EA020690B1 - Пиридазиноновые соединения - Google Patents

Пиридазиноновые соединения Download PDF

Info

Publication number
EA020690B1
EA020690B1 EA201171004A EA201171004A EA020690B1 EA 020690 B1 EA020690 B1 EA 020690B1 EA 201171004 A EA201171004 A EA 201171004A EA 201171004 A EA201171004 A EA 201171004A EA 020690 B1 EA020690 B1 EA 020690B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
compound
mmol
phenyl
substituted
Prior art date
Application number
EA201171004A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201171004A1 (ru
Inventor
Такахико Танигути
Акира Кавада
Мицуйо Кондо
Джон Ф. Куинн
Дзун Кунитомо
Масато Йосикава
Макото Фусими
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201171004A1 publication Critical patent/EA201171004A1/ru
Publication of EA020690B1 publication Critical patent/EA020690B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к соединению, которое проявляет способность к ингибированию ФДЭ и которое является пригодным в качестве лекарственного препарата для предотвращения или лечения шизофрении или т.п. Соединение формулы (I), где R-Rопределены в формуле изобретения; кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено; и кольцо В представляет собой пиразольное кольцо, которое может быть замещено, или его соль. Также изобретение относится к лекарственному препарату, содержащему соединение формулы (I) или его соль в качестве средства для ингибирования фосфодиэстеразы 10А. Изобретение относится к применению указанного соединения или его соли в производстве лекарственного препарата для предотвращения или лечения шизофрении, аутизма, болезни Альцгеймера, биполярного расстройства, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, ожирения, лекарственного привыкания или синдрома дефицита внимания и гиперактивности и к лечению и предотвращению указанных заболеваний или состояний.

Description

Настоящее изобретение относится к пиридазиноновым соединениям.
Предшествующий уровень техники
Фосфодиэстеразы (РИЕ, ФДЭ) представляют собой суперсемейство ферментов, кодированных 21 геном и разделенных на 11 отличных семейств соответственно структурным и функциональным свойствам. Указанные ферменты участвуют в метаболических процессах и инактивируют универсальные внутриклеточные вторичные мессенджеры, циклический аденозинмонофосфат (сАМР, цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (сСМР, цГМФ); ФДЭ избирательно катализирует гидролиз З'-сложноэфирной связи, образуя неактивный 5'-монофосфат. На основании субстратной специфичности семейства ФДЭ могут быть также классифицированы на три группы:
ί) цАМФ-ФДЭ (ФДЭ4, ФДЭ7, ФДЭ8), ίί) цГМФ-ФДЭ (ФДЭ5, ФДЭ6 и ФДЭ9) и ίίί) двухсубстратные ФДЭ (ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭЗ, ФДЭ10 и ФДЭ11).
цАМФ и цГМФ участвуют в регуляции практически любого физиологического процесса, такого как продуцирование и активность провоспалительного медиатора, функция ионного канала, миорелаксация, обучение и формирование памяти, дифференцировка, апоптоз, липогенез, гликогенолиз и глюконеогенез. В особенности в нейронах указанные вторичные мессенджеры играют важную роль в регуляции синаптической трансмиссии, а также в дифференцировке и продолжительности существования нейронов (Να1. Кеу. Итид Н15соу. 2006, νοί. 5: 660-670). Регуляция указанных процессов посредством цАМФ и цГМФ сопровождается активацией протеинкиназы А (РКА) и протеинкиназы С (РКС), которые, в свою очередь, фосфорилируют ряд субстратов, включающих факторы транскрипции, ионные каналы и рецепторы, регулирующие ряд физиологических процессов. Внутриклеточные концентрации цАМФ и цГМФ, по-видимому, разделены во времени, пространственно и функционально путем регуляции аденил- и гуанилциклаз в ответ на внеклеточную передачу сигнала и их деградацию ФДЭ (Сйс. Кек. 2007, νοί. 100(7): 950-966). ФДЭ представляют собой единственные средства для деградации циклических нуклеотидов цАМФ и цГМФ в клетках, таким образом, ФДЭ играют существенную роль в передаче сигнала циклических нуклеотидов. В силу этого, ФДЭ могут быть весьма перспективными мишенями для различных терапевтических лекарственных средств.
Фосфодиэстераза 10А (ФДЭ10А) была обнаружена в 1999 г. тремя независимыми группами (Ргос. №11. Асай. 8сь ИЗА, 1999, νοί. 96: 8991-8996; 1. Βίοί. СЬет. 1999, νοί. 274: 18438-18445; Сепе, 1999, νοί. 234: 109-117). Изучения экспрессии показали, что ФДЭ10А имеет наиболее ограниченное распространение в пределах всех известных семейств ФДЭ; мРНК ФДЭ10А значительно экспрессирует только в головном мозге и яичках (Еиг. 1. ВюсЬет. 1999, νοί. 266: 1118-1127; 1. Βίοί. СЬет. 1999, νοί. 274: 1843818445). В головном мозге средние шипиковые нейроны (Μ3Ν) полосатого тела в значительной степени обогащены мРНК и белком ФДЭ10А (Еиг. 1. ВюсЬет. 1999, νοί. 266: 1118-1127; Вгат Кек. 2003, νοί. 985: 113-126). Μ3Ν разделены на две группы: Μ3Ν, которые экспрессируют допаминовые Όι-рецепторы, ответственные за прямой (стриатонигральный) путь, и Μ3Ν, экспрессирующие допаминовые И2-рецепторы, ответственные за непрямой (стриатопаллидальный) путь. Прямой путь заключается в создании плана действия и исполнении плана, в то время как непрямой путь заключается в действии в виде тормоза на активации поведения. Поскольку ФДЭ10А экспрессируется в обоих Μ3Ν, ингибиторы ФДЭ10А могут активировать оба эти пути. Антипсихотическое действие современных лекарственных средств, антагонистов И2 или И2/5-НТ2А, главным образом, обусловлено их активацией непрямого пути в полосатом теле. Поскольку ингибиторы ФДЭ10А способны активировать данный путь, это наводит на размышление, что ингибиторы ФДЭ10А являются перспективными в качестве антипсихотических лекарственных средств. Повышенный антагонизм к И2-рецепторам в головном мозге за счет О2-антагонистов приводит к экстрапирамидальным побочным эффектам и гиперпролактинемии. Однако экспрессия ФДЭ10А ограничивается указанными стриатальными путями в головном мозге, таким образом, побочные эффекты, производимые ингибиторами ФДЭ10А, как полагают, слабее по сравнению с таковыми эффектами, производимыми современными антагонистами И2-рецепторов. Относительно гиперпролактинемии, ингибиторы ФДЭ10А не должны производить повышение уровня пролактина из-за отсутствия антагонизма к И2-рецепторам в гипофизе. Кроме того, участие ФДЭ10А в прямом пути делает возможным то, что ингибирование ФДЭ10А будет иметь некоторое преимущество над современными антагонистами И2-рецепторов; полагают, что прямой путь активизирует желаемое действие, и активация указанного пути ингибиторами ФДЭ10А может препятствовать возникновению экстрапирамидальных симптомов, вызванных повышенным антагонизмом к И2-рецепторам. Кроме того, активация указанного пути может облегчить стриатальный-таламический путь, стимулируя проведение процедурных стратегий. Кроме того, повышение уровней второго мессенджера без блокировки допаминовых и/или других нейротрансмиттерных рецепторов также может привести к терапевтическим эффектам с меньшими побочными эффектами по сравнению с современными антипсихотическими средствами (например, гиперпролактинемия и увеличение массы тела). Такое уникальное распределение и функция в головном мозге указывает на то, что ФДЭ10А представляет собой новую важную мишень для лечения неврологических и психических расстройств, в частности психотических расстройств, подобных шизофрении.
- 1 020690
В качестве ингибитора фосфодиэстеразы (ФДЭ) 10 соединение, представленное формулой где Ζ означает
было описано в ШО 2006/072828.
Кроме того, в качестве ингибитора фосфодиэстеразы (ФДЭ) 10, соединение, представленное общей формулой
было также описано в ШО 2008/001182.
Сущность изобретения Техническая задача
Однако до сих пор существует потребность в развитии новых ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ)
10А.
Решение задачи
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, выраженное формулой (I), или его соль (названная как соединение (I) в настоящем описании) проявляет ингибиторное действие относительно ФДЭ10А и после проведенного обширного исследования завершили настоящее изобретение.
Соединение, представленное формулой (I), или его соль (названная как соединение (I) в настоящем описании) является новым соединением.
То есть, настоящее изобретение имеет следующие отличительные характеристики.
[1] Соединение формулы (I)
где К1 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из атома галогена, См0алкильной группы и См0алкоксигруппы;
К2 представляет собой См0алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, С^^алкоксигруппы и С3-7циклоалкильной группы;
К3 представляет собой атом водорода или Сы0алкоксигруппу;
кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено 1-5 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена;
(2) Сх-10алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена;
(3) Сы0алкоксигруппы, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена;
- 2 020690 (4) С3-7циклоалкильной группы;
(5) галоген-С1-10алкилсульфонилоксигруппы, (6) С3-7циклоалкил-С2-6алкинильной группы и (7) 4-6-членной гетероциклической группы, содержащей 0 или 1 атом кислорода и 1-3 атома азота в качестве гетероатомов, которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, оксогруппы, С1-10алкоксикарбонильной группы, С1-10алкоксигруппы, которая может быть замещена галогеном, и С1-10алкильной группы, которая может быть замещена галогеном;
кольцо В представляет собой пиразольное кольцо, которое дополнительно может быть замещено 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и С1-10алкильной группы, которая может быть замещена галогеном, или его соль.
[2] . Соединение или его соль по п.1, где К2 представляет собой С1-10алкоксигруппу.
[3] . Соединение или его соль по п.1, где К1 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-5 атомами галогена.
[4] . Соединение или его соль по п.1, где К3 представляет собой атом водорода.
[5] Соединение или его соль по п.1, где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое замещено:
(1) (ΐ) 1 или 2 атомами галогена или (ΐΐ) одной С1-10алкоксигруппой, и (2) одной 4-6-членной гетероциклической группой, содержащей 0 или 1 атом кислорода и 1-3 атома азота в качестве гетероатомов, которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, оксогруппы, С1-10алкоксикарбонильной группы, С1-10алкоксигруппы, которая может быть замещена галогеном, и С1-10алкильной группы, которая может быть замещена галогеном.
[6] . Соединение или его соль по п.5, где 4-6-членная гетероциклическая группа, содержащая 0 или 1 атом кислорода и 1-3 атома азота в качестве гетероатомов, представляет собой морфолиногруппу, пирролильную группу, дигидропирролильную группу, пиразолильную группу, дигидропиразолильную группу, пиперидильную группу, азетидинильную группу, пирролидинильную группу, оксазолидинильную группу, имидазолильную группу или имидазолидинильную группу.
[7] . Соединение или его соль по п.1, где кольцо В представляет собой пиразольное кольцо.
[8] . Соединение или его соль по п.1, где
К1 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-5 атомами галогена;
К2 представляет собой С1-10алкоксигруппу;
К3 представляет собой атом водорода;
кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое замещено:
(1) (ΐ) 1 или 2 атомами галогена или (ΐΐ) одной С1-10алкоксигруппой и (2) одной 4-6-членной гетероциклической группой, содержащей 0 или 1 атом кислорода и 1-3 атома азота в качестве гетероатомов, которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, оксогруппы, С1-10алкоксикарбонильной группы, С1-10алкоксигруппы, которая может быть замещена галогеном, и С1-10алкильной группы, которая может быть замещена галогеном;
кольцо В представляет собой пиразольное кольцо.
[9] . Соединение или его соль по п.8, где 4-6-членная гетероциклическая группа, содержащая 0 или 1 атом кислорода и 1-3 атома азота в качестве гетероатомов, представляет собой морфолиногруппу, пирролильную группу, дигидропирролильную группу, пиразолильную группу, дигидропиразолильную группу, пиперидильную группу, азетидинильную группу, пирролидинильную группу, оксазолидинильную группу, имидазолильную группу или имидазолидинильную группу.
[10] . Соединение формулы (I)
где К1 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-5 атомами галогена;
К2 представляет собой атом водорода или С1-10алкоксигруппу;
К3 представляет собой атом водорода; кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое замещено одной 4-6-членной гетероциклической группой, содержащей 0 или 1 атом кислорода и 1-3 атома азота в качестве гетероатомов, которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, оксогруппы, галоген-С1-10алкоксигруппы, С1-10алкоксикарбонильной и С1-10алкильной группы, которая может быть замещена галогеном, и которое дополнительно может быть замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из атома галогена и
- 3 020690
Сыоалкоксигруппы; и кольцо В представляет собой пиразольное кольцо или его соль.
[11] . Соединение или его соль по п.10, где 4-6-членная гетероциклическая группа, содержащая 0 или 1 атом кислорода и 1-3 атома азота в качестве гетероатомов, представляет собой морфолиногруппу, пирролильную группу, дигидропирролильную группу, пиразолильную группу, дигидропиразолильную группу, пиперидильную группу, азетидинильную группу, пирролидинильную группу, оксазолидинильную группу, имидазолильную группу или имидазолидинильную группу.
[12] . 1-[2-Фтор-4-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)фенил] -5 -метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-он или его соль.
[13] . 1-[2-Фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил] -5 -метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-он или его соль.
[14] . 1-[4-(3,4-Дифтор-1Н-пиррол-1-ил)-2-фторфенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-он или его соль.
[15] . 1-[2-Фтор-4-(1Н-пиразол-1 -ил)фенил] -5-метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин4(1Н)-он или его соль.
[16] . 1-[4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1-ил)-2-фторфенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-он или его соль.
[17] . 1-[2-Фтор-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-он или его соль.
[18] 3-[1 -(2-Фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил] - 1-[2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил] -5 метоксипиридазин-4(1Н)-он или его соль.
[19] . 3-[1-(3-Хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил]-1-[2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-5метоксипиридазин-4(1Н)-он или его соль.
[20] . 1-[4-(4,4-Диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-2-фторфенил] -5 -метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-он или его соль.
[21] . 1-[4-(5,5-Диметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)-2-фторфенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Нпиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он или его соль.
[22] . 5-Метокси- 1-[2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил] -3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин4(1Н)-он или его соль.
[23] . Лекарственный препарат, содержащий соединение или его соль по п.1 или 10, в качестве средства для ингибирования фосфодиэстеразы 10А.
[24] . Лекарственный препарат, содержащий соединение или его соль по п.1 или 10, который представляет собой средство для предотвращения или лечения шизофрении, аутизма, болезни Альцгеймера, биполярного расстройства, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, ожирения, лекарственного привыкания или синдрома дефицита внимания и гиперактивности.
[25] . Способ предотвращения или лечения шизофрении, аутизма, болезни Альцгеймера, биполярного расстройства, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, ожирения, лекарственного привыкания или синдрома дефицита внимания и гиперактивности, включающий введение эффективного количества соединения или его соли по п.1 или 10 млекопитающему.
[26] . Применение соединения или его соли по п.1 или 10 в качестве лекарственного препарата, который является средством для ингибирования фосфодиэстеразы 10А.
[27] . Применение соединения или его соли по п.1 или 10 в производстве лекарственного препарата для предотвращения или лечения шизофрении, аутизма, болезни Альцгеймера, биполярного расстройства, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, ожирения, лекарственного привыкания или синдрома дефицита внимания и гиперактивности.
Полезные эффекты изобретения
Соединение согласно настоящему изобретению проявляет ингибиторное действие по отношению к ФДЭ и является пригодным в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения шизофрении и т.д.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. График, изображающий дозозависимое увеличение содержания цАМФ (фиг. 1А) и цГМФ (фиг. 1В) в полосатом теле головного мозга мыши посредством соединения А.
Фиг. 2. График, изображающий дозозависимое ингибирование соединением А гиперлокомоции, индуцированной метамфетамином (МАР) или МК-801. Соединение А снижало спонтанную локомоцию (-30-0 мин).
Фиг. 3. График, изображающий обратимость МК-801-индуцированного дефицита РР1 при действии преимпульса 82 дБ, достигаемую соединением А.
Фиг. 4. График, изображающий ингибирование МК-801-индуцированной локомоции соединениями у мышей.
- 4 020690
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение далее будет описано подробно.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры галогена включают фтор, хлор, бром и йод.
Если не указано особо, в настоящем описании фраза может быть галогенирована или термин галогенсодержащая означают, что один или более (например, 1-3) атомов галогена могут присутствовать в группе в качестве заместителей.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры алкильной (группы) включают С1-10алкильную (группу).
Если не указано особо, в настоящем описании примеры С1-10алкильной (группы) включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил и гексил.
Если не указано особо, в настоящем описании термин С1-10алкильная (группа), которая может быть галогенирована, означает С1-10алкильную (группу), которая может быть замещена галогеном, и примеры ее включают трифторметил.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры алкинильной (группы) включают С2-балкинильную (группу).
Примеры С2-6алкинильной (группы) включают этинил, 1-пропин-1-ил, 2-пропин-1-ил, 4-пентин-1ил и 5-гексин-1-ил.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры С3-7циклоалкил-С2-6алкинильной (группы) включают циклопропилэтинил.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры С3-7циклоалкильной (группы) включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры С6-14арильной (группы) включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-бифенилил, 3-бифенилил, 4-бифенилил и 2-антрил.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры С7-16аралкильной (группы) включают бензил, фенетил, дифенилметил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2,2-дифенилэтил, 3-фенилпропил,
4-фенилбутил, 5-фенилпентил, 2-бифенилметил, 3-бифенилметил и 4-бифенилметил.
Если не указано особо, в настоящем описании гетероциклическая группа (и гетероциклический фрагмент в заместителе) является неароматической гетероциклической группой или гетероарильной группой (т.е. ароматическая гетероциклическая группа), и ее примеры включают 3-14-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-5 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода. Данная гетероциклическая группа может быть моноциклической, бициклической или трициклической.
Примеры 3-14-членной гетероциклической группы включают
3-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-5 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, такую как пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), фурил (например, 2-фурил, 3-фурил), тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил,
4- имидазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил,
5- изотиазолил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), триазолил (например, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-3-ил), оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол5-ил), тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил), тетразолил, пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил), пиразинил, индолил, изоиндолил (например, 1-изоиндолил, 2-изоиндолил, 3-изоиндолил, 4-изоиндолил, 5-изоиндолил, 6-изоиндолил, 7-изоиндолил), индолил (например, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7-индолил), бензо[Ь]фуранил (например, 2-бензо[Ь]фуранил, 3-бензо[Ь]фуранил, 4-бензо[Ь]фуранил,
5- бензо[Ь]фуранил, 6-бензо[Ь]фуранил, 7-бензо[Ь]фуранил), бензо[с]фуранил (например,
1-бензо[с]фуранил, 4-бензо[с]фуранил, 5-бензо[с]фуранил), бензо[Ь]тиенил (например, 2-бензо[Ь]тиенил,
3- бензо[Ь]тиенил, 4-бензо[Ь]тиенил, 5-бензо[Ь]тиенил, 6-бензо[Ь]тиенил, 7-бензо[Ь]тиенил), бензо[с]тиенил (например, 1-бензо[с]тиенил, 4-бензо[с]тиенил, 5-бензо[с]тиенил), индазолил (например, 1-индазолил, 2-индазолил, 3-индазолил, 4-индазолил, 5-индазолил, 6-индазолил, 7-индазолил), бензимидазолил (например, 1-бензимидазолил, 2-бензимидазолил, 4-бензимидазолил, 5-бензимидазолил),
1.2- бензоизоксазолил (например, 1,2-бензизоксазол-3-ил, 1,2-бензизоксазол-4-ил, 1,2-бензизоксазол-5-ил,
1.2- бензизоксазол-6-ил, 1,2-бензизоксазол-7-ил), бензоксазолил (например, 2-бензоксазолил,
4- бензоксазолил, 5-бензоксазолил, 6-бензоксазолил, 7-бензоксазолил), 1,2-бензизотиазолил (например,
1.2- бензизотиазол-3-ил, 1,2-бензизотиазол-4-ил, 1,2-бензизотиазол-5-ил, 1,2-бензизотиазол-6-ил,
1.2- бензизотиазол-7-ил), бензотиазолил (например, 2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил,
6- бензотиазолил, 7-бензотиазолил), изохинолил (например, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил,
5- изохинолил), хинолил (например, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 8-хинолил), циннолинил (например, 3-циннолинил, 4-циннолинил, 5-циннолинил, 6-циннолинил, 7-циннолинил, 8- 5 020690 циннолинил), фталазинил (например, 1-фталазинил, 4-фталазинил, 5-фталазинил, 6-фталазинил,
7-фталазинил, 8-фталазинил), хиназолинил (например, 2-хиназолинил, 4-хиназолинил, 5-хиназолинил,
6-хиназолинил, 7-хиназолинил, 8-хиназолинил), хиноксалинил (например, 2-хиноксалинил, 3-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 6-хиноксалинил, 7-хиноксалинил, 8-хиноксалинил), пиразоло[1,5-а]пиридил (например, пиразоло[1,5-1]пиридин-2-ил, пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил, пиразоло [1,5-а] пиридин-4-ил, пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил, пиразоло [1,5-а] пиридин-6-ил, пиразоло[1,5-а]пиридин-7-ил), имидазо[1,2-а]пиридил (например, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, имидазо [1,2-а] пиридин-3 -ил, имидазо [1,2-а] пиридин-5 -ил, имидазо [1,2-а] пиридин-6 -ил, имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил, имидазо [1,2-а]пиридин-8-ил); и насыщенную или ненасыщенную 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-5 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, такую как тетрагидрофурил, оксазолидинил, имидазолинил (например, 1-имидазолинил, 2-имидазолинил, 4-имидазолинил), азиридинил (например, 1-азиридинил, 2-азиридинил), азетидинил (например, 1-азетидинил, 2-азетидинил), пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил), пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил), азепанил (например, 1-азепанил, 2-азепанил,
3- азепанил, 4-азепанил), азоканил (например, 1-азоканил, 2-азоканил, 3-азоканил, 4-азоканил), пиперазинил (например, 1,4-пиперазин-1-ил, 1,4-пиперазин-2-ил), диазепинил (например, 1,4-диазепин-1-ил,
1.4- диазепин-2-ил, 1,4-диазепин-5-ил, 1,4-диазепин-6-ил), диазоканил (например, 1,4-диазокан-1-ил,
1.4- диазокан-2-ил, 1,4-диазокан-5-ил, 1,4-диазокан-6-ил, 1,5-диазокан-1-ил, 1,5-диазокан-2-ил,
1.5- диазокан-3-ил), тетрагидропиранил (например, тетрагидропиран-4-ил), морфолинил (например,
4- морфолинил), тиоморфолинил (например, 4-тиоморфолинил), 2-оксазолидинил, дигидрофурил, дигидропиранил и дигидрохинолил.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры 5-10-членных гетероциклических групп включают такие, которые содержат 5-10 членов наряду с приведенной выше 3-14-членной гетероциклической группой.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры ароматическая гетероциклическая группа (и ароматический гетероциклический фрагмент в заместителе) включают 3-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-5 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, как приведено выше, такую как указанная гетероциклическая группа.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры неароматической гетероциклической группы (и неароматического гетероциклического фрагмента в заместителе) включают насыщенную или ненасыщенную 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-5 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, как приведено выше, такую как указанная гетероциклическая группа.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры насыщенной гетероциклической группы (и насыщенного гетероциклического фрагмента в заместителе) включают такую насыщенную группу наряду с указанной выше неароматической гетероциклической группой. Отдельные примеры группы включают тетрагидрофурильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, пиперидинильную, пирролидинильную и пиперазинильную группу.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры 5-6-членной насыщенной гетероциклической группы (и насыщенного гетероциклического фрагмента в заместителе) включают такие, которые содержат 5-6 членов среди указанной выше насыщенной гетероциклической группы.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры алкокси (группы) включают Сыоалкокси (группу).
Если не указано особо, в настоящем описании примеры Сыоалкокси (группы) включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси и гексилокси.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры Сз^циклоалкилокси (группы) включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры С6-14арилокси (группы) включают фенилокси, 1-нафтилокси и 2-нафтилокси.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры С7-16аралкилокси (группы) включают бензилокси и фенетилокси.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры алкилкарбонилокси (группы) включают См0алкилкарбонилокси (группу).
Если не указано особо, в настоящем описании примеры СыеЛлкилкарбонилокси (группы) включают ацетокси и пропионилокси.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры алкоксикарбонилокси (группы) включают С1-10алкоксикарбонилокси (группу).
Если не указано особо, в настоящем описании примеры Сыоалкоксикарбонилокси (группы) включают метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси и бутоксикарбонилокси.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры моноалкилкарбамоилокси (группы) включают моно-См0алкилкарбамоилокси (группу).
- 6 020690
Если не указано особо, в настоящем описании примеры моно-СыеЛлкилкарбамоилокси (группы) включают метилкарбамоилокси и этилкарбамоилокси.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры диалкилкарбамоилокси (группы) включают ди-Смоалкилкарбамоилокси (группу).
Если не указано особо, в настоящем описании примеры ди-С1-10алкилкарбамоилокси (группы) включают диметилкарбамоилокси и диэтилкарбамоилокси.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры С6-14арилкарбонилокси (группы) включают бензоилокси и нафтилкарбонилокси.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры моно- или ди-С6-14арилкарбамоилокси (группы) включают фенилкарбамоилокси и нафтилкарбамоилокси.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры гетероциклического фрагмента гетероциклической группы, содержащей окси (группу), включают такие примеры, подобные указанной выше гетероциклической группе. В частности, примеры гетероциклической группы, содержащей окси (группу), включают 5-14-членную гетероциклическую окси (группу), содержащую 1-5 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры ароматического гетероциклического фрагмента гетероциклической группы, содержащей окси (группу), включают такие примеры, подобные ароматической гетероциклической группе, как примеры указанной выше гетероциклической группы. В частности, примеры ароматической гетероциклической окси (группы) включают 3-14-членную ароматическую гетероциклическую окси (группу), содержащую 1-5 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры С1-10алкилсульфонилокси (группы) включают метилсульфонилоксигруппу и этилсульфонилоксигруппу.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры галоген-С1-10алкилсульфонилокси (группы) включают галогенметилсульфонилоксигруппу и галогенэтилсульфонилоксигруппу.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры алкилкарбонильной (группы) включают С1-10алкилкарбонильную группу.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры С1-10алкилкарбонильной (группы) включают ацетил, пропионил и пивалоил.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры С3-7циклоалкилкарбонильной (группы) включают циклопропилкарбонильную, циклопентилкарбонильную и циклогексилкарбонильную группу.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры С6-14арилкарбонильной (группы) включают бензоильную, 1-нафтоильную и 2-нафтоильную группу.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры С7-16аралкилкарбонильной (группы) включают фенилацетильную и 3-фенилпропионильную группу.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры гетероциклического фрагмента гетероциклической карбонилсодержащей (группы) включают такие примеры, подобные указанной выше гетероциклической группе. В частности, примеры группы включают 3-14-членную гетероциклическую карбонилсодержащую (группу), имеющую 1-5 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода. Кроме того, отдельные примеры группы включают пиколиноил, никотиноил, изоникотиноил, 2-теноил, 3-теноил, 2-фуроил, 3-фуроил, 1-морфолинилкарбонил, 4-тиоморфолинилкарбонил, азиридин-1илкарбонил, азиридин-2-илкарбонил, азетидин-1-илкарбонил, азетидин-2-илкарбонил, пирролидин-1илкарбонил, пирролидин-2-илкарбонил, пирролидин-3-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, пиперидин-2-илкарбонил, пиперидин-3-илкарбонил, азепан-1-илкарбонил, азепан-2-илкарбонил, азепан-3илкарбонил, азепан-4-илкарбонил, азокан-1-илкарбонил, азокан-2-илкарбонил, азокан-3-илкарбонил, азокан-4-илкарбонил, 1,4-пиперазин-1-илкарбонил, 1,4-пиперазин-2-илкарбонил, 1,4-диазепан-1илкарбонил, 1,4-диазепан-2-илкарбонил, 1,4-диазепан-5-илкарбонил, 1,4-диазепан-6-илкарбонил,
1,4-диазокан-1-илкарбонил, 1,4-диазокан-2-илкарбонил, 1,4-диазокан-5-илкарбонил, 1,4-диазокан-6илкарбонил, 1,5-диазокан-1-илкарбонил, 1,5-диазокан-2-илкарбонил и 1,5-диазокан-3-илкарбонил.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры карбокси (группы), которая может быть этерифицирована, включают карбокси, алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещена, С6-14арилоксикарбонильную группу, которая может быть замещена, С7-46аралкилоксикарбонильную группу, которая может быть замещена, силилоксикарбонильную группу, которая может быть замещена (например, ТМ8-О-СО-, ТЕ8-О-СО-, ТВ8-О-СО-, Т1Р8-О-СО-, ТВОР8-О-СО- и т.д.).
Если не указано особо, в настоящем описании примеры алкоксикарбонильной (группы) включают метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, пропоксикарбонильную и трет-бутоксикарбонильную группу.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры С6-14арилоксикарбонильной (группы) включают феноксикарбонильную группу.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры С7-16аралкилкарбонильной (группы) включают бензилоксикарбонильную и фенетилоксикарбонильную группу.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры алкилсульфонильной (группы) включают
- 7 020690
С1-10алкилсульфонильную (группу).
Если не указано особо, в настоящем описании примеры С1_10алкилсульфонильной (группы) включают метилсульфонильную и этилсульфонильную группу.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры С3.7циклоалкилсульфонильной (группы) включают циклопропилсульфонильную, циклобутилсульфонильную, циклопентилсульфонильную и циклогексилсульфонильную группу.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры С6-14арилсульфонильной (группы) включают фенилсульфонильную, 1-нафтилсульфонильную и 2-нафтилсульфонильную группу.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры гетероциклического фрагмента гетероциклической сульфонилсодержащей (группы) включают такие примеры, подобные указанной выше гетероциклической группе. В частности, примеры гетероциклической сульфонилсодержащей (группы) включают 5-14-членную гетероциклическую сульфонилсодержащую (группу), имеющую 1-5 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода.
Если не указано особо, в настоящем описании примеры насыщенного гетероциклического фрагмента насыщенной гетероциклической сульфонилсодержащей (группы) включают такие примеры, подобные указанной выше гетероциклической группе. В частности, примеры гетероциклической сульфонилсодержащей (группы) включают 5-14-членную гетероциклическую сульфонилсодержащую (группу), имеющую 1-5 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода.
К1 означает фенильную группу, которая может быть замещена одним или более (предпочтительно 1-5) заместителями, выбранными из атомов галогена (например, хлор, фтор), С1-10алкильной группы (например, метил) и С1-10алкоксигруппы (например, метокси).
К2 означает С1-10алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, С1-10алкоксигруппы и С3-7циклоалкильной группы, и также предпочтительно С1-10алкоксигруппу.
К3 означает атом водорода или С1-10алкоксигруппу и также предпочтительно атом водорода.
Кольцо А является бензольным кольцом, которое может быть замещено 1-5 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена:
(2) С1-10алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена;
(3) С1-10алкоксигруппы, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена;
(4) С3-7циклоалкильной группы;
(5) галоген-С1-10алкилсульфонилоксигруппы, (6) С3-7циклоалкил-С2-балкинильной группы и (7) 4-6-членной гетероциклической группы, содержащей 0 или 1 атом кислорода и 1-3 атома азота в качестве гетероатомов, которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, оксогруппы, С1-10алкоксикарбонильной группы, С1-10алкоксигруппы, которая может быть замещена галогеном, и С1-10алкильной группы, которая может быть замещена галогеном.
Кольцо В представляет собой пиразольное кольцо, которое дополнительно может быть замещено 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и С1-10алкильной группы, которая может быть замещена галогеном, особенно предпочтительным является пиразольное кольцо.
[Соединение (1-С)].
Описанное выше соединение (I), где
К1 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из атома галогена, С1-10алкильной группы и С1-10алкоксигруппы;
К2 представляет собой С1-10алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, С1-10алкоксигруппы и С3-7циклоалкильной группы;
К3 представляет собой атом водорода или С1-10алкоксигруппу;
кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено 1-5 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена;
(2) С1-10алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена;
(3) С1-10алкоксигруппы, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена;
(4) С3-7циклоалкильной группы;
(5) галоген-С1-10алкилсульфонилоксигруппы;
(6) С3-7циклоалкил-С2-6алкинильной группы и (7) 4-6-членной гетероциклической группы, содержащей 0 или 1 атом кислорода и 1-3 атома азота в качестве гетероатомов, которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, оксогруппы, С1-10алкоксикарбонильной группы, С1-10алкоксигруппы, которая может быть замещена галогеном, и С1-10алкильной группы, которая может быть замещена галогеном;
кольцо В представляет собой пиразольное кольцо, которое дополнительно может быть замещено 13 заместителями, выбранными из атома галогена, и С1-10алкильной группы, которая может быть замещена галогеном.
- 8 020690 [Соединение (Ι-Ο)].
Описанное выше соединение (I), где
К1 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1 -5 атомами галогена;
К2 представляет собой С1-10алкоксигруппу;
К3 представляет собой атом водорода;
кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое замещено:
(1) (ί) 1 или 2 атомами галогена или (и) одной С1-10алкоксигруппой и (2) одной 4-6-членной гетероциклической группой, содержащей 0 или 1 атом кислорода и 1-3 атома азота в качестве гетероатомов, которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, оксогруппы, Сыоалкоксикарбонильной группы, Смопкоксигруппы, которая может быть замещена галогеном, и Сыоалкильной группы, которая может быть замещена галогеном;
кольцо В представляет собой пиразольное кольцо.
В настоящем описании в качестве одной 4-6-членной гетероциклической группы, содержащей 0 или 1 атом кислорода и 1-3 атома азота в качестве гетероатомов, например, предпочтительной является морфолиногруппа, пирролильная группа, дигидропирролильная группа, пиразолильная группа, дигидропиразолильная группа, пиперидильная группа, азетидинильная группа, пирролидинильная группа, оксазолидинильная группа, имидазолильная группа или имидазолидинильная группа.
[Соединение (Ι-Ο)].
Соединение (I), где
К1 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-5 атомами галогена;
К2 представляет собой атом водорода или Сыоалкоксигруппу;
К3 представляет собой атом водорода;
кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое замещено одной 4-6-членной гетероциклической группой, содержащей 0 или 1 атом кислорода и 1-3 атома азота в качестве гетероатомов, которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, оксогруппы, галоген-Смоалкоксигруппы, Смоалкоксикарбонильной и Смоалкильной группы, которая может быть замещена галогеном, и которое дополнительно может быть замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из атома галогена и Смоалкоксигруппы; и кольцо В представляет собой пиразольное кольцо.
В настоящем описании в качестве одной 4-6-членной гетероциклической группы, содержащей 0 или 1 атом кислорода и 1-3 атома азота в качестве гетероатомов, например, предпочтительной является морфолиногруппа, пирролильная группа, дигидропирролильная группа, пиразолильная группа, дигидропиразолильная группа, пиперидильная группа, азетидинильная группа, пирролидинильная группа, оксазолидинильная группа, имидазолильная группа или имидазолидинильная группа.
В случае, когда соединение (I) представляет собой соль, например, могут быть включены соли металлов, аммониевые соли, соли органических оснований, соли неорганических кислот, соли органических кислот, соли основных или кислых аминокислот. Предпочтительные примеры солей металлов, например, включают соли щелочных металлов, такие как натриевые соли, калиевые соли и т.п.; соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевые соли, магниевые соли, бариевые соли и т.п.; и алюминиевые соли. Предпочтительные примеры солей с органическими основаниями включают соли триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, 2,6-лутидина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, циклогексиламина, дициклогексиламина, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина и т.п. Предпочтительные примеры солей неорганических кислот включают соли хлористо-водородной, бромисто-водородной, азотной, серной, фосфорной кислот и т.п. Предпочтительные примеры солей органических кислот включают соли муравьиной, уксусной, трифторуксусной, фталевой, фумаровой, щавелевой, винной, малеиновой, лимонной, янтарной, яблочной, метансульфокислоты, бензолсульфокислоты, птолуолсульфокислоты и т.п. Предпочтительные примеры солей основных аминокислот включают соли аргинина, лизина, орнитина и т.п. Предпочтительные примеры солей кислых аминокислот включают соли аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и т.п. Среди них соли, являющиеся фармакологически приемлемыми, являются предпочтительными. Например, в случае, когда кислотная функциональная группа присутствует в соединении, например, неорганические соли, включающие соли щелочных металлов (например, натриевые соли и т.д.) и соли щелочно-земельных металлов (например, кальциевые соли, магниевые соли, бариевые соли и т.д.) и аммониевые соли являются предпочтительными. Напротив, в случае, когда основная функциональная группа присутствует в соединении, например, соли неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, азотная, серная, фосфорная кислоты и т.д., или соли органических кислот, таких как уксусная, фталевая, фумаровая, щавелевая, винная, малеиновая, лимонная, янтарная, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота и т.д., являются предпочтительными.
Если соединение (I) включает изомеры, такие как таутомеры, оптические изомеры, стерические изомеры, обратные изомеры и поворотные изомеры, один из других изомеров или смесь также включены в соединение согласно настоящему изобретению. Кроме того, если соединение (I) имеет оптический изомер, оптический изомер, отделенный от рацемата, включен в соединение (I).
- 9 020690
Соединение (I) может быть получено в кристаллической форме. Либо единственная кристаллическая форма, либо кристаллическая смесь может быть включена в соединение (I).
Соединение формулы (I) может быть фармацевтически приемлемым сокристаллом или сокристаллической солью. Термин сокристалл или сокристаллическая соль, как употребляют в описании, означает кристаллический материал, состоящий из двух или более индивидуальных твердых веществ при комнатной температуре, каждое из которых имеет отличные физические характеристики, такие как структура, температура плавления и теплота плавления, гигроскопичность, растворимость и стабильность. Сокристалл или сокристаллическая соль могут быть получены согласно известному самому по себе способу сокристаллизации.
Соединение (I) может быть получено в виде сольвата (например, гидрата) или в отличном от сольвата виде, и оба вида включены в соединение (I).
3 11 14 18 35 125
Соединения, меченные изотопами (например, Н, Н, С, С, Ρ, δ, I и т.д.), также включены в соединение (I).
[Способы получения].
Соединение согласно настоящему изобретению и соединение в виде сырых материалов могут быть получены известными средствами, например способами, представленными на следующих схемах. В описании комнатная температура указывает на температуру, обычно колеблющуюся от 0 до 35°С, и низкая температура указывает на температуру, обычно колеблющуюся от -78 до 0°С.
Соединение (I) может быть получено, например, способом, описанным ниже, или сравнимым с ним способом. Способы получения соединения (I) описаны ниже путем истолкования способов производства соединений ^-а), ^-Ъ), (1-с), (Ей), 0>е), (I-!), (!-д). (Ζ-Η). (Л-ί) и (I-]). включенных в соединение (I).
Символы, используемые для соединений на схемах реакций, указывают на такие же значения, которые упомянуты выше. В настоящем описании метильная группа (СН3) иногда обозначена как Ме. Соединения на схемах могут включать их соли в случаях, когда соли могут быть образованы, и такие соли подобны солям соединения (I). Кроме того, соединение, полученное в любом способе, может быть использовано непосредственно в виде реакционной смеси или в виде сырого продукта в следующих реакциях. Однако оно может быть выделено из реакционной смеси согласно обычному способу. Продукт сам по себе может быть легко очищен известными средствами выделения, такими как экстракция, концентрирование, нейтрализация, фильтрация, дистилляция, перекристаллизация и хроматография. В качестве альтернативы, если соединение, представленное на схемах, является коммерчески доступным, коммерческий продукт может быть использован прямо, и, кроме того, соединения, которые произведены известными способами или сравнимым способом, могут быть использованы. Если соединение в виде сырого материала содержит амино-, карбокси-, гидроксильную или гетероциклическую группу, группа может быть защищена защитной группой, которую обычно используют в пептидной химии. В таком случае, если желательно, соединение-мишень может быть получено путем удаления защитной группы. Защитная группа может быть введена или удалена известными способами, например на основании способов, описанных в Рго1есИуе Сгоирк ίη Огдашс 5уп1Пе818, 3гй Εάίΐίοη (Ъу ТЬеойога Сгееие, Ре1ег С.М. ^и1к, риЪЬкЬей ίη 1999 Ъу ^йеуЛйегкшеисе Согрогайои).
Примеры X- включают анионы галогена (например, анион хлора, анион брома, анион йода и т.д.), нитрат-ион и фосфат-ион.
В указанных способах получения превращения заместителей из любых заместителей от К1 до К9 и любых заместителей в кольцах А и В осуществляют согласно известному самому по себе способу, например способу, описанному в СотргеЬеикАе Огдатс ТгаикГогтайоик (Ъу КюЬагй С. Ьагоск, риЪЬкЬей ш 1999 Ъу \УПеу-УСН).
Следующие соответствующие способы могут быть выполнены без растворителя или сырые материалы могут быть растворены или суспендированы в подходящем растворителе до реакции. В данном случае один тип растворителя может быть использован независимо или два или более растворителя могут быть объединены при подходящем соотношении. Отдельные примеры растворителей, которые предполагают использовать в способах получения настоящего изобретения, представлены особым образом, как указано ниже:
спирты: метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт, 2-метоксиэтанол и т.д.; простые эфиры: диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран,
1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.;
ароматические углеводороды: бензол, хлорбензол, толуол, ксилол и т.д.; насыщенные углеводороды: циклогексан, гексан и т.д.;
амиды: Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.д.; галогенированные углеводороды: дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод,
1,2-дихлорэтан и т.д.;
нитрилы: ацетонитрил, пропионитрил и т.д.; сульфоксиды: диметилсульфоксид и т.д.;
ароматические органические основания: пиридин, лутидин и т.д.; ангидриды кислот: уксусный ангидрид и т.д.;
- 10 020690 органические кислоты: муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфокислота и т.д.;
неорганические кислоты: хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.д.; сложные эфиры: метилацетат, этилацетат, бутилацетат и т.д.; кетоны: ацетон, метилэтилкетон и т.д.
Отдельные примеры оснований или восстановителей, которые используют в способах получения соединения согласно настоящему изобретению, представлены, как указано ниже:
неорганические основания: гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и т.д.; основные соли: карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат кальция, бикарбонат натрия и т.д.;
органические основания: триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, пиридин, лутидин, 4-диметиламинопиридин, Ν,Ν-диметиланилин, Ν-метилпиперидин, Ν-метилпирролидин, Ν-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен,
1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, имидазол и т.д.;
алкоголяты металлов: метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия и т.д.; гидриды щелочных металлов: гидрид натрия, гидрид калия и т.д.;
амиды металлов: амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и т.д.; органические литиевые реагенты: метиллитий, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и
т.д.
Отдельные примеры кислот или кислотных катализаторов, которые используют в способах получения соединения согласно настоящему изобретению, представлены, как указано ниже:
неорганические кислоты: хлористо-водородная, серная, азотная, бромисто-водородная, фосфорная кислоты и т.д.;
органические кислоты: уксусная, трифторуксусная, щавелевая, фталевая, фумаровая, винная, малеиновая, лимонная, янтарная, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота, 10-камфорсульфокислота и т.д.;
кислоты Льюиса: комплекс трифторида бора и диэтилового эфира, йодид цинка, безводный хлорид алюминия, безводный хлорид цинка, безводный хлорид железа и т.д.
При связывании гетероциклических соединений, карбаматных соединений, ацетиленовых производных, производных бороновой кислоты или оловоорганических соединений с кольцом А, содержащим уходящую группу, продукт может быть получен путем осуществления реакции сочетания в присутствии основания с использованием как палладиевого катализатора, так и медного катализатора или одного из них. Гетероциклические соединения включают соединение, содержащее имидазольное кольцо, соединение, содержащее пиразольное кольцо, соединение, содержащее пирролидиновое кольцо, соединение, содержащее азетидиновое кольцо, соединение, содержащее пирролидоновое кольцо, соединение, содержащее пиперидоновое кольцо, и т.д., карбаматные соединения включают соединение, содержащее оксазолидоновое кольцо, и т.д., ацетиленовые производные включают циклопропилацетилен и т.д., производные бороновой кислоты включают (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновой кислоты, пинаколовые сложные эфиры и т.д., оловоорганические соединения включают 2-(трибутилстаннил)-1,3оксазол и т.д.
В качестве палладиевого катализатора, например трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0), тетракис-трифенилфосфинпалладий(0) и т.п. могут быть использованы. Палладиевый катализатор может быть использован в количестве от приблизительно 0,01 до 1 моль и предпочтительно от 0,05 до 0,2 моль относительно 1 моль реакционного субстрата. Палладиевый катализатор может быть использован в комбинации с фосфиновыми лигандами. При использовании фосфинового лиганда его используют в количестве от приблизительно 0,01 до 4 моль и предпочтительно от 0,05 до 1 моль относительно 1 моль реакционного субстрата. В качестве фосфинового лиганда используется, например, фосфиновый лиганд, такой как трифенилфосфин и 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, которые служат примером. В качестве медных катализаторов могут быть использованы, например, йодид меди (СиГ) и оксид меди (Си2О). Медный катализатор может быть использован в количестве от приблизительно 0,1 до 1 моль и предпочтительно от 0,1 до 0,5 моль относительно 1 моль реакционного субстрата. Кроме того, медный катализатор может быть использован наряду с лигандом, таким как Ν,Ν'-диметилэтан1,2-диамин, транс-1,2-диаминоциклогексан и салицилальдоксим. Подобный лиганд используют в количестве от приблизительно 0,1 до 4 моль и предпочтительно от 0,1 до 2 моль относительно 1 моль реакционного субстрата. В качестве основания может быть использован трет-бутилат натрия или фосфат калия, и его количество составляет от приблизительно 1 до 10 моль и предпочтительно от 1 до 3 моль относительно 1 моль реакционного субстрата. Благоприятным является осуществление настоящей реакции в отсутствие растворителя или в присутствии инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но, например, простые эфиры, нитрилы и т.п. являются желательными. Желательно осуществлять реакцию, как правило, при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником и предпочтительно при нагревании с обратным холодильником. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 48 ч и предпочтительно от 1 до 24 ч.
- 11 020690
Указанная реакция сочетания может быть осуществлена способами, описанными в Стозз-СоирНпд КеасЕопз: А Ртас1тса1 Синк' (Торюз т Сиггеп! СНет1з!ту) (Зрттдет) Ехрептеп!а1 Огдашс Ме!аШс СНет1з!гу £от ЧапНезшпд СНешЫз (КобапзНа) и Огдашс 8уп!Нез1з изшд ТгапзПюп Ме!а1з (Кадаки Сори), или сравнимым способом.
Соединения (Ι-а), (1-Ъ), (Ι-с), (Ι-ά), (1-е), (Ι-ί), (1-д), (Ι-Н), (Ι-ί) и (Ιρ), каждое из которых включено в соединение (Ι), могут быть получены способом получения А, способом получения В, способом получения С, способом получения I), способом получения Е, способом получения Е, способом получения С, способом получения Н, способом получения Ι или способом получения 1, как описано ниже.
Символы в каждой общей формуле на реакционных схемах представляют собой такие же значения, как приведены выше, если не указано иное.
[Способ получения А].
[Способ получения В].
[Способ получения ϋ].
[Способ получения С]
- 12 020690 [Способ получения Е].
[Способ получения Е].
[Способ получения О].
- 13 020690 [Способ получения Н].
[Способ получения I].
[Способ получения I].
(XXV) (χχχιχ) (хц (Ч)
Способ 1 является методом получения соединения (III) путем взаимодействия соединения (II) с диазотирующим средством. Если желательно, взаимодействие может осуществляться в присутствии кислоты.
Примерами диазотирующего средства являются следующие соединения: нитриты щелочных металлов, такие как нитрит натрия и нитрит калия; С2-балкиловые эфиры азотистой кислоты, такие как третбутилнитрит и изоамилнитрит; нитрозилхлорид, нитрозилсульфат и моноксид азота. Среди них нитрит натрия является желательным с точки зрения того, что его можно легко получить с низкой стоимостью. Кроме того, алкиловые эфиры азотистой кислоты являются желательными с точки зрения их высокой реактивности. В этом случае, поскольку нитрит щелочного металла является твердым веществом при комнатной температуре, его растворяют заранее в воде до его использования.
В качестве кислоты, например, хлористо-водородная кислота, серная кислота и уксусная кислота являются применимыми, и они могут быть также использованы в виде смеси.
С точки зрения повышенной реактивности и экономической эффективности, количество диазотирующего средства составляет от 1 до 5 моль и предпочтительно от 1 до 2 моль относительно 1 моль соединения (II). Желательно проводить взаимодействие в большинстве случаев при комнатной температуре или при низкой температуре и предпочтительно при температуре от -30 до 0°С.
Время взаимодействия, как правило, составляет от 1 мин до 3 ч и предпочтительно от 1 мин до 1 ч.
Благоприятным является осуществление настоящего взаимодействия в отсутствие растворителя или в присутствии инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но вода является предпочтительной.
Способ 2 является методом получения соединения (V), соединения (IX), соединения (XVIII) или соединения (XXVIII) путем использования соединения (III) вместе с соединением (IV), соединением (VIII), соединением (XVII) или соединением (XXVII).
Указанный способ получения может быть осуществлен методом, описанным в ТейаНебгоп Бей., 2008, 49(14), 2262-2264, или сравнимым способом. Если желательно, взаимодействие можно осуществлять в присутствии основания.
Количество соединений (IV), (VIII), (XVII) или (XXVII), которое предполагают использовать, составляет от приблизительно 1 до 5 моль и предпочтительно от 1 до 2 моль относительно 1 моль соединения (III).
В качестве основания может быть использован, например, ацетат натрия.
Количество основания, которое предполагают использовать, составляет от 1 до 10 экв. и предпочтительно от 2 до 6 экв. относительно соединения (III).
Благоприятным является осуществление настоящего взаимодействия в отсутствие растворителя или в присутствии инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но смешанный растворитель из спиртов и воды является желательным.
Желательно проводить взаимодействие в большинстве случаев при комнатной температуре или при низкой температуре при охлаждении на бане со льдом.
Время реакции обычно составляет от 5 с до 24 ч и предпочтительно составляет от 5 с до 1 ч.
- 14 020690
К4 означает С1-1оалкильную группу, которая может быть замещена, и предпочтительно метильную или этильную группу. В данном методе К2 представляет собой С1-10алкильную группу, которая может быть замещена, или С1-10алкоксигруппу, которая может быть замещена.
Способ 3 является методом получения соединения (VI), соединения (X), соединения (XIX), соединения (XXIII) или соединения (XXXIV) из соединения (V), соединения (IX), соединения (XVIII), соединения (XXII) или соединения (XXXIII). Реакцию можно осуществлять в присутствии Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя и т.п. в качестве растворителя.
Данный способ можно осуществлять методом, описанным в 1оигпа1 οί Не1егосусНс Сйет181гу, 1981, 18, 333-334, или сравнимым методом.
В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие при нагревании с обратным холодильником и предпочтительно при температуре от 100 до 150°С.
Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 10 ч и предпочтительно от 1 до 5 ч.
Способ 4 является методом получения соединения (Ыа), соединения (Ые) или соединения (XXXV) путем использования соединения (VII) вместе с соединением (VI), соединением (XXIII) или соединением (XXXIV).
Количество соединения (VII), которое предполагают использовать, составляет от приблизительно 1 до 10 моль и предпочтительно приблизительно от 2 до 5 моль относительно 1 моль соединения (VI), соединения (XXIII) или соединения (XXXIV).
Благоприятным является осуществление взаимодействия в отсутствие растворителя или в присутствии инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но спирты, органические кислоты или смешанные из них растворители являются желательными.
В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие на бане со льдом, при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником и предпочтительно при температуре от 0 до 150°С.
Время взаимодействия обычно составляет от 0,1 до 10 ч и предпочтительно от 0,5 до 5 ч.
Указанный способ может быть осуществлен методом, описанным в 1оигпа1 οί Не1егосусНс СЬет181гу, 1981, 18, 333-334, или сравнимым методом.
В данном способе К1 представляет собой Смоалкильную группу, которая может быть замещена, Сз-7циклоалкильную группу, которая может быть замещена, или ароматическую группу, которая может быть замещена.
Способ 5 является методом получения соединения (XI) путем взаимодействия соединения (X) с гидразином, методом получения соединения (XIII) путем взаимодействия соединения (X) с аммиаком или методом получения соединения (XV) путем взаимодействия соединения (X) с аминсодержащим соединением (XII).
Количество гидразина, аммиака и аминсодержащего соединения (XII), которое предполагают использовать, составляет от приблизительно 1 до 10 моль и предпочтительно приблизительно от 2 до 5 моль относительно 1 моль соединения (X).
Благоприятным является осуществление взаимодействия в отсутствие растворителя или в присутствии инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но, например, спирты или простые эфиры являются желательными.
В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие при нагревании и предпочтительно при температуре от 50 до 100°С.
Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 10 ч и предпочтительно от 1 до 5 ч.
Указанный способ можно осуществлять методом, описанным в 1оита1 οί Не1егосусйс СПеитКу. 1981, 18, 333-334, или сравнимым методом.
Кроме того, метод нагревания под действием микроволнового излучения или метод нагревания в присутствии триметилалюминия в качестве активатора является применимым.
Температура взаимодействия в случае, когда нагревание осуществляется под действием микроволнового излучения, составляет в большинстве случаев от 50 до 150°С и предпочтительно от 100 до 130°С. Время взаимодействия обычно составляет от 10 до 60 мин и предпочтительно от 10 до 20 мин. Благоприятным является осуществление взаимодействия в отсутствие растворителя или с использованием инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но, например, спирты или простые эфиры являются желательными.
Если взаимодействие осуществляют в присутствии триметилалюминия в качестве активатора, триметилалюминий используют в количестве от приблизительно 1 до 5 моль и предпочтительно приблизительно от 1 до 3 моль относительно 1 моль соединения (X). Благоприятным является осуществление взаимодействия в отсутствие растворителя или с использованием инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но метиленхлорид является желательным. В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие при нагревании и предпочтительно при температуре от 50 до 100°С. Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 15 ч и предпочтительно от 1 до 10 ч.
- 15 020690
Способ 6 является методом получения соединения (Ι-Ь) путем использования соединения (XI) вместе с аминсодержащим соединением (XII).
В случае, когда К5 означает водород, соединение (XI) взаимодействует с Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталем или т.п. и далее взаимодействует с аминсодержащим соединением (XII) в кислых условиях без выделения с получением соединения ^-Ь). Напротив, если К5 является метильной группой, соединение (XI) взаимодействует с Ν,Ν-диметилацетамида диметилацеталем, и взаимодействие осуществляют с аминсодержащим соединением (XII) в кислых условиях, как упомянуто выше, с получением соединения ^-Ь).
Количество Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя или Ν,Ν-диметилацетамида диметилацеталя, которое предполагают использовать, составляет приблизительно 1-5 моль и предпочтительно приблизительно 1-2 моль относительно 1 моль соединения (XI).
В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие при нагревании и предпочтительно при температуре от 50 до 100°С.
Время взаимодействия обычно составляет от 0,5 до 3 ч и предпочтительно от 0,5 до 1 ч.
Благоприятным является осуществление взаимодействия в отсутствие растворителя или с использованием инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но, например, нитрилы являются желательными.
Количество аминсодержащего соединения (XII), которое предполагают использовать, составляет приблизительно 1-5 моль и предпочтительно 1-2 моль относительно 1 моль соединения (XI).
В качестве кислоты, например, уксусная кислота может быть использована.
Что касается количества кислоты, которое предполагают использовать, желательно использовать такое же количество, как и ацетонитрила, используемого в качестве растворителя в указанной выше реакции.
В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие при нагревании и предпочтительно при температуре от 100 до 130°С.
Время взаимодействия обычно составляет от 0,5 до 3 ч и предпочтительно от 0,5 до 1 ч.
Данный способ может быть осуществлен методом, описанным в Огд. Ье11., 2004, 6 (17), 2969-2971, или сравнимым методом.
Способ 7 является методом получения соединения (XIV) из соединения (XIII). Продукт может быть получен в присутствии Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя в качестве растворителя.
В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие при нагревании и предпочтительно при температуре от 100 до 150°С.
Время взаимодействия обычно составляет от 0,1 до 5 ч и предпочтительно от 0,1 до 1 ч.
Указанный способ может быть осуществлен методом, описанным в АгеЬ. РЬагш. СЬет. ЬгГе δει., 2007, 340, 17-25, или сравнимым методом.
Способ 8 является методом получения соединения ^-е) путем использования соединения (XIV) вместе с гидразиновым соединением (VII). Взаимодействие может быть осуществлено в присутствии органической кислоты.
Количество гидразинового соединения (VII), которое предполагают использовать, составляет приблизительно 1-5 моль и предпочтительно 1-2 моль относительно 1 моль соединения (XIV).
В качестве органической кислоты может быть использована, например, уксусная кислота.
Количество органической кислоты, которое предполагают использовать, подобно количеству, которое обычно используют в качестве растворителя.
В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие при нагревании и предпочтительно при температуре от 100 до 130°С.
Время взаимодействия обычно составляет от 0,5 до 3 ч и предпочтительно от 0,5 до 1 ч.
Данный способ может быть осуществлен методом, описанным в АгсЬ. РЬагт. СЬет. ЫГе δει., 2007, 340, 17-25, или сравнимым методом.
Способ 9 является методом получения соединения (XVI) из соединения (XV). Взаимодействие может быть осуществлено в присутствии 1Н-бензо[й][1,2,3]триазола и галогенангидрида.
Благоприятным является осуществление взаимодействия в отсутствие растворителя или с использованием инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но, например, галогенированные углеводороды являются желательными.
Количество 1Н-бензо[й][1,2,3]триазола, которое предполагают использовать, составляет от приблизительно 1 до 10 моль и предпочтительно от 1 до 5 моль относительно 1 моль соединения (XV).
В качестве галогенангидрида может быть использован, например, тионилхлорид.
Количество галогенангидрида, которое предполагают использовать, составляет от приблизительно 1 до 5 экв. и предпочтительно от 1 до 2 экв. относительно соединения (XV).
Желательно осуществлять взаимодействие при нагревании с обратным холодильником, и также возможно осуществлять взаимодействие за короткое время в условиях микроволнового излучения. Если взаимодействие осуществляют в условиях микроволнового излучения, время реакции составляет от 0,1 до 1 ч при 80 Вт и предпочтительно от 0,1 до 0,3 ч.
- 16 020690
Указанный способ может быть осуществлен методом, описанным в §уп1йе818, 2007, 1204-1208, или сравнимым методом.
Способ 10 является методом получения соединения (Ι-б) из соединения (XVI). Продукт может быть получен путем взаимодействия кислоты, а также азида натрия в присутствии катализатора межфазного переноса.
Благоприятным является осуществление взаимодействия с использованием инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но, например, желательно использовать галогенированный углеводород, растворитель, смешанный с водой, и т.п.
В качестве катализатора межфазового переноса может быть использован, например, тетрабутиламмонийбромид.
Количество катализатора межфазового переноса, которое предполагают использовать, составляет от приблизительно 0,1 до 1 экв. и предпочтительно от 0,1 до 0,3 экв. относительно соединения (XVI).
Количество азида натрия, который предполагают использовать, составляет приблизительно от 1 до 5 моль и предпочтительно от 1 до 3 моль относительно 1 моль соединения (XVI).
В качестве кислоты могут быть использованы, например, органические кислоты.
Количество кислоты, которую предполагают использовать, составляет от приблизительно 1 до 5 экв. и предпочтительно от 1 до 2 экв. относительно соединения (XVI).
Температура реакции может варьировать от 0 до 100°С и предпочтительно является комнатной температурой.
Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 48 ч и предпочтительно от 10 до 24 ч.
Данный способ может быть осуществлен методом, описанным в §уп1йе818, 2007, 1204-1208, или сравнимым методом.
Способ 11 является методом получения соединения (XX) или соединения (XXXI) из соединения (XIX) или соединения (XXX). Взаимодействие может быть осуществлено при кислых или щелочных условиях. Благоприятным является осуществление указанного взаимодействия без использования растворителя или с использованием инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но, например, желательно использовать спирты, растворитель, смешанный с водой и простыми эфирами.
В качестве кислоты, например, могут быть использованы неорганические кислоты.
В качестве основания могут быть использованы, например, неорганические основания, такие как гидроксид натрия или гидроксид калия. Кроме того, может быть использован гидроксид лития.
Количество кислоты или основания, которое предполагают использовать, составляет от приблизительно 1 до 10 моль и предпочтительно от 1 до 5 моль относительно 1 моль соединения (XIX) или соединения (XXX).
В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие при комнатной температуре или в условиях нагревания и предпочтительно при комнатной температуре.
Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 48 ч и предпочтительно от 3 до 10 ч.
Способ 12 является методом получения соединения (XXI) или соединения (XXXII) из соединения (XX) или соединения (XXXI). Продукт может быть получен при использовании Ν,Ο-диметилгидроксиламингидрохлорида с конденсирующим средством в присутствии основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин. В качестве альтернативы, карбоновая кислота субстрата превращается в соответствующий галогенангидрид, который затем взаимодействует с Ν,Ο-диметилгидроксиламингидрохлоридом с получением заданных продуктов.
В качестве конденсирующего средства, например, может быть использован в присутствии 1 -гидроксибензотриазола 1 -этил-3 -(3 -диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид.
Благоприятным является осуществление данного взаимодействия без использования растворителя или с использованием инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но, например, нитрилы, простые эфиры и амиды являются желательными.
