CN102365020A - 哒嗪酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有PDE抑制效果的化合物，其适用于作为预防或治疗精神***症等的药物。式(I0)的化合物，或其盐：其中R1表示取代基；R2表示氢原子或取代基；R3表示氢原子或取代基；环A表示可被取代的芳香环；和环B表示可被取代的5-元杂芳香环。

Description

哒嗪酮化合物
技术领域
本发明涉及哒嗪酮化合物。
发明背景
磷酸二酯酶(PDEs)是由21个基因编码的酶超家族，其依据结构和功能特性细分为11个不同的家族。这些酶使普遍存在的细胞内第二信使、环腺苷单磷酸(cAMP)和环鸟苷单磷酸(cGMP)代谢性失活；PDEs选择性催化3′-酯键的水解，形成失活的5′-单磷酸。基于底物特异性，PDE家族可再分为3个组群：i)cAMP-PDEs(PDE4、PDE7、PDE8)；ii)cGMP-PDEs(PDE5、PDE6和PDE9)；以及iii)双底物PDEs(PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11)。
cAMP和cGMP涉及几乎每个生理过程的调控，例如前发炎介质的产生和作用、离子通道功能、肌肉松弛、学习和记忆形成、分化、细胞凋亡、脂质合成、糖原分解和葡糖异生。尤其是，在神经元中，第二信使在突触传递的调控和神经元的分化和存活上扮演重要的角色(Nat.Rev.DrugDiscov.2006，第5卷：660-670)。cAMP和cGMP对这些过程的调控伴随有蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)的活化，其后续会磷酸化各种底物，包括调控各种生理过程的转录因子、离子通道和受体。细胞内cAMP和cGMP的浓度似乎是通过腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶响应于细胞外信号传递的调控和它们通过PDEs的降解而随时间、空间及功能而有所区分(Circ.Res.2007，vol.100(7)：950-966)。PDEs提供了在细胞内降解环状核苷酸cAMP和cGMP的唯一方法，因此PDEs在环状核苷酸信号传递上扮演必要的角色。所以，PDEs可作为许多治疗药物的潜力目标。
磷酸二酯酶10A(PDE10A)于1999年由3个独立的团体发现(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999，第96卷：8991-8996，J.Biol.Chem.1999，第274卷：18438-18445，Gene 1999，第234卷：109-117)。表达研究显示，在所有已知的PDE家族中，PDE10A的分布最有限；PDE10A mRNA仅在脑和睾丸中有高度表达(Eur.J.Biochem.1999，第266卷：1118-1127，J.Biol.Chem.1999，第274卷：18438-18445)。在脑中，PDE10A的mRNA和蛋白质高度富集于纹状体的中型多棘神经元(MSNs)(Eur.J.Biochem.1999，第266卷：1118-1127，Brain Res.2003，第985卷：113-126)。MSNs分为两类：表达负责直接(纹状体黑质)通路的D1多巴胺受体的MSN和表达负责间接(纹状体苍白球)通路的D2多巴胺受体的MSN。直接通路的功能为计划和执行，而间接通路则是作为行为活化的制动器。由于PDE10A在两种MSNs中均有表达，因此PDE10A抑制剂可活化这两条通路。现有药品，D2或D2/5-HT2A拮抗剂，的抗精神病功效主要来自对纹状体中的间接通路的活化。由于PDE10A抑制剂可活化该通路，这提示PDE10A抑制剂有作为抗精神病药物的潜力。D2拮抗剂在脑中产生的过度D2受体拮抗作用会引起锥体束外副作用和高催乳激素血症。但是，PDE10A在脑中的表达受限于这些纹状体通路，从而与现有的D2拮抗剂相比，预期PDE10A抑制剂引起副作用会较弱。至于高催乳激素血症，由于在脑下垂体中缺乏D2受体拮抗作用，因此PDE10A抑制剂并不会造成催乳激素提高。再者，直接通路中存在的PDE10A可能将使PDE10A抑制作用具有一些优于现有D2拮抗剂的益处；所述直接通路被认为可促进所希望的作用，并且通过PDE10A活化该通路可抵消因过度D2受体拮抗作用所引起的锥体束外症状。此外，活化该通路可能会增进纹状体-丘脑传出、促进程序策略的执行。另外，与现有抗精神病药相比，增加第二信使水平而不阻碍多巴胺和/或其它神经递质受体，也可提供具有较少副作用(例如高催乳激素血症和体重增加)的治疗优势。PDE10A在脑中的独特分布和功能显示PDE10A是神经及精神疾病治疗，特别是精神疾病如精神***症的重要新靶点。
WO2006/072828的说明书中公开了作为磷酸二酯酶(PDE)10抑制剂的如下式所示的化合物：
Figure BDA0000095754580000031
其中，Z为
Figure BDA0000095754580000032
另外，WO2008/001182说明书中公开了作为磷酸二酯酶(PDE)10抑制剂的如下通式所示的化合物：
Figure BDA0000095754580000033
发明概述
技术问题
然而，仍需要开发新的磷酸二酯酶(PDE)10A抑制剂。
解决问题的方案
本发明人发现，式(Io)所示的化合物或其盐(在说明书中称为化合物(Io))具有PDE 10A抑制作用，并经广泛的研究后完成了本发明。
在化合物(Io)中，式(I)所示的化合物或其盐(在说明书中称为化合物(I))是新化合物。
在本说明书中，化合物(Io)，包括化合物(I)或其前药也称之为本发明化合物。
也即，本发明提供了下列特征。
[1]式(I)化合物或其盐：
Figure BDA0000095754580000041
其中
R1表示
取代基，
R2表示
氢原子、或取代基，
R3表示
氢原子、或取代基，
环A表示
可被取代的芳香环，和
环B表示
可被取代的5元杂芳香环；
条件是不包括下列化合物：
1-(2-氯苯基)-6-甲基-3-{5-硫代(thioxo)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-3-基}哒嗪-4(1H)-酮，
1-(4-氯苯基)-3-[4-(2-氟苯基)-5-硫代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-3-基]-6-甲基哒嗪-4(1H)-酮，
1-(4-氯苯基)-6-甲基-3-{5-硫代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-3-基}哒嗪-4(1H)-酮，
1-(4-氯苯基)-3-[4-(2-氟苯基)-5-(甲基硫基)-4H-1，2，4-***-3-基]-6-甲基哒嗪-4(1H)-酮，
1-(4-氯苯基)-6-甲基-3-{5-(甲基硫基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-***-3-基}哒嗪-4(1H)-酮，
1-(2-氯苯基)-6-甲基-3-{5-(甲基硫基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-***-3-基}哒嗪-4(1H)-酮，
3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1-苯基哒嗪-4(1H)-酮，
1-(4-氯苯基)-3-{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-基}哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-苯基哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-苯基哒嗪-4(1H)-酮，
3-(4-乙基-5-硫代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-3-基)-1-(4-甲基苯基)哒嗪-4(1H)-酮，
1-(4-氯苯基)-3-{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-苯基哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-苯基哒嗪-4(1H)-酮，
下式的化合物：
Figure BDA0000095754580000061
其中
环A’是可被选自卤素原子和烷基的一个取代基取代的苯环，
R1’是
(1)乙基，或
(2)可被选自氟原子和三氟甲基的一个或多个取代基取代的苯基，
R3’是氢原子，或甲基，以及
Ra是氢原子，或可被取代的C1-4无环烃基，
下式的化合物：
Figure BDA0000095754580000062
其中
环A”是可被卤素取代的苯环，和
R1”是酰基。
[2]根据上述[1]或[2]所述的化合物或其盐，其中
R2表示
卤素原子、羟基、可被取代的C1-10烷基、或可被取代的C1-10烷氧基。
[3]根据上述[1]或[2]所述的化合物或其盐，其中
R2表示
可被选自卤素原子、C1-10烷氧基和C3-7环烷基的一个或多个取代基取代的C1-10烷氧基。
[4]根据上述[1]或[2]所述的化合物或其盐，其中
R2表示
C1-10烷氧基。
[5]根据上述[1]-[4]任一项所述的化合物或其盐，其中
R1表示
可被选自卤素原子、可被取代的C1-10烷基和可被取代的C1-10烷氧基的1至5个取代基取代的苯基。
[6]根据上述[1]-[5]任一项所述的化合物或其盐，其中
R1表示
可被选自卤素原子、C1-10烷基和C1-10烷氧基的1至5个取代基取代的苯基。
[7]根据上述[1]-[6]任一项所述的化合物或其盐，其中
R1表示
可被1至5个卤素原子取代的苯基。
[8]根据上述[1]-[7]任一项所述的化合物或其盐，其中
R3表示
氢原子、或可被取代的C1-10烷氧基。
[9]根据上述[1]-[8]任一项所述的化合物或其盐，其中
R3表示
氢原子、或C1-10烷氧基。
[10]根据上述[1]-[9]任一项所述的化合物或其盐，其中
R3表示
氢原子。
[11]根据上述[1]-[10]任一项所述的化合物或其盐，其中
环A表示
可被选自下列的1至5个取代基取代的苯环：
(1)卤素原子，
(2)可被取代的C1-10烷基，
(3)可被取代的C1-10烷氧基，
(4)可被取代的含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，
(5)可被取代的C1-10烷基磺酰基，
(6)可被取代的C3-7环烷基，
(7)氰基，
(8)可被取代的氨基甲酰基，
(9)可被取代的C1-10烷基磺酰基氧基，
(10)可被取代的C3-7环烷基-C2-6炔基，
(11)可被取代的四氢吡喃基，
(12)可被取代的二氢吡喃基，
(13)可被取代的单-(C1-10烷基-羰基)-氨基，
(14)可被取代的C1-10烷氧基-羰基，
(15)可被取代的C1-10烷基亚磺酰基，和
(16)可被取代的C1-10烷基硫基。
[12]根据上述[1]-[11]任一项所述的化合物或其盐，其中
环A表示
可被选自下列的1至5个取代基取代的苯环：
(1)卤素原子，
(2)可被取代的C1-10烷基，
(3)可被取代的C1-10烷氧基，
(4)C3-7环烷基，
(5)卤代C1-10烷基磺酰基氧基，
(6)C3-7环烷基-C2-6炔基，和
(7)含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，其可被选自卤素原子、羟基、氧代基、C1-10烷氧基-羰基、可被取代的C1-10烷氧基、和可被取代的C1-10烷基的一个或多个取代基取代。
[13]根据上述[1]-[12]任一项所述的化合物或其盐，其中
环A表示
可被选自下列的1至5个取代基取代的苯环：
(1)卤素原子，
(2)可被1至3个卤素原子取代的C1-10烷基，
(3)可被1至3个卤素原子取代的C1-10烷氧基，
(4)C3-7环烷基，
(5)卤代C1-10烷基磺酰基氧基，
(6)C3-7环烷基-C2-6炔基，和
(7)含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，其可被选自卤素原子、羟基、氧代基、C1-10烷氧基-羰基、可被卤素取代的C1-10烷氧基、和可被卤素取代的C1-10烷基的1至4个取代基取代。
[14]根据上述[1]-[13]任一项所述的化合物或其盐，其中
环A表示
被下列基团取代的苯环
(1)(i)1或2个卤素原子，或者(ii)1个C1-10烷氧基，和
(2)一个含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，其可被选自卤素原子、羟基、氧代基、C1-10烷氧基-羰基、可被卤素取代的C1-10烷氧基、和可被卤素取代的C1-10烷基的1至4个取代基取代。
[15]根据上述[14]所述的化合物或其盐，其中
所述含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基表示
吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、吡唑基、二氢吡唑基、哌啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、
Figure BDA0000095754580000091
唑烷基、咪唑基或咪唑烷基。
[16]根据上述[1]-[15]任一项所述的化合物或其盐，其中
环B表示
咪唑环、吡唑环、***环或四唑环，它们各自可被选自卤素原子、和可被卤素取代的C1-10烷基的1至3个取代基进一步的取代。
[17]根据上述[1]-[16]任一项所述的化合物或其盐，其中
环B表示
可被选自卤素原子、和可被卤素取代的C1-10烷基的1至3个取代基进一步取代的吡唑环。
[18]根据上述[1]-[17]任一项所述的化合物或其盐，其中
环B表示
吡唑环。
[19]根据上述[2]所述的化合物或其盐，其中
R1表示
可被选自卤素原子、可被取代的C1-10烷基和可被取代的C1-10烷氧基的1至5个取代基取代的苯基，
R2表示
卤素原子、羟基、可被取代的C1-10烷基、或可被取代的C1-10烷氧基，
R3表示
氢原子、或可被取代的C1-10烷氧基，
环A表示
可被选自下列的1至5个取代基取代的苯环：
(1)卤素原子，
(2)可被取代的C1-10烷基，
(3)可被取代的C1-10烷氧基，
(4)可被取代的含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，
(5)可被取代的C1-10烷基磺酰基，
(6)可被取代的C3-7环烷基，
(7)氰基，
(8)可被取代的氨基甲酰基，
(9)可被取代的C1-10烷基磺酰基氧基，
(10)可被取代的C3-7环烷基-C2-6炔基，
(11)可被取代的四氢吡喃基，
(12)可被取代的二氢吡喃基，
(13)可被取代的单-(C1-10烷基-羰基)-氨基，
(14)可被取代的C1-10烷氧基-羰基，
(15)可被取代的C1-10烷基亚磺酰基，和
(16)可被取代的C1-10烷基硫基，
环B表示
咪唑环、吡唑环、***环或四唑环，它们各自可被选自卤素原子、和可被卤素取代的C1-10烷基的1至3个取代基进一步的取代。
[20]根据上述[19]所述的化合物或其盐，其中
环A表示
可被选自下列的1至5个取代基取代的苯环：
(1)卤素原子，
(2)可被取代的C1-10烷基，
(3)可被取代的C1-10烷氧基，
(4)C3-7环烷基，
(5)卤代C1-10烷基磺酰基氧基，
(6)C3-7环烷基-C2-6炔基，和
(7)含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，其可被选自卤素原子、羟基、氧代基、C1-10烷氧基-羰基、可被取代的C1-10烷氧基、和可被取代的C1-10烷基的一个或多个取代基取代。
[21]根据上述[2]所述的化合物或其盐，其中
R1表示
可被选自卤素原子、C1-10烷基和C1-10烷氧基的1至5个取代基取代的苯基，
R2表示
可被选自卤素原子、C1-10烷氧基和C3-7环烷基的一个或多个取代基取代的C1-10烷氧基，
R3表示
氢原子、或C1-10烷氧基，
环A表示
可被选自下列的1至5个取代基取代的苯环：
(1)卤素原子，
(2)可被1至3个卤素原子取代的C1-10烷基，
(3)可被1至3个卤素原子取代的C1-10烷氧基，
(4)C3-7环烷基，
(5)卤代C1-10烷基磺酰基氧基，
(6)C3-7环烷基-C2-6炔基，和
(7)含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，其可被选自卤素原子、羟基、氧代基、C1-10烷氧基-羰基、可被卤素取代的C1-10烷氧基、和可被卤素取代的C1-10烷基的1至4个取代基取代。
环B表示
可被选自卤素原子、和可被卤素取代的C1-10烷基的1至3个取代基进一步取代的吡唑环。
[22]根据上述[2]所述的化合物或其盐，其中
R1表示
可被1至5个卤素原子取代的苯基，
R2表示
C1-10烷氧基，
R3表示
氢原子，
环A表示
被下列基团取代的苯环
(1)(i)1或2个卤素原子，或者(ii)1个C1-10烷氧基，和
(2)一个含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，其可被选自卤素原子、羟基、氧代基、C1-10烷氧基-羰基、可被卤素取代的C1-10烷氧基、和可被卤素取代的C1-10烷基的1至4个取代基取代，
环B表示
吡唑环。
[23]根据上述[22]所述的化合物或其盐，其中
所述含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基表示
吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、吡唑基、二氢吡唑基、哌啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、
Figure BDA0000095754580000121
唑烷基、咪唑基或咪唑烷基。
[24]根据上述[1]所述的化合物或其盐，其中
R1表示
可被取代的芳香基，
环A表示
被下列基团取代的芳香环：
(a)选自下列的一个取代基
(1)可被取代的C3-7环烷基，和
(2)可被取代的含有选自氮原子、硫原子和氧原子的1至5个杂原子的4-至6-元杂环基，以及
(b)一个或多个另外的取代基。
[25]根据上述[24]所述的化合物或其盐，其中
R1表示
可被取代的苯基，
R2表示
氢原子、卤素原子、羟基、可被取代的C1-10烷基、或可被取代的C1-10烷氧基，
R3表示
氢原子、或可被取代的C1-10烷氧基，
环A表示
被选自下列的一个取代基取代的苯环：
(1)可被取代的C3-7环烷基，
(2)可被取代的二氢吡喃基，
(3)可被取代的四氢吡喃基，和
(4)可被取代的含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，
并且可被另外的取代基取代；和
环B表示
咪唑环、吡唑环、***环、四唑环、异唑环、1，3-
Figure BDA0000095754580000132
唑环、呋喃环、或噻吩环，它们各自可被取代。
[26]根据上述[25]所述的化合物或其盐，其中
所述含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基表示
吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、吡唑基、二氢吡唑基、哌啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、
Figure BDA0000095754580000133
唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、异唑基、吡啶基、哌嗪基、或噻唑基。
[27]根据上述[24]所述的化合物或其盐，其中
所述另外的取代基是选自下列的1至4个取代基：
(1)卤素原子，
(2)氧代基，
(3)羟基，
(4)可被取代的C1-10烷基，
(5)可被取代的C1-10烷氧基，
(6)C1-10烷基磺酰基，
(7)吗啉-4-基磺酰基，
(8)氰基，
(9)氨基甲酰基，
(10)卤代C1-10烷基磺酰基氧基，
(11)C3-7环烷基-C2-6炔基，
(12)二-C1-10烷基-氨基，
(13)单-(C1-10烷基-羰基)-氨基，
(14)C1-10烷氧基-羰基，
(15)苯氧基，
(16)C1-10烷基亚磺酰基，
(17)二-C1-10烷基-氨基，
(18)苯并咪唑-2-基氧基，和
(19)苯并咪唑-2-基磺酰基。
[28]根据上述[24]所述的化合物或其盐，其中
R1表示
可被1至5个卤素原子取代的苯基，
R2表示
氢原子或C1-10烷氧基，
R3表示
氢原子，
环A表示
苯环，
其可被一个含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基取代，该杂环可被选自卤素原子、羟基、氧代基、卤代C1-10烷氧基、C1-10烷氧基-羰基、和可被卤素取代的C1-10烷基的1至4个取代基取代，
并且其还可被1或2个选自卤素原子和C1-10烷氧基的取代基进一步取代，和
环B表示
吡唑环。
[29]根据上述[28]所述的化合物或其盐，其中
所述含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基表示
吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、吡唑基、二氢吡唑基、哌啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、
Figure BDA0000095754580000151
唑烷基、咪唑基或咪唑烷基。
[30]1-[2-氟-4-(3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
[31]1-[2-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
[32]1-[4-(3，4-二氟-1H-吡咯-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
[33]1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
[34]1-[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
[35]1-[2-氟-4-(2-氧代-1，3-
Figure BDA0000095754580000152
唑烷-3-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
[36]3-[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
[37]3-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
[38]1-[4-(4，4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
[39]1-[4-(5，5-二甲基-2-氧代-1，3-唑烷-3-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
[40]5-甲氧基-1-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
[41]根据上述[1]-[40]任一项所述化合物或其盐的前药。
[42]一种药物，其包括根据上述[1]-[40]任一项所述化合物或其盐或其前药。
[43]一种药物，其包括式(I0)的化合物、或其盐、或其前药：
其中
R1表示
取代基，
R2表示
氢原子、或取代基，
R3表示
氢原子、或取代基，
环A表示
可被取代的芳香环，和
环B表示
可被取代的5-元杂芳香环。
[44]根据上述[43]的药物，其是磷酸二酯酶10A的抑制剂。
[45]根据上述[43]的药物，其是用于预防或治疗精神***症的药物。
[46]一种预防或治疗精神***症的方法，其包括向哺乳动物给予有效量的式(I0)的化合物、或其盐、或其前药：
Figure BDA0000095754580000162
其中
R1表示
取代基，
R2表示
氢原子、或取代基，
R3表示
氢原子、或取代基，
环A表示
可被取代的芳香环，和
环B表示
可被取代的5-元杂芳香环。
[47]式(I0)的化合物、或其盐、或其前药用作药物的用途：
其中
R1表示
取代基，
R2表示
氢原子、或取代基，
R3表示
氢原子、或取代基，
环A表示
可被取代的芳香环，和
环B表示
可被取代的5-元杂芳香环。
[48]一种式(I0)的化合物、或其盐、或其前药用于制造预防或治疗精神***症药物中的用途：
Figure BDA0000095754580000181
其中
R1表示
取代基，
R2表示
氢原子、或取代基，
R3表示
氢原子、或取代基，
环A表示
可被取代的芳香环，和
环B表示
可被取代的5-元杂芳香环。
此外，本发明还提供下列特征。
[1’]一种式(I)所示的化合物、或其盐：
其中
R1表示取代基，
R2表示氢原子或取代基，
R3表示氢原子或取代基，
环A表示可被取代的芳香环，和
环B表示可被取代的5-元杂芳香环；
条件是不包括下列化合物：
下式所示的化合物：
Figure BDA0000095754580000191
其中
环A’是可被选自卤素原子和烷基的一个取代基取代的苯环，
R1’表示(1)乙基，或(2)可被选自氟原子和三氟甲基的一个或多个取代基取代的苯基，
R3’表示氢或甲基，和
Ra表示氢原子或可被取代的C1-4无环烃基；以及
下式所示的化合物：
Figure BDA0000095754580000192
其中
环A”是可被卤素取代的苯环，
R1”表示酰基。
[2’]一种如上述[1’]所述的化合物或其盐的前药。
[3’]一种药物，其包括上述[1’]所述的化合物或其盐或其前药。
[4’]一种药物，其包括式(I0)的化合物、或其盐：
Figure BDA0000095754580000201
其中
R1表示取代基，
R2表示氢原子或取代基，
R3表示氢原子或取代基，
环A表示可被取代的芳香环，和
环B表示可被取代的5-元杂芳香环。
[5’]如上述[4’]的药物，其是磷酸二酯酶10A的抑制剂。
[6’]如上述[4’]的药物，其是用于预防或治疗精神***症。
[7’]一种预防或治疗精神***症的方法，其包括给予有效量的式(I0)的化合物、或其盐：
Figure BDA0000095754580000202
其中
R1表示取代基，
R2表示氢原子或取代基，
R3表示氢原子或取代基，
环A表示可被取代的芳香环，和
环B表示可被取代的5-元杂芳香环。
[8’]一种式(I0)所示的化合物、或其盐用作药物的用途：
Figure BDA0000095754580000211
其中
R1表示取代基，
R2表示氢原子或取代基，
R3表示氢原子或取代基，
环A表示可被取代的芳香环，和
环B表示可被取代的5-元杂芳香环。
[9’]一种式(I0)所示的化合物、或其盐用于制造预防或治疗精神***症药物中的用途：
Figure BDA0000095754580000212
其中
R1表示取代基，
R2表示氢原子或取代基，
R3表示氢原子或取代基，
环A表示可被取代的芳香环，和
环B表示可被取代的5-元杂芳香环。
发明的有益效果
本发明化合物具有PDE抑制活性，并且适用于作为预防或治疗精神***症等的药物。
附图说明
图1的图表显示了化合物A使小鼠纹状体中cAMP(图1A)和cGMP(图1B)含量的剂量依赖性提升。
图2的图表显示化合物A使去氧麻黄碱(MAP)-或MK-801-引发的高运动活性的剂量依赖性抑制。化合物A降低了自发性运动(-30至0分钟)。
图3的图表显示化合物A逆转了于82dB前脉冲由MK-801-引发的PPI不足。
图4的图表显示化合物在小鼠中抑制MK-801-引发的高运动活性。
发明详述
本发明将在下文中详细说明。
除非另有特别指明，在本说明书中，“卤素”的实例包括氟、氯、溴和碘。
除非另有特别指明，在本说明书中，术语“可被卤代”或术语“卤代”是指存在一个或多个(例如1至3个)卤素原子作为取代基。除非另有特别指明，在本说明书中，“烷基”的实例包括C1-10烷基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C1-10烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、和己基。
除非另有特别指明，在本说明书中，术语“可被卤代的C1-10烷基”是指可被卤素取代的C1-10烷基，且其实例包括三氟甲基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“烯基”的实例包括C2-6烯基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C2-6烯基”的实例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、2-丙烯-1-基、异丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基、和5-己烯-1-基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“炔基”的实例包括C2-6炔基。
“C2-6炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、4-戊炔-1-基、和5-己炔-1-基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C3-7环烷基-C2-6炔基”的实例包括环丙基乙基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C3-7环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C6-14芳基”的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、和2-蒽基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C7-16芳烷基”的实例包括苄基、苯乙基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2，2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、2-联苯甲基、3-联苯甲基、和4-联苯甲基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C6-14芳基-C2-6烯基”的实例包括苯乙烯基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“杂环基”(和取代基中的杂环部分)是非芳香杂环基、或杂芳基(也即芳香杂环基)，且其实例包括具有选自氮、硫和氧的1至5个杂原子的3-至14-元杂环基。此“杂环基”可是单环的、双环的或三环的。
“3-至14-元杂环基”的实例包括具有选自氮、硫和氧的1至5个杂原子的3-至14-元芳香杂环基，例如吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、异
Figure BDA0000095754580000231
唑基(例如3-异
Figure BDA0000095754580000232
唑基、4-异
Figure BDA0000095754580000233
唑基、5-异
Figure BDA0000095754580000234
唑基)、
Figure BDA0000095754580000235
唑基(例如2-
Figure BDA0000095754580000236
唑基、4-
Figure BDA0000095754580000237
唑基、5-
Figure BDA0000095754580000238
唑基)、异噻唑基(例如3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、***基(例如1，2，3-***-4-基，1，2，4-***-3-基)、
Figure BDA0000095754580000239
二唑基(例如1，2，4-
Figure BDA00000957545800002310
二唑-3-基、1，2，4-
Figure BDA00000957545800002311
二唑-5-基)、噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基)、四唑基、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基(例如1-异吲哚基、2-异吲哚基、3-异吲哚基、4-异吲哚基、5-异吲哚基、6-异吲哚基、7-异吲哚基)、吲哚基(例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、苯并[b]呋喃基(例如2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并[c]呋喃基(例如1-苯并[c]呋喃基、4-苯并[c]呋喃基、5-苯并[c]呋喃基)、苯并[b]噻吩基(例如2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并[c]噻吩基(例如1-苯并[c]噻吩基、4-苯并[c]噻吩基、5-苯并[c]噻吩基)、吲唑基(例如1-吲唑基、2-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(例如1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、1，2-苯并异
Figure BDA0000095754580000241
唑基(例如1，2-苯并异
Figure BDA0000095754580000242
唑-3-基、1，2-苯并异唑-4-基、1，2-苯并异唑-5-基、1，2-苯并异
Figure BDA0000095754580000245
唑-6-基、1，2-苯并异
Figure BDA0000095754580000246
唑-7-基)、苯并
Figure BDA0000095754580000247
唑基(例如2-苯并
Figure BDA0000095754580000248
唑基、4-苯并
Figure BDA0000095754580000249
唑基、5-苯并
Figure BDA00000957545800002410
唑基、6-苯并
Figure BDA00000957545800002411
唑基、7-苯并
Figure BDA00000957545800002412
唑基)、1，2-苯并异噻唑基(例如1，2-苯并异噻唑-3-基、1，2-苯并异噻唑-4-基、1，2-苯并异噻唑-5-基、1，2-苯并异噻唑-6-基、1，2-苯并异噻唑-7-基)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基)、噌啉基(例如3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、酞嗪基(例如1-酞嗪基、4-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基、7-酞嗪基、8-酞嗪基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹喔啉基(例如2-喹喔啉基、3-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、7-喹喔啉基、8-喹喔啉基)、吡唑并[1，5-a]吡啶基(例如吡唑并[1，5-1]吡啶-2-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)、咪唑并[1，2-a]吡啶基(例如咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)；以及
具有选自氮、硫和氧的1至5个杂原子的饱和或不饱和的3-至14-元非芳香杂环基，例如四氢呋喃基、
Figure BDA00000957545800002413
唑烷基、咪唑啉基(例如1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基)、氮杂环丙烷基(例如1-氮杂环丙烷基、2-氮杂环丙烷基)、氮杂环丁烷基(例如1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基)、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基)、氮杂环庚烷基(例如1-氮杂环庚烷基、2-氮杂环庚烷基、3-氮杂环庚烷基、4-氮杂环庚烷基)、氮杂环辛烷基(例如1-氮杂环辛烷基、2-氮杂环辛烷基、3-氮杂环辛烷基、4-氮杂环辛烷基)、哌嗪基(例如1，4-哌嗪-1-基、1，4-哌嗪-2-基)、二氮杂
Figure BDA00000957545800002414
基(例如1，4-二氮杂
Figure BDA00000957545800002415
-1-基、1，4-二氮-2-基、1，4-二氮杂-5-基、1，4-二氮杂-6-基)、二氮杂环辛烷基(例如1，4-二氮杂环辛烷-1-基、1，4-二氮杂环辛烷-2-基、1，4-二氮杂环辛烷-5-基、1，4-二氮杂环辛烷-6-基、1，5-二氮杂环辛烷-1-基、1，5-二氮杂环辛烷-2-基、1，5-二氮杂环辛烷-3-基)、四氢吡喃基(例如四氢吡喃-4-基)、吗啉基(例如4-吗啉基)、硫吗啉基(例如4-硫吗啉基)、2-
Figure BDA0000095754580000251
唑烷基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、和二氢喹啉基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“5-至10-元杂环基”的实例包括前述“3-至14-元杂环基”中具有5-至10-元的那些杂环基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“芳香杂环基”(和取代基中的芳香杂环部分)的实例包括上文示例的所述“杂环基”的所述“具有选自氮、硫和氧的1至5个杂原子的3-至14-元芳香杂环基”。
除非另有特别指明，在本说明书中，“非芳香杂环基”(和取代基中的非芳香杂环部分)的实例包括上文示例的所述“杂环基”的所述“具有选自氮、硫和氧的1至5个杂原子的饱和或不饱和的3-至14-元非芳香杂环基”。
除非另有特别指明，在本说明书中，“饱和杂环基”(和取代基中的饱和杂环部分)的实例包括所述“非芳香杂环基”中饱和的那些基团。其具体实例包括四氢呋喃基、吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、和哌嗪基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“5-至6-元饱和杂环基”(和取代基中的饱和杂环部分)的实例包括所述“饱和杂环基”中具有5-至6-元的那些基团。
除非另有特别指明，在本说明书中，“烷氧基”的实例包括C1-10烷氧基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C1-10烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C3-7环烷氧基”的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C6-14芳氧基”的实例包括苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C7-16芳烷氧基”的实例包括苄氧基和苯乙氧基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“烷基-羰基氧基”的实例包括C1-10烷基-羰基氧基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C1-10烷基-羰基氧基”的实例包括乙酰氧基和丙酰氧基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“烷氧基-羰基氧基”的实例包括C1-10烷氧基-羰基氧基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C1-10烷氧基-羰基氧基”的实例包括甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基和丁氧基羰基氧基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“单-烷基-氨基甲酰基氧基”的实例包括单-C1-10烷基-氨基甲酰基氧基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“单-C1-10烷基-氨基甲酰基氧基”的实例包括甲基氨基甲酰基氧基和乙基氨基甲酰基氧基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“二-烷基-氨基甲酰基氧基”的实例包括二-C1-10烷基-氨基甲酰基氧基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“二-C1-10烷基-氨基甲酰基氧基”的实例包括二甲基氨基甲酰基氧基和二乙基氨基甲酰基氧基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C6-14芳基-羰基氧基”的实例包括苯甲酰基氧基和萘基羰基氧基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基氧基”的实例包括苯基氨基甲酰基氧基和萘基氨基甲酰基氧基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“杂环-氧基”的杂环部分的实例包括与所述“杂环基”相似的基团。具体而言，“杂环-氧基”的实例包括具有选自氮、硫和氧的1至5个杂原子的5-至14-元杂环-氧基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“杂环-氧基”的芳香杂环部分的实例包括与所述“芳香杂环基”相似的基团。具体而言，“芳香杂环-氧基”的实例包括具有选自氮、硫和氧的1至5个杂原子的3-至14-元杂环-氧基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C1-10烷基磺酰基氧基”的实例包括甲基磺酰基氧基和乙基磺酰基氧基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“卤代C1-10烷基磺酰基氧基”的实例包括卤代甲基磺酰基氧基和卤代乙基磺酰基氧基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“烷基硫基”的实例包括C1-10烷基硫基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C1-10烷基硫基”的实例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、仲丁基硫基、和叔丁基硫基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C3-7环烷基硫基”的实例包括环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基和环己基硫基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C 6-14芳基硫基”的实例包括苯基硫基、1-萘基硫基和2-萘基硫基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C7-16芳烷基硫基”的实例包括苄基硫基和苯乙基硫基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“杂环-硫基”的杂环部分的实例包括与所述“杂环基”相似的基团。具体而言，“杂环-硫基”的实例包括具有选自氮、硫和氧的1至5个杂原子的5-至14-元杂环-硫基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“烷基-羰基”的实例包括C1-10烷基-羰基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C1-10烷基-羰基”的实例包括乙酰基、丙酰基和新戊酰基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C3-7环烷基-羰基”的实例包括环丙基羰基、环戊基羰基和环己基羰基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”的实例包括苯甲酰基、1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基”的实例包括苯基乙酰基和3-苯基丙酰基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“杂环-羰基”的杂环部分的实例包括与所述“杂环基”相似的基团。具体而言，“杂环-羰基”的实例包括具有选自氮、硫和氧的1至5个杂原子的3-至14-元杂环-羰基。再者，其具体实例包括α-吡啶甲酰基(picolinoyl)、烟酰基、异烟酰基、2-噻吩甲酰基、3-噻吩甲酰基、2-呋喃甲酰基、3-呋喃甲酰基、1-吗啉基羰基、4-硫吗啉基羰基、氮杂环丙烷-1-基羰基、氮杂环丙烷-2-基羰基、氮杂环丙烷-1-基羰基、氮杂环丙烷-2-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、吡咯烷-2-基羰基、吡咯烷-3-基羰基、哌啶-1-基羰基、哌啶-2-基羰基、哌啶-3-基羰基、氮杂环庚烷-1-基羰基、氮杂环庚烷-2-基羰基、氮杂环庚烷-3-基羰基、氮杂环庚烷-4-基羰基、氮杂环辛烷-1-基羰基、氮杂环辛烷-2-基羰基、氮杂环辛烷-3-基羰基、氮杂环辛烷-4-基羰基、1，4-哌嗪-1-基羰基、1，4-哌嗪-2-基羰基、1，4-二氮杂环庚烷-1-基羰基、1，4-二氮杂环庚烷-2-基羰基、1，4-二氮杂环庚烷-5-基羰基、1，4-二氮杂环庚烷-6-基羰基、1，4-二氮杂环辛烷-1-基羰基、1，4-二氮杂环辛烷-2-基羰基、1，4-二氮杂环辛烷-5-基羰基、1，4-二氮杂环辛烷-6-基羰基、1，5-二氮杂环辛烷-1-基羰基、1，5-二氮杂环辛烷-2-基羰基和1，5-二氮杂环辛烷-3-基羰基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“可被酯化的羧基”的实例包括羧基、可被取代的烷氧基-羰基、可被取代的C6-14芳基氧基-羰基、可被取代的C7-16芳烷氧基-羰基、可被取代的硅烷基氧基-羰基(例如TMS-O-CO-、TES-O-CO-、TBS-O-CO-、TIPS-O-CO-、TBDPS-O-CO-等)。
除非另有特别指明，在本说明书中，“烷氧基-羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、和叔丁氧基羰基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C6-14芳氧基-羰基”的实例包括苯氧基羰基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基”的实例包括苄氧基羰基和苯乙氧基羰基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“烷基磺酰基”的实例包括C1-10烷基磺酰基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C1-10烷基磺酰基”的实例包括甲基磺酰基和乙基磺酰基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C3-7环烷基磺酰基”的实例包括环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基和环己基磺酰基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基”的实例包括苯基磺酰基、1-萘基磺酰基和2-萘基磺酰基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“杂环-磺酰基”的杂环部分的实例包括与所述“杂环基”相似的基团。具体而言，“杂环-磺酰基”的实例包括具有选自氮、硫和氧的1至5个杂原子的5-至14-元杂环-磺酰基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“饱和杂环-磺酰基”的饱和杂环部分的实例包括与所述“杂环基”相似的基团。具体而言，“饱和杂环-磺酰基”的实例包括具有选自氮、硫和氧的1至5个杂原子的5-至14-元杂环-磺酰基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“烷基亚磺酰基”的实例包括C1-10烷基亚磺酰基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C1-10烷基亚磺酰基”的实例包括甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C3-7环烷基亚磺酰基”的实例包括环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基和环己基亚磺酰基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C6-14芳基亚磺酰基”的实例包括苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基和2-萘基亚磺酰基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“杂环-亚磺酰基”的杂环部分的实例包括与所述“杂环基”相似的基团。具体而言，“杂环-亚磺酰基”的实例包括具有选自氮、硫和氧的1至5个杂原子的5-至14-元杂环-亚磺酰基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“烷基-氨基甲酰基”的实例包括C1-10烷基-氨基甲酰基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C1-10烷基-氨基甲酰基”的实例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基和丙基氨基甲酰基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“单-或二-烷基氨基”的实例包括单-或二-C1-10烷基氨基.
除非另有特别指明，在本说明书中，“单-或二-C1-10烷基氨基”的实例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“烷基-羰基氨基”的实例包括C1-10烷基-羰基氨基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C1-10烷基-羰基氨基”的实例包括乙酰基氨基、丙酰基氨基和新戊酰基氨基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“杂环-氨基”的杂环部分的实例包括与所述“杂环基”相似的基团。“杂环-氨基”的实例包括2-吡啶基-氨基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“杂环-羰基氨基”的“杂环-羰基”的实例包括与所述“杂环-羰基”相似的基团。“杂环-羰基氨基”的实例包括吡啶基-羰基氨基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“杂环-氧基羰基氨基”的“杂环基”的实例包括与所述“杂环基”相似的基团。“杂环-氧基羰基氨基”的实例包括2-吡啶基-氧基羰基氨基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“杂环-磺酰基氨基”的“杂环基”的实例包括与所述“杂环基”相似的基团。“杂环-磺酰基氨基”的实例包括2-吡啶基-磺酰基氨基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“烷氧基-羰基氨基”的实例包括C1-10烷氧基-羰基氨基。
除非另有特别指明，在本说明书中，所述“C1-10烷氧基-羰基氨基”的实例包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基和丁氧基羰基氨基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“烷基-磺酰基氨基”的实例包括C1-10烷基-磺酰基氨基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C1-10烷基-磺酰基氨基”的实例包括甲基磺酰基氨基和乙基磺酰基氨基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“单-或二-C3-7环烷基氨基”的实例包括环丙基氨基、环戊基氨基和环己基氨基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C3-7环烷基-羰基氨基”的实例包括环丙基羰基氨基、环戊基羰基氨基和环己基羰基氨基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C3-7环烷氧基-羰基氨基”的实例包括环丙氧基羰基氨基、环戊氧基羰基氨基和环己氧基羰基氨基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C3-7环烷基-磺酰基氨基”的实例包括环丙基磺酰基氨基、环戊基磺酰基氨基和环己基磺酰基氨基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“单-或二-C6-14芳基氨基”的实例包括苯基氨基和二苯基氨基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“单-或二-C7-16芳烷基氨基”的实例包括苄基氨基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C6-14芳基-羰基氨基”的实例包括苯甲酰基氨基和萘甲酰基氨基。
除非另有特别指明，在本说明书中，“C6-14芳基-磺酰基氨基”的实例包括苯基磺酰基氨基、2-萘基磺酰基氨基和1-萘基磺酰基氨基。
前述式(式(Io)和式(I))中的符号将说明如下。
在前述式中，R1表示取代基。
R1所表示的取代基的实例包括选自下述取代基组A的取代基。
[取代基组A]
(1)卤素原子；
(2)硝基；
(3)氰基；
(4)可被酯化的羧基；
(5)可被取代的烷基；
(6)可被取代的烯基；
(7)可被取代的炔基(例如可被取代的C3-7环烷基-C2-6炔基)；
(8)可被取代的C3-7环烷基；
(9)可被取代的C6-14芳基；
(10)可被取代的C7-16芳烷基；
(11)可被取代的C6-14芳基-C2-6烯基；
(12)可被取代的杂环基；
(13)羟基；
(14)可被取代的烷氧基；
(15)可被取代的C3-7环烷氧基；
(16)可被取代的C6-14芳氧基；
(17)可被取代的C7-16芳烷氧基；
(18)可被取代的烷基-羰基氧基；
(19)可被取代的烷氧基-羰基氧基；
(20)可被取代的单-烷基-氨基甲酰基氧基；
(21)可被取代的二-烷基-氨基甲酰基氧基；
(22)可被取代的C6-14芳基-羰基氧基；
(23)可被取代的单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基氧基；
(24)可被取代的杂环-氧基(例如可被取代的芳香杂环-氧基)；
(25)可被取代的C1-10烷基磺酰基氧基(例如可被取代的卤代C1-10烷基磺酰基氧基)；
(26)巯基；
(27)可被取代的烷基硫基；
(28)可被取代的C3-7环烷基硫基；
(29)可被取代的C6-14芳基硫基；
(30)可被取代的C7-16芳烷基硫基；
(31)可被取代的杂环-硫基；
(32)甲酰基；
(33)可被取代的烷基-羰基；
(34)可被取代的C3-7环烷基羰基；
(35)可被取代的C6-14芳基羰基；
(36)可被取代的C7-16芳烷基羰基；
(37)可被取代的杂环-羰基；
(38)可被取代的烷基磺酰基；
(39)可被取代的C3-7环烷基磺酰基；
(40)可被取代的C6-14芳基磺酰基；
(41)可被取代的杂环-磺酰基；
(42)可被取代的烷基亚磺酰基；
(43)可被取代的C3-7环烷基亚磺酰基；
(44)可被取代的C6-14芳基亚磺酰基；
(45)可被取代的杂环-亚磺酰基；
(46)磺基(sulfo group)；
(47)氨磺酰基(sulfamoyl group)；
(48)氨亚磺酰基(sulfinamoyl group)；
(49)氨硫基(sulfenamoyl group)；
(50)硫代氨基甲酰基；
(51)可被取代的氨基甲酰基[例如，可被取代的烷基-氨基甲酰基]
(52)可被取代的氨基[例如，
氨基、
可被取代的单-或二-烷基氨基、
可被取代的单-或二-C3-7环烷基氨基、
可被取代的单-或二-C6-14芳基氨基、
可被取代的单-或二-C7-16芳烷基氨基、
可被取代的杂环氨基、
可被取代的C6-14芳基-羰基氨基、
甲酰基氨基、
可被取代的烷基-羰基氨基(例如可被取代的单-(C1-10烷基-羰基)-氨基)、
可被取代的C3-7环烷基-羰基氨基、
可被取代的杂环-羰基氨基、
可被取代的C3-7环烷氧基-羰基氨基、
可被取代的杂环-氧基羰基氨基、
可被取代的氨基甲酰基氨基、
可被取代的烷基磺酰基氨基、
可被取代的C3-7环烷基-磺酰基氨基、
可被取代的杂环磺酰基氨基、
可被取代的C6-14芳基磺酰基氨基]。
在前述取代基组A中，也即特别是，
“可被取代的烷氧基-羰基”、
“可被取代的烷基”、
“可被取代的烯基”、
“可被取代的炔基”、
“可被取代的烷氧基”、
“可被取代的烷基-羰基氧基”、
“可被取代的烷氧基-羰基氧基”、
“可被取代的单-烷基-氨基甲酰基氧基”、
“可被取代的二烷基-氨基甲酰基氧基”、
“可被取代的烷基硫基”、
“可被取代的烷基羰基”、
“可被取代的烷基磺酰基”、
“可被取代的烷基亚磺酰基”、
“可被取代的烷基-氨基甲酰基”、
“可被取代的单-或二-烷基氨基”、
“可被取代的烷基-羰基氨基”、
“可被取代的单-(C1-10烷基-羰基)-氨基”、
“可被取代的烷氧基-羰基氨基”、和
“可被取代的烷基磺酰基氨基”，
其取代基可例如选自下述取代基组B。取代基的数目范围是1至可被取代的最大数目，优选为1-3，且更优选为1。
[取代基组B]
取代基组B由下列组成：
(a)卤素原子；
(b)羟基；
(c)硝基；
(d)氰基；
(e)可被取代的C6-14芳基(所述“C6-14芳基”可被选自下列的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、可被卤代的C1-10烷基、单-或二-C1-10烷基氨基、单-或二-C6-14芳基氨基、单-或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-10烷氧基、甲酰基、C1-10烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-10烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基、C7-16芳烷氧基-羰基、C1-10烷基硫基、C1-10烷基亚磺酰基、C1-10烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-或二-C1-10烷基氨基甲酰基、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等)；
(f)可被取代的C6-14芳氧基(所述“C6-14芳氧基”可被选自下列的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、可被卤代的C1-10烷基、单-或二-C1-10烷基氨基、单-或二-C6-14芳基氨基、单-或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-10烷氧基、甲酰基、C1-10烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-10烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷氧基-羰基、C1-10烷基硫基、C1-10烷基亚磺酰基、C1-10烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-或二-C1-10烷基氨基甲酰基、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等)；
(g)可被取代的C7-16芳烷氧基(所述“C7-16芳烷氧基”可被选自下列的一个或多个取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、氨基、可被卤代的C1-10烷基、单-或二-C1-10烷基氨基、单-或二-C6-14芳基氨基、单-或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-10烷氧基、甲酰基、C1-10烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-10烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷氧基-羰基、C1-10烷基硫基、C1-10烷基亚磺酰基、C1-10烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-或二-C1-10烷基氨基甲酰基、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等)；
(h)可被取代的具有选自氮、硫和氧的1至4个杂原子的单-或二-5-至10-元杂环基(例如呋喃基、吡啶基、噻吩基、N-吡咯烷基(pyrrolidino)、1-哌啶基、4-哌啶基、哌嗪基、1-吗啉基、4-硫吗啉基、氮杂环庚-1-基、氮杂环辛-1-基、氮杂环壬-1-基、3，4-二氢异喹啉-2-基等)(所述“具有选自氮、硫和氧的1至4个杂原子的单-或二-5-至10-元杂环基”可被选自下列的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、可被卤代的C1-10烷基、单-或二-C1-10烷基氨基、单-或二-C6-14芳基氨基、单-或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-10烷氧基、甲酰基、C1-10烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-10烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷氧基-羰基、C1-10烷基硫基、C1-10烷基亚磺酰基、C1-10烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-或二-C1-10烷基氨基甲酰基、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等)；
(i)可被取代的氨基[例如，可被选自下述一个或两个取代基取代的氨基：C1-10烷基、C2-6烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、杂环基和杂环-烷基(所述C1-10烷基、C2-6烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、杂环基和杂环-烷基可被下述取代：卤素原子、羟基、氰基、氨基、可被卤代的C1-10烷基(不是烷基和烯基取代基)、单-或二-C1-10烷基氨基、单-或二-C6-14芳基氨基、单-或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-10烷氧基、甲酰基、C1-10烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-10烷氧基-羰基、C3-7环烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷氧基-羰基、C1-10烷基硫基、C3-7环烷基硫基、C1-10烷基亚磺酰基、C3-7环烷基亚磺酰基、C1-10烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-或二-C1-10烷基氨基甲酰基、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基)。“杂环-烷基”中的“杂环”具有与前述“杂环基”相同的含义]；
(j)C3-7环烷基；
(k)可被取代的C1-10烷氧基(所述“C1-10烷氧基”可被选自下列的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氨基、单-或二-C1-10烷基氨基、单-或二-C6-14芳基氨基、C3-7环烷基、C1-10烷氧基、甲酰基、C1-10烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-10烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷氧基-羰基、C1-10烷基硫基、C1-10烷基亚磺酰基、C1-10烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-或二-C1-10烷基氨基甲酰基、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等)；
(l)甲酰基；
(m)C1-10烷基-羰基(例如乙酰基)；
(n)C3-7环烷基-羰基；
(o)C6-14芳基-羰基；
(p)C7-16芳烷基-羰基；
(q)C1-10烷氧基-羰基；
(r)C6-14芳氧基-羰基；
(s)C7-16芳烷氧基-羰基；
(t)C1-10烷基硫基；
(u)C1-10烷基亚磺酰基；
(v)C1-10烷基磺酰基；
(w)氨基甲酰基；
(x)硫代氨基甲酰基；
(y)单-C1-10烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等)；
(z)二-C1-10烷基氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基等)；
(aa)单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基氨基甲酰基等)；和
(bb)具有选自氮、硫和氧的1至4个杂原子的单-或二-5-至7-元杂环-氨基甲酰基(例如，2-吡啶基氨基甲酰基、3-吡啶基氨基甲酰基、4-吡啶基氨基甲酰基、2-噻吩基氨基甲酰基、3-噻吩基氨基甲酰基等)。
在前述取代基组A中，也即特别是，
“可被取代的C6-14芳氧基-羰基”，
“可被取代的C7-16芳烷氧基-羰基”，
“可被取代的C3-7环烷基-C2-6炔基”，
“可被取代的C3-7环烷基”，
“可被取代的C6-14芳基”，
“可被取代的C7-16芳烷基”，
“可被取代的C6-14芳基-C2-6烯基”，
“可被取代的杂环基”，
“可被取代的C3-7环烷氧基”，
“可被取代的C6-14芳氧基”，
“可被取代的C7-16芳烷氧基”，
“可被取代的C6-14芳基-羰基氧基”，
“可被取代的单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基氧基”，
“可被取代的杂环-氧基”，
“可被取代的芳香杂环-氧基”，
“可被取代的C3-7环烷基硫基”，
“可被取代的C6-14芳基硫基”，
“可被取代的C7-16芳烷基硫基”，
“可被取代的杂环-硫基”，
“可被取代的C3-7环烷基-羰基”，
“可被取代的C6-14芳基-羰基”，
“可被取代的C7-16芳烷基-羰基”，
“可被取代的杂环-羰基”，
“可被取代的C3-7环烷基磺酰基”，
“可被取代的C6-14芳基磺酰基”，
“可被取代的杂环-磺酰基”，
“可被取代的C3-7环烷基亚磺酰基”，
“可被取代的C6-14芳基亚磺酰基”，
“可被取代的杂环-亚磺酰基”，
“可被取代的氨基甲酰基”，
“可被取代的氨基”，
“可被取代的单-或二-C3-7环烷基氨基”，
“可被取代的单-或二-C6-14芳基氨基”，
“可被取代的单-或二-C7-16芳烷基氨基”，
“可被取代的杂环氨基”，
“可被取代的C6-14芳基-羰基氨基”，
“可被取代的C3-7环烷基-羰基氨基”，
“可被取代的杂环-羰基氨基”，
“可被取代的C3-7环烷基氧基-羰基氨基”，
“可被取代的杂环-氧基羰基氨基”，
“可被取代的氨基甲酰基氨基”，
“可被取代的烷基磺酰基氨基”，
“可被取代的C3-7环烷基-磺酰基氨基”，
“可被取代的杂环磺酰基氨基”，和
“可被取代的C6-14芳基磺酰基氨基”，
其取代基可例如选自前述取代基组B和下述取代基组B’。取代基的数目范围是1至可被取代的最大数目，优选为1-3，且更优选为1。
[取代基组B’]
取代基组B’由下列组成：
(a)可被选自下列的一个或多个取代基取代的C1-10烷基：卤素、羟基、氰基、氨基、单-或二-C1-10烷基氨基、单-或二-C6-14芳基氨基、单-或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-10烷氧基、甲酰基、C1-10烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-10烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷氧基-羰基、C1-10烷基硫基、C1-10烷基亚磺酰基、C1-10烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-或二-C1-10烷基氨基甲酰基、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等；
(b)可被选自下列的一个或多个取代基取代的C2-6烯基：卤素、羟基、氰基、氨基、单-或二-C1-10烷基氨基、单-或二-C6-14芳基氨基、单-或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-10烷氧基、甲酰基、C1-10烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-10烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷氧基-羰基、C1-10烷基硫基、C1-10烷基亚磺酰基、C1-10烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-或二-C1-10烷基氨基甲酰基、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等；以及
(c)可被选自下列的一个或多个取代基取代的C2-6炔基：卤素原子、羟基、氰基、氨基、单-或二-C1-10烷基氨基、单-或二-C6-14芳基氨基、单-或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-10烷氧基、甲酰基、C1-10烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-10烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷氧基-羰基、C1-10烷基硫基、C1-10烷基亚磺酰基、C1-10烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-或二-C1-10烷基氨基甲酰基、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等。
其中，R1例如优选为，
可被取代的烷基，
可被取代的C3-7环烷基，
可被取代的C6-14芳基，
可被取代的非芳香杂环基，或
可被取代的杂环基。
其中，具体而言，R1例如是
优选可被选自下列的1至5个取代基取代的苯基：卤素原子、可被取代的C1-10烷基、可被取代的C1-10烷氧基，
更优选可被选自下列的1至5个取代基取代的苯基：卤素原子、C1-10烷基、和C1-10烷氧基，和
更优选可被1至5个卤素原子取代的苯基。
在本发明的另一方面，对于R1，特别例如是
可被选自下列的一个或多个取代基取代的5-或6-元芳香基(优选苯基、吡啶基)：
卤素原子(优选为氯原子、氟原子)，
氰基，
羟基，
可被取代的烷基(优选甲基、异丁基)，
可被取代的烷氧基(优选甲氧基)，
可被取代的烷基硫基，
可被取代的烷基亚磺酰基，
可被取代的烷基磺酰基，和
可被取代的氨基。
取代基的数目范围是1至可被取代的最大数目，优选为1-3个取代基，且更优选为1个取代基。
尤其是，例如R1理想为可被取代的芳香基。“可被取代的芳香基”包括上文所列的取代基中的“可被取代的C6-14芳基”和“可被取代的杂芳基”。
R1例如优选可被选自下述一个或多个(优选1至5个)取代基取代的苯基：
(a)C1-10烷基(例如，异丙基、异丁基)，和
(b)卤素原子(例如氯、氟)、C1-10烷基(例如甲基)、C1-10烷氧基(例如甲氧基)。
在前述式中，R2表示氢原子或取代基。
R2所表示的取代基的实例包括选自前述取代基组A的取代基。
其中，R2例如优选是
卤素原子、
羟基、
可被取代的烷基、或
可被取代的烷氧基。
其中，具体而言，R2例如是
优选卤素原子、羟基、可被取代的C1-10烷基、或可被取代的C1-10烷氧基、
更优选可被选自下述一个或多个取代基取代的C1-10烷氧基：卤素原子、C1-10烷氧基、和C3-7环烷基、以及
更优选C1-10烷氧基。
在本发明的另一方面，对于R2，特别优选例如是
(i)氢原子，
(ii)卤素原子，
(iii)羟基，
(iv)可被选自下述一个或多个取代基取代的烷基：卤素原子、羟基、氨基、和烷氧基，
(v)可被烷基单-或二-取代的氨基，或
(vi)可被选自下述一个或多个取代基取代的烷氧基：氰基、氨基、烷氧基、羟基、卤素原子和C3-7环烷基，
以及更优选例如是
(i)氢原子、
(ii)羟基、
(iii)C1-10烷基(例如，甲基)、或
(iv)可被选自卤素原子和C3-7环烷基的一个或多个取代基取代的C1-10烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲氧基)。
在前述式中，R3表示氢原子或取代基。
R3所表示的取代基的实例包括选自前述取代基组A的取代基。
其中，R3例如优选为
卤素原子，
羟基，
可被取代的烷基或
可被取代的烷氧基。
其中，具体而言，R3例如是
优选氢原子、或可被取代的C1-10烷氧基，
更优选氢原子或C1-10烷氧基，和
更优选氢原子。
在本发明的另一方面，对于R3更特别优选例如是
(i)氢原子，
(ii)卤素原子，
(iii)可被选自下述一个或多个取代基取代的烷基：卤素原子、羟基、氨基、和烷氧基，
(iv)可被烷基单-或二-取代的氨基，或
(vi)烷氧基，以及更优选例如
氢原子和C1-10烷基(例如甲基)。
在前述式中，环A表示可被取代的芳香环。
“可被取代的芳香环”的“芳香环”优选为5至16-元芳香环，更优选为5至6-元芳香环，且更优选为6-元芳香环。
环A所表示的“可被取代的芳香环”的“芳香环”例如包括(i)芳香环状烃，(ii)含有选自氮、氧和硫的1至4个杂原子的芳香杂环。
所述“(i)芳香环状烃”例如包括C6-14芳香环状烃，例如苯、萘、蒽、菲、苊烯(优选C6-12芳香环状烃，特别优选是苯)。
所述“(ii)含有选自氮、氧和硫的1至4个杂原子的芳香杂环”例如包括5-或6-元芳香单环型杂环，例如呋喃、噻吩、吡咯、1，3-
Figure BDA0000095754580000421
唑、异
Figure BDA0000095754580000422
唑、1，3-噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-
Figure BDA0000095754580000423
二唑、1，2，4-
Figure BDA0000095754580000424
二唑、1，3，4-
Figure BDA0000095754580000425
二唑、呋咱、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3，4-四嗪、1，2，3，5-四嗪、1，2，4，5-四嗪等；和
8至16-元(优选8至12-元)芳香稠合杂环(优选由1至2个所述5-或6-元芳香单环杂环(优选为1个环)与1至2个苯环(优选为1个环)稠合而成的杂环，或者由2至3个所述相同的5-或6-元芳香单环杂环或不同的杂环稠合而成的杂环)，例如苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并
Figure BDA0000095754580000426
唑、苯并异
Figure BDA0000095754580000427
唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、1H-苯并***、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、萘啶、嘌呤、喋啶、咔唑、α-咔啉、β-咔啉、γ-咔啉、吖啶、吩
Figure BDA0000095754580000428
嗪、吩噻嗪、吩嗪、吩噻(phenoxathiin)、噻蒽、菲啶、菲咯啉、吲嗪、吡咯并吡啶、吡咯并[1，2-b]哒嗪、1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[1，2-b]哒嗪、咪唑并[1，2-a]嘧啶、1，2，4-***并[4，3-a]吡啶、1，2，4-***并[4，3-b]哒嗪等)。
当“(ii)含有选自氮、氧和硫的1至4个杂原子的芳香杂环”含有氮时，所述芳香杂环可形成N-氧化物。
其中，优选为苯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶N-氧化物、1，2，3-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3，4-四嗪、1，2，3，5-四嗪、1，2，4，5-四嗪、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异
Figure BDA00000957545800004210
唑、异噻唑、1，3-
Figure BDA00000957545800004211
唑、1，3-噻唑、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、1，2，3-
Figure BDA00000957545800004212
二唑、1，2，3-噻二唑、萘、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并
Figure BDA00000957545800004213
唑、苯并噻唑、苯并咪唑、吲哚、1H-吲唑、1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪、1H-吡咯并吡啶、1H-咪唑并吡啶、1H-咪唑并吡嗪、三嗪、异喹啉、苯并噻二唑、苯并异
Figure BDA00000957545800004214
唑、苯并异噻唑、吲唑、嘌呤、异喹啉、酞嗪、萘啶、噌啉、喋啶等，特别优选例如是苯或吡啶，最优选是苯。
环A所示“可被取代的芳香环”的取代基，例如是选自前述取代基组A的取代基。
特别是，“可被取代的芳香环”的取代基优选实例包括
(1)卤素原子，
(2)可被取代的C1-10烷基，
(3)可被取代的C1-10烷氧基，
(4)可被取代的含有0或1个氧原子和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，
(5)可被取代的C1-10烷基磺酰基，
(6)可被取代的C3-7环烷基，
(7)氰基，
(8)可被取代的氨基甲酰基，
(9)可被取代的C1-10烷基磺酰基氧基，
(10)可被取代的C3-7环烷基-C2-6炔基，
(11)可被取代的四氢吡喃基，
(12)可被取代的二氢吡喃基，
(13)可被取代的单-(C1-10烷基-羰基)-氨基，
(14)可被取代的C1-10烷氧基-羰基，
(15)可被取代的C1-10烷基亚磺酰基，
(16)可被取代的C1-10烷基硫基等。
对于本领域普通技术人员显然的是，“可被取代的含有0或1个氧原子和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基”中的“含有0或1个氧原子和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基”包括在“可被取代的杂环基”的“杂环基”中。
取代基的数目范围优选为1至5个。
“可被取代的杂环基”的取代基数目为1个或多个，优选在1至5个的范围内，更优选在1至3个的范围内，更优选1或2个。
取代基数目为2个或更多个时，环A上的取代基可结合形成可被取代的环。所述“可被取代的环”的“环”包括含有1个氮原子或2个氧原子作为杂原子的5-至6-元杂环。
所述“环”可被一个或多个(优选1至5个)选自取代基组A的取代基取代。
在本发明的另一方面，环A所表示的“可被取代的芳香环”的取代基的优选实例包括
卤素原子(优选卤素原子)，
氰基，
羟基，
可被取代的烷基(优选可被1至3个卤素原子取代的C1-10烷基[例如，三氟甲基])，
可被取代的烷氧基(优选可被1至3个卤素原子取代的C1-10烷氧基[例如甲氧基、二氟甲氧基])，
氨基甲酰基，
杂环-氧基(优选含有选自氮、氧和硫的1至3个杂原子的5-至10-元杂环-氧基[例如，苯并咪唑基氧基])，
可被取代的烷基硫基，
可被取代的烷基亚磺酰基，
可被取代的烷基磺酰基(优选C1-10烷基磺酰基[例如，甲基磺酰基])，
杂环-磺酰基(优选含有选自氮、氧和硫的1至3个杂原子的5-至6-元饱和杂环-磺酰基[例如，吗啉基磺酰基])，
可被取代的氨基，
环烷基(优选C3-7环烷基[例如，环己基])和饱和杂环基(优选含有选自氮、氧和硫的1至3个杂原子的5-至6-元饱和杂环基[例如，吗啉基和哌啶基])。
环A例如优选为
可被选自下述的1至5个取代基取代的苯环：
(1)卤素原子，
(2)可被取代的C1-10烷基，
(3)可被取代的C1-10烷氧基，
(4)C3-7环烷基，
(5)卤代C1-10烷基磺酰基氧基，
(6)C3-7环烷基-C2-6炔基，和
(7)含有0或1个氧原子和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，其可被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子、羟基、氧代基、C1-10烷氧基-羰基、可被取代的C1-10烷氧基、可被取代的C1-10烷基。
环A更优选例如是
可被选自下述的1至5个取代基取代的苯环：
(1)卤素原子，
(2)可被1至3个卤素原子取代的C1-10烷基，
(3)可被1至3个卤素原子取代的C1-10烷氧基，
(4)C3-7环烷基，
(5)卤代C1-10烷基磺酰基氧基，
(6)C3-7环烷基-C2-6炔基，和
(7)含有0或1个氧原子和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，其可被选自下述的1至4个取代基取代：卤素原子、羟基、氧代基、C1-10烷氧基-羰基、可被卤素取代的C1-10烷氧基、和可被卤素取代的C1-10烷基。
环A更优选例如是
被下述基团取代的苯环：
(1)(i)1或2个卤素原子，或(ii)1个C1-10烷氧基，和
(2)一个含有0或1个氧原子和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，其可被选自下述的1至4个取代基取代：卤素原子、羟基、氧代基、C1-10烷氧基-羰基、可被卤素取代的C1-10烷氧基、和可被卤素取代的C1-10烷基。
在本文中，关于“一个含有0或1个氧原子和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基”，例如优选为吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、吡唑基、二氢吡唑基、哌啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、
Figure BDA0000095754580000451
唑烷基、咪唑基或咪唑烷基。
在本发明的另一方面，对于环A特别例如优选是
可被选自下述的一个或多个取代基取代的5-至6-元芳香基：卤素原子、氰基、羟基、可被取代的烷基、可被取代的烷氧基、氨基甲酰基、可被取代的烷基硫基、可被取代的烷基亚磺酰基、可被取代的烷基磺酰基、杂环-磺酰基、可被取代的氨基、环烷基和饱和杂环基，以及
更具体而言，优选是可被选自下述的一个或多个取代基取代的5-至6-元芳香基(例如苯基、吡啶基)：
(a)卤素原子(例如，氯、氟)，
(b)氰基，
(c)可被1至3个卤素原子取代的C1-10烷基(例如甲基、三氟甲基)，
(d)C3-7环烷基(例如甲基、三氟甲基)，
(e)可被1至3个卤素原子取代的C1-10烷氧基(例如二氟甲氧基、甲氧基)，
(f)含有选自氮、氧和硫的1至3个杂原子的5至10-元杂环基(例如，吗啉基、苯并咪唑基、哌啶基)，
(g)C1-10烷基-磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(h)含有选自氮、氧和硫的1至3个杂原子的5至10-元杂环-磺酰基(例如吗啉基磺酰基)，和
(i)氨基甲酰基。
在前述式中，所述环B表示“可被取代的5元芳香杂环”。
环B所表示的“可被取代的5元芳香杂环”的实例包括选自氮、氧和硫的1至4个杂原子(优选1至2个原子)的5-元芳香杂环，例如吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异
Figure BDA0000095754580000461
唑、异噻唑、1，3-
Figure BDA0000095754580000462
唑、1，3-噻唑、***(例如1，2，3-***、1，2，4-***)、四唑、
Figure BDA0000095754580000463
二唑(例如1，23-
Figure BDA0000095754580000464
