중량%, 및 특히 14±2 중량%의 범위 내의 함량을 갖는, 셀룰로스 에스테르 또는 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 HPMC이다. In another preferred embodiment, the additional polymer is present in an amount of 14 8% by weight, more preferably 14 6% by weight, more preferably 14 5% by weight, Preferably cellulose acylate or cellulose ether, preferably HPMC, having a content within the range of 14 ± 4% by weight, most preferably 14 ± 3% by weight, and especially 14 ± 2% by weight.

모든 중합체는 바람직하게는 분말로서 사용한다. 이들은 물 속에서 가용성일 수 있다.All polymers are preferably used as powders. They may be soluble in water.

약리학적 활성 성분(A), 산(B) 및 폴리알킬렌 옥사이드(C) 외에도, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 추가의 성분, 예를 들면, 통상적인 약제학적 부형제를 포함할 수 있다. In addition to the pharmacologically active components (A), acids (B) and polyalkylene oxides (C), the pharmaceutical dosage forms according to the invention may comprise further components, for example conventional pharmaceutical excipients.

바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 항산화제를 포함한다. 적합한 항산화제는 아스코르브산, α-토코페롤(비타민 E), 부틸하이드록시아니솔, 부틸하이드록시톨루엔, 아스코르브산(비타민 C)의 염, 아스코르빌 팔미테이트, 모노티오글리세린, 코니페릴 벤조에이트, 노르디하이드로구아이아레트산, 갈루스 산 에스테르, 인산, 및 이의 유도체, 예를 들면, 비타민 E-석시네이트 또는 비타민 E-팔미테이트 및/또는 중아황산염 나트륨, 보다 바람직하게는 부틸하이드록시톨루엔 (BHT) 또는 부틸하이드록시아니솔 (BHA) 및/또는 α-토코페롤을 포함한다.In a preferred embodiment, the pharmaceutical dosage form comprises an antioxidant. Suitable antioxidants include ascorbic acid,? -Tocopherol (vitamin E), butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, salts of ascorbic acid (vitamin C), ascorbyl palmitate, monothioglycerin, coniferyl benzoate, For example, vitamin E-succinate or vitamin E-palmitate and / or sodium bisulfate, more preferably butyl hydroxytoluene (also referred to as " BHT) or butylhydroxyanisole (BHA) and / or alpha-tocopherol.

바람직하게는, 항산화제의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.001 내지 5.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.002 내지 2.5 중량%, 보다 바람직하게는 0.003 내지 1.5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.005 내지 1.0 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.01 내지 0.5 중량%, 가장 바람직하게는 0.05 내지 0.4 중량% 및 특히 0.1 내지 0.3 중량%의 범위 내이다.Preferably, the content of the antioxidant is 0.001 to 5.0% by weight, more preferably 0.002 to 2.5% by weight, more preferably 0.003 to 1.5% by weight, still more preferably 0.001 to 5% by weight based on the total weight of the pharmaceutical dosage form By weight, more preferably from 0.005 to 1.0% by weight, even more preferably from 0.01 to 0.5% by weight, most preferably from 0.05 to 0.4% by weight and especially from 0.1 to 0.3% by weight.

바람직한 양태에서, 항산화제의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 5.0 중량% 이하, 보다 바람직하게는 4.0 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 3.0 중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 2.0 중량% 이하, 훨씬 더 바람직하게는 1.0 중량% 이하, 가장 바람직하게는 0.5 중량% 이하 및 특히 0.25 중량% 이하이다.In a preferred embodiment, the content of antioxidant is 5.0% by weight or less, more preferably 4.0% by weight or less, still more preferably 3.0% by weight or less, still more preferably, To 2.0% by weight, even more preferably to 1.0% by weight, most preferably to 0.5% by weight and especially to 0.25% by weight or less.

특히 바람직한 항산화제는 α-토코페롤이다. α-토코페롤은 폴리알킬렌 옥사이드를 안정화하고 동시에 특정 오피오이드(A), 예를 들면, 옥시모르폰을 탈안정화한다. 따라서, 바람직한 양태에서, α-토코페롤의 함량은 한편으로는 폴리알킬렌 옥사이드의 충분한 안정성과, 다른 한편으로는 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드의 충분한 안정성 사이에 균형을 이룬다.A particularly preferred antioxidant is alpha -tocopherol. alpha -tocopherol stabilizes the polyalkylene oxide while simultaneously destabilizing certain opioids (A), e.g., oxymorphone. Thus, in a preferred embodiment, the content of alpha -tocopherol is balanced on the one hand between the sufficient stability of the polyalkylene oxide and, on the other hand, the sufficient stability of the pharmacologically active component (A), preferably the opioid.

바람직한 양태에서, α-토코페롤의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.2±0.18 중량%, 보다 바람직하게는 0.2±0.15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.2±0.12 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.2±0.09 중량%, 가장 바람직하게는 0.2±0.06 중량%, 및 특히 0.2±0.03 중량%의 범위 내이다.In a preferred embodiment, the content of? -Tocopherol is 0.2 ± 0.18% by weight, more preferably 0.2 ± 0.15% by weight, more preferably 0.2 ± 0.12% by weight, more preferably 0.2 ± 0.12% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical dosage form More preferably 0.2 + 0.09% by weight, most preferably 0.2 + 0.06% by weight, and especially 0.2 + 0.03% by weight.

바람직한 양태에서, 산(B), 바람직하게는 시트르산, 및 항산화제, 바람직하게는 α-토코페롤의 상대 중량비는 10:1 내지 1:10, 보다 바람직하게는 8:1 내지 1:8, 더욱 바람직하게는 6:1 내지 1:6, 더욱 더 바람직하게는 5:1 내지 1:4, 가장 바람직하게는 4:1 내지 1:3 및 특히 3:1 내지 1:2의 범위 내이다.In a preferred embodiment, the relative weight ratio of acid (B), preferably citric acid, and antioxidant, preferably alpha -tocopherol, is from 10: 1 to 1:10, more preferably from 8: 1 to 1: 8, Is in the range of from 6: 1 to 1: 6, even more preferably from 5: 1 to 1: 4, most preferably from 4: 1 to 1: 3 and especially from 3: 1 to 1: 2.

다른 바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 위에서 정의한 바와 같은 항산화제들 중의 어느 것도 포함하지 않는다. 바람직하게는, 약제학적 용량형은 부틸하이드록시톨루엔 (BHT)도, 부틸하이드록시아니솔 (BHA)도, 또는α-토코페롤도 포함하지 않는다. In another preferred embodiment, the pharmaceutical dosage form does not comprise any of the antioxidants as defined above. Preferably, the pharmaceutical dosage form does not include butylhydroxytoluene (BHT), butylhydroxyanisole (BHA), or? -Tocopherol.

본 발명에 따른 약제학적 용량형은 또한 천연의 반-합성 또는 합성 왁스를 포함할 수 있다. 연화점(softening point)이 50℃ 이상, 보다 바람직하게는 60 ℃ 이상인 왁스가 바람직하다. 카르나우바 왁스 및 밀납이 특히 바람직하며, 특히 카르나우바 왁스가 바람직하다.The pharmaceutical dosage forms according to the invention may also comprise natural semi- synthetic or synthetic waxes. A wax having a softening point of 50 DEG C or higher, more preferably 60 DEG C or higher is preferable. Carnauba wax and beeswax are particularly preferred, and carnauba wax is particularly preferred.

바람직하게는, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드의 방출 프로파일은 매트릭스-지연(matrix-retarding)된다. 바람직하게는, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는 폴리알킬렌 옥사이드를 함유하는 매트릭스 내에 매봉되며, 여기서, 상기 매트릭스는 약제학적 용량형으로부터 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드의 방출을 제어한다. Preferably, the release profile of the pharmacologically active component (A), preferably the opioid, is matrix-retarded. Preferably, the pharmacologically active component (A), preferably an opioid, is encapsulated within a matrix containing a polyalkylene oxide, wherein said matrix is capable of transferring from a pharmaceutical dosage form to a pharmacologically active component (A) And controls the release of the opioid.

당해 분야에 공지된 약리학적으로 허용되는 물질은 보충적 매트릭스 물질로서 사용할 수 있다. 중합체, 특히 바람직하게는 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르 및/또는 아크릴 수지는 바람직하게는 친수성 매트릭스 물질로서 사용된다. 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리(메트)아크릴산 및/또는 이의 유도체, 예를 들면, 이의 염, 아미드 또는 에스테르가 매트릭스 물질로서 매우 특히 바람직하게 사용된다. 소수성 물질, 예를 들면, 소수성 중합체, 왁스, 지방, 장쇄 지방산, 지방 알콜 또는 이의 상응하는 에스테르 또는 에테르 또는 이의 혼합물로부터 제조되는 매트릭스 물질도 바람직하다. C₁₂-C₃₀ 지방산 및/또는 C₁₂-C₃₀ 지방 알콜 및/또는 이의 왁스 또는 혼합물의 모노- 또는 디글리세라이드가 소수성 물질로서 특히 바람직하게 사용된다. 또한, 매트릭스 물질로서 위에서 언급한 친수성 및 소수성 물질의 혼합물을 사용할 수 있다.Pharmacologically acceptable materials known in the art can be used as supplemental matrix materials. Polymers, particularly preferably cellulose ethers, cellulose esters and / or acrylic resins, are preferably used as hydrophilic matrix materials. (Meth) acrylic acid and / or derivatives thereof, for example, salts, amides or esters thereof, as a matrix material are very suitable as the matrix material, for example, as cellulose derivatives, And is particularly preferably used. Also preferred are matrix materials made from hydrophobic materials such as hydrophobic polymers, waxes, fats, long chain fatty acids, fatty alcohols or their corresponding esters or ethers or mixtures thereof. Mono- or diglycerides of C ₁₂ -C ₃₀ fatty acids and / or C ₁₂ -C ₃₀ fatty alcohols and / or waxes or mixtures thereof are particularly preferably used as hydrophobic substances. In addition, a mixture of the aforementioned hydrophilic and hydrophobic materials may be used as the matrix material.

바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드 대 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드의 상대 중량비는, 적어도 0.5:1 , 보다 바람직하게는 적어도 1:1 , 적어도 2:1 , 적어도 3:1 , 적어도 4:1 , 적어도 5:1 , 적어도 6:1 , 적어도 7:1 , 적어도 8:1 또는 적어도 9:1; 더욱 바람직하게는 적어도 10:1 또는 적어도 15:1 , 더욱 더 바람직하게는 적어도 20:1 , 가장 바람직하게는 적어도 30:1 및 특히 적어도 40:1이다. 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드 대 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드의 상대 중량비는 3:1 내지 50:1 , 보다 바람직하게는 3:1 내지 40:1 및 특히 3:1 내지 30:1의 범위 내이다.Preferably, the relative weight ratio of polyalkylene oxide to pharmacologically active ingredient (A), preferably opioid, is at least 0.5: 1, more preferably at least 1: 1, at least 2: 1, at least 3: At least 4: 1, at least 5: 1, at least 6: 1, at least 7: 1, at least 8: 1 or at least 9: 1; More preferably at least 10: 1 or at least 15: 1, even more preferably at least 20: 1, most preferably at least 30: 1 and especially at least 40: In a preferred embodiment, the relative weight ratio of polyalkylene oxide to pharmacologically active ingredient (A), preferably opioid, is from 3: 1 to 50: 1, more preferably from 3: 1 to 40: 1, 30: 1.

본 발명에 따른 약제학적 용량형은 바람직하게는 가소제를 포함한다. 이 가소제는 폴리알킬렌 옥사이드의 가공성을 증진시킨다. 바람직한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 트리아세틴, 지방산, 지방산 에스테르, 왁스 및/또는 미세결정성 왁스이다. 특히 바람직한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, PEG 6000이다.The pharmaceutical dosage forms according to the present invention preferably comprise a plasticizer. This plasticizer enhances the processability of the polyalkylene oxide. Preferred plasticizers are polyalkylene glycols such as polyethylene glycol, triacetin, fatty acids, fatty acid esters, waxes and / or microcrystalline waxes. A particularly preferred plasticizer is polyethylene glycol, for example PEG 6000.

바람직하게는, 가소제의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 25 중량%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 22.5 중량%, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 20 중량%, 더욱 더 바람직하게는 2.5 내지 17.5 중량%, 가장 바람직하게는 5.0 내지 15 중량% 및 특히 7.5 내지 12.5 중량%의 범위 내이다.Preferably, the plasticizer content is from 0.1 to 25% by weight, more preferably from 0.5 to 22.5% by weight, more preferably from 1.0 to 20% by weight, still more preferably from 0.1 to 20% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical dosage form Is in the range of from 2.5 to 17.5% by weight, most preferably from 5.0 to 15% by weight and especially from 7.5 to 12.5% by weight.

바람직한 양태에서, 가소제는 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 10±8 중량%, 보다 바람직하게는 10±6 중량%, 더욱 바람직하게는 10±5 중량%, 더욱 더 바람직하게는 10±4 중량%, 가장 바람직하게는 10±3 중량%, 및 특히 10±2 중량%의 범위 내의 함량을 갖는 폴리알킬렌 글리콜이다.In a preferred embodiment, the plasticizer is present in an amount of 10 8% by weight, more preferably 10 6% by weight, more preferably 10 5% by weight, still more preferably 10 ± 4% by weight, most preferably 10 ± 3% by weight, and in particular 10 ± 2% by weight.

다른 바람직한 양태에서, 가소제는, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 15±8 중량%, 보다 바람직하게는 15±6 중량%, 더욱 바람직하게는 15±5 중량%, 더욱 더 바람직하게는 15±4 중량%, 가장 바람직하게는 15±3 중량%, 및 특히 15±2 중량%의 범위 내의 함량을 갖는 폴리알킬렌 글리콜이다.In another preferred embodiment, the plasticizer is present in an amount of 15 ± 8% by weight, more preferably 15 ± 6% by weight, more preferably 15 ± 5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical dosage form, Is a polyalkylene glycol having a content in the range of 15 + 4% by weight, most preferably 15 + 3% by weight, and especially 15 + 2% by weight.

바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드 대 폴리알킬렌 글리콜의 상대 중량비는 4.2±2:1 , 보다 바람직하게는 4.2±1.5:1 , 더욱 바람직하게는 4.2±1:1, 더욱 더 바람직하게는 4.2±0.5:1 , 가장 바람직하게는 4.2±0.2:1 , 및 특히 4.2±0.1:1의 범위 내이다. 이러한 비는 상대적으로 높은 폴리알킬렌 옥사이드 함량 및 양호한 압출성의 요건을 충족한다.In a preferred embodiment, the relative weight ratio of polyalkylene oxide to polyalkylene glycol is 4.2 +/- 2: 1, more preferably 4.2 +/- 1.5: 1, more preferably 4.2 +/- 1: 1, even more preferably 4.2 + 0.5: 1, most preferably 4.2 + - 0.2: 1, and especially 4.2 + 0.1: 1. These ratios meet the requirements of relatively high polyalkylene oxide content and good extrudability.

압출물 스트랜드(extrudate strand)를 절단함으로써 수득되는 슬라이스로부터 용량형을 제조하는 경우, 이러한 슬라이스의 중량은 수득하는 용량형의 중량을 결정한다. 이들 슬라이스의 중량의 현저한 변화는 목적 중량으로부터 용량형의 중량 편차에 따라 생성된다. 슬라이스의 중량 변화는 압출물 스트랜드의 표면 특성에 크게 좌우된다. 골고루 부드러운 표면을 갖는 스트랜드는 낮은 중량 변화를 나타내는 슬라이스의 발생을 허용한다. 대조적으로, 파동성 또는 날카로운 스키닝 스트랜드(skinning strand)는 더 큰 중량 변화를 나타내서 거절되는 수를 증가시킨다.When preparing a dosage form from a slice obtained by cutting an extrudate strand, the weight of such a slice determines the weight of the dosage form to be obtained. Significant changes in the weight of these slices are produced in accordance with the weight variation of the dosage form from the target weight. The weight change of the slice greatly depends on the surface characteristics of the extruded strand. A strand with an evenly smooth surface allows the generation of a slice showing a low weight change. In contrast, a waving or sharp skinning strand exhibits a greater weight change and increases the number of rejects.

놀랍게도, 본 발명에 이르러, 압출물 스트랜드의 표면 특성은 폴리알킬렌 옥사이드 : 폴리알킬렌 글리콜 중량비에 의해 촉발될 수 있다는 것을 밝혀내었다.Surprisingly, it has been found to the present invention that the surface properties of the extruded strand can be triggered by the polyalkylene oxide: polyalkylene glycol weight ratio.

본 발명에 따른 약제학적 용량형의 바람직한 조성물 X₁ 내지 X₃₂는 하기 표에 요약해서 나타낸다:Preferred compositions X ₁ to X ₃₂ of the pharmaceutical dosage forms according to the invention are summarized in the table below:

바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 100±75 mg, 보다 바람직하게는 100±50 mg, 가장 바람직하게는 100±25 mg의 범위 내의 총 중량을 갖는다. 다른 바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 200±75 mg, 보다 바람직하게는 200±50 mg, 가장 바람직하게는 200±25 mg의 범위 내의 총 중량을 갖는다. 다른 바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 250±75 mg, 보다 바람직하게는 250±50 mg, 가장 바람직하게는 250±25 mg의 범위 내의 총 중량을 갖는다. 또 다른 바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 300±75 mg, 보다 바람직하게는 300±50 mg, 가장 바람직하게는 300±25 mg의 범위 내에 총 중량을 갖는다. 또 다른 바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 400±75 mg, 보다 바람직하게는 400±50 mg, 가장 바람직하게는 400±25 mg의 총 중량을 갖는다.In a preferred embodiment, the pharmaceutical dosage form has a total weight within the range of 100 ± 75 mg, more preferably 100 ± 50 mg, and most preferably 100 ± 25 mg. In another preferred embodiment, the pharmaceutical dosage form has a total weight within the range of 200 ± 75 mg, more preferably 200 ± 50 mg, most preferably 200 ± 25 mg. In another preferred embodiment, the pharmaceutical dosage form has a total weight within the range of 250 +/- 75 mg, more preferably 250 +/- 50 mg, most preferably 250 +/- 25 mg. In another preferred embodiment, the pharmaceutical dosage form has a total weight in the range of 300 +/- 75 mg, more preferably 300 +/- 50 mg, most preferably 300 +/- 25 mg. In another preferred embodiment, the pharmaceutical dosage form has a total weight of 400 ± 75 mg, more preferably 400 ± 50 mg, most preferably 400 ± 25 mg.