Количество конденсирующего средства, которое предполагают использовать, составляет от приблизительно 1 до 5 моль и предпочтительно от 1 до 3 моль относительно 1 моль соединения (XX) или соединения (XXXI).
Основание, такое как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, предпочтительно использовать в количестве от приблизительно 1 до 10 моль и предпочтительно от 2 до 3 моль относительно 1 моль соединения (XX) или соединения (XXXI).
В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие при комнатной температуре или в условиях нагревания и предпочтительно при комнатной температуре.
Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 48 ч и предпочтительно от 5 до 10 ч.
Взаимодействие с галогенангидридом осуществляют в присутствии основания, такого как триэтиламин, используя Ν,Ο-диметилгидроксиламингидрохлорид для синтеза заданного продукта.
Благоприятным является осуществление данного взаимодействия без использования растворителя или с использованием инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но, например, простые эфиры, амиды сложных эфиров являются желательными.
- 17 020690
Количество основания, такого как триэтиламин, составляет от приблизительно 1 до 10 моль и предпочтительно от 2 до 3 моль относительно 1 моль соединения (XX) или соединения (XXXI).
В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие при охлаждении на бане со льдом или при комнатной температуре и предпочтительно при охлаждении на бане со льдом.
Время взаимодействия обычно составляет от 0,5 до 5 ч и предпочтительно от 1 до 3 ч.
Кроме того, соединение (XXI) или соединение (XXXII) может быть получено путем взаимодействия соединения (XIX) или соединения (XXX) с триметилалюминием и Ν,Ο-диметилгидроксиламингидрохлоридом в присутствии органического основания. Количество органического основания, триметилалюминия и Ν,Ο-диметилгидроксиламингидрохлорида составляет от приблизительно 1 до 10 моль и предпочтительно от 2 до 5 моль относительно 1 моль соединения (XIX) или соединения (XXX). Благоприятным является осуществление данного взаимодействия без использования растворителя или с использованием инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но, например, галогенированные углеводороды являются желательными. В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие при охлаждении на бане со льдом или при комнатной температуре и предпочтительно при охлаждении на бане со льдом. Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 24 ч и предпочтительно от 1 до 5 ч.
Способ 13 является методом получения соединения (XXII) или соединения (XXXIII) из соединения (XXI) или соединения (XXXII). Продукт может быть получен, используя алкилирующее средство, такое как реагент Гриньяра или литийорганический реагент.
Благоприятным является осуществление данного взаимодействия без использования растворителя или с использованием инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но, например, простые эфиры являются желательными.
Количество алкилирующего средства составляет от приблизительно 1 до 10 моль и предпочтительно от 2 до 3 моль относительно 1 моль соединения (XXI) или соединения (XXXII).
В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие при -78°С или при охлаждении на бане со льдом и предпочтительно при -78°С.
К7 означает атом водорода или См^лкильную группу, которая может быть замещена, и предпочтительно атом водорода или метильную группу.
К8 означает атом водорода или См^лкильную группу, которая может быть замещена, и предпочтительно атом водорода или метильную группу.
Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 10 ч и предпочтительно от 1 до 3 ч.
Способ 14 является методом получения соединения (XXIV) из соединения (XX). Продукт может быть получен, используя дифенилфосфорилазид в присутствии основания, такого как триэтиламин.
Благоприятным является осуществление данного взаимодействия без использования растворителя или с использованием инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель. Например, в случае использования трет-бутанола в качестве растворителя производное трет-бутилкарбамата временно получают, и его гидролиз осуществляют в кислых условиях с получением соединения (XXIV). Кроме того, в случае использования толуола в качестве растворителя изоцианат как промежуточное соединение гидролизуется водным раствором гидроксида натрия с получением соединения (XXIV).
Количество дифенилфосфорилазида составляет от приблизительно 1 до 10 моль и предпочтительно от 1 до 3 моль относительно 1 моль соединения (XX).
Количество триэтиламина составляет от приблизительно 1 до 10 моль и предпочтительно от 1 до 3 моль относительно 1 моль соединения (XX).
В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником и предпочтительно при нагревании с обратным холодильником.
Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 20 ч и предпочтительно 1-10 ч.
Указанный способ может быть осуществлен методом, описанным в ТсХгаНсбгоп. 1974, 30, 21512157, или сравнимым методом.
Способ 15 является методом получения соединения (XXV) из соединения (XXIV). Продукт может быть получен с использованием нитрита в присутствии соли меди.
Благоприятным является осуществление данного взаимодействия без использования растворителя или с использованием инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но, например, амиды являются желательными.
В качестве соли меди может быть использован бромид меди (СиВг2) и т.п., и его количество составляет от приблизительно 1 до 5 моль и предпочтительно от 1 до 2 моль относительно 1 моль соединения (XXIV).
В качестве нитрита может быть использован изоамилнитрит или пентилнитрит и т.п., и его количество составляет от приблизительно 1 до 10 моль и предпочтительно от 1 до 3 моль относительно 1 моль соединения (XXIV).
- 18 020690
В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие на бане со льдом, при комнатной температуре или при нагревании и предпочтительно при температуре от 0 до 70°С.
Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 10 ч и предпочтительно от 1 до 5 ч.
Указанный способ может быть осуществлен методом, описанным в патенте США И8 5059599, или сравнимым методом.
Способ 16 является методом получения соединения (Ι-ί) из соединения (XXV) и соединения (XXVI). Продукт может быть получен, используя палладиевый катализатор в присутствии основания.
Количество соединения (XXVI), которое предполагают использовать, составляет от приблизительно 1 до 10 моль и предпочтительно от приблизительно 1 до 3 моль относительно 1 моль соединения (XXV).
В качестве основания может быть использован ацетат калия или карбонат калия и т.п., и его количество составляет от приблизительно 1 до 10 моль и предпочтительно от 1 до 3 моль относительно 1 моль соединения (XXV).
В качестве палладиевого катализатора может быть использован бис-[ди-трет-бутил(4диметиламинофенил)фосфин]дихлорпалладий(11) или тетракис-(трифенилфосфин)палладий и т.п., и его количество составляет от приблизительно 0,01 до 0,5 моль и предпочтительно от 0,03 до 0,1 моль относительно 1 моль соединения (XXV).
Благоприятным является осуществление данного взаимодействия без использования растворителя или с использованием инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но, например, спирты, смесь растворителей с водой, ароматическими углеводородами, простыми эфирами, амидами и т.п. являются желательными.
В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником и предпочтительно при нагревании с обратным холодильником.
Время взаимодействия обычно составляет от 5 до 48 ч и предпочтительно от 10 до 20 ч.
Указанный способ может быть осуществлен методом, описанным в Огд. Ьей., 2006, 8, 1787-1789, или сравнимым методом.
К9 представляет собой алкоксигруппу, которая может быть замещена, или гидроксильную группу и
т.п.
Способ 17 является методом получения соединения (XXIX) из соединения (XXVIII), и взаимодействие может быть осуществлено в присутствии основания.
В качестве основания могут быть использованы основные соли, органические основания, алкоголяты металлов или амиды металлов и т.п., и карбонат калия или метилат натрия является желательным. Количество основания составляет от приблизительно 1 до 10 моль и предпочтительно от 1 до 3 моль относительно 1 моль соединения (XXVIII). Благоприятным является осуществление данного взаимодействия без использования растворителя или с использованием инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но, например, простые эфиры или амиды являются желательными. В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником и предпочтительно при комнатной температуре.
Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 24 ч и предпочтительно от 2 до 4 ч.
Способ 18 является методом получения соединения (XXX) или соединения ^-д) из соединения (XXIX) или соединения (XXXVI).
Метилирование может быть осуществлено в условиях использования триметилсилилдиазометана или метилйодида в присутствии основания.
В случае осуществления взаимодействия при использовании триметилсилилдиазометан используют в количестве от приблизительно 10 до 50 моль и предпочтительно от 5 до 20 моль относительно 1 моль соединения (XXIX) или соединения (XXXVI), используя растворитель, такой как метанол и т.п. В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие при охлаждении на бане со льдом или при комнатной температуре и предпочтительно при охлаждении на бане со льдом.
Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 5 ч и предпочтительно от 1 до 2 ч.
В случае использования метилйодида в присутствии основания взаимодействие может быть осуществлено с использованием эфирного растворителя в присутствии гидроксида натрия и т.п.
Метилйодид используют в количестве от приблизительно 1 до 10 моль и предпочтительно от 1 до 3 моль относительно 1 моль соединения (XXIX) или соединения (XXXVI). Кроме того, основание, такое как гидроксид натрия, также используют в количестве от приблизительно 1 до 10 моль и предпочтительно от 1 до 3 моль относительно 1 моль соединения (XXIX) или соединения (XXXVI). В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие при охлаждении на бане со льдом или при комнатной температуре и предпочтительно при охлаждении на бане со льдом.
Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 5 ч и предпочтительно от 1 до 2 ч.
Способ 19 является методом получения соединения (XXXVI) из соединения (XXXV), и продукт может быть получен с использованием триметилсилилхлорида в присутствии йодида натрия.
Количество йодида натрия составляет от приблизительно 1 до 10 моль и предпочтительно
- 19 020690 от 1 до 5 моль относительно 1 моль соединения (XXXV). Количество триметилсилилхлорида составляет от приблизительно 1 до 10 моль и предпочтительно от 1 до 5 моль относительно 1 моль соединения (XXXV).
Благоприятным является осуществление данного взаимодействия без использования растворителя или с использованием инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но, например, нитрилы являются желательными. В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником и предпочтительно при нагревании с обратным холодильником. Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 20 ч и предпочтительно от 3 до 10 ч.
Способ 20 является методом получения соединения (XXXVII) из соединения (XIX), и продукт может быть получен с использованием соответствующего восстановителя.
В качестве восстановителя могут быть использованы литийалюминийгидрид, диизобутилалюминийгидрид и т.п. Они могут быть использованы в количестве от приблизительно 1 до 10 моль и предпочтительно от 1 до 3 моль относительно 1 моль соединения (XIX). Благоприятным является осуществление данного взаимодействия без использования растворителя или с использованием инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но, например, простые эфиры являются желательными. В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие при -78°С или при охлаждении на бане со льдом и предпочтительно при -78°С.
Время взаимодействия обычно составляет от 0,5 до 5 ч и предпочтительно от 1 до 3 ч.
Указанный способ может быть осуществлен методом, описанным в Сοтр^еЬеη5^νе Огдатс Тгапк&гта1юп8 (ЛУШЕУ-УСН), или сравнимым методом.
Способ 21 является методом получения соединения (XXXVIII) из соединения (XXXVII), и продукт может быть получен с применением соответствующей реакции окисления.
В качестве окисления, например, могут быть использованы реакция окисления по Сверну или окисление с использованием окислителя, такого как комплекс триоксида серы с пиридином, хлорхромат пиридиния и т.п. При проведении окисления с использованием окислителя окислитель используют в количестве от приблизительно 1 до 10 моль и предпочтительно от 1 до 3 моль относительно 1 моль соединения (XXXVII). Благоприятным является осуществление данного взаимодействия без использования растворителя или с использованием инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но, например, диметилсульфоксид, галогенированные углеводороды, простые эфиры и сложные эфиры являются желательными. В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие в условиях низкой температуры или при комнатной температуре. Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 10 ч и предпочтительно от 1 до 3 ч.
Указанный способ может быть осуществлен методом, описанным в СотргеНепкУе Огдатс ΤπιηκΓοπηηΙίοηκ (ЛУШЕУ-УСН) или в ΟχίύηΙίοη ίη Огдатс СЬет1к!гу (Атепсап СЬет^саί Зοс^еίу), или сравнимым методом.
Способ 22 является методом получения соединения ^-Ь) из соединения (XXXVIII). С использованием α-тозилбензилизоцианида (Огдатс ЗуШЬекек, ^ίί. ^ί. 10, р. 692 (2004): ^ί. 77, р. 198 (2000)) может быть получено 1,3-оксазольное соединение или 1,3-имидазольное соединение. В случае получения 1,3-оксазольного соединения взаимодействие осуществляют в присутствии основания, такого как карбонат калия. В сравнении с этим, в случае получения 1,3-имидазольного соединения взаимодействие осуществляют в присутствии основания, такого как карбонат калия, наряду с присутствием водного аммиака или амина, такого как метиламин.
Основание, такое как карбонат калия, водный раствор аммиака или метиламина, используют в количестве от приблизительно 1 до 10 моль и от предпочтительно 1 до 3 моль относительно соединения (XXXVIII). Благоприятным является осуществление данного взаимодействия без использования растворителя или с использованием инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но, например, простые эфиры, нитрилы и амиды являются желательными. В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие в условиях низкой температуры или при комнатной температуре и предпочтительно при комнатной температуре.
Время взаимодействия обычно составляет от 5 до 30 ч и предпочтительно от 5 до 15 ч.
Указанный способ может быть осуществлен методом, описанным в Νον Εάίίίοη: Не1егосусНс Сοтрοиηά5 (Кοάаη5Ьа), или сравнимым методом.
Способ 23 является методом получения соединения (ϊ-ί) из соединения (XXIV). Может быть использована любая не ограничивающая взаимодействие реакция, но после взаимодействия с водным раствором глиоксаля в спиртовом растворителе в кислых условиях соединение (XXIV) может взаимодействовать с хлоридом аммония и бензальдегидом с получением соединения (ϊ-ί).
Водный раствор глиоксаля используют в количестве от приблизительно 1 до 5 моль и предпочтительно от 1 до 3 моль относительно 1 моль соединения (XXIV). В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие в условиях низкой температуры или при комнатной температуре и предпочтительно при комнатной температуре.
Время взаимодействия обычно составляет от 5 до 30 ч и предпочтительно от 10 до 20 ч.
- 20 020690
Бензальдегид и хлорид аммония используют в количестве от приблизительно 1 до 5 моль и предпочтительно от 1 до 3 моль относительно 1 моль соединения (XXIV). Может быть использована любая кислота, но, например, фосфорная кислота и т.п. является желательной. В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником и предпочтительно при нагревании с обратным холодильником. Время взаимодействия обычно составляет от 5 до 40 ч и предпочтительно от 20 до 30 ч.
Указанный способ может быть осуществлен методом, описанным в Ыете Εάίίίοη: Не1егосусНс СотроипЛ (КобапЛа), или сравнимым методом.
Способ 24 является методом получения соединения (XXXIX) из соединения (XXV). Может быть использована любая не ограничивающая взаимодействие реакция, но продукт может быть получен путем взаимодействия соединения (XXV) с триметилсилилацетиленом в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии палладиевого катализатора и медного катализатора, а также основания. В качестве палладиевого катализатора может быть использован, например, бис(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид и т.п. Палладиевый катализатор используют в количестве от приблизительно 0,01 до 1 моль и предпочтительно от 0,05 до 0,2 моль относительно 1 моль соединения (XXV). Кроме того, палладиевый катализатор используют вместе с фосфиновым лигандом, таким как трифенилфосфин. Фосфиновый лиганд используют в количестве от приблизительно 0,01 до 1 моль и предпочтительно от 0,05 до 0,2 моль относительно 1 моль соединения (XXV). В качестве медного катализатора может быть использован, например, йодид меди (Си!) и т.п. Медный катализатор используют в количестве от приблизительно 0,1 до 1 моль и предпочтительно от 0,1 до 0,5 моль относительно 1 моль соединения (XXV). Триметилсилилацетилен используют в количестве от приблизительно 1 до 5 моль и предпочтительно от 1 до 3 моль относительно 1 моль соединения (XXV). Взаимодействие осуществляют в присутствии основания, такого как триэтиламин, и количество основания, которое предполагают использовать, составляет от приблизительно 1 до 5 моль и предпочтительно от 1 до 3 моль относительно 1 моль соединения (XXV). В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие путем нагревания при температуре от 40 до 60°С.
Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 10 дней и предпочтительно от 5 до 7 дней.
Указанный способ может быть осуществлен методом, описанным в Те1гаЬебгоп Ьей., 1975, 16, 44674470, или сравнимым методом.
Способ 25 является методом получения соединения из соединения (XXXIX). Может быть использована любая не ограничивающая взаимодействие реакция, но продукт может быть получен путем взаимодействия соединения (XXXIX) с водным раствором гидроксида натрия или ионом фтора, таким как тетрабутиламмонийфторид, в спирте или простом эфире в качестве растворителя. Количество водного раствора гидроксида натрия или иона фтора составляет от приблизительно 1 до 100 моль или выше и предпочтительно от 1 до 3 моль относительно 1 моль соединения (XXXIX). В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие при охлаждении на бане со льдом или при комнатной температуре и предпочтительно при комнатной температуре. Время взаимодействия обычно составляет от 0,5 до 5 ч и предпочтительно 1-3 ч.
Способ 26 является методом получения соединения (I-)) из соединения ^^. Может быть использована любая не ограничивающая взаимодействие реакция, но продукт может быть получен путем взаимодействия соединения с Ν-гидроксибензолкарбоксимидоилхлоридом в эфире в качестве растворителя. Ν-гидроксибензолкарбоксимидоилхлорид используют в количестве от приблизительно 1 до 5 моль и предпочтительно от 1 до 3 моль относительно 1 моль соединения ^^. Указанное взаимодействие осуществляют в присутствии основания, такого как триэтиламин, и количество основания, которое предполагают использовать, составляет от приблизительно 1 до 5 моль и предпочтительно от 1 до 3 моль относительно 1 моль соединения ^^. В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие при охлаждении на бане со льдом или при комнатной температуре и предпочтительно при комнатной температуре. Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 48 ч и предпочтительно от 5 до 20 ч.
Указанный способ может быть осуществлен методом, описанным в Νην Ебйюп: Не1егосус1ус Сотроипбк (Кобапкйа), или сравнимым методом.
Соединение ^-е), где К2 означает атом галогена (например, атом брома), может быть получено следующим способом. Вначале, соединение (V) подвергают взаимодействию с реагентом, таким как Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталь, с получением соединения (XXII), где К2 и К7 означают атомы водорода. Количество реагента, такого как Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталь, составляет от приблизительно 1 до 5 моль, предпочтительно от 1 до 2 моль относительно 1 моль соединения (V). Желательно осуществлять указанное взаимодействие с использованием инертного растворителя в реакции (например, амиды). Желательно осуществлять данное взаимодействие при комнатной температуре или при нагревании и предпочтительно при температуре от 40 до 100°С. Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 20 ч и предпочтительно от 1 до 10 ч. Затем полученное соединение (XXII) подвергают взаимодействию с молекулой галогена (например, молекула брома) для введения атома галогена в К2 положение соединения (XXII). Количество молекулы галогена, которое предполагают использовать, составляет от приблизительно 1 до 5 моль и предпочтительно от приблизительно 1 до 2 моль относительно
- 21 020690 моль соединения (ΧΧΙΙ). Желательно осуществлять указанное взаимодействие с использованием инертного растворителя в реакции (например, органические кислоты). Желательно осуществлять данное взаимодействие при комнатной температуре или при низкой температуре и предпочтительно при комнатной температуре. Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 10 ч и предпочтительно от 1 до 3 ч.
Соединение (Ι-е), где К8 означает алкильную группу (например, метильная группа), может быть получено следующим способом. Вначале соединение (ΧΧΙΙ) подвергают взаимодействию с реагентом, таким как Ν,Ν-диметилацетамида диметилацеталь, для получения соединения (ΧΧΙΙΙ). Количество Ν,Ν-диметилацетамида диметилацеталя, которое предполагают использовать, составляет от приблизительно 1 до 30 моль и предпочтительно от 5 до 20 моль относительно 1 моль соединения (ΧΧΙΙ). Указанное взаимодействие предпочтительно осуществляют без использования растворителя или с использованием инертного растворителя в реакции. Кроме того, желательно осуществлять взаимодействие при нагревании с обратным холодильником или возможно нагревать в условиях микроволнового излучения. Температура реакции при нагревании в условиях микроволнового излучения обычно составляет от 50 до 150°С, и предпочтительно температура составляет от 100 до 130°С. Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 60 мин и предпочтительно от 3 до 20 мин.
Соединение (Ι-е), где К8 означает алкильную группу, замещенную атомом фтора (например, трифторметильная группа), может быть получено следующим способом. Вначале соединение (ΧΧΙΙ) подвергают взаимодействию со сложным эфиром, содержащим алкильную группу, замещенную атомом фтора (например, этилтрифторацетат), в щелочных условиях. Количество эфира, которое предполагают использовать, составляет от 1 до 20 моль и предпочтительно от 1 до 10 моль относительно 1 моль соединения (ΧΧΙΙ). Указанное взаимодействие осуществляют в присутствии основания, такого как метилат натрия, и количество основания, которое предполагают использовать, составляет от приблизительно 1 до 5 моль и предпочтительно от 1 до 3 моль относительно 1 моль соединения (ΧΧΙΙ). Желательно осуществлять указанное взаимодействие с использованием инертного растворителя в реакции (например, простые эфиры). Желательно осуществлять взаимодействие в условиях охлаждения льдом или при комнатной температуре и предпочтительно при комнатной температуре. Время взаимодействия обычно составляет от 0,5 до 7 дней и предпочтительно от 1 до 3 дней. Кроме того, соединение (Ι-е) может быть получено при использовании продукта реакции вместе с соединением (УН). Количество соединения (УЛ), которое предполагают использовать, составляет от приблизительно 1 до 10 моль и предпочтительно от приблизительно 2 до 5 моль относительно 1 моль сырого материала. Благоприятным является осуществление данного взаимодействия без использования растворителя или с использованием инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но, например, спирты и органические кислоты или смешанные из них растворители являются желательными. Желательно осуществлять взаимодействие в условиях охлаждения льдом или при комнатной температуре или при нагревании и предпочтительно при температуре от 0 до 150°С. Время взаимодействия обычно составляет от 0,1 до 10 ч и предпочтительно от 0,5 до 5 ч. Указанный способ может быть осуществлен методом, описанным в 1оитпа1 о! НеЮгосусПс СНеш1з1гу. 1981, 18, 333-334, или сравнимым методом.
Соединение (Ι-е), где К7 означает атом галогена (например, атом фтора), может быть получено путем взаимодействия соединения (Ι-е), где К7 означает атом водорода, с реагентом, таким как галогенирующий реагент. Например, при введении атома фтора, 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4диазониабицикло[2.2.2]октана бис-(тетрафторборат) (в описании назван §е1есН1иог) может быть использован в качестве фторирующего реагента. Количество 8е1есЙ1иог, которое предполагают использовать, составляет от приблизительно 1 до 30 моль и предпочтительно от 5 до 20 моль относительно 1 моль соединения (Ι-е). Указанное взаимодействие предпочтительно осуществляют с использованием инертного растворителя в реакции (например, нитрилы и т.д.). Кроме того, желательно осуществлять взаимодействие в условиях охлаждения льдом или при комнатной температуре и предпочтительно при комнатной температуре. Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 20 дней и предпочтительно от 5 до 15 дней.
Соединение (Ι-е), где К7 означает алкильную группу (например, метильная группа), может быть получено следующей реакцией. Вначале соединение (ΧΧΙΙ) подвергают взаимодействию со сложным эфиром (например, метилформиат) при щелочных условиях. Сложный эфир также используется в качестве растворителя. Данное взаимодействие осуществляют в присутствии основания, такого как метилат натрия, и количество основания, которое предполагают использовать, составляет от приблизительно 1 до 5 моль и предпочтительно от 1 до 3 моль относительно 1 моль соединения (ΧΧΙΙ). В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие в условиях охлаждения льдом или при комнатной температуре и предпочтительно при комнатной температуре. Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 20 ч и предпочтительно от 2 до 10 ч.
Соединение (Ι-е) может быть получено при дальнейшем использовании продукта реакции вместе с соединением (УН). Количество соединения (УН), которое предполагают использовать, составляет от приблизительно 1 до 10 моль и предпочтительно от приблизительно 2 до 5 моль относительно 1 моль сырого материала. Благоприятным является осуществление данного взаимодействия без использования
- 22 020690 растворителя или с использованием инертного растворителя в реакции. Может быть использован любой инертный растворитель, но, например, спирты и органические кислоты или смешанные из них растворители являются предпочтительными. В большинстве случаев желательно осуществлять взаимодействие в условиях охлаждения льдом или при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником и предпочтительно при температуре от 0 до 150°С. Время взаимодействия обычно составляет от 0,1 до 10 ч и предпочтительно от 0,5 до 5 ч. Указанный способ может быть осуществлен методом, описанным в 1оигиа1 о£ НеХегосусйс СЬеш181гу, 1981, 18, 333-334, или сравнимым методом.
Если исходные соединения содержат аминогруппу, карбоксильную группу, гидроксильную группу в качестве заместителя, в каждой реакции в способах получения указанных выше соединений (Ι-а), (Ι-Ь), (Ι-с), (Ι-ά), (Ι-е), (Ι-ί), (Ι-д), (Ι-Ь), (Ι-ί) и (Ι-)) или их солей и в каждой реакции в синтезе исходных соединений защитная группа, которую обычно используют в пептидной химии, может быть введена в указанные выше группы. Если необходимо, защитную группу удаляют после реакции, чтобы иметь возможность получить заданное соединение.
В качестве защитной группы для аминогруппы, например формил и следующая группа, которая может быть соответственно замещенной, может быть использована: Смоалкилкарбонил (например, ацетил, этилкарбонил и т.д.), фенилкарбонил, Смоалкилоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.д.), фенилоксикарбонил, С7-!0аралкилкарбонил (например, бензилкарбонил и т.д.), тритил, фталоил или Ν,Ν-диметиламинометилен. Заместители, которые предполагают использовать, могут включать галоген (например, фтор, хлор, бром, йод и т.д.), Смщлкилкарбонил (например, метилкарбонил, этилкарбонил, бутилкарбонил и т.д.), нитрогруппу и т.п. Число заместителей составляет от 1 до 3.
В качестве защитной группы для карбоксильной группы, например, может быть использована следующая группа, которая может быть соответственно замещенной: Сыоалкил (например, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и т.д.), фенил, тритил или силил и т.п. Заместители, которые предполагают использовать, включают галоген (например, фтор, хлор, бром, йод и т.д.), формил, Сыоалкилкарбонил (например, ацетил, этилкарбонил, бутилкарбонил и т.д.), нитрогруппы и т.п. Число заместителей составляет от 1 до 3.
В качестве защитной группы для гидроксильной группы, например следующая группа, которая может быть соответственно замещенной, может быть использована: С1-10алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и т.д.), фенил, С7-!0аралкил (например, бензил и т.д.), формил, См0алкилкарбонил (например, ацетил, этилкарбонил и т.д.), фенилоксикарбонил, бензоил, С7-10аралкилкарбонил (например, бензилкарбонил и т.д.), пиранил, фуранил или силил и т.п. Заместители, которые предполагают использовать, включают галоген (например, фтор, хлор, бром, йод и т.д.), Сы0алкил (например, метил, этил, н-пропил и т.д.), фенил, С740аралкил (например, бензил и т.д.), нитрогруппу и т.п. Число заместителей составляет от 1 до 4.
Кроме того, в качестве метода удаления защитной группы может быть использован известный метод или сравнимый метод. Например, может быть использован метод обработки кислотами, основаниями, восстановлением, УФ-излучением, гидразином, фенилгидразином, Ν-метилдитиокарбаматом натрия, тетрабутиламмонийфторидом, ацетатом палладия и т.п.
В каждой реакции в способах получения указанных выше соединений (Ι-а), (Ι-Ъ), (Ι-с), (Ι-ά), (Ι-е), (Ι-ί), (Ι-д), (Ι-Ь), (Ι-ί) и (Ι-]) или их солей и в каждой реакции синтеза исходных соединений растворители, которые хорошо известны, могут быть использованы в течение взаимодействия.
Например, могут быть использованы следующие хорошо известные растворители:
простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан и
т.п.;
сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат и т.п.;
ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.;
ароматические гетероциклические соединения, такие как пиридин, лутидин и т.п.;
амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидон и т.п.;
галогенированные соединения, такие как хлороформ, метиленхлорид и т.п.;
спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол, 2,2-диметилэтанол и т.п.;
алифатические углеводородные соединения, такие как гексан, гептан, петролейный эфир и т.п.;
карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота и т.п.; и вода.
Кроме того, растворители, используемые в реакции, могут быть использованы в виде одного растворителя или в виде смеси растворителей от 2 до 6 типов.
Кроме того, взаимодействие можно осуществлять в присутствии аминов, таких как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропиламин, пиридин, Ν-метилморфолин и т.п., или оснований, таких как гидроксид натрия, карбонат калия и т.п. Альтернативно, взаимодействие можно осуществлять в присутствии кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота, уксусная кислота и т.п.
Соединения (Ι-а), (Ι-Ъ), (Ι-с), (Ι-ά), (Ι-е), (Ι-ί), (Ι-д), (Ι-Ь), (Ι-ί) и (Ι-)), полученные описанными выше способами, могут быть выделены или очищены обычными средствами разделения, такими как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и т.п. Если соединения согласно настоящему изобретению (Ι-а), (Ι-Ъ), (Ι-с), (Ι-ά), (Ι-е), (Ι-ί), (Ι-д), (Ι-Ь), (Ι-ί) и (Ι-)) получают в свободном виде, их можно превратить в
- 23 020690 их соли известными методами или сравнимым методом (например, нейтрализация и т.д.), или наоборот, если соединения получают в виде соли, их можно превратить в свободную форму или другие соли известными методами или сравнимым методом. Если соединения получают в виде рацематов, их можно разделить на ά-форму и 1-форму обычными средствами оптического разделения.
Исходные соединения для получения соединений (Ι-а), (Ι-Ь), (Ι-с), (Ι-ά), (Ι-е), (Ι-ί), (1-д), (Ι-Н). (Ι-ί) и (Ι-д) или их соли не являются особенно ограниченными, до тех пор пока они не будут влиять на реакцию. Примерами таких солей являются такие же соли, как соли соединений (Ι-а), (Ι-Ь), (Ι-с), (Ι-ά), (Ι-е), (Ι-ί), (Ι-д), (Ι-Н), (Ι-ί) и (Ι-д).
В любом из описанных выше способов производства или методов, если желательно, соединение (Ι) может быть синтезировано путем дальнейшего применения одной реакции или комбинации известных реакций, таких как реакции введения защитной группы/удаления защитной группы, реакции ацилирования, реакции алкилирования, реакции гидрирования, реакции окисления, реакции восстановления, реакции удлинения углеродной цепи, реакции обмена заместителей и т.д.
Если заданные продукты получают в свободном виде описанными выше реакциями, их можно превратить в соответствующие соли обычными методами или, если продукты получают в виде соли, их можно превратить в свободную форму или другие соли обычными методами. Полученное соединение (Ι) можно выделить из реакционной смеси и очистить известными средствами, такими как фазовый перенос, концентрирование, экстракция растворителем, фракционная дистилляция, кристаллизация, перекристаллизация, хроматография и т.п.
Если соединение (Ι) присутствует в виде конфигурационного изомера, диастереомера или конформера, при желании они могут быть выделены соответственно указанными выше средствами выделения и очистки. Если соединение (Ι) присутствует в виде рацемата, он может быть разделен на ά-форму и 1-форму обычными средствами оптического разделения.
Соединение согласно настоящему изобретению проявляет превосходную ингибирующую ФДЭ10А активность и является пригодным при следующих заболеваниях и симптомах у млекопитающих (например, человек, крупный рогатый скот, лошади, собаки, кошки, обезьяны, мыши, крысы и т.д., особенно у человека):
аутизм;
лекарственное привыкание; болезнь Альцгеймера;
синдром дефицита внимания и гиперактивности;
биполярное расстройство, включающее биполярное расстройство Ι типа, биполярное расстройство ΙΙ типа;
болезнь Паркинсона; болезнь Г ентингтона;
шизофрения (например, параноидная шизофрения, гебефрения, кататоническая шизофрения, недифференцированная шизофрения, резидуальная шизофрения);
ожирение.
В частности, соединение согласно настоящему изобретению является пригодным для предотвращения или лечения шизофрении.
Поскольку соединение согласно настоящему изобретению демонстрирует замечательную метаболическую устойчивость, то превосходные терапевтические эффекты по отношению к описанным выше заболеваниям ожидают получить даже при низкой дозировке.
Соединение согласно настоящему изобретению может быть безопасно введено, как оно есть или в лекарственной форме, которую производят известным самим по себе способом получения фармацевтических препаратов (например, способами, описанными в .Тарапезе РЬагтасорое1а), такой как таблетки (включая покрытую сахаром таблетку, покрытую пленкой таблетку, подъязычную таблетку, распадающуюся в полости рта таблетку и буккальную), пилюли, порошки, гранулы, капсулы (включающие мягкую капсулу и микрокапсулу), пастилки, сиропы, жидкие лекарственные формы, эмульсии, препараты с контролируемым высвобождением (например, препарат с быстрым высвобождением, препарат с замедленным высвобождением, микрокапсула с замедленным высвобождением), аэрозоли, пленки (например, распадающаяся в полости рта пленка, адгезивная пленка для использования ее для слизистой полости рта), инъекции (например, подкожная инъекция, внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция, внутрибрюшинная инъекция), капельное вливание, чрескожный абсорбент, мазь, лосьон, пластырь, суппозитории (например, ректальный суппозиторий, вагинальный суппозиторий), пеллеты, препараты, введенные через нос, легочные препараты (средство для ингаляции), глазные капли и т.п., пероральным или парентеральным путем (например, внутривенный, внутримышечный, подкожный, внутрь органа, интраназальный, внутрикожный, закапывание в глаза, внутрицеребральный, внутриректальный, интравагинальный, внутрибрюшинный, непосредственно к месту поражения).
В настоящем описании в качестве фармацевтически приемлемого носителя общие органические или неорганические вещества-носители используют как исходные материалы для приготовления лекарственного средства. Носители добавляют в качестве наполнителей, смазывающих средств, связующих и
- 24 020690 дезинтегрирующих средств в твердые препараты и в качестве солюбилизирующих средств, суспендирующих средств, создающих изотоничность средств, буферов и смягчающих средств в жидкие препараты. Если желательно, могут быть использованы добавки для приготовления лекарственного средства, такие как антисептики, антиоксиданты, красители, подсластители и т.д.
Подходящими примерами наполнителей являются нижеследующие наполнители: лактоза, сахароза, Ω-маннит, Ω-сорбит, крахмал, α-крахмал, декстрин, кристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, карбоксиметилцеллюлоза натрия, аравийская камедь, пуллулан, легкий диоксид кремния, синтетический силикат алюминия и метасиликаталюминат магния.
Подходящие примеры смазывающих средств включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк и колоидный диоксид кремния.
Подходящими примерами связующих веществ являются следующие вещества: α-крахмал, сахароза, желатин, аравийская камедь, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, кристаллическая целлюлоза, сахароза, Ό-маннит, трегалоза, декстрин, пуллулан, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон.
Подходящими примерами дезинтегрирующих средств являются следующие: лактоза, сахароза, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, натрий-кроскармеллоза, натрия карбоксиметилкрахмал, легкий диоксид кремния и гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения.
Подходящими примерами растворителей являются следующие: вода для инъекции, физиологический раствор, раствор Рингера, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и хлопковое масло.
Подходящими примерами солюбилизирующих средств являются следующие: полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, Ω-маннит, трегалоза, бензилбензоат, этанол, трис-аминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, салицилат натрия и ацетат натрия.
Подходящими примерами суспендирующих средств являются следующие: поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, бензалконий-хлорид и глицерин моностеарат; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза; полисорбаты и отвержденное полиоксиэтиленом касторовое масло.
Подходящие примеры средств, создающих изотоничность, включают хлорид натрия, глицерин, Ω-маннит, Ω-сорбит и глюкозу.
Подходящие примеры буферов включают буферные растворы фосфатов, ацетатов, карбонатов и цитратов.
Подходящие примеры смягчающих средств включают бензиловый спирт.
Подходящие примеры антисептиков включают сложные эфиры параоксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту.
Подходящие примеры антиоксидантов включают сульфиты и аскорбаты.
Подходящие примеры красителей включают водорастворимые пищевые красители из каменноугольной смолы (например, пищевые красители, такие как Роок Кек Νο. 2 и Νο. 3, Роок Уе11о\у Νο. 4 и Νο. 5, Роок В1ие №. 1 и 2); нерастворимые в воде лаковые красители (например, алюминиевые соли описанных выше водоростворимых пищевых красителей из каменноугольной смолы), природные красители (например, β-каротин, хлорофилл, красный оксид железа).
Подходящие примеры подсластителей включают сахарин натрия, дикалия глицирризат, аспартам и стевию.
Лекарственные композиции согласно настоящему изобретению могут быть получены способами, общепринятыми в области приготовления лекарственных средств, например способами, перечисленными в 1арапе5е РЬаттасорое1а. Отдельные промышленные способы приготовления лекарственных средств описаны подробно ниже.
Содержание соединения согласно настоящему изобретению в лекарственных композициях настоящего изобретения варьирует, исходя из лекарственных форм, дозировок соединения согласно настоящему изобретению и т.д. Например, содержание составляет от приблизительно 0,01 до 100 мас.% и предпочтительно от 0,1 до 95 мас.% относительно всего количества композиции.
Дозировка соединения согласно настоящему изобретению зависит от мишеней введения, способов введения, установленных заболеваний, симптомов и т.д. Например, в случае перорального введения больным шизофренией (взрослые, масса тела приблизительно 60 кг) обычно однократная доза составляет от приблизительно 0,1 до 20 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,2 до 10 мг/кг массы тела, также предпочтительно от приблизительно 0,5 до 10 мг/кг массы тела, и указанную дозировку предпочтительно вводят один раз в сутки или несколько раз в сутки (например, 3 раза).
Соединения могут быть введены в виде единственного активного средства или в комбинации с другими фармацевтическими средствами, такими как другие средства, используемые в лечении психоза,
- 25 020690 особенно шизофрении и биполярного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, большой депрессии, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, когнитивного нарушения и/или потери памяти, например, агонисты а7-никотиновых рецепторов, частичные агонисты а7-никотиновых рецепторов, положительные аллостерические модуляторы а7-никотиновых рецепторов, ингибиторы ФДЭ2, ингибиторы ФДЭ4, ингибиторы ФДЭ5, другие ингибиторы ФДЭ, блокаторы кальциевых каналов, модуляторы т1- и т2-мускариновых рецепторов, модуляторы аденозиновых рецепторов, ампакины, ингибиторы транспортера 1 глицина, модуляторы ΝΜΌΑ-К, модуляторы т01иК, модуляторы допамина, модуляторы серотонина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина, ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и допамина, тройные ингибиторы обратного захвата, модуляторы каннабиноида и ингибиторы холинэстеразы (например, донепезил, ривастигимин и галантамин). В подобных комбинациях каждый активный ингредиент может быть введен в соответствии с его обычным диапазоном дозировки или в дозе, которая является ниже его обычного диапазона дозировки, и может быть введен либо одновременно, либо последовательно.
Лекарственные средства, являющиеся подходящими в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими:
другие подходящие при шизофрении лекарственные средства, такие как халдол, клозарил, зипрекса, риспердаль, абилифай, геодон, инвега и сероквель;
лекарственное средство при биполярном расстройстве, включающее, но не ограниченное им, литий, зипрекса, абилифай и депакот;
лекарственные средства при болезни Паркинсона, включающие, но не ограниченные ими, леводопу, парлодел, пермакс, мирапекс, тасмар, кемадрин, артан и когентин;
средства, используемые в лечении большой депрессии, включающие, но не ограниченные ими, элавил, тофранил, норпрамин, памелор, паксил, прозак, золофт, веллбатрин, лексапро, ремерон, эффексор, симбалта;
лекарственные средства, используемые в лечении болезни Альцгеймера, включающие, но не ограниченные ими, реминил, когнекс, арисепт, экселон, акатинол, неотропин, элдеприл, эстроген и клиохинол;
лекарственные средства, используемые в лечении деменции, включающие, но не ограниченные ими, мелларил, халдол, риспердаль, когнекс, арисепт и экселон;
лекарственные средства, используемые в лечении эпилепсии, включающие, но не ограниченные ими, дилантин, люминал, тегретол, депакот, депакин, заронтин, нейронтин, барбита, солфетон и фелбатол;
лекарственные средства, используемые в лечении рассеянного склероза, включающие, но не ограниченные ими, детрол, дитропан ХЬ, оксиконтин, бетасерон, авонекс, азатиоприн, трексалл и копаксон;
лекарственные средства, используемые в лечении болезни Гентингтона, включающие, но не ограниченные ими, элавил, тофранил, норпрамин, памелор, паксил, прозак, золофт, нитоман, халдол, торазин, мелларил, догматил, сероквель, клозарил и риспердаль;
лекарственные средства, используемые в лечении диабета, включающие, но не ограниченные ими, лиганды РРАК (например, агонисты, антагонисты, такие как розиглитазон, троглитазон и пиоглитазон), средства, усиливающие секрецию инсулина (например, лекарственные средства в виде производных сульфонилмочевины, такие как глибурид, глимепирид, хлорпропамид, толбутамид и глипизид, и несульфонильные средства, усиливающие секрецию инсулина), ингибиторы α-глюкозидазы (такие как акарбоза, миглитол и воглибоза), усилители чувствительности рецепторов к инсулину (такие как агонисты РРАК-γ, например глитазоны; бигуаниды, ингибиторы РТР-1В, ингибиторы ЭРР-1У и ингибиторы 11Ьс1а-Н8Э). соединения, снижающие продукцию глюкозы в печени (такие как антагонисты глюкагона и метформин, например глюкофаг и глюкофаг ХК), инсулин и производные инсулина (как длительного, так и кратковременного действия формы и препараты инсулина); и лекарственные средства от ожирения, включающие, но не ограниченные этим, агонисты β-3, агонисты СВ-1, ингибиторы нейропептида Υ5, цилиарный нейротрофический фактор и производные (например, аксокин), средства, подавляющие аппетит (например, сибутрамин), и ингибиторы липазы (например, орлистат).
Способ введения сопутствующих соединению согласно настоящему изобретению лекарственных средств не очень ограничен и является приемлемым, если только соединение согласно настоящему изобретению комбинируют с сопутствующими лекарственными средствами во время введения. Примерами таких способов введения являются следующие:
(1) введение однократной комбинации, полученной путем одновременного приготовления соединения согласно настоящему изобретению с сопутствующим лекарственным средством;
(2) одновременное введение одинаковым способом введения для двух типов комбинаций, полученных путем независимого приготовления соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства;
(3) введение в разное время одинаковым способом введения для двух типов комбинаций, получен- 26 020690 ных путем независимого приготовления соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства;
(4) одновременное введение различными способами введения для двух типов комбинаций, полученных путем независимого приготовления соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства;
(5) введение в разное время различными способами введения для двух типов комбинаций, полученных путем независимого приготовления соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства. (Например, введение в порядке композиции согласно настоящему изобретению сопутствующего лекарственного средства или введение в обратном порядке).
Указанные способы введения суммированы ниже и обозначены как сопутствующее средство согласно настоящему изобретению.
При введении сопутствующего средства согласно настоящему изобретению сопутствующее лекарственное средство и соединение согласно настоящему изобретению могут быть введены в одно и то же время, но соединение согласно настоящему изобретению может быть введено после введения сопутствующего лекарственного средства или после введения соединения согласно настоящему изобретению может быть введено сопутствующее лекарственное средство. При введении в разное время разница во времени зависит от активных ингредиентов, которые должны вводиться, лекарственных форм и способов введения. Например, если вначале вводят сопутствующее лекарственное средство, то соединение согласно настоящему изобретению может быть введено в течение времени от 1 мин до 3 дней, предпочтительно в течение от 10 мин до 1 дня и более предпочтительно в течение от 15 мин до 1 ч после введения сопутствующего лекарственного средства. Однако если вначале вводят соединение согласно настоящему изобретению, то сопутствующее лекарственное средство может быть введено в течение от 1 мин до 1 дня, предпочтительно от 10 мин до 6 ч и более предпочтительно от 15 мин до 1 ч после введения соединения согласно настоящему изобретению.
Если проблемы с побочными эффектами от сопутствующих лекарственных средств не существует, могут быть установлены любые дозировки. Суточная дозировка сопутствующего лекарственного средства зависит от дозировок, субъектов, которым вводят средства, способов введения, определенных заболеваний, симптомов и т.д. Например, в случае перорального введения больным шизофренией (взрослые люди, масса тела приблизительно 60 кг) обычная суточная дозировка составляет от приблизительно 0,1 до 20 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,2 до 10 мг/кг массы тела и более предпочтительно от приблизительно 0,5 до 10 мг/кг массы тела. Предпочтительно, что указанную дозировку вводят от одного раза в сутки до нескольких раз в сутки (например, 3 раза).
Если соединение согласно настоящему изобретению используют в комбинации с сопутствующим лекарственным средством, соответствующие дозировки могут быть снижены в пределах безопасного диапазона с учетом противоположных эффектов соответствующих лекарственных средств.
Сопутствующее средство согласно настоящему изобретению проявляет низкую токсичность. Например, соединение согласно настоящему изобретению и/или описанное выше сопутствующее средство могут быть комбинированы с фармацевтически приемлемым носителем известным способом с получением лекарственной композиции, такой как таблетки (включая покрытые сахаром таблетки и покрытые пленкой таблетки), порошки, гранулированные средства, капсулы (включая мягкие капсулы), жидкости, инъекционные растворы, суппозитории, средства с замедленным высвобождением и т.д. Указанные композиции могут быть введены без риска перорально или не перорально (например, включая местные, ректальные и через вену способы введения).
Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы для производства сопутствующего средства согласно настоящему изобретению, могут быть такими же, как те, которые используют в лекарственной композиции согласно настоящему изобретению, как описано выше.
Соотношение компонентов смеси между соединением согласно настоящему изобретению и сопутствующим средством согласно настоящему изобретению может быть выбрано соответствующим образом с учетом субъектов, которым производят введение, способов введения и заболеваний.
Описанные выше сопутствующие лекарственные средства могут быть комбинированы при соответствующей пропорции, если комбинируют два или более лекарственных средства.
Дозировка сопутствующего лекарственного средства может быть выбрана соответствующим образом с учетом дозировок, используемых в клинике. Кроме того, соотношение компонентов смеси между соединением согласно настоящему изобретению и сопутствующим лекарственным средством может быть выбрано соответствующим образом с учетом субъектов, которым производят введение, способов введения, установленных заболеваний, симптомов, комбинаций и т.д. Например, если субъектом, которому производят введение, является человек, сопутствующее лекарственное средство может быть использовано в количестве от 0,01 до 100 массовых долей относительно 1 массовой доли соединения согласно настоящему изобретению.
Например, содержание соединения согласно настоящему изобретению в сопутствующем средстве согласно настоящему изобретению варьирует в зависимости от лекарственной формы препаратов. Обычно оно присутствует в диапазоне от приблизительно 0,01 до 99,9 мас.%, предпочтительно от приблизи- 27 020690 тельно 0,1 до 50 мас.% и более предпочтительно от приблизительно 0,5 до 20 мас.% от всей комбинации.
Содержание сопутствующего лекарственного средства в сопутствующем средстве согласно настоящему изобретению варьирует в зависимости от лекарственной формы препаратов. Обычно оно присутствует в диапазоне от приблизительно 0,01 до 99,9 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,1 до 50 мас.% и более предпочтительно от приблизительно 0,5 до 20 мас.% от всей комбинации.
Содержание добавки, такой как носители, в сопутствующем средстве согласно настоящему изобретению варьирует в зависимости от лекарственной формы препаратов. Обычно она присутствует в диапазоне от приблизительно 1 до 99,99 мас.% и предпочтительно приблизительно 10-90 мас.% от всей комбинации.
Когда соединение согласно настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство приготавливают независимо, могут быть использованы одинаковые содержания.
Поскольку дозировки могут изменяться в различных условиях, как описано выше, дозировка менее, чем описанные выше дозировки, может быть достаточной или может быть необходимо производить введение при дозировке, превышающей указанный диапазон.
Примеры
Настоящее изобретение будет описано ниже со ссылкой на ссылочные примеры, варианты осуществления изобретения, примеры приготовления и экспериментальные примеры. Поскольку они являются только примерами, настоящее изобретение не будет ограничиваться указанными примерами, и настоящее изобретение может быть модифицировано в пределах, не отклоняясь от объема настоящего изобретения.
В следующих ссылочных примерах и вариантах осуществления изобретения комнатная температура обычно составляет от приблизительно 10 до 35°С. Что касается %, % выхода указывает на моль/мол.%, % растворителя, используемого для хроматографии, указывает на об.%, и % в других случаях указывает на мас.%. В спектре протонного ЯМР, протоны ОН и ΝΗ, которые не могут быть идентифицированы из-за широких полос, не вписаны в данные. К1е88е1де1 60 фирмы Мегск & Со., Шс. использовали в хроматографии на силикагеле, и СНгошаЮгех ΝΗ-типа фирмы Рир δίίνδία Скеш1са1 ЬЙ. использовали в хроматографии на силикагеле с основными свойствами.
Сокращения, используемые в других разделах текста, имеют следующие значения:
8: синглет; ά: дублет;
άά: дублет дублетов; άΐ: дублет триплетов; ί: триплет;
ΐΐ: триплет триплетов; ίά: триплет дублетов; ср квартет;
8: септет; т: мультиплет;
Ьг: широкий; ΐ: константа связывания;
Ηζ: герц;
СЭС13: дейтерохлороформ;
ΌΜ8Ο-ά6, ДМСОй6: дейтеро-диметилсульфоксид;
'Н-ΝΜΡ: протонный ядерный магнитный резонанс (ЯМР);
НРЬС: высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ);
ТГФ: тетрагидрофуран (ТГФ);
ДМФ: Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ);
ДМСО: диметилсульфоксид (ДМСО);
ΝΜΡ: Ν-метилпирролидон;
ΗΟΒί: 1-гидроксибензотриазол;
^8С: гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида;
НАТИ: гексафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония;
ΌΜΤΜΜ: 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорида н-гидрат;
ЭВИ: 1,8-диазабицикло [5.4.0]-7 -ундецен;
ЖХ-МС: жидкостная хроматография/масс-спектрометрия (ЖХ-МС);
Е5Т ионизация электрораспылением;
СЭТ 1,1'-карбонилдиимидазол; άЬа: дибензилиденацетон;
ЭГВАЬ: диизобутилалюминий гидрид;
ΌΜΕ: 1,2-диметоксиэтан;
ΌΡΡΑ: дифенилфосфорилазид;
НМРА: гексаметилфосфорный триамид;
- 28 020690
5е1ес1Г1иог: 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана бис-(тетрафторборат);
ТЕА: триэтиламин (ТЭА);
ТРА: трифторуксусная кислота (ТФУ);
ΤΜδΟ: триметилсилилхлорид;
ксантфос: 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен;
КТ время удерживания.
Все реагенты и растворители были торгового качества и использовались без дальнейшей очистки. Колоночную хроматографию осуществляли, используя силикагель 60 (230-400 меш) фирмы Мегск. Соединения и/или промежуточные соединения очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (преп. ВЭЖХ), используя высокопроизводительную систему очистки. Применяли колонку с обращенной фазой УМС СотЫРгер Рго С18, δ-5 мкм, 19x50 мм. Была использована градиентная элюция (скорость потока 20 мл/мин), обычно начиная со смеси 5% ацетонитрила/95% воды и повышая до 100% ацетонитрила в течение периода 7 мин. Все растворители содержали 0,1% трифторуксусной кислоты (ТФУ).
Масс-спектрометрический анализ осуществляли методами жидкостной хроматографии/массспектрометрии (ЖХ-МС). Для проведения методов использовали систему ЖХ-МС фирмы Ша1егз (А§йеп1 НР1100 ВЭЖХ и масс-спектрометр МКготазз ΖΜΏ в качестве прибора для ЖХ-МС, хроматографическая колонка САРСЕЬЬ РАК С18, ИО120, δ-3 мкм, 1,5x35 мм и система растворителей, которая составляла 5-95% градиент ацетонитрила в воде с 0,04% ТФУ в течение периода 3,60 мин (скорость потока 0,5 мл/мин область молекулярной массы 200-800; напряжение на конусе 20 В; температура в колонке 40°С). Все массы были даны как массы протонированных исходных ионов.
Ссылочный пример 1.
3-{[3 -(Т рифторметил)фенил] гидразоно } пентан-2,4-дион
О О
Μθν· Ме
3-(Трифторметил)анилин (34,6 г, 215 ммоль) растворяли в смеси концентрированной хлористоводородной кислоты (64 мл) и воды (64 мл). К полученной смеси добавляли по каплям при 0°С раствор нитрита натрия (16,6 г, 240 ммоль) в воде (100 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. К полученному раствору соли диазония добавляли по каплям раствор пентан-2,4-диона (22,0 г, 220 ммоль) и ацетата натрия (52,5 г, 640 ммоль) в этаноле (225 мл) и воде (80 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре механической мешалкой. Оранжевый осадок отфильтровывали и промывали водой (3x150 мл), 50%-ным водным этанолом (2x100 мл) и н-гексаном (100 мл) и затем сушили в вакууме при 50°С в течение 5 ч с получением 52,7 г (90%) 3-{[3-(трифторметил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-диона в виде оранжевого твердого вещества.
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,52 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 7,45-7,44 (м, 1Н), 7,58-7,51 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 14,68 (с, 1Н).
ЖХ-МС (МН+) 273,10.
Ссылочный пример 2.
3-[3-(Диметиламино)проп-2-еноил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 3-{[3-(трифторметил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-диона (4,3 г, 15,8 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (40 мл) нагревали на масляной бане при 120°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением с количественным выходом 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она в виде черного масла, которое использовали как есть на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ЖХ-МС (МН+) 338,16.
- 29 020690
Ссылочный пример 3.
3-{[4-(Т рифторметил)фенил]гидразоно } пентан-2,4-дион
О о
К раствору 4-(трифторметил)анилина (1090 мг, 6,80 ммоль) в 5 мл воды и 5 мл раствора концентрированной хлористо-водородной кислоты добавляли по каплям нитрит натрия (563 мг, 8,16 ммоль) в 4 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор ацетата натрия (1670 мг, 20,40 ммоль) и ацетилацетона (748 мг, 7,48 ммоль) в 10 мл этанола и 6 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, ЕЮН/Н2О (1:1) и гексаном и сушили с получением
3-{[4-(трифторметил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-диона (580 мг, 31%).
2Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 2,51 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 7,44 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,69 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 14,59 (с, 1Н).
Ссылочный пример 4.
3-[3 -(Диметиламино)проп-2-еноил] -1- [4-(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1 Н)-он
Ме
Ме '3
3-{[4-(Трифторметил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион (580 мг, 2,13 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-[4-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ссылочный пример 5.
3-[(3-Хлорфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион
Ме'
Ме
ΗΝ
СГ
К раствору 3-хлоранилина (1000 мг, 7,87 ммоль) в 5 мл воды и 5 мл раствора концентрированной хлористо-водородной кислоты добавляли по каплям нитрит натрия (652 мг, 9,45 ммоль) в 4 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор натрия ацетата (1936 мг, 23,61 ммоль) и ацетилацетона (866 мг, 8,66 ммоль) в 10 мл этанола и 6 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, ЕЮН/Н2О (1:1) и гексаном и сушили с получением 3-[(3-хлорфенил)гидразоно]пентан-2,4-диона (450 мг, 24%).
ЖХ-МС: т/ζ 239 [35С1, М++Н].
Ссылочный пример 6.
-(3 -Хлорфенил)-3 - [3-(диметиламино)проп-2-еноил]пиридазин-4( 1 Н)-он
СГ 'Ν
Ме
Ме
3-[(3-Хлорфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (450 мг, 1,89 ммоль) растворяли в 10 мл
Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 1-(3-хлорфенил)-3[3-(диметиламино)проп-2-еноил]пиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
- 30 020690
Ссылочный пример 7.
3-[(2-Метоксифенил)гидразоно]пентан-2,4-дион
К раствору 2-метоксианилина (1000 мг, 8,13 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты и 2 мл раствора концентрированной хлористо-водородной кислоты добавляли по каплям нитрит натрия (673 мг, 9,76 ммоль) в 4 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор ацетата натрия (2000 мг, 24,39 ммоль) и ацетилацетона (1057 мг, 10,57 ммоль) в 10 мл этанола и 6 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, ΕΐΟΗ/Η2Ο (1:1) и гексаном и сушили с получением 3-[(2-метоксифенил)гидразоно]пентан-2,4-диона (1500 мг, 79%).
ЖХ-МС: т/ζ 235 [М++Н].
Ссылочный пример 8.
3-[3 -(Диметиламино)проп-2-еноил] -1 -(2-метоксифенил)пиридазин-4( 1 Н)-он о о
3-[(2-Метоксифенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (500 мг, 2,14 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(2-метоксифенил)пиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ссылочный пример 9.
3-[(4-Метоксифенил)гидразоно]пентан-2,4-дион
К раствору 4-метоксианилина (1000 мг, 8,13 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты и 2 мл раствора концентрированной хлористо-водородной кислоты раствор добавляли по каплям нитрита натрия (673 мг, 9,76 ммоль) в 4 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор ацетата натрия (2000 мг, 24,39 ммоль) и ацетилацетона (1057 мг, 10,57 ммоль) в 10 мл этанола и 6 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, ЕЮН/Н2О (1:1) и гексаном и сушили с получением 3-[(4-метоксифенил)гидразоно]пентан-2,4-диона (950 мг, 50%).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ м.д. 2,50 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 6,96-6,98 (м, 2Н), 7,38-7,41 (м, 2Н), 14,99 (с, 1Н).
Ссылочный пример 10.
3-[3 -(Диметиламино)проп-2-еноил] -1 -(4-метоксифенил)пиридазин-4( 1 Н)-он
3-[(4-Метоксифенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (500 мг, 2,14 ммоль) растворяли в 10 мл
Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого
3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(4-метоксифенил)пиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
- 31 020690
Ссылочный пример 11.
3-[(3-Фторфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион
О о
К раствору 3-фторанилина (1000 мг, 9,00 ммоль) в 5 мл воды и в 5 мл раствора концентрированной хлористо-водородной кислоты добавляли по каплям раствор нитрита натрия (746 мг, 10,80 ммоль) в 4 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор ацетата натрия (2220 мг, 27,00 ммоль) и ацетилацетона (990 мг, 9,90 ммоль) в 10 мл этанола и 6 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, ЕЮН/Н2О (1:1) и гексаном и сушили с получением 3-[(3-фторфенил)гидразоно]пентан2,4-диона (650 мг, 33%).
2Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 2,50 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 6,90 (дт, 1=2,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,21 (тд, 1=2,4, 10,0 Гц, 1Н), 7,34-7,39 (м, 1Н), 14,61 (с, 1Н).
Ссылочный пример 12.
3-[3-(Диметиламино)проп-2-еноил]-1-(3-фторфенил)пиридазин-4(1Н)-он о о
3-[(3-Фторфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (650 мг, 2,93 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(3-фторфенил)пиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ссылочный пример 13.
3-[(2-Фторфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион
К раствору 2-фторанилина (1000 мг, 9,00 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты и 2 мл раствора концентрированной хлористо-водородной кислоты добавляли по каплям нитрит натрия (746 мг, 10,80 ммоль) в 4 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор ацетата натрия (2220 мг, 27,00 ммоль) и ацетилацетона (990 мг, 9,90 ммоль) в 10 мл этанола и 6 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, ЕЮН/Н2О (1:1) и гексаном и сушили с получением
3-[(2-фторфенил)гидразоно]пентан-2,4-диона (1280 мг, 64%).
2Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 2,51 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 7,14-7,24 (м, 3Н), 7,77 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 14,71 (с, 1Н).
Ссылочный пример 14.
3-[3-(Диметиламино)проп-2-еноил]-1-(2-фторфенил)пиридазин-4(1Н)-он о о
3-[(2-Фторфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (600 мг, 2,70 ммоль) растворяли в 10 мл
Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого
3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(2-фторфенил)пиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
- 32 020690
Ссылочный пример 15.
3-[(4-Фторфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион
Р
К раствору 4-фторанилина (1000 мг, 9,00 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты и в 2 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты добавляли по каплям нитрит натрия (746 мг, 10,80 ммоль) в 4 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор ацетата натрия (2220 мг, 27,00 ммоль) и ацетилацетона (990 мг, 9,90 ммоль) в смеси 10 мл этанола и 6 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, ЕЮН/Н2О (1:1) и гексаном и сушили с получением 3-[(4-фторфенил)гидразоно]пентан-2,4-диона (1200 мг, 60%).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,49 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 7,09-7,15 (м, 2Н), 7,37-7,41 (м, 2Н), 14,85 (с, 1Н).
Ссылочный пример 16.
3-[3-(Диметиламино)проп-2-еноил]-1-(4-фторфенил)пиридазин-4(1Н)-он
3-[(4-Фторфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (650 мг, 2,93 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(4-фторфенил)пиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ссылочный пример 17.
3-[(4-Хлорфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион
К раствору 4-хлоранилина (1000 мг, 7,87 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты и 2 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты добавляли по каплям нитрит натрия (652 мг, 9,45 ммоль) в 4 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор ацетата натрия (1936 мг, 23,61 ммоль) и ацетилацетона (1023 мг, 10,23 ммоль) в 10 мл этанола и 6 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, ЕЮН/Н2О (1:1) и гексаном и сушили с получением 3-[(4-хлорфенил)гидразоно]пентан-2,4-диона (1680 мг, 90%).
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,49 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 7,33-7,39 (м, 4Н), 14,70 (с, 1Н).
Ссылочный пример 18.
1-(4-Хлорфенил)-3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]пиридазин-4(1Н)-он
3-[(4-Хлорфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (600 мг, 2,52 ммоль) растворяли в 10 мл
Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 1-(4-хлорфенил)-3[3-(диметиламино)проп-2-еноил]пиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
- 33 020690
Ссылочный пример 19.