二唑)、和噻二唑(例如1，2，3-噻二唑)。其中，优选是吡唑、***、和四唑，最优选是吡唑。
关于环B所表示的“5元芳香杂环”的取代基可包括，例如选自前述取代基组A的取代基。
取代基的优选实例包括卤素原子、可被取代的烷基和可被取代的C6-14芳基，其更优选的实例包括卤素原子、烷基、和C6-14芳基，其更优选的实例包括烷基(例如甲基)。
同样优选的是，环B不含有这些取代基。换句话说，环B仅具有通式(I0)中所示的取代基。
环B优选为具有选自氮、氧和硫的1至3个杂原子的5-元含氮芳香杂环，其可被C1-10烷基(例如甲基)取代(例如吡唑、***、四唑)。
对于环B，优选为咪唑环、吡唑环、***环或四唑环，其各自可再被1至3个选自卤素原子、可被卤素取代的C1-10烷基的取代基取代；更优选是吡唑环，其可再被1至3个选自卤素原子、可被卤素取代的C1-10烷基的取代基取代；尤其优选是吡唑环。
在本发明的另一方面，环B优选为具有1至3个氮原子的5-元含氮芳香杂环(例如，吡唑、***、四唑)，其可被C1-10烷基(例如甲基)取代。
更优选地，组合使用本说明书中所说明的取代基、部分和环的实例。
例如，化合物(Io)优选为下列化合物，也即是，化合物(I0-A)、(I0-B)、(I0-C)、(I0-D)、(I0-E)、(I0-F)、和(I0-G)。
[化合物(I0-A)]
上述的化合物(I0)，其中
R1表示
可被选自卤素原子、可被取代的C1-10烷基和可被取代的C1-10烷氧基的1至5个取代基取代的苯基，
R2表示
卤素原子、羟基、可被取代的C1-10烷基、或可被取代的C1-10烷氧基，
R3表示
氢原子、或可被取代的C1-10烷氧基，
环A表示
可被选自下列的1至5个取代基取代的苯环：
(1)卤素原子，
(2)可被取代的C1-10烷基，
(3)可被取代的C1-10烷氧基，
(4)可被取代的含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，
(5)可被取代的C1-10烷基磺酰基，
(6)可被取代的C3-7环烷基，
(7)氰基，
(8)可被取代的氨基甲酰基，
(9)可被取代的C1-10烷基磺酰基氧基，
(10)可被取代的C3-7环烷基-C2-6炔基，
(11)可被取代的四氢吡喃基，
(12)可被取代的二氢吡喃基，
(13)可被取代的单-(C1-10烷基-羰基)-氨基，
(14)可被取代的C1-10烷氧基-羰基，
(15)可被取代的C1-10烷基亚磺酰基，和
(16)可被取代的C1-10烷基硫基，以及
环B表示
咪唑环、吡唑环、***环或四唑环，它们各自可被选自卤素原子、和可被卤素取代的C1-10烷基的1至3个取代基进一步的取代。
[化合物(I0-B)]
上述的化合物(I0-A)，其中
环A表示
可被选自下列的1至5个取代基取代的苯环：
(1)卤素原子，
(2)可被取代的C1-10烷基，
(3)可被取代的C1-10烷氧基，
(4)C3-7环烷基，
(5)卤代C1-10烷基磺酰基氧基，
(6)C3-7环烷基-C2-6炔基，和
(7)含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，其可被选自卤素原子、羟基、氧代基、C1-10烷氧基-羰基、可被取代的C1-10烷氧基、和可被取代的C1-10烷基的一个或多个取代基取代。
[化合物(I0-C)]
上述的化合物(I0)，其中
R1表示
可被选自卤素原子、C1-10烷基和C1-10烷氧基的1至5个取代基取代的苯基，苯基，
R2表示
可被选自卤素原子、C1-10烷氧基和C3-7环烷基的一个或多个取代基取代的C1-10烷氧基，
R3表示
氢原子、或C1-10烷氧基，
环A表示
可被选自下列的1至5个取代基取代的苯环：
(1)卤素原子，
(2)可被1至3个卤素原子取代的C1-10烷基，
(3)可被1至3个卤素原子取代的C1-10烷氧基，
(4)C3-7环烷基，
(5)卤代C1-10烷基磺酰基氧基，
(6)C3-7环烷基-C2-6炔基，和
(7)含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，其可被选自卤素原子、羟基、氧代基、C1-10烷氧基-羰基、可被卤素取代的C1-10烷氧基、和可被卤素取代的C1-10烷基的1至4个取代基取代；
环B表示
可被选自卤素原子、和可被卤素取代的C1-10烷基的1至3个取代基进一步取代的吡唑环。
[化合物(I0-D)]
上述的化合物(I0)，其中
R1表示
可被1至5个卤素原子取代的苯基，
R2表示
C1-10烷氧基，
R3表示
氢原子，
环A表示
被下列基团取代的苯环
(1)(i)1或2个卤素原子，或者(ii)1个C1-10烷氧基，和
(2)一个含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，其可被选自卤素原子、羟基、氧代基、C1-10烷氧基-羰基、可被卤素取代的C1-10烷氧基、和可被卤素取代的C1-10烷基的1至4个取代基取代，
环B表示
吡唑环。
此处，关于“一个含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基”例如优选为吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、吡唑基、二氢吡唑基、哌啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、
Figure BDA0000095754580000491
唑烷基、咪唑基或咪唑烷基。
[化合物(I0-E)]
上述的化合物(I0)，其中
R1表示
可被取代的芳香基，
环A表示
被下列基团取代的芳香环：
(a)选自下列的一个取代基
(1)可被取代的C3-7环烷基，和
(2)可被取代的含有选自氮原子、硫原子和氧原子的1至5个杂原子的4-至6-元杂环基，以及
(b)一个或多个另外的取代基。
此处，尤其优选的是，所述另外的取代基为选自下述的1至4个取代基：
(1)卤素原子，
(2)氧代基，
(3)羟基，
(4)可被取代的C1-10烷基，
(5)可被取代的C1-10烷氧基，
(6)C1-10烷基磺酰基，
(7)吗啉-4-基磺酰基，
(8)氰基，
(9)氨基甲酰基，
(10)卤代C1-10烷基磺酰基氧基，
(11)C3-7环烷基-C2-6炔基，
(12)二-C1-10烷基-氨基，
(13)单-(C1-10烷基-羰基)-氨基，
(14)C1-10烷氧基-羰基，
(15)苯氧基，
(16)C1-10烷基亚磺酰基，
(17)二-C1-10烷基-氨基，
(18)苯并咪唑-2-基氧基，和
(19)苯并咪唑-2-基磺酰基。
[化合物(I0-F)]
上述的化合物(I0-E)，其中
R1表示
可被取代的苯基，
R2表示
氢原子、卤素原子、羟基、可被取代的C1-10烷基、或可被取代的C1-10烷氧基，
R3表示
氢原子、或可被取代的C1-10烷氧基，
环A表示
被选自下列的一个取代基取代的苯环：
(1)可被取代的C3-7环烷基，
(2)可被取代的二氢吡喃基，
(3)可被取代的四氢吡喃基，和
(4)可被取代的含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，
并且可被另外的取代基取代；和
环B表示
咪唑环、吡唑环、***环、四唑环、异
Figure BDA0000095754580000511
唑环、1，3-
Figure BDA0000095754580000512
唑环、呋喃环、或噻吩环，它们各自可被取代。
此处，“一个含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基”例如优选为吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、吡唑基、二氢吡唑基、哌啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、
Figure BDA0000095754580000513
唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、异
Figure BDA0000095754580000514
唑基、吡啶基、哌嗪基、或噻唑基。
[化合物(I0-G)]
化合物(I0-E)，或化合物(I0-F)，其中
R1表示
可被1至5个卤素原子取代的苯基，
R2表示
氢原子或C1-10烷氧基，
R3表示
氢原子，
环A表示
苯环，
其可被一个含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基取代，该杂环可被选自卤素原子、羟基、氧代基、卤代C1-10烷氧基、C1-10烷氧基-羰基、和可被卤素取代的C1-10烷基的1至4个取代基取代，
并且其还可被1或2个选自卤素原子和C1-10烷氧基的取代基进一步取代，和
环B表示
吡唑环。
此处，“一个含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基”例如优选是吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、吡唑基、二氢吡唑基、哌啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、
Figure BDA0000095754580000521
唑烷基、咪唑基或咪唑烷基。
在本发明的另一方面，化合物(Io)优选为化合物(I0-H)和(I0-I)。
[化合物(I0-H)]
化合物(I0)，其中
其中
R1表示可被取代的烷基、可被取代的烷氧基、可被取代的环烷基、或可被取代的芳香基，
R2表示氢原子、羟基、可被取代的烷基、或可被取代的烷氧基，
R3表示氢原子或可被取代的烷基，
环A表示5-或6-元芳香环，其可被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、可被取代的烷基、可被取代的烷氧基、氨基甲酰基、可被取代的烷基硫基、可被取代的烷基亚磺酰基、杂环-磺酰基、可被取代的氨基、环烷基、和饱和杂环基，以及
环B表示可被取代的5-元芳香杂环。
[化合物(I0-I)]
化合物(I0)，其中
环A是5-至6-元芳香环(例如苯基、吡啶基)，其可被选自下列的一个或多个取代基取代：
(a)卤素原子(例如氯、氟、碘)，
(b)氰基，
(c)可被1至3个卤素原子取代的C1-10烷基(例如甲基、三氟甲基)，
(d)C3-7环烷基(例如甲基、三氟甲基)，
(e)可被1至3个卤素原子取代的C1-10烷氧基(例如二氟甲氧基、甲氧基)，
(f)含有选自氮、氧和硫的1至3个杂原子的5-至10-元杂环基(例如吗啉基、苯并咪唑基、哌啶基)，
(g)C1-10烷基-磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(h)含有选自氮、氧和硫的1至3个杂原子的5-至10-元杂环-磺酰基(例如吗啉基磺酰基)，
(i)氨基甲酰基，
R1表示
(a)C1-10烷基(例如异丙基、异丁基)，或
(b)卤素原子(例如氯、氟)、C1-10烷基(例如甲基)、C1-10烷氧基(例如甲氧基)，
R2表示
(a)氢，
(b)羟基，
(c)C1-10烷基(例如甲基)，或
(d)可被选自卤素原子和C3-7环烷基的一个或多个取代基取代的C1-10烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲氧基)，
R3表示
氢、或C1-10烷基(例如甲基)，
环B优选为含有1至3个杂原子的5-元含氮芳香杂环(例如吡唑、***、四唑，其可被C1-10烷基(例如甲基)取代。
优选地，化合物(Io)不包括下述化合物或其盐：
1-(2-氯苯基)-6-甲基-3-{5-硫代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-3-基}哒嗪-4(1H)-酮，
1-(4-氯苯基)-3-[4-(2-氟苯基)-5-硫代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-3-基]-6-甲基哒嗪-4(1H)-酮，
1-(4-氯苯基)-6-甲基-3-{5-硫代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-3-基}哒嗪-4(1H)-酮，
1-(4-氯苯基)-3-[4-(2-氟苯基)-5-(甲基硫基)-4H-1，2，4-***-3-基]-6-甲基哒嗪-4(1H)-酮，
1-(4-氯苯基)-6-甲基-3-{5-(甲基硫基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-***-3-基}哒嗪-4(1H)-酮，
1-(2-氯苯基)-6-甲基-3-{5-(甲基硫基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-***-3-基}哒嗪-4(1H)-酮，
3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1-苯基哒嗪-4(1H)-酮，
1-(4-氯苯基)-3-{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-基}哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-苯基哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-苯基哒嗪-4(1H)-酮，
3-(4-乙基-5-硫代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-3-基)-1-(4-甲基苯基)哒嗪-4(1H)-酮，
1-(4-氯苯基)-3-{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-苯基哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-苯基哒嗪-4(1H)-酮，
下式的化合物：
Figure BDA0000095754580000551
其中
环A’是可被选自卤素原子和烷基的一个取代基取代的苯环，
R1’是
(1)乙基，或
(2)可被选自氟原子和三氟甲基的一个或多个取代基取代的苯基，
R3’是氢原子，或甲基，以及
Ra是氢原子，或可被取代的C1-4无环烃基，
下式的化合物：
Figure BDA0000095754580000552
其中
环A”是可被卤素取代的苯环，和
R1”是酰基。
具体而言，化合物(I0)的特别优选的实例包括下述化合物。
1-[2-氟-4-(3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
1-[2-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
1-[4-(3，4-二氟-1H-吡咯-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
1-[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
1-[2-氟-4-(2-氧代-1，3-
Figure BDA0000095754580000561
唑烷-3-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
3-[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
3-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
1-[4-(4，4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
1-[4-(5，5-二甲基-2-氧代-1，3-
Figure BDA0000095754580000562
唑烷-3-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
5-甲氧基-1-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
当化合物(Io)是盐时，例如可包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。金属盐的优选实例例如包括碱金属盐，如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐、钡盐等；和铝盐。与有机碱形成的盐的优选实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺、N，N’-二苄基乙基胺等形成的盐。与无机酸形成的盐的优选实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐的优选实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。其中，优选药学上可接受的盐。例如，当化合物中存在酸性官能基团时，例如优选包括碱金属盐(例如钠盐等)和碱土金属盐(例如钙盐、镁盐、钡盐等)和铵盐的无机盐。反之，当化合物中存在碱性官能基团时，例如优选与无机酸，如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐，或与有机酸例如乙酸、酞酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
如果化合物(Io)包括异构体例如互变异构体、光学异构体、立体异构体、反转异构体及旋转异构体，任何异构体或其混合物也包括在本发明化合物中。此外，如果化合物(Io)具有光学异构体，从消旋体中分离的光学异构体也包括在化合物(Io)中。
化合物(Io)可呈结晶的形式获得。单晶形式或结晶混合物均可包含于化合物(Io)中。
式(I0)化合物可以是药学上可接受的共结晶或共结晶盐。本文中所使用的术语“共结晶”或“共结晶盐”是指在室温由两种或更多种独特的固体所构成的结晶物质，所述固体各自具有特殊的物理特性如结构、熔点、和熔化热、吸湿性、溶解度、和稳定性。共结晶或共结晶盐可根据本身已知的共结晶方法获得。
化合物(Io)可呈溶剂化物(例如水合物)提供或以非溶剂化物提供，两者皆包括在化合物(Io)中。
用同位素(例如2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I等)标记的化合物也包括在化合物(Io)中。
[制造方法]
本发明化合物和作为原料的化合物可通过已知的方法制备，例如通过下述流程所示的方法制备。在下文中，“室温”是指通常范围在0至35℃内的温度，和“低温”是指通常在-78至0℃的温度。
化合物(Io)可通过例如下文说明的方法或其类似的方法获得。制造化合物(Io)的方法是通过说明涵盖于化合物(Io)中的化合物(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、和(I-j)的制造方法而说明如下。
反应流程中，用于化合物的符号是指如上述相同的含义。在本说明书中，有时将甲基(CH3)缩写为Me。流程中的化合物可包括其盐(当可形成盐时)，且这些盐与化合物(Io)的盐类似。此外，在下述反应中，各步骤所得化合物可呈反应混合物的形式或呈粗产物直接使用。但是，其可根据常规的方法从反应混合物中分离。其产物可通过已知的分离方法如萃取、浓缩、中和、过滤、蒸馏、重结晶和层析而容易地纯化。或者，如果流程中的化合物是从市面上可获得的，则可直接使用市售产品，此外也可以使用已知的方法或类似的方法制得的物质。如果作为原料的化合物含有氨基、羧基、羟基或杂环基，则该基团可通过肽化学中常用的保护基来保护。在该情况下，如果需要，可通过除去所述保护基来获得目标化合物。保护基可通过已知的方法引入或除去，例如根据“Protective Groups in Organic Synthesis，第三版”(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts，公开于1999年，Wiley-Interscience Corporation)所述的方法。
“X”的实例包括卤素阴离子(例如氯阴离子、溴阴离子、碘阴离子等)、硝酸根离子和磷酸根离子。
在这些制造方法中，R1至R9的各个取代基的取代基变换和环A与环B上各个取代基的取代基变换可依据本身已知的方法进行，例如“Comprehensive Organic Transformations”(Richard C.Larock，公开于1999年，Wiley-VCH)所述的方法。
下述各步骤可不需要使用溶剂进行，或可于反应前将原料溶解于或悬浮于适当的溶剂中。在此种情况下，可单独使用一种溶剂，或者以适当比例组合两种或更多种溶剂。在本发明化合物的制造方法中使用的溶剂的具体实例如下：
醇类：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇等。
醚类：二***、二异丙醚、二苯基醚、四氢呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷等。
芳香烃类：苯、氯苯、甲苯、二甲苯等。
饱和烃类：环己烷、己烷等。
酰胺类：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等。
卤代烃类：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等。
腈类：乙腈、丙腈等。
亚砜类：二甲亚砜等。
芳香有机碱类：吡啶、二甲基吡啶等。
酸酐类：乙酸酐等。
有机酸类：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等。
无机酸类：盐酸、硫酸等。
酯类：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等。
酮类：丙酮、甲基乙基酮等。
在本发明化合物的制造方法中使用的碱或脱氧剂的具体实例如下：
无机碱类：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁等。
碱性盐类：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸氢钠等。
有机碱类：三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、环己基二甲基胺、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯、咪唑等。
金属醇盐类：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。
碱金属氢化物：氢化钠、氢化钾等。
金属氨基化物类：氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅烷基氨基锂等。
有机锂试剂：甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。
在本发明化合物的制造方法中使用的酸或酸催化剂的具体实例如下：
无机酸类：盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等。
有机酸类：乙酸、三氟乙酸、草酸、酞酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等。
路易斯酸类：三氟化硼***络合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等。
当将“杂环化合物”、“氨基甲酸酯化合物”、“乙炔衍生物”、“硼酸衍生物”或“有机锡化合物”结合到具有离去基的环A时，可在碱存在下使用钯催化剂和铜催化剂两者或其中之一，通过偶合反应制造产物。“杂环化合物”包括咪唑环化合物、吡唑环化合物、吡咯烷环化合物、氮杂环丁烷环化合物、吡咯烷酮环化合物、哌啶酮环化合物等，“氨基甲酸酯化合物”包括
Figure BDA0000095754580000591
唑烷酮环化合物等，“乙炔衍生物”包括环丙基乙炔等，“硼酸衍生物”包括(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸频哪醇酯等，“有机锡化合物”包括2-(三丁基锡烷基)-1，3-唑等。
关于“钯催化剂”，可使用例如三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)，四(三苯基膦)钯(0)等。相对于1mol反应底物，所述催化剂的用量可为约0.01-1mol，优选0.05-0.2mol。“钯催化剂”可与膦配位体组合使用。当使用膦配位体时，相对于1mol反应底物，其用量为约0.01-4mol，优选0.05-0.1mol。关于“膦配位体”，例如是诸如三苯基膦和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽。关于“铜催化剂”，例如可使用碘化亚铜(CuI)和氧化亚铜(Cu2O)。相对于1mol反应底物，所述“铜催化剂”的用量可为约0.1-1mol，优选0.1-0.5mol。此外，“铜催化剂”可与配位体例如N，N’-二甲基乙烷-1，2-二胺，反式-1，2-二氨基环己烷和水杨醛肟一起使用。相对于1mol反应底物，该配位体的用量为约0.1-4mol，优选0.1-2mol。关于“碱”，可使用叔丁醇钠或磷酸钾，且相对于1mol反应底物，其用量为约1-10mol，优选1-3mol。在无溶剂存在下或使用反应的惰性溶剂进行此反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但理想为例如醚类、腈类等。反应的进行通常在室温进行或在回流条件下加热进行，优选在回流条件下加热进行。反应时间通常为0.5-48小时，优选1-24小时。
该偶合反应可通过描述于“Cross-Coupling Reactions：A Practical Guide(Topics in Current Chemistry)”(Springer)“Experimental Organic MetallicChemistry for Synthesizing Chemists”(Kodansha)和“Organic Synthesis usingTransition Metals”(Kagaku Dojin)的方法或类似的方法进行。
化合物(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、和(I-j)(其各自包括于化合物(I0)中)可通过下文所说明的制造方法A、制造方法B、制造方法C、制造方法D、制造方法E、制造方法F、制造方法G、制造方法H、制造方法I或制造方法J来制备。
除非另有特别指明，反应流程中各通式中的符号表示如上所述相同的含义。
[制造方法A]
[制造方法B]
[制造方法C]
Figure BDA0000095754580000613
[制造方法D]
Figure BDA0000095754580000621
[制造方法E]
Figure BDA0000095754580000622
[制造方法F]
[制造方法G]
Figure BDA0000095754580000631
[制造方法H]
Figure BDA0000095754580000632
[制造方法I]
Figure BDA0000095754580000633
[制造方法J]
Figure BDA0000095754580000641
步骤1是通过化合物(II)与重氮化试剂反应制造化合物(III)的方法。如果需要，该反应可在酸存在下进行。
重氮化试剂的实例如下：碱金属亚硝酸盐，如亚硝酸钠和亚硝酸钾；C2-6亚硝酸烷基酯，如亚硝酸叔丁酯和亚硝酸异戊酯；亚硝酸氯、亚硝酸硫酸酯以及一氧化氮。其中，以低成本易取得的观点来看，亚硝酸钠为理想者。以增强反应性的观点来看，亚硝酸烷基酯为理想者。在此情况下，由于碱金属亚硝酸盐在室温下是固体，因此在使用前要先将其溶解于水中。
关于“酸”，可使用例如盐酸、硫酸和乙酸，也可以混合物的形式使用。
以增强反应性和经济效益的观点来看，相对于1mol化合物(II)，重氮化试剂的用量为1-5mol，优选1-2mol。通常理想的是在室温或低温进行该反应，并且优选在-30℃-0℃进行该反应。
反应时间通常为1分钟至3小时，且优选1分钟至1小时。
在无溶剂存在下或使用反应的惰性溶剂进行此反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但优选为水。
步骤2是通过将化合物(III)与化合物(IV)、化合物(VIII)、化合物(XVII)或化合物(XXVII)放置在一起而制造化合物(V)、化合物(IX)、化合物(XVIII)或化合物(XXVIII)的方法。
该步骤可通过描述于Tetrahedron Lett.，2008，49(14)，2262-2264中的方法或类似的方法进行。如果需要，可在碱存在下，进行反应。
相对于1mol化合物(III)，化合物(IV)、(VIII)、(XVII)或(XXVII)的用量为约1-5mol，优选1-2mol。
关于“碱”，例如可使用乙酸钠。
相对于化合物(III)，“碱”的用量通常为1-10当量，优选为2-6当量。
在无溶剂存在下或使用反应的惰性溶剂进行此反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但理想为醇类及水的混合溶剂。
通常理想的是在室温或在冰浴中冷却的同时于低温进行反应。
反应时间通常为5秒至24小时，优选为5秒至1小时。
R4是可被取代的C1-10烷基、优选为甲基或乙基。在此步骤中，R2表示可被取代的C1-10烷基或可被取代的C1-10烷氧基。
步骤3是自化合物(V)、化合物(IX)、化合物(XVIII)、化合物(XXII)或化合物(XXXIII)制造化合物(VI)、化合物(X)、化合物(XIX)、化合物(XXIII)或化合物(XXXIV)的方法。该反应可在N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛等作为溶剂存在的情况下进行。
该步骤可通过描述于Journal of Heterocyclic Chemistry，1981，18，333-334中的方法或类似的方法进行。
通常理想的是在回流条件下加热进行反应，优选为100℃-150℃。
反应时间通常为1-10小时，优选1至5小时。
步骤4是通过将化合物(VII)与化合物(VI)、化合物(XXIII)或化合物(XXXIV)放在一起而制造化合物(I-a)、化合物(I-e)、或化合物(XXXV)的方法。
相对于1mol化合物(VI)、化合物(XXIII)或化合物(XXXIV)，化合物(VII)的用量为约1-10mol，且优选约2-5mol。
在无溶剂存在下或使用反应的惰性溶剂进行此反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但理想为醇类、有机酸类或其混合溶剂。
通常理想的是在冰浴中、室温或在回流条件下加热进行反应，且优选在0℃-150℃。
反应时间通常为0.1-10小时，且优选为0.5-5小时。
该步骤可通过描述于Journal of Heterocyclic Chemistry，1981，18，333-334中的方法或类似的方法进行。
在该步骤中，R1表示可被取代的C1-10烷基、可被取代的C3-7环烷基、或可被取代的芳香基。
步骤5是通过将化合物(X)与肼反应而制造化合物(XI)的方法，通过将化合物(X)与氨反应而制造化合物(XIII)的方法，或通过将化合物(X)与胺化合物(XII)反应而制造化合物(XV)的方法。
相对于1mol化合物(X)，肼、氨和胺化合物(XII)的用量为约1-10mol，且优选约2-5mol。
在无溶剂存在下或使用反应的惰性溶剂进行此反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但理想为例如醇类或醚类。
通常理想的是在加热条件下进行反应，优选在50℃-100℃。
反应时间通常为1-10小时，且优选为1-5小时。
该步骤可通过描述于Journal of Heterocyclic Chemistry，1981，18，333-334中的方法或类似的方法进行。
此外，也可利用在微波条件下加热的方法或在以三甲基铝作为活化剂的情况下加热的方法。
当在微波条件下加热时，反应温度范围通常为50℃-150℃，且优选为100℃-130℃。反应时间通常为10-60分钟，且优选为10-20分钟。在无溶剂存在下或使用反应的惰性溶剂进行此反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但理想为例如醇类或醚类。
如果反应是在以三甲基铝作为活化剂的情况下进行，相对于1mol化合物(X)，三甲基铝的用量为约1-5mol，且优选为约1-3mol。在无溶剂存在下或使用反应的惰性溶剂进行此反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但理想为二氯甲烷。通常理想的是在加热条件下进行反应，且优选在50℃-100℃。反应时间通常为1-15小时，且优选为1-10小时。
步骤6是通过将化合物(XI)与胺化合物(XII)放在一起而制造化合物(I-b)的方法。
当R5是氢时，化合物(XI)与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛等进行反应，然后在酸性条件下与胺化合物(XII)反应且不经分离而得到化合物(I-b)。反之，如果R5是甲基，则化合物(XI)与N，N-二甲基乙酰胺二甲缩醛反应，然后在如上述酸性条件下与胺化合物(XII)反应而得到化合物(I-b)。
相对于1mol化合物(XI)，N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛或N，N-二甲基乙酰胺二甲缩醛的用量为约1-5mol，且优选为约1-2mol。
通常理想的是在加热条件下进行反应，且优选在50℃-100℃。
反应时间通常为0.5-3小时，且优选为0.5-1小时。
在无溶剂存在下或使用反应的惰性溶剂进行此反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但理想的是例如腈类。
相对于1mol化合物(XI)，胺化合物(XII)的用量为约1-5mol，且优选为1-2mol。
关于“酸”，可使用例如乙酸。
关于酸的用量，理想的是与在前述反应中作为溶剂所使用的乙腈相同的量。
通常理想的是在加热条件下进行反应，且优选在100℃-130℃。
反应时间通常为0.5-3小时，且优选为0.5-1小时。
该步骤可通过描述于Org.Lett.，2004，6(17)，2969-2971中的方法或类似的方法进行。
步骤7是由化合物(XIII)制造化合物(XIV)的方法。该产物可在N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛作为溶剂的情况下制造。
通常理想的是在加热条件下进行反应，且优选在100℃-150℃。
反应时间通常为0.1-5小时，且优选为0.1-1小时。
该步骤可通过描述于Arch.Pharm.Chem.Life Sci.，2007，340，17-25中的方法或类似的方法进行。
步骤8是通过将化合物(XIV)与肼化合物(VII)放在一起而制造化合物(I-c)的方法。该反应可在有机酸存在下进行。
相对于1mol化合物(XIV)，所述肼化合物(VII)的用量为约1-5mol，且优选为1-2mol。
关于“有机酸”，可使用例如乙酸。
有机酸的用量与其一般作为溶剂时的用量相近。
通常理想的是在加热条件下进行反应，且优选在100℃-130℃。
反应时间通常为0.5-3小时，且优选为0.5-1小时。
该步骤可通过描述于Arch.Pharm.Chem.Life Sci.，2007，340，17-25中的方法或类似的方法进行。
步骤9是通过化合物(XV)制造化合物(XVI)的方法。该反应可在1H-苯并[d][1，2，3]***和酰基卤的存在下进行。
在无溶剂存在下或使用反应的惰性溶剂进行此反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但理想的是例如卤代烃类。
相对于1mol化合物(XV)，1H-苯并[d][1，2，3]***的用量为约1-10mol，且优选为1-5mol。
关于“酰基卤”，可使用例如亚硫酰氯。
相对于化合物(XV)，“酰基卤”的用量为约1-5当量，且优选为1-2当量。
理想的是在回流条件下加热进行反应，也可在微波条件下短时间内进行反应。如果反应是在微波条件下进行，在80瓦下，反应时间为0.1-1小时，且优选为0.1-0.3小时。
该步骤可通过描述于Synthesis，2007，1204-1208中的方法或类似的方法进行。
步骤10是由化合物(XVI)制造化合物(I-d)的方法。产物可通过在相转移催化剂存在下将酸与叠氮化钠反应而制造。
使用反应的惰性溶剂来进行反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但理想的是使用例如卤代烃、与水混合的溶剂等。
关于“相转移催化剂”的，例如可使用溴化四丁基铵。
相对于化合物(XVI)，“相转移催化剂”的用量为约0.1-1当量，且优选为0.1-0.3当量。
相对于1mol化合物(XVI)，叠氮化钠的用量为约1-5mol，且优选为1-3mol。
关于“酸”，可使用例如有机酸类。
相对于化合物(XVI)，“酸”的用量为约1-5当量，且优选为1-2当量。
反应温度可为0℃-100℃，且优选为室温。
反应时间通常为1-48小时，且优选为10-24小时。
该步骤可通过描述于Synthesis，2007，1204-1208中的方法或类似的方法进行。
步骤11是由化合物(XIX)或化合物(XXX)制造化合物(XX)或化合物(XXXI)的方法。反应可在酸性或碱性条件下进行。在无溶剂存在下或使用反应的惰性溶剂进行此反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但理想的是例如醇类、与水和醚类混合的溶剂。
关于“酸”，可使用例如无机酸类。
关于“碱”，可使用例如无机碱，如氢氧化钠或氢氧化钾。此外，也可使用氢氧化锂。
相对于1mol化合物(XIX)或化合物(XXX)，酸或碱的用量为约1-10mol，且优选为1-5mol。
通常理想的是在室温或加热条件下进行反应，且优选为在室温。
反应时间通常为1-48小时，且优选为3-10小时。
步骤12是由化合物(XX)或化合物(XXXI)制造化合物(XXI)或化合物(XXXII)的方法。产物可在碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺的存在下，利用N，O-二甲基羟胺盐酸盐和缩合剂而制得。或者，可将底物的羧酸转化为相应的酰基卤，接着再将其与N，O-二甲基羟胺盐酸盐反应而制得目标产物。
关于“缩合剂”，可例如在1-羟基苯并***的存在下使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
不使用溶剂或使用对反应呈惰性的溶剂来进行反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但理想的是例如腈类、醚类和酰胺类。
相对于1mol化合物(XX)或化合物(XXXI)，所述缩合剂的用量为约1-5mol，且优选为1-3mol。
相对于1mol化合物(XX)或化合物(XXXI)，碱例如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺优选用量为约1-10mol，且优选为2-3mol。
通常理想的是在室温或加热条件下进行反应，且优选为在室温。
反应时间通常为1-48小时，且优选为5-10小时。
与酰基卤进行的反应是在碱如三乙胺的存在下，利用N，O-二甲基羟胺盐酸盐进行，以合成目标产物。
不使用溶剂或使用对反应呈惰性的溶剂来进行反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但理想的是例如醚类、酯类及酰胺类。
相对于1mol化合物(XX)或化合物(XXXI)，碱如三乙胺的用量为约1-10mol，且优选为2-3mol。
通常理想的是在冰浴中冷却或在室温进行反应，优选为在冰浴中冷却。
反应时间通常为0.5-5小时，且优选为1-3小时。
此外，可通过在有机碱存在下，将化合物(XIX)或化合物(XXX)与三甲基铝和N，O-二甲基羟胺盐酸盐反应，而制造化合物(XXI)或化合物(XXXII)。相对于1mol化合物(XIX)或化合物(XXX)，有机碱、三甲基铝和N，O-二甲基羟胺盐酸盐的用量为约1-10mol，且优选为2-5mol。不使用溶剂或使用对反应呈惰性的溶剂来进行反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但理想的是例如卤代烃类。通常理想的是在冰浴中冷却或在室温进行反应，优选为在冰浴中冷却。反应时间通常为1-24小时，且优选为1-5小时。
步骤13是由化合物(XXI)或化合物(XXXII)制造化合物(XXII)或化合物(XXXIII)的方法。产物可使用“烷化剂”如格氏试剂或有机锂试剂制造。
不使用溶剂或使用对反应呈惰性的溶剂来进行反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但理想的是例如醚类。
相对于1mol化合物(XXI)或化合物(XXXII)，“烷化剂”的用量为约1-10mol，且优选为2-3mol。
通常理想的是在-78℃或在冰浴中冷却进行反应，且优选在-78℃。
R7是氢原子或可被取代的C1-10烷基，且优选氢原子、或甲基。
R8是氢原子或可被取代的C1-10烷基，且优选氢原子、或甲基。
反应时间通常为1-10小时，且优选为1-3小时。
步骤14是由化合物(XX)制造化合物(XXIV)的方法。可在碱如三乙胺存在下，使用二苯基磷酰基叠氮化物来制造该产物。
不使用溶剂或使用对反应呈惰性的溶剂来进行反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制。例如，在使用叔丁醇作为溶剂的情况下，会暂时获得氨基甲酸叔丁酯衍生物，其在酸性条件下进行水解而产生化合物(XXIV)。此外，在使用甲苯作为溶剂的情况下，使用氢氧化钠水溶液来水解中间体异氰酸酯而产生化合物(XXIV)。
相对于1mol化合物(XX)，二苯基磷酰基叠氮化物的用量为约1-10mol，且优选为1-3mol。
相对于1mol化合物(XX)，三乙胺的用量为约1-10mol，且优选为1-3mol。
通常理想的是在室温或在回流条件下加热进行反应，优选在回流条件下加热。
反应时间通常为1-20小时，且优选为1-10小时。
该步骤可通过描述于Tetrahedron 1974，30，2151-2157中的方法或类似的方法进行。
步骤15是由化合物(XXIV)制造化合物(XXV)的方法。该产物可在铜盐存在下使用亚硝酸酯制造。
不使用溶剂或使用对反应呈惰性的溶剂来进行反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但理想的是例如酰胺类。
关于“铜盐”，可使用二溴化铜(CuBr2)等，且相对于1mol化合物(XXIV)，其量为约1-5mol，且优选为1-2mol。
关于“亚硝酸酯”，可使用亚硝酸异戊酯或亚硝酸戊酯等，且相对于1mol化合物(XXIV)，其量为约1-10mol，且优选为1-3mol。
通常理想的是在冰浴、在室温或在加热条件下进行反应，且优选在0-70℃的温度范围。
反应时间通常为1-10小时，且优选为1-5小时。
该步骤可通过描述于US5059599中的方法或类似的方法进行。
步骤16是由化合物(XXV)和化合物(XXVI)制造化合物(I-f)的方法。该产物可在碱存在下使用钯催化剂制造。
相对于1mol化合物(XXV)，化合物(XXVI)的用量为约1-10mol，且优选约1-3mol。
关于“碱”，可使用乙酸钾或碳酸钾等，且相对于1mol化合物(XXV)，其量为约1-10mol，且优选为1-3mol。
关于“钯催化剂”，可使用双[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯钯(II)或四(三苯基膦)钯等，且相对于1mol化合物(XXV)，其量为约0.01-0.5mol，且优选为0.03-0.1mol。
不使用溶剂或使用对反应呈惰性的溶剂来进行反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但理想的是例如醇类、含水的溶剂混合物、芳香烃类、醚类、酰胺类等。
通常理想的是在室温或在回流条件下加热进行反应，优选在回流条件下加热。
反应时间通常为5-48小时，且优选为10-20小时。
该步骤可通过描述于Org.Lett.，2006，8，1787-1789中的方法或类似的方法进行。
R9表示可被取代的烷氧基或羟基等。
步骤17是由化合物(XXVIII)制造化合物(XXIX)的方法，且该反应可在碱存在下进行。
关于碱，可使用碱性盐、有机碱、金属醇盐或金属酰胺等，且理想为碳酸钾或甲醇钠。相对于1mol化合物(XXVIII)，碱的量为约1-10mol，且优选为1-3mol。不使用溶剂或使用对反应呈惰性的溶剂来进行反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但理想的是例如醚类或酰胺类。通常理想的是在室温或在回流条件下加热进行反应，优选在室温。
反应时间通常为1-24小时，且优选为2-4小时。
步骤18是由化合物(XXIX)或化合物(XXXVI)制造化合物(XXX)或化合物(I-g)的方法。
甲基化可在碱存在下使用三甲基甲硅烷基重氮甲烷或碘甲烷的情况下进行。
在使用例如甲醇等作为溶剂以及使用三甲基甲硅烷基重氮甲烷进行反应的情况下，相对于1mol化合物(XXIX)或化合物(XXXVI)，三甲基甲硅烷基重氮甲烷的用量为约10-50mol，且优选为5-20mol。通常理想的是在冰浴中冷却或在室温条件下进行反应，优选在冰浴中冷却。
反应时间通常为1-5小时，且优选为1-2小时。
在碱存在下使用碘甲烷的情况下，反应可在氢氧化钠等存在下使用醚溶剂进行。
相对于1mol化合物(XXIX)或化合物(XXXVI)，碘甲烷的用量为约1-10mol，且优选为1-3mol。此外，相对于1mol化合物(XXIX)或化合物(XXXVI)，碱如氢氧化钠的用量也为约1-10mol，且优选为1-3mol。通常理想的是在冰浴中冷却或在室温条件下进行反应，优选在冰浴中冷却。
反应时间通常为1-5小时，且优选为1-2小时。
步骤19是由化合物(XXXV)制造化合物(XXXVI)的方法，且该产物可在碘化钠存在下使用氯化三甲基硅烷制得。
相对于1mol化合物(XXXV)，碘化钠的用量为约1-10mol，且优选为1-5mol。相对于1mol化合物(XXXV)，氯化三甲基硅烷的用量为约1-10mol，且优选为1-5mol。
不使用溶剂或使用对反应呈惰性的溶剂来进行反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但理想的是例如腈类。通常理想的是在室温或在回流条件下加热进行反应，优选在回流条件下加热。反应时间通常为1-20小时，且优选为3-10小时。
步骤20是由化合物(XIX)制造化合物(XXXVII)的方法，且该产物可使用合适的还原剂制得。
关于“还原剂”，可使用氢化锂铝、氢化二异丁基铝等。相对于1mol化合物(XIX)，还原剂的用量可为约1-10mol，且优选为1-3mol。不使用溶剂或使用对反应呈惰性的溶剂来进行反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但理想的是例如醚类。通常理想的是在-78℃或在冰浴中冷却以进行反应，且优选在-78℃。
反应时间通常为0.5-5小时，且优选为1-3小时。
该步骤可通过描述于Comprehensive Organic Transformations(WILEY-VCH)中的方法或类似的方法进行。
步骤21是由化合物(XXXVII)制造化合物(XXXVIII)的方法，该产物可使用合适的氧化反应制得。
关于“氧化反应”，可使用Swern氧化反应，或利用氧化剂例如三氧化硫吡啶络合物、氯铬酸吡啶
Figure BDA0000095754580000731
盐等进行氧化反应。当进行使用氧化剂的氧化反应时，相对于1mol化合物(XXXVII)，氧化剂的用量为约1-10mol，且优选为1-3mol。不使用溶剂或使用对反应呈惰性的溶剂来进行反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但理想的是例如二甲亚砜、卤代烃类、醚类和酯类。通常理想的是在低温条件下或在室温进行反应。反应时间通常为1-10小时，且优选为1-3小时。
此步骤可通过描述于Comprehensive Organic Transformations(WILEY-VCH)或Oxidation in Organic Chemistry(American Chemical Society)中的方法或类似的方法进行。
步骤22是由化合物(XXXVIII)制造化合物(I-h)的方法。使用α-甲苯磺酰基苄基胩(Organic Syntheses，Coll.第10卷，第692页(2004)：第77卷，第198页(2000))，可制造1，3-唑化合物或1，3-咪唑化合物。在制造“1，3-
Figure BDA0000095754580000733
唑化合物”的情况下，反应是在碱如碳酸钾的存在下进行。反之，在制造“1，3-咪唑化合物”的情况下，反应是在碱如碳酸钾的存在和在氨水或胺如甲胺的存在下进行。
相对于化合物(XXXVIII)，碱例如碳酸钾、氨水或甲胺的用量为约1-10mol，且优选为1-3mol。不使用溶剂或使用对反应呈惰性的溶剂来进行反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但理想的是例如醚类、腈类、酰胺类。通常理想的是在低温条件下或在室温进行反应，优选在室温条件下。
反应时间通常为5-30小时，且优选为5-15小时。
该步骤可通过描述于New Edition：Heterocyclic Compounds(Kodansha)中的方法或类似的方法进行。
步骤23是由化合物(XXIV)制造化合物(I-i)的方法。只要能使反应进行，对其没有特别的限制，但在醇溶剂中与乙二醛水溶液反应后，可在酸性条件下，将化合物(XXIV)与氯化铵和苯甲醛反应，得到化合物(I-i)。
相对于1mol化合物(XXIV)，乙二醛水溶液的用量为约1-5mol，且优选为1-3mol。通常理想的是在低温条件下或在室温进行反应，优选在室温条件下。
反应时间通常为5-30小时，且优选为10-20小时。
相对于1mol化合物(XXIV)，苯甲醛和氯化铵的用量为约1-5mol，且优选为1-3mol。只要反应能进行，对使用的酸没有特别的限制，但理想的是例如磷酸等。通常理想的是在室温或在回流条件下加热进行反应，优选在回流条件下加热。反应时间通常为5-40小时，且优选为20-30小时。
该步骤可通过描述于New Edition：Heterocyclic Compounds(Kodansha)中的方法或类似的方法进行。
步骤24是由化合物(XXV)制造化合物(XXXIX)的方法。只要反应能进行，对其没有特别的限制，但产物可通过在钯催化剂、铜催化剂和碱存在下，在醚溶剂如四氢呋喃中，将化合物(XXV)与三甲基甲硅烷基乙炔反应而制得。对于钯催化剂，例如可使用双(三苯基膦)钯(II)二氯化物等。相对于1mol化合物(XXV)，钯催化剂的用量为约0.01-1mol，且优选为0.05-0.2mol。此外，钯催化剂与膦配位体如三苯基膦一起使用。相对于1mol化合物(XXV)，膦配位体的用量为约0.01-1mol，且优选为0.05-0.2mol。对于铜催化剂，可使用例如碘化铜(CuI)等。相对于1mol化合物(XXV)，铜催化剂的用量为约0.1-1mol，且优选为0.1-0.5mol。相对于1mol化合物(XXV)，三甲基甲硅烷基乙炔的用量为约1-5mol，且优选为1-3mol。该反应是在碱如三乙胺存在下进行，且相对于1mol化合物(XXV)，碱的用量为约1-5mol，且优选为1-3mol。通常理想的是在40-60℃的温度范围内加热以进行反应。
反应时间通常为1-10天，且优选为5-7天。
该步骤可通过描述于Tetrahedron Lett.，1975，16，4467-4470中的方法或类似的方法进行。
步骤25是由化合物(XXXIX)制造化合物(XL)的方法。只要反应能进行，对其没有特别的限制，但产物可通过在作为溶剂的醇或醚中将化合物(XXXIX)与氢氧化钠水溶液或与氟离子例如氟化四丁基铵反应而制得。相对于1mol化合物(XXXIX)，氢氧化钠水溶液或氟离子的量为约1-100mol或更多，且优选为1-3mol。通常理想的是在冰浴中冷却或在室温条件下进行反应，优选在室温条件下。反应时间通常为0.5-5小时，且优选为1-3小时。
步骤26是由化合物(XL)制造化合物(I-j)的方法。只要反应能进行，对其没有特别的限制，但产物可通过在作为溶剂的醚中将化合物(XL)与N-羟基苯亚胺羰基氯反应而制得。相对于1mol化合物(XL)，N-羟基苯亚胺羰基氯的用量为约1-5mol，且优选为1-3mol。该反应是在碱如三乙胺存在下进行，且相对于1mol化合物(XL)，碱的用量为约1-5mol，且优选为1-3mol。通常理想的是在冰浴中冷却或在室温条件下进行反应，优选在室温条件下。反应时间通常为1-48小时，且优选为5-20小时。
该步骤可通过描述于New Edition：Heterocyclic Compounds(Kodansha)中的方法或类似的方法进行。
其中R2是卤素原子(例如溴原子)的化合物(I-e)可通过下述方法制得。首先，将化合物(V)与试剂如N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到化合物(XXII)，其中R2和R7是氢原子。相对于1mol化合物(V)，试剂如N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的量为约1-5mol，优选1-2mol。理想的是使用对反应呈惰性的溶剂(如酰胺类)来进行反应。理想的是在室温或加热的同时进行反应，且优选在40-100℃的温度范围内。反应时间通常为1-20小时，且优选为1-10小时。然后，将所得化合物(XXII)与卤素分子(如溴分子)反应以将卤素原子导入化合物(XXII)的R2位置。相对于1mol化合物(XXII)，卤素分子的用量为约1-5mol，且优选约1-2mol。理想的是使用对反应呈惰性的溶剂(如有机酸类)来进行反应。理想的是在室温或低温进行反应，且优选在室温。反应时间通常为1-10小时，且优选为1-3小时。
其中R8是烷基(例如甲基)的化合物(I-e)可通过下述方法制得。首先，将化合物(XXII)与试剂如N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛反应得到化合物(XIII)。相对于1mol化合物(XXII)，N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛的用量为约1-30mol，且优选为5-20mol。优选不使用溶剂或使用对反应呈惰性的溶剂进行反应。此外，理想的是在回流条件下加热进行反应，或者可在微波条件下加热进行反应。在微波条件下加热时反应温度通常为50℃-150℃的温度范围，且优选在100℃-130℃的温度范围。反应时间通常为1-60分钟，且优选为3-20分钟。
其中R8是被氟原子取代的烷基(例如三氟甲基)的化合物(I-e)可通过下述方法制得。首先，在碱性条件下，将化合物(XXII)与具有被氟原子取代的烷基的酯(例如三氟乙酸乙酯)反应。相对于1mol化合物(XXII)，酯的用量为1-20mol，且优选为1-10mol。该反应在碱如甲醇钠存在下进行，且相对于1mol化合物(XXII)，碱的用量为约1-5mol，且优选为1-3mol。理想的是使用对反应呈惰性的溶剂(如醚类)来进行反应。理想的是在冰冻条件下或室温进行反应，优选在室温。反应时间通常为0.5-7天，且优选为1-3天。此外，可通过将反应产物与化合物(VII)放在一起而制得化合物(I-e)。相对于1mol原料，化合物(VII)的用量为约1-10mol，且优选为约2-5mol。不使用溶剂或使用对反应呈惰性的溶剂来进行反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但理想的是例如醇类、有机酸或其混合溶剂。理想的是在冰冻条件下或室温或在加热的同时进行反应，优选在0℃-150℃的温度范围内。反应时间通常为0.1-10小时，且优选为0.5-5小时。该步骤可通过描述于Journal of Heterocyclic Chemistry，1981，18，333-334中的方法或类似的方法进行。
其中R7是卤素原子(例如氟原子)的化合物(I-e)可通过将化合物(I-e)(其中R7是氢原子)与试剂如卤化剂反应而制得。例如，当要引入氟原子时，可使用1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮阳离子双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(后文中称为Selectfluor)作为氟化试剂。相对于1mol化合物(I-e)，Selectfluor的用量为约1-30mol，且优选为5-20mol。该反应优选使用对反应呈惰性的溶剂(例如腈类等)来进行反应。此外，理想的是在冰冻条件下或室温进行反应，优选在室温。反应时间通常为1-20天，且优选为5-15天。
其中R7是烷基(例如甲基)的化合物(I-e)可通过下述方法制得。首先，在碱性条件下，将化合物(XXII)与酯(例如甲酸甲酯)反应。酯也作为溶剂。该反应在碱如甲醇钠存在下进行，且相对于1mol化合物(XXII)，碱的用量为约1-5mol，且优选为1-3mol。一般而言，理想的是在冰冻条件下或室温进行反应，优选在室温。反应时间通常为1-20小时，且优选为2-10小时。
通过进一步将反应产物与化合物(VII)放在一起而制得化合物(I-e)。相对于1mol原料，化合物(VII)的用量为约1-10mol，且优选为约2-5mol。不使用溶剂或使用对反应呈惰性的溶剂来进行反应是有利的。只要能使反应进行，所使用的溶剂没有特别的限制，但理想的是例如醇类、有机酸或其混合溶剂。一般而言，理想的是在冰冻条件下或室温或在回流条件下加热进行反应，优选在0℃-150℃的温度范围内。反应时间通常为0.1-10小时，且优选为0.5-5小时。该步骤可通过描述于Journal of Heterocyclic Chemistry，1981，18，333-334中的方法或类似的方法进行。
在所述化合物(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、和(I-j)或其盐的制造方法的各反应中，以及在原料化合物的合成法的各反应中，如果原料化合物含有氨基、羧基、羟基作为取代基，可将肽化学中常用的保护基引入这些基团。优选，在反应后除去保护基以获得目标化合物。
关于氨基保护基，例如可使用甲酰基以及下述可各自被取代的基团：C1-10烷基羰基(例如乙酰基、乙基羰基等)、苯基羰基、C1-10烷基-氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、苯基氧基羰基、C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基等)、三苯甲基、酞酰基、或N，N-二甲基氨基亚甲基。所使用的取代基可包括卤素(例如氟、氯、溴、碘等)、C1-10烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等。取代基的数目为1-3个。
关于羧基保护基，例如可使用下述可各自被取代的基团：C1-10烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等)、苯基、三苯甲基、或硅烷基等。所使用的取代基可包括卤素(例如氟、氯、溴、碘等)、甲酰基、C1-10烷基-羰基(例如乙酰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等。取代基的数目为1-3个。
关于羟基保护基，例如可使用下述可各自被取代的基团：C1-10烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等)、苯基、C7-10芳烷基(例如苄基等)、甲酰基、C1-10烷基-羰基(例如乙酰基、乙基羰基等)、苯基氧基羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基等)、吡喃基、呋喃基、或硅烷基等。所使用的取代基可包括卤素(例如氟、氯、溴、碘等)、C1-10烷基(例如甲基、乙基、正丙基等)、苯基、C7-10芳烷基(例如苄基等)、硝基等。取代基的数目为1-4个。
此外，关于除去保护基的方法，可使用已知的方法或类似的方法。例如，可使用以酸、碱、还原、UV-光、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、氟化四丁基铵、醋酸钯进行处理的方法。
在所述化合物(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、和(I-j)或其盐的制造方法的各反应中，以及在原料化合物的合成法的各反应中，在反应期间可使用通常已知的溶剂。
例如可使用下列通常已知的溶剂：
醚类，如四氢呋喃、二***、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二
Figure BDA0000095754580000781
烷等；
酯类，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；
芳香烃类，如苯、甲苯等；
芳香杂环化合物如吡啶、二甲基吡啶等；
酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；
卤代化合物，如氯仿、二氯甲烷等；
醇类，如甲醇、乙醇、2-丙醇、2，2-二甲基乙醇等；
脂肪烃化合物，如己烷、庚烷、石油醚等；
羧酸类，如甲酸、乙酸等；和水。
此外，反应中所用的溶剂可以为单一溶剂或2种至6种溶剂的混合物。
此外，该反应可在胺如三乙胺、N，N-二异丙基胺、吡啶、N-甲基吗啉等存在下进行，或者在碱如氢氧化钠、碳酸钾等存在下进行。或者，该反应可在酸如盐酸、硫酸、乙酸等存在下进行。
前述方法所获得的化合物：(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、和(I-j)可通过常规的分离方式如重结晶、蒸馏、层析等进行分离或纯化。如果本发明化合物：(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、和(I-j)是以游离形式获得，其可通过已知的方法或类似的方法(例如中和等)转换为其盐，或者相反，如果他们是以盐的形式获得，他们可通过已知的方法或类似的方法转换为游离的形式。如果所得化合物是消旋体，他们可通过常规光学分离方法分离成d-型和l-型。
只有不影响反应，化合物(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、和(I-j)或其盐的原料并没有特别的限制。这些盐的实例如同化合物(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、和(I-j)的盐类。
如果需要，在上述任何制造方法或步骤中，化合物(Io)可通过由进一步实施下列已知的反应中的一个或组合而合成：例如保护/去保护反应、酰化反应、烷化反应、氢化反应、氧化反应、还原反应、碳链延长反应、取代基交换反应等。
如果以前述反应获得游离形式的目标产物，其可通过常规方法转化为相应的盐，或者如果以盐形式获得，则可通过常规方法转化为游离形式或其它盐。所得化合物(Io)可通过已知的方法例如相转移、浓缩、溶剂萃取、分馏、结晶、重结晶、层析等从反应混合物中分离并纯化。
如果化合物(Io)以构型异构体、非对映异构体、或构象异构体存在，视需要，可通过前述分离纯化方法进行逐个分离。如果化合物(Io)以消旋体存在，其可通过常规光学分离方法分离成d-型和l-型。
以化合物(Io)为例，可使用化合物(Io)的前药。化合物(Io)的前药是指在活体内、生理条件下，利用酶或胃酸的反应被转化为化合物(Io)的化合物。也即，其包含利用酶氧化、还原和水解被转化为化合物(Io)的化合物或利用胃酸水解被转化为化合物(Io)的化合物。
化合物(Io)的前药包括：化合物(Io)中氨基被酰化、烷化或磷酸化的化合物(例如化合物(Io)中氨基被二十酰基化、丙胺酰基化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化)；化合物(Io)的羟基被酰化、烷化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如化合物(Io)的羟基被乙酰基化，棕榈酰基化、丙酰化、新戊酰基化、琥珀酰基化、富马酰基化、丙胺酰基化、二甲基氨基甲基羰基化)；化合物(Io)的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如化合物(Io)的羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化、或甲基酰胺化)。这些化合物可通过已知的方法由化合物(Io)制得。化合物(Io)的前药可在描述于“Development of Drugs”Vol.7 Molecular Design published in1990 by Hirokawa Shoten，page 163-198中所述的生理条件下转化为化合物(Io)。
本发明化合物具有优异的PDE10A抑制活性且适用于哺乳动物(例如人、牛、马、狗、猫、猴、小鼠、大鼠等，特别是人)的下列疾病和症状：
精神异常(例如短期性精神异常、共有型精神异常)；
由酒精、***、***、***、***、肥胖、吸入物、阿片样物质、或苯环利定所引起的心理疾病；
妄想症；
焦虑症；
运动异常；
情绪异常；；
严重抑郁症；
包括妄想症或精神***症的精神异常，再加上严重抑郁症；
轻度、中度或重度的严重抑郁发作；
躁狂或混合的情绪发作；
轻度躁狂的情绪发作；
具有非典型特征的抑郁发作；
具有抑郁特征的抑郁发作；
具有紧张特征的抑郁发作；
产后情绪发作；
中风后抑郁；
情绪恶劣性障碍；
轻度抑郁症；
自闭症；
药物成瘾；
神经退化性异常；
脑外伤有关的神经退化性异常；
中风有关的神经退化性异常；
脑梗塞有关的神经退化性异常；
低血糖引起的神经退化性异常；
癫痫发作有关的神经退化性异常；
神经毒素中毒的神经退化性异常；
多***萎缩症；
阿尔茨海默氏症；
痴呆；
多发性梗塞痴呆；
酒精中毒性痴呆或其他药物相关的痴呆；
颅内肿瘤或脑外伤有关的痴呆；
亨廷顿氏病或帕金森氏病有关的痴呆；
AIDS有关的痴呆；
额颞叶痴呆(Fronto temperal dementia)；
妄想；
健忘性异常；
创伤后应激障碍；
智力迟钝；
学习障碍(例如阅读障碍、数学障碍、或文字表达障碍)；
注意力缺失/过动症；
年龄相关性认知减退；
经前不悦症；
精神***症的精神病后的忧郁症；
包括两极型I异常和两极型II异常的两极型异常；
循环性情感疾病；
帕金森氏病；
亨廷顿氏病；
偏执；
精神***症(例如偏执型精神***症、混乱型精神***症、混乱型精神***症，紧张型精神***症、未分类型精神***症、残余型精神***症)；
类精神***症；
偏执型或忧郁型***情感性疾病；
偏执型人格异常；
***型人格异常；
肥胖；
新陈代谢综合征；
非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)；
葡萄糖不耐受症。
特别是，本发明化合物适合用于预防或治疗精神***症。
由于本发明化合物展现出优异的代谢稳定性，因此即是在低剂量也能预期对前述疾病产生优越的疗效。
本发明化合物可以原有形式、或根据本身已知的制造药物组合物的方法(例如描述于日本药典的方法)制造的剂型，例如为片剂(包括糖衣片剂、膜衣片剂、舌下片剂、口腔崩解剂和口颊片剂)、丸剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊(包括软胶囊和微胶囊)、锭剂、糖浆、液体剂型、乳剂、控释制剂(例如快速释放制剂、持续释放制剂、持续释放微胶囊)、喷雾剂、膜剂(例如口腔崩解膜剂、用于口腔粘膜的粘着膜剂)、注射剂(例如皮下注射剂、静脉注射剂、肌内注射剂、腹膜内注射剂)、点滴输液、经皮吸收剂、软膏剂、洗剂、贴剂、栓剂(例如直肠栓剂、***栓剂)、小丸剂、经鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、眼滴剂等，经口或经肠道外(例如静脉内、肌肉内、皮下、器官内、鼻内、皮内、眼睛滴注、脑内、直肠内、***内、腹膜内、直接给于病灶)途径安全地给予。
此处，关于药学上可接受的载体，使用常见有机或无机载体物质作为配制原料。在固体制剂中，所添加的载体为赋形剂(vehicle)、润滑剂、粘合剂和崩解剂；在液体制剂中，所添加的载体为助溶剂、悬浮剂、等张剂、缓冲剂和缓解剂。如果需要，可使用诸如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等的制剂添加剂。
适合的赋形剂的实例如下：乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、淀粉、α-淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代的羟基丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、***胶、支链淀粉、轻质硅酸酐、合成硅酸铝和偏硅酸铝镁。
适合的润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和胶体二氧化硅。
适合的粘合剂的实例如下：α-淀粉、蔗糖、明胶、***胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。
适合的崩解剂的实例如下：乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧基甲基淀粉钠、轻质硅酸酐和低取代的羟基丙基纤维素。
适合的溶剂的实例如下：注射用水、生理盐水、林格氏溶液(Lingersolution)、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油和棉籽油。
适合的助溶剂的实例如下：聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三-氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠和乙酸钠。
适合的悬浮剂的实例如下：表面活性剂如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、氯化苄二甲烃铵、氯化苄乙铵(benzethoniumchloride)和单硬脂酸甘油酯；亲水性聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素和羟基丙基纤维素；聚山梨醇酯和聚氧乙烯-硬化蓖麻油。
等张剂的实例包括氯化钠、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇和葡萄糖。
缓冲剂的实例包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐的缓冲溶液。
缓解剂的实例包括苄醇。
防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、去氢乙酸和山梨酸。
抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐及抗坏血酸盐。
着色剂的实例包括水可溶性食用焦油色素(例如食用色素，如食用色素红色2号和3号、食用色素黄色4号和5号、食用色素蓝色1号和2号)；水不溶性色淀色素(例如前述水可溶性食用焦油色素的铝盐)、天然色素(例如β-胡萝卜素、叶绿素、红色氧化铁)。
甜味剂的实例包括糖精钠、甘草酸二钾、阿司帕坦和甜菊。
本发明的药物组合物可通过制剂技术领域常见的方法制造，例如日本药典中所列的方法。配制的具体制造方法详述如下。
本发明化合物在本发明药物组合物中的含量根据剂型、本发明化合物的剂量等而变化。例如，相对于组合物的总量，本发明化合物的含量约为0.01-100wt％，且优选为0.1-95wt％。
本发明化合物的剂量取决于注射目标、给予途径、目标疾病、症状等。例如，在患有精神***症的患者(成人，体重60公斤)口服给药的情况下，通常单一剂量为约0.1-20mg/kg体重、优选约0.2-10mg/kg体重、更优选约0.5-10mg/kg体重，且该剂量优选每天给药一次或每天给药多次(例如3次)。
所述化合物可作为单独活性剂给药或与其它药剂组合给药，其它药剂例如为用于治疗心理疾病，特别是精神***症和双极型异常、强迫症、严重抑郁、帕金森氏症、阿尔茨海默氏症、认知损伤和/或记忆丧失的其它药剂，例如烟碱α7激动剂、烟碱α7部分激动剂、烟碱α7正性异位调节剂、PDE2抑制剂、PDE4抑制剂、PDE5抑制剂、其它PDE抑制剂、钙离子通道阻断剂、毒蕈碱m1和m2调节剂、腺苷受体调节剂、丙嗪、甘氨酸转运蛋白1抑制剂、NMDA-R调节剂、mGluR调节剂、多巴胺调节剂、血清素调节剂、选择性血清素再吸收抑制剂、血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂、去甲肾上腺素和多巴胺再吸收抑制剂、三倍再吸收抑制剂、***素调节剂、和胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利伐斯的明(rivastigimine)、和加兰他敏)。在这些组合中，各活性成分可根据其惯用剂量范围或低于其惯用剂量范围的剂量给予，并且可同时或依序给予。
适于与本发明化合物组合的药物包括，但不限于其它合适的精神***症药物，例如氟哌啶醇(Haldol)、氯氮平(Clozaril)、奥氮平(Zyprexa)、利培酮(Risperdal)、阿立哌唑(Abilify)、齐拉西酮(Geodon)、帕潘立酮(Invega)、和喹硫平(Seroquel)；双极型异常药物包括，但不限于锂盐、奥氮平(Zyprexa)、阿立哌唑(Abilify)、和双丙戊酸钠(Depakote)；帕金森氏症药物，包括但不限于左旋多巴、溴隐亭(Parlodel)、培高利特(Permax)、普拉克索(Mirapex)、托卡朋(Tasmar)、丙环定(Kemadrin)、苯海索(Artane)、和苯扎托品(Cogentin)；用于治疗严重抑郁的药剂，包括但不限于阿米替林(Elavil)、丙咪嗪(Tofranil)、地昔帕明(Norpramin)、去甲替林(Pamelor)、帕罗西汀(Paxil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、安非他酮(Wellbutrin)、依地普仑(Lexapro)、米氮平(Remeron)、文拉法辛(Effexor)、度洛西汀(Cymbalta)；用于治疗阿尔茨海默氏症的药剂，包括但不限于加兰他敏(Reminyl)、他克林(Cognex)、多奈哌齐(Aricept)、艾斯能(酒石酸，Exelon)、美金刚胺(Akatinol)、二氨丁氧偶氮吡啶(Neotropin)、司来吉兰(Eldepryl)、***(Estrogen)和氯碘喹啉(Cliquinol)；用于治疗痴呆的药剂，包括但不限于硫利达嗪(Mellaril)、氟哌啶醇(Haldol)、利培酮(Risperdal)、他克林(Cognex)、多奈哌齐(Aricept)、和艾斯能(酒石酸，Exelon)，用于治疗癫痫的药剂，包括但不限于苯妥英(Dilantin)、***(Luminal)、卡马西平(Tegretol)、双丙戊酸钠(Depakote)、丙戊酸(Depakene)、乙琥胺(Zarontin)、加巴喷丁(Neurontin)、巴比妥(Barbita)、***(Solfeton)和非尔氨酯(Felbatol)；用于治疗多发性硬化症的药剂，包括但不限于托特罗定(Detrol)、奥昔布宁(Ditropan XL)、羟考酮(OxyContin)、重组干扰素β-1b(Betaseron)、干扰素β-1a(Avonex)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、甲氨喋呤(Trexall)和格拉替雷(Copaxone)；用于治疗亨廷顿氏病的药剂，包括但不限于阿米替林(Elavil)、丙咪嗪(Tofranil)、地昔帕明(Norpramin)、去甲替林(Pamelor)、帕罗西汀(Paxil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、丁苯喹嗪(Nitoman)、氟哌啶醇(Haldol)、氯丙嗪(Thorazine)、硫利达嗪(Mellaril)、舒必利(Dogmatil)、喹硫平(Seroquel)、氯氮平(Clozaril)、和利培酮(Risperdal)；用于治疗糖尿病的药剂，包括但不限于PPAR配位体(例如激动剂、拮抗剂、如罗格列酮、曲格列酮和吡格列酮)、胰岛素促泌素(例如磺酰尿素药物，如格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲(Chlopropamide)、甲苯磺丁脲、和格列吡嗪、以及非磺酰基促泌素)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇、和伏格列波糖)、胰岛素致敏剂(例如PPAR-γ激动剂、如格列酮类(glitazones)；双胍类、PTP-1B抑制剂、DPP-IV抑制剂、和11β-HSD抑制剂)、降低肝糖输出的化合物(例如胰高血糖素拮抗剂和二甲双胍、如二甲双胍(Glucophage)和二甲双胍缓释片(Glucophage XR)、胰岛素和胰岛素衍生物(长效型和短效型剂型和胰岛素制剂)；和减肥药，包括但不限于β-3激动剂、CB-1激动剂、神经肽Y5抑制剂、睫状节神经细胞营养因子和衍生物(例如阿索开(Axokine))、食欲抑制剂(例如***)、和脂肪酶抑制剂(例如奥利司他)。
对本发明化合物的并用药物的给药形式没有特别的限制，只要本发明化合物在给药时与其并用药物组合即可。这些给药形式的实例如下：
(1)将本发明化合物与并用药物一起配制，以制得单一制剂而给药；
(2)本发明化合物与并用药物分别配制以获得两种制剂，两种制剂以相同给药途径同时给药；
(3)本发明化合物与并用药物分别配制以获得两种制剂，两种制剂通过相同的给药途径在不同时间给药；
(4)本发明化合物与并用药物分别配制以获得两种制剂，两种制剂通过不同的给药途径同时给药；
(5)本发明化合物与并用药物分别配制以获得两种制剂，两种制剂通过不同的给药途径在不同时间给药(例如先给予本发明组合物再给予并用药物，或以相反顺序给予)。这些给药形式在下文中总结，并且简称为本发明的联用剂。
当给与本发明的联用剂时，可同时给予并用药物和本发明的化合物，或者在给予并用药物后给予本发明的化合物，或者在给药本发明化合物之后再给予并用药物。当在不同时间给予时，时间差取决于给予的活性成分、剂型和给予方法。例如，当先给予并用药物时，可在并用药物给予后1分钟至3天内，优选在10分钟至1天内，更优选在15分钟至1小时内给予本发明的化合物。然而，如果先给予本发明化合物，则可在本发明化合物给予后1分钟至1天内，优选10分钟至6小时内，更优选15分钟至1小时内给予并用药物。
如果没有并用药物的副作用问题，则可设定任何剂量。并用药物的每日剂量取决于剂型、给予对象、给予途径、目标疾病、症状等。例如，在患有精神***症的患者(成人，体重60公斤)口服给药的情况下，通常每日剂量为约0.1-20mg/kg体重、优选约0.2-10mg/kg体重、更优选约0.5-10mg/kg体重，且该剂量优选每天给药一次或每天给药多次(例如3次)。
当本发明化合物与并用药物组合使用时，可考虑各个药物的相对作用而使各个剂量降低至安全范围内。
本发明的联用剂显示低毒性。例如，可根据已知的方法将本发明化合物或(和)前述并用药物与药学上可接受的载体进行组合制成药物组合物，例如片剂(包括糖衣片剂和膜衣片剂)、粉剂、颗粒剂、胶囊(包括软胶囊)、液体、注射溶液、栓剂、持续释放剂等。这些组合物可通过口或非口(例如局部、直肠和静脉途径)安全的给予。
可用于制造本发明联用剂的药学上可接受的载体可如同前述本发明的药物组合物中所使用的那些载体。
本发明联用剂中本发明化合物与并用药物的混合比例可根据给予对象、给予途径和疾病而适当的选择。
当组合两种或多种药物时，可依据适当的比例组合前述并用药物。
并用药物的剂量可根据临床使用剂量而适当的选择。此外，本发明化合物与并用药物的混合比例可依据给予对象、给予途径、目标疾病、症状、组合等而适当的选择。例如，如果给予对象是人，相对于1重量份的本发明化合物，可使用0.01-100重量份的并用药物。
例如，本发明联用剂中本发明化合物的含量根据配制药物剂型而异。通常，相对于整个制剂，本发明化合物的含量为约0.01-99.9wt％，优选约0.1-50wt％和更优选约0.5-20wt％。
本发明联用剂中并用药物的含量根据配制药物剂型而异。通常，相对于整个制剂，并用药物的含量为约0.01-99.9wt％，优选约0.1-50wt％和更优选约0.5-20wt％。
本发明联用剂中添加剂如载体的含量根据配制药物剂型而异。通常，相对于整个制剂，添加剂的含量为约1-99.99wt％，且优选为约10-90wt％。
当本发明化合物和并用药物分开配制时，可使用相同含量。
如上所述，由于剂量会随着各种条件而变动，因此低于前述剂量的剂量可能已经足够，或者可能需要给予高于上述范围的剂量。
实施例
本发明进一步参照下列参考例、具体实施方式、配制例和试验例详细说明。由于这些仅仅是示例，因此本发明并不受限于这些实施例，并且本发明可在不偏离本发明范畴的范围内进行改造。
在下列参考例和具体实施方式中，“室温”通常是指大约10℃-35℃。至于％、产率％是指mol/mol％，层析用的溶剂％是指体积％，而其它情况的％则指重量％。在质子NMR光谱中，数据中未记录因宽峰而无法识别的OH和NH质子。默克公司(Merck & Co.，Inc.)的Kiesselgel 60用于硅胶层析，而Fuji Silysia Chemical Ltd.的Chromatorex NH则用于碱性硅胶层析。
本文其它章节所使用的缩写具有如下含义。
s：单峰
d：双峰
dd：双双峰
dt：双三峰
t：三峰
tt：三三峰
td：三双峰
q：四峰
septet：七峰
m：多峰
br：宽峰
J：耦合常数
Hz：赫兹
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代-二甲基亚砜
1H-NMR：质子核磁共振
HPLC：高效液相色谱
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
NMP：N-甲基吡咯烷酮
HOBt：1-羟基苯并***
WSC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐
HATU：2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
DMTMM：4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉
Figure BDA0000095754580000881
氯化物n-水合物
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯
LC-MS：液相色谱/质谱
ESI：电喷雾离子化
CDI：1，1′-羰基二咪唑
dba：二苯亚甲基丙酮
DIBAL：氢化二异丁基铝
DME：1，2-二甲氧基乙烷
DPPA：二苯基磷酰基叠氮化物
HMPA：六甲基磷酸三酰胺
selectfluor：1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮阳离子(diazonia)双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
TMSCl：氯化三甲基硅烷
Xantphos：4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽
Rt：保留时间
所有试剂和溶剂为商业等级且不需要另外纯化即可使用。利用默克硅胶60(Merck silica gel 60)(230-400目)进行柱层析。使用吉尔森高通量纯化***(Gilson High through Put purification system)，通过制备型高效液相色谱(制备型HPLC)对化合物和/或中间体进行纯化。
柱是反相YMC CombiPrep Pro C18，S-5μm，19x50mm。使用梯度洗脱(流速20mL/分钟)，通常起始是5％乙腈/95％水然后渐进至100％乙腈，历时7分钟。所有溶剂均含有0.1％三氟乙酸(TFA)。
根据液相色谱/质谱(LCMS)方法来进行质谱分析。该方法使用WatersLC-MS***(Agilent HP1100 HPLC和Micromass ZMD质谱仪)作为LCMS仪器，使用CAPCELL PAK C18，UG120，S-3μm，1.5x35mm作为层析柱；且溶剂体系是5-95％梯度的溶于水中的乙腈，具有0.04％TFA，历时3.60分钟(流速0.5mL/分钟，分子量范围200-800；锥电压20V；柱温40℃)。所有质量以质子化母离子的质量记录。
参考例1
3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580000891
将3-(三氟甲基)苯胺(34.6g，215mmol)溶于浓盐酸(64mL)和水(64mL)的混合物中。在0℃下向所得混合物中滴加亚硝酸钠(16.6g，240mmol)的水(100mL)溶液。在0℃搅拌该混合物1小时。在室温下，向所得重氮盐溶液中滴加戊-2，4-二酮(22.0g，220mmol)和乙酸钠(52.5g，640mmol)在乙醇(225mL)和水(80mL)中的溶液。在室温下用机械搅拌器搅拌混合物18小时。过滤出橙色沉淀并用水(150mLx3)、50％乙醇水溶液(100mLx2)、和正己烷(100mL)洗涤，然后在50℃真空干燥5小时，得到呈橙色固体的52.7g(90％)3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.52(s，3H)，2.63(s，3H)，7.45-7.44(m，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.66(s，1H)，14.68(s，1H).LC-MS(MH+)273.10。
参考例2
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580000901
在120℃油浴中加热3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(4.3g，15.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(40mL)的混合物5小时。减压除去溶剂得到定量产率的呈黑色油状的3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(MH+)338.16.