바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 500±250 mg, 보다 바람직하게는 500±200 mg, 가장 바람직하게는 500±150 mg의 범위 내의 총 중량을 갖는다. 다른 바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 750±250 mg, 보다 바람직하게는 750±200 mg, 가장 바람직하게는 750±150 mg의 범위 내의 총 중량을 갖는다. 다른 바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 1000±250 mg, 보다 바람직하게는 1000±200 mg, 가장 바람직하게는 1000±150 mg의 범위 내의 총 중량을 갖는다. 또 다른 바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 1250±250 mg, 보다 바람직하게는 1250±200 mg, 가장 바람직하게는 1250±150 mg의 범위 내의 총 중량을 갖는다.In a preferred embodiment, the pharmaceutical dosage form has a total weight within the range of 500 ± 250 mg, more preferably 500 ± 200 mg, and most preferably 500 ± 150 mg. In another preferred embodiment, the pharmaceutical dosage form has a total weight in the range of 750 ± 250 mg, more preferably 750 ± 200 mg, and most preferably 750 ± 150 mg. In another preferred embodiment, the pharmaceutical dosage form has a total weight within the range of 1000 ± 250 mg, more preferably 1000 ± 200 mg, and most preferably 1000 ± 150 mg. In another preferred embodiment, the pharmaceutical dosage form has a total weight in the range of 1250 ± 250 mg, more preferably 1250 ± 200 mg, and most preferably 1250 ± 150 mg.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 1.19±0.30 g/㎤, 보다 바람직하게는 1.19±0.25 g/㎤, 더욱 바람직하게는 1.19±0.20 g/㎤, 더욱 더 바람직하게는 1.19±0.15 g/㎤, 가장 바람직하게는 1.19±0.10 g/㎤, 및 특히 1.19±0.05 g/㎤의 범위 내의 전체 밀도를 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 전체 밀도는 1.17±0.02 g/㎤, 1.19±0.02 또는 1.21±0.02의 범위 내에 있다. 용량형의 밀도를 측정하는 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 용량형의 전체 밀도는 Ph. Eur.에 기술된 바와 같이, 예를 들면, 수은 다공도 측정법(mercury porosimetry method) 또는 헬륨 비중법(helium pycnometer method)을 이용하여 측정할 수 있다. In a preferred embodiment, the pharmaceutical dosage form according to the invention has a dosage of 1.19 0.30 g / cm3, more preferably 1.19 0.25 g / cm3, more preferably 1.19 0.20 g / cm3, even more preferably 1.19 0.15 g / g / cm < 3 >, most preferably 1.19 +/- 0.10 g / cm < 3 >, and especially 1.19 +/- 0.05 g / cm < 3 >. Preferably, the overall density of the pharmaceutical dosage forms according to the present invention is in the range of 1.17 0.02 g / cm3, 1.19 0.02 or 1.21 0.02. Methods for measuring the density of the dosage form are known to those skilled in the art. The overall density of the dosage form is Ph. Can be measured, for example, by the mercury porosimetry method or the helium pycnometer method, as described in Eur.

바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 경구 투여에 적합하다. 그러나, 약제학적 용량형을 상이한 경로를 통해 투여할 수도 있으며, 이에 따라 약제학적 용량형은 또한 구강, 설측, 직장내 또는 질내 투여에 적합할 수 있다. 이식도 가능하다. Preferably, the pharmaceutical dosage forms according to the invention are suitable for oral administration. However, the pharmaceutical dosage forms may be administered via different routes, and thus the pharmaceutical dosage forms may also be suitable for oral, lingual, rectal or vaginal administration. Transplantation is also possible.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 1일 1회 투여에 적합하다. 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 1일 2회 투여에 적합하다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 1일 3회 투여에 적합하다.In a preferred embodiment, the pharmaceutical dosage forms according to the invention are suitable for once-a-day dosing. In another preferred embodiment, the pharmaceutical dosage forms according to the invention are suitable for administration twice a day. In another preferred embodiment, the pharmaceutical dosage forms according to the invention are suitable for administration three times a day.

본 명세서를 목적으로 하여, "1일 2회"는 동일하거나 거의 동일한 시간 간격, 즉, 개개의 투여들 사이에, 대략 매 12시간, 또는 상이한 시간 간격, 예를 들면, 8 및 16시간 또는 10 및 14시간을 의미한다.For the purposes of this specification, "twice a day" means about the same or about the same time interval, i.e., between each administration, about every 12 hours, or at different time intervals, And 14 hours.

본 명세서를 목적으로 하여, "1일 3회"는 동일하거나 거의 동일한 시간 간격, 즉, 개개의 투여들 사이에, 대략 매 8시간, 또는 상이한 시간 간격, 예를 들면, 6, 6 및 12시간; 또는 7, 7 및 10시간을 의미한다.For purposes of this specification, "three times daily" means that the same or substantially the same time interval, i.e., between each administration, approximately every 8 hours, or at different time intervals, e.g., 6, 6 and 12 hours ; Or 7, 7, and 10 hours.

바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드(A)의 적어도 부분 지연된 또는 연장된 방출을 유발한다. Preferably, the pharmaceutical dosage forms according to the invention cause at least partial delayed or extended release of the pharmacologically active component (A), preferably the opioid (A).

본 발명에 따른 제어된 또는 연장된 방출은 바람직하게는, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드가 연장된 치료학적 작용을 목적으로 감소된 흡수 주기로 비교적 장기간에 걸쳐 방출된다는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 바람직하게는, 용어 "연장된 방출"의 의미는 약제학적 용량형의 방출 프로파일의 명명법에 대한 유럽 가이드라인(CHMP)에 따른다. 이는 특히 경구 투여에 의해 성취된다. 표현 "적어도 부분 지연된 또는 연장된 방출"은 본 발명에 따라, 내부에 포함된, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드의 개선된 방출을 보장하는 임의의 약제학적 용량형을 망라한다. 약제학적 용량형은 바람직하게는, 방출 속도 또는 방출 위치를 목적을 갖고 변화시키기 위한 2개의 가능한 선택사항들의 조합에 의해서나 특별한 방법들에 의해, 특정 보조 물질과 함께 제조되는, 피복된 또는 피복되지 않은 약제학적 용량형을 포함한다.The controlled or extended release according to the invention preferably means that the pharmacologically active ingredient (A), preferably the opioid, is released over a relatively long period of time with a reduced absorption cycle for the purpose of prolonged therapeutic action I understand. Preferably, the meaning of the term " extended release "is in accordance with the European Guidelines for the Nomenclature of Pharmaceutical Dosage Forms (CHMP). This is especially achieved by oral administration. The expression "at least partially delayed or extended release" encompasses any pharmaceutical dosage form which ensures improved release of the pharmacologically active ingredient (A), preferably the opioid, contained therein, according to the present invention. The pharmaceutical dosage forms are preferably prepared by a combination of two possible options for purposefully changing the release rate or release position or by means of special methods, Or < / RTI > non-pharmaceutical dosage forms.

본 발명에 따른 약제학적 용량형의 경우, 제어된 방출형의 방출 시간 프로파일은 예를 들면, 연장된 방출, 반복 작용 방출, 장기간 방출 및 지연된 방출과 같이 변형시킬 수 있다.In the case of pharmaceutical dosage forms according to the present invention, controlled release type release time profiles can be modified, for example, extended release, repeated release, long term release and delayed release.

본 명세서의 목적을 위해, "제어된 방출"은, 시간에 걸쳐 활성 화합물의 방출이 바람직하게는 제형의 유형 및 조성에 의해 제어되는 생성물을 의미한다. 본 명세서의 목적을 위해, "연장된 방출"은 바람직하게는, 활성 화합물의 방출이 유한한 시차(이후에 방출이 방해되지 않음) 동안 지연되는 생성물을 의미한다. 본 명세서의 목적을 위해, "반복 작용 방출"은 바람직하게는, 활성 화합물의 제1 부분이 초기에 방출된 다음, 활성 화합물의 적어도 하나의 추가의 부분이 후속적으로 방출되는 생성물을 의미한다. 투여 후 제형으로부터의 활성 화합물의 방출 속도가 시간에 걸쳐 감소되어, 독성 효과를 감소시키기 위하거나, 또는 일부 기타 치료학적 목적으로, 치료학적 활성을 유지시키는 생성물을 의미한다. 본 명세서의 목적을 위해, "지연된 방출"은 바람직하게는 장시간에 걸쳐 체내로 일정하게 방출되도록 하여 투여 빈도를 감소시키는 의약을 제형화하는 방법을 의미한다. 추가의 상세한 사항은, 문헌[참조: 예를 들면, K.H. Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6th edition, WVG Stuttgart, 1999; and Eur. Ph]을 참조할 수 있다.For purposes of this specification, "controlled release" means a product in which the release of the active compound over time is preferably controlled by the type and composition of the formulation. For purposes of this specification, "extended release" preferably means a product in which the release of the active compound is delayed for a finite time difference (after which release is not disturbed). For purposes of this specification, "repeated release" preferably means a product in which a first portion of the active compound is initially released, followed by at least one further portion of the active compound. Means a product which, after administration, decreases the rate of release of the active compound from the formulation over time to reduce toxic effects, or to maintain therapeutic activity for some other therapeutic purpose. For purposes of this specification, "delayed release" preferably means a method of formulating a medicament that reduces the frequency of administration by allowing it to be released into the body constantly over a period of time. For further details, see K.H. Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6th edition, WVG Stuttgart, 1999; and Eur. Ph] can be referred to.

본 발명에 따른 약제학적 용량형은 추가의 제어된 방출형에서 적어도 부분적으로 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드를 포함할 수 있으며, 여기서 제어된 방출은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 물질 및 방법의 도움으로, 예를 들면, 물질을 제어된 방출 매트릭스 속에 매봉시키거나 하나 이상의 제어된 방출 피복을 적용함으로써 성취할 수 있다. 그러나, 물질 방출은, 지연된 방출 물질의 첨가가 필요한 파괴 강도를 손상시키지 않도록 조절하여야 한다. The pharmaceutical dosage forms according to the invention may comprise at least partly one or more pharmacologically active components (A), preferably opioids, in an additional controlled release form, wherein the controlled release is known to the person skilled in the art With the aid of conventional materials and methods, for example by enclosing the material in a controlled release matrix or by applying one or more controlled release coatings. However, material release should be adjusted so that the addition of retarded release material does not impair the breaking strength required.

본 발명에 따른 약제학적 용량형으로부터의 제어된 방출은 바람직하게는 물질을 매트릭스 속에 매봉시킴으로써 성취한다. 바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드(C)는 이러한 매트릭스로서 작용한다. 매트릭스 물질로서 작용하는 보조 물질은 방출을 제어한다. 매트릭스 물질은, 예를 들면, 친수성, 겔-형성성 물질일 수 있으며, 이로부터 방출은 주로 확산에 의해 진행되거나, 또는 매트릭스 물질은 소수성 물질일 수 있으며, 이로부터 방출이 주로 매트릭스 속의 기공으로부터의 확산에 의해 진행된다.Controlled release from a pharmaceutical dosage form according to the present invention is preferably accomplished by entrapping the material in a matrix. Preferably, the polyalkylene oxide (C) serves as such a matrix. The auxiliary material acting as the matrix material controls the release. The matrix material can be, for example, a hydrophilic, gel-forming material, from which the release is mainly carried out by diffusion, or the matrix material can be a hydrophobic material from which the release is mainly from the pores in the matrix Diffusion.

바람직하게는, 방출 프로파일은, 바람직하게는 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드(A)를, 폴리알킬렌 옥사이드(C) 및 임의로 추가의 매트릭스 물질을 함유하는 매트릭스 속에 매봉시킴으로써 제어한다. 바람직하게는, 방출 프로파일은 삼투압적으로 구동되지 않는다. 바람직하게는, 방출 속도는 0차는 아니다.Preferably, the release profile is controlled, preferably by inserting the pharmacologically active component (A), preferably the opioid (A), into a matrix containing the polyalkylene oxide (C) and optionally further matrix material . Preferably, the release profile is not osmotically driven. Preferably, the release rate is not zero order.

바람직하게는, 생리학적 조건하에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드(A)를, 30분 후에 0.1 내지 75% 방출하였고, 240분 후에 0.5 내지 95% 방출하였고, 480분 후에 1.0 내지 100% 방출하였으며 720분 후에 2.5 내지 100% 방출하였다. 추가의 바람직한 방출 프로파일 R₁ 내지 R₆은 하기 표에 요약해서 나타낸다[방출된 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드(A)의 모든 데이터는 중량%이다]:Preferably, under physiological conditions, the pharmaceutical dosage form according to the invention releases 0.1 to 75% of the pharmacologically active component (A), preferably the opioid (A) after 30 minutes, 95% released, 1.0 to 100% released after 480 minutes, and 2.5 to 100% released after 720 minutes. Additional preferred release profiles R ₁ to R ₆ are summarized in the following table [All data of released pharmacologically active ingredient (A), preferably opioid (A), are in wt%]:

추가의 바람직한 방출 프로파일 R₁ 내지 R₆은 하기 표에 요약해서 나타낸다[방출된 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드(A)의 모든 데이터는 중량%이다]:Additional preferred release profiles R ₁ to R ₆ are summarized in the following table [All data of released pharmacologically active ingredient (A), preferably opioid (A), are in wt%]:

바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 방출 프로파일은 저장시, 바람직하게는 밀봉 용기 속에서 승온, 예를 들면, 37℃에서 3개월 동안 저장시 안정하다. 이와 관련하여, "안정한"은, 초기 방출 프로파일을, 방출 프로파일이 다른 것으로부터 20% 이하, 보다 바람직하게는 15% 이하, 더욱 바람직하게는 10% 이하, 더욱 더 바람직하게는 7.5% 이하, 가장 바람직하게는 5.0% 이하 및 특히 2.5% 이하로 벗어나는 특정의 주어진 시간에서, 저장후 방출 프로파일과 비교하는 경우를 의미한다. Preferably, the pharmaceutical dosage form of the release profile according to the invention is stable upon storage, preferably in a sealed container, at elevated temperature, for example at 37 DEG C for 3 months. In this regard, "stable" means that the initial release profile is adjusted such that the release profile is less than 20%, more preferably less than 15%, more preferably less than 10%, even more preferably less than 7.5% Means a case of comparing with a post-storage release profile at a given given time, preferably no more than 5.0% and in particular no more than 2.5%.

바람직하게는, 시험관내 조건하에서 약제학적 용량형은, 약제학적 용량형 내에 원래 포함되었던 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드를 0.5시간 후에 1.0 내지 35 중량%, 1시간 후에 5.0 내지 45 중량%, 2시간 후에 10 내지 60 중량%, 4시간 후에 적어도 15 중량%, 6시간 후에 적어도 20 중량%, 8시간 후에 적어도 25 중량% 및 12시간 후에 적어도 30 중량%를 방출하였다. Preferably, the pharmaceutical dosage form, under in vitro conditions, comprises 1.0 to 35% by weight of the pharmacologically active ingredient (A), preferably the opioid, which was originally contained in the pharmaceutical dosage form, after 0.5 hours, 5.0 to 45 10 to 60% by weight after 2 hours, at least 15% by weight after 4 hours, at least 20% by weight after 6 hours, at least 25% by weight after 8 hours and at least 30% by weight after 12 hours.

시험관내 조건에서 적합한 것은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, 문헌[참조: 예를 들면, Eur. Ph]을 참조할 수 있다. 바람직하게는, 방출 프로파일은 다음 조건하에서 측정한다: 싱커(sinker)가 장착된 패들 장치, 50 rpm, 37±5℃, 900 mL 자극된 장액 pH 6.8 (인산염 완충액) 또는 pH 4.5. 바람직한 양태에서, 패들의 회전 속도는 100 rpm으로 증가시킨다.Suitable in vitro conditions are known to those skilled in the art. In this regard, see, for example, Eur. Ph] can be referred to. Preferably, the release profile is measured under the following conditions: a paddle device with a sinker, 50 rpm, 37 +/- 5 DEG C, 900 mL stimulated serous pH 6.8 (phosphate buffer) or pH 4.5. In a preferred embodiment, the rotational speed of the paddles is increased to 100 rpm.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형을 바람직하게는 경구 투여한 후에, 생체내 평균 피크 혈장 수준(C_max)은 t_max 4.0±2.5 h 후에, 보다 바람직하게는 t_max 4.0±2.0 h 후에, 더욱 바람직하게는 t_max 4.0±1.5 h 후에, 가장 바람직하게는 t_max 4.0±1.0 h 후에 및 특히 t_max 4.0±0.5 h 후에 평균에 도달한다. 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 바람직하게는 경구 투여 후에, 생체내 평균 피크 혈장 수준(C_max)은 t_max 5.0±2.5 h 후에, 보다 바람직하게는 t_max 5.0±2.0 h 후에, 더욱 바람직하게는 t_max 5.0±1.5 h 후에, 가장 바람직하게는 t_max 5.0±1.0 h 후에 및 특히 t_max 5.0±0.5 h 후에 평균에 도달한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 바람직하게는 경구 투여 후에, 생체내 평균 피크 혈장 수준(C_max)은 t_max 6.0±2.5 h 후에, 보다 바람직하게는 t_max 6.0±2.0 h 후에, 더욱 바람직하게는 t_max 6.0±1.5 h 후에, 가장 바람직하게는 t_max 6.0±1.0 h 후에 및 특히 t_max 6.0±0.5 h 후에 평균에 도달한다.In a preferred embodiment, after oral administration of a pharmaceutical dosage form according to the present invention, the mean peak plasma level in vivo (C _max ) is more preferably after t _max 4.0 ± 2.5 h, more preferably at t _max 4.0 ± 2.0 h More preferably after t _max 4.0 ± 1.5 h, most preferably after t _max 4.0 ± 1.0 h and especially after t _max 4.0 ± 0.5 h. In another preferred embodiment, after oral administration of a pharmaceutical dosage form according to the invention, the average peak plasma level in vivo (C _max ) in vivo is determined after t _max 5.0 ± 2.5 h, more preferably at t _max 5.0 ± 2.0 h More preferably after t _max 5.0 ± 1.5 h, most preferably after t _max 5.0 ± 1.0 h and especially after t _max 5.0 ± 0.5 h. In another preferred embodiment, after preferably oral administration of a pharmaceutical dosage form according to the present invention, in vivo the average peak plasma level (C _max) is t _max 6.0 ± 2.5 h after, more preferably t _max 6.0 ± 2.0 more preferably after t _max 6.0 ± 1.5 h, most preferably after t _max 6.0 ± 1.0 h and especially after t _max 6.0 ± 0.5 h.