3-[(2-Метилфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион
О о
МеЛЛе
ΗΝΝ
К раствору 2-метиланилина (1000 мг, 9,34 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты и 2 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты добавляли по каплям нитрит натрия (774 мг, 11,21 ммоль) в 4 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор натрия ацетата (2299 мг, 28,04 ммоль) и ацетилацетона (1215 мг, 12,15 ммоль) в 10 мл этанола и 6 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, ЕЮН/Н2О (1:1) и гексаном и сушили с получением 3-[(2-метилфенил)гидразоно]пентан-2,4-диона (1000 мг, 49%).
ЖХ-МС: т/ζ 219 [М++Н].
Ссылочный пример 20.
3-[3-(Диметиламино)проп-2-еноил]-1-(2-метилфенил)пиридазин-4(1Н)-он
3-[(2-Метилфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (1000 мг, 4,59 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(2-метилфенил)пиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ссылочный пример 21.
3-[(3-Метилфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион о о
ΗΝ'Ν
Ме-0
К раствору 3-метиланилина (1000 мг, 9,34 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты и 2 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты добавляли по каплям нитрит натрия (774 мг, 11,21 ммоль) в 4 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор натрия ацетата (2299 мг, 28,04 ммоль) и ацетилацетона (1215 мг, 12,15 ммоль) в 10 мл этанола и 6 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, ЕЮН/Н2О (1:1) и гексаном и сушили с получением 3-[(3-метилфенил)гидразоно]пентан-2,4-диона (500 мг, выход 24%).
ЖХ-МС: т/ζ 219 [М++Н].
Ссылочный пример 22.
3-[3-(Диметиламино)проп-2-еноил]-1-(3-метилфенил)пиридазин-4(1Н)-он
3-[(3-Метилфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (500 мг, 2,29 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(3-метилфенил)пиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
- 34 020690
Ссылочный пример 23.
- [(3-Метоксифенил)гидразоно]пентан-2,4-дион
К раствору 3-метоксианилина (1000 мг, 8,13 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты и 2 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты добавляли по каплям нитрит натрия (673 мг, 9,76 ммоль) в 4 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор натрия ацетата (2000 мг, 24,39 ммоль) и ацетилацетона (1057 мг, 10,57 ммоль) в 10 мл этанола и 6 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, ЕЮН/Н2О (1:1) и гексаном и сушили с получением 3-[(3-метоксифенил)гидразоно]пентан-2,4-диона (840 мг, 44%).
ЖХ-МС: т/ζ 235 [М++Н].
Ссылочный пример 24.
3-[3 -(Диметиламино)проп-2-еноил] -1 -(3-метоксифенил)пиридазин-4(1 Н)-он
Р о
3-[(3-Метоксифенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (500 мг, 2,14 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(3-метоксифенил)пиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ссылочный пример 25.
3-{[2-(Трифторметил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион
К раствору 2-(трифторметил)анилина (1,09 г, 6,80 ммоль) в 5 мл воды и 5 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты добавляли по каплям нитрит натрия (563 мг, 8,16 ммоль) в 4 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор натрия ацетата (1,67 г, 20,40 ммоль) и ацетилацетона (748 мг, 7,48 ммоль) в 10 мл этанола и 6 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, ЕЮН/Н2О (1:1) и гексаном и сушили с получением 3-{[2-(трифторметил)фенил]гидразоно}пентан-2,4диона (634 мг, 33%).
1Н ЯМР (300 МГц, СБСО): δ м.д. 2,52 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 7,24-7,29 (м, 1Н), 7,60-7,66 (м, 2Н), 7,96 (1=8,4 Гц, 1Н), 15,06 (с, 1Н).
Ссылочный пример 26.
3-[3-(Диметиламино)проп-2-еноил]-1-[2-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
3-{[2-(Трифторметил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион (634 мг, 2,33 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-[2-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
- 35 020690
Ссылочный пример 27.
3-[(4-Морфолин-4-илфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион
О о мУ-У'К раствору 4-морфолин-4-иланилина (1000 мг, 5,62 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты и 2 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты добавляли по каплям нитрит натрия (465 мг, 6,74 ммоль) в 4 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор натрия ацетата (2764 мг, 33,71 ммоль) и ацетилацетона (730 мг, 7,30 ммоль) в 10 мл этанола и 6 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, ΕίΟΗ/Η2Ο (1:1) и гексаном и сушили с получением 3-[(4-морфолин-4илфенил)гидразоно]пентан-2,4-диона (900 мг, 55%).
ЖХ-МС: т/ζ 290 [М++Н].
Ссылочный пример 28.
3-[3-(Диметиламино)проп-2-еноил]-1-(4-морфолин-4-илфенил)пиридазин-4(1Н)-он о о
3-[(4-Морфолин-4-илфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (900 мг, 3,11 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(4-морфолин-4-илфенил)пиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ссылочный пример 29.
3-(Фенилгидразоно)пентан-2,4-дион
К раствору анилина (2000 мг, 21,50 ммоль) в 30 мл уксусной кислоты и 5 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты нитрит натрия (1780 мг, 25,80 ммоль) в 8 мл воды добавляли по каплям при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор натрия ацетата (5290 мг, 64,50 ммоль) и ацетилацетона (2795 мг, 27,95 ммоль) в 20 мл этанола и 12 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, ΕίΟΗ/Η2Ο (1:1) и гексаном и сушили с получением 3-(фенилгидразоно)пентан-2,4-диона (2955 мг, 67%).
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ): δ м.д. 2,50 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 7,21 (дд, 1=8,0, 4,4 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=4,4 Гц, 4Н), 14,74 (с, 1Н).
Ссылочный пример 30.
-[3-(Диметиламино)проп-2-еноил] -1 -фенилпиридазин-4( 1Н)-он
О о
3-(Фенилгидразоно)пентан-2,4-дион (470 мг, 2,30 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-фенилпиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
- 36 020690 1Н ЯМР неочищенного продукта (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 2,84 (с, 3Н), 3,11 (с, 3Н), 5,50 (ушир., 1Н), 6,55 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,43-7,46 (м, 1Н), 7,57 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,81 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).
Ссылочный пример 31.
3-[(4-Метилфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион
К раствору 4-метиланилина (1000 мг, 9,34 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты и 2 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты добавляли по каплям раствор нитрита натрия (774 мг, 11,21 ммоль) в 4 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Далее, к реакционной смеси добавляли по каплям раствор натрия ацетата (2299 мг, 28,04 ммоль) и ацетилацетона (1215 мг, 12,15 ммоль) в 10 мл этанола и 6 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, ЕЮН/Н2О (1:1) и гексаном и сушили с получением 3-[(4-метилфенил)гидразоно]пентан-2,4-диона (480 мг, 24%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 2,36 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 14,82 (с, 1Н).
Ссылочный пример 32.
3-[3-(Диметиламино)проп-2-еноил]-1-(4-метилфенил)пиридазин-4(1Н)-он
3-[(4-Метилфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (462 мг, 2,12 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(4-метилфенил)пиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР неочищенного продукта (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 2,38 (с, 3Н), 2,84 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н),
6,53 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,76 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).
Ссылочный пример 33.
3-{[2-(Дифторметокси)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион о о
Ме-^Т^Мв
ΗΝΝ τό
К раствору 2-(дифторметокси)анилина (1000 мг, 6,25 ммоль) в 15 мл уксусной кислоты и 2,5 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты добавляли по каплям нитрит натрия (518 мг, 7,50 ммоль) в 4 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор натрия ацетата (1538 мг, 18,75 ммоль) и ацетилацетона (812 мг, 8,12 ммоль) в 10 мл этанола и 6 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, ΕΐΟΗ/Η2Ο (1:1) и гексаном и сушили с получением 3-{[2-(дифторметокси)фенил]гидразоно}пентан-2,4-диона (1590 мг, 94%).
ЖХ-МС: т/ζ 271 [М++Н].
Ссылочный пример 34.
1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]пиридазин-4(1Н)-он
3-{[2-(Дифторметокси)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион (500 мг, 1,85 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]пиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
- 37 020690
Ссылочный пример 35.
3-{[3-(Дифторметокси)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион
К раствору 3-(дифторметокси)анилина (1000 мг, 6,25 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты и 2 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты добавляли по каплям нитрит натрия (518 мг, 7,50 ммоль) в 4 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор натрия ацетата (1538 мг, 18,75 ммоль) и ацетилацетона (812 мг, 8,12 ммоль) в 10 мл этанола и 6 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, ЕЮН/Н2О (1:1) и гексаном и сушили с получением 3-{[3-(дифторметокси)фенил]гидразоно}пентан-2,4-диона (1500 мг, 89%).
ЖХ-МС: т/ζ 271 [М++Н].
Ссылочный пример 36.
1-[3-(Дифторметокси)фенил]-3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]пиридазин-4(1Н)-он
3-{[3-(Дифторметокси)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион (800 мг, 2,96 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 1-[3-(дифторметокси)фенил]-3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]пиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ссылочный пример 37.
3-{[4-(Дифторметокси)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион
О о «еЛЛ Ме
К раствору 4-(дифторметокси)анилина (1000 мг, 6,25 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты и 2 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты добавляли по каплям нитрит натрия (518 мг, 7,50 ммоль) в 4 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор натрия ацетата (1538 мг, 18,75 ммоль) и ацетилацетона (812 мг, 8,12 ммоль) в 10 мл этанола и 6 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, ЕЮН/Н2О (1:1) и гексаном и сушили с получением 3-{[4-(дифторметокси)фенил]гидразоно}пентан-2,4-диона (1400 мг, выход 82%).
ЖХ-МС: т/ζ 271 [М++Н].
Ссылочный пример 38.
1-[4-(Дифторметокси)фенил]-3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]пиридазин-4(1Н)-он
3-{[4-(Дифторметокси)фенил]гидразоно}пентан-2,4-диона (600 мг, 2,22 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 1-[4-(дифторметокси)фенил]-3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]пиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
- 38 020690
Ссылочный пример 39.
3-[(2-Морфолин-4-илфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион
Мео о
Л*
Ме
ΗΝ ъ
К раствору 2-морфолин-4-иланилина (1000 мг, 5,62 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты и 2 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты добавляли по каплям нитрит натрия (465 мг, 6,74 ммоль) в 4 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор натрия ацетата (2764 мг, 33,71 ммоль) и ацетилацетона (730 мг, 7,30 ммоль) в 10 мл этанола и 6 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, ЕЮИ/И2О (1:1) и гексаном и сушили с получением 3-[(2-морфолин-4илфенил)гидразоно]пентан-2,4-диона (1000 мг, 62%).
ЖХ-МС: ш/ζ 290 [М++Н].
Ссылочный пример 40.
3-[3-(Диметиламино)проп-2-еноил]-1-(2-морфолин-4-илфенил)пиридазин-4(1Н)-он
3-[(2-Морфолин-4-илфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (1000 мг, 2,46 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(2-морфолин-4-илфенил)пиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ссылочный пример 41.
3-(Пиридин-3-илгидразоно)пентан-2,4-дион
К 3-аминопиридину (564 мг, 6,00 ммоль) добавляли 4 мл концентрированной серной кислоты и 1,2 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока она не становилась прозрачной. К реакционной смеси добавляли раствор нитрита натрия (414 мг, 6,00 ммоль) в воде (1,2 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение нескольких минут (>15 мин). Раствор соли диазония выливали в раствор 2,4-пентандиона (600 мг, 6,00 ммоль) и ацетата калия (18,0 г, 180 ммоль) в этаноле (120 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь добавляли к 120 мл насыщенного водного раствора №2СО3. Смесь экстрагировали дихлорметаном, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(пиридин-3-илгидразоно)пентан-2,4-диона (242 мг, выход 20%).
ЖХ-МС: ш/ζ 206 [М++Н].
Ссылочный пример 42.
3-[3 -(Диметиламино)проп-2-еноил] -1 -пиридин-3-илпиридазин-4( 1Н)-он
3-(Пиридин-3-илгидразоно)пентан-2,4-дион (200 мг, 0,98 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-пиридин-3-илпиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР неочищенного продукта (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,90 (с, 3Н), 3,15 (с, 3Н), 5,64 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,45-7,48 (м, 1Н), 8,00-8,03 (м, 1Н), 8,20 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,65-8,66 (м, 1Н), 8,88 (д, 1=2,8 Гц, 1Н).
- 39 020690
Ссылочный пример 43.
3-(Пиридин-4-илгидразоно)пентан-2,4-дион
4-Аминопиридин (470 мг, 5,00 ммоль) добавляли к раствору 3 мл фосфорной кислоты (85%) и 2 мл азотной кислоты (65%) при -6°С. Когда температура смеси достигала комнатной температуры, ее охлаждали до -6°С и твердый нитрит натрия (350 мг, 5,00 ммоль) добавляли в течение 10 мин. Небольшие кусочки льда (50 г) добавляли в раствор. Смесь добавляли при 0°С к суспензии соответствующего 2,4-пентандиона (500 мг, 5,00 ммоль) и калия ацетата (20 г) в этаноле (250 мл). Раствор перемешивали в течение 15 мин, добавляли к 250 мл насыщенного водного раствора №-ьСО3, экстрагировали дихлорметаном, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(пиридин-4-илгидразоно)пентан-2,4-диона (149 мг, выход 14%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 2,52 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 7,27-7,29 (м, 2Н), 8,59-8,61 (м, 2Н), 14,23 (с, 1Н).
Ссылочный пример 44.
3-[3 -(Диметиламино)проп-2-еноил] -1 -пиридин-4-илпиридазин-4(1Н)-он о о
3-(Пиридин-4-илгидразоно)пентан-2,4-дион (120 мг, 0,58 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-пиридин-4-илпиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
'Н ЯМР неочищенного продукта (400 МГц, СОС13): δ м.д. 2,92 (с, 3Н), 3,16 (с, 3Н), 5,56-5,58 (м, 1Н), 6,73 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 1=4,8, 1,6 Гц, 2Н), 8,30 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,74 (дд, 1=4,8, 1,6 Гц, 2Н).
Ссылочный пример 45.
3-[(2-Хлорфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион о о
-ЛЛ Ме
К раствору 2-хлоранилина (1000 мг, 7,87 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты и 2 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты нитрит натрия (652 мг, 9,45 ммоль) в 4 мл воды добавляли по каплям при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор натрия ацетата (1940 мг, 23,62 ммоль) и ацетилацетона (1024 мг, 10,24 ммоль) в 10 мл этанола и 6 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, ЕЮН/Н2О (1:1) и гексаном и сушили с получением 3-[(2-хлорфенил)гидразоно]пентан-2,4-диона (860 мг, 46%).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 2,52 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 7,11-7,15 (м, 1Н), 7,34-7,37 (м, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 14,88 (с, 1Н).
Ссылочный пример 46.
1-(2-Хлорфенил)-3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]пиридазин-4(1Н)-он о о
3-[(2-Хлорфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (500 мг, 2,10 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 1-(2-хлорфенил)-3[3-(диметиламино)проп-2-еноил]пиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
'Н ЯМР неочищенного продукта (400 МГц, СОС13): δ м.д. 2,90 (с, 3Н), 3,12 (с, 3Н), 5,56-5,59 (м, 1Н), 6,67 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,42-7,45 (м, 2Н), 7,52-7,57 (м, 2Н), 7,91 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).
- 40 020690
Ссылочный пример 47.
3-{[3 -(Метилсульфанил)фенил] гидразоно } пентан-2,4-дион
Раствор 3-(метилсульфанил)анилина (13,9 г, 100 ммоль) в хлористо-водородной кислоте (6н., 100 мл) охлаждали на бане с замороженным рассолом и обрабатывали по каплям раствором нитрита натрия (8,38 г, 121 ммоль) в воде (25 мл) для поддержания температуры между -5 и 5°С. Образованный ΐη δΐίυ. раствор диазония быстро добавляли к смеси 2,4-пентандиона (10,2 г, 102 ммоль) и ацетата натрия (150 г, 183 ммоль) в этаноле (170 мл) и воде (60 мл), охлажденной до температуры ниже 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин суспензию фильтровали, промывали водой (40 мл) и упаривали с толуолом с получением 3-{[3-(метилсульфанил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-диона (23,10 г, 92%) в виде желто-красного твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 2,43 (с, 6Н), 2,47 (с, 3Н), 7,04-7,06 (м, 1Н), 7,31-7,36 (м, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 13,80 (ушир.с, 1Н);
АРСТ МС т/ζ 251 [М+Н]+.
Ссылочный пример 48.
3-[3-(Диметиламино)проп-2-еноил]-1-[3-(метилсульфанил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 3-{[3-(метилсульфанил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-диона (14,9 г, 59,6 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (70 мл) перемешивали при 125°С в течение 2,5 ч. После этого времени реакционную смесь прямо концентрировали и затем растворяли в метаноле (80,0 мл). После концентрирования сырой продукт очищали флэш-хроматографией (силикагель, от метиленхлорида до 95:5 метиленхлорид/метанол) с получением 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-[3(метилсульфанил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (16,3 г, 87%) в виде желто-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): δ 2,54 (с, 3Н), 2,83 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 5,23 (ушир.с, 1Н), 6,53 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29-7,32 (м, 1Н), 7,43-7,53 (м, 4Н), 8,81 (д, 1=8,0 Гц, 1Н);
АРС МС т/ζ 316 [М+Н]+.
Ссылочный пример 49.
1-[3-(Метилсульфанил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он и
1-[3-(метилсульфанил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-[3-(метилсульфанил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (3,69 г, 11,7 ммоль) в метаноле (80 мл) обрабатывали фенилгидразином (2,66 г, 24,6 ммоль) и образовавшуюся смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 8 ч. После этого времени реакционную смесь прямо концентрировали, чтобы удалить метанол, и затем остаток растворяли в метиленхлориде (100 мл). Раствор промывали 2н. хлористо-водородной кислотой (60 мл), водой (60 мл) и насыщенным раствором соли (60 мл). После концентрирования сырой продукт очищали флэшхроматографией (силикагель, от метиленхлорида до 95:5 метиленхлорид/метанол) с получением 1-[3-(метилсульфанил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она и
1-[3-(метилсульфанил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пиридазин-4(1Н)-она (2,72 г, 65%) в региометрическом отношении приблизительно 1:1 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР для двух изомеров (500 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 6,63 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,82-6,85 (м, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,19-7,22 (м, 2Н), 7,29 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,34-7,39 (м, 5Н), 7,42 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,45-7,49 (м, 2Н), 7,50-7,56 (м, 3Н), 7,59 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 8,59 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,84 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,89 (д, 1=7,9 Гц, 1Н);
ЛРС! ΜС т/ζ 361 [М+Н]+.
- 41 020690
Ссылочный пример 50.
3-[(3-Гидроксифенил)гидразоно]пентан-2,4-дион
Раствор 3-аминофенола (5,16 г, 47,3 ммоль) в тетрафторборной кислоте (30 мл, 50% в воде) охлаждали на бане с замороженным рассолом и обрабатывали по каплям нитритом натрия (3,92 г, 56,8 ммоль) в воде (18 мл) для поддержания температуры в бане между -5 и 5°С. Образованный ίη зйи раствор диазония быстро добавляли к смеси 2,4-пентандиона (4,73 г, 47,3 ммоль) и ацетата натрия (100 г, 73,5 ммоль) в этаноле (80 мл) и воде (30 мл) при температуре ниже 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин суспензию фильтровали, промывали водой (70 мл) и упаривали с толуолом с получением 3-[(3-гидроксифенил)гидразоно]пентан-2,4-диона (5,85 г, 56%) в виде твердого вещества кирпичного цвета.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,42 (с, 6Н), 3,44 (ушир.с, 1Н), 6,58-6,60 (м, 1Н), 6,90-6,93 (м, 1Н), 6,99 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,15-7,18 (м, 1Н);
Ε8Ι МС т/ζ 221 [М+Н]+.
Ссылочный пример 51.
3-[3-(Диметиламино)проп-2-еноил] -1 -(3 -гидроксифенил)пиридазин-4( 1 Н)-он о о
Смесь 3-[(3-гидроксифенил)гидразоно]пентан-2,4-диона (2,02 г, 9,18 ммоль) в диметилацетале Ν,Ν-диметилформамида (20 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После этого времени реакционную смесь непосредственно концентрировали и затем растворяли в метаноле (60 мл). После упаривания с силикагелем сырой продукт очищали флэш-хроматографией (силикагель, от метиленхлорида до 92:8 метиленхлорид/метанол) с получением 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(3-гидроксифенил)пиридазин4(1Н)-она (1,72 г, 66%) в виде коричнево-красного твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,83 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 5,21-5,23 (м, 1Н), 6,50 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,79-6,82 (м, 1Н), 7,08-7,11 (м, 2Н), 7,33 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,74 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 9,93 (с, 1Н);
Ε8Ι МС т/ζ 286 [М+Н]+.
Ссылочный пример 52.
-(3 -Г идроксифенил)-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4( 1 Н)-он
Смесь 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(3-гидроксифенил)пиридазин-4(1Н)-она (0,481 г, 1,69 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывали фенилгидразином (0,462 г, 4,28 ммоль) и образовавшуюся смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 14 ч. После этого времени реакционную смесь непосредственно концентрировали, чтобы удалить метанол, и затем растворяли в метиленхлориде (60 мл). Раствор промывали водой (60 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл). После концентрирования с силикагелем хроматография (диоксид кремния, от метиленхлорида до 1:19 метанол/метиленхлорид) привела к 1-(3-гидроксифенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-ону (0,360 г, 65%) в виде коричнево-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 6,63 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,21-7,23 (м, 2Н), 7,35-7,39 (м, 3Н), 7,52-7,56 (м, 2Н), 7,92 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 8,59 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,81 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 10,0 (с, 1Н);
Ε8Ι МС т/ζ 331 [М+Н]+.
- 42 020690
Ссылочный пример 53.
3-(1 -Фенил-1 Н-пиразол-5-ил)-1 -(3-сульфанилфенил)пиридазин-4( 1 Н)-он и 3-(1 -фенил-1 Н-пиразол3 -ил)-1 -(3 -сульфанилфенил)пиридазин-4( 1 Н)-он
Раствор 1 - [3 -(метилсульфанил)фенил]-3-( 1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4( 1 Н)-она и
1-[3-(метилсульфанил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пиридазин-4(1Н)-она (0,300 г, 0,83 ммоль) и трет-бутилмеркаптида натрия (0,295 г, 2,63 ммоль) в ДМФ (6 мл) нагревали при 170°С в запаянной трубке в течение 2,5 дней. После этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (60 мл). Водный раствор НС1 (1н., 2 мл, 2 ммоль) добавляли и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x80 мл). Объединенные органические фазы промывали водным 5%-ным раствором МС1 (100 мл) и насыщенным водным раствором Να(Ί (80 мл). Органические слои сушили (Мд8О4) и концентрировали с получением смеси указанных в заголовке соединений в виде коричневой смолы (0,325 г). Анализ ЖХ-МС продукта реакции показал, что 2 изомера тиолового продукта были получены в отношении ~1,5:1. Сырой продукт использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки или характеристики.
Ссылочный пример 54
1-[3-(1 Н-Бензимидазол-2-илсульфанил)фенил]-3-( 1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4( 1 Н)-он и 1-[3-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Раствор неочищенной смеси 3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-(3-сульфанилфенил)пиридазин-4(1Н)она и 3-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-1-(3-сульфанилфенил)пиридазин-4(1Н)-она (0,325 г, 0,94 ммоль),
2-хлорбензимидазола (0,195 г, 1,27 ммоль) и карбоната калия (0,234 г, 1,70 ммоль) в Ν-метилпирролидоне (8,0 мл) нагревали при 170°С в запаянной трубке в течение 24 ч. После этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (50 мл). Водный раствор НС1 (2н., 0,800 мл, 1,60 ммоль) добавляли и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x60 мл). Объединенные органические фазы промывали водным 5%-ным раствором Ι.ΚΊ (100 мл) и насыщенным водным раствором №С1 (100 мл). Органические слои сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали с получением коричневого твердого вещества (0,312 г). Сырой продукт использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки или характеристики.
Ссылочный пример 55.
Метил 3-оксо-2-{[3-(трифторметил)фенил]гидразоно}бутаноат
Суспензию 3-(трифторметил)анилина (16,12 г, 100 ммоль) в 6н. НС1 (100 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали по каплям раствором нитрита натрия (8,33 г, 121 ммоль) в воде (20 мл). Образовавшийся бледно-желтый раствор выливали в суспензию метилацетоацетата (11,62 г, 100 ммоль) и натрия ацетата (150 г) в этаноле (170 мл), предварительно охлажденную до 0°С. Образовавшуюся оранжевую суспензию перемешивали в течение 10 мин. После этого времени продукт собирали фильтрованием и промывали водой (500 мл). Сырой материал растворяли в этилацетате (250 мл) и сушили (Мд8О4). Продукт кристаллизовался при концентрировании этилацетата с получением 19,997 г (69%) метил 3-оксо-2-{[3(трифторметил)фенил]гидразоно}бутаноата в виде светло-желтых кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) показывает смесь изомеров. Главный изомер δ м.д. 2,62 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 7,37-7,45 (м, 1Н), 7,46-7,54 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 14,76 (ушир.с, 1Н); второстепенный изомер δ м.д. 2,52 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 7,37-7,45 (м, 1Н), 7,46-7,54 (м, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 12,81 (ушир.с, 1Н); АРС1 МС т/ζ 289 [С12Н„Р3^О3+Н]+.
- 43 020690
Ссылочный пример 56.
Метил 4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилат
О о
Раствор метил 3-оксо-2-{[3-(трифторметил)фенил]гидразоно}бутаноата (15,20 г, 52,7 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем на бане воды со льдом. Продукт собирали фильтрованием с получением метил 4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4дигидропиридазин-3-карбоксилата (13,7 г, 87%) в виде бледно-желтых кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС^): δ м.д. 4,00 (с, 3Н), 6,80 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,61-7,76 (м, 2Н), 7,76-7,91 (м, 2Н), 8,28 (д, 1=8,1 Гц, 1Н);
АРС1 МС т/ζ 299 |С:1 (.ΗΝΕΕ-11|'.
Ссылочный пример 57.
4-Оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбогидразид о о
Раствор метил 4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилата (1,019 г, 3,42 ммоль) и гидразина моногидрата (0,3 мл, 6,19 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали в услових микроволнового излучения в течение 10 мин при 120°С. После этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и продукт собирали фильтрованием и промывали холодным этанолом с получением 4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбогидразида (0,607 г, 60%) в виде блестящих оранжевых кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ): δ м.д. 4,34 (д, 1=4,6 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,66-7,79 (м, 2Н), 7,868,00 (м, 2Н), 8,36 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 10,98 (ушир.с, 1Н);
АРС1 МС т/ζ 299 [С12Н9рэ^О2+Н]+.
Ссылочный пример 58.
4-Оксо-1 - [3-(трифторметил)фенил] -1,4-дигидропиридазин-3 -карбоксамид
Раствор метил 4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилата (1,007 г, 3,38 ммоль) в аммиаке (7н. в МеОН, 12 мл, 84 ммоль) нагревали в условиях микроволнового излучения при 100°С в течение 5 мин. После этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением желтого твердого вещества. Указанное вещество перекристаллизовывали из ЕЮАс с получением 0,613 г (64%) 4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4дигидропиридазин-3-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ): δ м.д. 6,46 (ушир.с, 1Н), 6,94 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,59-7,80 (м, 2Н), 7,848,01 (м, 2Н), 8,38 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 9,68 (ушир.с, 1Н);
АРС1 МС т/ζ 284 [М+Н]+.
Ссылочный пример 59.
№[(Диметиламино)метилиден]-4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3карбоксамид о о (У
N
Ме
Ме
Суспензию 4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида (0,54 г, 1,91 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (10 мл) нагревали в условиях микроволнового излучения при 130°С в течение 15 мин. После этого времени реакционную смесь охлаждали на бане воды со льдом и образовавшиеся кристаллы собирали фильтрованием и промывали гексанами с получени- 44 020690 ем 0,491 г (76%) №[(диметиламино)метилиден]-4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4дигидропиридазин-3-карбоксамида в виде не совсем белых кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,16 (с, 3Н), 3,22 (с, 3Н), 6,72 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,57-7,71 (м, 2Н), 7,74-7,85 (м, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н).
Ссылочный пример 60.
4-Оксо-№фенил-1-[3-(трифторметил) фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамид
Раствор анилина (0,360 мл, 3,95 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) охлаждали на бане воды со льдом, затем обрабатывали раствором триметилалюминия (2 М в толуоле, 2,0 мл, 4,0 ммоль). По окончании добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. После этого метил 4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3карбоксилат (0,595 г, 2,00 ммоль) добавляли и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. После этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию осторожно гасили водным раствором НС1 (1н., 5 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором \а11С03 (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (М§804) и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексаны с получением 0,214 г (30%) 4-оксо-№фенил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида в виде желтых кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 6,96 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,61-7,85 (м, 4Н), 7,88-8,01 (м, 2Н), 8,42 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 12,19 (ушир.с, 1Н);
АРС МС т/ζ 360 [М+Н]+;
Т.пл. 181-182°С.
Ссылочный пример 61.
3-[1Н-Бензотриазол-1-ил-(фенилимино)метил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
Раствор 4-оксо-№фенил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида (0,153 г, 0,426 ммоль), 1Н-бензо[б][1,2,3]триазола (0,201 г, 1,69 ммоль) и тионилхлорида (0,06 мл, 0,82 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) нагревали в условиях микроволнового излучения при мощности 80 Вт в течение 10 мин. После этого времени реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от гексанов до этилацетата) с получением 0,114 г (58%) 3-[1Н-бензотриазол-1-ил-(фенилимино)метил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин4(1Н)-она в виде бледно-красного твердого вещества, которое использовали без дальнейшего исследования.
Ссылочный пример 62.
3-[(4-Пиперидин-1-илфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион
О О
4-Пиперидин-1-иланилин (510 мг, 2,90 ммоль) добавляли к раствору 3 мл фосфорной кислоты (85%) и 2 мл азотной кислоты (65%) при -6°С. Когда смесь достигала комнатной температуры, ее охлаждали до -6°С и твердый нитрит натрия (200 мг, 2,90 ммоль) добавляли в течение 10 мин. Небольшие кусочки льда (50 г) добавляли в раствор. Смесь добавляли при 0°С к суспензии соответствующего 2,4-пентандиона (290 мг, 2,90 ммоль) и калия ацетата (20 г) в этаноле (250 мл). Раствор перемешивали в течение 15 мин, добавляли к 250 мл насыщенного водного раствора №2С03, экстрагировали дихлорме- 45 020690 таном, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Ν2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-[(4-пиперидин-1-илфенил)гидразоно]пентан-2,4-диона (570 мг, выход 68%).
ЖХ-МС: т/ζ 288 [М++Н].
Ссылочный пример 63.
3-[3-(Диметиламино)проп-2-еноил] -1 -(4-пиперидин-1 -илфенил)пиридазин-4( 1 Н)-он
3-[(4-Пиперидин-1-илфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (570 мг, 1,99 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(4-пиперидин-1-илфенил)пиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ссылочный пример 64.
3-[(4-Циклогексилфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион
О О
«.V- Ме
К раствору 4-циклогексиланилина (500 мг, 2,86 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты и 2 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты нитрит натрия (237 мг, 3,43 ммоль) в 4 мл воды добавляли по каплям при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор натрия ацетата (703 мг, 8,58 ммоль) и ацетилацетона (372 мг, 3,72 ммоль) в 10 мл этанола и 6 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, Е1ОН/Н2О (1:1) и гексаном и сушили с получением
3-[(4-циклогексилфенил)гидразоно]пентан-2,4-диона (420 мг, 51%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 1,24-1,27 (м, 2Н), 1,38-1,43 (м, 4Н), 1,85-1,87 (м, 4Н), 2,49-2,52 (м, 4Н), 2,60 (с, 3Н), 7,25 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 14,81 (с, 1Н).
Ссылочный пример 65.
1-(4-Циклогексилфенил)-3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]пиридазин-4(1Н)-он
3-[(4-Циклогексилфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (406 мг, 1,42 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 1-(4-циклогексилфенил)-3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]пиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР неочищенного продукта (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 1,25-1,28 (м, 2Н), 1,39-1,44 (м, 4Н), 1,861,88 (м, 4Н), 2,52-2,54 (м, 1Н), 2,90 (с, 3Н), 3,13 (с, 3Н), 5,62-5,64 (м, 1Н), 6,71 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,17 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).
- 46 020690
Ссылочный пример 66.
4-[2-(1-Ацетил-2-оксопропилиден)гидразино]бензонитрил
4-Аминобензонитрил (500 мг, 4,24 ммоль) добавляли к раствору 3 мл фосфорной кислоты (85%) и 2 мл азотной кислоты (65%) при -6°С. Когда смесь достигала комнатной температуры, ее охлаждали до -6°С и твердый нитрит натрия (292 мг, 4,24 ммоль) добавляли в течение 10 мин. Небольшие кусочки льда (50 г) добавляли в раствор. Смесь добавляли при 0°С к суспензии соответствующего 2,4-пентандиона (424 мг, 4,24 ммоль) и калия ацетата (20 г) в этаноле (250 мл). Раствор перемешивали в течение 15 мин, добавляли к 250 мл насыщенного водного раствора Να^Ο3, экстрагировали дихлорметаном, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Να28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-[2-(1-ацетил-2-оксопропилиден)гидразино]бензонитрила (280 мг, 29%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,51 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 7,47 (дд, 1=7,2, 1,6 Гц, 2Н), 7,70 (дд, 1=7,2, 1,6 Гц, 2Н), 14,51 (с, 1Н).
Ссылочный пример 61.
4- { 3-[3-(Диметиламино)проп-2-еноил] -4-оксопиридазин-1 (4Н)-ил } бензонитрил
СЫ
4-[2-(1-Ацетил-2-оксопропилиден)гидразино]бензонитрил (266 мг, 1,16 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 4-{3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-4-оксопиридазин-1(4Н)-ил}бензонитрила, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР неочищенного продукта (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,96 (с, 3Н), 3,20 (с, 3Н), 6,13 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8,8 Гц, 2н), 7,62 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,83 (д, 1=12,0 Гц, 1Н).
Ссылочный пример 68.
3-{ [4-(Метилсульфонил)фенил] гидразоно } пентан-2,4-дион
4-(Метилсульфонил)анилин (500 мг, 2,92 ммоль) добавляли к раствору 3 мл фосфорной кислоты (85%) и 2 мл азотной кислоты (65%) при -6°С. Когда смесь достигала комнатной температуры, ее подвергали охлаждению до -6°С и твердый нитрит натрия (201 мг, 2,92 ммоль) добавляли в течение 10 мин. Небольшие кусочки льда (50 г) добавляли в раствор. Смесь добавляли при 0°С к суспензии соответствующего 2,4-пентандиона (292 мг, 2,92 ммоль) и калия ацетата (20 г) в этаноле (250 мл). Раствор перемешивали в течение 15 мин, добавляли к 250 мл насыщенного водного раствора Να^Ο3, экстрагировали дихлорметаном, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Να28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-{[4-(метилсульфонил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-диона (780 мг, 95%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,52 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 3,08 (с, 3Н), 7,54 (дд, 1=7,2, 2,0 Гц, 2Н), 7,98 (дд, 1=7,2, 2,0 Гц, 2Н), 14,78 (с, 1Н).
- 47 020690
Ссылочный пример 69.
3-[3-(Диметиламино)проп-2-еноил]-1-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
3-{[4-(Метилсульфонил)фенил]гидразоно}пентан~2,4-дион (500 мг, 1,77 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ссылочный пример 70.
3-{[4-(Морфолин-4-илсульфонил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион
4-(Морфолин-4-илсульфонил)анилин (300 мг, 1,24 ммоль) добавляли к раствору 3 мл фосфорной кислоты (85%) и 2 мл азотной кислоты (65%) при -6°С. Когда смесь достигала комнатной температуры, ее подвергали охлаждению до -6°С и твердый нитрит натрия (85 мг, 1,24 ммоль) добавляли в течение 10 мин. Небольшие кусочки льда (50 г) добавляли в раствор. Смесь добавляли при 0°С к суспензии соответствующего 2,4-пентандиона (124 мг, 1,24 ммоль) и калия ацетата (20 г) в этаноле (250 мл). Раствор перемешивали в течение 15 мин, добавляли к 250 мл насыщенного раствора \а2СО3. экстрагировали дихлорметаном, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Να28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-{[4-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]гидразоно}пентан-2,4диона (375 мг, 86%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): δ м.д. 2,53 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 3,03 (т, 1=4,8 Гц, 4Н), 3,76 (т, 1=4,8 Гц, 4Н), 7,54 (дд, 1=7,2, 2,0 Гц, 2Н), 7,80 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 14,56 (с, 1Н).
Ссылочный пример 71.
3-[3-(Диметиламино)проп-2-еноил]-1-[4-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
3- {[4-(Морфолин-4-илсульфонил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион (300 мг, 0,85 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-[4-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ссылочный пример 72.
4- [2-(1 -Ацетил-2-оксопропилиден)гидразино] бензамид
4-Аминобензамид (1000 мг, 7,36 ммоль) добавляли к раствору 6 мл фосфорной кислоты (85%) и 4 мл азотной кислоты (65%) при -6°С. Когда смесь достигала комнатной температуры, ее подвергали охлаждению до -6°С и твердый нитрит натрия (508 мг, 7,36 ммоль) добавляли в течение 10 мин. Неболь- 48 020690 шие кусочки льда (100 г) добавляли в раствор. Смесь добавляли при 0°С к суспензии соответствующего 2,4-пентандиона (736 мг, 7,36 ммоль) и калия ацетата (40 г) в этаноле (400 мл). Раствор перемешивали в течение 15 мин, добавляли к 250 мл насыщенного водного раствора \а2СО3. экстрагировали дихлорметаном, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Να28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-[2-(1-ацетил-2-оксопропилиден)гидразино]бензамида (460 мг, 25%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,52 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 7,46 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,88 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 14,62 (с, 1Н).
Ссылочный пример 73.
4-{3-[3 -(Диметиламино)проп-2-еноил] -4-оксопиридазин-1 (4Н)-ил } бензамид
4-[2-(1-Ацетил-2-оксопропилиден)гидразино]бензамид (540 мг, 2,19 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМФ-ДМА) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 4-{3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-4-оксопиридазин-1(4Н)-ил}бензамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР неочищенного продукта (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,91 (с, 3Н), 3,14 (с, 3Н), 5,60-5,62 (м, 1Н), 6,73 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,31 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 8,67 (с, 1Н).
Ссылочный пример 74.
Метил 3-оксо-2-{[3-(трифторметил)фенил]гидразоно}пентаноат
Суспензию 3-(трифторметил)анилина (8,03 г, 50 ммоль) в 6н. НС1 (50 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали по каплям раствором нитрита натрия (4,10 г, 60 ммоль) в воде (10 мл). Образовавшийся бледно-желтый раствор выливали в суспензию метилпропионилацетата (6,50 г, 50 ммоль) и натрия ацетата (24,00 г, 292 ммоль) в этаноле (80 мл), предварительно охлажденную до 0°С. Образовавшуюся желтую/оранжевую суспензию перемешивали в течение 30 мин. Продукт собирали фильтрованием и промывали водой (100 мл). Сырой материал растворяли в этилацетате (100 мл) и сушили (Να28Ο4). Продукт кристаллизовался при концентрировании этилацетата с получением (14,00 г, 93%) метил 3-оксо-2-{[3(трифторметил)фенил]гидразоно}пентаноата в виде желтого/оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) показывает смесь изомеров. Главный изомер δ м.д. 1,18 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 2,96 (кв., 1=7,5 Гц, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 7,39-7,42 (м, 1Н), 7,48-7,55 (м, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 12,75 (ушир.с, 1Н); Второстепенный изомер δ м.д. 1,15 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 3,04 (кв., 1=7,5 Гц, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 7,39-7,42 (м, 1Н), 7,48-7,55 (м, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 14,76 (ушир.с, 1Н);
Ε8Ι МС т/ζ 303 [М+Н]+.
Ссылочный пример 75.
Метил 5-метил-4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилат
Раствор метил 3-оксо-2-{[3-(трифторметил)фенил]гидразоно}пентаноата (4,00 г, 13,2 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (33 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и промывали небольшим количеством гексанов с получением метил 5-метил-4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилата (3,55 г, 87%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,19 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 7,65-7,71 (м, 2Н), 7,81-7,85 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н);
АРС МС т/ζ 313 [М+Н]+.
- 49 020690
Ссылочный пример 76.
\-\1етокси-\,5-ди\1етид-4-оксо-1 -[3 -(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3 -карбоксамид о о
ХГХ
К перемешиваемой суспензии ^О-диметилгидроксиламина гидрохлорида (0,468 г, 4,8 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли триметилалюминий (2,4 мл, 4,8 ммоль, 2 М раствор в толуоле) по каплям при 0°С. После добавления суспензию перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 30 мин для достижения гомогенного раствора. Затем колбу вновь охлаждали на бане со льдом. В отдельной колбе метил 5-метил-4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4дигидропиридазин-3-карбоксилат (0,500 г, 1,6 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли по каплям и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Реакцию гасили водой (5 мл) и 2н. водным раствором НС1 (2 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (20 мл), сушили (^г^ОД фильтровали и концентрировали с получением ^метокси-Ы/5-диметил-4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4дигидропиридазин-3-карбоксамида (0,535 г, 98%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС1э): δ м.д. 2,18 (с, 3Н), 3,41 (с, 3Н), 3,68 (с, 3Н), 7,63-7,70 (м, 2Н), 7,80-7,90 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н);
ЛРС! МС т/ζ 342 [М+Н]+.
Ссылочный пример 77.
3-Ацетил-5-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
К раствору ^метокси-Ы/5-диметил-4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3карбоксамида (0,535 г, 1,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С добавляли метилмагнийбромид (1,1 мл, 3,2 ммоль, 3 М в диэтиловом эфире). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч, затем реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (5 мл), затем водой (2 мл) при медленном нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл) и объединенные органические экстракты промывали 1н. водным раствором НС1 (15 мл), насыщенным раствором соли (15 мл), сушили (№25О4), фильтровали и концентрировали с получением 3-ацетил-5-метил-1-[3(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (0,463 г, 98%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС1э): δ м.д. 2,19 (с, 3Н), 2,69 (с, 3Н), 7,67-7,72 (м, 2Н), 7,82-7,85 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н);
ЛРС! МС т/ζ 297 [М+Н]+.
Ссылочный пример 78.
3-[3-(Диметиламино)проп-2-еноил]-5-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
О о
Сосуд для микроволнового воздействия, содержащий 3-ацетил-5-метил-1-[3(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он (0,363 г, 1,2 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталь (2,5 мл), нагревали при 120°С в течение 20 мин. Сырой материал концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель; от метиленхлорида до 1:9 метанол/метиленхлорид) с получением 3-[3 -(диметиламино)проп-2-еноил] -5 -метил-1-[3 -(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1Н)-она (0,365 г, 87%) в виде оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,18 (с, 3Н), 2,92 (с, 3Н), 3,14 (с, 3Н), 5,69-5,82 (м, 1Н), 7,63-7,65 (м, 2Н), 7,83-7,87 (м, 3Н), 8,20 (с, 1Н);
ЛРС! МС т/ζ 352 [М+Н]+.
- 50 020690
Ссылочный пример 79.
3-[3-(Диметиламино)бут-2-еноил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
Суспензию 3-ацетил-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (0,369 г, 1,30 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамида диметилацетале (3,5 мл, 18,3 ммоль) нагревали в условиях микроволнового излучения при 120°С в течение 5 мин. После этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали на силикагеле. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, от дихлорметана до 90:10 дихлорметан/метанол) с получением 3-[3-(диметиламино)бут-2еноил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (0,314 г, 68%) в виде желтой пены.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,71 (с, 3Н), 3,07 (ушир.с, 6Н), 5,52 (с, 1Н), 6,71 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,59-7,69 (м, 2Н), 7,76-7,85 (м, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,21 (д, 1=7,9 Гц, 1Н);
ЛРС1 МС т/ζ 352 [М+Н]+.
Ссылочный пример 80.
Метил 2-[(2-фторфенил)гидразоно]-4-метокси-3-оксобутаноат
Раствор NаNΟ2 (1,66 г, 24 ммоль) в Η2Ο (5 мл) добавляли по каплям при 0°С к смеси 2-фторанилина (1,93 мл, 20 ммоль) и 6 М водного раствора НС1 (20 мл, 120 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин полученный водный раствор добавляли к суспензии метил 4-метоксиацетоацетата (2,59 мл, 20 ммоль) и NаΟΑс (9,84 г, 120 ммоль) в МеОН (40 мл), предварительно охлажденной при 0°С. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали Ά^Εΐ. Экстракт промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟз и насыщенным раствором соли, сушили над ΜβδΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси гексан/ΑсΟΕΐ с получением указанного в заголовке соединения (5,03 г, 94% выход) в виде бледно-желтых кристаллов.
Т.пл. 121-126°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,51 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 4,68 (2Н, с), 7,08-7,25 (3Н, м), 7,63 (1Н, дт, 1=1,5, 7,9 Гц), 13,06 (1Н, ушир.с).
Аналитически вычислено для ^2Η13ΡΝ2Ο4: С, 53,73; Н, 4,88; Ν, 10,44. Найдено: С, 53,69; Н, 4,96; Ν, 10,47.
Ссылочный пример 81.
Метил 1-(2-фторфенил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилат
Раствор метил 2-[(2-фторфенил)гидразоно]-4-метокси-3-оксобутаноата (5,02 г, 18,7 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (35 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок собирали фильтрованием и промывали смесью гексан/ΑсΟΕΐ (2/1) с получением указанного в заголовке соединения (4,70 г, 90% выход) в виде не совсем белых кристаллов.
Т.пл. 155-157°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,91 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 7,29-7,36 (2Н, м), 7,44-7,51 (1Н, м), 7,65 (1Н, дт, 1=1,9, 7,9 Гц), 7,77 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
Аналитически вычислено для ^3ΗΠΡΝ2Ο4: С, 56,12; Н, 3,98; Ν, 10,07. Найдено: С, 56,17; Н, 3,97; Ν, 10,25.
- 51 020690
Ссылочный пример 82.
1-(2-Фторфенил)-Ы\5-диметокси-Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамид
К раствору Ν,Ο-диметилгидроксиламина гидрохлорида (4,74 г, 48,6 ммоль) и ίΡΐ'2\16 (8,47 мл, 48,6 ммоль) в СН2С12 (50 мл) добавляли А1Ме3 (1,8 М раствор в толуоле, 27 мл, 48,6 ммоль) по каплям при 0°С в атмосфере Аг. После перемешивания в течение 1 ч раствор метил 1-(2-фторфенил)-5-метокси4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилата (4,51 г, 16,2 ммоль) в СН2С12 (50 мл) добавляли по каплям и смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, подкисляли 1 М водным раствором НС1, насыщали \аС1 и экстрагировали АсОЕ! пять раз. Объединенные экстракты сушили над М§8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (3,23 г, 65% выход) в виде бесцветных кристаллов.
Т.пл. 152-154°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСГ): δ м.д. 3,39 (3Н, с), 3,71 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 7,25-7,33 (2Н, м), 7,41-7,48 (1Н, м), 7,65 (1Н, дт, 1=1,9, 7,9 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
Аналитически вычислено для С^Н^Р^О^ С, 54,72; Н, 4,59; Ν, 13,67. Найдено: С, 54,85; Н, 4,54; Ν, 13,86.
Ссылочный пример 83.
- Ацетил-1 -(2-фторфенил)-5 -метоксипиридазин-4( 1 Н)-он
МеМдВг (1 М раствор в ТГФ, 30 мл, 30 ммоль) добавляли по каплям при -78°С к раствору 1-(2-фторфенил)-Н5-диметокси-^метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида (3,20 г,
10,4 ммоль) в ТГФ (30 мл). После перемешивания в течение 1 ч реакцию гасили 1 М водным раствором НС1, насыщали \аС1 и экстрагировали АсОЕ! пять раз. Объединенные экстракты сушили над М§8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (2,32 г, 85% выход) в виде бледно-желтых кристаллов.
Т.пл. 154-156°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,69 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 7,27-7,38 (2Н, м), 7,45-7,53 (1Н, м), 7,65 (1Н, дт, 1=1,5, 7,9 Гц), 7,77 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
Аналитически вычислено для С13НцР^О3: С, 59,54; Н, 4,23; Ν, 10,68. Найдено: С, 59,62; Н, 4,22; Ν, 10,79.
Ссылочный пример 84.
Метил 2-{ [2-(дифторметокси)фенил] гидразоно } -4-метокси-3 -оксобутаноат
О о “Лб#, ηνν
Раствор NаNΟ2 (2,378 г, 34,5 ммоль) в Н2О (10 мл) добавляли по каплям при 0°С к раствору
2-(дифторметокси)анилина (3,59 мл, 28,7 ммоль) в 6 М водном растворе НС1 (28,7 мл, 172 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин полученный водный раствор добавляли к суспензии метил 4-метоксиацетоацетата (3,72 мл, 28,7 ммоль) и \аОЛс (14,14 г, 172 ммоль) в МеОН (50 мл), предварительно охлажденной при 0°С. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и растворяли в АсОЕ!. Органический раствор промывали водой, насыщенным водным раствором \а11СО3 и насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью гексан/АсОЕ! (3/1) с получением указанного в заголовке соединения (8,70 г, 96% выход) в виде желтых кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,51 (3Н, с), 3,89 (3Нх0,5, с), 3,94 (3Нх0,5, с), 4,68 (1Нх0,5, с), 4,70 (1Нх0,5, с), 6,63 (1Нх0,5, т, 1=72,7 Гц), 6,66 (1Нх0,5, т, 1=72,3 Гц), 7,10-7,34 (4Н, м), 7,67 (1Нх0,5, дд, 1=8,3, 1,5 Гц), 7,90 (1Нх0,5, дд, 1=8,3, 1,5 Гц), 13,14 (1Нх0,5, с), 14,96 (1Нх0,5, ушир.с).
- 52 020690
Ссылочный пример 85.
Метил 1-[2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилат
Раствор метил 2-{[2-(дифторметокси)фенил]гидразоно}-4-метокси-3-оксобутаноата (8,70 г, 27,5 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (60 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Осадок собирали фильтрованием и промывали смесью гексан/АсОЕ! (3/1) с получением указанного в заголовке соединения (7,92 г, 88% выход) в виде желтых кристаллов.
2Н ЯМР (300 МГц, СБСЬ): δ м.д. 3,89 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 6,55 (1Н, д, 1=72,7 Гц), 7,35-7,45 (2Н, м), 7,49-7,56 (1Н, м), 7,61 (1Н, дд, 1=7,9, 1,5 Гц), 7,73 (1Н, с).
Ссылочный пример 86.
1-[2-(Дифторметокси)фенил]-Н5-диметокси-Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамид ,м«
Уф
К раствору Ν,Ο-диметилгидроксиламина гидрохлорида (5,27 г, 54,0 ммоль) и ϊΡγ2ΝΕϊ (9,40 мл, 54,0 ммоль) в СН2С12 (60 мл) добавляли А1Ме3 (1,8 М раствор в толуоле, 30,0 мл, 54,0 ммоль) по каплям при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч раствор метил 1-[2-(дифторметокси)фенил]-5метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилата (5,87 г, 17,99 ммоль) в СН2С12 (60 мл) добавляли по каплям и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над МдЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью гексан/АсОЕ! (3/1) с получением указанного в заголовке соединения (4,79 г, 75% выход) в виде бледно-желтых кристаллов.
2Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 3,38 (3Н, с), 3,68 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 6,52 (1Н, т, 1=72,6 Гц), 7,37 (2Н, м), 7,46-7,53 (1Н, м), 7,62 (1Н, дд, 1=7,8, 1,5 Гц), 7,76 (1Н, с).
Ссылочный пример 87.
- Ацетил-1 - [2-(дифторметокси)фенил]-5 -метоксипиридазин-4( 1 Н)-он о о
МеМдВг (1 М раствор в ТГФ, 40,4 мл, 40,4 ммоль) добавляли по каплям при -78°С к раствору 1-[2-(дифторметокси)фенил]-К,5-диметокси-К-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида (4,79 г, 13,48 ммоль) в ТГФ (500 мл). После перемешивания в течение 1 ч реакцию гасили 1 М водным раствором НС1 и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над МдЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/АсОЕ! (1/1-0/1), и перекристаллизовывали из смеси диизопропиловый эфир/АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (3,33 г, 80% выход) в виде бесцветных кристаллов.
2Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,68 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 6,55 (1Н, т, 1=72,7 Гц), 7,36-7,45 (2Н, м), 7,50-7,57 (1Н, м), 7,61 (1Н, дд, 1=7,8, 1,7 Гц), 7,72 (1Н, с).
Ссылочный пример 88.
- [2-(Дифторметокси)фенил] -3 - [3 -(диметиламино)проп-2-еноил]-5-метоксипиридазин-4(1Н)-он о о
ΝΑ№2
Смесь 3-ацетил-1-[2-(дифторметокси)фенил]-5-метоксипиридазин-4(1Н)-она (3,70 г, 11,93 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадок собирали фильтрованием и промывали АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (4,07 г, 93% выход) в виде желтых кристаллов.
- 53 020690 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,90 (3Н, с), 3,12 (3Н, ушир.с), 3,87 (3Н, с), 5,87 (1Н, ушир.с), 6,316,82 (2Н, м), 7,30-7,41 (2Н, м), 7,43-7,50 (1Н, м), 7,63 (1Н, дд, 1=7,8, 1,8 Гц), 7,74 (1Н, с).
Ссылочный пример 89.
Метил 4-метокси-3-оксо-2-{ [3-(трифторметил)фенил]гидразоно}бутаноат
Раствор ΝαΝΟ2 (4,14 г, 60 ммоль) в Н2О (15 мл) добавляли по каплям при 0°С к смеси
3- (трифторметил)анилина (6,24 мл, 50 ммоль) и 6 М водного раствора НС1 (50 мл, 300 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин полученный водный раствор добавляли к суспензии метил
4- метоксиацетоацетата (7,31 мл, 50 ммоль) и ХаОАс (24,6 г, 300 ммоль) в ЕЮН (80 мл), предварительно охлажденной при 0°С. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и растворяли в АсОЕ!. Органический раствор промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над \а2ВО.1 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из смеси гексан/АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (14,0 г, 88% выход) в виде бледно-желтых кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,51 (3Нх0,36, с), 3,52 (3Нх0,64, с), 3,90 (3Нх0,36, с), 3,94 (3Нх0,64, с), 4,68 (2Нх0,64, с), 4,70 (2Нх0,36, с), 7,41-7,59 (3Н + 1Нх0,64, м), 7,71 (1Нх0,36, с), 13,00 (1Нх0,64, с), 14,87 (1Нх0,36, с).
Ссылочный пример 90.
Метил 5-метокси-4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилат
Раствор метил 4-метокси-3-оксо-2-{[3-(трифторметил)фенил]гидразоно}бутаноата (14,0 г, 44 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок собирали фильтрованием и промывали смесью гексан/АсОЕ! (3/1) с получением указанного в заголовке соединения (12,9 г, 89% выход) в виде не совсем белых кристаллов.
Т.пл. 169-170°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,98 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 7,66-7,74 (2Н, м), 7,83-7,89 (2Н, м), 7,95 (1Н, с).
Аналитически вычислено для С^НпЕу^Оу С, 51,23; Н, 3,38; Ν, 8,53. Найдено: С, 51,15; Н, 3,47; Ν,
8,60.
Ссылочный пример 91.
N,5-Диметокси-N-метил-4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамид
К раствору ^О-диметилгидроксиламина гидрохлорида (2,63 г, 27 ммоль) и ΐΡΓ^ΝΈί (4,70 мл, 27 ммоль) в СН2С12 (30 мл) добавляли А1Ме3 (1,8 М раствор в толуоле, 15 мл, 27 ммоль) по каплям при 0°С в атмосфере Аг. После перемешивания в течение 1 ч раствор метил 5-метокси-4-оксо-1-[3(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилата (2,95 г, 9 ммоль) в СН2С12 (30 мл) добавляли по каплям и смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§5О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюирую АсОЕ!, и перекристаллизовывали из смеси гексан/АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (2,15 г, 67% выход) в виде не совсем белых кристаллов.
Т.пл. 170-171°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 3,41 (3Н, с), 3,71 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 7,63-7,71 (2Н, м), 7,80-7,86 (1Н, м), 7,88 (1Н, с), 7,98 (1Н, с).
Аналитически вычислено для С15Н14Е3Н3О4: С, 50,42; Н, 3,95; Ν, 11,76. Найдено: С, 50,48; Н, 4,07; Ν, 11,66.
- 54 020690
Ссылочный пример 92.
3-Ацетил- 5 -метокси-1 - [3-(трифторметил)фенил] пиридазин-4( 1 Н)-он
О о „о
МеМдВг (3 М раствор в диэтиловом эфире, 4 мл, 12 ммоль) добавляли по каплям при -78°С к раствору Ν,5 -диметокси-Ν-метил-4-оксо-1-[3 -(трифторметил)фенил] -1,4-дигидропиридазин-3 -карбоксамида (2,09 г, 5,85 ммоль) в ТГФ (50 мл). После перемешивания в течение 1 ч реакцию гасили насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο и экстрагировали АсОЕб три раза. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью Α^ΕΙτΜόΟΗ (1/0-10/1), и перекристаллизовывали из гексана/АсΟΕΐ с получением указанного в заголовке соединения (1,44 г, 79% выход) в виде не совсем белых кристаллов.
Т.пл. 155-156°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,71 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 7,68-7,76 (2Н, м), 7,83-7,88 (2Н, м), 7,94 (1Н, с).
Аналитически вычислено для ^4ΗιιΡ3Ν2Ο3: С, 53,85; Н, 3,55; Ν, 8,97. Найдено: С, 53,79; Н, 3,59; Ν,
9,02.
Ссылочный пример 93.
- [3-(Диметиламино)проп-2-еноил]-5-метокси-1 - [3-(трифторметил)фенил] пиридазин-4( 1 Н)-он
Раствор 3-ацетил-5-метокси-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (1,39 г, 4,45 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в АсОЕГ Органический раствор промывали полунасыщенным раствором соли и водный раствор экстрагировали АсОЕб четыре раза. Объединенные органические слои сушили над М§8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из АсОЕб с получением указанного в заголовке соединения (1,46 г, 89% выход) в виде оранжевых кристаллов.
Т.пл. 176-178°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,91 (3Н, с), 3,14 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 5,80 (1Н, д, 1=13,2 Гц), 7,617,68 (2Н, м), 7,80 (1Н, ушир.с), 7,84-7,90 (2Н, м), 7,96 (1Н, с).
Аналитически вычислено для С17Η16Ρ3N3Ο3: С, 55,59; Н, 4,39; Ν, 11,44. Найдено: С, 55,32; Н, 4,51; Ν, 11,30.
Ссылочный пример 94.
Метил 2-[(2-фтор-4-йодфенил)гидразоно]-4-метокси-3-оксобутаноат
Раствор NаNΟ2 (1,66 г, 24 ммоль) в I РО (5 мл) добавляли по каплям при 0°С к смеси 2-фтор-4йоданилина (4,74 г, 20 ммоль) и 6 М водного раствора 11С1 (20 мл, 120 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин полученный водный раствор добавляли к суспензии метил 4-метоксиацетоацетата (2,59 мл, 20 ммоль) и Х'аОАс (9,84 г, 120 ммоль) в МеОН (40 мл), предварительно охлажденной при 0°С. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕГ Экстракт промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси гексан/АсΟΕΐ с получением указанного в заголовке соединения (6,29 г, 80% выход) в виде желтых кристаллов.
Т.пл. 141-146°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,50 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 4,64 (2Н, с), 7,35 (1Н, т, 1=8,5 Гц), 7,497,55 (2Н, м), 12,97 (1Н, ушир.с).
Аналитически вычислено для ^Η^ΡΕΝ^φ С, 36,57; Н, 3,07; Ν, 7,11. Найдено: С, 36,74; Н, 3,10; Ν,
7,32.
- 55 020690
Ссылочный пример 95.
Метил 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилат
Раствор метил 2-[(2-фтор-4-йодфенил)гидразоно]-4-метокси-3-оксобутаноата (6,27 г, 15,9 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (60 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ1. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над ΜдδΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя АсОЕ1, и перекристаллизовывали из МеОН с получением указанного в заголовке соединения (3,77 г, 59% выход) в виде не совсем белых кристаллов.
Т.пл. 160-162°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,90 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 7,36-7,41 (1Н, м), 7,64-7,70 (2Н, м), 7,73 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
Аналитически вычислено для С13Н10РШ2О4: С, 38,64; Н, 2,49; Ν, 6,93. Найдено: С, 38,68; Н, 2,59; Ν,
6,98.
Ссылочный пример 96.
-(2-Фтор-4 -йодфенил)-Ы,5 -диметокси-Ν-метил-4-оксо-1,4 -дигидропиридазин-3 -карбоксамид
Ме
ОМе
ЧУ ’б
I
К раствору Ы,О-диметилгидроксиламина гидрохлорида (8,78 г, 90 ммоль) и ίΟυΝΙΟ (15,7 мл, 90 ммоль) в СН2С12 (100 мл) добавляли А1Ме3 (1,8 М раствор в толуоле, 50 мл, 90 ммоль) медленно при 0°С в атмосфере Аг. После перемешивания в течение 1 ч раствор метил 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилата (12,1 г, 30 ммоль) в СН2С12 (100 мл) добавляли медленно и смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали АсОЕ1. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над ΜдδΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя АсОЕ1, с получением указанного в заголовке соединения (9,96 г, 77% выход) в виде белого аморфного твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,39 (3Н, с), 3,70 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 7,39 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,637,67 (2Н, м), 7,77 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
Ссылочный пример 97.