参考例3
3-{[4-(三氟甲基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580000902
在0℃，向4-(三氟甲基)苯胺(1090mg，6.80mmol)在5mL水和5mL浓盐酸溶液中的溶液中滴加溶于4mL水中的亚硝酸钠(563mg，8.16mmol)，并在0℃搅拌混合物1小时。然后向反应混合物中滴加乙酸钠(1670mg，20.40mmol)和乙酰基丙酮(748mg，7.48mmol)在10mL乙醇和6mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1∶1)和己烷洗涤，并干燥得到3-{[4-(三氟甲基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(580mg，31％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.51(s，3H)，2.62(s，3H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，14.59(s，1H).
参考例4
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580000911
将3-{[4-(三氟甲基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(580mg，2.13mmol)溶于10mL的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
参考例5
3-[(3-氯苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580000912
在0℃，向3-氯苯胺(1000mg，7.87mmol)在5mL水和5mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于4mL水的亚硝酸钠(652mg，9.45mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中滴加乙酸钠(1936mg，23.61mmol)和乙酰基丙酮(866mg，8.66mmol)在10mL乙醇和6mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1∶1)和己烷洗涤，并干燥得到3-[(3-氯苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(450mg，24％)。
LCMS：m/z＝239[35Cl，M++H].
参考例6
1-(3-氯苯基)-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580000913
将3-[(3-氯苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(450mg，1.89mmol)溶解于10mL的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗1-(3-氯苯基)-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
参考例7
3-[(2-甲氧基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580000921
在0℃，向2-甲氧基苯胺(1000mg，8.13mmol)在10mL乙酸和2mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于4mL水的亚硝酸钠(673mg，9.76mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中滴加乙酸钠(2000mg，24.39mmol)和乙酰基丙酮(1057mg，10.57mmol)在10mL乙醇和6mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1∶1)和己烷洗涤，并干燥得到3-[(2-甲氧基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(1500mg，79％)。
LCMS：m/z＝235[M++H].
参考例8
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(2-甲氧基苯基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580000922
将3-[(2-甲氧基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(500mg，2.14mmol)溶解于10mL的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(2-甲氧基苯基)哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
参考例9
3-[(4-甲氧基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580000923
在0℃，向4-甲氧基苯胺(1000mg，8.13mmol)在10mL乙酸和2mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于4mL水的亚硝酸钠(673mg，9.76mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中滴加乙酸钠(2000mg，24.39mmol)和乙酰基丙酮(1057mg，10.57mmol)在10mL乙醇和6mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1∶1)和己烷洗涤，并干燥得到3-[(4-甲氧基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(950mg，50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.50(s，3H)，2.62(s，3H)，3.86(s，3H)，6.96-6.98(m，2H)，7.38-7.41(m，2H)，14.99(s，1H).
参考例10
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(4-甲氧基苯基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580000931
将3-[(4-甲氧基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(500mg，2.14mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(4-甲氧基苯基)哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
参考例11
3-[(3-氟苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580000932
在0℃，向3-氟苯胺(1000mg，9.00mmol)在5mL水和5mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于4mL水的亚硝酸钠(746mg，10.80mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中滴加乙酸钠(2220mg，27.00mmol)和乙酰基丙酮(990mg，9.90mmol)在10mL乙醇和6mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1∶1)和己烷洗涤，并干燥得到3-[(3-氟苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(650mg，33％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.50(s，3H)，2.62(s，3H)，6.90(dt，J＝2.4，8.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.21(td，J＝2.4，10.0Hz，1H)，7.34-7.39(m，1H)，14.61(s，1H).
参考例12
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(3-氟苯基)哒嗪-4(1H)-酮
将3-[(3-氟苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(650mg，2.93mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(3-氟苯基)哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
参考例13
3-[(2-氟苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
在0℃，向2-氟苯胺(1000mg，9.00mmol)在10mL乙酸和2mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于4mL水的亚硝酸钠(746mg，10.80mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中滴加乙酸钠(2220mg，27.00mmol)和乙酰基丙酮(990mg，9.90mmol)在10mL乙醇和6mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1∶1)和己烷洗涤，并干燥得到3-[(2-氟苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(1280mg，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.51(s，3H)，2.62(s，3H)，7.14-7.24(m，3H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，14.71(s，1H).
参考例14
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(2-氟苯基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580000943
将3-[(2-氟苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(600mg，2.70mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(2-氟苯基)哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
参考例15
3-[(4-氟苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580000951
在0℃，向4-氟苯胺(1000mg，9.00mmol)在10mL乙酸和2mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于4mL水的亚硝酸钠(746mg，10.80mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中滴加乙酸钠(2220mg，27.00mmol)和乙酰基丙酮(990mg，9.90mmol)在10mL乙醇和6mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1∶1)和己烷洗涤，并干燥得到3-[(4-氟苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(1200mg，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.49(s，3H)，2.61(s，3H)，7.09-7.15(m，2H)，7.37-7.41(m，2H)，14.85(s，1H).
参考例16
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(4-氟苯基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580000952
将3-[(4-氟苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(650mg，2.93mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(4-氟苯基)哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
参考例17
3-[(4-氯苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580000961
在0℃，向4-氯苯胺(1000mg，7.87mmol)在10mL乙酸和2mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于4mL水的亚硝酸钠(652mg，9.45mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中滴加乙酸钠(1936mg，23.61mmol)和乙酰基丙酮(1023mg，10.23mmol)在10mL乙醇和6mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1∶1)和己烷洗涤，并干燥得到3-[(4-氯苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(1680mg，90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.49(s，3H)，2.61(s，3H)，7.33-7.39(m，4H)，14.70(s，1H).
参考例18
1-(4-氯苯基)-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]哒嗪-4(1H)-酮
将3-[(4-氯苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(600mg，2.52mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗1-(4-氯苯基)-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
参考例19
3-[(2-甲基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580000963
在0℃，向2-甲基苯胺(1000mg，9.34mmol)在10mL乙酸和2mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于4mL水的亚硝酸钠(774mg，11.21mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中滴加乙酸钠(2299mg，28.04mmol)和乙酰基丙酮(1215mg，12.15mmol)在10mL乙醇和6mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1∶1)和己烷洗涤，并干燥得到3-[(2-甲基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(1000mg，49％)。LCMS：m/z＝219[M++H]。
参考例20
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(2-甲基苯基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580000971
将3-[(2-甲基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(1000mg，4.59mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(2-甲基苯基)哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
参考例21
3-[(3-甲基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580000972
在0℃，向3-甲基苯胺(1000mg，9.34mmol)在10mL乙酸和2mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于4mL水的亚硝酸钠(774mg，11.21mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中滴加乙酸钠(2299mg，28.04mmol)和乙酰基丙酮(1215mg，12.15mmol)在10mL乙醇和6mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1∶1)和己烷洗涤，并干燥得到3-[(3-甲基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(500mg，产率24％)。LCMS：m/z＝219[M++H]。
参考例22
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(3-甲基苯基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580000981
将3-[(3-甲基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(500mg，2.29mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(3-甲基苯基)哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
参考例23
3-[(3-甲氧基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580000982
在0℃，向3-甲氧基苯胺(1000mg，8.13mmol)在10mL乙酸和2mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于4mL水的亚硝酸钠(673mg，9.76mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中滴加乙酸钠(2000mg，24.39mmol)和乙酰基丙酮(1057mg，10.57mmol)在10mL乙醇和6mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1∶1)和己烷洗涤，并干燥得到3-[(3-甲氧基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(840mg，44％)。LCMS：m/z＝235[M++H]。
参考例24
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(3-甲氧基苯基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580000983
将3-[(3-甲氧基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(500mg，2.14mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(3-甲氧基苯基)哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
参考例25
3-{[2-(三氟甲基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580000991
在0℃，向2-(三氟甲基)苯胺(1.09g，6.80mmol)在5mL水和5mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于4mL水的亚硝酸钠(563mg，8.16mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中滴加乙酸钠(1.67g，20.40mmol)和乙酰基丙酮(748mg，7.48mmol)在10mL乙醇和6mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1∶1)和己烷洗涤，并干燥得到3-{[2-(三氟甲基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(634mg，33％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.52(s，3H)，2.63(s，3H)，7.24-7.29(m，1H)，7.60-7.66(m，2H)，7.96(8.4Hz，1H)，15.06(s，1H).
参考例26
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
将3-{[2-(三氟甲基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(634mg，2.33mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
参考例27
3-[(4-吗啉-4-基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001001
在0℃，向4-吗啉-4-基苯胺(1000mg，5.62mmol)在10mL乙酸和2mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于4mL水的亚硝酸钠(465mg，6.74mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中滴加乙酸钠(2764mg，33.71mmol)和乙酰基丙酮(730mg，7.30mmol)在10mL乙醇和6mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1∶1)和己烷洗涤，并干燥得到3-[(4-吗啉-4-基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(900mg，55％)。
LCMS：m/z＝290[M++H].
参考例28
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(4-吗啉-4-基苯基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001002
将3-[(4-吗啉-4-基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(900mg，3.11mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(4-吗啉-4-基苯基)哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
参考例29
3-(苯基亚肼基)戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001003
在0℃，向苯胺(2000mg，21.50mmol)在30mL乙酸和5mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于8mL水的亚硝酸钠(1780mg，25.80mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中滴加乙酸钠(5290mg，64.50mmol)和乙酰基丙酮(2795mg，27.95mmol)在20mL乙醇和12mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1∶1)和己烷洗涤，并干燥得到3-(苯基亚肼基)戊-2，4-二酮(2955mg，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.50(s，3H)，2.61(s，3H)，7.21(dd，J＝8.0，4.4Hz，1H)，7.41(d，J＝4.4Hz，4H)，14.74(s，1H).
参考例30
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-苯基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001011
将3-(苯基亚肼基)戊-2，4-二酮(470mg，2.30mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-苯基哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
粗产物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 2.84(s，3H)，3.11(s，3H)，5.50(br，1H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.46(m，1H)，7.57(t，J＝7.6Hz，2H)，7.70(d，J＝8.0Hz，2H)，8.81(d，J＝8.0Hz，1H).
参考例31
3-[(4-甲基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001012
在0℃，向4-甲基苯胺(1000mg，9.34mmol)在10mL乙酸和2mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于4mL水的亚硝酸钠(774mg，11.21mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中滴加乙酸钠(2299mg，28.04mmol)和乙酰基丙酮(1215mg，12.15mmol)在10mL乙醇和6mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1∶1)和己烷洗涤，并干燥得到3-[(4-甲基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(480mg，24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.36(s，3H)，2.49(s，3H)，2.60(s，3H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，14.82(s，1H).
参考例32
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(4-甲基苯基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001021
将3-[(4-甲基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(462mg，2.12mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(4-甲基苯基)哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
粗产物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 2.38(s，3H)，2.84(s，3H)，3.10(s，3H)，6.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，8.76(d，J＝8.0Hz，1H).
参考例33
3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001022
在0℃，向2-(二氟甲氧基)苯胺(1000mg，6.25mmol)在15mL乙酸和2.5mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于4mL水的亚硝酸钠，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中滴加乙酸钠(1538mg，18.75mmol)和乙酰基丙酮(812mg，8.12mmol)在10mL乙醇和6mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1∶1)和己烷洗涤，并干燥得到3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(1590mg，94％)。
LCMS：m/z＝271[M++H].
参考例34
1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001031
将3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(500mg，1.85mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
参考例35
3-{[3-(二氟甲氧基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001032
在0℃，向3-(二氟甲氧基)苯胺(1000mg，6.25mmol)在10mL乙酸和2mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于4mL水的亚硝酸钠(518mg，7.50mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中滴加乙酸钠(1538mg，18.75mmol)和乙酰基丙酮(812mg，8.12mmol)在10mL乙醇和6mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1∶1)和己烷洗涤，并干燥得到3-{[3-(二氟甲氧基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(1500mg，89％)。
LCMS：m/z＝271[M++H].
参考例36
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001033
将3-{[3-(二氟甲氧基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(800mg，2.96mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
参考例37
3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001041
在0℃，向4-(二氟甲氧基)苯胺(1000mg，6.25mmol)在10mL乙酸和2mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于4mL水的亚硝酸钠(518mg，7.50mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中滴加乙酸钠(1538mg，18.75mmol)和乙酰基丙酮(812mg，8.12mmol)在10mL乙醇和6mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1∶1)和己烷洗涤，并干燥得到3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]亚肼基}戊-2，4-酮(1400mg，产率82％)。
LCMS：m/z＝271[M++H].
参考例38
1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001042
将3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(600mg，2.22mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
参考例39
3-[(2-吗啉-4-基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001051
在0℃，向2-吗啉-4-基苯胺(1000mg，5.62mmol)在10mL乙酸和2mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于4mL水的亚硝酸钠(465mg，6.74mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中滴加乙酸钠(2764mg，33.71mmol)和乙酰基丙酮(730mg，7.30mmol)在10mL乙醇和6mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1∶1)和己烷洗涤，并干燥得到3-[(2-吗啉-4-基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(1000mg，62％)。
LCMS：m/z＝290[M++H].
参考例40
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(2-吗啉-4-基苯基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001052
将3-[(2-吗啉-4-基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(1000mg，2.46mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(2-吗啉-4-基苯基)哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
参考例41
3-(吡啶-3-基亚肼基)戊-2，4-二酮
在0℃，向3-氨基吡啶(564mg，6.00mmol)中加入4mL浓硫酸和1.2mL水，并在室温下搅拌该混合物直至其澄清。在0℃，向反应混合物中加入亚硝酸钠(414mg，6.00mmol)在水(1.2mL)中的溶液。搅拌该混合物数分钟(＞15分钟)。在0℃，将该重氮盐溶液倒入2，4-戊二酮(600mg，6.00mmol)和乙酸钾(18.0g，180mmol)的乙醇(120mL)溶液。在0℃搅拌该混合物30分钟和在室温搅拌该混合物30分钟。向反应混合物中加入120mL饱和Na2CO3水溶液。用二氯甲烷萃取该混合物，水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩得到3-(吡啶-3-基亚肼基)戊-2，4-二酮(242mg，产率20％)。
LCMS：m/z＝206[M++H].
参考例42
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-吡啶-3-基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001061
将3-(吡啶-3-基亚肼基)戊-2，4-二酮(200mg，0.98mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-吡啶-3-基哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
粗产物的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.90(s，3H)，3.15(s，3H)，5.64(d，J＝11.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.48(m，1H)，8.00-8.03(m，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，8.65-8.66(m，1H)，8.88(d，J＝2.8Hz，1H).
参考例43
3-(吡啶-4-基亚肼基)戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001062
在-6℃，将4-氨基吡啶(470mg，5.00mmol)加入3mL磷酸(85％)和2mL硝酸(65％)的溶液中。当混合物达到室温时，将其冷却至-6℃并用10分钟加入固体亚硝酸钠(350mg，5.00mmol)。向溶液中加入小冰片(50g)。在0℃，将混合物加入相应的2，4-戊二酮(500mg，5.00mmol)和乙酸钾(20g)在乙醇(250mL)中的悬浮液中。搅拌该溶液15分钟，加入250mL饱和Na2CO3水溶液，用二氯甲烷萃取，水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩得到3-(吡啶-4-基亚肼基)戊-2，4-二酮(149mg，产率14％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.52(s，3H)，2.62(s，3H)，7.27-7.29(m，2H)，8.59-8.61(m，2H)，14.23(s，1H).
参考例44
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-吡啶-4-基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001071
将3-(吡啶-4-基亚肼基)戊-2，4-二酮(120mg，0.58mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-吡啶-4-基哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
粗产物的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.92(s，3H)，3.16(s，3H)，5.56-5.58(m，1H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝4.8，1.6Hz，2H)，8.30(d，J＝8.0Hz，1H)，8.74(dd，J＝4.8，1.6Hz，2H).
参考例45
3-[(2-氯苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001072
在0℃，向2-氯苯胺(1000mg，7.87mmol)在10mL乙酸和2mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于4mL水的亚硝酸钠(652mg，9.45mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中滴加乙酸钠(1940mg，23.62mmol)和乙酰基丙酮(1024mg，10.24mmol)在10mL乙醇和6mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1∶1)和己烷洗涤，并干燥得到3-[(2-氯苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(860mg，46％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.52(s，3H)，2.64(s，3H)，7.11-7.15(m，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.42(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，14.88(s，1H).
参考例46
1-(2-氯苯基)-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001081
将3-[(2-氯苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(500mg，2.10mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗1-(2-氯苯基)-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
粗产物的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.90(s，3H)，3.12(s，3H)，5.56-5.59(m，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.52-7.57(m，2H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H).
参考例47
3-{[3-(甲基硫基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001082
在冰盐水浴中将3-(甲基硫基)苯胺(13.9g，100mmol)的盐酸(6N，100mL)溶液冷却并保持在-5℃-5℃之间，滴加亚硝酸钠(8.38g，121mmol)的水(25mL)溶液处理。将原位生成的重氮溶液(diazonium solution)快速加入到冷却至0℃以下的2，4-戊二酮(10.2g，102mmol)和乙酸钠(150g，183mmol)在乙醇(170mL)和水(60mL)的混合物中。在0℃搅拌30分钟后，过滤该悬浮液，用水(40mL)洗涤，并用甲苯蒸发，得到呈黄红色固体的3-{[3-(甲基硫基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(23.10g，92％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.43(s，6H)，2.47(s，3H)，7.04-7.06(m，1H)，7.31-7.36(m，2H)，7.46(s，1H)，13.80(br s，1H)；APCI MS m/z251[M+H]+.
参考例48
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[3-(甲基硫基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001091
将3-{[3-(甲基硫基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(14.9g，59.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(70mL)中的混合物在125℃搅拌2.5小时。之后，反应直接进行浓缩并接着溶于甲醇(80.0mL)中。浓缩后，粗产物经快速层析(硅胶，二氯甲烷至95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化，得到呈黄棕色固体的3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[3-(甲基硫基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(16.3g，87％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.54(s，3H)，2.83(s，3H)，3.09(s，3H)，5.23(br s，1H)，6.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.43-7.53(m，4H)，8.81(d，J＝8.0Hz，1H)；APCI MS m/z 316[M+H]+.
参考例49
1-[3-(甲基硫基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮和1-[3-(甲基硫基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001092
将3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[3-(甲基硫基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(3.69g，11.7mmol)在甲醇(80mL)中的混合物用苯肼(2.66g，24.6mmol)处理，所得混合物回流搅拌8小时。之后，反应直接进行浓缩以除去甲醇，然后溶解于二氯甲烷(100mL)中。用2N氯化氢(60mL)、水(60mL)、和盐水(60mL)清洗溶液。浓缩后，粗产物经快速层析(硅胶，二氯甲烷至95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化，得到呈白色固体的1-[3-(甲基硫基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮和1-[3-(甲基硫基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)哒嗪-4(1H)-酮(2.72g，65％)，区域异构体比例约1∶1。
2个异构体的1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(d，J＝7.9Hz，1H)，6.82-6.85(m，1H)，7.05(s，1H)，7.19-7.22(m，2H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.39(m，5H)，7.42(d，J＝7.1Hz，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.50-7.56(m，3H)，7.59(d，J＝9.3Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.82(d，J＝1.7Hz，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，2H)，8.59(d，J＝2.4Hz，1H)，8.84(d，J＝8.0Hz，1H)，8.89(d，J＝7.9Hz，1H)；APCI MS m/z 361[M+H]+.
参考例50
3-[(3-羟基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001101
用冰盐水浴冷却3-氨基苯酚(5.16g，47.3mmol)的四氟硼酸(30mL，50％在水中)溶液，并保持在-5℃-5℃之间，滴加亚硝酸钠(3.92g，56.8mmol)的水(18mL)溶液处理。将原位生成的重氮溶液快速加入2，4-戊二酮(4.73g，47.3mmol)和乙酸钠(100g，73.5mmol)在乙醇(80mL)和水(30mL)的混合物中。在0℃搅拌30分钟后，过滤该悬浮液，用水(70mL)洗涤，并用甲苯蒸发，得到呈砖红色固体的3-[(3-羟基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(5.85g，56％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.42(s，6H)，3.44(br s，1H)，6.58-6.60(m，1H)，6.90-6.93(m，1H)，6.99(d，J＝2.1Hz，1H)，7.15-7.18(m，1H)；ESI MS m/z 221[M+H]+.
参考例51
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(3-羟基苯基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001102
在100℃，搅拌3-[(3-羟基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(2.02g，9.18mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(20mL)中的混合物1小时。之后，反应直接进行浓缩并接着溶于甲醇(60mL)中。用硅胶蒸发后，粗产物经快速层析(硅胶，二氯甲烷至92∶8二氯甲烷/甲醇)纯化，得到呈棕红色固体的3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(3-羟基苯基)哒嗪-4(1H)-酮(1.72g，66％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.83(s，3H)，3.09(s，3H)，5.21-5.23(m，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79-6.82(m，1H)，7.08-7.11(m，2H)，7.33(t，J＝8.1Hz，1H)，8.74(d，J＝8.0Hz，1H)，9.93(s，1H)；ESI MS m/z 286[M+H]+.
参考例52
1-(3-羟基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001111
将3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(3-羟基苯基)哒嗪-4(1H)-酮(0.481g，1.69mmol)在甲醇(10mL)中的混合物用苯肼(0.462g，4.28mmol)处理，所得混合物回流搅拌14小时。之后，反应直接进行浓缩以除去甲醇，然后溶解于二氯甲烷(60mL)中。溶液用水(60mL)、和盐水(20mL)洗涤。经硅胶浓缩后，进行层析(硅胶，二氯甲烷-1∶19甲醇/二氯甲烷，得到呈棕黄色固体的1-(3-羟基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(0.360g，65％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 6.63(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(d，J＝9.0Hz，1H)，7.21-7.23(m，2H)，7.35-7.39(m，3H)，7.52-7.56(m，2H)，7.92(d，J＝7.9Hz，2H)，8.59(d，J＝2.3Hz，1H)，8.81(d，J＝7.8Hz，1H)，10.0(s，1H)；ESIMS m/z 331[M+H]+.
参考例53
3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-(3-硫基苯基)哒嗪-4(1H)-酮和3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1-(3-硫基苯基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001112
将1-[3-(甲基硫基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮和1-[3-(甲基硫基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)哒嗪-4(1H)-酮(0.300g，0.83mmol)以及叔丁基硫醇钠(0.295g，2.63mmol)的DMF(6mL)溶液在170℃于密闭管中加热2.5天。之后，使反应冷却到室温并用水(60mL)稀释。加入HCl水溶液(1N，2mL，2mmol)并用乙酸乙酯(2×80mL)萃取反应。合并的有机相用5％LiCl水溶液(100mL)和饱和NaCl水溶液(80mL)洗涤。将有机物干燥(MgSO4)并浓缩得到呈棕色胶状的标题化合物的混合物(0.325g)。反应产物的LCMS分析显示硫醇产物的2个异构体以≈1.5∶1的比例产生。粗产物未进行进一步的纯化或定性即用于后续的反应。
参考例54
1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮和1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001121
将3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-(3-硫基苯基)哒嗪-4(1H)-酮和3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1-(3-硫基苯基)哒嗪-4(1H)-酮(0.325g，0.94mmol)的粗混合物、2-氯苯并咪唑(0.195g，1.27mmol)、和碳酸钾(0.234g，1.70mmol)在N-甲基吡咯烷酮(8.0mL)中的溶液在170℃于密闭管中加热24小时。之后，使反应冷却到室温并用水(50mL)稀释。加入HCl水溶液(2N，0.800mL，1.60mmol)并用乙酸乙酯(3×60mL)萃取反应。合并的有机相用5％LiCl水溶液(100mL)和饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤。将有机物干燥(MgSO4)并浓缩得到棕色固体(0.312g)。粗产物未进行进一步的纯化或定性即用于后续的反应。
参考例55
3-氧代-2-{[3-(三氟甲基)苯基]亚肼基}丁酸甲酯
Figure BDA0000095754580001122
将3-(三氟甲基)苯胺(16.12g，100mmol)在6N HCl(100mL)中的浆液冷却至0℃，并滴加亚硝酸钠(8.33g，121mmol)的水(20mL)溶液处理。将所得淡黄色溶液倒入预冷却至0℃的乙酰乙酸甲酯(11.62g，100mmol)和乙酸钠(150g)在乙醇(170mL)中的浆液中。搅拌所得橙色浆液10分钟。之后，过滤收集产物，并用水(500mL)洗涤。将粗材料溶解于乙酸乙酯(250mL)中并干燥(MgSO4)。产物通过乙酸乙酯浓缩而结晶，得到19.997g(69％)的呈浅黄色结晶的3-氧代-2-{[3-(三氟甲基)苯基]亚肼基}丁酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)显示异构体混合物。主要异构体δppm2.62(s，3H)，3.90(s，3H)，7.37-7.45(m，1H)，7.46-7.54(m，1H)，7.58(s，1H)，7.67(s，1H)，14.76(br s，1H)；次要异构体δppm 2.52(s，3H)，3.93(s，3H)，7.37-7.45(m，1H)，7.46-7.54(m，2H)，7.56(s，1H)，12.81(br s，1H)；APCI MS m/z 289[C12H11F3N2O3+H]+.
参考例56
4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000095754580001131
将3-氧代-2-{[3-(三氟甲基)苯基]亚肼基}丁酸甲酯(15.20g，52.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(150mL)溶液回流加热2小时。之后，使反应冷却到室温并接着置于冰水浴上。过滤收集产物，得到呈淡黄色结晶的4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(13.7g，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 4.00(s，3H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61-7.76(m，2H)，7.76-7.91(m，2H)，8.28(d，J＝8.1Hz，1H)；APCI MS m/z 299[C13H9F3N2O3+H]+.
参考例57
4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-卡巴肼(carbohydrazine)
Figure BDA0000095754580001132
在120℃微波条件下加热4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(1.019g，3.42mmol)和单水合肼(0.3mL，6.19mmol)的乙醇(10mL)溶液10分钟。之后，使反应冷却到室温并过滤收集产物，用冷乙醇洗涤，得到呈亮橙色结晶的4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-卡巴肼(0.607g，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 4.34(d，J＝4.6Hz，2H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66-7.79(m，2H)，7.86-8.00(m，2H)，8.36(d，J＝7.8Hz，1H)，10.98(br s，1H)；APCI MS m/z 299[C12H9F3N4O2+H]+.
参考例58
4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0000095754580001141
在100℃微波加热条件下加热4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(1.007g，3.38mmol)的氨(7N于MeOH中，12mL，84mmol)溶液5分钟。之后，将反应冷却至室温并浓缩，得到黄色固体。经乙酸乙酯重结晶，得到0.613g(64％)呈无色结晶的4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 6.46(br s，1H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59-7.80(m，2H)，7.84-8.01(m，2H)，8.38(d，J＝7.8Hz，1H)，9.68(br s，1H)；APCI MS m/z 284[M+H]+.
参考例59
N-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0000095754580001142
在130℃微波加热条件下加热4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(0.54g，1.91mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(10mL)中的浆液15分钟。之后，将反应于冰水浴上冷却，通过过滤收集所得结晶，并用己烷洗涤，得到0.491g(76％)呈米白色结晶的N-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.16(s，3H)，3.22(s，3H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57-7.71(m，2H)，7.74-7.85(m，1H)，7.89(s，1H)，8.25(d，J＝8.1Hz，1H)，8.70(s，1H).
参考例60
4-氧代-N-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
将苯胺(0.360mL，3.95mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液于冰水浴上冷却，随后用三甲基铝(2M于甲苯中，2.0mL，4.0mmol)溶液处理。添加完毕后，让反应回温至室温并搅拌30分钟。此时添加4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(0.595g，2.00mmol)并回流加热反应18小时。之后，使反应冷却到室温并小心地用HCl水溶液(1N，5mL)淬灭。分离有机层，水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物经乙酸乙酯/己烷重结晶，得到0.214g(30％)呈黄色结晶的4-氧代-N-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 6.96(d，J＝7.7Hz，1H)，7.16(t，J＝7.4Hz，1H)，7.37(t，J＝7.9Hz，2H)，7.61-7.85(m，4H)，7.88-8.01(m，2H)，8.42(d，J＝7.8Hz，1H)，12.19(br s，1H)；APCI MS m/z 360[M+H]+；mp 181-182℃.
参考例61
3-[1H-苯并***-1-基(苯基亚氨基)甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001152
在微波加热条件下于80瓦功率加热4-氧代-N-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(0.153g，0.426mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]***(0.201g，1.69mmol)和亚硫酰氯(0.06mL，0.82mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液10分钟。之后，浓缩反应，粗产物经快速层析(硅胶，己烷至乙酸乙酯)纯化，得到0.114g(58％)呈淡红色固体的3-[1H-苯并***-1-基(苯基亚氨基)甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，其不经过进一步表征即使用。
参考例62
3-[(4-哌啶-1-基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001161
在-6℃，将4-哌啶-1-基苯胺(510mg，2.90mmol)加入3mL磷酸(85％)和2mL硝酸(65％)的溶液中。当混合物达到室温时，将其冷却至-6℃，并用10分钟加入固体亚硝酸钠(200mg，2.90mmol)。将小冰片(50g)加入溶液中。在0℃将混合物加入至相应的2，4-戊二酮(290mg，2.90mmol)和乙酸钾(20g)的乙醇(250mL)悬浮液中。搅拌该溶液15分钟，加入250mL饱和Na2CO3水溶液，用二氯甲烷萃取，水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩得到3-[(4-哌啶-1-基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(570mg，产率68％)。
LCMS：m/z＝288[M++H].
参考例63
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(4-哌啶-1-基苯基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001162
将3-[(4-哌啶-1-基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(570mg，1.99mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(4-哌啶-1-基苯基)哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
参考例64
3-[(4-环己基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001171
在0℃，向4-环己基苯胺(500mg，2.86mmol)在10mL乙酸和2mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于4mL水的亚硝酸钠(237mg，3.43mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中滴加乙酸钠(703mg，8.58mmol)和乙酰基丙酮(372mg，3.72mmol)在10mL乙醇和6mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1∶1)和己烷洗涤，并干燥得到3-[(4-环己基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(420mg，51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.24-1.27(m，2H)，1.38-1.43(m，4H)，1.85-1.87(m，4H)，2.49-2.52(m，4H)，2.60(s，3H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，14.81(s，1H).
参考例65
1-(4-环己基苯基)-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001172
将3-[(4-环己基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(406mg，1.42mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗1-(4-环己基苯基)-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
粗产物的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.25-1.28(m，2H)，1.39-1.44(m，4H)，1.86-1.88(m，4H)，2.52-2.54(m，1H)，2.90(s，3H)，3.13(s，3H)，5.62-5.64(m，1H)，6.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H).
参考例66
4-[2-(1-乙酰基-2-氧代亚丙基)肼基]苄腈
在-6℃，将4-氨基苄腈(500mg，4.24mmol)加入到3mL磷酸(85％)和2mL硝酸(65％)的溶液中。当混合物达到室温时，将其冷却至-6℃，并用10分钟加入固体亚硝酸钠(292mg，4.24mmol)。将小冰片(50g)加入溶液中。在0℃将混合物加入至相应的2，4-戊二酮(424mg，4.24mmol)和乙酸钾(20g)的乙醇(250mL)悬浮液中。搅拌该溶液15分钟，加入250mL饱和Na2CO3水溶液，用二氯甲烷萃取，水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩得到4-[2-(1-乙酰基-2-氧代亚丙基)肼基]苄腈(280mg，29％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.51(s，3H)，2.63(s，3H)，7.47(dd，J＝7.2，1.6Hz，2H)，7.70(dd，J＝7.2，1.6Hz，2H)，14.51(s，1H).
参考例67
4-{3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-4-氧代哒嗪-1(4H)-基}苄腈
Figure BDA0000095754580001182
将4-[2-(1-乙酰基-2-氧代亚丙基)肼基]苄腈(266mg，1.16mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗4-{3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-4-氧代哒嗪-1(4H)-基}苄腈，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
粗产物的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.96(s，3H)，3.20(s，3H)，6.13(d，J＝12.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(d，J＝12.0Hz，1H).
参考例68
3-{[4-(甲基磺酰基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001191
在-6℃，将4-(甲基磺酰基)苯胺(500mg，2.92mmol)加入3mL磷酸(85％)和2mL硝酸(65％)的溶液中。当混合物达到室温时，将其冷却至-6℃，并用10分钟加入固体亚硝酸钠(201mg，2.92mmol)。将小冰片(50g)加入溶液中。在0℃将混合物加入至相应的2，4-戊二酮(292mg，2.92mmol)和乙酸钾(20g)的乙醇(250mL)悬浮液中。搅拌该溶液15分钟，加入250mL饱和Na2CO3水溶液，用二氯甲烷萃取，水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩得到3-{[4-(甲基磺酰基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(780mg，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.52(s，3H)，2.63(s，3H)，3.08(s，3H)，7.54(dd，J＝7.2，2.0Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.2，2.0Hz，2H)，14.78(s，1H).
参考例69
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
将3-{[4-(甲基磺酰基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(500mg，1.77mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
参考例70
3-{[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001193
在-6℃，将4-(吗啉-4-基磺酰基)苯胺(300mg，1.24mmol)加入3mL磷酸(85％)和2mL硝酸(65％)的溶液中。当混合物达到室温时，将其冷却至-6℃，并用10分钟加入固体亚硝酸钠(85mg，1.24mmol)。将小冰片(50g)加入溶液中。在0℃将混合物加入至相应的2，4-戊二酮(124mg，1.24mmmol)和乙酸钾(20g)的乙醇(250mL)悬浮液中。搅拌该溶液15分钟，加入250mL Na2CO3饱和溶液，用二氯甲烷萃取，水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩得到3-{[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(375mg，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.53(s，3H)，2.64(s，3H)，3.03(t，J＝4.8Hz，4H)，3.76(t，J＝4.8Hz，4H)，7.54(dd，J＝7.2，2.0Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，14.56(s，1H).
参考例71
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001201
将3-{[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(300mg，0.85mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
参考例72
4-[2-(1-乙酰基-2-氧代亚丙基)肼基]苯甲酰胺
Figure BDA0000095754580001202
在-6℃，将4-氨基苯甲酰胺(1000mg，7.36mmol)加入6mL磷酸(85％)和4mL硝酸(65％)的溶液中。当混合物达到室温时，将其冷却至-6℃，并用10分钟加入固体亚硝酸钠(508mg，7.36mmol)。将小冰片(100g)加入溶液中。在0℃将混合物加入至相应的2，4-戊二酮(736mg，7.36mmol)和乙酸钾(40g)的乙醇(400mL)悬浮液中。搅拌该溶液15分钟，加入250mL饱和Na2CO3水溶液，用二氯甲烷萃取，水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩得到4-[2-(1-乙酰基-2-氧代亚丙基)肼基]苯甲酰胺(460mg，25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.52(s，3H)，2.62(s，3H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，14.62(s，1H).
参考例73
4-{3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-4-氧代哒嗪-1(4H)-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000095754580001211
将4-[2-(1-乙酰基-2-氧代亚丙基)肼基]苯甲酰胺(540mg，2.19mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，回流该混合物4小时，然后减压浓缩，得到粗4-{3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-4-氧代哒嗪-1(4H)-基}苯甲酰胺，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
粗产物的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.91(s，3H)，3.14(s，3H)，5.60-5.62(m，1H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，8.40(d，J＝9.2Hz，2H)，8.67(s，1H).
参考例74
3-氧代-2-{[3-(三氟甲基)苯基]亚肼基}戊酸甲酯
将3-(三氟甲基)苯胺(8.03g，50mmol)在6N HCl(50mL)中的浆液冷却至0℃，并用亚硝酸钠(4.10g，60mmol)的水(10mL)溶液滴加处理。将所得淡黄色溶液倒入预冷至0℃的丙酰基乙酸甲酯(6.50g，50mmol)和乙酸钠(24.00g，292mmol)的乙醇(80mL)悬浮液中。搅拌所得黄/橙色浆液30分钟。过滤收集产物并用水(100mL)洗涤。将粗材料溶解于乙酸乙酯(100mL)，并干燥(Na2SO4)。产物经乙酸乙酯浓缩而结晶，得到呈黄/橙色固体的(14.00g，93％)3-氧代-2-{[3-(三氟甲基)苯基]亚肼基}戊酸甲酯。
1H NMR(500MHz，CDCl3)显示异构体混合物。主要异构体δppm1.18(t，J＝7.5Hz，3H)，2.96(q，J＝7.5Hz，2H)，3.92(s，3H)，7.39-7.42(m，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.56(s，1H)，12.75(br s，1H)；次要异构体δppm 1.15(t，J＝7.5Hz，3H)，3.04(q，J＝7.5，2H)，3.90(s，3H)，7.39-7.42(m，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.67(s，1H)，14.76(br s，1H)；ESI MS m/z 303[M+H]+.
参考例75
5-甲基-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000095754580001221
将3-氧代-2-{[3-(三氟甲基)苯基]亚肼基}戊酸甲酯(4.00g，13.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(33mL)溶液回流加热2.5小时。之后，使反应冷却到室温并过滤收集所得固体，用少量己烷洗涤，得到呈淡黄色固体的5-甲基-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(3.55g，87％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.19(s，3H)，4.00(s，3H)，7.65-7.71(m，2H)，7.81-7.85(m，2H)，8.20(s，1H)；APCI MS m/z 313[M+H]+.
参考例76
N-甲氧基-N，5-二甲基-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0000095754580001222
在0℃，向N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.468g，4.8mmol)在二氯甲烷(5mL)的搅拌悬浮液中滴加三甲基铝(2.4mL，4.8mmol，2M的甲苯溶液)。加入后，于0℃搅拌该悬浮液10分钟，然后在室温搅拌30分钟，得到均匀的溶液。然后使烧瓶在冰浴中再冷却。在另一烧瓶中，将5-甲基-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(0.500g，1.6mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，逐滴添加并搅拌2小时。反应用水(5mL)和2N HCl水溶液(2mL)淬灭。分层，水层用二氯甲烷(2x10mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到呈黄色固体的N-甲氧基-N，5-二甲基-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(0.535g，98％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.18(s，3H)，3.41(s，3H)，3.68(s，3H)，7.63-7.70(m，2H)，7.80-7.90(m，2H)，8.21(s，1H)；APCI MS m/z 342[M+H]+.
参考例77
3-乙酰基-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001231
在-78℃，向N-甲氧基-N，5-二甲基-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(0.535g，1.6mmol)的THF(10mL)溶液中加入溴化甲基镁(1.1mL，3.2mmol，3M在二***中)。在该温度下搅拌反应1小时，然后用饱和氯化铵水溶液(5mL)及水(2mL)淬灭，同时缓慢回温至室温。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并分层。用乙酸乙酯(2x10mL)萃取水层，并用1N HCl水溶液(15mL)、盐水(15mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到呈浅黄色固体的3-乙酰基-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(0.463g，98％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.19(s，3H)，2.69(s，3H)，7.67-7.72(m，2H)，7.82-7.85(m，2H)，8.21(s，1H)；APCI MS m/z 297[M+H]+.
参考例78
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001232
将含有3-乙酰基-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(0.363g，1.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(2.5mL)的微波瓶于120℃加热20分钟。浓缩粗材料并经快速层析(硅胶，二氯甲烷-1∶9甲醇/二氯甲烷)纯化，得到呈橙色固体的3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(0.365g，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.18(s，3H)，2.92(s，3H)，3.14(s，3H)，5.69-5.82(m，1H)，7.63-7.65(m，2H)，7.83-7.87(m，3H)，8.20(s，1H)；APCI MSm/z 352[M+H]+.
参考例79
3-[3-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001241
在微波条件下加热3-乙酰基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(0.369g，1.30mmol)的N，N-二甲基乙酰胺二甲缩醛(3.5mL，18.3mmol)浆液5分钟。之后，使反应冷却至室温，并浓缩于硅胶。粗产物经柱层析(硅胶，二氯甲烷至90∶10二氯甲烷/甲醇)纯化，得到呈黄色泡沫状的3-[3-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(0.314g，68％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.71(s，3H)，3.07(br s，6H)，5.52(s，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59-7.69(m，2H)，7.76-7.85(m，1H)，7.87(s，1H)，8.21(d，J＝7.9Hz，1H)；APCI MS m/z 352[M+H]+.
参考例80
2-[(2-氟苯基)亚肼基]-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯
在0℃，将NaNO2(1.66g，24mmol)的H2O(5mL)溶液滴加到2-氟苯胺(1.93mL，20mmol)和6M HCl水溶液(20mL，120mmol)的混合物中。搅拌15分钟后，将所得水溶液加入到预冷于0℃的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(2.59mL，20mmol)和NaOAc(9.84g，120mmol)的MeOH(40mL)悬浮液中。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并减压浓缩。残留物经己烷/AcOEt重结晶，得到呈淡黄色结晶的标题化合物(5.03g，94％产率)：mp 121-126℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.51(3H，s)，3.94(3H，s)，4.68(2H，s)，7.08-7.25(3H，m)，7.63(1H，dt，J＝1.5，7.9Hz)，13.06(1H，br s).C12H13FN2O4的分析计算值：C，53.73；H，4.88；N，10.44.测定值：C，53.69；H，4.96；N，10.47.
参考例81
1-(2-氟苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000095754580001251
将2-[(2-氟苯基)亚肼基]-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(5.02g，18.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(35mL)溶液回流1小时。冷却至室温后，通过过滤收集沉淀，并用己烷/AcOEt(2/1)洗涤，得到呈米白色结晶的标题化合物(4.70g，90％产率)：mp 155-157℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm3.91(3H，s)，3.97(3H，s)，7.29-7.36(2H，m)，7.44-7.51(1H，m)，7.65(1H，dt，J＝1.9，7.9Hz)，7.77(1H，d，J＝2.3Hz).C13H11FN2O4的分析计算值：C，56.12；H，3.98；N，10.07.测定值：C，56.17；H，3.97；N，10.25.
参考例82
1-(2-氟苯基)-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
在0℃，Ar气氛下，向N，O-二甲基羟胺盐酸盐(4.74g，48.6mmol)和iPr2NEt(8.47mL，48.6mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中滴加AlMe3(1.8M的甲苯溶液，27mL，48.6mmol)。搅拌1小时后，滴加1-(2-氟苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(4.51g，16.2mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液，并在0℃搅拌该混合物1小时。将反应混合物倒入冰水，用1M HCl水溶液酸化，以NaCl饱和，并用乙酸乙酯萃取5次。合并的萃取物经MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经乙酸乙酯重结晶，得到呈无色结晶的标题化合物(3.23g，65％产率)：mp 152-154℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.39(3H，s)，3.71(3H，s)，3.91(3H，s)，7.25-7.33(2H，m)，7.41-7.48(1H，m)，7.65(1H，dt，J＝1.9，7.9Hz)，7.81(1H，d，J＝2.3Hz).C14H14FN3O4的分析计算值：C，54.72；H，4.59；N，13.67.测定值：C，54.85；H，4.54；N，13.86.
参考例83
3-乙酰基-1-(2-氟苯基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001261
在-78℃，将MeMgBr(1M的THF溶液，30mL，30mmol)滴加到1-(2-氟苯基)-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(3.20g，10.4mmol)的THF(30mL)溶液中。搅拌1小时后，反应混合物用1M HCl水溶液淬灭，以NaCl饱和，并用乙酸乙酯萃取5次。合并的萃取物经MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经乙酸乙酯重结晶，得到呈淡黄色结晶的标题化合物(2.32g，85％产率)：mp 154-156℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm2.69(3H，s)，3.91(3H，s)，7.27-7.38(2H，m)，7.45-7.53(1H，m)，7.65(1H，dt，J＝1.5，7.9Hz)，7.77(1H，d，J＝2.3Hz).C13H11FN2O3分析计算值：C，59.54；H，4.23；N，10.68.测定值：C，59.62；H，4.22；N，10.79.
参考例84
2-{[2-(二氟甲氧基)苯基]亚肼基}-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯
Figure BDA0000095754580001262
在0℃，将NaNO2(2.378g，34.5mmol)的H2O(10mL)溶液滴加到2-(二氟甲氧基)苯胺(3.59mL，28.7mmol)的6M HCl水溶液(28.7mL，172mmol)的溶液中。搅拌15分钟后，将所得水溶液加入到预冷于0℃的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(3.72mL，28.7mmol)和NaOAc(14.14g，172mmol)的MeOH(50mL)悬浮液中。过滤收集沉淀，用水洗涤，并溶解于AcOEt中。有机溶液用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物用己烷/AcOEt(3/1)洗涤，得到标题化合物(8.70g，96％产率)，呈黄色结晶：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.51(3H，s)，3.89(3H×0.5，s)，3.94(3H×0.5，s)，4.68(1H×0.5，s)，4.70(1H×0.5，s)，6.63(1H×0.5，t，J＝72.7Hz)，6.66(1H×0.5，t，J＝72.3Hz)，7.10-7.34(4H，m)，7.67(1H×0.5，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.90(1H×0.5，dd，J＝8.3，1.5Hz)，13.14(1H×0.5，s)，14.96(1H×0.5，brs).