바람직한 양태에서, 생체내에서 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 바람직하게는 경구 투여 후에 t_{1 /2} 에 대한 평균값은 4.0±2.5 h, 보다 바람직하게는 4.0±2.0 h, 더욱 바람직하게는 4.0±1.5 h, 가장 바람직하게는 4.0±1.0 h, 및 특히 4.0±0.5 h이다. 다른 바람직한 양태에서, 생체내에서 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 바람직하게는 경구 투여 후에 t_{1 /2} 에 대한 평균값은 바람직하게는 5.0±2.5 h, 보다 바람직하게는 5.0±2.0 h, 더욱 바람직하게는 5.0±1.5 h, 가장 바람직하게는 5.0±1.0 h, 및 특히 5.0±0.5 h이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 생체내에서 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 바람직하게는 경구 투여 후에 t_{1 /2} 에 대한 평균값은 바람직하게는 6.0±2.5 h, 보다 바람직하게는 6.0±2.0 h, 더욱 바람직하게는 6.0±1.5 h, 가장 바람직하게는 6.0±1.0 h, 및 특히 6.0±0.5 h이다.In a preferred embodiment, preferably of the pharmaceutical dosage form according to the present invention in vivo after oral administration, the mean value for t _1/2 was 4.0 ± 2.5 h, more preferably 4.0 ± 2.0 h, more preferably 4.0 ± 1.5 h, most preferably 4.0 + - 1.0 h, and in particular 4.0 + 0.5 h. In another preferred embodiment, preferably of the pharmaceutical dosage form according to the present invention in vivo the average value for t _1/2 after oral administration is preferably 5.0 ± 2.5 h, more preferably 5.0 ± 2.0 h, more preferably 5.0 ± 1.5 h, most preferably 5.0 ± 1.0 h, and especially 5.0 ± 0.5 h. In another preferred embodiment, preferably of the pharmaceutical dosage form according to the present invention in vivo the average value for t _1/2 after oral administration is preferably 6.0 ± 2.5 h, more preferably 6.0 ± 2.0 h, more Preferably 6.0 +/- 1.5 h, most preferably 6.0 +/- 1.0 h, and in particular 6.0 +/- 0.5 h.

바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 피복, 바람직하게는 필름-피복을 포함한다. 적합한 피복 물질은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 적합한 피복 물질은, 예를 들면, 상표명 Opadry^® 및 Eudragit^® 하에 시판되고 있다.Preferably, the pharmaceutical dosage forms according to the invention comprise a coating, preferably a film-coating. Suitable coating materials are known to those skilled in the art. Suitable coating materials are, for example, commercially available under the trade names Opadry ^® and Eudragit ^® .

적합한 물질의 예는 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르, 예를 들면 메틸-셀룰로스 (MC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스 (HPC), 하이드록시에틸셀룰로스 (HEC), 나트륨 카복시메틸셀룰로스 (Na-CMC), 에틸셀룰로스 (EC), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP); 폴리(메트)아크릴레이트, 예를 들면, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 에틸아크릴레이트 메틸-메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체; 비닐 중합체, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐-아세테이트프탈레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐아세테이트; 및 천연 필름 형성제, 예를 들면, 쉘락(shellack)을 포함한다.Examples of suitable materials are cellulose esters and cellulose ethers such as methylcellulose (MC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxyethylcellulose (HEC), sodium carboxymethylcellulose (Na-CMC), ethylcellulose (EC), cellulose acetate phthalate (CAP), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP); Poly (meth) acrylates such as aminoalkyl methacrylate copolymers, ethyl acrylate methyl methacrylate copolymers, methacrylate methyl methacrylate copolymers, methacrylate methyl methacrylate copolymers; Vinyl polymers such as polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl-acetate phthalate, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate; And natural film formers such as shellac.

특히 바람직한 양태에서, 피복물은 수용성이다. 바람직한 양태에서, 피복물은 폴리비닐 알콜계, 예를 들면, 폴리비닐 알콜-부분 가수분해되며, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, 마크로골 3350, 및/또는 안료를 추가로 포함할 수 있다. 다른 바람직한 양태에서, 피복물은 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 바람직하게는 점도가 3 내지 15 mPas인 하이프로멜로즈 형 2910을 기본으로 한다.In a particularly preferred embodiment, the coating is water-soluble. In a preferred embodiment, the coating is polyvinyl alcohol-based, such as polyvinyl alcohol-partially hydrolyzed, and may further comprise polyethylene glycol, for example, Macrogol 3350, and / or pigment. In another preferred embodiment, the coating is based on hydroxypropylmethylcellulose, preferably a high-mellowness 2910 having a viscosity of 3-15 mPas.

약제학적 용량형의 피복물은 저장 안정성을 증가시킬 수 있다.A pharmaceutical dosage form of the coating may increase storage stability.

이 피복물은 위액에 내성일 수 있으며, 방출 환경의 pH 값의 작용으로 용해될 수 있다. 이러한 피복물을 사용하여, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 용해되지 않은 채로 위장을 통과하며 활성 화합물은 단지 장 내에서 방출된다는 것을 보장할 수 있다. 위액에 내성인 피복물은 바람직하게는 5 내지 7.5의 pH 값에서 용해된다. 활성 화합물을 지연 방출시키고 위액에 내성인 피복물을 적용하기 위한 상응하는 물질 및 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: "Coated Pharmaceutical dosage forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials" by Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1st edition, 1998, Medpharm Scientific Publishers]으로부터 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.The coating may be resistant to gastric juices and may be dissolved by the action of the pH value of the release environment. Using such a coating, the pharmaceutical dosage forms according to the invention can pass through the stomach without dissolution and ensure that the active compound is released only in the intestines. The gastric-resistant coating is preferably dissolved at a pH of from 5 to 7.5. Corresponding materials and methods for delaying the release of active compounds and applying gastric resistant coatings are described in, for example, Coated Pharmaceutical dosage forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials, by Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1st edition, 1998, Medpharm Scientific Publishers.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은, 비강 통로 및/또는 인두를 자극하는 물질, 즉 비강 통로 및/또는 인두를 통해 투여하는 경우, 투여를 계속하는 것을 원하지 않거나 계속할 수 없는 환자의 매우 불쾌한 물리적 반응, 예를 들면, 증가된 비강내 분비 또는 재채기로 인한, 상응하는 활성 화합물의 버닝(burning) 또는 생리학적 반작용을 일으키는 물질을 함유하지 않는다. 비강 통로 및/또는 인두를 자극하는 물질의 추가의 예는 버닝, 가려움, 재채기 욕구, 증가된 분비물의 형성 또는 이들 자극들 중의 2개 이상의 조합을 유발하는 것들이다. 통상적으로 사용되는 상응하는 물질 및 이의 양은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 따라서, 비강 통로 및/또는 인두를 자극하는 물질들 중의 일부는 가열 물질 약물의 하나 이상의 구성 성분 또는 하나 이상의 플랜트 부분(plant part)을 기본으로 한다. 상응하는 가열 물질 약물은 당해 분야의 숙련가에게 그 자체로 공지되어 있으며, 문헌[참조: 예를 들면, "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd., revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, pages 82 et seq.]에 기술되어 있다. 상응하는 설명은 본원에서 참조문헌으로 도입되며 본 기재내용의 일부로서 간주한다.In a preferred embodiment, the pharmaceutical dosage forms according to the present invention are used in the treatment of patients who do not want or can not continue to administer the drug when administered via nasal passages and / or pharyngeal irritants such as the nasal passages and / Do not contain substances that cause very unpleasant physical reactions, such as burning or physiological reactions of the corresponding active compounds, due to increased intranasal secretion or sneezing. Additional examples of substances that stimulate the nasal passages and / or pharynxes are those that cause burning, itching, the need for sneezing, the formation of increased secretions, or a combination of two or more of these stimuli. Corresponding materials commonly used and their amounts are known to those skilled in the art. Thus, some of the substances that stimulate the nasal passages and / or pharynx are based on one or more components of the heated substance drug or one or more plant parts. Corresponding heating substance drugs are known per se to a person skilled in the art and can be found in the literature (see for example "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe " Dr. Hildebert Wagner, 2nd., Revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, pages 82 et seq. Corresponding explanations are hereby incorporated by reference and are considered to be part of the present description.

본 발명에 따른 약제학적 용량형은 또한 바람직하게는 약리학적 활성 성분(A)에 대한 길항제, 바람직하게는 오피오이드 길항제, 보다 바람직하게는 향정신성 물질에 대한 길항제, 특히 오피오이드(A)에 대한 길항제를 함유하지 않는다. 제공된 약리학적 활성 성분(A)에 적합한 길항제는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며 자체로서 또는 상응하는 유도체의 형태로서, 특히 에스테르 또는 에테르로서, 또는 각 경우에 상응하는 생리학적으로 허용되는 화합물의 형태로서, 특히 이의 염 또는 용매화물의 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 각 경우에 상응하는 생리학적으로 허용되는 화합물의 형태, 특히 염기, 염 또는 용매화물의 형태로, 바람직하게는 날록손, 날트렉손, 날메펜, 날리드, 날멕손, 날로르핀 또는 날루핀을 포함하는 그룹 중에서 선택된 길항제; 및 신경이완제, 예를 들면, 할로페리돌, 프로메타신, 플루페나진, 페르페나진, 레보메프로마진, 티오리다진, 페라진, 클로르프로마진, 클로르프로틱신, 주클로페틱솔, 플루펜틱솔, 프로티펜딜, 조테핀, 벤페리돌, 피팜페론, 멜페론 및 브롬페리돌을 포함하는 그룹 중에서 선택된 화합물을 함유하지 않는다.The pharmaceutical dosage forms according to the invention also preferably contain antagonists to the pharmacologically active component (A), preferably antagonists to opioid antagonists, more preferably psychotropic substances, especially antagonists to the opioid (A) I never do that. Antagonists suitable for the provided pharmacologically active ingredient (A) are known to the person skilled in the art and are known per se or in the form of the corresponding derivatives, in particular as esters or ethers, or in each case in the form of the corresponding physiologically acceptable compounds In particular in the form of their salts or solvates. The pharmaceutical dosage forms according to the invention are in each case in the form of corresponding physiologically acceptable compounds, in particular in the form of bases, salts or solvates, preferably naloxone, naltrexone, nalmefene, nalid, An antagonist selected from the group consisting of nalorphine or nalufin; And neuroleptic agents such as haloperidol, prometacin, fluphenazine, perphenazine, levomepromazine, thioridazine, ferrazine, chlorpromazine, chlorprothicin, chlopethexol, flufenthicol, , Prothipendil, jotepine, benzperidone, fipaxone, melperone, and bromperidol.

본 발명에 따른 약제학적 용량형은 또한 바람직하게는 구토제를 함유하지 않는다. 구토제는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며 자체로 또는 상응하는 유도체의 형태로, 특히 에스테르 또는 에테르로, 또는 각 경우에 상응하는 생리학적으로 허용되는 화합물의 형태로, 특히 이의 염 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 용량형은, 예를 들면, 문헌(참조: "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd, revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982)에 기술된 바와 같은, 토근(ipecac)의 하나 이상의 성분을 기초로 한, 예를 들면, 성분 구토제를 기초로 한 구토제를 함유하지 않는다. 상응하는 문헌 기술은 본원에 참조로 도입되며 본 기재내용의 일부인 것으로 고려된다. 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 바람직하게는 또한 구토제로서 아포모르핀을 함유하지 않는다.The pharmaceutical dosage forms according to the invention also preferably do not contain an emollient. Vomiting agents are known to the person skilled in the art and are known per se or in the form of corresponding derivatives, in particular esters or ethers, or in each case in the form of corresponding physiologically acceptable compounds, in particular of the salts or solvates thereof And the like. The pharmaceutical dosage forms according to the present invention are described in, for example, " Pharmazeutische Biologie-Drogen und ihre Inhaltsstoffe "by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd, revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, For example, based on one or more components of the ipecac, as described in U. S. Patent No. 5,102, 604, which is incorporated herein by reference in its entirety. Corresponding literature is incorporated herein by reference and is considered to be part of the present disclosure. The pharmaceutical dosage forms according to the invention preferably also do not contain apomorphine as a vomiting agent.

최종적으로, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 바람직하게는 또한 쓴 물질을 함유하지 않는다. 사용에 효과적인 쓴 물질 및 양은, 이의 상응하는 기재내용이 본원의 기재내용으로 고려되어야 하고 본원에 참조로 도입된 US-2003/0064099 A1에서 찾을 수 있다. 쓴 물질의 예는 페퍼민트 오일, 유칼립투스 오일, 쓴 아몬드 오일, 멘톨, 과일향 물질, 레몬, 오렌지, 라임, 자몽으로부터의 방향 물질 또는 이의 혼합물 및/또는 데나토늄 벤조에이트 등의 방향 오일이다.Finally, the pharmaceutical dosage forms according to the invention preferably also contain no bitter substances. The bitter materials and amounts effective for use are found in US-2003/0064099 A1, the corresponding disclosure of which is incorporated herein by reference and which is incorporated herein by reference. Examples of bitter substances are aromatic oils such as peppermint oil, eucalyptus oil, bitter almond oil, menthol, fruity substance, aromatic substances from lemon, orange, lime, grapefruit or mixtures thereof and / or denatomium benzoate.

따라서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 바람직하게는 비강 통로 및/또는 인두를 자극하는 물질도, 또는 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드(A)에 대한 길항제, 또는 구토제, 또는 쓴 물질도 함유하지 않는다.Therefore, the pharmaceutical dosage form according to the invention is preferably a nasal passageway and / or pharyngeal stimulating substance, or a pharmacologically active ingredient (A), preferably an antagonist to the opioid (A) Or bitter substances.

본 발명에 따른 약제학적 용량형은 바람직하게는 경구 투여용으로 채택된다.The pharmaceutical dosage forms according to the invention are preferably employed for oral administration.

전형적으로, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 정제의 형태로 추정된다. 바람직하게는, 약제학적 용량형은 필름 형태도 미립자 형태도 아니다.Typically, the pharmaceutical dosage forms according to the invention are in the form of tablets. Preferably, the pharmaceutical dosage form is neither a film nor a particulate form.

본 발명에 따른 약제학적 용량형은 바람직하게는 탬퍼(tamper)-내성이다. 바람직하게는 탬퍼-내성은 약제학적 용량형의 기계적 특성을 기초로 달성되므로 분쇄를 방지하거나 적어도 실질적으로 방해한다. 본 발명에 따라서, 용어 분쇄는 남용자에게 일반적으로 이용가능한 통상의 수단, 예를 들면, 막자사발, 망치, 나무망치, 또는 힘의 작용하에 분쇄하기 위한 다른 통상의 수단을 사용한 약제학적 용량형의 분쇄를 의미한다. 따라서, 탬퍼-내성은 바람직하게는, 통상의 수단을 사용한 약제학적 용량형의 분쇄가 방지되거나 적어도 실질적으로 방해됨을 의미한다.The pharmaceutical dosage forms according to the invention are preferably tamper-resistant. Preferably, tamper-resistant is achieved based on the mechanical properties of the pharmaceutical dosage form, thus preventing or at least substantially inhibiting comminution. In accordance with the present invention, the term crushing may be applied by any conventional means generally available to the abuser, for example by means of a mortar, hammer, wooden hammer, or other conventional means for crushing under the influence of a force. . Thus, tamper-resistance preferably means that the pharmaceutical dosage form using conventional means is prevented from being milled or at least substantially disturbed.

바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 기계적 특성, 특히 이의 파괴 강도는, 비록 이의 단순한 존재가 통상적으로 상기 특성을 달성하는데 충분하지 않다고 해도, 실질적으로 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 존재 및 공간 분포에 의존한다. 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 유리한 기계적 특성은 약리학적 활성 성분(A), 산(B), 폴리알킬렌 옥사이드(C), 및 임의로 추가의 부형제를 약제학적 용량형의 제조를 위한 통상의 방법을 사용하여 단순히 가공함으로써 자동적으로 달성되지 않을 수 있다. 실제로, 일반적으로 적합한 장치들이 제조를 위해 선택되어야 하고 중요한 공정 매개변수, 특히 압력/힘, 온도 및 시간이 조절되어야 한다. 따라서, 통상의 장치가 사용되는 경우에도, 공정 프로토콜을 일반적으로 채택하여 요구되는 기준을 충족시켜야 한다.Preferably, the mechanical properties of the pharmaceutical dosage form according to the invention, in particular its breaking strength, are such that the presence of substantially polyalkylene oxide (C), even though its simple presence is not usually sufficient to achieve said properties, And spatial distribution. The advantageous mechanical properties of the pharmaceutical dosage forms according to the invention are that the pharmacologically active component (A), the acid (B), the polyalkylene oxide (C), and optionally further excipients, ≪ RTI ID = 0.0 > method. ≪ / RTI > Indeed, generally suitable devices should be selected for fabrication and important process parameters, especially pressure / force, temperature and time, must be adjusted. Therefore, even when a conventional apparatus is used, a process protocol should generally be adopted to meet the required standards.