3-Ацетил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-метоксипиридазин-4(1Н)-он
МеМдВг (1 М раствор в ТГФ, 70 мл, 70 ммоль) добавляли по каплям при -78°С к раствору 1-(2-фтор-4-йодфенил)-Ы,5-диметокси-Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида (9,96 г, 23 ммоль) в ТГФ (250 мл). После перемешивания в течение 1 ч реакцию гасили 1 М водным раствором НС1 и реакционную смесь экстрагировали АсОЕ1. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над ΜдδΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя АсОЕ1, и перекристаллизовывали из МеОН с получением указанного в заголовке соединения (2,05 г, 23% выход) в виде бледно-желтых кристаллов.
Т.пл. 196-198°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСк): δ м.д. 2,67 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 7,36-7,41 (1Н, м), 7,66-7,71 (2Н, м), 7,73 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
Аналитически вычислено для С13Н10РШ2О3: С, 40,23; Н, 2,60; Ν, 7,22. Найдено: С, 40,25; Н, 2,87; Ν,
7,28.
- 56 020690
Ссылочный пример 98.
Метил 5-(метоксиметил)-4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилат
Раствор NаNΟ2 (2,48 г, 36 ммоль) в Н2О (10 мл) добавляли по каплям при 0°С к смеси
3-(трифторметил)анилина (3,75 мл, 30 ммоль) и 6 М водного раствора НС1 (30 мл, 180 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин полученный водный раствор добавляли к суспензии метил 5-метокси-3оксовалерата (4,37 мл, 30 ммоль) и ХаОЛс (14,8 г, 180 ммоль) в Е1ОН (50 мл), предварительно охлажденной при 0°С. После перемешивания в течение 5 мин реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным водным раствором \а11СО3 и насыщенным раствором соли, сушили над ΜдЗΟ4 и концентрировали при пониженном давлении.
Раствор остатка в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры образовавшийся осадок собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (7,13 г, 69% выход) в виде желтого твердого вещества.
Т.пл. 138-140°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,53 (3Н, с), 4,00 (3Н, с), 4,49 (2Н, д, 1=1,5 Гц), 7,65-7,73 (2Н, м), 7,82-7,85 (1Н, м), 7,89 (1Н, с), 8,38 (1Н, т, 1=1,5 Гц).
Аналитически вычислено для С^Н^Р^О^ С, 52,64; Н, 3,83; Ν, 8,18. Найдено: С, 52,50; Н, 3,89; Ν,
8,17.
Ссылочный пример 99.
N-Метокси-5-(метоксиметил)-N-метил-4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3карбоксамид
К раствору ^О-диметилгидроксиламина гидрохлорида (2,63 г, 27 ммоль) и 1Рг2\Р1 (4,70 мл, 27 ммоль) в СН2С12 (30 мл) добавляли АМе; (1,8 М раствор в толуоле, 15 мл, 27 ммоль) по каплям при 0°С в атмосфере Аг. После перемешивания в течение 1 ч раствор метил 5-(метоксиметил)-4-оксо-1-[3(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилата (3,08 г, 9 ммоль) в СН2С12 (30 мл) добавляли по каплям и смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над ΜдЗΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя АсОЕ!, и перекристаллизовывали из смеси гексан/АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (1,99 г, 60% выход) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл. 157-159°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,41 (3Н, с), 3,53 (3Н, с), 3,67 (3Н, с), 4,50 (2Н, д, 1=1,1 Гц), 7,627,71 (2Н, м), 7,79-7,85 (1Н, м), 7,90 (1Н, с), 8,39 (1Н, т, 1=1,1 Гц).
Аналитически вычислено для СщН^Р^Юу С, 51,75; Н, 4,34; Ν, 11,32. Найдено: С, 51,77; Н, 4,25; Ν, 11,24.
Ссылочный пример 100.
3-Ацетил-5-(метоксиметил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
ΜеΜдΒ^ (1 М раствор в ТГФ, 16 мл, 16 ммоль) добавляли по каплям при -78°С к раствору N-метокси-5-(метоксиметил)-N-метил-4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3карбоксамида (1,95 г, 5,25 ммоль) в ТГФ (50 мл). После перемешивания в течение 1 ч реакцию гасили насыщенным водным раствором ΝΉ^ί и реакционную смесь экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над ΜдЗΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя АсОЕ!, и перекристаллизовывали из смеси гексан/АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (1,42 г, 83% выход) в виде бледно- 57 020690 желтого твердого вещества.
Т.пл. 141-143°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 2,68 (3Н, с), 3,54 (3Н, с), 4,50 (2Н, д, 1=1,5 Гц), 7,66-7,74 (2Н, м), 7,81-7,87 (1Н, м), 7,89 (1Н, с), 8,38 (1Н, т, 1=1,5 Гц).
Аналитически вычислено для С15Н13Т3^О3: С, 55,22; Н, 4,02; Ν, 8,59. Найдено: С, 55,26; Н, 3,95; Ν,
8,58.
Ссылочный пример 101.
3-Ацетил- 1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 3-{[3-(трифторметил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-диона (5,00 г, 18,4 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (2,44 мл, 18,4 ммоль) в ДМФ (100 мл) нагревали до 80°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли 1 М водным раствором НС1, экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над №2ЗО4, фильтровали, концентрировали в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс=50/50-0/100 и ЕЮАс/МеОН=100/0-80/20) и растирали в ЕЮАс/гексан с получением указанного в заголовке соединения (3,38 г, 65% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-ф, 300 МГц): δ м.д. 2,55 (3Н, с), 6,75 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,78-7,88 (2Н, м), 8,06-8,16 (2Н, м), 8,96 (1Н, д, 1=8,2 Гц).
Ссылочный пример 102.
3-Ацетил-5-бром- 1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-ацетил-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (1,00 г, 3,54 ммоль) в АсОН (3,5 мл) добавляли Вг2 (0,181 мл, 3,54 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и водным раствором \а11СО3, экстрагировали ЕЮАс, сушили над МдЗО4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (332 мг, 26% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-ф, 300 МГц): δ м.д. 2,57 (3Н, с), 7,79-7,91 (2Н, м), 8,09-8,17 (1Н, м), 8,22 (1Н, с), 9,58 (1Н, с).
Ссылочный пример 103.
Метил 4-метокси-6-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат
Раствор NаNΟ2 (2,07 г, 30 ммоль) в Н2О (10 мл) добавляли по каплям при 0°С к смеси 3-(трифторметил)анилина (3,12 мл, 25 ммоль) и 6 М водного раствора НС1 (25 мл, 150 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин полученный водный раствор добавляли к суспензии диметил 1,3-ацетондикарбоксилата (3,61 мл, 25 ммоль) и ХаОЛс (12,3 г, 150 ммоль) в ЕЮН (40 мл), предварительно охлажденной при 0°С. После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕГ Экстракт промывали насыщенным водным раствором \а11СО3 и насыщенным раствором соли, сушили над МдЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка и УаОМе (2,70 г, 50 ммоль) в МеОН (50 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 1 М водный раствор НС1 и экстрагировали АсОЕГ Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над МдЗО4 и концентрировали при
- 58 020690 пониженном давлении.
Суспензию остатка, ΜеI (3,11 мл, 50 ммоль) и К2СΟз (10,4 г, 75 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АЮЕР Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя смесью гексан/ΑсΟΕΐ (1/1), и перекристаллизовывали из гексана/ΑсΟΕΐ с получением указанного в заголовке соединения (1,83 г, 22% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Т.пл. 124-125°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,94 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 6,32 (1Н, с), 7,57-7,62 (1Н, м), 7,65-7,68 (1Н, м), 7,80-7,84 (1Н, м), 7,88 (1Н, с).
Аналитически вычислено для С14Η11Ρ3N2Ο4: С, 51,23; Н, 3,38; Ν, 8,53. Найдено: С, 51,29; Н, 3,40; Ν,
8,52.
Ссылочный пример 104.
^4-Диметокси-Ы-метил-6-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
К раствору ^О-диметилгидроксиламина гидрохлорида (1,58 г, 16,2 ммоль) и ίΡι^ΝΕΐ (2,82 мл, 16,2 ммоль) в СН2С12 (13 мл) добавляли АМе3 (1,8 М раствор в толуоле, 9,0 мл, 16,2 ммоль) по каплям при 0°С в атмосфере Аг. После перемешивания в течение 1 ч раствор метил 4-метокси-6-оксо-1-[3(трифторметил)фенил]-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата (1,77 г, 5,4 ммоль) в СН2С12 (15 мл) добавляли по каплям и смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали А^ЕР Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя АЮЕЦ и кристаллизовали из смеси гексан/ΑсΟΕΐ с получением указанного в заголовке соединения (1,48 г, 83% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 127-129°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,37 (3Н, с), 3,64 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 6,30 (1Н, с), 7,55-7,60 (1Н, м), 7,62-7,65 (1Н, м), 7,82-7,86 (1Н, м), 7,88 (1Н, с).
Аналитически вычислено для ^5Η14Γ3Ν3Ο4: С, 50,42; Н, 3,95; Ν, 11,76. Найдено: С, 50,47; Н, 3,99; Ν, 11,83.
Ссылочный пример 105.
6-Ацетил-5-метокси-2-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-3(2Н)-он
ΜυΜ^Βΐ' (1 М раствор в ТГФ, 4 мл, 12 ммоль) добавляли по каплям при -78°С к раствору ^4-диметокси-Ы-метил-6-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида (1,43 г, 4 ммоль) в ТГФ (15 мл). После перемешивания в течение 1 ч реакцию гасили насыщенным водным раствором ΝΗ4ίΊ и реакционную смесь экстрагировали АЮЕГ Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ΑсΟΕΐ (1/1), и перекристаллизовывали из гексана/ΑсΟΕΐ с получением указанного в заголовке соединения (566 мг, 45% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 136-138°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,57 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 6,31 (1Н, с), 7,63 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,69 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,84-7,88 (1Н, м), 7,91 (1Н, с).
Аналитически вычислено для С14Η11Ρ3N2Ο3: С, 53,85; Н, 3,55; Ν, 8,97. Найдено: С, 53,96; Н, 3,57; Ν,
8,96.
- 59 020690
Ссылочный пример 106.
5-Метокси-6-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-3(2Н)-он
Раствор 6-ацетил-5-метокси-2-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-3(2Н)-она (540 мг, 1,73 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли ЛсОЕЦ промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении.
Раствор остатка и фенилгидразина (0,551 мл, 5,19 ммоль) в МеОН (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 1 М водный раствор НС1 и экстрагировали ЛсОЕ1. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЛсОЕ! (1/1), и перекристаллизовывали из гексана/ЛсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (323 мг, 45% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 165-167°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1э): δ м.д. 3,73 (3Н, с), 6,27 (1Н, с), 6,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,31-7,50 (8Н, м), 7,52-7,58 (1Н, м), 7,77 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 413 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С21Н15Р3^О2: С, 61,17; Н, 3,67; Ν, 13,59. Найдено: С, 61,12; Н, 3,72; Ν, 13,54.
Ссылочный пример 107.
4-Оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота
К суспензии метил 4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилата (10,0 г, 33,5 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляли 1 М водный раствор \аО11 (50 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К суспензии добавляли 1 М водный раствор НС1 (50 мл) при 0°С. Смесь концентрировали в вакууме. Осадки собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме при 50°С с получением указанного в заголовке соединения (9,25 г, 97% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ м.д. 7,02 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,81-7,96 (2Н, м), 8,06-8,21 (2Н, м), 9,16 (1Н, д, 1=7,7 Гц).
Ссылочный пример 108.
^Метокси-Х-метил-4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамид
Смесь 4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (2,00 г, 7,04 ммоль) и СОТ (1,26 г, 7,74 ммоль) в ТГФ (20 мл) нагревали до 40°С в течение 2 ч. К раствору добавляли Ν-метоксиметанамина гидрохлорид (1,03 г, 10,6 ммоль) и ϊ-Ργ2ΝΕϊ (1,84 мл, 10,6 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ΕΐΌΆ^ промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ΕίОΑс=50/50-0/100 и ΕίОΑс/МеОН=100/0-80/20) с получением сырого указанного в заголовке соединения (2,40 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ м.д. 3,28 (3Н, с), 3,61 (3Н, с), 6,67 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,77-7,90 (2Н,
- 60 020690
м), 8,00-8,14 (2Н, м), 8,99 (1Н, д, 6=7,9 Гц).
Ссылочный пример 109.
3-Пропаноил-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
К раствору ^метокси^-метил-4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3карбоксамида (1,20 г, 3,52 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли Е1МдВг (1,0 М в ТГФ, 7,04 мл, 7,04 ммоль) при -78°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором КН4С1 при -78°С. Смесь нагревали до комнатной температуры, экстрагировали ЕЮАс, сушили над Να28Ο4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (767 мг, 74% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 1,06 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,99 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 6,73 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,79-7,88 (2Н, м), 8,06-8,17 (2Н, м), 8,97 (1Н, д, 1=8,3 Гц).
Ссылочный пример 110.
4-Бром-3 -фенил-1 Н-пиразол
Раствор 3-фенил-1Н-пиразола (4,08 г, 28,3 ммоль) и ΝΒδ (5,04 г, 28,3 ммоль) в ДМФ (40 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ1. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над ΜβδΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси гексан/АсОЕ1 с получением указанного в заголовке соединения (5,84 г, 93% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 114-116°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 7,39-7,50 (3Н, м), 7,64 (1Н, с), 7,77 (2Н, д, 1=6,8 Гц), 10,73 (1Н, ушир.с).
Ссылочный пример 111.
Суспензию 4-бром-3-фенил-1Н-пиразола (6,13 г, 27,5 ммоль), тритилхлорида (15,3 г, 55,0 ммоль) и К2СО3 (11,4 г, 82,5 ммоль) в ДМФ (100 мл) перемешивали в течение 60 ч при 90°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ1. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над М^О4, концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси гексан/ТГФ с получением указанного в заголовке соединения (8,00 г, 63% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 181-183°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 7,16-7,22 (6Н, м), 7,28-7,41 (13Н, м), 7,87-7,91 (2Н, м).
Аналитически вычислено для С28Н21В1Х2: С, 72,26; Н, 4,55; Ν, 6,02. Найдено: С, 72,43; Н, 4,66; Ν,
5,91.
Ссылочный пример 112.
- Амино-1 -[3-(трифторметил)фенил] пиридазин-4( 1Н)-он
Смесь 4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (5,00 г, 17,6 ммоль), 1)РРА (5,67 мл, 26,4 ммоль) и Е1^ (3,65 мл, 26,4 ммоль) в толуоле (35 мл) нагревали до
- 61 020690
100°С в течение 2 ч. К смеси добавляли 8 М водный раствор ΝαΟΗ (22 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли насыщенным раствором соли, экстрагировали ЕЮАс, сушили над №2804, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток промывали ЕЮАсЛ-Рг20 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/ЕЮАс=50/50-0/100) и промывали ЕЮАс/гексан с получением указанного в заголовке соединения (2,50 г, 56% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц): δ м.д. 6,17 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 6,52 (2Н, ушир.с), 7,67-7,81 (2Н, м), 8,04 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 8,10 (1Н, с), 8,75 (1Н, д, 1=7,5 Гц).
Ссылочный пример 113.
-Бром-1 -[3-(трифторметил)фенил] пиридазин-4( 1Н)-он
К ДМФ (18 мл) добавляли изоамилнитрит (2,44 мл, 18,3 ммоль) и СиВг2 (1,89 г, 8,46 ммоль) при 0°С. К смеси по каплям добавляли раствор 3-амино-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (1,80 г, 7,05 ммоль) в ДМФ (7,2 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при 60°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли насыщенным раствором соли, экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§804, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс=50/50-0/100) и растирали в гексане с получением указанного в заголовке соединения (1,85 г, 82% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 6,64 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,78-7,87 (2Н, м), 8,01-8,07 (1Н, м), 8,08 (1Н, с), 9,00 (1Н, д, 1=7,7 Гц).
Ссылочный пример 114.
1-[3-(Трифторметил)фенил]-3-[(триметилсилил)этинил]пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 3-бром-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (500 мг, 1,57 ммоль), (триметилсилил)ацетилена (0,222 мл, 1,57 ммоль), Е1^ (0,329 мл, 2,36 ммоль), СЫ (4,5 мг, 0,0236 ммоль), Рб(РРЬ3)2С12 (55,1 мг, 0,0785 ммоль) и РРЬ3 (10,3 мг, 0,0393 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) нагревали до 40°С в течение 8 ч в атмосфере Аг. К суспензии добавляли (триметилсилил)ацетилен (0,111 мл, 0,785 ммоль). Суспензию нагревали до 40°С в течение 14 ч в атмосфере Аг. К суспензии добавляли (триметилсилил)ацетилен (0,0888 мл, 0,628 ммоль). Суспензию нагревали до 40°С в течение 96 ч в атмосфере Аг. Смесь разбавляли насыщенным раствором соли, экстрагировали ЕЮАс, сушили над М§804, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (148 мг, 28% выход) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 0,26 (9Н, с), 6,64 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,75-7,92 (2Н, м), 8,00-8,15 (2Н, м), 8,90 (1Н, д, 1=8,3 Гц).
Ссылочный пример 115.
-Этинил-1-[3 -(трифторметил)фенил] пиридазин-4 (1Н)-он
Смесь 1-[3-(трифторметил)фенил]-3-[(триметилсилил)этинил]пиридазин-4(1Н)-она (148 мг, 0,439 ммоль) в МеОН (3 мл) и 1 М водного раствора Να011 (5 мл) перемешивали при 0°С в течение 5 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь нейтрализовали 1 М водным раствором НС1 при 0°С. Смесь экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над №2804, фильтрова- 62 020690 ли, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ΕίΟΑс=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 59% выход) в виде светло-красного твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ м.д. 4,70 (1Н, с), 6,65 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,76-7,92 (2Н, м), 7,99-8,17 (2Н, м), 8,93 (1Н, д, 1=7,9 Гц).
Ссылочный пример 116.
3-(Гидроксиметил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
К раствору метил 4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилата (2,00 г, 6,70 ммоль) в ТГФ (134 мл) добавляли ОПЕАЕ (1,5 М в толуоле, 13,4 мл, 20,1 ммоль) при -78°С. Раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч, постепенно нагревали до комнатной температуры, перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, разбавляли 1 М водным раствором 11С'1 при 0°С, экстрагировали ΕΐΟ.Ά'. промывали насыщенным раствором соли, сушили над ΜβδΟ4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ΕίΟАс=50/50-0/100 и ΕίΟАс/ΜеΟΗ=100/0-70/30) с получением указанного в заголовке соединения (509 мг, 28% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ м.д. 4,53 (2Н, д, 1=6,0 Гц), 5,11-5,16 (1Н, м), 6,48 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,76-7,84 (2Н, м), 8,08-8,16 (1Н, м), 8,19 (1Н, с), 8,94 (1Н, д, 1=8,0 Гц).
Ссылочный пример 117.
4-Оксо-1-[3 -(трифторметил)фенил] -1,4-дигидропиридазин-3 -карбальдегид
К раствору оксалилхлорида (0,175 мл, 2,07 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) добавляли ДМСО (0,294 мл, 4,14 ммоль) при -78°С. К суспензии добавляли раствор 3-(гидроксиметил)-1-[3(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (509 мг, 1,88 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) при -78°С. Суспензию перемешивали при -78°С в течение 1 ч. К смеси добавляли Εί3Ν (1,05 мл, 7,52 ммоль) при -78°С. Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры, перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, разбавляли 1 М водным раствором 11С1, экстрагировали ΕίΟΑ^ промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟз и насыщенным раствором соли, сушили над ΝίΚδΟ.ι, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ΕίΟΑс=50/50-0/100 и ΕίΟΑс/ΜеΟΗ=100/0-70/30). К раствору оксалилхлорида (0,477 мл, 5,64 ммоль) в ТГФ (19 мл) добавляли ДМСО (0,801 мл, 11,3 ммоль) при -78°С. К суспензии добавляли смесь полученного выше остатка в ТГФ (9,5 мл) при -78°С. Суспензию перемешивали при -78°С в течение 2 ч. К смеси добавляли Εί3Ν (3,14 мл, 22,6 ммоль) при -78°С. Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры, перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, разбавляли 1 М водным раствором 11С1, экстрагировали ΕΐΟΑυ, промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и насыщенным раствором соли, сушили над ΝίΒδΟι, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ΕίΟΑс=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (257 мг, 51% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ м.д. 6,87 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,81-7,91 (2Н, м), 8,08-8,15 (1Н, м), 8,16 (1Н, с), 8,98 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 10,07 (1Н, с).
- 63 020690
Ссылочный пример 118.
5-Метокси-4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота
К суспензии метил 5-метокси-4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3карбоксилата (10,0 г, 30,5 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли 1 М водный раствор ХаОН (61 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К раствору добавляли 1 М водный раствор НС1 (61 мл) при 0°С. Смесь концентрировали в вакууме. Осадки собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме при 60°С с получением указанного в заголовке соединения (8,78 г, 92% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц): δ м.д. 3,98 (3Н, с), 7,82-8,01 (2Н, м), 8,11-8,34 (2Н, м), 8,97 (1Н, с), 15,00 (1Н, ушир.с).
Ссылочный пример 119.
3-Амино-5-метокси-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 5-метокси-4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (6,00 г, 19,1 ммоль), ОРРА (6,16 мл, 28,6 ммоль) и Е13Х (3,99 мл, 28,6 ммоль) в толуоле (60 мл) нагревали до 100°С в течение 2 ч. К смеси добавляли 8 М водный раствор ХаОН (23,8 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, экстрагировали ЕЮАс, сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток промывали смесью ЕЮАсЛ-Рг2О и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/ЕЮАс=50/50-0/100) и перекристаллизовывали из ЕЮАс/гексан с получением указанного в заголовке соединения (3,57 г, 66% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 3,83 (3Н, с), 6,31 (2Н, с), 7,64-7,79 (2Н, м), 8,13 (2Н, с), 8,64 (1Н, с).
Ссылочный пример 120.
(2-Фенилфуран-3-ил)бороновая кислота
К смеси 3-бром-2-фенилфурана (6,70 г, 30,0 ммоль) и В(О1-Рг)3 (10,4 мл, 45,0 ммоль) в ТГФ (67 мл) добавляли п-ВиЫ (1,65 М в гексане, 36,4 мл, 60 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78 °С в течение 30 мин и при 0°С в течение 30 мин. Смесь разбавляли 1 М водным раствором НС1 при 0°С, экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и растирали в смеси ЕЮАс/гексан с получением указанного в заголовке соединения (2,23 г, 40% выход) в виде зеленого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц): δ м.д. 6,64 (1Н, д, 1=1,4 Гц), 7,21-7,45 (3Н, м), 7,69 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 8,00-8,08 (2Н, м).
Ссылочный пример 121.
(2-Фенилтиофен-3-ил)бороновая кислота
К смеси 3-бром-2-фенилтиофена (1,99 г, 8,32 ммоль) и В(ОГРг)3 (1,81 мл, 12,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли п-ВиЫ (1,65 М в гексане, 10,1 мл, 16,6 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и при 0°С в течение 30 мин. Смесь разбавляли 1 М водным раствором НС1 при 0°С, экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс=90/10-0/100)
- 64 020690 с получением указанного в заголовке соединения (87,4 мг, 5% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 7,19 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 7,27-7,44 (3Н, м), 7,46-7,58 (3Н, м), 8,06 (2Н, с).
Ссылочный пример 122.
Метил 4-метокси-3-оксо-2-(пиридин-4-илгидразоно)бутаноат
4-Аминопиридин (3,6 г, 38 ммоль) добавляли к смеси фосфорной кислоты (10 мл, 150 ммоль) и азотной кислоты (5 мл, 78 ммоль) при -6°С. Нитрит натрия (3,2 г, 46 ммоль) добавляли порциями к смеси при -6°С и затем дробленый лед (приблизительно 25 г) добавляли в раствор. После перемешивания при 6°С в течение 10 мин смесь выливали в суспензию метил 4-метоксиацетоацетата (5,0 мл, 38 ммоль) и натрия ацетата (44 г, 540 ммоль) в МеОН (100 мл) при 0°С. Смесь распределяли между АсОЕ! и водой. Водный слой экстрагировали АсОЕ!. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаточное твердое вещество промывали АсОЕ!/гексан (1/3) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 19% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,48-3,53 (3Н, м), 3,89-3,95 (3Н, м), 4,64-4,69 (2Н, м), 7,17-7,34 (2Н, м), 8,54-8,60 (2Н, м), 12,65 (1Н, ушир.с).
Ссылочный пример 123.
Метил 5-метокси-4-оксо-1-пиридин-4-ил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилат
Смесь метил 4-метокси-3-оксо-2-(пиридин-4-илгидразоно)бутаноата (18 г, 70 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (28 мл, 210 ммоль) в толуоле (210 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением черных кристаллов. Кристаллы промывали смесью 2-пропанол/АсОЕ! (1:4) с получением указанного в заголовке соединения (8,2 г, 45% выход) в виде бледно-желтых кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС^): δ м.д. 3,99 (3Н, с), 4,00 (3Н, с), 7,62 (2Н, дд, 1=4,5, 1,5 Гц), 8,01 (1Н, с), 8,79 (2Н, дд, 1=4,5, 1,5 Гц).
Ссылочный пример 124.
5-Метокси-4-оксо-1-пиридин-4-ил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота
К раствору метил 5-метокси-4-оксо-1-пиридин-4-ил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилата (0,50 г, 1,9 ммоль) в МеОН (10 мл) и ТГФ (10 мл) добавляли 1 М водный раствор \аО11 (3,0 мл, 3,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1 М водный раствор НС1 (3,1 мл). Образованный осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,47 г, 99% выход) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 3,98 (3Н, с), 7,97 (2Н, дд, 1=4,7, 1,7 Гц), 8,83 (2Н, дд, 1=4,7, 1,7 Гц), 8,92 (1Н, с), 14,63 (1Н, ушир.с).
- 65 020690
Ссылочный пример 125.
Н5-Диметокси-У-метил-4-оксо-1 -пиридин-4-ил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамид
К смеси 5-метокси-4-оксо-1-пиридин-4-ил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (8,2 г, 33 ммоль), НОВ! (7,6 г, 50 ммоль) и ^8С (9,5 г, 50 ммоль) в ДМФ (160 мл) добавляли НО-диметилгидроксиламина гидрохлорид (6,5 г, 66 ммоль) и ТЕА (14 мл, 100 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, насыщали К2СО3 и экстрагировали АсОЕ!. (Таким образом, было три слоя.) Верхний органический слой сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Средний слой экстрагировали СН2С12 (4x50 мл) и объединенные экстракты сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Два из остатков объединяли и подвергали хроматографии на силикагеле с основными свойствами (0/100-10/90 МеОН/АсОЕ!) с получением указанного в заголовке соединения (9,6 г, 100% выход) в виде бледножелтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,40 (3Н, с), 3,68 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 7,61 (2Н, дд, 1=4,8, 1,5 Гц), 8,08 (1Н, с), 8,73 (2Н, дд, 1=4,8, 1,5 Гц).
Ссылочный пример 126.
3-Ацетил-5-метокси-1-пиридин-4-илпиридазин-4(1Н)-он
К раствору Ч5-диметокси-Ы-метил-4-оксо-1 -пиридин-4-ил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида (9,6 г, 33 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям 1 М МеМдВг в ТГФ (66 мл, 66 ммоль) при -78°С в течение 15 мин. После перемешивания при -78°С в течение 1 ч реакцию гасили 1 М водным раствором НС1 (70 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры, подщелачивали 1 М водным раствором \аО11, промывали АсОЕ!. Водный слой экстрагировали СН2С12 (4x50 мл). Объединенные экстракты сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 26% выход) в виде желтых кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,70 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 7,64 (2Н, дд, 1=4,7, 1,6 Гц), 8,04 (1Н, с), 8,79 (2Н, дд, 1=4,7, 1,6 Гц).
Ссылочный пример 127.
Метил 5-метокси-4-оксо-1 -хинолин-8-ил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилат
К суспензии хинолин-8-амина (10,0 г, 69,4 ммоль) в 6 М водном растворе НС1 (69,4 мл) добавляли раствор NаNО2 (5,74 г, 83,2 ммоль) в воде (13,9 мл) при 0°С. К суспензии метил 4-метокси-3оксобутаноата (8,98 мл, 69,4 ммоль) и ХаОАс (104 г) в Е!ОН (118 мл) добавляли приготовленный выше раствор при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Осадки собирали фильтрованием, промывали водой и Е!ОАс и сушили. К полученному твердому веществу добавляли Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталь (255 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (16,6 г, 77% выход) в виде серого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 3,77 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 7,72 (1Н, дд, 1=8,5, 4,0 Гц), 7,81 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 8,25 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,58 (1Н, с), 8,65 (1Н, с), 8,97-9,04 (1Н, м).
- 66 020690
Ссылочный пример 128.
5-Метокси-4-оксо-1 -хинолин-8-ил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота
К суспензии метил 5-метокси-4-оксо-1-хинолин-8-ил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилата (5,00 г, 16,1 ммоль) в МеОН (64 мл) добавляли 1 М водный раствор Να(')Ι I (64 мл) и ТГФ (64 мл) при 0°С. Смесь нагревали до 80°С. Гомогенную смесь охлаждали до 0°С. К смеси добавляли 1 М водный раствор НС1 (64 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Осадки собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме при 60°С с получением указанного в заголовке соединения (3,59 г, 75% выход) в виде яркого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ м.д. 3,86 (3Н, с), 7,73 (1Н, дд, 1=8,4, 4,3 Гц), 7,81-7,89 (1Н, м), 8,12 (1Н, дд, 1=7,4, 1,4 Гц), 8,30 (1Н, дд, 1=8,4, 1,2 Гц), 8,61 (1Н, дд, 1=8,5, 1,6 Гц), 8,96-9,05 (2Н, м).
Ссылочный пример 129.
3-Амино-5-метокси-1-хинолин-8-илпиридазин-4(1Н)-он
Смесь 5-метокси-4-оксо-1-хинолин-8-ил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (2,59 г, 8,71 ммоль), ОРРА (2,81 мл, 13,1 ммоль) и Е!^ (1,82 мл, 13,1 ммоль) в толуоле (26 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. К суспензии добавляли ДМФ (52 мл), ОРРА (2,81 мл, 13,1 ммоль) и Е!^ (1,82 мл, 13,1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 1,5 ч. К смеси добавляли 8 М водный раствор Να(')Ι I (10,9 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, экстрагировали Е!ОАс, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/Е!ОАс=50/50-0/100 и Е!ОАс/МеОН=100/0 до 80/20) и на силикагеле (Е!ОАс/МеОН=100/0-50/50) и растирали в смеси Е!ОАс/гексан с получением указанного в заголовке соединения (479 мг, 20% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 3,75 (3Н, с), 6,11 (2Н, с), 7,67 (1Н, дд, 1=8,5, 4,4 Гц), 7,72-7,80 (1Н, м), 7,99 (1Н, дд, 1=7,6, 1,5 Гц), 8,12 (1Н, дд, 1=8,3, 1,1 Гц), 8,48-8,61 (2Н, м), 8,99 (1Н, дд, 1=4,4, 1,7 Гц).
Ссылочный пример 130.
3-Бром-5-метокси-1 -хинолин-8-илпиридазин-4(1Н)-он
К ДМФ (3 мл) добавляли изоамилнитрит (0,387 мл, 2,91 ммоль) и СиВг2 (299 мг, 1,34 ммоль) при 0°С. К смеси добавляли раствор 3-амино-5-метокси-1-хинолин-8-илпиридазин-4(1Н)-она (300 мг, 1,12 ммоль) в ДМФ (3 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при 60°С в течение
2.5 ч. Смесь разбавляли водой, экстрагировали Е!ОАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§5О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/Е!ОАс=50/50-0/100 и Е!ОАс/МеОН=100/0-70/30) и растирали в смеси Е!ОАс/гексан с получением указанного в заголовке соединения (148 мг, 41% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 3,78 (3Н, с), 7,72 (1Н, дд, 1=8,3, 4,2 Гц), 7,82 (1Н, т, 1=8,0 Гц), 8,10 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 8,25 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,59 (1Н, дд, 1=8,3, 1,5 Гц), 8,73 (1Н, с), 9,01 (1Н, дд, 1=4,2,
1.5 Гц).
- 67 020690
Ссылочный пример 131.
(1-Фенил-1Н-пиразол-5-ил)бороновая кислота
К раствору 1-фенил-1Н-пиразола (12,8 г, 88,9 ммоль) в ТГФ (355 мл) по каплям добавляли п-ВиЫ (1,63 М раствор в гексане, 57,2 мл, 93,3 ммоль) при -78°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. К смеси добавляли В(ОъРг)3 (82,0 мл, 355 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. рН смеси доводили до рН 5 1 М водным раствором НС1. Смесь концентрировали в вакууме, экстрагировали Е1ОАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Να-δΟμ фильтровали, концентрировали в вакууме и кристаллизовали из смеси МеОН/Е1ОАс/гексан с получением указанного в заголовке соединения (12,6 г, 76% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 6,73 (1Н, ушир.с), 7,28-7,39 (1Н, м), 7,39-7,54 (4Н, м), 7,66 (1Н, с).
Ссылочный пример 132.
1-Фенил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол
К смеси (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)бороновой кислоты (8,57 г, 45,6 ммоль) в толуоле (86 мл) добавляли пинакол (5,39 г, 45,6 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 40°С в течение 2 дней. Смесь концентрировали в вакууме и растирали в гексане с получением указанного в заголовке соединения (7,93 г, 64% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-ф, 300 МГц): δ м.д. 1,23 (12Н, с), 6,84 (1Н, с), 7,34-7,59 (5Н, м), 7,75 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
Ссылочный пример 133.
Метил 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоксилат
Раствор нитрита натрия (1,4 г, 21 ммоль) в Н2О (10 мл) добавляли по каплям к раствору 2,2-дифтор1,3-бензодиоксол-4-амина (3,0 г, 17 ммоль) в 6 М водном растворе НС1 (18 мл, 108 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 15 мин при 0°С смесь добавляли к суспензии метил 4-метоксиацетоацетата (2,2 мл, 17 ммоль) и натрия ацетата (9,0 г, 110 ммоль) в МеОН (40 мл), предварительно охлажденной при 0°С. Смесь распределяли между АсОЕ1 и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над ΜдδΟ4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (20 мл, 150 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся твердое вещество промывали смесью АсОЕ1/гексан (1/3) с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г, 71% выход) в виде оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСк): δ м.д. 3,96 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 7,15 (1Н, дд, 1=8,0, 1,1 Гц), 7,23-7,30 (1Н, м), 7,56 (1Н, дд, 1=8,5, 1,1 Гц), 8,01 (1Н, с).
Ссылочный пример 134.
1-(2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота
- 68 020690
К раствору метил 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоксилата (4,1 г, 12 ммоль) в ТГФ (100 мл) и МеОН (50 мл) добавляли 1 М водный раствор ЫаОН (18 мл, 18 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и подкисляли 1 М водным раствором НС1. Смесь разбавляли АсОЕк, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над МдВО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 97% выход) в виде желтого аморфного твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 4,06 (3Н, с), 7,22-7,26 (1Н, м), 7,34 (1Н, т, 1=8,3 Гц), 7,72 (1Н, дд, 1=8,3, 1,1 Гц), 8,29 (1Н, с).
Ссылочный пример 135.
1-(2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-N,5-диметокси-N-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоксамид
К смеси 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоновой кислоты (3,8 г, 12 ммоль), НОВк (2,7 г, 17 ммоль) и ЛВС (3,4 г, 17 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляли Ы,О-диметилгидроксиламина гидрохлорид (2,3 г, 23 ммоль) и Ек3Ы (4,9 мл, 35 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали АсОЕк (2x250 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и насыщенным раствором соли, сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением оранжевых кристаллов. Кристаллы промывали смесью АсОЕк/гексан (1/4) с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, 62% выход) в виде бледно-желтых кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 3,41 (3Н, с), 3,71 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 7,12 (1Н, дд, 1=7,9, 1,1 Гц), 7,23 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,57 (1Н, дд, 1=8,7, 1,1 Гц), 8,06 (1Н, с).
Ссылочный пример 136.
3-Ацетил-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-5-метоксипиридазин-4(1Н)-он
К раствору 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-N,5-диметокси-N-метил-4-оксо-1,4дигидропиридазин-3-карбоксамида (2,7 г, 7,2 ммоль) в ТГФ (70 мл) добавляли по каплям 1 М МеМдВг в ТГФ (14 мл, 14 ммоль) при -78°С в течение 15 мин. После перемешивания при -78°С в течение 1 ч реакцию гасили 1 М водным раствором НС1 (30 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и экстрагировали АсОЕк. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над МдВО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 99% выход) в виде желтых кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 2,69 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 7,17 (1Н, дд, 1=7,9, 1,1 Гц), 7,26-7,32 (1Н, м), 7,55 (1Н, дд, 1=8,7, 1,1 Гц), 8,00 (1Н, с).
Ссылочный пример 137.
1-(2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-5-метоксипиридазин4(1Н)-он
Раствор 3-ацетил-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-5-метоксипиридазин-4(1Н)-она (2,3 г, 7,1 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (75 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Коричневые кристаллы промывали смесью АсОЕк/гексан (1/1) с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, 74% выход) в виде желтых кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 2,91 (3Н, с), 3,14 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 5,78 (1Н, д, 1=11,7 Гц), 7,10 (1Н, дд, 1=8,3, 1,1 Гц), 7,23 (1Н, т, 1=8,3 Гц), 7,63 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,79 (1Н, ушир.с), 8, 03 (1Н, с).
- 69 020690
Ссылочный пример 138.
4-(Бензилокси)-2-фторанилин
Суспензию 3-фтор-4-нитрофенола (6,28 г, 40 ммоль), бензилбромида (5,00 мл, 42 ммоль) и К2СО3 (6,63 г, 48 ммоль) ацетоне (80 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над ΜβЗΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси гексан/АсОЕ! с получением 4-(бензилокси)-2-фтор-1нитробензола (16,0 г, 92% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. Раствор Nа282Ο4 (34,8 г, 200 ммоль) в Н2О (200 мл) добавляли к смеси 4-(бензилокси)-2-фтор-1-нитробензола (16,0 г, 64,7 ммоль), ТГФ (150 мл) и Е!ОН (150 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над ΜβЗΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя смесью гексан/АсОЕ! (1/1), с получением указанного в заголовке соединения (5,84 г, 42% выход) в виде светло-коричневого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,42 (2Н, ушир.с), 4,97 (2Н, с), 6,60 (1Н, ддд, 1=1,1, 2,6, 8,7 Гц), 6,67-6,74 (2Н, м), 7,28-7,43 (5Н, м).
Ссылочный пример 139.
Метил 2-{[4-(бензилокси)-2-фторфенил]гидразоно}-4-метокси-3-оксобутаноат
Раствор NаNΟ2 (2,07 г, 30 ммоль) в Н2О (5 мл) добавляли по каплям при 0°С к смеси 4-(бензилокси)-2-фторанилина (5,43 г, 25 ммоль) и 6 М водного раствора НС1 (25 мл, 150 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин полученный водный раствор добавляли к суспензии метил 4-метоксиацетоацетата (3,24 мл, 24 ммоль) и \аО/\с (12,3 г, 150 ммоль) в МеОН (50 мл), предварительно охлажденной при 0°С. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над ΜβЗΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси гексан/АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (8,48 г, 91% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 3,500 (3Нх0,46, с), 3,502 (3Нх0,54, с), 3,88 (3Нх0,54, с), 3,92 (3Нх0,46, с), 4,65 (2Нх0,46, с), 4,68 (2Нх0,54, с), 5,06 (2Нх0,54, с), 5,07 (2Нх0,46, с), 6,75-6,86 (2Н, м), 7,32-7,44 (5Н, м), 7,53 (1Нх0,46, т, 1=9,0 Гц), 7,76 (1Нх0,54, т, 1=9,0 Гц), 13,12 (1Нх0,46, ушир.с), 15,13 (1Нх0,54, ушир.с).
Ссылочный пример 140.
Метил 1-[4-(бензилокси)-2-фторфенил]-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилат
Раствор метил 2-{[4-(бензилокси)-2-фторфенил]гидразоно}-4-метокси-3-оксобутаноата (8,46 г, 22,6 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (80 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли АсОЕ!, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над ΜβЗΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хрома- 70 020690 тографией на силикагеле, элюируя ТГФ, и перекристаллизовывали из смеси гексан/ТГФ с получением указанного в заголовке соединения (8,12 г, 93% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 143-144°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,89 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 5,12 (2Н, с), 6,83-6,91 (2Н, м), 7,33-7,44 (5Н, м), 7,48-7,54 (1Н, м), 7,69 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
Аналитически вычислено для С20Н17Р^О5: С, 62,50; Н, 4,46; Ν, 7,29. Найдено: С, 62,40; Н, 4,59; Ν,
7,26.
Ссылочный пример 141.
1-[4-(Бензилокси)-2-фторфенил]-№,5-диметокси-№метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоксамид
К раствору ХО-диметилгидроксиламина гидрохлорида (5,27 г, 54 ммоль) и ιΡγ2ΝΕϊ (9,41 мл, 54 ммоль) в СН2С12 (50 мл) добавляли А1Ме3 (1,8 М раствор в толуоле, 30 мл, 54 ммоль) медленно при 0°С в атмосфере Аг. После перемешивания в течение 1 ч раствор метил 1-[4-(бензилокси)-2-фторфенил]5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилата (8,07 г, 21 ммоль) в СН2С12 (50 мл) медленно добавляли и смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя АсОЕ!, с получением указанного в заголовке соединения (7,79 г, 90% выход) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,38 (3Н, с), 3,70 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 5,11 (2Н, с), 6,82-6,91 (2Н, м), 7,33-7,45 (5Н, м), 7,48-7,55 (1Н, м), 7,73 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
Ссылочный пример 142.
3-Ацетил-1 - [4-(бензилокси)-2-фторфенил]-5-метоксипиридазин-4(1 Н)-он
МеМдВг (1 М раствор в ТГФ, 56,4 мл, 56,4 ммоль) добавляли по каплям при -78°С к раствору 1-[4(бензилокси)-2-фторфенил]-Х5-диметокси-№-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида (7,77 г, 18,8 ммоль) в ТГФ (120 мл). После перемешивания в течение 1 ч реакцию гасили 1 М водным раствором НС1 и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя АсОЕ!, и кристаллизовали из смеси гексан/АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (5,86 г, 85% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Т.пл. 101-103°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,67 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 5,13 (2Н, с), 6,84-6,93 (2Н, м), 7,34-7,44 (5Н, м), 7,48-7,55 (1Н, м), 7,69 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
Аналитически вычислено для С20Н17Р^О4: С, 65,21; Н, 4,65; Ν, 7,60. Найдено: С, 65,37; Н, 4,68; Ν,
7,47.
Ссылочный пример 143.
2-Фтор-4-(трифторметокси)анилин
Смесь 4-бром-3-фтор(трифторметокси)бензола (6,6 г, 26 ммоль), бензофенона имина (6,4 мл, 38 ммоль), Рк2(кЬа)3 (0,58 г, 0,64 ммоль), ксантфоса (1,5 г, 2,6 ммоль) и натрия трет-бутилата (3,7 г,
- 71 020690 ммоль) в 1,4-диоксане (120 мл) перемешивали при 100°С в атмосфере Ν2 в течение 5 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между АсОЕ! и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (0/100-5/95 АсОЕ!/гексан) с получением желтого масла. Остаточное масло растворяли в ТГФ (150 мл) и 1 М водный раствор ИС1 (50 мл) добавляли к смеси. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь подщелачивали 8 М водным раствором NаΟΗ и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (0/100-5/95 АсОЕ!/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г, 85% выход) в виде бледно-желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 5,36 (2Н, с), 6,75-6,85 (1Н, м), 6,89-6,94 (1Н, м), 7,12 (1Н, дд, 1=11,7, 2,3 Гц).
Ссылочный пример 144.
Метил 2-{[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]гидразоно}-4-метокси-3-оксобутаноат
Раствор нитрита натрия (1,9 г, 28 ммоль) в 112О (10 мл) добавляли по каплям к раствору 2-фтор-4(трифторметокси)анилина (4,6 г, 24 ммоль) в 6 М ΗΟ (24 мл, 144 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 15 мин при 0°С смесь добавляли к суспензии метил 4-метоксиацетоацетата (3,1 мл, 24 ммоль) и натрия ацетата (12 г, 144 ммоль) в МеОН (50 мл), предварительно охлажденной при 0°С. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,8 г, 58% выход) в виде желтых кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,51 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 4,65 (2Н, с), 7,06-7,14 (2Н, м), 7,59-7,68 (1Н, м), 12,98 (1Н, ушир.с).
Ссылочный пример 145.
Метил 1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоксилат
Раствор метил 2-{[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]гидразоно}-4-метокси-3-оксобутаноата (3,8 г, 11 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида диизопропилацеталя (9,5 мл, 54 ммоль) в толуоле (60 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли АсОЕ!, промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хромаграфии на силикагеле (10/90-100/0 АсОЕ!/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, 86% выход) в виде бледно-желтых кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,91 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 7,17-7,25 (2Н, м), 7,68-7,76 (2Н, м).
Ссылочный пример 146.
-[2-Фтор-4-(трифторметокси)фенил]-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота
К раствору метил 1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоксилата (3,4 г, 9,3 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли 1 М водный раствор NаΟΗ (14 мл, 14 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь подкисляли 1 М водным раствором ΗΟ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли АсОЕ!, промывали водой
- 72 020690 и насыщенным раствором соли, сушили над М^О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, 97% выход) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 3,88 (3Н, с), 7,52-7,59 (1Н, м), 7,86 (1Н, дд, 1=10,8, 2,5 Гц), 7,97 (1Н, т, 1=8,7 Гц), 8,91 (1Н, д, 1=1,1 Гц), 14,83 (1Н, ушир.с).
Ссылочный пример 147.
- Ацетил-1 - [2-фтор-4-(трифторметокси)фенил] -5 -метоксипиридазин-4(1 Н)-он
К смеси 1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоновой кислоты (3,8 г, 11 ммоль), НОВ! (2,5 г, 16 ммоль) и ^δС (3,1 г, 16 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляли ^О-диметилгидроксиламина гидрохлорид (2,1 г, 22 ммоль) и Е!^ (4,5 мл, 32 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали АсОЕ! (2x250 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ЖНСО3 и насыщенным раствором соли, сушили над М^О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям 1 М МеМдВг в ТГФ (18 мл, 18 ммоль) при -78°С в течение 15 мин. После перемешивания при -78°С в течение 1 ч реакцию гасили 1 М водным раствором НС1 (50 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и экстрагировали АсОЕ!. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над М^О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 75% выход) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 2,68 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 7,18-7,25 (2Н, м), 7,69-7,77 (2Н, м).
Ссылочный пример 148.
Метил 2-[(3-бром-2-фторфенил)гидразоно]-4-метокси-3-оксобутаноат
К раствору трет-бутил (3-бром-2-фторфенил)карбамата (7,23 г, 24,9 ммоль) в Е!ОАс (125 мл) добавляли 4 М НС1/Е!ОАс (62 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли 6 М водным раствором НС1 (62 мл). К суспензии добавляли раствор NаNΟ2 (2,06 г, 29,9 ммоль) в воде (5 мл) при 0°С. К суспензии метил 4-метокси-3оксобутаноата (3,22 мл, 24,9 ммоль) и ХаОАс (92,9 г) в Е!ОН (84 мл) добавляли приготовленную выше смесь при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Осадки собирали фильтрованием, разбавляли Е!ОАс, промывали водным раствором \а11СО3, сушили над М^О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (5,36 г, 62% выход) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 3,30 (3Н, с), 3,75-3,94 (3Н, м), 4,56-4,71 (2Н, м), 7,15-7,34 (1Н, м), 7,37-7,59 (1Н, м), 7,63-7,80 (1Н, м), 12,26 (1Н, с).
Ссылочный пример 149.
Метил 1-(3-бром-2-фторфенил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилат
Смесь метил 2-[(3-бром-2-фторфенил)гидразоно]-4-метокси-3-оксобутаноата (5,36 г, 15,4 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (54 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и охлаждали до 0°С. Осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (4,16 г, 75% выход) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц): δ м.д. 3,80 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 7,40 (1Н, тд, 1=8,1, 1,1 Гц), 7,75-7,84 (1Н, м), 7,94 (1Н, ддд, 1=8,1, 6,4, 1,7 Гц), 8,60 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
- 73 020690
Ссылочный пример 150.
1-(3-Бром-2-фторфенил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота
К суспензии метил 1-(3-бром-2-фторфенил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоксилата (4,16 г, 11,7 ммоль) в МеОН (46 мл) добавляли 1 М водный раствор №ΟΙΙ (23 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К раствору добавляли 1 М водный раствор 11С4 (23 мл) при 0°С. Смесь концентрировали в вакууме. Осадки собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме при 50°С с получением указанного в заголовке соединения (3,76 г, 94% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ м.д. 3,87 (3Н, с), 7,43 (1Н, тд, 1=8,1, 1,5 Гц), 7,76-7,85 (1Н, м), 7,98 (1Н, ддд, 1=8,0, 6,5, 1,3 Гц), 8,86 (1Н, с), 14,84 (1Н, ушир.с).
Ссылочный пример 151.
1-(3-Бром-2-фторфенил)-Н5-диметокси-№-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамид
Смесь 1-(3-бром-2-фторфенил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (3,76 г, 11,0 ммоль) и СТИ (1,95 г, 12,1 ммоль) в ТГФ (38 мл) нагревали до 40°С в течение 2 ч. К раствору добавляли ^О-диметилгидроксиламина гидрохлорид (1,60 г, 16,4 ммоль) и ϊ-Ργ2ΝΕϊ (2,86 мл, 16,4 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и 1 М водным раствором ΗΟ, экстрагировали ΕιΟΑλ сушили над Ν^δΟ^ фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (ΕΐΟΑс/ΜеΟΗ=100/0-80/20) с получением указанного в заголовке соединения (4,22 г, >99% выход) в виде белого твердого вещества.
1Η ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ м.д. 3,25 (3Н, с), 3,58 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 7,39 (1Н, тд, 1=8,1, 1,5 Гц), 7,78 (1Н, ддд, 1=8,2, 6,9, 1,5 Гц), 7,92 (1Н, ддд, 1=8,0, 6,3, 1,5 Гц), 8,58 (1Н, с).
Ссылочный пример 152.
3-Ацетил-1-(3-бром-2-фторфенил)-5-метоксипиридазин-4(1Н)-он
К раствору 1-(3-бром-2-фторфенил)-№,5-диметокси-№-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоксамида (4,22 г, 10,9 ммоль) в ТГФ (218 мл) добавляли МеМдВг (1,0 М в ТГФ, 16,4 мл, 16,4 ммоль) при -78°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором ΝΗ4α при -78°С. Реакционную смесь разбавляли водным раствором ΝΗ^3, экстрагировали ΕΐΟΑ^ сушили над Ν^Ο^ фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΕΐΟΑс/ΜеΟΗ=100/0 до 50/50) с получением указанного в заголовке соединения (3,48 г, 93% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ м.д. 2,50 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 7,36-7,46 (1Н, м), 7,77-7,85 (1Н, м), 7,89-7,99 (1Н, м), 8,57 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
- 74 020690
Ссылочный пример 153.
Метил 4-метокси-3 -оксо-2-[(2,2,6-трифтор-1,3-бензодиоксол-5 - ил)гидразоно] бутаноат
К суспензии 2,2,6-трифтор-1,3-бензодиоксол-5-амина (4,95 г, 25,9 ммоль) в 6 М водном растворе НС1 (25,9 мл) добавляли раствор ЫаЫО2 (2,15 г, 31,1 ммоль) в воде (5,2 мл) при 0°С. К суспензии метил
4-метокси-3-оксобутаноата (3,35 мл, 25,9 ммоль) и ЫаОАс (38,9 г) в Е!ОН (44 мл) добавляли приготовленный выше раствор при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Осадки собирали фильтрованием, промывали водой, растворяли в Е!ОАс, промывали насыщенным раствором соли и водным раствором ЫаНСОз, сушили над М§ЗО4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (6,31 г, 70% выход) в виде красного твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ м.д. 3,33 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 4,66 (2Н, с), 7,57-7,92 (2Н, м), 12,32 (1Н, ушир.с).
Ссылочный пример 154.
Метил 5-метокси-4-оксо-1 -(2,2,6-трифтор-1,3-бензодиоксол-5 -ил)-1,4-дигидропиридазин-3 карбоксилат
Смесь метил 4-метокси-3-оксо-2-[(2,2,6-трифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)гидразоно]бутаноата (6,31 г, 18,1 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (63 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Смесь концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/Е!ОАс=50/50-0/100 и Е!ОАс/МеОН=100/0-70/30) и на силикагеле с основными свойствами (гексан/Е!ОАс=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (1,53 г, 24% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ м.д. 3,79 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 7,94 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=6,4 Гц), 8,54 (1Н, с).
Ссылочный пример 155.
-Метокси-4-оксо-1 -(2,2,6-трифтор-1,3 -бензодиоксол-5 -ил)-1,4-дигидропиридазин-3 -карбоновая кислота
К суспензии метил 5-метокси-4-оксо-1-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,4дигидропиридазин-3-карбоксилата (1,53 г, 4,27 ммоль) в МеОН (17 мл) добавляли 1 М водный раствор №О11 (8,5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляли 1 М водный раствор НС1 (8,5 мл) при 0°С. Смесь концентрировали в вакууме. Осадки собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме при 60°С с получением указанного в заголовке соединения (1,18 г, 80% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ м.д. 3,86 (3Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=6,4 Гц), 8,79 (1Н, с), 14,77 (1Н, ушир.с).
- 75 020690
Ссылочный пример 156.
3-Амино-5-метокси-1-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 5-метокси-4-оксо-1 -(2,2,6-трифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,4-дигидропиридазин-3 карбоновой кислоты (1,18 г, 3,42 ммоль), ПРРА (1,10 мл, 5,13 ммоль) и ΡρΝ (0,715 мл, 5,13 ммоль) в толуоле (12 мл) нагревали до 100°С в течение 1 ч. К смеси добавляли 8 М водный раствор №011 (4,3 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, экстрагировали ЕЮАс, сушили над №2804, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/ЕЮАс=50/50-0/100) и перекристаллизовывали из смеси ЕЮАс/гексан с получением указанного в заголовке соединения (704 мг, 65% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц): δ м.д. 3,73 (3Н, с), 6,21 (2Н, с), 7,85 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=6,4 Гц), 8,33 (1Н, с).
Ссылочный пример 157.
3-Бром-5-метокси-1-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
К смеси изоамилнитрита (0,22 мл, 1,65 ммоль) и СиВг2 (0,17 г, 0,762 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли смесь 3-амино-5-метокси-1-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (200 мг, 0,635 ммоль) в ДМФ (4 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и насыщенным раствором соли, экстрагировали ЕЮАс, сушили над №2804, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (145 мг, 60% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц): δ м.д. 3,79 (3Н, с), 7,93 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=6,4 Гц), 8,59 (1Н, д, 1=1,5 Гц).
Ссылочный пример 158.
Метил 4-метокси-3 -оксо-2- [(2,2,3,3,7-пентафтор-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)гидразоно]бутаноат
К суспензии 2,2,3,3,7-пентафтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-амина (4,87 г, 20,2 ммоль) в 6 М водном растворе НС1 (20,2 мл) добавляли раствор №Ν02 (1,67 г, 24,2 ммоль) в воде (4 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. К суспензии метил 4-метокси-3-оксобутаноата (2,61 мл, 20,2 ммоль) и №0Ас (30,3 г) в ЕЮН (34 мл) добавляли приготовленный выше раствор при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Осадки собирали фильтрованием, промывали водой, растворяли в ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§304, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (6,84 г, 85% выход) в виде красного твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 3,33 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 4,68 (2Н, с), 7,66-7,93 (2Н, м), 12,16 (1Н, ушир.с).
- 76 020690
Ссылочный пример 159.
Метил 5-метокси-4-оксо-1-(2,2,3,3,7-пентафтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-1,4дигидропиридазин-3 -карбоксилат
Смесь метил 4-метокси-3-оксо-2-[(2,2,3,3,7-пентафтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)гидразоно]бутаноата (6,84 г, 17,2 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (68 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли насыщенным раствором соли, экстрагировали ΕιΏΑό, сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ΕίОΑс=50/50-0/100 и ΕίОΑс/МеОН=100/0-70/30) и на силикагеле с основными свойствами (гексан/ΕίОΑс=80/20-0/100 и ΕίОΑс/МеОН=100/0-70/30) с получением указанного в заголовке соединения (2,58 г, 37% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 3,79 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 8,01 (1Н, д, 1=10,2 Гц), 8,16 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 8,58 (1Н, с).
Ссылочный пример 160.
5-Метокси-4-оксо-1-(2,2,3,3,7-пентафтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-1,4дигидропиридазин-3 -карбоновая кислота
К раствору метил 5-метокси-4-оксо-1-(2,2,3,3,7-пентафтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-1,4дигидропиридазин-3-карбоксилата (2,58 г, 6,31 ммоль) в МеОН (26 мл) добавляли 1 М водный раствор \аО11 (13 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. К реакционной смеси добавляли 1 М водный раствор НС1 (13 мл) при 0°С. Смесь концентрировали в вакууме. Осадки собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме при 60°С с получением указанного в заголовке соединения (2,33 г, 94% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 3,86 (3Н, с), 8,06 (1Н, д, 1=10,2 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 8,82 (1Н, с), 14,66 (1Н, ушир.с).
Ссылочный пример 161.
-Амино-5-метокси-1-(2,2,3,3,7-пентафтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пиридазин-4( 1 Н)-он
Смесь 5-метокси-4-оксо-1-(2,2,3,3,7-пентафтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-1,4дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (2,33 г, 5,91 ммоль), ΌΡΡΆ (1,90 мл, 8,86 ммоль) и Εί3Ν (1,23 мл, 8,86 ммоль) в толуоле (23 мл) нагревали до 100°С в течение 90 мин. К смеси добавляли 8 М водный раствор \аО11 (7,4 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, экстрагировали ΕΐΌΆ^ сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/ΕίОΑс=50/50-0/100) и на силикагеле (гексан/ΕίОΑс=80/20-0/100) и растирали в смеси ΕίОΑс/гексан с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г, 53% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-άβ, 300 МГц): δ м.д. 3,73 (3Н, с), 6,24 (2Н, с), 7,92 (1Н, д, 1=10,5 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 8,37 (1Н, д, 1=1,5 Гц).
- 77 020690
Ссылочный пример 162.
3-Бром-5-метокси-1-(2,2,3,3,7-пентафтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пиридазин-4(1Н)-он
К смеси изоамилнитрита (0,473 мл, 3,56 ммоль) и СиВг2 (367 мг, 1,64 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли смесь 3-амино-5-метокси-1-(2,2,3,3,7-пентафтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пиридазин4(1Н)-она (500 мг, 1,37 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при 60°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и насыщенным раствором соли, экстрагировали ЕЮАс, сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс=50/50-0/100) и кристаллизовали из смеси ЕЮН/гексан с получением указанного в заголовке соединения (381 мг, 65% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 3,79 (3Н, с), 8,02 (1Н, д, 1=10,5 Гц), 8,14 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 8,63 (1Н, с).
Ссылочный пример 163.
1-[2-Фтор-3-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-Ы,5-диметокси-Ы-метил-4-оксо-1,4дигидропиридазин-3-карбоксамид
Смесь 1 -(3-бром-2-фторфенил)-Ы,5-диметокси-Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоксамида (500 мг, 1,29 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола (295 мг, 1,42 ммоль), Ыа2О3 (302 мг, 2,85 ммоль) и Ра(рРЬ3)4 (74,5 мг, 0,0645 ммоль) в Г)МЕ (11,4 мл) и воде (2,9 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч в атмосфере Аг. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (ЕЮАс/МеОН=100/0-70/30) с получением указанного в заголовке соединения (345 мг, 69% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 3,25 (3Н, с), 3,59 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 7,35-7,44 (1Н, м), 7,50-7,59 (1Н, м), 7,84-7,94 (1Н, м), 7,97 (1Н, с), 8,23 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 8,58 (1Н, с).
Ссылочный пример 164.
3-Ацетил-1-[2-фтор-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-5-метоксипиридазин-4(1Н)-он
К раствору 1-[2-фтор-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-Ы,5-диметокси-Ы-метил-4-оксо-1,4дигидропиридазин-3-карбоксамида (345 мг, 0,890 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли МеМдВг (1,0 М в ТГФ, 2,67 мл, 2,67 ммоль) при -78°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при -78°С в течение 100 мин. Реакцию гасили насыщенным водным раствором МН4С1 при -78°С. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс, сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/МеОН=100/0-70/30) с получением указанного в заголовке соединения (243 мг, 80% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 2,51 (3Н, ушир.с), 3,81 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 7,38-7,46 (1Н, м), 7,54-7,64 (1Н, м), 7,86-7,95 (1Н, м, 1=15,0, 1,7 Гц), 7,98 (1Н, с), 8,25 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,58 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
- 78 020690
Ссылочный пример 165.
