EA020724B1 - Гетероциклическое соединение, лекарственное средство, включающее его, и способы его применения - Google Patents

Abstract

Представлено соединение, полезное для профилактики или лечения рака. Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I)где каждый символ в формуле имеет значение, определенное в описании изобретения, или его соли, которое является полезным для профилактики или лечения рака.

Description

(57) Представлено соединение, полезное для профилактики или лечения рака. Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I)

020724 ΒΙ

где каждый символ в формуле имеет значение, определенное в описании изобретения, или его соли, которое является полезным для профилактики или лечения рака.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям и их применению. Более конкретно, настоящее изобретение относится к конденсированным гетероциклическим соединениям, обладающим сильной активностью ингибирования цикла клеточного деления 7 (С4е7), которые являются полезными для профилактики или лечения рака и подобных заболеваний, и к их применению.

Предпосылки изобретения

Характерной особенностью рака является аномальная клеточная пролиферация с нарушенным механизмом контроля. Большинство раковых клеток растут более быстро, чем клетки нормальных тканей. В цикле клеточного деления хромосомная дупликация является существенно важной, и репликация ДНК в δ фазе строго регулируется. Было подтверждено, что ингибирование ДНК репликации является эффективной терапией для лечения рака и, например, ингибиторы ДНК репликации, такие как гидроксимочевина (НИ), гемцитабин и активные метаболиты 5-фторурацила и подобные, широко применяются в качестве терапевтических средств для лечения рака в клинической практике.

С4е7 представляет собой эволюционно стабильную сериновую/треониновую киназу и играет важную роль в инициации ДНК репликации (непатентный документ 1). Киназная активность С4е7 контролируется путем связывания с ее активирующим партнером. С последней стадии 01 фазы до δ фазы С4е7 образует комплекс с ΌΜ4 (также известный как ΑδΚ) и фосфорилирует С4е7 субстрат для контроля перехода от 01 фазы к δ фазе (непатентный документ 2). Кроме того, последние исследования показали, что С4е7 играет важную роль в сигнальных путях как ДНК репликации, так и повреждения ДНК (непатентный документ 3).

В последние годы С4е7 киназе уделяют большое внимание как привлекательной мишени в лечении рака. Гиперэкспрессию С4е7 наблюдают в клинических опухолях, таких как рак молочной железы, колоректальный рак, рак легкого и подобные, и многих раковых клеточных линиях (непатентный документ 4). В некоторых раковых клеточных линиях обнаружено увеличение числа хромосомных копий активирующего фактора, ЭЬГ4. Интересно то, что раковая клеточная линия и ^трансформированная клеточная линия фибробластов показывают разные ответы на подавление С4е7 экспрессии с использованием δίΡΗΚ. Подавление С4е7 экспрессии с использованием δίΡΗΚ вызывает остановку δ фазы в раковых клеточных линиях и индуцирует апоптоз, тогда как в нормальных клетках это индуцирует остановку 01 фазы зависимым от р53 активности образом (непатентный документ 5). Кроме того, С4е7 киназа активируется в клетках в условиях репликационного стресса, и апоптоз, индуцируемый гидроксимочевиной и этопозидом, усиливается в клетках с даун-регуляцией С4е7 (непатентный документ 6). Таким образом, ингибитор С4е7 в качестве отдельного средства или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами является полезным для селективного лечения рака.

Патентный документ 1 описывает в качестве соединения, обладающего активностью ингибирования Р1Ш киназы, соединение, представленное формулой

где А¹ и А², каждый независимо, представляют собой атом водорода, К¹, К², К³, К⁴ или гидрокси и т.п.;

А³ представляет собой атом водорода, К¹², К¹³, К¹⁴ или К¹⁵ и т.п.;

К¹ представляет собой фенил и т.п.;

К² представляет собой гетероарен и т.п.;

К³ представляет собой циклоалкил и т.п.;

К⁴ и К¹⁵ представляют собой алкил и т.п.;

К¹² представляет собой фенил и т.п.;

К¹³ представляет собой гетероарен и т.п.;

К¹⁴ представляет собой циклоалкил и т.п. и К¹⁵ представляет собой алкил и т.п.

Патентный документ 2 описывает в качестве соединения, полезного для лечения заболеваний, связанных δτε семейством тирозиновых киназ, соединение, представленное формулой

где К₁ представляет собой атом водорода или алкил и т.п.; К₂ представляет собой атом водорода или алкил и т.п. и К₃ представляет собой атом водорода, алкил, донор водородной связи или гидразон, перекрестно связанный с рецептором водородной связи.

- 1 020724

Патентный документ 3 описывает в качестве ингибитора протеинкиназы соединение, представленное формулой

где X представляет собой атом кислорода или атом серы; Υ представляет собой атом кислорода, атом серы или -ΝΒ¹-; К¹ представляет собой К, СО2К и т.п.; К представляет собой атом водорода или С1-6 алифатическую группу и т.п.; К² представляет собой К, Ν(Κ)2 и т.п.; К³ представляет собой К или СN и т.п. и К⁴ представляет собой К, Ν(Ρ)₂ и т.п.

Патентный документ 4 описывает в качестве соединения, обладающего активностью ингибирования В-Ка£ киназы и полезного для лечения рака, соединение, представленное формулой

где К¹ представляет собой фенил или гетероцикл и т.п.; К² представляет собой атом водорода или гетероарил и т.п.; К⁴ представляет собой атом водорода или С1-8 алкил и т.п.; К⁵ представляет собой атом водорода или нитрогруппу и т.п.; К⁷ представляет собой С1-8 алкил и т.п.; X представляет собой атом азота и т.п.; X' представляет собой атом серы или =С(К³)- и т.п. и Ζ представляет собой атом серы или =С(К³)-, и только один из X' и Ζ представляет собой =С(К³)- и---представляет собой простую связь или двойную связь, и, кроме того, описывает соединение, представленное формулой

О

где каждый символ имеет значение, определенное выше.

Патентный документ 5 описывает в качестве соединения, обладающего активностью ингибирования 1КВ киназы β и полезного для лечения заболеваний, таких как рак и т.п., соединение, представленное формулой

где X представляет собой атом серы и т.п.; К₁ представляет собой атом водорода или С_1-10 алкил и т.п.; К₂ представляет собой атом водорода или С_5-20 гетероарил и т.п.; К₃ представляет собой атом водорода или С_1-10 алкил и т.п.; К₄ и К₆, каждый, представляют собой атом водорода или С_1-5 алкил и т.п.; К₆ представляет собой атом водорода или С_1-5 алкил и т.п.; и---представляет собой простую связь или двойную связь, и, кроме того, описывает соединение, представленное формулой

где каждый символ имеет значение, определенное выше.

Патентный документ 6 описывает в качестве соединения, обладающего активностью ингибирова- 2 020724 ния рецепторной тирозиновой киназы Τίο2 и ценного для лечения болезненных состояний, таких как рак и т.п., соединение, представленное формулой

где А образует вместе с атомом углерода, связанным с ним, конденсированное 5-членное гетероарильное кольцо, где указанное выше гетероарильное кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и 8; 5-членное кольцо, содержащее С, связано с кольцом, образованным А в мета-положении относительно присутствующего перед мостиковой связью углерода, обозначенного как # в формуле; С выбран из О, 8 и ΝΚ⁵; Ζ представляет собой N и т.п.; р¹ представляет собой арил, гетероарил и т.п.; К¹ представляет собой атом водорода или атом галогена и т.п.; К² представляет собой атом водорода или амино и т.п.; К³ имеет значение, независимо определенное для К⁴ и К⁶, при условии, что когда К³ не является водородом и связанным с атомом азота для А, К³ является отличным от галогено; К⁵ имеет значение, независимо определенное для К⁴ и К⁶, при условии, что К⁵ не является галогено; и К⁴ и К⁶ являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой водород, галогено, трифторметил, трифторметокси, циано и т.п.

Патентный документ 7 описывает в качестве соединения, эффективного для лечения клеточнопролиферативных расстройств, по меньшей мере, частично опосредованных СОС7. РКА и/или Ак1, соединение, представленное формулой

где кольцо А представляет собой азотсодержащий гетероарил, содержащий 5 или 6 кольцевых атомов, и

1-4 кольцевых атома представляют собой атомы азота; η представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1; т представляет собой целое число, имеющее значение 0, 1 или 2; К представляет собой атом водорода, гидрокси и т.п.; К¹ представляет собой галоген или циано и т.п.; К² и К⁴, каждый независимо, представляют собой водород, циклоалкил и т.п.; К³ представляет собой атом водорода или С1-С5 алкил и т.п.; Р представляет собой -^Χ^ΝΡ⁶- и т.п., где X' выбран из группы, включающей кислород и серу, К⁶ представляет собой водород, С1-С3 алкил, С-С;, замещенный алкил и т.п., или К⁶ образует вместе с р, атомом углерода, с которым Р связан, К⁴ или атомом углерода, с которым К⁴ связан, гетероциклил или замещенный гетероциклил и т.п.

Патентный документ 8 описывает в качестве соединения, эффективного для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, соединение, представленное формулой

где А¹ представляет собой азотсодержащую гетероарильную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители); А² представляет собой арильную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), или циклоалкильную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители); К¹ и К², каждый независимо, представляет собой низшую алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), ацильную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), ацилоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(заместители), и т.п.; т и η представляют собой, каждый, целое число, имеющее значение 0-2; р¹, р/ р³ и р⁴, каждый, выбран из С, СН, СН₂, С=О, О, N и ΝΗ, и один или два из Р^Р⁴ представляет собой/представляют собой N или ΝΗ; и — представляет собой двойную связь или простую связь.

Патентный документ 9 описывает в качестве лекарственного средства, обладающего специфической активностью ингибирования сСМР фосфодиэстеразы и т.п., соединение, представленное формулой

- 3 020724

где К! представляет собой атом водорода или С;_-6 алкильную группу; К₂ представляет собой необязательно замещенную С_3-8 циклоалкильную группу, необязательно замещенную фенильную группу и т.п.; К₃ представляет собой насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 необязательно замещенных Ν, О или δ и т.п.; К₄ представляет собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу, гидроксигруппу, С_1-6 алкоксигруппу, галоген, С_1-6 галогеналкильную группу, нитрогруппу или цианогруппу и К₅ представляет собой цианогруппу, необязательно замещенную фенильную группу, насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 необязательно замещенных Ν, О или δ и т.п.

Перечень документов

Патентные документы.

Патентный документ 1: υδ 2009/0030196.

Патентный документ 2: \УО 02/057271.

Патентный документ 3: υδ 2003/0096813.

Патентный документ 4: \УО 2009/059272.

Патентный документ 5: \УО 2007/102679.

Патентный документ 6: \УО 2004/013141.

Патентный документ 7: \УО 2005/095386.

Патентный документ 8: 1Р-Л-2002-105081.

Патентный документ 9: \УО 02/026745.

Непатентные документы.

Непатентный документ 1: ЕМВО 1. 1999, 18(20), р. 5703-5713.

Непатентный документ 2: 1. Се11. РЬу8ю1. 2002, 190(3), р.287-296

Непатентный документ 3: Опсодепе. 2008, 27(24), р. 3475-3482.

Непатентный документ 4: №ор1ака. 2008, 10(9), р. 920-931.

Непатентный документ 5: Сапсег Кек. 2004, 64(19), р. 7110-7116.

Непатентный документ 6: 1. ΒίοΙ. Сйет. 2007, 282(1), р. 208-215.

Краткое описание изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Ингибитор СБс7, обладающий лучшим проявлением эффективности, фармакокинетическими свойствами, растворимостью, взаимодействием с другими фармацевтическими продуктами, безопасностью и стабильностью, как ожидается, будет проявлять лучший терапевтический эффект. Соответственно, целью настоящего изобретения является обеспечение низкотоксичного соединения, обладающего активностью ингибирования СБс7 и достаточно удовлетворительного в качестве фармацевтического продукта.

Средства решения задач

Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что следующее соединение, представленное формулой (I), обладает превосходным действием по ингибированию СБс7, были проведены дополнительные исследования, и было создано настоящее изобретение. Соответственно, настоящее изобретение относится к следующим объектам.

[1] Соединение, представленное формулой

где один из X и Υ представляет собой атом серы, а другой представляет собой СН,

К| представляет собой С_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную атомом(атомами) галогена,

К₂ представляет собой заместитель, или его соль.

[2] Соединение в соответствии с представленным выше п. [1], где X представляет собой атом серы; и Υ представляет собой СН, или его соль.

[3] Соединение в соответствии с представленным выше п. [1], где К₂ представляет собой углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), или неароматическую гетероциклил-карбонильную

- 4 020724 группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), или его соль.

[4] Соединение в соответствии с представленным выше п. [1], где К₂ представляет собой (1) С_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (a) неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (ί) атома галогена, (ίί) гидроксигруппы, (ίίί) С₁_6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (аа) атома галогена, (ЬЬ) гидроксигруппы, (сс) С_1-6 алкоксигруппы и (άά) С_6-1₄ арильной группы, необязательно замещенной 1-3 С_1-6 алкильными группами, (ίν) С_1-6 алкоксигруппы, ^{(ν) С}б-14 арильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (νί) С_6-1₄ арилоксигруппы, (νίί) 0_-6 алкоксикарбонильной группы, (νίίί) С1_-6 алкилкарбонильной группы, (ίχ) цианогруппы, (х) С_6-1₄ арилсульфонильной группы, (χί) карбоксигруппы, (χίί) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной С_1-6 алкильной группой, (χίίί) неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной оксогруппой, и (χίν) оксогруппы.

(b) С_1-6 алкоксигруппьг (c) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(заместителями), выбраным из (ί) С_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (аа) С₆_14 арильной группы, необязательно замещенной 1-3 С_!-6 алкоксигруппами, (ЬЬ) С_!-6 алкоксикарбонильной группой, (сс) ароматической гетероциклической группы, (άά) С_3-8 циклоалкильной группы, необязательно замещенной ароматической гетероциклической группой, и (ее) гидроксигруппы, (ίί) неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 С_7-1з аралкильными группами, (ίίί) Сб-14 арильной группы, необязательно замещенной 1-3 С_1-6 алкоксигруппами, и (ίν) С_3-8 циклоалкильной группы, (ά) 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, (е) С_6-1₄ арильной группы и (ί) С_3-8 циклоалкильной группы, необязательно замещенной аминогруппой;

(2) С6-14 арильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;

(3) неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (a) атома галогена, (b) С_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (ί) гидроксигруппы, (ίί) С_1-6 алкоксикарбонильной группы и (ίίί) карбамоильной группы, (c) С_6-1₄ арилоксигруппы, (ά) С_1-6 алкоксикарбонильной группы, (е) С_1-6 алкилкарбонильной группы, ^{(ί) С}6-14 арильной группы, необязательно замещенной С_1-6 алкилсульфонильной группой, ^{(д) С}7-13 аралкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (Ь) гидроксигруппы, (ί) карбамоильной группы и (ί) неароматической гетероциклической группы;

(4) С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную 1-3 С6-14 арильными группами;

(5) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу;

(6) неароматическую гетероциклилкарбонильную группу или (7) С_3-8 циклоалкильную группу, необязательно замещенную аминогруппой, или его соль.

[5] Соединение в соответствии с представленным выше п. [1],

- 5 020724 где К₂ представляет собой (1) 4-6-членную неароматическую гетероциклил-С1_б алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;

(2) С6-14 арильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или (3) неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (a) атома галогена и (b) С_1-6 алкильной группы, или его соль.

[6] Соединение в соответствии с представленным выше п. [4], где X представляет собой атом серы; Υ представляет собой СН и К₁ представляет собой С_1-6 алкильную группу, или его соль.

[7] Соединение в соответствии с представленным выше п. [1], где К₁ представляет собой С_1-6 алкильную группу, или его соль.

[8] 6-(5-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2§)-пирролидин-2-ил]тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-он или его соль.

[9] 6-(5-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2§)-пиперидин-2-ил]тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-он или его соль.

[10] 2-(7-Азабицикло[2.2.1]гепт-1-ил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-он или его соль.

[11] 6-(5-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2§)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил]тиено[3,2-б]пиримидин4(3Н)-он или его соль.

[12] 2-[(2§)-Пиперидин-2-ил]-6-[5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)он или его соль.

[13] 2-[(2§)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин4(3Н)-он или его соль.

[14] Лекарственное средство, включающее соединение в соответствии с представленным выше п.

[1] или его соль.

[15] Лекарственное средство в соответствии с представленным выше п. [14], которое представляет собой ингибитор цикла 7 клеточного деления.

[16] Лекарственное средство в соответствии с представленным выше п. [14], которое представляет собой средство для профилактики или лечения рака.

[17] Способ ингибирования цикла 7 клеточного деления у млекопитающего, который включает введение эффективного количества соединения в соответствии с представленным выше п. [1] или его соли млекопитающему.

[18] Способ профилактики или лечения рака у млекопитающего, который включает введение эффективного количества соединения в соответствии с представленным выше п. [1] или его соли млекопитающему.

[19] Применение соединения в соответствии с представленным выше п. [1] или его соли для получения ингибитора цикла 7 клеточного деления.

[20] Применение соединения в соответствии с представленным выше п. [1] или его соли для получения средства для профилактики или лечения рака.

Эффект настоящего изобретения

Соединение по настоящему изобретению является низкотоксичным, демонстрирует сильное действие, направленное на ингибирование Сбс7. и является полезным, поскольку оно обеспечивает средство для профилактики или лечения рака, ингибитор роста рака или средство для подавления раковых метастазов.

Подробное описание изобретения

Определение каждого символа в формуле (I) подробно объясняется ниже.

Если не указано иное, атом галогена в настоящем описании означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.

Примеры С_1-6 алкильной (группы) в настоящем описании включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил.

Примеры С6-14 арильной (группы) в настоящем описании включают фенил, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтиленил и бифенилил.

Примеры С2-6 алкенильной (группы) в настоящем описании включают этенил, 1-пропенил, 2пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил и 5-гексенил.

Примеры С_2-6 алкинильной (группы) в настоящем описании включают этинил, 1-пропинил, 2пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1,1- 6 020724 диметилпроп-2-ин-1-ил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил.

Примеры С_1-6 алкокси (группы) в настоящем описании включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси и гексокси.

Примеры С_1-6 алкилкарбонильной (группы) в настоящем описании включают ацетил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, пентилкарбонил и гексилкарбонил.

Примеры С_1-6 алкоксикарбонильной (группы) в настоящем описании включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.

Примеры С_3-8 циклоалкильной (группы) в настоящем описании включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Примеры С_3-8 циклоалкановой (группы) в настоящем описании включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан и циклооктан.

Примеры С_3-6 циклоалкановой (группы) в настоящем описании включают циклопропан, циклобутан, циклопентан и циклогексан.

Примеры С_3-8 циклоалкенильной (группы) в настоящем описании включают циклопропенил (например, 2-циклопропен-1-ил), циклобутенил (например, 2-циклобутен-1-ил), циклопентенил (например,

2- циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил) и циклогексенил (например, 2-циклогексен-1-ил, 3циклогексен-1-ил).

Примеры С_7-13 аралкильной (группы) в настоящем описании включают бензил, фенетил и нафтилметил.

Примеры С4-10 циклоалкадиенильной (группы) в настоящем описании включают циклопентадиенильную группу.

Примеры гетероциклической группы в настоящем описании включают ароматическую гетероциклическую группу и неароматическую гетероциклическую группу.

Примеры ароматической гетероциклической группы в настоящем описании включают 4-7членную (предпочтительно 5- или 6-членную) моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве образующего кольцо атома, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы (атом серы необязательно окислен) и атома азота, и конденсированную ароматическую гетероциклическую группу.

Примеры конденсированной ароматической гетероциклической группы включают группу, образованную из конденсированного кольца, где кольцо, соответствующее 4-7-членной моноциклической ароматической гетероциклическое группе, и 1 или 2 кольца, выбранных из 5- или 6-членного ароматического гетероцикла, содержащего 1 или 2 атома азота (например, пиррол, имидазол, пиразол, пиразин, пиридин, пиримидин), 5-членного ароматического гетероцикла, содержащего один атом серы (например, тиофен), и бензольного кольца, являются конденсированными.

Предпочтительные примеры ароматической гетероциклической группы включают моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как фурил (например, 2-фурил,

3- фурил), тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4пиридил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил), пиразинил (например, 2-пиразинил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил,

4- имидазолил, 5-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил,

5- изотиазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), изоксазолил (например, 3изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил), оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,3,4оксадиазол-2-ил), тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазол-2-ил), триазолил (например, 1,2,4-триазол-1ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,3-триазол-4-ил), тетразолил (например, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил), триазинил (например, 1,2,4-триазин-1-ил, 1,2,4-триазин-3-ил) и т.п.; и конденсированные ароматические гетероциклические группы, такие как хинолил (например, 2хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 6-хинолил), изохинолил (например, 3-изохинолил), хиназолил (например, 2-хиназолил, 4-хиназолил), хиноксалил (например, 2-хиноксалил, 6-хиноксалил), бензофурил (например, 2-бензофурил, 3-бензофурил), бензотиенил (например, 2-бензотиенил, 3-бензотиенил), бензоксазолил (например, 2-бензоксазолил), бензизоксазолил (например, 7-бензизоксазолил), бензотиазолил (например, 2-бензотиазолил), бензимидазолил (например, бензимидазол-1-ил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-5-ил), бензотриазолил (например, 1Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил), индолил (например, индол-1-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-5-ил), индазолил (например, 1Н-индазол-3-ил), пирролопиразинил (например, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил), имидазопиридил (например, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил, 1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил, 2Н-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил), имидазопиразинил (например, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2-ил), пиразолопиридил (например, 1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил), пиразолотиенил (например, 2Н-пиразоло[3,4-Ь]тиофен-2-ил), пиразолотриазинил (например, пиразоло[5,1-с] [1, 2, 4]триазин-3-ил) и т.п.

- 7 020724

Примеры неароматической гетероциклической группы в настоящем описании включают 4-7членную (предпочтительно 4-6-членную) моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве образующего кольцо атома, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы (атом серы необязательно окислен) и атома азота, и конденсированную неароматическую гетероциклическую группу. Примеры конденсированной неароматической гетероциклической группы включают группу, образованную из конденсированного кольца, где кольцо, соответствующее 4-7-членной моноциклической неароматической гетероциклической группе, и 1 или 2 кольца, выбранных из 5- или 6-членного ароматического гетероцикла, содержащего 1 или 2 атома азота (например, пиррол, имидазол, пиразол, пиразин, пиридин, пиримидин), 5-членного ароматического гетероцикла, содержащего один атом серы (например, тиофен), и бензольного кольца, являются конденсированными, и группу, где указанная выше группа является частично насыщенной.

Предпочтительные примеры неароматической гетероциклической группы включают моноциклические неароматические гетероциклические группы, такие как оксетанил (например, 2оксетанил, 3-оксетанил), пирролидинил (например, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил), пиперидил (например, пиперидино, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил), морфолинил (например, морфолино), тиоморфолинил (например, тиоморфолино), пиперазинил (например, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил), гексаметилениминил (например, гексаметиленимин-1-ил), оксазолидинил (например, оксазолидин-2-ил, оксазолидин-5-ил), тиазолидинил (например, тиазолидин-2-ил), имидазолидинил (например, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-3-ил), оксазолинил (например, оксазолин-2-ил), тиазолинил (например, тиазолин-2-ил), имидазолинил (например, имидазолин-2-ил, имидазолин-3-ил), диоксолил (например, 1,3-диоксол-4-ил), диоксоланил (например, 1,3-диоксолан-4-ил), дигидрооксадиазолил (например, 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил), 2-тиоксо-1,3-оксазолидин-5-ил, пиранил (например, 4-пиранил), тетрагидропиранил (например, 2-тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил, 4тетрагидропиранил), тиопиранил (например, 4-тиопиранил), тетрагидротиопиранил (например, 2-тетрагидротиопиранил, 3-тетрагидротиопиранил, 4-тетрагидротиопиранил), 1-оксид тетрагидротиопиранил (например, 1-оксид тетрагидротиопиран-4-ил), 1,1-диоксид тетрагидротиопиранил (например, 1,1диоксид тетрагидротиопиран-4-ил), тетрагидрофурил (например, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидрофуран-2-ил), пиразолидинил (например, пиразолидин-1-ил, пиразолидин-3-ил), пиразолинил (например, пиразолин-1-ил), тетрагидропиримидинил (например, тетрагидропиримидин-1-ил), дигидротриазолил (например, 2,3-дигидро-1Н-1,2,3-триазол-1-ил), тетрагидротриазолил (например, 2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,2,3-триазол-1-ил), азепанил (например, азепан-3-ил, азепан-2-ил), азетидинил (например, азетидин-1ил, азетидин-2-ил), дигидропиридил (например, 3,6-дигидропиридин-1-ил, 3,6-дигидропиридин-2-ил), тетрагидропиридил (например, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил), оксотетрагидропиримидинил (например, оксотетрагидропиримидин-1-ил) и т.п.;

конденсированные неароматические гетероциклические группы, такие как дигидроиндолил (например, 2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил), дигидроизоиндолил (например, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил), дигидробензофурил (например, 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил), дигидробензодиоксинил (например, 2,3дигидро-1,4-бензодиоксинил), дигидробензодиоксепинил (например, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепинил), тетрагидробензофурил (например, 4,5,6,7-тетрагидро-1-бензофуран-3-ил), хроменил (например, 4Н-хромен-2-ил, 2Н-хромен-3-ил), дигидрохинолил (например, 1,2-дигидрохинолин-4-ил), тетрагидрохинолил (например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил), дигидроизохинолил (например, 1,2-дигидроизохинолин-4-ил, 3,4-дигидроизохинолин-2-ил), тетрагидроизохинолил (например, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил), дигидрофталазинил (например, 1,4-дигидрофталазин-4-ил), октагидроиндолизинил (например, октагидроиндолизин-3-ил, октагидроиндолизин-5-ил), октагидрохинолизинил (например, октагидро-2Н-хинолизин-4-ил), октагидропирролопиразинил (например, октагидропирроло[1,2а]пиразин-3-ил), октагидроиндолил (например, октагидро-1Н-индол-2-ил), октагидроциклопента[Ь]пирролил, декагидроизохинолил (например, декагидроизохинолин-1-ил) и т.п.

Кроме того, неароматическая гетероциклическая группа в настоящем описании может представлять собой связанную мостиковой связью неароматическую гетероциклическую группу или спироциклическую неароматическую гетероциклическую группу.

Примеры связанной мостиковой связью неароматической гетероциклической группы включают азабицикло[2.1.1]гексанил (например, 2-азабицикло[2.1.1]гекс-1-ил), азабицикло[3.1.0]гексанил (например, 3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил,

-азабицикло [3.1.0]гекс-3 -ил,

-азабицикло [3.1.0]гекс-3-ил,

-азабицикло [3.1.0]гекс-1-ил), азабицикло[2.2.1]гептанил (например, 2-азабицикло[2.2.1]гепт-3-ил, 7-азабицикло[2.2.1]гепт-1-ил), азабицикло[2.2.2]октанил (например, 2-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил, 1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил), азабицикло[2.2.1]гексанил (например, 2-азабицикло[2.2.1]гекс-1-ил), азабицикло[4.1.0]гептанил (например, 3-азабицикло[4.1.0]гепт-4-ил) и т.п.

Примеры спироциклической неароматической гетероциклической группы включают 1,4-диокса-7азаспиро[4.4]нон-7-ил, тетрагидро-5Н-спиро[1,3-оксазоло[3,4-а]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил, 4- 8 020724 азаспиро[2.4]гепт-5-ил и т.п.

Когда соединение (I) содержит таутомер, каждый изомер также охватывается соединением (I). Например, соединение (I), где частичная структура формулы

где каждый символ имеет значение, определенное выше, также охватывается соединением (I). Кроме того, например, соединение (I), где частичная структура формулы

где каждый символ имеет значение, определенное выше, также охватывается соединением (I).

Один из X и Υ представляет собой атом серы, а другой представляет собой СН.

Предпочтительно X представляет собой атом серы, и Υ представляет собой СН.

К! представляет собой С_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную атомом(атомами) галогена.

К! представляет собой предпочтительно метильную группу, этильную группу, трифторметильную группу и т.п.

К! более предпочтительно представляет собой метильную группу, трифторметильную группу и т.п.

К! еще более предпочтительно представляет собой метильную группу и т.п.

К₂ представляет собой заместитель.

Примеры заместителя для К₂ включают углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), и группы (5)-(30) в указанной ниже группе заместителей А.

Примеры углеводородной группы в указанной выше углеводородной группе, необязательно содержащей заместитель(заместители) включают С_1-6 алкильную группу, С_2-6 алкенильную группу, С_2-6 алкинильную группу, С_3-8 циклоалкильную группу, С_3-8 циклоалкенильную группу, С_4-!0 циклоалкадиенильную группу и С_6-!4 арильную группу.

Указанная выше С_3-8 циклоалкильная группа, С_3-8 циклоалкенильная группа и С_4-!0 циклоалкадиенильная группа, каждая, может быть конденсирована с бензольным кольцом. Примеры конденсированной кольцевой группы включают инданил, дигидронафтил, тетрагидронафтил и флуоренил. Кроме того, связанная мостиковой связью углеводородная группа, такая как норборнанил, адамантил и т.п., также охватывается указанной выше углеводородной группой.

Углеводородная группа в указанной выше углеводородной группе, необязательно содержащей заместитель(заместители) предпочтительно представляет собой С!-6 алкильную группу (например, метил, этил), С_3-8 циклоалкильную группу (в частности, циклопентил, циклогексил), С_2-6 алкенильную группу (например, этенил) или С6-!4 арильную группу (например, фенил). Особенно предпочтительной является С_1-6 алкильная группа (например, метил, этил) и С_6-!4 арильная группа (например, фенил).

С!-6 алкильная группа, С2-6 алкенильная группа и С2-6 алкинильная группа, приведенные в качестве примеров указанной выше углеводородной группы, могут содержать от 1 до 5 (предпочтительно 1-3) заместителей в доступном для замещения положении(положениях).

Примеры заместителя включают следующую группу заместителей А. Когда количество заместителей составляет не меньше чем 2, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Группа заместителей А:

- 9 020724 (1) С_3-8 циклоалкильная группа (например, циклопропил, циклопентил, циклогексил), необязательно замещенная аминогруппой;

(2) С₆-14 арильная группа (например, фенил, нафтил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из (a) С_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (b) гидроксигруппы, (c) С_1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (ά) атома галогена (например, атом фтора) и (е) С_1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонил);

(3) ароматическая гетероциклическая группа (например, тиенил, фурил, пиридил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из (a) С1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (b) гидроксигруппы, (c) С_1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (ά) атома галогена;

(4) неароматическая гетероциклическая группа (например, тетрагидрофурил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, азетидинил, 3,4-дигидроизохинолил, тетрагидроизохинолил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, 1,3-дигидро-2Н-изоиндолил, 1,4-диокса-7-азаспиро[4.4] нон-7-ил, тетрагидро-5Н-спиро[ 1,3-оксазоло[3,4-а]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил, азабицикло[3.1.0]гекс3-ил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из (a) С1-6 алкильной группы (например, метил), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (ί) атома галогена (например, атом фтора), (ίί) гидроксигруппы и (ίίί) С_6-1₄ арильной группы (например, фенил), необязательно замещенной, (аа) атомом галогена (например, атомом фтора), (ЬЬ) гидроксигруппой, (сс) С_1-6 алкоксигруппой (например, метокси) и (άά) 1-3 С_1-6 алкильными группами (например, метилом), (b) гидроксигруппы, (c) С1-6 алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (ά) атома галогена (например, атома фтора), (е) оксогруппы, (ί) С_6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (д) С_6-14 арилоксигруппы (например, фенокси), (И) С_1-6 алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила) или С_1-6 алкилкарбонильной группы (например, ацетила), (ί) цианогруппы,

(]) С_6-14 арилсульфонильной группы (например, фенилсульфонила), (k) карбоксигруппы, (l) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной С_1-6 алкильной группой(группами) (например, метилом), и (т) неароматической гетероциклической группы (например, пирролидинила, тетрагидропиримидинила), необязательно замещенной оксогруппой;

(5) аминогруппа, необязательно моно- или дизамещенная заместителем(заместителями), выбраным из (a) С1-6 алкильной группы (например, метила, этила, изопропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (ί) атома галогена, (ίί) С_6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 С_1-6 алкоксигруппами (например, метокси), (ίίί) С_1-6 алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила), (ίν) ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), (ν) С_3-8 циклоалкильной группы (например, циклопропила), необязательно замещенной 1-3 ароматическими гетероциклическими группами (например, тиенилом), и (νί) гидроксигруппы, (b) С₁_₆ алкилкарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (c) С₁_₆ алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (ά) С₁_₆ алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонил), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (е) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С_1-6 алкильной груп- 10 020724 пой(группами), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (ί) ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, фурила, пиридила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила), (д) неароматической гетероциклической группы (например, пирролидинила), необязательно замещенной 1-3 С_7-13 аралкильными группами (например, бензилом), ^{(И) С}6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 С_1-6 алкоксигруппами (например, метокси), и (ί) С_3-8 циклоалкильной группы (например, циклопентила);

(6) С_1-6 алкилкарбонильная группа, необязательно замещенная 1-3 атомами галогена;

(7) С_1-6 алкоксикарбонильная группа (например, трет-бутоксикарбонил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из (a) атома галогена, (b) С_1-6 алкоксигруппы, (c) С6-14 арильной группы (например, фенила) и (б) гетероциклической группы (например, тетрагидрофурила);

(8) С_1-6 алкилсульфонильная группа (например, метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил), необязательно замещенная 1-3 атомами галогена;

(9) карбамоильная группа, необязательно моно- или дизамещенная С_1-6 алкильной группой(группами), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;

(10) тиокарбамоильная группа, необязательно моно- или дизамещенная С_1-6 алкильной группой(группами), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;

(11) сульфамоильная группа, необязательно моно- или дизамещенная С_1-6 алкильной группой(группами), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;

(12) карбоксигруппа;

(13) гидроксигруппа;

(14) С_1-6 алкоксигруппа (например, этокси), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из (a) атома галогена, (b) карбоксигруппы, (c) С_1-6 алкоксигруппы, (б) С_1-6 алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 С_6-14 арильными группами (например, фенилом), (е) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(заместителями), выбраным из С_1-6 алкильной группы и С_1-6 алкоксикарбонильной группы, (ί) гетероциклической группы (например, тетрагидрофурила) и (д) С_3-8 циклоалкильной группы;

(15) С_2-6 алкенилоксигруппа (например, этенилокси), необязательно замещенная 1-3 атомами галогена;

(16) С_7-13 аралкилоксигруппа (например, бензилокси);

(17) С_6-14 арилоксигруппа (например, фенокси, нафтилокси);

(18) С_1-6 алкилкарбонилоксигруппа (например, ацетилокси, трет-бутилкарбонилокси);

(19) С6-14 арилкарбонильная группа (например, бензоил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из (a) атома галогена и (b) С_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;

(20) ароматическая гетероциклилкарбонильная группа (например, пиразолилкарбонил, пиразинилкарбонил, изоксазолилкарбонил, пиридилкарбонил, тиазолилкарбонил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из С1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;

(21) неароматическая гетероциклилкарбонильная группа (например, пирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из С_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;

(22) С_7-13 аралкилоксикарбонильная группа (например, бензилоксикарбонил);

(23) меркаптогруппа;

(24) С_1-6 алкилтиогруппа (например, метилтио, этилтио), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из (a) атома галогена и (b) С_1-6 алкоксикарбонильной группы;

(25) С_7-13 аралкилтиогруппа (например, бензилтио);

(26) С_6-14 арилтиогруппа (например, фенилтио, нафтилтио);

(27) цианогруппа;

(28) нитрогруппа;

(29) атом галогена (например, атом хлора);

- 11 020724 (30) Сз-1о циклоалкилоксигруппа (например, циклопропилокси, циклопентилокси), необязательно замещенная 1 -3 заместителями, выбранными из (a) атома галогена (например, атома фтора) и (b) С_1-6 алкоксигруппы (например, метокси); и (31) оксогруппа.

Указанные выше С_3-10 циклоалкильная группа, С_3-10 циклоалкенильная группа, С_4-10 циклоалкадиенильная группа и С_6-14 арильная группа, приведенные в качестве примеров указанной выше углеводородной группы, необязательно содержат от 1 до 5 (предпочтительно 1-3) заместителей в доступных для замещения положениях.

Примеры заместителя включают следующую группу заместителей В. Когда количество заместителей не меньше чем 2, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Группа заместителей В:

(1) группы, приведенные в качестве примеров указанной выше группы заместителей А;

(2) С_1-6 алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из (a) атома галогена, (b) карбоксигруппы, (c) гидроксигруппы, (б) С_1-6 алкоксикарбонильной группы, (е) С_1-6 алкоксигруппы.

(ί) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной С_1-6 алкильной группой(группами), и (д) карбамоильной группы;

(3) С_2-6 алкенильная группа (например, этенил, 1-пропенил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из (a) атома галогена, (b) карбоксигруппы, (c) гидроксигруппы, (б) С_1-6 алкоксикарбонильной группы, (е) С_1-6 алкоксигруппы и (ί) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной С_1-6 алкильной группой(группами); и ^{(4) С}7-13 аралкильная группа (например, бензил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из (a) С1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (b) гидроксигруппы, (c) С_1-6 алкоксигруппы и (б) атома галогена.

Предпочтительные примеры заместителя указанной выше углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(заместители), включают (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) С_1-6 алкоксигруппу (например, метокси, этокси), (3) неароматическую гетероциклическую группу (например, пирролидинил, пиперидил, морфолинил, тиоморфонил, пиперазинил, азетидинил, тетрагидроизохинолил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, тетрагидрофурил, 1,3-дигидро-2Н-изоиндолил, 1,4-диокса-7-азаспиро[4.4]нон-7-ил, тетрагидро-5Нспиро[ 1,3-оксазоло[3,4-а]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил, азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил), необязательно замещенную 1-4 заместителями, выбранными из (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) гидроксигруппы, (c) С1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, (б) С_1-6 алкоксигруппы (например, метокси), ^{(е) С}6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (ί) С_6-14 арилоксигруппы (например, фенокси), (д) С_1-6 алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила), (П) С_1-6 алкилкарбонильной группы (например, ацетила), (ί) цианогруппы,

0) С_6-14 арилсульфонильной группы (например, фенилсульфонила), (k) карбоксигруппы, (l) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной С_1-6 алкильной группой(группами) (например, метилом), (т) неароматической гетероциклической группы (например, пирролидинила, тетрагидропиримидинила), необязательно замещенной оксогруппой, и

- 12 020724 (η) оксогруппы, (4) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную заместителем(заместителями), выбраным из (a) Οι_-6 алкильной группы (например, метил, этил, изопропил), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (ί) С_6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной С_1-6 алкоксигруппой (например, метокси), (ίί) С_1-6 алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила), (ίίί) ароматической гетероциклической группы (например, пиридила) и (ίν) С_3-8 циклоалкильной группы (например, циклопропила), необязательно замещенной 1-3 ароматическими гетероциклическими группами (например, тиенилом), (b) неароматической гетероциклической группы (например, пирролидинила), необязательно замещенной 1-3 С_7-13 аралкильными группами (например, бензилом), и (c) С_6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 С_1-6 алкоксигруппами (например, метокси), (5) оксогруппу и (6) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, имидазолил).

Более предпочтительные примеры заместителя указанной выше углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(заместители), включают (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) 4-6-членную неароматическую гетероциклическую группу (например, пирролидинил, пиперидил, морфолинил, пиперазинил, азетидинил, тетрагидрофурил, дигидропиридил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) гидроксигруппы, (c) С1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, (ά) С_1-6 алкоксигруппы (например, метокси), ^{(е) С}6-14 арильной группы (например, фенила) и (3) С_1-6 алкоксигруппы (например, этокси).

Особенно предпочтительные примеры заместителя указанной выше углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(заместители), включают (1) атом галогена (например, атом хлора) и (2) 4-6-членную неароматическую гетероциклическую группу (например, пирролидинил, дигидропиридил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора, атомом хлора).

Предпочтительные примеры гетероциклической группы в указанной выше гетероциклической группе, необязательно содержащей заместитель(заместители), включают неароматическую гетероциклическую группу. Неароматическая гетероциклическая группа может представлять собой моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу или конденсированную неароматическую гетероциклическую группу.

Предпочтительные примеры указанной выше моноциклической неароматической гетероциклической группы включают 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу (например, пирролидинил, морфолинил, пиперидил, пиперазинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиридил, азетидинил, азепанил, тиазолидинил).

Указанная выше моноциклическая неароматическая гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-или 6-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу (например, пирролидинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил). 5- или 6-членная моноциклическая неароматическая гетероциклическая группа более предпочтительно представляет собой пирролидинил, пиперидил, морфонил и т.п. Другие предпочтительные примеры 5- или 6-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы включают пирролидинил, пиперидил и тетрагидропиридил.

Предпочтительные примеры указанной выше конденсированной неароматической гетероциклической группы включают 8-10-членную конденсированную неароматическую гетероциклическую группу (например, октагидроиндолизинил, октагидрохинолизинил, октагидропирролопиразинил, октагидроиндолил, октагидроциклопента[Ь]пирролил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, декагидроизохинолил).

Указанная выше неароматическая гетероциклическая группа может представлять собой связанную мостиковой связью неароматическую гетероциклическую группу или спироциклическую неароматическую гетероциклическую группу.

Предпочтительные примеры связанной мостиковой связью неароматической гетероциклической группы включают азабицикло[3.1.0]гексанил (например, 3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил, 2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил), азабицикло[2.2.2]октанил (например, 2-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил), азабицикло[2.2.1]гептанил (например, 2-азабицикло[2.2.1]гепт-3-ил, 7-азабицикло[2.2.1]гепт-1-ил),

- 13 020724 азабицикло[2.2.1]гексанил (например, 2-азабицикло[2.2.1]гекс-1-ил), азабицикло[2.2.2]октанил (например, 1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил) и азабицикло[2.1.1]гексанил (например, 2-азабицикло[2.1.1]гекс-1-ил).

Более предпочтительные примеры связанной мостиковой связью неароматической гетероциклической группы включают азабицикло[2.2.2]октанил (например, 2-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил, 2-азабицикло [2.2.2]окт-2-ил), азабицикло[2.2.1]гептанил (например, 2-азабицикло[2.2.1]гепт-3-ил, 2-азабицикло[2.2.1] гепт-1-ил) и т.п.

Предпочтительные примеры спироциклической неароматической гетероциклической группы включают азаспиро[2.4]гептил (4-азаспиро[2.4]гепт-5-ил) и т.п.

Гетероциклическая группа в указанной выше гетероциклической группе, необязательно содержащей заместитель(заместители) предпочтительно представляет собой 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу (например, пирролидинил, пиперидил, морфолинил, азетидинил, азепанил), 8-10-членную конденсированную неароматическую гетероциклическую группу (например, октагидроиндолинил) или связанную мостиковой связью неароматическую гетероциклическую группу (например, азабицикло[3.1.0]гексанил, азабицикло[2.2.1]гептанил, азабицикло[2.2,2]октанил).

Гетероциклическая группа в гетероциклической группе, необязательно содержащей заместитель(заместители) для К₂, могут содержать от 1 до 5 (предпочтительно 1-3) заместителей в доступном для замещения положении(положениях).

Примеры такого заместителя включают группы, приведенные в качестве примеров указанной выше группы заместителей В. Когда количество заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Предпочтительные примеры заместителя в указанной выше гетероциклической группе, необязательно содержащей заместитель(заместители) включают (1) атом галогена (например, атом фтора), (2) С₁.6 алкильную группу (например, метил, этил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (a) гидроксигруппы, (b) С_1-6 алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонил) и (c) карбамоильной группы, (3) С_1-6 алкоксигруппу (например, метокси), (4) С_6-1₄ арильную группу (например, фенил), (5) С_6-14 арилоксигруппу (например, фенокси), (6) С_7-1з аралкилоксигруппу (например, бензилокси), (7) С1-6 алкоксикарбонильную группу (например, трет-бутоксикарбонил), (8) С_6-14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную С_1-6 алкилсульфонильной группой (например, метилсульфонилом), (9) С_1-6 алкилкарбонильную группу (например, ацетил), (10) С7.13 аралкильную группу (например, бензил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (11) гидроксигруппу, (12) карбамоильную группу и (13) неароматическую гетероциклическую группу (например, пиперидил).

Более предпочтительные примеры заместителя указанной выше гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители) включают (1) атом галогена (например, атом фтора), (2) С_6-14 арилоксигруппу (например, фенокси) и (3) С₁.₆ алкильную группу (например, метил).

К₂ предпочтительно представляет собой углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), или неароматическую гетероциклилкарбонильную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители). Из них предпочтительной является углеводородная группа, необязательно содержащая заместитель(заместители), или гетероциклическая группа, необязательно содержащая заместитель(заместители). Примеры указанной выше неароматической гетероциклилкарбонильной группы, необязательно содержащей заместитель(заместители) включают группу, указанную в (21) в группе заместителей А выше.

К₂ более предпочтительно представляет собой С₁.₆ алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители) (в частности, метил, этил, изопропил, изобутил), С₆-₁₄ арильную группу (в частности, фенил), необязательно содержащую заместитель(заместители), или 5- или 6-членную неароматическую гетероциклическую группу (в частности, пирролидинил, морфолинил), необязательно содержащую заместитель(заместители). Из них предпочтительной является (1) 4-6-членная неароматическая гетероциклил-С1_-6 алкильная группа, необязательно замещенная 13 атомами галогена;

- 14 020724 (2) Сб-14 арильная группа, необязательно замещенная 1-3 атомами галогена; или (3) неароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из (a) атома галогена и (b) С_1-6 алкильной группы.

Особенно предпочтительные примеры К₂ включают (1) С_1-6 алкильную группу (в частности, метил, этил, изопропил, изобутил), необязательно содержащую заместитель(заместители), (2) С_6-14 арильную группу (в частности, фенил), необязательно содержащую заместитель(заместители), (3) неароматическую гетероциклическую группу (в частности, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидил, тетрагидрофурил, тетрагидропиридил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, декагидроизохинолил, азетидинил, азепанил, октагидропирролопиразинил, октагидроиндолил, октагидроциклопента[Ь]пирролил, тиазолидинил, азабицикло[3.1.0]гексанил, азабицикло[2.1.1]гексанил, азабицикло[2.2.1]гептанил, азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]октанил, азаспиро[2.4]гептил), необязательно содержащую заместитель(заместители), (4) С_2-6 алкенильную группу (в частности, этенил), необязательно содержащую заместитель(заместители), (5) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (в частности, пиридил, пиразолил, тиазолил), необязательно содержащую заместитель(заместители), (6) неароматическую гетероциклилкарбонильную группу (в частности, пирролидинилкарбонил), необязательно содержащую заместитель(заместители), и (7) С_3-8 циклоалкильную группу (в частности, циклопентил, циклогексил), необязательно содержащую заместитель(заместители).

Еще более предпочтительные примеры К₂ включают (1) С1_-6 алкильную группу (в частности, метил, этил, изопропил, изобутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (a) неароматической гетероциклической группы (в частности, пирролидинила, пиперидила, морфолинила, тиоморфонила, пиперазинила, азетидинила, тетрагидроизохинолила, тетрагидропиридила, 1,3дигидро-2Н-изоиндолила, 1,4-диокса-7-азаспиро[4.4]нон-7-ила, тетрагидро-5Н-спиро[ 1,3-оксазоло[3,4а]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ила, азабицикло[3.1.0]гексанила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (ί) атома галогена (в частности, атома фтора), (ίί) гидроксигруппы, (ίίί) С₁.6 алкильной группы (в частности, метила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (аа) атома галогена (в частности, атома фтора), (ЬЬ) гидроксигруппы, (сс) С_1-6 алкоксигруппы (в частности, метокси) и (άά) С6-14 арильной группы (в частности, фенила), необязательно замещенной 1-3 С_1-6 алкильными группами (в частности, метилом), (ίν) С_1-6 алкоксигруппы (в частности, метокси), (ν) С_6-1₄ арильной группы (в частности, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (в частности, атомом фтора), (νί) С_6-1₄ арилоксигруппы (в частности, фенокси), (νΐΐ) С₁.6 алкоксикарбонильной группы (в частности, этоксикарбонила), (νίίί) С₁.6 алкилкарбонильной группы (в частности, ацетила), (ίχ) цианогруппы, (х) С_6-1₄ арилсульфонильной группы (в частности, фенилсульфонила), (χί) карбоксигруппы, (χίί) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной С_1-6 алкильной группой(группами) (в частности, метилом), (χίίί) неароматической гетероциклической группы (в частности, пирролидинила, тетрагидропиримидинила), необязательно замещенной оксогруппой, и (χίν) оксогруппы, (b) С₁.6 алкоксигруппы (в частности, этокси), (c) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(заместителями), выбраным из (ί) С₁.6 алкильной группы (в частности, метила, этила, изопропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (аа) С_6-1₄ арильной группы (в частности, фенила), необязательно замещенной 1-3 С₁.₆ алкоксигруппами (в частности, метокси), (ЬЬ) С_1-6 алкоксикарбонильной группы (в частности, этоксикарбонила),

- 15 020724 (сс) ароматической гетероциклической группы (в частности, пиридила), (ББ) С_3-8 циклоалкильной группы (в частности, циклопропила), необязательно замещенной ароматической гетероциклической группой (в частности, тиенилом), и (ее) гидроксигруппы, (ίί) неароматической гетероциклической группы (в частности, пирролидинила), необязательно замещенной 1-3 С-743 аралкильными группами (в частности, бензилом), (ίίί) С_6-1₄ арильной группы (в частности, фенила), необязательно замещенной 1-3 С_1-6 алкоксигруппами (в частности, метокси), и (ίν) С_3-8 циклоалкильной группы (в частности, циклопентила), (Б) 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы (в частности, имидазолила, пирролила), (е) С_6-1₄ арильной группы (в частности, фенила) и (ί) С_3-8 циклоалкильной группы (в частности, циклопропила, циклопентила, циклогексила), необязательно замещенной аминогруппой, (2) С6-14 арильную группу (в частности, фенил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (в частности, атомом хлора), (3) неароматическую гетероциклическую группу (в частности, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидил, тетрагидрофурил, тетрагидропиридил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, декагидроизохинолил, азетидинил, азепанил, октагидропирролопиразинил, октагидроиндолил, октагидроциклопента[Ь]пирролил, тиазолидинил, азабицикло[3.1.0]гексанил, азабицикло[2.1.1]гексанил, азабицикло[2.2.1]гептанил, азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]октанил, азаспиро[2.4]гептил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (a) атома галогена (в частности, атома фтора), (b) С1-6 алкильной группы (в частности, метила, пропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (ί) гидроксигруппы, (ίί) С_1-6 алкоксикарбонильной группы (в частности, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила) и (ίίί) карбамоильной группы, ^{(c) С}6-14 арилоксигруппы (в частности, фенокси), (Б) С_1-6 алкоксикарбонильной группы (в частности, трет-бутоксикарбонила), (е) С_1-6 алкилкарбонильной группы (в частности, ацетила), (ί) С_6-1₄ арильной группы (в частности, фенила), необязательно замещенной С₁.₆ алкилсульфонильной группой (в частности, метилсульфонилом), ^{(д) С}7-13 аралкильной группы (в частности, бензила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (в частности, атомом фтора), (И) гидроксигруппы, (ί) карбамоильной группы и (ί) неароматической гетероциклической группы (в частности, пиперидила), (4) С_2-6 алкенильную группу (в частности, этенил), необязательно замещенную 1-3 С_6-14 арильными группами (в частности, фенилом), (5) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (в частности, пиридил, пиразолил, тиазолил), (6) неароматическую гетероциклилкарбонильную группу (в частности, пирролидинилкарбонил) и (7) С3-8 циклоалкильную группу (в частности, циклопентил, циклогексил), необязательно замещенную аминогруппой.

Еще более предпочтительные примеры К₂ включают (1) аминометильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 С₁.6 алкильными группами (в частности, метильной группой), (2) 5- или 6-членную неароматическую гетероциклил-метильную группу (в частности, пирролидинилметил, дигидропиридилметил), необязательно замещенную С_1-6 алкильной группой (в частности, метильной группой), или (3) неароматическую гетероциклическую группу (в частности, пирролидинил, морфолинил, пиперидил, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, азепанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 7-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2-азабицикло[2.2.1]гептанил, 1-азабицикло[2.2.2]октанил, 2-азабицикло[2.2.2]октанил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (в частности, атомом фтора).

Другие особенно предпочтительные примеры К₂ включают (1) 5- или 6-членную неароматическую гетероциклилметильную группу (в частности, пирролидинилметил) или (2) неароматическую гетероциклическую группу (в частности, пирролидинил, пиперидинил, 1,2,3,6тетрагидропиридил, 7-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2-азабицикло[2.2.1]гептанил, 1-азабицикло[2.2.2]октанил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (в частности, атомом фтора).

Другие еще более предпочтительные примеры К₂ включают неароматическую гетероциклическую

- 16 020724 группу (в частности, пирролидинил, морфолинил, пиперидил, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, азепанил, 3азабицикло[3.1.0]гексанил, 7-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2-азабицикло[2.2.1]гептанил, 1-азабицикло [2.2.2] октанил, 2-азабицикло[2.2.2]октанил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (в частности, атомом фтора). Из них предпочтительным является пирролидин-2-ил, пиперидин-2-ил, 1,2,3,6тетрагидропиридин-2-ил, 7-азабицикло[2.2.1]гепт-1-ил, 2-азабицикло[2.2.1]гепт-3-ил или 1-азабицикло [2.2.2] окт-2-ил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена (в частности, атомом фтора).

Предпочтительные примеры соединения (I) включают следующие соединения.

Соединение А-2.

Соединение, где

X представляет собой атом серы;

Υ представляет собой СН;

К представляет собой С;_-6 алкильную группу (в частности, метил, этил, изопропил, изобутил), необязательно замещенную атомом(атомами) галогена; и

К2 представляет собой (1) С_1-6 алкильную группу (в частности, метил, этил), необязательно содержащую заместитель(заместители), (2) С6-14 арильную группу (в частности, фенил), необязательно содержащую заместитель(заместители), (3) неароматическую гетероциклическую группу (в частности, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидил, тетрагидрофурил, тетрагидропиридил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, декагидроизохинолил, азетидинил, азепанил, октагидропирролопиразинил, октагидроиндолил, октагидроциклопента[Ь]пирролил, тиазолидинил, азабицикло[3.1.0]гексанил, азабицикло[2.1.1]гексанил, азабицикло[2.2.1]гептанил, азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]октанил, азаспиро[2.4]гептил), необязательно содержащую заместитель(заместители), (4) С_2-6 алкенильную группу (в частности, этенил), необязательно содержащую заместитель(заместители), (5) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (в частности, пиридил, пиразолил, тиазолил), необязательно содержащую заместитель(заместители), (6) неароматическую гетероциклилкарбонильную группу (в частности, пирролидинилкарбонил), необязательно содержащую заместитель(заместители), или (7) С_3-8 циклоалкильную группу (в частности, циклопентил, циклогексил), необязательно содержащую заместитель(заместители), или его соль.

Соединение А-1.

Соединение, где

X представляет собой атом серы;

Υ представляет собой СН;

К! представляет собой С_4-6 алкильную группу (в частности, метил); и

К2 представляет собой (1) С_1-6 алкильную группу (в частности, метил, этил), необязательно содержащую заместитель(заместители), (2) С₆_14 арильную группу (в частности, фенил), необязательно содержащую заместитель(заместители), (3) неароматическую гетероциклическую группу (в частности, пирролидинил, морфолинил, пиперидил, тетрагидрофурил, азетидинил, азепанил, октагидропирролопиразинил, октагидроиндолил, тиазолидинил, азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил, азабицикло[2.2.1]гепт-3-ил, азабицикло[2.2.2]окт-3-ил), необязательно содержащую заместитель(заместители), (4) С_2-6 алкенильную группу (в частности, этенил), необязательно содержащую заместитель(заместители), или (5) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (в частности, пиридил), необязательно содержащую заместитель(заместители), или его соль.

Соединение А.

Соединение, где

X представляет собой атом серы;

Υ представляет собой СН;

К1 представляет собой С;_-6 алкильную группу (в частности, метил); и

К2 представляет собой С1-6 алкильную группу (в частности, метил, этил), необязательно содержащую заместитель(заместители), С_6-1₄ арильную группу (в частности, фенил), необязательно содержащую заместитель(заместители), или 5- или 6-членную неароматическую гетероциклическую группу (в частности, пирролидинил, морфолинил), необязательно содержащую заместитель(заместители),

- 17 020724 или его соль.

Соединение В-2.

Соединение, где

X представляет собой атом серы;

Υ представляет собой СН;

К₁ представляет собой С_1-6 алкильную группу (в частности, метил, этил), необязательно замещенную атомом(атомами) галогена (в частности, атом фтора); и

К2 представляет собой (1) С_1-6 алкильную группу (в частности, метил, этил, изопропил, изобутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (a) неароматической гетероциклической группы (в частности, пирролидинила, пиперидила, морфолинила, тиоморфонила, пиперазинила, азетидинила, тетрагидроизохинолила, тетрагидропиридила, 1,3дигидро-2Н-изоиндолила, 1,4-диокса-7-азаспиро[4.4]нон-7-ила, тетрагидро-5Н-спиро[ 1,3-оксазоло[3,4а]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ила, азабицикло[3.1.0]гексанила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (ί) атома галогена (в частности, атома фтора), (ίί) гидроксигруппы, (ίίί) С_1-6 алкильной группы (в частности, метила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (аа) атома галогена (в частности, атома фтора), (ЬЬ) гидроксигруппы, (сс) С_1-6 алкоксигруппы (в частности, метокси) и (άά) С_6-14 арильной группы (в частности, фенила), необязательно замещенной 1-3 С_1-6 алкильными группами (в частности, метилом), (ίν) С_1-6 алкоксигруппы (в частности, метокси), ^{(ν) С}б-14 арильной группы (в частности, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (в частности, атомом фтора), (νί) С_6-14 арилоксигруппы (в частности, фенокси), (νίί) С_1-6 алкоксикарбонильной группы (в частности, этоксикарбонила), (νίίί) С_1-6 алкилкарбонильной группы (в частности, ацетила), (ίχ) цианогруппы, (х) С_6-14 арилсульфонильной группы (в частности, фенилсульфонила), (χί) карбоксигруппы, (χίί) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной С_1-6 алкильной группой(группами) (в частности, метилом), (χίίί) неароматической гетероциклической группы (в частности, пирролидинила, тетрагидропиримидинила), необязательно замещенной оксогруппой, и (χίν) оксогруппы, (b) С_1-6 алкоксигруппы (в частности, этокси), (c) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(заместителями), выбраным из (ί) С_1-6 алкильной группы (в частности, метила, этила, изопропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (аа) С_6-14 арильной группы (в частности, фенила), необязательно замещенной 1-3 С_1-6 алкоксигруппами (в частности, метокси), (ЬЬ) С_1-6 алкоксикарбонильной группы (в частности, этоксикарбонила), (сс) ароматической гетероциклической группы (в частности, пиридила), (άά) С_3-8 циклоалкильной группы (в частности, циклопропила), необязательно замещенной ароматической гетероциклической группой (в частности, тиенилом), и (ее) гидроксигруппы, (ίί) неароматической гетероциклической группы (в частности, пирролидинила), необязательно замещенной 1-3 С_7-13 аралкильными группами (в частности, бензилом), (ίίί) С_6-14 арильной группы (в частности, фенила), необязательно замещенной 1-3 С_1-6 алкоксигруппами (в частности, метокси), и (ίν) С_3-8 циклоалкильной группой (в частности, циклопентила), (ά) 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы (в частности, имидазолила, пирролила), (е) С_6-14 арильной группы (в частности, фенила) и (ί) С_3-8 циклоалкильной группы (в частности, циклопропила, циклопентила, циклогексила), необязательно замещенной аминогруппой, (2) С_6-14 арильную группу (в частности, фенил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (в частности, атомом хлора), (3) неароматическую гетероциклическую группу (в частности, пирролидинил, морфолинил, пипера- 18 020724 зинил, пиперидил, тетрагидрофурил, тетрагидропиридил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, декагидроизохинолил, азетидинил, азепанил, октагидропирролопиразинил, октагидроиндолил, октагидроциклопента[Ь]пирролил, тиазолидинил, азабицикло[3.1.0]гексанил, азабицикло[2.1.1]гексанил, азабицикло[2.2.1]гептанил, азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]октанил, азаспиро[2.4]гептил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (a) атома галогена (в частности, атома фтора), (b) С_1-6 алкильной группы (в частности, метила, пропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (ί) гидроксигруппы, (ίί) С_1-6 алкоксикарбонильной группы (в частности, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила) и (ίίί) карбамоильной группы, (c) С_6-1₄ арилоксигруппы (в частности, фенокси), (ά) С_1-6 алкоксикарбонильной группы (в частности, трет-бутоксикарбонила), (е) С_1-6 алкилкарбонильной группы (в частности, ацетила), ^{(ί) С}6-14 арильной группы (в частности, фенила), необязательно замещенной С_1-6 алкилсульфонильной группой (в частности, метилсульфонилом), ^{(д) С}7-13 аралкильной группы (в частности, бензила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (в частности, атомом фтора), (Ь) гидроксигруппы, (ί) карбамоильной группы и (ί) неароматической гетероциклической группы (в частности, пиперидила), (4) С2-6 алкенильную группу (в частности, этенил), необязательно замещенную 1-3 С6-14 арильными группами (в частности, фенилом), (5) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (в частности, пиридил, пиразолил, тиазолил), (6) неароматическую гетероциклилкарбонильную группу (в частности, пирролидинилкарбонил) или (7) С_3-8 циклоалкильную группу (в частности, циклопентил, циклогексил), необязательно замещенную аминогруппой, или его соль.

Соединение В-1.

Соединение, где

X представляет собой атом серы;

Υ представляет собой СН;

Κι представляет собой С_1-6 алкильную группу (в частности, метил) и

К₂ представляет собой (1) С1-6 алкильную группу (в частности, метил, этил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (а) неароматической гетероциклической группы (в частности, пирролидинила, пиперидила, морфолинила, тиоморфонила, пиперазинила, азетидинила, 3,4-дигидроизохинолила, дигидропиридила, 1,3дигидро-2Н-изоиндолила, 1,4-диокса-7-азаспиро[4.4]нон-7-ила, тетрагидро-5Н-спиро[ 1,3-оксазоло[3,4а]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ила, азабицикло[3.1.0]гекс-3-ила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (ί) атома галогена (в частности, атома фтора), (ίί) гидроксигруппы, (ίίί) С_1-6 алкильной группы (в частности, метила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (аа) атома галогена (в частности, атома фтора), (ЬЬ) гидроксигруппы, (сс) С_1-6 алкокси (в частности, метокси) и (άά) С6-14 арильной группы (в частности, фенила), необязательно замещенной 1-3 С_1-6 алкильными группами (в частности, метилом), (ίν) С_1-6 алкоксигруппы (в частности, метокси), ^{(ν) С}6-14 арильной группы (в частности, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (в частности, атомом фтора), (νί) С_6-1₄ арилоксигруппы (в частности, фенокси), (νίί) С_1-6 алкоксикарбонильной группы (в частности, этоксикарбонила) или С_1-6 алкилкарбонильной группы (в частности, ацетила), (νίίί) цианогруппы, (ίχ) С_6-1₄ арилсульфонильной группы (в частности, фенилсульфонила), (х) карбоксигруппы, (χί) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной С_1-6 алкильной группой(группами) (в частности, метилом),

- 19 020724 (χίί) неароматической гетероциклической группы (в частности, пирролидинила, тетрагидропиримидинила), необязательно замещенной оксогруппой, и (χίίί) оксогруппы, (b) С_1-6 алкоксигруппы (в частности, этокси), (c) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(заместителями), выбраным из (ί) С_1-6 алкильной группы (в частности, метила, этила, изопропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (aa) С_6-1₄ арильной группы (в частности, фенила), необязательно замещенной 1-3 С_1-6 алкоксигруппами (в частности, метокси), (ЬЬ) С₁.6 алкоксикарбонильной группы (в частности, этоксикарбонила), (сс) ароматической гетероциклической группы (в частности, пиридила) и (άά) С_3-8 циклоалкильной группы (в частности, циклопропила), необязательно замещенной ароматической гетероциклической группой (в частности, тиенилом), (ίί) неароматической гетероциклической группы (в частности, пирролидинила), необязательно замещенной 1-3 С_7-13 аралкильными группами (в частности, бензилом), и (ίίί) С_6-1₄ арильной группы (в частности, фенила), необязательно замещенной 1-3 С_1-6 алкоксигруппами (в частности, метокси), (ά) 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы (в частности, имидазолила) и ^{(е) С}6-14 арильной группы (в частности, фенила);

(2) С6-14 арильную группу (в частности, фенил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (в частности, атомом хлора);

(3) неароматическую гетероциклическую группу (в частности, пирролидинил, морфолинил, пиперидил, тетрагидрофурил, азетидинил, азепанил, октагидропирролопиразинил, октагидроиндолил, тиазолидинил, азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил, азабицикло[2.2.1]гепт-3-ил, азабицикло[2.2.2]окт-3-ил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (a) атома галогена (в частности, атома фтора), (b) С_1-6 алкильной группы (в частности, метила), ^{(c) С}6-14 арилоксигруппы (в частности, фенокси), (ά) С_1-6 алкоксикарбонильной группы (в частности, трет-бутоксикарбонила), ^{(е) С}6-14 арильной группы (в частности, фенила), необязательно замещенной С_1-6 алкилсульфонильной группой (в частности, метилсульфонилом), и (ί) С_7-1₃ аралкильной группы (в частности, бензила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (в частности, атомом фтора);

(4) С_2-6 алкенильную группу (в частности, этенил), необязательно замещенную 1-3 С_6-14 арильными группами (в частности, фенилом); или (5) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (в частности, пиридил), или его соль.

Соединение В.

Соединение, где

X представляет собой атом серы;

Υ представляет собой СН;

К! представляет собой С_1-6 алкильную группу (в частности, метил) и

К₂ представляет собой (l) С1-6 алкильную группу (в частности, метил, этил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (a) 4-6-членной неароматической гетероциклической группы (в частности, пирролидинила, пиперидила, морфолинила, пиперазинила, азетидинила, тетрагидрофурила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (ΐ) атома галогена (в частности, атома фтора), (ΐΐ) гидроксигруппы, (ίίί) С_1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (в частности, атома фтора) и гидроксигруппы, (ίν) С_1-6 алкоксигруппы (в частности, метокси), ^{(ν) С}6-14 арильной группы (в частности, фенила), и (b) С₁.6 алкоксигруппы (в частности, этокси), (2) С_6-1₄ арильную группу (в частности, фенил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (в частности, атомом хлора), или (3) 5- или 6-членную неароматическую гетероциклическую группу (в частности, пирролидинил, морфолинил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (a) атома галогена (в частности, атома фтора) и ^{(b) С}6-14 арилоксигруппы (в частности, фенокси), или его соль.

- 20 020724

Соединение С-1.