参考例85
1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000095754580001271
将2-{[2-(二氟甲氧基)苯基]亚肼基}-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(8.70g，27.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(60mL)溶液回流3小时并在室温搅拌3天。过滤收集沉淀，并用己烷/AcOEt(3/1)洗涤，得到标题化合物(7.92g，88％产率)，呈黄色结晶：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.89(3H，s)，3.96(3H，s)，6.55(1H，d，J＝72.7Hz)，7.35-7.45(2H，m)，7.49-7.56(1H，m)，7.61(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.73(1H，s).
参考例86
1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0000095754580001272
在0℃，向N，O-二甲基羟胺盐酸盐(5.27g，54.0mmol)和iPr2NEt(9.40mL，54.0mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中滴加AlMe3(1.8M的甲苯溶液，30.0mL，54.0mmol)。在0℃搅拌1小时之后，滴加1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(5.87g，17.99mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液，并在0℃搅拌该混合物1小时。将反应混合物倒入冰水中并用AcOEt萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物用己烷/AcOEt(3/1)洗涤，得到标题化合物(4.79g，75％产率)，呈淡黄色结晶：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.38(3H，s)，3.68(3H，s)，3.89(3H，s)，6.52(1H，t，J＝72.6Hz)，7.37(2H，m)，7.46-7.53(1H，m)，7.62(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.76(1H，s).
参考例87
3-乙酰基-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001281
在-78℃，将MeMgBr(1M的THF溶液，40.4ml，40.4mmol)滴加到1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(4.79g，13.48mmol)的THF(500mL)溶液中。搅拌1小时后，反应混合物用1M HCl水溶液淬灭，并回温至室温。将反应混合物减压浓缩并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，己烷/AcOEt(1/1-0/1)洗脱，二异丙醚/AcOE重结晶，得到标题化合物(3.33g，80％产率)，呈无色结晶：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm2.68(3H，s)，3.89(3H，s)，6.55(1H，t，J＝72.7Hz)，7.36-7.45(2H，m)，7.50-7.57(1H，m)，7.61(1H，dd，J＝7.8，1.7Hz)，7.72(1H，s).
参考例88
1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
将3-乙酰基-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(3.70g，11.93mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(50mL)的混合物回流5小时，并在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(4.07g，93％产率)，呈黄色结晶：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.90(3H，s)，3.12(3H，br s)，3.87(3H，s)，5.87(1H，br s)，6.31-6.82(2H，m)，7.30-7.41(2H，m)，7.43-7.50(1H，m)，7.63(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，7.74(1H，s).
参考例89
4-甲氧基-3-氧代-2-{[3-(三氟甲基)苯基]亚肼基}丁酸甲酯
Figure BDA0000095754580001291
在0℃，将NaNO2(4.14g，60mmol)的H2O(15mL)溶液滴加到3-(三氟甲基)苯胺(6.24mL，50mmol)和6M HCl水溶液(50mL，300mmol)的混合物中。搅拌15分钟后，将所得水溶液加入到预冷于0℃的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(7.31mL，50mmol)和NaOAc(24.6g，300mmol)在EtOH(80mL)的悬浮液中。过滤收集沉淀，用水洗涤，并溶解于AcOEt中。有机溶剂用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经己烷/AcOEt结晶，得到标题化合物(14.0g，88％产率)，呈淡黄色结晶：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm3.51(3H×0.36，s)，3.52(3H×0.64，s)，3.90(3H×0.36，s)，3.94(3H×0.64，s)，4.68(2H×0.64，s)，4.70(2H×0.36，s)，7.41-7.59(3H+1H×0.64，m)，7.71(1H×0.36，s)，13.00(1H×0.64，s)，14.87(1H×0.36，s).
参考例90
5-甲氧基-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000095754580001292
将4-甲氧基-3-氧代-2-{[3-(三氟甲基)苯基]亚肼基}丁酸甲酯(14.0g，44mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(100mL)溶液回流4小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，并用己烷/AcOEt(3/1)洗涤，得到标题化合物(12.9g，89％产率)，呈米白色结晶：mp 169-170℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm3.98(3H，s)，3.99(3H，s)，7.66-7.74(2H，m)，7.83-7.89(2H，m)，7.95(1H，s).C14H11F3N2O4分析计算值：C，51.23；H，3.38；N，8.53.测定值：C，51.15；H，3.47N，8.60.
参考例91
N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0000095754580001301
在0℃、Ar气氛下，向N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.63g，27mmol)和iPr2NEt(4.70mL，27mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中滴加AlMe3(1.8M的甲苯溶液，15mL，27mmol)。搅拌1小时后，滴加5-甲氧基-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(2.95g，9mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液，并在0℃搅拌该混合物1小时。将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，并经己烷/AcOEt重结晶，得到标题化合物(2.15g，67％产率)，呈米白色结晶：mp 170-171℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm3.41(3H，s)，3.71(3H，s)，3.98(3H，s)，7.63-7.71(2H，m)，7.80-7.86(1H，m)，7.88(1H，s)，7.98(1H，s).C15H14F3N3O4分析计算值：C，50.42；H，3.95；N，11.76.测定值：C，50.48；H，4.07；N，11.66.
参考例92
3-乙酰基-5-甲氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001302
在-78℃，将MeMgBr(3M的二***溶液，4mL，12mmol)滴加至N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(2.09g，5.85mmol)的THF(50mL)溶液中。搅拌1小时后，反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，经AcOEt/MeOH(1/0-10/1)洗脱，并经己烷/AcOEt重结晶，得到标题化合物(1.44g，79％产率)，呈米白色结晶：mp 155-156℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.71(3H，s)，3.98(3H，s)，7.68-7.76(2H，m)，7.83-7.88(2H，m)，7.94(1H，s).C14H11F3N2O3分析计算值：C，53.85；H，3.55；N，8.97.测定值：C，53.79；H，3.59；N，9.02.
参考例93
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-5-甲氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001311
将3-乙酰基-5-甲氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(1.39g，4.45mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15mL)溶液回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩，并将残留物溶解于乙酸乙酯中。有机溶液用半-饱和盐水洗涤，并且用乙酸乙酯萃取该水溶液4次。合并的有机层经MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(1.46g，89％产率)，呈橙色结晶：mp 176-178℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm2.91(3H，s)，3.14(3H，s)，3.96(3H，s)，5.80(1H，d，J＝13.2Hz)，7.61-7.68(2H，m)，7.80(1H，br s)，7.84-7.90(2H，m)，7.96(1H，s).C17H16F3N3O3分析计算值：C，55.59；H，4.39；N，11.44.测定值：C，55.32；H，4.51；N，11.30.
参考例94
2-[(2-氟-4-碘苯基)亚肼基]-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯
在0℃，将NaNO2(1.66g，24mmol)的H2O(5mL)溶液滴加到2-氟-4-碘苯胺(4.74g，20mmol)和6M HCl水溶液(20mL，120mmol)的混合物中。搅拌15分钟后，将所得水溶液加入到预冷于0℃的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(2.59mL，20mmol)和NaOAc(9.84g，120mmol)在MeOH(40mL)的悬浮液中。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经己烷/AcOEt重结晶，得到标题化合物(6.29g，80％产率)，呈黄色结晶：mp 141-146℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.50(3H，s)，3.93(3H，s)，4.64(2H，s)，7.35(1H，t，J＝8.5Hz)，7.49-7.55(2H，m)，12.97(1H，br s).C12H12FIN2O4分析计算值：C，36.57；H，3.07；N，7.11.测定值：C，36.74；H，3.10；N，7.32.
参考例95
1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000095754580001321
将2-[(2-氟-4-碘苯基)亚肼基]-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(6.27g，15.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(60mL)溶液回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，并经MeOH重结晶，得到标题化合物(3.77g，59％产率)，呈米白色结晶：mp 160-162℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.90(3H，s)，3.97(3H，s)，7.36-7.41(1H，m)，7.64-7.70(2H，m)，7.73(1H，d，J＝2.6Hz).C13H10FIN2O4分析计算值：C，38.64；H，2.49；N，6.93.测定值：C，38.68；H，2.59；N，6.98.
参考例96
1-(2-氟-4-碘苯基)-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0000095754580001322
在0℃、Ar气氛下，向N，O-二甲基羟胺盐酸盐(8.78g，90mmol)和iPr2NEt(15.7mL，90mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中缓慢加入AlMe3(1.8M的甲苯溶液，50mL，90mmol)。搅拌1小时后，缓慢加入1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(12.1g，30mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液，并在0℃搅拌该混合物1小时。将反应混合物倒入冰水中，并分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(9.96g，77％产率)，呈白色无定形固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm3.39(3H，s)，3.70(3H，s)，3.90(3H，s)，7.39(1H，t，J＝8.1Hz)，7.63-7.67(2H，m)，7.77(1H，d，J＝2.3Hz).
参考例97
3-乙酰基-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001331
在-78℃，将MeMgBr(1M的THF溶液，70mL，70mmol)滴加到1-(2-氟-4-碘苯基)-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(9.96g，23mmol)的THF(250mL)溶液中。搅拌1小时后，反应混合物用1M HCl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，并经MeOH重结晶，得到标题化合物(2.05g，23％产率)，呈淡黄色结晶：mp 196-198℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.67(3H，s)，3.90(3H，s)，7.36-7.41(1H，m)，7.66-7.71(2H，m)，7.73(1H，d，J＝2.6Hz).C13H10FIN2O3分析计算值：C，40.23；H，2.60；N，7.22.测定值：40.25；H，2.87；N，7.28.
参考例98
5-(甲氧基甲基)-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000095754580001332
在0℃，将NaNO2(2.48g，36mmol)的H2O(10mL)溶液滴加到3-(三氟甲基)苯胺(3.75mL，30mmol)和6M HCl水溶液(30mL，180mmol)的混合物中。搅拌15分钟后，将所得水溶液加入到预冷于0℃的5-甲氧基-3-氧代戊酸甲酯(4.37mL，30mmol)和NaOAc(14.8g，180mmol)在EtOH(50mL)的悬浮液中。搅拌5分钟后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。
将残留物在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(50mL)中的溶液回流4小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，并经乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(7.13g，69％产率)，呈黄色固体：mp 138-140℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.53(3H，s)，4.00(3H，s)，4.49(2H，d，J＝1.5Hz)，7.65-7.73(2H，m)，7.82-7.85(1H，m)，7.89(1H，s)，8.38(1H，t，J＝1.5Hz).C15H13F3N2O4分析计算值：C，52.64；H，3.83；N，8.18.测定值：C，52.50；H，3.89；N，8.17.
参考例99
N-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-N-甲基-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0000095754580001341
在0℃、Ar气氛下，向N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.63g，27mmol)和iPr2NEt(4.70mL，27mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中滴加AlMe3(1.8M的甲苯溶液，15mL，27mmol)。搅拌1小时后，滴加5-(甲氧基甲基)-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(3.08g，9mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液，并在0℃搅拌该混合物1小时。将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，并经己烷/AcOEt重结晶，得到标题化合物(1.99g，60％产率)，呈米白色固体：mp 157-159℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm3.41(3H，s)，3.53(3H，s)，3.67(3H，s)，4.50(2H，d，J＝1.1Hz)，7.62-7.71(2H，m)，7.79-7.85(1H，m)，7.90(1H，s)，8.39(1H，t，J＝1.1Hz).C16H16F3N3O4分析计算值：C，51.75；H，4.34；N，11.32.测定值：C，51.77；H，4.25；N，11.24.
参考例100
3-乙酰基-5-(甲氧基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001342
在-78℃，将MeMgBr(1M的THF溶液，16mL，16mmol)滴加到N-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-N-甲基-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(1.95g，5.25mmol)的THF(50mL)溶液中。搅拌1小时后，反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，并经己烷/AcOEt重结晶，得到标题化合物(1.42g，83％产率)，呈淡黄色固体：mp141-143℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.68(3H，s)，3.54(3H，s)，4.50(2H，d，J＝1.5Hz)，7.66-7.74(2H，m)，7.81-7.87(1H，m)，7.89(1H，s)，8.38(1H，t，J＝1.5Hz).C15H13F3N2O3分析计算值：C，55.22；H，4.02；N，8.59.测定值：C，55.26；H，3.95；N，8.58.
参考例101
3-乙酰基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001351
将3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(5.00g，18.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.44mL，18.4mmol)在DMF(100mL)中的混合物加热至80℃4小时。混合物用1M HCl水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝50/50-0/100和EtOAc/MeOH＝100/0-80/20)，并经EtOAc/己烷研制，得到标题化合物(3.38g，65％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 2.55(3H，s)，6.75(1H，d，J＝8.0Hz)，7.78-7.88(2H，m)，8.06-8.16(2H，m)，8.96(1H，d，J＝8.2Hz).
参考例102
3-乙酰基-5-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
在室温下，向3-乙酰基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(1.00g，3.54mmol)的AcOH(3.5mL)溶液中加入Br2(0.181mL，3.54mmol)。室温下搅拌该混合物2小时。用水和NaHCO3水溶液稀释混合物，乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并经硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝50/50-0/100)得到标题化合物(332mg，26％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 2.57(3H，s)，7.79-7.91(2H，m)，8.09-8.17(1H，m)，8.22(1H，s)，9.58(1H，s).
参考例103
4-甲氧基-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
在0℃，向NaNO2(2.07g，30mmol)的H2O(10mL)溶液中滴加3-(三氟甲基)苯胺(3.12mL，25mmol)和6M HCl水溶液(25mL，150mmol)的混合物。搅拌15分钟后，将所得水溶液加入到预冷于0℃的1，3-丙酮二羧酸二甲酯(3.61mL，25mmol)和NaOAc(12.3g，150mmol)在EtOH(40mL)的悬浮液中。搅拌10分钟后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。
在室温，搅拌残留物和NaOMe(2.70g，50mmol)的MeOH(50mL)溶液30分钟。将反应混合物倒入1M HCl水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。
将残留物、MeI(3.11mL，50mmol)、和K2CO3(10.4g，75mmol)的DMF(50mL)的悬浮液在室温搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，己烷/AcOEt(1/1)洗脱，并经己烷/AcOEt重结晶，得到标题化合物(1.83g，22％产率)，呈淡黄色固体：mp 124-125℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.94(3H，s)，3.95(3H，s)，6.32(1H，s)，7.57-7.62(1H，m)，7.65-7.68(1H，m)，7.80-7.84(1H，m)，7.88(1H，s).C14H11F3N2O4分析计算值：C，51.23；H，3.38；N，8.53.测定值：C，51.29；H，3.40；N，8.52.
参考例104
N，4-二甲氧基-N-甲基-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0000095754580001371
在0℃、Ar气氛下，向N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.58g，16.2mmol)和iPr2NEt(2.82mL，16.2mmol)的CH2Cl2(13mL)溶液滴加AlMe3(1.8M甲苯溶液，9.0mL，16.2mmol)。搅拌1小时后，滴加4-甲氧基-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(1.77g，5.4mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液，并在0℃搅拌该混合物1小时。将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，己烷/AcOEt结晶，得到标题化合物(1.48g，83％产率)，呈白色固体：mp 127-129℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.37(3H，s)，3.64(3H，s)，3.91(3H，s)，6.30(1H，s)，7.55-7.60(1H，m)，7.62-7.65(1H，m)，7.82-7.86(1H，m)，7.88(1H，s).C15H14F3N3O4分析计算值：C，50.42；H，3.95；N，11.76.测定值：C，50.47；H，3.99；N，11.83.
参考例105
6-乙酰基-5-甲氧基-2-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0000095754580001372
在-78℃，将MeMgBr(1M的THF溶液，4mL，12mmol)滴加到N，4-二甲氧基-N-甲基-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺(1.43g，4mmol)的THF(15mL)溶液中。搅拌1小时后，反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，己烷/AcOEt(1/1)洗脱，并经己烷/AcOEt重结晶，得到标题化合物(566mg，45％产率)，呈白色固体：mp 136-138℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.57(3H，s)，3.93(3H，s)，6.31(1H，s)，7.63(1H，t，J＝7.9Hz)，7.69(1H，d，J＝7.9Hz)，7.84-7.88(1H，m)，7.91(1H，s).C14H11F3N2O3分析计算值：C，53.85；H，3.55；N，8.97.测定值：C，53.96；H，3.57；N.8.96.
参考例106
5-甲氧基-6-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0000095754580001381
将6-乙酰基-5-甲氧基-2-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮(540mg，1.73mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5mL)溶液回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。用乙酸乙酯稀释残留物，用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。
将残留物和苯肼(0.551mL，5.19mmol)的MeOH(5mL)溶液回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入1M HCl水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，己烷/AcOEt(1/1)洗脱，并经己烷/AcOEt重结晶，得到标题化合物(323mg，45％产率)，呈白色固体：mp 165-167℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm3.73(3H，s)，6.27(1H，s)，6.78(1H，d，J＝1.9Hz)，7.31-7.50(8H，m)，7.52-7.58(1H，m)，7.77(1H，d，J＝1.9Hz).LC-MS(ESI)m/z 413[M+H]+.C21H15F3N4O2分析计算值：C，61.17；H，3.67；N，13.59.测定值：C，61.12；H，3.72；N，13.54.
参考例107
4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸
Figure BDA0000095754580001382
在0℃，向4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(10.0g，33.5mmol)的MeOH(150mL)悬浮液中加入1M NaOH水溶液(50mL)。室温下搅拌混合物30分钟。在0℃，向悬浮液中加入1M HCl水溶液(50mL)。真空浓缩该混合物。过滤收集沉淀，用水洗涤并在50℃真空干燥，得到标题化合物(9.25g，97％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 7.02(1H，d，J＝7.7Hz)，7.81-7.96(2H，m)，8.06-8.21(2H，m)，9.16(1H，d，J＝7.7Hz).
参考例108
N-甲氧基-N-甲基-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0000095754580001391
将4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸(2.00g，7.04mmol)和CDI(1.26g，7.74mmol)在THF(20mL)中的混合物加热到40℃2小时。在室温下，向溶液中加入N-甲氧基甲胺盐酸盐(1.03g，10.6mmol)和i-PR2NEt(1.84mL，10.6mmol)。在室温下搅拌该溶液20小时。用水稀释混合物，乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并经硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝50/50-0/100和EtOAc/MeOH＝100/0-80/20)，得到粗标题化合物(2.40g)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.28(3H，s)，3.61(3H，s)，6.67(1H，d，J＝7.9Hz)，7.77-7.90(2H，m)，8.00-8.14(2H，m)，8.99(1H，d，J＝7.9Hz).
参考例109
3-丙酰基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
在-78℃、N2下，向N-甲氧基-N-甲基-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(1.20g，3.52mmol)的THF(20mL)溶液中加入EtMgBr(1.0M在THF中，7.04mL，7.04mmol)。在-78℃搅拌该混合物1小时。在-78℃用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。将混合物回温至室温，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并经硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝50/50-0/100)得到标题化合物(767mg，74％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 1.06(3H，t，J＝7.2Hz)，2.99(2H，q，J＝7.2Hz)，6.73(1H，d，J＝8.3Hz)，7.79-7.88(2H，m)，8.06-8.17(2H，m)，8.97(1H，d，J＝8.3Hz).
参考例110
4-溴-3-苯基-1H-吡唑
Figure BDA0000095754580001401
在室温搅拌3-苯基-1H-吡唑(4.08g，28.3mmol)和NBS(5.04g，28.3mmol)的DMF(40mL)溶液1小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经己烷/AcOEt重结晶，得到标题化合物(5.84g，93％产率)，呈白色固体：mp 114-116℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.39-7.50(3H，m)，7.64(1H，s)，7.77(2H，d，J＝6.8Hz)，10.73(1H，brs).
参考例111
4-溴-3-苯基-1-三苯甲基-1H-吡唑
Figure BDA0000095754580001402
在90℃，搅拌4-溴-3-苯基-1H-吡唑(6.13g，27.5mmol)、三苯甲基氯(15.3g，55.0mmol)、和K2CO3(11.4g，82.5mmol)在DMF(100mL)的悬浮液60小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩。残留物经己烷/THF重结晶，得到标题化合物(8.00g，63％产率)，呈白色固体：mp 181-183℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.16-7.22(6H，m)，7.28-7.41(13H，m)，7.87-7.91(2H，m).C28H21BrN2分析计算值：C，72.26；H，4.55；N，6.02.测定值：C，72.43；H，4.66；N，5.91.
参考例112
3-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001411
将4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸(5.00g，17.6mmol)、DPPA(5.67mL，26.4mmol)和Et3N(3.65mL，26.4mmol)在甲苯(35mL)的混合物加热至100℃2小时。在0℃，向该混合物中加入8M NaOH水溶液(22mL)。室温下搅拌混合物2小时，用盐水稀释，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残留物用EtOAc/i-Pr2O洗涤并过滤。真空浓缩滤液，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝50/50-0/100)，并用EtOAc/己烷洗涤，得到标题化合物(2.50g，56％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 6.17(1H，d，J＝7.5Hz)，6.52(2H，brs)，7.67-7.81(2H，m)，8.04(1H，d，J＝7.5Hz)，8.10(1H，s)，8.75(1H，d，J＝7.5Hz).
参考例113
3-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001412
在0℃，向DMF(18mL)中加入亚硝酸异戊酯(2.44mL，18.3mmol)和CuBr2(1.89g，8.46mmol)。在0℃，向混合物中滴加3-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(1.80g，7.05mmol)的DMF(7.2mL)溶液。在0℃搅拌混合物1小时然后在60℃搅拌3小时。混合物用盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，经硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝50/50-0/100)，和己烷研制，得到标题化合物(1.85g，82％产率)，呈白色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 6.64(1H，d，J＝7.7Hz)，7.78-7.87(2H，m)，8.01-8.07(1H，m)，8.08(1H，s)，9.00(1H，d，J＝7.7Hz).
参考例114
1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001421
在Ar下，将3-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(500mg，1.57mmol)、(三甲基甲硅烷基)乙炔(0.222mL，1.57mmol)、Et3N(0.329mL，2.36mmol)、CuI(4.5mg，0.0236mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(55.1mg，0.0785mmol)和PPh3(10.3mg，0.0393mmol)在THF(7.5mL)的混合物加热至40℃，并保持8小时。向悬浮液中加入(三甲基甲硅烷基)乙炔(0.111mL，0.785mmol)。在Ar下，将悬浮液加热至40℃并保持14小时。向悬浮液中加入(三甲基甲硅烷基)乙炔(0.0888mL，0.628mmol)。在Ar下，将悬浮液加热至40℃并保持96小时。混合物用盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并经硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝50/50-0/100)得到标题化合物(148mg，28％产率)，呈棕色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 0.26(9H，s)，6.64(1H，d，J＝7.9Hz)，7.75-7.92(2H，m)，8.00-8.15(2H，m)，8.90(1H，d，J＝8.3Hz).
参考例115
3-乙炔基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001422
将1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]哒嗪-4(1H)-酮(148mg，0.439mmol)在MeOH(3mL)和1M NaOH水溶液(5mL)中的混合物在0℃搅拌5分钟然后在室温搅拌2小时。在0℃，用1M HCl水溶液中和混合物。混合物用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并经硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝50/50-0/100)得到标题化合物(69mg，59％产率)，呈淡红色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 4.70(1H，s)，6.65(1H，d，J＝7.9Hz)，7.76-7.92(2H，m)，7.99-8.17(2H，m)，8.93(1H，d，J＝7.9Hz).
参考例116
3-(羟基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001431
在-78℃，向4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(2.00g，6.70mmol)的THF(134mL)溶液中加入DIBAL(1.5M在甲苯中，13.4mL，20.1mmol)。在-78℃搅拌溶液1小时，逐渐回温至室温，在室温搅拌18小时，在0℃用1M HCl水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并经硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝50/50-0/100和EtOAc/MeOH＝100/0-70/30)得到标题化合物(509mg，28％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，5.11-5.16(1H，m)，6.48(1H，d，J＝8.0Hz)，7.76-7.84(2H，m)，8.08-8.16(1H，m)，8.19(1H，s)，8.94(1H，d，J＝8.0Hz).
参考例117
4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲醛
Figure BDA0000095754580001432
在-78℃，向草酰氯(0.175mL，2.07mmol)的THF(7.5mL)溶液中加入DMSO(0.294mL，4.14mmol)。在-78℃，向悬浮液中加入3-(羟基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(509mg，1.88mmol)的THF(7.5mL)溶液。在-78℃搅拌悬浮液1小时。在-78℃，向混合物中加入Et3N(1.05mL，7.52mmol)。将混合物逐渐回温至室温，在室温搅拌18小时，用1M HCl水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并经硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝50/50-0/100和EtOAc/MeOH＝100/0-70/30)。在-78℃，向草酰氯(0.477mL，5.64mmol)的THF(19mL)溶液中加入DMSO(0.801mL，11.3mmol)。在-78℃，向悬浮液中加入上述残留物在THF(9.5mL)中的混合物。在-78℃，搅拌悬浮液2小时。在-78℃，向混合物中加入Et3N(3.14mL，22.6mmol)。将混合物逐渐回温至室温，在室温搅拌17小时，用1M HCl水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并经硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝50/50-0/100)得到标题化合物(257mg，51％产率)，呈黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 6.87(1H，d，J＝8.2Hz)，7.81-7.91(2H，m)，8.08-8.15(1H，m)，8.16(1H，s)，8.98(1H，d，J＝8.0Hz)，10.07(1H，s).
参考例118
5-甲氧基-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸
Figure BDA0000095754580001441
在0℃，向5-甲氧基-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(10.0g，30.5mmol)的MeOH(100mL)悬浮液中加入1M NaOH水溶液(61mL)。室温下搅拌混合物30分钟。在0℃，向该溶液中加入1M HCl水溶液(61mL)。真空浓缩该混合物。过滤收集沉淀，用水洗涤并在60℃真空干燥，得到标题化合物(8.78g，92％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.98(3H，s)，7.82-8.01(2H，m)，8.11-8.34(2H，m)，8.97(1H，s)，15.00(1H，brs).
参考例119
3-氨基-5-甲氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001451
将5-甲氧基-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸(6.00g，19.1mmol)、DPPA(6.16mL，28.6mmol)和Et3N(3.99mL，28.6mmol)的甲苯(60mL)的混合物加热至100℃保持2小时。在0℃，向该混合物中加入8MNaOH水溶液(23.8mL)。室温下搅拌混合物3小时。乙酸乙酯萃取，Na2SO4过滤、过滤并真空浓缩。残留物用EtOAc/i-Pr2O洗涤并过滤。真空浓缩滤液，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝50/50-0/100)，EtOAc/己烷重结晶，得到标题化合物(3.57g，66％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.83(3H，s)，6.31(2H，s)，7.64-7.79(2H，m)，8.13(2H，s)，8.64(1H，s).
参考例120
(2-苯基呋喃-3-基)硼酸
Figure BDA0000095754580001452
在-78℃，向3-溴-2-苯基呋喃(6.70g，30.0mmol)和B(Oi-Pr)3(10.4mL，45.0mmol)的THF(67mL)的混合物中加入n-BuLi(1.65M在己烷中，36.4mL，60mmol)。在-78℃搅拌该混合物30分钟，然后在0℃搅拌30分钟。在0℃混合物用1M HCl水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，并经EtOAc/己烷研制，得到标题化合物(2.23g，40％产率)，呈绿色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 6.64(1H，d，J＝1.4Hz)，7.21-7.45(3H，m)，7.69(1H，d，J＝1.6Hz)，8.00-8.08(2H，m).
参考例121
(2-苯基噻吩-3-基)硼酸
在-78℃，向3-溴-2-苯基噻吩(1.99g，8.32mmol)和B(Oi-Pr)3(1.81mL，12.5mmol)的THF(20mL)的混合物中加入n-BuLi(1.65M在己烷中，10.1mL，16.6mmol)。在-78℃搅拌该混合物30分钟，然后在0℃搅拌30分钟。在0℃混合物用1M HCl水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤，Na2SO4干燥过滤，真空浓缩并经硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝90/10-0/100)，得到标题化合物(87.4mg，5％产率)，呈白色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 7.19(1H，d，J＝4.9Hz)，7.27-7.44(3H，m)，7.46-7.58(3H，m)，8.06(2H，s).
参考例122
4-甲氧基-3-氧代-2-(吡啶-4-基亚肼基)丁酸甲酯
在-6℃，将4-氨基吡啶(3.6g，38mmol)加入磷酸(10mL，150mmol)和硝酸(5mL，78mmol)的混合物中。在-6℃，将亚硝酸钠(3.2g，46mmol)逐份加入混合物中，然后将碎冰(约25g)加入该溶液中。在-6℃搅拌10分钟后，在0℃将混合物倒入4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(5.0mL，38mmol)和乙酸钠(44g，540mmol)在MeOH(100mL)中的悬浮液。让混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残留固体用AcOEt/己烷(1/3)洗脱，得到标题化合物(1.8g，19％产率)，呈黄色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.48-3.53(3H，m)，3.89-3.95(3H，m)，4.64-4.69(2H，m)，7.17-7.34(2H，m)，8.54-8.60(2H，m)，12.65(1H，brs).
参考例123
5-甲氧基-4-氧代-1-吡啶-4-基-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
将4-甲氧基-3-氧代-2-(吡啶-4-基亚肼基)丁酸甲酯(18g，70mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(28mL，210mmol)的甲苯(210mL)混合物回流4小时。减压浓缩混合物，得到黑色结晶。用2-丙醇/AcOEt(1∶4)洗涤结晶，得到标题化合物(8.2g，45％产率)，呈淡黄色结晶：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.99(3H，s)，4.00(3H，s)，7.62(2H，dd，J＝4.5，1.5Hz)，8.01(1H，s)，8.79(2H，dd，J＝4.5，1.5Hz).
参考例124
5-甲氧基-4-氧代-1-吡啶-4-基-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸
向5-甲氧基-4-氧代-1-吡啶-4-基-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(0.50g，1.9mmol)的MeOH(10mL)和THF(10mL)溶液中加入1M NaOH水溶液(3.0mL，3.0mmol)，并在室温搅拌该混合物过夜。减压浓缩混合物。向残留物中加入1M HCl水溶液(3.1mL)。过滤收集形成的沉淀，用水洗涤并干燥得到标题化合物(0.47g，99％产率)，呈米白色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 3.98(3H，s)，7.97(2H，dd，J＝4.7，1.7Hz)，8.83(2H，dd，J＝4.7，1.7Hz)，8.92(1H，s)，14.63(1H，brs).
参考例125
N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1-吡啶-4-基-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0000095754580001473
向5-甲氧基-4-氧代-1-吡啶-4-基-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸(8.2g，33mmol)、HOBt(7.6g，50mmol)和WSC(9.5g，50mmol)的DMF(160mL)的混合物中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(6.5g，66mmol)和TEA(14mL，100mmol)，并在室温下搅拌混合物隔周末。减压浓缩混合物。残留物用水稀释、以K2CO3饱和，并用乙酸乙酯萃取(有三层)。最高有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。中间层用CH2Cl2(50mLx4)萃取，合并的萃取物用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。合并两部分的残留物，并经碱性硅胶层析(0/100-10/90MeOH/AcOEt)，得到标题化合物(9.6g，100％产率)，呈淡黄色油状：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.40(3H，s)，3.68(3H，s)，3.98(3H，s)，7.61(2H，dd，J＝4.8，1.5Hz)，8.08(1H，s)，8.73(2H，dd，J＝4.8，1.5Hz).
参考例126
3-乙酰基-5-甲氧基-1-吡啶-4-基哒嗪-4(1H)-酮
在-78℃，用15分钟时间，向N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1-吡啶-4-基-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(9.6g，33mmol)的THF(100mL)溶液中滴加1MMeMgBr的THF(66mL，66mmol)溶液。在-78℃搅拌1小时后，混合物用1M HCl水溶液(70mL)淬灭。将混合物回温至室温，用1M NaOH水溶液碱化，乙酸乙酯洗涤。水层用CH2Cl2(50mLx4)萃取。合并的萃取物用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(2.1g，26％产率)，呈黄色结晶：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.70(3H，s)，3.98(3H，s)，7.64(2H，dd，J＝4.7，1.6Hz)，8.04(1H，s)，8.79(2H，dd，J＝4.7，1.6Hz).
参考例127
5-甲氧基-4-氧代-1-喹啉-8-基-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000095754580001482
在0℃，向喹啉-8-胺(10.0g，69.4mmol)的6M HCl水溶液(69.4mL)的悬浮液中加入NaNO2(5.74g，83.2mmol)的水(13.9mL)溶液。在0℃，向4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(8.98mL，69.4mmol)和NaOAc(104g)在EtOH(118mL)的悬浮液中加入上述溶液。在0℃搅拌混合物10分针。过滤收集沉淀，用水和EtOAc洗涤，并干燥。在室温向该固体中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(255mL)。将混合物回流加热2.5小时，并冷却至室温。过滤收集沉淀，己烷洗涤并干燥，得到标题化合物(16.6g，77％产率)，呈灰色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.77(3H，s)，3.80(3H，s)，7.72(1H，dd，J＝8.5，4.0Hz)，7.81(1H，t，J＝7.9Hz)，8.09(1H，d，J＝7.2Hz)，8.25(1H，d，J＝8.3Hz)，8.58(1H，s)，8.65(1H，s)，8.97-9.04(1H，m).
参考例128
5-甲氧基-4-氧代-1-喹啉-8-基-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸
Figure BDA0000095754580001491
在0℃，向5-甲氧基-4-氧代-1-喹啉-8-基-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(5.00g，16.1mmol)的MeOH(64mL)的悬浮液中加入1M NaOH水溶液(64mL)和THF(64mL)。将混合物加热到80℃。将均匀混合物冷却至0℃。在0℃向混合物中加入1M HCl水溶液(64mL)。室温下搅拌混合物1小时并真空浓缩。过滤收集沉淀，用水洗涤并在60℃真空干燥，得到标题化合物(3.59g，75％产率)，呈颜色明亮的固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.86(3H，s)，7.73(1H，dd，J＝8.4，4.3Hz)，7.81-7.89(1H，m)，8.12(1H，dd，J＝7.4，1.4Hz)，8.30(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，8.61(1H，dd，J＝8.5，1.6Hz)，8.96-9.05(2H，m).
参考例129
3-氨基-5-甲氧基-1-喹啉-8-基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001492
将5-甲氧基-4-氧代-1-喹啉-8-基-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸(2.59g，8.71mmol)、DPPA(2.81mL，13.1mmol)和Et3N(1.82mL，13.1mmol)在甲苯(26mL)的混合物回流加热1小时。在室温，向该悬浮液中加入DMF(52mL)、DPPA(2.81mL，13.1mmol)和Et3N(1.82mL，13.1mmol)。将混合物加热至100℃并保持1.5小时。在0℃，向混合物中加入8M NaOH水溶液(10.9mL)。室温下搅拌混合物1.5小时，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝50/50-0/100和EtOAc/MeOH＝100/0-80/20)和硅胶柱层析纯化(EtOAc/MeOH＝100/0-50/50)，并经EtOAc/己烷研制，得到标题化合物(479mg，20％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.75(3H，s)，6.11(2H，s)，7.67(1H，dd，J＝8.5，4.4Hz)，7.72-7.80(1H，m)，7.99(1H，dd，J＝7.6，1.5Hz)，8.12(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，8.48-8.61(2H，m)，8.99(1H，dd，J＝4.4，1.7Hz).
参考例130
3-溴-5-甲氧基-1-喹啉-8-基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001501
在0℃，向DMF(3mL)中加入亚硝酸异戊酯(0.387mL，2.91mmol)和CuBr2(299mg，1.34mmol)。在0℃，向该混合物中加入3-氨基-5-甲氧基-1-喹啉-8-基哒嗪-4(1H)-酮(300mg，1.12mmol)的DMF(3mL)溶液。将混合物在0℃搅拌1小时，并在60℃搅拌2.5小时。用水稀释混合物，乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝50/50-0/100和EtOAc/MeOH＝100/0-70/30)，并经EtOAc/己烷研制，得到标题化合物(148mg，41％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.78(3H，s)，7.72(1H，dd，J＝8.3，4.2Hz)，7.82(1H，t，J＝8.0Hz)，8.10(1H，d，J＝7.2Hz)，8.25(1H，d，J＝8.3Hz)，8.59(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.73(1H，s)，9.01(1H，dd，J＝4.2，1.5Hz).
参考例131
(1-苯基-1H-吡唑-5-基)硼酸
Figure BDA0000095754580001511
在-78℃，N2下，向1-苯基-1H-吡唑(12.8g，88.9mmol)的THF(355mL)溶液中滴加n-BuLi(1.63M的己烷溶液，57.2mL，93.3mmol)。在-78℃搅拌该混合物1小时。在-78℃，向混合物中加入B(Oi-Pr)3(82.0mL，355mmol)。在-78℃搅拌该混合物1小时。在-78℃，逐渐回温至室温并在室温搅拌过夜。用1M HCl水溶液调节混合物的pH至5。真空浓缩该混合物，乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并用MeOH/EtOAc/己烷结晶，得到标题化合物(12.6g，76％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 6.73(1H，brs)，7.28-7.39(1H，m)，7.39-7.54(4H，m)，7.66(1H，s).
参考例132
1-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
Figure BDA0000095754580001512
在室温向(1-苯基-1H-吡唑-5-基)硼酸(8.57g，45.6mmol)的甲苯(86mL)混合物中加入频哪醇(5.39g，45.6mmol)。将混合物加热至40℃，保持2天。真空浓缩混合物并用己烷研制，得到标题化合物(7.93g，64％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 1.23(12H，s)，6.84(1H，s)，7.34-7.59(5H，m)，7.75(1H，d，J＝1.9Hz)
参考例133
1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000095754580001513
在0℃，将亚硝酸钠(1.4g，21mmol)的H2O(10mL)溶液滴加到2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-胺(3.0g，17mmol)的6M HCl水溶液(18mL，108mmol)的溶液中。在0℃搅拌15分钟后，将混合物加入预冷于0℃的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(2.2mL，17mmol)和乙酸钠(9.0g，110mmol)的MeOH(40mL)悬浮液。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。
将残留物的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(20mL，150mmol)溶液回流3小时。减压浓缩混合物。残留物固体用AcOEt/己烷(1/3)洗涤，得到标题化合物(4.1g，71％产率)，呈橙色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm3.96(3H，s)，3.99(3H，s)，7.15(1H，dd，J＝8.0，1.1Hz)，7.23-7.30(1H，m)，7.56(1H，dd，J＝8.5，1.1Hz)，8.01(1H，s).
参考例134
1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸
向1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(4.1g，12mmol)的THF(100mL)和MeOH(50mL)溶液中加入1M NaOH水溶液(18mL，18mmol)，并在室温下搅拌混合物1小时。减压浓缩混合物，并用1M HCl水溶液酸化。混合物用乙酸乙酯稀释，水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(3.8g，97％产率)，呈黄色无定形固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 4.06(3H，s)，7.22-7.26(1H，m)，7.34(1H，t，J＝8.3Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，8.29(1H，s).
参考例135
1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0000095754580001531
向1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸(3.8g，12mmol)、HOBt(2.7g，17mmol)和WSC(3.4g，17mmol)的DMF(50mL)混合物中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.3g，23mmol)和Et3N(4.9mL，35mmol)，并在室温搅拌混合物过夜。用水(200mL)稀释该混合物，并用(250mLx2)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到橙色结晶。用AcOEt/己烷(1/4)洗涤结晶，得到标题化合物(2.7g，62％产率)，呈淡黄色结晶：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.41(3H，s)，3.71(3H，s)，3.96(3H，s)，7.12(1H，dd，J＝7.9，1.1Hz)，7.23(1H，d，J＝8.7Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.7，1.1Hz)，8.06(1H，s).
参考例136
3-乙酰基-1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001532
在-78℃，用15分钟向1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(2.7g，7.2mmol)的THF(70mL)溶液中滴加1M MeMgBr的THF溶液(14mL，14mmol)。在-78℃搅拌1小时后，混合物用1M HCl水溶液(30mL)淬灭。让混合物回温至室温，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(2.3g，99％产率)，呈黄色结晶：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.69(3H，s)，3.95(3H，s)，7.17(1H，dd，J＝7.9，1.1Hz)，7.26-7.32(1H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.7，1.1Hz)，8.00(1H，s).
参考例137
1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001541
将3-乙酰基-1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(2.3g，7.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(75mL)溶液回流3小时。减压浓缩混合物。棕色结晶用AcOEt/己烷(1/1)洗涤，得到标题化合物(2.0g，74％产率)，呈黄色结晶：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm2.91(3H，s)，3.14(3H，s)，3.94(3H，s)，5.78(1H，d，J＝11.7Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，7.23(1H，t，J＝8.3Hz)，7.63(1H，d，J＝8.7Hz)，7.79(1H，brs)，8.03(1H，s).
参考例138
4-(苄氧基)-2-氟苯胺
Figure BDA0000095754580001542
将3-氟-4-硝基苯酚(6.28g，40mmol)、溴甲苯(5.00mL，42mmol)、和K2CO3(6.63g，48mmol)的丙酮(80mL)悬浮液回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经己烷/AcOEt重结晶，得到4-(苄氧基)-2-氟-1-硝基苯(16.0g，92％产率)，呈淡黄色固体。
在室温将Na2S2O4(34.8g，200mmol)的H2O(200mL)溶液加入4-(苄氧基)-2-氟-1-硝基苯(16.0g，64.7mmol)、THF(150mL)、和EtOH(150mL)的混合物中，在室温搅拌混合物30分钟。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，己烷/AcOEt(1/1)洗脱，得到标题化合物(5.84g，42％产率)，呈浅棕色油状：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.42(2H，brs)，4.97(2H，s)，6.60(1H，ddd，J＝1.1，2.6，8.7Hz)，6.67-6.74(2H，m)，7.28-7.43(5H，m).
参考例139
2-{[4-(苄氧基)-2-氟苯基]亚肼基}-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯
Figure BDA0000095754580001551
在0℃将NaNO2(2.07g，30mmol)的H2O(5mL)溶液滴加到4-(苄氧基)-2-氟苯胺(5.43g，25mmol)和6M HCl水溶液(25mL，150mmol)的混合物中。搅拌15分钟后，将所得水溶液加入到预冷于0℃的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(3.24mL，24mmol)和NaOAc(12.3g，150mmol)的MeOH(50mL)悬浮液中。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经己烷/AcOEt重结晶，得到标题化合物(8.48g，91％产率)，呈黄色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.500(3H×0.46，s)，3.502(3H×0.54，s)，3.88(3H×0.54，s)，3.92(3H×0.46，s)，4.65(2H×0.46，s)，4.68(2H×0.54，s)，5.06(2H×0.54，s)，5.07(2H×0.46，s)，6.75-6.86(2H，m)，7.32-7.44(5H，m)，7.53(1H×0.46，t，J＝9.0Hz)，7.76(1H×0.54，t，J＝9.0Hz)，13.12(1H×0.46，brs)，15.13(1H×0.54，brs).
参考例140
1-[4-(苄氧基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000095754580001552
将2-{[4-(苄氧基)-2-氟苯基]亚肼基}-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(8.46g，22.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(80mL)溶液回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩.残留物用乙酸乙酯稀释，水和盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，THF洗脱并经己烷/THF重结晶，得到标题化合物(8.12g，93％产率)，呈白色固体：mp 143-144℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.89(3H，s)，3.96(3H，s)，5.12(2H，s)，6.83-6.91(2H，m)，7.33-7.44(5H，m)，7.48-7.54(1H，m)，7.69(1H，d，J＝2.3Hz).C20H17FN2O5分析计算值：C，62.50；H，4.46；N，7.29.测定值：C，62.40；H，4.59；N，7.26.
参考例141
1-[4-(苄氧基)-2-氟苯基]-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0000095754580001561
在0℃、Ar气氛下，向N，O-二甲基羟胺盐酸盐(5.27g，54mmol)和iPr2NEt(9.41mL，54mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中缓慢加入AlMe3(1.8M的甲苯溶液，30mL，54mmol)。搅拌1小时后，缓慢加入1-[4-(苄氧基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(8.07g，21mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液，并在0℃搅拌该混合物1小时。将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(7.79g，90％产率)，呈淡黄色无定形固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.38(3H，s)，3.70(3H，s)，3.89(3H，s)，5.11(2H，s)，6.82-6.91(2H，m)，7.33-7.45(5H，m)，7.48-7.55(1H，m)，7.73(1H，d，J＝1.9Hz).
参考例142
3-乙酰基-1-[4-(苄氧基)-2-氟苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001562
在-78℃，将MeMgBr(1M的THF溶液，56.4mL，56.4mmol)滴加到1-[4-(苄氧基)-2-氟苯基]-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(7.77g，18.8mmol)的THF(120mL)溶液中。搅拌1小时后，反应混合物用1M HCl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，己烷/AcOEt结晶，得到标题化合物(5.86g，85％产率)，呈淡黄色固体：mp 101-103℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.67(3H，s)，3.89(3H，s)，5.13(2H，s)，6.84-6.93(2H，m)，7.34-7.44(5H，m)，7.48-7.55(1H，m)，7.69(1H，d，J＝2.3Hz).分析计算值C20H17FN2O4：C，65.21；H，4.65；N，7.60.测定值：C，65.37；H，4.68；N，7.47.
参考例143
2-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺
Figure BDA0000095754580001571
在100℃、氮气氛下搅拌4-溴-3-氟(三氟甲氧基)苯(6.6g，26mmol)、二苯甲酮亚胺(6.4mL，38mmol)、Pd2(dba)3(0.58g，0.64mmol)、Xantphos(1.5g，2.6mmol)和叔丁醇钠(3.7g，38mmol)的1，4-二
Figure BDA0000095754580001572
烷(120mL)混合物5小时。室温搅拌过夜后，减压浓缩混合物。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶层析(0/100-5/95AcOEt/己烷)得到黄色油状物。将残留的油状物溶解于THF(150mL)，并将1M HCl水溶液(50mL)加入混合物中。室温搅拌1小时后，混合物用8M NaOH水溶液碱化，并用二***萃取。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶层析(0/100-5/95 AcOEt/己烷)得到标题化合物(4.2g，85％产率)，呈淡黄色油状：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 5.36(2H，s)，6.75-6.85(1H，m)，6.89-6.94(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝11.7，2.3Hz).
参考例144
2-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]亚肼基}-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯
Figure BDA0000095754580001573
在0℃，将亚硝酸钠(1.9g，28mmol)的H2O(10mL)溶液滴加到2-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺(4.6g，24mmol)的6M HCl(24mL，144mmol)溶液中。在0℃搅拌15分钟后，将混合物加入到预冷于0℃的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(3.1mL，24mmol)和乙酸钠(12g，144mmol)的MeOH(50mL)悬浮液中。过滤收集形成的沉淀，用水洗涤并减压干燥，得到标题化合物(4.8g，58％产率)，呈黄色结晶：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.51(3H，s)，3.94(3H，s)，4.65(2H，s)，7.06-7.14(2H，m)，7.59-7.68(1H，m)，12.98(1H，brs).
参考例145
1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000095754580001581
将2-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]亚肼基}-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(3.8g，11mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二异丙缩醛(9.5mL，54mmol)的甲苯(60mL)溶液回流5小时。减压浓缩混合物。残留物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶层析(10/90-100/0 AcOEt/己烷)得到标题化合物(3.4g，86％产率)，呈淡黄色结晶：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.91(3H，s)，3.97(3H，s)，7.17-7.25(2H，m)，7.68-7.76(2H，m).
参考例146
1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸
Figure BDA0000095754580001582
向1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(3.4g，9.3mmol)的THF(150mL)溶液中加入1M NaOH水溶液(14mL，14mmol)，并室温下搅拌混合物30分钟。用1M HCl水溶液酸化混合物，并减压浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释，水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(3.2g，97％产率)，呈淡黄色无定形固体：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 3.88(3H，s)，7.52-7.59(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝10.8，2.5Hz)，7.97(1H，t，J＝8.7Hz)，8.91(1H，d，J＝1.1Hz)，14.83(1H，brs).
参考例147
3-乙酰基-1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
向1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸(3.8g，11mmol)、HOBt(2.5g，16mmol)和WSC(3.1g，16mmol)的DMF(50mL)混合物中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.1g，22mmol)和Et3N(4.5mL，32mmol)，并在室温搅拌混合物过夜。混合物用水(200mL)稀释并用AcOEt(250mLx2)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。
在-78℃，用15分钟向残留物的THF(100mL)溶液中滴加置于THF(18mL，18mmol)中的1M MeMgBr。在-78℃搅拌1小时后，混合物用1M HCl水溶液(50mL)淬灭。让混合物回温至室温，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(2.8g，75％产率)呈黄色油状：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.68(3H，s)，3.91(3H，s)，7.18-7.25(2H，m)，7.69-7.77(2H，m).
参考例148
2-[(3-溴-2-氟苯基)亚肼基]-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯
Figure BDA0000095754580001592
在0℃，向(3-溴-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(7.23g，24.9mmol)的EtOAc(125mL)溶液中加入4M HCl/EtOAc(62mL)。室温下搅拌混合物12小时并真空浓缩。残留物用6M HCl水溶液(62mL)稀释。在0℃，向悬浮液中加入NaNO2(2.06g，29.9mmol)的水(5mL)溶液。在0℃，向4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(3.22mL，24.9mmol)和NaOAc(92.9g)的EtOH(84mL)悬浮液中加入上述混合物。在0℃搅拌混合物20分钟。过滤收集沉淀，EtOAc稀释，NaHCO3水溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(5.36g，62％产率)，呈棕色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm3.30(3H，s)，3.75-3.94(3H，m)，4.56-4.71(2H，m)，7.15-7.34(1H，m)，7.37-7.59(1H，m)，7.63-7.80(1H，m)，12.26(1H，s).
参考例149
1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
将2-[(3-溴-2-氟苯基)亚肼基]-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(5.36g，15.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(54mL)中的混合物回流加热2小时并冷却至0℃。过滤收集沉淀，己烷洗涤并干燥，得到标题化合物(4.16g，75％产率)，呈棕色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，7.40(1H，td，J＝8.1，1.1Hz)，7.75-7.84(1H，m)，7.94(1H，ddd，J＝8.1，6.4，1.7Hz)，8.60(1H，d，J＝1.9Hz).
参考例150
1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸
Figure BDA0000095754580001602
在0℃，向1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(4.16g，11.7mmol)的MeOH(46mL)悬浮液中加入1M NaOH水溶液(23mL)。室温下搅拌混合物1小时。在0℃，向该溶液中加入1M HCl水溶液(23mL)。真空浓缩该混合物。过滤收集沉淀，用水洗涤并在50℃真空干燥，得到标题化合物(3.76g，94％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.87(3H，s)，7.43(1H，td，J＝8.1，1.5Hz)，7.76-7.85(1H，m)，7.98(1H，ddd，J＝8.0，6.5，1.3Hz)，8.86(1H，s)，14.84(1H，brs).
参考例151
1-(3-溴-2-氟苯基)-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0000095754580001611
将1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸(3.76g，11.0mmol)和CDI(1.95g，12.1mmol)在THF(38mL)的混合物加热到40℃，保持2小时。在室温向该溶液中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.60g，16.4mmol)和i-PR2NEt(2.86mL，16.4mmol)。室温下搅拌混合物18小时。用水和1MHCl水溶液稀释混合物，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并经碱性硅胶柱层析纯化(EtOAc/MeOH＝100/0-80/20)得到标题化合物(4.22g，＞99％产率)，呈白色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.25(3H，s)，3.58(3H，s)，3.80(3H，s)，7.39(1H，td，J＝8.1，1.5Hz)，7.78(1H，ddd，J＝8.2，6.9，1.5Hz)，7.92(1H，ddd，J＝8.0，6.3，1.5Hz)，8.58(1H，s).
参考例152
3-乙酰基-1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001612
在-78℃、N2下，向1-(3-溴-2-氟苯基)-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(4.22g，10.9mmol)的THF(218mL)溶液中加入MeMgBr(1.0M在THF中，16.4mL，16.4mmol)。在-78℃搅拌混合物2小时。在-78℃，反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭。混合物用NaHCO3水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并经硅胶柱层析纯化(EtOAc/MeOH＝100/0-50/50)得到标题化合物(3.48g，93％产率)，呈黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 2.50(3H，s)，3.80(3H，s)，7.36-7.46(1H，m)，7.77-7.85(1H，m)，7.89-7.99(1H，m)，8.57(1H，d，J＝1.9Hz).
参考例153
4-甲氧基-3-氧代-2-[(2，2，6-三氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)亚肼基]丁酸甲酯
Figure BDA0000095754580001621
在0℃，向2，2，6-三氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-胺(4.95g，25.9mmol)的6M HCl水溶液(25.9mL)的悬浮液中加入NaNO2(2.15g，31.1mmol)的水(5.2mL)溶液。在0℃，向4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(3.35mL，25.9mmol)和NaOAc(38.9g)的EtOH(44mL)悬浮液中加入上述溶液。在0℃搅拌混合物10分钟。过滤收集沉淀，用水洗涤，并溶于乙酸乙酯中，用盐水和NaHCO3水溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物(6.31g，70％产率)，呈红色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.33(3H，s)，3.82(3H，s)，4.66(2H，s)，7.57-7.92(2H，m)，12.32(1H，brs).
参考例154
5-甲氧基-4-氧代-1-(2，2，6-三氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000095754580001631
将4-甲氧基-3-氧代-2-[(2，2，6-三氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)亚肼基]丁酸甲酯(6.31g，18.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(63mL)中的混合物回流加热2.5小时。真空浓缩混合物并经硅胶柱层析(己烷/EtOAc＝50/50-0/100和EtOAc/MeOH＝100/0-70/30)和碱性硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝50/50-0/100)得到标题化合物(1.53g，24％产率)，呈淡黄色固体：1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.79(3H，s)，3.82(3H，s)，7.94(1H，d，J＝9.4Hz)，8.04(1H，d，J＝6.4Hz)，8.54(1H，s).
参考例155
5-甲氧基-4-氧代-1-(2，2，6-三氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸
Figure BDA0000095754580001632
在0℃，向5-甲氧基-4-氧代-1-(2，2，6-三氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(1.53g，4.27mmol)的MeOH(17mL)悬浮液中加入1M NaOH水溶液(8.5mL)。室温下搅拌混合物30分钟。在0℃，向混合物中加入1M HCl水溶液(8.5mL)。真空浓缩该混合物。过滤收集沉淀，用水洗涤并在60℃真空干燥，得到标题化合物(1.18g，80％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.86(3H，s)，7.98(1H，d，J＝9.4Hz)，8.03(1H，d，J＝6.4Hz)，8.79(1H，s)，14.77(1H，brs).
参考例156
3-氨基-5-甲氧基-1-(2，2，6-三氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001641
将5-甲氧基-4-氧代-1-(2，2，6-三氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸(1.18g，3.42mmol)、DPPA(1.10mL，5.13mmol)和Et3N(0.715mL，5.13mmol)在甲苯(12mL)中的混合物加热至100℃并保持1小时。在0℃，向混合物中加入8M NaOH水溶液(4.3mL)。室温下搅拌混合物1小时，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝50/50-0/100)，EtOAc/己烷重结晶，得到标题化合物(704mg，65％产率)，呈白色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.73(3H，s)，6.21(2H，s)，7.85(1H，d，J＝9.4Hz)，7.90(1H，d，J＝6.4Hz)，8.33(1H，s).
参考例157
3-溴-5-甲氧基-1-(2，2，6-三氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001642
在0℃，向亚硝酸异戊酯(0.22mL，1.65mmol)和CuBr2(0.17g，0.762mmol)的DMF(2mL)混合物中加入3-氨基-5-甲氧基-1-(2，2，6-三氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(200mg，0.635mmol)的DMF(4mL)混合物。将混合物在0℃搅拌1小时，然后在60℃搅拌2小时。混合物用水和盐水稀释，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并经硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝50/50-0/100)得到标题化合物(145mg，60％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.79(3H，s)，7.93(1H，d，J＝9.5Hz)，8.02(1H，d，J＝6.4Hz)，8.59(1H，d，J＝1.5Hz).
参考例158
4-甲氧基-3-氧代-2-[(2，2，3，3，7-五氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)亚肼基]丁酸甲酯
Figure BDA0000095754580001651
在0℃，向2，2，3，3，7-五氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-胺(4.87g，20.2mmol)的6M HCl水溶液(20.2mL)的悬浮液中加入NaNO2(1.67g，24.2mmol)的水(4mL)溶液。在0℃搅拌混合物15分钟。在0℃，向4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(2.61mL，20.2mmol)和NaOAc(30.3g)的EtOH(34mL)悬浮液中加入上述溶液。在0℃搅拌混合物15分钟。过滤收集沉淀，用水洗涤，溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(6.84g，85％产率)，呈红色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm3.33(3H，s)，3.82(3H，s)，4.68(2H，s)，7.66-7.93(2H，m)，12.16(1H，brs).
参考例159
5-甲氧基-4-氧代-1-(2，2，3，3，7-五氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
将4-甲氧基-3-氧代-2-[(2，2，3，3，7-五氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)亚肼基]丁酸甲酯(6.84g，17.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(68mL)中的混合物回流加热2.5小时。真空浓缩混合物，盐水稀释，乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并经硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝50/50-0/100和EtOAc/MeOH＝100/0-70/30)和碱性硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝80/20-0/100和EtOAc/MeOH＝100/0-70/30)得到标题化合物(2.58g，37％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.79(3H，s)，3.83(3H，s)，8.01(1H，d，J＝10.2Hz)，8.16(1H，d，J＝7.2Hz)，8.58(1H，s).
参考例160
5-甲氧基-4-氧代-1-(2，2，3，3，7-五氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸
在0℃，向5-甲氧基-4-氧代-1-(2，2，3，3，7-五氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(2.58g，6.31mmol)的MeOH(26mL)溶液中加入1M NaOH水溶液(13mL)。室温下搅拌混合物90分钟。在0℃向混合物中加入1M HCl水溶液(13mL)。真空浓缩该混合物。过滤收集沉淀，用水洗涤并在60℃真空干燥，得到标题化合物(2.33g，94％产率)，呈白色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.86(3H，s)，8.06(1H，d，J＝10.2Hz)，8.17(1H，d，J＝6.8Hz)，8.82(1H，s)，14.66(1H，brs).
参考例161
3-氨基-5-甲氧基-1-(2，2，3，3，7-五氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001671
将5-甲氧基-4-氧代-1-(2，2，3，3，7-五氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸(2.33g，5.91mmol)、DPPA(1.90mL，8.86mmol)和Et3N(1.23mL，8.86mmol)在甲苯(23mL)中的混合物加热至100℃保持90分钟。向混合物中加入8M NaOH水溶液(7.4mL)。室温下搅拌混合物2小时，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝50/50-0/100)和硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝80/20-0/100)，并经EtOAc/己烷研制，得到标题化合物(1.12g，53％产率)，呈白色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.73(3H，s)，6.24(2H，s)，7.92(1H，d，J＝10.5Hz)，7.99(1H，d，J＝6.8Hz)，8.37(1H，d，J＝1.5Hz).
参考例162
3-溴-5-甲氧基-1-(2，2，3，3，7-五氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)哒嗪-4(1H)-酮
在0℃，向亚硝酸异戊酯(0.473mL，3.56mmol)和CuBr2(367mg，1.64mmol)的DMF(5mL)混合物中加入3-氨基-5-甲氧基-1-(2，2，3，3，7-五氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)哒嗪-4(1H)-酮(500mg，1.37mmol)的DMF(2.5mL)混合物。将混合物在0℃搅拌1小时，然后在60℃搅拌2.5小时。混合物用水和盐水稀释，乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，经硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝50/50-0/100)以及经EtOH/己烷结晶，得到标题化合物(381mg，65％产率)，呈白色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.79(3H，s)，8.02(1H，d，J＝10.5Hz)，8.14(1H，d，J＝6.8Hz)，8.63(1H，s).
参考例163
1-[2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0000095754580001681
在Ar下，将1-(3-溴-2-氟苯基)-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(500mg，1.29mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(295mg，1.42mmol)、Na2CO3(302mg，2.85mmol)和Pd(PPh3)4(74.5mg，0.0645mmol)在DME(11.4mL)和水(2.9mL)中的混合物回流加热15小时。混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，和经碱性硅胶柱层析纯化(EtOAc/MeOH＝100/0-70/30)得到标题化合物(345mg，69％产率)，呈白色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.25(3H，s)，3.59(3H，s)，3.80(3H，s)，3.90(3H，s)，7.35-7.44(1H，m)，7.50-7.59(1H，m)，7.84-7.94(1H，m)，7.97(1H，s)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)，8.58(1H，s).
参考例164
3-乙酰基-1-[2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001682
在78℃、N2下，向1-[2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(345mg，0.890mmol)的THF(100mL)溶液中加入MeMgBr(1.0M在THF中，2.67mL，2.67mmol)。在-78℃搅拌混合物100分钟。在-78℃反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并经硅胶柱层析纯化(EtOAc/MeOH＝100/0-70/30)得到标题化合物(243mg，80％产率)，呈白色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 2.51(3H，brs)，3.81(3H，s)，3.91(3H，s)，7.38-7.46(1H，m)，7.54-7.64(1H，m)，7.86-7.95(1H，m，J＝15.0，1.7Hz)，7.98(1H，s)，8.25(1H，d，J＝2.3Hz)，8.58(1H，d，J＝1.9Hz).