Метил 2-[(2-фтор-5-йодфенил)гидразоно]-4-метокси-3-оксобутаноат
К суспензии 2-фтор-5-йоданилина (9,83 г, 41,5 ммоль) в 6 М водном растворе 11С1 (83,0 мл) добавляли раствор ΝαΝΟ2 (3,43 г, 49,8 ммоль) в воде (8,3 мл) при 0°С. К суспензии метил 4-метокси-3оксобутаноата (5,37 мл, 41,5 ммоль) и NаΟΑс (124 г) в ΕΐΟΗ (70 мл) добавляли приготовленный выше раствор при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Осадки собирали фильтрованием, промывали водой, растворяли в ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μ^δΟ4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (14,2 г, 87% выход) в виде красного твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-ά^ 300 МГц): δ м.д. 3,31 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,64 (2Н, с), 7,03-7,41 (1Н, м), 7,437,66 (1Н, м), 7,85-8,07 (1Н, м), 12,20 (1Н, ушир.с).
Ссылочный пример 166.
Метил 1-(2-фтор-5-йодфенил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилат
Смесь метил 2-[(2-фтор-5-йодфенил)гидразоно]-4-метокси-3-оксобутаноата (14,2 г, 35,9 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (142 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч и охлаждали до 0°С. Осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (11,3 г, 78% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-ά,, 300 МГц): δ м.д. 3,80 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 7,37 (1Н, дд, 1=10,6, 8,7 Гц), 7,90-8,01 (1Н, м), 8,14 (1Н, дд, 1=7,2, 2,3 Гц), 8,55 (1Н, с).
Ссылочный пример 167.
-(2-Фтор-5-йодфенил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота
К суспензии метил 1-(2-фтор-5-йодфенил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилата (11,3 г, 28,1 ммоль) в МеОН (112 мл) добавляли 1 М водный раствор ΝαΟΗ (56 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. К смеси добавляли 1 М водный раствор 11С1 (56 мл) при 0°С. Смесь концентрировали в вакууме. Осадки собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме при 60°С с получением указанного в заголовке соединения (9,96 г, 91% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-ф,, 300 МГц): δ м.д. 3,88 (3Н, с), 7,42 (1Н, дд, 1=10,6, 8,7 Гц), 8,00 (1Н, ддд, 1=8,7, 4,5, 2,3 Гц), 8,16 (1Н, дд, 1=7,2, 2,3 Гц), 8,85 (1Н, с), 14,86 (1Н, ушир.с).
Ссылочный пример 168.
1-(2-Фтор-5-йодфенил)-Н5-диметокси-^метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамид
Смесь 1 -(2-фтор-5-йодфенил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (9,96 г, 25,5 ммоль) и СП! (4,55 г, 28,1 ммоль) в ТГФ (200 мл) нагревали до 40°С в течение 30 мин и 50°С в течение 90 мин. К смеси добавляли ДМФ (20 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 70 мин. К раствору добавляли ^О-диметилгидроксиламина гидрохлорид (3,74 г, 38,3 ммоль) и ^-Ρ^2NΕΐ (6,67 мл, 38,3 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли водой и 1 М водным раствором ΗΟ,
- 79 020690 экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным водным раствором ХаНСО3, сушили над Ха28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс=20/80-0/100 и ЕЮАс/МеОН=100/0-0/100) и растирали в смеси МеОН/ЕЮН/гексан с получением указанного в заголовке соединения (9,11 г, 82% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 3,24 (3Н, с), 3,56 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 7,36 (1Н, дд, 1=10,6, 8,7 Гц), 7,93 (1Н, ддд, 1=8,7, 4,5, 2,3 Гц), 8,12 (1Н, дд, 1=7,4, 2,1 Гц), 8,53 (1Н, с).
Ссылочный пример 169.
1-[2-Фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-Х,5-диметокси-Х-метил-4-оксо-1,4дигидропиридазин-3 -карбоксамид
Смесь 1-(2-фтор-5-йодфенил)-Х,5-диметокси-Х-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоксамида (500 мг, 1,15 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола (264 мг, 1,27 ммоль), Ха2СО3 (268 мг, 2,53 ммоль) и Рй(РРЬ3)4 (66,4 мг, 0,0575 ммоль) в ОМЕ (10,1 мл) и воде (2,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч в атмосфере Аг. Реакционную смесь разбавляли водой, насыщенным раствором соли и насыщенным водным раствором Ха11СО3, экстрагировали ЕЮАс, сушили над Ха28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/ЕЮАс=50/50-0/100 и ЕЮАс/МеОН=100/0-60/40) с получением указанного в заголовке соединения (267 мг, 60% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 3,25 (3Н, с), 3,59 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 7,51 (1Н, дд, 1=10,4, 8,9 Гц), 7,73-7,80 (1Н, м), 7,89-7,97 (2Н, м), 8,23 (1Н, с), 8,58 (1Н, с).
Ссылочный пример 170.
3-Ацетил-1-[2-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-5-метоксипиридазин-4(1Н)-он
К смеси 1-[2-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-Х,5-диметокси-Х-метил-4-оксо-1,4дигидропиридазин-3-карбоксамида (267 мг, 0,687 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляли МеМдВг (1,0 М в ТГФ, 2,06 мл, 2,06 ммоль) при -78°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. К смеси добавляли МеМдВг (1,0 М в ТГФ, 0,687 мл, 0,687 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. К смеси добавляли МеМдВг (1,0 М в ТГФ, 1,37 мл, 1,37 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором ХН4С1 при -78°С. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором ХаНСО3, экстрагировали ЕЮЛе, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/МеОН=100/0-70/30) с получением указанного в заголовке соединения (201 мг, 85% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 2,52 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 7,53 (1Н, дд, 1=10,6, 8,7 Гц), 7,78 (1Н, ддд, 1=8,7, 4,5, 2,3 Гц), 7,92-8,00 (2Н, м), 8,23 (1Н, с), 8,56 (1Н, д, 1=1,5 Гц).
Ссылочный пример 171.
1-(Дифторметил)-1Н-пиразол-4-бороновой кислоты пинаколовый эфир
Суспензию 1Н-пиразол-4-бороновой кислоты пинаколового эфира (5,16 г, 26,6 ммоль), СР2С1СО2Ха (4,86 г, 31,9 ммоль) и 18-краун-6 (1,41 г, 5,32 ммоль) в СН3СХ (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕЕ Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя АсОЕр с получением указанного в заголовке соединения (3,03 г, 47% выход) в виде желтого масла.
- 80 020690 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 1,33 (12Н, с), 7,22 (1Н, т, 1=60,7 Гц), 7,89 (1Н, с), 8,13 (1Н, с). Ссылочный пример 172.
трет-Бутил 1-{3-фтор-4-[5-метокси-4-оксо-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-1(4Н)ил]фенил}гидразинкарбоксилат
Суспензию 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (2,44 г, 5,0 ммоль), трет-бутилкарбазата (0,727 г, 5,5 ммоль), Си1 (0,0095 г, 0,05 ммоль), 1,10-фенантролина (0,072 г, 0,4 ммоль) и Сз2СО3 (2,28 г, 7,0 ммоль) в ДМФ (25 мл) перемешивали в течение 5 ч при 100°С в атмосфере Аг. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ1 три раза. Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над ΜдδΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя АсОЕ1, и кристаллизовали из смеси гексан/АсОЕ1 с получением указанного в заголовке соединения (2,04 г, 83% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Т.пл. 163-165°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 1,58 (9Н, с), 3,90 (3Н, с), 4,36 (2Н, с), 6,31 (1Н, т, 1=9,0 Гц), 7,287,45 (7Н, м), 7,55 (1Н, дд, 1=2,3, 14,3 Гц), 7,78 (2Н, д, 1=1,9 Гц).
Аналитически вычислено для С25Н25РН6О4: С, 60,97; Н, 5,12; Ν, 17,06. Найдено: С, 61,20; Н, 5,13; Ν, 16,81.
Ссылочный пример 173.
3-{[2-(1-Метилэтил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион
2-(1-Метилэтил)анилин (2,00 г, 14,81 ммоль) добавляли к раствору 12 мл фосфорной кислоты (85%) и 8 мл азотной кислоты (65%) при -6°С с последующим добавлением по каплям нитрита натрия (1,23 г, 17,78 ммоль) в 4 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор калия ацетата (4,35 г, 44,43 ммоль) и ацетилацетона (1,92 г,
19,25 ммоль) в 80 мл этанола и 20 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, Е1ОН/Н2О (1/1) и гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,98 г, 27% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 1,34 (6Н, д, 1=6,8 Гц), 2,52 (3Н, с), 2,63 (3Н, с), 3,12-3,21 (1Н, м), 7,19-7,23 (1Н, м), 7,28-7,34 (2Н, м), 7,77-8,00 (1Н, м), 15,23 (1Н, ушир.с).
Ссылочный пример 174.
2-[2-(1-Ацетил-2-оксопропилиден)гидразино]бензонитрил
2-Аминобензонитрил (5,00 г, 42,37 ммоль) добавляли к раствору 30 мл фосфорной кислоты (85%) и 20 мл азотной кислоты (65%) при -6°С с последующим добавлением по каплям нитрита натрия (3,50 г, 50,78 ммоль) в 10 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор калия ацетата (12,45 г, 127,11 ммоль) и ацетилацетона (5,51 г, 55,08 ммоль) в 80 мл этанола и 48 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, Е1ОН/Н2О (1/1) и гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (4,00 г, 41% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,50 (3Н, с), 2,63 (3Н, с), 7,21-7,25 (1Н, м), 7,62-7,66 (2Н, м), 7,777,79 (1Н, м), 15,01 (1Н, с).
- 81 020690
Ссылочный пример 175.
3-(Бифенил-2-илгидразоно)пентан-2,4-дион
Бифенил-2-амин (500 мг, 2,96 ммоль) добавляли к раствору 3 мл фосфорной кислоты (85%) и 2 мл азотной кислоты (65%) при -6°С с последующим добавлением по каплям нитрита натрия (254 мг,
3,55 ммоль) в 1 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор калия ацетата (870 мг, 8,88 ммоль) и ацетилацетона (385 мг, 3,85 ммоль) в 60 мл этанола и 32 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, Е!ОН/Н2О (1/1) и гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (420 мг, 51% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,51 (3Н, с), 2,52 (3Н, с), 7,29-7,60 (9Н, м), 14,63 (1Н, с).
Ссылочный пример 176.
3-[(2-Этоксифенил)гидразоно]пентан-2,4-дион
2- Этоксианилин (2,00 г, 14,60 ммоль) добавляли к раствору 12 мл фосфорной кислоты (85%) и 8 мл азотной кислоты (65%) при -6°С с последующим добавлением по каплям нитрита натрия (1,21 г, 17,52 ммоль) в 10 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор калия ацетата (4,29 г, 43,80 ммоль) и ацетилацетона (1,90 г, 18,98 ммоль) в 60 мл этанола и 25 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, Е!ОН/Н2О (1/1) и гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2,00 г, 55% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 1,57 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,53 (3Н, с), 2,63 (3Н, с), 4,20 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 7,03-7,07 (1Н, м), 7,14-7,18 (1Н, м), 7,74-7,84 (2Н, м), 14,86 (1Н, с).
Ссылочный пример 177.
3- {[2-(1-Метилэтокси)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион
2- (1-Метилэтокси)анилин (1,00 г, 6,62 ммоль) добавляли к раствору 6 мл фосфорной кислоты (85%) и 4 мл азотной кислоты (65%) при -6°С с последующим добавлением по каплям нитрита натрия (0,55 г, 7,95 ммоль) в 2 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор калия ацетата (1,95 г, 19,86 ммоль) и ацетилацетона (0,86 г, 8,61 ммоль) в 40 мл этанола и 10 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, Е!ОН/Н2О (1/1) и гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,53 г, 30% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 1,28-1,41 (6Н, м), 2,50 (3Н, с), 2,63 (3Н, с), 4,53-4,59 (1Н, м), 7,217,25 (1Н, м), 7,62-7,66 (2Н, м), 7,77-7,79 (1Н, м), 15,01 (1Н, с).
Ссылочный пример 178.
3- {[2-(Трифторметокси)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион
2-(Трифторметокси)анилин (1,00 г, 5,64 ммоль) добавляли к раствору 6 мл фосфорной кислоты (85%) и 4 мл азотной кислоты (65%) при -6°С с последующим добавлением по каплям нитрита натрия (389 мг, 5,64 ммоль, 1,0 экв.) в 2 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям смесь калия ацетата (1,66 г, 16,92 ммоль) и ацетилацетона (564 мг, 5,64 ммоль) в 80 мл этанола и 48 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в
- 82 020690 течение ночи, фильтровали, промывали водой, Е!ОН/Н2О (1/1) и гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 80% выход).
Ίί ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,54 (с, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 7,20-7,24 (м, 1Н), 7,33-7,42 (м, 2Н), 7,87 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 14,86 (с, 1Н).
Ссылочный пример 179.
3-[(2-Феноксифенил)гидразоно]пентан-2,4-дион
2- Феноксианилин (2,00 г, 10,81 ммоль) добавляли к раствору 12 мл фосфорной кислоты (85%) и 8 мл азотной кислоты (65%) при -6°С с последующим добавлением по каплям нитрита натрия (0,90 г, 12,97 ммоль) в 2 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям смесь калия ацетата (3,18 г, 32,43 ммоль) и ацетилацетона (1,40 г, 14,05 ммоль) в 80 мл этанола и 48 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, Е!ОН/Н2О (1/1) и гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г, 31% выход).
Ίί ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,50 (3Н, с), 2,63 (3Н, с), 7,26-7,88 (9Н, м), 14,91 (1Н, с).
Ссылочный пример 180.
3- {[2-(Метилсульфинил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион
2- (Метилсульфинил)анилин (0,50 г, 3,22 ммоль) добавляли к раствору 3 мл фосфорной кислоты (85%) и 2 мл азотной кислоты (65%) при -6°С с последующим добавлением по каплям нитрита натрия (0,27 г, 3,87 ммоль) в 2 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям смесь калия ацетата (0,95 г, 9,66 ммоль) и ацетилацетона (0,42 г, 4,19 ммоль) в 80 мл этанола и 48 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, Е!ОН/Н2О (1/1) и гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,66 г, 77% выход).
Ίί ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,07 (3Н, с), 2,55 (3Н, с), 2,64 (3Н, с), 7,29-7,87 (4Н, м), 15,06 (1Н, с).
Ссылочный пример 181.
3- {[3-(Трифторметокси)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион
3-(Трифторметокси)анилин (1,00 г, 5,64 ммоль) добавляли к раствору 6 мл фосфорной кислоты (85%) и 4 мл азотной кислоты (65%) при -6°С с последующим добавлением по каплям нитрита натрия (389 мг, 5,64 ммоль) в 2 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям смесь калия ацетата (1,66 г, 16,92 ммоль) и ацетилацетона (564 мг, 5,64 ммоль) в 80 мл этанола и 48 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, промывали водой, Е!ОН/Н2О (1/1) и гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 74% выход).
Ίί ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,49 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 7,05-7,08 (м, 1Н), 7,25-7,27 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,42 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 14,59 (с, 1Н).
- 83 020690
Ссылочный пример 182.
Ν-{4-[2-(1 -Ацетил-2-оксопропилиден)гидразино] фенил} ацетамид
N-(4-Аминофенил)ацетамид (1000 мг, 6,66 ммоль) добавляли к раствору 6 мл фосфорной кислоты (85%) и 4 мл азотной кислоты (65%) при -6°С. Когда температура смеси достигала комнатной температуры, ее охлаждали до -6°С и твердый нитрит натрия (460 мг, 6,66 ммоль) добавляли в течение 10 мин. Небольшой кусочек льда (50 г) добавляли в раствор. Смесь добавляли при 0°С к суспензии 2,4-пентандиона (666 мг, 6,66 ммоль) и калия ацетата (40 г) в этаноле (400 мл). Раствор перемешивали в течение 15 мин и затем добавляли к 250 мл насыщенного водного раствора №2СО3, экстрагировали дихлорметаном, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1400 мг, 80% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,22 (3Н, с), 2,48 (3Н, с), 2,60 (3Н, с), 7,22 (1Н, ушир.с), 7,38 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,57 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 14,84 (1Н, с).
Ссылочный пример 183.
3-{[4-(Диметиламино)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион
О О
N,N-Диметилбензол-1,4-диамин (500 мг, 3,67 ммоль) добавляли к раствору 3 мл фосфорной кислоты (85%) и 2 мл азотной кислоты (65%) при -6°С. Когда температура смеси достигала комнатной температуры, ее охлаждали до -6°С и нитрит натрия (253 мг, 3,67 ммоль) добавляли в течение 10 мин. Небольшой кусочек льда (50 г) добавляли в раствор. Смесь добавляли при 0°С к суспензии 2,4-пентандиона (367 мг, 3,67 ммоль) и калия ацетата (20 г) в этаноле (250 мл). Раствор перемешивали в течение 15 мин и затем добавляли к 250 мл насыщенного водного раствора №2СО3, экстрагировали дихлорметаном, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (870 мг, 96% выход) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,89 (3Н, с), 2,93 (3Н, с), 2,96 (3Н, с), 3,16 (3Н, с), 7,77-7,83 (4Н, м), 14,80 (1Н, ушир.с).
Ссылочный пример 184.
3-{ [4-(4-Метилпиперазин-1 -ил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион
4-(4-Метилпиперазин-1-ил)анилин (1000 мг, 5,24 ммоль) добавляли к раствору 6 мл фосфорной кислоты (85%) и 4 мл азотной кислоты (65%) при -6°С. Когда температура смеси достигала комнатной температуры, ее охлаждали до -6°С и нитрит натрия (361 мг, 5,24 ммоль) добавляли в течение 10 мин. Небольшой кусочек льда (50 г) добавляли в раствор. Смесь добавляли при 0°С к суспензии 2,4-пентандиона (524 мг, 5,24 ммоль) и калия ацетата (30 г) в этаноле (400 мл). Раствор перемешивали в течение 15 мин и затем добавляли к 250 мл насыщенного водного раствора №2СО3, экстрагировали дихлорметаном, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (610 мг, 39% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,40 (3Н, с), 2,50 (3Н, с), 2,62 (3Н, с), 3,10 (4Н, т, 1=5,2 Гц), 3,25
- 84 020690 (4Н, т, 1=4,8 Гц), 7,30 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,37 (2Н, д, 1=7,6 Гц), 15,08 (1Н, ушир.с). Ссылочный пример 185.
3-{[4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион о о
ΗΝ'
4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)анилин (500 мг, 3,12 ммоль) добавляли к раствору 3 мл фосфорной кислоты (85%) и 2 мл азотной кислоты (65%) при -6°С. Когда температура смеси достигала комнатной температуры, ее охлаждали до -6°С и нитрит натрия (216 мг, 3,12 ммоль) добавляли в течение 10 мин. Небольшой кусочек льда (50 г) добавляли в раствор. Смесь добавляли при 0°С к суспензии 2,4-пентандиона (312 мг, 3,12 ммоль) и калия ацетата (20 г) в этаноле (250 мл). Раствор перемешивали в течение 15 мин и затем добавляли к 250 мл насыщенного водного раствора №2^3, экстрагировали дихлорметаном, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №23Ο4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 71% выход) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 2,54 (3Н, с), 2,63 (3Н, с), 7,55 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,74 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 8,12 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 14,76 (1Н, с).
Ссылочный пример 186.
3-{[4-(Т рифторметокси)фенил] гидразоно } пентан-2,4-дион
4-(Трифторметокси)анилин (1,00 г, 6,9 ммоль) добавляли к раствору 6 мл фосфорной кислоты (85%) и 4 мл азотной кислоты (65%) при -6°С с последующим добавлением по каплям нитрита натрия (0,601 г, 8,7 ммоль, 1,2 экв.) в 10 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям смесь калия ацетата (2,028 г, 20,7 ммоль, 3,0 экв.) и ацетилацетона (0,8 мл, 7,0 ммоль, 1,0 экв.) в 20 мл этанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, фильтровали, экстрагировали ΑΌΕΐ, промывали насыщенным раствором соли и сушили с получением сырого продукта (1,58 г, 88% выход), который непосредственно использовали на следующей стадии.
1Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 2,50 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 7,26-7,28 (м, 2Н), 7,40-7,43 (м, 2Н), 14,69 (с, 1Н).
Ссылочный пример 187.
3-{ [2-Фтор-3 -(трифторметил)фенил] гидразоно } пентан-2,4-дион
К раствору 2-фтор-3-(трифторметил)анилина (1,0 г, 5,58 ммоль) в 8 мл уксусной кислоты и 1,3 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты нитрит натрия (462 мг, 6,69 ммоль) в 2,1 мл воды добавляли по каплям при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли натрия ацетат (1,37 г, 16,8 ммоль) и ацетилацетон (726 мг, 7,26 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, фильтровали, промывали водой, ΕΐΟΗ/^О (1/1) и гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (900 мг, 55% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 2,51 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 7,30-7,34 (м, 1Н), 7,38-7,41 (м, 1Н), 7,947,96 (м, 1Н), 14,66 (с, 1Н).
- 85 020690
Ссылочный пример 188.
3-[(2,3-Дифторфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион
К раствору 2,3-дифторанилина (1,0 г, 7,75 ммоль) в 11,1 мл уксусной кислоты и 1,69 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты нитрит натрия (600 мг, 9,3 ммоль) в 2,7 мл воды добавляли по каплям при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям смесь натрия ацетата (1,78 г, 21,7 ммоль, 3,0 экв.) и ацетилацетона (1 г, 10 ммоль, 1,3 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, фильтровали, промывали водой, ИО11/112О (1/1) и гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (900 мг, 48% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,49 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 6,93-7,00 (м, 1Н), 7,11-7,17 (м, 1Н), 7,507,56 (м, 1Н), 14,64 (с, 1Н).
Ссылочный пример 189.
3-[(2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)гидразоно]пентан-2,4-дион
Раствор нитрита натрия (0,96 г, 14 ммоль) в Н2О (5 мл) добавляли по каплям к раствору 2,2-дифтор1,3-бензодиоксол-4-амина (2,0 г, 12 ммоль) в 6 М водном растворе 11С1 (12 мл, 72 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 15 мин при 0°С смесь добавляли к суспензии 2,4-пентандиона (1,2 мл, 12 ммоль) и натрия ацетата (5,9 г, 72 ммоль) в МеОН (20 мл), предварительно охлажденной при 0°С. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и растворяли в АсОЕ!. Органический раствор промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, 90% выход) в виде оранжевых кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,49 (3Н, с), 2,63 (3Н, с), 6,88 (1Н, дд, 1=8,0, 1,1 Гц), 7,13 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,30 (1Н, дд, 1=8,5, 1,1 Гц), 14,56 (1Н, ушир.с).
Ссылочный пример 190.
3-{[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион
К раствору 2-фтор-4-(трифторметил)анилина (1,0 г, 5,58 ммоль) в 8 мл уксусной кислоты и 1,3 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты добавляли по каплям нитрит натрия (462 мг, 6,69 ммоль) в 2,1 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли натрия ацетат (1,37 г, 16,8 ммоль, 3,0 экв.) и ацетилацетон (726 мг, 7,26 ммоль, 1,3 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, фильтровали, промывали водой, ГДО11/112О (1/1) и гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (720 мг, выход 44%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,51 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 7,42-7,50 (м, 2Н), 7,86 (т, 1=8,0 Гц, 1Н),
14,56 (с, 1Н).
Ссылочный пример 191.
трет-Бутил [4-(дифторметокси)-2-фторфенил]карбамат
Раствор 4-(дифторметокси)-2-фторбензойной кислоты (1 г, 4,85 ммоль), ОРРА (1,6 г, 5,83 ммоль) и Е!3К (0,59 г, 5,83 ммоль) в 16 мл 1-ВнОН кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и затем кон- 86 020690 центрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (40 мл), промывали 1 М водным раствором НС1, сушили над \а25О.1 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/АсОЕ!=4/1) с получением указанного в заголовке соединения (850 мг, выход 63%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з): δ м.д. 1,53 (с, 9Н), 6,44 (т, 6=73,6 Гц, 1Н), 6,89-6,92 (м, 1Н), 7,24-7,27 (м, 1Н), 7,37-7,41 (м, 1Н).
Ссылочный пример 192.
3-{[4-(Дифторметокси)-2-фторфенил]гидразоно}пентан-2,4-дион
Раствор трет-бутил [4-(дифторметокси)-2-фторфенил]карбамата (850 мг, 3,07 ммоль) в 300 мл НС1 в АсОЕ! перемешивали в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 5,5 мл уксусной кислоты и 0,9 мл раствора концентрированной хлористо-водородной кислоты добавляли по каплям нитрит натрия (239 мг, 3,39 ммоль) в 1,4 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли натрия ацетат (703 мг, 8,47 ммоль, 3,0 экв.) и ацетилацетон (367 мг, 3,67 ммоль, 1,3 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, фильтровали, промывали водой, Е!ОН/Н2О (1/1) и гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 37% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 2,49 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 6,51 (т, 1=72,8 Гц, 1Н), 6,95-7,04 (м, 2Н), 7,73-7,77 (м, 1Н), 14,70 (с, 1Н).
Ссылочный пример 193.
2-Фтор-4-(трифторметокси)бензойная кислота
Раствор 1-бром-2-фтор-4-(трифторметокси)бензола (8 г, 30,8 ммоль) в 170 мл ТГФ охлаждали до -40°С, и затем ι-РгМдВг (0,4 моль/л в ТГФ, 91 мл) вносили. После перемешивания в течение 3 ч СО2 впускали в течение 2 ч при 0°С. Смесь промывали 1 М водным раствором НС1, разделяли. Водный слой экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили над Nа2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали петролейным эфиром с получением указанного в заголовке соединения (6 г, 87% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 7,05-7,12 (м, 2Н), 8,10 (т, 1=8,4 Гц, 1Н).
Ссылочный пример 194.
трет-Бутил [2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]карбамат
ΝΗΒΟΟ
Раствор 2-фтор-4-(трифторметокси)бензойной кислоты (3 г, 13,4 ммоль), 1)РРЛ (4,4 г, 16,1 ммоль) и Е!^ (1,63 г, 16,1 ммоль) в 130 мл !-ВиОН кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и затем концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (200 мл), промывали 1 М водным раствором НС1, сушили над Nа2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/АсОЕ!=4/1) с получением указанного в заголовке соединения (2 г, 50% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 1,27 (с, 9Н), 6,97-7,03 (м, 1Н), 7,21-7,27 (м, 1Н), 7,37-7,41 (м, 1Н).
- 87 020690
Ссылочный пример 195.
3-{ [2-Фтор-4-(трифторметокси)фенил] гидразоно } пентан-2,4-дион
Раствор трет-бутил [2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]карбамата (2 г, 6,8 ммоль) в 300 мл НС1 в АсОЕ! перемешивали в течение 3 ч при 0°С и концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 20 мл уксусной кислоты и 3,5 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты нитрит натрия (507 мг, 7,34 ммоль) в 5 мл воды добавляли по каплям при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли натрия ацетат (1,5 г, 18,3 ммоль, 3,0 экв.) и ацетилацетон (793 мг, 7,93 ммоль, 1,3 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, фильтровали, промывали водой, ЕЮН/Н2О (1/1) и гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (920 мг, 50% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,50 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 7,08-7,13 (м, 2Н), 7,78 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 14,65 (с, 1Н).
Ссылочный пример 196.
3-[(2,4-Дифторфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион
К раствору 2,4-дифторанилина (1,0 г, 7,75 ммоль) в 11,1 мл уксусной кислоты и 1,69 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты нитрит натрия (600 мг, 9,3 ммоль) в 2,7 мл воды добавляли по каплям при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям смесь натрия ацетата (1,78 г, 21,7 ммоль) и ацетилацетона (1 г, 10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, фильтровали, промывали водой, ЕЮН/Н2О (1/1) и гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (550 мг, 30% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,48 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 6,91-7,00 (м, 2Н), 7,70-7,76 (м, 1Н), 14,72 (с, 1Н).
Ссылочный пример 197.
3-[(4-Хлор-2-фторфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион
К раствору 4-хлор-2-фторанилина (1 г, 6,87 ммоль) в 9,8 мл уксусной кислоты и 1,6 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты нитрит натрия (568 мг, 8,24 ммоль) в 2,6 мл воды добавляли по каплям при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли натрия ацетат (1,69 г, 20,6 ммоль) и ацетилацетон (893 мг, 8,93 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, фильтровали, промывали водой, Е!ОН/Н2О (1/1) и гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 57% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,49 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 7,15-7,25 (м, 2Н), 7,69 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 14,64 (с, 1Н).
Ссылочный пример 198.
3-{ [2-Фтор-5-(трифторметил)фенил]гидразоно } пентан-2,4-дион
2-Фтор-5-(трифторметил)анилин (2,00 г, 15,6 ммоль) добавляли к раствору 15,6 мл НОАс и 2,6 мл
- 88 020690 концентрированной НС1, перемешивали с последующим добавлением по каплям нитрита натрия (0,925 г, 13,4 ммоль) в 4 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 60 мин. Затем калия ацетат (3,28 г, 3,5 ммоль) и ацетилацетон (1,83 мл, 14,5 ммоль) добавляли по каплям. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали. Осадок растворяли в СН2С12, промывали водой, сушили над Nа2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,06 г, 64% выход).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 2,53 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 7,26-7,30 (м, 1Н), 7,39-7,42 (м, 1Н), 7,998,01 (м, 1Н), 14,62 (с, 1Н).
Ссылочный пример 199.
3-[(2,5-Дифторфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион
2,5-Дифторанилин (2,10 г, 15,5 ммоль) добавляли к раствору 21,6 мл НОАс и 3,6 мл концентрированной НС1, перемешивали с последующим добавлением по каплям нитрита натрия (1,28 г, 18,6 ммоль) в 6 мл воды при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 60 мин. Затем калия ацетат (4,56 г, 46,5 ммоль) и ацетилацетон (2,07 мл, 20,15 ммоль) добавляли по каплям. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали. Осадок растворяли в СН2С12, промывали водой, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (4,00 г, 67% выход), который непосредственно использовали на следующей стадии.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 2,51 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 6,79-6,83 (м, 1Н), 7,09-7,15 (м, 1Н), 7,437,47 (м, 1Н), 14,57 (с, 1Н).
Ссылочный пример 200.
3-[(2,6-Дифторфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион
К раствору 2,6-дифторанилина (1,0 г, 7,75 ммоль) в 11,1 мл уксусной кислоты и 1,69 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты нитрит натрия (600 мг, 9,3 ммоль) в 2,7 мл воды добавляли по каплям при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли натрия ацетат (1,78 г, 21,7 ммоль) и ацетилацетон (1 г, 10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, фильтровали, промывали водой, ЕкОН/Н2О (1:1) и гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 21% выход).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 2,43 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 6,97-7,03 (м, 2Н), 7,05-7,15 (м, 1Н), 14,42 (с, 1Н).
Ссылочный пример 201.
-(1Н-Пиразол-5 -ил)-1-[3 -(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
Раствор 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (2,70 г, 8 ммоль) и М^МИ^НЮ (1,94 мл, 40 ммоль) в МеОН (25 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 1 М водный раствор НС1 и экстрагировали АсОЕк. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над МдВО4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя АсОЕк, и перекристаллизовывали из АсОЕк с получением указанного в заголовке соединения (0,969 г, 40% выход) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл. 192-194°С;
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 6,82 (1Н, д, 6=7,9 Гц), 7,03 (1Н, д, 6=1,9 Гц), 7,69 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,72-7,76 (2Н, м), 7,83-7,89 (1Н, м), 7,91-7,93 (1Н, м), 8,33 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 12,85 (1Н, ушир.с).
ЖХ-МС (ЕЗ^ т/ζ 307 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С^дР^Ю: С, 54,91; Н, 2,96; Ν, 18,29. Найдено: С, 54,92; Н, 2,99; Ν, 18,33.
- 89 020690
Ссылочный пример 202.
3-[(4-Морфолин-4-илфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион
4-Морфолин-4-иланилин (653 мг, 3,67 ммоль) добавляли к смеси 3 мл фосфорной кислоты (85%) и 2 мл азотной кислоты (65%) при -6°С. Когда температура полученной смеси достигала комнатной температуры, ее охлаждали до -6°С и нитрит натрия (253 мг, 3,67 ммоль) добавляли в течение 10 мин. Небольшой кусочек льда (50 г) добавляли в раствор. Смесь добавляли при 0°С к суспензии 2,4-пентандиона (367 мг, 3,67 ммоль) и калия ацетата (20 г) в этаноле (250 мл). Раствор перемешивали в течение 15 мин и затем добавляли к 250 мл насыщенного водного раствора Να^03, экстрагировали дихлорметаном, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Να2804 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (870 мг, 82% выход) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 2,50 (3Н, с), 2,61 (3Н, с), 3,15-3,18 (4Н, м), 3,80-3,83 (4Н, м), 6,98-7,03 (2Н, м), 7,45-7,50 (2Н, м), 14,37 (1Н, с).
Ссылочный пример 203.
3-[3-(Диметиламино)проп-2-еноил]-1-(4-морфолин-4-илфенил)пиридазин-4(1Н)-он
3-[(4-Морфолин-4-илфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (500 мг, 1,73 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 2,85-2,90 (3Н, м), 3,10-3,14 (3Н, м), 3,18-3,21 (4Н, м), 3,85-3,88 (4Н, м), 5,63-5,66 (1Н, м), 6,68 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 6,94-6,96 (2Н, м), 7,45-7,48 (2Н, м), 7,72 (1Н, ушир.с), 8,12 (1Н, д, 1=8,0 Гц).
Ссылочный пример 204.
- Ацетил-1 -(2-фтор-5-йодфенил)-5-метоксипиридазин-4( 1 Н)-он
К смеси 1-(2-фтор-5-йодфенил)-Ы',5-диметокси-Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоксамида (4,33 г, 10,0 ммоль) в ТГФ (1,0 л) добавляли МеМдВг (1,0 М в ТГФ, 20,0 мл, 20,0 ммоль) при -78°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором ЛН4С1 при -78°С. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором NаΗСΟ3, экстрагировали ЕЮАс, сушили над Να2804, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс=50/50-0/100 и ЕЮАс/Ме0Н=100/0-0/100) и растирали в смеси ЕЮАс/гексан с получением указанного в заголовке соединения (3,58 г, 92% выход) в виде бледножелтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-<36, 300 МГц): δ м.д. 2,50 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 7,38 (1Н, дд, 1=11,0, 8,7 Гц), 7,95 (1Н, ддд, 1=8,7, 4,5, 2,3 Гц), 8,15 (1Н, дд, 1=7,2, 2,3 Гц), 8,52 (1Н, д, 1=1,5 Гц).
- 90 020690
Ссылочный пример 205.
1-[2-Фтор-4-( 1 Н-пиразол-1 -ил)фенил] ^^^имета^и-Ы^-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3 карбоксамид
Суспензию 1-(2-фтор-4-йодфенил)-N,5-диметокси-N-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоксамида (1,73 г, 4 ммоль), пиразола (0,408 г, 6 ммоль), Си2О (0,057 г, 0,4 ммоль), салицилальдоксима (0,219 г, 1,6 ммоль) и Сз2СО3 (2,60 г, 8 ммоль) в СН3СN (8 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч в атмосфере Аг. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя АсОЕ!, и перекристаллизовывали из МеОН/Н2О с получением указанного в заголовке соединения (0,370 г, 25% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 187-189°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 3,40 (3Н, с), 3,72 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 6,55 (1Н, дд, 1=1,5, 2,3 Гц), 7,60 (1Н, ддд, 1=1,1, 2,3, 9,0 Гц), 7,71-7,77 (3Н, м), 7,84 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
Аналитически вычислено для С17Н16ΡN5Ο4: С, 54,69; Н, 4,32; Ν, 18,76. Найдено: С, 54,58; Н, 4,40; Ν, 18,67.
Ссылочный пример 206.
- Ацетил- 1-[2-фтор-4-( 1 Н-пиразол-1 -ил)фенил]-5-метоксипиридазин-4( 1 Н)-он
МеМдВг (1 М раствор в ТГФ, 2,8 мл, 2,8 ммоль) добавляли по каплям при -78°С к раствору 1-[2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-N,5-диметокси-N-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоксамида (351 мг, 0,94 ммоль) в ТГФ (100 мл). После перемешивания в течение 1 ч реакцию гасили 1 М водным раствором НС1 и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя АсОЕ!, и перекристаллизовывали из МеОН/Н2О с получением указанного в заголовке соединения (223 мг, 72% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Т.пл. 159-161°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 2,69 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 6,56 (1Н, дд, 1=1,5, 2,3 Гц), 7,64 (1Н, ддд, 1=1,1, 2,3, 9,0 Гц), 7,71-7,79 (4Н, м), 7,99 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
Аналитически вычислено для С^Н^Г^Оу С, 58,54; Н, 3,99; Ν, 17,07. Найдено: С, 58,42; Н, 4,01; Ν, 16,98.
Ссылочный пример 207.
Метил 4-метокси-3-оксо-2-(пиридин-3-илгидразоно)бутаноат
Раствор 3-аминопиридина (20 г, 210 ммоль) в 6 М водном растворе НС1 (200 мл, 1200 ммоль) охлаждали на бане со льдом. К раствору добавляли по каплям раствор нитрита натрия (18 г, 260 ммоль) в воде (40 мл). После перемешивания при 0°С в течение 5 мин, смесь добавляли к смеси натрия ацетата (130 г, 1300 ммоль) и метил 4-метоксиацетоацетата (28 мл, 210 ммоль) в Е!ОН (300 мл) и воде (150 мл) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (150 мл), экстрагировали АсОЕ! (3x500 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3 (3x300 мл) и насыщенным раствором соли (300 мл), сушили над Nа28Ο4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (52 г, 97% выход) в виде коричневого масла.
- 91 020690 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,50 (3Нх1/2, с), 3,51 (3Нх1/2, с), 3,89 (3Нх1/2, с), 3,93 (3Нх1/2, с), 4,67 (2Нх1/2, с), 4,70 (2Нх1/2, с), 7,35-7,43 (1Н, м), 7,67-7,74 (1Нх1/2, м), 7,84-7,91 (1Нх1/2, м), 8,41-8,49 (1Н, м), 8,64-8,71 (1Н, м), 12,90 (1Нх1/2, с), 14,76 (1Н х1/2, ушир.с).
Ссылочный пример 208.
Метил 5-метокси-4-оксо-1 -пиридин-3 -ил-1,4-дигидропиридазин-3 -карбоксилат
Смесь метил 4-метокси-3-оксо-2-(пиридин-3-илгидразоно)бутаноата (52 г, 210 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (80 мл, 600 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь оставляли охлаждать до комнатной температуры и оставляли при комнатной температуре в течение ночи. Образованные кристаллы собирали фильтрованием и промывали АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (35 г, 64% выход) в виде бледно-желтых кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,98 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 7,48-7,54 (1Н, м), 7,96 (1Н, с), 8,04 (1Н, ддд, 1=8,4, 2,6, 1,5 Гц), 8,71 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц), 8,93 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
Ссылочный пример 209.
5-Метокси-4-оксо-1-пиридин-3-ил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид
Раствор метил 5-метокси-4-оксо-1-пиридин-3-ил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилата (2,0 г, 7,7 ммоль) в 6 М водном растворе НС1 (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 95% выход) в виде не совсем белых кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 3,98 (3Н, с), 7,78 (1Н, дд, 1=8,7, 4,5 Гц), 8,36-8,42 (1Н, м), 8,79 (1Н, дд, 1=4,5, 1,1 Гц), 9,02 (1Н, с), 9,15 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
Ссылочный пример 210.
N,5-Диметокси-N-метил-4-оксо-1 -пиридин-3 -ил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамид
Смесь 5-метокси-4-оксо-1-пиридин-3-ил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида (1,0 г, 3,5 ммоль), ^О-диметилгидроксиламина гидрохлорида (0,52 г, 5,3 ммоль), ТЕА (1,5 мл, 11 ммоль) и Ο-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторбората (1,2 г, 3,9 ммоль) в ДМФ (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли АсОЕ!. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле с основными свойствами (0/100-20/80 ΜеΟН/АсΟΕ!) с получением указанного в заголовке соединения (0,81 г, 79% выход) в виде белых кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,41 (3Н, с), 3,71 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 7,48 (1Н, дд, 1=8,3, 4,5 Гц), 7,97 (1Н, с), 8,00-8,05 (1Н, м), 8,67 (1Н, дд, 1=4,5, 1,3 Гц), 8,91 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
Ссылочный пример 211.
-Ацетил-5-метокси-1 -пиридин-3 -илпиридазин-4( 1Н)-он
К раствору N,5-диметокси-N-метил-4-оксо-1-пиридин-3-ил-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамида (0,40 г, 1,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям 1 М ΜеΜдΒ^ в ТГФ (3,0 мл, 3,0 ммоль) при -78°С. После перемешивания при -78°С в течение 2 ч реакцию гасили водой (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между СНС13 (25 мл) и насыщенным раствором соли. Водный слой экстрагировали СНС13 (3х25 мл). Объединенные органические слои сушили над Nа2ЗΟ4, фильтровали и концентрировали при
- 92 020690 пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г, 62% выход) в виде желтых кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,70 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 7,49-7,56 (1Н, м), 7,95 (1Н, с), 8,01-8,08 (1Н, м), 8,72 (1Н, дд, 3=4,7, 1,3 Гц), 8,95 (1Н, д, 3=2,6 Гц).
Ссылочный пример 212.
Метил 2-[(4-бром-2,5-дифторфенил)гидразоно]-4-метокси-3-оксобутаноат
Вт
Раствор NаNΟ2 (7,9 г, 115 ммоль) в Н2О (20 мл) добавляли по каплям при 0°С к смеси 4-бром-2,5дифторанилина (20 г, 96 ммоль) и 6 М водного раствора НС1 (96 мл, 576 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин полученный водный раствор добавляли к суспензии метил 4-метоксиацетоацетата (12,4 мл, 96 ммоль) и \аОЛс (34 г, 576 ммоль) в МеОН (165 мл), предварительно охлажденной при 0°С. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (37 г, 100% выход) в виде красного твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 3,34 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,68 (2Н, с), 7,70 (1Н, дд, 3=9,7, 7,0 Гц), 7,89 (1Н, дд, 3=10,6, 6,1 Гц), 12,16 (1Н, с).
Ссылочный пример 213.
Метил 1-(4-бром-2,5-дифторфенил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксилат
Раствор метил 2-[(4-бром-2,5-дифторфенил)гидразоно]-4-метокси-3-оксобутаноата (33 г, 90 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (72 мл) перемешивали при 110°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли МеОН и силикагель. Смесь упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/АсОЕ! (от 1/0 до 0/1) и затем смесью АсОЕЗ/МеОН (4/1) с получением указанного в заголовке соединения (27,9 г, 83% выход) в виде коричневой смолы.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 3,80 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 8,01 (1Н, дд, 3=8,7, 6,8 Гц), 8,15 (1Н, дд, 3=9,8, 6,0 Гц), 8,55 (1Н, д, 3=1,5 Гц).
ЖХ-МС (Е8Г) т/ζ 376 [М+Н]+.
Ссылочный пример 214.
1-(4-Бром-2,5-дифторфенил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота
Раствор метил 1-(4-бром-2,5-дифторфенил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоксилата (25 г, 68 ммоль) и 2 М водного раствора \аО11 (68 мл) в ЕЮН (68 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли упариванием и полученный водный раствор подкисляли 6 М водным раствором НС1 (12 мл). Осадок собирали фильтрованием и подвергали перегонке с толуолом с получением указанного в заголовке соединения (25 г, 100% выход) в виде коричневого твердого вещества.
ЖХ-МС (Е8Г) т/ζ 376 [М+Н]+.
Ссылочный пример 215.
1-(4-Бром-2,5-дифторфенил)-Х,5-диметокси-Х-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамид
- 93 020690
Смесь 1-(4-бром-2,5-дифторфенил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (25 г, 83 ммоль), ^О-диметилгидроксиламина гидрохлорида (8,9 г, 91 ммоль), НОВ! (12 г, 91 ммоль), триэтиламина (24 мл, 174 ммоль) и Ш8С (17 г, 91 ммоль) в ДМФ (160 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли ΑοΌΕΐ, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ΑсОΕ! (от 1/0 до 0/1) и затем смесью ΑсОΕ!/МеОН (10/1) с получением указанного в заголовке соединения (11 г, 31% выход) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 405 [М+Н]+.
Ссылочный пример 216.
3-Ацетил-1-(4-бром-2,5-дифторфенил)-5-метоксипиридазин-4(1Н)-он
АЛ
Раствор 1-(4-бром-2,5-дифторфенил)-Л,5-диметоксиЛЫ-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоксамида (5,0 г, 12 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям к МеМдВг (1,0 М в ТГФ, 50 мл, 50 ммоль) при -78°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакцию гасили 1 М водным раствором НС1 (70 мл) при -78°С. Смесь нагревали вплоть до комнатной температуры и экстрагировали ΑοΟΕΐ. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, 80% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ф,): δ м.д. 2,50 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 8,03 (1Н, дд, 1=8,9, 6,6 Гц), 8,17 (1Н, дд, 1=10,0, 6,2 Гц), 8,52 (1Н, д, 1=1,5 Гц).
ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 360 [М+Н]+.
Ссылочный пример 217.
5,5-Диметил-1,3-оксазолидин-2-он
Смесь 1-амино-2-метилпропан-2-ола (1,03 г, 11,6 ммоль) и ΕϋΙ (1,87 г, 11,6 ммоль) в ТГФ (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. После упаривания растворителя остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΑсОΕ!/гексан=25-100%) с получением указанного в заголовке соединения (1,13 г, 85% выход) в виде бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 1,48 (6Н, с), 3,35 (2Н, с), 5,86 (1Н, ушир.с).
Ссылочный пример 218.
4-Окса-6-азаспиро[2.4]гептан-5-он
Раствор 1-(аминометил)циклопропанола (0,58 г, 6,7 ммоль) и ΕϋΙ (1,1 г, 6,7 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (25/75-70/30 ΑсОΕ!/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,42 г, 56% выход) в виде белых кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 0,68-0,75 (2Н, м), 1,20-1,27 (2Н, м), 3,68 (2Н, с), 5,48 (1Н, ушир.с).
Ссылочный пример 219.
1-(4-Иод-2-метоксифенил)-Л,5-диметокси-Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоксамид
Раствор NаNО2 (24,8 г, 360 ммоль) в Н2О (75 мл) добавляли по каплям при 0°С к смеси 2-фтор-4йоданилина (71,1 г, 300 ммоль) и 6 М водного раствора НС1 (300 мл). После перемешивания в течение 15 мин полученный водный раствор добавляли к суспензии метил 4-метоксиацетоацетата (43,8 г, 300 ммоль) и \аОАс (147,6 г, 1,8 моль) в МеОН (600 мл), предварительно охлажденной при 0°С. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой, сушили на воздухе в течение ночи. Раствор продукта в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (450 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч.
- 94 020690
После охлаждения до комнатной температуры осадок собирали фильтрованием и промывали смесью гексан/АсОЕ! (1/1). Полученные продукты (54 г) использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. К суспензии продуктов (54 г) в ТГФ/МеОН (1/1, 400 мл) добавляли 10%-ный водный раствор №ОН (200 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. К суспензии добавляли 10%-ный водный раствор НС1 (200 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадки собирали фильтрованием и промывали 1Рг2О. Полученные продукты (45 г) использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки. Смесь продуктов (45 г),
Ν-метоксиметанамина гидрохлорид (12,4 г, 127 ммоль), НОВ! (18,7 г, 138 ммоль), 08С (26,5 г, 138 ммоль) и Е!^ (48,2 мл, 346 ммоль) в ДМФ (500 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между АсОЕ! и Н2О и органический слой промывали водным раствором №С1, сушили над №28О4 и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (АсОЕ!/МеОН=100/0 до 95/5) с получением указанного в заголовке соединения (32,7 г, 20% выход) в виде белого твердого вещества и 1-(2-фтор-4-йодфенил)-N,5-диметокси-N-метил-4-оксо-1,4дигидропиридазин-3-карбоксамида (10 г, 6% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С13): δ м.д. 3,38 (3Н, с), 3,70 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 7,23 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,37 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=8,3, 1,9 Гц), 7,77 (1Н, с).
ЖХ-МС (Е8Х) т/ζ 446 [М+Н]+.
Ссылочный пример 220.
N,5-Диметокси- 1-[2-метокси-4-( 1 Н-пиразол-1 -ил)фенил] -^метилМ-оксо-1,4-дигидропиридазин-3 карбоксамид
Суспензию 1 -(4-йод-2-метоксифенил)-N,5-диметокси-N-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3 карбоксамида (10,7 г, 24 ммоль), пиразола (1,63 г, 24 ммоль), Си2О (0,343 г, 2,4 ммоль), салицилальдоксима (1,32 г, 9,6 ммоль) и Сз2СО3 (15,6 г, 48 ммоль) в Π^Ν (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере Аг. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя АсОЕ!/ТГФ (1/0-0/1) с получением указанного в заголовке соединения (6,32 г, 68% выход) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,39 (3Н, с), 3,73 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 6,53 (1Н, дд, 1=1,9, 2,3 Гц), 7,27 (1Н, дд, 1=2,3, 8,7 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,61 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,77 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
Ссылочный пример 221.
-Ацетил-5-метокси-1-[2-метокси-4-( 1 Н-пиразол-1 -ил)фенил]пиридазин-4( 1 Н)-он тУ~ “тф
МеМдВг (1 М раствор в ТГФ, 50 мл, 50 ммоль) добавляли по каплям при -78°С к раствору N,5-диметокси-1 -[2-метокси-4-( 1 Н-пиразол-1 -ил)фенил] -Ν-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3 карбоксамида (6,32 г, 16,4 ммоль) в ТГФ (100 мл). После перемешивания в течение 1 ч реакцию гасили 1 М водным раствором НС1 и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали АсОЕ! и перекристаллизовывали из МеОН с получением указанного в заголовке соединения (1,53 г, 27% выход) в виде бледно-желтых кристаллов в виде призм.
Т.пл. 193-196°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,69 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 4,00 (3Н, с), 6,54 (1Н, дд, 1=1,9, 2,3 Гц),
7,30 (1Н, дд, 1=2,3, 8,7 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,63 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,77-7,78 (2Н, м), 8,00 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
Аналитически вычислено для С^Н^^Оу С, 59,99; Н, 4,74; Ν, 16,46. Найдено: С, 59,68; Н, 5,00; Ν, 16,26.
- 95 020690
Ссылочный пример 222.
Смесь 1,2,3-трифтор-4-нитробензола (4,0 мл, 35 ммоль), морфолина (3,1 мл, 35 ммоль) и К2СО3 (4,8 г, 35 ммоль) в ДМСО (35 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли АсОЕ! и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (11,5 г, 67% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ф,): δ м.д. 3,09-3,51 (4Н, м), 3,58-4,08 (4Н, м), 6,98 (1Н, ддд, 1=9,8, 8,1, 2,1 Гц), 7,94 (1Н, ддд, 1=9,9, 8,0, 2,1 Гц).
ЖХ-МС (Έ8Ι) ш/ζ 245 [М+Н]+.
Ссылочный пример 223.
2,3-Дифтор-4-морфолин-4-иланилин
Смесь 4-(2,3-дифтор-4-нитрофенил)морфолина (11,5 г, 47 ммоль) и 10% Ρά-С (влажность 50%, 1,2 г) в Е!ОН (150 мл) гидрировали в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из 1Рг2О/АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (8,7 г, 86% выход) в виде светло-красного порошка.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ф,): δ м.д. 2,77-2,95 (4Н, м), 3,60-3,79 (4Н, м), 5,07 (2Н, с), 6,49 (1Н, тд, 1=9,0, 1,9 Гц), 6,62 (1Н, тд, 1=8,9, 2,3 Гц).
ЖХ-МС (Β8Ι) ш/ζ 215 [М+Н]+.
Ссылочный пример 224.
Метил 2-[(2,3-дифтор-4-морфолин-4-илфенил)гидразоно]-4-метокси-3-оксобутаноат
Раствор NаNО2 (3,4 г, 49 ммоль) в Н2О (10 мл) добавляли по каплям при 0°С к смеси 2,3-дифтор-4морфолин-4-иланилина (8,7 г, 41 ммоль) и 6 М водного раствора НС1 (41 мл, 244 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин полученный водный раствор добавляли к суспензии метил 4-метоксиацетоацетата (5,2 мл, 41 ммоль) и \аОЛс (14,3 г, 244 ммоль) в МеОН (40 мл), предварительно охлажденной при 0°С. рН смеси доводили до рН 7 1 М водным раствором \аО11 (200 мл). Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (4,7 г, 31% выход) в виде красного твердого вещества.
ЖХ-МС (Β8Ι) ш/ζ 372 [М+Н]+.
Ссылочный пример 225.
Метил 1-(2,3-дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоксилат
- 96 020690
Раствор метил 2-[(2,3-дифтор-4-морфолин-4-илфенил)гидразоно]-4-метокси-3-оксобутаноата (4,7 г, 13 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (20 мл) перемешивали при 100°С в течение 80 мин. После охлаждения до комнатной температуры осадок собирали фильтрованием и промывали 1Рг2О с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г, 84% выход) в виде коричневого порошка.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ф): δ м.д. 3,13 (4Н, дт, 1=4,4, 2,5 Гц), 3,49-4,05 (10Н, м), 7,03 (1Н, тд, 1=8,8, 2,5 Гц), 7,51 (1Н, тд, 1=8,5, 2,3 Гц), 8,53 (1Н, д, 1=1,5 Гц).
ЖХ-МС ^δ^ т/ζ 382 [М+Н]+.
Ссылочный пример 226.
1-(2,3-Дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота
Раствор метил 1 -(2,3-дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоксилата (4,1 г, 11 ммоль) и 2 М водного раствора \аО11 (11 мл, 22 ммоль) в Е1ОН (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К смеси добавляли 1 М водный раствор НС1 (21 мл). Осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 98% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ф): δ м.д. 3,06-3,23 (4Н, м), 3,66-3,82 (4Н, м), 3,88 (3Н, с), 6,84-7,27 (1Н, м), 7,36-7,74 (1Н, м), 8,86 0Н, д, 1=1,1 Гц), 14,95 (1Н, ушир.с).
ЖХ-МС ^δ^ т/ζ 368 [М+Н]+.
Ссылочный пример 227.
1-(2,3-Дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-Ы\5-диметокси^-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоксамид
Смесь 1 -(2,3-дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоновой кислоты (3,8 г, 10 ммоль), ХО-диметилгидроксиламина гидрохлорида (1,1 г, 11 ммоль), НОВ1 (1,5 г, 11 ммоль), триэтиламина (2,9 мл, 21 ммоль) и Α'δΓ (2,2 г, 11 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли АсОЕ1, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над ΜдδΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, 77% выход) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ф): δ м.д. 3,05-3,18 (4Н, м), 3,24 (3Н, с), 3,57 (3Н, с), 3,68-4,02 (7Н, м), 7,03 (1Н, тд, 1=8,8, 2,1 Гц), 7,27-7,81 (1Н, м), 8,50 0Н, с).
ЖХ-МС ^δ^ т/ζ 411 [М+Н]+.
Ссылочный пример 228.
3-Ацетил-1 -(2,3-дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-5 -метоксипиридазин-4( 1 Н)-он
Раствор 1-(2,3-дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-Х5-диметокси-Ы~-метил-4-оксо-1,4дигидропиридазин-3-карбоксамида (1,1 г, 2,6 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли по каплям к МеМдВг (1,0 М в ТГФ, 11 мл, 11 ммоль) при -78°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакцию гасили 1 М водным раствором НС1 (11 мл) при -78°С. Смесь нагревали вплоть до комнатной температуры, разбавляли АсОЕ1 и промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над ΜдδΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из
- 97 020690 ίΡι^Ο/ΑΌΕΐ с получением указанного в заголовке соединения (870 мг, 92% выход) в виде бледножелтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,49 (3Н, с), 2,90-3,28 (4Н, м), 3,64-4,01 (7Н, м), 7,05 (1Н, тд, 6=8,9, 2,3 Гц), 7,53 (1Н, тд, 1=8,6, 2,5 Гц), 8,50 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
ЖХ-МС (Ε8Σ) т/ζ 366 [М+Н]+.
Ссылочный пример 229.
4-(2,5-Дифтор-4-нитрофенил)морфолин
Смесь 1,2,4-трифтор-5-нитробензола (4,0 мл, 35 ммоль), морфолина (3,1 мл, 35 ммоль) и К2СΟз (4,8 г, 35 ммоль) в ДМСО (35 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли ΑΌΕΐ и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из ΑΌΕΐ с получением указанного в заголовке соединения (10 г, 63% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 3,15-3,49 (4Н, м), 3,50-3,90 (4Н, м), 7,13 (1Н, дд, 1=14,3, 7,5 Гц), 8,01 (1Н, дд, 1=13,6, 7,5 Гц).
ЖХ-МС (Ε8Σ) т/ζ 245 [М+Н]+.
Ссылочный пример 230.
2,5-Дифтор-4-морфолин-4-иланилин
Смесь 4-(2,5-дифтор-4-нитрофенил)морфолина (11 г, 44 ммоль) и 10% Рб-С (влажность 50%, 1,1 г) в ΕΐΟΗ (150 мл) подвергали гидрированию в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из ίΡι^Ο/ΑΌΕΐ с получением указанного в заголовке соединения (8,6 г, 91% выход) в виде светло-красного порошка.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,66-2,95 (4Н, м), 3,56-3,83 (4Н, м), 5,00 (2Н, с), 6,55 (1Н, дд, 1=13,8, 8,5 Гц), 6,77 (1Н, дд, 1=12,8, 8,3 Гц).
ЖХ-МС (Ε8Σ) т/ζ 215 [М+Н]+.
Ссылочный пример 231.
Метил 2-[(2,5-дифтор-4-морфолин-4-илфенил)гидразоно]-4-метокси-3-оксобутаноат
Раствор ΝβΝΟ2 (3,3 г, 48 ммоль) в Н2О (10 мл) добавляли по каплям при 0°С к смеси 2,5-дифтор-4морфолин-4-иланилина (8,6 г, 40 ммоль) и 6 М водного раствора Ю (40 мл, 240 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин полученный водный раствор добавляли к суспензии метил 4-метоксиацетоацетата (5,2 мл, 40 ммоль) и NаΟΑс (14 г, 240 ммоль) в МеОН (40 мл), предварительно охлажденной при 0°С. рН смеси доводили до рН 7 1 М водным раствором \а(.)11 (200 мл). Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (9,51 г, 64% выход) в виде красного твердого вещества.
ЖХ-МС (Ε8Τ) т/ζ 372 [М+Н]+.
- 98 020690
Ссылочный пример 232.
Метил 1-(2,5-дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоксилат
Раствор метил 2-[(2,5-дифтор-4-морфолин-4-илфенил)гидразоно]-4-метокси-3-оксобутаноата (2,8 г,
7,5 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (18 мл) перемешивали при 100°С в течение 80 мин. После охлаждения до комнатной температуры осадок собирали фильтрованием и промывали 1Рг2О с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, 95% выход) в виде коричневого порошка.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-к6): δ м.д. 3,12 (4Н, дт, 1=4,4, 2,5 Гц), 3,48-4,31 (10Н, м), 7,18 (1Н, дд, 1=12,5, 7,6 Гц), 7,72 (1Н, дд, 1=12,5, 7,2 Гц), 8,50 (1Н, с).
ЖХ-МС (Έ8Σ) т/ζ 382 [М+Н]+.
Ссылочный пример 233.
1-(2,5-Дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота
Раствор метил 1-(2,5-дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоксилата (2,7 г, 7,1 ммоль) и 2 М водного раствора \аО11 (7,2 мл, 14,4 ммоль) в ЕЮН (14 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К смеси добавляли 1 М водный раствор НС1 (14 мл). Осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 96% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-к6): δ м.д. 3,00-3,24 (4Н, м), 3,67-3,82 (4Н, м), 3,88 (3Н, с), 7,23 (1Н, дд, 1=12,7, 7,7 Гц), 7,74 (1Н, дд, 1=12,8, 7,2 Гц), 8,83 (1Н, д, 1=1,1 Гц), 14,95 (1Н, ушир.с).
ЖХ-МС (Έ8Σ) т/ζ 368 [М+Н]+.
Ссылочный пример 234.
1-(2,5-Дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-Ы;5-диметокси-Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоксамид
Смесь 1-(2,5-дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридазин-3карбоновой кислоты (2,5 г, 6,8 ммоль), ^О-диметилгидроксиламина гидрохлорида (0,73 г, 7,5 ммоль), НОВ! (1/0 г, 7,5 ммоль), триэтиламина (2,0 мл, 14 ммоль) и Ш8С (1,4 г, 7,5 ммоль) в ДМФ (28 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли АсОЕ!, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 58% выход) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-к6): δ м.д. 3,01-3,19 (4Н, м), 3,24 (3Н, с), 3,56 (3Н, с), 3,62-3,91 (7Н, м),
7,17 (1Н, дд, 1=12,7, 7,7 Гц), 7,62-7,82 (1Н, м), 8,48 (1Н, с).
ЖХ-МС (Е8Т) т/ζ 411 [М+Н]+.
- 99 020690
Ссылочный пример 235.
- Ацетил-1 -(2,5-дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-5-метоксипиридазин-4( 1 Н)-он
Раствор 1-(2,5-дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-^5-диметокси-^метил-4-оксо-1,4дигидропиридазин-3-карбоксамида (0,51 г, 1,2 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли по каплям к ΜеΜдΒ^ (1,0 М в ТГФ, 5,0 мл, 5,0 ммоль) при -78°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакцию гасили 1 М водным раствором ИС1 (5,0 мл) при -78°С. Смесь нагревали вплоть до комнатной температуры, разбавляли ΑсΟΕΐ и промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя ΑсΟΕΐ/ΜеΟΗ (10/0-10/1) с получением указанного в заголовке соединения (340 мг, 75% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^: δ м.д. 2,49 (3Н, с), 2,91-3,21 (4Н, м), 3,54-3,89 (7Н, м), 7,19 (1Н, дд, 1=12,7, 7,7 Гц), 7,74 (1Н, дд, 1=12,8, 7,2 Гц), 8,46 (1Н, д, 1=1,5 Гц).
