KR101735868B1

KR101735868B1 - 복소고리 화합물

Info

Publication number: KR101735868B1
Application number: KR1020127024086A
Authority: KR
Inventors: 미사키 홈마; 도루 미야자키; 유야 오구로; 오사무 구라사와
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2010-02-17
Filing date: 2011-02-16
Publication date: 2017-05-15
Also published as: TN2012000401A1; PT2540728T; CA2790284C; US20170209452A1; ECSP12012160A; DOP2012000224A; BR112012020311B1; US9655900B2; US20160310494A1; SG183304A1; US20140235615A1; EP3533797B1; JP5689454B2; MX2012009602A; US20150158882A1; AU2011216404B2; HUE043514T2; US8933069B2; RS58796B1; BR112012020311A2

Abstract

암의 예방 또는 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 본 발명은 하기 식 (I) 으로 나타내는 화합물 또는 그 염 또는 그 프로드러그에 관한 것으로, 이는 암의 예방 또는 치료에 유용하다.

(식 중의 각 기호는 명세서에서 정의한 바와 같음)

Description

복소고리 화합물 {HETEROCYCLIC COMPOUND}

본 발명은, 복소고리 화합물 및 그 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 강한 세포 분열 주기 7 (Cdc7) 저해 활성을 가져, 암의 예방 또는 치료 등에 유용한 축합 복소고리 화합물, 및 그 용도에 관한 것이다.

암의 특징은 제어 기구가 파괴된 비정상인 세포 증식이다. 대부분의 암 세포는 정상 조직의 세포보다 급속하게 성장한다. 세포 분열 주기에 있어서, 염색체의 복제는 필수적이며 S 기에서의 DNA 복제는 엄격하게 조절되고 있다. DNA 복제의 저해는 암 치료의 유효한 요법인 것이 확인되었으며, 예를 들어, 히드록시우레아 (HU), 젬시타빈 및 5-플루오로우라실의 활성 대사산물 등과 같은 DNA 복제 저해제가 암 치료제로서 널리 임상에서 사용되고 있다.

Cdc7 은 진화상 잘 보존된 세린/트레오닌 키나아제이며, DNA 복제의 개시에서 중요한 역할을 한다 (비특허문헌 1). Cdc7 의 키나아제 활성은 그 활성화 인자와의 결합에 의해 제어되고 있다. G1 기의 후기부터 S 기까지, Cdc7 은 Dbf4 (ASK 로서도 알려짐) 와 복합체를 형성해, Cdc7 기질을 인산화하여 G1 기부터 S 기까지의 이행을 제어하고 있다 (비특허문헌 2). 게다가 최근의 연구에서는, Cdc7 이 DNA 복제와 DNA 손상 신호 전달 경로 모두에 있어 중요한 역할을 하는 것이 보고된 바 있다 (비특허문헌 3).

최근, Cdc7 키나아제는 암 치료의 매력적인 타겟으로서 많은 주목을 받고 있다. 유방암, 대장암, 폐암 등의 임상 종양, 및 많은 암 세포주에 있어서, Cdc7 의 과잉발현이 관찰된다 (비특허문헌 4). 일부의 암 세포주에서는 활성화 인자인 Dbf4 의 염색체 카피수의 증폭이 발견되었다. 흥미롭게도, 암 세포주 및 암화하지 않은 섬유아세포주에서는, siRNA 를 사용한 Cdc7 발현 억제에 대해 상이한 응답을 나타낸다. siRNA 를 사용한 Cdc7 의 발현 억제는, 암 세포주에서는 S 기 정지를 유도하고 아포토시스 (apoptosis) 를 유도한 것에 반해, 정상 세포에서는 p53 활성 의존적으로 G1 기 정지를 유도한다 (비특허문헌 5). 게다가, Cdc7 키나아제는 복제 스트레스 하의 세포에서 활성화되어 Cdc7 발현저하된 세포에서는 히드록시우레아 및 에토포시드에 의해 유도되는 아포토시스가 증가한다 (비특허문헌 6). 따라서, Cdc7 저해제는, 단일 제제로서 또는 다른 화학요법제와 조합하여 선택적인 암 치료에 유용하다.

특허문헌 1 에는, Pim 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물로서 하기 식으로 나타내는 화합물이 기재되어 있다.

[식 중, A¹ 및 A² 는 각각 독립적으로 수소 원자, R¹, R², R³, R⁴ 또는 히드록시 등이고; A³ 은 수소 원자, R¹², R¹³, R¹⁴ 또는 R¹⁵ 등이고; R¹ 은 페닐 등이고; R² 는 헤테로아렌 등이고; R³ 은 시클로알킬 등이고; R⁴ 및 R¹⁵ 는 알킬 등이고; R¹² 는 페닐 등이고; R¹³ 은 헤테로아렌 등이고; R¹⁴ 는 시클로알킬 등이고; R¹⁵ 는 알킬 등임]

특허문헌 2 에는, Src 족의 티로신 키나아제에 관련된 질환의 치료에 유용한 화합물로서 하기 식으로 나타내는 화합물이 기재되어 있다.

[식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 알킬 등이고; R² 는 수소 원자 또는 알킬 등이고; R³ 은 수소 원자, 알킬, 수소 결합 공여체 또는 수소 결합 수용체에 결합된 히드라존 가교임]

특허문헌 3 에는, 단백질 키나아제 저해제로서 하기 식으로 나타내는 화합물이 기재되어 있다.

[식 중, X 는 산소 원자 또는 황 원자이고; Y 는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR¹- 이고; R¹ 은 R, CO₂R 등이고; R 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 지방족기 등이고; R² 는 R, N(R)₂ 등이고; R³ 은 R 또는 CN 등이고; R⁴ 는 R, N(R)₂ 등임]

특허문헌 4 에는, B-Raf 키나아제 저해 활성을 가지며 암의 치료에 유용한 화합물로서 하기 식으로 나타내는 화합물:

[식 중, R¹ 은, 페닐 또는 헤테로고리 등이고; R² 는 수소 원자 또는 헤테로아릴 등이고; R⁴ 는 수소 원자 또는 C₁ _-8 알킬 등이고; R⁵ 는 수소 원자 또는 니트로기 등이고; R⁷ 은 C₁ _-8 알킬 등이고; X 는 질소 원자 등이고; X' 는 황 원자 또는 =C(R³)- 등이고, Z 는 황 원자 또는 =C(R³)- 이고, X' 및 Z 중 하나만이 =C(R³)- 이고;

는 단일 결합 또는 이중 결합임]

이 기재되어 있으며, 또한 하기 식으로 나타내는 화합물이 기재되어 있다.

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음]

특허문헌 5 에는, IKB 키나아제 β 저해 활성을 가지며 암 등의 질환 치료에 유용한 화합물로서 하기 식으로 나타내는 화합물:

[식 중, X 는 황 원자 등이고; R₁ 은 수소 원자 또는 C₁ _-10 알킬 등이고; R₂ 는 수소 원자 또는 C₅ _-20 헤테로아릴 등이고; R₃ 은 수소 원자 또는 C₁ _-10 알킬 등이고; R₄ 및 R₆ 은 각각 수소 원자 또는 C₁ _-5 알킬 등이고; R₆ 은 수소 원자 또는 C₁ _-5 알킬 등이고;

는 단일 결합 또는 이중 결합임]

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음]

특허문헌 6 에는, Tie2 수용체 티로신 키나아제에 대한 저해 활성을 가지며 암 등의 질환 상태의 치료에 가치있는 화합물로서 하기 식으로 나타내는 화합물이 기재되어 있다.

[식 중, A 는 이에 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 축합 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 전술한 헤테로아릴 고리는 O, N 및 S 에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하고; G 를 함유하는 5-원 고리는 A 에 의해 형성된 고리에 식에서 ＃ 로 표시된 교두보 탄소에 대해 메타-위치에서 결합되어 있고; G 는 O, S 및 NR⁵ 에서 선택되고; Z 는 N 등이고; Q¹ 은 아릴, 헤테로아릴 등이고; R¹ 은 수소 원자 또는 할로겐 원자 등이고; R² 는 수소 원자 또는 아미노 등이고; R³ 은 독립적으로 R⁴ 및 R⁶ 에 대해 정의한 바와 같되, 단 R³ 은 수소가 아니고 A 의 질소 원자에 결합되어 있는 경우, R³ 은 할로게노가 아니고; R⁵ 는 독립적으로 R⁴ 및 R⁶ 에 대해 정의한 바와 같되, 단 R⁵ 는 할로게노가 아니고; R⁴ 및 R⁶ 은 동일 또는 상이하며 각각 수소, 할로게노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 등임]

특허문헌 7 에는, CDC7, PKA 및/또는 Akt 에 의해 적어도 일부 매개되는 세포 증식성 장애의 치료에 유효한 화합물로서, 하기 식으로 나타내는 화합물이 기재되어 있다.

[식 중, 고리 A 는 5 또는 6 개의 고리 원자를 포함하는 질소-함유 헤테로아릴로서 1 내지 4 개의 고리 원자가 질소 원자인 것이고; n 은 0 또는 1 에서 선택되는 정수이고; m 은 0, 1 또는 2 와 동일한 정수이고; R 은 수소 원자, 히드록시 등이고; R¹ 은 할로 또는 시아노 등이고; R² 및 R⁴ 는 각각 독립적으로 수소, 시클로알킬 등이고; R³ 은 수소 원자 또는 C₁ - C₅ 알킬 등이고; Q 는 -C(X')NR⁶- 등이고, 여기서, X' 는 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고, R⁶ 은 수소, C₁ - C₃ 알킬, C₁ - C₃ 치환 알킬 등이거나 또는 R⁶ 은, Q, Q 가 결합하고 있는 탄소 원자, R⁴ 또는 R⁴ 가 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 헤테로시클릴 또는 치환 헤테로시클릴 등을 형성함]

특허문헌 8 에는, 염증성 질환의 예방 및/또는 치료에 유효한 화합물로서 하기 식으로 나타내는 화합물이 기재되어 있다.

[식 중, A¹ 은 치환기(들)을 임의로 갖는 질소-함유 헤테로아릴기이고; A² 는 치환기(들)을 임의로 갖는 아릴기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 시클로알킬기이고; R¹ 및 R² 는 각각 독립적으로 치환기(들)을 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기(들)을 임의로 갖는 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 아실옥시기 등이고; m 및 n 은 각각 0 - 2 의 정수이고; Q¹, Q², Q³ 및 Q⁴ 는 각각 C, CH, CH₂, C=O, O, N 및 NH 에서 선택되고, Q¹ 내지 Q⁴ 중 1 또는 2 개는 N 또는 NH 이고;

는 이중 결합 또는 단일 결합임]

특허문헌 9 에는, cGMP 특이적 포스포디에스테라아제 저해 작용 등을 갖는 의약으로서 하기 식으로 나타내는 화합물이 기재되어 있다.

[식 중, R₁ 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고; R₂ 는 임의로 치환된 C₃ _-8 시클로알킬기, 임의로 치환된 페닐기 등이고; R₃ 은 임의로 치환된 N, O 또는 S 를 1 내지 4 개 포함하는 포화 또는 불포화 복소고리기 등이고; R₄ 는 수소 원자, C₁ _-6 알킬기, 히드록시기, C₁ _-6 알콕시기, 할로겐, C₁ _-6 할로알킬기, 니트로기 또는 시아노기이고; R₅ 는 시아노기, 임의로 치환된 페닐기, 임의로 치환된 N, O 또는 S 를 1 내지 4 개 포함하는 포화 또는 불포화 복소고리기 등임]

US2009/0030196 WO02/057271 US2003/0096813 WO2009/059272 WO2007/102679 WO2004/013141 WO2005/095386 JP-A-2002-105081 WO02/026745

EMBO J. 1999, 18(20), p.5703-5713 J Cell Physiol. 2002, 190(3), p.287-296 Oncogene. 2008, 27(24), p.3475-3482 Neoplasia. 2008, 10(9), p.920-931 Cancer Res. 2004, 64(19), p.7110-7116 J Biol Chem. 2007, 282(1), p.208-215

약효 발현, 약물 동태, 용해성, 다른 의약품과의 상호작용, 안전성 및 안정성이 우수한 Cdc7 저해제는 치료상 우수한 효과를 발휘하는 것이 기대된다. 따라서, 본 발명의 목적은, 의약품으로서 충분히 만족할 수 있는, Cdc7 저해 활성을 갖는 저독성 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 하기 식 (I) 으로 나타내는 화합물이 우수한 Cdc7 저해 작용을 갖는 것을 발견하여 추가 검토를 진행하여 본 발명을 완성하였다. 따라서, 본 발명은 이하에 관한 것이다.

[1] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 그 염:

[식 중,

X 및 Y 중 하나는 황 원자이고, 다른 하나는 CH 이고,

R₁ 은 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기이고,

R₂ 는 치환기임].

[2] X 가 황 원자이고;

Y 가 CH 인, 상기 [1] 의 화합물 또는 그 염.

[3] R₂ 가 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 복소고리기, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 비방향족 헤테로시클릴-카르보닐기인, 상기 [1] 의 화합물 또는 그 염.

[4] R₂ 가,

(1) (a) (i) 할로겐 원자,

(ii) 히드록시기,

(iii) (aa) 할로겐 원자,

(bb) 히드록시기,

(cc) C₁ _-6 알콕시기, 및

(dd) 1 내지 3 개의 C₁ _-6 알킬기로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기,

(iv) C₁ _-6 알콕시기,

(v) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기,

(vi) C₆ _-14 아릴옥시기,

(vii) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기,

(viii) C₁ _-6 알킬-카르보닐기,

(ix) 시아노기,

(x) C₆ _-14 아릴술포닐기,

(xi) 카르복시기,

(xii) C₁ _-6 알킬기로 임의로 모노- 또는 디-치환된 아미노기,

(xiii) 옥소기로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기, 및

(xiv) 옥소기

에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기,

(b) C₁ _-6 알콕시기,

(c) (i) (aa) 1 내지 3 개의 C₁ _-6 알콕시기로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기,

(bb) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기,

(cc) 방향족 복소고리기,

(dd) 방향족 복소고리기로 임의로 치환된 C₃ _-8 시클로알킬기, 및

(ee) 히드록시기

에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기,

(ii) 1 내지 3 개의 C₇ _-13 아르알킬기로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기,

(iii) 1 내지 3 개의 C₁ _-6 알콕시기로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기, 및

(iv) C₃ _-8 시클로알킬기

에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 모노- 또는 디-치환된 아미노기,

(d) 5- 또는 6-원 방향족 복소고리기,

(e) C₆ _-14 아릴기, 및

(f) 아미노기로 임의로 치환된 C₃ _-8 시클로알킬기

에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기;

(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₆ _- ₁₄ 아릴기;

(3) (a) 할로겐 원자,

(b) (i) 히드록시기,

(ii) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기, 및

(iii) 카르바모일기

(c) C₆ _-14 아릴옥시기,

(d) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기,

(e) C₁ _-6 알킬-카르보닐기,

(f) C₁ _-6 알킬술포닐기로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기,

(g) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₇ _-13 아르알킬기,

(h) 히드록시기,

(i) 카르바모일기, 및

(j) 비방향족 복소고리기

에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기;

(4) 1 내지 3 개의 C₆ _-14 아릴기로 임의로 치환된 C₂ _-6 알케닐기;

(5) 5- 또는 6-원 방향족 복소고리기;

(6) 비방향족 헤테로시클릴-카르보닐기; 또는

(7) 아미노기로 임의로 치환된 C₃ _-8 시클로알킬기인, 상기 [1] 의 화합물 또는 그 염.

[5] R₂ 가,

(1) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릴-C₁ _-6 알킬기;

(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기; 또는

(3) (a) 할로겐 원자, 및

(b) C₁ _-6 알킬기

에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기인, 상기 [1] 의 화합물 또는 그 염.

[6] X 가 황 원자이고;

Y 가 CH 이고;

R₁ 이 C₁ _-6 알킬기인, 상기 [4] 의 화합물 또는 그 염.

[7] R₁ 이 C₁ _-6 알킬기인, 상기 [1] 의 화합물 또는 그 염.

[8] 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온, 또는 그 염.

[9] 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-피페리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온, 또는 그 염.

[10] 2-(7-아자바이시클로[2.2.1]헵트-1-일)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온, 또는 그 염.

[11] 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온, 또는 그 염.

[12] 2-[(2S)-피페리딘-2-일]-6-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온, 또는 그 염.

[13] 2-[(2S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온, 또는 그 염.

[14] 상기 [1] 의 화합물 또는 그 염을 포함하는 의약.

[15] 세포 분열 주기 7 저해제인, 상기 [14] 의 의약.

[16] 암의 예방 또는 치료제인, 상기 [14] 의 의약.

[17] 상기 [1] 의 화합물 또는 그 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 세포 분열 주기 7 의 저해 방법.

[18] 상기 [1] 의 화합물 또는 그 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 암의 예방 또는 치료 방법.

[19] 세포 분열 주기 7 저해제의 제조를 위한, 상기 [1] 의 화합물 또는 그 염의 용도.

[20] 암의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 상기 [1] 의 화합물 또는 그 염의 용도.

본 발명의 화합물은 저독성이며 강한 Cdc7 저해 작용을 나타내고 암의 예방 또는 치료제, 암의 증식 저해제 또는 암의 전이 억제제를 제공하기 때문에 유용하다.

이하, 식 (I) 중의 각 기호의 정의에 대해 상세히 설명한다.

본 명세서에서 "할로겐 원자" 란, 달리 명시하지 않는 한, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.

본 명세서에서 "C₁ _-6 알킬(기)" 의 예로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸을 포함한다.

본 명세서에서 "C₆ _-14 아릴(기)" 의 예로서는, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐 및 바이페닐릴을 포함한다.

본 명세서에서 "C₂ _-6 알케닐(기)" 의 예로서는, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐 및 5-헥세닐을 포함한다.

본 명세서에서 "C₂ _-6 알키닐(기)" 의 예로서는, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1,1-디메틸프로프-2-인-1-일, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐을 포함한다.

본 명세서에서 "C₁ _-6 알콕시(기)" 의 예로서는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시 및 헥속시를 포함한다.

본 명세서에서 "C₁ _-6 알킬-카르보닐(기)" 의 예로서는, 아세틸, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 펜틸카르보닐 및 헥실카르보닐을 포함한다.

본 명세서에서 "C₁ _-6 알콕시-카르보닐(기)" 의 예로서는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐을 포함한다.

본 명세서에서 "C₃ _-8 시클로알킬(기)" 의 예로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.

본 명세서에서 "C₃ _-8 시클로알칸(기)" 의 예로는, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 및 시클로옥탄을 포함한다.

본 명세서에서 "C₃ _-6 시클로알칸(기)" 의 예로는, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 및 시클로헥산을 포함한다.

본 명세서에서 "C₃ _-8 시클로알케닐(기)" 의 예로서는, 시클로프로페닐 (예, 2-시클로프로펜-1-일), 시클로부테닐 (예, 2-시클로부텐-1-일), 시클로펜테닐 (예, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일) 및 시클로헥세닐 (예, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일) 을 포함한다.

본 명세서에서 "C₇ _-13 아르알킬(기)" 의 예로서는, 벤질, 페네틸 및 나프틸메틸을 포함한다.

본 명세서에서 "C₄ _-10 시클로알카디에닐(기)" 의 예로서는 시클로펜타디에닐기를 포함한다.

본 명세서에서의 "복소고리기" 의 예로서는, 방향족 복소고리기 및 비방향족 복소고리기를 포함한다.

본 명세서에서의 "방향족 복소고리기" 의 예로서는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 (황 원자는 임의로 산화되어 있음) 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 4- 내지 7-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 의 단고리형 방향족 복소고리기, 및 축합 방향족 복소고리기를 포함한다. 축합 방향족 복소고리기의의 예로서는, 4- 내지 7-원의 단고리형 방향족 복소고리기에 대응하는 고리와, 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 복소고리 (예, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘), 1 개의 황 원자를 포함하는 5-원의 방향족 복소고리 (예, 티오펜) 및 벤젠 고리로부터 선택되는 1 또는 2 개의 고리가 축합된 축합 고리로부터 유래하는 기를 포함한다.

방향족 복소고리기의 바람직한 예로서는 다음을 포함한다:

단고리형 방향족 복소고리기, 예컨대 푸릴 (예, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예, 2-티에닐, 3-티에닐), 피리딜 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (예, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐), 피리다지닐 (예, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피라지닐 (예, 2-피라지닐), 피롤릴 (예, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 피라졸릴 (예, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 티아졸릴 (예, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 옥사졸릴 (예, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴 (예, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아디아졸릴 (예, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 트리아졸릴 (예, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일), 트리아지닐 (예, 1,2,4-트리아진-1-일, 1,2,4-트리아진-3-일) 등; 및

축합 방향족 복소고리기, 예컨대 퀴놀릴 (예, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 6-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (예, 3-이소퀴놀릴), 퀴나졸릴 (예, 2-퀴나졸릴, 4-퀴나졸릴), 퀴녹살릴 (예, 2-퀴녹살릴, 6-퀴녹살릴), 벤조푸릴 (예, 2-벤조푸릴, 3-벤조푸릴), 벤조티에닐 (예, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐), 벤즈옥사졸릴 (예, 2-벤즈옥사졸릴), 벤즈이속사졸릴 (예, 7-벤즈이속사졸릴), 벤조티아졸릴 (예, 2-벤조티아졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일), 벤조트리아졸릴 (예, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일), 인돌릴 (예, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일), 인다졸릴 (예, 1H-인다졸-3-일), 피롤로피라지닐 (예, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일), 이미다조피리딜 (예, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 2H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일), 이미다조피라지닐 (예, 1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일), 피라졸로피리딜 (예, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일), 피라졸로티에닐 (예, 2H-피라졸로[3,4-b]티오펜-2-일), 피라졸로트리아지닐 (예, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진-3-일) 등.

본 명세서에서의 "비방향족 복소고리기" 의 예로서는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 (황 원자는 임의로 산화되어 있음) 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 4- 내지 7-원 (바람직하게는 4- 내지 6-원) 의 단고리형 비방향족 복소고리기, 및 축합 비방향족 복소고리기를 포함한다. 축합 비방향족 복소고리기의 예로서는, 4- 내지 7-원의 단고리형 비방향족 복소고리기에 대응하는 고리와, 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 방향족 복소고리 (예, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘), 1 개의 황 원자를 포함하는 5-원의 방향족 복소고리 (예, 티오펜) 및 벤젠 고리로부터 선택되는 1 또는 2 개의 고리가 축합된 축합 고리로부터 유래하는 기, 및 전술한 기가 부분 포화된 기를 포함한다.

비방향족 복소고리기의 바람직한 예로서는 다음을 포함한다:

단고리형 비방향족 복소고리기, 예컨대 옥세타닐 (예, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐), 피롤리디닐 (예, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일), 피페리딜 (예, 피페리디노, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일), 모르폴리닐 (예, 모르폴리노), 티오모르폴리닐 (예, 티오모르폴리노), 피페라지닐 (예, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일), 헥사메틸렌이미닐 (예, 헥사메틸렌이민-1-일), 옥사졸리디닐 (예, 옥사졸리딘-2-일, 옥사졸리딘-5-일), 티아졸리디닐 (예, 티아졸리딘-2-일), 이미다졸리디닐 (예, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-3-일), 옥사졸리닐 (예, 옥사졸린-2-일), 티아졸리닐 (예, 티아졸린-2-일), 이미다졸리닐 (예, 이미다졸린-2-일, 이미다졸린-3-일), 디옥솔릴 (예, 1,3-디옥솔-4-일), 디옥솔라닐 (예, 1,3-디옥솔란-4-일), 디히드로옥사디아졸릴 (예, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일), 2-티옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일, 피라닐 (예, 4-피라닐), 테트라히드로피라닐 (예, 2-테트라히드로피라닐, 3-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐), 티오피라닐 (예, 4-티오피라닐), 테트라히드로티오피라닐 (예, 2-테트라히드로티오피라닐, 3-테트라히드로티오피라닐, 4-테트라히드로티오피라닐), 1-옥시드 테트라히드로티오피라닐 (예, 1-옥시드 테트라히드로티오피란-4-일), 1,1-디옥시드 테트라히드로티오피라닐 (예, 1,1-디옥시드 테트라히드로티오피란-4-일), 테트라히드로푸릴 (예, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일), 피라졸리디닐 (예, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-3-일), 피라졸리닐 (예, 피라졸린-1-일), 테트라히드로피리미디닐 (예, 테트라히드로피리미딘-1-일), 디히드로트리아졸릴 (예, 2,3-디히드로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일), 테트라히드로트리아졸릴 (예, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일), 아제파닐 (예, 아제판-3-일, 아제판-2-일), 아제티디닐 (예, 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일), 디히드로피리딜 (예, 3,6-디히드로피리딘-1-일, 3,6-디히드로피리딘-2-일), 테트라히드로피리딜 (예, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일), 옥소테트라히드로피리미디닐 (예, 옥소테트라히드로피리미딘-1-일) 등;

축합 비방향족 복소고리기, 예컨대 디히드로인돌릴 (예, 2,3-디히드로-1H-인돌-1-일), 디히드로이소인돌릴 (예, 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일), 디히드로벤조푸릴 (예, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일), 디히드로벤조디옥시닐 (예, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐), 디히드로벤조디옥세피닐 (예, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세피닐), 테트라히드로벤조푸릴 (예, 4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-3-일), 크로메닐 (예, 4H-크로멘-2-일, 2H-크로멘-3-일), 디히드로퀴놀릴 (예, 1,2-디히드로퀴놀린-4-일), 테트라히드로퀴놀릴 (예, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일), 디히드로이소퀴놀릴 (예, 1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일, 3,4-디히드로이소퀴놀린-2-일), 테트라히드로이소퀴놀릴 (예, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일), 디히드로프탈라지닐 (예, 1,4-디히드로프탈라진-4-일), 옥타히드로인돌리지닐 (예, 옥타히드로인돌리진-3-일, 옥타히드로인돌리진-5-일), 옥타히드로퀴놀리지닐 (예, 옥타히드로-2H-퀴놀리진-4-일), 옥타히드로피롤로피라지닐 (예, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-3-일), 옥타히드로인돌릴 (예, 옥타히드로-1H-인돌-2-일), 옥타히드로시클로펜타[b]피롤릴, 데카히드로이소퀴놀릴 (예, 데카히드로이소퀴놀린-1-일) 등.

또한, 본 명세서에서의 "비방향족 복소고리기" 는 가교 비방향족 복소고리기, 또는 스피로 고리형 비방향족 복소고리기일 수 있다.

가교 비방향족 복소고리기의 예로서는, 아자바이시클로[2.1.1]헥사닐 (예, 2-아자바이시클로[2.1.1]헥스-1-일), 아자바이시클로[3.1.0]헥사닐 (예, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일, 2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일, 2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-1-일), 아자바이시클로[2.2.1]헵타닐 (예, 2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-3-일, 7-아자바이시클로[2.2.1]헵트-1-일), 아자바이시클로[2.2.2]옥타닐 (예, 2-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일, 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일), 아자바이시클로[2.2.1]헥사닐 (예, 2-아자바이시클로[2.2.1]헥스-1-일), 아자바이시클로[4.1.0]헵타닐 (예, 3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-4-일) 등을 포함한다.

스피로 고리형 비방향족 복소고리기의 예로서는, 1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일, 테트라히드로-5H-스피로[1,3-옥사졸로[3,4-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일, 4-아자스피로[2.4]헵트-5-일 등을 포함한다.

화합물 (I) 이 호변 이성체를 갖는 경우에는, 각각의 이성체도 또한 화합물 (I) 에 포함된다.

예를 들어, 화합물 (I) 의 부분 구조의 식:

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음]

이 하기 식:

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음]

인 화합물도 또한 화합물 (I) 에 포함된다.

또한, 예를 들어, 화합물 (I) 의 부분 구조의 식:

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음]

이 하기 식:

[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음]

인 화합물도 또한 화합물 (I) 에 포함된다.

X 및 Y 중 하나는 황 원자이고, 다른 하나는 CH 이다.

바람직하게는, X 가 황 원자이고, Y 가 CH 이다.

R₁ 은 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기이다.

R₁ 은 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기 등이다.

R₁ 은 보다 바람직하게는 메틸기, 트리플루오로메틸기 등이다.

R₁ 은 더욱 더 바람직하게는 메틸기 등이다.

R₂ 는 치환기이다.

R₂ 에서의 "치환기" 의 예로서는, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 복소고리기, 및 후술하는 치환기 A 군에 있어서의 (5) - (30) 의 기를 포함한다.

전술한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 의 예로서는 C₁ _-6 알킬기, C₂ _-6 알케닐기, C₂ _-6 알키닐기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₃ _-8 시클로알케닐기, C₄ _-10 시클로알카디에닐기 및 C₆ _-14 아릴기를 포함한다.

전술한 C₃ _-8 시클로알킬기, C₃ _-8 시클로알케닐기 및 C₄ _-10 시클로알카디에닐기는, 각각 벤젠 고리와 축합될 수 있다. 축합 고리기의 예로서는, 인다닐, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸 및 플루오레닐을 포함한다. 또한, 가교 탄화수소기, 예컨대 노르보르난일, 아다만틸 등도 또한 전술한 탄화수소기에 포함된다.

전술한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 탄화수소기는, 바람직하게는 C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸), C₃ _-8 시클로알킬기 (특히, 시클로펜틸, 시클로헥실), C₂ _-6알케닐기 (예, 에테닐), 또는 C₆ _-14 아릴기 (예, 페닐) 이다. 특히 바람직하게는 C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸) 및 C₆ _-14 아릴기 (예, 페닐) 이다.

전술한 "탄화수소기" 로서 예시한 C₁ _-6 알킬기, C₂ _-6 알케닐기 및 C₂ _-6 알키닐기는 치환가능인 위치(들)에 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 가질 수 있다.

치환기의 예로는 이하의 치환기 A 군을 포함한다. 치환기의 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.

(치환기 A 군)

(1) 아미노기로 임의로 치환된 C₃ _-8 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실);

(2) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기,

(b) 히드록시기,

(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알콕시기,

(d) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), 및

(e) C₁ _-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐)

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기 (예, 페닐, 나프틸);

(3) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기,

(b) 히드록시기,

(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알콕시기, 및

(d) 할로겐 원자

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 방향족 복소고리기 (예, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴);

(4) (a) (i) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),

(ii) 히드록시기, 및

(iii) (aa) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),

(bb) 히드록시기,

(cc) C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시), 및

(dd) 1 내지 3 개의 C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸)

로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기 (예, 페닐)

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸),

(b) 히드록시기,

(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시),

(d) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),

(e) 옥소기,

(f) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기 (예, 페닐),

(g) C₆ _-14 아릴옥시기 (예, 페녹시),

(h) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기 (예, 에톡시카르보닐) 또는 C₁ _-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸),

(i) 시아노기,

(j) C₆ _-14 아릴술포닐기 (예, 페닐술포닐),

(k) 카르복시기,

(l) C₁ _-6 알킬기(들) (예, 메틸) 로 임의로 모노- 또는 디-치환된 아미노기, 및

(m) 옥소기로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기 (예, 피롤리디닐, 테트라히드로피리미디닐)

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기 (예, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 3,4-디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 1,3-디히드로-2H-이소인돌릴, 1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일, 테트라히드로-5H-스피로[1,3-옥사졸로[3,4-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일, 아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일);

(5) (a) (i) 할로겐 원자,

(ii) 1 내지 3 개의 C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시) 로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기 (예, 페닐),

(iii) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기 (예, 에톡시카르보닐),

(iv) 방향족 복소고리기 (예, 피리딜),

(v) 1 내지 3 개의 방향족 복소고리기 (예, 티에닐) 로 임의로 치환된 C₃ _-8 시클로알킬기 (예, 시클로프로필), 및

(vi) 히드록시기

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 이소프로필),

(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬-카르보닐기,

(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알콕시-카르보닐기,

(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐),

(e) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기(들)로 임의로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기,

(f) 방향족 복소고리기 (예, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴),

(g) 1 내지 3 개의 C₇ _-13 아르알킬기 (예, 벤질) 로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기 (예, 피롤리디닐),

(h) 1 내지 3 개의 C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시) 로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기 (예, 페닐), 및

(i) C₃ _-8 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸)

로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 모노- 또는 디-치환된 아미노기;

(6) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬-카르보닐기;

(7) (a) 할로겐 원자,

(b) C₁ _-6 알콕시기,

(c) C₆ _-14 아릴기 (예, 페닐), 및

(d) 복소고리기 (예, 테트라히드로푸릴)

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알콕시-카르보닐기 (예, tert-부톡시카르보닐);

(8) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 이소프로필술포닐);

(9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기(들)로 임의로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기;

(10) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기(들)로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티오카르바모일기;

(11) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기(들)로 임의로 모노- 또는 디-치환된 술파모일기;

(12) 카르복시기;

(13) 히드록시기;

(14) (a) 할로겐 원자,

(b) 카르복시기,

(c) C₁ _-6 알콕시기,

(d) 1 내지 3 개의 C₆ _-14 아릴기 (예, 페닐) 로 임의로 치환된 C₁ _-6 알콕시-카르보닐기,

(e) C₁ _-6 알킬기 및 C₁ _-6 알콕시-카르보닐기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 모노- 또는 디-치환된 아미노기,

(f) 복소고리기 (예, 테트라히드로푸릴), 및

(g) C₃ _-8 시클로알킬기

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알콕시기 (예, 에톡시);

(15) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₂ _-6 알케닐옥시기 (예, 에테닐옥시);

(16) C₇ _-13 아르알킬옥시기 (예, 벤질옥시);

(17) C₆ _-14 아릴옥시기 (예, 페녹시, 나프틸옥시);

(18) C₁ _-6 알킬-카르보닐옥시기 (예, 아세틸옥시, tert-부틸카르보닐옥시);

(19) (a) 할로겐 원자, 및

(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴-카르보닐기 (예, 벤조일);

(20) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예, 피라졸릴카르보닐, 피라지닐카르보닐, 이소옥사졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 티아졸릴카르보닐);

(21) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예, 피롤리디닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐);

(22) C₇ _-13 아르알킬옥시-카르보닐기 (예, 벤질옥시카르보닐);

(23) 메르캅토기;

(24) (a) 할로겐 원자, 및

(b) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬티오기 (예, 메틸티오, 에틸티오);

(25) C₇ _-13 아르알킬티오기 (예, 벤질티오);

(26) C₆ _-14 아릴티오기 (예, 페닐티오, 나프틸티오);

(27) 시아노기;

(28) 니트로기;

(29) 할로겐 원자 (예, 염소 원자);

(30) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), 및

(b) C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시)

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₃ _-10 시클로알킬옥시기 (예, 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시); 및

(31) 옥소기.

전술한 "탄화수소기" 로서 예시한 C₃ _-10 시클로알킬기, C₃ _-10 시클로알케닐기, C_4-10 시클로알카디에닐기 및 C₆ _-14 아릴기는 치환가능한 위치에 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 임의로 가질 수 있다.

치환기의 예로는 이하의 치환기 B 군을 포함한다. 치환기의 수가 2 개 이상인 경우에는, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.

(치환기 B 군)

(1) 전술한 치환기 A 군으로서 예시한 기;

(2) (a) 할로겐 원자,

(b) 카르복시기,

(c) 히드록시기,

(d) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기,

(e) C₁ _-6 알콕시기,

(f) C₁ _-6 알킬기(들)로 임의로 모노- 또는 디-치환된 아미노기, 및

(g) 카르바모일기

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기;

(3) (a) 할로겐 원자,

(b) 카르복시기,

(c) 히드록시기,

(d) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기,

(e) C₁ _-6 알콕시기, 및

(f) C₁ _-6 알킬기(들)로 임의로 모노- 또는 디-치환된 아미노기

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₂ _-6 알케닐기 (예, 에테닐, 1-프로페닐); 및

(4) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기,

(b) 히드록시기,

(c) C₁ _-6 알콕시기, 및

(d) 할로겐 원자

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₇ _-13 아르알킬기 (예, 벤질).

전술한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 치환기의 바람직한 예로서는 다음을 포함한다:

(1) 할로겐 원자 (예, 염소 원자),

(2) C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시),

(3) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),

(b) 히드록시기,

(c) 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸),

(d) C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시),

(e) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기 (예, 페닐),

(f) C₆ _-14 아릴옥시기 (예, 페녹시),

(g) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기 (예, 에톡시카르보닐)

(h) C₁ _-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸),

(i) 시아노기,

(j) C₆ _-14 아릴술포닐기 (예, 페닐술포닐),

(k) 카르복시기,

(l) C₁ _-6 알킬기(들) (예, 메틸) 로 임의로 모노- 또는 디-치환된 아미노기,

(m) 옥소기로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기 (예, 피롤리디닐, 테트라히드로피리미디닐), 및

(n) 옥소기

로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기 (예, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 테트라히드로푸릴, 1,3-디히드로-2H-이소인돌릴, 1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일, 테트라히드로-5H-스피로[1,3-옥사졸로[3,4-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일, 아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일),

(4) (a) (i) C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시) 로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기 (예, 페닐),

(ii) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기 (예, 에톡시카르보닐),

(iii) 방향족 복소고리기 (예, 피리딜), 및

(iv) 1 내지 3 개의 방향족 복소고리기 (예, 티에닐) 로 임의로 치환된 C₃ _-8 시클로알킬기 (예, 시클로프로필)

(b) 1 내지 3 개의 C₇ _-13 아르알킬기 (예, 벤질) 로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기 (예, 피롤리디닐), 및

(c) 1 내지 3 개의 C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시) 로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기 (예, 페닐)

로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 모노- 또는 디-치환된 아미노기,

(5) 옥소기, 및

(6) 5- 또는 6-원 방향족 복소고리기 (예, 이미다졸릴).

전술한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 치환기의 더욱 바람직한 예로서는,

(1) 할로겐 원자 (예, 염소 원자),

(2) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),

(b) 히드록시기,

(d) C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시), 및

(e) C₆ _-14 아릴기 (예, 페닐)

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 비방향족 복소고리기 (예, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸릴, 디히드로피리딜), 및

(3) C₁ _-6 알콕시기 (예, 에톡시) 를 포함한다.

전술한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 치환기의 특히 바람직한 예로서는,

(1) 할로겐 원자 (예, 염소 원자), 및

(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 비방향족 복소고리기 (예, 피롤리디닐, 디히드로피리딜) 를 포함한다.

전술한 "치환기(들)을 임의로 갖는 복소고리기" 의 복소고리기의 바람직한 예로서는 비방향족 복소고리기를 포함한다. 비방향족 복소고리기는 단고리형 비방향족 복소고리 또는 축합 비방향족 복소고리기일 수 있다.

전술한 단고리형 비방향족 복소고리기의 바람직한 예로서는 4- 내지 7-원 단고리형 비방향족 복소고리기 (예, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피리딜, 아제티디닐, 아제파닐, 티아졸리디닐) 를 포함한다.

전술한 단고리형 비방향족 복소고리기는 바람직하게는 5- 또는 6-원 단고리형 비방향족 복소고리기 (예, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐) 이다. 5- 또는 6-원 단고리형 비방향족 복소고리기는 더욱 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리딜, 모르포닐 등이다. 5- 또는 6-원 단고리형 비방향족 복소고리기의 다른 바람직한 예로서는, 피롤리디닐, 피페리딜 및 테트라히드로피리딜을 포함한다.

전술한 축합 비방향족 복소고리기의 바람직한 예로서는, 8- 내지 10-원 축합 비방향족 복소고리기 (예, 옥타히드로인돌리지닐, 옥타히드로퀴놀리지닐, 옥타히드로피롤로피라지닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로시클로펜타[b]피롤릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로이소퀴놀릴) 를 포함한다.

전술한 비방향족 복소고리기는 가교 비방향족 복소고리기 또는 스피로 고리형 비방향족 복소고리기일 수 있다.

가교 비방향족 복소고리기의 바람직한 예로서는, 아자바이시클로[3.1.0]헥사닐 (예, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일, 2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일), 아자바이시클로[2.2.2]옥타닐 (예, 2-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일), 아자바이시클로[2.2.1]헵타닐 (예, 2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-3-일, 7-아자바이시클로[2.2.1]헵트-1-일), 아자바이시클로[2.2.1]헥사닐 (예, 2-아자바이시클로[2.2.1]헥스-1-일), 아자바이시클로[2.2.2]옥타닐 (예, 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일) 및 아자바이시클로[2.1.1]헥사닐 (예, 2-아자바이시클로[2.1.1]헥스-1-일) 을 포함한다. 가교 비방향족 복소고리기의 더욱 바람직한 예로서는, 아자바이시클로[2.2.2]옥타닐 (예, 2-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일, 2-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일), 아자바이시클로[2.2.1]헵타닐 (예, 2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-3-일, 2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-1-일) 등을 포함한다.

스피로 고리형 비방향족 복소고리기의 바람직한 예로서는 아자스피로[2.4]헵틸 (4-아자스피로[2.4]헵트-5-일) 등을 포함한다.

전술한 "치환기(들)을 임의로 갖는 복소고리기" 의 복소고리기는 바람직하게는 4- 내지 7-원 단고리형 비방향족 복소고리기 (예, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 아제티디닐, 아제파닐), 8- 내지 10-원 축합 비방향족 복소고리기 (예, 옥타히드로인돌리닐) 또는 가교 비방향족 복소고리기 (예, 아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 아자바이시클로[2.2.2]옥타닐) 이다.

R₂ 에서의 "치환기(들)을 임의로 갖는 복소고리기" 의 "복소고리기" 는 치환가능한 위치(들)에 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 가질 수 있다.

이러한 치환기의 예로는 전술한 치환기 B 군으로서 예시한 기들을 포함한다. 치환기의 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.

전술한 "치환기(들)을 임의로 갖는 복소고리기" 의 치환기의 바람직한 예로서는 다음을 포함한다:

(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),

(2) (a) 히드록시기,

(b) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기 (예, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐), 및

(c) 카르바모일기

에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸),

(3) C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시),

(4) C₆ _-14 아릴기 (예, 페닐),

(5) C₆ _-14 아릴옥시기 (예, 페녹시),

(6) C₇ _-13 아르알킬옥시기 (예, 벤질옥시),

(7) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기 (예, tert-부톡시카르보닐),

(8) C₁ _-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐) 로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기 (예, 페닐),

(9) C₁ _-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸),

(10) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환된 C₇ _-13 아르알킬기 (예, 벤질),

(11) 히드록시기,

(12) 카르바모일기, 및

(13) 비방향족 복소고리기 (예, 피페리딜).

전술한 "치환기(들)을 임의로 갖는 복소고리기" 의 치환기의 더욱 바람직한 예로서는,

(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),

(2) C₆ _-14 아릴옥시기 (예, 페녹시), 및

(3) C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸) 를 포함한다.

R₂ 는 바람직하게는 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 복소고리기, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 비방향족 헤테로시클릴-카르보닐기이다. 그 중에서도, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 복소고리기가 바람직하다. 전술한 "치환기(들)을 임의로 갖는 비방향족 헤테로시클릴-카르보닐기" 의 예로서는 전술한 치환기 A 군에서의 (21) 의 기를 포함한다.

R₂ 는 더욱 바람직하게는 치환기(들)을 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬기 (특히, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸), 치환기(들)을 임의로 갖는 C₆ _-14 아릴기 (특히, 페닐), 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 5- 또는 6-원 비방향족 복소고리기 (특히, 피롤리디닐, 모르폴리닐) 이다. 그 중에서도,

(3) (a) 할로겐 원자, 및

(b) C₁ _-6 알킬기

에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기가 바람직하다.

R₂ 의 바람직한 구체예로서는 다음을 포함한다:

(1) 치환기(들)을 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬기 (특히, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸),

(2) 치환기(들)을 임의로 갖는 C₆ _-14 아릴기 (특히, 페닐),

(3) 치환기(들)을 임의로 갖는 비방향족 복소고리기 (특히, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피리딜, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 아제티디닐, 아제파닐, 옥타히드로피롤로피라지닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로시클로펜타[b]피롤릴, 티아졸리디닐, 아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 아자바이시클로[2.1.1]헥사닐, 아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 아자바이시클로[4.1.0]헵타닐, 아자바이시클로[2.2.2]옥타닐, 아자스피로[2.4]헵틸),

(4) 치환기(들)을 임의로 갖는 C₂ _-6 알케닐기 (특히, 에테닐),

(5) 치환기(들)을 임의로 갖는 5- 또는 6-원 방향족 복소고리기 (특히, 피리딜, 피라졸릴, 티아졸릴),

(6) 치환기(들)을 임의로 갖는 비방향족 헤테로시클릴-카르보닐기 (특히, 피롤리디닐카르보닐), 및

(7) 치환기(들)을 임의로 갖는 C₃ _-8 시클로알킬기 (특히, 시클로펜틸, 시클로헥실).

R₂ 의 더욱 바람직한 구체예로서는 다음을 포함한다:

(1) (a) (i) 할로겐 원자 (특히, 불소 원자),

(ii) 히드록시기,

(iii) (aa) 할로겐 원자 (특히, 불소 원자),

(bb) 히드록시기,

(cc) C₁ _-6 알콕시기 (특히, 메톡시), 및

(dd) 1 내지 3 개의 C₁ _-6 알킬기 (특히, 메틸) 로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기 (특히, 페닐)

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기 (특히, 메틸),

(iv) C₁ _-6 알콕시기 (특히, 메톡시),

(v) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (특히, 불소 원자) 로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기 (특히, 페닐),

(vi) C₆ _-14 아릴옥시기 (특히, 페녹시),

(vii) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기 (특히, 에톡시카르보닐),

(viii) C₁ _-6 알킬-카르보닐기 (특히, 아세틸),

(ix) 시아노기,

(x) C₆ _-14 아릴술포닐기 (특히, 페닐술포닐),

(xi) 카르복시기,

(xii) C₁ _-6 알킬기(들) (특히, 메틸) 로 임의로 모노- 또는 디-치환된 아미노기,

(xiii) 옥소기로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기 (특히, 피롤리디닐, 테트라히드로피리미디닐), 및

(xiv) 옥소기

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기 (특히, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로피리딜, 1,3-디히드로-2H-이소인돌릴, 1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일, 테트라히드로-5H-스피로[1,3-옥사졸로[3,4-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일, 아자바이시클로[3.1.0]헥사닐),

(b) C_1-6 알콕시기 (특히, 에톡시),

(c) (i) (aa) 1 내지 3 개의 C₁ _-6 알콕시기 (특히, 메톡시) 로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기 (특히, 페닐),

(bb) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기 (특히, 에톡시카르보닐),

(cc) 방향족 복소고리기 (특히, 피리딜),

(dd) 방향족 복소고리기 (특히, 티에닐) 로 임의로 치환된 C₃ _-8 시클로알킬기 (특히, 시클로프로필), 및

(ee) 히드록시기

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기 (특히, 메틸, 에틸, 이소프로필),

(ii) 1 내지 3 개의 C₇ _-13 아르알킬기 (특히, 벤질) 로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기 (특히, 피롤리디닐),

(iii) 1 내지 3 개의 C₁ _-6 알콕시기 (특히, 메톡시) 로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기 (특히, 페닐), 및

(iv) C₃ _-8 시클로알킬기 (특히, 시클로펜틸)

(d) 5- 또는 6-원 방향족 복소고리기 (특히, 이미다졸릴, 피롤릴),

(e) C₆ _-14 아릴기 (특히, 페닐), 및

(f) 아미노기로 임의로 치환된 C₃ _-8 시클로알킬기 (특히, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실)

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기 (특히, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸),

(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (특히, 염소 원자) 로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기 (특히, 페닐),

(3) (a) 할로겐 원자 (특히, 불소 원자),

(b) (i) 히드록시기,

(ii) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기 (특히, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐), 및

(iii) 카르바모일기

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기 (특히, 메틸, 프로필),

(c) C₆ _-14 아릴옥시기 (특히, 페녹시),

(d) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기 (특히, tert-부톡시카르보닐),

(e) C₁ _-6 알킬-카르보닐기 (특히, 아세틸),

(f) C₁ _-6 알킬술포닐기 (특히, 메틸술포닐) 로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기 (특히, 페닐),

(g) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (특히, 불소 원자) 로 임의로 치환된 C_7-13 아르알킬기 (특히, 벤질),

(h) 히드록시기,

(i) 카르바모일기, 및

(j) 비방향족 복소고리기 (특히, 피페리딜)

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기 (특히, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피리딜, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 아제티디닐, 아제파닐, 옥타히드로피롤로피라지닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로시클로펜타[b]피롤릴, 티아졸리디닐, 아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 아자바이시클로[2.1.1]헥사닐, 아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 아자바이시클로[4.1.0]헵타닐, 아자바이시클로[2.2.2]옥타닐, 아자스피로[2.4]헵틸),

(4) 1 내지 3 개의 C₆ _-14 아릴기 (특히, 페닐) 로 임의로 치환된 C₂ _-6 알케닐기 (특히, 에테닐),

(5) 5- 또는 6-원 방향족 복소고리기 (특히, 피리딜, 피라졸릴, 티아졸릴),

(6) 비방향족 헤테로시클릴-카르보닐기 (특히, 피롤리디닐카르보닐), 및

(7) 아미노기로 임의로 치환된 C₃ _-8 시클로알킬기 (특히, 시클로펜틸, 시클로헥실).

R₂ 의 더욱 바람직한 구체예로서는,

(1) 1 또는 2 개의 C₁ _-6 알킬기 (특히, 메틸기) 로 임의로 치환된 아미노메틸기,

(2) C₁ _-6 알킬기 (특히, 메틸기) 로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릴-메틸기 (특히, 피롤리디닐메틸, 디히드로피리딜메틸), 또는

(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (특히, 불소 원자) 로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기 (특히, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리딜, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜, 아제파닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 7-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 1-아자바이시클로[2.2.2]옥타닐, 2-아자바이시클로[2.2.2]옥타닐) 를 포함한다.

R₂ 의 다른 바람직한 구체예로서는,

(1) 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릴-메틸기 (특히, 피롤리디닐메틸), 또는

(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (특히, 불소 원자) 로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기 (특히, 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜, 7-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 1-아자바이시클로[2.2.2]옥타닐) 을 포함한다.

R₂ 의 다른 더욱 바람직한 구체예로서는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (특히, 불소 원자) 로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기 (특히, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리딜, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜, 아제파닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 7-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 1-아자바이시클로[2.2.2]옥타닐, 2-아자바이시클로[2.2.2]옥타닐) 를 포함한다. 이 중에서도, 각각 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (특히, 불소 원자) 로 임의로 치환된, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일, 7-아자바이시클로[2.2.1]헵트-1-일, 2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-3-일 또는 1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일이 바람직하다.

화합물 (I) 의 바람직한 예로서는 이하의 화합물을 포함한다.

[화합물 A-2]

X 가 황 원자이고;

Y 가 CH 이고;

R₁ 이 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기 (특히, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸) 이고;

R₂ 가,

(1) 치환기(들)을 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬기 (특히, 메틸, 에틸),

(2) 치환기(들)을 임의로 갖는 C₆ _-14 아릴기 (특히, 페닐),

(6) 치환기(들)을 임의로 갖는 비방향족 헤테로시클릴-카르보닐기 (특히, 피롤리디닐카르보닐), 또는

(7) 치환기(들)을 임의로 갖는 C₃ _-8 시클로알킬기 (특히, 시클로펜틸, 시클로헥실) 인, 화합물 또는 그 염.

[화합물 A-1]

X 가 황 원자이고;

Y 가 CH 이고;

R₁ 이 C₁ _-6 알킬기 (특히, 메틸) 이고;

R₂ 가,

(2) 치환기(들)을 임의로 갖는 C₆ _-14 아릴기 (특히, 페닐),

(3) 치환기(들)을 임의로 갖는 비방향족 복소고리기 (특히, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리딜, 테트라히드로푸릴, 아제티디닐, 아제파닐, 옥타히드로피롤로피라지닐, 옥타히드로인돌릴, 티아졸리디닐, 아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일, 아자바이시클로[2.2.1]헵트-3-일, 아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일),

(4) 치환기(들)을 임의로 갖는 C₂ _-6 알케닐기 (특히, 에테닐), 또는

(5) 치환기(들)을 임의로 갖는 5- 또는 6-원 방향족 복소고리기 (특히, 피리딜) 인, 화합물 또는 그 염.

