BRPI1008498B1 - Compostos de piridazinona úteis como inibidores da fosfodiesterase 10a, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

Compostos de piridazinona úteis como inibidores da fosfodiesterase 10a, composição farmacêutica, e, uso de um composto Download PDF

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Takahiko Taniguchi
Akira Kawada
Masato Yoshikama
Mitsuyo Kondo
Jun Kunitomo
Makoto Fushimi
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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Abstract

compostos de piridazinona úteis como inibidores da fosfodiesterase 10a, composição farmacêutica, e, uso de um composto a presente invenção proporciona um composto que possui o efeito de inibição de pde, e que é útil como um medicamento para prevenir ou tratar esquizofrenia etc. um composto de fórmula (i0) em que r1 representa um substituinte; r2 representa um átomo de hidrogênio, ou um substituinte; r3 representa um átomo de hidrogênio, ou um substituinte; anel a representa um anel aromático que pode ser substituído, e anel b representa um anel heteroaromático com 5 membros que pode ser substituído, ou um sal do mesmo.

Description

COMPOSTOS DE PIRIDAZINONA ÚTEIS COMO INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE 10A, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO
Campo técnico
A presente invenção refere-se a compostos de piridazinona.
Fundamentos da invenção
Fosfodiesterases (PDEs) são uma superfamília de enzimas codificadas por 21 genes e subdivididas em 11 famílias diferentes de acordo com propriedades estruturais e funcionais. Estas enzimas inativam metabolicamente os segundos mensageiros intracelulares ubíquos, adenosino monofosfato cíclico (cAMP) e guanosina monofosfato cíclico (cGMP); PDEs catalisam seletivamente a hidrólise da ligação 3'-éster, formando o 5'monofosfato inativo. Com base na especificidade do substrato, as famílias PDE podem ser classificadas adicionalmente em três grupos: i) as cAMPPDEs (PDE4, PDE7, PDE8), ii) as cGMP-PDEs (PDE5, PDE6 e PDE9), e iii) as PDEs de substrato duplo (PDE1, PDE2, PDE3, PDE10 e PDE11).
As cAMP e cGMP estão envolvidas na regulação de virtualmente cada processo fisiológico, como produção de mediador próinflamatório e ação, função de canal de íon, relaxamento muscular, aprendizado e formação da memória, diferenciação, apoptose, lipogênese, glicogenólise e gluconeogênese. Particularmente, em neurônios, estes segundos mensageiros possuem um papel importante na regulação da transmissão sináptica e também na diferenciação neuronial e sobrevida (Nat. Rev. Drug Discov. 2006, vol. 5: 660-670). A regulação destes processos por meio de cAMP e cGMP é acompanhada pela ativação da proteína quinase A (PKA) e proteína quinase G (PKG), que, por sua vez, fosforilam uma variedade de substratos, incluindo fatores de transcrição, canais de íon e receptores que regulam uma variedade de processos fisiológicos. Concentrações intracelulares de cAMP e cGMP parecem ser temporalmente, espacialmente, e funcionalmente compartimentalizadas pela regulação das
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2/447 adenila e guanila ciclases em resposta a sinalização extracelular e sua degradação por PDEs (Circ. Res. 2007, vol. 100(7): 950-966). PDEs proporcionam os únicos meios de degradar os nucleotídeos cíclicos cAMP e cGMP em células, de forma que PDEs desempenham um papel essencial na sinalização de nucleotídeos cíclicos. Com isto, PDEs poderiam ser alvos promissores para várias drogas terapêuticas.
A fosfodiesterase 10A (PDE10A) foi descoberta em 1999 por três grupos independentes (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, vol. 96: 89918996, J. Biol. Chem. 1999, vol. 274: 18438-18445, Gene 1999, vol. 234: 109117). Estudos de expressão mostraram que PDE10A apresenta a distribuição mais restrita entre todas as famílias de PDE conhecidas; o mRNA de PDE10A é altamente expresso apenas no cérebro e testículos (Eur. J. Biochem. 1999, vol. 266: 1118-1127, J. Biol. Chem. 1999, vol. 274: 18438-18445). No cérebro, mRNA e proteína de PDE10A são altamente enriquecidos de neurônios de rotação média (MSNs) do estriado [striatum] (Eur. J. Biochem. 1999, vol. 266: 1118-1127, Brain Res. 2003, vol. 985: 113-126). MSNs são classificados em dois grupos: os MSN que expressam receptores de dopamina D1 responsáveis para uma via direta (estriatonigral) e os MSN que expressam D2 dopamina receptores responsáveis para uma via indireta (estriatopalidal). A função da via direta consiste em planejar e executar, enquanto que a da via indireta consiste em atuar como um freio sobre a ativação comportamental. Como PDE10A expressa em ambos os MSNs, inibidores de PDE10A poderiam ativar ambas estas vias. A eficácia antipsicótica de medicações correntes, D2 ou D2/5-HT2A antagonistas, deriva-se principalmente de sua ativação da via indireta no estriado. Como inibidores de PDE10A são capazes de ativar esta via, isto sugere que inibidores de PDE10A são promissores como drogas antipsicóticas. O antagonismo excessivo do receptor D2 no cérebro por antagonistas de D2 causa problemas de efeitos secundários extrapiramidais e hiperprolactinemia. No entanto, a expressão de
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PDE10A é limitada a estas vias estriatais no cérebro, de modo que esperou-se que efeitos secundários por inibidores de PDE10A fossem mais fracos em comparação com antagonistas de D2 correntes. Com relação à hiperprolactinemia, inibidores de PDE10A poderíam produzir nenhuma elevação da prolactina devido à falta de antagonismo do receptor D2 na pituitária. Além disso, a presença de PDE10A em uma via direta torna provável que a inibição de PDE10A apresente alguma vantagem sobre antagonistas de D2 correntes; considera-se que a via direta promove ação desejada, e a ativação desta via por inibidores de PDE10A pode neutralizar sintomas extrapiramidais induzidos por excessivo antagonismo do receptor D2. Adicionalmente, a ativação desta via podería facilitar efluxo estriataltalâmico, promovendo a execução de estratégias procedurais. Adicionalmente, o incremento dos níveis de segundo mensageiro sem bloqueio de receptores de dopamina e/ou outros neurotransmissores também pode proporcionar vantagens terapêuticas com menos efeitos secundários adversos em comparação com antipsicóticos correntes (p. ex., hiperprolactinemia e ganho de peso). Esta distribuição única e função no cérebro indica que PDE10A representa um alvo novo e importante para o tratamento de desordens neurológicas e psiquiátricas, em particular desordens psicóticas, como a esquizofrenia.
Como um inibidor de fosfodiesterase (PDE)10, um composto representado pela fórmula:
sendo que Z é
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foi revelado no folheto do W02006/072828.
Adicionalmente, como um inibidor de fosfodiesterase (PDE)IO, um composto representado pela fórmula geral
também foi revelado no folheto do W02008/001182.
Sumário da Invenção
Problema técnico
No entanto, requer-se adicionalmente o desenvolvimento de novos inibidores de fosfodiesterase (PDE)IOA.
Solução do problema
Os presentes inventores verificaram que um composto expresso pela fórmula (Io) ou um sal do mesmo (referido como composto (D nesta descrição) apresenta uma ação inibidora de PDE 10A e após investigação extensa, completaram a presente invenção.
Entre os compostos (Io), o composto representado pela fórmula (I) ou um sal da mesma (referido como composto (I) nesta descrição) é um composto inédito.
Nesta descrição, o composto (Io) incluindo o composto (I) ou uma prodroga do mesmo também é referido como o composto da presente
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5/447 invenção.
Ou seja, a presente invenção proporciona as seguintes características.
[1]
Um composto de fórmula (I):
sendo que
R1 representa um substituinte,
R2 representa um átomo de hidrogênio, ou um substituinte,
R3 representa um átomo de hidrogênio, ou um substituinte,
Anel A representa um anel aromático que pode ser substituído, e
Anel B representa um anel heteroaromático com 5 membros que pode ser substituído;
desde que os compostos a seguir:
1-(2-clorofenil)-6-metil-3-{5-tioxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-
4,5-diidro-1H-1,2,4-triazol-3-il}piridazin-4(1H)-ona,
1-(4-clorofenil)-3-[4-(2-fluorofenil)-5-tioxo-4,5-diidro-1H-
1,2,4-triazol-3-il]-6-metilpiridazin-4(1H)-ona,
1-(4-clorofenil)-6-metil-3-{5-tioxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 18/852
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4,5-diidro-1H-1,2,4-triazol-3-il}piridazin-4(1H)-ona,
1-(4-clorofenil)-3-[4-(2-fluorofenil)-5-(metilsulfanil)-4H-
1,2,4-triazol-3-il]-6-metilpiridazin-4(1H)-ona,
1-(4-clorofenil)-6-metil-3-{5-(metilsulfanil)-4-[3(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridazin-4(1H)-ona,
1-(2-clorofenil)-6-metil-3-{5-(metilsulfanil)-4-[3(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridazin-4(1H)-ona,
3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-1-phenilpiridazin-4(1H)-ona,
- (4-clorofenil)-3 -{1 -[3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il] 1 H-pirazol-5-il }piridazin-4(1H)-ona,
3-[1- (2-fluorofenil)-1 H-pirazol-5-il] -1-[3- (trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona,
3-[1- (3-clorofenil)-1 H-pirazol-5 -il]-1- [3-(trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona,
3-[1- (4-metoxifenil)-1 H-pirazol-5-il] -1- [3-(trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona,
3-(1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-1-[3- (trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona,
3-[1-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona,
3-[1-(1,1 -dioxidotetraidrotiofen-3-il)-1 H-pirazol-5-il] -1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona,
- [ 1-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-5-il] -1 -fenilpiridazin-4(1 H)ona,
- [ 1-(4-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il] -1 -fenilpiridazin-4(1 H)ona,
3-(4-etil-5-tioxo-4,5-diidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4metilfenil)piridazin-4(1H)-ona,
- (4-clorofenil)-3 -{1 -[3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il] Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 19/852
7/447
H-pirazol-3-il }piridazin-4(1H)-ona,
3-[1- (2-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-il] -1-[3- (trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona,
3-[1- (3-clorofenil)-1 H-pirazol-3 -il]-1- [3-(trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona,
3-[1- (3-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-il] -1- [3-(trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona,
3-(1-fenil-1 H-pirazol-3-il)-1 - [3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona,
3-[1-(3-nitrofenil)-1 H-pirazol-3-il]-1 - [3-(trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona,
3-[1- (4-metilfenil)-1 H-pirazol-3 -il]-1 -fenilpiridazin-4(1 H)ona,
3-[1- (4-clorofenil)-1 H-pirazol-3 -il]-1 -fenilpiridazin-4(1 H)ona, um composto de fórmula:
sendo que
Anel A' é um anel de benzeno que pode ser substituído por um substituinte selecionado dentre um átomo de halogênio, e um grupo alquila,
R1' é (1) um grupo etila, ou (2) um grupo fenila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre um átomo de flúor, e um grupo trifluorometila,
R3' é um átomo de hidrogênio, ou um grupo metila, e
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Ra é um átomo de hidrogênio, ou um grupo hidrocarboneto acíclico com C1-4 que pode ser substituído, um composto de fórmula:
sendo que
Anel A” é um anel de benzeno que pode ser substituído por halogênio, e
R1” é um grupo acila sejam excluídos;
ou um sal do mesmo.
[2]
O composto de acordo com o item [1] indicado acima, sendo que
R2 representa um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, ou um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído.
[3]
O composto de acordo com os itens [1] ou [2] indicados acima, sendo que
R2 representa um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo C1-10 alcóxi, e um grupo C3-7 cicloalquila.
[4]
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9/447
O composto de acordo com os itens [1] ou [2] indicados acima, sendo que
R2 representa um grupo C1-10 alcóxi.
[5]
O composto de acordo com qualquer um dos itens de [1] a [4] indicados acima, sendo que
R1 representa um grupo fenila que pode ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, e um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído.
[6]
O composto de acordo com qualquer um dos itens de [1] a [5] indicados acima, sendo que
R1 representa um grupo fenila que pode ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo C1-10 alquila, e um grupo C1-10 alcóxi.
[7]
O composto de acordo com qualquer um dos itens de [1] a [6] indicados acima, sendo que
R1 representa um grupo fenila que pode ser substituído por de 1 a 5 átomos de halogênio.
[8]
O composto de acordo com qualquer um dos itens de [1] a [7] indicados acima, sendo que
R3 representa
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10/447 um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído.
[9]
O composto de acordo com qualquer um dos itens de [1] a [8] indicados acima, sendo que
R3 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-10 alcóxi.
[10]
O composto de acordo com qualquer um dos itens de [1] a [9] indicados acima, sendo que
R3 representa um átomo de hidrogênio.
[11]
O composto de acordo com qualquer um dos itens de [1] a [10] indicados acima, sendo que
Anel A representa um anel de benzeno que pode ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, (3) um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído, (4) um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos que podem ser substituídos, (5) um grupo C1-10 alquilsulfonila que pode ser substituído, (6) um grupo C3-7 cicloalquila que pode ser substituído, (7) um grupo ciano, (8) um grupo carbamoíla que pode ser substituído, (9) um grupo C1-10 alquilsulfonilóxi que pode ser substituído,
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11/447 (10) um grupo C3-7 cicloalquila - C2-6 alquinila que pode ser substituído, (11) um grupo tetraidropiranila que pode ser substituído, (12) um grupo diidropiranila que pode ser substituído, (13) um grupo mono-(C1-10 alquil-carbonil)-amino que pode ser substituído, (14) um grupo C1-10 alcóxi-carbonila que pode ser substituído, (15) um grupo C1-10 alquilsulfinila que pode ser substituído, e (16) um grupo C1-10 alquilsulfanila que pode ser substituído.
[12]
O composto de acordo com qualquer um dos itens de [1] a [11] indicados acima, sendo que
Anel A representa um anel de benzeno que pode ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, (3) um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído, (4) um grupo C3-7 cicloalquila, (5) um grupo halogênio C1-10 alquilsulfonilóxi, (6) um grupo C3-7 cicloalquila - C2-6 alquinila, e (7) um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos que podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo C1-10 alcóxi-carbonila, um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído, e um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído.
[13]
O composto de acordo com qualquer um dos itens de [1] a [12]
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12/447 indicados acima, sendo que
Anel A representa um anel de benzeno que pode ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio, (3) um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio, (4) um grupo C3-7 cicloalquila, (5) um grupo halogênio C1-10 alquilsulfonilóxi, (6) um grupo C3-7 cicloalquila - C2-6 alquinila, e (7) um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos que podem ser substituídos por de 1 a 4 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo C1-10 alcóxicarbonila, um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído por halogênio, e um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por halogênio.
[14]
O composto de acordo com qualquer um dos itens de [1] a [13] indicados acima, sendo que
Anel A representa um anel de benzeno que é substituído por (1) (i)1 ou 2 átomos de halogênio, ou (ii) um grupo C1-10 alcóxi, e (2) um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos que podem ser substituídos por de 1 a 4 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo C1-10 alcóxi
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 25/852
13/447 carbonila, um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído por halogênio, e um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por halogênio.
[15]
O composto de acordo com o [14] indicado acima, sendo que o grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos representa um grupo morfolino, um grupo pirrolila, um grupo diidropirrolila, um grupo pirazolila, um grupo diidropirazolila, um grupo piperidila, um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo oxazolidinila, um grupo imidazolila ou um grupo imidazolidinila.
[16]
O composto de acordo com qualquer um dos itens de [1] a [15] indicados acima, sendo que
Anel B representa um anel imidazol, um anel pirazol, um anel triazol ou um anel tetrazol, sendo que cada um dos mesmos pode ser substituído adicionalmente por de 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, e um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por halogênio.
[17]
O composto de acordo com qualquer um dos itens de [1] a [16] indicados acima, sendo que
Anel B representa um anel pirazol que pode ser substituído adicionalmente por de 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, e um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por halogênio.
[18]
O composto de acordo com qualquer um dos itens de [1] a [17] indicados acima, sendo que
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 26/852
14/447
Anel B representa um anel pirazol.
[19]
O composto de acordo com o item [2] indicado acima, sendo que
R1 representa um grupo fenila que pode ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, e um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído,
R2 representa um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, ou um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído,
R3 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído,
Anel A representa um anel de benzeno que pode ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, (3) um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído, (4) um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos que podem ser substituídos, (5) um grupo C1-10 alquilsulfonila que pode ser substituído, (6) um grupo C3-7 cicloalquila que pode ser substituído, (7) um grupo ciano,
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 27/852
15/447 (8) um grupo carbamoíla que pode ser substituído, (9) um grupo C1-10 alquilsulfonilóxi que pode ser substituído, (10) um grupo C3-7 cicloalquila - C2-6 alquinila que pode ser substituído, (11) um grupo tetraidropiranila que pode ser substituído, (12) um grupo diidropiranila que pode ser substituído, (13) um grupo mono-(C1-10 alquil-carbonil)-amino que pode ser substituído, (14) um grupo C1-10 alcóxi-carbonila que pode ser substituído, (15) um grupo C1-10 alquilsulfinila que pode ser substituído, e (16) um grupo C1-10 alquilsulfanila que pode ser substituído, e Anel B representa um anel imidazol, um anel pirazol, um anel triazol ou um anel tetrazol, sendo que cada um dos mesmos pode ser substituído adicionalmente por de 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, e um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por halogênio.
[20]
O composto de acordo com o [19] indicado acima, sendo que. Anel A representa um anel de benzeno que pode ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, (3) um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído, (4) um grupo C3-7 cicloalquila, (5) um grupo halogênio C1-10 alquilsulfonilóxi, (6) um grupo C3-7 cicloalquila - C2-6 alquinila, e (7) um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 28/852
16/447 que podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo C1-10 alcóxi-carbonila, um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído, e um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído.
[21]
O composto de acordo com o item [2] indicado acima, sendo que
R1 representa um grupo fenila que pode ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo C1-10 alquila, e um grupo C1-10 alcóxi,
R2 representa um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo C1-10 alcóxi, e um grupo C3-7 cicloalquila,
R3 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-10 alcóxi,
Anel A representa um anel de benzeno que pode ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio, (3) um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio, (4) um grupo C3-7 cicloalquila, (5) um grupo halogênio C1-10 alquilsulfonilóxi, (6) um grupo C3-7 cicloalquila - C2-6 alquinila, e (7) um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 29/852
17/447 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos que podem ser substituídos por de 1 a 4 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo C1-10 alcóxicarbonila, um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído por halogênio, e um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por halogênio,
Anel B representa um anel pirazol que pode ser substituído adicionalmente por de 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, e um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por halogênio.
[22]
O composto de acordo com o item [2] indicado acima, sendo que
R1 representa um grupo fenila que pode ser substituído por de 1 a 5 átomos de halogênio,
R2 representa um grupo C1-10 alcóxi,
R3 representa um átomo de hidrogênio,
Anel A representa um anel de benzeno que é substituído por (1) (i)1 ou 2 átomos de halogênio, ou (ii) um grupo C1-10 alcóxi, e (2) um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos que podem ser substituídos por de 1 a 4 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo C1-10 alcóxicarbonila, um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído por halogênio, e um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por halogênio,
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18/447
Anel B representa um anel pirazol.
[23]
O composto de acordo com o item [22] indicado acima, sendo que o grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos representa um grupo morfolino, um grupo pirrolila, um grupo diidropirrolila, um grupo pirazolila, um grupo diidropirazolila, um grupo piperidila, um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo oxazolidinila, um grupo imidazolila ou um grupo imidazolidinila.
[24]
O composto de acordo com o item [1] indicado acima, sendo que
R1 representa um grupo aromático que pode ser substituído,
Anel A representa um anel aromático que é substituído por (a) um substituinte selecionado dentre (1) um grupo C3-7 cicloalquila que pode ser substituído, e (2) um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, e um átomo de oxigênio que pode ser substituído, e (b) um ou mais substituintes adicionais.
[25]
O composto de acordo com o item [24] indicado acima, sendo que
R1 representa
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19/447 um grupo fenila que pode ser substituído,
R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, ou um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído,
R3 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído,
Anel A representa um anel de benzeno que é substituído por um substituinte selecionado dentre (1) um grupo C3-7 cicloalquila que pode ser substituído, (2) um grupo diidropiranila que pode ser substituído, (3) um grupo tetraidropiranila que pode ser substituído, e (4) um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos que podem ser substituídos, e pode ser substituído por substituintes adicionais, e
Anel B representa um anel imidazol, um anel pirazol, um anel triazol, um anel tetrazol, um anel isoxazol, um anel 1,3-oxazol, um anel furano, ou um anel tiofeno, cada um dos quais pode ser substituído.
[26]
O composto de acordo com o item [25] indicado acima, sendo que o grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos representa um grupo morfolino, um grupo pirrolila, um grupo
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 32/852
20/447 diidropirrolila, um grupo pirazolila, um grupo diidropirazolila, um grupo piperidila, um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo oxazolidinila, um grupo imidazolila, um grupo imidazolidinila, um grupo isoxazolila, um grupo piridila, um grupo piperazinila, ou um grupo tiazolila.
[27]
O composto de acordo com o item [24] indicado acima, sendo que os substituintes adicionais são de 1 a 4 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo oxo, (3) um grupo hidróxi, (4) um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, (5) um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído, (6) um grupo C1-10 alquilsulfonila, (7) um grupo morfolin-4-il sulfonila, (8) um grupo ciano, (9) um grupo carbamoíla, (10) um grupo halogênio C1-10 alquilsulfonilóxi, (11) um grupo C3-7 cicloalquila - C2-6 alquinila, (12) um grupo di-C1-10 alquil-amino, (13) um grupo mono-(C1-10 alquil-carbonil) -amino, (14) um grupo C1-10 alcóxi-carbonila, (15) um grupo fenóxi, (16) um grupo C1-10 alquilsulfinila, (17) um grupo benzimidazol-2-ilóxi, e (18) um grupo benzimidazol-2-il sulfonila.
[28]
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O composto de acordo com o item [24] indicado acima, sendo que
R1 representa um grupo fenila que pode ser substituído por de 1 a 5 átomos de halogênio,
R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-10 alcóxi,
R3 representa um átomo de hidrogênio,
Anel A representa um anel de benzeno, que é substituído por um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos que podem ser substituídos por de 1 a 4 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo oxo, grupo halogênio C1-10 alcóxi, um C1-10 alcóxi-carbonila, e um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por halogênio, e que pode ser substituído adicionalmente por 1 ou 2 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio e um grupo C1-10 alcóxi, e
Anel B representa um anel pirazol.
[29]
O composto de acordo com o item [28] indicado acima, sendo que o grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos representa um grupo morfolino, um grupo pirrolila, um grupo
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22/447 diidropirrolila, um grupo pirazolila, um grupo diidropirazolila, um grupo piperidila, um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo oxazolidinila, um grupo imidazolila ou um grupo imidazolidinila.
[30] 1-[2-fluoro-4-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)fenil]-5- metóxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
[31]
- [2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenil] -5-metóxi-3-(1 -fenil1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
[32]
- [4-(3,4-difluoro-1 H-pirrol-1 -il)-2-fluorofenil] -5-metóxi-3 (1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
[33]
- [2-fluoro-4-( 1 H-pirazol-1 -il)fenil]-5-metóxi-3-(1-fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
[34]
- [4- (4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)-2-fluorofenil] -5 -metóxi-3 - (1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
[35] 1-[2-fluoro-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]-5-metóxi-3-(1- fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo [36] 3-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[2-fluoro-4-(1H- pirazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
[37] 3-[1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-
1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
[38]
1-[4-(4,4-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-2-fluorofenil]-5-metóxiPetição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 35/852
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3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
[39]
- [4- (5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil] -5metóxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
[40]
5-metóxi-1 - [2-metóxi-4- (1 H-pirazol-1 -il)fenil] -3-(1 -fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
[41]
Uma prodroga do composto de acordo com de acordo com qualquer um dos itens de [1] a [40] indicados acima [42]
Um medicamento compreendendo o composto de acordo com de acordo com qualquer um dos itens de [1] a [40] indicados acima indicado acima ou uma prodroga do mesmo.
[43]
Um medicamento compreendendo um composto de fórmula (I0):
(I0) sendo que
R1 representa um substituinte,
R2 representa um átomo de hidrogênio, ou um substituinte, R3 representa
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24/447 um átomo de hidrogênio, ou um substituinte,
Anel A representa um anel aromático que pode ser substituído, e
Anel B representa um anel heteroaromático com 5 membros que pode ser substituído, ou um sal do mesmo, ou uma prodroga do mesmo.
[44]
O medicamento de acordo com o item [43] indicado acima que é um agente para inibir fosfodiesterase 10A.
[45]
O medicamento de acordo com o item [43] indicado acima que é para prevenir ou tratar esquizofrenia.
[46]
Um método de prevenir ou tratar esquizofrenia compreendendo administrar uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I0):
sendo que
R1 representa um substituinte,
R2 representa um átomo de hidrogênio, ou um substituinte,
R3 representa
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25/447 um átomo de hidrogênio, ou um substituinte,
Anel A representa um anel aromático que pode ser substituído, e
Anel B representa um anel heteroaromático com 5 membros que substituído, ou um sal do mesmo, ou uma prodroga do mesmo a um mamífero.
[47]
Uso de um composto de fórmula (I0):
(Io) substituído, pode ser sendo que
R1 representa um substituinte,
R2 representa um átomo de hidrogênio, ou um substituinte,
R3 representa um átomo de hidrogênio, ou um substituinte,
Anel A representa um anel aromático que pode ser substituído, e
Anel B representa um anel heteroaromático com 5 membros que pode ser ou um sal do mesmo, ou uma prodroga do mesmo
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26/447 como um medicamento.
[48]
Uso de um composto de fórmula (I0):
(I0) sendo que
R1 representa um substituinte,
R2 representa um átomo de hidrogênio, ou um substituinte, R3 representa um átomo de hidrogênio, ou um substituinte,
Anel A representa um anel aromático que pode ser substituído, e
Anel B representa um anel heteroaromático com 5 membros que pode ser substituído, ou um sal do mesmo, ou uma prodroga do mesmo na fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar esquizofrenia.
Além disso, a presente invenção também proporciona as seguintes características.
[1']
Um composto representado pela fórmula (I):
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27/447
sendo que
R1 representa um substituinte,
R2 representa um átomo de hidrogênio ou um substituinte,
R3 representa um átomo de hidrogênio ou um substituinte,
Anel A representa um anel aromático que pode ser substituído, e
Anel B representa um anel heterocíclico aromático com 5 membros que pode ser substituído;
desde que os seguintes compostos sejam excluídos:
um composto representado pela fórmula:
sendo que
Anel A' representa um anel de benzeno que pode ser substituído por um substituinte selecionado dentre halogênio e alquila,
R1' representa (1) etila ou (2) fenila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor e trifluorometila,
R3' representa hidrogênio ou metila, e
Ra representa um átomo de hidrogênio ou um grupo
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hidrocarboneto acíclico com C1-4 que pode ser substituído; e um composto representado pela fórmula:
sendo que
Anel A” representa um anel de benzeno que pode ser substituído por halogênio, e
R1” representa um grupo acila;
ou um sal do mesmo.
[2']
Uma prodroga do composto descrito como no item [1'] indicado acima.
[3']
Um medicamento compreendendo o composto descrito como no item [1'] indicado acima ou a prodroga do mesmo.
[4']
Um medicamento compreendendo um composto representado pela fórmula (Io):
(I0) sendo que
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R1 representa um substituinte,
R2 representa um átomo de hidrogênio ou um substituinte,
R3 representa um átomo de hidrogênio ou um substituinte,
Anel A representa um anel aromático que pode ser substituído, e
Anel B representa um anel heterocíclico aromático com 5 membros que pode ser substituído, ou um sal do mesmo.
[5']
O medicamento descrito como no item [4'] indicado acima que é um agente para inibir fosfodiesterase 10A.
[6']
O medicamento descrito como no item [4'] indicado acima que é para prevenir ou tratar esquizofrenia.
[7']
Um método para prevenir ou tratar esquizofrenia que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto representado pela fórmula (Io):
sendo que
R1 representa um substituinte,
R2 representa um átomo de hidrogênio ou um substituinte,
R3 representa um átomo de hidrogênio ou um substituinte, Anel A representa um anel aromático que pode ser substituído,
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Anel B representa um anel heterocíclico aromático com 5 membros que pode ser substituído, ou um sal do mesmo.
[8']
Uso de um composto representado pela fórmula (Io):
(I0) sendo que
R1 representa um substituinte,
R2 representa um átomo de hidrogênio ou um substituinte,
R3 representa um átomo de hidrogênio ou um substituinte,
Anel A representa um anel aromático que pode ser substituído,
Anel B representa um anel heterocíclico aromático com 5 membros que pode ser substituído, ou um sal do mesmo como um medicamento.
[9']
Uso de um composto representado pela fórmula (Io):
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(Io) sendo que
R1 representa um substituinte,
R2 representa um átomo de hidrogênio ou um substituinte,
R3 representa um átomo de hidrogênio ou um substituinte,
Anel A representa um anel aromático que pode ser substituído,
Anel B representa um anel heterocíclico aromático com 5 membros que pode ser substituído, ou um sal do mesmo na fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar esquizofrenia.
Efeitos vantajosos da invenção
O composto da presente invenção apresenta uma atividade inibidora de PDE e é útil como uma droga para prevenir ou tratar esquizofrenia, etc.
Breve descrição dos desenhos
Fig. 1. Gráficos mostrando elevação dose-dependente de teores de cAMP (Fig. 1A) e cGMP (Fig. 1B) no estriado de camundongo por composto A.
Fig. 2. Gráficos mostrando inibição dose-dependente de hiperlocomoção induzida por metanfetamina (MAP) ou MK-801 pelo composto A. O composto A diminuiu a locomoção espontânea (-30-0 min).
Fig. 3. Um gráfico mostrando reversão de déficits de PPI
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32/447 induzidos por MK-801 a um prepulso de 82 dB pelo composto A.
Fig. 4. Um gráfico mostrando a inibição da hiperlocomoção induzida por MK-801 por compostos em camundongos.
Descrição detalhada da invenção
A presente invenção será explicada detalhadamente abaixo.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “halogênio” incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, a expressão “pode ser halogenado” ou o termo “halogênio” significa que um ou mais (p. ex., de 1 a 3) átomos de halogênio podem estar presentes como substituintes.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) alquila” incluem (grupo) C1-10 alquila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C1-10 alquila” incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, s-butila, /-butila, pentila, isopentila, neopentila, e hexila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, o termo “(grupo) C1-10 alquila que pode ser halogenado” significa (grupo) C1-10 alquila que pode ser substituído por halogênio, e exemplos dos mesmos incluem trifluorometila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) alquenila” incluem (grupo) C2-6 alquenila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C2-6 alquenila” incluem vinila, 1-propen-1ila, 2-propen-1-ila, isopropenila, 2-buten-1-ila, 4-penten-1-ila, e 5-hexen-1ila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) alquinila” incluem (grupo) C2-6 alquinila.
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Exemplos de “(grupo) C2-6 alquinila” incluem etinila, 1-propin1-ila, 2-propin-1-ila, 4-pentin-1-ila, e 5-hexin-1-ila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C3-7 cicloalquil-C2-6 alquinila” incluem ciclopropiletinila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C3-7 cicloalquila” incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e cicloexila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C6-14 arila” incluem fenila, 1-naftila, 2naftila, 2-bifenilila, 3-bifenilila, 4-bifenilila, e 2-antrila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos de “(grupo) C7-16 aralquila” incluem benzila, fenetila, difenilmetila, 1-naftilmetila, 2-naftilmetila, 2,2-difeniletila, 3-fenilpropila, 4fenilbutila, 5-fenilpentila, 2-bifenilmetila, 3-bifenilmetila, e 4-bifenilmetila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos de “(grupo) C6-14 aril- C2-6 alquenila” incluem estirila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, o “grupo heterocíclico” (e uma porção heterocíclica em um substituinte) é um grupo heterocíclico não-aromático, ou um grupo heteroarila (i.e., grupo heterocíclico aromático), e exemplos dos mesmos incluem grupo heterocíclico com de 3 a 14 membros apresentando de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio. Este “grupo heterocíclico” pode ser monocíclico, bicíclico ou tricíclico.
Exemplos do “grupo heterocíclico com de 3 a 14 membros” incluem grupo heterocíclico aromático com de 3 a 14 membros apresentando de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio, como pirrolila (p. ex., 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila), furila (p. ex., 2furila, 3-furila), tienila (p. ex., 2-tienila, 3-tienila), pirazolila (p. ex., 1
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34/447 pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila), imidazolila (p. ex., 1-imidazolila, 2imidazolila, 4-imidazolila), isoxazolila (p. ex., 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5isoxazolila), oxazolila (p. ex., 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila), isotiazolila (p. ex., 3-isotiazolila, 4-isotiazolila, 5-isotiazolila), tiazolila (p. ex., 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila), triazolila (p. ex., 1, 2, 3-triazol-4-ila ,1, 2, 4-triazol-3-ila), oxadiazolila (p. ex., 1, 2, 4-oxadiazol-3-ila, 1, 2, 4oxadiazol-5-ila), tiadiazolila (p. ex., 1, 2, 4-tiadiazol-3-ila, 1, 2, 4-tiadiazol-5ila), tetrazolila, piridila (p. ex., 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), piridazinila (p. ex., 3-piridazinila, 4-piridazinila), pirimidinila (p. ex., 2-pirimidinila, 4pirimidinila, 5-pirimidinila), pirazinila, indolila, isoindolila (p. ex., 1isoindolila, 2-isoindolila, 3-isoindolila, 4-isoindolila, 5-isoindolila, 6isoindolila, 7-isoindolila), indolila (p. ex., 1-indolila, 2-indolila, 3-indolila, 4indolila, 5-indolila, 6-indolila, 7-indolila), benzo[b]furanila (p. ex., 2benzo[b]furanila, 3-benzo[b]furanila, 4-benzo[b]furanila, 5-benzo[b]furanila,
6-benzo[b]furanila, 7-benzo[b]furanila), benzo[c]furanila (p. ex., 1benzo[c]furanila, 4-benzo[c]furanila, 5-benzo[c]furanila), benzo[b]tienila (p. ex., 2-benzo[b]tienila, 3-benzo[b]tienila, 4-benzo[b]tienila, 5-benzo[b]tienila,
6- benzo[b]tienila, 7-benzo[b]tienila), benzo[c]tienila (p. ex., 1benzo[c]tienila, 4-benzo[c]tienila, 5-benzo[c]tienila), indazolila (p. ex., 1indazolila, 2-indazolila, 3-indazolila, 4-indazolila, 5-indazolila, 6-indazolila,
7- indazolila), benzimidazolila (p. ex., 1-benzimidazolila, 2-benzimidazolila,
4- benzimidazolila, 5-benzimidazolila), 1, 2-benzoisoxazolila (p. ex., 1, 2benzisoxazol-3-ila, 1, 2-benzisoxazol-4-ila, 1, 2-benzisoxazol-5-ila, 1, 2benzisoxazol-6-ila, 1, 2-benzisoxazol-7-ila), benzoxazolila (p. ex., 2benzoxazolila, 4-benzoxazolila, 5-benzoxazolila, 6-benzoxazolila, 7benzoxazolila), 1, 2-benzoisotiazolila (p. ex., 1, 2-benzisotiazol-3-ila, 1, 2benzisotiazol-4-ila, 1, 2-benzisotiazol-5-ila, 1, 2-benzisotiazol-6-ila, 1, 2benzisotiazol-7-ila), benzotiazolila (p. ex., 2-benzotiazolila, 4-benzotiazolila,
5- benzotiazolila, 6-benzotiazolila, 7-benzotiazolila), isoquinolila (p. ex., 1-
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35/447 isoquinolila, 3-isoquinolila, 4-isoquinolila, 5-isoquinolila), quinolila (p. ex., 2-quinolila, 3-quinolila, 4-quinolila, 5-quinolila, 8-quinolila), cinolinila (p. ex., 3-cinolinila, 4-cinolinila, 5-cinolinila, 6-cinolinila, 7-cinolinila, 8cinolinila), ftalazinila (p. ex., 1-ftalazinila, 4-ftalazinila, 5-ftalazinila, 6ftalazinila, 7-ftalazinila, 8-ftalazinila), quinazolinila (p. ex., 2-quinazolinila, 4quinazolinila, 5-quinazolinila, 6-quinazolinila, 7-quinazolinila, 8quinazolinila), quinoxalinila (p. ex., 2-quinoxalinila, 3-quinoxalinila, 5quinoxalinila, 6-quinoxalinila, 7-quinoxalinila, 8-quinoxalinila), pirazolo[1,5a]piridila (p. ex., pirazolo[1,5-1]piridin-2-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-5-ila, pirazolo[1,5a]piridin-6-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-7-ila), imidazo[1,2-a]piridila (p. ex., imidazo [ 1,2-a]piridin-2-ila, imidazo[1,2-a]piridin-3-ila, imidazo [1,2a]piridin-5-ila, imidazo[1,2-a]piridin-6-ila, imidazo[1,2-a]piridin-7-ila, imidazo [1,2-a]piridin-8-il); e grupo heterocíclico não-aromático saturado ou insaturado com de 3 a 14 membros apresentando de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio, como tetraidrofurila, oxazolidinila, imidazolinila (p. ex., 1-imidazolinila, 2-imidazolinila, 4-imidazolinila), aziridinila (p. ex., 1-aziridinila, 2- aziridinila), azetidinila (p. ex., 1-azetidinila, 2-azetidinila), pirrolidinila (p. ex., 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3pirrolidinila), piperidinila (p. ex., 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3piperidinila), azepanila (p. ex., 1-azepanila, 2-azepanila, 3-azepanila, 4azepanila), azocanila (p. ex., 1-azocanila, 2-azocanila, 3-azocanila, 4azocanila), piperazinila (p. ex., 1, 4-piperazin-1-ila, 1, 4-piperazin-2-ila), diazepinila (p. ex., 1, 4-diazepin-1-ila, 1, 4-diazepin-2-ila, 1, 4-diazepin-5-ila, 1, 4-diazepin-6-ila), diazocanila (p. ex., 1, 4-diazocan-1-ila, 1, 4-diazocan-2ila, 1, 4-diazocan-5-ila, 1, 4-diazocan-6-ila, 1, 5-diazocan-1-ila, 1, 5-diazocan2-ila, 1, 5-diazocan-3-ila), tetraidropiranila (p. ex., tetraidropiran-4-ila), morfolinila (p. ex., 4-morfolinila), tiomorfolinila (p. ex., 4-tiomorfolinila), 2
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36/447 oxazolidinila, diidrofurila, diidropiranila, e diidroquinolila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos dos “grupos heterocíclicos com de 5 a 10 membros” incluem aqueles apresentando de 5 a 10 membros entre o previamente indicado “grupo heterocíclico com de 3 a 14 membros”.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “grupo heterocíclico aromático” (e uma porção heterocíclica aromática em um substituinte) incluem o “grupo heterocíclico aromático com de 3 a 14 membros apresentando de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio” como exemplificado acima como referido “grupo heterocíclico”.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “grupo heterocíclico não-aromático” (e uma porção heterocíclica aromática em um substituinte) incluem o “grupo heterocíclico não-aromático saturado ou insaturado com de 3 a 14 membros apresentando de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio” como exemplificado acima como referido “grupo heterocíclico”.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “grupo heterocíclico saturado” (e uma porção heterocíclica saturada em um substituinte) incluem aqueles saturados entre referido “grupo heterocíclico não-aromático”. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupo tetraidrofurila, morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila, pirrolidinila, e piperazinila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “grupo heterocíclico saturado com e 5 a 6 membros” (e uma porção heterocíclica saturada em um substituinte) incluem aqueles apresentando de 5 a 6 membros entre referido “grupo heterocíclico saturado”.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) alcóxi” incluem (grupo) C1-10 alcóxi.
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Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C1-10 alcóxi” incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, s-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C3-7 cicloalquilóxi” incluem ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C6-14 arilóxi” incluem fenilóxi, 1-naftilóxi e 2-naftilóxi.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C7-16 aralquilóxi” incluem benzilóxi e fenetilóxi.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) alquil-carbonilóxi” incluem (grupo) C1-10 alquil-carbonilóxi.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C1-10 alquil-carbonilóxi” incluem acetóxi e propionilóxi.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) alcóxi-carbonilóxi” incluem (grupo) C1-10 alcóxi-carbonilóxi.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C1-10 alcóxi-carbonilóxi” incluem metoxicarbonilóxi, etoxicarbonilóxi, propoxicarbonilóxi e butoxicarbonilóxi.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) mono-alquil-carbamoilóxi” incluem (grupo) mono-C1-10 alquil-carbamoilóxi.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) mono-C1-10 alquil-carbamoilóxi” incluem
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38/447 metilcarbamoilóxi e etilcarbamoilóxi.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) di-alquil-carbamoilóxi” incluem (grupo) diC1-10 alquil-carbamoilóxi.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) di-C1-10 alquil-carbamoilóxi” incluem dimetilcarbamoilóxi e dietilcarbamoilóxi.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C6-14 aril-carbonilóxi” incluem benzoilóxi e naftilcarbonilóxi.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) mono- ou di-C6-14 aril-carbamoilóxi” incluem fenilcarbamoilóxi e naftilcarbamoilóxi.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos da porção heterocíclica do “(grupo) heterociclic-óxi” incluem aqueles similares a referido “grupo heterocíclico” são incluídos. Especificamente, exemplos do “(grupo) heterociclic-óxi” incluem (grupo) heterociclic-óxi com de 5 a 14 membros apresentando de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos da porção heterocíclica aromática do “(grupo) heterociclic-óxi” incluem aqueles similares ao “grupo heterocíclico aromático” como exemplos de referido “grupo heterocíclico”. Especificamente, exemplos do “(grupo) heterociclic-óxi aromático” incluem (grupo) heterociclic-óxi aromático com de 3 a 14 membros apresentando de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C1-10 alquilsulfonilóxi” incluem metilsulfonilóxi e etilsulfonilóxi.
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Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) halogênio C1-10 alquilsulfonilóxi” incluem halogênio metilsulfonilóxi e halogênio etilsulfonilóxi.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) alquilsulfanila” incluem (grupo) C1-10 alquilsulfanila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C1-10 alquilsulfanila” incluem metilsulfanila, etilsulfanila, propilsulfanila, isopropilsulfanila, butilsulfanila, s-butilsulfanila, e z-butilsulfanila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C3-7 cicloalquilsulfanila” incluem ciclopropilsulfanila, ciclobutilsulfanila, ciclopentilsulfanila e cicloexilsulfanila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C6-14 arilsulfanila” incluem fenilsulfanila, 1naftilsulfanila e 2-naftilsulfanila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C7-16 aralquilsulfanila” incluem benzilsufanila e fenetilsulfanila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos da porção heterocíclica do “(grupo) heterociclicsulfanila” incluem aqueles similares a referido “grupo heterocíclico”. Especificamente, exemplos do “(grupo) heterociclic-sulfanila” incluem (grupo heterociclic-sulfanila com de 5 a 14 membros apresentando de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) alquil-carbonila” incluem C1-10 alquilcarbonila.
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Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C1-10 alquil-carbonila” incluem acetila, propionila e pivaloila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C3-7 cicloalquil-carbonila” incluem grupo ciclopropilcarbonila, ciclopentilcarbonila e cicloexilcarbonila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C6-14 aril-carbonila” incluem grupo benzoíla, 1 -naftoíla e 2-naftoíla.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C7-16 aralquil-carbonila” incluem grupo fenilacetila e 3-fenilpropionila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos da porção heterocíclica do “(grupo) heterocicliccarbonila” incluem aqueles similares a referido “grupo heterocíclico”. Especificamente, exemplos dos mesmos incluem grupo heterociclic-carbonila com de 3 a 14 membros apresentando de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio. Adicionalmente, exemplos específicos dos mesmos incluem picolinoíla, nicotinoíla, isonicotinoíla, 2-tenoíla, 3tenoíla, 2-furoíla, 3-furoíla, 1-morfolinilcarbonila, 4-tiomorfolinilcarbonila, aziridin-1-ilcarbonila, aziridin-2-ilcarbonila, azetidin-1-ilcarbonila, azetidin2-ilcarbonila, pirrolidina-1-ilcarbonila, pirrolidina-2-ilcarbonila, pirrolidina-3ilcarbonila, piperidina-1-ilcarbonila, piperidina-2-ilcarbonila, piperidina-3ilcarbonila, azepan-1-ilcarbonila, azepan-2-ilcarbonila, azepan-3-ilcarbonila, azepan-4-ilcarbonila, azocan-1-ilcarbonila, azocan-2-ilcarbonila, azocan-3ilcarbonila, azocan-4-ilcarbonila, 1, 4-piperazina-1-ilcarbonila, 1, 4piperazina-2-ilcarbonila, 1, 4-diazepan-1-ilcarbonila, 1, 4-diazepan-2ilcarbonila, 1, 4-diazepan-5-ilcarbonila, 1, 4-diazepan-6-ilcarbonila, 1, 4diazocan-1-ilcarbonila, 1, 4-diazocan-2-ilcarbonila, 1, 4-diazocan-5
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41/447 ilcarbonila, 1, 4-diazocan-6-ilcarbonila, 1, 5-diazocan-1-ilcarbonila, 1, 5diazocan-2-ilcarbonila e 1, 5-diazocan-3-ilcarbonila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) carbóxi que pode ser esterificado” incluem carbóxi, alcóxi-carbonila que pode ser substituído, C6-14 arilóxi-carbonila que pode ser substituído, C7-16 aralkilóxi-carbonila que pode ser substituído, sililóxi-carbonila que pode ser substituído (p. ex., TMS-O-CO-, TES-O-CO-, TBS-O-CO-, TIPS-O-CO-, TBDPS-O-CO-, etc.)
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) alcóxi-carbonila” incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, e z-butoxicarbonila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C6-14 arilóxi-carbonila” incluem fenoxicarbonila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C7-16 aralquil-carbonila” incluem benziloxicarbonila e fenetiloxicarbonila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) alquilsulfonila” incluem (grupo) C1-10 alquilsulfonila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C1-10 alquilsulfonila” incluem metilsulfonila e etilsulfonila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C3-7 cicloalquilsulfonila” incluem ciclopropilsulfonila, ciclobutilsulfonila, ciclopentilsulfonila e cicloexilsulfonila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C6-14 arilsulfonila” incluem fenilsulfonila, 1
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42/447 naftilsulfonila e 2-naftilsulfonila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos da porção heterocíclica do “(grupo) heterociclicsulfonila” incluem aqueles similares a referido “grupo heterocíclico”. Especificamente, exemplos do “(grupo) heterociclic-sulfonila” incluem grupo heterociclic-sulfonila com de 5 a 14 membros apresentando de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos da porção heterocíclica saturada do “grupo heterociclicsulfonila saturado” incluem aqueles similares a referido “grupo heterocíclico”. Especificamente, exemplos do “(grupo) heterociclic-sulfonila” incluem grupo heterociclic-sulfonila com de 5 a 14 membros apresentando de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) alquilsulfinila” incluem (grupo) C1-10 alquilsulfinila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C1-10 alquilsulfinila” incluem metilsulfinila e etilsulfinila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C3-7 cicloalquilsulfinila” incluem ciclopropilsulfinila, ciclobutilsulfinila, ciclopentilsufinila, e cicloexisulfinila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C6-14 arilsulfinila” incluem fenilsulfinila, 1naftilsulfinila e 2-naftilsulfinila.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos da porção heterocíclica do “(grupo) heterociclicsulfinila” incluem aqueles similares a referido “grupo heterocíclico”. Especificamente, exemplos do “(grupo) heterociclic-sulfinila” incluem grupo
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43/447 heterociclic-sulfinila com de 5 a 14 membros apresentando de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) alquil-carbamoíla” incluem (grupo) C1-10 alquil-carbamoíla.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C1-10 alquil-carbamoíla” incluem metilcarbamoíla, etilcarbamoíla e propilcarbamoíla.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) mono- ou di-alquilamino” incluem (grupo) mono- ou di-C1-10 alquilamino.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) mono- ou di-C1-10 alquilamino” incluem metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino e dietilamino.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) alquil-carbonilamino” incluem C1-10 alquilcarbonilamino.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do (grupo) C1-10 alquil-carbonilamino” incluem acetilamino, propionilamino e pivaloilamino.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos da porção heterocíclica do “(grupo) heterociclic-amino” aqueles similares a referido “grupo heterocíclico”. Exemplos do “(grupo) heterociclic-amino” incluem 2-piridil-amino.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “heterociclic-carbonila” do “(grupo) heterocicliccarbonilamino” aqueles similares a referido “heterociclic-carbonila”. Exemplos do “(grupo) heterociclic-carbonilamino” incluem piridilcarbonilamino.
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44/447
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) heterocíclico” do “(grupo) heterociclicoxicarbonilamino” incluem aqueles similares a referido “grupo heterocíclico”. Exemplos do “(grupo) heterociclic-oxicarbonilamino” incluem 2-piridiloxicarbonilamino.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) heterocíclico” do “(grupo) heterociclicsulfonilamino” incluem aqueles similares a referido “grupo heterocíclico”. Exemplos do “(grupo) heterociclic-sulfonilamino” incluem 2-piridilsulfonilamino.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) alcóxi-carbonilamino” incluem C1-10 alcóxicarbonilamino.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, o (grupo) C1-10 alcóxi-carbonilamino” incluem metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino e butoxicarbonilamino.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) alquil-sulfonilamino” incluem C1.10 alquilsulfonilamino.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C1-10 alquil-sulfonilamino” incluem metilsulfonilamino e etilsulfonilamino.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) mono- ou di-C3-7 cicloalquilamino” incluem ciclopropilamino, ciclopentilamino e cicloexilamino.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C3-7 cicloalquil-carbonilamino” incluem ciclopropilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino e cicloexilcarbonilamino.
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45/447
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C3-7 cicloalquilóxi-carbonilamino” incluem ciclopropoxicarbonilamino, ciclopentiloxicarbonilamino e cicloexiloxicarbonilamino.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C3-7 cicloalquil-sulfonilamino” incluem ciclopropilsulfonilamino, ciclopentilsulfonilamino e cicloexilsulfonilamino.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) mono- ou di-C6-14 arilamino” incluem fenilamino e difenilamino.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) mono- ou di-C7-16 aralquilamino” incluem benzilamino.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C6-14 aril-carbonilamino” incluem benzoilamino e naftoilamino.
Exceto se indicado especificamente de outra forma, nesta descrição, exemplos do “(grupo) C6-14 aril-sulfonilamino” incluem fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino e 1-naftilsulfonilamino.
Símbolos nas fórmulas previamente indicadas (Fórmula (Io) e Fórmula (I)) serão explicados abaixo.
Na fórmula previamente indicada, R1 representa um substituinte.
Exemplos do substituinte representado por R1 incluem substituintes selecionados do grupo substituinte A descrito abaixo.
[Grupo substituinte A] (1) um átomo de halogênio;
(2) um grupo nitro;
(3) um grupo ciano;
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46/447 (4) um grupo carbóxi que pode ser esterificado;
(5) um grupo alquila que pode ser substituído;
(6) um grupo alquenila que pode ser substituído;
(7) um grupo alquinila que pode ser substituído (p. ex., um grupo C3-7 cicloalquila - C2-6 alquinila que pode ser substituído;
(8) um grupo C3-7 cicloalquila que pode ser substituído;
(9) um grupo C6-14 arila que pode ser substituído;
(10) um grupo C7-16 aralquila que pode ser substituído;
(11) um grupo C6-14 arila - C2-6 alquenila que pode ser substituído;
(12) um grupo heterocíclico que pode ser substituído;
(13) um grupo hidróxi;
(14) um grupo alcóxi que pode ser substituído;
(15) um grupo C3-7 cicloalquilóxi que pode ser substituído;
(16) um grupo C6-14 arilóxi que pode ser substituído;
(17) um grupo C7-16 aralquilóxi que pode ser substituído;
(18) um grupo alquil-carbonilóxi que pode ser substituído;
(19) um grupo alcóxi-carbonilóxi que pode ser substituído;
(20) um grupo mono-alquil-carbamoilóxi que pode ser substituído;
(21) um grupo di-alquil-carbamoilóxi que pode ser substituído;
(22) um grupo C6-14 aril-carbonilóxi que pode ser substituído;
(23) um grupo mono- ou di-C6-14 aril-carbamoilóxi que pode ser substituído;
(24) um grupo heterociclic-óxi que pode ser substituído (p. ex., grupo heterociclic-óxi aromático que pode ser substituído) (25) um (grupo) C1-10 alquilsulfonilóxi” que pode ser substituído (p. ex., (grupo) halogênio C1-10 alquilsulfonilóxi que pode ser substituído);
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47/447 (26) um grupo mercapto;
(27) um grupo alquilsulfanila que pode ser substituído;
(28) um grupo C3-7 cicloalquilsulfanila que pode ser substituído;
(29) um grupo C6-14 arilsulfanila que pode ser substituído;
(30) um grupo C7-16 aralquilsulfanila que pode ser substituído;
(31) um grupo heterociclic-sulfanila que pode ser substituído;
(32) um grupo formila;
(33) um grupo alquil-carbonila que pode ser substituído;
(34) um grupo C3-7 cicloalquilcarbonila que pode ser substituído;
(35) um grupo C6-14 arilcarbonila que pode ser substituído;
(36) um grupo C7-16 aralquilcarbonila que pode ser substituído;
(37) um grupo heterociclic-carbonila que pode ser substituído;
(38) um grupo alquilsulfonila que pode ser substituído;
(39) um grupo C3-7 cicloalquilsulfonila que pode ser substituído;
(40) um grupo C6-14 arilsulfonila que pode ser substituído;
(41) um grupo heterociclic-sulfonila que pode ser substituído;
(42) um grupo alquilsulfinila que pode ser substituído;
(43) um grupo C3-7 cicloalquilsulfinila que pode ser substituído;
(44) um grupo C6-14 arilsulfinila que pode ser substituído;
(45) um grupo heterociclic-sulfinila que pode ser substituído;
(46) um grupo sulfo;
(47) um grupo sulfamoíla;
(48) um grupo sulfinamoíla;
(49) um grupo sulfenamoíla;
(50) um grupo tiocarbamoíla:
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48/447 (51) um grupo carbamoíla que pode ser substituído [p. ex., grupo alquil-carbamoíla que pode ser substituído] (52) um grupo amino que pode ser substituído [p. ex., amino, grupo mono- ou di-alquilamino que pode ser substituído, grupo mono- ou di-C3-7 cicloalquilamino que pode ser substituído, grupo mono- ou di-C6-14 arilamino que pode ser substituído, mono- ou di-C7-16 aralquilamino que pode ser substituído, grupo amino heterocíclico que pode ser substituído, grupo C6-14 aril-carbonilamino que pode ser substituído, formilamino, grupo alquil-carbonilamino que pode ser substituído (p. ex., grupo mono-(C1-10 alquil-carbonil)-amino que pode ser substituído), grupo C3-7 cicloalquil-carbonilamino que pode ser substituído, grupo heterociclic-carbonilamino que pode ser substituído, grupo C3-7 cicloalquilóxi-carbonilamino que pode ser substituído, grupo heterociclic-oxicarbonilamino que pode ser substituído, grupo carbamoilamino que pode ser substituído, grupo alquilsulfonilamino que pode ser substituído, grupo C3-7 cicloalquil-sulfonilamino que pode ser substituído, grupo sulfonilamino heterocíclico que pode ser substituído, grupo C6-14 arilsulfonilamino que pode ser substituído]
Entre o grupo substituinte A previamente indicado, i.e., particularmente, o “grupo alcóxi-carbonila que pode ser substituído”, o “grupo alquila que pode ser substituído”, o “grupo alquenila que pode ser substituído”,
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49/447 o “grupo alquinila que pode ser substituído”, o “grupo alcóxi que pode ser substituído”, o “grupo alquil-carbonilóxi que pode ser substituído”, o “grupo alcóxi-carbonilóxi que pode ser substituído”, o “grupo mono-alquil-carbamoilóxi que pode ser substituído”, o “grupo dialquil-carbamoilóxi que pode ser substituído”, o “grupo alquilsulfanila que pode ser substituído”, o “grupo alquilcarbonila que pode ser substituído”, o “grupo alquilsulfonila que pode ser substituído”, o “grupo alquilsulfinila que pode ser substituído”, o “grupo alquil-carbamoíla que pode ser substituído”, o “grupo mono- ou di-alquilamino que pode ser substituído”, o “grupo alquil-carbonilamino que pode ser substituído”, o “grupo mono-(C1-10 alquil-carbonil)-amino que pode ser substituído” o “grupo alcóxi-carbonilamino que pode ser substituído”, e o “grupo alquilsulfonilamino que pode ser substituído”, substituintes dos mesmos podem ser selecionados do, por exemplo, grupo substituinte B a seguir. O número dos substituintes compreende de 1 até o número máximo que pode ser substituído, mais preferivelmente de 1 a 3 e de forma adicionalmente preferível 1.
[Grupo substituinte B]
Grupo substituinte B consiste de (a) um átomo de halogênio;
(b) um grupo hidróxi;
(c) um grupo nitro;
(d) um grupo ciano;
(e) um grupo C6-14 arila que pode ser substituído (o “grupo C6- 14 arila” pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre
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50/447 halogênio, hidróxi, ciano, amino, C1-10 alquila que pode ser halogenado, mono- ou di-C1-10 alquilamino, mono- ou di-C6-14 arilamino, mono- ou di-C7-16 aralquilamino, C3-7 cicloalquila, C1-10 alcóxi, formila, C1-10 alquilcarbonila, C3-7 cicloalquil-carbonila, C6-14 aril-carbonila, C7-16 aralquilcarbonila, C1-10 alcóxi-carbonila, C6-14 arilóxi-carbonila, C7-16 aralquilóxicarbonila, C1-10 alquilsulfanila, C1-10 alquilsulfinila, C1-10 alquilsulfonila, carbamoíla, tiocarbamoíla, mono- ou di-C1-10 alquilcarbamoíla, mono- ou diC6-14 aril-carbamoíla etc);
(f) um grupo C6-14 arilóxi que pode ser substituído (o “grupo C6-14 arilóxi” pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, hidróxi, ciano, amino, C1-10 alquila que pode ser halogenada, mono- ou di-C1-10 alquilamino, mono- ou di-C6-14 arilamino, mono- ou di- C7-16 aralquilamino, C3-7 cicloalquila, C1-10 alcóxi, formila, C1-10 alquil-carbonila, C3-7 cicloalquil-carbonila, C6-14 aril-carbonila, C7-16 aralquilcarbonila, C1-10 alcóxi-carbonila, C6-14 arilóxi-carbonila, C7-16 aralquilóxicarbonila, C1-10 alquilsulfanila, C1-10 alquilsulfinila, C1-10 alquilsulfonila, carbamoíla, tiocarbamoíla, mono- ou di-C1-10 alquilcarbamoíla, mono- ou diC6-14 aril-carbamoíla etc);
(g) um grupo C7-16 aralquilóxi que pode ser substituído (o “grupo C7-16 aralquilóxi” pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre átomos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, C1-10 alquila que pode ser halogenada, mono- ou di-C1-10 alquilamino, mono- ou di-C6-14 arilamino, mono- ou di- C7-16 aralquilamino, C3-7 cicloalquila, C1-10 alcóxi, formila, C1-10 alquil-carbonila, C3-7 cicloalquil-carbonila, C6-14 aril-carbonila, C7-16 aralquil-carbonila, C1-10 alcóxi-carbonila, C6-14 arilóxi-carbonila, C7-16 aralquilóxi-carbonila, C1-10 alquilsulfanila, C1-10 alquilsulfinila, C1-10 alquilsulfonila, carbamoíla, tiocarbamoíla, mono- ou di-C1-10 alquilcarbamoíla, mono- ou di-C6-14 aril-carbamoíla etc);
(h) um grupo mono- ou di-heterocíclico com de 5 a 10
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51/447 membros apresentando de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio (p. ex., furila, piridila, tienila, pirrolidino, 1-piperidinila, 4piperidila, piperazinila, 1-morfolinila, 4-tiomorfolinila, azepan-1-ila, azocan1-ila, azonan-1-ila, 3,4-diidroisoquinoline-2-ila e análogos) que pode ser substituído (te “um grupo mono- ou di-heterocíclico com de 5 a 10 membros apresentando de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio” pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, hidróxi, ciano, amino, C1-10 alquila que pode ser halogenado, mono- ou di-C1-10 alquilamino, mono- ou di-C6-14 arilamino, mono- ou di- C7-16 aralquilamino, C3-7 cicloalquila, C1-10 alcóxi, formila, C1-10 alquil-carbonila, C3-7 cicloalquil-carbonila, C6-14 aril-carbonila, C7-16 aralquilcarbonila, C1-10 alcóxi-carbonila, C6-14 arilóxi-carbonila, C7-16 aralquilóxicarbonila, C1-10 alquilsulfanila, C1-10 alquilsulfinila, C1-10 alquilsulfonila, carbamoíla, tiocarbamoíla, mono- ou di-C1-10 alquilcarbamoíla, grupo monoou di-C6-14 aril-carbamoíla etc);
(i) um grupo amino que pode ser substituído [p. ex., grupo amino que pode ser substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste de C1-10 alquila, C2-6 alquenila, C6-14 arila, C7-16 aralquila, grupo heterocíclico e grupo heterociclic-alquila (O grupo C1-10 alquila, C2-6 alquenila, C6-14 arila, C7-16 aralquila, grupo heterocíclico e heterociclic-alquila pode ser substituído por átomos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, C1-10 alquila que pode ser halogenado (não os substituintes alquila e alquenila), mono- ou di-C1-10 alquilamino, mono- ou di-C6-14 arilamino, mono- ou di- C716 aralquilamino, C3-7 cicloalquila, C1-10 alcóxi, formila, C1-10 alquil-carbonila, C3-7 cicloalquil-carbonila, C6-14 aril-carbonila, C7-16 aralquil-carbonila, C1-10 alcóxi-carbonila, C3-7 cicloalquilóxi-carbonila, C6-14 arilóxi-carbonila, C7-16 aralquilóxi-carbonila, C1-10 alquilsulfanila, C3-7 cicloalquilsulfanila, C1-10 alquilsulfinila, C3-7 cicloalquilsulfinila, C1-10 alquilsulfonila, C3-7 cicloalquilsulfonila, carbamoíla, tiocarbamoíla, mono- ou di-C1-10
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52/447 alquilcarbamoíla, grupo mono- ou di-C6-i4 aril-carbamoíla). “Heterocíclico” e “heterociclic” em “heterociclic-alquila” são iguais ao “grupo heterocíclico” previamente indicado];
(j) um C3-7 cicloalquila;
(k) um C1-10 alcóxi que pode ser substituído (o “C1-10 alcóxi” pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, hidróxi, amino, mono- ou di-C1-10 alquilamino, mono- ou di-C6-14 arilamino, C3-7 cicloalquila, C1-10 alcóxi, formila, C1-10 alquil-carbonila, C3-7 cicloalquil-carbonila, C6-14 aril-carbonila, C7-16 aralquil-carbonila, C1-10 alcóxicarbonila, C6-14 arilóxi-carbonila, C7-16 aralquilóxi-carbonila, C1-10 alquilsulfanila, C1-10 alquilsulfinila, C1-10 alquilsulfonila, carbamoíla, tiocarbamoíla, mono- ou di-C1-10 alquilcarbamoíla, mono- ou di-C6-14 arilcarbamoíla, etc);
(l) um formila;
(m) um C1-10 alquil-carbonila (p. ex., acetila);
(n) um C3-7 cicloalquil-carbonila;
(o) um Có-14 aril-carbonila;
(p) um C7-16 aralquil-carbonila;
(q) um C1-10 alcóxi-carbonila;
(r) um Có-14 arilóxi-carbonila;
(s) um C7-16 aralquilóxi-carbonila;
(t) um C1-10 alquilsulfanila;
(u) um C1-10 alquilsulfinila;
(v) um C1-10 alquilsulfonila;
(w) um carbamoíla;
(x) um tiocarbamoíla;
(y) um mono- C1-10 alquilcarbamoíla (p. ex., metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, etc.);
(z) um di-C1-10 alquilcarbamoíla (p. ex., dimetilcarbamoíla,
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53/447 dietilcarbamoíla, etilmetilcarbamoíla, etc.);
(aa) um mono- ou di-C6-14 aril-carbamoíla (p. ex., fenilcarbamoíla, 1-naftilcarbamoíla, 2-naftilcarbamoíla, etc.); e (bb) um mono- ou di-heterociclic-carbamoíla com de 5 a 7 membros apresentando de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio (p. ex., 2-piridilcarbamoíla, 3-piridilcarbamoíla, 4piridilcarbamoíla, 2-tienilcarbamoíla, 3-tienilcarbamoíla, etc.).
Entre o grupo substituinte A previamente indicado, i.e., particularmente, o “Có-14 arilóxi-carbonila que pode ser substituído”, o “C7-16 aralquilóxi-carbonila que pode ser substituído”, o “C3-7 cicloalquila - C2-6 alquinila que pode ser substituído”, o “C3-7 cicloalquila que pode ser substituído”, o “Có-14 arila que pode ser substituído”, o “C7-16 aralquila que pode ser substituído”, o “Có-14 aril-C2-6 alquenila que pode ser substituído”, o “grupo heterocíclico que pode ser substituído”, o “C3-7 cicloalquilóxi que pode ser substituído”, o “Có-14 arilóxi que pode ser substituído”, o “C7-16 aralquilóxi que pode ser substituído”, o “Có-14 aril-carbonilóxi que pode ser substituído”, o “mono- ou di-C6-14 aril-carbamoilóxi que pode ser substituído”, o “heterociclic-óxi que pode ser substituído”, o “heterociclic-óxi aromático que pode ser substituído”, o “C3-7 cicloalquilsulfanila que pode ser substituído”, o “Có-14 arilsulfanila que pode ser substituído”, o “C7-16 aralquilsulfanila que pode ser substituído”, o “heterociclic-sulfanila que pode ser substituído”,
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54/447 o “C3-7 cicloalquil-carbonila que pode ser substituído”, o “Có-14 aril-carbonila que pode ser substituído”, o “C7-16 aralquil-carbonila que pode ser substituído”, o “heterociclic-carbonila que pode ser substituído”, o “C3-7 cicloalquilsulfonila que pode ser substituído”, o “C6-14 arilsulfonila que pode ser substituído”, o “heterociclic-sulfonila que pode ser substituído”, o “C3-7 cicloalquilsulfinila que pode ser substituído”, o “Có-14 arilsulfinila que pode ser substituído”, o “heterociclic-sulfinila que pode ser substituído”, o “grupo carbamoíla que pode ser substituído”, o “grupo amino que pode ser substituído”, o “grupo mono- ou di-C3-7 cicloalquilamino que pode ser substituído, o “grupo mono- ou di-C6-14 arilamino que pode ser substituído, o “grupo mono- ou di-C7-16 aralquilamino que pode ser substituído, o “grupo amino heterocíclico que pode ser substituído, o “grupo Có-14 aril-carbonilamino que pode ser substituído, o “grupo C3-7 cicloalquil-carbonilamino que pode ser substituído, o “grupo heterociclic-carbonilamino que pode ser substituído, o “grupo C3-7 cicloalquilóxi-carbonilamino que pode ser substituído, o “grupo heterociclic-oxicarbonilamino que pode ser substituído, o “grupo carbamoilamino que pode ser substituído, o “grupo alquilsulfonilamino que pode ser substituído, o “grupo C3-7 cicloalquil-sulfonilamino que pode ser
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55/447 substituído, o “grupo sulfonilamino heterocíclico que pode ser substituído, e o “grupo Cô_14 arilsulfonilamino que pode ser substituído, substituintes dos mesmos podem ser selecionados, por exemplo, do grupo substituinte B previamente indicado e do grupo substituinte B' a seguir. O número de substituintes compreende de 1 até o número máximo que pode ser substituído, mais preferivelmente de 1 a 3 substituintes e de forma adicionalmente preferível 1 substituinte.
[Grupo substituinte B']
Grupo substituinte B' consiste de (a) C1-10 alquila, que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, hidróxi, ciano, amino, mono- ou di-C1-10 alquilamino, mono- ou di-C6-14 arilamino, mono- ou di-C7-16 aralquilamino, C3-7 cicloalquila, C1-10 alcóxi, formila, C1-10 alquil-carbonila, C3-7 cicloalquil-carbonila, C6-14 aril-carbonila, C7-16 aralquil-carbonila, C1-10 alcóxi-carbonila, C6-14 arilóxi-carbonila, C7-16 aralquilóxi-carbonila, C1-10 alquilsulfanila, C1-10 alquilsulfinila, C1-10 alquilsulfonila, carbamoíla, tiocarbamoíla, mono- ou di-C1-10 alquilcarbamoíla, mono- ou di-C6-14 arilcarbamoíla, etc;
(b) C2-6 alquenila, que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, hidróxi, ciano, amino, mono- ou di-C1-10 alquilamino, mono- ou di-C6-14 arilamino, mono- ou di-C7-16 aralquilamino, C3-7 cicloalquila, C1-10 alcóxi, formila, C1-10 alquil-carbonila, C3-7 cicloalquil-carbonila, C6-14 aril-carbonila, C7-16 aralquil-carbonila, C1-10 alcóxi-carbonila, C6-14 arilóxi-carbonila, C7-16 aralquilóxi-carbonila, C1-10 alquilsulfanila, C1-10 alquilsulfinila, C1-10 alquilsulfonila, carbamoíla, tiocarbamoíla, mono- ou di-C1-10 alquilcarbamoíla, mono- ou di-C6-14 arilcarbamoíla, etc; e
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56/447 (c) C2-6 alquinila, que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre átomos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, mono- ou di-C1-10 alquilamino, mono- ou di-C6-14 arilamino, mono- ou di-C7-16 aralquilamino, C3-7 cicloalquila, C1-10 alcóxi, formila, C1-10 alquil-carbonila, C3-7 cicloalquil-carbonila, C6-14 aril-carbonila, C7-16 aralquil-carbonila, C1-10 alcóxi-carbonila, C6-14 arilóxi-carbonila, C7-16 aralquilóxi-carbonila, C1-10 alquilsulfanila, C1-10 alquilsulfinila, C1-10 alquilsulfonila, carbamoíla, tiocarbamoíla, mono- ou di-C1-10 alquilcarbamoíla, grupo mono- ou di-C6-14 aril-carbamoíla, etc.
Entre os mesmos, R1 é, por exemplo, de preferência, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo C3-7 cicloalquila que pode ser substituído, um grupo C6-14 arila que pode ser substituído, um grupo heterocíclico não-aromático que pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído.
Entre os mesmos, especificamente, R1 é, por exemplo, de preferência um grupo fenila que pode ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído, mais preferivelmente um grupo fenila que pode ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo C1-10 alquila, e um grupo C1-10 alcóxi, e de forma adicionalmente preferível um grupo fenila que pode ser substituído por de 1 a 5 átomos de halogênio.
Em outro aspecto da presente invenção, como R1, em particular, por exemplo, um grupo aromático com 5 ou 6 membros (de preferência,
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57/447 grupo fenila, grupo piridila) que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (de preferência, um átomo de cloro, um átomo de flúor), um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo alquila (de preferência, grupo metila, grupo isobutila) que pode ser substituído, um grupo alcóxi (de preferência, grupo metóxi) que pode ser substituído, um grupo alquilsulfanila que pode ser substituído, um grupo alquilsulfinila que pode ser substituído, um grupo alquilsulfonila que pode ser substituído, e um grupo amino que pode ser substituído são preferíveis.
O número de substituintes compreende de 1 até o número máximo que pode ser substituído, mais preferivelmente de 1 a 3 substituintes e de forma adicionalmente preferível 1 substituinte.
Em particular, por exemplo, grupo aromático que pode ser substituído são desejáveis como R1. O “grupo aromático que pode ser substituído” incluem “C6-14 arila que pode ser substituído” e “heteroarila que pode ser substituído” entre os substituintes listados acima.
R1 é, por exemplo, de preferência, um grupo fenila que é substituído por um ou mais (de preferência, de 1 a 5) substituintes selecionados dentre (a) grupo C1-10 alquila (p. ex., isopropila, isobutila), e (b) átomos de halogênio (p. ex., cloro, flúor), grupo C1-10 alquila (p. ex., metila), grupo C1-10 alcóxi (p. ex., metóxi).
Na fórmula previamente indicada, R2 representa um átomo de
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58/447 hidrogênio ou um substituinte.
Exemplos do substituinte representado por R2 incluem substituintes selecionados do grupo substituinte A previamente indicado.
Entre os mesmos, R2 é , por exemplo, de preferência, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila que pode ser substituído, ou um grupo alcóxi que pode ser substituído.
Entre os mesmos, especificamente, R2 é, por exemplo, de preferência um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, ou um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído, mais preferivelmente um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo C1-10 alcóxi, e um grupo C3-7 cicloalquila, e de forma adicionalmente preferível um grupo C1-10 alcóxi.
Em outro aspecto da presente invenção, como R2, em particular, por exemplo, (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio, (iii) um grupo hidróxi, (iv) um grupo alquila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre átomos de halogênio, grupo hidróxi, grupo amino, e grupo alcóxi, (v) um grupo amino que pode ser mono- ou di-substituído por grupo alquila, ou (vi) um grupo alcóxi que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre grupo ciano, grupo amino, grupo alcóxi, grupo hidróxi, átomos de halogênio e grupo C3-7 cicloalquila
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59/447 é preferível, e, por exemplo, (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um grupo hidróxi, (iii) um grupo C1-10 alquila (p. ex., metila), ou (iv) um grupo C1-10 alcóxi (p. ex., metóxi, etóxi, isopropóxi, ciclopropilmetóxi, difluorometóxi) que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre átomos de halogênio e grupo C3-7 cicloalquila é mais preferível.
Na fórmula previamente indicada, R3 representa um átomo de hidrogênio ou um substituinte.
Exemplos dos substituintes representados por R3 incluem substituintes selecionados do grupo substituinte A previamente indicado.
Entre os mesmos, R3 é , por exemplo, de preferência, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila que pode ser substituído, ou um grupo alcóxi que pode ser substituído.
Entre os mesmos, especificamente, R3 é, por exemplo, de preferência um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-10 alcóxi, e de forma adicionalmente preferível um átomo de hidrogênio.
Em outro aspecto da presente invenção, como R3, em particular, por exemplo, (i) átomo de hidrogênio, (ii) átomos de halogênio, (iii) grupo alquila que pode ser substituído por um ou mais
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60/447 substituintes selecionados dentre átomos de halogênio, grupo hidróxi, grupo amino, e grupo alcóxi, (iv) grupo amino que pode ser mono- ou di-substituído por grupo alquila, ou (vi) grupo alcóxi, e por exemplo, é preferível, e, por exemplo, um átomo de hidrogênio e um grupo C1-10 alquila (p. ex., metila) é mais preferível.
Na fórmula previamente indicada, Anel A representa um anel aromático que pode ser substituído.
O “anel aromático” do “anel aromático que pode ser substituído” é, de preferência, um anel aromático com de 5 a 16 membros, mais preferivelmente um anel aromático com de 5 a 6 membros, e de forma adicionalmente preferível um anel aromático com 6 membros.