Соединение, где

X представляет собой атом серы;

Υ представляет собой СН;

К! представляет собой Οι_₆ алкильную группу (в частности, метил) и

К2 представляет собой (1) 4-6-членную неароматическую гетероциклил-С_1-6 алкильную группу (в частности, пирролидинилметил, дигидропиридилметил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (в частности, атомом фтора), (2) С₆-14 арильную группу (в частности, фенил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (в частности, атомом хлора), или (3) неароматическую гетероциклическую группу (в частности, пирролидинил, морфолинил, пиперидил, азетидинил, азепанил, октагидроиндолил, азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил, азабицикло[2.2.1]гепт-3-ил, азабицикло[2.2.2]окт-3-ил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (a) атома галогена (в частности, атома фтора) и (b) С_1-6 алкильной группы (в частности, метила), или его соль.

Соединение Ό-2.

Соединение, где

X представляет собой атом серы;

Υ представляет собой СН;

К1 представляет собой Ο_-6 алкильную группу (в частности, метильную группу), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (в частности, атомом фтора); и

К2 представляет собой (1) аминометильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 Ο_-6 алкильными группами (в частности, метильной группой), (2) 5- или 6-членную неароматическую гетероциклилметильную группу (в частности, пирролидинилметил, дигидропиридилметил), необязательно замещенную Ομ₆ алкильной группой (в частности, метильной группой), или (3) неароматическую гетероциклическую группу (в частности, пирролидинил, морфолинил, пиперидил, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, азепанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 7-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2-азабицикло[2.2.1]гептанил, 1-азабицикло[2.2.2]октанил, 2-азабицикло[2.2.2]октанил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (в частности, атомом фтора), или его соль.

Соединение Е-2.

Соединение, где

X представляет собой атом серы;

Υ представляет собой СН;

К! представляет собой Οι_₆ алкильную группу (в частности, метильную группу), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (в частности, атомом фтора); и

К2 представляет собой (1) 5- или 6-членную неароматическую гетероциклилметильную группу (в частности, пирролидинилметил) или (2) неароматическую гетероциклическую группу (в частности, пирролидинил, пиперидинил, 1,2,3,6тетрагидропиридил, 7-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2-азабицикло[2.2.1]гептанил, 1-азабицикло[2.2.2]октанил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (в частности, атомом фтора), или его соль.

Соединение Р-2.

6-(5-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(28)-пирролидин-2-ил]тиено[3,2-Д]пиримидин-4(3Н)-он (пример

11);

6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(28)-пиперидин-2-ил]тиено[3,2-Д]пиримидин-4(3Н)-он (пример 83);

2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-1-ил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-Д]пиримидин-4(3Н)-он (пример 116);

6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2§)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил]тиено[3,2-Д]пиримидин-4(3Н)он (пример 145);

2-[(28)-пиперидин-2-ил]-6-[5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-Д]пиримидин-4(3Н)-он (пример 161);

2-[(28)-1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-Д]пиримидин-4(3Н)-он (пример 170) или его соль.

Соль соединения (I) предпочтительно представляет собой фармакологически приемлемую соль, и ее примеры включают соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с

- 21 020724 неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами и соли с основными или кислотными аминокислотами.

Предпочтительные примеры соли с неорганическим основанием включают соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль и т.п.; соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевая соль, магниевая соль и т.п.; соль алюминия и соль аммония.

Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соль с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, трометамином [трис(гидроксиметил)метиламин], трет-бутиламином, циклогексиламиом, бензиламином, дициклогексиламином или Ν,Ν-дибензилэтилендиамином.

Предпочтительные примеры соли с неорганической кислотой включают соль хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой.

Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают соль с мурвьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой или п-толуолсульфоновой кислотой.

Предпочтительные примеры соли с основной аминокислотой включают соль с аргинином, лизином или орнитином.

Предпочтительные примеры соли с кислотной аминокислотой включают соль с аспарагиновой кислотой или глутаминовой кислотой.

Из указанных выше солей соль с неорганической кислотой (предпочтительно хлористо-во дородной кислотой) или органической кислотой (предпочтительно трифторуксусной кислотой) является предпочтительной.

Способы получения соединений (I) подробно описаны ниже.

Соединения в представленных далее схемах реакций могут образовывать соли, и примеры такой соли включают соли, подобные солям соединения (I).

Хотя соединения, полученные на соответствующих стадиях, можно использовать для следующей реакции в форме реакционной смеси как неочищенный продукт, они также могут быть выделены из реакционной смеси с использованием известных способов разделения, таких как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и т.п.

Соединение (I) можно получить, например, в соответствии со способом, показанным на следующих схемах реакций, или аналогичным способом.

где Рд представляет собой защитную группу для азота пиразола.

Примеры защитной группы включают трет-бутоксикарбонильную группу и Ν,Νдиметиламиносульфонильную группу. К₃ представляет собой атом галогена (например, атом брома, атом хлора или атом иода), Кд представляет собой борную кислоту, борат (например, 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил), трифторметансульфонильную группу или станнильную группу, содержащую заместитель (например, трибутилстаннил), и другие символы имеют значения, определенные для каждого из них выше.

В этой реакции соединение (II) подвергают взаимодействию, общеизвестному как реакция Сузуки или реакция Стилле, или аналогичному способу, и соединение подвергают процедуре удаления защиты для удаления защитной группы, если это необходимо, таким образом можно получить соединение (I).

Эту реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии палладиевого катализатора.

Количество соединения (III), которое используют, составляет около 1-3 экв. относительно соединения (II).

Эту реакцию можно осуществить в присутствии основания.

Примеры основания включают карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия. Количество основания, которое используют, составляет около 2-20 экв. относительно соединения (II).

Примеры палладиевого катализатора включают [1,1'-комплекс бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). Количество палладиевого катализатора, которое используют, составляет около 0,01-1 экв. относительно соединения (II).

Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан), ацетон, ацетонитрил, этилацетат, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν- 22 020724 диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид, воду и смесь таких растворителей.

Эту реакцию можно осуществить при комнатной температуре (около 15-30°С) или в условиях нагревания (около 40-150°С). Время реакции обычно составляет около 1-50 ч, предпочтительно около 1-20 ч.

Соединение (III) может представлять собой коммерчески доступный продукт, или его можно получить в соответствии со способом, известным рег 8е.

Соединение (II) получают в соответствии, например, со способом, показанным на следующей схеме реакций, или аналогичным способом.

Схема реакций 2

где К5 представляет собой карбонилхлоридную группу или карбоксигруппу, и другие символы имеют значения, определенные для каждого из них выше.

Способ А.

В этой реакции соединение (VI) можно получить путем взаимодействия соединения (IV) с соединением (V).

Количество соединения (V), которое можно использовать в этой реакции, обычно составляет 1-10 экв., предпочтительно 1-5 экв. относительно соединения (IV).

Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе. Примеры растворителя включают простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан), ацетонитрил, амиды (например, ^^диметилформамид, ^^диметилацетамид, ^метилпирролидон) и смесь таких растворителей.

Когда используют соединение (V), где К₅ представляет собой карбонилхлоридную группу, эту реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии основания. Примеры основания включают пиридин, ^^диметилпиридин-4-амин, триэтиламин и ^метил-^(1-метилэтил)пропан-2-амин. Количество основания, которое используют, составляет 1-100 экв., предпочтительно 1-10 экв. относительно соединения (IV). Когда используют соединение (V), где К₅ представляет собой карбоксигруппу, эту реакцию можно осуществить в реакционных известных условиях конденсации. Примеры известных реакционых условий конденсации включают условия, в которых ^^диметилформамид присутствует вместе с гексафторфосфатом О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Х^№,№-тетраметилурония и ^этилЛ-(1-метилэтил)пропан-2-амином, и условия, общеизвестные как способ с использованием смешанного ангидрида кислоты, например, условия, в которых совместо присутствуют 2-метилпропилхлоркарбонат, триэтиламин и тетрагидрофуран.

Эту реакцию можно осуществить при комнатной температуре (около 15-30°С) или в условиях нагревания (около 40-150°С). Время реакции обычно составляет около 1-50 ч, предпочтительно около 1-5 ч.

Соединение (IV) и соединение (V) могут представлять собой коммерчески доступные продукты, или их можно получить с использованием способа, известного рег 8е.

Способ В.

В этой реакции соединение (II) получают путем циклизации соединения (VI) в присутствии основания.

Примеры основания в этой реакции включают гидроксид натрия. Количество основания, которое используют, составляет 1-100 экв., предпочтительно 1-10 экв. относительно соединения (VI).

Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе. Примеры растворителя включают органические растворители, такие как спирты (метанол, этанол и т.п.); простые эфиры (тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.) и т.п., воду и смесь таких растворителей.

Эту реакцию можно осуществить при комнатной температуре (около 15-30°С) или в условиях нагревания (около 40-120°С). Время реакции обычно составляет около 1-20 ч, предпочтительно около 1-4 ч.

Соединение (II), где К₂ представляет собой метильную группу, замещенную аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(заместителями), выбраным из (a) С_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (b) С_1-6 алкилкарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (c) С_1-6 алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (б) С_1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонил), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (е) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С;_-6 алкильной группой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (ί) ароматической гетероциклической группы (например, тиенил, фурил, пиридил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил), можно получить в соответствии, например, со способом, показанным на следующей схеме реакций,

- 23 020724 или аналогичным способом.

где Кб представляет собой Οι_₆ алкильную группу, К₇ представляет собой атом галогена (например, атом хлора), и другие символы имеют значения, определенные для каждого из них выше.

Способ С.

В этой реакции соединение (IX) можно получить путем взаимодействия соединения (VII) с соединением (VIII) в присутствии кислоты.

Количество соединения (VIII), которое можно использовать в этой реакции, обычно составляет 1-10 экв., предпочтительно 1-5 экв. относительно соединения (VII). Примеры кислоты в этой реакции включают раствор хлористо-водородной кислоты/циклопентилметилового эфира.

Количество кислоты, которое используют, как правило, составляет 1-100 экв., предпочтительно 110 экв. относительно соединения (VII).

Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе. Примеры растворителя включают простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан).

Эту реакцию можно осуществить при комнатной температуре (около 15-30°С) или в условиях нагревания (около 40-120°С). Время реакции обычно составляет около 1-20 ч, предпочтительно около 1-4 ч.

Способ Ό.

В этой реакции соединение (X) можно получить путем нагревания соединения (IX) при пониженном давлении.

Эту реакцию можно осуществить в условиях нагревания (около 40-100°С). Время реакции обычно составляет около 1-8 ч, предпочтительно около 1-4 ч. Реакцию осуществляют при пониженном давлении (около 4-10 торр). Соединение (VII) и соединение (VIII) могут представлять собой коммерчески доступные продукты или их можно получить с использованием способа, известного рег 8е.

Способ Е.

В этой реакции соединение (II) можно получить путем замещения К₇ соединения (X) первичным амином, вторичным амином, амидом, карбаматом, сульфонамидом или мочевиной, соответствующими аминогруппе, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(заместителями), выбраным из (a) С₁.6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (b) С₁.6 алкилкарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (c) С₁.6 алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (ά) С₁.6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (е) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С_1-6 алкильной группой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (ί) ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, фурила, пиридила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила).

Количество первичного амина, вторичного амина, амида, карбамата, сульфонамида или мочевины, которое можно использовать в этой реакции, обычно составляет 1-10 экв., предпочтительно 1-3 экв. относительно соединения (X).

Реакцию можно осуществить в присутствии основания.

Примеры основания включают карбонат калия. Количество основания, которое используют, как правило, составляет 1-10 экв., предпочтительно 1-5 экв. относительно соединения (X).

Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе. Примеры растворителя включают простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан), ацетонитрил, этилацетат, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид и смесь таких растворителей.

Реакцию можно осуществить при комнатной температуре (около 15-30°С) или в условиях нагревания (около 40-120°С). Время реакции обычно составляет около 0,5-20 ч, предпочтительно около 0,5-4 ч.

Соединение (II) также можно получить в соответствии, например, со способом, показанным на

- 24 020724 следующей схеме реакций, или аналогичным способом.

где каждый символ имеет значение, определенное выше.

В этой реакции соединение (II) можно получить путем взаимодействия соединения (VII) с соединением (XI) в присутствии кислоты.

Количество соединения (XI), которое можно использовать в этой реакции, обычно составляет 1-10 экв., предпочтительно 1-5 экв. относительно соединения (VII). Примеры кислоты в этой реакции включают раствор хлористо-водородной кислоты/циклопентилметилового эфира.

Количество кислоты, которое используют, как правило, составляет 1-100 экв., предпочтительно 110 экв. относительно соединения (VII). Реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе. Примеры растворителя, используемого в реакции, включают простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан).

Эту реакцию можно осуществить при комнатной температуре (около 15-30°С) или в условиях нагревания (около 40-120°С). Время реакции обычно составляет около 1-20 ч, предпочтительно около 1-4 ч.

Соединение (XI) может представлять собой коммерчески доступный продукт или его можно получить с использованием способа, известного рег 8е.

Соединение (I) можно получить в соответствии, например, со способом, показанным на следующей схеме реакций, или аналогичным способом.

где К₈ представляет собой Ομ₆ алкильную группу (например, метильную группу, этильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (ί) С₆-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 Οι_₆ алкоксигруппами (например, метокси), (ίί) ароматической гетероциклической группы (например, пиридила) и (ίίί) С_3-8 циклоалкильной группы (например, циклопропила), необязательно замещенной ароматической гетероциклической группой (например, тиенилом), и другие символы имеют значения, определенные для каждого из них выше.

Способ Р.

В этой реакции соединение (XII) можно получить путем замещения К₇ соединения (X) первичным амином аналогично тому, как в способе Е, показанном на схеме реакций 3. Примеры первичного амина включают бензиламин.

Способ 0.

В этой реакции соединение (XIII) можно получить путем взаимодействия соединения (XII), например, с формальдегидом. Примеры формальдегида включают 37% водный раствор формальдегида.

Количество формальдегида, которое можно использовать в этой реакции, обычно составляет 101000 экв. относительно соединения (XII).

Эту реакцию желательно осуществлять в растворителе. Примеры растворителя, используемого в реакции, включают ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан) и смесь таких растворителей.

Эту реакцию можно осуществить при комнатной температуре (около 15-30°С) или в условиях нагревания (около 40-150°С). Время реакции обычно составляет около 1-50 ч, предпочтительно около 1-20 ч.

- 25 020724

Способ Н.

В этой реакции соединение (XIV) можно получить из соединения (XIII) и соединения (III) аналогично тому, как в способе, показанном на схеме реакций 1.

Способ I.

В этой реакции соединение (I') можно получить путем нагревания соединения (XIV) в трифторуксусной кислоте в присутствии спирта. Примеры спирта включают метанол, этанол и их смесь.

Количество трифторуксусной кислоты, которое можно использовать в этой реакции, обычно составляет 10-1000 экв. относительно соединения (XIV).

Реакцию можно осуществить в условиях нагревания (около 40-80°С). Время реакции обычно составляет около 1-20 ч, предпочтительно около 1-10 ч.

Соединение (I) можно получить в соответствии, например, со способом, показанным на следующей схеме реакций, или аналогичным способом.

где Рд' представляет собой защитную группу для группы лактама.

Примеры защитной группы включают [2-(триметилсилил)этокси]метильную группу и 2,4диметоксибензильную группу. Другие символы имеют значения, определенные для каждого из них выше.

Способ I.

В этой реакции соединение (XV), соединение (XVI), или смесь соединения (XV) и соединения (XVI) можно получить путем введения защитной группы в группу лактама соединения (II).

В одном варианте воплощения способа I, а именно, когда [2-(триметилсилил)этокси]метильную группу вводят в группу лактама, соединение (XV), соединение (XVI) или смесь соединения (XV) и соединения (XVI) можно получить, например, путем взаимодействия соединения (II) с [2(хлорметокси)этил](триметил)силаном в присутствии основания.

Примеры основания в этой реакции включают гидрид натрия. Количество основания, которое используют, как правило, составляет 1-5 экв., предпочтительно 1-2 экв. относительно соединения (II).

Количество [2-(хлорметокси)этил](триметил)силана, которое можно использовать в этой реакции, обычно составляет 1-5 экв., предпочтительно 1-2 экв. относительно соединения (II). Реакцию можно осуществить в условиях охлаждения (около 0-10°С), при комнатной температуре (около 15-30°С) или в условиях нагревания (около 40-80°С). Время реакции обычно составляет около 1-20 ч, предпочтительно около 1-3 ч. Эту реакцию желательно осуществлять в растворителе. Примеры растворителя, используемого в реакции, включают простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан).

В другом варианте воплощения способа I, а именно, когда 2,4-диметоксибензильную группу вводят в группу лактама, соединение (XV), соединение (XVI) или смесь соединения (XV) и соединения (XVI) можно получить, например, подвергая соединение (II) и (2,4-диметоксифенил)метанол взаимодействию общеизвестному как реакция Мицунобу, например взаимодействию с трифенилфосфином и диэтил (Е)диазен-1,2-дикарбоксилатом в растворителе.

Количество трифенилфосфина, которое можно использовать в этой реакции, составляет около 1-5 экв. относительно соединения (II).

Количество диэтил (Е)-диазен-1,2-дикарбоксилата, которое можно использовать в этой реакции, составляет около 1-5 экв. относительно соединения (II).

Количество (2,4-диметоксифенил)метанола, которое можно использовать в этой реакции, составляет около 1-5 экв. относительно соединения (II).

Примеры растворителя в этой реакции включают простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан).

Реакцию можно осуществить в условиях охлаждения (около 0-10°С), при комнатной температуре (около 15-30°С) или в условиях нагревания (около 40-80°С). Время реакции обычно составляет около 120 ч, предпочтительно около 1-8 ч.

- 26 020724

Способ К.

В этой реакции соединение (XVII) можно получить из соединения (XV) и соединения (III) аналогично тому, как в способе, показанном на схеме реакций 1. Кроме того, соединение (XVII) можно получить из соединения (XVI) и соединения (III) таким же способом. Более того, таким же способом соединение (XVII), соединение (XVIII) или смесь соединения (XVII) и соединения (XVIII) можно получить из смеси соединения (XV) и соединения (XVI) и соединения (III). Защитную группу по азоту пиразола соединения (XVII) и соединения (XVIII) иногда удаляют в процессе этой реакции.

Способ Ь.

В этой реакции соединение (I) можно получить путем удаления защитной группы соединения (XVII), соединения (XVIII) или смеси соединения (XVII) и соединения (XVIII) в соответствии с традиционно используемым способом.

В одном варианте воплощения способа Ь, а именно, когда защитная группа для азота пиразола представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, такую защитную трет-бутоксикарбонильную группу можно удалить путем взаимодействия соединения (XVII), соединения (XVIII) или смеси соединения (XVII) и соединения (XVIII) с кислотой.

Примеры кислоты в этой реакции включают трифторуксусную кислоту, 10% раствор хлористоводородной кислоты в метаноле и 4М раствор хлористо-водородной кислоты в этилацетате. Количество кислоты, которое используют, составляет около 10-5000 экв., относительно соединения (XVII), соединения (XVIII) или смеси соединения (XVII) и соединения (XVIII).

Для этой реакции можно использовать растворитель. Примеры растворителя включают спирты (например, метанол, этанол). Реакцию можно осуществить при комнатной температуре или в условиях нагревания (около 40-80°С). Время реакции обычно составляет около 0,5-20 ч, предпочтительно около 0,5-3 ч.

В другом варианте воплощения способа Ь, а именно, когда защитная группа для группы лактама представляет собой [2-(триметилсилил)этокси]метильную группу, эту защитную [2-(триметилсилил) этокси]метильную группу можно удалить, подвергая соединение (XVII), соединение (XVIII) или смесь соединения (XVII) и соединения (XVIII) действию фторидсодержащего растворителя или взаимодействию с кислотой.

Примеры фторидсодержащего растворителя в этой реакции включают раствор 1М Ν,Ν,Νтрибутилбутан-1-аминийфторида/тетрагидрофуран. Количество фторида, которое используют, составляет около 5-50 экв. относительно соединения (XVII), соединения (XVIII) или смеси соединения (XVII) и соединения (XVIII). Реакцию желательно осуществлять в условиях нагревания (около 40-80°С). Время реакции обычно составляет около 1-20 ч, предпочтительно около 1-8 ч. Примеры кислоты в этой реакции включают трифторуксусную кислоту, 10% раствор хлористо-водородной кислоты/метанол и 4М раствор хлористо-водородной кислоты/этилацетат. Количество кислоты, которое используют, составляет около 10-5000 экв. относительно соединения (XVII), соединения (XVIII) или смеси соединения (XVII) и соединения (XVIII). Реакцию можно осуществить при комнатной температуре или в условиях нагревания (около 40-80°С). Время реакции обычно составляет около 1-20 ч, предпочтительно около 1-3 ч.

В следующем варианте воплощения способа Ь, а именно, когда защитная группа для группы лактама представляет собой 2,4-диметоксибензильную группу, эту защитную 2,4-диметоксибензильную группу можно удалить путем взаимодействия с кислотой. Примеры кислоты в этой реакции включают трифторуксусную кислоту. Количество кислоты, которое используют, составляет около 10-5000 экв. относительно соединения (XVII), соединения (XVIII) или смеси соединения (XVII) и соединения (XVIII). Для этой реакции можно использовать растворитель. Примеры растворителя включают дихлорметан и воду. Реакцию можно осуществить в условиях нагревания (около 40-100°С). Время реакции обычно составляет около 1-20 ч, предпочтительно около 1-8 ч.

Соединение (I) можно получить в соответствии, например, со способом, показанным на следующей схеме реакций, или аналогичным способом.

- 27 020724

где Рд представляет собой защитную группу по азоту пиразола.

Примеры защитной группы включают бензильную группу, трет-бутильную группу и 4метоксибензильную группу. Другие символы имеют значения, определенные для каждого из них выше.

Способ М.

В этой реакции соединение (XIX) подвергают взаимодействию с 1,1-диметокси-Х,Ыдиметилметанамином (способ М-1) и затем подвергают взаимодействию с гидразином, содержащим Рдгруппу, или его солью (способ М-2) с получением соединения (XX). Соединение (XIX), 1,1-диметоксиΝ,Ν-диметилметанамин и гидразин, содержащий Рд-группу, или его соль могут представлять собой коммерчески доступные продукты, или их можно получить с использованием способа, известного рег ве.

Способ М-1.

Количество 1,1-диметокси-Ыда-диметилметанамина, которое можно использовать в этой реакции, обычно составляет 1-10 экв., предпочтительно 1-2 экв. относительно соединения (XIX). Реакцию можно осуществить в условиях нагревания (около 60-100°С). Время реакции обычно составляет около 1-50 ч, предпочтительно около 1-5 ч.

Способ М-2.

Количество гидразина, содержащего Рд-группу, или его соли, которое можно использовать в этой реакции, обычно составляет 1-5 экв., предпочтительно 1-2 экв. относительно соединения (XIX). Реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе. Примеры растворителя включают простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан). Эту реакцию можно осуществить в условиях охлаждения (около 0-10°С), при комнатной температуре (около 15-30°С) или в условиях нагревания (около 40100°С). Время реакции обычно составляет около 30 мин - 5 ч, предпочтительно около 30 мин - 1 ч.

Способ Ν.

В этой реакции соединение (XX) подвергают взаимодействию с реагентом Вилсмейера (способ Ν-1) и затем подвергают взаимодействию с гидрохлоридом гидроксиламина (способ Ν-2) с получением соединения (XXI). Защитную группу по азоту пиразола можно удалить в процессе реакции в способе Ν-2. В этом случае соединение (XXI) можно получить путем взаимодействия с галогенидом, содержащим Рд-группу, в присутствии основания (способ Ν-3).

Способ Ν-1.

Количество реагента Вилсмейера, которое можно использовать в этой реакции, обычно составляет

1- 10 экв., предпочтительно 1-5 экв. относительно соединения (XX). Реагент Вилсмейера можно получить из Ν,Ν-диметилформамида и оксихлорида фосфора в условиях, являющихся общеизвестными. Например, оксихлорид фосфора добавляют к Ν,Ν-диметилформамиду при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин - 1 ч.

Реакцию можно осуществить при комнатной температуре или в условиях нагревания (около 4060°С). Время реакции обычно составляет около 30 мин - 2 ч, предпочтительно около 30 мин - 1 ч.

Способ Ν-2.

Количество гидрохлорида гидроксиламина, которое можно использовать в этой реакции, обычно составляет 5-20 экв., предпочтительно 5-10 экв. относительно соединения (XX). Защитную группу по азоту пиразола можно удалить в процессе этой реакции. Реакцию можно осуществить в условиях нагревания (около 50-80°С). Время реакции обычно составляет около 0,5-8 ч, предпочтительно около 0,5-2 ч.

Способ Ν-3.

Примеры галогенидов, содержащих Рд-группу, в этой реакции включают (бромметил)бензол и 1(хлорметил)-4-метоксибензол. Количество галогенидов, содержащих Рд-группу, которое используют, как правило, составляет 1-3 экв., предпочтительно 1-2 экв. относительно соединения (XX). Примеры основания в этой реакции включают карбонат калия. Количество карбоната калия, которое используют, как правило, составляет 1-5 экв., предпочтительно 1-3 экв. Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе. Примеры растворителя включают Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, 1-метил2- пирролидон и смесь таких растворителей. Реакцию можно осуществить при комнатной температуре (около 15-30°С) или в условиях нагревания (около 40-120°С). Время реакции обычно составляет около 2- 28 020724 ч, предпочтительно около 6-24 ч.

Способ О.

В этой реакции соединение (XXI) подвергают взаимодействию с сульфанилацетатом, содержащим К₆ группу, в присутствии основания с получением соединения (XXII).

Количество сульфанилацетата, содержащего Кб группу, которое можно использовать в этой реакции, обычно составляет 1-3 экв., предпочтительно 1-2 экв. относительно соединения (XXI). Сульфанилацетат, содержащий К₆ группу, может представлять собой коммерчески доступный продукт или его можно получить с использованием способа, известного рег ке. Примеры основания в этой реакции включают неорганические основания (например, гидрид натрия, карбонат калия, карбонат цезия) и органические основания (например, триэтиламин, ^этил-Ы-(1-метилэтил)пропан-2-амин). Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе. Примеры растворителя включают Ν,Ν-диметилформамид. Реакцию можно осуществить в условиях охлаждения (около 0-10°С), при комнатной температуре (около 1530°С) или в условиях нагревания (около 40-100°С). Время реакции обычно составляет около 30 мин - 5 ч, предпочтительно около 30 мин - 2 ч.

Способ Р.

В этой реакции соединение (XXIII) можно получить из соединения (XXII) и соединения (V) аналогично тому, как в способе А, показанном на схеме реакций 2.

Способ О.

В этой реакции соединение (XXIV) можно получить из соединения (XXIII) аналогично тому, как в способе В, показанном на схеме реакций 2.

Способ К.

В этой реакции соединение (I) можно получить, подвергая соединение (XXIV) процедуре удаления защитной группы Рд. Например, соединение (XXIV), содержащее в качестве Рд-группы бензильную группу, подвергают взаимодействию с гидроксидом палладия на углероде в мурвьиной кислоте в атмосфере водорода с получением соединения (I). Количество гидроксида палладия на углероде, которое можно использовать в этой реакции, составляет каталитическое количество - эквивалентное количество относительно соединения (XXIV). Атмосфера водорода в этой реакции составляет 1-3 атм. Реакцию можно осуществить при комнатной температуре (около 15-30°С) или в условиях нагревания (около 40100°С). Время реакции обычно составляет около 2-120 ч, предпочтительно около 8-24 ч.

Кроме того, например, соединение (XXIV), содержащее 4-метоксибензильную группу в качестве Рд-группы, нагревают в трифторуксусной кислоте в присутствии метоксибензола с получением соединения (I). Количество метоксибензола, которое можно использовать в реакции, составляет 1-5 экв. Реакцию можно осуществить в условиях нагревания (около 40-100°С). Время реакции обычно составляет около 8-48 ч, предпочтительно около 8-24 ч.

Соединение (I) можно получить в соответствии, например, со способом, показанным на следующей схеме реакций, или аналогичным способом.

где Рд' представляет собой защитную группу по атому серы.

Примеры защитной группы включают ацетильную группу. Другие символы имеют значения, определенные для каждого из них выше.

Способ δ.

В этой реакции соединение (XXV) подвергают взаимодействию с хлорацетилхлоридом (способ δ-1) и затем подвергают взаимодействию с тиолом, содержащим Рд'-группу, в присутствии основания (способ δ-2) с получением соединения (XXVI).

Способ δ-1.

Количество хлорацетилхлорида, которое можно использовать в этой реакции, обычно составляет 2- 29 020724 экв., предпочтительно 2-4 экв. относительно соединения (XXV). Реакцию можно осуществить при комнатной температуре (около 15-30°С) или в условиях нагревания (около 40-120°С). Время реакции обычно составляет около 3-24 ч, предпочтительно около 12-18 ч.

Способ 8-2.

Количество тиола, содержащего Рд'-группу, которое можно использовать в этой реакции, обычно составляет 1-2 экв., предпочтительно 1-1,1 экв. относительно соединения (XXV). Количество основания (например, карбоната калия, триэтиламина), которое можно использовать в этой реакции, обычно составляет 1-2 экв., предпочтительно 1-1,1 экв. относительно соединения (XXV). Реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе. Примеры растворителя включают тетрагидрофуран. Реакцию можно осуществить при охлаждении льдом (около (-5)-(+5)°С) или при комнатной температуре (около 15-30°С). Время реакции обычно составляет около 0,1-1 ч, предпочтительно около 0,1-0,5 ч.

Соединение (XXV) и хлорацетилхлорид могут представлять собой коммерчески доступные продукты или их можно получить с использованием способа, известного рег 8е.

Способ Т.

В этой реакции соединение (XIX) подвергают взаимодействию с 1,1-диметокси-Х,Ыдиметилметанамином (способ Т-1) и затем подвергают взаимодействию с трет-бутилгидразином или его солью (способ Т-2) с получением соединения (XXVII). Соединение (XIX) и трет-бутилгидразин или его соль могут представлять собой коммерчески доступные продукты.

Способ Т-1.

Количество 1,1-диметокси-Х,Х-диметилметанамина, которое можно использовать в этой реакции, обычно составляет 1-10 экв., предпочтительно 1-2 экв. относительно соединения (XIX). Реакцию можно осуществить в условиях нагревания (около 60-100°С). Время реакции обычно составляет около 1-50 ч, предпочтительно около 1-5 ч.

Способ Т-2.

Количество трет-бутилгидразина или его соли, которое можно использовать в этой реакции, обычно составляет 1-5 экв., предпочтительно 1-2 экв. относительно соединения (XIX). Реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе. Примеры растворителя включают простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан). Реакцию можно осуществить в условиях охлаждения (около 010°С), при комнатной температуре (около 15-30°С) или в условиях нагревания (около 40-100°С). Время реакции обычно составляет около 30 мин - 5 ч, предпочтительно около 30 мин - 1 ч.

Способ и.

В этой реакции соединение (XXVII) подвергают взаимодействию с реагентом Вилсмейера (способ и-1) и затем подвергают взаимодействию с гидрохлоридом гидроксиламина (способ И-2) с получением соединения (XXVIII).

Способ И-1.

Количество реагента Вилсмейера, которое можно использовать в этой реакции, обычно составляет 1-10 экв., предпочтительно 1-5 экв. относительно соединения (XXVII). Реагент Вилсмейера можно получить из Ν,Ν-диметилформамида и оксихлорида фосфора в условиях, являющихся общеизвестными (например, оксихлорид фосфора добавляют к Ν,Ν-диметилформамиду при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин - 1 ч).

Эту реакцию можно осуществить при комнатной температуре или в условиях нагревания (около 4060°С). Время реакции обычно составляет около 30 мин - 2 ч, предпочтительно около 30 мин - 1 ч.

Способ И-2.

Количество гидрохлорида гидроксиламина, которое можно использовать в этой реакции, обычно составляет 5-20 экв., предпочтительно 5-10 экв. относительно соединения (XXVII). Эту реакцию можно осуществить в условиях нагревания (около 40-60°С). Время реакции обычно составляет около 30 мин - 2 ч, предпочтительно около 30 мин - 1 ч.

Способ V.

В этой реакции соединение (XXIX) можно получить путем взаимодействия соединения (XXVIII) с соединением (XXVI) в присутствии основания.

Количество соединения (XXVI), которое можно использовать в этой реакции, обычно составляет 11,5 экв., предпочтительно 1-1,1 экв. относительно соединения (XXVIII). Количество основания (например, карбоната калия, карбоната цезия), которое можно использовать в этой реакции, обычно составляет 1-2 экв., предпочтительно 1-1,2 экв. относительно соединения (XXVIII). Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе. Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, Ν,Νдиметилформамид и смесь таких растворителей. Эту реакцию можно осуществить при охлаждении льдом (около (-5)-(+5)°С) или при комнатной температуре (около 15-30°С). Время реакции обычно составляет около 0,5-5 ч, предпочтительно около 0,5-2 ч.

Способ

В этой реакции соединение (I) можно получить путем взаимодействия соединения (XXIX) с кислотой или основанием.

Примеры кислоты в этой реакции включают разбавленную хлористо-водородную кислоту и триф- 30 020724 торуксусную кислоту. Количество кислоты, которое используют, как правило, составляет 2-20 экв., предпочтительно 5-10 экв. относительно соединения (XXIX). Примеры основания в этой реакции включают водный раствор гидроксида натрия, карбонат калия и гидрид натрия. Количество основания, которое используют, как правило, составляет 1-10 экв., предпочтительно 2-5 экв. относительно соединения (XXIX). Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе. Примеры растворителя включают метанол, Ν,Ν-диметилформамид и смесь таких растворителей. Эту реакцию можно осуществить при комнатной температуре (около 15-30°С) или в условиях нагревания (около 40-120°С). Время реакции обычно составляет около 0,2-72 ч, предпочтительно около 0,2-5 ч.

Соединение, охватываемое объемом настоящего изобретения, также можно получить, применяя способ, известный рег ке, к соединению (I) для преобразования заместителя (т.е. введение заместителя и преобразование функциональной группы).

Для преобразования заместителя можно использовать известный традиционно используемый способ. Примеры таких способов включают преобразование в карбоксигруппу путем гидролиза сложного эфира, преобразование в карбамоильную группу путем амидирования карбоксигруппы, преобразование в гидроксиметильную группу путем восстановления карбоксигруппы, преобразование в спиртовое соединение путем восстановления или алкилирования карбонильной группы, восстановительное аминирование карбонильной группы, оксимирование карбонильной группы, ацилирование аминогруппы, преобразование аминогруппы путем введения группы мочевины, сульфонилирование аминогруппы, алкилирование аминогруппы, замещение или аминирование активного галогена амином, алкилирования гидроксигруппы, замещение или аминирование гидроксигруппы.

Когда реакционноспособная группа, которая вызывает нецелевую реакцию, присутствует в процессе введения заместителей и преобразования функциональных групп, защитную группу вводят заранее, по мере необходимости, в реакционноспособную группу способом, известным рег ке, и защитную группу удаляют способом, известным рег ке, после целевой реакции, таким образом также можно получить соединение, охватываемое объемом настоящего изобретения.

Например, когда исходное соединение или промежуточное соединение содержит аминогруппу, карбоксильную группу или гидроксигруппу в качестве заместителя, эти группы можно защитить защитной группой, обычно используемой в химии пептидов, и т.п. В этом случае целевое соединение можно получить путем удаления защитной группы, по мере необходимости, после завершения реакции.

Примеры аминозащитной группы включают формильную группу; С_1-6 алкилкарбонильную группу, С_1-6 алкоксикарбонильную группу, бензоильную группу, С_7-10 аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил), С7-14 аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, 9флуоренилметоксикарбонил), тритильную группу, фталоильную группу, Ν,Ν-диметиламинометиленовую группу, замещенную силильную группу (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил) и С2-6 алкенильную группу (например, 1-аллил). Эти группы, необязательно, являются замещенными 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, С1-6 алкоксигруппы и нитрогруппы.

Примеры карбоксизащитной группы включают С_1-6 алкильную группу, С_7-11 аралкильную группу (например, бензил), фенильную группу, тритил, замещенную силильную группу (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил) и С_2-6 алкенильную группу (например, 1-аллил). Эти группы, необязательно, являются замещенными 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, С_1-6 алкоксигруппы и нитрогруппы.

Примеры гидроксизащитной группы включают С1-6 алкильную группу, фенильную группу, тритильную группу, С₇.₁₀ аралкильную группу (например, бензил), формильную группу, С₁.₆ алкилкарбонильную группу, бензоильную группу, С7-10 аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил), 2-тетрагидропиранильную группу, 2-тетрагидрофурильную группу, замещенную силильную группу (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, третбутилдиэтилсилил) и С2-6 алкенильную группу (например, 1-аллил). Эти группы, необязательно, являются замещенными 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, С_1-6 алкильной группы, С_1-6 алкоксигруппы и нитрогруппы. Для удаления указанной выше защитной группы можно использовать способ, известн рег ке, например способ, описанный в РгоЮсйуе Огоирк ίη Огдашс 8уп1ке818, Ιοίιη \УНеу апб δοηκ (1980). Например, применяют способ с использованием кислоты, основания, УФ-излучения, гидразина, фенилгидразина, Νметилдитиокарбамата натрия, тетрабутиламмонийфторида, ацетата палладия, триалкилсилилгалогенида (например, триметилсилилиодида, триметилсилилбромида) и т.п., восстановления и т.п.

В зависимости от типа заместителя исходного соединения можно получить исходное соединение, содержащее другой заместитель, путем указанного выше преобразования заместителя из соединения, полученного описанным выше способом получения, в качестве исходного вещества.

Соединение (I), которое является продуктом указанной выше реакции, можно получить в виде отдельного соединения или в виде смеси.

Полученное таким образом соединение (I) может быть выделено и очищено способами разделения, известными рег ке, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос, хроматография и т.п.

- 31 020724

Когда соединение (I) получают в виде свободной формы, его можно преобразовать в желаемую соль способом, известным рег 8е, или аналогичным способом; и наоборот, когда соединение (I) получают в виде соли, его можно преобразовать в свободную форму или другую желательную соль способом, известным рег 8е, или аналогичным способом.

Когда соединение (I) содержит изомер, такой как оптический изомер, стереоизомер, региоизомер, ротамер и т.п., такой изомер и смесь изомеров также охватываются соединением (I). Например, когда соединение (I) содержит оптический изомер, оптический изомер, полученный путем разделения из рацемата, также охватывается соединением (I). Эти изомеры можно получить в виде отдельных продуктов с использованием процедур синтеза и процедур разделения, известных рег 8е (например, концентрирование, экстракция растворителем, колоночная хроматография, перекристаллизация).

Соединение (I) может быть в форме кристалла, и кристаллическая форма такого кристалла может представлять собой монокристалл или форму, состоящую из нескольких кристаллов, и обе эти формы охватываются соединением (I). Кристалл можно получить способом кристаллизации, известным рег 8е.

Кроме того, соединение (I) может представлять собой фармацевтически приемлемый кокристалл или кокристаллическую соль. В этом случае, кокристалл или кокристаллическая соль означают кристаллическое вещество, которое образовано из двух или более видов специфических твердых веществ, каждое из которых имеет отличные от других физические свойства (например, структуру, температуру плавления, теплоту плавления, гигроскопичность и стабильность) при комнатной температуре. Кокристалл или кокристаллическую соль можно получить в соответствии со способом кокристаллизации, известным рег 8е.

Соединение (I) может быть в форме гидрата, в негидратированной форме, в форме сольвата или в несольватированной форме, все такие формы охватываются соединением (I).

Э Э 11 1/1 15? ос ί Ас

Соединение, меченное изотопом (например, Н, Н, С, С, Ρ, δ, I) и т.п., также охватывается соединением (I).

Пролекарство соединения (I) по настоящему изобретению означает соединение, которое преобразовывается в соединение (I) в результате реакции под действием фермента, желудочной кислоты, и т.п. в физиологических условиях в живом организме, т.е. соединение, которое преобразовывается в соединение (I) путем окисления, восстановления, гидролиза и т.п.; соединение, которое ферментативно преобразовывается в соединение (I) путем гидролиза и т.п. под действием желудочной кислоты и т.п. Пролекарство соединения (I) может представлять собой соединение, которое получают, подвергая аминогруппу в соединении (I) ацилированию, алкилированию или фосфорилированию (например, соединение, которое получают, подвергая аминогруппу в соединении (I) эйкозаноилированию, аланилированию, пентиламинокарбонилированию, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированию, тетрагидрофурилированию, пирролидилметилированию, пивалоилоксиметилированию или трет-бутилированию); соединение, которое получают, подвергая гидроксигруппу в соединении (I) ацилированию, алкилированию, фосфорилированию или борированию (например, соединение, которое получают, подвергая гидроксигруппу в соединении (I) ацетилированию, пальмитоилированию, пропаноилированию, пивалоилированию, сукцинилированию, фумарилированию, аланилированию или диметиламинометилкарбонилированию); соединение, которое получают, подвергая карбоксильную группу в соединении (I) этерификации или амидированию (например, соединение, которое получают, подвергая карбоксильную группу в соединении (I) этилэтерификации, фенилэтерификации, карбоксиметилэтерификации, диметиламинометилэтерификации, пивалоилоксиметилэтерификации, этоксикарбонилоксиэтилэтерификации, фталидилэтерификации, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилэтерификации, циклогексилоксикарбонилэтилэтерификации или метиламидированию) и т.п. Любое из таких соединений можно получить из соединения (I) способом, известным рег 8е.

Пролекарство соединения (I) также может представлять собой такое соединение, которое преобразовывается в соединение (I) в физиологических условиях, например, описанных в ГУАКиИГЛ по ΚΆΠ ΗΑΤδυ (Эеуе1ортеп1 οί РЬаттасеиЕсз), νοί. 7, Эе81дп οί Мо1еси1е8, рр. 163-198, РиЬНзЬей Ьу НШОКАХУА δΗΟΤΕΝ (1990).

Соединение (I) или его пролекарство (в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение по настоящему изобретению) обладает активностью ингибирования Сйс7 и представляет собой средство для профилактики или лечения рака, ингибитор роста рака и средство для подавления раковых метастазов.

Поскольку соединение по настоящему изобретению проявляет сильную ингибиторную активность в отношении Сйс7, а также является превосходным по проявлению эффективности, фармакокинетическими свойствам (например, абсорбции, дистрибуции, метаболизму, экскреции), растворимости (например, водорастворимости), взаимодействию с другими фармацевтическими продуктами (например, действие по ингибированию метаболизирующих лекарственные средства ферментов), безопасности (например, острая токсичность, хроническая токсичность, генетическая токсичность, репродуктивная токсичность, кардиотоксичность, карциногенность) и стабильности (например, химической стабильности, стабильности к ферменту и т.п.), оно является полезным в качестве лекарственного средства.

Поскольку соединение по настоящему изобретению проявляет низкую ингибиторную активность

- 32 020724 против протеинкиназ, отличных от С4с7, оно является полезным в качестве средства для профилактики или лечения рака, которое обладает пониженной токсичностью в отношении нормальных клеток.

Соответственно, соединение по настоящему изобретению можно использовать для ингибирования чрезмерного (аномального) действия С4с7 на млекопитающих (например, мышь, крысу, хомяка, кролика, кошку, собаку, корову, овцу, обезьяну, человека).

Соединение по настоящему изобретению используют в качестве лекарственного средства, такого как средство для профилактики или лечения заболеваний, возможно возникающих под влиянием С4с7, например рака [например, колоректального рака (например, колоректального рака, рака прямой кишки, анального рака, семейного колоректального рака, наследственного неполипозного колоректального рака, желудочно-кишечной стромальной опухоли), рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, злокачественной мезотелиомы), мезотелиомы, рака поджелудочной железы (например, рака протоков поджелудочной железы, панкреатической эндокринной опухоли), фарингеального рака, ларингеального рака, рака пищевода, рака желудка (например, папиллярной аденокарциномы, слизистой аденокарциномы, аденосквамозной карциномы), рака двенадцатиперстной кишки, рака тонкого кишечника, рака молочной железы (например, инфильтративной интрадуктальной карциномы, не инфильтративной интрадуктальной карциномы, воспалительного рака молочной железы), рака яичника (например, эпителиальной карциномы яичника, экстрагонадальной опухоли зародышевых клеток, опухоли зародышевых клеток яичника, низко злокачественной потенциальной опухоли яичника), опухоли мужских половых желез, рака предстательной железы (например, гормонально зависимого рака предстательной железы, негормонального рака предстательной железы), рака печени (например, гепатоцеллюлярного рака, первичного рака печени, рака экстрагепатических желчных протоков), рака щитовидной железы (например, медуллярной карциномы щитовидной железы), рака почки (например, почечноклеточной карциномы, переходно-клеточной карциномы почечных лоханок и мочевых путей), рака матки (например, цервикального рака, рака тела матки, саркомы матки), опухоли головного мозга (например, медуллобластомы, глиомы, пинеальной астроцитомы, пилоцитарной астроцитомы, диффузной астроцитомы, анапластической астроцитомы, гипофизарной аденомы), ретинобластомы, рака кожи (например, базальноклеточной опухоли, злокачественной меланомы), саркомы (например, рабдомиосаркомы, лейомиосаркомы, саркомы мягких тканей), злокачественной опухоли кости, рака мочевого пузыря, гематологического рака (например, множественной миеломы, лейкоза, злокачественной лимфомы, болезни Ходжкина, хронического пролиферативного заболевания костного мозга), неизвестного первичного рака], ингибитора роста рака, средства для подавления раковых метастазов, промотора апоптоза и т.п.

В частности, соединение по настоящему изобретению является эффективным для гематологического рака, рака молочной железы, колоректального рака, рака легкого, рака поджелудочной железы и т.п.

Соединение по настоящему изобретению можно вводить, в качестве лекарственного средства, указанному выше млекопитающему перорально или парентерально, как таковое или в смеси с фармакологически приемлемым носителем.

Лекарственное средство, включающее соединение по настоящему изобретению (иногда сокращенно указано как лекарственное средство по настоящему изобретению), подробно описано далее.

Примеры лекарственной формы, включающей лекарственное средство по настоящему изобретению, для перорального введения соединения по настоящему изобретению включают пероральные препараты, такие как таблетка (включая таблетку с сахарным покрытием, таблетку с пленочным покрытием, сублингвальную таблетку, буккальную таблетку, быстроразлагающуюся пероральную таблетку), пилюлю, гранулу, порошок, капсулу (включая мягкую капсулу, микрокапсулу), сироп, эмульсию, суспензию и пленки (например, пероральную слизисто-адгезивную пленку). Примеры лекарственной формы, включающей лекарственное средство по настоящему изобретению, для парентерального введения включают препарат для инъекций, пропитывающее вещество, капельную инфузию, чрескожное средство (например, чрескожное средство для ионофореза) и суппозиторий. Эффективно также получение препарата замедленного высвобождения путем сочетания соединения по настоящему изобретению с подходящей основой (например, с полимером масляной кислоты, полимером гликолевой кислоты, сополимером масляной кислоты-гликолевой кислоты, смесью полимера масляной кислоты и полимера гликолевой кислоты, сложным эфиром жирных кислот полиглицерина).

Лекарственное средство по настоящему изобретению можно получить известным способом получения, обычно используемым в области получения фармацевтических препаратов (например, способом, описанным в Фармакопее Японии). Кроме того, лекарственное средство по настоящему изобретению может подходящим образом содержать, если это необходимо, подходящие количества добавок, обычно используемых в фармацевтике, таких как эксципиент, связующее, разрыхлитель, смазывающее вещество, подсластитель, поверхностно-активное вещество, суспендирующее вещество, эмульгатор, краситель, консервант, ароматизатор, корригент, стабилизатор, загуститель и т.п.

Примеры указанного выше фармакологически приемлемого носителя включают эти добавки.

Например, таблетку можно получить с использованием эксципиента, связующего, разрыхлителя, смазывающего вещества и т.п., а пилюлю и гранулу можно получить с использованием эксципиента, связующего и разрыхлителя. Кроме того, порошок и капсулу можно получить с использованием эксципиен- 33 020724 та и т.п., сироп можно получить с использованием подсластителя и т.п., и эмульсию и суспензию можно получить с использованием суспендирующего вещества, поверхностно-активного вещества, эмульгатора и т.п.

Примеры эксципиента включают лактозу, рафинированный сахар, глюкозу, крахмал, сахарозу, кристаллическую целлюлозу, порошкообразную солодку, маннит, гидрокарбонат натрия, фосфат кальция и сульфат кальция.

Примеры связующего включают 5-10 мас.% крахмальную жидкую пасту, 10-20 мас.% раствор аравийской камеди или раствор желатина, 1-5 мас.% раствор трагаканта, раствор карбоксиметилцеллюлозы, раствор альгината натрия и глицерин.

Примеры разрыхлителя включают крахмал и карбонат кальция.

Примеры смазывающего вещества включают стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарат кальция и очищенный тальк.

Примеры подсластителя включают глюкозу, фруктозу, инвертный сахар, сорбит, ксилит, глицерин и простой сироп.

Примеры поверхностно-активного вещества включают лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, сложный эфир жирной кислоты сорбитана и полиоксил 40 стеарат.

Примеры суспендирующего вещества включают аравийскую камедь, альгинат натрия, натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу и бентонит.

Примеры эмульгатора включают аравийскую камедь, трагакант, желатин, полисорбат 80.

Например, когда лекарственное средство по настоящему изобретению находится в форме таблетки, таблетку можно получить в соответствии со способом, известным рег 8е, путем добавления, например, эксципиента (например, лактозы, рафинированного сахара, крахмала), разрыхлителя (например, крахмала, карбоната кальция), связующего (например, крахмала, аравийской камеди, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы) или смазывающего вещества (например, талька, стеарата магния, полиэтиленгликоля 6000) к соединению по настоящему изобретению, прессования формованной смеси и затем, если это необходимо, наложения покрытия способом, известным рег 8е, для маскировки вкуса, энтеросолюбильного покрытия или устойчивости. Примеры глазировочного средства, используемого для покрытия, включают гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиоксиэтиленгликоль, Т\уееп 80, р1иготс Р68, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксиметилцеллюлозы, ΕιιάπίβίΙ (изготовитель КоЬт, Сегтапу, сополимер метакриловой кислоты-акриловой кислоты) и краситель (например, оксид железа красный, диоксид титана). Полученная таким образом таблетка может представлять собой либо препарат немедленного высвобождения, либо препарат замедленного высвобождения.

Примеры указанной выше инъекции включают внутривенную инъекцию, а также подкожную инъекцию, внутрикожную инъекцию, внутримышечную инъекцию, инстилляцию и т.п.

Такие препараты для инъекций получают способами, известными рег 8е, или путем растворения, суспендирования или эмульгирования соединения по настоящему изобретению в стерилизованной водной или масляной жидкости. Примеры водной жидкости включают изотонический раствор, содержащий солевой раствор, глюкозу и другие вспомогательные вещества (например, Ό-сорбит, Ό-маннит, хлорид натрия) и т.п. Водная жидкость может содержать подходящие солюбилизирующие вещества, например спирт (например, этанол), полиспирт (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль) и неионное поверхностно-активное вещество (например, полисорбат 80, НСО-50). Примеры масляной жидкости включают кунжутное масло, соевое масло и т.п. Масляная жидкость может содержать подходящие солюбилизирующие вещества. Примеры солюбилизирующих веществ включают бензилбензоат, бензиловый спирт и т.п. Кроме того, препарат для инъекций может содержать буферные вещества (например, фосфатный буфер, натрийацетатный буфер), успокаивающие средства (например, бензалконийхлорид, прокаингидрохлорид), стабилизаторы (например, человеческий сывороточный альбумин, полиэтиленгликоль), консерванты (например, бензиловый спирт, фенол) и т.п. Полученный препарат для инъекций, как правило, упаковывают в ампулу.

Хотя содержание соединения по настоящему изобретению в лекарственном средстве по настоящему изобретению варьирует в зависимости от формы фармацевтического препарата, как правило, оно составляет около 0,01-100 мас.%, предпочтительно около 2-85 мас.%, более предпочтительно около 5-70 мас.% в расчете на общую массу препарата.

Хотя содержание добавки в лекарственной средстве по настоящему изобретению варьирует в зависимости от формы фармацевтического препарата, как правило, оно составляет около 1-99,9 мас.%, предпочтительно около 10-90 мас.% в расчете на общую массу препарата.

Соединение по настоящему изобретению является стабильным и низкотоксичным, и оно безопасно для применения. Хотя суточная доза варьирует в зависимости от состояния и массы тела пациентов, типа соединения, пути введения и т.п., в случае, например, перорального введения пациентам для лечения рака, суточная доза для взрослого (масса тела около 60 кг) составляет около 1-1000 мг, предпочтительно около 3-300 мг, более предпочтительно около 10-200 мг в расчете на соединение по настоящему изобре- 34 020724 тению, которую можно вводить в виде разовой дозы или в виде 2 или 3 частей в день.

Когда соединение по настоящему изобретению вводят парентерально, как правило, его вводят в форме жидкости (например, инъекции). Хотя доза варьирует в зависимости от субъекта введения, органа, являющегося мишенью, симптома, способа введения и т.п., она составляет, например, от около 0,01 до около 100 мг, предпочтительно от около 0,01 до около 50 мг, более предпочтительно от около 0,01 до около 20 мг в расчете на 1 кг массы тела, которую предпочтительно вводят путем внутривенной инъекции.

Соединение по настоящему изобретению можно использовать одновременно с другими лекарственными средствами. В частности, соединение по настоящему изобретению можно использовать вместе с лекарственными средствами, такими как гормональные терапевтические средства, химиотерапевтические средства, иммунотерапевтические средства, лекарственные средства, ингибирующие действие факторов клеточного роста или их рецепторов и т.п. Далее лекарственные средства, которые можно использовать в комбинации с соединением по настоящему изобретению, сокращенно указаны как совместно применяемые лекарственные средства.

Примеры гормональных терапевтических средств включают фосфестрол, диэтилстилбестрол, хлортрианисен, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, хлормадинон ацетат, ципротерон ацетат, даназол, аллилестренол, гестринон, мепартрицин, ралоксифен, ормелоксифен, левормелоксифен, антиэстрогены (например, тамоксифен цитрат, торемифен цитрат), препараты в форме пилюль, мепитиостан, тестролактон, аминоглутетимид, ЬН-КН агонисты (например, госерелин ацетат, бусерелин, лейпрорелин), дролоксифен, эпитиостанол, этинилэстрадиол сульфонат, ингибиторы ароматазы (например, фадрозол гидрохлорид, анастрозол, ретрозол, экземестан, ворозол, форместан), антиандрогены (например, флутамид, бикартамид, нилутамид), ингибиторы 5а-редуктазы (например, финастерид, эпристерид), лекарственные средства на основе адренокортикального гормона (например, дексаметазон, преднизолон, бетаметазон, триамцинолон), ингибиторы синтеза андрогена (например, абиратерон), ретиноид и лекарственные средства, которые задерживают метаболизм ретиноида (например, лиарозол), тиреоидный гормон, и их ΌΌ8 препараты (система доставки лекарственного средства).

Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие средства, антиметаболиты, противораковые антибиотики и противораковые средства растительного происхождения.

Примеры алкилирующих средств включают азотистый иприт, азотистый иприт Ν-оксид гидрохлорид, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепа, карбоквон, импросульфан тозилат, бусульфан, нимустин гидрохлорид, митобронитол, мелфалан, дакарбазин, ранимустин, натрий эстрамустин фосфат, триэтиленмеламин, кармустин, ломустин, стрептозоцин, пипоброман, этоглуцид, карбоплатин, цисплатин, мибоплатин, недаплатин, оксалиплатин, алтретамин, амбамустин, диброспидиум гидрохлорид, фотемустин, преднимустин, пумитепа, рибомустин, темозоломид, треосульфан, трофосфамид, зиностатин стималамер, адозелезин, цистемустин, бизелезин и их ΌΌ8 препараты.

Примеры антиметаболитов включают меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, тиоинозин, метотрексат, пеметрексед, эноцитабин, цитарабин, цитарабин окфосфат, анцитабин гидрохлорид, 5-РИ лекарственные средства (например, фторурацил, тегафур, ϋΡΤ, доксифлуридин, кармофур, галлоцитабин, эмитефур, капецитабин), аминоптерин, нелзарабин, лейковорин кальций, таблоид, бутоцин, фолинат кальций, левофолинат кальций, кладрибин, эмитефур, флударабин, гемцитабин, гидроксикарбамид, пентостатин, пиритрексим, идоксуридин, митогуазон, тиазофрин, амбамустин, бендамустин и их ΌΌ8 препараты.

Примеры противораковых антибиотиков включают актиномицин Ό, актиномицин С, митомицин С, хромомицин А3, блеомицин гидрохлорид, блеомицин сульфат, пепломицин сульфат, даунорубицин гидрохлорид, доксорубицин гидрохлорид, акларубицин гидрохлорид, пирарубицин гидрохлорид, эпирубицин гидрохлорид, неокарциностатин, митрамицин, саркомицин, карцинофилин, митотан, зорубицин гидрохлорид, митоксантрон гидрохлорид, идарубицин гидрохлорид и их ΌΌ8 препараты.

Примеры противораковых средств растительного происхождения включают этопозид, этопозид фосфат, винбластин сульфат, винкристин сульфат, виндезин сульфат, тенипозид, паклитаксел, доцетаксел, винорелбин и их ΌΌ8 препараты.

Примеры иммунотерапевтических средств включают пицибанил, крестин, сизофиран, лентинан, убенимекс, интерфероны, интерлейкины, макрофагальный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, эритропоэтин, лимфотоксин, ВСО вакцина, СогуиеЬас1егшт рагуит, левамизол, полисахарид К, прокодазол и анти-СТЬА4 антитело.

Примеры фактора клеточного роста в лекарственных средствах, ингибирующих действие факторов клеточного роста или их рецепторов включают любые вещества, которые стимулируют клеточную пролиферацию, которые обычно представляют собой пептиды, имеющие молекулярную массу не более чем 20000, способные проявлять активность при низких концентрациях путем связывания с рецептором, и их конкретные примеры включают (1) БОР (эпидермальный фактор роста) или вещества, обладающие, по существу, такой же активностью [например, ТОР-α], (2) инсулин или вещества, обладающие, по существу, такой же активностью [например, инсулин, ЮР (инсулиноподобный ростовый фактор)-1, ЮР-2],

- 35 020724 (3) РСР (фактор роста фибробластов) или вещества, обладающие, по существу, такой же активностью [например, кислотный РСР, основный РСР, КСР (фактор роста кератиноцитов), РСР-10] и (4) другие факторы клеточного роста [например, С8Р (колониестимулирующий фактор), ЕРО (эритропоэтин), ГЕ-2 (интерлейкин-2), NСР (фактор роста нервов), РИСР (тромбоцитарный фактор роста), ТСР-β (трансформирующий ростовый фактор β), НСР (фактор роста гепатоцитов), УЕСР (сосудистый эндотелиальный ростовый фактор), герегулин, ангиопоэтин].

Примеры рецепторов факторов клеточного роста включают любые рецепторы, способные к связыванию с указанными выше факторами клеточного роста, и их конкретные примеры включают ЕСР рецептор, герегулиновый рецептор (НЕК3 и т.п.), инсулиновый рецептор, ЮР рецептор-1, ЮР рецептор2, РСР рецептор-1 или РСР рецептор-2, УЕСР рецептор, ангиопоэтиновый рецептор (Тте2 и т.п.), РИСР рецептор и т.п.

Примеры лекарственных средств, ингибирующих действие факторов клеточного роста или их рецепторов включают ингибитор ЕСР, ингибитор ТСРа, ингибитор герегулина, ингибитор инсулина, ингибитор ЮР, ингибитор РСР, ингибитор КСР, ингибитор С8Р, ингибитор ЕРО, ингибитор !К-2, ингибитор NСР, ингибитор РИСР, ингибитор ТСРв, ингибитор НСР, ингибитор УЕСР, ингибитор ангиопоэтина, ингибитор ЕСР рецептора, ингибитор НЕК2, ингибитор НЕК4, ингибитор рецептора инсулина, ингибитор ЮР-1 рецептора, ингибитор ЮР-2 рецептора, ингибитор РСР рецептора-1, ингибитор РСР рецептора-2, ингибитор РСР рецептора-3, ингибитор РСР рецептора-4, ингибитор УЕСР рецептора, ингибитор Т1е-2, ингибитор РИСР рецептора, ингибитор ЛЫ, ингибитор КаР, ингибитор РЬТ3, ингибитор с-Кй, ингибитор 8гс, ингибитор РКС, ингибитор Тгк, ингибитор Ке1. ингибитор тТОК, ингибитор Лигога, ингибитор РЬК, ингибитор МЕК(МЕК1/2), ингибитор МЕТ, ингибитор СОК, ингибитор Акр ингибитор ЕКК и т.п. Более конкретные примеры таких средств включают анти-УЕСР антитело (например, Бевацизумаб), анти-НЕК2 антитело (например, Трастузумаб, Пертузумаб), анти-ЕСРК антитело (например, Цетуксимаб, Панитумумаб, Матузумаб, Нимотузумаб), анти-УЕСРК антитело, анти-НСР антитело, Иматиниб мезилат, Эрлотиниб, Гефитиниб, Сорафениб, Сунитиниб, Дасатиниб, Лапатиниб, Ваталаниб, 4-(4фтор-2-метил-1Н-индол-5 -илокси)-6-метокси-7-[3 -(1 -пирролидинил)пропокси]хиназолин (ΑΖΌ-2171),

Лестауртиниб, Пазопаниб, Канертиниб, Тандутиниб, 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-[4-(1пирролидинил)бутил]уреидо]изотиазол-4-карбоксамид (СР-547632), Акситиниб, Ю(3,3-диметил-2,3дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-(пиридин-4-илметиламино)пиридин-3-карбоксамид (АМС-706), Нилотиниб, 6-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)фенил]-Ы-[1(К)-фенилэтил]-7Н-пирроло[2,3-Д|пиримидин-4-амин (АЕЕ-788), Вандетаниб, Темсиролимус, Эверолимус, Энзастаурин, Ю[4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(3метил-1Н-пиразол-5-иламино)пиримидин-2-илсульфанил]фенил]-циклопропанкарбоксамид (УХ-680), 2[Ю[3-[4-[5-[Ю(3-фторфенил)карбамоилметил]-1Н-пиразол-3-иламино]хиназолин-7-илокси]пропил]-Ыэтиламино]этилфосфат (ΑΖΌ-1152), 4-[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-й] [2]бензазепин-2иламино]бензойная кислота (ΜΕΝ-8054), натриевая соль Ю[2-метокси-5-[(Е)-2-(2,4,6-триметоксифенил) винилсульфонилметил]фенил]глицина (ΟΝ-1910Να), 4-[8-циклопентил-7(К)-этил-5-метил-6-оксо-5,6,7,8тетрагидроптеридин-2-иламино]-3-метокси-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид (Ы-2536), 2-гидроксиэтил 5-(4-бром-2-хлорфениламино)-4-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-6-карбогидроксамат (ΑΖΌ-6244), Ю[2(К),3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-иодфениламино)бензамид (РО-0325901), эверолимус (КАЭ001) и т.п.

Помимо указанных выше лекарственных средств, Ь-аспарагиназу, ацеглатон, прокарбазин гидрохлорид, протопорфирин-кобальтовую комплексную соль, ртутный гематопорфирин-натрий, ингибитор топоизомеразы I (например, иринотекан, топотекан), ингибитор топоизомеразы II (например, собузоксан), индуктор дифференциации (например, ретиноид, витамин Ό), другой ингибитор ангиогенеза (например, фумагиллин, экстракт акульего жира, ингибитор СОХ-2), α-блокатор (например, тамсулосин гидрохлорид), бисфосфоновую кислоту (например, памидронат, золедронат), талидомид, 5-азацитидин, децитабин, ингибитор протеасомы (например, бортезомиб), антиопухолевое антитело, такое как анти0020 антитело и т.п., токсин меченное антитело и т.п., также можно использовать в качестве совместно применяемых лекарственных средств.

Путем сочетания соединения по настоящему изобретению и совместно применяемого лекарственного средства можно достичь лучшего эффекта, например (1) доза может быть уменьшена по сравнению с отдельным введением соединения по настоящему изобретению или совместно применяемого лекарственного средства, (2) лекарственное средство для использования в сочетании с соединением по настоящему изобретению может быть выбрано в соответствии с состоянием пациента (легкий случай, тяжелый случай и т.п.), (3) может быть установлен более длительный период лечения, (4) можно рассчитать продолжительный эффект лечения, (5) возможно достижение синергетического эффекта при комбинированном использовании соединения по настоящему изобретению и совместно применяемого лекарственного средства и т.п.

Далее в тексте используемые в сочетании соединение по настоящему изобретению и совместно применяемое лекарственное средство указаны как комбинированное средство по настоящему изобретению.

- 36 020724

Для использования комбинированного средства по настоящему изобретению время введения соединения по настоящему изобретению и совместно применяемого лекарственного средства не ограничено, и соединение по настоящему изобретению и совместно применяемое лекарственное средство можно вводить субъекту одновременно или можно вводить в разное время. Для ступенчатого введения временной интервал варьирует в зависимости от активного ингредиента, подлежащего введению, лекарственной формы и способа введения. Например, когда совместно применяемое лекарственное средство вводят первым, соединение по настоящему изобретению можно вводить через 1 мин - 3 дня, предпочтительно через 10 мин - 1 день, более предпочтительно через 15 мин - 1 ч после введения совместно применяемого лекарственного средства. Когда соединение по настоящему изобретению вводят первым, совместно применяемое лекарственное средство можно вводить через 1 мин - 1 день, предпочтительно через 10 мин - 6 ч, более предпочтительно через 15 мин - 1 ч после введения соединения по настоящему изобретению. Дозу совместно применяемого лекарственного средства можно определить в соответствии с клинически используемой дозой, и доза может быть подходящим образом выбрана в зависимости от субъекта, которому ее вводят, пути введения, заболевания, комбинации и т.п.

Примеры способа введения соединения по настоящему изобретению и совместно применяемого лекарственного средства включают следующие:

(1) введение одного препарата, полученного путем одновременной обработки соединения по настоящему изобретению и совместно применяемого лекарственного средства, (2) одновременное введение двух типов препаратов соединения по настоящему изобретению и совместно применяемого лекарственного средства, которые были получены отдельно, одним и тем же путем введения, (3) введение двух типов препаратов соединения по настоящему изобретению и совместно применяемого лекарственного средства, которые были получены отдельно, одним и тем же путем введения в ступенчатым образом, (4) одновременное введение двух типов препаратов соединения по настоящему изобретению и совместно применяемого лекарственного средства, которые были получены отдельно, разными путями введения, (5) введение двух типов препаратов соединения по настоящему изобретению и совместно применяемого лекарственного средства, которые были получены отдельно, разными путями введения ступенчатым образом (например, введение по порядку соединения по настоящему изобретению и совместно применяемого лекарственного средства или в обратном порядке) и т.п.

Дозу совместно применяемого лекарственного средства подходящим образом определяют в соответствии с клинической дозой. Соотношение соединения по настоящему изобретению и совместно применяемого лекарственного средства подходящим образом определяют в зависимости от субъекта, которому вводят препарат, пути введения, заболевания, лечение которого осуществляют, симптома, комбинации и т.п. Например, когда субъектом, которому вводят препарат, является человек, совместно применяемое лекарственное средство используют в количестве 0,01-100 мас.ч. в расчете на 1 мас.ч. соединения по настоящему изобретению.

Комбинированное лекарственное средство по настоящему изобретению является низкотоксичным, и его безопасно можно вводить перорально или парентерально (например, местным, ректальным, внутривенным путем), например после смешивания соединения по настоящему изобретению и/или указанного выше совместно применяемого лекарственного средства с фармакологически приемлемым носителем, с получением фармацевтической композиции, такой как таблетки (включая таблетки с сахарным покрытием и таблетки с пленочным покрытием), порошки, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы), жидкости, препараты для инъекций, суппозитории и агенты замедленного высвобождения, в соответствии со способом, известным рег 8е, млекопитающему (например, мыши, крысе, хомяку, кролику, кошке, собаке, корове, овце, обезьяне, человеку). Инъекцию можно вводить путем внутривенного, внутримышечного, подкожного или внутриорганного введения или непосредственно в очаг поражения.