[화합물 A]

X 가 황 원자이고;

Y 가 CH 이고;

R₁ 이 C₁ _-6 알킬기 (특히, 메틸) 이고;

R₂ 가, 치환기(들)을 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬기 (특히, 메틸, 에틸), 치환기(들)을 임의로 갖는 C₆ _-14 아릴기 (특히, 페닐), 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 5- 또는 6-원 비방향족 복소고리기 (특히, 피롤리디닐, 모르폴리닐) 인, 화합물 또는 그 염.

[화합물 B-2]

X 가 황 원자이고;

Y 가 CH 이고;

R₁ 이 할로겐 원자(들) (특히, 불소 원자) 로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기 (특히, 메틸, 에틸) 이고;

R₂ 가,

(1) (a) (i) 할로겐 원자 (특히, 불소 원자),

(ii) 히드록시기,

(iii) (aa) 할로겐 원자 (특히, 불소 원자),

(bb) 히드록시기,

(cc) C₁ _-6 알콕시기 (특히, 메톡시), 및

(iv) C₁ _-6 알콕시기 (특히, 메톡시),

(vi) C₆ _-14 아릴옥시기 (특히, 페녹시),

(vii) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기 (특히, 에톡시카르보닐),

(viii) C₁ _-6 알킬-카르보닐기 (특히, 아세틸),

(ix) 시아노기,

(x) C₆ _-14 아릴술포닐기 (특히, 페닐술포닐),

(xi) 카르복시기,

(xiv) 옥소기

(b) C₁ _-6 알콕시기 (특히, 에톡시),

(bb) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기 (특히, 에톡시카르보닐),

(cc) 방향족 복소고리기 (특히, 피리딜),

(ee) 히드록시기

(iv) C₃ _-8 시클로알킬기 (특히, 시클로펜틸)

(e) C₆ _-14 아릴기 (특히, 페닐), 및

(3) (a) 할로겐 원자 (특히, 불소 원자),

(b) (i) 히드록시기,

(iii) 카르바모일기

(c) C₆ _-14 아릴옥시기 (특히, 페녹시),

(d) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기 (특히, tert-부톡시카르보닐),

(e) C₁ _-6 알킬-카르보닐기 (특히, 아세틸),

(h) 히드록시기,

(i) 카르바모일기, 및

(j) 비방향족 복소고리기 (특히, 피페리딜)

(6) 비방향족 헤테로시클릴-카르보닐기 (특히, 피롤리디닐카르보닐), 또는

(7) 아미노기로 임의로 치환된 C₃ _-8 시클로알킬기 (특히, 시클로펜틸, 시클로헥실) 인, 화합물 또는 그 염.

[화합물 B-1]

X 가 황 원자이고;

Y 가 CH 이고;

R₁ 이 C₁ _-6 알킬기 (특히, 메틸) 이고;

R₂ 가,

(1) (a) (i) 할로겐 원자 (특히, 불소 원자),

(ii) 히드록시기,

(iii) (aa) 할로겐 원자 (특히, 불소 원자),

(bb) 히드록시기,

(cc) C₁ _-6 알콕시 (특히, 메톡시), 및

(iv) C₁ _-6 알콕시기 (특히, 메톡시),

(vi) C₆ _-14 아릴옥시기 (특히, 페녹시),

(vii) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기 (특히, 에톡시카르보닐) 또는 C₁ _-6 알킬-카르보닐기 (특히, 아세틸),

(viii) 시아노기,

(ix) C₆ _-14 아릴술포닐기 (특히, 페닐술포닐),

(x) 카르복시기,

(xi) C₁ _-6 알킬기(들) (특히, 메틸) 로 임의로 모노- 또는 디-치환된 아미노기,

(xii) 옥소기로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기 (특히, 피롤리디닐, 테트라히드로피리미디닐), 및

(xiii) 옥소기

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기 (특히, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 3,4-디히드로이소퀴놀릴, 디히드로피리딜, 1,3-디히드로-2H-이소인돌릴, 1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일, 테트라히드로-5H-스피로[1,3-옥사졸로[3,4-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일, 아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일),

(b) C₁ _-6 알콕시기 (특히, 에톡시),

(bb) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기 (특히, 에톡시카르보닐),

(cc) 방향족 복소고리기 (특히, 피리딜), 및

(dd) 방향족 복소고리기 (특히, 티에닐) 로 임의로 치환된 C_3-8 시클로알킬기 (특히, 시클로프로필)

(ii) 1 내지 3 개의 C₇ _-13 아르알킬기 (특히, 벤질) 로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기 (특히, 피롤리디닐), 및

(iii) 1 내지 3 개의 C₁ _-6 알콕시기 (특히, 메톡시) 로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기 (특히, 페닐)

(d) 5- 또는 6-원 방향족 복소고리기 (특히, 이미다졸릴), 및

(e) C₆ _-14 아릴기 (특히, 페닐)

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기 (특히, 메틸, 에틸);

(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (특히, 염소 원자) 로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기 (특히, 페닐);

(3) (a) 할로겐 원자 (특히, 불소 원자),

(b) C₁ _-6 알킬기 (특히, 메틸),

(c) C₆ _-14 아릴옥시기 (특히, 페녹시),

(d) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기 (특히, tert-부톡시카르보닐),

(e) C₁ _-6 알킬술포닐기 (특히, 메틸술포닐) 로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기 (특히, 페닐), 및

(f) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (특히, 불소 원자) 로 임의로 치환된 C_7-13 아르알킬기 (특히, 벤질)

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기 (특히, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리딜, 테트라히드로푸릴, 아제티디닐, 아제파닐, 옥타히드로피롤로피라지닐, 옥타히드로인돌릴, 티아졸리디닐, 아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일, 아자바이시클로[2.2.1]헵트-3-일, 아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일);

(4) 1 내지 3 개의 C₆ _-14 아릴기 (특히, 페닐) 로 임의로 치환된 C₂ _-6 알케닐기 (특히, 에테닐); 또는

(5) 5- 또는 6-원 방향족 복소고리기 (특히, 피리딜) 인, 화합물 또는 그 염.

[화합물 B]

X 가 황 원자이고;

Y 가 CH 이고;

R₁ 이 C₁ _-6 알킬기 (특히, 메틸) 이고;

R₂ 가,

(1) (a) (i) 할로겐 원자 (특히, 불소 원자),

(ii) 히드록시기,

(iii) 할로겐 원자 (특히, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸),

(iv) C₁ _-6 알콕시기 (특히, 메톡시), 및

(v) C₆ _-14 아릴기 (특히, 페닐),

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 6-원비 방향족 복소고리기 (특히, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸릴), 및

(b) C₁ _-6 알콕시기 (특히, 에톡시)

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기 (특히, 메틸, 에틸),

(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (특히, 염소 원자) 로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기 (특히, 페닐), 또는

(3) (a) 할로겐 원자 (특히, 불소 원자), 및

(b) C₆ _-14 아릴옥시기 (특히, 페녹시)

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 비방향족 복소고리기 (특히, 피롤리디닐, 모르폴리닐) 인, 화합물 또는 그 염.

[화합물 C-1]

X 가 황 원자이고;

Y 가 CH 이고;

R₁ 이 C₁ _-6 알킬기 (특히, 메틸) 이고;

R₂ 가,

(1) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (특히, 불소 원자) 로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릴-C₁ _-6 알킬기 (특히, 피롤리디닐메틸, 디히드로피리딜메틸),

(3) (a) 할로겐 원자 (특히, 불소 원자), 및

(b) C₁ _-6 알킬기 (특히, 메틸)

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기 (특히, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리딜, 아제티디닐, 아제파닐, 옥타히드로인돌릴, 아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일, 아자바이시클로[2.2.1]헵트-3-일, 아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일) 인, 화합물 또는 그 염.

[화합물 D-2]

X 가 황 원자이고;

Y 가 CH 이고;

R₁ 이 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (특히, 불소 원자) 로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기 (특히, 메틸기) 이고;

R₂ 가,

(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (특히, 불소 원자) 로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기 (특히, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리딜, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜, 아제파닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 7-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 1-아자바이시클로[2.2.2]옥타닐, 2-아자바이시클로[2.2.2]옥타닐) 인, 화합물 또는 그 염.

[화합물 E-2]

X 가 황 원자이고;

Y 가 CH 이고;

R₂ 가,

(1) 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릴-메틸기 (특히, 피롤리디닐 메틸), 또는

(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (특히, 불소 원자) 로 임의로 치환된 비방향족 복소고리기 (특히, 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜, 7-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 1-아자바이시클로[2.2.2]옥타닐) 인, 화합물 또는 그 염.

[화합물 F-2]

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (실시예 11);

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-피페리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (실시예 83);

2-(7-아자바이시클로[2.2.1]헵트-1-일)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (실시예 116);

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (실시예 145);

2-[(2S)-피페리딘-2-일]-6-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (실시예 161);

2-[(2S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (실시예 170)

또는 그들의 염.

화합물 (I) 의 염은 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고, 그 예로서는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함한다.

무기 염기와의 염의 바람직한 예로서는, 나트륨 염, 칼륨 염 등의 알칼리 금속 염; 칼슘 염, 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속 염; 알루미늄 염 및 암모늄 염을 포함한다.

유기 염기와의 염의 바람직한 예로서는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민[트리스(히드록시메틸)메틸아민], tert-부틸아민, 시클로헥실아민, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 N,N-디벤질에틸렌디아민과의 염을 포함한다.

무기 산과의 염의 바람직한 예로서는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 또는 인산과의 염을 포함한다.

유기 산과의 염의 바람직한 예로서는, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과의 염을 포함한다.

염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는, 아르기닌, 리신 또는 오르니틴과의 염을 포함한다.

산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는, 아스파르트산 또는 글루탐산과의 염을 포함한다.

전술한 염 중에서도 무기 산 (바람직하게는 염산) 또는 유기 산 (바람직하게는 트리플루오로아세트산) 과의 염이 바람직하다.

이하에, 화합물 (I) 의 제조법에 대해 설명한다.

이하의 반응식에서의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이러한 염의 예로서는 화합물 (I) 의 염과 유사한 것을 포함한다.

각 단계에서 얻어진 화합물은 반응 혼합물의 형태로 미정제 생성물로서 다음 반응에 사용할 수 있지만, 또한 재결정화, 증류, 크로마토그래피에 의해 등의 공지의 분리 수단에 의해 반응 혼합물로부터 단리할 수도 있다.

화합물 (I) 은, 예를 들어, 이하의 반응식에서 나타내는 방법 또는 이에 준하는 방법에 따라 수득될 수 있다.

(반응식 1)

(식 중, Pg 는 피라졸 질소의 보호기이다. 그 보호기의 예로서는, tert-부톡시카르보닐기 및 N,N-디메틸아미노술포닐기를 포함한다. R³ 은 할로겐 원자 (예를 들어 브롬 원자, 염소 원자 또는 요오드 원자) 이고, R⁴ 는 붕산, 보레이트 (예, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일), 트리플루오로메탄술포닐기, 또는 치환기를 갖는 스타닐기 (예, 트리부틸스타닐) 이고, 그 밖의 기호는 각각 상기 정의한 바와 같다)

본 반응에서는, 화합물 (II) 에 대해 일반적으로 Suzuki 반응 또는 Stille 반응으로서 알려진 반응 또는 그에 유사한 반응을 실시하고, 그 화합물을 필요에 따라 탈보호를 실시하여 보호기를 제거함으로써, 화합물 (I) 을 제조할 수 있다.

본 반응은 팔라듐 촉매의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다.

화합물 (III) 의 사용량은 화합물 (II) 에 대해 약 1 - 3 당량이다.

본 반응은 염기의 존재하에 실시할 수 있다.

염기의 예로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘을 포함한다. 염기의 사용량은 화합물 (II) 에 대해 약 2 내지 20 당량이다.

팔라듐 촉매의 예로서는, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 을 포함한다. 팔라듐 촉매의 사용량은 화합물 (II) 에 대해 약 0.01 내지 1 당량이다.

본 반응은 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 용매의 예로서는, 방향족 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌), 에테르 (예, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄), 아세톤, 아세토니트릴, 아세트산 에틸, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다.

본 반응은 실온에서 (약 15 내지 30 ℃) 또는 가열하에 (약 40 내지 150 ℃) 에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 1 내지 50 시간, 바람직하게는 약 1 내지 20 시간이다.

화합물 (III) 은, 시판품일 수 있거나 또는 자체 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.

화합물 (II) 은, 예를 들어, 이하의 반응식에서 나타내는 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 수득된다.

(반응식 2)

(식 중, R⁵ 는 염화카르보닐기 또는 카르복시기이고, 그 밖의 기호는 각각 상기 정의한 바와 같다)

(방법 A)

본 반응에서는, 화합물 (IV) 과 화합물 (V) 을 반응시킴으로써 화합물 (VI) 을 제조할 수 있다.

본 반응에 있어서의 화합물 (V) 의 사용량은 화합물 (IV) 에 대해 통상 1 - 10 당량, 바람직하게는 1 - 5 당량이다.

본 반응은 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 용매의 예로서는, 에테르 (예, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄), 아세토니트릴, 아미드 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈) 및 그들의 혼합 용매를 포함한다.

R₅ 가 염화카르보닐기인 화합물 (V) 을 사용하는 경우, 본 반응은 염기의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 염기의 예로서는, 피리딘, N,N-디메틸피리딘-4-아민, 트리에틸아민 및 N-메틸-N-(1-메틸에틸)프로판-2-아민을 포함한다. 염기의 사용량은 화합물 (IV) 에 대해 1 - 100 당량, 바람직하게는 1 - 10 당량이다. R₅ 가 카르복시기인 화합물 (V) 을 사용하는 경우, 본 반응은 공지된 축합 반응 조건하에서 실시할 수 있다. 공지된 축합 반응 조건의 예로서는, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 N-에틸-N-(1-메틸에틸)프로판-2-아민과 함께 N,N-디메틸포름아미드가 공존하는 조건, 및 일반적으로 혼합 산 무수물법으로서 알려진 조건, 예를 들어 2-메틸프로필 클로로카르보네이트, 트리에틸아민 및 테트라히드로푸란이 공존하는 조건을 포함한다.

본 반응은, 실온에서 (약 15 - 30 ℃) 또는 가열하에 (약 40 - 150 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 1 - 50 시간, 바람직하게는 약 1 - 5 시간이다.

화합물 (IV) 및 화합물 (V) 은 시판품일 수 있거나 또는 자체 공지된 수단을 적용해 제조할 수 있다.

(방법 B)

본 반응에 있어서, 화합물 (II) 은 염기의 존재하에 화합물 (VI) 을 고리화함으로써 수득된다.

본 반응에 있어서의 염기의 예로서는, 수산화나트륨을 포함한다. 염기의 사용량은 화합물 (VI) 에 대해 1 - 100 당량, 바람직하게는 1 - 10 당량이다.

본 반응은 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 용매의 예로서는, 알코올 (메탄올, 에탄올 등); 에테르 (테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등); 등과 같은 유기 용매, 물, 및 그들의 혼합 용매를 포함한다.

본 반응은 실온에서 (약 15 - 30 ℃) 또는 가열하에 (약 40 - 120 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 1 - 20 시간, 바람직하게는 약 1 - 4 시간이다.

R₂ 가,

(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기,

(e) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기로 임의로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기, 및

(f) 방향족 복소고리기 (예, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴)

로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 모노- 또는 디-치환된 아미노기로 치환된 메틸기인 화합물 (II) 은, 예를 들어, 이하의 반응식에서 나타내는 방법 또는 이에 준하는 방법에 따라 제조할 수 있다.

(반응식 3)

(식 중, R₆ 은 C₁ _-6 알킬기이고, R₇ 은 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 이고, 그 밖의 기호는 각각 상기 정의한 바와 같다)

(방법 C)

본 반응에서는, 화합물 (VII) 과 화합물 (VIII) 을 산의 존재하에 반응시킴으로써 화합물 (IX) 을 제조할 수 있다.

본 반응에 있어서의 화합물 (VIII) 의 사용량은 화합물 (VII) 에 대해 통상 1 - 10 당량, 바람직하게는 1 - 5 당량이다. 본 반응에 있어서의 산의 예로서는 염산/시클로펜틸메틸에테르 용액을 포함한다. 산의 사용량은 화합물 (VII) 에 대해 통상 1 - 100 당량, 바람직하게는 1 - 10 당량이다.

본 반응은 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 용매의 예로서는, 에테르 (예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄) 를 포함한다.

(방법 D)

본 반응에 있어서, 화합물 (IX) 을 감압 하에 가열함으로써 화합물 (X) 을 제조할 수 있다.

본 반응은 가열하에 (약 40 - 100 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 1 - 8 시간, 바람직하게는 약 1 - 4 시간이다. 상기 반응은 감압 하에 (약 4 - 10 Torr) 실시한다. 화합물 (VII) 및 화합물 (VIII) 은 시판품일 수 있거나 또는 자체 공지된 수단을 적용해 제조할 수 있다.

(방법 E)

본 반응에서는, 화합물 (X) 의 R₇ 을

로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 모노- 또는 디-치환된 아미노기에 대응하는 1 차 아민, 2 차 아민, 아미드, 카르바메이트, 술폰아미드 또는 우레아로 치환시킴으로써, 화합물 (II) 을 제조할 수 있다.

본 반응에 있어서의 1 차 아민, 2 차 아민, 아미드, 카르바메이트, 술폰아미드 또는 우레아의 사용량은 화합물 (X) 에 대해 통상 1 - 10 당량, 바람직하게는 1 - 3 당량이다.

상기 반응은 염기의 존재하에 실시할 수 있다.

염기의 예로서는 탄산칼륨을 포함한다. 염기의 사용량은 화합물 (X) 에 대해 통상 1 - 10 당량, 바람직하게는 1 - 5 당량이다.

본 반응은 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 상기 용매의 예로서는, 에테르 (예, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄), 아세토니트릴, 아세트산 에틸, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 및 그들의 혼합 용매를 포함한다.

상기 반응은 실온에서 (약 15 - 30 ℃) 또는 가열하에 (약 40 - 120 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 0.5 - 20 시간, 바람직하게는 약 0.5 - 4 시간이다.

또한, 화합물 (II) 은, 예를 들어, 이하의 반응식에서 나타내는 방법 또는 이에 준하는 방법에 따라 제조할 수도 있다.

(반응식 4)

(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다)

본 반응에 있어서, 화합물 (VII) 과 화합물 (XI) 을 산의 존재하에 반응시킴으로써 화합물 (II) 을 제조할 수 있다.

본 반응에 있어서의 화합물 (XI) 의 사용량은 화합물 (VII) 에 대해 통상 1 - 10 당량, 바람직하게는 1 - 5 당량이다. 본 반응에 있어서의 산의 예로서는, 염산/시클로펜틸메틸에테르 용액을 포함한다. 산의 사용량은 화합물 (VII) 에 대해 통상 1 - 100 당량, 바람직하게는 1 - 10 당량이다. 상기 반응은 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 상기 반응에 있어서의 용매의 예로서는, 에테르 (예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄) 를 포함한다.

화합물 (XI) 은 시판품일 수 있거나 또는 자체 공지된 수단을 적용해 제조할 수 있다.

화합물 (I) 은, 예를 들어, 이하의 반응식에서 나타내는 방법 또는 이에 준하는 방법에 따라 제조할 수 있다.

(반응식 5)

(식 중, R₈ 은

(i) 1 내지 3 개의 C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시) 로 임의로 치환된 C₆ _-14 아릴기 (예, 페닐),

(ii) 방향족 복소고리기 (예, 피리딜), 및

(iii) 방향족 복소고리기 (예, 티에닐) 로 임의로 치환된 C₃ _-8 시클로알킬기 (예, 시클로프로필)

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸기, 에틸기) 이고,

그 밖의 기호는 각각 상기 정의한 바와 같다)

(방법 F)

본 반응에 있어서는, 반응식 3 에 나타낸 방법 E 와 동일한 수법으로, 화합물 (X) 의 R₇ 을 1 차 아민으로 치환함으로써, 화합물 (XII) 을 제조할 수 있다. 상기 1 차 아민의 예로서는 벤질아민을 포함한다.

(방법 G)

본 반응에서는, 화합물 (XII) 과, 예를 들어 포름알데히드를 반응시킴으로써, 화합물 (XIII) 을 제조할 수 있다. 상기 포름알데히드의 예로서는 37% 포름알데히드 수용액을 포함한다.

본 반응에 있어서의 포름알데히드의 사용량은 화합물 (XII) 에 대해 통상 10 - 1000 당량이다.

본 반응은 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 상기 반응에 있어서의 용매의 예로서는, 방향족 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌), 에테르 (예, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄), 및 그들의 혼합 용매를 포함한다.

본 반응은 실온에서 (약 15 - 30 ℃) 또는 가열하에 (약 40 - 150 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 1 - 50 시간, 바람직하게는 약 1 - 20 시간이다.

(방법 H)

본 반응에서는, 반응식 1 에 나타내는 방법과 동일한 수법으로 화합물 (XIII) 및 화합물 (III) 로부터 화합물 (XIV) 을 제조할 수 있다.

(방법 I)

본 반응에 있어서는, 화합물 (XIV) 을 알코올의 존재하에 트리플루오로아세트산 중에서 가열함으로써, 화합물 (I') 을 제조할 수 있다. 상기 알코올의 예로서는, 메탄올, 에탄올, 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.

본 반응에 있어서의 트리플루오로아세트산의 사용량은 화합물 (XIV) 에 대해 통상 10 - 1000 당량이다.

상기 반응은 가열하에 (약 40 - 80 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 1 - 20 시간, 바람직하게는 약 1 - 10 시간이다.

(반응식 6)

(식 중, Pg' 는 락탐 부위의 보호기이다. 그 보호기의 예로서는, [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸기 및 2,4-디메톡시벤질기를 포함한다. 그 밖의 기호는 각각 상기 정의한 바와 같다)

(방법 J)

본 반응에 있어서는, 화합물 (II) 의 락탐 부위에 보호기를 도입함으로써, 화합물 (XV), 화합물 (XVI), 또는 화합물 (XV) 과 화합물 (XVI) 의 혼합물을 제조할 수 있다.

방법 J 의 하나의 구현예에서, 즉 락탐 부위에 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸기를 도입하는 경우, 예를 들어, 화합물 (II) 을 염기의 존재하에 [2-(클로로메톡시)에틸](트리메틸)실란과 반응시킴으로써, 화합물 (XV), 화합물 (XVI), 또는 화합물 (XV) 과 화합물 (XVI) 의 혼합물을 제조할 수 있다.

본 반응에 있어서의 염기의 예로서는 수소화나트륨을 포함한다. 염기의 사용량은 화합물 (II) 에 대해 통상 1 - 5 당량, 바람직하게는 1 - 2 당량이다.

본 반응에 있어서의 [2-(클로로메톡시)에틸](트리메틸)실란의 사용량은 화합물 (II) 에 대해 통상 1 - 5 당량, 바람직하게는 1 - 2 당량이다. 상기 반응은 냉각하에 (약 0 - 10 ℃), 실온에서 (약 15 - 30 ℃), 또는 가열하에 (약 40 - 80 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 1 - 20 시간, 바람직하게는 약 1 - 3 시간이다. 본 반응은 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 상기 반응에 있어서의 용매의 예로서는, 에테르 (예, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄) 를 포함한다.

방법 J 의 또다른 구현예에서, 즉 락탐 부위에 2,4-디메톡시벤질기를 도입하는 경우, 예를 들어, 화합물 (II) 과 (2,4-디메톡시페닐)메탄올을 일반적으로 Mitsunobu 반응으로서 알려진 반응, 예를 들어, 용매 중에서 트리페닐포스핀과 디에틸 (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트의 반응을 실시함으로써, 화합물 (XV), 화합물 (XVI), 또는 화합물 (XV) 과 화합물 (XVI) 의 혼합물을 제조할 수 있다.

본 반응에 있어서의 트리페닐포스핀의 사용량은 화합물 (II) 에 대해 약 1 - 5 당량이다.

본 반응에 있어서의 디에틸 (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트의 사용량은 화합물 (II) 에 대해 약 1 - 5 당량이다.

본 반응에 있어서의 (2,4-디메톡시페닐)메탄올의 사용량은 화합물 (II) 에 대해 약 1 - 5 당량이다.

본 반응에 있어서의 용매의 예로서는, 에테르 (예, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄) 를 포함한다.

상기 반응은 냉각하에 (약 0 - 10 ℃), 실온에서 (약 15 - 30 ℃), 또는 가열하에 (약 40 - 80 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 1 - 20 시간, 바람직하게는 약 1 - 8 시간이다.

(방법 K)

본 반응에 있어서는, 반응식 1 에 나타내는 방법과 동일한 수법으로 화합물 (XV) 과 화합물 (III) 로부터 화합물 (XVII) 을 제조할 수 있다. 또한, 동일한 수법으로, 화합물 (XVI) 과 화합물 (III) 로부터 화합물 (XVIII) 을 제조할 수 있다. 더욱이, 동일한 수법으로, 화합물 (XV) 과 화합물 (XVI) 의 혼합물, 및 화합물 (III) 로부터, 화합물 (XVII), 화합물 (XVIII), 또는 화합물 (XVII) 과 화합물 (XVIII) 의 혼합물을 제조할 수 있다. 화합물 (XVII) 및 화합물 (XVIII) 의 피라졸 질소 상의 보호기는 본 반응 도중 제거되는 경우도 있다.

(방법 L)

본 반응에 있어서는, 화합물 (XVII), 화합물 (XVIII), 또는 화합물 (XVII) 과 화합물 (XVIII) 의 혼합물의 보호기를 통상적인 방법에 따라 제거함으로써, 화합물 (I) 을 제조할 수 있다.

방법 L 의 한 구현예에서, 즉 피라졸 질소 상의 보호기가 t-부톡시카르보닐기인 경우, 화합물 (XVII), 화합물 (XVIII), 또는 화합물 (XVII) 과 화합물 (XVIII) 의 혼합물을 산과 반응시킴으로써, t-부톡시카르보닐기를 탈보호시킬 수 있다.

본 반응에 있어서의 산의 예로서는, 트리플루오로아세트산, 10% 염산/메탄올 용액, 4M 염산/아세트산 에틸 용액을 포함한다. 산의 사용량은, 화합물 (XVII), 화합물 (XVIII), 또는 화합물 (XVII) 과 화합물 (XVIII) 의 혼합물에 대해, 약 10 - 5000 당량이다.

본 반응에서는 용매를 이용할 수 있다. 상기 용매의 예로서는, 알코올 (예, 메탄올, 에탄올) 을 포함한다. 상기 반응은 실온에서 또는 가열하에 (약 40 - 80 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 0.5 - 20 시간, 바람직하게는 약 0.5 - 3 시간이다.

방법 L 의 또다른 구현예에서, 즉 락탐 부위의 보호기가 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸기인 경우, 화합물 (XVII), 화합물 (XVIII), 또는 화합물 (XVII) 과 화합물 (XVIII) 의 혼합물을 불화물-함유 용매에 적용시킴으로써, 또는 산과의 반응에 의해 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸기를 탈보호시킬 수 있다.

본 반응에 있어서의 불화물-함유 용매의 예로서는, 1M N,N,N-트리부틸부탄-1-아미늄 플루오라이드/테트라히드로푸란 용액을 포함한다. 불화물의 사용량은, 화합물 (XVII), 화합물 (XVIII), 또는 화합물 (XVII) 과 화합물 (XVIII) 의 혼합물에 대해, 약 5 - 50 당량이다. 상기 반응은 가열하에 (약 40 - 80 ℃) 실시하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 통상 약 1 - 20 시간, 바람직하게는 약 1 - 8 시간이다. 본 반응에 있어서의 산의 예로서는, 트리플루오로아세트산, 10% 염산/메탄올 용액, 및 4M 염산/아세트산 에틸 용액을 포함한다. 산의 사용량은, 화합물 (XVII), 화합물 (XVIII), 또는 화합물 (XVII) 과 화합물 (XVIII) 의 혼합물에 대해, 약 10 - 5000 당량이다. 상기 반응은 실온하에 또는 가열하에 (약 40 - 80 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 1 - 20 시간, 바람직하게는 약 1 - 3 시간이다.

방법 L 의 또한 또다른 구현예에서, 즉 락탐 부위의 보호기가 2,4-디메톡시벤질기인 경우, 산과의 반응에 의해 2,4-디메톡시벤질기를 탈보호시킬 수 있다. 본 반응에 있어서의 산의 예로서는 트리플루오로아세트산을 포함한다. 산의 사용량은, 화합물 (XVII), 화합물 (XVIII), 또는 화합물 (XVII) 과 화합물 (XVIII) 의 혼합물에 대해, 약 10 - 5000 당량이다. 본 반응에서는 용매를 이용할 수 있다. 상기 용매의 예로서는 디클로로메탄 및 물을 포함한다. 상기 반응은 가열하에 (약 40 - 100 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 1 - 20 시간, 바람직하게는 약 1 - 8 시간이다.

(반응식 7)

(식 중, Pg'' 는 피라졸 질소 상의 보호기이다. 보호기의 예로서는, 벤질기, tert-부틸기 및 4-메톡시벤질기를 포함한다. 그 밖의 기호는 각각 상기 정의한 바와 같다)

(방법 M)

본 반응에 있어서는, 화합물 (XIX) 을 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민과 반응시키고 (방법 M-1), 그 후, Pg'' 기를 갖는 히드라진 또는 그 염과 반응시킴으로써 (방법 M-2), 화합물 (XX) 을 수득한다. 화합물 (XIX), 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민, 및 Pg'' 기를 갖는 히드라진 또는 그 염은 시판품일 수 있거나 또는 자체 공지된 수단을 적용해 제조할 수 있다.

(방법 M-1)

본 반응에 있어서의 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민의 사용량은 화합물 (XIX) 에 대해 통상 1 - 10 당량, 바람직하게는 1 - 2 당량이다. 상기 반응은 가열하에 (약 60 - 100 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 1 - 50 시간, 바람직하게는 약 1 - 5 시간이다.

(방법 M-2)

본 반응에 있어서의 Pg'' 기를 갖는 히드라진 또는 그 염의 사용량은 화합물 (XIX) 에 대해 통상 1 - 5 당량, 바람직하게는 1 - 2 당량이다. 상기 반응은 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 상기 용매의 예로서는, 에테르 (예, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄) 를 포함한다. 본 반응은 냉각하에 (약 0 - 10 ℃), 실온에서 (약 15 - 30 ℃) 또는 가열하에 (약 40 - 100 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 30 분 - 5 시간, 바람직하게는 약 30 분 - 1 시간이다.

(방법 N)

본 반응에 있어서는, 화합물 (XX) 을 Vilsmeier 시약과 반응시키고 (방법 N-1), 그 후, 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시킴으로써 (방법 N-2), 화합물 (XXI) 을 수득한다. 방법 N-2 에 있어서의 반응 도중 피라졸 질소 상의 보호기가 제거될 수 있다. 그 경우, 염기의 존재하에 Pg'' 기를 갖는 할라이드와 반응시킴으로써 (방법 N-3), 화합물 (XXI) 을 제조할 수 있다.

(방법 N-1)

본 반응에 있어서의 Vilsmeier 시약의 사용량은 화합물 (XX) 에 대해 통상 1 - 10 당량, 바람직하게는 1 - 5 당량이다. Vilsmeier 시약은 N,N-디메틸포름아미드와 옥시염화인으로부터 일반적으로 알려진 조건 하에 제조할 수 있다. 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드에 빙냉하에서 옥시염화인을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 - 1 시간 동안 교반한다.

상기 반응은 실온하에 또는 가열하에 (약 40 - 60 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 30 분 - 2 시간, 바람직하게는 약 30 분 - 1 시간이다.

(방법 N-2)

본 반응에 있어서의 히드록실아민 히드로클로라이드의 사용량은 화합물 (XX) 에 대해 통상 5 - 20 당량, 바람직하게는 5 - 10 당량이다. 피라졸 질소 상의 보호기는 본 반응 도중에 제거될 수 있다. 상기 반응은 가열하에 (약 50 - 80 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 0.5 - 8 시간, 바람직하게는 약 0.5 - 2 시간이다.

(방법 N-3)

본 반응에 있어서의 Pg'' 기를 갖는 할라이드의 예로서는 (브로모메틸)벤젠 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠을 포함한다. Pg'' 기를 갖는 할라이드의 사용량은 화합물 (XX) 에 대해 통상 1 - 3 당량, 바람직하게는 1 - 2 당량이다. 본 반응에 있어서의 염기의 예로서는 탄산칼륨을 포함한다. 탄산칼륨의 사용량은 통상 1 - 5 당량, 바람직하게는 1 - 3 당량이다. 본 반응은 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 상기 용매의 예로서는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 및 그들의 혼합 용매를 포함한다. 상기 반응은 실온에서 (약 15 - 30 ℃) 또는 가열하에 (약 40 - 120 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 2 - 48 시간, 바람직하게는 약 6 - 24 시간이다.

(방법 O)

본 반응에 있어서는, 화합물 (XXI) 을 염기의 존재하에 R₆ 기를 갖는 술파닐아세테이트와 반응시킴으로써 화합물 (XXII) 을 수득한다.

본 반응에 있어서의 R₆ 기를 갖는 술파닐아세테이트의 사용량은 화합물 (XXI) 에 대해 통상 1 - 3 당량, 바람직하게는 1 - 2 당량이다. R₆ 기를 갖는 술파닐아세테이트는 시판품일 수 있거나 또는 자체 공지된 수단을 적용해 제조할 수 있다. 본 반응에 있어서의 염기의 예로서는, 무기 염기 (예, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘) 및 유기 염기 (예, 트리에틸아민, N-에틸-N-(1-메틸에틸)프로판-2-아민) 를 포함한다. 본 반응은 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 상기 용매의 예로서는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 상기 반응은 냉각하에 (약 0 - 10 ℃), 실온에서 (약 15 - 30 ℃) 또는 가열하에 (약 40 - 100 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 30 분 - 5 시간, 바람직하게는 약 30 분 - 2 시간이다.

(방법 P)

본 반응에 있어서는, 반응식 2 에 나타낸 방법 A 와 동일한 수법으로 화합물 (XXII) 과 화합물 (V) 로부터 화합물 (XXIII) 을 제조할 수 있다.

(방법 Q)

본 반응에 있어서는, 반응식 2 에 나타낸 방법 B 와 동일한 수법으로 화합물 (XXIII) 로부터 화합물 (XXIV) 을 제조할 수 있다.

(방법 R)

본 반응에 있어서는, 화합물 (XXIV) 에 Pg'' 기의 탈보호를 실시함으로써 화합물 (I'') 을 제조할 수 있다. 예를 들어, Pg'' 기로서 벤질기를 갖는 화합물 (XXIV) 을 수소 분위기 하에 포름산 중에서 수산화팔라듐-탄소와 반응시킴으로써, 화합물 (I'') 을 수득한다. 본 반응에 있어서의 수산화팔라듐-탄소의 사용량은 화합물 (XXIV) 에 대해 촉매량 - 동일량이다. 본 반응에 있어서의 수소 분위기는 1 - 3 atm 이다. 상기 반응은 실온에서 (약 15 - 30 ℃) 또는 가열하에 (약 40 - 100 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 2 - 120 시간, 바람직하게는 약 8 - 24 시간이다.

또한, 예를 들어, Pg'' 기로서 4-메톡시벤질기를 갖는 화합물 (XXIV) 을 메톡시벤젠의 존재하에 트리플루오로아세트산 중에서 가열함으로써, 화합물 (I'') 을 수득한다. 상기 반응에 있어서의 메톡시벤젠의 사용량은 1 - 5 당량이다. 상기 반응은 가열하에 (약 40 - 100 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 8 - 48 시간, 바람직하게는 약 8 - 24 시간이다.

(반응식 8)

(식 중, Pg''' 는 황 원자 상의 보호기이다. 상기 보호기의 예로서는 아세틸기를 포함한다. 그 밖의 기호는 각각 상기 정의한 바와 같다)

(방법 S)

본 반응에 있어서는, 화합물 (XXV) 과 클로로아세틸 클로라이드를 반응시키고 (방법 S-1), 그 후, 염기의 존재하에 Pg''' 기를 갖는 티올과 반응시킴으로써 (방법 S-2), 화합물 (XXVI) 을 수득한다.

(방법 S-1)

본 반응에 있어서의 클로로아세틸 클로라이드의 사용량은 화합물 (XXV) 에 대해 통상 2 - 10 당량, 바람직하게는 2 - 4 당량이다. 상기 반응은 실온에서 (약 15 - 30 ℃) 또는 가열하에 (약 40 - 120 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 3 - 24 시간, 바람직하게는 약 12 - 18 시간이다.

(방법 S-2)

본 반응에 있어서의 Pg''' 기를 갖는 티올의 사용량은 화합물 (XXV) 에 대해 통상 1 - 2 당량, 바람직하게는 1 - 1.1 당량이다. 본 반응에 있어서의 염기 (예, 탄산칼륨, 트리에틸아민) 의 사용량은 화합물 (XXV) 에 대해 통상 1 - 2 당량, 바람직하게는 1 - 1.1 당량이다. 상기 반응은 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 상기 용매의 예로서는 테트라히드로푸란을 포함한다. 상기 반응은 빙냉하에 (약 -5 - 5 ℃) 또는 실온에서 (약 15 - 30 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 0.1 - 1 시간, 바람직하게는 약 0.1 - 0.5 시간이다.

화합물 (XXV) 및 클로로아세틸 클로라이드는 시판품일 수 있거나 또는 자체 공지된 수단을 적용해 제조할 수 있다.

(방법 T)

본 반응에 있어서는, 화합물 (XIX) 을 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민과 반응시키고 (방법 T-1), 그 후, tert-부틸히드라진 또는 그 염과 반응시킴으로써 (방법 T-2), 화합물 (XXVII) 을 수득한다. 화합물 (XIX) 및 tert-부틸히드라진 또는 그 염은 시판품일 수 있다.

(방법 T-1)

(방법 T-2)

본 반응에 있어서의 tert-부틸히드라진 또는 그 염의 사용량은 화합물 (XIX) 에 대해 통상 1 - 5 당량, 바람직하게는 1 - 2 당량이다. 상기 반응은 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 상기 용매의 예로서는 에테르 (예, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄) 를 포함한다. 상기 반응은 냉각하에 (약 0 - 10 ℃), 실온에서 (약 15 - 30 ℃) 또는 가열하에 (약 40 - 100 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 30 분 - 5 시간, 바람직하게는 약 30 분 - 1 시간이다.

(방법 U)

본 반응에 있어서는, 화합물 (XXVII) 을 Vilsmeier 시약과 반응시키고 (방법 U-1), 그 후, 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시킴으로써 (방법 U-2), 화합물 (XXVIII) 을 수득한다.

(방법 U-1)

본 반응에 있어서의 Vilsmeier 시약의 사용량은 화합물 (XXVII) 에 대해 통상 1 - 10 당량, 바람직하게는 1 - 5 당량이다. Vilsmeier 시약은 N,N-디메틸포름아미드와 옥시염화인으로부터 일반적으로 알려진 조건 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드에 빙냉하에서 옥시염화인을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 - 1 시간 동안 교반한다) 하에 제조할 수 있다.

본 반응은 실온에서 또는 가열하에 (약 40 - 60 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 30 분 - 2 시간, 바람직하게는 약 30 분 - 1 시간이다.

(방법 U-2)

본 반응에 있어서의 히드록실아민 히드로클로라이드의 사용량은 화합물 (XXVII) 에 대해 통상 5 - 20 당량, 바람직하게는 5 - 10 당량이다. 본 반응은 가열하에 (약 40 - 60 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 30 분 - 2 시간, 바람직하게는 약 30 분 - 1 시간이다.

(방법 V)

본 반응에 있어서는, 화합물 (XXVIII) 과 화합물 (XXVI) 을 염기의 존재하에 반응시킴으로써, 화합물 (XXIX) 을 제조할 수 있다.

본 반응에 있어서의 화합물 (XXVI) 의 사용량은 화합물 (XXVIII) 에 대해 통상 1 - 1.5 당량, 바람직하게는 1 - 1.1 당량이다. 본 반응에 있어서의 염기 (예, 탄산칼륨, 탄산 세슘) 의 사용량은 화합물 (XXVIII) 에 대해 통상 1 - 2 당량, 바람직하게는 1 - 1.2 당량이다. 본 반응은 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 상기 용매의 예로서는, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 또는 그들의 혼합 용매를 포함한다. 본 반응은 빙냉하에 (약 -5 - 5 ℃) 또는 실온에서 (약 15 - 30 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 0.5 - 5 시간, 바람직하게는 약 0.5 - 2 시간이다.

(방법 W)

본 반응에 있어서는, 화합물 (XXIX) 을 산 또는 염기와 반응시킴으로써, 화합물 (I'') 을 제조할 수 있다.

본 반응에 있어서의 산의 예로서는, 묽은 염산 및 트리플루오로아세트산을 포함한다. 산의 사용량은 화합물 (XXIX) 에 대해 통상 2 - 20 당량, 바람직하게는 5 - 10 당량이다. 본 반응에 있어서의 염기의 예로서는, 수산화나트륨 수용액, 탄산칼륨 및 수소화나트륨을 포함한다. 염기의 사용량은 화합물 (XXIX) 에 대해 통상 1 - 10 당량, 바람직하게는 2 - 5 당량이다. 본 반응은 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 상기 용매의 예로서는, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 및 그들들의 혼합 용매를 포함한다. 본 반응은 실온에서 (약 15 - 30 ℃) 또는 가열하에 (약 40 - 120 ℃) 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상 약 0.2 - 72 시간, 바람직하게는 약 0.2 - 5 시간이다.

또한, 화합물 (I) 에 자체 공지된 수단을 적용해 치환기 변환 (즉, 치환기의 도입 및 관능기의 변환) 에 의해, 본 발명의 범위내의 화합물을 제조할 수 있다.

치환기 변환으로서는, 공지된 통상적인 방법이 사용될 수 있다. 그 예로는 에스테르의 가수분해에 의한 카르복시기로의 변환, 카르복시기의 아미드화에 의한 카르바모일기로의 변환, 카르복시기의 환원에 의한 히드록시메틸기로의 변환, 카르보닐기의 환원 또는 알킬화에 의한 알코올 화합물로의 변환, 카르보닐기의 환원적 아미노화, 카르보닐기의 옥심화, 아미노기의 아실화, 아미노기의 우레아화, 아미노기의 술포닐화, 아미노기의 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 또는 아미노화, 히드록시기의 알킬화, 히드록시기의 치환 또는 아미노화를 포함한다.

치환기의 도입 및 관능기의 변환 과정에서 목적하지 않는 반응을 일으키는 반응성 부위가 존재하는 경우에는, 필요에 따라 자체 공지된 수단에 의해 사전에 그 반응성 부위에 보호기를 도입하고, 목적하는 반응 후에 그 보호기를 자체 공지된 수단에 의해 제거함으로써, 본 발명의 범위내에 화합물을 또한 제조할 수 있다.

예를 들어, 원료 화합물 또는 중간체가 치환기로서 아미노기, 카르복실기 또는 히드록시기를 갖는 경우, 이들의 기는 펩티드 화학 등에 일반적으로 사용되는 보호기 등으로 보호될 수 있다. 이 경우, 반응 후에, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.

아미노-보호기의 예로서는, 포르밀기; C₁ _-6 알킬-카르보닐기, C₁ _-6 알콕시-카르보닐기, 벤조일기, C₇ _-10 아르알킬-카르보닐기 (예, 벤질카르보닐), C₇ _-14 아르알킬옥시-카르보닐기 (예, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐), 트리틸기, 프탈로일기, N,N-디메틸아미노메틸렌기, 치환 실릴기 (예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴) 및 C₂ _-6 알케닐기 (예, 1-알릴) 를 포함한다. 이들 기는 할로겐 원자, C₁ _-6 알콕시기 및 니트로기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.

카르복시-보호기의 예로서는, C₁ _-6 알킬기, C₇ _-11 아르알킬기 (예, 벤질), 페닐기, 트리틸기, 치환 실릴기 (예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴) 및 C₂ _-6 알케닐기 (예, 1-알릴) 를 포함한다. 이들 기는 할로겐 원자, C₁ _-6 알콕시기 및 니트로기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.

히드록시-보호기의 예로서는, C₁ _-6 알킬기, 페닐기, 트리틸기, C₇ _-10 아르알킬기 (예, 벤질), 포르밀기, C₁ _-6 알킬-카르보닐기, 벤조일기, C₇ _-10 아르알킬-카르보닐기 (예, 벤질카르보닐), 2-테트라히드로피라닐기, 2-테트라히드로푸릴기, 치환 실릴기 (예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴) 및 C₂ _-6 알케닐기 (예, 1-알릴) 를 포함한다. 이들 기는 할로겐 원자, C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기 및 니트로기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된다. 전술한 보호기의 제거로서는, 자체 공지된 방법, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980) 에 기재된 방법을 이용할 수 있다. 예를 들어, 산, 염기, UV 광, 히드라진, 페닐 히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 아세트산 팔라듐, 트리알킬실릴 할라이드 (예, 트리메틸실릴 요오다이드, 트리메틸실릴 브로마이드) 등을 이용하는 방법이 사용된다.

원료 화합물의 치환기의 종류에 따라서는, 전술한 제조법에 의해 제조된 화합물을 원료로 하여 전술한 치환기 변환에 의해 치환기가 상이한 원료 화합물을 제조할 수 있다.

전술한 반응의 생성물인 화합물 (I) 은 단일 화합물로서 또는 혼합물으로서 제조될 수 있다.

이렇게 얻어진 화합물 (I) 은 자체 공지된 분리 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

화합물 (I) 이 유리체로서 얻어진 경우에는, 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 목적하는 염으로 변환할 수 있고; 반대로, 화합물 (I) 이 염으로서 얻어진 경우에는, 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 유리체 또는 목적하는 다른 염으로 변환할 수 있다.

화합물 (I) 이 광학 이성체, 입체 이성체, 위치 이성체, 회전 이성체 등의 이성체를 갖는 경우, 이러한 이성체 및 그 혼합물도 또한 화합물 (I) 에 포함된다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 광학 이성체를 갖는 경우, 라세미체로부터 분할된 광학 이성체도 또한 화합물 (I) 에 포함된다. 이들 이성체는 자체 공지된 합성 기법 및 분리 기법 (예, 농축, 용매 추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정화) 에 의해 단일 생성물로서 얻을 수 있다.

화합물 (I) 은 결정의 형태일 수 있으며, 그 결정의 결정 형태는 단일 또는 복수일 수 있으며, 둘 모두 화합물 (I) 에 포함된다. 결정은 자체 공지된 결정화법에 의해 제조할 수 있다.

또한, 화합물 (I) 은 약학적으로 허용되는 공결정 또는 공결정 염일 수 있다. 여기서, 공결정 또는 공결정 염이란, 실온에서 각각이 상이한 물리적 성질 (예, 구조, 융점, 융해열, 흡습성 및 안정성) 을 갖는 2 종 이상의 특정 고체로 구성되는 결정성 물질을 의미한다. 공결정 또는 공결정 염은 자체 공지된 공결정화법에 따라 제조할 수 있다.

화합물 (I) 은 수화물, 비수화물, 용매화물 또는 비용매화물일 수 있으며, 모두 화합물 (I) 에 포함된다.

동위원소 (예, ²H, ³H, ¹¹C, ¹⁴C, ¹⁸F, ³⁵S, ¹²⁵I) 등으로 표지된 화합물도 또한 화합물 (I) 에 포함된다.

화합물 (I) 의 프로드러그는 생체 내에서 생리 조건하에 효소, 위산 등에 의한 반응에 의해 화합물 (I) 로 변환되는 화합물, 즉 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 변환되는 화합물; 위산 등에 의한 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 변환되는 화합물을 의미한다. 화합물 (I) 의 프로드러그는 화합물 (I) 의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 인산화하여 수득된 화합물 (예, 화합물 (I) 의 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸릴화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화하여 수득된 화합물); 화합물 (I) 의 히드록시기를 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화하여 수득된 화합물 (예, 화합물 (I) 의 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화하여 수득된 화합물); 화합물 (I) 의 카르복실기를 에스테르화 또는 아미드화하여 수득된 화합물 (예, 화합물 (I) 의 카르복실기를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 또는 메틸아미드화하여 수득된 화합물) 등을 포함한다. 이들 화합물은 자체 공지된 방법에 의해 화합물 (I) 로부터 제조할 수 있다.

또한, 화합물 (I) 의 프로드러그는 IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, pp. 163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990) 에 기재된 바와 같은 생리적 조건 하에서 화합물 (I) 로 변환되는 것일 수 있다.

화합물 (I) 또는 그 프로드러그 (명세서 중, "본 발명의 화합물" 로 약기하기도 함) 는 Cdc7 저해 활성을 가져, 암의 예방 또는 치료제, 암의 증식 저해제 및 암 전이 억제제이다.

본 발명의 화합물은 Cdc7 에 대해 강한 저해 활성을 나타내고, 또한 이는 약효 발현, 약물 동태 (예, 흡수성, 분포, 대사, 배설), 용해성 (예, 수용성), 다른 의약품과의 상호작용 (예, 약물 대사 효소 저해 작용), 안전성 (예, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심장 독성, 발암성) 및 안정성 (예, 화학적 안정성, 효소에 대한 안정성 등) 에서도 우수하기 때문에, 의약으로서 유용하다.

본 발명의 화합물은 Cdc7 이외의 단백질 키나아제에 대한 저해 활성이 낮기 때문에, 정상 세포에 대한 독성이 경감된, 암의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

따라서, 본 발명의 화합물은 포유동물 (예, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 사람) 에 대해 과잉 (비정상) Cdc7 작용을 저해하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 Cdc7 에 의해 영향을 받을 가능성이 있는 질환, 예를 들어, 암 [예컨대, 대장암 (예, 결장암, 직장암, 항문암, 가족성 대장암, 유전성 비폴리포시스 대장암, 소화관 간질 종양), 폐암 (예, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 악성 중피종), 중피종, 췌장암 (예, 췌관암, 췌내분비 종양), 인두암, 후두암, 식도암, 위암 (예, 유두선암, 점액성 선암, 선편평암), 십이지장암, 소장암, 유방암 (예, 침윤성 유관암, 비침윤성 유관암, 염증성 유방암), 난소암 (예, 표피성 난소암, 성선외 배세포 종양, 난소성 배세포 종양, 난소 저악성도 종양), 정소 종양, 전립선암 (예, 호르몬-의존성 전립선암, 호르몬-비의존성 전립선암), 간암 (예, 간세포암, 원발성 간암, 간외 담관암), 갑상선암 (예, 갑상선골수모양암), 신장암 (예, 신장 세포암, 신우와 수뇨관의 이행 표피암), 자궁암 (예, 자궁 경부암, 자궁체부암, 자궁 육종), 뇌종양 (예, 수모세포종, 신경교종, 송과체 성상세포종, 모양세포 성상세포종, 미만성 성상세포종, 퇴형성 성상세포종, 뇌하수체 선종), 망막모세포종, 피부암 (예, 기저 세포종, 악성 흑색종), 육종 (예, 횡문근육종, 평활근육종, 연부육종), 악성 골 종양, 방광암, 혈액암 (예, 다발성 골수종, 백혈병, 악성 임파종, 호지킨병, 만성 골수 증식성 질환), 원인불명암] 의 예방제 또는 치료제, 암 증식 저해제, 암 전이 억제제, 아포토시스 촉진제 등과 같은 의약으로서 사용된다.

특히, 본 발명의 화합물은, 혈액암, 유방암, 대장암, 폐암, 췌장암 등에 유효하다.

본 발명의 화합물은 그대로 또는 약리학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 의약으로서 전술한 포유동물에 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.

이하, 본 발명의 화합물을 포함하는 의약 ("본 발명의 의약" 으로 약기하기도 함) 에 대해 상세히 설명한다.

본 발명의 화합물을 경구 투여하는 경우의 본 발명의 의약의 투여 형태의 예로서는, 정제 (당의정, 필름코팅정, 설하정, 버컬정, 구강내속붕괴정을 포함), 환약, 과립제, 가루약, 캡슐제 (소프트캡슐제, 마이크로캡슐제를 포함), 시럽제, 유제, 현탁제 및 필름제 (예, 구강 점막 부착 필름) 등의 경구 제제를 포함한다. 또한, 비경구 투여하는 경우의 본 발명의 의약의 투여 형태의 예로서는, 주사제, 주입제, 링겔제, 경피제 (예, 이온토포레시스 경피제) 및 좌제를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물을 적절한 기제 (예, 부티르산 중합체, 글리콜산 중합체, 부티르산-글리콜산 공중합체, 부티르산 중합체와 글리콜산 중합체와의 혼합물, 폴리글리세롤 지방산 에스테르) 와 조합하여 서방성 제제를 제조하는 것도 유효하다.