参考例165
2-[(2-氟-5-碘苯基)亚肼基]-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯
在0℃，向2-氟-5-碘苯胺(9.83g，41.5mmol)在6M HCl水溶液(83.0mL)中的悬浮液加入NaNO2(3.43g，49.8mmol)的水(8.3mL)溶液。在0℃，向4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(5.37mL，41.5mmol)和NaOAc(124g)的EtOH(70mL)悬浮液加入上述溶液。在0℃搅拌混合物10分钟。过滤收集沉淀，用水洗涤，溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物(14.2g，87％产率)，呈红色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm3.31(3H，s)，3.83(3H，s)，4.64(2H，s)，7.03-7.41(1H，m)，7.43-7.66(1H，m)，7.85-8.07(1H，m)，12.20(1H，brs).
参考例166
1-(2-氟-5-碘苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000095754580001692
将2-[(2-氟-5-碘苯基)亚肼基]-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(14.2g，35.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(142mL)混合物回流加热1.5小时并冷却至0℃。过滤收集沉淀，己烷洗涤并干燥，得到标题化合物(11.3g，78％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.80(3H，s)，3.82(3H，s)，7.37(1H，dd，J＝10.6，8.7Hz)，7.90-8.01(1H，m)，8.14(1H，dd，J＝7.2，2.3Hz)，8.55(1H，s).
参考例167
1-(2-氟-5-碘苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸
在0℃，向1-(2-氟-5-碘苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(11.3g，28.1mmol)的MeOH(112mL)悬浮液中加入1M NaOH水溶液(56mL)。室温下搅拌混合物90分钟。在0℃，向混合物中加入1M HCl水溶液(56mL)。真空浓缩该混合物。过滤收集沉淀，用水洗涤并在60℃真空干燥，得到标题化合物(9.96g，91％产率)，呈黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.88(3H，s)，7.42(1，dd，J＝10.6，8.7Hz)，8.00(1H，ddd，J＝8.7，4.5，2.3Hz)，8.16(1H，dd，J＝7.2，2.3Hz)，8.85(1H，s)，14.86(1H，brs).
参考例168
1-(2-氟-5-碘苯基)-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0000095754580001702
将1-(2-氟-5-碘苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸(9.96g，25.5mmol)和CDI(4.55g，28.1mmol)的THF(200mL)混合物加热到40℃并保持30分钟和50℃保持90分钟。向混合物中加入DMF(20mL)。在50℃搅拌混合物70分钟。在室温向该溶液中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.74g，38.3mmol)和i-PR2NEt(6.67mL，38.3mmol)。在室温搅拌溶液16小时。真空浓缩混合物，用水和1M HCl水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并经硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝20/80-0/100和EtOAc/MeOH＝100/0-0/100)，并经MeOH/EtOH/己烷研制，得到标题化合物(9.11g，82％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.24(3H，s)，3.56(3H，s)，3.80(3H，s)，7.36(1H，dd，J＝10.6，8.7Hz)，7.93(1H，ddd，J＝8.7，4.5，2.3Hz)，8.12(1H，dd，J＝7.4，2.1Hz)，8.53(1H，s).
参考例169
1-[2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0000095754580001711
在Ar下，将1-(2-氟-5-碘苯基)-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(500mg，1.15mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(264mg，1.27mmol)、Na2CO3(268mg，2.53mmol)和Pd(PPh3)4(66.4mg，0.0575mmol)在DME(10.1mL)和水(2.5mL)中的混合物回流加热14小时。用水、盐水和饱和NaHCO3水溶液稀释混合物，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，并经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝50/50-0/100和EtOAc/MeOH＝100/0-60/40)得到标题化合物(267mg，60％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.25(3H，s)，3.59(3H，s)，3.82(3H，s)，3.87(3H，s)，7.51(1H，dd，J＝10.4，8.9Hz)，7.73-7.80(1H，m)，7.89-7.97(2H，m)，8.23(1H，s)，8.58(1H，s).
参考例170
3-乙酰基-1-[2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001721
在-78℃、N2下，向1-[2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(267mg，0.687mmol)的THF(80mL)混合物中加入MeMgBr(1.0M在THF中，2.06mL，2.06mmol)。在-78℃搅拌混合物2小时。在-78℃向混合物中加入MeMgBr(1.0M在THF中，0.687mL，0.687mmol)。在-78℃搅拌该混合物1小时。在-78℃向混合物中加入MeMgBr(1.0M在THF中，1.37mL，1.37mmol)。在-78℃搅拌混合物3小时。在-78℃反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭。混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并经硅胶柱层析纯化(EtOAc/MeOH＝100/0-70/30)得到标题化合物(201mg，85％产率)，呈黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 2.52(3H，s)，3.82(3H，s)，3.87(3H，s)，7.53(1H，dd，J＝10.6，8.7Hz)，7.78(1H，ddd，J＝8.7，4.5，2.3Hz)，7.92-8.00(2H，m)，8.23(1H，s)，8.56(1H，d，J＝1.5Hz).
参考例171
1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯
Figure BDA0000095754580001722
将1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(5.16g，26.6mmol)、CF2ClCO2Na(4.86g，31.9mmol)、和18-冠醚-6(1.41g，5.32mmol)在CH3CN(100mL)的悬浮液回流20小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(3.03g，47％产率)呈黄色油状：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.33(12H，s)，7.22(1H，t，J＝60.7Hz)，7.89(1H，s)，8.13(1H，s).
参考例172
1-{3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯基}肼羧酸叔丁酯
Figure BDA0000095754580001731
将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(2.44g，5.0mmol)、肼基甲酸叔丁酯(0.727g，5.5mmol)、CuI(0.0095g，0.05mmol)、1，10-啡咯啉(1，10-phenanthroline)(0.072g，0.4mmol)、和Cs2CO3(2.28g，7.0mmol)的DMF(25mL)悬浮液在100℃、Ar气氛下搅拌5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取物用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，己烷/AcOEt结晶，得到标题化合物(2.04g，83％产率)，呈淡黄色固体：mp 163-165℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.58(9H，s)，3.90(3H，s)，4.36(2H，s)，6.31(1H，t，J＝9.0Hz)，7.28-7.45(7H，m)，7.55(1H，dd，J＝2.3，14.3Hz)，7.78(2H，d，J＝1.9Hz).C25H25FN6O4分析计算值：C，60.97；H，5.12；N，17.06.测定值：C，61.20；H，5.13；N，16.81.
参考例173
3-{[2-(1-甲基乙基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001732
在-6℃将2-(1-甲基乙基)苯胺(2.00g，14.81mmol)加入12mL磷酸(85％)和8mL硝酸(65％)溶液中，然后在0℃滴加溶于4mL水的亚硝酸钠(1.23g，17.78mmol)，并在0℃搅拌混合物30分钟。然后，向反应混合物中滴加乙酸钾(4.35g，44.43mmol)和乙酰基丙酮(1.92g，19.25mmol)在80mL乙醇和20mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1/1)和己烷洗涤，并干燥得到标题化合物(0.98g，27％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.34(6H，d，J＝6.8Hz)，2.52(3H，s)，2.63(3H，s)，3.12-3.21(1H，m)，7.19-7.23(1H，m)，7.28-7.34(2H，m)，7.77-8.00(1H，m)，15.23(1H，brs).
参考例174
2-[2-(1-乙酰基-2-氧代亚丙基)肼基]苄腈
Figure BDA0000095754580001741
在-6℃将2-氨基苄腈(5.00g，42.37mmol)加入30mL磷酸(85％)和20mL硝酸(65％)的溶液中，然后在0℃滴加溶于10mL水的亚硝酸钠(3.50g，50.78mmol)，并在0℃搅拌混合物30分钟。然后，向反应混合物中滴加乙酸钾(12.45g，127.11mmol)和乙酰基丙酮(5.51g，55.08mmol)在80mL乙醇和48mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1/1)和己烷洗涤，并干燥得到标题化合物(4.00g，41％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.50(3H，s)，2.63(3H，s)，7.21-7.25(1H，m)，7.62-7.66(2H，m)，7.77-7.79(1H，m)，15.01(1H，s).
参考例175
3-(联苯-2-基亚肼基)戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001742
在-6℃将联苯-2-胺(500mg，2.96mmol)加入3mL磷酸(85％)和2mL硝酸(65％)的溶液中，然后在0℃滴加溶于1mL水的亚硝酸钠(254mg，3.55mmol)，并在0℃搅拌混合物30分钟。然后，向反应混合物中滴加乙酸钾(870mg，8.88mmol)和乙酰基丙酮(385mg，3.85mmol)在60mL乙醇和32mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1/1)和己烷洗涤，并干燥得到标题化合物(420mg，51％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.51(3H，s)，2.52(3H，s)，7.29-7.60(9H，m)，14.63(1H，s).
参考例176
3-[(2-乙氧基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001751
在-6℃将2-乙氧基苯胺(2.00g，14.60mmol)加入12mL磷酸(85％)和8mL硝酸(65％)的溶液中，然后在0℃滴加溶于10mL水的亚硝酸钠(1.21g，17.52mmol)，并在0℃搅拌混合物30分钟。然后，向反应混合物中滴加乙酸钾(4.29g，43.80mmol)和乙酰基丙酮(1.90g，18.98mmol)在60mL乙醇和25mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1/1)和己烷洗涤，并干燥得到标题化合物(2.00g，55％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.57(3H，t，J＝7.2Hz)，2.53(3H，s)，2.63(3H，s)，4.20(2H，t，J＝7.2Hz)，7.03-7.07(1H，m)，7.14-7.18(1H，m)，7.74-7.84(2H，m)，14.86(1H，s).
参考例177
3-{[2-(1-甲基乙氧基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001752
在-6℃将2-(1-甲基乙氧基)苯胺(1.00g，6.62mmol)加入6mL磷酸(85％)和4mL硝酸(65％)的溶液中，然后在0℃滴加溶于2mL水的亚硝酸钠(0.55g，7.95mmol)，并在0℃搅拌混合物30分钟。然后，向反应混合物中滴加乙酸钾(1.95g，19.86mmol)和乙酰基丙酮(0.86g，8.61mmol)在40mL乙醇和10mL水中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1/1)和己烷洗涤，并干燥得到标题化合物(0.53g，30％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.28-1.41(6H，m)，2.50(3H，s)，2.63(3H，s)，4.53-4.59(1H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.62-7.66(2H，m)，7.77-7.79(1H，m)，15.01(1H，s).
参考例178
3-{[2-(三氟甲氧基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001761
在-6℃将2-(三氟甲氧基)苯胺(1.00g，5.64mmol)加入6mL磷酸(85％)和4mL硝酸(65％)的溶液中，然后在0℃滴加溶于2mL水的亚硝酸钠(389mg，5.64mmol，1.0当量)，并在0℃搅拌混合物30分钟。然后，向反应混合物中滴加乙酸钾(1.66g，16.92mmol)和乙酰基丙酮(564mg，5.64mmol)在80mL乙醇和48mL水中的混合物。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1/1)和己烷洗涤，并干燥得到标题化合物(1.3g，80％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.54(s，3H)，2.65(s，3H)，7.20-7.24(m，1H)，7.33-7.42(m，2H)，7.87(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，14.86(s，1H).
参考例179
3-[(2-苯氧基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001762
在-6℃将2-苯氧基苯胺(2.00g，10.81mmol)加入12mL磷酸(85％)和8mL硝酸(65％)的溶液中，然后在0℃滴加溶于2mL水的亚硝酸钠(0.90g，12.97mmol)，并在0℃搅拌混合物30分钟。然后，向反应混合物中滴加乙酸钾(3.18g，32.43mmol)和乙酰基丙酮(1.40g，14.05mmol)在80mL乙醇和48mL水中的混合物。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1/1)和己烷洗涤，并干燥得到标题化合物(1.00g，31％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.50(3H，s)，2.63(3H，s)，7.26-7.88(9H，m)，14.91(1H，s).
参考例180
3-{[2-(甲基亚磺酰基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001763
在-6℃将2-(甲基亚磺酰基)苯胺(0.50g，3.22mmol)加入3mL磷酸(85％)和2mL硝酸(65％)的溶液中，然后在0℃滴加溶于2mL水的亚硝酸钠(0.27g，3.87mmol)，并在0℃搅拌混合物30分钟。然后，向反应混合物中滴加乙酸钾(0.95g，9.66mmol)和乙酰基丙酮(0.42g，4.19mmol)在80mL乙醇和48mL水中的混合物。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1/1)和己烷洗涤，并干燥得到标题化合物(0.66g，77％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.07(3H，s)，2.55(3H，s)，2.64(3H，s)，7.29-7.87(4H，m)，15.06(1H，s).
参考例181
3-{[3-(三氟甲氧基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001771
在-6℃将3-(三氟甲氧基)苯胺(1.00g，5.64mmol)加入6mL磷酸(85％)和4mL硝酸(65％)的溶液中，然后在0℃滴加溶于2mL水的亚硝酸钠(389mg，5.64mmol)，并在0℃搅拌混合物30分钟。然后，向反应混合物中滴加乙酸钾(1.66g，16.92mmol)和乙酰基丙酮(564mg，5.64mmol)在80mL乙醇和48mL水中的混合物。在室温搅拌混合物过夜，过滤，用水、EtOH/H2O(1/1)和己烷洗涤，并干燥得到标题化合物(1.2g，74％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.49(s，3H)，2.61(s，3H)，7.05-7.08(m，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.32(s，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，14.59(s，1H).
参考例182
N-{4-[2-(1-乙酰基-2-氧代亚丙基)肼基]苯基}乙酰胺
Figure BDA0000095754580001772
在-6℃将N-(4-氨基苯基)乙酰胺(1000mg，6.66mmol)加入6mL磷酸(85％)和4mL硝酸(65％)的溶液中。当混合物达到室温时，将其冷却至-6℃，并用10分钟加入固体亚硝酸钠(460mg，6.66mmol)。将小冰片(50g)加入溶液。在0℃将该混合物加入2，4-戊二酮(666mg，6.66mmol)和乙酸钾(40g)在乙醇(400mL)的悬浮液。搅拌溶液15分钟，然后将其加入250mL饱和Na2CO3水溶液，用二氯甲烷萃取，水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(1400mg，80％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm2.22(3H，s)，2.48(3H，s)，2.60(3H，s)，7.22(1H，brs)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，14.84(1H，s).
参考例183
3-{[4-(二甲基氨基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮
在-6℃将N，N-二甲基苯-1，4-二胺(500mg，3.67mmol)加入3mL磷酸(85％)和2mL硝酸(65％)的溶液中。当混合物达到室温时，将其冷却至-6℃，并用10分钟加入亚硝酸钠(253mg，3.67mmol)。将小冰片(50g)加入溶液。在0℃将该混合物加入2，4-戊二酮(367mg，3.67mmol)和乙酸钾(20g)在乙醇(250mL)的悬浮液。搅拌溶液15分钟，然后将其加入250mL饱和Na2CO3水溶液，用二氯甲烷萃取，水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(870mg，96％产率)，呈棕色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.89(3H，s)，2.93(3H，s)，2.96(3H，s)，3.16(3H，s)，7.77-7.83(4H，m)，14.80(1H，brs).
参考例184
3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001791
在-6℃将4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(1000mg，5.24mmol)加入6mL磷酸(85％)和4mL硝酸(65％)的溶液中。当混合物达到室温时，将其冷却至-6℃，并用10分钟加入亚硝酸钠(361mg，5.24mmol)。将小冰片(50g)加入溶液。在0℃将该混合物加入2，4-戊二酮(524mg，5.24mmol)和乙酸钾(30g)在乙醇(400mL)的悬浮液。搅拌溶液15分钟，然后将其加入250mL饱和Na2CO3水溶液，用二氯甲烷萃取，水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(610mg，39％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.40(3H，s)，2.50(3H，s)，2.62(3H，s)，3.10(4H，t，J＝5.2Hz)，3.25(4H，t，J＝4.8Hz)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(2H，d，J＝7.6Hz)，15.08(1H，brs).
参考例185
3-{[4-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001792
在-6℃将4-(1H-1，2，4-***-1-基)苯胺(500mg，3.12mmol)加入3mL磷酸(85％)和2mL硝酸(65％)的溶液中。当混合物达到室温时，将其冷却至-6℃，并用10分钟加入亚硝酸钠(216mg，3.12mmol)。将小冰片(50g)加入溶液。在0℃将该混合物加入2，4-戊二酮(312mg，3.12mmol)和乙酸钾(20g)在乙醇(250mL)的悬浮液。搅拌溶液15分钟，然后将其加入250mL饱和Na2CO3水溶液，用二氯甲烷萃取，水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(600mg，71％产率)，呈棕色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.54(3H，s)，2.63(3H，s)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz)，7.74(2H，d，J＝8.8Hz)，8.12(1H，s)，8.54(1H，s)，14.76(1H，s).
参考例186
3-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001801
在-6℃将4-(三氟甲氧基)苯胺(1.00g，6.9mmol)加入6mL磷酸(85％)和4mL硝酸(65％)的溶液中，随后在0℃滴加溶于10mL水的亚硝酸钠(0.601g，8.7mmol，1.2当量)，并在0℃搅拌混合物30分钟。然后，向反应混合物中滴加乙酸钾(2.028g，20.7mmol，3.0当量)和乙酰基丙酮(0.8mL，7.0mmol，1.0当量)在20mL乙醇的混合物。室温下搅拌混合物15分钟，过滤，乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，并干燥得到粗产物(1.58g，88％产率)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.50(s，3H)，2.61(s，3H)，7.26-7.28(m，2H)，7.40-7.43(m，2H)，14.69(s，1H).
参考例187
3-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮
在0℃，向2-氟-3-(三氟甲基)苯胺(1.0g，5.58mmol)在8mL乙酸和1.3mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于2.1mL水的亚硝酸钠(462mg，6.69mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中加入乙酸钠(1.37g，16.8mmol)和乙酰基丙酮(726mg，7.26mmol)。室温下搅拌混合物2小时，过滤，用水、EtOH/H2O(1/1)和己烷洗涤，并干燥得到标题化合物(900mg，55％产率).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.51(s，3H)，2.63(s，3H)，7.30-7.34(m，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.94-7.96(m，1H)，14.66(s，1H).
参考例188
3-[(2，3-二氟苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001811
在0℃向2，3-二氟苯胺(1.0g，7.75mmol)在11.1mL乙酸和1.69mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于2.7mL水的亚硝酸钠(600mg，9.3mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中滴加乙酸钠(1.78g，21.7mmol，3.0当量)和乙酰基丙酮(1g，10mmol，1.3当量)的混合物。室温下搅拌混合物2小时，过滤，用水、EtOH/H2O(1/1)和己烷洗涤，并干燥得到标题化合物(900mg，48％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.49(s，3H)，2.61(s，3H)，6.93-7.00(m，1H)，7.11-7.17(m，1H)，7.50-7.56(m，1H)，14.64(s，1H).
参考例189
3-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)亚肼基]戊-2，4-二酮
在0℃将亚硝酸钠(0.96g，14mmol)的H2O(5mL)溶液滴加到2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-胺(2.0g，12mmol)的6M HCl水溶液(12mL，72mmol)溶液中。在0℃搅拌15分钟后，将混合物加入预冷于0℃的2，4-戊二酮(1.2mL，12mmol)和乙酸钠(5.9g，72mmol)的MeOH(20mL)悬浮液中。过滤收集形成的沉淀，用水洗涤并溶于乙酸乙酯。有机溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(3.0g，90％产率)，呈橙色结晶：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.49(3H，s)，2.63(3H，s)，6.88(1H，dd，J＝8.0，1.1Hz)，7.13(1H，t，J＝8.1Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.5，1.1Hz)，14.56(1H，brs).
参考例190
3-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001821
在0℃向2-氟-4-(三氟甲基)苯胺(1.0g，5.58mmol)在8mL乙酸和1.3mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于2.1mL水的亚硝酸钠(462mg，6.69mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中加入乙酸钠(1.37g，16.8mmol，3.0当量)和乙酰基丙酮(726mg，7.26mmol，1.3当量)。室温下搅拌混合物2小时，过滤，用水、EtOH/H2O(1/1)和己烷洗涤，并干燥得到标题化合物(720mg，产率44％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.51(s，3H)，2.63(s，3H)，7.42-7.50(m，2H)，7.86(t，J＝8.0Hz，1H)，14.56(s，1H).
参考例191
[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000095754580001822
将4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸(1g，4.85mmol)、DPPA(1.6g，5.83mmol)和Et3N(0.59g，5.83mmol)在16mLt-BuOH的溶液回流4小时，并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(40mL)中，用1M HCl水溶液洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。粗产物经快速硅胶柱层析纯化(石油醚/AcOEt＝4/1)，得到标题化合物(850mg，产率63％)，呈黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.53(s，9H)，6.44(t，J＝73.6Hz，1H)，6.89-6.92(m，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.37-7.41(m，1H).
参考例192
3-{[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001831
将[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸叔丁酯(850mg，3.07mmol)在300mL HCl中的AcOEt溶液搅拌过夜并减压浓缩。
在0℃向残留物在5.5mL乙酸和0.9mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于1.4mL水的亚硝酸钠(239mg，3.39mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中加入乙酸钠(703mg，8.47mmol，3.0当量)和乙酰基丙酮(367mg，3.67mmol，1.3当量)。室温下搅拌混合物2小时，过滤，用水、EtOH/H2O(1/1)和己烷洗涤，并干燥得到标题化合物(300mg，37％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.49(s，3H)，2.62(s，3H)，6.51(t，J＝72.8Hz，1H)，6.95-7.04(m，2H)，7.73-7.77(m，1H)，14.70(s，1H).
参考例193
2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸
Figure BDA0000095754580001832
将1-溴-2-氟-4-(三氟甲氧基)苯(8g，30.8mmol)在170mL THF的溶液冷却至-40℃，然后注射入i-PrMgBr(0.4mol/L在THF中，91mL)。搅拌3小时后，在0℃注入CO22小时。混合物用1M HCl水溶液洗涤。分离的水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物用石油醚洗涤，得到标题化合物(6g，87％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.05-7.12(m，2H)，8.10(t，J＝8.4Hz，1H).
参考例194
[2-氟4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000095754580001841
将2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(3g，13.4mmol)、DPPA(4.4g，16.1mmol)和Et3N(1.63g，16.1mmol)在130mL t-BuOH的溶液回流4小时，并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(200mL)，用1M HCl水溶液洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。粗产物经快速硅胶柱层析纯化(石油醚/AcOEt＝4/1)，得到标题化合物(2g，50％产率)，呈黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.27(s，9H)，6.97-7.03(m，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.37-7.41(m，1H).
参考例195
3-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001842
将[2-氟4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(2g，6.8mmol)在300mLHCl中的AcOEt溶液搅拌3小时并减压浓缩。
在0℃向残留物在20mL乙酸和3.5mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于5mL水的亚硝酸钠(507mg，7.34mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中加入乙酸钠(1.5g，18.3mmol，3.0当量)和乙酰基丙酮(793mg，7.93mmol，1.3当量)。室温下搅拌混合物2小时，过滤，用水、EtOH/H2O(1/1)和己烷洗涤，并干燥得到标题化合物(920mg，50％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.50(s，3H)，2.63(s，3H)，7.08-7.13(m，2H)，7.78(t，J＝8.8Hz，1H)，14.65(s，1H).
参考例196
3-[(2，4-二氟苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001851
在0℃向2，4-二氟苯胺(1.0g，7.75mmol)在11.1mL乙酸和1.69mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于2.7mL水的亚硝酸钠(600mg，9.3mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中滴加乙酸钠(1.78g，21.7mmol)和乙酰基丙酮(1g，10mmol)的混合物。室温下搅拌混合物2小时，过滤，用水、EtOH/H2O(1/1)和己烷洗涤，并干燥得到标题化合物(550mg，30％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.48(s，3H)，2.61(s，3H)，6.91-7.00(m，2H)，7.70-7.76(m，1H)，14.72(s，1H).
参考例197
3-[(4-氯-2-氟苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001852
在0℃向4-氯-2-氟苯胺(1g，6.87mmol)在9.8mL乙酸和1.6mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于2.6mL水的亚硝酸钠(568mg，8.24mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中加入乙酸钠(1.69g，20.6mmol)和乙酰基丙酮(893mg，8.93mmol)。室温下搅拌混合物2小时，过滤，用水、EtOH/H2O(1/1)和己烷洗涤，并干燥得到标题化合物(1g，57％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.49(s，3H)，2.60(s，3H)，7.15-7.25(m，2H)，7.69(t，J＝8.4Hz，1H)，14.64(s，1H).
参考例198
3-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001861
将2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(2.00g，15.6mmol)加入15.6mL HOAc和2.6mL浓HCl的溶液中，搅拌，然后在0℃滴加溶于4mL水的亚硝酸钠(0.925g，13.4mmol)，并在0℃搅拌混合物60分钟。然后滴加乙酸钾(3.28g，3.5mmol)和乙酰基丙酮(1.83mL，14.5mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，过滤。将沉淀溶于CH2Cl2，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(2.06g，64％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.53(s，3H)，2.64(s，3H)，7.26-6.30(m，1H)，7.39-7.42(m，1H)，7.99-8.01(m，1H)，14.62(s，1H).
参考例199
3-[(2，5-二氟苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001862
将2，5-二氟苯胺(2.10g，15.5mmol)加入21.6mLHOAc和3.6mL浓HCl的溶液中，搅拌，然后在0℃滴加溶于6mL水的亚硝酸钠(1.28g，18.6mmol)，并在0℃搅拌混合物60分钟。然后滴加乙酸钾(4.56g，46.5mmol)和乙酰基丙酮(2.07mL，20.15mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，过滤。将沉淀溶于CH2Cl2，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压浓缩，粗产物(4.00g，67％产率)，其直接用于下一步骤：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.51(s，3H)，2.62(s，3H)，6.79-6.83(m，1H)，7.09-7.15(m，1H)，7.43-7.47(m，1H)，14.57(s，1H)
参考例200
3-[(2，6-二氟苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
在0℃向2，6-二氟苯胺(1.0g，7.75mmol)在11.1mL乙酸和1.69mL浓盐酸溶液的溶液中滴加溶于2.7mL水的亚硝酸钠(600mg，9.3mmol)，然后在0℃搅拌该混合物1小时。然后向反应混合物中加入乙酸钠(1.78g，21.7mmol)和乙酰基丙酮(1g，10mmol)。室温下搅拌混合物2小时，过滤，用水、EtOH/H2O(1∶1)和己烷洗涤，并干燥得到标题化合物(400mg，21％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.43(s，3H)，2.61(s，3H)，6.97-7.03(m，2H)，7.05-7.15(m，1H)，14.42(s，1H).
参考例201
3-(1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001871
将3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(2.70g，8mmol)和NH2NH2·H2O(1.94mL，40mmol)的MeOH(25mL)溶液回流过夜。冷却至室温后，将反应混合物倒入1M HCl水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(0.969g，40％产率)，呈米白色固体：mp 192-194℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 6.82(1H，d，J＝7.9Hz)，7.03(1H，d，J＝1.9Hz)，7.69(1H，d，J＝1.9Hz)，7.72-7.76(2H，m)，7.83-7.89(1H，m)，7.91-7.93(1H，m)，8.33(1H，d，J＝7.9Hz)，12.85(1H，brs).LC-MS(ESI)m/z 307[M+H]+.C14H9F3N4O分析计算值：C，54.91；H，2.96；N，18.29.测定值：C，54.92；H，2.99；N，18.33.
参考例202
3-[(4-吗啉-4-基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮
Figure BDA0000095754580001872
在-6℃将4-吗啉-4-基苯胺(653mg，3.67mmol)加入3mL磷酸(85％)和2mL硝酸(65％)的混合物中。当混合物达到室温时，将其冷却至-6℃，并用10分钟加入亚硝酸钠(253mg，3.67mmol)。将小冰片(50g)加入溶液。在0℃将该混合物加入2，4-戊二酮(367mg，3.67mmol)和乙酸钾(20g)在乙醇(250mL)的悬浮液。搅拌溶液15分钟，然后将其加入250mL饱和Na2CO3水溶液，用二氯甲烷萃取，水和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，并减压浓缩得到标题化合物(870mg，82％产率)，呈棕色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.50(3H，s)，2.61(3H，s)，3.15-3.18(4H，m)，3.80-3.83(4H，m)，6.98-7.03(2H，m)，7.45-7.50(2H，m)，14.37(1H，s).
参考例203
3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(4-吗啉-4-基苯基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001881
将3-[(4-吗啉-4-基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(500mg，1.73mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。回流混合物4小时并减压浓缩，得到标题化合物，呈棕色油状，其不必进一步纯化即可用于下一步骤：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.85-2.90(3H，m)，3.10-3.14(3H，m)，3.18-3.21(4H，m)，3.85-3.88(4H，m)，5.63-5.66(1H，m)，6.68(1H，d，J＝8.0Hz)，6.94-6.96(2H，m)，7.45-7.48(2H，m)，7.72(1H，brs)，8.12(1H，d，J＝8.0Hz).
参考例204
3-乙酰基-1-(2-氟-5-碘苯基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001882
在-78℃、N2下向1-(2-氟-5-碘苯基)-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(4.33g，10.0mmol)的THF(1.0L)混合物中加入MeMgBr(1.0M在THF中，20.0mL，20.0mmol)。在-78℃搅拌混合物2小时。在-78℃用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，乙酸乙酯萃取Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经硅胶柱层析纯化(己烷/EtOAc＝50/50-0/100和EtOAc/MeOH＝100/0-0/100)，并经EtOAc/己烷研制，得到标题化合物(3.58g，92％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 2.50(3H，s)，3.80(3H，s)，7.38(1H，dd，J＝11.0，8.7Hz)，7.95(1H，ddd，J＝8.7，4.5，2.3Hz)，8.15(1H，dd，J＝7.2，2.3Hz)，8.52(1H，d，J＝1.5Hz).
参考例205
1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0000095754580001891
在Ar气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(1.73g，4mmol)、吡唑(0.408g，6mmol)、Cu2O(0.057g，0.4mmol)、水杨醛肟(0.219g，1.6mmol)、和Cs2CO3(2.60g，8mmol)在CH3CN(8mL)的悬浮液回流6小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，以及MeOH/H2O重结晶，得到标题化合物(0.370g，25％产率)，呈白色固体：mp 187-189℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.40(3H，s)，3.72(3H，s)，3.93(3H，s)，6.55(1H，dd，J＝1.5，2.3Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.1，2.3，9.0Hz)，7.71-7.77(3H，m)，7.84(1H，d，J＝2.3Hz)，7.98(1H，d，J＝2.6Hz).C17H16FN5O4分析计算值：C，54.69；H，4.32；N，18.76.测定值：C，54.58；H，4.40；N，18.67.
参考例206
3-乙酰基-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
在-78℃将MeMgBr(1M的THF溶液，2.8mL，2.8mmol)滴加到1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(351mg，0.94mmol)的THF(100mL)溶液中。搅拌1小时后，反应混合物用1M HCl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，并经MeOH/H2O重结晶，得到标题化合物(223mg，72％产率)，呈淡黄色固体：mp159-161℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.69(3H，s)，3.93(3H，s)，6.56(1H，dd，J＝1.5，2.3Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.1，2.3，9.0Hz)，7.71-7.79(4H，m)，7.99(1H，d，J＝2.6Hz).C16H13FN4O3分析计算值：C，58.54；H，3.99；N，17.07.测定值：C，58.42；H，4.01；N，16.98.
参考例207
4-甲氧基-3-氧代-2-(吡啶-3-基亚肼基)丁酸甲酯
Figure BDA0000095754580001902
用冰浴冷却3-氨基吡啶(20g，210mmol)在6M HCl水溶液(200ml，1200mmol)的溶液。向该溶液中滴加亚硝酸钠(18g，260mmol)的水(40mL)溶液。在0℃搅拌5分钟后，在0℃将混合物加入乙酸钠(130g，1300mmol)和4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(28ml，210mmol)在EtOH(300ml)和水(150ml)中的混合物，在0℃搅拌混合物1小时。用水(150ml)稀释混合物，用AcOEt(500mlx3)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(300mlx3)和盐水(300ml)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(52g，97％产率)，呈棕色油状：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.50(3Hx1/2，s)，3.51(3Hx1/2，s)，3.89(3Hx1/2，s)，3.93(3Hx1/2，s)，4.67(2Hx1/2，s)，4.70(2Hx1/2，s)，7.35-7.43(1H，m)，7.67-7.74(1Hx1/2，m)，7.84-7.91(1Hx1/2，m)，8.41-8.49(1H，m)，8.64-8.71(1H，m)，12.90(1Hx1/2，s)，14.76(1Hx1/2，brs).
参考例208
5-甲氧基-4-氧代-1-吡啶-3-基-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000095754580001911
将4-甲氧基-3-氧代-2-(吡啶-3-基亚肼基)丁酸甲酯(52g，210mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(80mL，600mmol)的混合物回流30分钟。让混合物冷却至室温并在室温放置过夜。过滤收集形成的结晶，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(35g，64％产率)，呈淡黄色结晶：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.98(3H，s)，3.98(3H，s)，7.48-7.54(1H，m)，7.96(1H，s)，8.04(1H，ddd，J＝8.4，2.6，1.5Hz)，8.71(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.93(1H，d，J＝2.6Hz).
参考例209
5-甲氧基-4-氧代-1-吡啶-3-基-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸盐酸盐
Figure BDA0000095754580001912
将5-甲氧基-4-氧代-1-吡啶-3-基-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(2.0g，7.7mmol)在6M HCl水溶液(20ml)的溶液回流4小时。减压浓缩混合物得到标题化合物(2.1g，95％产率)，呈米白色结晶：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 3.98(3H，s)，7.78(1H，dd，J＝8.7，4.5Hz)，8.36-8.42(1H，m)，8.79(1H，dd，J＝4.5，1.1Hz)，9.02(1H，s)，9.15(1H，d，J＝2.6Hz).
参考例210
N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1-吡啶-3-基-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
在室温搅拌5-甲氧基-4-氧代-1-吡啶-3-基-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸盐酸盐(1.0g，3.5mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.52g，5.3mmol)、TEA(1.5ml，11mmol)和O-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(1.2g，3.9mmol)在DMF(15ml)的混合物过夜。用AcOEt稀释混合物。滤去沉淀并减压浓缩滤液。残留物经碱性硅胶层析(0/100-20/80 MeOH/AcOEt)，得到标题化合物(0.81g，79％产率)，呈白色结晶：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.41(3H，s)，3.71(3H，s)，3.98(3H，s)，7.48(1H，dd，J＝8.3，4.5Hz)，7.97(1H，s)，8.00-8.05(1H，m)，8.67(1H，dd，J＝4.5，1.3Hz)，8.91(1H，d，J＝2.6Hz).
参考例211
3-乙酰基-5-甲氧基-1-吡啶-3-基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001921
在-78℃向N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1-吡啶-3-基-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(0.40g，1.4mmol)的THF(10ml)溶液滴加在THF的1M MeMgBr(3.0ml，3.0mmol)。在-78℃搅拌2小时后，混合物用水(0.5ml)淬灭并在室温搅拌1小时。残留物在CHCl3(25ml)和盐水之间分配。水层用CHCl3(25mlx3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(0.21g，62％产率)，呈黄色结晶：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.70(3H，s)，3.97(3H，s)，7.49-7.56(1H，m)，7.95(1H，s)，8.01-8.08(1H，m)，8.72(1H，dd，J＝4.7，1.3Hz)，8.95(1H，d，J＝2.6Hz).
参考例212
2-[(4-溴-2，5-二氟苯基)亚肼基]-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯
Figure BDA0000095754580001922
在0℃将NaNO2(7.9g，115mmol)的H2O(20mL)溶液滴加到4-溴-2，5-二氟苯胺(20g，96mmol)和6M HCl水溶液(96mL，576mmol)的混合物中。搅拌15分钟后，将所得水溶液加入到预冷于0℃的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(12.4mL，96mmol)和NaOAc(34g，576mmol)的MeOH(165mL)悬浮液中。过滤收集沉淀，用水洗涤并在室温干燥，得到标题化合物(37g，100％产率)，呈红色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 3.34(3H，s)，3.83(3H，s)，4.68(2H，s)，7.70(1H，dd，J＝9.7，7.0Hz)，7.89(1H，dd，J＝10.6，6.1Hz)，12.16(1H，s).
参考例213
1-(4-溴-2，5-二氟苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000095754580001931
在110℃搅拌2-[(4-溴-2，5-二氟苯基)亚肼基]-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(33g，90mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(72mL)溶液3小时。冷却至室温后，减压浓缩混合物。向残留物中加入MeOH和硅胶。蒸发残留物并用硅胶柱层析纯化，己烷/AcOEt(1/0-0/1)以及AcOEt/MeOH(4/1)洗脱，得到标题化合物(27.9g，83％产率)，呈棕色胶：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，8.01(1H，dd，J＝8.7，6.8Hz)，8.15(1H，dd，J＝9.8，6.0Hz)，8.55(1H，d，J＝1.5Hz).LC-MS(ESI)m/z 376[M+H]+.
参考例214
1-(4-溴-2，5-二氟苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸
Figure BDA0000095754580001932
在室温搅拌1-(4-溴-2，5-二氟苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(25g，68mmol)和2M NaOH水溶液(68mL)在EtOH(68mL)的溶液过夜。蒸发除去溶剂，所得水溶液用6M HCl水溶液(12mL)酸化。过滤收集沉淀，与甲苯共沸，得到标题化合物(25g，100％产率)，呈棕色固体：LC-MS(ESI)m/z 376[M+H]+.
参考例215
1-(4-溴-2，5-二氟苯基)-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0000095754580001941
在室温搅拌1-(4-溴-2，5-二氟苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸(25g，83mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(8.9g，91mmol)、HOBt(12g，91mmol)、三乙胺(24mL，174mmol)和WSC(17g，91mmol)在DMF(160mL)的混合物18小时。混合物用AcOEt稀释，水和盐水洗涤，MgSO4干燥并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，己烷/AcOEt(1/0-0/1)以及AcOEt/MeOH(10/1)洗脱，得到标题化合物(11g，31％产率)，呈黄色固体：LC-MS(ESI)m/z 405[M+H]+.
参考例216
3-乙酰基-1-(4-溴-2，5-二氟苯基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001942
在-78℃、N2下，将1-(4-溴-2，5-二氟苯基)-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(5.0g，12mmol)的THF(100mL)溶液滴加到MeMgBr(1.0M在THF中，50mL，50mmol)中。在-78℃搅拌该混合物1小时。在-78℃反应物用1M HCl水溶液(70mL)淬灭。让混合物升温至室温，并用乙酸乙酯萃取。有机层经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(3.6g，80％产率)，呈黄色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 2.50(3H，s)，3.80(3H，s)，8.03(1H，dd，J＝8.9，6.6Hz)，8.17(1H，dd，J＝10.0，6.2Hz)，8.52(1H，d，J＝1.5Hz).LC-MS(ESI)m/z 360[M+H]+.
参考例217
5，5-二甲基-1，3-唑烷-2-酮
Figure BDA0000095754580001944
在室温搅拌1-氨基-2-甲基丙醇(1.03g，11.6mmol)和CDI(1.87g，11.6mmol)在THF(40ml)的混合物15小时。蒸发溶剂后，残留物经硅胶柱层析纯化(AcOEt/己烷＝25％-100％)，得到标题化合物(1.13g，85％产率)，呈无色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.48(6H，s)，3.35(2H，s)，5.86(1H，brs)
参考例218
4-氧杂-6-氮杂螺[2.4]庚-5-酮
Figure BDA0000095754580001951
在室温搅拌1-(氨基甲基)环丙醇(0.58g，6.7mmol)和CDI(1.1g，6.7mmol)的THF(20ml)溶液过夜。减压浓缩混合物。残留物经硅胶层析(25/75-70/30 AcOEt/己烷)得到标题化合物(0.42g，56％产率)，呈白色结晶：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 0.68-0.75(2H，m)，1.20-1.27(2H，m)，3.68(2H，s)，5.48(1H，brs).
参考例219
1-(4-碘代-2-甲氧基苯基)-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0000095754580001952
在0℃将NaNO2(24.8g，360mmol)的H2O(75mL)溶液滴加到2-氟-4-碘苯胺(71.1g，300mmol)和6M HCl水溶液(300mL)的混合物中。搅拌15分钟后，将所得水溶液加入到预冷于0℃的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(43.8g，300mmol)和NaOAc(147.6g，1.8mol)在MeOH(600mL)的悬浮液。过滤收集沉淀，用水洗涤，风干过夜。将产物在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(450mL)的溶液回流4小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，用己烷/AcOEt(1/1)润洗。所得产物(54g)未经进一步纯化即用于下一个反应。
在0℃，向产物(54g)的THF/MeOH(1/1，400mL)悬浮液中加入10％NaOH水溶液(200mL)。室温下搅拌混合物45分钟。在0℃，向悬浮液中加入10％HCl水溶液(200mL)。室温下搅拌混合物1小时。过滤收集沉淀并用iPR2O润洗。所得产物(45g)未经进一步纯化即用于下一个反应。
将产物(45g)、N-甲氧基甲胺盐酸盐(12.4g，127mmol)、HOBt(18.7g，138mmol)、WSC(26.5g，138mmol)和Et3N(48.2mL，346mmol)的DMF(500mL)混合物在室温搅拌过夜。混合物在AcOEt和H2O之间分配。有机层用NaCl水溶液洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(AcOEt/MeOH＝100/0-95/5)得到呈白色固体的标题化合物(32.7g，20％产率)和呈白色固体的1-(2-氟-4-碘苯基)-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(10g，6％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.38(3H，s)，3.70(3H，s)，3.88(3H，s)，3.89(3H，s)，7.23(1H，d，J＝8.3Hz)，7.37(1H，d，J＝1.9Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，7.77(1H，s).LC-MS(ESI)m/z 446[M+H]+..
参考例220
N，5-二甲氧基-1-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0000095754580001961
在Ar气氛下，将1-(4-碘代-2-甲氧基苯基)-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(10.7g，24mmol)、吡唑(1.63g，24mmol)、Cu2O(0.343g，2.4mmol)、水杨醛肟(1.32g，9.6mmol)、和Cs2CO3(15.6g，48mmol)在CH3CN(100mL)的悬浮液回流4小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/THF(1/0-0/1)洗脱，得到标题化合物(6.32g，68％产率)，呈淡黄色无定形固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.39(3H，s)，3.73(3H，s)，3.91(3H，s)，3.99(3H，s)，6.53(1H，dd，J＝1.9，2.3Hz)，7.27(1H，dd，J＝2.3，8.7Hz)，7.58(1H，d，J＝8.7Hz)，7.61(1H，d，J＝1.9Hz)，7.77(1H，d，J＝1.5Hz)，7.84(1H，s)，7.98(1H，d，J＝2.3Hz).
参考例221
3-乙酰基-5-甲氧基-1-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580001971
在-78℃将MeMgBr(1M的THF溶液，50mL，50mmol)滴加至N，5-二甲氧基-1-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(6.32g，16.4mmol)的THF(100mL)溶液中。搅拌1小时后，反应混合物用1M HCl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物用AcOEt洗涤，并经MeOH重结晶，得到标题化合物(1.53g，27％产率)，呈淡黄色棱晶：mp 193-196℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.69(3H，s)，3.90(3H，s)，4.00(3H，s)，6.54(1H，dd，J＝1.9，2.3Hz)，7.30(1H，dd，J＝2.3，8.7Hz)，7.57(1H，d，J＝8.7Hz)，7.63(1H，d，J＝2.3Hz)，7.77-7.78(2H，m)，8.00(1H，d，J＝2.3Hz).C17H16N4O4分析计算值：C，59.99；H，4.74；N，16.46.测定值：C，59.68；H，5.00；N，16.26.
参考例222
4-(2，3-二氟-4-硝基苯基)吗啉
Figure BDA0000095754580001972
在室温搅拌1，2，3-三氟-4-硝基苯(4.0mL，35mmol)、吗啉(3.1mL，35mmol)、和K2CO3(4.8g，35mmol)在DMSO(35mL)的混合物过夜。用AcOEt稀释混合物，并用水和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(11.5g，67％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 3.09-3.51(4H，m)，3.58-4.08(4H，m)，6.98(1H，ddd，J＝9.8，8.1，2.1Hz)，7.94(1H，ddd，J＝9.9，8.0，2.1Hz).LC-MS(ESI)m/z 245[M+H]+.
参考例223
2，3-二氟-4-吗啉-4-基苯胺
Figure BDA0000095754580001981
在室温将4-(2，3-二氟-4-硝基苯基)吗啉(11.5g，47mmol)和10％Pd-C(50％湿，1.2g)在EtOH(150mL)的混合物氢化5小时。反应混合物滤过硅藻土并且减压浓缩滤液。残留物经ipR2O/AcOEt重结晶，得到标题化合物(8.7g，86％产率)，呈淡红色粉末：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm2.77-2.95(4H，m)，3.60-3.79(4H，m)，5.07(2H，s)，6.49(1H，td，J＝9.0，1.9Hz)，6.62(1H，td，J＝8.9，2.3Hz).LC-MS(ESI)m/z 215[M+H]+.
参考例224
2-[(2，3-二氟-4-吗啉-4-基苯基)亚肼基]-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯
Figure BDA0000095754580001982
在0℃将NaNO2(3.4g，49mmol)的H2O(10mL)溶液滴加到2，3-二氟4-吗啉-4-基苯胺(8.7g，41mmol)和6M HCl水溶液(41mL，244mmol)的混合物中。搅拌15分钟后，将所得水溶液加入到预冷于0℃的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(5.2mL，41mmol)和NaOAc(14.3g，244mmol)在MeOH(40mL)的悬浮液中。用1M NaOH水溶液(200mL)调节混合物至pH 7。用水洗涤并在室温干燥，得到标题化合物(4.7g，31％产率)，呈红色固体：LC-MS(ESI)m/z 372[M+H]+.
参考例225
1-(2，3-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
将2-[(2，3-二氟-4-吗啉-4-基苯基)亚肼基]-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(4.7g，13mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(20mL)的溶液在100℃搅拌80分钟。冷却至室温后，过滤收集沉淀，用iPR2O洗涤，得到标题化合物(4.1g，84％产率)，呈棕色粉末：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 3.13(4H，dt，J＝4.4，2.5Hz)，3.49-4.05(10H，m)，7.03(1H，td，J＝8.8，2.5Hz)，7.51(1H，td，J＝8.5，2.3Hz)，8.53(1H，d，J＝1.5Hz).LC-MS(ESI)m/z 382[M+H]+.
参考例226
1-(2，3-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸
Figure BDA0000095754580001991
在室温搅拌1-(2，3-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(4.1g，11mmol)和2M NaOH水溶液(11mL，22mmol)在EtOH(20mL)的溶液16小时。向混合物中加入1M HCl水溶液(21mL)。过滤收集沉淀，并减压干燥，得到标题化合物(3.8g，98％产率)，呈白色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 3.06-3.23(4H，m)，3.66-3.82(4H，m)，3.88(3H，s)，6.84-7.27(1H，m)，7.36-7.74(1H，m)，8.86(1H，d，J＝1.1Hz)，14.95(1H，brs).LC-MS(ESI)m/z 368[M+H]+.
参考例227
1-(2，3-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0000095754580001992
在室温搅拌1-(2，3-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸(3.8g，10mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.1g，11mmol)、HOBt(1.5g，11mmol)、三乙胺(2.9mL，21mmol)和WSC(2.2g，11mmol)的DMF(20mL)的混合物过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，水和盐水洗涤，MgSO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(3.3g，77％产率)，呈棕色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 3.05-3.18(4H，m)，3.24(3H，s)，3.57(3H，s)，3.68-4.02(7H，m)，7.03(1H，td，J＝8.8，2.1Hz)，7.27-7.81(1H，m)，8.50(1H，s).LC-MS(ESI)m/z 411[M+H]+.
参考例228
3-乙酰基-1-(2，3-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002001
在-78℃、N2下，将1-(2，3-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(1.1g，2.6mmol)的THF(25mL)溶液滴加到MeMgBr(1.0M在THF中，11mL，11mmol)中。在-78℃搅拌该混合物1小时。在-78℃反应用1M HCl水溶液(11mL)淬灭。将混合物升温至室温，乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经ipR2O/AcOEt重结晶，得到标题化合物(870mg，92％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 2.49(3H，s)，2.90-3.28(4H，m)，3.64-4.01(7H，m)，7.05(1H，td，J＝8.9，2.3Hz)，7.53(1H，td，J＝8.6，2.5Hz)，8.50(1H，d，J＝1.9Hz).LC-MS(ESI)m/z 366[M+H]+.
参考例229
4-(2，5-二氟-4-硝基苯基)吗啉
在室温下搅拌1，2，4-三氟-5-硝基苯(4.0mL，35mmol)、吗啉(3.1mL，35mmol)、和K2CO3(4.8g，35mmol)在DMSO(35mL)的混合物过夜。混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(10g，63％产率)，呈淡黄色固体：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 3.15-3.49(4H，m)，3.50-3.90(4H，m)，7.13(1H，dd，J＝14.3，7.5Hz)，8.01(1H，dd，J＝13.6，7.5Hz).LC-MS(ESI)m/z245[M+H]+.
参考例230
2，5-二氟-4-吗啉-4-基苯胺
Figure BDA0000095754580002011
在室温将4-(2，5-二氟-4-硝基苯基)吗啉(11g，44mmol)和10％Pd-C(50％湿(wet)，1.1g)在EtOH(150mL)的混合物氢化5小时。反应混合物滤过硅藻土并且减压浓缩滤液。残留物经iPR2O/AcOEt重结晶，得到标题化合物(8.6g，91％产率)，呈淡黄色粉末：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ppm2.66-2.95(4H，m)，3.56-3.83(4H，m)，5.00(2H，s)，6.55(1H，dd，J＝13.8，8.5Hz)，6.77(1H，dd，J＝12.8，8.3Hz).LC-MS(ESI)m/z 215[M+H]+.
参考例231
2-[(2，5-二氟-4-吗啉-4-基苯基)亚肼基]-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯
Figure BDA0000095754580002012
在0℃将NaNO2(3.3g，48mmol)的H2O(10mL)溶液滴加至2，5-二氟-4-吗啉-4-基苯胺(8.6g，40mmol)和6M HCl水溶液(40mL，240mmol)的混合物中。搅拌15分钟后，将所得水溶液加入到预冷于0℃的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(5.2mL，40mmol)和NaOAc(14g，240mmol)的MeOH(40mL)悬浮液中。用1M NaOH水溶液(200mL)调节混合物至pH 7。过滤收集沉淀，用水洗涤并在室温干燥，得到标题化合物(9.51g，64％产率)，呈红色固体：LC-MS(ESI)m/z 372[M+H]+.
参考例232
1-(2，5-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000095754580002021
在100℃搅拌2-[(2，5-二氟-4-吗啉-4-基苯基)亚肼基]-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(2.8g，7.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(18mL)的溶液80分钟。冷却至室温后，过滤收集沉淀，并用iPR2O洗涤，得到标题化合物(2.7g，95％产率)，呈棕色粉末：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 3.12(4H，dt，J＝4.4，2.5Hz)，3.48-4.31(10H，m)，7.18(1H，dd，J＝12.5，7.6Hz)，7.72(1H，dd，J＝12.5，7.2Hz)，8.50(1H，s).LC-MS(ESI)m/z 382[M+H]+.
参考例233
1-(2，5-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-羧酸
Figure BDA0000095754580002022
在室温搅拌1-(2，5-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(2.7g，7.1mmol)和2M NaOH水溶液(7.2mL，14.4mmol)在EtOH(14mL)的溶液16小时。向混合物中加入1M HCl水溶液(14mL)。过滤收集沉淀，并减压干燥，得到标题化合物(2.5g，96％产率)，呈白色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 3.00-3.24(4H，m)，3.67-3.82(4H，m)，3.88(3H，s)，7.23(1H，dd，J＝12.7，7.7Hz)，7.74(1H，dd，J＝12.8，7.2Hz)，8.83(1H，d，J＝1.1Hz)，14.95(1H，brs).LC-MS(ESI)m/z 368[M+H]+.
参考例234
1-(2，5-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
在室温搅拌1-(2，5-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-甲氧基-4-氧代-1，4--二氢哒嗪-3-羧酸(2.5g，6.8mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.73g，7.5mmol)、HOBt(1.0g，7.5mmol)、三乙胺(2.0mL，14mmol)和WSC(1.4g，7.5mmol)在DMF(28mL)的混合物过夜。混合物用AcOEt稀释，水和盐水洗涤，MgSO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(1.6g，58％产率)，呈棕色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 3.01-3.19(4H，m)，3.24(3H，s)，3.56(3H，s)，3.62-3.91(7H，m)，7.17(1H，dd，J＝12.7，7.7Hz)，7.62-7.82(1H，m)，8.48(1H，s).LC-MS(ESI)m/z 411[M+H]+.
参考例235
3-乙酰基-1-(2，5-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002032
在-78℃、N2下将1-(2，5-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-N，5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(0.51g，1.2mmol)的THF(40mL)溶液滴加到MeMgBr(1.0M在THF中，5.0mL，5.0mmol)。在-78℃搅拌混合物2小时。在-78℃反应用1M HCl水溶液淬灭(5.0mL)。将混合物升温至室温，乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤，有机层经MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/MeOH(10/0-10/1)洗脱，得到标题化合物(340mg，75％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 2.49(3H，s)，2.91-3.21(4H，m)，3.54-3.89(7H，m)，7.19(1H，dd，J＝12.7，7.7Hz)，7.74(1H，dd，J＝12.8，7.2Hz)，8.46(1H，d，J＝1.5Hz).LC-MS(ESI)m/z 366[M+H]+.
实施例1
3-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002041
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(337mg，1.0mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入4-甲基苯肼盐酸盐(237mg，1.5mmol)和Et3N(0.28mL，2.0mmol)。在100℃搅拌混合物3小时并减压除去溶剂。经制备型HPLC色谱得到3-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，呈淡黄色固体(108mg，27％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 2.33(s，3H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，7.20(d，J＝1.6Hz，1H)，7.29-7.23(m，4H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.81(d，J＝1.6Hz，1H)，8.95(d，J＝8Hz，1H).LC-MS(MH+)397.15.；mp 164-165℃.
实施例2
3-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(337mg，1.0mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入4-氟苯肼盐酸盐(244mg，1.5mmol)和Et3N(0.28mL，2.0mmol)。在100℃搅拌混合物3小时并减压除去溶剂。经制备型HPLC色谱得到3-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，呈淡棕色固体(119mg，30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 6.68(d，J＝8Hz，1H)，7.29-7.24(m，3H)，7.50-7.45(m，3H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.84(d，J＝1.6Hz，1H)，8.95(d，J＝8Hz，1H).LC-MS(MH+)401.14.；mp 130-131℃.
实施例3
3-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002051
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(337mg，1.0mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入4-氯苯肼盐酸盐(269mg，1.5mmol)和Et3N(0.28mL，2.0mmol)。在100℃搅拌混合物3小时并减压除去溶剂。经制备型HPLC色谱得到3-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，呈淡棕色固体(126mg，30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 6.69(d，J＝8Hz，1H)，7.25(d，J＝1.2Hz，1H)，7.51-7.47(m，4H)，7.57(m，2H)，7.68(t，J＝8Hz，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.86(d，J＝1.2Hz，1H)，8.98(d，J＝8Hz，1H).LC-MS(MH+)417.08.；mp 166-167℃.
实施例4
3-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(337mg，1.0mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入4-甲氧基苯肼盐酸盐(262mg，1.5mmol)和Et3N(0.28mL，2.0mmol)。在100℃搅拌混合物3小时并减压除去溶剂。经制备型HPLC色谱得到3-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，呈淡黄色固体(154mg，37％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 3.76(s，3H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，6.98(d，J＝8Hz，2H)，7.20(d，J＝1.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8Hz，2H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.79(d，J＝1.6Hz，1H)，8.95(d，J＝8Hz，1H).LC-MS(MH+)413.16.；mp 173-174℃.
实施例5
3-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002061
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(337mg，1.0mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入3-甲基苯肼盐酸盐(237mg，1.5mmol)和Et3N(0.28mL，2.0mmol)。在100℃搅拌混合物3小时并减压除去溶剂。经制备型HPLC色谱得到3-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，呈淡黄色固体(84mg，21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 2.31(s，3H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，7.23(d，J＝1.6Hz，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.82(d，J＝1.6Hz，1H)，8.94(d，J＝8Hz，1H).LC-MS(MH+)397.18.；mp 142-143℃.
实施例6
3-[1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002062
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(674mg，2.0mmol)的乙醇(200mL)溶液中加入3-氟苯肼盐酸盐(488mg，3.0mmol)和Et3N(0.56mL，4.0mmol)。在100℃搅拌混合物3小时并减压除去溶剂。经制备型HPLC色谱得到3-[1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，呈淡黄色固体(201mg，25％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 6.69(d，J＝8Hz，1H)，7.24-7.20(m，2H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46(q，J＝2.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，8.97(d，J＝8Hz，1H).LC-MS(MH+)401.14.；mp104-105℃.
实施例7
3-[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002071
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(337mg，1.0mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入2-甲基苯肼盐酸盐(237mg，1.5mmol)和Et3N(0.28mL，2.0mmol)。在100℃搅拌混合物3小时并减压除去溶剂。经制备型HPLC色谱得到3-[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，呈淡粉色固体(85mg，21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 1.92(s，3H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.42(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(t，J＝8Hz，2H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，8.88(d，J＝8Hz，1H).LC-MS(MH+)397.11.；mp 126-127℃.
实施例8
3-[1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(674mg，2.0mmol)的乙醇(200mL)溶液中加入2-氯苯肼盐酸盐(538mg，3.0mmol)和Et3N(0.56mL，4.0mmol)。在100℃搅拌混合物3小时并减压除去溶剂。经制备型HPLC色谱得到3-[1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，呈淡黄色固体(280mg，34％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 6.70(d，J＝8Hz，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，7.61-7.48(m，7H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.88(d，J＝1.6Hz，1H)，8.90(d，J＝8Hz，1H).LC-MS(MH+)417.08.；mp 139-140℃.
实施例9
3-[1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002081
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(337mg，1.0mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入2-甲氧基苯肼盐酸盐(262mg，1.5mmol)和Et3N(0.28mL，2.0mmol)。在100℃搅拌混合物3小时并减压除去溶剂。经制备型HPLC色谱得到3-[1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，呈淡黄色固体(78mg，19％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 3.46(s，3H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，7.14(t，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41(t，J＝8Hz，2H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.58(t，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.79(d，J＝1.6Hz，1H)，8.90(d，J＝8Hz，1H).LC-MS(MH+)413.16.；mp146-147℃.
实施例10
3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002082
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(337mg，1.0mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入苯肼(163mg，1.5mmol)。在100℃搅拌混合物3小时，并减压除去溶剂。经制备型HPLC色谱得到3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，呈灰色固体(55mg，15％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 6.68(d，J＝8Hz，1H)，7.23(d，J＝1.6Hz，1H)，7.48-7.39(m，6H)，7.51(s，1H)，7.61(t，J＝8Hz，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.84(d，J＝1.6Hz，1H)，8.95(d，J＝8Hz，1H).LC-MS(MH+)383.15.；mp 156-157℃.
实施例11
3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002091
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(粗品718mg，2.13mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(345mg，3.20mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(100mg，12％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 6.74(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39-7.41(m，1H)，7.42(d，J＝2.0Hz，1H)，7.44-7.50(m，4H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(d，J＝1.6Hz，1H)，8.21(d，J＝8.0Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.422分钟；MS计算值：382，MS测定值：383(M++H).；mp 237-238℃.
实施例12
1-(3-氯苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002092
向1-(3-氯苯基)-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]哒嗪-4(1H)-酮(粗品573mg，1.89mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(306mg，2.84mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到1-(3-氯苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(125mg，19％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 6.71-6.74(m，2H)，6.80-6.83(m，1H)，7.22-7.25(m，2H)，7.39-7.49(m，6H)，7.81(d，J＝1.6Hz，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.150分钟；MS计算值：348，MS测定值：349(M++H).；mp 146-147℃.
实施例13
1-(2-甲氧基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002101
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1.-(2-甲氧基苯基)哒嗪-4(1H)-酮(粗品639mg，2.14mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(347mg，3.21mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到1-(2-甲氧基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(35mg，5％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 3.82(s，3H)，6.37(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，6.60(d，J＝10.0Hz，1H)，6.78-6.83(m，1H)，6.96(dd，J＝11.2，1.6Hz，1H)，7.25(d，J＝2.4Hz，1H)，7.21-7.41(m，6H)，7.76(d，J＝2.8Hz，1H)，8.01(d，J＝10.4Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.589分钟；MS计算值：344，MS测定值：345(M++H).；mp 153-154℃.
实施例14
1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(4-甲氧基苯基)哒嗪-4(1H)-酮(粗品640mg，2.14mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(347mg，3.21mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(127mg，17％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 3.81(S，3H)，6.67-6.76(m，5H)，7.38-7.44(m，6H)，7.78(d，J＝2.8Hz，1H)，8.08(d，J＝10.4Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.639分钟；MS计算值：344，MS测定值：345(M++H).；mp 179-180℃.