Примеры фармакологически приемлемого носителя, который используют для получения комбинированного средства по настоящему изобретению, включают носители, подобные указанным выше фармакологически приемлемым носителям, которые используют для получения лекарственного средства по настоящему изобретению.

Соотношение смешиваемых количеств соединения по настоящему изобретению и совместно применяемого лекарственного средства в комбинированном лекарственном средстве по настоящему изобретению подходящим образом можно определить с учетом субъекта, которому вводят препарат, пути введения, заболевания и т.п.

Например, содержание соединения по настоящему изобретению в комбинированном лекарственном средстве по настоящему изобретению варьирует в зависимости от формы препарата, и обычно оно составляет от около 0,01 до 100 мас.%, предпочтительно от около 0,1 до 50 мас.%, более предпочтительно от около 0,5 до 20 мас.% в расчете на общую массу препарата.

Содержание совместно применяемого лекарственного средства в комбинированном лекарственном средстве по настоящему изобретению варьирует в зависимости от формы препарата, и обычно оно со- 37 020724 ставляет от около 0,01 до 90 мас.%, предпочтительно от около 0,1 до 50 мас.%, более предпочтительно от около 0,5 до 20 мас.% в расчете на общую массу препарата.

Содержание добавки в комбинированном лекарственном средстве по настоящему изобретению варьирует в зависимости от формы препарата, и обычно оно составляет от около 1 до 99,99 мас.%, предпочтительно от около 10 до 90 мас.% в расчете на общую массу препарата.

Когда соединение по настоящему изобретению и совместно применяемое лекарственное средство сформулированы в отдельные композиции, могут быть приемлемыми такие же количества.

Комбинированное лекарственное средство по настоящему изобретению можно получить способом, известным рег зе, который обычно используют в области, относящейся к фармацевтическим препаратам.

Соединение по настоящему изобретению предпочтительно подвергают формованию для получения препарата для перорального введения, такого как твердый препарат (например, порошок, гранула, таблетка, капсула) и т.п., или подвергают формованию для получения препарата для ректального введения, такого как суппозиторий. В частности, препарат для перорального введения является предпочтительным.

Совместно применяемое лекарственное средство может быть получено в указанной выше лекарственной форме в зависимости от типа лекарственного средства.

Доза комбинированного лекарственного средства по настоящему изобретению варьирует в зависимости от типа соединения по настоящему изобретению; возраста, массы тела, состояния пациента; лекарственной формы, способа введения, периода введения и т.п., например, для ракового пациента (взрослого, с массой тела около 60 кг) комбинированное лекарственное средство вводят внутривенно при дозе от около 0,01 до около 1,000 мг/кг/день, предпочтительно от около 0,01 до около 100 мг/кг/день, более предпочтительно от около 0,1 до около 100 мг/кг/день, еще более предпочтительно от около 0,1 до около 50 мг/кг/день, особенно предпочтительно от около 1,5 до около 30 мг/кг/день в расчете на соединение по настоящему изобретению или совместно применяемое лекарственное средство, соответственно, один или несколько раз в день дробными порциями. Конечно, поскольку доза, как описано выше, варьирует в зависимости от различных условий, иногда может быть достаточным введение меньших количеств, чем указанная выше доза, и также иногда необходимо введение больших количеств, чем указанная выше доза.

Что касается количества совместно применяемого лекарственного средства, можно установить любой его уровень, если только не возникает проблема побочных эффектов. Суточная доза в расчете на комбинированное лекарственное средство варьирует в зависимости от тяжести симптомов, возраста, пола, массы тела, разной чувствительности субъектов, времени и интервала введения, качества, предписания и типа фармацевтического препарата, типа эффективного ингредиента и т.п., и конкретно не ограничена; например, в случае перорального введения доза лекарственного средства обычно от около 0,001 до 2,000 мг, предпочтительно от около 0,01 до 500 мг, еще более предпочтительно от около 0,1 до 100 мг на 1 кг массы тела млекопитающего, которую обычно вводят от одного до четырех раз в день дробными порциями.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению или комбинированное средство по настоящему изобретению можно использовать одновременно с нелекарственной терапией. Более точно, соединение по настоящему изобретению или комбинированное средство по настоящему изобретению можно сочетать с нелекарственной терапией, такой как (1) хирургическая операция, (2) гипертензивная химиотерапия с использованием ангиотензина II и т.п., (3) генная терапия, (4) термотерапия, (5) криотерапия, (6) лазерная каутеризация и (7) лучевая терапия.

Например, используя соединение по настоящему изобретению или комбинированное средство по настоящему изобретению до и после указанной выше процедуры и т.п., или используя до и после лечения, сочетающего два или три вида лечения, можно получить эффекты предотвращения проявления резистентности, продления периода выживания без заболевания, подавления раковых метастазов или рецидива, ароШапама и т.п.

Кроме того, лечение соединением по настоящему изобретению или комбинированным средством по настоящему изобретению можно сочетать с поддерживающей терапией [(ί) введение антибиотика (например, β-лактамов, таких как панспорин и т.п., макролидов, таких как кларитромицин и т.п.) в случае осложнений различных инфекционных заболеваний, (ίί) введение высококалорийной инфузии, аминокислотного препарата или общего витаминного препарата для компенсации недостаточного питания, (ш) введение морфина для уменьшения боли, (ίν) введение лекарственного средства для уменьшения побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, анорексия, диарея, лейкопения, тромбоцитопения, снижение концентрации гемоглобина, потеря волос, гематопатия, ренопатия, ΟΚ.', лихорадка и т.п., и (ν) введение лекарственного средства для подавления множественной лекарственной резистентности рака и т.п.].

Предпочтительно соединение по настоящему изобретению или комбинированное средство по настоящему изобретению вводят перорально (включая препараты замедленного высвобождения), внутривенно (включая болюсы, инфузии и клатраты), подкожно и внутримышечно (включая болюсы, инфузии и препараты замедленного высвобождения), чрескожно, внутрь опухоли или проксимально до или после вышеописанной поддерживающей терапии.

В случае введения соединения по настоящему изобретению или комбинированного средства по на- 38 020724 стоящему изобретению до хирургической операции и т.п., например, соединение по настоящему изобретению или комбинированное средство по настоящему изобретению можно вводить один раз примерно за 30 мин - 24 ч до хирургической операции и т.п., или один-три раза дробным порциями примерно за 3-6 месяцев до хирургической операции и т.п. Таким образом, хирургическую операцию и т.п. можно легко осуществить, поскольку, например, раковую ткань можно уменьшить путем введения соединения по настоящему изобретению или комбинированного средства по настоящему изобретению до хирургической операции и т.п.

В случае введения соединения по настоящему изобретению или комбинированного средства по настоящему изобретению после хирургической операции и т.п., например, их можно вводить неоднократно примерно через 30 мин - 24 ч после хирургической операции и т.п. в течение времени от нескольких недель до 3 месяцев. Таким образом, эффект хирургической операции и т.п. можно усилить путем введения соединения по настоящему изобретению или комбинированного средства по настоящему изобретению после хирургической операции и т.п.

Примеры

Настоящее изобретение объясняется более подробно далее со ссылкой на примеры, экспериментальные примеры и примеры формулирования, которые не следует рассматривать как ограничивающие, и возможны изменения изобретения в пределах объема настоящего изобретения.

В следующих далее примерах комнатная температура обычно составляет от около 10 до около 35°С. Соотношения для смешанных растворителей, если не указано иное, означают объемные соотношения в смеси. Если не указано иное, % означает мас.%.

В колоночной хроматографии на силикагеле колоночная хроматография на основном силикагеле означает использование аминопропилсилан-связанного силикагеля. ¹Н-ЯМР (спектр протонного ядерного магнитного резонанса) измеряли методом ЯМР с использованием Фурье-преобразования. Очень слабые пики протонов в гидроксильной группе, аминогруппе и т.п. не описаны.

Аббревиатуры в примерах и экспериментальных примерах соответствуют общим примерам, в настоящее время используемым в данной обасти техники, и означают, например, следующие.

с - синглет, д - дублет, т - триплет, кв. - квартет, дд - двойной дублет, м - мультиплет, шир.с - широкий синглет,

I - константа взаимодействия, ^МδО - диметилсульфоксид,

Гц - герцы,

СГОСЕ, - дейтериохлороформ, ¹Н-ЯМР - протонный ядерный магнитный резонанс, δΌδ - додецилсульфат натрия,

РАСЕ - электрофорез с использованием полиакриламидного геля,

РУЭР - поливинилиденфторид,

НКР - пероксидаза хрена, δΕΟ ГО NО8 в Перечне последовательностей в настоящем описании показывает следующие последовательности:

(δΕΟ ГО NО: 1) - последовательность оснований праймера, используемого в экспериментальном примере 1, (δΕΟ ГО 2) примере 1, (δΕΟ ГО 3) примере 1, (δΕΟ ГО 4) примере 1.

Пример 1. Получение 2-(2-хлорфенил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-Б]пиримидин-4(3Н)- последовательность оснований праймера, используемого в экспериментальном

- последовательность оснований праймера, используемого в экспериментальном

- последовательность оснований праймера, используемого в экспериментальном она.

А) Получение метил 3-[(трифторацетил)амино]тиофен-2-карбоксилата.

К раствору метил 3-аминотиофен-2-карбоксилата (50 г) в ацетонитриле (650 мл) добавляли пиридин (31 мл) и трифторуксусный ангидрид (58,6 мл) при перемешивании при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин. После перемешивания реакционной системе давали нагреться до комнатной температуры и через 10 мин выливали в ледяную воду (6 л). После перемешивания в течение 20 мин осадок собирали фильтрованием и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (80 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

ОД-ЯМР (ДМСО-Б₆) δ 3,86 (3Н, с), 7,72 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 11,17 (1Н, шир.с).

- 39 020724

B) Получение метил 5-бром-3-[(трифторацетил)амино]тиофен-2-карбоксилата.

К раствору диизопропиламина (20 мл) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли раствор 1,6М нбутиллития/гексан (82,4 мл) при перемешивании при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. После перемешивания реакционную систему охлаждали до -78°С и добавляли по каплям раствор метил 3-[(трифторацетил)амино]тиофен-2-карбоксилата (10 г) в тетрагидрофуране (50 мл). После завершения добавления по каплям смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч добавляли и 1,2-дибромэтан (20,6 мл). После перемешивания при такой же температуре в течение 30 мин реакционной системе давали нагреться до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение 30 мин. Реакционную систему выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (600 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,3 г) в виде желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СПС1₃) δ 3,94 (3Н, с), 8,11 (1Н, с), 11,15 (1Н, шир.с).

C) Получение метил 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксилата.

Смесь метил 5-бром-3-[(трифторацетил)амино]тиофен-2-карбоксилата (5,3 г), карбоната калия (10 г), метанола (100 мл) и воды (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную систему концентрировали при пониженном давлении и добавляли туда этилацетат и воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г) в виде желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 3,70 (3Н, с), 6,68 (2Н, шир.с), 6,75 (1Н, с).

Ό) Получение 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида.

Смесь метил 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксилата (5,76 г), гидроксида натрия (2,94 г), воды (25 мл) и метанола (100 мл) перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную систему охлаждали льдом, добавляли 6М раствор хлористо-водородной кислоты (8,17 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли хлорид аммония (26,3 г), триэтиламин (49,7 г) и Ν,Νдиметилформамид (230 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной системе добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (28,2 г) и 1гидроксибензотриазол (19,9 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Реакционную систему выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (700 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (700 мл), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г) в виде желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 6,56 (2Н, шир.с), 6,70 (1Н, с), 6,91 (2Н, шир.с).

Е) Получение 6-бром-2-(2-хлорфенил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Смесь 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (100 мг), 2-хлорбензоилхлорида (57 мкл), Ν,Νдиметилпиридин-4-амина (55 мг), пиридина (1,0 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (2,0 мл) перемешивали при 70°С в течение 1,5 ч. Реакционную систему концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия и смесь нагревали до 120°С. Через 1 ч нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат нейтрализовали 1М раствором хлористо-водородной кислоты. Осадок собирали фильтрованием и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (120 мг) в виде темно-оранжевого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 7,44-7,67 (4Н, м), 7,69 (1Н, с), 13,04 (1Н, шир.с).

Р) Получение 2-(2-хлорфенил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-он.

6-Бром-2-(2-хлорфенил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-он (157 мг), трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (425 мг), карбонат натрия (138 мг), 1,2диметоксиэтан (4,0 мл) и воду (2,0 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли комплекс дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (38 мг) и атмосферу в колбе снова продували аргоном. Реакционную систему перемешивали при 100°С в течение 1 ч, добавляли 8М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 30 мин. После перемешивания смесь экстрагировали смесью этилацетат/тетрагидрофуран и экстракт концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и полученное бледно-желтое твердое вещество кристаллизовали из смеси метанол/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (43 мг) в виде желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 2,43 (3Н, шир.с), 7,43-7,69 (5Н, м), 7,92 (0,6Н, шир.с), 8,30 (0,4Н, шир.с), 12,78

- 40 020724 (1Н, шир.с), 13,03 (1Н, шир.с).

Пример 2. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пирролидин-1-илметил)тиено[3,2Ш]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2Ш]пиримидин-4(3Н)-она.

Смесь метил 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксилата (15 г), полученного в примере 1, стадия С, хлорацетонитрила (12 мл) и раствора 4М хлористо-водородной кислоты/циклопентилметиловый эфир (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную систему концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Осадок собирали фильтрованием и промывали водой. Полученное твердое вещество сушили при 80°С в течение 8 ч при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (18 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСОШ₆) δ 4,51 (2Н, с), 7,56 (1Н, с), 13,00 (1Н, шир.с).

B) Получение 6-бром-2-(пирролидин-1-илметил)тиено[3,2Ш]пиримидин-4(3Н)-она.

К смеси пирролидина (2,2 мл), карбоната калия (2,5 г), иодида натрия (134 мг) и Ν,Νдиметилформамида (40 мл) добавляли 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2Ш]пиримидин-4(3Н)-он (2,5 г) и смесь перемешивали при 70°С в течение 30 мин. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток промывали небольшим количеством этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. Фильтрат очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,87 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. Общий выход указанного в заголовке соединения составил 2,37 г.

Ή-ЯМР (ДМСОШ₆) δ 1,65-1,77 (4Н, м), 2,52-2,60 (4Н, м), 3,57 (2Н, с), 7,60 (1Н, с), 12,24 (1Н, шир.с).

C) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пирролидин-1-илметил)тиено[3,2Ш]пиримидин-4 (3Н)-она.

6-Бром-2-(пирролидин-1-илметил)тиено[3,2Ш]пиримидин-4(3Н)-он (100 мг), трет-бутил 3-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (294 мг), карбонат натрия (95 мг), 1,2-диметоксиэтан (3,0 мл) и воду (1,5 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли комплекс дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (26 мг) и атмосферу в колбе снова продували аргоном. Реакционную систему перемешивали при 100°С в течение 3 ч, добавляли 8М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 30 мин. После перемешивания смесь экстрагировали смесью этилацетат/тетрагидрофуран и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) и полученное бледно-желтое твердое вещество кристаллизовали из смеси метанол/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (44 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСОШ₆) δ 1,65-1,78 (4Н, м), 2,45 (3Н, с), 2,53-2,59 (4Н, м), 3,57 (2Н, с), 7,37 (1Н, с), 8,00 (1Н, шир.с), 11,84-13,16 (2Н, м).

Μδ (ΕδΗ): [М+Н]+ 316.

Μδ (ΕδΗ), найдено:316.

Пример 3. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-фенилтиено[3,2Ш]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-фенилтиено[3,2Ш]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 1, стадия Е, указанное в заголовке соединение (111 мг) получали в виде желтого твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (120 мг) и бензоилхлорида (0,063 мл), ^^диметилпиридин-4-амина (66 мг), пиридина (1,0 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (2,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСОШ₆) δ 7,50-7,61 (3Н, м), 7,70 (1Н, с), 8,07-8,14 (2Н, м), 12,87 (1Н, шир.с).

B) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-фенилтиено[3,2Ш]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 1, стадия Р, указанное в заголовке соединение (51 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-фенилтиено[3,2Ш]пиримидин-4(3Н)-она (110 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1карбоксилата (331 мг), карбоната натрия (107 мг), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл) и воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (29 мг).

Ή-ЯМР (ДМСОШ₆) δ 2,49 (3Н, шир.с), 7,49 (1Н, с), 7,51-7,65 (3Н, м), 7,94 (0,6Н, шир.с), 8,10-8,20 (2Н, м), 8,29 (0,4Н, шир.с), 12,65 (1Н, шир.с), 13,02 (1Н, шир.с).

Пример 4. Получение 2-{[^)-3-фторпирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2Ш]пиримидин-4(3Н)-она.

А) Получение 6-бром-2-{ [(3 δ)-3 -фторпирролидин-1 -ил] метил}тиено [3,2Ш]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (197 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2Ш]пиримидин-4(3Н)она (200 мг), полученного в примере 2, стадия А, ^)-3-фторпирролидингидрохлорида (270 мг), карбо- 41 020724 ната калия (494 мг), иодида натрия (10 мг) и ^^диметилформамида (4,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,75-2,28 (2Н, м), 2,44-2,54 (1Н, м), 2,67-2,98 (3Н, м), 3,61 (2Н, с), 4,96-5,48 (1Н, м), 7,62 (1Н, с), 12,42 (1Н, шир.с).

В) Получение 2-{[(38)-3-фторпирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (93 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-{[(38)-3-фторпирролидин-1ил]метил}тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она (192 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (392 мг), карбоната натрия (139 мг), 1,2диметоксиэтана (4,0 мл) и воды (2,0 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (47 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,75-2,30 (2Н, м), 2,45 (3Н, шир.с), 2,48-2,55 (1Н, м), 2,69-3,04 (3Н, м), 3,61 (2Н, с), 4,97-5,45 (1Н, м), 7,38 (1Н, с), 7,89 (1Н, шир.с), 12,19 (1Н, шир.с), 12,99 (1Н, шир.с).

Пример 5. Получение 2-{[(3К)-3-фторпирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-{ [(3К)-3-фторпирролидин-1-ил]метил}тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (192 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)она (200 мг), полученного в примере 2, стадия А, (3К)-3-фторпирролидингидрохлорида (270 мг), карбоната калия (494 мг), иодида натрия (10 мг) и ^^диметилформамида (4,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,75-2,26 (2Н, м), 2,41-2,51 (1Н, м), 2,67-2,97 (3Н, м), 3,60 (2Н, с), 5,03-5,37 (1Н, м), 7,61 (1Н, с), 12,44 (1Н, шир.с).

B) Получение 2-{ [(3К)-3-фторпирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (68 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из б-бром-2-{[(3К)-3-фторпирролидин-1ил]метил}тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она (192 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (392 мг), карбоната натрия (139 мг), 1,2-диметоксиэтана (4,0 мл) и воды (2,0 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)дихлорметан (1:1) (47 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,75-2,27 (2Н, м), 2,45 (3Н, шир.с), 2,48-2,57 (1Н, м), 2,69-3,01 (3Н, м), 3,61 (2Н, с), 5,03-5,38 (1Н, м), 7,38 (1Н, с), 7,97 (1Н, шир.с), 12,17 (1Н, шир.с), 12,98 (1Н, шир.с).

Пример 6. Получение 2-{[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-{ [(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]метил}тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (129 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)она (180 мг), полученного в примере 2, стадия А, (3К)-пирролидин-3-ола (0,16 мл), карбоната калия (178 мг), иодида натрия (9,7 мг) и ^^диметилформамида (3,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,40-1,67 (1Н, м), 1,88-2,11 (1Н, м), 2,39-2,49 (2Н, м), 2,65-2,80 (2Н, м), 3,58 (2Н, с), 4,11-4,22 (1Н, м), 4,85 (1Н, шир.с), 7,60 (1Н, с), 12,27 (1Н, шир.с).

B) Получение 2-{ [(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (20 мг) получали в виде коричневого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-{[(3К)-3-гидроксипирролидин-1ил]метил}тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она (125 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (257 мг), карбоната натрия (91 мг), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл) и воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)дихлорметан (1:1) (31 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,48-1,65 (1Н, м), 1,92-2,12 (1Н, м), 2,41-2,49 (5Н, м), 2,68-2,82 (2Н, м), 3,58 (2Н, с), 4,11-4,25 (1Н, м), 7,35 (1Н, с), 8,02 (1Н, шир.с), 12,22-13,36 (2Н, м).

Пример 7. Получение 2-{[(38)-3-гидроксипирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

А) Получение 6-бром-2-{[(38)-3-гидроксипирролидин-1-ил]метил}тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (99 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)она (180 мг), полученного в примере 2, стадия А, (38)-пирролидин-3-ола (0,16 мл), карбоната калия (178 мг), иодида натрия (9,7 мг) и ^^диметилформамида (3,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,49-1,66 (1Н, м), 1,90-2,11 (1Н, м), 2,39-2,49 (2Н, м), 2,65-2,82 (2Н, м), 3,59

- 42 020724 (2Н, с), 4,10-4,24 (1Н, м), 4,85 (1Н, шир.с), 7,60 (1Н, с), 12,11 (1Н, шир.с).

В) Получение 2-{[(38)-3-гидроксипирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2а]пиримидин-4 (3Н)-он.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (36 мг) получали в виде коричневого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-{[(38)-3-гидроксипирролидин-1ил]метил}тиено[3,2-Д]пиримидин-4(3Н)-она (95 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (195 мг), карбоната натрия (69 мг), 1,2-диметоксиэтана (2,0 мл) и воды (1,0 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)дихлорметан (1:1) (24 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,46-1,67 (1Н, м), 1,92-2,09 (1Н, м), 2,40-2,48 (5Н, м), 2,69-2,83 (2Н, м), 3,57 (2Н, с), 4,11-4,25 (1Н, м), 7,33 (1Н, с), 8,00 (1Н, шир.с), 12,49-13,20 (2Н, м).

Пример 8. Получение 2-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-[(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)метил]тиено [3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (162 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)она (180 мг), полученного в примере 2, стадия А, 3,3-дифторпирролидингидрохлорида (277 мг), карбоната калия (445 мг), иодида натрия (9,7 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 2,13-2,36 (2Н, м), 2,83 (2Н, т, 1=7,0 Гц), 3,04 (2Н, т, 1=13,5 Гц), 3,62 (2Н, с), 7,62 (1Н, с), 12,51 (1Н, шир.с).

B) Получение 2-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (103 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-[(3,3-дифторпирролидин-1ил)метил]тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она (162 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (314 мг), карбоната натрия (111 мг), 1,2диметоксиэтана (3,0 мл) и воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] палладия(11)-дихлорметан (1:1) (38 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 2,18-2,35 (2Н, м), 2,46 (3Н, шир.с), 2,85 (2Н, т, 1=6,9 Гц), 3,06 (2Н, т, 1=13,4 Гц), 3,63 (2Н, с), 7,39 (1Н, с), 7,90 (0,6Н, шир.с), 8,26 (0,4Н, шир.с), 12,25 (1Н, шир.с), 12,98 (1Н, шир.с).

Пример 9. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пиперидин-1-илметил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-(пиперидин-1-илметил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (175 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)она (180 мг), полученного в примере 2, стадия А, пиперидина (0,19 мл), карбоната калия (178 мг), иодида натрия (9,7 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,31-1,42 (2Н, м), 1,45-1,56 (4Н, м), 2,35-2,46 (4Н, м), 3,40 (2Н, с), 7,61 (1Н, с), 12,20 (1Н, шир.с).

B) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пиперидин-1-илметил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (56 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(пиперидин-1-илметил)тиено[3,2а]пиримидин-4(3Н)-она (175 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразол-1-карбоксилата (361 мг), карбоната натрия (128 мг), 1,2-диметоксиэтана (4,0 мл) и воды (2,0 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)-дихлорметан (1:1) (44 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,30-1,44 (2Н, м), 1,44-1,60 (4Н, м), 2,40-2,48 (7Н, м), 3,42 (2Н, с), 7,38 (1Н, с), 8,04 (1Н, шир.с), 12,61 (2Н, шир.с).

Пример 10. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(морфолин-4-илметил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-(морфолин-4-илметил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (110 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она (180 мг), полученного в примере 2, стадия А, морфолина (0,17 мл), карбоната калия (178 мг), иодида натрия (9,7 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 2,44-2,49 (4Н, м), 3,44 (2Н, с), 3,54-3,64 (4Н, м), 7,61 (1Н, с), 12,40 (1Н, шир.с).

B) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(морфолин-4-илметил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (34 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(морфолин-4-илметил)тиено[3,2а]пиримидин-4(3Н)-она (110 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)- 43 020724

1Н-пиразол-1-карбоксилата (226 мг), карбоната натрия (80 мг), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл) и воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (27 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 2,39-2,48 (7Н, м), 3,45 (2Н, с), 3,54-3,64 (4Н, м), 7,38 (1Н, с), 7,88 (0,6Н, шир.с), 8,23 (0,4Н, шир.с), 12,11 (1Н, шир.с), 12,96 (1Н, шир.с).

Пример 11. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(28)-пирролидин-2-ил]тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-он монотрифторацетата.

A) Получение трет-бутил (2§)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата.

Раствор 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (300 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, 1(трет-бутоксикарбонил)-Ь-пролина (700 мг), гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ыда,№,№тетраметилурония (1,55 г) и №этил-Ы-(1-метилэтил)пропан-2-амина (0,713 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (8 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (40 мл) и водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением неразделимой смеси трет-бутил (2§)-2-[(5-бром-2-карбамоилтиофен-3ил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата и 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (исходное вещество) в виде желтого масла. К раствору смеси трет-бутил (2§)-2-[(5-бром-2-карбамоилтиофен-3ил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата и 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида, полученной выше, в этаноле (6 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (2,04 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли 6М раствор хлористо-водородной кислоты (1 мл), этилацетат (20 мл) и водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (5 мл х2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (175 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,12 (9Н, с, основной), 1,37 (9Н, с, второстепенный), 1,73-2,04 (3Н, м), 2,182,36 (1Н, м), 3,32-3,43 (1Н, м), 3,48-3,59 (1Н, м), 4,56 (1Н, дд, 1=7,6, 4,8 Гц, основной), 4,60-4,66 (1Н, м, второстепенный), 7,60 (1Н, с, второстепенный), 7,63 (1Н, с, основной), 12,63 (1Н, шир.с, второстепенный), 12,72 (1Н, шир.с, основной). Соотношение наблюдаемых изомеров 2:1.

B) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(28)-пирролидин-2-ил]тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)он монотрифторацетата.

трет-Бутил (2§)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2-й]пиримидин-2-ил)пирролидин-1 -карбоксилат (173 мг), трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1карбоксилат (266 мг), карбонат цезия (282 мг), 1,2-диметоксиэтан (5 мл) и воду (0,5 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли комплекс дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1, 71 мг), атмосферу в колбе снова продували аргоном и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и воду (5 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (5 мл х2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением смеси трет-бутил 4-{2-[(2§)-1-(третбутоксикарбонил)пирролидин-2-ил]-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-6-ил}-3-метил-1Нпиразол-1-карбоксилата и трет-бутил (2§)-2-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Ц]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата. Раствор смеси трет-бутил 4-{2-[(2§)-1-(третбутоксикарбонил)пирролидин-2-ил]-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-6-ил}-3-метил-1Нпиразол-1-карбоксилата и трет-бутил (2§)-2-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Ц]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата, полученной выше, в трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из метанола/этилацетата (1 мл/4 мл) с получением указанного в заголовке соединения (129 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,93-2,15 (3Н, м), 2,38-2,44 (1Н, м), 2,46 (3Н, шир.с), 3,35-3,50 (2Н, м), 4,66 (1Н, т, 1=7,2 Гц), 7,37 (1Н, с), 7,85-8,48 (1Н, м), 8,99 (1Н, шир.с), 9,52 (1Н, шир.с), 12,80 (1Н, шир.с), 13,06 (1Н, шир.с).

Μδ (Ε8Σ+): [М+Н]+ 302.

Μδ (Ε8Σ+), найдено: 302.

Пример 12. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2К)-пирролидин-2-ил]тиено[3,2Ц]пиримидин-4(3Н)-он монотрифторацетата.

- 44 020724

A) Получение трет-бутил (2К)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 11, стадия А, указанное в заголовке соединение (176 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (300 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, и 1-(трет-бутоксикарбонил)-О-пролина (878 мг), гексафторфосфата О-(7азабензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№-тетраметилурония (2,06 г), №этил-Ы-(1-метилэтил)пропан-2-амина (0,95 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (8 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,12 (9Н, с, основной), 1,37 (9Н, с, второстепенный), 1,77-2,02 (3Н, м), 2,192,34 (1Н, м), 3,34-3,43 (1Н, м), 3,47-3,59 (1Н, м), 4,56 (1Н, дд, 1=7,6, 4,8 Гц, основной), 4,62 (1Н, дд, 1=7,7,3,4Гц, второстепенный), 7,59 (1Н, с, второстепенный), 7,62 (1Н, с, основной), 12,70 (1Н, шир.с). Соотношение наблюдаемых изомеров 2:1.

B) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2К)-пирролидин-2-ил]тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)он монотрифторацетата.

Таким же способом, как в примере 11, стадия В, указанное в заголовке соединение (121 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из трет-бутил (2К)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2а]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (173 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (266 мг) и карбоната цезия (282 мг) и 1,2диметоксиэтана (5 мл) и воды (0,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (71 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,94-2,15 (3Н, м), 2,39-2,47 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 3,27-3,43 (2Н, м), 4,66 (1Н, т, 1=7,1 Гц), 7,37 (1Н, с), 8,09 (1Н, шир.с), 8,98 (1Н, шир.с), 9,55 (1Н, шир.с), 12,80 (1Н, шир.с).

Пример 13. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-пирролидин-1-илэтил)тиено[3,2а]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-(2-пирролидин-1-илэтил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

К смеси 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (120 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, триэтиламина (0,083 мл) и тетрагидрофурана (3,0 мл) добавляли 3-хлорпропаноилхлорид (0,057 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Через 10 мин добавляли пирролидин (0,23 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную систему концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл) и смесь перемешивали при нагревании при 120°С в течение 1 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (131 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,63-1,70 (4Н, м), 2,43-2,49 (4Н, м), 2,78-2,82 (4Н, м), 7,57 (1Н, с), 12,61 (1Н, шир.с).

B) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-пирролидин-1-илэтил)тиено[3,2-а]пиримидин4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 1, стадия Р, указанное в заголовке соединение (66 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(2-пирролидин-1-илэтил)тиено[3,2а]пиримидин-4(3Н)-она (125 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразол-1-карбоксилата (352 мг), карбоната натрия (114 мг), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл) и воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(И)-дихлорметан (1:1) (31 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,51-1,78 (4Н, м), 2,40-2,49 (7Н, м), 2,75-2,89 (4Н, м), 7,34 (1Н, с), 8,02 (1Н, шир.с), 11,93-13,36 (2Н, м).

Пример 14. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(4-фенилпиперазин-1-ил)метил]тиено[3,2а]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-[(4-фенилпиперазин-1-ил)метил]тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (180 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)она (180 мг), полученного в примере 2, стадия А, 1-фенилпиперазина (0,29 мл), карбоната калия (178 мг), иодида натрия (9,7 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 2,60-2,70 (4Н, м), 3,05-3,19 (4Н, м), 3,52 (2Н, с), 6,72-6,81 (1Н, м), 6,92 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 7,13-7,26 (2Н, м), 7,63 (1Н, с), 12,36 (1Н, шир.с).

B) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(4-фенилпиперазин-1-ил)метил]тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (86 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-[(4-фенилпиперазин-1-ил)метил]тиено[3,2а]пиримидин-4(3Н)-она (180 мг), трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразол-1-карбоксилата (410 мг), карбоната натрия (133 мг), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(И)-дихлорметан (1:1) (36 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 2,39-2,48 (3Н, м), 2,60-2,70 (4Н, м), 3,08-3,23 (4Н, м), 3,53 (2Н, с), 6,77 (1Н, т,

- 45 020724

1=7,2 Гц), 6,92 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,12-7,26 (2Н, м), 7,40 (1Н, с), 7,89 (0,6Н, шир.с), 8,26 (0,4Н, шир.с), 12,18 (1Н, шир.с), 13,00 (1Н, шир.с).

Пример 15. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(4-фенилпиперидин-1-ил)метил]тиено[3,2б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-[(4-фенилпиперидин-1-ил)метил]тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (241 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)она (240 мг), полученного в примере 2, стадия А, 4-фенилпиперидина (415 мг), карбоната калия (237 мг), иодида натрия (13 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (4,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,53-1,82 (4Н, м), 2,14-2,32 (2Н, м), 2,43-2,48 (1Н, м), 2,93-3,03 (2Н, м), 3,50 (2Н, с), 7,10-7,35 (5Н, м), 7,62 (1Н, с), 12,24 (1Н, шир.с).

B) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(4-фенилпиперидин-1-ил)метил]тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (138 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-[(4-фенилпиперидин-1ил)метил]тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она (240 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (549 мг), карбоната натрия (178 мг), 1,2диметоксиэтана (4,0 мл) и воды (2,0 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (49 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,61-1,83 (4Н, м), 2,14-2,33 (2Н, м), 2,40-2,50 (4Н, м), 2,90-3,08 (2Н, м), 3,50 (2Н, с), 7,10-7,34 (5Н, м), 7,39 (1Н, с), 7,96 (1Н, шир.с), 12,08 (1Н, шир.с), 12,97 (1Н, шир.с).

Пример 16. Получение дигидрохлорида 2-{[(2δ)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-6-(5метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-{ [(2δ)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]метил}тиено[3,2-ά]пиримидин4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (112 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)она (180 мг), полученного в примере 2, стадия А, (2δ)-пирролидин-2-илметанола (0,19 мл), карбоната калия (178 мг), иодида натрия (9,7 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,49-1,92 (4Н, м), 2,21-2,41 (1Н, м), 2,59-2,72 (1Н, м), 2,82-3,00 (1Н, м), 3,193,54 (3Н, м), 4,01 (1Н, д, 1=14,7 Гц), 4,74 (1Н, шир.с), 7,60 (1Н, с), 12,04 (1Н, шир.с).

B) Получение дигидрохлорида 2-{[(2δ)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (90 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-{[(2δ)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1ил]метил}тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она (112 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (300 мг), карбоната натрия (78 мг), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл) и воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)дихлорметан (1:1) (27 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,67-2,22 (4Н, м), 2,47 (3Н, с), 3,33-3,50 (1Н, м), 3,63-3,91 (4Н, м), 4,37-4,51 (1Н, м), 4,65-4,78 (1Н, м), 7,41 (1Н, с), 8,10 (1Н, с), 10,27 (1Н, шир.с), 12,77 (1Н, шир.с).

Пример 17.

Получение дигидрохлорида 2-{ [(2К)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-{[(2К)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]метил}тиено[3,2-б]пиримидин4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (122 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она (180 мг), полученного в примере 2, стадия А, (2К)-пирролидин-2-илметанола (0,19 мл), карбоната калия (178 мг), иодида натрия (9,7 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,53-1,91 (4Н, м), 2,23-2,38 (1Н, м), 2,61-2,71 (1Н, м), 2,83-2,98 (1Н, м), 3,203,55 (3Н, м), 4,01 (1Н, д, 1=14,7 Гц), 4,33-5,67 (1Н, м), 7,60 (1Н, с), 11,13-12, 68 (1Н, м).

B) Получение дигидрохлорида 2-{[(2К)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (96 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-{[(2К)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1ил]метил}тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она (122 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (327 мг), карбоната натрия (85 мг), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл) и воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)дихлорметан (1:1) (29 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,69-2,23 (4Н, м), 2,47 (3Н, с), 3,31-3,52 (1Н, м), 3,63-3,94 (4Н, м), 4,35-4,54

- 46 020724 (1Н, м), 4,62-4,82 (1Н, м), 7,40 (1Н, с), 8,09 (1Н, с), 10,29 (1Н, шир.с), 12,76 (1Н, шир.с).

Пример 18. Получение 2-{[(3δ)-3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил) тиено[3,2-Б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-{[(3δ)-3-метоксипирролидин-1-ил]метил}тиено[3,2-Б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (152 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-Б]пиримидин-4(3Н)она (180 мг), полученного в примере 2, стадия А, (3δ)-3-метоксипирролидингидрохлорида (265 мг), карбоната калия (445 мг), иодида натрия (9,7 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл).

¹Н-ЯМР (ДМСО-Б₆) δ 1,59-1,76 (1Н, м), 1,90-2,07 (1Н, м), 2,52-2,59 (2Н, м), 2,60-2,71 (1Н, м), 2,752,85 (1Н, м), 3,15 (3Н, с), 3,55 (2Н, с), 3,82-3,95 (1Н, м), 7,61 (1Н, с), 12,36 (1Н, шир.с).

B) Получение 2-{[(3δ)-3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2Б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (56 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-{[(3δ)-3-метоксипирролидин-1ил]метил}тиено[3,2-Б]пиримидин-4(3Н)-она (150 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (403 мг), карбоната натрия (105 мг), 1,2диметоксиэтана (4,0 мл) и воды (2,0 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (36 мг).

Ίί-ЯМР (ДМСО-Б₆) δ 1,60-1,74 (1Н, м), 1,92-2,07 (1Н, м), 2,45 (3Н, с), 2,52-2,61 (2Н, м), 2,63-2,73 (1Н, м), 2,77-2,87 (1Н, м), 3,16 (3Н, с), 3,56 (2Н, с), 3,81-4,02 (1Н, м), 7,38 (1Н, с), 7,97 (1Н, шир.с), 12,10 (1Н, шир.с), 12,96 (1Н, шир.с).

Пример 19. Получение 2-{[(3К)-3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-Б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-{ [(3К)-3-метоксипирролидин-1-ил]метил}тиено[3,2-Б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (150 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-Б]пиримидин-4(3Н)она (180 мг), полученного в примере 2, стадия А, (3К)-3-метоксипирролидингидрохлорида (265 мг), карбоната калия (445 мг), иодида натрия (9,7 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл).

¹Н-ЯМР (ДМСО-Б₆) δ 1,57-1,74 (1Н, м), 1,91-2,07 (1Н, м), 2,52-2,59 (2Н, м), 2,61-2,71 (1Н, м), 2,752,85 (1Н, м), 3,15 (3Н, с), 3,55 (2Н, с), 3,81-3,96 (1Н, м), 7,61 (1Н, с), 12,36 (1Н, шир.с).

B) Получение 2-{[(3К)-3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2Б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (71 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-{[(3К)-3-метоксипирролидин-1ил]метил}тиено[3,2-Б]пиримидин-4(3Н)-она (150 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (403 мг), карбоната натрия (105 мг), 1,2диметоксиэтана (4,0 мл) и воды (2,0 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (36 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-Б₆) δ 1,60-1,74 (1Н, м), 1,92-2,07 (1Н, м), 2,45 (3Н, с), 2,52-2,61 (2Н, м), 2,62-2,72 (1Н, м), 2,77-2,86 (1Н, м), 3,16 (3Н, с), 3,56 (2Н, с), 3,81-3,97 (1Н, м), 7,38 (1Н, с), 8,00 (1Н, шир.с), 12,21 (1Н, шир.с), 12,92 (1Н, шир.с).

Пример 20. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1-пирролидин-1-илэтил)тиено[3,2-Б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-(1-пирролидин-1-илэтил)тиено[3,2-Б]пиримидин-4(3Н)-она.

К смеси 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (221 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, триэтиламина (0,15 мл) и тетрагидрофурана (5,0 мл) добавляли 2-бромпропаноилхлорид (0,11 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Через 10 мин добавляли пирролидин (0,42 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную систему концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл) и смесь перемешивали при нагревании при 120°С в течение 2 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (276 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО-Б₆) δ 1,38 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 1,69 (4Н, шир.с), 2,40-2,48 (2Н, м), 2,55-2,66 (2Н, м), 3,49 (1Н, кв., 1=6,8 Гц), 7,59 (1Н, с), 12,14 (1Н, шир.с).

B) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 -пирролидин-1 -илэтил)тиено [3,2-Б]пиримидин4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (145 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(1-пирролидин-1-илэтил)тиено[3,2Б]пиримидин-4(3Н)-она (270 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)- 47 020724

1Н-пиразол-1-карбоксилата (761 мг), карбоната натрия (198 мг), 1,2-диметоксиэтана (6,0 мл), воды (3,0 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (67 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-4₆) δ 1,39 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 1,64-1,75 (4Н, м), 2,40-2,48 (5Н, м), 2,55-2,65 (2Н, м), 3,49 (1Н, кв., 1=6,8 Гц), 7,37 (1Н, с), 8,02 (1Н, шир.с), 12,00-13,09 (2Н, м).

Пример 21. Получение дигидрохлорида 6-(5-этил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пирролидин-1-илметил)тиено[3,2-4]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение Ы,М-диметил-1Н-пиразол-1-сульфонамида.

Гидрид натрия (50%, 8,46 г) добавляли к раствору пиразола (12 г) в тетрагидрофуране (200 мл) при перемешивании при 0°С. Через 20 мин добавляли по каплям диметилсульфамоилхлорид (17 мл) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч и давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную систему выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, смесь экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (25,3 г) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 2,95 (6Н, с), 6,40 (1Н, м), 7,75 (1Н, м), 7,99 (1Н, д, 1=2,7 Гц).

B) Получение 5-этил-М,Ы-диметил-1Н-пиразол-1-сульфонамида.

Раствор 1,6М н-бутиллития/гексан (99 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору (200 мл) Ы,М-диметил-1Н-пиразол-1-сульфонамида (25,3 г) в тетрагидрофуране при -78°С. Через 30 мин после завершения этого добавления по каплям, добавляли по каплям иодэтан (12,8 мл). Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин и реакционной системе давали нагреться до комнатной температуры. Через 1 ч добавляли тетрагидрофуран (200 мл), чтобы облегчить перемешивание реакционной системы, и продолжали перемешивание смеси в течение 2 ч. Реакционную систему выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (600 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (400 мл х2) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (19,8 г) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 1,30 (3Н, т, 1=7,8 Гц), 2,94 (2Н, дд, 1=15,0, 7,5 Гц), 3,03 (6Н, с), 6,13 (1Н, шир.с), 7,55 (1Н, шир.с).

C) Получение 4-бром-5-этил-М,Ы-диметил-1Н-пиразол-1-сульфонамида.

1-Бромпирролидин-2,5-дион (20,8 г) добавляли к перемешиваемому раствору (300 мл) 5-этил-М,Ыдиметил-1Н-пиразол-1-сульфонамида (19,8 г) в тетрагидрофуране при комнатной температуре. Реакционную систему нагревали до 50°С, перемешивали в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, смесь экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (26,2 г) в виде желтого масла.

Ή-ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 1,24 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 2,97 (2Н, дд, 1=15,0, 7,8 Гц), 3,06 (6Н, с), 7,54 (1Н, с).

Ό) Получение 5-этил-Н,Ы-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1 сульфонамида.

4-Бром-5-этил-М,Ы-диметил-1Н-пиразол-1-сульфонамид (13,0 г), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би1,3,2-диоксаборолан (12,3 г), ацетат калия (13,6 г) и 1,2-диметоксиэтан (300 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли комплекс дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1, 3,76 г), атмосферу в колбе снова продували аргоном и смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционной системе давали охладиться до комнатной температуры. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь этилацетата и гексана (1:1), нерастворимое вещество снова удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (6,32 г) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 1,25 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,31 (12Н, с), 3,03 (6Н, с), 3,17 (2Н, дд, 1=15,0, 7,5 Гц), 7,75 (1Н, с).

Е) Получение дигидрохлорида 6-(5-этил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пирролидин-1-илметил)тиено[3,24]пиримидин-4(3Н)-она.

6-Бром-2-(пирролидин-1-илметил)тиено[3,2-4]пиримидин-4(3Н)-он (100 мг), 5-этил-Н,Ы-диметил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-сульфонамид (210 мг), карбонат цезия (311 мг), 1,2-диметоксиэтан (5 мл) и воду (1 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли комплекс дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(И)-дихлорметан (1:1) (26,0

- 48 020724 мг), атмосферу в колбе снова продували аргоном и смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционной системе давали охладиться до комнатной температуры и добавляли карбонат натрия (169 мг), 5этил-М,Ы-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-сульфонамид (210 мг), воду (1 мл) и комплекс дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)-дихлорметан (1:1) (26,0 мг). Атмосферу в колбе снова продували аргоном и смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную систему выливали в насыщенный солевой раствор, смесь экстрагировали смесью этилацетата и тетрагидрофурана (3:1) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на основном силикагеле (метанол/этилацетат) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли раствор 1М хлористо-водородной кислоты/диэтиловый эфир (5 мл) и метанол (5 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционной системе давали охладиться до комнатной температуры и осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (95,9 мг) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСОД₆) δ 1,26 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,99 (4Н, м), 2,84-2,92 (2Н, м), 3,17-3,25 (2Н, м), 3,643,77 (2Н, м), 4,51 (2Н, с), 7,38 (1Н, с), 8,09 (1Н, с), 10,61 (1Н, шир.с), 12,80 (1Н, шир.с).

Пример 22. Получение дигидрохлорида 2-[(2§)-4,4-дифторпирролидин-2-ил]-6-(5-метил-1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2Д]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил (2§)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Д]пиримидин-2-ил)-4,4дифторпирролидин-1-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 11, стадия А, указанное в заголовке соединение (286 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (250 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, и 1-(трет-бутоксикарбонил)-4,4-дифтор-Ь-пролина (568 мг), гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилурония (1,29 г), Ы-этил-М-(1-метилэтил) пропан-2-амина (0,592 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 1,14 (9Н, с, основной), 1,39 (9Н, с, второстепенный), 2,55-2,71 (1Н, м), 2,862,97 (1Н, м), 3,80-4,03 (2Н, м), 4,74-4,90 (1Н, м), 7,60 (1Н, с, второстепенный), 7,63 (1Н, с, основной), 12,84 (1Н, шир.с). Соотношение наблюдаемых изомеров 3:2.

B) Получение дигидрохлорида 2-[(2§)-4,4-дифторпирролидин-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2Д]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 11, стадия В, указанное в заголовке соединение (163 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из трет-бутил (2§)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2ά]пиримидин-2-ил)-4,4-дифторпирролидин-1-карбоксилата (286 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (404 мг) и карбоната цезия (427 мг) и

1,2-диметоксиэтана (7 мл) и воды (0,7 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)-дихлорметан (1:1) (107 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,,) δ 2,46 (3Н, с), 2,75-2,95 (1Н, м), 3,01-3,21 (1Н, м), 3,89 (2Н, т, 1=12,3 Гц), 5,05 (1Н, т, 1=8,5 Гц), 7,41 (1Н, с), 8,11 (1Н, с), 10,32 (1Н, шир.с), 12,87 (1Н, шир.с).

Пример 23. Получение дигидрохлорида 2-[(2§,4К)-4-фторпирролидин-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол4-ил)тиено[3,2Д]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил (2§,4К)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Д]пиримидин-2-ил)-4фторпирролидин-1-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 11, стадия А, указанное в заголовке соединение (239 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (250 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, и (4К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фтор-Ь-пролина (568 мг) и гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (1,29 г) и №этил-№(1метилэтил)пропан-2-амина (0,592 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,,) δ 1,11 (9Н, с, основной), 1,37 (9Н, с, второстепенный), 2,09-2,35 (1Н, м), 2,542,67 (1Н, м), 3,63-3,86 (2Н, м), 4,64-4,76 (1Н, м), 5,38 (1Н, д, 1=53,4 Гц), 7,58 (1Н, с, второстепенный), 7,61 (1Н, с, основной), 12,79 (1Н, шир.с). Соотношение наблюдаемых изомеров 2:1.

B) Получение дигидрохлорида 2-[(2§,4К)-4-фторпирролидин-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2Д]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 11, стадия В, указанное в заголовке соединение (139 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил (2§,4К)-2-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2Д]пиримидин-2-ил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (237 мг), трет-бутил 3-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (348 мг), карбоната цезия (368 мг) и 1,2-диметоксиэтана (5 мл), воды (0,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)-дихлорметан (1:1) (92,3 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,,) δ 2,29-2,45 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,76-2,93 (1Н, м), 3,50-3,70 (2Н, м), 4,80-4,96 (1Н, м), 5,45-5,69 (1Н, м), 7,37 (1Н, с), 8,10 (1Н, с), 9,38 (1Н, шир.с), 10,44 (1Н, шир.с), 12,85 (1Н, шир.с).

Пример 24. Получение дигидрохлорида 2-[(2§,4§)-4-фторпирролидин-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол4-ил)тиено[3,2Д]пиримидин-4(3Н)-она.

- 49 020724

A) Получение трет-бутил (2§,4§)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2^]пиримидин-2-ил)-4фторпирролидин-1-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 11, стадия А, указанное в заголовке соединение (106 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (250 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, и (4§)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фтор-Ь-пролина (568 мг), гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,Ы,№,№-тетраметилурония (1,29 г), Ы-этил-Н-(1метилэтил)пропан-2-амина (0,592 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСОЛ₆) δ 1,18 (9Н, с, основной), 1,42 (9Н, с, второстепенный), 2,19-2,38 (1Н, м), 2,552,82 (1Н, м), 3,57-3,83 (2Н, м), 4,71-4,86 (1Н, м), 5,16-5,41 (1Н, м), 7,59 (1Н, с, второстепенный), 7,62 (1Н, с, основной), 12,61 (1Н, шир.с). Соотношение наблюдаемых изомеров 2:1.

B) Получение дигидрохлорида 2-[(2§,4§)-4-фторпирролидин-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено |3,2Л|пиримидин-4 (3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 11, стадия В, указанное в заголовке соединение (102 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил (2§,4§)-2-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2^]пиримидин-2-ил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (180 мг) и трет-бутил 3-метил4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (265 мг), карбоната цезия (281 мг), 1,2-диметоксиэтана (5 мл), воды (0,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)-дихлорметан (1:1) (70,3 мг).

Ή-ЯМР (ДМСОЛ₆) δ 2,46 (3Н, с), 2,71-2,96 (1Н, м), 3,47-3,77 (3Н, м), 4,87 (1Н, шир.с), 5,37-5,61 (1Н, м), 7,37 (1Н, с), 8,10 (1Н, с), 9,40 (1Н, шир.с), 10,34 (1Н, шир.с), 12,87 (1Н, шир.с).

Пример 25. Получение 2-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2ά]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадии В и С, указанное в заголовке соединение (93 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она (160 мг), полученного в примере 2, стадия А, 3,3-дифторазетидингидрохлорида (200 мг), карбоната калия (158 мг), иодида натрия (8,6 мг), Ν,Ν-диметилацетамида (4,0 мл), трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (353 мг), карбоната цезия (373 мг),

1,2-диметоксиэтана (4,0 мл), воды (1 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)-дихлорметан (1:1) (26 мг).

Ή-ЯМР (ДМСОЛ₆) δ 2,42-2,47 (3Н, м), 3,71-3,82 (6Н, м), 7,36-7,38 (1Н, м), 7,88 (0,6Н, шир.с), 8,25 (0,4Н, шир.с), 12,28 (1Н, шир.с), 12,97 (1Н, шир.с).

Пример 26. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{[(3К)-3-метилпирролидин-1-ил]метил}тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-{ [(3К)-3-метилпирролидин-1-ил]метил}тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (171 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)она (180 мг), полученного в примере 2, стадия А, (3К)-3-метилпирролидингидрохлорида (235 мг), карбоната калия (445 мг), иодида натрия (9,7 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 0,98 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 1,17-1,37 (1Н, м), 1,85-2,02 (1Н, м), 2,03-2,26 (2Н, м), 2,53-2,61 (1Н, м), 2,62-2,71 (1Н, м), 2,77-2,86 (1Н, м), 3,55 (2Н, с), 7,59 (1Н, с), 12,30 (1Н, шир.с).

B) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{ [(3К)-3-метилпирролидин-1-ил]метил}тиено[3,2ά]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (36 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-{[(3К)-3-метилпирролидин-1ил]метил}тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она (170 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (479 мг), карбоната натрия (124 мг), 1,2диметоксиэтана (4,0 мл) и воды (2,0 мл) и комплекса дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)-дихлорметан (1:1) (42 мг).

Ή-ЯМР (ДМСОЛ₆) δ 0,98 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 1,21-1,37 (1Н, м), 1,87-2,02 (1Н, м), 2,06-2,26 (2Н, м), 2,45 (3Н, шир.с), 2,53-2,61 (1Н, м), 2,62-2,73 (1Н, м), 2,77-2,89 (1Н, м), 3,55 (2Н, с), 7,37 (1Н, с), 8,03 (1Н, шир.с), 12,13-12,91 (2Н, м).

Пример 27. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{[(3§)-3-метилпирролидин-1-ил]метил}тиено [3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-{[(3§)-3-метилпирролидин-1-ил]метил}тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (186 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)она (180 мг), полученного в примере 2, стадия А, (3§)-3-метилпирролидингидрохлорида (235 мг), карбоната калия (445 мг), иодида натрия (9,7 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСОЛ₆) δ 0,98 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 1,21-1,36 (1Н, м), 1,86-2,03 (1Н, м), 2,05-2,25 (2Н, м), 2,53-2,61 (1Н, м), 2,61-2,74 (1Н, м), 2,76-2,88 (1Н, м), 3,55 (2Н, с), 7,59 (1Н, с), 12,19 (1Н, шир.с).

B) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{[(3§)-3-метилпирролидин-1-ил]метил}тиено[3,2- 50 020724

й]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (37 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-{[(3§)-3-метилпирролидин-1ил]метил}тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она (180 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (507 мг), карбоната натрия (132 мг), 1,2диметоксиэтана (4,0 мл), воды (2,0 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (45 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 0,98 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 1,20-1,37 (1Н, м), 1,88-2,03 (1Н, м), 2,05-2,25 (2Н, м), 2,45 (3Н, с), 2,53-2,62 (1Н, м), 2,62-2,72 (1Н, м), 2,78-2,86 (1Н, м), 3,55 (2Н, с), 7,37 (1Н, с), 8,02 (1Н, шир.с), 11,97-13,06 (2Н, м).

Пример 28. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{[3-(трифторметил)пирролидин-1ил]метил}тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-{ [3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метил}тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (220 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-й]пиримидин4(3Н)-она (200 мг), полученного в примере 2, стадия А, 3-трифторметилпирролидингидрохлорида (377 мг), триэтиламина (0,595 мл), иодида натрия (10,7 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (4,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 1,70-1,84 (1Η, м), 1,95-2,10 (1Η, м), 2,55-2,72 (3Н, м), 2,91 (1Н, т, 1=9,3 Гц), 3,02-3,19 (1Н, м), 3,58 (2Н, с), 7,58 (1Н, с), 12,37 (1Н, шир.с).

B) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{ [3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метил}тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (57,3 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 6-бром-2-{[3-(трифторметил)пирролидин-1ил]метил}тиено [3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она (218 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (351 мг), карбоната цезия (371 мг), 1,2-диметоксиэтана (5,0 мл) и воды (0,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)дихлорметан (1:1) (93 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 1,71-1,86 (1Н, м), 1,96-2,12 (1Н, м), 2,45 (3Н, с), 2,57-2,78 (3Н, м), 2,93 (1Н, т, 1=9,2 Гц), 3,01-3,21 (1Н, м), 3,60 (2Н, с), 7,38 (1Н, с), 7,70-8,39 (1Н, м), 12,16 (1Н, шир.с), 12,97 (1Н, шир.с).

Пример 29. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{[2-(трифторметил)пирролидин-1ил]метил}тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-{ [2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метил}тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (35,8 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-й]пиримидин4(3Н)-она (200 мг), полученного в примере 2, стадия А, 2-трифторметилпирролидина (0,247 мл), триэтиламина (0,298 мл), иодида натрия (10,7 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (4,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-йб) δ 1,68-1,89 (3Н, м), 2,02-2,17 (1Η, м), 2,75-2,86 (1Н, м), 3,03-3,13 (1Η, м), 3,783,85 (1Η, м), 3,87 (2Н, д, 1=3,8 Гц), 7,57 (1Н, с), 12,42 (1Н, шир.с).

B) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{ [2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метил}тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (8,3 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-{[2-(трифторметил)пирролидин-1ил]метил}тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она (34 мг), трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (54,8 мг), карбоната цезия (58,0 мг), 1,2диметоксиэтана (3,0 мл), воды (0,3 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (14,5 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 1,66-1,92 (3Н, м), 2,06-2,23 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,75-2,87 (1Н, м), 3,06-3,16 (1Н, м), 3,80-3,89 (1Н, м), 3,90 (2Н, с), 7,39 (1Н, с), 7,85-8,32 (1Н, м), 12,16 (1Н, шир.с), 12,99 (1Н, шир.с).

Пример 30. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2§,4К)-4-феноксипирролидин-2-ил]тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

А) Получение трет-бутил (2§,4К)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-2-ил)-4феноксипирролидин-1-карбоксилата.

Раствор (4К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенокси-Ь-пролина (1,04 г), гексафторфосфата О-(7азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (1,29 г) и N-этил-N-(1-метилэтил)пропан-2-амина (0,692 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамид (250 мг), полученный в примере 1, стадия Ό, смесь перемешивали при 90°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли этилацетат (20 мл) и водный раствор гидро- 51 020724 карбоната натрия (10 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением неразделимой смеси трет-бутил (2§,4К)-2-[(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)карбамоил]-4феноксипирролидин-1-карбоксилата и примеси, имеющей неопределенную структуру, в виде бледножелтого твердого вещества. К раствору неразделимой смеси трет-бутил (2§,4К)-2-[(5-бром-2карбамоилтиофен-3-ил)карбамоил]-4-феноксипирролидин-1-карбоксилата, полученного выше, и примеси, имеющей неопределенную структуру, в этаноле (5 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,70 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 6М раствор хлористо-водородной кислоты (0,60 мл) и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали последовательно водой (5 мл), этанолом (5 мл) и диэтиловым эфиром (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (440 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,11 (9Н, с, основной), 1,34 (9Н, с, второстепенный), 2,24-2,37 (1Н, м), 2,433,58 (1Н, м), 3,56-3,67 (1Н, м), 3,79-3,91 (1Н, м), 4,67-4,81 (1Н, м), 5,07-5,15 (1Н, м), 6,93-7,02 (3Н, м), 7,27-7,37 (2Н, м), 7,60 (1Н, с, второстепенный), 7,63 (1Н, с, основной), 12,77 (1Н, шир.с). Соотношение наблюдаемых изомеров 2:1.

В) Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2§,4К)-4-феноксипирролидин-2ил]тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 11, стадия В, указанное в заголовке соединение (310 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил (2§,4К)-2-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-4-феноксипирролидин-1-карбоксилата (450 мг) и трет-бутил 3метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (564 мг), карбоната цезия (596 мг), 1,2-диметоксиэтана (10 мл), воды (1,0 мл) и комплекса дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (149 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 2,36-2,46 (1Н, м), 2,47 (3Н, с), 2,79 (1Н, дд, 1=14,0, 6,8 Гц), 3,42-3,54 (1Н, м), 3,78-3,92 (1Н, м), 4,84-4,97 (1Н, м), 5,28 (1Н, т, 1=4,5 Гц), 6,99-7,08 (3Н, м), 7,32-7,38 (2Н, м), 7,39 (1Н, с), 8,11 (1Н, с), 9,42 (1Н, шир.с), 10,67 (1Н, шир.с), 12,83 (1Н, шир.с).

Пример 31. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолин-4-илтиено[3,2-б]пиримидин4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-морфолин-4-илтиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Смесь метил 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксилата (200 мг), полученного в примере 1, стадия С, морфолин-4-карбонитрила (0,17 мл) и раствора 4М хлористо-водородной кислоты/циклопентилметиловый эфир (3,0 мл) перемешивали при 110°С в течение 4 ч. Реакционную систему концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Осадок собирали фильтрованием и промывали водой. Полученное бледно-коричневое твердое вещество промывали смешанным растворителем этилацетат/гексан (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (144 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 3,51-3,60 (4Н, м), 3,61-3,71 (4Н, м), 7,29 (1Н, с), 11,50 (1Н, шир.с).

B) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолин-4-илтиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (81 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-морфолин-4-илтиено[3,2б]пиримидин-4(3Н)-она (140 мг), трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразол-1-карбоксилата (410 мг), карбоната натрия (106 мг), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (36 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 2,33-2,47 (3Н, м), 3,50-3,61 (4Н, м), 3,61-3,72 (4Н, м), 7,11 (1Н, с), 7,83 (0,6Н, шир.с), 8,19 (0,4Н, шир.с), 11,35 (1Н, шир.с), 12,79-13,07 (1Н, м).

Пример 32. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение тетрагидрофуран-2-карбонилхлорида.

Смесь тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (0,19 мл) и этандиоилдихлорида (0,42 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную систему концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (241 мг) в виде бледно-желтой жидкости.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 2,14-2,46 (2Н, м), 3,50-3,63 (1Н, м), 3,77-4,06 (3Н, м), 4,06-4,16 (1Н, м).

B) Получение 6-бром-2-(тетрагидрофуран-2-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

К смеси 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (120 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, триэтиламина (0,083 мл) и тетрагидрофурана (3,0 мл) добавляли тетрагидрофуран-2-карбонилхлорид (80 мг) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл) и смесь перемешивали при нагревании при 120°С в течение 2 ч.

- 52 020724

Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (160 мг) в виде бледножелтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО^₆) δ 2,04-2,33 (2Н, м), 3,22-3,34 (1Н, м), 3,67-3,89 (3Н, м), 3,93-4,01 (1Н, м), 7,32 (1Н, с).

С) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (59 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(тетрагидрофуран-2-ил)тиено[3,2ά]пиримидин-4(3Н)-она (160 мг), трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразол-1-карбоксилата (491 мг), карбоната натрия (128 мг), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (43 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 2,18-2,31 (2Н, м), 2,38-2,48 (3Н, м), 3,38-3,52 (1Н, м), 3,72-3,94 (3Н, м), 3,994,06 (1Н, м), 7,38 (1Н, с), 7,89 (0,6Н, шир.с), 8,25 (0,4Н, шир.с), 12,38 (1Н, шир.с), 12,87-13,06 (1Н, м).

Пример 33. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-{ [(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (205 мг) получали в виде желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она (180 мг), полученного в примере 2, стадия А, (2К)-2-метилпирролидингидрохлорида (235 мг), карбоната калия (445 мг), иодида натрия (9,7 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,,) δ 1,04 (3Н, д, 1=6,0 Гц), 1,28-1,42 (1Н, м), 1,56-1,74 (2Н, м), 1,80-1,97 (1Н, м), 2,21-2,35 (1Н, м), 2,52-2,57 (1Н, м), 2,88-3,04 (1Н, м), 3,32 (1Н, д, 1=14,2 Гц), 3,81 (1Н, д, 1=14,2 Гц), 7,61 (1Н, с), 12,18 (1Н, шир.с).

B) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{ [(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}тиено[3,2ά]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (13 мг) получали в виде желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-{[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]метил}тиено[3,2ά]пиримидин-4(3Н)-она (200 мг), трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразол-1-карбоксилата (564 мг), карбоната натрия (146 мг), 1,2-диметоксиэтана (4,0 мл), воды (2,0 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (50 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,,) δ 1,06 (3Н, д, 1=6,0 Гц), 1,27-1,47 (1Н, м), 1,57-1,76 (2Н, м), 1,85-2,00 (1Н, м), 2,24-2,37 (1Н, м), 2,45 (3Н, с), 2,52-2,60 (1Н, м), 2,93-3,04 (1Н, м), 3,33 (1Н, д, 1=14,0 Гц), 3,81 (1Н, д, 1=14,0 Гц), 7,37 (1Н, с), 8,03 (1Н, шир.с), 11,92-13,20 (2Н, м).

Пример 34. Получение 2-(этоксиметил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)она.

A) Получение этоксиацетилхлорида.

Смесь этоксиуксусной кислоты (0,19 мл) и этандиоилдихлориды (0,42 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную систему концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (220 мг) в виде бледно-желтой жидкости.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 1,26 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 3,65 (2Н, кв., 1=7,0 Гц), 4,41 (2Н, с).

B) Получение 6-бром-2-(этоксиметил)тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 32, стадия В, указанное в заголовке соединение (140 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (120 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, триэтиламина (0,083 мл), тетрагидрофурана (3,0 мл) и этоксиацетилхлорида (74 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,,) δ 1,14 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 3,53 (2Н, кв., 1=7,0 Гц), 4,30 (2Н, с), 7,48 (1Н, с), 12,60 (1Н, шир.с).

C) 2-(этоксиметил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-он.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (59 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(этоксиметил)тиено[3,2^]пиримидин4(3Н)-она (140 мг), трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1карбоксилата (448 мг), карбоната натрия (116 мг), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (40 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,,) δ 1,17 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 2,38-2,50 (3Н, м), 3,56 (2Н, кв., 1=7,0 Гц), 4,38 (2Н, с), 7,39 (1Н, с), 7,89 (0,6Н, шир.с), 8,26 (0,4Н, шир.с), 12,34 (1Н, шир.с), 12,77-13,18 (1Н, м).

Пример 35. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{[(28)-2-метилпирролидин1 -ил]метил}тиено [3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В и стадия С, указанное в заголовке соединение (104 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2^]пиримидин- 53 020724

4(3Н)-она (140 мг), полученного в примере 2, стадия А, (§)-2-метилпирролидингидрохлорида (182 мг), карбоната калия (276 мг), иодида натрия (7,5 мг), Ν,Ν-диметилацетамида (4,0 мл), трет-бутил 3-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (308 мг), карбоната натрия (265 мг), 1,2-диметоксиэтана (4,0 мл), воды (1 мл) и комплекса дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (26 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,41-1,43 (3Н, м), 1,62-1,74 (1Н, м), 1,93-2,03 (2Н, м), 2,17-2,27 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 3,28-3,38 (3Н, м), 4,25-4,64 (2Н, м), 7,40 (1Н, с), 8,10 (1Н, с), 10,24 (1Н, шир.с), 12,80 (1Н, шир.с).

Пример 36. Оптическое разделение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1-пирролидин-1-илэтил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

6-(5-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1-пирролидин-1-илэтил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-он (106 мг) фракционировали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СШКАЬРАК АО (50 мм в.д. х500 мм дл., изготовитель ОАЮЕЬ СНЕМЮАЬ ΕΝΟυδΤΡΙΕδ, ЬТО.), подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин (500/500/1), скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: 30°С). В указанных выше условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, раствор фракции, содержащей оптически активную форму, имеющую более короткое время удерживания, концентрировали с получением оптически активной формы 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1-пирролидин-1илэтил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она (53 мг, время удерживания 10,6 мин, 99,3% э.и.).

Ή-ЯМР (ДМСО-сЕ) δ 1,39 (3Н, д, .1 6.6 Гц), 1,63-1,77 (4Н, м), 2,38-2,48 (5Н, м), 2,55-2,65 (2Н, м), 3,49 (1Н, кв., .1 6.6 Гц), 7,37 (1Н, с), 8,02 (1Н, шир.с), 12,09-12,93 (2Н, м).

Кроме того, раствор фракции, содержащей оптически активную форму, имеющую более длительное время удерживания, концентрировали с получением оптически активной формы 6-(5-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(1-пирролидин-1-илэтил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она (39 мг, время удерживания 12,1 мин, >99,9% э.и.).