본 발명에 따른 약제학적 용량형은, 파괴 강도가 적어도 300N, 바람직하게는 적어도 400 N, 보다 바람직하게는 적어도 500 N, 더욱 바람직하게는 적어도 750 N, 더욱 바람직하게는 적어도 1000 N, 가장 바람직하게는 적어도 1250 N 및 특히 적어도 1500 N이다.The pharmaceutical dosage forms according to the invention preferably have a fracture strength of at least 300 N, preferably at least 400 N, more preferably at least 500 N, more preferably at least 750 N, more preferably at least 1000 N, Is at least 1250 N and especially at least 1500 N.

약제학적 용량형의 "파괴 강도"(파쇄에 대한 내성)은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들면, 문헌(참조: W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Edition Cantor Verlag Aulendorf, 2002; H Liebermann et al., Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Vol. 2, lnforma Healthcare; 2 edition, 1990; and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, lnforma Healthcare; 1 edition)을 참조할 수 있다.The "fracture strength" (resistance to fracture) of the pharmaceutical dosage form is known to those skilled in the art. In this regard, see for example, WA Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Edition Cantor Verlag Aulendorf, 2002; H Liebermann et al., Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Vol 2, , 1990; and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Infomation Healthcare; 1 edition).

본 명세서의 목적을 위해, 파괴 강도는 바람직하게는 약제학적 용량형을 파열시키기 위해 필요한 힘(=파괴력)의 양으로 정의된다. 따라서, 본 명세서의 목적을 위해, 약제학적 용량형은 바람직하게는 파괴되는 경우, 즉, 다른 것으로부터 분리된 적어도 2개의 독립된 부분으로 파열되는 경우 바람직한 파괴 강도를 나타내지 않는다. 그러나, 다른 바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은, 힘이 측정 동안 측정된 최대 힘의 25%(한계 값)까지 감소되는 경우, 파괴되는 것으로 간주한다(하기 참조).For purposes of this specification, the breaking strength is preferably defined as the amount of force required to rupture the pharmaceutical dosage form (= breaking force). Thus, for purposes of this specification, the pharmaceutical dosage form preferably does not exhibit the desired fracture strength when fractured, i.e., ruptured into at least two separate portions separated from others. However, in another preferred embodiment, the pharmaceutical dosage form is considered to be broken if the force is reduced to 25% (limit value) of the maximum force measured during the measurement (see below).

본 발명에 따른 약제학적 용량형은, 이들의 파괴 강도로 인하여, 이들이 예를 들면, 막자사발, 망치, 나무망치, 또는 파쇄용의 다른 일반적인 수단, 특히 당해 목적을 위해 개발된 특수 장치(정제 파쇄기)와 같은 통상의 수단을 사용하여 힘을 적용시킴으로써 분쇄할 수 없다. 이와 관련하여, "분쇄"는 약리학적 활성 화합물(A), 바람직하게는 오피오이드를 적합한 매질 중에 즉시 방출할 수 있는 작은 입자로 부수는 것을 의미한다. 분쇄의 회피는 경구 또는 비경구, 특히 정맥내 또는 비강 남용을 사실상 배제한다.The pharmaceutical dosage forms according to the invention are particularly suitable for pharmaceutical dosage forms because of their destructive strength that they can be used for other purposes such as for example mortar, hammer, wooden mallet or other general means for disintegration, ). ≪ / RTI > In this connection, "pulverization" means breaking the pharmacologically active compound (A), preferably an opioid, into small particles that can be immediately released into a suitable medium. Avoidance of grinding virtually eliminates oral or parenteral, especially intravenous or nasal abuse.

통상의 정제는 전형적으로 어떠한 연장 방향에서도 200 N 이하의 우수한 파괴 강도를 가진다. 통상의 둥근 정제의 파괴 강도는 다음 실험식에 따라 평가될 수 있다: 파괴 강도[N] = 10 x 정제의 직경[mm]. 따라서, 당해 실험식에 따라서, 파괴 강도가 300 N 이상인 둥근 정제는, 30 mm 이상의 직경을 필요로 할 수 있다. 그러나, 이러한 정제는 삼킬 수 없다. 상기 실험식은 바람직하게는, 통상적이지 않고 오히려 특수한, 본 발명의 약제학적 용량형에 적용되지 않는다.Conventional tablets typically have an excellent breaking strength of 200 N or less in any direction of extension. The breaking strength of a conventional round tablet can be evaluated according to the following empirical formula: breaking strength [N] = 10 x diameter of the tablet [mm]. Therefore, according to the empirical formula, round tablets having a breaking strength of 300 N or more may require a diameter of 30 mm or more. However, such tablets can not be swallowed. The empirical formula preferably does not apply to the pharmaceutical dosage forms of the present invention, which are not typical, but rather specific.

또한, 실제 평균 저작력(chewing force)은 약 220 N(참조: 예를 들면, P.A. Proeschel et al., J Dent Res, 2002, 81(7), 464-468)이다. 이는, 파괴 강도가 200 N 이하인 통상의 정제가 자발적인 저작시 파쇄될 수 있으나, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 그렇지 않을 수 있음을 의미한다.In addition, the actual chewing force is about 220 N (see, for example, P. A. Proeschel et al., J Dent Res, 2002, 81 (7), 464-468). This means that conventional tablets having a breaking strength of 200 N or less may be broken during spontaneous chewing, while the pharmaceutical dosage forms according to the present invention may not.

또한, 추가로, 30 kg 이상의 중력에 상응하는 약 9.81 m/s², 300 N의 중력 가속도를 적용하는 경우, 즉, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 바람직하게는 분쇄되지 않고 30 kg 이상의 중량을 견딜 수 있다.Further, in the case of applying a gravitational acceleration of about 9.81 m / s ² , 300 N corresponding to a gravity of 30 kg or more, that is, the pharmaceutical dosage form according to the present invention is preferably not pulverized, .

약제학적 용량형의 파괴 강도를 측정하는 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 적합한 장치는 시판된다.Methods for measuring fracture strength of pharmaceutical dosage forms are known to those skilled in the art. Appropriate devices are commercially available.

예를 들어, 파괴 강도(파쇄에 대한 내성)를 Eur. Ph. 5.0, 2.9.8 또는 6.0, 2.09.08 "정제의 파쇄에 대한 내성"에 따라 측정할 수 있다. 당해 시험은 정의된 조건하에서 이들을 파쇄에 의해 파괴하는데 필요한 힘으로 측정된, 정제의 파쇄에 대한 내성을 측정하기 위해 의도된다. 당해 장치는 둘 중의 하나는 다른 하나를 향해 움직이는, 서로 마주보는 2개의 조(jaw)로 이루어진다. 조의 편평한 표면은 이동 방향에 대해 수직이다. 조의 파쇄 표면은 편평하며 정제와의 접촉 영역보다 더 크다. 당해 장치는 1 뉴턴의 정확도를 갖는 시스템을 사용하여 교정된다. 적용 가능한 경우, 형태, 파괴-표시 및 명판을 고려하여 정제를 조들 사이에 두고; 각각의 측정 동안 정제를 힘 적용 방향(및 파괴 강도가 측정될 연장 방향)에 대해 동일한 방식으로 배향시킨다. 10개 정제마다 측정하며, 정제의 모든 단편들이 각각의 측정 전에 제거되도록 주의한다. 결과는 측정된 힘의 평균, 최소 및 최대 값으로 나타내며, 모두 뉴턴으로 표시한다.For example, the fracture strength (resistance to fracture) is given by Eur. Ph. 5.0, 2.9.8 or 6.0, 2.09.08 "Resistance to crushing of tablets ". The test is intended to determine the resistance to fracture of the tablet, measured as the force required to break them by fracture under defined conditions. The device consists of two opposing jaws, one of which moves towards the other. The flat surface of the jaw is perpendicular to the direction of movement. The crushing surface of the bath is flat and larger than the area of contact with the tablet. The device is calibrated using a system with an accuracy of one Newton. Where applicable, the tablets are placed between the bars taking into account the shape, breakdown-mark and nameplate; During each measurement the tablets are oriented in the same manner for the force application direction (and the extension direction in which the fracture strength is to be measured). Measure every 10 tablets and be careful to remove all fragments of the tablet before each measurement. The results are expressed as average, minimum and maximum values of the measured forces, all indicated by Newton.

파괴 강도(파괴력)의 유사한 기술은 USP에서 찾을 수 있다. 파괴 강도는 또한 본원에 기술된 방법에 따라 측정할 수 있으며, 여기서, 파괴 강도는 정제를 특정 평면에서 파열(파괴)시키는데 필요한 힘이다. 정제는 일반적으로 2개의 가압판(platen)들 사이에 놓이며, 이중 하나는 정제를 파열시키기에 충분한 힘을 적용하도록 움직인다. 통상의 둥근(원형 단면) 정제의 경우, 로딩이 이들의 직경(때때로 직경 로딩으로 언급됨)을 가로질러 발생하며, 파열은 평면에서 발생한다. 정제의 파괴력은 일반적으로 약제 문헌에서 경도로 불리지만, 당해 용어의 사용은 오해의 소지가 있다. 재료과학에서, 용어 경도는 작은 프로브에 의한 침투 또는 자국에 대한 표면의 내성을 말한다. 용어 파쇄 강도는 또한 압착 로드의 적용에 대한 정제의 내성을 기술하기 위해 흔히 사용된다. 비록 당해 용어가 경도보다 더 정밀하게 시험의 실제 특성을 기술한다고 해도, 이는 정제가 실제로 시험 동안 파쇄됨을 내포하며, 이는 흔히 당해 경우가 아니다.A similar technique of destructive strength (destructive force) can be found in the USP. The breaking strength can also be measured according to the methods described herein, where breaking strength is the force required to rupture (break) the tablet in a particular plane. The tablets are generally placed between two platens, one of which moves to apply enough force to rupture the tablets. In the case of conventional round (circular cross-section) tablets, loading occurs across their diameter (sometimes referred to as diameter loading) and rupture occurs in the plane. The destructive power of the tablet is generally referred to as hardness in the pharmaceutical literature, but the use of the term is misleading. In material science, the term hardness refers to the penetration by a small probe or the resistance of a surface to a mark. The term crush strength is also commonly used to describe the resistance of the tablet to the application of a compression rod. Although the term describes the actual properties of the test more precisely than the hardness, this implies that the tablet is actually broken during the test, which is often not the case.

또한, 파괴 강도(파쇄에 대한 내성)은 WO 2005/ 016313, WO 2005/016314, 및 WO 2006/082099에 따라 측정할 수 있으며, 이는 Eur. Ph.에 기술된 방법의 변형으로 고려될 수 있다. 측정에 사용된 장치는 바람직하게는 "Zwick Z 2.5" 재료 시험기이며, F_max = 2.5 kN, 하나의 컬럼과 하나의 축으로 설정되어야 하는 1150 mm의 최대 연신(maximum draw), 100 mm의 공차 후면(clearance behind) 및 0.1 내지 800 mm/분으로 조절가능한 시험 속도와 시험 대조군 소프트웨어가 장착되어 있다. 측정은 축내 삽입물이 있는 압력 피스톤 및 실린더(직경 10mm), 힘 전환기, F_max. 1 kN, 직경 = 8 mm, 10 N으로부터의 부류 0.5, 2 N 내지 ISO 7500-1으로부터의 부류 1과 DIN 55350-18(Zwick gross force F_max = 1.45 kN)에 따른 제조업자의 시험 증명서 M(구입처: Zwick GmbH & Co. KG, UIm, Germany)(시험기용 주문 번호: BTC-FR 2.5 TH. D09, 힘 변환기용 주문 번호 BTC-LC 0050N. P01, 중심 장치용 주문 번호 BO 70000 S06)을 사용하여 수행한다.In addition, the breaking strength (resistance to fracture) can be measured according to WO 2005/016313, WO 2005/016314, and WO 2006/082099, Ph. ≪ / RTI > The apparatus used for the measurement is preferably a "Zwick Z 2.5" material tester, having a maximum draw of 1150 mm which should be set with one column and one axis with F _max = 2.5 kN, a clearance behind and adjustable test speeds from 0.1 to 800 mm / min and test control software. Measurements were made with pressure pistons and cylinders (10 mm diameter) with axial insert, force transducer, F _max . Test certificate M from the manufacturer according to class 1 from 1 kN, diameter 8 mm, class N from 0.5 N, 2 N to ISO 7500-1 and DIN 55350-18 (Zwick gross force F _max = 1.45 kN) (Order number for test machine: BTC-FR 2.5 TH.D09, order number BTC-LC 0050N.P01 for force transducer, order number BO 70000 S06 for center machine), for example: Zwick GmbH & Co. KG, .

본 발명의 바람직한 양태에서, 파괴 강도는 파괴 강도 시험기, 예를 들면, Sotax^®, 유형 HT100 또는 유형 HT1(Allschwil, Switzerland)을 사용하여 측정한다. Sotax^® HT100 및 Sotax^® HT1 둘 다는 2개의 상이한 측정 원리에 따라 파괴 강도를 측정할 수 있다: 일정 속도(여기서, 시험 조는 5-200 mm/분으로 조절가능한 일정 속도로 움직인다) 또는 고정력(여기서, 시험 조는 5-100 N/초로 선형으로 조절가능한 힘을 증가시킨다). 원칙적으로, 측정 원리 둘다는 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 파괴 강도를 측정하는데 적합하다. 바람직하게는, 파괴 강도는 고정 속도, 바람직하게는 120 mm/분의 일정 속도로 측정한다.In a preferred embodiment of the invention, breaking strength is determined using the breaking strength tester, for example, Sotax ^®, type HT100 or type HT1 (Allschwil, Switzerland). Sotax ^® HT100 and Sotax ^® HT1 can measure the breaking strength in accordance with the two different measuring principle that both: a predetermined speed (here, moving at a constant speed in the test baths adjustable 5-200 mm / min.) Or the clamping force (wherein The test set increases the linearly adjustable force to 5-100 N / sec). In principle, both of the measurement principles are suitable for measuring the fracture strength of the pharmaceutical dosage forms according to the present invention. Preferably, the breaking strength is measured at a fixed rate, preferably 120 mm / min.

바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은, 적어도 2개의 별개의 조각으로 파열되는 경우 파괴된 것으로 간주한다.In a preferred embodiment, the pharmaceutical dosage form is considered broken if it ruptures into at least two distinct pieces.

본 발명에 따른 약제학적 용량형은 바람직하게는 파괴 강도(파쇄에 대한 내성) 외에도, 임의로 또한 충분한 경도, 충격 내성, 충격 탄성, 인장 강도 및/또는 탄성 모듈러스를 임의로 또한 낮은 온도(예를 들면, -24℃ 미만, -40℃ 미만 또는 액체 질소)에서, 광범위한 온도 범위에 걸쳐 기계적 강도를 나타내어, 이것이 자발적인 저작, 막자사발내에서의 분쇄, 파운딩(pounding) 등에 의해 분쇄되는 것이 실제로 불가능하도록 한다. 따라서, 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 비교적 높은 파괴 강도는 심지어 낮거나 매우 낮은 온도, 예를 들면, 약제학적 용량형을 초기에 급냉시켜 이의 취성을 증가시키는 경우, 예를 들면, -25℃, -40℃ 미만, 또는 심지어 액체 질소에서도 유지된다.The pharmaceutical dosage form according to the present invention may optionally also contain sufficient modulus of hardness, impact resistance, impact elasticity, tensile strength and / or modulus of elasticity, optionally at a lower temperature (e. G. Less than -24 占 폚, less than -40 占 폚 or liquid nitrogen) exhibits mechanical strength over a wide temperature range, making it virtually impossible to break up by spontaneous comminution, crushing in a mortar, pounding or the like. Thus, preferably, the relatively high fracture strength of the pharmaceutical dosage forms according to the present invention is even lower or very low, for example when the pharmaceutical dosage form is initially quenched to increase its brittleness, , -25 ° C, less than -40 ° C, or even in liquid nitrogen.

본 발명에 따른 약제학적 용량형은 특정한 정도의 파괴 강도에 의해 특징화된다. 이는, 약제학적 용량형이 또한 특정의 경도를 나타내어야함을 의미하지는 않는다. 경도 및 파괴 강도는 상이한 물리적 특성이다. 따라서, 약제학적 용량형의 탬퍼-내성은 필수적으로 약제학적 용량형의 강도에 의존하지 않는다. 예를 들어, 이의 파괴 강도, 충격 강도, 탄성 모듈러스 및 인장 강도 각각으로 인하여, 약제학적 용량형은 바람직하게는 변형, 예를 들면, 망치를 사용한 외부 힘을 발휘하는 경우 가소적으로 변형되지만, 분쇄, 즉 매우 많은 수의 단편으로 부스러지지 않는다. 달리 말해서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 특정 정도의 파괴 강도를 특징으로 하지만, 또한 특정한 정도의 형태 안정성을 필수적으로 특징으로 하지는 않는다.The pharmaceutical dosage forms according to the invention are characterized by a certain degree of fracture strength. This does not mean that the pharmaceutical dosage form should also exhibit a particular hardness. Hardness and fracture strength are different physical properties. Thus, tamper-resistance of a pharmaceutical dosage form does not necessarily depend on the strength of the pharmaceutical dosage form. For example, due to its breaking strength, impact strength, elastic modulus and tensile strength, respectively, the pharmaceutical dosage form is preferably deformed, e.g., elastically deformed when exerting an external force using a hammer, That is, it is not broken into a very large number of fragments. In other words, the pharmaceutical dosage forms according to the invention are characterized by a certain degree of fracture strength, but also not necessarily to a certain degree of form stability.

따라서, 명세서의 의미내에서, 특정한 연장 방향으로 힘에 노출되는 경우 변형되지만 파괴(가소성 변형 또는 가소성 유동)되지 않는 약제학적 용량형은 바람직하게는 상기 연장 방향으로 바람직한 파괴 강도를 가진 것으로 고려된다. Thus, within the meaning of the specification, a pharmaceutical dosage form that is deformed but does not fracture (a plastic deformation or a plastic flow) when exposed to a force in a particular direction of extension is preferably considered to have the desired fracture strength in the direction of extension.