实施例15
1-(3-氟苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(3-氟苯基)哒嗪-4(1H)-酮(粗品，840mg，2.93mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(474mg，4.39mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到1-(3-氟苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(169mg，17％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.36-6.41(m，1H)，6.68-6.75(m，2H)，6.95-7.01(m，1H)，7.24-7.32(m，1H)，7.38-7.49(m，6H)，7.79(d，J＝2.4Hz，1H)，8.15(d，J＝10.4Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.834分钟；MS计算值：332，MS测定值：333(M++H).；mp 170-171℃.
实施例16
1-(2-氟苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002112
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(2-氟苯基)哒嗪-4(1H)-酮(粗品776mg，2.70mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(438mg，4.10mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到1-(2-氟苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(278mg，31％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 6.39-6.46(m，1H)，6.65(d，J＝7.8Hz，1H)，6.97-7.03(m，1H)，7.13-7.20(m，1H)，7.27-7.46(m，7H)，7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，8.02(dd，J＝7.8，2.4Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.634分钟；MS计算值：332，MS测定值：333(M++H).；mp124-125℃.
实施例17
1-(4-氟苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002121
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(4-氟苯基)哒嗪-4(1H)-酮(粗品840mg，2.93mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(474mg，4.39mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到1-(4-氟苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(260mg，27％两步)，呈棕色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 6.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11-7.15(m，2H)，7.20-7.26(m，3H)，7.37-7.40(m，2H)，7.44-7.49(m，3H)，7.81(d，J＝1.8Hz，1H)，8.78(d，J＝8.1Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.779分钟；MS计算值：332，MS测定值：333(M++H).；mp252-253℃.
实施例18
1-(4-氯苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002131
向1-(4-氯苯基)-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]哒嗪-4(1H)-酮(粗品，764mg，2.52mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(408mg，3.78mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到1-(4-氯苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(70mg，8％两步)，呈棕色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 6.68-6.73(m，3H)，7.24(dd，J＝6.9，2.4Hz，2H)，7.38-7.46(m，6H)，7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.180分钟；MS计算值：348，MS测定值：349(M++H).；mp 219-220℃.
实施例19
1-(2-甲基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002132
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(2-甲基苯基)哒嗪-4(1H)-酮(粗品，1298mg，4.59mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(744mg，6.89mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到1-(2-甲基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(180mg，12％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.01(s，3H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15-7.25(m，2H)，7.29-7.38(m，7H)，7.79-7.83(m，2H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.679分钟；MS计算值：328，MS测定值：329(M++H).；mp 120-121℃.
实施例20
1-(3-甲基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002141
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(3-甲基苯基)哒嗪-4(1H)-酮(粗品，650mg，2.29mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(370mg，3.44mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到1-(3-甲基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(55mg，7％两步)，呈棕色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.32(s，3H)，6.60(s，1H)，6.72-6.74(m，2H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.50(m，6H)，7.81(s，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.972分钟；MS计算值：328，MS测定值：329(M++H).；mp 115-116℃.
实施例21
1-(3-甲氧基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(3-甲氧基苯基)哒嗪-4(1H)-酮(粗品640mg，2.14mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(347mg，3.21mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到1-(3-甲氧基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(106mg，14％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 3.76(s，3H)，6.46(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.51(t，J＝2.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.21(t，J＝8.4Hz，1H)，7.35-7.43(m，6H)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.753分钟；MS计算值：344，MS测定值：345(M++H).；mp 110-111℃.
实施例22
3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002151
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(粗品785mg，2.33mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(377mg，3.50mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(105mg，12％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.59(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97-7.00(m，1H)，7.14(d，J＝2.0Hz，1H)，7.27-7.35(m，5H)，7.57-7.60(m，2H)，7.75-7.81(m，3H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.896分钟；MS计算值：382，MS测定值：383(M++H).；mp 145-146℃.
实施例23
1-(4-吗啉-4-基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002152
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(4-吗啉-4-基苯基)哒嗪-4(1H)-酮(粗品，1100mg，3.11mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(504mg，4.67mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到1-(4-吗啉-4-基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(95mg，8％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 3.19(t，J＝4.8Hz，4H)，3.89(t，J＝4.8Hz，4H)，6.71-6.79(m，5H)，7.40-7.48(m，6H)，7.82(s，1H)，8.11(d，J＝7.6Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.391分钟；MS计算值：399，MS测定值：400(M++H).；mp 205-206℃.
实施例24
1-苯基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-苯基哒嗪-4(1H)-酮(粗品620mg，2.30mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(996mg，9.22mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到1-苯基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(50mg，产率7％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81-6.84(m，2H)，7.29-7.30(m，3H)，7.40-7.47(m，6H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自90％水和10％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.548分钟；MS计算值：314，MS测定值：315(M++H).；mp 179-180℃.
实施例25
1-(4-甲基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002171
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(4-甲基苯基)哒嗪-4(1H)-酮(粗品，600mg，2.12mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(916mg，8.48mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到1-(4-甲基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(50mg，7％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.34(s，3H)，6.69(d，J＝7.6Hz，3H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40-7.47(m，6H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自90％水和10％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.789分钟；MS计算值：328，MS测定值：329(M++H).；mp 182-183℃.
实施例26
1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002172
向1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]哒嗪-4(1H)-酮(粗品622mg，1.85mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(800mg，7.40mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(30mg，4％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.38(t，J＝72.0Hz，1H)，6.57-6.60(m，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.23-7.26(m，2H)，7.36-7.40(m，6H)，7.78(d，J＝1.6Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟自80％水和20％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.317分钟；MS计算值：380，MS测定值：381(M++H).；mp 123-124℃.
实施例27
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002181
向1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]哒嗪-4(1H)-酮(粗品，993mg，2.96mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(480mg，4.44mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(160mg，14％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.31(s，0.25*1H)，6.49(s，0.5*1H)，6.62(t，J＝2.4Hz，1H)，6.68(s，0.25*1H)，6.74(d，J＝7.6Hz，1H)，6.79(dq，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，7.72-7.48(m，6H)，7.83(d，J＝2.0Hz，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.027分钟；MS计算值：380，MS测定值：381(M++H).；mp 159-160℃.
实施例28
1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002182
向1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]哒嗪-4(1H)-酮(粗品747mg，2.22mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(360mg，3.33mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(190mg，22％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.35(s，0.25*1H)，6.54(s，0.5*1H)，6.72(s，0.25*1H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(dd，J＝6.8，2.0Hz，2H)，7.07(d，J＝9.2Hz，2H)，7.42-7.51(m，6H)，7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.007分钟；MS计算值：380，MS测定值：381(M++H).；mp 175-176℃.
实施例29
1-(2-吗啉-4-基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002191
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(2-吗啉-4-基苯基)哒嗪-4(1H)-酮(粗品，870mg，2.46mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(400mg，3.69mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到1-(2-吗啉-4-基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(50mg，5％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.73(t，J＝4.4Hz，4H)，3.70(t，J＝4.4Hz，4H)，6.45(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95-6.99(m，1H)，7.07(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.28-7.29(m，1H)，7.32-7.41(m，6H)，7.81(d，J＝2.4Hz，1H)，8.27(d，J＝7.6Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.641分钟；MS计算值：399，MS测定值：400(M++H).；mp200-201℃.
实施例30
3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-吡啶-3-基哒嗪-4(1H)-酮
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-吡啶-3-基哒嗪-4(1H)-酮(粗品260mg，0.98mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(423mg，3.92mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-吡啶-3-基哒嗪-4(1H)-酮(60mg，19％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.75(d，J＝7.2Hz，1H)，7.00-7.03(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.39-7.50(m，6H)，7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，8.18(d，J＝7.6Hz，1H)，8.26(d，J＝2.4Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟在90％水和10％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.872分钟；MS计算值：315，MS测定值：316(M++H).；mp 176-177℃.
实施例31
3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-吡啶-4-基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002202
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-吡啶-4-基哒嗪-4(1H)-酮(粗品158mg，0.58mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(253mg，2.34mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-吡啶-4-基哒嗪-4(1H)-酮(30mg，16％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm δ.72-6.75(m，3H)，7.31-7.52(m，6H)，7.82(d，J＝1.6Hz，1H)，8.27(d，J＝8.0Hz，1H)，8.50-8.52(m，2H)；LCMS(流动相：6分钟内自90％水和10％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.850分钟；MS计算值：315，MS测定值：316(M++H).；mp 202-203℃.
实施例32
1-(2-氯苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002211
向1-(2-氯苯基)-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]哒嗪-4(1H)-酮(粗品，636mg，2.10mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(907mg，8.40mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到1-(2-氯苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(60mg，8％两步)，呈红色胶状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.18-7.22(m，2H)，7.27-7.40(m，6H)，7.44-7.46(m，1H)，7.76(d，J＝1.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.662分钟；MS计算值：348，MS测定值：349(M++H).；mp138-139℃.
实施例33
3-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002212
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(500mg，1.5mmol)在乙醇(10mL)的溶液中加入异丙基肼盐酸盐(246mg，2.2mmol)和Et3N(0.41mL，3.0mmol)。在100℃搅拌混合物5小时。混合物用1NHCl水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，并真空浓缩，经硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝10/90-0/100)和AcOEt/i-Pr2O重结晶，得到标题化合物，呈淡黄色固体(323mg，63％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.43(d，J＝6.4Hz，6H)，4.84-5.07(m，1H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝1.9Hz，1H)，7.58(d，J＝1.5Hz，1H)，7.83(d，J＝5.3Hz，2H)，8.04-8.13(m，1H)，8.14(s，1H)，9.00(d，J＝8.0Hz，1H).LC-MS(M+)348.55.；mp 183-184℃.
实施例34
3-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002221
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(500mg，1.5mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入2-甲基丙基肼盐酸盐(274mg，2.2mmol)和Et3N(0.41mL，3.0mmol)。在100℃搅拌混合物5小时。混合物用1N HCl水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，并真空浓缩，经硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝10/90-0/100)和经AcOEt/i-Pr2O重结晶，得到标题化合物，呈淡黄色固体(289mg，54％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.73(d，J＝6.8Hz，6H)，2.12(dt，J＝13.6，6.8Hz，1H)，4.22(d，J＝7.6Hz，2H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝1.9Hz，1H)，7.55(d，J＝1.9Hz，1H)，7.74-7.93(m，2H)，7.98-8.26(m，2H)，8.95(d，J＝7.6Hz，1H).LC-MS(M+)362.77.；mp 120-121℃.
实施例35
3-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002222
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(800mg，2.4mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入2-肼吡啶(388mg，3.6mmol)和Et3N(0.66mL，4.7mmol)。在100℃搅拌混合物5小时。混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，并真空浓缩，HPLC纯化并经AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物，呈淡黄色固体(460mg，51％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 6.57(d，J＝7.9Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.18-7.42(m，1H)，7.60-8.10(m，7H)，8.21(d，J＝4.5Hz，1H)，8.99(d，J＝8.3Hz，1H).LC-MS(M+)383.82.；mp 189-190℃.
按照下述条件进行制备HPLC。
柱：Sepax HP-C18(30×50mm S-10μm)
柱温：25℃
流动相：(A)0.1％TFA在蒸馏水中，(B)0.1％TFA在乙腈中，
梯度：0分钟(A/B＝90/10)→1.20分钟(A/B＝90/10)→4.75分钟(A/B＝0/100)→7.80分钟(A/B＝0/100)→7.90分钟(A/B＝90/10)→9.00分钟(A/B＝90/10)
流速：70mL/分钟
检测器：UV 220nm
浓度：80mg/mL
注射体积：1250μL
实施例36
1-[3-(甲基磺酰基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002231
将1-[3-(甲基硫基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮和1-[3-(甲基硫基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)哒嗪-4(1H)-酮(0.727g，2.02mmol)在乙酸(25mL，80％的水溶液)的混合物用高锰酸钾(0.500g，3.16mmol)处理，所得混合物在环境温度搅拌2小时。之后，反应直接进行浓缩以除去乙酸并用饱和碳酸氢钠中和至pH＝7。经乙酸乙酯(3×100mL)萃取后，合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经快速层析(硅胶，二氯甲烷至94∶6二氯甲烷∶甲醇)，然后甲醇结晶并进行两次连续的制备HPLC纯化，得到1-[3-(甲基磺酰基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(0.062g，8％)，呈白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.26(s，3H)，6.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.18(d，J＝1.9Hz，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.39-7.42(m，3H)，7.44-7.48(m，2H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝1.9Hz，1H)，7.87-7.90(m，1H)，8.01(t，J＝2.0Hz，1H)，8.96(d，J＝7.9Hz，1H)；APCI MS m/z 393[M+H]+；mp 199-200℃.
实施例37
1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002241
将1-(3-羟基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(0.113g，0.342mmol)和2-氯苯并咪唑(0.075g，0.49mmol)在Et3N(1mL)的混合物密封，并在120℃搅拌14小时然后在160℃搅拌64小时。之后，反应用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)和2N氢氧化钠(3×20mL)洗涤。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经快速层析(硅胶，二氯甲烷至1∶19甲醇/二氯甲烷)，提供1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(33mg，18％)，呈浅黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.65(d，J＝7.9Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.12-7.19(m，4H)，7.25-7.34(m，5H)，7.37-7.46(m，3H)，7.47(t，J＝8.2Hz，1H)，7.81(d，J＝1.8Hz，1H)，8.87(d，J＝8.0Hz，1H)，12.43(s，1H)；APCI MS m/z 447[M+H]+；mp 149-150℃.
实施例38
1-[3-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002242
用3-氯过氧苯甲酸(0.140g，77％，0.62mmol)处理1-[3-(甲基硫基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮和1-[3-(甲基硫基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)哒嗪-4(1H)-酮(0.180g，0.50mmol)、碳酸氢钠(0.168g，2.0mmol)在二氯甲烷(8mL)的混合物，得到的混合物在环境温度搅拌2小时。之后，反应用二氯甲烷(20mL)稀释，硫代硫酸钠淬灭(10％，30mL)并用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经快速层析(硅胶，二氯甲烷至1∶10甲醇/二氯甲烷)。以及制备HPLC得到1-[3-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(84mg，45％)，呈白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.85(s，3H)，6.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.52-7.56(m，2H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(t，J＝7.8Hz，1H)，7.91-7.93(m，2H)，8.00(dt，J＝8.9，1.1Hz，1H)，8.11-8.12(m，1H)，8.60(d，J＝2.6Hz，1H)，8.96(d，J＝7.9Hz，1H)；APCI MS m/z 377[M+H]+.
实施例39
1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基磺酰基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002251
将1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮和1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)哒嗪-4(1H)-酮(0.312g，0.68mmol)、3-氯过氧苯甲酸(0.327g的77％纯度的固体，1.46mmol)和碳酸氢钠(0.227g，2.70mmol)在二氯甲烷(20mL)的混合物溶液于室温搅拌2小时。之后，反应用二氯甲烷(40mL)稀释并用饱和亚硫酸氢钠溶液(50mL)淬灭。分离有机层，水层用二氯甲烷(2×60mL)和乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机提取物经干燥(MgSO4)和浓缩。粗产物经快速层析(硅胶，二氯甲烷至95∶5二氯甲烷/甲醇)。甲醇结晶和制备反相HPLC得到1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基磺酰基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(0.005g，2％)，呈白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 6.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.14(d，J＝1.9Hz，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.33-7.42(m，6H)，7.44(dd，J＝2.4，8.2Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.83(d，J＝1.9Hz，1H)，8.04(d，J＝7.9Hz，1H)，8.14(t，J＝1.9Hz，1H)，8.91(d，J＝7.9Hz，1H)，14.17(br s，1H)；ESI MS m/z 495[M+H]+；mp160-161℃.
实施例40
3-(4-苯基-4H-1，2，4-***-3-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
在55℃将4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-卡巴肼(0.2g，0.67mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(0.09mL，0.67mmol)在乙腈(2mL)的溶液加热45分钟。之后，加入乙酸(2mL)和苯胺(0.06mL，0.66mmol)，并将温度增加到125℃再加热2小时。期间，让乙腈蒸发除去。然后将反应浓缩成深色残留物，粗产物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯至4∶1乙酸乙酯/甲醇)得到3-(4-苯基-4H-1，2，4-***-3-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(0.137g，53％)，呈浅黄色油，其在静置时结晶。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 6.67(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30-7.41(2H，m)，7.41-7.52(3H，m)，7.57-7.72(4H，m)，8.28(1H，d，J＝8.0Hz)，8.43(1H，s)；APCI MS m/z 384[C19H12F3N5O+H]+；mp 103-104℃.
实施例41
3-(5-甲基-4-苯基-4H-1，2，4-***-3-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002262
在60℃加热4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-卡巴肼(0.207g，0.69mmol)和N，N-二甲基乙酰胺二甲缩醛(0.1mL，0.68mmol)在乙腈(2mL)的溶液2.5小时。之后，加入乙酸(2mL)和苯胺(0.06mL，0.66mmol)，并将温度增加到125℃再加热2小时。期间，让乙腈蒸发除去。然后将反应浓缩成深色残留物，粗产物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯至4∶1乙酸乙酯/甲醇)得到黄色固体，其经乙酸乙酯/己烷重结晶得到3-(5-甲基-4-苯基-4H-1，2，4-***-3-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(0.126g，46％)，呈浅黄色结晶。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.40(s，3H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.36(m，2H)，7.41-7.52(m，3H)，7.56-7.71(m，4H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)；APCI MS m/z 398[M+H]+；mp 191-192℃.
实施例42
3-(1-苯基-1H-1，2，4-***-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002271
用苯肼(0.070mL，0.71mmol)处理N-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(0.119g，0.35mmol)在乙酸(5.0mL)的溶液。所得溶液在微波加热条件下120℃加热10分钟。反应冷却至室温后，粗产物经快速柱层析(硅胶，乙酸乙酯至85∶15乙酸乙酯/甲醇)纯化得到无色固体，其经乙酸乙酯/己烷重结晶得到0.126g(46％)的呈无色结晶的3-(1-苯基-1H-1，2，4-***-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38-7.49(m，5H)，7.49-7.56(m，2H)，7.56-7.70(m，2H)，8.17-8.31(m，2H)；APCI MS m/z 384[M+H]+；mp 167-168℃.
实施例43
3-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002272
用三氟乙酸(0.040mL，0.52mmol)处理3-[1H-苯并***-1-基(苯基亚氨基)甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(0.094g，0.20mmol)、叠氮化钠(0.030g，0.46mmol)、和溴化四丁基铵(0.015g，0.047mmol)在二氯甲烷(5mL)和水(5mL)中的溶液并在室温搅拌24小时。之后，分离有机层并且水层用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并的有机提取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物经快速柱层析(硅胶，80∶20己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯)得到米白色固体，其经乙酸乙酯/己烷重结晶得到0.034g(56％)呈无色结晶的3-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.59(m，5H)，7.59-7.75(m，4H)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H)；APCI MS m/z 385[M+H]+；mp172-173℃.
实施例44
3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-(4-哌啶-1-基苯基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002281
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(4-哌啶-1-基苯基)哒嗪-4(1H)-酮(粗品700mg，1.99mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(858mg，7.94mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-(4-哌啶-1-基苯基)哒嗪-4(1H)-酮(30mg，4％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.51-1.60(m，2H)，1.67-1.70(m，4H)，3.18(t，J＝5.6Hz，4H)，6.65-6.70(m，3H)，6.74-6.77(m，2H)，7.37(d，J＝1.6Hz，1H)，7.42-7.45(m，5H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.532分钟；MS计算值：397，MS测定值：398(M++H).
实施例45
1-(4-环己基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002282
向1-(4-环己基苯基)-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]哒嗪-4(1H)-酮(粗品，500mg，1.42mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(615mg，5.70mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到1-(4-环己基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(170mg，30％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.23-1.44(m，5H)，1.75-1.84(m，5H)，2.47-2.53(m，1H)，6.69-6.73(m，3H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38-7.49(m，6H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自40％水和60％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.358分钟；MS计算值：396，MS测定值：397(M++H).
实施例46
4-[4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苄腈
Figure BDA0000095754580002291
向4-{3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-4-氧代哒嗪-1(4H)-基}苄腈(粗品，340mg，1.16mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(500mg，4.62mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4，干燥，减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到4-[4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苄腈(18mg，4％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.74(d，J＝8.0Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40-7.52(m，5H)，7.57(dd，J＝8.8，2.0Hz，2H)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自80％水和20％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.077分钟；MS计算值：339，MS测定值：340(M++H).
实施例47
1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002301
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(粗品615mg，1.77mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(765mg，7.08mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(42mg，6％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 3.26(s，3H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27-7.30(m，3H)，7.41-7.43(m，2H)，7.48-7.52(m，3H)，7.84-7.89(m，3H)，8.94(d，J＝8.0Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自90％水和10％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞90％，Rt＝3.102分钟；MS计算值：392，MS测定值：393(M++H).
实施例48
1-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002302
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(粗品355mg，0.85mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(367mg，3.40mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到1-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(60mg，15％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.97(t，J＝4.8Hz，4H)，3.74(t，J＝4.8Hz，4H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(dd，J＝7.2，1.6Hz，2H)，7.39-7.48(m，6H)，7.61-7.64(m，2H)，7.80(d，J＝1.6Hz，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自80％水和20％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.035分钟；MS计算值：463，MS测定值：464(M++H).
实施例49
4-[4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯甲酰胺
Figure BDA0000095754580002311
向4-{3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-4-氧代哒嗪-1(4H)-基}苯甲酰胺(粗品682mg，2.19mmol)在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(946mg，8.76mmol)。将混合物回流4小时并浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到4-[4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯甲酰胺(50mg，6％两步)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25-7.26(m，1H)，7.41-7.49(m，5H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(d，J＝8.0Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自90％水和10％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.663分钟；MS计算值：357，MS测定值：358(M++H).
实施例50
5-甲基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
将含有在乙酸(3mL)中的3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(0.215g，0.61mmol)和苯肼(0.24mL，2.44mmol)的微波瓶于120℃加热10分钟。浓缩粗材料并溶解于乙酸乙酯(20mL)。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(3x 10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到粗残留物。残留物经快速柱层析(硅胶；35∶65乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)纯化得到呈米白色固体的5-甲基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(0.0545g，23％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.06(s，3H)，7.22(d，J＝2.1Hz，1H)，7.37-7.48(m，6H)，7.52(s，1H)，7.59(t，J＝8.1Hz，1H)，7.68-7.71(m，1H)，7.83(d，J＝1.8Hz，1H)9.00(s，1H)；APCI MS m/z 397[M+H]+；mp 147-150℃.
实施例51
3-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002321
将3-[3-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(0.270g，0.77mmol)和苯肼(0.200mL，2.0mmol)在乙酸(5.0mL)的溶液在微波条件下于120℃加热10分钟。之后，将反应冷却至室温并浓缩于硅胶上。粗产物经柱层析(硅胶，50∶50乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)纯化以分离两个异构体，然后经制备反相HPLC和二***结晶得到3-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(0.048g，16％)，呈白色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.42(s，3H)，6.73(d，J＝7.9Hz，1H)，6.99(dd，J＝1.7，8.1Hz，1H)，7.18(br s，1H)，7.21(s，1H)，7.30-7.49(m，6H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，8.19(d，J＝7.9Hz，1H)；APCI MS m/z 397[M+H]+；mp 167-168℃.
实施例52
1-(2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002322
将3-乙酰基-1-(2-氟苯基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(1.89g，7.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(20mL)的溶液回流6小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。
将残留物和苯肼(2.34mL，21.6mmol)在AcOH(20mL)的溶液回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释，依次用1M HCl水溶液、1M NaOH水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，己烷/AcOEt(1/2)洗脱，并经MeOH/H2O重结晶，得到标题化合物(1.53g，59％产率)，呈米白色结晶：mp 163-165℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.90(3H，s)，6.43(1H，dt，J＝1.5，7.9Hz)，6.98-7.04(1H，m)，7.18(1H，ddd，J＝1.1，8.3，11.3Hz)，7.28-7.46(7H，m)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz)，7.81(1H，d，J＝2.3Hz).LC-MS(ESI)m/z 363[M+H]+.C20H15FN4O2分析计算值：C，66.29；H，4.17；N，15.46.测定值：C，66.09；H，4.22；N，15.42.
实施例53
1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002331
将1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(0.50g，1.369mmol)和苯肼(0.269mL，2.74mmol)在AcOH(5mL)的溶液回流2小时。冷却至室温后，减压浓缩混合物。残留物用乙酸乙酯稀释，依次用1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，己烷/AcOEt(7/3-0/10)洗脱，得到呈米白色无定形固体的标题化合物(0.38g，68％产率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.88(3H，s)，6.37(1H，t，J＝72.3Hz)，6.57(1H，dd，J＝8.1，1.7Hz)，7.09-7.16(1H，m)，7.22-7.25(2H，m)，7.34-7.42(6H，m)，7.76-7.78(2H，m).LC-MS(ESI)m/z 411[M+H]+.C21H16F2N4O3分析计算值：C，61.15；H，4.07；N，13.79.测定值：C，61.23；H，4.11；N，13.71.
实施例54
5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002341
将3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-5-甲氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(3.41g，9.29mmol)和苯肼(1.83mL，18.6mmol)在AcOH(25mL)的溶液回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释，依次用1M HCl水溶液、1M NaOH水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，己烷/AcOEt结晶，得到标题化合物(2.70g，71％产率)，呈无色结晶：mp 139-141℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.98(3H，s)，7.05(1H，dd，J＝1.9，7.9Hz)，7.19(1H，s)，7.34-7.47(7H，m)，7.56(1H，d，J＝7.9Hz)，7.80(1H，d，J＝1.9Hz)，7.92(1H，s).LC-MS(ESI)m/z 413[M+H]+.C21H15F3N4O2分析计算值：C，61.17；H，3.67；N，13.59.测定值：C，61.15；H，3.65；N，13.57.
实施例55
1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002342
将3-乙酰基-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(2.02g，5.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(30mL)的混合物回流6小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。
将残留物和苯肼(1.54mL，15.6mmol)在AcOH(20mL)的溶液回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释，依次用1M HCl水溶液、1M NaOH水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，并经MeOH重结晶，得到标题化合物(1.14g，45％产率)，呈淡黄色结晶：mp 194-196℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.90(3H，s)，6.04(1H，t，J＝8.5Hz)，7.30-7.47(7H，m)，7.54(1H，dd，J＝1.9，10.6Hz)，7.76(1H，d，J＝2.3Hz)，7.78(1H，d，J＝2.3Hz).LC-MS(ESI)m/z 489[M+H]+.C20H14FIN4O2分析计算值：C，49.20；H，2.89；N，11.47.测定值：C，48.94；H，3.01；N，11.54.
实施例56
1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002351
在Ar气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.50mmol)、FSO2CF2CO2Me(0.318mL，2.5mmol)、HMPA(0.435mL，2.5mmol)、和CuI(114mg，0.6mmol)在DMF(2.5mL)的混合物在90℃搅拌24小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，己烷/AcOEt(1/1)洗脱，并经己烷/AcOEt重结晶，得到标题化合物(71.7mg，33％产率)，呈米白色结晶：mp 169-171℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.92(3H，s)，6.42-6.47(1H，m)，7.22-7.26(1H，m)，7.37-7.49(7H，m)，7.80(1H，d，J＝1.9Hz)，7.84(1H，d，J＝2.3Hz).LC-MS(ESI)m/z 431[M+H]+.C21H14F4N4O2分析计算值：C，58.61；H，3.28；N，13.02.测定值：C，58.50；H，3.36；N，12.93.
实施例57
1-(2-氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002352
在Ar气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、吗啉(0.053mL，0.6mmol)、Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)、Xantphos(46.3mg，0.08mmol)、和NaOtBu(67.3mg，0.7mmol)在1，4-二
Figure BDA0000095754580002353
烷(2.5mL)的悬浮液在90℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，并经MeOH/H2O重结晶，得到标题化合物(148mg，66％产率)，呈米白色结晶：mp 226-228℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.16-3.19(4H，m)，3.83-3.87(4H，m)，3.89(3H，s)，6.31(1H，t，J＝9.0Hz)，6.45(1H，dd，J＝2.6，9.0Hz)，6.58(1H，dd，J＝2.6，14.7Hz)，7.26(1H，d，J＝1.9Hz)，7.33-7.45(5H，m)，7.74(1H，d，J＝2.3Hz)，7.77(1H，d，J＝1.9Hz).LC-MS(ESI)m/z 448[M+H]+.C24H22FN5O3分析计算值：C，64.42；H，4.96；N，15.65.测定值：C，64.33；H，4.98；N，15.59.
实施例58
5-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002361
在室温下将TMSCl(3.17mL，25mmol)加入到NaI(3.75g，25mmol)的CH3CN(150mL)溶液中。搅拌30分钟后，将5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(2.06g，5mmol)加入所得悬浮液中。在室温搅拌该混合物30分钟，然后回流1小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥并减压浓缩。残留物用己烷/AcOEt(1/1)洗涤并经MeOH/H2O重结晶，得到呈无色粉末的标题化合物(1.68g，84％产率)：mp 246-248℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 7.17(1H，d，J＝1.9Hz)，7.33-7.46(5H，m)，7.53-7.64(3H，m)，7.71(1H，d，J＝7.5Hz)，7.83(1H，d，J＝1.9Hz)，8.83(1H，s).C20H13F3N4O2分析计算值：C，60.30；H，3.29；N，14.07.测定值：C，60.09；H，3.33；N，14.02.
实施例59
5-乙氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002362
在室温将5-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(100mg，0.25mmol)、碘乙烷(0.040mL，0.50mmol)、和K2CO3(104mg，0.75mmol)的DMF(1mL)悬浮液搅拌24小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，己烷/AcOEt(1/1)洗脱，得到呈米白色无定形固体的标题化合物(94.1mg，88％产率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm1.52(3H，t，J＝6.8Hz)，4.21(2H，q，J＝6.8Hz)，7.03(1H，dd，J＝1.9，7.9Hz)，7.18(1H，s)，7.33-7.46(7H，m)，7.55(1H，d，J＝7.9Hz)，7.80(1H，d，J＝1.9Hz)，7.94(1H，s).LC-MS(ESI)m/z 427[M+H]+.C22H17F3N4O2分析计算值：C，61.97；H，4.02；N，13.14.测定值：C，61.82；H，4.15；N，13.17.
实施例60
5-(1-甲基乙氧基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002371
在60℃搅拌5-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(100mg，0.25mmol)、2-碘丙烷(0.050mL，0.50mmol)、和K2CO3(104mg，0.75mmol)的DMF(1mL)悬浮液20小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，己烷/AcOEt(1/1)洗脱，己烷/AcOEt结晶，得到呈无色棱晶的标题化合物(79.5mg，72％产率)：mp 137-139℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.38(6H，d，J＝6.4Hz)，4.96-5.09(1H，m)，7.05(1H，dd，J＝1.9，7.9Hz)，7.18(1H，s)，7.33-7.46(7H，m)，7.55(1H，d，J＝7.9Hz)，7.80(1H，d，J＝1.9Hz)，8.01(1H，s).LC-MS(ESI)m/z 441[M+H]+.C23H19F3N4O2分析计算值：C，62.72；H，4.35；N，12.72.测定值：C，62.74；H，4.40；N，12.81.
实施例61
5-(环丙基甲氧基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002372
在室温将5-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(100mg，0.25mmol)、(溴甲基)环丙烷(0.048mL，0.50mmol)、和K2CO3(104mg，0.75mmol)的DMF(1mL)悬浮液搅拌20小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，己烷/AcOEt(1/1)洗脱，并经MeOH结晶得到标题化合物(103mg，91％产率)，呈无色棱晶：mp 72-78℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 0.32-0.47(2H，m)，0.60-0.76(2H，m)，1.26-1.39(1H，m)，4.06(2H，d，J＝7.2Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.3，8.3Hz)，7.18(1H，s)，7.33-7.46(7H，m)，7.55(1H，d，J＝7.9Hz)，7.80(1H，d，J＝1.9Hz)，7.99(1H，s).LC-MS(ESI)m/z 453[M+H]+.C24H19F3N4O2·0.5H2O分析计算值：C，62.47；H，4.37；N，12.14.测定值：C，62.19；H，4.41；N，12.15.
实施例62
5-(二氟甲氧基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002381
在100℃将5-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(398mg，1.0mmol)、CF2ClCO2Na(305mg，2.0mmol)、K2CO3(207mg，1.5mmol)、DMF(2mL)、和H2O(0.4mL)的混合物搅拌6小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，己烷/AcOEt(3/1)洗脱，己烷/AcOEt结晶，得到标题化合物(267mg，59％产率)，呈无色棱晶：mp 132-134℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.06(1H，dd，J＝2.3，8.3Hz)，7.16-7.66(10H，m)，7.82(1H，d，J＝1.9Hz)，8.33(1H，s).LC-MS(ESI)m/z449[M+H]+.C21H13F5N4O2分析计算值：C，56.26；H，2.92；N，12.50.测定值：C，55.98；H，2.82；N，12.43.
实施例63
1-(2-氟苯基)-5-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002391
在室温将TMSCl(1.27mL，10mmol)加入NaI(1.50g，10mmol)的CH3CN(60mL)溶液。搅拌30分钟后，将1-(2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(0.725g，2mmol)加入所得悬浮液中。在室温搅拌混合物30分钟然后回流1小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥并减压浓缩。残留物经己烷/AcOEt(1/1)洗涤，并经MeOH/H2O重结晶，得到标题化合物(0.648g，93％产率)呈米白色棱晶：mp 218-220℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 6.99(1H，d，J＝1.9Hz)，7.10(1H，dt，J＝1.5，7.9Hz)，7.21-7.26(1H，m)，7.32-7.54(7H，m)，7.80(1H，d，J＝1.9Hz)，8.44(1H，d，J＝2.6Hz).C19H13FN4O2分析计算值：C，65.51；H，3.76；N，16.08.测定值：C，65.73；H，3.88；N，16.24.
实施例64
5-(二氟甲氧基)-1-(2-氟苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002392
在100℃，将1-(2-氟苯基)-5-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(557mg，1.6mmol)、CF2ClCO2Na(488mg，3.2mmol)、K2CO3(332mg，2.4mmol)、DMF(3mL)、和H2O(0.6mL)的混合物搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，己烷/AcOEt(2/1)洗脱，己烷/AcOEt结晶，得到呈无色棱晶的标题化合物(485mg，76％产率)：mp109-114℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 6.46(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)，7.00-7.06(1H，m)，7.08-7.59(9H，m)，7.80(1H，d，J＝1.9Hz)，8.20(1H，s).LC-MS(ESI)m/z 399[M+H]+.C20H13F3N4O2分析计算值：C，60.30；H，3.29；N，14.07.测定值：C，60.50；H，3.41；N，14.20.
实施例65
5-(2-甲氧基乙氧基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002401
在室温搅拌5-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(100mg，0.25mmol)、2-溴乙基甲基醚(0.070mL，0.75mmol)、和K2CO3(104mg，0.75mmol)的DMF(1mL)悬浮液24小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，己烷/AcOEt(1/2)洗脱，得到标题化合物(89.9mg，79％产率)，呈淡黄色无定形固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm3.45(3H，s)，3.78-3.81(2H，m)，4.42-4.44(2H，m)，7.02(1H，dd，J＝1.9，7.9Hz)，7.20(1H，s)，7.34-7.45(7H，m)，7.55(1H，d，J＝7.9Hz)，7.80(1H，d，J＝1.9Hz)，8.29(1H，s).LC-MS(ESI)m/z 457[M+H]+.C23H19F3N4O3·0.25H2O分析计算值：C，59.93；H，4.26；N，12.16.测定值：C，59.87；H，4.09；N，12.15.
实施例66
5-(甲氧基甲基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
将3-乙酰基-5-(甲氧基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(1.39g，4.26mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15mL)的溶液回流4小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。
将残留物和苯肼(1.18mL，12mmol)的MeOH(15mL)溶液回流1小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入1M HCl水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，己烷/AcOEt(2/1)洗脱，并经己烷/AcOEt重结晶，得到标题化合物(759mg，42％产率)，呈淡黄色固体：mp 137-139℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.55(3H，s)，4.53(2H，d，J＝1.1Hz)，7.06(1H，dd，J＝1.9，7.9Hz)，7.19(1H，s)，7.35-7.45(7H，m)，7.55(1H，d，J＝7.9Hz)，7.81(1H，d，J＝1.9Hz)，8.34(1H，t，J＝1.1Hz).LC-MS(ESI)m/z 427[M+H]+.C22H17F3N4O2分析计算值：C，61.97；H，4.02；N，13.14.测定值：C，61.60；H，4.05；N，13.07.
实施例67
5-溴-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
将3-乙酰基-5-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(332mg，0.92mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.3mL)的混合物回流加热1小时。真空浓缩该混合物。向残留物中加入AcOH(3.3mL)和苯肼(0.181mL，1.84mmol)。回流加热混合物90分钟。向混合物中加入苯肼(0.091mL，0.92mmol)。回流加热混合物90分钟。混合物用1M HCl水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)和HPLC纯化，得到标题化合物(151mg，35％产率)，呈白色固体：mp 145-146℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 7.27(1H，d，J＝1.9Hz)，7.35-7.52(6H，m)，7.54-7.64(2H，m)，7.73(1H，d，J＝8.0Hz)，7.85(1H，d，J＝1.9Hz)，9.52(1H，s).C20H12BrF3N4O分析计算值：C，52.08；H，2.62；N，12.15.测定值：C，52.07；H，2.75；N，12.28.
按照下述条件进行制备HPLC。
柱：Waters SunFire C18柱(30×50mm S-5μm)
柱温：25℃
流动相：(A)0.1％TFA在蒸馏水中，(B)0.1％TFA在乙腈中，
梯度：0分钟(A/B＝60/40)→1.20分钟(A/B＝60/40)→4.75分钟(A/B＝0/100)→7.75分钟(A/B＝0/100)→7.85分钟(A/B＝60/40)→8.50分钟(A/B＝60/40)
流速：70mL/分钟
检测器：UV 220nm
浓度：98mg/mL
注射体积：825μL
实施例68
1-[4-(苄氧基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002421
将3-乙酰基-1-[4-(苄氧基)-2-氟苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(5.82g，15.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(50mL)的溶液回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩.
将残留物和苯肼(3.11mL，31.6mmol)的AcOH(50mL)溶液回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释，依次用1M HCl水溶液、1M NaOH水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物用乙酸乙酯洗涤，然后经碱性硅胶柱层析纯化，THF洗脱。MeOH/H2O重结晶得到标题化合物(5.57g，75％产率)，呈淡黄色固体：mp 181-183℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.89(3H，s)，5.06(2H，s)，6.35(1H，t，J＝9.0Hz)，6.60(1H，ddd，J＝1.1，2.6，9.0Hz)，6.74(1H，dd，J＝2.6，12.8Hz)，7.28(1H，d，J＝1.9Hz)，7.31-7.45(10H，m)，7.72(1H，d，J＝2.6Hz)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz).LC-MS(ESI)m/z 469[M+H]+.C27H21FN4O3分析计算值：C，69.22；H，4.52；N，11.96.测定值：C，69.04；H，4.60；N，11.98.
实施例69
6-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002422
在室温将三甲基氯硅烷(0.46mL，3.6mmol)加入碘化钠(0.55g，0.73mmol)的MeCN(20mL)溶液中。搅拌30分钟后，将5-甲氧基-6-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮(0.30g，0.73mmol)加入所得悬浮液。室温下搅拌混合物1小时，然后回流3小时。冷却至室温后，将混合物倒入水并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经二异丙醚/己烷洗涤，并经乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(0.21g，73％产率)，呈白色结晶：mp 241-243℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 6.16(1H，s)，6.88(1H，d，J＝1.9Hz)，7.36-7.42(3H，m)，7.45-7.54(4H，m)，7.59(1H，t，J＝7.9Hz)，7.70(1H，d，J＝7.9Hz)，7.82(1H，d，J＝1.9Hz)，12.23(1H，brs).LC-MS(ESI)m/z 399[M+H]+.C20H13F3N4O2分析计算值：C，60.30；H，3.29；N，14.07.测定值：C，60.35；H，3.37；N，14.10.
实施例70
3-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002431
在室温向三氟乙酸乙酯(0.139mL，1.17mmol)的甲基叔丁基醚(1mL)溶液中加入NaOMe(28％在MeOH中，245mg，1.27mmol)。室温下向混合物中加入3-乙酰基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(300mg，1.06mmol)在THF(1.5mL)和甲基叔丁基醚(1.5mL)的溶液。室温下搅拌混合物2天。混合物用1M HCl水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。向残留物中加入苯肼(0.209mL，2.12mmol)和AcOH(3.5mL)。回流加热混合物90分钟。混合物用1M HCl水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，NaHCO3水溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，经硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)，AcOEt/己烷结晶并经HPLC纯化得到标题化合物(9.6mg，2％产率)，呈白色固体：mp 190-191℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 6.73(1H，d，J＝7.9Hz)，7.37-7.81(10H，m)，8.97(1H，d，J＝8.3Hz).C21H12F6N4O分析计算值：C，56.01；H，2.69；N，12.44.测定值：C，55.70；H，2.81；N，12.23.
按照下述条件进行制备HPLC。
柱：Waters SunFire C18柱(30×50mm S-5μm)
柱温：25℃
流动相：(A)0.1％TFA在蒸馏水中，(B)0.1％TFA在乙腈中，
梯度：0分钟(A/B＝52/48)→10.00分钟(A/B＝52/48)→10.50分钟(A/B＝0/100)→12.50分钟(A/B＝0/100)→12.60分钟(A/B＝52/48)→13.00分钟(A/B＝52/48)
流速：20mL/分钟
检测器：UV 220nm
浓度：100mg/mL
注射体积：100μL
实施例71
3-(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002441
在室温向3-丙酰基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(384mg，1.30mmol)在甲酸甲酯(3.8mL)的悬浮液中加入NaOMe(28％在MeOH中，326mg，1.69mmol)。室温下搅拌混合物3.5小时。用水和1M HCl水溶液稀释混合物，乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并用AcOEt/己烷结晶。向固体中加入苯肼(0.405mL，4.12mmol)和MeOH(6.7mL)。回流加热混合物3.5小时。混合物用1M HCl水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，饱和NaHCO3水溶液洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)和AcOEt/庚烷结晶，得到标题化合物(161mg，39％产率)，呈淡黄色固体：mp 208-211℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm2.09(3H，s)，6.62(1H，d，J＝8.0Hz)，7.26-7.35(3H，m)，7.35-7.44(2H，m)，7.64-7.85(5H，m)，8.95(1H，d，J＝8.2Hz).C21H15F3N4O分析计算值：C，63.63；H，3.81；N，14.14.测定值：C，63.46；H，3.92；N，13.98.
实施例72
3-(4-氟-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
在室温搅拌3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(49.0mg，0.128mmol)和selectfluor(45.4mg，0.128mmol)在MeCN(1mL)的混合物6天。室温下向混合物中加入selectfluor(45.4mg，0.128mmol)。室温下搅拌混合物1天。室温下向混合物中加入selectfluor(45.4mg，0.128mmol)。室温下搅拌混合物1天。室温下向混合物中加入(45.4mg，0.128mmol)。室温下搅拌混合物1天。室温下向混合物中加入selectfluor(272mg，0.768mmol)。室温下搅拌混合物3天。混合物用盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，经硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)和AcOEt/己烷结晶，得到标题化合物(11.7mg，23％产率)，呈淡黄色固体：mp156-158℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 6.67(1H，d，J＝8.2Hz)，7.33-7.50(5H，m)，7.63-7.83(4H，m)，7.97(1H，d，J＝4.1Hz)，8.96(1H，d，J＝8.0Hz).
实施例73
3-(3-苯基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
在-78℃将nBuLi(1.6M的己烷溶液，25mL，40mmol)滴加到4-溴-3-苯基-1-三苯甲基-1H-吡唑(7.96g，20.6mmol)和B(OiPr)3(6.92mL，30mmol)的THF(75mL)溶液中。搅拌1小时后，让反应混合物升温至0℃，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，己烷/AcOEt(2/1-0/1)洗脱，并经MeOH结晶得到粗(3-苯基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(5.73g)，呈白色固体。
在Ar气氛下，将3-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(319mg，1.0mmol)、(3-苯基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(645mg，1.5mmol)、Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)、Na2CO3(318mg，3.0mmol)、DME(7.5mL)、和H2O(1.5mL)的混合物回流过夜。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，己烷/AcOEt(1/1)洗脱，并经MeOH结晶得到标题化合物(418mg，67％产率)，呈白色固体：mp 216-218℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 6.58(1H，d，J＝7.9Hz)，7.08(1H，dd，J＝2.3，7.9Hz)，7.23-7.39(20H，m)，7.47-7.54(3H，m)，8.17(1H，d，J＝7.9Hz)，8.67(1H，s).LC-MS(ESI)m/z 625[M+H]+.C39H27F3N4O分析计算值：C，74.99；H，4.36；N，8.97.测定值：C，74.84；H，4.39；N，9.01.
实施例74
3-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002461
在室温将3-(3-苯基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(1.50g，2.4mmol)、TFA(5mL)、和CH2Cl2(15mL)的混合物搅拌过夜。反应混合物用1M NaOH水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经MeOH重结晶，得到标题化合物(751mg，82％产率)，呈白色固体：mp 206-208℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 6.58(1H，d，J＝7.9Hz)，7.37-7.67(9H，m)，8.33(0.35H，brs)，8.65(0.65H，brs)，8.91(1H，d，J＝7.9Hz)，13.17-13.46(1H，m).LC-MS(ESI)m/z383[M+H]+.C20H13F3N4O·0.35H2O分析计算值：C，61.81；H，3.55；N，14.42.测定值：C，61.83；H，3.61；N，14.49.
实施例75
3-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002462
实施例76
3-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002471
在室温将3-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(325mg，0.85mmol)、碘甲烷(0.081mL，1.3mmol)、和K2CO3(235mg，1.7mmol)在DMF(3mL)的悬浮液搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和盐水洗涤，MgSO4干燥并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，并经己烷/AcOEt重结晶，得到3-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(100mg，30％产率)，呈白色固体：mp 193-195℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.74(3H，s)，6.61(1H，d，J＝7.9Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.3，8.3Hz)，7.25(1H，s)，7.33-7.40(3H，m)，7.45-7.52(4H，m)，8.12(1H，d，J＝7.9Hz)，8.67(1H，s).LC-MS(ESI)m/z 397[M+H]+.C21H15F3N4O分析计算值：C，63.63；H，3.81；N，14.14.测定值：C，63.56；H，3.88；N，14.09.
进一步洗脱并由己烷/AcOEt重结晶，得到3-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(66mg，20％产率)，呈白色固体：mp181-183℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 4.00(3H，s)，6.67(1H，d，J＝7.9Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.3，8.3Hz)，7.35-7.40(5H，m)，7.49-7.55(3H，m)，8.21(1H，d，J＝7.9Hz)，8.70(1H，s).LC-MS(ESI)m/z 397[M+H]+.分析测定值：C，63.56；H，3.85；N，14.14.
实施例77
3-[1-(1-甲基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002472
实施例78
3-[1-(1-甲基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002481
在50℃，将3-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(325mg，0.85mmol)、2-碘丙烷(0.130mL，1.3mmol)、和K2CO3(235mg，1.7mmol)的DMF(3mL)的悬浮液搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和盐水洗涤，MgSO4干燥并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，接着经制备HPLC分离得到标题化合物。
3-[1-(1-甲基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮：白色固体(27.8mg，8％产率，己烷/AcOEt结晶)；mp 138-140℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.60(6H，d，J＝6.8Hz)，4.53-4.67(1H，m)，6.66(1H，d，J＝7.9Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.1，8.1Hz)，7.34-7.41(5H，m)，7.49-7.57(3H，m)，8.21(1H，d，J＝7.9Hz)，8.74(1H，s).LC-MS(ESI)m/z 425[M+H]+.C23H19F3N4O分析计算值：C，65.09；H，4.51；N，13.20.测定值：C，64.68；H，4.50；N，12.98.
3-[1-(1-甲基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮：白色固体(17.0mg，5％产率，己烷/AcOEt重结晶)；mp 183-186℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.45(6H，d，J＝6.4Hz)，4.25-4.38(1H，m)，6.60(1H，d，J＝7.9Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.1，8.1Hz)，7.25(1H，s)，7.32-7.38(3H，m)，7.45-7.52(4H，m)，8.11(1H，d，J＝7.9Hz)，8.69(1H，s).LC-MS(ESI)m/z425[M+H]+.分析测定值：C，64.95；H，4.59；N，13.14.
按照下述条件进行制备HPLC。
柱：YMC CombiPrep Pro C18 RS(50×20mmI.D.S-5μm，8nm)
柱温：25℃
流动相：(A)0.1％TFA在蒸馏水中，(B)0.1％TFA在乙腈中，
梯度：0分钟(A/B＝64/36)→1分钟(A/B＝64/36)→30分钟(A/B＝64/36)→30.30分钟(A/B＝0/100)→33.30分钟(A/B＝0/100)→30.60分钟(A/B＝64/36)→35分钟(A/B＝64/36)
流速：25mL/分钟
检测器：UV 220nm
浓度：100mg/mL
注射体积：0.150mL
保留时间：20.9分钟(实施例77)和24.5分钟(实施例78)
实施例79
3-(3-苯基异
Figure BDA0000095754580002491
唑-4-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
在0℃，向3-乙炔基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(104mg，0.391mmol)和N-羟基苯亚胺羰基氯(N-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride)(122mg，0.782mmol)的THF(5mL)溶液加入Et3N(0.108mL，0.782mmol)。在室温搅拌悬浮液14小时。用水淬灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)和碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-43/57)，以及AcOEt/庚烷结晶，得到标题化合物(82.4mg，55％产率)，呈白色固体：mp217-219℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 6.87(1H，d，J＝8.0Hz)，7.50-7.59(3H，m)，7.86-7.92(2H，m)，7.94-8.02(3H，m)，8.15-8.26(2H，m)，9.09(1H，d，J＝8.2Hz).C20H12F3N3O2分析计算值：C，62.67；H，3.16；N，10.96.测定值：C，62.60；H，3.19；N，10.95.
实施例80
3-(4-苯基-1，3-
Figure BDA0000095754580002493
唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002494
在室温向4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲醛(52.8mg，0.197mmol)的MeCN(0.4mL)溶液中加入N-亚甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯基甲胺(53.8mg，0.197mmol)和K2CO3(35.4mg，0.256mmol)。在室温搅拌悬浮液1天。悬浮液用水稀释，乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，经硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝90/10-0/100)和AcOEt/己烷结晶，得到呈固体的标题化合物(18.6mg，25％产率)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 6.75(1H，d，J＝8.5Hz)，7.33-7.43(3H，m)，7.64-7.70(2H，m)，7.72-7.83(2H，m)，7.92-8.01(2H，m)，8.65(1H，s)，9.02(1H，d，J＝7.7Hz).C20H12F3N3O2·0.2H2O分析计算值：C，62.08；H，3.23；N，10.86.测定值：C，62.08；H，3.38；N，10.67.
实施例81
3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002501
在室温将3-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(200mg，0.783mmol)和乙二醛(40％溶液，0.0895mL，0.783mmol)的MeOH(2mL)溶液搅拌20小时。向溶液中加入苯甲醛(0.159mL，1.57mmol)和NH4Cl(84mg，1.57mmol)。回流加热混合物90分钟。向混合物中加入H3PO4(0.106mL)。回流加热混合物24小时。混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取，NaHCO3水溶液洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)和碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)以及AcOEt/庚烷重结晶得到标题化合物(9.3mg，3％产率)，呈白色固体：mp 204-205℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 6.82(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20(1H，d，J＝1.6Hz)，7.33-7.41(3H，m)，7.44-7.50(2H，m)，7.62(1H，s)，7.64-7.81(4H，m)，9.06(1H，d，J＝8.0Hz).C20H13F3N4O分析计算值：C，62.83；H，3.43；N，14.65.测定值：C，62.50；H，3.64；N，14.56.
实施例82
5-甲氧基-3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002511
在室温搅拌3-氨基-5-甲氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(300mg，1.05mmol)和乙二醛(40％溶液，0.240mL，2.10mmol)的MeOH(3mL)溶液24小时。向溶液中加入苯甲醛(0.428mL，4.21mmol)和NH4Cl(225mg，4.21mmol)。回流加热混合物2小时。向混合物中加入H3PO4(0.142mL)。回流加热混合物20小时。用水和饱和NaHCO3水溶液稀释混合物，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)和HPLC纯化，并用AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(126mg，29％产率)，呈白色固体：mp 167-170℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.94(3H，s)，7.19(1H，d，J＝1.5Hz)，7.31-7.49(5H，m)，7.61(1H，d，J＝1.5Hz)，7.68-7.91(4H，m)，8.80(1H，s).C21H15F3N4O2·0.7H2O分析计算值：C，59.35；H，3.89；N，13.18.测定值：C，59.28；H，3.69；N，13.12.
按照下述条件进行制备HPLC。
柱：Waters SunFire C18柱(30×50mm S-5μm)
柱温：25℃
流动相：(A)0.1％TFA在蒸馏水中，(B)0.1％TFA在乙腈中，
梯度：0分钟(A/B＝90/10)→1.20分钟(A/B＝90/10)→4.75分钟(A/B＝0/100)→7.75分钟(A/B＝0/100)→7.85分钟(A/B＝90/10)→8.50分钟(A/B＝90/10)
流速：70mL/分钟
检测器：UV 220nm
浓度：94mg/mL
注射体积：600μL
实施例83
3-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002521
在室温搅拌4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲醛(129mg，0.479mmol)和NH3(30％水溶液0.168mL，1.29mmol)在THF(1.5mL)的混合物4小时。在室温向混合物中加入N-亚甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯基甲胺(131mg，0.479mmol)和哌嗪(41.3mg，0.479mmol)。室温下搅拌混合物2天。混合物用水和饱和NaHCO3水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝40/60-0/100和AcOEt/MeOH＝100/0-70/30)，以及AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(85.6mg，47％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm6.70(1H，d，J＝7.7Hz)，7.22-7.44(3H，m)，7.57-7.85(7H，m)，8.97(1H，d，J＝8.0Hz)，12.75(1H，s).C20H13F3N4O·0.7H2O分析计算值：C，60.82；H，3.67；N，14.19.测定值：C，60.79；H，3.76；N，13.84.
实施例84
3-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002522
在室温搅拌4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢哒嗪-3-甲醛(129mg，0.479mmol)和MeNH2(40％水溶液0.050mL，0.575mmol)在DMF(3.5mL)的混合物90分钟。在室温向混合物中加入N-亚甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯基甲胺(131mg，0.479mmol)和K2CO3(66.2mg，0.479mmol)。室温下搅拌混合物27小时。混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取，用NaHCO3水溶液稀释，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝40/60-0/100和AcOEt/MeOH＝100/0-70/30)，以及AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(145mg，76％产率)，呈淡黄色固体：mp 214-216℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.60(3H，s)，6.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.15-7.32(3H，m)，7.45-7.53(2H，m)，7.71-7.89(4H，m)，7.91-7.98(1H，m)，9.04(1H，d，J＝8.0Hz).C21H15F3N4O分析计算值：C，63.63；H，3.81；N，14.14.测定值：C，63.50；H，3.89；N，14.04.
实施例85
3-(2-苯基呋喃-3-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002531
在Ar气氛下，将3-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(300mg，0.940mmol)、(2-苯基呋喃-3-基)硼酸(265mg，1.41mmol)、Na2CO3(299mg，2.82mmol)、和Pd(PPh3)4(54.3mg，0.047mmol)在DME(3.6mL)和水(1.1mL)的混合物加热至80℃并保持18小时。混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取，NaHCO3水溶液洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝80/20-0/100)，以及AcOEt/庚烷重结晶，得到标题化合物(23.9mg，7％产率)，呈淡黄色固体：mp 159-163℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 6.63(1H，d，J＝8.0Hz)，6.99(1H，d，J＝1.9Hz)，7.32-7.43(3H，m)，7.54-7.60(2H，m)，7.69-7.76(2H，m)，7.78-7.82(1H，m)，7.85(1H，d，J＝1.9Hz)，7.85-7.92(1H，m)，8.96(1H，d，J＝8.0Hz).C21H13F3N2O2·0.3H2O分析计算值：C，65.05；H，3.54；N，7.22.测定值：C，65.20；H，3.63；N，7.29.
实施例86
3-(2-苯基噻吩-3-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002532
在Ar气氛下，将3-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(137mg，0.428mmol)、(2-苯基噻吩-3-基)硼酸(87.4mg，0.428mmol)、Na2CO3(136mg，1.28mmol)和Pd(PPh3)4(24.7mg，0.021mmol)在DME(1.6mL)和水(0.49mL)的混合物加热至80℃并保持4小时。混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取，用NaHCO3水溶液洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝80/20-0/100)，以及AcOEt/庚烷重结晶，得到标题化合物(38.6mg，23％产率)，呈白色固体：mp 167-168℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 6.62(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30-7.41(5H，m)，7.47(1H，brs)，7.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.55-7.72(4H，m)，8.91(1H，d，J＝8.0Hz).C21H13F3N2OS分析计算值：C，63.31；H，3.29；N，7.03.测定值：C，63.08；H，3.37；N，7.01.
实施例87
5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-吡啶-4-基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002541
将3-乙酰基-5-甲氧基-1-吡啶-4-基哒嗪-4(1H)-酮(2.9g，12mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(20mL)的混合物回流3小时。减压浓缩混合物。
将残留物和苯肼(2.3mL，23mmol)在AcOH(30mL)的溶液回流3小时。室温搅拌过夜后，减压浓缩混合物。残留物用乙酸乙酯稀释。混合物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/己烷(30/70-100/0)洗脱，得到淡黄色结晶。结晶用AcOEt洗涤，并经MeOH/AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(0.76g，19％产率)，呈白色结晶：mp 195-197℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 3.90(3H，s)，7.17-7.23(3H，m)，7.35-7.50(5H，m)，7.82(1H，d，J＝1.9Hz)，8.52(2H，dd，J＝4.8，1.5Hz)，8.64(1H，s).LC-MS(ESI)m/z 346[M+H]+.C19H15N5O2分析计算值：C，66.08；H，4.38；N，20.28.测定值：C，65.85；H，4.30；N，20.25.
实施例88
5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-喹啉-8-基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002542
在Ar气氛下，将3-溴-5-甲氧基-1-喹啉-8-基哒嗪-4(1H)-酮(70mg，0.217mmol)、1-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(88.1mg，0.326mmol)、KOAc(42.6mg，0.434mmol)和PdCl2{P(t-Bu)2(Ph-p-NMe2)}2(7.7mg，0.0109mmol)在BuOH(1.1mL)和水(0.1mL)的混合物回流加热16小时。混合物用水洗涤，乙酸乙酯萃取，饱和NaHCO3水溶液洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100和AcOEt/MeOH＝100/0-70/30)，以及AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(69.9mg，81％产率)，呈白色固体：mp189-192℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.76(3H，s)，6.98(1H，s)，7.31-7.49(6H，m)，7.58-7.73(2H，m)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz)，8.14(1H，d，J＝8.3Hz)，8.54(1H，d，J＝7.9Hz)，8.67(1H，s)，8.99(1H，d，J＝4.1Hz).C23H17N5O2分析计算值：C，69.86；H，4.33；N，17.71.测定值：C，69.61；H，4.37；N，17.57.
实施例89
5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-(1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)哒嗪-4(1H)-酮盐酸盐
在H2气氛下，在室温搅拌5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-喹啉-8-基哒嗪-4(1H)-酮(42.6mg，0.108mmol)和PtO2(4.0mg，0.018mmol)在TFA(1mL)的混合物2天。用MeOH稀释混合物，滤过硅藻土垫，用饱和NaHCO3水溶液稀释，真空浓缩和经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)。向残留物中加入在AcOEt中的4N HCl并用甲苯/己烷研制，得到标题化合物(20mg，43％产率)，呈黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 1.69-1.82(2H，m)，2.70(2H，t，J＝6.6Hz)，3.12(2H，t，J＝5.3Hz)，3.75(3H，s)，6.41(1H，t，J＝7.6Hz)，6.64(1H，d，J＝6.4Hz)，6.88(1H，d，J＝1.9Hz)，6.94(1H，d，J＝6.0Hz)，7.12-7.44(5H，m)，7.76(1H，d，J＝1.9Hz)，8.14(1H，s).
实施例90
1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002561
将1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(2.0g，5.3mmol)和苯肼(1.0mL，11mmol)在AcOH(20mL)的溶液回流3小时。减压浓缩混合物。残留物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶层析(30/70-100/0AcOEt/己烷)，得到黄色结晶。残留的结晶经AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(1.1g，51％产率)，呈白色结晶：mp 181-183℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.95(3H，s)，6.19(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，6.89(1H，t，J＝8.3Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，7.36-7.47(6H，m)，7.80(1H，d，J＝2.3Hz)，8.07(1H，s).LC-MS(ESI)m/z 425[M+H]+.C21H14F2N4O4分析计算值：C，59.44；H，3.33；N，13.22.测定值：C，59.43；H，3.44；N，13.22.
实施例91
1-(2-氟-4-羟基苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在室温将1-[4-(苄氧基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(5.53g，11.8mmol)、10％Pd-C(50％湿，3.0g)、THF(150mL)、和MeOH(150mL)的混合物氢化1.5小时。过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。残留物经MeOH/H2O重结晶，得到标题化合物(4.07g，91％产率)，呈淡黄色固体：mp 223-224℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 3.75(3H，s)，6.60(1H，ddd，J＝1.1，2.6，8.7Hz)，6.73(1H，dd，J＝2.6，12.8Hz)，6.90-6.96(2H，m)，7.28-7.44(5H，m)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz)，8.39(1H，d，J＝1.9Hz)，10.44(1H，brs).LC-MS(ESI)m/z 379[M+H]+.C20H15FN4O3·0.5H2O分析计算值：C，62.01；H，4.16；N，14.46.测定值：C，62.18；H，4.16；N，14.49.
