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"Procédé pour la fabrication de produits pharmaceutiques, dispositif pour un tel procédé et produits pharmaceutiques ainsi obtenus".
L'invention concerne un procédé en vue de la fabrication de produits pharmaceutiques, en particulier un procédé de fabrication de gélules, comprimés, pastilles, dragées, pilules, granules, sachets, etc. à usage pharmaceutique.
Dans la fabrication de tels produits il est notamment fait appel à des techniques de broyage, tamisage, mélange et granulage et à des techniques de dosage, compression, encapsulation, ensachage, etc. toutes bien connues en soi dans la profession. Il est fait référence à cet égard à des ouvrages généraux, tel que Pharmaceutics. The science of dosage form design, Ed. M. E. Aulton, Churchill Livinstone, Edinburgh, London Melbourne and New York 1988.
Ainsi, pour la fabrication de gélules, de comprimés ou de sachets, les composants en poudre sont d'abord tamisés, mélangés et eventuellement granulés pour obtenir des grains plus grands ayant de propriétés rhéologiques meilleures. Ces poudres et granules ou granulats sont ensuite introduits dans l'entonnoir ou trémie de chargement des divers dispositifs mis en oeuvre dans la fabrication proprement dite des gélules, comprimés ou sachets.
La poudre ou le granulat arrive ensuite par l'intermédiaire de l'embouchure de la trémie au lieu où ces differentes formes galéniques sont élaborées ou remplies. Il est alors essentiel que la quantité de produit sortant par unité de temps de l'embouchure de la trémie soit précise et constante afin d'assurer un dosage exact par unité de prise. D'où l'importance cruciale d'une vitesse d'écoulement constante de la poudre ou du granulat.
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Il a toutefois été constaté dans la pratique que cet écoulement est souvant perturbé par des phénomènes divers, difficilement contrôlables, tel que l'inclusion d'air entre les particules de poudre ou de granulat, le degré d'humidité des particules et leur aglomération, adhésion et cohésion ainsi que les frottements entre elles et par rapport aux surfaces de transport.
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La présente invention a pour objet de remedier aux inconvenient rencontrés dans l'état de la technique actuelle en procurant un procédé et dispositif nouveau pour la fabrication de produits pharmaceutiques de type gélules, comprimés, sachets, etc., et en offrant des produits pharmaceutiques de qualité améliorée.
Le procédé selon l'invention, destiné à la fabrication de produits pharmaceutiques de type gélule, comprimé, sachet, etc., par formulation de produits en granules et/ou en poudre, comprend l'utilisation de vibrations de type ultrasoniques, appliquées au niveau de l'alimentation des produits en granules et/ou en poudre au dispositif mis en oeuvre dans l'élaboration de ces produits pharmaceutiques de type gélule, comprimé, sachet, etc.
Les vibrations de type ultrasoniques peuvent en particulier être appliquées au niveau de la trémie d'alimentation d'une géluleuse, d'une comprimeuse, d'une sacheteuse, etcetera.
Le dispositif selon l'invention, pour la fabrication de produits pharmaceutiques de type gélule, comprimé, sachet, etc., comprend quant à lui un émetteur d'ultrasons, prévu au niveau du dispositif d'alimentation des produits en granules et/ou en poudre vers le dispositif élaborant ces produits pharmaceutiques.
L'émetteur d'ultrasons est de préference prévu au niveau
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de la trémie d'alimentation d'un dispositif de type géluleuse, comprimeuse, sacheteuse ou similaires.
L'metteur d'ultrasons peut par exemple être plongé dans le granulé présent dans ou chargé à la tremie d'alimentation de machines à fabriquer des gélules, comprimés, sachets, etc.
Il a été constaté que l'application de vibrations ultrasoniques au niveau de l'alimentation des produits en granules et/ou en poudre engendre une amélioration surprenante de la vitesse d'écoulement et des propriétés rhéologiques du granulé et/ou de la poudre.