본 발명의 특히 바람직한 양태는 적어도 300N의 파괴 강도를 가지고 가열-용융 압출에 의해 열성형되는 탬퍼-내성 약제학적 용량형에 관한 것이며, 상기 약제학적 용량형은A particularly preferred embodiment of the present invention relates to a tamper-resistant pharmaceutical dosage form which is thermoformed by heat-melt extrusion with a breaking strength of at least 300 N,

- 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드, 특히 바람직하게는 옥시모르폰, 옥시코돈, 하이드로모르폰, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 오피오이드;An opioid selected from the group consisting of pharmacologically active ingredients (A), preferably opioids, particularly preferably oxymorphone, oxycodone, hydro morphon, and physiologically acceptable salts thereof;

- 유리된 생리학적으로 허용되는 다중카복실산(B), 바람직하게는 시트르산(여기서, 산(B)의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.001 내지 5.0 중량%의 범위내이다);- the free physiologically acceptable polycarboxylic acid (B), preferably citric acid, wherein the content of acid (B) is in the range of 0.001 to 5.0% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical dosage form );

- 항산화제(여기서, 항산화제, 바람직하게는 α-토코페롤의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.001 내지 5.0 중량%의 범위내이다); 및An antioxidant, wherein the content of the antioxidant, preferably alpha -tocopherol, is in the range of 0.001 to 5.0% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical dosage form; And

- 중량 평균 분자량 M_w가 적어도 200,000 g/mol인 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 포함하고; - a polyalkylene oxide (C) having a weight average molecular weight M _w of at least 200,000 g / mol;

여기서,here,

- 약리학적 활성 성분(A)는 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 포함하는 매트릭스 내에 매봉되며, 상기 매트릭스는 약제학적 용량형으로부터 약리학적 활성 성분(A)의 방출을 제어하고;- the pharmacologically active component (A) is encapsulated in a matrix comprising a polyalkylene oxide (C), said matrix controlling the release of the pharmacologically active component (A) from the pharmaceutical dosage form;

- 4O℃ 및 75% 상대 습도에서 4주 동안 저장 후에, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드(A)의 함량은 저장 전 이의 원래 함량의 적어도 98.0%에 이른다.After storage for 4 weeks at 40 ° C and 75% relative humidity, the content of pharmacologically active component (A), preferably opioid (A), reaches at least 98.0% of the original content of pre-storage.

본 발명의 약제학적 용량형은 상이한 공정으로 생산될 수 있으며, 이의 특히 바람직한 것이 하기에 보다 상세히 설명된다. 몇가지 적합한 공정이 이미 당해 분야에 기술되어 있다. 이와 관련하여, 이는 예를 들면, WO 2005/ 016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, 및 WO 2006/082099에서 언급될 수 있다.The pharmaceutical dosage forms of the present invention can be produced in different processes, of which particularly preferred ones are described in more detail below. Several suitable processes have already been described in the art. In this regard, it is possible to use, for example, the compounds of formula (I) described in WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, WO 2006/082099.

본 발명은 또한 하기 본원에 기술된 방법들 중의 어느 것으로 수득될 수 있는 약제학적 용량형에 관한 것이다.The present invention also relates to pharmaceutical dosage forms obtainable by any of the methods described herein below.

일반적으로, 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 생산 방법은 바람직하게는 다음 단계들을 포함한다:Generally, the pharmaceutical dosage form according to the present invention preferably comprises the following steps:

(a) 모든 성분을 혼합하는 단계;(a) mixing all ingredients;

(b) 임의로 단계 (a)로부터 수득된 혼합물을, 바람직하게는 열 및/또는 힘을 단계 (a)로부터 수득된 혼합물에 적용시켜 예비-형성시키는 단계 (여기서, 공급된 열의 양은 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 이의 연화점까지 가열하기에 충분하지 않다);(b) optionally pre-forming the mixture obtained from step (a), preferably by applying heat and / or force to the mixture obtained from step (a), wherein the amount of heat supplied is preferably less than or equal to poly It is not sufficient to heat the alkylene oxide (C) to its softening point);

(c) 열 및 힘을 적용시켜 혼합물을 경화시키는 단계 (여기서, 이는 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 적어도 이의 연화점까지 가열시키기에 충분하게 공급된 열의 양 및 힘의 적용 동안 및/또는 전에 열을 공급할 수 있다);(c) applying the heat and the force to cure the mixture, wherein the amount of heat supplied to heat the polyalkylene oxide (C) to at least its softening point and / Can supply);

(d) 임의로 경화된 혼합물을 싱귤레이팅(singlulating)하는 단계;(d) singulating the optionally cured mixture;

(e) 임의로 약제학적 용량형을 성형하는 단계; 및(e) optionally shaping the pharmaceutical dosage form; And

(f) 임의로 필름 피복을 제공하는 단계.(f) optionally providing a film coating.

열은 예를 들면, 더운 공기와 같은 더운 가스와 접촉시키거나 이를 사용하여, 또는 초음파의 보조로 직접 공급할 수 있다. 힘이 적용될 수 있고/있거나 약제학적 용량형은 예를 들면, 직접 정제화하거나 적합한 압출기의 보조하에, 특히 2개의 스크류가 장착된 스크류 압출기(트윈-스크류-압출기)를 사용하거나 또는 평면 기어 압출기를 사용하여 성형할 수 있다.The heat can be supplied, for example, by contact with hot gases such as hot air or by using it, or by direct supersonic assistance. The force can be applied and / or the pharmaceutical dosage form can be obtained, for example, by direct tableting or by means of a screw extruder (twin-screw-extruder) with two screws, in particular with the aid of a suitable extruder, .

최종 형태의 약제학적 용량형은 열 및 힘(단계 (c))을 적용시켜서 혼합물의 경화 동안에 제공할 수 있거나 또는 후속적인 단계(단계 (e))에서 제공될 수 있다. 둘 다의 경우에, 모든 성분들의 혼합물은 바람직하게는 가소된 상태이며, 즉, 바람직하게는 성형은 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 연화점보다 적어도 초과된 온도에서 수행된다. 그러나, 보다 낮은 온도, 예를 들면, 주위 온도에서 압출이 또한 가능하며 바람직할 수 있다.The final form of the pharmaceutical dosage form may be provided during curing of the mixture by applying heat and force (step (c)) or may be provided in a subsequent step (step (e)). In both cases, the mixture of all the components is preferably in a calcined state, that is, the molding is preferably carried out at a temperature at least above the softening point of the polyalkylene oxide (C). However, extrusion at lower temperatures, e.g., ambient temperature, is also possible and desirable.

성형은 예를 들면, 적절한 형태의 다이 및 펀치를 포함하는 정제화 프레스를 사용하여 수행할 수 있다.Molding can be carried out, for example, using a tablet press comprising a die and punch of the appropriate type.

본 발명의 약제학적 용량형의 제조를 위한 특히 바람직한 공정은 가열-용융 압출을 포함한다. 당해 공정에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 압출기의 보조하에, 바람직하게는 압출물의 어떠한 관측가능한 후속적인 탈색없이 열성형에 의해 생산된다. 놀랍게도, 산(B)가 탈색을 억제할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 산(B)의 부재하에서, 압출물은 황색으로 전개되는 경향이 있는 반면, 산(B)의 존재하에서 압출물은 실질적으로 무색, 즉, 백색이다.Particularly preferred processes for the preparation of the pharmaceutical dosage forms of the present invention include heat-melt extrusion. In the process, the pharmaceutical dosage forms according to the invention are produced by thermoforming under the aid of an extruder, preferably without any observable subsequent discoloration of the extrudate. Surprisingly, it has been found that the acid (B) can inhibit discoloration. In the absence of acid (B), the extrudate tends to develop yellow, while in the presence of acid (B) the extrudate is substantially colorless, i.e. white.

당해 공정은The process

a) 모든 성분들을 혼합하는 단계,a) mixing all components,

b) 상기에서 수득된 혼합물을 압출기에서 적어도 상기 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 연화점까지 가열하고, 힘을 인가하여 압출기의 출구 오리피스(outlet orifice)를 통해 압출하는 단계,b) heating the mixture obtained in the extruder to at least the softening point of the polyalkylene oxide (C), extruding the mixture through an outlet orifice of the extruder by applying a force,

c) 여전히 가소성인 상기 압출물을 싱귤레이트(singulate)하고, 약제학적 용량형으로 형성하는 단계, 또는c) singulating the still plastic extrudate and forming it into a pharmaceutical dosage form, or

d) 상기 싱귤레이트된 압출물을 냉각하고, 임의로 재가열하고, 약제학적 용량형으로 형성하는 단계를 특징으로 한다.d) cooling said singulated extrudate, optionally reheating and forming it into a pharmaceutical dosage form.

공정 단계 a)에 따른 성분들의 혼합은 또한 압출기 속에서 진행될 수 있다.Mixing of the components according to process step a) can also proceed in the extruder.

성분들은 또한 당해 분야의 숙련가에게 공지된 혼합기 속에서 혼합할 수 있다. 혼합기는 예를 들면, 롤 혼합기, 진탕 혼합기, 전단 혼합기 또는 강제 혼합기(compulsory mixer)일 수 있다.The ingredients may also be mixed in a mixer known to those skilled in the art. The mixer can be, for example, a roll mixer, a shaking mixer, a shear mixer or a compulsory mixer.

나머지 성분들과 혼합하기 전에, 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 바람직하게는 본 발명에 따라 항산화제, 바람직하게는 α-토코페롤과 함께 제공한다. 이는 2개의 성분, 폴리알킬렌 옥사이드(C) 및 항산화제를 바람직하게는 항산화제를 고 휘발성 용매 속에 용해하거나 현탁시키고 당해 용액 또는 현탁액을 폴리알킬렌 옥사이드(C)와 균질하게 혼합하며 바람직하게는 불활성 가스 대기하에서 건조시킴에 의해 용매를 제거함으로써 진행할 수 있다.Prior to mixing with the remaining components, the polyalkylene oxide (C) is preferably provided in accordance with the invention with an antioxidant, preferably alpha -tocopherol. This is achieved by dissolving or suspending the two components, the polyalkylene oxide (C) and the antioxidant, preferably the antioxidant, in a highly volatile solvent and homogenously mixing the solution or suspension with the polyalkylene oxide (C) And then removing the solvent by drying in an inert gas atmosphere.

압출기 속에서 적어도 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 연화점 까지 가열된, 바람직하게는 용융된, 혼합물을 압출기로부터 다이를 통해 적어도 하나의 보어(bore)를 사용하여 압출시킨다.The melted, preferably melted, mixture is extruded from the extruder through a die using at least one bore to the softening point of at least the polyalkylene oxide (C) in the extruder.

본 발명에 따른 공정은 적합한 압출기, 바람직하게는 스크류 압출기의 사용을 필요로 한다. 2개의 스크류가 장착된 스크류 압출기(트윈-스크류-압출기)가 특히 바람직하다.The process according to the invention requires the use of a suitable extruder, preferably a screw extruder. A screw extruder (twin-screw-extruder) equipped with two screws is particularly preferred.

압출은 바람직하게는, 압출로 인한 스트랜드의 팽창이 30% 이하이도록 수행하며, 즉, 직경이 예를 들면, 6mm인 보어가 장착된 다이를 사용하는 경우, 압출된 스트랜드의 직경은 8mm 이하여야 한다. 보다 바람직하게는 스트랜드의 팽창은 25% 이하이며, 더욱 바람직하게는 20% 이하이고, 가장 바람직하게는 15% 이하이며, 특히 10% 이하이다.Extrusion is preferably carried out so that the expansion of the strand due to the extrusion is not more than 30%, that is, when using a die equipped with a bore having a diameter of, for example, 6 mm, the diameter of the extruded strand should be 8 mm or less . More preferably, the expansion of the strand is 25% or less, more preferably 20% or less, most preferably 15% or less, and especially 10% or less.

바람직하게는, 압출은 물의 부재하에서 수행하는데, 즉 물을 가하지 않는다. 그러나, 미량의 물(예를 들면, 대기 습도에 의해 유발된 물)이 존재할 수 있다.Preferably, the extrusion is carried out in the absence of water, i.e. no water is added. However, trace amounts of water (e. G., Water caused by atmospheric humidity) may be present.

압출기는 바람직하게는 적어도 2개의 온도 영역을 포함하며, 공급 영역 및 임의로 혼합 영역으로부터 하부로 존재하는 제1 영역에서는 적어도 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 연화점까지의 혼합물의 가열이 진행된다. 혼합물의 처리량은 바람직하게는 1.0 kg 내지 15 kg/시간이다. 바람직한 양태에서, 처리량은 1 내지 3.5 kg/시간이다. 다른 바람직한 양태에서, 처리량은 4 내지 15 kg/시간이다.The extruder preferably comprises at least two temperature zones in which the heating of the mixture to the softening point of at least the polyalkylene oxide (C) proceeds in the first region, which is in the feed zone and optionally below the mixing zone. The throughput of the mixture is preferably 1.0 kg to 15 kg / hr. In a preferred embodiment, the throughput is 1 to 3.5 kg / hr. In another preferred embodiment, the throughput is 4 to 15 kg / hr.

바람직한 양태에서, 다이 헤드 압력은 25 내지 100 바아(bar)의 범위내이다. 다이 헤드 압력은 특히 다이 기하학적 구조, 온도 프로파일 및 압출 속도에 의해 조절할 수 있다.In a preferred embodiment, the die head pressure is in the range of 25 to 100 bar. The die head pressure can be controlled, in particular, by die geometry, temperature profile and extrusion speed.

다이 기하학적 구조 또는 보어의 기하학적 구조는 자유롭게 선택가능하다. 따라서, 다이 또는 보어는 둥근, 직사각형 또는 타원형 단면을 나타낼 수 있으며, 여기서, 둥근 단면은 바람직하게는 직경이 0.1 mm 내지 15 mm이고 직사각형 단면은 바람직하게는 21 mm의 최대 길이 방향 연장 및 10 mm의 횡방향 연장을 가진다. 바람직하게는, 다이 또는 보어는 둥근 단면을 갖는다. 본 발명에 따라 사용된 압출기의 케이싱(casing)은 가열하거나 냉각할 수 있다. 상응하는 온도 조절, 즉, 가열 또는 냉각은, 압출될 혼합물이 적어도 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 연화점에 상응하는 평균 온도(생성물 온도)를 나타내도록 배열되며 가공될 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드가 손상될 수 있는 온도를 초과하여 상승하지 않는다. 바람직하게는 압출될 혼합물의 온도는 180℃ 이하, 바람직하게는 150℃ 이하, 그러나 적어도 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 연화 온도까지 조절된다. 대표적인 압출 온도는 120℃ 및 130 ℃이다.The geometry of the die geometry or the bore is freely selectable. Thus, the die or bore may exhibit a round, rectangular, or elliptical cross-section, wherein the round cross-section preferably has a maximum longitudinal extension of 0.1 mm to 15 mm in diameter and a rectangular cross- And has a lateral extension. Preferably, the die or bore has a round cross-section. The casing of the extruder used according to the invention can be heated or cooled. The corresponding temperature control, i.e. heating or cooling, is arranged such that the mixture to be extruded is arranged to exhibit an average temperature (product temperature) at least corresponding to the softening point of the polyalkylene oxide (C) and the pharmacologically active component (A) Preferably does not rise above the temperature at which the opioid can be damaged. Preferably, the temperature of the mixture to be extruded is adjusted to at most 180 DEG C, preferably at most 150 DEG C, but at least to the softening temperature of the polyalkylene oxide (C). Typical extrusion temperatures are 120 캜 and 130 캜.

바람직한 양태에서, 압출기 토크(torque)는 30 내지 95%의 범위내이다. 압출기 토크는 특히 다이 기하학적 구조, 온도 프로파일 및 압출 속도에 의해 조절될 수 있다.In a preferred embodiment, the extruder torque is in the range of 30 to 95%. The extruder torque can be adjusted in particular by die geometry, temperature profile and extrusion speed.

용융 혼합물의 압출 및 압출된 스트랜드 또는 압출된 스트랜드들의 임의의 냉각 후, 압출물을 바람직하게는 싱귤레이트한다. 이러한 싱귤레이션은 바람직하게는 압출물을 회전하거나 선회하는 나이프, 워터 제트 절단기, 와이어, 블레이드 또는 레이저 절단기를 이용하여 절단하여 수행할 수 있다.After extrusion of the molten mixture and any cooling of the extruded strand or extruded strands, the extrudate is preferably singulated. Such singulation can preferably be performed by cutting the extrudate using a rotating or pivoting knife, a water jet cutter, a wire, a blade or a laser cutter.

바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 임의의 싱귤레이트된 압출물 또는 최종 형태의 중간 또는 최종 저장은 예를 들면, 산소-스캐빈저(oxygen-scavenger)를 이용하여 달성될 수 있는 산소-유리된 대기하에 수행된다.Preferably, intermediate or final storage of any singulated extrudate or final form of the pharmaceutical dosage form according to the present invention can be accomplished using, for example, an oxygen-scavenger Oxygen-free atmosphere.

싱귤레이트된 압출물을 정제내로 가압-성형시켜 약제학적 용량형에 최종 형태를 부여한다.The singulated extrudate is press-formed into tablets to give the pharmaceutical dosage form a final shape.

적어도 가소화된 혼합물 상으로의 압출기내 힘의 적용은 압출기 및 이의 기하학적 구조내 운반 장치의 회전 속도를 조절하고 가소화된 혼합물을 압출하는데 요구되는 압력이 압출기 내에서, 바람직하게는 압출 직전에 생성되도록 하는 방식으로 배출 구멍을 치수조정하여 조절한다. 각각의 특수 조성의 경우 바람직한 기계적 특성을 갖는 약제학적 용량형을 생성하는데 필요한 압출 매개변수는 간단한 예비 시험으로 달성할 수 있다.The application of the force in the extruder at least onto the plasticized mixture adjusts the speed of rotation of the conveyor in the extruder and its geometry and the pressure required to extrude the plasticised mixture is produced in the extruder, Adjust the discharge hole dimensions by adjusting them in such a way that The extrusion parameters required to produce the pharmaceutical dosage forms with the desired mechanical properties for each particular composition can be achieved by simple preliminary tests.