实施例92
1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002571
将3-乙酰基-1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(2.8g，8.1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二异丙缩醛(8.5mL，40mmol)的甲苯(50mL)溶液回流5小时。室温搅拌过夜后，减压浓缩混合物。
将残留物和苯肼(2.0mL，20mmol)在AcOH(30mL)的溶液回流3小时。室温搅拌过夜后，减压浓缩混合物。残留物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶层析(10/90-100/0AcOEt/己烷)得到2.4g粗产物。
将1g粗产物经制备HPLC纯化，减压浓缩合并的馏分。残留物溶液用饱和NaHCO3水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残留的结晶经AcOEt/己烷重结晶得到标题化合物(0.66g)，呈白色结晶：mp 117-118℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm3.90(3H，s)，6.43(1H，t，J＝8.7Hz)，6.85-6.90(1H，m)，7.09(1H，dd，J＝11.5，1.7Hz)，7.34(1H，d，J＝1.9Hz)，7.35-7.47(5H，m)，7.77(1H，d，J＝2.3Hz)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz).LC-MS(ESI)m/z 447[M+H]+.C21H14F4N4O3分析计算值：C，56.51；H，3.16；N，12.55.测定值：C，56.51；H，3.14；N，12.61.
按照下述条件进行制备HPLC。
柱：Waters SunFire C18柱(30×50mm S-5μm)
柱温：25℃
流动相：(A)0.1％TFA在蒸馏水中，(B)0.1％TFA在乙腈中，
梯度：0分钟(A/B＝90/10)→1分钟(A/B＝90/10)→4.75分钟(A/B＝0/100)→7.40分钟(A/B＝0/100)→7.41分钟(A/B＝90/10)→8.50分钟(A/B＝90/10)
流速：70mL/分钟
检测器：UV 220nm
浓度：100mg/mL
注射体积：10mL
实施例93
三氟甲磺酸3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯酯
Figure BDA0000095754580002581
在室温将NaH(60％在油中，0.552g，13.8mol)逐份添加到1-(2-氟-4-羟基苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(4.01g，10.6mmol)和N-苯基双(三氟甲酰亚胺)(4.18g，11.7mmol)的THF(600mL)溶液中。搅拌1小时后，将反应混合物减压浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释，水和盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，己烷/AcOEt(1/2)洗脱，己烷/AcOEt结晶，得到标题化合物(4.73g，87％产率)，呈白色固体：mp 108-110℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.91(3H，s)，6.46(1H，t，J＝9.0Hz)，6.94(1H，ddd，J＝1.5，2.6，9.0Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.6，10.9Hz)，7.34-7.47(6H，m)，7.78(1H，d，J＝2.6Hz)，7.79(1H，d，J＝1.9Hz).LC-MS(ESI)m/z 511[M+H]+.C21H14F4N4O5S分析计算值：C，49.42；H，2.76；N，10.98.测定值：C，49.30；H，2.79；N，10.96.
实施例94
1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002582
将3-乙酰基-1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(2.98g，8.74mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(30mL)的混合物回流加热3.5小时。真空浓缩该混合物。向残留物中加入AcOH(30mL)和苯肼(1.72mL，17.5mmol)。回流加热混合物4小时。混合物用1M HCl水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，饱和NaHCO3水溶液洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)，以及EtOH重结晶，得到标题化合物(2.29g，59％产率)，呈黄色固体：mp 186-191℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.77(3H，s)，6.99(1H，d，J＝1.9Hz)，7.08-7.15(1H，m)，7.17-7.26(1H，m)，7.28-7.47(5H，m)，7.74-7.86(2H，m)，8.55(1H，d，J＝2.3Hz).C20H14BrFN4O2分析计算值：C，54.44；H，3.20；N，12.70.测定值：C，54.70；H，3.30；N，12.82.
实施例95
5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-(2，2，6-三氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002591
在Ar气氛下，将3-溴-5-甲氧基-1-(2，2，6-三氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(145mg，0.383mmol)、1-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(155mg，0.575mmol)、K2CO3(106mg，0.766mmol)和PdCl2{P(t-Bu)2(Ph-p-NMe2)}2(13.6mg，0.0192mmol)在甲苯(1.9mL)和水(0.19mL)的混合物回流加热18小时。混合物用NaHCO3水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)，以及AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(102mg，60％产率)，呈淡黄色固体：mp 200-202℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.76(3H，s)，6.97(1H，d，J＝1.9Hz)，7.27-7.47(6H，m)，7.79(1H，d，J＝1.9Hz)，7.86(1H，d，J＝9.4Hz)，8.48(1H，d，J＝1.9Hz).C21H13F3N4O4分析计算值：C，57.02；H，2.96；N，12.67.测定值：C，56.94；H，3.01；N，12.59.
实施例96
5-甲氧基-1-(2，2，3，3，7-五氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，将3-溴-5-甲氧基-1-(2，2，3，3，7-五氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)哒嗪-4(1H)-酮(200mg，0.466mmol)、1-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(189mg，0.699mmol)、K2CO3(129mg，0.932mmol)和PdCl2{P(t-Bu)2(Ph-p-NMe2)}2(16.5mg，0.0233mmol)在甲苯(2.3mL)和水(0.23mL)的混合物回流加热20小时。混合物用水、盐水和饱和NaHCO3水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)，以及AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(150mg，66％产率)，呈白色固体：mp 192-194℃.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.76(3H，s)，7.00(1H，d，J＝1.9Hz)，7.28-7.48(6H，m)，7.79(1H，d，J＝1.9Hz)，7.93(1H，d，J＝10.5Hz)，8.51(1H，d，J＝1.9Hz).C22H13F5N4O4分析计算值：C，53.67；H，2.66；N，11.38.测定值：C，53.73；H，2.72；N，11.33.
实施例97
1-[4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002602
在Ar气氛下，将三氟甲磺酸3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯酯(255mg，0.5mmol)、环丙基乙烯(0.0846mL，1.0mmol)、i-pR2NEt(0.348mL，2.0mmol)、CuI(9.5mg，0.05mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(17.5mg，0.025mmol)和PPh3(6.6mg，0.025mmol)在DMF(1mL)的混合物在40℃加热90分钟。混合物用NaHCO3水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)，以及AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(181mg，85％产率)，呈黄色固体：mp 145-146℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm0.74-0.82(2H，m)，0.88-0.98(2H，m)，1.58(1H，tt，J＝8.2，5.1Hz)，3.77(3H，s)，6.91-7.01(2H，m)，7.20(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，7.28-7.51(6H，m)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz)，8.47(1H，d，J＝1.9Hz).C25H19FN4O2分析计算值：C，70.41；H，4.49；N，13.14.测定值：C，70.33；H，4.60；N，13.08.
实施例98
1-(4-环丙基-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002611
在Ar气氛下，将三氟甲磺酸3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯酯(255mg，0.5mmol)、环丙基硼酸(55.8mg，0.65mmol)、K3PO4(372mg，1.75mmol)、Pd(OAc)2(5.6mg，0.025mmol)和三环己基膦(14mg，0.05mmol)在甲苯(2.25mL)和水(0.11mL)的混合物在100℃加热4小时。混合物用NaHCO3水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)，以及AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(128mg，64％产率)，呈白色固体：mp140-142℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 0.70-0.82(2H，m)，0.96-1.10(2H，m)，1.94-2.09(1H，m)，3.76(3H，s)，6.87-7.01(3H，m)，7.09-7.18(1H，m)，7.28-7.50(5H，m)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz)，8.44(1H，d，J＝1.9Hz).C23H19FN4O2分析计算值：C，68.65；H，4.76；N，13.92.测定值：C，68.47；H，4.82；N，13.84.
实施例99
1-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002621
在Ar气氛下，将三氟甲磺酸3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯酯(459mg，0.9mmol)、3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(210mg，1.0mmol)、Pd(PPh3)4(52mg，0.045mmol)、Na2CO3(212mg，2.0mmol)、DME(4mL)、和H2O(1mL)的混合物回流过夜。冷却至室温后，过滤收集沉淀，以及THF/MeOH重结晶得到标题化合物(364mg，91％产率)，呈白色固体：mp 229-231℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm2.40-2.50(2H，m)，3.77(3H，s)，3.82(2H，t，J＝5.5Hz)，4.22-4.27(2H，m)，6.43-6.48(1H，m)，6.97(1H，d，J＝1.9Hz)，7.02(1H，t，J＝8.7Hz)，7.29-7.46(6H，m)，7.52(1H，dd，J＝1.9，12.8Hz)，7.79(1H，d，J＝1.9Hz)，8.48(1H，d，J＝1.9Hz).LC-MS(ESI)m/z 445[M+H]+.C25H21FN4O3分析计算值：C，67.56；H，4.76；N，12.61.测定值：C，67.31；H，4.58；N，12.52.
实施例100
1-[2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在室温将1-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(300mg，0.675mmol)、10％Pd-C(50％湿，300mg)、THF(30mL)、和MeOH(30mL)的混合物氢化2小时。过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。残留物经MeOH/H2O重结晶，得到标题化合物(255mg，85％产率)，呈白色固体：mp 187-189℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm1.57-1.83(4H，m)，2.72-2.82(1H，m)，3.45-3.58(2H，m)，3.90(3H，s)，4.09(2H，td，J＝3.0，11.3Hz)，6.35(1H，t，J＝8.3Hz)，6.86(1H，dd，J＝1.5，8.3Hz)，7.03(1H，dd，J＝1.9，12.8Hz)，7.28(1H，d，J＝1.9Hz)，7.35-7.46(5H，m)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz)，7.79(1H，d，J＝2.6Hz).LC-MS(ESI)m/z 447[M+H]+.C25H23FN4O3分析计算值：C，67.25；H，5.19；N，12.55.测定值：C，67.13H，5.13；N，12.57.
实施例101
1-[2-氟-4-(3-氟氮杂环丁-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002631
在N2下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(66.9mg，0.6mmol)、NaO-t-Bu(125mg，1.3mmol)、Xantphos(46.3mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)在1，4-二烷(2.5mL)的混合物在90℃加热13小时。用NaHCO3水溶液稀释混合物，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)，以及AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(88mg，40％产率)，呈淡黄色固体：mp 162-163℃.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.76(3H，s)，3.86-4.04(2H，m)，4.12-4.29(2H，m)，5.36-5.64(1H，m)，6.25(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，6.48(1H，dd，J＝12.8，2.3Hz)，6.81-6.95(2H，m)，7.25-7.48(5H，m)，7.77(1H，d，J＝1.9Hz)，8.36(1H，d，J＝1.9Hz).C23H19F2N5O2分析计算值：C，63.44：H，4.40：N，16.08.测定值：C，63.62：H，4.44：N，15.92.
实施例102
1-[4-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002641
在Ar下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(77.7mg，0.6mmol)、NaO-t-Bu(125mg，1.3mmol)、Xantphos(46.3mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)在1，4-二烷(2.5mL)的混合物在90℃加热16小时。用NaHCO3水溶液稀释混合物，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)，以及AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(123mg，54％产率)，呈淡黄色固体：mp 204-206℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.76(3H，s)，4.35(4H，t，J＝12.4Hz)，6.36(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，6.61(1H，dd，J＝12.8，2.3Hz)，6.87-6.99(2H，m)，7.25-7.49(5H，m)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz)，8.38(1H，d，J＝1.5Hz).C23H18F3N5O2分析计算值：C，60.93；H，4.00；N，15.45.测定值：C，61.00；H，3.99；N，15.50.
实施例103
1-[4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002643
在Ar下，将三氟甲磺酸3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯酯(204mg，0.4mmol)、3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(71.8mg，0.5mmol)，Pd2(dba)3(9.2mg，0.01mmol)、Xantphos(23.1mg，0.04mmol)、和NaOtBu(96.1mg，1.0mmol)在1，4-二
Figure BDA0000095754580002644
烷(2mL)的悬浮液在90℃加热3小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析，以及制备HPLC纯化。经MeOH/H2O重结晶，标题化合物(21.0mg，11％产率)，呈黄色固体：mp195-197℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.46-2.60(2H，m)，3.52(2H，t，J＝7.2Hz)，3.66(2H，t，J＝12.8Hz)，3.89(3H，s)，6.09(1H，dd，J＝2.6，9.0Hz)，6.23(1H，dd，J＝2.6，13.9Hz)，6.33(1H，t，J＝9.0Hz)，7.25(1H，d，J＝1.9Hz)，7.33-7.44(5H，m)，7.71(1H，d，J＝2.3Hz)，7.77(1H，d，J＝2.3Hz).LC-MS(ESI)m/z 468[M+H]+.C24H20F3N5O2分析计算值：C，61.67；H，4.31；N，14.98.测定值：C，61.51；H，4.38；N，14.89.
按照下述条件进行制备HPLC。
柱：Waters SunFire C18柱(30×50mm S-5μm)
柱温：25℃
流动相：(A)0.1％TFA在蒸馏水中，(B)0.1％TFA在乙腈中，
梯度：0分钟(A/B＝60/40)→1分钟(A/B＝60/40)→4.75分钟(A/B＝0/100)→7.40分钟(A/B＝0/100)→7.41分钟(A/B＝60/40)→8.50分钟(A/B＝60/40)
流速：70mL/分钟
检测器：UV 220nm
浓度：50mg/mL
注射体积：0.150mL
保留时间：2.44分钟
实施例104
1-[2-氟-4-(3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002651
在Ar下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(488mg，1.0mmol)、3，3，4，4-四氟吡咯烷盐酸盐(215mg，1.2mmol)、Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)、Xantphos(46.3mg，0.08mmol)、和NaOtBu(250mg，2.6mmol)在1，4-二
Figure BDA0000095754580002652
烷(5mL)的悬浮液在90℃加热6小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析，己烷/AcOEt(1/1-0/1)洗脱，己烷/AcOEt结晶，得到标题化合物(366mg，73％产率)，呈白色固体：mp 175-177℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.75-3.89(7H，m)，6.10(1H，ddd，J＝0.8，2.6，9.0Hz)，6.26(1H，dd，J＝2.6，13.6Hz)，6.35(1H，t，J＝9.0Hz)，7.27(1H，d，J＝1.9Hz)，7.34-7.46(5H，m)，7.71(1H，d，J＝2.6Hz)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz).LC-MS(ESI)m/z 504[M+H]+.C24H18F5N5O2分析计算值：C，57.26；H，3.60；N，13.91.测定值：C，57.17；H，3.61；N，13.79.
实施例105
1-[4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、3，3-二氟哌啶盐酸盐(94.6mg，0.6mmol)、NaO-t-Bu(125mg，1.3mmol)、Xantphos(46.3mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)在1，4-二
Figure BDA0000095754580002662
烷(2.5mL)的混合物加热到90℃并保持14小时。混合物用NaHCO3水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)，以及AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(132mg，55％产率)，呈黄色固体：mp 182-187℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 1.68-1.81(2H，m)，1.97-2.16(2H，m)，3.34-3.43(2H，m)，3.67(2H，t，J＝11.9Hz)，3.76(3H，s)，6.73-7.10(4H，m)，7.24-7.50(5H，m)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz)，8.39(1H，d，J＝1.9Hz).C25H22F3N5O2分析计算值：C，62.36；H，4.61；N，14.55.测定值：C，62.60；H，4.60；N，14.31.
实施例106
1-[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002671
在Ar气氛下，将三氟甲磺酸3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯酯(408mg，0.8mmol)、4，4-二氟哌啶盐酸盐(158mg，1.0mmol)、Pd2(dba)3(36.6mg，0.04mmol)、Xantphos(92.6mg，0.16mmol)、和NaOtBu(192mg，2.0mmol)在1，4-二
Figure BDA0000095754580002672
烷(4mL)的悬浮液在90℃搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，己烷/AcOEt(1/2-0/1)洗脱，己烷/AcOEt结晶，得到呈黄绿色固体的标题化合物(96.0mg，25％产率)：mp 192-194℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.01-2.14(4H，m)，3.38-3.42(4H，m)，3.89(3H，s)，6.31(1H，t，J＝9.0Hz)，6.47(1H，dd，J＝2.3，9.0Hz)，6.61(1H，dd，J＝2.6，14.3Hz)，7.25(1H，d，J＝1.9Hz)，7.34-7.45(5H，m)，7.73(1H，d，J＝2.3Hz)，7.77(1H，d，J＝2.3Hz).LC-MS(ESI)m/z 482[M+H]+.C25H22F3N5O2分析计算值：C，62.36；H，4.61；N，14.55.测定值：C，62.13；H，4.62；N，14.43.
实施例107
1-[2-氟-4-(2-氧代氮杂环丁-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002673
在Ar下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、氮杂环丁-2-酮(42.6mg，0.6mmol)、K3PO4(212mg，1.0mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.012mL，0.1mmol)和CuI(9.5mg，0.05mmol)在1，4-二烷(2mL)的混合物在110℃加热18小时。向混合物中加入氮杂环丁-2-酮(42.6mg，0.6mmo1)。在Ar、110℃下将混合物加热24小时。混合物用NaHCO3水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)和EtOH/己烷重结晶得到标题化合物(95mg，44％产率)，呈淡黄色固体：mp 189-194℃.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.15(2H，t，J＝4.5Hz)，3.68(2H，t，J＝4.5Hz)，3.77(3H，s)，6.96(1H，d，J＝1.9Hz)，7.06(1H，t，J＝8.7Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.7，1.5Hz)，7.29-7.48(6H，m)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz)，8.45(1H，d，J＝1.9Hz).C23H18FN5O3分析计算值：C，64.03；H，4.21；N，16.23.测定值：C，63.75；H，4.16；N，16.22.
实施例108
1-[2-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002681
在Ar气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、2-吡咯烷酮(0.046mL，0.6mmol)、CuI(9.5mg，0.05mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.012mL，0.1mmol)、和K3PO4(212mg，1.0mmol)在1，4-二
Figure BDA0000095754580002682
烷(2mL)的悬浮液回流6小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，THF洗脱，并经MeOH/H2O重结晶，得到标题化合物(73.6mg，33％产率)，呈淡黄色固体：mp 200-202℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.16-2.26(2H，m)，2.62-2.68(2H，m)，3.82-3.87(2H，m)，3.90(3H，s)，6.40(1H，t，J＝9.0Hz)，7.10(1H，ddd，J＝1.1，2.3，9.0Hz)，7.30(1H，d，J＝1.9Hz)，7.35-7.45(5H，m)，7.77-7.83(3H，m).LC-MS(ESI)m/z 446[M+H]+.C24H20FN5O3·0.25H2O分析计算值：C，64.06；H，4.59；N，15.59.测定值：C，64.08；H，4.57；N，15.49.
实施例109
1-[2-氟-4-(2-氧代-1，3-
Figure BDA0000095754580002691
唑烷-3-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002692
在Ar气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、2-
Figure BDA0000095754580002693
唑烷酮(52.2mg，0.6mmol)、CuI(9.5mg，0.05mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.012mL，0.1mmol)、和K3PO4(212mg，1.0mmol)在1，4-二
Figure BDA0000095754580002694
烷(2mL)的悬浮液回流1.5小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物用AcOEt洗涤，并经MeOH/H2O重结晶，得到标题化合物(159mg，71％产率)，呈淡黄色固体：mp 218-220℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm3.90(3H，s)，4.03-4.08(2H，m)，4.51-4.56(2H，m)，6.42(1H，t，J＝9.0Hz)，7.01(1H，ddd，J＝1.1，2.3，9.0Hz)，7.30(1H，d，J＝1.9Hz)，7.35-7.45(5H，m)，7.66(1H，dd，J＝2.3，13.6Hz)，7.78(2H，d，J＝1.9Hz).LC-MS(ESI)m/z 448[M+H]+.C23H18FN5O4分析计算值：C，61.74；H，4.06；N，15.65.测定值：C，61.48；H，4.07；N，15.54.
实施例110
4-{3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯基}吗啉-3-酮
Figure BDA0000095754580002695
在Ar气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、3-吗啉酮(60.7mg，0.6mmol)、CuI(9.5mg，0.05mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.012mL，0.1mmol)、和K3PO4(212mg，1.0mmol)在1，4-二
Figure BDA0000095754580002696
烷(2mL)的悬浮液回流6小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，以及MeOH/H2O重结晶，得到标题化合物(136mg，59％产率)，呈白色固体：mp 193-195℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.75-3.79(2H，m)，3.90(3H，s)，4.04-4.07(2H，m)，4.35(2H，s)，6.41(1H，t，J＝9.0Hz)，7.00(1H，ddd，J＝1.1，2.3，9.0Hz)，7.31(1H，d，J＝2.3Hz)，7.33-7.46(6H，m)，7.78-7.80(2H，m).LC-MS(ESI)m/z 462[M+H]+.C24H20FN5O4分析计算值：C，62.47；H，4.37；N，15.18.测定值：C，62.31；H，4.33；N，15.25.
实施例111
1-[2-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002701
在Ar气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、咪唑(40.8mg，0.6mmol)、CuI(9.5mg，0.05mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.012mL，0.1mmol)、和Cs2CO3(326mg，1.0mmol)在1，4-二
Figure BDA0000095754580002702
烷(2mL)的悬浮液回流4小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/THF(1/0-0/1)洗脱，并经MeOH结晶得到标题化合物(16.5mg，8％产率)，呈白色固体：mp 235-236℃(dec)；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.93(3H，s)，6.49(1H，t，J＝8.7Hz)，7.03(1H，ddd，J＝1.1，2.3，8.7Hz)，7.22-7.27(3H，m)，7.35(1H，d，J＝1.9Hz)，7.38-7.49(5H，m)，7.80(1H，d，J＝1.9Hz)，7.82(1H，d，J＝2.6Hz)，7.86(1H，t，J＝1.1Hz).LC-MS(ESI)m/z 429[M+H]+.C23H17FN6O2分析计算值：C，64.48；H，4.00；N，19.62.测定值：C，64.35H，3.90；N，19.43.
实施例112
1-[4-(3，5-二甲基异
Figure BDA0000095754580002711
唑-4-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002712
在Ar气氛下，将三氟甲磺酸3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯酯(230mg，0.45mmol)、3，5-二甲基异
Figure BDA0000095754580002713
唑-4-硼酸(70mg，0.50mmol)、Pd(PPh3)4(29mg，0.025mmol)、Na2CO3(106mg，1.0mmol)、DME(4mL)、和H2O(1mL)的混合物回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，THF洗脱，并经MeOH/H2O重结晶，得到标题化合物(121mg，59％产率)，呈白色固体：mp200-202℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.27(3H，s)，2.42(3H，s)，3.92(3H，s)，6.49(1H，t，J＝8.3Hz)，6.89(1H，ddd，J＝0.8，1.9，8.3Hz)，7.08(1H，dd，J＝1.9，12.1Hz)，7.32(1H，d，J＝1.9Hz)，7.35-7.47(5H，m)，7.79(1H，d，J＝1.9Hz)，7.85(1H，d，J＝2.3Hz).LC-MS(ESI)m/z 458[M+H]+.分析计算值C25H20FN5O3：C，65.64；H，4.41；N，15.31.测定值：C，65.55；H，4.32；N，15.33.
实施例113
1-[2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002714
将3-乙酰基-1-[2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(243mg，0.708mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.4mL)的混合物回流加热2小时。真空浓缩该混合物。向残留物中加入AcOH(2.4mL)和苯肼(0.139mL，1.42mmol)。回流加热混合物2小时。混合物用1M HCl水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，饱和NaHCO3水溶液洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝20/80-0/100)，以及EtOH/AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(193mg，62％产率)，呈淡黄色固体：mp 218-221℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.78(3H，s)，3.91(3H，s)，6.97(2H，d，J＝1.9Hz)，7.13-7.50(6H，m)，7.72-7.84(2H，m)，7.93(1H，s)，8.18(1H，d，J＝2.3Hz)，8.55(1H，d，J＝1.9Hz).
实施例114
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002721
在Ar气氛下，将三氟甲磺酸3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯酯(230mg，0.45mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(104mg，0.50mmol)、Pd(PPh3)4(29mg，0.025mmol)、Na2CO3(106mg，1.0mmol)、DME(4mL)、和H2O(1mL)的混合物回流过夜。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，THF洗脱，并经MeOH/H2O重结晶，得到标题化合物(162mg，81％产率)，呈白色固体：mp195-197℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.91(3H，s)，3.96(3H，s)，6.38(1H，t，J＝8.3Hz)，7.06(1H，ddd，J＝0.8，1.9，8.3Hz)，7.23(1H，dd，J＝1.9，12.8Hz)，7.30(1H，d，J＝1.9Hz)，7.36-7.47(5H，m)，7.64(1H，s)，7.74(1H，d，J＝0.8Hz)，7.79(1H，d，J＝1.9Hz)，7.81(1H，d，J＝2.6Hz).LC-MS(ESI)m/z 443[M+H]+.C24H19FN6O2分析计算值：C，65.15；H，4.33；N，18.99.测定值：C，65.15；H，4.30；N，19.02.
实施例115
1-[2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002731
将3-乙酰基-1-[2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(200mg，0.585mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.0mL)的混合物回流加热3小时。真空浓缩该混合物。向残留物中加入AcOH(2.0mL)和苯肼(0.115mL，1.17mmol)。回流加热混合物3小时。混合物用1M HCl水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，饱和NaHCO3水溶液洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)和HPLC纯化，以及EtOH/己烷重结晶，得到标题化合物(118mg，46％产率)，呈白色固体：mp 93-102℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.78(3H，s)，3.89(3H，s)，6.91(1H，d，J＝1.9Hz)，7.20-7.52(7H，m)，7.63-7.71(1H，m)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz)，7.83(1H，s)，8.10(1H，s)，8.53(1H，d，J＝1.6Hz).C24H19FN6O2·1.3H2O分析计算值：C，61.88；H，4.67；N，18.04.测定值：C，61.63；H，4.64；N，18.09.
按照下述条件进行制备HPLC。
柱：YMC CombiPrep Pro C18 RS(50×20mmI.D.S-5μm，8nm)
柱温：25℃
流动相：(A)0.1％TFA在蒸馏水中，(B)0.1％TFA在乙腈中，
梯度：0分钟(A/B＝95/5)→1.00分钟(A/B＝95/5)→5.70分钟(A/B＝0/100)→7.30分钟(A/B＝0/100)→7.40分钟(A/B＝95/5)→8.00分钟(A/B＝95/5)
流速：20mL/分钟
检测器：UV 220nm
浓度：89mg/mL
注射体积：100μL
实施例116
1-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟苯基}-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002741
在Ar气氛下，将三氟甲磺酸3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯酯(230mg，0.45mmol)、1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(122mg，0.50mmol)、Pd(PPh3)4(17mg，0.015mmol)、Na2CO3(106mg，1.0mmol)、DME(4mL)、和H2O(1mL)的混合物回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，以及MeOH/H2O重结晶，得到标题化合物(183mg，85％产率)，呈白色固体：mp 185-187℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.92(3H，s)，6.41(1H，t，J＝8.3Hz)，7.03-7.48(10H，m)，7.79(1H，d，J＝1.9Hz)，7.83(1H，d，J＝2.3Hz)，7.91(1H，d，J＝0.8Hz).LC-MS(ESI)m/z 479[M+H]+.C24H17F3N6O2分析计算值：C，60.25；H，3.58；N，17.57.测定值：C，60.19；H，3.48；N，17.52.
实施例117
1-[2-氟-4-(1，3-
Figure BDA0000095754580002742
唑-2-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002743
在Ar下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、2-(三丁基锡基)-1，3-唑(0.209mL，1.0mmol)和Pd(PPh3)4(57.8mg，0.05mmol)在1，4-二烷(3mL)的混合物回流加热11小时。混合物用NaHCO3水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100和AcOEt/MeOH＝100/0-70/30)，以及EtOH/己烷重结晶得到标题化合物(113mg，53％产率)，呈黄色固体：mp 223-225℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.79(3H，s)，7.02(1H，d，J＝1.9Hz)，7.16(1H，t，J＝8.3Hz)，7.31-7.51(6H，m)，7.77-7.83(2H，m)，7.96(1H，dd，J＝11.5，1.7Hz)，8.34(1H，s)，8.55(1H，d，J＝2.6Hz).C23H16FN5O3·0.1H2O分析计算值：C，64.06；H，3.79；N，16.24.测定值：C，63.92；H，3.67；N，16.23.
实施例118
1-(2-氟-4-吡啶-2-基苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002751
将三氟甲磺酸3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯酯(200mg，0.392mmol)、(2-吡啶)环状-三醇硼酸锂盐(cyclictriolborate lithium salt)(167mg，0.784mmol)、2-(二叔丁基膦)联苯(12.9mg，0.0431mmol)、CuI(14.9mg，0.0784mmol)和Pd(OAc)2(4.4mg，0.0196mmol)在DMF(1.2mL)的混合物在80℃加热13小时。混合物用NaHCO3水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)和硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)，以及AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(68.9mg，40％产率)，呈淡黄色固体：mp 206-208℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.80(3H，s)，7.01(1H，d，J＝1.9Hz)，7.11(1H，t，J＝8.3Hz)，7.31-7.53(6H，m)，7.80(1H，d，J＝1.9Hz)，7.91-8.02(2H，m)，8.08-8.20(2H，m)，8.55(1H，d，J＝1.9Hz)，8.72(1H，d，J＝4.5Hz).C25H18FN5O2分析计算值：C，68.33；H，4.13；N，15.94.测定值：C，68.15；H，4.18；N，15.83.
实施例119
1-[4-(3，4-二氟-1H-吡咯-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002761
在室温将KOtBu(236mg，2.1mmol)逐份加入1-[2-氟-4-(3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(352mg，0.7mmol)的DMSO(3.5mL)溶液中。搅拌30分钟后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析，己烷/AcOEt(1/1-0/1)洗脱，然后经制备HPLC纯化。MeOH/H2O重结晶，得到标题化合物(105mg，32％产率)，呈白色固体：mp 212-214℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.91(3H，s)，6.42(1H，t，J＝9.0Hz)，6.68-6.78(2H，m)，6.87(1H，ddd，J＝1.1，2.6，9.0Hz)，7.07(1H，dd，J＝2.6，12.4Hz)，7.33(1H，d，J＝2.3Hz)，7.36-7.48(5H，m)，7.78-7.79(2H，m).LC-MS(ESI)m/z 464[M+H]+.C24H16F3N5O2分析计算值：C，62.20；H，3.48；N，15.11.测定值：C，62.20；H，3.51；N，15.01.
按照下述条件进行制备HPLC。
柱：YMC CombiPrep ODS-A(20×50mm S-5μm)
柱温：25℃
流动相：(A)0.1％TFA在蒸馏水中，(B)0.1％TFA在乙腈中，
梯度：0.00分钟(A/B＝60/40)→1.00分钟(A/B＝60/40)→4.75分钟(A/B＝0/100)→7.39分钟(A/B＝0/100)→7.40分钟(A/B＝100/0)→7.50分钟(A/B＝100/0)
流速：25mL/分钟
检测器：UV 220nm
浓度：33.3mg/mL
注射体积：0.300mL
保留时间：2.35分钟
实施例120
1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002771
在Ar气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(4.88g，10mmol)、吡唑(0.681g，10mmol)、Cu2O(0.143g，1mmol)、水杨醛肟(0.549g，4mmol)、和Cs2CO3(6.52g，20mmol)在CH3CN(100mL)的悬浮液回流5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4，干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，己烷/THF(1/2)洗脱并经EtOH/H2O重结晶，得到标题化合物(1.90g，44％产率)，呈淡黄色粉末：mp 214-216℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.92(3H，s)，6.44(1H，t，J＝9.0Hz)，6.53(1H，dd，J＝1.9，2.3Hz)，7.30(1H，ddd，J＝1.1，2.3，9.0Hz)，7.34(1H，d，J＝1.9Hz)，7.37-7.48(5H，m)，7.61(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，7.76(1H，d，J＝1.9Hz)，7.79(1H，d，J＝1.9Hz)，7.82(1H，d，J＝2.3Hz)，7.92(1H，d，J＝2.3Hz).LC-MS(ESI)m/z 429[M+H]+.C23H17FN6O2分析计算值：C，64.48；H，4.00；N，19.62.测定值：C，64.41；H，4.00；N，19.54.
实施例121
1-{3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯基}-5-羟基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
Figure BDA0000095754580002772
在室温搅拌1-{3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯基}肼羧酸叔丁酯(2.02g，4.1mmol)、TFA(5mL)、和CH2Cl2(10mL)的混合物3小时。将反应混合物减压浓缩.。
将残留物、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(0.829mL，4.1mmol)、和K2CO3(1.70g，12.3mmol)在EtOH(20mL)的悬浮液回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物用AcOEt洗涤并经EtOH重结晶，得到呈淡橙色固体的标题化合物(1.43g，67％产率)：mp 188-193℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，3.92(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，6.45(1H，t，J＝9.0Hz)，7.35(1H，d，J＝1.9Hz)，7.37-7.48(5H，m)，7.55(1H，ddd，J＝1.1，2.3，9.0Hz)，7.77-7.82(3H，m)，7.83(1H，d，J＝2.3Hz).C26H21FN6O5分析计算值：C，60.46；H，4.10；N，16.27.测定值：C，60.28；H，4.17；N，16.37.
实施例122
1-[2-氟-4-(5-羟基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002781
将1-{3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯基}-5-羟基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.41g，2.73mmol)、4M NaOH(40mL)、和EtOH(40mL)的混合物回流4小时。冷却至室温后，缓慢加入浓HCl(20mL)。室温搅拌混合物30分钟然后回流1小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/THF(2/1)洗脱，THF/MeOH重结晶，得到标题化合物(387mg，32％产率)，呈淡黄色固体：mp 221-229℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 3.78(3H，s)，5.57(1H，d，J＝1.5Hz)，6.99(1H，d，J＝1.9Hz)，7.14(1H，t，J＝9.0Hz)，7.31-7.51(6H，m)，7.64-7.68(1H，m)，7.79-7.84(2H，m)，8.52(1H，d，J＝1.9Hz)，12.17(1H，brs).LC-MS(ESI)m/z445[M+H]+.
实施例123
1-{4-[5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-氟苯基}-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002791
实施例124
1-{4-[2-(二氟甲基)-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-2-氟苯基}-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在100℃，搅拌1-[2-氟-4-(5-羟基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(373mg，0.84mmol)、CF2ClCO2Na(256mg，1.68mmol)、K2CO3(232mg，1.68mmol)、DMF(2.5mL)、和H2O(0.5mL)的混合物2小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，并经AcOEt重结晶，得到1-{4-[5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-氟苯基}-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(168mg，40％产率)，呈淡黄色固体：mp 177-179℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm3.92(3H，s)，6.07-6.08(1H，m)，6.45(1H，t，J＝9.0Hz)，6.59(1H，t，J＝71.8Hz)，7.34-7.47(7H，m)，7.58(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，7.61(1H，d，J＝1.9Hz)，7.79(1H，d，J＝1.9Hz)，7.83(1H，d，J＝2.3Hz).LC-MS(ESI)m/z 495[M+H]+.C24H17F3N6O3分析计算值：C，58.30；H，3.47；N，17.00.测定值：C，58.17；H，3.46；N，16.91.
进一步洗脱，然后经MeOH/H2O重结晶，得到1-{4-[2-(二氟甲基)-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-2-氟苯基}-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(63.5mg，15％产率)，呈白色固体：mp 161-163℃；1H NMR(CDCl3)δ3.91(3H，s)，5.99(1H，d，J＝4.1Hz)，6.40(1H，t，J＝60.7Hz)，6.47(1H，t，J＝8.7Hz)，7.09(1H，ddd，J＝1.1，2.3，8.7Hz)，7.32(1H，d，J＝1.9Hz)，7.36-7.47(6H，m)，7.79-7.81(3H，m).LC-MS(ESI)m/z 495[M+H]+.C24H17F3N6O3·0.5H2O分析计算值：C，57.26；H，3.60；N，16.69.测定值：57.38；H，3.52；N，16.78.
实施例125
1-[2-(1-甲基乙基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002801
将3-{[2-(1-甲基乙基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(0.98g，3.98mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，然后在120℃搅拌混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(1.72g，15.93mmol)，并回流混合物4小时并浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(40mL)，1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(80mg，6％产率)，呈黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.08(6H，d，J＝7.2Hz)，2.62-2.70(1H，m)，6.61(1H，d，J＝7.6Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.06(1H，d，J＝1.6Hz)，7.16-7.21(1H，m)，7.26-7.41(7H，m)，7.75(1H，d，J＝1.6Hz)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度90％，Rt＝3.158分钟；MS计算值：356；MS测定值：357[M+H]+.
实施例126
2-[4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苄腈
Figure BDA0000095754580002802
将2-[2-(1-乙酰基-2-氧代亚丙基)肼基]苄腈(4.00g，17.47mmol)溶于40mL的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，在120℃搅拌混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在80mL甲醇的溶液中加入苯肼(3.77g，34.94mmol)，并在80℃回流混合物4小时并浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(80mL)，1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(350mg，6％产率)，呈棕色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.68(1H，d，J＝8.0Hz)，6.72(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.32-7.40(6H，m)，7.48-7.54(2H，m)，7.74(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，7.79(1H，d，J＝2.0Hz)，8.11(1H，d，J＝7.6Hz)；LCMS(流动相：6分钟内自80％水和20％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.881分钟；MS计算值：339；MS测定值：340[M+H]+.
实施例127
1-联苯-2-基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002811
将3-(联苯-2-基亚肼基)戊-2，4-二酮(420mg，1.50mmol)溶解于4mLN，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，在120℃搅拌混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在10mL甲醇的溶液中加入苯肼(648mg，6.00mmol)，并在80℃回流混合物4小时并浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷(30mL)，1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(184mg，31％产率)，呈黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.25(1H，d，J＝7.6Hz)，6.72(1H，dd，J＝8.0，0.8Hz)，7.05-7.08(2H，m)，7.12(1H，d，J＝2.0Hz)，7.27-7.45(12H，m)，7.77(1H，d，J＝1.6Hz)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.272分钟；MS计算值：390；MS测定值：391[M+H]+.
实施例128
1-(2-乙氧基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002821
将3-[(2-乙氧基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(2.00g，8.06mmo1)溶解于20mL N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，在120℃搅拌混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在60mL甲醇的溶液中加入苯肼(3.48g，32.24mmol)，并在80℃回流混合物4小时并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(80mL)，1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(75mg，2％产率)，呈棕色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.36(3H，t，J＝6.8Hz)，4.05(2H，q，J＝6.8Hz)，6.32(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.61(1H，d，J＝7.6Hz)，6.78(1H，td，J＝7.6，1.2Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，7.25-7.30(2H，m)，7.39-7.43(5H，m)，7.78(1H，d，J＝2.0Hz)，8.06(1H，d，J＝7.6Hz)；LCMS(流动相：6分钟内自80％水和20％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.375分钟；MS计算值：358；MS测定值：359[M+H]+.
实施例129
1-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002822
将3-{[2-(1-甲基乙氧基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(0.53g，2.02mmol)溶解于6mLN，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，并在120℃搅拌混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(0.87g，8.08mmol)，并在80℃回流混合物4小时并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(40mL)，1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(7mg，1％产率)，呈黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，4.50-4.54(1H，m)，6.37(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，6.60(1H，d，J＝7.6Hz)，6.79(1H，td，J＝7.6，1.2Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.24-7.28(2H，m)，7.36-7.42(5H，m)，7.97(1H，d，J＝2.4Hz)，8.04(1H，d，J＝8.0Hz)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.151分钟；MS计算值：372；MS测定值：373[M+H]+.
实施例130
3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002831
将3-{[2-(三氟甲氧基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(0.43g，1.5mmol)溶解于20mL的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，并在120℃搅拌混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在40mL甲醇的溶液中加入苯肼(486mg，4.5mmol)，并在80℃回流混合物4小时并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(40mL)，1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(22mg，4％产率)，呈黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.67(dt，J＝8.0，1.6Hz，2H)，7.23-7.31(m，2H)，7.36-7.46(m，7H)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.118分钟；MS计算值：398；MS测定值：399[M+H]+.
实施例131
1-(2-苯氧基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002832
将3-[(2-苯氧基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(1.00g，3.37mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，并在120℃搅拌混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在30mL甲醇的溶液中加入苯肼(1.46g，13.48mmol)，并在80℃回流混合物4小时并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(30mL)，1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(55mg，4％产率)，呈黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.55(2H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.86-6.89(2H，m)，6.94-7.01(2H，m)，7.11-7.15(1H，m)，7.22(1H，d，J＝1.6Hz)，7.25-7.41(8H，m)，7.76(1H，d，J＝2.0Hz)，8.12(1H，d，J＝7.6Hz)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.410分钟；MS计算值：406；MS测定值：407[M+H]+.
实施例132
1-[2-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002841
将3-{[2-(甲基亚磺酰基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(0.66g，2.48mmol)溶解于8mL的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，并在120℃搅拌混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在15mL甲醇的溶液中加入苯肼(1.07g，9.92mmol)，并在80℃回流混合物4小时并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(40mL)，1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(32mg，3％产率)，呈红色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.63(3H，s)，6.64(1H，d，J＝7.6Hz)，6.87(1H，d，J＝2.0Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.30-7.40(5H，m)，7.60(1H，td，J＝8.0，1.2Hz)，7.70(1H，t，J＝8.0，1.2Hz)，7.80(1H，d，J＝1.6Hz)，8.07(1H，d，J＝8.0Hz)，8.20(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)；LCMS(流动相：6分钟内自90％水和10％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度93％，Rt＝2.720分钟；MS计算值：376；MS测定值：377[M+H]+.
实施例133
1-[2-(甲基磺酰基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002851
向1-[2-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(60％纯度，300mg，0.80mmol)在20mL乙酸的溶液中加入30％H2O2水溶液(362mg，3.19mmol)，并在40℃搅拌该混合物18小时。减压除去溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，用水、Na2CO3水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(20mg，6％产率)，呈红色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.89(3H，s)，6.60(1H，d，J＝8.0Hz)，6.96(1H，d，J＝2.0Hz)，7.24-7.35(4H，m)，7.41-7.43(2H，m)，7.70-7.77(3H，m)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，8.16-8.18(1H，m)；LCMS(流动相：6分钟内自90％水和10％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞90％，Rt＝3.073分钟；MS计算值：392；MS测定值：393[M+H]+.
实施例134
3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002852
将3-{[3-(三氟甲氧基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(0.43g，1.5mmol)溶解于20mL的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，并在120℃搅拌混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在40mL甲醇的溶液中加入苯肼(486mg，4.5mmol)，并在80℃回流混合物4小时并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(40mL)，用1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(105mg，18％产率)，呈黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.56(t，J＝2.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85-6.88(m，1H)，7.15-7.18(m，1H)，7.33-7.49(m，7H)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.450分钟；MS计算值：398；MS测定值：399[M+H]+.
实施例135
N-{4-[4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯基}乙酰胺
将N-{4-[2-(1-乙酰基-2-氧代亚丙基)肼基]苯基}乙酰胺(500mg，1.92mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，回流混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(829mg，7.68mmol)，回流混合物4小时并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(20mL)，用1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(51mg，7.2％产率)，呈黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.20(3H，s)，6.70-6.77(3H，m)，7.41-7.44(8H，m)，7.80(1H，d，J＝2.0Hz)，8.13(1H，d，J＝8.0Hz)；LCMS(流动相：6分钟内自90％水和10％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.870分钟；MS计算值：371，MS测定值：372[M+H]+.
实施例136
1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002862
将3-{[4-(二甲基氨基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(500mg，2.02mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，回流混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(656mg，6.07mmol)，回流混合物4小时并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(20mL)，用1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(17mg，2.4％产率)，呈棕色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.98(6H，s)，6.53(2H，d，J＝9.2Hz)，6.67-6.70(3H，m)，7.36(1H，d，J＝1.6Hz)，7.41-7.46(5H，m)，7.79(1H，d，J＝2.0Hz)，8.07(1H，d，J＝7.6Hz)；LCMS(流动相：6分钟内自90％水和10％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞90％，Rt＝3.658分钟；MS计算值：357，MS测定值：358[M+H]+.
实施例137
1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002871
将3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(610mg，2.02mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，回流混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(872mg，8.08mmol)，回流混合物4小时并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(20mL)，用1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(11mg，1.3％产率)，呈黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.47(3H，s)，2.71-2.75(4H，m)，3.28(4H，t，J＝4.8Hz)，6.67-6.77(5H，m)，7.37-7.44(6H，m)，7.78(1H，d，J＝2.0Hz)，8.07(1H，d，J＝7.6Hz)；LCMS(流动相：6分钟内自80％水和20％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.522分钟；MS计算值：412，MS测定值：413[M+H]+.
实施例138
3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[4-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002881
将3-{[4-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(500mg，1.84mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，回流混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在20mL甲醇的溶液中加入苯肼(795mg，7.36mmol)，回流混合物4小时并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(20mL)，用1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(33mg，4.7％产率)，呈黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.75(1H，d，J＝8.0Hz)，6.93(2H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.42-7.50(6H，m)，7.62(2H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.82(1H，d，J＝2.0Hz)，8.14(1H，s)，8.21(1H，d，J＝8.4Hz)，8.57(1H，s)；LCMS(流动相：6分钟内自90％水和10％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.992分钟；MS计算值：381，MS测定值：382[M+H]+.
实施例139
3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
将3-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(1.58g，6.124mmol)溶解于30mL的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，并在120℃搅拌混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在40mL甲醇的溶液中加入苯肼(2.0g，18.4mmol，)，并在80℃回流混合物4小时并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(20mL)，用1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(15mg，0.5％产率)，呈黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(dd，J＝6.8，2.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40-7.47(m，6H)，7.81(d，J＝1.6Hz，1H)，8.14(d，J＝7.6Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自60％水和40％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.860分钟；MS计算值：398；MS测定值：399[M+H]+
实施例140
1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002891
将3-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(900mg，3.1mmol)溶解于1mL的N，N-二甲基甲酰胺二异丙缩醛和2mL的DMF中，并在120℃搅拌混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在25mL的t-BuOH溶液中加入苯肼(1g，9.3mmol，)，在60℃搅拌混合物4小时并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(20mL)，用1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(38mg，4％产率)，呈黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.62-6.66(m，1H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.49(m，6H)，7.60-7.63(m，1H)，7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.333分钟；MS计算值：400；MS测定值：401[M+H]+.
实施例141
1-(2，3-二氟苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002892
将3-[(2，3-二氟苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(900mg，1.16mmol)溶解于3.5mLN，N-二甲基甲酰胺二异丙缩醛和5.5mLDMF中，并在120℃搅拌混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在20mL的t-BuOH溶液中加入苯肼(376mg，3.48mmol，)，在60℃搅拌混合物4小时并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(20mL)，用1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(22mg，5％产率)，呈黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.23(td，J＝6.8，2.0Hz，1H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，6.92-6.98(m，1H)，7.12-7.19(m，1H)，7.36-7.45(m，6H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.6，2.4Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.824分钟；MS计算值：350；MS测定值：351[M+H]+.
实施例142
1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002901
将3-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)亚肼基]戊-2，4-二酮(3.0g，10mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(30mL)的混合物回流5小时。减压浓缩混合物。
将残留物和苯肼(2.0mL，21mmol)在AcOH(30mL)的溶液回流4小时。室温搅拌过夜后，减压浓缩混合物。残留物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶层析(5/95-40/60AcOEt/己烷)得到标题化合物(2.1g，51％产率)，呈白色结晶：mp 105-107℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 6.16(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，6.71(1H，d，J＝7.9Hz)，6.90(1H，d，J＝8.3Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.35-7.49(6H，m)，7.80(1H，d，J＝1.9Hz)，8.30(1H，d，J＝7.9Hz).LC-MS(ESI)m/z 395[M+H]+.C20H12F2N4O3：分析计算值C，60.92；H，3.07；N，14.21.测定值：C，60.91；H，3.13；N，14.30.
实施例143
1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将3-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(720mg，2.48mmol)溶解于1mL的N，N-二甲基甲酰胺二异丙缩醛和2mL的DMF中，并在120℃搅拌混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在20mL的t-BuOH溶液中加入苯肼(803mg，7.44mmol，)，在60℃搅拌混合物4小时并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(20mL)，用1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(16mg，2％产率)，呈黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.43(t，J＝8.4Hz，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.25(m，1H)，7.38-7.49(m，7H)，7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.421分钟；MS计算值：400；MS测定值：401[M+H]+.
实施例144
1-[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002912
将3-{[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(300mg，1.04mmol)溶解于1mL的N，N-二甲基甲酰胺二异丙缩醛和2mL的DMF中，并在120℃搅拌混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在20mL的t-BuOH溶液中加入苯肼(337mg，3.12mmol，)，在60℃搅拌混合物4小时并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(20mL)，用1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(35mg，9％产率)，呈黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.34-6.70(m，4H)，6.78(d，J＝9.2Hz，1H)，6.99(dd，J＝12.0，2.4Hz，1H)，7.36-7.46(m，5H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.065分钟；MS计算值：398；MS测定值：399[M+H]+.
实施例145
1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将3-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(200mg，0.65mmol)溶解于1mL的N，N-二甲基甲酰胺二异丙缩醛和2mL的DMF中，并在120℃搅拌混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在20mL的t-BuOH溶液中加入苯肼(211mg，1.96mmol，)，在60℃搅拌混合物4小时并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(20mL)，用1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(35mg，13％产率)，呈黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.44(t，J＝8.8Hz，1H)，6.69(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(d，J＝11.2Hz，1H)，7.41-7.49(m，6H)，7.82(d，J＝1.6Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.432分钟；MS计算值：416；MS测定值：417[M+H]+.
实施例146
1-(2，4-二氟苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002922
将3-[(2，4-二氟苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(550mg，2.29mmol)溶解于1.5mL的N，N-二甲基甲酰胺二异丙缩醛和3mL的DMF中，并在120℃搅拌混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在20mL的t-BuOH溶液中加入苯肼(742mg，6.87mmol，)，在60℃搅拌混合物4小时并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(20mL)，用1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(42mg，5％产率)，呈黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.36-6.41(m，1H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72-6.77(m，1H)，6.90-6.96(m，1H)，7.36-7.47(m，6H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)；LCMS[流动相：6分钟内自70％水(0.1％TFA)和30％CH3CN至5％水(0.1％TFA)和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。]纯度＞95％，Rt＝2.829分钟；MS计算值：350；MS测定值：351[M+H]+.
实施例147
1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将3-[(4-氯-2-氟苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(1g，3.9mmol)溶解于1.76mL的N，N-二甲基甲酰胺二异丙缩醛和3mL的DMF中，并在120℃搅拌混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在20mL的t-BuOH溶液中加入苯肼(1.26g，11.7mmol，)，在60℃搅拌混合物4小时并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(20mL)，用1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(59mg，4％产率)，呈黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.27(t，J＝8.8Hz，1H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96-6.99(m，1H)，7.20(dd，J＝10.8，2.4Hz，1H)，7.37-7.48(m，6H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自50％水和50％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度93％，Rt＝1.622分钟；MS计算值：366；MS测定值：367[M+H]+.
实施例148
1-[2-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002941
实施例149
1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002942
将3-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]亚肼基}戊-2，4-二酮(630mg，2.2mmol)溶解于4.6mL的DMF和N，N-二甲基甲酰胺二异丙缩醛(1.0mL，1.1当量)中，并在120℃搅拌混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在20mL甲苯的溶液中加入苯肼(713mg，6.6mmol，)，在60℃搅拌混合物4小时并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(40mL)，用1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(43mg，5％产率)和1-[2-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(20mg，2％产率)。
1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮：黄色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89-6.90(m，1H)，7.30-7.44(m，7H)，7.60-7.63(m，1H)，7.81(d，J＝2.4Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.205分钟；MS计算值：400；MS测定值：401[M+H]+.
1-[2-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮：白色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.57(s，6H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.34-7.37(m，5H)，7.49(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.479分钟；MS计算值：425；MS测定值：426[M+H]+.
实施例150
1-(2，5-二氟苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002951
将3-[(2，5-二氟苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(1.455g，6.06mmol)溶解于20mL的DMF中，随后加入4.3mL的N，N-二甲基甲酰胺二异丙缩醛，并在120℃搅拌混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在35mLt-BuOH的溶液中加入苯肼(1.96g，18.18mmol，)，并在80℃回流混合物4小时并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(40mL)，用1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(66mg，3％产率)，呈黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.02-6.06(m，1H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97-7.02(m，1H)，7.11-7.17(m，1H)，7.32-7.52(m，6H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.6，2.4Hz，1H)；LCMS[流动相：6分钟内自80％水(0.1％TFA)和20％CH3CN至5％水(0.1％TFA)和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。]纯度＞95％，Rt＝3.347分钟；MS计算值：350；MS测定值：351[M+H]+.
实施例151
1-(2，6-二氟苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002952
3-[(2，6-二氟苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(400mg，1.67mmol)溶解于1mL的N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛和2mL的DMF中，并在120℃搅拌混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在20mL甲苯的溶液中加入苯肼(541mg，5mmol)，在60℃搅拌混合物4小时并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(20mL)，用1M HCl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(30mg，5％产率)，呈黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98-7.03(m，2H)，7.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21-7.42(m，6H)，7.73-7.75(m，2H)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞94％，Rt＝2.497分钟；MS计算值：350；MS测定值：351[M+H]+.
实施例152
3-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
将3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(675mg，2mmol)、环丙基甲基肼盐酸盐(490mg，4mmol)、和Et3N(0.558mL，4mmol)的MeOH(20mL)溶液回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入1M HCl水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，以及己烷/AcOEt重结晶，得到标题化合物(315mg，44％产率)，呈淡黄色固体：mp155-157℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 0.35-0.44(2H，m)，0.45-0.57(2H，m)，1.24-1.40(1H，m)，4.37(2H，d，J＝6.8Hz)，6.76(1H，d，J＝7.9Hz)，7.37(1H，d，J＝1.9Hz)，7.61(1H，d，J＝1.9Hz)，7.68-7.74(2H，m)，7.78-7.83(1H，m)，7.94(1H，s)，8.28(1H，d，J＝7.9Hz).C18H15F3N4O分析计算值：C，60.00；H，4.20；N，15.55.测定值：C，60.07；H，4.24；N，15.56.
实施例153
3-(1-苄基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002962
将3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(0.675g，2.0mmol)、苄肼二盐酸盐(1.56g，8.0mmol)、和Et3N(2.23mL，16mmol)的MeOH(20mL)溶液回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入1M HCl水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经己烷/AcOEt重结晶，得到标题化合物(375mg，47％产率)，呈白色固体：mp 156-157℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm5.75(2H，s)，6.70(1H，d，J＝7.9Hz)，6.84-6.91(2H，m)，7.18-7.24(3H，m)，7.32-7.37(1H，m)，7.47-7.53(2H，m)，7.64-7.67(2H，m)，7.70(1H，d，J＝1.9Hz)，8.15(1H，d，J＝7.9Hz).C21H15F3N4O分析计算值：C，63.63；H，3.81；N，14.14.测定值：C，63.63；H，3.85；N，14.16.
实施例154
3-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002971
将3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(675mg，2mmol)、(4-甲氧基苄基)肼盐酸盐(755mg，4mmol)、和Et3N(0.558mL，4mmol)的MeOH(20mL)溶液回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入1M HCl水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，以及己烷/AcOEt重结晶，得到标题化合物(367mg，43％产率)，呈米白色固体：mp 159-161℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.73(3H，s)，5.67(2H，s)，6.69-6.75(3H，m)，6.81-6.86(2H，m)，7.41(1H，d，J＝1.9Hz)，7.45-7.51(1H，m)，7.54-7.59(1H，m)，7.65-7.71(3H，m)，8.17(1H，d，J＝7.9Hz).LC-MS(ESI)m/z427[M+H]+.C22H17F3N4O2分析计算值：C，61.97；H，4.02；N，13.14.测定值：C，61.95；H，4.14；N，13.08.
实施例155
3-(1-噻吩-2-基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002981
向氧化亚铜(I)(0.028g，0.20mmol)、水杨醛肟(0.11g，0.78mmol)、Cs2CO3(0.64g，2.0mmol)和3-(1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(0.30g，0.98mmol)在MeCN(8mL)的混合物中加入2-碘噻吩(0.16mL，1.5mmol)，在90℃搅拌混合物1天。用乙酸乙酯和水稀释混合物，并过滤。滤液在AcOEt和水之间分配。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶层析(20/80-100/0AcOEt/己烷)，得到黄色结晶。结晶经制备HPLC纯化，并经乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(11mg，3％产率)，呈米白色结晶：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 6.75(1H，d，J＝7.9Hz)，6.95(1H，dd，J＝5.5，3.8Hz)，7.01(1H，dd，J＝3.8，1.3Hz)，7.23(1H，dd，J＝5.5，1.3Hz)，7.31(1H，d，J＝8.7Hz)，7.40(1H，brs)，7.42(1H，d，J＝1.9Hz)，7.51-7.57(1H，m)，7.62(1H，d，J＝7.9Hz)，7.81(1H，d，J＝1.9Hz)，8.21(1H，d，J＝7.9Hz).LC-MS(ESI)m/z 389[M+H]+.
按照下述条件进行制备HPLC。
柱：Waters SunFire C18柱(30×50mm S-5μm)
柱温：25℃
流动相：(A)0.1％TFA在蒸馏水中，(B)0.1％TFA在乙腈中，
梯度：0分钟(A/B＝90/10)→1分钟(A/B＝90/10)→4.75分钟(A/B＝0/100)→7.40分钟(A/B＝0/100)→7.41分钟(A/B＝90/10)→8.50分钟(A/B＝90/10)
流速：70mL/分钟
检测器：UV 220nm
实施例156
3-(1-噻吩-3-基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002982
向氧化亚铜(I)(0.028g，0.20mmol)、水杨醛肟(0.11g，0.78mmol)、Cs2CO3(0.64g，2.0mmol)和3-(1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(0.30g，0.98mmol)在MeCN(8mL)的混合物中加入3-碘噻吩(0.15mL，1.5mmol)，然后在90℃搅拌混合物2天和在室温搅拌混合物4天。用乙酸乙酯和水稀释混合物，并过滤。滤液在AcOEt和水之间分配。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶层析(20/80-100/0AcOEt/己烷)得到黄色结晶。结晶经制备HPLC纯化，并经乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(7mg，2％产率)，呈米白色结晶：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 6.75(1H，d，J＝7.9Hz)，7.12(1H，dd，J＝4.5，1.9Hz)，7.24(1H，s)，7.30-7.34(2H，m)，7.36(1H，d，J＝1.9Hz)，7.41(1H，s)，7.50-7.57(1H，m)，7.59-7.64(1H，m)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz)，8.23(1H，d，J＝7.9Hz).LC-MS(ESI)m/z 389[M+H]+.
按照下述条件进行制备HPLC。
柱：Waters SunFire C18柱(30×50mm S-5μm)
柱温：25℃
流动相：(A)0.1％TFA在蒸馏水中，(B)0.1％TFA在乙腈中，
梯度：0分钟(A/B＝90/10)→1分钟(A/B＝90/10)→4.75分钟(A/B＝0/100)→7.40分钟(A/B＝0/100)→7.41分钟(A/B＝90/10)→8.50分钟(A/B＝90/10)
流速：70mL/分钟
检测器：UV 220nm
实施例157
3-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]-1-(4-吗啉-4-基苯基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580002991
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(4-吗啉-4-基苯基)哒嗪-4(1H)-酮(300mg，0.85mmol)在20mL甲醇的溶液中加入2-甲基丙基肼(300mg，3.39mmol)，回流所得混合物4小时，然后浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(20mL)中，用1M乙酸水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(48mg，15％产率)，呈黄色固体：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.83(6H，d，J＝6.8Hz)，2.17-2.25(1H，m)，3.25-3.27(4H，m)，3.89-3.92(4H，m)，4.34(2H，d，J＝7.6Hz)，6.72(1H，d，J＝8.0Hz)，7.00-7.04(2H，m)，7.33(1H，d，J＝2.4Hz)，7.45-7.49(2H，m)，7.59(1H，d，J＝2.0Hz)，8.15(1H，d，J＝7.6Hz)；LCMS(流动相：6分钟内自90％水和10％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.396分钟；MS计算值：379，MS测定值：380[M+H]+.
实施例158
3-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-5-基]-1-(4-吗啉-4-基苯基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003001
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(4-吗啉-4-基苯基)哒嗪-4(1H)-酮(476mg，1.34mmol)在20mL甲醇的溶液中加入2-羟基乙基肼(414mg，5.36mmol)，回流所得混合物4小时，然后浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(20mL)中，用1M乙酸水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(36mg，7.3％产率)，呈黄色固体：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.20-3.22(4H，m)，3.87-3.89(4H，m)，4.03-4.05(2H，m)，4.33-4.36(2H，m)，6.69(1H，d，J＝7.6Hz)，6.98(2H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.34(1H，d，J＝2.4Hz)，7.51-7.53(3H，m)，8.14(1H，d，J＝7.6Hz)；LCMS(流动相：6分钟内自95％水和5％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.770分钟；MS计算值：367，MS测定值：368[M+H]+.