O “anel aromático” do “anel aromático que pode ser substituído representado pelo anel A, por exemplo, inclui (i) um hidrocarboneto cíclico aromático, (ii) um anel heterocíclico aromático contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Referido “(i) hidrocarboneto cíclico aromático, por exemplo, inclui hidrocarbonetos cíclicos aromáticos com C6-14, como benzeno, naftaleno, antraceno, fenantreno, acenaftileno (de preferência, hidrocarbonetos cíclicos aromáticos com C6-12, particularmente benzeno é preferível).
Referido “(ii) anel heterocíclico aromático contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre, por exemplo, inclui anéis heterocíclicos de tipo monocíclico aromático com 5 ou 6 membros, como furano, tiofeno, pirrol, 1, 3-oxazol, isoxazol, 1, 3-tiazol,
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61/447 isotiazol, imidazol, pirazol, 1, 2, 3-oxadiazol, 1, 2, 4-oxadiazol, 1, 3, 4oxadiazol, furazano, 1, 2, 3-tiadiazol, 1, 2, 4-tiadiazol, 1, 3, 4-tiadiazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, 1, 2, 3-triazina, 1, 3, 5-triazina, 1, 2, 4-triazina, 1, 2, 3, 4-tetrazina, 1, 2, 3, 5tetrazina, 1, 2, 4, 5-tetrazina e análogos; e anéis heterocíclicos condensados aromáticos com de 8 a 16 membros (de preferência, com de 8 a 12 membros) (de preferência, anéis heterocíclicos formados por meio de condensação de 1 a 2 referidos anéis heterocíclicos monocíclicos aromáticos com de 5 a 6 membros (de preferência, 1 anel) com de 1 a 2 anéis de benzeno (de preferência, 1 anel), ou anéis heterocíclicos formados por meio de condensação de 2 a 3 referidos anéis heterocíclicos monocíclicos aromáticos com de 5 a 6 membros idênticos ou diferentes), como benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol, 1H-indazol, benzimidazol, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, 1H-benzotriazol, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, naftiridina, purina, pteridina, carbazol, α-carbolina, βcarbolina, γ-carbolina, acridina, fenoxazina, fenotiazina, fenazina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina, indolizina, pirrolopiridina, pirrolo[1,2b]piridazina,
1H-pirrolo[2, 3-b]pirazina, pirazolo[1,5-a] piridina, imidazo[1,2-a]piridina, imidazo[1,2-b]piridazina, imidazo[1,2-a]pirimidina, 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]piridina, 1, 2, 4-triazolo[4,3-b]piridazina e análogos).
Quando o “(ii) anel heterocíclico aromático contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre contém nitrogênio, o anel heterocíclico aromático pode formar um N-óxido.
Entre os mesmos, prefere-se benzeno, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, piridina N-óxido, 1, 2, 3-triazina, 1, 3, 5-triazina, 1, 2, 4triazina, 1, 2, 3, 4-tetrazina, 1, 2, 3, 5-tetrazina, 1, 2, 4, 5-tetrazina, pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, isoxazol, isotiazol, 1, 3-oxazol, 1, 3-tiazol,
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1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tetrazol, 1, 2, 3-oxadiazol, 1, 2, 3-tiadiazol, naftaleno, quinolina, quinazolina, quinoxalina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, benzimidazol, indol, 1H-indazol, 1H-pirrolo[2,3b]pirazina, 1H-pirrolopiridina, 1H-imidazopiridina, 1H-imidazopirazina, triazina, isoquinolina, benzotiadiazol, benzisoxazol, benzisotiazol, indazol, purina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, cinolina, pteridina ou análogos, prefere-se particularmente, por exemplo, benzeno ou piridina, e da forma mais preferida é benzeno.
Os substituintes do “anel aromático que pode ser substituído” como representado pelo anel A, por exemplo, incluem os substituintes selecionados do grupo substituinte A previamente indicado.
Em particular, exemplos preferidos dos substituintes do “anel aromático que pode ser substituído” incluem (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, (3) um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído, (4) um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos que podem ser substituídos, (5) um grupo C1-10 alquilsulfonila que pode ser substituído, (6) um grupo C3-7 cicloalquila que pode ser substituído, (7) um grupo ciano, (8) um grupo carbamoíla que pode ser substituído, (9) um grupo C1-10 alquilsulfonilóxi que pode ser substituído, (10) um grupo C3-7 cicloalquila - C2-6 alquinila que pode ser substituído, (11) um grupo tetraidropiranila que pode ser substituído, (12) um grupo diidropiranila que pode ser substituído, (13) um grupo mono-(C1-10 alquil-carbonil)-amino que pode
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63/447 ser substituído, (14) um grupo C1-10 alcóxi-carbonila que pode ser substituído, (15) um grupo C1-10 alquilsulfinila que pode ser substituído, (16) um grupo C1-10 alquilsulfanila que pode ser substituído, etc.
Como o perceberá uma pessoa com prática ordinária na arte, o “grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos” do “grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos que podem ser substituídos” é incluído no “grupo heterocíclico” do “grupo heterocíclico que pode ser substituído”.
O número de substituintes compreende, de preferência, de 1 a 5.
O número dos substituintes do “grupo heterocíclico que pode ser substituído” é um ou mais, de preferência, na faixa de 1 a 5, mais preferivelmente na faixa de 1 a 3, de forma adicionalmente preferível um ou dois.
Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os substituintes no Anel A podem ser combinados para formar um anel que pode ser substituído. O “anel” do “anel que pode ser substituído” incluei um anel heterocíclico com de 5 a 6 membros contendo um átomo de nitrogênio ou dois átomos de oxigênio como heteroátomos.
O “anel” pode ser substituído por um ou mais (de preferência, de 1 a 5) substituintes selecionados do Grupo substituinte A.
Em outro aspecto da presente invenção, exemplos preferidos dos substituintes do “anel aromático que pode ser substituído” representado pelo Anel A incluem um átomo de halogênios (de preferência, átomo de halogênio)
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64/447 um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo alquila que pode ser substituído (de preferência, grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio [p. ex., grupo trifluorometila]), um grupo alcóxi que pode ser substituído (de preferência, grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio [p. ex., grupo metóxi, grupo difluorometóxi]), um grupo carbamoíla um grupo heterociclic-óxi (de preferência, grupo heterociclicóxi com de 5 a 10 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre [p. ex., grupo benzimidazolilóxi]), um grupo alquilsulfanila que pode ser substituído, um grupo alquilsulfinila que pode ser substituído, um grupo alquilsulfonila que pode ser substituído (de preferência, grupo C1-10 alquilsulfonila [p. ex., grupo metilsulfonila]), um grupo heterociclic-sulfonila (de preferência, grupo heterociclic-sulfonila saturado com de 5 a 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre [p. ex., grupo morfolinilsulfonila]), um grupo amino que pode ser substituído, um grupo cicloalquila (de preferência, C3-7 cicloalquila [p. ex., cicloexil]) e grupo heterocíclico saturado (de preferência, grupo heterocíclico saturado com e 5 a 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre [p. ex., grupo morfolinila e grupo piperidila]).
Anel A é, por exemplo, de preferência, um anel de benzeno que pode ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados dentre
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65/447 (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, (3) um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído, (4) um grupo C3-7 cicloalquila, (5) um grupo halogênio C1-10 alquilsulfonilóxi, (6) um grupo C3-7 cicloalquila - C2-6 alquinila, e (7) um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos que podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo C1-10 alcóxi-carbonila, um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído, e um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído.
Anel A é, por exemplo, mais preferivelmente um anel de benzeno que pode ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio, (3) um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio, (4) um grupo C3-7 cicloalquila, (5) um grupo halogênio C1-10 alquilsulfonilóxi, (6) um grupo C3-7 cicloalquila - C2-6 alquinila, e (7) um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos que podem ser substituídos por de 1 a 4 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo C1-10 alcóxicarbonila, um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído por halogênio, e um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por halogênio.
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Anel A é, por exemplo, de forma adicionalmente preferível um anel de benzeno que é substituído por (1) (i)1 ou 2 átomos de halogênio, ou (ii) um grupo C1-10 alcóxi, e (2) um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos que podem ser substituídos por de 1 a 4 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo C1-10 alcóxicarbonila, um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído por halogênio, e um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por halogênio.
Aqui, como o “um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos”, por exemplo, prefere-se é um grupo morfolino, um grupo pirrolila, um grupo diidropirrolila, um grupo pirazolila, um grupo diidropirazolila, um grupo piperidila, um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo oxazolidinila, um grupo imidazolila ou um grupo imidazolidinila.
Em outro aspecto da presente invenção, como anel A, em particular, por exemplo, prefere-se um grupo aromático com de 5 a 6 membros que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre átomos de halogênio, grupo ciano, grupo hidróxi, grupo alquila que pode ser substituído, grupo alcóxi que pode ser substituído, grupo carbamoíla, grupo alquilsulfanila que pode ser substituído, grupo alquilsulfinila que pode ser substituído, grupo alquilsulfonila que pode ser substituído, grupo heterociclicsulfonila, grupo amino que pode ser substituído, grupo cicloalquila, e grupo heterocíclico saturado, e ainda mais especificamente, prefere-se um grupo aromático com de 5 a 6 membros (p. ex., fenila, piridila) que pode ser substituído por
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67/447 um ou mais substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (p. ex., cloro, flúor), (b) um grupo ciano, (c) um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio (p. ex., metila, trifluorometila), (d) um grupo C3-7 cicloalquila (p. ex., metila, trifluorometila), (e) um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio (p. ex., difluorometóxi, metóxi), (f) um grupo heterocíclico com de 5 a 10 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre (p. ex., morfolinila, benzimidazolila, piperidinila), (g) um grupo C1-10 alquil-sulfonila (p. ex., metilsulfonila), (h) um grupo heterociclic-sulfonila com de 5 a 10 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre (p. ex., morfolinilsulfonila), e (i) um grupo carbamoíla.
Na fórmula previamente indicada, o anel B representa um “anel heterocíclico aromático com 5 membros que pode ser substituído”.
Exemplos do “anel heterocíclico aromático com 5 membros que pode ser substituído” representado pelo anel B incluem anéis heterocíclicos aromáticos com 5 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos (de preferência, de 1 a 2 átomos) selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, como pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, isoxazol, isotiazol, 1,3-oxazol, 1,3-tiazol, triazol (p. ex., 1,2 3-triazol, 1,2,4-triazol), tetrazol, oxadiazol (p. ex., 1,2 3-oxadiazol), e tiadiazol (p. ex., 1,2,3-tiadiazol). Entre os mesmos, pirazol, triazol, e tetrazol são preferíveis, e pirazol é o mais preferível.
Como os substituintes do “heterocíclico aromático com 5 membros representado pelo anel B, por exemplo, os substituintes
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68/447 selecionados do grupo substituinte A previamente indicado podem ser incluídos.
Exemplos preferíveis dos substituintes incluem um átomo de halogênio, um grupo alquila que pode ser substituído e um grupo C6-14 arila que pode ser substituído, exemplos mais preferíveis dos mesmos incluem um átomo de halogênio, um grupo alquila, e um grupo C6-14 arila, exemplos também preferíveis dos mesmos incluem um grupo alquila (p. ex., metila).
Também preferivelmente, o anel B não possui um substituinte do tipo referido. Em outras palavras, o anel B apresenta apenas substituintes mostrados na fórmula geral de (I0).
O anel B é, de preferência, um anel heterocíclico aromático contendo nitrogênio com 5 membros apresentando de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, que pode ser substituído por um grupo C1-10 alquila (p. ex., metila) (p. ex., pirazol, triazol, tetrazol).
Como o Anel B, prefere-se um anel imidazol, um anel pirazol, um anel triazol ou um anel tetrazol, sendo que cada um dos mesmos pode ser substituído adicionalmente por de 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, e um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por halogênio, prefere-se mais um anel pirazol que pode ser substituído adicionalmente por de 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, e um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por halogênio, prefere-se particularmente um anel pirazol.
Em outro aspecto da presente invenção, o anel B é, de preferência, um anel heterocíclico aromático contendo nitrogênio com 5 membros apresentando de 1 a 3 átomos de nitrogênio (p. ex., pirazol, triazol, tetrazol)., que pode ser substituído por um grupo C1-10 alquila (p. ex., metila)
De forma adicionalmente preferível, exemplos dos substituintes, porções e anéis como explicado na presente descrição são usados em combinação.
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Por exemplo, os compostos a seguir, i.e., compostos (Io-A), (Io-B), (I0-C), (I0-D), (I0-E), (I0-F), e (I0-G) são preferíveis como um composto (Io).
[Composto (I0-A)]
O composto descrito acima (I0), sendo que
R1 representa um grupo fenila que pode ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, e um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído,
R2 representa um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, ou um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído,
R3 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído,
Anel A representa um anel de benzeno que pode ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, (3) um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído, (4) um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos que podem ser substituídos, (5) um grupo C1-10 alquilsulfonila que pode ser substituído, (6) um grupo C3-7 cicloalquila que pode ser substituído, (7) um grupo ciano,
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70/447 (8) um grupo carbamoíla que pode ser substituído, (9) um grupo C1-10 alquilsulfonilóxi que pode ser substituído, (10) um grupo C3-7 cicloalquila - C2-6 alquinila que pode ser substituído, (11) um grupo tetraidropiranila que pode ser substituído, (12) um grupo diidropiranila que pode ser substituído, (13) um grupo mono-(C1-10 alquil-carbonil)-amino que pode ser substituído, (14) um grupo C1-10 alcóxi-carbonila que pode ser substituído, (15) um grupo C1-10 alquilsulfinila que pode ser substituído, e (16) um grupo C1-10 alquilsulfanila que pode ser substituído, e Anel B representa um anel imidazol, anel pirazol, um anel triazol ou um anel tetrazol, sendo que cada um dos mesmos pode ser substituído adicionalmente por de 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, e um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por halogênio.
[Composto (Iq-B)1
O composto descrito acima (I0-A), sendo que
Anel A representa um anel de benzeno que pode ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, (3) um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído, (4) um grupo C3-7 cicloalquila, (5) um grupo halogênio C1-10 alquilsulfonilóxi, (6) um grupo C3-7 cicloalquila - C2-6 alquinila, e (7) um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos
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71/447 que podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo C1-10 alcóxi-carbonila, um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído, e um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído.
[Composto (Iq-C)I
O composto descrito acima (I0), sendo que
R1 representa um grupo fenila que pode ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo C1-10 alquila, e um grupo C1-10 alcóxi,
R2 representa um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo C1-10 alcóxi, e um grupo C3-7 cicloalquila,
R3 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-10 alcóxi,
Anel A representa um anel de benzeno que pode ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio, (3) um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio, (4) um grupo C3-7 cicloalquila, (5) um grupo halogênio C1-10 alquilsulfonilóxi, (6) um grupo C3-7 cicloalquila - C2-6 alquinila, e (7) um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos
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72/447 que podem ser substituídos por de 1 a 4 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo C1-10 alcóxicarbonila, um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído por halogênio, e um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por halogênio,
Anel B representa um anel pirazol que pode ser substituído adicionalmente por de 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, e um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por halogênio.
[Composto (I0-D)]
O composto descrito acima (I0), sendo que
R1 representa um grupo fenila que pode ser substituído por de 1 a 5 átomos de halogênio,
R2 representa um grupo C1-10 alcóxi,
R3 representa um átomo de hidrogênio,
Anel A representa um anel de benzeno que é substituído por (1) (i)1 ou 2 átomos de halogênio, ou (ii)um grupo C1-10 alcóxi, e (2) um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos que podem ser substituídos por de 1 a 4 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo C1-10 alcóxicarbonila, um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído por halogênio, e um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por halogênio,
Anel B representa um anel pirazol.
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73/447
Aqui, como o “um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos”, por exemplo, prefere-se um grupo morfolino, um grupo pirrolila, um grupo diidropirrolila, um grupo pirazolila, um grupo diidropirazolila, um grupo piperidila, um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo oxazolidinila, um grupo imidazolila ou um grupo imidazolidinila.
[Composto (Iq-E)1
O composto descrito acima (I0), sendo que
R1 representa um grupo aromático que pode ser substituído,
Anel A representa um anel aromático que é substituído por (a) um substituinte selecionado dentre (1) um grupo C3-7 cicloalquila que pode ser substituído, e (2) um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, e um átomo de oxigênio que pode ser substituído, e (b) um ou mais substituintes adicionais.
Aqui, de forma particularmente preferível, os substituintes adicionais são de 1 a 4 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo oxo, (3) um grupo hidróxi, (4) um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, (5) um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído, (6) um grupo C1-10 alquilsulfonila, (7) um grupo morfolin-4-il sulfonila, (8) um grupo ciano,
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74/447 (9) um grupo carbamoíla, (10) um grupo halogênio C1-10 alquilsulfonilóxi, (11) um grupo C3-7 cicloalquila - C2-6 alquinila, (12) um grupo di-C1-10 alquil-amino, (13) um grupo mono-(C1-10 alquil-carbonil) -amino, (14) um grupo C1-10 alcóxi-carbonila, (15) um grupo fenóxi, (16) um grupo C1-10 alquilsulfinila, (17) um grupo benzimidazol-2-ilóxi, e (18) um grupo benzimidazol-2-il sulfonila.
[Composto (I0-F)]
O composto descrito acima (I0-E), sendo que
R1 representa um grupo fenila que pode ser substituído,
R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, ou um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído,
R3 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído,
Anel A representa um anel de benzeno que é substituído por um substituinte selecionado dentre (1) um grupo C3-7 cicloalquila que pode ser substituído, (2) um grupo diidropiranila que pode ser substituído, (3) um grupo tetraidropiranila que pode ser substituído, e (4) um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos
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75/447 que podem ser substituídos, e pode ser substituído por substituintes adicionais, e
Anel B representa um anel imidazol, um anel pirazol, um anel triazol, um anel tetrazol, um anel isoxazol, um anel 1,3-oxazol, um anel furano, ou um anel tiofeno, cada um dos quais pode ser substituído.
Aqui, como o “um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos”, por exemplo, prefere-se um grupo morfolino, um grupo pirrolila, um grupo diidropirrolila, um grupo pirazolila, um grupo diidropirazolila, um grupo piperidila, um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo oxazolidinila, um grupo imidazolila, um grupo imidazolidinila, um grupo isoxazolila, um grupo piridila, um grupo piperazinila, ou um grupo tiazolila.
[Composto (Io-G)]
O Composto (Io-E), ou o Composto (Io-F), sendo que
R1 representa um grupo fenila que pode ser substituído por de 1 a 5 átomos de halogênio,
R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-10 alcóxi,
R3 representa um átomo de hidrogênio,
Anel A representa um anel de benzeno, que é substituído por um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos que podem ser substituídos por de 1 a 4 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo oxo,
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76/447 grupo halogênio C1-10 alcóxi, um C1-10 alcóxi-carbonila, e um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído por halogênio, e que pode ser substituído adicionalmente por 1 ou 2 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio e um grupo C1-10 alcóxi, e
Anel B representa um anel pirazol.
Aqui, como o “um grupo heterocíclico com de 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos”, por exemplo, prefere-se um grupo morfolino, um grupo pirrolila, um grupo diidropirrolila, um grupo pirazolila, um grupo diidropirazolila, um grupo piperidila, um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo oxazolidinila, um grupo imidazolila ou um grupo imidazolidinila.
Em outro aspecto da presente invenção, os compostos a seguir, i.e., compostos (I0-H) e (I0-I) são preferíveis como um composto (Io).
[Composto (Iq-H)1
Composto (I0), sendo que sendo que
R1 representa grupo alquila que pode ser substituído, grupo alcóxi que pode ser substituído, grupo cicloalquila que pode ser substituído, ou grupo aromático que pode ser substituído,
R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, grupo alquila que pode ser substituído, ou grupo alcóxi que pode ser substituído,
R3 representa um átomo de hidrogênio ou grupo alquila que pode ser substituído,
Anel A representa um anel aromático com 5 ou 6 membros que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre
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77/447 átomos de halogênio, grupo ciano, grupo hidróxi, grupo alquila que pode ser substituído, grupo alcóxi que pode ser substituído, grupo carbamoíla, grupo alquilsulfanila que pode ser substituído, grupo alquilsulfinila que pode ser substituído, grupo heterociclic-sulfonila, grupo amino que pode ser substituído, grupo cicloalquila, e grupo heterocíclico saturado, e
Anel B representa um anel heterocíclico aromático com 5 membros que pode ser substituído.
[Composto
Composto (I0), sendo que
Anel A é um anel aromático com de 5 a 6 membros (p. ex., fenil piridila) que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre (a) átomos de halogênio (p. ex., cloro, flúor, iodo) (b) grupo ciano (c) grupo Ci-ίο alquila que pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio (p. ex., metila, trifluorometila), (d) grupo C3-7 cicloalquila (p. ex., metila, trifluorometila), (e) grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio (p. ex., difluorometóxi, metóxi), (f) com de 5 a 10 membros grupo heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre (p. ex., morfolinila, benzimidazolila, piperidinila), (g) grupo C1-10 alquil-sulfonila (p. ex., metilsulfonila) (h) com de 5 a 10 membros grupo heterociclic-sulfonila contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre (p. ex., morfolinilsulfonila), (i) grupo carbamoíla,
R1 representa (a) grupo C1-10 alquila (p. ex., isopropila, isobutila), ou
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78/447 (b) átomos de halogênio (p. ex., cloro, flúor), grupo C1-10 alquila (p. ex., metila) grupo C1-10 alcóxi (p. ex., metóxi),
R2 representa (a) hidrogênio (b) grupo hidróxi (c) grupo C1-10 alquila (p. ex., metila), ou (d) grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre átomos de halogênio e grupo C3-7 cicloalquila (p. ex., metóxi, etóxi, isopropóxi, ciclopropilmetóxi, difluorometóxi),
R3 representa hidrogênio, ou grupo C1-10 alquila (p. ex., metila), o anel B é, de preferência, um anel heterocíclico aromático contendo nitrogênio com 5 membros apresentando de 1 a 3 átomos de nitrogênio (p. ex., pirazol, triazol, tetrazol)., que pode ser substituído por um grupo C1-10 alquila (p. ex., metila)
De preferência, o composto (Io) não inclui os compostos a seguir ou sais dos mesmos:
1-(2-clorofenil)-6-metil-3-{5-tioxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-
4,5-diidro-1H-1,2,4-triazol-3-il}piridazin-4(1H)-ona,
1-(4-clorofenil)-3-[4-(2-fluorofenil)-5-tioxo-4,5-diidro-1H-
1,2,4-triazol-3-il]-6-metilpiridazin-4(1H)-ona,
1-(4-clorofenil)-6-metil-3-{5-tioxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-
4,5-diidro-1H-1,2,4-triazol-3-il}piridazin-4(1H)-ona,
1-(4-clorofenil)-3 - [4-(2-fluorofenil)-5-(metilsulfanil)-4H-
1,2,4-triazol-3-il]-6-metilpiridazin-4(1H)-ona,
1-(4-clorofenil)-6-metil-3-{5-(metilsulfanil)-4-[3(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridazin-4(1H)-ona,
1-(2-clorofenil)-6-metil-3-{5-(metilsulfanil)-4-[3Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 91/852
79/447 (trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridazin-4(1H)-ona,
3-(3,5-dimetil-1 H-pirazol- 1-il)-1 -fenilpiridazin-4( 1 H)-ona,
- (4-clorofenil)-3 -{1 -[3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il] 1 H-pirazol-5-il }piridazin-4(1H)-ona,
3-[1- (2-fluorofenil)-1 H-pirazol-5-il] -1-[3- (trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona,
3-[1- (3-clorofenil)-1 H-pirazol-5 -il]-1- [3-(trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona,
3-[1- (4-metoxifenil)-1 H-pirazol-5-il] -1- [3-(trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona,
3-(1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-1-[3- (trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona,
3-[1- (3-nitrofenil)-1 H-pirazol-5-il] -1-[3- (trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona,
3-[1-(1,1 -dioxidotetraidrotiofen-3-il)-1 H-pirazol-5-il] -1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona,
3-[1- (4-metilfenil)-1 H-pirazol-5 -il]-1 -fenilpiridazin-4(1 H)ona,
3-[1- (4-clorofenil)-1 H-pirazol-5 -il]-1 -fenilpiridazin-4(1 H)ona,
3-(4-etil-5-tioxo-4,5-diidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4metilfenil)piridazin-4(1H)-ona,
- (4-clorofenil)-3 -{1 -[3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il] 1 H-pirazol-3-il }piridazin-4(1H)-ona,
3-[1- (2-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-il] -1-[3- (trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona,
3-[1- (3-clorofenil)-1 H-pirazol-3 -il]-1- [3-(trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona,
3-[1- (3-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-il] -1- [3-(trifluorometil)
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80/447 fenil]piridazin-4(1H)-ona,
3-(1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)-1-[3- (trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona,
3-[1- (3-nitrofenil)-1 H-pirazol-3-il] -1-[3- (trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona,
- [ 1-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-3 -il] -1 -fenilpiridazin-4(1 H)ona,
- [ 1-(4-clorofenil)-1 H-pirazol-3 -il] -1 -fenilpiridazin-4(1 H)ona, um composto de fórmula:
sendo que
Anel A' é um anel de benzeno que pode ser substituído por um substituinte selecionado dentre um átomo de halogênio, e um grupo alquila, R1' é (1) um grupo etila, ou (2) um grupo fenila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre um átomo de flúor, e um grupo trifluorometila,
R3' é um átomo de hidrogênio, ou um grupo metila, e
Ra é um átomo de hidrogênio, ou um grupo hidrocarboneto acíclico com C1-4 que pode ser substituído, um composto de fórmula:
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sendo que
Anel A” é um anel de benzeno que pode ser substituído por halogênio, e
R1” é um grupo acila.
Especificamente, exemplos particularmente preferíveis do
Composto (I0) incluem os compostos a seguir.
1-[2-fluoro-4-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)fenil]-5metóxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
- [2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenil] -5-metóxi-3-(1 -fenil1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
- [4-(3,4-difluoro-1 H-pirrol-1 -il)-2-fluorofenil] -5-metóxi-3 (1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
- [2-fluoro-4-( 1 H-pirazol-1 -il)fenil]-5-metóxi-3-(1-fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
- [4- (4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)-2-fluorofenil] -5 -metóxi-3 - (1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
1-[2-fluoro-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo
3-[1- (2-fluorofenil)-1 H-pirazol-5-il] -1- [2-fluoro-4-( 1Hpirazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
3-[1- (3-clorofenil)-1 H-pirazol-5 -il]-1- [2-fluoro-4- (1 H-pirazol1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
1-[4-(4,4-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-2-fluorofenil]-5-metóxi3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
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- [4- (5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil] -5metóxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
5-metóxi-1 - [2-metóxi-4- (1 H-pirazol-1 -il)fenil] -3-(1 -fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
Quando o composto (Io) é um sal, por exemplo, sais metálicos, sais de amônio, sais com bases orgânicas, sais com ácidos inorgânicos, sais com ácidos orgânicos, sais com aminoácidos básicos ou ácidos podem ser incluídos. Exemplos preferíveis de sais metálicos, por exemplo, incluem sais de metal alcalino, como sais de sódio, sais de potássio e análogos; sais de metal alcalino-terroso, como sais de cálcio, sais de magnésio, sais de bário e análogos; e sais de alumínio. Exemplos preferíveis de sais com bases orgânicas incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, cicloexilamina, dicicloexilamina, N, N’-dibenziletilenodiamina e análogos. Exemplos preferíveis de sais com ácidos inorgânicos incluem sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e análogos. Exemplos preferíveis de sais com ácidos orgânicos incluem sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ptoluenossulfônico e análogos. Exemplos preferíveis de sais com aminoácidos básicos incluem sais com arginina, lisina, ornitina e análogos. Exemplos preferíveis de sais com aminoácidos ácidos incluem sais com ácido aspártico, ácido glutâmico e análogos. Entre os mesmos, sais que são farmacologicamente aceitáveis são preferíveis. Por exemplo, no caso quando grupo funcional ácido estão presentes no composto, por exemplo, sais inorgânicos incluindo sais de metal alcalino (p. ex., sais de sódio, etc.) e sais de metal alcalino-terroso (p. ex., sais de cálcio, sais de magnésio, sais de bário, etc.) e sais de amônio são preferíveis. Em contraste, no caso quando
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83/447 grupo funcional básico estão presentes no composto, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc. ou sais com ácido orgânico, como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanossulfônico, ácido ptoluenossulfônico, etc. são preferíveis.
Se o composto (Io) inclui isômeros, como tautômeros, isômeros ópticos, isômeros estéricos, isômeros invertidos e isômeros rotacionais, um dos outros isômeros ou mistura também são incluídos no composto da presente invenção. Adicionalmente, se o composto (Io) possui um isômero óptico, o isômero óptico separado do racemizado é incluído no composto (Io).
O composto (Io) pode ser obtido na forma de cristal. Tanto a forma cristalina simples ou a mistura cristalina podem ser incluídas no composto (Io).
O composto da fórmula (I0) pode ser um co-cristal ou um sal de co-cristal farmaceuticamente aceitável. O termo “co-cristal” ou “sal de cocristal” como usado aqui significam um material cristalino constituído de dois ou mais sólidos únicos à temperatura ambiente, sendo que cada um destes possui características físicas distintivas, como estrutura, ponto de fusão, e calores de fusão, higroscopicidade, solubilidade, e estabilidade. Um co-cristal ou um sal de co-cristal pode ser obtido de acordo com um método de cocristalização conhecido.
O composto (Io) pode ser proporcionado como um solvato (por exemplo, hidrato) ou como um não-solvato e ambos são incluídos no composto (Io).
Os compostos marcados com isótopos (p. ex., 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125I, etc.) também são incluídos no composto (Io).
[Métodos de fabricação]
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O composto da presente invenção e o composto como matérias-primas podem ser fabricados por meios conhecidos, por exemplo, por meio dos métodos mostrados nos esquemas a seguir. Em seguida, “temperatura ambiente” indica um grupo temperatura que compreende geralmente de 0 a 35°C e “uma baixa temperatura” indica um grupo temperatura geralmente de -78 a 0°C.
O composto (Io) pode ser obtido, por exemplo, por meio do método explicado abaixo ou por meio de um método comparável ao mesmo. Os métodos de fabricação do composto (Io) são explicados abaixo ao se explicar os métodos de fabricação dos compostos (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), e (I-j) incluídos no composto (Io).
Os símbolos usados para os compostos nos esquemas de reação indicam os mesmos significados como indicado acima. Nesta descrição, um grupo metila (CH3) é, por vezes, abreviado como Me. Os compostos nos esquemas podem incluir sais dos mesmos nos casos quando sais podem ser formados, e referidos sais são similares aos sais do composto (Io). Adicionalmente, o composto obtido em cada processo pode ser usado diretamente em forma de uma mistura de reação ou como um produto bruto nas reações a seguir. No entanto, ele pode ser isolado da mistura de reação de acordo com o método ordinário. O produto propriamente dito pode ser facilmente purificado por meios conhecidos de isolamento, como extração, concentração, neutralização, filtração, destilação, recristalização e cromatografia. Alternativamente, se o composto nos esquemas for comercialmente obtenível, é possível usar um produto comercial diretamente e adicionalmente, é possível usar aqueles que são fabricados por meio dos métodos conhecidos ou por meio de um método comparável. Se o composto como uma matéria-prima contém grupo amino, carbóxi, hidroxila ou heterocíclico, o grupo pode ser protegido por meio de um grupo protetor que é usado geralmente na química peptídica. Neste caso, se desejável, o
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85/447 composto-alvo pode ser obtido removendo-se o grupo protetor. O grupo protetor pode ser introduzido ou removido por meio de métodos conhecidos, por exemplo, baseado nos métodos descritos em “Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition” (por Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, publicada em 1999 por Wiley-Interscience Corporation).
Exemplos de “X-” incluem ânions halogênio (p. ex., ânion cloro, ânion bromo, ânion iodo, etc.), íon nitrato, e íon fosfato.
Nestes métodos de fabricação, conversões substituintes de cada um dos substituintes de R1 a R9 e cada um dos substituintes nos Anéis A e B podem ser realizadas de acordo com o método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em “Comprehensive Organic Transformations” (por Richard C. Larock, publicada em 1999 por Wiley-VCH).
Os processos respectivos a seguir podem ser realizados sem um solvente ou as matérias-primas podem ser dissolvidas ou suspensas em um solvente apropriado antes da reação. Neste caso, um tipo de solvente pode ser usado independentemente ou dois ou mais solventes podem ser combinados numa relação apropriada. Exemplos específicos dos solventes a serem usados nos métodos de fabricação do presente composto são dados especificamente como a seguir:
Alcoóis: metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool de tbutila, 2-metoxietanol, etc.
Éteres: éter de dietila, éter de diisopropila, éter de difenila, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.
Hidrocarbonetos aromáticos: benzeno, clorobenzeno, tolueno, xileno, etc.
Hidrocarbonetos saturados: cicloexano, hexano, etc.
Amidas: N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica, etc.
Hidrocarbonetos halogenados: diclorometano, clorofórmio,
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86/447 tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.
Nitrilos: acetonitrilo, propionitrilo, etc.
Sulfóxidos: dimetilsulfóxido, etc.
Bases orgânicas aromáticas: piridina, lutidina, etc.
Anidridos de ácido: anidrido acético, etc.
Ácidos orgânicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, etc.
Ácidos inorgânicos: ácido clorídrico, ácido sulfúrico, etc.
Ésteres: acetato de metila, acetato de etila, acetato de butila, etc.
Cetonas: acetona, metil etil cetona, etc.
Exemplos específicos de bases ou desoxidantes que são usados nos métodos de fabricação para o composto da presente invenção são dados como a seguir:
Bases inorgânicas: hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio, etc.
Sais básicos: carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de cálcio, hidrogeniocarbonato de sódio, etc.
Bases orgânicas: trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, cicloexildimetilamina, piridina, lutidina, 4dimetilaminopiridina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, Nmetilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno, 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, imidazol, etc.
Alcóxidos de metal: metóxido de sódio, etóxido de sódio, tbutóxido de potássio, etc.
Hidretos de metal alcalino: hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.
Amidas metálicas: amida de sódio, diisopropilamida de lítio, hexametildisilazida de lítio, etc.
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Reagentes de lítio orgânico: metil lítio, n-butil lítio, s-butil lítio, t-butil lítio, etc.
Exemplos específicos de ácidos ou catalisadores ácidos que são usados nos métodos de fabricação para o composto da presente invenção são dados como a seguir:
Ácidos inorgânicos: ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, etc.
Ácidos orgânicos: ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 10-canforsulfônico, etc.
Ácidos de Lewis: complexo trifluoroboro éter, iodeto de zinco, cloreto de alumínio anidro, cloreto de zinco anidro, cloreto de ferro anidro, etc.
Quando da ligação de “compostos heterocíclicos”, “compostos carbamato”, “derivados de acetileno”, “derivados de ácido borônico”, ou “compostos de organoestanho” ao Anel A apresentando um grupo de saída, o produto pode ser produzido por meio de uma reação de acoplamento na presença de uma base usando tanto catalisador de paládio e catalisador de cobre ou um dos mesmos. Os “compostos heterocíclicos” incluem um anel imidazol composto, composto de anel pirazol, composto de anel pirrolidina, composto de anel azetidina, um composto de anel pirrolidona, composto de anel piperidona, etc., os “compostos carbamato” incluem composto de anel oxazolidona, etc., os “derivados de acetileno” incluem ciclopropilacetileno, etc. os “derivados de ácido borônico” incluem ésteres de pinacol do ácido (1metil-1H-pirazol-4-il)borônico, etc., os “compostos de organoestanho” incluem 2-(tributilerstanil)-1,3-oxazol, etc.
Como o “catalisador de paládio”, é possível usar por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), tetraquistrifenilfosfinopaládio(0) e
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88/447 análogos. O catalisador de paládio pode ser usado numa quantidade que compreende de cerca de 0,01 a 1 mol e, de preferência, de 0,05 a 0,2 mol relativa a 1 mol do substrato de reação. O “catalisador de paládio” pode ser usado em combinação com ligantes de fosfino. Quando o ligante de fosfino é usado, ele é usado numa quantidade que compreende de cerca de 0,01 a 4 mol e, de preferência, de 0,05 a 1 mol relativamente a 1 mol do substrato de reação. Como o “ligante de fosfino”, por exemplo, um ligante de fosfino, como trifenilfosfino, e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno são exemplificados. Como os “catalisadores de cobre” é possível usar, por exemplo, iodeto cuproso (CuI), e óxido de cobre (Cu2O). O “catalisador de cobre” pode ser usado numa quantidade que compreende de cerca de 0,1 a 1 mol e, de preferência, de 0,1 a 0,5 mol relativa a 1 mol do substrato de reação. Adicionalmente, o “catalisador de cobre” pode ser usado juntamente com um ligante, como N, N’-dimetiletano-1,2-diamina, trans-1,2-diaminocicloexano e salicilaldoxima. Um ligante do tipo referido é usado numa quantidade que compreende de cerca de 0,1 a 4 mol e, de preferência, de 0,1 a 2 mol relativa a 1 mol do substrato de reação. Como a “base”, é possível usar t-butóxido de sódio ou fosfato de potássio, e a quantidade compreende de cerca de 1 a 10 mol , de preferência, de 1 a 3 mol relativa a 1 mol do substrato de reação. É vantajoso realizar a presente reação na ausência de um solvente ou na presença de um solvente inerte na reação. O solvente a ser usado não é particularmente limitado desde que a reação prossiga, mas, por exemplo, éteres, nitrilos e análogos são desejáveis. É desejável realizar a reação geralmente à temperatura ambiente ou em condições de refluxo por meio de aquecimento, de preferência, em condições de refluxo por meio de aquecimento. O tempo de reação compreende geralmente de 0,5 a 48 horas, de preferência, de 1 a 24 horas.
Esta reação de acoplamento pode ser realizada por meio do métodos descritos em “Cross-Coupling Reactions: A Practical Guide (Topics
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89/447 in Current Chemistry)” (Springer) “Experimental Organic Metallic Chemistry for Synthesizing Chemists” (Kodansha) e “Organic Synthesis using Transition Metals” (Kagaku Dojin) ou por meio de um método comparável.
Os compostos (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (Ii), e (I-j), sendo que cada um dos quais é incluído no composto (I0) podem ser preparados por meio do método de fabricação A, método de fabricação B, método de fabricação C, método de fabricação D, método de fabricação E, método de fabricação F, método de fabricação G, método de fabricação H, método de fabricação I ou método de fabricação J como já explicado abaixo.
Os símbolos em cada fórmula geral nos esquemas de reação representam os mesmos significados como indicado acima, exceto se mencionado especificamente de outra forma.
[Método de fabricação A] nh2
(II)
(IV)
Processo 2 ---►
O O
N
HN”
Processo 3
R1NHNH2 (VII) (VI)
Processo 4 (V)
(I-a)
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90/447 [Método de fabricação B]
OO n2 +x-
OO
Processo 2
OO
Me
OR4
Me OR4
N Processo 3
HN'n ----------
OR4 (III) (VIII) (IX) (X)
OO n-n
Processo 5
NHNH2
R1NH2 (XII)
Processo 6
N ,1 (XI) (I-b) [Método de fabricação C]
OO
(X)
OR4
Processo 5
OO
(XIII)
H
OO
NH2
Processo 7
(XIV) N-Me Me
R1NHNH2 (VII)
Processo 8
O NII II N 'N
(I-c)
R1 [Método de fabricação D]
O O
(X)
R1NH2 (XII)
Processo 5
OO
(XV)
NH
R1 Processo 9
Processo 10 (XVI)
O N'N.
N
N
Ri
(I-d)
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N2 +X-
(III)
Processo 11
O O
R2
(XX)
OH
Processo 14 [Método de fabricação El
OO
RÕ Jf Jf (XVII)
OMe
OO
R2
OH (XX)
Processo 3
R8
OO
(XXIII)
NMe
Me
OO R2
Processo 2
Processo 12
OMe
HN N
(XVIII)
OO
R2 ..-OMe
N Me
(XXI)
R1NHNH2 (VII) [Método de fabricação Fl
(XXIV)
O
NH2
Processo 15
O
R2 X
+ (XXV)
Processo 3
OO
R2
Me (XIX)
Processo 13
(XXII) .7
Processo 4
N ,1 (I-e)
(R9)2B
R (XXVI)
R8
Processo 16
(I-f)
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[Método de fabricação G1
N2+X’
Processo 2
Processo 17 (III) (XXVII) (XXVIII)
Processo 18
OMe O
O
OMe (XXX)
Processo 11
OMe O
O
OH (XXXI)
Processo 12
O
(XXXII)
OMe O
OMe N Me
Processo 13
OMeO
O
Me
Processo 3
OMe O
(XXXIV)
NM
Me
R1NHNH2
Processo 4
OMe
Processo 19 (XXXIII)
HO
N (XXXVI)
Processo 18 ______MeO
(I-g)
N (VII)
O^N'N
(XXXV) [Método de fabricação H1
OO
R2
Me
Processo 20 (XIX)
O
R2
OH (XXXVII)
OO
Processo 21
R2
H (XXXVIII)
Processo 22
(I-h) [Método de fabricação I1
Processo 23
(XXIV) (I-i)
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(XXV) [Método de fabricação J1
Processo 1 é um método de produzir um composto (III) por meio de reação de um composto (II) com um agente de diazotização. Se desejável, a reação pode ser realizada na presença de um ácido.
Exemplos de um agente de diazotização são como a seguir: nitritos de metal alcalino, como nitrito de sódio e nitrito de potássio; alquil ésteres de ácido nitroso C2-6, como nitrito de t-butila e nitrito de isoamila; cloreto de nitrosila, sulfato de nitrosila, e monóxido de nitrogênio. Entre os mesmos, nitrito de sódio é desejável, do ponto de vista de que pode ser obtido facilmente a baixo custo. Adicionalmente, alquil ésteres de ácido nitroso são desejáveis do ponto de vista de que a reatividade é incrementada. Neste caso, como um nitrito de metal alcalino é sólido à temperatura ambiente, ele é dissolvido antecipadamente em água antes de seu uso.
Como o “ácido”, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido acético são aplicáveis e eles também podem ser usados como uma mistura.
Do ponto de vista do incremento da reatividade e eficiência econômica, a quantidade de um agente de diazotização compreende de 1 a 5 mol , de preferência, de 1 a 2 mol relativamente a 1 mol do composto (II). É desejável realizar a reação geralmente à temperatura ambiente ou a uma baixa temperatura, de preferência, a uma temperatura compreendendo de -30° C a 0°C.
O tempo de reação compreende geralmente de 1 minuto a 3 horas , de preferência, de 1 minuto a 1 hora.
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É vantajoso realizar a presente reação na ausência de um solvente ou na presença de um solvente inerte na reação. Estes solventes não são limitados desde que a reação prossiga, mas água é preferida.
Processo 2 é um método de produzir um composto (V), um composto (IX), um composto (XVIII) ou um composto (XXVIII) colocandose um composto (III) em conjunto com um composto (IV), um composto (VIII), um composto (XVII) ou um composto (XXVII).
Este processo pode ser realizado por meio do método descrito em Tetrahedron Lett., 2008, 49(14), 2262-2264 ou por meio de um método comparável. Se desejável, a reação pode ser realizada na presença de uma base.
A quantidade dos compostos (IV), (VIII), (XVII) ou (XXVII) a serem usados compreende de aproximadamente de 1 a 5 mol, de preferência, de 1 a 2 mol relativamente a 1 mol do composto (III).
Como a “base”, por exemplo, é possível usar acetato de sódio.
A quantidade da “base” a ser usada compreende geralmente de 1 a 10 equivalentes, de preferência, de 2 a 6 equivalentes relativamente ao composto (III).
É vantajoso realizar a presente reação na ausência de um solvente ou na presença de um solvente inerte na reação. Estes solventes não são limitados, desde que a reação prossiga, mas um solvente misto de alcoóis e água é desejável.
É desejável realizar a reação geralmente à temperatura ambiente ou a uma baixa temperatura enquanto era resfriada em um banho de gelo.
O tempo de reação compreende geralmente de 5 segundos a 24 horas e compreende, de preferência, de 5 segundos a 1 hora.
R4 é um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, de preferência, um grupo metila, ou um grupo etila. Neste processo, R2
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95/447 representa um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído ou um grupo C1-10 alcóxi que pode ser substituído.
Processo 3 é um método de produzir um composto (VI), um composto (X), um composto (XIX), um composto (XXIII) ou um composto (XXXIV) do composto (V), o composto (IX), o composto (XVIII), o composto (XXII) ou o composto (XXXIII). A reação pode ser realizada na presença de N, N-dimetilformamida dimetilacetal e análogos como um solvente.
Este processo pode ser realizado por meio do método descrito no Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 ou por meio de um método comparável.
É desejável realizar a reação geralmente em condições de refluxo por meio de aquecimento, de preferência, a de 100°C a 150°C.
O tempo de reação compreende geralmente de 1 a 10 horas, de preferência, de 1 a 5 horas.
Processo 4 é um método de produzir um composto (I-a), um composto (I-e) ou um composto (XXXV) colocando-se o composto (VII) em conjunto com o composto (VI), o composto (XXIII) ou o composto (XXXIV).
A quantidade do composto (VII) a ser usado compreende de aproximadamente de 1 a 10 mol, de preferência, de aproximadamente 2 a 5 mol relativamente a 1 mol do composto (VI), do composto (XXIII) ou do composto (XXXIV).
É vantajoso realizar a reação na ausência de um solvente ou na presença de um solvente inerte na reação. O solvente a ser usado não é limitado desde que a reação prossiga, porém alcoóis, ácidos orgânicos ou solventes mistos dos mesmos são desejáveis.
É desejável realizar a reação geralmente em um banho de gelo, à temperatura ambiente, ou em condições de refluxo por meio de aquecimento, de preferência, a de 0°C a 150°C.
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O tempo de reação compreende geralmente de 0,1 a 10 horas, de preferência, de 0,5 a 5 horas.
Este processo pode ser realizado por meio do método descrito no Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 ou por meio de um método comparável.
Neste processo, R1 representa um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, um grupo C3-7 cicloalquila que pode ser substituído, ou um grupo aromático que pode ser substituído.
Processo 5 é um método de produzir um composto (XI) reagindo-se o composto (X) com hydrazina, um método de produzir um composto (XIII) reagindo-se o composto (X) com amônia, ou um método de produzir um composto (XV) reagindo-se o composto (X) com um composto de amina (XII).
A quantidade de hidrazina, amônia e o composto de amina (XII) a ser usado compreende de aproximadamente de 1 a 10 mol, de preferência, de aproximadamente 2 a 5 mol relativamente a 1 mol do composto (X).
É vantajoso se a reação for realizada na ausência de um solvente ou na presença de um solvente inerte na reação. O solvente não é limitado desde que a reação prossiga, mas, por exemplo, alcoóis ou éteres são desejáveis.
É desejável realizar a reação geralmente em condições aquecidas, de preferência, a de 50°C a 100°C.
O tempo de reação compreende geralmente de 1 a 10 horas, de preferência, de 1 a 5 horas.
Este processo pode ser realizado por meio do método descrito no Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 ou por meio de um método comparável.
Adicionalmente, um método de aquecer em condições de
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97/447 microondas ou um método de aquecer na presença de trimetil alumínio como um ativador é aplicável.
A temperatura de reação no caso de aquecimento em condições de microondas compreende geralmente de 50°C a 150°C, de preferência, de 100°C a 130°C. O tempo de reação compreende geralmente de 10 a 60 min., de preferência, de 10 a 20 min. É vantajoso realizar a reação na ausência de um solvente ou usando um solvente inerte na reação. O solvente não é limitado desde que a reação prossiga, mas, por exemplo, alcoóis ou éteres são desejáveis.
Se a reação for realizada na presença de trimetil alumínio como um ativador, trimetil alumínio é usado numa quantidade que compreende de aproximadamente de 1 a 5 mol, de preferência, de cerca de 1 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (X). É vantajoso realizar a reação na ausência de um solvente ou usando um solvente inerte na reação. O solvente não é limitado desde que a reação prossiga, mas cloreto de metileno é desejável. É desejável realizar a reação geralmente em condições aquecidas, de preferência, a de 50°C a 100°C. O tempo de reação compreende geralmente de 1 a 15 horas, de preferência, de 1 a 10 horas.
Processo 6 é um método de produzir um composto (I-b) colocando-se o composto (XI) em conjunto com um composto de amina (XII).
No caso quando R5 é um hidrogênio, o composto (XI) é reagido com N, N-dimetilformamida dimetilacetal ou análogos, e subsequentemente reagido com um composto de amina (XII) sob uma condição ácida sem isolamento para produzir um composto (I-b). Em contraste, se R5 for um grupo metila, o composto (XI) é reagido com N, Ndimetilacetamida dimetilacetal e a reação é realizada com um composto de amina (XII) sob uma condição ácida como mencionado acima para produzir um composto (I-b).
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A quantidade de N, N-dimetilformamida dimetilacetal ou N, N-dimetilacetamida dimetilacetal a ser usada compreende de cerca de 1 a 5 mol, de preferência, de cerca de 1 a 2 mol relativamente a 1 mol do composto (XI).
É desejável realizar a reação geralmente em condições aquecidas, de preferência, a de 50°C a 100°C.
O tempo de reação compreende geralmente de 0,5 a 3 horas, de preferência, de 0,5 a 1 hora.
É vantajoso realizar a reação na ausência de um solvente ou usando um solvente inerte na reação. O solvente não é limitado desde que a reação prossiga, mas, por exemplo, nitrilos são desejáveis.
A quantidade de um composto de amina (XII) a ser usada compreende de cerca de 1 a 5 mol, de preferência, de 1 a 2 mol relativamente a 1 mol do composto (XI).
Como o “ácido”, por exemplo, é possível usar ácido acético.
Quanto à quantidade de um ácido a ser usado, é desejável usar a mesma quantidade que o acetonitrilo usado como um solvente na reação previamente indicada.
É desejável realizar a reação geralmente em condições aquecidas, de preferência, a de 100°C a 130°C.
O tempo de reação compreende geralmente de 0,5 a 3 horas, de preferência, de 0,5 a 1 hora.
Este processo pode ser realizado por meio do método descrito em Org. Lett., 2004, 6 (17), 2969-2971 ou por meio de um método comparável.
Processo 7 é um método de produzir um composto (XIV) a partir do composto (XIII). O produto pode ser produzido na presença de N, N-dimetilformamida dimetilacetal como um solvente.
É desejável realizar a reação geralmente em condições
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99/447 aquecidas, de preferência, a de 100°C a 150°C.
O tempo de reação compreende geralmente de 0,1 a 5 horas, de preferência, de 0,1 a 1 hora.
Este processo pode ser realizado por meio do método descrito em Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 2007, 340, 17-25 ou por meio de um método comparável.
Processo 8 é um método de produzir um composto (I-c) colocando-se o composto (XIV) em conjunto com um composto de hidrazina (VII). A reação pode ser realizada na presença de um ácido orgânico.
A quantidade do composto de hidrazina (VII) a ser usada compreende de cerca de 1 a 5 mol, de preferência, de 1 a 2 mol relativamente a 1 mol do composto (XIV).
Como o “ácido orgânico”, por exemplo, é possível usar ácido acético.
A quantidade do ácido orgânico a ser usada é similar à quantidade quando ele é geralmente usado como um solvente.
É desejável realizar a reação geralmente em condições aquecidas, de preferência, a de 100°C a 130°C.
O tempo de reação compreende geralmente de 0,5 a 3 horas, de preferência, de 0,5 a 1 hora.
Este processo pode ser realizado por meio do método descrito em Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 2007, 340, 17-25 ou por meio de um método comparável.
Processo 9 é um método de produzir um composto (XVI) a partir do composto (XV). A reação pode ser realizada na presença de 1Hbenzo[d][1,2,3]triazol e um halogeneto de ácido.
É vantajoso realizar a reação na ausência de um solvente ou usar um solvente inerte na reação. O solvente não é particularmente limitado desde que a reação prossiga, mas, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados
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100/447 são desejáveis.
A quantidade de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol a ser usada compreende de cerca de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 5 mol relativamente a 1 mol do composto (XV).
Como o “halogeneto de ácido” é possível usar, por exemplo, cloreto de tionila.
A quantidade do “halogeneto de ácido” a ser usada compreende de cerca de 1 a 5 equivalentes, de preferência, de 1 a 2 equivalentes relativamente ao composto (XV).
É desejável realizar a reação em condições de refluxo por meio de aquecimento e também é possível realizar a reação em um período curto em condições de microondas. Se a reação é realizada em condições de microondas, o tempo de reação compreende de 0,1 a 1 hora a 80 watts, de preferência, de 0,1 a 0,3 horas.
Este processo pode ser realizado por meio do método descrito em Synthesis, 2007, 1204-1208 ou por meio de um método comparável.
Processo 10 é um método de produzir um composto (I-d) a partir do composto (XVI). O produto pode ser produzido reagindo-se um ácido e também azida de sódio na presença de um catalisador de transferência de fase.
É vantajoso realizar a reação usando um solvente inerte na reação. O solvente a ser usado não é particularmente limitado desde que a reação prossiga mas, por exemplo, é desejável usar um hidrocarboneto halogenado, um solvente misturado com água e análogos.
Como o “catalisador de transferência de fase é possível usar, por exemplo, brometo de tetrabutil amônio.
A quantidade do “catalisador de transferência de fase” a ser usado compreende de cerca de 0,1 a 1 equivalente, de preferência, de 0,1 a 0.3 equivalente relativamente ao composto (XVI).
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A quantidade de azida de sódio a ser usada compreende de cerca de 1 a 5 mol, de preferência, de 1 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XVI).
Como o “ácido” é possível usar, por exemplo, ácidos orgânicos.
A quantidade do “ácido” a ser usada compreende de cerca de 1 a 5 equivalentes, de preferência, de 1 a 2 equivalentes relativamente ao composto (XVI).
A temperatura de reação pode compreender de 0°C a 100°C, de preferência, à temperatura ambiente.
O tempo de reação compreende geralmente de 1 a 48 horas, de preferência, de 10 a 24 horas.
Este processo pode ser realizado por meio do método descrito em Synthesis, 2007, 1204-1208 ou por meio de um método comparável.
Processo 11 é um método de produzir um composto (XX) ou um composto (XXXI) a partir do composto (XIX) ou do composto (XXX). A reação pode ser realizada numa condição ácida ou básica. É vantajoso realizar esta reação sem usar um solvente ou usando um solvente inerte na reação. O solvente a ser usado não é particularmente limitado desde que a reação prossiga mas, por exemplo, é desejável usar alcoóis, um solvente misturado com água e éteres.
Como o “ácido” é possível usar, por exemplo, ácidos inorgânicos.
Como a “base” é possível usar, por exemplo, bases inorgânicas, como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Adicionalmente, também é possível usar hidróxido de lítio.
A quantidade do ácido ou da base a ser usada compreende de cerca de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 5 mol relativamente a 1 mol do composto (XIX) ou do composto (XXX).
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É desejável realizar a reação geralmente à temperatura ambiente ou em condições aquecidas, de preferência, à temperatura ambiente.
O tempo de reação compreende geralmente de 1 a 48 horas, de preferência, de 3 a 10 horas.
Processo 12 é um método de produzir um composto (XXI) ou um composto (XXXII) a partir do composto (XX) ou do composto (XXXI). O produto pode ser produzido usando cloridrato de N, O-dimetilidroxilamina com um agente de condensação na presença de uma base, como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina. Alternativamente, um ácido carboxílico do substrato é convertido a um halogeneto de ácido correspondente que, então, é reagido com cloridrato de N, O-dimetilidroxilamina para produzir os produtos-alvo.
Como o “agente de condensação” é possível usar, por exemplo, cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida na presença de 1-hidroxibenzotriazol.
É vantajoso realizar esta reação sem usar um solvente ou using um solvente inerte na reação. O solvente a ser usado não é particularmente limitado desde que a reação prossiga mas, por exemplo, nitrilos, éteres e amidas são desejáveis.
A quantidade do agente de condensação a ser usada compreende de cerca de 1 a 5 mol, de preferência, de 1 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XX) ou do composto (XXXI).
Uma base, como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina é usada, de preferência, numa quantidade que compreende de cerca de 1 a 10 mol, de preferência, de 2 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XX) ou do composto (XXXI).
É desejável realizar a reação geralmente à temperatura ambiente ou em condições aquecidas, de preferência, à temperatura ambiente.
O tempo de reação compreende geralmente de 1 a 48 horas, de
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103/447 preferência, de 5 a 10 horas.
A reação com um halogeneto de ácido é realizada na presença de uma base, como trietilamina usando cloridrato de N, Odimetilidroxilamina para sintetizar um produto-alvo.
É vantajoso realizar esta reação sem usar um solvente ou usando um solvente inerte na reação. O solvente a ser usado não é particularmente limitado desde que a reação prossiga mas, por exemplo, éteres, ésteres amidas são desejáveis.
A quantidade da base, como trietilamina, compreende de cerca de 1 a 10 mol, de preferência, de 2 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XX) ou do composto (XXXI).
É desejável realizar a reação geralmente enquanto se resfriava em um banho de gelo ou à temperatura ambiente, de preferência, por meio de resfriamento em um banho de gelo.
O tempo de reação compreende geralmente de 0,5 a 5 horas, de preferência, de 1 a 3 horas.
Adicionalmente, o composto (XXI) ou o composto (XXXII) pode ser produzido reagindo-se o composto (XIX) ou o composto (XXX) com trimetil alumínio e cloridrato de N, O-dimetilidroxilamina na presença de uma base orgânica. A quantidade de uma base orgânica, trimetil alumínio e cloridrato de N, O-dimetilidroxilamina compreende de cerca de 1 a 10 mol, de preferência, de 2 a 5 mol relativamente a 1 mol do composto (XIX) ou do composto (XXX). É vantajoso realizar esta reação sem usar um solvente ou usando um solvente inerte na reação. O solvente a ser usado não é particularmente limitado desde que a reação prossiga mas, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados são desejáveis. É desejável realizar a reação geralmente por meio de resfriamento em um banho de gelo ou à temperatura ambiente, de preferência, por meio de resfriamento em um banho de gelo. O tempo de reação compreende geralmente de 1 a 24 horas, de preferência, de 1
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104/447 a 5 horas.
Processo 13 é um método de produzir um composto (XXII) ou a composto (XXXIII) a partir do composto (XXI) ou do composto (XXXII). O produto pode ser produzido usando um “agente alquilador”, como um reagente de Grignard ou um reagente de lítio orgânico.
É vantajoso realizar esta reação sem usar um solvente ou usando um solvente inerte na reação. O solvente a ser usado não é particularmente limitado desde que a reação prossiga mas, por exemplo, éteres são desejáveis.
A quantidade do “agente alquilador” compreende de cerca de 1 a 10 mol, de preferência, de 2 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XXI) ou do composto (XXXII).
É desejável realizar a reação geralmente a -78°C ou enquanto se resfriava em um banho de gelo, de preferência, a -78°C.
R7 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, de preferência, um átomo de hidrogênio, ou um grupo metila.
R8 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-10 alquila que pode ser substituído, de preferência, um átomo de hidrogênio, ou um grupo metila.
O tempo de reação compreende geralmente de 1 a 10 horas, de preferência, de 1 a 3 horas.
Processo 14 é um método de produzir um composto (XXIV) a partir do composto (XX). O produto pode ser produzido usando azida de difenilfosforila na presença de uma base, como trietilamina.
É vantajoso realizar esta reação sem usar um solvente ou usando um solvente inerte na reação. O solvente a ser usado não é particularmente limitado desde que a reação prossiga. Por exemplo, no caso em que se usa t-butanol como um solvente, um derivado de carbamato de t
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105/447 butila é obtido temporariamente e sua hidrólise é realizada sob uma condição ácida para produzir um composto (XXIV). Adicionalmente, no caso em que se usa tolueno como um solvente, um isocianato como um intermediário é hidrolisado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio para produzir um composto (XXIV).
A quantidade de azida de difenilfosforila compreende de cerca de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XX).
A quantidade de trietilamina compreende de cerca de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XX).
É desejável realizar a reação geralmente à temperatura ambiente ou em condições de refluxo por meio de aquecimento, de preferência, em condições de refluxo por meio de aquecimento.
O tempo de reação compreende geralmente de 1 a 20 horas, de preferência, de 1 a 10 horas.
Este processo pode ser realizado por meio do método descrito em Tetrahedron 1974, 30, 2151-2157 ou por meio de um método comparável.
Processo 15 é um método de produzir um composto (XXV) a partir do composto (XXIV). O produto pode ser produzido usando um nitrito na presença de um sal de cobre.
É vantajoso realizar esta reação sem usar um solvente ou usando um solvente inerte na reação. O solvente a ser usado não é particularmente limitado desde que a reação prossiga mas, por exemplo, amidas são desejáveis.
Como o “sal de cobre” é possível usar, brometo cúprico (CuBr2) e análogos e sua quantidade compreende de cerca de 1 a 5 mol, de preferência, de 1 a 2 mol relativamente a 1 mol do composto (XXIV).
Como o “nitrito” é possível usar, nitrito de isoamila ou nitrito de pentila e análogos e sua quantidade compreende de cerca de 1 a 10 mol, de
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106/447 preferência, de 1 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XXIV).
É desejável realizar a reação geralmente em um banho de gelo, à temperatura ambiente ou em condições aquecidas, de preferência, a uma temperatura compreendendo de 0 a 70°C.
O tempo de reação compreende geralmente de 1 a 10 horas, de preferência, de 1 a 5 horas.
Este processo pode ser realizado por meio do método descrito em US5059599 ou por meio de um método comparável.
Processo 16 é um método de produzir um composto (I-f) a partir do composto (XXV) e do composto (XXVI). O produto pode ser produzido usando um catalisador de paládio na presença de uma base.
A quantidade do composto (XXVI) a ser usada compreende de aproximadamente de 1 a 10 mol, de preferência, de aproximadamente de 1 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XXV).
Como a “base” é possível usar, acetato de potássio ou carbonato de potássio e análogos e sua quantidade compreende de cerca de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XXV).
Como o “catalisador de paládio” é possível usar, bis[di-A butil(4-dimetilaminofenil)fosfino]dicloropaládio(II) ou tetraquis (trifenilfosfino)paládio e análogos e sua quantidade compreende de cerca de 0,01 a 0,5 mol, de preferência, de 0,03 a 0.1 mol relativamente a 1 mol do composto (XXV).
É vantajoso realizar esta reação sem usar um solvente ou usando um solvente inerte na reação. O solvente a ser usado não é particularmente limitado desde que a reação prossiga mas, por exemplo, alcoóis, solvente mistura com água, hidrocarbonetos aromáticos, éteres, amidas e análogos são desejáveis.
É desejável realizar a reação geralmente à temperatura
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107/447 ambiente ou em condições de refluxo por meio de aquecimento, de preferência, em condições de refluxo por meio de aquecimento.
O tempo de reação compreende geralmente de 5 a 48 horas, de preferência, de 10 a 20 horas.
Este processo pode ser realizado por meio do método descrito em Org. Lett., 2006, 8, 1787-1789 ou por meio de um método comparável.
R9 representa um grupo alcóxi que pode ser substituído ou um grupo hidroxila e análogos.
Processo 17 é um método de produzir um composto (XXIX) a partir do composto (XXVIII) e a reação pode ser realizada na presença de uma base.
Como a base, sais básicos, bases orgânicas, alcóxidos de metal ou amidas metálicas e análogos podem ser usados e carbonato de potássio ou metóxido de sódio é desejável. A quantidade da base compreende de cerca de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XXVIII). É vantajoso realizar esta reação sem usar um solvente ou usando um solvente inerte na reação. O solvente a ser usado não é particularmente limitado desde que a reação prossiga mas, por exemplo, éteres ou amidas são desejáveis. É desejável realizar a reação geralmente à temperatura ambiente ou em condições de refluxo por meio de aquecimento, de preferência, à temperatura ambiente.
O tempo de reação compreende geralmente de 1 a 24 horas, de preferência, de 2 a 4 horas.
Processo 18 é um método de produzir um composto (XXX) ou um composto (I-g) a partir do composto (XXIX) ou do composto (XXXVI).
Metilação pode ser realizada sob a condição em que se usa trimetilsilildiazometano ou iodeto de metila na presença de uma base.
No caso quando a reação é realizada usando trimetilsilildiazometano, usa-se trimetilsilildiazometano numa quantidade que
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108/447 compreende de cerca de 10 a 50 mol, de preferência, de 5 a 20 mol relativamente a 1 mol do composto (XXIX) ou do composto (XXXVI) usando a solvente, como metanol e análogos. É desejável realizar a reação geralmente por meio de resfriamento em um banho de gelo ou sob condições de temperatura ambiente, de preferência, por meio de resfriamento em um banho de gelo.
O tempo de reação compreende geralmente de 1 a 5 horas, de preferência, de 1 a 2 horas.
No caso quando usando iodeto de metila na presença de uma base, a reação pode ser realizada usando um solvente de éter na presença de hidróxido de sódio e análogos.
Usa-se iodeto de metila numa quantidade que compreende de cerca de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XXIX) ou do composto (XXXVI). Adicionalmente também é possível usar uma base, como hidróxido de sódio, numa quantidade que compreende de cerca de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XXIX) ou do composto (XXXVI). É desejável realizar a reação geralmente por meio de resfriamento em um banho de gelo ou em condições de temperatura ambiente, de preferência, por meio de resfriamento em um banho de gelo.
O tempo de reação compreende geralmente de 1 a 5 horas, de preferência, de 1 a 2 horas.
Processo 19 é um método de produzir um composto (XXXVI) a partir do composto (XXXV) e o produto pode ser obtido usando cloreto de trimetilsilila na presença de iodeto de sódio.
A quantidade de iodeto de sódio compreende de cerca de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 5 mol relativamente a 1 mol do composto (XXXV). A quantidade de cloreto de trimetilsilila compreende de cerca de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 5 mol relativamente a 1 mol do composto
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109/447 (XXXV).
É vantajoso realizar esta reação sem usar um solvente ou usando um solvente inerte na reação. O solvente a ser usado não é particularmente limitado desde que a reação prossiga mas, por exemplo, nitrilos são desejáveis. É desejável realizar a reação geralmente à temperatura ambiente ou em condições de refluxo por meio de aquecimento, de preferência, em condições de refluxo por meio de aquecimento. O tempo de reação compreende geralmente de 1 a 20 horas, de preferência, de 3 a 10 horas.
Processo 20 é um método de produzir um composto (XXXVII) a partir do composto (XIX) e o produto pode ser obtido usando um redutor apropriado.
Como o “redutor” é possível usar, hidreto de lítio alumínio, hidreto de diisobutilalumínio e análogos. Ele pode ser usado numa quantidade que compreende de cerca de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XIX). É vantajoso realizar esta reação sem usar um solvente ou usando um solvente inerte na reação. O solvente a ser usado não é particularmente limitado desde que a reação prossiga mas, por exemplo, éteres são desejáveis. É desejável realizar a reação geralmente a -78°C ou por meio de resfriamento em um banho de gelo, de preferência, a -78°C.
O tempo de reação compreende geralmente de 0,5 a 5 horas, de preferência, de 1 a 3 horas.
Este processo pode ser realizado por meio do método descrito em Comprehensive Organic Transformations (WILEY-VCH) ou por meio de um método comparável.
Processo 21 é um método de produzir um composto (XXXVIII) a partir do composto (XXXVII) e o produto pode ser produzido usando-se uma oxidação apropriada.
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Como a “oxidação” é possível usar, por exemplo, oxidação de Swern, ou oxidação usando um oxidante, como um complexo de trióxido de enxofre piridina, clorocromiato de piridínio e análogos. Quando se realiza a oxidação usando o oxidante, o oxidante é usado na quantidade que compreende de cerca de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XXXVII). É vantajoso realizar esta reação sem usar um solvente ou usando um solvente inerte na reação. O solvente a ser usado não é particularmente limitado desde que a reação prossiga mas, por exemplo, dimetilsulfóxido, hidrocarbonetos halogenados, éteres e ésteres são desejáveis. É desejável realizar a reação geralmente em condições de baixa temperatura ou à temperatura ambiente. O tempo de reação compreende geralmente de 1 a 10 horas, de preferência, de 1 a 3 horas.
Este processo pode ser realizado por meio do método descrito em Comprehensive Organic Transformations (WILEY-VCH) ou em Oxidation in Organic Chemistry (American Chemical Society) por meio de um método comparável.
Processo 22 é um método de produzir um composto (I-h) a partir do composto (XXXVIII). Usando isocianato de α-tosil benzila (Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p692 (2004): Vol. 77, p198 (2000)), é possível produzir um composto de 1,3-oxazol ou um composto de 1,3imidazol. No caso em que se produz “composto de 1,3-oxazol”, a reação é realizada na presença de uma base, como carbonato de potássio. Em contraste, no caso quando se produz “composto de 1,3-imidazol”, a reação é realizada na presença de uma base, como carbonato de potássio juntamente com a presença de amônia aquosa ou uma amina, como metilamina.
A base, como carbonato de potássio, amônia aquosa ou metilamina é usada numa quantidade que compreende de cerca de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 3 mol relativamente ao composto (XXXVIII). É vantajoso realizar esta reação sem usar um solvente ou usando um solvente
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111/447 inerte na reação. O solvente a ser usado não é particularmente limitado desde que a reação prossiga mas, por exemplo, éteres, nitrilos e amidas são desejáveis. É desejável realizar a reação geralmente em condições de baixa temperatura ou à temperatura ambiente, de preferência, em condições de temperatura ambiente.
O tempo de reação compreende geralmente de 5 a 30 horas, de preferência, de 5 a 15 horas.
Este processo pode ser realizado por meio do método descrito em New Edition: Heterocyclic Compounds (Kodansha) ou por meio de um método comparável.
Processo 23 é um método de produzir um composto (I-i) a partir do composto (XXIV). Desde que a reação prossiga, ele não é particularmente limitado, mas após reagir com uma solução aquosa de glioxal em um solvente alcoólico, sob uma condição ácida, o composto (XXIV) pode ser reagido com cloreto de amônio e benzaldeído dando o composto (I-i).
Uma solução aquosa de glioxal é usada numa quantidade que compreende de cerca de 1 a 5 mol, de preferência, de 1 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XXIV). É desejável realizar a reação geralmente em condições de baixa temperatura ou em condições de temperatura ambiente, de preferência, em condições de temperatura ambiente.
O tempo de reação compreende geralmente de 5 a 30 horas, de preferência, de 10 a 20 horas.
Benzaldeído e cloreto de amônio são usados numa quantidade que compreende de cerca de 1 a 5 mol, de preferência, de 1 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XXIV). Um ácido a ser usado não é particularmente limitado desde que a reação prossiga mas, por exemplo, ácido fosfórico e análogos são desejáveis. É desejável realizar a reação geralmente em condições de temperatura ambiente ou em condições de refluxo por meio de aquecimento, de preferência, em condições de refluxo por meio de aquecimento. O tempo de reação compreende geralmente de 5 a 40 horas, de
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112/447 preferência, de 20 a 30 horas.
Este processo pode ser realizado por meio do método descrito em New Edition: Heterocyclic Compounds (Kodansha) ou por meio de um método comparável.
Processo 24 é um método de produzir um composto (XXXIX) a partir do composto (XXV). Desde que a reação prossiga, ele não é particularmente limitado, mas o produto pode ser produzido reagindo-se o composto (XXV) com trimetilsililacetileno em um solvente de éter, como tetraidrofurano na presença de um catalisador de paládio e um catalisador de cobre bem como uma base. Como o catalisador de paládio é possível usar, por exemplo, dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) e análogos. O catalisador de paládio é usado numa quantidade que compreende de cerca de 0,01 a 1 mol, de preferência, de 0,05 a 0,2 mol relativamente a 1 mol do composto (XXV). Adicionalmente, o catalisador de paládio é usado juntamente com um ligante de fosfino, como trifenilfosfino. O ligante de fosfino é usado numa quantidade que compreende de cerca de 0,01 a 1 mol, de preferência, de 0,05 a 0,2 mol relativamente a 1 mol do composto (XXV). Como o catalisador de cobre é possível usar, por exemplo, iodeto cuproso (CuI) e análogos. O catalisador de cobre é usado numa quantidade que compreende de cerca de 0,1 a 1 mol, de preferência, de 0,1 a 0,5 mol relativamente a 1 mol do composto (XXV). Trimetilsililacetileno é usado numa quantidade que compreende de cerca de 1 a 5 mol, de preferência, de 1 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XXV). A reação é realizada na presença de uma base, como trietilamina e a quantidade de uma base a ser usada compreende de cerca de 1 a 5 mol, de preferência, de 1 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XXV). É desejável realizar a reação geralmente por meio de aquecimento a uma temperatura compreendendo de 40 a 60°C.
O tempo de reação compreende geralmente de 1 a 10 dias, de
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113/447 preferência, de 5 a 7 dias.
Este processo pode ser realizado por meio do método descrito em Tetrahedron Lett., 1975, 16, 4467-4470 ou por meio de um método comparável.
Processo 25 é um método de produzir um composto (XL) a partir do composto (XXXIX). Desde que a reação prossiga, ele não é particularmente limitado, mas o produto pode ser produzido reagindo-se o composto (XXXIX) com solução aquosa de hidróxido de sódio ou um íon fluoreto, como fluoreto de tetrabutilamônio em um álcool ou um éter como um solvente. A quantidade de solução aquosa de hidróxido de sódio ou íon fluoreto compreende de cerca de 1 a 100 mol ou mais, de preferência, de 1 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XXXIX). É desejável realizar a reação geralmente por meio de resfriamento em um banho de gelo ou em condições de temperatura ambiente, de preferência, em condições de temperatura ambiente. O tempo de reação compreende geralmente de 0,5 a 5 horas, de preferência, de 1 a 3 horas.
Processo 26 é um método de produzir um composto (I-j) a partir do composto (XL). Desde que a reação prossiga, ele não é particularmente limitado, mas o produto pode ser produzido reagindo-se o composto (XL) com cloreto de N-hidroxibenzenocarboximidoila em um éter como um solvente. Cloreto de N-hidroxibenzenocarboximidoila é usado numa quantidade que compreende de cerca de 1 a 5 mol, de preferência, de 1 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XL). A presente reação é realizada na presença de uma base, como trietilamina e a quantidade de uma base a ser usada compreende de cerca de 1 a 5 mol, de preferência, de 1 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XL). É desejável realizar a reação geralmente por meio de resfriamento em um banho de gelo ou em condições de temperatura ambiente, de preferência, em condições de temperatura ambiente. O tempo de reação compreende geralmente de 1 a 48 horas, de
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114/447 preferência, de 5 a 20 horas.
Este processo pode ser realizado por meio do método descrito em “New Edition: Heterocyclic Compounds” (Kodansha) ou por meio de um método comparável.