Ή-ЯМР (ДМСО-сЕ) δ 1,39 (3Н, д, ί=6,8 Гц), 1,60-1,75 (4Н, м), 2,37-2,48 (5Н, м), 2,54-2,66 (2Н, м), 3,49 (1Н, кв., 1=6,8 Гц), 7,37 (1Н, с), 8,02 (1Н, шир.с), 12,12-13,00 (2Н, м).

Анализ осуществляли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СН!КАЕРЛК АО (4,6 мм в.д. х250 мм дл., изготовитель ОЛ!СЕЕ СНЕМ!САЕ ΕΝΟυδΤΜΕδ, ЬТО.), подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин (500/500/1), скорость потока: 0,5 мл/мин, температура колонки: 30°С, детекция 220 нм).

Пример 37. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2§)-пирролидин-2ил]тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в описанном ниже примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (1,39 г) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил (2§)-2-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (2,27 г), полученного в примере 11, стадия А, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1карбоксилата (2,94 г), карбоната цезия (3,11 г), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (779 мг), 1,2-диметоксиэтана (50 мл), воды (5 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (10 мл) и метанола (50 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-сЕ) δ 1,93-2,16 (3Н, м), 2,37-2,47 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 3,23-3,48 (2Н, м), 4,61-4,74 (1Н, м), 7,37 (1Н, с), 8,10 (1Н, с), 8,98 (1Н, шир.с), 10,05 (1Н, шир.с), 12,85 (1Н, шир.с).

Пример 38. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(3-феноксипирролидин-1-ил)метил]тиено [3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-[(3 -феноксипирролидин-1 -ил)метил]тиено [3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (212 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она (180 мг), полученного в примере 2, стадия А, 3-феноксипирролидингидрохлорида (385 мг), карбоната калия (445 мг), иодида натрия (9,7 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-сЕ) δ 1,72-1,88 (1Н, м), 2,20-2,37 (1Н, м), 2,54-2,64 (1Н, м), 2,69-2,77 (1Н, м), 2,772,87 (1Н, м), 2,96-3,06 (1Н, м), 3,54-3,67 (2Н, м), 4,83-4,93 (1Н, м), 6,82-6,95 (3Н, м), 7,19-7,33 (2Н, м), 7,61 (1Н, с), 12,45 (1Н, шир.с).

B) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(3 -феноксипирролидин-1 -ил)метил]тиено [3,2б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (46 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 6-бром-2-[(3-феноксипирролидин-1ил)метил]тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она (210 мг), трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (478 мг), карбоната натрия (124 мг), 1,2диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (42 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-сЕ) δ 1,73-1,88 (1Н, м), 2,22-2,37 (1Н, м), 2,45 (3Н, шир.с), 2,55-2,67 (1Н, м), 2,702,79 (1Н, м), 2,79-2,90 (1Н, м), 2,96-3,11 (1Н, м), 3,53-3,69 (2Н, м), 4,81-4,98 (1Н, м), 6,80-6,97 (3Н, м), 7,20-7,33 (2Н, м), 7,38 (1Н, с), 7,90 (0,6Н, шир.с), 8,22 (0,4Н, шир.с), 12,20 (1Н, шир.с), 12,97 (1Н, шир.с).

- 54 020724

Пример 39. Получение 2-(1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нон-7-илметил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение бензил 1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нонан-7-карбоксилата.

Смесь бензил 3-оксопирролидин-1-карбоксилата (2,00 г), этан-1,2-диол (2,85 мл), моногидрата птолуолсульфоновой кислоты (10 мг) и толуола (20 мл) перемешивали при нагревании в аппарате ДинаСтарка при 120°С в течение 6 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали последовательно водой (5 мл х2) и насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г) в виде бледножелтой жидкости.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 2,00-2,13 (2Н, м), 3,42-3,49 (2Н, м), 3,51-3,62 (2Н, м), 3,93-4,02 (4Н, м), 5,13 (2Н, с), 7,28-7,41 (5Н, м).

B) Получение 1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нонана.

К раствору бензил 1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нонан-7-карбоксилата (1,1 г) в метаноле (30 мл) добавляли гидроксид палладия(11) (100 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2,5 ч в атмосфере водорода (0,4 МПа). Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (540 мг) в виде темно-оранжевой жидкости.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,76 (2Н, т, 1=7,1 Гц), 2,71 (2Н, с), 2,81 (2Н, т, 1=7,1 Гц), 3,81 (4Н, с).

C) Получение 6-бром-2-(1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нон-7-илметил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (422 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)она (390 мг), полученного в примере 2, стадия А, 1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нонана (540 мг), карбоната калия (384 мг), иодида натрия (21 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,87-1,97 (2Н, м), 2,63-2,71 (4Н, м), 3,53 (2Н, с), 3,73-3,87 (4Н, м), 7,61 (1Н, с), 11,63 (1Н, шир.с).

Ό) Получение 2-(1,4-диокса-7-азаспиро [4,4]нон-7-илметил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (203 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нон-7илметил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она (422 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (1,05 г), карбоната натрия (271 мг), 1,2-диметоксиэтана (5,0 мл), воды (2,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)дихлорметан (1:1) (92 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,94 (2Н, т, 1=6,9 Гц), 2,45 (3Н, шир.с), 2,63-2,75 (4Н, м), 3,54 (2Н, с), 3,74-3,88 (4Н, м), 7,38 (1Н, с), 7,89 (0,6Н, шир.с), 8,19 (0,4Н, шир.с), 12,17 (1Н, шир.с), 12,98 (1Н, шир.с).

Пример 40. Получение моногидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(28,5К)-5-фенилпирролидин-2-ил]тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил (28,5К)-2-[(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)карбамоил]-5-фенилпирролидин-1-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 11, стадия А, указанное в заголовке соединение (434 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (250 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, (5К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-фенил-Ь-пролина (988 мг), гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№-тетраметилурония (1,28 г), ^этил-Ы-(1-метилэтил) пропан-2-амина (0,692 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,11 (9/2Н, шир.с), 1,24 (9/2Н, шир.с), 1,69-1,86 (1Н, м), 2,01 (1Н, шир.с), 2,132,42 (2Н, м), 4,28-4,45 (1Н, м), 4,64-4,96 (1Н, м), 7,16-7,25 (1Н, м), 7,25-7,34 (2Н, м), 7,56 (2Н, д, 1=7,4 Гц), 7,74 (2Н, шир.с), 8,13 (1Н, с), 11,51 (1Н, шир.с).

* наблюдали в виде 1: 1 смеси ротамеров.

B) Получение трет-бутил (28,5К)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил)-5фенилпирролидин-1-карбоксилата.

К раствору трет-бутил (28,5К)-2-[(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)карбамоил]-5-фенилпирролидин-1-карбоксилата (430 мг), полученного выше, в этаноле (5 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,31 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь нейтрализовали раствором 6М хлористо-водородной кислоты (0,45 мл) при охлаждении льдом и добавляли по каплям воду (4 мл) при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (342 мг) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 0,94-1,22 (9Н, м), 1,78-2,12 (2Н, м), 2,17-2,41 (2Н, м), 4,62-4,98 (2Н, м), 7,177,27 (1Н, м), 7,37 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 7,68 (1Н, шир.с), 7,74-7,86 (2Н, м), 12,76 (1Н, шир.с).

- 55 020724

С) Получение моногидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(28,5К)-5-фенилпирролидин-2ил]тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в описанном ниже примере 83, стадия С, трет-бутил 4-{2-[(28,5К)-1-(третбутоксикарбонил)-5-фенилпирролидин-2-ил]-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-6-ил}-3-метил1Н-пиразол-1-карбоксилат получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил (28,5К)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-5-фенилпирролидин-1-карбоксилата (340 мг), полученного выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол-1-карбоксилата (440 мг), карбоната цезия (466 мг), комплекса дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (117 мг), 1,2-диметоксиэтана (5 мл) и воды (0,5 мл). К раствору трет-бутил 4-{2-[(28,5К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-фенилпирролидин-2-ил]4-оксо-3,5-дигидротиено [3,2-б]пиримидин-6-ил} -3 -метил-1Н-пиразол-1 -карбоксилата, полученного выше, в метаноле (10 мл) добавляли раствор 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (2 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали из метанола/воды (10 мл/10 мл) с получением указанного в заголовке соединения (126 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 2,20-2,47 (3Н, м), 2,47 (3Н, шир.с), 2,53-2,62 (1Н, м), 4,79 (1Н, дд, 1=10,8, 6,6 Гц), 4,88 (1Н, дд, 1=8,5, 4,2 Гц), 7,42 (1Н, с), 7,43-7,56 (3Н, м), 7,62-7,70 (2Н, м), 7,86-8,44 (1Н, м), 8,80 (1/2Н, шир.с), 10,91 (1/2Н, шир.с), 12,46-13,35 (2Н, м).

Пример 41. Получение дигидрохлорида 2-[(диметиламино)метил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадии В и С, указанное в заголовке соединение (66 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она (140 мг), полученного в примере 2, стадия А, ^метилметанамингидрохлорида (203 мг), диметилформамида (3,0 мл), трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол-1-карбоксилата (380 мг), карбоната натрия (265 мг), 1,2-диметоксиэтана (4,0 мл), воды (2 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (41 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 2,47 (3Н, с), 2,95 (6Н, с), 4,40 (2Н, с), 7,40 (1Н, с), 8,10 (1Н, с), 10,40 (1Н, шир.с), 12,82 (1Н, шир.с).

Пример 42. Получение 2-[(диэтиламино)метил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Раствор 0,57М диэтиламина/Х^диметилацетамид (0,7 мл), раствор 0,15М иодида натрия/К^ диметилацетамид (0,2 мл) и раствор 0,12М 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она/Х^ диметилацетамид (1,0 мл) последовательно добавляли к карбонату калия (33,2 мг) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2,5 ч. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат очищали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии {колонка: УМС СотЫРгер Рго С18 К8 (20 мм в.д. х50 мм дл.), подвижная фаза: ацетонитрил/10% водный раствор формиата аммония}. Полученное соединение растворяли в 1,2-диметоксиэтане (0,5 мл), добавляли 0,48М раствор трет-бутил 3метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата/ПМЕ (0,5 мл), 0,96М водный раствор карбоната кальция (0,5 мл) и комплекс дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (10 мг) и смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч в атмосфере азота. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат очищали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии {колонка: УМС СотЫРгер Рго С18 К8 (20 мм в.д. х 50 мм дл.), подвижная фаза: ацетонитрил/10% водный раствор формиата аммония} с получением указанного в заголовке соединения (8,5 мг).

М8 (Ε8Σ+): [М+Н]+ 318.

М8 (Ε8Σ+), найдено: 318.

Пример 43. Получение 2-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М пиперидин-4-ола/Х^диметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/Х^диметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (12 мг).

М8 (Ε8Σ+): [М+Н]+ 346.

М8 (Ε8Σ+), найдено: 346.

Пример 44. Получение 2-[(3-гидроксипиперидин-1-ил)метил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М пиперидин-3-ола/Х^диметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/Х^диметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (20,5 мг).

М8 (Е8Н): [М+Н]+ 346.

М8 (Е8Н), найдено: 346.

Пример 45. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(тиоморфолин-4-илметил)тиено[3,2- 56 020724

й]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М тиоморфолина/Ы,Юдиметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/ЦЮдиметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (9,7 мг).

Μδ (Е8Н·): [М+Н]+ 348.

Μδ (Е8Т+), найдено: 348.

Пример 46. Получение 2-{[(2К)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М (2К)2-(метоксиметил)пирролидина/Ы,Юдиметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/Ν,Νдиметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (17,6 мг).

Μδ (Е8Н): [М+Н]+ 360.

Μδ (Е8Н), найдено: 360.

Пример 47. Получение 2-{[(28)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М (2δ)2-(метоксиметил)пирролидина/Ы,Юдиметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/Ν,Νдиметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (17,6 мг).

Μδ (Е8Н): [М+Н]+ 360.

Μδ (Е8Н), найдено: 360.

Пример 48. Получение 2-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илметил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М 2,3дигидро-1Н-изоиндола/Ы,Юдиметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/Ν,Νдиметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (12,5 мг).

Μδ (Е8Н·): [М+Н]+ 364.

Μδ (Е8Т+), найдено: 364.

Пример 49. Получение 2-{[бензил(метил)амино]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2й]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М Νметил-1-фенилметанамина/Ы,Юдиметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/Ν,Νдиметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (14,1 мг).

Μδ (Е8Н·): [М+Н]+ 366.

Μδ (Е8Т+), найдено: 366.

Пример 50. Получение 2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илметил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено [3,2-й]пиримидин-4 (3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина/Н,Юдиметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/Ν,Νдиметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (3,6 мг).

Μδ (Е8Н·): [М+Н]+ 378.

Μδ (Е8Т+), найдено: 378.

Пример 51. Получение этил 1-{[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2ά] пиримидин-2-ил] метил} пиперидин-3 -карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М этилпиперидин-3-карбоксилата/Ы,Юдиметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/Ν,Νдиметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (23,8 мг).

Μδ (Е8Н·): [М+Н]+ 402.

Μδ (Е8Т+), найдено: 402.

Пример 52. Получение 1-{[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин2-ил] метил}-4 -фенилпиперидин-4 -карбонитрила.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М моногидрохлорида 4-фенилпиперидин-4-карбонитрила/Ы,Юдиметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/Ы,Юдиметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (1,4 мг).

Μδ (Е8Н·): [М+Н]+ 431.

Μδ (Е8Т+), найдено: 431.

Пример 53. Получение 2-[(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-ил)метил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М моногидрохлорида 1-(4-фенилпиперидин-4-ил)этанона/Ы,Юдиметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/Ы,Юдиметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (13,1 мг).

Μδ (Е8Н·): [М+Н]+ 448.

Μδ (Е8Т+), найдено: 448.

- 57 020724

Пример 54. Получение 1-{[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Ш]пиримидин2 -ил] метил } -Ь -пролина.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М моногидрохлорида бензил Ь-пролината/Ы^-диметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/ Ν,Ν-диметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (20,6 мг).

Μδ (ΕδΗ): [М+Н]+ 360.

Μδ (ΕδΗ), найдено: 360.

Пример 55. Получение 2-{[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил) тиено[3,2Ш]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М Ν,Νдиметилпирролидин-3-амина/N,N-диметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/Ν,Νдиметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (10,3 мг).

Μδ (ΕδΗ): [М+Н]+ 359.

Μδ (ΕδΗ), найдено: 359.

Пример 56. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1ил)метил]тиено[3,2Ш]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М 4(пирролидин-1-ил)пиперидина/НН-диметилацета\1ид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М дизтиламина/Ν,Νдиметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (22,2 мг).

Μδ (ΕδΗ): [М+Н]+ 399.

Μδ (ΕδΗ), найдено: 399.

Пример 57. Получение 2-{[(1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино]метил}-6-(5-метил-1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2Ш]пиримидин-4 (3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М 1бензил-N-метилпирролидин-3-амина/N,N-диметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/И^-диметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (16,2 мг).

Μδ (ΕδΗ): [М+Н]+ 435.

Μδ (ΕδΗ), найдено: 435.

Пример 58. Получение 2-{[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил) тиено[3,2Ш]пиримидин-4 (3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М 1-(2фторфенил)пиперазина/НН-ди\1етилацета\1ид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/Ν,Νдиметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (1 мг).

Μδ (ΕδΗ): [Μ+Η]+ 425.

Μδ (ΕδΗ), найдено: 425.

Пример 59. Получение этил N-{[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2ά]пиримидин-2-ил]метил}-N-(пиридин-2-илметил)глицината.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М этил N-(пиридин-2-илметил)глицинат/N,N-диметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/НН-диметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (1,1 мг).

Μδ (ΕδΗ): [М+Н]+ 439.

Μδ (ΕδΗ), найдено: 439.

Пример 60. Получение 2-{[бис(пиридин-3-илметил)амино]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2Ш]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М 1(пиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-илметил)метанамина/N,N-диметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/N,N-диметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (4,5 мг).

Μδ (ΕδΗ): [М+Н]+ 444.

Μδ (ΕδΗ), найдено: 444.

Пример 61. Получение 2-{[4-(дифенилметил)пиперазин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2Ш]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М 1(дифенилметил)пиперазина/N,N-диметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/Ν,Νдиметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (7,3 мг).

Μδ (ΕδΗ): [М+Н]+ 497.

Μδ (ΕδΗ), найдено: 497.

Пример 62. Получение 2-{[(3,5-диметоксифенил)амино]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2Ш]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М 3,5диметоксианилина/N,N-диметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/Ν,Νдиметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (1,4 мг).

Μδ (ΕδΗ): [М+Н]+ 398.

- 58 020724

Μδ (Ε8Η), найдено: 398.

Пример 63. Получение 2-{[(2,4-диметоксифенил)амино]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М 2,4диметоксианилина/Н,№диметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/Ν,Νдиметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (2,1 мг).

Μ8 (Ε8Η): [М+Н]+ 398.

Μ8 (Ε8Η), найдено: 398.

Пример 64. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2-фенилтиоморфолин-4-ил)метил]тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М 2фенилтиоморфолина/Ы,№диметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/Ν,Νдиметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (10,8 мг).

Μ8 (Ε8Η): [М+Н]+ 424.

М8 (Ε8Η), найдено: 424.

Пример 65. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2-фенилпирролидин-1-ил)метил]тиено[3,2а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М 2фенилпирролидина/Ы,№диметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/Ν,Νдиметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (10,8 мг).

Μ8 (Ε8Η): [М+Н]+ 392.

Μ8 (Ε8Η), найдено: 392.

Пример 66. Получение 2-{[3-(4-метилбензил)пирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М моногидрохлорида 3-(4-метилбензил)пирролидина/Ы,№диметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/Ы,№диметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (3,5 мг).

Μ8 (Ε8Η): [М+Н]+ 420.

Μ8 (Ε8Η), найдено: 420.

Пример 67. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{[4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)ил)пиперидин-1 -ил]метил}тиено [3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М 1(пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-она/Ы,№диметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/Ы,№диметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (10,6 мг).

Μ8 (Ε8Η): [Μ+НГ 428.

Μ8 (Ε8Η), найдено: 428.

Пример 68. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-({[(1-(тиофен-2-ил)циклопропил)метил] амино}метил)тиено [3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 1-(тиофен-2-ил)циклопропанкарбонитрила.

К суспензии гидрида натрия (19,1 г) в ΌΜ8Θ (200 мл) добавляли по каплям раствор тиофен-2илацетонитрила (25 г) в ΌΜ8Θ (20 мл) при 0°С в атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 0,5 ч. К полученной реакционной смеси добавляли по каплям раствор 1-бром-2-хлорэтана (25 мл) в ΌΜ8Θ (20 мл) при 0°С в атмосфере азота и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (29,2 г).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 1,39-1,46 (2Н, м), 1,71-1,78 (2Н, м), 6,94 (1Н, дд, 1=5,1, 3,6 Гц), 7,06 (1Н, дд, 1=3,6, 1,1 Гц), 7,19 (1Н, дд, 1=5,2, 1,2 Гц).

B) Моногидрохлорид 1-[1-(тиофен-2-ил)циклопропил]метанамина.

К раствору 1-(тиофен-2-ил)циклопропанкарбонитрила (14,9 г) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли комплекс 1,1М боран-тетрагидрофуран (100 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. К реакционной смеси осторожно добавляли 6М водный раствор хлористоводородной кислоты (20 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 0,5 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и тетрагидрофуран выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой и промывали этилацетатом. Водный слой подщелачивали при помощи 8М водного раствора гидроксида натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате, добавляли раствор 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (30 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из этанола-этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (10,5 г) в виде бе- 59 020724 лых игольчатых кристаллов.

¹Н-ЯМР (ДМСО-Б₆) δ 0,92-1,00 (2Н, м), 1,11-1,22 (2Н, м), 3,08 (2Н, с), 6,98 (1Н, дд, 1=5,1, 3,4 Гц), 7,08 (1Н, дд, 1=3,5, 1,2 Гц), 7,40 (1Н, дд, 1=5,1, 1,3 Гц), 8,05 (3Н, с).

С) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[({[1-(тиофен-2-ил)циклопропил]метил}амино)метил] тиено[3,2-Б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М моногидрохлорида 1-[1-(тиофен-2-ил)циклопропил]метанамина/Ы^-диметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/Ы^-диметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (1,9 мг).

Μδ (Ε8Σ+): [М+Н]+ 397.

Μδ (Ε8Σ+), найдено: 397.

Пример 69. Получение 7-метил-1'-{[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Б]пиримидин-2-ил]метил}тетрагидро-5Н-спиро [ 1,3-оксазоло [3,4-а]пиразин-1,4'-пиперидин] -3 -она.

A) Получение трет-бутил 4-метилпиперазин-1-карбоксилата.

Смесь 1-метилпиперазина (15 г), триэтиламина (22,7 мл) и тетрагидрофурана (300 мл) охлаждали до 0°С и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (22 г) при перемешивании. Затем реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли 4М водный раствор гидроксида натрия (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл). Экстракт промывали водой (200 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (25,5 г) в виде желтого масла.

¹Н-ЯМР (СОС1₃) δ 1,40 (9Н, с), 2,25 (3Н, с), 2,31 (4Н, т, >4,8 Гц), 3,40 (4Н, т, >4,8 Гц).

B) Получение 1 '-бензил-7 -метилтетрагидро-5Н-спиро [ 1,3-оксазоло [3,4-а]пиразин-1,4'-пиперидин] -3 она.

Смесь трет-бутил 4-метилпиперазин-1-карбоксилата (24,2 г), N,N,N',N'-тетраметилэтан-1,2-диамина (21 г) и тетрагидрофурана (500 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере азота и добавляли по каплям вторбутиллитий (184 мл, 1,3М раствор в циклогексане) в течение 1,5 ч при перемешивании. Кроме того, смесь перемешивали при такой же температуре в течение 2 ч, реакционную систему нагревали до 30°С и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Затем реакционную систему охлаждали снова до -78°С и добавляли по каплям раствор 1-бензилпиперидин-4-она (28,3 г) в тетрагидрофуране (50 мл) в течение 1 ч. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл) и экстракт промывали водой (300 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (17,6 г) в виде коричневого масла.

¹Н-ЯМР (СОС1₃) δ 1,62-1,89 (6Н, м), 2,21 (3Н, с), 2,31-2,40 (2Н, м), 2,62 (1Н, м), 2,96 (1Н, м), 3,31 (1Н, м), 3,42 (2Н, м), 3,67 (1Н, м), 7,20-7,28 (5Н, м).

C) Получение моногидрохлорида 7-метилтетрагидро-5Н-спиро[1,3-оксазоло[3,4-а]пиразин-1,4'пиперидин]-3-она.

Смесь 1 '-бензил-7-метилтетрагидро-5Н-спиро [ 1,3-оксазоло [3,4-а]пиразин-1,4'-пиперидин] -3 -она (14,6 г), 10% РБ/С (2 г) и этанола (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч в атмосфере водорода. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (75 мл), добавляли раствор 4М хлористоводородной кислоты/этилацетат (15 мл) и смесь обрабатывали в течение 4 ч. Указанное в заголовке соединение (10,45 г) собирали фильтрованием в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (СО₃ОЭ) δ 2,14-2,18 (2Н, м), 2,19-2,31 (2Н, м), 3,03 (3Н, с), 3,19-3,37 (4Н, м), 3,48-3,59 (4Н, м), 3,75 (1Н, м), 4,03-4,13 (2Н, м).

Ό) Получение 7-метил-1'-{[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-Б]пиримидин2-ил]метил}тетрагидро-5Н-спиро [ 1,3-оксазоло [3,4-а]пиразин-1,4'-пиперидин] -3 -она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М моногидрохлорида 7-метилтетрагидро-5Н-спиро [ 1,3-оксазоло [3,4-а]пиразин-1,4'-пиперидин] -3 -она/Ν,Νдиметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/И^-диметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (4,1 мг).

Μδ (Ε8Σ+): [М+Н]+ 470.

Μδ (ΕδΗ), найдено: 470.

Пример 70. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{[3-(фенилсульфонил)пирролидин-1ил]метил}тиено[3,2-Б]пиримидин-4 (3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 42, за исключением того, что использовали раствор 0,57М 3(фенилсульфонил^ирролидина/Н^-диметилацетамид (0,7 мл) вместо раствора 0,57М диэтиламина/Ν,Ν- 60 020724 диметилацетамид (0,7 мл), получали указанное в заголовке соединение (11,8 мг).

Μδ (ΕδΣ+): [М+Н]+ 456.

Μδ (ΕδΣ+), найдено: 456.

Пример 71. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пиперидин-2-ил)тиено[3,2Ц]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил 2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-2-ил)пиперидин-1карбоксилата.

К раствору (2δ)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (518 мг) и триэтиламина (0,392 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 2-метилпропилхлоркарбонат (0,309 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли раствор 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (250 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил 2-[(5-бром-2-карбамоилтиофен-3ил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого масла. К раствору трет-бутил 2-[(5бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата, полученного выше, в этаноле (5 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,70 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь нейтрализовали раствором 6М хлористо-водородной кислоты (0,6 мл) при охлаждении льдом и добавляли по каплям воду (5 мл) при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (240 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

*Оптическая чистота составляла 2,9% э.и. Анализ осуществляли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СШКАЬРАК ΆΌ-Η (4,6 мм в.д. х 250 мм дл., изготовитель ОЛЮЕЬ СНЕМЮАЬ IN^υδТΚIЕδ. ЬТО.), подвижная фаза: гексан/2-пропанол/диэтиламин (700/300/1), скорость потока: 1 мл/мин, температура колонки: 30°С, детекция 220 нм).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,16-1,58 (3Н, м), 1,30 (9Н, шир.с), 1,59-1,86 (2Н, м), 1,98-2,13 (1Н, м), 3,363,53 (1Н, м), 3,76-3,88 (1Н, м), 4,90-5,07 (1Н), 7,57 (1Н, с), 12,64 (1Н, шир.с).

B) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пиперидин-2-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она дигидрохлорида.

Таким же способом, как в описанном ниже примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (97,4 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил 2-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-й]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (232 мг), полученного выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (345 мг), карбоната цезия (395 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (91,5 мг), 1,2-диметоксиэтана (5 мл), воды (0,5 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (8 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,47-1,94 (5Н, м), 2,23-2,35 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,96-3,12 (1Н, м), 3,28-3,41 (1Н, м), 4,16-4,28 (1Н, м), 7,34 (1Н, с), 8,12 (1Н, с), 9,07-9,26 (1Н, м), 9,34-9,46 (1Н, м), 12,82 (1Н, шир.с).

Пример 72. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(морфолин-3-ил)тиено[3,2Ц]пиримидин-4 (3Н)-она.

A) Получение трет-бутил 3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-2-ил)морфолин-4карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 71, стадия А, указанное в заголовке соединение (271 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (250 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, (3δ)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-3-карбоновой кислоты (548 мг), 2-метилпропилхлоркарбоната (0,309 мл), триэтиламина (0,392 мл) и тетрагидрофурана (5 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (1,70 мл) и этанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,12-1,55 (9Н, м), 3,39-3,52 (1Н, м), 3,53-3,95 (3Н, м), 3,76 (1Н, дд, 1=12,3, 4,2 Гц), 4,09-4,29 (1Н, м), 4,72 (1Н, шир.с), 7,58 (1Н, с), 12,74 (1Н, шир.с).

B) Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(морфолин-3-ил)тиено[3,2Ц]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в описанном ниже примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (103 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил 3-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-й]пиримидин-2-ил)морфолин-4-карбоксилата (268 мг), полученного выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (397 мг), карбоната цезия (420 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (105 мг), 1,2-диметоксиэтана (5 мл), воды (0,5 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (3 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 2,46 (3Н, с), 3,17-3,42 (2Н, м), 3,68 (1Н, дд, 1=12,1, 10,2 Гц), 3,72-3,85 (1Н, м),

- 61 020724

3,93-4,04 (1Н, м), 4,33 (1Н, дд, 1=12,4, 3,3 Гц), 4,44-4,56 (1Н, м), 7,37 (1Н, с), 8,12 (1Н, с), 9,69 (1Н, шир.с), 10,00 (1Н, шир.с), 12,92 (1Н, шир.с).

Пример 73. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(3-оксопирролидин-1-ил)метил]тиено[3,24]пиримидин-4(3Н)-она.

Смесь 2-(1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нон-7-илметил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,24]пиримидин-4(3Н)-она (150 мг), полученного в примере 39, стадия Ό, 6М хлористо-водородной кислоты (3 мл) и пропан-2-ола (3 мл) перемешивали при нагревании при 90°С в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали последовательно этилацетатом (3 мл) и водой (3 мл). Полученное бледно-коричневое твердое вещество кристаллизовали из метанола/пропан-2-ола/гексана с получением указанного в заголовке соединения (115 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-4₆) δ 2,37 (2Н, т, 1=6,9 Гц), 2,46 (3Н, шир.с), 3,01 (2Н, т, 1=6,9 Гц), 3,08 (2Н, с), 3,71 (2Н, с), 7,39 (1Н, с), 7,89 (0,6Н, шир.с), 8,26 (0,4Н, шир.с), 12,22 (1Н, шир.с), 12,99 (1Н, шир.с).

Пример 74. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[фенил(пирролидин-1-ил)метил]тиено[3,24]пиримидин-4 (3Н) -она.

A) Получение 5-бром-3-{[фенил(пирролидин-1-ил)ацетил]амино}тиофен-2-карбоксамида.

К смеси 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (221 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, триэтиламина (0,153 мл) и тетрагидрофурана (5,0 мл) добавляли хлор(фенил)ацетилхлорид (0,174 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли пирролидин (0,42 мл). Реакционную смесь перемешивали при нагревании при 70°С в течение 1 ч и реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) и смесь перемешивали при нагревании при 120°С в течение 2 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан). Полученное желтое твердое вещество промывали этилацетатом (2 мл) с получением указанного в заголовке соединения (330 мг) в виде желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-4₆) δ 1,67-1,80 (4Н, м), 2,32-2,44 (2Н, м), 2,44-2,49 (2Н, м), 3,96 (1Н, с), 7,26-7,45 (5Н, м), 7,70 (2Н, шир.с), 7,99 (1Н, с), 12,24 (1Н, с).

B) Получение 6-бром-2-[фенил(пирролидин-1 -ил)метил]тиено [3,2-4]пиримидин-4(3Н)-она.

Смесь 5-бром-3-{[фенил(пирролидин-1-ил)ацетил]амино}тиофен-2-карбоксамида (320 мг), 2М водного раствора гидроксида натрия (3 мл) и 1,2-диметоксиэтана (1 мл) перемешивали при нагревании в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Смесь экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (292 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

'Н-ЯМР (ДМСО-4₆) δ 1,65-1,85 (4Н, м), 2,34-2,47 (4Н, м), 4,35 (1Н, с), 7,22-7,40 (3Н, м), 7,55-7,65 (3Н, м), 12,47 (1Н, шир.с).

C) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[фенил(пирролидин-1-ил)метил]тиено[3,2-4]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (235 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-[фенил(пирролидин-1-ил)метил]тиено[3,2-4]пиримидин-4(3Н)-она (320 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (758 мг), карбоната натрия (197 мг), 1,2-диметоксиэтана (4,0 мл), воды (2,0 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (67 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-4₆) δ 1,65-1,85 (4Н, м), 2,34-2,48 (7Н, м), 4,34 (1Н, с), 7,20-7,46 (4Н, м), 7,62 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,78-8,26 (1Н, м), 12,26 (1Н, шир.с), 12,94 (1Н, шир.с).

Пример 75. Получение 2-(3,6-дигидропиридин-1(2Н)-илметил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2-4]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-(3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-илметил)тиено [3,2-4]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (169 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-4]пиримидин-4(3Н)она (180 мг), полученного в примере 2, стадия А, 1,2,3,6-тетрагидропиридина (0,18 мл), карбоната калия (178 мг), иодида натрия (9,7 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-4₆) δ 2,04-2,16 (2Н, м), 2,57-2,65 (2Н, м), 2,96-3,04 (2Н, м), 3,51 (2Н, с), 5,54-5,78 (2Н, м), 7,61 (1Н, с), 12,36 (1Н, шир.с).

B) Получение 2-(3,6-дигидропиридин-1(2Н)-илметил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,24]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (81 мг) получали

- 62 020724 в виде бледно-коричневого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(3,6-дигидропиридин-1(2Н)илметил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она (169 мг), трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (479 мг), карбоната натрия (124 мг), 1,2диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (42 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 2,03-2,18 (2Н, м), 2,45 (3Н, шир.с), 2,63 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 2,97-3,09 (2Н, м), 3,52 (2Н, с), 5,47-5,90 (2Н, м), 7,38 (1Н, с), 8,02 (1Н, шир.с), 12,18 (1Н, шир.с), 12,91 (1Н, шир.с).

Пример 76. Получение 2-[(28)-5,5-диметилпирролидин-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил (58)-5-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 71, стадия А, указанное в заголовке соединение (431 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (250 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, 1-(трет-бутоксикарбонил)-5,5-диметил-Ь-пролина (577 мг), 2метилпропилхлоркарбоната (0,324 мл), триэтиламина (0,392 мл), тетрагидрофурана (5 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (2,83 мл) и этанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,11 (9Н, с, основной), 1,30-1,43 (6Н, м), 1,57 (9Н, с, второстепенный), 1,661,88 (2Н, м), 1,90-2,25 (2Н, м), 4,67 (1Н, дд, 1=8,3, 3,6 Гц, основной), 4,70-4,77 (1Н, м, второстепенный), 7,54 (1Н, с, второстепенный), 7,57 (1Н, с, основной), 12,68 (1Н, шир.с).

* Наблюдали в виде 7:4 смеси ротамеров.

**Только единственный пик наблюдали в условиях хирального анализа. Анализ осуществляли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СНБКАЕРАК ΆΌ-Н (4,6 мм в.д. х 250 мм дл., изготовитель ОАКЕБ СНЕМ!САБ БЫПиЗТЫЕЗ, Б-ТЭ.), подвижная фаза: гексан/2пропанол/диэтиламин (800/200/1), скорость потока: 1 мл/мин, температура колонки: 30°С, детекция 220 нм).

B) Получение 2-[(28)-5,5-диметилпирролидин-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, трет-бутил 4-{2-[(28)-1-(трет-бутоксикарбонил)5,5-диметилпирролидин-2-ил] -4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2-б]пиримидин-6-ил} -3 -метил-1Н-пиразол-1 карбоксилат получали в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества, исходя из трет-бутил (58)-5(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2-б]пиримидин-2-ил)-2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилата (423 мг), полученного выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол1-карбоксилата (610 мг), карбоната цезия (644 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (162 мг), 1,2-диметоксиэтана (5 мл) и воды (0,5 мл). К раствору трет-бутил 4-{2-[(28)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5,5-диметилпирролидин-2-ил]-4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2-б]пиримидин-6-ил}-3-метил-1Н-пиразол-1-карбоксилата, полученного выше, в метаноле (4 мл) добавляли раствор 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (50 мл) и водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали из метанола/этилацетата (0,5 мл/4 мл) с получением указанного в заголовке соединения (176 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,17 (3Н, с), 1,19 (3Н, с), 1,60 (2Н, т, 1=7,4 Гц), 1,92-2,05 (1Н, м), 2,23-2,38 (1Н, м), 2,45 (3Н, с), 4,24 (1Н, дд, 1=8,6,6,3 Гц), 7,37 (1Н, с), 8,02 (1Н, шир.с).

Пример 77. Получение 2-[(28)-азетидин-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил (28)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)азетидин1-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 71, стадия А, указанное в заголовке соединение (335 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (267 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, (28)-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-карбоновой кислоты (510 мг), 2-метилпропилхлоркарбоната (0,346 мл), триэтиламина (0,419 мл), тетрагидрофурана (5 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (2,83 мл) и этанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,04-1,51 (9Н, м), 2,20-2,35 (1Н, м), 2,44-2,57 (1Н, м), 3,84 (1Н, шир.с), 3,914,02 (1Н, м), 5,01 (1Н, дд, 1=8,6, 5,6 Гц), 7,64 (1Н, с), 12,74 (1Н, шир.с).

* Только единственный пик наблюдали в условиях хирального анализа. Анализ осуществляли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СНГЕАЬРАК ΆΌ-3 (4,6 мм в.д.х250 мм дл., изготовитель ОАКЕБ СНЕМ!САБ БПОиЗТЫЕЗ, БТЭ.), подвижная фаза: гексан/ этанол/диэтиламин (700/300/1), скорость потока: 1 мл/мин, температура колонки: 30°С, детекция 220 нм).

B) Получение 2-[(28)-азетидин-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)- 63 020724 она.

Таким же способом, как в примере 76, стадия В, указанное в заголовке соединение (42,1 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил (2δ)-2-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)азетидин-1-карбоксилата (328 мг), полученного выше, трет-бутил 3метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (523 мг), карбоната цезия (554 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (139 мг), 1,2-диметоксиэтана (10 мл), воды (1 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 2,41-2,61 (2Н, м), 2,45 (3Н, с), 3,30-3,38 (1Н, м), 3,61 (1Н, кв., 1=7,9 Гц), 4,73 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,38 (1Н, с), 8,03 (1Н, шир.с).

Пример 78. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2δ,3аδ,7аδ)-октагидро-1Н-индол-2ил]тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил (2δ,3аδ,7аδ)-2-[(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)карбамоил]октагидро1Н-индол-1-карбоксилата.

К раствору (2δ,3аδ,7аδ)-1-(трет-бутоксикарбонил)октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (638 мг) и триэтиламина (0,392 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 2-метилпропилхлоркарбонат (0,324 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем в реакционную систему добавляли раствор 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (250 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 26 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (345 мг) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,07-1,49 (13Н, м), 1,53-1,67 (3Н, м), 1,85-2,06 (2Н, м), 2,07-2,20 (1Н, м), 2,222,36 (1Н, м), 3,70-3,81 (1Н, м), 4,14 (1Н, дд, 1=9,7, 7,5 Гц), 7,72 (2Н, шир.с), 8,11 (1Н, с), 11,61 (1Н, шир.с).

B) Получение трет-бутил (2δ,3аδ,7аδ)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-ά]пиримидин-2ил)октагидро-1Н-индол-1-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 40, стадия В, указанное в заголовке соединение (273 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил (2δ,3аδ,7аδ)-2-[(5-бром-2карбамоилтиофен-3-ил)карбамоил]октагидро-1Н-индол-1-карбоксилата (340 мг), полученного выше, 2М водного раствора гидроксида натрия (2,83 мл) и этанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,06-1,48 (3Н, м), 1,09 (9Н, с, основной), 1,34 (9Н, с, второстепенный), 1,531,78 (4Н, м), 1,92-2,18 (2Н, м), 2,29-2,41 (1Н, м), 3,40-3,49 (1Н, м, основной), 3,67-3,79 (1Н, м), 4,35 (1Н, т, 1=5,0 Гц, второстепенный), 4,50-4,62 (1Н, м), 7,55 (1Н, с, второстепенный), 7,60 (1Н, с, основной), 12,71 (1Н, шир.с).

* Наблюдали в виде 2:1 смеси ротамеров.

C) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2δ,3аδ,7аδ)-октагидро-1Н-индол-2-ил]тиено[3,2б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 76, стадия В, указанное в заголовке соединение (84,0 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил (2δ,3аδ,7аδ)-2-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)октагидро-1Н-индол-1-карбоксилата (263 мг), полученного выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (357 мг), карбоната цезия (377 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)дихлорметан (1:1) (94,7 мг), 1,2-диметоксиэтана (10 мл), воды (1 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,10-1,66 (8Н, м), 1,76-1,88 (1Н, м), 1,95-2,10 (1Н, м), 2,25-2,39 (1Н, м), 2,45 (3Н, с), 3,23 (1Н, кв., 1=5,2 Гц), 4,19 (1Н, дд, 1=10,0, 5,5 Гц), 7,38 (1Н, с), 7,89-8,29 (1Н, м).

Пример 79. Получение 2-(азепан-2-ил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)она.

А) Получение трет-бутил 2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)азепан-1карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 71, стадия А, трет-бутил 2-[(5-бром-2-карбамоилтиофен-3ил)карбамоил]азепан-1-карбоксилат получали в виде желтого масла, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2карбоксамида (237 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, 1-(трет-бутоксикарбонил)азепан-2карбоновой кислоты (547 мг), 2-метилпропилхлоркарбоната (0,306 мл), триэтиламина (0,371 мл) и тетрагидрофурана (5 мл). К раствору трет-бутил 2-[(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)карбамоил]азепан-1карбоксилата, полученного выше, в этаноле (5 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (2,68 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20

- 64 020724 мл), раствор 6М хлористо-водородной кислоты (1 мл) и воду (5 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (438 мг) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 1,12-1,46 (12Н, м), 1,58-1,99 (4Н, м), 2,11-2,35 (1Н, м), 3,16-3,29 (1Н, м), 3,773,88 (1Н, м, второстепенный), 3,97 (1Н, дд, 1=14,8, 5,2 Гц, основной), 4,65 (1Н, дд, 1=12,0, 4,8 Гц, основной), 4,83 (1Н, дд, 1=12,1, 5,9 Гц, второстепенный), 7,58 (1Н, с, второстепенный), 7,60 (1Н, с, основной), 12,61 (1Н, шир.с).

* Наблюдали в виде 5:4 смеси ротамеров.

В) Получение 2-(азепан-2-ил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 76, стадия В, указанное в заголовке соединение (21,8 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил 2-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-й]пиримидин-2-ил)азепан-1-карбоксилата (150 мг), полученного выше, трет-бутил 3метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (215 мг), карбоната цезия (228 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (57,2 мг), 1,2-диметоксиэтана (5 мл), воды (0,5 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (3 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 1,41-1,89 (7Н, м), 2,07-2,20 (1Н, м), 2,45 (3Н, с), 2,75-2,97 (2Н, м), 3,74-3,87 (1Н, м), 7,34 (1Н, с), 8,00 (1Н, шир.с).

Пример 80. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(3-фенилпирролидин-1-ил)метил]тиено[3,2й]пиримидин-4 (3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-[(3-фенилпирролидин-1-ил)метил]тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (182 мг) получали в виде желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она (180 мг), полученного в примере 2, стадия А, 3-фенилпирролидингидрохлорида (355 мг), карбоната калия (445 мг), иодида натрия (9,7 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-йб) δ 1,71-1,85 (1Η, м), 2,18-2,32 (1Η, м), 2,55-2,63 (1Η, м), 2,75-2,85 (2Н, м), 3,04 (1Н, т, 1=8,4 Гц), 3,26-3,40 (1Н, м), 3,65 (2Н, с), 7,14-7,22 (1Н, м), 7,24-7,34 (4Н, м), 7,61 (1Н, с), 12,39 (1Н, шир.с).

B) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(3-фенилпирролидин-1-ил)метил]тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (106 мг) получали в виде желтых кристаллов, исходя из 6-бром-2-[(3-фенилпирролидин-1-ил)метил]тиено[3,2й]пиримидин-4(3Н)-она (182 мг), трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)Ш-пиразол-1-карбоксилата (431 мг), карбоната натрия (112 мг), 1,2-диметоксиэтана (4,0 мл), воды (2,0 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (38 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 1,72-1,87 (1Н, м), 2,19-2,33 (1Η, м), 2,45 (3Н, шир.с), 2,55-2,64 (1Н, м), 2,762,87 (2Н, м), 3,02-3,11 (1Н, м), 3,27-3,41 (1Н, м), 3,65 (2Н, с), 7,13-7,22 (1Н, м), 7,25-7,34 (4Н, м), 7,38 (1Н, с), 8,03 (1Н, шир.с), 11,92-13,34 (2Н, м).

Пример 81. Получение 2-{[3-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

А) Получение 3-(трифторметил)пирролидин-3-ола.

Смесь трет-бутил 3-оксопирролидин-1-карбоксилата (600 мг), триметил(трифторметил)силана (0,57 мл), раствора 1М N,N,N-трибутилбутан-1-аминийфторида/теΊрагидрофуран (0,50 мл) и тетрагидрофурана (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (2 мл) и раствор 1М N,N,N-трибутилбутан-1-аминийфторида/теΊрагидрофуран (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением бледно-коричневого твердого вещества. Полученное твердое вещество растворяли в метаноле (1 мл) и добавляли раствор 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (1 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом/тетрагидрофураном и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (260 мг) в виде коричневого твердого вещества.

- 65 020724

Ή-ЯМР (С0С1₃) δ 1,80-1,91 (1Н, м), 2,14-2,25 (1Н, м), 2,93-3,10 (2Н, м), 3,12-3,29 (2Н, м).

B) Получение 6-бром-2-{[3-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метил}тиено[3,2ά]пиримидин-4 (3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (163 мг) получали в виде коричневого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2Д]пиримидин-4(3Н)-она (180 мг), полученного в примере 2, стадия А, 3-(трифторметил)пирролидин-3-ола (260 мг), карбоната калия (356 мг), иодида натрия (9,7 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСОД₆) δ 1,77-1,93 (1Н, м), 2,04-2,17 (1Н, м), 2,59-2,69 (1Н, м), 2,71-2,80 (1Н, м), 2,812,99 (2Н, м), 3,62 (2Н, с), 6,28 (1Н, шир.с), 7,61 (1Н, с), 12,35 (1Н, шир.с).

C) Получение 2-{[3-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2Д]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (102 мг) получали в виде бледно-желтых кристаллов, исходя из 6-бром-2-{[3-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1ил]метил}тиено[3,2Д]пиримидин-4(3Н)-она (160 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (371 мг), карбоната натрия (96 мг), 1,2-диметоксиэтана (4,0 мл), воды (2,0 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)дихлорметан (1:1) (33 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 1,79-1,93 (1Н, м), 2,05-2,20 (1Н, м), 2,46 (3Н, шир.с), 2,60-2,71 (1Н, м), 2,722,83 (1Н, м), 2,83-3,00 (2Н, м), 3,63 (2Н, с), 6,28 (1Н, шир.с), 7,38 (1Н, с), 7,90 (0,6Н, шир.с), 8,26 (0,4Н, шир.с), 12,16 (1Н, шир.с), 12,99 (1Н, шир.с).

Пример 82. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-метилпирролидин-2ил)тиено[3,2Д]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил 2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Д]пиримидин-2-ил)-2метилпирролидин-1-карбоксилата.

К смеси 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпролина (425 мг), триэтиламина (0,425 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляли 2-метилпропилхлоркарбонат (0,2 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамид (337 мг), полученный в примере 1, стадия Ό, и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Затем смесь перемешивали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 4 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (5 мл), добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (2,04 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч и при 80°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этанол (4 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесью этилацетат/тетрагидрофуран. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (109 мг) в виде желтого твердого вещества.

Μδ (ΕδΙ+): [М+Н]+ 414.

Μδ (ΕδΙ+), найдено: 414.

B) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-метилпирролидин-2-ил)тиено[3,2Д]пиримидин-4 (3Н)-она дигидрохлорида.

Таким же способом, как в примере 11, стадия В, указанное в заголовке соединение (64 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из трет-бутил 2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2ά]пиримидин-2-ил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (109 мг), трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (162 мг), карбоната цезия (400 мг), 1,2-диметоксиэтана (4 мл), воды (0,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)-дихлорметан (1:1) (21 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 1,75 (3Н, с), 1,84-2,40 (4Н, м), 2,46 (3Н, с), 3,30-3,42 (2Н, м), 7,37 (1Н, с), 8,10 (1Н, шир.с), 9,21 (1Н, шир.с), 9,75 (1Н, шир.с), 12,82 (1Н, шир.с).

Пример 83. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2δ)-пиперидин-2ил]тиено[3,2Д]пиримидин-4(3Н)-она.

А) Получение трет-бутил (2δ)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-ά]пиримидин-2ил)пиперидин-1-карбоксилата.

К раствору (2δ)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (5,00 г) и триэтиламина (3,16 мл) в тетрагидрофуране (45 мл) добавляли 2-метилпропилхлоркарбонат (2,84 мл) при 10°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли раствор 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (2,19 г), полученного в примере 1, стадия Ό, в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 дней. К реакционной смеси добав- 66 020724 ляли этилацетат (50 мл) и водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (2§)-2-[(5-бром-2карбамоилтиофен-3-ил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого масла. К раствору трет-бутил (2§)-2-[(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)карбамоил]пипер^ин-1-карбоксилата, полученного выше, в этаноле (50 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (24,8 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь нейтрализовали раствором 6М хлористо-водородной кислоты (8,5 мл) при охлаждении льдом и добавляли по каплям воду (10 мл) при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (3,03 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. Оптическая чистота составляла 73,8% э.и. Анализ осуществляли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СНГКАЬРАК АЭ-Н (4,6 мм в.д. х 250 мм дл., изготовитель ПА1СЕЬ СНЕМ1САЬ ΙΝΏυδΤΚΙΕδ, ΏΤΌ.), подвижная фаза: гексан/2-пропанол/диэтиламин (700/300/1), скорость потока: 1 мл/мин, температура колонки: 30°С, детекция 220 нм).

Ή-ЯМР (ДМСО-άΠ δ 1,09-1,45 (11Н, м), 1,46-1,58 (1Н, м), 1,60-1,86 (2Н, м), 1,98-2,14 (1Н, м), 3,383,53 (1Н, м), 3,75-3,89 (1Н, м), 4,89-5,10 (1Н, м), 7,58 (1Н, с), 12,64 (1Н, шир.с).

B) Оптическое разделение трет-бутил (2§)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2^]пиримидин-2ил)пиперидин-1-карбоксилата.

трет-Бутил (2§)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2^]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (3,03 г, 75,5% э.и.) фракционировали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СН1КАБРАК АО (50 мм в.д. х 500 мм дл., изготовитель ОА1СЕБ СНЕМ1САБ ΙΝΏυδΤΚΙΕδ, ΏΤΏ.), подвижная фаза: гексан/2-пропанол/диэтиламин (700/300/1), скорость потока: 80 мл/мин, температура колонки: 30°С). трет-Бутил (2δ)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-ά]пиримидин-2ил)пиперидин-1-карбоксилат (2,55 г, >99,9% э.и., время удерживания 6,1 мин) и трет-бутил (2К)-2-(6бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2^]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (330 мг, 99,2% э.и., время удерживания 8,1 мин) получали в указанных выше условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии. Анализ осуществляли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СШКАЬРАК АП-Н (4,6 мм в.д. х 250 мм дл., изготовитель ПАКТА СНЕМ1САБ ΙΝΏυδΤΚΙΕδ, ΏΤΏ.), подвижная фаза: гексан/2-пропанол/диэтиламин (700/300/1), скорость потока: 1 мл/мин, температура колонки: 30°С, детекция 220 нм).

C) Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2δ)-пиперидин-2-ил]тиено[3,2ά]пиримидин-4 (3Н)-она.

трет-Бутил (2δ)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-ά]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (2,55 г), полученный выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол-1-карбоксилат (3,79 г), карбонат цезия (4,01 г), 1,2-диметоксиэтан (50 мл) и воду (5 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли комплекс дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (502 мг), атмосферу в колбе снова продували аргоном и смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (75 мл) и воду (50 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл х2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (2δ)-2-{6-[1(трет-бутоксикарбонил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил] -4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2^]пиримидин-2ил}пиперидин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества. К раствору трет-бутил (2δ)-2{6-[1 -(трет-бутоксикарбонил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил] -4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2^]пиримидин-2ил}пиперидин-1-карбоксилата, полученного выше, в метаноле (50 мл) добавляли раствор 4М хлористоводородной кислоты/этилацетат (10 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (1,18 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 1,48-1,92 (5Н, м), 2,23-2,35 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,94-3,12 (1Н, м), 3,29-3,41 (1Н, м), 4,16-4,29 (1Н, м), 7,34 (1Н, с), 8,12 (1Н, с), 9,07-9,25 (1Н, м), 9,46-9,60 (1Н, м), 12,84 (1Н, шир.с).

Μδ (ЕЗЬ): [М+Н]+ 316.

Μδ ΉδΙ+), найдено: 316.

Ό) Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2δ)-пиперидин-2-ил]тиено[3,2ά]пиримидин-4(3Н)-она.

трет-Бутил (2δ)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-ά]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (3,25 г), полученный в описанном ниже примере 172, стадия В, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (4,83 г), карбонат цезия (5,11 г), 1,2диметоксиэтан (88 мл) и воду (8,8 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. До- 67 020724 бавляли комплекс дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (574 мг), атмосферу в колбе снова продували аргоном и смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (100 мл) и воду (100 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл х2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (28)-2-{6-[1-(третбутоксикарбонил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил] -4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2^]пиримидин-2-ил}пиперидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества. К трет-бутил (28)-2-{6-[1-(трет-бутоксикарбонил)3 -метил-1Н-пиразол-4-ил] -4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2^]пиримидин-2-ил}пиперидин-1 -карбоксилату, полученному выше, добавляли метанол (50 мл) и раствор 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (17 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Добавляли метанол (17 мл) и этилацетат (85 мл) и продолжали перемешивание смеси при 50°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол (50 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (1,77 г) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 1,48-1,91 (5Н, м), 2,24-2,32 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,97-3,12 (1Н, м), 3,29-3,41 (1Н, м), 4,14-4,29 (1Н, м), 7,34 (1Н, с), 8,11 (1Н, с), 9,07-9,23 (1Н, м), 9,36-9,48 (1Н, м), 12,81 (1Н, шир.с).

Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли метанол (20 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли этилацетат (20 мл) и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (215 мг) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 1,51-1,91 (5Н, м), 2,25-2,33 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,97-3,10 (1Н, м), 3,29-3,40 (1Н, м), 4,16-4,28 (1Н, м), 7,34 (1Н, с), 8,11 (1Н, с), 9,07-9,22 (1Н, м), 9,45-9,56 (1Н, м), 12,83 (1Н, шир.с).

Пример 84. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пирролидин-3-ил)тиено [3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил 3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2^]пиримидин-2-ил)пирролидин-1карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 71, стадия А, указанное в заголовке соединение (396 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (250 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (511 мг), 2-метилпропилхлоркарбоната (0,323 мл), триэтиламина (0,392 мл), тетрагидрофурана (5 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (2,83 мл) и этанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 1,40 (9Н, с), 2,12-2,30 (2Н, м), 3,39-3,56 (4Н, м), 3,59-3,69 (1Н, м), 7,60 (1Н, с).

B) Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пирролидин-3-ил)тиено[3,2ά]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (228 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из трет-бутил 3-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2^]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (390 мг), полученного выше, третбутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (601 мг), карбоната цезия (635 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)дихлорметан (1:1) (159 мг), 1,2-диметоксиэтана (10 мл), воды (1 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 2,09-2,24 (1Н, м), 2,29-2,43 (1Н, м), 2.45 (3Н, с), 3,20-3,40 (2Н, м), 3,47-3,66 (3Н, м), 7,36 (1Н, с), 8,05 (1Н, с), 9,18 (1Н, шир.с), 9,30 (1Н, шир.с), 12,54 (1Н, шир.с).

Пример 85. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2К)-пиперидин-2ил]тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (60,8 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил (2К)-2-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2^]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (120 мг), полученного в примере 81, стадия В, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1карбоксилата (179 мг), карбоната цезия (189 мг), комплекса дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (47,3 мг), 1,2-диметоксиэтана (5 мл), воды (0,5 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (3 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 1,48-1,94 (5Н, м), 2,24-2,35 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,96-3,13 (1Н, м), 3,29-3,41 (1Н, м), 4,16-4,27 (1Н, м), 7,34 (1Н, с), 8,12 (1Н, с), 9,07-9,25 (1Н, м), 9,35-9,50 (1Н, м), 12,82 (1Н, шир.с).

Пример 86. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{1-[4-(метилсульфонил)фенил]пирролидин2-ил}тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

А) Получение 6-бром-2-{1-[4-(метилсульфонил)фенил]пирролидин-2-ил}тиено[3,2^]пиримидин4(3Н)-она.

- 68 020724

К раствору 1-[4-(метилсульфонил)фенил]пролина (512 мг) и триэтиламина (0,314 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 2-метилпропилхлоркарбонат (0,259 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем в реакционную систему добавляли 3-амино-5бромтиофен-2-карбоксамид (200 мг), полученный в примере 1, стадия Ό, и смесь перемешивали при 60°С в течение 19 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением Ν-(5бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]пролинамида в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества. К раствору ^(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)-1-[4-(метилсульфонил) фенил]пролинамида, полученного выше, в этаноле (5 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (2,83 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 10 ч. Реакционную смесь нейтрализовали при помощи 6М хлористо-водородной кислоты (0,6 мл) при охлаждении льдом и добавляли по каплям воду (2 мл) при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (208 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,96-2,19 (3Н, м), 2,35-2,48 (1Н, м), 3,03 (3Н, с), 3,36-3,47 (1Н, м), 3,73-3,83 (1Н, м), 4,76 (1Н, дд, 1=8,4, 2,0 Гц), 6,60 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,59 (1Н, с), 7,62 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 12,69 (1Н, шир.с).

В) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{ 1-[4-(метилсульфонил)фенил]пирролидин-2ил}тиено[3,2-а]пиримидин-4 (3Н)-она.

6-Бром-2-{1-[4-(метилсульфонил)фенил]пирролидин-2-ил}тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-он (203 мг), полученный выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол1- карбоксилат (275 мг), карбонат цезия (291 мг), 1,2-диметоксиэтан (5 мл) и воду (0,5 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли комплекс дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)-дихлорметан (1:1) (73,0 мг), атмосферу в колбе снова продували аргоном и смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и продолжали перемешивание смеси при 80°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и 1М раствор хлористо-водородной кислоты (3 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали метанолом (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,96-2,22 (3Н, м), 2,33-2,47 (4Н, м), 3,03 (3Н, с), 3,37-3,48 (1Н, м), 3,73-3,85 (1Н, м), 4,77 (1Н, дд, 1=8,4, 1,6 Гц), 6,61 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,34 (1Н, с), 7,63 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,80-8,34 (1Н, м), 12,47 (1Н, шир.с), 12,83-13,09 (1Н, м).

Пример 87. Получение дигидрохлорида 2-[(1К*,28*,58*)-3-азабицикло[3,1,0]гекс-2-ил]-6-(5-метил1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил (1К*,28*,58*)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил)3 -азабицикло [3,1,0] гексан-3 -карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 86, стадия А, указанное в заголовке соединение (354 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (450 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, (1К*,28*,5§*)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3,1,0]гексан2- карбоновой кислоты (974 мг), 2-метилпропилхлоркарбоната (0,584 мл), триэтиламина (0,707 мл), тетрагидрофурана (10 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (3,06 мл) и этанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 0,47-0,62 (1Н, м), 0,76-0,92 (1Н, м), 1,07 (9Н, с, основной), 1,35 (9Н, с, второстепенный),1,62-1,76 (1Н, м), 1,86-1,99 (1Н, м), 3,47-3,59 (2Н, м), 4,27 (1Н, д, 1=5,1 Гц, второстепенный), 4,77 (1Н, д, 1=5,1 Гц, основной), 7,61 (1Н, с, второстепенный), 7,65 (1Н, с, основной), 12,44-12,80 (1Н, м).

*Наблюдали в виде 3:2 смеси ротамеров.

B) Получение дигидрохлорида 2-[(1К*,28*,58*)-3-азабицикло[3,1,0]гекс-2-ил]-6-(5-метил-1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (36,5 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил (1К*,28*,58*)-2-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-карбоксилата (200 мг), полученного выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (299 мг), карбоната цезия (316 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)-дихлорметан (1:1) (79,2 мг), 1,2-диметоксиэтана (8 мл), воды (0,8 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (4 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 0,57-0,73 (2Н, м), 1,83-1,93 (1Н, м), 2,25-2,36 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 3,38-3,47

- 69 020724 (2Н, м), 4,92 (1Н, шир.с), 7,32 (1Н, с), 8,10 (1Н, с), 8,74 (1Н, шир.с), 10,25 (1Н, шир.с), 13,03 (1Н, шир.с).

Пример 88. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(28)-1-метилпирролидин-2ил]тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил (28)-2-[(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)карбамоил]пирролидин-1карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 78, стадия А, указанное в заголовке соединение (1,67 г) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (1,00 г), полученного в примере 1, стадия Ό, 1-(трет-бутоксикарбонил)-Ь-пролина (2,04 г), 2метилпропилхлоркарбоната (1,29 мл), триэтиламина (1,57 мл) и тетрагидрофурана (25 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,25 (9Н, с, основной), 1,40 (9Н, с, второстепенный), 1,79-1,97 (3Н, м), 2,122,30 (1Н, м), 3,35-3,55 (2Н, м), 4,09-4,21 (1Н, м), 7,72 (2Н, шир.с), 8,05 (1Н, с), 11,66 (1Н, с, основной), 11,68 (1Н, с, второстепенный).

* Наблюдали в виде 8:7 смеси ротамеров.

B) Получение гидрохлорида ^(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)-Ь-пролинамида.

К раствору трет-бутил (28)-2-[(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)карбамоил]пирролидин-1карбоксилата (1,66 г), полученного выше, в метаноле/тетрагидрофуране (20 мл/10 мл) добавляли раствор 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (10 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (10 мл) и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (1,26 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,86-2,07 (3Н, м), 2,28-2,41 (1Н, м), 3,17-3,29 (2Н, м), 4,52 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,84 (2Н, шир.с), 7,88 (1Н, с), 9,15 (2Н, шир.с), 11,46 (1Н, шир.с).

C) Получение 6-бром-2-[(28)-1-метилпирролидин-2-ил]тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

К раствору гидрохлорида ^(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)-Ь-пролинамида (1,05 г), полученного выше, в метаноле (25 мл) добавляли формалин (1,10 мл) и цианоборогидрид натрия (558 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (7,40 мл) и продолжали перемешивание смеси при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь нейтрализовали при помощи 6М хлористо-водородной кислоты (2,5 мл) при охлаждении льдом и концентрировали при пониженном давлении до половины объема. К остатку добавляли этилацетат (50 мл) и насыщенный солевой раствор (10 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2х 10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали диэтиловым эфиром (20 мл) с получением указанного в заголовке соединения (892 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,68-1,99 (3Н, м), 2,10-2,39 (2Н, м), 2,24 (3Н, с), 3,08-3,18 (1Н, м), 3,25-3,32 (1Н, м), 7,57 (1Н, с), 11,90 (1Н, шир.с).

Ό) Получение 6-бром-2-[(28)-1-метилпирролидин-2-ил]-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}тиено [3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

К раствору 6-бром-2-[(28)-1-метилпирролидин-2-ил]тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она (250 мг), полученного выше, в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 38,2 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли [2(хлорметокси)этил](триметил)силан (0,169 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (15 мл) и водный раствор хлорида аммония (5 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (180 мг) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ -0,03 (9Н, с), 0,82-0,91 (2Н, м), 1,73-2,06 (3Н, м), 2,17-2,29 (1Н, м), 2,21 (3Н, с), 2,35 (1Н, кв., 1=8,4 Гц), 3,05-3,15 (1Н, м), 3,64 (2Н, т, 1=8,1 Гц), 3,72 (1Н, дд, 1=8,4, 7,1 Гц), 5,62 (1Н, д, 1=10,5 Гц), 5,72 (1Н, д, 1=10,5 Гц), 7,65 (1Н, с).

Е) Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(28)-1-метилпирролидин-2ил]тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, трет-бутил 3-метил-4-(2-[(28)-1-метилпирролидин2-ил]-4-оксо-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-6-ил)-1Н-пиразол1-карбоксилат получали в виде бледно-желтого масла, исходя из 6-бром-2-[(28)-1-метилпирролидин-2ил]-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она (160 мг), полученного выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (222 мг), карбоната цезия (234 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)- 70 020724 дихлорметан (1:1) (58,8 мг), 1,2-диметоксиэтана (5 мл) и воды (0,5 мл). К раствору трет-бутил 3-метил-4(2-[(28)-1-метилпирролидин-2-ил]-4-оксо-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4-дигидротиено[3,2а]пиримидин-6-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата, полученого выше, в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли раствор 1М тетрабутиламмонийфторида/тетрагидрофуран (1,44 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и насыщенный солевой раствор (10 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (метанол/этилацетат) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в метаноле (1 мл) добавляли раствор 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (2 мл) и этилацетат (1,5 мл) и осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (15,6 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,92-2,21 (3Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,60-2,71 (1Н, м), 2,96 (3Н, с), 3,24-3,38 (1Н, м), 3,67-3,75 (1Н, м), 4,45-4,57 (1Н, м), 7,37 (1Н, с), 8,10 (1Н, шир.с), 10,08 (1Н, шир.с), 12,92 (1Н, шир.с).

Пример 89. Получение дигидрохлорида 2-[2-(4-фторбензил)пирролидин-2-ил]-6-(5-метил-1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил 2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил)-2-(4фторбензил)пирролидин-1-карбоксилат.

Таким же способом, как в примере 82, стадия А, указанное в заголовке соединение (53 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(4-фторбензил)пролина (466 мг), триэтиламина (0,335 мл), тетрагидрофурана (10 мл), 2-метилпропилхлоркарбоната (0,158 мл), 3амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (265 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, 2Μ водного раствора гидроксида натрия (3 мл) и этанола (5 мл).

Μδ (ΕδΗ): [М+Н]+ 508.

Μδ (ΕδΗ), найдено: 508.

B) Получение дигидрохлорида 2-[2-(4-фторбензил)пирролидин-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 11, стадия В, указанное в заголовке соединение (13 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из трет-бутил 2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2а]пиримидин-2-ил)-2-(4-фторбензил)пирролидин-1-карбоксилата (53 мг), трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (64 мг), карбоната цезия (200 мг), 1,2диметоксиэтана (3 мл), воды (0,25 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (8 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,75-2,73 (7Н, м), 3,36-3,79 (4Н, м), 7,09-7,12 (4Н, м), 7,19 (1Н, с), 8,07 (1Н, шир.с), 9,26 (1Н, шир.с), 9,70 (1Н, шир.с), 13,05 (1Н, шир.с).

Пример 90. Получение монотрифторацетата 2-[(бензиламино)метил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 2-[(бензиламино)метил]-6-бромтиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, получали неочищенный продукт (234 мг) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 6-бром-2(хлорметил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она (500 мг), полученного в примере 2, стадия А, 1фенилметанамина (0,58 мл), карбоната калия (495 мг), иодида натрия (27 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (5,0 мл).

B) Получение 6-бензил-2-бром-6,7-дигидроимидазо[1,5-а]тиено[3,2-а]пиримидин-9(5Н)-она.

Смесь неочищенного продукта (185 мг) 2-[(бензиламино)метил]-6-бромтиено[3,2-а]пиримидин4(3Н)-она, 37% водного раствора формальдегида (1 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно водой и этилацетатом с получением неочищенного продукта (104 мг) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.

C) Получение 6-бензил-2-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6,7-дигидроимидазо[1,5-а]тиено[3,2а]пиримидин-9(5Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, получали неочищенный продукт (89 мг) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтых кристаллов, исходя из неочищенного продукта (100 мг) 6бензил-2-бром-6,7-дигидроимидазо[1,5-а]тиено[3,2-а]пиримидин-9(5Н)-она и трет-бутил 3-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (255 мг), карбоната натрия (66 мг), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл) и воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (23 мг).

Ό) Получение монотрифторацетата 2-[(бензиламино)метил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2а]пиримидин-4(3Н)-она.