Sans vouloir limiter la portée de cette invention par une explication théorique quelconque, il semblerait que les vibrations transmises dans le granulé et/ou la poudre permettent à chaque particule de prendre une place minimale, rendant ainsi le granulé et/ou la poudre plus compacte. Comme les vibrations sont également transmises sur la trémie elle même, le granulé et/ou la poudre n'adhère pas aux parois et on obtient ainsi un granulé/ une poudre compacte avec de très bonnes propriétés rhéologiques, dans lequel/laquelle l'essentiel de l'air excédentaire a disparu.
Les vibrations ultrasoniques semblent en outre provoquer une accélération du mouvement des particules au niveau de l'embouchure de la trémie, ce qui engendre un écoulement accéléré du granulé ou de la poudre.
Il en résulte une production plus uniforme et une homogénéité plus grande, tant en ce qui concerne les teneurs en produits qu'en ce qui concerne la texture.
On obtient donc une bien meilleure qualité des produits finis à la sortie des appareillages de fabrication.
En fonction des differentes formes galéniques préconisés, la technique offre encore d'autres avantages : En ce qui concerne les gélules, étant donné que la poudre est plus compacte à la sortie de la trémie, il est possible
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d'utiliser un format plus petit des gélules, tout en obtenant une teneur uniforme en principe actif ; pour les sachets, le principal avantage réside dans la teneur uniforme en principes actifs ; quant au comprimés, l'élimination de l'exces d'air inclus dans les granulés (qu'ils soient traités"à sec"ou "humides") évite les graves problèmes de fissuration et d'éclatement des comprimés résultant de l'air emprisonné dans les granulés/les poudres lors de la compression. Les comprimés obtenus sont plus solides et se brisent moins facilement.
Selon une particularité supplémentaire de l'invention, les vibrations ultrasoniques mises en oeuvre ont de préference une fréquence entre 15 et 50 kHz., plus particulièrement une fréquence de 25/40 kHz.
Les puissances mises en oeuvre dépendent bien entendu de la dimension des équipement et des débits d'alimentation utilisés pour la production de produits pharmaceutiques selon la présente invention. En général les générateurs d'ultrasons utilisés auront une puissance nominale de 1000 à 16000 Watt.
Les oscillateurs peuvent être de n'importe quel type commercialement disponible sur le marché, notamment du type submersible ou à plaques oscillantes.
D'autres particularités, caractéristiques et modes de réalisation préférés de l'invention seront mis en évidence au moyen des exemples décrits ci-dessous.
Il est toutefois à noter que les détails spécifiques énoncés dans ces exemples ne constituent aucunement une limitation de la portée de l'invention telle que définie aux revendications qui suivent.
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Exemple 1 Production de comprimés
Cet exemple décrit la production de comprimés POLYFLAM (POLYFLAM est une marque enrégistrée appartenant à la firme Farmabel S. A. ), de composition : Natriumdiclofenac, Lactos, Anhydr., Cellulos. Microcrist., Amyl. Maydis, Magnes. Stearas, Silic. Dioxyd. Colloid., Cellulos. Acetylphtalas, Marcogol 6000, 01. Ricini, Opaspray Orange.
Tous les ingrédients du noyau sont passés à faible vitesse à travers un tamis nO 24228 ; le diclofenac sodique et l'amidon de maïs sont mélangés dans un mélangeur biconique pendant 10 minutes.
Ensuite on ajoute le lactose anhydre et la cellulose microcristalline au mélange obtenu et on mélange pendant 10 minutes. On ajoute le stéarate de magnésium et le dioxide silicique colloïdal au mélange obtenu et on mélange pendant encore 10 minutes. C'est ce qu'on apple la granulation sèche" La poudre ainsi obtenue est introduite dans la trémie d'une comprimeuse de type B4 (25 stations) mise sur le marché par la société Monesty.