实施例159
3-[1-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]-1-(4-吗啉-4-基苯基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003011
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(4-吗啉-4-基苯基)哒嗪-4(1H)-酮(300mg，0.85mmol)在20mL甲醇的溶液中加入2，2-二甲基丙基肼(346mg，3.39mmol)，回流所得混合物4小时，然后浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(20mL)中，用1M乙酸水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(75mg，22％产率)，呈黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.83(9H，s)，3.22-3.25(4H，m)，3.88-3.90(4H，m)，4.41(2H，s)，6.70(1H，d，J＝7.6Hz)，7.00(2H，d，J＝9.2Hz)，7.08(1H，d，J＝2.0Hz)，7.45(2H，d，J＝9.2Hz)，7.58(1H，d，J＝2.0Hz)，8.14(1H，d，J＝8.0Hz)；LCMS(流动相：6分钟内自70％水和30％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝2.656分钟；MS计算值：393，MS测定值：394(M++H).
实施例160
3-(1-环戊基-1H-吡唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基苯基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003012
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-(4-吗啉-4-基苯基)哒嗪-4(1H)-酮(300mg，0.85mmol)在20mL甲醇的溶液中加入环戊基肼(340mg，3.39mmol)，回流所得混合物4小时，然后浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(20mL)中，用1M乙酸水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(30mg，9％产率)，呈棕色固体：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.46-1.69(5H，m)，1.92-1.96(1H，m)，2.04-2.09(1H，m)，2.14-2.19(1H，m)，3.22-3.25(4H，m)，3.87-3.90(4H，m)，5.10(1H，quintet，J＝3.6Hz)，6.71(1H，d，J＝8.0Hz)，6.98-7.01(2H，m)，7.04(1H，d，J＝1.6Hz)，7.44-7.47(2H，m)，7.60(1H，d，J＝2.0Hz)，8.16(1H，d，J＝7.6Hz)；LCMS(流动相：6分钟内自90％水和10％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.196分钟；MS计算值：391，MS测定值：392[M+H]+.
实施例161
3-(1-环己基-1H-吡唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基苯基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003021
将3-[(4-吗啉-4-基苯基)亚肼基]戊-2，4-二酮(500mg，1.73mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，回流混合物4小时，然后减压浓缩。
向残留物在20mL甲醇的溶液中加入环己基肼(790mg，6.92mmol)，回流所得混合物4小时，然后浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(20mL)中，用1M乙酸水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。残留物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物(50mg，7.1％产率)，呈黄色固体：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21-1.35(3H，m)，1.63-1.69(1H，m)，1.85-1.87(2H，m)，2.00-2.06(4H，m)，3.21-3.25(4H，m)，3.87-3.90(4H，m)，4.58-4.65(1H，m)，6.70(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.12(1H，d，J＝1.6Hz)，7.45-7.50(2H，m)，7.59-7.62(1H，m)，8.19(1H，d，J＝8.0Hz)；LCMS(流动相：6分钟内自80％水和20％CH3CN至5％水和95％CH3CN，最后于此等条件下保持0.5分钟。)纯度＞95％，Rt＝3.318分钟；MS计算值：405，MS测定值：406[M+H]+.
实施例162
1-(2-氟-5-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003022
将3-乙酰基-1-(2-氟-5-碘苯基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(3.88g，10.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(38.8mL)的混合物回流加热3小时。真空浓缩该混合物。向残留物中加入AcOH(38.8mL)和苯肼(1.97mL，20.0mmol)。回流加热混合物5小时。真空浓缩混合物，用1M HCl水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)以及AcOEt/己烷研制，得到标题化合物(2.95g，60％产率)，呈黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.77(3H，s)，6.99(1H，d，J＝1.5Hz)，7.23-7.50(7H，m)，7.79(1H，d，J＝1.9Hz)，7.84(1H，ddd，J＝8.7，4.5，2.3Hz)，8.49(1H，d，J＝2.6Hz).
实施例163
3-[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003031
在100℃搅拌3-乙酰基-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(197mg，0.600mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.0mL)的混合物1小时。真空浓缩反应混合物。向残留物中加入AcOH(2.0mL)and 2-氟苯基肼(151mg，1.20mmol)。在100℃搅拌混合物1小时。蒸发溶剂后，残留物用饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释，并用AcOEt(25mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，MgSO4干燥并蒸发。残留物经乙酸乙酯结晶，得到粗固体。其经EtOH/己烷重结晶，得到标题化合物(125mg，47％产率)，呈白色固体：mp 202-206℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm3.79(3H，s)，6.64(1H，d，J＝1.9Hz)，6.96(1H，t，J＝8.5Hz)，7.23-7.33(3H，m)，7.41-7.53(2H，m)，7.71(1H，d，J＝9.1Hz)，7.84(2H，dd，J＝4.0，1.7Hz)，7.94(1H，dd，J＝12.3，2.5Hz)，8.48(1H，d，J＝1.9Hz)，8.65(1H，d，J＝2.6Hz).LC-MS(ESI)m/z 447[M+H]+.C23H16F2N6O2·0.4H2O分析计算值：C，60.90；H，3.73；N，18.53.测定值：C，60.68；H，3.69；N，18.39.
实施例164
3-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003041
在100℃搅拌3-乙酰基-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(393mg，1.20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4.0mL)的悬浮液1小时。真空浓缩反应混合物。向残留物中加入AcOH(4mL)和3-氯苯肼盐酸盐(429mg，2.40mmol)在100℃搅拌混合物1小时。蒸发溶剂后，残留物用饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释，并用AcOEt(25mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，MgSO4干燥并蒸发。残留物经乙酸乙酯结晶，得到粗固体。其经EtOH/己烷重结晶，得到标题化合物(242mg，44％产率)，呈橙色固体：mp 186-190℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm3.80(3H，s)，6.64(1H，d，J＝1.9Hz)，7.05(1H，d，J＝1.9Hz)，7.27-7.34(1H，m)，7.44(3H，dd，J＝16.6，10.2Hz)，7.34-7.52(1H，m)，7.84(3H，dd，J＝3.6，1.7Hz)，8.00(1H，dd，J＝12.3，2.1Hz)，8.56(1H，d，J＝1.9Hz)，8.67(1H，d，J＝2.6Hz)：LC-MS(ESI)m/z 463[M+H]+.C23H16ClFN6O2·0.03H2O分析计算值：C，59.61；H，3.49；N，18.14.测定值：C，59.32；H，3.50；N，17.92.
实施例165
1-[4-(3-叔丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003042
在N2气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(488mg，1.0mmol)、1-叔丁基咪唑烷-2-酮(171mg，1.2mmol)、CuI(19mg，0.1mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.024mL，0.2mmol)、和K3PO4(425mg，2.0mmol)在甲苯(5mL)的悬浮液在80℃搅拌24小时。冷却至室温后，反应混合物经硅胶柱层析纯化，依次以己烷/AcOEt(1/1)、仅AcOEt和AcOEt/MeOH(10/1)洗脱，并经乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(198mg，39％产率)，呈白色固体：mp 238-239℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 1.36(9H，s)，3.29(3H，s)，3.44-3.59(2H，m)，3.64-3.76(2H，m)，6.92-7.03(2H，m)，7.23-7.51(6H，m)，7.70(1H，dd，J＝14.1，2.4Hz)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz)，8.43(1H，d，J＝1.9Hz).LC-MS(ESI)m/z 503[M+H]+.C27H27FN6O3分析计算值：C，64.53；H，5.42；N，16.72.测定值：C，64.31；H，5.38；N，16.58.
实施例166
1-[2-氟-4-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003051
在80℃搅拌1-[4-(3-叔丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(503mg，1.0mmol)在三氟乙酸(3.0mL)的混合物1小时。冷却至室温后，蒸发反应混合物。残留物经AcOEt/MeOH重结晶，得到标题化合物(334mg，75％产率)，呈淡黄色固体：mp 259-260℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 3.40-3.50(2H，m)，3.77(3H，s)，3.82-3.93(2H，m)，6.95(1H，d，J＝2.3Hz)，7.01(1H，t，J＝9.0Hz)，7.23-7.49(7H，m)，7.73(1H，dd，J＝14.1，2.4Hz)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz)，8.44(1H，d，J＝1.9Hz).LC-MS(ESI)m/z 447[M+H]+.C23H19FN6O3·0.75H2O分析计算值：C，60.06；H，4.49；N，18.27.测定值：C，60.05；H，4.26；N，18.16.
实施例167
1-{4-[3-(二氟甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-2-氟苯基}-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003052
将1-[2-氟-4-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(100mg，0.22mmol)、氯二氟乙酸钠(40mg，0.26mmol)、和18-冠醚-6(12mg，0.044mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在90℃搅拌20小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入硅胶。蒸发混合物，并经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/MeOH(1/0-10/1)洗脱，得到呈淡黄色粉末的标题化合物(2.5mg，2.3％产率)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 1.11-1.40(4H，m)，3.61-3.86(4H，m)，6.96(1H，d，J＝1.9Hz)，7.01-7.15(1H，m)，7.16-7.50(6H，m)，7.71(1H，dd，J＝13.6，2.3Hz)，7.79(1H，d，J＝2.3Hz)，8.47(1H，d，J＝1.9Hz).LC-MS(ESI)m/z 497[M+H]+.
实施例168
1-[3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在N2下，将1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(441mg，1.0mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡喃(231mg，1.1mmol)、Pd(PPh3)4(57.8mg，0.05mmol)和Na2CO3(233mg，2.2mmol)在DME(8.8mL)和水(2.2mL)的混合物回流加热15小时。混合物用NaHCO3水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)以及EtOH/己烷重结晶，得到标题化合物(380mg，85％产率)，呈白色固体：mp 138-141℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 2.42(2H，brs)，3.74-3.89(5H，m)，4.21-4.29(2H，m)，6.15(1H，brs)，6.92-7.10(2H，m)，7.17-7.59(7H，m)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz)，8.52(1H，s).C25H21FN4O3分析计算值：C，67.56；H，4.76；N，12.61.测定值：C，67.42；H，4.83；N，12.44.
实施例169
1-[2-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在H2下，室温搅拌1-[3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(190mg，0.427mmol)和Pd/C(10％Pd，50％湿，19mg)的MeOH(10mL)混合物16小时。将混合物滤过硅藻土垫，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)和EtOH/己烷重结晶，得到标题化合物(152mg，79％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 1.60-1.85(4H，m)，3.39-3.56(3H，m)，3.77(3H，s)，3.91-4.04(2H，m)，6.92-7.04(2H，m)，7.21(1H，t，J＝8.1Hz)，7.27-7.54(6H，m)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz)，8.49(1H，d，J＝1.9Hz).
实施例170
1-(2-氟-3-吗啉-4-基苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003072
在Ar下，将1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(221mg，0.5mmol)、吗啉(0.0525mL，0.6mmol)、NaOt-Bu(67.3mg，0.7mmol)、Xantphos(46.3mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)在1，4-二
Figure BDA0000095754580003073
烷(2.5mL)的混合物在90℃加热18小时。混合物用NaHCO3水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)，以及AcOEt/己烷及EtOH/己烷重结晶，得到标题化合物(139mg，59％产率)，呈淡黄色固体：mp 187-189℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 2.97-3.08(4H，m)，3.70-3.80(7H，m)，6.61-6.72(1H，m)，6.96(1H，d，J＝1.5Hz)，7.06-7.17(2H，m)，7.26-7.47(5H，m)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz)，8.50(1H，d，J＝1.9Hz).C24H22FN5O3分析计算值：C，64.42；H，4.96；N，15.65.测定值：C，64.47；H，4.99；N，15.55.
实施例171
1-[3-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003081
在N2下，将1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(177mg，0.4mmol)、3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(62.2mg，0.48mmol)、NaOt-Bu(99.9mg，1.04mmol)、Xantphos(99.9mg，0.173mmol)和Pd2(dba)3(39.7mg，0.043mmol)在1，4-二
Figure BDA0000095754580003082
烷(2mL)的混合物在90℃加热16小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)得到标题化合物(58.8mg，32％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.77(3H，s)，4.42(4H，t，J＝12.6Hz)，6.43-6.82(1H，m)，6.90-7.49(8H，m)，7.79(1H，s)，8.39-8.60(1H，m).
实施例172
1-[3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003083
在N2下，将1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(221mg，0.5mmol)、3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(86.1mg，0.6mmol)、NaOt-Bu(125mg，1.3mmol)、Xantphos(46.3mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)在1，4-二
Figure BDA0000095754580003084
烷(2.5mL)的混合物在90℃加热24小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)得到标题化合物(119mg，51％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm2.42-2.50(2H，m)，3.56(2H，t，J＝7.4Hz)，3.71-3.88(5H，m)，6.43-6.54(1H，m)，6.84-7.13(3H，m)，7.27-7.49(5H，m)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz)，8.47(1H，d，J＝2.3Hz).C24H20F3N5O2·0.2H2O分析计算值：C，61.20；H，4.37；N，14.87.测定值：C，61.36；H，4.45；N，14.56.
实施例173
5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-吡啶-3-基哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003091
将3-乙酰基-5-甲氧基-1-吡啶-3-基哒嗪-4(1H)-酮(0.21g，0.86mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10mL，75mmol)的混合物回流加热。将MeOH(10mL)加入混合物中。回流2小时后，减压浓缩混合物。
将残留物和苯肼(0.17mL，1.7mmol)在AcOH(10mL)的溶液回流3小时。室温搅拌过夜后，减压浓缩混合物。残留物用乙酸乙酯稀释，并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残留物经碱性硅胶层析(30/70-100/0 AcOEt/己烷)得到棕色结晶。结晶经2-丙醇庚烷重结晶，得到呈驼色结晶的标题化合物(70mg，24％产率)：mp210-212℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 3.88(3H，s)，7.16(1H，d，J＝1.9Hz)，7.35-7.50(6H，m)，7.54-7.59(1H，m)，7.81(1H，d，J＝1.9Hz)，8.46(1H，d，J＝2.6Hz)，8.54(1H，dd，J＝4.7，1.3Hz)，8.65(1H，s).LC-MS(ESI)m/z 346[M+H]+.C19H15N5O2分析计算值：C，66.08；H，4.38；N，20.28.测定值：C，65.85；H，4.34；N，20.11.
实施例174
1-{2-氟-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基}-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar下，将1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(300mg，0.68mmol)、3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐(143mg，0.82mmol)、NaOt-Bu(170mg，1.8mmol)、Xantphos(31mg，0.054mmol)和Pd2(dba)3(12mg，0.014mmol)在1，4-二
Figure BDA0000095754580003101
烷(4mL)的混合物在90℃加热14小时。混合物用乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝10/90-0/100)得到标题化合物(131mg，39％产率)，呈白色无定形固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.09-2.40(2H，m)，3.05(1H，s)，3.38-3.75(4H，m)，3.83-3.99(3H，m)，5.88-6.07(1H，m)，6.65(1H，td，J＝8.3，1.5Hz)，6.80-6.95(1H，m)，7.22(1H，d，J＝2.3Hz)，7.30-7.49(5H，m)，7.72(1H，d，J＝2.6Hz)，7.74-7.80(1H，m)；MS计算值：499；MS测定值：500[M+H]+.
实施例175
1-{2-氟-4-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基}-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(300mg，0.61mmol)、3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐(130mg，0.74mmol)、NaOt-Bu(154mg，1.6mmol)、Xantphos(28mg，0.049mmol)和Pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)在1，4-二
Figure BDA0000095754580003103
烷(4mL)的混合物在90℃加热12小时。混合物用乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝10/90-0/100)得到呈淡绿色固体的标题化合物(138mg，45％产率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.17-2.42(2H，m)，3.01-3.21(1H，m)，3.30-3.63(4H，m)，3.89(3H，s)，6.11(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，6.20-6.37(2H，m)，7.24(1H，d，J＝1.9Hz)，7.33-7.47(5H，m)，7.71(1H，d，J＝2.3Hz)，7.77(1H，d，J＝1.9Hz)；MS计算值：499；MS测定值：500[M+H]+.
实施例176
1-[2-氟-3-(3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003111
在Ar气氛下，于90℃搅拌1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(221mg，0.500mmol)、3，3，4，4-四氟吡咯烷盐酸盐(108mg，0.600mmol)、叔丁醇钠(125mg，1.300mmol)、Xantphos(23mg，0.040mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(9mg，0.010mmol)在1，4-二烷(2.5mL)的悬浮液。将反应混合物倒入5％NaHCO3水溶液(20mL)并用AcOEt(20mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，MgSO4干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(AcOEt/己烷＝60％-100％)，得到呈无定形固体的标题化合物(95.4mg，38％产率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.84-3.96(7H，m)，6.11(1H，t，J＝7.5Hz)，6.60(1H，td，J＝8.3，1.5Hz)，6.90-6.98(1H，m)，7.25(1H，d，J＝1.9Hz)，7.33-7.41(5H，m)，7.70(1H，d，J＝2.6Hz)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz).LC-MS(ESI)m/z 504[M+H]+.
实施例177
1-(2-氟-3-吡啶-3-基苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，将1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(177mg，0.400mmol)、3-吡啶硼酸(54.1mg，0.440mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(23mg，0.020mmol)和Na2CO3(93mg，0.88mmol)在DME(3.6mL)和水(0.9mL)的溶液在85℃搅拌5小时。将反应混合物倒入5％NaHCO3水溶液(20mL)并用AcOEt(20mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，MgSO4干燥并蒸发。残留物经碱性硅胶柱层析纯化(MeOH/AcOEt＝0％-10％)，以及经AcOEt结晶，得到呈无色固体的标题化合物(84.8mg，48％产率)：mp 147-153℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 3.78(3H，s)，7.01(1H，d，J＝1.9Hz)，7.04-7.17(1H，m)，7.28-7.51(6H，m)，7.56(1H，dd，J＝7.7，5.1Hz)，7.63-7.75(1H，m)，7.79(1H，d，J＝1.9Hz)，8.03(1H，dd，J＝7.9，1.9Hz)，8.58-8.68(2H，m)，8.81(1H，s).LC-MS(ESI)m/z 440[M+H]+.C25H18FN5O2分析计算值：C，68.33；H，4.13；N，15.94.测定值：C，68.04；H，4.03；N，15.80.
实施例178
1-[2-氟-4-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003121
在0℃，将1-[2-氟-4-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(40mg，0.09mmol)、碘甲烷(0.02mL，0.36mmol)、和氢化钠(60％在油中)(7.0mg，0.18mmol)在DMF(4.0mL)的混合物搅拌2小时。反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层经MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经iPR2O/AcOEt重结晶，得到标题化合物(24mg，59％产率)，呈白色固体：mp 208-209℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm2.79(3H，s)，3.42-3.58(2H，m)，3.77(3H，s)，3.78-3.86(2H，m)，6.95(1H，d，J＝1.9Hz)，7.01(1H，t，J＝9.0Hz)，7.22-7.51(6H，m)，7.73(1H，dd，J＝14.1，2.4Hz)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz)，8.44(1H，d，J＝1.9Hz).LC-MS(ESI)m/z 461[M+H]+.C24H21FN6O3·0.75H2O分析计算值：C，60.06；H，4.49；N，18.27.测定值：C，60.05；H，4.26；N，18.16.
实施例179
1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003122
在Ar气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、3-吡咯啉(0.046mL，0.6mmol)、Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)、Xantphos(46.3mg，0.08mmol)、和NaOtBu(67.3mg，0.7mmol)在1，4-二烷(2.5mL)的悬浮液在90℃搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，己烷/THF(1/2)洗脱，并经MeOH/H2O重结晶，得到标题化合物(109mg，51％产率)，呈黄色固体：mp 204-207℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.89(3H，s)，4.09(4H，s)，5.97(2H，t，J＝4.1Hz)，6.07(1H，dd，J＝2.6，9.0Hz)，6.19(1H，dd，J＝2.6，14.3Hz)，6.32(1H，t，J＝9.0Hz)，7.24(1H，d，J＝1.9Hz)，7.33-7.45(5H，m)，7.72(1H，d，J＝2.3Hz)，7.77(1H，d，J＝1.9Hz).LC-MS(ESI)m/z 430[M+H]+.C24H20FN5O2分析计算值：C，67.12；H，4.69；N，16.31.测定值：C，67.03；H，4.76；N，16.16.
实施例180
1-[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003132
在Ar气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(488mg，1.0mmol)、4-氯-1H-吡唑(103mg，1.0mmol)、Cu2O(14.3mg，0.1mmol)、水杨醛肟(54.9mg，0.4mmol)、和Cs2CO3(652mg，2.0mmol)在CH3CN(10mL)的悬浮液中回流过夜。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析，乙酸乙酯洗脱，然后经制备HPLC纯化。经MeOH/H2O重结晶得到呈淡黄色粉末的标题化合物(68.1mg，15％产率)：mp 190-192℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.92(3H，s)，6.43(1H，t，J＝9.0Hz)，7.23(1H，ddd，J＝1.1，2.3，9.0Hz)，7.35(1H，d，J＝1.9Hz)，7.36-7.48(5H，m)，7.57(1H，dd，J＝2.6，12.4Hz)，7.68(1H，s)，7.79(1H，d，J＝1.9Hz)，7.82(1H，d，J＝2.3Hz)，7.92(1H，d，J＝0.8Hz).LC-MS(ESI)m/z 463[M+H]+.C23H16ClFN6O2分析计算值：C，59.68；H，3.48；N，18.16.测定值：C，59.81；H，3.50；N，18.14.
按照下述条件进行制备HPLC。
柱：CHIRALPAK AS CC001(50mm ID×500mmL)
柱温：30℃
流动相：MeOH
流速：60mL/分钟
检测器：UV 220nm
浓度：111mg/mL
注射体积：1mL
保留时间：18.8分钟
实施例181
1-[5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003141
在Ar下，将1-(2-氟-5-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(77.7mg，0.6mmol)、NaOtBu(125mg，1.3mmol)、Xantphos(46.3mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)在1，4-二烷(2.5mL)的混合物在90℃加热13小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)和用EtOH/己烷重结晶，得到标题化合物(92mg，41％产率)，呈白色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.77(3H，s)，4.25(4H，t，J＝12.2Hz)，6.48(1H，dd，J＝6.4，3.0Hz)，6.63-6.72(1H，m)，6.90(1H，d，J＝1.5Hz)，7.25-7.48(6H，m)，7.79(1H，d，J＝1.9Hz)，8.45(1H，d，J＝1.9Hz).C23H18F3N5O2分析计算值：C，60.93；H，4.00；N，15.45.测定值：C，60.97；H，3.94；N，15.47.
实施例182
1-[2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003151
在Ar下，将1-(2-氟-5-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、吡咯烷-2-酮(0.0456mL，0.6mmol)、K3PO4(212mg，1.0mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.012mL，0.1mmol)和CuI(9.5mg，0.05mmol)在1，4-二
Figure BDA0000095754580003152
烷(2mL)的混合物回流加热13小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)，以及AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(126mg，57％产率)，呈白色固体：mp 171-174℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 2.02-2.19(2H，m)，2.47-2.58(2H，m)，3.69-3.87(5H，m)，6.92(1H，d，J＝1.9Hz)，7.22-7.58(7H，m)，7.74-7.89(2H，m)，8.51(1H，d，J＝1.9Hz).C24H20FN5O3分析计算值：C，64.71；H，4.53；N，15.72.测定值：C，64.59；H，4.45；N，15.67.
实施例183
1-[2-氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003153
在Ar下，将1-(2-氟-5-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、吡唑(34.0mg，0.5mmol)、2-羟基苯甲醛肟醚(27.4mg，0.2mmol)、Cu2O(7.2mg，0.05mmol)和Cs2CO3(326mg，1.0mmol)在乙腈(1mL)的混合物回流加热14小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经碱性硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)和硅胶柱层析纯化(己烷/AcOEt＝50/50-0/100)，以及AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(8.3mg，4％产率)，呈白色固体：mp 186-187℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm 3.78(3H，s)，6.59-6.66(1H，m)，6.95(1H，d，J＝1.9Hz)，7.17-7.27(1H，m)，7.30-7.42(4H，m)，7.56-7.67(1H，m)，7.76-7.90(3H，m)，7.93-8.02(1H，m)，8.47(1H，d，J＝2.6Hz)，8.59(1H，d，J＝1.9Hz).C23H17FN6O2分析计算值：C，64.48；H，4.00；N，19.62.测定值：C，64.21；H，4.08；N，19.42.
实施例184
1-[2-氟-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003161
在Ar下，将1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(221mg，0.5mmol)、2-吡咯烷酮(46μL，0.60mmol)、N，N′-二甲基亚乙基二胺(22μL，0.20mmol)、CuI(19mg，0.10mmol)、和K3PO4(212mg，1.00mmol)在1，4-二
Figure BDA0000095754580003162
烷(2.0mL)的悬浮液在90℃搅拌。将反应混合物倒入5％NaHCO3水溶液(20mL)并用AcOEt(20mLx3)稀释。合并的有机相用用盐水(40mL)洗涤，MgSO4干燥并蒸发。残留物经碱性硅胶柱层析纯化(AcOEt/己烷＝50％-100％)，得到呈无定形固体的标题化合物(89.4mg，40％产率)：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δppm 2.26(2H，q，J＝7.7Hz)，2.59(2H，t，J＝8.1Hz)，3.80(2H，t，J＝7.0Hz)，3.89(3H，s)，6.36(1H，dd，J＝15.5，1.9Hz)，7.03(1H，t，J＝8.3Hz)，7.30(1H，d，J＝1.9Hz)，7.34-7.49(6H，m)，7.73-7.83(2H，m).LC-MS(ESI)m/z 446[M+H]+.C24H20FN5O3·0.2H2O分析计算值：C，64.19；H，4.58；N，15.59.测定值：C，64.00；H，4.51；N，15.56.
实施例185
1-[2-氟-3-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003163
在90℃、Ar气氛下搅拌1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(221mg，0.500mmol)、2-哌啶酮(59.5mg，0.600mmol)、N，N′-二甲基亚乙基二胺(0.022mL，0.200mmol)、CuI(19mg，0.10mmol)和K3PO4(212mg，1.00mmol)在1，4-二
Figure BDA0000095754580003171
烷(2.0mL)的悬浮液。将反应混合物倒入5％NaHCO3水溶液(20mL)并用AcOEt(20mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，MgSO4干燥并蒸发。残留物经碱性硅胶柱层析纯化(AcOEt/己烷＝50％-100％)，得到呈无定形固体的标题化合物(52.3mg，23％产率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.97(4H，t，J＝3.4Hz)，2.54-2.63(2H，m)，3.56(2H，brs)，3.88(3H，s)，6.36(1H，dd，J＝15.5，1.9Hz)，7.03(1H，dd，J＝16.2，1.5Hz)，7.22(1H，dd，J＝14.7，1.9Hz)，7.29(1H，d，J＝2.3Hz)，7.35-7.44(2H，m)，7.40(3H，d，J＝4.5Hz)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz)，7.82(1H，d，J＝2.6Hz).LC-MS(ESI)m/z 460[M+H]+.C25H22FN5O3·0.5H2O分析计算值：C，64.34；H，4.93；N，15.00.测定值：C，64.12；H，4.73；N，15.13.
实施例186
1-[2-氟-4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003172
在90℃、Ar气氛下，搅拌1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.500mmol)、4-甲基哌啶-4-醇盐酸盐(91mg，0.60mmol)、叔丁醇钠(187mg，1.95mmol)、Xantphos(23mg，0.040mmol)、和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(9mg，0.010mmol)在1，4-二
Figure BDA0000095754580003173
烷(2.5mL)的悬浮液。将反应混合物倒入5％NaHCO3水溶液(20mL)并用AcOEt(20mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，MgSO4干燥并蒸发。残留物经碱性硅胶柱层析纯化(MeOH/AcOEt＝0％-20％)。残留物经AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(76.2mg，32％产率)，呈淡黄色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 1.14(3H，s)，1.39-1.60(4H，m)，3.20(2H，ddd，J＝13.2，8.7，5.3Hz)，3.40-3.52(2H，m)，3.76(3H，s)，4.36(1H，s)，6.70(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，6.91(2H，d，J＝1.9Hz)，6.79-6.94(1H，m)，7.32(1H，d，J＝1.9Hz)，7.29(1H，s)，7.35-7.47(3H，m)，7.77(1H，d，J＝1.9Hz)，8.37(1H，d，J＝1.9Hz).LC-MS(ESI)m/z 476[M+H]+.C26H26FN5O3分析计算值：C，65.67；H，5.51；N，14.73.测定值：C，65.53；H，5.50；N，14.66.
实施例187
1-(4-溴-2，5-二氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003181
在100℃搅拌3-乙酰基-1-(4-溴-2，5-二氟苯基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(3.57g，10mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(16mL)的混合物5小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。残留物溶解于AcOH(20mL)中并加入苯肼(2.0mL，20mmol)。在130℃搅拌混合物3小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，己烷/AcOEt(1/0-0/1)洗脱并经iPR2O/AcOEt重结晶，得到标题化合物(1.05g，23％产率)，呈淡黄色固体：mp 211-213℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 3.77(3H，s)，7.02(1H，d，J＝1.9Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.9，6.6Hz)，7.22-7.62(5H，m)，7.80(1H，d，J＝1.9Hz)，8.07(1H，dd，J＝10.2，6.0Hz)，8.49(1H，d，J＝2.3Hz).LC-MS(ESI)m/z 460[M+H]+.C20H13BrF2N4O2分析计算值：C，52.31；H，2.85；N，12.20.测定值：C，52.51；H，2.95；N，12.20.
实施例188
1-[2，5-二氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003182
在80℃、N2气氛下，将1-(4-溴-2，5-二氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(200mg，0.44mmol)、吡咯烷-2-酮(0.040mL，0.53mmol)、CuI(17mg，0.088mmol)、N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.019mL，0.18mmol)、和K3PO4(187mg，0.88mmol)在1，4-二
Figure BDA0000095754580003191
烷(4.0mL)的悬浮液搅拌14小时。冷却至室温后，反应混合物经硅胶柱层析纯化，己烷/AcOEt(1/0-0/1)洗脱，然后用AcOEt/MeOH(10/1)洗脱，并经乙酸乙酯重结晶，得到呈淡棕色固体的标题化合物(12mg，6％产率)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm2.06-2.23(2H，m)，3.29(3H，s)，3.69-3.91(4H，m)，7.27-7.42(2H，m)，7.43-7.56(2H，m)，7.78(1H，dd，J＝11.3，6.4Hz)，7.85-7.91(2H，m)，7.95(1H，dd，J＝10.5，7.2Hz)，8.57(1H，d，J＝2.3Hz)，8.60(1H，d，J＝1.5Hz).LC-MS(ESI)m/z 464[M+H]+.
实施例189
1-[4-(4，4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003192
在110℃、Ar气氛下，搅拌1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.500mmol)、4，4-二甲基-2-吡咯烷酮(67.9mg，0.600mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.012mL，0.10mmol)、CuI(9.5mg，0.050mmol)、和K3PO4(212mg，1.00mmol)在1，4-二
Figure BDA0000095754580003193
烷(2.0mL)的悬浮液。将反应混合物倒入5％NaHCO3水溶液(20mL)并用AcOEt(20mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，MgSO4干燥并蒸发。残留物经碱性硅胶柱层析纯化(AcOEt/己烷＝50％-100％)和硅胶柱层析纯化(AcOEt/己烷＝50％-100％)，得到标题化合物(142.8mg，60％产率)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 1.16(6H，s)，2.39-2.44(2H，m)，3.58-3.63(2H，m)，3.77(3H，s)，6.94-6.98(1H，m)，6.98-7.08(1H，m)，7.29-7.35(2H，m)，7.35-7.49(4H，m)，7.68-7.88(2H，m)，8.37-8.55(1H，m).LC-MS(ESI)m/z 474[M+H]+.C26H24FN5O3·0.2H2O分析计算值：C，65.45；H，5.16；N，14.68.测定值：C，65.17；H，5.16；N，14.55.
实施例190
1-[4-(5，5-二甲基-2-氧代-1，3-
Figure BDA0000095754580003201
唑烷-3-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003202
在110℃、Ar气氛下，搅拌1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.500mmol)、5，5-二甲基-1，3-
Figure BDA0000095754580003203
唑烷-2-酮(69.1mg，0.600mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.012mL，0.100mmol)、CuI(9.5mg，0.050mmol)、和K3PO4(212mg，1.00mmol)在1，4-二
Figure BDA0000095754580003204
烷(2.0mL)的悬浮液。将反应混合物倒入5％NaHCO3水溶液(20mL)并用AcOEt(20mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，MgSO4干燥并蒸发。残留物经碱性硅胶柱层析纯化(MeOH/AcOEt＝0％-10％)，得到标题化合物(157.4mg，66％产率)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 1.49(6H，s)，3.78(3H，s)，3.89(2H，s)，6.97(1H，d，J＝1.9Hz)，7.05(1H，t，J＝9.0Hz)，7.31(1H，d，J＝8.7Hz)，7.31(1H，t，J＝1.7Hz)，7.33(1H，s)，7.37-7.48(3H，m)，7.68(1H，dd，J＝13.4，2.5Hz)，7.79(1H，d，J＝1.9Hz)，8.46(1H，d，J＝2.3Hz).LC-MS(ESI)m/z 476[M+H]+.C25H22FN5O4分析计算值：C，63.15；H，4.66；N，14.73.测定值：C，63.09；H，4.70；N，14.85.
实施例191
6-{3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯基}-4-氧杂-6-氮杂螺[2.4]庚-5-酮
Figure BDA0000095754580003205
在110℃、Ar气氛下，搅拌1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(0.24g，0.50mmol)、4-氧杂-6-氮杂螺[2.4]庚-5-酮(0.068g，0.60mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.024mL，0.20mmol)、CuI(0.019g，0.10mmol)、和K3PO4(0.21g，1.0mmol)在1，4-二
Figure BDA0000095754580003206
烷(3mL)的悬浮液2小时。混合物用乙酸乙酯稀释并滤过碱性硅胶垫，然后硅胶用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液。残留物经碱性硅胶层析(0/100-3/97MeOH/AcOEt)得到白色结晶。结晶经AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(0.17g，72％产率)，呈白色固体：mp 200-201℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm0.85-0.92(2H，m)，1.33-1.40(2H，m)，3.90(3H，s)，4.08(2H，s)，6.39(1H，t，J＝8.9Hz)，6.96(1H，ddd，J＝8.9，2.5，1.4Hz)，7.30(1H，d，J＝1.9Hz)，7.35-7.45(5H，m)，7.68(1H，dd，J＝13.7，2.5Hz)，7.77-7.79(2H，m).LC-MS(ESI)m/z 474[M+H]+.C25H20FN5O4·H2O分析计算值：C，62.94；H，4.31；N，14.68.测定值：C，62.83；H，4.42；N，14.77.
实施例192
5-甲氧基-1-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003211
将3-乙酰基-5-甲氧基-1-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(1.50g，4.41mmol)、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15mL)、和MeOH(15mL)的混合物回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。
将残留物和苯肼(0.868mL，8.82mmol)在AcOH(15mL)的溶液回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入1M HCl水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用1M NaOH水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，和己烷/AcOEt结晶，得到标题化合物(0.921g，47％产率)，呈米白色固体：mp 133-135℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.90(3H，s)，3.93(3H，s)，6.39(1H，d，J＝8.7Hz)，6.52(1H，dd，J＝1.9，2.6Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.3，8.7Hz)，7.26(1H，d，J＝1.9Hz)，7.36-7.46(5H，m)，7.49(1H，d，J＝2.3Hz)，7.75(1H，d，J＝1.9Hz)，7.77(1H，d，J＝1.9Hz)，7.86(1H，s)，7.94(1H，d，J＝2.6Hz).LC-MS(ESI)m/z 441[M+H]+.C24H20N6O3分析计算值：C，65.45；H，4.58；N，19.08.测定值：C，65.37；H，4.65；N，18.88.
实施例193
6-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003221
在0℃，向6-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(0.23g，0.58mmol)的MeOH(10mL)溶液滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M在二***的溶液，8.0mL，16.0mmol)，并在0℃搅拌混合物1小时。减压浓缩混合物。残留物经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/己烷(20/80-100/0)洗脱，并经乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(0.023g，10％产率)，呈白色结晶：mp 139-141℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 3.90(3H，s)，6.14(1H，s)，6.97-7.02(1H，m)，7.13(1H，s)，7.22(1H，d，J＝1.9Hz)，7.31-7.44(6H，m)，7.56-7.61(1H，m)，7.76(1H，d，J＝1.9Hz).LC-MS(ESI)m/z413[M+H]+.C21H15F3N4O2分析计算值：C，61.17；H，3.67；N，13.59.测定值：C，61.19；H，3.71；N，13.69.
实施例194
1-(2，3-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003222
在120℃将3-乙酰基-1-(2，3-二氟4-吗啉-4-基苯基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(200mg，0.55mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.0mL)的混合物搅拌2.5小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。残留物溶解于AcOH(2.0mL)中并加入苯肼(0.11mL，1.1mmol)。在室温搅拌该混合物1小时，然后将反应混合物减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/MeOH(1/0-10/1)洗脱，以及iPR2O/AcOEt重结晶，得到标题化合物(141mg，55％产率)，呈黄色固体：mp 182-183℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 2.98-3.22(4H，m)，3.62-3.87(7H，m)，6.78-6.92(2H，m)，6.95(1H，d，J＝1.9Hz)，7.21-7.54(5H，m)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz)，8.48(1H，d，J＝1.9Hz).LC-MS(ESI)m/z 466[M+H]+.C24H21F2N5O3分析计算值：C，61.93；H，4.55；N，15.05.测定值：C，61.90；H，4.58；N，14.87.
实施例195
1-(2，5-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0000095754580003231
在120℃将3-乙酰基-1-(2，5-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(340mg，0.93mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.4mL)的混合物搅拌2.5小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。残留物溶解于AcOH(3.4mL)中并加入苯肼(0.18mL，1.9mmol)。在室温搅拌该混合物1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物经AcOEt/MeOH重结晶，得到呈淡橙色固体的标题化合物(156mg，36％产率)：mp 211-212℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 2.99-3.15(4H，m)，3.60-3.88(7H，m)，6.85(1H，dd，J＝12.8，7.2Hz)，6.99(1H，d，J＝2.3Hz)，7.09(1H，dd，J＝12.8，7.6Hz)，7.24-7.50(5H，m)，7.79(1H，d，J＝1.9Hz)，8.43(1H，d，J＝2.3Hz).LC-MS(ESI)m/z 466[M+H]+.C24H21F2N5O3·0.5H2O分析计算值：C，60.75；H，4.67；N，14.76。测定值：C，60.98；H，4.71；N，14.63。
试验例1
PDE酶抑制作用
人PDE10A酶是来自Sf9或COS-7细胞，该细胞以全长基因转染。从均质化细胞沉淀物(pellet)萃取克隆的酶。使用His-标记的亲和柱将萃取自sf9细胞的酶部分纯化。使用前将酶储存于-70℃。使用SPA(闪烁迫近分析法)(GE Healthcare)测量PDE活性。为了评估抑制活性，将10μL的连续稀释的化合物与20μLPDE酶在测试缓冲液(50mM HEPES-NaOH，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA，0.1％BSA(pH 7.4))中于室温一起培养30分钟。当化合物在96孔半区板(Corning)进行重复试验(一式两份)时，DMSO在分析试验中的最终浓度为1％。添加10μL底物[3H]cGMP(25或50nM；分别密封于来自GE Healthcare或购自PerkinElmer的SPA试剂盒)至最终测试体积为40μL以起始反应。室温培养60分钟后，添加含有硫酸锌的钇SPA珠(20μL，6mg/mL)以终止PDE反应。沉降60分钟后，分析盘于闪烁计数仪(PerkinElmer)中进行计数，以计算抑制率以及IC50。以DMSO的0％对照孔和不具有酶的100％对照孔为基准，计算抑制率。结果显示于表1和表2。
[表1]
Figure BDA0000095754580003251
[表2]
Figure BDA0000095754580003261
试验例2
动物
雄性ICR小鼠由CLEA Japan，Inc(日本)提供。抵达饲养室后，使动物接受最少为期1周的驯化。使动物在12∶12-小时光/暗循环下，居住于温度和湿度受控制的实验室，食物和水可以随意取得。动物的照顾和使用以及用于此研究的实验程序均受Experimental Animal Care and Use Committee ofTakeda Pharmaceutical Company，Ltd(Osaka，Japan)的认可。
给药
将化合物悬浮于0.5％甲基纤维素的食盐水或蒸馏水中，分别通过腹膜内(i.p.)或口服(p.o.)方式给予。将去氧麻黄碱(Dainippon Sumitomo PharmaCo.，Ltd.)和MK-801(Sigma-Aldrich，St Louis，MO)溶于食盐水中，并经皮下(s.c.)给予。所有药物的剂量均为20mL(体积)/kg小鼠体重。
测量纹状体组织环状核苷酸
在给予化合物30分钟后，通过对脑集中微波辐射而处死雄性ICR小鼠。分离出纹状体，并在0.5N HCl中均质化，然后离心。利用酶免疫分析试剂盒(Cayman Chemical，Ann Arbor，MI)测量环状核苷酸的上清液浓度。所有的数据均以平均值加上平均值的标准误差的方式表示(n＝5-7)，并利用williams检验分析，显著性设定为#P＜0.025。
抑制去氧麻黄碱(MAP)-或MK-801-引发的高运动活性(hyperlocomotion)。
普遍使用的心理疾病动物模型为测量精神刺激剂(例如***、***、去氧麻黄碱、MK-801和苯环利定)引发啮齿动物高运动活性的程度(Psychopharmacology 1999，第145卷：237-250)的测试。测试化合物在小鼠中对MAP-或MK-801-引发的高运动活性的拮抗能力。在具有红外线感测器(BrainScienceIdea Co.，Ltd.Japan)的移动室中驯化雄性ICR小鼠以用于实验。驯化后，用溶媒(vehicle)或化合物(3-100mg/kg，i.p.或1mg/kg，p.o.)处理动物，并于i.p.或p.o.后30或60分钟分别给予MK-801(0.3mg/kg，s.c.)或MAP(2mg/kg，s.c.)。测量运动活性，计算每个处理组的累计计数(给予刺激剂30或60分钟前，以及给予刺激剂90分钟后)。所有的数据均以平均值加上平均值的标准误差的方式表示(n＝5-8)，并利用williams检验分析，显著性设定为#P＜0.025或利用Dunnett′s t-检验分析，显著性设定为*P＜0.025。
改善MK-801-引发的前脉冲抑制(PPI)损害
PPI是感觉运动门控的量度，且是人类和啮齿动物使用相似方式进行评估的少数神经心理测量中的一种(Psychopharmacology(Berl)2001，第156卷：117-154)。我们利用雄性ICR小鼠评估化合物是否能逆转MK-801引发的PPI不足。测试前30分钟和20分钟，分别给予化合物和MK-801(0.3mg/kg，s.c.)。实验使用8个SR-LAB听觉惊吓室(San Diego Instruments，San Diego，CA)，每个都是由透明的Plexiglas圆柱构成，其置于平台上且位于通风、使噪音减弱的外部套筒中。将小鼠置于圆柱内，通过由附于平台的压电单元，将活动转换为类比讯号而测量由听觉刺激所引发的全身惊吓反应。各室中的扬声器提供持续的背景噪音及各种听觉刺激。测试期包括将个别动物置于惊吓室中并启动背景噪音(70dB)。于5分钟环境适应期后，各个受试个体以不同的试验间距(7-23秒)进行54次试验。试验包括下列三种类型：1)脉冲单独试验，118dB，40ms，从118dB起始而开始对此期间的惊吓反应作40ms的记录，2)两前脉冲试验类型，包含：118dB，40ms，在此之前的100ms前，先出现76或82dB，20ms，从118dB起始而开始对此期间的惊吓反应作40ms的记录，和3)无刺激试验，仅出现背景噪音。利用下列惯用公式，分别计算2前脉冲dB值的各自的PPI百分比[((在脉冲单独试验中的最大惊吓平均值-在前脉冲试验中的最大惊吓平均值)/在脉冲单独试验中的最大惊吓平均值)×100]。所有的数据均以平均值加上平均值的标准误差的方式表示(n＝8-11)，并利用williams检验分析，显著性设定为#P＜0.025。与对照组相比时，使用Student’s t-检验，*P＜0.05。与MK-801-处理组相比时，使用Student’s t-检验，$P＜0.05。结果显示于图1至图4。
图1的图表显示了化合物A使小鼠纹状体中cAMP(图1A)和cGMP(图1B)含量的剂量依赖性提升。给予化合物A 30分钟后，从小鼠分离纹状体，然后使用EIA试剂盒测量cAMP和cGMP含量。
图2的图表显示化合物A使去氧麻黄碱(MAP)-或MK-801-引发的高运动活性的剂量依赖性抑制。化合物降低了自发性运动(-30至0分钟)。通过在MAP(图2A)或MK-801(图2B)处理前30分钟给予，化合物A对刺激剂引发的高运动活性产生剂量依赖性抑制(0至90分钟)。
图3的图表显示化合物A逆转了于82dB前脉冲由MK-801-引发的PPI不足。通过在测试前30分钟进行腹膜内给予，化合物对MK-801-引发的PPI不足产生剂量依赖性逆转。利培酮(Risperidone)(RIS，0.3mg/kg)也显著逆转MK-801-引发的PPI不足。
图4的图表显示化合物在小鼠中抑制MK-801-引发的高运动活性。在MK-801(0.3mg/kg，s.c.)处理前60分通过口服给予，化合物对刺激剂引发的高运动活性产生显著抑制(0至90分钟)。
图(图1至图4)中的化合物对应于下列实施例。
化合物A(实施例10)
化合物B(实施例104)
化合物C(实施例108)
化合物D(实施例120)
化合物E(实施例163)
化合物F(实施例164)
化合物G(实施例180)
化合物H(实施例192)
制剂实施例1
(1)实施例1的化合物                 10.0g
(2)乳糖                            70.0g
(3)玉米淀粉                        50.0g
(4)可溶性淀粉                      7.0g
(5)硬脂酸镁                        3.0g
将10.0g具体实施例1的化合物和3.0g硬脂酸镁于70ml可溶性淀粉水溶液(7.0g可溶性淀粉)中粒化，然后干燥，所得混合物与70.0g乳糖和50.0g玉米淀粉混合(乳糖、玉米淀粉、可溶性淀粉和硬脂酸镁均为根据日本药典第14版的产品)。压缩混合物以获得片剂。
工业实用性
本发明的药物可用作预防和治疗精神异常如精神***症的药物。
引用列表
专利文献
专利文献1
WO2006072828
专利文献2
WO2008001182

Claims (48)

1.式(I)化合物或其盐：
Figure FDA0000095754570000011
其中
R1表示
取代基，
R2表示
氢原子、或取代基，
R3表示
氢原子、或取代基，
环A表示
可被取代的芳香环，和
环B表示
可被取代的5元杂芳香环；
条件是不包括下列化合物：
1-(2-氯苯基)-6-甲基-3-{5-硫代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-3-基}哒嗪-4(1H)-酮，
1-(4-氯苯基)-3-[4-(2-氟苯基)-5-硫代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-3-基]-6-甲基哒嗪-4(1H)-酮，
1-(4-氯苯基)-6-甲基-3-{5-硫代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-3-基}哒嗪-4(1H)-酮，
1-(4-氯苯基)-3-[4-(2-氟苯基)-5-(甲基硫基)-4H-1，2，4-***-3-基]-6-甲基哒嗪-4(1H)-酮，
1-(4-氯苯基)-6-甲基-3-{5-(甲基硫基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-***-3-基}哒嗪-4(1H)-酮，
1-(2-氯苯基)-6-甲基-3-{5-(甲基硫基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-***-3-基}哒嗪-4(1H)-酮，
3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1-苯基哒嗪-4(1H)-酮，
1-(4-氯苯基)-3-{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-基}哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吡唑-5-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-苯基哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-苯基哒嗪-4(1H)-酮，
3-(4-乙基-5-硫代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-3-基)-1-(4-甲基苯基)哒嗪-4(1H)-酮，
1-(4-氯苯基)-3-{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-苯基哒嗪-4(1H)-酮，
3-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-苯基哒嗪-4(1H)-酮，
下式的化合物：
Figure FDA0000095754570000031
其中
环A’是可被选自卤素原子和烷基的一个取代基取代的苯环，
R1’是
(1)乙基，或
(2)可被选自氟原子和三氟甲基的一个或多个取代基取代的苯基，
R3’是氢原子，或甲基，以及
Ra是氢原子，或可被取代的C1-4无环烃基，
下式的化合物：
Figure FDA0000095754570000032
其中
环A”是可被卤素取代的苯环，和
R1”是酰基。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中
R2表示
卤素原子、羟基、可被取代的C1-10烷基、或可被取代的C1-10烷氧基。
3.根据权利要求2的化合物或其盐，其中
R2表示
可被选自卤素原子、C1-10烷氧基和C3-7环烷基的一个或多个取代基取代的C1-10烷氧基。
4.根据权利要求2的化合物或其盐，其中
R2表示
C1-10烷氧基。
5.根据权利要求2的化合物或其盐，其中
R1表示
可被选自卤素原子、可被取代的C1-10烷基和可被取代的C1-10烷氧基的1至5个取代基取代的苯基。
6.根据权利要求2的化合物或其盐，其中
R1表示
可被选自卤素原子、C1-10烷基和C1-10烷氧基的1至5个取代基取代的苯基。
7.根据权利要求2的化合物或其盐，其中
R1表示
可被1至5个卤素原子取代的苯基。
8.根据权利要求2的化合物或其盐，其中
R3表示
氢原子、或可被取代的C1-10烷氧基。
9.根据权利要求2的化合物或其盐，其中
R3表示
氢原子、或C1-10烷氧基。
10.根据权利要求2的化合物或其盐，其中
R3表示
氢原子。
11.根据权利要求2的化合物或其盐，其中
环A表示
可被选自下列的1至5个取代基取代的苯环：
(1)卤素原子，
(2)可被取代的C1-10烷基，
(3)可被取代的C1-10烷氧基，
(4)可被取代的含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，
(5)可被取代的C1-10烷基磺酰基，
(6)可被取代的C3-7环烷基，
(7)氰基，
(8)可被取代的氨基甲酰基，
(9)可被取代的C1-10烷基磺酰基氧基，
(10)可被取代的C3-7环烷基-C2-6炔基，
(11)可被取代的四氢吡喃基，
(12)可被取代的二氢吡喃基，
(13)可被取代的单-(C1-10烷基-羰基)-氨基，
(14)可被取代的C1-10烷氧基-羰基，
(15)可被取代的C1-10烷基亚磺酰基，和
(16)可被取代的C1-10烷基硫基。
12.根据权利要求2的化合物或其盐，其中
环A表示
可被选自下列的1至5个取代基取代的苯环：
(1)卤素原子，
(2)可被取代的C1-10烷基，
(3)可被取代的C1-10烷氧基，
(4)C3-7环烷基，
(5)卤代C1-10烷基磺酰基氧基，
(6)C3-7环烷基-C2-6炔基，和
(7)含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，其可被选自卤素原子、羟基、氧代基、C1-10烷氧基-羰基、可被取代的C1-10烷氧基、和可被取代的C1-10烷基的一个或多个取代基取代。
13.根据权利要求2的化合物或其盐，其中
环A表示
可被选自下列的1至5个取代基取代的苯环：
(1)卤素原子，
(2)可被1至3个卤素原子取代的C1-10烷基，
(3)可被1至3个卤素原子取代的C1-10烷氧基，
(4)C3-7环烷基，
(5)卤代C1-10烷基磺酰基氧基，
(6)C3-7环烷基-C2-6炔基，和
(7)含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，其可被选自卤素原子、羟基、氧代基、C1-10烷氧基-羰基、可被卤素取代的C1-10烷氧基、和可被卤素取代的C1-10烷基的1至4个取代基取代。
14.根据权利要求2的化合物或其盐，其中
环A表示
被下列基团取代的苯环
(1)(i)1或2个卤素原子，或者(ii)1个C1-10烷氧基，和
(2)一个含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，其可被选自卤素原子、羟基、氧代基、C1-10烷氧基-羰基、可被卤素取代的C1-10烷氧基、和可被卤素取代的C1-10烷基的1至4个取代基取代。
15.根据权利要求14的化合物或其盐，其中
所述含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基表示
吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、吡唑基、二氢吡唑基、哌啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、
Figure FDA0000095754570000061
唑烷基、咪唑基或咪唑烷基。
16.根据权利要求2的化合物或其盐，其中
环B表示
咪唑环、吡唑环、***环或四唑环，它们各自可被选自卤素原子、和可被卤素取代的C1-10烷基的1至3个取代基进一步的取代。
17.根据权利要求2的化合物或其盐，其中
环B表示
可被选自卤素原子、和可被卤素取代的C1-10烷基的1至3个取代基进一步取代的吡唑环。
18.根据权利要求2的化合物或其盐，其中
环B表示
吡唑环。
19.根据权利要求2的化合物或其盐，其中
R1表示
可被选自卤素原子、可被取代的C1-10烷基和可被取代的C1-10烷氧基的1至5个取代基取代的苯基，
R2表示
卤素原子、羟基、可被取代的C1-10烷基、或可被取代的C1-10烷氧基，
R3表示
氢原子、或可被取代的C1-10烷氧基，
环A表示
可被选自下列的1至5个取代基取代的苯环：
(1)卤素原子，
(2)可被取代的C1-10烷基，
(3)可被取代的C1-10烷氧基，
(4)可被取代的含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，
(5)可被取代的C1-10烷基磺酰基，
(6)可被取代的C3-7环烷基，
(7)氰基，
(8)可被取代的氨基甲酰基，
(9)可被取代的C1-10烷基磺酰基氧基，
(10)可被取代的C3-7环烷基-C2-6炔基，
(11)可被取代的四氢吡喃基，
(12)可被取代的二氢吡喃基，
(13)可被取代的单-(C1-10烷基-羰基)-氨基，
(14)可被取代的C1-10烷氧基-羰基，
(15)可被取代的C1-10烷基亚磺酰基，和
(16)可被取代的C1-10烷基硫基，和
环B表示
咪唑环、吡唑环、***环或四唑环，它们各自可被选自卤素原子、和可被卤素取代的C1-10烷基的1至3个取代基进一步的取代。
20.根据权利要求19的化合物或其盐，其中
环A表示
可被选自下列的1至5个取代基取代的苯环：
(1)卤素原子，
(2)可被取代的C1-10烷基，
(3)可被取代的C1-10烷氧基，
(4)C3-7环烷基，
(5)卤代C1-10烷基磺酰基氧基，
(6)C3-7环烷基-C2-6炔基，和
(7)含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，其可被选自卤素原子、羟基、氧代基、C1-10烷氧基-羰基、可被取代的C1-10烷氧基、和可被取代的C1-10烷基的一个或多个取代基取代。
21.根据权利要求2的化合物或其盐，其中
R1表示
可被选自卤素原子、C1-10烷基和C1-10烷氧基的1至5个取代基取代的苯基，
R2表示
可被选自卤素原子、C1-10烷氧基和C3-7环烷基的一个或多个取代基取代的C1-10烷氧基，
R3表示
氢原子、或C1-10烷氧基，
环A表示
可被选自下列的1至5个取代基取代的苯环：
(1)卤素原子，
(2)可被1至3个卤素原子取代的C1-10烷基，
(3)可被1至3个卤素原子取代的C1-10烷氧基，
(4)C3-7环烷基，
(5)卤代C1-10烷基磺酰基氧基，
(6)C3-7环烷基-C2-6炔基，和
(7)含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，其可被选自卤素原子、羟基、氧代基、C1-10烷氧基-羰基、可被卤素取代的C1-10烷氧基、和可被卤素取代的C1-10烷基的1至4个取代基取代。
环B表示
可被选自卤素原子、和可被卤素取代的C1-10烷基的1至3个取代基进一步取代的吡唑环。
22.根据权利要求2的化合物或其盐，其中
R1表示
可被1至5个卤素原子取代的苯基，
R2表示
C1-10烷氧基，
R3表示
氢原子，
环A表示
被下列基团取代的苯环
(1)(i)1或2个卤素原子，或者(ii)1个C1-10烷氧基，和
(2)一个含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，其可被选自卤素原子、羟基、氧代基、C1-10烷氧基-羰基、可被卤素取代的C1-10烷氧基、和可被卤素取代的C1-10烷基的1至4个取代基取代，
环B表示
吡唑环。
23.据权利要求22的化合物或其盐，其中
所述含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基表示
吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、吡唑基、二氢吡唑基、哌啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、
Figure FDA0000095754570000091
唑烷基、咪唑基或咪唑烷基。
24.根据权利要求1的化合物或其盐，其中
R1表示
可被取代的芳香基，
环A表示
被下列基团取代的芳香环：
(a)选自下列的一个取代基
(1)可被取代的C3-7环烷基，和
(2)可被取代的含有选自氮原子、硫原子和氧原子的1至5个杂原子的4-至6-元杂环基，以及
(b)一个或多个另外的取代基。
25.根据权利要求24的化合物或其盐，其中
R1表示
可被取代的苯基，
R2表示
氢原子、卤素原子、羟基、可被取代的C1-10烷基、或可被取代的C1-10烷氧基，
R3表示
氢原子、或可被取代的C1-10烷氧基，
环A表示
被选自下列的一个取代基取代的苯环：
(1)可被取代的C3-7环烷基，
(2)可被取代的二氢吡喃基，
(3)可被取代的四氢吡喃基，和
(4)可被取代的含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基，
并且可被另外的取代基取代；和
环B表示
咪唑环、吡唑环、***环、四唑环、异唑环、1，3-
Figure FDA0000095754570000102
唑环、呋喃环、或噻吩环，它们各自可被取代。
26.根据权利要求25的化合物或其盐，其中
所述含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基表示
吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、吡唑基、二氢吡唑基、哌啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、
Figure FDA0000095754570000103
唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、异
Figure FDA0000095754570000104
唑基、吡啶基、哌嗪基、或噻唑基。
27.根据权利要求24的化合物或其盐，其中
所述另外的取代基是选自下列的1至4个取代基：
(1)卤素原子，
(2)氧代基，
(3)羟基，
(4)可被取代的C1-10烷基，
(5)可被取代的C1-10烷氧基，
(6)C1-10烷基磺酰基，
(7)吗啉-4-基磺酰基，
(8)氰基，
(9)氨基甲酰基，
(10)卤代C1-10烷基磺酰基氧基，
(11)C3-7环烷基-C2-6炔基，
(12)二-C1-10烷基-氨基，
(13)单-(C1-10烷基-羰基)-氨基，
(14)C1-10烷氧基-羰基，
(15)苯氧基，
(16)C1-10烷基亚磺酰基，
(17)二-C1-10烷基-氨基，
(18)苯并咪唑-2-基氧基，和
(19)苯并咪唑-2-基磺酰基。
28.权利要求24的化合物或其盐，其中
R1表示
可被1至5个卤素原子取代的苯基，
R2表示
氢原子或C1-10烷氧基，
R3表示
氢原子，
环A表示
苯环，
其可被一个含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基取代，该杂环可被选自卤素原子、羟基、氧代基、卤代C1-10烷氧基、C1-10烷氧基-羰基、和可被卤素取代的C1-10烷基的1至4个取代基取代，
并且其还可被1或2个选自卤素原子和C1-10烷氧基的取代基进一步取代，和
环B表示
吡唑环。
29.权利要求28的化合物或其盐，其中
所述含有0或1个氧原子、和1至3个氮原子作为杂原子的4-至6-元杂环基表示
吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、吡唑基、二氢吡唑基、哌啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、
Figure FDA0000095754570000121
唑烷基、咪唑基或咪唑烷基。
30.1-[2-氟-4-(3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
31.1-[2-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
32.1-[4-(3，4-二氟-1H-吡咯-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
33.1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
34.1-[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
35.1-[2-氟-4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
36.3-[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
37.3-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
38.1-[4-(4，4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
39.1-[4-(5，5-二甲基-2-氧代-1，3-
Figure FDA0000095754570000123
唑烷-3-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
40.5-甲氧基-1-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮、或其盐。
41.根据权利要求1所述化合物或其盐的前药。
42.一种药物，其包括根据权利要求1的所述化合物或其盐或其前药。
43.一种药物，其包括式(I0)的化合物、或其盐、或其前药：
Figure FDA0000095754570000131
其中
R1表示
取代基，
R2表示
氢原子、或取代基，
R3表示
氢原子、或取代基，
环A表示
可被取代的芳香环，和
环B表示
可被取代的5-元杂芳香环。
44.根据权利要求43的药物，其是磷酸二酯酶10A的抑制剂。
45.根据权利要求43的药物，其是用于预防或治疗精神***症的药物。
46.一种预防或治疗精神***症的方法，其包括向哺乳动物给予有效量的式(I0)的化合物、或其盐、或其前药：
Figure FDA0000095754570000132
其中
R1表示
取代基，
R2表示
氢原子、或取代基，
R3表示
氢原子、或取代基，
环A表示
可被取代的芳香环，和
环B表示
可被取代的5-元杂芳香环。
47.式(I0)的化合物、或其盐、或其前药用作药物的用途：
Figure FDA0000095754570000141
其中
R1表示
取代基，
R2表示
氢原子、或取代基，
R3表示
氢原子、或取代基，
环A表示
可被取代的芳香环，和
环B表示
可被取代的5-元杂芳香环。
48.式(I0)的化合物、或其盐、或其前药在制造预防或治疗精神***症的药物中的用途：
Figure FDA0000095754570000151
其中
R1表示
取代基，
R2表示
氢原子、或取代基，
R3表示
氢原子、或取代基，
环A表示
可被取代的芳香环，和
环B表示
可被取代的5-元杂芳香环。
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