Смесь неочищенного продукта (80 мг) 6-бензил-2-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6,7- 71 020724 дигидроимидазо[1,5-а]тиено[3,2-Б]пиримидин-9(5Н)-она, метанола (2 мл) и трифторуксусной кислоты (2 мл) перемешивали при нагревании при 70°С в течение 5 ч. Реакционную систему концентрировали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из метанола/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (43 мг) в виде желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО-Б₆) δ 2,46 (3Н, шир.с), 4,20 (2Н, с), 4,31 (2Н, с), 7,40 (1Н, с), 7,42-7,58 (5Н, м), 8,05 (1Н, шир.с), 9,15-10,22 (2Н, м), 13,04 (1Н, шир.с).

Пример 91. Получение 2-[(1К,3δ,4δ)-2-азабицикло[2,2,1]гептан-3-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-Б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил (1К,3δ,4δ)-3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-Б]пиримидин-2-ил)-2азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата.

К раствору (15 мл) (1К,3δ,4δ)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[2,2,1]гептан-3-карбоновой кислоты (0,894 г) и триэтиламина (0,541 мл) в тетрагидрофуране добавляли при перемешивании изобутилхлороформиат (0,487 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли раствор 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (0,78 г), полученного в примере 1, стадия Ό, в тетрагидрофуране (3 мл). Реакционную систему перемешивали при нагревании при 60°С в течение 40 ч. В реакционную систему вливали воду и смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (7,06 мл) и этанол (14 мл) и смесь перемешивали при нагревании при 70°С в течение 5 ч. Реакционную систему нейтрализовали 1М раствором хлористоводородной кислоты (4 мл) при перемешивании при охлаждении льдом. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ίί-ЯМР (ДМСО-Б₆) δ 1,07-1,83 (14Н, м), 2,00-2,12 (1Н, м), 2,58-2,67 (1Н, м), 4,14 (1Н, шир.с), 4,174,25 (1Н, м), 7,56-7,81 (1Н, м), 12,45-12,79 (1Н, м).

B) Получение трет-бутил (1К,3δ,4δ)-3-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Б] пиримидин-2 -ил] -2 -азабицикло [2,2,1] гептан-2 -карбоксилата.

трет-Бутил (1К,3δ,4δ)-3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-Б]пиримидин-2-ил)-2-азабицикло [2,2,1]гептан-2-карбоксилат (1,03 г) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (1,49 г), карбонат натрия (768 мг), 1,2-диметоксиэтан (8,0 мл) и воду (4,0 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли комплекс дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (197 мг) и атмосферу в колбе снова продували аргоном. Реакционную систему перемешивали при 100°С в течение 3 ч и смесь экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и экстракт концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (690 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹ Н-ЯМР (ДМСО-Б₆) δ 1,04-1,86 (14Н, м), 2,04-2,20 (1Н, м), 2,33-2,48 (3Н, м), 2,60-2,67 (1Н, м), 4,114,17 (1Н, м), 4,18-4,26 (1Н, м), 7,34-7,54 (1Н, м), 7,88 (0,6Н, шир.с), 8,23 (0,4Н, шир.с), 12,23-12,48 (1Н, м), 12,82-13,09 (1Н, м).

C) Получение 2-[(1К,3δ,4δ)-2-азабицикло[2,2,1]гепт-3-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2Б]пиримидин-4(3Н)-она.

К раствору трет-бутил (1К,3δ,4δ)-3-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Б]пиримидин-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата (690 мг) в метаноле (10 мл) добавляли раствор 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (2,0 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную систему перемешивали при нагревании при 50°С в течение 30 мин и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием. Смесь экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) и полученное бесцветное твердое вещество кристаллизовали из метанола/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (220 мг) в виде бесцветного твердого вещества. Оптическая чистота составляла 86% э.и. Анализ осуществляли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СНГКАЬРАК ОЭ-Н (4,6 мм в.д. х 250 мм дл., изготовитель ΟΛΚΈΓ ί.ΉΕΜΚ.’ΛΓ IN^υδТКIΕδ, БТО.). подвижная фаза: метанол, скорость потока: 0,5 мл/мин, температура колонки: 30°С, детекция 254 нм).

¹ Н-ЯМР (ДМСО-Б₆) δ 1,17 (1Н, с), 1,27-1,38 (1Н, м), 1,45-1,73 (4Н, м), 2,45 (3Н, с), 2,66-2,72 (1Н, м), 3,57 (1Н, с), 3,73 (1Н, с), 7,35 (1Н, с), 8,01 (1Н, шир.с).

- 72 020724

Μδ (ΕδΗ): [М+Н]+ 328.

Μδ (ΕδΗ), найдено:328.

Пример 92. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[^^)-4-метилпирролидин-2-ил]тиено[3,2Ш]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил ^^)-2-[(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)карбамоил]-4-метилпирролидин-1-карбоксилата.

К раствору (^)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-метил-Е-пролина (491 мг) и триэтиламина (0,353 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 2-метилпропилхлоркарбонат (0,292 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем в реакционную систему добавляли 3-амино-5бромтиофен-2-карбоксамид (225 мг), полученный в примере 1, стадия Ό, и смесь перемешивали при 60°С в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из этанола (5 мл). Полученное бесцветное твердое вещество фракционировали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СНГКАЬРАК АО (50 мм в.д. х 500 мм дл., изготовитель ΏΑΚΕΕ ί'.ΉΕΜΚ.ΆΕ IN^υδТΚIΕδ. ЬТО.), подвижная фаза: гексан/этанол (850/150), скорость потока: 80 мл/мин, температура колонки: 30°С) с получением указанного в заголовке соединения (302 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСОШ₆) δ 0,94-1,03 (3Н, м), 1,22 (9Н, с, основной), 1,39 (9Н, с, второстепенный), 1,411,56 (1Н, м), 2,13-2,33 (1Н, м), 2,35-2,48 (1Н, м), 2,82-3,00 (1Н, м), 3,70 (1Н, дд, 1=10,1, 7,5 Гц), 4,13 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,71 (2Н, шир.с), 8,03 (1Н, с, второстепенный), 8,05 (1Н, с, основной), 11,65 (1Н, с).

* Наблюдали в виде 3:2 смеси ротамеров.

B) Получение трет-бутил ^^)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Ш]пиримидин-2-ил)-4метилпирролидин-1-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 40, стадия В, указанное в заголовке соединение (240 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил (2δ,4δ)-2-[(5-бром-2-карбамоилтиофен-3ил)карбамоил]-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (300 мг), полученного выше, 2М водного раствора гидроксида натрия (1,73 мл) и этанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСОШ₆) δ 0,98-1,05 (3Н, м), 1,08 (9Н, с, основной), 1,35 (9Н, с, второстепенный), 1,451,66 (1Н, м), 2,18-2,33 (1Н, м), 2,34-2,46 (1Н, м), 2,97-3,13 (1Н, м), 3,57-3,71 (1Н, м), 4,49-4,60 (1Н, м), 7,61 (1Н, с, второстепенный), 7,64 (1Н, с, основной), 12,73 (1Н, шир.с).

*Наблюдали в виде 2:1 смеси ротамеров.

C) Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2δ,4δ)-4-метилпирролидин-2ил]тиено [3,2Ш]пиримидин-4 (3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (137 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил (2δ,4δ)-2-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2Ш]пиримидин-2-ил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (238 мг), полученного выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (354 мг), карбоната цезия (374 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)дихлорметан (1:1) (93,9 мг), 1,2-диметоксиэтана (5 мл), воды (0,5 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (4 мл).

Ή-ЯМР (ДМСОШ₆) δ 1,07 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 1,59-1,75 (1Н, м), 2,34-2,50 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,602,76 (1Н, м), 2,82-2,99 (1Н, м), 3,40-3,53 (1Н, м), 4,59-4,76 (1Н, м), 7,37 (1Н, с), 8,10 (1Н, с), 9,04 (1Н, шир.с), 10,02 (1Н, шир.с), 12,85 (1Н, шир.с).

Пример 93. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-пиридин-2-илтиено [3,2Ш]пиримидин-4(3Н)она.

А) Получение 6-бром-2-пиридин-2-илтиено[3,2Ш]пиримидин-4(3Н)-она.

К смеси 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (221 мг), полученного в примере 1, стадия Ώ, триэтиламина (0,42 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) добавляли гидрохлорид пиридин-2-карбонилхлорида (214 мг) при перемешивании при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и при 50°С в течение ночи. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (0,42 мл) и гидрохлорид пиридин-2-карбонилхлорида (214 мг). Через 2 ч к реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (10 мл) и 2М водный раствор гидроксида натрия (3,0 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали при помощи 6М хлористо-водородной кислоты при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением не- 73 020724 очищенного продукта (300 мг) указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого твердого вещества.

Μδ (ΕδΗ): [М+Н]+ 309.

Μδ (ЕЗ^), найдено: 308, 310.

B) Получение 6-бром-2-пиридин-2-ил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}тиено[3,2-б]пиримидин4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 88, стадия Ό, получали неочищенный продукт (302 мг) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, исходя из 6-бром-2-пиридин-2-илтиено[3,2б]пиримидин-4(3Н)-она (223 мг), полученного выше, тетрагидрофурана (10 мл), гидрида натрия (60% в масле, 70 мг) и [2-(хлорметокси)этил](триметил)силана (0,31 мл).

Μδ (ΕδΗ): [М+Н]+ 439.

Μδ (Εδ^), найдено: 438,410.

C) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-пиридин-2-илтиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, трет-бутил 3-метил-4-(4-оксо-2-пиридин-2-ил-3{[2-(триметилсилил)этокси] метил} -3,4-дигидротиено [3,2-б]пиримидин-6-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат получали в виде бледно-оранжевого масла, исходя из 6-бром-2-пиридин-2-ил-3-{[2(триметилсилил)этокси]метил}тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она (302 мг), полученного выше, третбутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (425 мг), карбоната цезия (1,35 г), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)дихлорметан (1:1) (25,2 мг), 1,2-диметоксиэтана 6 мл) и воды (2 мл). К трет-бутил 3-метил-4-(4-оксо-2пиридин-2-ил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-6-ил)-1Нпиразол-1-карбоксилату, полученному выше, добавляли раствор 1М тетрабутиламмонийфторида/тетрагидрофуран (3,0 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом/тетрагидрофураном (3:1). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом/тетрагидрофураном (3:1). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (метанол/этилацетат) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (18,6 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 2,41-2,47 (3Н, м), 7,54 (1Н, с), 7,66 (1Н, ддд, ί=7,6, 4,7, 1,1 Гц), 7,95 (0,67Н, шир.с), 8,08 (1Н, тд, ί=7,7, 1,5 Гц), 8,29-8,35 (0,33Н, м), 8,40 (1Н, д, ί=7,9 Гц), 8,77 (1Н, д, ί=4,2 Гц), 11,94 (1Н, шир.с), 13,05 (1Н, шир.с).

Пример 94. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-фенил-1-пирролидин-1-илэтил)тиено[3,2б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 2-хлор-3-фенилпропаноилхлорида.

К смеси 2-гидрокси-3-фенилпропановой кислоты (1,0 г) и толуола (10 мл) добавляли тионилхлорид (1,3 мл) небольшими порциями. Реакционную систему перемешивали при нагревании при 40°С в течение 2 ч и добавляли Ν,Ν-диметилформамид (0,093 мл). Реакционную систему перемешивали при нагревании при 40°С в течение 20 ч и концентрировали при пониженном давлении и добавляли толуол (20 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли толуол (20 мл). Смесь снова концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (1,2 г) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 3,19-3,31 (1Н, м), 3,39-3,57 (1Н, м), 4,65-4,80 (1Н, м), 7,04-7,46 (5Н, м).

B) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-фенил-1-пирролидин-1-илэтил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

К смеси 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (221 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, триэтиламина (0,21 мл) и тетрагидрофурана (5,0 мл) добавляли 2-хлор-3-фенилпропаноилхлорид (305 мг) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли пирролидин (0,42 мл). Реакционную смесь перемешивали при нагревании при 70°С в течение 2 ч, добавляли иодид натрия (2,0 мг) и реакционную смесь перемешивали при нагревании при 70°С в течение 18 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан) с получением бледно-желтого твердого вещества (285 мг). Полученное бледно-желтое твердое вещество (285 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (435 мг), карбонат натрия (126 мг), 1,2-диметоксиэтан (4,0 мл) и воду (2,0 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли комплекс дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферро- 74 020724 цен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (57 мг) и атмосферу в колбе снова продували аргоном. Реакционную систему перемешивали при 100°С в течение 30 мин, экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и экстракт концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением двух разновидностей бледно-желтых твердых веществ. Твердое вещество, которое элюировало первым, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением неочищенного продукта (5,0 мг) трет-бутил 3-метил-4-{4-оксо-2[(Е)-2-фенилэтенил]-3,4-дигидротиено [3,2-й]пиримидин-6-ил}-1Н-пиразол-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. Твердое вещество, которое элюировало позднее, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) и полученное бледно-желтое твердое вещество кристаллизовали из метанола/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (18 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,54-1,72 (4Н, м), 2,24-2,49 (7Н, м), 2,85-3,03 (1Н, м), 3,33-3,40 (1Н, м), 3,914,00 (1Н, м), 7,14-7,30 (5Н, м), 7,32 (1Н, с), 7,77-8,38 (1Н, м), 12,21 (1Н, шир.с), 12,96 (1Н, шир.с).

Пример 95. Получение моногидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(Е)-2-фенилэтенил]тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

К раствору неочищенного продукта (5,0 мг) трет-бутил 3-метил-4-{4-оксо-2-[(Е)-2-фенилэтенил]3,4-дигидротиено[3,2-а]пиримидин-6-ил}-1Н-пиразол-1-карбоксилата, полученного в примере 94, стадия В, в метаноле (1,0 мл) добавляли раствор 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (0,50 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из метанола/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (1,7 мг) в виде желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 2,47 (3Н, с), 7,04 (1Н, д, 1=16,1 Гц), 7,41 (1Н, с), 7,42-7,51 (3Н, м), 7,63-7,70 (2Н, м), 7,93 (1Н, д, 1=16,1 Гц), 8,06 (1Н, с).

Пример 96. Получение 2-(1Н-имидазол-1-илметил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2а]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-(1Н-имидазол-1 -илметил)тиено [3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (88 мг) получали в виде желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она (180 мг), полученного в примере 2, стадия А, 1Н-имидазола (131 мг), карбоната калия (178 мг), иодида натрия (9,7 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 5,19 (2Н, с), 6,91 (1Н, шир.с), 7,21 (1Н, шир.с), 7,59 (1Н, с), 7,71 (1Н, шир.с), 12,92 (1Н, шир.с).

B) Получение 2-(1Н-имидазол-1-илметил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-а]пиримидин4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (1,8 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(1Н-имидазол-1-илметил)тиено[3,2а]пиримидин-4(3Н)-она (88 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразол-1-карбоксилата (174 мг), карбоната натрия (51 мг), 1,2-диметоксиэтана (2,0 мл) и воды (1,0 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (23 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 2,37-2,47 (3Н, м), 5,19 (2Н, с), 6,92 (1Н, с), 7,23 (1Н, с), 7,36 (1Н, с), 7,73 (1Н, с), 7,88 (0,6Н, шир.с), 8,25 (0,4Н, шир.с), 12,68 (1Н, шир.с), 12,88-13,04 (1Н, м).

Пример 97. Получение 2-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метил]тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (109 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)она (180 мг), полученного в примере 2, стадия А, моногидрохлорида 2,2-диметилпирролидина (261 мг), карбоната калия (445 мг), иодида натрия (9,7 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,02 (6Н, с), 1,56-1,76 (4Н, м), 2,65-2,72 (2Н, м), 3,52 (2Н, с), 7,60 (1Н, с), 11,91 (1Н, шир.с).

B) Получение 2-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (22 мг) получали в виде коричневых кристаллов, исходя из 6-бром-2-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метил]тиено[3,2а]пиримидин-4(3Н)-она (109 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразол-1-карбоксилата (196 мг), карбоната натрия (57 мг), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл) и воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (26 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,03 (6Н, с), 1,65 (4Н, с), 2,45 (3Н, с), 2,71 (2Н, шир.с), 3,53 (2Н, с), 7,37 (1Н, с), 8,02 (1Н, шир.с), 11,52-13,00 (2Н, м).

Пример 98. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-пропилпирролидин-2- 75 020724 ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил 2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-2-ил)-2-пропилпирролидин-1-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 82, стадия А, указанное в заголовке соединение (33 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пропилпролина (503 мг) и триэтиламина (0,454 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) и 2-метилпропилхлоркарбоната (0,211 мл) и 3амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (360 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, и 2М водного раствора гидроксида натрия (4 мл) и этанола (10 мл).

Μδ (Ε8Σ+): [М+Н]+ 442.

Μδ (ΕδΣ+), найдено: 442.

B) Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-пропилпирролидин-2-ил)тиено [3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 11, стадия В, указанное в заголовке соединение (13 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из трет-бутил 2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2й]пиримидин-2-ил)-2-пропилпирролидин-1-карбоксилата (33 мг), трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (46 мг), карбоната цезия (146 мг), 1,2диметоксиэтана (3 мл), воды (0,2 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (3 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-йб) δ 0,77-0,89 (3Н, м), 0,90-1,02 (1Н, м), 1,23-1,38 (1Н, м), 1,74-1,89 (1Н, м), 1,932,43 (5Н, м), 2,46 (3Н, с), 3,25-3,44 (2Н, м), 7,34 (1Н, с), 8,09 (1Н, шир.с), 9,32 (1Н, шир.с), 9,55 (1Н, шир.с), 12,83 (1Н, шир.с).

Пример 99. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(8аК)-октагидропирроло[1,2-а]пиразин-3-ил]тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение Н-бензил^-оксо-О-пролинамида.

5-Оксо-Э-пролин (5,0 г), бензиламин (4,65 мл), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида (8,5 г) и 1-гидроксибензотриазол (6,3 г) смешивали в ацетонитриле (100 мл) при охлаждении льдом и смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали последовательно 1М раствором хлористо-водородной кислоты (50 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,02 г) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 1,82-1,96 (1Н, м), 2,02-2,36 (3Н, м), 3,99-4,09 (1Н, м), 4,29 (2Н, д, 1=5,9 Гц), 7,18-7,38 (5Н, м), 7,85 (1Н, с), 8,50 (1Н, т, 1=5,9 Гц).

B) Получение 1-фенил-И-[(2К)-пирролидин-2-илметил]метанамина.

К суспензии литийалюминийгидрида (5,40 г) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли по каплям суспензию (350 мл) к-бензил^-оксо-О-пролинамида (11,0 г) в тетрагидрофуране при охлаждении льдом и смесь перемешивали при нагревании при 60°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли воду (10,8 мл), 1М водный раствор гидроксида натрия (5,4 мл) и воду (5,4 мл) и полученное нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8,95 г) в виде бледно-желтого масла. Это соединение использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 1,18-1,33 (1Н, м), 1,48-1,81 (3Н, м), 2,09 (2Н, м), 2,30-2,44 (2Н, м), 2,63-2,80 (2Н, м), 3,00-3,12 (1Н, м), 3,68 (2Н, с), 7,13-7,37 (5Н, м).

C) Получение метил ^,8аК)-2-бензилоктагидропирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксилата.

К суспензии 1-фенил-И-[(2К)-пирролидин-2-илметил]метанамина (13,6 г) в толуоле (120 мл) добавляли триэтиламин (22,9 мл) и метил 2,3-дибромпропаноат (13,4 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при нагревании при 90°С в течение 5 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и разбавляли диэтиловым эфиром (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=10/80^50/50) с получением указанного в заголовке соединения (6,86 г) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 1,14-1,28 (1Н, м), 1,53-1,77 (3Н, м), 1,83-2,00 (2Н, м), 2,31 (1Н, дд, 1=10,7, 3,9 Гц), 2,61-2,95 (3Н, м), 3,29 (1Н, дд, 1=10,7, 2,0 Гц), 3,53 (1Н, дд, 1=3,7, 1,8 Гц), 3,62 (3Н, с), 3,89 (2Н, с), 7,17-7,37 (5Н, м).

Ό) Получение 2-трет-бутил 3-метил ^,8аК)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2,3(1Н)-дикарбоксилата.

К раствору метил ^,8аК)-2-бензилоктагидропирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксилата (6,80 г) в 510% растворе хлористого водорода/метанол добавляли 10% палладий на углероде (680 мг, 50% влаги) и

- 76 020724 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч в атмосфере водорода (1 атм). Нерастворимое вещество отфильтровывали через слой целита и фильтрат концентрировали с получением бледножелтого масла. Полученный дигидрохлорид метил ^,8аК)-октагидропирроло[1,2-а]пиразин-3карбоксилата растворяли в насыщенном водном растворе гидрокарбоната натрия (25 мл) и тетрагидрофуране (50 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (5,68 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=10/90^20/80) с получением указанного в заголовке соединения (6,50 г) в виде бесцветного масла.

'Н-ЯМР (СОС1₃) δ 1,18-1,39 (1Н, м), 1,42-1,51 (9Н, м), 1,61-1,94 (4Н, м), 1,97-2,12 (1Н, м), 1,99-2,11 (1Н, м), 2,22-2,33 (1Н, м), 2,69-2,91 (1Н, м), 2,99-3,09 (1Н, м), 3,48-3,58 (1Н, м), 3,72-3,78 (2Н, м), 3,934,13 (1Н, м), 4,56-4,82 (1Н, м).

Е) Получение трет-бутил (8аК)-3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-4]пиримидин-2-ил)гексагидропирроло [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-карбоксилата.

К смеси (8аК)-2-(трет-бутоксикарбонил)октагидропирроло[1,2-а]пиразиы-3-карбоновой кислоты (270 мг), триэтиламина (0,18 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляли 2-метилпропилхлоркарбонат (0,13 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Через 2 ч добавляли 3-амино-5-бромтиофен2-карбоксамид (221 мг), полученный в примере 1, стадия Ό, и смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (10 мл), добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали смесью этилацетат/тетрагидрофуран и экстракт сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг) в виде желтого твердого вещества.

Μδ (ΕδΗ): [М+Н]+ 455.

Μδ (ΕδΗ), найдено: 455.

Р) Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(8аК)-октагидропирроло[1,2а]пиразин-3 -ил]тиено [3.2-4]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 11, стадия В, указанное в заголовке соединение (36 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из трет-бутил (8аК)-3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,24]пиримидин-2-ил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-карбоксилата (65 мг) и трет-бутил 3-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (88 мг) и карбоната цезия (279 мг) и 1,2-диметоксиэтана (10 мл) и воды (1 мл) и комплекса дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (5 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-4₆) δ 1,55-4,06 (14Н, м), 4,57-4,85 (1Н, м), 7,40 (1Н, с), 8,11 (1Н, с), 12,01 (1Н, шир.с).

Пример 100. Получение трет-бутил ^)-2-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-4]пиримидин-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата.

К суспензии дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2δ)-пиперидин-2-ил]тиено[3,24]пиримидин-4(3Н)-она (1,05 г), полученного в примере 83, стадия С, в тетрагидрофуране (35 мл) добавляли триэтиламин (1,87 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (0,932 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. К смеси добавляли этилацетат (50 мл) и водный раствор хлорида аммония (30 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (560 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-4₆) δ 1,15-1,60 (12Н, м), 1,60-1,89 (2Н, м), 1,99-2,16 (1Н, м), 2,37-2,48 (3Н, м), 3,413,59 (1Н, м), 3,80-3,91 (1Н, м), 5,01 (1Н, шир.с), 7,37 (1Н, с), 7,84-8,37 (1Н, м), 12,36 (1Н, шир.с), 12,97 (1Н, шир.с).

Пример 101. Получение 2-[(2К)-азепан-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-4]пиримидин4(3Н)-она.

А) Оптическое разделение трет-бутил 2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-4]пиримидин-2ил)азепан-1-карбоксилата.

трет-Бутил 2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-4]пиримидин-2-ил)азепан-1-карбоксилат (772

- 77 020724 мг), полученный в примере 79, стадия А, фракционировали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СШКАЬРАК ΆΌ (50 мм в.д. х 500 мм дл., изготовитель ОЛЮЕЬ СНЕМЮАЬ ЮБ^та^, ЬТБ.), подвижная фаза: гексан/этанол (500/500), скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: 30°С). трет-Бутил (2К)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-2ил)азепан-1-карбоксилат (325 мг, >99,9% э.и., время удерживания 11,2 мин) и трет-бутил (2δ)-2-(6-бром4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-2-ил)азепан-1-карбоксилат (326 мг, >99,9% э.и., время удерживания 13,7 мин) получали в указанных выше условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии. Анализ осуществляли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СШКАЬРАК АО-Н (4,6 мм в.д. х250 мм дл., изготовитель ^ΆΣСЕ^ СНЕМЮАЬ IN^υδТКΣЕδ, ЬТО.), подвижная фаза: гексан/этанол (500/500), скорость потока: 0,5 мл/мин, температура колонки: 30°С, детекция 220 нм). Абсолютную пространственную конфигурацию после оптического разделения определяли при помощи рентгеноструктурного анализа фракции при времени удерживания 13,7 мин.

В) Получение 2-[(2К)-азепан-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 76, стадия В, указанное в заголовке соединение (68,8 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил (2К)-2-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-й]пиримидин-2-ил)азепан-1-карбоксилата (325 мг), полученного выше, трет-бутил 3метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (468 мг), карбоната цезия (495 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (31,0 мг), 1,2-диметоксиэтана (8 мл), воды (0,8 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМ СО-ά..) δ 1,42-1,89 (7Н, м), 2,07-2,21 (1Н, м), 2,45 (3Н, с), 2,74-2,96 (2Н, м), 3,82 (1Н, дд, 1=9,5, 4,4 Гц), 7,34 (1Н, с), 8,01 (1Н, шир.с).

Пример 102. Получение 2-[(2δ)-азепан-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 76, стадия В, указанное в заголовке соединение (92,7 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил (2δ)-2-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-й]пиримидин-2-ил)азепан-1-карбоксилата (310 мг), полученного в примере 101, стадия А, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (446 мг), карбоната цезия (472 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)дихлорметан (1:1) (29,6 мг), 1,2-диметоксиэтана (8 мл), воды (0,8 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά..) δ 1,40-1,89 (7Н, м), 2,05-2,21 (1Н, м), 2,45 (3Н, с), 2,74-2,97 (2Н, м), 3,76-3,86 (1Н, м), 7,34 (1Н, с), 8,01 (1Н, шир.с).

Пример 103. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2δ)-2-метилпирролидин2-ил]тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил (2δ)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-ά]пиримидин-2-ил)-2метилпирролидин-1-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 82, стадия А, получали неочищенный продукт (244 мг) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 1-(третбутоксикарбонил)-2-метил-Ь-пролина (1,2 г) и триэтиламина (1,21 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) и 2метилпропилхлоркарбоната (0,566 мл) и 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (964 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, и 2М водного раствора гидроксида натрия (10,9 мл) и этанола (20 мл).

Μδ ^δΗ): [М+Н]+ 414.

Μδ ΉδΗ), найдено: 414.

Оптическая чистота (19,5 мин, >99,9% э.и.): Анализ осуществляли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СШКАЬРАК АО (4,6 мм в.д. х 250 мм дл., изготовитель ОАЮЕЬ СНЕМЮАЬ [ΝΟ^^^δ. ЬТО.), подвижная фаза: гексан/этанол (900/100), скорость потока: 1,0 мл/мин, температура колонки: 30°С, детекция 220 нм).

B) Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Η-пиразол-4-ил)-2-[(2δ)-2-метилпирролидин-2-ил]тиено [3,2-й]пиримидин-4 (3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 11, стадия В, указанное в заголовке соединение (54 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из трет-бутил (2δ)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Ц]пиримидин-2-ил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (239 мг), трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (356 мг), карбоната цезия (1,13 г), 1,2диметоксиэтана (6 мл), воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (21 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά..) δ 1,74 (3Н, с), 1,83-2,40 (4Н, м), 2,46 (3Н, шир.с), 3,27-3,44 (2Н, м), 7,37 (1Н, с), 8,10 (1Н, шир.с), 9,18 (1Н, шир.с), 9,62 (1Н, шир.с), 12,81 (1Н, шир.с).

Пример 104. Получение 2-(3-азабицикло[3,1,0]гекс-3-илметил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил) тиено [3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

А) Получение 2-(3-азабицикло[3,1,0]гекс-3-илметил)-6-бромтиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

- 78 020724

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (90 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)она (180 мг), полученного в примере 2, стадия А, моногидрохлорида 3-азабицикло[3,1,0]гексана (231 мг), карбоната калия (445 мг), иодида натрия (9,7 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 0,24-0,38 (1Н, м), 0,66-0,75 (1Н, м), 1,31-1,41 (2Н, м), 2,43-2,48 (2Н, м), 2,90 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 3,55 (2Н, с), 7,60 (1Н, с), 12,27 (1Н, шир.с).

В) Получение 2-(3-азабицикло[3,1,0]гекс-3-илметил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (16 мг) получали в виде коричневых кристаллов, исходя из 2-(3-азабицикло[3,1,0]гекс-3-илметил)-6-бромтиено[3,2б]пиримидин-4(3Н)-она (90 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразол-1-карбоксилата (170 мг), карбоната натрия (50 мг), 1,2-диметоксиэтана (2,0 мл) и воды (1,0 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (23 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 0,26-0,41 (1Н, м), 0,65-0,78 (1Н, м), 1,31-1,46 (2Н, м), 2,38-2,49 (5Н, м), 2,92 (2Н, д, 1=8,5 Гц),3,56 (2Н, с), 7,37 (1Н, с), 7,80-8,42 (1Н, м), 12,01 (1Н, шир.с), 12,99 (1Н, шир.с).

Пример 105. Получение 2-{[(4-метоксибензил)(1-метилэтил)амино]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол4-ил)тиено [3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, 6-бром-2-{[(4-метоксибензил)(1метилэтил)амино]метил}тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-он (120 мг) получали в виде желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она (180 мг), полученного в примере 2, стадия А, моногидрохлорида №(4-метоксибензил)пропан-2-амина (416 мг), карбоната калия (445 мг), иодида натрия (9,7 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл). Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (86 мг) получали в виде желтого твердого вещества, исходя из полученного 6-бром-2-{ [(4-метоксибензил)(1-метилэтил)амино]метил}тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)она (120 мг), трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1карбоксилата (175 мг), карбоната натрия (51 мг), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1/5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (23 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,05 (6Н, д, 1=6,6 Гц), 2,44 (3Н, шир.с), 2,91-3,03 (1Н, м), 3,55-3,64 (4Н, м), 3,66 (3Н, с), 6,79 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,27 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,32 (1Н, с), 7,73-8,42 (1Н, м), 11,42 (1Н, шир.с), 12,96 (1Н, шир.с).

Пример 106. Получение трет-бутил (38)-3-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-5,4дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил]-2 -азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата.

A) Получение трет-бутил (38)-3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-2азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата.

К раствору (38)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-3-карбоновой кислоты (0,511 г) и триэтиламина (0,348 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли изобутилхлороформиат (0,26 мл) при перемешивании при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли раствор 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (0,221 г), полученного в примере 1, стадия Ό, в тетрагидрофуране (1 мл). Реакционную систему перемешивали при нагревании при 60°С в течение 4 дней. В реакционную систему вливали воду и смесь экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (3,0 мл) и

1,2-диметоксиэтан (6,0 мл) и смесь перемешивали при нагревании в микроволновом реакторе при 150°С в течение 1 ч. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и смесь экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (193 мг) в виде бесцветного твердого вещества. Оптическая чистота составляла 70% э.и. Анализ осуществляли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СШКАЬРАК АО-Н (4,6 мм в.д. х 250 мм дл., изготовитель ОАГСЕЬ СНЕМ!САБ ШЭиБТЫЕБ, БТЭ.), подвижная фаза: гексан/этанол (800/200), скорость потока: 1,0 мл/мин, температура колонки: 30°С, детекция 220 нм).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,07-1,83 (16Н, м), 2,03-2,23 (2Н, м), 3,95-4,08 (1Н, м), 4,51-4,56 (1Н, м), 7,63 (1Н, с), 12,50-12,77 (1Н, м).

B) Получение трет-бутил (38)-3-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2б]пиримидин-2-ил]-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата.

трет-Бутил (38)-3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилат (190 мг), трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол-1-карбоксилат (266 мг), карбонат натрия (78 мг), 1,2-диметоксиэтан (3,0 мл) и воду (1,5 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли комплекс дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (35 мг) и атмосферу в колбе снова продували аргоном. Реакционную систему перемешивали при 100°С в течение 3 ч и смесь экстрагировали

- 79 020724 этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и экстракт концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и полученное бледно-желтое твердое вещество кристаллизовали из метанола/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (146 мг) в виде бледножелтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,08-1,85 (16Н, м), 2,06-2,22 (2Н, м), 2,39-2,48 (3Н, м), 3,97-4,09 (1Н, м), 4,524,56 (1Н, м), 7,39 (0,4Н, с), 7,42 (0,6Н, с), 7,92 (0,6Н, шир.с), 8,27 (0,4Н, шир.с), 12,24-12,46 (1Н, м), 12,96 (1Н, шир.с).

Пример 107. Получение моногидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[^*,5К*)-5фенилпиперидин-2-ил]тиено[3,2-б]пиримидин-4 (3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 86, стадия А, трет-бутил (2δ*,5К*)-2-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-5-фенилпиперидин-1-карбоксилат получали в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (323 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, 1-(трет-бутоксикарбонил)-5-фенилпиперидин-2-карбоновой кислоты (511 мг, закупали у компании СНетПпрех, соотношение диастереомеров неизвестно), 2-метилпропилхлоркарбоната (0,418 мл), триэтиламина (0,506 мл) и тетрагидрофурана (8 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (2 мл) и этанола (5 мл). Таким же способом, как в примере 76, стадия В, указанное в заголовке соединение (119 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил (2δ*,5К*)-2-(6-бром4- оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-5-фенилпиперидин-1-карбоксилата, полученного выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (321 мг), карбоната цезия (339 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)дихлорметан (1:1) (21,2 мг), 1,2-диметоксиэтана (5 мл), воды (0,5 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,66-1,89 (2Н, м), 2,15-2,32 (1Н, м), 2,47 (3Н, с), 2,99-3,13 (1Н, м), 3,34-3,44 (2Н, м), 3,85-4,01 (1Н, м), 4,72 (1Н, шир.с), 7,23-7,31 (3Н, м), 7,31-7,40 (2Н, м), 7,49 (1Н, с), 8,11 (1Н, шир.с), 9,29-9,43 (1Н, м), 9,78-9,93 (1Н, м), 12,67 (1Н, шир.с).

Пример 108. Получение дигидрохлорида 2-[^)-2-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил]-6-(5-метил-1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

К раствору трет-бутил ^)-3-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2б]пиримидин-2-ил]-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата (143 мг), полученного в примере 106, стадия В, в метаноле (3,0 мл) добавляли раствор 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1,0 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную систему перемешивали при нагревании при 50°С в течение 1 ч и осадок собирали фильтрованием и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (128 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,31-2,16 (8Н, м), 2,31-2,38 (1Н, м), 2,47 (3Н, с), 3,51-3,64 (1Н, м), 4,39-4,58 (1Н, м), 7,38 (1Н, с), 8,12 (1Н, с), 8,19-8,40 (1Н, м), 10,08-10,32 (1Н, м), 12,87 (1Н, шир.с).

Пример 109. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2К)-2-метилпирролидин2-ил]тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил 2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-2метилпирролидин-1-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 82, стадия А, указанное в заголовке соединение (199 мг) получали в виде бледно-коричневого масла, исходя из 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метил-Ь-пролина (1,5 г) и триэтиламина (3,0 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) и 2-метилпропилхлоркарбоната (0,707 мл) и 3-амино5- бромтиофен-2-карбоксамида (1,21 г), полученного в примере 1, стадия Ό, и 2М водного раствора гидроксида натрия (13,6 мл) и этанола (20 мл).

Μδ (ΕδΗ): [М+Н]+ 414.

Μδ (ΕδΗ), найдено: 414.

B) Оптическое разделение трет-бутил 2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-2метилпирролидин-1-карбоксилата.

трет-Бутил 2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2-б]пиримидин-2-ил)-2-метилпирролидин-1 карбоксилат (180 мг) фракционировали с использованием высоко-эффективной жидкостной хроматографии (колонка: СШКАЬРАК АО (50 мм в.д. х 500 мм дл., изготовитель ОАГСЕЬ СНЕМЮАЬ !ΝϋυδΤΚΊΕδ, ЬТО.), подвижная фаза: гексан/этанол (900/100), скорость потока: 80 мл/мин, температура колонки: 30°С). В указанных выше условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии раствор фракции, содержащей оптически активную форму, имеющую более кроткое время удерживания, концентрировали с получением трет-бутил (2К)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-2метилпирролидин-1-карбоксилата (88 мг, 9,25 мин, >99,9% э.и.). Кроме того, раствор фракции, содержащей оптически активную форму, имеющей более длительное время удерживания, концентрировали с получением трет-бутил (2δ)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-ά]пиримидин-2-ил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (85 мг, 19,3 мин, >99,9% э.и.). Анализ осуществляли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СШКАЬРАК АО (4,6 мм в.д. х 250 мм дл., изготови- 80 020724 тель ОА1СЕЬ СНЕМ1САЬ ΙΝΌυδΤΡΙΕδ, ΕΓΏ.), подвижная фаза: гексан/этанол (900/100), скорость потока: 1,0 мл/мин, температура колонки: 30°С, детекция 220 нм). Абсолютную конфигурацию определяли путем сравнения с трет-бутил (2δ)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-ά]пиримидин-2-ил)-2метилпирролидин-1-карбоксилатом, полученным в примере 103, стадия А.

С) Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2К)-2-метилпирролидин-2ил]тиено[3,2Д]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 11, стадия В, указанное в заголовке соединение (56 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из трет-бутил (2К)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2ά]пиримидин-2-ил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (88 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (131 мг) и карбоната цезия (415 мг) и

1,2-диметоксиэтана (2 мл) и воды (0,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)-дихлорметан (1:1) (7,8 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 1,75 (3Н, с), 1,81-2,40 (4Н, м), 2,46 (3Н, с), 3,30-3,43 (2Н, м), 7,37 (1Н, с), 8,10 (1Н, шир.с), 9,23 (1Н, шир.с), 9,77 (1Н, шир.с), 12,81 (1Н, шир.с).

Пример 110. Получение дигидрохлорида 2-[(Ш*^*,5К*)-3-азабицикло[3,1,0]гекс-2-ил]-6-(5метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2Д]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил (Ш*^*,5К*)-2-[(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)карбамоил]-3азабицикло [3,1,0] гексан-3 -карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 78, стадия А, указанное в заголовке соединение (400 мг) получали в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2карбоксамида (338 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, (Ш*^*,5К*)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3азабицикло[3,1,0]гексан-2-карбоновой кислоты (695 мг), 2-метилпропилхлоркарбоната (0,398 мл), триэтиламина (0,424 мл) и тетрагидрофурана (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСОД₆) δ 0,46-0,60 (1Н, м), 0,60-0,72 (1Н, м), 1,11-1,48 (9Н, м), 1,63-1,73 (1Н, м), 1,861,97 (1Н, м), 3,40-3,47 (1Н, м), 3,48-3,57 (1Н, м), 4,27 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 7,69 (2Н, шир.с), 8,05 (1Н, с), 11,51 (1Н, шир.с).

B) Получение дигидрохлорида 2-[(Ш*^*,5К*)-3-азабицикло[3,1,0]гекс-2-ил]-6-(5-метил-1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2Д]пиримидин-4(3Н)-она.

К раствору трет-бутил (Ш*^*,5К*)-2-[(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)карбамоил]-3азабицикло[3,1,0]гексан-3-карбоксилата (400 мг), полученного выше, в этаноле (4 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (4,62 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 54 ч. Реакционную смесь нейтрализовали при помощи 6М хлористо-водородной кислоты (1,5 мл) при охлаждении льдом и добавляли этилацетат (30 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (Ш^,5К)-2-(6-бром4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Д]пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества. Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (130 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил (Ш*^*,5К*)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Д]пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3,1,0]гексан-3карбоксилата, полученного выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразол-1-карбоксилата (572 мг), карбоната цезия (605 мг), комплекса дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)-дихлорметан (1:1) (38,0 мг), 1,2-диметоксиэтана (7 мл), воды (0,7 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (4 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 0,56-0,73 (2Н, м), 1,82-1,93 (1Н, м), 2,25-2,36 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 3,38-3,54 (2Н, м), 4,91 (1Н, шир.с), 7,33 (1Н, с), 8,11 (1Н, с), 8,73 (1Н, шир.с), 10,50 (1Н, шир.с), 13,06 (1Н, шир.с).

Пример 111. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(4К)-1,3-тиазолидин-4-ил]тиено[3,2ά]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил (4К)-4-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Д]пиримидин-2-ил)-1,3тиазолидин-3-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 71, стадия А, указанное в заголовке соединение (774 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (500 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, (4К)-3-(трет-бутоксикарбонил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновой кислоты (1,16 г), 2-метилпропилхлоркарбоната (0,647 мл), триэтиламина (0,694 мл) и тетрагидрофурана (10 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (5,65 мл) и этанола (10 мл).

Ή-ЯМР (ДМСОД₆) δ 1,17 (9Н, шир.с, основной), 1,41 (9Н, шир.с, второстепенный), 3,18 (1Н, шир.с), 3,51 (1Н, шир.с), 4,60 (2Н, кв., 1=8,7 Гц), 4,90 (1Н, шир.с, основной), 5,05 (1Н, шир.с, второстепенный), 7,61 (1Н, шир.с), 12,77 (1Н, шир.с).

*Наблюдали в виде 3:2 смеси ротамеров.

B) 6-(5-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(4К)-1,3-тиазолидин-4-ил]тиено[3,2Д]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 76, стадия В, указанное в заголовке соединение (94 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил (4К)-4-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2- 81 020724

а]пиримидин-2-ил)-1,3-тиазолидин-3-карбоксилата (250 мг), полученного выше, трет-бутил 3-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (369 мг), карбоната цезия (389 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (24,4 мг),

1,2-диметоксиэтана (5 мл), воды (0,5 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (3 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 2,47 (3Н, шир.с), 3,03 (1Н, дд, 1=10,0, 7,0 Гц), 3,21 (1Н, ДД, 1=10,0, 6,6 Гц), 3,58 (1Н, шир.с), 4,11 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 4,19-4,33 (2Н, м), 7,37 (1Н, с), 7,90 (1Н, шир.с, основной), 8,26 (1Н, шир.с, второстепенный), 12,28 (1Н, шир.с), 13,01 (1Н, шир.с).

* Наблюдали в виде 3:2 смеси таутомеров.

Пример 112. Получение дигидрохлорида 2-[(18,2К,5К)-3-азабицикло[3,1,0]гекс-2-ил]-6-(5-метил1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил (1К*,28*,58*)-2-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2-а]пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, трет-бутил (1К*,28*,58*)-2-{6-[1-(третбутоксикарбонил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил] -4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2-а]пиримидин-2-ил}-3 азабицикло[3,1,0]гексан-3-карбоксилат получали в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества, исходя из трет-бутил (1К*,28*,58*)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил)-3азабицикло[3,1,0]гексан-3-карбоксилата (293 мг), полученного в примере 87, стадия А, трет-бутил 3метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (437 мг), карбоната цезия (463 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (29,0 мг), 1,2-диметоксиэтана (7 мл) и воды (0,7 мл). К раствору трет-бутил (1К*,28*,58*)-2-{6-[1-(третбутоксикарбонил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил] -4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2-а]пиримидин-2-ил}-3 азабицикло[3,1,0]гексан-3-карбоксилата, полученного выше, в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и 1М раствор хлористо-водородной кислоты (2 мл) и отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (156 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 0,50-0,63 (1Н, м), 0,79-0,96 (1Н, м), 1,07 (9Н, с, основной), 1,36 (9Н, с, второстепенный), 1,63-1,76 (1Н, м), 1,89-2,02 (1Н, м), 2,45 (3Н, с), 3,47-3,63 (2Н, м), 4,77 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 7,38 (1Н, шир.с, второстепенный), 7,42 (1Н, с, основной), 7,77-8,43 (1Н, м), 12,36 (1Н, шир.с), 12,96 (1Н, шир.с).

* Наблюдали в виде 5:2 смеси ротамеров.

B) Оптическое разделение трет-бутил (1К*,28*,58*)-2-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4дигидротиено [3,2-а] пиримидин-2 -ил] -3 -азабицикло [3,1,0] гексан-3 -карбоксилата.

трет-Бутил (1К*,28*,58*)-2-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-карбоксилат (205 мг) фракционировали с использованием высоко-эффективной жидкостной хроматографии (колонка: СШКЛЬРАК ΆΌ (50 мм в.д. х 500 мм дл., изготовитель ΟΛΚ.ΈΕ· ^ΕΜ^ΆΓ ^Ο^Τ^^δ, ЬТЭ.). подвижная фаза: гексан/этанол (900/100), скорость потока: 80 мл/мин, температура колонки: 30°С). трет-Бутил (18,2К,5К)-2-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-карбоксилат (80 мг, >99,9% э.и., время удерживания 20,2 мин) и трет-бутил (1К,28,58)-2-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-карбоксилат (77 мг, 99,8% э.и., время удерживания 30,2 мин) получали в указанных выше условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии. Анализ осуществляли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СНШАЬРАК ΆΌ-3 (4,6 мм в.д. х 250 мм дл., изготовитель ПАКТА С1IIΑΙΚΆΙ, ΓΝΏυδΤΚΙΕδ, ЬТО.), подвижная фаза: гексан/этанол (850/150), скорость потока: 1 мл/мин, температура колонки: 30°С, детекция 220 нм). Абсолютную пространственную конфигурацию после оптического разделения определяли при помощи рентгеноструктурной кристаллографии фракции при времени удерживания 20,2 мин.

C) Получение дигидрохлорида 2-[(18,2К,5К)-3-азабицикло[3,1,0]гекс-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол4-ил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

К раствору трет-бутил (18,2К,5К)-2-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2а]пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-карбоксилата (75,0 мг), полученного выше, в метаноле (5 мл) добавляли раствор 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (4 мл) и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (53,9 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 0,55-0,74 (2Н, м), 1,82-1,94 (1Н, м), 2,25-2,36 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 3,37-3,56 (2Н, м), 4,91 (1Н, шир.с), 7,33 (1Н, с), 8,10 (1Н, с), 8,73 (1Н, шир.с), 10,43 (1Н, шир.с), 13,04 (1Н, шир.с).

Пример 113. Получение дигидрохлорида 2-[(1К,28,58)-3-азабицикло[3,1,0]гекс-2-ил]-6-(5-метил- 82 020724

1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 110, стадия С, указанное в заголовке соединение (56,9 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил (1К,28,58)-2-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2^]пиримидин-2-ил] -3 -азабицикло [3,1,0]гексан-3 -карбоксилата (75,0 мг), полученного в примере 112, стадия В, раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 0,57-0,73 (2Н, м), 1,82-1,93 (1Н, м), 2,25-2,36 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 3,36-3,56 (2Н, м), 4,91 (1Н, шир.с), 7,32 (1Н, с), 8,10 (1Н, с), 8,73 (1Н, шир.с), 10,40 (1Н, шир.с), 13,04 (1Н, шир.с).

Пример 114. Получение 2-[(2,5-диметилпирролидин-1-ил)метил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В и стадия С, указанное в заголовке соединение (45 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2ά]пиримидин-4(3Н)-она (180 мг), полученного в примере 2, стадия А, 2,5-диметилпирролидина (0,170 мл) и карбоната калия (178 мг) и иодида натрия (9,7 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл) и трет-бутил

3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (252 мг) и карбоната натрия (130 мг) и 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл) и воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (33 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 0,96-1,06 (6Н, м), 1,28-1,43 (2Н, м), 1,75-1,91 (2Н, м), 2,45 (3Н, с), 2,72-2,85 (2Н, м), 3,67 (2Н, с), 7,37 (1Н, с), 7,84-8,19 (1Н, м), 11,48-12,21 (1Н, м), 12,58-13,18 (1Н, м).

Пример 115. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -ил)тиено [3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил 3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2^]пиримидин-2-ил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 71, стадия А, указанное в заголовке соединение (182 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (265 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, (38)-2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3карбоновой кислоты (699 мг), 2-метилпропилхлоркарбоната (0,327 мл), триэтиламина (0,416 мл) и тетрагидрофурана (5 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (3,00 мл) и этанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 1,07-1,53 (9Н, м), 2,97-3,28 (2Н, м), 4,43-5,18 (3Н, м), 7,06-7,32 (4Н, м), 7,437,66 (1Н, м), 12,77 (1Н, шир.с).

B) Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3ил)тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (65 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил 3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2ά]пиримидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (150 мг), полученного выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (200 мг), карбоната цезия (211 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (13,3 мг), 1,2-диметоксиэтана (5 мл), воды (0,5 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (4 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 2,48 (3Н, с), 3,20 (1Н, дд, 416,8, 11,9 Гц), 3,48-3,62 (1Н, м), 4,35-4,52 (2Н, м), 4,62-4,78 (1Н, м), 5,95-7,55 (7Н, м), 8,14 (1Н, с), 9,92-10,17 (1Н, м), 10,40 (1Н, шир.с), 13,02 (1Н, шир.с).

Пример 116. Получение моногидрохлорида 2-(7-азабицикло[2,2,1]гепт-1-ил)-6-(5-метил-1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение метил 2-[(фенилкарбонил)амино]проп-2-еноата.

К дихлорметану (400 мл) добавляли гидрохлорид метилсерината (45,0 г) и триэтиламин (132 мл) и добавляли по каплям бензоилхлорид (77,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную систему промывали два раза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (300 мл) и добавляли 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропримидо[1,2-а]азепин (52,0 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и реакционную систему промывали два раза водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (67,0 г) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.

Ή-ЯМР (СБС1з) δ 3,88 (3Н, с), 5,99 (1Н, с), 6,79 (1Н, с), 7,45-7,56 (3Н, м), 7,83 (2Н, д, 47,2 Гц), 8,53 (1Н, с).

B) Получение метил 4-оксо-1-[(фенилкарбонил)амино]циклогексанкарбоксилата.

К раствору неочищенного продукта (67,0 г) метил 2-[(фенилкарбонил)амино]проп-2-еноата, полученного выше, в дихлорметане (300 мл) добавляли иодид цинка (104 г). К смеси добавляли триметил[(1метилиденпроп-2-ен-1-ил)окси]силан (173 мл) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционной системе давали охладиться до комнатной температуры,

- 83 020724 промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием. К фильтрату добавляли смесь (1:4,40 мл) 1М хлористо-водородной кислоты и тетрагидрофурана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (56,0 г).

Ή-ЯМР (СБС1з) δ 2,49-2,57 (8Н, м), 3,79 (3Н, с), 6,43 (1Н, с), 7,44-7,48 (2Н, м), 7,53-7,57 (1Н, м), 7,78-7,80 (2Н, м).

С) Получение ^(3-оксо-2-оксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)бензамида.

Раствор метил 4-оксо-1-[(фенилкарбонил)амино]циклогексанкарбоксилата (56,0 г), полученного выше, в тетрагидрофуране (300 мл) охлаждали до -78°С, добавляли по каплям раствор 1М три(вторбутил)борогидрида лития/тетрагидрофуран и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 15 ч и давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили водным раствором хлорида аммония и тетрагидрофуран почти полностью выпаривали при пониженном давлении. Органический продукт экстрагировали из остатка этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (26,0 г).

Ή-ЯМР (СВС1₃) δ 1,72-1,81 (2Н, м), 1,93-2,00 (2Н, м), 2,14-2,20 (2Н, м), 3,25-3,33 (2Н, м), 4,80 (1Н, т, 1=4,0 Гц), 7,43-7,54 (4Н, м), 7,80-7,82 (2Н, м).

Ό) Получение метил транс-4-гидрокси-1-[(фенилкарбонил)амино]циклогексанкарбоксилата.

К раствору №(3-оксо-2-оксабицикло[2,2,2]окт-4-ил)бензамида (26,0 г), полученного выше, в метаноле (200 мл) добавляли 4-метилбензолсульфоновую кислоту (1,90 г) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (27,0 г). Полученное соединение использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (СВС1₃) δ 1,73-1,85 (4Н, м), 1,94-2,00 (2Н, м), 2,39-2,47 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,98 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 6, 30 (1Н, с), 7,42-7,54 (4Н, м), 7,72-7,80 (2Н, м).

Е) Получение метил 7-(фенилкарбонил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-1-карбоксилата.

К раствору метил транс-4-гидрокси-1-[(фенилкарбонил)амино]циклогексанкарбоксилата (27,0 г), полученного выше, в дихлорметане (200 мл) добавляли ^этил-^(1-метилэтил)пропан-2-амин (33,8 мл). Добавляли по каплям метансульфонилхлорид (15,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную систему последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (300 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям раствор 1М 2-метилпропан-2-олата калия/тетрагидрофуран (150 мл) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч и реакционной системе давали нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи смесь подкисляли 1М раствором хлористоводородной кислоты и органический продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СВС1₃) δ 1,53-1,62 (2Н, м), 1,78-1,85 (2Н, м), 1,89-1,96 (2Н, м), 2,32-2,39 (2Н, м), 3,81 (3Н, с), 4,27 (1Н, т, 1=4,8 Гц), 7,38-7,50 (3Н, м), 7,02-7,23 (2Н, м).

Р) Получение 7-[(бензилокси)карбонил]-7-азабицикло[2,2,1]гептан-1-карбоновой кислоты.

Смесь метил 7-(фенилкарбонил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-1-карбоксилата (8,0 г), полученного выше, и концентрированной хлористо-водородной кислоты (100 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (50 мл) и смесь промывали два раза этилацетатом. Полученный водный слой подщелачивали при помощи карбоната натрия, добавляли раствор карбоната натрия (9,80 г) и бензилхлоркарбоната (5,40 мл) в 1,4-диоксане (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали два раза этилацетатом и водный слой доводили до рН 3 при помощи 2М хлористо-водородной кислоты. Органический продукт экстрагировали 3 раза этилацетатом (150 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,45 г) в виде желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СБС1з) δ 1,49-1,56 (2Н, м), 1,85-1,95 (4Н, м), 2,16-2,20 (2Н, м), 4,47 (1Н, т, 1=4,4 Гц),5,14 (2Н, с), 7,32-7,37 (5Н, м).

С) Получение бензил 1-(хлоркарбонил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-карбоксилата.

К смеси 7-[(бензилокси)карбонил]-7-азабицикло[2,2,1]гептан-1-карбоновой кислоты (550 мг), полу- 84 020724 ченной выше, Ν,Ν-диметилформамида (0,02 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляли по каплям этандиоилдихлорид (0,80 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли небольшое количество тетрагидрофурана и смесь снова концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (2,0 ммоль) указанного в заголовке соединения. Полученный неочищенный продукт указанного в заголовке соединения использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.

Н) Получение бензил 1-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2^]пиримидин-2-ил)-7-азабицикло [2,2,1]гептан-7-карбоксилата.

К смеси 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (221 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, неочищенного продукта (2,0 ммоль) бензил 1-(хлоркарбонил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-карбоксилата, полученного выше, и тетрагидрофурана (10 мл) добавляли ^этил-Ы-(1-метилэтил)пропан-2-амин (0,70 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч реакционную систему выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (10 мл) и раствор 2М гидроксида натрия (2,5 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (313 мг) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 1,50-1,64 (2Н, м), 1,78-1,93 (4Н, м), 2,16-2,29 (2Н, м), 4,37-4,42 (1Н, м), 4,90 (2Н, с), 7,06-7,27 (5Н, м), 7,57 (1Н, с), 12,52 (1Н, с).

Ι) Получение моногидрохлорида 2-(7-азабицикло[2,2,1]гепт-1-ил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил) тиено [3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

Бензил 1 -(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2^]пиримидин-2-ил)-7 -азабицикло [2,2,1]гептан-7 карбоксилат (313 мг), полученный выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (419 мг), карбоната цезия (1,33 г), 1,2-диметоксиэтан (8 мл) и воду (2,0 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли комплекс дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (25 мг), атмосферу в колбе снова продували аргоном и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали при помощи 3:1 смеси этилацетат/тетрагидрофуран. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением бензил 1-{6-[1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метил-1Нпиразол-4-ил] -4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2^]пиримидин-2-ил}-7 -азабицикло [2,2,1]гептан-7 -карбоксилата (240 мг). Бензил 1-{6-[1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2^]пиримидин-2-ил}-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-карбоксилат (240 мг), полученный выше, растворяли в метаноле (10 мл), добавляли 10% палладий на углероде (100 мг, 50% влаги) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм) в течение 2 ч. Реакционную систему фильтровали через слой целита и мурвьиную кислоту пропускали через слой целита до тех пор, пока не происходило достаточное элюирование соединения. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали при помощи 3: 1 смеси этилацетат/тетрагидрофуран. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 10% раствор хлористо-водородной кислоты/метанол (5,0 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли нагретую смесь 20:1 этанол/вода (15 мл) и нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат оставляли выстаиваться при комнатной температуре в течение 1 ч и осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (103 мг) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 1,79-2,14 (6Н, м), 2,37-2,47 (5Н, м), 4,16-4,25 (1Н, м), 7,38 (1Н, с), 7,91-8,40 (1Н, м), 9,71 (2Н, шир.с), 12,66-13,15 (2Н, м).

Μδ (Е8Н·): [М+Н]+ 328.

Μδ ΉδΙ+), найдено: 328.

Пример 117. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[^^)-4-фенилпирролидин-2-ил]тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

А) Получение трет-бутил ^^)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2^]пиримидин-2-ил)-4фенилпирролидин-1-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 71, стадия А, указанное в заголовке соединение (515 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (361 мг), полу- 85 020724 ченного в примере 1, стадия Ό, (4δ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-^-пролина (500 мг) и 2метилпропилхлоркарбоната (0,225 мл) и триэтиламина (0,239 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (5 мл) и 2М водного раствора гидроксида натрия (3,27 мл).

¹ Н-ЯМР (ДМСО-Б₆) δ 1,15 (5,5Н, с), 1,39 (3,5Н, с), 2,22-2,48 (2Н, м), 3,33-3,39 (1Н, м), 3,54-3,74 (1Н, м), 3,89-4,08 (1Н, м), 4,71-4,87 (1Н, м), 7,18-7,38 (5Н, м), 7,56-7,65 (1Н, м), 12,72 (1Н, шир.с).

B) Получение трет-бутил (2δ,4δ)-2-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Б]пиримидин-2-ил]-4-фенилпирролидин-1-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (231 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из трет-бутил (28,48)-2-(6-6ром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-Б]пиримидин-2-ил)-4-фенилпирролидин-1-карбоксилата (250 мг), трет-бутил 3-метил4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (323 мг), карбоната натрия (167 мг), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (43 мг).

Ίί-ЯМР (ДМСО-Б₆) δ 1,17 (6Н, с), 1,40 (3Н, с), 2,21-2,48 (5Н, м), 3,33-3,41 (1Н, м), 3,62-3,79 (1Н, м), 3,93-4,06 (1Н, м), 4,76-4,91 (1Н, м), 7,18-7,38 (5Н, м), 7,43-7,53 (1Н, м), 7,79-8,45 (1Н, м), 12,32-12,59 (1Н, м), 12,84-13,09 (1Н, м).

C) Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2δ,4δ)-4-фенилпирролидин-2ил]тиено[3,2-Б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 108, указанное в заголовке соединение (186 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из трет-бутил (2δ,4δ)-2-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо3,4-дигидротиено[3,2-Б]пиримидин-2-ил]-4-фенилпирролидин-1-карбоксилата (230 мг) и метанола (3,0 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1,0 мл).

Ίί-ЯМР (ДМСО-Б₆) δ 2,42-2,57 (4Н, м), 2,58-2,70 (1Н, м), 3,26-3,44 (1Н, м), 3,55-3,71 (1Н, м), 3,833,97 (1Н, м), 4,93-5,05 (1Н, м), 7,24-7,45 (6Н, м), 8,11 (1Н, с), 9,21 (1Н, шир.с), 10,59 (1Н, шир.с), 12,6613,09 (1Н, м).

Пример 118. Получение дигидрохлорида 2-(6,6-диметилморфолин-3-ил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-Б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил 5-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-Б]пиримидин-2-ил)-2,2диметилморфолин-4-карбоксилата.

К раствору 4-(трет-бутоксикарбонил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты (1,00 г) и триэтиламина (1,08 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли, при перемешивании при охлаждении льдом, 2-метилпропилхлоркарбонат (0,50 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли раствор 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (568 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, в тетрагидрофуране (3 мл). Реакционную систему перемешивали при нагревании при 60°С в течение 3 ч. В реакционную систему вливали воду и смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (7,7 мл) и этанол (20 мл) и смесь перемешивали при нагревании при 80°С в течение 5 ч. К реакционной системе добавляли насыщенный солевой раствор, смесь экстрагировали при помощи смеси 3:1 этилацетат/тетрагидрофуран и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (630 мг) в виде белого твердого вещества.

Ί1-ЯМР (ДМСО-Б₆) δ 1,05-1,50 (15Н, м), 3,30-3,59 (2Н, м), 3,86-4,03 (2Н, м), 4,68-4,87 (1Н, м), 7,61 (1Н, шир.с), 12,72 (1Н, шир.с).

B) Получение дигидрохлорида 2-(6,6-диметилморфолин-3-ил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2-Б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (75 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из трет-бутил 5-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Б]пиримидин-2-ил)-2,2-диметилморфолин-4-карбоксилата (111 мг), полученного выше, трет-бутил 3метил-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1 -карбоксилата (154 мг), карбоната цезия (489 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (9,1 мг), 1,2-диметоксиэтана (3 мл), воды (0,75 мл), 10% раствора хлористо-водородной кислоты/метанол (2 мл) и метанола (2 мл).

Ί 1-ЯМР (ДМСО-Б₆) δ 1,28 (3Н, с), 1,34 (3Н, с), 2,46 (3Н, с), 2,96-3,08 (1Н, м), 3,25-3,36 (1Н, м), 3,87 (1Н, дд, 1=12,8, 9,4 Гц), 4,12-4,24 (1Н, м), 4,32-4,44 (1Н, м), 7,38 (1Н, с), 8,11 (1Н, с), 9,42 (1Н, шир.с), 10,43 (1Н, шир.с), 12,88 (1Н, шир.с).

Пример 119. Получение дигидрохлорида 2-[(1δ,3δ,5δ)-2-азабицикло[3,1,0]гекс-3-ил]-6-(5-метил-1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2-Б]пиримидин-4(3Н)-она.

А) Получение трет-бутил (1δ,3δ,5δ)-3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-Б]пиримидин-2-ил)-2- 86 020724 азабицикло [3,1,0]гексан-2-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 71, стадия А, указанное в заголовке соединение (215 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (255 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, (18,38,58)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3,1,0]гексан-3карбоновой кислоты (550 мг), 2-метилпропилхлоркарбоната (0,315 мл), триэтиламина (0,399 мл) и тетрагидрофурана (5 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (2,88 мл) и этанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 0,64-0,92 (2Н, м), 1,06-1,43 (9Н, м), 1,49-1,63 (1Н, м), 1,92-2,04 (1Н, м), 2,552,77 (1Н, м), 3,37-3,52 (1Н, м), 4,88-5,08 (1Н, м), 7,54-7,67 (1Н, м), 12,63 (1Н, шир.с).

В) Получение дигидрохлорида 2-[(18,38,58)-2-азабицикло[3,1,0]гекс-3-ил]-4-(5-метил-1Н-пиразол4-ил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (56 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил (18,38,58)-3-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил)-2-азабицикло[3,1,0]гексан-2-карбоксилата (200 мг), полученного выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (149 мг), карбоната цезия (316 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)-дихлорметан (1:1) (20,0 мг), 1,2-диметоксиэтана (5 мл), воды (0,5 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 0,83-1,13 (2Н, м), 1,77-1,90 (1Н, м), 2,34 (1Н, дд, 1=13,6,3,8 Гц), 2,47 (3Н, с), 2,61-2,76 (1Н, м), 3,35-3,44 (1Н, м), 4,97-5,16 (1Н, м), 7,30-7,46 (1Н, м), 8,11 (1Н, с), 9,22 (1Н, шир.с), 10,64-11,11 (1Н, м), 12,86 (1Н, шир.с).

Пример 120. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(28,4К)-4-фенилпирролидин-2-ил]тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил (28,4К)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил)-4фенилпирролидин-1-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 71, стадия А, указанное в заголовке соединение (314 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (361 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, (4К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-Ь-пролина (500 мг), 2метилпропилхлоркарбоната (0,225 мл), триэтиламина (0,239 мл), тетрагидрофурана (10 мл), этанола (5 мл) и 2М водного раствора гидроксида натрия (3,27 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,15 (6Н, с), 1,37 (3Н, с), 2,01-2,21 (1Н, м), 2,58-2,71 (1Н, м), 3,41-3,61 (2Н, м), 3,85-3,98 (1Н, м), 4,64-4,75 (1Н, м), 7,19-7,40 (5Н, м), 7,60-7,67 (1Н, м), 12,81 (1Н, шир.с).

B) Получение трет-бутил (28,4К)-2-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2а]пиримидин-2-ил]-4-фенилпирролидин-1-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (218 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из трет-бутил (28,4К)-2-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил)-4-фенилпирролидин-1-карбоксилата (250 мг), трет-бутил 3-метил4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (323 мг), карбоната натрия (167 мг), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)-дихлорметан (1:1) (43 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,12 (6Н, с), 1,38 (3Н, с), 2,06-2,23 (1Н, м), 2,38-2,48 (3Н, м), 2,60-2,77 (1Н, м), 3,42-3,62 (2Н, м), 3,87-3,98 (1Н, м), 4,64-4,79 (1Н, м), 7,18-7,47 (6Н, м), 7,79-8,33 (1Н, м), 12,40-12,65 (1Н, м), 12,83-13,09 (1Н, м).

C) Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(28,4К)-4-фенилпирролидин-2ил]тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 108, указанное в заголовке соединение (172 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из трет-бутил (28,4К)-2-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо3,4-дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил]-4-фенилпирролидин-1-карбоксилата (210 мг), метанола (3,0 мл) и раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 2,16-2,30 (1Н, м), 2,47 (3Н, с), 2,89-3,04 (1Н, м), 3,28-3,45 (1Н, м), 3,59-3,86 (2Н, м), 4,78-4,93 (1Н, м), 7,24-7,44 (6Н, м), 8,11 (1Н, с), 9,36 (1Н, шир.с), 10,48 (1Н, шир.с), 12,90 (1Н, шир.с).

Пример 121. Получение дигидрохлорида 2-[амино(циклогексил)метил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

А) Получение трет-бутил [(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил)(циклогексил) метил]карбамата.

Таким же способом, как в примере 71, стадия А, указанное в заголовке соединение (620 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (265 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, (28)-[(трет-бутоксикарбонил)амино](циклогексил)этановой кислоты (648 мг), 2-метилпропилхлоркарбоната (0,327 мл), триэтиламина (0,416 мл), тетрагидрофурана (5 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (3,00 мл) и этанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 0,73-1,88 (21Н, м), 3,71-4,34 (1Н, м), 6,80-7,16 (1Н, м), 12,49 (1Н, шир.с).

- 87 020724

В) Получение дигидрохлорида 2-[амино(циклогексил)метил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (125 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил [(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2б]пиримидин-2-ил)(циклогексил)метил]карбамата (499 мг), полученного выше, трет-бутил 3-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (697 мг), карбоната цезия (737 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (46,5 мг),

1,2-диметоксиэтана (5 мл), воды (0,5 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (4 мл).