On insère l'oscillateur submersible à ultrasons d'un appareillage de type ELMA MC dans cette poudre dans la trémie et on commence la fabrication de comprimés après 10 minutes.
On obtient des comprimés de qualité exceptionnelle, possédant des caractéristiques de solidité nettement supérieures à celles obtenues selon l'état de la technique.
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Exemple 2 Production de capsules
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Cet exemple décrit la production de capsules DOXYTAB (DOXYTAB est une marque enregistrée appartenant à la firme Farmabel S. A.), de composition : Doxycyclini hydrochloridum, Lactosum, Talcum.
La nature et le poids de chaque composant sont contrôlés avec précision. On pré-mélange l'hydrochlorure de doxycycline et le lactose dans un tamis vibrant ; ensuite on introduit le tout dans un autogranulateur de type MP4 de la société Aeromatic AG, et on granule avec de l'eau.
On retire le granulé et on le sèche à 40 oc jusqu'à obtenir une humidité résiduelle d'une valeur de 1%. On ajoute le talc et on mélange.
On passe ensuite le granulé dans un tamis vibrant.
Le granulé ainsi obtenu est introduit dans la trémie d'alimentation d'une géluleuse de type AZ30, mise sur le marché par la société Zanasi. On introduit l'instrument à ondes ultrasons (oscillateur submersible d'un appareil ELMA MC) dans le granulé et on laisse agir les ultrasons pendant 10 minutes.
Ensuite on met en route la géluleuse et on répartit le granulé dans les capsules.
On obtient des capsules ayant un remplissage extrêmement dense, d'une homogénéité remarquable.
Exemple 3 Production de sachets
Cet exemple décrit la production de sachets DOXYTAB (DOXYTAB est une marque enregistrée appartenant à la firme Farmabel S. A, de composition : Doxyxyclini monohydratum, Marcrogoli-stearas 2000, Natrii- Carmellosum,"tutti frutti"aroma, sweet dry synthet. aroma, Erythrosine, saccharose.
Le saccharose est passé au moyen d'un tamis oscillant.
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On pré-mélange la doxycycline, le saccharose et l'arôme "sweet dry"au moyen d'un tamis vibrant. On introduit ensuite le tout dans un granulateur de type MP4 vendu par la société Aeromatic AG.
On prépare la solution granulante en dissolvant le polyoxyéthylène, le saccharose et le colorant dans de l'eau préchauffée à 500C.
Après la granulation on sèche le granulé pendant 30 minutes dans un sèchoir à 45OC.
On tamise sur un filet muni de mailles de 0,95mm de coté et on sèche à nouveau pendant 90 minutes.
Le granulé est ensuite pré-mélangé avec le carboxyméthylcellulose sodique et l'arôme"tutti frutti", et on tamise à nouveau.
On mélange dans un tamiseur en V pendant 10 minutes.
Le granulé ainsi obtenu est introduit dans la trémie d'alimentation d'une sacheteuse de type BMX/A-BMX de la société Bosch.
L'outil à ondes ultrasoniques (oscillateur submersible d'un appareil ELMA MC) est introduit dans le granulé et maintenu en fonctionnement pendant 10 minutes.
Le granulé est ensuite réparti dans les sachets.
On obtient des sachets d'une homogénéité exceptionelle.
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"Process for the manufacture of pharmaceutical products, device for such a process and pharmaceutical products thus obtained".
The invention relates to a process for the manufacture of pharmaceutical products, in particular a process for the production of capsules, tablets, lozenges, dragees, pills, granules, sachets, etc. for pharmaceutical use.
In the manufacture of such products, use is made in particular of grinding, sieving, mixing and granulating techniques and of metering, compression, encapsulation, bagging, etc. techniques. all well known per se in the profession. Reference is made in this regard to general works, such as Pharmaceutics. The science of dosage form design, Ed. M. E. Aulton, Churchill Livinstone, Edinburgh, London Melbourne and New York 1988.