O composto (I-e) em que R2 é um átomo de halogênio (p. ex., um átomo de bromo) pode ser produzido por meio do método a seguir. Inicialmente, o composto (V) é reagido com um reagente, como N,Ndimetilformamida dimetil acetal para se obter um composto (XXII) em que R2 e R7 são átomos de hidrogênio. A quantidade do reagente, como N,Ndimetilformamida dimetil acetal é de cerca de 1 a 5 mol, de preferência, de 1 a 2 mol relativamente a 1 mol do composto (V). É desejável que esta reação seja realizada usando um solvente inerte na reação (p. ex., amidas). É desejável que a reação é realizada à temperatura ambiente ou enquanto se aquecia, de preferência, a uma temperatura compreendendo de 40 a 100°C. O tempo de reação compreende geralmente de 1 a 20 horas, de preferência, de 1 a 10 horas. Em seguida, o composto obtido (XXII) é reagido com uma molécula de halogênio (p. ex., uma molécula de bromo) para introduzir um átomo de halogênio na posição R2 do composto (XXII). A quantidade de mol de halogênio a ser usada compreende de cerca de 1 a 5 mol, de preferência, de cerca de 1 a 2 mol relativamente a 1 mol do composto (XXII). É desejável que esta reação seja realizada usando um solvente inerte na reação (p. ex., ácidos orgânicos). É desejável que a reação é realizada à temperatura ambiente ou a uma baixa temperatura, de preferência, à temperatura ambiente. O tempo de reação compreende geralmente de 1 a 10 horas, de preferência, de 1 a 3 horas.
O composto (I-e) em que R8 é um grupo alquila (p. ex., um grupo metila) pode ser produzido por meio do método a seguir. Inicialmente, o composto (XXII) é reagido com um reagente, como N,N-dimetilacetamida dimetil acetal para se obter um composto (XXIII). A quantidade de N,NPetição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 127/852
115/447 dimetilacetamida dimetil acetal a ser usada compreende de cerca de 1 a 30 mol, de preferência, de 5 a 20 mol relativamente a 1 mol do composto (XXII). Esta reação é realizada, de preferência, sem usar um solvente ou usando um solvente inerte na reação. Adicionalmente, é desejável realizar a reação em condições de refluxo por meio de aquecimento, ou é possível aquecer em condições de microondas. A temperatura de reação quando aquecendo em condições de microondas compreende geralmente de 50°C a 150°C, de preferência, a uma temperatura compreendendo de 100°C a 130°C. O tempo de reação compreende geralmente de 1 a 60 min., de preferência, de 3 a 20 min.
O composto (I-e) em que R8 é um grupo alquila que é substituído por um átomo de flúor (p. ex., um grupo trifluorometila) pode ser produzido por meio do método a seguir. Inicialmente, o composto (XXII) é reagido com um éster apresentando um grupo alquila substituído por um átomo de flúor (p. ex., trifluoroacetato de etila) em condições básicas. A quantidade do ester a ser usada compreende de 1 a 20 mol, de preferência, de 1 a 10 mol relativamente a 1 mol do composto (XXII). Esta reação é realizada na presença de uma base, como metóxido de sódio e a quantidade da base a ser usada compreende de cerca de 1 a 5 mol, de preferência, de 1 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XXII). É desejável que esta reação seja realizada usando-se um solvente inerte na reação (p. ex., éteres). É desejável realizar a reação em condições de resfriamento com gelo ou à temperatura ambiente, de preferência, à temperatura ambiente. O tempo de reação compreende geralmente de 0,5 a 7 dias, de preferência, de 1 a 3 dias. Adicionalmente, o composto (I-e) pode ser produzido colocando-se o produto de reação juntamente com o composto (VII). A quantidade do composto (VII) a ser usada compreende de cerca de 1 a 10 mol, de preferência, de cerca de 2 a 5 mol relativamente a 1 mol da matéria-prima. É vantajoso realizar esta reação sem usar um solvente ou usando um solvente inerte na reação. O
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116/447 solvente a ser usado não é particularmente limitado desde que a reação prossiga mas, por exemplo, alcoóis e ácidos orgânicos ou solventes mistos dos mesmos são desejáveis. É desejável realizar a reação em condições de resfriamento com gelo ou à temperatura ambiente ou enquanto se aquecia, de preferência, a uma temperatura compreendendo de 0°C a 150°C. O tempo de reação compreende geralmente de 0,1 a 10 horas, de preferência, de 0,5 a 5 horas. Este processo pode ser realizado por meio do método descrito no Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 ou por meio de um método comparável.
O composto (I-e) em que R7 é um átomo de halogênio (p. ex., um átomo de flúor) pode ser produzido reagindo-se o composto (I-e) sendo que R7 é um átomo de hidrogênio com um reagente, como um agente halogenador. Por exemplo, quando se introduz um átomo de flúor, 1(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2. 2. 2]octano bis(tetrafluoroborato) (referido a seguir como Selectfluor) pode ser usado como um agente fluorador. A quantidade do Selectfluor a ser usada compreende de cerca de 1 a 30 mol, de preferência, de 5 a 20 mol relativamente a 1 mol do composto (Ie). Esta reação é realizada, de preferência, usando um solvente inerte na reação (p. ex., nitrilos, etc.). Adicionalmente, é desejável realizar a reação em condições de resfriamento com gelo ou à temperatura ambiente, de preferência, à temperatura ambiente. O tempo de reação compreende geralmente de 1 a 20 dias, de preferência, de 5 a 15 dias.
O composto (I-e) em que R7 é um grupo alquila (p. ex., um grupo metila) pode ser produzido por meio da reação a seguir. Inicialmente, o composto (XXII) é reagido com um éster (p. ex., formiato de metila) em condições básicas. O éster também atua como um solvente. Esta reação é realizada na presença de uma base, como metóxido de sódio, e a quantidade da base a ser usada compreende de cerca de 1 a 5 mol, de preferência, de 1 a 3 mol relativamente a 1 mol do composto (XXII). Geralmente, é desejável
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117/447 realizar a reação em condições de resfriamento com gelo ou à temperatura ambiente, de preferência, à temperatura ambiente. O tempo de reação compreende geralmente de 1 a 20 horas, de preferência, de 2 a 10 horas.
O composto (I-e) pode ser produzido colocando-se adicionalmente o produto de reação em conjunto com o composto (VII). A quantidade do composto (VII) a ser usada compreende de cerca de 1 a 10 mol, de preferência, de cerca de 2 a 5 mol relativamente a 1 mol da matéria-prima. É vantajoso realizar esta reação sem usar um solvente ou usando um solvente inerte na reação. O solvente a ser usado não é particularmente limitado desde que a reação prossiga mas, por exemplo, alcoóis e ácidos orgânicos ou solventes mistos dos mesmos são preferíveis. De uma maneira geral, é desejável realizar a reação em condições de resfriamento com gelo ou à temperatura ambiente ou em condições de refluxo por meio de aquecimento, de preferência, a uma temperatura compreendendo de 0°C a 150°C. O tempo de reação compreende geralmente de 0,1 a 10 horas, de preferência, de 0,5 a 5 horas. Este processo pode ser realizado por meio do método descrito no Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 ou por meio de um método comparável.
Se os compostos de matéria-prima contiverem um grupo amino, um grupo carboxila, um grupo hidroxila como um substituinte, em cada reação nos métodos de fabricação de referidos compostos (I-a), (I-b), (Ic), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), e (I-j), ou sais dos mesmos, e em cada reação na síntese dos compostos de matéria-prima, um grupo protetor que é usado geralmente na química dos peptídeos pode ser introduzido nestes grupo[]. Se preferível, o grupo protetor é removido após a reação para se poder obter um composto-alvo.
Como um grupo protetor para o grupo amino é possível usar, por exemplo, formila e o grupo a seguir que pode ser substituído respectivamente: C1-10 alquilcarbonila (p. ex., acetila, etilcarbonila, etc.),
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118/447 fenilcarbonila, C1-10 alquil-oxicarbonila (p. ex., metoxicarbonila, etoxicarbonila, etc.), feniloxicarbonila, C7-10 aralquil-carbonila (p. ex., benzilcarbonila, etc.), tritila, ftaloíla, ou N, N-dimetilaminometileno. Os substituintes a serem usados podem incluir halogênio (p. ex., flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), C1-10 alquil-carbonila (p. ex., metilcarbonila, etilcarbonila, butilcarbonila, etc.), grupo nitro e análogos. O número de substituintes compreende de 1 a 3.
Como um grupo protetor para o grupo carboxila é possível usar, por exemplo, o grupo a seguir que pode ser substituído respectivamente: C1-10 alquila (p. ex., metila, etila, n-propila, z-propila, n-butila, z-butila, etc.), fenila, tritila, ou silila e análogos. Os substituintes a serem usados podem incluir halogênio (p. ex., flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), formila, C1-10 alquilcarbonila (p. ex., acetila, etilcarbonila, butilcarbonila, etc.), grupos nitro e análogos. O número de substituintes compreende de 1 a 3.
Como um grupo protetor para o grupo hidroxila é possível usar, por exemplo, o grupo a seguir que pode ser substituído respectivamente: C1-10 alquila (p. ex., metila, etila, n-propila, z-propila, n-butila, z-butila, etc.), fenila, C7-10 aralquila (p. ex., benzila, etc.), formila, C1-10 alquil-carbonila (p. ex., acetila, etilcarbonila, etc.), feniloxicarbonila, benzoíla, C7-10 aralquilcarbonila (p. ex., benzilcarbonila, etc.), piranila, furanoila, ou silila e análogos. Os substituintes a serem usados podem incluir halogênio (p. ex., flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), C1-10 alquila (p. ex., metila, etila, n-propila, etc.), fenila, C7-10 aralquila (p. ex., benzila, etc.), grupo nitro e análogos. O número de substituintes compreende de 1 a 4.
Adicionalmente, como um método de remover o grupo protetor, é possível usar o método conhecido ou um método comparável. Por exemplo, é possível usar um método de tratar com ácidos, bases, redução, luz UV, hidrazina, fenilidrazina, N-metilditiocarbamato de sódio, fluoreto de tetrabutilamônio, paládio acetato e análogos.
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Em cada reação nos métodos de fabricação de referidos compostos (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), e (I-j), ou seus sais, e em cada reação na síntese dos compostos de matéria-prima, solventes que são geralmente conhecidos podem ser usados durante a reação.
Por exemplo, é possível usar os seguintes solventes geralmente conhecidos:
éteres, como tetraidrofurano, dietiléter, 1,2-dimetoxietano, 1,4dioxano e análogos;
ésteres, como acetato de etila, acetato de butila e análogos;
hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno e análogos;
compostos heterocíclicos aromáticos, como piridina, lutidina e análogos;
amidas, como N, N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona e análogos;
compostos halogenados, como clorofórmio, cloreto de metileno e análogos;
alcoóis, como metanol, etanol, 2-propanol, 2,2-dimetiletanol e análogos;
compostos de hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano, éter de petróleo e análogos;
ácidos carboxílicos, como ácido fórmico, ácido acético e análogos; e água.
Adicionalmente, os solventes usados na reação podem ser usados como um solvente simples ou como uma mistura de solventes de dois tipos a 6 tipos.
Adicionalmente, a reação pode ser realizada na presença de aminas, como trietilamina, N, N-diisopropilamina, piridina, N-metilmorfolina e análogos ou bases, como hidróxido de sódio, carbonato de potássio e
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120/447 análogos. Alternativamente, a reação pode ser realizada na presença de um ácido, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético e análogos.
Os compostos obtidos por meio dos métodos previamente indicados: (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), e (I-j) podem ser isolados ou purificados com meios de separação ordinários, como recristalização, destilação, cromatografia e análogos. Se os compostos da presente invenção: (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), e (I-j) são obtidos em uma forma livre, eles podem ser convertidos a seus sais por meio de métodos conhecidos ou por meio de um método comparável (p. ex., neutralização, etc.), ou de maneira invertida, se eles forem obtidos em forma de sal, eles podem ser convertidos a uma forma livre ou outros sais por meio de métodos conhecidos ou por meio de um método comparável. Se o composto obtido são racemizados, eles podem ser separados em uma forma d e forma l por meio dos métodos ordinários de separação óptica.
Os compostos de matéria-prima dos compostos (I-a), (I-b), (Ic), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), e (I-j) ou sais do mesmo não são particularmente limitados desde que não haja interferência com a reação. Exemplos de referidos sais são os mesmos que os sais dos compostos (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), e (I-j).
Em qualquer um dos métodos de fabricação ou processos mencionados acima, se desejado, um composto (Io) pode ser sintetizado aplicando-se adicionalmente uma reação ou combinação de reações conhecidas, como reações de proteção/deproteção, reações de acilação, reações de alquilação, reações de hidrogenação, reações de oxidação, reações de redução, reações de extensão de cadeia de carbono, reações de troca de substituinte, etc.
Se os produtos-alvo são obtidos na forma livre por meio das reações previamente indicadas, eles podem ser convertidos aos sais correspondentes por meio de métodos ordinários, ou se eles forem obtidos na
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121/447 forma de sal, eles podem ser convertidos à forme livre ou outros sais por meio de métodos ordinários. O composto (Io) obtido pode ser isolado da mistura de reação e purificado por meios conhecidos, como transferência de fase, concentração, extração com solvente, destilação fracionada, cristalização, recristalização, cromatografia e análogos.
Se o composto (Io) estiver presente como um isômero configuracional, diastereômero, ou confôrmero, se desejado, eles podem ser isolados respectivamente por meio dos métodos de isolamento e purificação previamente indicados. Se o composto (Io) estiver presente como um racemizado, ele pode ser separado a uma forma d e forma l por meio de meios ordinários de separação óptica.
Como no caso do composto (Io) é possível usar uma prodroga do composto (Io). A prodroga do composto (Io) é um composto que é convertido a um composto (Io) por meio de reações usando enzimas ou ácido gástrico em condições fisiológicas in vivo. Nominalmente, ele inclui um composto que é convertido a um composto (Io) por meio de oxidação enzimática, redução e hidrólise ou um composto que é convertido a um composto (Io) por meio de hidrólise usando-se ácido gástrico.
Prodrogas do composto (Io) incluem compostos em que um grupo amino no composto (Io) é acilado, alquilado ou fosforilado (p. ex., o grupo amino no composto (Io) é eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-ila) metoxicarbonilado, tetraidrofuranoilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado ou í-butilado); o grupo hidroxila no composto (Io) é acilado, alquilado, fosforilado ou borado (p. ex., o grupo hidroxila no composto (Io) é acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado, dimetilaminometilcarbonilado); o grupo carboxila o composto (Io) é esterificado ou amidado (p. ex., o grupo carboxila no composto (Io) é etil-esterificado, fenil-esterificado, carboximetilPetição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 134/852
122/447 esterificado, dimetilaminometil-esterificado, pivaloiloximetil-esterificado, etoxicarboniloxietil-esterificado, ftalidil-esterificado, (5-metil-2-oxo-1,3dioxolen-4-il)metil-esterificado, cicloexiloxicarboniletil-esterificado, ou metilamidado). Estes compostos podem ser produzidos a partir do composto (Io) por meio de métodos conhecidos. Prodrogas do composto (Io) podem ser convertidas ao composto (Io) sob as condições fisiológicas como descritas em “Development of Drugs” vol. 7 Molecular Design publicado em 1990 por Hirokawa Shoten, páginas de 163 a 198.
O composto da presente invenção apresenta uma excelente atividade inibidora de PDE10A e é útil para as seguintes doenças e sintomas em mamíferos (p. ex., humanos, vacas, cavalos, cães, gatos, macacos, camundongos, ratos, etc. particularmente em humanos):
desordem psicótica (p. ex., desordem psicótica breve, desordem psicótica compartilhada);
psicose induzida por álcool, anfetamina, cannabis, cocaína, alucinógenos, obesidade, inalantes, opióides, ou fenciclidina;
desordem delusional;
desordem de ansiedade;
desordem do movimento;
desordem do humor;
desordem depressiva importante;
uma desordem depressiva importante superimposta em uma desordem psicótica compreendendo uma desordem delusional ou esquizofrenia;
episódio depressivo importante do tipo brando, moderado ou severo;
episódios maníacos ou de humor mistos;
episódio de humor hipomaníaco;
episódio depressivo com características atípicas;
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123/447 episódio depressivo com características melancólicas; episódio depressivo com características catatônicas; episódio de humor com início pós-parto;
depressão pós-acidente vascular;
desordem distímica;
desordem depressiva menor;
autismo adição de droga desordem neurodegenerativa;
neurodegeneração associada com trauma cerebral; neurodegeneração associada com acidente vascular; neurodegeneração associada com infarto cerebral; neurodegeneração induzida por hipoglicemia; neurodegeneração associada com ataque epilético;
neurodegeneração associada com envenenamento por neurotoxina;
atrofia multi-sistêmica;
doença de Alzheimer;
demência;
demência por multi-infartos;
demência alcoólica ou outra demência relacionada com droga; demência associada com tumores intracranianos ou trauma cerebral;
demência associada com doença de Huntington ou doença de Parkinson;
demência relacionada com AIDS;
demência fronto-temporal;
delírio;
desordem amnéstica;
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124/447 desordem do estresse pós-traumático;
retardo mental;
desordem do aprendizado (p. ex., desordem de leitura, desordem da matemática, ou uma desordem da expressão escrita);
desordem do déficit de atenção/hiperatividade;
declínio cognitivo relacionado com a idade;
desordem disfórica pré-menstrual;
desordem depressiva pós-psicótica da esquizofrenia;
desordem bipolar compreendendo desordem bipolar I, desordem bipolar II;
desordem ciclotímica;
doença de Parkinson;
doença de Huntington;
paranóide;
esquizofrenia (p. ex., esquizofrenia paranóide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatônica, esquizofrenia não-diferenciada, esquizofrenia residual);
desordem esquizofreniforme;
desordem esquizoafetiva do tipo delusional ou do tipo depressivo;
desordem da personalidade do tipo paranóide;
desordem da personalidade do tipo esquizóide;
obesidade;
síndrome metabólica;
diabetes não-dependente de insulina (NIDDM, non-insulin dependent diabetes);
intolerância à glicose;
Em particular, o composto da presente invenção é útil para prevenir ou tratar esquizofrenia.
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Como o composto da presente invenção demonstra excelente estabilidade metabólica, efeitos terapêuticos superiores sobre as doenças previamente indicadas são esperados mesmo em baixa dosagem.
O composto da presente invenção pode ser administrado seguramente, tal qual, ou em uma forma de dosagem que é fabricada de acordo com um método conhecido per se para a fabricação de formulações farmacêuticas (p. ex., métodos descritos na Farmacopéia Japonesa), como tabletes (inclusive tablete revestido com açúcar, tablete revestido com película, tablete sublingual, tablete oralmente desintegrável, e bucal), pílulas, pós, grânulos, cápsulas (inclusive cápsula mole, e microcápsule), pastilhas, xaropes, formas de dosagem líquidas, emulsões, preparações de liberação controlada (p. ex., preparação de liberação rápida, preparação de liberação sustentada, microcápsula de liberação sustentada), aerossóis, películas (p. ex., película oralmente desintegrável, película adesiva para aplicação na cavidade da mucosa oral), injeções (p. ex., injeção subcutânea, injeção intravenosa, injeção intramuscular, injeção intraperitoneal), infusão por gotejamento, absorvente percutâneo, unguento, loção, adesivo, supositórios (p. ex., supositório retal, supositório vaginal), pellets, preparações transnasais, preparações pulmonares (inalante), gotas oftálmicas e análogos, em uma via oral ou parenteral (p. ex., intravenosa, intramuscular, subcutânea, intraórgão, intranasal, intradérmica, instilação oftálmica, intracerebral, intrarretal, intravaginal, intraperitoneal, diretamente na lesão).
Aqui, como um veículo farmaceuticamente aceitável, usa-se substâncias-veículo orgânicas ou inorgânicas comuns como matérias-primas de formulação. Veículos são adicionados como veículos, lubrificantes, ligantes e desintegrantes nas formulações sólidas; e como agentes solubilizantes, agentes de suspensão, agentes de isotonização, tamponadores e agentes acalmadores nas formulações líquidas. Se desejado é possível usar aditivos de formulação, como antissépticos, antioxidantes, colorantes,
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126/447 adoçantes, etc..
Exemplos favoráveis dos veículos são como a seguir: lactose, sacarose, D-manitol, D-sorbitol, amido, amido α, dextrina, celulose cristalina, hidroxipropil celulose pouco substituída, carboximetilcelulose de sódio, goma arábica, pululano, anidrido silícico leve, silicato de alumínio sintético e aluminato metassilícico de magnésio.
Exemplos favoráveis dos lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco e sílica coloidal.
Exemplos favoráveis dos ligantes são como a seguir: amido α, sacarose, gelatina, goma arábica, metilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, celulose cristalina, sacarose, D-manitol, trealose, dextrina, pululano, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil metil celulose e polivinilpirrolidona.
Exemplos favoráveis dos desintegrantes são como a seguir: lactose, sacarose, amido, grupo carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmeose de sódio, amido de carboximetila de sódio, anidrido silícico leve e hidroxipropilcelulose pouco substituída.
Exemplos favoráveis dos solventes são como a seguir: água para injeção, solução salina fisiológica, solução de Linger, álcool, propileno glicol, polietileno glicol, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de oliva e óleo de semente de algodão.
Exemplos favoráveis dos agentes solubilizantes são como a seguir: polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, trealose, benzilbenzoato, etanol, tris-aminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, salicilato de sódio e acetato de sódio.
Exemplos favoráveis dos agentes de suspensão são como a seguir: tensoativos, como estearil trietanolamina, lauril sulfato de sódio, ácido laurilamino propiônico, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, e monoestearato de glicerina; polímeros hidrofílicos, como álcool
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127/447 de polivinila, polivinil pirrolidona, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose e hidroxipropil celulose; polissorbatos, e óleo de mamona endurecido com polioxietileno.
Exemplos favoráveis dos agentes de isotonização incluem cloreto de sódio, glicerina, D-manitol, D-sorbitol e glicose.
Exemplos favoráveis dos tamponadores incluem soluções tamponadoras de fosfatos, acetatos, carbonatos e citratos.
Exemplos favoráveis dos agentes acalmadores incluem álcool de benzila.
Exemplos favoráveis de antissépticos incluem ésteres do ácido para-oxibenzóico, clorobutanol, álcool de benzila, álcool de fenetila, ácido desidroacético e ácido sórbico.
Exemplos favoráveis de antioxidantes incluem sulfitos e ascorbatos.
Exemplos favoráveis dos colorantes incluem corantes de alcatrão comestíveis solúveis em água (p. ex., corantes comestíveis, como vermelho alimentício Food Red No. 2 e No. 3, amarelo alimentício Food Yellow No. 4 e No. 5, azul alimentício Food Blue No. 1 e 2); corantes de laca insolúveis em água (p. ex., sais de alumínio dos corantes de alcatrão comestíveis solúveis em água previamente indicados), corantes naturais (p. ex., β-caroteno, clorofila, óxido de ferro vermelho).
Exemplos favoráveis dos adoçantes incluem sacarina de sódio, glicirrizato de dipotássio, aspartame e estévia.
As composições médicas da presente invenção podem ser fabricadas por meio dos métodos comuns no campo da tecnologia da formulação, por exemplo, métodos listados na Farmacopéia japonesa. Métodos de fabricação específicos para formulações são descritos detalhadamente abaixo.
O teor do composto da presente invenção nas composições
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128/447 médicas da presente invenção varia com base nas formas de dosagem, dosagens do composto da presente invenção, etc. Por exemplo, o teor aproximado compreende de 0,01 a 100 % em peso, de preferência, de 0,1 a 95 % em peso relativa a toda a quantidade da composição.
A dosagem do composto da presente invenção depende dos alvos de injeção, vias de administração, doenças-alvo, sintomas, etc. Por exemplo, no caso da administração oral em pacientes com esquizofrenia (adultos, peso corporal de aproximadamente 60 kg), geralmente uma dose simples compreende de aproximadamente 0,1 a 20 mg/kg peso corporal, de preferência, de aproximadamente 0,2 a 10 mg/kg peso corporal, de forma adicionalmente preferível de aproximadamente 0,5 a 10 mg/kg peso corporal, e esta dosagem é administrada, de preferência, uma vez ao dia ou várias vezes por dia (p. ex., 3 vezes).
Os compostos podem ser administrados como o único agente ativo ou em combinação com outros agentes farmacêuticos, como outros agentes usados no tratamento da psicose, particularmente esquizofrenia e desordem bipolar, desordem obsessiva-compulsiva, depressão importante, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, deficiência cognitiva e/ou perda de memória, p. ex., agonistas nicotínicos α7, agonistas parciais nicotínicos α7, moduladores alostéricos positivos nicotínicos α7, inibidores de PDE2, inibidores de PDE4, inibidores de PDE5, outros inibidores de PDE, bloqueadores de canal de cálcio, moduladores muscarínicos m1 e m2, moduladores de receptor de adenosina, ampacinas, inibidores do transportador de glicina 1, moduladores de NMDA-R, moduladores de mGluR, moduladores de dopamina, moduladores de serotonina, inibidores de reabsorção seletiva de serotonina, inibidores de reabsorção de serotonina e norepinefrina, inibidores de reabsorção de norepinefrina e dopamina, inibidores de reabsorção triplos, moduladores canabinóides, e inibidores de colinesterase (p. ex., donepezil, rivastigimina, e galantamina). Em
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129/447 combinações do tipo referido, cada ingrediente ativo pode ser administrado, seja de acordo com sua faixa de dosagem usual, ou numa dose abaixo de sua faixa de dosagem usual, e pode ser administrado simultaneamente ou sequencialmente.
Drogas vantajosas em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas sem limitação, outras drogas vantajosas para esquizofrenia, como Haldol, Clozaril, Zyprexa, Risperdal, Abilify, Geodon, Invega, e Seroquel; droga para desordem bipolar, incluindo, mas sem limitação, Lithium, Zyprexa, Abilify, e Depakote; drogas para doença de Parkinson, incluindo, mas sem limitação, Levodopa, Parlodel, Permax, Mirapex, Tasmar, Kemadrin, Artane, e Cogentin; agentes usados no tratamento de depressão importante, incluindo, mas sem limitação, Elavil, Tofranil, Norpramin, Pamelor, Paxil, Prozac, Zoloft, Wellbutrin, Lexapro, Remeron, Effexor, Cymbalta; agentes usados no tratamento de doença de Alzheimer, incluindo, mas sem limitação, Reminila, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Neotropin, Eldeprila, Estrogen e Clioquinol; agentes usados no tratamento de demência, incluindo, mas sem limitação, Mellaril, Haldol, Risperdal, Cognex, Aricept, e Exelon; agentes usados no tratamento de epilepsia, incluindo, mas sem limitação, Dilantin, Luminal, Tegretol, Depakote, Depakene, Zarontin, Neurontin, Barbita, Solfeton e Felbatol; agentes usados no tratamento de esclerose múltipla, incluindo, mas sem limitação, Detrol, Ditropan XL, Oxycontin, Betaseron, Avonex, Azathioprine, Trexall e Copaxone; agentes usados no tratamento de doença de Huntington, incluindo, mas sem limitação, Elavil, Tofranil, Norpramin, Pamelor, Paxil, Prozac, Zoloft, Nitoman, Haldol, Thorazine, Mellaril, Dogmatil, Seroquel, Clozaril, e Risperdal; agentes úteis no tratamento de diabetes, incluindo, mas sem limitação, ligantes de PPAR (p. ex., agonistas, antagonistas, como Rosiglitazone, Troglitazone e Pioglitazone), secretagogos de insulina (p. ex., drogas de sulfoniluréia, como Glyburide, Glimepiride, Chlopropamide,
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Tolbutamide, e Glipizide, e não-secretagogos de sulfonila), inibidores de αglucosidase (como Acarbose, Miglitol, e Voglibose), sensibilizadores à insulina (como os agonistas de PPAR-γ, p. ex., as glitazonas; biguanidas, inibidores de PTP-1B, inibidores de DPP-IV, e inibidores de 11beta-HSD), compostos diminuidores de produção de glicose hepática (como antagonistas de glucagônio e metformina, p. ex., Glucophage e Glucophage XR), insulina e derivados de insulina (ambas as formas de ação, longa e curta, e formulações de insulina); e drogas antiobesidade, incluindo, mas sem limitação, agonistas de β-3, agonistas de CB-1, inibidores de neuropeptídio Y5, Fator Neurotrófico Ciliar e derivados (p. ex., Axokine), supressores de apetite (p. ex., Sibutramina), e inibidores de lipase (p. ex., Orlistat).
A forma de administração de drogas concomitantes com o composto da presente invenção não é particularmente limitada e é aceitável desde que o composto da presente invenção seja combinado com drogas concomitantes no momento da administração. Exemplos de referidas forma de administração são como a seguir:
(1) Administração de uma fórmula simples obteve formulação simultânea do composto da presente invenção com uma droga concomitante, (2) Administração simultânea através da mesma via de administração para dois tipos de fórmulas obtidos por meio de formulações independentes do composto da presente invenção e uma droga concomitante, (3) Administração em diferentes momentos através da mesma via de administração para dois tipos de fórmulas obtidas por meio de formulações independentes do composto da presente invenção e uma droga concomitante, (4) Administração simultânea através de vias de administração diferentes para dois tipos de fórmulas obtidos por meio de formulações independentes do composto da presente invenção e uma droga concomitante, (5) Administrações em diferentes momentos através de vias de
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131/447 administração diferentes para dois tipos de fórmulas obtidos por meio de formulações independentes do composto da presente invenção e uma droga concomitante. (Por exemplo, administração na ordem da composição da presente invenção uma droga concomitante, ou administração na ordem inversa). Estas formas de administração são resumidas abaixo e abreviadas como um agente concomitante da presente invenção.
Quando se administra o agente concomitante da presente invenção, uma droga concomitante e o composto da presente invenção podem ser administrados ao mesmo tempo, mas o composto da presente invenção pode ser administrado após uma droga concomitante ser administrada ou após o composto da presente invenção ser administrado, uma droga concomitante pode ser administrada. Quando da administração em momentos diferentes, a diferença de tempo depende dos ingredientes ativos a serem administrados, formas de drogas e métodos de administração. Por exemplo, quando uma droga concomitante é administrada primeiro, o composto da presente invenção pode ser administrado dentro de 1 min. a 3 dias, de preferência, dentro de 10 min. a 1 dia e, mais preferivelmente, dentro de 15 min. a 1 hora após a droga concomitante ser administrada. No entanto, se o composto da presente invenção for administrado primeiro, uma droga concomitante pode ser administrada dentro de 1 min. a 1 dia, de preferência, dentro de 10 min. a 6 horas e, mais preferivelmente, dentro de 15 min. a 1 hora após o composto da presente invenção ser administrado.
Se não houver problemas com efeitos secundários das drogas concomitantes, é possível ajustar qualquer dosagem. Uma dose diária como uma droga concomitante depende de dosagens, sujeitos da administração, vias de administração, doenças-alvo, sintomas, etc. Por exemplo, no caso de administração oral em pacientes com esquizofrenia (adultos, peso corporal de aproximadamente 60 kg), uma dosagem normal diária compreende de cerca de 0,1 a 20 mg/kg peso corporal, de preferência, de cerca de 0,2 a 10 mg/kg
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132/447 de peso corporal e mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 10 mg/kg peso corporal. É preferível que esta dosagem seja administrada uma vez ao dia até várias vezes por dia (p. ex., 3 vezes).
Se o composto da presente invenção for usado em combinação com uma droga concomitante, as dosagens respectivas podem ser reduzidas dentro de uma faixa segura considerando os efeitos opostos das respectivas drogas.
O agente concomitante da presente invenção apresenta baixa toxicidade. Por exemplo, o composto da presente invenção ou (e) a droga concomitante previamente indicada pode ser combinado com um veículo farmaceuticamente aceitável de acordo com o método conhecido para preparar uma composição médica, como tabletes (incluindo tabletes revestidos com açúcar e tabletes revestidos com película), agentes de pó, agentes granulares, cápsulas (incluindo cápsulas moles), líquidos, soluções injetáveis, supositórios, agentes de liberação sustentada, etc. Estas composições podem ser administradas seguramente por via oral ou não-oral (p. ex., incluindo via local, retal e venosa).
Os veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados para a fabricação do agente concomitante da presente invenção podem ser iguais àqueles usados na composição médica da presente invenção como mencionado acima.
Uma relação de mistura entre o composto da presente invenção e uma droga concomitante no agente concomitante da presente invenção pode ser selecionada apropriadamente com base nos sujeitos de administração, vias de administração e doenças.
As drogas concomitantes previamente indicadas numa proporção apropriada se duas ou mais drogas são combinadas.
Uma dosagem da droga concomitante pode ser selecionada apropriadamente com base nas dosagens usadas clinicamente.
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Adicionalmente, uma relação de mistura entre o composto da presente invenção e uma droga concomitante pode ser selecionada apropriadamente com base nos sujeitos de administração, vias de administração, doenças-alvo, sintomas, combinações, etc. Por exemplo, se o sujeito de administração for humano, é possível usar uma droga concomitante numa quantidade que compreende de 0,01 a 100 partes em peso relativamente a 1 parte em peso do composto da presente invenção.
Por exemplo, o teor do composto da presente invenção no agente concomitante da presente invenção varia dependendo da forma de droga de formulações. De uma maneira geral, ele está presente numa faixa de cerca de 0,01 a 99,9 % em peso, de preferência, de cerca de 0,1 a 50 % em peso e, mais preferivelmente, de cerca de 0,5 a 20 % em peso relativamente à fórmula inteira.
O teor de uma droga concomitante no agente concomitante da presente invenção varia dependendo da forma de droga das formulações. De uma maneira geral ele está presente numa faixa de cerca de 0,01 a 99,9 % em peso, de preferência, de cerca de 0,1 a 50 % em peso e mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 20 % em peso relativamente a fórmula inteira.
O teor de um aditivo, como veículos no agente concomitante da presente invenção varia dependendo da forma de droga das formulações. De uma maneira geral ele está presente numa faixa de cerca de 1 a 99,99 % em peso, de preferência, de cerca de 10 a 90 % em peso relativamente à fórmula inteira.
Quando o composto da presente invenção e uma droga concomitante são formulados independentemente, aplica-se os mesmos teores.
Como as dosagens podem flutuar sob várias condições como mencionado acima, uma dosagem inferior às dosagens previamente indicadas pode ser suficiente ou pode ser necessária para administrar em uma dosagem
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134/447 que excede a faixa.
Exemplos
A presente invenção será explicada detalhadamente abaixo com referência aos exemplos de referência, concretizações, exemplos de formulação e exemplos experimentais. Como estes são simplesmente exemplos, a presente invenção não será limitada a estes exemplos, e a presente invenção pode ser modificada na faixa que não se desvia do escopo da presente invenção.
Nos exemplos de referência e concretizações a seguir, “temperatura ambiente” indica geralmente aproximadamente de 10°C a 35°C. Quanto ao %, % em termos de rendimentos indica % em mol/mol, % em termos do solvente usado para cromatografia indica % em vol, e % em outros casos indica % em peso. No espectro de RMN do próton, prótons de OH e NH que não podem ser identificados devido a bandas largas não são registrados nos dados. Usou-se sílica-gel Kieselgel 60 da Merck & Co., Inc. na cromatografia em sílica-gel e usou-se Chromatorex NH da Fuji Silysia Chemical Ltd. na cromatografia básica em sílica-gel.
Abreviaturas usadas em outras seções do texto implicam nos seguintes significados.
s: singleto d: dubleto dd: dubleto de dubletos dt: dubleto de tripletos t: tripleto tt: tripleto de tripletos td: tripleto de dubletos q: quarteto septet: septeto m: multipleto
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135/447 br: largo
J: constante de acoplamento
Hz: hertz
CDCb: deuteroclorofórmio
DMSO-d6: deutero-sulfóxido de dimetila
RMN 1H: ressonância magnética nuclear do próton
HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho
THF: tetraidrofurano
DMF: N, N-dimetilformamida
DMSO: sulfóxido de dimetila
NMP: N-metilpirrolidona
HOBt: 1-hidroxibenzotriazol
WSC: cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
HATU: hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametilurônio
DMTMM: w-hidrato de cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5triazin-2-il)-4-metilmorfolínio
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0] -7-undeceno
LC-MS: cromatografia líquida/espectroscopia de massa
ESI: ionização por eletrospray
CDI: 1,1'-carbonildiimidazol dba: dibenzilidenoacetona
DIBAL: hidreto de diisobutilalumínio
DME: 1,2-dimetoxietano
DPPA: azida de difenilfosforila
HMPA: triamida hexametilfosfórica
Selectfluor: bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-
1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano
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TEA: trietilamina
TFA: ácido trifluoroacético
TMSCl: cloreto de trimetilsilila
Xantphos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Rt: tempo de retenção
Todos os reagentes e solventes foram de qualidade comercial e usados sem purificação adicional. Cromatografia de coluna foi realizada usando sílica-gel Merck 60 (230-400 mesh). Os compostos e/ou intermediários foram purificados por meio de cromatografia líquida preparativa de alto desempenho (prep. HPLC) usando um sistema de purificação de alta vazão Gilson High Throughput System.
As colunas foram YMC CombiPrep Pro C18 de fase invertida,
S-5 gm, 19 x 50 mm. Usou-se uma eluição de gradiente (taxa de fluxo de 20 ml/min), começando tipicamente com 5 % de acetonitrilo/95 % de água e progredindo até 100 % de acetonitrilo durante um período de 7 min. Todos os solventes continham 0,1 % de ácido trifluoroacético (TFA).
Análise espectrométrica de massa foi realizada de acordo com métodos de cromatografia líquida / espectroscopia de massa (LCMS). O método usou um sistema Waters LC-MS System (Agilent HP1100 HPLC e um espectrômetro de massa Micromass ZMD para o instrumento LCMS, um CAPCELL PAK C18, UG120, S-3 gm, 1,5 x 35 mm para a coluna de cromatografia, e um sistema de solvente que apresentou um gradiente de 5-95 % de acetonitrilo em água com 0,04 % de TFA ao longo de um período de 3.60 min (taxa de fluxo de 0,5 ml/min faixa de peso molecular 200-800; Voltagem do cone 20 V; temperatura da coluna 40°C). Todas as massas foram reportadas como aquelas dos íons parentais protonados.
Exemplo de referência 1
3-{ [3-(Trifluorometil)fenil]hidrazono }pentano-2,4-diona
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137/447 ο ο
f3c
3-(Trifluorometil)anilina (34,6 g, 215 mmol) foi dissolvido em uma mistura de ácido clorídrico concentrado (64 ml) e água (64 ml). À mistura resultante adicionou-se por gotejamento a 0 oC uma solução de nitrito de sódio (16,6 g, 240 mmol) em água (100 ml). A mistura foi agitada durante 1 h a 0 oC. À solução resultante de solução de sal de diazônio adicionou-se por gotejamento uma solução de pentano-2,4-diona (22,0 g, 220 mmol) e acetato de sódio (52,5 g, 640 mmol) em etanol (225 ml) e água (80 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente com um agitador mecânico. O precipitado laranja foi removido por filtração e lavado com água (150 ml x 3), etanol aquoso a 50 porcento (100 ml x 2), e n-hexano (100 ml), e então secado em vácuo a 50 oC durante 5 h dando 52,7 g (90 %) de 3-{[3-(trifluorometil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona como um sólido laranja.
RMN 1H (400 MHz, CDCE): δ ppm 2,52 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 7,45-7,44 (m, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 14,68 (s, 1H). LC-MS (MH+) 273,10,
Exemplo de referência 2 3-[3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona o o Me
Π h r
U....N H Me
N
Uma mistura de 3-{[3-(trifluorometil)fenil]hidrazono} pentano-2,4-diona (4,3 g, 15,8 mmol) e dimetilacetal de N,Ndimetilformamida (40 ml) foi aquecida em um banho de óleo a 120 oC durante 5 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida dando rendimento
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138/447 de quantitativo de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona como um óleo preto, que foi usado tal qual na etapa seguinte sem purificação adicional.
LC-MS (MH+) 338,16.
Exemplo de referência 3
3-{ [4-(Trifluorometil)fenil]hidrazono }pentano-2,4-diona o o
HNN cf3
A uma solução de 4-(trifluorometil)anilina (1090 mg, 6,80 mmol) em 5 ml de água e 5 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se por gotejamento nitrito de sódio (563 mg, 8,16 mmol) em 4 ml de água a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de sódio (1670 mg, 20,40 mmol) e acetilacetona (748 mg, 7,48 mmol) em 10 ml de etanol e 6 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1:1) e hexano, e secada dando 3-{[4-(trifluorometil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (580 mg, 31 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCE): δ ppm 2,51 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 14,59 (s, 1H).
Exemplo de referência 4
3-[3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]-1 - [4-(trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona o o
VS^NMe ....N H Me
N cf3
3-{ [4-(Trifluorometil)fenil]hidrazono }pentano-2,4-diona (580
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139/447 mg, 2,13 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada sob pressão reduzida dando 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[4(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
Exemplo de referência 5 3-[(3-Clorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona o o
ci
A uma solução de 3-cloroanilina (1000 mg, 7,87 mmol) em 5 ml de água e 5 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (652 mg, 9,45 mmol) em 4 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de sódio (1936 mg, 23,61 mmol) e acetilacetona (866 mg, 8,66 mmol) em 10 ml de etanol e 6 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1:1) e hexano, e secada dando 3-[(3clorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (450 mg, 24 %).
LCMS: m/z = 239 [35Cl, M++H].
Exemplo de referência 6
1-(3-Clorofenil)-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin4(1H)-ona
3-[(3-Clorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (450 mg, 1,89 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada sob
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140/447 pressão reduzida dando 1-(3-clorofenil)-3-[3-(dimetilamino)prop-2enoil]piridazin-4(1H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
Exemplo de referência 7 3-[(2-Metoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona o o
A uma solução de 2-metoxianilina (1000 mg, 8,13 mmol) em 10 ml de ácido acético e 2 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (673 mg, 9,76 mmol) em 4 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de sódio (2000 mg, 24,39 mmol) e acetilacetona (1057 mg, 10,57 mmol) em 10 ml de etanol e 6 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1:1) e hexano, e secada dando 3-[(2-metoxifenil)hidrazono] pentano-2,4-diona (1500 mg, 79 %).
LCMS: m/z = 235 [M++H].
Exemplo de referência 8 3-[3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(2-metoxifenil)piridazin4(1H)-ona
3-[(2-Metoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (500 mg, 2,14 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada sob pressão reduzida dando 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(2
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141/447 metoxifenil)piridazin-4(1H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
Exemplo de referência 9 3-[(4-Metoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona o o
HNN
OMe
A uma solução de 4-metoxianilina (1000 mg, 8,13 mmol) em 10 ml de ácido acético e 2 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (673 mg, 9,76 mmol) em 4 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de sódio (2000 mg, 24,39 mmol) e acetilacetona (1057 mg, 10,57 mmol) em 10 ml de etanol e 6 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1:1) e hexano, e secada dando 3-[(4-metoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (950 mg, 50 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCE): δ ppm 2,50 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,96-6,98 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, 2H), 14,99 (s, 1H).
Exemplo de referência 10
3-[3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-metoxifenil)piridazin4(1H)-ona o o
VS^NMe
....N H Me
N
OMe
3-[(4-Metoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (500 mg, 2,14 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada sob pressão reduzida dando 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-metoxifenil)
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142/447 piridazin-4(1H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
Exemplo de referência 11
3-[(3-Fluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona o o ην·ν
A uma solução de 3-fluoroanilina (1000 mg, 9,00 mmol) em 5 ml de água e 5 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (746 mg, 10,80 mmol) em 4 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de sódio (2220 mg, 27,00 mmol) e acetilacetona (990 mg, 9,90 mmol) em 10 ml de etanol e 6 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1:1) e hexano, e secada dando 3-[(3fluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (650 mg, 33 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCE): δ ppm 2,50 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 6,90 (dt, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,21 (td, J = 2,4, 10,0 Hz, 1H), 7,34-7,39 (m, 1H), 14,61 (s, 1H).
Exemplo de referência 12
3-[3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(3-fluorofenil)piridazin4(1H)-ona o o
VWe ....N H Me
N
3-[(3-Fluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (650 mg, 2,93 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada sob pressão reduzida dando 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(3-fluorofenil)
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143/447 piridazin-4(1H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
Exemplo de referência 13 3-[(2-Fluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona o o ην·ν
F
A uma solução de 2-fluoroanilina (1000 mg, 9,00 mmol) em ml de ácido acético e 2 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (746 mg, 10,80 mmol) em 4 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de sódio (2220 mg, 27,00 mmol) e acetilacetona (990 mg, 9,90 mmol) em 10 ml de etanol e 6 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1:1) e hexano, e secada dando 3-[(2-fluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (1280 mg, 64 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb): δ ppm 2,51 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 7,14-7,24 (m, 3H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 14,71 (s, 1H).
Exemplo de referência 14
3-[3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(2-fluorofenil)piridazin4(1H)-ona o o Me
Π il n IL.. N H Me
N
F^>k
3-[(2-Fluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (600 mg, 2,70 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada sob pressão reduzida dando 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(2
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144/447 fluorofenil)piridazin-4(1H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
Exemplo de referência 15 3-[(4-Fluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona o o
HNN
F
A uma solução de 4-fluoroanilina (1000 mg, 9,00 mmol) em 10 ml de ácido acético e 2 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (746 mg, 10,80 mmol) em 4 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de sódio (2220 mg, 27,00 mmol) e acetilacetona (990 mg, 9,90 mmol) em 10 ml de etanol e 6 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1:1) e hexano, e secada dando 3-[(4-fluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (1200 mg, 60 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh): δ ppm 2,49 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 7,09-7,15 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 2H), 14,85 (s, 1H).
Exemplo de referência 16
3-[3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-fluorofenil)piridazin4(1H)-ona o o
...,N H Me N
F
3-[(4-Fluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (650 mg, 2,93 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada sob
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145/447 pressão reduzida dando 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4fluorofenil)piridazin-4(1H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
Exemplo de referência 17 3-[(4-Clorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona o o
ΗΝ·Ν
Cl
A uma solução de 4-cloroanilina (1000 mg, 7,87 mmol) em 10 ml de ácido acético e 2 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (652 mg, 9,45 mmol) em 4 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de sódio (1936 mg, 23,61 mmol) e acetilacetona (1023 mg, 10,23 mmol) em 10 ml de etanol e 6 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1:1) e hexano, e secada dando 3-[(4clorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (1680 mg, 90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCk): δ ppm 2,49 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 7,33-7,39 (m, 4H), 14,70 (s, 1H).
Exemplo de referência 18
1-(4-Clorofenil)-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin4(1H)-ona o o
VS^NMe
,.,.Ν H Me
N ci
3-[(4-Clorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (600 mg, 2,52 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 horas, depois concentrada
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-(4-clorofenil)-3- [3- (dimetilamino)prop-2que foi usada na etapa seguinte sem sob pressão reduzida dando enoil]piridazin-4(1H)-ona bruta purificação adicional.
Exemplo de referência 19 3-[(2-Metilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona o o ην·ν
Me
A uma solução de 2-metilanilina (1000 mg, 9,34 mmol) em 10 ml de ácido acético e 2 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (774 mg, 11,21 mmol) em 4 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de sódio (2299 mg, 28,04 mmol) e acetilacetona (1215 mg, 12,15 mmol) em 10 ml de etanol e 6 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1:1) e hexano, e secada dando 3[(2-metilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (1000 mg, 49 %). LCMS: m/z =
219 [M++H].
Exemplo de referência 20
3-[3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(2-metilfenil)piridazin4(1H)-ona
3-[(2-Metilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (1000 mg, 4,59 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada sob pressão reduzida dando 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(2metilfenil)piridazin-4(1H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem
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147/447 purificação adicional.
Exemplo de referência 21
3-[(3-Metilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona o o
Me^5^
A uma solução de 3-metilanilina (1000 mg, 9,34 mmol) em 10 ml de ácido acético e 2 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (774 mg, 11,21 mmol) em 4 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de sódio (2299 mg, 28,04 mmol) e acetilacetona (1215 mg, 12,15 mmol) em 10 ml de etanol e 6 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1:1) e hexano, e secada dando 3[(3-metilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (500 mg, rendimento 24 %). LCMS: m/z = 219 [M++H].
Exemplo de referência 22
3-[3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(3-metilfenil)piridazin4(1H)-ona
3-[(3-Metilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (500 mg, 2,29 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada sob pressão reduzida dando 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(3metilfenil)piridazin-4(1H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
Exemplo de referência 23
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148/447
3-[(3-Metoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona o o
MeC
A uma solução de 3-metoxianilina (1000 mg, 8,13 mmol) em ml de ácido acético e 2 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (673 mg, 9,76 mmol) em 4 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de sódio (2000 mg, 24,39 mmol) e acetilacetona (1057 mg, 10,57 mmol) em 10 ml de etanol e 6 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1:1) e hexano, e secada dando 3-[(3-metoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (840 mg, 44 %). LCMS: m/z = 235 [M++H].
Exemplo de referência 24
3-[3- (Dimetilamino)prop-2-enoil] -1- (3-metoxifenil)piridazin4(1H)-ona
MeO^'
3-[(3-Metoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (500 mg, 2,14 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada sob pressão reduzida dando 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(3metoxifenil)piridazin-4(1H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
Exemplo de referência 25
3-{ [2-(Trifluorometil)fenil]hidrazono }pentano-2,4-diona
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149/447
o o
Me'^j'^Me hnn f3c
A uma solução de 2-(trifluorometil)anilina (1,09 g, 6,80 mmol) em 5 ml de água e 5 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (563 mg, 8,16 mmol) em 4 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de sódio (1,67 g, 20,40 mmol) e acetilacetona (748 mg, 7,48 mmol) em 10 ml de etanol e 6 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1:1) e hexano, e secada dando 3-{[2(trifluorometil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (634 mg, 33 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCE): δ ppm 2,52 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,96 (8,4 Hz, 1H), 15,06 (s, 1H).
Exemplo de referência 26
3-[3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]-1 - [2-(trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona
o o
NMe
Me
3-{[2-(Trifluorometil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (634 mg, 2,33 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada sob pressão reduzida dando 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[2(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
Exemplo de referência 27
3-[(4-Morfolin-4-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
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150/447 o o Me^sjjz'^Me hnn o
A uma solução de 4-morfolin-4-ilanilina (1000 mg, 5,62 mmol) em 10 ml de ácido acético e 2 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (465 mg, 6,74 mmol) em 4 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de sódio (2764 mg, 33,71 mmol) e acetilacetona (730 mg, 7,30 mmol) em 10 ml de etanol e 6 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1:1) e hexano, e secada dando 3-[(4-morfolin-4-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (900 mg, 55 %).
LCMS: m/z = 290 [M++H].
Exemplo de referência 28
3-[3- (Dimetilamino)prop-2-enoil] -1- (4-morfolin-4ilfenil)piridazin-4( 1 H)-ona
O o
V^Me ...,N H Me
N o
3-[(4-Morfolin-4-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (900 mg, 3,11 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada sob pressão reduzida dando 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-morfolin4-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
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Exemplo de referência 29
3-(Fenil-hidrazono)pentano-2,4-diona
A uma solução de anilina (2000 mg, 21,50 mmol) em 30 ml de ácido acético e 5 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (1780 mg, 25,80 mmol) em 8 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de sódio (5290 mg, 64,50 mmol) e acetilacetona (2795 mg, 27,95 mmol) em 20 ml de etanol e 12 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1:1) e hexano, e secada dando 3-(fenilhidrazono)pentano-2,4-diona (2955 mg, 67 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCE): δ ppm 2,50 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 7,21 (dd, J = 8,0, 4,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 14,74 (s, 1H).
Exemplo de referência 30 3-[3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]-1 -fenilpiridazin-4(1H)-ona o o
3-(Fenil-hidrazono)pentano-2,4-diona (470 mg, 2,30 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMFDMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada sob pressão reduzida dando 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1 -fenilpiridazin-4(1 H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
RMN 1H do produto bruto (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,84 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 5,50 (br, 1H), 6,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43-7,46 (m,
1H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,81 (d, J = 8,0 Hz,
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1H).
Exemplo de referência 31
3-[(4-Metilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
Me
A uma solução de 4-metilanilina (1000 mg, 9,34 mmol) em 10 ml de ácido acético e 2 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (774 mg, 11,21 mmol) em 4 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de sódio (2299 mg, 28,04 mmol) e acetilacetona (1215 mg, 12,15 mmol) em 10 ml de etanol e 6 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1:1) e hexano, e secada dando 3[(4-metilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (480 mg, 24 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): δ ppm 2,36 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 14,82 (s, 1H).
Exemplo de referência 32
3-[3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-metilfenil)piridazin4(1H)-ona
3-[(4-Metilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (462 mg, 2,12 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada sob pressão reduzida dando 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-metilfenil) piridazin-4(1H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 165/852
153/447 adicional.
RMN 1H do produto bruto (400 MHz, DMSO-dó): δ ppm 2,38 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 6,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Exemplo de referência 33
3-{ [2-(Difluorometóxi)fenil]hidrazono }pentano-2,4-diona o o
A uma solução de 2-(difluorometóxi)anilina (1000 mg, 6,25 mmol) em 15 ml de ácido acético e 2,5 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (518 mg, 7,50 mmol) em 4 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de sódio (1538 mg, 18,75 mmol) e acetilacetona (812 mg, 8,12 mmol) em 10 ml de etanol e 6 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1:1) e hexano, e secada dando 3-{[2-(difluorometóxi)fenil]hidrazono}pentano-2,4diona (1590 mg, 94 %).
LCMS: m/z = 271 [M++H].
Exemplo de referência 34
1-[2-(Difluorometóxi)fenil]-3-[3-(dimetilamino)prop-2enoil]piridazin-4(1H)-ona
3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (500 mg, 1,85 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 horas, depois
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154/447
concentrada sob pressão reduzida dando 1-[2-(difluorometóxi)fenil]-3-[3(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
Exemplo de referência 35
3-{ [3-(Difluorometóxi)fenil]hidrazono }pentano-2,4-diona o o Me'^jp^'Me hnn
F fAo
A uma solução de 3-(difluorometóxi)anilina (1000 mg, 6,25 mmol) em 10 ml de ácido acético e 2 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (518 mg, 7,50 mmol) em 4 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de sódio (1538 mg, 18,75 mmol) e acetilacetona (812 mg, 8,12 mmol) em 10 ml de etanol e 6 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1:1) e hexano, e secada dando 3-{[3-(difluorometóxi)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (1500 mg, 89 %).
LCMS: m/z = 271 [M++H].
Exemplo de referência 36
1-[3-(Difluorometóxi)fenil]-3-[3-(dimetilamino)prop-2enoil]piridazin-4(1H)-ona
3-{[3-(Difluorometóxi)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (800 mg, 2,96 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois
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155/447 concentrada sob pressão reduzida dando 1-[3-(dmuorometoxi)fenil]-3-[3(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
Exemplo de referência 37
3-{ [4-(DifluorometÓxi)fenil]hidrazono }pentano-2,4-diona o o
F
A uma solução de 4-(difluorometÓxi)anibna (1000 mg, 6,25 mmol) em 10 ml de ácido acético e 2 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sodio (518 mg, 7,50 mmol) em 4 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de sÓdio (1538 mg, 18,75 mmol) e acetilacetona (812 mg, 8,12 mmol) em 10 ml de etanol e 6 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1:1) e hexano, e secada dando 3-{[4-(difluoromet0xi)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (1400 mg, rendimento de 82 %).
LCMS: m/z = 271 [M++H].
Exemplo de referência 38
1-[4-(DifluorometÓxi)fenil]-3-[3-(dimetilamino)prop-2enoil]piridazin-4(1H)-ona o o
NMe
Me
3-{ [4-(Difluoromet0xi)fenil]hidrazono }pentano-2,4-diona (600 mg, 2,22 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 168/852
156/447 dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada sob pressão reduzida dando 1-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-[3(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
Exemplo de referência 39 3-[(2-Morfolin-4-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona o o
A uma solução de 2-morfolin-4-ilanilina (1000 mg, 5,62 mmol) em 10 ml de ácido acético e 2 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (465 mg, 6,74 mmol) em 4 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de sódio (2764 mg, 33,71 mmol) e acetilacetona (730 mg, 7,30 mmol) em 10 ml de etanol e 6 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1:1) e hexano, e secada dando 3-[(2-morfolin-4-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (1000 mg, 62 %).
LCMS: m/z = 290 [M++H].
Exemplo de referência 40
3-[3- (Dimetilamino)prop-2-enoil] -1- (2-morfolin-4-ilfenil) piridazin-4(1H)-ona
3-[(2-Morfolin-4-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (1000 mg, 2,46 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada
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157/447 sob pressão reduzida dando 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(2-morfolin4-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
Exemplo de referência 41 3-(Piridin-3-il-hidrazono)pentano-2,4-diona o o hnn
A 3-aminopiridina (564 mg, 6,00 mmol) adicionou-se 4 ml de ácido sulfúrico concentrado e 1,2 ml de água a 0 oC, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até tornar-se transparente. À mistura de reação adicionou-se uma solução de nitrito de sódio (414 mg, 6,00 mmol) em água (1,2 ml) a 0 oC. A mistura foi agitada durante vários min (>15 min). A solução de sal de diazônio foi despejada na solução de 2,4-pentanodiona (600 mg, 6,00 mmol) e acetato de potássio (18,0 g, 180 mmol) em etanol (120 ml) a 0 oC. A mistura foi agitada a 0 oC durante 30 min e à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi adicionada a 120 ml de solução aquosa saturada de Na2CO3. A mistura foi extraída com diclorometano, lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida dando 3-(piridin-3-il-hidrazono)pentano-2,4-diona (242 mg, rendimento de 20 %).
LCMS: m/z = 206 [M++H].
Exemplo de referência 42
3-[3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]-1-piridin-3-ilpiridazin4(1H)-ona
O O
NMe Me
3-(Piridin-3-il-hidrazono)pentano-2,4-diona (200 mg, 0,98
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158/447 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada sob pressão reduzida dando 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-piridin-3ilpiridazin-4(1H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
RMN 1H do produto bruto (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2,90 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 5,64 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,457,48 (m, 1H), 8,00-8,03 (m, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,65-8,66 (m, 1H), 8,88 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
Exemplo de referência 43
3- (Piridin-4-il-hidrazono)pentano-2,4-diona o o ην·ν
i)
4- Aminopiridina (470 mg, 5,00 mmol) foi adicionada a uma solução de 3 ml de ácido fosfórico (85 %) e 2 ml de ácido nítrico (65 %) a -6 oC. Quando a mistura atingiu a temperatura ambiente ela foi resfriada a -6 oC e adicionou-se nitrito de sódio sólido (350 mg, 5,00 mmol) durante 10 min. Pequenos pedaços de gelo (50 g) foram adicionados na solução. A mistura foi adicionada a 0 oC a uma suspensão de 2,4-pentanodiona correspondente (500 mg, 5,00 mmol) e acetato de potássio (20 g) em etanol (250 ml). A solução foi agitada durante 15 min, adicionada a 250 ml de solução aquosa saturada de Na2CO3, extraída com diclorometano, lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida dando 3-(piridin-4-ilhidrazono)pentano-2,4-diona (149 mg, rendimento de 14 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): δ ppm 2,52 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 7,27-7,29 (m, 2H), 8,59-8,61 (m, 2H), 14,23 (s, 1H).
Exemplo de referência 44
3-[3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]-1-piridin-4-ilpiridazinPetição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 171/852
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4(1H)-ona
N
3-(Piridin-4-il-hidrazono)pentano-2,4-diona (120 mg, 0,58 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada sob pressão reduzida dando 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-piridin-4ilpiridazin-4(1H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
RMN 1H do produto bruto (400 MHz, CDCE): δ ppm 2,92 (s,
3H), 3,16 (s, 3H), 5,56-5,58 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J =
4,8, 1,6 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 2H).
Exemplo de referência 45
3-[(2-Clorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona o o
Cl
A uma solução de 2-cloroanilina (1000 mg, 7,87 mmol) em 10 ml de ácido acético e 2 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (652 mg, 9,45 mmol) em 4 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de sódio (1940 mg, 23,62 mmol) e acetilacetona (1024 mg, 10,24 mmol) em 10 ml de etanol e 6 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1:1) e hexano, e secada dando 3-[(2clorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (860 mg, 46 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCE): δ ppm 2,52 (s, 3H), 2,64 (s, 3H),
7,11-7,15 (m, 1H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,81 (dd,
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J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 14,88 (s, 1H).
Exemplo de referência 46
1-(2-Clorofenil)-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin4(1H)-ona
Cl
o o
NMe
Me
3-[(2-Clorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (500 mg, 2,10 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada sob pressão reduzida dando 1-(2-clorofenil)-3-[3-(dimetilamino)prop-2enoil]piridazin-4(1H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
RMN 1H do produto bruto (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2,90 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 5,56-5,59 (m, 1H), 6,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Exemplo de referência 47
3-{[3-(Metilsulfanil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona o o hnn
MeS^^
Uma solução de 3-(metilsulfanil)anilina (13,9 g, 100 mmol) em ácido clorídrico (6 N, 100 ml) foi resfriada com um banho de salmoura e gelo e tratada com uma solução de nitrito de sódio (8,38 g, 121 mmol) em água (25 ml) por gotejamento para manter a temperatura entre -5 °C e 5 °C. A solução de diazônio formada in situ foi rapidamente adicionada a uma mistura de 2,4-pentanodiona (10,2 g, 102 mmol) e acetato de sódio (150 g, 183 mmol) em etanol (170 ml) e água (60 ml) resfriada abaixo de 0 °C. Após agitação a 0 °C durante 30 min, a suspensão foi filtrada, lavada com água (40 ml) e
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161/447 evaporada com tolueno dando 3-{[3-(metilsulfanil)fenil]hidrazono}pentano-
2,4-diona (23,10 g, 92 %) como um sólido amarelo-vermelho.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-dô) δ ppm 2,43 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 7,04-7,06 (m, 1H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 13,80 (br s, 1H); APCI MS m/z 251 [M + H]+.
Exemplo de referência 48 3-[3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(metilsulfanil)fenil] piridazin-4(1H)-ona o o
ΑΛ^ΝΜθ í| Π y H Me N
MeS
Uma mistura de 3-{[3-(metilsulfanil)fenil]hidrazono}pentano-
2,4-diona (14,9 g, 59,6 mmol) em dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (70 ml) foi agitada a 125 °C durante 2,5 h. Após este tempo, a reação foi concentrada diretamente e então dissolvida em metanol (80,0 ml). Após concentração, o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de flash (sílica-gel, cloreto de metileno a 95:5 de cloreto de metileno / metanol) dando 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(metilsulfanil)fenil]piridazin4(1H)-ona (16,3 g, 87 %) como um sólido amarelo-castanho.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 5,23 (br s, 1H), 6,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,43-7,53 (m, 4H), 8,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H); APCI MS m/z 316 [M + H]+.
Exemplo de referência 49 1-[3-(Metilsulfanil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin4( 1 H)-ona e 1- [3-(metilsulfanil)fenil]-3-( 1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)piridazin4(1H)-ona
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162/447
Uma mistura de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3(metilsulfanil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (3,69 g, 11,7 mmol) em metanol (80 ml) foi tratada com fenilidrazina (2,66 g, 24,6 mmol) e a mistura resultante foi agitada em refluxo durante 8 h. Após este tempo, a reação foi concentrada diretamente para remover metanol e então dissolvida em cloreto de metileno (100 ml). A solução foi lavada com cloridrato 2 N (60 ml), água (60 ml), e salmoura (60 ml). Após concentração, o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de flash (sílica-gel, cloreto de metileno a 95:5 de cloreto de metileno / metanol) deu 1-[3-(metilsulfanil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5il)piridazin-4(1H)-ona e 1-[3-(metilsulfanil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-3il)piridazin-4(1H)-ona (2,72 g, 65 %) numa relação regiomérica de cerca de 1:1 como um sólido branco.
RMN 1H para 2 isômeros (500 MHz, DMSO-dó) δ ppm 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,82-6,85 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34-7,39 (m, 5H), 7,42 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,50-7,56 (m, 3H), 7,59 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H); APCI MS m/z 361 [M + H]+.
Exemplo de referência 50
3-[(3-Hidroxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona o o
HO
Uma solução de 3-aminofenol (5,16 g, 47,3 mmol) em ácido tetrafluorobórico (30 ml, 50 % em água) foi resfriada com banho de gelo e salmoura e tratada com nitrito de sódio (3,92 g, 56,8 mmol) em água (18 ml) por gotejamento para manter a temperatura do banho entre -5 °C e 5 °C. A solução de diazônio formada in situ foi rapidamente adicionada a uma mistura
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163/447 de 2,4-pentanodiona (4,73 g, 47,3 mmol) e acetato de sódio (100 g, 73,5 mmol) em etanol (80 ml) e água (30 ml) abaixo de 0 °C. Após agitação a 0 °C durante 30 min, a suspensão foi filtrada, lavada com água (70 ml) e evaporada com tolueno dando 3-[(3-hidroxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (5,85 g, 56 %) como um sólido vermelho cor-de-tijolo.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-dô) δ ppm 2,42 (s, 6H), 3,44 (br s, 1H), 6,58-6,60 (m, 1H), 6,90-6,93 (m, 1H), 6,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,157,18 (m, 1H); ESI MS m/z 221 [M + H]+.
Exemplo de referência 51
3-[3- (Dimetilamino)prop-2-enoil] -1-(3 -hidroxifenil)piridazin4(1H)-ona o o
NMe
Me
HO
Uma mistura de 3-[(3-hidroxifenil)hidrazono]pentano-2,4diona (2,02 g, 9,18 mmol) em dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (20 ml) foi agitada a 100 °C durante 1 h. Após este tempo, a reação foi concentrada diretamente e então dissolvida em metanol (60 ml). Após evaporação com sílica-gel, o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de flash (sílica-gel, cloreto de metileno a 92:8 de cloreto de metileno/metanol) dando 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(3-hidroxifenil)piridazin-4(1H)-ona (1,72 g, 66 %) como um sólido vermelho-castanho.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,83 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 5,21-5,23 (m, 1H), 6,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79-6,82 (m, 1H), 7,087,11 (m, 2H), 7,33 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,93 (s, 1H); ESI MS m/z 286 [M + H]+.
Exemplo de referência 52
1-(3-Hidroxifenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)ona
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164/447
Uma mistura de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(3hidroxifenil)piridazin-4(1H)-ona (0,481 g, 1,69 mmol) em metanol (10 ml) foi tratada com fenilidrazina (0,462 g, 4,28 mmol) e a mistura resultante foi agitada em refluxo durante 14 h. Após este tempo, a reação foi concentrada diretamente para remover metanol e então dissolvida em cloreto de metileno (60 ml). A solução foi lavada com água (60 ml), e salmoura (20 ml). Após concentração com sílica-gel, cromatografia (sílica, cloreto de metileno a 1:19 de metanol/cloreto de metileno) deu 1-(3-hidroxifenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-
5-il)piridazin-4(1H)-ona (0,360 g, 65 %) como um sólido castanho-amarelo.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d) δ ppm 6,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,21-7,23 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 3H), 7,527,56 (m, 2H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,81 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 10,0 (s, 1H); ESI MS m/z 331 [M + H]+.
Exemplo de referência 53
3-(1-Fenil-1H-pirazol-5-il)-1-(3-sulfanilfenil)piridazin-4(1H)ona e 3-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)-1-(3-sulfanilfenil)piridazin-4(1H)-ona
Uma solução de 1-[3-(metilsulfanil)fenil]-3-(1-fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona e
1-[3-(metilsulfanil)fenil]-3-(1-fenil-1Hpirazol-3-il)piridazin-4(1H)-ona (0,300 g, 0,83 mmol) e t-butiltiolato de sódio (0,295 g, 2,63 mmol) em DMF (6 ml) foi aquecida a 170 °C em um tubo fechado hermeticamente durante 2,5 dias. Após aquele tempo, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (60 ml). Adicionou-se
HCl aquoso (1 N, 2 ml, 2 mmol) e a reação foi extraída com acetato de etila
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165/447 (2 x 80 ml). As fases organicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de LiCl a 5 % (100 ml) e solução aquosa saturada de NaCl (80 ml). Os organicos foram secados (MgSO4) e concentrados dando a mistura dos compostos titulares como uma goma castanha (0,325 g). Análise por LCMS do produto de reação indicou que 2 isômeros do produto tiol foram produzidos numa relação de ~ 1,5:1. O produto bruto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional ou caracterização.
Exemplo de referência 54
1-[3-(1 H-Benzimidazol-2-ilsulfanil)fenil] -3-(1 -fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona e 1-[3-(1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)fenil]3-(1 -fenil-1 H-pirazol-3 -il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma solução da mistura bruta de 3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1(3-sulfanilfenil)piridazin-4( 1H)-ona e 3-(1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)-1-(3sulfanilfenil)piridazin-4(1H)-ona (0,325 g, 0,94 mmol), 2-clorobenzimidazol (0,195 g, 1,27 mmol), e carbonato de potássio (0,234 g, 1,70 mmol) em Nmetilpirrolidona (8,0 ml) foi aquecida a 170 °C em um tubo fechado hermeticamente durante 24 horas. Após aquele tempo, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (50 ml). Adicionou-se HCl aquoso (2 N, 0,800 ml, 1,60 mmol) e a reação foi extraída com acetato de etila (3 x 60 ml). As fases organicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de LiCl a 5 % (100 ml) e solução aquosa saturada de NaCl (100 ml). Os orgânicos foram secados (MgSO4) e concentrados a um sólido castanho (0,312 g). O produto bruto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional ou caracterização.
Exemplo de referência 55
3-oxo-2-{ [3-(trifluorometil)fenil]hidrazono }butanoato de
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166/447 metila o o ην·ν
Λ
F3C'^x
Uma calda de 3-(trifluorometil)anilina (16,12 g, 100 mmol) em HCl 6 N (100 ml) foi resfriada a 0 °C e tratada por gotejamento com uma solução de nitrito de sódio (8,33 g, 121 mmol) em água (20 ml). A solução amarela clara resultante foi despejada em uma calda de acetoacetato de metila (11,62 g, 100 mmol) e acetato de sódio (150 g) em etanol (170 ml), préresfriada a 0 °C. A calda laranja resultante foi agitada durante 10 min. Após aquele tempo, o produto foi recolhido por meio de filtração e lavado com água (500 ml). O material bruto foi dissolvido em acetato de etila (250 ml) e secado (MgSO4). O produto cristalizou após concentração do acetato de etila dando 19,997 g (69 %) de 3-oxo-2-{[3-(trifluorometil)fenil]hidrazono} butanoato de metila como cristais amarelos claros.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) mostra uma mistura de isômeros. Isômero principal δ ppm 2,62 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,37-7,45 (m, 1H), 7,467,54 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 14,76 (br s, 1H); Isômero menor δ ppm 2,52 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,37-7,45 (m, 1H), 7,46-7,54 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 12,81 (br s, 1H); APCI MS m/z 289 [C12H11F3N2O3 + H]+.
Exemplo de referência 56
4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-diidropiridazina-3carboxilato de metila o o
Uma solução de 3-oxo-2-{[3-(trifluorometil)fenil]hidrazono} butanoato de metila (15,20 g, 52,7 mmol) em dimetilacetal de N,Ndimetilformamida (150 ml) foi aquecida em refluxo durante 2 h. Após aquele
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167/447 tempo, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e depois em um banho de gelo e água. O produto foi recolhido por meio de filtração dando 4-oxo-1[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-diidropiridazina-3-carboxilato de metila (13,7 g, 87 %) como cristais amarelos claros.
RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ ppm 4,00 (s, 3H), 6,80 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 7,61-7,76 (m, 2H), 7,76-7,91 (m, 2H), 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H); APCI MS m/z 299 [C13H9F3N2O3 + H]+.
Exemplo de referência 57 4-Oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-diidropiridazina-3carboidrazida o o
f3c
Uma solução de 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4diidropiridazina-3-carboxilato de metila (1,019 g, 3,42 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,3 ml, 6,19 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida em condições de microondas durante 10 min a 120 °C. Após aquele tempo, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e o produto foi recolhido por meio de filtração e lavada com etanol frio dando 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-
1,4-diidropiridazina-3-carboidrazida (0,607 g, 60 %) como cristais laranja claro.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4,34 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66-7,79 (m, 2H), 7,86-8,00 (m, 2H), 8,36 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 10,98 (br s, 1H); APCI MS m/z 299 [C12H9F3N4O2 + H]+.
Exemplo de referência 58
4-Oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-diidropiridazina-3carboxamida
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168/447 o o
Vnh2 •n-n f3c^^
Uma solução de 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4diidropiridazina-3-carboxilato de metila (1,007 g, 3,38 mmol) em amônia (7 N em MeOH, 12 ml, 84 mmol) foi aquecida em condições de aquecimento com microondas a 100 °C durante 5 min. Após aquele tempo a reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada dando um sólido amarelo. Isto foi recristalizado de EtOAc dando 0,613 g (64 %) de 4-oxo-1-[3(trifluorometil)fenil]-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) δ ppm 6,46 (br s, 1H), 6,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59-7,80 (m, 2H), 7,84-8,01 (m, 2H), 8,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 9,68 (br s, 1H); APCI MS m/z 284 [M + H]+.
Exemplo de referência 59
N-[(Dimetilamino)metilideno]-4-oxo-1-[3-(trifluorometil) fenil] -1,4-diidropiridazina-3 -carboxamida o o fWV0 IL...N Me
N
Λ F3c-^^
Uma calda de 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4diidropiridazina-3-carboxamida (0,54 g, 1,91 mmol) em dimetilacetal de N,Ndimetilformamida (10 ml) foi aquecida em condições de aquecimento com microondas a 130 °C durante 15 min. Após aquele tempo a reação foi resfriada em um banho de água e gelo e os cristais resultantes recolhidos por meio de filtração e lavados com hexanos dando 0,491 g (76 %) de N-[(dimetilamino)metilideno]-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4diidropiridazina-3-carboxamida como cristais brancos-sujos. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3,16 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57
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169/447
7,71 (m, 2H), 7,74-7,85 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H).
Exemplo de referência 60
4-Oxo-N-fenil-1 - [3-(trifluorometil)fenil]-1,4-diidropiridazina3-carboxamida
f3c
Uma solução de anilina (0,360 ml, 3,95 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) foi resfriada em um banho de água e gelo depois tratada com uma solução de trimetil alumínio (2 M em tolueno, 2,0 ml, 4,0 mmol). Após o completamento da adição, a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 30 min. Naquele ponto, adicionou-se 4-oxo-1-[3(trifluorometil)fenil]-1,4-diidropiridazina-3-carboxilato de metila (0,595 g, 2,00 mmol) e a reação foi aquecida em refluxo durante 18 h. Após aquele tempo, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e extinta cuidadosamente com solução aquosa de HCl (1 N, 5 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 ml) e salmoura (50 ml), secada (MgSO4), e concentrada. O resíduo foi recristalizado de acetato de etila/hexanos dando 0,214 g (30 %) de 4-oxo-N-fenil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4diidropiridazina-3-carboxamida como cristais amarelos.
RMN 1H (300 MHz, CDCk) δ ppm 6,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,61-7,85 (m, 4H), 7,88-8,01 (m, 2H), 8,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 12,19 (br s, 1H); APCI MS m/z 360 [M + H]+; p.f. 181-182 °C.
Exemplo de referência 61
3-[1 H-Benzotriazol-1 -il(fenilimino)metil] -1-[3Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 182/852
170/447 (trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
N
Uma solução de 4-oxo-N-fenil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4diidropiridazina-3-carboxamida (0,153 g, 0,426 mmol), 1Hbenzo[d][1,2,3]triazol (0,201 g, 1,69 mmol) e cloreto de tionila (0,06 ml, 0,82 mmol) em cloreto de metileno (2 ml) foi aquecida em condições de aquecimento com microondas a 80 watts de potência durante 10 min. Após aquele tempo, a reação foi concentrada e o produto bruto purificado por meio de cromatografia de flash de coluna (sílica-gel, hexanos para acetato de etila) dando 0,114 g (58 %) de 3-[1H-benzotriazol-1-il(fenilimino)metil]-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona como um sólido vermelho claro que foi usado sem caracterização adicional.