예를 들면, 이에 한정되지는 않으나, 압출은 스크류 직경이 18 또는 27mm인 트윈-스크류-압출기 유형 ZSE 18 또는 ZSE 27(제조원: Leistritz, Nurnberg, Germany)을 사용하여 수행할 수 있다. 기이한 말단을 갖는 스크류를 사용할 수 있다. 직경이 7, 8, 또는 9 mm인 둥근 보어를 갖는 가열가능한 다이를 사용할 수 있다. 압출 매개변수는 예를 들면, 다음 값으로 조정할 수 있다: 스크류의 회전 속도: 120 Upm; 전달 속도 ZSE 18의 경우 2 kg/h, ZSE 27의 경우 8 kg/h; 생성물 온도: 다이 전면 125℃ 및 다이 후면 135℃; 및 자켓 온도: 110℃.For example, but not limited to, extrusion may be performed using a twin-screw-extruder type ZSE 18 or ZSE 27 (Leistritz, Nurnberg, Germany) with a screw diameter of 18 or 27 mm. Screws with odd ends can be used. A heatable die having a round bore with a diameter of 7, 8, or 9 mm can be used. The extrusion parameters can be adjusted, for example, to the following values: Rotation speed of screw: 120 Upm; Delivery speed 2 kg / h for ZSE 18 and 8 kg / h for ZSE 27; Product temperature: die over 125 占 폚 and die back 135 占 폚; And jacket temperature: 110 ° C.

바람직하게는, 압출은 트윈-스크류-압출기 또는 평면-기어 압출기를 사용하여 수행하며, 트윈-스크류 압출기(동시-회전 또는 역방향-회전)가 특히 바람직하다.Preferably, the extrusion is carried out using a twin-screw extruder or a planar-gear extruder, and a twin-screw extruder (co-rotating or reverse-rotating) is particularly preferred.

본 발명에 따른 약제학적 용량형은 바람직하게는 어떠한 관측가능한 후속적인 압출물의 변색없이 압출기의 보조하에 열성형으로 생산된다.The pharmaceutical dosage forms according to the present invention are preferably produced thermoformed under the auspices of an extruder without any discoloration of any observable extrudate.

본 발명에 따른 약제학적 용량형의 제조공정은 바람직하게는 연속적으로 수행한다. 바람직하게는, 당해 공정은 모든 성분의 균질한 혼합물의 압출을 포함한다. 이는, 이렇게 수득된 중간체, 예를 들면, 압출에 의해 수득된 스트랜드가 균일한 특성을 나타내는 경우, 특히 유리하다.The process for the preparation of the pharmaceutical dosage forms according to the invention is preferably carried out continuously. Preferably, the process comprises extrusion of a homogeneous mixture of all components. This is particularly advantageous when the thus obtained intermediate, e. G., The strand obtained by extrusion exhibits uniform properties.

활성 화합물의 균일한 밀도, 균일한 분포, 균일한 기계적 특성, 균일한 다공성, 균일한 외관의 표면 등이 특히 바람직하다. 이러한 조건하에서만, 방출 프로파일의 안정성과 같은 약리학적 특성의 균일성이 보장될 수 있으며 불합격품의 양이 적게 유지될 수 있다.Uniform density, uniform distribution, uniform mechanical properties, uniform porosity, and uniform appearance of the surface of the active compound are particularly preferable. Only under such conditions, the uniformity of the pharmacological properties such as the stability of the release profile can be ensured and the amount of rejects can be kept small.

본 발명의 추가의 측면은 본 발명에 따른 약제학적 용량형 및 산소 스캐빈저를 함유하는 패키징(packaging)에 관한 것이다. 적합한 패키지는 블리스터 패키지 및 유리 병 또는 열가소성 중합체로 제조된 병과 같은 병을 포함한다.A further aspect of the invention relates to packaging containing pharmaceutical dosage forms and oxygen scavengers according to the present invention. Suitable packages include blister packages and bottles such as bottles made from glass bottles or thermoplastic polymers.

적합한 산소 스캐빈저는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 산소 스캐빈저는 산소를 스캐빈징하는 것으로 당해 분야에 공지된 어떠한 스캐빈저일 수 있다. 유기 및 무기 산소 스캐빈저 둘 다 사용될 수 있다.Suitable oxygen scavengers are known to those skilled in the art. The oxygen scavenger can be any scavenger known in the art for scavenging oxygen. Both organic and inorganic oxygen scavengers can be used.

하나의 양태에서, 산소 스캐빈저는 산소 스캐빈저 활성을 나타내는 임의의 금속 복합체이다. 예에는 하나 이상의 알루미늄, 알루미늄 규소철, 안티모니, 베릴륨, 칼슘 규소, 세륨, 코발트, 갈륨, 하프늄, 철, 마그네슘 합금, 니켈 촉매, 셀레늄, 규소, 은, 스트론튬, 티타늄, 아연 및/또는 지르코늄을 함유하는 복합체를 포함한다.In one embodiment, the oxygen scavenger is any metal complex that exhibits oxygen scavenger activity. Examples include but are not limited to one or more of aluminum, aluminum silicon iron, antimony, beryllium, calcium silicon, cerium, cobalt, gallium, hafnium, iron, magnesium alloys, nickel catalysts, selenium, silicon, silver, strontium, titanium, ≪ / RTI >

또 다른 양태에서, 주기율표의 IA 족으로부터의 하나 이상의 성분 및 이들의 합금 및 화합물을 산소 스캐빈저로 사용할 수 있다. IA 족의 원소의 예는 세슘, 리튬, 칼륨, 나트륨을 포함한다. 무기 산소 스캐빈저의 추가의 예는 하나 이상의 나트륨 아지드(NaN₃), 아황산나트륨(Na₂SO₃), 하이드라진 및 하이드록실아민을 포함한다.In another embodiment, one or more components from group IA of the periodic table and their alloys and compounds can be used as oxygen scavengers. Examples of elements of group IA include cesium, lithium, potassium, and sodium. Further examples of inorganic oxygen scavengers include at least one of sodium azide (NaN ₃ ), sodium sulfite (Na ₂ SO ₃ ), hydrazine, and hydroxylamine.

하나의 양태에서, 산소 스캐빈저는 유기 화합물이다. 예는 하나 이상의 폴리테르펜, 아스코르브산, 아미노 폴리카복실산, 사이클로헥산디온, 테트라메틸 피페리돈, 및 N-치환된 아미노 그룹을 지닌 헤테로사이클릭 화합물을 포함한다.In one embodiment, the oxygen scavenger is an organic compound. Examples include at least one polyterpene, ascorbic acid, aminopolycarboxylic acid, cyclohexanedione, tetramethylpiperidone, and heterocyclic compounds with N-substituted amino groups.

산소 스캐빈저 및 약제 패키징에서 이의 적용은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 바람직한 양태에서, 산소 스캐빈저는 금속-촉매된 산화가능한 유기 중합체 및 항-산화제로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 60% 이하의 상대 습도, 바람직하게는 30% 이하의 상대 습도의 건조한 환경에서 수행할 수 있고 건조제와 조합된 산소 스캐빈저가 특히 바람직하다. 이러한 요건을 만족하는 시판되는 산소 스캐빈저의 예는 Pharmakeep^® KD10 및 KD20을 포함한다.The application thereof in oxygen scavengers and pharmaceutical packaging is well known to those skilled in the art. In a preferred embodiment, the oxygen scavenger is selected from the group consisting of a metal-catalyzed oxidizable organic polymer and an anti-oxidant. Particularly preferred is an oxygen scavenger which can be carried out in a dry environment at a relative humidity of 60% or less, preferably at a relative humidity of 30% or less and in combination with a desiccant. Examples of commercially available oxygen scavengers that meet these requirements include Pharmakeep ^® KD10 and KD20.

놀랍게도, 약제학적 용량형의 저장 안정성은, 패키징내 대기의 산소 함량을 낮게 유지하는 경우 증가될 수 있음이 밝혀졌다. 약제학적 용량형을 패키징하는 방법 및 적합한 산소 스캐빈저의 적용은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들면, 문헌[참조: D. A. Dean, Pharmaceutical Packaging Technology, Taylor & Francis, 1st ed.; F.A. Paine et al., Packaging Pharmaceutical and Healthcare Products, Springer, 1st ed.; 및 O.G. Piringer et al., Plastic Packaging: Interactions with Food and Pharmaceuticals, Wiley-VCH, 2nd ed.]을 참조할 수 있다.Surprisingly, it has been found that the storage stability of pharmaceutical dosage forms can be increased if the oxygen content of the atmosphere in the packaging is kept low. Methods of packaging pharmaceutical dosage forms and the application of suitable oxygen scavengers are known to those skilled in the art. In this regard, see, for example, D. A. Dean, Pharmaceutical Packaging Technology, Taylor & Francis, 1st ed .; F.A. Paine et al., Packaging Pharmaceutical and Healthcare Products, Springer, 1st ed .; And O.G. Piringer et al., Plastic Packaging: Interactions with Food and Pharmaceuticals, Wiley-VCH, 2nd ed.

패키징에 관한 한, 폴리올레핀, 바람직하게는 HDPE로부터 제조된 둥근 병이 바람직하다. 병 벽의 두께는 바람직하게는 적어도 0.25 mm, 보다 바람직하게는 적어도 0.5 mm이고, 그렇지 않으면, 병이 붕괴될 수 있다.As far as packaging is concerned, round bottles made from polyolefins, preferably HDPE, are preferred. The thickness of the bottle wall is preferably at least 0.25 mm, more preferably at least 0.5 mm, otherwise the bottle may collapse.

패키징의 뚜껑에 관한 한, 패키징은 바람직하게는 유도 밀봉 또는 알루미늄 호일을 사용하여 가열-밀봉한다.As far as the lid of the packaging is concerned, the packaging is preferably heat-sealed using an inductive seal or aluminum foil.

놀랍게도, 패키징 및 밀봉의 적절한 모양을 선택함으로써, 산소 스캐빈저의 효과에 의해 생성된 진공(약 20,000 Pa = 2 N/cm²의 가압)은 패키징의 붕괴를 유발하지 않으면서 취급할 수 있다는 것을 발견했다. 밀봉의 유도(예를 들면, 3초 에너지)가 바람직하다. 알루미늄 호일을 사용하여 직경이 1 인치인 구멍을 갖는 75ml 병을 밀봉하는 경우, 산소 스캐빈징으로 인한 20,000 Pa의 가압은 1kg 중량까지 발휘된 힘에 상응하는 약 10N의 힘을 초래한다.Surprisingly, it has been found that by selecting the proper shape of the packaging and sealing, the vacuum produced by the effect of the oxygen scavenger (pressurization of about 20,000 Pa = 2 N / cm ² ) can be handled without causing collapse of the packaging did. Induction of the seal (e.g., 3 seconds energy) is preferred. When an aluminum foil is used to seal a 75 ml bottle with a hole having a diameter of 1 inch, pressurization of 20,000 Pa due to oxygen scavenging results in a force of about 10 N, corresponding to a force exerted to 1 kg weight.

밀봉의 기계적 안정성은 적절한 양의 산소 스캐빈저를 병 속에 도입하고 이를 밀봉하여 충분한 시간, 예를 들면, 2일 동안 기다림으로써, 산소가 스캐빈징되고 약 20,000 Pa의 가압이 전개되도록 함으로써 시험할 수 있다. 또한, 병을 이의 내부에 산소 스캐빈저없이 밀봉하고 1kg의 중량을 알루미늄 호일 위에 외부적으로 놓음으로써 힘을 모의 실험할 수 있다.The mechanical stability of the seal is tested by introducing an appropriate amount of oxygen scavenger into the bottle, sealing it and waiting for a sufficient period of time, for example, two days, so that the oxygen is scavenged and a pressure of about 20,000 Pa is developed . The force can also be simulated by sealing the bottle inside it with no oxygen scavenger and externally placing a weight of 1 kg on the aluminum foil.

본 발명의 추가의 측면은 통증 치료용으로 위에서 기술된 바와 같은 약제학적 용량형의 제조를 위한 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드의 용도에 관한 것이다.A further aspect of the present invention relates to the use of a pharmacologically active ingredient (A), preferably an opioid, for the manufacture of a pharmaceutical dosage form as described above for the treatment of pain.

본 발명의 추가의 국면은 이에 함유된 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드의 남용을 방지하거나 피하기 위한 위에서 기술한 바와 같은 약제학적 용량형의 용도에 관한 것이다.A further aspect of the present invention relates to the use of the pharmacologically active ingredient (A), preferably the pharmaceutical dosage form as described above, to prevent or avoid abuse of the opioid contained therein.

본 발명의 추가의 국면은 이에 함유된 오피오이드(A)의 의도치 않은 과투여량을 방지하거나 피하기 위한 위에서 기술된 바와 같은 약제학적 용량형의 용도에 관한 것이다.A further aspect of the invention relates to the use of a pharmaceutical dosage form as described above to prevent or avoid the unintended and overdose of opioid (A) contained therein.

이와 관련하여, 본 발명은 또한 장애를 예방 및/또는 치료하기 위한 본 발명에 따른 약제학적 용량형을 제조하기 위한 위에서 기술된 바와 같은 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드 및/또는 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 사용함으로써, 특히 기계적 작용에 의해 약제학적 용량형의 분쇄로 인한, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드의 과투여량을 예방하는 것에 관한 것이다.In this regard, the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a pharmacologically active ingredient (A), preferably an opioid and / or a polyoxyethylene derivative, as described above for the preparation of a pharmaceutical dosage form according to the invention for the prevention and / (A), preferably an opioid, due to the pharmaceutical dosage form, especially by mechanical action, by using an alkylene oxide (C).

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 약제학적 용량형을 투여함으로써, 특히 기계적 작용에 의한 약제학적 용량형의 분쇄로 인한 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드의 과투여량을 예방함을 포함하는, 장애의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 기계적 작용은 저작, 막자사발내 분쇄, 파운딩, 및 통상의 약제학적 용량형을 분쇄하기 위한 장치의 사용으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.The present invention also contemplates the administration of a pharmaceutical dosage form according to the present invention to prevent overdosage of the pharmacologically active ingredient (A), preferably opioid, due to pharmaceutical pulverization of the dosage form, in particular by mechanical action To a method of preventing and / or treating a disorder. Preferably, the mechanical action is selected from the group consisting of chewing, crushing in a mortar, pounding, and use of a device for crushing conventional pharmaceutical dosage forms.

다음 실시예는 본 발명을 추가로 설명하며, 이의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
The following examples further illustrate the invention and are not intended to limit the scope thereof.

실시예Example 1 One

정제를 다음의 동일한 압출 조건하에서 다양한 균질 성분 혼합물을 열-용융 압출시켜 제조하였다:The tablets were prepared by hot-melt extruding a mixture of various homogeneous components under the same extrusion conditions as follows:

압출기 유형 : 고 전단 스크류 및 9mm 직경의 다이가 장착된 라이슈트리츠 압출기(Leistritz Extruder) ZSE18PH 4ODExtruder type: Leistritz Extruder with high shear screw and 9 mm diameter die ZSE18PH 4OD

처리량 : 1.0 kg/h Throughput: 1.0 kg / h

회전 속도 : 100 rpm Rotation speed: 100 rpm

배럴 온도 : 100℃ Barrel temperature: 100 ° C

압출물 온도 : 120℃Extrudate temperature: 120 ° C

압출물을 약 5mg의 옥시모르폰 하이드로클로라이드를 함유하는 325mg의 슬라이스로 절단하였다.The extrudate was cut into 325 mg slices containing about 5 mg oxymorphone hydrochloride.

가속화된 저장 조건하에서 저장하기 전 및 후에 압출된 혼합물의 개개 성분뿐 아니라 분해 생성물의 총 양도 본원의 하기 표에 요약한다:The total amount of the degradation products as well as the individual components of the extruded mixture before and after storage under accelerated storage conditions is summarized in the following table:

분해 생성물을 HPLC-UV로 분석하였다. 옥시모르폰-N-옥사이드에 대한 용출 피크는 공지되지 않은 분해 생성물("UK 0.83"로 칭함)의 피크로부터 분리된 충분한 기본선일 수 없었다. 따라서, 피크 둘다를 함께 통합하였다. 실시예 A₁ 내지 A₅의 비교로부터 저장 전 옥시모르폰-N-옥사이드(oNo¹)의 함량은, 항산화제 α-토코페롤의 함량이 1.5 중량% 내지 1.0 중량%, 0.5 중량%, 0.2 중량% 및 심지어 0 중량%로 감소하는 경우에 실질적으로 변하지 않는다는 것이 명백해진다. 그러나, 저장에 따른 옥시모르폰-N-옥사이드(oNo²)의 함량은 α-토코페롤이 함량에 비례한다. 이는, 옥시모르폰-N-옥사이드가 산화 생성물이기 때문에 가장 놀라운 것이며 항산화제가 일반적으로 오히려 산화 생성물의 형성을 뒷받침하기 보다는 억제하는 것을 예측할 수 있다.The decomposition products were analyzed by HPLC-UV. The elution peak for oxymorphone-N-oxide could not be a sufficient baseline separate from the peak of the unknown degradation product (referred to as "UK 0.83"). Thus, both peaks were integrated together. From the comparison of Examples A ₁ to A ₅ , it was found that the content of oxymorphone-N-oxide (oNo ¹ ) before storage was 1.5% by weight to 1.0% by weight, 0.5% by weight, 0.2% ≪ / RTI > and even to 0% by weight. However, the content of oxymorphone-N-oxide (oNo ² ) according to storage is proportional to the content of? -Tocopherol. This is most surprising because oximorphone-N-oxide is the oxidation product and antioxidants can generally be expected to inhibit rather than support oxidation product formation.