Thus, for the manufacture of capsules, tablets or sachets, the powdered components are first sieved, mixed and possibly granulated to obtain larger grains having better rheological properties. These powders and granules or aggregates are then introduced into the funnel or hopper for loading the various devices used in the actual production of capsules, tablets or sachets.
The powder or the aggregate then arrives via the mouth of the hopper at the place where these different dosage forms are prepared or filled. It is therefore essential that the quantity of product leaving per unit of time from the mouth of the hopper is precise and constant in order to ensure an exact dosage per unit of intake. Hence the crucial importance of a constant flow speed of the powder or of the aggregate.
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However, it has been observed in practice that this flow is often disturbed by various phenomena which are difficult to control, such as the inclusion of air between the powder or aggregate particles, the degree of humidity of the particles and their agglomeration, adhesion and cohesion as well as friction between them and with respect to transport surfaces.
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The object of the present invention is to remedy the drawbacks encountered in the prior art by providing a new process and device for the manufacture of pharmaceutical products of the capsule, tablet, sachet, etc. type, and by offering pharmaceutical products of improved quality.
The method according to the invention, intended for the manufacture of pharmaceutical products of the capsule, tablet, sachet, etc. type, by formulation of products in granules and / or powder, comprises the use of vibrations of the ultrasonic type, applied at the level from the supply of products in granules and / or powder to the device used in the preparation of these pharmaceutical products of the capsule, tablet, sachet, etc. type.
The vibrations of the ultrasonic type can in particular be applied at the level of the feed hopper of a capsule filling machine, of a compression machine, of a sachet machine, etcetera.
The device according to the invention, for the manufacture of pharmaceutical products of the capsule, tablet, sachet, etc. type, comprises, for its part, an ultrasound emitter, provided at the level of the device for feeding products in granules and / or in powder to the device producing these pharmaceutical products.
The ultrasonic transmitter is preferably provided at the level
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of the feed hopper of a device of the capsule, compressing, bagging or similar type.
The ultrasonic transmitter can for example be immersed in the granule present in or loaded into the feed hopper of machines for making capsules, tablets, sachets, etc.
It has been observed that the application of ultrasonic vibrations at the level of the supply of granular and / or powdered products gives rise to a surprising improvement in the flow speed and the rheological properties of the granule and / or of the powder.
Without wishing to limit the scope of this invention by any theoretical explanation, it would seem that the vibrations transmitted in the granule and / or the powder allow each particle to take up minimal space, thus making the granule and / or the powder more compact. As the vibrations are also transmitted on the hopper itself, the granule and / or the powder does not adhere to the walls and a granule / compact powder is thus obtained with very good rheological properties, in which / which most of the excess air is gone.
The ultrasonic vibrations also seem to cause an acceleration of the movement of particles at the mouth of the hopper, which generates an accelerated flow of the granule or powder.
This results in more uniform production and greater homogeneity, both in terms of product contents and in terms of texture.
A much better quality of the finished products is therefore obtained at the outlet of the manufacturing equipment.
Depending on the different dosage forms recommended, the technique offers other advantages: Regarding the capsules, since the powder is more compact at the outlet of the hopper, it is possible
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to use a smaller size of the capsules, while obtaining a uniform content of active principle; for sachets, the main advantage lies in the uniform content of active ingredients; as for the tablets, the elimination of the excess air included in the granules (whether treated "dry" or "wet") avoids the serious problems of cracking and bursting of the tablets resulting from the air trapped in granules / powders during compression. The tablets obtained are more solid and break less easily.
According to an additional feature of the invention, the ultrasonic vibrations used preferably have a frequency between 15 and 50 kHz., More particularly a frequency of 25/40 kHz.
The powers used obviously depend on the size of the equipment and the feed rates used for the production of pharmaceutical products according to the present invention. In general, the ultrasonic generators used will have a nominal power of 1000 to 16000 Watt.