Exemplo de referência 62
3-[(4-Piperidin-1-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona o o
4-Piperidin-1-ilanilina (510 mg, 2,90 mmol) foi adicionada a uma solução de 3 ml de ácido fosfórico (85 %) e 2 ml de ácido nítrico (65 %) a -6 oC. Quando a mistura atingiu a temperatura ambiente ela foi resfriada a -6 oC e adicionou-se nitrito de sódio sólido (200 mg, 2,90 mmol) durante 10 min. Pequenos pedaços de gelo (50 g) foram adicionados na solução. A mistura foi adicionada a 0 oC a uma suspensão de 2,4-pentanodiona (290 mg, 2,90 mmol) correspondente e acetato de potássio (20 g) em etanol (250 ml). A solução foi agitada durante 15 min, adicionada a 250 ml de solução aquosa saturada de Na2CO3, extraída com diclorometano, lavada com água e
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171/447 salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida dando 3[(4-piperidin-1-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (570 mg, rendimento de 68 %).
LCMS: m/z = 288 [M++H].
Exemplo de referência 63
3-[3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-piperidin-1-ilfenil) piridazin-4(1H)-ona vS^NMe .N H Me
3-[(4-Piperidin-1-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (570 mg, 1,99 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada sob pressão reduzida dando 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-piperidin1-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
Exemplo de referência 64
3-[(4-Cicloexilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
A uma solução de 4-cicloexilanilina (500 mg, 2,86 mmol) em ml de ácido acético e 2 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (237 mg, 3,43 mmol) em 4 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de sódio (703 mg, 8,58 mmol) e acetilacetona (372 mg, 3,72 mmol) em 10 ml de etanol e 6 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia
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172/447 para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1:1) e hexano, e secada dando 3-[(4-cicloexilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (420 mg, 51 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCE): δ ppm 1,24-1,27 (m, 2H), 1,381,43 (m, 4H), 1,85-1,87 (m, 4H), 2,49-2,52 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 14,81 (s, 1H).
Exemplo de referência 65
1-(4-Cicloexilfenil)-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil] piridazin-4(1H)-ona
O o
...N H Me
N
3- [(4-Cicloexilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (406 mg, 1,42 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada sob pressão reduzida dando 1-(4-cicloexilfenil)-3-[3-(dimetilamino)prop-2enoil]piridazin-4(1H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
RMN 1H do produto bruto (400 MHz, CDCE): δ ppm 1,251,28 (m, 2H), 1,39-1,44 (m, 4H), 1,86-1,88 (m, 4H), 2,52-2,54 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 5,62-5,64 (m, 1H), 6,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Exemplo de referência 66
4- [2-(1-Acetil-2-oxopropilideno)hidrazino]benzonitrilo o o
Me'^iY^Me
HNN
CN
4-Aminobenzonitrilo (500 mg, 4,24 mmol) foi adicionado a uma solução de 3 ml de ácido fosfórico (85 %) e 2 ml de ácido nítrico (65 %)
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173/447 a -6 oC. Quando a mistura atingiu a temperatura ambiente ela foi resfriada a -6 oC e nitrito de sódio sólido (292 mg, 4,24 mmol) foi adicionado durante 10 min. Pequenos pedaços de gelo (50 g) foram adicionados na solução. A mistura foi adicionada a 0 oC a uma suspensão de 2,4-pentanodiona correspondente (424 mg, 4,24 mmol) e acetato de potássio (20 g) em etanol (250 ml). A solução foi agitada durante 15 min, adicionada a 250 ml de solução aquosa saturada de Na2CO3, extraída com diclorometano, lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida dando 4-[2-(1-acetil-2-oxopropilideno)hidrazino]benzonitrilo (280 mg, 29 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCE): δ ppm 2,51 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 7,47 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 2H), 14,51 (s, 1H).
Exemplo de referência 67
4- {3-[3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]-4-oxopiridazin-1(4H)il}benzonitrilo o o
NMe
Me
4-[2-(1-Acetil-2-oxopropilideno)hidrazino]benzonitrilo (266 mg, 1,16 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada sob pressão reduzida dando 4-{3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-4oxopiridazin-1(4H)-il}benzonitrilo bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
RMN 1H do produto bruto (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2,96 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 6,13 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 12,0 Hz, 1H).
Exemplo de referência 68
3-{[4-(Metilsulfonil)fenil]hidrazono }pentano-2,4-diona
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174/447 o o Μθ·^[^Μθ ην·ν
SO2Wle
4-(Metilsulfonil)anilina (500 mg, 2,92 mmol) foi adicionada a uma solução de 3 ml de ácido fosfórico (85 %) e 2 ml de ácido nítrico (65 %) a -6 oC. Quando a mistura atingiu a temperatura ambiente ela foi resfriada a -6 oC e nitrito de sódio sólido (201 mg, 2,92 mmol) foi adicionado durante 10 min. Pequenos pedaços de gelo (50 g) foram adicionados na solução. A mistura foi adicionada a 0 oC a uma suspensão de 2,4-pentanodiona correspondente (292 mg, 2,92 mmol) e acetato de potássio (20 g) em etanol (250 ml). A solução foi agitada durante 15 min, adicionada a 250 ml de solução aquosa saturada de Na2CO3, extraída com diclorometano, lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida dando 3-{[4-(metilsulfonil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (780 mg, 95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): δ ppm 2,52 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,54 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 2H), 7,98 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 2H), 14,78 (s, 1H).
Exemplo de referência 69
3-[3- (Dimetilamino)prop-2-enoil] -1-[4- (metilsulfonil)fenil] piridazin-4(1H)-ona o o
,.,.Ν H Me
N
SO2Me
3-{ [4-(Metilsulfonil)fenil]hidrazono }pentano-2,4-diona (500 mg, 1,77 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada sob pressão reduzida dando 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[4(metilsulfonil)fenil]piridazin-4(1H)-ona bruta que foi usada na etapa seguinte
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175/447 sem purificação adicional.
Exemplo de referência 70
3-{[4-(Morfolin-4-ilsulfonil)fenil]hidrazono }pentano-2,4diona o o hnn °=§-N o I
4-(Morfolin-4-ilsulfonil)anilina (300 mg, 1,24 mmol) foi adicionada a uma solução de 3 ml de ácido fosfórico (85 %) e 2 ml de ácido nítrico (65 %) a -6 oC. Quando a mistura atingiu a temperatura ambiente ela foi resfriada a -6 oC e nitrito de sódio sólido (85 mg, 1,24 mmol) foi adicionado durante 10 min. Pequenos pedaços de gelo (50 g) foram adicionados na solução. A mistura foi adicionada a 0 oC a uma suspensão de
2,4-pentanodiona correspondente (124 mg, 1,24 mmol) e acetato de potássio (20 g) em etanol (250 ml). A solução foi agitada durante 15 min, adicionada a 250 ml de uma solução saturada de Na2CO3, extraída com diclorometano, lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida dando 3-{[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]hidrazono}pentano-2,4diona (375 mg, 86 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCE): δ ppm 2,53 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,03 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,76 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 7,54 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 14,56 (s, 1H).
Exemplo de referência 71
3-[3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[4-(morfolin-4ilsulfonil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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3-{[4-(Morfolin-4-ilsulfonil)fenil]hidrazono }pentano-2,4em 10 ml de N,Na mistura foi refluxada reduzida dando 3-[3diona (300 mg, 0,85 mmol) foi dissolvido dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e durante 4 h, depois concentrada sob pressão (dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]piridazin-4(1H)ona bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
Exemplo de referência 72
4- [2-(1 -Acetil-2-oxopropilideno)hidrazino]benzamida o o
HNN conh2
4-Aminobenzamida (1000 mg, 7,36 mmol) foi adicionada a uma solução de 6 ml de ácido fosfórico (85 %) e 4 ml de ácido nítrico (65 %) a -6 oC. Quando a mistura atingiu a temperatura ambiente ela foi resfriada a -6 oC e nitrito de sódio sólido (508 mg, 7,36 mmol) foi adicionada durante 10 min. Pequenos pedaços de gelo (100 g) foram adicionados na solução. A mistura foi adicionada a 0 oC a uma suspensão de 2,4-pentanodiona correspondente (736 mg, 7,36 mmol) e acetato de potássio (40 g) em etanol (400 ml). A solução foi agitada durante 15 min, adicionada a 250 ml de solução aquosa saturada de Na2CO3, extraída com diclorometano, lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida dando 4-[2-(1-acetil-2-oxopropilideno)hidrazino]benzamida (460 mg, 25 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb): δ ppm 2,52 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 14,62 (s, 1H).
Exemplo de referência 73
4- {3-[3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]-4-oxopiridazin-1(4H)il}benzamida
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 189/852
177/447 o o
....N H Me N conh2
4-[2-(1-Acetil-2-oxopropilideno)hidrazino]benzamida (540 mg, 2,19 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), e a mistura foi refluxada durante 4 h, depois concentrada sob pressão reduzida dando 4-{3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-4oxopiridazin-1(4H)-il}benzamida bruta que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
RMN 1H do produto bruto (400 MHz, CDCE): δ ppm 2,91 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 5,60-5,62 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,67 (s, 1H).
Exemplo de referência 74
3-oxo-2-{ [3-(trifluorometil)fenil]hidrazono }pentanoato de metila o o Et-^Jf^OMe hnn
Uma calda de 3-(trifluorometil)anilina (8,03 g, 50 mmol) em HCl 6 N (50 ml) foi resfriada a 0 °C e tratada por gotejamento com uma solução de nitrito de sódio (4,10 g, 60 mmol) em água (10 ml). A solução amarela clara resultante foi despejada em uma suspensão de propionilacetato de metila (6,50 g, 50 mmol) e acetato de sódio (24,00 g, 292 mmol) em etanol (80 ml), pré-resfriada a 0 °C. A calda amarela/laranja resultante foi agitada durante 30 min. O produto foi recolhido por meio de filtração e lavado com água (100 ml). O material bruto foi dissolvido em acetato de etila (100 ml) e secado (Na2SO4). O produto cristalizou após concentração do acetato de etila dando (14,00 g, 93 %) de 3-oxo-2-{[3-(trifluorometil)fenil]hidrazono} pentanoato de metila como um sólido amarelo/laranja.
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RMN 1H (500 MHz, CDCI3) shows a mistura de isômeros. Isômero principal δ ppm 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,96 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 12,75 (br s, 1H); Isômero menor δ ppm 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,04 (q, J = 7,5, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 14,76 (br s, 1H); ESI MS m/z 303 [M+H]+.
Exemplo de referência 75
5-metil-4-oxo-1 - [3-(trifluorometil)fenil] -1,4-diidropiridazina-
3-carboxilato de metila
O O
Me OMe
F3C
Uma solução de 3-oxo-2-{[3-(trifluorometil)fenil]hidrazono} pentanoato de metila (4,00 g, 13,2 mmol) em dimetilacetal de N,Ndimetilformamida (33 ml) foi aquecida em refluxo durante 2,5 horas. Após aquele tempo, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e o sólido resultante foi recolhido por meio de filtração e lavado com uma pequena quantidade de hexanos dando 5-metil-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4diidropiridazina-3-carboxilato de metila (3,55 g, 87 %) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (500 MHz, CDCE) δ ppm 2,19 (s, 3H), 4,00 (s, 3H),
7,65-7,71 (m, 2H), 7,81-7,85 (m, 2H), 8,20 (s, 1H); APCI MS m/z 313 [M+H]+.
Exemplo de referência 76
N-Metóxi-N,5-dimetil-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4diidropiridazina-3-carboxamida
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O O Me^^LJU.OMe ηϊτ N
V Me
F3C
A uma solução agitada de cloridrato de N,Odimetilidroxilamina (0,468 g, 4,8 mmol) em diclorometano (5 ml) adicionouse trimetilalumínio (2,4 ml, 4,8 mmol, solução 2 M em tolueno) por gotejamento a 0 oC. Após a adição, a suspensão foi agitada a 0 oC durante 10 min, depois à temperatura ambiente durante 30 min proporcionando uma solução homogênea. Em seguida o frasco foi resfriado em um banho de gelo. Em um frasco separado, 5-metil-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4diidropiridazina-3-carboxilato de metila (0,500 g, 1,6 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e adicionado por gotejamento e deixado agitando durante 2 h. A reação foi extinta com água (5 ml) e solução aquosa de HCl 2 N (2 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secados (Na2SO4), filtrados e concentrados dando Nmetóxi-N,5-dimetil-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-diidropiridazina-3carboxamida (0,535 g, 98 %) como um sólido amarelo.
RMN 1H (500 MHz, CDCh) δ ppm 2,18 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 7,63-7,70 (m, 2H), 7,80-7,90 (m, 2H), 8,21 (s, 1H) ; APCI MS m/z 342 [M+H]+.
Exemplo de referência 77
3-Acetil-5 -metil-1-[3- (trifluorometil)fenil]piridazin-4( 1 H)-ona o o
f3c
A uma solução de N-metóxi-N,5-dimetil-4-oxo-1-[3(trifluorometil)fenil]-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida (0,535 g, 1,6 mmol) em THF (10 ml) a -78 oC adicionou-se brometo de metilmagnésio (1,1 ml, 3,2
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180/447 mmol, 3 M em éter de dietila). A reação foi agitada àquela temperatura durante 1 h depois extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 ml) depois água (2 ml) com lento aquecimento à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 10 ml) e os extratos orgânicos combinados são lavados com solução aquosa de HCl 1 N (15 ml), salmoura (15 ml), secados (Na2SO4), filtrados e concentrados dando 3-acetil-5-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (0,463 g, 98 %) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (500 MHz, CDCE) δ ppm 2,19 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 7,67-7,72 (m, 2H), 7,82-7,85 (m, 2H), 8,21 (s, 1H); APCI MS m/z 297 [M+H]+.
Exemplo de referência 78 3-[3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]-5-metil-1-[3-(trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona
Um frasco de microondas contendo 3-acetil-5-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (0,363 g, 1,2 mmol) e dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (2,5 ml) foi aquecido a 120 oC durante 20 min. O material bruto foi concentrado e purificado por meio de cromatografia de flash de coluna (sílica-gel; cloreto de metileno a 1:9 de metanol/cloreto de metileno) dando 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-5-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (0,365 g, 87 %) como um sólido laranja.
RMN 1H (300 MHz, CDCE) δ ppm 2,18 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 5,69-5,82 (m, 1H), 7,63-7,65 (m, 2H), 7,83-7,87 (m, 3H), 8,20 (s, 1H); APCI MS m/z 352 [M+H]+.
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Exemplo de referência 79
3-[3-(Dimetilamino)but-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona
Uma calda de 3-acetil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona (0,369 g, 1,30 mmol) em N,N-dimetilacetamida dimetilacetal (3,5 ml, 18,3 mmol) foi aquecida em condições de microondas a 120 °C durante 5 min. Após este tempo, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sobre sílica-gel. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel, diclorometano a 90:10 de diclorometano/metanol) dando 3-[3-(dimetilamino)but-2-enoil]-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (0,314 g, 68 %) como uma espuma amarela.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2,71 (s, 3H), 3,07 (br s, 6H), 5,52 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59-7,69 (m, 2H), 7,76-7,85 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H); APCI MS m/z 352 [M + H]+.
Exemplo de referência 80
2-[(2-fluorofenil)hidrazono]-4-metóxi-3-oxobutanoato de metila o
ΜθΟ^ΑτΛΟΜθ hn-n
Uma solução de NaNO2 (1,66 g, 24 mmol) em H2O (5 ml) foi adicionada por gotejamento a 0 °C a uma mistura de 2-fluoroanilina (1,93 ml, 20 mmol) e solução aquosa de HCl 6 M (20 ml, 120 mmol). Após agitação durante 15 min, a solução aquosa resultante foi adicionada a uma suspensão de 4-metoxiacetoacetato de metila (2,59 ml, 20 mmol) e NaOAc (9,84 g, 120
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182/447 mmol) em MeOH (40 ml) pre-resfriada a 0 °C. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (5,03 g, 94 % de rendimento) como cristais amarelos claros: p.f. 121-126 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCE): δ ppm 3,51 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,68 (2H, s), 7,08-7,25 (3H, m), 7,63 (1H, dt, J = 1,5, 7,9 Hz), 13,06 (1H, br s). Calc. analit. para C12H13FN2O4: C, 53,73; H, 4,88; N, 10,44. Encontrado: C, 53,69; H, 4,96; N, 10,47.
Exemplo de referência 81
-(2-fluorofenil)-5-metóxi-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3carboxilato de metila o o
rn
Uma solução de 2-[(2-fluorofenil)hidrazono]-4-metóxi-3oxobutanoato de metila (5,02 g, 18,7 mmol) em N,N-dimetilformamida dimetil acetal (35 ml) foi refluxada durante 1 h. Após resfriar à temperatura ambiente, o precipitado foi recolhido por meio de filtração e lavado com hexano/AcOEt (2/1) dando o composto titular (4,70 g, 90 % de rendimento) como cristais brancos-sujos: p.f. 155-157 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCE): δ ppm 3,91 (3H, s), 3,97 (3H, s), 7,29-7,36 (2H, m), 7,44-7,51 (1H, m), 7,65 (1H, dt, J = 1,9, 7,9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,3 Hz). Calc. analit. para C13H11FN2O4: C, 56,12; H, 3,98; N, 10,07. Encontrado: C, 56,17; H, 3,97; N, 10,25.
Exemplo de referência 82
1-(2-Fluorofenil)-N,5-dimetóxi-N-metil-4-oxo-1,4diidropiridazina-3-carboxamida
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183/447
O O
MeO^JLJt.. Me YlM1
ILn.N OMe
A uma solução de cloridrato de N,O-dimetilidroxilamina (4,74 g, 48,6 mmol) e iPr2NEt (8,47 ml, 48,6 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) adicionouse AlMe3 (solução 1,8 M em tolueno, 27 ml, 48,6 mmol) por gotejamento a 0 °C sob atmosfera de Ar. Após agitação durante 1 h, Adicionou-se a isto solução de 1-(2-fluorofenil)-5-metóxi-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3carboxilato de metila (4,51 g, 16,2 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) por gotejamento, e a mistura foi agitada durante 1 h a 0 °C. A mistura de reação foi despejada em água com gelo, acidificada com solução aquosa de HCl 1 M, saturada com NaCl, e extraída com AcOEt cinco vezes. Os extratos combinados foram secados sobre MgSO4, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de AcOEt dando o composto titular (3,23 g, 65 % de rendimento) como cristais incolores: p.f. 152-154 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,39 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,91 (3H, s), 7,257,33 (2H, m), 7,41-7,48 (1H, m), 7,65 (1H, dt, J = 1,9, 7,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,3 Hz). Calc. analit. para C14H14FN3O4: C, 54,72; H, 4,59; N, 13,67. Encontrado: C, 54,85; H, 4,54; N, 13,86.
Exemplo de referência 83
3-Acetil-1-(2-fluorofenil)-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona o o Me°VSAe ^NN
MeMgBr (solução 1 M em THF, 30 ml, 30 mmol) foi adicionado por gotejamento a -78 °C a uma solução de 1-(2-fluorofenil)-N,5dimetóxi-N-metil-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida (3,20 g, 10,4 mmol) em THF (30 ml). Após agitação durante 1 h, a mistura de reação foi extinta com solução aquosa de HCl 1 M, saturada com NaCl, e extraída com AcOEt cinco vezes. Os extratos combinados foram secados sobre MgSO4, e
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184/447 concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de AcOEt dando o composto titular (2,32 g, 85 % de rendimento) como cristais amarelos claros: p.f. 154-156 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCh): δ ppm 2,69 (3H, s), 3,91 (3H, s), 7,27-7,38 (2H, m), 7,45-7,53 (1H, m), 7,65 (1H, dt, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,3 Hz). Calc. analit. para C13H11FN2O3: C, 59,54; H, 4,23; N, 10,68. Encontrado: C, 59,62; H, 4,22; N, 10,79.
Exemplo de referência 84
2-{[2- (difluorometóxi)fenil]hidrazono} -4-metóxi-3oxobutanoato de metila o 0
MeO-ÃjAlMe hn-n
Uma solução de NaNO2 (2,378 g, 34,5 mmol) em H2O (10 ml) foi adicionada por gotejamento a 0 °C a uma solução de 2(difluorometóxi)anilina (3,59 ml, 28,7 mmol) em solução aquosa de HCl 6 M (28,7 ml, 172 mmol). Após agitação durante 15 min, a solução aquosa resultante foi adicionada a uma suspensão de 4-metoxiacetoacetato de metila (3,72 ml, 28,7 mmol) e NaOAc (14,14 g, 172 mmol) em MeOH (50 ml) préresfriada a 0 °C. O precipitado foi recolhido por meio de filtração, lavado com água, e dissolvido em AcOEt. A solução orgânica foi lavada com água, solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com hexano/AcOEt (3/1) dando o composto titular (8,70 g, 96 % de rendimento) como cristais amarelos: RMN 1H (300 MHz, CDCb): δ ppm 3,51 (3H, s), 3,89 (3H x 0,5, s), 3,94 (3H x 0,5, s), 4,68 (1H x 0,5, s), 4,70 (1H x 0,5, s), 6,63 (1H x 0,5, t, J = 72,7 Hz), 6,66 (1H x 0,5, t, J = 72,3 Hz), 7,10-7,34 (4H, m), 7,67 (1H x 0,5, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,90 (1H x 0,5, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 13,14 (1H x 0,5, s), 14,96 (1H x 0,5, br s).
Exemplo de referência 85
1-[2- (difluorometóxi)fenil] -5 -metóxi-4-oxo-1,4Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 197/852
185/447 diidropiridazina-3-carboxilato de metila o o Me°ÃA°Me
F^O^k
Uma solução de 2-{[2-(difluorometóxi)fenil]hidrazono}-4metóxi-3-oxobutanoato de metila (8,70 g, 27,5 mmol) em N,Ndimetilformamida dimetil acetal (60 ml) foi refluxada durante 3 h e agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. O precipitado foi recolhido por meio de filtração e lavado com hexano/AcOEt (3/1) dando o composto titular (7,92 g, 88 % de rendimento) como cristais amarelos: RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,89 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,55 (1H, d, J = 72,7 Hz), 7,35-7,45 (2H, m), 7,49-7,56 (1H, m), 7,61 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,73 (1H, s).
Exemplo de referência 86
1-[2-(Difluorometóxi)fenil]-N,5-dimetóxi-N-metil-4-oxo-1,4diidropiridazina-3-carboxamida o o
MeO JLAN Me
L.N ÓMe
N
F^O^k
A uma solução de cloridrato de N,O-dimetilidroxilamina (5,27 g, 54,0 mmol) e iPr2NEt (9,40 ml, 54,0 mmol) em CH2Cl2 (60 ml) adicionouse AlMe3 (solução 1,8 M em tolueno, 30,0 ml, 54,0 mmol) por gotejamento a 0 °C. Após agitação a 0 °C durante 1 h, uma solução de 1-[2(difluorometóxi)fenil]-5-metóxi-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxilato de metila (5,87 g, 17,99 mmol) em CH2Cl2 (60 ml) foi adicionada por gotejamento, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h. A mistura de reação foi despejada em água com gelo e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com hexano/AcOEt (3/1) dando o composto titular (4,79 g, 75 % de rendimento) como cristais amarelos claros: RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,38 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,52 (1H, t, J = 72,6
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186/447
Hz), 7,37 (2H, m), 7,46-7,53 (1H, m), 7,62 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,76 (1H, s).
Exemplo de referência 87
3-Acetil-1-[2-(difluorometóxi)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)- ona o o
MeMgBr (solução 1 M em THF, 40,4 ml, 40,4 mmol) foi adicionado por gotejamento a -78 °C a uma solução de 1-[2(difluorometóxi)fenil] -N,5-dimetóxi-N-metil-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3carboxamida (4,79 g, 13,48 mmol) em THF (500 ml). Após agitação durante 1 h, a mistura de reação foi extinta com solução aquosa de HCl 1 M e aquecida baseado em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (1/1-0/1) e recristalizado de éter de diisopropila/AcOEt dando o composto titular (3,33 g, 80 % de rendimento) como cristais incolores: RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2,68 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,55 (1H, t, J = 72,7 Hz), 7,36-7,45 (2H, m), 7,50 - 7,57 (1H, m), 7,61 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 7,72 (1H, s).
Exemplo de referência 88
- [2-(Difluorometóxi)fenil] -3 - [3-(dimetilamino)prop-2-enoil] 5-metoxipiridazin-4(1H)-ona o o
Uma mistura de 3-acetil-1-[2-(difluorometóxi)fenil]-5metoxipiridazin-4(1H)-ona (3,70 g, 11,93 mmol) e N,N-dimetilformamida
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187/447 dimetil acetal (50 ml) foi refluxada durante 5 h e agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O precipitado foi recolhido por meio de filtração e lavado com AcOEt dando o composto titular (4,07 g, 93 % de rendimento) como cristais amarelos: RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2,90 (3H, s), 3,12 (3H, br s), 3,87 (3H, s), 5,87 (1H, br s), 6,31-6,82 (2H, m), 7,307,41 (2H, m), 7,43-7,50 (1H, m), 7,63 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,74 (1H, s).
Exemplo de referência 89
4-metóxi-3-oxo-2-{ [3-(trifluorometil)fenil]hidrazono} butanoato de metila o o
F3c^
Uma solução de NaNO2 (4,14 g, 60 mmol) em H2O (15 ml) foi adicionada por gotejamento a 0 °C a uma mistura de 3-(trifluorometil)anilina (6,24 ml, 50 mmol) e solução aquosa de HCl 6 M (50 ml, 300 mmol). Após agitação durante 15 min, a solução aquosa resultante foi adicionada a uma suspensão de metila 4-metoxiacetoacetato (7,31 ml, 50 mmol) e NaOAc (24,6 g, 300 mmol) em EtOH (80 ml) pré-resfriada a 0 °C. O precipitado foi recolhido por meio de filtração, lavado com água, e dissolvido em AcOEt. A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (14,0 g, 88 % de rendimento) como cristais amarelos claros: RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,51 (3H x 0,36, s), 3,52 (3H x 0,64, s), 3,90 (3H x 0,36, s), 3,94 (3H x 0,64, s), 4,68 (2H x 0,64, s), 4,70 (2H x 0,36, s), 7,41-7,59 (3H + 1H x 0,64, m), 7,71 (1H x 0,36, s), 13,00 (1H x 0,64, s), 14,87 (1H x 0,36, s).
Exemplo de referência 90
5-metóxi-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4diidropiridazina-3-carboxilato de metila
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 200/852
188/447
F3c^
Uma solução de 4-metóxi-3-oxo-2-{[3-(trifluorometil)fenil] hidrazono}butanoato de metila (14,0 g, 44 mmol) em N,N-dimetilformamida dimetil acetal (100 ml) foi refluxada durante 4 h. Após resfriar à temperatura ambiente, o precipitado foi recolhido por meio de filtração e lavado com hexano/AcOEt (3/1) dando o composto titular (12,9 g, 89 % de rendimento) como cristais brancos-sujos: p.f. 169-170 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCE): δ ppm 3,98 (3H, s), 3,99 (3H, s), 7,66-7,74 (2H, m), 7,83-7,89 (2H, m), 7,95 (1H, s). Calc. analit. para C14H11F3N2O4: C, 51,23; H, 3,38; N, 8,53. Encontrado: C, 51,15; H, 3,47 N, 8,60.
Exemplo de referência 91
N,5-Dimetóxi-N-metil-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4diidropiridazina-3-carboxamida
O o V/n*
ILn.N ÓMe
A uma solução de cloridrato de N,O-dimetilidroxilamina (2,63 g, 27 mmol) e iPr2NEt (4,70 ml, 27 mmol) em CH2Cl2 (30 ml) adicionou-se AlMe3 (solução 1,8 M em tolueno, 15 ml, 27 mmol) por gotejamento a 0 °C sob atmosfera de Ar. Após agitação durante 1 h, uma solução de 5-metóxi-4oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-diidropiridazina-3-carboxilato de metila (2,95 g, 9 mmol) em CH2Cl2 (30 ml) foi adicionada por gotejamento, e a mistura foi agitada durante 1 h a 0 °C. A mistura de reação foi despejada em água com gelo e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com AcOEt e recristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (2,15 g, 67 % de rendimento) como cristais brancos-sujos: p.f. 170-171 °C; RMN
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 201/852
189/447 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,41 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,637,71 (2H, m), 7,80-7,86 (1H, m), 7,88 (1H, s), 7,98 (1H, s). Calc. analit. para C15H14F3N3O4: C, 50,42; H, 3,95; N, 11,76. Encontrado: C, 50,48; H, 4,07; N, 11,66.
Exemplo de referência 92
-Acetil-5-metóxi-1 - [3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1 H)ona o o MeCbJLJL,
YlT Me l! N N
MeMgBr (solução 3 M em éter de dietila, 4 ml, 12 mmol) foi adicionado por gotejamento a -78 °C a uma solução de N,5-dimetóxi-N-metil-
4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida (2,09 g, 5,85 mmol) em THF (50 ml). Após agitação durante 1 h, a mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com AcOEt três vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgSO4, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com AcOEt/MeOH (1/0-10/1) e recristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (1,44 g, 79 % de rendimento) como cristais brancos-sujos: p.f. 155-156 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2,71 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,68-7,76 (2H, m), 7,837,88 (2H, m), 7,94 (1H, s). Calc. analit. para C14H11F3N2O3: C, 53,85; H, 3,55; N, 8,97. Encontrado: C, 53,79; H, 3,59; N, 9,02.
Exemplo de referência 93
3-[3- (Dimetilamino)prop-2-enoil]-5-metóxi-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona o o
ΎΛν„
N NMe2
Uma solução de 3-acetil-5-metóxi-1-[3-(trifluorometil)fenil]
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190/447 piridazin-4(1H)-ona (1,39 g, 4,45 mmol) em N,N-dimetilformamida dimetil acetal (15 ml) foi refluxada durante 3 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em AcOEt. A solução orgânica foi lavada com salmoura semisaturada, e a solução aquosa foi extraída com AcOEt quatro vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de AcOEt dando o composto titular (1,46 g, 89 % de rendimento) como cristais laranja: p.f. 176178 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCE): δ ppm 2,91 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,80 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,61-7,68 (2H, m), 7,80 (1H, br s), 7,847,90 (2H, m), 7,96 (1H, s). Calc. analit. para C17H16F3N3O3: C, 55,59; H, 4,39; N, 11,44. Encontrado: C, 55,32; H, 4,51; N, 11,30.
Exemplo de referência 94
2- [(2-fluoro-4-iodofenil)hidrazono] -4-metóxi-3 -oxobutanoato de metila o o — I^OMe
Uma solução de NaNO2 (1,66 g, 24 mmol) em H2O (5 ml) foi adicionada por gotejamento a 0 °C a uma mistura de 2-fluoro-4-iodoanilina (4,74 g, 20 mmol) e solução aquosa de HCl 6 M (20 ml, 120 mmol). Após agitação durante 15 min, a solução aquosa resultante foi adicionada a uma suspensão de 4-metoxiacetoacetato de metila (2,59 ml, 20 mmol) e NaOAc (9,84 g, 120 mmol) em MeOH (40 ml) pré-resfriado a 0 °C. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (6,29 g, 80 % de rendimento) como cristais amarelos: p.f. 141-146 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,50
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191/447 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,64 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,49-7,55 (2H, m),
12,97 (1H, br s). Calc. analit. para C12H12FIN2O4: C, 36,57; H, 3,07; N, 7,11. Encontrado: C, 36,74; H, 3,10; N, 7,32.
Exemplo de referência 95 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-4-oxo-1,4-diidropiridazina3-carboxilato de metila
Uma solução de 2-[(2-fluoro-4-iodofenil)hidrazono]-4-metóxi3-oxobutanoato de metila (6,27 g, 15,9 mmol) em N,N-dimetilformamida dimetil acetal (60 ml) foi refluxada durante 3 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com água e salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com AcOEt e recristalizado de MeOH dando o composto titular (3,77 g, 59 % de rendimento) como cristais brancos-sujos: p.f. 160-162 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCE): δ ppm 3,90 (3H, s), 3,97 (3H, s), 7,36-7,41 (1H, m), 7,64-7,70 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 2,6 Hz). Calc. analit. para C13H10FIN2O4: C, 38,64; H, 2,49; N, 6,93. Encontrado: C, 38,68; H, 2,59; N, 6,98.
Exemplo de referência 96
1-(2-Fluoro-4-iodofenil)-N,5-dimetóxi-N-metil-4-oxo-1,4diidropiridazina-3-carboxamida o o Me°VSAMe
H.n.N ÓMe
FxJk
A uma solução de cloridrato de N,O-dimetilidroxilamina (8,78 g, 90 mmol) e iPr2NEt (15,7 ml, 90 mmol) em CH2Cl2 (100 ml) adicionou-se
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192/447
AlMe3 (solução 1,8 M em tolueno, 50 ml, 90 mmol) lentamente a 0 °C sob atmosfera de Ar. Após agitação durante 1 h, uma solução de 1-(2-fluoro-4iodofenil)-5-metóxi-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxilato de metila (12,1 g, 30 mmol) em CH2Cl2 (100 ml) foi adicionada lentamente, e a mistura foi agitada durante 1 h a 0 °C. A mistura de reação foi despejada em água com gelo e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com AcOEt dando o composto titular (9,96 g, 77 % de rendimento) como um sólido amorfo branco: RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,39 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,90 (3H, s), 7,39 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,63-7,67 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Exemplo de referência 97
3-Acetil-1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona o o
ΜθΟ^θ
V
MeMgBr (solução 1 M em THF, 70 ml, 70 mmol) foi adicionado por gotejamento a -78 °C a uma solução de 1-(2-fluoro-4iodofenil)-N,5-dimetóxi-N-metil-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida (9,96 g, 23 mmol) em THF (250 ml). Após agitação durante 1 h, a mistura de reação foi extinta com solução aquosa de HCl 1 M e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com AcOEt e recristalizado de MeOH dando o composto titular (2,05 g, 23 % de rendimento) como cristais amarelos claros: p.f. 196-198 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCB): δ ppm 2,67 (3H, s), 3,90 (3H, s), 7,36-7,41 (1H, m), 7,66-7,71 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 2,6 Hz). Calc.
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193/447 analit. para C13H10FIN2O3: C, 40,23; H, 2,60; N, 7,22. Encontrado: C, 40,25;
H, 2,87; N, 7,28.
Exemplo de referência 98
- (metoximetil)-4-oxo-1-[3- (trifluorometil)fenil] -1,4diidropiridazina-3-carboxilato de metila
Uma solução de NaNO2 (2,48 g, 36 mmol) em H2O (10 ml) foi adicionada por gotejamento a 0 °C a uma mistura de 3-(trifluorometil)anilina (3,75 ml, 30 mmol) e solução aquosa de HCl 6 M (30 ml, 180 mmol). Após agitação durante 15 min, a solução aquosa resultante foi adicionada a uma suspensão de 5-metóxi-3-oxovalerato de metila (4,37 ml, 30 mmol) e NaOAc (14,8 g, 180 mmol) em EtOH (50 ml) pré-resfriado a 0 °C. Após agitação durante 5 min, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida.
Uma solução do resíduo em N,N-dimetilformamida dimetil acetal (50 ml) foi refluxada durante 4 h. Após resfriar à temperatura ambiente, o precipitado foi recolhido por meio de filtração e recristalizado de AcOEt dando o composto titular (7,13 g, 69 % de rendimento) como um sólido amarelo: p.f. 138-140 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCb): δ ppm 3,53 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,49 (2H, d, J = 1,5 Hz), 7,65-7,73 (2H, m), 7,82-7,85 (1H, m), 7,89 (1H, s), 8,38 (1H, t, J = 1,5 Hz). Calc. analit. para C15H13F3N2O4: C, 52,64; H, 3,83; N, 8,18. Encontrado: C, 52,50; H, 3,89; N, 8,17.
Exemplo de referência 99
N-Metóxi-5-(metoximetil)-N-metil-4-oxo-1-[3-(trifluorometil) fenil]-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 206/852
194/447
A uma solução de cloridrato de N,O-dimetilidroxilamina (2,63 g, 27 mmol) e iPr2NEt (4,70 ml, 27 mmol) em CH2Cl2 (30 ml) adicionou-se AlMe3 (solução 1,8 M em tolueno, 15 ml, 27 mmol) por gotejamento a 0 °C sob atmosfera de Ar. Após agitação durante 1 h, uma solução de 5(metoximetil)-4-oxo-1 - [3-(trifluorometil)fenil]-1,4-diidropiridazina-3carboxilato de metila (3,08 g, 9 mmol) em CH2Cl2 (30 ml) foi adicionada por gotejamento, e a mistura foi agitada durante 1 h a 0 °C. A mistura de reação foi despejada em água com gelo e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com AcOEt e recristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (1,99 g, 60 % de rendimento) como um sólido branco-sujo: p.f. 157159 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCb): δ ppm 3,41 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,67 (3H, s), 4,50 (2H, d, J = 1,1 Hz), 7,62-7,71 (2H, m), 7,79-7,85 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,39 (1H, t, J = 1,1 Hz). Calc. analit. para C16H16F3N3O4: C, 51,75; H, 4,34; N, 11,32. Encontrado: C, 51,77; H, 4,25; N, 11,24.
Exemplo de referência 100
3-Acetil-5-(metoximetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona
MeMgBr (solução 1 M em THF, 16 ml, 16 mmol) foi adicionado por gotejamento a -78 °C a uma solução de N-metóxi-5(metoximetil)-N-metil-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-diidropiridazina3-carboxamida (1,95 g, 5,25 mmol) em THF (50 ml). Após agitação durante 1 h, a mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl e
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 207/852
195/447 extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com AcOEt e recristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (1,42 g, 83 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 141-143 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2,68 (3H, s), 3,54 (3H, s), 4,50 (2H, d, J = 1,5 Hz), 7,66-7,74 (2H, m), 7,81-7,87 (1H, m), 7,89 (1H, s), 8,38 (1H, t, J = 1,5 Hz). Calc. analit. para C15H13F3N2O3: C, 55,22; H, 4,02; N, 8,59. Encontrado: C, 55,26; H, 3,95; N, 8,58.
Exemplo de referência 101
3-Acetil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
Uma mistura de 3-{[3-(trifluorometil)fenil]hidrazono} pentano-2,4-diona (5,00 g, 18,4 mmol) e N,N-dimetilformamida dimetil acetal (2,44 ml, 18,4 mmol) em DMF (100 ml) foi aquecida a 80 °C durante 4 h. A mistura foi diluída com solução aquosa de HCl 1 M, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100 e EtOAc/MeOH = de 100/0 a 80/20) e triturada com EtOAc/hexano dando o composto titular (3,38 g, 65 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 2,55 (3H, s), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,78-7,88 (2H, m), 8,06-8,16 (2H, m), 8,96 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Exemplo de referência 102
3-Acetil-5-bromo-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 208/852
196/447
ona
A uma solução de 3-acetil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona (1,00 g, 3,54 mmol) em AcOH (3,5 ml) adicionou-se Br2 (0,181 ml, 3,54 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi diluída com água e solução aquosa de
NaHCO3, extraída com EtOAc, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100) dando o composto titular (332 mg, 26 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz):
δ ppm 2,57 (3H, s), 7,79-7,91 (2H, m), 8,09-8,17 (1H, m), 8,22 (1H, s), 9,58 (1H, s).
Exemplo de referência 103
4-metóxi-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6- diidropiridazina-3-carboxilato de metila
Uma solução de NaNO2 (2,07 g, 30 mmol) em H2O (10 ml) foi adicionada por gotejamento a 0 °C a uma mistura de 3-(trifluorometil)anilina (3,12 ml, 25 mmol) e solução aquosa de HCl 6 M (25 ml, 150 mmol). Após agitação durante 15 min, a solução aquosa resultante foi adicionada a uma suspensão de dimetila 1,3-acetonadicarboxilato (3,61 ml, 25 mmol) e NaOAc (12,3 g, 150 mmol) em EtOH (40 ml) pré-resfriado a 0 °C. Após agitação
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197/447 durante 10 min, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada sob pressão reduzida.
Uma solução do resíduo e NaOMe (2,70 g, 50 mmol) em MeOH (50 ml) foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada em solução aquosa de HCl 1 M e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida.
Uma suspensão do resíduo, MeI (3,11 ml, 50 mmol), e K2CO3 (10,4 g, 75 mmol) em DMF (50 ml) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com água e salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (1/1) e recristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (1,83 g, 22 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 124-125 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,94 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,32 (1H, s), 7,57-7,62 (1H, m), 7,65-7,68 (1H, m), 7,80-7,84 (1H, m), 7,88 (1H, s). Calc. analit. para C14H11F3N2O4: C, 51,23; H, 3,38; N, 8,53. Encontrado: C, 51,29; H, 3,40; N, 8,52.
Exemplo de referência 104
N,4-Dimetóxi-N-metil-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6diidropiridazina-3-carboxamida
A uma solução de cloridrato de N,O-dimetilidroxilamina (1,58 g, 16,2 mmol) e iPr2NEt (2,82 ml, 16,2 mmol) em CH2Cl2 (13 ml) adicionou
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198/447 se AlMe3 (solução 1,8 M em tolueno, 9,0 ml, 16,2 mmol) por gotejamento a 0 °C sob atmosfera de Ar. Após agitação durante 1 h, uma solução de 4-metóxi-
6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-diidropiridazina-3-carboxilato de metila (1,77 g, 5,4 mmol) em CH2Cl2 (15 ml) foi adicionada por gotejamento, e a mistura foi agitada durante 1 h a 0 °C. A mistura de reação foi despejada em água com gelo e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com AcOEt e cristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (1,48 g, 83 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 127-129 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,37 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,30 (1H, s), 7,55-7,60 (1H, m), 7,62-7,65 (1H, m), 7,82-7,86 (1H, m), 7,88 (1H, s). Calc. analit. para C15H14F3N3O4: C, 50,42; H, 3,95; N, 11,76. Encontrado: C, 50,47; H, 3,99; N, 11,83.
Exemplo de referência 105
6-Acetil-5-metóxi-2-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-3(2H)- ona 'Me
MeMgBr (solução 1 M em THF, 4 ml, 12 mmol) foi adicionada por gotejamento a -78 °C a uma solução de N,4-dimetóxi-N-metil-
6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-diidropiridazina-3-carboxamida (1,43 g, 4 mmol) em THF (15 ml). Após agitação durante 1 h, a mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (1/1) e recristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (566 mg, 45 % de rendimento) como
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199/447 um sólido branco: p.f. 136-138 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCI3): δ ppm 2,57 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,31 (1H, s), 7,63 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,84-7,88 (1H, m), 7,91 (1H, s). Calc. analit. para C14H11F3N2O3: C, 53,85; H, 3,55; N, 8,97. Encontrado: C, 53,96; H, 3,57; N, 8,96.
Exemplo de referência 106
5-Metóxi-6-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-2-[3-(trifluorometil)fenil] piridazin-3(2H)-ona
Uma solução de 6-acetil-5-metóxi-2-[3-(trifluorometil)fenil] piridazin-3(2H)-ona (540 mg, 1,73 mmol) em N,N-dimetilformamida dimetil acetal (5 ml) foi refluxada durante 3 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com AcOEt, lavado com água e salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida.
Uma solução do resíduo e fenilidrazina (0,551 ml, 5,19 mmol) em MeOH (5 ml) foi refluxada durante 2 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em solução aquosa de HCl 1 M e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (1/1) e recristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (323 mg, 45 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 165-167 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,73 (3H, s), 6,27 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,31-7,50 (8H, m), 7,52-7,58 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 413 [M + H]+. Calc. analit. para C21H15F3N4O2: C, 61,17; H, 3,67; N, 13,59. Encontrado: C, 61,12; H, 3,72; N, 13,54.
Exemplo de referência 107
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 212/852
200/447
ácido 4-oxo-1 - [3-(trifluorometil)fenil]-1,4-diidropiridazina-3carboxílico
A uma suspensão de 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4diidropiridazina-3-carboxilato de metila (10,0 g, 33,5 mmol) em MeOH (150 ml) adicionou-se solução aquosa de NaOH 1 M (50 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. À suspensão adicionou-se solução aquosa de HCl 1 M (50 ml) a 0 °C. A mistura foi concentrada em vácuo. Os precipitados foram recolhidos por meio de filtração, lavados com água e secados em vácuo a 50 °C dando o composto titular (9,25 g, 97 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 7,02 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,81-7,96 (2H, m), 8,06-8,21 (2H, m), 9,16 (1H, d, J = 7,7 Hz).
Exemplo de referência 108
N-Metóxi-N-metil-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4diidropiridazina-3-carboxamida
Uma mistura de ácido 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4diidropiridazina-3-carboxílico (2,00 g, 7,04 mmol) e CDI (1,26 g, 7,74 mmol) em THF (20 ml) foi aquecida a 40 °C durante 2 h. À solução adicionou-se cloridrato de N-metoximetanamina (1,03 g, 10,6 mmol) e i-Pr2NEt (1,84 ml, 10,6 mmol) à temperatura ambiente. A solução foi agitada à temperatura
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201/447 ambiente durante 20 h. A mistura foi diluída com água, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna na sílica-gel (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100 e EtOAc/MeOH = de 100/0 a 80/20) dando o composto titular bruto (2,40 g) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,28 (3H, s), 3,61 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,77-7,90 (2H, m), 8,00-8,14 (2H, m), 8,99 (1H, d, J = 7,9 Hz).
Exemplo de referência 109
3-Propanoil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
A uma solução de N-metóxi-N-metil-4-oxo-1-[3(trifluorometil)fenil]-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida (1,20 g, 3,52 mmol) em THF (20 ml) adicionou-se EtMgBr (1,0 M em THF, 7,04 ml, 7,04 mmol) a -78 °C sob N2. A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl a -78 °C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente, extraída com EtOAc, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/EtOAc = de 50/50 a 0/100) dando o composto titular (767 mg, 74 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 1,06 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,79-7,88 (2H, m), 8,06-8,17 (2H, m), 8,97 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Exemplo de referência 110
4-Bromo-3-fenil-1H-pirazol
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Uma solução de 3-fenil-1H-pirazol (4,08 g, 28,3 mmol) e NBS (5,04 g, 28,3 mmol) em DMF (40 ml) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com água e salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (5,84 g, 93 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 114-116 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 7,397,50 (3H, m), 7,64 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 6,8 Hz), 10,73 (1H, brs).
Exemplo de referência 111
4-Bromo-3-fenil-1-tritil-1H-pirazol
Uma suspensão de 4-bromo-3-fenil-1H-pirazol (6,13 g, 27,5 mmol), cloreto de tritila (15,3 g, 55,0 mmol), e K2CO3 (11,4 g, 82,5 mmol) em DMF (100 ml) foi agitada durante 60 h a 90 °C. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com água e salmoura, secado sobre MgSO4, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de hexano/THF dando o composto titular (8,00 g, 63 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 181-183°C; RMN 1H (300 MHz, CDCh): δ ppm 7,16-7,22 (6H, m), 7,28-7,41 (13H, m), 7,87-7,91 (2H, m). Calc. analit. para C28H21BrN2: C, 72,26; H, 4,55; N, 6,02. Encontrado: C, 72,43; H, 4,66; N, 5,91.
Exemplo de referência 112
3-Amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Uma mistura de ácido 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4diidropiridazina-3-carboxílico (5,00 g, 17,6 mmol), DPPA (5,67 ml, 26,4 mmol) e Et3N (3,65 ml, 26,4 mmol) em tolueno (35 ml) foi aquecida a 100 °C durante 2 h. À mistura adicionou-se solução aquosa de NaOH 8 M (22 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, diluída com salmoura, extraída com EtOAc, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi lavado com EtOAc/i-Pr2O e filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo, purificado por meio de cromatografia de coluna na sílica-gel básica (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100) e lavado com EtOAc/hexano dando o composto titular (2,50 g, 56 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 6,17 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,52 (2H, brs), 7,67-7,81 (2H, m), 8,04 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,10 (1H, s), 8,75 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Exemplo de referência 113
3-Bromo-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
A DMF (18 ml) adicionou-se nitrito de isoamila (2,44 ml, 18,3 mmol) e CuBr2 (1,89 g, 8,46 mmol) a 0 °C. À mistura adicionou-se por gotejamento uma solução de 3-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona (1,80 g, 7,05 mmol) em DMF (7,2 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h e a 60 °C durante 3 h. A mistura foi diluída com
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204/447 salmoura, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/EtOAc = de 50/50 a 0/100) e triturada com hexano dando o composto titular (1,85 g, 82 % de rendimento) como um sólido branco: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 6,64 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,78-7,87 (2H, m), 8,01-8,07 (1H, m), 8,08 (1H, s), 9,00 (1H, d, J = 7,7 Hz).
Exemplo de referência 114 1-[3-(Trifluorometil)fenil]-3-[(trimetilsilil)etinil]piridazin4(1H)-ona
Uma mistura de 3-bromo-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona (500 mg, 1,57 mmol), (trimetilsilil)acetileno (0,222 ml, 1,57 mmol), Et3N (0,329 ml, 2,36 mmol), CuI (4,5 mg, 0,0236 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (55,1 mg, 0,0785 mmol) e PPh3 (10,3 mg, 0,0393 mmol) em THF (7,5 ml) foi aquecida a 40 °C durante 8 h sob Ar. À suspensão adicionou-se (trimetilsilil)acetileno (0,111 ml, 0,785 mmol). A suspensão foi aquecida a 40 °C durante 14 h sob Ar. À suspensão adicionou-se (trimetilsilil)acetileno (0,0888 ml, 0,628 mmol). A suspensão foi aquecida a 40 °C durante 96 h sob Ar. A mistura foi diluída com salmoura, extraída com EtOAc, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna na sílica-gel (hexano/EtOAc = de 50/50 a 0/100) dando o composto titular (148 mg, 28 % de rendimento) como um sólido castanho: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 0,26 (9H, s), 6,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,75-7,92 (2H, m), 8,00-8,15 (2H, m), 8,90 (1H, d, J = 8,3
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Hz).
Exemplo de referência 115
3-Etinil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
Uma mistura de 1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-[(trimetilsilil) etinil]piridazin-4(1H)-ona (148 mg, 0,439 mmol) em MeOH (3 ml) e solução aquosa de NaOH 1 M (5 ml) foi agitada a 0 °C durante 5 min e à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi neutralizada com solução aquosa de HCl 1 M a 0 °C. A mistura foi extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna na sílica-gel (hexano/EtOAc = de 50/50 a 0/100) dando o composto titular (69 mg, 59 % de rendimento) como um sólido vermelho claro: RMN 1H (DMSO-dô, 300 MHz): δ ppm 4,70 (1H, s), 6,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,76-7,92 (2H, m), 7,99-8,17 (2H, m), 8,93 (1H, d, J = 7,9
Hz).
Exemplo de referência 116
3-(Hidroximetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
A uma solução de 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4diidropiridazina-3-carboxilato de metila (2,00 g, 6,70 mmol) em THF (134 ml) adicionou-se DIBAL (1,5 M em tolueno, 13,4 ml, 20,1 mmol) a -78 °C. A solução foi agitada a -78 °C durante 1 h, aquecida gradualmente a temperatura
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206/447 ambiente, agitada à temperatura ambiente durante 18 h, diluída com solução aquosa de HCl 1 M a 0 °C, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna na sílica-gel (hexano/EtOAc = de 50/50 a 0/100 e EtOAc/MeOH = de 100/0 a 70/30) dando o composto titular (509 mg, 28 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 4,53 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,11-5,16 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,76-7,84 (2H, m), 8,08-8,16 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,94 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Exemplo de referência 117
4-Oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-diidropiridazina-3- carbaldeído
N
A uma solução de cloreto oxalila (0,175 ml, 2,07 mmol) em
THF (7,5 ml) adicionou-se DMSO (0,294 ml, 4,14 mmol) a -78 °C. À suspensão adicionou-se uma solução de 3-(hidroximetil)-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (509 mg, 1,88 mmol) em THF (7,5 ml) a -78 °C. A suspensão foi agitada a -78 °C durante 1 h. À mistura adicionou-se Et3N (1,05 ml, 7,52 mmol) a -78 °C. A mistura foi aquecida gradualmente a temperatura ambiente, agitada à temperatura ambiente durante 18 h, diluída com solução aquosa de HCl 1 M, extraída com EtOAc, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/EtOAc = de 50/50 a 0/100 e EtOAc/MeOH = de 100/0 a 70/30). A uma solução de cloreto oxalila (0,477 ml, 5,64 mmol) em
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THF (19 ml) adicionou-se DMSO (0,801 ml, 11,3 mmol) a -78 °C. À suspensão adicionou-se uma mistura do resíduo acima em THF (9,5 ml) a -78 °C. A suspensão foi agitada a -78 °C durante 2 h. À mistura adicionou-se Et3N (3,14 ml, 22,6 mmol) a -78 °C. A mistura foi aquecida gradualmente a temperatura ambiente, agitada à temperatura ambiente durante 17 h, diluída com solução aquosa de HCl 1 M, extraída com EtOAc, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/EtOAc = de 50/50 a 0/100) dando o composto titular (257 mg, 51 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 6,87 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,81-7,91 (2H, m), 8,08-8,15 (1H, m), 8,16 (1H, s), 8,98 (1H, d, J = 8,0 Hz), 10,07 (1H, s),
Exemplo de referência 118 ácido 5-metóxi-4-oxo- 1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4diidropiridazina-3-carboxílico
A uma suspensão de 5-metóxi-4-oxo-1-[3-(trifluorometil) fenil]-1,4-diidropiridazina-3-carboxilato de metila (10,0 g, 30,5 mmol) em MeOH (100 ml) adicionou-se solução aquosa de NaOH 1 M (61 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. À solução adicionou-se solução aquosa de HCl 1 M (61 ml) a 0 °C. A mistura foi concentrada em vácuo. Os precipitados foram recolhidos por meio de filtração, lavados com água e secados em vácuo a 60 °C dando o composto titular (8,78 g, 92 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,98 (3H, s), 7,82-8,01 (2H, m), 8,11-8,34 (2H,
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m), 8,97 (1H, s), 15,00 (1H, brs).
Exemplo de referência 119
3-Amino-5-metóxi-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)ona
F
Uma mistura de ácido 5-metóxi-4-oxo-1-[3 (trifluorometil)fenil]-1,4-diidropiridazina-3-carboxílico (6,00 g, 19,1 mmol), DPPA (6,16 ml, 28,6 mmol) e Et3N (3,99 ml, 28,6 mmol) em tolueno (60 ml) foi aquecida a 100 °C durante 2 h. À mistura adicionou-se solução aquosa de NaOH 8 M (23,8 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, extraída com EtOAc, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi lavado com EtOAc/i-Pr2O e filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo, purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/EtOAc = de 50/50 a 0/100) e recristalizado com EtOAc/hexano dando o composto titular (3,57 g, 66 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,83 (3H, s), 6,31 (2H, s), 7,64-7,79 (2H, m), 8,13 (2H, s), 8,64 (1H, s).
Exemplo de referência 120 ácido (2-fenilfurano-3-il)borônico
A uma mistura de 3-bromo-2-fenilfurano (6,70 g, 30,0 mmol) e B(Oi-Pr)3 (10,4 ml, 45,0 mmol) em THF (67 ml) adicionou-se n-BuLi (1,65
M em hexano, 36,4 ml, 60 mmol) a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C
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209/447 durante 30 min e a 0 °C durante 30 min. A mistura foi diluída com solução aquosa de HCl 1 M a 0 °C, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e triturada com
EtOAc/hexano dando o composto titular (2,23 g, 40 % de rendimento) como um sólido verde: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 6,64 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,21-7,45 (3H, m), 7,69 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,00-8,08 (2H, m).
Exemplo de referência 121 ácido (2-feniltiofen-3-il)borônico (ΗΟ)2Β-Άγ/δ Ó
A uma mistura de 3-bromo-2-feniltiofeno (1,99 g, 8,32 mmol) e B(Oi-Pr)3 (1,81 ml, 12,5 mmol) em THF (20 ml) adicionou-se n-BuLi (1,65 M em hexano, 10,1 ml, 16,6 mmol) a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 30 min e a 0 °C durante 30 min. A mistura foi diluída com solução aquosa de HCl 1 M a 0 °C, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/EtOAc = de 90/10 a 0/100) dando o composto titular (87,4 mg, 5 % de rendimento) como um sólido branco: RMN 1H (DMSO-dô, 300MHz): δ ppm 7,19 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,277,44 (3H, m), 7,46-7,58 (3H, m), 8,06 (2H, s).
Exemplo de referência 122
4-metóxi-3-oxo-2-(piridin-4-il-hidrazono)butanoato de metila
N hN
4-Aminopiridina (3,6 g, 38 mmol) foi adicionada a uma mistura de ácido fosfórico (10 ml, 150 mmol) e ácido nítrico (5 ml, 78 mmol) a -6 °C. Nitrito de sódio (3,2 g, 46 mmol) foi adicionado de maneira
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210/447 fracionada à mistura a -6 °C, e então adicionou-se gelo picado (ca. 25 g) na solução. Após agitação a -6 °C durante 10 min, a mistura foi despejada em uma suspensão de metila 4-metoxiacetoacetato (5,0 ml, 38 mmol) e acetato de sódio (44 g, 540 mmol) em MeOH (100 ml) a 0 °C. A mistura foi repartida entre AcOEt e água. A camada aquosa foi extraída com AcOEt. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O sólido residual foi lavado com AcOEt/hexano (1/3) dando o composto titular (1,8 g, 19 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,48-3,53 (3H, m), 3,89-3,95 (3H, m), 4,64-4,69 (2H, m), 7,17-7,34 (2H, m), 8,54-8,60 (2H, m), 12,65 (1H, brs).
Exemplo de referência 123
5-metóxi-4-oxo-1-piridin-4-il-1,4-diidropiridazina-3carboxilato
N
Uma mistura de 4-metóxi-3-oxo-2-(piridin-4-ilhidrazono)butanoato de metila (18 g, 70 mmol) e N,N-dimetilformamida dimetil acetal (28 ml, 210 mmol) em tolueno (210 ml) foi refluxada durante 4 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida dando cristais pretos. Os cristais foram lavados com 2-propanol/AcOEt (1:4) dando o composto titular (8,2 g, 45 % de rendimento) como cristais amarelos claros: RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,99 (3H, s), 4,00 (3H, s), 7,62 (2H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz), 8,01 (1H, s), 8,79 (2H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz).
Exemplo de referência 124 ácido 5-metóxi-4-oxo-1-piridin-4-il-1,4-diidropiridazina-3carboxílico
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O
MeO CO2H
A uma solução de 5-metóxi-4-oxo-1-piridin-4-il-1,4diidropiridazina-3-carboxilato de metila (0,50 g, 1,9 mmol) em MeOH (10 ml) e THF (10 ml) adicionou-se solução aquosa de NaOH 1 M (3,0 ml, 3,0 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se solução aquosa de HCl 1 M (3,1 ml). O precipitado formado foi recolhido por meio de filtração, lavado com água e secado dando o composto titular (0,47 g, 99 % de rendimento) como um sólido branco-sujo: RMN 1H (300 MHz, DMSO-dô): δ ppm 3,98 (3H, s), 7,97 (2H, dd, J = 4,7, 1,7 Hz), 8,83 (2H, dd, J = 4,7, 1,7 Hz), 8,92 (1H, s), 14,63 (1H, brs).
Exemplo de referência 125
N,5-Dimetóxi-N-metil-4-oxo-1-piridin-4-il-1,4diidropiridazina-3-carboxamida
O O
MeO ,Me
N
OMe
N
A uma mistura de ácido 5-metóxi-4-oxo-1-piridin-4-il-1,4diidropiridazina-3-carboxílico (8,2 g, 33 mmol), HOBt (7,6 g, 50 mmol) e WSC (9,5 g, 50 mmol) em DMF (160 ml) adicionou-se cloridrato de N,Odimetilidroxilamina (6,5 g, 66 mmol) e TEA (14 ml, 100 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante o fim-de-semana. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água, saturado com K2CO3, e extraído com AcOEt. (Havia três camadas.) A camada mais elevada foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A camada intermediária foi extraída com CH2Cl2 (50 ml x 4), e os extratos
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212/447 combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Dois dos resíduos foram combinados e cromatografados em sílica-gel básico (0/100-10/90 de MeOH/AcOEt) dando o composto titular (9,6 g, 100 % de rendimento) como um óleo amarelo claro: RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,40 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,61 (2H, dd, J = 4,8, 1,5 Hz), 8,08 (1H, s), 8,73 (2H, dd, J = 4,8, 1,5 Hz).
Exemplo de referência 126 3-Acetil-5-metóxi-1-piridin-4-ilpiridazin-4(1H)-ona
O O
MeO
Me
N
A uma solução de N,5-dimetóxi-N-metil-4-oxo-1-piridin-4-il-
1,4-diidropiridazina-3-carboxamida (9,6 g, 33 mmol) em THF (100 ml) adicionou-se por gotejamento 1 M de MeMgBr em THF (66 ml, 66 mmol) a 78 °C durante 15 min. Após agitação a -78 °C durante 1 h, a mistura foi extinta com solução aquosa de HCl 1 M (70 ml). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente, basificada com solução aquosa de NaOH 1 M, lavada com AcOEt. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (50 ml x 4). O extrato combinado foi secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida dando o composto titular (2,1 g, 26 % de rendimento) como cristais amarelos: RMN 1H (300 MHz, CDCE): δ ppm 2,70 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,64 (2H, dd, J = 4,7, 1,6 Hz), 8,04 (1H, s), 8,79 (2H, dd, J = 4,7, 1,6 Hz).
Exemplo de referência 127
5-metóxi-4-oxo-1-quinolin-8-il-1,4-diidropiridazina-3carboxilato de metila
O O
MeO
OMe
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213/447
A uma suspensão de quinolin-8-amina (10,0 g, 69,4 mmol) em solução aquosa de HCl 6 M (69,4 ml) adicionou-se uma solução de NaNO2 (5,74 g, 83,2 mmol) em água (13,9 ml) a 0 °C. A uma suspensão de 4-metóxi3-oxobutanoato de metila (8,98 ml, 69,4 mmol) e NaOAc (104 g) em EtOH (118 ml) adicionou-se uma solução acima a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min. Os precipitados foram recolhidos por meio de filtração, lavados com água e EtOAc, e secados. Ao sólido adicionou-se N,Ndimetilformamida dimetil acetal (255 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida em refluxo durante 2,5 h e resfriada à temperatura ambiente. Os precipitados foram recolhidos por meio de filtração, lavados com hexano e secados dando o composto titular (16,6 g, 77 % de rendimento) como um sólido cinza: RMN 1H (DMSO-dô, 300 MHz): δ ppm 3,77 (3H, s), 3,80 (3H, s), 7,72 (1H, dd, J = 8,5, 4,0 Hz), 7,81 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,09 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,58 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,97-9,04 (1H, m).
Exemplo de referência 128 ácido 5-metóxi-4-oxo-1-quinolin-8-il-1,4-diidropiridazina-3carboxílico o o
A uma suspensão de 5-metóxi-4-oxo-1-quinolin-8-il-1,4diidropiridazina-3-carboxilato de metila (5,00 g, 16,1 mmol) em MeOH (64 ml) adicionou-se solução aquosa de NaOH 1 M (64 ml) e THF (64 ml) a 0 °C. A mistura foi aquecida a 80 °C. A mistura homogênea foi resfriada a 0 °C. À mistura adicionou-se solução aquosa de HCl 1 M (64 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e concentrada em vácuo. Os precipitados foram recolhidos por meio de filtração, lavados com água e secados em vácuo a 60 °C dando o composto titular (3,59 g, 75 % de
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214/447 rendimento) como um sólido de cor fresca: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,86 (3H, s), 7,73 (1H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 7,81-7,89 (1H, m), 8,12 (1H, dd, J = 7,4, 1,4 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz), 8,61 (1H, dd, J = 8,5, 1,6 Hz), 8,96-9,05 (2H, m).
Exemplo de referência 129
3-Amino-5-metóxi-1-quinolin-8-ilpiridazin-4(1H)-ona o
Uma mistura de ácido 5-metóxi-4-oxo-1-quinolin-8-il-1,4diidropiridazina-3-carboxílico (2,59 g, 8,71 mmol), DPPA (2,81 ml, 13,1 mmol) e Et3N (1,82 ml, 13,1 mmol) em tolueno (26 ml) foi aquecida em refluxo durante 1 h. À suspensão adicionou-se DMF (52 ml), DPPA (2,81 ml,
13,1 mmol) e Et3N (1,82 ml, 13,1 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 100 °C durante 1,5 h. À mistura adicionou-se solução aquosa de NaOH 8 M (10,9 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h, extraída com EtOAc, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/EtOAc = de 50/50 a 0/100 e EtOAc/MeOH = de 100/0 a 80/20) e em sílica-gel (EtOAc/MeOH = de 100/0 a 50/50) e triturada com EtOAc/hexano dando o composto titular (479 mg, 20 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,75 (3H, s), 6,11 (2H, s), 7,67 (1H, dd, J = 8,5, 4,4 Hz), 7,72-7,80 (1H, m), 7,99 (1H, dd, J = 7,6, 1,5 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 8,48-8,61 (2H, m), 8,99 (1H, dd, J = 4,4, 1,7 Hz).
Exemplo de referência 130 3-Bromo-5-metóxi-1-quinolin-8-ilpiridazin-4(1H)-ona
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215/447 ο
A DMF (3 ml) adicionou-se nitrito de isoamila (0,387 ml, 2,91 mmol) e CuBr2 (299 mg, 1,34 mmol) a 0 °C. À mistura adicionou-se uma solução de 3-amino-5-metóxi-1-quinolin-8-ilpiridazin-4(1H)-ona (300 mg, 1,12 mmol) em DMF (3 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h e a 60 °C durante 2,5 h. A mistura foi diluída com água, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/EtOAc = de 50/50 a 0/100 e EtOAc/MeOH = de 100/0 a 70/30) e triturada com EtOAc/hexano dando o composto titular (148 mg, 41 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,78 (3H, s), 7,72 (1H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 7,82 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,59 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 8,73 (1H, s), 9,01 (1H, dd, J = 4,2, 1,5 Hz).
Exemplo de referência 131 ácido (1-fenil-1H-pirazol-5-il)borônico (HO)2B^N'N
A uma solução de 1-fenil-1H-pirazol (12,8 g, 88,9 mmol) em THF (355 ml) adicionou-se por gotejamento n-BuLi (solução 1,63 M em hexano, 57,2 ml, 93,3 mmol) a -78 °C sob N2, A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h. À mistura adicionou-se B(Oi-Pr)3 (82,0 ml, 355 mmol) a -78 °C.
A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h, aquecida gradualmente a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O pH da mistura foi ajustado em 5 com solução aquosa de HCl 1 M. A
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216/447 mistura foi concentrada em vácuo, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e cristalizada com MeOH/EtOAc/hexano dando o composto titular (12,6 g, 76 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 6,73 (1H, brs), 7,28-7,39 (1H, m), 7,39-7,54 (4H, m), 7,66 (1H, s).
Exemplo de referência 132
1-Fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol
A uma mistura de ácido (1-fenil-1H-pirazol-5-il)borônico (8,57 g, 45,6 mmol) em tolueno (86 ml) adicionou-se pinacol (5,39 g, 45,6 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 40 °C durante 2 dias. A mistura foi concentrada em vácuo e triturada com hexano dando o composto titular (7,93 g, 64 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 1,23 (12H, s), 6,84 (1H, s), 7,34-7,59 (5H, m), 7,75 (1H, d, J = 1,9 Hz)
Exemplo de referência 133
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-5-metóxi-4-oxo-1,4diidropiridazina-3-carboxilato de metila
Uma solução de nitrito de sódio (1,4 g, 21 mmol) em H2O (10 ml) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 2,2-difluoro-1,3 benzodioxol-4-amina (3,0 g, 17 mmol) em solução aquosa de HCl 6 M (18 ml, 108 mmol) a 0 °C. Após agitação durante 15 min a 0 °C, a mistura foi adicionada a uma suspensão de 4-metoxiacetoacetato de metila (2,2 ml, 17
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217/447 mmol) e acetato de sódio (9,0 g, 110 mmol) em MeOH (40 ml) pré-resfriado a 0 °C. A mistura foi repartida entre AcOEt e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
Uma solução do resíduo em N,N-dimetilformamida dimetil acetal (20 ml, 150 mmol) foi refluxada durante 3 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido residual foi lavado com AcOEt/hexano (1/3) dando o composto titular (4,1 g, 71 % de rendimento) como um sólido laranja: RMN 1H (300 MHz, CDCE): δ ppm 3,96 (3H, s), 3,99 (3H, s), 7,15 (1H, dd, J = 8,0, 1,1 Hz), 7,23-7,30 (1H, m), 7,56 (1H, dd, J = 8,5, 1,1 Hz), 8,01 (1H, s).
Exemplo de referência 134 ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-5-metóxi-4-oxo-
1,4-diidropiridazina-3-carboxílico
A uma solução de 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-5metóxi-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxilato de metila (4,1 g, 12 mmol) em THF (100 ml) e MeOH (50 ml) adicionou-se solução aquosa de NaOH 1
M (18 ml, 18 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1
h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e acidificada com solução aquosa de HCl 1 M. A mistura foi diluída com AcOEt, lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida dando o composto titular (3,8 g, 97 % de rendimento) como um sólido amorfo amarelo: RMN 1H (300 MHz, CDCb): δ ppm 4,06 (3H, s), 7,22-7,26 (1H, m),
7,34 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 8,29 (1H, s).
Exemplo de referência 135
1-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-N,5-dimetóxi-N-metilPetição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 230/852
218/447
4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida
A uma mistura de ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-
5-metóxi-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxílico (3,8 g, 12 mmol), HOBt (2,7 g, 17 mmol) e WSC (3,4 g, 17 mmol) em DMF (50 ml) adicionou-se cloridrato de N,O-dimetilidroxilamina (2,3 g, 23 mmol) e Et3N(4,9 ml, 35 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água (200 ml) e extraída com AcOEt (250 ml x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida dando cristais laranja. Os cristais foram lavados com AcOEt/hexano (1/4) dando o composto titular (2,7 g, 62 % de rendimento) como cristais amarelos claros: RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,41 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,96 (3H, s), 7,12 (1H, dd, J = 7,9, 1,1 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,7, 1,1 Hz), 8,06 (1H, s).
Exemplo de referência 136
3-Acetil-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-5metoxipiridazin-4(1H)-ona
oo
Me°
Me F o
A uma solução de 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-N,5dimetóxi-N-metil-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida (2,7 g, 7,2 mmol) em THF (70 ml) adicionou-se por gotejamento 1 M de MeMgBr em THF (14 ml, 14 mmol) a -78 °C durante 15 min. Após agitação a -78 °C durante 1 h, a mistura foi extinta com solução aquosa de HCl 1 M (30 ml). A
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219/447 mistura foi aquecida à temperatura ambiente e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida dando o composto titular (2,3 g, 99 % de rendimento) como cristais amarelos: RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2,69 (3H, s), 3,95 (3H, s), 7,17 (1H, dd, J = 7,9, 1,1 Hz), 7,26-7,32 (1H, m), 7,55 (1H, dd, J = 8,7, 1,1 Hz), 8,00 (1H, s).
Exemplo de referência 137
1-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-3-[3-(dimetilamino) prop-2-enoil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona
O O
NMe2
Uma solução de 3-acetil-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (2,3 g, 7,1 mmol) em N,N-dimetilformamida dimetil acetal (75 ml) foi refluxada durante 3 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Os cristais castanhos foram lavados com AcOEt/hexano (1/1) dando o composto titular (2,0 g, 74 % de rendimento) como cristais amarelos: RMN 1H (300 MHz, CDCh): δ ppm 2,91 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,78 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,79 (1H, brs), 8,03 (1H, s).
Exemplo de referência 138
4-(Benzilóxi)-2-fluoroanilina
NH.
Uma suspensão de 3-fluoro-4-nitrofenol (6,28 g, 40 mmol),
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220/447 brometo de benzila (5,00 ml, 42 mmol), e K2CO3 (6,63 g, 48 mmol) em acetona (80 ml) foi refluxada durante 2 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de hexano/AcOEt dando 4(benzilóxi)-2-fluoro-1-nitrobenzeno (16,0 g, 92 % de rendimento) como um sólido amarelo claro.
Uma solução de Na2S2O4 (34,8 g, 200 mmol) em H2O (200 ml) foi adicionada a uma mistura de 4-(benzilóxi)-2-fluoro-1-nitrobenzeno (16,0 g, 64,7 mmol), THF (150 ml), e EtOH (150 ml), e a mistura foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com água e salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (1/1) dando o composto titular (5,84 g, 42 % de rendimento) como um óleo castanho claro: RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,42 (2H, brs), 4,97 (2H, s), 6,60 (1H, ddd, J = 1,1, 2,6, 8,7 Hz), 6,676,74 (2H, m), 7,28-7,43 (5H, m).
Exemplo de referência 139
2-{[4-(benzilóxi)-2-fluorofenil]hidrazono}-4-metóxi-3oxobutanoato de metila
Uma solução de NaNO2 (2,07 g, 30 mmol) em H2O (5 ml) foi adicionada por gotejamento a 0 °C a uma mistura de 4-(benzilóxi)-2fluoroanilina (5,43 g, 25 mmol) e solução aquosa de HCl 6 M (25 ml, 150
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221/447 mmol). Após agitação durante 15 min, a solução aquosa resultante foi adicionada a uma suspensão de metila 4-metoxiacetoacetato (3,24 ml, 24 mmol) e NaOAc (12,3 g, 150 mmol) em MeOH (50 ml) pré-resfriado a 0 °C. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (8,48 g, 91 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN 1H (300 MHz, CDCE): δ ppm 3,500 (3H x 0,46, s), 3,502 (3H x 0,54, s), 3,88 (3H x 0,54, s), 3,92 (3H x 0,46, s), 4,65 (2H x 0,46, s), 4,68 (2H x 0,54, s), 5,06 (2H x 0,54, s), 5,07 (2H x 0,46, s), 6,75-6,86 (2H, m), 7,32-7,44 (5H, m), 7,53 (1H x 0,46, t, J = 9,0 Hz), 7,76 (1H x 0,54, t, J = 9,0 Hz), 13,12 (1H x 0,46, brs), 15,13 (1H x 0,54, brs).
Exemplo de referência 140
1-[4-(benzilóxi)-2-fluorofenil]-5-metóxi-4-oxo-1,4diidropiridazina-3-carboxilato de metila
Uma solução de 2-{[4-(benzilóxi)-2-fluorofenil]hidrazono}-4metóxi-3-oxobutanoato de metila (8,46 g, 22,6 mmol) em N,Ndimetilformamida dimetil acetal (80 ml) foi refluxada durante 3 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com AcOEt, lavado com água e salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com THF e recristalizado de hexano/THF dando o composto titular (8,12 g, 93 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 143-144 °C; RMN
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222/447 1H (300 MHz, CDCI3): δ ppm 3,89 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,12 (2H, s), 6,836,91 (2H, m), 7,33-7,44 (5H, m), 7,48-7,54 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,3 Hz). Calc. analit. para C20H17FN2O5: C, 62,50; H, 4,46; N, 7,29. Encontrado: C, 62,40; H, 4,59; N, 7,26.