Ή-ЯМР (ДМ СО-ά..) δ 0,91-2,03 (11Н, м), 2,47 (3Н, с), 3,98-4,18 (1Н, м), 5,99 (2Н, шир.с), 7,31-7,39 (1Н, м), 8,11 (1Н, с), 8,71 (3Н, с), 12,80 (1Н, шир.с).

Пример 122. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил 2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 71, стадия А, указанное в заголовке соединение (245 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (265 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, (2δ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2карбоновой кислоты (699 мг), 2-метилпропилхлоркарбоната (0,327 мл), триэтиламина (0,416 мл), тетрагидрофурана (5 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (3,00 мл) и этанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,22-1,33 (9Н, м), 1,73-1,90 (1Н, м), 2,24-2,40 (1Н, м), 2,55-2,77 (2Н, м), 5,10 (1Н, т, 1=7,3 Гц), 6,92-7,03 (1Н, м), 7,08-7,24 (2Н, м), 7,56 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, ί=8,1 Гц), 12,85 (1Н, шир.с).

B) Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2ил)тиено [3,2-б]пиримидин-4 (3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (86 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил 2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2б]пиримидин-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (200 мг), полученного выше, трет-бутил 3метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (267 мг), карбоната цезия (282 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (17,8 мг), 1,2-диметоксиэтана (5 мл), воды (0,5 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (4 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά..) δ 2,09-2,24 (2Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,63-2,86 (2Н, м), 4,54 (1Н, т, 1=5,8 Гц), 6,487,83 (10Н, м), 8,09 (1Н, с).

Пример 123. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(3аδ,6аδ)-октагидроциклопента[Ь]пиррол2-ил]тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 1-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)этанона.

Смесь пентан-2,4-диона (10,01 г) и 1,1-диметокси-Ы,Юдиметилметанамина (12,51 г) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли тетрагидрофуран (20 мл), добавляли небольшими порциями гидрат гидразина (7,51 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, добавляли этилацетат (100 мл) и воду (100 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл х2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)этанона (12,40 г) в виде бесцветного масла. Это вещество растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл), добавляли бромметилбензол (18,80 г) и карбонат калия (15,20 г) и смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, добавляли этилацетат (100 мл) и воду (100 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (9,80 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 2,36 (3Н, с), 2,49 (3Н, с), 5,24 (2Н, с), 7,04-7,44 (5Н, м), 7,73 (1Н, с).

B) Получение (2Ζ)-3 -(1 -бензил-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -хлорпроп-2-еннитрила.

К Ν,Ν-диметилформамиду (13,4 г) добавляли небольшими порциями оксихлорид фосфора (28,1 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К смеси добавляли 1-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)этанон (9,80 г), полученный выше, небольшими порциями при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. К смеси добавляли гидрохлорид гидроксиламина в виде порошка (25,4 г) при 50°С небольшими порциями и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли ледяную воду (200 мл) и смесь нейтрализовали 1М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым

- 88 020724 том (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и кристаллизовали из диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (5,73 г) в виде бледно-желтого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСОШ₆) δ 2,39 (3Н, с), 5,22 (2Н, с), 5,65 (1Н, с), 7,02-7,48 (5Н, м), 7,64 (1Н, с).

С) Получение метил 3-амино-5-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиофен-2-карбоксилата.

Смесь (22)-3-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-хлорпроп-2-еннитрила (5,73 г), полученного выше, метилсульфанилацетата (2,95 г), гидрида натрия (0,80 г) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и воду (10 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (6,55 г) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСОШ₆) δ 2,33 (3Н, с), 3,65 (3Н, с), 5,23 (2Н, с), 7,04-7,44 (6Н, м), 7,49 (1Н, с).

Ό) Получение 2-бензил 1-трет-бутил (2δ,3аδ,6аδ)-гексагидроциклопента[Ь]пиррол-1,2(2Н)дикарбоксилата.

Смесь гидрохлорида бензил (2δ,3аδ,6аδ)-октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-карбоксилата (1,00 г), ди-трет-бутилдикарбоната (1,16 г), триэтиламина (0,72 г) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и воду (20 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,23 г) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (ДМСОШ₆) δ 1,20-1,57 (11Н, м), 1,57-2,05 (5Н, м), 2,30-2,50 (1Н, м), 2,58-2,73 (1Н, м), 4,084,53 (2Н, м), 5,00-5,30 (2Н, м), 7,25-7,45 (5Н, м).

Е) Получение (2δ,3аδ,6аδ)-1-(трет-бутоксикарбонил)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-карбоновой кислоты.

Смесь 2-бензил 1-трет-бутил (2δ,3аδ,6аδ)-гексагидроциклопента[Ь]пиррол-1,2(2Н)-дикарбоксилата (1,23 г), полученного выше, 20% гидроксида палладия на углероде (200 мг) и метанола (5 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 ч. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли этилацетат (50 мл) и воду (50 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,91 г) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСОШ₆) δ 1,40-1,65 (13Н, м), 1,65-2,00 (3Н, м), 2,15-2,25 (1Н, м), 2,35-2,45 (1Н, м), 2,602,75 (1Н, м), 4,12-4,23 (1Н, м), 4,37-4,48 (1Н, м).

Р) Получение трет-бутил (3аδ,6аδ)-2-{[5-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(метоксикарбонил) тиофен-3-ил]карбамоил}гексагидроциклопента[Ь]пиррол-1(2Н)-карбоксилата.

Смесь (2δ,3аδ,6аδ)-1-(трет-бутоксикарбонил)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-карбоновой кислоты (766 мг), полученной выше, 2-метилпропилхлоркарбоната (410 мг), триэтиламина (304 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при охлаждении льдом, к полученной реакционной смеси добавляли метил 3-амино-5-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиофен-2-карбоксилат (327 мг), полученный в примере 123, стадия С, при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и воду (20 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (340 мг) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (ДМСОШ₆) δ 1,20-1,65 (12Н, м), 1,65-1,85 (2Н, м), 1,90-2,20 (4Н, м), 2,48 (3Н, с), 2,60-3,80 (1Н, м), 3,85 (3Н, с), 4,20-4,35 (1Н, м), 5,24 (2Н, с), 7,10-7,40 (6Н, м), 7,60 (1Н, с), 8,10 (1Н, с).

О) Получение трет-бутил (3аδ,6аδ)-2-[6-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Ш]пиримидин-2-ил]гексагидроциклопента[Ь]пиррол-1(2Н)-карбоксилата.

Смесь трет-бутил (3;·ιδ.6;·ιδ)-2-{ [5-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(метоксикарбонил)тиофен3-ил]карбамоил}гексагидроциклопента[Ь]пиррол-1(2Н)-карбоксилата (340 мг), полученного выше, 2Μ водного раствора гидроксида натрия (2 мл) и метанола (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч.

- 89 020724

Реакционную смесь нейтрализовали при помощи 2М хлористо-водородной кислоты (2 мл) при охлаждении льдом, добавляли этилацетат (20 мл) и воду (20 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл), добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,15 г), 1гидроксибензотриазол (810 мг), хлорид аммония (1,28 г) и триэтиламин (0,705 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и воду (20 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (10 мл), добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1М раствором хлористо-водородной кислоты при охлаждении льдом, добавляли этилацетат (20 мл) и воду (20 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (220 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-4₆) δ 1,35-1,55 (12Н, м), 1,60-1,80 (4Н, м), 2,00-2,10 (2Н, м), 2,50 (3Н, с), 2,70-2,85 (1Н, м), 4,20-4,85 (1Н, м), 5,27 (2Н, с), 7,17 (1Н, с), 7,23-7,47 (5Н, м), 7,38 (1Н, с).

Н) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(3аδ,6аδ)-октагидроциклопента[Ь]пиррол-2ил]тиено[3,2-4]пиримидин-4(3Н)-она.

трет-Бутил (3аδ,6аδ)-2-[6-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,24]пиримидин-2-ил]гексагидроциклопента[Ь]пиррол-1(2Н)-карбоксилат (220 мг), полученный выше, мурвьиную кислоту (5 мл) и 20% гидроксид палладия на углероде (20 мг) перемешивали в атмосфере водорода при 60°С в течение 18 ч. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (62 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-4₆) δ 1,45-1,80 (6Н, м), 1,95-2,05 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,62-2,78 (1Н, м), 2,80-2,95 (1Н, м), 4,02 (1Н, шир.с), 4,41-4,58 (1Н, м), 7,39 (1Н, с), 8,08 (1Н, шир.с).

Пример 124. Получение 2-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,24]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил 2-[5-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(метоксикарбонил)тиофен-3илкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 123, стадия Р, указанное в заголовке соединение (1,20 г) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из метил 3-амино-5-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4ил)тиофен-2-карбоксилата (1,00 г), полученного в примере 123, стадия С, 1-(третбутоксикарбонил)пролина (1,97 г), 2-метилпропилхлоркарбоната (1,25 г), триэтиламина (0,93 г) и тетрагидрофурана (20 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-4₆) δ 1,25-1,55 (10Н, м), 1,85-2,05 (2Н, м), 2,10-2,35 (2Н, м), 2,48 (3Н, с), 3,55-3,70 (1Н, м), 3,87 (3Н, с), 4,25-4,35 (1Н, м), 5,24 (2Н, с), 7,10-7,40 (6Н, м), 7,59 (1Н, с), 8, 08 (1Н, с).

B) Получение трет-бутил 2-[6-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,24] пиримидин-2-ил] пирролидин-1 -карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 123, стадия О, указанное в заголовке соединение (0,85 г) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил 2-[5-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4ил)-2-(метоксикарбонил)тиофен-3-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (1,20 г), полученного выше, 2М водного раствора гидроксида натрия (2 мл), метанола (10 мл) и гидрохлорида 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (4,39 г), 1-гидроксибензотриазола (3,10 г), хлорида аммония (4,90 г), триэтиламина (9,27 г), Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) и 2М водного раствора гидроксида натрия (1 мл) и метанола (10 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-4₆) δ 1,30-1,55 (13Н, м), 1,90-2,10 (2Н, м), 2,50 (3Н, с), 3,15-3,25 (1Н, м), 5,27 (1Н, с), 5,32-5,38 (1Н, м), 7,18 (1Н, с), 7,26-7,38 (5Н, м), 7,61 (1Н, с).

C) Получение 6-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пирролидин-2-ил)тиено[3,2-4]пиримидин4(3Н)-она.

Смесь трет-бутил 2-[6-(1 -бензил-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2-4]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата (0,85 г), полученного выше, и трифторуксусной кислоты (5 мл) перемешивали в течение 1 ч при охлаждении льдом. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли этилацетат (20 мл) и воду (20 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым

- 90 020724 раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,67 г) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 1,45-1,90 (4Н, м), 2,49 (3Н, с), 3,05-3,20 (2Н, м), 4,30-4,40 (1Н, м), 5,27 (2Н, с), 5,35-5,40 (1Н, м), 7,10-7,20 (1Н, м), 7,17 (1Н, с), 7,26-7,38 (5Н, м), 7,61 (1Н, с).

Ό) Получение 2-(1 -ацетилпирролидин-2-ил)-6-( 1 -бензил-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2й]пиримидин-4(3Н)-она.

Смесь 6-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пирролидин-2-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)она (196 мг), полученного выше, уксусного ангидрида (255 мг) и пиридина (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (50 мл) и воду (50 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (216 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 1,90-2,20 (4Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,50 (3Н, с), 2,75-2,90 (1Н, м), 3,50-3,70 (2Н, м), 5,15-5,40 (2Н, м), 7,17 (1Н, с), 7,26-7,40 (5Н, м), 7,60 (1Н, с).

Е) Получение 2-(1 -ацетилпирролидин-2-ил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2-й]пиримидин4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 123, стадия Н, указанное в заголовке соединение (65 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 2-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-6-(1-бензил-3-метил1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она (216 мг), полученного выше, мурвьиной кислоты (5 мл) и 20% гидроксид палладия на углероде (20 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 1,90-2,10 (4Н, м), 2,20 (3Н, шир.с), 2,45 (3Н, шир.с), 3,50-3,65 (1Н, м), 3,653,80 (1Н, м), 4,77 (1Н, дд, 1=8,3, 3,6 Гц), 7,34 (1Н, с), 7,89 (1Н, шир.с).

Пример 125. Получение дигидрохлорида 2-[(1К*^*)-2-аминоциклогексил]-6-(5-метил-1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил[(1К*^*)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-2ил)циклогексил]карбамата.

Таким же способом, как в примере 82, стадия А, неочищенный продукт (63 мг) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества, исходя из (1К*^*)-2-[(третбутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты (365 мг), триэтиламина (0,418 мл), тетрагидрофурана (10 мл), 2-метилпропилхлоркарбоната (0,195 мл) и 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (221 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, 2М водного раствора гидроксида натрия (3 мл) и этанола (10 мл).

Μδ (ΕδΣ+): [М+Н]+ 428.

Μδ (ΕδΣ+), найдено: 428.

B) Получение дигидрохлорида 2-[(1К*^*)-2-аминоциклогексил]-6-(5-метил-Ш-пиразол-4ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (20 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из неочищенного продукта (63 мг) трет-бутил [(1Κ*,2δ*)-2-(6бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-2-ил)циклогексил]карбамата, полученного выше, третбутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (91 мг), карбоната цезия (288 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)дихлорметан (1:1) (5,4 мг), 1,2-диметоксиэтана (3 мл), воды (0,50 мл), 10% раствора хлористоводородной кислоты/метанол (2 мл) и метанола (2 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 1,28-1,88 (6Η, м), 1,93-2,19 (2Η, м), 2,46 (3Н, с), 3,04-3,14 (1Η, м), 3,72 (1Н, шир.с), 7,38 (1Η, с), 7,99 (3Н, шир.с), 8,04 (1Н, шир.с), 12,40 (1Н, шир.с).

Пример 126. Получение 2-(6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин2-ил)пирролидин-1-карбоксамида.

А) Получение 2-(6-( 1 -бензил-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2-й]пиримидин2-ил)пирролидин-1-карбоксамида.

Смесь 6-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пирролидин-2-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)она (196 мг), полученного в примере 124, стадия С, Ν,Ν'-карбонилдиимидазола (162 мг) и пиридина (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в растворе 8М аммиака/метанол и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (50 мл) и воду (50 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указан- 91 020724 ного в заголовке соединения (110 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,80-2,25 (4Н, м), 2,25-2,35 (1Н, м), 2,38 (3Н, с), 3,45-3,55 (1Н, м), 4,73 (1Н, дд, 1=7,9, 3,2 Гц), 5,28 (2Н, с), 5,98 (2Н, с), 7,15-7,48 (6Н, м), 8,37 (1Н, с).

В) Получение 2-(6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2ил)пирролидин-1-карбоксамида.

Таким же способом, как в примере 123, стадия Н, указанное в заголовке соединение (23 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 2-(6-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоксамида (60 мг), полученного выше, мурвьиной кислоты (5 мл) и 20% гидроксида палладия на углероде (20 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,90-2,10 (3Н, м), 2,15-2,30 (1Н, м), 2,45 (3Н, шир.с), 3,50-3,65 (1Н, м), 3,653,80 (1Н, м), 4,77 (1Н, дд, 1=8,3, 3,6 Гц), 7,34 (1Н, с), 7,89 (1Н, шир.с).

Пример 127. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пирролидин-1-илкарбонил)тиено[3,2а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 11, стадия А, 6-бром-2-(пирролидин-1-илкарбонил)тиено[3,2а]пиримидин-4(3Н)-он получали в виде желтого твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2карбоксамида (100 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, оксо(пирролидин-1-ил)уксусной кислоты (68 мг), гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№-тетраметилурония (206 мг), Юэтил-Ы-(1метилэтил)пропан-2-амина (0,158 мл), Ν,Ν-диметилформамида (2 мл) и этанола (1 мл) и 2М водного раствора гидроксида натрия (0,91 мл). Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (30 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(пирролидин-1илкарбонил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она, полученного выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (263 мг), карбоната натрия (136 мг),

1,2-диметоксиэтана (2,0 мл), воды (1,0 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (35 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,82-1,95 (4Н, м), 2,39-2,48 (3Н, м), 3,44-3,57 (2Н, м), 3,64-3,78 (2Н, м), 7,43 (1Н, с), 7,85-8,45 (1Н, м), 12,47-12,67 (1Н, м), 12,87-13,11 (1Н, м).

Пример 128. Получение дигидрохлорида 2-[(1К*,38,4К*,58)-5-фтор-2-азабицикло[2,2,1]гепт-3-ил]6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил (1К*,38,4К*,58)-3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2-а]пиримидин-2ил)-5-фтор-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 71, стадия А, указанное в заголовке соединение (303 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (200 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, (1К*,38,4К*,58)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-фтор-2азабицикло[2,2,1]гептан-3-карбоновой кислоты (352 мг), 2-метилпропилхлоркарбоната (0,178 мл), триэтиламина (0,190 мл), тетрагидрофурана (6 мл), этанола (4 мл) и 2М водного раствора гидроксида натрия (1,81 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,07-1,67 (11Н, м), 2,00-2,33 (2Н, м), 2,93-3,06 (1Н, м), 4,05-4,24 (1Н, м), 4,634,77 (1Н, м), 5,18-5,51 (1Н, м), 7,54-7,79 (1Н, м), 12,59-12,98 (1Н, м).

B) Получение трет-бутил (1К*,38,4К*,58)-5-фтор-3-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата.

трет-Бутил (1К*,38,4К*,58)-3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил)-5-фтор-2азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (300 мг), трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (416 мг), карбонат натрия (215 мг), 1,2-диметоксиэтан (3,0 мл) и воду (1,5 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли комплекс дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (55 мг) и атмосферу в колбе снова продували аргоном. Реакционную систему перемешивали при 100°С в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и полученное бледно-желтое твердое вещество очищали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии {колонка: Ь-со1ити 2 ΟΌδ (20 мм в.д. х 50 мм дл.), подвижная фаза: 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты/раствор 0,1% трифторуксусной кислотыацетонитрил}. Целевую фракцию нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток собирали фильтрованием и промывали водой (3 мл) с получением указанного в заголовке соединения (106 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,12-1,61 (11Н, м), 2,05-2,34 (2Н, м), 2,36-2,48 (3Н, м), 2,93-3,07 (1Н, м), 4,044,28 (1Н, м), 4,58-4,83 (1Н, м), 5,17-5,53 (1Н, м), 7,33-7,54 (1Н, м), 7,81-8,34 (1Н, м), 12,31-12,61 (1Н, м), 12,82-13,13 (1Н, м).

C) Получение дигидрохлорида 2-[(1К*,38,4К*,58)-5-фтор-2-азабицикло[2,2,1]гепт-3-ил]-6-(5-метил1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 108, указанное в заголовке соединение (71 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из трет-бутил (1К*,38,4К*,58)-5-фтор-3-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)- 92 020724

4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата (80 мг), метанола (1,5 мл) и раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (0,18 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,66-1,77 (1Н, м), 1,81-2,02 (2Н, м), 2,16-2,34 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 3,25-3,31 (1Н, м), 4,13-4,25 (1Н, м), 4,77-4,87 (1Н, м), 5,23-5,54 (1Н, м), 7,37 (1Н, с), 8,10 (1Н, с), 8,79 (1Н, шир.с), 10,23 (1Н, шир.с), 13,09 (1Н, шир.с).

Пример 129. Получение дигидрохлорида 2-[(1К*,2К*)-2-аминоциклогексил]-6-(5-метил-1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил [(1К*,2К*)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2ил)циклогексил]карбамата.

Таким же способом, как в примере 82, стадия А, неочищенный продукт (61 мг) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества, исходя из (1К*,2К*)-2-[(третбутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты (365 мг), триэтиламина (0,418 мл), тетрагидрофурана (10 мл), 2-метилпропилхлоркарбоната (0,195 мл), 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (221 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, 2М водного раствора гидроксида натрия (3 мл) и этанола (10 мл).

Μδ (Ε8Σ+): [М+Н]+ 428.

Μδ (Ε8Σ+), найдено: 428.

B) Получение дигидрохлорида 2-[(1К*,2К*)-2-аминоциклогексил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (27 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из неочищенного продукта (61 мг) трет-бутил [(1К*,2К*)-2-(6бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)циклогексил]карбамата, полученного выше, третбутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (87 мг), карбоната цезия (277 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)дихлорметан (1:1) (5,2 мг), 1,2-диметоксиэтана (3 мл), воды (0,50 мл), 10% раствора хлористоводородной кислоты/метанол (2 мл) и метанола (2 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,16-1,55 (4Н, м), 1,69-1,84 (2Н, м), 2,01-2,15 (2Н, м), 2,45 (3Н, с), 2,75-2,87 (1Н, м), 3,50-3,64 (1Н, м), 7,36 (1Н, с), 7,94 (3Н, шир.с), 8,05 (1Н, с), 12,45 (1Н, шир.с).

Пример 130. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиррол-1-илметил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В и стадия С, указанное в заголовке соединение (46 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2б]пиримидин-4(3Н)-она (180 мг), полученного в примере 2, стадия А, 2,5-дигидро-1Н-пиррола (0,150 мл), карбоната калия (178 мг), иодида натрия (9,7 мг), Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл), трет-бутил 3-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (248 мг), карбоната натрия (128 мг), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (33 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 2,37-2,48 (3Н, м), 5,03 (2Н, с), 6,02 (2Н, т, >2,1 Гц), 6,87 (2Н, т, Д=2,1 Гц), 7,38 (1Н, с), 7,79-8,31 (1Н, м), 12,63 (1Н, шир.с), 12,87-13,06 (1Н, м).

Пример 131. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолин-2-илтиено[3,2б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил 2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)морфолин-4карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 118, стадия А, указанное в заголовке соединение (290 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (221 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, 4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-2-карбоновой кислоты (347 мг), 2метилпропилхлоркарбоната (0,195 мл), триэтиламина (0,418 мл), тетрагидрофурана (10 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (3,0 мл) и этанола (10 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,42 (9Н, с), 2,91-3,06 (1Н, м), 3,09-3,25 (1Н, м), 3,53 (1Н, тд, Σ=11,4,2,7 Гц), 3,72-3,80 (1Н, м), 3,92-4,00 (1Н, м), 4,00-4,13 (1Н, м), 4,38 (1Н, дд, >10,2, 3,0 Гц), 7,65 (1Н, с), 12,57 (1Н, шир.с).

B) Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолин-2-илтиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (102 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из трет-бутил 2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2б]пиримидин-2-ил)морфолин-4-карбоксилата (290 мг), полученного выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (429 мг), карбоната цезия (1,34 г), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (26 мг), 1,2диметоксиэтана (6 мл), воды (2 мл), 10% раствора хлористо-водородной кислоты/метанол (4 мл) и метанола (4 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 2,46 (3Н, с), 3,04-3,60 (4Н, м), 3,83-4,13 (2Н, м), 4,81 (1Н, дд, Д-10,1, 2,7 Гц),

- 93 020724

7,43 (1Н, с), 8,05 (1Н, с), 9,29-9,53 (2Н, м), 12,55 (1Н, шир.с).

Пример 132. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2К*,3К*)-3фенилпирролидин-2-ил]тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил (2К*,3К*)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-2-ил)-3фенилпирролидин-1-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 82, стадия А, указанное в заголовке соединение (27 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из ((2К*,3К*)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-фенилпролина (437 мг), триэтиламина (0,418 мл), тетрагидрофурана (10 мл), 2-метилпропилхлоркарбоната (0,195 мл) и 3амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (221 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, 2М водного раствора гидроксида натрия (3 мл) и этанола (10 мл).

Μδ ^δΗ): [М+Н]+ 476.

Μδ ΉδΗ), найдено: 476.

B) Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2К*,3К*)-3-фенилпирролидин-2ил]тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (11 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из трет-бутил (2К*,3К*)-2-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-й]пиримидин-2-ил)-3-фенилпирролидин-1-карбоксилата (27 мг), полученного выше, трет-бутил 3 -метил-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1 -карбоксилата (3 5 мг), карбоната цезия (111 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)дихлорметан (1:1) (2,1 мг), 1,2-диметоксиэтана (2 мл), воды (0,17 мл), 10% раствора хлористоводородной кислоты/метанол (1 мл) и метанола (1 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά..) δ 2,41-2,56 (5Н, м), 3,36-3,52 (1Н, м), 3,71-3,83 (1Н, м), 3,95-4,08 (1Н, м), 4,884,98 (1Н, м), 7,07-7,23 (5Н, м), 7,36 (1Н, с), 8,09 (1Н, с), 9,20 (1Н, шир.с), 10,34 (1Н, шир.с), 12,39 (1Н, шир.с).

Пример 133. Получение дигидрохлорида 2-[(метиламино)метил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил [(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-2-ил)метил]метилкарбамата.

Таким же способом, как в примере 71, стадия А, указанное в заголовке соединение (780 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (473 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, №(трет-бутоксикарбонил)-Ы-метилглицина (850 мг), 2метилпропилхлоркарбоната (0,583 мл), триэтиламина (0,741 мл), тетрагидрофурана (5 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (5,35 мл) и этанола (10 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά..) δ 1,31-1,49 (9Н, м), 2,77-2,87 (3Н, м), 3,79-3,90 (2Н, м), 7,60 (1Н, с), 12,63 (1Н, шир.с).

B) Получение дигидрохлорида 2-[(метиламино)метил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2Ц]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (50 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил [(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Ц]пиримидин-2-ил)метил]метилкарбамата (400 мг), полученного выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (659 мг), карбоната цезия (696 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (44,0 мг), 1,2диметоксиэтана (5 мл), воды (0,5 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά..) δ 2,47 (3Н, с), 2,69 (3Н, шир.с), 4,23 (2Н, шир.с), 7,31-8,30 (5Н, м), 9,54 (2Н, шир.с).

Пример 134. Получение дигидрохлорида 2-(2-амино-2-метилпропил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил [2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-2-ил)-1,1-диметилэтил]карбамата.

Таким же способом, как в примере 71, стадия А, указанное в заголовке соединение (780 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (412 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, 3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-метилбутановой кислоты (850 мг), 2-метилпропилхлоркарбоната (0,507 мл), триэтиламина (0,646 мл) и тетрагидрофурана (5 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (4,66 мл) и этанола (10 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά..) δ 1,24-1,43 (15Н, м), 2,92 (2Н, с), 7,51 (1Н, с), 11,77-12,47 (2Н, м).

B) Получение дигидрохлорида 2-(2-амино-2-метилпропил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2Ц]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (63 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил [2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Ц]пиримидин-2-ил)-1,1-диметилэтил]карбамата (700 мг), полученного выше, трет-бутил 3-метил-4- 94 020724 (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (1072 мг), карбоната цезия (1134 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (71,6 мг), 1,2-диметоксиэтана (5 мл), воды (0,5 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (4 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,39 (6Н, с), 2,48 (3Н, с), 3,02 (2Н, с), 6,95 (3Н, шир.с), 7,39-7,44 (1Н, м), 8,09 (1Н, с), 8,37 (3Н, шир.с).

Пример 135. Получение дигидрохлорида 2-(1-амино-1-метилэтил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

К раствору Ы-[(9Н-флуорен-9-илметокси)карбонил]-2-метилаланина (3,00 г) в толуоле (20 мл) добавляли тионилдихлорид (0,673 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли 3-амино5-бромтиофен-2-карбоксамид (1,70 г), полученный в примере 1, стадия Ό, пиридин (729 мг) и тетрагидрофуран (5 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и воду (10 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 9Н-флуорен-9-илметил {2-[(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)амино]-1,1диметил-2-оксоэтил}карбамата в виде бледно-желтого масла.

К раствору 9Н-флуорен-9-илметил {2-[(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)амино]-1,1-диметил-2оксоэтил}карбамата, полученного выше, в этаноле (50 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (19,2 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 15 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1М раствором хлористо-водородной кислоты (38,4 мл) при охлаждении льдом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,78 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и воду (10 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил [1-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2ил)-1-метилэтил]карбамата в виде бесцветного твердого вещества. Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (240 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил [1-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-1-метилэтил]карбамата, полученного выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол-1-карбоксилата (1,03 г), карбоната цезия (1,09 г), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (68,9 мг), 1,2-диметоксиэтана (5 мл), воды (0,5 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (4 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,74 (6Н, с), 2,49 (3Н, с), 7,41 (1Н, с), 7,59-8,99 (7Н, м).

Пример 136. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил 2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 82, стадия А, указанное в заголовке соединение (663 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (636 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, (28)-1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2карбоновой кислоты (980 мг), 2-метилпропилхлоркарбоната (0,559 мл), триэтиламина (1,20 мл), тетрагидрофурана (30 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (8,6 мл) и этанола (30 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,19-1,48 (9Н, м), 2,53-2,68 (2Н, м), 3,93-4,18 (2Н, м), 5,06-5,32 (1Н, м), 5,615,83 (2Н, м), 7,54 (1Н, с), 12,65 (1Н, шир.с).

B) Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-2ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (54 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из трет-бутил 2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2б]пиримидин-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (100 мг), полученного выше, трет-бутил 3метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (14 9 мг), карбоната цезия (474 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (8,9 мг), 1,2-диметоксиэтана (3 мл), воды (0,5 мл), 10% раствора хлористо-водородной кислоты/метанол (2 мл) и метанола (3 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 2,35-2,47 (4Н, м), 2,70-2,86 (1Н, м), 3,62-3,84 (2Н, м), 4,35-6,05 (3Н, м), 7,37 (1Н, с), 8,12 (1Н, с), 9,71 (2Н, шир.с), 12,86 (1Н, шир.с).

Пример 137. Получение дигидрохлорида 2-(2-аминоциклопентил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

А) Получение трет-бутил [2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)циклопентил]

- 95 020724 карбамата.

Таким же способом, как в примере 82, стадия А, неочищенный продукт (51 мг) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2карбоксамида (116 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, (1К*^*)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты (180 мг), 2-метилпропилхлоркарбоната (0,102 мл), триэтиламина (0,219 мл), тетрагидрофурана (6 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (1,57 мл) и этанола (6 мл).

Μδ (ΕδΗ): [М+Н]+ 414.

Μδ (ΕδΗ), найдено: 414.

В) Получение дигидрохлорида 2-(2-аминоциклопентил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (21 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из трет-бутил [2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2б]пиримидин-2-ил)циклопентил]карбамата (51 мг), полученного выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (76 мг), карбоната цезия (241 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (4,5 мг), 1,2диметоксиэтана (3 мл), воды (0,3 мл), 10% раствора хлористо-водородной кислоты/метанол (2 мл) и метанола (2 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,61-2,34 (6Н основного, 6Н второстепенного, м), 2,45 (3Н основного, 3Н второстепенного, с), 3,13-3,26 (1Н основного, м), 3,26-3,37 (1Н второстепенного, м), 3,82-3,92 (1Н второстепенного, м), 4,02-4,15 (1Н основного, м), 7,35 (1Н второстепенного, с), 7,38 (1Н основного, с), 7,93 (3Н второстепенного, шир.с), 8,04 (1Н основного, 1Н второстепенного, шир.с), 8,13 (3Н основного, шир.с), 12,47 (1Н основного, 1Н второстепенного, шир.с).

* Соотношение наблюдаемых изомеров 2,5:1.

Пример 138. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4 (3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-( 1,3-тиазол-2-ил)тиено [3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

К смеси 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (200 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, триэтиламина (0,19 мл) и тетрагидрофурана (4,0 мл) добавляли 1,3-тиазол-2-карбонилхлорид (0,22 г) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную систему вливали воду и осадок собирали фильтрованием с получением №(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)-1,3-тиазол-2карбоксамида (290 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. К ^(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)1,3-тиазол-2-карбоксамиду, полученному выше, добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,75 мл) и 1,2-диметоксиэтан (4,0 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную систему нейтрализовали 1М раствором хлористо-водородной кислоты при 0°С. Осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (236 мг) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 7,73 (1Н, с), 8,03-8,18 (2Н, м), 13,01 (1Н, шир.с).

B) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (6 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(1,3-тиазол-2-ил)тиено[3,2-б]пиримидин4(3Н)-она (230 мг), трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1карбоксилата (451 мг), карбоната натрия (233 мг), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (60 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 2,43-2,49 (3Н, м), 7,53 (1Н, с), 7,81-8,52 (3Н, м), 12,61-13,20 (2Н, м).

Пример 139. Получение дигидрохлорида 2-(2-аминоциклопентил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил [2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)циклопентил] карбамата.

Таким же способом, как в примере 82, стадия А, неочищенный продукт (610 мг) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2карбоксамида (663 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, (1К*,2К*)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино] циклопентанкарбоновой кислоты (1,03 г), 2-метилпропилхлоркарбоната (0,584 мл), триэтиламина (1,25 мл), тетрагидрофурана (30 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (9,0 мл) и этанола (30 мл).

Μδ (ΕδΗ): [Μ+НЦ 414.

Μδ (ΕδΗ), найдено: 414.

B) Получение дигидрохлорида 2-(2-аминоциклопентил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (242 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из трет-бутил [2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2б]пиримидин-2-ил)циклопентил]карбамата ( 610 мг), полученного выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (907 мг), карбоната цезия (2,88 г), комплекса дихлорид [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (54 мг), 1,2- 96 020724 диметоксиэтана (7 мл), воды (3 мл), 10% раствора хлористо-водородной кислоты/метанол (6 мл) и метанола (6 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 1,66-1,89 (4Н, м), 2,07-2,32 (2Н, м), 2,46 (3Н, с), 3,20-3,30 (1Н, м), 4,03-4,15 (1Н, м), 7,39 (1Н, с), 8,05 (1Н, с), 8,28 (3Н, шир.с).

Пример 140. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(28,38)-3-метилпирролидин-2-ил]тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение (38)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метил-Ь-пролина.

К смеси (38)-3-метил-Ь-пролина (250 мг), тетрагидрофурана (10 мл) и 1М водного раствора гидроксида натрия (2,9 мл) добавляли, при перемешивании при комнатной температуре, ди-третбутилдикарбонат (0,67 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь охлаждали льдом и доводили до рН 4 путем добавления 1М хлористо-водородной кислоты (2,9 мл) по каплям. Органический продукт экстрагировали этилацетатом (80 мл) и полученный органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат/гексан и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (323 мг) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 1,06-1,11 (3Н, м), 1,33 (9Н основного, с), 1,39 (9Н второстепенного, с), 1,411,56 (1Н, м), 1,87-2,01 (1Н, м), 2,13-2,25 (1Н, м), 3,20-3,29 (1Н, м), 3,37-3,47 (1Н, м), 3,55-3,62 (1Н, м), 12,49 (1Н, шир.с).

Соотношение наблюдаемых ротамеров 2:1.

B) Получение трет-бутил (28,38)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2^]пиримидин-2-ил)-3метилпирролидин-1-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 82, стадия А, неочищенный продукт (276 мг) указанного в заголовке соединения получали в виде бледно-желтого масла, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2карбоксамида (208 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, (38)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метил-Ьпролина (323 мг), полученного выше, 2-метилпропилхлоркарбоната (0,183 мл), триэтиламина (0,393 мл), тетрагидрофурана (10 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (2,8 мл) и этанола (10 мл).

Μδ (Ε8Σ+): [М+Н]+ 414.

Μδ (Ε8Σ+), найдено: 414.

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 1,03-1,07 (3Н, м), 1,09 (9Н основного, с), 1,33-1,38 (9Н второстепенного, м), 1,47-1,62 (1Н, м), 1,99-2,11 (1Н, м), 2,24-2,38 (1Н, м), 3,42-3,57 (2Н, м), 4,05-4,15 (1Н, м), 7,61 (1Н второстепенного, с), 7,63 (1Н основного, с), 12,77 (1Н, шир.с).

Соотношение наблюдаемых ротамеров 5:2.

C) Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(28,38)-3-метилпирролидин-2ил]тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (127 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из трет-бутил (28,38)-2-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2^]пиримидин-2-ил)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата (272 мг), полученного выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (405 мг), карбоната цезия (1,28 г), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)дихлорметан (1:1) (24 мг), 1,2-диметоксиэтана (5 мл), воды (2 мл), 10% раствора хлористо-водородной кислоты/метанол (2 мл) и метанола (3 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 1,17 (3Н, д, 46,8 Гц), 1,60-1,75 (1Н, м), 2,14-2,28 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,502,59 (1Н, м), 3,36-3,48 (2Н, м), 4,17-4,25 (1Н, м), 7,37 (1Н, с), 8,09 (1Н, с), 9,00 (1Н, шир.с), 10,25 (1Н, шир.с), 12,94 (1Н, шир.с).

Пример 141. Получение дигидрохлорида 2-(4-гидрокси-4-фенилпирролидин-2-ил)-6-(5-метил-1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

А) Получение трет-бутил 2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2^]пиримидин-2-ил)-4-гидрокси-4фенилпирролидин-1-карбоксилата.

К раствору метил 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксилата (1,14 г), полученного в примере 1, стадия С, в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли раствор 1М гексаметилдисилазида лития-тетрагидрофуран (4,84 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли раствор третбутил (18,4К)-3-оксо-1-фенил-2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гептан-5-карбоксилата (700 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1М раствором хлористо-водородной кислоты при охлаждении льдом и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил 2-{[5-бром-2-(метоксикарбонил)тиофен-3ил]карбамоил}-4-гидрокси-4-фенилпирролидин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого масла. К раствору трет-бутил 2-{[5-бром-2-(метоксикарбонил)тиофен-3-ил]карбамоил}-4-гидрокси-4-фенилпирролидин-1карбоксилата, полученного выше, в этаноле (15 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия

- 97 020724 (5,00 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали при помощи 6М хлористо-водородной кислоты (1,7 мл) при охлаждении льдом и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли хлорид аммония (137 мг), триэтиламин (0,520 мл) и Ν,Νдиметилформамид (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной системе добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (399 мг) и 1гидроксибензотриазол (278 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную систему выливали в воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил 2-[(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)карбамоил]-4-гидрокси-4фенилпирролидин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого масла. К раствору трет-бутил 2-[(5-бром-2карбамоилтиофен-3 -ил)карбамоил] -4-гидрокси-4-фенилпирролидин-1 -карбоксилата, полученного выше, в этаноле (5 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,71 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1М раствором хлористо-водородной кислоты (3,4 мл) при охлаждении льдом и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (62 мг) в виде коричневого твердого вещества.

'Н-ЯМР (ДМСО-Б₆) δ 1,11-1,43 (9Н, м), 2,25-2,41 (1Н, м), 2,76-2,91 (1Н, м), 3,70-3,85 (2Н, м), 4,724,89 (1Н, м), 6,18-6,44 (1Н, м), 7,21-7,43 (3Н, м), 7,49-7,58 (2Н, м), 7,62-7,70 (1Н, м), 12,28-12,52 (1Н, м).

В) Получение дигидрохлорида 2-(4-гидрокси-4-фенилпирролидин-2-ил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-Б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (21 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил 2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Б]пиримидин-2-ил)-4-гидрокси-4-фенилпирролидин-1-карбоксилата (58 мг), полученного выше, третбутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (72,6 мг), карбоната цезия (77,0 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)дихлорметан (1:1) (4,85 мг), 1,2-диметоксиэтана (5 мл), воды (0,5 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (4 мл).

Ί 1-ЯМР (ДМСО-Б₆) δ 2,48 (3Н, с), 2,56-5,15 (6Н, м), 7,27-7,60 (7Н, м), 8,12 (1Н, с), 9,12 (1Н, шир.с), 10,66 (1Н, шир.с), 12,90 (1Н, шир.с).

Пример 142. Получение дигидрохлорида 2-[(1Κ,3δ,4Κ,5δ) или (18,38,48,58)-5-гидрокси-2азабицикло[2,2,1]гепт-3-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-Б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил (1К*,3δ,4К*,5δ)-3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2-Б]пиримидин-2ил)-5-гидрокси-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата.

К раствору (1К*,3δ,4К*,5δ)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-гидрокси-2-азабицикло[2,2,1]гептан-3карбоновой кислоты (349 мг) и триэтиламина (0,190 мл) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли 2метилпропилхлоркарбонат (0,178 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В реакционную систему добавляли раствор 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (200 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, в тетрагидрофуране (2 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан). К полученному бледно-желтому аморфному твердому веществу (307 мг) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,81 мл) и этанол (4,0 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 5 ч. Реакционную систему нейтрализовали 1М раствором хлористо-водородной кислоты при 0°С. В реакционную систему добавляли воду (2 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали этилацетатом (2 мл) с получением указанного в заголовке соединения (211 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ίί-ЯМР (ДМСО-Б₆) δ 1,13-1,47 (11Н, м), 1,88-2,15 (2Н, м), 2,56-2,63 (1Н, м), 3,97-4,10 (1Н, м), 4,234,34 (1Н, м), 4,79-4,88 (1Н, м), 5,05-5,14 (1Н, м), 7,47-7,74 (1Н, м), 12,25-12,70 (1Н, м).

B) Оптическое разделение трет-бутил (1К*,3δ,4К*,5δ)-3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Б]пиримидин-2-ил)-5-гидрокси-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата.

трет-Бутил (1К*,3δ,4К*,5δ)-3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-Б]пиримидин-2-ил)-5-гидрокси2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (211 мг) фракционировали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СНГКАЬРАК ΛΌ (50 мм в.д. х 500 мм дл., изготовитель ЬАЬ ί,ΈΓ С^М^АЬ ШЭ^ТК^, ЬТЬ.), подвижная фаза: гексан/этанол (800/200) и гексан/этанол (200/800), скорость потока: 80 мл/мин, температура колонки: 30°С). трет-Бутил (1К,38,4К,58) или

- 98 020724 (Ш^^^)-3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Д]пиримидин-2-ил)-5-гидрокси-2-азабицикло[2,2,1] гептан-2-карбоксилат (101 мг, >99,9% э.и., фракция, которую элюировали смесью гексан/этанол (800/200), время удерживания 6,3 мин) и трет-бутил (1К^,4К^) или (Ш®АГО^)-3-(6-бром-4-оксо3.4- дигидротиено[3,2Д]пиримидин-2-ил)-5-гидрокси-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (100 мг, >99,9% э.и., фракция, которую элюировали смесью гексан/этанол (200/800), время удерживания 8,9 мин) получали в указанных выше условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии. Анализ осуществляли с использованием высоко-эффективной жидкостной хроматографии (колонка: СН1КАБРАК ΑδН (4,6 мм в.д. х 250 мм дл., изготовитель ОА1СЕБ СНЕМ1САБ ΙΝΌυδΤΡΙΕδ, ЬТО.), подвижная фаза: гексан/этанол (850/150), скорость потока: 1 мл/мин, температура колонки: 30°С, детекция 220 нм).

С) Получение трет-бутил (1К^,4К^) или (Ш^^^)-5-гидрокси-3-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Д]пиримидин-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (91 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из трет-бутил (1К^,4К^) или (Ш®АГО^)-3-(6-бром-4-оксо3.4- дигидротиено[3,2Д]пиримидин-2-ил)-5-гидрокси-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата (100 мг, >99, 9% э.и., фракция, которую элюировали смесью гексан/этанол (800/200), время удерживания 6,3 мин) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (139 мг), карбоната натрия (72 мг), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл) и воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)-дихлорметан (1:1) (18 мг).

Ή-ЯМР (СБС1з) δ 1,32-2,01 (11Н, м), 2,05-2,23 (2Н, м), 2,42-2,64 (3Н, м), 2,95-3,20 (1Н, м), 4,14-4,39 (1Н, м), 4,51-4,63 (1Н, м), 5,08-5,25 (1Н, м), 7,11-7,23 (1Н, м), 7,73-7,89 (1Н, м).

Ό) Получение дигидрохлорида 2-[(1К^,4К^) или (Ш^^^)-5-гидрокси-2-азабицикло[2,2,1] гепт-3 -ил] -6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2Д]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 108, указанное в заголовке соединение (59 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из трет-бутил (1К^,4К^) или (ШГАГО^)-5-гидрокси-3-|6-(5метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Д]пиримидин-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2карбоксилата (90 мг), полученного в примере 142, стадия С, метанола (2,0 мл), раствора 4М хлористоводородной кислоты/этилацетат (0,457 мл).

Ή-ЯМР (ДМСОД₆) δ 1,41-1,52 (1Н, м), 1,62-1,72 (1Н, м), 1,77-1,86 (1Н, м), 2,01-2,15 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,91-3,01 (1Н, м), 4,01-4,14 (1Н, м), 4,28-4,42 (1Н, м), 4,92-5,02 (1Н, м), 7,35 (1Н, с), 8,08 (1Н, с), 8,57-8,68 (1Н, м), 9,60-9,72 (1Н, м), 12,97 (1Н, шир.с).

Пример 143. Получение 2-(пирролидин-1-илметил)-6-[5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено [3,2Д]пиримидин-4(3Н)-она.

6-Бром-2-(пирролидин-1-илметил)тиено[3,2Д]пиримидин-4(3Н)-он (372 мг), полученный в примере 2, стадия В, [3-(трифторметил)-1-тритил-1Н-пиразол-4-ил]бороновую кислоту (600 мг), карбонат натрия (314 мг), этанол (10 мл) и воду (1,5 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (68,4 мг), атмосферу в колбе снова продували аргоном и смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и воду (10 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(пирролидин-1-илметил)-6-[3(трифторметил)-1-тритил-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2Д]пиримидин-4(3Н)-она в виде бесцветного масла. К 2-(пирролидин-1-илметил)-6-[3-(трифторметил)-1-тритил-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2Д]пиримидин4(3Н)-ону, полученному выше, добавляли раствор хлористо-водородная кислота/метанол (5 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/метанол) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,8 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСОД₆) δ 1,66-1,78 (4Н, м), 2,54-2,60 (4Н, м), 3,58 (2Н, с), 7,37 (1Н, с), 8,53 (1Н, с).

Пример 144. Получение гидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2К*^*)-3-фенилпирролидин-2-ил]тиено [3,2Д]пиримидин-4(3Н)-она.

А) Получение трет-бутил (2К*^*)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2Д]пиримидин-2-ил)-3фенилпирролидин-1-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 82, стадия А, неочищенный продукт (345 мг) указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2карбоксамида (221 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, (2К*^*)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3фенилпролина (437 мг), 2-метилпропилхлоркарбоната (0,195 мл), триэтиламина (0,418 мл), тетрагидро- 99 020724 фурана (10 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (3 мл) и этанола (10 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,,) δ 1,09 (9Н основного, с), 1,38 (9Н второстепенного, с), 2,03-2,35 (2Н основного, 2Н второстепенного, м), 3,46-3,70 (3Н основного, 2Н второстепенного, м), 4,00-4,13 (1Н второстепенного, м), 4,54-4,67 (1Н основного, 1Н второстепенного, м), 7,19-7,36 (5Н основного, 5Н второстепенного, м), 7,59-7,65 (1Н основного, 1Н второстепенного, м), 12,78 (1Н основного, 1Н второстепенного, шир.с).

Соотношение наблюдаемых ротамеров 5:2.

В) Получение гидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2*^*)-3-фенилпирролидин-2ил]тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (185 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из трет-бутил (2К*^*)-2-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2^]пиримидин-2-ил)-3-фенилпирролидин-1-карбоксилата (345 мг), полученного выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (446 мг), карбоната цезия (1,42 г), комплекса дихлорид [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)дихлорметан (1:1) (27 мг), 1,2-диметоксиэтана (6 мл), воды (2 мл), 10% раствора хлористо-водородной кислоты/метанол (4 мл) и метанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСОЛ₆) δ 2,15-2,29 (1Н, м), 2,43-2,60 (4Н, м), 3,45-3,66 (2Н, м), 3,76-3,90 (1Н, м), 4,62 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,28-7,38 (5Н, м), 7,43 (1Н, с), 7,86-8,39 (1Н, м), 9,12-10,47 (1Н, м), 13,05 (1Н, шир.с).

Пример 145. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[^)-1,2,3,6тетрагидропиридин-2-ил]тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил (2δ)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-ά]пиримидин-2-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата.

К смеси (2δ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (1,16 г), триэтиламина (1,42 мл) и тетрагидрофурана (12 мл) добавляли 2-метилпропилхлоркарбонат (0,662 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли 3-амино-5-бромтиофен-2карбоксамид (752 мг), полученный в примере 1, стадия Ό, и смесь перемешивали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (10 мл), добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (10,2 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали льдом и добавляли по каплям раствор 6М хлористо-водородной кислоты (3,33 мл). Реакционную смесь выливали в насыщенный солевой раствор и экстрагировали при помощи 3:1 смеси этилацетат/тетрагидрофуран. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (851 мг) в виде белого твердого вещества. Оптическая чистота составляла 51,1% э.и. Анализ осуществляли с использованием высоко-эффективной жидкостной хроматографии (колонка: СНЖАЬРАК ГС (4,6 мм в.д. х 250 мм дл., изготовитель РАГСЕБ· СНЕМГСАЕ ПЧР^таГС^, ΌΤΌ.), подвижная фаза: гексан/этанол (900/100), скорость потока: 1 мл/мин, температура колонки: 30°С, детекция 220 нм).

Ή-ЯМР (ДМСОЛ₆) δ 1,21-1,47 (9Н, м), 2,53-2,65 (2Н, м), 3,92-4,19 (2Н, м), 5,09-5,31 (1Н, м), 5,625,81 (2Н, м), 7,54 (1Н, с), 12,65 (1Н, шир.с).

B) Оптическое разделение трет-бутил (2δ)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-ά]пиримидин-2ил)-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилата.

трет-Бутил (2δ)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-ά]пиримидин-2-ил)-3,6-дигидропиридин1(2Н)-карбоксилат (0,86 г, 51,1% э.и.) фракционировали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СШКАРРАК ГС (50 мм в.д. х 500 мм дл., изготовитель РАГСЕБ· СНЕМР САР ΙΝΌΡδ^Αδ, ΌΤΌ.), подвижная фаза: гексан/этанол (900/100), скорость потока: 80 мл/мин, температура колонки: 30°С). трет-Бутил ^)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2^]пиримидин-2ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,54 г, 99,8% э.и., время удерживания 10,16 мин) и трет-бутил (2К)-2-(6бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2^]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,20 г, >99,9% э.и., время удерживания 7,31 мин) получали в указанных выше условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии. Анализ осуществляли с использованием высоко-эффективной жидкостной хроматографии (колонка: СШКАРРАК ГС (4,6 мм в.д. х 250 мм дл., изготовитель РАГСЕБ СНЕМГСАЕ ΙΝΌΡδ^Αδ, ΡΤΌ.), подвижная фаза: гексан/этанол (900/100), скорость потока: 1 мл/мин, температура колонки: 30°С, детекция 220 нм).

C) Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2δ)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2ил]тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

трет-Бутил (2δ)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-ά]пиримидин-2-ил)-3,6-дигидропиридин1(2Н)-карбоксилат (900 мг), полученный выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (1,35 г), карбонат цезия (4,27 г), 1,2-диметоксиэтан (12

- 100 020724 мл) и воду (4 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли комплекс дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)-дихлорметан (1:1) (80 мг), атмосферу в колбе снова продували аргоном и смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали при помощи 3:1 этилацетата/тетрагидрофурана. Полученный органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (28)-2-{6-[1(трет-бутоксикарбонил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил] -4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2-а]пиримидин-2-ил} -3,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата в виде белого твердого вещества. К раствору трет-бутил (28)-2-{6[1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил}3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата, полученного выше, в метаноле (15 мл) добавляли 10% раствор хлористо-водородной кислоты/метанол (14 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (620 мг) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 2,37-2,53 (4Н, м), 2,71-2,86 (1Н, м), 3,61-3,83 (2Н, м), 4,34-4,51 (1Н, м), 5,746,02 (2Н, м), 7,36 (1Н, с), 8,13 (1Н, шир.с), 9,74 (1Н, шир.с), 9,85-9,96 (1Н, м), 12,89 (1Н, шир.с).

М8 (Ε8Ι+): [М+Н]+ 314.

М8 (Ε8Ι+), найдено: 314.

Пример 146. Получение дигидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2К)-1,2,3,6тетрагидропиридин-2-ил]тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 145, стадия С, указанное в заголовке соединение (88 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из трет-бутил (2К)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (117 мг), полученного в примере 145, стадия В, трет-бутил

3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (175 мг), карбоната цезия (555 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)-дихлорметан (1:1) (10 мг), 1,2-диметоксиэтана (3 мл), воды (1 мл), 10% раствора хлористо-водородной кислоты/метанол (2 мл) и метанола (3 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 2,38-2,48 (4Н, м), 2,72-2,87 (1Н, м), 3,61-3,85 (2Н, м), 4,36-4,49 (1Н, м), 5,766,02 (2Н, м), 7,37 (1Н, с), 8,12 (1Н, с), 9,62-9,94 (2Н, м), 12,88 (1Н, шир.с).

Пример 147. Получение дитрифторацетата 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пиперазин-2-ил)тиено [3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение ди-трет-бутил 2-{[5-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(метоксикарбонил)тиофен-3-ил]карбамоил}пиперазин-1,4-дикарбоксилата.

Таким же способом, как в примере 123, стадия Р, указанное в заголовке соединение (250 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из метил 3-амино-5-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4ил)тиофен-2-карбоксилата (327 мг), полученного в примере 123, стадия С, 1,4-бис(третбутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (496 мг), 2-метилпропилхлоркарбоната (205 мг), триэтиламина (304 мг) и тетрагидрофурана (10 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,41 (9Н, с), 1,57 (9Н, с), 2,47 (3Н, с), 2,92-3,10 (2Н, м), 3,30-3,45 (4Н, м), 3,803,90 (1Н, м), 3,85 (3Н, с), 5,24 (2Н, с), 7,10-7,20 (1Н, м), 7,26-7,40 (4Н, м), 7,59 (1Н, с), 8,07 (1Н, с), 10,76 (1Н, шир.с).

B) Получение ди-трет-бутил 2-[6-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2а]пиримидин-2-ил] пиперазин-1,4-дикарбоксилата.

Таким же способом, как в примере 123, стадия О, указанное в заголовке соединение (150 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из ди-трет-бутил 2-{[5-(1-бензил-3-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(метоксикарбонил)тиофен-3-ил]карбамоил}пиперазин-1,4-дикарбоксилата (250 мг), полученного выше, 2М водного раствора гидроксида натрия (1 мл), метанола (5 мл), гидрохлорида 1-этил3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,92 г), 1-гидроксибензотриазола (1,35 г), хлорида аммония (2,14 г), триэтиламина (4,05 г), Ν,Ν-диметилформамида (5 мл) и 2М водного раствора гидроксида натрия (1 мл) и метанола (10 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,41 (9Н, с), 1,58 (9Н, с), 2,49 (3Н, с), 3,20-3,50 (4Н, м), 3,85-4,00 (2Н, м), 5,075,17 (1Н, м), 5,27 (2Н, с), 7,12-7,20 (2Н, м), 7,25-7,40 (4Н, м), 7,61 (1Н, с), 10,00 (1Н, шир.с).

C) Получение дитрифторацетата 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-пиперазин-2-илтиено[3,2а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 123, стадия Н, 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пиперазин-2ил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-он (90 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из ди-трет-бутил 2-[6-(1 -бензил-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2-а]пиримидин-2ил]пиперазин-1,4-дикарбоксилата (150 мг), полученного выше, мурвьиной кислоты (5 мл) и 20% гидроксида палладия на углероде (20 мг). Это вещество растворяли в трифторуксусной кислоте (5 мл), смесь

- 101 020724 концентрировали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (35 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-4₆) δ 2,47 (3Н, с), 3,05-3,12 (1Н, м), 3,90-4,01 (4Н, м), 4,22-4,32 (1Н, м), 5,20-5,25 (1Н, м), 7,44 (1Н, с), 8,26 (1Н, с).

Пример 148. Получение гидрохлорида 2-(2-азабицикло[2,1,1]гекс-1-ил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил) тиено [3,2-4]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил 1-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-4]пиримидин-2-ил)-2-азабицикло [2,1,1] гексан-2 -карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 71, стадия А, указанное в заголовке соединение (180 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (327 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, 2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[2,1,1]гексан-1-карбоновой кислоты (455 мг), 2-метилпропилхлоркарбоната (273 мг), триэтиламина (202 мг), тетрагидрофурана (10 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (1 мл) и метанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-4₆) δ 1,02 (9Н, шир.с), 1,70 (2Н, дд, 1=4,5, 1,7 Гц), 1,97 (2Н, шир.с), 2,64 (1Н, т, 1=2,9 Гц), 3,34-3,38 (2Н, м), 7,19 (1Н, с).

B) Получение гидрохлорида 2-(2-азабицикло[2,1,1]гексан-1-ил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2-4]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (98 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил 1-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,24]пиримидин-2-ил)-2-азабицикло[2,1,1]гексан-2-карбоксилата (150 мг), полученного выше, трет-бутил 3метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (270 мг), карбоната цезия (290 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (18 мг), 1,2-диметоксиэтана (10 мл), воды (1 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (2 мл) и метанола (10 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-4₆) δ 1,80-1,92 (2Н, м), 2,47 (3Н, с), 2,68-2,82 (2Н, м), 2,92-3,02 (1Н, м), 3,28-3,40 (2Н, м), 7,42 (1Н, с), 8,12 (1Н, с), 9,95 (2Н, шир.с).

Пример 149. Получение дигидрохлорида 2-[(циклопентиламино)метил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил) тиено [3,2-4]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил [(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-4]пиримидин-2-ил)метил]циклопентилкарбамата.

Таким же способом, как в примере 71, стадия А, указанное в заголовке соединение (620 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (431 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, ^(трет-бутоксикарбонил)-Ы-циклопентилглицина (996 мг), 2метилпропилхлоркарбоната (0,531 мл), триэтиламина (0,676 мл), тетрагидрофурана (5 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (4,88 мл) и этанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-4₆) δ 1,05-2,00 (17Н, м), 3,63-4,52 (3Н, м), 7,57 (1Н, с), 12,42 (1Н, шир.с).

B) Получение дигидрохлорида 2-[(циклопентиламино)метил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2-4]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (242 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил [(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,24]пиримидин-2-ил)метил]циклопентилкарбамата (700 мг), полученного выше, трет-бутил 3-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (1,01 г), карбоната цезия (1,07 г), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (67,2 мг), 1,2-диметоксиэтана (5 мл), воды (0,5 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (4 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-4₆) δ 1,46-1,61 (2Н, м), 1,66-1,82 (4Н, м), 1,91-2,06 (2Н, м), 2,47 (3Н, с), 3,56-3,73 (1Н, м), 4,24 (2Н, кв.д), 7,39 (1Н, с), 8,11 (1Н, с), 9,63 (2Н, шир.с).

Пример 150. Получение дигидрохлорида 2-[(1К,38,4К,58) или (Ш^^^)-5-гидрокси-2азабицикло[2,2,1]гепт-3-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-4]пиримидин-4(3Н)-она.

А) Получение трет-бутил (1К,38,4К,58) или (Ш^^^)-5-гидрокси-3-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-4]пиримидин-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (87 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества, исходя из трет-бутил (1К,38,4К,58) или (1δ,3δ,4δ,5δ)-3(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-4]пиримидин-2-ил)-5-гидрокси-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2карбоксилата, полученного в примере 142, стадия В (100 мг), >99,9% э.и., фракция, которую элюировали смесью гексан/этанол (200/800), время удерживания 8,9 мин), и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (139 мг), карбоната натрия (72 мг), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (18 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-4₆) δ 1,10-1,49 (11Н, м), 1,88-2,23 (2Н, м), 2,37-2,48 (3Н, м), 2,57-2,67 (1Н, м), 4,004,12 (1Н, м), 4,24-4,40 (1Н, м), 4,78-4,93 (1Н, м), 5,01-5,17 (1Н, м), 7,32-7,55 (1Н, м), 7,77-8,36 (1Н, м),

- 102 020724

11,98-12,43 (1Н, м), 12,80-13,12 (1Н, м).

В) Получение дигидрохлорида 2-[(1Κ,3δ,4Κ,5δ) или (Ш^^^)-5-гидрокси-2-азабицикло[2,2,1] гепт-3 -ил] -6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2Ш]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 108, указанное в заголовке соединение (50 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из трет-бутил (1Κ,3δ,4Κ,5δ) или (Ш^^^)-5-гидрокси-3-[6-(5метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Ш]пиримидин-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2карбоксилата (86 мг), полученного в примере 150, стадия А, и метанола (2,0 мл), раствора 4М хлористоводородной кислоты/этилацетат (0,436 мл).

Ή-ЯМР (ДМСОШ₆) δ 1,39-1,51 (1Н, м), 1,62-1,72 (1Н, м), 1,78-1,88 (1Н, м), 2,01-2,15 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,89-2,99 (1Н, м), 4,00-4,13 (1Н, м), 4,29-4,42 (1Н, м), 4,93-5,01 (1Н, м), 7,35 (1Н, с), 8,08 (1Н, с), 8,53-8,71 (1Н, м), 9,46-9,65 (1Н, м), 12,91-13,04 (1Н, м).

Пример 151. Получение 2-(циклопентилметил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2ά]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 5-бром-3-[(циклопентилацетил)амино]тиофен-2-карбоксамида.

Таким же способом, как в примере 11, стадия А, указанное в заголовке соединение (290 мг) получали в виде желтого масла, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (200 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, циклопентилуксусной кислоты (0,113 мл), гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (413 мг), N-этил-N-(1-метилэтил)пропан-2-амина (0,316 мл) и Ν,Νдиметилформамида (2,0 мл).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 1,13-1,30 (2Н, м), 1,60 (4Н, с), 1,81-1,94 (2Н, м), 2,24-2,38 (1Н, м), 2,39-2,45 (2Н, м), 5,42 (2Н, шир.с), 8,28 (1Н, с), 10,86 (1Н, шир.с).

B) Получение 6-бром-2-(циклопентилметил)тиено[3,2Ш]пиримидин-4(3Н)-она.

К 5-бром-3-[(циклопентилацетил)амино]тиофен-2-карбоксамиду (290 мг) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,75 мл) и этанол (3,0 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную систему нейтрализовали 1М раствором хлористо-водородной кислоты при 0°С. Добавляли воду (2 мл) и осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (165 мг) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСОШ₆) δ 1,12-1,28 (2Н, м), 1,42-1,75 (6Н, м), 2,24-2,35 (1Н, м), 2,60 (2Н, д, 1=7,6 Гц), 7,57 (1Н, с), 12,52 (1Н, шир.с).

C) Получение 2-(циклопентилметил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2Ш]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (57 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(циклопентилметил)тиено[3,2Ш]пиримидин-4(3Н)она (160 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1карбоксилата (315 мг), карбоната натрия (162 мг), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (42 мг).

Ή-ЯМР (ДМСОШ₆) δ 1,09-1,32 (2Н, м), 1,40-1,78 (6Н, м), 2,25-2,40 (1Н, м), 2,45 (3Н, шир.с), 2,61 (2Н, д, 1=7,4 Гц), 7,34 (1Н, с), 7,73-8,37 (1Н, м), 12,26 (1Н, шир.с), 12,95 (1Н, шир.с).

Пример 152. Получение этил {2-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2ά]пиримидин-2-ил] пирролидин-1 -ил}ацетата.

A) Получение этил {2-[6-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2ά]пиримидин-2-ил] пирролидин-1 -ил}ацетата.

Смесь 6-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пирролидин-2-ил)тиено[3,2Ш]пиримидин-4(3Н)она (391 мг), полученного в примере 124, стадия С, этил 2-бромацетата (184 мг), М-этил-М-СДметилэтил)пропан-2-амина (258 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Добавляли этилацетат (50 мл) и воду (50 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (140 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСОШ₆) δ 1,26 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,73-2,12 (3Н, м), 2,35-2,57 (1Н, м), 2,49 (3Н, с), 2,84 (1Н, тд, 1=9,2, 6,6 Гц), 3,28-3,41 (1Н, м), 3,41-3,64 (2Н, м), 4,04 (1Н, дд, 1=9,5, 4,1 Гц), 4,18 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 5,27 (2Н, с), 7,16 (1Н, с), 7,24-7,47 (5Н, м), 7,62 (1Н, с), 10,52 (1Н, шир.с).

B) Получение этил {2-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Ш]пиримидин-2ил] пирролидин-1 -ил}ацетата.

Таким же способом, как в примере 123, стадия Н, указанное в заголовке соединение (113 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из этил {2-[6-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4оксо-3,4-дигидротиено[3,2Ш]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-ил}ацетата (40 мг), полученного выше, гидроксида палладия (10 мг) и мурвьиной кислоты (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСОШ₆) δ 1,27 (3Н, т, 1=6,9 Гц), 1,73-2,14 (3Н, м), 2,39-2,54 (1Н, м), 2,55 (3Н, с), 2,84 (1Н, тд, 1=9,2, 6,6 Гц), 3,36 (1Н, ддд, 1=8,9, 6,7, 2,5 Гц), 3,42-3,64 (2Н, м), 4,05 (1Н, дд, 1=9,4, 4,1 Гц), 4,19

- 103 020724 (2Н, кв., 1=7,1 Гц), 7,22 (1Н, с), 7,83 (1Н, с).

Пример 153. Получение 2-(декагидроизохинолин-1-ил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2й]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 71, стадия А, трет-бутил 1-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2й]пиримидин-2-ил)октагидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (180 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (0,22 г), полученного в примере 1, стадия Ό, 2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[2,1,1]гексан-1-карбоновой кислоты (0,57 г), 2метилпропилхлоркарбоната (0,27 г), триэтиламина (0,20 г), тетрагидрофурана (10 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (1 мл) и метанола (5 мл).

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, 2-(декагидроизохинолин-1-ил)-6-(5-метил-1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она гидрохлорид получали, исходя из соединения, полученного выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1карбоксилата (270 мг), карбоната цезия (290 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (18 мг), 1,2-диметоксиэтана (10 мл), воды (1 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (2 мл) и метанола (10 мл). Это вещество очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (36 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-йб) δ 1,21-1,46 (8Н, м), 1,48-1,70 (2Н, м), 1,83-1,93 (1Н, м), 2,13-2,23 (1Н, м), 2,45 (3Н, с), 2,65-2,85 (2Н, м), 3,80-3,90 (1Н, м), 7,36 (1Н, с), 8,02 (1Н, с).

Пример 154. Получение дигидрохлорида 2-[2-(1-аминоциклопропил)этил]-6-(5-метил-1Н-пиразол4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в описанном ниже в примере 155, стадия О, указанное в заголовке соединение (18 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из 2-(триметилсилил)этил {1-[2-(6бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-2-ил)этил]циклопропил}карбамата (57 мг), полученного в примере 155, стадия Ρ, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол-1-карбоксилата (77 мг), карбоната цезия (243 мг), комплекса дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (4,6 мг), 1,2-диметоксиэтана (3 мл), воды (0,3 мл) и 10% раствора хлористо-водородной кислоты/метанол (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 0,71-0,79 (2Н, м), 0,88-0,96 (2Н, м), 2,00-2,11 (2Н, м), 2,45 (3Н, с), 2,77-2,87 (2Н, м), 7,33 (1Н, с), 8,03 (1Н, шир.с), 8,34 (3Н, шир.с), 12,34 (1Н, шир.с).

Пример 155. Получение дигидрохлорида 2-(4-азаспиро[2,4]гепт-5-ил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение этил 2-(диэтоксифосфорил)гекс-5-еноата.

Гидрид натрия (60% в масле, 65,0 г) суспендировали в тетрагидрофуране (800 мл) в атмосфере азота и добавляли по каплям этил (диэтоксифосфорил)ацетат (200 г) при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения добавления по каплям продолжали перемешивание смеси при помощи механической мешалки в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 4-бромбут-1-ен (217 г) по каплям в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч, давали охладиться до комнатной температуры и гасили путем добавления 1М водного раствора хлорида аммония (300 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду (500 мл) и диэтиловый эфир (500 мл) и смесь разделяли. Водный слой насыщали хлоридом натрия и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (500 мл х 2). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (241,6 г) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Это вещество использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 1,21-1,30 (9Н, м), 1,80-2,15 (4Н, м), 2,88-2,97 (1Н, м), 4,05-4,20 (6Н, м), 4,91-5,01 (2Н, м), 5,65-5,73 (1Н, м).