본 발명의 의약은 제약 기술 분야에서 일반적으로 이용되고 있는 공지된 제조 방법 (예, 일본 약전에 기재된 방법) 에 의해 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약은, 필요에 따라, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 감미제, 계면활성제, 현탁화제, 유화제, 착색제, 보존제, 방향제, 교미제, 안정제, 증점제 등과 같이 제약 분야에 통상 사용되는 첨가제를 적절량으로 함유할 수 있다.

전술한 약리학적으로 허용되는 담체의 예로서는 이들 첨가제를 포함한다.

예를 들어, 정제는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등을 이용해 제조할 수 있고, 환약 및 과립제는 부형제, 결합제 및 붕괴제를 이용해 제조할 수 있다. 또한, 가루약 및 캡슐제는 부형제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 시럽제는 감미제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 유제 또는 현탁제는 현탁화제, 계면활성제, 유화제 등을 이용하여 제조할 수 있다.

부형제의 예로서는 젖당, 정제당, 포도당, 전분, 자당, 미세결정질 셀룰로오스, 감초 분말, 만니톨, 탄산수소나트륨, 인산칼슘 및 황산칼슘을 포함한다.

결합제의 예로서는 5 - 10 중량% 전분 용액 페이스트, 10 - 20 중량% 아라비아 고무 용액 또는 젤라틴 용액, 1 - 5 중량% 트라가칸트 용액, 카복시메틸 셀룰로오스 용액, 알긴산나트륨 용액 및 글리세린을 포함한다.

붕괴제의 예로서는 전분 및 탄산칼슘을 포함한다.

활택제의 예로서는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 스테아르산칼슘 및 정제 탤크를 포함한다.

감미제의 예로서는 포도당, 과당, 전화당, 소르비톨, 자일리톨, 글리세린 및 단시럽을 포함한다.

계면활성제의 예로서는 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트 80, 소르비탄 모노지방산 에스테르 및 폴리옥실 40 스테아레이트를 포함한다.

현탁화제의 예로서는 아라비아 고무, 알긴산나트륨, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 및 벤토나이트를 포함한다.

유화제의 예로서는 아라비아 고무, 트라가칸트, 젤라틴, 폴리소르베이트 80 을 포함한다.

예를 들어, 본 발명의 의약이 정제의 형태인 경우, 그 정제는 자체 공지된 방법에 따라, 본 발명의 화합물에 예를 들어 부형제 (예, 젖당, 정제당, 전분), 붕괴제 (예, 전분, 탄산칼슘), 결합제 (예, 전분, 아라비아 고무, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스) 또는 활택제 (예, 탤크, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜 6000) 를 첨가하고, 혼합물을 압축 성형한 후, 필요에 따라, 맛의 마스킹, 장용성 또는 지속성을 목적으로 자체 공지된 방법에 의해 코팅을 도포함으로써 제조할 수 있다. 코팅에 사용되는 코팅제의 예로서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌글리콜, Tween 80, 플루로닉 F68, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, Eudragit (Rohm 사제, 독일, 메타크릴산-아크릴산 공중합체) 및 색소 (예, 벵갈라, 이산화티탄) 를 포함한다. 이와 같이 하여 얻어진 정제는 속방성 제제 및 서방성 제제 중 어느 것일 수 있다.

전술한 주사제의 예로서는 정맥 주사제 뿐만 아니라 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등을 포함한다.

이러한 주사제는 자체 공지된 방법에 의해, 또는 본 발명의 화합물을 멸균 수성액 또는 유성액에 용해, 현탁 또는 유화함으로써 제조된다. 수성액의 예로서는 식염수, 포도당 및 그 밖의 보조제를 함유하는 등장액 (예, D-소르비톨, D-만니톨, 염화나트륨) 등을 포함한다. 상기 수성액은 적절한 용해보조제, 예를 들어, 알코올 (예, 에탄올), 다가 알코올 (예, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 및 비이온성 계면활성제 (예, 폴리소르베이트 80, HCO-50) 를 포함할 수 있다. 유성액의 예로서는 참기름, 대두유 등을 포함한다. 상기 유성액은 적절한 용해보조제를 포함할 수 있다. 상기 용해보조제의 예로서는 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등을 포함한다. 또한, 주사제는 완충제 (예, 인산 완충액, 아세트산나트륨 완충액), 무통화제 (예, 염화벤잘코늄, 프로카인 히드로클로라이드), 안정제 (예, 사람 혈청 알부민, 폴리에틸렌 글리콜), 보존제 (예, 벤질 알코올, 페놀) 등을 포함할 수 있다. 제조된 주사제는 통상 앰플에 충전된다.

본 발명의 의약 중의 본 발명의 화합물의 함유량은 약학 제제의 형태에 따라 달라지지만, 통상, 전체 제제에 대해 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 85 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 70 중량% 이다.

본 발명의 의약 중의 첨가제의 함유량은 약학 제제의 형태에 따라 달라지지만, 통상, 전체 제제에 대해 약 1 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 90 중량% 이다.

본 발명의 화합물은 안정하고 저독성이며 안전하게 사용할 수 있다. 1 일 투여량은 환자의 상태 및 체중, 화합물의 종류, 투여 경로 등에 따라 달라지지만, 예를 들어, 암의 치료를 위해 환자에게 경구 투여하는 경우에는, 성인 (체중 약 60 kg) 의 1 일 투여량은, 본 발명의 화합물로서, 약 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 3 내지 300 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 200 mg 이며, 이들을 1 일 단일 투여로 제공하거나 또는 2 또는 3 회로 나누어 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물을 비경구적으로 투여하는 경우에는, 통상 액체 (예, 주사제) 의 형태로 투여한다. 투여량은 투여 대상, 대상 장기, 증상, 투여 방법 등에 따라 달라지지만, 예를 들어 체중 1 kg 에 대해 약 0.01 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 20 mg 이며, 이를 정맥 주사하는 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물은 다른 약물과 병용하여 사용할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 호르몬 요법제, 화학 요법제, 면역 요법제, 세포 성장 인자 또는 그 수용체의 작용을 저해하는 약물 등의 의약과 함께 사용할 수 있다. 이하, 본 발명의 화합물과 병용할 수 있는 약물을 병용 약물로서 약기한다.

"호르몬 요법제" 의 예로서는, 포스페스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 클로로트리아니센, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 사이프로테론 아세테이트, 다나졸, 알릴에스트레놀, 게스트리논, 메파르트리신, 랄록시펜, 오르멜록시펜, 레보르멜록시펜, 항에스트로겐 (예, 타목시펜 시트레이트, 토레미펜 시트레이트), 필 제제, 메피티오스탄, 테스트롤락톤, 아미노글루테티미드, LH-RH 아고니스트 (예, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린, 류프로렐린), 드롤록시펜, 에피티오스타놀, 에티닐에스트라디올 술포네이트, 아로마타아제 저해제 (예, 파드로졸 히드로클로라이드, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄), 항안드로겐 (예, 플루타미드, 비카르타미드, 닐루타미드), 5α-리덕타아제 저해제 (예, 피나스테리드, 에프리스테리드), 부신피질 호르몬약 (예, 덱사메타손, 프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론), 안드로겐 합성 저해제 (예, 아비라테론), 레티노이드 및 레티노이드의 대사를 지연시키는 약물 (예, 리아로졸), 갑상선 호르몬, 및 그들의 DDS (Drug Delivery System) 제제를 포함한다.

"화학 요법제" 의 예로서는, 알킬화제, 대사대항물질, 항암성 항생 물질 및 식물-유래 항암제를 포함한다.

"알킬화제" 의 예로서는, 질소 머스타드, 질소 머스타드 N-옥사이드 히드로클로라이드, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, 카르보쿠논, 임프로술판 토실레이트, 부설판, 니무스틴 히드로클로라이드, 미토브로니톨, 멜팔란, 다카르바진, 라니무스틴, 나트륨 에스트라무스틴 포스페이트, 트리에틸렌멜라민, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 피포브로만, 에토글루시드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 알트레타민, 암바무스틴, 디브로스피듐 히드로클로라이드, 포테무스틴, 프레드니무스틴, 푸미테파, 리보무스틴, 테모졸로미드, 트레오술판, 트로포스파미드, 지노스타틴 스티말라머, 아도젤레신, 시스테무스틴, 비젤레신, 및 그들의 DDS 제제를 포함한다.

"대사대항물질" 의 예로서는, 메르캅토퓨린, 6-메르캅토퓨린 리보시드, 티오이노신, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 에노시타빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 안시타빈 히드로클로라이드, 5-FU 약물 (예, 플루오로우라실, 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카르모푸르, 갈로시타빈, 에미테푸르, 카페시타빈), 아미노프테린, 넬자라빈, 류코보린 칼슘, 타블로이드, 부토신, 폴리네이트 칼슘, 레보폴리네이트 칼슘, 클라드리빈, 에미테푸르, 플루다라빈, 젬시타빈, 히드록시카르바미드, 펜토스타틴, 피리트렉심, 이독수리딘, 미토구아존, 티아조프린, 암바무스틴, 벤다무스틴, 및 그들의 DDS 제제를 포함한다.

"항암성 항생 물질" 의 예로서는, 악티노마이신 D, 악티노마이신 C, 미토마이신 C, 크로모마이신 A3, 블레오마이신 염산염, 블레오마이신 황산염, 페플로마이신 황산염, 다우노루비신 염산염, 독소루비신 염산염, 아클라루비신 염산염, 피라루비신 염산염, 에피루비신 염산염, 네오카르지노스타틴, 미트라마이신, 사르코마이신, 카르지노필린, 미토탄, 조루비신 염산염, 미톡산트론 염산염, 이다루비신 염산염, 및 그들의 DDS 제제를 포함한다.

"식물-유래 항암제" 의 예로서는, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 빈데신 술페이트, 데니포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 비노렐빈, 및 그들의 DDS 제제를 포함한다.

"면역요법제" 의 예로서는, 피시바닐, 크레스틴, 시조피란, 렌티난, 우베니멕스, 인터페론, 인터류킨, 매크로파지 콜로니-자극 인자, 과립구 콜로니-자극 인자, 에리트로포이에틴, 림포톡신, BCG 백신, 코리네박테리움 파르붐, 레바미솔, 폴리사카라이드 K, 프로코다졸 및 항-CTLA4 항체를 포함한다.

"세포 성장 인자 또는 그 수용체의 작용을 저해하는 약물" 에서의 "세포 성장 인자" 의 예로서는, 세포의 증식을 촉진하는 임의의 물질을 포함하며, 이는 통상 분자량이 20,000 이하의 단백질로서, 수용체와의 결합에 의해 저농도로 작용을 발휘할 수 있는 것이며, 그의 구체예로서는 (1) EGF (표피 성장 인자; epidermal growth factor) 또는 그와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예, TGF-α], (2) 인슐린 또는 그와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예, 인슐린, IGF (인슐린성 성장 인자; insulin-like growth factor)-1, IGF-2], (3) FGF (섬유아세포 성장 인자; fibroblast growth factor) 또는 그와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예, 산성 FGF, 염기성 FGF, KGF (케라틴세포 성장 인자; keratinocyte growth factor), FGF-10], 및 (4) 그 밖의 세포 성장 인자 [예, CSF (콜로리 자극 인자; colony stimulating factor), EPO (에리트로포이에틴), IL-2 (인터류킨-2), NGF (신경 성장 인자; nerve growth factor), PDGF (혈소판-유래 성장 인자; platelet-derived growth factor), TGF β (형질전환 성장 인자 β; transforming growth factor β), HGF (간세포 성장 인자; hepatocyte growth factor), VEGF (혈관내피세포 성장 인자; vascular endothelial growth factor), 헤레귤린, 안지오포이에틴] 을 포함한다.

"세포 성장 인자 수용체" 의 예로서는, 전술한 세포 성장 인자와 결합할 수 있는 임의의 수용체를 포함하며, 구체적으로는 EGF 수용체, 헤레귤린 수용체 (HER3 등), 인슐린 수용체, IGF 수용체-1, IGF 수용체-2, FGF 수용체-1 또는 FGF 수용체-2, VEGF 수용체, 안지오포에틴 수용체 (Tie2 등), PDGF 수용체 등을 포함한다.

"세포 성장 인자 또는 그 수용체의 작용을 저해하는 약물" 의 예로서는, EGF 저해제, TGFα 저해제, 헤레귤린 저해제, 인슐린 저해제, IGF 저해제, FGF 저해제, KGF 저해제, CSF 저해제, EPO 저해제, IL-2 저해제, NGF 저해제, PDGF 저해제, TGFβ저해제, HGF 저해제, VEGF 저해제, 안지오포에틴 저해제, EGF 수용체 저해제, HER2 저해제, HER4 저해제, 인슐린 수용체 저해제, IGF-1 수용체 저해제, IGF-2 수용체 저해제, FGF 수용체-1 저해제, FGF 수용체-2 저해제, FGF 수용체-3 저해제, FGF 수용체-4 저해제, VEGF 수용체 저해제, Tie-2 저해제, PDGF 수용체 저해제, Abl 저해제, Raf 저해제, FLT3 저해제, c-Kit 저해제, Src 저해제, PKC 저해제, Trk 저해제, Ret 저해제, mTOR 저해제, Aurora 저해제, PLK 저해제, MEK(MEK1/2) 저해제, MET 저해제, CDK 저해제, Akt 저해제, ERK 저해제 등을 포함한다. 보다 구체예로는 항-VEGF 항체 (예, 베바시주마브), 항-HER2 항체 (예, 트라스투주마브, 페르투주마브), 항-EGFR 항체 (예, 세툭시마브, 파니투무마브, 마트주마브, 니모투주마브), 항-VEGFR 항체, 항-HGF 항체, 이마티닙 메실레이트, 에르롤티닙, 제피티닙, 소라페닙, 수니티닙, 다사티닙, 라파티닙, 바탈라닙, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]퀴나졸린 (AZD-2171), 레스타우르티닙, 파조파닙, 카네르티닙, 탄두티닙, 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질옥시)-5-[3-[4-(1-피롤리디닐)부틸]우레이도]이소티아졸-4-카르복사미드 (CP-547632), 악시티닙, N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-(피리딘-4-일메틸아미노)피리딘-3-카르복사미드 (AMG-706), 닐로티닙, 6-[4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)페닐]-N-[1(R)-페닐에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (AEE-788), 반데타닙, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 엔자스타우린, N-[4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일술파닐]페닐]시클로프로판카르복사미드 (VX-680), 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-플루오로페닐)카르바모일메틸]-1H-피라졸-3-일아미노]퀴나졸린-7-일옥시]프로필]-N-에틸아미노]에틸 포스페이트 (AZD-1152), 4-[9-클로로-7-(2,6-디플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일아미노]벤조산 (MLN-8054), N-[2-메톡시-5-[(E)-2-(2,4,6-트리메톡시페닐)비닐술포닐메틸]페닐]글리신 나트륨 염 (ON-1910Na), 4-[8-시클로펜틸-7(R)-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-일아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 (BI-2536), 2-히드록시에틸 5-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-4-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르보히드록사메이트 (AZD-6244), N-[2(R),3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)벤즈아미드 (PD-0325901), 에베롤리무스 (RAD001) 등을 포함한다.

전술한 약물 외에, L-아스파라기나아제, 아세글라톤, 프로카르바진 염산염, 프로토포르피린-코발트 착염, 수은 헤마토포르피린-나트륨, 토포이소메라아제 I 저해제 (예, 이리노테칸, 토포테칸), 토포이소메라아제 II 저해제 (예, 소부족산), 분화 유도제 (예, 레티노이드, 비타민 D), 다른 혈관신생 저해제 (예, 푸마길린, 상어 추출물, COX-2 저해제), α-차단약 (예, 탐술로신 염산염), 비스포스폰산 (예, 파미드로네이트, 졸레드로네이트), 탈리도미드, 5-아자시티딘, 데시타빈, 프로테아솜 저해제 (예, 보르테조미브), 항-CD20 항체 등의 항 종양성 항체, 독소 표지 항체 등도 또한 병용 약물로서 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물과 병용 약물을 조합함으로써,

(1) 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 단독 투여에 비해 투여량을 줄일 수 있고,

(2) 환자의 증상 (경증, 중증 등) 에 따라 본 발명의 화합물과 병용하는 약물을 선택할 수 있고,

(3) 치료 기간을 길게 설정할 수 있고,

(4) 치료 효과의 지속을 도모할 수 있고,

(5) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 병용함으로써 상승 효과를 수득할 수 있다는 등의 우수한 효과를 달성할 수 있다.

이하, 병용하는 본 발명의 화합물과 병용 약물을 "본 발명의 병용제" 라고 칭한다.

본 발명의 병용제의 사용에 대해, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 투여 시기는 한정되지 않고, 본 발명의 화합물과 병용 약물을 투여 대상에 동시에 투여할 수 있거나 또는 시간차를 두어 투여할 수 있다. 시간차를 두어 투여하는 경우, 시간차는 투여하는 활성 성분, 투여 형태 및 투여 방법에 따라 달라진다. 예를 들어, 병용 약물을 먼저 투여하는 경우, 병용 약물을 투여한 후 1 분 내지 3 일 이내, 바람직하게는 10 분 내지 1 일 이내, 보다 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 이내에 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 먼저 투여하는 경우, 본 발명의 화합물을 투여한 후, 1 분 내지 1 일 이내, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간 이내, 보다 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 이내에 병용 약물을 투여할 수 있다. 병용 약물의 투여량은 임상상 이용되는 투여량에 따라 결정할 수 있으며, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.

본 발명의 화합물과 병용 약물의 투여 방식의 예로는 다음을 포함한다:

(1) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 동시에 가공하여 수득된 단일 제제의 투여,

(2) 따로따로 제조한 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2 종의 제제의 동일 투여 경로에 의한 동시 투여,

(3) 따로따로 제조한 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2 종의 제제의 동일 투여 경로에 의한 시간차를 둔 투여,

(4) 따로따로 제조한 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여,

(5) 따로따로 제조한 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 시간차를 둔 투여 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 순서로 투여, 또는 역의 순서로 투여) 등.

병용 약물의 투여량은 임상적 투여량에 따라 적절히 결정한다. 본 발명의 화합물과 병용 약물의 비는 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 결정한다. 예를 들어, 투여 대상이 사람인 경우, 본 발명의 화합물 1 중량부에 대해 병용 약물을 0.01 내지 100 (중량부) 으로 이용한다.

본 발명의 병용 약물은 독성이 낮고, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및/또는 전술한 병용 약물을 자체 공지된 방법에 따라 약리학적으로 허용되는 담체와 혼합 하여 약학 조성물, 예를 들어 정제 (당의정 및 필름코팅정을 포함), 가루약, 과립제, 캡슐제 (소프트캡슐제를 포함), 액체, 주사제, 좌제 및 서방제를 수득한 후에, 포유동물 (예, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 사람) 에게 경구적 또는 비경구적 (예, 국소, 직장내, 정맥내) 으로 안전하게 투여할 수 있다. 주사제는 정맥내, 근육내, 피하 또는 장기내 투여 또는 직접 병소에 투여할 수 있다.

본 발명의 병용제의 제조에 사용되는 약리학적으로 허용되는 담체의 예로서는, 본 발명의 의약의 제조에 사용되는 전술한 약리학적으로 허용되는 담체와 유사한 것을 포함한다.

본 발명의 병용 약물 중의 본 발명의 화합물과 병용 약물의 혼합비는, 투여 대상, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절히 결정할 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 병용 약물 중의 본 발명의 화합물의 함유량은 제제의 형태에 따라 달라지지만, 통상 제제 전체에 대해 약 0.01 중량% 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 20 중량% 이다.

본 발명의 병용 약물 중의 병용 약물의 함유량은 제제의 형태에 따라 달라지지만, 통상 제제 전체에 대해 약 0.01 중량% 내지 90 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 20 중량% 이다.

본 발명의 병용 약물 중의 첨가제의 함유량은 제제의 형태에 따라 달라지지만, 통상 제제 전체에 대해 약 1 중량% 내지 99.99 중량%, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 90 중량% 이다.

본 발명의 화합물 및 병용 약물을 따로따로 제형화하는 경우, 동일한 함유량이 채택될 수 있다.

본 발명의 병용 약물은 제약 기술 분야에서 통상 사용되는 자체 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은, 고형 제제 (예, 가루약, 과립제, 정제, 캡슐제) 등과 같은 경구 투여용 제제로 성형하거나, 또는 좌제 등과 같은 직장 투여용 제제로 성형하는 것이 바람직하다. 특히, 경구 투여용 제제가 바람직하다.

병용 약물은, 약물의 종류에 따라 전술한 투여 형태로 만들 수 있다.

본 발명의 병용 약물의 투여량은 본 발명의 화합물의 종류; 환자의 연령, 체중, 증상; 투여 형태, 투여 방법, 투여 기간 등에 따라 달라지며, 예를 들어 암 환자 (성인, 체중: 약 60 kg) 에 대해, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물로서 각각 1일 약 0.01 내지 약 1000 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg/kg, 특히 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 그 중에서도 약 1.5 내지 약 30 mg/kg 의 투여량으로 병용 약물을 1 일 1 회 또는 수 회 나누어 정맥 투여한다. 물론, 전술한 바와 같은 투여량은 여러 조건에 따라 달라지므로, 전술한 투여량보다 적은 양을 투여하는 것이 충분한 경우가 있을 수 있으며, 또한 그보다 많은 양을 투여할 필요가 있는 경우도 있을 수 있다.

병용 약물의 양은 부작용이 문제되지 않는 한 임의의 값으로 설정할 수 있다. 병용 약물로서의 1 일 투여량은, 증상의 경중도, 대상의 연령, 성별, 체중, 감수성차이, 투여 시기 및 간격, 약학 제제의 특성, 조제, 및 종류, 유효 성분의 종류 등에 따라 상이하고, 특별히 한정되지 않으며; 예를 들어, 경구 투여의 경우, 약물의 투여량은 통상 포유동물 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 2,000 mg, 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 100 mg 이며, 이는 통상 1 일 1 회 내지 4 회로 나누어 투여된다.

게다가, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제는 비-약물 요법과 병용할 수 있다. 상세하게는, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제는, (1) 수술, (2) 안지오텐신 II 등을 사용하는 승압 화학 요법, (3) 유전자 요법, (4) 온열 요법, (5) 동결 요법, (6) 레이저 소작술 및 (7) 방사선 요법 등의 비-약물 요법과 조합할 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제를 전술한 수술 등의 전후에, 또는 이들 2 또는 3 종을 조합하는 치료 전후에 사용함으로써, 내성 발현의 방지, 무병기 (Disease-Free Survival) 의 연장, 암 전이 또는 재발의 억제, 연명 등의 효과가 얻어질 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제를 이용한 치료를 지지 요법 [(i) 각종 감염병의 합병증에 대한 항생 물질 (예, 판스포린 등과 같은 β-락탐, 클라리트로마이신 등과 같은 마크롤라이드) 의 투여, (ii) 영양실조 개선을 위한 고칼로리 수액, 아미노산 제제 또는 종합 비타민제의 투여, (iii) 동통 완화를 위한 몰핀의 투여, (iv) 구역질, 구토, 식욕 부진, 설사, 백혈구 감소, 혈소판 감소, 헤모글로빈 농도 저하, 탈모, 간장애, 신장장애, DIC, 발열 등과 같은 부작용을 개선하기 위한 의약의 투여, 및 (v) 암의 다제내성을 억제하기 위한 의약의 투여 등] 과 조합할 수 있다.

바람직하게는, 전술한 지지 요법의 실시 전 또는 후에 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제를 경구 (서방성 제제를 포함), 정맥내 (볼루스, 수액 및 포접체를 포함), 피하 및 근육내 (볼루스, 수액 및 서방성 제제를 포함), 경피, 종양내 또는 주위에 투여한다.

수술 등의 전에 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제를 투여하는 경우, 예를 들어, 수술 등의 약 30 분 내지 24 시간 전에 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제를 1 회 투여할 수 있거나, 또는 수술 등의 약 3 내지 6 개월 전에 1 회 내지 3 회로 나누어 투여할 수 있다. 이와 같이, 수술 등의 전에 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제를 투여함으로써, 예를 들어, 암 조직을 축소시킬 수 있기 때문에 수술 등을 시술하기 용이할 수 있다.

수술 등의 후에 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제를 투여하는 경우, 예를 들어, 수술 등의 약 30 분 내지 24 시간 후에 수 주일 내지 3 개월 단위로 반복 투여할 수 있다. 이와 같이, 수술 등의 후에 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제를 투여함으로써, 수술 등의 효과를 증강시킬 수 있다.

실시예

본 발명을 이하에서 실시예, 실험예 및 제형예를 들어 상세하게 설명하지만, 이들은 한정적인 것이 아니고, 본 발명의 범위 내에서 본 발명을 변경할 수 있다.

이하의 실시예에서, "실온" 은 통상 약 10 ℃ 내지 약 35 ℃ 를 나타낸다. 혼합 용매에 관한 비는, 달리 명시하지 않는 한, 용량 혼합비를 나타낸다. % 는, 달리 명시하지 않는 한 중량% 를 나타낸다.

실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 있어서, 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피란 아미노프로필실란-결합 실리카 겔을 사용하는 것을 의미한다. ¹H-NMR (프로톤 핵자기 공명 스펙트럼) 는 Fourier 변형 NMR 로 측정했다. 히드록실기, 아미노기 등의 프로톤의 매우 완만한 피크는 기재하지 않는다.

실시예 및 실험예 중의 약호는 본 기술 분야에서 현재 이용되고 있는 통상적인 예를 따르는 것이며, 예를 들어, 다음과 같은 의미이다.

s: 싱글렛 (singlet)

d: 더블렛 (doublet)

t: 트리플렛 (triplet)

q: 쿼르텟 (quartet)

dd: 더블 더블렛 (double doublet)

m: 멀티플렛 (multiplet)

brs: 브로드 싱글렛 (broad singlet)

J: 커플링 상수

DMSO: 디메틸 술폭시드

Hz: 헤르츠

CDCl₃: 중수소화 클로로포름

¹H-NMR: 프로톤 핵자기 공명

SDS: 나트륨 도데실 술페이트

PAGE: 폴리아크릴아미드 겔 전기영동

PVDF: 폴리비닐리덴 플루오라이드

HRP: 서양고추냉이 (Horseradish Peroxidase)

본 명세서의 서열 목록 내 서열 번호는 이하의 서열을 나타낸다.

(서열 번호: 1) 실험예 1 에서 사용한 프라이머의 염기 서열

(서열 번호: 2) 실험예 1 에서 사용한 프라이머의 염기 서열

(서열 번호: 3) 실험예 1 에서 사용한 프라이머의 염기 서열

(서열 번호: 4) 실험예 1 에서 사용한 프라이머의 염기 서열

실시예 1

2-(2-클로로페닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 메틸 3-[(트리플루오로아세틸)아미노]티오펜-2-카르복실레이트의 제조

메틸 3-아미노티오펜-2-카르복실레이트 (50 g) 의 아세토니트릴 (650 mL) 중의 용액에 피리딘 (31 mL) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (58.6 mL) 을 빙냉하에 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 5 분 동안 교반하였다. 교반 후, 반응계를 실온으로 가온시키고, 10 분 후, 빙수 (6 L) 에 부었다. 20 분 교반 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하여 표제 화합물 (80 g) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.86(3H,s), 7.72(1H,d,J=5.4Hz), 8.03(1H,d,J=5.4Hz), 11.17(1H,brs).

B) 메틸 5-브로모-3-[(트리플루오로아세틸)아미노]티오펜-2-카르복실레이트의 제조

디이소프로필아민 (20 mL) 의 테트라히드로푸란 (200 mL) 중의 용액에 1.6M n-부틸리튬/헥산 용액 (82.4 mL) 을 빙냉하에 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 교반 후, 반응계를 -78 ℃ 로 냉각하고, 메틸 3-[(트리플루오로아세틸)아미노]티오펜-2-카르복실레이트 (10 g) 의 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 용액을 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 1,2-디브로모에탄 (20.6 mL) 을 첨가했다. 동일 온도에서 30 분 동안 교반 후, 반응계를 실온으로 가온시키고, 추가로 30 분 동안 교반하였다. 반응계를 포화 수성 탄산수소나트륨 (600 mL) 에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (5.3 g) 을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 3.94(3H,s), 8.11(1H,s), 11.15(1H,brs).

C) 메틸 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복실레이트의 제조

메틸 5-브로모-3-[(트리플루오로아세틸)아미노]티오펜-2-카르복실레이트 (5.3 g), 탄산칼륨 (10 g), 메탄올 (100 mL) 및 물 (25 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응계를 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 거기에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (3.3 g) 을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.70(3H,s), 6.68(2H,brs), 6.75(1H,s).

D) 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드의 제조

메틸 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복실레이트 (5.76 g), 수산화나트륨 (2.94 g), 물 (25 mL) 및 메탄올 (100 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응계를 빙냉시키고, 6M 염산 (8.17 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 염화암모늄 (26.3 g), 트리에틸아민 (49.7 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (230 mL) 를 잔사에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 반응계에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (28.2 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (19.9 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반하였다. 반응계를 포화 수성 탄산수소나트륨 (700 mL) 에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (700 mL) 로 추출하고, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (4.1 g) 을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆) δ 6.56(2H,brs), 6.70(1H,s), 6.91(2H,brs).

E) 6-브로모-2-(2-클로로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (100 mg), 2-클로로벤조일클로라이드 (57 μL), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (55 mg), 피리딘 (1.0 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응계를 감압 하에 농축시키고, 2M 수산화나트륨 수용액을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 로 가열하였다. 1 시간 후, 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 1M 염산으로 중화하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하여 표제 화합물 (120 mg) 을 짙은 주황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 7.44-7.67(4H,m), 7.69(1H,s), 13.04(1H,brs).

F) 2-(2-클로로페닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

6-브로모-2-(2-클로로페닐)티에노[3.2-d]피리미딘-4(3H)-온 (157 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (425 mg), 탄산나트륨 (138 mg), 1,2-디메톡시에탄 (4.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (38 mg) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하였다. 반응계를 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 8M 수산화나트륨 수용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 교반 후, 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 혼합물로 추출하고, 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 수득한 담황색 고체를 메탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 (43 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.43(3H,brs), 7.43-7.69(5H,m), 7.92(0.6H,brs), 8.30(0.4H,brs), 12.78(1H,brs), 13.03(1H,brs).

실시예 2

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피롤리딘-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 1, 단계 C 에서 제조한 메틸 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복실레이트 (15 g), 클로로아세토니트릴 (12 mL) 및 4M 염산/시클로펜틸메틸에테르 용액 (100 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응계를 감압 하에 농축시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨을 잔사에 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하였다. 수득한 고체를 80 ℃ 에서 8 시간 동안 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (18 g) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 4.51(2H,s), 7.56(1H,s), 13.00(1H,brs).

B) 6-브로모-2-(피롤리딘-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

피롤리딘 (2.2 mL), 탄산칼륨 (2.5 g), 요오드화나트륨 (134 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 의 혼합물에 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (2.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 소량의 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (1.5 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 여액을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (0.87 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물의 전체 수율은 2.37 g 였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.65-1.77(4H,m), 2.52-2.60(4H,m), 3.57(2H,s), 7.60(1H,s), 12.24(1H,brs).

C) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피롤리딘-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

6-브로모-2-(피롤리딘-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (100 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (294 mg), 탄산나트륨 (95 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (26 mg) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하였다. 반응계를 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 8M 수산화나트륨 수용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 교반 후, 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 혼합물로 추출하고, 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득한 담황색 고체를 메탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 (44 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d6) δ 1.65-1.78(4H,m), 2.45(3H,s), 2.53-2.59(4H,m), 3.57(2H,s), 7.37(1H,s), 8.00(1H,brs), 11.84-13.16(2H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺316.

MS(ESI+),실측값:316.

실시예 3

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 1, 단계 E 에서와 동일하게 하여, 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (120 mg) 및 벤조일 클로라이드 (0.063 mL), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (66 mg), 피리딘 (1.0 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) 로부터 표제 화합물 (111 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 7.50-7.61(3H,m), 7.70(1H,s), 8.07-8.14(2H,m), 12.87(1H,brs).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 1, 단계 F 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (110 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (331 mg), 탄산나트륨 (107 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (29 mg) 로부터 표제 화합물 (51 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.49(3H,brs), 7.49(1H,s), 7.51-7.65(3H,m), 7.94(0.6H,brs), 8.10-8.20(2H,m), 8.29(0.4H,brs), 12.65(1H,brs), 13.02(1H,brs).

실시예 4

2-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (200 mg), (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (270 mg), 탄산칼륨 (494 mg), 요오드화나트륨 (10 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 로부터 표제 화합물 (197 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.75-2.28(2H,m), 2.44-2.54(1H,m), 2.67-2.98(3H,m), 3.61(2H,s), 4.96-5.48(1H,m), 7.62(1H,s), 12.42(1H,brs).

B) 2-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (192 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (392 mg), 탄산나트륨 (139 mg), 1,2-디메톡시에탄 (4.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (47 mg) 로부터 표제 화합물 (93 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.75-2.30(2H,m), 2.45(3H,brs), 2.48-2.55(1H,m), 2.69-3.04(3H,m), 3.61(2H,s), 4.97-5.45(1H,m), 7.38(1H,s), 7.89(1H,brs), 12.19(1H,brs), 12.99(1H,brs).

실시예 5

2-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온담황색 고체로서 수득하였다

A) 6-브로모-2-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (200 mg), (3R)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (270 mg), 탄산칼륨 (494 mg), 요오드화나트륨 (10 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 로부터 표제 화합물 (192 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.75-2.26(2H,m), 2.41-2.51(1H,m), 2.67-2.97(3H,m), 3.60(2H,s), 5.03-5.37(1H,m), 7.61(1H,s), 12.44(1H,brs).

B) 2-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (192 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (392 mg), 탄산나트륨 (139 mg), 1,2-디메톡시에탄 (4.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (47 mg) 로부터 표제 화합물 (68 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.75-2.27(2H,m), 2.45(3H,brs), 2.48-2.57(1H,m), 2.69-3.01(3H,m), 3.61(2H,s), 5.03-5.38(1H,m), 7.38(1H,s), 7.97(1H,brs), 12.17(1H,brs), 12.98(1H,brs).

실시예 6

2-{[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-{[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg), (3R)-피롤리딘-3-올 (0.16 mL), 탄산칼륨 (178 mg), 요오드화나트륨 (9.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 로부터 표제 화합물 (129 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.40-1.67(1H,m), 1.88-2.11(1H,m), 2.39-2.49(2H,m), 2.65-2.80(2H,m), 3.58(2H,s), 4.11-4.22(1H,m), 4.85(1H,brs), 7.60(1H,s), 12.27(1H,brs).

B) 2-{[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-{[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (125 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (257 mg), 탄산나트륨 (91 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (31 mg) 로부터 표제 화합물 (20 mg) 을 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.48-1.65(1H,m), 1.92-2.12(1H,m), 2.41-2.49(5H,m), 2.68-2.82(2H,m), 3.58(2H,s), 4.11-4.25(1H,m), 7.35(1H,s), 8.02(1H,brs), 12.22-13.36(2H,m).

실시예 7

2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg), (3S)-피롤리딘-3-올 (0.16 mL), 탄산칼륨 (178 mg), 요오드화나트륨 (9.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 로부터 표제 화합물 (99 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.49-1.66(1H,m), 1.90-2.11(1H,m), 2.39-2.49(2H,m), 2.65-2.82(2H,m), 3.59(2H,s), 4.10-4.24(1H,m), 4.85(1H,brs), 7.60(1H,s), 12.11(1H,brs).

B) 2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (95 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (195 mg), 탄산나트륨 (69 mg), 1,2-디메톡시에탄 (2.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (24 mg) 로부터 표제 화합물 (36 mg) 을 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.46-1.67(1H,m), 1.92-2.09(1H,m), 2.40-2.48(5H,m), 2.69-2.83(2H,m), 3.57(2H,s), 4.11-4.25(1H,m), 7.33(1H,s), 8.00(1H,brs), 12.49-13.20(2H,m).

실시예 8

2-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg), 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (277 mg), 탄산칼륨 (445 mg), 요오드화나트륨 (9.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 로부터 표제 화합물 (162 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.13-2.36(2H,m), 2.83(2H,t,J=7.0Hz), 3.04(2H,t,J=13.5Hz), 3.62(2H,s), 7.62(1H,s), 12.51(1H,brs).

B) 2-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (162 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (314 mg), 탄산나트륨 (111 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (38 mg) 로부터 표제 화합물 (103 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.18-2.35(2H,m), 2.46(3H,brs), 2.85(2H,t,J=6.9Hz), 3.06(2H,t,J=13.4Hz), 3.63(2H,s), 7.39(1H,s), 7.90(0.6H,brs), 8.26(0.4H,brs), 12.25(1H,brs), 12.98(1H,brs).

실시예 9

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피페리딘-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-(피페리딘-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg), 피페리딘 (0.19 mL), 탄산칼륨 (178 mg), 요오드화나트륨 (9.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 로부터 표제 화합물 (175 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.31-1.42(2H,m), 1.45-1.56(4H,m), 2.35-2.46(4H,m), 3.40(2H,s), 7.61(1H,s), 12.20(1H,brs).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피페리딘-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-(피페리딘-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (175 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (361 mg), 탄산나트륨 (128 mg), 1,2-디메톡시에탄 (4.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (44 mg) 로부터 표제 화합물 (56 mg) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.30-1.44(2H,m), 1.44-1.60(4H,m), 2.40-2.48(7H,m), 3.42(2H,s), 7.38(1H,s), 8.04(1H,brs), 12.61(2H,brs).

실시예 10

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-(모르폴린-4-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg), 모르폴린 (0.17 mL), 탄산칼륨 (178 mg), 요오드화나트륨 (9.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 로부터 표제 화합물 (110 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d6) δ 2.44-2.49(4H,m), 3.44(2H,s), 3.54-3.64(4H,m), 7.61(1H,s), 12.40(1H,brs).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-(모르폴린-4-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (110 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (226 mg), 탄산나트륨 (80 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (27 mg) 로부터 표제 화합물 (34 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.39-2.48(7H,m), 3.45(2H,s), 3.54-3.64(4H,m), 7.38(1H,s), 7.88(0.6H,brs), 8.23(0.4H,brs), 12.11(1H,brs), 12.96(1H,brs).

실시예 11

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 모노트리플루오로아세테이트의 제조

A) tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (300 mg), 1-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤린 (700 mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.55 g) 및 N-에틸-N-(1-메틸에틸)프로판-2-아민 (0.713 mL) 의 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중의 용액을 90 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 수성 탄산수소나트륨 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (10 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 tert-부틸 (2S)-2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트 및 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (원료) 의 분리불능 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 (2S)-2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트 및 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드의 혼합물의 에탄올 (6 mL) 중의 용액에 2M 수산화나트륨 수용액 (2.04 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 6M 염산 (1 mL), 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 수성 탄산수소나트륨 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (5 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (5 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (175 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.12(9H,s,major), 1.37(9H,s,minor), 1.73-2.04(3H,m), 2.18-2.36(1H,m), 3.32-3.43(1H,m), 3.48-3.59(1H,m), 4.56(1H,dd,J=7.6,4.8Hz,major), 4.60-4.66(1H,m,minor), 7.60(1H,s,minor), 7.63(1H,s,major), 12.63(1H,brs,minor), 12.72(1H,brs,major). 관측된 이성체의 비율은 2:1 였다.

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 모노트리플루오로아세테이트의 제조

tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (173 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (266 mg), 탄산세슘 (282 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1, 71 mg) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (5 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (5 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (5 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-{2-[(2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일}-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (2S)-2-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물을 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 4-{2-[(2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일}-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (2S)-2-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물의 트리플루오로아세트산 (10 mL) 중의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올/에틸 아세테이트 (1 mL/4 mL) 로부터 결정화하여 표제 화합물 (129 mg) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.93-2.15(3H,m), 2.38-2.44(1H,m), 2.46(3H,brs), 3.35-3.50(2H,m), 4.66(1H,t,J=7.2Hz), 7.37(1H,s), 7.85-8.48(1H,m), 8.99(1H,brs), 9.52(1H,brs), 12.80(1H,brs), 13.06(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺302.

MS(ESI+),실측값:302.

실시예 12

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2R)-피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 모노트리플루오로아세테이트의 제조

A) tert-부틸 (2R)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 11, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (300 mg) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-D-프롤린 (878 mg) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (2.06 g) 및 N-에틸-N-(1-메틸에틸)프로판-2-아민 (0.95 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 로부터 표제 화합물 (176 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.12(9H,s,major), 1.37(9H,s,minor), 1.77-2.02(3H,m), 2.19-2.34(1H,m), 3.34-3.43(1H,m), 3.47-3.59(1H,m), 4.56(1H,dd,J=7.6,4.8Hz,major), 4.62(1H,dd,J=7.7,3.4Hz,minor), 7.59(1H,s,minor), 7.62(1H,s,major), 12.70(1H,brs). 관측된 이성체의 비율은 2:1 였다.

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2R)-피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 모노트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 11, 단계 B 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 (2R)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (173 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (266 mg) 및 탄산세슘 (282 mg) 및 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (71 mg) 로부터 표제 화합물 (121 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.94-2.15(3H,m), 2.39-2.47(1H,m), 2.46(3H,s), 3.27-3.43(2H,m), 4.66(1H,t,J=7.1Hz), 7.37(1H,s), 8.09(1H,brs), 8.98(1H,brs), 9.55(1H,brs), 12.80(1H,brs).

실시예 13

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-피롤리딘-1-일에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-(2-피롤리딘-1-일에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (120 mg), 트리에틸아민 (0.083 mL) 및 테트라히드로푸란 (3.0 mL) 의 혼합물에 3-클로로프로파노일 클로라이드 (0.057 mL) 를 실온에서 교반하에 첨가하였다. 10 분 후, 피롤리딘 (0.23 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응계를 감압 하에 농축시키고, 2M 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (131 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.63-1.70(4H,m), 2.43-2.49(4H,m), 2.78-2.82(4H,m), 7.57(1H,s), 12.61(1H,brs).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-피롤리딘-1-일에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 1, 단계 F 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-(2-피롤리딘-1-일에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (125 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (352 mg), 탄산나트륨 (114 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (31 mg) 로부터 표제 화합물 (66 mg) 을 로부터 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.51-1.78(4H,m), 2.40-2.49(7H,m), 2.75-2.89(4H,m), 7.34(1H,s), 8.02(1H,brs), 11.93-13.36(2H,m).

실시예 14

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg), 1-페닐피페라진 (0.29 mL), 탄산칼륨 (178 mg), 요오드화나트륨 (9.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 로부터 표제 화합물 (180 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.60-2.70(4H,m), 3.05-3.19(4H,m), 3.52(2H,s), 6.72-6.81(1H,m), 6.92(2H,d,J=7.9Hz), 7.13-7.26(2H,m), 7.63(1H,s), 12.36(1H,brs).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (410 mg), 탄산나트륨 (133 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (36 mg) 로부터 표제 화합물 (86 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.39-2.48(3H,m), 2.60-2.70(4H,m), 3.08-3.23(4H,m), 3.53(2H,s), 6.77(1H,t,J=7.2Hz), 6.92(2H,d,J=7.2Hz), 7.12-7.26(2H,m), 7.40(1H,s), 7.89(0.6H,brs), 8.26(0.4H,brs), 12.18(1H,brs), 13.00(1H,brs).

실시예 15

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (240 mg), 4-페닐피페리딘 (415 mg), 탄산칼륨 (237 mg), 요오드화나트륨 (13 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 로부터 표제 화합물 (241 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.53-1.82(4H,m), 2.14-2.32(2H,m), 2.43-2.48(1H,m), 2.93-3.03(2H,m), 3.50(2H,s), 7.10-7.35(5H,m), 7.62(1H,s), 12.24(1H,brs).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (240 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (549 mg), 탄산나트륨 (178 mg), 1,2-디메톡시에탄 (4.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (49 mg) 로부터 표제 화합물 (138 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.61-1.83(4H,m), 2.14-2.33(2H,m), 2.40-2.50(4H,m), 2.90-3.08(2H,m), 3.50(2H,s), 7.10-7.34(5H,m), 7.39(1H,s), 7.96(1H,brs), 12.08(1H,brs), 12.97(1H,brs).

실시예 16

2-{[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) 6-브로모-2-{[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg), (2S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.19 mL), 탄산칼륨 (178 mg), 요오드화나트륨 (9.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 로부터 표제 화합물 (112 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.49-1.92(4H,m), 2.21-2.41(1H,m), 2.59-2.72(1H,m), 2.82-3.00(1H,m), 3.19-3.54(3H,m), 4.01(1H,d,J=14.7Hz), 4.74(1H,brs), 7.60(1H,s), 12.04(1H,brs).

B) 2-{[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-{[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (112 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (300 mg), 탄산나트륨 (78 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (27 mg) 로부터 표제 화합물 (90 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.67-2.22(4H,m), 2.47(3H,s), 3.33-3.50(1H,m), 3.63-3.91(4H,m), 4.37-4.51(1H,m), 4.65-4.78(1H,m), 7.41(1H,s), 8.10(1H,s), 10.27(1H,brs), 12.77(1H,brs).

실시예 17

2-{[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) 6-브로모-2-{[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg), (2R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.19 mL), 탄산칼륨 (178 mg), 요오드화나트륨 (9.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 로부터 표제 화합물 (122 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.53-1.91(4H,m), 2.23-2.38(1H,m), 2.61-2.71(1H,m), 2.83-2.98(1H,m), 3.20-3.55(3H,m), 4.01(1H,d,J=14.7Hz), 4.33-5.67(1H,m), 7.60(1H,s), 11.13-12.68(1H,m).

B) 2-{[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-{[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (122 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (327 mg), 탄산나트륨 (85 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (29 mg) 로부터 표제 화합물 (96 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.69-2.23(4H,m), 2.47(3H,s), 3.31-3.52(1H,m), 3.63-3.94(4H,m), 4.35-4.54(1H,m), 4.62-4.82(1H,m), 7.40(1H,s), 8.09(1H,s), 10.29(1H,brs), 12.76(1H,brs).

실시예 18

2-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg), (3S)-3-메톡시피롤리딘 히드로클로라이드 (265 mg), 탄산칼륨 (445 mg), 요오드화나트륨 (9.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 로부터 표제 화합물 (152 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.59-1.76(1H,m), 1.90-2.07(1H,m), 2.52-2.59(2H,m), 2.60-2.71(1H,m), 2.75-2.85(1H,m), 3.15(3H,s), 3.55(2H,s), 3.82-3.95(1H,m), 7.61(1H,s), 12.36(1H,brs).

B) 2-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (150 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (403 mg), 탄산나트륨 (105 mg), 1,2-디메톡시에탄 (4.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (36 mg) 로부터 표제 화합물 (56 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.60-1.74(1H,m), 1.92-2.07(1H,m), 2.45(3H,s), 2.52-2.61(2H,m), 2.63-2.73(1H,m), 2.77-2.87(1H,m), 3.16(3H,s), 3.56(2H,s), 3.81-4.02(1H,m), 7.38(1H,s), 7.97(1H,brs), 12.10(1H,brs), 12.96(1H,brs).

실시예 19

2-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg), (3R)-3-메톡시피롤리딘 히드로클로라이드 (265 mg), 탄산칼륨 (445 mg), 요오드화나트륨 (9.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 로부터 표제 화합물 (150 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.57-1.74(1H,m), 1.91-2.07(1H,m), 2.52-2.59(2H,m), 2.61-2.71(1H,m), 2.75-2.85(1H,m), 3.15(3H,s), 3.55(2H,s), 3.81-3.96(1H,m), 7.61(1H,s), 12.36(1H,brs).

B) 2-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (150 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (403 mg), 탄산나트륨 (105 mg), 1,2-디메톡시에탄 (4.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (36 mg) 로부터 표제 화합물 (71 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.60-1.74(1H,m), 1.92-2.07(1H,m), 2.45(3H,s), 2.52-2.61(2H,m), 2.62-2.72(1H,m), 2.77-2.86(1H,m), 3.16(3H,s), 3.56(2H,s), 3.81-3.97(1H,m), 7.38(1H,s), 8.00(1H,brs), 12.21(1H,brs), 12.92(1H,brs).

실시예 20

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1-피롤리딘-1-일에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-(1-피롤리딘-1-일에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (221 mg), 트리에틸아민 (0.15 mL) 및 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 의 혼합물에 2-브로모프로파노일클로라이드 (0.11 mL) 를 실온에서 교반하에 첨가하였다. 10 분 후, 피롤리딘 (0.42 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응계를 감압 하에 농축시키고, 2M 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (276 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.38(3H,d,J=6.8Hz), 1.69(4H,brs), 2.40-2.48(2H,m), 2.55-2.66(2H,m), 3.49(1H,q,J=6.8Hz), 7.59(1H,s), 12.14(1H,brs).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1-피롤리딘-1-일에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-(1-피롤리딘-1-일에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (270 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (761 mg), 탄산나트륨 (198 mg), 1,2-디메톡시에탄 (6.0 mL) 및 물 (3.0 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (67 mg) 로부터 표제 화합물 (145 mg) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.39(3H,d,J=6.8Hz), 1.64-1.75(4H,m), 2.40-2.48(5H,m), 2.55-2.65(2H,m), 3.49(1H,q,J=6.8Hz), 7.37(1H,s), 8.02(1H,brs), 12.00-13.09(2H,m).

실시예 21

6-(5-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피롤리딘-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) N,N-디메틸-1H-피라졸-1-술폰아미드의 제조

수소화나트륨 (50%, 8.46 g) 을 피라졸 (12 g) 의 테트라히드로푸란 (200 mL) 중의 용액에 0 ℃ 에서 교반하에 첨가하였다. 20 분 후, 디메틸술파모일 클로라이드 (17 mL) 를 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응계를 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (25.3 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃) δ 2.95(6H,s), 6.40(1H,m), 7.75(1H,m), 7.99(1H,d,J=2.7Hz).

B) 5-에틸-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-술폰아미드의 제조

1.6M n-부틸리튬/헥산 용액 (99 mL) 을 N,N-디메틸-1H-피라졸-1-술폰아미드 (25.3 g) 의 테트라히드로푸란 중의 교반 용액 (200 mL) 에 -78 ℃ 에서 적가하였다. 적가 완료 30 분 후, 요오도에탄 (12.8 mL) 을 적가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하고, 반응계를 실온으로 가온시켰다. 1 시간 후, 반응계의 교반을 용이하게 하기 위해 테트라히드로푸란 (200 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 반응계를 포화 수성 탄산수소나트륨 (600 mL) 에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 mL×2) 로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 처리하여, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (19.8 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃) δ 1.30(3H,t,J=7.8Hz), 2.94(2H,dd,J=15.0,7.5Hz), 3.03(6H,s), 6.13(1H,brs), 7.55(1H,brs).

C) 4-브로모-5-에틸-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-술폰아미드의 제조

1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (20.8 g) 을 5-에틸-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-술폰아미드 (19.8 g) 의 테트라히드로푸란 중의 교반 용액 (300 mL) 에 실온에서 첨가하였다. 반응계를 50 ℃ 로 가열하고, 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (26.2 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃) δ 1.24(3H,t,J=7.5Hz), 2.97(2H,dd,J=15.0Hz,7.8Hz), 3.06(6H,s), 7.54(1H,s).

D) 5-에틸-N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-술폰아미드의 제조

4-브로모-5-에틸-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-술폰아미드 (13.0 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란 (12.3 g), 아세트산칼륨 (13.6 g) 및 1,2-디메톡시에탄 (300 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1, 3.76 g) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응계를 실온으로 방냉시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1) 의 혼합물을 잔사에 첨가하고, 불용물을 다시 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (6.32 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃) δ 1.25(3H,t,J=7.5Hz), 1.31(12H,s), 3.03(6H,s), 3.17(2H,dd,J=15.0,7.5Hz), 7.75(1H,s).