Exemplo de referência 141
1-[4-(Benzilóxi)-2-fluorofenil]-N,5-dimetóxi-N-metil-4-oxo-
1,4-diidropiridazina-3-carboxamida
A uma solução de cloridrato de N,O-dimetilidroxilamina (5,27 g, 54 mmol) e iPr2NEt (9,41 ml, 54 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) adicionou-se AlMe3 (solução 1,8 M em tolueno, 30 ml, 54 mmol) lentamente a 0 °C sob atmosfera de Ar. Após agitação durante 1 h, uma solução de 1-[4-(benzilóxi)-
2-fluorofenil]-5-metóxi-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxilato de metila (8,07 g, 21 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) foi adicionada lentamente, e a mistura foi agitada durante 1 h a 0 °C. A mistura de reação foi despejada em água com gelo e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com AcOEt dando o composto titular (7,79 g, 90 % de rendimento) como um sólido amorfo amarelo claro: RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,38 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,11 (2H, s), 6,82-6,91 (2H, m), 7,33-7,45 (5H, m), 7,48-7,55 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Exemplo de referência 142
3-Acetil-1-[4-(benzilóxi)-2-fluorofenil]-5-metoxipiridazin4(1H)-ona
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MeMgBr (solução 1 M em THF, 56,4 ml, 56,4 mmol) foi adicionado por gotejamento a -78 °C a uma solução de 1-[4-(benzilóxi)-2fluorofenil]-N,5-dimetóxi-N-metil-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida (7,77 g, 18,8 mmol) em THF (120 ml). Após agitação durante 1 h, a mistura de reação foi extinta com solução aquosa de HCl 1 M e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com AcOEt e cristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (5,86 g, 85 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 101-103 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCh): δ ppm 2,67 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,13 (2H, s), 6,84-6,93 (2H, m), 7,34-7,44 (5H, m), 7,48-7,55 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,3 Hz). Calc. analit. para C20H17FN2O4: C, 65,21; H, 4,65; N, 7,60. Encontrado: C, 65,37; H, 4,68; N, 7,47.
Exemplo de referência 143 2-Fluoro-4-(trifluorometóxi)anilina nh2 'ri
OCF3
Uma mistura de 4-bromo-3-fluoro(trifluorometóxi)benzeno (6,6 g, 26 mmol), benzofenona imina (6,4 ml, 38 mmol), Pd2(dba)3 (0,58 g, 0,64 mmol), Xantphos (1,5 g, 2,6 mmol) e t-butóxido de sódio (3,7 g, 38 mmol) em 1,4-dioxano (120 ml) foi agitada a 100 °C sob atmosfera de N2 durante 5 h. Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre AcOEt e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre
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MgSOi. filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel (0/100-5/95 de AcOEt/hexano) dando um óleo amarelo. O óleo residual foi dissolvido em THF (150 ml), e solução aquosa de HCl 1 M (50 ml) foi adicionado à mistura. Após agitação à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura foi basificada com solução aquosa de NaOH 8 M e extraída com éter de dietila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel (0/100-5/95 de AcOEt/hexano) dando o composto titular (4,2 g, 85 % de rendimento) como um óleo amarelo claro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-dô): δ ppm 5,36 (2H, s), 6,75-6,85 (1H, m), 6,896,94 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J = 11,7, 2,3 Hz).
Exemplo de referência 144
2-{[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]hidrazono}-4-metóxi-3oxobutanoato de metila
O
OCF3
Uma solução de nitrito de sódio (1,9 g, 28 mmol) em H2O (10 ml) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 2-fluoro-4(trifluorometóxi)anilina (4,6 g, 24 mmol) em HCl 6 M (24 ml, 144mmol) a 0 °C. Após agitação durante 15 min a 0 °C, a mistura foi adicionada a uma suspensão de 4-metoxiacetoacetato de metila (3,1 ml, 24 mmol) e acetato de sódio (12 g, 144 mmol) em MeOH (50 ml) pré-resfriado a 0 °C. O precipitado formado foi recolhido por meio de filtração, lavado com água e secado sob pressão reduzida dando o composto titular (4,8 g, 58 % de rendimento) como cristais amarelos: RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,51 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,65 (2H, s), 7,06-7,14 (2H, m), 7,59-7,68 (1H, m), 12,98 (1H, brs).
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Exemplo de referência 145
- [2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil] -5 -metóxi-4-oxo-1,4diidropiridazina-3-carboxilato de metila
O
MeO CO2Me
N
OCF3
Uma solução de 2-{[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil] hidrazono}-4-metóxi-3-oxobutanoato de metila (3,8 g, 11 mmol) e N,Ndimetilformamida diisopropil acetal (9,5 ml, 54 mmol) em tolueno (60 ml) foi refluxada durante 5 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com AcOEt, lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel (10/90-100/0 AcOEt/hexano) dando o composto titular (3,4 g, 86 % de rendimento) como cristais amarelos claros: RMN 1H (300 MHz, CDCb): δ ppm 3,91 (3H, s), 3,97 (3H, s), 7,177,25 (2H, m), 7,68-7,76 (2H, m).
Exemplo de referência 146 ácido 1-[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]-5-metóxi-4-oxo-
1,4-diidropiridazina-3-carboxílico
MeO
CO2H
N
OCF3
A uma solução de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]-5metóxi-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxilato de metila (3,4 g, 9,3 mmol) em THF (150 ml) adicionou-se solução aquosa de NaOH 1 M (14 ml, 14 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi acidificada com solução aquosa de HCl 1 M e concentrada sob
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226/447 pressão reduzida. O resíduo foi diluído com AcOEt, lavado com água e salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida dando o composto titular (3,2 g, 97 % de rendimento) como um sólido amorfo amarelo claro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,88 (3H, s), 7,52-7,59 (1H, m), 7,86 (1H, dd, J = 10,8, 2,5 Hz), 7,97 (1H, t, J = 8,7 Hz), 8,91 (1H, d, J = 1,1 Hz), 14,83 (1H, brs).
Exemplo de referência 147
3-Acetil-1-[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]-5 metoxipiridazin-4(1H)-ona
A uma mistura de ácido 1-[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]5-metóxi-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxílico (3,8 g, 11 mmol), HOBt (2,5 g, 16 mmol) e WSC (3,1 g, 16 mmol) em DMF (50 ml) adicionou-se cloridrato de N,O-dimetilidroxilamina (2,1 g, 22 mmol) e Et3N(4,5 ml, 32 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água (200 ml) e extraída com AcOEt (250 ml x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em THF (100 ml) adicionou-se por gotejamento 1 M de MeMgBr em THF (18 ml, 18 mmol) a -78 °C durante 15 min. Após agitação a -78 °C durante 1 h, a mistura foi extinta com solução aquosa de HCl 1 M (50 ml). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida dando o composto titular (2,8 g, 75 % de rendimento) como um óleo amarelo: RMN 1H (300
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MHz, CDCI3): δ ppm 2,68 (3H, s), 3,91 (3H, s), 7,18-7,25 (2H, m), 7,69-7,77 (2H, m).
Exemplo de referência 148
2- [(3 -bromo-2-fluorofeml)hidrazono]-4-metóxi-3 - oxobutanoato de metila ο ο
F
Br
A uma solução de (3-bromo-2-fluorophenil)carbamato de tbutila (7,23 g, 24,9 mmol) em EtOAc (125 ml) adicionou-se 4 M de HCl/EtOAc (62 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com solução aquosa de HCl 6 M (62 ml). À suspensão adicionou-se uma solução de NaNO2 (2,06 g, 29,9 mmol) em água (5 ml) a 0 °C. A uma suspensão de 4metóxi-3-oxobutanoato de metila (3,22 ml, 24,9 mmol) e NaOAc (92,9 g) em EtOH (84 ml) adicionou-se a mistura acima a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 20 min. Os precipitados foram recolhidos por meio de filtração, diluídos com EtOAc, lavados com NaHCO3 solução aquosa, secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo dando o composto titular (5,36 g, 62 % de rendimento) como um sólido castanho: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,30 (3H, s), 3,75-3,94 (3H, m), 4,56-4,71 (2H, m), 7,15-7,34 (1H, m), 7,37-7,59 (1H, m), 7,63-7,80 (1H, m), 12,26 (1H, s).
Exemplo de referência 149
1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metóxi-4-oxo-1,4diidropiridazina-3-carboxilato de metila
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228/447 ο ο
F
Br
Uma mistura de 2-[(3-bromo-2-fluorofenil)hidrazono]-4metóxi-3-oxobutanoato de metila (5,36 g, 15,4 mmol) em N,Ndimetilformamida dimetil acetal (54 ml) foi aquecida em refluxo durante 2 h e resfriada a 0 °C. Os precipitados foram recolhidos por meio de filtração, lavados com hexano e secados dando o composto titular (4,16 g, 75 % de rendimento) como um sólido castanho: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s), 7,40 (1H, td, J = 8,1, 1,1 Hz), 7,75-7,84 (1H, m), 7,94 (1H, ddd, J = 8,1, 6,4, 1,7 Hz), 8,60 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Exemplo de referência 150 ácido 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metóxi-4-oxo-1,4diidropiridazina-3-carboxílico o o
F
Br
A uma suspensão de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metóxi-4oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxilato de metila (4,16 g, 11,7 mmol) em MeOH (46 ml) adicionou-se solução aquosa de NaOH 1 M (23 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. À solução adicionouse solução aquosa de HCl 1 M (23 ml) a 0 °C. A mistura foi concentrada em vácuo. Os precipitados foram recolhidos por meio de filtração, lavados com água e secados em vácuo a 50 °C dando o composto titular (3,76 g, 94 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,87 (3H, s), 7,43 (1H, td, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,76-7,85 (1H, m), 7,98 (1H, ddd, J = 8,0, 6,5, 1,3 Hz), 8,86 (1H, s), 14,84 (1H, brs).
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Exemplo de referência 151
1-(3-Bromo-2-fluorofenil)-N,5-dimetóxi-N-metil-4-oxo-1,4diidropiridazina-3-carboxamida
F
N
Br
Uma mistura de ácido 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metóxi-4oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxílico (3,76 g, 11,0 mmol) e CDI (1,95 g,
12,1 mmol) em THF (38 ml) foi aquecida a 40 °C durante 2 h. À solução adicionou-se cloridrato de N,O-dimetilidroxilamina (1,60 g, 16,4 mmol) e iPr2NEt (2,86 ml, 16,4 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi diluída com água e solução aquosa de HCl 1 M, extraída com EtOAc, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (EtOAc/MeOH = de 100/0 a 80/20) dando o composto titular (4,22 g, >99 % de rendimento) como um sólido branco: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,25 (3H, s), 3,58 (3H, s), 3,80 (3H, s), 7,39 (1H, td, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,78 (1H, ddd, J = 8,2, 6,9, 1,5 Hz), 7,92 (1H, ddd, J = 8,0, 6,3,
1,5 Hz), 8,58 (1H, s).
Exemplo de referência 152
3-Acetil-1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metoxipiridazin-4(1H)- ona o o
MeO.
Me
F^^k
Br^^
A uma solução de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-N,5-dimetóxi-Nmetil-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida (4,22 g, 10,9 mmol) em THF
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230/447 (218 ml) adicionou-se MeMgBr (1,0 M em THF, 16,4 ml, 16,4 mmol) a -78 °C sob N2. A mistura foi agitada a -78 °C durante 2 h. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl a -78 °C. A mistura foi diluída com solução aquosa de NaHCO3, extraída com EtOAc, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/MeOH = de 100/0 a 50/50) dando o composto titular (3,48 g, 93 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 2,50 (3H, s), 3,80 (3H, s), 7,36-7,46 (1H, m), 7,77-7,85 (1H, m), 7,89-7,99 (1H, m), 8,57 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Exemplo de referência 153
4-metóxi-3-oxo-2-[(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5il)hidrazono]butanoato de metila
MeO
R
A uma suspensão de 2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-amina (4,95 g, 25,9 mmol) em solução aquosa de HCl 6 M (25,9 ml) adicionou-se uma solução de NaNO2 (2,15 g, 31,1 mmol) em água (5,2 ml) a 0 °C. A uma suspensão de 4-metóxi-3-oxobutanoato de metila (3,35 ml, 25,9 mmol) e NaOAc (38,9 g) em EtOH (44 ml) adicionou-se a solução acima a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min. Os precipitados foram recolhidos por meio de filtração, lavados com água, dissolvidos em EtOAc, lavados com salmoura e solução aquosa de NaHCO3, secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo dando o composto titular (6,31 g, 70 % de rendimento) como um sólido vermelho: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,33 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,66 (2H, s), 7,57-7,92 (2H, m), 12,32 (1H, brs).
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Exemplo de referência 154
5-metóxi-4-oxo-1-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,4- diidropiridazina-3-carboxilato de metila
Uma mistura de 4-metóxi-3-oxo-2-[(2,2,6-trifluoro-1,310 benzodioxol-5-il)hidrazono]butanoato de metila (6,31 g, 18,1 mmol) em N,Ndimetilformamida dimetil acetal (63 ml) foi aquecida em refluxo durante 2,5 h. A mistura foi concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/EtOAc =5 0/50 a 0/100 e EtOAc/MeOH = de 100/0 a 70/30) e em sílica-gel básico (hexano/EtOAc = de 50/50 a 0/100) dando o composto titular (1,53 g, 24 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,79 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,94 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,54 (1H, s).
Exemplo de referência 155 ácido 5-metóxi-4-oxo-1-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-il)15
1,4-diidropiridazina-3-carboxílico o o
A uma suspensão de 5-metóxi-4-oxo-1-(2,2,6-trifluoro-1,3benzodioxol-5-il)-1,4-diidropiridazina-3-carboxilato de metila (1,53 g, 4,27 mmol) em MeOH (17 ml) adicionou-se solução aquosa de NaOH 1 M (8,5
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232/447 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. À mistura adicionou-se solução aquosa de HCl 1 M (8,5 ml) a 0 °C. A mistura foi concentrada em vácuo. Os precipitados foram recolhidos por meio de filtração, lavados com água e secados em vácuo a 60 °C dando o composto titular (1,18 g, 80 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (DMSO-dó, 300 MHz): δ ppm 3,86 (3H, s), 7,98 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,03 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,79 (1H, s), 14,77 (1H, brs).
Exemplo de referência 156 3-Amino-5-metóxi-1-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5il)piridazin-4(1H)-ona
Uma mistura de ácido 5-metóxi-4-oxo-1-(2,2,6-trifluoro-1,3benzodioxol-5-il)-1,4-diidropiridazina-3-carboxílico (1,18 g, 3,42 mmol), DPPA (1,10 ml, 5,13 mmol) e Et3N (0,715 ml, 5,13 mmol) em tolueno (12 ml) foi aquecida a 100 °C durante 1 h. À mistura adicionou-se solução aquosa de NaOH 8 M (4,3 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, extraída com EtOAc, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/EtOAc = de 50/50 a 0/100) e recristalizada com EtOAc/hexano dando o composto titular (704 mg, 65 % de rendimento) como um sólido branco: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,73 (3H, s), 6,21 (2H, s), 7,85 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,33 (1H, s).
Exemplo de referência 157
3-Bromo-5-metóxi-1-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5il)piridazin-4(1H)-ona
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 245/852
233/447
A uma mistura de nitrito de isoamila (0,22 ml, 1,65 mmol) e
CuBr2 (0,17 g, 0,762 mmol) em DMF (2 ml) adicionou-se uma mistura de 3amino-5-metóxi-1-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (200 mg, 0,635 mmol) em DMF (4 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h e a 60 °C durante 2 h. A mistura foi diluída com água e salmoura, extraída com EtOAc, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/EtOAc = de 50/50 a 0/100) dando o composto titular (145 mg, 60 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,79 (3H, s), 7,93 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,02 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,59 (1H, d, J = 1,5
Hz).
Exemplo de referência 158
4-metóxi-3-oxo-2-[(2,2,3,3,7-pentafluoro-2,3-diidro-1,4- benzodioxin-6-il)hidrazono]butanoato de metila
A uma suspensão de 2,2,3,3,7-pentafluoro-2,3-diidro-1,4 benzodioxin-6-amina (4,87 g, 20,2 mmol) em solução aquosa de HCl 6 M (20,2 ml) adicionou-se uma solução de NaNO2 (1,67 g, 24,2 mmol) em água (4 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 15 min. A uma suspensão
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234/447 de 4-metóxi-3-oxobutanoato de metila (2,61 ml, 20,2 mmol) e NaOAc (30,3
g) em EtOH (34 ml) adicionou-se a solução acima a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 15 min. Os precipitados foram recolhidos por meio de filtração, lavados com água, dissolvidos em EtOAc, lavados com salmoura, secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo dando o composto titular (6,84 g, 85 % de rendimento) como um sólido vermelho: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,33 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,68 (2H, s), 7,667,93 (2H, m), 12,16 (1H, brs).
Exemplo de referência 159
5-metóxi-4-oxo-1-(2,2,3,3,7-pentafluoro-2,3-diidro-1,4- benzodioxin-6-il)-1,4-diidropiridazina-3-carboxilato de metila o o
Uma mistura de 4-metóxi-3-oxo-2-[(2,2,3,3,7-pentafluoro-2,3diidro-1,4-benzodioxin-6-il)hidrazono]butanoato de metila (6,84 g, 17,2 mmol) em N,N-dimetilformamida dimetil acetal (68 ml) foi aquecida em refluxo durante 2,5 h. A mistura foi concentrada em vácuo, diluída com salmoura, extraída com EtOAc, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/EtOAc = de 50/50 a 0/100 e EtOAc/MeOH = de 100/0 a 70/30) e em sílica-gel básico (hexano/EtOAc = 80/20 a 0/100 e EtOAc/MeOH = de 100/0 a 70/30) dando o composto titular (2,58 g, 37 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 8,01 (1H, d, J = 10,2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,58 (1H, s).
Exemplo de referência 160 ácido 5-metóxi-4-oxo-1-(2,2,3,3,7-pentafluoro-2,3-diidro-1,4
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 247/852
235/447 benzodioxin-6-il)-1,4-diidropiridazina-3-carboxílico o o
A uma solução de 5-metóxi-4-oxo-1-(2,2,3,3,7-pentafluoro2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,4-diidropiridazina-3-carboxilato de metila (2,58 g, 6,31 mmol) em MeOH (26 ml) adicionou-se solução aquosa de NaOH 1 M (13 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 90 min. À mistura adicionou-se solução aquosa de HCl 1 M (13 ml) a 0 °C. A mistura foi concentrada em vácuo. Os precipitados foram recolhidos por meio de filtração, lavados com água e secados em vácuo a 60 °C dando o composto titular (2,33 g, 94 % de rendimento) como um sólido branco: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,86 (3H, s), 8,06 (1H, d, J = 10,2 Hz), 8,17 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,82 (1H, s), 14,66 (1H, brs).
Exemplo de referência 161
3-Amino-5-metóxi-1-(2,2,3,3,7-pentafluoro-2,3-diidro-1,4benzodioxin-6-il)piridazin-4(1H)-ona o
MeC\JL,NH2
N
Uma mistura de ácido 5-metóxi-4-oxo-1-(2,2,3,3,7pentafluoro-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,4-diidropiridazina-3carboxílico (2,33 g, 5,91 mmol), DPPA (1,90 ml, 8,86 mmol) e Et3N (1,23 ml, 8,86 mmol) em tolueno (23 ml) foi aquecida a 100 °C durante 90 min. À
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 248/852
236/447 mistura adicionou-se solução aquosa de NaOH 8 M (7,4 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, extraída com EtOAc, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/EtOAc = de 50/50 a 0/100) e em sílica-gel (hexano/EtOAc = 80/20 a 0/100) e triturada com EtOAc/hexano dando o composto titular (1,12 g, 53 % de rendimento) como um sólido branco: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,73 (3H, s), 6,24 (2H, s), 7,92 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,99 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,37 (1H, d, J =
1,5 Hz).
Exemplo de referência 162
3-Bromo-5-metóxi-1-(2,2,3,3,7-pentafluoro-2,3-diidro-1,4benzodioxin-6-il)piridazin-4(1H)-ona
MeO
Br
F
F F
A uma mistura de nitrito de isoamila (0,473 ml, 3,56 mmol) e
CuBr2 (367 mg, 1,64 mmol) em DMF (5 ml) adicionou-se uma mistura de 3amino-5-metóxi-1-(2,2,3,3,7-pentafluoro-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6il)piridazin-4(1H)-ona (500 mg, 1,37 mmol) em DMF (2,5 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h e a 60 °C durante 2,5 h. A mistura foi diluída com água e salmoura, extraída com EtOAc, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/EtOAc = de 50/50 a 0/100) e cristalizada com EtOH/hexano dando o composto titular (381 mg, 65 % de rendimento) como um sólido branco: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,79 (3H, s), 8,02 (1H, d, J = 10,5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,63 (1H, s).
Exemplo de referência 163
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 249/852
237/447
- [2-Fluoro-3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)fenil] -N,5-dimetóxi-Nmetil-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida
O O
 xOMe yir N < ,N Me
N
1J
N^
Me
Uma mistura de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-N,5-dimetóxi-Nmetil-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida (500 mg, 1,29 mmol), 15 metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (295 mg, 1,42 mmol), Na2CO3 (302 mg, 2,85 mmol) e Pd(PPh3)4 (74,5 mg, 0,0645 mmol) em DME (11,4 ml) e água (2,9 ml) foi aquecida em refluxo durante 15 h sob Ar. A mistura foi diluída com água, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, e purificada 10 por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (EtOAc/MeOH = de 100/0 a 70/30) dando o composto titular (345 mg, 69 % de rendimento) como um sólido branco: RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): δ ppm 3,25 (3H, s), 3,59 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,90 (3H, s), 7,35-7,44 (1H, m), 7,50-7,59 (1H, m), 7,84-7,94 (1H, m), 7,97 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,58 (1H, s).
Exemplo de referência 164
3-Acetil-1-[2-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-5metoxipiridazin-4(1H)-ona o o
Me'
A uma solução de 1-[2-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 250/852
238/447 il)fenil]-N,5-dimetóxi-N-metil-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida (345 mg, 0,890 mmol) em THF (100 ml) adicionou-se MeMgBr (1,0 M em THF, 2,67 ml, 2,67 mmol) a -78 °C sob N2. A mistura foi agitada a -78 °C durante 100 min. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Q a -78 °C. A mistura foi extraída com EtOAc, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/MeOH = de 100/0 a 70/30) dando o composto titular (243 mg, 80 % de rendimento) como um sólido branco: RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): δ ppm 2,51 (3H, brs), 3,81 (3H, s), 3,91 (3H, s), 7,38-7,46 (1H, m), 7,54-7,64 (1H, m), 7,86-7,95 (1H, m, J = 15,0, 1,7 Hz), 7,98 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,58 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Exemplo de referência 165 2-[(2-fluoro-5-iodofenil)hidrazono]-4-metóxi-3-oxobutanoato de metila o o
IJL
A uma suspensão de 2-fluoro-5-iodoanilina (9,83 g, 41,5 mmol) em solução aquosa de HCl 6 M (83,0 ml) adicionou-se uma solução de NaNO2 (3,43 g, 49,8 mmol) em água (8,3 ml) a 0 °C. A uma suspensão de 4metóxi-3-oxobutanoato de metila (5,37 ml, 41,5 mmol) e NaOAc (124 g) em EtOH (70 ml) foi adicionada a solução acima a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min. Os precipitados foram recolhidos por meio de filtração, lavados com água, dissolvidos em EtOAc, lavados com salmoura, secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo dando o composto titular (14,2 g, 87 % de rendimento) como um sólido vermelho: RMN 1H (DMSOd6, 300MHz): δ ppm 3,31 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,64 (2H, s), 7,03-7,41 (1H, m), 7,43-7,66 (1H, m), 7,85-8,07 (1H, m), 12,20 (1H, brs).
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 251/852
239/447
Exemplo de referência 166
1-(2-fluoro-5-iodofenil)-5-metóxi-4-oxo-1,4-diidropiridazina-
3-carboxilato de metila o o
Uma mistura de 2-[(2-fluoro-5-iodofenil)hidrazono]-4-metóxi3-oxobutanoato de metila (14,2 g, 35,9 mmol) em N,N-dimetilformamida dimetil acetal (142 ml) foi aquecida em refluxo durante 1,5 h e resfriada a 0 °C. Os precipitados foram recolhidos por meio de filtração, lavados com hexano e secados dando o composto titular (11,3 g, 78 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): δ ppm 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,37 (1H, dd, J = 10,6, 8,7 Hz), 7,90-8,01 (1H, m), 8,14 (1H, dd, J = 7,2, 2,3 Hz), 8,55 (1H, s).
Exemplo de referência 167 ácido 1-(2-fluoro-5-iodofenil)-5-metóxi-4-oxo-1,4diidropiridazina-3-carboxílico o o
A uma suspensão de 1-(2-fluoro-5-iodofenil)-5-metóxi-4-oxo-
1,4-diidropiridazina-3-carboxilato de metila (11,3 g, 28,1 mmol) em MeOH (112 ml) adicionou-se solução aquosa de NaOH 1 M (56 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 90 min. À mistura adicionou-se solução aquosa de HCl 1 M (56 ml) a 0 °C. A mistura foi concentrada em vácuo. Os precipitados foram recolhidos por meio de filtração, lavados com água e secados em vácuo a 60 °C dando o composto
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 252/852
240/447 titular (9,96 g, 91 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN 1H (DMSO-dó, 300MHz): δ ppm 3,88 (3H, s), 7,42 (1H, dd, J = 10,6, 8,7 Hz), 8,00 (1H, ddd, J = 8,7, 4,5, 2,3 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 7,2, 2,3 Hz), 8,85 (1H, s), 14,86 (1H, brs).
Exemplo de referência 168
1-(2-Fluoro-5-iodofenil)-N,5-dimetóxi-N-metil-4-oxo-1,4- diidropiridazina-3-carboxamida
Uma mistura de ácido 1-(2-fluoro-5-iodofenil)-5-metóxi-4oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxílico (9,96 g, 25,5 mmol) e CDI (4,55 g,
28,1 mmol) em THF (200 ml) foi aquecida a 40 °C durante 30 min e 50 °C durante 90 min. À mistura adicionou-se DMF (20 ml). A mistura foi agitada a 50 °C durante 70 min. À solução adicionou-se cloridrato de N,Odimetilidroxilamina (3,74 g, 38,3 mmol) e i-Pr2NEt (6,67 ml, 38,3 mmol) à temperatura ambiente. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi concentrada em vácuo, diluída com água e solução aquosa de HCl 1 M, extraída com EtOAc, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/EtOAc = 20/80 a 0/100 e EtOAc/MeOH = 100/0 a 0/100) e triturada com MeOH/EtOH/hexano dando o composto titular (9,11 g, 82 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (DMSO-dó, 300MHz): δ ppm 3,24 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,80 (3H, s), 7,36 (1H, dd, J = 10,6, 8,7 Hz), 7,93 (1H, ddd, J = 8,7, 4,5, 2,3 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 7,4, 2,1 Hz), 8,53 (1H, s).
Exemplo de referência 169
1-[2-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-N,5-dimetóxi-N-
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 253/852
241/447 metil-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida
Uma mistura de 1-(2-fluoro-5-iodofenil)-N,5-dimetóxi-Nmetil-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida (500 mg, 1,15 mmol), 1metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (264 mg, 1,27 5 mmol), Na2CO3 (268 mg, 2,53 mmol) e Pd(PPh3)4 (66,4 mg, 0,0575 mmol) em DME (10,1 ml) e água (2,5 ml) foi aquecida em refluxo durante 14 h sob Ar. A mistura foi diluída com água, salmoura e solução aquosa saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel 10 básico (hexano/EtOAc = de 50/50 a 0/100 e EtOAc/MeOH = de 100/0 a 60/40) dando o composto titular (267 mg, 60 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): δ ppm 3,25 (3H, s), 3,59 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,87 (3H, s), 7,51 (1H, dd, J = 10,4, 8,9 Hz), 7,737,80 (1H, m), 7,89-7,97 (2H, m), 8,23 (1H, s), 8,58 (1H, s).
Exemplo de referência 170
3-Acetil-1-[2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-5metoxipiridazin-4(1H)-ona
A uma mistura de 1-[2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil]-N,5-dimetóxi-N-metil-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 254/852
242/447 (267 mg, 0,687 mmol) em THF (80 ml) adicionou-se MeMgBr (1,0 M em THF, 2,06 ml, 2,06 mmol) a -78 °C sob N2. A mistura foi agitada a -78 °C durante 2 h. À mistura adicionou-se MeMgBr (1,0 M em THF, 0,687 ml, 0,687 mmol) a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h. À mistura adicionou-se MeMgBr (1,0 M em THF, 1,37 ml, 1,37 mmol) a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 3 h. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl a -78 °C. A mistura foi diluída com solução aquosa saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/MeOH = de 100/0 a 70/30) dando o composto titular (201 mg, 85 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): δ ppm 2,52 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,87 (3H, s), 7,53 (1H, dd, J = 10,6, 8,7 Hz), 7,78 (1H, ddd, J = 8,7, 4,5, 2,3 Hz), 7,92-8,00 (2H, m), 8,23 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Exemplo de referência 171
Pinacol éster do ácido 1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-borônico
Uma suspensão de pinacol éster do ácido 1H-pirazol-4borônico (5,16 g, 26,6 mmol), CF2ClCO2Na (4,86 g, 31,9 mmol), e 18-crown6 (1,41 g, 5,32 mmol) em CH3CN (100 ml) foi refluxada durante 20 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com AcOEt dando o composto titular (3,03 g, 47 % de rendimento) as um óleo amarelo: RMN 1H (300 MHz, CDQ3): δ ppm 1,33 (12H, s), 7,22 (1H, t, J = 60,7 Hz), 7,89 (1H, s), 8,13 (1H, s).
Exemplo de referência 172
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 255/852
243/447
1-{3 -fluoro-4- [5 -metóxi-4-oxo-3- (1 -fenil-1 H-pirazol-5- il)piridazin-1(4H)-il]fenil}hidrazinacarboxilato de /-butila
Uma suspensão de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (2,44 g, 5,0 mmol), t-butil carbazato (0,727 g, 5,5 mmol), CuI (0,0095 g, 0,05 mmol), 1,10-fenantrolina (0,072 g, 0,4 mmol), e Cs2CO3 (2,28 g, 7,0 mmol) em DMF (25 ml) foi agitada durante 5 h a 100 °C sob atmosfera de Ar. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt três vezes. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre MgSO4, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com AcOEt e cristalizados de hexano/AcOEt dando o composto titular (2,04 g, 83 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 163-165 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1,58 (9H, s), 3,90 (3H, s), 4,36 (2H, s), 6,31 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,28-7,45 (7H, m), 7,55 (1H, dd, J = 2,3, 14,3 Hz), 7,78 (2H, d, J =
1,9 Hz). Calc. analit. para C25H25FN6O4: C, 60,97; H, 5,12; N, 17,06. Encontrado: C, 61,20; H, 5,13; N, 16,81.
Exemplo de referência 173
3-{[2-(1-Metiletil)fenil]hidrazono }pentano-2,4-diona
2-(1-Metiletil)anilina (2,00 g, 14,81 mmol) foi adicionada a uma solução de 12 ml de ácido fosfórico (85 %) e 8 ml de ácido nítrico (65
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%) a -6 °C, seguido de nitrito de sódio (1,23 g, 17,78 mmol) em 4 ml de água por gotejamento a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min. Em seguida, adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de potássio (4,35 g, 44,43 mmol) e acetilacetona (1,92 g, 19,25 mmol) em 80 ml de etanol e 20 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1/1) e hexano, e secada dando o composto titular (0,98 g, 27 % de rendimento): RMN 1H (400 MHz, CDCF): δ ppm 1,34 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,52 (3H, s),
2,63 (3H, s), 3,12-3,21 (1H, m), 7,19-7,23 (1H, m), 7,28-7,34 (2H, m), 7,778,00 (1H, m), 15,23 (1H, brs).
Exemplo de referência 174
2-[2-(1-Acetil-2-oxopropilideno)hidrazino]benzonitrilo
2- Aminobenzonitrilo (5,00 g, 42,37 mmol) foi adicionado a uma solução de 30 ml de ácido fosfórico (85 %) e 20 ml de ácido nítrico (65 %) a -6 °C, seguido de nitrito de sódio (3,50 g, 50,78 mmol) em 10 ml de água por gotejamento a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min. Em seguida, adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de potássio (12,45 g, 127,11 mmol) e acetilacetona (5,51 g, 55,08 mmol) em 80 ml de etanol e 48 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1/1) e hexano, e secada dando o composto titular (4,00 g, 41 % de rendimento): RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2,50 (3H, s), 2,63 (3H, s), 7,21-7,25 (1H, m), 7,62-7,66 (2H, m), 7,77-7,79 (1H, m), 15,01 (1H, s).
Exemplo de referência 175
3- (Bifenil-2-il-hidrazono)pentano-2,4-diona
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Bifenil-2-amina (500 mg, 2,96 mmol) foi adicionada a uma solução de 3 ml de ácido fosfórico (85 %) e 2 ml de ácido nítrico (65 %) a -6 °C, seguido de nitrito de sódio (254 mg, 3,55 mmol) em 1 ml de água por gotejamento a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min. Em seguida, adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de potássio (870 mg, 8,88 mmol) e acetilacetona (385 mg, 3,85 mmol) em 60 ml de etanol e 32 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1/1) e hexano, e secada dando o composto titular (420 mg, 51 % de rendimento): RMN 1H (400 MHz, CDCh): δ ppm 2,51 (3H, s), 2,52 (3H, s), 7,29-7,60 (9H, m), 14,63 (1H, s).
Exemplo de referência 176
3-[(2-Etoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
2-Etoxianilina (2,00 g, 14,60 mmol) foi adicionada a uma solução de 12 ml de ácido fosfórico (85 %) e 8 ml de ácido nítrico (65 %) a -6 °C, seguido de nitrito de sódio (1,21 g, 17,52 mmol) em 10 ml de água por gotejamento a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min. Em seguida, adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de potássio (4,29 g, 43,80 mmol) e acetilacetona (1,90 g, 18,98 mmol) em 60 ml de etanol e 25 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1/1) e hexano, e secada dando o composto titular (2,00 g, 55 % de rendimento):
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RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ ppm 1,57 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,53 (3H, s),
2,63 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,03-7,07 (1H, m), 7,14-7,18 (1H, m), 7,74-7,84 (2H, m), 14,86 (1H, s).
Exemplo de referência 177
3-{[2-(1-Metiletóxi)fenil]hidrazono }pentano-2,4-diona
2-(1-Metiletóxi)anilina (1,00 g, 6,62 mmol) foi adicionada a uma solução de 6 ml de ácido fosfórico (85 %) e 4 ml de ácido nítrico (65 %) a -6 °C, seguido de nitrito de sódio (0,55 g, 7,95 mmol) em 2 ml de água por gotejamento a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min. Em seguida, adicionou-se à mistura de reação, por gotejamento, uma solução de acetato de potássio (1,95 g, 19,86 mmol) e acetilacetona (0,86 g, 8,61 mmol) em 40 ml de etanol e 10 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1/1) e hexano, e secada dando o composto titular (0,53 g, 30 % de rendimento): RMN 1H (400 MHz, CDCb): δ ppm 1,28-1,41 (6H, m), 2,50 (3H, s), 2,63 (3H, s), 4,53-4,59 (1H, m), 7,21-7,25 (1H, m), 7,62-7,66 (2H, m), 7,77-7,79 (1H, m), 15,01 (1H, s).
Exemplo de referência 178
3-{ [2-(Trifluorometóxi)fenil]hidrazono }pentano-2,4-diona
2-(Trifluorometóxi)anilina (1,00 g, 5,64 mmol) foi adicionada a uma solução de 6 ml de ácido fosfórico (85 %) e 4 ml de ácido nítrico (65
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%) a -6 oC, seguido de nitrito de sódio (389 mg, 5,64 mmol, 1,0 equiv.) em 2 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 30 min. Em seguida à mistura de reação foi adicionada por gotejamento uma mistura de acetato de potássio (1,66 g, 16,92 mmol) e acetilacetona (564 mg,
5.64 mmol) em 80 ml de etanol e 48 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1/1) e hexano, e secada dando o composto titular (1,3 g, 80 % de rendimento): RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2,54 (s, 3H),
2.65 (s, 3H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 14,86 (s, 1H).
Exemplo de referência 179
3-[(2-Fenoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
2- Fenoxianilina (2,00 g, 10,81 mmol) foi adicionada a uma solução de 12 ml de ácido fosfórico (85 %) e 8 ml de ácido nítrico (65 %) a -6 °C, seguido de nitrito de sódio (0,90 g, 12,97 mmol) em 2 ml de água por gotejamento a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min. Em seguida, à mistura de reação adicionou-se por gotejamento uma mistura de acetato de potássio (3,18 g, 32,43 mmol) e acetilacetona (1,40 g, 14,05 mmol) em 80 ml de etanol e 48 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1/1) e hexano, e secada dando o composto titular (1,00 g, 31 % de rendimento): RMN 1H (400 MHz, CDCb): δ ppm 2,50 (3H, s), 2,63 (3H, s), 7,26-7,88 (9H, m), 14,91 (1H, s).
Exemplo de referência 180
3- {[2-(Metilsulfinil)fenil]hidrazono }pentano-2,4-diona
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2-(Metilsulfinil)anilina (0,50 g, 3,22 mmol) foi adicionada a uma solução de 3 ml de ácido fosfórico (85 %) e 2 ml de ácido nítrico (65 %) a -6 °C, seguido de nitrito de sódio (0,27 g, 3,87 mmol) em 2 ml de água por gotejamento a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min. Em seguida, à mistura de reação adicionou-se por gotejamento uma mistura de acetato de potássio (0,95 g, 9,66 mmol) e acetilacetona (0,42 g, 4,19 mmol) em 80 ml de etanol e 48 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1/1) e hexano, e secada dando o composto titular (0,66 g, 77 % de rendimento): RMN 1H (400 MHz, CDCE): δ ppm 2,07 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,64 (3H, s), 7,29-7,87 (4H, m), 15,06 (1H, s).
Exemplo de referência 181
3-{ [3-(Trifluorometóxi)fenil]hidrazono }pentano-2,4-diona
3-(Trifluorometóxi)anilina (1,00 g, 5,64 mmol) foi adicionada a uma solução de 6 ml de ácido fosfórico (85 %) e 4 ml de ácido nítrico (65 %) a -6 oC, seguido de nitrito de sódio (389 mg, 5,64 mmol) em 2 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 30 min. Em seguida à mistura de reação adicionou-se por gotejamento uma mistura de acetato de potássio (1,66 g, 16,92 mmol) e acetilacetona (564 mg, 5,64 mmol) em 80 ml de etanol e 48 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1/1) e hexano, e secada dando o composto titular (1,2 g, 74 % de rendimento): RMN
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249/447 1H (400 MHz, CDCI3): δ ppm 2,49 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 7,05-7,08 (m, 1H),
7,25-7,27 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 14,59 (s, 1H).
Exemplo de referência 182
N-{ 4-[2-( 1 -Acetil-2-oxopropilideno)hidrazino]fenil} acetamida
N-(4-Aminofenil)acetamida (1000 mg, 6,66 mmol) foi adicionada a uma solução de 6 ml de ácido fosfórico (85 %) e 4 ml de ácido nítrico (65 %) a -6 °C. Quando a mistura atingiu a temperatura ambiente, ela foi resfriada a -6 °C e nitrito de sódio sólido (460 mg, 6,66 mmol) foi adicionado durante 10 min. Adicionou-se pequeno pedaço de gelo (50 g) na solução. A mistura foi adicionada a 0 °C a uma suspensão de 2,4pentanodiona (666 mg, 6,66 mmol) e acetato de potássio (40 g) em etanol (400 ml). A solução foi agitada durante 15 min, e então foi adicionada a 250 ml de solução aquosa saturada de Na2CO3, extraída com diclorometano, lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida dando o composto titular (1400 mg, 80 % de rendimento): RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2,22 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,60 (3H, s), 7,22 (1H, brs), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz), 14,84 (1H, s).
Exemplo de referência 183
3-{ [4-(Dimetilamino)fenil]hidrazono }pentano-2,4-diona
N,N-Dimetilbenzeno-1,4-diamina (500 mg, 3,67 mmol) foi
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250/447 adicionada a uma solução de 3 ml de ácido fosfórico (85 %) e 2 ml de ácido nítrico (65 %) a -6 °C. Quando a mistura atingiu a temperatura ambiente, ela foi resfriada a -6 °C e nitrito de sódio (253 mg, 3,67 mmol) foi adicionado durante 10 min. Adicionou-se pequeno pedaço de gelo (50 g) na solução. A mistura foi adicionada a 0 °C a uma suspensão de 2,4-pentanodiona (367 mg, 3,67 mmol) e acetato de potássio (20 g) em etanol (250 ml). A solução foi agitada durante 15 min, e então foi adicionada a 250 ml de solução aquosa saturada de Na2CO3, extraída com diclorometano, lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida dando o composto titular (870 mg, 96 % de rendimento) como um sólido castanho: RMN 1H (400 MHz, CDCE): δ ppm 2,89 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,16 (3H, s), 7,77-7,83 (4H, m), 14,80 (1H, brs).
Exemplo de referência 184 3-{[4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil]hidrazono}pentano-2,4diona
4-(4-Metilpiperazin-1-il)anilina (1000 mg, 5,24 mmol) foi adicionada a uma solução de 6 ml de ácido fosfórico (85 %) e 4 ml de ácido nítrico (65 %) a -6 °C. Quando a mistura atingiu a temperatura ambiente, ela foi resfriada a -6 °C e nitrito de sódio (361 mg, 5,24 mmol) foi adicionado durante 10 min. Adicionou-se pequeno pedaço de gelo (50 g) na solução. A mistura foi adicionada a 0 °C a uma suspensão de 2,4-pentanodiona (524 mg, 5,24 mmol) e acetato de potássio (30 g) em etanol (400 ml). A solução foi agitada durante 15 min, e então foi adicionada a 250 ml de solução aquosa saturada de Na2CO3, extraída com diclorometano, lavada com água e
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251/447 salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida dando o composto titular (610 mg, 39 % de rendimento): RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2,40 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,62 (3H, s), 3,10 (4H, t, J = 5,2 Hz), 3,25 (4H, t, J = 4,8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,37 (2H, d, J = 7,6 Hz), 15,08 (1H, brs).
Exemplo de referência 185
3-{[4-(1H-1,2,4-Triazol-1 -il)fenil]hidrazono }pentano-2,4diona
O O
4-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)anilina (500 mg, 3,12 mmol) foi adicionada a uma solução de 3 ml de ácido fosfórico (85 %) e 2 ml de ácido nítrico (65 %) a -6 °C. Quando a mistura atingiu a temperatura ambiente, ela foi resfriada a -6 °C e adicionou-se nitrito de sódio (216 mg, 3,12 mmol) durante 10 min. Adicionou-se pequeno pedaço de gelo (50 g) na solução. A mistura foi adicionada a 0 °C a uma suspensão de 2,4-pentanodiona (312 mg, 3,12 mmol) e acetato de potássio (20 g) em etanol (250 ml). A solução foi agitada durante 15 min, e então foi adicionada a 250 ml de solução aquosa saturada de Na2CO3, extraída com diclorometano, lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida dando o composto titular (600 mg, 71 % de rendimento) como um sólido castanho: RMN 1H (400 MHz, CDCb): δ ppm 2,54 (3H, s), 2,63 (3H, s), 7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,12 (1H, s), 8,54 (1H, s), 14,76 (1H, s).
Exemplo de referência 186
3-{[4-(Trifluorometóxi)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona
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4-(Trifluorometóxi)anilina (1,00 g, 6,9 mmol) foi adicionada a uma solução de 6 ml de ácido fosfórico (85 %) e 4 ml de ácido nítrico (65 %) a -6 oC, seguido de nitrito de sódio (0,601 g, 8,7 mmol, 1,2 equiv.) em 10 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 30 min. Em seguida adicionou-se à mistura de reação por gotejamento uma mistura de acetato de potássio (2,028 g, 20,Ί mmol, 3,0 equiv.) e acetilacetona (0,8 ml, Ί,0 mmol, 1,0 equiv.) em 20 ml de etanol. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min, filtrada, extraída com AcOEt, lavada com salmoura e secada dando produto bruto (1,58 g, 88 % de rendimento), que foi usada diretamente na etapa seguinte. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2,50 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 7,26-7,28 (m, 2H), 7,40-7,43 (m, 2H), 14,69 (s, 1H).
Exemplo de referência 187
3-{ [2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]hidrazono }pentano-2,4diona
A uma solução de 2-fluoro-3-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,58 mmol) em 8 ml de ácido acético e 1,3 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (462 mg, 6,69 mmol) em 2,1 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida à mistura de reação adicionou-se acetato de sódio (1,37 g, 16,8 mmol)
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253/447 e acetilacetona (726 mg, 7,26 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1/1) e hexano, e secada dando o composto titular (900 mg, 55 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2,51 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,38-
7,41 (m, 1H), 7,94-7,96 (m, 1H), 14,66 (s, 1H).
Exemplo de referência 188
3-[(2,3-Difluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
A uma solução de 2,3-difluoroanilina (1,0 g, 7,75 mmol) em
11,1 ml de ácido acético e 1,69 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (600 mg, 9,3 mmol) em 2,7 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida adicionou-se à mistura de reação por gotejamento uma mistura de acetato de sódio (1,78 g, 21,7 mmol, 3,0 equiv.) e acetilacetona (1 g, 10 mmol, 1,3 equiv.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1/1) e hexano, e secada dando o composto titular (900 mg, 48 % de rendimento): RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm
2,49 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 6,93-7,00 (m, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,50-7,56 (m, 1H), 14,64 (s, 1H).
Exemplo de referência 189
3-[(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)hidrazono]pentano-2,4diona
O O
Me^^ Me hNn f o F o
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254/447
Uma solução de nitrito de sódio (0,96 g, 14 mmol) em H2O (5 ml) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 2,2-difluoro-1,3benzodioxol-4-amina (2,0 g, 12 mmol) em solução aquosa de HCl 6 M (12 ml, 72 mmol) a 0 °C. Após agitação durante 15 min a 0 °C, a mistura foi adicionada a uma suspensão de 2,4-pentanodiona (1,2 ml, 12 mmol) e acetato de sódio (5,9 g, 72 mmol) em MeOH (20 ml) pré-resfriado a 0 °C. O precipitado formado foi recolhido por meio de filtração, lavado com água e dissolvido em AcOEt. A solução orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida dando o composto titular (3,0 g, 90 % de rendimento) como cristais laranja: RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2,49 (3H, s), 2,63 (3H, s), 6,88 (1H, dd, J = 8,0, 1,1 Hz), 7,13 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,5, 1,1 Hz), 14,56 (1H, brs).
Exemplo de referência 190
3-{ [2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]hidrazono }pentano-2,4diona
A uma solução de 2-fluoro-4-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,58 mmol) em 8 ml de ácido acético e 1,3 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (462 mg, 6,69 mmol) em 2,1 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida à mistura de reação adicionou-se acetato de sódio (1,37 g, 16,8 mmol, 3,0 equiv.) e acetilacetona (726 mg, 7,26 mmol, 1,3 equiv.) A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1/1) e hexano, e secada dando o composto titular (720 mg,
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255/447 rendimento de 44 %): RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ ppm 2,51 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,86 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 14,56 (s, 1H).
Exemplo de referência 191 [4-(difluorometóxi)-2-fluorofenil]carbamato de /-butila
NHBoc
Uma solução de ácido 4-(difluorometóxi)-2-fluorobenzóico (1 g, 4,85 mmol), DPPA (1,6 g, 5,83 mmol) e Et3N (0,59 g, 5,83 mmol) em 16 ml de t-BuOH foi refluxada durante 4 h, e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (40 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 M, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de flash de coluna em sílicagel (petroéter/AcOEt = 4/1) dando o composto titular (850 mg, rendimento de 63 %) como um sólido amarelo: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,53 (s, 9H), 6,44 (t, J = 73,6 Hz, 1H), 6,89-6,92 (m, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,37-
7,41 (m, 1H).
Exemplo de referência 192
3-{ [4-(Difluorometóxi)-2-fluorofenil]hidrazono }pentano-2,4diona
Uma solução de [4-(difluorometóxi)-2-fluorofenil]carbamato de /-butila (850 mg, 3,07 mmol) em 300 ml de HCl em AcOEt foi agitada de um dia para o outro e concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 5,5 ml de ácido acético e 0,9 ml
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256/447 de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sodio (239 mg, 3,39 mmol) em 1,4 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida à mistura de reação adicionou-se acetato de sódio (703 mg, 8,47 mmol, 3,0 equiv.) e acetilacetona (367 mg, 3,67 mmol, 1,3 equiv.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1/1) e hexano, e secada dando o composto titular (300 mg, 37 % de rendimento): RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm
2,49 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 6,51 (t, J = 72,8 Hz, 1H), 6,95-7,04 (m, 2H), 7,737,77 (m, 1H), 14,70 (s, 1H).
Exemplo de referência 193 ácido 2-fluoro-4-(trifluorometóxi)benzóico co2h
F\J\ Tj Ocf3
Uma solução de 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometóxi)benzeno (8 g, 30,8 mmol) em 170 ml de THF foi resfriada a -40 oC, e então injetou-se i-PrMgBr (0,4 mol/l em THF, 91 ml). Após agitação durante 3 h, CO2 foi injetadas durante 2 h a 0 oC. A mistura foi lavada com solução aquosa de HCl 1 M, separada. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com petroéter dando o composto titular (6 g, 87 % de rendimento): RMN 1H (400 MHz, CDCb): δ ppm 7,05-7,12 (m, 2H), 8,10 (t, J = 8,4 Hz, 1H).
Exemplo de referência 194 [2-fluoro4-(trifluorometóxi)fenil]carbamato de /-butila
NHBoc
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Uma solução de ácido 2-fluoro-4-(trifluorometóxi)benzóico (3 g, 13,4 mmol), DPPA (4,4 g, 16,1 mmol) e Et3N (1,63 g, 16,1 mmol) em 130 ml de t-BuOH foi refluxada durante 4 h, e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (200 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 M, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de flash de coluna em sílicagel (petroéter/AcOEt = 4/1) dando o composto titular (2 g, 50 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,27 (s, 9H), 6,97-7,03 (m, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,37-7,41 (m, 1H).
Exemplo de referência 195 3-{[2-Fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]hidrazono}pentano-2,4diona
Uma solução de [2-fluoro4-(trifluorometóxi)fenil]carbamato de í-butila (2 g, 6,8 mmol) em 300 ml de HCl em AcOEt foi agitada durante 3 h a 0 oC e concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 20 ml de ácido acético e 3,5 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (507 mg, 7,34 mmol) em 5 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida à mistura de reação adicionou-se acetato de sódio (1,5 g, 18,3 mmol, 3,0 equiv.) e acetilacetona (793 mg, 7,93 mmol, 1,3 equiv.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1/1) e hexano, e secada dando o composto titular (920 mg, 50 % de rendimento): RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm
2,50 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,78 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 14,65
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258/447 (s, 1H).
Exemplo de referência 196
3-[(2,4-Difluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
F
A uma solução de 2,4-difluoroanilina (1,0 g, 7,75 mmol) em
11,1 ml de ácido acético e 1,69 ml de solução concentrada de cloridrato adicionou-se nitrito de sódio (600 mg, 9,3 mmol) em 2,7 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida adicionou-se à mistura de reação por gotejamento uma mistura de acetato de sódio (1,78 g, 21,7 mmol) e acetilacetona (1 g, 10 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1/1) e hexano, e secada dando o composto titular (550 mg, 30 % de rendimento): RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2,48 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 6,91-7,00 (m, 2H), 7,70-7,76 (m, 1H), 14,72 (s, 1H).
Exemplo de referência 197
3-[(4-Cloro-2-fluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
Cl
A uma solução de 4-cloro-2-fluoroanilina (1 g, 6,87 mmol) em 9,8 ml de ácido acético e 1,6 ml de solução concentrada de cloridrato, adicionou-se nitrito de sódio (568 mg, 8,24 mmol) em 2,6 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida à mistura de reação adicionou-se acetato de sódio (1,69 g, 20,6 mmol) e
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259/447 acetilacetona (893 mg, 8,93 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1/1) e hexano, e secada dando o composto titular (1 g, 57 % de rendimento): RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2,49 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,69 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 14,64 (s, 1H).
Exemplo de referência 198 3-{[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]hidrazono}pentano-2,4diona
2-Fluoro-5-(trifluorometil)anilina (2,00 g, 15,6 mmol) foi adicionada a uma solução de 15,6 ml de HOAc e 2,6 ml de HCl concentrado, agitada, seguido de nitrito de sódio (0,925 g, 13,4 mmol) em 4 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 60 min. Em seguida acetato de potássio (3,28 g, 3,5 mmol) e acetilacetona (1,83 ml, 14,5 mmol) foram adicionados por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada. O precipitado foi dissolvido em CH2Cl2, lavado com água, secado sobre Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida dando o composto titular (2,06 g, 64 % de rendimento): RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2,53 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 7,26-6,30 (m, 1H), 7,39-
7,42 (m, 1H), 7,99-8,01 (m, 1H), 14,62 (s, 1H).
Exemplo de referência 199
3-[(2,5-Difluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
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2,5-Difluoroanilina (2,10 g, 15,5 mmol) foi adicionada a uma solução de 21,6 ml de HOAc e 3,6 ml de HCl concentrado, agitada, seguido de nitrito de sódio (1,28 g, 18,6 mmol) em 6 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 60 min. Em seguida acetato de potássio (4,56 g, 46,5 mmol) e acetilacetona (2,07 ml, 20,15 mmol) foram adicionados por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada. O precipitado foi dissolvido em CH2Cl2, lavado com água, secado sobre Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida dando um produto bruto (4,00 g, 67 % de rendimento), que foi usado diretamente na etapa seguinte: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2,51 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 6,79-6,83 (m, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,43-7,47 (m, 1H), 14,57 (s, 1H)
Exemplo de referência 200
3-[(2,6-Difluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
A uma solução de 2,6-difluoroanilina (1,0 g, 7,75 mmol) em
11,1 ml de ácido acético e 1,69 ml de solução concentrada de cloridrato adicionou-se nitrito de sódio (600 mg, 9,3 mmol) em 2,7 ml de água por gotejamento a 0 oC, e a mistura foi agitada a 0 oC durante 1 h. Em seguida à mistura de reação adicionou-se acetato de sódio (1,78 g, 21,7 mmol) e acetilacetona (1 g, 10 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, filtrada, lavada com água, EtOH/H2O (1:1) e hexano, e secada dando o composto titular (400 mg, 21 % de rendimento): RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2,43 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 6,97-7,03 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 1H), 14,42 (s, 1H).
Exemplo de referência 201
3-(1H-Pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 273/852
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ona
Uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (2,70 g, 8 mmol) e NH2NH2^H2O (1,94 ml, 40 mmol) em MeOH (25 ml) foi refluxada de um dia para o outro. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em solução aquosa de HCl 1 M e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílicagel eluindo com AcOEt e recristalizado de AcOEt dando o composto titular (0,969 g, 40 % de rendimento) como um sólido branco-sujo: p.f. 192-194 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCF): δ ppm 6,82 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,03 (1H, d, J =
1,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,72-7,76 (2H, m), 7,83-7,89 (1H, m), 7,917,93 (1H, m), 8,33 (1H, d, J = 7,9 Hz), 12,85 (1H, brs). LC-MS (ESI) m/z 307 [M + H]+. Calc. analit. para C14H9F3N4O: C, 54,91; H, 2,96; N, 18,29. Encontrado: C, 54,92; H, 2,99; N, 18,33.
Exemplo de referência 202
3-[(4-Morfolin-4-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
4-Morfolin-4-ilanilina (653 mg, 3,67 mmol) foi adicionada a uma mistura de 3 ml de ácido fosfórico (85 %) e 2 ml de ácido nítrico (65 %) a -6 °C. Quando a mistura resultante atingiu a temperatura ambiente, ela foi
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262/447 resfriada a -6 °C e adicionou-se nitrito de sódio (253 mg, 3,67 mmol) durante 10 min. Adicionou-se pequeno pedaço de gelo (50 g) na solução. A mistura foi adicionada a 0 °C a uma suspensão de 2,4-pentanodiona (367 mg, 3,67 mmol) e acetato de potássio (20 g) em etanol (250 ml). A solução foi agitada durante 15 min, e então adicionada a 250 ml de solução aquosa saturada de Na2CO3, extraída com diclorometano, lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro, e concentrada sob pressão reduzida dando o composto titular (870 mg, 82 % de rendimento) como um sólido castanho: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,50 (3H, s), 2,61 (3H, s), 3,15-3,18 (4H, m), 3,80-3,83 (4H, m), 6,98-7,03 (2H, m), 7,45-7,50 (2H, m), 14,37 (1H, s).
Exemplo de referência 203
3-[3- (Dimetilamino)prop-2-enoil] -1- (4-morfolin-4ilfenil)piridazin-4(1H)-ona
3-[(4-Morfolin-4-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (500 mg, 1,73 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-Dimetilformamida dimetil acetal. A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada sob pressão reduzida dando o composto titular como um óleo castanho que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,85-2,90 (3H, m), 3,10-3,14 (3H, m), 3,18-3,21 (4H, m), 3,85-3,88 (4H, m), 5,63-5,66 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,94-6,96 (2H, m), 7,45-7,48 (2H, m), 7,72 (1H, brs), 8,12 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Exemplo de referência 204
3-Acetil-1-(2-fluoro-5-iodofenil)-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona
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A uma mistura de 1-(2-fluoro-5-iodofenil)-N,5-dimetóxi-Nmetil-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida (4,33 g, 10,0 mmol) em THF (1,0 L) adicionou-se MeMgBr (1,0 M em THF, 20,0 ml, 20,0 mmol) a -78 °C sob N2. A mistura foi agitada a -78 °C durante 2 h. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl a -78 °C. A mistura foi diluída com solução aquosa saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/EtOAc = de 50/50 a 0/100 e EtOAc/MeOH = 100/0 a 0/100) e triturada com EtOAc/hexano dando o composto titular (3,58 g, 92 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): δ ppm 2,50 (3H, s), 3,80 (3H, s), 7,38 (1H, dd, J = 11,0, 8,7 Hz), 7,95 (1H, ddd, J = 8,7, 4,5, 2,3 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 7,2, 2,3 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Exemplo de referência 205
1-[2-Fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-N,5-dimetóxi-N-metil-4oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida
Uma suspensão de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-N,5-dimetóxi-Nmetil-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida (1,73 g, 4 mmol), pirazol (0,408 g, 6 mmol), Cu2O (0,057 g, 0,4 mmol), salicilaldoxima (0,219 g, 1,6 mmol), e Cs2CO3 (2,60 g, 8 mmol) em CH3CN (8 ml) foi refluxada durante 6
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264/447 h sob atmosfera de Ar. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílicagel eluindo com AcOEt e recristalizado de MeOH/H2O dando o composto titular (0,370 g, 25 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 187-189 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCB): δ ppm 3,40 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,55 (1H, dd, J = 1,5, 2,3 Hz), 7,60 (1H, ddd, J = 1,1, 2,3, 9,0 Hz), 7,717,77 (3H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,6 Hz). Calc. analit. para C17H16FN5O4: C, 54,69; H, 4,32; N, 18,76. Encontrado: C, 54,58; H, 4,40; N, 18,67.
Exemplo de referência 206
3-Acetil-1 -[2-fluoro-4- (1 H-pirazol-1 -il)fenil] -5metoxipiridazin-4(1H)-ona
MeMgBr (solução 1 M em THF, 2,8 ml, 2,8 mmol) foi adicionada por gotejamento a -78 °C a uma solução de 1-[2-fluoro-4-(1Hpirazol-1-il)fenil]-N,5-dimetóxi-N-metil-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3carboxamida (351 mg, 0,94 mmol) em THF (100 ml). Após agitação durante 1 h, a mistura de reação foi extinta com solução aquosa de HCl 1 M e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com AcOEt e recristalizado de MeOH/H2O dando o composto titular (223 mg, 72 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 159-161 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm
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2,69 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,56 (1H, dd, J = 1,5, 2,3 Hz), 7,64 (1H, ddd, J = 1,1, 2,3, 9,0 Hz), 7,71-7,79 (4H, m), 7,99 (1H, d, J = 2,6 Hz). Calc. analit. para C16H13FN4O3: C, 58,54; H, 3,99; N, 17,07. Encontrado: C, 58,42; H, 4,01; N, 16,98.
Exemplo de referência 207 4-metóxi-3-oxo-2-(piridin-3-il-hidrazono)butanoato de metila
O
CO2 Me hNn
Uma solução de 3-aminopiridina (20 g, 210 mmol) em solução aquosa de HCl 6 M (200 ml, 1200 mmol) foi resfriada com banho de gelo. À solução adicionou-se por gotejamento uma solução de nitrito de sódio (18 g, 260 mmol) em água (40 ml). Após agitação a 0 °C durante 5 min, a mistura foi adicionada a uma mistura de acetato de sódio (130 g, 1300 mmol) e 4metoxiacetoacetato de metila (28 ml, 210 mmol) em EtOH (300 ml) e água (150 ml) a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h. A mistura foi diluída com água (150 ml), extraída com AcOEt (500 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (300 ml x 3) e salmoura (300 ml), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida dando o composto titular (52 g, 97 % de rendimento) como um óleo castanho: RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,50 (3H x 1/2, s), 3,51 (3H x 1/2, s), 3,89 (3H x 1/2, s), 3,93 (3H x 1/2, s), 4,67 (2H x 1/2, s), 4,70 (2H x 1/2, s), 7,35-7,43 (1H, m), 7,67-7,74 (1H x 1/2, m), 7,84-7,91 (1H x 1/2, m), 8,41-8,49 (1H, m), 8,64-8,71 (1H, m), 12,90 (1H x 1/2, s), 14,76 (1H x 1/2, brs).
Exemplo de referência 208
5-metóxi-4-oxo-1-piridin-3-il-1,4-diidropiridazina-3carboxilato de metila
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Uma mistura de 4-metóxi-3-oxo-2-(piridin-3-il-hidrazono) butanoato de metila (52 g, 210 mmol) em N,N-dimetilformamida dimetil acetal (80 ml, 600 mmol) foi refluxada durante 30 min. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente e deixada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os cristais formados foram recolhidos por meio de filtração e lavados com AcOEt dando o composto titular (35 g, 64 % de rendimento) como cristais amarelos claros: RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,98 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,48-7,54 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,04 (1H, ddd, J = 8,4, 2,6,
1,5 Hz), 8,71 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,93 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Exemplo de referência 209
Cloridrato de ácido 5-metóxi-4-oxo-1-piridin-3-il-1,4diidropiridazina-3-carboxílico
Uma solução de 5-metóxi-4-oxo-1-piridin-3-il-1,4diidropiridazina-3-carboxilato de metila (2,0 g, 7,7 mmol) em solução aquosa de HCl 6 M (20 ml) foi refluxada durante 4 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida dando o composto titular (2,1 g, 95 % de rendimento) como cristais brancos-sujos: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,98 (3H, s), 7,78 (1H, dd, J = 8,7, 4,5 Hz), 8,36-8,42 (1H, m), 8,79 (1H, dd, J = 4,5, 1,1
Hz), 9,02 (1H, s), 9,15 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Exemplo de referência 210
N,5-Dimetóxi-N-metil-4-oxo-1-piridin-3-il-1,4diidropiridazina-3-carboxamida
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 279/852
267/447
MeO
,Me
N
OMe
Uma mistura de cloridrato de ácido 5-metóxi-4-oxo-1-piridin3-il-1,4-diidropiridazina-3-carboxílico (1,0 g, 3,5 mmol), cloridrato de N,Odimetilidroxilamina (0,52 g, 5,3 mmol), TEA (1,5 ml, 11 mmol) e tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (1,2 g, 3,9 mmol) em DMF (15 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com AcOEt. O precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel básico (0/100-20/80 MeOH/AcOEt) dando o composto titular (0,81 g, 79 % de rendimento) como cristais brancos: RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,41 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,48 (1H, dd, J = 8,3, 4,5 Hz), 7,97 (1H, s), 8,00-8,05 (1H, m), 8,67 (1H, dd, J = 4,5, 1,3 Hz), 8,91 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Exemplo de referência 211 3-Acetil-5-metóxi-1-piridin-3-ilpiridazin-4(1H)-ona
O O
MeO
Me
A uma solução de N,5-dimetóxi-N-metil-4-oxo-1-piridin-3-il-
1,4-diidropiridazina-3-carboxamida (0,40 g, 1,4 mmol) em THF (10 ml) adicionou-se por gotejamento MeMgBr 1 M em THF (3,0 ml, 3,0 mmol) a 78 °C. Após agitação a -78 °C durante 2 h, a mistura foi extinta com água (0,5 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre CHCl3 (25 ml) e salmoura. A camada aquosa foi extraída com CHCl3 (25 ml x 3). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão
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268/447 reduzida dando o composto titular (0,21 g, 62 % de rendimento) como cristais amarelos: RMN 1H (300 MHz, CDCE): δ ppm 2,70 (3H, s), 3,97 (3H, s), 7,49-7,56 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,01-8,08 (1H, m), 8,72 (1H, dd, J = 4,7, 1,3 Hz), 8,95 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Exemplo de referência 212
2-[(4-bromo-2,5-difluorofenil)hidrazono] -4-metóxi-3 oxobutanoato de metila
Br
Uma solução de NaNO2 (7,9 g, 115 mmol) em H2O (20 ml) foi adicionada por gotejamento a 0 °C a uma mistura de 4-bromo-2,5difluoroanilina (20 g, 96 mmol) e solução aquosa de HCl 6 M (96 ml, 576 mmol). Após agitação durante 15 min, a solução aquosa resultante foi adicionada a uma suspensão de 4-metoxiacetoacetato de metila (12,4 ml, 96 mmol) e NaOAc (34 g, 576 mmol) em MeOH (165 ml) pré-resfriado a 0 °C. O precipitado foi recolhido por meio de filtração, lavado com água e secado à temperatura ambiente dando o composto titular (37 g, 100 % de rendimento) como um sólido vermelho: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,34 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,68 (2H, s), 7,70 (1H, dd, J = 9,7, 7,0 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 10,6, 6,1 Hz), 12,16 (1H, s).
Exemplo de referência 213
1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-5-metóxi-4-oxo-1,4diidropiridazina-3-carboxilato de metila
Br
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 281/852
269/447
Uma solução de 2-[(4-bromo-2,5-difluorofenil)hidrazono]-4metóxi-3-oxobutanoato de metila (33 g, 90 mmol) em N,N-dimetilformamida dimetil acetal (72 ml) foi agitada a 110 °C durante 3 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se MeOH e sílica-gel. A mistura foi evaporada e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (1/0 a 0/1) e então AcOEt/MeOH (4/1) dando o composto titular (27,9 g, 83 % de rendimento) como uma goma castanha: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s), 8,01 (1H, dd, J = 8,7, 6,8 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 9,8, 6,0 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,5 Hz). LC-MS (ESI) m/z 376 [M + H]+.
Exemplo de referência 214 ácido 1 -(4-bromo-2,5-difluorofenil)-5-metóxi-4-oxo-1,4diidropiridazina-3-carboxílico
Br
Uma solução de 1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-5-metóxi-4oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxilato de metila (25 g, 68 mmol) e solução aquosa de NaOH 2 M (68 ml) em EtOH (68 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido por meio de evaporação e a resultante solução aquosa foi acidificada com solução aquosa de HCl 6 M (12 ml). O precipitado foi recolhido por meio de filtração e azeotropizada com tolueno dando o composto titular (25 g, 100 % de rendimento) como um sólido castanho: LC-MS (ESI) m/z 376 [M + H]+.
Exemplo de referência 215
- (4-Bromo-2,5-difluorofenil)-N,5-dimetóxi-N-metil-4-oxo-
1,4-diidropiridazina-3-carboxamida
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 282/852
270/447
Uma mistura de ácido 1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-5-metóxi4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxílico (25 g, 83 mmol), cloridrato de N,Odimetilidroxilamina (8,9 g, 91 mmol), HOBt (12 g, 91 mmol), trietilamina (24 ml, 174 mmol) e WSC (17 g, 91 mmol) em DMF (160 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi diluída com AcOEt, lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com Hexano/AcOEt (1/0 a 0/1) e então AcOEt/MeOH (10/1) dando o composto titular (11 g, 31 % de rendimento) como um sólido amarelo: LC-MS (ESI) m/z 405 [M + H]+.
Exemplo de referência 216
3-Acetil-1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-5-metoxipiridazin-
4(1H)-ona
Uma solução de 1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-N,5-dimetóxi-N-metil-4-oxo-
1,4-diidropiridazina-3-carboxamida (5,0 g, 12 mmol) em THF (100 ml) foi adicionada por gotejamento a MeMgBr (1,0 M em THF, 50 ml, 50 mmol) a 78 °C sob N2. A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h. A reação foi extinta com solução aquosa de HCl 1 M (70 ml) a -78 °C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida dando o composto titular (3,6 g, 80 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN 1H (300 MHz,
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 283/852
271/447
DMSO-dô): δ ppm 2,50 (3H, s), 3,80 (3H, s), 8,03 (1H, dd, J = 8,9, 6,6 Hz),
8,17 (1H, dd, J = 10,0, 6,2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1,5 Hz). LC-MS (ESI) m/z 360 [M + H]+.
Exemplo de referência 217
5,5-Dimetil-1, 3-oxazolidin-2-ona
H
A mistura de 1-amino-2-metilpropan-2-ol (1,03 g, 11,6 mmol) e CDI (1,87 g, 11,6 mmol) em THF (40 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (AcOEt/ hexano = 25 %100 %) dando o composto titular (1,13 g, 85 % de rendimento) como um sólido incolor: RMN 1H (300 MHz, CDCh): δ ppm 1,48 (6H, s), 3,35 (2H, s), 5,86 (1H, brs)
Exemplo de referência 218
4-Oxa-6-azaspiro[2,4]heptan-5-ona
H zN^O
Jho
Uma solução de 1-(aminometil)ciclopropanol (0,58 g, 6,7 mmol) e CDI (1,1 g, 6,7 mmol) em THF (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel (25/75-70/30 de AcOEt/hexano) dando o composto titular (0,42 g, 56 % de rendimento) como cristais brancos: RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 0,68-0,75 (2H, m), 1,201,27 (2H, m), 3,68 (2H, s), 5,48 (1H, brs).
Exemplo de referência 219
1-(4-Iodo-2-metoxifenil)-N,5-dimetóxi-N-metil-4-oxo-1,4diidropiridazina-3-carboxamida
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 284/852
272/447
Uma solução de NaNO2 (24,8 g, 360 mmol) em H2O (75 ml) foi adicionada por gotejamento a 0 °C a uma mistura de 2-fluoro-4iodoanilina (71,1 g, 300 mmol) e solução aquosa de HCl 6 M (300 ml). Após agitação durante 15 min, a solução aquosa resultante foi adicionada a uma suspensão de 4-metoxiacetoacetato de metila (43,8 g, 300 mmol) e NaOAc (147,6 g, 1,8 mol) em MeOH (600 ml) pré-resfriado a 0 °C. O precipitado foi recolhido por meio de filtração, lavado com água, secado ao ar de um dia para o outro. Uma solução do produto em N,N-dimetilformamida dimetil acetal (450 ml) foi refluxada durante 4 h. Após resfriar à temperatura ambiente, o precipitado foi recolhido por meio de filtração e enxaguado com hexano/AcOEt (1/1). Os produtos resultantes (54 g) foram usados na reação seguinte sem purificação adicional.
A uma suspensão dos produtos (54 g) em THF/MeOH (1/1, 400 ml) adicionou-se solução aquosa de NaOH a 10 % (200 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 min. À suspensão adicionou-se 10 % solução aquosa de HCl (200 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Os precipitados foram recolhidos por meio de filtração e enxaguados com iPr2O. Os produtos resultantes (45 g) foram usados na reação seguinte sem purificação adicional.
Uma mistura dos produtos (45 g), cloridrato de Nmetoximetanamina (12,4 g, 127 mmol), HOBt (18,7 g, 138 mmol), WSC (26,5 g, 138 mmol) e Et3N (48,2 ml, 346 mmol) em DMF (500 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi repartida entre AcOEt e H2O, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de NaCl, secada sobre Na2SO4 e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (AcOEt/MeOH = de 100/0 a 95/5)
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 285/852
273/447 dando o composto titular (32,7 g, 20 % de rendimento) como um sólido branco e 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-N,5-dimetóxi-N-metil-4-oxo-1,4diidropiridazina-3-carboxamida (10 g, 6 % de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (300 MHz, CDCb): δ ppm 3,38 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,89 (3H, s), 7,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,77 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 446 [M + H]+..
Exemplo de referência 220
N,5-Dimetóxi-1-[2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-N-metil-
4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida
MeO
Uma suspensão de 1-(4-iodo-2-metoxifenil)-N,5-dimetóxi-Nmetil-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida (10,7 g, 24 mmol), pirazol (1,63 g, 24 mmol), Cu2O (0,343 g, 2,4 mmol), salicilaldoxima (1,32 g, 9,6 mmol), e Cs2CO3 (15,6 g, 48 mmol) em CH3CN (100 ml) foi refluxada durante 4 h sob atmosfera de Ar. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com AcOEt/THF (1/0-0/1) dando o composto titular (6,32 g, 68 % de rendimento) como um sólido amorfo amarelo claro: RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,39 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,99 (3H, s), 6,53 (1H, dd, J = 1,9, 2,3 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,84 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Exemplo de referência 221
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 286/852
274/447
3-Acetil-5 -metóxi-1 - [2-metóxi-4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil] piridazin-4(1H)-ona
MeMgBr (solução 1 M em THF, 50 ml, 50 mmol) foi adicionado por gotejamento a -78 °C a uma solução de N,5-dimetóxi-1-[2metóxi-4-(1H-pirazol-1 -il)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3carboxamida (6,32 g, 16,4 mmol) em THF (100 ml). Após agitação durante 1 h, a mistura de reação foi extinta com solução aquosa de HCl 1 M e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com AcOEt e recristalizado de MeOH dando o composto titular (1,53 g, 27 % de rendimento) como prismas amarelos claros: p.f. 193-196 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2,69 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,00 (3H, s), 6,54 (1H, dd, J = 1,9, 2,3 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,77-7,78 (2H, m), 8,00 (1H, d, J = 2,3 Hz). Calc. analit. para C17H16N4O4: C, 59,99; H, 4,74; N, 16,46. Encontrado: C, 59,68; H, 5,00; N, 16,26.