ЖХ-МС (ΈδΓ) ш/ζ 366 [М+Н]+.
Пример 1.
3-[1 -(4-Метилфенил)-1 Н-пиразол-5 -ил] -1 -[3-(трифторметил)фенил] пиридазин-4( 1 Н)-он
К раствору 3-[3 -(диметиламино)проп-2-еноил]-1 -[3 -(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1 Н)-она (337 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли 4-метилфенилгидразина гидрохлорид (237 мг,
1,5 ммоль) и ЕТ^ (0,28 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Препаративной ВЭЖХ получали 3-[1-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-5ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он в виде бледно-желтого твердого вещества (108 мг, 27%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6): δ м.д. 2,33 (с, 3Н), 6,68 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,297,23 (м, 4Н), 7,46 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,62 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,95 (д, 1=8 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (МН+) 397,15;
Т.пл. 164-165°С.
Пример 2.
3-[1 -(4-Фторфенил)-1 Н-пиразол-5-ил] -1-[3 -(трифторметил)фенил] пиридазин-4(1 Н)-он
К раствору 3-[3 -(диметиламино)проп-2-еноил]-1 -[3 -(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1 Н)-она (337 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли 4-фторфенилгидразина гидрохлорид (244 мг, 1,5 ммоль) и ЕТ^ (0,28 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Препаративная ВЭЖХ приводила к 3-[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]-1-[3(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-ону в виде светло-коричневого твердого вещества (119 мг, 30%).
1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ м.д. 6,68 (д, 1=8 Гц, 1н), 7,29-7,24 (м, 3Н), 7,50-7,45 (м, 3Н), 7,62 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,95 (д, 1=8 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (МН+) 401,14;
Т.пл. 130-131°С.
- 100 020690
Пример 3.
3-[1 -(4-Хлорфенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-1 - [3 -(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1Н)-он
К раствору 3 - [3-(диметиламино)проп-2-еноил] -1 - [3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1 Н)-она (337 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли 4-хлорфенилгидразина гидрохлорид (269 мг, 1,5 ммоль) и Е13Х (0,28 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Препаративная ВЭЖХ приводила к 3-[1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил]-1-[3(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-ону в виде светло-коричневого твердого вещества (126 мг, 30%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ м.д. 6,69 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,51-7,47 (м, 4Н), 7,57 (м, 2Н), 7,68 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,98 (д, 1=8 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (МН+) 417,08;
Т.пл. 166-167°С.
Пример 4.
3-[1 -(4-Метоксифенил)-1 Н-пиразол-5-ил] -1-[3 -(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1 Н)-он
К раствору 3 - [3-(диметиламино)проп-2-еноил] -1 - [3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1 Н)-она (337 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли 4-метоксифенилгидразина гидрохлорид (262 мг,
1,5 ммоль) и Е13Х (0,28 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Препаративной ВЭЖХ получали 3-[1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он в виде бледно-желтого твердого вещества (154 мг, 37%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ м.д. 3,76 (с, 3Н), 6,67 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,62 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,95 (д, 1=8 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (МН+) 413,16;
Т.пл. 173-174°С.
Пример 5.
3-[1-(3-Метилфенил)-1Н-пиразол-5-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3 - [3-(диметиламино)проп-2-еноил] -1 - [3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1 Н)-она (337 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли 3-метилфенилгидразина гидрохлорид (237 мг,
1,5 ммоль) и Е13Х (0,28 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Препаративной ВЭЖХ получали 3-[1-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-5ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он в виде бледно-желтого твердого вещества (84 мг, 21%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 2,31 (с, 3Н), 6,68 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,32-7,28 (м, 2Н), 7,43 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,62 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,94 (д, 1=8 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (МН+) 397,18;
Т.пл. 142-143°С.
Пример 6.
3-[1 -(3-Фторфенил)-1 Н-пиразол-5-ил]-1 - [3 -(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1Н)-он
- 101 020690
К раствору 3-[3 -(диметиламино)проп-2-еноил] -1-[3 -(трифторметил)фенил] пиридазин-4( 1 Н)-она (674 мг, 2,0 ммоль) в этаноле (200 мл) добавляли 3-фторфенилгидразина гидрохлорид (488 мг, 3,0 ммоль) и Ξ!3Ν (0,56 мл, 4,0 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Препаративная ВЭЖХ приводила к 3-[1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]-1-[3(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-ону в виде бледно-желтого твердого вещества (201 мг, 25%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 6,69 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,24-7,20 (м, 2Н), 7,26 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,46 (кв., 1=2,0 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,97 (д, 1=8 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (МН+) 401,14;
Т.пл. 104-105°С.
Пример 7.
3-[1-(2-Метилфенил)-1Н-пиразол-5-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-[3 -(диметиламино)проп-2-еноил] -1-[3 -(трифторметил)фенил] пиридазин-4( 1 Н)-она (337 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли 2-метилфенилгидразина гидрохлорид (237 мг,
1,5 ммоль) и Ξ!3Ν (0,28 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Препаративная ВЭЖХ приводила к 3-[1-(2-метилфенил)-1Н-пиразол-5ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-ону в виде бледно-розового твердого вещества (85 мг, 21%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ м.д. 1,92 (с, 3Н), 6,68 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,42 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,56 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,88 (д, 1=8 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (МН+) 397,11;
Т.пл. 126-127°С.
Пример 8.
3-[1-(2-Хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-[3 -(диметиламино)проп-2-еноил] -1-[3 -(трифторметил)фенил] пиридазин-4( 1 Н)-она (674 мг, 2,0 ммоль) в этаноле (200 мл) добавляли 2-хлорфенилгидразина гидрохлорид (538 мг, 3,0 ммоль) и Ξ!3Ν (0,56 мл, 4,0 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Препаративная ВЭЖХ приводила к 3-[1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил]-1-[3(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-ону в виде бледно-желтого твердого вещества (280 мг, 34%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ м.д. 6,70 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,61-7,48 (м, 7Н), 7,71 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,90 (д, 1=8 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (МН+) 417,08;
Т.пл. 139-140°С.
Пример 9.
3-[1-(2-Метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-[3 -(диметиламино)проп-2-еноил] -1-[3 -(трифторметил)фенил] пиридазин-4( 1 Н)-она (337 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли 2-метоксифенилгидразина гидрохлорид (262 мг,
1,5 ммоль) и Ξ!3Ν (0,28 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Препаратиная ВЭЖХ привела к 3-[1-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол-5ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-ону в виде бледно-желтого твердого вещества (78 мг, 19%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ м.д. 3,46 (с, 3Н), 6,69 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,58 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,68 (д,
- 102 020690
1=8 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,90 (д, 1=8 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (МН+) 413,16;
Т.пл. 146-147°С.
Пример 10.
3-(1-Фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (337 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли фенилгидразин (163 мг, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Препаративной ВЭЖХ получали 3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он в виде серого твердого вещества (55 мг, 15%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 6,68 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,48-7,39 (м, 6Н), 7,51 (с, 1Н), 7,61 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,95 (д, 1=8 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (МН+) 383,15;
Т.пл. 156-157°С.
Пример 11.
3-(1 -Фенил-1 Н-пиразол-5-ил)-1 - [4-(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1 Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-[4-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (сырой материал 718 мг, 2,13 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (345 мг, 3,20 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над Nа2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[4-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (100 мг, 12% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС1з): δ м.д. 6,74 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39-7,41 (м, 1Н), 7,42 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,44-7,50 (м, 4Н), 7,53 (д, 1=8,4 Гц, 2н), 7,81 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=8,0 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% ΟΕ^ΟΝ до 5% воды и 95% ΟΕ^ΟΝ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, Кк=3,422 мин;
МС вычислено: 382, МС найдено: 383 (М++Н);
Т.пл. 237-238°С.
Пример 12.
1-(3-Хлорфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 1-(3-хлорфенил)-3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]пиридазин-4(1Н)-она (сырой материал 573 мг, 1,89 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (306 мг, 2,84 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над \α2δθι и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(3-хлорфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (125 мг, 19% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 6,71-6,74 (м, 2Н), 6,80-6,83 (м, 1Н), 7,22-7,25 (м, 2Н), 7,39-7,49 (м, 6Н), 7,81 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=8,0 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% СΕ3СN до 5% воды и 95% СΕ3СN за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, Кк=3,150 мин;
МС вычислено: 348, МС найдено: 349 (М++Н);
Т.пл. 146-147°С.
- 103 020690
Пример 13.
1-(2-Метоксифенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(2-метоксифенил)пиридазин-4(1Н)-она (сырой материал 639 мг, 2,14 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (347 мг, 3,21 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над Ла2804 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(2-метоксифенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (35 мг, 5% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,82 (с, 3Н), 6,37 (дд, 1=10,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 6,78-6,83 (м, 1Н), 6,96 (дд, 1=11,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,21-7,41 (м, 6Н), 7,76 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=10,4 Гц, 1н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% СН3С\ до 5% воды и 95% СН3С\ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К1=2,589 мин;
МС вычислено: 344, МС найдено: 345 (М++Н);
Т.пл. 153-154°С.
Пример 14.
1-(4-Метоксифенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(4-метоксифенил)пиридазин-4(1Н)-она (сырой материал 640 мг, 2,14 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (347 мг, 3,21 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над Ла2804 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(4-метоксифенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (127 мг, 17% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,81 (с, 3Н), 6,67-6,76 (м, 5Н), 7,38-7,44 (м, 6Н), 7,78 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=10,4 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% СН3С\ до 5% воды и 95% СН3С\ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К1=2,639 мин;
МС вычислено: 344, МС найдено: 345 (М++Н);
Т.пл. 179-180°С.
Пример 15.
-(3 -Фторфенил)-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4( 1 Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(3-фторфенил)пиридазин-4(1Н)-она (сырой материал, 840 мг, 2,93 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (474 мг, 4,39 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над Ла2804 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(3-фторфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (169 мг, 17% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 6,36-6,41 (м, 1Н), 6,68-6,75 (м, 2Н), 6,95-7,01 (м, 1Н), 7,24-7,32 (м,
1Н), 7,38-7,49 (м, 6Н), 7,79 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=10,4 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% СН3С\ до 5% воды и 95% СН3С\ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К1=2,834 мин;
- 104 020690
МС вычислено: 332, МС найдено: 333 (М++Н);
Т.пл. 170-171°С.
Пример 16.
-(2-Фторфенил)-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(2-фторфенил)пиридазин-4(1Н)-она (сырой материал 776 мг, 2,70 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (438 мг, 4,10 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором ΗΟ и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(2-фторфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (278 мг, 31% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 6,39-6,46 (м, 1Н), 6,65 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,97-7,03 (м, 1Н), 7,13-7,20 (м, 1Н), 7,27-7,46 (м, 7Н), 7,78 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=7,8, 2,4 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% ΟΗ3ΟΝ до 5% воды и 95% ΟΗ3ΟΝ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=2,634 мин;
МС вычислено: 332, МС найдено: 333 (М++Н);
Т.пл. 124-125°С.
Пример 17.
-(4-Фторфенил)-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(4-фторфенил)пиридазин-4(1Н)-она (сырой материал 840 мг, 2,93 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (474 мг, 4,39 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором ΗΟ и насыщенным раствором соли, сушили над Nа2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(4-фторфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (260 мг, 27% для двух стадий) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 6,62 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,11-7,15 (м, 2Н), 7,20-7,26 (м, 3Н), 7,377,40 (м, 2Н), 7,44-7,49 (м, 3Н), 7,81 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,78 (д, 1=8,1 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% ΟΗ3ΟΝ до 5% воды и 95% ΟΗ3ΟΝ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=2,779 мин;
МС вычислено: 332, МС найдено: 333 (М++Н);
Т.пл. 252-253°С.
Пример 18.
-(4-Хлорфенил)-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 1-(4-хлорфенил)-3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]пиридазин-4(1Н)-она (сырой материал, 764 мг, 2,52 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (408 мг, 3,78 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором ΗΟ и насыщенным раствором соли, сушили над Nа2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(4-хлорфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (70 мг, 8% для двух стадий) в виде коричневого твердого вещества 1Η ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 6,68-6,73 (м, 3Н), 7,24 (дд, 1=6,9, 2,4 Гц, 2Н), 7,38-7,46 (м, 6Н),
7,78 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=7,8 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% ΟΗ3ΟΝ до 5% воды и 95% ΟΗ3ΟΝ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=3,180 мин;
- 105 020690
МС вычислено: 348, МС найдено: 349 (М++Н);
Т.пл. 219-220°С.
Пример 19.
-(2-Метилфенил)-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(2-метилфенил)пиридазин-4(1Н)-она (сырой материал, 1298 мг, 4,59 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (744 мг, 6,89 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над №^О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(2-метилфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (180 мг, 12% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ м.д. 2,01 (с, 3Н), 6,67 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,15-7,25 (м, 2Н), 7,29-7,38 (м, 7Н), 7,79-7,83 (м, 2Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% Ο43ΟΝ до 5% воды и 95% Ο43ΟΝ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=2,679 мин;
МС вычислено: 328, МС найдено: 329 (М++Н);
Т.пл. 120-121°С.
Пример 20.
-(3 -Метилфенил)-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(3-метилфенил)пиридазин-4(1Н)-она (сырой материал, 650 мг, 2,29 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (370 мг, 3,44 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над №^О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(3-метилфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (55 мг, 7% для двух стадий) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ м.д. 2,32 (с, 3Н), 6,60 (с, 1Н), 6,72-6,74 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,41-7,50 (м, 6Н), 7,81 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=8,0 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% Ο43ΟΝ до 5% воды и 95% Ο43ΟΝ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=2,972 мин;
МС вычислено: 328, МС найдено: 329 (М++Н);
Т.пл. 115-116°С.
Пример 21.
-(3 -Метоксифенил)-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(3-метоксифенил)пиридазин-4(1Н)-она (сырой материал 640 мг, 2,14 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (347 мг, 3,21 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над №^О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(3-метоксифенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (106 мг, 14% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,76 (с, 3Н), 6,46 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 6,51 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,84 (дд, 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,35-7,43 (м, 6Н), 7,81 (д, 1=2,0 Гц,
1Н), 8,17 (д, 1=8,4 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% Ο43ΟΝ до 5% воды и 95% Ο43ΟΝ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=2,753 мин;
- 106 020690
МС вычислено: 344, МС найдено: 345 (М++Н);
Т.пл. 110-111°С.
Пример 22.
3-(1 -Фенил-1 Н-пиразол-5-ил)-1 -[2-(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1 Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-[2-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (сырой материал 785 мг, 2,33 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (377 мг, 3,50 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали водным раствором 1н. НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[2-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (105 мг, 12% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 6,59 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,97-7,00 (м, 1Н), 7,14 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,277,35 (м, 5Н), 7,57-7,60 (м, 2Н), 7,75-7,81 (м, 3Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% СИзС^ до 5% воды и 95% Ο^ΟΝ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=2,896 мин;
МС вычислено: 382, МС найдено: 383 (М++Н);
Т.пл. 145-146°С.
Пример 23.
1-(4-Морфолин-4-илфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(4-морфолин-4-илфенил)пиридазин-4(1Н)-она (сырой материал, 1100 мг, 3,11 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (504 мг, 4,67 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(4-морфолин-4-илфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (95 мг, 8% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,19 (т, 1=4,8 Гц, 4Н), 3,89 (т, 1=4,8 Гц, 4Н), 6,71-6,79 (м, 5Н), 7,407,48 (м, 6Н), 7,82 (с, 1н), 8,11 (д, 1=7,6 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% СН3СN до 5% воды и 95% СН3СN за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=2,391 мин;
МС вычислено: 399, МС найдено: 400 (М++Н);
Т.пл. 205-206°С.
Пример 24.
-Фенил-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4( 1Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-фенилпиридазин-4(1Н)-она (сырой материал 620 мг, 2,30 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (996 мг, 9,22 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-фенил-3-(1фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (50 мг, выход 7% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 6,71 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,81-6,84 (м, 2Н), 7,29-7,30 (м, 3Н), 7,40-7,47 (м, 6Н), 7,79 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=8,0 Гц, 1Н);
- 107 020690
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 90% воды и 10% СИ3С\ до 5% воды и 95% СИ3С\ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, Κΐ=3,548 мин;
МС вычислено: 314, МС найдено: 315 (М++Н);
Т.пл. 179-180°С.
Пример 25.
1-(4-Метилфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(4-метилфенил)пиридазин-4(1Н)-она (сырой материал, 600 мг, 2,12 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (916 мг, 8,48 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над Ха28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(4-метилфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (50 мг, 7% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,34 (с, 3Н), 6,69 (д, 1=7,6 Гц, 3Н), 7,08 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,40-7,47 (м, 6Н), 7,79 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=8,0 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 90% воды и 10% СИ3С\ до 5% воды и 95% СИ3С\ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, Κΐ=3,789 мин;
МС вычислено: 328, МС найдено: 329 (М++Н);
Т.пл. 182-183°С.
Пример 26.
1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]пиридазин-4(1Н)-она (сырой материал 622 мг, 1,85 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (800 мг, 7,40 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над Ха28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (30 мг, 4% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 6,38 (т, 1=72,0 Гц, 1Н), 6,57-6,60 (м, 1Н), 6,63 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 1=8,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,23-7,26 (м, 2Н), 7,36-7,40 (м, 6Н), 7,78 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=8,0 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 80% воды и 20% СИ3С\ до 5% воды и 95% СИ3С\ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, Κΐ=3,317 мин;
МС вычислено: 380, МС найдено: 381 (М++Н);
Т.пл. 123-124°С.
Пример 27.
1-[3 -(Дифторметокси)фенил]-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4( 1 Н)-он
К раствору 1-[3-(дифторметокси)фенил]-3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]пиридазин-4(1Н)-она (сырой материал, 993 мг, 2,96 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (480 мг, 4,44 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над Ха28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-[3-(дифторметокси)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (160 мг, 14% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 6,31 (с, 0,25х1Н), 6,49 (с, 0,5х1Н), 6,62 (т, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,68 (с, 0,25х1Н), 6,74 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,79 (дкв., 1=8,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1=8,0 Гц,
- 108 020690
1Н), 7,72-7,48 (м, 6Н), 7,83 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=8,0 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% СΗзСN до 5% воды и 95% СΗзСN за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, Κΐ=3,027 мин;
МС вычислено: 380, МС найдено: 381 (М++Н);
Т.пл. 159-160°С.
Пример 28.
1-[4-(Дифторметокси)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 1-[4-(дифторметокси)фенил]-3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]пиридазин-4(1Н)-она (сырой материал 747 мг, 2,22 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (360 мг, 3,33 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором Ю и насыщенным раствором соли, сушили над Nа28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-[4-(дифторметокси)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (190 мг, 22% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 6,35 (с, 0,25 х1Н), 6,54 (с, 0,5х1Н), 6,72 (с, 0,25х1Н), 6,73 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,82 (дд, 1=6,8, 2,0 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,42-7,51 (м, 6Н), 7,82 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,0 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% СΗзСN до 5% воды и 95% СΗзСN за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, Κΐ=3,007 мин;
МС вычислено: 380, МС найдено: 381 (М++Н);
Т.пл. 175-176°С.
Пример 29.
1-(2-Морфолин-4-илфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(2-морфолин-4-илфенил)пиридазин-4(1Н)-она (сырой материал, 870 мг, 2,46 ммоль) 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (400 мг, 3,69 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором Ю и насыщенным раствором соли, сушили над Nа28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(2-морфолин-4-илфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (50 мг, 5% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,73 (т, 1=4,4 Гц, 4Н), 3,70 (т, 1=4,4 Гц, 4Н), 6,45 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,95-6,99 (м, 1Н), 7,07 (дд, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,28-7,29 (м, 1Н), 7,32-7,41 (м, 6Н), 7,81 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=7,6 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% СΗзСN до 5% воды и 95% СΗзСN за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, Κΐ=2,641 мин;
МС вычислено: 399, МС найдено: 400 (М++Н);
Т.пл. 200-201°С.
Пример 30.
3-(1 -Фенил-1 Н-пиразол-5-ил)-1 -пиридин-3 -илпиридазин-4(1 Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-пиридин-3-илпиридазин-4(1Н)-она (сырой материал 260 мг, 0,98 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (423 мг, 3,92 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором ΗΟ1 и насыщенным раствором соли, сушили над №28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением
- 109 020690
3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-пиридин-3-илпиридазин-4(1Н)-она (60 мг, 19% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 6,75 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,00-7,03 (м, 1Н), 7,22-7,26 (м, 1Н), 7,39-7,50 (м, 6Н), 7,82 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,55 (дд, 1=4,8, 1,2 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 90% воды и 10% СИ3С\ до 5% воды и 95% СИ3С\ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=2,872 мин;
МС вычислено: 315, МС найдено: 316 (М++Н);
Т.пл. 176-177°С.
Пример 31.
3-(1-Фенил-1 Н-пиразол-5 -ил)-1 -пиридин-4-илпиридазин-4( 1Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-пиридин-4-илпиридазин-4(1Н)-она (сырой материал 158 мг, 0,58 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (253 мг, 2,34 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-пиридин-4-илпиридазин-4(1Н)-она (30 мг, 16% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 6,72-6,75 (м, 3Н), 7,31-7,52 (м, 6Н), 7,82 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,50-8,52 (м, 2Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 90% воды и 10% СИ3С\ до 5% воды и 95% СИ3С\ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=2,850 мин;
МС вычислено: 315, МС найдено: 316 (М++Н);
Т.пл. 202-203°С.
Пример 32.
1-(2-Хлорфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 1-(2-хлорфенил)-3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]пиридазин-4(1Н)-она (сырой материал, 636 мг, 2,10 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (907 мг, 8,40 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(2-хлорфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (60 мг, 8% для двух стадий) в виде красного геля.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 6,63 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,67 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,18-7,22 (м, 2Н), 7,27-7,40 (м, 6Н), 7,44-7,46 (м, 1Н), 7,76 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,0 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% СИ3С\ до 5% воды и 95% СИ3С\ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=2,662 мин;
МС вычислено: 348, МС найдено: 349 (М++Н);
Т.пл. 138-139°С.
Пример 33.
3-[1-(1 -Метилэтил)-1 Н-пиразол-5-ил] -1 -[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (500 мг, 1,5 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли изопропилгидразина гидрохлорид (246 мг, 2,2 ммоль) и Ξΐ3Ν (0,41 мл, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Смесь разбавляли 1н. водным раствором НС1, экстрагировали АсОЕ!, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ха28О4, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/АсОЕ!=10/900/100) и перекристаллизовывали из смеси АсОЕ!/1-Рг2О с получением указанного в заголовке соединения
- 110 020690 в виде бледно-желтого твердого вещества (323 мг, 63%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,43 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 4,84-5,07 (м, 1Н), 6,70 (д, 1=8,0 Гц, 1Н),
6,92 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=5,3 Гц, 2Н), 8,04-8,13 (м, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 9,00 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (М+) 348,55;
Т.пл. 183-184°С.
Пример 34.
3-[1-(2-Метилпропил)-1Н-пиразол-5-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-[3 -(диметиламино)проп-2-еноил] -1-[3 -(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1 Н)-она (500 мг, 1,5 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли 2-метилпропилгидразина гидрохлорид (274 мг, 2,2 ммоль) и Ε!3Ν (0,41 мл, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Смесь разбавляли 1н. водным раствором НС1, экстрагировали АсОБ1, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Аа28О4, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ΑсОΕ!=10/90-0/100) и перекристаллизовывали из смеси АсОН! ι-ΡιΑ) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (289 мг, 54%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 0,73 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,12 (дт, 1=13,6, 6,8 Гц, 1Н), 4,22 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,70 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,74-7,93 (м, 2Н), 7,988,26 (м, 2Н), 8,95 (д, 1=7,6 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (м+) 362,77;
Т.пл. 120-121°С.
Пример 35.
3-(1-Пиридин-2-ил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-[3 -(диметиламино)проп-2-еноил] -1-[3 -(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1 Н)-она (800 мг, 2,4 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли 2-гидразинпиридин (388 мг, 3,6 ммоль) и Ε!3Ν (0,66 мл, 4,7 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Смесь разбавляли водой, экстрагировали АсОГ!, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ла28О4, концентрировали в вакууме, очищали ВЭЖХ и перекристаллизовывали из смеси ΑсОΕ!/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (460 мг, 51%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 6,57 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,18-7,42 (м, 1Н), 7,60-8,10 (м, 7Н), 8,21 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,99 (д, 1=8,3 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (М+) 383,82;
Т.пл. 189-190°С.
Препаративную ВЭЖХ осуществляли при условиях, описанных ниже.
Колонка: 8ерах НР-С18 (30x50 мм 8-10 мкм).
Температура в колонке: 25°С.
Подвижная фаза: (А) 0,1% ТФУ в дистиллированной воде, (В) 0,1% ТФУ в ацетонитриле.
Градиент: 0 мин (А/В 90/10) > 1,20 мин (А/В 90/10) >4,75 мин (А/В 0/100) >7,80 мин (А/В 0/100) >7,90 мин (А/В=90/10)>9,00 мин (А/В=90/10).
Скорость потока: 70 мл/мин.
Детектор: УФ 220 нм.
Концентрация: 80 мг/мл.
Вводимый объем: 1250 мкл.
- 111 020690
Пример 36.
- [3-(Метилсульфонил)фенил] -3-(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4 (1Н)-он
Смесь 1-[3-(метилсульфанил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она и 1-[3-(метилсульфанил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пиридазин-4(1Н)-она (0,727 г, 2,02 ммоль) в уксусной кислоте (25 мл, 80% в воде) обрабатывали перманганатом калия (0,500 г, 3,16 ммоль) и образовавшуюся смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После этого времени реакционную смесь непосредственно концентрировали, чтобы удалить уксусную кислоту, и нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия до рН 7. После экстракции этилацетатом (3х 100 мл) объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматографией (кремнезем, от метиленхлорида до 94:6 метиленхлорид:метанол) с последующей кристаллизацией из метанола и двумя последовательными препаративными очистками ВЭЖХ получали 1-[3-(метилсульфонил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он (0,062 г, 8%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 3,26 (с, 3Н), 6,67 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,267,29 (м, 1Н), 7,39-7,42 (м, 3Н), 7,44-7,48 (м, 2Н), 7,63 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,87-7,90 (м, 1Н), 8,01 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,96 (д, 1=7,9 Гц, 1Н);
АРО МС т/ζ 393 [М+Н]+;
Т.пл. 199-200°С.
Пример 37.
1-[3-(1 Н-Бензимидазол-2-илокси)фенил] -3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4( 1 Н)-он
Смесь 1-(3-гидроксифенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (0,113 г, 0,342 ммоль) и 2-хлорбензимидазола (0,075 г, 0,49 ммоль) в Е1^ (1 мл) герметически закрывали и перемешивали при 120°С в течение 14 ч и затем при 160°С в течение 64 ч. После этого времени реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл) и затем 2н. гидроксидом натрия (3х20 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматографией (кремнезем, от метиленхлорида до 1:19 метанол/метиленхлорид) получали 1-[3-(1Н-бензимидазол-2илокси)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он (33 мг, 18%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 6,65 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,12-7,19 (м, 4Н), 7,25-7,34 (м, 5Н), 7,37-7,46 (м, 3Н), 7,47 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,87 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 12,43 (с, 1Н);
.АРП МС т/ζ 447 [М+Н]+;
Т.пл. 149-150°С.
Пример 38.
- [3-(Метилсульфинил)фенил] -3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1 Н)-он
Смесь 1-[3-(метилсульфанил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она и 1-[3-(метилсульфанил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пиридазин-4(1Н)-она (0,180 г, 0,50 ммоль), бикарбоната натрия (0,168 г, 2,0 ммоль) в метиленхлориде (8 мл) обрабатывали 3-хлорпероксибензойной кислотой (0,140 г, 77%, 0,62 ммоль) и образовавшуюся смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После этого времени реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (20 мл), реакцию гасили тиосульфатом натрия (10%, 30 мл) и реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом (2х20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматографией (кремнезем, от метиленхлорида до 1:10 метанол/метиленхлорид) с последующей препаративной ВЭЖХ получали 1-[3-(метилсульфинил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- 112 020690 ил)пиридазин-4(1Н)-он (84 мг, 45%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф): δ м.д. 2,85 (с, 3Н), 6,70 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,35-7,38 (м, 2Н), 7,52-7,56 (м, 2Н), 7,76 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,81 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,91-7,93 (м, 2Н), 8,00 (дт, 1=8,9, 1,1 Гц, 1Н), 8,118,12 (м, 1Н), 8,60 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,96 (д, 1=7,9 Гц, 1Н);
АРС1 МС т/ζ 377 [М+Н]+.
Пример 39.
1-[3-(1Н-Бензимидазол-2-илсульфонил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Раствор смеси 1-[3-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-она и 1-[3-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-3ил)пиридазин-4(1Н)-она (0,312 г, 0,68 ммоль), 3-хлорпербензойной кислоты (0,327 г 77%-ного чистого твердого вещества, 1,46 ммоль) и бикарбоната натрия (0,227 г, 2,70 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого времени реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (40 мл) и реакцию гасили насыщенным раствором бисульфита натрия (50 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x60 мл) и этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (ΜдδΟ4) и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (силикагель, от метиленхлорида до 95:5 дихлорметан/метанол), последующей кристаллизацией из метанола и препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали 1-[3-(1 Н-бензимидазол-2-илсульфонил)фенил] -3-(1 -фенил-1 Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-4( 1 Н)-он (0,005 г, 2%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06): δ м.д. 6,64 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,25-7,31 (м, 1Н), 7,33-7,42 (м, 6Н), 7,44 (дд, 1=2,4, 8,2 Гц, 1Н), 7,64-7,75 (м, 3Н), 7,83 (д, 1=1,9 Гц, 1н), 8,04 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,14 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,91 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 14,17 (ушир.с, 1н);
ЕδI МС т/ζ 495 [М+Н]+;
Т.пл. 160-161°С.
Пример 40.
3-(4-Фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
Раствор 4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбогидразида (0,2 г, 0,67 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (0,09 мл, 0,67 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали при 55°С в течение 45 мин. После этого времени уксусную кислоту (2 мл) и анилин (0,06 мл, 0,66 ммоль) добавляли и температуру повышали до 125°С в течение дополнительных 2 ч. В течение указанного времени ацетонитрил оставляли отгонять. Затем реакционную смесь концентрировали до получения темного остатка и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, от этилацетата до 4:1 этилацетат/метанол) с получением 3-(4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-[3(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (0,137 г, 53%) в виде светло-желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 6,67 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,30-7,41 (2Н, м), 7,41-7,52 (3Н, м), 7,57-7,72 (4Н, м), 8,28 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,43 (1Н, с);
АРС1 МС т/ζ 384 [С19Н12Р3^О+Н]+;
Т.пл. 103-104°С.
Пример 41.
3-(5-Метил-4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
Раствор 4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбогидразида (0,207 г, 0,69 ммоль) и Ν,Ν-диметилацетамида диметилацеталя (0,1 мл, 0,68 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали при 60°С в течение 2,5 ч. После этого времени уксусную кислоту (2 мл) и анилин (0,06 мл, 0,66 ммоль) добавляли и температуру повышали до 125°С в течение дополнительных 2 ч. В течение указанного времени ацетонитрил оставляли отгонять. Затем реакционную смесь концентрировали с получе- 113 020690 нием темного остатка и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, от этилацетата до 4:1 этилацетат/метанол) с получением желтого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексаны с получением 3-(5-метил-4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-[3(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (0,126 г, 46%) в виде светло-желтых кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,40 (с, 3Н), 6,63 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,28-7,36 (м, 2Н), 7,41-7,52 (м, 3Н), 7,56-7,71 (м, 4Н), 8,20 (д, 1=8,1 Гц, 1Н);
АРС1 МС т/ζ 398 [М+Н]+;
Т.пл. 191-192°С.
Пример 42.
3-(1-Фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
Раствор Х-[(диметиламино)метилиден]-4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин3-карбоксамида (0,119 г, 0,35 ммоль) в уксусной кислоте (5,0 мл) обрабатывали фенилгидразином (0,070 мл, 0,71 ммоль). Полученный раствор нагревали в условиях микроволнового излучения при 120°С в течение 10 мин. После этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от этилацетата до 85:15 этилацетат/метанол) с получением бесцветного твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексаны с получением 0,126 г (46%) 3-(1-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-1-[3(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она в виде бесцветных кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 6,75 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,38-7,49 (м, 5Н), 7,49-7,56 (м, 2Н), 7,56-7,70 (м, 2Н), 8,17-8,31 (м, 2Н);
АРС1 МС т/ζ 384 [М+Н]+;
Т.пл. 167-168°С.
Пример 43.
3-(1-Фенил-1Н-тетразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
Раствор 3-[1Н-бензотриазол-1-ил-(фенилимино)метил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин4(1Н)-она (0,094 г, 0,20 ммоль), азида натрия (0,030 г, 0,46 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (0,015 г, 0,047 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) и воде (5 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,040 мл, 0,52 ммоль) и перемешивали 24 ч при комнатной температуре. После этого времени органический слой отделяли и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (3x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором ХаС1 (50 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от 80:20 гексаны/этилацетат до этилацетата) с получением не совсем белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексаны с получением 0,034 г (56%) 3-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)-1-[3(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она в виде бесцветных кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 6,76 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,43-7,59 (м, 5Н), 7,59-7,75 (м, 4Н), 8,42 (д, 1=8,0 Гц, 1Н);
АРС1 МС т/ζ 385 [М+Н]+;
Т.пл. 172-173°С.
Пример 44.
3-(1 -Фенил-1Н-пиразол-5 -ил)-1 -(4-пиперидин-1 -илфенил)пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(4-пиперидин-1-илфенил)пиридазин-4(1Н)-она (неочищенный материал 700 мг, 1,99 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (858 мг, 7,94 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли,
- 114 020690 сушили над Να280ι и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-(4-пиперидин-1-илфенил)пиридазин-4(1Н)-она (30 мг, 4% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 1,51-1,60 (м, 2Н), 1,67-1,70 (м, 4Н), 3,18 (т, 1=5,6 Гц, 4Н), 6,65-6,70 (м, 3Н), 6,74-6,77 (м, 2Н), 7,37 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,42-7,45 (м, 5Н), 7,79 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=8,0 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% СН3СN до 5% воды и 95% СН3СN за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=3,532 мин;
МС вычислено: 397, МС найдено: 398 (М++Н).
Пример 45.
-(4-Циклогексилфенил)-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-4( 1 Н)-он
К раствору 1-(4-циклогексилфенил)-3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]пиридазин-4(1Н)-она (неочищенный материал, 500 мг, 1,42 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (615 мг, 5,70 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над Να280ι и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(4-циклогексилфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (170 мг, 30% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 1,23-1,44 (м, 5Н), 1,75-1,84 (м, 5Н), 2,47-2,53 (м, 1Н), 6,69-6,73 (м, 3Н), 7,11 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,38-7,49 (м, 6Н), 7,79 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,0 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 40% воды и 60% СН3СN до 5% воды и 95% СН3СN за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=2,358 мин;
МС вычислено: 396, МС найдено: 397 (М++Н).
Пример 46.
4-[4-Оксо-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-1(4Н)-ил]бензонитрил
К раствору 4-{3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-4-оксопиридазин-1(4Н)-ил}бензонитрила (неочищенный материал, 340 мг, 1,16 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (500 мг, 4,62 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над Να280ι и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 4-[4-оксо-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-1(4Н)-ил]бензонитрила (18 мг, 4% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 6,74 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,88 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,40-7,52 (м, 5Н), 7,57 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 2Н), 7,81 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=8,0 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 80% воды и 20% СН3СN до 5% воды и 95% СН3СN за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=3,077 мин;
МС вычислено: 339, МС найдено: 340 (М++Н).
Пример 47.
1-[4-(Метилсульфонил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (неочищенный материал 615 мг, 1,77 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (765 мг, 7,08 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток рас- 115 020690 творяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором ИС1 и насыщенным раствором соли, сушили над Να2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (42 мг, 6% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
1Η ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6): δ м.д. 3,26 (с, 3Н), 6,69 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,27-7,30 (м, 3Н), 7,41-7,43 (м, 2Н), 7,48-7,52 (м, 3Н), 7,84-7,89 (м, 3Н), 8,94 (д, 1=8,0 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 90% воды и 10% СΗ3СN до 5% воды и 95% ΟΗ^Ν за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >90%, Κΐ=3,102 мин;
МС вычислено: 392, МС найдено: 393 (М++Н).
Пример 48.
1-[4-(Морфолин-4-илсульфонил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-[4-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]пиридазин4(1Н)-она (неочищенный маиериал 355 мг, 0,85 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (367 мг, 3,40 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором ИС1 и насыщенным раствором соли, сушили над Να2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-[4-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-она (60 мг, 15% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,97 (т, 1=4,8 Гц, 4Н), 3,74 (т, 1=4,8 Гц, 4Н), 6,73 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,91 (дд, 1=7,2, 1,6 Гц, 2Н), 7,39-7,48 (м, 6Н), 7,61-7,64 (м, 2Н), 7,80 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=8,0 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 80% воды и 20% СΗ3СN до 5% воды и 95% ΠΗ^Ν за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, Κΐ=3,035 мин;
МС вычислено: 463, МС найдено: 464 (М++Н).
Пример 49.
4-[4-Оксо-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-1 (4Н)-ил] бензамид
К раствору 4-{3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-4-оксопиридазин-1(4Н)-ил}бензамида (неочищенный материал 682 мг, 2,19 ммоль) в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (946 мг, 8,76 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1н. водным раствором ИС1 и насыщенным раствором соли, сушили над Να2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 4-[4-оксо-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-1(4Н)-ил]бензамида (50 мг, 6% для двух стадий) в виде желтого твердого вещества.
1Η ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 6,75 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,25-7,26 (м, 1Н), 7,417,49 (м, 5Н), 7,74 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,82 (д, 1=2,0 Гц, 1н), 8,23 (д, 1=8,0 Гц, 1н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 90% воды и 10% СΗ3СN до 5% воды и 95% СΗ3СN за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, Κΐ=2,663 мин;
МС вычислено: 357, МС найдено: 358 (М++Н).
Пример 50.
5-Метил-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)-1-[3 -(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1 Н)-он
Сосуд для воздействия микроволнового излучения, содержащий 3-[3-(диметиламино)проп-2еноил]-5-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он (0,215 г, 0,61 ммоль) и фенилгидразин (0,24 мл, 2,44 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл), нагревали при 120°С в течение 10 мин. Сырой материал
- 116 020690 концентрировали и растворяли в этилацетате (20 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3x10 мл), сушили (Ыа2ЗО4), фильтровали и концентрировали с получением сырого остатка. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель; от 35:65 этилацетат/гексаны до этилацетата) с получением 5-метил-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[3(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (0,0545 г, 23%) в виде не совсем белого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ф,): δ м.д. 2,06 (с, 3Н), 7,22 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,37-7,48 (м, 6Н), 7,52 (с, 1Н), 7,59 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,68-7,71 (м, 1Н), 7,83 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,00 (с, 1Н);
АРС1 МС т/ζ 397 [М+Н]+;
Т.пл. 147-150°С.
Пример 51.
3-(3-Метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
Ме
Раствор 3-[3-(диметиламино)бут-2-еноил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (0,270 г, 0,77 ммоль) и фенилгидразина (0,200 мл, 2,0 ммоль) в уксусной кислоте (5,0 мл) нагревали в условиях микроволнового излучения при 120°С в течение 10 мин. После этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали на силикагеле. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 50:50 этилацетат/гексаны до этилацетата), чтобы разделить два изомера, далее препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и кристаллизацией из диэтилового эфира получали 3-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он (0,048 г, 16%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,42 (с, 3Н), 6,73 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 1=1,7, 8,1 Гц, 1Н), 7,18 (ушир.с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,30-7,49 (м, 6Н), 7,55 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=7,9 Гц, 1Н);
АРС1 МС т/ζ 397 [М+Н]+;
Т.пл. 167-168°С.
Пример 52.
1-(2-Фторфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Раствор 3-ацетил-1-(2-фторфенил)-5-метоксипиридазин-4(1Н)-она (1,89 г, 7,2 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка фенилгидразина (2,34 мл, 21,6 ммоль) в АсОН (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли АсОЕк, промывали последовательно 1 М водным раствором НС1, 1 М водным раствором №О11 и насыщенным раствором соли, сушили над МдЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя гексан/АсОЕк (1/2), и перекристаллизовывали из МеОН/Н2О с получением указанного в заголовке соединения (1,53 г, 59% выход) в виде не совсем белых кристаллов.
Т.пл. 163-165°С;
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,90 (3Н, с), 6,43 (1Н, дт, 1=1,5, 7,9 Гц), 6,98-7,04 (1Н, м), 7,18 (1Н, ддд, 1=1,1, 8,3, 11,3 Гц), 7,28-7,46 (7Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
ЖХ-МС (Е31) т/ζ 363 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С20Н15РЫ4О2: С, 66,29; Н, 4,17; Ν, 15,46. Найдено: С, 66,09; Н, 4,22; Ν, 15,42.
Пример 53.
1-[2-(Дифторметокси)фенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Раствор 1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-5-метоксипиридазин4(1Н)-она (0,50 г, 1,369 ммоль) и фенилгидразина (0,269 мл, 2,74 ммоль) в АсОН (5 мл) кипятили с об- 117 020690 ратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли АсОЕ!, промывали последовательно 1 М водным раствором 11С1, насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/АсОЕ! (7/3-0/10) с получением указанного в заголовке соединения (0,38 г, 68% выход) в виде не совсем белого аморфного вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС^): δ м.д. 3,88 (3Н, с), 6,37 (1Н, т, 1=72,3 Гц), 6,57 (1Н, дд, 1=8,1, 1,7 Гц), 7,09-7,16 (1Н, м), 7,22-7,25 (2Н, м), 7,34-7,42 (6Н, м), 7,76-7,78 (2Н, м).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 411 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С211116Ρ2\.ιΟ3: С, 61,15; Н, 4,07; Ν, 13,79. Найдено: С, 61,23; Н, 4,11; Ν, 13,71.
Пример 54.
5-Метокси-3-( 1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)-1 - [3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1 Н)-он
Раствор 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-5-метокси-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)она (3,41 г, 9,29 ммоль) и фенилгидразина (1,83 мл, 18,6 ммоль) в АсО11 (25 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли АсОЕ!, промывали последовательно 1 М водным раствором 11С1, 1 М водным раствором \аО11 и насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя АсОЕ!, и кристаллизовали из смеси гексан/АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (2,70 г, 71% выход) в виде бесцветных кристаллов.
Т.пл. 139-141°С;
1Η ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,98 (3Н, с), 7,05 (1Н, дд, 1=1,9, 7,9 Гц), 7,19 (1Н, с), 7,34-7,47 (7Н, м), 7,56 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,92 (1Н, с).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 413 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для ί^ιΗ^Ρ^Ν^: С, 61,17; Н, 3,67; Ν, 13,59. Найдено: С, 61,15; Н, 3,65; Ν, 13,57.
Пример 55.
-(2-Фтор-4-йодфенил)-5-метокси-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4( 1 Н)-он
Смесь 3-ацетил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-метоксипиридазин-4(1Н)-она (2,02 г, 5,2 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка и фенилгидразина (1,54 мл, 15,6 ммоль) в АсО11 (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли АсОЕ!, промывали последовательно 1 М водным раствором ΗΟ, 1 М водным раствором \аО11 и насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя АсОЕ!, и перекристаллизовывали из МеОН с получением указанного в заголовке соединения (1,14 г, 45% выход) в виде бледно-желтых кристаллов.
Т.пл. 194-196°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,90 (3Н, с), 6,04 (1Н, т, 1=8,5 Гц), 7,30-7,47 (7Н, м), 7,54 (1Н, дд, 1=1,9, 10,6 Гц), 7,76 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 489 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С2οΗ14ΡIN4Ο2: С, 49,20; Н, 2,89; Ν, 11,47. Найдено: С, 48,94; Н, 3,01; Ν, 11,54.
- 118 020690
Пример 56.
1-[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (244 мг, 0,50 ммоль), РδΟ2СР2СΟ2Μе (0,318 мл, 2,5 ммоль), НМРА (0,435 мл, 2,5 ммоль) и Си1 (114 мг, 0,6 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) перемешивали в течение 24 ч при 90°С в атмосфере Аг. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над ΜμδΟι и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя смесью гексан/АсОЕ! (1/1), и перекристаллизовывали из гексан/АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (71,7 мг, 33% выход) в виде не совсем белых кристаллов.
Т.пл. 169-171°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,92 (3Н, с), 6,42-6,47 (1Н, м), 7,22-7,26 (1Н, м), 7,37-7,49 (7Н, м), 7,80 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 431 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С^Н^Р^Оу С, 58,61; Н, 3,28; Ν, 13,02. Найдено: С, 58,50; Н, 3,36; Ν, 12,93.
Пример 57.
1-(2-Фтор-4-морфолин-4-илфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Суспензию 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (244 мг, 0,5 ммоль), морфолина (0,053 мл, 0,6 ммоль), Рб2(бЬа)3 (18,3 мг, 0,02 ммоль), ксантфоса (46,3 мг, 0,08 ммоль) и Х'аОУВн (67,3 мг, 0,7 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) перемешивали в течение 2 ч при 90°С в атмосфере Аг. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μ ΙΰδΟ) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя АсОЕ!, и перекристаллизовывали из МеОН/Н2О с получением указанного в заголовке соединения (148 мг, 66% выход) в виде не совсем белых кристаллов.
Т.пл. 226-228°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,16-3,19 (4Н, м), 3,83-3,87 (4Н, м), 3,89 (3Н, с), 6,31 (1Н, т, 1=9,0 Гц), 6,45 (1Н, дд, 1=2,6, 9,0 Гц), 6,58 (1Н, дд, 1=2,6, 14,7 Гц), 7,26 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,33-7,45 (5Н, м), 7,74 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,77 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 448 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С^Н^Р^Оу С, 64,42; Н, 4,96; Ν, 15,65. Найдено: С, 64,33; Н, 4,98; Ν, 15,59.
Пример 58.
5-Гидрокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
ΤΜδ(Ί (3,17 мл, 25 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору \а! (3,75 г, 25 ммоль) в ΟΠ^Ν (150 мл). После перемешивания в течение 30 мин 5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[3(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он (2,06 г, 5 ммоль) добавляли к полученной суспензии. Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μΰδ(').ι и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью гексан/АсОЕ! (1/1) и перекристаллизовывали из МеОН/Н2О с получением указанного в заголовке соединения (1,68 г, 84% выход) в виде бес- 119 020690 цветного порошка.
Т.пл. 246-248°С;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 7,17 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,33-7,46 (5Н, м), 7,53-7,64 (3Н, м), 7,71 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,83 (1Н, с).
Аналитически вычислено для С20Н13Р3№02: С, 60,30; Н, 3,29; Ν, 14,07. Найдено: С, 60,09; Н, 3,33; Ν, 14,02.
Пример 59.
5-Этокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
Суспензию 5-гидрокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)она (100 мг, 0,25 ммоль), йодэтана (0,040 мл, 0,50 ммоль) и К2С03 (104 мг, 0,75 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали Ас0Е1. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя смесью гексан/Ас0Е1 (1/1), с получением указанного в заголовке соединения (94,1 мг, 88% выход) в виде не совсем белого аморфного вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ м.д. 1,52 (3Н, т, 1=6,8 Гц), 4,21 (2Н, кв., 1= 6,8 Гц), 7,03 (1Н, дд, 1=1,9, 7,9 Гц), 7,18 (1Н, с), 7,33-7,46 (7Н, м), 7,55 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,94 (1Н, с).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 427 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С22Н17Р3№02: С, 61,97; Н, 4,02; Ν, 13,14. Найдено: С, 61,82; Н, 4,15; Ν, 13,17.
Пример 60.
5-(1 -Метилэтокси)-3-( 1-фенил-1 Н-пиразол-5-ил)-1-[3 -(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1 Н)-он
Суспензию 5-гидрокси-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5 -ил)-1-[3 -(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)она (100 мг, 0,25 ммоль), 2-йодпропана (0,050 мл, 0,50 ммоль) и К2С03 (104 мг, 0,75 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали в течение 20 ч при 60°С. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали Ас0ЕР Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя смесью гексан/Ас0Е1 (1/1), и кристаллизовали из смеси гексан/Ас0Е1 с получением указанного в заголовке соединения (79,5 мг, 72% выход) в виде бесцветных кристаллов в виде призм.
Т.пл. 137-139°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ м.д. 1,38 (6Н, д, 1=6,4 Гц), 4,96-5,09 (1Н, м), 7,05 (1Н, дд, 1=1,9, 7,9 Гц),
7,18 (1Н, с), 7,33-7,46 (7Н, м), 7,55 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,01 (1Н, с).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 441 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С23Н19Р3№02: С, 62,72; Н, 4,35; Ν, 12,72. Найдено: С, 62,74; Н, 4,40; Ν, 12,81.
Пример 61.
5-(Циклопропилметокси)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин4(1Н)-он
Суспензию 5-гидрокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)она (100 мг, 0,25 ммоль), (бромметил)циклопропана (0,048 мл, 0,50 ммоль) и К2С03 (104 мг, 0,75 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали Ас0ЕР Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя смесью гексан/Ас0Е1 (1/1), и кристаллизовали из МеОН с получением указанного в заголовке соединения (103 мг, 91% выход) в виде бесцветных кристаллов в виде
- 120 020690 призм.
Т.пл. 72-78°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 0,32-0,47 (2Н, м), 0,60-0,76 (2Н, м), 1,26-1,39 (1Н, м), 4,06 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,04 (1Н, дд, 1=2,3, 8,3 Гц), 7,18 (1Н, с), 7,33-7,46 (7Н, м), 7,55 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,99 (1Н, с).
ЖХ-МС (Έ8Ι) ш/ζ 453 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С24Н19Ρ3N4О2·0,5Н2О: С, 62,47; Н, 4,37; Ν, 12,14. Найдено: С, 62,19; Н, 4,41; Ν, 12,15.
Пример 62.
5-(Дифторметокси)-3-( 1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)- 1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1 Н)-он
Смесь 5-гидрокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (398 мг, 1,0 ммоль), СР2С1СО2№ (305 мг, 2,0 ммоль), К2СО3 (207 мг, 1,5 ммоль), ДМФ (2 мл) и Н2О (0,4 мл) перемешивали в течение 6 ч при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя смесью гексан/АсОЕ! (3/1), и кристаллизовали из смеси гексан/АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (267 мг, 59% выход) в виде бесцветных кристаллов в виде призм.
Т.пл. 132-134°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 7,06 (1Н, дд, 1=2,3, 8,3 Гц), 7,16-7,66 (10Н, м), 7,82 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,33 (1Н, с).
ЖХ-МС (Έ8Ι) ш/ζ 449 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для СщНвР^дОг: С, 56,26; Н, 2,92; Ν, 12,50. Найдено: С, 55,98; Н, 2,82; Ν, 12,43.
Пример 63.
-(2-Фторфенил)-5 -гидрокси-3-( 1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4( 1 Н)-он
ТМ8С1 (1,27 мл, 10 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору \;ιΙ (1,50 г, 10 ммоль) в СН3СN (60 мл). После перемешивания в течение 30 мин 1-(2-фторфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Нпиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он (0,725 г, 2 ммоль) добавляли к образовавшейся суспензии. Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью гексан/АсОЕ! (1/1) и перекристаллизовывали из МеОН/Н2О с получением указанного в заголовке соединения (0,648 г, 93% выход) в виде не совсем белых кристаллов в виде призм.
Т.пл. 218-220°С;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 6,99 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,10 (1Н, дт, 1=1,5, 7,9 Гц), 7,21-7,26 (1Н, м), 7,32-7,54 (7Н, м), 7,80 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,44 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
Аналитически вычислено для С^Н^Р^О^ С, 65,51; Н, 3,76; Ν, 16,08. Найдено: С, 65,73; Н, 3,88; Ν, 16,24.
Пример 64.
5-(Дифторметокси)-1-(2-фторфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 1-(2-фторфенил)-5-гидрокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (557 мг, 1,6 ммоль), СР2С1СОЧа (488 мг, 3,2 ммоль), К2СО3 (332 мг, 2,4 ммоль), ДМФ (3 мл) и Н2О (0,6 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хромато- 121 020690 графией на силикагеле с основными свойствами, элюируя смесью гексан/АсОЕ! (2/1), и кристаллизовали из смеси гексан/АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (485 мг, 76% выход) в виде бесцветных кристаллов в виде призм.
Т.пл. 109-114°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЦС13): δ м.д. 6,46 (1Н, дд, 1=1,5, 7,9 Гц), 7,00-7,06 (1Н, м), 7,08-7,59 (9Н, м), 7,80 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,20 (1Н, с).
ЖХ-МС (Е§1) т/ζ 399 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С20Н1ЛЩО2: С, 60,30; Н, 3,29; Ν, 14,07. Найдено: С, 60,50; Н, 3,41; Ν, 14,20.
Пример 65.
5-(2-Метоксиэтокси)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
Суспензию 5-гидрокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)она (100 мг, 0,25 ммоль), 2-бромэтил метилового эфира (0,070 мл, 0,75 ммоль) и К2СО3 (104 мг, 0,75 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя смесью гексан/АсОЕ! (1/2), с получением указанного в заголовке соединения (89,9 мг, 79% выход) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЦС13): δ м.д. 3,45 (3Н, с), 3,78-3,81 (2Н, м), 4,42-4,44 (2Н, м), 7,02 (1Н, дд, 1=1,9, 7,9 Гц), 7,20 (1Н, с), 7,34-7,45 (7Н, м), 7,55 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,29 (1Н, с).
ЖХ-МС (Е§1) т/ζ 457 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С23Н19Р3Н4О3-0,25Н2О: С, 59,93; Н, 4,26; Ν, 12,16. Найдено: С, 59,87; Н, 4,09; Ν, 12,15.
Пример 66.
5-(Метоксиметил)-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[3 -(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
Раствор 3-ацетил-5-(метоксиметил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (1,39 г,
4,26 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ! три раза. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка и фенилгидразина (1,18 мл, 12 ммоль) в МеОН (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 1 М водный раствор НС1 и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя смесью гексан/АсОЕ! (2/1), и перекристаллизовывали из смеси гексан/АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (759 мг, 42% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Т.пл. 137-139°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЦС13): δ м.д. 3,55 (3Н, с), 4,53 (2Н, д, 1=1,1 Гц), 7,06 (1Н, дд, 1=1,9, 7,9 Гц), 7,19 (1Н, с), 7,35-7,45 (7Н, м), 7,55 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,34 (1Н, т, 1=1,1 Гц).
ЖХ-МС (Е§1) т/ζ 427 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С22Н17р3Н4О2: С, 61,97; Н, 4,02; Ν, 13,14. Найдено: С, 61,60; Н, 4,05; Ν, 13,07.
- 122 020690
Пример 67.
5-Бром-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 3-ацетил-5-бром-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (332 мг, 0,92 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (3,3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли ΑΌΗ (3,3 мл) и фенилгидразин (0,181 мл, 1,84 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. К смеси добавляли фенилгидразин (0,091 мл, 0,92 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Смесь разбавляли 1 М водным раствором ΗΟ1, экстрагировали ΑΌΕΐ, промывали насыщенным водным раствором ΝΗΟΟ^ сушили над Μ§8Ο4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/ΑсΟΕΐ=50/50-0/100) и ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (151 мг, 35% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 145-146°С;
1Η ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ м.д. 7,27 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,35-7,52 (6Н, м), 7,54-7,64 (2Н, м), 7,73 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 9,52 (1Н, с).
Аналитически вычислено для Ο20Η12ΒγΓ3Ν4Ο: С, 52,08; Н, 2,62; Ν, 12,15. Найдено: С, 52,07; Н, 2,75; Ν, 12,28.
Препаративную ВЭЖХ осуществляли при условиях, описанных ниже.
Колонка: \Уа1ег> 8ипНге колонка С18 (30х50 мм 8-5 мкм).
Температура в колонке: 25°С.
Подвижная фаза: (А) 0,1% ТФУ в дистиллированной воде, (В) 0,1% ТФУ в ацетонитриле.
Градиент: 0 мин (А/В 60/40) >1,20 мин (А/В 60/40) >475 мин (А/В 0/100) >7,75 мин (А/В 0/100) >7,85 мин (А/В=60/40)>8,50 мин (А/В=60/40).
Скорость потока: 70 мл/мин.
Детектор: УФ 220 нм.
Концентрация: 98 мг/мл.
Вводимый объем: 825 мкл.
Пример 68.
1-[4-(Бензилокси)-2-фторфенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Раствор 3-ацетил-1-[4-(бензилокси)-2-фторфенил]-5-метоксипиридазин-4(1Н)-она (5,82 г, 15,8 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка и фенилгидразина (3,11 мл, 31,6 ммоль) в ΑΌΗ (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли ΑΌΕΐ, промывали последовательно 1 М водным раствором ΗΟ1, 1 М водным раствором №ΟΗ и насыщенным раствором соли, сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали ΑΌΕΐ и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя ТГФ. Перекристаллизацией из смеси МеОН/Н2О получали указанное в заголовке соединение (5,57 г, 75% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Т.пл. 181-183°С;
1НЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,89 (3Н, с), 5,06 (2Н, с), 6,35 (1Н, т, 1=9,0 Гц), 6,60 (1Н, ддд, 1=1,1, 2,6, 9,0 Гц), 6,74 (1Н, дд, 1=2,6, 12,8 Гц), 7,28 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,31-7,45 (10Н, м), 7,72 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 469 [М+Н]+.
- 123 020690
Аналитически вычислено для С27Н21РН4О3: С, 69,22; Н, 4,52; Ν, 11,96. Найдено: С, 69,04; Н, 4,60; Ν,
11,98.
Пример 69.
6-Г идрокси-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1 Н)-он
Хлортриметилсилан (0,46 мл, 3,6 ммоль) добавляли к раствору йодида натрия (0,55 г, 0,73 ммоль) в МеСN (20 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин 5-метокси-6-(1фенил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-3(2Н)-он (0,30 г, 0,73 ммоль) добавляли к образованной суспензии. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕЗ. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью диизопропиловый эфир/гексан и перекристаллизовывали из смеси АсОЕЗ/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г, 73% выход) в виде белых кристаллов.
Т.пл. 241-243°С;
'И ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 6,16 (1Н, с), 6,88 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,36-7,42 (3Н, м), 7,45-7,54 (4Н, м), 7,59 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,70 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 12,23 (1Н, ушир.с).
ЖХ-МС (Е8Т) т/ζ 399 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для СэдН^Р^цО^ С, 60,30; Н, 3,29; Ν, 14,07. Найдено: С, 60,35; Н, 3,37; Ν, 14,10.
Пример 70.
3-[1-Фенил-3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-5-ил] -1-[3 -(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1Н)-он
К раствору этилтрифторацетата (0,139 мл, 1,17 ммоль) в метил трет-бутиловом эфире (1 мл) добавляли №ОМе (28% в МеОН, 245 мг, 1,27 ммоль) при комнатной температуре. К смеси добавляли раствор 3-ацетил-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (300 мг, 1,06 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) и метил трет-бутиловый эфир (1,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь разбавляли 1 М водным раствором НС1, экстрагировали АсОЕЗ, промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли фенилгидразин (0,209 мл, 2,12 ммоль) и АсОН (3,5 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Смесь разбавляли 1 М водным раствором НС1, экстрагировали АсОЕЗ, промывали водным раствором №НСО3, сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/АсОЕЗ=5О/5О-О/1ОО), кристаллизовали из смеси АсОЕЗ/гексан и очищали ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (9,6 мг, 2% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 190-191°С;
'И ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 6,73 (1Н, д, 1-7,9 Гц), 7,37-7,81 (10Н, м), 8,97 (1Н, д, 1=8,3 Гц).
Аналитически вычислено для С^НхД'бН^О: С, 56,01; Н, 2,69; Ν, 12,44. Найдено: С, 55,70; Н, 2,81; Ν,12,23.
Препаративную ВЭЖХ осуществляли при условиях, описанных ниже.
Колонка: АаЗегз 8ипР1ге колонка С18 (30х50 мм 8-5 мкм).
Температура в колонке: 25°С.
Подвижная фаза: (А) 0,1% ТФУ в дистиллированной воде, (В) 0,1% ТФУ в ацетонитриле.
Градиент: 0 мин (А/В=52/48)>10,00 мин (А/В=52/48)>10,50 мин (А/В=0/100)> 12,50 мин (А 'В 0 '100) >12.60 мин (АВ 52 48) >13.00 мин (А/В=52/48).
Скорость потока: 20 мл/мин.
Детектор: УФ 220 нм.
Концентрация: 100 мг/мл.
Вводимый объем: 100 мкл.
- 124 020690
Пример 71.
3-(4-Метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
К суспензии 3-пропаноил-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (384 мг, 1,30 ммоль) в метилформиате (3,8 мл) добавляли №ОМе (28% в МеОН, 326 мг, 1,69 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Смесь разбавляли водой и 1 М водным раствором НС1, экстрагировали АсОЕ!, промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и кристаллизовали из смеси АсОЕ!/гексан. К твердому веществу добавляли фенилгидразин (0,405 мл, 4,12 ммоль) и МеОН (6,7 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Смесь разбавляли 1 М водным раствором НС1, экстрагировали АсОЕ!, промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/АсОЕ!=50/50-0/100) и кристаллизовали из смеси АсОЕ!/гептан с получением указанного в заголовке соединения (161 мг, 39% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Т.пл. 208-211°С;
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 2,09 (3Н, с), 6,62 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,26-7,35 (3Н, м), 7,35-7,44 (2Н, м), 7,64-7,85 (5Н, м), 8,95 (1Н, д, 1=8,2 Гц).