E) 6-(5-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피롤리딘-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

6-브로모-2-(피롤리딘-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (100 mg), 5-에틸-N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-술폰아미드 (210 mg), 탄산세슘 (311 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 및 물 (1 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (26.0 mg) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응계를 실온으로 방냉시키고, 탄산나트륨 (169 mg), 5-에틸-N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-술폰아미드 (210 mg), 물 (1 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (26.0 mg) 을 첨가하였다. 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응계를 염수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란 (3:1) 의 혼합물로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 처리하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켰다. 1M 염산/디에틸에테르 용액 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응계를 실온으로 방냉시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (95.9 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.26(3H,t,J=7.5Hz), 1.99(4H,m), 2.84-2.92(2H,m), 3.17-3.25(2H,m), 3.64-3.77(2H,m), 4.51(2H,s), 7.38(1H,s), 8.09(1H,s), 10.61(1H,brs), 12.80(1H,brs).

실시예 22

2-[(2S)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 11, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (250 mg) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4,4-디플루오로-L-프롤린 (568 mg) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.29 g) 및 N-에틸-N-(1-메틸에틸)프로판-2-아민 (0.592 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (286 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.14(9H,s,major), 1.39(9H,s,minor), 2.55-2.71(1H,m), 2.86-2.97(1H,m), 3.80-4.03(2H,m), 4.74-4.90(1H,m), 7.60(1H,s,minor), 7.63(1H,s,major), 12.84(1H,brs). 관측된 이성체의 비율은 3:2 였다.

B) 2-[(2S)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 11, 단계 B 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (286 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (404 mg) 및 탄산세슘 (427 mg) 및 1,2-디메톡시에탄 (7 mL) 및 물 (0.7 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (107 mg) 로부터 표제 화합물 (163 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.46(3H,s), 2.75-2.95(1H,m), 3.01-3.21(1H,m), 3.89(2H,t,J=12.3Hz), 5.05(1H,t,J=8.5Hz), 7.41(1H,s), 8.11(1H,s), 10.32(1H,brs), 12.87(1H,brs).

실시예 23

2-[(2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 (2S,4R)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 11, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (250 mg) 및 (4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-L-프롤린 (568 mg) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.29 g) 및 N-에틸-N-(1-메틸에틸)프로판-2-아민 (0.592 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (239 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.11(9H,s,major), 1.37(9H,s,minor), 2.09-2.35(1H,m), 2.54-2.67(1H,m), 3.63-3.86(2H,m), 4.64-4.76(1H,m), 5.38(1H,d,J=53.4Hz), 7.58(1H,s,minor), 7.61(1H,s,major), 12.79(1H,brs). 관측된 이성체의 비율은 2:1 였다.

B) 2-[(2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 11, 단계 B 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 (2S,4R)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (237 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (348 mg) 및 탄산세슘 (368 mg) 및 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (92.3 mg) 로부터 표제 화합물 (139 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.29-2.45(1H,m), 2.46(3H,s), 2.76-2.93(1H,m), 3.50-3.70(2H,m), 4.80-4.96(1H,m), 5.45-5.69(1H,m), 7.37(1H,s), 8.10(1H,s), 9.38(1H,brs), 10.44(1H,brs), 12.85(1H,brs).

실시예 24

2-[(2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 (2S,4S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 11, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (250 mg) 및 (4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-L-프롤린 (568 mg) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.29 g) 및 N-에틸-N-(1-메틸에틸)프로판-2-아민 (0.592 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (106 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.18(9H,s,major), 1.42(9H,s,minor), 2.19-2.38(1H,m), 2.55-2.82(1H,m), 3.57-3.83(2H,m), 4.71-4.86(1H,m), 5.16-5.41(1H,m), 7.59(1H,s,minor), 7.62(1H,s,major), 12.61(1H,brs). 관측된 이성체의 비율은 2:1 였다.

B) 2-[(2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 11, 단계 B 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (180 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (265 mg) 및 탄산세슘 (281 mg) 및 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (70.3 mg) 로부터 표제 화합물 (102 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.46(3H,s), 2.71-2.96(1H,m), 3.47-3.77(3H,m), 4.87(1H,brs), 5.37-5.61(1H,m), 7.37(1H,s), 8.10(1H,s), 9.40(1H,brs), 10.34(1H,brs), 12.87(1H,brs).

실시예 25

2-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 및 단계 C 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (160 mg) 및 3,3-디플루오로아제티딘히드로클로라이드 (200 mg) 및 탄산칼륨 (158 mg) 및 요오드화나트륨 (8.6 mg) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (353 mg) 및 탄산세슘 (373 mg) 및 1,2-디메톡시에탄 (4.0 mL) 및 물 (1 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (26 mg) 로부터 표제 화합물 (93 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.42-2.47(3H,m), 3.71-3.82(6H,m), 7.36-7.38(1H,m), 7.88(0.6H,brs), 8.25(0.4H,brs), 12.28(1H,brs), 12.97(1H,brs).

실시예 26

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-{[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg), (3R)-3-메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (235 mg), 탄산칼륨 (445 mg), 요오드화나트륨 (9.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 로부터 표제 화합물 (171 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.98(3H,d,J=6.6Hz), 1.17-1.37(1H,m), 1.85-2.02(1H,m), 2.03-2.26(2H,m), 2.53-2.61(1H,m), 2.62-2.71(1H,m), 2.77-2.86(1H,m), 3.55(2H,s), 7.59(1H,s), 12.30(1H,brs).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-{[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (170 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (479 mg), 탄산나트륨 (124 mg), 1,2-디메톡시에탄 (4.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (42 mg) 로부터 표제 화합물 (36 mg) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.98(3H,d,J=6.6Hz), 1.21-1.37(1H,m), 1.87-2.02(1H,m), 2.06-2.26(2H,m), 2.45(3H,brs), 2.53-2.61(1H,m), 2.62-2.73(1H,m), 2.77-2.89(1H,m), 3.55(2H,s), 7.37(1H,s), 8.03(1H,brs), 12.13-12.91(2H,m).

실시예 27

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{[(3S)-3-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-{[(3S)-3-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg), (3S)-3-메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (235 mg), 탄산칼륨 (445 mg), 요오드화나트륨 (9.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 로부터 표제 화합물 (186 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.98(3H,d,J=6.6Hz), 1.21-1.36(1H,m), 1.86-2.03(1H,m), 2.05-2.25(2H,m), 2.53-2.61(1H,m), 2.61-2.74(1H,m), 2.76-2.88(1H,m), 3.55(2H,s), 7.59(1H,s), 12.19(1H,brs).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{[(3S)-3-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-{[(3S)-3-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (507 mg), 탄산나트륨 (132 mg), 1,2-디메톡시에탄 (4.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (45 mg) 로부터 표제 화합물 (37 mg) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.98(3H,d,J=6.6Hz), 1.20-1.37(1H,m), 1.88-2.03(1H,m), 2.05-2.25(2H,m), 2.45(3H,s), 2.53-2.62(1H,m), 2.62-2.72(1H,m), 2.78-2.86(1H,m), 3.55(2H,s), 7.37(1H,s), 8.02(1H,brs), 11.97-13.06(2H,m).

실시예 28

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-{[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (200 mg) 및 3-트리플루오로메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (377 mg) 및 트리에틸아민 (0.595 mL) 및 요오드화나트륨 (10.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 로부터 표제 화합물 (220 mg) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.70-1.84(1H,m), 1.95-2.10(1H,m), 2.55-2.72(3H,m), 2.91(1H,t,J=9.3Hz), 3.02-3.19(1H,m), 3.58(2H,s), 7.58(1H,s), 12.37(1H,brs).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-{[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (218 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (351 mg), 탄산세슘 (371 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5.0 mL) 및 물 (0.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (93 mg) 로부터 표제 화합물 (57.3 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.71-1.86(1H,m), 1.96-2.12(1H,m), 2.45(3H,s), 2.57-2.78(3H,m), 2.93(1H,t,J=9.2Hz), 3.01-3.21(1H,m), 3.60(2H,s), 7.38(1H,s), 7.70-8.39(1H,m), 12.16(1H,brs), 12.97(1H,brs).

실시예 29

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{[2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-{[2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (200 mg) 및 2-트리플루오로메틸피롤리딘 (0.247 mL) 및 트리에틸아민 (0.298 mL) 및 요오드화나트륨 (10.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 로부터 표제 화합물 (35.8 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.68-1.89(3H,m), 2.02-2.17(1H,m), 2.75-2.86(1H,m), 3.03-3.13(1H,m), 3.78-3.85(1H,m), 3.87(2H,d,J=3.8Hz), 7.57(1H,s), 12.42(1H,brs).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{[2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-{[2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (34 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (54.8 mg), 탄산세슘 (58.0 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (0.3 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (14.5 mg) 로부터 표제 화합물 (8.3 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.66-1.92(3H,m), 2.06-2.23(1H,m), 2.46(3H,s), 2.75-2.87(1H,m), 3.06-3.16(1H,m), 3.80-3.89(1H,m), 3.90(2H,s), 7.39(1H,s), 7.85-8.32(1H,m), 12.16(1H,brs), 12.99(1H,brs).

실시예 30

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S,4R)-4-페녹시피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 (2S,4R)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-페녹시피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

(4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페녹시-L-프롤린 (1.04 g), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.29 g) 및 N-에틸-N-(1-메틸에틸)프로판-2-아민 (0.692 mL) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (250 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 수성 탄산수소나트륨 (10 mL) 을 수득한 잔사에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (5 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (5 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]-4-페녹시피롤리딘-1-카르복실레이트 및 미확인 구조를 갖는 불순물의 분리불능 혼합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 (2S,4R)-2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]-4-페녹시피롤리딘-1-카르복실레이트 및 미확인 구조를 갖는 불순물의 분리불능 혼합물의 에탄올 (5 mL) 중의 용액에 2M 수산화나트륨 수용액 (1.70 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 6M 염산 (0.60 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (5 mL), 에탄올 (5 mL) 및 디에틸 에테르 (5 mL) 로 순차 세정하여 표제 화합물 (440 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.11(9H,s,major), 1.34(9H,s,minor), 2.24-2.37(1H,m), 2.43-3.58(1H,m), 3.56-3.67(1H,m), 3.79-3.91(1H,m), 4.67-4.81(1H,m), 5.07-5.15(1H,m), 6.93-7.02(3H,m), 7.27-7.37(2H,m), 7.60(1H,s,minor), 7.63(1H,s,major), 12.77(1H,brs). 관측된 이성체의 비율은 2:1 였다.

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S,4R)-4-페녹시피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 11, 단계 B 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 (2S,4R)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-페녹시피롤리딘-1-카르복실레이트 (450 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (564 mg), 탄산세슘 (596 mg), 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 및 물 (1.0 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (149 mg) 로부터 표제 화합물 (310 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.36-2.46(1H,m), 2.47(3H,s), 2.79(1H,dd,J=14.0,6.8Hz), 3.42-3.54(1H,m), 3.78-3.92(1H,m), 4.84-4.97(1H,m), 5.28(1H,t,J=4.5Hz), 6.99-7.08(3H,m), 7.32-7.38(2H,m), 7.39(1H,s), 8.11(1H,s), 9.42(1H,brs), 10.67(1H,brs), 12.83(1H,brs).

실시예 31

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-모르폴린-4-일티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 의 제조

A) 6-브로모-2-모르폴린-4-일티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 1, 단계 C 에서 제조한 메틸 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복실레이트 (200 mg), 모르폴린-4-카르보니트릴 (0.17 mL) 및 4M 염산/시클로펜틸메틸에테르 용액 (3.0 mL) 의 혼합물을 110 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응계를 감압 하에 농축시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨 잔사에 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하였다. 수득한 담갈색 고체를 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) 의 혼합 용매로 세정하여 표제 화합물 (144 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.51-3.60(4H,m), 3.61-3.71(4H,m), 7.29(1H,s), 11.50(1H,brs).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-모르폴린-4-일티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-모르폴린-4-일티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (140 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (410 mg), 탄산나트륨 (106 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (36 mg) 로부터 표제 화합물 (81 mg) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.33-2.47(3H,m), 3.50-3.61(4H,m), 3.61-3.72(4H,m), 7.11(1H,s), 7.83(0.6H,brs), 8.19(0.4H,brs), 11.35(1H,brs), 12.79-13.07(1H,m).

실시예 32

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 테트라히드로푸란-2-카르보닐클로라이드의 제조

테트라히드로푸란-2-카르복실산 (0.19 mL) 및 에탄디오일디클로라이드 (0.42 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응계를 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (241 mg) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 2.14-2.46(2H,m), 3.50-3.63(1H,m), 3.77-4.06(3H,m), 4.06-4.16(1H,m).

B) 6-브로모-2-(테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (120 mg), 트리에틸아민 (0.083 mL) 및 테트라히드로푸란 (3.0 mL) 의 혼합물에 테트라히드로푸란-2-카르보닐클로라이드 (80 mg) 를 실온에서 교반하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 반응계를 감압 하에 농축시켰다. 2M 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (160 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.04-2.33(2H,m), 3.22-3.34(1H,m), 3.67-3.89(3H,m), 3.93-4.01(1H,m), 7.32(1H,s).

C) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-(테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (160 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (491 mg), 탄산나트륨 (128 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (43 mg) 로부터 표제 화합물 (59 mg) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.18-2.31(2H,m), 2.38-2.48(3H,m), 3.38-3.52(1H,m), 3.72-3.94(3H,m), 3.99-4.06(1H,m), 7.38(1H,s), 7.89(0.6H,brs), 8.25(0.4H,brs), 12.38(1H,brs), 12.87-13.06(1H,m).

실시예 33

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg), (2R)-2-메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (235 mg), 탄산칼륨 (445 mg), 요오드화나트륨 (9.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 로부터 표제 화합물 (205 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.04(3H,d,J=6.0Hz), 1.28-1.42(1H,m), 1.56-1.74(2H,m), 1.80-1.97(1H,m), 2.21-2.35(1H,m), 2.52-2.57(1H,m), 2.88-3.04(1H,m), 3.32(1H,d,J=14.2Hz), 3.81(1H,d,J=14.2Hz), 7.61(1H,s), 12.18(1H,brs).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (200 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (564 mg), 탄산나트륨 (146 mg), 1,2-디메톡시에탄 (4.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (50 mg) 로부터 표제 화합물 (13 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.06(3H,d,J=6.0Hz), 1.27-1.47(1H,m), 1.57-1.76(2H,m), 1.85-2.00(1H,m), 2.24-2.37(1H,m), 2.45(3H,s), 2.52-2.60(1H,m), 2.93-3.04(1H,m), 3.33(1H,d,J=14.0Hz), 3.81(1H,d,J=14.0Hz), 7.37(1H,s), 8.03(1H,brs), 11.92-13.20(2H,m).

실시예 34

2-(에톡시메틸)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 에톡시아세틸클로라이드의 제조

에톡시아세트산 (0.19 mL) 및 에탄디오일디클로라이드 (0.42 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응계를 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (220 mg) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.26(3H,t,J=7.0Hz), 3.65(2H,q,J=7.0Hz), 4.41(2H,s).

B) 6-브로모-2-(에톡시메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 32, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (120 mg), 및 트리에틸아민 (0.083 mL) 및 테트라히드로푸란 (3.0 mL) 및 에톡시아세틸클로라이드 (74 mg) 로부터 표제 화합물 (140 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.14(3H,t,J=7.0Hz), 3.53(2H,q,J=7.0Hz), 4.30(2H,s), 7.48(1H,s), 12.60(1H,brs).

C) 2-(에톡시메틸)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-(에톡시메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (140 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (448 mg), 탄산나트륨 (116 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (40 mg) 로부터 표제 화합물 (59 mg) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.17(3H,t,J=7.0Hz), 2.38-2.50(3H,m), 3.56(2H,q,J=7.0Hz), 4.38(2H,s), 7.39(1H,s), 7.89(0.6H,brs), 8.26(0.4H,brs), 12.34(1H,brs), 12.77-13.18(1H,m).

실시예 35

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 2, 단계 B 및 단계 C 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (140 mg) 및 (S)-2-메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (182 mg) 및 탄산칼륨 (276 mg) 및 요오드화나트륨 (7.5 mg) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (308 mg) 및 탄산나트륨 (265 mg) 및 1,2-디메톡시에탄 (4.0 mL) 및 물 (1 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (26 mg) 로부터 표제 화합물 (104 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.41-1.43(3H,m), 1.62-1.74(1H,m), 1.93-2.03(2H,m), 2.17-2.27(1H,m), 2.46(3H,s), 3.28-3.38(3H,m), 4.25-4.64(2H,m), 7.40(1H,s), 8.10(1H,s), 10.24(1H,brs), 12.80(1H,brs).

실시예 36

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1-피롤리딘-1-일에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 광학 분할

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1-피롤리딘-1-일에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (106 mg) 을 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD (50 mm i.d.×500 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민 (500/500/1), 유속: 60 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃) 에 의해 분획했다. 전술한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에, 체류 시간이 짧은 광학 활성체를 함유하는 분획 용액을 농축시켜 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1-피롤리딘-1-일에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 광학 활성체를 수득하였다 (53 mg, 체류 시간 10.6 분, 99.3%ee).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.39(3H,d,J=6.6Hz), 1.63-1.77(4H,m), 2.38-2.48(5H,m), 2.55-2.65(2H,m), 3.49(1H,q,J=6.6Hz), 7.37(1H,s), 8.02(1H,brs), 12.09-12.93(2H,m).

또한, 체류 시간이 긴 광학 활성체를 함유하는 분획 용액을 농축시켜 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1-피롤리딘-1-일에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 광학 활성체를 수득하였다 (39 mg, 체류 시간 12.1 분, >99.9%ee).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.39(3H,d,J=6.8Hz), 1.60-1.75(4H,m), 2.37-2.48(5H,m), 2.54-2.66(2H,m), 3.49(1H,q,J=6.8Hz), 7.37(1H,s), 8.02(1H,brs), 12.12-13.00(2H,m).

분석은 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD (4.6 mm i.d.×250 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민 (500/500/1), 유속: 0.5 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃, 검출 220 nm) 에 의해 실시하였다.

실시예 37

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

후술하는 실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 실시예 11, 단계 A 에서 제조한 tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.27 g), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (2.94 g), 탄산세슘 (3.11 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (779 mg), 1,2-디메톡시에탄 (50 mL), 물 (5 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 및 메탄올 (50 mL) 로부터 표제 화합물 (1.39 g) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.93-2.16(3H,m), 2.37-2.47(1H,m), 2.46(3H,s), 3.23-3.48(2H,m), 4.61-4.74(1H,m), 7.37(1H,s), 8.10(1H,s), 8.98(1H,brs), 10.05(1H,brs), 12.85(1H,brs).

실시예 38

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(3-페녹시피롤리딘-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-[(3-페녹시피롤리딘-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg), 3-페녹시피롤리딘 히드로클로라이드 (385 mg), 탄산칼륨 (445 mg), 요오드화나트륨 (9.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 로부터 표제 화합물 (212 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.72-1.88(1H,m), 2.20-2.37(1H,m), 2.54-2.64(1H,m), 2.69-2.77(1H,m), 2.77-2.87(1H,m), 2.96-3.06(1H,m), 3.54-3.67(2H,m), 4.83-4.93(1H,m), 6.82-6.95(3H,m), 7.19-7.33(2H,m), 7.61(1H,s), 12.45(1H,brs).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(3-페녹시피롤리딘-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-[(3-페녹시피롤리딘-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (210 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (478 mg), 탄산나트륨 (124 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (42 mg) 로부터 표제 화합물 (46 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.73-1.88(1H,m), 2.22-2.37(1H,m), 2.45(3H,brs), 2.55-2.67(1H,m), 2.70-2.79(1H,m), 2.79-2.90(1H,m), 2.96-3.11(1H,m), 3.53-3.69(2H,m), 4.81-4.98(1H,m), 6.80-6.97(3H,m), 7.20-7.33(2H,m), 7.38(1H,s), 7.90(0.6H,brs), 8.22(0.4H,brs), 12.20(1H,brs), 12.97(1H,brs).

실시예 39

2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일메틸)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 벤질 1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-카르복실레이트의 제조

벤질 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.00 g), 에탄-1,2-디올 (2.85 mL), p-톨루엔술폰산 1수화물 (10 mg) 및 톨루엔 (20 mL) 의 혼합물을 딘-스타크 장치에서 120 ℃ 에서 6 시간 동안 가열하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 희석하고, 물 (5 mL×2) 및 염수 (5 mL) 로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2.1 g) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 2.00-2.13(2H,m), 3.42-3.49(2H,m), 3.51-3.62(2H,m), 3.93-4.02(4H,m), 5.13(2H,s), 7.28-7.41(5H,m).

B) 1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]노난의 제조

벤질 1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-카르복실레이트 (1.1 g) 의 메탄올 (30 mL) 중의 용액에 팔라듐(II) 히드록시드 (100 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 수소 분위기 (0.4 MPa) 하에 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (540 mg) 을 짙은 주황색 액체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.76(2H,t,J=7.1Hz), 2.71(2H,s), 2.81(2H,t,J=7.1Hz), 3.81(4H,s).

C) 6-브로모-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (390 mg), 1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]노난 (540 mg), 탄산칼륨 (384 mg), 요오드화나트륨 (21 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 로부터 표제 화합물 (422 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.87-1.97(2H,m), 2.63-2.71(4H,m), 3.53(2H,s), 3.73-3.87(4H,m), 7.61(1H,s), 11.63(1H,brs).

D) 2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일메틸)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (422 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (1.05 g), 탄산나트륨 (271 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5.0 mL) 및 물 (2.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (92 mg) 로부터 표제 화합물 (203 mg) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.94(2H,t,J=6.9Hz), 2.45(3H,brs), 2.63-2.75(4H,m), 3.54(2H,s), 3.74-3.88(4H,m), 7.38(1H,s), 7.89(0.6H,brs), 8.19(0.4H,brs), 12.17(1H,brs), 12.98(1H,brs).

실시예 40

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S,5R)-5-페닐피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 모노히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 (2S,5R)-2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]-5-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 11, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (250 mg) 및 (5R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-페닐-L-프롤린 (988 mg) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.28 g) 및 N-에틸-N-(1-메틸에틸)프로판-2-아민 (0.692 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (434 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.11(9/2H,brs), 1.24(9/2H,brs), 1.69-1.86(1H,m), 2.01(1H,brs), 2.13-2.42(2H,m), 4.28-4.45(1H,m), 4.64-4.96(1H,m), 7.16-7.25(1H,m), 7.25-7.34(2H,m), 7.56(2H,d,J=7.4Hz), 7.74(2H,brs), 8.13(1H,s), 11.51(1H,brs).

* 1:1 회전 이성체의 혼합물로서 관측됨.

B) tert-부틸 (2S,5R)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

상기에서 제조한 tert-부틸 (2S,5R)-2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]-5-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (430 mg) 의 에탄올 (5 mL) 중의 용액에 2M 수산화나트륨 수용액 (1.31 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에 6M 염산 (0.45 mL) 으로 증화시키고, 물 (4 mL) 을 실온에서 적가하였다. 침전 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (342 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.94-1.22(9H,m), 1.78-2.12(2H,m), 2.17-2.41(2H,m), 4.62-4.98(2H,m), 7.17-7.27(1H,m), 7.37(2H,t,J=7.6Hz), 7.68(1H,brs), 7.74-7.86(2H,m), 12.76(1H,brs).

C) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S,5R)-5-페닐피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 모노히드로클로라이드의 제조

후술하는 실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 4-{2-[(2S,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-페닐피롤리딘-2-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일}-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트를, 상기에서 제조한 tert-부틸 (2S,5R)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (340 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (440 mg), 탄산세슘 (466 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (117 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL), 및 물 (0.5 mL) 로부터 무색 고체로서 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 4-{2-[(2S,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-페닐피롤리딘-2-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일}-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 메탄올 (10 mL) 중의 용액에 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득한 잔사를 메탄올/물 (10 mL/10 mL) 로부터 결정화하여 표제 화합물 (126 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.20-2.47(3H,m), 2.47(3H,brs), 2.53-2.62(1H,m), 4.79(1H,dd,J=10.8,6.6Hz), 4.88(1H,dd,J=8.5,4.2Hz), 7.42(1H,s), 7.43-7.56(3H,m), 7.62-7.70(2H,m), 7.86-8.44(1H,m), 8.80(1/2H,brs), 10.91(1/2H,brs), 12.46-13.35(2H,m).

실시예 41

2-[(디메틸아미노)메틸]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 2, 단계 B 및 단계 C 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (140 mg) 및 N-메틸메탄아민 히드로클로라이드 (203 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (380 mg) 및 탄산나트륨 (265 mg) 및 1,2-디메톡시에탄 (4.0 mL) 및 물 (2 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (41 mg) 로부터 표제 화합물 (66 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.47(3H,s), 2.95(6H,s), 4.40(2H,s), 7.40(1H,s), 8.10(1H,s), 10.40(1H,brs), 12.82(1H,brs).

실시예 42

2-[(디에틸아미노)메틸]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL), 0.15M 요오드화나트륨/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.2 mL), 및 0.12 M 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (1.0 mL) 을 탄산칼륨 (33.2 mg) 에 순차 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 고성능 액체 크로마토그래피 {칼럼: YMC CombiPrep Pro C18 RS (20 mm i.d.×50 mm L), 이동상: 아세토니트릴/10% 수성 암모늄 포르메이트 용액} 로 정제하였다. 수득한 화합물을 1,2-디메톡시에탄 (0.5 mL) 에 용해하고, 0.48M tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트/DME 용액 (0.5 mL), 0.96M 탄산칼슘 수용액 (0.5 mL), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (10 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 4 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 고성능 액체 크로마토그래피 {칼럼: YMC CombiPrep Pro C18 RS (20 mm i.d.×50 mm L), 이동상: 아세토니트릴/10% 수성 암모늄 포르메이트 용액} 로 정제하여 표제 화합물 (8.5 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺318.

MS(ESI+),실측값:318.

실시예 43

2-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 피페리딘-4-올/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (12 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺346.

MS(ESI+),실측값:346.

실시예 44

2-[(3-히드록시피페리딘-1-일)메틸]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57 M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 피페리딘-3-올/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (20.5 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺346.

MS(ESI+),실측값:346.

실시예 45

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(티오모르폴린-4-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57 M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 티오모르폴린/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (9.7 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺348.

MS(ESI+),실측값:348.

실시예 46

2-{[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57 M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M (2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (17.6 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺360.

MS(ESI+),실측값:360.

실시예 47

2-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M (2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (17.6 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺360.

MS(ESI+),실측값:360.

실시예 48

2-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일메틸)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 2,3-디히드로-1H-이소인돌/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (12.5 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺364.

MS(ESI+),실측값:364.

실시예 49

2-{[벤질(메틸)아미노]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M N-메틸-1-페닐메탄아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (14.1 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺366.

MS(ESI+),실측값:366.

실시예 50

2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일메틸)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (3.6 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺378.

MS(ESI+),실측값:378.

실시예 51

에틸 1-{[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]메틸}피페리딘-3-카르복실레이트의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 에틸 피페리딘-3-카르복실레이트/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (23.8 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺402.

MS(ESI+),실측값:402.

실시예 52

1-{[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]메틸}-4-페닐피페리딘-4-카르보니트릴의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 4-페닐피페리딘-4-카르보니트릴 모노히드로클로라이드/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (1.4 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺431.

MS(ESI+),실측값:431.

실시예 53

2-[(4-아세틸-4-페닐피페리딘-1-일)메틸]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 1-(4-페닐피페리딘-4-일)에타논 모노히드로클로라이드/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (13.1 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺448.

MS(ESI+),실측값:448.

실시예 54

1-{[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]메틸}-L-프롤린의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 벤질 L-프롤리네이트 모노히드로클로라이드/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (20.6 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]+360.

MS(ESI+),실측값:360.

실시예 55

2-{[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M N,N-디메틸피롤리딘-3-아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (10.3 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺359.

MS(ESI+),실측값:359.

실시예 56

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (22.2 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺399.

MS(ESI+),실측값:399.

실시예 57

2-{[(1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 1-벤질-N-메틸피롤리딘-3-아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (16.2 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺435.

MS(ESI+),실측값:435.

실시예 58

2-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 1-(2-플루오로페닐)피페라진/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (1 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺425.

MS(ESI+),실측값:425.

실시예 59

에틸 N-{[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]메틸}-N-(피리딘-2-일메틸)글리시네이트의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 에틸 N-(피리딘-2-일메틸)글리시네이트/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (1.1 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺439.

MS(ESI+),실측값:439.

실시예 60

2-{[비스(피리딘-3-일메틸)아미노]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 1-(피리딘-3-일)-N-(피리딘-3-일메틸)메탄아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (4.5 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺444.

MS(ESI+),실측값:444.

실시예 61

2-{[4-(디페닐메틸)피페라진-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 1-(디페닐메틸)피페라진/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (7.3 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺497.

MS(ESI+),실측값:497.

실시예 62

2-{[(3,5-디메톡시페닐)아미노]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 3,5-디메톡시아닐린/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (1.4 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺398.

MS(ESI+),실측값:398.

실시예 63

2-{[(2,4-디메톡시페닐)아미노]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 2,4-디메톡시아닐린/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (2.1 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺398.

MS(ESI+),실측값:398.

실시예 64

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2-페닐티오모르폴린-4-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 2-페닐티오모르폴린/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (10.8 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺424.

MS(ESI+),실측값:424.

실시예 65

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2-페닐피롤리딘-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 2-페닐피롤리딘/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (10.8 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺392.

MS(ESI+),실측값:392.

실시예 66

2-{[3-(4-메틸벤질)피롤리딘-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 3-(4-메틸벤질)피롤리딘 모노히드로클로라이드/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (3.5 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺420.

MS(ESI+),실측값:420.

실시예 67

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{[4-(2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)피페리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 1-(피페리딘-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (10.6 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺428.

MS(ESI+),실측값:428.

실시예 68

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-({[(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)메틸]아미노}메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 1-(티오펜-2-일)시클로프로판카르보니트릴의 제조

수소화나트륨 (19.1 g) 의 DMSO (200 mL) 중의 현탁액에 티오펜-2-일아세토니트릴 (25 g) 의 DMSO (20 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 수득한 반응 혼합물에 1-브로모-2-클로로에탄 (25 mL) 의 DMSO (20 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득하였다 (29.2 g).

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.39-1.46(2H,m), 1.71-1.78(2H,m), 6.94(1H,dd,J=5.1,3.6Hz), 7.06(1H,dd,J=3.6,1.1Hz), 7.19(1H,dd,J=5.2,1.2Hz).

B) 1-[1-(티오펜-2-일)시클로프로필]메탄아민 모노히드로클로라이드

1-(티오펜-2-일)시클로프로판카르보니트릴 (14.9 g) 의 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 용액에 1.1M 보란·테트라히드로푸란 착물 (100 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 6M 수성 염산 용액 (20 mL) 을 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 테트라히드로푸란을 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔사를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수층을 8M 수산화나트륨 수용액으로 염기화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하고, 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (30 mL) 을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 고체를 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (10.5 g) 을 백색 침상 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.92-1.00(2H,m), 1.11-1.22(2H,m), 3.08(2H,s), 6.98(1H,dd,J=5.1,3.4Hz), 7.08(1H,dd,J=3.5,1.2Hz), 7.40(1H,dd,J=5.1,1.3Hz), 8.05(3H,s).

C) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[({[1-(티오펜-2-일)시클로프로필]메틸}아미노)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 1-[1-(티오펜-2-일)시클로프로필]메탄아민 모노히드로클로라이드/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (1.9 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺397.

MS(ESI+),실측값:397.

실시예 69

7-메틸-1'-{[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]메틸}테트라히드로-5H-스피로[1,3-옥사졸로[3,4-a]피라진-1,4'-피페리딘]-3-온의 제조

A) tert-부틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 제조

1-메틸피페라진 (15 g), 트리에틸아민 (22.7 mL) 및 테트라히드로푸란 (300 mL) 의 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (22 g) 를 교반하에 첨가하였다. 그 후, 반응계를 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 4M 수산화나트륨 수용액 (100 mL) 을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 로 추출하였다. 추출물을 물 (200 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (25.5 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.40(9H,s), 2.25(3H,s), 2.31(4H,t,J=4.8Hz), 3.40(4H,t,J=4.8Hz).

B) 1'-벤질-7-메틸테트라히드로-5H-스피로[1,3-옥사졸로[3,4-a]피라진-1,4'-피페리딘]-3-온의 제조

tert-부틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (24.2 g), N,N,N',N'-테트라메틸에탄-1,2-디아민 (21 g) 및 테트라히드로푸란 (500 mL) 의 혼합물로 -78 ℃ 로 질소 분위기 하에 냉각하고, sec-부틸리튬 (184 mL, 1.3M 시클로헥산 용액) 을 교반하면서 1.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 추가로, 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 반응계를 30 ℃ 로 가열하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응계를 다시 -78 ℃ 로 냉각하고, 1-벤질피페리딘-4-온 (28.3 g) 의 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응계를 실온에서 밤새 교반하고, 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 로 추출하고, 추출물을 물 (300 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (17.6 g) 을 갈색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.62-1.89(6H,m), 2.21(3H,s), 2.31-2.40(2H,m), 2.62(1H,m), 2.96(1H,m), 3.31(1H,m), 3.42(2H,m), 3.67(1H,m), 7.20-7.28(5H,m).

C) 7-메틸테트라히드로-5H-스피로[1,3-옥사졸로[3,4-a]피라진-1,4'-피페리딘]-3-온 모노히드로클로라이드의 제조

1'-벤질-7-메틸테트라히드로-5H-스피로[1,3-옥사졸로[3,4-a]피라진-1,4'-피페리딘]-3-온 (14.6 g), 10% Pd/C (2 g) 및 에탄올 (100 mL) 의 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (75 mL) 에 용해하고, 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (15 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 처리하였다. 표제 화합물 (10.45 g) 을 여과에 의해 백색 고체로서 수집하였다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 2.14-2.18(2H,m), 2.19-2.31(2H,m), 3.03(3H,s), 3.19-3.37(4H,m), 3.48-3.59(4H,m), 3.75(1H,m), 4.03-4.13(2H,m).

D) 7-메틸-1'-{[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]메틸}테트라히드로-5H-스피로[1,3-옥사졸로[3,4-a]피라진-1,4'-피페리딘]-3-온의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 7-메틸테트라히드로-5H-스피로[1,3-옥사졸로[3,4-a]피라진-1,4'-피페리딘]-3-온 모노히드로클로라이드/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (4.1 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺470.

MS(ESI+),실측값:470.

실시예 70

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{[3-(페닐술포닐)피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

0.57M 디에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 대신에 0.57M 3-(페닐술포닐)피롤리딘/N,N-디메틸아세트아미드 용액 (0.7 mL) 을 이용한 것 외에는 실시예 42 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (11.8 mg) 을 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺456.

MS(ESI+),실측값:456.

실시예 71

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피페리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

(2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (518 mg) 및 트리에틸아민 (0.392 mL) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액에 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.309 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (250 mg) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 수성 탄산수소나트륨 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (5 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (5 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일로서 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트의 에탄올 (5 mL) 중의 용액에 2M 수산화나트륨 수용액 (1.70 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6M 염산 (0.6 mL) 으로 빙냉하에 중화하고, 물 (5 mL) 을 실온에서 적가하였다. 침전 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (240 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

* 광학 순도는 2.9%ee 였다. 분석은 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD-H (4.6 mm i.d.×250 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/2-프로판올/디에틸아민 (700/300/1), 유속: 1 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃, 검출 220 nm) 에 의해 실시하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.16-1.58(3H,m), 1.30(9H,brs), 1.59-1.86(2H,m), 1.98-2.13(1H,m), 3.36-3.53(1H,m), 3.76-3.88(1H,m), 4.90-5.07(1H,m), 7.57(1H,s), 12.64(1H,brs).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피페리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

후술하는 실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (232 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (345 mg), 탄산세슘 (395 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (91.5 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL), 물 (0.5 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (8 mL) 로부터 표제 화합물 (97.4 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.47-1.94(5H,m), 2.23-2.35(1H,m), 2.46(3H,s), 2.96-3.12(1H,m), 3.28-3.41(1H,m), 4.16-4.28(1H,m), 7.34(1H,s), 8.12(1H,s), 9.07-9.26(1H,m), 9.34-9.46(1H,m), 12.82(1H,brs).

실시예 72

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(모르폴린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조

실시예 71, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (250 mg), (3S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복실산 (548 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.309 mL), 트리에틸아민 (0.392 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL), 2M 수산화나트륨 수용액 (1.70 mL) 및 에탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (271 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.12-1.55(9H,m), 3.39-3.52(1H,m), 3.53-3.95(3H,m), 3.76(1H,dd,J=12.3,4.2Hz), 4.09-4.29(1H,m), 4.72(1H,brs), 7.58(1H,s), 12.74(1H,brs).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(모르폴린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

후술하는 실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)모르폴린-4-카르복실레이트 (268 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (397 mg), 탄산세슘 (420 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (105 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL), 물 (0.5 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (3 mL) 로부터 표제 화합물 (103 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.46(3H,s), 3.17-3.42(2H,m), 3.68(1H,dd,J=12.1,10.2Hz), 3.72-3.85(1H,m), 3.93-4.04(1H,m), 4.33(1H,dd,J=12.4,3.3Hz), 4.44-4.56(1H,m), 7.37(1H,s), 8.12(1H,s), 9.69(1H,brs), 10.00(1H,brs), 12.92(1H,brs).

실시예 73

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(3-옥소피롤리딘-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 39, 단계 D 에서 제조한 2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일메틸)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (150 mg), 6M 염산 (3 mL) 및 프로판-2-올 (3 mL) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 5 시간 동안 가열하에 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (3 mL) 및 물 (3 mL) 로 순차 세정하였다. 수득한 담갈색 고체를 메탄올/프로판-2-올/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (115 mg) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.37(2H,t,J=6.9Hz), 2.46(3H,brs), 3.01(2H,t,J=6.9Hz), 3.08(2H,s), 3.71(2H,s), 7.39(1H,s), 7.89(0.6H,brs), 8.26(0.4H,brs), 12.22(1H,brs), 12.99(1H,brs).

실시예 74

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[페닐(피롤리딘-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 5-브로모-3-{[페닐(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노}티오펜-2-카르복사미드의 제조

실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (221 mg), 트리에틸아민 (0.153 mL) 및 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 의 혼합물에 클로로(페닐)아세틸클로라이드 (0.174 mL) 를 실온에서 교반하에 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 피롤리딘 (0.42 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하에 교반하고, 반응계를 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 2M 수산화나트륨 수용액 (1.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하였다. 수득한 황색 고체를 에틸 아세테이트 (2 mL) 로 세정하여 표제 화합물 (330 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.67-1.80(4H,m), 2.32-2.44(2H,m), 2.44-2.49(2H,m), 3.96(1H,s), 7.26-7.45(5H,m), 7.70(2H,brs), 7.99(1H,s), 12.24(1H,s).

B) 6-브로모-2-[페닐(피롤리딘-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

5-브로모-3-{[페닐(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노}티오펜-2-카르복사미드 (320 mg), 2M 수산화나트륨 수용액 (3 mL) 및 1,2-디메톡시에탄 (1 mL) 의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150 ℃ 에서 30 분 동안 가열하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (292 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.65-1.85(4H,m), 2.34-2.47(4H,m), 4.35(1H,s), 7.22-7.40(3H,m), 7.55-7.65(3H,m), 12.47(1H,brs).

C) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[페닐(피롤리딘-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-[페닐(피롤리딘-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (320 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (758 mg), 탄산나트륨 (197 mg), 1,2-디메톡시에탄 (4.0 mL), 물 (2.0 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (67 mg) 로부터 표제 화합물 (235 mg) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.65-1.85(4H,m), 2.34-2.48(7H,m), 4.34(1H,s), 7.20-7.46(4H,m), 7.62(2H,d,J=7.2Hz), 7.78-8.26(1H,m), 12.26(1H,brs), 12.94(1H,brs).

실시예 75

2-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일메틸)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg), 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (0.18 mL), 탄산칼륨 (178 mg), 요오드화나트륨 (9.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 로부터 표제 화합물 (169 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.04-2.16(2H,m), 2.57-2.65(2H,m), 2.96-3.04(2H,m), 3.51(2H,s), 5.54-5.78(2H,m), 7.61(1H,s), 12.36(1H,brs).

B) 2-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일메틸)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (169 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (479 mg), 탄산나트륨 (124 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL), 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (42 mg) 로부터 표제 화합물 (81 mg) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.03-2.18(2H,m), 2.45(3H,brs), 2.63(2H,t,J=5.7Hz), 2.97-3.09(2H,m), 3.52(2H,s), 5.47-5.90(2H,m), 7.38(1H,s), 8.02(1H,brs), 12.18(1H,brs), 12.91(1H,brs).

실시예 76

2-[(2S)-5,5-디메틸피롤리딘-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) tert-부틸 (5S)-5-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 71, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (250 mg), 1-(tert-부톡시카르보닐)-5,5-디메틸-L-프롤린 (577 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.324 mL), 트리에틸아민 (0.392 mL), 테트라히드로푸란 (5 mL), 2M 수산화나트륨 수용액 (2.83 mL) 및 에탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (431 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.11(9H,s,major), 1.30-1.43(6H,m), 1.57(9H,s,minor), 1.66-1.88(2H,m), 1.90-2.25(2H,m), 4.67(1H,dd,J=8.3,3.6Hz,major), 4.70-4.77(1H,m,minor), 7.54(1H,s,minor), 7.57(1H,s,major), 12.68(1H,brs).

* 7:4 회전 이성체의 혼합물로서 관측됨.

** 키랄 분석 조건 하에서는 오직 단일 피크만 관찰되었다. 분석은 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD-H (4.6 mm i.d.×250 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/2-프로판올/디에틸아민 (800/200/1), 유속: 1 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃, 검출 220 nm) 에 의해 실시하였다.

B) 2-[(2S)-5,5-디메틸피롤리딘-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 4-{2-[(2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5,5-디메틸피롤리딘-2-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일}-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트를, 상기에서 제조한 tert-부틸 (5S)-5-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (423 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (610 mg), 탄산세슘 (644 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (162 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 로부터 담황색 무정형 고체로서 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 4-{2-[(2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5,5-디메틸피롤리딘-2-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일}-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 메탄올 (4 mL) 중의 용액에 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 수성 탄산수소나트륨 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (5 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 수득한 잔사 메탄올/에틸 아세테이트 (0.5 mL/4 mL) 로부터 결정화하여 표제 화합물 (176 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.17(3H,s), 1.19(3H,s), 1.60(2H,t,J=7.4Hz), 1.92-2.05(1H,m), 2.23-2.38(1H,m), 2.45(3H,s), 4.24(1H,dd,J=8.6,6.3Hz), 7.37(1H,s), 8.02(1H,brs).

실시예 77

2-[(2S)-아제티딘-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 71, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (267 mg), (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-카르복실산 (510 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.346 mL), 트리에틸아민 (0.419 mL), 테트라히드로푸란 (5 mL), 2M 수산화나트륨 수용액 (2.83 mL) 및 에탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (335 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.04-1.51(9H,m), 2.20-2.35(1H,m), 2.44-2.57(1H,m), 3.84(1H,brs), 3.91-4.02(1H,m), 5.01(1H,dd,J=8.6,5.6Hz), 7.64(1H,s), 12.74(1H,brs).

* 키랄 분석 조건 하에서는 오직 단일 피크만 관측되었다. 분석은 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD-3 (4.6 mm i.d.×250 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민 (700/300/1), 유속: 1 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃, 검출 220 nm) 에 의해 실시하였다.

B) 2-[(2S)-아제티딘-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 76, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (328 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (523 mg), 탄산세슘 (554 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (139 mg), 1,2-디메톡시에탄 (10 mL), 물 (1 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (42.1 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.41-2.61(2H,m), 2.45(3H,s), 3.30-3.38(1H,m), 3.61(1H,q,J=7.9Hz), 4.73(1H,t,J=7.8Hz), 7.38(1H,s), 8.03(1H,brs).

실시예 78

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S,3aS,7aS)-옥타히드로-1H-인돌-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) tert-부틸 (2S,3aS,7aS)-2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]옥타히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트의 제조

(2S,3aS,7aS)-1-(tert-부톡시카르보닐)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (638 mg) 및 트리에틸아민 (0.392 mL) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액에 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.324 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응계에 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (250 mg) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 26 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 수성 탄산수소나트륨 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (5 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (5 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (345 mg) 을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.07-1.49(13H,m), 1.53-1.67(3H,m), 1.85-2.06(2H,m), 2.07-2.20(1H,m), 2.22-2.36(1H,m), 3.70-3.81(1H,m), 4.14(1H,dd,J=9.7,7.5Hz), 7.72(2H,brs), 8.11(1H,s), 11.61(1H,brs).

B) tert-부틸 (2S,3aS,7aS)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)옥타히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트의 제조

실시예 40, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 (2S,3aS,7aS)-2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]옥타히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (340 mg), 2M 수산화나트륨 수용액 (2.83 mL) 및 에탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (273 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.06-1.48(3H,m), 1.09(9H,s,major), 1.34(9H,s,minor), 1.53-1.78(4H,m), 1.92-2.18(2H,m), 2.29-2.41(1H,m), 3.40-3.49(1H,m,major), 3.67-3.79(1H,m), 4.35(1H,t,J=5.0Hz,minor), 4.50-4.62(1H,m), 7.55(1H,s,minor), 7.60(1H,s,major), 12.71(1H,brs).

* 2:1 회전 이성체의 혼합물로서 관측됨.

C) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S,3aS,7aS)-옥타히드로-1H-인돌-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 76, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 (2S,3aS,7aS)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)옥타히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (263 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (357 mg), 탄산세슘 (377 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (94.7 mg), 1,2-디메톡시에탄 (10 mL), 물 (1 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (84.0 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ1.10-1.66(8H,m), 1.76-1.88(1H,m), 1.95-2.10(1H,m), 2.25-2.39(1H,m), 2.45(3H,s), 3.23(1H,q,J=5.2Hz), 4.19(1H,dd,J=10.0,5.5Hz), 7.38(1H,s), 7.89-8.29(1H,m).

실시예 79

2-(아제판-2-일)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) tert-부틸 2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아제판-1-카르복실레이트의 제조

실시예 71, 단계 A 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]아제판-1-카르복실레이트를, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (237 mg), 1-(tert-부톡시카르보닐)아제판-2-카르복실산 (547 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.306 mL), 트리에틸아민 (0.371 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 으로부터 황색 오일로서 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]아제판-1-카르복실레이트의 에탄올 (5 mL) 중의 용액에 2M 수산화나트륨 수용액 (2.68 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL), 6M 염산 (1 mL) 및 물 (5 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (5 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (5 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (438 mg) 을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.12-1.46(12H,m), 1.58-1.99(4H,m), 2.11-2.35(1H,m), 3.16-3.29(1H,m), 3.77-3.88(1H,m,minor), 3.97(1H,dd,J=14.8,5.2Hz,major), 4.65(1H,dd,J=12.0,4.8Hz,major), 4.83(1H,dd,J=12.1,5.9Hz,minor), 7.58(1H,s,minor), 7.60(1H,s,major), 12.61(1H,brs).

* 5:4 회전 이성체의 혼합물로서 관측됨.

B) 2-(아제판-2-일)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 76, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아제판-1-카르복실레이트 (150 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (215 mg), 탄산세슘 (228 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (57.2 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL), 물 (0.5 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (3 mL) 로부터 표제 화합물 (21.8 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.41-1.89(7H,m), 2.07-2.20(1H,m), 2.45(3H,s), 2.75-2.97(2H,m), 3.74-3.87(1H,m), 7.34(1H,s), 8.00(1H,brs).

실시예 80

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(3-페닐피롤리딘-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-[(3-페닐피롤리딘-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg), 3-페닐피롤리딘 히드로클로라이드 (355 mg), 탄산칼륨 (445 mg), 요오드화나트륨 (9.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 로부터 표제 화합물 (182 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.71-1.85(1H,m), 2.18-2.32(1H,m), 2.55-2.63(1H,m), 2.75-2.85(2H,m), 3.04(1H,t,J=8.4Hz), 3.26-3.40(1H,m), 3.65(2H,s), 7.14-7.22(1H,m), 7.24-7.34(4H,m), 7.61(1H,s), 12.39(1H,brs).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(3-페닐피롤리딘-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-[(3-페닐피롤리딘-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (182 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (431 mg), 탄산나트륨 (112 mg), 1,2-디메톡시에탄 (4.0 mL), 물 (2.0 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (38 mg) 로부터 표제 화합물 (106 mg) 을 황색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.72-1.87(1H,m), 2.19-2.33(1H,m), 2.45(3H,brs), 2.55-2.64(1H,m), 2.76-2.87(2H,m), 3.02-3.11(1H,m), 3.27-3.41(1H,m), 3.65(2H,s), 7.13-7.22(1H,m), 7.25-7.34(4H,m), 7.38(1H,s), 8.03(1H,brs), 11.92-13.34(2H,m).

실시예 81

2-{[3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-올의 제조

tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (600 mg), 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (0.57 mL), 1M N,N,N-트리부틸부탄-1-아미늄 플루오라이드/테트라히드로푸란 용액 (0.50 mL) 및 테트라히드로푸란 (6 mL) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액 (2 mL) 및 1M N,N,N-트리부틸부탄-1-아미늄 플루오라이드/테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 담갈색 고체를 수득하였다. 수득한 고체를 메탄올 (1 mL) 에 용해하고, 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 반응계를 감압 하에 농축시켰다. 포화 수성 탄산수소나트륨 (1 mL) 을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (260 mg) 을 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.80-1.91(1H,m), 2.14-2.25(1H,m), 2.93-3.10(2H,m), 3.12-3.29(2H,m).

B) 6-브로모-2-{[3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg), 3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-올 (260 mg), 탄산칼륨 (356 mg), 요오드화나트륨 (9.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 로부터 표제 화합물 (163 mg) 을 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.77-1.93(1H,m), 2.04-2.17(1H,m), 2.59-2.69(1H,m), 2.71-2.80(1H,m), 2.81-2.99(2H,m), 3.62(2H,s), 6.28(1H,brs), 7.61(1H,s), 12.35(1H,brs).

C) 2-{[3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-{[3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (160 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (371 mg), 탄산나트륨 (96 mg), 1,2-디메톡시에탄 (4.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (33 mg) 로부터 표제 화합물 (102 mg) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.79-1.93(1H,m), 2.05-2.20(1H,m), 2.46(3H,brs), 2.60-2.71(1H,m), 2.72-2.83(1H,m), 2.83-3.00(2H,m), 3.63(2H,s), 6.28(1H,brs), 7.38(1H,s), 7.90(0.6H,brs), 8.26(0.4H,brs), 12.16(1H,brs), 12.99(1H,brs).

실시예 82

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-메틸피롤리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸프롤린 (425 mg), 트리에틸아민 (0.425 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합물에 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.2 mL) 를 실온에서 교반하에 첨가하였다. 1 시간 후, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (337 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올 (5 mL) 에 용해하고, 2M 수산화나트륨 수용액 (2.04 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 및 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 에탄올 (4 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 혼합물로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (109 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺414.

MS(ESI+),실측값:414.

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-메틸피롤리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 11, 단계 B 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (109 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (162 mg), 탄산세슘 (400 mg), 1,2-디메톡시에탄 (4 mL), 물 (0.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (21 mg) 로부터 표제 화합물 (64 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.75(3H,s), 1.84-2.40(4H,m), 2.46(3H,s), 3.30-3.42(2H,m), 7.37(1H,s), 8.10(1H,brs), 9.21(1H,brs), 9.75(1H,brs), 12.82(1H,brs).

실시예 83

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-피페리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

(2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (5.00 g) 및 트리에틸아민 (3.16 mL) 의 테트라히드로푸란 (45 mL) 중의 용액에 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (2.84 mL) 를 10 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (2.19 g) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7 일간 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 수성 탄산수소나트륨 (50 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (10 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (2S)-2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일로서 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 (2S)-2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트의 에탄올 (50 mL) 중의 용액에 2M 수산화나트륨 수용액 (24.8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6M 염산 (8.5 mL) 으로 빙냉하에 중화하고, 물 (10 mL) 을 실온에서 적가하였다. 침전 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (3.03 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 광학 순도는 73.8%ee 였다. 분석은 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD-H (4.6 mm i.d.×250 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/2-프로판올/디에틸아민 (700/300/1), 유속: 1 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃, 검출 220 nm) 에 의해 실시하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.09-1.45(11H,m), 1.46-1.58(1H,m), 1.60-1.86(2H,m), 1.98-2.14(1H,m), 3.38-3.53(1H,m), 3.75-3.89(1H,m), 4.89-5.10(1H,m), 7.58(1H,s), 12.64(1H,brs).

B) tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 광학 분할

tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.03 g, 75.5%ee) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD (50 mm i.d.×500 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/2-프로판올/디에틸아민 (700/300/1), 유속: 80 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃) 에 의해 분획했다. tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.55 g,>99.9%ee, 체류 시간 6.1 분) 및 tert-부틸 (2R)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (330 mg, 99.2%ee, 체류 시간 8.1 분) 를 전술한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에 얻었다. 분석은 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD-H (4.6 mm i.d.×250 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/2-프로판올/디에틸아민 (700/300/1), 유속: 1 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃, 검출 220 nm) 에 의해 실시하였다.

C) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-피페리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

상기에서 제조한 tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.55 g), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (3.79 g), 탄산세슘 (4.01 g), 1,2-디메톡시에탄 (50 mL) 및 물 (5 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (502 mg) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (75 mL) 및 물 (50 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (20 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (2S)-2-{6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체로서 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 (2S)-2-{6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트의 메탄올 (50 mL) 중의 용액에 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 4 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (1.18 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.48-1.92(5H,m), 2.23-2.35(1H,m), 2.46(3H,s), 2.94-3.12(1H,m), 3.29-3.41(1H,m), 4.16-4.29(1H,m), 7.34(1H,s), 8.12(1H,s), 9.07-9.25(1H,m), 9.46-9.60(1H,m), 12.84(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺316.

MS(ESI+),실측값:316.

D) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-피페리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

후술하는 실시예 172, 단계 B 에서 제조한 tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.25 g), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (4.83 g), 탄산세슘 (5.11 g), 1,2-디메톡시에탄 (88 mL) 및 물 (8.8 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (574 mg) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (20 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (2S)-2-{6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 (2S)-2-{6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트에 메탄올 (50 mL) 및 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (17 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (17 mL) 및 에틸 아세테이트 (85 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 50 ℃ 에서 1 시간 동안, 및 추가로 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 메탄올 (50 mL) 을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안, 및 추가로 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (1.77 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.48-1.91(5H,m), 2.24-2.32(1H,m), 2.46(3H,s), 2.97-3.12(1H,m), 3.29-3.41(1H,m), 4.14-4.29(1H,m), 7.34(1H,s), 8.11(1H,s), 9.07-9.23(1H,m), 9.36-9.48(1H,m), 12.81(1H,brs).

모액을 감압 하에 농축시키고, 잔사에 메탄올 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안, 및 추가로 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 을 첨가하고, 침전 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (215 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.51-1.91(5H,m), 2.25-2.33(1H,m), 2.46(3H,s), 2.97-3.10(1H,m), 3.29-3.40(1H,m), 4.16-4.28(1H,m), 7.34(1H,s), 8.11(1H,s), 9.07-9.22(1H,m), 9.45-9.56(1H,m), 12.83(1H,brs).

실시예 84

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피롤리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 71, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (250 mg), 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (511 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.323 mL), 트리에틸아민 (0.392 mL), 테트라히드로푸란 (5 mL), 2M 수산화나트륨 수용액 (2.83 mL) 및 에탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (396 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.40(9H,s), 2.12-2.30(2H,m), 3.39-3.56(4H,m), 3.59-3.69(1H,m), 7.60(1H,s).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피롤리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (390 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (601 mg), 탄산세슘 (635 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (159 mg), 1,2-디메톡시에탄 (10 mL), 물 (1 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (228 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.09-2.24(1H,m), 2.29-2.43(1H,m), 2.45(3H,s), 3.20-3.40(2H,m), 3.47-3.66(3H,m), 7.36(1H,s), 8.05(1H,s), 9.18(1H,brs), 9.30(1H,brs), 12.54(1H,brs).

실시예 85

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2R)-피페리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 실시예 83, 단계 B 에서 제조한 tert-부틸 (2R)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (179 mg), 탄산세슘 (189 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (47.3 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL), 물 (0.5 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (3 mL) 로부터 표제 화합물 (60.8 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.48-1.94(5H,m), 2.24-2.35(1H,m), 2.46(3H,s), 2.96-3.13(1H,m), 3.29-3.41(1H,m), 4.16-4.27(1H,m), 7.34(1H,s), 8.12(1H,s), 9.07-9.25(1H,m), 9.35-9.50(1H,m), 12.82(1H,brs).

실시예 86

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{1-[4-(메틸술포닐)페닐]피롤리딘-2-일}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-{1-[4-(메틸술포닐)페닐]피롤리딘-2-일}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

1-[4-(메틸술포닐)페닐]프롤린 (512 mg) 및 트리에틸아민 (0.314 mL) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 용액에 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.259 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응계에 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (200 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 19 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 수성 탄산수소나트륨 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 유기층을 염수 (5 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 N-(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]프롤린아미드를 담황색 무정형 고체로서 수득하였다. 상기에서 제조한 N-(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]프롤린아미드의 에탄올 (5 mL) 중의 용액에 2M 수산화나트륨 수용액 (2.83 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6M 염산 (0.6 mL) 으로 빙냉하에 첨가하고, 물 (2 mL) 을 실온에서 적가하였다. 침전 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (208 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.96-2.19(3H,m), 2.35-2.48(1H,m), 3.03(3H,s), 3.36-3.47(1H,m),3.73-3.83(1H,m),4.76(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),6.60(2H,d,J=8.9Hz),7.59(1H,s),7.62(2H,d,J=8.9Hz),12.69(1H,brs).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{1-[4-(메틸술포닐)페닐]피롤리딘-2-일}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

상기에서 제조한 6-브로모-2-{1-[4-(메틸술포닐)페닐]피롤리딘-2-일}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (203 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (275 mg), 탄산세슘 (291 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(73.0 mg) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 2M 수산화나트륨 수용액 (1 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가로 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 1M 염산 (3 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (5 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (5 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔사를 메탄올 (5 mL) 로 세정하여 표제 화합물 (130 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.96-2.22(3H,m), 2.33-2.47(4H,m), 3.03(3H,s), 3.37-3.48(1H,m), 3.73-3.85(1H,m), 4.77(1H,dd,J=8.4,1.6Hz), 6.61(2H,d,J=8.9Hz),7.34(1H,s), 7.63(2H,d,J=8.9Hz), 7.80-8.34(1H,m), 12.47(1H,brs), 12.83-13.09(1H,m).

실시예 87

2-[(1R^*,2S^*,5S^*)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 (1R^*,2S^*,5S^*)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트의 제조

실시예 86, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (450 mg), (1R^*,2S^*,5S^*)-3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 (974 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.584 mL), 트리에틸아민 (0.707 mL), 테트라히드로푸란 (10 mL), 2M 수산화나트륨 수용액 (3.06 mL) 및 에탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (354 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.47-0.62(1H,m), 0.76-0.92(1H,m), 1.07(9H,s,major), 1.35(9H,s,minor),1.62-1.76(1H,m), 1.86-1.99(1H,m), 3.47-3.59(2H,m), 4.27(1H,d,J=5.1Hz,minor), 4.77(1H,d,J=5.1Hz,major), 7.61(1H,s,minor), 7.65(1H,s,major), 12.44-12.80(1H,m).

* 3:2 회전 이성체의 혼합물로서 관측됨.

B) 2-[(1R^*,2S^*,5S^*)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 (1R^*,2S^*,5S^*)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (200 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (299 mg), 탄산세슘 (316 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (79.2 mg), 1,2-디메톡시에탄 (8 mL), 물 (0.8 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (4 mL) 로부터 표제 화합물 (36.5 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.57-0.73(2H,m), 1.83-1.93(1H,m), 2.25-2.36(1H,m), 2.46(3H,s), 3.38-3.47(2H,m), 4.92(1H,brs), 7.32(1H,s), 8.10(1H,s), 8.74(1H,brs), 10.25(1H,brs), 13.03(1H,brs).

실시예 88

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 (2S)-2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 78, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (1.00 g), 1-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤린 (2.04 g), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (1.29 mL), 트리에틸아민 (1.57 mL) 및 테트라히드로푸란 (25 mL) 으로부터 표제 화합물 (1.67 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.25(9H,s,major),1.40(9H,s,minor),1.79-1.97(3H,m), 2.12-2.30(1H,m), 3.35-3.55(2H,m), 4.09-4.21(1H,m), 7.72(2H,brs), 8.05(1H,s), 11.66(1H,s,major),11.68(1H,s,minor).

* 8:7 회전 이성체의 혼합물로서 관측됨.

B) N-(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)-L-프롤린아미드 히드로클로라이드의 제조

상기에서 제조한 tert-부틸 (2S)-2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.66 g) 의 메탄올/테트라히드로푸란 (20 mL/10 mL) 중의 용액에 4M 염산/에틸 아세테이트 (10 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (10 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 침전 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (1.26 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.86-2.07(3H,m), 2.28-2.41(1H,m), 3.17-3.29(2H,m), 4.52(1H,t,J=7.5Hz),7.84(2H,brs), 7.88(1H,s), 9.15(2H,brs), 11.46(1H,brs).

C) 6-브로모-2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

상기에서 제조한 N-(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)-L-프롤린아미드 히드로클로라이드 (1.05 g) 의 메탄올 (25 mL) 중의 용액에 포르말린 (1.10 mL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (558 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 2M 수산화나트륨 수용액 (7.40 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가로 50 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6M 염산 (2.5 mL) 으로 빙냉하에 중화하고, 감압 하에 절반의 부피로 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 염수 (10 mL) 를 잔사에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (2×10 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (10 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔사를 디에틸에테르 (20 mL) 로 세정하여 표제 화합물 (892 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.68-1.99(3H,m), 2.10-2.39(2H,m), 2.24(3H,s), 3.08-3.18(1H,m), 3.25-3.32(1H,m), 7.57(1H,s), 11.90(1H,brs).

D) 6-브로모-2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

상기에서 제조한 6-브로모-2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (250 mg) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60%, 38.2 mg) 을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. [2-(클로로메톡시)에틸](트리메틸)실란 (0.169 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 수성 염화암모늄 용액 (5 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (5 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (10 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (180 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ -0.03(9H,s), 0.82-0.91(2H,m), 1.73-2.06(3H,m), 2.17-2.29(1H,m), 2.21(3H,s), 2.35(1H,q,J=8.4Hz), 3.05-3.15(1H,m), 3.64(2H,t,J=8.1Hz), 3.72(1H,dd,J=8.4,7.1Hz), 5.62(1H,d,J=10.5Hz), 5.72(1H,d,J=10.5Hz), 7.65(1H,s).

E) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 3-메틸-4-(2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]-4-옥소-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트를, 상기에서 제조한 6-브로모-2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (160 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (222 mg), 탄산세슘 (234 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (58.8 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 로부터 담황색 오일로서 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 3-메틸-4-(2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]-4-옥소-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 용액에 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드/테트라히드로푸란 용액 (1.44 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 염수 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (2×10 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (5 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켰다. 잔사의 메탄올 (1 mL) 중의 용액에 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 및 에틸 아세테이트 (1.5 mL) 를 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (15.6 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.92-2.21(3H,m), 2.46(3H,s), 2.60-2.71(1H,m), 2.96(3H,s), 3.24-3.38(1H,m), 3.67-3.75(1H,m), 4.45-4.57(1H,m), 7.37(1H,s), 8.10(1H,brs), 10.08(1H,brs), 12.92(1H,brs).

실시예 89

2-[2-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-(4-플루오로벤질)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 82, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 1-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-플루오로벤질)프롤린 (466 mg), 트리에틸아민 (0.335 mL), 테트라히드로푸란 (10 mL), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.158 mL), 실시예 1, 단계 D 에서 제조한3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (265 mg), 2M 수산화나트륨 수용액 (3 mL) 및 에탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (53 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺508.

MS(ESI+),실측값:508.

B) 2-[2-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 11, 단계 B 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-(4-플루오로벤질)피롤리딘-1-카르복실레이트 (53 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (64 mg), 탄산세슘 (200 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3 mL), 물 (0.25 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (8 mg) 로부터 표제 화합물 (13 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.75-2.73(7H,m), 3.36-3.79(4H,m), 7.09-7.12(4H,m), 7.19(1H,s), 8.07(1H,brs), 9.26(1H,brs), 9.70(1H,brs), 13.05(1H,brs).

실시예 90

2-[(벤질아미노)메틸]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 모노트리플루오로아세테이트의 제조

A) 2-[(벤질아미노)메틸]-6-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (500 mg), 1-페닐메탄아민 (0.58 mL), 탄산칼륨 (495 mg), 요오드화나트륨 (27 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 로부터 표제 화합물의 미정제 생성물 (234 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

B) 6-벤질-2-브로모-6,7-디히드로이미다조[1,5-a]티에노[3,2-d]피리미딘-9(5H)-온의 제조

2-[(벤질아미노)메틸]-6-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 미정제 생성물 (185 mg), 37% 포름알데히드 수용액 (1 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 순차 세정하여 표제 화합물의 미정제 생성물 (104 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

C) 6-벤질-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6,7-디히드로이미다조[1,5-a]티에노[3,2-d]피리미딘-9(5H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-벤질-2-브로모-6,7-디히드로이미다조[1,5-a]티에노[3,2-d]피리미딘-9(5H)-온의 미정제 생성물 (100 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (255 mg), 탄산나트륨 (66 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (23 mg) 로부터 표제 화합물의 미정제 생성물 (89 mg) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.

D) 2-[(벤질아미노)메틸]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 모노트리플루오로아세테이트의 제조

6-벤질-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6,7-디히드로이미다조[1,5-a]티에노[3,2-d]피리미딘-9(5H)-온의 미정제 생성물 (80 mg), 메탄올 (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL) 의 혼합물을 가열하에 70 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응계를 감압 하에 농축시키고, 잔사를 메탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 (43 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.46(3H,brs), 4.20(2H,s), 4.31(2H,s), 7.40(1H,s), 7.42-7.58(5H,m), 8.05(1H,brs), 9.15-10.22(2H,m), 13.04(1H,brs).

실시예 91

2-[(1R,3S,4S)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) tert-부틸 (1R,3S,4S)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 제조

(1R,3S,4S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 (0.894 g) 및 트리에틸아민 (0.541 mL) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (15 mL) 에 교반하에 이소부틸 클로로포르메이트 (0.487 mL) 를 빙냉하에 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반 후, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (0.78 g) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 용액을 첨가했다. 반응계를 가열하에 60 ℃ 에서 40 시간 동안 교반하였다. 물을 반응계에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 2M 수산화나트륨 수용액 (7.06 mL) 및 에탄올 (14 mL) 를 잔사에 첨가하고, 혼합물을 가열하에 70 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응계를 1M 염산 (4 mL) 으로 빙냉하에 교반하면서 중화하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.06 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.07-1.83(14H,m), 2.00-2.12(1H,m), 2.58-2.67(1H,m), 4.14(1H,brs), 4.17-4.25(1H,m), 7.56-7.81(1H,m), 12.45-12.79(1H,m).

B) tert-부틸 (1R,3S,4S)-3-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 제조

tert-부틸 (1R,3S,4S)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (1.03 g) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (1.49 g), 탄산나트륨 (768 mg), 1,2-디메톡시에탄 (8.0 mL) 및 물 (4.0 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (197 mg) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하였다. 반응계를 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (690 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.04-1.86(14H,m), 2.04-2.20(1H,m), 2.33-2.48(3H,m), 2.60-2.67(1H,m), 4.11-4.17(1H,m), 4.18-4.26(1H,m), 7.34-7.54(1H,m), 7.88(0.6H,brs), 8.23(0.4H,brs), 12.23-12.48(1H,m), 12.82-13.09(1H,m).

C) 2-[(1R,3S,4S)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-3-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

tert-부틸 (1R,3S,4S)-3-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (690 mg) 의 메탄올 (10 mL) 중의 용액에 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (2.0 mL) 을 실온에서 교반하에 첨가하였다. 반응계를 가열하에 50 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 탄산수소나트륨으로 중화하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득한 무색 고체를 메탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 (220 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다. 광학 순도는 86%ee 였다. 분석은 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK OD-H (4.6 mm i.d.×250 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 메탄올, 유속: 0.5 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃, 검출 254 nm) 에 의해 실시했다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.17(1H,s), 1.27-1.38(1H,m), 1.45-1.73(4H,m), 2.45(3H,s), 2.66-2.72(1H,m), 3.57(1H,s), 3.73(1H,s), 7.35(1H,s), 8.01(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺328.

MS(ESI+),실측값:328.

실시예 92

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S,4S)-4-메틸피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 (2S,4S)-2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

(4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸-L-프롤린 (491 mg) 및 트리에틸아민 (0.353 mL) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액에 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.292 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 반응계에 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (225 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 수성 탄산수소나트륨 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (5 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (5 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 에탄올 (5 mL) 로부터 결정화하였다. 수득한 무색 고체를 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD (50 mm i.d.×500 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/에탄올 (850/150), 유속: 80 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃) 에 의해 분획하여 표제 화합물 (302 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.94-1.03(3H,m), 1.22(9H,s,major), 1.39(9H,s,minor), 1.41-1.56(1H,m), 2.13-2.33(1H,m), 2.35-2.48(1H,m), 2.82-3.00(1H,m), 3.70(1H,dd,J=10.1,7.5Hz), 4.13(1H,t,J=8.1Hz), 7.71(2H,brs), 8.03(1H,s,minor), 8.05(1H,s,major), 11.65(1H,s).

* 3:2 회전 이성체의 혼합물로서 관측됨.

B) tert-부틸 (2S,4S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 40, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 (2S,4S)-2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg), 2M 수산화나트륨 수용액 (1.73 mL) 및 에탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (240 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.98-1.05(3H,m), 1.08(9H,s,major), 1.35(9H,s,minor), 1.45-1.66(1H,m), 2.18-2.33(1H,m), 2.34-2.46(1H,m), 2.97-3.13(1H,m), 3.57-3.71(1H,m), 4.49-4.60(1H,m), 7.61(1H,s,minor), 7.64(1H,s,major), 12.73(1H,brs).

* 2:1 회전 이성체의 혼합물로서 관측됨.

C) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S,4S)-4-메틸피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 (2S,4S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (238 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (354 mg), 탄산세슘 (374 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (93.9 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL), 물 (0.5 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (4 mL) 로부터 표제 화합물 (137 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.07(3H,d,J=6.6Hz),1.59-1.75(1H,m), 2.34-2.50(1H,m), 2.46(3H,s), 2.60-2.76(1H,m), 2.82-2.99(1H,m), 3.40-3.53(1H,m), 4.59-4.76(1H,m), 7.37(1H,s), 8.10(1H,s), 9.04(1H,brs), 10.02(1H,brs), 12.85(1H,brs).

실시예 93

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딘-2-일티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-피리딘-2-일티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (221 mg), 트리에틸아민 (0.42 mL) 및 테트라히드로푸란 (15 mL) 의 혼합물에 피리딘-2-카르보닐클로라이드 히드로클로라이드 (214 mg) 를 실온에서 교반하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 및 50 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 트리에틸아민 (0.42 mL) 및 피리딘-2-카르보닐클로라이드 히드로클로라이드 (214 mg) 를 반응 혼합물에 첨가하였다. 2 시간 후, 수성 탄산수소나트륨을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리한 유기층을 물 및 염수 (5 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 에탄올 (10 mL) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (3.0 mL) 을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6M 염산으로 빙냉하에 중화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수 (10 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물의 미정제 생성물 (300 mg) 을 담주황색 고체로서 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺309.

MS(ESI+),실측값:308,310.

B) 6-브로모-2-피리딘-2-일-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 88, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 6-브로모-2-피리딘-2-일티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (223 mg), 테트라히드로푸란 (10 mL), 수소화나트륨 (오일 중 60%, 70 mg), 및 [2-(클로로메톡시)에틸](트리메틸)실란 (0.31 mL) 으로부터 표제 화합물의 미정제 생성물 (302 mg) 을 황색 오일로서 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺439.

MS(ESI+),실측값:438,410.

C) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딘-2-일티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 3-메틸-4-(4-옥소-2-피리딘-2-일-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트를, 상기에서 제조한 6-브로모-2-피리딘-2-일-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (302 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (425 mg), 탄산세슘 (1.35 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (25.2 mg), 1,2-디메톡시에탄 (6 mL) 및 물 (2 mL) 로부터 담주황색 오일로서 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 3-메틸-4-(4-옥소-2-피리딘-2-일-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트에 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드/테트라히드로푸란 용액 (3.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (3:1) 으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 트리플루오로아세트산 (3 mL) 을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수성 탄산수소나트륨을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (3:1) 으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (18.6 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.41-2.47(3H,m), 7.54(1H,s), 7.66(1H,ddd,J=7.6,4.7,1.1Hz), 7.95(0.67H,brs), 8.08(1H,td,J=7.7,1.5Hz), 8.29-8.35(0.33H,m), 8.40(1H,d,J=7.9Hz), 8.77(1H,d,J=4.2Hz), 11.94(1H,brs), 13.05(1H,brs).

실시예 94

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-페닐-1-피롤리딘-1-일에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 2-클로로-3-페닐프로파노일 클로라이드의 제조

2-히드록시-3-페닐프로판산 (1.0 g) 및 톨루엔 (10 mL) 의 혼합물에 티오닐 클로라이드 (1.3 mL) 를 소량씩 첨가하였다. 반응계를 가열하에 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, N,N-디메틸포름아미드 (0.093 mL) 를 첨가했다. 반응계를 가열하에 40 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 톨루엔 (20 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔 (20 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 다시 감압 하에 농축시켜 표제 화합물의 미정제 생성물 (1.2 g) 을 담황색 액체로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 3.19-3.31(1H,m), 3.39-3.57(1H,m), 4.65-4.80(1H,m), 7.04-7.46(5H,m).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-페닐-1-피롤리딘-1-일에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (221 mg), 트리에틸아민 (0.21 mL) 및 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 의 혼합물에 2-클로로-3-페닐프로파노일 클로라이드 (305 mg) 를 실온에서 교반하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 피롤리딘 (0.42 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 가열하에 70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 요오드화나트륨 (2.0 mg) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하에 70 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 담황색 고체 (285 mg) 를 수득하였다. 수득한 담황색 고체 (285 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (435 mg), 탄산나트륨 (126 mg), 1,2-디메톡시에탄 (4.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (57 mg) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하였다. 반응계를 100 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 2 종의 담황색 고체를 수득하였다. 먼저 용출된 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 tert-부틸 3-메틸-4-{4-옥소-2-[(E)-2-페닐에테닐]-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일}-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 미정제 생성물 (5.0 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다. 나중에 용출된 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득한 담황색 고체를 메탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 (18 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.54-1.72(4H,m), 2.24-2.49(7H,m), 2.85-3.03(1H,m), 3.33-3.40(1H,m), 3.91-4.00(1H,m), 7.14-7.30(5H,m), 7.32(1H,s), 7.77-8.38(1H,m), 12.21(1H,brs), 12.96(1H,brs).

실시예 95

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(E)-2-페닐에테닐]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 모노히드로클로라이드의 제조

실시예 94, 단계 B 에서 제조한 tert-부틸 3-메틸-4-{4-옥소-2-[(E)-2-페닐에테닐]-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일}-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 미정제 생성물 (5.0 mg) 의 메탄올 (1.0 mL) 중의 용액에 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (0.50 mL) 을 첨가하였다. 반응계를 실온에서 30 분 동안 교반하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 (1.7 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.47(3H,s), 7.04(1H,d,J=16.1Hz), 7.41(1H,s), 7.42-7.51(3H,m), 7.63-7.70(2H,m), 7.93(1H,d,J=16.1Hz), 8.06(1H,s).

실시예 96

2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg), 1H-이미다졸 (131 mg), 탄산칼륨 (178 mg), 요오드화나트륨 (9.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 로부터 표제 화합물 (88 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 5.19(2H,s), 6.91(1H,brs), 7.21(1H,brs), 7.59(1H,s), 7.71(1H,brs), 12.92(1H,brs).

B) 2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (88 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (174 mg), 탄산나트륨 (51 mg), 1,2-디메톡시에탄 (2.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (23 mg) 로부터 표제 화합물 (1.8 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.37-2.47(3H,m), 5.19(2H,s), 6.92(1H,s), 7.23(1H,s), 7.36(1H,s), 7.73(1H,s), 7.88(0.6H,brs), 8.25(0.4H,brs), 12.68(1H,brs), 12.88-13.04(1H,m).

실시예 97

2-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)메틸]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg), 2,2-디메틸피롤리딘 모노히드로클로라이드 (261 mg), 탄산칼륨 (445 mg), 요오드화나트륨 (9.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 로부터 표제 화합물 (109 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.02(6H,s), 1.56-1.76(4H,m), 2.65-2.72(2H,m), 3.52(2H,s), 7.60(1H,s), 11.91(1H,brs).

B) 2-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)메틸]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (109 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (196 mg), 탄산나트륨 (57 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (26 mg) 로부터 표제 화합물 (22 mg) 을 갈색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.03(6H,s), 1.65(4H,s), 2.45(3H,s), 2.71(2H,brs), 3.53(2H,s), 7.37(1H,s), 8.02(1H,brs), 11.52-13.00(2H,m).

실시예 98

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-프로필피롤리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-프로필피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 82, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 1-(tert-부톡시카르보닐)-2-프로필프롤린 (503 mg) 및 트리에틸아민 (0.454 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.211 mL) 및 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (360 mg) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (4 mL) 및 에탄올 (10 mL) 로부터 표제 화합물 (33 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺442.

MS(ESI+),실측값:442.

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-프로필피롤리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 11, 단계 B 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-프로필피롤리딘-1-카르복실레이트 (33 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (46 mg) 및 탄산세슘 (146 mg) 및 1,2-디메톡시에탄 (3 mL) 및 물 (0.2 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (3 mg) 로부터 표제 화합물 (13 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.77-0.89(3H,m), 0.90-1.02(1H,m), 1.23-1.38(1H,m), 1.74-1.89(1H,m), 1.93-2.43(5H,m), 2.46(3H,s), 3.25-3.44(2H,m), 7.34(1H,s), 8.09(1H,brs), 9.32(1H,brs), 9.55(1H,brs), 12.83(1H,brs).

실시예 99

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-3-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) N-벤질-5-옥소-D-프롤린아미드의 제조

5-옥소-D-프롤린 (5.0 g), 벤질아민 (4.65 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (8.5 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (6.3 g) 을 아세토니트릴 (100 mL) 중에서 빙냉하에 혼합하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 희석하고, 1M 염산 (50 mL), 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 침전 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (4.02 g) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.82-1.96(1H,m), 2.02-2.36(3H,m), 3.99-4.09(1H,m), 4.29(2H,d,J=5.9Hz),7.18-7.38(5H,m), 7.85(1H,s), 8.50(1H,t,J=5.9Hz).

B) 1-페닐-N-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]메탄아민의 제조

리튬 알루미늄 히드라이드 (5.40 g) 의 테트라히드로푸란 (150 mL) 중의 현탁액에 N-벤질-5-옥소-D-프롤린아미드 (11.0 g) 의 테트라히드로푸란 중의 현탁액 (350 mL) 을 빙냉하에 적가하고, 혼합물을 가열하에 60 ℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 물 (10.8 mL), 1M 수산화나트륨 수용액 (5.4 mL) 및 물 (5.4 mL) 을 첨가하고, 생성된 불용물을 여과해 내었다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (8.95 g) 을 담황색 오일로서 수득하였다. 이 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 이용하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.18-1.33(1H,m), 1.48-1.81(3H,m), 2.09(2H,m), 2.30-2.44(2H,m), 2.63-2.80(2H,m), 3.00-3.12(1H,m), 3.68(2H,s), 7.13-7.37(5H,m).

C) 메틸 (3S,8aR)-2-벤질옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트의 제조

1-페닐-N-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]메탄아민 (13.6 g) 의 톨루엔 (120 mL) 중의 현탁액에 트리에틸아민 (22.9 mL) 및 메틸 2,3-디브로모프로파노에이트 (13.4 g) 를 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 가열하에 90 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 디에틸 에테르 (200 mL) 및 염수 (200 mL) 로 희석하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과해 내었다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/80→50/50) 로 정제하여 표제 화합물 (6.86 g) 담황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.14-1.28(1H,m), 1.53-1.77(3H,m), 1.83-2.00(2H,m), 2.31(1H,dd,J=10.7,3.9Hz),2.61-2.95(3H,m), 3.29(1H,dd,J=10.7,2.0Hz),3.53(1H,dd,J=3.7,1.8Hz),3.62(3H,s), 3.89(2H,s), 7.17-7.37(5H,m).

D) 2-tert-부틸 3-메틸 (3S,8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,3(1H)-디카르복실레이트의 제조

메틸 (3S,8aR)-2-벤질옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트 (6.80 g) 의 5-10% 염화수소-메탄올 중의 용액에 10% 팔라듐-탄소 (680 mg, 50% wet) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 수소 분위기 (1 atm) 하에 교반하였다. 불용물을 셀라이트 패드를 통해 여과해 내고, 여액을 농축시켜 담황색 오일을 수득하였다. 수득한 메틸 (3S,8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드를 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (25 mL) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 용해하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.68 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 로 희석하고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/90→20/80) 로 정제하여 표제 화합물 (6.50 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.18-1.39(1H,m), 1.42-1.51(9H,m), 1.61-1.94(4H,m), 1.97-2.12(1H,m), 1.99-2.11(1H,m), 2.22-2.33(1H,m), 2.69-2.91(1H,m), 2.99-3.09(1H,m), 3.48-3.58(1H,m), 3.72-3.78(2H,m), 3.93-4.13(1H,m), 4.56-4.82(1H,m).

E) tert-부틸 (8aR)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트의 제조

(8aR)-2-(tert-부톡시카르보닐)옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복실산 (270 mg), 트리에틸아민 (0.18 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합물에 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.13 mL) 를 실온에서 교반하에 첨가하였다. 2 시간 후, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (221 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에탄올 (10 mL) 에 용해하고, 2M 수산화나트륨 수용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 혼합물로 추출하고, 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (65 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺455.

MS(ESI+),실측값:455.

F) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-3-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 11, 단계 B 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 (8aR)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 (65 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (88 mg) 및 탄산세슘 (279 mg) 및 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 및 물 (1 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (5 mg) 로부터 표제 화합물 (36 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.55-4.06(14H,m), 4.57-4.85(1H,m), 7.40(1H,s), 8.11(1H,s), 12.01(1H,brs).

실시예 100

tert-부틸 (2S)-2-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 83, 단계 C 에서 제조한 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-피페리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드 (1.05 g) 의 테트라히드로푸란 (35 mL) 중의 현탁액에 트리에틸아민 (1.87 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.932 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 수성 염화암모늄 용액 (30 mL) 을 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (10 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (560 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.15-1.60(12H,m), 1.60-1.89(2H,m), 1.99-2.16(1H,m), 2.37-2.48(3H,m), 3.41-3.59(1H,m), 3.80-3.91(1H,m), 5.01(1H,brs), 7.37(1H,s), 7.84-8.37(1H,m), 12.36(1H,brs), 12.97(1H,brs).

실시예 101

2-[(2R)-아제판-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) tert-부틸 2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아제판-1-카르복실레이트의 광학 분할

실시예 79, 단계 A 에서 제조한 tert-부틸 2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아제판-1-카르복실레이트 (772 mg) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD (50 mm i.d.×500 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/에탄올 (500/500), 유속: 60 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃) 에 의해 분획했다. tert-부틸 (2R)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아제판-1-카르복실레이트 (325 mg, >99.9%ee, 체류 시간 11.2 분) 및 tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아제판-1-카르복실레이트 (326 mg, >99.9%ee, 체류 시간 13.7 분) 를 전술한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에 수득하여다. 분석은 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD-H (4.6 mm i.d.×250 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/에탄올 (500/500), 유속:0.5 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃, 검출 220 nm) 에 의해 실시하였다. 광학 분할 후 절대 입체 배치를 체류 시간 13.7 분에서의 분획의 X 선 결정 구조 분석에 의해 측정하였다.

B) 2-[(2R)-아제판-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 76, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 (2R)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아제판-1-카르복실레이트 (325 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (468 mg), 탄산세슘 (495 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (31.0 mg), 1,2-디메톡시에탄 (8 mL), 물 (0.8 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (68.8 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.42-1.89(7H,m), 2.07-2.21(1H,m), 2.45(3H,s), 2.74-2.96(2H,m), 3.82(1H,dd,J=9.5,4.4Hz),7.34(1H,s), 8.01(1H,brs).

실시예 102

2-[(2S)-아제판-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 76, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 101, 단계 A 에서 제조한 tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아제판-1-카르복실레이트 (310 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (446 mg), 탄산세슘 (472 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (29.6 mg), 1,2-디메톡시에탄 (8 mL), 물 (0.8 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (92.7 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.40-1.89(7H,m), 2.05-2.21(1H,m), 2.45(3H,s), 2.74-2.97(2H,m), 3.76-3.86(1H,m), 7.34(1H,s), 8.01(1H,brs).

실시예 103

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 82, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸-L-프롤린 (1.2 g) 및 트리에틸아민 (1.21 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.566 mL) 및 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (964 mg) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (10.9 mL) 및 에탄올 (20 mL) 로부터 표제 화합물의 미정제 생성물 (244 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺414.

MS(ESI+),실측값:414.

광학 순도 (19.5 분, >99.9%ee): 분석은 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD (4.6 mm i.d.×250 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/에탄올 (900/100), 유속: 1.0 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃, 검출 220 nm) 에 의해 실시하였다.

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 11, 단계 B 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (239 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (356 mg) 및 탄산세슘 (1.13 g) 및 1,2-디메톡시에탄 (6 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (21 mg) 로부터 표제 화합물 (54 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.74(3H,s), 1.83-2.40(4H,m), 2.46(3H,brs), 3.27-3.44(2H,m), 7.37(1H,s), 8.10(1H,brs), 9.18(1H,brs), 9.62(1H,brs), 12.81(1H,brs).

실시예 104

2-(3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일메틸)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 2-(3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일메틸)-6-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg), 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산 모노히드로클로라이드 (231 mg), 탄산칼륨 (445 mg), 요오드화나트륨 (9.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 로부터 표제 화합물 (90 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.24-0.38(1H,m), 0.66-0.75(1H,m), 1.31-1.41(2H,m), 2.43-2.48(2H,m), 2.90(2H,d,J=8.5Hz),3.55(2H,s), 7.60(1H,s), 12.27(1H,brs).

B) 2-(3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일메틸)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 2-(3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일메틸)-6-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (90 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (170 mg), 탄산나트륨 (50 mg), 1,2-디메톡시에탄 (2.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (23 mg) 로부터 표제 화합물 (16 mg) 을 갈색 결정으로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.26-0.41(1H,m), 0.65-0.78(1H,m), 1.31-1.46(2H,m), 2.38-2.49(5H,m), 2.92(2H,d,J=8.5Hz),3.56(2H,s), 7.37(1H,s), 7.80-8.42(1H,m), 12.01(1H,brs), 12.99(1H,brs).

실시예 105

2-{[(4-메톡시벤질)(1-메틸에틸)아미노]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-{[(4-메톡시벤질)(1-메틸에틸)아미노]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (120 mg) 을, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg), N-(4-메톡시벤질)프로판-2-아민 모노히드로클로라이드 (416 mg), 탄산칼륨 (445 mg), 요오드화나트륨 (9.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 로부터 황색 고체로서 수득하였다. 실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 수득된 6-브로모-2-{[(4-메톡시벤질)(1-메틸에틸)아미노]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (120 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (175 mg), 탄산나트륨 (51 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (23 mg) 로부터 표제 화합물 (86 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.05(6H,d,J=6.6Hz),2.44(3H,brs), 2.91-3.03(1H,m), 3.55-3.64(4H,m), 3.66(3H,s), 6.79(2H,d,J=8.6Hz),7.27(2H,d,J=8.6Hz),7.32(1H,s), 7.73-8.42(1H,m), 11.42(1H,brs), 12.96(1H,brs).

실시예 106

tert-부틸 (3S)-3-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-2-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트의 제조

A) tert-부틸 (3S)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트의 제조

(3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3-카르복실산 (0.511 g) 및 트리에틸아민 (0.348 mL) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (0.26 mL) 를 빙냉하에 교반하면서 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반 후, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (0.221 g) 의 테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 용액을 첨가했다. 반응계를 가열하에 60 ℃ 에서 4 일 동안 교반하였다. 물을 반응계에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 2M 수산화나트륨 수용액 (3.0 mL) 및 1,2-디메톡시에탄 (6.0 mL) 을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 가열하에 마이크로웨이브 반응기에서 150 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (193 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다. 광학 순도는 70%ee 였다. 분석은 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD-H (4.6 mm i.d.×250 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/에탄올 (800/200), 유속: 1.0 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃, 검출 220 nm) 에 의해 실시하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.07-1.83(16H,m), 2.03-2.23(2H,m), 3.95-4.08(1H,m), 4.51-4.56(1H,m), 7.63(1H,s), 12.50-12.77(1H,m).

B) tert-부틸 (3S)-3-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-2-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트의 제조

tert-부틸 (3S)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (190 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (266 mg), 탄산나트륨 (78 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (35 mg) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하였다. 반응계를 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 수득한 담황색 고체를 메탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 (146 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.08-1.85(16H,m), 2.06-2.22(2H,m), 2.39-2.48(3H,m), 3.97-4.09(1H,m), 4.52-4.56(1H,m), 7.39(0.4H,s), 7.42(0.6H,s), 7.92(0.6H,brs), 8.27(0.4H,brs), 12.24-12.46(1H,m), 12.96(1H,brs).

실시예 107

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S^*,5R^*)-5-페닐피페리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 모노히드로클로라이드의 제조

실시예 86, 단계 A 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 (2S^*,5R^*)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-페닐피페리딘-1-카르복실레이트를, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (323 mg), 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-페닐피페리딘-2-카르복실산 (511 mg, ChemImpex 에서 구입, 디아스테레오머비 모름), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.418 mL), 트리에틸아민 (0.506 mL) 및 테트라히드로푸란 (8 mL), 2M 수산화나트륨 수용액 (2 mL) 및 에탄올 (5 mL) 로부터 담황색 무정형 고체로서 수득하였다. 실시예 76, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 (2S^*,5R^*)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-페닐피페리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (321 mg), 탄산세슘 (339 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (21.2 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL), 물 (0.5 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (119 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.66-1.89(2H,m), 2.15-2.32(1H,m), 2.47(3H,s), 2.99-3.13(1H,m), 3.34-3.44(2H,m), 3.85-4.01(1H,m), 4.72(1H,brs), 7.23-7.31(3H,m), 7.31-7.40(2H,m), 7.49(1H,s), 8.11(1H,brs), 9.29-9.43(1H,m), 9.78-9.93(1H,m), 12.67(1H,brs).

실시예 108

2-[(3S)-2-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 106, 단계 B 에서 제조한 tert-부틸 (3S)-3-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-2-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (143 mg) 의 메탄올 (3.0 mL) 중의 용액에 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1.0 mL) 을 실온에서 교반하에 첨가하였다. 반응계를 가열하에 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (128 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.31-2.16(8H,m), 2.31-2.38(1H,m), 2.47(3H,s), 3.51-3.64(1H,m), 4.39-4.58(1H,m), 7.38(1H,s), 8.12(1H,s), 8.19-8.40(1H,m), 10.08-10.32(1H,m), 12.87(1H,brs).

실시예 109

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 82, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸-L-프롤린 (1.5 g) 및 트리에틸아민 (3.0 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.707 mL) 및 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (1.21 g) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (13.6 mL) 및 에탄올 (20 mL) 로부터 표제 화합물 (199 mg) 을 담갈색 오일로서 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺414.

MS(ESI+),실측값:414.

B) tert-부틸 2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 광학 분할

tert-부틸 2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (180 mg) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD (50 mm i.d.×500 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/에탄올 (900/100), 유속: 80 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃) 에 의해 분획했다. 전술한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에, 체류 시간이 짧은 광학 활성체를 함유하는 분획 용액을 농축시켜 tert-부틸 (2R)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (88 mg, 9.25 분, >99.9%ee) 를 수득하였다. 또한, 체류 시간이 긴 광학 활성체를 함유하는 분획 용액을 농축시켜 tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (85 mg, 19.3 분, >99.9%ee) 를 수득하였다. 분석은 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD (4.6 mm i.d.×250 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/에탄올 (900/100), 유속: 1.0 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃, 검출 220 nm) 에 의해 실시하였다. 절대 배치를 실시예 103, 단계 A 에서 제조한 tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트와 비교하여 결정하였다.

C) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 11, 단계 B 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 (2R)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (88 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (131 mg) 및 탄산세슘 (415 mg) 및 1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (7.8 mg) 로부터 표제 화합물 (56 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.75(3H,s), 1.81-2.40(4H,m), 2.46(3H,s), 3.30-3.43(2H,m), 7.37(1H,s), 8.10(1H,brs), 9.23(1H,brs), 9.77(1H,brs), 12.81(1H,brs).

실시예 110

2-[(1S^*,2S^*,5R^*)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 (1S^*,2S^*,5R^*)-2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트의 제조

실시예 78, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (338 mg), (1S^*,2S^*,5R^*)-3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 (695 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.398 mL), 트리에틸아민 (0.424 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 으로부터 표제 화합물 (400 mg) 을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.46-0.60(1H,m), 0.60-0.72(1H,m), 1.11-1.48(9H,m), 1.63-1.73(1H,m), 1.86-1.97(1H,m), 3.40-3.47(1H,m), 3.48-3.57(1H,m), 4.27(1H,d,J=4.9Hz),7.69(2H,brs), 8.05(1H,s), 11.51(1H,brs).

B) 2-[(1S^*,2S^*,5R^*)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

상기에서 제조한 tert-부틸 (1S^*,2S^*,5R^*)-2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (400 mg) 의 에탄올 (4 mL) 중의 용액에 2M 수산화나트륨 수용액 (4.62 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 54 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6M 염산 (1.5 mL) 으로 빙냉하에 중화하고, 에틸 아세테이트 (30 mL) 를 첨가했다. 분리한 유기층을 염수 (5 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 수득하였다. 실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 (1S^*,2S^*,5R^*)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트, tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (572 mg), 탄산세슘 (605 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (38.0 mg), 1,2-디메톡시에탄 (7 mL), 물 (0.7 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (4 mL) 로부터 표제 화합물 (130 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.56-0.73(2H,m), 1.82-1.93(1H,m), 2.25-2.36(1H,m), 2.46(3H,s), 3.38-3.54(2H,m), 4.91(1H,brs), 7.33(1H,s), 8.11(1H,s), 8.73(1H,brs), 10.50(1H,brs), 13.06(1H,brs).

실시예 111

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(4R)-1,3-티아졸리딘-4-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) tert-부틸 (4R)-4-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-1,3-티아졸리딘-3-카르복실레이트의 제조

실시예 71, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (500 mg), (4R)-3-(tert-부톡시카르보닐)-1,3-티아졸리딘-4-카르복실산 (1.16 g), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.647 mL), 트리에틸아민 (0.694 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL), 2M 수산화나트륨 수용액 (5.65 mL) 및 에탄올 (10 mL) 로부터 표제 화합물 (774 mg) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.17(9H,brs,major), 1.41(9H,brs,minor), 3.18(1H,brs), 3.51(1H,brs), 4.60(2H,q,J=8.7Hz), 4.90(1H,brs,major), 5.05(1H,brs,minor), 7.61(1H,brs), 12.77(1H,brs).

* 3:2 회전 이성체의 혼합물로서 관측됨.

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(4R)-1,3-티아졸리딘-4-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

실시예 76, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 (4R)-4-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-1,3-티아졸리딘-3-카르복실레이트 (250 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (369 mg), 탄산세슘 (389 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (24.4 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL), 물 (0.5 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (3 mL) 로부터 표제 화합물 (94 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.47(3H,brs), 3.03(1H,dd,J=10.0,7.0Hz),3.21(1H,dd,J=10.0,6.6Hz),3.58(1H,brs), 4.11(1H,d,J=8.7Hz),4.19-4.33(2H,m), 7.37(1H,s), 7.90(1H,brs,major),8.26(1H,brs,minor),12.28(1H,brs), 13.01(1H,brs).

* 3:2 호변 이성체의 혼합물로서 관측됨.

실시예 112

2-[(1S,2R,5R)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 (1R^*,2S^*,5S^*)-2-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 (1R^*,2S^*,5S^*)-2-{6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를, 실시예 87, 단계 A 에서 제조한 tert-부틸 (1R^*,2S^*,5S^*)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (293 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (437 mg), 탄산세슘 (463 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (29.0 mg), 1,2-디메톡시에탄 (7 mL) 및 물 (0.7 mL) 로부터 담황색 무정형 고체로서 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 (1R^*,2S^*,5S^*)-2-{6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액에 2M 수산화나트륨 수용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 1M 염산 (2 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 유기층을 염수 (5 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (156 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.50-0.63(1H,m), 0.79-0.96(1H,m), 1.07(9H,s,major),1.36(9H,s,minor),1.63-1.76(1H,m), 1.89-2.02(1H,m), 2.45(3H,s), 3.47-3.63(2H,m), 4.77(1H,d,J=5.1Hz),7.38(1H,brs,minor),7.42(1H,s,major),7.77-8.43(1H,m), 12.36(1H,brs), 12.96(1H,brs).

* 5:2 회전 이성체의 혼합물로서 관측됨.

B) tert-부틸 (1R^*,2S^*,5S^*)-2-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트의 광학 분할

tert-부틸 (1R^*,2S^*,5S^*)-2-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (205 mg) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD (50 mm i.d.×500 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/에탄올 (900/100), 유속: 80 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃) 에 의해 분획했다. tert-부틸 (1S,2R,5R)-2-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (80 mg, >99.9%ee, 체류 시간 20.2 분) 및 tert-부틸 (1R,2S,5S)-2-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (77 mg, 99.8%ee, 체류 시간 30.2 분) 를 전술한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에 수득하였다. 분석은 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD-3 (4.6 mm i.d.×250 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/에탄올 (850/150), 유속: 1 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃, 검출 220 nm) 에 의해 실시하였다. 광학 분할 후 절대 입체 배치를 체류 시간 20.2 분에서의 분획의 X 선 결정 분석에 의해 측정하였다.

C) 2-[(1S,2R,5R)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

상기에서 제조한 tert-부틸 (1S,2R,5R)-2-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (75.0 mg) 의 메탄올 (5 mL) 중의 용액에 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (4 mL) 를 첨가하고, 침전 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (53.9 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.55-0.74(2H,m), 1.82-1.94(1H,m), 2.25-2.36(1H,m), 2.46(3H,s), 3.37-3.56(2H,m), 4.91(1H,brs), 7.33(1H,s), 8.10(1H,s), 8.73(1H,brs), 10.43(1H,brs), 13.04(1H,brs).

실시예 113

2-[(1R,2S,5S)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 110, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 실시예 112, 단계 B 에서 제조한 tert-부틸 (1R,2S,5S)-2-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (75.0 mg), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (56.9 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.57-0.73(2H,m), 1.82-1.93(1H,m), 2.25-2.36(1H,m), 2.46(3H,s), 3.36-3.56(2H,m), 4.91(1H,brs), 7.32(1H,s), 8.10(1H,s), 8.73(1H,brs), 10.40(1H,brs), 13.04(1H,brs).

실시예 114

2-[(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)메틸]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 및 단계 C 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg), 2,5-디메틸피롤리딘 (0.170 mL) 및 탄산칼륨 (178 mg) 및 요오드화나트륨 (9.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (252 mg) 및 탄산나트륨 (130 mg) 및 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (33 mg) 로부터 표제 화합물 (45 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.96-1.06(6H,m), 1.28-1.43(2H,m), 1.75-1.91(2H,m), 2.45(3H,s), 2.72-2.85(2H,m), 3.67(2H,s), 7.37(1H,s), 7.84-8.19(1H,m), 11.48-12.21(1H,m), 12.58-13.18(1H,m).

실시예 115

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 제조

실시예 71, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (265 mg), (3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 (699 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.327 mL), 트리에틸아민 (0.416 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL), 2M 수산화나트륨 수용액 (3.00 mL) 및 에탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (182 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.07-1.53(9H,m), 2.97-3.28(2H,m), 4.43-5.18(3H,m), 7.06-7.32(4H,m), 7.43-7.66(1H,m), 12.77(1H,brs).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (150 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (200 mg), 탄산세슘 (211 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(13.3 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL), 물 (0.5 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (4 mL) 로부터 표제 화합물 (65 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.48(3H,s), 3.20(1H,dd,J=16.8,11.9Hz), 3.48-3.62(1H,m), 4.35-4.52(2H,m), 4.62-4.78(1H,m), 5.95-7.55(7H,m), 8.14(1H,s), 9.92-10.17(1H,m), 10.40(1H,brs), 13.02(1H,brs).

실시예 116

2-(7-아자바이시클로[2.2.1]헵트-1-일)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 모노히드로클로라이드의 제조

A) 메틸 2-[(페닐카르보닐)아미노]프로프-2-에노에이트의 제조

디클로로메탄 (400 mL) 에 메틸 세리네이트 히드로클로라이드 (45.0 g) 및 트리에틸아민 (132 mL) 을 첨가하고, 벤조일 클로라이드 (77.0 mL) 를 적가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 반응계를 포화 수성 탄산수소나트륨으로 2 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (300 mL) 에 용해하고, 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로프리미도[1,2-a]아제핀 (52.0 g) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 반응계를 물 및 포화 수성 탄산수소나트륨으로 2 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물의 미정제 생성물 (67.0 g) 을 갈색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 3.88(3H,s), 5.99(1H,s), 6.79(1H,s), 7.45-7.56(3H,m), 7.83(2H,d,J=7.2Hz),8.53(1H,s).

B) 메틸 4-옥소-1-[(페닐카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실레이트의 제조

상기에서 제조한 메틸 2-[(페닐카르보닐)아미노]프로프-2-에노에이트의 미정제 생성물 (67.0 g) 의 디클로로메탄 (300 mL) 중의 용액에 아연 요오다이드 (104 g) 를 첨가하였다. 혼합물에 트리메틸[(1-메틸리덴프로프-2-엔-1-일)옥시]실란 (173 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 24 시간 동안 가열하였다. 반응계를 실온으로 방냉시키고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하였다. 여액에 1M 염산 및 테트라히드로푸란의 혼합물 (1:4,40 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (56.0 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 2.49-2.57(8H,m), 3.79(3H,s), 6.43(1H,s), 7.44-7.48(2H,m), 7.53-7.57(1H,m), 7.78-7.80(2H,m).

C) N-(3-옥소-2-옥사바이시클로[2.2.2]옥트-4-일)벤즈아미드의 제조

상기에서 제조한 메틸 4-옥소-1-[(페닐카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실레이트 (56.0 g) 의 테트라히드로푸란 (300 mL) 중의 용액을 -78 ℃ 로 냉각하고, 1M 리튬 트리(sec-부틸)보로히드라이드/테트라히드로푸란 용액을 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 시간 동안 교반하고, 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응물을 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭시키고, 테트라히드로푸란을 대부분 감압 하에 증발시켰다. 유기 생성물을 잔사로부터 에틸 아세테이트를 이용해 추출하고, 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (26.0 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.72-1.81(2H,m), 1.93-2.00(2H,m), 2.14-2.20(2H,m), 3.25-3.33(2H,m), 4.80(1H,t,J=4.0Hz),7.43-7.54(4H,m), 7.80-7.82(2H,m).

D) 메틸 트랜스-4-히드록시-1-[(페닐카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실레이트의 제조

상기에서 제조한 N-(3-옥소-2-옥사바이시클로[2.2.2]옥트-4-일)벤즈아미드 (26.0 g) 의 메탄올 (200 mL) 중의 용액에 4-메틸벤젠술폰산 (1.90 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (27.0 g) 을 수득하였다. 수득한 화합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.73-1.85(4H,m), 1.94-2.00(2H,m), 2.39-2.47(2H,m), 3.76(3H,s), 3.98(1H,d,J=2.8Hz),6.30(1H,s), 7.42-7.54(4H,m), 7.72-7.80(2H,m).