B) Получение 1-бут-3-ен-1-илциклопропанкарбоновой кислоты.

Гидрид натрия (60% в масле, 42 г) суспендировали в толуоле (500 мл) в атмосфере азота и добавляли по каплям раствор этил 2-(диэтоксифосфорил)гекс-5-еноата (241,6 г), полученного выше, в толуоле (200 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли каталитическое количество этанола (0,6 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане. К реакционной смеси добавляли оксиран (176,6 г) в колбе, охлажденной на бане сухой лед/этанол через канюлю. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь умеренно нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили путем осторожного добавления 1М хлорида аммония (500 мл) при 0°С и смесь экстрагировали 3 раза диэтиловым эфиром (600 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (400 мл), водой (400 мл) и насыщенным солевым раствором (400 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло растворяли в этаноле (500 мл) и добавляли водный раствор (500 мл) гидроксида натрия (90,3 г). Смесь перемешивали и нагревали

- 104 020724 при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры этанол выпаривали при пониженном давлении. Остаток охлаждали и доводили до рН 1 путем добавления по каплям концентрированной хлористо-водородной кислоты, поддерживая при этом температуру при 0°С. Из полученной суспензии органический продукт экстрагировали 3 раза этилацетатом (400 мл) и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (88 г) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Это вещество использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 1,92-2,37 (4Н, м), 3,53-4,22 (4Н, м), 5,02-5,06 (2Н, м), 5,75-5,87 (1Н, м), 7,81 (1Н, шир.с).

С) Получение 2-(триметилсилил)этил (1-бут-3-ен-1-илциклопропил)карбамата.

Неочищенный продукт (130,5 г) 1-бут-3-ен-1-илциклопропанкарбоновой кислоты, полученный выше, растворяли в тетрагидрофуране (1300 мл) и смесь охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Последовательно добавляли триэтиламин (263 мл) и этилхлоркарбонат (152,0 г) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор (500 мл) азида натрия (152 г) и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (500 мл) и воду (300 мл) и смесь разделяли. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле (1000 мл) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 2-(триметилсилил)этанол (118 г) и смесь далее нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (600 мл) и смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (148,0 г) в виде желтого масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 0,09 (9Н, м), 0,65-1,00 (6Н, м), 1,66-1,68 (2Н, м), 2,18-2,24 (2Н, м), 4,14 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 4,96-5,07 (3Н, м), 5,83-5,87 (1Н, м).

Ό) Получение 2-(триметилсилил)этил 5-(гидроксиметил)-4-азаспиро[2,4]гептан-4-карбоксилата.

К раствору 2-(триметилсилил)этил (1-бут-3-ен-1-илциклопропил)карбамата (120,0 г), полученного выше, в дихлорметане (1000 мл) добавляли 3-хлорбензолкарбопероксокислоту (122,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (500 мл) и смесь промывали последовательно водным раствором тиосульфата натрия (500 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (500 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в уксусной кислоте и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (127,0 г) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 0,01 (9Н, с), 0,46-1,71 (11Н, м), 3,64-3,69 (1Н, м), 4,06-4,10 (3Н, м).

Е) Получение 4-{[2-(триметилсилил)этокси]карбонил}-4-азаспиро[2,4]гептан-5-карбоновой кислоты.

К раствору 2-(триметилсилил)этил 5-(гидроксиметил)-4-азаспиро[2,4]гептан-4-карбоксилата (42,0 г), полученного выше, в ацетоне (600 мл) добавляли реагент Джонса (257 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и гасили путем добавления 2-пропанола (30 мл). Нерастворимое вещество отфильтровывали. Органический слой выделяли из фильтрата и разбавляли этилацетатом и смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением неочищенного продукта (21,0 г) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 0,01-0,05 (9Н, м), 0,47-0,96 (4Н, м), 1,74-1,87 (2Н, м), 2,03-2,51 (4Н, м), 4,06-4,50 (3Н, м), 9,60 (1Н, с).

Р) Получение 2-(триметилсилил)этил 5-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2-б]пиримидин-2-ил)-4азаспиро[2,4]гептан-4-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 82, стадия А, указанное в заголовке соединение (133 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (221 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, неочищенного продукта (571 мг) 4-{[2(триметилсилил)этокси]карбонил}-4-азаспиро[2,4]гептан-5-карбоновой кислоты, полученного выше, 2метилпропилхлоркарбоната (0,259 мл), триэтиламина (0,418 мл), тетрагидрофурана (10 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (3 мл) и этанола (10 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ -0,15 (9Н, с), 0,44-0,68 (4Н, м), 1,20-2,37 (6Н, м), 3,79-3,95 (2Н, м), 4,84 (1Н,

- 105 020724 дд, 1=8,3Гц, 3,6 Гц), 7,61 (1Н, с), 12,70 (1Н, шир.с).

Кроме того, получали 2-(триметилсилил)этил {1-[2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2а]пиримидин-2-ил)этил]циклопропил}карбамат (57 мг). Считается, что неочищенный продукт 4-{[2(триметилсилил)этокси]карбонил}-4-азаспиро[2,4]гептан-5-карбоновой кислоты, полученный выше, содержал 3-[1-({ [2-(триметилсилил)этокси]карбонил}амино)циклопропил]пропановую кислоту.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ -0,01 (9Н, с), 0,58 (4Н, д, 1=14,4 Гц), 0,80-0,92 (2Н, м), 1,79-1,91 (2Н, м), 2,622,75 (2Н, м), 3,91-4,02 (2Н, м), 7,33 (1Н, шир.с), 7,53 (1Н, с), 12,52 (1Н, шир.с).

О) Получение дигидрохлорида 2-(4-азаспиро[2,4]гепт-5-ил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2а]пиримидин-4(3Н)-она.

2-(Триметилсилил)этил 5-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил)-4-азаспиро[2,4] гептан-4-карбоксилат (133 мг), полученный выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (174 мг), карбонат цезия (553 мг), 1,2-диметоксиэтан (5 мл) и воду (0,8 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли комплекс дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (10 мг), атмосферу в колбе снова продували аргоном и смесь перемешивали при 90°С в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(триметилсилил)этил 5-{6-[1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метил-1Н-пиразол4-ил]-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил}-4-азаспиро[2,4]гептан-4-карбоксилата в виде бледно-желтого белого твердого вещества. К раствору 2-(триметилсилил)этил 5-{6-[1-(трет-бутоксикарбонил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил] -4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2-а]пиримидин-2-ил}-4-азаспиро [2,4]гептан-4-карбоксилата, полученного выше, в метаноле (5 мл) добавляли 10% раствор хлористоводородной кислоты/метанол (5 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли 2-пропанол (5 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (55 мг) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 0,82-0,95 (2Н, м), 1,19-1,36 (2Н, м), 1,98-2,32 (3Н, м), 2,46-4,89 (5Н, м), 7,38 (1Н, с), 8,10 (1Н, с), 9,22 (1Н, шир.с), 10,22 (1Н, шир.с), 12,86 (1Н, шир.с).

Пример 156. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(28)-4-пиперидин-1-илпирролидин-2ил]тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил (28)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил)-4пиперидин-1-илпирролидин-1-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 11, стадия А, трет-бутил (28)-2-[(5-бром-2-карбамоилтиофен-3ил)карбамоил]-4-пиперидин-1-илпирролидин-1-карбоксилат получали в виде бледно-коричневого аморфного твердого вещества (132 мг), исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (200 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, и 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидин-1-ил-Ь-пролина (270 мг) и гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилурония (413 мг) и №этил-Ы-(1метилэтил)пропан-2-амина (0,316 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (5,0 мл). К трет-бутил (28)-2-[(5-бром-2карбамоилтиофен-3 -ил)карбамоил] -4-пиперидин-1 -илпирролидин-1-карбоксилату, полученному выше, добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (0,52 мл) и этанол (1,0 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную систему нейтрализовали 1М раствором хлористо-водородной кислоты при 0°С. Смесь экстрагировали этилацетатом и смесь промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (63 мг) в виде бледнокоричневого аморфного твердого вещества.

Ή-ЯМР (СПС1₃) δ 1,23-2,01 (16Н, м), 2,21-2,43 (1Н, м), 2,49-2,74 (4Н, м), 3,18-3,32 (1Н, м), 3,88-4,25 (3Н, м), 7,27 (1Н, с).

B) Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(28)-4-пиперидин-1-илпирролидин-2-ил]тиено[3,2а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, трет-бутил (28)-2-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4оксо-3,4-дигидротиено [3,2-а]пиримидин-2-ил] -4-пиперидин-1-илпирролидин-1-карбоксилат получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (57 мг), исходя из трет-бутил (28)-2-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил)-4-пиперидин-1-илпирролидин-1-карбоксилата (60 мг) и трет-бутил

3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (76 мг), карбоната натрия (40 мг), 1,2-диметоксиэтана (1,5 мл), воды (0,75 мл) и комплекса дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (10 мг). К раствору трет-бутил (2δ)-2-[6(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2-а]пиримидин-2-ил] -4-пиперидин-1 -илпирро- 106 020724 лидин-1-карбоксилата, полученного выше, в метаноле (1,0 мл) добавляли, при перемешивании при комнатной температуре, раствор 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (0,26 мл). После перемешивания реакционной системы при нагревании при 50°С в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли этилацетат (1 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (0,5 мл). Нерастворимое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат). Полученное бледно-желтое твердое вещество кристаллизовали из метанола/этилацетата/гексана с получением указанного в заголовке соединения (19 мг) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-йб) δ 1,02-1,37 (2Н, м), 1,51-1,64 (1Н, м), 1,66-1,91 (4Н, м), 2,09-2,25 (1Н, м), 2,25-2,48 (6Н, м), 2,53-2,64 (1Н, м), 2,78-2,98 (2Н, м), 3,16-3,25 (1Н, м), 3,79-3,91 (1Н, м), 7,34 (1Н, с), 8,01 (1Н, с).

Пример 157. Получение дигидрохлорида 2-[(18,5К)-2-азабицикло[3,1,0]гекс-1-ил]-6-(5-метил-1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение (48)-4-(2-хлорэтил)-1,3,2-диоксатиолан 2,2-диоксида.

К раствору (28)-бутан-1,2,4-триола (10,0 г) и пиридина (15,2 мл) в ацетонитриле (100 мл) добавляли тионилхлорид (34,4 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и 0,1М раствор хлорист-водородной кислоты (10 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением (48)-4-(2-хлорэтил)-1,3,2-диоксатиолан 2-оксида в виде коричневого масла. Смесь (48)-4-(2-хлорэтил)-1,3,2-диоксатиолан 2-оксида, полученного выше, периодата натрия (19,6 г), хлорида рутения моногидрата (172 мг), ацетонитрила (200 мл) и воды (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Ацетонитрил выпаривали при пониженном давлении и водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (14,2 г) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,87-2,43 (2Н, м), 3,62-3,87 (2Н, м), 4,26-5,40 (3Н, м).

B) Получение гидрохлорида этил (18,5К)-2-азабицикло[3,1,0]гексан-1-карбоксилата.

К суспензии гидрида натрия (3,21 г) в 1,2-диметоксиэтане (100 мл) добавляли (48)-4-(2-хлорэтил)1,3,2-диоксатиолан 2,2-диоксид (7,50 г), полученный выше, и этил Ю(дифенилметилиден)глицинат (10,7 г) при 0°С и смесь перемешивали в течение 15 ч при температуре кипения с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диэтиловом эфире (100 мл), добавляли 1М раствор хлористо-водородной кислоты (48,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Отделенный водный слой промывали этилацетатом (100 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (50 мл), добавляли карбонат калия (5,55 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и к фильтрату добавляли раствор 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (10 мл). Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (8 мл) и этанол (2 мл) и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (2,51 г) в виде коричневого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,23 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,48-1,73 (2Н, м), 1,90-2,37 (3Н, м), 2,87-3,02 (1Н, м), 3,26-3,40 (1Н, м), 4,13-4,26 (2Н, м), 10,22 (2Н, шир.с).

C) Получение (18,5К)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3,1,0]гексан-1-карбоновой кислоты.

Раствор гидрохлорида этил (18,5К)-2-азабицикло[3,1,0]гексан-1-карбоксилата (1,50 г), ди-третбутилдикарбоната (1,91 мл) и триэтиламина (2,18 мл) в тетрагидрофуране (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (7 мл), добавляли 8М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли при помощи 6М хлористо-водородной кислоты (1,5 мл) при охлаждении льдом и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 0,99 (1Н, т, 1=5,3 Гц), 1,40 (9Н, с), 1,72 (1Н, дд, 1=8,9, 4,7 Гц), 1,77-1,90 (1Н, м), 1,95-2,06 (1Н, м), 2,10-2,24 (1Н, м), 3,22-3,46 (1Н, м), 3,60 (1Н, ддд, 1=11,0, 9,4, 6,2 Гц), 12,35 (1Н,

- 107 020724 шир.с).

Ό) Получение трет-бутил (18,5К)-1-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-2азабицикло [3,1,0]гексан-2-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 71, стадия А, указанное в заголовке соединение (330 мг) получали в виде бесцветного масла, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (321 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, (1§,5К)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3,1,0]гексан-1-карбоновой кислоты (495 мг), полученной выше, 2-метилпропилхлоркарбоната (0,283 мл), триэтиламина (0,503 мл), тетрагидрофурана (10 мл), 8М водного раствора гидроксида натрия (1,00 мл) и этанола (10 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,00-1,51 (10Н, м), 1,87-2,05 (3Н, м), 2,17-2,35 (1Н, м), 3,22-3,31 (1Н, м), 3,77 (1Н, тд, 1=10,4, 4,0 Гц), 7,54 (1Н, с), 12,65 (1Н, шир.с).

Е) Получение дигидрохлорида 2-[(1§,5К)-2-азабицикло[3,1,0]гекс-1-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено [3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (145 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил (18,5К)-1-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-2-азабицикло[3,1,0]гексан-2-карбоксилата (301 мг), полученного выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (448 мг), карбоната цезия (474 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (29,9 мг), 1,2-диметоксиэтана (5 мл), воды (0,5 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и метанола (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,77 (2Н, д, 1=7,7 Гц), 2,05-2,30 (2Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,64-2,76 (1Н, м), 2,943,14 (1Н, м), 3,33-3,48 (1Н, м), 7,38 (1Н, с), 8,12 (1Н, с), 9,82 (1Н, шир.с), 10,53 (1Н, шир.с).

Пример 158. Получение 2-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2-б]пиримидин-4 (3Н)-она.

A) Получение 6-(1 -бензил-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[1 -(2-гидроксиэтил)пирролидин-2-ил]тиено [3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Смесь этил {2-[6-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2ил]пирролидин-1-ил}ацетата (80 мг), полученного в примере 152, стадия А, борогидрида натрия (63 мг), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли раствор 1М хлористо-водородной кислоты (2 мл) при охлаждении льдом и смесь нейтрализовали при помощи 1М водного раствора гидроксида натрия (2 мл), добавляли этилацетат (20 мл) и воду (20 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и смесь кристаллизовали из диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (73 мг) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,55-1,74 (2Н, м), 1,82-2,06 (1Н, м), 2,07-2,26 (1Н, м), 2,27-2,47 (5Н, м), 2,742,90 (1Н, м), 3,17-3,35 (1Н, м), 3,39-3,59 (3Н, м), 5,20 (2Н, с), 7,08 (1Н, с), 7,18-7,39 (5Н, м), 7,49 (1Н, с).

B) Получение 2-[1 -(2-гидроксиэтил)пирролидин-2-ил] -6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 123, стадия Н, указанное в заголовке соединение (40 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 6-[1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-[1-(2гидроксиэтил)пирролидин-2-ил]тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она (73 мг), полученного выше, 20% гидроксида палладия на углероде (20 мг) и муравьиной кислоты (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,69-1,98 (3Н, м), 2,15-2,33 (1Н, м), 2,58 (3Н, с), 3,41 (1Н, шир.с), 3,45-3,59 (1Н, м), 3,65 (1Н, дд, 1=9,2, 5,1 Гц), 3,98-4,17 (4Н, м), 4,75 (1Н, шир.с), 7,34 (2Н, с).

Пример 159. Получение дигидрохлорида 2-[(1Κ,3δ,4Κ,5Κ) или (1§,3§,4§,5К)-5-фтор-2азабицикло[2,2,1]гепт-3-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

А) Получение трет-бутил (1К*,3§,4К*,5К)-3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2ил)-5-фтор-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата.

К раствору (1К*,3§,4К*,5К)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-фтор-2-азабицикло[2,2,1]гептан-3карбоновой кислоты (352 мг) и триэтиламина (0,190 мл) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли 2метилпропилхлоркарбонат (0,178 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В реакционную систему добавляли раствор 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (200 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, в тетрагидрофуране (2 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан). К полученному бледно-желтому твердому веществу (32 8 мг) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,81 мл) и этанол (4,0 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 5 ч. Реакционную систему нейтрализовали 1М раствором хлористо-водородной кислоты при 0°С. В реакционную систему добавля- 108 020724 ли воду (2 мл) и осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (274 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,13 (5Н, с), 1,39 (4Н, с), 1,47-1,90 (2Н, м), 2,01-2,21 (2Н, м), 2,84-2,94 (1Н, м), 4,02-4,11 (1Н, м), 4,16-4,30 (1Н, м), 4,91-5,20 (1Н, м), 7,64-7,71 (1Н, м), 12,67 (1Н, шир.с).

B) Оптическое разделение трет-бутил (1К*,38,4К*,5К)-3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2б]пиримидин-2-ил)-5-фтор-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата.

трет-Бутил (1К*,38,4К*,5К)-3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-5-фтор-2азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (274 мг) фракционировали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СШКАЬРАК АО (50 мм в.д. х 500 мм дл., изготовитель ОАЮЕЬ СНЕМЮАЬ ЩОи8ТК!Е8, ЬГО.), подвижная фаза: гексан/этанол (800/200), скорость потока: 80 мл/мин, температура колонки: 30°С). трет-Бутил (1К,38,4К,5К) или (18,38,48,5К)-3-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-5-фтор-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (130 мг, >99,9% э.и., время удерживания 5,4 мин) и трет-бутил (1К,38,4К,5К) или (18,38,48,5К)-3-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-5-фтор-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (127 мг, >99,9% э.и., время удерживания 7,5 мин) получали в указанных выше условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии. Анализ осуществляли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СШКАЬРАК А8-Н (4,6 мм в.д. х 250 мм дл., изготовитель ОАКЬЕ СНЕМЮАЬ ΓΝ0υ8ТК1Е8, ЬГО.), подвижная фаза: гексан/этанол (850/150), скорость потока: 1 мл/мин, температура колонки: 30°С, детекция 220 нм).

C) Получение трет-бутил (1К,38,4К,5К) или (18,38,48,5К)-5-фтор-3-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (116 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из трет-бутил (1К,38,4К,5К) или (18,38,48,5К)-3-(6бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-5-фтор-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата (125 мг, >99,9% э.и., время удерживания 5,4 мин), полученного в примере 159, стадия В, и трет-бутил 3метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (173 мг), карбоната натрия (89 мг), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (23 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,14 (5Н, с), 1,40 (4Н, с), 1,48-1,87 (2Н, м), 2,04-2,23 (2Н, м), 2,46 (3Н, шир.с), 2,83-2,95 (1Н, м), 4,02-4,14 (1Н, м), 4,16-4,32 (1Н, м), 4,89-5,21 (1Н, м), 7,39-7,51 (1Н, м), 7,77-8,37 (1Н, м), 12,38 (1Н, шир.с), 12,96 (1Н, шир.с).

Ό) Получение дигидрохлорида 2-[(1К,38,4К,5К) или (18,38,48,5К)-5-фтор-2-азабицикло[2,2,1]гепт3- ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 108, указанное в заголовке соединение (66 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из трет-бутил (1К,38,4К,5К) или (I8,38,48,5Κ)-5-фтор-3-[6-(5-метил1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2карбоксилата (115 мг), полученного в примере 159, стадия С, и метанола (2,0 мл), раствора 4М хлористоводородной кислоты/этилацетат (0,581 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,75-1,98 (3Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,53-2,64 (1Н, м), 3,18-3,25 (1Н, м), 4,20-4,33 (2Н, м), 4,93-5,19 (1Н, м), 7,35 (1Н, с), 8,09 (1Н, с), 8,62 (1Н, шир.с), 10,04 (1Н, шир.с), 12,95 (1Н, шир.с).

Пример 160. Получение дигидрохлорида 2-[(1К,38,4К,5К) или (18,38,48,5К)-5-фтор-2азабицикло[2,2,1]гепт-3-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил (1К,38,4К,5К) или (18,38,48,5К)-5-фтор-3-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)4- оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата.

трет-Бутил (1К,38,4К,5К) или (18,38,48,5К)-3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2ил)-5-фтор-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (125 мг, >99,9% э.и., время удерживания 7,5 мин), полученный в примере 159, стадия В, и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (173 мг), карбонат натрия (89 мг), 1,2-диметоксиэтан (3,0 мл) и воду (1,5 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли комплекс дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (23 мг) и атмосферу в колбе снова продували аргоном. Реакционную систему перемешивали при 100°С в течение 3 ч и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (108 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,14 (5Н, с), 1,40 (4Н, с), 1,50-1,87 (2Н, м), 2,04-2,23 (2Н, м), 2,39-2,48 (3Н, м), 2,86-2,95 (1Н, м), 4,03-4,12 (1Н, м), 4,18-4,32 (1Н, м), 4,92-5,18 (1Н, м), 7,37-7,49 (1Н, м), 7,82-8,33 (1Н, м), 12,29-12,47 (1Н, м), 12,88-13,02 (1Н, м).

B) Получение дигидрохлорида 2-[(1К,38,4К,5К) или (18,38,48,5К)-5-фтор-2-азабицикло[2,2,1]гепт3-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

К раствору трет-бутил (1К,38,4К,5К) или (18,38,48,5К)-5-фтор-3-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата (105 мг), полу- 109 020724 ченного в примере 160, стадия А, в метаноле (2,0 мл) добавляли раствор 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (0,53 мл) при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную систему перемешивали при нагревании при 50°С в течение 30 мин и осадок собирали фильтрованием и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (65 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-ά..) δ 1,71-2,00 (3Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,51-2,61 (1Н, м), 3,18-3,27 (1Н, м), 4,17-4,33 (2Н, м), 4,93-5,19 (1Н, м), 7,35 (1Н, с), 8,09 (1Н, с), 8,63 (1Н, шир.с), 9,88 (1Н, шир.с), 12,92 (1Н, шир.с).

Μδ ^δΗ): [М+Н]+ 346.

Μδ ΉδΗ), найдено: 346.

Пример 161. Получение гидрохлорида 2-[^)-пиперидин-2-ил]-6-[5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил]тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

трет-Бутил (2δ)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-ά]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,41 г), полученный в примере 83, стадия В, [3-(трифторметил)-1-тритил-1Н-пиразол-4ил]бороновую кислоту (1,72 г), карбонат натрия (902 мг), этанол (15 мл) и воду (3 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (197 мг), атмосферу в колбе снова продували аргоном и смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и воду (10 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (2δ)-2-{4-оксо-6-[3-(Ίрифторметил)-1-тритил-1Н-пиразол-4-ил]-3,4дигидротиено[3,2-й]пиримидин-2-ил}пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла. К раствору трет-бутил (2δ)-2-{4-оксо-6-[3-(Ίрифторметил)-1-Ίритил-1Н-пиразол-4-ил]-3,4-дигидротиено[3,2Ц]пиримидин-2-ил}пиперидин-1-карбоксилата, полученного выше, в метаноле (4 мл) добавляли раствор 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 15 ч. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (530 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-ά..) δ 1,47-1,93 (5Н, м), 2,23-2,36 (1Н, м), 2,95-3,11 (1Н, м), 3,28-3,34 (1Н, м), 4,224,34 (1Н, м), 7,39 (1Н, с), 8,64 (1Н, с), 9,13 (1Н, шир.с), 9,78 (1Н, шир.с), 13,04 (1Н, шир.с), 14,30 (1Н, шир.с).

Μδ ^δΗ): [М+Н]+ 370.

Μδ ΉδΗ), найдено: 370.

Пример 162. Получение дигидрохлорида 6-(5-этил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2δ)-пиперидин-2ил]тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение Ю№диметил-1Н-пиразол-1-сульфонамида.

Пиразол (12 г) растворяли в тетрагидрофуране (200 мл), добавляли гидрид натрия (60% в масле, 8,46 г) при 0°С при перемешивании в атмосфере азота. Через 20 мин добавляли по каплям диметилсульфамоилхлорид (17 мл) и продолжали перемешивание смеси при такой же температуре в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (400 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (400 мл) и экстракт сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (25,3 г) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 2,95 (6Н, с), 6,40 (1Н, м), 7,75 (1Н, м), 7,99 (1Н, д, 1=2,7 Гц).

B) Получение 5-этил-Ы,№диметил-1Н-пиразол-1-сульфонамида.

Ю№диметил-1Н-пиразол-1-сульфонамид (25,3 г), полученный выше, растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) и смесь охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям раствор 1,6М н-бутиллития/гексан (99 мл) при перемешивании. После завершения добавления по каплям смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли по каплям иодэтан (12,8 мл). Продолжали перемешивание реакционной смеси в течение 30 мин и давали нагреться до комнатной температуры. Через 1 ч, поскольку перемешивание становилось затруднительным из-за осаждения, добавляли тетрагидрофуран (200 мл) для растворения осадка. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (600 мл) и смесь экстрагировали два раза этилацетатом (400 мл) и объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (19,8 г) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 1,30 (3Н, т, 1=7,8 Гц), 2,94 (2Н, дд, 4=15,0 Гц,7,5 Гц), 3,03 (6Н, с), 6,13 (1Н, шир.с), 7,55 (1Н, шир.с).

C) Получение 4-бром-5-этил-Ы,№диметил-1Н-пиразол-1-сульфонамида.

- 110 020724

5-Этил-N,N-диметил-1Н-пиразол-1-сульфонамид (19,8 г), полученный выше, растворяли в тетрагидрофуране (300 мл) и добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (20,8 г). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом (400 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (26,2 г) в виде желтого масла.

Ίί-ЯМР (СОС1₃) δ 1,24 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 2,97 (2Н, дд, 1=15,0, 7,8 Гц), 3,06 (6Н, с), 7,54 (1Н, с).

Ό) Получение 5-этил-N,N-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1 сульфонамида.

4- Бром-5-этил-N,N-диметил-1Н-пиразол-1-сульфонамид (13,0 г), полученный выше,

4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (12,3 г), ацетат калия (13,6 г) и 1,2-диметоксиэтан (300 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли комплекс дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (3,76 г), атмосферу в колбе снова продували аргоном и смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1:1 раствор этилацетат/гексан и нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток оставляли выстаиваться при комнатной температуре в течение ночи. Осадок собирали фильтрованием и промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (6,32 г) в виде белого твердого вещества.

¹ Н-ЯМР (СОС1₃) δ 1,25 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,31 (12Н, с), 3,03 (6Н, с), 3,17 (2Н, дд, 1=15,0, 7,5 Гц), 7,75 (1Н, с).

Е) Получение дигидрохлорида 6-(5-этил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2δ)-пиперидин-2-ил]тиено[3,2Б]пиримидин-4(3Н)-она.

5- Этил-N,N-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-сульфонамид (658 мг), полученный выше, трет-бутил (2δ)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-Б]пиримидин-2ил)пиперидин-1-карбоксилат (414 мг), полученный в примере 83, стадия В, карбонат цезия (1,96 г), 1,2диметоксиэтан (6 мл) и воду (2 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли комплекс дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (37 мг), атмосферу в колбе снова продували аргоном и смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали при помощи 3:1 смеси этилацетат/тетрагидрофуран. Полученный органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (метанол/этилацетат) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (2δ)-2-{6-[1 -(диметилсульфамоил)-5-этил-1Н-пиразол-4-ил] -4-оксо-3,4-дигидротиено [3,2-Б]пиримидин-2-ил}пиперидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества. К раствору третбутил (2δ)-2-{6-[1-(диметилсульфамоил)-5-этил-1Н-пиразол-4-ил]-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-Б]пиримидин-2-ил}пиперидин-1-карбоксилата, полученного выше, в метаноле (10 мл) добавляли 10% раствор хлористо-водородной кислоты/метанол (8 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и добавляли этилацетат (10 мл). Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (136 мг) в виде белого твердого вещества.

Ίί-ЯМР (ДМСО-Б₆) δ 1,25 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,50-1,92 (5Н, м), 2,24-2,33 (1Н, м), 2,87 (2Н, кв., 1=7,6 Гц), 2,96-3,11 (1Н, м), 3,29-3,40 (1Н, м), 4,15-4,29 (1Н, м), 7,32 (1Н, с), 8,09 (1Н, с), 9,06-9,22 (1Н, м), 9,409,52 (1Н, м), 12,82 (1Н, шир.с).

Пример 163. Получение 2-{2-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2Б]пиримидин-2-ил] пирролидин-1 -ил}ацетамида.

А) Получение 2-{2-[6-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-Б]пиримидин-2 -ил] пирролидин- 1-ил} ацетамида.

Смесь этил {2-[6-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-Б]пиримидин-2ил]пирролидин-1-ил}ацетата (80 мг), полученного в примере 152, стадия А, 2М водного раствора гидроксида натрия (1 мл) и метанола (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли раствор 1М хлористо-водородной кислоты (2 мл) при охлаждении льдом, добавляли этилацетат (20 мл) и воду (20 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным

- 111 020724 сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл), добавляли гидрохлорид 1этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (675 мг), 1-гидроксибензотриазол (3 97 мг), хлорид аммония (628 мг) и триэтиламин (1,19 г) и смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и воду (20 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,81-2,04 (2Н, м), 2,26-2,69 (2Н, м), 2,50 (3Н, с), 2,91-3,04 (1Н, м), 3,19 (1Н, д, 1=16,4 Гц), 3,48 (1Н, д, 1=16,4 Гц), 3,62 (1Н, шир.с), 3,84 (1Н, дд, 1=9,0, 6,2 Гц), 5,28 (2Н, с), 5,58 (2Н, шир.с), 7,12-7,24 (2Н, м), 7,24-7,47 (4Н, м), 7,65 (1Н, с), 8,13 (1Н, шир.с).

В) Получение 2-{2-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2ил] пирролидин-1 -ил}ацетамидо.

Таким же способом, как в примере 123, стадия Н, указанное в заголовке соединение (22 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из 2-{2-[6-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-ил}ацетамида (60 мг), полученного выше, 20% гидроксида палладия на углероде (20 мг) и мурвьиной кислоты (5 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,75-2,07 (4Н, м), 2,43 (3Н, с), 2,56-2,70 (1Н, м), 2,88-3,05 (1Н, м), 3,15-3,25 (2Н, м), 3,72 (1Н, шир.с), 7,19 (1Н, шир.с), 7,32-7,41 (2Н, м), 7,84 (1Н, шир.с).

Пример 164. Получение трифторацетата 2-[(2К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил]-6-(5-метил-1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил 4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата.

К смешанному раствору 2-пиперидин-4-илэтанола (5,0 г), воды (12 мл) и 2-метилпропан-2-ола (9 мл) добавляли гидроксид натрия (1,6 г) при 0°С и реакционную систему перемешивали в течение 30 мин. Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (8,5 г) небольшими порциями и реакционную систему перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную систему выливали в воду (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл). Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (8,8 г).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 1,19-1,23 (2Н, м), 1,50 (9Н, с), 1,59-1,61 (6Н, м), 2,68-2,72 (2Н, м), 3,68-3,73 (2Н, м), 4,08 (2Н, с).

B) Получение трет-бутил 4-(2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата.

К раствору хлорхромата пиридиния (125,0 г) и ацетата натрия (48,0 г) в дихлорметане (300 мл) добавляли раствор трет-бутил 4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (89,0 г) в дихлорметане (150 мл) при 0°С. Реакционную систему перемешивали при 25°С в течение 3 ч, добавляли диэтиловый эфир (300 мл) и нерастворимое вещество собирали фильтрованием, очищали колоночной хроматографией на силикагеле и промывали диэтиловым эфиром (1000 мл) и смесью дихлорметан/диэтиловый эфир (1000 мл). Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (60,0 г).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 1,18-1,22 (2Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,68-1,72 (2Н, м), 2,08-2,10 (1Н, м), 2,38-2,42 (2Н, м), 2,73-2,77 (2Н, м), 4,06-4,10 (2Н, м), 9,78 (1Н, с).

C) Получение трет-бутил 4-(2-циано-2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата.

К раствору трет-бутил 4-(2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (60 г) в диэтиловом эфире (150 мл) добавляли раствор цианида натрия (32,4 г) в воде (100 мл) и концентрированную хлористо-водородную кислоту (55 мл) небольшими порциями при 0°С. Реакционную систему перемешивали в течение 4 ч и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (67,0 г).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 1,20-1,24 (2Н, м), 1,50 (9Н, с), 1,79-1,83 (5Н, м), 2,70-2,74 (2Н, м), 3,50-3,54 (1Н, м), 4,11-4,15 (2Н, м), 4,56-4,60 (1Н, м).

Ό) Получение трет-бутил 4-{2-циано-2-[(метилсульфонил)окси]этил}пиперидин-1-карбоксилата.

К раствору трет-бутил 4-(2-циано-2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (67,0 г) и триэтиламина (35,0 г) в дихлорметане (500 мл) медленно добавляли раствор метансульфонилхлорида (36,3 г) в дихлорметане (200 мл). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и выливали в ледяную воду (300 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (80,0 г).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 1,18-1,22 (2Н, м), 1,48 (9Н, с), 1,73-1,77 (3Н, м), 1,93-1,97 (1Н, м), 2,03-2,07 (1Н, м), 2,72-2,76 (2Н, м), 3,23 (3Н, с), 4,13-4,15 (2Н, м), 5,27-5,29 (1Н, м).

Е) Получение 1-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбонитрила.

К раствору трет-бутил 4-{2-циано-2-[(метилсульфонил)окси]этил}пиперидин-1-карбоксилата (80,0 г) в дихлорметане (200 мл) добавляли раствор трифторуксусной кислоты (137,0 г) в дихлорметане (200

- 112 020724 мл) и реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную систему концентрировали, к остатку добавляли ацетонитрил (200 мл) и медленно добавляли триэтиламин (98,0 г) при 0°С. Смесь концентрировали, остаток разбавляли дихлорметаном и смесь промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (13,0 г) в виде желтого масла.

Ή-ЯМР (СОС1з) δ 1,58-1,62 (3Н, м), 1,80-1,84 (3Н, м), 2,00-2,02 (1Н, м), 2,88-2,92 (3Н, м), 3,23-3,27 (1Н, м), 3,86-3, 90 (1Н, м).

Р) Получение гидрохлорида (2К)-1-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоновой кислоты.

Таким же способом, как в документе (Μι, Υ.; Согеу, Е.Ь Τеί^аЬеά^оη Ьей. 2006, 47, 2515-2516), использовали оптическое разделение методом образования диастереомерной соли для осуществляли синтеза указанного в заголовке соединения. Например, к раствору 1-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбонитрила (20,0 г) в метаноле (100 мл) медленно добавляли раствор (+)-винной кислоты (22,0 г) в метаноле (100 мл) при 0°С. Реакционную систему перемешивали в течение 90 мин и концентрировали и полученное твердое вещество кристаллизовали 4 раза из метанола. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали. К остатку добавляли воду (150 мл) и добавляли гидрокарбонат натрия для достижения рН 8. Смесь экстрагировали дихлорметаном (200 мл х3) и экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Полученное белое твердое вещество (15,0 г) растворяли в метаноле (100 мл) и медленно добавляли раствор (-)-винной кислоты (16,5 г) в метаноле (100 мл) при 0°С. Реакционную систему перемешивали в течение 90 мин и концентрировали и полученное твердое вещество кристаллизовали 4 раза из метанола с получением (-)-тартрата (2К)-1-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбонитрила (4,0 г, >90% э.и.). К полученному твердому веществу добавляли воду (50 мл) и добавляли гидрокарбонат натрия для достижения рН 8. Смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл х 3) и экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Полученное белое твердое вещество (1,75 г) растворяли в концентрированной хлористо-водородной кислоте (50 мл) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. После концентрирования к остатку медленно добавляли раствор гидроксида натрия (1,04 г) в воде (10 мл) при 0°С. Смесь концентрировали, добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (5 мл) и смесь концентрировали снова. Полученное белое твердое вещество экстрагировали метанолом (10 мл). Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,80 г).

Ή-ЯМР (СОС1з) δ 1,68-1,72 (4Н, м), 1,88-1,92 (1Н, м), 2,13-2,17 (2Н, м), 3,32-3,36 (4Н, м), 4,43 (1Н, т, 1=9, 6 Гц), 9,89 (1Н, с), 14,15 (1Н, шир.с).

О) Получение 2-[(2К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил]-6-бромтиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

К раствору 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (200 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, гидрохлорида (2К)-1-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоновой кислоты (173 мг) и Юэтил-Ы-(1метилэтил)пропан-2-амина (0,395 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (4,0 мл) добавляли гексафторфосфат О(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,Ю№,№-тетраметилурония (413 мг) при 0°С и реакционную систему перемешивали при 70°С в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением смеси (2К)-Ы-(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)-1азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксамида и указанного в заголовке соединения. Смешанный раствор (2К)Ю(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)-1-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксамида и указанного в заголовке соединения, полученного выше, и этанола (2,0 мл) и 2М водного раствора гидроксида натрия (1,8 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1М раствором хлористоводородной кислоты при 0°С и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (114 мг) в виде желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,,) δ 1,39-1,52 (2Н, м), 1,52-1,66 (2Н, м), 1,73-1,85 (1Н, м), 1,85-1,94 (1Н, м), 2,192,32 (1Н, м), 2,59-2,77 (2Н, м), 2,83-2,97 (1Н, м), 3,03-3,16 (1Н, м), 3,93-4,01 (1Н, м), 7,60 (1Н, с).

Н) Получение трифторацетата 2-[(2К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил) тиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

2-[(2К)-1-Азабицикло[2,2,2]окт-2-ил]-6-бромтиено[3,2^]пиримидин-4(3Н)-она (110 мг) и третбутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (199 мг), карбонат натрия (103 мг), 1,2-диметоксизтан (2,0 мл) и воду (1,0 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли комплекс дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)дихлорметан (1:1) (26 мг) и атмосферу в колбе снова продували аргоном. Реакционную систему перемешивали при 100°С в течение 2 ч, добавляли насыщенный солевой раствор и смесь экстрагировали этил- 113 020724 ацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) и полученное бледно-коричневое твердое вещество (96 мг) кристаллизовали из этилацетата/гексана с получением неочищенного продукта (50 мг) 2-[(2К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)она в виде бледно-коричневого твердого вещества. К суспензии неочищенного продукта (50 мг) 2-[(2К)1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она, полученного выше, в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли триэтиламин (0,020 мл) и ди-третбутилдикарбонат (0,034 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением трет-бутил 4-{2-[(2К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил]-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-6-ил}3-метил-1Н-пиразол-1-карбоксилата (положение Вос на пиразольном кольце не определено) в виде бледно-желтого твердого вещества (22 мг). К трет-бутил 4-{2-[(2К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил]-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-й]пиримидин-6-ил}-3-метил-1Н-пиразол-1-карбоксилату, полученному выше, добавляли воду (0,50 мл) и трифторуксусную кислоту (51,6 мг) и реакционную систему перемешивали при 90°С в течение 30 мин. Реакционную систему концентрировали при пониженном давлении и остаток промывали метанолом (2 мл) и этилацетатом (2 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,0 мг) в виде оранжевого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-йб) δ 1,74-1,97 (4Н, м), 2,06-2,29 (2Н, м), 2,36-2,48 (4Н, м), 3,22-3,29 (2Н, м), 3,423,79 (2Н, м), 4,67-4,81 (1Н, м), 7,44 (1Н, с), 7,86-8,29 (1Н, м), 9,83 (1Н, шир.с), 12,68 (1Н, шир.с).

Пример 165. Получение дигидрохлорида 2-(2-азабицикло[2,1,1]гекс-1-ил)-6-[5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил]тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 161, указанное в заголовке соединение (12 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества, исходя из трет-бутил 1-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2й]пиримидин-2-ил)-2-азабицикло[2,1,1]гексан-2-карбоксилата (35,0 мг), полученного в примере 148, стадия А, [3-(трифторметил)-1-тритил-1Н-пиразол-4-ил]бороновой кислоты (71,7 мг), карбоната натрия (22,5 мг), этанола (5 мл), воды (0,5 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (4,90 мг), метанола (4 мл) и раствора 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 1,84-1,90 (2Η, м), 2,72-2,81 (2Η, м), 2,94-2,99 (1Η, м), 3,30-3,38 (2Н, м), 7,43 (1Н, с), 8,63 (1Н, с), 9,88-10,26 (3Н, м), 13,03 (1Н, шир.с), 14,26 (1Н, шир.с).

Пример 166. Получение 2-циклогексил-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)она.

A) Получение 6-бром-2-циклогексилтиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

К смешанному раствору 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (200 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, триэтиламина (0,19 мл) и тетрагидрофурана (4,0 мл) добавляли циклогексанкарбонилхлорид (0,18 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В реакционную систему вливали воду, смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 5-бром-3-[(циклогексилкарбонил) амино]тиофен-2-карбоксамида. К 5-бром-3-[(циклогексилкарбонил)амино]тиофен-2-карбоксамиду, полученному выше, добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (0,90 мл) и этанол (2,0 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную систему нейтрализовали 1М раствором хлористоводородной кислоты при 0°С. Добавляли воду (2 мл) и осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (252 мг) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 1,14-1,38 (3Н, м), 1,44-1,62 (2Н, м), 1,63-1,95 (5Н, м), 2,55-2,67 (1Н, м), 7,57 (1Н, с), 12,45 (1Н, шир.с).

B) Получение 2-циклогексил-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (158 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-циклогексилтиено[3,2-й]пиримидин4(3Н)-она (250 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1карбоксилата (492 мг), карбоната натрия (254 мг), 1,2-диметоксиэтана (4,0 мл), воды (2,0 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (65 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 1,11-1,97 (10Н, м), 2,45 (3Н, с), 2,54-2,68 (1Н, м), 7,35 (1Н, с), 7,95 (1Н, шир.с), 12,20 (1Н, шир.с), 12,96 (1Н, шир.с).

Пример 167. Получение 2-метил-6-(5-метил-Ш-пиразол-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

А) Получение 6-бром-2-метилтиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 166, стадия А, указанное в заголовке соединение (131 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (200 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, триэтиламина (0,19 мл), тетрагидрофурана (4,0 мл), ацетилхлорида (0,096

- 114 020724 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (0,45 мл) и этанола (2,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 2,36 (3Н, с), 7,54 (1Н, с), 12,55 (1Н, шир.с).

В) Получение 2-метил-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (74 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-метилтиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она (130 мг) и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (327 мг), карбоната натрия (169 мг), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)-дихлорметан (1:1) (43 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 2,36 (3Н, с), 2,44 (3Н, с), 7,31 (1Н, с), 7,98 (1Н, шир.с), 12,30 (1Н, шир.с), 12,96 (1Н, шир.с).

Пример 168. Получение 2-{[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, 6-бром-2-{[(2-гидрокси-2метилпропил)амино]метил}тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-он (160 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она (300 мг), полученного в примере 2, стадия А, 1-амино-2-метилпропан-2-ола (191 мг), карбоната калия (445 мг), иодида натрия (16 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (5,0 мл). Смесь 6-бром-2-{[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]метил}тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она (130 мг), полученного выше, триэтиламина (0,060 мл), ди-третбутилдикарбоната (0,100 мл), ^^диметилпиридин-4-амина (4,78 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (2,0 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Смесь очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением трет-бутил [(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил)метил](2-гидрокси-2-метилпропил)карбамата (положение Вое на пиразольном кольце не определено) (96 мг) в виде белого твердого вещества. Таким же способом, как в примере 2, стадия С, трет-бутил (2-гидрокси-2-метилпропил){[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил]метил}карбамат (30 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, исходя из трет-бутил [(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил)метил](2гидрокси-2-метилпропил)карбамата (95 мг), полученного выше, и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (135 мг), карбоната натрия (70 мг), 1,2-диметоксиэтана (2,0 мл), воды (1,0 мл) и комплекса дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)-дихлорметан (1:1) (18 мг). К раствору трет-бутил (2гидрокси-2-метилпропил){[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2ил]метил}карбамата (30 мг), полученного выше, в метаноле (3,0 мл) добавляли, при перемешивании при комнатной температуре, раствор 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1,0 мл). Реакционную систему перемешивали при нагревании при 50°С в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) и полученное бледно-желтое твердое вещество кристаллизовали из метанола/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (13 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,09 (6Н, с), 2,41 (2Н, с), 2,45 (3Н, с), 3,70 (2Н, с), 4,38 (1Н, шир.с), 7,36 (1Н, с), 8,01 (1Н, шир.с).

Пример 169. Получение 2-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-а]пиримидин-4 (3Н)-она.

A) Получение 6-бром-2-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}тиено[3,2-а]пиримидин-4 (3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия В, указанное в заголовке соединение (128 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-(хлорметил)тиено[3,2-а]пиримидин4(3Н)-она (300 мг), полученного в примере 2, стадия А, 2-(метиламино)этанола (0,172 мл), карбоната калия (445 мг), иодида натрия (16 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (5,0 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 2,22 (3Н, с), 2,52-2,57 (2Н, м), 3,50 (2Н, т, 1=5,5 Гц), 3,55 (2Н, с), 4,63 (1Н, с), 7,60 (1Н, с), 12,10 (1Н, шир.с).

B) Получение 2-{ [(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (10 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она (28 мг), трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (54 мг), карбоната натрия (28 мг), 1,2-диметоксиэтана (1,0 мл), воды (0,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)дихлорметан (1:1) (7 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 2,24 (3Н, с), 2,45 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,51 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,55 (2Н, с), 7,36 (1Н, с), 7,92 (1Н, шир.с), 12,98 (1Н, шир.с).

Пример 170. Получение трифторацетата 2-[(28)-1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил]-6-(5-метил-1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

- 115 020724

A) Получение гидрохлорида (2δ)-1-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоновой кислоты.

Таким же способом, как в документе (Μι, Υ.; Согеу, Е.Т ТейаНейгоп Ьей. 2006, 47, 2515-2516), использовали оптическое разделение методом образования диастереомерной соли для осуществления синтеза указанного в заголовке соединения. Например, к раствору 1-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбонитрила (20,0 г), полученного в примере 164, стадия Е, в метаноле (100 мл) медленно добавляли раствор (+)винной кислоты (22,0 г) в метаноле (100 мл) при 0°С. Реакционную систему перемешивали в течение 90 мин и концентрировали и полученное твердое вещество кристаллизовали 4 раза из метанола с получением (+)-тартрата (2δ)-1-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбонитрила (3,0 г, >90% э.и.). К полученному твердому веществу добавляли воду (50 мл) и добавляли гидрокарбонат натрия добавляли для достижения рН 8. Смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл х 3) и экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Полученное белое твердое вещество (1,4 г) растворяли в концентрированной хлористо-водородной кислоте (50 мл) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. После концентрирования к остатку медленно добавляли раствор гидроксида натрия (0,83 г) в воде (10 мл) при 0°С. Смесь концентрировали, добавляли концентрированную хлористо-водородную кислоту (5 мл) и смесь концентрировали снова. Полученное белое твердое вещество экстрагировали метанолом (10 мл). Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,88-1,92 (5Н, м), 2,13-2,17 (2Н, м), 3,32-3,36 (4Н, м), 4,43 (1Н, т, ί=9,6 Гц), 10,01 (1Н, с), 14,10 (1Н, шир.с).

B) Получение 2-[(2δ)-1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил]-6-бромтиено[3,2-ά]пиримидин-4(3Н)-она.

К раствору 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (600 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, гидрохлорида (2δ)-1-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоновой кислоты (520 мг) и Юэтил-Ы-(1метилэтил)пропан-2-амина (1,19 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляли гексафторфосфат О-(7азабензотриазол-1-ил)-Н,Ю№,№-тетраметилурония (1,24 г) при 0°С и реакционную систему перемешивали при 70°С в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли воду и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением смеси (2δ)-N-(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)-1азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксамида и указанного в заголовке соединения. Смешанный раствор (2δ)Ю(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)-1-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксамида и указанного в заголовке соединения, полученного выше, в этаноле (4,0 мл) и 2М водный раствор гидроксида натрия (2,7 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1М раствором хлористоводородной кислоты при 0°С и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (220 мг) в виде желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,40-1,63 (4Н, м), 1,73-1,94 (2Н, м), 2,18-2,30 (1Н, м), 2,60-2,71 (2Н, м), 2,832,97 (1Н, м), 3,04-3,17 (1Н, м), 3,89-4,01 (1Н, м), 7,60 (1Н, с).

C) Получение трифторацетата 2-[(2δ)-1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-она.

2-[(2δ)-1-Азабицикло[2,2,2]окт-2-ил]-6-бромтиено[3,2-ά]пиримидин-4(3Н)-он (210 мг), трет-бутил

3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (571 мг), карбонат натрия (196 мг), 1,2-диметоксиэтан (4,0 мл) и воду (2,0 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли комплекс дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)дихлорметан (1:1) (252 мг) и атмосферу в колбе снова продували аргоном. Реакционную систему перемешивали при 100°С в течение 2 ч, добавляли насыщенный солевой раствор и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением неочищенного продукта (96 мг) 2-[(2δ)-1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин4(3Н)-она в виде бледно-коричневого твердого вещества. К суспензии неочищенного продукта (96 мг) 2[(2δ)-1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(3Н)-она полученного выше, в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли триэтиламин (0,039 мл) и ди-третбутилдикарбонат (0,065 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением трет-бутил 4-{2[(2δ)-1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил]-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-ά]пиримидин-6-ил}-3-метил-1Н-пиразол1-карбоксилата (положение Вос на пиразольном кольце не определено) в виде бледно-желтого твердого вещества (49 мг). К трет-бутил 4-{2-[(2δ)-1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил]-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2й]пиримидин-6-ил}-3-метил-1Н-пиразол-1-карбоксилату, полученному выше, добавляли воду (0,50 мл) и

- 116 020724 трифторуксусную кислоту (50,6 мг) и реакционную систему перемешивали при 90°С в течение 30 мин. Реакционную систему концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением бледножелтого твердого вещества. Полученное бледно-желтое твердое вещество очищали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии {колонка: Ь-со1ишп 2 ΘΌδ (20 мм в.д. х 50 мм дл.), подвижная фаза: 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты/0,1% раствор трифторуксусной кислот в ацетонитриле}. Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из этилацетата/гексана с получением указанного в заголовке соединения (6 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-4₆) δ 1,70-1,95 (4Н, м), 2,05-2,25 (2Н, м), 2,36-2,48 (4Н, м), 3,21-3,31 (2Н, м), 3,423,56 (1Н, м), 3,59-3,78 (1Н, м), 4,57-4,84 (1Н, м), 7,44 (1Н, с), 7,81-8,44 (1Н, м), 9,81 (1Н, шир.с), 12,4313,20 (2Н, м).

Μδ (ΕδΙ+): [М+Н]+ 342.

Μδ (ΕδΙ+), найдено: 342.

Пример 171. Получение дигидрохлорида 2-[(1К*,6К*)-3-азабицикло[4,1,0]гепт-4-ил]-6-(5-метил-1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2-4]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение метил 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пент-4-еноата.

Смесь 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пент-4-еновой кислоты (20,0 г), карбоната калия (13,2 г) и Ν,Ν-диметилформамида (100 мл) перемешивали в течение 15 мин. Смесь охлаждали до 0°С, добавляли подметан (9,2 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и остаток промывали этилацетатом. Фильтрат последовательно промывали 5% раствором хлористо-водородной кислоты и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (21,0 г).

Ή-ЯМР (СЭС1₃) δ 1,45 (9Н, с), 2,47-2,58 (2Н, м), 3,75 (3Н, с), 4,40 (1Н, кв., 1=6,4 Гц), 5,07 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 5,13-5,16 (2Н, м), 5,66-5,74 (1Н, м).

B) Получение метил 2-[(трет-бутоксикарбонил)(проп-2-ен-1-ил)амино]пент-4-еноата.

Раствор метил 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пент-4-еноата (10,5 г), полученного выше, в этаноле (50 мл) охлаждали до -20°С, добавляли 3-бромпроп-1-ен (6,1 г) и гидрид натрия (60% в масле, 2,0 г) и смесь перемешивали при -20°С в течение 1,5 ч и гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (20 мл). Органический продукт экстрагировали диэтиловым эфиром и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (9,9 г).

Ή-ЯМР (СЦС1₃) δ 1,47 (9Н, с), 2,59-2,75 (2Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,79-4,15 (3Н, м), 5,08-5,36 (4Н, м), 5,74-5,84 (2Н, м).

C) Получение трет-бутил [1-(гидроксиметил)бут-3-ен-1-ил]проп-2-ен-1-илкарбамата.

К смеси метил 2-[(трет-бутоксикарбонил)(проп-2-ен-1-ил)амино]пент-4-еноата (5,0 г), полученного выше, и тетрагидрофурана (100 мл) добавляли раствор 1М диизобутилалюминийгидрида/толуол (60 мл) при 0°С и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли водным раствором калий-натрий тартрата и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,76 г).

Ή-ЯМР (СЭС1₃) δ 1,45 (9Н, с), 2,35-2,37 (2Н, м), 3,49-3,84 (5Н, м), 5,01-5,18 (4Н, м), 5,69-5,87 (2Н, м).

Ό) Получение 2-[(трет-бутоксикарбонил)(проп-2-ен-1-ил)амино]пент-4-ен-1-ил 4-нитробензоата.

К смеси трет-бутил [1-(гидроксиметил)бут-3-ен-1-ил]проп-2-ен-1-илкарбамата (15,0 г), полученного выше, триэтиламина (19,0 г) и дихлорметана (150 мл) добавляли ^№диметилпиридин-4-амин (0,7 г). К смеси добавляли по каплям раствор 4-нитробензоилхлорида (14,2 г) в дихлорметане (30 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, смесь экстрагировали дихлорметаном и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (14,1 г).

Ή-ЯМР (СЭС1₃) δ 1,45 (9Н, с) 2,33-2,38 (1Н, м) 2,42-2,47 (1Н, м), 3,73 (1Н, с), 3,84 (1Н, с), 4,38-4,52 (3Н, м), 5,01-5,16 (4Н, м), 5,72-5,79 (2Н, м), 8,19 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 8,26-8,28 (2Н, м).

Е) Получение трет-бутил 2-({[(4-нитрофенил)карбонил]окси}метил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилата.

Раствор 2-[(трет-бутоксикарбонил)(проп-2-ен-1-ил)амино]пент-4-ен-1-ил-4-нитробензоата (14,0 г), полученного выше, в бензоле (300 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 15 мин и охлаждали до 10°С. Добавляли реагент Граббса (1,9 г) при 10°С и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли диметилсульфоксид (8,6 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле

- 117 020724 (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (11,3 г).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 1,25-1,33 (9Н, м), 2,01-2,09 (1Н, м), 2,51-2,56 (1Н, м), 3,60-3,64 (1Н, м), 4,14-4,44 (3Н, м), 4,75-4,79 (1Н, м), 5,69-5,77 (2Н, м), 8,20 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 8,25 (2Н, с).

Р) Получение трет-бутил (1К*,48*,6К*)-4-({[(4-нитрофенил)карбонил]окси}метил)-3-азабицикло [4,1,0]гептан-3-карбоксилата.

трет-Бутил 2-({ [(4-нитрофенил)карбонил]окси}метил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (10,0 г), полученный выше, растворяли в 5% растворе диазометан/диэтиловый эфир (1,4 л), добавляли ацетат палладия (689 мг) при 10°С и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением смеси трет-бутил 2-({[(4-нитрофенил)карбонил]окси}метил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилата и указанного в заголовке соединения. Полученную смесь подвергали 3 раза аналогичной реакционной процедуре с получением указанного в заголовке соединения (8,4 г).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 0,12-0,15 (1Н, м), 0,69-0,74 (1Н, м), 0,95-1,02 (2Н, м), 1,40 (9Н, с), 1,80-1,97 (2Н, м), 3,39-3,43 (1Н, м), 3,82-3,91 (1Н, м), 4,24-4,48 (3Н, м), 8,16-8,20 (2Н, м), 8,27-8,29 (2Н, м).

С) Получение трет-бутил (1К*,48*,6К*)-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[4,1,0]гептан-3карбоксилата.

К смеси трет-бутил (1К*,48*,6К*)-4-({[(4-нитрофенил)карбонил]окси}метил)-3-азабицикло [4,1,0]гептан-3-карбоксилата (8,2 г), полученного выше, тетрагидрофурана (70 мл), метанола (70 мл) и воды (35 мл) добавляли гидроксид лития моногидрат (2,7 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным солевым раствором и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 0,24 (1Н, шир.с), 0,61-0,64 (1Н, м), 0,88-0,92 (2Н, м), 1,24-1,29 (1Н, м), 1,45 (9Н, м), 1,73 (2Н, шир.с), 1,88 (1Н, шир.с), 3,47 (1Н, шир.с), 3,58-3,61 (1Н, м), 3,67-3,72 (1Н, м), 4,00-4,13 (1Н, м).

H) Получение трет-бутил (1К*,48*,6К*)-4-формил-3-азабицикло[4,1,0]гептан-3-карбоксилата.

Раствор трет-бутил (1К*,48*,6К*)-4-(гидроксиметил)-3-азабицикло[4,1,0]гептан-3-карбоксилата (200 мг), полученного выше, и периодинана ^еδδ-Μа^ι^η (450 мг) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 0,17-0,27 (1Н, м), 0,67-0,72 (1Н, м), 0,85-1,14 (2Н, м), 1,42-1,48 (9Н, м), 1,66-1,77 (1Н, м), 2,27-2,39 (1Н, м), 3,49-3,89 (2Н, м), 3,97-4,25 (1Н, м), 9,52 (1Н, с).

I) Получение (1К*,48*,6К*)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[4,1,0]гептан-4-карбоновой кислоты.

К раствору трет-бутил (1К*,48*,6К*)-4-формил-3-азабицикло[4,1,0]гептан-3-карбоксилата (700 мг), полученного выше, в трет-бутаноле (20 мл) добавляли 2-метилбут-2-ен (0,5 мл), хлорит натрия (367 мг) и 1,67М водный раствор дигидрофосфата натрия (1,67 мл). Реакцию окисления осуществляли при комнатной температуре в течение 2 ч и гасили водой. Смесь доводили до рН 4 при помощи 5% раствора хлористо-водородной кислоты и экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (562 мг).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 0,07-0,17 (1Н, м), 0,56-0,62 (1Н, м), 0,88-0,97 (1Н, м), 1,31-1,39 (9Н, м), 1,72-1,76 (1Н, м), 2,16-2,31 (1Н, м), 3,33-3,38 (2Н, м), 3,52-3,63 (1Н, м), 4,02-4,21 (1Н, м).

1) Получение трет-бутил (1К*,6К*)-4-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил)-3азабицикло[4,1,0]гептан-3-карбоксилата.

Таким же способом, как в примере 82, стадия А, указанное в заголовке соединение (310 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (663 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, (1К*,48*,6К*)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[4,1,0]гептан-4карбоновой кислоты (1,09 г), полученной выше, 2-метилпропилхлоркарбоната (0,584 мл), триэтиламина (1,25 мл) и тетрагидрофурана (12 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (9 мл) и этанола (12 мл).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 0,18-1,37 (13Н, м), 1,87-2,39 (2Н, м), 3,52-4,59 (3Н, м), 7,57-7,63 (1Н, м), 12,63 (1Н, шир.с).

К) Получение дигидрохлорида 2-[(1К*,6К*)-3-азабицикло[4,1,0]гепт-4-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол4-ил) тиено [3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

Таким же способом, как в примере 83, стадия С, указанное в заголовке соединение (148 мг) получали в виде белого твердого вещества, исходя из трет-бутил (1К*,6К*)-4-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[4,1,0]гептан-3-карбоксилата (310 мг), полученного

- 118 020724 выше, трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (448 мг), карбоната цезия (711 мг), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] палладия(П)-дихлорметан (1:1) (53 мг), 1,2-диметоксиэтана (7,5 мл), воды (0,75 мл), раствора 4М хлористо-водородной кислоты/циклопентилметиловый эфир (2 мл) и метанола (3 мл).

Ή-ЯМР (ДМСОЛ₆) δ 0,51-2,27 (6Н основного, 6Н второстепенного, м), 2,42-2,47 (3Н основного, 3Н второстепенного, м), 3,02-4,03 (3Н основного, 3Н второстепенного, м), 7,32 (1Н второстепенного, с), 7,34 (1Н основного, с), 8,11-8,12 (1Н основного, 1Н второстепенного, м), 8,99-9,72 (2Н основного, 2Н второстепенного, м), 12,71-12,91 (1Н основного, 1Н второстепенного, м).

Соотношение наблюдаемых диастереомеров 3:2.

Пример 172. Получение гидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2δ)-пиперидин-2-ил]тиено [3,2^]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил (2δ)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-ά]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата.

Раствор (2δ)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (37,8 г) в тетрагидро фуране (375 мл) охлаждали до внутренней температуры 10°С на ледяной бане. Добавляли триэтиламин (23,0 мл) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К смеси добавляли по каплям 2метилпропилхлоркарбонат (21,4 мл) в течение 30 мин (внутренняя температура 8-13°С). Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамид (16,6 г), полученный в примере 1, стадия Ό, и смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч и добавляли этилацетат (750 мл) и водный раствор гидрокарбоната натрия (750 мл). Осадок собирали фильтрованием и промывали водой с получением неочищенного продукта (18,6 г) трет-бутил ^)-2-[(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества. Органический слой отделяли от маточного раствора и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный желтый маслянистый остаток (38 г) и неочищенный продукт (18,6 г) трет-бутил (2δ)-2[(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата, полученный выше, объединяли и добавляли этанол (375 мл) и 2М водный раствор гидроксида натрия (188 мл). Смесь перемешивали при 75°С в течение 2 ч и охлаждали на ледяной бане и добавляли воду (125 мл). Смесь доводили до рН 7 при помощи 6М хлористо-водородной кислоты (117 мл), поддерживая при этом внутреннюю температуру при 4-8°С. Реакционную смесь перемешивали на ледяной бане в течение 30 мин и осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (24,8 г) в виде белого твердого вещества. Оптическая чистота составляла 38,7% э.и. Анализ осуществляли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СШКАЬРАК АЛ-Н (4,6 мм в.д. х250 мм дл., изготовитель РАГСЕЬ СНЕМГСАЬ ΙΗΡυδ^Αδ, ΑΤΌ.), подвижная фаза: гексан/2-пропанол/диэтиламин (700/300/1), скорость потока: 1 мл/мин, температура колонки: 30°С, детекция 220 нм).

Ή-ЯМР (ДМСОЛ₆) δ 1,09-1,45 (11Н, м), 1,46-1,58 (1Н, м), 1,60-1,86 (2Н, м), 1,98-2,14 (1Н, м), 3,383,53 (1Н, м), 3,75-3,89 (1Н, м), 4,89-5,10 (1Н, м), 7,58 (1Н, с), 12,64 (1Н, шир.с).

B) Оптическое разделение трет-бутил (2δ)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигцдротиено[3,2-ά]пиримидин-2ил)пиперидин-1-карбоксилата.

трет-Бутил (2δ)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-ά]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (10,1 г, 38,7% э.и.) фракционировали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СШКАЬРАК АЛ (50 мм в.д. х 500 мм дл., изготовитель РАГСЕЬ СНЕМГСАЬ ΙΝΡυδΤΚIΕδ, ΌΤΌ.), подвижная фаза: гексан/2-пропанол/диэтиламин (700/300/1), скорость потока: 80 мл/мин, температура колонки: 30°С). трет-Бутил (2δ)-2-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-ά]пиримидин-2ил)пиперидин-1-карбоксилат (6,59 г, >99,9% э.и., время удерживания 6,32 мин) и трет-бутил (2К)-2-(6бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2^]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (2,71 г, >99,9% э.и., время удерживания 8,6 мин) получали в указанных выше условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии. Анализ осуществляли с использованием высоко-эффективной жидкостной хроматографии (колонка: СШКАЬРАК АР-Н (4,6 мм в.д. х250 мм дл., изготовитель РАГСЕЬ СНЕМГСАЬ ΙΗΡυδ^Αδ, ΕΤΌ.), подвижная фаза: гексан/2-пропанол/диэтиламин (700/300/1), скорость потока: 1 мл/мин, температура колонки: 30°С, детекция 220 нм).

C) Получение гидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2δ)-пиперидин-2-ил]тиено[3,2ά]пиримидин-4(ЗН)-она.

Маточный раствор, полученный в результате с использованием стадии кристаллизации в примере 83, стадия Ό, концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (7 мл) и смесь нагревали при перемешивании при 80°С. Добавляли воду (0,5 мл) и полученный раствор постепенно охлаждали до комнатной температуры при перемешивании. Через 2 ч осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (75 мг) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСОЛ₆) δ 1,51-1,92 (5Н, м), 2,25-2,33 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,97-3,10 (1Н, м), 3,35-3,39

- 119 020724 (1Н, м), 4,16-4,25 (1Н, м), 7,34 (1Н, с), 8,00 (1Н, шир.с), 9,23 (1Н, шир.с), 13,02 (1Н, шир.с).

Μδ (ΕδΗ): [М+Н]+ 316.

Μδ (ΕδΗ), найдено: 316.

Пример 173. Получение 2-{2-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]этил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил) тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

К смеси 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (300 мг), полученного в примере 1, стадия Ό, триэтиламина (0,208 мл) и тетрагидрофурана (7,0 мл) добавляли 3-хлорпропаноилхлорид (0,143 мл) при перемешивании при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляли 2-(метиламино)этанол (0,542 мл). Реакционную смесь перемешивали при нагревании при 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1М водным раствором хлористо-водородной кислоты при 0°С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением 6-бром-2-{2[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]этил}тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она (405 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. Таким же способом, как в примере 2, стадия С, указанное в заголовке соединение (22 мг) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества, исходя из 6-бром-2-{2-[(2гидроксиэтил)(метил)амино]этил}тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она (50 мг), полученного выше, и третбутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (93 мг), карбоната натрия (48 мг), 1,2-диметоксиэтана (1,0 мл) и воды (0,5 мл) и комплекса дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (12 мг).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 2,24 (3Н, с), 2,39-2,48 (5Н, м), 2,70-2,84 (4Н, м), 3,46 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 4,42 (1Н, шир.с), 7,33 (1Н, с), 7,67-8,32 (1Н, м), 12,15-13,16 (2Н, м).

Пример 174. Получение 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2δ)-пиперидин-2-ил]тиено[3,2-ά]пиримидин-4(3Н)-она.