The oscillators can be of any type commercially available on the market, in particular of the submersible or oscillating plate type.
Other particular features, characteristics and preferred embodiments of the invention will be demonstrated by means of the examples described below.
It should however be noted that the specific details set out in these examples do not in any way limit the scope of the invention as defined in the claims which follow.
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Example 1 Production of Tablets
This example describes the production of POLYFLAM tablets (POLYFLAM is a registered trademark belonging to the firm Farmabel S. A.), of composition: Natriumdiclofenac, Lactos, Anhydr., Cellulos. Microcrystals, Amyl. Maydis, Magnes. Stearas, Silic. Dioxyd. Colloid., Cellulos. Acetylphtalas, Marcogol 6000, 01. Ricini, Opaspray Orange.
All of the core ingredients are passed at low speed through a No. 24228 sieve; diclofenac sodium and corn starch are mixed in a biconical mixer for 10 minutes.
Then anhydrous lactose and microcrystalline cellulose are added to the resulting mixture and mixed for 10 minutes. The magnesium stearate and colloidal silicon dioxide are added to the resulting mixture and mixed for a further 10 minutes. This is what we use dry granulation "The powder thus obtained is introduced into the hopper of a type B4 compressor (25 stations) placed on the market by the company Monesty.
The submersible ultrasonic oscillator of an ELMA MC type apparatus is inserted into this powder in the hopper and the manufacture of tablets is started after 10 minutes.
Tablets of exceptional quality are obtained, having characteristics of solidity clearly superior to those obtained according to the state of the art.
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Example 2 Production of Capsules
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This example describes the production of DOXYTAB capsules (DOXYTAB is a registered trademark belonging to the firm Farmabel S. A.), of composition: Doxycyclini hydrochloridum, Lactosum, Talcum.
The nature and weight of each component are precisely controlled. Doxycycline hydrochloride and lactose are premixed in a vibrating screen; then the whole is introduced into an autogranulator of the MP4 type from the company Aeromatic AG, and it is granulated with water.
The granule is removed and dried at 40 ° C. until a residual humidity of 1% is obtained. Talc is added and mixed.
The granule is then passed through a vibrating sieve.
The granule thus obtained is introduced into the feed hopper of an AZ30 type capsule filler, placed on the market by the company Zanasi. The ultrasonic wave instrument (submersible oscillator of an ELMA MC device) is introduced into the granule and the ultrasound is left to act for 10 minutes.
Then the capsule filler is started and the granule is distributed in the capsules.
Capsules are obtained having an extremely dense filling, of remarkable homogeneity.
Example 3 Production of Sachets
This example describes the production of DOXYTAB sachets (DOXYTAB is a registered trademark belonging to the firm Farmabel S. A, of composition: Doxyxyclini monohydratum, Marcrogoli-stearas 2000, Natrii- Carmellosum, "tutti frutti" aroma, sweet dry synthet. Aroma, Erythrosine, sucrose.
Sucrose is passed through an oscillating sieve.
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The doxycycline, the sucrose and the "sweet dry" flavor are pre-mixed using a vibrating sieve. The whole is then introduced into an MP4 granulator sold by the company Aeromatic AG.
The granulating solution is prepared by dissolving the polyoxyethylene, the sucrose and the dye in water preheated to 500C.
After the granulation, the granule is dried for 30 minutes in a dryer at 45 ° C.
It is sieved on a net fitted with 0.95 mm mesh and dried again for 90 minutes.
The granule is then premixed with the sodium carboxymethylcellulose and the "tutti frutti" flavor, and sieved again.
Mix in a V-sieve for 10 minutes.
The granule thus obtained is introduced into the feed hopper of a BMX / A-BMX type bagging machine from the company Bosch.
The ultrasonic wave tool (submersible oscillator of an ELMA MC device) is introduced into the granule and kept in operation for 10 minutes.
The granule is then distributed in the sachets.
We obtain sachets of exceptional homogeneity.