Аналитически вычислено для ЮН^Р^О: С, 63,63; Н, 3,81; Ν, 14,14. Найдено: С, 63,46; Н, 3,92; Ν,
13,98.
Пример 72.
3-(4-Фтор-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (49,0 мг, 0,128 ммоль) и реагента фторирования 8е1ес1йиог (45,4 мг, 0,128 ммоль) в МеСN (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 дней. К смеси добавляли 8е1ес1йиог (45,4 мг, 0,128 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. К смеси добавляли 5е1ес1Г1иог (45,4 мг, 0,128 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. К смеси добавляли 8е1есЙ1иог (45,4 мг, 0,128 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. К смеси добавляли 8е1есЙ1иог (272 мг, 0,768 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь разбавляли насыщенным раствором соли, экстрагировали АсОЕ!, сушили над МдЗО4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/АсОЕ!=50/50-0/100) и кристаллизовали из смеси АсОЕ!/гексан с получением указанного в заголовке соединения (11,7 мг, 23% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Т.пл. 156-158°С;
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 6,67 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,33-7,50 (5Н, м), 7,63-7,83 (4Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=4,1 Гц), 8,96 (1Н, д, 1=8,0 Гц).
Пример 73.
-(3 -Фенил-1-тритил-1Н-пиразол-4-ил)-1-[3 -(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
п-ВиЫ (1,6 М раствор в гексане, 25 мл, 40 ммоль) добавляли по каплям при -78°С к раствору 4-бром-3-фенил-1-тритил-1Н-пиразола (7,96 г, 20,6 ммоль) и В(О1Рг)3 (6,92 мл, 30 ммоль). в ТГФ (75 мл).
- 125 020690
После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь оставляли нагревать до 0°С, реакцию гасили насыщенным водным раствором ЫН4С1 и реакционную смесь экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/АсОЕ! (2/1-0/1), и кристаллизовали из МеОН с получением сырой (3-фенил-1-тритил-1Н-пиразол-4-ил)бороновой кислоты (5,73 г) в виде белого твердого вещества. Смесь 3-бром-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (319 мг, 1,0 ммоль), (3-фенил-1-тритил-1Н-пиразол-4-ил)бороновой кислоты (645 мг, 1,5 ммоль), Ра(РРН3)4 (58 мг, 0,05 ммоль), На2СО3 (318 мг, 3,0 ммоль), ОМЕ (7,5 мл) и Н2О (1,5 мл) кипятили в течение ночи в атмосфере Аг. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/АсОЕ! (1/1), и кристаллизовали из МеОН с получением указанного в заголовке соединения (418 мг, 67% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 216-218°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 6,58 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,08 (1Н, дд, 1=2,3, 7,9 Гц), 7,23-7,39 (20Н, м), 7,47-7,54 (3Н, м), 8,17 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,67 (1Н, с).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 625 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С39Н27Р3Н4О: С, 74,99; Н, 4,36; Ν, 8,97. Найдено: С, 74,84; Н, 4,39; Ν,
9,01.
Пример 74.
3-(3-Фенил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 -[3-(трифторметил)фенил] пиридазин-4( 1Н)-он
Смесь 3 -(3 -фенил-1 -тритил-1 Н-пиразол-4-ил)-1-[3 -(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1 Н)-она (1,50 г, 2,4 ммоль), ТФУ (5 мл) и СН2С12 (15 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь подщелачивали 1 М водным раствором НаОН и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из МеОН с получением указанного в заголовке соединения (751 мг, 82% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 206-208°С;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 6,58 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,37-7,67 (9Н, м), 8,33 (0,35Н, ушир.с), 8,65 (0,65Н, ушир.с), 8,91 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 13,17-13,46 (1Н, м).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 383 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С20Н13Ρ3N4Ο·0,35Н2Ο: С, 61,81; Н, 3,55; Ν, 14,42. Найдено: С, 61,83; Н, 3,61; Ν, 14,49.
Пример 75.
3-(1 -Метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)-1-[3 -(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1Н)-он
Пример 76.
3-(1 -Метил-3 -фенил-1 Н-пиразол-4-ил)-1-[3 -(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1Н)-он
Суспензию 3-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (325 мг, 0,85 ммоль), йодметана (0,081 мл, 1,3 ммоль) и К2СО3 (235 мг, 1,7 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали в
- 126 020690 течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя АсОЕ!, и перекристаллизовывали из смеси гексан/АсОЕ! с получением 3-(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1-[3(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (100 мг, 30% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 193-195°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СБСЙ): δ м.д. 3,74 (3Н, с), 6,61 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 6,91 (1Н, дд, 1=2,3, 8,3 Гц), 7,25 (1Н, с), 7,33-7,40 (3Н, м), 7,45-7,52 (4Н, м), 8,12 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,67 (1Н, с).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 397 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для СгЩ^Р^дО: С, 63,63; Н, 3,81; Ν, 14,14. Найдено: С, 63,56; Н, 3,88; Ν, 14,09.
Дальнейшая элюция с последующей перекристаллизацией из смеси гексан/АсОЕ! привела к 3-(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-ону (66 мг, 20% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 181-183°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СБСЙ): δ м.д. 4,00 (3Н, с), 6,67 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,06 (1Н, дд, 1=2,3, 8,3 Гц), 7,357,40 (5Н, м), 7,49-7,55 (3Н, м), 8,21 (1Н, д, 1=7,9,Гц), 8,70 (1Н, с).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 397 [М+Н]+.
Аналитически найдено: С, 63,56; Н, 3,85; Ν, 14,14.
Пример 77.
3-[1-(1 -Метилэтил)-3-фенил-1 Н-пиразол-4-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1 Н)-он
Пример 78.
3-[1-(1 -Метилэтил)-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1 Н)-он
Суспензию 3-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (325 мг, 0,85 ммоль), 2-йодпропана (0,130 мл, 1,3 ммоль) и К2СО3 (235 мг, 1,7 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя АсОЕ!, с последующим разделением препаративной ВЭЖХ с получением указанных в заголовке соединений.
3-[1-(1-Метилэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он: белое твердое вещество (27,8 мг, 8% выход, кристаллизованное из смеси гексан/АсОЕ!);
Т.пл. 138-140°С;
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С13): δ м.д. 1,60 (6Н, д, 1=6,8 Гц), 4,53-4,67 (1Н, м), 6,66 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,04 (1Н, дд, 1=2,1, 8,1 Гц), 7,34-7,41 (5Н, м), 7,49-7,57 (3Н, м), 8,21 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,74 (1Н, с).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 425 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С^Н^Р^ЛдО: С, 65,09; Н, 4,51; Ν, 13,20. Найдено: С, 64,68; Н, 4,50; Ν,
12,98.
3-[1-(1 -Метилэтил)-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1 Н)-он: белое твердое вещество (17,0 мг, 5% выход, перекристаллизованное из смеси гексан/АсОЕ!);
Т.пл. 183-186°С;
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С13): δ м.д. 1,45 (6Н, д, 1=6,4 Гц), 4,25-4,38 (1Н, м), 6,60 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 6,87 (1Н, дд, 1=2,1, 8,1 Гц), 7,25 (1Н, с), 7,32-7,38 (3Н, м), 7,45-7,52 (4Н, м), 8,11 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,69 (1Н, с).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 425 [М+Н]+.
- 127 020690
Аналитически найдено: С, 64,95; Н, 4,59; Ν, 13,14.
Препаративную ВЭЖХ осуществляли при условиях, описанных ниже.
Колонка: УМС СотЫРгер Рго С18 К8 (50x20 мм внутренний диаметр 8-5 мкм, 8 нм).
Температура в колонке: 25°С.
Подвижная фаза: (А) 0,1% ТФУ в дистиллированной воде, (В) 0,1% ТФУ в ацетонитриле.
Градиент: 0 мин (А/В 64/36)^1 мин (А/В 64/36)^30 мин (А/В 64/36)^30.30 мин (А/В 0/100)^33.30 мин (А/В 0/100)^30,60 мин (А/В 64/36)^35 мин (А/В=64/36).
Скорость потока: 25 мл/мин.
Детектор: УФ 220 нм.
Концентрация: 100 мг/мл.
Вводимый объем: 0,150 мл
Время удерживания: 20,9 мин (пример 77) и 24,5 мин (пример 78).
Пример 79.
3-(3-Фенилизоксазол-4-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-этинил-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (104 мг, 0,391 ммоль) и Ν-гидроксибензолкарбоксимидоилхлорида (122 мг, 0,782 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли Е^ (0,108 мл, 0,782 ммоль) при 0°С. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакцию гасили водой. Смесь экстрагировали АсОЕД, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Nа28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/АсОЕД 50/50-0/100) и на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕД==50/50-43/57) и кристаллизовали из смеси АсОЕД/гептан с получением указанного в заголовке соединения (82,4 мг, 55% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 217-219°С;
1Н ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц): δ м.д. 6,87 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,50-7,59 (3Н, м), 7,86-7,92 (2Н, м), 7,948,02 (3Н, м), 8,15-8,26 (2Н, м), 9,09 (1Н, д, 1=8,2 Гц).
Аналитически вычислено для С20Н12рзNзО2: С, 62,67; Н, 3,16; Ν, 10,96. Найдено: С, 62,60; Н, 3,19; Ν, 10,95.
Пример 80.
3-(4-Фенил-1,3-оксазол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбальдегида (52,8 мг, 0,197 ммоль) в МеСN (0,4 мл) добавляли N-метилиден-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1-фенилметанамин (53,8 мг, 0,197 ммоль) и К2СО3 (35,4 мг, 0,256 ммоль) при комнатной температуре. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Суспензию разбавляли водой, экстрагировали АсОЕД, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/АсОЕД=90/10-0/100) и кристаллизовали из смеси АсОЕД/гексан с получением указанного в заголовке соединения (18,6 мг, 25% выход) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 6,75 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,33-7,43 (3Н, м), 7,64-7,70 (2Н, м), 7,727,83 (2Н, м), 7,92-8,01 (2Н, м), 8,65 (1Н, с), 9,02 (1Н, д, 1=7,7 Гц).
Аналитически вычислено для С20Н12р3N3О2·0,2Н2О: С, 62,08; Н, 3,23; Ν, 10,86. Найдено: С, 62,08; Н, 3,38; Ν, 10,67.
- 128 020690
Пример 81.
-(2-Фенил-1 Н-имидазол-1 -ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
Раствор 3-амино-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (200 мг, 0,783 ммоль) и глиоксаля (40% раствор, 0,0895 мл, 0,783 ммоль) в МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. К раствору добавляли бензальдегид (0,159 мл, 1,57 ммоль) и МН4С1 (84 мг, 1,57 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. К смеси добавляли Н3РО4 (0,106 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь разбавляли водой, экстрагировали АсОБ!, промывали водным раствором №ИСО3, сушили над ^^ЗО^ фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ΑсОΕ!=50/50-0/100) и на силикагеле с основными свойствами (гексан/ΑсОΕ!=50/50-0/100) и перекристаллизовывали из смеси ΑсОΕ!/гептан с получением указанного в заголовке соединения (9,3 мг, 3% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 204-205°С;
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 6,82 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,33-7,41 (3Н, м), 7,44-7,50 (2Н, м), 7,62 (1Н, с), 7,64-7,81 (4Н, м), 9,06 (1Н, д, 1=8,0 Гц).
Аналитически вычислено для С^Нх^^О: С, 62,83; Н, 3,43; Ν, 14,65. Найдено: С, 62,50; Н, 3,64; Ν, 14,56.
Пример 82.
-Метокси-3 -(2-фенил-1 Н-имидазол-1 -ил)-1 -[3 -(трифторметил)фенил] пиридазин-4(1 Н)-он
Раствор 3-амино-5-метокси-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (300 мг, 1,05 ммоль) и глиоксаля (40% раствор, 0,240 мл, 2,10 ммоль) в МеОН (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. К раствору добавляли бензальдегид (0,428 мл, 4,21 ммоль) и Ν^ίΊ (225 мг, 4,21 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. К смеси добавляли Н3РО4 (0,142 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь разбавляли водой и насыщенным водным раствором №НСО3, экстрагировали АсОБ!, сушили над ^^Оц, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/ΑсОΕ!=50/500/100) и ВЭЖХ и перекристаллизовывали из смеси ΑсОΕ!/гексан с получением указанного в заголовке соединения (126 мг, 29% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 167-170°С;
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 3,94 (3Н, с), 7,19 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,31-7,49 (5Н, м), 7,61 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,68-7,91 (4Н, м), 8,80 (1Н, с).
Аналитически вычислено для С21Н15р3N4О2·0,7Н2О: С, 59,35; Н, 3,89; Ν, 13,18. Найдено: С, 59,28; Н, 3,69; Ν, 13,12.
Препаративную ВЭЖХ осуществляли при условиях, описанных ниже.
Колонка: Аа!егз 8ипРйе колонка С18 (30x50 мм 8-5 мкм).
Температура в колонке: 25°С.
Подвижная фаза: (А) 0,1% ТФУ в дистиллированной воде, (В) 0,1% ТФУ в ацетонитриле.
Градиент: 0 мин (А/В=90/10)>1,20 мин (А/В=90/10)>4,75 мин (А/В=0/100)>7,75 мин (А/В=0/100)>7, 85 мин (А/В=90/10)>8,50 мин (А/В=90/10).
Скорость потока: 70 мл/мин.
Детектор: УФ 220 нм.
Концентрация: 94 мг/мл.
Вводимый объем: 600 мкл.
- 129 020690
Пример 83.
-(4-Фенил-1 Н-имидазол-5-ил)-1-[3 -(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1 Н)-он
Смесь 4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбальдегида (129 мг, 0,479 ммоль) и ЫН3 (30% водный раствор, 0,168 мл, 1,29 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К смеси добавляли Ы-метилиден-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1фенилметанамин (131 мг, 0,479 ммоль) и пиперазин (41,3 мг, 0,479 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь разбавляли водой и насыщенным водным раствором ЫаНСО3, экстрагировали АсОЕф сушили над Ыа^О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕ1=40/60-0/100 и АсОЕ1/МеОН=100/0-70/30) и перекристаллизовывали из смеси АсОЕГгексан с получением указанного в заголовке соединения (85,6 мг, 47% выход) в виде бледножелтого твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц): δ м.д. 6,70 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,22-7,44 (3Н, м), 7,57-7,85 (7Н, м), 8,97 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 12,75 (1Н, с).
Аналитически вычислено для С20Н13Г3Ы4О-0,7Н2О: С, 60,82; Н, 3,67; Ν, 14,19. Найдено: С, 60,79; Н, 3,76; Ν,13,84.
Пример 84.
3-(1-Метил-4-фенил-1Н-имидазол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 4-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-дигидропиридазин-3-карбальдегида (129 мг, 0,479 ммоль) и МеЫН2 (40% водный раствор, 0,050 мл, 0,575 ммоль) в ДМФ (3,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. К смеси добавляли Ы-метилиден-1-[(4метилфенил)сульфонил]-1-фенилметанамин (131 мг, 0,479 ммоль) и К2СО3 (66,2 мг, 0,479 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 27 ч. Смесь разбавляли водой, экстрагировали АсОЕф промывали водным раствором ЫаНСО3, сушили над Ыа^О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕ1=40/60-0/100 и АсОЕ1/МеОН=100/0-70/30) и перекристаллизовывали из смеси АсОЕГгексан с получением указанного в заголовке соединения (145 мг, 76% выход) в виде бледножелтого твердого вещества.
Т.пл. 214-216°С;
'Н ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц): δ м.д. 3,60 (3Н, с), 6,74 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,15-7,32 (3Н, м), 7,45-7,53 (2Н, м), 7,71-7,89 (4Н, м), 7,91-7,98 (1Н, м), 9,04 (1Н, д, 1=8,0 Гц).
Аналитически вычислено для С21Н15Р3Ы4О: С, 63,63; Н, 3,81; Ν, 14,14. Найдено: С, 63,50; Н, 3,89; Ν, 14,04.
Пример 85.
3-(2-Фенилфуран-3-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 3-бром-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (300 мг, 0,940 ммоль), (2-фенилфуран-3-ил)бороновой кислоты (265 мг, 1,41 ммоль), Ыа2СО3 (299 мг, 2,82 ммоль) и Рй(РРй3)4 (54,3 мг, 0,047 ммоль) в ОМЕ (3,6 мл) и воде (1,1 мл) нагревали до 80°С в течение 4 ч в атмосфере Аг. Смесь разбавляли водой, экстрагировали АсОЕф промывали водным раствором ЫаНСО3, сушили над
- 130 020690
Να2δΟ4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/ΑсΟΕί=80/20-0/100) и перекристаллизовывали из смеси ΑсΟΕΐ/гептан с получением указанного в заголовке соединения (23,9 мг, 7% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества:
Т.пл. 159-163°С;
1Н ЯМР (ДМСО-άβ, 300 МГц): δ м.д. 6,63 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,32-7,43 (3Н, м), 7,54-7,60 (2Н, м), 7,69-7,76 (2Н, м), 7,78-7,82 (1Н, м), 7,85 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,85-7,92 (1Н, м), 8,96 (1Н, д, 1=8,0 Гц).
Аналитически вычислено для С21Η13Ρ3N2Ο2·0,3Η2Ο: С, 65,05; Н, 3,54; Ν, 7,22. Найдено: С, 65,20; Н, 3,63; Ν, 7,29.
Пример 86.
-(2-Фенилтиофен-3 -ил)-1-[3 -(трифторметил)фенил] пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 3-бром-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (137 мг, 0,428 ммоль), (2-фенилтиофен-3-ил)бороновой кислоты (87,4 мг, 0,428 ммоль), №^Ο3 (136 мг, 1,28 ммоль) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (24,7 мг, 0,021 ммоль) в ^ΜΕ (1,6 мл) и воде (0,49 мл) нагревали до 80°С в течение 18 ч в атмосфере Аг. Смесь разбавляли водой, экстрагировали АЮЕк промывали водным раствором ΝαΗ6Ο3, сушили над Να2δΟ4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/ΑсΟΕί=80/20-0/100) и перекристаллизовывали из смеси ΑсΟΕΐ/гептан с получением указанного в заголовке соединения (38,6 мг, 23% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 167-168°С;
1Н ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц): δ м.д. 6,62 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,30-7,41 (5Н, м), 7,47 (1Н, ушир.с), 7,51 (1Η, д, 1=5,2 Гц), 7,55-7,72 (4Η, м), 8,91 (1Н, д, 1=8,0 Гц).
Аналитически вычислено для 621Η13Ρ3Ν2Οδ: С, 63,31; Н, 3,29; Ν, 7,03. Найдено: С, 63,08; Н, 3,37; Ν,
7,01.
Пример 87.
5-Метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)-1 -пиридин-4-илпиридазин-4(1Н)-он
Смесь 3-ацетил-5-метокси-1-пиридин-4-илпиридазин-4(1Н)-она (2,9 г, 12 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка и фенилгидразина (2,3 мл, 23 ммоль) в ΑсΟΗ (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли АсСЕк Смесь промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя смесью ΑсΟΕΐ/гексан (30/70-100/0), с получением бледно-желтых кристаллов. Кристаллы промывали АЮЕ1 и перекристаллизовывали из смеси ΜеΟΗ/ΑсΟΕΐ/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,76 г, 19% выход) в виде белых кристаллов.
Т.пл. 195-197°С;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,,): δ м.д. 3,90 (3Н, с), 7,17-7,23 (3Н, м), 7,35-7,50 (5Н, м), 7,82 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,52 (2Н, дд, 1=4,8, 1,5 Гц), 8,64 (1Н, с).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 346 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для ^Η^^Ο^ С, 66,08; Н, 4,38; Ν, 20,28. Найдено: С, 65,85; Н, 4,30; Ν, 20,25.
- 131 020690
Пример 88.
5-Метокси-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5 -ил)-1 -хинолин-8-илпиридазин-4( 1 Н)-он
Смесь 3-бром-5-метокси-1-хинолин-8-илпиридазин-4(1Н)-она (70 мг, 0,217 ммоль), 1-фенил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (88,1 мг, 0,326 ммоль), КОАс (42,6 мг, 0,434 ммоль) и РάС12{Р(!-Βи)2(РЬ-ρ-NΜе2)}2 (7,7 мг, 0,0109 ммоль) в ВиОН (1,1 мл) и воде (0,1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере Аг. Смесь разбавляли водой, экстрагировали АсОЕ!, промывали насыщенным водным раствором \а11СО3, сушили над \а28О.1, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕ!=50/50-0/100 и АсОЕ!/МеОН=100/0-70/30) и перекристаллизовывали из смеси АсОЕ!/гексан с получением указанного в заголовке соединения (69,9 мг, 81% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 189-192°С;
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 3,76 (3Н, с), 6,98 (1Н, с), 7,31-7,49 (6Н, м), 7,58-7,73 (2Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,14 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,54 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,67 (1Н, с), 8,99 (1Н, д, 1=4,1 Гц).
Аналитически вычислено для Сг^р^Ог: С, 69,86; Н, 4,33; Ν, 17,71. Найдено: С, 69,61; Н, 4,37; Ν, 17,57.
Пример 89.
5-Метокси-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5 -ил)-1-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)пиридазин-4( 1 Н)-она гидрохлорид
Смесь 5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-хинолин-8-илпиридазин-4(1Н)-она (42,6 мг, 0,108 ммоль) и Р!О2 (4,0 мг, 0,018 ммоль) в ТФУ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней в атмосфере Н2. Смесь разбавляли МеОН, фильтровали через рыхлый слой целита, разбавляли насыщенным водным раствором №НСО3, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕ!=50/50-0/100). К остатку добавляли 4н. НС1 в АсОЕ! и растирали в смеси толуол/гексан с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 43% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц): δ м.д. 1,69-1,82 (2Н, м), 2,70 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 3,12 (2Н, т, 1=5,3 Гц), 3,75 (3Н, с), 6,41 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 6,64 (1Н, д, 1=6,4 Гц), 6,88 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,94 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 7,127,44 (5Н, м), 7,76 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,14 (1Н, с).
Пример 90.
-(2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-5-метокси-3-( 1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4( 1 Н)-он
Раствор 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-5-метоксипиридазин-4(1Н)-она (2,0 г, 5,3 ммоль) и фенилгидразина (1,0 мл, 11 ммоль) в АсОН (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли АсОЕ! и промывали насыщенным водным раствором №НСО3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (30/70-100/0 АсОЕ!/гексан) с получением желтых кристаллов. Оставшиеся кристаллы перекристаллизовывали из смеси АсОЕ!/гексан с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 51% выход) в виде белых кристаллов.
Т.пл. 181-183°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС^): δ м.д. 3,95 (3Н, с), 6,19 (1Н, дд, 1=8,3, 1,1 Гц), 6,89 (1Н, т, 1=8,3 Гц), 6,99 (1Н, дд, 1=8,3, 1,1 Гц), 7,36-7,47 (6Н, м), 7,80 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,07 (1Н, с).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 425 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для СщНщРз^Оу С, 59,44; Н, 3,33; Ν, 13,22. Найдено: С, 59,43; Н, 3,44; Ν, 13,22.
- 132 020690
Пример 91.
-(2-Фтор-4-гидроксифенил)-5-метокси-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1 Н)-он
Смесь 1 -[4-(бензилокси)-2-фторфенил]-5 -метокси-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1 Н)она (5,53 г, 11,8 ммоль), 10% Рб-С (влажность 50%, 3,0 г), ТГФ (150 мл) и МеОН (150 мл) подвергали гидрированию в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси МеОН/И^ с получением указанного в заголовке соединения (4,07 г, 91% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Т.пл. 223-224°С;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 3,75 (3Н, с), 6,60 (1Н, ддд, 1=1,1, 2,6, 8,7 Гц), 6,73 (1Н, дд, 1=2,6, 12,8 Гц), 6,90-6,96 (2Н, м), 7,28-7,44 (5Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,39 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 10,44 (1Н, ушир.с).
ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 379 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для ^0Ηι5ΓΝ4Ο3·0,5Η2Ο: С, 62,01; Н, 4,16; Ν, 14,46. Найдено: С, 62,18; Н, 4,16; Ν, 14,49.
Пример 92.
-[2-Фтор-4-(трифторметокси)фенил] -5-метокси-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1 Н)-он
Раствор 3-ацетил-1-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-5-метоксипиридазин-4(1Н)-она (2,8 г, 8,1 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида диизопропилацеталя (8,5 мл, 40 ммоль) в толуоле (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка и фенилгидразина (2,0 мл, 20 ммоль) в ΑΌΗ (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли ΑΌΕί и промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟз и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (10/90-100/0 ΑсΟΕί/гексан) с получением 2,4 г сырого продукта. 1 г сырого продукта очищали препаративной ВЭЖХ и объединенную фракцию концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся раствор подщелачивали насыщенным водным раствором NаΗСΟз и экстрагировали ΑΌΕί. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остающиеся кристаллы перекристаллизовывали из смеси ΑсΟΕί/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,66 г) в виде белых кристаллов.
Т.пл. 117-118°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,90 (3Н, с), 6,43 (1Н, т, 1=8,7 Гц), 6,85-6,90 (1Н, м), 7,09 (1Н, дд, 1=11,5, 1,7 Гц), 7,34 (1Н, д, 1=1, 9 Гц), 7,35-7,47 (5Н, м), 7,77 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 447 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для ^χΗ14Γ4Ν4Ο3: С, 56,51; Н, 3,16; Ν, 12,55. Найдено: С, 56,51; Н, 3,14; Ν, 12,61.
Препаративную ВЭЖХ осуществляли при условиях, описанных ниже.
Колонка: Аа1егз 8ипГпе колонка С18 (30х50 мм 8-5 мкм).
Температура в колонке: 25°С.
Подвижная фаза: (А) 0,1% ТФУ в дистиллированной воде, (В) 0,1% ТФУ в ацетонитриле.
Градиент: 0 мин (А/В=90/10)>1 мин (А/В=90/10)>4,75 мин (А/В=0/100)>7,40 мин (А/В=0/100)>7,41 мин (А/В=90/10)>8,50 мин (А/В=90/10).
Скорость потока: 70 мл/мин.
Детектор: УФ 220 нм.
- 133 020690
Концентрация: 100 мг/мл.
Вводимый объем: 10 мл.
Пример 93.
-Фтор-4-[5-метокси-4-оксо-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-1 (4Н)ил] фенилтрифторметансульфонат
NаН (60% в масле, 0,552 г, 13,8 моль) добавляли порциями при комнатной температуре к раствору 1 -(2-фтор-4-гидроксифенил)-5-метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (4,01 г, 10,6 ммоль) и Ν-фенил-бис-Сгрифторметансульфонимида) (4,18 г, 11,7 ммоль) в ТГФ (600 мл). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли АсОЕ!, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/АсОЕ! (1/2), и кристаллизовали из смеси гексан/АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (4,73 г, 87% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 108-110°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЦС13): δ м.д. 3,91 (3Н, с), 6,46 (1Н, т, 1=9,0 Гц), 6,94 (1Н, ддд, 1=1,5, 2,6, 9,0 Гц),
7,18 (1Н, дд, 1=2,6, 10,9 Гц), 7,34-7,47 (6Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,79 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 511 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для СгЩ^^ОзЗ: С, 49,42; Н, 2,76; Ν, 10,98. Найдено: С, 49,30; Н, 2,79; Ν, 10,96.
Пример 94.
-(3 -Бром-2-фторфенил)-5-метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 3-ацетил-1-(3-бром-2-фторфенил)-5-метоксипиридазин-4(1Н)-она (2,98 г, 8,74 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли АсОН (30 мл) и фенилгидразин (1,72 мл, 17,5 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь разбавляли 1 М водным раствором НС1, экстрагировали АсОЕ!, промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3, сушили над Ν;·ι2δΟ.·|. фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕ!=50/50-0/100) и перекристаллизовывали из Е!ОН с получением указанного в заголовке соединения (2,29 г, 59% выход) в виде желтого твердого вещества.
Т.пл. 186-191°С;
1Н ЯМР (ДМСО-6б, 300 МГц): δ м.д. 3,77 (3Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,08-7,15 (1Н, м), 7,17-7,26 (1Н, м), 7,28-7,47 (5Н, м), 7,74-7,86 (2Н, м), 8,55 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
Аналитически вычислено для СгоЩЩгРЩОг: С, 54,44; Н, 3,20; Ν, 12,70. Найдено: С, 54,70; Н, 3,30; Ν, 12,82.
Пример 95.
5-Метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)пиридазин-4(1Н)он
Смесь 3-бром-5-метокси-1-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (145 мг, 0,383 ммоль), 1-фенил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (155 мг,
- 134 020690
0,575 ммоль), К2СО3 (106 мг, 0,766 ммоль) и РйС12{Р(!-Ви)2(РЬ-р-ЫМе2)}2 (13,6 мг, 0,0192 ммоль) в толуоле (1,9 мл) и воде (0,19 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере Аг. Смесь разбавляли водным раствором NаΗСΟ3, экстрагировали АсОЕ!, сушили над Ν^Ο^ фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕ!=50/50-0/100) и перекристаллизовывали из смеси АсОЕ!/гексан с получением указанного в заголовке соединения (102 мг, 60% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Т.пл. 200-202°С;
1Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ м.д. 3,76 (3Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,27-7,47 (6Н, м), 7,79 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 8,48 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
Аналитически вычислено для 02ΐΗ13Ρ3Ν4Ο4: С, 57,02; Н, 2,96; Ν, 12,67. Найдено: С, 56,94; Н, 3,01; Ν, 12,59.
Пример 96.
5-Метокси-1-(2,2,3,3,7-пентафтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 3 -бром-5 -метокси-1-(2,2,3,3,7-пентафтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пиридазин4(1Н)-она (200 мг, 0,466 ммоль), 1-фенил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (189 мг, 0,699 ммоль), К2СО3 (129 мг, 0,932 ммоль) и РйС12{Р(!-Ви)2(РЬ-р-ЫМе2)}2 (16,5 мг, 0,0233 ммоль) в толуоле (2,3 мл) и воде (0,23 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч в атмосфере Аг. Смесь разбавляли водой, насыщенным раствором соли и насыщенным водным раствором NаΗСΟ3, экстрагировали АсОЕ!, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕ!=50/50-0/100) и перекристаллизовывали из смеси АсОЕ!/гексан с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 66% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 192-194°С;
1Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ м.д. 3,76 (3Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,28-7,48 (6Н, м), 7,79 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=10,5 Гц), 8,51 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
Аналитически вычислено для СггЩ^КдОд: С, 53,67; Н, 2,66; Ν, 11,38. Найдено: С, 53,73; Н, 2,72; Ν, 11,33.
Пример 97.
1-[4-(Циклопропилэтинил)-2-фторфенил] -5-метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-4(1Н)он
Смесь 3 -фтор-4-[5 -метокси-4-оксо-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-1 (4Н)ил]фенилтрифторметансульфоната (255 мг, 0,5 ммоль), циклопропилэтилена (0,0846 мл, 1,0 ммоль), 1-Рг2ЫЕ! (0,348 мл, 2,0 ммоль), Си1 (9,5 мг, 0,05 ммоль), Рй(РРЬ3)2С12 (17,5 мг, 0,025 ммоль) и РРЬ3 (6,6 мг, 0,025 ммоль) в ДМФ (1 мл) нагревали до 40°С в течение 90 мин в атмосфере Аг. Смесь разбавляли водным раствором NаΗСΟ3, экстрагировали АсОЕ!, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕ!=50/50-0/100) и перекристаллизовывали из смеси АсОЕ!/гексан с получением указанного в заголовке соединения (181 мг, 85% выход) в виде желтого твердого вещества.
Т.пл. 145-146°С;
1Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ м.д. 0,74-0,82 (2Н, м), 0,88-0,98 (2Н, м), 1,58 (1Н, тт, 1=8,2, 5,1 Гц), 3,77 (3Н, с), 6,91-7,01 (2Н, м), 7,20 (1Н, дд, 1=8,3, 1,1 Гц), 7,28-7,51 (6Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,47 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
Аналитически вычислено для Ο^Η^Ν^: С, 70,41; Н, 4,49; Ν, 13,14. Найдено: С, 70,33; Н, 4,60; Ν,
- 135 020690
13,08.
Пример 98.
-(4-Циклопропил-2-фторфенил)-5 -метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 3 -фтор-4-[5-метокси-4-оксо-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-1 (4Н)ил]фенилтрифторметансульфоната (255 мг, 0,5 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (55,8 мг, 0,65 ммоль), К3РО4 (372 мг, 1,75 ммоль), Рй(ОАс)2 (5,6 мг, 0,025 ммоль) и трициклогексилфосфина (14 мг, 0,05 ммоль) в толуоле (2,25 мл) и воде (0,11 мл) нагревали до 100°С в течение 4 ч в атмосфере Аг. Смесь разбавляли водным раствором КаНСО3, экстрагировали АсОЕ!, сушили над Νη28Θ4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/Ас0Е!=50/50-0/100) и перекристаллизовывали из смеси АсОЕ!/гексан с получением указанного в заголовке соединения (128 мг, 64% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 140-142°С;
1Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ м.д. 0,70-0,82 (2Н, м), 0,96-1,10 (2Н, м), 1,94-2,09 (1Н, м), 3,76 (3Н, с), 6,87-7,01 (3Н, м), 7,09-7,18 (1Н, м), 7,28-7,50 (5Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,44 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
Аналитически вычислено для СгзНхэРКдОг: С, 68,65; Н, 4,76; Ν, 13,92. Найдено: С, 68,47; Н, 4,82; Ν, 13,84.
Пример 99.
1-[4-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-фторфенил] -5-метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 3 -фтор-4-[5-метокси-4-оксо-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-1 (4Н)ил]фенилтрифторметансульфоната (459 мг, 0,9 ммоль), пинаколового эфира 3,6-дигидро-2Н-пиран-4бороновой кислоты (210 мг, 1,0 ммоль), Рй(РРй3)4 (52 мг, 0,045 ммоль), №-ьСО3 (212 мг, 2,0 ммоль), ОМЕ (4 мл) и Н2О (1 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере Аг. После охлаждения до комнатной температуры осадок собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из смеси ТГФ/МеОН с получением указанного в заголовке соединения (364 мг, 91% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 229-231°С;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й.): δ м.д. 2,40-2,50 (2Н, м), 3,77 (3Н, с), 3,82 (2Н, т, 1=5,5 Гц), 4,22-4,27 (2Н, м), 6,43-6,48 (1Н, м), 6,97 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,02 (1Н, т, 1=8,7 Гц), 7,29-7,46 (6Н, м), 7,52 (1Н, дд, 1=1,9, 12,8 Гц), 7,79 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,48 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
ЖХ-МС (Β8Ι) ш/ζ 445 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С25Н21РN4Θ3: С, 67,56; Н, 4,76; Ν, 12,61. Найдено: С, 67,31; Н, 4,58; Ν, 12,52.
Пример 100.
1-[2-Фтор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил] -5-метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин4(1Н)-он
- 136 020690
Смесь 1-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-фторфенил] -5 -метокси-3 -(1-фенил-1 Н-пиразол-5 ил)пиридазин-4(1Н)-она (300 мг, 0,675 ммоль), 10% Рб-С (влажность 50%, 300 мг), ТГФ (30 мл) и МеОН (30 мл) подвергали гидрированию в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси МеОН/Н2О с получением указанного в заголовке соединения (255 мг, 85% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 187-189°С;
'Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ м.д. 1,57-1,83 (4Н, м), 2,72-2,82 (1Н, м), 3,45-3,58 (2Н, м), 3,90 (3Н, с), 4,09 (2Н, тд, 6=3,0, 11,3 Гц), 6,35 (1Н, т, 1=8,3 Гц), 6,86 (1Н, дд, 1=1,5, 8,3 Гц), 7,03 (1Н, дд, 1=1,9, 12,8 Гц), 7,28 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,35-7,46 (5Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,79 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 447 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С25Н23РК4О3: С, 67,25; Н, 5,19; Ν, 12,55. Найдено: С, 67,13, Н, 5,13; Ν, 12,57.
Пример 101.
1-[2-Фтор-4-(3 -фторазетидин-1 -ил)фенил] -5 -метокси-3 -(1-фенил-1 Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (244 мг, 0,5 ммоль), 3-фторазетидина гидрохлорида (66,9 мг, 0,6 ммоль), NаΟ-к-Ви (125 мг, 1,3 ммоль), ксантфоса (46,3 мг, 0,08 ммоль) и Рб2(бЪа)3 (18,3 мг, 0,02 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) нагревали до 90°С в течение 13 ч в атмосфере Ν2. Смесь разбавляли водным раствором №НСО3, экстрагировали АсОЕк, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕк=50/50-0/100) и перекристаллизовывали из смеси АсОЕк/гексан с получением указанного в заголовке соединения (88 мг, 40% выход) в виде бледножелтого твердого вещества.
Т.пл. 162-163°С;
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ м.д. 3,76 (3Н, с), 3,86-4,04 (2Н, м), 4,12-4,29 (2Н, м), 5,36-5,64 (1Н, м), 6,25 (1Н, дд, 1=8,5, 2,1 Гц), 6,48 (1Н, дд, 1=12,8, 2,3 Гц), 6,81-6,95 (2Н, м), 7,25-7,48 (5Н, м), 7,77 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
Аналитически вычислено для С^Н^Р^^у С, 63,44: Н, 4,40: Ν, 16,08. Найдено: С, 63,62: Н, 4,44: Ν, 15,92.
Пример 102.
- [4-(3,3-Дифторазетидин-1 -ил) -2-фторфенил] -5 -метокси-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5 -ил)пиридазин4(1Н)-он
Смесь 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (244 мг, 0,5 ммоль), 3,3-дифторазетидина гидрохлорида (77,7 мг, 0,6 ммоль), NаΟ-к-Ви (125 мг, 1,3 ммоль), ксантфоса (46,3 мг, 0,08 ммоль) и Рб2(бЪа)3 (18,3 мг, 0,02 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) нагревали до 90°С в течение 16 ч в атмосфере Аг. Смесь разбавляли водным раствором №НСО3, экстрагировали АсОЕк, сушили над ^^О^ фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕк=50/50-0/100) и перекристаллизовывали из смеси АсОЕк/гексан с получением указанного в заголовке соединения (123 мг, 54% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Т.пл. 204-206°С;
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ м.д. 3,76 (3Н, с), 4,35 (4Н, т, 1=12,4 Гц), 6,36 (1Н, дд, 1=8,9, 2,4 Гц), 6,61 (1Н, дд, 1=12,8, 2,3 Гц), 6,87-6,99 (2Н, м), 7,25-7,49 (5Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,38 (1Н, д, 1=1,5 Гц).
- 137 020690
Аналитически вычислено для С23Н18Р^502: С, 60,93; Н, 4,00; Ν, 15,45. Найдено: С, 61,00; Н, 3,99; Ν, 15,50.
Пример 103.
1-[4-(3,3 -Дифторпирролидин-1 -ил)-2-фторфенил] -5 -метокси-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5 ил)пиридазин-4(1Н)-он
Суспензию 3-фтор-4-[5-метокси-4-оксо-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-1(4Н)-ил]фенилтрифторметансульфоната (204 мг, 0,4 ммоль), 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида (71,8 мг, 0,5 ммоль), Рб2(бЬа)3 (9,2 мг, 0,01 ммоль), ксантфоса (23,1 мг, 0,04 ммоль) и Να0ΐ-Βιι (96,1 мг, 1,0 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивали в течение 3 ч при 90°С в атмосфере Аг. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали Ас0Е1. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§804 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с основными свойствами с последующей очисткой препаративной ВЭЖХ. Перекристаллизацией из смеси МеОН/Н2О получали указанное в заголовке соединение (21,0 мг, 11% выход) в виде желтого твердого вещества.
Т.пл. 195-197°С;
1НЯМР (300 МГц, СЦС13): δ м.д. 2,46-2,60 (2Н, м), 3,52 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 3,66 (2Н, т, 1=12,8 Гц), 3,89 (3Н, с), 6,09 (1Н, дд, 1=2,6, 9,0 Гц), 6,23 (1Н, дд, 1=2,6, 13,9 Гц), 6,33 (1Н, т, 1=9,0 Гц), 7,25 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,33-7,44 (5Н, м), 7,71 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,77 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 468 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С24Н20Р^502: С, 61,67; Н, 4,31; Ν, 14,98. Найдено: С, 61,51; Н, 4,38; Ν, 14,89.
Препаративную ВЭЖХ осуществляли при условиях, описанных ниже.
Колонка: А'а1ег8 8ипр1ге колонка С18 (30x50 мм 8-5 мкм).
Температура в колонке: 25°С.
Подвижная фаза: (А) 0,1% ТФУ в дистиллированной воде, (В) 0,1% ТФУ в ацетонитриле.
Градиент: 0 мин (А/В=60/40)^1 мин (А/В=60/40)^4,75 мин (А/В=0/100)^7,40 мин (А/В=0/100)^7,41 мин (А/В 60/40) >8_50 мин (А/В=60/40).
Скорость потока: 70 мл/мин.
Детектор: УФ 220 нм.
Концентрация: 50 мг/мл.
Вводимый объем: 0,150 мл.
Время удерживания: 2,44 мин.
Пример 104.
1-[2 -Фтор -4-(3,3,4,4 -тетрафторпирролидин-1 -ил)фенил]-5-метокси-3 -(1 -фенил-1 Н-пир азол-5ил)пиридазин-4(1Н)-он
г р
Суспензию 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (488 мг, 1,0 ммоль), 3,3,4,4-тетрафторпирролидина гидрохлорида (215 мг, 1,2 ммоль), Рб2(бЬа)3 (18,3 мг, 0,02 ммоль), ксантфоса (46,3 мг, 0,08 ммоль) и №01-Ви (250 мг, 2,6 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали в течение 6 ч при 90°С в атмосфере Аг. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали Ас0ЕГ Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§804 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с основными свойствами, элюируя смесью гексан/Ас0Е1 (1/1-0/1), и кристаллизовали из смеси гексан/Ас0Е1 с получением указанного в заголовке соединения (366 мг, 73% выход) в виде белого твердого вещества.
- 138 020690
Т.пл. 175-177°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 3,75-3,89 (7Н, м), 6,10 (1Н, ддд, 1=0,8, 2,6, 9,0 Гц), 6,26 (1Н, дд, 1=2,6, 13,6 Гц), 6,35 (1Н, т, 1=9,0 Гц), 7,27 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,34-7,46 (5Н, м), 7,71 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 504 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для СДвРЛОг: С, 57,26; Н, 3,60; Ν, 13,91. Найдено: С, 57,17; Н, 3,61; Ν, 13,79.
Пример 105.
1-[4-(3,3-Дифторпиперидин-1-ил)-2-фторфенил]-5-метокси-3 -(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин4(1Н)-он
Смесь 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (244 мг, 0,5 ммоль), 3,3-дифторпиперидина гидрохлорида (94,6 мг, 0,6 ммоль), №О-!-Ви (125 мг, 1,3 ммоль), ксантфоса (46,3 мг, 0,08 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (18,3 мг, 0,02 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) нагревали до 90°С в течение 14 ч в атмосфере Аг. Смесь разбавляли водным раствором КаНСО3, экстрагировали АсОЕ!, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕ!=50/50-0/100) и перекристаллизовывали из смеси АсОЕ!/гексан с получением указанного в заголовке соединения (132 мг, 55% выход) в виде желтого твердого вещества.
Т.пл. 182-187°С;
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 1,68-1,81 (2Н, м), 1,97-2,16 (2Н, м), 3,34-3,43 (2Н, м), 3,67 (2Н, т, 1=11,9 Гц), 3,76 (3Н, с), 6,73-7,10 (4Н, м), 7,24-7,50 (5Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,39 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
Аналитически вычислено для С^Н^Р^О^ С, 62,36; Н, 4,61; Ν, 14,55. Найдено: С, 62,60; Н, 4,60; Ν, 14,31.
Пример 106.
1-[4-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-2-фторфенил]-5-метокси-3 -(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин4(1Н)-он
Суспензию 3 -фтор-4-[5-метокси-4-оксо-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-1 (4Н)ил]фенилтрифторметансульфоната (408 мг, 0,8 ммоль), 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида (158 мг, 1,0 ммоль), Ра2(аЬа)3 (36,6 мг, 0,04 ммоль), ксантфоса (92,6 мг, 0,16 ммоль) и №О!-Ви (192 мг, 2,0 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) перемешивали в течение 3 ч при 90°С в атмосфере Аг. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над МдЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя смесью гексан/АсОЕ! (1/2-0/1), и кристаллизовали из смеси гексан/АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (96,0 мг, 25% выход) в виде желтозеленого твердого вещества.
Т.пл. 192-194°С;
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С13): δ м.д. 2,01-2,14 (4Н, м), 3,38-3,42 (4Н, м), 3,89 (3Н, с), 6,31 (1Н, т, 1=9,0 Гц), 6,47 (1Н, дд, 1=2,3, 9,0 Гц), 6,61 (1Н, дд, 1=2,6, 14,3 Гц), 7,25 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,34-7,45 (5Н, м), 7,73 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,77 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 482 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С^Н^Р^О^ С, 62,36; Н, 4,61; Ν, 14,55. Найдено: С, 62,13; Н, 4,62; Ν, 14,43.
- 139 020690
Пример 107.
1-[2-Фтор-4-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (244 мг, 0,5 ммоль), азетидин-2-она (42,6 мг, 0,6 ммоль), К3РО4 (212 мг, 1,0 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексана (0,012 мл, 0,1 ммоль) и Си1 (9,5 мг, 0,05 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревали до 110°С в течение 18 ч в атмосфере Аг. К смеси добавляли азетидин-2-он (42,6 мг, 0,6 ммоль). Смесь нагревали до 110°С в течение 24 ч в атмосфере Аг. Смесь разбавляли водным раствором ΝαΠ^3, экстрагировали АсОЕ!, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕ!=50/50-0/100) и перекристаллизовывали из смеси Е!ОН/гексан с получением указанного в заголовке соединения (95 мг, 44% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Т.пл. 189-194°С;
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 3,15 (2Н, т, 1=4,5 Гц), 3,68 (2Н, т, 1=4,5 Гц), 3,77 (3Н, с), 6,96 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,06 (1Н, т, 1=8,7 Гц), 7,18 (1Н, дд, 1=8,7, 1,5 Гц), 7,29-7,48 (6Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,45 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
Аналитически вычислено для СиН^РЩОу С, 64,03; Н, 4,21; Ν, 16,23. Найдено: С, 63,75; Н, 4,16; Ν, 16,22.
Пример 108.
1-[2-Фтор-4-(2-оксопирролидин-1 -ил)фенил] -5-метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин4(1Н)-он
Суспензию 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (244 мг, 0,5 ммоль), 2-пирролидинона (0,046 мл, 0,6 ммоль), Си1 (9,5 мг, 0,05 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексана (0,012 мл, 0,1 ммоль) и К3РО4 (212 мг, 1,0 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч в атмосфере Аг. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя ТГФ, и перекристаллизовывали из смеси МеОН/Н2О с получением указанного в заголовке соединения (73,6 мг, 33% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Т.пл. 200-202°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 2,16-2,26 (2Н, м), 2,62-2,68 (2Н, м), 3,82-3,87 (2Н, м), 3,90 (3Н, с), 6,40 (1Н, т, 1=9,0 Гц), 7,10 (1Н, ддд, 1=1,1, 2,3, 9,0 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,35-7,45 (5Н, м), 7,77-7,83 (3Н, м).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 446 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С24Н20ΡN5Ο3·0,25Н2Ο: С, 64,06; Н, 4,59; Ν, 15,59. Найдено: С, 64,08; Н, 4,57; Ν, 15,49.
Пример 109.
1-[2-Фтор-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-он
- 140 020690
Суспензию 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (244 мг, 0,5 ммоль), 2-оксазолидона (52,2 мг, 0,6 ммоль), Си! (9,5 мг, 0,05 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексана (0,012 мл, 0,1 ммоль) и К3РО4 (212 мг, 1,0 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч в атмосфере Аг. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕЗ. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали АсОЕЗ и перекристаллизовывали из смеси МеОН/Н2О с получением указанного в заголовке соединения (159 мг, 71% выход) в виде бледножелтого твердого вещества.
Т.пл. 218-220°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 3,90 (3Н, с), 4,03-4,08 (2Н, м), 4,51-4,56 (2Н, м), 6,42 (1Н, т, 1=9,0 Гц), 7,01 (1Н, ддд, 1=1,1, 2,3, 9,0 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,35-7,45 (5Н, м), 7,66 (1Н, дд, 1=2,3, 13,6 Гц), 7,78 (2Н, д, 1=1,9 Гц).
ЖХ-МС (Е8Т) т/ζ 448 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С23Н18Р^О4: С, 61,74; Н, 4,06; Ν, 15,65. Найдено: С, 61,48; Н, 4,07; Ν, 15,54.
Пример 110.
4-{3-Фтор-4-[5-метокси-4-оксо-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-1(4Н)-ил]фенил}морфолин3-он
Суспензию 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (244 мг, 0,5 ммоль), 3-морфолинона (60,7 мг, 0,6 ммоль), Си1 (9,5 мг, 0,05 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексана (0,012 мл, 0,1 ммоль) и К3РО4 (212 мг, 1,0 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч в атмосфере Аг. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕЗ. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя АсОЕЗ, и перекристаллизовывали из смеси МеОН/Н2О с получением указанного в заголовке соединения (136 мг, 59% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 193-195°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 3,75-3,79 (2Н, м), 3,90 (3Н, с), 4,04-4,07 (2Н, м), 4,35 (2Н, с), 6,41 (1Н, т, 1=9,0 Гц), 7,00 (1Н, ддд, 1=1,1, 2,3, 9,0 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,33-7,46 (6Н, м), 7,78-7,80 (2Н, м).
ЖХ-МС (Е8Т) т/ζ 462 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С24Н20Р^О4: С, 62,47; Н, 4,37; Ν, 15,18. Найдено: С, 62,31; Н, 4,33; Ν, 15,25.
Пример 111.
1-[2-Фтор-4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил] -5-метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Суспензию 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (244 мг, 0,5 ммоль), имидазола (40,8 мг, 0,6 ммоль), Си1 (9,5 мг, 0,05 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексана (0,012 мл, 0,1 ммоль) и С§2СО3 (326 мг, 1,0 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере Аг. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕЗ. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя смесью АсОЕЗ/ТГФ (1/0-0/1), и кристаллизовали из МеОН с получением указанного в заголовке соединения (16,5 мг, 8% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 235-236°С (разл.);
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 3,93 (3Н, с), 6,49 (1Н, т, 1=8,7 Гц), 7,03 (1Н, ддд, 1=1,1, 2,3, 8,7 Гц),
- 141 020690
7,22-7,27 (3Н, м), 7,35 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,38-7,49 (5Н, м), 7,80 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,86 (1Н, т, 1=1,1 Гц).
ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 429 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С23И17ΡN6О2: С, 64,48; Н, 4,00; Ν, 19,62. Найдено: С, 64,35 Н, 3,90; Ν, 19,43.
Пример 112.
1-[4-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-2-фторфенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин4(1Н)-он
Смесь 3-фтор-4-[5-метокси-4-оксо-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-1(4Н)ил]фенилтрифторметансульфоната (230 мг, 0,45 ммоль), 3,5-диметилизоксазол-4-бороновой кислоты (70 мг, 0,50 ммоль), Рб(РРй3)4 (29 мг, 0,025 ммоль), МъССЦ (106 мг, 1,0 ммоль), 1)\1Н (4 мл) и Н2О (1 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере Аг. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОН. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя ТГФ, и перекристаллизовывали из смеси МеОН/Н2О с получением указанного в заголовке соединения (121 мг, 59% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 200-202°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС1з): δ м.д. 2,27 (3Н, с), 2,42 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 6,49 (1Н, т, 1=8,3 Гц), 6,89 (1Н, ддд, 1=0,8, 1,9, 8,3 Гц), 7,08 (1Н, дд, 1=1,9, 12,1 Гц), 7,32 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,35-7,47 (5Н, м), 7,79 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 458 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для Саб^оЕ^О^ С, 65,64; Н, 4,41; Ν, 15,31. Найдено: С, 65,55; Н, 4,32; Ν, 15,33.
Пример 113.
1-[2-Фтор-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин4(1Н)-он
Смесь 3-ацетил-1-[2-фтор-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-5-метоксипиридазин-4(1Н)-она (243 мг, 0,708 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (2,4 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли АсОН (2,4 мл) и фенилгидразин (0,139 мл, 1,42 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли 1 М водным раствором НС1, экстрагировали ΑсОΕ!, промывали насыщенным водным раствором \а11СО3, сушили над Nа28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/ΑсОΕ!=20/80-0/100) и перекристаллизовывали из смеси Ε!ОИ/ΑсОΕ!/гексан с получением указанного в заголовке соединения (193 мг, 62% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Т.пл. 218-221°С;
1Н ЯМР (ДМСО-с16, 300 МГц): δ м.д. 3,78 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 6,97 (2Н, д, 1=1,9 Гц), 7,13-7,50 (6Н, м), 7,72-7,84 (2Н, м), 7,93 (1Н, с), 8,18 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,55 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
- 142 020690
Пример 114.
1-[2-Фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин4(1Н)-он
Смесь 3-фтор-4- [5-метокси-4-оксо-3-( 1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-1 (4Н)ил]фенилтрифторметансульфоната (230 мг, 0,45 ммоль), пинаколового эфира 1-метил-1Н-пиразол-4бороновой кислоты (104 мг, 0,50 ммоль), Рб(РРй3)4 (29 мг, 0,025 ммоль), \а2СО3 (106 мг, 1,0 ммоль), ОМЕ (4 мл) и Н2О (1 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере Аг. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя ТГФ, и перекристаллизовывали из смеси МеОН/Н2О с получением указанного в заголовке соединения (162 мг, 81% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 195-197°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,91 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 6,38 (1Н, т, 1=8,3 Гц), 7,06 (1Н, ддд, 1=0,8, 1,9, 8,3 Гц), 7,23 (1Н, дд, 1=1,9, 12,8 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,36-7,47 (5Н, м), 7,64 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, 1=0,8 Гц), 7,79 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 443 [м+Н]+.
Аналитически вычислено для С24Н19РХ6О2: С, 65,15; Н, 4,33; Ν, 18,99. Найдено: С, 65,15; Н, 4,30; Ν, 19,02.
Пример 115.
1-[2-Фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин4(1Н)-он
Смесь 3-ацетил-1-[2-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-5-метоксипиридазин-4(1Н)-она (200 мг, 0,585 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (2,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли АсОН (2,0 мл) и фенилгидразин (0,115 мл, 1,17 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли 1 М водным раствором НС1, экстрагировали АсОЕ!, промывали насыщенным водным раствором ^НСО^ сушили над \а28О|, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕ!=50/50-0/100) и ВЭЖХ и перекристаллизовывали из смеси Е!ОН/гексан с получением указанного в заголовке соединения (118 мг, 46% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 93-102°С;
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ м.д. 3,78 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,20-7,52 (7Н, м), 7,63-7,71 (1Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,83 (1Н, с), 8,10 (1Н, с), 8,53 (1Н, д, 1=1,6 Гц).
Аналитически вычислено для С24Н19РН5О2-1,3Н2О: С, 61,88; Н, 4,67; Ν, 18,04. Найдено: С, 61,63; Н, 4,64; Ν, 18,09.
Препаративную ВЭЖХ осуществляли при условиях, описанных ниже.
Колонка: УМС СошЫРгер Рго С18 К8 (50x20 мм внутренний диаметр 8-5 мкм, 8 нм).
Температура в колонке: 25°С.
Подвижная фаза: (А) 0,1% ТФУ в дистиллированной воде, (В) 0,1% ТФУ в ацетонитриле.
Градиент: 0 мин (А/В=95/5)^1,00 мин (А/В==95/5)^5,70 мин (А/В==0/100)^7,30 мин (А/В==0/100)^7,40 мин (А/В==95/5)^8, 00 мин (А/В=95/5).
Скорость потока: 20 мл/мин.
Детектор: УФ 220 нм.
Концентрация: 89 мг/мл.
Вводимый объем: 100 мкл.
- 143 020690
Пример 116.
1-{4-[1-(Дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-фторфенил}-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 3 -фтор-4-[5-метокси-4-оксо-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-1(4Н)-ил] фенилтрифторметансульфоната (230 мг, 0,45 ммоль), пинаколового эфира 1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-бороновой кислоты (122 мг, 0,50 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (17 мг, 0,015 ммоль), №-ьСО3 (106 мг, 1,0 ммоль), ЭМЕ (4 мл) и Н2О (1 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере Аг. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя АсОЕ!, и перекристаллизовывали из смеси МеОН/Н2О с получением указанного в заголовке соединения (183 мг, 85% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 185-187°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЦС13): δ м.д. 3,92 (3Н, с), 6,41 (1Н, т, 1=8,3 Гц), 7,03-7,48 (10Н, м), 7,79 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=0,8 Гц).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 479 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С24Н17Р3Н6О2: С, 60,25; Н, 3,58; Ν, 17,57. Найдено: С, 60,19; Н, 3,48; Ν, 17,52.
Пример 117.
1-[2-Фтор-4-( 1,3-оксазол-2-ил)фенил] -5-метокси-3 -(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (244 мг, 0,5 ммоль), 2-(трибутилстаннанил)-1,3-оксазола (0,209 мл, 1,0 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (57,8 мг, 0,05 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 11 ч в атмосфере Аг. Смесь разбавляли водным раствором NаНСΟ3, экстрагировали АсОЕ!, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕ!=50/50-0/100 и АсОЕ1/МеОН=100/0-70/30) и перекристаллизовывали из Е!ОН/гексан с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, 53% выход) в виде желтого твердого вещества.
Т.пл. 223-225°С;
1Н ЯМР (ДМСО-6б, 300 МГц): δ м.д. 3,79 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,16 (1Н, т, 1=8,3 Гц), 7,317,51 (6Н, м), 7,77-7,83 (2Н, м), 7,96 (1Н, дд, 1=11,5, 1,7 Гц), 8,34 (1Н, с), 8,55 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
Аналитически вычислено для С23Н16ΡN5Ο3·0,1Н2Ο: С, 64,06; Н, 3,79; Ν, 16,24. Найдено: С, 63,92; Н, 3,67; Ν, 16,23.
Пример 118.
-(2-Фтор-4-пиридин-2-илфенил)-5-метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 3 -фтор-4-[5-метокси-4-оксо-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-1(4Н)-ил] фенилтрифторметансульфоната (200 мг, 0,392 ммоль), литиевой соли (2-пиридин)циклического триолбората (167 мг, 0,784 ммоль), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила (12,9 мг, 0,0431 ммоль), Си1 (14,9 мг, 0,0784 ммоль) и
- 144 020690
Рд(ОАс)2 (4,4 мг, 0,0196 ммоль) в ДМФ (1,2 мл) нагревали до 80°С в течение 13 ч в атмосфере Аг. Смесь разбавляли водным раствором NаНСОз, экстрагировали АсОЕД, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕД=50/50-0/100) и на силикагеле (гексан/АсОЕД=50/50-0/100) и перекристаллизовывали из смеси АсОЕД/гексан с получением указанного в заголовке соединения (68,9 мг, 40% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Т.пл. 206-208°С;
4Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 3,80 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,11 (1Н, т, 1=8,3 Гц), 7,317,53 (6Н, м), 7,80 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,91-8,02 (2Н, м), 8,08-8,20 (2Н, м), 8,55 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,72 (1Н, д, 1=4,5 Гц).
Аналитически вычислено для С^Н^Р^О^ С, 68,33; Н, 4,13; Ν, 15,94. Найдено: С, 68,15; Н, 4,18; Ν, 15,83.
Пример 119.
1-[4-(3,4-Дифтор-1Н-пиррол-1-ил)-2-фторфенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-он
КОШи (236 мг, 2,1 ммоль) добавляли порциями при комнатной температуре к раствору 1 -[2-фтор-4-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1 -ил)фенил] -5-метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-она (352 мг, 0,7 ммоль) в ДМСО (3,5 мл). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕД. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с основными свойствами, элюируя смесью гексан/АсОЕД (1/1-0/1), с последующей очисткой препаративной ВЭЖХ. Перекристаллизацией из смеси МеОН/Н2О получали указанное в заголовке соединение (105 мг, 32% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 212-214°С;
4Н ЯМР (300 МГц, СВСВ): δ м.д. 3,91 (3Н, с), 6,42 (1Н, т, 1=9,0 Гц), 6,68-6,78 (2Н, м), 6,87 (1Н, ддд, 1=1,1, 2,6, 9,0 Гц), 7,07 (1Н, дд, 1=2,6, 12,4 Гц), 7,33 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,36-7,48 (5Н, м), 7,78-7,79 (2Н, м).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 464 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С^Н^^О^ С, 62,20; Н, 3,48; Ν, 15,11. Найдено: С, 62,20; Н, 3,51; Ν, 15,01.
Препаративную ВЭЖХ осуществляли при условиях, описанных ниже.
Колонка: УМС СотЫРгер ОЭ8-А (20x50 мм 8-5 мкм).
Температура в колонке: 25°С.
Подвижная фаза: (А) 0,1% ТФУ в дистиллированной воде, (В) 0,1% ТФУ в ацетонитриле.
Градиент: 0,00 мин (А/В=60/40)>1,00 мин (А/В=60/40)>4,75 мин (А/В=0/100)>7,39 мин (А/В 0/100) >7,40 мин (А/В 100/0) >50 мин (А/В=100/0).