Дигидрохлорид 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2δ)-пиперидин-2-ил]тиено[3,2-ά]пиримидин4(3Н)-она (255 мг), полученный в примере 83, стадия Ό, суспендировали в метаноле (7 мл) и добавляли триэтиламин (0,28 мл) с получением раствора. К смеси добавляли основный силикагель (5 г) и все смешивали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (метанол/этилацетат). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли этилацетат (10 мл). Осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (183 мг) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,36-1,62 (4Н, м), 1,77-1,94 (2Н, м), 2,44 (3Н, с), 2,59-2,69 (1Н, м), 2,98-3,08 (1Н, м), 3,60-3,68 (1Н, м), 7,31 (1Н, с), 8,00 (1Н, шир.с).

Μδ (ΕδΗ): [М+Н]+ 316.

Μδ (ΕδΗ), найдено: 316.

Пример 175. Получение гидрохлорида 2-[(1Κ,3δ,4Κ,5Κ) или (Ш^^,5К)-5-фтор-2азабицикло[2,2,1]гепт-3-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение трет-бутил (1К*^,4К*,5К)-3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2ил)-5-фтор-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата.

К раствору (1К*^,4К*,5К)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-фтор-2-азабицикло[2,2,1]гептан-3карбоновой кислоты (2,65 г) и триэтиламина (1,42 мл) в тетрагидрофуране (35 мл) добавляли 2метилпропилхлоркарбонат (1,34 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В реакционную систему добавляли раствор 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамида (1,88 г), полученного в примере 1, стадия Ό, в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан). К полученному бледно-желтому твердому веществу добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (34 мл) и этанол (200 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 8 ч. Реакционную систему нейтрализовали 1М раствором хлористо-водородной кислоты при 0°С. В реакционную систему добавляли воду (20 мл) и осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (2,82 г) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,06-1,45 (9Н, м), 1,50-1,86 (2Н, м), 2,01-2,22 (2Н, м), 2,83-2,95 (1Н, м), 4,034,13 (1Н, м), 4,15-4,32 (1Н, м), 4,91-5,20 (1Н, м), 7,57-7,75 (1Н, м), 12,58-12,76 (1Н, м).

B) Оптическое разделение трет-бутил (1К*^,4К*,5К)-3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2а]пиримидин-2-ил)-5-фтор-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата.

трет-Бутил (1К*^,4К*,5К)-3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-а]пиримидин-2-ил)-5-фтор-2азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (274 мг) фракционировали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СНГОАЬРАК АО (50 мм в.д. х 500 мм дл., изготовитель ΩΑΚΈΕ ^ΕΜ^ΑΣ ШЭ^ТК^, ЬТО.), подвижная фаза: гексан/этанол (800/200), скорость потока: 80 мл/мин, температура колонки: 30°С). трет-Бутил (1Κ,3δ,4Κ,5Κ) или (Ш^^,5К)-3-(6-бром-4-оксо-3,4- 120 020724 дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-5-фтор-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (1,39 г, >99,9% э.и., время удерживания 7,1 мин) и трет-бутил (1К,38,4К,5К) или (18,38,48,5К)-3-(6-бром-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)-5-фтор-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (1,40 г, 99,8% э.и., время удерживания 14,2 мин) получали в указанных выше условиях высоко-эффективной жидкостной хроматографии. Анализ осуществляли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: СШКАЬРАК АО-Н (4,6 мм в.д. х 250 мм дл., изготовитель ОАКЕБ СНЕМШАЬ ΓΝΏυδТКГЕ§, БТЭ.), подвижная фаза: гексан/этанол (800/200), скорость потока: 1 мл/мин, температура колонки: 30°С, детекция 220 нм).

С) Получение гидрохлорида 2-[(1К,38,4К,5К) или (18,38,48,5К)-5-фтор-2-азабицикло[2,2,1]гепт-3ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она.

трет-Бутил (1К,38,4К,5К) или (18,38,48,5К)-3-(6-бром-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2ил)-5-фтор-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (1,40 г, 99,8% э.и., время удерживания 14,2 мин), полученный в примере 175, стадия В, и трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (1,94 г), карбонат натрия (1,00 г), 1,2-диметоксиэтан (30 мл) и воду (15 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли комплекс дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (257 мг) и атмосферу в колбе снова продували аргоном. Реакционную систему перемешивали при 100°С в течение 1 ч и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением трет-бутил (1К,38,4К,5К) или (18,38,48,5К)-5-фтор-3-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата (1,39 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. К раствору трет-бутил (1К,38,4К,5К) или (18,38,48,5К)-5-фтор-3-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата (1,39 г), полученного выше, в метаноле (15 мл) добавляли, при перемешивании при комнатной температуре, 5% раствор хлористо-водородной кислоты/метанол (15 мл). Реакционную систему перемешивали при нагревании при 50°С в течение 3 ч и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку медленно добавляли этанол (15 мл) и воду (2 мл) при 100°С. Раствор охлаждали до комнатной температуры и осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (826 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,75-1,96 (3Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,53-2,62 (1Н, м), 3,18-3,26 (1Н, м), 4,19-4,31 (2Н, м), 4,93-5,18 (1Н, м), 7,35 (1Н, с), 8,09 (1Н, с), 8,64 (1Н, шир.с), 9,98 (1Н, шир.с), 12,94 (1Н, шир.с).

Μδ (Ε8Σ+): [М+Н]+ 346.

Μδ (Ε8Σ+), найдено: 346.

Пример 176. Получение 2-(1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2б]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 1-(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)этанона.

Смесь пентан-2,4-диона (5,01 г) и 1,1-диметокси-Ы,№диметилметанамина (6,26 г) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли тетрагидрофуран (10 мл), добавляли гидрохлорид трет-бутилгидразина небольшими порциями при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, добавляли этилацетат (100 мл) и воду (100 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (7,47 г) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 1,67 (9Н, с), 2,42 (3Н, с), 2,77 (3Н, с), 7,76 (1Н, с).

B) Получение (22)-3-хлор-3-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)проп-2-еннитрила.

К Ν,Ν-диметилформамиду (12,1 г) добавляли оксихлорид фосфора (25,4 г) небольшими порциями при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К смеси добавляли 1-(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)этанон (7,47 г), полученный выше, небольшими порциями при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. К смеси добавляли порошок (11,5 г) гидрохлорида гидроксиламина небольшими порциями при 50°С и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли ледяную воду (200 мл) и смесь нейтрализовали 1М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и кристаллизовали из диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (3,02 г) в виде бледно-желтого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 2,48 (3Н, с), 5,68 (1Н, с), 7,82 (1Н, с).

- 121 020724

С) Получение метил 3-амино-5-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиофен-2-карбоксилата.

Смесь (22)-3-хлор-3-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)проп-2-еннитрила (3,08 г), полученного выше, метилсульфанилацетата (2,15 г), гидрида натрия (1,47 г) и Ν,Ν-диметилацетамида (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и воду (10 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,57 г) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 2,39 (3Н, с), 3,68 (3Н, с), 6,53 (2Н, с), 6,65 (1Н, с), 7,46-8,26 (1Н, м), 12,83 (1Н, шир.с).

Ό) Получение метил 3-амино-5-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]тиофен-2карбоксилата и метил 3-амино-5-[1-(4-метоксибензил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]тиофен-2-карбоксилата.

Смесь метил 3-амино-5-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиофен-2-карбоксилата (3,50 г), полученного выше, карбоната калия (2,45 г), 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (2,43 г) и Ν,Ν-диметилформамида (30 мл) перемешивали при 100°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и воду (10 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (4,98 г) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 2,29 (2Н, с), 2,39 (1Н, с), 3,68-3,75 (6Н, м), 5,16 (1,33Н, с), 5,29 (0,67Н, с), 6,54 (2Н, с), 6,61-6,67 (1Н, м), 6,86-6,94 (2Н, м), 7,10-7,17 (0,67Н, м), 7,21-7,29 (1,33Н, м), 7,72 (0,33Н, с), 8,15 (0,67Н, с).

Е) Получение метил 3-[(1-азабицикло[2,2,2]окт-2-илкарбонил)амино]-5-[1-(4-метоксибензил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил]тиофен-2-карбоксилата и метил 3-[(1-азабицикло[2,2,2]окт-2-илкарбонил)амино]-5-[1-(4-метоксибензил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]тиофен-2-карбоксилата.

Смесь 1-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоновой кислоты (488 мг), тионилхлорида (5 мл) и Ν,Νдиметилформамида (23 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли смесь метил 3-амино-5-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]тиофен-2-карбоксилата и метил 3-амино-5-[1-(4-метоксибензил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]тиофен-2-карбоксилата (750 мг), полученного выше, и №этил-Ы-(1-метилэтил)пропан-2-амина (0,916 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и воду (10 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (534 мг) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,31-1,59 (4Н, м), 1,73-1,87 (3Н, м), 2,33 (2Н, с), 2,43 (1Н, с), 2,55-3,11 (4Н, м), 3,54-3,66 (1Н, м), 3,70-3,85 (6Н, м), 5,18 (1,33Н, с), 5,31 (0,67Н, с), 6,84-6,95 (2Н, м), 7,10-7,32 (2Н, м), 7,82 (0,33Н, с), 8,09-8,15 (1Н, м), 8,32 (0,67Н, с), 11,24 (1Н, с).

Р) Получение №{2-карбамоил-5-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]тиофен-3-ил}-1азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксамида и №{2-карбамоил-5-[1-(4-метоксибензил)-5-метил-1Н-пиразол4-ил]тиофен-3-ил}-1-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксамида.

Смесь метил 3-[(1 -азабицикло[2,2,2]окт-2-илкарбонил)амино]-5-[1 -(4-метоксибензил)-3-метил-1Нпиразол-4-ил]тиофен-2-карбоксилата и метил 3-[(1 -азабицикло [2,2,2]окт-2-илкарбонил)амино] -5-[1-(4метоксибензил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]тиофен-2-карбоксилата (500 мг), полученных выше, 8М водного раствора гидроксида натрия (1 мл) и этанола (7 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали при помощи 6М хлористо-водородной кислоты (1,4 мл) при охлаждении льдом и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли хлорид аммония (162 мг), триэтиламин (0,705 мл) и Ν,Ν-диметилформамид (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной системе добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (235 мг) и 1-гидроксибензотриазол (205 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную систему выливали в воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (316 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,31-1,55 (4Н, м), 1,71-1,86 (3Н, м), 2,33 (1Н, с), 2,41-2,45 (2Н, м), 2,55-3,05 (4Н, м), 3,50-3,59 (1Н, м), 3,70-3,76 (3Н, м), 5,18 (0,67Н, с), 5,30 (1,33Н, с), 6,87-6,96 (2Н, м), 7,10-7,50

- 122 020724 (4Н, м), 7,72 (0,67Н, с), 8,06-8,11 (1Н, м), 8,17 (0,33Н, с), 11,85 (1Н, с).

С) Получение 2-(1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил)-6-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]тиено[3,2Д]пиримидин-4(3Н)-она и 2-(1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил)-6-[1-(4-метоксибензил)-5-метил1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2Д]пиримидин-4(3Н)-она.

Смесь ^{2-карбамоил-5-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]тиофен-3-ил}-1-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксамида и ^{2-карбамоил-5-[1-(4-метоксибензил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил]тиофен-3-ил}-1-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксамида (200 мг), полученных выше, 2М водного раствора гидроксида натрия (1 мл) и этанола (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1М раствором хлористо-водородной кислоты при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (142 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 1,38-3,14 (14Н, м), 3,72-3,75 (3Н, м), 3,92 (1Н, т, 1=8,9 Гц), 5,19 (1,8Н, с), 5,32 (0,2Н, с), 6,88-6,96 (1,8Н, м), 7,17 (0,2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,27 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,38 (0,9Н, с), 7,45 (0,1Н, с), 7,92 (0,1Н, с), 8,32 (0,9Н, с).

Н) Получение 2-(1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2Д]пиримидин4(3Н)-она.

Смесь 2-(1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил)-6-[1-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2ά]пиримидин-4(3Н)-она и 2-(1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил)-6-[1-(4-метоксибензил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил]тиено[3,2Д]пиримидин-4(3Н)-она (120 мг), полученных выше, трифторуксусной кислоты (3 мл) и метоксибензола (0,3 мл) перемешивали при 70°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали смешанным растворителем этилацетата/тетрагидрофуран (20 мл х 3). Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (52 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСОД₆) δ 1,35-1,63 (4Н, м), 1,69-1,81 (1Н, м), 1,83-1,92 (1Н, м), 2,22-2,34 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,55-2,67 (2Н, м), 2,79-2,93 (1Н, м), 3,01-3,15 (1Н, м), 3,86-3,97 (1Н, м), 7,44 (1Н, с), 8,04 (1Н, с), 12,21 (1Н, шир.с).

Μδ (ΕδΙ+): [М+Н]+ 342.

Μδ (ΕδΙ+), найдено: 342.

Пример 177. Получение гидрохлорида 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[^)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил]тиено[3,2Д]пиримидин-4(3Н)-она.

Дигидрохлорид 6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2δ)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил]тиено[3,2ά]пиримидин-4(3Н)-она (350 мг), полученный в примере 145, стадия С, суспендировали в этаноле (12 мл) и смесь перемешивали при нагревании при 90°С. Добавляли воду (1,6 мл) с получением раствора и раствору давали охладиться до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли метанол (8 мл) и смесь перемешивали при нагревании при 65°С. Добавляли воду (0,8 мл) и смеси давали охладиться до комнатной температуры. Осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (169 мг) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСОД₆) δ 2,37-2,53 (4Н, м), 2,71-2,86 (1Н, м), 3,62-3,84 (2Н, м), 4,41 (1Н, дд, 1=11,1, 4,5 Гц), 5,77-5,85 (1Н, м), 5,92-6,01 (1Н, м), 7,37 (1Н, с), 7,98 (0,6Н, шир.с), 8,31 (0,4Н, шир.с), 9,75 (1Н, шир.с), 13,06 (1Н, шир.с).

Μδ (ΕδΙ+): [М+Н]+ 314.

Μδ (ΕδΙ+), найдено: 314.

Пример 178. Получение дигидрохлорида 2-[(2δ)-1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил]-6-(5-метил-1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2Д]пиримидин-4(3Н)-она.

А) Получение 1-(1-бензил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)этанона.

Смесь пентан-2,4-диона (10,01 г) и 1,1-диметокси-Ы^-диметилметанамина (12,51 г) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли тетрагидрофуран (20 мл), добавляли дигидрохлорид бензилгидразина (21,46 г) небольшими порциями при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, добавляли этилацетат (100 мл) и воду (100 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (13,53 г) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 2,44 (3Н, с), 2,51 (3Н, с), 5,31 (2Н, с), 7,05-7,15 (2Н, м), 7,18-7,40 (3Н, м), 7,89 (1Н, с).

- 123 020724

B) Получение (22)-3-(1-бензил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-хлорпроп-2-еннитрила.

К Ν,Ν-диметилформамиду (17,55 г) добавляли оксихлорид фосфора (36,8 г) небольшими порциями при охлаждении льдом, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К смеси добавляли 1-(1-бензил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)этанон (12,86 г), полученный выше, небольшими порциями при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. К смеси добавляли порошок (33,40 г) гидрохлорида гидроксиламина при 50°С небольшими порциями и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли ледяную воду (200 мл) и смесь нейтрализовали 1М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и кристаллизовали из диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (6,71 г) в виде бледно-желтого порошка.

Ίί-ЯМР (ДМСО-Б₆) δ 2,37 (3Н, с), 5,33 (2Н, с), 5,57 (1Н, с), 7,03-7,19 (5Н, м), 7,73 (1Н, с).

C) Получение метил 3-амино-5-(1-бензил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиофен-2-карбоксилата.

Смесь (22)-3-(1-бензил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-хлорпроп-2-еннитрила (5,73 г), полученного выше, метилсульфанилацетата (2,95 г), гидрида натрия (0,80 г) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и воду (10 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (6,55 г) в виде бесцветного твердого вещества.

Ί 1-ЯМР (ДМСО-Б₆) δ 2,33 (3Н, с), 3,65 (3Н, с), 5,23 (2Н, с), 7,04-7,44 (6Н, м), 7,49 (1Н, с).

Ό) Получение метил 3-{[(2δ)-1-азабицикло[2,2,2]окт-2-илкарбонил]амино}-5-(1-бензил-5-метил-1Нпиразол-4-ил)тиофен-2-карбоксилата.

К раствору гидрохлорида (2δ)-1-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоновой кислоты (0,62 г), полученного в примере 170, стадия А, в тионилхлориде (4,93 мл) добавляли Ν,Ν-диметилформамид (0,038 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную систему концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли метил 3-амино-5-(1-бензил-5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиофен-2-карбоксилат (704 мг), полученный в примере 178, стадия С, и тетрагидрофуран (7,0 мл). К реакционной смеси добавляли N-этил-N-(1-метилэтил)пропан-2-амин (0,939 мл) при 0°С, смесь перемешивали при 80°С в течение 1 дня и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (481 мг) в виде оранжевого аморфного твердого вещества.

Ίΐ-ЯМР (ϋϋΟ,) δ 1,43-1,61 (4Н, м), 1,86-1,99 (3Н, м), 2,42 (3Н, с), 2,71-3,18 (4Н, м), 3,47-3,58 (1Н, м), 3,88 (3Н, с), 5,34 (2Н, с), 7,09-7,16 (2Н, м), 7,27-7,38 (3Н, м), 7,75 (1Н, с), 8,18 (1Н, с), 11,35 (1Н, шир.с).

Е) Получение дигидрохлорида 2-[(2δ)-1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил) тиено [3,2-Б]пиримидин-4(3Н)-она.

Смешанный растворитель, состоящий из метил 3-{[(2δ)-1-азабицикло[2,2,2]окт-2илкарбонил]амино}-5-(1-бензил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиофен-2-карбоксилата (480 мг), метанола (15 мл) и 2М водного раствора гидроксида натрия (3,1 мл), перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1М раствором хлористо-водородной кислоты при 0°С и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли хлорид аммония (2,2 г), триэтиламин (5,74 мл) и Ν,Νдиметилформамид (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной системе добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,98 г) и 1гидроксибензотриазол (1,39 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. В реакционную систему вливали воду, смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением неочищенного продукта (226 мг) (2δ)-N-[5-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-карбамоилтиофен-3-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октан-2карбоксамида в виде желтого твердого вещества. К неочищенному продукту (28)-К-[5-(1-6снзил-3метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-карбамоилтиофен-3-ил]-1-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксамида добавляли мурвьиную кислоту (10 мл) и 20% гидроксид палладия на углероде (50 мг) и смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч в атмосфере водорода. Процедуру добавления 20% гидроксида палладия на углероде (50 мг) и перемешивание смеси при 80°С в течение 3 ч повторяли 8 раз в атмосфере водорода (общее время реакции: 27 ч, общее используемое количество гидроксида палладия на углероде: 450 мг). Гидро- 124 020724 ксид палладия на углероде удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением бледно-желтого твердого вещества. Полученное бледно-желтое твердое вещество очищали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии {колонка: Ьсо1итп 2 ΘΌδ (20 мм в.д. х 50 мм дл.), подвижная фаза: 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты/0,1% раствор трифторуксусной кислоты в ацетонитриле} и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении. К остатку (91 мг) добавляли этанол (1,0 мл) и 2М водный раствор гидроксида натрия (0,38 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением белого твердого вещества. К полученному твердому веществу добавляли метанол (2 мл) и раствор 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (57 мг) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,73-1,92 (4Н, м), 2,09-2,29 (2Н, м), 2,37-2,47 (4Н, м), 3,23-3,39 (2Н, м), 3,443,56 (1Н, м), 3,61-3,76 (1Н, м), 4,70-4,81 (1Н, м), 7,44 (1Н, с), 8,10 (1Н, шир.с), 9,99 (1Н, шир.с), 12,72 (1Н, шир.с).

Μδ ^δΗ): [М+Н]+ 342.

Μδ ΉδΗ), найдено: 342.

Пример 179. Получение 2-(1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил)-6-[5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил]тиено [3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

A) Получение 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)-1-тритил-1Нпиразола.

4-Бром-3-(трифторметил)-1-тритил-1Н-пиразол (3,45 г), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2диоксаборолан (5,75 г), ацетат калия (3,70 г) и Ν,Ν-диметилформамид (30 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли комплекс дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)-дихлорметан (1:1) (621 мг), атмосферу в колбе снова продували аргоном и смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (50 мл) и воду (50 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,81 г) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,23 (12Н, с), 6,99-7,07 (6Н, м), 7,36-7,46 (9Н, м), 7,60 (1Н, д, 1=0,9 Гц).

B) Получение 2-(1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил)-6-бромтиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-она.

Смесь гидрохлорида 1-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоновой кислоты (2,57 г), тионилхлорида (10 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (100 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), добавляли 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксамид (2,00 г), полученный в примере 1, стадия Ό, и Νэтил-Ы-(1-метилэтил)пропан-2-амин (4,74 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (50 мл) и воду (50 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением №(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)-1азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксамида. Смесь №(5-бром-2-карбамоилтиофен-3-ил)-1-азабицикло[2,2,2] октан-2-карбоксамида, полученного выше, в этаноле (10 мл) и 8М водного раствора гидроксида натрия (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1М раствором хлористоводородной кислоты при 0°С и концентрировали. К остатку добавляли метанол (5 мл), нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (430 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ 1,40-1,65 (4Н, м), 1,73-1,94 (2Н, м), 2,24 (1Н, дд, 1=12,9, 7,8 Гц), 2,56-2,74 (2Н, м), 2,83-2,97 (1Н, м), 3,05-3,17 (1Н, м), 3,97 (1Н, т, 1=8,8 Гц), 7,60 (1Н, с).

C) Получение 2-(1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил)-6-[5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2а]пиримидин-4(3Н)-она.

2-(1-Азабицикло[2,2,2]окт-2-ил)-6-бромтиено[3,2-а]пиримидин-4(3Н)-он (400 мг), полученный выше, 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)-1-тритил-1Н-пиразол (889 мг), карбонат цезия (7 66 мг), 1,2-диметоксиэтан (10 мл) и воду (1 мл) помещали в колбу и атмосферу в колбе продували аргоном. Добавляли комплекс дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)дихлорметан (1:1) (48,4 мг), атмосферу в колбе снова продували аргоном и смесь перемешивали при

- 125 020724

80°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и воду (10 мл) и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/метанол) и колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил)-6-[3-(трифторметил)-1-тритил-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2б]пиримидин-4(3Н)-она в виде бесцветного масла. К раствору 2-(1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил)-6-[3(трифторметил)-1-тритил-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-она, полученного выше, в метаноле (4 мл) добавляли раствор 4М хлористо-водородной кислоты/этилацетат (4 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли этилацетат (10 мл) и воду (10 мл) и отделенный водный слой промывали этилацетатом (10 мл). Полученный водный слой подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/метанол) и целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,0 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 0,72-2,20 (7Н, м), 2,46-2,64 (1Н, м), 2,74-3,18 (3Н, м), 3,80-3,92 (1Н, м), 7,42-7,48 (1Н, м), 7,92 (1Н, с).

Структурные формулы соединений, описанных в примерах 1-179, представлены ниже.

Таблица 1-1

Пр. №	1ПРАС название	Структура	Соль
	2-(2-хлорфенил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2- ά]пиримидин-4(ЗН)-он	Атг ΝΗ С|
2	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пирролидин-1- илметил)тиено[3,2-0]пиримидин-4(ЗН)-он	О Ν*\ ЦН /-λ ΗΝ X
3	б-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-фенилтиено[3, 2-ά]пиримидин- 4(ЗН)-он	ΝΉ—<8ТГ Ί1
4	2-1[(35)-3-фторпирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил-1Н- пиразол-4-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он
5	2- {[(ЗК) -3-фторпирролидин-1-ил]метил}-б-(5-метил-1Н- пиразол-4-ил) тиено [3, 2—ей] пиримидин-4 (ЗН)-он	5 г ΪΗ ό ην-Α
б	2- { [ (ЗВ.) -З-гидроксипирролидин-1-ил] метил}-6- (5-метил-ΙΗ- пиразол-4-ил) тиено [3,2—пиримидин-4 (ЗН) -он	8 ΡΗ νΛ/τΥ ΓΛ ΗΝ X νΚΝΑ^Ν χ
7	2-{[(35)-З-гидроксипирролидин-1-ил]метил} — б—(5-метил-1Н- пиразол-4-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	3 /Н Ν*\/δΊΐ Γ\ ην α^, ν χ
8	2-[(3,З-дифторпирролидин-1-ил)метил]-б- (5-метил-ΙΗ- пиразол- 4 -ил) тиено С3, 2 — <Д] пиримидин-4 (ЗН) -он	Х/гу Γ\

- 126 020724

Таблица 1-2

Пр. №	ШРАС название	Структура	Соль
9	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пиперидин-1- илметил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	ΗΝ ΆΑ Ν А- N
10	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(морфолин-4-илметил)тиено[3,2- 0}пиримидин-4(ЗН)-он	'ί’Ν—СТГ 1 СА?
11	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(25)-лирролидин-2- ил]тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	Ι'Ι’ΝΛ'ϊΓ'4 νη ΗΝ^/	моно-трифтор- ацетат
12	6- (5-метил-1Н-пиразол-4-ил) -2- [ (2Е.) -пирролидин-2- ил] тиено ( 3,2-<3] пиримидин-4 (ЗН) -он	' ΗΝ-^Ζ	моно-трифторацетат
13	б-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-пирролидин-1- илэтил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	γ’*\_/5γΑ·ΝΗ
14	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(4-фенилпиперазин-1- ил) метил] тиено [3,2-ά] пиримидин-4 (ЗН) -он
15	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(4-фенилпиперидин-1- ил)метил]тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он
16	2-{[(25)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил- 1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	ΗΝ 'У 4-ΧΝ Ν 4? но*	дигидро- хлорид

Таблица 1-3

- 127 020724

Таблица 1-4

Пр. №	ШРАС название	Структура	Соль
25	2-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4- ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	Ν’Α/γ4νπ г~Х
26	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{[(ЗЕ)-З-метилпирролидин-1- ил]метил)тиено [3, 2-ά]пиримидин-4 (ЗН) -он	Ν’Λ./5Т>н ГЛ
27	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{[(33)-З-метилпирролидин-1- ил]метил}тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	.....
28	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{[3-(трифторметил)пирролидин- 1-ил]метил}тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН) -он
29	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{[2-(трифторметил)пирролидин- 1-ил]метил}тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	Γ\ ΗΝ-ΛΛΑΝΑ^Νγ ' СРз
30	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(23, 4Е)-4-феноксилирролидин- 2-ил]тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН) -он	-Ε-«5>Ρ	дигидро-хлорид
31	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолин-4-илтиено[3,2- ά] пиримидин-4(ЗН)-он	Νί:Γ\_/τ'ΝΗ
32	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(тетрагидрофуран-2- ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	/3ηρ νη ΗΝ-У ЧДх^Дх^О

Таблица 1-5

Пр. №	ЩРАС название	Структура	Соль
33	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{[(2Е)-2-метилпирролидин-1- ил]метил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	ΐίΛ-Λΐ Р ΓΆ ΗΝ^ΛΑΝΑ^Νγ
34	2-(этоксиметил)-6- (5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2- ά ]пиримидин-4(ЗН)-он	/5тр ΝΗ н
35	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{[(25)-2-метилпирролидин-1- ил)метил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	νη γ-\ ΗΝ γ	дигидро-хлорид
36	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1-пирролидин-1- илэтил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	ΗΝ-У
37	б-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(25)-пирролидин-2- ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он		дигидро-хлорид
38	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(З-феноксипирролидин-1- ил)метил]тиено [3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	-ΑΓ
39	2-(1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нон-7-илметил)- б-(5-метил-1Н- пиразол-4-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он
40	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2[(25,5Е)-5-фенилпирролидин-2- ил]тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	νΧ/5'^ ΝΗ, ΗΝ-У ό	моно-гидро- хлорид

- 128 020724

Таблица 1-6

- 129 020724

Таблица 1-8

Таблица 1-9

Пр. №	1ЦРАС название	Структура	Соль
65	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2-фенилпирролидин-1- ил)метил]тиено(3,2-0]пиримидин-4(ЗН)-он	Л/т Т
66	2-{[3-(4-метилОензил)пирролидин-1-ил]метил}-6-(5-метил- 1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он
67	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{[4-(2- оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)пиперидин-1- ил]метил]тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	ψ сг
68	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-({[(1-(тиофен-2- ил)циклопропил)метил]амино]метил)тиено[3,2-ά]пиримидин- 4(ЗН)-он	η-οά,
69	7-метил-1' -{[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-З,4- дигидротиено[3,2-ά]пиримидин-2-ил] метил}тетрагидро-5Н- спиро[1,3-оксазоло[3,4-а]пиразин-1,4'-пиперидин]-3-он	Ή

- 130 020724

Таблица 1-10

- 131 020724

Таблица 1-11

Пр. №	1ЫРАС название	Структура	Соль
81	2-{[З-гидрокси-З-(трифторметил)пирролидин-1- ил]метил}-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2- ά]пиримидин-4(ЗН)-он	у \ / Υι ΝΗ ,—\
82	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-метилпирролидин-2- ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	ΗόγΛΑγο Ν—У Η	дигидро- хлорид
83	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(25)-пиперидин-2- ил]тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	_/δΤ ΝΗ. ηνΑ	дигидро- хлорид
84	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пирролидин-3- ил)тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он	ΝΗ Α Η	дигидро- хлорид
85	6- (5-метил-1Н-пиразол-4-ил) -2- [ (2В.) -пиперидин-2- ил]тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он	ΗνΑ	дигидро- хлорид
86	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{1-[4- (метилсульфонил)фенил]пирролидин-2-ил}тиено[3,2- 6]пиримидин-4(ЗН)-он	ο''ο
87	2-[(1Н*,25*,55*)-3-азабицикло[3,1,0]гекс-2-ил]-6-(5- метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он	ην-Α	дигидро- хлорид
88	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(25)-1- метилпирролидин-2-ил]тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он		дигидро- хлорид

Таблица 1-12

Пр. №	ШРАС название	Структура	Соль
89	2-[2-(4-фторОензил)пирролидин-2-ил]-б-(5-метил-ΙΗ- пира зол- 4 -ил) тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он	^'''Τι'ΝΗ /Р/ ΗΝ·—'	дигидро- хлорид
90	2-[(бензиламино)метил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4- ил)тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он	? Ρ ϊη .ίο ΗΝ-Υ Μν1—Ζ \	монотри-фтор- ацетат

- 132 020724

91	2-[(1К/35/45)-2-азабицикло[2,2/1]гепт-3-ил]-6-(5- метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он
92	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(23,45)-4- метилпирролидин-2-ил]тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	..... ΗΝ-У	дигидро- хлорид
93	б-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-пиридин-2-илтиено[3,2- ά] пиримидин-4(ЗН)-он	ΝΛ ΝΗ иЛ
94	б-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-фенил-1-пирролидин- 1-илэтил)тиено[3/2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	/$πΝΚ γΆ υ
95	б-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(Е)-2- фенилзтенил]тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он		моно-гидро- хлорид
96	2-(1Н-имидазол-1-илметил)-б-(5-метил-1Н-пиразол-4- ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	_Λι ι1*

Таблица 1-13

Пр . №	1ПРАС название	Структура	Соль
97	2-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метил]-б-(5-метил-ΙΗ- пира зол- 4 -ил) тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	Ν«\_/5~|Г ΝΗ I—ч
98	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-пропилпирролидин-2- ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	_/5Ίγ'Νη Ή ΗΝ-У	дигидрохлорид
99	б-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(8аН)- октагидропирроло[1,2-а]пиразин-3-ил]тиено[3,2- ά] пиримидин-4(ЗН)-он	ΖγηΐΗ Η	дигидрохлорид
100	трет-бутил (23)-2- [ б-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4- оксо-3,4-дигидротиено[3,2-ά]пиримидин-2- ил]липеридин-1-карбоксилат	Ύ°
101	2-[(2К)-азепан-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4- ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	ΝΗ „ ην^Ή
102	2-[(23)-азепан-2-ил]-б-(5-метил-1Н-пиразол-4- ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	Λ-А ΊΗ η ην/шдк ΗΝχ___/
103	б-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(25)-2- метилпирролидин-2-ил]тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	Ν^ν_/5~ίΓ ΝΗ ηη^£Ιν/, ην-У	дигидрохлорид
104	2-(3-азабицикло[3,1,0]гекс-3-илметил)-б-(5-метил-1Н- пиразол-4-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он

Таблица 1-14

- 133 020724

Пр. №	ЩРАС название	Структура	Соль
105	2-{[(4-метоксибензил)(1-метилзтил)амино]метил}—б—(5— метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он
106	трет-бутил (35)-3-[б-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4- оксо-3,4-дигидротиено[3,2-ά]пиримидин-2-ил]-2- азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилат
107	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(25*,5К*)-5- фенилпиперидин-2-ил]тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	νΑο	моно-гидро- хлорид
108	2-[(35)-2-азабицикло[2,2,2]οκτ-3-ил]-б-(5-метил-1Н- пиразол-4-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он		дигидрохлорид
109	б-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2К)-2- метилпирролидин-2-ил]тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	ν=’\_/3'ϊ/'νη ΗΝ'Ζ	дигидрохлорид
110	2-[(15*,25*,5В*)-3-азабицикло[3,1,0]гекс-2-ил]-б-(5- метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	О ' ΗΝ'/	дигидрохлорид
111	б-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(4К)-1,З-тиазолидин-4- ил]тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	' ΗΝ'/5
112	2- [ (15,2В., 5В.) -3-азабицикло [3,1,0] гекс-2-ил] - б- (5- метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	.ςΑϊΚ, ΗΝ'/	дигидрохлорид

- 134 020724

Таблица 1-15

Таблица 1-16

- 135 020724

Таблица 1-17

Пр. №	ШРАС название	Структура	Соль
129	2-[(1К*,2К*)-2-аминоциклогексил]-6-(5-метил-ΙΗ- пиразол- 4 -ил) тиено [3,2-6] пиримидин-4 (ЗН) -он	/5Т МН. ΝΗ2	дигидрохлорид
130	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-<1Н-пиррол-1- илметил)тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он	.ηΑζϊ,ο
131	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолин-2- илтиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он	Ν88^ /ПГ ΝΗ Чг н	дигидро- хлорид
132	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2К*,ЗК*)-3- фенилпирролидин-2-ил]тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он	-А А О ΗΝ А	дигидро- хлорид
133	2-[(метиламино)метил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4- ил)тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он	Ν^\ /ΎνΗ ΧΝΗ	дигидро- хлорид
134	2-(2-амино-2-метилпропил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4- ил)тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он	/ίγ'νη Ύνη2	дигидро- хлорид
135	2-(1-амино-1-метилэтил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4- ил)тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он	/5Τ ΝΗ νη2	дигидро- хлорид
136	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1,2, 3, 6- тетрагидропиридин-2-ил)тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)- он	/Ύ4 ΝΗ ηνΥ*	дигидро- хлорид

Таблица 1-18

Пр. №	ШРАС название	Структура	Соль
137	2-(2-аминоциклопентил)-б-(5-метил-1Н-пиразол-4- ил)тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он	Ν*\_ЛТГ »ϊ·Η ΝΗ2	дигидро- хлорид
138	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1,З-тиазол-2- ил)тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он	νΛ/5ΚΝΗ Ν-Χ
139	2-(2-аминоциклопентил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4- ил)тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он		дигидро- хлорид
140	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(25,33)-3- метилпирролидин-2-ил]тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он	Ν88^ /δΠτΝΗ κόΖΑΧ/ργ ηνΑ	дигидро- хлорид
141	2-(4-гидрокси-4-фенилпирролидин-2-ил)-6-(5-метил- 1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он		дигидро- хлорид

- 136 020724

142	2-[(1В,35,4Н,55) или (15, 35, 45, 55) -5-гидрокси-2- азаОицикло[2,2,1]гепт-3-ил]-б-(5-метил-1Н-пиразол- 4-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	νΛ/8ίΛ ν	дигидро- хлорид
143	2-(пирролидин-1-илметил)-б-[5-(трифторметил)-ΙΗ- пира зол- 4 -ил ] тиено [ 3,2-с1] пиримидин-4 (ЗН) -он	νΛ-ΥΊΓ ’Ϊ'Π Γλ ΗΝ ΑΥ Ν Υ Υ
144	б-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2В*,35*)-3- фенилпирролидин-2-ил]тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	« ο ΉΊΓ ΝΗ γ'5' ΗΝγΙ/0 ΗΝ-/	моно-гидро- хлорид

Таблица 1-19

- 137 020724

Таблица 1-20

Пр. №	1ЦРАС название	Структура	Соль
153	2-(декагидроизохинолин-1-ил)-6-(5-метил-1Н-пиразол- 4-ил)тиено[3,2—0]пиримидин-4(ЗН) -он	ΗΝ Υ
154	2-[2-(1-аминоциклопропил)этил]-6-(5-метил-1Н- пиразол-4-ил)тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он		дигидрохлорид
155	2-(4-азаспиро[2,4]гепт-5-ил)-6-(5-метил-1Н-пиразол- 4-ил) тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он	Ν /§Ύ ΝΗ ΗΝ-У	дигидро- хлорид
156	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(25)-4-пиперидин-1- илпирролидин-2-ил]тиено[3,2—0]пиримидин-4(ЗН)-он	ην-Ζ \_/
157	2-[(15,5К)-2-азабицикло[3,1,0]гекс-1-ил]-6-(5- метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН) - он	ν γ_/5ητ νη . ηνΥ	дигидрохлорид
158	2-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-2-ил]-6-(5-метил- 1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он	νυΥίτ ¥η ΗΟ^
159	2-[(1Е,35,4К,5Е) или (15,35,45,5Е)-5-фтор-2- азабицикло[2,2,1]гепт-3-ил]-б-(5-метил-1Н-пиразол- 4-ил)тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он		дигидро- хлорид
160	2-[ (1К,35,4К,5К) или (15, 35, 45, 5Е)-5-фтор-2- азабицикло[2,2,1]гепт-3-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол- 4-ил)тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он		дигидро- хлорид

Таблица 1-21

Пр. №	ЩРАС название	Структура	Соль
161	2-[(25)-липеридин-2-ил]-6-[5-(трифторметил)-1Н- пиразол-4-ил]тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он	ηνΉ	моно-гидро- хлорид
162	6-(5-этил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(25)-пиперидин-2- ил]тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он	ΝΗ.. υ ηνΥ	дигидро- хлорид
163	2-{2-[6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-З,4- дигидротиено[3,2-6]пиримидин-2-ил]пирролидин-1- ил}ацетамид	Η}Ν ϋ
164	2- [(2К.)-1-азабицикло[2,2,2]οκτ-2-ил]-6-(5-метил-1Н- пиразол-4-ил)тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)-он	ΥΤΙηη	монотри- фторацетат
165	2-(2-азабицикло[2,1,1]гекс-1-ил)-6-[δί трифторметил) -1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2- 6]пиримидин-4(ЗН)-он	?Τ>)Η Υ υ ,ΛΡ ΗΝ—-/ ρ Ρ	дигидро- хлорид
166	2-циклогексил-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2- 6]пиримидин-4(ЗН)-он	/'ΤΓ ΝΗ ΗΝγ-νζΖφ
167	2-метил-6- {5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2- 6]пиримидин-4(ЗН)-он
168	2-( [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]метил}-6- (5- метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-6]пиримидин-4(ЗН)- он

- 138 020724

Таблица 1-22

Пр. №	1иРАС название	Структура	Соль
169	2-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-б-(5-метил- 1Н-пиразол-4-ил)тиено[3, 2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	Ύ-Л КЧН ι ην-^~ΧΧν<Υν^0Η
170	2-[(25)-1-азабицикло[2,2,2]οκτ-2-ил]-б-(5-метил-1Н- пиразол-4-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	νΥ8! ¥ни -0¾	монотри- фторацетат
171	2-[(1К*,6Р*)-3-азабицикло[4,1,0]гепт-4-ил]-6-(5- метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)- он		дигидро- хлорид
172	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(25)-пиперидин-2- ил]тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он		моно-гидро- хлорид
173	2-[2-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]этил}-6-(5- метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)- он
174	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(25)-пиперидин-2- ил]тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	ΗΝ-Υ
175	2-[(1К,35,4К,5К) или (15, 35, 45, 5К)-5-фтор-2- азабицикло[2,2,1]гепт-3-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол- 4-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН) -он		моно-гидро- хлорид
176	2-(1-азабицикло[2,2,2]οκτ-2-ил)-6-(5-метил-1Н- пиразол-4-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	0 ΝΎ/δΤΓ ΝΗ

Таблица 1-23

Пр. №	ШРАС название	Структура	Соль
177	6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(22)-1, 2,3,б- тетрагидропиридин-2-ил]тиено[3,2-ά]пиримидин-4 (ЗН)- он	νΛ/5ι νη^	моно-гидро- хлорид
178	2-[(25)-1-азабицикло[2,2,2]οκτ-2-ил]-6-(5-метил-1Н- пиразол-4-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-4(ЗН)-он	ΝΥ_/δτ%Η	дигидро- хлорид
179	2-(1-азабицикло[2,2,2]οκτ-2-ил3-б-[5- (трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2- ά] пиримидин-4(ЗН)-он	ύ ΗΝ^ ΛίΥνΗ Ν</ΛΛ СРз

Экспериментальный пример 1. Получение человеческого МСМ2 белка.

Генно-инженерные способы, описанные ниже, следовали способу, описанному в литературе (ΜαηίаНз е! а1., ΜοΙβουΙαΓ С1отпд, СоЫ 8рппд НагЬог ГаЬога1огу, 1989), или способу, описанному в протоколе, прилагаемому к реагенту.

Ν-концевой Шз-меченный рекомбинантный человеческий МСМ2 белок, соответствующий аминокислотам с 10 по 294 с Ν-конца, клонировали в векторе экспресси рЕТ-21 ΕзсЬе^^сЫа соН. Вектор рЕТ21НН получали путем вставки следующих 6хН1з1ад синтетических ДНК

5'-ТΛТОСΛТСΛТСΛТСΛТСΛТСΛСООΛТСССΛТСΛТСΛТСΛТСΛТСΛСТОΛОС-3' (δΕΟ ГО ΝΟ:

1); и

5'-ООССОСТСΛОТОΛТОΛТОΛТОΛТОΛТОООΛТССОТОΛТОΛТОΛТОΛТОΛТОСΛ-3' (δΕΟ го ΝΟ: 2) в Ше ГШ! I сайт рЕТ-21а(+) (Ыоуадеп).

Μ^2 (аминокислоты 10-294) ген, кодирующий аминокислоты 10-294 с Ν-концевой стороны человеческого МСМ2 белка, клонировали при помощи ПЦР с использованием синтетической ДНК

5'-СОСООΛТССΛТООСΛТССΛОСССООСССΛ-3' (δΕΟ ГО ΝΟ: 3) и

5'-ΛТТСТТΛТОСООССОСТСΛСΛОСТССТССΛССΛОΛООСΛ-3' (δΕΟ ГО ΝΟ: 4), полученной со ссылкой на последовательность оснований, описанную в ОепВапк ассеззюп По.:

- 139 020724

НМ_004526, в виде набора праймеров и библиотеки кДНК мужских половых желез человека (ТАКАКА ВЮ ГИС.), в качестве матрицы. ПЦР реакцию осуществляли в соответствии с протоколом, прилагаемым к РугоЬсх! (ТАКАКА ВЮ ЮС.).

Полученный 883 Ьр фрагмент переваривали при помощи рестрикционных ферментов ВатШ и Νού, вставленных в ВатШ-ЫоЙ сайт рЕТ21-НН, и вставленную последовательность оснований подтверждали с получением рЕТ21-ННЬМст2(10-294) плазмиды. рЕТ21-ННЬМст2 (10-294) плазмиду вводили в ВЬ21(НЕ3) клеточную линию ЕксЬепсЫа соП (Атепсап Туре СиИиге Со11есйоп).

Клетки ЕксЬепсЫа соИ с введенной в них указанной выше плазмидой культивировали в ЬВ среде (1% триптона, 0,5% дрожжевого экстракта, 0,5% хлорида натрия), содержащей 50 мг/л ампициллина, и экспрессию МСМ2 индуцировали путем добавления 1 мМ РТС в течение 6 ч. Клетки ЕксЬепсЫа соИ, экспрессирующие МСМ2, выделяли центрифугированием (6000 об/мин, 10 мин), промывали фосфатнобуферным солевым раствором и криоконсервировали при -80°С. Указанные выше криоконсервированные клетки ЕксЬепсЫа соИ оттаивали на льду и суспендировали в буфере А (25 мМ трис-гидрохлорид (рН 7,4), 2,7 мМ хлорида калия, 137 мМ хлорида натрия) с добавлением Сотр1е(е ЕЭТА (КосЬе Э1адпо5йск СтЬН, МаипЬеш, Сегтапу). Указанные выше суспендированные клетки ЕксЬепсЫа соЬ лизировали с использованием 1 мг/мл лизозима и обрабатывали ультразвуком 4 раза в ЬъопаФг 201М (КиЬо(а) при 170 Вт в течение 30 с при охлаждении ледяной водой. Этот экстракт подвергали ультрацентрифугированию при 15000 об/мин, 4°С в течение 20 мин и полученный супернатант пропускали через 0,22 мкм фильтр с получением не содержащего клеток ЕксЬепсЫа соЬ клеточного экстракта. Не содержащий клеток ЕксЬепсЫа соЬ клеточный экстракт пропускали через никель-ЭТА δире^Лο\γ смолу и полученную смолу промывали буфером А и элюировали буфером В (25 мМ трис-гидрохлорида (рН 7,4), 2,7 мМ хлорида калия, 137 мМ хлорида натрия, 10% глицерина, 200 мМ имидазола). Элюат концентрировали с использованием Аписом ИИга 4 (5К М№СО, МПНроге, МА, И^.А.) и очищали при помощи гельфильтрации с использованием ШЬоаа 16/60 δире^аеx 200 пг (СЕ ЬеаИЬсаге, СЬаНоШ δΐ. СПек, ИК), уравновешенного буфером С (25 мМ трис-гидрохлорида (рН 7,4), 2,7 мМ хлорида калия, 137 мМ хлорида натрия, 10% глицерина, 200 мМ имидазола). Фракцию, содержащую МСМ2 белок, концентрировали как очищенный образец и криоконсервировали при -80°С.

Экспериментальный пример 2. Измерение активности ингибирования Сас7 киназы.

Непроцессированный Сас7, совместно экспрессированный с непроцессированным ЭЬГ4, закупали у компании Сагпа Вюкшепсек (КоЬе). Ферментативную активность Сас7/ЭЬГ4 комплекса определяли с использованием гомогенного флуоресцентного анализа с разрешением по времени Тгапксгеепег АИР (СИЫо Ью., МА, Ц.З.А.). Ферментную реакцию осуществляли в киназном буфере (20 мМ ΗЕРЕδ рН 7,5, 10 мМ ацетата магния, 1 мМ дитиотреитола), дополненом 1,0 мкм АТФ и 10 мкг/мл МСМ2 (получен в экспериментальном примере 1) 0,1 мкг/мл. Свободный АДФ, образованный в результате гидролиза АТФ, определяли при помощи Еи³+-Криптат-меченного анти-АДФ моноклонального антитела конкурентно с а2-меченным АДФ, и измеряли его продукцию. Полученный сигнал передачи резонансной энергии флуоресценции с разрешением по времени измеряли при помощи ЕпУыоп (Регкш Е1тег Ьк., МА, И^.А.). Скорость ингибирования (%) Сас7 испытываемым соединением рассчитывали с использованием следующей формулы.

Скорость ингибирования (%) = (1-(число импульсов испытываемого соединения-слепой эксперимент) - (контроль-слепой эксперимент)) х 100.

Число импульсов Сас7/ЭЬГ4 реакционной смеси в условиях отсутствия соединения принимали в качестве контроля, и число импульсов в условиях отсутствия соединения и отсутствия Сас7/ЭЬГ4 принимали как слепой эксперимент.

Скорости ингибирования Сас7 киназы для соединений по настоящему изобретению представлены в табл. 2.

- 140 020724

Таблица 2

Экспериментальный пример показал, что соединение по настоящему изобретению обладает превосходной активностью ингибирования СБс7.

- 141 020724

Экспериментальный пример 3. Измерение активности ингибирования роста человеческих колоректальных раковых клеток Со1о205.

Ингибирование роста колоректальных раковых клеток Со1о205 соединением по настоящему изобретению можно измерить следующим образом.

Клеточную суспензию (100 мкл) человеческих колоректальных раковых клеток Со1о205 (закупали у компании АТСС) (3000 клеток/лунка) высевали в 96-луночный планшет и культивировали в инкубаторе в атмосфере 5% диоксида углерода при 37°С в течение 1 дня. Каждые 2 мкМ раствора испытываемого соединения добавляли путем добавления 100 мкл и клетки культивировали в течение 3 дней.

Реагент для люминесцентного анализа жизнеспособности клеток Се11Т^ΐе^-О1оТΜ (50 мкл, Рготеда) добавляли в 96-луночный планшет, уровень люминесценции измеряли при помощи люминометра и остаточное количество АТФ принимали за количество клеток. Уровень люминесценции в лунке, не содержащей клеточных посевов, принимали за слепой эксперимент. Скорость ингибирования клеточной пролиферации (%) испытываемым соединением рассчитывали с использованием следующей формулы.

Скорость ингибирования (%)=(1-(уровень люминесценции испытываемого соединения-слепой эксперимент) - (уровень люминесценции контрольной группы-слепой эксперимент)) х 100.

Скорость ингибирования для каждого испытываемого соединения представлена в табл. 3.

Таблица 3

Испытываемое	Скорость ингибирования
соединение	(%) при 1 мкМ
Пример 2	44,1
Пример 37	75, 3
Пример 3 3	76, 6
Пример 91	71,7
Пример 116	60, 5
Пример 145	78,5
Пример 160	73, 3
Пример 161	78, 6
Пример 170	69,7

Экспериментальный пример показал, что соединение по настоящему изобретению обладает превосходным действием по подавлению пролиферации раковых (колоректальный рак) клеток.

Экспериментальный пример 4. Измерение активности ингибирования фосфорилирования МСМ2 в человеческих колоректальных раковых клетках Со1о205.

Действие соединения по настоящему изобретению по подавлению фосфорилирования МСМ2 в человеческих колоректальных раковых клетках Со1о205 можно измерить следующим образом.

Клеточную суспензию (500 мкл) человеческих колоректальных раковых клеток Со1о205 (закупали у компании АТСС) (50000 клетки/лунка) высевали в 24-луночный планшет и культивировали в инкубаторе в атмосфере 5% диоксида углерода при 37°С в течение 1 дня. Каждые 2 мкМ раствора испытываемого соединения добавляли путем добавления 500 мкл и клетки культивировали в течение 8 ч. Планшет промывали при помощи ΡΒδ, клетки лизировали в буфере Ьаеттк δатρ1е ВиГГег (ВюКаа) и клеточный лизат обрабатывали при 95°С в течение 5 мин. Затем осуществляли δΌδ-ΡΑΟΕ и белок переносили на РУИР мембрану с использованием системы гель-переноса 1В1о1™ (Гпукгодеп). Мембрану блокировали блокирующим буфером δΐа^ι^ηдΒ1оск Т20 (ΡΒδ) (Ткегто δ^πΙίΓχ) и подвергали взаимодействию с антифосфорилированным МСМ2 ^ег40^ег41) (Ве1ку1 ЬаЬогаГопек, А300-788А), разбавленным 1000-кратно раствором 1 Сап ОеГ δ^дпа1 ПптипогеасПоп Бпкапсег (ТОУОВО). Мембрану промывали трисзабуференным солевым раствором (ВюКаа), содержащим 0,05% Т\\ееп 20 (Вю-Каа), и осуществляли взаимодействие в течение 1 ч при комнатной температуре с НКР-меченным кроличьим 1дО поликлональным антителом (Атегекат Вю5аепсе5, ΝΑ9340), разбавленным 10000-кратно раствором 2 Сап ОеГ δ^диа1 Гттипогеаскоп Бпкапсег (ТОУОВО). Мембрану промывали таким же способом, как указано выше, химическую люминесценцию антитело-меченного фосфорилированного МСМ2 белка с использованием чувствительного субстрата δиρе^δ^дηа1 \Уе51 РетΐоΜаx^тит δеп8^ί^ν^ίу διι05ΐπ·ι^ (Р1егсе Вю1ескпо1оду) определяли при помощи устройства для анализа изображения ^Αδ-1000 (Рир РПт).

С использованием анти-МСМ2 антитела (Ъап1а Сги/и Вю1ескпо1оду, 5с-9839) и НКР-меченного козлиного 1дО поликлонального антитела (Ъап1а Сги/и Вю1ескпо1оду, 5с-2020) и таким же способом, как указано выше, определяли МСМ2 белок.

Специфическую активность фосфорилированного МСМ2 в каждом образце рассчитывали по следующей формуле.

Специфическая активность фосфорилированного МСМ2 = (уровень люминесценции фосфорилиро- 142 020724 ванного МСМ2 - фоновое значение) - (уровень люминесценции МСМ2 - фоновое значение).

Скорость ингибирования фосфорилированного МСМ2 белка (%) испытываемым соединением рассчитывали по следующей формуле, и данные представлены в таблице.

Скорость ингибирования (%)=(1-специфическая активность фосфорилированного МСМ2 в группе испытываемого соединения -ъ специфическая активность фосфорилированного МСМ2 в контрольной группе) х 100.

Скорость ингибирования для каждого испытываемого соединения представлена в табл. 4.

Таблица 4

Испытываемое	Скорость ингибирования (%)
соединение	при 1 мкМ
Пример 2	90, 4
Пример 37	98,4
Пример 83	97, 6
Пример 91	98,4
Пример 116	98, 7
Пример 145	95, 8
Пример 160	95, 0
Пример 161	96, 2
Пример 170	97,3

Экспериментальный пример показал, что соединение по настоящему изобретению обладает превосходным действием по ингибированию фосфорилирования МСМ2 в раковых (колоректальный рак) клетках, а именно, что соединение по настоящему изобретению обладает превосходным действием по ингибированию СБс7 в раковых (колоректальный рак) клетках.

Экспериментальный пример 5. Измерение активности ингибирования фосфорилирования МСМ2 в опухоли у мыши с человеческими колоректальными раковыми клетками Со1о205.

Активность соединения по настоящему изобретению, направленную на ингибирование фосфорилирования МСМ2 в опухоли у мыши с человеческими колоректальными раковыми клетками Со1о205, можно измерить следующим образом.

Человеческие колоректальные раковые клетки Со1о205 суспендировали в 50% растворе Ма1пде1 и трансплантировали самкам мышей ВАЬВ/с возраста 6-7 недель (СЬЕА Праи Ыс.) при 5,0х10⁶ клеток путем подкожной инъекции. Измеряли диаметр привитой опухоли через 7-14 дней после трансплантации и объем опухоли рассчитывали по следующей формуле.

Объем опухоли = длинный диаметр х короткий диаметр х короткий диаметр х (1/2).

Суспензию испытываемого соединения в 0,5% растворе метилцеллюлозы (\Уако Риге Скеш1са1 !пБиНпсх, ЫБ.) перорально вводили при дозе, указанной в таблице, мышам, имеющим объем опухоли 150600 мм³. Опухоль удаляли под эфирной анестезией через 4 ч после введения испытываемого соединения и гомогенизировали в буфере для лизиса клеток (Се11 δί§ηπ1ίη§). С использованием набора ВСА для анализа белка (ТЬегто 8с1СпИПс) определяли количество белка в опухолевом лизате, и количество белка было скорректировано. Указанный выше раствор белка обрабатывали буфером ЬаеттП δатр1е Вийег (ВюКаБ) при 95°С в течение 5 мин.

Затем осуществляли δΌδ-РАОЕ и белок переносили на РУЭР мембрану с использованием системы гель-переноса 1В1о!™ Опуйгодеп). Мембрану блокировали блокирующим буфером δ!а^!^ηдВ1оск Т20 (РВ8) (Ткегто 8с1СпйПс) и подвергали взаимодействию с антифосфорилированным МСМ2 (8сг40/8сг41) (Ве1ку1 ЬаЪогаЮпез, А300-788А), разбавленным 1000-кратно раствором 1 Сап Ое! δί§η·ι1 ПптипогеасПоп Епкапсег (ТОУОВО). Мембрану промывали трис-забуференным солевым раствором (ВюКаБ), содержащим 0,05% Т\уееп 20 (Вю-КаБ), и осуществляли взаимодействие в течение 1 ч при комнатной температуре с НКР-меченным кроличьим !дО поликлональным антителом (Атегекат Вюкаепсек, NА9340), разбавленным 10000-кратно раствором 2 Сап Ое! δί^ηη1 Пптипогеасйоп Епкапсег (ТОУОВО). Мембрану промывали таким же способом, как указано выше, химическую люминесценцию антитело-меченного фосфорилированного МСМ2 белка с использованием чувствительного субстрата δ^Γδί§η·ι1 ХУеН Рет!оМах1тит 8сп5!!М!у διΛΗπιΝ (Р1егсе Вю!ескпо1оду) определяли при помощи устройства для анализа изображения ЬА8-1000 (Рир РПт).

С использованием анти-МСМ2 антитела (ЬаШа Сги/и Вю!ескпо1оду, кс-9839) и НКР-меченного козлиного ^О поликлонального антитела (ЬаШа Сги/и Вю!ескпо1оду, кс-2020) и таким же способом, как указано выше, определяли МСМ2 белок.

Специфическую активность фосфорилированного МСМ2 в каждом образце рассчитывали по следующей формуле.

Специфическая активность фосфорилированного МСМ2 = (уровень люминесценции фосфорилиро- 143 020724 ванного МСМ2 - фоновое значение) - (уровень люминесценции МСМ2 - фоновое значение).

Скорость ингибирования фосфорилированного МСМ2 белка (%) испытываемым соединением рассчитывали по следующей формуле, и данные представлены в таблице.

Скорость ингибирования (%) = (1 - специфическая активность фосфорилированного МСМ2 в группе испытываемого соединения - специфическая активность фосфорилированного МСМ2 в контрольной группе) х 100.

Скорость ингибирования для каждого испытываемого соединения представлена в табл. 5.

Таблица 5

Испытываемое соединени	Доза (мг/кг)	Скорость ингибирования (%)
Пример 8 3	100	71,8
Пример 145	100	68,9
Пример 161	100	80, 9

Экспериментальный пример показал, что соединение по настоящему изобретению обладает превосходным действием, направленным на ингибирование фосфорилирования МСМ2 в раковых (колоректальный рак) клетках опухоли мыши, и что соединение по настоящему изобретению обладает превосходным действием, направленным на ингибирование Сйс7 в раковых (колоректальный рак) клетках опухоли мыши.

Экспериментальный пример 6. Измерение противоопухолевой активности в человеческих колоректальных раковых клетках Со1о205 опухоли мыши.

Противоопухолевое действие соединения по настоящему изобретению на человеческие колоректальные раковые клетки Со1о205 опухоли мыши можно измерить следующим образом.

Человеческие колоректальные раковые клетки Со1о205 суспендировали в 50% растворе ΜαΙπ^Ι и трансплантировали самкам мышей ВАЬВ/с возраста 6-7 недель (СЬНА 1арап, Ιικ.) при 5,0х10⁶ клеток путем подкожной инъекции. Измеряли диаметр привитой опухоли через 7-14 дней после трансплантации и объем опухоли рассчитывали по следующей формуле.

Объем опухоли = длинный диаметр х короткий диаметр х короткий диаметр х (1/2).

Отбирали мышей, имеющих объем привитой опухоли около 200 мм³, и для эксперимента использовали по 5 мышей на группу. Суспензию испытываемого соединения в 0,5% растворе метилцеллюлозы (\Уако Риге Скетка1 Шикйгек, ЬЙ.) перорально вводили при дозе, указанной в табл. 1 два раза в день в течение 14 дней. Диаметр опухоли измеряли за день до начала введения и на следующий день после завершения введения и рассчитывали объем опухоли.

Скорость роста опухоли в группе введения испытываемого соединения по сравнению с контрольной группой принимали за Т/С (%) и рассчитывали по следующей формуле.

Т/С (%)=(объем опухоли в группе введения испытываемого соединения после завершения введения объем опухоли в группе введения испытываемого соединения за день до начала введения)/(объем опухоли в контрольной группе после завершения введения - объем опухоли в контрольной группе за день до начала введения)) х 100.

Показатель Т/С для каждого испытываемого соединения представлен в табл. 6.

Таблица 6

Испытываемое соединение	Доза (мг/кг)	Т/С (%)
Пример 8 3	100	5,7
Пример 145	100	-4,7
Пример 161	100	-3,6
Пример 175	50	40, 3

Экспериментальный пример показал, что соединение по настоящему изобретению обладает превосходным противоопухолевым действием.

Пример формулирования 1.

Лекарственное средство, содержащее соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, можно получить, например, в соответствии со следующей технологией приготовления лекарственного средства.

- 144 020724

1. Капсула

(1)	соединение/ полученное в Примере 1	4 0 мг
(2)	лактоза	7 0 мг
(3)	микрокристаллическая целлюлоза	9 мг
(4)	стеарат магния	1 мг
1 капсула	12 0 мг

(1), (2), (3) и 1/2 (4) смешивают и гранулируют. К смеси добавляют остальное количество (4) и все полученное количество используют для заполнения желатиновой капсулы.

2. Таблетка

(1)	соединение/ полученное в Примере 1	4 0 мг
(2)	лактоза	58 мг
(3)	кукурузный крахмал	18 мг
(4)	микрокристаллическая целлюлоза	3,5 мг
(5)	стеарат магния	0, 5 мг
1 таблетка	120 мг

(1), (2), (3), 2/3 (4) и 1/2 (5) смешивают и гранулируют. К гранулам добавляют остальное количество (4) и (5) и смесь подвергают прессованию в пресс-форме с получением таблетки.

Пример формулирования 2.

Соединение (50 мг), полученное в примере 1, растворяют в дистиллированной воде для инъекций, соответствующей требованиям Фармакопеи Японии (50 мл), и добавляют воду для инъекций, соответствующую требованиям Фармакопеи Японии, для доведения объема до 100 мл. Полученный таким образом раствор фильтруют в стерильных условиях. Берут раствор (1 мл), заполняют им ампулу для инъекций в стерильных условиях, лиофилизируют и ампулу герметично закрывают.

Промышленная применимость

Поскольку соединение по настоящему изобретению обладает превосходным ингибирующим действием в отношении сйс7. оно является полезным в качестве средства для профилактики или лечения сйс7связанных заболеваний (например, рака и т.п.). Кроме того, поскольку соединение по настоящему изобретению является превосходным в том, что касается проявления эффективностм, фармакокинетических свойств, растворимости, взаимодействия с другими фармацевтическими продуктами, безопасности и стабильности, оно является полезным в качестве фармацевтического продукта.

Хотя некоторые варианты воплощения настоящего изобретения описаны подробно выше, однако, специалисты в данной области смогут осуществить различные модификации и изменения представленных конкретных вариантов воплощения, без существеного отступления от указаний и преимуществ настоящего изобретения. Такие модификации и изменения охватываются сутью и объемом настоящего изобретения, изложенного в прилагаемой формуле изобретения.

Настоящая заявка основана на патентных заявках №№ 2010-031899 и 2010-131950, поданных в Японии, полное содержание которых включено в настоящую заявку.

Claims (15)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, представленное формулой где X представляет собой атом серы,

   Υ представляет собой СН,

   К1 представляет собой С;_-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена,

   К2 представляет собой (1) С₁.6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (а) неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (ί) атома галогена, (ίί) гидроксигруппы, (ίίί) С_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (аа) атома галогена,

   - 146 020724 (ЬЬ) гидроксигруппы, (сс) С_1-6 алкоксигруппы и (άά) С6-14 арильной группы, необязательно замещенной 1-3 С_1-6 алкильными группами, (ίν) С_1-6 алкоксигруппы, ^{(ν) С}6-14 арильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (νί) С_6-14 арилоксигруппы, (νίί) С_1-6 алкоксикарбонильной группы, (νίίί) С_1-6 алкилкарбонильной группы, (ίχ) цианогруппы, (х) С_6-1₄ арилсульфонильной группы, (χί) карбоксигруппы, (χίί) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной С_1-6 алкильной группой, (χίίί) неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной оксогруппой, и (χίν) оксогруппы, (b) С_1-6 алкоксигруппы, (c) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(заместителями), выбраным из (ί) С_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (aa) С_6-14 арильной группы, необязательно замещенной 1-3 С_1-6 алкоксигруппами, (ЬЬ) С_1-6 алкоксикарбонильной группы, (сс) ароматической гетероциклической группы, (άά) С_3-8 циклоалкильной группы, необязательно замещенной ароматической гетероциклической группой, и (ее) гидроксигруппы, (ίί) неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 С_7-1з аралкильными группами, (ίίί) С_6-1₄ арильной группы, необязательно замещенной 1-3 С_1-6 алкоксигруппами, и (ίν) С_3-8 циклоалкильной группы, (ά) 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, (е) С_6-1₄ арильной группы и (ί) С_3-8 циклоалкильной группы, необязательно замещенной аминогруппой;
2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой С_1-6 алкильную группу, или его соль.

   (2) С6-14 арильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
3. (3) неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (a) атома галогена, (b) С_1-6 алкильной группы, или его соль.

   3. Соединение по п.1, где

   К1 представляет собой С_1-6 алкильную группу,

   К2 представляет собой (l) 4-6-членную неароматической гетероциклил-С1_-6 алкильную группу(группы), необязательно за- 147 020724 мещенную 1-3 атомами галогена, (2) С_6-14 арильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;

   (3) неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (a) атома галогена, (b) С_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (ί) гидроксигруппы, (ίί) С_1-6 алкоксикарбонильной группы и (ίίί) карбамоильной группы, (c) С_6-1₄ арилоксигруппы, (ά) С_1-6 алкоксикарбонильной группы, (е) С_1-6 алкилкарбонильной группы, ^{(ί) С}6-14 арильной группы, необязательно замещенной С_1-6 алкилсульфонильной группой, ^{(д) С}7-13 аралкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (Ь) гидроксигруппы, (ί) карбамоильной группы и (ί) неароматической гетероциклической группы,
4. 4. 6-(5-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2§)-пирролидин-2-ил]тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-он или его соль.

   (4) С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную 1-3 С6-14 арильными группами;
5. 5. 6-(5-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2§)-пиперидин-2-ил]тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-он или его соль.

   (5) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу;
6. 6. 2-(7-Азабицикло[2,2,1]гепт-1-ил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-он или его соль.

   (6) неароматическую гетероциклилкарбонильную группу или (7) С_3-8 циклоалкильную группу, необязательно замещенную аминогруппой, причем ароматическая гетероциклическая группа включает 5-6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, и конденсированную ароматическую гетероциклическую группу, неароматическая гетероциклическая группа включает 4-6-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, и конденсированную неароматическую гетероциклическую группу, или его соль.
7. 7. 6-(5-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[(2§)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил]тиено[3,2-й]пиримидин4(3Н)-он или его соль.
8. 8. 2-[(2§)-Пиперидин-2-ил]-6-[5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)-он или его соль.
9. 9. 2-[(2§)-1-Азабицикло[2,2,2]окт-2-ил]-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4(3Н)он или его соль.
10. 10. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей цикл 7 клеточного деления активностью, включающее соединение по п. 1 или его соль.
11. 11. Лекарственное средство по п.10, которое представляет собой средство для профилактики или лечения рака.
12. 12. Способ ингибирования цикла 7 клеточного деления у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или его соли.
13. 13. Способ профилактики или лечения рака у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или его соли.
14. 14. Применение соединения по п.1 или его соли для получения ингибитора цикла 7 клеточного деления.
15. 15. Применение соединения по п.1 или его соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения рака.