Exemplo de referência 222
4- (2,3-Difluoro-4-nitrofenil)morfolina
Uma mistura de 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenzeno (4,0 ml, 35 mmol), morfolina (3,1 ml, 35 mmol), e K2CO3 (4,8 g, 35 mmol) em DMSO (35 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 287/852
275/447 foi diluída com AcOEt e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de AcOEt dando o composto titular (11,5 g, 67 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,09-3,51 (4H, m), 3,58-4,08 (4H, m), 6,98 (1H, ddd, J = 9,8, 8,1, 2,1 Hz), 7,94 (1H, ddd, J = 9,9, 8,0, 2,1 Hz). LC-MS (ESI) m/z 245 [M + H]+.
Exemplo de referência 223
2,3-Difluoro-4-morfolin-4-ilanilina
Uma mistura de 4-(2,3-difluoro-4-nitrofenil)morfolina (11,5 g, 47 mmol) e 10 % Pd-C (50 % molhado, 1,2 g) em EtOH (150 ml) foi hidrogenada durante 5 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada com celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de iPr2O/AcOEt dando o composto titular (8,7 g, 86 % de rendimento) como um pó vermelho claro: RMN 1H (300 MHz, DMSOd6): δ ppm 2,77-2,95 (4H, m), 3,60-3,79 (4H, m), 5,07 (2H, s), 6,49 (1H, td, J = 9,0, 1,9 Hz), 6,62 (1H, td, J = 8,9, 2,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 215 [M + H]+.
Exemplo de referência 224
2-[(2,3-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)hidrazono]-4-metóxi-3oxobutanoato de metila
Uma solução de NaNO2 (3,4 g, 49 mmol) em H2O (10 ml) foi adicionada por gotejamento a 0 °C a uma mistura de 2,3-difluoro-4-morfolin
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 288/852
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4-ilanilina (8,7 g, 41 mmol) e solução aquosa de HCl 6 M (41 ml, 244 mmol). Após agitação durante 15 min, a solução aquosa resultante foi adicionada a uma suspensão de 4-metoxiacetoacetato de metila (5,2 ml, 41 mmol) e NaOAc (14,3 g, 244 mmol) em MeOH (40 ml) pré-resfriado a 0 °C. A mistura foi ajustada em pH 7 com solução aquosa de NaOH 1 M (200 ml). O precipitado foi recolhido por meio de filtração, lavado com água e secado à temperatura ambiente dando o composto titular (4,7 g, 31 % de rendimento) como um sólido vermelho: LC-MS (ESI) m/z 372 [M + H]+.
Exemplo de referência 225
- (2,3-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5-metóxi-4-oxo-1,4diidropiridazina-3-carboxilato de metila
Uma solução de 2-[(2,3-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil) hidrazono]-4-metóxi-3-oxobutanoato de metila (4,7 g, 13 mmol) em N,Ndimetilformamida dimetil acetal (20 ml) foi agitada a 100 °C durante 80 min. Após resfriar à temperatura ambiente, o precipitado foi recolhido por meio de filtração e lavado com iPr2O dando o composto titular (4,1 g, 84 % de rendimento) como um pó castanho: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,13 (4H, dt, J = 4,4, 2,5 Hz), 3,49-4,05 (10H, m), 7,03 (1H, td, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,51 (1H, td, J = 8,5, 2,3 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1,5 Hz). LC-MS (ESI) m/z 382 [M + H]+.
Exemplo de referência 226 ácido 1 -(2,3-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5-metóxi-4-oxo-
1,4-diidropiridazina-3-carboxílico
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 289/852
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Uma solução de 1-(2,3-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5metóxi-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxilato de metila (4,1 g, 11 mmol) e solução aquosa de NaOH 2 M (11 ml, 22 mmol) em EtOH (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. À mistura adicionou-se solução aquosa 5 de HCl 1 M (21 ml). O precipitado foi recolhido por meio de filtração e secado sobre sob pressão reduzida dando o composto titular (3,8 g, 98 % de rendimento) como um sólido branco: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,06-3,23 (4H, m), 3,66-3,82 (4H, m), 3,88 (3H, s), 6,84-7,27 (1H, m), 7,367,74 (1H, m), 8,86 (1H, d, J = 1,1 Hz), 14,95 (1H, brs). LC-MS (ESI) m/z 368 10 [M + H]+.
Exemplo de referência 227
- (2,3-Difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-N,5-dimetóxi-N-metil-4oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida
Uma mistura de ácido 1-(2,3-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-515 metóxi-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxílico (3,8 g, 10 mmol), cloridrato de N,O-dimetilidroxilamina (1,1 g, 11 mmol), HOBt (1,5 g, 11 mmol), trietilamina (2,9 ml, 21 mmol) e WSC (2,2 g, 11 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com AcOEt, lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 290/852
278/447 sob pressão reduzida dando o composto titular (3,3 g, 77 % de rendimento) como um sólido castanho: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,05-3,18 (4H, m), 3,24 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,68-4,02 (7H, m), 7,03 (1H, td, J = 8,8,
2,1 Hz), 7,27-7,81 (1H, m), 8,50 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 411 [M + H]+.
Exemplo de referência 228
-Acetil-1 -(2,3-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5 metoxipiridazin-4(1H)-ona
Uma solução de 1-(2,3-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-N,5dimetóxi-N-metil-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida (1,1 g, 2,6 mmol) em THF (25 ml) foi adicionada por gotejamento a MeMgBr (1,0 M em THF, 11 ml, 11 mmol) a -78 °C sob N2. A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h. A reação foi extinta com solução aquosa de HCl 1 M (11 ml) a 78 °C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente, diluída com AcOEt, e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de iPr2O/AcOEt dando o composto titular (870 mg, 92 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,49 (3H, s), 2,90-3,28 (4H, m), 3,64-4,01 (7H, m), 7,05 (1H, td, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,53 (1H, td, J = 8,6, 2,5 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 366 [M + H]+.
Exemplo de referência 229
4-(2,5-Difluoro-4-nitrofenil)morfolina
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 291/852
279/447
Uma mistura de 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenzeno (4,0 ml, 35 mmol), morfolina (3,1 ml, 35 mmol), e K2CO3 (4,8 g, 35 mmol) em DMSO (35 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com AcOEt e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de AcOEt dando o composto titular (10 g, 63 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,153,49 (4H, m), 3,50-3,90 (4H, m), 7,13 (1H, dd, J = 14,3, 7,5 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 13,6, 7,5 Hz). LC-MS (ESI) m/z 245 [M + H]+.
Exemplo de referência 230
2,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilanilina
Uma mistura de 4-(2,5-difluoro-4-nitrofenil)morfolina (11 g, 44 mmol) e 10 % Pd-C (50 % molhado, 1,1 g) em EtOH (150 ml) foi hidrogenada durante 5 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de iPr2O/AcOEt dando o composto titular (8,6 g, 91 % de rendimento) como um pó vermelho claro: RMN 1H (300 MHz, DMSOd6): δ ppm 2,66-2,95 (4H, m), 3,56-3,83 (4H, m), 5,00 (2H, s), 6,55 (1H, dd, J = 13,8, 8,5 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 12,8, 8,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 215 [M + H]+.
Exemplo de referência 231
2-[(2,5-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)hidrazono]-4-metóxi-3Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 292/852
280/447 oxobutanoato de metila
Uma solução de NaNO2 (3,3 g, 48 mmol) em H2O (10 ml) foi adicionada por gotejamento a 0 °C a uma mistura de 2,5-difluoro-4-morfolin4-ilanilina (8,6 g, 40 mmol) e solução aquosa de HCl 6 M (40 ml, 240 mmol). Após agitação durante 15 min, a solução aquosa resultante foi adicionada a uma suspensão de 4-metoxiacetoacetato de metila (5,2 ml, 40 mmol) e NaOAc (14 g, 240 mmol) em MeOH (40 ml) pré-resfriado a 0 °C. A mistura foi ajustada em pH 7 com solução aquosa de NaOH 1 M (200 ml). O precipitado foi recolhido por meio de filtração, lavado com água e secado à temperatura ambiente dando o composto titular (9,51 g, 64 % de rendimento) como um sólido vermelho: LC-MS (ESI) m/z 372 [M + H]+.
Exemplo de referência 232
- (2,5-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5-metóxi-4-oxo-1,4diidropiridazina-3-carboxilato de metila
Uma solução de 2-[(2,5-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil) hidrazono]-4-metóxi-3-oxobutanoato de metila (2,8 g, 7,5 mmol) em N,Ndimetilformamida dimetil acetal (18 ml) foi agitada a 100 °C durante 80 min. Após resfriar à temperatura ambiente, o precipitado foi recolhido por meio de filtração e lavado com iPr2O dando o composto titular (2,7 g, 95 % de
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281/447 rendimento) como um pó castanho: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,12 (4H, dt, J = 4,4, 2,5 Hz), 3,48-4,31 (10H, m), 7,18 (1H, dd, J = 12,5, 7,6 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 12,5, 7,2 Hz), 8,50 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 382 [M + H]+.
Exemplo de referência 233 ácido 1-(2,5-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5-metóxi-4-oxo-
1,4-diidropiridazina-3-carboxílico
Uma solução de 1-(2,5-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5metóxi-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxilato de metila (2,7 g, 7,1 mmol) e solução aquosa de NaOH 2 M (7,2 ml, 14,4 mmol) em EtOH (14 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. À mistura adicionou-se solução aquosa de HCl 1 M (14 ml). O precipitado foi recolhido por meio de filtração e secado sobre sob pressão reduzida dando o composto titular (2,5 g, 96 % de rendimento) como um sólido branco: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,00-3,24 (4H, m), 3,67-3,82 (4H, m), 3,88 (3H, s), 7,23 (1H, dd, J = 12,7, 7,7 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 12,8, 7,2 Hz), 8,83 (1H, d, J = 1,1 Hz), 14,95 (1H, brs). LC-MS (ESI) m/z 368 [M + H]+.
Exemplo de referência 234
- (2,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-N,5-dimetóxi-N-metil-4oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida
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282/447
Uma mistura de ácido 1-(2,5-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5metóxi-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxílico (2,5 g, 6,8 mmol), cloridrato de N,O-dimetilidroxilamina (0,73 g, 7,5 mmol), HOBt (1,0 g, 7,5 mmol), trietilamina (2,0 ml, 14 mmol) e WSC (1,4 g, 7,5 mmol) em DMF (28 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com AcOEt, lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida dando o composto titular (1,6 g, 58 % de rendimento) como um sólido castanho: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,01-3,19 (4H, m), 3,24 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,62-3,91 (7H, m), 7,17 (1H, dd, J = 12,7, 7,7 Hz), 7,62-7,82 (1H, m), 8,48 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 411 [M + H]+.
Exemplo de referência 235
3-Acetil-1-(2,5-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5 metoxipiridazin-4(1H)-ona
Uma solução de 1-(2,5-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-N,5dimetóxi-N-metil-4-oxo-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida (0,51 g, 1,2 mmol) em THF (40 ml) foi adicionada por gotejamento a MeMgBr (1,0 M em THF, 5,0 ml, 5,0 mmol) a -78 °C sob N2. A mistura foi agitada a -78 °C durante 2 h. A reação foi extinta com solução aquosa de HCl 1 M (5,0 ml) a 78 °C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente, diluída com AcOEt, e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, e
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283/447 concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com AcOEt/MeOH (de 10/0 a 10/1) dando o composto titular (340 mg, 75 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,49 (3H, s), 2,91-3,21 (4H, m), 3,54-3,89 (7H, m), 7,19 (1H, dd, J = 12,7, 7,7 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 12,8, 7,2 Hz), 8,46 (1H, d, J = 1,5 Hz). LC-MS (ESI) m/z 366 [M + H]+.
Exemplo 1
3-[1-(4-Metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona
F3C
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (337 mg, 1,0 mmol) em etanol (100 ml) adicionou-se cloridrato de 4-metilfenilidrazina (237 mg, 1,5 mmol) e Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol). A mistura foi agitada a 100 oC durante 3 h e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Cromatografia HPLC preparativa deu 3-[1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona como um sólido amarelo claro (108 mg, 27 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-dô): δ ppm 2,33 (s, 3H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 4H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,62 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,81 (d, J =
1,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 397,15,; p.f. 164-165 °C.
Exemplo 2
3-[1-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona
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284/447
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (337 mg, 1,0 mmol) em etanol (100 ml) adicionou-se cloridrato de 4-fluorofenilidrazina (244 mg, 1,5 mmol) e Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol). A mistura foi agitada a 100 oC durante 3 h e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Cromatografia HPLC preparativa deu 3-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona como um sólido castanho claro (119 mg, 30 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-dô): δ ppm 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29-7,24 (m, 3H), 7,50-7,45 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,68(d, J = 8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 401,14,; p.f. 130-131 °C.
Exemplo 3
3-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (337 mg, 1,0 mmol) em etanol (100 ml) adicionou-se cloridrato de 4-clorofenilidrazina (269 mg, 1,5 mmol) e Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol). A mistura foi agitada a 100 oC durante 3 h e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Cromatografia HPLC preparativa deu 3-[1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona como um sólido castanho claro (126 mg, 30 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-dô): δ ppm 6,69 (d, J = 8 Hz, 1H),
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285/447
7,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 4H), 7,57 (m, 2H), 7,68 (t, J = 8 Hz,
1H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 8 Hz, 1H).
LC-MS (MH+) 417,08,; p.f. 166-167 °C.
Exemplo 4
3-[1- (4-Metoxifenil)-1 H-pirazol-5-il] -1- [3-(trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (337 mg, 1,0 mmol) em etanol (100 ml) adicionou-se cloridrato de 4-metoxifenilidrazina (262 mg, 1,5 mmol) e Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol). A mistura foi agitada a 100 oC durante 3 h e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Cromatografia HPLC preparativa deu 3-[1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona como um sólido amarelo claro (154 mg, 37 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-dô): δ ppm 3,76 (s, 3H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,62 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+)
413,16, ; p.f. 173-174 °C.
Exemplo 5
3-[1-(3-Metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 298/852
286/447 (trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (337 mg, 1,0 mmol) em etanol (100 ml) adicionou-se cloridrato de 3-metilfenilidrazina (237 mg, 1,5 mmol) e Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol). A mistura foi agitada a 100 oC durante 3 h e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Cromatografia HPLC preparativa deu 3-[1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona como um sólido amarelo claro (84 mg, 21 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-dô): δ ppm 2,31 (s, 3H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,62 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 397,18,; p.f. 142-143 °C.
Exemplo 6 3-[1-(3-Fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (674 mg, 2,0 mmol) em etanol (200 ml) adicionou-se cloridrato de 3-fluorofenilidrazina (488 mg, 3,0 mmol) e Et3N (0,56 ml, 4,0 mmol). A mistura foi agitada a 100 oC durante 3 h e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Cromatografia HPLC preparativa deu 3-[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona como um sólido amarelo claro (201 mg, 25 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-dô): δ ppm 6,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (q, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 401,14,; p.f. 104-105 °C.
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Exemplo 7
3-[1- (2-Metilfenil)-1 H-pirazol-5-il] -1-[3- (trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (337 mg, 1,0 mmol) em etanol (100 ml) adicionou-se cloridrato de 2-metilfenilidrazina (237 mg, 1,5 mmol) e Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol). A mistura foi agitada a 100 oC durante 3 h e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Cromatografia HPLC preparativa deu 3-[1-(2-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona como um sólido rosa claro (85 mg, 21 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,92 (s, 3H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 397,11,; p.f. 126-127 °C.
Exemplo 8
3-[1-(2-Clorofenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (674 mg, 2,0 mmol) em etanol (200 ml) adicionou-se cloridrato de 2-clorofenilidrazina (538 mg, 3,0 mmol) e Et3N (0,56 ml, 4,0 mmol). A mistura foi agitada a 100 oC durante 3 h e o
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288/447 solvente foi removido sob pressão reduzida. Cromatografia HPLC preparativa deu 3-[1 -(2-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il]-1 - [3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona como um sólido amarelo claro (280 mg, 34 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-dô): δ ppm 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61-7,48 (m, 7H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 417,08,; p.f. 139-140 °C.
Exemplo 9 3-[1-(2-Metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (337 mg, 1,0 mmol) em etanol (100 ml) adicionou-se cloridrato de 2-metoxifenilidrazina (262 mg, 1,5 mmol) e Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol). A mistura foi agitada a 100 oC durante 3 h e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Cromatografia HPLC preparativa deu 3-[1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona como um sólido amarelo claro (78 mg, 19 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-dô): δ ppm 3,46 (s, 3H), 6,69 (d, J = 8Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 413,16,; p.f. 146-147 °C.
Exemplo 10
3-(1-Fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona
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289/447
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (337 mg, 1,0 mmol) em etanol (100 ml) adicionou-se fenilidrazina (163 mg, 1,5 mmol). A mistura foi agitada a 100 oC durante 3 h, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Cromatografia HPLC preparativa deu 3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona como um sólido cinza (55 mg, 15 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-dô): δ ppm 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,48-7,39 (m, 6H), 7,51 (s, 1H), 7,61 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 383,15,; p.f. 156-157 °C.
Exemplo 11
3-(1-Fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[4-(trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[4(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (bruta 718 mg, 2,13 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (345 mg, 3,20 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com 1N solução aquosa de HCl e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[4Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 302/852
290/447 (trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (100 mg, 12 % para duas etapas) como um sólido amarelo.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,447,50 (m, 4H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN a 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,422 min; MS Calcd.: 382, MS Encontrado: 383 (M++H).; p.f. 237-238 °C.
Exemplo 12
-(3-Clorofenil)-3-(1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1H)ona
A uma solução de 1-(3-clorofenil)-3-[3-(dimetilamino)prop-2enoil]piridazin-4(1H)-ona (bruta 573 mg, 1,89 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (306 mg, 2,84 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 1-(3-clorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin4(1H)-ona (125 mg, 19 % para duas etapas) como um sólido amarelo.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-dô): δ ppm 6,71-6,74 (m, 2H), 6,80-6,83 (m, 1H), 7,22-7,25 (m, 2H), 7,39-7,49 (m, 6H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,150 min; MS Calcd.: 348,
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291/447
MS Encontrado: 349 (M++H).; p.f. 146-147 °C.
Exemplo 13
- (2-Metoxifenil)-3- (1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1H)ona
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(2metoxifenil)piridazin-4(1H)-ona (bruta 639 mg, 2,14 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (347 mg, 3,21 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 1-(2-metoxifenil)-3-(1-fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (35 mg, 5 % para duas etapas) como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): δ ppm 3,82 (s, 3H), 6,37 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,78-6,83 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,21-7,41 (m, 6H), 7,76 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 10,4 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 2,589 min; MS Calcd.: 344, MS Encontrado: 345 (M++H).; p.f. 153-154 °C.
Exemplo 14
1-(4-Metoxifenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)ona
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292/447
OMe
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4metoxifenil)piridazin-4(1H)-ona (bruta 640 mg, 2,14 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (347 mg, 3,21 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 1-(4-metoxifenil)-3-(1-fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (127 mg, 17 % para duas etapas) como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCE): δ ppm 3,81 (s, 3H), 6,67-6,76 (m, 5H), 7,38-7,44 (m, 6H), 7,78 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 10,4 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 2,639 min; MS Calcd.: 344, MS Encontrado: 345 (M++H).; p.f. 179-180 °C.
Exemplo 15 1-(3-Fluorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)ona
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(3fluorofenil)piridazin-4(1H)-ona (bruta, 840 mg, 2,93 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (474 mg, 4,39 mmol). A mistura foi
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293/447 refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 1-(3-fluorofenil)-3-(1-fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (169 mg, 17 % para duas etapas) como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCF): δ ppm 6,36-6,41 (m, 1H), 6,686,75 (m, 2H), 6,95-7,01 (m, 1H), 7,24-7,32 (m, 1H), 7,38-7,49 (m, 6H), 7,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 10,4 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 2,834 min; MS Calcd.: 332, MS Encontrado: 333 (M++H).; p.f. 170-171 °C.
Exemplo 16 1-(2-Fluorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)ona
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(2fluorofenil)piridazin-4(1H)-ona (bruta 776 mg, 2,70 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (438 mg, 4,10 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 1-(2-fluorofenil)-3-(1-fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (278 mg, 31 % para duas etapas) como um sólido amarelo.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 6,39-6,46 (m, 1H), 6,65
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294/447 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97-7,03 (m, 1H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,27-7,46 (m, 7H),
7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 2,4 Hz, 1H); LCMS (fase móvel:
de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt =
2,634 min; MS Calcd.: 332, MS Encontrado: 333 (M++H).; p.f. 124-125 °C.
Exemplo 17
1-(4-Fluorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)ona
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4fluorofenil)piridazin-4(1H)-ona (bruta 840 mg, 2,93 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (474 mg, 4,39 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 1-(4-fluorofenil)-3-(1-fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (260 mg, 27 % para duas etapas) como um sólido castanho.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-dô): δ ppm 6,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 3H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 3H), 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 2,779 min; MS Calcd.: 332, MS Encontrado: 333 (M++H).; p.f. 252-253 °C.
Exemplo 18
1-(4-Clorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 307/852
295/447 ona
ci
A uma solução de 1-(4-clorofenil)-3-[3-(dimetilamino)prop-2enoil]piridazin-4(1H)-ona (bruta, 764 mg, 2,52 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (408 mg, 3,78 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 1-(4-clorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin4(1H)-ona (70 mg, 8 % para duas etapas) como um sólido castanho.
RMN 1H (300 MHz, CDCE): δ ppm 6,68-6,73 (m, 3H), 7,24 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 2H), 7,38-7,46 (m, 6H), 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,180 min; MS Calcd.: 348, MS Encontrado: 349 (M++H).; p.f. 219-220 °C.
Exemplo 19
1-(2-Metilfenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
O
Me
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(2metilfenil)piridazin-4(1H)-ona (bruta, 1298 mg, 4,59 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (744 mg, 6,89 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em
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296/447 diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 1-(2-metilfenil)-3-(1-fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (180 mg, 12 % para duas etapas) como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCE): δ ppm 2,01 (s, 3H), 6,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,29-7,38 (m, 7H), 7,79-7,83 (m, 2H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 2,679 min; MS Calcd.: 328, MS Encontrado: 329 (M++H).; p.f. 120-121 °C.
Exemplo 20
1-(3-Metilfenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(3metilfenil)piridazin-4(1H)-ona (bruta, 650 mg, 2,29 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (370 mg, 3,44 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 1-(3-metilfenil)-3-(1-fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (55 mg, 7 % para duas etapas) como um sólido castanho.
RMN 1H (400 MHz, CDCE): δ ppm 2,32 (s, 3H), 6,60 (s, 1H), 6,72-6,74 (m, 2H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41-7,50 (m, 6H), 7,81 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 70 %
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297/447 de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 2,972 min; MS Calcd.: 328, MS Encontrado: 329 (M++H).; p.f. 115-116 °C.
Exemplo 21
1-(3-Metoxifenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)ona
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(3metoxifenil)piridazin-4(1H)-ona (bruta 640 mg, 2,14 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (347 mg, 3,21 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 1-(3-metoxifenil)-3-(1-fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (106 mg, 14 % para duas etapas) como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCE): δ ppm 3,76 (s, 3H), 6,46 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35-7,43 (m, 6H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 2,753 min; MS Calcd.: 344, MS Encontrado: 345 (M++H).; p.f. 110-111 °C.
Exemplo 22
3-(1-Fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[2-(trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 310/852
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[2(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (bruta 785 mg, 2,33 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (377 mg, 3,50 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[2(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (105 mg, 12 % para duas etapas) como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): δ ppm 6,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97-7,00 (m, 1H), 7,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27-7,35 (m, 5H), 7,57-7,60 (m, 2H), 7,75-7,81 (m, 3H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 2,896 min; MS Calcd.: 382, MS Encontrado: 383 (M++H).; p.f. 145-146 °C.
Exemplo 23
1-(4-Morfolin-4-ilfenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin4(1H)-ona
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4morfolin-4-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona (bruta, 1100 mg, 3,11 mmol) em 20 ml
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 311/852
299/447 de metanol adicionou-se fenilidrazina (504 mg, 4,67 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 1-(4-morfolin-4-ilfenil)-3-(1-fenil1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (95 mg, 8 % para duas etapas) como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3,19 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 6,71-6,79 (m, 5H), 7,40-7,48 (m, 6H), 7,82 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz,1H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 2,391 min; MS Calcd.: 399, MS Encontrado: 400 (M++H).; p.f. 205-206 °C.
Exemplo 24
1-Fenil-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1fenilpiridazin-4(1H)-ona (bruta 620 mg, 2,30 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (996 mg, 9,22 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 1-fenil-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (50 mg, rendimento de 7 % para duas etapas) como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCE): δ ppm 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81-6,84 (m, 2H), 7,29-7,30 (m, 3H), 7,40-7,47 (m, 6H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz,
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300/447
1H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 90 % de água e 10 % de
CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,548 min; MS Calcd.: 314,
MS Encontrado: 315 (M++H).; p.f. 179-180 °C.
Exemplo 25
1-(4-Metilfenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
Me
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4metilfenil)piridazin-4(1H)-ona (bruta, 600 mg, 2,12 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (916 mg, 8,48 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 1-(4-metilfenil)-3-(1-fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (50 mg, 7 % para duas etapas) como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCE): δ ppm 2,34 (s, 3H), 6,69 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40-7,47 (m, 6H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 90 % de água e 10 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,789 min; MS Calcd.: 328, MS Encontrado: 329 (M++H).; p.f. 182-183 °C.
Exemplo 26 1-[2-(Difluorometóxi)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5il)piridazin-4(1H)-ona
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301/447
A uma solução de 1-[2-(difluorometóxi)fenil]-3-[3(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona (bruta 622 mg, 1,85 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (800 mg, 7,40 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 1-[2-(difluorometóxi)fenil]-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (30 mg, 4 % para duas etapas) como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCL): δ ppm 6,38 (t, J = 72,0 Hz, 1H), 6,57-6,60 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,23-7,26 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 6H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 80 % de água e 20 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,317 min; MS Calcd.: 380, MS Encontrado: 381 (M++H).; p.f. 123-124 °C.
Exemplo 27
1-[3-(Difluorometóxi)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5il)piridazin-4(1H)-ona
A uma solução de 1-[3-(difluorometóxi)fenil]-3-[3(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona (bruta, 993 mg, 2,96 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (480 mg, 4,44 mmol). A
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302/447 mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 1-[3-(difluorometóxi)fenil]-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (160 mg, 14 % para duas etapas) como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCE): δ ppm 6,31 (s, 0,25*1H), 6,49 (s, 0,5*1H), 6,62 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 0,25*1H), 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,79 (dq, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72-7,48 (m, 6H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,027 min; MS Calcd.: 380, MS Encontrado: 381 (M++H).; p.f. 159-160 °C.
Exemplo 28
- [4- (Difluorometóxi)fenil] -3-(1 -fenil-1 H-pirazol-5 il)piridazin-4( 1 H)-ona
F
A uma solução de 1-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-[3(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona (bruta 747 mg, 2,22 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (360 mg, 3,33 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 1-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (190 mg, 22 % para duas etapas)
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303/447 como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCE): δ ppm 6,35 (s, 0,25*1H), 6,54 (s, 0,5*1H), 6,72 (s, 0,25*1H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,42-7,51 (m, 6H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,007 min; MS Calcd.: 380, MS Encontrado: 381 (M++H).; p.f. 175-176 °C.
Exemplo 29
1-(2-Morfolin-4-ilfenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin4(1H)-ona
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(2morfolin-4-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona (bruta, 870 mg, 2,46 mmol) 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (400 mg, 3,69 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 1-(2-morfolin-4-ilfenil)-3-(1-fenil1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (50 mg, 5 % para duas etapas) como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2,73 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,70 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 6,45 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,28-7,29 (m, 1H), 7,32-7,41 (m, 6H), 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é
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304/447 >95 %, Rt = 2,641 min; MS Calcd.: 399, MS Encontrado: 400 (M++H).; p.f.
200-201 °C.
Exemplo 30
3-(1 -Fenil-1 H-pirazol-5-il)-1 -piridin-3 -ilpiridazin-4( 1 H)-ona
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-piridin3-ilpiridazin-4(1H)-ona (bruta 260 mg, 0,98 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (423 mg, 3,92 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-piridin-3-ilpiridazin-4(1H)ona (60 mg, 19 % para duas etapas) como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCE): δ ppm 6,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,00-7,03 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,39-7,50 (m, 6H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 90 % de água e 10 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 2,872 min; MS Calcd.: 315, MS Encontrado: 316 (M++H).; p.f. 176-177 °C.
Exemplo 31
3-(1-Fenil-1H-pirazol-5-il)-1-piridin-4-ilpiridazin-4(1H)-ona
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305/447
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-piridin4-ilpiridazin-4(1H)-ona (bruta 158 mg, 0,58 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (253 mg, 2,34 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-piridin-4-ilpiridazin-4(1H)ona (30 mg, 16 % para duas etapas) como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCF): δ ppm 6,72-6,75 (m, 3H), 7,317,52 (m, 6H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,50-8,52 (m, 2H); LCMS (fase móvel: de 90 % de água e 10 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 2,850 min; MS Calcd.: 315, MS Encontrado: 316 (M++H).; p.f. 202-203 °C.
Exemplo 32
1-(2-Clorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)ona
A uma solução de 1-(2-clorofenil)-3-[3-(dimetilamino)prop-2enoil]piridazin-4(1H)-ona (bruta, 636 mg, 2,10 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (907 mg, 8,40 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 1-(2-clorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin4(1H)-ona (60 mg, 8 % para duas etapas) como um gel vermelho.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): δ ppm 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
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6,67 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,27-7,40 (m, 6H), 7,447,46 (m, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 2,662 min; MS Calcd.: 348, MS Encontrado: 349 (M++H).; p.f. 138-139 °C.
Exemplo 33
3-[1-(1-Metiletil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona u II N líir 1 kN-N MZMe
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (500 mg, 1,5 mmol) em etanol (10 ml) adicionou-se cloridrato de isopropil-hidrazina (246 mg, 2,2 mmol) e Et3N (0,41 ml, 3,0mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 5 h. A mistura foi diluída com solução aquosa de HCl 1 N, extraída com AcOEt, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/AcOEt = 10/90 a 0/100) e recristalizada com AcOEt/i-Pr2O dando o composto titular como um sólido amarelo claro (323 mg, 63 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d) δ ppm 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 4,84 - 5,07 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 8,04 - 8,13 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 9,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H). LC-MS (M+) 348,55,; p.f. 183-184 °C.
Exemplo 34
3-[1-(2-Metilpropil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona
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307/447
Me
F3C
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (500 mg, 1,5 mmol) em etanol (10 ml) adicionou-se cloridrato de 2-metilpropil-hidrazina (274 mg, 2,2 mmol) e Et3N (0,41 ml, 3,0 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 5 h. A mistura foi diluída com solução aquosa de HCl 1 N, extraída com AcOEt, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/AcOEt = 10/90 a 0/100) e recristalizada com AcOEt/i-Pr2O dando o composto titular como um sólido amarelo claro (289 mg, 54 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-dô) δ ppm 0,73 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 2,12 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1 H), 4,22 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,74 - 7,93 (m, 2 H), 7,98 - 8,26 (m, 2 H), 8,95 (d, J = 7,6 Hz, 1 H). LC-MS (M+) 362,77,; p.f. 120-121 °C.
Exemplo 35
3-(1-Piridin-2-il-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (800 mg, 2,4 mmol) em etanol (20 ml) adicionou-se 2-hidrazinapiridina (388 mg, 3,6 mmol) e Et3N (0,66 ml, 4,7 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 5 h. A mistura foi diluída com água, extraída com AcOEt, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4,
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308/447 concentrada em vácuo, purificada por meio de HPLC e recristalizada com
AcOEt/hexano dando o composto titular como um sólido amarelo claro (460 mg, 51 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-dô) δ ppm 6,57 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,18 - 7,42 (m, 1 H), 7,60 - 8,10 (m, 7 H), 8,21 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) . LC-MS (M+) 383,82,; p.f. 189-190 °C.
HPLC preparativa foi realizada nas condições descritas abaixo. Coluna: Sepax HP-C18 (30 x 50 mm S-10pm)
Temp. da coluna: 25 °C
Fase móvel: (A) 0,1 % TFA em água destilada, (B) 0,1 % TFA em acetonitrilo
Gradiente: 0 min (A/B = 90/10) > 1,20 min (A/B = 90/10) > 4,75 min (A/B = 0/100) > 7,80 min (A/B = 0/100) >7,90 min (A/B = 90/10) > 9,00 min (A/B = 90/10)
Taxa de fluxo de: 70 ml/min
Detector: UV 220 nm
Concentração: 80 mg/ml
Volume injetado: 1250 pL
Exemplo 36
1-[3- (Metilsulfonil)fenil]-3- (1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin4(1H)-ona
o2
Uma mistura de 1-[3-(metilsulfanil)fenil]-3-(1-fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona e 1-[3-(metilsulfanil)fenil]-3-(1-fenil-1Hpirazol-3-il)piridazin-4(1H)-ona (0,727 g, 2,02 mmol) em ácido acético (25 ml, 80 % em água) foi tratada com permanganato de potássio (0,500 g, 3,16
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309/447 mmol) e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h. Após este tempo, a reação foi concentrada diretamente para remover ácido acético e neutralizada com bicarbonato de sódio saturado em pH = 7. Após extração com acetato de etila (3 x 100 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Cromatografia de flash (sílica, cloreto de metileno a 94:6 de cloreto de metileno : metanol), seguido de cristalização de metanol e duas purificações subsequentes de HPLC preparativa deu 1-[3-(metilsulfonil)fenil]-3-(1-fenil1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (0,062 g, 8 %) como um sólido branco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,26 (s, 3H), 6,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,39-7,42 (m, 3H), 7,44-7,48 (m, 2H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,87-7,90 (m, 1H), 8,01 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H); APCI MS m/z 393 [M + H]+; p.f. 199-200 °C.
Exemplo 37
1-[3-(1 H-Benzimidazol-2-ilóxi)fenil]-3- (1 -fenil-1 H-pirazol-5il)piridazin-4(1H)-ona
Uma mistura de 1-(3-hidroxifenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5il)piridazin-4(1H)-ona (0,113 g, 0,342 mmol) e 2-clorobenzimidazol (0,075 g, 0,49 mmol) em Et3N (1 ml) foi selada e agitada a 120 °C durante 14 h e então a 160 °C durante 64 h. Após este tempo, a reação foi diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (40 ml), e então com hidróxido de sódio 2 N (3 x 20 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Cromatografia de flash (sílica, cloreto de metileno a 1:19 de metanol/cloreto de metileno) deu 1-[3-(1H-benzimidazol-2-ilóxi)fenil]-3-(1Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 322/852
310/447 fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (33 mg, 18 %) como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-dó) δ 6,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,12-7,19 (m, 4H), 7,25-7,34 (m, 5H), 7,37-7,46 (m, 3H), 7,47 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 12,43 (s, 1H); APCI MS m/z 447 [M + H]+ ; p.f. 149-150 °C.
Exemplo 38
1-[3- (Metilsulfinil)fenil]-3- (1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin4(1H)-ona
Uma mistura de 1-[3-(metilsulfanil)fenil]-3-(1-fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona e 1-[3-(metilsulfanil)fenil]-3-(1-fenil-1Hpirazol-3-il)piridazin-4(1H)-ona (0,180 g, 0,50 mmol), bicarbonato de sódio (0,168 g, 2,0 mmol) em cloreto de metileno (8 ml) foi tratada com ácido 3cloroperoxibenzóico (0,140 g, 77 %, 0,62 mmol) e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h. Após este tempo, a reação foi diluída com cloreto de metileno (20 ml), extinta com tiossulfato de sódio (10 %, 30 ml) e extraída com cloreto de metileno (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Cromatografia de flash (sílica, cloreto de metileno a 1:10 de metanol/cloreto de metileno), seguido de HPLC preparativa deu 1-[3(metilsulfinil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (84 mg, 45 %) como um sólido branco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,85 (s, 3H), 6,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35-7,38 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 2H), 7,76 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,91-7,93 (m, 2H), 8,00 (dt, J = 8,9, 1,1 Hz, 1H),
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 323/852
311/447
8,11-8,12 (m, 1H), 8,60 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H); APCI
MS m/z 377 [M + H]+.
Exemplo 39
1-[3-(1 H-Benzimidazol-2-ilsulfonil)fenil]-3- (1 -fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
Uma solução de uma mistura de 1-[3-(1H-benzimidazol-2ilsulfanil)fenil]-3-(1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona e 1-[3-(1Hbenzimidazol-2-ilsulfanil)fenil] -3-(1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)piridazin-4(1 H)ona (0,312 g, 0,68 mmol), ácido 3-cloroperbenzóico (0,327 g de a 77 % de sólido puro, 1,46 mmol) e bicarbonato de sódio (0,227 g, 2,70 mmol) em diclorometano (20 ml) foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. Após aquele tempo, a reação foi diluída com diclorometano (40 ml) e extinta com solução saturada de bissulfito de sódio (50 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 60 ml) e acetato de etila (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de flash (sílica-gel, cloreto de metileno a 95:5 de diclorometano/metanol), seguido de cristalização de metanol e HPLC preparativa de fase invertida dando 1-[3-(1H-benzimidazol-2-ilsulfonil)fenil]3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (0,005 g, 2 %) como um sólido branco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,33-7,42 (m, 6H), 7,44 (dd, J = 2,4, 8,2 Hz, 1H), 7,64-7,75 (m, 3H), 7,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 14,17 (br s, 1H); ESI MS m/z 495 [M + H]+; p.f. 160-161 °C.
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Exemplo 40
3-(4-Fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-[3- (trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
Λ
Uma solução de 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4diidropiridazina-3-carboidrazida (0,2 g, 0,67 mmol) e dimetilacetal de N,Ndimetilformamida (0,09 ml, 0,67 mmol) em acetonitrilo (2 ml) foi aquecida a 55 °C durante 45 min. Após aquele tempo, adicionou-se ácido acético (2 ml) e anilina (0,06 ml, 0,66 mmol) e a temperatura foi incrementada a 125 °C durante mais 2 h. Durante este tempo, o acetonitrilo foi deixado destilar. A reação foi concentrada depois a um resíduo escuro e o produto bruto purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel, acetato de etila a 4:1 de acetato de etila/metanol) dando 3-(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (0,137 g, 53 %) como um óleo amarelo claro que cristalizou ao descansar.
RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ ppm 6,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,30-7,41 (2H, m), 7,41-7,52 (3H, m), 7,57-7,72 (4H, m), 8,28 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,43 (1H, s); APCI MS m/z 384 [C19H12F3N5O + H]+; p.f. 103-104 °C.
Exemplo 41
3-(5-Metil-4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
Uma solução diidropiridazina-3-carboidrazida de 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4(0,207 g, 0,69 mmol) e N,NPetição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 325/852
313/447 dimetilacetamida dimetilacetal (0,1 ml, 0,68 mmol) em acetonitrilo (2 ml) foi aquecida a 60 °C durante 2,5 h. Após aquele tempo, ácido acético (2 ml) e anilina (0,06 ml, 0,66 mmol) foram adicionados e a temperatura foi incrementada a 125 °C durante mais 2 horas. Durante este tempo, o acetonitrilo foi deixado destilar. A reação foi concentrada depois a um resíduo escuro e o produto bruto purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel, acetato de etila a 4:1 de acetato de etila/metanol) dando um sólido amarelo que foi recristalizado de acetato de etila/hexanos dando 3-(5-metil-4fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (0,126 g, 46 %) como cristais amarelos claros.
RMN 1H (300 MHz, CDCE) δ ppm 2,40 (s, 3H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,41-7,52 (m, 3H), 7,56-7,71 (m, 4H), 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H); APCI MS m/z 398 [M + H]+; p.f. 191-192 °C.
Exemplo 42 3-(1-Fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona
O NU II N Ar n V A
Uma solução de N-[(dimetilamino)metilideno]-4-oxo-1-[3(trifluorometil)fenil]-1,4-diidropiridazina-3-carboxamida (0,119 g, 0,35 mmol) em ácido acético (5,0 ml) foi tratada com fenila hidrazina (0,070 ml, 0,71 mmol). A solução resultante foi aquecida em condições de aquecimento com microondas a 120 °C durante 10 min. Após aquele tempo a reação foi resfriada à temperatura ambiente e o produto bruto purificado por meio de cromatografia de flash de coluna (sílica-gel, acetato de etila a 85:15 de acetato de etila/metanol) dando um sólido incolor que foi recristalizado de acetato de etila/hexanos dando 0,126 g (46 %) de 3-(1-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-[3Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 326/852
314/447 (trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDCE) δ ppm 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,38-7,49 (m, 5H), 7,49-7,56 (m, 2H), 7,56-7,70 (m, 2H), 8,17-8,31 (m, 2H);
APCI MS m/z 384 [M + H]+; p.f. 167-168 °C.
Exemplo 43
3-(1-Fenil-1H-tetrazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona o n-n
Uma solução de 3-[1H-benzotriazol-1-il(fenilimino)metil]-1[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (0,094 g, 0,20 mmol), azida de sódio (0,030 g, 0,46 mmol), e brometo de tetrabutilamônio (0,015 g, 0,047 mmol) em cloreto de metileno (5 ml) e água (5 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (0,040 ml, 0,52 mmol) e agitada 24 h à temperatura ambiente. Após aquele tempo, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (3 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de NaCl (50 ml), secados (MgSO4), e concentrados. O produto bruto purificado por meio de cromatografia de flash de coluna (sílica-gel, 80:20 de hexanos/etila acetato para acetato de etila) dando um sólido branco-sujo que foi recristalizado de acetato de etila/hexanos dando 0,034 g (56 %) de 3-(1-fenil-1H-tetrazol-5-il)1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ ppm 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43-7,59 (m, 5H), 7,59-7,75 (m, 4H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H); APCI MS m/z 385 [M + H]+; p.f. 172-173 °C.
Exemplo 44
3-(1 -Fenil-1 H-pirazol-5-il)-1 - (4-piperidin-1 -ilfenil)piridazin4(1H)-ona
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A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4piperidin-1-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona (bruta 700 mg, 1,99 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (858 mg, 7,94 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-(4piperidin-1-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona (30 mg, 4 % para duas etapas) como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): δ ppm 1,51-1,60 (m, 2H), 1,671,70 (m, 4H), 3,18 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 6,65-6,70 (m, 3H), 6,74-6,77 (m, 2H), 7,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42-7,45 (m, 5H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,532 min; MS Calcd.: 397, MS Encontrado: 398 (M++H).
Exemplo 45
1-(4-Cicloexilfenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin4(1H)-ona
A uma solução de 1-(4-cicloexilfenil)-3-[3-(dimetilamino) prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona (bruta, 500 mg, 1,42 mmol) em 20 ml de
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316/447 metanol adicionou-se fenilidrazina (615 mg, 5,70 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 1-(4-cicloexilfenil)-3-(1-fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (170 mg, 30 % para duas etapas) como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCF): δ ppm 1,23-1,44 (m, 5H), 1,751,84 (m, 5H), 2,47-2,53 (m, 1H), 6,69-6,73 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38-7,49 (m, 6H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 40 % de água e 60 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 2,358 min; MS Calcd.: 396, MS Encontrado: 397 (M++H).
Exemplo 46
4- [4-Oxo-3-(1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-1 (4H)il]benzonitrilo
A uma solução de 4-{3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-4oxopiridazin-1(4H)-il}benzonitrilo (bruto, 340 mg, 1,16 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (500 mg, 4,62 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 4-[4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5il)piridazin-1(4H)-il]benzonitrilo (18 mg, 4 % para duas etapas) como um sólido amarelo.
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RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ ppm 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40-7,52 (m, 5H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 80 % de água e 20 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,077 min; MS Calcd.: 339, MS Encontrado: 340 (M++H).
Exemplo 47
- [4- (Metilsulfonil)fenil]-3- (1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin4(1H)-ona
SO2Me
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[4(metilsulfonil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (bruta 615 mg, 1,77 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (765 mg, 7,08 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (42 mg, 6 % para duas etapas) como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-dô): δ ppm 3,26 (s, 3H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27-7,30 (m, 3H), 7,41-7,43 (m, 2H), 7,48-7,52 (m, 3H), 7,847,89 (m, 3H), 8,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 90 % de água e 10 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >90 %, Rt = 3,102 min; MS Calcd.: 392, MS Encontrado: 393 (M++H).
Exemplo 48
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- [4- (Morfolin-4-ilsulfonil)fenil] -3-(1 -fenil-1 H-pirazol-5il)piridazin-4( 1 H)-ona
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[4(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (bruta 355 mg, 0,85 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (367 mg, 3,40 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 1-[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (60 mg, 15 % para duas etapas) como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): δ ppm 2,97 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,74 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 2H), 7,39-7,48 (m, 6H), 7,61-7,64 (m, 2H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 80 % de água e 20 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,035 min; MS Calcd.: 463, MS Encontrado: 464 (M++H).
Exemplo 49
4-[4-Oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)il]benzamida
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conh2
A uma solução de 4-{3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-4oxopiridazin-1(4H)-il}benzamida (682 mg bruto, 2,19 mmol) em 20 ml de metanol adicionou-se fenilidrazina (946 mg, 8,76 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 4-[4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5il)piridazin-1(4H)-il]benzamida (50 mg, 6 % para duas etapas) como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb): δ ppm 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25-7,26 (m, 1H), 7,41-7,49 (m, 5H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 90 % de água e 10 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 2,663 min; MS Calcd.: 357, MS Encontrado: 358 (M++H).
Exemplo 50
5-Metil-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona
Um frasco de microondas contendo 3-[3-(dimetilamino)prop-
2-enoil]-5-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (0,215 g, 0,61 mmol) e fenilidrazina (0,24 ml, 2,44 mmol) em ácido acético (3 ml) foi aquecido a 120 oC durante 10 min. O material bruto foi concentrado e
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320/447 dissolvido em acetato de etila (20 ml). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (3 x 10 ml), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada dando um resíduo bruto. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash de coluna (sílica-gel; 35:65 acetato de etila/hexanos para acetato de etila) dando 5-metil-3-(1-fenil-1Hpirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (0,0545 g, 23 %) como um sólido branco-sujo.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d) δ ppm 2,06 (s, 3H), 7,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37-7,48 (m, 6H), 7,52 (s, 1H), 7,59 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,687,71 (m, 1H), 7,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H) 9,00 (s, 1H); APCI MS m/z 397 [M+H]+; p.f. 147-150 °C.
Exemplo 51
3-(3-Metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona
Me
Uma solução de 3-[3-(dimetilamino)but-2-enoil]-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (0,270 g, 0,77 mmol) e fenila hidrazina (0,200 ml, 2,0 mmol) em ácido acético (5,0 ml) foi aquecida em condições de microondas a 120 °C durante 10 min. Após este tempo, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sobre sílica-gel. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel, 50:50 acetato de etila/hexanos para acetato de etila) para separar os dois isômeros, seguido de HPLC preparativa de fase invertida e cristalização de éter de dietila dando 3-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona (0,048 g, 16 %) como um sólido branco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2,42 (s, 3H), 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 1,7, 8,1 Hz, 1H), 7,18 (br s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,30-7,49 (m, 6H), 7,55 (d, J = 7,8
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Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H); APCI MS m/z 397 [M + H]+;
p.f. 167-168 °C.
Exemplo 52
- (2-Fluorofenil)-5-metóxi-3- (1 -fenil-1 H-pirazol-5il)piridazin-4(1H)-ona
Uma solução de 3-acetil-1-(2-fluorofenil)-5-metoxipiridazin4(1H)-ona (1,89 g, 7,2 mmol) em N,N-dimetilformamida dimetil acetal (20 ml) foi refluxada durante 6 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida.
Uma solução do resíduo e fenilidrazina (2,34 ml, 21,6 mmol) em AcOH (20 ml) foi refluxada durante 2 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com AcOEt, lavado sucessivamente com solução aquosa de HCl 1 M, solução aquosa de NaOH 1 M, e salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (1/2) e recristalizado de MeOH/H2O dando o composto titular (1,53 g, 59 % de rendimento) como cristais brancos-sujos: p.f. 163-165 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,90 (3H, s), 6,43 (1H, dt, J = 1,5, 7,9 Hz), 6,98-7,04 (1H, m), 7,18 (1H, ddd, J = 1,1, 8,3, 11,3 Hz), 7,28-7,46 (7H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 363 [M + H]+. Calc. analit. para C20H15FN4O2: C, 66,29; H, 4,17; N, 15,46. Encontrado: C, 66,09; H, 4,22; N, 15,42.
Exemplo 53 1-[2-(Difluorometóxi)fenil]-5-metóxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5il)piridazin-4(1H)-ona
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Uma solução de 1-[2-(difluorometóxi)fenil]-3-[3(dimetilamino)prop-2-enoil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (0,50 g, 1,369 mmol) e fenilidrazina (0,269 ml, 2,74 mmol) em AcOH (5 ml) foi refluxada durante 2 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com AcOEt, lavado sucessivamente com solução aquosa de HCl 1 M, solução aquosa saturada de NaHCO3, e salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (7/3-0/10) dando o composto titular (0,38 g, 68 % de rendimento) como um sólido amorfo branco-sujo: RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,88 (3H, s), 6,37 (1H, t, J = 72,3 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,09-7,16 (1H, m), 7,22-7,25 (2H, m), 7,34-7,42 (6H, m), 7,76-7,78 (2H, m). LC-MS (ESI) m/z 411 [M + H]+. Anal. Calcd. for C21H16F2N4O3: C, 61,15; H, 4,07; N, 13,79. Encontrado: C, 61,23; H, 4,11; N,
13,71.
Exemplo 54
5-Metóxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona
Uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-5-metóxi-1[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (3,41 g, 9,29 mmol) e fenilidrazina (1,83 ml, 18,6 mmol) em AcOH (25 ml) foi refluxada durante 2
h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com AcOEt, lavado
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323/447 sucessivamente com solução aquosa de HCl 1 M, solução aquosa de NaOH 1 M, e salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com AcOEt e cristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (2,70 g, 71 % de rendimento) como cristais incolores: p.f. 139-141 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,98 (3H, s), 7,05 (1H, dd, J = 1,9, 7,9 Hz), 7,19 (1H, s), 7,34-7,47 (7H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,92 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 413 [M + H]+. Calc. analit. para C21H15F3N4O2: C, 61,17; H, 3,67; N, 13,59. Encontrado: C, 61,15; H, 3,65; N, 13,57.
Exemplo 55
- (2-Fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-3- (1 -fenil-1 H-pirazol-5il)piridazin-4(1H)-ona
Uma mistura de 3-acetil-1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5metoxipiridazin-4(1H)-ona (2,02 g, 5,2 mmol) e N,N-dimetilformamida dimetil acetal (30 ml) foi refluxada durante 6 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida.
Uma solução do resíduo e fenilidrazina (1,54 ml, 15,6 mmol) em AcOH (20 ml) foi refluxada durante 2 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com AcOEt, lavado sucessivamente com solução aquosa de HCl 1 M, solução aquosa de NaOH 1 M, e salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com AcOEt e recristalizado de MeOH dando o composto titular (1,14 g, 45 % de rendimento) como cristais amarelos claros: p.f. 194-196 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,90
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 336/852
324/447 (3H, s), 6,04 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,30-7,47 (7H, m), 7,54 (1H, dd, J = 1,9, 10,6
Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 489 [M + H]+. Calc. analit. para C20H14FIN4O2: C, 49,20; H, 2,89; N, 11,47.
Encontrado: C, 48,94; H, 3,01; N, 11,54.
Exemplo 56
1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-metóxi-3-(1-fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona o
MeO
nn
CF3
Uma mistura de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-3-(1-fenil1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,50 mmol), FSO2CF2CO2Me (0,318 ml, 2,5 mmol), HMPA (0,435 ml, 2,5 mmol), e CuI (114 mg, 0,6 mmol) em DMF (2,5 ml) foi agitada durante 24 h a 90 °C sob atmosfera de Ar. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (1/1) e recristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (71,7 mg, 33 % de rendimento) como cristais brancos-sujos: p.f. 169171 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCF): δ ppm 3,92 (3H, s), 6,42-6,47 (1H, m), 7,22-7,26 (1H, m), 7,37-7,49 (7H, m), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 431 [M + H]+. Calc. analit. para C21H14F4N4O2:
C, 58,61; H, 3,28; N, 13,02. Encontrado: C, 58,50; H, 3,36; N, 12,93.
Exemplo 57
1-(2-Fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5-metóxi-3-(1-fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 337/852
Uma suspensão de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), morfolina (0,053 ml, 0,6 mmol), Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol), Xantphos (46,3 mg, 0,08 mmol), e NaOtBu (67,3 mg, 0,7 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 ml) foi agitada durante 2 h a 90 °C sob atmosfera de Ar. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com AcOEt e recristalizado de MeOH/H2O dando o composto titular (148 mg, 66 % de rendimento) como cristais brancos-sujos: p.f. 226-228 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,16-3,19 (4H, m), 3,83-3,87 (4H, m), 3,89 (3H, s), 6,31 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 2,6, 9,0 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 2,6, 14,7 Hz), 7,26 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,33-7,45 (5H, m), 7,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 448 [M + H]+.Calc. analit. para C24H22FN5O3: C, 64,42; H, 4,96; N, 15,65. Encontrado: C, 64,33; H, 4,98; N, 15,59.
Exemplo 58
5-Hidróxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona
TMSCl (3,17 ml, 25 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente a uma solução de NaI (3,75 g, 25 mmol) em CH3CN (150 ml). Após agitação durante 30 min, 5-metóxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 338/852
326/447 (trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (2,06 g, 5 mmol) foi adicionado à suspensão resultante. A mistura foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente e depois refluxada durante 1 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com hexano/AcOEt (1/1) e recristalizado de MeOH/H2O dando o composto titular (1,68 g, 84 % de rendimento) como um pó incolor: p.f. 246-248 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,17 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,33-7,46 (5H, m), 7,53-7,64 (3H, m), 7,71 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,83 (1H, s). Calc. analit. para C20H13F3N4O2: C, 60,30; H, 3,29; N, 14,07. Encontrado: C, 60,09; H, 3,33; N, 14,02.
Exemplo 59
5-Etóxi-3-(1 -fenil-1 H-pirazol-5 -il)-1- [3-(trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona
Me^O
F3C
Uma suspensão de 5-hidróxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (100 mg, 0,25 mmol), iodoetano (0,040 ml, 0,50 mmol), e K2CO3 (104 mg, 0,75 mmol) em DMF (1 ml) foi agitada durante 24 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (1/1) dando o composto titular (94,1 mg, 88 % de rendimento) como um sólido amorfo branco-sujo: RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1,52 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,03 (1H, dd,
O
NN
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J = 1,9, 7,9 Hz), 7,18 (1H, s), 7,33-7,46 (7H, m), 7,55 (1H, d, J = 7,9 Hz),
7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,94 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 427 [M + H]+. Calc.
analit. para C22H17F3N4O2: C, 61,97; H, 4,02; N, 13,14. Encontrado: C, 61,82;
H, 4,15; N, 13,17.
Exemplo 60
5-(1-Metiletóxi)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
Uma suspensão de 5-hidróxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (100 mg, 0,25 mmol), 2iodopropano (0,050 ml, 0,50 mmol), e K2CO3 (104 mg, 0,75 mmol) em DMF (1 ml) foi agitada durante 20 h a 60 °C. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (1/1) e cristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (79,5 mg, 72 % de rendimento) como prismas incolores: p.f. 137-139 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCb): δ ppm 1,38 (6H, d, J = 6,4 Hz), 4,96-5,09 (1H, m), 7,05 (1H, dd, J = 1,9, 7,9 Hz), 7,18 (1H, s), 7,33-7,46 (7H, m), 7,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,01 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 441 [M + H]+. Calc. analit. para C23H19F3N4O2: C, 62,72; H, 4,35; N, 12,72. Encontrado: C, 62,74; H, 4,40; N, 12,81.
Exemplo 61
5-(Ciclopropilmetóxi)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Uma suspensão de 5-hidróxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (100 mg, 0,25 mmol), (bromometil)ciclopropano (0,048 ml, 0,50 mmol), e K2CO3 (104 mg, 0,75 mmol) em DMF (1 ml) foi agitada durante 20 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (1/1) e cristalizado de MeOH dando o composto titular (103 mg, 91 % de rendimento) como prismas incolores: p.f. 72-78 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCE): δ ppm 0,32-0,47 (2H, m), 0,600,76 (2H, m), 1,26-1,39 (1H, m), 4,06 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,3, 8,3 Hz), 7,18 (1H, s), 7,33-7,46 (7H, m), 7,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,99 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 453 [M + H]+. Calc. analit. para C24H19F3N4O2-0,5H2O: C, 62,47; H, 4,37; N, 12,14. Encontrado: C, 62,19; H, 4,41; N, 12,15.
Exemplo 62
5-(Difluorometóxi)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
Uma mistura de 5-hidróxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (398 mg, 1,0 mmol), CF2ClCO2Na (305 mg, 2,0 mmol), K2CO3 (207 mg, 1,5 mmol), DMF (2 ml), e H2O (0,4 ml) foi agitada durante 6 h a 100 °C. Após resfriar à temperatura ambiente, a
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329/447 mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (3/1) e cristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (267 mg, 59 % de rendimento) como prismas incolores: p.f. 132-134 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 7,06 (1H, dd, J = 2,3, 8,3 Hz), 7,16-7,66 (10H, m), 7,82 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,33 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 449 [M + H]+. Calc. analit. para C21H13F5N4O2: C, 56,26; H, 2,92; N, 12,50. Encontrado: C, 55,98; H, 2,82; N, 12,43.
Exemplo 63
-(2-Fluorofenil)-5-hidróxi-3-(1 -fenil-1 H-pirazol-5-il) piridazin-4(1H)-ona
TMSCl (1,27 ml, 10 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente a uma solução de NaI (1,50 g, 10 mmol) em CH3CN (60 ml). Após agitação durante 30 min, 1-(2-fluorofenil)-5-metóxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5il)piridazin-4(1H)-ona (0,725 g, 2 mmol) foi adicionado à suspensão resultante. A mistura foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente e então refluxada durante 1 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com hexano/AcOEt (1/1) e recristalizado de MeOH/H2O dando o composto titular (0,648 g, 93 % de rendimento) como prismas brancos-sujos: p.f. 218-220 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-dó): δ ppm 6,99 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,10 (1H, dt, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,21-7,26 (1H, m), 7,327,54 (7H, m), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,6 Hz). Calc. analit. para C19H13FN4O2: C, 65,51; H, 3,76; N, 16,08. Encontrado: C, 65,73; H,
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3,88; N, 16,24.
Exemplo 64
- (Difluorometóxi)-1 -(2-fluorofenil)-3 - (1 -fenil-1 H-pirazol-5il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma mistura de 1 -(2-fluorofenil)-5-hidróxi-3-(l -fenil- 1Hpirazol-5-il)piridazin-4(lH)-ona (557 mg, 1,6 mmol), CF2ClCO2Na (488 mg, 3,2 mmol), K2CO3 (332 mg, 2,4 mmol), DMF (3 ml), e H2O (0,6 ml) foi agitada de um dia para o outro a 100 °C. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (2/1) e cristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (485 mg, 76 % de rendimento) como prismas incolores: p.f. 109-114 °C; RMN 'H (300 MHz, CDCI3): δ ppm 6,46 (1H, dd, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,00-7,06 (1H, m), 7,08-7,59 (9H, m), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,20 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 399 [M + H]+.Calc. analit. para C2oHi3F3N402: C, 60,30; H, 3,29; N, 14,07. Encontrado: C, 60,50; H, 3,41; N,
14,20.
Exemplo 65
- (2-Metoxietóxi)-3 -(1 -fenil-1 H-pirazol-5 -il)-1 - [3 (trifluorometil)fenil]piridazin-4(lH)-ona
Uma suspensão de 5-hidróxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 343/852
331/447 (trifluorometil)fenil]piridazin-4(lH)-ona (100 mg, 0,25 mmol), 2-bromoetil metil éter (0,070 ml, 0,75 mmol), e K2CO3 (104 mg, 0,75 mmol) em DMF (1 ml) foi agitada durante 24 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (1/2) dando o composto titular (89,9 mg, 79 % de rendimento) como um sólido amorfo amarelo claro: RMN Ή (300 MHz, CDCI3): δ ppm 3,45 (3H, s), 3,78-3,81 (2H, m), 4,42-4,44 (2H, m), 7,02 (1H, dd, J = 1,9, 7,9 Hz), 7,20 (1H, s), 7,34-7,45 (7H, m), 7,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,29 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 457 [M + H]+. Cale, analit. para C23Hi9F3N4O3-0,25H2O: C, 59,93; H, 4,26; N, 12,16. Encontrado: C, 59,87; H, 4,09; N, 12,15.
Exemplo 66
- (Metoximetil)-3 -(1 -fenil-1 H-pirazol-5 -il)-1 - [3 (trifluorometil)fenil]piridazin-4(lH)-ona
Uma solução de 3-acetil-5-(metoximetil)-1-[3-(trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona (1,39 g, 4,26 mmol) em N,N-dimetilformamida dimetil acetal (15 ml) foi refluxada durante 4 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt três vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgSO4, e concentrados sob pressão reduzida.
Uma solução do resíduo e fenilidrazina (1,18 ml, 12 mmol) em MeOH (15 ml) foi refluxada durante 1 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em solução aquosa de HCl 1 M e
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332/447 extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (2/1) e recristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (759 mg, 42 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 137139 °C; RMN Ή (300 MHz, CDC13): δ ppm 3,55 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 1,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 1,9, 7,9 Hz), 7,19 (1H, s), 7,35-7,45 (7H, m), 7,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,34 (1H, t, J = 1,1 Hz). LC-MS (ESI) m/z 427 [M + H]+. Calc, analit. para C22H17L3N4O2: C, 61,97; H, 4,02; N, 13,14. Encontrado: C, 61,60; H, 4,05; N, 13,07.
Exemplo 67 5-Bromo-3-(l-fenil-lH-pirazol-5-il)-l-[3-(trifluorometil)fenil] piridazin-4(lH)-ona
Uma mistura de 3-acetil-5-bromo-1-[3-(trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona (332 mg, 0,92 mmol) e N,N-dimetilformamida dimetil acetal (3,3 ml) foi aquecida em refluxo durante 1 h. A mistura foi concentrada em vácuo. Ao resíduo adicionou-se AcOH (3,3 ml) e fenilidrazina (0,181 ml, 1,84 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo durante 90 min. À mistura adicionou-se fenilidrazina (0,091 ml, 0,92 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo durante 90 min. A mistura foi diluída com solução aquosa de HCl 1 M, extraída com AcOEt, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e por meio de HPLC dando o composto titular (151 mg, 35 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 145-146 °C. RMN 1H (DMSO-d6,
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333/447
300 MHz): δ ppm 7,27 (1Η, d, J = 1,9 Hz), 7,35-7,52 (6H, m), 7,54-7,64 (2H,
m), 7,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,85 (1H, d, J = 1,9 Hz), 9,52 (1H, s). Calc, analit. para C2oHi2BrF3N40: C, 52,08; H, 2,62; N, 12,15. Encontrado: C,
52,07; H, 2,75; N, 12,28.
HPLC preparativa foi realizada nas condições descritas abaixo. Coluna: Waters SunFire Column Cl8 (30 x 50 mm S-5pm) Temp, da coluna: 25 °C
Fase móvel: (A) 0,1 % TFA em água destilada, (B) 0,1 % TFA em acetonitrilo
Gradiente: 0 min (A/B = 60/40) —> 1,20 min (A/B = 60/40) —>
4,75 min (A/B = 0/100) 7,75 min (A/B = 0/100) -^7,85 min (A/B = 60/40)
8,50 min (A/B = 60/40)
Taxa de fluxo de: 70 ml/min
Detector: UV 220 nm
Concentração: 98 mg/ml
Volume injetado: 825 pL
Exemplo 68
- [4-(Benzilóxi)-2-fluorofenil] -5-metóxi-3 -(1 -fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma solução de 3-acetil-1-[4-(benzilóxi)-2-fluorofenil]-5metoxipiridazin-4(1H)-ona (5,82 g, 15,8 mmol) em N,N-dimetilformamida dimetil acetal (50 ml) foi refluxada durante 2 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida.
Uma solução do resíduo e fenilidrazina (3,11 ml, 31,6 mmol)
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334/447 em AcOH (50 ml) foi refluxada durante 2 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com AcOEt, lavado sucessivamente com solução aquosa de HCl 1 M, solução aquosa de NaOH 1 M, e salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com AcOEt e então purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com THF. Recristalização de MeOH/H2O deu o composto titular (5,57 g, 75 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 181-183 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,89 (3H, s), 5,06 (2H, s), 6,35 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,60 (1H, ddd, J = 1,1, 2,6, 9,0 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 2,6, 12,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,31-7,45 (10H, m), 7,72 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 469 [M + H]+. Calc. analit. para C27H21FN4O3: C, 69,22; H, 4,52; N, 11,96. Encontrado: C, 69,04; H, 4,60; N, 11,98.
Exemplo 69
6-Hidróxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona
Clorotrimetilsilano (0,46 ml, 3,6 mmol) foi adicionado a uma solução de iodeto de sódio (0,55 g, 0,73 mmol) em MeCN (20 ml) à temperatura ambiente. Após agitação durante 30 min, adicionou-se 5-metóxi6-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-2-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-3(2H)-ona (0,30 g, 0,73 mmol) à suspensão resultante. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, e então refluxada durante 3 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter de
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335/447 diisopropila/hexano e recristalizado de AcOEt/hexano dando o composto titular (0,21 g, 73 % de rendimento) como cristais brancos: p.f. 241-243 °C; RMN Ή (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6,16 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,36-7,42 (3H, m), 7,45-7,54 (4H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,9 Hz), 12,23 (1H, brs). LC-MS (ESI) m/z 399 [M + H]+. Calc. analit. para C20H13F3N4O2: C, 60,30; H, 3,29; N, 14,07. Encontrado: C, 60,35; H, 3,37; N, 14,10.
Exemplo 70
- [ 1 -Fenil-3 - (trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il] -1 - [3 (trifluorometil)fenil]piridazin-4(lH)-ona
A uma solução de trifluoroacetato de etila (0,139 ml, 1,17 mmol) em metila t-butila éter (1 ml) adicionou-se NaOMe (28 % em MeOH, 245 mg, 1,27 mmol) à temperatura ambiente. À mistura adicionou-se uma solução de 3-acetil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (300 mg, 1,06 mmol) em THF (1,5 ml) e metil t-butil éter (1,5 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi diluída com solução aquosa de HCl 1 M, extraída com AcOEt, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo.
Ao resíduo adicionou-se fenilidrazina (0,209 ml, 2,12 mmol) e AcOH (3,5 ml). A mistura foi aquecida em refluxo durante 90 min. A mistura foi diluída com solução aquosa de HCl 1 M, extraída com AcOEt, lavada com solução aquosa de NaHCO3, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100), cristalizada com AcOEt/hexano e purificada por meio de
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HPLC dando o composto titular (9,6 mg, 2 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 190-191 °C. RMN Ή (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 6,73 (1H, d,
J = 7,9 Hz), 7,37-7,81 (10H, m), 8,97 (1H, d, J = 8,3 Hz). Cale, analit. para
C21H12F6N4O: C, 56,01; H, 2,69; N, 12,44. Encontrado: C, 55,70; H, 2,81;
N, 12,23.
HPEC preparativa foi realizada nas condições descritas abaixo. Coluna: Waters SunFire Column Cl8 (30 x 50 mm S-5pm) Temp, da coluna: 25 °C
Fase móvel: (A) 0,1 % TFA em água destilada, (B) 0,1 % TFA em acetonitrilo
Gradiente: 0 min (A/B = 52/48) 10,00 min (A/B = 52/48)
10,50 min (A/B = 0/100) 12,50 min (A/B = 0/100) 12,60 min (A/B =
52/48) 13,00 min (A/B = 52/48)
Taxa de fluxo de: 20 ml/min
Detector: UV 220 nm
Concentração: 100 mg/ml
Volume injetado: 100 μΕ
Exemplo 71
- (4-Metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5 -il)-1 - [3 -(trifluorometil) fenil]piridazin-4(l H)-ona
A uma suspensão de 3-propanoil-1-[3-(trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona (384 mg, 1,30 mmol) em formiato de metila (3,8 ml) adicionou-se NaOMe (28 % em MeOH, 326 mg, 1,69 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 h. A
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337/447 mistura foi diluída com água e solução aquosa de HC1 1 M, extraída com AcOEt, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e cristalizada com AcOEt/hexano. Ao sólido adicionou-se fenilidrazina (0,405 ml, 4,12 mmol) e MeOH (6,7 ml). A mistura foi aquecida em refluxo durante 3,5 h. A mistura foi diluída com solução aquosa de HC1 1 M, extraída com AcOEt, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e cristalizada com AcOEt/heptano dando o composto titular (161 mg, 39 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 208-211 °C. RMN Ή (DMSO-dó, 300 MHz): δ ppm 2,09 (3H, s), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,26-7,35 (3H, m), 7,357,44 (2H, m), 7,64-7,85 (5H, m), 8,95 (1H, d, J = 8,2 Hz). Cale, analit. para C2iHi5F3N4O: C, 63,63; H, 3,81; N, 14,14. Encontrado: C, 63,46; H, 3,92; N, 13,98.
Exemplo 72
-(4-Fluoro-1 -fenil-1 H-pirazol-5 -il)-1 - [3 -(trifluorometil) fenil]piridazin-4(l H)-ona
Uma mistura de 3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (49,0 mg, 0,128 mmol) e selectfluor (45,4 mg, 0,128 mmol) em MeCN (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 6 dias. À mistura adicionou-se selectfluor (45,4 mg, 0,128 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 dia. À mistura adicionou-se selectfluor (45,4 mg, 0,128 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 dia. À mistura adicionou-se selectfluor (45,4 mg, 0,128 mmol) à temperatura
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338/447 ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 dia. À mistura adicionou-se selectfluor (272 mg, 0,768 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi diluída com salmoura, extraída com AcOEt, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e cristalizada com AcOEt/hexano dando o composto titular (11,7 mg, 23 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 156-158 °C. RMN Ή (DMSO-dó, 300 MHz): δ ppm 6,67 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,33-7,50 (5H, m), 7,63-7,83 (4H, m), 7,97 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,96 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Exemplo 73
3-(3-Fenil-1 -tritil-1 H-pirazol-4-il)-1 -[3-(trifluorometil)fenil] piridazin-4(lH)-ona
nBuLi (solução 1,6 M em hexano, 25 ml, 40 mmol) foi adicionado por gotejamento a -78 °C a uma solução de 4-bromo-3-fenil-1tritil-1H-pirazol (7,96 g, 20,6 mmol) e B(OiPr)3 (6,92 ml, 30 mmol) em THF (75 ml). Após agitação durante 1 h, a mistura de reação foi deixada aquecer a 0 °C, foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl, e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (2/1-0/1) e cristalizado de MeOH dando ácido (3-fenil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)borônico bruto (5,73 g) como um sólido branco.
Uma mistura de 3-bromo-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin
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4(lH)-ona (319 mg, 1,0 mmol), ácido (3-fenil-l-tritil-lH-pirazol-4il)borônico (645 mg, 1,5 mmol), Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol), Na2CO3 (318 mg, 3,0 mmol), DME (7,5 ml), e H2O (1,5 ml) foi refluxada de um dia para o outro sob atmosfera de Ar. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (1/1) e cristalizado de MeOH dando o composto titular (418 mg, 67 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 216-218 °C; RMN Ή (300 MHz, CDC13): δ ppm 6,58 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 2,3, 7,9 Hz), 7,23-7,39 (20H, m), 7,47-7,54 (3H, m), 8,17 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,67 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 625 [M + H]+. Calc, analit. para C39H27F3N4O: C, 74,99; H, 4,36; N, 8,97. Encontrado: C, 74,84; H, 4,39; N, 9,01.
Exemplo 74
3-(3 -Fenil-1 H-pirazol-4-il)-1 - [3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(lH)-ona
Uma mistura de 3-(3-fenil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (1,50 g, 2,4 mmol), TFA (5 ml), e CH2Cl2 (15 ml) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reação foi alcalinizada com solução aquosa de NaOH 1 M e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de MeOH dando o composto titular (751 mg, 82 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 206-208 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-dô): δ ppm 6,58
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340/447 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,37-7,67 (9H, m), 8,33 (0,35H, brs), 8,65 (0,65H, brs),
8,91 (1H, d, J = 7,9 Hz), 13,17-13,46 (1H, m). LC-MS (ESI) m/z 383 [M +
H]+. Cale, analit. para C2oHi3F3N40 0,35H20: C, 61,81; H, 3,55; N, 14,42.
Encontrado: C, 61,83; H, 3,61; N, 14,49.
Exemplo 75
-(1 -Metil-5-fenil-1 H-pirazol-4-il)-1 - [3 -(trifluorometil)fenil] piridazin-4(lH)-ona
Exemplo 76
- (1 -Metil-3 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-1 - [3 -(trifluorometil)fenil] piridazin-4(lH)-ona
Uma suspensão de 3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (325 mg, 0,85 mmol), iodometano (0,081 ml, 1,3 mmol), e K2CO3 (235 mg, 1,7 mmol) em DMF (3 ml) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com água e salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com AcOEt e recristalizado de hexano/AcOEt dando 3-(1-metil-5fenil-1H-pirazol-4-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (100 mg, 30 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 193-195 °C; RMN 1H (300
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341/447
MHz, CDC13): δ ppm 3,74 (3Η, s), 6,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,91 (1H, dd, J =
2,3, 8,3 Hz), 7,25 (1H, s), 7,33-7,40 (3H, m), 7,45-7,52 (4H, m), 8,12 (1H, d,
J = 7,9 Hz), 8,67 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 397 [M + H]+. Calc, analit. para
C21H15F3N4O: C, 63,63; H, 3,81; N, 14,14. Encontrado: C, 63,56; H, 3,88; N,
14,09.
Eluição adicional seguida de recristalização de hexano/AcOEt den 3-(l-metil-3-fenil-lH-pirazol-4-il)-l-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(lH)-ona (66 mg, 20 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 181-183 °C; RMN Ή (300 MHz, CDCI3): δ ppm 4,00 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 2,3, 8,3 Hz), 7,35-7,40 (5H, m), 7,49-7,55 (3H, m), 8,21 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,70 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 397 [M + H]+. Anal. Encontrado: C, 63,56; H, 3,85; N, 14,14.
Exemplo 77
- [ 1 - (1 -Metiletil)-3 -fenil-1 H-pirazol-4-il] -1 - [3 -(trifluorometil) fenil]piridazin-4(l H)-ona
Exemplo 78
- [ 1 - (1 -Metiletil)-5 -fenil-1 H-pirazol-4-il] -1 - [3 -(trifluorometil) fenil]piridazin-4(l H)-ona
Uma suspensão de 3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (325 mg, 0,85 mmol), 2Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 354/852
342/447 iodopropano (0,130 ml, 1,3 mmol), e K2CO3 (235 mg, 1,7 mmol) em DMF (3 ml) foi agitada de um dia para o outro a 50 °C. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com água e salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílicagel eluindo com AcOEt seguido de separação por meio de HPLC preparativa dando os compostos titulares.