E) 메틸 7-(페닐카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트의 제조

상기에서 제조한 메틸 트랜스-4-히드록시-1-[(페닐카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실레이트 (27.0 g) 의 디클로로메탄 (200 mL) 중의 용액에 N-에틸-N-(1-메틸에틸)프로판-2-아민 (33.8 mL) 을 첨가하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (15.2 mL) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응계를 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 테트라히드로푸란 (300 mL) 에 용해하고, -78 ℃ 로 냉각하였다. 1M 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트/테트라히드로푸란 용액 (150 mL) 을 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 반응계를 실온으로 가온시켰다. 밤새 교반 후, 혼합물을 1M 염산으로 산성화하고, 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (4.0 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.53-1.62(2H,m), 1.78-1.85(2H,m), 1.89-1.96(2H,m), 2.32-2.39(2H,m), 3.81(3H,s), 4.27(1H,t,J=4.8Hz),7.38-7.50(3H,m), 7.02-7.23(2H,m).

F) 7-[(벤질옥시)카르보닐]-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산의 제조

상기에서 제조한 메틸 7-(페닐카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트 (8.0 g) 및 진한 염산 (100 mL) 의 혼합물을 24 시간 동안 환류하에 가열하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 물 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 세정하였다. 수득한 수층을 탄산나트륨으로 염기화하여, 탄산나트륨 (9.80 g) 및 벤질클로로카르보네이트 (5.40 mL) 의 1,4-디옥산 (30 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 세정하고, 수층을 2M 염산으로 pH3 으로 조정하였다. 유기 생성물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 3 회 추출하고, 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.45 g) 을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.49-1.56(2H,m), 1.85-1.95(4H,m), 2.16-2.20(2H,m), 4.47(1H,t,J=4.4Hz),5.14(2H,s), 7.32-7.37(5H,m).

G) 벤질 1-(클로로카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트의 제조

상기에서 제조한 7-[(벤질옥시)카르보닐]-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 (550 mg), N,N-디메틸포름아미드 (0.02 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합물에 에탄디오일 디클로라이드 (0.80 mL) 를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 반응계를 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 소량의 테트라히드로푸란을 첨가하고, 혼합물을 다시 감압 하에 농축시켜 표제 화합물의 미정제 생성물 (2.0 mmol) 을 수득하였다. 수득한 표제 화합물의 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.

H) 벤질 1-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트의 제조

실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (221 mg), 상기에서 제조한 벤질 1-(클로로카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트의 미정제 생성물 (2.0 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합물에 N-에틸-N-(1-메틸에틸)프로판-2-아민 (0.70 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 반응계를 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 에탄올 (10 mL) 및 2M 수산화나트륨 (2.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응계를 실온으로 냉각하고, 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (313 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.50-1.64(2H,m), 1.78-1.93(4H,m), 2.16-2.29(2H,m), 4.37-4.42(1H,m), 4.90(2H,s), 7.06-7.27(5H,m), 7.57(1H,s), 12.52(1H,s).

I) 2-(7-아자바이시클로[2.2.1]헵트-1-일)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 모노히드로클로라이드의 제조

상기에서 제조한 벤질 1-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (313 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (419 mg), 탄산세슘 (1.33 g), 1,2-디메톡시에탄 (8 mL) 및 물 (2.0 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1) (25 mg) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 3:1 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 혼합물로 추출하였다. 수득한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 벤질 1-{6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (240 mg) 를 수득하였다. 상기에서 제조한 벤질 1-{6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (240 mg) 를 메탄올 (10 mL) 에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 (100 mg, 50% wet) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (1 atm) 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응계를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 화합물이 충분히 용출될 때까지 포름산을 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사에 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 3:1 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 혼합물로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 10% 염산/메탄올 용액 (5.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사에 가열된 20:1 에탄올/물 (15 mL) 을 첨가하고, 불용물을 여과해 내었다. 여액을 실온에서 1 시간 동안 정치시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (103 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.79-2.14(6H,m), 2.37-2.47(5H,m), 4.16-4.25(1H,m), 7.38(1H,s), 7.91-8.40(1H,m), 9.71(2H,brs), 12.66-13.15(2H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺328.

MS(ESI+),실측값:328.

실시예 117

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S,4S)-4-페닐피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 (2S,4S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 71, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (361 mg), (4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐-L-프롤린(500 mg) 및 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.225 mL) 및 트리에틸아민 (0.239 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 에탄올 (5 mL) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (3.27 mL) 으로부터 표제 화합물 (515 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.15(5.5H,s), 1.39(3.5H,s), 2.22-2.48(2H,m), 3.33-3.39(1H,m), 3.54-3.74(1H,m), 3.89-4.08(1H,m), 4.71-4.87(1H,m), 7.18-7.38(5H,m), 7.56-7.65(1H,m), 12.72(1H,brs).

B) tert-부틸 (2S,4S)-2-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (250 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (323 mg), 탄산나트륨 (167 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(43 mg) 로부터 표제 화합물 (231 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.17(6H,s), 1.40(3H,s), 2.21-2.48(5H,m), 3.33-3.41(1H,m), 3.62-3.79(1H,m), 3.93-4.06(1H,m), 4.76-4.91(1H,m), 7.18-7.38(5H,m), 7.43-7.53(1H,m), 7.79-8.45(1H,m), 12.32-12.59(1H,m), 12.84-13.09(1H,m).

C) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S,4S)-4-페닐피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 108 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 (2S,4S)-2-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (230 mg) 및 메탄올 (3.0 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1.0 mL) 으로부터 표제 화합물 (186 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.42-2.57(4H,m), 2.58-2.70(1H,m), 3.26-3.44(1H,m), 3.55-3.71(1H,m), 3.83-3.97(1H,m), 4.93-5.05(1H,m), 7.24-7.45(6H,m), 8.11(1H,s), 9.21(1H,brs), 10.59(1H,brs), 12.66-13.09(1H,m).

실시예 118

2-(6,6-디메틸모르폴린-3-일)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 5-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2,2-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트의 제조

4-(tert-부톡시카르보닐)-6,6-디메틸모르폴린-3-카르복실산 (1.00 g) 및 트리에틸아민 (1.08 mL) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 용액에 빙냉하에 교반하면서 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.50 mL) 를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반 후, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (568 mg) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 용액을 첨가했다. 반응계를 가열하에 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응계에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 2M 수산화나트륨 수용액 (7.7 mL) 및 에탄올 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 가열하에 80 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 염수를 반응계에 붓고, 혼합물을 3:1 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 혼합물로 추출하고, 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (630 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.05-1.50(15H,m), 3.30-3.59(2H,m), 3.86-4.03(2H,m), 4.68-4.87(1H,m), 7.61(1H,brs), 12.72(1H,brs).

B) 2-(6,6-디메틸모르폴린-3-일)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 5-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2,2-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트 (111 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (154 mg), 탄산세슘 (489 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(9.1 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3 mL), 물 (0.75 mL), 10% 염산/메탄올 용액 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 로부터 표제 화합물 (75 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.28(3H,s), 1.34(3H,s), 2.46(3H,s), 2.96-3.08(1H,m), 3.25-3.36(1H,m), 3.87(1H,dd,J=12.8,9.4Hz),4.12-4.24(1H,m), 4.32-4.44(1H,m), 7.38(1H,s), 8.11(1H,s), 9.42(1H,brs), 10.43(1H,brs), 12.88(1H,brs).

실시예 119

2-[(1S,3S,5S)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 (1S,3S,5S)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 제조

실시예 71, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (255 mg), (1S,3S,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (550 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.315 mL), 트리에틸아민 (0.399 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL), 2M 수산화나트륨 수용액 (2.88 mL) 및 에탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (215 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.64-0.92(2H,m), 1.06-1.43(9H,m), 1.49-1.63(1H,m), 1.92-2.04(1H,m), 2.55-2.77(1H,m), 3.37-3.52(1H,m), 4.88-5.08(1H,m), 7.54-7.67(1H,m), 12.63(1H,brs).

B) 2-[(1S,3S,5S)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 (1S,3S,5S)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (200 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (149 mg), 탄산세슘 (316 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(20.0 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL), 물 (0.5 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (56 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.83-1.13(2H,m), 1.77-1.90(1H,m), 2.34(1H,dd,J=13.6,3.8Hz),2.47(3H,s), 2.61-2.76(1H,m), 3.35-3.44(1H,m), 4.97-5.16(1H,m), 7.30-7.46(1H,m), 8.11(1H,s), 9.22(1H,brs), 10.64-11.11(1H,m), 12.86(1H,brs).

실시예 120

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S,4R)-4-페닐피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 (2S,4R)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 71, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (361 mg) 및 (4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐-L-프롤린 (500 mg) 및 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.225 mL) 및 트리에틸아민 (0.239 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 에탄올 (5 mL) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (3.27 mL) 으로부터 표제 화합물 (314 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.15(6H,s), 1.37(3H,s), 2.01-2.21(1H,m), 2.58-2.71(1H,m), 3.41-3.61(2H,m), 3.85-3.98(1H,m), 4.64-4.75(1H,m), 7.19-7.40(5H,m), 7.60-7.67(1H,m), 12.81(1H,brs).

B) tert-부틸 (2S,4R)-2-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 (2S,4R)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (250 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (323 mg), 탄산나트륨 (167 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(43 mg) 로부터 표제 화합물 (218 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.12(6H,s), 1.38(3H,s), 2.06-2.23(1H,m), 2.38-2.48(3H,m), 2.60-2.77(1H,m), 3.42-3.62(2H,m), 3.87-3.98(1H,m), 4.64-4.79(1H,m), 7.18-7.47(6H,m), 7.79-8.33(1H,m), 12.40-12.65(1H,m), 12.83-13.09(1H,m).

C) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S,4R)-4-페닐피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 108 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 (2S,4R)-2-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (210 mg) 및 메탄올 (3.0 mL), 및 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1.0 mL) 으로부터 표제 화합물 (172 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.16-2.30(1H,m), 2.47(3H,s), 2.89-3.04(1H,m), 3.28-3.45(1H,m), 3.59-3.86(2H,m), 4.78-4.93(1H,m), 7.24-7.44(6H,m), 8.11(1H,s), 9.36(1H,brs), 10.48(1H,brs), 12.90(1H,brs).

실시예 121

2-[아미노(시클로헥실)메틸]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 [(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)(시클로헥실)메틸]카르바메이트의 제조

실시예 71, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (265 mg), (2S)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노](시클로헥실)에탄산 (648 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.327 mL), 트리에틸아민 (0.416 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL), 2M 수산화나트륨 수용액 (3.00 mL) 및 에탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (620 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.73-1.88(21H,m), 3.71-4.34(1H,m), 6.80-7.16(1H,m), 12.49(1H,brs).

B) 2-[아미노(시클로헥실)메틸]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 [(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)(시클로헥실)메틸]카르바메이트 (499 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (697 mg), 탄산세슘 (737 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(46.5 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL), 물 (0.5 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (4 mL) 로부터 표제 화합물 (125 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.91-2.03(11H,m), 2.47(3H,s), 3.98-4.18(1H,m), 5.99(2H,brs), 7.31-7.39(1H,m), 8.11(1H,s), 8.71(3H,s), 12.80(1H,brs).

실시예 122

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트의 제조

실시예 71, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (265 mg), (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 (699 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.327 mL), 트리에틸아민 (0.416 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL), 2M 수산화나트륨 수용액 (3.00 mL) 및 에탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (245 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.22-1.33(9H,m), 1.73-1.90(1H,m), 2.24-2.40(1H,m), 2.55-2.77(2H,m), 5.10(1H,t,J=7.3Hz),6.92-7.03(1H,m), 7.08-7.24(2H,m), 7.56(1H,s), 7.79(1H,d,J=8.1Hz), 12.85(1H,brs).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (200 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (267 mg), 탄산세슘 (282 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(17.8 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL), 물 (0.5 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (4 mL) 로부터 표제 화합물 (86 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.09-2.24(2H,m), 2.46(3H,s), 2.63-2.86(2H,m), 4.54(1H,t,J=5.8Hz), 6.48-7.83(10H,m), 8.09(1H,s).

실시예 123

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(3aS,6aS)-옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 1-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)에타논의 제조

펜탄-2,4-디온 (10.01 g) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (12.51 g) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 히드라진 히드레이트 (7.51 g) 를 빙냉하에 소량씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 을 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 1-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)에타논 (12.40 g) 을 무색 오일로서 수득하였다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 에 용해하고, 브로모메틸벤젠 (18.80 g) 및 탄산칼륨 (15.20 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 을 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (9.80 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.36(3H,s), 2.49(3H,s), 5.24(2H,s), 7.04-7.44(5H,m), 7.73(1H,s).

B) (2Z)-3-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-클로로프로프-2-엔니트릴의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (13.4 g) 에 인 옥시클로라이드 (28.1 g) 를 빙냉하에 소량씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 여기에 상기에서 제조한 1-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)에타논 (9.80 g) 을 빙냉하에 소량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 여기에 히드록실아민 히드로클로라이드 분말 (25.4 g) 을 50 ℃ 에서 소량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 빙수 (200 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1M 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트 (100 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (5.73 g) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.39(3H,s), 5.22(2H,s), 5.65(1H,s), 7.02-7.48(5H,m), 7.64(1H,s).

C) 메틸 3-아미노-5-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복실레이트의 제조

상기에서 제조한 2Z)-3-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-클로로프로프-2-엔니트릴 (5.73 g), 메틸술파닐 아세테이트 (2.95 g), 수소화나트륨 (0.80 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (6.55 g) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.33(3H,s), 3.65(3H,s), 5.23(2H,s), 7.04-7.44(6H,m), 7.49(1H,s).

D) 2-벤질 1-tert-부틸 (2S,3aS,6aS)-헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1,2(2H)-디카르복실레이트의 제조

벤질 (2S,3aS,6aS)-옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (1.00 g), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.16 g), 트리에틸아민 (0.72 g) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.23 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.20-1.57(11H,m), 1.57-2.05(5H,m), 2.30-2.50(1H,m), 2.58-2.73(1H,m), 4.08-4.53(2H,m), 5.00-5.30(2H,m), 7.25-7.45(5H,m).

E) (2S,3aS,6aS)-1-(tert-부톡시카르보닐)옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-카르복실산의 제조

상기에서 제조한 2-벤질 1-tert-부틸 (2S,3aS,6aS)-헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1,2(2H)-디카르복실레이트 (1.23 g), 20% 팔라듐 히드록시드-탄소 (200 mg) 및 메탄올 (5 mL) 의 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사에 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL) 을 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.91 g) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.40-1.65(13H,m), 1.65-2.00(3H,m), 2.15-2.25(1H,m), 2.35-2.45(1H,m), 2.60-2.75(1H,m), 4.12-4.23(1H,m), 4.37-4.48(1H,m).

F) tert-부틸 (3aS,6aS)-2-{[5-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(메톡시카르보닐)티오펜-3-일]카르바모일}헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트의 제조

상기에서 제조한 (2S,3aS,6aS)-1-(tert-부톡시카르보닐)옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-카르복실산 (766 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (410 mg), 트리에틸아민 (304 mg) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합물을 1 시간 동안 빙냉하에 교반하고, 수득한 반응 혼합물에 실시예 123, 단계 C 에서 제조한 메틸 3-아미노-5-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복실레이트 (327 mg) 를 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (340 mg) 담황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.20-1.65(12H,m), 1.65-1.85(2H,m), 1.90-2.20(4H,m), 2.48(3H,s), 2.60-3.80(1H,m), 3.85(3H,s), 4.20-4.35(1H,m), 5.24(2H,s), 7.10-7.40(6H,m), 7.60(1H,s), 8.10(1H,s).

G) tert-부틸 (3aS,6aS)-2-[6-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트의 제조

상기에서 제조한 tert-부틸 (3aS,6aS)-2-{[5-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(메톡시카르보닐)티오펜-3-일]카르바모일}헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (340 mg), 2M 수산화나트륨 수용액 (2 mL) 및 메탄올 (10 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M 염산 (2 mL) 으로 빙냉하에 중화하고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 을 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 에 용해하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.15 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (810 mg), 염화암모늄 (1.28 g) 및 트리에틸아민 (0.705 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올 (10 mL) 에 용해하고, 2M 수산화나트륨 수용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산으로 빙냉하에 중화하고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 을 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (220 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.35-1.55(12H,m), 1.60-1.80(4H,m), 2.00-2.10(2H,m), 2.50(3H,s), 2.70-2.85(1H,m), 4.20-4.85(1H,m), 5.27(2H,s), 7.17(1H,s), 7.23-7.47(5H,m), 7.38(1H,s).

H) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(3aS,6aS)-옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

상기에서 제조한 tert-부틸 (3aS,6aS)-2-[6-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (220 mg), 포름산 (5 mL), 및 20% 팔라듐 히드록시드-탄소 (20 mg) 를 수소 분위기 하에 60 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (62 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.45-1.80(6H,m), 1.95-2.05(1H,m), 2.46(3H,s), 2.62-2.78(1H,m), 2.80-2.95(1H,m), 4.02(1H,brs), 4.41-4.58(1H,m), 7.39(1H,s), 8.08(1H,brs).

실시예 124

2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) tert-부틸 2-[5-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(메톡시카르보닐)티오펜-3-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 123, 단계 F 에서와 동일하게 하여, 실시예 123, 단계 C 에서 제조한 메틸 3-아미노-5-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복실레이트 (1.00 g), 1-(tert-부톡시카르보닐)프롤린 (1.97 g), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (1.25 g), 트리에틸아민 (0.93 g) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 으로부터 표제 화합물 (1.20 g) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.25-1.55(10H,m), 1.85-2.05(2H,m), 2.10-2.35(2H,m), 2.48(3H,s), 3.55-3.70(1H,m), 3.87(3H,s), 4.25-4.35(1H,m), 5.24(2H,s), 7.10-7.40(6H,m), 7.59(1H,s), 8.08(1H,s).

B) tert-부틸 2-[6-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 123, 단계 G 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 2-[5-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(메톡시카르보닐)티오펜-3-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.20 g), 2M 수산화나트륨 수용액 (2 mL), 메탄올 (10 mL), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (4.39 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (3.10 g), 염화암모늄 (4.90 g), 트리에틸아민 (9.27 g), N,N-디메틸포름아미드 (10 mL), 및 2M 수산화나트륨 수용액 (1 mL), 및 메탄올 (10 mL) 로부터 표제 화합물 (0.85 g) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.30-1.55(13H,m), 1.90-2.10(2H,m), 2.50(3H,s), 3.15-3.25(1H,m), 5.27(1H,s), 5.32-5.38(1H,m), 7.18(1H,s), 7.26-7.38(5H,m), 7.61(1H,s).

C) 6-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피롤리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

상기에서 제조한 tert-부틸 2-[6-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.85 g) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL) 의 혼합물을 1 시간 동안 빙냉하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사에 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 을 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.67 g) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.45-1.90(4H,m), 2.49(3H,s), 3.05-3.20(2H,m), 4.30-4.40(1H,m), 5.27(2H,s), 5.35-5.40(1H,m), 7.10-7.20(1H,m), 7.17(1H,s), 7.26-7.38(5H,m), 7.61(1H,s).

D) 2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-6-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

상기에서 제조한 6-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피롤리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (196 mg), 아세트산 무수물 (255 mg) 및 피리딘 (5 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (216 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.90-2.20(4H,m), 2.17(3H,s), 2.50(3H,s), 2.75-2.90(1H,m), 3.50-3.70(2H,m), 5.15-5.40(2H,m), 7.17(1H,s), 7.26-7.40(5H,m), 7.60(1H,s).

E) 2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 123, 단계 H 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-6-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (216 mg), 포름산 (5 mL), 및 20% 팔라듐 히드록시드-탄소 (20 mg) 로부터 표제 화합물 (65 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.90-2.10(4H,m), 2.20(3H,brs), 2.45(3H,brs), 3.50-3.65(1H,m), 3.65-3.80(1H,m), 4.77(1H,dd,J=8.3,3.6Hz), 7.34(1H,s), 7.89(1H,brs).

실시예 125

2-[(1R^*,2S^*)-2-아미노시클로헥실]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 [(1R^*,2S^*)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)시클로헥실]카르바메이트의 제조

실시예 82, 단계 A 에서와 동일하게 하여, (1R^*,2S^*)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 (365 mg) 및 트리에틸아민 (0.418 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.195 mL) 및 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (221 mg) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (3 mL) 및 에탄올 (10 mL) 로부터 표제 화합물의 미정제 생성물 (63 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺428.

MS(ESI+),실측값:428.

B) 2-[(1R^*,2S^*)-2-아미노시클로헥실]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 [(1R^*,2S^*)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)시클로헥실]카르바메이트의 미정제 생성물 (63 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (91 mg), 탄산세슘 (288 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(5.4 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3 mL), 물 (0.50 mL), 10% 염산/메탄올 용액 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 로부터 표제 화합물 (20 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.28-1.88(6H,m), 1.93-2.19(2H,m), 2.46(3H,s), 3.04-3.14(1H,m), 3.72(1H,brs), 7.38(1H,s), 7.99(3H,brs), 8.04(1H,brs), 12.40(1H,brs).

실시예 126

2-(6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카르복사미드의 제조

A) 2-(6-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카르복사미드의 제조

실시예 124, 단계 C 에서 제조한 6-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피롤리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (196 mg), N,N'-카르보닐디이미다졸 (162 mg) 및 피리딘 (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 8M 암모니아/메탄올 용액에 용해하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (110 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.80-2.25(4H,m), 2.25-2.35(1H,m), 2.38(3H,s), 3.45-3.55(1H,m), 4.73(1H,dd,J=7.9,3.2Hz), 5.28(2H,s), 5.98(2H,s), 7.15-7.48(6H,m), 8.37(1H,s).

B) 2-(6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카르복사미드의 제조

실시예 123, 단계 H 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 2-(6-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카르복사미드 (60 mg), 포름산 (5 mL), 및 20% 팔라듐 히드록시드-탄소 (20 mg) 로부터 표제 화합물 (23 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.90-2.10(3H,m), 2.15-2.30(1H,m), 2.45(3H,brs), 3.50-3.65(1H,m), 3.65-3.80(1H,m), 4.77(1H,dd,J=8.3,3.6Hz), 7.34(1H,s), 7.89(1H,brs).

실시예 127

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 11, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (100 mg), 및 옥소(피롤리딘-1-일)아세트산 (68 mg) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (206 mg) 및 N-에틸-N-(1-메틸에틸)프로판-2-아민 (0.158 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 및 에탄올 (1 mL) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (0.91 mL) 으로부터 황색 고체로서 수득하였다. 실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 6-브로모-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (263 mg), 탄산나트륨 (136 mg), 1,2-디메톡시에탄 (2.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(35 mg) 로부터 표제 화합물 (30 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.82-1.95(4H,m), 2.39-2.48(3H,m), 3.44-3.57(2H,m), 3.64-3.78(2H,m), 7.43(1H,s), 7.85-8.45(1H,m), 12.47-12.67(1H,m), 12.87-13.11(1H,m).

실시예 128

2-[(1R^*,3S,4R^*,5S)-5-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-3-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 (1R^*,3S,4R^*,5S)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 제조

실시예 71, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (200 mg) 및 (1R^*,3S,4R^*,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 (352 mg) 및 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.178 mL) 및 트리에틸아민 (0.190 mL) 및 테트라히드로푸란 (6 mL) 및 에탄올 (4 mL) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (1.81 mL) 으로부터 표제 화합물 (303 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.07-1.67(11H,m), 2.00-2.33(2H,m), 2.93-3.06(1H,m), 4.05-4.24(1H,m), 4.63-4.77(1H,m), 5.18-5.51(1H,m), 7.54-7.79(1H,m), 12.59-12.98(1H,m).

B) tert-부틸 (1R^*,3S,4R^*,5S)-5-플루오로-3-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 제조

tert-부틸 (1R^*,3S,4R^*,5S)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (300 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (416 mg), 탄산나트륨 (215 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(55 mg) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하였다. 반응계를 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 수득한 담황색 고체를 고성능 액체 크로마토그래피 {칼럼: L-칼럼 2 ODS (20 mm i.d.×50 mm L), 이동상: 0.1% 수성 트리플루오로아세트산 용액/0.1% 트리플루오로아세트산-아세토니트릴 용액} 로 정제하였다. 목적하는 분획을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 중화하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 여과에 의해 수집하고, 물 (3 mL) 로 세정하여 표제 화합물 (106 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.12-1.61(11H,m), 2.05-2.34(2H,m), 2.36-2.48(3H,m), 2.93-3.07(1H,m), 4.04-4.28(1H,m), 4.58-4.83(1H,m), 5.17-5.53(1H,m), 7.33-7.54(1H,m), 7.81-8.34(1H,m), 12.31-12.61(1H,m), 12.82-13.13(1H,m).

C) 2-[(1R^*,3S,4R^*,5S)-5-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-3-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 108 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 (1R^*,3S,4R^*,5S)-5-플루오로-3-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (80 mg) 및 메탄올 (1.5 mL), 및 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (0.18 mL) 으로부터 표제 화합물 (71 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.66-1.77(1H,m), 1.81-2.02(2H,m), 2.16-2.34(1H,m), 2.46(3H,s), 3.25-3.31(1H,m), 4.13-4.25(1H,m), 4.77-4.87(1H,m), 5.23-5.54(1H,m), 7.37(1H,s), 8.10(1H,s), 8.79(1H,brs), 10.23(1H,brs), 13.09(1H,brs).

실시예 129

2-[(1R^*,2R^*)-2-아미노시클로헥실]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 [(1R^*,2R^*)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)시클로헥실]카르바메이트의 제조

실시예 82, 단계 A 에서와 동일하게 하여, (1R^*,2R^*)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 (365 mg) 및 트리에틸아민 (0.418 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.195 mL) 및 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (221 mg) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (3 mL) 및 에탄올 (10 mL) 로부터 표제 화합물의 미정제 생성물 (61 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺428.

MS(ESI+),실측값:428.

B) 2-[(1R^*,2R^*)-2-아미노시클로헥실]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 [(1R^*,2R^*)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)시클로헥실]카르바메이트의 미정제 생성물 (61 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (87 mg), 탄산세슘 (277 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(5.2 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3 mL), 물 (0.50 mL), 10% 염산/메탄올 용액 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 로부터 표제 화합물 (27 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.16-1.55(4H,m), 1.69-1.84(2H,m), 2.01-2.15(2H,m), 2.45(3H,s), 2.75-2.87(1H,m), 3.50-3.64(1H,m), 7.36(1H,s), 7.94(3H,brs), 8.05(1H,s), 12.45(1H,brs).

실시예 130

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1H-피롤-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 및 단계 C 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (180 mg) 및 2,5-디히드로-1H-피롤 (0.150 mL) 및 탄산칼륨 (178 mg) 및 요오드화나트륨 (9.7 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (248 mg) 및 탄산나트륨 (128 mg) 및 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(33 mg) 로부터 표제 화합물 (46 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.37-2.48(3H,m), 5.03(2H,s), 6.02(2H,t,J=2.1Hz), 6.87(2H,t,J=2.1Hz), 7.38(1H,s), 7.79-8.31(1H,m), 12.63(1H,brs), 12.87-13.06(1H,m).

실시예 131

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-모르폴린-2-일티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조

실시예 118, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (221 mg), 4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산 (347 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.195 mL), 트리에틸아민 (0.418 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL), 2M 수산화나트륨 수용액 (3.0 mL) 및 에탄올 (10 mL) 로부터 표제 화합물 (290 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.42(9H,s), 2.91-3.06(1H,m), 3.09-3.25(1H,m), 3.53(1H,td,J=11.4,2.7Hz), 3.72-3.80(1H,m), 3.92-4.00(1H,m), 4.00-4.13(1H,m), 4.38(1H,dd,J=10.2,3.0Hz), 7.65(1H,s), 12.57(1H,brs).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-모르폴린-2-일티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)모르폴린-4-카르복실레이트 (290 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (429 mg), 탄산세슘 (1.34 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(26 mg), 1,2-디메톡시에탄 (6 mL), 물 (2 mL), 10% 염산/메탄올 용액 (4 mL) 및 메탄올 (4 mL) 로부터 표제 화합물 (102 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.46(3H,s), 3.04-3.60(4H,m), 3.83-4.13(2H,m), 4.81(1H,dd,J=10.1,2.7Hz), 7.43(1H,s), 8.05(1H,s), 9.29-9.53(2H,m), 12.55(1H,brs).

실시예 132

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2R^*,3R^*)-3-페닐피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 (2R^*,3R^*)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 82, 단계 A 에서와 동일하게 하여, ((2R^*,3R^*)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-페닐프롤린 (437 mg) 및 트리에틸아민 (0.418 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.195 mL) 및 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (221 mg) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (3 mL) 및 에탄올 (10 mL) 로부터 표제 화합물 (27 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺476.

MS(ESI+),실측값:476.

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2R^*,3R^*)-3-페닐피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 (2R^*,3R^*)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (27 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (35 mg), 탄산세슘 (111 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(2.1 mg), 1,2-디메톡시에탄 (2 mL), 물 (0.17 mL), 10% 염산/메탄올 용액 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 로부터 표제 화합물 (11 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.41-2.56(5H,m), 3.36-3.52(1H,m), 3.71-3.83(1H,m), 3.95-4.08(1H,m), 4.88-4.98(1H,m), 7.07-7.23(5H,m), 7.36(1H,s), 8.09(1H,s), 9.20(1H,brs), 10.34(1H,brs), 12.39(1H,brs).

실시예 133

2-[(메틸아미노)메틸]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 [(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]메틸카르바메이트의 제조

실시예 71, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (473 mg), N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리신 (850 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.583 mL), 트리에틸아민 (0.741 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL), 2M 수산화나트륨 수용액 (5.35 mL) 및 에탄올 (10 mL) 로부터 표제 화합물 (780 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.31-1.49(9H,m), 2.77-2.87(3H,m), 3.79-3.90(2H,m), 7.60(1H,s), 12.63(1H,brs).

B) 2-[(메틸아미노)메틸]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 [(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]메틸카르바메이트 (400 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (659 mg), 탄산세슘 (696 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(44.0 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL), 물 (0.5 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (50 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.47(3H,s), 2.69(3H,brs), 4.23(2H,brs), 7.31-8.30(5H,m), 9.54(2H,brs).

실시예 134

2-(2-아미노-2-메틸프로필)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 [2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-1,1-디메틸에틸]카르바메이트의 제조

실시예 71, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (412 mg), 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부탄산 (850 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.507 mL), 트리에틸아민 (0.646 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL), 2M 수산화나트륨 수용액 (4.66 mL) 및 에탄올 (10 mL) 로부터 표제 화합물 (780 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.24-1.43(15H,m), 2.92(2H,s), 7.51(1H,s), 11.77-12.47(2H,m).

B) 2-(2-아미노-2-메틸프로필)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 [2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-1,1-디메틸에틸]카르바메이트 (700 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (1072 mg), 탄산세슘 (1134 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(71.6 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL), 물 (0.5 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (4 mL) 로부터 표제 화합물 (63 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.39(6H,s), 2.48(3H,s), 3.02(2H,s), 6.95(3H,brs), 7.39-7.44(1H,m), 8.09(1H,s), 8.37(3H,brs).

실시예 135

2-(1-아미노-1-메틸에틸)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-2-메틸알라닌 (3.00 g) 의 톨루엔 (20 mL) 중의 용액에 티오닐 디클로라이드 (0.673 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사에 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (1.70 g), 피리딘 (729 mg), 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (5 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (5 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 {2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)아미노]-1,1-디메틸-2-옥소에틸}카르바메이트를 담황색 오일로서 수득하였다.

상기에서 제조한 9H-플루오렌-9-일메틸 {2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)아미노]-1,1-디메틸-2-옥소에틸}카르바메이트의 에탄올 (50 mL) 중의 용액에 2M 수산화나트륨 수용액 (19.2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산 (38.4 mL) 으로 빙냉하에 중화하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.78 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (5 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (5 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 [1-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-1-메틸에틸]카르바메이트를 무색 고체로서 수득하였다. 실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 [1-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-1-메틸에틸]카르바메이트, tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (1.03 g), 탄산세슘 (1.09 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(68.9 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL), 물 (0.5 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (4 mL) 로부터 표제 화합물 (240 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.74(6H,s), 2.49(3H,s), 7.41(1H,s), 7.59-8.99(7H,m).

실시예 136

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조

실시예 82, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (636 mg), (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-카르복실산 (980 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.559 mL), 트리에틸아민 (1.20 mL) 및 테트라히드로푸란 (30 mL), 2M 수산화나트륨 수용액 (8.6 mL) 및 에탄올 (30 mL) 로부터 표제 화합물 (663 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.19-1.48(9H,m), 2.53-2.68(2H,m), 3.93-4.18(2H,m), 5.06-5.32(1H,m), 5.61-5.83(2H,m), 7.54(1H,s), 12.65(1H,brs).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (100 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (149 mg), 탄산세슘 (474 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(8.9 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3 mL), 물 (0.5 mL), 10% 염산/메탄올 용액 (2 mL) 및 메탄올 (3 mL) 로부터 표제 화합물 (54 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.35-2.47(4H,m), 2.70-2.86(1H,m), 3.62-3.84(2H,m), 4.35-6.05(3H,m), 7.37(1H,s), 8.12(1H,s), 9.71(2H,brs), 12.86(1H,brs).

실시예 137

2-(2-아미노시클로펜틸)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 [2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)시클로펜틸]카르바메이트의 제조

실시예 82, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (116 mg), (1R^*,2S^*)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로펜탄카르복실산 (180 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.102 mL), 트리에틸아민 (0.219 mL) 및 테트라히드로푸란 (6 mL), 2M 수산화나트륨 수용액 (1.57 mL) 및 에탄올 (6 mL) 로부터 표제 화합물의 미정제 생성물 (51 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺414.

MS(ESI+),실측값:414.

B) 2-(2-아미노시클로펜틸)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 [2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)시클로펜틸]카르바메이트 (51 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (76 mg), 탄산세슘 (241 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(4.5 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3 mL), 물 (0.3 mL), 10% 염산/메탄올 용액 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 로부터 표제 화합물 (21 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.61-2.34(6H of major,6H of minor,m), 2.45(3H of major,3H of minor,s), 3.13-3.26(1H of major,m), 3.26-3.37(1H of minor,m), 3.82-3.92(1H of minor,m), 4.02-4.15(1H of major,m), 7.35(1H of minor,s),7.38(1H of major,s), 7.93(3H of minor,brs), 8.04(1H of major,1H of minor,brs), 8.13(3H of major,brs), 12.47(1H of major,1H of minor,brs). * 관측된 이성체의 비율은 2.5:1 이었다.

실시예 138

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1,3-티아졸-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-(1,3-티아졸-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (200 mg), 트리에틸아민 (0.19 mL) 및 테트라히드로푸란 (4.0 mL) 의 혼합물에 1,3-티아졸-2-카르보닐 클로라이드 (0.22 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응계에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 N-(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)-1,3-티아졸-2-카르복사미드 (290 mg) 를 담황색 고체로서 수득하였다. 상기에서 제조한 N-(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)-1,3-티아졸-2-카르복사미드에 2M 수산화나트륨 수용액 (1.75 mL) 및 1,2-디메톡시에탄 (4.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응계를 1M 염산으로 0 ℃ 에서 중화하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (236 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 7.73(1H,s), 8.03-8.18(2H,m), 13.01(1H,brs).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1,3-티아졸-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-(1,3-티아졸-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (230 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (451 mg), 탄산나트륨 (233 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(60 mg) 로부터 표제 화합물 (6 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.43-2.49(3H,m), 7.53(1H,s), 7.81-8.52(3H,m), 12.61-13.20(2H,m).

실시예 139

실시예 82, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (663 mg), (1R^*,2R^*)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로펜탄카르복실산 (1.03 g), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.584 mL), 트리에틸아민 (1.25 mL) 및 테트라히드로푸란 (30 mL), 2M 수산화나트륨 수용액 (9.0 mL) 및 에탄올 (30 mL) 로부터 표제 화합물의 미정제 생성물 (610 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺414.

MS(ESI+),실측값:414.

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 [2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)시클로펜틸]카르바메이트 (610 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (907 mg), 탄산세슘 (2.88 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(54 mg), 1,2-디메톡시에탄 (7 mL), 물 (3 mL), 10% 염산/메탄올 용액 (6 mL) 및 메탄올 (6 mL) 로부터 표제 화합물 (242 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.66-1.89(4H,m), 2.07-2.32(2H,m), 2.46(3H,s), 3.20-3.30(1H,m), 4.03-4.15(1H,m), 7.39(1H,s), 8.05(1H,s), 8.28(3H,brs).

실시예 140

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S,3S)-3-메틸피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) (3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-L-프롤린의 제조

(3S)-3-메틸-L-프롤린 (250 mg), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 1M 수산화나트륨 수용액 (2.9 mL) 의 혼합물에 교반하에 실온에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.67 mL) 를 첨가하였다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 빙냉시키고, 1M 염산 (2.9 mL) 을 적가하여 pH 4 로 조정하였다. 유기 생성물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 추출하고, 수득한 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 에틸 아세테이트/헥산을 첨가하고, 침전 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (323 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.06-1.11(3H,m), 1.33(9H of major,s), 1.39(9H of minor,s), 1.41-1.56(1H,m), 1.87-2.01(1H,m), 2.13-2.25(1H,m), 3.20-3.29(1H,m), 3.37-3.47(1H,m), 3.55-3.62(1H,m), 12.49(1H,brs). 관측된 회전 이성체의 비율은 2:1 이었다.

B) tert-부틸 (2S,3S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 82, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (208 mg), 상기에서 제조한 (3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-L-프롤린 (323 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.183 mL), 트리에틸아민 (0.393 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL), 2M 수산화나트륨 수용액 (2.8 mL) 및 에탄올 (10 mL) 로부터 표제 화합물의 미정제 생성물 (276 mg) 을 담황색 오일로서 수득하였다.

MS(ESI+):[M+H]⁺414.

MS(ESI+),실측값:414.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.03-1.07(3H,m), 1.09(9H of major,s), 1.33-1.38(9H of minor,m), 1.47-1.62(1H,m), 1.99-2.11(1H,m), 2.24-2.38(1H,m), 3.42-3.57(2H,m), 4.05-4.15(1H,m), 7.61(1Hofminor,s), 7.63(1H of major,s), 12.77(1H,brs). 관측된 회전 이성체의 비율은 5:2 이었다.

C) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S,3S)-3-메틸피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 (2S,3S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (272 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (405 mg), 탄산세슘 (1.28 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(24 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL), 물 (2 mL), 10% 염산/메탄올 용액 (2 mL) 및 메탄올 (3 mL) 로부터 표제 화합물 (127 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.17(3H,d,J=6.8Hz), 1.60-1.75(1H,m), 2.14-2.28(1H,m), 2.46(3H,s), 2.50-2.59(1H,m), 3.36-3.48(2H,m), 4.17-4.25(1H,m), 7.37(1H,s), 8.09(1H,s), 9.00(1H,brs), 10.25(1H,brs), 12.94(1H,brs).

실시예 141

2-(4-히드록시-4-페닐피롤리딘-2-일)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-히드록시-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 1, 단계 C 에서 제조한 메틸 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복실레이트 (1.14 g) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 용액에 1M 리튬 헥사메틸디실라지드-테트라히드로푸란 용액 (4.84 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸 (1S,4R)-3-옥소-1-페닐-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-카르복실레이트 (700 mg) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산으로 빙냉하에 중화하고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 추출하였다. 유기층을 염수 (5 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 2-{[5-브로모-2-(메톡시카르보닐)티오펜-3-일]카르바모일}-4-히드록시-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일로서 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 2-{[5-브로모-2-(메톡시카르보닐)티오펜-3-일]카르바모일}-4-히드록시-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 에탄올 (15 mL) 중의 용액에 2M 수산화나트륨 수용액 (5.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6M 염산 (1.7 mL) 으로 빙냉하에 중화하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 염화암모늄 (137 mg), 트리에틸아민 (0.520 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 반응계에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (399 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (278 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응계를 물 (10 mL) 에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]-4-히드록시-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일로서 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]-4-히드록시-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 에탄올 (5 mL) 중의 용액에 2M 수산화나트륨 수용액 (1.71 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산 (3.4 mL) 으로 빙냉하에 중화하고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (62 mg) 을 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.11-1.43(9H,m), 2.25-2.41(1H,m), 2.76-2.91(1H,m), 3.70-3.85(2H,m), 4.72-4.89(1H,m), 6.18-6.44(1H,m), 7.21-7.43(3H,m), 7.49-7.58(2H,m), 7.62-7.70(1H,m), 12.28-12.52(1H,m).

B) 2-(4-히드록시-4-페닐피롤리딘-2-일)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-히드록시-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (58 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (72.6 mg), 탄산세슘 (77.0 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(4.85 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL), 물 (0.5 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (4 mL) 로부터 표제 화합물 (21 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.48(3H,s), 2.56-5.15(6H,m), 7.27-7.60(7H,m), 8.12(1H,s), 9.12(1H,brs), 10.66(1H,brs), 12.90(1H,brs).

실시예 142

2-[(1R,3S,4R,5S) 또는 (1S,3S,4S,5S)-5-히드록시-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-3-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 (1R^*,3S,4R^*,5S)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-히드록시-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 제조

(1R^*,3S,4R^*,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-히드록시-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 (349 mg) 및 트리에틸아민 (0.190 mL) 의 테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 용액에 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.178 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응계에 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (200 mg) 의 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하였다. 수득한 담황색 무정형 고체 (307 mg) 에 2M 수산화나트륨 수용액 (1.81 mL) 및 에탄올 (4.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응계를 1M 염산으로 0 ℃ 에서 중화하였다. 반응계에 물 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (2 mL) 로 세정하여 표제 화합물 (211 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.13-1.47(11H,m), 1.88-2.15(2H,m), 2.56-2.63(1H,m), 3.97-4.10(1H,m), 4.23-4.34(1H,m), 4.79-4.88(1H,m), 5.05-5.14(1H,m), 7.47-7.74(1H,m), 12.25-12.70(1H,m).

B) tert-부틸 (1R^*,3S,4R^*,5S)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-히드록시-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 광학 분할

tert-부틸 (1R^*,3S,4R^*,5S)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-히드록시-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (211 mg) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD (50 mm i.d.×500 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/에탄올 (800/200) 및 헥산/에탄올 (200/800), 유속: 80 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃) 에 의해 분획했다. tert-부틸 (1R,3S,4R,5S) 또는 (1S,3S,4S,5S)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-히드록시-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (101 mg, >99.9%ee, 헥산/에탄올 (800/200) 으로 용출시킨 분획, 체류 시간 6.3 분) 및 tert-부틸 (1R,3S,4R,5S) 또는 (1S,3S,4S,5S)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-히드록시-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (100 mg, >99.9%ee, 헥산/에탄올 (200/800) 으로 용출시킨 분획, 체류 시간 8.9 분) 를 전술한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에 수득하였다. 분석은 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AS-H (4.6 mm i.d.×250 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/에탄올 (850/150), 유속: 1 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃, 검출 220 nm) 에 의해 실시하였다.

C) tert-부틸 (1R,3S,4R,5S) 또는 (1S,3S,4S,5S)-5-히드록시-3-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 (1R,3S,4R,5S) 또는 (1S,3S,4S,5S)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-히드록시-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (100 mg, >99.9%ee, 헥산/에탄올 (800/200) 로 용출시킨 분획, 체류 시간 6.3 분) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (139 mg), 탄산나트륨 (72 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(18 mg) 로부터 표제 화합물 (91 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.32-2.01(11H,m), 2.05-2.23(2H,m), 2.42-2.64(3H,m), 2.95-3.20(1H,m), 4.14-4.39(1H,m), 4.51-4.63(1H,m), 5.08-5.25(1H,m), 7.11-7.23(1H,m), 7.73-7.89(1H,m).

D) 2-[(1R,3S,4R,5S) 또는 (1S,3S,4S,5S)-5-히드록시-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-3-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 108 에서와 동일하게 하여, 실시예 142, 단계 C 에서 제조한 tert-부틸 (1R,3S,4R,5S) 또는 (1S,3S,4S,5S)-5-히드록시-3-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (90 mg), 및 메탄올 (2.0 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (0.457 mL) 으로부터 표제 화합물 (59 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.41-1.52(1H,m), 1.62-1.72(1H,m), 1.77-1.86(1H,m), 2.01-2.15(1H,m), 2.46(3H,s), 2.91-3.01(1H,m), 4.01-4.14(1H,m), 4.28-4.42(1H,m), 4.92-5.02(1H,m), 7.35(1H,s), 8.08(1H,s), 8.57-8.68(1H,m), 9.60-9.72(1H,m), 12.97(1H,brs).

실시예 143

2-(피롤리딘-1-일메틸)-6-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서 제조한 6-브로모-2-(피롤리딘-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (372 mg), [3-(트리플루오로메틸)-1-트리틸-1H-피라졸-4-일]보론산 (600 mg), 탄산나트륨 (314 mg), 에탄올 (10 mL) 및 물 (1.5 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (68.4 mg) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 2-(피롤리딘-1-일메틸)-6-[3-(트리플루오로메틸)-1-트리틸-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 무색 오일로서 수득하였다. 상기에서 제조한 2-(피롤리딘-1-일메틸)-6-[3-(트리플루오로메틸)-1-트리틸-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온에 염산/메탄올 용액 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 포화 수성 탄산수소나트륨 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.8 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.66-1.78(4H,m), 2.54-2.60(4H,m), 3.58(2H,s), 7.37(1H,s), 8.53(1H,s).

실시예 144

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2R^*,3S^*)-3-페닐피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 (2R^*,3S^*)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 82, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (221 mg), (2R^*,3S^*)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-페닐프롤린 (437 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.195 mL), 트리에틸아민 (0.418 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL), 2M 수산화나트륨 수용액 (3 mL) 및 에탄올 (10 mL) 로부터 표제 화합물의 미정제 생성물 (345 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.09(9H of major,s), 1.38(9H of minor,s), 2.03-2.35(2H of major,2H of minor,m), 3.46-3.70(3H of major,2H of minor,m), 4.00-4.13(1H of minor,m), 4.54-4.67(1H of major,1H of minor,m), 7.19-7.36(5H of major,5H of minor,m), 7.59-7.65(1H of major,1H of minor,m), 12.78(1H of major,1H of minor,brs). 관측된 회전 이성체의 비율은 5:2 이었다.

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2^*,3S^*)-3-페닐피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 (2R^*,3S^*)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (345 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (446 mg), 탄산세슘 (1.42 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(27 mg), 1,2-디메톡시에탄 (6 mL), 물 (2 mL), 10% 염산/메탄올 용액 (4 mL) 및 메탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (185 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.15-2.29(1H,m), 2.43-2.60(4H,m), 3.45-3.66(2H,m), 3.76-3.90(1H,m), 4.62(1H,d,J=8.9Hz), 7.28-7.38(5H,m), 7.43(1H,s), 7.86-8.39(1H,m), 9.12-10.47(1H,m), 13.05(1H,brs).

실시예 145

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조

(2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-카르복실산 (1.16 g), 트리에틸아민 (1.42 mL) 및 테트라히드로푸란 (12 mL) 의 혼합물에 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.662 mL) 를 실온에서 교반하에 첨가하였다. 1 시간 후, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (752 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에탄올 (10 mL) 에 용해하고, 2M 수산화나트륨 수용액 (10.2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 6M 염산 (3.33 mL) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고, 3:1 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 혼합물로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (851 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 광학 순도는 51.1%ee 였다. 분석은 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK IC (4.6 mm i.d.×250 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/에탄올 (900/100), 유속: 1 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃, 검출 220 nm) 에 의해 실시하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.21-1.47(9H,m), 2.53-2.65(2H,m), 3.92-4.19(2H,m), 5.09-5.31(1H,m), 5.62-5.81(2H,m), 7.54(1H,s), 12.65(1H,brs).

B) tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 광학 분할

tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.86 g, 51.1%ee) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK IC (50 mm i.d.×500 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/에탄올 (900/100), 유속: 80 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃) 에 의해 분획했다. tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.54 g, 99.8%ee, 체류 시간 10.16 분) 및 tert-부틸 (2R)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, >99.9%ee, 체류 시간 7.31 분) 를 전술한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에 수득하였다. 분석은 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK IC (4.6 mm i.d.×250 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/에탄올 (900/100), 유속: 1 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃, 검출 220 nm) 에 의해 실시하였다.

C) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

상기에서 제조한 tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (900 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (1.35 g), 탄산세슘 (4.27 g), 1,2-디메톡시에탄 (12 mL) 및 물 (4 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(80 mg) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 3:1 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 혼합물로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수 (20 mL) 로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (2S)-2-{6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 (2S)-2-{6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 메탄올 (15 mL) 중의 용액에 10% 염산/메탄올 용액 (14 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 침전 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (620 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.37-2.53(4H,m), 2.71-2.86(1H,m), 3.61-3.83(2H,m), 4.34-4.51(1H,m), 5.74-6.02(2H,m), 7.36(1H,s), 8.13(1H,brs), 9.74(1H,brs), 9.85-9.96(1H,m), 12.89(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺314.

MS(ESI+),실측값:314.

실시예 146

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2R)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 145, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 실시예 145, 단계 B 에서 제조한 tert-부틸 (2R)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (117 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (175 mg), 탄산세슘 (555 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(10 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3 mL), 물 (1 mL), 10% 염산/메탄올 용액 (2 mL) 및 메탄올 (3 mL) 로부터 표제 화합물 (88 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.38-2.48(4H,m), 2.72-2.87(1H,m), 3.61-3.85(2H,m), 4.36-4.49(1H,m), 5.76-6.02(2H,m), 7.37(1H,s), 8.12(1H,s), 9.62-9.94(2H,m), 12.88(1H,brs).

실시예 147

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피페라진-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디트리플루오로아세테이트의 제조

A) 디-tert-부틸 2-{[5-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(메톡시카르보닐)티오펜-3-일]카르바모일}피페라진-1,4-디카르복실레이트의 제조

실시예 123, 단계 F 에서와 동일하게 하여, 실시예 123, 단계 C 에서 제조한 메틸 3-아미노-5-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복실레이트 (327 mg), 1,4-비스(tert-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산 (496 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (205 mg), 트리에틸아민 (304 mg) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 으로부터 표제 화합물 (250 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.41(9H,s), 1.57(9H,s), 2.47(3H,s), 2.92-3.10(2H,m), 3.30-3.45(4H,m), 3.80-3.90(1H,m), 3.85(3H,s), 5.24(2H,s), 7.10-7.20(1H,m), 7.26-7.40(4H,m), 7.59(1H,s), 8.07(1H,s), 10.76(1H,brs).

B) 디-tert-부틸 2-[6-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피페라진-1,4-디카르복실레이트의 제조

실시예 123, 단계 G 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 디-tert-부틸 2-{[5-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(메톡시카르보닐)티오펜-3-일]카르바모일}피페라진-1,4-디카르복실레이트 (250 mg), 2M 수산화나트륨 수용액 (1 mL), 메탄올 (5 mL), 및1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.92 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.35 g), 염화암모늄 (2.14 g), 트리에틸아민 (4.05 g), N,N-디메틸포름아미드 (5 mL), 및 2M 수산화나트륨 수용액 (1 mL), 및 메탄올 (10 mL) 로부터 표제 화합물 (150 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.41(9H,s), 1.58(9H,s), 2.49(3H,s), 3.20-3.50(4H,m), 3.85-4.00(2H,m), 5.07-5.17(1H,m), 5.27(2H,s), 7.12-7.20(2H,m), 7.25-7.40(4H,m), 7.61(1H,s), 10.00(1H,brs).

C) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피페라진-2-일티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디트리플루오로아세테이트의 제조

실시예 123, 단계 H 에서와 동일하게 하여, 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피페라진-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (90 mg) 을, 상기에서 제조한 디-tert-부틸 2-[6-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피페라진-1,4-디카르복실레이트 (150 mg), 포름산 (5 mL), 및 20% 팔라듐 히드록시드-탄소 (20 mg) 로부터 무색 고체로서 수득하였다. 이것을 트리플루오로아세트산 (5 mL) 에 용해하고, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (35 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.47(3H,s), 3.05-3.12(1H,m), 3.90-4.01(4H,m), 4.22-4.32(1H,m), 5.20-5.25(1H,m), 7.44(1H,s), 8.26(1H,s).