그럼에도 불구하고, 항산화제(α-토코페롤)의 완전한 누락은 불리할 수 있다. 이는, 고분자량 폴리에틸렌 옥사이드가 항산화제의 부재하에서 압출 및/또는 저장시 분해되는 점도 측정(산(B)의 부재하에서)에 의해 입증될 수 있었다. 그러나, 본 발명에 이르러 놀랍게도, 특정한 정도의 산(B)는 최종적으로 이러한 분해를 보충함으로써 특정 양태에서 항산화제가 누락되거나 이의 함량이 실질적으로 감소될 수 있음이 밝혀졌다.Nevertheless, complete omission of antioxidants (alpha-tocopherol) can be disadvantageous. This could be demonstrated by a viscosity measurement (in the absence of acid (B)) in which the high molecular weight polyethylene oxide was decomposed during extrusion and / or storage in the absence of an antioxidant. However, surprisingly, it has now been found, surprisingly, that certain degrees of acid (B) may ultimately compensate for this degradation, thereby reducing the content of antioxidants or their content in certain embodiments.

폴리에틸렌 옥사이드를 안정화시키기 위해 약 0.2 중량% α-토코페롤이 충분함이 놀랍게도 밝혀졌고; α-토코페롤의 보다 높은 함량은 폴리알킬렌 옥사이드의 보다 높은 점도를 초래하지 않음으로써, 분해로부터 더 발생된 PEO를 방지하지 않는다. 따라서, 항산화제(α-토코페롤)의 함량은 바람직하게는 균형을 이루어서 한 측면에서 고 분자량 폴리에틸렌 옥사이드가 충분히 안정화되고, 다른 측면에서 옥시모르폰-N-옥사이드의 바람직하지 않은 형성이 저장 동안 낮게 유지되도록 한다.It has surprisingly been found that about 0.2 wt% alpha-tocopherol is sufficient to stabilize the polyethylene oxide; The higher content of? -tocopherol does not result in a higher viscosity of the polyalkylene oxide, thereby preventing further PEO from degradation. Thus, the content of antioxidant (alpha -tocopherol) is preferably balanced so that in one aspect the high molecular weight polyethylene oxide is sufficiently stabilized and on the other side the undesirable formation of oxymorphone-N-oxide is kept low during storage .

또한, 실시예 B₁ 내지 B₄ 및 실시예 C₁ 내지 C₄의 비교로부터, 대안의 가소제에 의한 고 분자량 폴리에틸렌 옥사이드의 부분 교체 또는 폴리에틸렌 글리콜의 전체 교체가 바람직하지 않은 옥시모르폰-N-옥사이드의 함량의 실질적인 감소를 초래하지 않음이 명백해진다. 이는, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리에틸렌 글리콜이 강력한 과산화물 캐리어이고, 이의 감소가 옥시모르폰-N-옥사이드에 대한 옥시모르폰의 산화와 같은 산화 공정의 환원을 초래할 수 있다는 것을 예측할 수 있기 때문에 놀라운 것이다.In addition, it can be seen from comparison of Examples B ₁ to B ₄ and Examples C ₁ to C ₄ that partial replacement of the high molecular weight polyethylene oxide by an alternative plasticizer or complete replacement of the polyethylene glycol is not possible with the oximolfon-N-oxide Of the < / RTI > This is surprising because it is predictable that polyethylene oxide and polyethylene glycol are potent peroxide carriers, and that their reduction can lead to the reduction of oxidation processes such as oxidation of oxymorphone to oxymorphone-N-oxide.

또한, 실시예 D₁ 내지 D₅ 및 E₁ 내지 E₄의 비교로부터, 생리학적으로 허용되는 산, 특히 시트르산의 첨가가 옥시모르폰-N-옥사이드의 형성의 감소를 초래하는 것이 명백해진다. 당해 효과는, 산의 양이 증가하는 경우 더 현저해진다. 0.1 중량%의 농도에서, 당해 효과는 비교적 약하지만, 0.2 중량%의 농도에서 효과는 더 강해지고 시트르산의 농도가 증가하는 경우 추가로 증진된다. 옥시모르폰-N-옥사이드의 양 뿐 아니라, 특히 고 HPLC 보유 시간을 갖는 것들의 분해 생성물의 총 양도 감소한다.In addition, embodiments D ₁ to D _5, and from a comparison of E ₁ to E _4, it is clear that the physiologically acceptable acid, in particular the addition of citric acid results in a decrease in the formation of the oxy know phone -N- oxide. The effect is more pronounced when the amount of acid is increased. At a concentration of 0.1% by weight, the effect is relatively weak, but at a concentration of 0.2% by weight the effect is stronger and further enhanced when the concentration of citric acid is increased. The total amount of degradation products of those with high HPLC retention time as well as the amount of oxymorphone-N-oxide is also reduced.

실시예 2:Example 2:

상기 실시예 A₁, B₁, C₁, D₁ 및 E₁과 유사하게 제조된 정제를 상이한 패키징 재료로 패키지하고 40℃ 및 75% 상대 습도에서 저장하였다. 가속화된 저장 조건하에서 저장 전 및 후에 분해 생성물을 본원의 하기 표에 요약한다:Tablets prepared similar to the above Examples A ₁ , B ₁ , C ₁ , D ₁ and E ₁ were packaged in different packaging materials and stored at 40 ° C and 75% relative humidity. Decomposition products before and after storage under accelerated storage conditions are summarized in the table below:

패키징 속의 산소 스캐빈저의 혼입은 용량형의 추가의 안정화를 초래함으로써 분해 생성물의 형성이 극도로 낮은 값으로 제한된다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.It has surprisingly been found that the incorporation of the oxygen scavenger in the packaging results in further stabilization of the dosage form, thereby limiting the formation of the degradation products to extremely low values.

실시예Example 3: 3:

정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하고, 75ml의 HDPE 병내로 건조제(Pharmakeep 20 KD)와 결합된 산소 스캐빈저와 함께 패킹하고, 유도 봉인을 사용하여 플라스틱 뚜껑으로 밀폐하였다.The tablets were prepared as described in Example 1, packed in 75 ml HDPE bottles with an oxygen scavenger coupled with a desiccant (Pharmakeep 20 KD) and sealed with a plastic lid using induction seals.

가속화된 저장 조건하에서 저장 전 및 후에 압출된 혼합물의 개개 성분, 분해 생성물의 총 양을 본원의 하기 표에 요약한다:
The total amount of individual components, decomposition products, of the mixture extruded before and after storage under accelerated storage conditions is summarized in the following table:

(A) : 옥시모르폰 하이드로클로라이드(A): Oxymorphone hydrochloride

PEO : 폴리에틸렌 옥사이드 M_w 7 mio g/mol PEO: Polyethylene oxide M _w 7 mio g / mol

PEG : 폴리에틸렌 글리콜 6000 PEG: Polyethylene glycol 6000

HPMC : 하이프로멜로즈 100,000 Pa^*s HPMC: High Pro Melody 100,000 Pa ^* s

α-toc. : α-토코페롤 alpha-toc. :? -tocopherol

oNo : 옥시모르폰-N-옥사이드(혼합물) oNo: Oxymorphone-N-oxide (mixture)

∑ : 모든 불순물의 합Σ: sum of all impurities

¹ : 압출 후, 저장 전 ¹ : after extrusion, before storage

² : 저장 후, HDPE 병, 유도 봉인이 있는 플라스틱 뚜껑, 산소 스캐빈저, 4주, 40℃, 75% 상대 습도 ² : After storage, HDPE bottle, plastic lid with induction seal, oxygen scavenger, 4 weeks, 40 ° C, 75% relative humidity

³ : 저장 후, HDPE 병, 유도 봉인이 있는 플라스틱 뚜껑, 산소 스캐빈저, 8주, 40℃, 75% 상대 습도 ³ : After storage, HDPE bottle, plastic lid with induction seal, oxygen scavenger, 8 weeks, 40 ℃, 75% relative humidity

당해 결과는, 제조 후 생성물의 순도가 매우 높으며, 생성물이 40℃/75% 상대 습도의 가속화된 조건하에서 8주 저장 동안 안정함을 나타냄을 입증한다.The results demonstrate that the purity of the product after preparation is very high and that the product is stable during 8 weeks of storage under accelerated conditions of 40 DEG C / 75% relative humidity.

실시예 4:Example 4:

정제를 실시예 1에 기술한 바와 같이 제조하였으나 5 mg 또는 40 mg의 옥시모르폰 HCl을 나타내는 215 mg의 슬라이스로 절단하고, 정제를 형성시킨 후 필름 형성 부형제로서 폴리비닐알코올을 함유하는 각각 약 6.5 mg의 통상의 Opadry II 필름-피복제로 피복하고, 75 ml 용적의 HDPE 내로 건조제(Pharmakeep 20 KD)와 합해진 산소 스캐빈저와 함께 패킹하고, 유도 봉인을 사용하여 플라스틱 뚜껑으로 덮었다.The tablets were prepared as described in Example 1 but cut into 215 mg slices representing 5 mg or 40 mg of oxymorphone HCl, and after forming the tablets, about 6.5 mg of each containing polyvinyl alcohol as a film- mg of a conventional Opadry II film-coating and packed in a 75 ml volume of HDPE with an oxygen scavenger combined with a desiccant (Pharmakeep 20 KD) and covered with a plastic lid using an induction seal.

가속화된 저장 조건하에서 저장 전 및 후에 압출된 혼합물의 개개 성분, 분해 생성물의 총 양을 본원의 하기 표에 요약한다:The total amount of individual components, decomposition products, of the mixture extruded before and after storage under accelerated storage conditions is summarized in the following table:

(A) : 옥시모르폰 하이드로클로라이드(A): Oxymorphone hydrochloride

PEO : 폴리에틸렌 옥사이드 M_w 7 mio g/mol PEO: Polyethylene oxide M _w 7 mio g / mol

PEG : 폴리에틸렌 글리콜 6000 PEG: Polyethylene glycol 6000

HPMC : 하이프로멜로즈 100,000 Pa^*s HPMC: High Pro Melody 100,000 Pa ^* s

α-toc. : α-토코페롤 alpha-toc. :? -tocopherol

oNo : 옥시모르폰-N-옥사이드(혼합물) oNo: Oxymorphone-N-oxide (mixture)

∑ : 모든 불순물의 합Σ: sum of all impurities

¹ : 압출 후, 저장 전 ¹ : after extrusion, before storage

² : 저장 후, HDPE 병, 유도 봉인이 있는 플라스틱 뚜껑, 산소 스캐빈저, 1개월, 40℃, 75% 상대 습도 ² : After storage, HDPE bottle, plastic lid with induction seal, oxygen scavenger, 1 month, 40 ℃, 75% relative humidity

실시예Example 5: 5:

실시예 3에 따르는 가장 바람직한 용량형은 또한 옥시코돈의 안정화에 적합하다. 이는 실시예 1과 유사하게 제조된 80mg의 옥시코돈 HCl을 함유하는 제형에 대해 입증될 수 있었지만, 압출물을 400mg의 슬라이스로 절단하였다:The most preferred dosage form according to Example 3 is also suitable for the stabilization of oxycodone. This could be demonstrated for formulations containing 80 mg oxycodone HCl prepared similarly to Example 1, but the extrudates were sliced into 400 mg slices:

(A) : 옥시코돈(A): oxycodone

PEO : 폴리에틸렌 옥사이드 M_w 7 mio g/mol PEO: Polyethylene oxide M _w 7 mio g / mol

PEG : 폴리에틸렌 글리콜 6000 PEG: Polyethylene glycol 6000

HPMC : 하이프로멜로즈 100,000 Pa^*s HPMC: High Pro Melody 100,000 Pa ^* s

α-toc. : α-토코페롤 alpha-toc. :? -tocopherol

oNo : 옥시코돈-N-옥사이드(불순물 D+E) oNo: oxycodone-N-oxide (impurity D + E)

¹ : 압출 후, 저장 전 ¹ : after extrusion, before storage

² : 저장 후, 호박색 유리 병, 플라스틱 뚜껑, 건조제(Pharmakeep 20KD)가 들어있는 산소 스캐빈저, 1개월, 40℃, 75% 상대 습도 ² : After storage, oxygen scavenger with amber glass bottle, plastic lid, desiccant (Pharmakeep 20KD), 1 month, 40 ℃, 75% relative humidity

실시예 6:Example 6:

단일 투여량(40 mg 옥시모르폰 HCl, 실시예 4의 정제)의, 무작위처리된, 치료들 사이의 1주의 3-방식 교차 연구에서 대상체들을 밤새 절식시키고 투여 후 4 및 10시간째에 식사를 제공하였다. 물은 투여한지 ±1시간내에 제공하지 않았다. 모든 정제를 240 mL의 물(실시예 T)과 함께 섭취하였다.In a one-week, three-way, cross-over study of randomized, single-dose (40 mg oxymorphone HCl, Example 4 tablets) treatments, subjects were fasted overnight and fed at 4 and 10 hours post- Respectively. Water was not provided within +/- 1 hour of administration. All tablets were taken with 240 mL of water (Example T).

PK 시료를 옥시모르폰 및 6-OH-옥시모르폰 예비투여량 및 투여 후 48시간 까지 취하였다.PK samples were taken up to a pre-dose of oxymorphone and 6-OH-oxymorphone and up to 48 hours after administration.

생물학적 등가성을 Opana ER^®(참조물질 R)과 비교하였다.Biological equivalence was compared to Opana ER ^® (reference material R).

결과는 본원의 하기 표에 요약한다:The results are summarized in the following table:

파괴 강도가 증가된 본 발명에 따른 용량형은 통상의 용량형(Opana ER^®)에 대해 생물학적 등가성이다.Capacitance according to the invention increase the breaking strength is the biological equivalence over the typical capacity (Opana ER ^®).

실시예Example 7: 7:

표를 2개의 균질 성분 혼합물 I₁ 및 I₂의 가열-용융 압출에 의해 동일한 조건하에 제조하였다:The table was prepared under the same conditions by heat-melt extrusion of two homogenous mixture I < ₁ > and I < ₂ &

다음의, 동일한 압출 조건:The following, the same extrusion conditions:

압출기 유형: 중간 전단 스크류 및 8mm의 직경의 다이가 장착된 라이슈트리츠 압출기(Leistritz Extruder) 유형 Micro 27 GL 40 DExtruder type: Leistritz Extruder type with medium shear screw and 8 mm diameter die Micro 27 GL 40 D

처리량 : 10 kg/h Throughput: 10 kg / h

회전 속도 : 120 rpm Rotation speed: 120 rpm

제조 시간 : 30분Manufacturing time: 30 minutes

최고 가열 영역의 온도 : 100℃Temperature of the highest heating zone: 100 ℃

다이 온도 : 130℃Die temperature: 130 ° C

압출물을 약 40mg의 옥시모르폰 하이드로클로라이드를 함유하는 360mg의 슬라이스로 절단하였다.The extrudate was cut into 360 mg slices containing about 40 mg oxymorphone hydrochloride.

100개의 슬라이스(slice)를 개별적으로 칭량하고 중량의 표준 편차를 계산하였다. 조성물 I₁(PEO:PEG = 6.82:1)의 슬라이스는 2.3 %의 표준 편차를 나타낸 반면, 조성물 I₂(PEO:PEG = 4.21:1)의 슬라이스는 단지 1.6 %의 표준 편차를 나타내었다.100 slices were individually weighed and the standard deviation of the weights was calculated. Slices of composition I ₁ (PEO: PEG = 6.82: 1) showed a standard deviation of 2.3%, while slices of composition I ₂ (PEO: PEG = 4.21: 1) showed a standard deviation of only 1.6%.

이들 비교 시험으로부터, 놀랍게도, 압출된 덩어리의 가공능은 PEO 대 PEG의 비를 조절함으로써 개선시킬 수 있음이 명백해진다.From these comparative tests it has been surprisingly found that the processability of the extruded lumps can be improved by controlling the ratio of PEO to PEG.

실시예 8:Example 8:

시트르산 외에 다중카복실산이 또한 옥시모르폰-N-옥사이드의 형성을 방해할 수 있는지를 시험하기 위하여, 말레인산 또는 푸마르산을 함유하는 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다. 비교를 위해, 또한 무기 염 NaH₂PO₄를 함유하는 정제를 제조하였다. 시료를 개방 접시내에 40℃ 및 75% 상대 습도에서 4주 동안 저장하였다.Tablets containing maleic acid or fumaric acid were prepared as described in Example 1 to test whether multicarboxylic acids besides citric acid could also interfere with the formation of oxymorphone-N-oxides. For comparison, tablets were also prepared containing inorganic salt NaH ₂ PO _4. Samples were stored in open dishes at 40 < 0 > C and 75% relative humidity for 4 weeks.

가속화된 저장 조건하에서 저장 전 및 후에 압출된 혼합물의 개개 성분뿐 아니라 분해 생성물의 총 양도 본원의 하기 표에 요약한다:
The total amount of decomposition products as well as the individual components of the extruded mixture before and after storage under accelerated storage conditions are summarized in the following table:

(A) : 옥시모르폰 하이드로클로라이드(A): Oxymorphone hydrochloride

PEO : 폴리에틸렌 옥사이드 M_w 7 mio g/mol PEO: Polyethylene oxide M _w 7 mio g / mol

PEG : 폴리에틸렌 글리콜 6000 PEG: Polyethylene glycol 6000

HPMC : 하이프로멜로즈 100,000 Pa^*s HPMC: High Pro Melody 100,000 Pa ^* s

α-toc. : α-토코페롤 alpha-toc. :? -tocopherol

*NaH₂PO₄ : 1.3%의 이수화물의 형태로 사용됨* NaH ₂ PO ₄ : used in the form of 1.3% dihydrate

oNo : 옥시모르폰-N-옥사이드(혼합물)oNo: Oxymorphone-N-oxide (mixture)

Σ : 모든 불순물의 합; 불순물의 합으로부터 감해진 말레인산, 푸마르산 및 관련 화합물Σ: sum of all impurities; Maleic acid, fumaric acid and related compounds that are subtracted from the sum of impurities

¹ : 압출 후, 저장 전 ¹ : after extrusion, before storage

² : 저장 후, 개방 접시, 4주, 40℃, 75% 상대 습도 ² : after storage, open dish, 4 weeks, 40 ℃, 75% relative humidity

말레인산 및 푸마르산의 경우에, 이들 화합물 및 말레인산의 경우에 다른 관련 화합물이 순도 시험 동안 불순물(약 40% 이하)로서 검출되었다. 이들의 값을 불순물의 합으로부터 감하였다.In the case of maleic acid and fumaric acid, these compounds and other related compounds in the case of maleic acid were detected as impurities (less than about 40%) during the purity test. Their values were subtracted from the sum of the impurities.