3-[1-(1 -Metiletil)-3 -fenil-1 H-pirazol-4-il] -1- [3-(trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona: um sólido branco (27,8 mg, 8 % de rendimento, cristalizado de hexano/AcOEt); p.f. 138-140 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1,60 (6H, d, J = 6,8 Hz), 4,53-4,67 (1H, m), 6,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,1, 8,1 Hz), 7,34-7,41 (5H, m), 7,49-7,57 (3H, m), 8,21 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,74 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 425 [M + H]+. Calc. analit. para C23H19F3N4O: C, 65,09; H, 4,51; N, 13,20. Encontrado: C, 64,68; H, 4,50; N, 12,98.
3-[1-(1-Metiletil)-5-fenil-1H-pirazol-4-il]-1-[3-(trifluorometil) fenil]piridazin-4(1H)-ona: um sólido branco (17,0 mg, 5 % de rendimento, recristalizado de hexano/AcOEt); p.f. 183-186 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1,45 (6H, d, J = 6,4 Hz), 4,25-4,38 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 2,1, 8,1 Hz), 7,25 (1H, s), 7,32-7,38 (3H, m), 7,457,52 (4H, m), 8,11 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,69 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 425 [M + H]+. Anal. Encontrado: C, 64,95; H, 4,59; N, 13,14.
HPLC preparativa foi realizada nas condições descritas abaixo.
Coluna: YMC CombiPrep Pro C18 RS (50 x 20 mm de diâmetro interno S-5gm, 8 nm)
Temp. da coluna: 25 °C
Fase móvel: (A) 0,1 % TFA em água destilada, (B) 0,1 % TFA em acetonitrilo
Gradiente: 0 min (A/B = 64/36) 1 min (A/B = 64/36) 30
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343/447 min (A/B = 64/36) 30,30 min (A/B = 0/100) -^33,30 min (A/B = 0/100)
30,60 min (A/B = 64/36) 35 min (A/B = 64/36)
Taxa de fluxo de: 25 ml/min
Detector: UV 220 um
Concentração: 100 mg/ml
Volume injetado: 0,150 ml
Tempo de retenção: 20,9 min (exemplo 77) e 24,5 min (exemplo 78)
Exemplo 79
3-(3-Fenilisoxazol-4-il)-l-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(lH)-ona
A uma solução de 3-etinil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona (104 mg, 0,391 mmol) e cloreto de Nhidroxibenzenocarboximidoila (122 mg, 0,782 mmol) em THF (5 ml) adicionou-se Et3N (0,108 ml, 0,782 mmol) a 0 °C. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h. A reação foi extinta com água. A mistura foi extraída com AcOEt, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 43/57) e cristalizada com AcOEt/heptano dando o composto titular (82,4 mg, 55 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 217-219 °C. RMN 1H (DMSO-dô, 300 MHz): δ ppm 6,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,50-7,59 (3H, m), 7,86-7,92 (2H, m), 7,94-8,02 (3H, m), 8,15-8,26 (2H, m), 9,09 (1H, d, J = 8,2 Hz). Calc. analit. para C20H12F3N3O2: C, 62,67; H, 3,16; N, 10,96. Encontrado: C, 62,60; H, 3,19; N, 10,95.
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344/447
Exemplo 80
3-(4-Fenil-l,3-oxazol-5-il)-l-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(lH)-ona
A uma solução de 4-oxo-l-[3-(trifluorometil)fenil]-l,4diidropiridazina-3-carbaldeído (52,8 mg, 0,197 mmol) em MeCN (0,4 ml) adicionou-se N-metilideno-1 -[(4-metilfenil)sulfonil]-1 -fenilmetanamina (53,8 mg, 0,197 mmol) e K2CO3 (35,4 mg, 0,256 mmol) à temperatura ambiente. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 1 dia. A suspensão foi diluída com água, extraída com AcOEt, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/AcOEt = de 90/10 a 0/100) e cristalizada com AcOEt/hexano dando o composto titular (18,6 mg, 25 % de rendimento) como um sólido: RMN Ή (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 6,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,33-7,43 (3H, m), 7,64-7,70 (2H, m), 7,72-7,83 (2H, m), 7,92-8,01 (2H, m), 8,65 (1H, s), 9,02 (1H, d, J = 7,7 Hz). Cale, analit. para θ20Ηΐ2Ε3Ν3θ2·0,2Η2θ: C, 62,08; H, 3,23; N, 10,86. Encontrado: C, 62,08; H, 3,38; N, 10,67.
Exemplo 81
3-(2-Fenil-lH-imidazol-l -il)-1 -[3-(trifhiorometil)fenil] piridazin-4(lH)-ona
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345/447
Uma solução de 3-amino-l-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(lH)-ona (200 mg, 0,783 mmol) e glioxal (solução a 40 %, 0,0895 ml, 0,783 mmol) em MeOH (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. À solução adicionou-se benzaldeído (0,159 ml, 1,57 mmol) e NH4CI (84 mg, 1,57 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo durante 90 min. À mistura adicionou-se H3PO4 (0,106 ml). A mistura foi aquecida em refluxo durante 24 h. A mistura foi diluída com água, extraída com AcOEt, lavada com solução aquosa de NaHCO,, secada sobre Na4SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e recristalizada com AcOEt/heptano dando o composto titular (9,3 mg, 3 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 204-205 °C. RMN Ή (DMSO-dó, 300 MHz): δ ppm 6,82 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,33-7,41 (3H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,64-7,81 (4H, m), 9,06 (1H, d, J = 8,0 Hz). Cale, analit. para C20H13F3N4O: C, 62,83; H, 3,43; N, 14,65. Encontrado: C, 62,50; H, 3,64; N, 14,56.
Exemplo 82
5-Metóxi-3 -(2-fenil-1 H-imidazol-1 -il)-1 - [3 - (trifluorometil) fenil]piridazin-4(l H)-ona
F
Uma solução de 3-amino-5-metóxi-1-[3-(trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona (300 mg, 1,05 mmol) e glioxal (solução a 40 %, 0,240 ml, 2,10 mmol) em MeOH (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. À solução adicionou-se benzaldeído (0,428 ml, 4,21 mmol) e NH4Cl (225 mg, 4,21 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo durante 2 h. À
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346/447 mistura adicionou-se H3PO4 (0,142 ml). A mistura foi aquecida em refluxo durante 20 h. A mistura foi diluída com água e solução aquosa saturada de NaHCO3, extraída com AcOEt, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e por meio de HPLC e recristalizada com AcOEt/hexano dando o composto titular (126 mg, 29 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 167-170 °C. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,94 (3H, s), 7,19 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,31-7,49 (5H, m), 7,61 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,68-7,91 (4H, m), 8,80 (1H, s). Calc. analit. para C; H-5F3\:O;^0,7H;O: C, 59,35; H, 3,89; N, 13,18. Encontrado: C, 59,28; H, 3,69; N, 13,12.
HPLC preparativa foi realizada nas condições descritas abaixo. Coluna: Waters SunFire Column C18 (30 x 50 mm S-5gm) Temp. da coluna: 25 °C
Fase móvel: (A) 0,1 % TFA em água destilada, (B) 0,1 % TFA em acetonitrilo
Gradiente: 0 min (A/B = 90/10) 1,20 min (A/B = 90/10)
4,75 min (A/B = 0/100) 7,75 min (A/B = 0/100) 7,85 min (A/B =
90/10) 8,50 min (A/B = 90/10)
Taxa de fluxo de: 70 ml/min
Detector: UV 220 nm
Concentração: 94 mg/ml Volume injetado: 600 gL Exemplo 83
- (4-Fenil-1 H-imidazol-5 -il)-1 - [3-(trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona
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347/447
Uma mistura de 4-oxo-l-[3-(trifluorometil)fenil]-l,4diidropiridazina-3-carbaldeído (129 mg, 0,479 mmol) e NH3 (solução aquosa a 30 %, 0,168 ml, 1,29 mmol) em THF (1,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. À mistura adicionou-se N-metilideno-l-[(4metilfenil)sulfonil]-l-fenilmetanamina (131 mg, 0,479 mmol) e piperazina (41,3 mg, 0,479 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi diluída com água e solução aquosa saturada de NaHCCh, extraída com AcOEt, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = 40/60 a 0/100 e AcOEt/MeOH = de 100/0 a 70/30) e recristalizada com AcOEt/hexano dando o composto titular (85,6 mg, 47 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN Ή (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 6,70 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,227,44 (3H, m), 7,57-7,85 (7H, m), 8,97 (1H, d, J = 8,0 Hz), 12,75 (1H, s). Cale, analit. para C2oHi3F3N40 0,7H20: C, 60,82; H, 3,67; N, 14,19. Encontrado: C, 60,79; H, 3,76; N,13,84.
Exemplo 84
- (1 -Metil-4-fenil-1 H-imidazol-5 -il)-1 - [3 -(trifluorometil)fenil] piridazin-4(lH)-ona
Uma mistura de 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 360/852
348/447 diidropiridazina-3-carbaldeído (129 mg, 0,479 mmol) e MeNH2 (solução aquosa a 40 %, 0,050 ml, 0,575 mmol) em DMF (3,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 90 min. À mistura adicionou-se N-metilidenol-[(4-metilfenil)sulfonil]-l-fenilmetanamina (131 mg, 0,479 mmol) e K2CO3 (66,2 mg, 0,479 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 27 h. A mistura foi diluída com água, extraída com AcOEt, lavada com solução aquosa de NaHCO3, secada sobre Na2SÜ4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = 40/60 a 0/100 e AcOEt/MeOH = de 100/0 a 70/30) e recristalizada com AcOEt/hexano dando o composto titular (145 mg, 76 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 214216 °C. RMN Ή (DMSO-de, 300 MHz): δ ppm 3,60 (3H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,15-7,32 (3H, m), 7,45-7,53 (2H, m), 7,71-7,89 (4H, m), 7,91-7,98 (1H, m), 9,04 (1H, d, J = 8,0 Hz). Calc, analit. para C2iHi5F3N4O: C, 63,63; H, 3,81; N, 14,14. Encontrado: C, 63,50; H, 3,89; N, 14,04.
Exemplo 85
- (2-Fenilfurano-3 -il)-1 - [3 - (trifluorometil)fenil]piridazin4(lH)-ona
Uma mistura de 3-bromo-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona (300 mg, 0,940 mmol), ácido (2-fenilfurano-3-il)borônico (265 mg, 1,41 mmol), Na2CO3 (299 mg, 2,82 mmol) e Pd(PPh3)4 (54,3 mg, 0,047 mmol) em DME (3,6 ml) e água (1,1 ml) foi aquecida a 80 °C durante 4 h sob atmosfera de Ar. A mistura foi diluída com água, extraída com AcOEt, lavada com solução aquosa de NaHCO3, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada
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349/447 em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = 80/20 a 0/100) e recristalizada com AcOEt/heptano dando o composto titular (23,9 mg, 7 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 159-163 °C. RMN Ή (DMSO-dó, 300 MHz): δ ppm 6,63 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,32-7,43 (3H, m), 7,54-7,60 (2H, m), 7,69-7,76 (2H, m), 7,78-7,82 (1H, m), 7,85 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,857,92 (1H, m), 8,96 (1H, d, J = 8,0 Hz). Cale, analit. para C2iHi3F3N2O20,3H2O: C, 65,05; H, 3,54; N, 7,22. Encontrado: C, 65,20; H, 3,63; N, 7,29.
Exemplo 86 3-(2-Feniltiofen-3-il)-l-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(lH)-ona
Uma mistura de 3-bromo-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin4(1H)-ona (137 mg, 0,428 mmol), ácido (2-feniltiofen-3-il)borônico (87,4 mg, 0,428 mmol), Na2CO3 (136 mg, 1,28 mmol) e Pd(PPh3)4 (24,7 mg, 0,021 mmol) em DME (1,6 ml) e água (0,49 ml) foi aquecida a 80 °C durante 18 h sob atmosfera de Ar. A mistura foi diluída com água, extraída com AcOEt, lavada com solução aquosa de NaHCO3, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = 80/20 a 0/100) e recristalizada com AcOEt/heptano dando o composto titular (38,6 mg, 23 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 167-168 °C. RMN 1H (DMSO-dó, 300 MHz): δ ppm 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,30-7,41 (5H, m), 7,47 (1H, brs), 7,51 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,55-7,72 (4H, m), 8,91 (1H, d, J = 8,0 Hz). Calc. analit. para C21H13F3N2OS: C, 63,31; H, 3,29; N, 7,03. Encontrado: C, 63,08;
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Η, 3,37; N, 7,01.
Exemplo 87
5-Metóxi-3-(l -fenil-1 H-pirazol-5-il)-l -piridin-4-ilpiridazin4(lH)-ona
Uma mistura de 3-acetil-5-metóxi-1-piridin-4-ilpiridazin4(1H)-ona (2,9 g, 12 mmol) e N,N-dimetilformamida dimetil acetal (20 ml) foi refluxada durante 3 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida.
Uma solução do resíduo e fenilidrazina (2,3 ml, 23 mmol) em AcOH (30 ml) foi refluxada durante 3 h. Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com AcOEt. A mistura foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com AcOEt/hexano (30/70-100/0) dando cristais amarelos claros. Os cristais foram lavados com AcOEt e recristalizado de MeOH/AcOEt/hexano dando o composto titular (0,76 g, 19 % de rendimento) como cristais brancos: p.f. 195197 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-dô): δ ppm 3,90 (3H, s), 7,17-7,23 (3H, m), 7,35-7,50 (5H, m), 7,82 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,52 (2H, dd, J = 4,8, 1,5 Hz), 8,64 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 346 [M + H]+. Calc. analit. para C19H15N5O2: C, 66,08; H, 4,38; N, 20,28. Encontrado: C, 65,85; H, 4,30; N, 20,25.
Exemplo 88
5-Metóxi-3-(1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-1 -quinolin-8-ilpiridazin4(1H)-ona
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Uma mistura de 3-bromo-5-metóxi-1-quinolin-8-ilpiridazin4(1H)-ona (70 mg, 0,217 mmol), 1-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (88,1 mg, 0,326 mmol), KOAc (42,6 mg, 0,434 mmol) e PdCl2{P(t-Bu)2(Ph-p-NMe2)}2 (7,7 mg, 0,0109 mmol) em BuOH (1,1 ml) e água (0,1 ml) foi aquecida em refluxo durante 16 h sob atmosfera de Ar. A mistura foi diluída com água, extraída com AcOEt, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100 e AcOEt/MeOH = de 100/0 a 70/30) e recristalizada com AcOEt/hexano dando o composto titular (69,9 mg, 81 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 189-192 °C. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,76 (3H, s), 6,98 (1H, s), 7,31-7,49 (6H, m), 7,58-7,73 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,54 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,67 (1H, s), 8,99 (1H, d, J = 4,1 Hz). Calc. analit. para C23H17N5O2: C, 69,86; H, 4,33; N, 17,71. Encontrado: C, 69,61; H, 4,37; N, 17,57.
Exemplo 89 cloridrato de 5-metóxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-(1,2,3,4tetraidroquinolin-8-il)piridazin-4(1H)-ona o I
HCI
Uma mistura de 5-metóxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1quinolin-8-ilpiridazin-4(1H)-ona (42,6 mg, 0,108 mmol) e PtO2 (4,0 mg,
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0,018 mmol) em TF A (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias sob atmosfera de H2. A mistura foi diluída com MeOH, filtrada através de um leito de celite, diluída com solução aquosa saturada de NaHCO?,, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100). Ao resíduo adicionou-se HC1 4 N em AcOEt e isto foi triturado com tolueno/hexano dando o composto titular (20 mg, 43 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN 'H (DMSO-de, 300 MHz): δ ppm 1,69-1,82 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,12 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,75 (3H, s), 6,41 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,64 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,94 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,12-7,44 (5H, m), 7,76 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,14 (1H, s).
Exemplo 90
- (2,2-Difluoro-1,3 -benzodioxol-4-il)-5 -metóxi-3 -(1 -fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma solução de 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-3-[3(dimetilamino)prop-2-enoil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (2,0 g, 5,3 mmol) e fenilidrazina (1,0 ml, 11 mmol) em AcOH (20 ml) foi refluxada durante 3 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com AcOEt, e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel (30/70-100/0 AcOEt/Hexano) dando cristais amarelos. Os cristais residuais foram recristalizados de AcOEt/hexano dando o composto titular (1,1 g, 51 % de rendimento) como cristais brancos: p.f. 181-183°C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,95 (3H, s), 6,19 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 6,89 (1H, t, J = 8,3
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353/447
Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 7,36-7,47 (6H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,3
Hz), 8,07 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 425 [M + H]+. Calc. analit. para
C21H14F2N4O4: C, 59,44; H, 3,33; N, 13,22. Encontrado: C, 59,43; H, 3,44; N,
13,22.
Exemplo 91 1-(2-Fluoro-4-hidroxifenil)-5-metóxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5il)piridazin-4(1H)-ona
OH
Uma mistura de 1-[4-(benzilóxi)-2-fluorofenil]-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (5,53 g, 11,8 mmol), 10 % Pd-C (50 % molhado, 3,0 g), THF (150 ml), e MeOH (150 ml) foi hidrogenada durante 1,5 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de MeOH/H2O dando o composto titular (4,07 g, 91 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 223-224 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,75 (3H, s), 6,60 (1H, ddd, J = 1,1, 2,6, 8,7 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 2,6, 12,8 Hz), 6,90-6,96 (2H, m), 7,28-7,44 (5H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,39 (1H, d, J = 1,9 Hz), 10,44 (1H, brs). LC-MS (ESI) m/z 379 [M + H]+. Calc. analit. para C20H15FN4O3OÁH2O: C, 62,01; H, 4,16; N, 14,46. Encontrado: C, 62,18; H, 4,16; N, 14,49.
Exemplo 92
- [2-Fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil] -5 -metóxi-3-(1 -fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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F\/O F
Uma solução de 3-acetil-1-[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (2,8 g, 8,1 mmol) e N,N-dimetilformamida diisopropil acetal (8,5 ml, 40 mmol) em tolueno (50 ml) foi refluxada durante 5 h. Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida.
Uma solução do resíduo e fenilidrazina (2,0 ml, 20 mmol) em AcOH (30 ml) foi refluxada durante 3 h. Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com AcOEt, e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel (10/90-100/0 AcOEt/hexano) dando 2,4 g do produto bruto.
Um grama do produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa, e a fração combinada foi concentrada sob pressão reduzida. A solução residual foi basificada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Os cristais residuais foram recristalizados de AcOEt/hexano dando o composto titular (0,66 g) como cristais brancos: p.f. 117-118 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,90 (3H, s), 6,43 (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,85-6,90 (1H, m), 7,09 (1H, dd, J = 11,5, 1,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,35-7,47 (5H, m), 7,77 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 447 [M + H]+. Anal. Calcd. for C21H14F4N4O3: C, 56,51; H, 3,16; N, 12,55. Encontrado: C, 56,51; H, 3,14; N, 12,61.
HPLC preparativa foi realizada nas condições descritas abaixo.
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355/447
Coluna: Waters SunFire Column Cl8 (30 x 50 mm S-5pm)
Temp, da coluna: 25 °C
Fase móvel: (A) 0,1 % TFA em água destilada, (B) 0,1 % TFA em acetonitrilo
Gradiente: 0 min (A/B = 90/10) —> 1 min (A/B = 90/10) —>
4,75 min (A/B = 0/100) 7,40 min (A/B = 0/100) -^7,41 min (A/B = 90/10)
8,50 min (A/B = 90/10)
Taxa de fluxo de: 70 ml/min
Detector: UV 220 nm
Concentração: 100 mg/ml
Volume injetado: 10 ml
Exemplo 93
-Fluoro-4- [5-metóxi-4-oxo-3 -(1 -fenil-1 H-pirazol-5 -il) piridazin-1 (4H)-il]fenila trifluorometanossulfonato
NaH (60 % em óleo, 0,552 g, 13,8 mol) foi adicionado de maneira fracionada, à temperatura ambiente, a uma solução de 1-(2-fluoro-4hidroxifenil)-5-metóxi-3-( 1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona (4,01 g, 10,6 mmol) e N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (4,18 g, 11,7 mmol) em THF (600 ml). Após agitação durante 1 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com AcOEt, lavado com água e salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (1/2) e cristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (4,73 g, 87 % de rendimento) como um sólido branco: p.f.
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356/447
108-110 °C; RMN Ή (300 MHz, CDC13): δ ppm 3,91 (3Η, s), 6,46 (1H, t, J =
9,0 Hz), 6,94 (1H, ddd, J = 1,5, 2,6, 9,0 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,6, 10,9 Hz),
7,34-7,47 (6H, m), 7,78 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 511 [M + H]+. Calc, analit. para C21H14F4N4O5S: C, 49,42; H, 2,76;
N, 10,98. Encontrado: C, 49,30; H, 2,79; N, 10,96.
Exemplo 94
- (3 -Bromo-2-fluorofenil)-5-metóxi-3 - (1 -fenil-1 H-pirazol-5 il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma mistura de 3-acetil-1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5metoxipiridazin-4(1H)-ona (2,98 g, 8,74 mmol) em N,N-dimetilformamida dimetil acetal (30 ml) foi aquecida em refluxo durante 3,5 h. A mistura foi concentrada em vácuo. Ao resíduo adicionou-se AcOH (30 ml) e fenilidrazina (1,72 ml, 17,5 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo durante 4 h. A mistura foi diluída com solução aquosa de HCl 1 M, extraída com AcOEt, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e recristalizada com EtOH dando o composto titular (2,29 g, 59 % de rendimento) como um sólido amarelo: p.f. 186-191 °C. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,77 (3H, s), 6,99 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,08-7,15 (1H, m), 7,17-7,26 (1H, m), 7,28-7,47 (5H, m), 7,74-7,86 (2H, m), 8,55 (1H, d, J = 2,3 Hz). Calc. analit. para C20H14BrFN4O2: C, 54,44; H, 3,20; N, 12,70. Encontrado: C, 54,70; H, 3,30; N, 12,82.
Exemplo 95
5-Metóxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-(2,2,6-trifluoro-1,3Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 369/852
357/447 benzodioxol-5 -il)piridazin-4( 1 H)-ona
F
Uma mistura de 3-bromo-5-metóxi-l-(2,2,6-trifluoro-l,3benzodioxol-5-il)piridazin-4(lH)-ona (145 mg, 0,383 mmol), l-fenil-5(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (155 mg, 0,575 mmol), K2CO3 (106 mg, 0,766 mmol) e PdC12{P(t-Bu)2(Ph-p-NMe2)}2 (13,6 mg, 0,0192 mmol) em tolueno (1,9 ml) e água (0,19 ml) foi aquecida em refluxo durante 18 h sob Ar. A mistura foi diluída com solução aquosa de NaHCOs, extraída com AcOEt, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e recristalizada com AcOEt/hexano dando o composto titular (102 mg, 60 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 200-202 °C. RMN Ή (DMSO-dó, 300MHz): δ ppm 3,76 (3H, s), 6,97 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,27-7,47 (6H, m), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,48 (1H, d, J = 1,9 Hz). Cale, analit. para C2iHi3F3N4O4: C, 57,02; H, 2,96; N, 12,67. Encontrado: C, 56,94; H, 3,01; N, 12,59.
Exemplo 96
5-Metóxi-l-(2,2,3,3,7-pentafluoro-2,3-diidro-l,4-benzodioxin6-11)-3 -(1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
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358/447
Uma mistura de 3-bromo-5-metóxi-l-(2,2,3,3,7-pentafluoro2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)piridazin-4(lH)-ona (200 mg, 0,466 mmol), l-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (189 mg, 0,699 mmol), K2CO3 (129 mg, 0,932 mmol) e PdCl2{P(t-Bu)2(Ph-p-NMe2)}2 (16,5 mg, 0,0233 mmol) em tolueno (2,3 ml) e água (0,23 ml) foi aquecida em refluxo durante 20 h sob Ar. A mistura foi diluída com água, salmoura e solução aquosa saturada de NaHCO3, extraída com AcOEt, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e recristalizada com AcOEt/hexano dando o composto titular (150 mg, 66 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 192-194 °C. RMN Ή (DMSO-dó, 300 MHz): δ ppm 3,76 (3H, s), 7,00 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,28-7,48 (6H, m), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,93 (1H, d, J = 10,5 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,9 Hz). Calc, analit. para C22Hi3F5N4O4: C, 53,67; H, 2,66; N, 11,38. Encontrado: C, 53,73; H, 2,72; N, 11,33.
Exemplo 97
- [4- (Ciclopropiletinil)-2-fluorofenil] -5 -metóxi-3 -(1 -fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
II
Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 3-fluoro-4-[5metóxi-4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)-il]fenila (255 mg, 0,5 mmol), ciclopropiletileno (0,0846 ml, 1,0 mmol), i-Pr2NEt (0,348 ml, 2,0 mmol), CuI (9,5 mg, 0,05 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (17,5 mg, 0,025 mmol) e PPh3 (6,6 mg, 0,025 mmol) em DMF (1 ml) foi aquecida a 40 °C durante 90 min
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359/447 sob Ar. A mistura foi diluída com solução aquosa de NaHCO3, extraída com AcOEt, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e recristalizada com AcOEt/hexano dando o composto titular (181 mg, 85 % de rendimento) como um sólido amarelo: p.f. 145-146 °C. RMN Ή (DMSO-de, 300MHz): δ ppm 0,74-0,82 (2H, m), 0,88-0,98 (2H, m), 1,58 (1H, tt, J = 8,2, 5,1 Hz), 3,77 (3H, s), 6,91-7,01 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 7,28-7,51 (6H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,47 (1H, d, J = 1,9 Hz). Cale, analit. para Ο25Ηι9ΕΝ4Ο2: C, 70,41; H, 4,49; N, 13,14. Encontrado: C, 70,33; H, 4,60; N, 13,08.
Exemplo 98 l-(4-Ciclopropil-2-fluorofenil)-5-metóxi-3-(l-fenil-lHpirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma mistura de trifluorometanossulfonato 3-fluoro-4-[5metóxi-4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)-il]fenila (255 mg, 0,5 mmol), ácido ciclopropilborônico (55,8 mg, 0,65 mmol), K3PO4 (372 mg, 1,75 mmol), Pd(OAc)2 (5,6 mg, 0,025 mmol) e tricicloexilfosfino (14 mg, 0,05 mmol) em tolueno (2,25 ml) e água (0,11 ml) foi aquecida a 100 °C durante 4 h sob Ar. A mistura foi diluída com solução aquosa de NaHCO3, extraída com AcOEt, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e recristalizada com AcOEt/hexano dando o composto titular (128 mg, 64 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 140-142 °C. RMN 1H (DMSO-dô, 300 MHz): δ ppm 0,70-0,82
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 372/852
360/447 (2H, m), 0,96-1,10 (2H, m), 1,94-2,09 (1H, m), 3,76 (3H, s), 6,87-7,01 (3H,
m), 7,09-7,18 (1H, m), 7,28-7,50 (5H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,44 (1H, d, J = 1,9 Hz). Calc, analit. para C23H19FN4O2: C, 68,65; H, 4,76; N, 13,92.
Encontrado: C, 68,47; H, 4,82; N, 13,84.
Exemplo 99
- [4- (3,6-Diidro-2H-piran-4-il)-2-fluorofenil] -5-metóxi-3 - (1 fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 3-fluoro-4-[5metóxi-4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)-il]fenila (459 mg, 0,9 mmol), pinacol éster do ácido 3,6-diidro-2H-piran-4-borônico (210 mg, 1,0 mmol), Pd(PPh3)4 (52 mg, 0,045 mmol), Na2CO3 (212 mg, 2,0 mmol), DME (4 ml), e H2O (1 ml) foi refluxada de um dia para o outro sob atmosfera de Ar. Após resfriar à temperatura ambiente, o precipitado foi recolhido por meio de filtração e recristalizado de THF/MeOH dando o composto titular (364 mg, 91 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 229-231 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-dô): δ ppm 2,40-2,50 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,82 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,22-4,27 (2H, m), 6,43-6,48 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,02 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,29-7,46 (6H, m), 7,52 (1H, dd, J = 1,9, 12,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,48 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 445 [M + H]+. Calc. analit. para C25H21FN4O3: C, 67,56; H, 4,76; N, 12,61. Encontrado: C, 67,31; H, 4,58; N, 12,52.
Exemplo 100
1-[2-Fluoro-4-(tetraidro-2H-piran-4-il)fenil]-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 373/852
361/447
Uma mistura de l-[4-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-2-fluorofenil]5-metóxi-3-(l-fenil-lH-pirazol-5-il)piridazin-4(lH)-ona (300 mg, 0,675 mmol), 10 % Pd-C (50 % úmido, 300 mg), THF (30 ml), e MeOH (30 ml) foi hidrogenada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de MeOH/H2O dando o composto titular (255 mg, 85 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 187-189 °C; RMN 'H (300 MHz, CDC13): δ ppm 1,57-1,83 (4H, m), 2,72-2,82 (1H, m), 3,45-3,58 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,09 (2H, td, J = 3,0, 11,3 Hz), 6,35 (1H, t, J = 8,3 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 1,5, 8,3 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 1,9, 12,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,35-7,46 (5H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,6 Hz). LC-MS (ESI) m/z 447 [M + H]+. Cale, analit. para C25H23FN4O3: C, 67,25; H, 5,19; N, 12,55. Encontrado: C, 67,13 H, 5,13; N, 12,57.
Exemplo 101
- [2-Fluoro-4-(3-fluoroazetidin-1 -il)fenil]-5-metóxi-3-(l -fenil1 H-pirazol-5-il)piridazin-4(l H)-ona
F
Uma mistura de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-3-(1-fenil1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), cloridrato de 3Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 374/852
362/447 fluoroazetidina (66,9 mg, 0,6 mmol), NaO-t-Bu (125 mg, 1,3 mmol), Xantphos (46,3 mg, 0,08 mmol) e Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol) em 1,4dioxano (2,5 ml) foi aquecida a 90 °C durante 13 h sob N2. A mistura foi diluída com solução aquosa de NaHCO3, extraída com AcOEt, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e recristalizada com AcOEt/hexano dando o composto titular (88 mg, 40 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 162-163 °C. RMN Ή (DMSO-de, 300 MHz): δ ppm 3,76 (3H, s), 3,86-4,04 (2H, m), 4,12-4,29 (2H, m), 5,36-5,64 (1H, m), 6,25 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 12,8, 2,3 Hz), 6,81-6,95 (2H, m), 7,25-7,48 (5H, m), 7,77 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,36 (1H, d, J = 1,9 Hz). Calc. analit. para C23Hi9F2N5O2: C, 63,44: H, 4,40: N, 16,08. Encontrado: C, 63,62: H, 4,44: N, 15,92.
Exemplo 102
- [4- (3,3 -Difluoroazetidin-1 -il)-2-fluorofenil] -5-metóxi-3 - (1 fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
F F
Uma mistura de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-3-(1-fenil1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), cloridrato de 3,3difluoroazetidina (77,7 mg, 0,6 mmol), NaO-t-Bu (125 mg, 1,3 mmol), Xantphos (46,3 mg, 0,08 mmol) e Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol) em 1,4dioxano (2,5 ml) foi aquecida a 90 °C durante 16 h sob Ar. A mistura foi diluída com solução aquosa de NaHCO3, extraída com AcOEt, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e
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363/447 recristalizada com AcOEt/hexano dando o composto titular (123 mg, 54 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 204-206 °C. RMN Ή (DMSO-de, 300 MHz): δ ppm 3,76 (3H, s), 4,35 (4H, t, J = 12,4 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 12,8, 2,3 Hz), 6,87-6,99 (2H, m), 7,25-7,49 (5H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,38 (1H, d, J = 1,5 Hz). Cale, analit. para C23H18F3N5O2: C, 60,93; H, 4,00; N, 15,45. Encontrado: C, 61,00; H, 3,99; N, 15,50.
Exemplo 103
- [4- (3,3 -Difluoropirrolidin-1 -il)-2-fluorofenil] -5 -metóxi-3 -(1 fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma suspensão de trifluorometanossulfonato de 3-fluoro-4-[5metóxi-4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)-il]fenila (204 mg, 0,4 mmol), cloridrato de 3,3-difluoropirrolidina (71,8 mg, 0,5 mmol), Pd2(dba)3 (9,2 mg, 0,01 mmol), Xantphos (23,1 mg, 0,04 mmol), e NaOtBu (96,1 mg, 1,0 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) foi agitada durante 3 h a 90 °C sob atmosfera de Ar. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetida a cromatografia de coluna básica em sílica-gel seguido de purificação por meio de HPLC preparativa. Recristalização de MeOH/H2O deu o composto titular (21,0 mg, 11 % de rendimento) como um sólido amarelo: p.f. 195-197 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2,46-2,60 (2H, m), 3,52 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,66 (2H, t, J = 12,8 Hz), 3,89 (3H, s), 6,09 (1H, dd, J = 2,6, 9,0 Hz), 6,23 (1H, dd,
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364/447
J = 2,6, 13,9 Hz), 6,33 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,33-7,44 (5H, m), 7,71 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z
468 [M + H]+. Calc, analit. para C24H20F3N5O2: C, 61,67; H, 4,31; N, 14,98.
Encontrado: C, 61,51; H, 4,38; N, 14,89.
HPLC preparativa foi realizada nas condições descritas abaixo. Coluna: Waters SunFire Column Cl8 (30 x 50 mm S-5 pm) Temp, da coluna: 25 °C
Fase móvel: (A) 0,1 % TFA em água destilada, (B) 0,1 % TFA em acetonitrilo
Gradiente: 0 min (A/B = 60/40) —> 1 min (A/B = 60/40) —> 4,75 min (A/B = 0/100) 7,40 min (A/B = 0/100) 7,41 min (A/B =
60/40) 8,50 min (A/B = 60/40)
Taxa de fluxo de: 70 ml/min
Detector: UV 220 nm
Concentração: 50 mg/ml
Volume injetado: 0,150 ml
Tempo de retenção: 2,44 min
Exemplo 104 l-[2-Fluoro-4-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-l-il)fenil]-5metóxi-3 - (1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
F F
Uma suspensão de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (488 mg, 1,0 mmol), cloridrato de
3,3,4,4-tetrafluoropirrolidina (215 mg, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02
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365/447 mmol), Xantphos (46,3 mg, 0,08 mmol), e NaOtBu (250 mg, 2,6 mmol) em
1,4-dioxano (5 ml) foi agitada durante 6 h a 90 °C sob atmosfera de Ar. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna básica em sílicagel eluindo com hexano/AcOEt (1/1-0/1) e cristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (366 mg, 73 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 175-177 °C; RMN Ή (300 MHz, CDC13): δ ppm 3,75-3,89 (7H, m), 6,10 (1H, ddd, J = 0,8, 2,6, 9,0 Hz), 6,26 (1H, dd, J = 2,6, 13,6 Hz), 6,35 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,27 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,34-7,46 (5H, m), 7,71 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 504 [M + H]+.Calc. analit. para C24Hi8F5N5O2: C, 57,26; H, 3,60; N, 13,91. Encontrado: C, 57,17; H, 3,61; N, 13,79.
Exemplo 105
- [4- (3,3 -Difluoropiperidin-1 -il)-2-fluorofenil] -5 -metóxi-3 -(1 fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
F
Uma mistura de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-3-(1-fenil1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), cloridrato de 3,3difluoropiperidina (94,6 mg, 0,6 mmol), NaO-t-Bu (125 mg, 1,3 mmol), Xantphos (46,3 mg, 0,08 mmol) e Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol) em 1,4dioxano (2,5 ml) foi aquecida a 90 °C durante 14 h sob Ar. A mistura foi diluída com solução aquosa de NaHCO3, extraída com AcOEt, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e
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366/447 recristalizada com AcOEt/hexano dando o composto titular (132 mg, 55 % de rendimento) como um sólido amarelo: p.f. 182-187 °C. RMN Ή (DMSO-dó, 300 MHz): δ ppm 1,68-1,81 (2H, m), 1,97-2,16 (2H, m), 3,34-3,43 (2H, m), 3,67 (2H, t, J = 11,9 Hz), 3,76 (3H, s), 6,73-7,10 (4H, m), 7,24-7,50 (5H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,39 (1H, d, J = 1,9 Hz). Cale, analit. para C25H22F3N5O2: C, 62,36; H, 4,61; N, 14,55. Encontrado: C, 62,60; H, 4,60; N, 14,31.
Exemplo 106
- [4-(4,4-Difluoropiperidin-1 -il)-2-fluorofenil] -5-metóxi-3 -(1 fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma suspensão de trifluorometanossulfonato de 3-fluoro-4-[5metóxi-4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)-il]fenila (408 mg, 0,8 mmol), cloridrato de 4,4-difluoropiperidina (158 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (36,6 mg, 0,04 mmol), Xantphos (92,6 mg, 0,16 mmol), e NaOtBu (192 mg, 2,0 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml) foi agitada durante 3 h a 90 °C sob atmosfera de Ar. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (1/2-0/1) e cristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (96,0 mg, 25 % de rendimento) como um sólido amarelo-verde: p.f. 192-194 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2,01-2,14 (4H, m), 3,38-3,42 (4H, m), 3,89 (3H, s), 6,31 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 2,3, 9,0 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 2,6, 14,3 Hz), 7,25 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,34-7,45 (5H, m), 7,73 (1H, d, J =
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2,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 482 [M + H]+. Cale, analit. para C25H22F3N5O2: C, 62,36; H, 4,61; N, 14,55. Encontrado: C, 62,13;
H, 4,62; N, 14,43.
Exemplo 107
- [2-Fluoro-4-(2-oxoazetidin-1 - il) fenil ] -5 -metóxi-3 -(1 -fenil1 H-pirazol-5-il)piridazin-4(l H)-ona
Uma mistura de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-3-(1-fenil1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), azetidin-2-ona (42,6 mg, 0,6 mmol), K3PO4 (212 mg, 1,0 mmol), trans-1,2-diaminocicloexano (0,012 ml, 0,1 mmol) e CuI (9,5 mg, 0,05 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) foi aquecida a 110 °C durante 18 h sob Ar. À mistura adicionou-se azetidin-2-ona (42,6 mg, 0,6 mmol). A mistura foi aquecida a 110 °C durante 24 h sob Ar. A mistura foi diluída com solução aquosa de NaHCO3, extraída com AcOEt, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e recristalizada com EtOH/hexano dando o composto titular (95 mg, 44 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 189-194 °C. RMN 1H (DMSO-dó, 300 MHz): δ ppm 3,15 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,68 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,77 (3H, s), 6,96 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,06 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,7, 1,5 Hz), 7,29-7,48 (6H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,45 (1H, d, J = 1,9 Hz). Calc. analit. para C23H18FN5O3: C, 64,03; H, 4,21; N, 16,23. Encontrado: C, 63,75; H, 4,16; N, 16,22.
Exemplo 108
1-[2-Fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-5-metóxi-3-(1-fenilPetição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 380/852
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H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma suspensão de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), 2pirrolidinona (0,046 ml, 0,6 mmol), CuI (9,5 mg, 0,05 mmol), trans-1,2diaminocicloexano (0,012 ml, 0,1 mmol), e K3PO4 (212 mg, 1,0 mmol) em
1,4-dioxano (2 ml) foi refluxada durante 6 h sob atmosfera de Ar. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílicagel eluindo com THF e recristalizado de MeOH/H2O dando o composto titular (73,6 mg, 33 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 200-202 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCh): δ ppm 2,16-2,26 (2H, m), 2,622,68 (2H, m), 3,82-3,87 (2H, m), 3,90 (3H, s), 6,40 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,10 (1H, ddd, J = 1,1, 2,3, 9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,35-7,45 (5H, m), 7,77-7,83 (3H, m). LC-MS (ESI) m/z 446 [M + H]+. Calc. analit. para C24H20FN5O3-0,25H2O: C, 64,06; H, 4,59; N, 15,59. Encontrado: C, 64,08; H, 4,57; N, 15,49.
Exemplo 109
1-[2-Fluoro-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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369/447
Uma suspensão de l-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-3-(lfenil-lH-pirazol-5-il)piridazin-4(lH)-ona (244 mg, 0,5 mmol), 2-oxazolidona (52,2 mg, 0,6 mmol), Cul (9,5 mg, 0,05 mmol), trans-1,2-diaminocicloexano (0,012 ml, 0,1 mmol), e K3PO4 (212 mg, 1,0 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) foi refluxada durante 1,5 h sob atmosfera de Ar. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com AcOEt e recristalizado de MeOH/tEO dando o composto titular (159 mg, 71 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 218-220 °C; RMN Ή (300 MHz, CDCI3): δ ppm 3,90 (3H, s), 4,03-4,08 (2H, m), 4,514,56 (2H, m), 6,42 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,01 (1H, ddd, J = 1,1, 2,3, 9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,35-7,45 (5H, m), 7,66 (1H, dd, J = 2,3, 13,6 Hz), 7,78 (2H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 448 [M + H]+. Cale, analit. para C23Hi8FN5O4: C, 61,74; H, 4,06; N, 15,65. Encontrado: C, 61,48; H, 4,07; N, 15,54.
Exemplo 110
4- {3 -Fluoro-4- [5 -metóxi-4-oxo-3 - (1 -fenil-1 H-pirazol-5il)piridazin-l (4H)-il]fenil }morfolin-3-ona
Uma suspensão de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-3-(1Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 382/852
370/447 fenil-lH-pirazol-5-il)piridazin-4(lH)-ona (244 mg, 0,5 mmol), 3-morfolinona (60,7 mg, 0,6 mmol), Cul (9,5 mg, 0,05 mmol), trans-1,2-diaminocicloexano (0,012 ml, 0,1 mmol), e K3PO4 (212 mg, 1,0 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) foi refluxada durante 6 h sob atmosfera de Ar. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSÜ4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com AcOEt e recristalizado de MeOH/H2O dando o composto titular (136 mg, 59 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 193-195 °C; RMN Ή (300 MHz, CDCI3): δ ppm 3,75-3,79 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,04-4,07 (2H, m), 4,35 (2H, s), 6,41 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,00 (1H, ddd, J = 1,1, 2,3, 9,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,33-7,46 (6H, m), 7,78-7,80 (2H, m). LC-MS (ESI) m/z 462 [M + H]+. Calc, analit. para C24H2oFNs04: C, 62,47; H, 4,37; N, 15,18. Encontrado: C, 62,31; H, 4,33; N, 15,25.
Exemplo 111
- [2-Fluoro-4-( 1 H-imidazol-1 -il)fenil] -5-metóxi-3 - (1 -fenil1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma suspensão de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), imidazol (40,8 mg, 0,6 mmol), CuI (9,5 mg, 0,05 mmol), trans-1,2-diaminocicloexano (0,012 ml, 0,1 mmol), e Cs2CO3 (326 mg, 1,0 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) foi refluxada durante 4 h sob atmosfera de Ar. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 383/852
371/447 por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com AcOEt/THF (1/0-0/1) e cristalizado de MeOH dando o composto titular (16,5 mg, 8 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 235-236 °C (dec); RMN Ή (300 MHz, CDC13): δ ppm 3,93 (3H, s), 6,49 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,03 (1H, ddd, J = 1,1, 2,3, 8,7 Hz), 7,22-7,27 (3H, m), 7,35 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,387,49 (5H, m), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,86 (1H, t, J = 1,1 Hz). LC-MS (ESI) m/z 429 [M + H]+. Calc. analit. para C23H17FN6O2: C, 64,48; H, 4,00; N, 19,62. Encontrado: C, 64,35 H, 3,90; N, 19,43.
Exemplo 112
- [4- (3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-2-fluorofenil] -5 -metóxi-3 -(1 fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 3-fluoro-4-[5metóxi-4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)-il]fenila (230 mg, 0,45 mmol), 3,5-dimetilisoxazol-4-borônico ACID (70 mg, 0,50 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,025 mmol), Na2CO3 (106 mg, 1,0 mmol), DME (4 ml), e H2O (1 ml) foi refluxada durante 3 h sob atmosfera de Ar. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com THF e recristalizado de MeOH/H2O dando o composto titular (121 mg, 59 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 200-202 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2,27 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,49 (1H, t, J = 8,3 Hz), 6,89 (1H, ddd, J = 0,8, 1,9, 8,3 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 1,9, 12,1 Hz), 7,32
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 384/852
372/447 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,35-7,47 (5H, m), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 458 [M + H]+. Cale, analit. para C25H20FN5O3:
C, 65,64; H, 4,41; N, 15,31. Encontrado: C, 65,55; H, 4,32; N, 15,33.
Exemplo 113
- [2-Fluoro-3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)fenil] -5-metóxi-3 - (1 fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma mistura de 3-acetil-1-[2-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (243 mg, 0,708 mmol) em N,Ndimetilformamida dimetil acetal (2,4 ml) foi aquecida em refluxo durante 2 h. A mistura foi concentrada em vácuo. Ao resíduo adicionou-se AcOH (2,4 ml) e fenilidrazina (0,139 ml, 1,42 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo durante 2 h. A mistura foi diluída com solução aquosa de HCl 1 M, extraída com AcOEt, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = 20/80 a 0/100) e recristalizada com EtOH/AcOEt/hexano dando o composto titular (193 mg, 62 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 218-221 °C. RMN 1H (DMSO-dó, 300 MHz): δ ppm 3,78 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,97 (2H, d, J = 1,9 Hz), 7,13-7,50 (6H, m), 7,72-7,84 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Exemplo 114
1-[2-Fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 385/852
373/447
Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 3-fluoro-4-[5metóxi-4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)-il]fenila (230 mg, 0,45 mmol), pinacol éster do ácido 1-metil-1H-pirazol-4-borônico (104 mg, 0,50 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,025 mmol), Na2CO3 (106 mg, 1,0 mmol), DME (4 ml), e H2O (1 ml) foi refluxada de um dia para o outro sob atmosfera de Ar. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com THF e recristalizado de MeOH/H2O dando o composto titular (162 mg, 81 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 195-197 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,91 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,38 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,06 (1H, ddd, J = 0,8, 1,9, 8,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 1,9, 12,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,36-7,47 (5H, m), 7,64 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,6 Hz). LC-MS (ESI) m/z 443 [M + H]+. Calc. analit. para C24H19FN6O2: C, 65,15; H, 4,33; N, 18,99. Encontrado: C, 65,15; H, 4,30; N, 19,02.
Exemplo 115 1-[2-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 386/852
374/447
Uma mistura de 3-acetil-1-[2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (200 mg, 0,585 mmol) em N,Ndimetilformamida dimetil acetal (2,0 ml) foi aquecida em refluxo durante 3 h. A mistura foi concentrada em vácuo. Ao resíduo adicionou-se AcOH (2,0 ml) e fenilidrazina (0,115 ml, 1,17 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo durante 3 h. A mistura foi diluída com solução aquosa de HCl 1 M, extraída com AcOEt, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e por meio de HPLC e recristalizada com EtOH/hexano dando o composto titular (118 mg, 46 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 93-102 °C. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,78 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,91 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,20-7,52 (7H, m), 7,63-7,71 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,83 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 1,6 Hz). Calc. analit. para C24H19FN6O2^1,3H2O: C, 61,88; H, 4,67; N, 18,04. Encontrado: C, 61,63; H, 4,64; N, 18,09.
HPLC preparativa foi realizada nas condições descritas abaixo.
Coluna: YMC CombiPrep Pro C18 RS (50 x 20 mm de diâmetro interno S-5gm, 8 nm)
Temp. da coluna: 25 °C
Fase móvel: (A) 0,1 % TFA em água destilada, (B) 0,1 % TFA em acetonitrilo
Gradiente: 0 min (A/B = 95/5) > 1,00 min (A/B = 95/5) > 5,70 min (A/B = 0/100) > 7,30 min (A/B = 0/100) >7,40 min (A/B = 95/5) > 8,00 min (A/B = 95/5)
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 387/852
375/447
Taxa de fluxo de: 20 ml/min
Detector: UV 220 nm
Concentração: 89 mg/ml
Volume injetado: 100 pL
Exemplo 116
- {4- [ 1 -(Difluorometil)-1 H-pirazol-4-il] -2-fluorofenil} -5 metóxi-3-(l-fenil-lH-pirazol-5-il)piridazin-4(lH)-ona
N—N /—F F
Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 3-fluoro-4-[5metóxi-4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)-il]fenila (230 mg, 0,45 mmol), pinacol éster do ácido 1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-borônico (122 mg, 0,50 mmol), Pd(PPh3)4 (17 mg, 0,015 mmol), Na2CO3 (106 mg, 1,0 mmol), DME (4 ml), e H2O (1 ml) foi refluxada durante 3 h sob atmosfera de Ar. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com AcOEt e recristalizado de MeOH/H2O dando o composto titular (183 mg, 85 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 185-187 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,92 (3H, s), 6,41 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,03-7,48 (10H, m), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 0,8 Hz). LC-MS (ESI) m/z 479 [M + H]+. Calc. analit. para C24H17F3N6O2: C, 60,25; H, 3,58; N, 17,57. Encontrado: C, 60,19; H, 3,48; N, 17,52.
Exemplo 117
1-[2-Fluoro-4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-5-metóxi-3-(1-fenil-1HPetição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 388/852
376/447 pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma mistura de l-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-3-(l-fenillH-pirazol-5-il)piridazin-4(lH)-ona (244 mg, 0,5 mmol), 2-(tributilestananil)1,3-oxazol (0,209 ml, 1,0 mmol) e Pd (PPli3)4 (57,8 mg, 0,05 mmol) em 1,4dioxano (3 ml) foi aquecida em refluxo durante 11 h sob Ar. A mistura foi diluída com solução aquosa de NaHCCh, extraída com AcOEt, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100 e AcOEt/MeOH = de 100/0 a 70/30) e recristalizada com EtOH/hexano dando o composto titular (113 mg, 53 % de rendimento) como um sólido amarelo: p.f. 223-225 °C. RMN Ή (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,79 (3H, s), 7,02 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,16 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,31-7,51 (6H, m), 7,77-7,83 (2H, m), 7,96 (1H, dd, J = 11,5, 1,7 Hz), 8,34 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,6 Hz). Calc. analit. para C23Hi6FN5O3-0,lH2O: C, 64,06; H, 3,79; N, 16,24. Encontrado: C, 63,92; H, 3,67; N, 16,23.
Exemplo 118
- (2-Fluoro-4-piridin-2-ilfenil)-5 -metóxi-3 - (1 -fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 3-fluoro-4-[5Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 389/852
377/447 metóxi-4-oxo-3-(l -fenil-lH-pirazol-5-il)piridazin-l (4H)-il] fenila (200 mg, 0,392 mmol), (2-piridina)ciclic-triolborato sal de lítio (167 mg, 0,784 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)bifenila (12,9 mg, 0,0431 mmol), Cul (14,9 mg, 0,0784 mmol) e Pd(OAc)2 (4,4 mg, 0,0196 mmol) em DMF (1,2 ml) foi aquecida a 80 °C durante 13 h sob Ar. A mistura foi diluída com solução aquosa de NaHCCb, extraída com AcOEt, secada sobre Na2SÜ4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e em sílica-gel (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e recristalizada com AcOEt/hexano dando o composto titular (68,9 mg, 40 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 206-208 °C; RMN Ή (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,80 (3H, s), 7,01 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,11 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,31-7,53 (6H, m), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,91-8,02 (2H, m), 8,08-8,20 (2H, m), 8,55 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,72 (1H, d, J = 4,5 Hz). Cale, analit. para C25Hi8FN5O2: C, 68,33; H, 4,13; N, 15,94. Encontrado: C, 68,15; H, 4,18; N, 15,83.
Exemplo 119
- [4- (3,4-Difluoro-1 H-pirrol-1 -il)-2-fluorofenil] -5 -metóxi-3 (1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
N.
F F
KOtBu (236 mg, 2,1 mmol) foi adicionado de maneira fracionada à temperatura ambiente a uma solução de 1-[2-fluoro-4-(3,3,4,4tetrafluoropirrolidin-1 -il)fenil]-5-metóxi-3-( 1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin4(1H)-ona (352 mg, 0,7 mmol) em DMSO (3,5 ml). Após agitação durante 30 min, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 390/852
378/447 extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (1/1-0/1) seguido de purificação por meio de HPLC preparativa. Recristalização de MeOH/H2O deu o composto titular (105 mg, 32 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 212-214 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCF): δ ppm 3,91 (3H, s), 6,42 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,68-6,78 (2H, m), 6,87 (1H, ddd, J = 1,1, 2,6, 9,0 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,6, 12,4 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,36-7,48 (5H, m), 7,78-7,79 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 464 [M + H]+.Calc. analit. para C24H16F3N5O2: C, 62,20; H, 3,48; N, 15,11. Encontrado: C, 62,20; H, 3,51; N, 15,01.
HPLC preparativa foi realizada nas condições descritas abaixo.
Coluna: YMC CombiPrep ODS-A (20 x 50 mm S-5 pm) Temp. da coluna: 25 °C
Fase móvel: (A) 0,1 % TFA em água destilada, (B) 0,1 % TFA em acetonitrilo
Gradiente: 0,00 min (A/B = 60/40) 1,00 min (A/B = 60/40)
4,75 min (A/B = 0/100) 7,39 min (A/B = 0/100) 7,40 min (A/B =
100/0) 7,50 min (A/B = 100/0)
Taxa de fluxo de: 25 ml/min
Detector: UV 220 nm
Concentração: 33,3 mg/ml
Volume injetado: 0,300 ml Tempo de retenção: 2,35 min Exemplo 120
- [2-Fluoro-4-( 1 H-pirazol-1 -il)fenil] -5 -metóxi-3-(1 -fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 391/852
379/447
Uma suspensão de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (4,88 g, 10 mmol), pirazol (0,681 g, 10 mmol), Cu2O (0,143 g, 1 mmol), salicilaldoxima (0,549 g, 4 mmol), e Cs2CO3 (6,52 g, 20 mmol) em CH3CN (100 ml) foi refluxada durante 5 h sob atmosfera de Ar. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílicagel eluindo com hexano/THF (1/2) e recristalizado de EtOH/H2O dando o composto titular (1,90 g, 44 % de rendimento) como um pó amarelo claro: p.f. 214-216 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ ppm 3,92 (3H, s), 6,44 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 1,9, 2,3 Hz), 7,30 (1H, ddd, J = 1,1, 2,3, 9,0 Hz),
7,34 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,37-7,48 (5H, m), 7,61 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz),
7,76 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,3 Hz),
7,92 (1H, d, J = 2,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 429 [M + H]+. Calc. analit. para
C23H17FN6O2: C, 64,48; H, 4,00; N, 19,62. Encontrado: C, 64,41; H, 4,00; N, 19,54.
Exemplo 121
Etila 1-{3 -fluoro-4- [5 -metóxi-4-oxo-3- (1 -fenil-1 H-pirazol-5il)piridazin-1 (4H)-il]fenil} -5-hidróxi-1 H-pirazol-4-carboxilato
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 392/852
380/447
O
Uma mistura de 1-{3-fluoro-4-[5-metóxi-4-oxo-3-(1-fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-1(4H)-il]fenil}hidrazinacarboxilato de t-butila (2,02 g, 4,1 mmol), TFA (5 ml), e CH2Q2 (10 ml) foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida.
Uma suspensão do resíduo, etoximetilenomalonato de dietila (0,829 ml, 4,1 mmol), e K2CO3 (1,70 g, 12,3 mmol) em EtOH (20 ml) foi refluxada durante 3 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com AcOEt e recristalizado de EtOH dando o composto titular (1,43 g, 67 % de rendimento) como um sólido laranja claro: p.f. 188193 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCb): δ ppm 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,92 (3H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,45 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,37-7,48 (5H, m), 7,55 (1H, ddd, J = 1,1, 2,3, 9,0 Hz), 7,77-7,82 (3H, m), 7,83 (1H, d, J = 2,3 Hz). Calc. analit. para C26H21FN6O5: C, 60,46; H, 4,10; N, 16,27. Encontrado: C, 60,28; H, 4,17; N, 16,37.
Exemplo 122
1-[2-Fluoro-4-(5-hidróxi-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 393/852
381/447
Uma mistura de l-{3-fluoro-4-[5-metóxi-4-oxo-3-(l-fenil-lHpirazol-5-il)piridazin-1 (4H) - il] fenil} -5-hidróxi-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila (1,41 g, 2,73 mmol), NaOH 4 M (40 ml), e EtOH (40 ml) foi refluxada durante 4 h. Após resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se lentamente 5 HC1 cone. (20 ml). A mistura foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente e então refluxada durante 1 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSÜ4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em 10 sílica-gel eluindo com AcOEt/THF (2/1) e recristalizado de THF/MeOH dando o composto titular (387 mg, 32 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 221-229 °C; RMN Ή (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,78 (3H, s), 5,57 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,14 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,31-7,51 (6H, m), 7,64-7,68 (1H, m), 7,79-7,84 (2H, m), 8,52 (1H, d, J 15 = 1,9 Hz), 12,17 (1H, brs). LC-MS (ESI) m/z 445 [M + H]+.
Exemplo 123
- {4-[5-(Difluorometóxi)-1 H-pirazol-1 -il]-2-fluorofenil} -5metóxi-3 - (1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Exemplo 124
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 394/852
382/447
- {4- [2-(Difluorometil)-5-oxo-2,5-diidro-1 H-pirazol-1 -il] - 2fluorofenil} -5-metóxi-3 -(1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma mistura de 1-[2-fluoro-4-(5-hidróxi-1H-pirazol-1il)fenil] -5-metóxi-3- (1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona (373 mg, 0,84 mmol), CF2ClCO2Na (256 mg, 1,68 mmol), K2CO3 (232 mg, 1,68 mmol), DMF (2,5 ml), e H2O (0,5 ml) foi agitada durante 2 h a 100 °C. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com AcOEt e recristalizado de AcOEt dando 1-{4-[5(difluorometóxi)-1 H-pirazol-1 -il]-2-fluorofenil} -5-metóxi-3-(1 -fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (168 mg, 40 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 177-179 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3,92 (3H, s), 6,07-6,08 (1H, m), 6,45 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,59 (1H, t, J = 71,8 Hz), 7,34-7,47 (7H, m), 7,58 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 495 [M + H]+. Calc. analit. para C24H17F3N6O3: C, 58,30; H, 3,47; N, 17,00. Encontrado: C, 58,17; H, 3,46; N, 16,91.
Eluição adicional seguido de recristalização de MeOH/H2O deu 1-{4- [2-(difluorometil)-5 -oxo-2,5-diidro-1 H-pirazol-1 -il] -2-fluorofenil} 5-metóxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (63,5 mg, 15 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 161-163 °C; RMN 1H (CDCl3) δ 3,91 (3H, s), 5,99 (1H, d, J = 4,1 Hz), 6,40 (1H, t, J = 60,7 Hz), 6,47 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,09 (1H, ddd, J = 1,1, 2,3, 8,7 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,36Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 395/852
383/447
7,47 (6H, m), 7,79-7,81 (3H, m). LC-MS (ESI) m/z 495 [M + H]+. Calc.
analit. para 024Η17Ε3Ν603·0,5Η20: C, 57,26; H, 3,60; N, 16,69. Encontrado:
57,38; H, 3,52; N, 16,78.
Exemplo 125
- [2- (1 -Metiletil)fenil] -3 -(1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin4(lH)-ona
3-{[2-(1-Metiletil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (0,98 g, 3,98 mmol) foi dissolvido em 10 ml de W-dimetilformamida dimetil acetal, e a mistura foi agitada durante 4 horas a 120 °C, e depois concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 20 ml de metanol, adicionou-se fenilidrazina (1,72 g, 15,93 mmol), e a mistura foi refluxada durante 4 horas, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (40 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 Me salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando o composto titular (80 mg, 6 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN 1H (400 MHz, CDCb): δ 1,08 (6H, d, J = 7,2 Hz), 2,622,70 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,06 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,16-7,21 (1H, m), 7,26-7,41 (7H, m), 7,75 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,0 Hz); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é 90 %, Rt = 3,158 min; MS Calcd.: 356; MS Encontrado: 357 [M + H]+.
Exemplo 126
2- [4-Oxo-3-(1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-1 (4H)-
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il]benzonitrilo
2-[2-(1 -Acetil-2-oxopropilideno)hidrazino]benzonitrilo (4,00 g, 17,47 mmol) foi dissolvido em 40 ml de Ν,Ν-dimetilformamida dimetil acetal, a mistura foi agitada durante 4 horas a 120 °C, e depois concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 80 ml de metanol, adicionou-se fenilidrazina (3,77 g, 34,94 mmol), e a mistura foi refluxada durante 4 horas a 80 °C, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (80 ml), lavado com solução aquosa de HC1 1 M e salmoura, secado sobre Na2SÜ4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando o composto titular (350 mg, 6 % de rendimento) como um sólido castanho: RMN Ή (400 MHz, CDC13): δ 6,68 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,32-7,40 (6H, m), 7,48-7,54 (2H, m), 7,74 (1H, dd, J = 7,6, 2,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,11 (1H, d, J = 7,6 Hz); LCMS (fase móvel: de 80 % de água e 20 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 2,881 min; MS Calcd.: 339; MS Encontrado: 340 [M + H]+.
Exemplo 127
-Bifenil-2-il-3 -(1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
kJ
3-(Bifenil-2-il-hidrazono)pentano-2,4-diona (420 mg, 1,50 mmol) foi dissolvido em 4 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal, e a
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385/447 mistura foi agitada durante 4 horas a 120 °C, e depois concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 10 ml de metanol, adicionou-se fenilidrazina (648 mg, 6,00 mmol), e a mistura foi refluxada durante 4 horas a 80 °C, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (30 ml), lavado com solução aquosa de HC1 1 M e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando o composto titular (184 mg, 31 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN Ή (400 MHz, CDC13): δ 6,25 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,0, 0,8 Hz), 7,05-7,08 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,27-7,45 (12H, m), 7,77 (1H, d, J = 1,6 Hz); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,272 min; MS Calcd.: 390; MS Encontrado: 391 [M + H]+.
Exemplo 128 l-(2-Etoxifenil)-3-(l-fenil-lH-pirazol-5-il)piridazin-4(lH)-ona
3-[(2-Etoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (2,00 g, 8,06 mmol) foi dissolvido em 20 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal, a mistura foi agitada durante 4 horas a 120 °C, e depois concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 60 ml de metanol, adicionou-se fenilidrazina (3,48 g, 32,24 mmol), e a mistura foi refluxada durante 4 horas a 80 °C, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (80 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 M e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de
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HPLC prep, dando o composto titular (75 mg, 2 % de rendimento) como um sólido castanho: RMN Ή (400 MHz, CDCI3): δ 1,36 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,05 (2H, q, J = 6,8 Hz), 6,32 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,78 (1H, td, J = 7,6, 1,2 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz), 7,25-7,30 (2H, m), 7,39-7,43 (5H, m), 7,78 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 7,6 Hz); LCMS (fase móvel: de 80 % de água e 20 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,375 min; MS Calcd.: 358; MS Encontrado: 359 [M + H]+.
Exemplo 129
- [2- (1 -Metiletóxi)fenil] -3 - (1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin4(lH)-ona
3-{[2-(1-Metiletóxi)fenil]hidrazono }pentano-2,4-diona (0,53 g, 2,02 mmol) foi dissolvido em 6 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal, e a mistura foi agitada durante 4 horas a 120 °C, depois concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 20 ml de metanol, adicionou-se fenilidrazina (0,87 g, 8,08 mmol), e a mistura foi refluxada durante 4 horas a 80 °C, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (40 ml), lavada com solução aquosa de HCl 1 M e salmoura, secadas sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando o composto titular (7 mg, 1 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN 1H (400 MHz, CDCh): δ 1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 4,504,54 (1H, m), 6,37 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,79 (1H, td, J = 7,6, 1,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,24-7,28 (2H, m),
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387/447
7,36-7,42 (5H, m), 7,97 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,0 Hz); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de
CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,151 min; MS Calcd.: 372; MS Encontrado: 373 [M + H]+.
Exemplo 130
-(1 -Fenil-1 H-pirazol-5-il)-1 - [2-(trifluorometóxi)fenil] piridazin-4(lH)-ona
3-{ [2-(Trifluorometóxi)fenil]hidrazono }pentano-2,4-diona (0,43 g, 1,5 mmol) foi dissolvido em 20 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal, e a mistura foi agitada durante 4 horas a 120 oC, e depois concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 40 ml de metanol, adicionou-se fenilidrazina (486 mg, 4,5 mmol), e a mistura foi refluxada durante 4 horas a 80 oC, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (40 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 M e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando o composto titular (22 mg, 4 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN 1H (400 MHz, CDCC): δ ppm 6,67 (dt, J = 8,0, 1,6 Hz, 2H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,36-7,46 (m, 7H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,118 min; MS Calcd.: 398; MS Encontrado: 399 [M + H]+.
Exemplo 131
1-(2-Fenoxifenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 400/852
388/447 ona
3-[(2-Fenoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (1,00 g, 3,37 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal, e a mistura foi agitada durante 4 horas a 120 °C, depois concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 30 ml de metanol, adicionou-se fenilidrazina (1,46 g, 13,48 mmol), e a mistura foi refluxada durante 4 horas a 80 °C, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (30 ml), lavado com solução aquosa de HC1 1 M e salmoura, secado sobre Na2SÜ4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPFC prep. dando o composto titular (55 mg, 4 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN Ή (400 MHz, CDC13): δ 6,55 (2H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 6,86-6,89 (2H, m), 6,94-7,01 (2H, m), 7,11-7,15 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,25-7,41 (8H, m), 7,76 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,6 Hz); FCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,410 min; MS Calcd.: 406; MS Encontrado: 407 [M + H]+.
Exemplo 132
- [2- (Metilsulfinil)fenil] -3 - (1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin4(lH)-ona
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3- {[2-(Metilsulfinil)fenil]hidrazono }pentano-2,4-diona (0,66 g, 2,48 mmol) foi dissolvido em 8 ml de Ν,Ν-dimetilformamida dimetil acetal, e a mistura foi agitada durante 4 horas a 120 °C, depois concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 15 ml de metanol, adicionou-se fenilidrazina (1,07 g, 9,92 mmol), e a mistura foi refluxada durante 4 horas a 80 °C, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (40 ml), lavado com solução aquosa de HC1 1 M e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando o composto titular (32 mg, 3 % de rendimento) como um sólido vermelho: RMN Ή (400 MHz, CDC13): δ 2,63 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,30-7,40 (5H, m), 7,60 (1H, td, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,70 (1H, t, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz); LCMS (fase móvel: de 90 % de água e 10 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é 93 %, Rt = 2,720 min; MS Calcd.: 376; MS Encontrado: 377 [M + H]+.
Exemplo 133
- [2- (Metilsulfonil)fenil] -3 - (1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin4(lH)-ona
A uma solução de 1-[2-(metilsulfinil)fenil]-3-(1-fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (60 % de pureza, 300 mg, 0,80 mmol) em 20 ml de ácido acético adicionou-se solução aquosa de H2O2 a 30 % (362 mg, 3,19 mmol), e a mistura foi agitada a 40 °C durante 18 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, adicionou-se água, extraiu-se com AcOEt,
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390/447 lavando-se com água, solução aquosa de Na2CÜ3 e salmoura, secando-se sobre Na2SÜ4, e depois concentrando-se. O resíduo foi purificado por meio de prep.-HPLC dando o composto titular (20 mg, 6 % de rendimento) como um sólido vermelho: RMN Ή (400 MHz, CDC13): δ 2,89 (3H, s), 6,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,24-7,35 (4H, m), 7,41-7,43 (2H, m), 7,707,77 (3H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,16-8,18 (1H, m); LCMS (fase móvel: de 90 % de água e 10 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >90 %, Rt = 3,073 min; MS Calcd.: 392; MS Encontrado: 393 [M + H]+.
Exemplo 134
-(1 -Fenil-1 H-pirazol-5-il)-1 - [3-(trifluorometóxi)fenil] piridazin-4(lH)-ona
3-{ [3-(Trifluorometóxi)fenil]hidrazono }pentano-2,4-diona (0,43 g, 1,5 mmol) foi dissolvido em 20 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal, e a mistura foi agitada durante 4 horas a 120 oC, e depois concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 40 ml de metanol, adicionou-se fenilidrazina (486 mg, 4,5 mmol), e a mistura foi refluxada durante 4 horas a 80 oC, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (40 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 M e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando o composto titular (105 mg, 18 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6,56 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85-6,88 (m, 1H), 7,15-7,18 (m, 1H), 7,337,49 (m, 7H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase
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391/447 móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de
CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,450 min; MS Calcd.: 398; MS Encontrado: 399 [M + H]+.
Exemplo 135
N- {4- [4-Oxo-3 - (1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-1 (4H)il] fenil} acetamida
O
N-{ 4-[2-( 1 -Acetil-2-oxopropilideno)hidrazino]fenil} acetamida (500 mg, 1,92 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal, e a mistura foi refluxada durante 4 horas, depois concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 20 ml de metanol, adicionou-se fenilidrazina (829 mg, 7,68 mmol), e a mistura foi refluxada durante 4 horas, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 M e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando o composto titular (51mg, 7,2 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN 1H (400 MHz, CDCE): δ 2,20 (3H, s), 6,70-6,77 (3H, m), 7,41-7,44 (8H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,0 Hz); LCMS (fase móvel: de 90 % de água e 10 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 2,870 min; MS Calcd.: 371, MS Encontrado: 372 [M + H]+.
Exemplo 136
1-[4-(Dimetilamino)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazinPetição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 404/852
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4(lH)-ona
3-{ [4-(Dimetilamino)fenil]hidrazono }pentano-2,4-diona (500 mg, 2,02 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal, e a mistura foi refluxada durante 4 horas, depois concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 20 ml de metanol, adicionou-se fenilidrazina (656 mg, 6,07 mmol), e a mistura foi refluxada durante 4 horas, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 M e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando o composto titular (17 mg, 2,4 % de rendimento) como um sólido castanho: RMN 1H (400 MHz, CDCh): δ 2,98 (6H, s), 6,53 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,67-6,70 (3H, m), 7,36 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,41-7,46 (5H, m), 7,79 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,6 Hz); LCMS (fase móvel: de 90 % de água e 10 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >90 %, Rt = 3,658 min; MS Calcd.: 357, MS Encontrado: 358 [M + H]+.
Exemplo 137
1-[4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5il)piridazin-4(1H)-ona
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 405/852
393/447
3-{ [4-(4-Metilpiperazin-l -il)fenil]hidrazono }pentano-2,4diona (610 mg, 2,02 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,Ndimetilformamida dimetil acetal, e a mistura foi refluxada durante 4 horas, depois concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 20 ml de metanol, adicionou-se fenilidrazina (872 mg, 8,08 mmol), e a mistura foi refluxada durante 4 horas, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HC1 1 M e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de 10 HPLC prep. dando o composto titular (11 mg, 1,3 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN Ή (400 MHz, CDC13): δ 2,47 (3H, s), 2,71-2,75 (4H, m), 3,28 (4H, t, J = 4,8 Hz),6,67-6,77 (5H, m), 7,37-7,44 (6H, m), 7,78 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,6 Hz); LCMS (fase móvel: de 80 % de água e 20 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente 15 nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 2,522 min; MS Calcd.: 412, MS Encontrado: 413 [M + H]+.
Exemplo 138
3-( 1 -Fenil-1 H-pirazol-5-il)-1 - [4-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)fenil] piridazin-4(lH)-ona
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3- {[4-(1 Η-1,2,4-Triazol-1 -il)fenil]hidrazono }pentano-2,4diona (500 mg, 1,84 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,Ndimetilformamida dimetil acetal, e a mistura foi refluxada durante 4 horas, depois concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 20 ml de metanol, adicionou-se fenilidrazina (795 mg, 7,36 mmol), e a mistura foi refluxada durante 4 horas, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HC1 1 M e salmoura, secado sobre Na2SÜ4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando o composto titular (33 mg, 4,7 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN Ή (400 MHz, CDC13): δ 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,93 (2H, dd, J = 7,2, 2,0 Hz), 7,42-7,50 (6H, m), 7,62 (2H, dd, J = 6,8, 2,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,14 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,57(1H, s); LCMS (fase móvel: de 90 % de água e 10 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 2,992 min; MS Calcd.: 381, MS Encontrado: 382 [M + H]+.
Exemplo 139
- (1 -Fenil-1 H-pirazol-5-il)-1 - [4- (trifhiorometóxi)fenil] piridazin-4(lH)-ona
F
3-{ [4-(Trifluorometóxi)fenil]hidrazono }pentano-2,4-diona (1,58 g, 6,124 mmol) foi dissolvido em 30 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal, e a mistura foi agitada durante 4 horas a 120 oC, e depois concentrada sob pressão reduzida.
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A uma solução do resíduo em 40 ml de metanol, adicionou-se fenilidrazina (2,0 g, 18,4 mmol), e a mistura foi refluxada durante 4 horas a 80 °C, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HC1 1 M e salmoura, secado sobre Na2SÜ4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando o composto titular (15 mg, 0,5 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN Ή (400 MHz, CDC13): δ ppm 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
6.81 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40-7,47 (m, 6H),
7.81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 60 % de água e 40 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 2,860 min; MS Calcd.: 398; MS Encontrado: 399 [M + H]+
Exemplo 140 l-[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-(l-fenil-lH-pirazol-5il)piridazin-4( 1 H)-ona
F
3-{ [2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]hidrazono }pentano-2,4diona (900 mg, 3,1 mmol) foi dissolvido em 1 ml de N,N-dimetilformamida diisopropil acetal e 2 ml de DMF e a mistura foi agitada a 120 oC durante 4 horas, e depois concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 25 ml de t-BuOH, adicionou-se fenilidrazina (1 g, 9,3 mmol), e a mistura foi agitada durante 4 horas a 60 oC, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 M e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando o composto titular (38 mg, 4 % de rendimento) como um
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396/447 sólido amarelo: RMN Ή (400 MHz, CDCI3): δ ppm 6,62-6,66 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,49 (m, 6H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,333 min; MS Calcd.: 400; MS Encontrado: 401 [M + H]+.
Exemplo 141
- (2,3 -Difluorofenil)-3 - (1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin4(lH)-ona
3-[(2,3-Difluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (900 mg, 1,16 mmol) foi dissolvido em 3,5 ml de N,N-dimetilformamida diisopropil acetal e 5,5 ml de DMF e a mistura foi agitada a 120 oC durante 4 horas, e depois concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 20 ml de t-BuOH, adicionou-se fenilidrazina (376 mg, 3,48 mmol), e a mistura foi agitada durante 4 horas a 60 oC, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavada com solução aquosa de HCl 1 M e salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando o composto titular (22 mg, 5 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN 1H (400 MHz, CDCC): δ ppm 6,23 (td, J = 6,8, 2,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92-6,98 (m, 1H), 7,12-7,19 (m, 1H), 7,36-7,45 (m, 6H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 2,824 min; MS Calcd.: 350; MS Encontrado: 351 [M + H]+.
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Exemplo 142
- (2,2-Difluoro-1,3 -benzodioxol-4-il)-3 -(1 -fenil-1 H-pirazol-5 il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma mistura de 3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4il)hidrazono]pentano-2,4-diona (3,0 g, 10 mmol) em N,N-dimetilformamida dimetil acetal (30 ml) foi refluxada durante 5 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida.
Uma solução do resíduo e fenilidrazina (2,0 ml, 21 mmol) em AcOH (30 ml) foi refluxada durante 4 h. Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com AcOEt, e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel (5/95-40/60 AcOEt/hexano) dando o composto titular (2,1 g, 51 % de rendimento) como cristais brancos: p.f. 105-107 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 6,16 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 6,71 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,35-7,49 (6H, m), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,30 (1H, d, J = 7,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 395 [M + H]+.