실시예 148

2-(2-아자바이시클로[2.1.1]헥스-1-일)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 1-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-아자바이시클로[2.1.1]헥산-2-카르복실레이트의 제조

실시예 71, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (327 mg), 2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[2.1.1]헥산-1-카르복실산 (455 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (273 mg), 트리에틸아민 (202 mg) 및 테트라히드로푸란 (10 mL), 및 2M 수산화나트륨 수용액 (1 mL) 및 메탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (180 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.02(9H,brs), 1.70(2H,dd,J=4.5,1.7Hz), 1.97(2H,brs), 2.64(1H,t,J=2.9Hz), 3.34-3.38(2H,m), 7.19(1H,s).

B) 2-(2-아자바이시클로[2.1.1]헥산-1-일)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 1-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-아자바이시클로[2.1.1]헥산-2-카르복실레이트 (150 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (270 mg), 탄산세슘 (290 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(18 mg), 1,2-디메톡시에탄 (10 mL), 물 (1 mL), 및 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 및 메탄올 (10 mL) 로부터 표제 화합물 (98 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.80-1.92(2H,m), 2.47(3H,s), 2.68-2.82(2H,m), 2.92-3.02(1H,m), 3.28-3.40(2H,m), 7.42(1H,s), 8.12(1H,s), 9.95(2H,brs).

실시예 149

2-[(시클로펜틸아미노)메틸]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 [(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]시클로펜틸카르바메이트의 제조

실시예 71, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (431 mg), N-(tert-부톡시카르보닐)-N-시클로펜틸글리신 (996 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.531 mL), 트리에틸아민 (0.676 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL), 2M 수산화나트륨 수용액 (4.88 mL) 및 에탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (620 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.05-2.00(17H,m), 3.63-4.52(3H,m), 7.57(1H,s), 12.42(1H,brs).

B) 2-[(시클로펜틸아미노)메틸]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 [(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸]시클로펜틸카르바메이트 (700 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (1.01 g), 탄산세슘 (1.07 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(67.2 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL), 물 (0.5 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (4 mL) 로부터 표제 화합물 (242 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.46-1.61(2H,m), 1.66-1.82(4H,m), 1.91-2.06(2H,m), 2.47(3H,s), 3.56-3.73(1H,m), 4.24(2H,qd),7.39(1H,s), 8.11(1H,s), 9.63(2H,brs).

실시예 150

A) tert-부틸 (1R,3S,4R,5S) 또는 (1S,3S,4S,5S)-5-히드록시-3-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 실시예 142, 단계 B 에서 제조한 terrt-부틸 (1R,3S,4R,5S) 또는 (1S,3S,4S,5S)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-히드록시-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (100 mg, >99.9%ee, 헥산/에탄올 (200/800) 로 용출시킨 분획, 체류 시간 8.9 분) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (139 mg), 탄산나트륨 (72 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(18 mg) 로부터 표제 화합물 (87 mg) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.10-1.49(11H,m), 1.88-2.23(2H,m), 2.37-2.48(3H,m), 2.57-2.67(1H,m), 4.00-4.12(1H,m), 4.24-4.40(1H,m), 4.78-4.93(1H,m), 5.01-5.17(1H,m), 7.32-7.55(1H,m), 7.77-8.36(1H,m), 11.98-12.43(1H,m), 12.80-13.12(1H,m).

B) 2-[(1R,3S,4R,5S) 또는 (1S,3S,4S,5S)-5-히드록시-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-3-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 108 에서와 동일하게 하여, 실시예 150, 단계 A 에서 제조한 tert-부틸 (1R,3S,4R,5S) 또는 (1S,3S,4S,5S)-5-히드록시-3-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (86 mg) 및 메탄올 (2.0 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (0.436 mL) 으로부터 표제 화합물 (50 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.39-1.51(1H,m), 1.62-1.72(1H,m), 1.78-1.88(1H,m), 2.01-2.15(1H,m), 2.46(3H,s), 2.89-2.99(1H,m), 4.00-4.13(1H,m), 4.29-4.42(1H,m), 4.93-5.01(1H,m), 7.35(1H,s), 8.08(1H,s), 8.53-8.71(1H,m), 9.46-9.65(1H,m), 12.91-13.04(1H,m).

실시예 151

2-(시클로펜틸메틸)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 5-브로모-3-[(시클로펜틸아세틸)아미노]티오펜-2-카르복사미드의 제조

실시예 11, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (200 mg) 및 시클로펜틸아세트산 (0.113 mL) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (413 mg) 및 N-에틸-N-(1-메틸에틸)프로판-2-아민 (0.316 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) 로부터 표제 화합물 (290 mg) 황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.13-1.30(2H,m), 1.60(4H,s), 1.81-1.94(2H,m), 2.24-2.38(1H,m), 2.39-2.45(2H,m), 5.42(2H,brs), 8.28(1H,s), 10.86(1H,brs).

B) 6-브로모-2-(시클로펜틸메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

5-브로모-3-[(시클로펜틸아세틸)아미노]티오펜-2-카르복사미드 (290 mg) 에 2M 수산화나트륨 수용액 (1.75 mL) 및 에탄올 (3.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응계를 1M 염산으로 0 ℃ 에서 중화하였다. 물 (2 mL) 을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (165 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.12-1.28(2H,m), 1.42-1.75(6H,m), 2.24-2.35(1H,m), 2.60(2H,d,J=7.6Hz), 7.57(1H,s), 12.52(1H,brs).

C) 2-(시클로펜틸메틸)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-(시클로펜틸메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (160 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (315 mg), 탄산나트륨 (162 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(42 mg) 로부터 표제 화합물 (57 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.09-1.32(2H,m), 1.40-1.78(6H,m), 2.25-2.40(1H,m), 2.45(3H,brs), 2.61(2H,d,J=7.4Hz),7.34(1H,s), 7.73-8.37(1H,m), 12.26(1H,brs), 12.95(1H,brs).

실시예 152

에틸 {2-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-1-일}아세테이트의 제조

A) 에틸 {2-[6-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-1-일}아세테이트의 제조

실시예 124, 단계 C 에서 제조한 6-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피롤리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (391 mg), 에틸 2-브로모아세테이트 (184 mg), N-에틸-N-(1-메틸에틸)프로판-2-아민 (258 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL) 을 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (140 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.26(3H,t,J=7.2Hz), 1.73-2.12(3H,m), 2.35-2.57(1H,m), 2.49(3H,s), 2.84(1H,td,J=9.2,6.6Hz), 3.28-3.41(1H,m), 3.41-3.64(2H,m), 4.04(1H,dd,J=9.5,4.1Hz), 4.18(2H,q,J=7.2Hz), 5.27(2H,s), 7.16(1H,s), 7.24-7.47(5H,m), 7.62(1H,s), 10.52(1H,brs).

B) 에틸 {2-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-1-일}아세테이트의 제조

실시예 123, 단계 H 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 에틸 {2-[6-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-1-일}아세테이트 (40 mg), 팔라듐 히드록시드 (10 mg), 및 포름산 (5 mL) 으로부터 표제 화합물 (13 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.27(3H,t,J=6.9Hz), 1.73-2.14(3H,m), 2.39-2.54(1H,m), 2.55(3H,s), 2.84(1H,td,J=9.2,6.6Hz), 3.36(1H,ddd,J=8.9,6.7,2.5Hz), 3.42-3.64(2H,m), 4.05(1H,dd,J=9.4,4.1Hz), 4.19(2H,q,J=7.1Hz), 7.22(1H,s), 7.83(1H,s).

실시예 153

2-(데카히드로이소퀴놀린-1-일)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 71, 단계 A 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 1-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (180 mg) 를, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (0.22 g), 2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[2.1.1]헥산-1-카르복실산 (0.57 g), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.27 g), 트리에틸아민 (0.20 g) 및 테트라히드로푸란 (10 mL), 및 2M 수산화나트륨 수용액 (1 mL) 및 메탄올 (5 mL) 로부터 무색 고체로서 수득하였다. 실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 2-(데카히드로이소퀴놀린-1-일)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 히드로클로라이드를, 상기에서 수득한 화합물, tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (270 mg), 탄산세슘 (290 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(18 mg), 1,2-디메톡시에탄 (10 mL), 물 (1 mL), 및 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 및 메탄올 (10 mL) 로부터 수득하였다. 이것을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (36 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.21-1.46(8H,m), 1.48-1.70(2H,m), 1.83-1.93(1H,m), 2.13-2.23(1H,m), 2.45(3H,s), 2.65-2.85(2H,m), 3.80-3.90(1H,m), 7.36(1H,s), 8.02(1H,s).

실시예 154

2-[2-(1-아미노시클로프로필)에틸]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

후술하는 실시예 155, 단계 G 에서와 동일하게 하여, 실시예 155, 단계 F 에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸 {1-[2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)에틸]시클로프로필}카르바메이트 (57 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (77 mg), 탄산세슘 (243 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(4.6 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3 mL), 물 (0.3 mL) 및 10% 염산/메탄올 용액 (5 mL) 으로부터 표제 화합물 (18 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.71-0.79(2H,m), 0.88-0.96(2H,m), 2.00-2.11(2H,m), 2.45(3H,s), 2.77-2.87(2H,m), 7.33(1H,s), 8.03(1H,brs), 8.34(3H,brs), 12.34(1H,brs).

실시예 155

2-(4-아자스피로[2.4]헵트-5-일)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) 에틸 2-(디에톡시포스포릴)헥스-5-에노에이트의 제조

수소화나트륨 (오일 중 60%, 65.0 g) 을 테트라히드로푸란 (800 mL) 중에 질소 분위기 하에 현탁시키고, 에틸 (디에톡시포스포릴)아세테이트 (200 g) 를 실온에서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 추가로 기계적 교반기로 30 분 동안 교반하였다. 4-브로모부트-1-엔 (217 g) 을 반응 혼합물에 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 5 시간 동안 가열하고, 실온으로 방냉시키고, 1M 수성 염화암모늄 용액 (300 mL) 을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사에 물 (500 mL) 및 디에틸에테르 (500 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 층분리하였다. 수층을 염화나트륨으로 포화시키고, 혼합물을 디에틸에테르 (500 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물의 미정제 생성물 (241.6 g) 을 황색 오일로서 수득하였다. 이것을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.21-1.30(9H,m), 1.80-2.15(4H,m), 2.88-2.97(1H,m), 4.05-4.20(6H,m), 4.91-5.01(2H,m), 5.65-5.73(1H,m).

B) 1-부트-3-엔-1-일시클로프로판카르복실산의 제조

수소화나트륨 (오일 중 60%, 42 g) 을 톨루엔 (500 mL) 중에 질소 분위기 하에 현탁시키고, 상기에서 제조한 에틸 2-(디에톡시포스포릴)헥스-5-에노에이트 (241.6 g) 의 톨루엔 (200 mL) 중의 용액을 실온에서 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 촉매량의 에탄올 (0.6 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 빙욕에서 냉각하였다. 반응 혼합물에 드라이아이스/에탄올로 냉각시킨 플라스크 내에서 옥시란 (176.6 g) 을 캐뉼라로 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류하에 약하게 가열하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1M 염화암모늄 (500 mL) 을 조심스럽게 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르 (600 mL) 로 3 회 추출하였다. 수합한 추출물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (400 mL), 물 (400 mL) 및 염수 (400 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 오일을 에탄올 (500 mL) 에 용해하고, 수산화나트륨 (90.3 g) 의 수용액 (500 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 교반하고, 12 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 에탄올 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 냉각하고, 0 ℃ 를 유지하면서 진한 염산을 적가하여 pH 1 로 조정하였다. 수득한 현탁액으로부터, 유기 생성물을 에틸 아세테이트 (400 mL) 로 3 회 추출하고, 수합한 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물의 미정제 생성물 (88 g) 을 황색 오일로서 수득하였다. 이것을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.92-2.37(4H,m), 3.53-4.22(4H,m), 5.02-5.06(2H,m), 5.75-5.87(1H,m), 7.81(1H,brs).

C) 2-(트리메틸실릴)에틸 (1-부트-3-엔-1-일시클로프로필)카르바메이트의 제조

상기에서 제조한 1-부트-3-엔-1-일시클로프로판카르복실산의 미정제 생성물 (130.5 g) 을 테트라히드로푸란 (1300 mL) 에 용해하고, 혼합물을 0 ℃ 로 질소 분위기 하에 냉각하였다. 트리에틸아민 (263 mL) 및 에틸 클로로카르보네이트 (152.0 g) 를 순차 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 아지드 (152 g) 의 수용액 (500 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 물 (300 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 층분리하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 톨루엔 (1000 mL) 에 용해하고, 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 2-(트리메틸실릴)에탄올 (118 g) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가로 6 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (600 mL) 로 희석하고, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨, 물 및 염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (148.0 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 0.09(9H,m), 0.65-1.00(6H,m), 1.66-1.68(2H,m), 2.18-2.24(2H,m), 4.14(2H,t,J=7.2Hz), 4.96-5.07(3H,m), 5.83-5.87(1H,m).

D) 2-(트리메틸실릴)에틸 5-(히드록시메틸)-4-아자스피로[2.4]헵탄-4-카르복실레이트의 제조

상기에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸 (1-부트-3-엔-1-일시클로프로필)카르바메이트 (120.0 g) 의 디클로로메탄 (1000 mL) 중의 용액에 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산 (122.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (500 mL) 으로 희석하고, 혼합물을 나트륨 티오술페이트 수용액 (500 mL) 및 포화 수성 탄산수소나트륨 (500 mL) 으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 아세트산에 용해하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (127.0 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 0.01(9H,s), 0.46-1.71(11H,m), 3.64-3.69(1H,m), 4.06-4.10(3H,m).

E) 4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}-4-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실산의 제조

상기에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸 5-(히드록시메틸)-4-아자스피로[2.4]헵탄-4-카르복실레이트 (42.0 g) 의 아세톤 (600 mL) 중의 용액에 Jones 시약 (257 mL) 을 첨가하였다. 수득한 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 2-프로판올 (30 mL) 을 첨가하여 켄칭시켰다. 불용물을 여과해 내었다. 유기층을 여액으로부터 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물의 미정제 생성물 (21.0 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 0.01-0.05(9H,m), 0.47-0.96(4H,m), 1.74-1.87(2H,m), 2.03-2.51(4H,m), 4.06-4.50(3H,m), 9.60(1H,s).

F) 2-(트리메틸실릴)에틸 5-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-아자스피로[2.4]헵탄-4-카르복실레이트의 제조

실시예 82, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (221 mg), 상기에서 제조한 4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}-4-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실산의 미정제 생성물 (571 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.259 mL), 트리에틸아민 (0.418 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL), 2M 수산화나트륨 수용액 (3 mL) 및 에탄올 (10 mL) 로부터 표제 화합물 (133 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ -0.15(9H,s), 0.44-0.68(4H,m), 1.20-2.37(6H,m), 3.79-3.95(2H,m), 4.84(1H,dd,J=8.3Hz,3.6Hz), 7.61(1H,s), 12.70(1H,brs).

또한, 2-(트리메틸실릴)에틸 {1-[2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)에틸]시클로프로필}카르바메이트 (57 mg) 를 수득하였다. 상기에서 제조한 4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}-4-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실산의 미정제 생성물이 3-[1-({[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}아미노)시클로프로필]프로판산을 포함했던 것으로 생각된다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ -0.01(9H,s), 0.58(4H,d,J=14.4Hz), 0.80-0.92(2H,m), 1.79-1.91(2H,m), 2.62-2.75(2H,m), 3.91-4.02(2H,m), 7.33(1H,brs), 7.53(1H,s), 12.52(1H,brs).

G) 2-(4-아자스피로[2.4]헵트-5-일)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

상기에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸 5-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-아자스피로[2.4]헵탄-4-카르복실레이트 (133 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (174 mg), 탄산세슘 (553 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 및 물 (0.8 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(10 mg) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 2-(트리메틸실릴)에틸 5-{6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}-4-아자스피로[2.4]헵탄-4-카르복실레이트를 담황백색 고체로서 수득하였다. 상기에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸 5-{6-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}-4-아자스피로[2.4]헵탄-4-카르복실레이트의 메탄올 (5 mL) 중의 용액에 10% 염산/메탄올 용액 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 2-프로판올 (5 mL) 을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 침전 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (55 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.82-0.95(2H,m), 1.19-1.36(2H,m), 1.98-2.32(3H,m), 2.46-4.89(5H,m), 7.38(1H,s), 8.10(1H,s), 9.22(1H,brs), 10.22(1H,brs), 12.86(1H,brs).

실시예 156

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-4-피페리딘-1-일피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-피페리딘-1-일피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조

실시예 11, 단계 A 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 (2S)-2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]-4-피페리딘-1-일피롤리딘-1-카르복실레이트를, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (200 mg) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딘-1-일-L-프롤린 (270 mg) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (413 mg) 및 N-에틸-N-(1-메틸에틸)프로판-2-아민 (0.316 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 로부터 담갈색 무정형 고체 (132 mg) 로서 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 (2S)-2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]-4-피페리딘-1-일피롤리딘-1-카르복실레이트에 2M 수산화나트륨 수용액 (0.52 mL) 및 에탄올 (1.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응계를 1M 염산으로 0 ℃ 에서 중화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (63 mg) 을 담갈색 무정형 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.23-2.01(16H,m), 2.21-2.43(1H,m), 2.49-2.74(4H,m), 3.18-3.32(1H,m), 3.88-4.25(3H,m), 7.27(1H,s).

B) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-4-피페리딘-1-일피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 (2S)-2-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-4-피페리딘-1-일피롤리딘-1-카르복실레이트를, tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-피페리딘-1-일피롤리딘-1-카르복실레이트 (60 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (76 mg), 탄산나트륨 (40 mg), 1,2-디메톡시에탄 (1.5 mL) 및 물 (0.75 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(10 mg) 로부터 담갈색 고체 (57 mg) 로서 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 (2S)-2-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-4-피페리딘-1-일피롤리딘-1-카르복실레이트의 메탄올 (1.0 mL) 중의 용액에 실온에서 교반하에 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (0.26 mL) 을 첨가하였다. 반응계를 가열하에 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사에 에틸 아세테이트 (1 mL) 및 포화 수성 탄산수소나트륨 (0.5 mL) 을 첨가하였다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 수득한 담황색 고체를 메탄올/에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (19 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.02-1.37(2H,m), 1.51-1.64(1H,m), 1.66-1.91(4H,m), 2.09-2.25(1H,m), 2.25-2.48(6H,m), 2.53-2.64(1H,m), 2.78-2.98(2H,m), 3.16-3.25(1H,m), 3.79-3.91(1H,m), 7.34(1H,s), 8.01(1H,s).

실시예 157

2-[(1S,5R)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-1-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) (4S)-4-(2-클로로에틸)-1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥시드의 제조

(2S)-부탄-1,2,4-트리올 (10.0 g) 및 피리딘 (15.2 mL) 의 아세토니트릴 (100 mL) 중의 용액에 티오닐 클로라이드 (34.4 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 0.1M 염산 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 (4S)-4-(2-클로로에틸)-1,3,2-디옥사티올란 2-옥시드를 갈색 오일로서 수득하였다. 상기에서 제조한 (4S)-4-(2-클로로에틸)-1,3,2-디옥사티올란 2-옥시드, 나트륨 퍼요오데이트 (19.6 g), 루테늄 클로라이드 1수화물 (172 mg), 아세토니트릴 (200 mL) 및 물 (40 mL) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 감압 하에 증발시키고, 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (14.2 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.87-2.43(2H,m), 3.62-3.87(2H,m), 4.26-5.40(3H,m).

B) 에틸 (1S,5R)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실레이트 히드로클로라이드의 제조

수소화나트륨 (3.21 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (100 mL) 중의 현탁액에 상기에서 제조한 (4S)-4-(2-클로로에틸)-1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥시드 (7.50 g) 및 에틸 N-(디페닐메틸리덴)글리시네이트 (10.7 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 환류 조건하에 5 시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 디에틸에테르 (100 mL) 에 용해하고, 1M 염산 (48.2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 세정하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 에탄올 (50 mL) 에 용해하고, 탄산칼륨 (5.55 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 을 여액에 첨가하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사에 에틸 아세테이트 (8 mL) 및 에탄올 (2 mL) 을 첨가하고, 침전 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (2.51 g) 을 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.48-1.73(2H,m), 1.90-2.37(3H,m), 2.87-3.02(1H,m), 3.26-3.40(1H,m), 4.13-4.26(2H,m), 10.22(2H,brs).

C) (1S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산의 제조

에틸 (1S,5R)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (1.50 g), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.91 mL) 및 트리에틸아민 (2.18 mL) 의 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 에탄올 (7 mL) 에 용해하고, 8M 수산화나트륨 수용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6M 염산 (1.5 mL) 으로 빙냉하에 산성화하고, 침전 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (1.20 g) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.99(1H,t,J=5.3Hz), 1.40(9H,s), 1.72(1H,dd,J=8.9,4.7Hz), 1.77-1.90(1H,m), 1.95-2.06(1H,m), 2.10-2.24(1H,m), 3.22-3.46(1H,m), 3.60(1H,ddd,J=11.0,9.4,6.2Hz), 12.35(1H,brs).

D) tert-부틸 (1S,5R)-1-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 제조

실시예 71, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (321 mg), 상기에서 제조한 (1S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 (495 mg), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.283 mL), 트리에틸아민 (0.503 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL), 8M 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 및 에탄올 (10 mL) 로부터 표제 화합물 (330 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.00-1.51(10H,m), 1.87-2.05(3H,m), 2.17-2.35(1H,m), 3.22-3.31(1H,m), 3.77(1H,td,J=10.4,4.0Hz), 7.54(1H,s), 12.65(1H,brs).

E) 2-[(1S,5R)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-1-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 (1S,5R)-1-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (301 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (448 mg), 탄산세슘 (474 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(29.9 mg), 1,2-디메톡시에탄 (5 mL), 물 (0.5 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 메탄올 (5 mL) 로부터 표제 화합물 (145 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.77(2H,d,J=7.7Hz), 2.05-2.30(2H,m), 2.46(3H,s), 2.64-2.76(1H,m), 2.94-3.14(1H,m), 3.33-3.48(1H,m), 7.38(1H,s), 8.12(1H,s), 9.82(1H,brs), 10.53(1H,brs).

실시예 158

2-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 152, 단계 A 에서 제조한 에틸 {2-[6-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-1-일}아세테이트 (80 mg), 나트륨 보로히드라이드 (63 mg), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1M 염산 (2 mL) 을 반응 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 1M 수산화나트륨 수용액 (2 mL) 으로 중화하고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 을 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 혼합물을 디에틸에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (73 mg) 을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.55-1.74(2H,m), 1.82-2.06(1H,m), 2.07-2.26(1H,m), 2.27-2.47(5H,m), 2.74-2.90(1H,m), 3.17-3.35(1H,m), 3.39-3.59(3H,m), 5.20(2H,s), 7.08(1H,s), 7.18-7.39(5H,m), 7.49(1H,s).

B) 2-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 123, 단계 H 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 6-[1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (73 mg), 20% 팔라듐 히드록시드-탄소 (20 mg), 및 포름산 (5 mL) 으로부터 표제 화합물 (40 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.69-1.98(3H,m), 2.15-2.33(1H,m), 2.58(3H,s), 3.41(1H,brs), 3.45-3.59(1H,m), 3.65(1H,dd,J=9.2,5.1Hz), 3.98-4.17(4H,m), 4.75(1H,brs), 7.34(2H,s).

실시예 159

2-[(1R,3S,4R,5R) 또는 (1S,3S,4S,5R)-5-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-3-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) tert-부틸 (1R^*,3S,4R^*,5R)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 제조

(1R^*,3S,4R^*,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 (352 mg) 및 트리에틸아민 (0.190 mL) 의 테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 용액에 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.178 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응계에 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (200 mg) 의 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하였다. 수득한 담황색 고체 (328 mg) 에 2M 수산화나트륨 수용액 (1.81 mL) 및 에탄올 (4.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응계를 1M 염산으로 0 ℃ 에서 중화하였다. 반응계에 물 (2 mL) 을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (274 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d6) δ 1.13(5H,s), 1.39(4H,s), 1.47-1.90(2H,m), 2.01-2.21(2H,m), 2.84-2.94(1H,m), 4.02-4.11(1H,m), 4.16-4.30(1H,m), 4.91-5.20(1H,m), 7.64-7.71(1H,m), 12.67(1H,brs).

B) tert-부틸 (1R^*,3S,4R^*,5R)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 광학 분할

tert-부틸 (1R^*,3S,4R^*,5R)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (274 mg) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD (50 mm i.d.×500 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/에탄올 (800/200), 유속: 80 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃) 에 의해 분획했다. tert-부틸 (1R,3S,4R,5R) 또는 (1S,3S,4S,5R)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (130 mg, >99.9%ee, 체류 시간 5.4 분) 및 tert-부틸 (1R,3S,4R,5R) 또는 (1S,3S,4S,5R)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (127 mg, >99.9%ee, 체류 시간 7.5 분) 를 전술한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에 수득하였다. 분석은 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AS-H (4.6 mm i.d.×250 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/에탄올 (850/150), 유속: 1 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃, 검출 220 nm) 에 의해 실시하였다.

C) tert-부틸 (1R,3S,4R,5R) 또는 (1S,3S,4S,5R)-5-플루오로-3-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 실시예 159, 단계 B 에서 제조한 tert-부틸 (1R,3S,4R,5R) 또는 (1S,3S,4S,5R)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (125 mg, >99.9%ee, 체류 시간 5.4 분) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (173 mg), 탄산나트륨 (89 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(23 mg) 로부터 표제 화합물 (116 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.14(5H,s), 1.40(4H,s), 1.48-1.87(2H,m), 2.04-2.23(2H,m), 2.46(3H,brs), 2.83-2.95(1H,m), 4.02-4.14(1H,m), 4.16-4.32(1H,m), 4.89-5.21(1H,m), 7.39-7.51(1H,m), 7.77-8.37(1H,m), 12.38(1H,brs), 12.96(1H,brs).

D) 2-[(1R,3S,4R,5R) 또는 (1S,3S,4S,5R)-5-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-3-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 108 에서와 동일하게 하여, 실시예 159, 단계 C 에서 제조한 tert-부틸 (1R,3S,4R,5R) 또는 (1S,3S,4S,5R)-5-플루오로-3-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (115 mg) 및 메탄올 (2.0 mL), 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (0.581 mL) 으로부터 표제 화합물 (66 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.75-1.98(3H,m), 2.46(3H,s), 2.53-2.64(1H,m), 3.18-3.25(1H,m), 4.20-4.33(2H,m), 4.93-5.19(1H,m), 7.35(1H,s), 8.09(1H,s), 8.62(1H,brs), 10.04(1H,brs), 12.95(1H,brs).

실시예 160

A) tert-부틸 (1R,3S,4R,5R) 또는 (1S,3S,4S,5R)-5-플루오로-3-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 제조

실시예 159, 단계 B 에서 제조한 tert-부틸 (1R,3S,4R,5R) 또는 (1S,3S,4S,5R)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (125 mg, >99.9%ee, 체류 시간 7.5 분) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (173 mg), 탄산나트륨 (89 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(23 mg) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하였다. 반응계를 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (108 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.14(5H,s), 1.40(4H,s), 1.50-1.87(2H,m), 2.04-2.23(2H,m), 2.39-2.48(3H,m), 2.86-2.95(1H,m), 4.03-4.12(1H,m), 4.18-4.32(1H,m), 4.92-5.18(1H,m), 7.37-7.49(1H,m), 7.82-8.33(1H,m), 12.29-12.47(1H,m), 12.88-13.02(1H,m).

B) 2-[(1R,3S,4R,5R) 또는 (1S,3S,4S,5R)-5-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-3-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 160, 단계 A 에서 제조한 tert-부틸 (1R,3S,4R,5R) 또는 (1S,3S,4S,5R)-5-플루오로-3-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (105 mg) 의 메탄올 (2.0 mL) 중의 용액에 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (0.53 mL) 을 실온에서 교반하에 첨가하였다. 반응계를 가열하에 50 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (65 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.71-2.00(3H,m), 2.46(3H,s), 2.51-2.61(1H,m), 3.18-3.27(1H,m), 4.17-4.33(2H,m), 4.93-5.19(1H,m), 7.35(1H,s), 8.09(1H,s), 8.63(1H,brs), 9.88(1H,brs), 12.92(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺346.

MS(ESI+),실측값:346.

실시예 161

2-[(2S)-피페리딘-2-일]-6-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 B 에서 제조한 tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.41 g), [3-(트리플루오로메틸)-1-트리틸-1H-피라졸-4-일]보론산 (1.72 g), 탄산나트륨 (902 mg), 에탄올 (15 mL) 및 물 (3 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (197 mg) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (2S)-2-{4-옥소-6-[3-(트리플루오로메틸)-1-트리틸-1H-피라졸-4-일]-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 (2S)-2-{4-옥소-6-[3-(트리플루오로메틸)-1-트리틸-1H-피라졸-4-일]-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트의 메탄올 (4 mL) 중의 용액에 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 침전 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (530 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.47-1.93(5H,m), 2.23-2.36(1H,m), 2.95-3.11(1H,m), 3.28-3.34(1H,m), 4.22-4.34(1H,m), 7.39(1H,s), 8.64(1H,s), 9.13(1H,brs), 9.78(1H,brs), 13.04(1H,brs), 14.30(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺370.

MS(ESI+),실측값:370.

실시예 162

6-(5-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-피페리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) N,N-디메틸-1H-피라졸-1-술폰아미드의 제조

피라졸 (12 g) 을 테트라히드로푸란 (200 mL) 에 용해하고, 수소화나트륨 (오일 중 60%, 8.46 g) 을 0 ℃ 에서 교반하에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 20 분 후, 디메틸술파모일 클로라이드 (17 mL) 를 적가하고, 혼합물을 추가로 동일 온도에서 1 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (400 mL) 에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 mL) 로 추출하고, 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (25.3 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 2.95(6H,s), 6.40(1H,m), 7.75(1H,m), 7.99(1H,d,J=2.7Hz).

B) 5-에틸-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-술폰아미드의 제조

상기에서 제조한 N,N-디메틸-1H-피라졸-1-술폰아미드 (25.3 g) 를 테트라히드로푸란 (200 mL) 에 용해하고, 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각하였다. 1.6M n-부틸리튬/헥산 용액 (99 mL) 을 교반하에 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 요오도에탄 (12.8 mL) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 30 분 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 1 시간 후, 침전으로 인해 교반이 곤란해져, 테트라히드로푸란 (200 mL) 을 첨가하여 침전물을 용해하였다. 2 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (600 mL) 에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 mL) 로 2 회 추출하고, 수합한 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (19.8 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.30(3H,t,J=7.8Hz), 2.94(2H,dd,J=15.0Hz,7.5Hz), 3.03(6H,s), 6.13(1H,brs), 7.55(1H,brs).

C) 4-브로모-5-에틸-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-술폰아미드의 제조

상기에서 제조한 5-에틸-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-술폰아미드 (19.8 g) 를 테트라히드로푸란 (300 mL) 에 용해하고, 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (20.8 g) 을 첨가했다. 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 mL) 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (26.2 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.24(3H,t,J=7.5Hz), 2.97(2H,dd,J=15.0Hz,7.8Hz), 3.06(6H,s), 7.54(1H,s).

상기에서 제조한 4-브로모-5-에틸-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-술폰아미드 (13.0 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란 (12.3 g), 아세트산칼륨 (13.6 g) 및 1,2-디메톡시에탄 (300 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(3.76 g) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 불용물을 여과해 내었다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사에 1:1 에틸 아세테이트/헥산 용액을 첨가하고, 불용물을 여과해 내었다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하였다. 목적하는 분획을 감압 하에 농축시키고, 수득한 잔사를 실온에서 밤새 정치시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세정하여 표제 화합물 (6.32 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.25(3H,t,J=7.5Hz), 1.31(12H,s), 3.03(6H,s), 3.17(2H,dd,J=15.0,7.5Hz), 7.75(1H,s).

E) 6-(5-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-피페리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

상기에서 제조한 5-에틸-N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-술폰아미드 (658 mg), 실시예 83, 단계 B 에서 제조한 tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (414 mg), 탄산세슘 (1.96 g), 1,2-디메톡시에탄 (6 mL) 및 물 (2 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(37 mg) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 3:1 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (2S)-2-{6-[1-(디메틸술파모일)-5-에틸-1H-피라졸-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 (2S)-2-{6-[1-(디메틸술파모일)-5-에틸-1H-피라졸-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트의 메탄올 (10 mL) 중의 용액에 10% 염산/메탄올 용액 (8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 를 첨가했다. 침전 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (136 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.25(3H,t,J=7.6Hz), 1.50-1.92(5H,m), 2.24-2.33(1H,m), 2.87(2H,q,J=7.6Hz), 2.96-3.11(1H,m), 3.29-3.40(1H,m), 4.15-4.29(1H,m), 7.32(1H,s), 8.09(1H,s), 9.06-9.22(1H,m), 9.40-9.52(1H,m), 12.82(1H,brs).

실시예 163

2-{2-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-1-일}아세트아미드의 제조

A) 2-{2-[6-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-1-일}아세트아미드의 제조

실시예 152, 단계 A 에서 제조한 에틸 {2-[6-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-1-일}아세테이트 (80 mg), 2M 수산화나트륨 수용액 (1 mL) 및 메탄올 (5 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 1M 염산 (2 mL) 을 반응 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 을 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 에 용해하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (675 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (397 mg), 염화암모늄 (628 mg) 및 트리에틸아민 (1.19 g) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (60 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.81-2.04(2H,m), 2.26-2.69(2H,m), 2.50(3H,s), 2.91-3.04(1H,m), 3.19(1H,d,J=16.4Hz), 3.48(1H,d,J=16.4Hz), 3.62(1H,brs), 3.84(1H,dd,J=9.0,6.2Hz), 5.28(2H,s), 5.58(2H,brs), 7.12-7.24(2H,m), 7.24-7.47(4H,m), 7.65(1H,s), 8.13(1H,brs).

B) 2-{2-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-1-일}아세트아미도의 제조

실시예 123, 단계 H 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 2-{2-[6-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-1-일}아세트아미드 (60 mg), 20% 팔라듐 히드록시드-탄소 (20 mg), 및 포름산 (5 mL) 으로부터 표제 화합물 (22 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.75-2.07(4H,m), 2.43(3H,s), 2.56-2.70(1H,m), 2.88-3.05(1H,m), 3.15-3.25(2H,m), 3.72(1H,brs), 7.19(1H,brs), 7.32-7.41(2H,m), 7.84(1H,brs).

실시예 164

2-[(2R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

A) tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

2-피페리딘-4-일에탄올 (5.0 g), 물 (12 mL) 및 2-메틸프로판-2-올 (9 mL) 의 혼합 용액에 수산화나트륨 (1.6 g) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 반응계를 30 분 동안 교반하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (8.5 g) 를 소량씩 첨가하고, 반응계를 밤새 실온에서 교반하였다. 반응계를 물 (100 mL) 에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 농축시켜 표제 화합물 (8.8 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.19-1.23(2H,m), 1.50(9H,s), 1.59-1.61(6H,m), 2.68-2.72(2H,m), 3.68-3.73(2H,m), 4.08(2H,s).

B) tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

피리디늄 클로로크로메이트 (125.0 g) 및 나트륨 아세테이트 (48.0 g) 의 디클로로메탄 (300 mL) 중의 용액에 tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (89.0 g) 의 디클로로메탄 (150 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응계를 25 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르 (300 mL) 를 첨가하고, 불용물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 여과로 수집하고, 디에틸 에테르 (1000 mL) 및 디클로로메탄/디에틸 에테르 (1000 mL) 로 세정하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물 (60.0 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.18-1.22(2H,m), 1.46(9H,s), 1.68-1.72(2H,m), 2.08-2.10(1H,m), 2.38-2.42(2H,m), 2.73-2.77(2H,m), 4.06-4.10(2H,m), 9.78(1H,s).

C) tert-부틸 4-(2-시아노-2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (60 g) 의 디에틸에테르 (150 mL) 중의 용액에 나트륨 시아나이드 (32.4 g) 의 물 (100 mL) 중의 용액 및 진한 염산 (55 mL) 을 0 ℃ 에서 소량씩 첨가하였다. 반응계를 4 시간 동안 교반하고, 유기층을 염수로 세정하고, 건조하고, 농축시켜 표제 화합물 (67.0 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.20-1.24(2H,m), 1.50(9H,s), 1.79-1.83(5H,m), 2.70-2.74(2H,m), 3.50-3.54(1H,m), 4.11-4.15(2H,m), 4.56-4.60(1H,m).

D) tert-부틸 4-{2-시아노-2-[(메틸술포닐)옥시]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

tert-부틸 4-(2-시아노-2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (67.0 g) 및 트리에틸아민 (35.0 g) 의 디클로로메탄 (500 mL) 중의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (36.3 g) 의 디클로로메탄 (200 mL) 중의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응계를 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 빙수 (300 mL) 에 첨가하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물 (80.0 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.18-1.22(2H,m), 1.48(9H,s), 1.73-1.77(3H,m), 1.93-1.97(1H,m), 2.03-2.07(1H,m), 2.72-2.76(2H,m), 3.23(3H,s), 4.13-4.15(2H,m), 5.27-5.29(1H,m).

E) 1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르보니트릴의 제조

tert-부틸 4-{2-시아노-2-[(메틸술포닐)옥시]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (80.0 g) 의 디클로로메탄 (200 mL) 중의 용액에 트리플루오로아세트산 (137.0 g) 의 디클로로메탄 (200 mL) 중의 용액을 첨가하고, 반응계를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응계를 농축시키고, 아세토니트릴 (200 mL) 을 잔사에 첨가하고, 트리에틸아민 (98.0 g) 을 0 ℃ 에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄으로 희석하고, 혼합물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (13.0 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.58-1.62(3H,m), 1.80-1.84(3H,m), 2.00-2.02(1H,m), 2.88-2.92(3H,m), 3.23-3.27(1H,m), 3.86-3.90(1H,m).

F) (2R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 히드로클로라이드의 제조

문헌 (Mi, Y.; Corey, E.J. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2515-2516) 에서와 동일하게 하여, 디아스테레오머염법에 의한 광학 분할을 실시하여 표제 화합물을 합성하였다. 즉, 1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르보니트릴 (20.0 g) 의 메탄올 (100 mL) 중의 용액에 (+)-타르타르산 (22.0 g) 의 메탄올 (100 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 천천히 첨가하였다. 반응계를 90 분 동안 교반하고, 농축시키고, 수득한 고체를 메탄올로부터 4 회 결정화하였다. 침전물을 여과해 내고, 여액을 농축시켰다. 잔사에 물 (150 mL) 을 첨가하고, 탄산수소나트륨을 첨가하여 pH 8 에 도달시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL×3) 으로 추출하고, 추출물을 염수로 세정하고, 건조하고, 농축시켰다. 수득한 백색 고체 (15.0 g) 를 메탄올 (100 mL) 에 용해하고, (-)-타르타르산 (16.5 g) 의 메탄올 (100 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 천천히 첨가하였다. 반응계를 90 분 동안 교반하고, 농축시키고, 수득한 고체를 메탄올로부터 4 회 결정화하여 (2R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르보니트릴의 (-)-타르트레이트 (4.0 g, >90%ee) 를 수득하였다. 수득한 고체에 물 (50 mL) 을 첨가하고, 탄산수소나트륨을 첨가하여 pH 8 에 도달시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL×3) 으로 추출하고, 추출물을 염수로 세정하고, 건조하고, 농축시켰다. 수득한 백색 고체 (1.75 g) 를 진한 염산 (50 mL) 에 용해하고, 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 농축 후, 잔사에 수산화나트륨 (1.04 g) 의 물 (10 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 진한 염산 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 수득한 백색 고체를 메탄올 (10 mL) 로 추출하였다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 농축시켜 표제 화합물 (0.80 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.68-1.72(4H,m), 1.88-1.92(1H,m), 2.13-2.17(2H,m), 3.32-3.36(4H,m), 4.43(1H,t,J=9.6Hz), 9.89(1H,s), 14.15(1H,brs).

G) 2-[(2R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일]-6-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (200 mg), (2R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 히드로클로라이드 (173 mg), 및 N-에틸-N-(1-메틸에틸)프로판-2-아민 (0.395 mL) 의 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (413 mg) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 반응계를 70 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켜 (2R)-N-(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복사미드 및 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다. 상기에서 제조한 (2R)-N-(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복사미드 및 표제 화합물 및 에탄올 (2.0 mL) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (1.8 mL) 의 혼합 용액을 70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산으로 0 ℃ 에서 중화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (114 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.39-1.52(2H,m), 1.52-1.66(2H,m), 1.73-1.85(1H,m), 1.85-1.94(1H,m), 2.19-2.32(1H,m), 2.59-2.77(2H,m), 2.83-2.97(1H,m), 3.03-3.16(1H,m), 3.93-4.01(1H,m), 7.60(1H,s).

H) 2-[(2R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

2-[(2R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일]-6-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (110 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (199 mg), 탄산나트륨 (103 mg), 1,2-디메톡시에탄 (2.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(26 mg) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하였다. 반응계를 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득한 담갈색 고체 (96 mg) 를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 2-[(2R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 미정제 생성물 (50 mg) 을 담갈색 고체로서 수득하였다. 상기에서 제조한 2-[(2R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 미정제 생성물 (50 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중의 현탁액에 트리에틸아민 (0.020 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.034 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 tert-부틸 4-{2-[(2R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일}-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (피라졸 고리 상의 Boc 의 위치는 미동정) 를 담황색 고체 (22 mg) 로서 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 4-{2-[(2R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일}-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트에 물 (0.50 mL) 및 트리플루오로아세트산 (51.6 mg) 을 첨가하고, 반응계를 90 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응계를 감압 하에 농축시키고, 잔사를 메탄올 (2 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 mL) 로 세정하여 표제 화합물 (4.0 mg) 을 주황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.74-1.97(4H,m), 2.06-2.29(2H,m), 2.36-2.48(4H,m), 3.22-3.29(2H,m), 3.42-3.79(2H,m), 4.67-4.81(1H,m), 7.44(1H,s), 7.86-8.29(1H,m), 9.83(1H,brs), 12.68(1H,brs).

실시예 165

2-(2-아자바이시클로[2.1.1]헥스-1-일)-6-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 161 에서와 동일하게 하여, 실시예 148, 단계 A 에서 제조한 tert-부틸 1-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2-아자바이시클로[2.1.1]헥산-2-카르복실레이트 (35.0 mg), [3-(트리플루오로메틸)-1-트리틸-1H-피라졸-4-일]보론산 (71.7 mg), 탄산나트륨 (22.5 mg), 에탄올 (5 mL), 물 (0.5 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (4.90 mg), 메탄올 (4 mL) 및 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 으로부터 표제 화합물 (12 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.84-1.90(2H,m), 2.72-2.81(2H,m), 2.94-2.99(1H,m), 3.30-3.38(2H,m), 7.43(1H,s), 8.63(1H,s), 9.88-10.26(3H,m), 13.03(1H,brs), 14.26(1H,brs).

실시예 166

2-시클로헥실-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-시클로헥실티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (200 mg), 트리에틸아민 (0.19 mL) 및 테트라히드로푸란 (4.0 mL) 의 혼합 용액에 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (0.18 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 반응계에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 5-브로모-3-[(시클로헥실카르보닐)아미노]티오펜-2-카르복사미드를 수득하였다. 상기에서 제조한 5-브로모-3-[(시클로헥실카르보닐)아미노]티오펜-2-카르복사미드에 2M 수산화나트륨 수용액 (0.90 mL) 및 에탄올 (2.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응계를 1M 염산으로 0 ℃ 에서 중화하였다. 물 (2 mL) 을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (252 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.14-1.38(3H,m), 1.44-1.62(2H,m), 1.63-1.95(5H,m), 2.55-2.67(1H,m), 7.57(1H,s), 12.45(1H,brs).

B) 2-시클로헥실-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-시클로헥실티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (250 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (492 mg), 탄산나트륨 (254 mg), 1,2-디메톡시에탄 (4.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(65 mg) 로부터 표제 화합물 (158 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.11-1.97(10H,m), 2.45(3H,s), 2.54-2.68(1H,m), 7.35(1H,s), 7.95(1H,brs), 12.20(1H,brs), 12.96(1H,brs).

실시예 167

2-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 166, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (200 mg), 트리에틸아민 (0.19 mL), 테트라히드로푸란 (4.0 mL) 및 아세틸 클로라이드 (0.096 mL) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (0.45 mL) 및 에탄올 (2.0 mL) 로부터 표제 화합물 (131 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.36(3H,s), 7.54(1H,s), 12.55(1H,brs).

B) 2-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (130 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (327 mg), 탄산나트륨 (169 mg), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(43 mg) 로부터 표제 화합물 (74 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.36(3H,s), 2.44(3H,s), 7.31(1H,s), 7.98(1H,brs), 12.30(1H,brs), 12.96(1H,brs).

실시예 168

2-{[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-{[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (160 mg) 을, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (300 mg), 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (191 mg) 및 탄산칼륨 (445 mg) 및 요오드화나트륨 (16 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 로부터 백색 고체로서 수득하였다. 상기에서 제조한 6-브로모-2-{[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (130 mg), 트리에틸아민 (0.060 mL), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.100 mL), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (4.78 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) 의 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 tert-부틸 [(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸](2-히드록시-2-메틸프로필)카르바메이트 (96 mg) 를 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, tert-부틸 (2-히드록시-2-메틸프로필){[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]메틸}카르바메이트 (30 mg) 를, 상기에서 제조한 tert-부틸 [(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)메틸](2-히드록시-2-메틸프로필)카르바메이트 (95 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (135 mg), 탄산나트륨 (70 mg), 1,2-디메톡시에탄 (2.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(18 mg) 로부터 담황색 고체로서 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 (2-히드록시-2-메틸프로필){[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]메틸}카르바메이트 (30 mg) 의 메탄올 (3.0 mL) 중의 용액에, 실온에서 교반하면서, 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (1.0 mL) 을 첨가하였다. 반응계를 가열하에 50 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득한 담황색 고체를 메탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 (13 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.09(6H,s), 2.41(2H,s), 2.45(3H,s), 3.70(2H,s), 4.38(1H,brs), 7.36(1H,s), 8.01(1H,brs).

실시예 169

2-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 6-브로모-2-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 실시예 2, 단계 A 에서 제조한 6-브로모-2-(클로로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (300 mg), 및 2-(메틸아미노)에탄올 (0.172 mL) 및 탄산칼륨 (445 mg) 및 요오드화나트륨 (16 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 로부터 표제 화합물 (128 mg) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.22(3H,s), 2.52-2.57(2H,m), 3.50(2H,t,J=5.5Hz), 3.55(2H,s), 4.63(1H,s), 7.60(1H,s), 12.10(1H,brs).

B) 2-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 6-브로모-2-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (28 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (54 mg), 탄산나트륨 (28 mg), 1,2-디메톡시에탄 (1.0 mL) 및 물 (0.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(7 mg) 로부터 표제 화합물 (10 mg) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.24(3H,s), 2.45(3H,s), 2.55(2H,t,J=5.6Hz), 3.51(2H,t,J=5.6Hz), 3.55(2H,s), 7.36(1H,s), 7.92(1H,brs), 12.98(1H,brs).

실시예 170

2-[(2S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

A) (2S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 히드로클로라이드의 제조

문헌 (Mi, Y.; Corey, E.J. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2515-2516) 에서와 동일하게 하여, 디아스테레오머염법에 의한 광학 분할을 실시하여 표제 화합물을 합성하였다. 즉, 실시예 164, 단계 E 에서 제조한 1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르보니트릴 (20.0 g) 의 메탄올 (100 mL) 중의 용액에 (+)-타르타르산 (22.0 g) 의 메탄올 (100 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 천천히 첨가하였다. 반응계를 90 분 동안 교반하고, 농축시키고, 수득한 고체를 메탄올로부터 4 회 결정화하여 (2S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르보니트릴의 (+)-타르트레이트 (3.0 g, >90%ee) 를 수득하였다. 수득한 고체에 물 (50 mL) 을 첨가하고, 탄산수소나트륨을 첨가하여 pH 8 에 도달시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL×3) 으로 추출하고, 추출물을 염수로 세정하고, 건조하고, 농축시켰다. 수득한 백색 고체 (1.4 g) 를 진한 염산 (50 mL) 에 용해하고, 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 농축 후, 잔사에 수산화나트륨 (0.83 g) 의 물 (10 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 진한 염산 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 수득한 백색 고체를 메탄올 (10 mL) 로 추출하였다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 농축시켜 표제 화합물 (1.7 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.88-1.92(5H,m), 2.13-2.17(2H,m), 3.32-3.36(4H,m), 4.43(1H,t,J=9.6Hz), 10.01(1H,s), 14.10(1H,brs).

B) 2-[(2S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일]-6-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (600 mg), (2S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 히드로클로라이드 (520 mg), 및 N-에틸-N-(1-메틸에틸)프로판-2-아민 (1.19 mL) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.24 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 반응계를 70 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켜 (2S)-N-(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복사미드 및 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다. 상기에서 제조한 (2S)-N-(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복사미드 및 표제 화합물의 에탄올 (4.0 mL) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (2.7 mL) 중의 혼합 용액을 70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산으로 0 ℃ 에서 중화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (220 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.40-1.63(4H,m), 1.73-1.94(2H,m), 2.18-2.30(1H,m), 2.60-2.71(2H,m), 2.83-2.97(1H,m), 3.04-3.17(1H,m), 3.89-4.01(1H,m), 7.60(1H,s).

C) 2-[(2S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조

2-[(2S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일]-6-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (210 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (571 mg), 탄산나트륨 (196 mg), 1,2-디메톡시에탄 (4.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(252 mg) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하였다. 반응계를 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 2-[(2S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 미정제 생성물 (96 mg) 을 담갈색 고체로서 수득하였다. 상기에서 제조한 2-[(2S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 미정제 생성물 (96 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중의 현탁액에 트리에틸아민 (0.039 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.065 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 tert-부틸 4-{2-[(2S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일}-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (피라졸 고리 상의 Boc 의 위치는 미동정) 를 담황색 고체 (49 mg) 로서 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 4-{2-[(2S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일}-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트에 물 (0.50 mL) 및 트리플루오로아세트산 (50.6 mg) 을 첨가하고, 반응계를 90 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응계를 감압 하에 농축시키고, 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 담황색 고체를 수득하였다. 수득한 담황색 고체를 고성능 액체 크로마토그래피 {칼럼: L-칼럼 2 ODS (20 mm i.d.×50 mm L), 이동상:0.1% 수성 트리플루오로아세트산 용액/0.1% 트리플루오로아세트산 아세토니트릴 용액} 로 정제하였다. 목적하는 분획을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (6 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.70-1.95(4H,m), 2.05-2.25(2H,m), 2.36-2.48(4H,m), 3.21-3.31(2H,m), 3.42-3.56(1H,m), 3.59-3.78(1H,m), 4.57-4.84(1H,m), 7.44(1H,s), 7.81-8.44(1H,m), 9.81(1H,brs), 12.43-13.20(2H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺342.

MS(ESI+),실측값:342.

실시예 171

2-[(1R^*,6R^*)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-4-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) 메틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜트-4-에노에이트의 제조

2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜트-4-엔산 (20.0 g), 탄산칼륨 (13.2 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 의 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 요오도메탄 (9.2 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 5% 염산 및 염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (21.0 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.45(9H,s), 2.47-2.58(2H,m), 3.75(3H,s), 4.40(1H,q,J=6.4Hz), 5.07(1H,d,J=5.6Hz), 5.13-5.16(2H,m), 5.66-5.74(1H,m).

B) 메틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)(프로프-2-엔-1-일)아미노]펜트-4-에노에이트의 제조

상기에서 제조한 메틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜트-4-에노에이트 (10.5 g) 의 에탄올 (50 mL) 중의 용액을 -20 ℃ 로 냉각하고, 3-브로모프로프-1-엔 (6.1 g) 및 수소화나트륨 (오일 중 60%, 2.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 -20 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (20 mL) 을 첨가하여 켄칭시켰다. 유기 생성물을 디에틸에테르로 추출하고, 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (9.9 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.47(9H,s), 2.59-2.75(2H,m), 3.72(3H,s), 3.79-4.15(3H,m), 5.08-5.36(4H,m), 5.74-5.84(2H,m).