실시예 J₁ 및 J₂와 A₁ 및 B₁의 비교로부터 시료를 개방 접시에 저장하고 밀폐된 병에 저장하지 않는다 해도, 말레인산 및 푸마르산의 존재는 N-옥사이드에 대한 산화에 대해 전체적으로 및 다른 열화에 대해 큰 정도로 옥시모르포폰을 보호하였음이 명백해진다. 당해 결과는 시트르산을 사용하여 수득한 것(실시예 1, D₄ 및 E₂-E₄)과 비교가능하다. NaH₂PO₄(J₃)을 함유하는 시료는 어떠한 산성 화합물(A₁ 및 B₁)의 부재하에 제형과 비교하는 경우 N-옥사이드 형성 및 다른 열화에 대해 보호를 나타냈지만 시트르산, 말레인산 및 푸마르산과 같은 다중카복실산보다 적은 정도이다.Even though the samples were not stored in an open dish and stored in an airtight bottle from the comparison of Examples J ₁ and J ₂ with A ₁ and B ₁ , the presence of maleic acid and fumaric acid was found to be totally dependent on the oxidation to N- Lt; RTI ID = 0.0 > oxyphosphorus < / RTI > The results are comparable to those obtained using citric acid (Examples 1, D ₄ and E ₂ -E ₄ ). Samples containing NaH ₂ PO ₄ (J ₃ ) showed protection against N-oxide formation and other degradation in the absence of any acidic compound (A ₁ and B ₁ ) compared to the formulation, but with citric acid, maleic acid and fumaric acid Lt; RTI ID = 0.0 > polycarboxylic < / RTI >

실시예 9:Example 9:

시트르산의 존재가 N-산화에 대해 옥시모르폰 이외의 산화 민감성 오피오이드를 또한 보호하는지를 시험하기 위하여, 옥시코돈 하이드로클로라이드를 함유하는 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.To test whether the presence of citric acid also protects oxidative-sensitive opioids other than oxymorphone for N-oxidation, tablets containing oxycodone hydrochloride were prepared as described in Example 1.

비교를 위해, 보다 적은 양의 α-토코페롤을 함유하는 정제를 또한 제조하였다. 시료를 개방 접시 속에 40℃ 및 75% 상대 습도로 4주 동안 저장하였다.For comparison, tablets containing smaller amounts of alpha -tocopherol were also prepared. Samples were stored in open dishes at 40 < 0 > C and 75% relative humidity for 4 weeks.

가속화된 저장 조건하에서 저장 전 및 후에 압출된 혼합물의 개개 성분뿐 아니라 및 분해 생성물의 총 양도 본원의 하기 표에 요약한다:
The total amount of decomposition products as well as the individual components of the extruded mixture before and after storage under accelerated storage conditions is summarized in the following table:

(A) : 옥시모르폰 하이드로클로라이드(A): Oxymorphone hydrochloride

PEO : 폴리에틸렌 옥사이드 M_w 7 mio g/mol PEO: Polyethylene oxide M _w 7 mio g / mol

PEG : 폴리에틸렌 글리콜 6000 PEG: Polyethylene glycol 6000

HPMC : 하이프로멜로즈 100,000 Pa^*s HPMC: High Pro Melody 100,000 Pa ^* s

α-toc. : α-토코페롤 alpha-toc. :? -tocopherol

oNo : 옥시코돈-N-옥사이드(혼합물)oNo: oxycodone-N-oxide (mixture)

Σ : 모든 불순물의 합Σ: sum of all impurities

¹ : 압출 후, 저장 전 ¹ : after extrusion, before storage

² : 저장 후, 개방 접시, 4주, 40℃, 75% 상대 습도 ² : after storage, open dish, 4 weeks, 40 ℃, 75% relative humidity

이들 결과는, 비록 시료를 밀폐된 병내에서 보다는 개방 접시속에 저장하였지만 시트르산이 N-옥사이드에 대한 산화에 대해 전체적으로 옥시코돈을 보호하고 다른 열화에 대해 큰 정도로 보호함을 나타낸다. α-토코페롤의 양의 감소는, 시트르산을 함유하지 않는 제형을 사용하는 경우, 감소된 열화를 초래하였다. 이들 결과는 옥시모르폰을 사용하여 수득한 것들과 비교가능하다.These results indicate that although the sample was stored in an open dish rather than in an enclosed bottle, citric acid protects oxycodone globally for oxidation to N-oxide and to a large extent protects against other degradation. The reduction in the amount of alpha -tocopherol resulted in reduced deterioration when using formulations that do not contain citric acid. These results are comparable to those obtained using oxymorphone.

실시예 10:Example 10:

실시예 1에 따라서, 트라마돌 HCL을 함유하는 정제를 다음 조성물로부터 제조하였다:According to Example 1, tablets containing tramadol HCL were prepared from the following compositions:

정제의 용해 프로파일을 다음 조건하에서 시험하였다: 싱커(sinker)가 장착된 패들 장치(Paddle apparatus), 75 rpm, 37℃, 600 mL 모의 장액 pH 6.8(포스페이트 완충액). 트라마돌의 방출 프로파일을 271nm에서 분광계적으로 검출하였다.The dissolution profile of the tablet was tested under the following conditions: a paddle apparatus equipped with a sinker, 75 rpm, 37 DEG C, 600 mL simulated sera pH 6.8 (phosphate buffer). The emission profile of tramadol was detected spectroscopically at 271 nm.

결과를 도 1에 나타낸다.The results are shown in Fig.

실시예 L₂에 따른 정제는 480 분 후에 실시예 L₁ 및 L₄에 따른 서방성 정제의 것보다 약 20% 더 빠른 가장 빠른 용해율을 나타낸다. L₃에 따른 정제로부터의 방출은 2개의 배치의 것들보다 더 빠르지만, 480분 후 L₂에 따른 정제로부터의 것보다 약 6% 여전히 더 느리다.The tablet according to example L ₂ shows the fastest dissolution rate after 480 minutes, about 20% faster than that of the sustained release tablet according to examples L ₁ and L ₄ . Release from the tablet according to L ₃ is faster than that of the two batches but still about 6% slower than from the tablet according to L ₂ after 480 minutes.

이는, 용해 프로파일에 있어 α-토코페롤의 존재의 큰 영향이 관측되므로 놀라운 것이다. 이는, 제형중 α-토코페롤의 역할이 중합체 열화 방지를 위한 항산화제로서 작용한다는 점에서 특히 놀라운 것이다. 흥미롭게도, 시트르산의 존재는 이러한 효과의 소 부분을 보상한다.This is surprising since a large effect of the presence of? -Tocopherol in the dissolution profile is observed. This is particularly surprising in that the role of? -Tocopherol in the formulation acts as an antioxidant to prevent polymer deterioration. Interestingly, the presence of citric acid compensates for a small fraction of this effect.

실시예 11:Example 11:

적절한 양의 물 속에서 실시예 L₁(실시예 10)에 따른 정제를 팽윤시킴으로써, 균질한 겔을 수득하였다. 따라서, 실시예 L₂ 내지 L₄에 따른 정제는 동일한 양의 물 속에서, 즉 동일한 조건하에서 팽윤시켜 각각의 겔을 수득하였다. 이어서, 각각의 겔의 점도를 내부에 함유된 에틸렌 옥사이드의 중합체 쇄 길이에 대한 간접적인 척도로서 측정하였다. 점도 측정은 40 s^-1의 전단 속도에서 회전 점도계를 사용하여 수행하였다.A homogeneous gel was obtained by swelling the tablet according to Example L ₁ (Example 10) in an appropriate amount of water. Thus, the tablets according to Examples L ₂ to L ₄ were swelled in the same amount of water, i. E. Under the same conditions, to obtain respective gels. The viscosity of each gel was then measured as an indirect measure of the polymer chain length of the ethylene oxide contained therein. Viscosity measurements were performed using a rotational viscometer at a shear rate of 40 s < ^{-1 &} gt ;.

실시예 10의 용해 프로파일과 비교하여, 동일한 순위가 수득되었다: 실시예 L₂에 따른 제형은 최저 점도를 나타낸 반면, 실시예 L₁ 및 L₄에 따른 제형은 최고 점도를 나타내었다. 실시예 L₃에 따른 제형은 2개의 높은 점도 제형보다 현저히 낮은 점도를 나타내었지만 여전히 제형 L₂ 보다 우수하였다.Compared to the dissolution profile of Example 10, the same rankings were obtained: the formulations according to Example L ₂ showed the lowest viscosity whereas the formulations according to Examples L ₁ and L ₄ showed the highest viscosity. The formulation according to Example L ₃ showed a significantly lower viscosity than the two high viscosity formulations, but still superior to formulation L ₂ .

제형 L₁ 및 L₄의 고점도는 이 속에 함유된 폴리에틸렌 옥사이드의 높은 평균 중합체 쇄 길이의 지표이다. 명백하게, 제형 L₁ 및 L₄에 함유된 폴리에틸렌 옥사이드는 제형 L₂ 및 L₃ 보다 용량형의 제조 과정에서 산화성 열화에 의해 거의 영향받지 않는다.The high viscosity of formulations L ₁ and L ₄ is an indicator of the high average polymer chain length of the polyethylene oxide contained in this genus. Obviously, the polyethylene oxide contained in formulations L ₁ and L ₄ is hardly affected by oxidative degradation in the process of production of capacitive formulations than formulations L ₂ and L ₃ .

용해 프로파일(실시예 10) 측정 및 점도 결정의 결과를 요약하면, 용해 속도의 증가는 α-토코페롤이 없는 배치에서의 경우(실시예 L₂ 및 L₃) 제조 동안 보다 명백한 중합체 열화를 근거로 한다고 결론지을 수 있다.To summarize the results of the dissolution profile (Example 10) measurements and viscosity determinations, the increase in dissolution rate is based on more obvious polymer degradation during the preparation in the case of a-tocopherol-free batch (Examples L ₂ and L ₃ ) I can conclude.

이들 결과는, 산(B), 예를 들면, 시트르산이 또한 제조 동안 중합체에 보호 효과를 가짐을 나타낸다. 임의의 α-토코페롤을 함유하지 않지만 시트르산을 함유하는 제형 L₃은 α-토코페롤도 시트르산도 함유하지 않는 제형 L₂와 비교하여 보다 높은 점도 및 보다 낮은 용해 가속을 나타낸다.These results indicate that the acid (B), for example, citric acid, also has a protective effect on the polymer during manufacture. Formulation L ₃ , which does not contain any? -Tocopherol but contains citric acid, exhibits a higher viscosity and a lower dissolution rate compared to Formulation L ₂ , which also does not contain? -Tocopherol nor citric acid.

Claims (17)

정제 형태의 탬퍼-내성(tamper-resistant) 약제학적 용량형으로서,
파괴 강도가 300N 이상이고;
- 약리학적 활성 성분(A),
- 상기 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.001중량% 내지 5.0 중량% 양의 유리된(free) 생리학적으로 허용되는 멀티카복실산(B),
- 상기 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.001중량% 내지 5.0 중량% 양의 아스코르브산 또는 이의 염, 아스코르빌릭 팔미테이트, α-토코페롤, 비타민 E-석시네이트, 비타민 E-팔미테이트, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 모노티오글리세린, 코니페릴 벤조에이트, 노르디히드로구아자레트산, 갈루스산 에스테르, 인산, 및 나트륨 바이설파이트로 이루어진 그룹에서 선택되는 항산화제, 및
- 중량 평균 분자량 M_w가 200,000g/mol 이상인 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 포함하는 혼합물의 열-용융 압출에 의해 열성형된, 정제 형태의 탬퍼-내성 약제학적 용량형.As a tablet-like tamper-resistant pharmaceutical dosage form,
A breaking strength of 300 N or more;
Pharmacologically active components (A),
- free physiologically acceptable polycarboxylic acids (B) in an amount of from 0.001% to 5.0% by weight, based on the total weight of said pharmaceutical dosage forms,
- ascorbic acid or its salts in an amount of 0.001% to 5.0% by weight based on the total weight of the pharmaceutical dosage forms, ascorbyl palmitate, -tocopherol, vitamin E-succinate, vitamin E-palmitate , An antioxidant selected from the group consisting of butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, monothioglycerin, coniferyl benzoate, nordihydroguazaretic acid, gallic acid ester, phosphoric acid, and sodium bisulfite, and
A tamper-resistant pharmaceutical dosage form in the form of tablets, thermoformed by thermal-melt extrusion of a mixture comprising a polyalkylene oxide (C) having a weight average molecular weight M _w of 200,000 g / mol or more. 제1항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분(A)가 오피오이드인, 약제학적 용량형.The pharmaceutical dosage form of claim 1, wherein said pharmacologically active ingredient (A) is an opioid. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 멀티카복실산이 말레산, 푸마르산, 글루타르산, 말론산 및 시트르산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 약제학적 용량형. The pharmaceutical dosage form of claim 1 or 2, wherein said multicarboxylic acid is selected from the group consisting of maleic acid, fumaric acid, glutaric acid, malonic acid and citric acid. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 멀티카복실산(B)의 함량이, 상기 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.005 내지 2.5 중량%의 범위내인, 약제학적 용량형.The pharmaceutical dosage form of claim 1 or 2, wherein the content of the multicarboxylic acid (B) is in the range of 0.005 to 2.5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical dosage form. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항산화제가 α- 토코페롤인, 약제학적 용량형.The pharmaceutical dosage form according to claim 1 or 2, wherein said antioxidant is? -Tocopherol. 제1항 또는 제2항에 있어서, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 4주 동안 저장 후 상기 약리학적 활성 성분(A)의 함량이, 저장 전 원래의 함량의 98.0% 이상에 이르는 양인, 약제학적 용량형.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, wherein the content of the pharmacologically active component (A) after storage for 4 weeks at 40 DEG C and 75% relative humidity is at least 98.0% Capacity type. 제1항 또는 제2항에 있어서, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 4주 동안 저장 후 상기 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 함량이, 저장 전 원래의 함량의 98.0% 이상에 이르는 양인, 약제학적 용량형.A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the polyalkylene oxide (C) content after storage for 4 weeks at 40 DEG C and 75% relative humidity is 98.0% Capacity type. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분(A)가 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 포함하는 매트릭스 속에 매봉(embedded)되어 있고, 상기 매트릭스는 상기 약제학적 용량형으로부터의 상기 약리학적 활성 성분(A)의 방출을 제어하는, 약제학적 용량형.3. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, wherein the pharmacologically active component (A) is embedded in a matrix comprising a polyalkylene oxide (C) A pharmaceutical dosage form which controls the release of the active ingredient (A). 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분(A)가 옥시모르폰, 옥시코돈, 하이드로모르폰, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 약제학적 용량형.The pharmaceutical dosage form of claim 1 or 2, wherein said pharmacologically active ingredient (A) is selected from the group consisting of oxymorphone, oxycodone, hydro morphone, and physiologically acceptable salts thereof. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 폴리알킬렌 옥사이드(C) 대 상기 약리학적 활성 성분(A)의 상대적 중량비가 1 이상:1인, 약제학적 용량형.The pharmaceutical dosage form according to claim 1 or 2, wherein the relative weight ratio of the polyalkylene oxide (C) to the pharmacologically active ingredient (A) is 1 or more: 1. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1일 1회 또는 1일 2회 투여용으로 조정된, 약제학적 용량형.The pharmaceutical dosage form of claim 1 or 2, which is adapted for administration once a day or twice a day. 제1항 또는 제2항에 있어서, 파괴 강도가 500N 이상인, 약제학적 용량형.The pharmaceutical dosage form according to claim 1 or 2, wherein the breaking strength is 500 N or more. 제1항 또는 제2항에 따른 약제학적 용량형 및 산소 스캐빈저(oxygen scavenger)를 함유하는, 패키징(packaging). A packaging comprising a pharmaceutical dosage form and an oxygen scavenger according to claims 1 or 2. 제1항 또는 제2항에 따른 약제학적 용량형의 제조 방법으로서,
(a) 모든 성분을 혼합하는 단계;
(b) 수득된 혼합물을 압출기에서 적어도 상기 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 연화점까지 가열하고, 힘을 인가하여 상기 압출기의 출구 오리피스(outlet orifice)를 통해 압출하는 단계;
(c) 여전히 가소성인 압출물을 싱귤레이팅(singlulating)하고, 상기 약제학적 용량형으로 성형하는 단계; 또는
(d) 상기 싱귤레이팅된 압출물을 냉각하고, 상기 약제학적 용량형으로 성형하는 단계를 포함하는, 약제학적 용량형의 제조 방법.A method for producing a pharmaceutical dosage form according to any one of claims 1 to 3,
(a) mixing all ingredients;
(b) heating the resulting mixture in an extruder to at least the softening point of the polyalkylene oxide (C) and extruding the mixture through an outlet orifice of the extruder;
(c) singulating the still plastic extrudate and molding it into the pharmaceutical dosage form; or
(d) cooling the singulated extrudate and molding it into the pharmaceutical dosage form. 제14항에 있어서, 단계(d)에서, 상기 싱귤레이팅된 압출물을 냉각한 다음, 재가열함을 포함하는, 약제학적 용량형의 제조 방법.
15. The method of claim 14, wherein in step (d), the singulated extrudate is cooled and then reheated.
삭제delete 삭제delete

Images