Anal. Calcd. for C20H12F2N4O3: C, 60,92; H, 3,07; N, 14,21. Encontrado: C,
60,91; H, 3,13; N, 14,30.
Exemplo 143
1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5il)piridazin-4(1H)-ona
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3- {[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]hidrazono }pentano-2,4diona (720 mg, 2,48 mmol) foi dissolvido em 1 ml de N,N-dimetilformamida diisopropil acetal e 2 ml de DMF e a mistura foi agitada a 120 °C durante 4 horas, e depois concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 20 ml de t-BuOH, adicionou-se fenilidrazina (803 mg, 7,44 mmol), e a mistura foi agitada durante 4 horas a 60 °C, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HC1 1 M e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de 10 HPLC prep. dando o composto titular (16 mg, 2 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN Ή (400 MHz, CDC13): δ ppm 6,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23-7,25 (m, 1H), 7,38-7,49 (m, 7H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, 15 finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,421 min; MS Calcd.: 400; MS Encontrado: 401 [M + H]+.
Exemplo 144
- [4- (Difluorometóxi)-2-fluorofenil] -3 - (1 -fenil-1 H-pirazol-5il)piridazin-4( 1 H)-ona
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3- {[4-(Difluorometóxi)-2-fluorofenil]hidrazono }pentano-2,4diona (300 mg, 1,04 mmol) foi dissolvida em 1 ml de N,N-dimetilformamida diisopropil acetal e 2 ml de DMF e a mistura foi agitada a 120 °C durante 4 horas, e depois concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 20 ml de t-BuOH, adicionou-se fenilidrazina (337 mg, 3,12 mmol), e a mistura foi agitada durante 4 horas a 60 °C, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCI 1 M e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando o composto titular (35 mg, 9 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN Ή (400 MHz, CDC13): δ ppm 6,34-6,70 (m, 4H), 6,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 1H), 7,36-7,46 (m, 5H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,065 min; MS Calcd.: 398; MS Encontrado: 399 [M + H]+.
Exemplo 145
- [2-Fluoro-4-(trifhiorometóxi)fenil] -3 -(1 -fenil-1 H-pirazol-5 il)piridazin-4( 1 H)-ona
3-{ [2-Fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]hidrazono }pentano-2,4diona (200 mg, 0,65 mmol) foi dissolvido em 1 ml de N,N-dimetilformamida diisopropil acetal e 2 ml de DMF e a mistura foi agitada a 120 oC durante 4 horas, e depois concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 20 ml de t-BuOH, adicionou-se
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400/447 fenilidrazina (211 mg, 1,96 mmol), e a mistura foi agitada durante 4 horas a 60 °C, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HC1 1 M e salmoura, secado sobre Na2SÜ4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando o composto titular (35 mg, 13 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN Ή (400 MHz, CDC13): δ ppm 6,44 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,41-7,49 (m, 6H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,432 min; MS Calcd.: 416; MS Encontrado: 417 [M + H]+.
Exemplo 146
1-(2,4-Difluorofenil)-3-(l-fenil-lH-pirazol-5-il)piridazin4(lH)-ona
F
3-[(2,4-Difluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (550 mg, 2,29 mmol) foi dissolvido em 1,5 ml de N,N-dimetilformamida diisopropil acetal e 3 ml de DMF e a mistura foi agitada a 120 oC durante 4 horas, e depois concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 20 ml de t-BuOH, adicionou-se fenilidrazina (742 mg, 6,87 mmol), e a mistura foi agitada durante 4 horas a 60 oC, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 M e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de
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401/447
HPLC prep, dando o composto titular (42 mg, 5 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN 'H (400 MHz, CDCI3): δ ppm 6,36-6,41 (m, 1H), 6,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72-6,77 (m, 1H), 6,90-6,96 (m, 1H), 7,36-7,47 (m, 6H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H); LCMS [fase móvel: de 70 % de água (0,1 % TF A) e 30 % de CH3CN para 5 % de água (0,1 % TF A) e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.] pureza é >95 %, Rt = 2,829 min; MS Calcd.: 350; MS Encontrado: 351 [M + H]+.
Exemplo 147 l-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3-(l-fenil-lH-pirazol-5-il)piridazin4(lH)-ona
Cl
3-[(4-Cloro-2-fluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (1 g, 3,9 mmol) foi dissolvido em 1,76 ml de N,N-dimetilformamida diisopropil acetal e 3 ml de DMF e a mistura foi agitada a 120 oC durante 4 horas, e depois concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 20 ml de t-BuOH, adicionou-se fenilidrazina (1,26 g, 11,7 mmol), e a mistura foi agitada durante 4 horas a 60 oC, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 M e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando o composto titular (59 mg, 4 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN 1H (400 MHz, CDCh): δ ppm 6,27 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96-6,99 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, 1H), 7,37-7,48 (m, 6H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H);
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LCMS (fase móvel: de 50 % de água e 50 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante
0,5 min.) pureza é 93 %, Rt = 1,622 min; MS Calcd.: 366; MS Encontrado:
367 [M + H]+.
Exemplo 148
- [2- (Dimetilamino)-5- (trifluorometil)fenil] -3 - (1 -fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Exemplo 149 l-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(l-fenil-lH-pirazol-5il)piridazin-4( 1 H)-ona
3-{ [2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]hidrazono }pentano-2,4diona (630 mg, 2,2 mmol) foi dissolvido em 4,6 ml de DMF e N,Ndimetilformamida diisopropil acetal (1,0 ml, 1,1 equiv.), e a mistura foi agitada durante 4 horas a 120 oC, e depois concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 20 ml de tolueno, adicionou-se fenilidrazina (713 mg, 6,6 mmol), e a mistura foi agitada durante 4 horas a 60 oC, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (40 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 M e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando 1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol
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5-il)piridazin-4(lH)-ona (43 mg, 5 % de rendimento) e l-[2-(dimetilamino)5-(trifluorometil)fenil]-3-(1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona (20 mg, % de rendimento).
l-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(l-fenil-lH-pirazol-5il)piridazin-4(lH)-ona: um sólido amarelo; RMN Ή (400 MHz, CDCI3): δ ppm 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89-6,90 (m, 1H), 7,30-7,44 (m, 7H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,205 min; MS Calcd.: 400; MS Encontrado: 401 [M + H]+.
- [2- (Dimetilamino)-5- (trifluorometil)fenil] -3 - (1 -fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(lH)-ona: um sólido branco; RMN Ή (400 MHz, CDCI3): δ ppm 2,57 (s, 6H), 6,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34-7,37 (m, 5H), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,479 min; MS Calcd.: 425; MS Encontrado: 426 [M + H]+.
Exemplo 150
- (2,5-Difluorofenil)-3 - (1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin4(lH)-ona
3-[(2,5-Difluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (1,455 g, 6,06 mmol) foi dissolvida em 20 ml de DMF e então adicionou-se 4,3 ml de N,N-dimetilformamida diisopropil acetal, e a mistura foi agitada durante 4 horas a 120 oC, e depois concentrada sob pressão reduzida.
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 416/852
404/447
A uma solução do resíduo em 35 ml de t-BuOH, adicionou-se fenilidrazina (1,96 g, 18,18 mmol), e a mistura foi refluxada durante 4 horas a 80 °C, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (40 ml), lavado com solução aquosa de HC1 1 M e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando o composto titular (66 mg, 3 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN Ή (400 MHz, CDCI3): δ ppm 6,02-6,06 (m, 1H), 6,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97-7,02 (m, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,32-7,52 (m, 6H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1H); LCMS [fase móvel: de 80 % de água (0,1 % TEA) e 20 % de CH3CN para 5 % de água (0,1 % TFA) e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.] pureza é >95 %, Rt = 3,347 min; MS Calcd.: 350; MS Encontrado: 351 [M + H]+.
Exemplo 151
- (2,6-Difluorofenil)-3 - (1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin4(lH)-ona
3-[(2,6-Difluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (400 mg, 1,67 mmol) foi dissolvido em 1 ml de N,N-dimetilformamida di-t-butil acetal e 2 ml de DMF e a mistura foi agitada a 120 oC durante 4 horas, e depois concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 20 ml de tolueno, adicionou-se fenilidrazina (541 mg, 5 mmol), e a mistura foi agitada durante 4 horas a 60 oC, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de HCl 1 M e salmoura, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de
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HPLC prep. dando o composto titular (30 mg, 5 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN Ή (400 MHz, CDC13): δ ppm 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98-7,03 (m, 2H), 7,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21-7,42 (m, 6H), 7,73-7,75 (m, 2H); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >94 %, Rt = 2,497 min; MS Calcd.: 350; MS Encontrado: 351 [M + H]+.
Exemplo 152
- [ 1 - (Ciclopropilmetil)-1 H-pirazol-5-il] -1 - [3 -(trifluorometil) fenil]piridazin-4(l H)-ona
Uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (675 mg, 2 mmol), cloridrato de ciclopropilmetil-hidrazina (490 mg, 4 mmol), e Et3N (0,558 ml, 4 mmol) em MeOH (20 ml) foi refluxada durante 2 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em solução aquosa de HCl 1 M e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com AcOEt e recristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (315 mg, 44 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 155-157 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 0,35-0,44 (2H, m), 0,45-0,57 (2H, m), 1,24-1,40 (1H, m), 4,37 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,61 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,68-7,74 (2H, m), 7,78-7,83 (1H, m), 7,94 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 7,9 Hz). Calc. analit. para C18H15F3N4O: C, 60,00; H, 4,20; N, 15,55. Encontrado: C, 60,07; H, 4,24; N, 15,56.
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Exemplo 153
3-(1 -Benzil-1 H-pirazol-5-il)-1 - [3 -(trifluorometil)fenil] piridazin-4(lH)-ona
F
Uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-l-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(lH)-ona (0,675 g, 2,0 mmol), dicloridrato de benzil-hidrazina (1,56 g, 8,0 mmol), e EtsN (2,23 ml, 16 mmol) em MeOH (20 ml) foi refluxada durante 3 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em solução aquosa de HC1 1 M e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSOd, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (375 mg, 47 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 156-157 °C; RMN Ή (300 MHz, CDCE): δ ppm 5,75 (2H, s), 6,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,84-6,91 (2H, m), 7,18-7,24 (3H, m), 7,327,37 (1H, m), 7,47-7,53 (2H, m), 7,64-7,67 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7,9 Hz). Calc, analit. para C21H15F3N4O: C, 63,63; H, 3,81; N, 14,14. Encontrado: C, 63,63; H, 3,85; N, 14,16.
Exemplo 154
- [ 1 - (4-Metoxibenzil)-1 H-pirazol-5 -il] -1 - [3 -(trifluorometil) fenil]piridazin-4(l H)-ona
Uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (675 mg, 2 mmol), cloridrato de (4
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407/447 metoxibenzil)hidrazina (755 mg, 4 mmol), e EtsN (0,558 ml, 4 mmol) em MeOH (20 ml) foi refluxada durante 3 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em solução aquosa de HC1 1 M e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSOq, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com AcOEt e recristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (367 mg, 43 % de rendimento) como um sólido branco-sujo: p.f. 159-161 °C; RMN Ή (300 MHz, CDC13): δ ppm 3,73 (3H, s), 5,67 (2H, s), 6,69-6,75 (3H, m), 6,81-6,86 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,45-7,51 (1H, m), 7,54-7,59 (1H, m), 7,657,71 (3H, m), 8,17 (1H, d, J = 7,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 427 [M + H]+. Calc. analit. para C22H17F3N4O2: C, 61,97; H, 4,02; N, 13,14. Encontrado: C, 61,95; H, 4,14; N, 13,08.
Exemplo 155
- (1 -Tiofen-2-il-1 H-pirazol-5-il)-1 - [3 - (trifluorometil)fenil] piridazin-4( 1 H)-ona
A uma mistura de óxido de cobre(I) (0,028 g, 0,20 mmol), salicilaldoxima (0,11 g, 0,78 mmol), CS2CO3 (0,64 g, 2,0 mmol) e 3-(1Hpirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (0,30 g, 0,98 mmol) em MeCN (8 ml) adicionou-se 2-iodotiofeno (0,16 ml, 1,5 mmol), e a mistura foi agitada a 90 °C durante 1 dia. A mistura foi diluída com AcOEt e água, e filtrada. O filtrado foi repartido entre AcOEt e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel (20/80-100/0 AcOEt/hexano) dando cristais amarelos. Os cristais foram
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408/447 purificados por meio de HPLC preparativa e recristalizado de AcOEt/hexano dando o composto titular (11 mg, 3 % de rendimento) como cristais brancossujos: RMN Ή (300 MHz, CDC13): δ ppm 6,75 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 5,5, 3,8 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 3,8, 1,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 5,5, 1,3 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,40 (1H, brs), 7,42 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,517,57 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,21 (1H, d, J = 7,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 389 [M + H]+.
HPLC preparativa foi realizada nas condições descritas abaixo. Coluna: Waters SunFire Column Cl8 (30 x 50 mm S-5pm) Temp, da coluna: 25 °C
Fase móvel: (A) 0,1 % TFA em água destilada, (B) 0,1 % TFA em acetonitrilo
Gradiente: 0 min (A/B = 90/10) —> 1 min (A/B = 90/10) —>
4,75 min (A/B = 0/100) 7,40 min (A/B = 0/100) -47,41 min (A/B = 90/10)
8,50 min (A/B = 90/10)
Taxa de fluxo de: 70 ml/min
Detector: UV 220 nm
Exemplo 156
- (1 -Tiofen-3 -il-1 H-pirazol-5-il)-1 - [3 - (trifluorometil)fenil] piridazin-4(lH)-ona
A uma mistura de óxido de cobre(I) (0,028 g, 0,20 mmol), salicilaldoxima (0,11 g, 0,78 mmol), CS2CO3 (0,64 g, 2,0 mmol) e 3-(1Hpirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)feml]piridazm-4(1H)-ona (0,30 g, 0,98 mmol) em MeCN (8 ml) adicionou-se 3-iodotiofeno (0,15 ml, 1,5 mmol), e a mistura foi agitada a 90 °C durante 2 dias e à temperatura ambiente durante 4
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409/447 dias. A mistura foi diluída com AcOEt e água, e filtrada. O filtrado foi repartido entre AcOEt e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel (20/80-100/0 AcOEt/hexano) dando cristais amarelos. Os cristais foram purificados por meio de HPLC preparativa e recristalizado de AcOEt/hexano dando o composto titular (7 mg, 2 % de rendimento) como cristais brancos-sujos: RMN Ή (300 MHz, CDCI3): δ ppm
6.75 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 4,5, 1,9 Hz), 7,24 (1H, s), 7,30-7,34 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,41 (1H, s), 7,50-7,57 (1H, m), 7,59-7,64 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,23 (1H, d, J = 7,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 389 [M + H]+.
HPLC preparativa foi realizada nas condições descritas abaixo. Coluna: Waters SunFire Column Cl8 (30 x 50 mm S-5pm) Temp, da coluna: 25 °C
Fase móvel: (A) 0,1 % TFA em água destilada, (B) 0,1 % TFA em acetonitrilo
Gradiente: 0 min (A/B = 90/10) —> 1 min (A/B = 90/10) —>
4.75 min (A/B = 0/100) 7,40 min (A/B = 0/100) -^7,41 min (A/B = 90/10)
8,50 min (A/B = 90/10)
Taxa de fluxo de: 70 ml/min
Detector: UV 220 nm
Exemplo 157
- [ 1 -(2-metilpropil)-1 H-pirazol-5-il]-1 -(4-morfolin-4ilfenil)piridazin-4( 1 H)-ona
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A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-l-(4morfolin-4-ilfenil)piridazin-4(lH)-ona (300 mg, 0,85 mmol) em 20 ml de metanol, adicionou-se 2-metilpropil-hidrazina (300 mg, 3,39 mmol), a mistura resultante foi refluxada durante 4 horas, depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de ácido acético 1 M e salmoura, secado sobre Na2SO4 anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando o composto titular (48 mg, 15 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN Ή (400 MHz, CDC13): δ 0,83 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,17-2,25 (1H, m), 3,25-3,27 (4H, m), 3,89-3,92 (4H, m), 4,34 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,00-7,04 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,45-7,49 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7,6 Hz); LCMS (fase móvel: de 90 % de água e 10 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,396 min; MS Calcd.:379, MS Encontrado: 380 [M + H]+.
Exemplo 158
- [ 1 - (2-Hidroxietil)-1 H-pirazol-5 -il] -1 -(4-morfolin-4ilfenil)piridazin-4( 1 H)-ona
O'
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4morfolin-4-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona (476 mg, 1,34 mmol) em 20 ml de metanol, adicionou-se 2-hidroxietilidrazina (414 mg, 5,36 mmol), a mistura resultante foi refluxada durante 4 horas, e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de ácido acético 1 M e salmoura, secado sobre Na2SO4 anidro, e concentrado sob
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411/447 pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando o composto titular (36 mg, 7,3 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN Ή (400 MHz, CDC13): δ 3,20-3,22 (4H, m), 3,87-3,89 (4H, m), 4,034,05 (2H, m), 4,33-4,36 (2H, m), 6,69 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,98 (2H, dd, J = 6,8, 2,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,51-7,53 (3H, m), 8,14 (1H, d, J = 7,6 Hz); LCMS (fase móvel: de 95 % de água e 5 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 2,770 min; MS Calcd.: 367, MS Encontrado: 368 [M + H]+.
Exemplo 159
- [ 1 - (2,2-Dimetilpropil)-1 H-pirazol-5-il] -1 - (4-morfolin-4ilfenil)piridazin-4( 1 H)-ona
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4morfolin-4-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona (300 mg, 0,85 mmol) em 20 ml de metanol, adicionou-se 2,2-dimetilpropilidrazina (346 mg, 3,39 mmol), a mistura resultante foi refluxada durante 4 horas, e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de ácido acético 1 M e salmoura, secado sobre Na2SO4 anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando o composto titular (75 mg, 22 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN 1H (400 MHz, CDCC): δ 0,83 (9H, s), 3,22-3,25 (4H, m), 3,88-3,90 (4H, m), 4,41 (2H, s), 6,70 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,45 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,0 Hz); LCMS (fase móvel: de 70 % de água e 30 % de CH3CN
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412/447 para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 2,656 min; MS Calcd.: 393, MS
Encontrado: 394 (M++H).
Exemplo 160
- (1 -Ciclopentil-1 H-pirazol-5 -il)-1 -(4-morfolin-4-ilfenil) piridazin-4( 1 H)-ona
A uma solução de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4morfolin-4-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona (300 mg, 0,85 mmol) em 20 ml de metanol, adicionou-se ciclopentil-hidrazina (340 mg, 3,39 mmol), a mistura resultante foi refluxada durante 4 horas, e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de ácido acético 1 M e salmoura, secado sobre Na2SO4 anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando o composto titular (30 mg, 9 % de rendimento) como um sólido castanho: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,46-1,69 (5H, m), 1,92-1,96 (1H, m), 2,04-2,09 (1H, m), 2,14-2,19 (1H, m), 3,22-3,25 (4H, m), 3,87-3,90 (4H, m), 5,10 (1H, quinteto, J = 3,6 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,98-7,01 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,44-7,47 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7,6 Hz); LCMS (fase móvel: de 90 % de água e 10 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,196 min; MS Calcd.: 391, MS Encontrado: 392 [M + H]+.
Exemplo 161
3-(1-Cicloexil-1H-pirazol-5-il)-1-(4-morfolin-4Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 425/852
413/447 ilfenil)piridazin-4( 1 H)-ona
3-[(4-Morfolin-4-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (500 mg, 1,73 mmol) foi dissolvido em 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal, e a mistura foi refluxada durante 4 horas, depois concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em 20 ml de metanol, adicionou-se cicloexil-hidrazina (790 mg, 6,92 mmol), e a mistura resultante foi refluxada durante 4 horas, depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução aquosa de ácido acético 1 M e salmoura, secado sobre Na2SO4 anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. dando o composto titular (50 mg, 7,1 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,21-1,35 (3H, m), 1,63-1,69 (1H, m), 1,85-1,87 (2H, m), 2,00-2,06 (4H, m), 3,21-3,25 (4H, m), 3,87-3,90 (4H, m), 4,58-4,65 (1H, m), 6,70 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), 6,96-7,02 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,45-7,50 (2H, m), 7,59-7,62 (1H, m), 8,19 (1H, d, J = 8,0 Hz); LCMS (fase móvel: de 80 % de água e 20 % de CH3CN para 5 % de água e 95 % de CH3CN em 6 min, finalmente nestas condições durante 0,5 min.) pureza é >95 %, Rt = 3,318 min; MS Calcd.: 405, MS Encontrado: 406 [M + H]+.
Exemplo 162
1-(2-Fluoro-5-iodofenil)-5-metóxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5il)piridazin-4(1H)-ona
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414/447
Uma mistura de 3-acetil-l-(2-fluoro-5-iodofenil)-5metoxipiridazin-4(lH)-ona (3,88 g, 10,0 mmol) em N,N-dimetilformamida dimetil acetal (38,8 ml) foi aquecida em refluxo durante 3 h. A mistura foi concentrada em vácuo. Ao resíduo adicionou-se AcOH (38,8 ml) e fenilidrazina (1,97 ml, 20,0 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo durante 5 h. A mistura foi concentrada em vácuo, diluída com solução aquosa de HC1 1 M, extraída com AcOEt, lavada com solução aquosa saturada de NaHCOs, secada sobre Na2SÜ4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e triturada com AcOEt/hexano dando o composto titular (2,95 g, 60 % de rendimento) como um sólido amarelo: RMN Ή (DMSO-dó, 300 MHz): δ ppm 3,77 (3H, s), 6,99 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,23-7,50 (7H, m), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,84 (1H, ddd, J = 8,7, 4,5, 2,3 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Exemplo 163
- [ 1 - (2-Fluorofenil)-1 H-pirazol-5-il] -1 - [2-fluoro-4- (1Hpirazol-1 -il)fenil] -5 -metoxipiridazin-4( 1 H)-ona
Uma suspensão de
-acetil-1 - [2-fluoro-4-(1 H-pirazol-1 il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (197 mg, 0,600 mmol) em N,N dimetilformamida dimetil acetal (2,0 ml) foi agitada a 100 °C durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. Ao resíduo adicionou-se AcOH
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415/447 (2,0 ml) e 2-fluorofenilidrazina (151 mg, 1,20 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 1 h. Após evaporação do solvente, o resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de NaHCCh (25 ml) e extraído com AcOEt (25 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 ml), secada com MgSO4, e evaporada. O resíduo foi cristalizado de AcOEt dando um sólido bruto, que foi recristalizado de EtOH/hexano dando o composto titular (125 mg, 47 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 202-206 °C; RMN Ή (300 MHz, DMSO-de): δ ppm 3,79 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,96 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,23-7,33 (3H, m), 7,41-7,53 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,84 (2H, dd, J = 4,0, 1,7 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 12,3, 2,5 Hz), 8,48 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,6 Hz). LC-MS (ESI) m/z 447 [M + H]+. Cale, analit. para C23Hi6F2N6O20,4H2O: C, 60,90; H, 3,73; N, 18,53. Encontrado: C, 60,68; H, 3,69; N, 18,39.
Exemplo 164
- [ 1 - (3 -Clorofenil)-1 H-pirazol-5 -il] -1 - [2-fluoro-4- (1 H-pirazol1 -il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(l H)-ona
Uma suspensão de il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1 H)-ona
3-acetil-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1(393 mg, 1,20 mmol) em N,Ndimetilformamida dimetil acetal (4,0 ml) foi agitada a 100 °C durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. Ao resíduo adicionou-se AcOH (4 ml) e cloridrato de 3-clorofenilidrazina (429 mg, 2,40 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 1 h. Após evaporação do solvente, o resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de NaHCO3 (25 ml) e extraída com AcOEt (25 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40
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416/447 ml), secada com MgSO4, e evaporada. O resíduo foi cristalizado de AcOEt dando um sólido bruto, que foi recristalizado de EtOH/hexano dando o composto titular (242 mg, 44 % de rendimento) como um sólido laranja: p.f. 186-190 °C; RMN Ή (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,80 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,05 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,27-7,34 (1H, m), 7,44 (3H, dd, J = 16,6, 10,2 Hz), 7,34-7,52 (1H, m), 7,84 (3H, dd, J = 3,6, 1,7 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 12,3, 2,1 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2,6 Hz): LCMS (ESI) m/z 463 [M + H]+. Calc, analit. para C23Hi6ClFN602 0,03H20: C, 59,61; H, 3,49; N, 18,14. Encontrado: C, 59,32; H, 3,50; N, 17,92.
Exemplo 165
- [4- (3 -t-Butil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-2-fluorofenil] -5metóxi-3-(l-fenil-lH-pirazol-5-il)piridazin-4(lH)-ona
Uma suspensão de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (488 mg, 1,0 mmol), 1-tbutilimidazolidin-2-ona (171 mg, 1,2 mmol), CuI (19 mg, 0,1 mmol), trans1,2-diaminocicloexano (0,024 ml, 0,2 mmol), e K3PO4 (425 mg, 2,0 mmol) em tolueno (5 ml) foi agitada a 80 °C durante 24 h sob atmosfera de N2. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (1/1), AcOEt apenas e então AcOEt/MeOH (10/1) e recristalizado de AcOEt dando o composto titular (198 mg, 39 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 238-239 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-dô): δ ppm 1,36 (9H, s), 3,29 (3H, s), 3,44-3,59 (2H, m), 3,64-3,76 (2H, m), 6,92-7,03 (2H, m), 7,23-7,51 (6H,
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417/447
m), 7,70 (1H, dd, J = 14,1, 2,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,43 (1H, d, J =
1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 503 [M + H]+. Calc. analit. para C27H27FN6O3: C,
64,53; H, 5,42; N, 16,72. Encontrado: C, 64,31; H, 5,38; N, 16,58.
Exemplo 166
- [2-Fluoro-4-(2-oxoimidazolidin-1 -il) fenil ] -5 -metóxi-3 - (1 fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma mistura de 1-[4-(3-t-butil-2-oxoimidazolidin-1-il)-2fluorofenil]-5-metóxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (503 mg, 1,0 mmol) em ácido trifluoroacético (3,0 ml) foi agitada a 80 °C durante 1 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi evaporada. O resíduo foi recristalizado de AcOEt/MeOH dando o composto titular (334 mg, 75 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 259-260 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,40-3,50 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,82-3,93 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,23-7,49 (7H, m), 7,73 (1H, dd, J = 14,1, 2,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,44 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 447 [M + H]+. Calc. analit. para C23H19FN6O3 •0,75H2O: C, 60,06; H, 4,49; N, 18,27. Encontrado: C, 60,05; H, 4,26; N,
18,16.
Exemplo 167
1-{ 4-[3-(Difluorometil)-2-oxoimidazolidin-1 -il]-2fluorofenil} -5-metóxi-3-(1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
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418/447
Ο
F
Uma mistura de l-[2-fluoro-4-(2-oxoimidazolidin-l-il)fenil]10
5-metóxi-3-(l-fenil-ÍH-pirazol-5-il)piridazin-4(lH)-ona (100 mg, 0,22 mmol), clorodifluoroacetato de sódio (40 mg, 0,26 mmol), e 18-crown-6 (12 mg, 0,044 mmol) em acetonitrilo (10 ml) foi agitada a 90 °C durante 20 h. Após resfriar à temperatura ambiente, à mistura de reação adicionou-se sílicagel. Esta mistura foi evaporada, e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com AcOEt/MeOH (de 1/0 a 10/1) dando o composto titular (2,5 mg, 2,3 % de rendimento) como um pó amarelo claro: RMN Ή (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,11-1,40 (4H, m), 3,61-3,86 (4H, m), 6,96 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,01-7,15 (1H, m), 7,16-7,50 (6H, m), 7,71 (1H, dd, J = 13,6, 2,3 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,47 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 497 [M + H]+.
Exemplo 168
- [3 - (3,6-Diidro-2H-piran-4-il)-2-fluorofenil] -5-metóxi-3 - (1 fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma mistura de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (441 mg, 1,0 mmol), 4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-diidro-2H-piran (231 mg, 1,1 mmol), Pd(PPh3)4 (57,8 mg, 0,05 mmol) e Na2CO3 (233 mg, 2,2 mmol) em DME (8,8
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419/447 ml) e água (2,2 ml) foi aquecida em refluxo durante 15 h sob N2. A mistura foi diluída com solução aquosa de NaHCCh, extraída com AcOEt, secada sobre Na2SÜ4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e recristalizada com EtOH/hexano dando o composto titular (380 mg, 85 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 138-141 °C. RMN Ή (DMSO-de, 300 MHz): δ ppm 2,42 (2H, brs), 3,74-3,89 (5H, m), 4,21-4,29 (2H, m), 6,15 (1H, brs), 6,92-7,10 (2H, m), 7,17-7,59 (7H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,52 (1H, s). Cale, analit. para C25H21FN4O3: C, 67,56; H, 4,76; N, 12,61. Encontrado: C, 67,42; H, 4,83; N, 12,44.
Exemplo 169 l-[2-Fluoro-3-(tetraidro-2H-piran-4-il)fenil]-5-metóxi-3-(lfenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma mistura de 1-[3-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-2-fluorofenil]5-metóxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (190 mg, 0,427 mmol) e Pd/C (10 % Pd, 50 % úmido, 19 mg) em MeOH (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h sob H2. A mistura foi filtrada através de um leito de celite, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e recristalizada com EtOH/hexano dando o composto titular (152 mg, 79 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 1,60-1,85 (4H, m), 3,39-3,56 (3H, m), 3,77 (3H, s), 3,914,04 (2H, m), 6,92-7,04 (2H, m), 7,21 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,27-7,54 (6H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,49 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Exemplo 170
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420/447 l-(2-Fluoro-3-morfolin-4-ilfenil)-5-metóxi-3-(l-fenil-lHpirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
0\/
Uma mistura de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (221 mg, 0,5 mmol), morfolina (0,0525 ml, 0,6 mmol), NaOt-Bu (67,3 mg, 0,7 mmol), Xantphos (46,3 mg, 0,08 mmol) e Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 ml) foi aquecida a 90 °C durante 18 h sob Ar. A mistura foi diluída com solução aquosa de NaHCO3, extraída com AcOEt, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e recristalizada com AcOEt/hexano e EtOH/hexano dando o composto titular (139 mg, 59 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 187-189 °C. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 2,97-3,08 (4H, m), 3,70-3,80 (7H, m), 6,616,72 (1H, m), 6,96 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,06-7,17 (2H, m), 7,26-7,47 (5H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1,9 Hz). Calc. analit. para C24H22FN5O3: C, 64,42; H, 4,96; N, 15,65. Encontrado: C, 64,47; H, 4,99; N, 15,55.
Exemplo 171
1-[3-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-fluorofenil]-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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421/447
Uma mistura de l-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metóxi-3-(lfenil-lH-pirazol-5-il)piridazin-4(lH)-ona (177 mg, 0,4 mmol), cloridrato de
3,3-difluoroazetidina (62,2 mg, 0,48 mmol), NaOt-Bu (99,9 mg, 1,04 mmol), Xantphos (99,9 mg, 0,173 mmol) e Pd2(dba)3 (39,7 mg, 0,043 mmol) em 1,4dioxano (2 ml) foi aquecida a 90 °C durante 16 h sob N2. A mistura foi diluída com solução aquosa saturada de NaHCO3, extraída com AcOEt, secada sobre Na2SÜ4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) dando o composto titular (58,8 mg, 32 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN Ή (DMSO-dó, 300 MHz): δ ppm 3,77 (3H, s), 4,42 (4H, t, J = 12,6 Hz), 6,43-6,82 (1H, m), 6,90-7,49 (8H, m), 7,79 (1H, s), 8,39-8,60 (1H, m).
Exemplo 172
- [3 - (3,3 -Difluoropirrolidin-1 -il)-2-fluorofenil] -5 -metóxi-3 -(1 fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma mistura de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (221 mg, 0,5 mmol), cloridrato de
3,3-difluoropirrolidina (86,1 mg, 0,6 mmol), NaOt-Bu (125 mg, 1,3 mmol), Xantphos (46,3 mg, 0,08 mmol) e Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol) em 1,4dioxano (2,5 ml) foi aquecida a 90 °C durante 24 h sob N2. A mistura foi
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422/447 diluída com solução aquosa saturada de NaHCCh, extraída com AcOEt, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) dando o composto titular (119 mg, 51 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN Ή (DMSO-dó, 300 MHz): δ ppm 2,42-2,50 (2H, m), 3,56 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,71-3,88 (5H, m), 6,43-6,54 (1H, m), 6,84-7,13 (3H, m), 7,27-7,49 (5H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,3 Hz). Cale, analit. para C24H20F3N5O20,2H2O: C, 61,20; H, 4,37; N, 14,87. Encontrado: C, 61,36; H, 4,45; N, 14,56.
Exemplo 173
5-Metóxi-3-(l -fenil-lH-pirazol-5-il)-l -piridin-3-ilpiridazin4(lH)-ona
Uma mistura de 3-acetil-5-metóxi-1-piridin-3-ilpiridazin4(1H)-ona (0,21 g, 0,86 mmol) em N,N-dimetilformamida dimetil acetal (10 ml, 75 mmol) foi aquecida em refluxo. Adicionou-se MeOH (10 ml) à mistura. Após refluxar durante 2 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida.
Uma solução do resíduo e fenilidrazina (0,17 ml, 1,7 mmol) em AcOH (10 ml) foi refluxada durante 3 h. Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com AcOEt, e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel básico (30/70-100/0 AcOEt/hexano) dando cristais castanhos. Os cristais foram recristalizados de 2-propanol-heptano dando o composto titular
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423/447 (70 mg, 24 % de rendimento) como cristais bege: p.f. 210-212 °C; RMN Ή (300 MHz, DMSO-de): δ ppm 3,88 (3H, s), 7,16 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,357,50 (6H, m), 7,54-7,59 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 4,7, 1,3 Hz), 8,65 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 346 [M + H]+. Anal. Calcd. for C19H15N5O2: C, 66,08; H, 4,38; N, 20,28. Encontrado: C, 65,85; H, 4,34; N, 20,11.
Exemplo 174
- {2-Fluoro-3 - [3 -(trifluorometil)pirrolidin-1 -il] fenil} -5 metóxi-3 - (1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
F
Uma mistura de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (300 mg, 0,68 mmol), cloridrato de 3-(trifluorometil)pirrolidina (143 mg, 0,82 mmol), NaOt-Bu (170 mg, 1,8 mmol), Xantphos (31 mg, 0,054 mmol) e Pd2(dba)3 (12 mg, 0,014 mmol) em
1,4-dioxano (4 ml) foi aquecida a 90 °C durante 14 h sob Ar. A mistura foi extraída com AcOEt, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt=10/90 a 0/100) dando o composto titular (131 mg, 39 % de rendimento) como um sólido amorfo branco: RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2,09-2,40 (2H, m), 3,05 (1H, s), 3,38-3,75 (4H, m), 3,83-3,99 (3H, m), 5,88-6,07 (1H, m), 6,65 (1H, td, J = 8,3, 1,5 Hz), 6,80-6,95 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,30-7,49 (5H, m), 7,72 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,74-7,80 (1H, m); MS Calcd.: 499; MS Encontrado: 500 [M + H]+.
Exemplo 175
1-{2-Fluoro-4-[3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]fenil}-5Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 436/852
424/447 metóxi-3 - (1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma mistura de l-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-3-(l-fenillH-pirazol-5-il)piridazin-4(lH)-ona (300 mg, 0,61 mmol), cloridrato de 3(trifluorometil)pirrolidina (130 mg, 0,74 mmol), NaOt-Bu (154 mg, 1,6 5 mmol), Xantphos (28 mg, 0,049 mmol) e Pd2(dba)s (11 mg, 0,012 mmol) em
1,4-dioxano (4 ml) foi aquecida a 90 °C durante 12 h sob Ar. A mistura foi extraída com AcOEt, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/
AcOEt =10/90 a 0/100) dando o composto titular (138 mg, 45 % de 10 rendimento) como um sólido verde claro: RMN Ή (300 MHz, CDCI3): δ ppm
2,17-2,42 (2H, m), 3,01-3,21 (1H, m), 3,30-3,63 (4H, m), 3,89 (3H, s), 6,11 (1H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,20-6,37 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,337,47 (5H, m), 7,71 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 1,9 Hz); MS Calcd.: 499; MS Encontrado: 500 [M + H]+.
Exemplo 176 l-[2-Fluoro-3-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-l-il)fenil]-5metóxi-3-(l-fenil-lH-pirazol-5-il)piridazin-4(lH)-ona
Uma suspensão de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (221 mg, 0,500 mmol), cloridrato
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425/447 de 3,3,4,4-tetrafluoropirrolidina (108 mg, 0,600 mmol), t-butóxido de sódio (125 mg, 1,300 mmol), Xantphos (23 mg, 0,040 mmol), e tris(dibenzilidenoaeetona)dipaládio(0) (9 mg, 0,010 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 ml) foi agitada a 90 °C sob atmosfera de Ar. A mistura de reação foi despejada em 5 % solução aquosa de NaHCO3 (20 ml) e extraída com AcOEt (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 ml), secada com MgSO4, e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (AcOEt/hexano = 60 %-100 %) dando o composto titular (95,4 mg, 38 % de rendimento) como um sólido amorfo: RMN Ή (300 MHz, CDC13): δ ppm 3,84-3,96 (7H, m), 6,11 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,60 (1H, td, J = 8,3, 1,5 Hz), 6,90-6,98 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,33-7,41 (5H, m), 7,70 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz). LCMS (ESI) m/z 504 [M + H]+.
Exemplo 177
- (2-Fluoro-3 -piridin-3 -ilfenil)-5 -metóxi-3 - (1 -fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma solução de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (177 mg, 0,400 mmol), ácido 3piridinaborônico (54,1 mg, 0,440 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (23 mg, 0,020 mmol) e Na2CO3 (93 mg, 0,88 mmol) em DME (3,6 ml) e água (0,9 ml) foi agitada a 85 °C durante 5 h sob atmosfera de Ar. A mistura foi despejada em 5 % solução aquosa de NaHCO3 (20 ml) e extraída com AcOEt (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), secada com MgSO4, e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel (MeOH/AcOEt = 0 %-10 %) e
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426/447 cristalizado de AcOEt dando o composto titular (84,8 mg, 48 % de rendimento) como um sólido incolor: p.f. 147-153 °C; RMN Ή (300 MHz, DMSO-de): δ ppm 3,78 (3H, s), 7,01 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,04-7,17 (1H, m), 7,28-7,51 (6H, m), 7,56 (1H, dd, J = 7,7, 5,1 Hz), 7,63-7,75 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 7,9, 1,9 Hz), 8,58-8,68 (2H, m), 8,81 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 440 [M + H]+. Cale, analit. para C25Hi8FN5O2: C, 68,33; H, 4,13; N, 15,94. Encontrado: C, 68,04; H, 4,03; N, 15,80,
Exemplo 178 l-[2-fluoro-4-(3-metil-2-oxoimidazolidin-l-il)fenil]-5-metóxi3 -(1 -fenil-1 H-pirazol-5 -il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma mistura de 1-[2-fluoro-4-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil]5-metóxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (40 mg, 0,09 mmol), iodometano (0,02 ml, 0,36 mmol), e hidreto de sódio (60 % em óleo) (7,0 mg, 0,18 mmol) em DMF (4,0 ml) foi agitada a 0 °C durante 2 h. A mistura de reação foi extinta com H2O, e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de iPr2O/AcOEt dando o composto titular (24 mg, 59 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 208-209 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-dô): δ ppm 2,79 (3H, s), 3,42-3,58 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,78-3,86 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,22-7,51 (6H, m), 7,73 (1H, dd, J = 14,1, 2,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,44 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 461 [M + H]+. Calc. analit. para C24H21FNôO3-0,75H2O: C, 60,06; H, 4,49; N, 18,27. Encontrado: C, 60,05; H, 4,26; N, 18,16.
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427/447
Exemplo 179
- [4- (2,5-Diidro-1 H-pirrol-1 -il)-2-fluorofenil] -5-metóxi-3 - (1 fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma suspensão de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), 3-pirrolina (0,046 ml, 0,6 mmol), Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol), Xantphos (46,3 mg, 0,08 mmol), e NaOtBu (67,3 mg, 0,7 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 ml) foi agitada durante 2 h a 90 °C sob atmosfera de Ar. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com hexano/THF (1/2) e recristalizado de MeOH/H2O dando o composto titular (109 mg, 51 % de rendimento) como um sólido amarelo: p.f. 204-207 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCf): δ ppm 3,89 (3H, s), 4,09 (4H, s), 5,97 (2H, t, J = 4,1 Hz), 6,07 (1H, dd, J = 2,6, 9,0 Hz), 6,19 (1H, dd, J = 2,6, 14,3 Hz), 6,32 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,33-7,45 (5H, m), 7,72 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 430 [M + H]+.Calc. analit. para C24H20FN5O2: C, 67,12; H, 4,69; N, 16,31. Encontrado: C, 67,03; H, 4,76; N, 16,16.
Exemplo 180
1-[4-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-2-fluorofenil]-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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428/447
Cl
Uma suspensão de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (488 mg, 1,0 mmol), 4-cloro-1Hpirazol (103 mg, 1,0 mmol), Cu2O (14,3 mg, 0,1 mmol), salicilaldoxima (54,9 mg, 0,4 mmol), e Cs2CO3 (652 mg, 2,0 mmol) em CH3CN (10 ml) foi refluxada de um dia para o outro sob atmosfera de Ar. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna básica em sílica-gel eluindo com AcOEt seguido de purificação por meio de HPLC preparativa. Recristalização de MeOH/H2O deu o composto titular (68,1 mg, 15 % de rendimento) como um pó amarelo claro: p.f. 190192 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCI3): δ ppm 3,92 (3H, s), 6,43 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,23 (1H, ddd, J = 1,1, 2,3, 9,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,36-7,48 (5H, m), 7,57 (1H, dd, J = 2,6, 12,4 Hz), 7,68 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 0,8 Hz). LC-MS (ESI) m/z 463 [M + H]+. Calc. analit. para C23H16CIFN6O2: C, 59,68; H, 3,48; N, 18,16. Encontrado: C, 59,81; H, 3,50; N, 18,14.
HPLC preparativa foi realizada nas condições descritas abaixo.
Coluna: CHIRALPAK AS CC001 (50 mm de diâmetro interno x 500 mml)
Temp. da coluna: 30 °C
Fase móvel: MeOH
Taxa de fluxo de: 60 ml/min
Detector: UV 220 nm
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429/447
Concentração: 111 mg/ml
Volume injetado: 1 ml
Tempo de retenção: 18,8 min
Exemplo 181
- [5- (3,3 -Difluoroazetidin-1 -il)-2-fluorofenil] -5-metóxi-3 - (1 fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
F
Uma mistura de 1-(2-fluoro-5-iodofenil)-5-metóxi-3-(1-fenil1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), cloridrato de 3,3difluoroazetidina (77,7 mg, 0,6 mmol), NaOtBu (125 mg, 1,3 mmol), Xantphos (46,3 mg, 0,08 mmol) e Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol) em 1,4dioxano (2,5 ml) foi aquecida a 90 °C durante 13 h sob Ar. A mistura foi diluída com solução aquosa saturada de NaHCO3, extraída com AcOEt, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e recristalizada com EtOH/hexano dando o composto titular (92 mg, 41 % de rendimento) como um sólido branco: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,77 (3H, s), 4,25 (4H, t, J = 12,2 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 6,4, 3,0 Hz), 6,63-6,72 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,25-7,48 (6H, m), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,45 (1H, d, J = 1,9 Hz). Calc. analit. para C23H18F3N5O2: C, 60,93; H, 4,00; N, 15,45. Encontrado: C, 60,97; H, 3,94; N, 15,47.
Exemplo 182
1-[2-Fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-5-metóxi-3-(1-fenil1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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430/447
Uma mistura de l-(2-fluoro-5-iodofenil)-5-metóxi-3-(l-fenillH-pirazol-5-il)piridazin-4(lH)-ona (244 mg, 0,5 mmol), pirrolidin-2-ona (0,0456 ml, 0,6 mmol), K3PO4 (212 mg, 1,0 mmol), trans-1,2diaminocicloexano (0,012 ml, 0,1 mmol) e Cul (9,5 mg, 0,05 mmol) em 1,4dioxano (2 ml) foi aquecida em refluxo durante 13 h sob Ar. A mistura foi diluída com solução aquosa saturada de NaHCCh, extraída com AcOEt, secada sobre Na2SÜ4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e recristalizada com AcOEt/hexano dando o composto titular (126 mg, 57 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 171-174 °C. RMN Ή (DMSO-de, 300 MHz): δ ppm 2,02-2,19 (2H, m), 2,47-2,58 (2H, m), 3,693,87 (5H, m), 6,92 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,22-7,58 (7H, m), 7,74-7,89 (2H, m), 8,51 (1H, d, J = 1,9 Hz). Cale, analit. para C24H2oFN503: C, 64,71; H, 4,53; N, 15,72. Encontrado: C, 64,59; H, 4,45; N, 15,67.
Exemplo 183
- [2-Fluoro-5-( 1 H-pirazol-1 - il) fenil ] -5 -metóxi-3 -(1 -fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma mistura de 1-(2-fluoro-5-iodofenil)-5-metóxi-3-(1-fenil1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), pirazol (34,0 mg, 0,5 mmol), 2-hidroxibenzaldeído oxima (27,4 mg, 0,2 mmol), Cu2O (7,2 mg, 0,05 mmol) e CS2CO3 (326 mg, 1,0 mmol) em acetonitrilo (1 ml) foi aquecida
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 443/852
431/447 em refluxo durante 14 h sob Ar. A mistura foi diluída com solução aquosa saturada de NaHCO3, extraída com AcOEt, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel básico (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e em sílica-gel (hexano/AcOEt = de 50/50 a 0/100) e recristalizada com AcOEt/hexano dando o composto titular (8,3 mg, 4 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 186-187 °C. RMN Ή (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3,78 (3H, s), 6,59-6,66 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,17-7,27 (1H, m), 7,30-7,42 (4H, m), 7,56-7,67 (1H, m), 7,76-7,90 (3H, m), 7,93-8,02 (1H, m), 8,47 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,59 (1H, d, J = 1,9 Hz). Cale, analit. para C23Hi7FN6O2: C, 64,48; H, 4,00; N, 19,62. Encontrado: C, 64,21; H, 4,08; N, 19,42.
Exemplo 184
- [2-Fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenil] -5-metóxi-3 -(1 -fenil1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma suspensão de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (221 mg, 0,5 mmol), 2pirrolidinona (46 pL, 0,60 mmol), N,N'-dimetiletilenodiamina (22 pL, 0,20 mmol), CuI (19 mg, 0,10 mmol), e K3PO4 (212 mg, 1,00 mmol) em 1,4dioxano (2,0 ml) foi agitada a 90 °C sob atmosfera de Ar. A mistura de reação foi despejada em 5 % solução aquosa de NaHCO3 (20 ml) e extraída com AcOEt (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 ml), secada com MgSO4, e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel (AcOEt/hexano = 50 %-100 %) dando o composto titular (89,4 mg, 40 % de rendimento) como um sólido amorfo: RMN 1H (300 MHz, CDCfl): δ ppm 2,26 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,59
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 444/852
432/447 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,80 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,89 (3H, s), 6,36 (1H, dd, J =
15,5, 1,9 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,34-7,49 (6H, m), 7,73-7,83 (2H, m). LC-MS (ESI) m/z 446 [M + H]+. Cale, analit.
para 024Η2οΕΝ5θ3·0,2Η2θ: C, 64,19; H, 4,58; N, 15,59. Encontrado: C,
64,00; H, 4,51; N, 15,56.
Exemplo 185 l-[2-Fluoro-3-(2-oxopiperidin-l-il)fenil]-5-metóxi-3-(l-fenil1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma suspensão de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (221 mg, 0,500 mmol), 2piperidona (59,5 mg, 0,600 mmol), N,N'-dimetiletilenodiamina (0,022 ml, 0,200 mmol), CuI (19 mg, 0,10 mmol) e K3PO4 (212 mg, 1,00 mmol) em 1,4dioxano (2,0 ml) foi agitada a 90 °C sob atmosfera de Ar. A mistura de reação foi despejada em 5 % solução aquosa de NaHCO3 (20 ml) e extraída com AcOEt (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 ml), secada com MgSO4, e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel (AcOEt/hexano = 50 %-100 %) dando o composto titular (52,3 mg, 23 % de rendimento) como um sólido amorfo: RMN 1H (300 MHz, CDCb): δ ppm 1,97 (4H, t, J = 3,4 Hz), 2,542,63 (2H, m), 3,56 (2H, brs), 3,88 (3H, s), 6,36 (1H, dd, J = 15,5, 1,9 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 16,2, 1,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 14,7, 1,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,35-7,44 (2H, m), 7,40 (3H, d, J = 4,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,6 Hz). LC-MS (ESI) m/z 460 [M + H]+. Calc. analit. para C25H22FN5O3-0,5H2O: C, 64,34; H, 4,93; N, 15,00. Encontrado: C, 64,12; H, 4,73; N, 15,13.
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 445/852
433/447
Exemplo 186 l-[2-Fluoro-4-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-l-il)fenil]-5-metóxi3 -(1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma suspensão de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,500 mmol), cloridrato de 4-metilpiperidin-4-ol (91 mg, 0,60 mmol), t-butóxido de sódio (187 mg, 1,95 mmol), Xantphos (23 mg, 0,040 mmol), e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(0) (9 mg, 0,010 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 ml) foi agitada a 90 °C sob atmosfera de Ar. A mistura de reação foi despejada em 5 % solução aquosa de NaHCO3 (20 ml) e extraída com AcOEt (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 ml), secada com MgSO4, e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel (MeOH/AcOEt = 0 %-20 %). O resíduo foi recristalizado de AcOEt/hexano dando o composto titular (76,2 mg, 32 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,14 (3H, s), 1,39-1,60 (4H, m), 3,20 (2H, ddd, J = 13,2, 8,7, 5,3 Hz), 3,40-3,52 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,36 (1H, s), 6,70 (1H, dd, J = 9,0, 2,6 Hz), 6,91 (2H, d,
J = 1,9 Hz), 6,79-6,94 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,29 (1H, s), 7,357,47 (3H, m), 7,77 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,37 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 476 [M + H]+. Calc. analit. para C26H26FN5O3: C, 65,67; H, 5,51; N, 14,73. Encontrado: C, 65,53; H, 5,50; N, 14,66.
Exemplo 187
- (4-Bromo-2,5-difluorofenil)-5-metóxi-3-( 1 -fenil-1 H-pirazol5-il)piridazin-4(1H)-ona
Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 446/852
434/447
Uma mistura de 3-acetil-l-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-5metoxipiridazin-4(lH)-ona (3,57 g, 10 mmol) e N,N-dimetilformamida dimetil acetal (16 ml) foi agitada a 100 °C durante 5 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em AcOH (20 ml) e adicionado de fenilidrazina (2,0 ml, 20 mmol). Esta mistura foi agitada a 130 °C durante 3 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (1/0 a 0/1) e recristalizado de T^O/AcOEt dando o composto titular (1,05 g, 23 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: p.f. 211-213 °C; RMN Ή (300 MHz, DMSO-dó): δ ppm 3,77 (3H, s), 7,02 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,9, 6,6 Hz), 7,22-7,62 (5H, m), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 10,2, 6,0 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 460 [M + H]+. Cale, analit. para C2oHi3BrF2N402: C, 52,31; H, 2,85; N, 12,20. Encontrado: C, 52,51; H, 2,95;
N, 12,20.
Exemplo 188
- [2,5-Difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenil] -5-metóxi-3 - (1 fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma suspensão de 1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-5-metóxi-3Petição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 447/852
435/447 (l-fenil-lH-pirazol-5-il)piridazin-4(lH)-ona (200 mg, 0,44 mmol), pirrolidin2-ona (0,040 ml, 0,53 mmol), Cul (17 mg, 0,088 mmol), N,N'-dimetiletano1,2-diamina (0,019 ml, 0,18 mmol), e K3PO4 (187 mg, 0,88 mmol) em 1,4dioxano (4,0 ml) foi agitada a 80 °C durante 14 h sob atmosfera de N2. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexano/AcOEt (1/0 a 0/1) depois AcOEt/MeOH (10/1) e recristalizada de AcOEt dando o composto titular (12 mg, 6 % de rendimento) como um sólido castanho claro: RMN Ή (300 MHz, DMSO-de): δ ppm 2,06-2,23 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,69-3,91 (4H, m), 7,27-7,42 (2H, m), 7,43-7,56 (2H, m), 7,78 (1H, dd, J = 11,3, 6,4 Hz), 7,85-7,91 (2H, m), 7,95 (1H, dd, J = 10,5, 7,2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,60 (1H, d, J = 1,5 Hz). LC-MS (ESI) m/z 464 [M + H]+.
Exemplo 189 l-[4-(4,4-Dimetil-2-oxopirrolidin-l-il)-2-fluorofenil]-5metóxi-3 - (1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma suspensão de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,500 mmol), 4,4-dimetil2-pirrolidinona (67,9 mg, 0,600 mmol), trans-1,2-diaminocicloexano (0,012 ml, 0,10 mmol), CuI (9,5 mg, 0,050 mmol), e K3PO4 (212 mg, 1,00 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) foi agitada a 110 °C sob atmosfera de Ar. A mistura de reação foi despejada em 5 % solução aquosa de NaHCO3 (20 ml) e extraída com AcOEt (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 ml), secada com MgSO4, e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel (AcOEt/ hexano = 50 %-100
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436/447
%) e cromatografia de coluna em sílica-gel (AcOEt/hexano = 50 %-100 %) dando o composto titular (142,8 mg, 60 % de rendimento): RMN Ή (300 MHz, DMSO-de): δ ppm 1,16 (6H, s), 2,39-2,44 (2H, m), 3,58-3,63 (2H, m), 3,77 (3H, s), 6,94-6,98 (1H, m), 6,98-7,08 (1H, m), 7,29-7,35 (2H, m), 7,357,49 (4H, m), 7,68-7,88 (2H, m), 8,37-8,55 (1H, m). LC-MS (ESI) m/z 474 [M + H]+. Calc. analit. para C26H24FN5O30,2H2O: C, 65,45; H, 5,16; N, 14,68. Encontrado: C, 65,17; H, 5,16; N, 14,55.
Exemplo 190 l-[4-(5,5-Dimetil-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-5metóxi-3 - (1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
•^.>0 —O
Uma suspensão de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,500 mmol), 5,5-dimetil1,3-oxazolidin-2-ona (69,1 mg, 0,600 mmol), trans-1,2-diaminocicloexano (0,012 ml, 0,100 mmol), CuI (9,5 mg, 0,050 mmol), e K3PO4 (212 mg, 1,00 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) foi agitada a 110 °C sob atmosfera de Ar. A mistura de reação foi despejada em 5 % solução aquosa de NaHCO3 (20 ml) e extraída com AcOEt (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 ml), secada com MgSO4, e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílica-gel (MeOH/AcOEt = 0 %-10 %) dando o composto titular (157,4 mg, 66 % de rendimento): RMN 1H (300 MHz, DMSO-dô): δ ppm 1,49 (6H, s), 3,78 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,05 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,31 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,33 (1H, s), 7,37-7,48 (3H, m), 7,68 (1H, dd, J = 13,4, 2,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 476
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437/447 [Μ + H]+. Calc, analit. para C25H22FN5O4: C, 63,15; H, 4,66; N, 14,73.
Encontrado: C, 63,09; H, 4,70; N, 14,85.
Exemplo 191
6- {3 -Fluoro-4- [5 -metóxi-4-oxo-3 - (1 -fenil-1 H-pirazol-5il)piridazin-l (4H)-il]fenil }-4-oxa-6-azaspiro[2,4]heptan-5-ona
Uma suspensão de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (0,24 g, 0,50 mmol), 4-oxa-6azaspiro[2,4]heptan-5-ona (0,068 g, 0,60 mmol), trans-1,2-diaminocicloexano (0,024 ml, 0,20 mmol), CuI (0,019 g, 0,10 mmol), e K3PO4 (0,21 g, 1,0 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi agitada a 110 °C sob atmosfera de Ar durante 2 h. A mistura foi diluída com AcOEt e filtrada através de um leito de sílica-gel básico, e então a sílica-gel foi lavada com AcOEt. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel básico (0/100-3/97 de MeOH/AcOEt) dando cristais brancos. Os cristais foram recristalizados de AcOEt/hexano dando o composto titular (0,17 g, 72 % de rendimento) como um sólido branco: p.f. 200-201 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ ppm 0,85-0,92 (2H, m), 1,33-1,40 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,08 (2H, s), 6,39 (1H, t, J = 8,9 Hz), 6,96 (1H, ddd, J = 8,9, 2,5, 1,4 Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,35-7,45 (5H, m), 7,68 (1H, dd, J = 13,7, 2,5 Hz), 7,77-7,79 (2H, m). LC-MS (ESI) m/z 474 [M + H]+. Anal. Calcd. for C25H20FN5O4-H2O: C, 62,94; H, 4,31; N, 14,68. Encontrado: C, 62,83; H, 4,42; N, 14,77.
Exemplo 192
5-Metóxi-1-[2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-3-(1-fenil-1HPetição 870190061421, de 01/07/2019, pág. 450/852
438/447 pirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma mistura de 3-acetil-5-metóxi-1-[2-metóxi-4-(1H-pirazol1-il)fenil]piridazin-4(1H)-ona (1,50 g, 4,41 mmol), N,N-dimetilformamida dimetil acetal (15 ml), e MeOH (15 ml) foi refluxada durante 3 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida.
Uma solução do resíduo e fenilidrazina (0,868 ml, 8,82 mmol) em AcOH (15 ml) foi refluxada durante 2 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em solução aquosa de HCl 1 M e extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com solução aquosa de NaOH 1 M e salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna básica em sílicagel eluindo com AcOEt e cristalizado de hexano/AcOEt dando o composto titular (0,921 g, 47 % de rendimento) como um sólido branco-sujo: p.f. 133135 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCfl): δ ppm 3,90 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,39 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 1,9, 2,6 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 7,26 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,36-7,46 (5H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,86 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 2,6 Hz). LC-MS (ESI) m/z 441 [M + H]+. Calc. analit. para C24H20N6O3: C, 65,45; H, 4,58; N, 19,08. Encontrado: C, 65,37; H, 4,65; N, 18,88.
Exemplo 193
6-Metóxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil] piridazin-4(1H)-ona
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439/447
A uma solução de 6-hidróxi-3-(l-fenil-lH-pirazol-5-il)-l-[3(trifluorometil)fenil]piridazin-4(lH)-ona (0,23 g, 0,58 mmol) em MeOH (10 ml) adicionou-se por gotejamento trimetilsilildiazometano (solução 2 M em dietiléter, 8,0 ml, 16,0 mmol) a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com AcOEt/hexano (20/80-100/0) e recristalizado de AcOEt/hexano dando o composto titular (0,023 g, 10 % de rendimento) como cristais brancos: p.f. 139-141 °C; RMN Ή (300 MHz, CDC13): δ ppm 3,90 (3H, s), 6,14 (1H, s), 6,97-7,02 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,31-7,44 (6H, m), 7,56-7,61 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 413 [M + H]+. Calc. analit. para C21H15F3N4O2: C, 61,17; H, 3,67; N, 13,59. Encontrado: C, 61,19; H, 3,71; N, 13,69.
Exemplo 194
- (2,3 -Difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5-metóxi-3 -(1 -fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma mistura de 3-acetil-1-(2,3-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (200 mg, 0,55 mmol) e N,N-dimetilformamida dimetil acetal (2,0 ml) foi agitada a 120 °C durante 2,5 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão
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440/447 reduzida. O resíduo foi dissolvido em AcOH (2,0 ml) e adicionou-se fenilidrazina (0,11 ml, 1,1 mmol). Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, e então a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com AcOEt/MeOH (de 1/0 a 10/1) e recristalizado de T^O/AcOEt dando o composto titular (141 mg, 55 % de rendimento) como um sólido amarelo: p.f. 182-183 °C; RMN Ή (300 MHz, DMSO-dó): δ ppm 2,98-3,22 (4H, m), 3,62-3,87 (7H, m), 6,78-6,92 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,21-7,54 (5H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,48 (1H, d, J = 1,9 Hz). LCMS (ESI) m/z 466 [M + H]+. Cale, analit. para C24H21F2N5O3: C, 61,93; H, 4,55; N, 15,05. Encontrado: C, 61,90; H, 4,58; N, 14,87.
Exemplo 195
- (2,5-Difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5-metóxi-3 -(1 -fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4( 1 H)-ona
Uma mistura de 3-acetil-1-(2,5-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5metoxipiridazin-4(1H)-ona (340 mg, 0,93 mmol) e N,N-dimetilformamida dimetil acetal (3,4 ml) foi agitada a 120 °C durante 2,5 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em AcOH (3,4 ml) e adicionou-se fenilidrazina (0,18 ml, 1,9 mmol). Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, e lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de AcOEt/MeOH dando o composto titular (156 mg, 36 % de
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441/447 rendimento) como um sólido laranja claro: p.f. 211-212 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-dô): δ ppm 2,99-3,15 (4H, m), 3,60-3,88 (7H, m), 6,85 (1H, dd, J = 12,8, 7,2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 12,8, 7,6 Hz), 7,24-7,50 (5H, m), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 466 [M + H]+. Calc. analit. para 0^1/1-^0.0,5100: C, 60,75; H, 4,67; N, 14,76. Encontrado: C, 60,98; H, 4,71; N, 14,63.
Exemplo de teste 1
Inibição de enzima PDE
A enzima PDE10A humana foi gerada de células Sf9 ou COS7 tranfectadas com o gene de comprimento pleno. Enzima clonada foi extraída de pellets de células homogeneizados. A enzima extraída de células Sf9 foi parcialmente purificada usando coluna de afinidade His-tag. A enzima foi armazenada a -70°C até o uso. A atividade de PDE foi medida usando um ensaio de proximidade de cintilação (SPA, scintillation proximity assay) (GE Healthcare). Para avaliar a atividade inibidora, 10 μΐ. de compostos diluídos serialmente foram incubados com 20 μΐ. de enzima PDE em tamponador de ensaio (50 mM de HEPES-NaOH, 8,3 mM de MgCb, 1,7 mM de EGTA, 0,1 % de BSA (pH 7,4)) durante 30 min. à temperatura ambiente. Concentração final de DMS) no ensaio foi de 1 porcento como compostos foram testados em duplicata em placas de 96 poços com meia-área (Corning). Para iniciar a reação, 10 μΙ de substrato [3H] cGMP (25 ou 50 nM; encerrados em kits de SPA da GE Healthcare ou adquiridos da PerkinElmer, respectivamente) foram adicionados até um volume final do ensaio de 40 μΐ. Após 60 min de incubação à temperatura ambiente, adicionou-se pérolas de SPA de ítrio contendo sulfato de zinco (20 μΐ a 6 mg/ml) para terminar a reação de PDE. Após sedimentar durante 60 min., placas de ensaio foram contadas em um contador de cintilação (PerkinElmer) para permitir o cálculo da taxa de inibição e de IC50. A taxa de inibição foi calculada baseado em poços de controle a 0 % com DMSO e poços de controle a 100 % sem enzima. Os
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442/447 resultados são mostrados nas Tabelas 1 e 2.
Tabela 1
Exemplo n° IC50 A: menos de 10nM B: 10 - 200 nM Percentual de inibição (1 μΜ)
10 B 98
13 B 96
15 B 97
16 B 97
17 B 97
23 A 102
26 B 97
30 B 87 (a 0,1 μΜ)
32 B 89
36 A 90 (a 0,1 μΜ)
39 A 98
46 B 97
48 A 100
49 A 98
52 A 99
54 A 100
57 A 101
59 B 96
64 B 94
Tabela 2
Exemplo n°. IC50 A: menos de 10 nM B: 10 - 200 nM Percentual de inibição (0,1 μ^
102 A 103
103 A 99
104 A 99
106 A 100
107 A 104
108 A 103
109 A 99
111 A 97
113 A 99
114 A 102
116 A 99
119 A 100
120 A 100
123 A 99
124 A 97
163 A 101
164 A 101
178 A 92
179 A 96
180 A 96
186 A 100
189 A 100
190 A 100
192 A 101
Exemplo de teste 2
Animais
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Camundongos ICR machos foram fornecidos pela CLEA Japan, Inc (Japão). Após a chegada no vivário, animais foram deixados aclimatar durante um mínimo de 1 semana. Eles foram abrigados em um ciclo de luz/escuridão de 12:12 horas em um laboratório de temperatura e umidade controlada e liberados para acesso de comida e água. O cuidado e o uso dos animais e os protocolos experimentais usados nesta pesquisa foram aprovados pelo Experimental Animal Care and Use Committee da Takeda Pharmaceutical Company, Ltd (Osaka, Japão).
Administração de droga
Os compostos foram suspensos em 0,5 % de metilcelulose em solução salina ou água destilada, e administrados intraperitonealmente (i.p.) ou oralmente (p.o.), respectivamente. Metanfetamina (Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.) e MK-801 (Sigma-Aldrich, St Louis, MO) foram dissolvidos em solução salina, e administrada subcutaneamente (s.c.). Todas as drogas foram dosadas em um volume de 20 ml/kg de peso corporal para camundongos.
Medição de nucleotídeos cíclicos do tecido estriatal
Camundongos ICR machos foram sacrificados por meio de irradiação focalizada de microondas do cérebro após 30 min da administração do composto. Striatum foram isolados e homogeneizados em HCl 0,5 N seguido de centrifugação. Concentrações de sobrenadantes de nucleotídeos cíclicos foram medidas usando kits ensaio imunológico baseado em enzima (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI). Todos os dados foram representados como médias mais erros padrão das médias (n=5-7) e analisados usando um teste de Williams com significância ajustada em #P < 0,025.
Inibição da hiperlocomoção induzida com metanfetamina (MAP) ou MK-801
Os modelos animais de psicose, amplamente usados, têm sido[] a medição da extensão da hiperlocomoção induzida por psico
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444/447 estimulantes (p. ex., anfetamina, cocaína, metanfetamina, MK-801 e fenciclidina) em roedores (Psychopharmacology 1999, vol. 145: 237-250). Os compostos foram testados quanto a sua capacidade de antagonizar hiperlocomoção induzida com MAP ou MK-801 em camundongos. Camundongos ICR machos foram habituados nas câmaras de locomoção com sensores infravermelhos (BrainScienceIdea Co., Ltd. Japão) para o experimento. Após a habituação, animais foram tratados com veículo ou com os compostos (3-100 mg/kg, i.p. ou 1 mg/kg, p.o.), e MK-801 (0,3 mg/kg, s.c.) ou MAP (2 mg/kg, s.c.) foi administrado 30 ou 60 min após administração i.p. ou p.o., respectivamente. Atividades de locomoção foram medidas, e contagens acumuladas (30 ou 60 min antes e 90 min após a administração de estimulantes) foram calculadas em cada grupo de tratamento. Todos os dados foram representados como médias mais os erros padrão das médias (n=5-8) e analisados usando um teste de Williams com significância ajustada em #P < 0,025 ou teste de Dunnett com significância ajustada em *P < 0,025.
Melhoramento de déficits de inibição de prepulso induzido (PPI) com MK-801 (PPI)
PPI é uma medida do portal sensmotor e é uma das poucas medidas neuropsicológicas em que humanos e roedores podem ser avaliados de uma maneira similar (Psychopharmacology (Berl) 2001, vol. 156: 117154). Nós avaliamos se o composto poderia reverter déficits de PPI induzidos por MK-801 usando camundongos ICR machos. Compostos e MK-801 (0,3 mg/kg, s.c.) foram administrados 30 min e 20 min, respectivamente, antes do teste. Experimentos usaram oito câmaras de sobressalto acústico SR-LAB (San Diego Instruments, San Diego, CA), cada um consistindo de um cilindro transparente de Plexiglas montado sobre uma plataforma e abrigados em câmaras externas ventiladas atenuadoras de som. A colocação de camundongos no interior dos cilindros permitiu que as respostas de
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445/447 sobressalto de corpo inteiro induzido pelos estímulos acústicos fossem medidas via a transdução de movimento em sinais analógicos por meio de uma unidade piezoelétrica ligada à plataforma. Um alto-falante no interior de cada câmara forneceu ruído contínuo e os diversos estímulos acústicos. Sessões de testes consistiam da colocação de animais individuais nas câmaras de sobressalto e início do ruído de fundo (70 dB). Após um período de aclimatação de 5 min, cada sujeito foi apresentado com 54 ensaios com intervalos variáveis inter-ensaios (7-23 segundos). Os ensaios consistiram dos três tipos a seguir: 1) um ensaio de pulso apenas com 118 dB apresentado durante 40 ms durante o qual a resposta de sobressalto foi registrada durante 40 ms começando com o disparo dos 118 dB, 2) dois tipos de ensaios de prepulso consistindo de um [] de 118 dB apresentado durante 40 ms que foi precedido 100 ms antes de um disparo de 20 ms de 76 ou 82 dB durante o qual a resposta de sobressalto foi registrada durante 40 ms começando com o disparo dos 118 dB, e 3) um ensaio com ausência de estímulo em que apenas ruído de fundo estava presente. O percentual de PPI foi calculado separadamente para cada um dos 2 níveis de dB de prepulso usando a seguinte fórmula tradicional: [((média de sobressalto máximo em ensaios de apenas pulso - média de sobressalto máximo em ensaios de prepulso)/média de sobressalto máximo em ensaios de apenas pulso) x 100]. Todos os dados foram representados como médias mais os erros padrão das médias (n=8-11) e a dependência da dose foi analisada usando um teste de Williams com significância ajustada em #P < 0,025. *P<0,05, teste t de Student comparado com o grupo de controle. $P<0,05, teste t de Student comparado com grupo tratado com MK-801. Resultados são mostrados na Fig. 1 até Fig. 4.
Os gráficos da Fig. 1, mostram a elevação dose-dependente de teores de cAMP (Fig. 1A) e cGMP (Fig. 1B) no estriado de camundongo pelo composto A. Trinta minutos após a administração do composto A, o estriado foi isolado de camundongos e, então, mediu-se os teores de cAMP e cGMP
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446/447 usando kits EIA.
Os gráficos da Fig. 2, mostram inibição dose-dependente da hiperlocomoção induzida com metanfetamina (MAP) ou MK-801 pelo composto A. O composto A diminui a locomoção espontânea (-30-0 min). Administrado 30 min antes do tratamento com MAP (Fig. 2A) ou MK-801 (Fig. 2B), o composto A produziu uma inibição dose-dependente da hiperlocomoção induzida com estimulante (0-90 min).
O gráfico da Fig. 3, mostra a reversão de déficits de PPI induzidos com MK-801 a 82 dB de prepulso pelo composto A. Administrados intraperitonealmente 30 min antes dos testes, compostos produziram uma reversão dose-dependente dos déficits PPI induzidos com MK-801. Risperidona (RIS, 0,3 mg/kg) também reverteu significantemente déficits de PPI induzidos com MK-801.
O gráfico da Fig. 4, mostra inibição da hiperlocomoção induzida com MK-801 por compostos em camundongos. Administrados oralmente 60 min antes do tratamento com MK-801 (0,3 mg/kg, s.c.), compostos produziram inibição significativa da hiperlocomoção induzida com estimulante (0-90 min).
Compostos nas figuras (da Fig. 1 à Fig. 4) correspondem aos seguintes exemplos.
Composto A (Exemplo 10)
Composto B (Exemplo 104)
Composto C (Exemplo 108)
Composto D (Exemplo 120)
Composto E (Exemplo 163)
Composto F (Exemplo 164)
Composto G (Exemplo 180)
Composto H (Exemplo 192)
Exemplo de formulação 1
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447/447
(1) Composto do Exemplo 1 10,0g
(2) Lactose 70,0g
(3) Amido de milho 50,0g
(4) Amido solúvel 7,0g
(5) Estearato de magnésio 3,0g
Após 10,0 g do composto na Concretização 1 e 3,0 g de estearato de magnésio serem granulados em 70 ml de solução aquosa de amido solúvel (7,0 g como amido solúvel) e então secados, a mistura resultante foi misturada com 70,0 g de lactose e 50,0 g de amido de milho (lactose, amido de milho, amido solúvel e estearato de magnésio foram, todos, produtos de acordo com a Farmacopéia japonesa, 14a edição). A mistura foi comprimida para se obter um tablete.
Aplicabilidade industrial
O medicamento da presente invenção pode ser usado como um medicamento para prevenir e tratar desordens psiquiátricas, como esquizofrenia.
Lista de referências
Literatura de patentes
Literatura de patentes 1
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Literatura de patentes2
WO2008001182
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Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto caracterizado pelo fato de que é de fórmula (I):
    sendo que
    R1 representa um grupo fenila que poede ser substituiído por 1 a 5 átomos de halogênio,
    R2 representa um grupo C1-4 alcóxi,
    R3 representa um átomo de hidrogênio, o Anel A representa um anel benzeno que pode ser substituído com (1) (i) 1 ou 2 átomos de halogênio, ou (ii) um grupo C1-4 alcóxi, e (2) um grupo heterocíclico com 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos que podem ser substituídos por de 1 a 4 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo C1-4 alcóxi que pode ser substituído por halogênio, e um grupo C1-4 alquila que pode ser substituído por halogênio em que o grupo heterocíclico com 4 a 6 membros contendo 0 ou 1 átomo de oxigênio, e de 1 a 3 átomos de nitrogênio como heteroátomos é um grupo morfolino, um grupo pirrolila, um grupo
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  2. 2/ 3 diidropirrolila, um grupo pirazolila, um grupo diidropirazolila, um grupo piperidila, um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo oxazolidinila, um grupo imidazolila ou um grupo imidazolidinila, e o Anel B representa um anel pirazol;
    ou um sal dos mesmos.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 1-[2-fluoro-4-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)fenil]-5metóxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 1-[2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-5-metóxi-3-(1-fenil1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 1-[4-(3,4-difluoro-1H-pirrol-1-il)-2-fluorofenil]-5-metóxi-3(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metóxi-3-(1-fenil1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 1-[4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-2-fluorofenil]-5-metóxi-3(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 1-[2-fluoro-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]-5-metóxi-3-(1fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 3-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[2-fluoro-4-(1Hpirazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 3-[1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[2-fluoro-4-(1H-
    Petição 870190114192, de 07/11/2019, pág. 10/56
    3/ 3 pirazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 1-[4-(4,4-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-2-fluorofenil]-5metóxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 1-[4-(5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]5-metóxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 5-metóxi-1-[2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-3-(1-fenil-1Hpirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, ou um sal do mesmo.
  13. 13. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação
    13, caracterizada pelo fato de que é um agente para inibir fosfodiesterase 10A.
  15. 15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que é para uso na prevenção ou tratamento de esquizofrenia, autismo, doença de Alzheimer, desordem bipolar, doença de Parkinson, doença de Huntington, obesidade, dependência de droga ou desordem do déficit de atenção/hiperatividade.
  16. 16. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar esquizofrenia, autismo, doença de Alzheimer, desordem bipolar, doença de Parkinson, doença de Huntington, obesidade, dependência de droga ou desordem do déficit de atenção/hiperatividade.
BRPI1008498A 2009-02-05 2010-02-04 compostos de piridazinona úteis como inibidores da fosfodiesterase 10a, composição farmacêutica, e, uso de um composto BRPI1008498B8 (pt)

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