C) tert-부틸 [1-(히드록시메틸)부트-3-엔-1-일]프로프-2-엔-1-일카르바메이트의 제조

상기에서 제조한 메틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)(프로프-2-엔-1-일)아미노]펜트-4-에노에이트 (5.0 g) 및 테트라히드로푸란 (100 mL) 의 혼합물에 1M 디이소부틸알루미늄 히드라이드/톨루엔 용액 (60 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 칼륨 나트륨 타르트레이트 수용액 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.76 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.45(9H,s), 2.35-2.37(2H,m), 3.49-3.84(5H,m), 5.01-5.18(4H,m), 5.69-5.87(2H,m).

D) 2-[(tert-부톡시카르보닐)(프로프-2-엔-1-일)아미노]펜트-4-엔-1-일 4-니트로벤조에이트의 제조

상기에서 제조한 tert-부틸 [1-(히드록시메틸)부트-3-엔-1-일]프로프-2-엔-1-일카르바메이트 (15.0 g), 트리에틸아민 (19.0 g) 및 디클로로메탄 (150 mL) 의 혼합물에 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.7 g) 을 첨가하였다. 혼합물에 4-니트로벤조일 클로라이드 (14.2 g) 의 디클로로메탄 (30 mL) 중의 용액을 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 희석하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (14.1 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.45(9H,s) 2.33-2.38(1H,m) 2.42-2.47(1H,m), 3.73(1H,s), 3.84(1H,s), 4.38-4.52(3H,m), 5.01-5.16(4H,m), 5.72-5.79(2H,m), 8.19(2H,d,J=8.0Hz), 8.26-8.28(2H,m).

E) tert-부틸 2-({[(4-니트로페닐)카르보닐]옥시}메틸)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조

상기에서 제조한 2-[(tert-부톡시카르보닐)(프로프-2-엔-1-일)아미노]펜트-4-엔-1-일 4-니트로벤조에이트 (14.0 g) 의 벤젠 (300 mL) 중의 용액을 질소 분위기 하에 15 분 동안 환류하에 가열하고, 10 ℃ 로 냉각하였다. Grubbs 시약 (1.9 g) 을 10 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 디메틸 술폭시드 (8.6 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (11.3 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.25-1.33(9H,m), 2.01-2.09(1H,m), 2.51-2.56(1H,m), 3.60-3.64(1H,m), 4.14-4.44(3H,m), 4.75-4.79(1H,m), 5.69-5.77(2H,m), 8.20(2H,d,J=8.4Hz), 8.25(2H,s).

F) tert-부틸 (1R^*,4S^*,6R^*)-4-({[(4-니트로페닐)카르보닐]옥시}메틸)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트의 제조

상기에서 제조한 tert-부틸 2-({[(4-니트로페닐)카르보닐]옥시}메틸)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (10.0 g) 를 5% 디아조메탄/디에틸 에테르 (1.4L) 에 용해하고, 팔라듐 아세테이트 (689 mg) 를 10 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 tert-부틸 2-({[(4-니트로페닐)카르보닐]옥시}메틸)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 및 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다. 수득한 혼합물을 유사한 반응 조작으로 3 회 처리하여 표제 화합물 (8.4 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 0.12-0.15(1H,m), 0.69-0.74(1H,m), 0.95-1.02(2H,m), 1.40(9H,s), 1.80-1.97(2H,m), 3.39-3.43(1H,m), 3.82-3.91(1H,m), 4.24-4.48(3H,m), 8.16-8.20(2H,m), 8.27-8.29(2H,m).

G) tert-부틸 (1R^*,4S^*,6R^*)-4-(히드록시메틸)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트의 제조

상기에서 제조한 tert-부틸 (1R^*,4S^*,6R^*)-4-({[(4-니트로페닐)카르보닐]옥시}메틸)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (8.2 g), 테트라히드로푸란 (70 mL), 메탄올 (70 mL) 및 물 (35 mL) 의 혼합물에 리튬 히드록시드 1수화물 (2.7 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (3.5 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 0.24(1H,brs), 0.61-0.64(1H,m), 0.88-0.92(2H,m), 1.24-1.29(1H,m), 1.45(9H,m), 1.73(2H,brs), 1.88(1H,brs), 3.47(1H,brs), 3.58-3.61(1H,m), 3.67-3.72(1H,m), 4.00-4.13(1H,m).

H) tert-부틸 (1R^*,4S^*,6R^*)-4-포르밀-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트의 제조

상기에서 제조한 tert-부틸 (1R^*,4S^*,6R^*)-4-(히드록시메틸)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (200 mg) 및 Dess-Martin 퍼요오디난 (450 mg) 의 디클로로메탄 (10 mL) 중의 용액을 0 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (160 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 0.17-0.27(1H,m), 0.67-0.72(1H,m), 0.85-1.14(2H,m), 1.42-1.48(9H,m), 1.66-1.77(1H,m), 2.27-2.39(1H,m), 3.49-3.89(2H,m), 3.97-4.25(1H,m), 9.52(1H,s).

I) (1R^*,4S^*,6R^*)-3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-4-카르복실산의 제조

상기에서 제조한 tert-부틸 (1R^*,4S^*,6R^*)-4-포르밀-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (700 mg) 의 t-부탄올 (20 mL) 중의 용액에 2-메틸부트-2-엔 (0.5 mL), 나트륨 클로라이트 (367 mg) 및 1.67M 인산2수소나트륨 수용액 (1.67 mL) 을 첨가하였다. 산화 반응을 실온에서 2 시간 동안 진행시키고, 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 5% 염산으로 pH 4 로 조정하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (562 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 0.07-0.17(1H,m), 0.56-0.62(1H,m), 0.88-0.97(1H,m), 1.31-1.39(9H,m), 1.72-1.76(1H,m), 2.16-2.31(1H,m), 3.33-3.38(2H,m), 3.52-3.63(1H,m), 4.02-4.21(1H,m).

J) tert-부틸 (1R^*,6R^*)-4-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트의 제조

실시예 82, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (663 mg), 상기에서 제조한 (1R^*,4S^*,6R^*)-3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-4-카르복실산 (1.09 g), 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (0.584 mL), 트리에틸아민 (1.25 mL) 및 테트라히드로푸란 (12 mL), 2M 수산화나트륨 수용액 (9 mL) 및 에탄올 (12 mL) 로부터 표제 화합물 (310 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.18-1.37(13H,m), 1.87-2.39(2H,m), 3.52-4.59(3H,m), 7.57-7.63(1H,m), 12.63(1H,brs).

K) 2-[(1R^*,6R^*)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-4-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 tert-부틸 (1R^*,6R^*)-4-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (310 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (448 mg), 탄산세슘 (711 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(53 mg), 1,2-디메톡시에탄 (7.5 mL), 물 (0.75 mL), 4M 염산/시클로펜틸메틸에테르 용액 (2 mL) 및 메탄올 (3 mL) 로부터 표제 화합물 (148 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.51-2.27(6H of major,6H of minor,m), 2.42-2.47(3H of major,3H of minor,m), 3.02-4.03(3H of major,3H of minor,m), 7.32(1H of minor,s), 7.34(1H of major,s), 8.11-8.12(1H of major,1H of minor,m), 8.99-9.72(2H of major,2H of minor,m), 12.71-12.91(1H of major,1H of minor,m). 관측된 디아세테레오머의 비율은 3:2 였다.

실시예 172

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-피페리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 히드로클로라이드의 제조

(2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (37.8 g) 의 테트라히드로푸란 (375 mL) 중의 용액을 빙욕에서 내온 10 ℃ 로 냉각하였다. 트리에틸아민 (23.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물에 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (21.4 mL) 를 30 분에 걸쳐 적가하였다 (내온 8-13 ℃). 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물에 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (16.6 g) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (750 mL) 및 수성 탄산수소나트륨 (750 mL) 을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하여 tert-부틸 (2S)-2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트의 미정제 생성물 (18.6 g) 을 백색 고체로서 수득하였다. 유기층을 모액으로부터 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 황색 유성 잔사 (38 g) 및 상기에서 제조한 tert-부틸 (2S)-2-[(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트의 미정제 생성물 (18.6 g) 을 수합하고, 에탄올 (375 mL) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (188 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 75 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 빙욕에서 냉각하고, 물 (125 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 내온 4-8 ℃ 로 유지하면서 6M 염산 (117 mL) 에 의해 pH 7 로 조정하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 30 분 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (24.8 g) 을 백색 고체로서 수득하였다. 광학 순도는 38.7%ee 였다. 분석은 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD-H (4.6 mm i.d.×250 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/2-프로판올/디에틸아민 (700/300/1), 유속: 1 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃, 검출 220 nm) 에 의해 실시하였다.

tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (10.1 g, 38.7%ee) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD (50 mm i.d.×500 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/2-프로판올/디에틸아민 (700/300/1), 유속: 80 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃) 에 의해 분획했다. tert-부틸 (2S)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.59 g, >99.9%ee, 체류 시간 6.32 분) 및 tert-부틸 (2R)-2-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.71 g, >99.9%ee, 체류 시간 8.6 분) 를 전술한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에 수득하였다. 분석은 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD-H (4.6 mm i.d.×250 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/2-프로판올/디에틸아민 (700/300/1), 유속: 1 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃, 검출 220 nm) 에 의해 실시하였다.

C) 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-피페리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 히드로클로라이드의 제조

실시예 83, 단계 D 에서의 결정화 단계에 의해 최종 수득된 모액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 에탄올 (7 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 교반하에 가열하였다. 물 (0.5 mL) 을 첨가하고, 수득한 용액을 교반하면서 실온으로 서서히 냉각시켰다. 2 시간 후, 침전 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (75 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.51-1.92(5H,m), 2.25-2.33(1H,m), 2.46(3H,s), 2.97-3.10(1H,m), 3.35-3.39(1H,m), 4.16-4.25(1H,m), 7.34(1H,s), 8.00(1H,brs), 9.23(1H,brs), 13.02(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺316.

MS(ESI+),실측값:316.

실시예 173

2-{2-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]에틸}-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (300 mg), 트리에틸아민 (0.208 mL) 및 테트라히드로푸란 (7.0 mL) 의 혼합물에 3-클로로프로파노일 클로라이드 (0.143 mL) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 2-(메틸아미노)에탄올 (0.542 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 가열하에 70 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 수성 염산 용액으로 0 ℃ 에서 중화하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 6-브로모-2-{2-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]에틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (405 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 상기에서 제조한 6-브로모-2-{2-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]에틸}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (50 mg) 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (93 mg), 탄산나트륨 (48 mg), 1,2-디메톡시에탄 (1.0 mL) 및 물 (0.5 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(12 mg) 로부터 표제 화합물 (22 mg) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.24(3H,s), 2.39-2.48(5H,m), 2.70-2.84(4H,m), 3.46(2H,t,J=6.2Hz), 4.42(1H,brs), 7.33(1H,s), 7.67-8.32(1H,m), 12.15-13.16(2H,m).

실시예 174

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-피페리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 83, 단계 D 에서 제조한 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-피페리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드 (255 mg) 를 메탄올 (7 mL) 에 현탁시키고, 트리에틸아민 (0.28 mL) 을 첨가하여 용액을 수득하였다. 혼합물에 염기성 실리카 겔 (5 g) 을 첨가하고, 혼합하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 목적하는 분획을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 를 수득한 잔사에 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (183 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.36-1.62(4H,m), 1.77-1.94(2H,m), 2.44(3H,s), 2.59-2.69(1H,m), 2.98-3.08(1H,m), 3.60-3.68(1H,m), 7.31(1H,s), 8.00(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺316.

MS(ESI+),실측값:316.

실시예 175

2-[(1R,3S,4R,5R) 또는 (1S,3S,4S,5R)-5-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-3-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 히드로클로라이드의 제조

(1R^*,3S,4R^*,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 (2.65 g) 및 트리에틸아민 (1.42 mL) 의 테트라히드로푸란 (35 mL) 중의 용액에 2-메틸프로필 클로로카르보네이트 (1.34 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응계에 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (1.88 g) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하였다. 수득한 담황색 고체에 2M 수산화나트륨 수용액 (34 mL) 및 에탄올 (200 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응계를 1M 염산으로 0 ℃ 에서 중화하였다. 반응계에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (2.82 g) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.06-1.45(9H,m), 1.50-1.86(2H,m), 2.01-2.22(2H,m), 2.83-2.95(1H,m), 4.03-4.13(1H,m), 4.15-4.32(1H,m), 4.91-5.20(1H,m), 7.57-7.75(1H,m), 12.58-12.76(1H,m).

tert-부틸 (1R^*,3S,4R^*,5R)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (274 mg) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD (50 mm i.d.×500 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/에탄올 (800/200), 유속: 80 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃) 에 의해 분획했다. tert-부틸 (1R,3S,4R,5R) 또는 (1S,3S,4S,5R)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (1.39 g, >99.9%ee, 체류 시간 7.1 분) 및 tert-부틸 (1R,3S,4R,5R) 또는 (1S,3S,4S,5R)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (1.40 g, 99.8%ee, 체류 시간 14.2 분) 를 전술한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에 수득하였다. 분석은 고성능 액체 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK AD-H (4.6 mm i.d.×250 mm L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제), 이동상: 헥산/에탄올 (800/200), 유속: 1 mL/분, 칼럼 온도: 30 ℃, 검출 220 nm) 에 의해 실시하였다.

C) 2-[(1R,3S,4R,5R) 또는 (1S,3S,4S,5R)-5-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-3-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 히드로클로라이드의 제조

실시예 175, 단계 B 에서 제조한 tert-부틸 (1R,3S,4R,5R) 또는 (1S,3S,4S,5R)-3-(6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (1.40 g, 99.8%ee, 체류 시간 14.2 분), 및 tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (1.94 g), 탄산나트륨 (1.00 g), 1,2-디메톡시에탄 (30 mL) 및 물 (15 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(257 mg) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하였다. 반응계를 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 tert-부틸 (1R,3S,4R,5R) 또는 (1S,3S,4S,5R)-5-플루오로-3-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (1.39 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 상기에서 제조한 tert-부틸 (1R,3S,4R,5R) 또는 (1S,3S,4S,5R)-5-플루오로-3-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (1.39 g) 의 메탄올 (15 mL) 중의 용액에 실온에서 교반하면서 5% 염산/메탄올 용액 (15 mL) 을 첨가하였다. 반응계를 가열하에 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 에탄올 (15 mL) 을 첨가하고, 물 (2 mL) 을 100 ℃ 에서 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (826 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.75-1.96(3H,m), 2.46(3H,s), 2.53-2.62(1H,m), 3.18-3.26(1H,m), 4.19-4.31(2H,m), 4.93-5.18(1H,m), 7.35(1H,s), 8.09(1H,s), 8.64(1H,brs), 9.98(1H,brs), 12.94(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺346.

MS(ESI+),실측값:346.

실시예 176

2-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)에타논의 제조

펜탄-2,4-디온 (5.01 g) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (6.26 g) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, tert-부틸히드라진 히드로클로라이드를 빙냉하에 소량씩 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 을 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL×2) 로 추출하였다 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (7.47 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.67(9H,s), 2.42(3H,s), 2.77(3H,s), 7.76(1H,s).

B) (2Z)-3-클로로-3-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)프로프-2-엔니트릴의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (12.1 g) 에 인 옥시클로라이드 (25.4 g) 를 빙냉하에 소량씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 여기에 상기에서 제조한 1-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)에타논 (7.47 g) 을 빙냉하에 소량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 여기에 히드록실아민 히드로클로라이드의 분말 (11.5 g) 을 50 ℃ 에서 소량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 빙수 (200 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1M 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트 (100 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 디에틸에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (3.02 g) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.48(3H,s), 5.68(1H,s), 7.82(1H,s).

C) 메틸 3-아미노-5-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복실레이트의 제조

상기에서 제조한 (2Z)-3-클로로-3-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)프로프-2-니트릴 (3.08 g), 메틸술파닐 아세테이트 (2.15 g), 수소화나트륨 (1.47 g) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (3.57 g) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.39(3H,s), 3.68(3H,s), 6.53(2H,s), 6.65(1H,s), 7.46-8.26(1H,m), 12.83(1H,brs).

D) 메틸 3-아미노-5-[1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]티오펜-2-카르복실레이트 및 메틸 3-아미노-5-[1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]티오펜-2-카르복실레이트의 제조

상기에서 제조한 메틸 3-아미노-5-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복실레이트 (3.50 g), 탄산칼륨 (2.45 g), 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (2.43 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 침전 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (4.98 g) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.29(2H,s), 2.39(1H,s), 3.68-3.75(6H,m), 5.16(1.33H,s), 5.29(0.67H,s), 6.54(2H,s), 6.61-6.67(1H,m), 6.86-6.94(2H,m), 7.10-7.17(0.67H,m), 7.21-7.29(1.33H,m), 7.72(0.33H,s), 8.15(0.67H,s).

E) 메틸 3-[(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)아미노]-5-[1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]티오펜-2-카르복실레이트 및 메틸 3-[(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)아미노]-5-[1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]티오펜-2-카르복실레이트의 제조

1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 (488 mg), 티오닐 클로라이드 (5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (23 mg) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해하였다. 상기에서 제조한 메틸 3-아미노-5-[1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]티오펜-2-카르복실레이트 및 메틸 3-아미노-5-[1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]티오펜-2-카르복실레이트의 혼합물 (750 mg), 및 N-에틸-N-(1-메틸에틸)프로판-2-아민 (0.916 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (534 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.31-1.59(4H,m), 1.73-1.87(3H,m), 2.33(2H,s), 2.43(1H,s), 2.55-3.11(4H,m), 3.54-3.66(1H,m), 3.70-3.85(6H,m), 5.18(1.33H,s), 5.31(0.67H,s), 6.84-6.95(2H,m), 7.10-7.32(2H,m), 7.82(0.33H,s), 8.09-8.15(1H,m), 8.32(0.67H,s), 11.24(1H,s).

F) N-{2-카르바모일-5-[1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]티오펜-3-일}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복사미드 및 N-{2-카르바모일-5-[1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]티오펜-3-일}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복사미드의 제조

상기에서 제조한 메틸 3-[(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)아미노]-5-[1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]티오펜-2-카르복실레이트 및 메틸 3-[(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐)아미노]-5-[1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]티오펜-2-카르복실레이트의 혼합물 (500 mg), 8M 수산화나트륨 수용액 (1 mL), 및 에탄올 (7 mL) 을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6M 염산 (1.4 mL) 으로 빙냉하에 중화하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 염화암모늄 (162 mg), 트리에틸아민 (0.705 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 반응계에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (235 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (205 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응계를 물 (10 mL) 에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (316 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.31-1.55(4H,m), 1.71-1.86(3H,m), 2.33(1H,s), 2.41-2.45(2H,m), 2.55-3.05(4H,m), 3.50-3.59(1H,m), 3.70-3.76(3H,m), 5.18(0.67H,s), 5.30(1.33H,s), 6.87-6.96(2H,m), 7.10-7.50(4H,m), 7.72(0.67H,s), 8.06-8.11(1H,m), 8.17(0.33H,s), 11.85(1H,s).

G) 2-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일)-6-[1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 및 2-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일)-6-[1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

상기에서 제조한 N-{2-카르바모일-5-[1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]티오펜-3-일}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복사미드 및 N-{2-카르바모일-5-[1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]티오펜-3-일}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복사미드의 혼합물 (200 mg), 2M 수산화나트륨 수용액 (1 mL), 및 에탄올 (3 mL) 을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산으로 빙냉하에 중화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 추출하였다. 유기층을 염수 (5 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (142 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.38-3.14(14H,m), 3.72-3.75(3H,m), 3.92(1H,t,J=8.9Hz),5.19(1.8H,s), 5.32(0.2H,s), 6.88-6.96(1.8H,m), 7.17(0.2H,d,J=8.5Hz), 7.27(2H,d,J=8.5Hz), 7.38(0.9H,s), 7.45(0.1H,s), 7.92(0.1H,s), 8.32(0.9H,s).

H) 2-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

상기에서 제조한 2-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일)-6-[1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 및 2-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일)-6-[1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 혼합물 (120 mg), 트리플루오로아세트산 (3 mL), 및 메톡시벤젠 (0.3 mL) 을 70 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 중화하고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 혼합 용매 (20 mL×3) 로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (52 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.35-1.63(4H,m), 1.69-1.81(1H,m), 1.83-1.92(1H,m), 2.22-2.34(1H,m), 2.46(3H,s), 2.55-2.67(2H,m), 2.79-2.93(1H,m), 3.01-3.15(1H,m), 3.86-3.97(1H,m), 7.44(1H,s), 8.04(1H,s), 12.21(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺342.

MS(ESI+),실측값:342.

실시예 177

6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 히드로클로라이드의 제조

실시예 145, 단계 C 에서 제조한 6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드 (350 mg) 를 에탄올 (12 mL) 에 현탁시키고, 혼합물을 가열하에 90 ℃ 에서 교반하였다. 물 (1.6 mL) 을 첨가하여 용액을 수득하고, 상기 용액을 실온으로 방냉시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (8 mL) 을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 가열하에 65 ℃ 에서 교반하였다. 물 (0.8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 방냉시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (169 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.37-2.53(4H,m), 2.71-2.86(1H,m), 3.62-3.84(2H,m), 4.41(1H,dd,J=11.1,4.5Hz), 5.77-5.85(1H,m), 5.92-6.01(1H,m), 7.37(1H,s), 7.98(0.6H,brs), 8.31(0.4H,brs), 9.75(1H,brs), 13.06(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺314.

MS(ESI+),실측값:314.

실시예 178

2-[(2S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

A) 1-(1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-4-일)에타논의 제조

펜탄-2,4-디온 (10.01 g) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (12.51 g) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 벤질히드라진 디히드로클로라이드 (21.46 g) 를 빙냉하에 소량씩 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 을 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (13.53 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.44(3H,s), 2.51(3H,s), 5.31(2H,s), 7.05-7.15(2H,m), 7.18-7.40(3H,m), 7.89(1H,s).

B) (2Z)-3-(1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-클로로프로프-2-엔니트릴의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (17.55 g) 에 인 옥시클로라이드 (36.8 g) 를 빙냉하에 소량씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 여기에 상기에서 제조한 1-(1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-4-일)에타논 (12.86 g) 을 빙냉하에 소량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 여기에 히드록실아민 히드로클로라이드의 분말 (33.40 g) 을 50 ℃ 소량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 빙수 (200 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1M 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트 (100 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고, 디에틸에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (6.71 g) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.37(3H,s), 5.33(2H,s), 5.57(1H,s), 7.03-7.19(5H,m), 7.73(1H,s).

C) 메틸 3-아미노-5-(1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복실레이트의 제조

상기에서 제조한 (2Z)-3-(1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-클로로프로프-2-엔니트릴 (5.73 g), 메틸술파닐 아세테이트 (2.95 g), 수소화나트륨 (0.80 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (6.55 g) 을 무색 고체로서 수득하였다.

D) 메틸 3-{[(2S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐]아미노}-5-(1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복실레이트의 제조

실시예 170, 단계 A 에서 제조한 (2S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 히드로클로라이드 (0.62 g) 의 티오닐 클로라이드 (4.93 mL) 중의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (0.038 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응계를 감압 하에 농축시키고, 잔사에 실시예 178, 단계 C 에서 제조한 메틸 3-아미노-5-(1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복실레이트 (704 mg), 및 테트라히드로푸란 (7.0 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물에 N-에틸-N-(1-메틸에틸)프로판-2-아민 (0.939 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 일 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (481 mg) 을 주황색 무정형 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.43-1.61(4H,m), 1.86-1.99(3H,m), 2.42(3H,s), 2.71-3.18(4H,m), 3.47-3.58(1H,m), 3.88(3H,s), 5.34(2H,s), 7.09-7.16(2H,m), 7.27-7.38(3H,m), 7.75(1H,s), 8.18(1H,s), 11.35(1H,brs).

E) 2-[(2S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드의 제조

메틸 3-{[(2S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일카르보닐]아미노}-5-(1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복실레이트 (480 mg), 메탄올 (15 mL) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (3.1 mL) 의 혼합 용매를 60 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산으로 0 ℃ 에서 중화하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 염화암모늄 (2.2 g), 트리에틸아민 (5.74 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 반응계에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.98 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (1.39 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 반응계에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 (2S)-N-[5-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-카르바모일티오펜-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복사미드의 미정제 생성물 (226 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다. (2S)-N-[5-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-카르바모일티오펜-3-일]-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복사미드의 미정제 생성물에 포름산 (10 mL) 및 20% 팔라듐 히드록시드-탄소 (50 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 20% 팔라듐 히드록시드-탄소 (50 mg) 의 첨가 및 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하는 조작을 수소 분위기 하에 8 회 반복하였다 (총 바응 시간: 27 시간, 사용된 총 팔라듐 히드록시드-탄소: 450 mg). 팔라듐 히드록시드-탄소를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 담황색 고체를 수득하였다. 수득한 담황색 고체를 고성능 액체 크로마토그래피 {칼럼: L-칼럼 2 ODS (20 mm i.d.×50 mm L), 이동상: 0.1% 수성 트리플루오로아세트산 용액/0.1% 트리플루오로아세트산-아세토니트릴 용액} 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켰다. 잔사 (91 mg) 에 에탄올 (1.0 mL) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (0.38 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 수득한 고체에 메탄올 (2 mL) 및 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (57 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.73-1.92(4H,m), 2.09-2.29(2H,m), 2.37-2.47(4H,m), 3.23-3.39(2H,m), 3.44-3.56(1H,m), 3.61-3.76(1H,m), 4.70-4.81(1H,m), 7.44(1H,s), 8.10(1H,brs), 9.99(1H,brs), 12.72(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺342.

MS(ESI+),실측값:342.

실시예 179

2-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일)-6-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

A) 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1-트리틸-1H-피라졸의 제조

4-브로모-3-(트리플루오로메틸)-1-트리틸-1H-피라졸 (3.45 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란 (5.75 g), 아세트산칼륨 (3.70 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(621 mg) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (30 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.81 g) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.23(12H,s), 6.99-7.07(6H,m), 7.36-7.46(9H,m), 7.60(1H,d,J=0.9Hz).

B) 2-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일)-6-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 히드로클로라이드 (2.57 g), 티오닐 클로라이드 (10 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 mg) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해하고, 실시예 1, 단계 D 에서 제조한 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (2.00 g), 및 N-에틸-N-(1-메틸에틸)프로판-2-아민 (4.74 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (30 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 N-(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복사미드를 수득하였다. 상기에서 제조한 N-(5-브로모-2-카르바모일티오펜-3-일)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복사미드의 에탄올 (10 mL) 및 8M 수산화나트륨 수용액 (3 mL) 중의 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산으로 0 ℃ 에서 중화하고, 농축시켰다. 잔사에 메탄올 (5 mL) 을 첨가하고, 불용물을 여과해 내고, 여액을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (430 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.40-1.65(4H,m), 1.73-1.94(2H,m), 2.24(1H,dd,J=12.9,7.8Hz), 2.56-2.74(2H,m), 2.83-2.97(1H,m), 3.05-3.17(1H,m), 3.97(1H,t,J=8.8Hz), 7.60(1H,s).

C) 2-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일)-6-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조

상기에서 제조한 2-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일)-6-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (400 mg), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1-트리틸-1H-피라졸 (889 mg), 탄산세슘 (766 mg), 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 및 물 (1 mL) 을 플라스크에 넣고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (1:1)(48.4 mg) 을 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 다시 아르곤으로 퍼징하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 2-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)-1-트리틸-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온을 무색 오일로서 수득하였다. 상기에서 제조한 2-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)-1-트리틸-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 메탄올 (4 mL) 중의 용액에 4M 염산/에틸 아세테이트 용액 (4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사에 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (10 mL) 을 첨가하고, 분리한 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 세정하였다. 수득한 수층을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 염기화하고, 에틸 아세테이트 (10 mL×2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (10 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 목적하는 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.0 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 0.72-2.20(7H,m), 2.46-2.64(1H,m), 2.74-3.18(3H,m), 3.80-3.92(1H,m), 7.42-7.48(1H,m), 7.92(1H,s).

이하에, 실시예 1-179 에 기재된 화합물의 구조식을 나타낸다.

[표 1-1]

[표 1-2]

[표 1-3]

[표 1-4]

[표 1-5]

[표 1-6]

[표 1-7]

[표 1-8]

[표 1-9]

[표 1-10]

[표 1-11]

[표 1-12]

[표 1-13]

[표 1-14]

[표 1-15]

[표 1-16]

[표 1-17]

[표 1-18]

[표 1-19]

[표 1-20]

[표 1-21]

[표 1-22]

[표 1-23]

실험예 1: 사람-유래 MCM2 단백질의 제조

이하에 기재된 유전자 조작법은 서적 (Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) 에 기재되어 있는 방법 또는 시약의 첨부 프로토콜에 기재되어 있는 방법에 따랐다.

N 말단으로부터 10 - 294 번째의 아미노산에 상당하는 N 말단 His 태그 재조합 사람 MCM2 단백질을 대장균 발현 벡터 pET-21 에 클로닝했다. 벡터 pET21-HH 는 이하의 6×His 태그 합성 DNA

를 pET-21 a(＋) (Novagen) 의 Nde I-Not I 부위에 삽입해 제조했다.

사람 MCM2 단백질의 N 말단측으로부터 10 - 294 번째의 아미노산을 코딩하는 Mcm2 (10-294 a.a.) 유전자는 GenBank accession No.: NM_004526 에 기재된 염기 서열을 참조해 제조한 합성 DNA

를 프라이머 세트로 하고 human testis cDNA library (TAKARA BIO INC.) 를 주형으로서 사용한 PCR 법에 의해 클로닝했다. PCR 반응은 Pyrobest (TAKARA BIO INC.) 에 첨부된 프로토콜에 따라 실시했다.

얻어진 883 bp 단편을 제한 효소 BamHI 및 NotI 로 소화시키고, pET21-HH 의 BamHI-NotI 부위에 삽입하고, 삽입한 염기 서열을 확인하여 pET21-HHhMcm2(10-294) 플라스미드를 얻었다. pET21-HHhMcm2(10-294) 플라스미드를 대장균 BL21(DE3) 세포주 (American Type Culture Collection) 에 도입했다.

전술한 플라스미드에 도입된 대장균 세포를 50 mg/L의 암피실린을 포함한 LB 배지 (1% 트립톤, 0.5% 효모 추출물, 0.5% 염화나트륨) 에서 배양하고, 1 mM IPTG 를 6 시간 동안 첨가시킴으로써 MCM2 의 발현을 유도시켰다. MCM2 를 발현하는 대장균 세포를 원심분리 (6000 rpm, 10 분) 에 의해 회수하고, 인산 완충 식염수로 세정하고, -80 ℃ 에서 냉동보존했다. 전술한 냉동보존 대장균 세포를 얼음에서 해동시키고, Complete EDTA (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)-첨가 버퍼 A (25 mM 트리스-염산염 (pH 7.4), 2.7 mM 염화칼륨, 137 mM 염화나트륨) 에 현탁시켰다. 전술한 현탁 대장균 세포를 1 mg/mL 리소자임으로 용해시켜, 빙수로 냉각하면서 Insonator 201M (Kubota) 에서 170 W 로 30 초 동안 4 회 초음파처리했다. 이 추출물을 15000 rpm, 4 ℃ 에서 20 분 동안 초원심분리하고, 얻어진 상청을 0.22 μm 필터에 통과시켜 무-대장균세포 세포 추출물을 얻었다. 이 무-대장균세포 세포 추출물을 니켈-NTA Superflow 수지에 통과시켜, 수득한 수지를 버퍼 A 로 세정하고, 버퍼 B (25 mM 트리스-염산염 (pH 7.4), 2.7 mM 염화칼륨, 137 mM 염화나트륨, 10% 글리세롤, 200 mM 이미다졸) 로 용출시켰다. 이 용출액을 Amicon Ultra 4 (5K MWCO, Millipore, MA, U.S.A.) 를 이용해 농축하고, 버퍼 C (25 mM 트리스-염산염 (pH 7.4), 2.7 mM 염화칼륨, 137 mM 염화나트륨, 10% 글리세롤, 200 mM 이미다졸) 로 평형화한 HiLoad 16/60 Superdex 200 pg (GE healthcare, Chalfont St. Giles, UK) 를 사용한 겔 여과에 의해 정제했다. MCM2 단백질을 포함한 획분을 정제 샘플로서 농축시켜 -80 ℃ 에서 냉동보존했다.

실험예 2: Cdc7 키나아제 저해 활성의 측정

전장 Dbf4 로 공발현시킨 전장 Cdc7 을 Carna Biosciences (Kobe) 에서 구입했다. Cdc7/Dbf4 복합체의 효소 활성을 균일 시간 분해 형광법 Transcreener ADP assay (Cisbio Inc., MA, U.S.A) 로 검출했다. 효소 반응은, 1.0 μM ATP, 및 10 μg/ml MCM2 (실험예 1 에서 제조) 0.1 μg/ml 로 보충시킨 키나아제 버퍼 (20 mM HEPES pH 7.5, 10 mM 아세트산마그네슘, 1 mM 디티오트레이톨) 에서 실시했다. ATP 가수분해에 의해 생성된 유리 ADP 를, d2-표지 ADP 와 경합적으로 Eu³ ⁺-Cryptate-표지 항-ADP 모노클로날 항체로 검출하고, 그 생성량을 측정했다. 얻어진 시간 분해 형광 공명 에너지 전이 시그널을 EnVision (Perkin Elmer Inc., MA, U.S.A) 로 측정했다. 시험 화합물의 Cdc7 에 대한 저해율 (%) 을 하기 식에 의해 산출했다.

저해율 (%) = (1 - (시험 화합물의 카운트 - 블랭크) ÷ (컨트롤 - 블랭크))×100

화합물-비첨가 조건 하의 Cdc7/Dbf4 반응 혼합물의 카운트를 컨트롤로 하고, 화합물-비첨가 및 Cdc7/Dbf4-비첨가 조건 하의 카운트를 블랭크로 했다.

본 발명의 화합물의 Cdc7 키나아제 저해율을 표 2 에 나타낸다.

[표 2]

상기 실험예에서는 본 발명의 화합물이 우수한 Cdc7 저해 활성을 가짐을 나타내었다.

실험예 3: 사람 대장암 세포 Colo205 의 성장 저해 활성의 측정

본 발명의 화합물의 대장암 세포 Colo205 성장 저해를 이하와 같이 측정할 수 있다.

사람 대장암 세포 Colo205 (ATCC 에서 구입) 의 세포 현탁액 (100 μl) (3,000 세포/웰) 을 96 웰 플레이트에 파종하고, 5% 이산화탄소 가스 인큐베이터에서 37 ℃ 에서 1 일간 배양했다. 각 2 μM 의 시험 화합물 용액을 100 μl 까지 첨가하고, 세포를 3 일간 배양했다. 96 웰 플레이트에 CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay 시약 (50 μl, Promega) 을 첨가하고, 발광측정기로 발광량을 측정하고, 잔존하는 ATP 량을 세포량으로서 취했다. 세포 파종 없는 웰의 발광량을 블랭크로 했다. 시험 화합물의 세포 증식 저해율 (%) 을 이하의 식으로 산출했다.

저해율 (%) = (1 - (시험 화합물의 발광량 - 블랭크) ÷ (대조군의 발광량 - 블랭크)) × 100

각 시험 화합물의 저해율을 표 3 에 나타낸다.

[표 3]

상기 실험예에서는 본 발명의 화합물이 우수한 암 (대장암) 세포 증식 억제 작용을 가짐을 나타내었다.

실험예 4: 사람 대장암 세포 Colo205 에 있어서의 MCM2 인산화 저해 활성의 측정

본 발명의 화합물의 사람 대장암 세포 Colo205 에 있어서의 MCM2 인산화 억제 작용을 이하와 같이 측정할 수 있다.

사람 대장암 세포 Colo205 (ATCC 에서 구입) 의 세포 현탁액 (500 μl) (50,000 세포/웰) 을 24 웰 플레이트에 파종하고, 5% 이산화탄소 가스 인큐베이터에서 37 ℃ 에서 1 일간 배양했다. 각 2 μM 의 시험 화합물 용액을 500 μl 까지 첨가하고, 세포를 8 시간 동안 배양했다. PBS 로 플레이트를 세정한 후, Laemmli Sample Buffer (BioRad) 에 세포를 용해시켜, 세포 용해물을 95 ℃ 에서 5 분 동안 처리했다. 그 후, SDS-PAGE 를 실시하고, iBlot^TM 겔 트랜스퍼 시스템 (Invitrogen) 을 이용하여 단백질을 PVDF 멤브레인에 트랜스퍼했다. 상기 멤브레인을 StartingBlock T20 (PBS) Blocking Buffer (Thermo Scientific) 을 이용해 블로킹을 실시하고, Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution 1 (TOYOBO) 로 1000 배로 희석시킨 항인산화 MCM2 (Ser40/Ser41) (Bethyl Laboratories, A300-788A) 를 이용해 반응시켰다. Tween 20 (Bio-Rad) 를 0.05% 포함한 트리스-완충 식염수 (BioRad) 로 상기 멤브레인을 세정하고, Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution 2 (TOYOBO) 로 10000 배로 희석시킨 HRP-표지 토끼 IgG 폴리클로날 항체 (Amersham Biosciences, NA9340) 를 이용해 1 시간 동안 실온에서 반응시켰다. 멤브레인을 상기와 동일하게 세정하고, SuperSignal West FemtoMaximum Sensitivity Substrate (Pierce Biotechnology) 를 이용한 항체-표지 인산화 MCM2 단백질의 화학적 발광을 루미노 이미지 어날라이저 LAS-1000 (Fuji Film) 으로 검출했다.

항-MCM2 항체 (Santa Cruzu Biotechnology, sc-9839) 및 HRP-표지 염소 IgG 폴리클로날 항체 (Santa Cruzu Biotechnology, sc-2020) 를 이용하고 상기와 동일하게 하여 MCM2 단백질을 검출했다.

각 샘플의 인산화 MCM2 비활성 (specific activity) 을 이하의 식에서 산출했다.

인산화 MCM2 비활성 = (인산화 MCM2 발광량 - 백그라운드) ÷ (MCM2 발광량 - 백그라운드)

시험 화합물의 인산화 MCM2 단백질 저해율 (%) 을 이하의 식으로 산출하여 표에 나타내었다.

저해율 (%) = (1 - 시험 화합물의 인산화 MCM2 비활성 ÷ 대조군의 인산화 MCM2 비활성) × 100

각 시험 화합물의 저해율을 표 4 에 나타낸다.

[표 4]

상기 실험예에서는, 암 (대장암) 세포에서 본 발명의 화합물이 우수한 MCM2 인산화 저해 작용을 갖는 것, 즉 본 발명의 화합물이 암 (대장암) 세포에서 우수한 Cdc7 저해 작용을 가짐을 나타내었다.

실험예 5: 사람 대장암 세포 Colo205 담암 (cancer bearing) 마우스의 종양 내 MCM2 인산화 저해 활성의 측정

본 발명의 화합물의 사람 대장암 세포 Colo205 담암 마우스 종양에서의 인산화 MCM2 저해 활성을 이하와 같이 측정할 수 있다.

사람 대장암 세포 Colo205 를 50% Matrigel 용액에 현탁시키고, 6 내지 7 주령 암컷 BALB/c 마우스 (CLEA Japan, Inc.) 에 5.0×10⁶ 개 세포로 피하 주입하여 이식했다. 이식 7 일 후부터 14 일 후까지 생착된 종양의 직경을 측정하여, 이하의 식에 의해 종양 체적을 산출했다.

종양 체적 = 장경 × 단경 × 단경 × (1/2)

종양 체적이 150 - 600 mm³ 인 마우스에 대해, 시험 화합물의 0.5% 메틸셀룰로오스 용액 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 중의 현탁액을 표에 나타낸 투여량으로 경구 투여했다. 시험 화합물 투여 4 시간 후에 에테르 마취하에서 종양을 제거하여, Cell Lysis Buffer (Cell Signaling) 중에서 호모게나이징했다. BCA Protein assay kit (Thermo Scientific) 를 이용하여, 종양 용해물 중의 단백질을 정량화하여, 단백질 양을 조정했다. 전술한 단백질 용액을 Laemmli Sample Buffer (BioRad) 로 95 ℃ 에서 5 분 동안 처리했다.

그 후, SDS-PAGE 를 실시하고, iBlot^TM 겔 트랜스퍼 시스템 (Invitrogen) 을 이용하여 단백질을 PVDF 멤브레인에 트랜스퍼했다. 상기 멤브레인을 StartingBlock T20 (PBS) Blocking Buffer (Thermo Scientific) 로 블로킹을 실시하고, Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution 1 (TOYOBO) 로 1000 배 희석시킨 항-인산화 MCM2 (Ser40/Ser41) (Bethyl Laboratories, A300-788A) 를 이용해 반응시켰다. Tween 20 (BioRad) 를 0.05% 포함한 트리스-완충 식염수 (BioRad) 로 멤브레인을 세정하고, Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution 2 (TOYOBO) 으로 10000 배로 희석시킨 HRP-표지 토끼 IgG 폴리클로날 항체 (Amersham Biosciences, NA9340) 를 이용해 1 시간 동안 실온에서 반응시켰다. 멤브레인을 상기와 동일하게 세정하고, SuperSignal West FemtoMaximum Sensitivity Substrate (Pierce Biotechnology) 를 이용한 항체-표지 인산화 MCM2 단백질의 화학적 발광을 루미노 이미지 어날라이저 LAS-1000 (Fuji Film) 으로 검출했다.

항-MCM2 항체 (Santa Cruzu Biotechnology, sc-9839) 및 HRP-표지 염소 IgG 폴리클로날 항체 (Santa Cruzu Biotechnology, sc-2020) 를 이용하고 상기와 동일하게 MCM2 단백질을 검출했다.

각 샘플의 인산화 MCM2 비활성을 이하의 식에서 산출했다.

각 시험 화합물의 저해율을 표 5 에 나타낸다.

[표 5]

상기 실험예에서, 본 발명의 화합물이 암 (대장암) 세포 담암 마우스에서 우수한 MCM2 인산화 저해 작용을 갖는 것, 즉 본 발명의 화합물이 암 (대장암) 세포 담암 마우스에서 우수한 Cdc7 저해 작용을 가짐을 나타내었다.

실험예 6: 사람 대장암 세포 Colo205 담암 마우스에서의 항종양 활성의 측정

본 발명의 화합물의 사람 대장암 세포 Colo205 담암 마우스에 대한 항 종양 작용을 이하와 같이 측정할 수 있다.

종양 체적 = 장경 × 단경 × 단경 × (1/2)

생착된 종양 체적이 약 200 mm³ 인 마우스를 선택하여 각 군 당 5 마리를 실험에 사용했다. 시험 화합물의 0.5% 메틸셀룰로오스 용액 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 중의 현탁액을 표 1 의 투여량으로 1 일 2 회 14 일 동안 경구 투여했다. 투여 개시 하루 전날 및 투여 종료 다음날에 종양 직경을 측정하여 종양 체적을 산출했다.

대조 투여군과 비교한 시험 화합물 투여군의 종양 성장율을 T/C (%) 로 하여 이하의 식에 의해 산출했다.

T/C (%) = (시험 화합물 투여군의 투여 종료 후의 종양 체적 - 시험 화합물 투여군의 투여 개시 하루 전날의 종양 체적) / (대조 투여군의 투여 종료 후의 종양 체적 - 대조 투여군의 투여 개시 하루 전날의 종양 체적)) × 100

각 시험 화합물의 T/C 를 표 6 에 나타낸다.

[표 6]

상기 실험예에서는 본 발명의 화합물이 우수한 항종양 작용을 가짐을 나타내었다.

제형예 1

본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 의약을 예를 들어 다음과 같은 제형화에 따라 제조할 수 있다.

1. 캡슐제

(1) 실시예 1 에서 얻어진 화합물 40 mg

(2) 락토오스 70 mg

(3) 미세결정질 셀룰로오스 9 mg

(4) 스테아르산마그네슘 1 mg

1 캡슐 120 mg

(1), (2), (3) 및 (4) 의 1/2 를 배합 및 과립화한다. 여기에 나머지의 (4) 를 첨가하여 전체량을 젤라틴 캡슐에 채운다.

2. 정제

(1) 실시예 1 에서 얻어진 화합물 40 mg

(2) 락토오스 58 mg

(3) 옥수수 전분 18 mg

(4) 미세결정질 셀룰로오스 3.5 mg

(5) 스테아르산마그네슘 0.5 mg

1 정 120 mg

(1), (2), (3), (4) 의 2/3 및 (5) 의 1/2 를 배합 및 과립화한다. 나머지의 (4) 및 (5) 를 상기 과립에 첨가하고, 혼합물을 정제에 가압 성형한다.

제형예 2

실시예 1 에서 얻어진 화합물 50 mg 을 일본 약전 주사용 증류수 50 ml 에 용해하여, 여기에 일본 약전 주사용 증류수를 첨가하여 부피 100 ml 로 만든다. 이렇게 수득한 용액을 멸균 조건 하에서 여과한다. 상기 용액 (1 ml) 을 취해, 멸균 조건 하에 주사용 바이알에 채우고, 냉동건조하고, 상기 바이알을 밀봉한다.

산업상 이용가능성

본 발명의 화합물은 우수한 cdc7 저해 작용을 가지므로, cdc7-관련 질환 (예를 들어, 암 등) 의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 약효 발현, 약물 동태, 용해성, 다른 의약품과의 상호작용, 안전성 및 안정성의 점에서도 우수하므로, 의약품으로서 유용하다.

이상, 본 발명의 구현예 중 일부를 상세하게 설명했지만, 당업자는 제시된 특정 구현예에, 본 발명의 교시 및 이점으로부터 실질적으로 일탈하지 않는 범위에서, 여러 수정 및 변경을 이루는 것이 가능하다. 그러한 수정 및 변경은 첨부된 청구의 범위에 개시된 본 발명의 취지 및 범위에 포함되는 것이다.

본 출원은 일본 특허출원 제2010-031899호 및 제2010-131950호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 전체가 본원에 포함된다.

<110> Takeda Pharmaceutical Company Limited <120> HETEROCYCLIC COMPOUNDS <130> 091669 <150> JP2010-031899 <151> 2010-02-17 <150> JP2010-131950 <151> 2010-06-09 <160> 4 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic DNA for His Tag <400> 1 tatgcatcat catcatcatc acggatccca tcatcatcat catcactgag c 51 <210> 2 <211> 53 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic DNA for His Tag <400> 2 ggccgctcag tgatgatgat gatgatggga tccgtgatga tgatgatgat gca 53 <210> 3 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 3 cgcggatcca tggcatccag cccggccca 29 <210> 4 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 4 attcttatgc ggccgctcac agctcctcca ccagaggca 39

Claims

하기 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염:

[식 중,
X 는 황 원자이고, Y 는 CH 이고,
R₁ 은 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된, 또는 비치환된 C_1-6 알킬기이고, 그리고
R₂ 는,
(1) (a) (i) 할로겐 원자,
(ii) 히드록시기,
(iii) (aa) 할로겐 원자,
(bb) 히드록시기,
(cc) C_1-6 알콕시기, 및
(dd) 1 내지 3 개의 C_1-6 알킬기로 치환된, 또는 비치환된 C_6-14 아릴기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된, 또는 비치환된 C_1-6 알킬기,
(iv) C_1-6 알콕시기,
(v) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된, 또는 비치환된 C_6-14 아릴기,
(vi) C_6-14 아릴옥시기,
(vii) C_1-6 알콕시-카르보닐기,
(viii) C_1-6 알킬-카르보닐기,
(ix) 시아노기,
(x) C_6-14 아릴술포닐기,
(xi) 카르복시기,
(xii) C_1-6 알킬기로 모노- 또는 디-치환된, 또는 비치환된 아미노기,
(xiii) 옥소기로 치환된, 또는 비치환된, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 4- 내지 7-원의 단고리형 비방향족 복소고리기, 및
(xiv) 옥소기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된, 또는 비치환된, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 4- 내지 7-원의 단고리형 비방향족 복소고리기,
(b) C_1-6 알콕시기,
(c) (i) (aa) 1 내지 3 개의 C_1-6 알콕시기로 치환된, 또는 비치환된 C_6-14 아릴기,
(bb) C_1-6 알콕시-카르보닐기,
(cc) 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 4- 내지 7-원의 단고리형 방향족 복소고리기,
(dd) 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 4- 내지 7-원의 단고리형 방향족 복소고리기로 치환된, 또는 비치환된 C_3-8 시클로알킬기, 및
(ee) 히드록시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된, 또는 비치환된 C_1-6 알킬기,
(ii) 1 내지 3 개의 C_7-13 아르알킬기로 치환된, 또는 비치환된, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 4- 내지 7-원의 단고리형 비방향족 복소고리기,
(iii) 1 내지 3 개의 C_1-6 알콕시기로 치환된, 또는 비치환된 C_6-14 아릴기, 및
(iv) C_3-8 시클로알킬기
에서 선택되는 치환기로 모노- 또는 디-치환된, 또는 비치환된 아미노기,
(d) 5- 또는 6-원 방향족 복소고리기,
(e) C_6-14 아릴기, 및
(f) 아미노기로 치환된, 또는 비치환된 C_3-8 시클로알킬기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된, 또는 비치환된 C_1-6 알킬기;
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된, 또는 비치환된 C_6-14 아릴기;
(3) (a) 할로겐 원자,
(b) (i) 히드록시기,
(ii) C_1-6 알콕시-카르보닐기, 및
(iii) 카르바모일기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된, 또는 비치환된 C_1-6 알킬기,
(c) C_6-14 아릴옥시기,
(d) C_1-6 알콕시-카르보닐기,
(e) C_1-6 알킬-카르보닐기,
(f) C_1-6 알킬술포닐기로 치환된, 또는 비치환된 C_6-14 아릴기,
(g) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된, 또는 비치환된 C_7-13 아르알킬기,
(h) 히드록시기,
(i) 카르바모일기, 및
(j) 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 4- 내지 7-원의 단고리형 비방향족 복소고리기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된, 또는 비치환된, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 4- 내지 7-원의 단고리형 비방향족 복소고리기, 가교 비방향족 복소고리기, 또는 스피로 고리형 비방향족 복소고리기;
(4) 1 내지 3 개의 C_6-14 아릴기로 치환된, 또는 비치환된 C_2-6 알케닐기;
(5) 5- 또는 6-원 방향족 복소고리기;
(6) 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 4- 내지 7-원의 단고리형 비방향족 헤테로시클릴-카르보닐기; 또는
(7) 아미노기로 치환된, 또는 비치환된 C_3-8 시클로알킬기임].
제 1 항에 있어서,
R₂ 가,
(1) 1 내지 2 개의 C_1-6 알킬기로 치환된, 또는 비치환된 아미노메틸기;
(2) C_1-6 알킬기로 치환된, 또는 비치환된 5- 내지 6-원 비방향족 복소고리-메틸기; 또는
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된, 또는 비치환된, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 4- 내지 7-원의 단고리형 비방향족 복소고리기, 가교 비방향족 복소고리기, 또는 스피로 고리형 비방향족 복소고리기
인 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 있어서, R₁ 이 C_1-6 알킬기인 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 있어서,
R₂ 가,
(1) 5- 내지 6-원 비방향족 복소고리-메틸기; 또는
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된, 또는 비치환된, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 4- 내지 7-원의 단고리형 비방향족 복소고리기, 가교 비방향족 복소고리기, 또는 스피로 고리형 비방향족 복소고리기
인 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 있어서,
R₂ 가,
(1) 피롤리디닐메틸; 또는
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된, 또는 비치환된, 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜, 7-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐 및 1-아자바이시클로[2.2.2]옥타닐로부터 선택되는 비방향족 복소고리기
인 화합물 또는 그 염.
6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온, 또는 그 염.
6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-피페리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온, 또는 그 염.
2-(7-아자바이시클로[2.2.1]헵트-1-일)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온, 또는 그 염.
6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(2S)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온, 또는 그 염.
2-[(2S)-피페리딘-2-일]-6-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온, 또는 그 염.
2-[(2S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-2-일]-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온, 또는 그 염.
제 1 항에 따른 화합물 또는 그 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료제.
제 12 항에 있어서, 세포 분열 주기 7 저해제인 암의 예방 또는 치료제.
제 1 항에 있어서,
식 (I) 로 나타내는 화합물이, 하기의 식으로 나타내는 부분 구조를 갖는, 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 있어서,
식 (I) 로 나타내는 화합물이, 하기의 식으로 나타내는 부분 구조를 갖는, 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 있어서,
수화물인 화합물 또는 그 염.
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