Скорость потока: 25 мл/мин.
Детектор: УФ 220 нм.
Концентрация: 33,3 мг/мл.
Вводимый объем: 0,300 мл.
Время удерживания: 2,35 мин.
Пример 120.
1-[2-Фтор-4-(1Н-пиразол-1 -ил)фенил] -5-метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Суспензию 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (4,88 г, 10 ммоль), пиразола (0,681 г, 10 ммоль), Си2О (0,143 г, 1 ммоль), салицилальдоксима (0,549 г, ммоль) и С§2СО3 (6,52 г, 20 ммоль) в СН3СN (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ч в атмосфере Аг. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и
- 145 020690 экстрагировали АЮЕТ Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя смесью гексан/ТГФ (1/2), и перекристаллизовывали из смеси ΕίΟΗ/Н2О с получением указанного в заголовке соединения (1,90 г, 44% выход) в виде бледно-желтого порошка.
Т.пл. 214-216°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС^): δ м.д. 3,92 (3Н, с), 6,44 (1Н, т, 1=9,0 Гц), 6,53 (1Н, дд, 1=1,9, 2,3 Гц), 7,30 (1Н, ддд, 1=1,1, 2,3, 9,0 Гц), 7,34 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,37-7,48 (5Н, м), 7,61 (1Н, дд, 1=2,3, 12,4 Гц), 7,76 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,79 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
ЖХ-МС (Е81) ш/ζ 429 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для ϋ23Η17ΡΝ6Ο2: С, 64,48; Н, 4,00; Ν, 19,62. Найдено: С, 64,41; Н, 4,00; Ν, 19,54.
Пример 121.
Этил 1 - {3-фтор-4-[5 -метокси-4-оксо-3-( 1-фенил- 1Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-1 (4Н)-ил] фенил} -5 гидрокси- 1Н-пиразол-4-карбоксилат
Смесь трет-бутил 1 - {3-фтор-4-[5 -метокси-4-оксо-3-( 1 -фенил- 1Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-1 (4Н)ил]фенил}гидразинкарбоксилата (2,02 г, 4,1 ммоль), ТФУ (5 мл) и СШСТ (10 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Суспензию остатка, диэтилэтоксиметиленмалоната (0,829 мл, 4,1 ммоль) и Κ^Ο3 (1,70 г, 12,3 ммоль) в ΕίΟΗ (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АЮЕк Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали АЮЕТ и перекристаллизовывали из ΕίΟΗ с получением указанного в заголовке соединения (1,43 г, 67% выход) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
Т.пл. 188-193°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 1,41 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,92 (3Н, с), 4,39 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 6,45 (1Н, т, 1=9,0 Гц), 7,35 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,37-7,48 (5Н, м), 7,55 (1Н, ддд, 1=1,1, 2,3, 9,0 Гц), 7,77-7,82 (3Н, м), 7,83 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
Аналитически вычислено для ^Η^ΡΝ^: С, 60,46; Н, 4,10; Ν, 16,27. Найдено: С, 60,28; Н, 4,17; Ν, 16,37.
Пример 122.
- [2-Фтор-4-(5 -гидрокси- 1Н-пиразол-1 -ил)фенил]-5-метокси-3-( 1-фенил-1 Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-он
Смесь этил 1 - {3-фтор-4-[5 -метокси-4-оксо-3-( 1 -фенил- 1Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-1 (4Н)ил]фенил}-5-гидрокси-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1,41 г, 2,73 ммоль), 4 М ΝαΟΗ (40 мл) и ΕίΟΗ (40 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры концентрированную ΗΟ (20 мл) медленно добавляли. Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АЮЕТ Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ΑсΟΕΐ/ТГФ (2/1), и перекристаллизовывали из смеси ТТФ/МеОН с получением указанного в заголовке соединения (387 мг, 32% вы- 146 020690 ход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Т.пл. 221-229°С;
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Й6): δ м.д. 3,78 (3Н, с), 5,57 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,14 (1Н, т, 1=9,0 Гц), 7,31-7,51 (6Н, м), 7,64-7,68 (1Н, м), 7,79-7,84 (2Н, м), 8,52 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 12,17 (1Н, ушир.с).
ЖХ-МС ^δΐ) т/ζ 445 [М+Н]+.
Пример 123.
- {4-[5-(Дифторметокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -2-фторфенил} -5 -метокси-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5ил)пиридазин-4( 1 Н)-он
Пример 124.
1-{4-[2-(Дифторметил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-2-фторфенил}-5-метокси-3-(1-фенил1 Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-4(1 Н)-он
Смесь 1 - [2-фтор-4-(5 -гидрокси- 1Н-пиразол-1 -ил)фенил] -5-метокси-3-( 1 -фенил-1 Н-пиразол-5 ил)пиридазин-4(1Н)-она (373 мг, 0,84 ммоль), СР2С1СО2№ (256 мг, 1,68 ммоль), К2СО3 (232 мг, 1,68 ммоль), ДМФ (2,5 мл) и Н2О (0,5 мл) перемешивали в течение 2 ч при 100°С. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕТ Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над ΜдδΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя АсОЕф и перекристаллизовывали из АсОЕ1 с получением 1-{4-[5 -(дифторметокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -2-фторфенил}-5-метокси-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5 ил)пиридазин-4(1Н)-она (168 мг, 40% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Т.пл. 177-179°С;
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,92 (3Н, с), 6,07-6,08 (1Н, м), 6,45 (1Н, т, 1=9,0 Гц), 6,59 (1Н, т, 1=71,8 Гц), 7,34-7,47 (7Н, м), 7,58 (1Н, дд, 1=2,3, 12,4 Гц), 7,61 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,79 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
ЖХ-МС ^δΐ) т/ζ 495 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С24Н17Р^6О3: С, 58,30; Н, 3,47; Ν, 17,00. Найдено: С, 58,17; Н, 3,46; Ν, 16,91.
Дальнейшей элюцией с последующей перекристаллизацией из смеси получали 1 - {4-[2-(дифторметил)-5 -оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил] -2-фторфенил} -5-метокси-3 -(1 -фенил-1 Нпиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он (63,5 мг, 15% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 161-163°С;
'Н ЯМР (СОС13): δ 3,91 (3Н, с), 5,99 (1Н, д, 1=4,1 Гц), 6,40 (1Н, т, 1=60,7 Гц), 6,47 (1Н, т, 1=8,7 Гц), 7,09 (1Н, ддд, 1=1,1, 2,3, 8,7 Гц), 7,32 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,36-7,47 (6Н, м), 7,79-7,81 (3Н, м).
ЖХ-МС ^δΐ) т/ζ 495 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С24Н17Р^6О3-0,5Н2О: С, 57,26; Н, 3,60; Ν, 16,69. Найдено: 57,38; Н, 3,52; Ν, 16,78.
Пример 125.
- [2-( 1 -Метилэтил)фенил] -3-(1 -фенил-1 Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-4(1Н)-он
- 147 020690
3-{[2-(1-Метилэтил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион (0,98 г, 3,98 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя и смесь перемешивали в течение 4 ч при 120°С и затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (1,72 г, 15,93 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (40 мл), промывали 1 М водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над Nа2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 6% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,08 (6Н, д, 1=7,2 Гц), 2,62-2,70 (1Н, м), 6,61 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 6,85 (1Н, дд, 1=8,0, 1,6 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,16-7,21 (1Н, м), 7,26-7,41 (7Н, м), 7,75 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=8,0 Гц);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% Ό^ΌΝ до 5% воды и 95% Ό^ΌΝ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет 90%, К_!=3,158 мин;
МС вычислено: 356; МС найдено: 357 [М+Н]+.
Пример 126.
2- [4-Оксо-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-1 (4Н)-ил] бензонитрил
2-[2-(1-Ацетил-2-оксопропилиден)гидразино]бензонитрил (4,00 г, 17,47 ммоль) растворяли в 40 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя, смесь перемешивали в течение 4 ч при 120°С и затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 80 мл метанола добавляли фенилгидразин (3,77 г, 34,94 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч при 80°С и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (80 мл), промывали 1 М водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над Nа2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, 6% выход) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 6,68 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 6,72 (1Н, дд, 1=8,0, 1,2 Гц), 7,32-7,40 (6Н, м), 7,48-7,54 (2Н, м), 7,74 (1Н, дд, 1=7,6, 2,0 Гц), 7,79 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=7,6 Гц);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 80% воды и 20% СН3СN до 5% воды и 95% СН3СN за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К_!=2,881 мин;
МС вычислено: 339; МС найдено: 340 [М+Н]+.
Пример 127.
-Бифенил-2-ил-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-4(1 Н)-он
3-(Бифенил-2-илгидразоно)пентан-2,4-дион (420 мг, 1,50 ммоль) растворяли в 4 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя и смесь перемешивали в течение 4 ч при 120°С и затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 10 мл метанола добавляли фенилгидразин (648 мг, 6,00 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч при 80°С и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (30 мл), промывали 1 М водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над Nа2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (184 мг, 31% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 6,25 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 6,72 (1Н, дд, 1=8,0, 0,8 Гц), 7,05-7,08 (2Н, м), 7,12 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,27-7,45 (12Н, м), 7,77 (1Н, д, 1=1,6 Гц);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% СН3СN до 5% воды и 95% СН3СN за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К_!=3,272 мин;
МС вычислено: 390; МС найдено: 391 [М+Н]+.
- 148 020690
Пример 128.
-(2-Этоксифенил)-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-4( 1 Н)-он
3-[(2-Этоксифенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (2,00 г, 8,06 ммоль) растворяли в 20 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя, смесь перемешивали в течение 4 ч при 120°С и затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 60 мл метанола добавляли фенилгидразин (3,48 г, 32,24 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч при 80°С и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (80 мл), промывали 1 М водным раствором Ю и насыщенным раствором соли, сушили над Nа28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 2% выход) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,36 (3Н, т, 1=6,8 Гц), 4,05 (2Н, кв., 1=6,8 Гц), 6,32 (1Н, дд, 1=8,0, 1,2 Гц), 6,61 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 6,78 (1Н, тд, 1=7,6, 1,2 Гц), 6,94 (1Н, дд, 1=8,4, 1,2 Гц), 7,25-7,30 (2Н, м), 7,39-7,43 (5Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=7,6 Гц);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 80% воды и 20% СΗ3СN до 5% воды и 95% ΟΗβίΝ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, Κΐ=3,375 мин;
МС вычислено: 358; МС найдено: 359 [М+Н]+.
Пример 129.
1-[2-( 1 -Метилэтокси)фенил] -3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-4( 1Н)-он
3-{[2-(1-Метилэтокси)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион (0,53 г, 2,02 ммоль) растворяли в 6 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя и смесь перемешивали в течение 4 ч при 120°С, затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (0,87 г, 8,08 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч при 80°С и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (40 мл), промывали 1 М водным раствором Ю и насыщенным раствором соли, сушили над Nа28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 1% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,26 (6Н, д, 1=6,0 Гц), 4,50-4,54 (1Н, м), 6,37 (1Н, дд, 1=8,0, 1,6 Гц), 6,60 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 6,79 (1Н, тд, 1=7,6, 1,2 Гц), 6,96 (1Н, дд, 1=8,0, 1,2 Гц), 7,24-7,28 (2Н, м), 7,36-7,42 (5Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=8,0 Гц);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% СΗ3СN до 5% воды и 95% ΟΗβίΝ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, Κΐ=3,151 мин;
МС вычислено: 372; МС найдено: 373 [М+Н]+.
Пример 130.
3-(1 -Фенил-1 Н-пиразол-5-ил)-1 -[2-(трифторметокси)фенил] пиридазин-4( 1 Н)-он
3-{[2-(Трифторметокси)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион (0,43 г, 1,5 ммоль) растворяли в 20 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя и смесь перемешивали в течение 4 ч при 120°С и затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 40 мл метанола добавляли фенилгидразин (486 мг, 4,5 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч при 80°С и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (40 мл), промывали 1 М водным раствором Ю и насыщенным раствором соли, сушили над Nа28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 4% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 6,67 (дт, 1=8,0, 1,6 Гц, 2Н), 7,23-7,31 (м, 2Н), 7,36-7,46 (м, 7Н), 7,81 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=8,0 Гц, 1Н);
- 149 020690
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% СНзСN до 5% воды и 95% СНзСN за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, Κί=3,118 мин;
МС вычислено: 398; МС найдено: 399 [М+Н]+.
Пример 131.
-(2-Феноксифенил)-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-4( 1Н)-он
3-[(2-Феноксифенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (1,00 г, 3,37 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя и смесь перемешивали в течение 4 ч при 120°С, затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 30 мл метанола добавляли фенилгидразин (1,46 г, 13,48 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч при 80°С и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (30 мл), промывали 1 М водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над Νη28Θ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 4% выход) в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 6,55 (2Н, дд, 1=8,0, 1,2 Гц), 6,86-6,89 (2Н, м), 6,94-7,01 (2Н, м), 7,117,15 (1Н, м), 7,22 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,25-7,41 (8Н, м), 7,76 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=7,6 Гц);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% СНзСN до 5% воды и 95% СНзСN за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, Κί=3,410 мин;
МС вычислено: 406; МС найдено: 407 [М+Н]+.
Пример 132.
-[2-(Метилсульфинил)фенил] -3-( 1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4( 1Н)-он
3-{[2-(Метилсульфинил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион (0,66 г, 2,48 ммоль) растворяли в 8 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя и смесь перемешивали в течение 4 ч при 120°С, затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 15 мл метанола добавляли фенилгидразин (1,07 г, 9,92 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч при 80°С и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (40 мл), промывали 1 М водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над Nа28Θ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 3% выход) в виде красного твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 2,63 (3Н, с), 6,64 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 6,87 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,22 (1Н, дд, 1=8,0, 1,2 Гц), 7,30-7,40 (5Н, м), 7,60 (1Н, тд, 1=8,0, 1,2 Гц), 7,70 (1Н, т, 1=8,0, 1,2 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,20 (1Н, дд, 1=7,6, 1,6 Гц);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 90% воды и 10% СНзСN до 5% воды и 95% СНзСN за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет 93%, Κΐ=2,720 мин;
МС вычислено: 376; МС найдено: 377 [М+Н]+.
Пример 133.
-[2-(Метилсульфонил)фенил] -3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-4( 1Н)-он
К раствору 1-[2-(метилсульфинил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (чистота 60%, 300 мг, 0,80 ммоль) в 20 мл уксусной кислоты добавляли 30%-ный водный раствор Н2О2 (362 мг, 3,19 ммоль) и смесь перемешивали при 40°С в течение 18 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении, к остатку добавляли воду, экстрагировали АсОЕ!, промывали водой, водным раствором Nа2СΘз и насыщенным раствором соли, сушили над Nа28Θ4 и затем концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 6% выход) в виде красного твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 2,89 (3Н, с), 6,60 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,24-7,35 (4Н,
- 150 020690
м), 7,41-7,43 (2Н, м), 7,70-7,77 (3Н, м), 7,92 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,16-8,18 (1Н, м);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 90% воды и 10% СН3СN до 5% воды и 95% СН3СN за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >90%, К!=3,073 мин;
МС вычислено: 392; МС найдено: 393 [М+Н]+.
Пример 134.
3-(1 -Фенил-1 Н-пиразол-5 -ил)-1 -[3-(трифторметокси)фенил] пиридазин-4( 1Н)-он
3-{[3-(Трифторметокси)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион (0,43 г, 1,5 ммоль) растворяли в 20 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя и смесь перемешивали в течение 4 ч при 120°С и затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 40 мл метанола добавляли фенилгидразин (486 мг, 4,5 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч при 80°С и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (40 мл), промывали 1 М водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над Nа28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 18% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 6,56 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,85-6,88 (м, 1Н), 7,157,18 (м, 1Н), 7,33-7,49 (м, 7Н), 7,81 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=8,0 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% СН3СN до 5% воды и 95% СН3СN за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=3,450 мин;
МС вычислено: 398; МС найдено: 399 [М+Н]+.
Пример 135.
N-{4-[4-Оксо-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-1(4Н)-ил]фенил}ацетамид
N-{4-[2-(1-Ацетил-2-оксопропилиден)гидразино]фенил}ацетамид (500 мг, 1,92 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (829 мг, 7,68 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1 М водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над Nа28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (51 мг, 7,2% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2,20 (3Н, с), 6,70-6,77 (3Н, м), 7,41-7,44 (8Н, м), 7,80 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,13 (1Н, д, 1=8,0 Гц);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 90% воды и 10% СН3СN до 5% воды и 95% СН3СN за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=2,870 мин;
МС вычислено: 371, МС найдено: 372 [М+Н]+.
Пример 136.
- [4-(Диметиламино)фенил] -3-(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4( 1Н)-он
3-{[4-(Диметиламино)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион (500 мг, 2,02 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (656 мг, 6,07 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концен- 151 020690 трировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1 М водным раствором Η0 и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 2,4% выход) в виде коричневого твердого вещества.
1Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2,98 (6Н, с), 6,53 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 6,67-6,70 (3Н, м), 7,36 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,41-7,46 (5Н, м), 7,79 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=7,6 Гц);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 90% воды и 10% ΘΗ^Ν до 5% воды и 95% СЩСК за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >90%, К!=3,658 мин;
МС вычислено: 357, МС найдено: 358 [М+Н]+.
Пример 137.
1-[4-(4-Метилпиперазин-1 -ил)фенил] -3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
3-{[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион (610 мг, 2,02 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (872 мг, 8,08 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1 М водным раствором ИС1 и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 1,3% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2,47 (3Н, с), 2,71-2,75 (4Н, м), 3,28 (4Н, т, 1=4,8 Гц), 6,67-6,77 (5Н, м), 7,37-7,44 (6Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=7,6 Гц);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 80% воды и 20% СЩСК до 5% воды и 95% СЩСК за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=2,522 мин;
МС вычислено: 412, МС найдено: 413 [М+Н]+.
Пример 138.
3-(1-Фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
3-{[4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион (500 мг, 1,84 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 20 мл метанола добавляли фенилгидразин (795 мг, 7,36 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1 М водным раствором ИС1 и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, 4,7% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Η ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 6,75 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 6,93 (2Н, дд, 1=7,2, 2,0 Гц), 7,42-7,50 (бН, м), 7,62 (2Н, дд, 1=6,8, 2,0 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,14 (1Н, с), 8,21 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,57 (1Н, с);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 90% воды и 10% €Ή3ΌΝ до 5% воды и 95% СЩСК за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=2,992 мин;
МС вычислено: 381, МС найдено: 382 [М+Н]+.
- 152 020690
Пример 139.
3-(1 -Фенил-1Н-пиразол-5 -ил)-1 -[4-(трифторметокси)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
3-{[4-(Трифторметокси)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион (1,58 г, 6,124 ммоль) растворяли в 30 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя и смесь перемешивали в течение 4 ч при 120°С и затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 40 мл метанола добавляли фенилгидразин (2,0 г, 18,4 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч при 80°С и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1 М водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над №2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 0,5% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 6,72 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,81 (дд, 1=6,8, 2,4 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,40-7,47 (м, 6Н), 7,81 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=7,6 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 60% воды и 40% ΠΠ^Ν до 5% воды и 95% ΠΠ^Ν за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=2,860 мин;
МС вычислено: 398; МС найдено: 399 [М+Н]+.
Пример 140.
1-[2-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
3-{[2-Фтор-3-(трифторметил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион (900 мг, 3,1 ммоль) растворяли в 1 мл Ν,Ν-диметилформамида диизопропилацеталя и 2 мл ДМФ, смесь перемешивали при 120°С в течение 4 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 25 мл !-ВиОН добавляли фенилгидразин (1 г, 9,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч при 60°С и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1 М водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над №2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 4% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 6,62-6,66 (м, 1Н), 6,70 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,15 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,407,49 (м, 6Н), 7,60-7,63 (м, 1Н), 7,82 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,06 (дд, 1=8,0, 2,8 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% СН3СN до 5% воды и 95% ©Ν^Ν за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=3,333 мин;
МС вычислено: 400; МС найдено: 401 [М+Н]+.
Пример 141.
1-(2,3-Дифторфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
3-[(2,3-Дифторфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (900 мг, 1,16 ммоль) растворяли в 3,5 мл Ν,Ν-диметилформамида диизопропилацеталя и 5,5 мл ДМФ, смесь перемешивали при 120°С в течение 4 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 20 мл !-ВиОН, добавляли фенилгидразин (376 мг, 3,48 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч при 60°С и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1 М водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над №23О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 5% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 6,23 (тд, 1=6,8, 2,0 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,92-6,98 (м, 1Н), 7,12-7,19 (м, 1Н), 7,36-7,45 (м, 6Н), 7,79 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,01 (дд, 1=7,6, 2,4 Гц, 1Н);
- 153 020690
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% ίΉ3ΟΝ до 5% воды и 95% СН3СК за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, КЗ=2,824 мин;
МС вычислено: 350; МС найдено: 351 [М+Н]+.
Пример 142.
-(2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-3-( 1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4( 1Н)-он
Смесь 3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)гидразоно]пентан-2,4-диона (3,0 г, 10 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка и фенилгидразина (2,0 мл, 21 ммоль) в АсОН (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли АсОЕЗ и промывали насыщенным водным раствором №НСО3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (5/95-40/60 АсОЕЗ/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 51% выход) в виде белых кристаллов.
Т.пл. 105-107°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 6,16 (1Н, дд, 1=8,3, 1,1 Гц), 6,71 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 6,90 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,98 (1Н, дд, 1=7,9, 1,3 Гц), 7,35-7,49 (6Н, м), 7,80 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,30 (1Н, д, 1=7,9 Гц).
ЖХ-МС (Е8Д т/ζ 395 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С20Н12Р2^О3: С, 60,92; Н, 3,07; Ν, 14,21. Найдено: С, 60,91; Н, 3,13; Ν, 14,30.
Пример 143.
1-[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
3-{[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион (720 мг, 2,48 ммоль) растворяли в 1 мл Ν,Ν-диметилформамида диизопропилацеталя и 2 мл ДМФ, смесь перемешивали при 120°С в течение 4 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 20 мл З-ВиОН добавляли фенилгидразин (803 мг, 7,44 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч при 60°С и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1 М водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 2% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 6,43 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,23-7,25 (м, 1Н), 7,387,49 (м, 7Н), 7,80 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 1=8,0, 2,4 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% СΉ3СN до 5% воды и 95% СΉ3СN за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, КЗ=3,421 мин;
МС вычислено: 400; МС найдено: 401 [М+Н]+.
Пример 144.
1-[4-(Дифторметокси)-2-фторфенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
3-{[4-(Дифторметокси)-2-фторфенил]гидразоно}пентан-2,4-дион (300 мг, 1,04 ммоль) растворяли в 1 мл Ν,Ν-диметилформамида диизопропилацеталя и 2 мл ДМФ, смесь перемешивали при 120°С в тече- 154 020690 ние 4 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 20 мл !-Ви0Н добавляли фенилгидразин (337 мг, 3,12 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч при 60°С и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1 М водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над №2804 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 9% выход) в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 6,34-6,70 (м, 4Н), 6,78 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 1=12,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,36-7,46 (м, 5Н), 7,79 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,97 (дд, 1=8,0, 2,4 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% СΗ3СN до 5% воды и 95% СΗ3СN за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, Κί=3,065 мин;
мС вычислено: 398; МС найдено: 399 [М+Н]+.
Пример 145.
1-[2-Фтор-4-(трифторметокси)фенил] -3-( 1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
3-{[2-Фтор-4-(трифторметокси)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион (200 мг, 0,65 ммоль) растворяли в 1 мл Ν,Ν-диметилформамида диизопропилацеталя и 2 мл ДМФ, смесь перемешивали при 120°С в течение 4 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 20 мл !-Ви0Н, фенилгидразин (211 мг, 1,96 ммоль) добавляли и смесь перемешивали в течение 4 ч при 60°С и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1 М водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над №2804 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 13% выход) в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 6,44 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 7,41-7,49 (м, 6Н), 7,82 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=8,0, 2,4 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% СΗ3СN до 5% воды и 95% СΗ3СN за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, Κί=3,432 мин;
мС вычислено: 416; МС найдено: 417 [М+Н]+.
Пример 146.
1-(2,4-Дифторфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
3-[(2,4-Дифторфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (550 мг, 2,29 ммоль) растворяли в 1,5 мл Ν,Ν-диметилформамида диизопропилацеталя и 3 мл ДМФ, смесь перемешивали при 120°С в течение 4 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 20 мл !-Ви0Н, фенилгидразин (742 мг, 6,87 ммоль) добавляли и смесь перемешивали в течение 4 ч при 60°С и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1 М водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над №2804 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 5% выход) в виде желтого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 6,36-6,41 (м, 1Н), 6,66 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,72-6,77 (м, 1Н), 6,90-6,96 (м, 1Н), 7,36-7,47 (м, 6Н), 7,79 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 1=8,0, 2,4 Гц, 1Н);
ЖХ-МС [подвижная фаза: от 70% воды (0,1% ТФУ) и 30% СΗ3СN до 5% воды (0,1% ТФУ) и 95% СΗ3СN за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин] чистота составляет >95%, Κί=2,829 мин;
МС вычислено: 350; МС найдено: 351 [М+Н]+.
- 155 020690
Пример 147.
-(4-Хлор-2-фторфенил)-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
3-[(4-Хлор-2-фторфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (1 г, 3,9 ммоль) растворяли в 1,76 мл Ν,Ν-диметилформамида диизопропилацеталя и 3 мл ДМФ, смесь перемешивали при 120°С в течение 4 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 20 мл !-ВиОН, фенилгидразин (1,26 г, 11,7 ммоль) добавляли и смесь перемешивали в течение 4 ч при 60°С и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1 М водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над Νη28Θ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (59 мг, 4% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 6,27 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,96-6,99 (м, 1Н), 7,20 (дд, 1=10,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,37-7,48 (м, 6Н), 7,79 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,99 (дд, 1=8,0, 2,4 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 50% воды и 50% ίΉ3ΟΝ до 5% воды и 95% СН3СК за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет 93%, К1=1,622 мин;
МС вычислено: 366; МС найдено: 367 [М+Н]+.
Пример 148.
1-[2-(Диметиламино)-5 -(трифторметил)фенил] -3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-4(1Н)-он
Пример 149.
1-[2-Фтор-5-(трифторметил)фенил] -3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
3-{[2-Фтор-5-(трифторметил)фенил]гидразоно}пентан-2,4-дион (630 мг, 2,2 ммоль) растворяли в 4,6 мл ДМФ и Ν,Ν-диметилформамида диизопропилацетале (1,0 мл, 1,1 экв.) и смесь перемешивали в течение 4 ч при 120°С и затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 20 мл толуола, фенилгидразин (713 мг, 6,6 ммоль) добавляли и смесь перемешивали в течение 4 ч при 60°С и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (40 мл), промывали 1 М водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-3-(1-фенил-1Нпиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (43 мг, 5% выход) и 1-[2-(диметиламино)-5-(трифторметил)фенил]-3(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (20 мг, 2% выход).
1-[2-Фтор-5-(трифторметил)фенил] -3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он: желтое твердое вещество;
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 6,70 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,89-6,90 (м, 1Н), 7,30-7,44 (м, 7Н), 7,60-7,63 (м, 1Н), 7,81 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,00 (дд, 1=8,0, 2,8 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% ίΉ3ΟΝ до 5% воды и 95% СН3СК за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К1=3,205 мин;
МС вычислено: 400; МС найдено: 401 [М+Н]+.
1-[2-(Диметиламино)-5 -(трифторметил)фенил] -3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-4(1Н)-он: белое твердое вещество;
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 2,57 (с, 6Н), 6,66 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,34-7,37 (м, 5Н), 7,49 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,0 Гц, 1Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% ίΉ3ΟΝ до 5% воды и 95% СН3СК за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К1=3,479 мин;
- 156 020690
МС вычислено: 425; МС найдено: 426 [М+Н]+.
Пример 150.
1-(2,5-Дифторфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
3-[(2,5-Дифторфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (1,455 г, 6,06 ммоль) растворяли в 20 мл ДМФ, затем 4,3 мл Ν,Ν-диметилформамида диизопропилацеталя добавляли, смесь перемешивали в течение 4 ч при 120°С и затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 35 мл к-ВиОН, фенилгидразин (1,96 г, 18,18 ммоль) добавляли и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч при 80°С и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (40 мл), промывали 1 М водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (66 мг, 3% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 6,02-6,06 (м, 1Н), 6,66 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,97-7,02 (м, 1Н), 7,11-7,17 (м, 1Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,79 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,05 (дд, 1=7,6, 2,4 Гц, 1Н);
ЖХ-МС [подвижная фаза: от 80% воды (0,1% ТФУ) и 20% СН3СК до 5% воды (0,1% ТФУ) и 95% СН3СК за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин] чистота составляет >95%, Кк=3,347 мин;
МС вычислено: 350; МС найдено: 351 [М+Н]+.
Пример 151.
-(2,6-Дифторфенил)-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
3-[(2,6-Дифторфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (400 мг, 1,67 ммоль) растворяли в 1 мл Ν,Ν-диметилформамида ди-трет-бутилацеталя и 2 мл ДМФ, смесь перемешивали при 120°С в течение 4 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 20 мл толуола, фенилгидразин (541 мг, 5 ммоль) добавляли и смесь перемешивали в течение 4 ч при 60°С и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1 М водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 5% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 6,59 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,98-7,03 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,217,42 (м, 6Н), 7,73-7,75 (м, 2Н);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% СН3СК до 5% воды и 95% СН3СК за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >94%, Кк=2,497 мин;
МС вычислено: 350; МС найдено: 351 [М+Н]+.
Пример 152.
3-[1 -(Циклопропилметил)-1Н-пиразол-5-ил]-1-[3 -(трифторметил)фенил] пиридазин-4(1Н)-он
Раствор 3-[3 -(диметиламимо)проп-2-еноил] -1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (675 мг, 2 ммоль), циклопропилметилгидразина гидрохлорида (490 мг, 4 ммоль) и Ξ^Ν (0,558 мл, 4 ммоль) в МеОН (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 1 М водный раствор НС1 и экстрагировали АсОЕк. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над МдВО4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя АсОЕк, и перекристаллизовывали из смеси гексан/АсОЕк с получением указанного в заголовке соединения (315 мг, 44% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Т.пл. 155-157°С;
- 157 020690 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСБ): δ м.д. 0,35-0,44 (2Н, м), 0,45-0,57 (2Н, м), 1,24-1,40 (1Н, м), 4,37 (2Н, д, 1=6,8 Гц), 6,76 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,37 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,61 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,68-7,74 (2Н, м), 7,78-7,83 (1Н, м), 7,94 (1Н, с), 8,28 (1Н, д, 1=7,9 Гц).
Аналитически вычислено для С^Н^Р^О: С, 60,00; Н, 4,20; Ν, 15,55. Найдено: С, 60,07; Н, 4,24; Ν, 15,56.
Пример 153.
3-(1 - Бензил-1 Н-пиразол-5 -ил)-1-[3 -(трифторметил)фенил]пиридазин-4( 1Н)-он
Раствор 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (0,675 г, 2,0 ммоль), бензилгидразина дигидрохлорида (1,56 г, 8,0 ммоль) и Е!^ (2,23 мл, 16 ммоль) в МеОН (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 1 М водный раствор НС1 и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси гексан/АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (375 мг, 47% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 156-157°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ м.д. 5,75 (2Н, с), 6,70 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 6,84-6,91 (2Н, м), 7,18-7,24 (3Н, м), 7,32-7,37 (1Н, м), 7,47-7,53 (2Н, м), 7,64-7,67 (2Н, м), 7,70 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,15 (1Н, д, 1=7,9 Гц).
Аналитически вычислено для С^Н^Р^О: С, 63,63; Н, 3,81; Ν, 14,14. Найдено: С, 63,63; Н, 3,85; Ν, 14,16.
Пример 154.
3-[1-(4-Метоксибензил)-1Н-пиразол-5-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
Раствор 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (675 мг, 2 ммоль), (4-метоксибензил)гидразина гидрохлорида (755 мг, 4 ммоль) и Е!^ (0,558 мл, 4 ммоль) в МеОН (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 1 М водный раствор НС1 и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя АсОЕ!, и перекристаллизовывали из смеси гексан/АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (367 мг, 43% выход) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл. 159-161°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ м.д. 3,73 (3Н, с), 5,67 (2Н, с), 6,69-6,75 (3Н, м), 6,81-6,86 (2Н, м), 7,41 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,45-7,51 (1Н, м), 7,54-7,59 (1Н, м), 7,65-7,71 (3Н, м), 8,17 (1Н, д, 1=7,9 Гц).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 427 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С^НпР^Оу С, 61,97; Н, 4,02; Ν, 13,14. Найдено: С, 61,95; Н, 4,14; Ν, 13,08.
Пример 155.
3-(1-Тиофен-2-ил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
К смеси оксида меди(1) (0,028 г, 0,20 ммоль), салицилальдоксима (0,11 г, 0,78 ммоль), С§2СО3 (0,64 г, 2,0 ммоль) и 3-(1Н-пиразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (0,30 г, 0,98 ммоль) в МсСN (8 мл) добавляли 2-йодтиофен (0,16 мл, 1,5 ммоль) и смесь перемешивали при 90°С в течение 1 дня. Смесь разбавляли АсОЕ! и водой и фильтровали. Фильтрат распределяли между АсОЕ! и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (20/80100/0 АсОЕ!/гексан) с получением желтых кристаллов. Кристаллы очищали препаративной ВЭЖХ и пе- 158 020690 рекристаллизовывали из смеси ΑοΟΕί/гексан с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 3% выход) в виде не совсем белых кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС1э): δ м.д. 6,75 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 6,95 (1Н, дд, 1=5,5, 3,8 Гц), 7,01 (1Н, дд, 1=3,8, 1,3 Гц), 7,23 (1Н, дд, 1=5,5, 1,3 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,40 (1Н, ушир.с), 7,42 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,51-7,57 (1Н, м), 7,62 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,21 (1Н, д, 1=7,9 Гц).
ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 389 [М+Н]+.
Препаративную ВЭЖХ осуществляли при условиях, описанных ниже.
Колонка: \\'а1ег8 8ипр1ге колонка С18 (30х50 мм 8-5 мкм).
Температура в колонке: 25°С.
Подвижная фаза: (А) 0,1% ТФУ в дистиллированной воде, (В) 0,1% ТФУ в ацетонитриле.
Градиент: 0 мин (А/В=90/10)>1 мин (А/В=90/10)>4,75 мин (А/В=0/100)>7,40 мин (А/В=0/100)>7,41 мин (А/В=90/10)>8,50 мин (А/В=90/10).
Скорость потока: 70 мл/мин.
Детектор: УФ 220 нм.
Пример 156.
3-(1-Тиофен-3-ил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
К смеси оксида меди(1) (0,028 г, 0,20 ммоль), салицилальдоксима (0,11 г, 0,78 ммоль), Сδ2СΟз (0,64 г, 2,0 ммоль) и 3-(1Н-пиразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (0,30 г, 0,98 ммоль) в ΜеСN (8 мл) добавляли 3-йодтиофен (0,15 мл, 1,5 ммоль) и смесь перемешивали при 90°С в течение 2 дней и при комнатной температуре в течение 4 дней. Смесь разбавляли ΑοΟΕί и водой и фильтровали. Фильтрат распределяли между ΑοΟΕί и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μβ8Ο4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (20/80-100/0 ΑοΟΕί/гексан) с получением желтых кристаллов. Кристаллы очищали препаративной ВЭЖХ и перекристаллизовывали из смеси ΑοΟΕί/гексан с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 2% выход) в виде не совсем белых кристаллов.
1Η ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 6,75 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,12 (1Н, дд, 1=4,5, 1,9 Гц), 7,24 (1Н, с), 7,307,34 (2Н, м), 7,36 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,41 (1Н, с), 7,50-7,57 (1Н, м), 7,59-7,64 (1Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,23 (1Н, д, 1=7,9 Гц).
ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 389 [М+Н]+.
Препаративную ВЭЖХ осуществляли при условиях, описанных ниже.
Колонка: \а1ег8 8ипРйе колонка С18 (30х50 мм 8-5 мкм).
Температура в колонке: 25°С.
Подвижная фаза: (А) 0,1% ТФУ в дистиллированной воде, (В) 0,1% ТФУ в ацетонитриле.
Градиент: 0 мин (А/В=90/10)>1 мин (А/В=90/10)>4,75 мин (А/В=0/100)>7,40 мин (А/В=0/100)>7,41 мин (А/В=90/10)>8,50 мин (А/В=90/10).
Скорость потока: 70 мл/мин.
Детектор: УФ 220 нм.
Пример 157.
3-[1-(2-Метилпропил)-1Н-пиразол-5-ил]-1-(4-морфолин-4-илфенил)пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(4-морфолин-4-илфенил)пиридазин-4(1Н)-она (300 мг, 0,85 ммоль) в 20 мл метанола, 2-метилпропилгидразин (300 мг, 3,39 ммоль) добавляли, полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1 М водным раствором уксусной кислоты и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Nа28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 15% выход) в
- 159 020690 виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 0,83 (6Н, д, 1=6,8 Гц), 2,17-2,25 (1Н, м), 3,25-3,27 (4Н, м), 3,89-3,92 (4Н, м), 4,34 (2Н, д, 1=7,6 Гц), 6,72 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,00-7,04 (2Н, м), 7,33 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,45-7,49 (2Н, м), 7,59 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,15 (1Н, д, 1=7,6 Гц);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 90% воды и 10% СН3С\ до 5% воды и 95% СН3С\ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=3,396 мин;
МС вычислено:379, МС найдено: 380 [М+Н]'.
Пример 158.
3-[1-(2-Гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-ил]-1-(4-морфолин-4-илфенил)пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(4-морфолин-4-илфенил)пиридазин-4(1Н)-она (476 мг, 1,34 ммоль) в 20 мл метанола, 2-гидроксиэтилгидразин (414 мг, 5,36 ммоль) добавляли, полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и затем концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1 М водным раствором уксусной кислоты и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Ж^Оц. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (36 мг, 7,3% выход) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 3,20-3,22 (4Н, м), 3,87-3,89 (4Н, м), 4,03-4,05 (2Н, м), 4,33-4,36 (2Н, м), 6,69 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 6,98 (2Н, дд, 1=6,8, 2,0 Гц), 7,34 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,51-7,53 (3Н, м), 8,14 (1Н, д, 1=7,6 Гц);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 95% воды и 5% СН3С\ до 5% воды и 95% СН3С\ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=2,770 мин;
МС вычислено: 367, МС найдено: 368 [М+Н]'.
Пример 159.
3-[1-(2,2-Диметилпропил)-1Н-пиразол-5-ил]-1-(4-морфолин-4-илфенил)пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(4-морфолин-4-илфенил)пиридазин-4(1Н)-она (300 мг, 0,85 ммоль) в 20 мл метанола, 2,2-диметилпропилгидразин (346 мг, 3,39 ммоль) добавляли, полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и затем концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1 М водным раствором уксусной кислоты и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Ж^О^. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 22% выход) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 0,83 (9Н, с), 3,22-3,25 (4Н, м), 3,88-3,90 (4Н, м), 4,41 (2Н, с), 6,70 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,00 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,08 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,45 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,14 (1Н, д, 1=8,0 Гц);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 70% воды и 30% СН3С\ до 5% воды и 95% СН3С\ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=2,656 мин;
МС вычислено: 393, МС найдено: 394 (М++Н).
- 160 020690
Пример 160.
3-(1-Циклопентил-1Н-пиразол-5-ил)-1-(4-морфолин-4-илфенил)пиридазин-4(1Н)-он
К раствору 3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1-(4-морфолин-4-илфенил)пиридазин-4(1Н)-она (300 мг, 0,85 ммоль) в 20 мл метанола, циклопентилгидразин (340 мг, 3,39 ммоль) добавляли, полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и затем концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1 М водным раствором уксусной кислоты и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Nа2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 9% выход) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): δ 1,46-1,69 (5Н, м), 1,92-1,96 (1Н, м), 2,04-2,09 (1Н, м), 2,14-2,19 (1Н, м), 3,22-3,25 (4Н, м), 3,87-3,90 (4Н, м), 5,10 (1Н, квинтет, 1=3,6 Гц), 6,71 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 6,98-7,01 (2Н, м), 7,04 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,44-7,47 (2Н, м), 7,60 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,16 (1Н, д, 1=7,6 Гц);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 90% воды и 10% ΟΠ3ΟΝ до 5% воды и 95% ΟΠ3ΟΝ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=3,196 мин;
МС вычислено: 391, МС найдено: 392 [М+Н]+.
Пример 161.
3-(1 -Циклогексил-1 Н-пиразол-5-ил)-1 -(4-морфолин-4-илфенил)пиридазин-4( 1 Н)-он
3-[(4-Морфолин-4-илфенил)гидразоно]пентан-2,4-дион (500 мг, 1,73 ммоль) растворяли в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в 20 мл метанола циклогексилгидразин (790 мг, 6,92 ммоль) добавляли и образовавшуюся смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали 1 М водным раствором уксусной кислоты и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Nа2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 7,1% выход) в виде желтого твердого вещества.
ΊI ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,21-1,35 (3Н, м), 1,63-1,69 (1Н, м), 1,85-1,87 (2Н, м), 2,00-2,06 (4Н, м), 3,21-3,25 (4Н, м), 3,87-3,90 (4Н, м), 4,58-4,65 (1Н, м), 6,70 (1Н, дд, 1=1,6, 8,0 Гц), 6,96-7,02 (2Н, м), 7,12 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,45-7,50 (2Н, м), 7,59-7,62 (1Н, м), 8,19 (1Н, д, 1=8,0 Гц);
ЖХ-МС (подвижная фаза: от 80% воды и 20% СН3СN до 5% воды и 95% СН3СХ за 6 мин, в заключение при указанных условиях в течение 0,5 мин) чистота составляет >95%, К!=3,318 мин;
МС вычислено: 405, МС найдено: 406 [М+Н]+.
Пример 162.
1-(2-Фтор-5-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 3-ацетил-1-(2-фтор-5-йодфенил)-5-метоксипиридазин-4(1Н)-она (3,88 г, 10,0 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (38,8 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли АсОН (38,8 мл) и фенилгидразин (1,97 мл, 20,0 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь концентрировали в вакууме, разбавляли 1 М водным раствором НС1, экстрагировали АсОЕ!, промывали насыщенным водным раствором ^НСО^ сушили над Nа2δΟ4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной
- 161 020690 хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕ!=50/50-0/100) и растирали в смеси АсОЕ!/гексан с получением указанного в заголовке соединения (2,95 г, 60% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 3,77 (3Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,23-7,50 (7Н, м), 7,79 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,84 (1Н, ддд, 1=8,7, 4,5, 2,3 Гц), 8,49 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
Пример 163.
3-[1 -(2-Фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил] - 1-[2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил] -5 -метоксипиридазин4(1Н)-он
Суспензию 3-ацетил-1-[2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-5-метоксипиридазин-4(1Н)-она (197 мг, 0,600 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (2,0 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли АсОН (2,0 мл) и
2-фторфенилгидразин (151 мг, 1,20 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После упаривания растворителя остаток разбавляли насыщенным водным раствором NаНСΟ3 (25 мл) и экстрагировали АсОЕ! (3x25 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (40 мл), сушили над Мд8О4 и упаривали. Остаток кристаллизовали из АсОЕ! с получением крупнозернистого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси Е!ОН/гексан с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, 47% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 202-206°С;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 3,79 (3Н, с), 6, 64 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,96 (1Н, т, 1=8,5 Гц), 7,237,33 (3Н, м), 7,41-7,53 (2Н, м), 7,71 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,84 (2Н, дд, 1=4,0, 1,7 Гц), 7,94 (1Н, дд, 1=12,3, 2,5 Гц), 8,48 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,65 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 447 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С23Н16Ρ2N6Ο2·0,4Н2Ο: С, 60,90; Н, 3,73; Ν, 18,53. Найдено: С, 60,68; Н, 3,69; Ν, 18,39.
Пример 164.
3-[1-(3 -Хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил] - 1-[2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил] -5 -метоксипиридазин4(1Н)-он
Суспензию 3-ацетил-1-[2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-5-метоксипиридазин-4(1Н)-она (393 мг, 1,20 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (4,0 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли АсОН (4 мл) и 3-хлорфенилгидразина гидрохлорид (429 мг, 2,40 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После упаривания растворителя остаток разбавляли насыщенным водным раствором NаНСΟ3 (25 мл) и экстрагировали АсОЕ! (3x25 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (40 мл), сушили над Мд8О4 и упаривали. Остаток кристаллизовали из АсОЕ! с получением крупнозернистого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси Е!ОН/гексан с получением указанного в заголовке соединения (242 мг, 44% выход) в виде оранжевого твердого вещества.
Т.пл. 186-190°С;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 3,80 (3Н, с), 6,64 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,277,34 (1Н, м), 7,44 (3Н, дд, 1=16,6, 10,2 Гц), 7,34-7,52 (1Н, м), 7,84 (3Н, дд, 1=3,6, 1,7 Гц), 8,00 (1Н, дд, 1=12,3, 2,1 Гц), 8,56 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,67 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 463 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С23Н16С1ΡN602·0,03Н20: С, 59,61; Н, 3,49; Ν, 18,14. Найдено: С, 59,32; Н, 3,50; Ν, 17,92.
- 162 020690
Пример 165.
1-[4-(3 -трет-Бутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-фторфенил] -5-метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-он
Суспензию 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (488 мг, 1,0 ммоль), 1-трет-бутилимидазолидин-2-она (171 мг, 1,2 ммоль), Си! (19 мг, 0,1 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексана (0,024 мл, 0,2 ммоль) и К3РО4 (425 мг, 2,0 ммоль) в толуоле (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 24 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/АсОЕ! (1/1), только АсОЕ! и затем смесью АсОЕ!/МеОН (10/1), и перекристаллизовывали из АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (198 мг, 39% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 238-239°С;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йб): δ м.д. 1,36 (9Н, с), 3,29 (3Н, с), 3,44-3,59 (2Н, м), 3,64-3,76 (2Н, м), 6,92-7,03 (2Н, м), 7,23-7,51 (6Н, м), 7,70 (1Н, дд, 1=14,1, 2,4 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,43 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
ЖХ-МС (Ξ8Ι) ш/ζ 503 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С^Н^Е^Оу С, 64,53; Н, 5,42; Ν, 16,72. Найдено: С, 64,31; Н, 5,38; Ν, 16,58.
Пример 166.
1-[2-Фтор-4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]-5-метокси-3 -(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин4(1Н)-он
Смесь 1- [4-(3 -трет-бутил-2-оксоимидазолидин-1 -ил) -2-фторфенил] -5 -метокси-3 -(1 -фенил-1Нпиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (503 мг, 1,0 ммоль) в трифторуксусной кислоте (3,0 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривали. Остаток перекристаллизовывали из смеси АсОЕ!/МеОН с получением указанного в заголовке соединения (334 мг, 75% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Т.пл. 259-260°С;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йб): δ м.д. 3,40-3,50 (2Н, м), 3,77 (3Н, с), 3,82-3,93 (2Н, м), 6,95 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,01 (1Н, т, 1=9,0 Гц), 7,23-7,49 (7Н, м), 7,73 (1Н, дд, 1=14,1, 2,4 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,44 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
ЖХ-МС (Β8Ι) ш/ζ 447 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С23Н19ЕNбΘ3·0,75Н2Ο: С, 60,06; Н, 4,49; Ν, 18,27. Найдено: С, 60,05; Н, 4,26; Ν, 18,16.
Пример 167.
1-{4-[3-(Дифторметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-2-фторфенил}-5-метокси-3-(1-фенил-1Нпиразол-5 -ил) пиридазин-4 (1Н)-он
- 163 020690
Смесь 1-[2-фтор-4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-она (100 мг, 0,22 ммоль), натрия хлордифторацетата (40 мг, 0,26 ммоль) и 18-краун-6 (12 мг, 0,044 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при 90°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли силикагель. Указанную смесь упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью АсОЕД/МеОН (от 1/0 до 10/1), с получением указанного в заголовке соединения (2,5 мг, 2,3% выход) в виде бледножелтого порошка.
4Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 1,11-1,40 (4Н, м), 3,61-3,86 (4Н, м), 6,96 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,017,15 (1Н, м), 7,16-7,50 (6Н, м), 7,71 (1Н, дд, 1=13,6, 2,3 Гц), 7,79 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,47 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 497 [М+Н]+.
Пример 168.
1-[3 -(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-фторфенил] -5 -метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 1 -(3 -бром-2-фторфенил)-5-метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (441 мг, 1,0 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пирана (231 мг, 1,1 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (57,8 мг, 0,05 ммоль) и №2СО3 (233 мг, 2,2 ммоль) в ОМЕ (8,8 мл) и воде (2,2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч в атмосфере Ν2. Смесь разбавляли водным раствором NаНСО3, экстрагировали АсОЕД, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕД=50/500/100) и перекристаллизовывали из смеси ЕДОН/гексан с получением указанного в заголовке соединения (380 мг, 85% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 138-141°С;
1Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ м.д. 2,42 (2Н, ушир.с), 3,74-3,89 (5Н, м), 4,21-4,29 (2Н, м), 6,15 (1Н, ушир.с), 6,92-7,10 (2Н, м), 7,17-7,59 (7Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,52 (1Н, с).
Аналитически вычислено для С^Н^Р^О^ С, 67,56; Н, 4,76; Ν, 12,61. Найдено: С, 67,42; Н, 4,83; Ν, 12,44.
Пример 169.
1-[2-Фтор-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил] -5-метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридазин4(1Н)-он
Смесь 1-[3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-фторфенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-она (190 мг, 0,427 ммоль) и Рй/С (10% Рй, влажность 50%, 19 мг) в МеОН (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере Н2. Смесь фильтровали через рыхлый слой целита, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕД=50/50-0/100) и перекристаллизовывали из смеси ЕДОН/гексан с получением указанного в заголовке соединения (152 мг, 79% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
4Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ м.д. 1,60-1,85 (4Н, м), 3,39-3,56 (3Н, м), 3,77 (3Н, с), 3,91-4,04 (2Н, м), 6,92-7,04 (2Н, м), 7,21 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,27-7,54 (6Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,49 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
Пример 170.
-(2-Фтор-3 -морфолин-4-илфенил)-5-метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-4( 1Н)-он
Смесь 1 -(3 -бром-2-фторфенил)-5-метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (221 мг, 0,5 ммоль), морфолина (0,0525 мл, 0,6 ммоль), ^ОД-Ви (67,3 мг, 0,7 ммоль), ксантфоса (46,3 мг,
- 164 020690
0,08 ммоль) и Ра2(аЬа)3 (18,3 мг, 0,02 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) нагревали до 90°С в течение 18 ч в атмосфере Аг. Смесь разбавляли водным раствором КаНСО3, экстрагировали АсОЕ1, сушили над №^О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕ1=50/50-0/100) и перекристаллизовывали из смеси АсОЕГгексан и ЕЮН/гексан с получением указанного в заголовке соединения (139 мг, 59% выход) в виде бледножелтого твердого вещества.
Т.пл. 187-189°С;
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 2,97-3,08 (4Н, м), 3,70-3,80 (7Н, м), 6,61-6,72 (1Н, м), 6,96 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,06-7,17 (2Н, м), 7,26-7,47 (5Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,50 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
Аналитически вычислено для С24Н22Р^О3: С, 64,42; Н, 4,96; Ν, 15,65. Найдено: С, 64,47; Н, 4,99; Ν, 15,55.
Пример 171.
1-[3 -(3,3-Дифторазетидин-1 -ил)-2-фторфенил] -5 -метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридазин4(1Н)-он
Смесь 1 -(3 -бром-2-фторфенил)-5-метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (177 мг, 0,4 ммоль), 3,3-дифторазетидина гидрохлорида (62,2 мг, 0,48 ммоль), №Ю1-Ви (99,9 мг, 1,04 ммоль), ксантфоса (99,9 мг, 0,173 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (39,7 мг, 0,043 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревали до 90°С в течение 16 ч в атмосфере Ν2. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором NаНСΟ3, экстрагировали АсОЕ1, сушили над №^О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕ1=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (58,8 мг, 32% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 3,77 (3Н, с), 4,42 (4Н, т, 1=12,6 Гц), 6,43-6,82 (1Н, м), 6,90-7,49 (8Н, м), 7,79 (1Н, с), 8,39-8,60 (1Н, м).
Пример 172.
1-[3 -(3,3-Дифторпирролидин-1 -ил)-2-фторфенил] -5-метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 1 -(3 -бром-2-фторфенил)-5-метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (221 мг, 0,5 ммоль), 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида (86,1 мг, 0,6 ммоль), №Ю1-Ви (125 мг, 1,3 ммоль), ксантфоса (46,3 мг, 0,08 ммоль) и Ра2(аЬа)3 (18,3 мг, 0,02 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) нагревали до 90°С в течение 24 ч в атмосфере Ν2. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором Ν;-ιНСО3, экстрагировали АсОЕ1, сушили над МГО4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕ1=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (119 мг, 51% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 2,42-2,50 (2Н, м), 3,56 (2Н, т, 1=7,4 Гц), 3,71-3,88 (5Н, м), 6,436,54 (1Н, м), 6,84-7,13 (3Н, м), 7,27-7,49 (5Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,47 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
Аналитически вычислено для С24Н20Р3ЩО2-0,2Н2О: С, 61,20; Н, 4,37; Ν, 14,87. Найдено: С, 61,36; Н, 4,45; Ν, 14,56.
Пример 173.
5-Метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)-1 -пиридин-3 -илпиридазин-4(1Н)-он
Смесь 3-ацетил-5-метокси-1-пиридин-3-илпиридазин-4(1Н)-она (0,21 г, 0,86 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (10 мл, 75 ммоль) нагревали с обратным холодильником. МеОН
- 165 020690 (10 мл) добавляли к смеси. После кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч смесь концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка и фенилгидразина (0,17 мл, 1,7 ммоль) в АсОН (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли АсОЕ! и промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле с основными свойствами (30/70-100/0 АсОЕ!/гексан) с получением коричневых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывали из 2-пропанолгептана с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 24% выход) в виде кристаллов бежевого цвета.
Т.пл. 210-212°С;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 3,88 (3Н, с), 7,16 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,35-7,50 (6Н, м), 7,54-7,59 (1Н, м), 7,81 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,46 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,54 (1Н, дд, 1=4,7, 1,3 Гц), 8,65 (1Н, с).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 346 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С^Н^^Ог: С, 66,08; Н, 4,38; Ν, 20,28. Найдено: С, 65,85; Н, 4,34; Ν, 20,11.
Пример 174.
-{2-Фтор-3 -[3 -(трифторметил)пирролидин-1 -ил] фенил} -5 -метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5 ил)пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 1 -(3 -бром-2-фторфенил)-5-метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (300 мг, 0,68 ммоль), 3-(трифторметил)пирролидина гидрохлорида (143 мг, 0,82 ммоль), №О!-Ви (170 мг, 1,8 ммоль), ксантфоса (31 мг, 0,054 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (12 мг, 0,014 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) нагревали при 90°С в течение 14 ч в атмосфере Аг. Смесь экстрагировали АсОЕ!, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕ!=10/90-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (131 мг, 39% выход) в виде белого аморфного вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ): δ м.д. 2,09-2,40 (2Н, м), 3,05 (1Н, с), 3,38-3,75 (4Н, м), 3,83-3,99 (3Н, м), 5,88-6,07 (1Н, м), 6,65 (1Н, тд, 1=8,3, 1,5 Гц), 6,80-6,95 (1Н, м), 7,22 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,30-7,49 (5Н, м), 7,72 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,74-7,80 (1Н, м);
МС вычислено: 499; МС найдено: 500 [М+Н]+.
Пример 175.
-{2-Фтор-4-[3 -(трифторметил)пирролидин-1 -ил] фенил} -5 -метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5 ил)пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (300 мг, 0,61 ммоль), 3-(трифторметил)пирролидина гидрохлорида (130 мг, 0,74 ммоль), №О!-Ви (154 мг, 1,6 ммоль), ксантфоса (28 мг, 0,049 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (11 мг, 0,012 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) нагревали до 90°С в течение 12 ч в атмосфере Аг. Смесь экстрагировали АсОЕ!, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕ!=10/90-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (138 мг, 45% выход) в виде бледно-зеленого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С13): δ м.д. 2,17-2,42 (2Н, м), 3,01-3,21 (1Н, м), 3,30-3,63 (4Н, м), 3,89 (3Н, с), 6,11 (1Н, дд, 1=8,9, 2,4 Гц), 6,20-6,37 (2Н, м), 7,24 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,33-7,47 (5Н, м), 7,71 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,77 (1Н, д, 1=1,9 Гц);
МС вычислено: 499; МС найдено: 500 [М+Н]+.
- 166 020690
Пример 176.
1-[2-Фтор-3-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)фенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4( 1 Н)-он
Суспензию 1-(3 -бром-2-фторфенил)-5-метокси-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-4(1Н)-она (221 мг, 0,500 ммоль), 3,3,4,4-тетрафторпирролидина гидрохлорида (108 мг, 0,600 ммоль), натрия третбутилата (125 мг, 1,300 ммоль), ксантфоса (23 мг, 0,040 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(О) (9 мг, 0,010 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) перемешивали при 90°С в атмосфере Аг. Реакционную смесь выливали в 5%-ный водный раствор NаΗСΟ3 (20 мл) и экстрагировали А^Ек (3x20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (40 мл), сушили Μ§δΟ4 и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΑсΟΕΐ:/гексан=60-100%) с получением указанного в заголовке соединения (95,4 мг, 38% выход) в виде аморфного вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,84-3,96 (7Н, м), 6,11 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 6,60 (1Н, тд, 1=8,3, 1,5 Гц), 6,90-6,98 (1Н, м), 7,25 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,33-7,41 (5Н, м), 7,70 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
ЖХ-МС ^δΐ) ш/ζ 504 [М+Н]+.
Пример 177.
1-(2-Фтор-3-пиридин-3-илфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Раствор 1-(3-бром-2-фторфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (177 мг, 0,400 ммоль), 3-пиридинбороновой кислоты (54,1 мг, 0,440 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(О) (23 мг, 0,020 ммоль) и Να2ί'Ό3 (93 мг, 0,88 ммоль) в ^ΜΕ (3,6 мл) и воде (0,9 мл) перемешивали при 85°С в течение 5 ч в атмосфере Аг. Реакционную смесь выливали в 5%-ный водный раствор ΝαΗί'Ό3 (20 мл) и экстрагировали А^Ек (3x20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили Μ§δΟ4 и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (ΜеΟΗ/ΑсΟΕΐ=0-10%) и кристаллизовали из АЮЕк с получением указанного в заголовке соединения (84,8 мг, 48% выход) в виде бесцветного твердого вещества.
Т.пл. 147-153°С;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 3,78 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,04-7,17 (1Н, м), 7,28-7,51 (6Н, м), 7,56 (1Н, дд, 1=7,7, 5,1 Гц), 7,63-7,75 (1Н, м), 7,79 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,03 (1Н, дд, 1=7,9, 1,9 Гц), 8,58-8,68 (2Н, м), 8,81 (1Н, с).
ЖХ-МС ^δΐ) ш/ζ 440 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для ^Η^Τ^Ο^ С, 68,33; Н, 4,13; Ν, 15,94. Найдено: С, 68,04; Н, 4,03; Ν, 15,80.
Пример 178.
1-[2-Фтор-4-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4( 1 Н)-он
- 167 020690
Смесь 1-[2-фтор-4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-она (40 мг, 0,09 ммоль), йодметана (0,02 мл, 0,36 ммоль) и гидрида натрия (60% в масле) (7,0 мг, 0,18 ммоль) в ДМФ (4,0 мл) перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакцию гасили Н2О и реакционную смесь экстрагировали АсОЕ!. Органический слой сушили над М§8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси 1Рг2О/АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 59% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 208-209°С;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 2,79 (3Н, с), 3,42-3,58 (2Н, м), 3,77 (3Н, с), 3,78-3,86 (2Н, м), 6,95 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,01 (1Н, т, 1=9,0 Гц), 7,22-7,51 (6Н, м), 7,73 (1Н, дд, 1=14,1, 2,4 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,44 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 461 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С24Η21ΡN6Ο3·0,75Η2Ο: С, 60,06; Н, 4,49; Ν, 18,27. Найдено: С, 60,05; Н, 4,26; Ν, 18,16.
Пример 179.
1-[4-(2,5-Дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-2-фторфенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-он
Суспензию 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (244 мг, 0,5 ммоль), 3-пирролина (0,046 мл, 0,6 ммоль), Рй2(йЬа)3 (18,3 мг, 0,02 ммоль), ксантфоса (46,3 мг, 0,08 ммоль) и ΝαΟΐ-Ви (67,3 мг, 0,7 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) перемешивали в течение 2 ч при 90°С в атмосфере Аг. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя смесью гексан/ТГФ (1/2), и перекристаллизовывали из смеси МеОН/Н2О с получением указанного в заголовке соединения (109 мг, 51% выход) в виде желтого твердого вещества.
Т.пл. 204-207°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 3,89 (3Н, с), 4,09 (4Н, с), 5,97 (2Н, т, 1=4,1 Гц), 6,07 (1Н, дд, 1=2,6, 9,0 Гц), 6,19 (1Н, дд, 1=2,6, 14,3 Гц), 6,32 (1Н, т, 1=9,0 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,33-7,45 (5Н, м), 7,72 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,77 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 430 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С^^^Оу С, 67,12; Н, 4,69; Ν, 16,31. Найдено: С, 67,03; Н, 4,76; Ν, 16,16.
Пример 180.
1-[4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1-ил)-2-фторфенил] -5 -метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридазин4(1Н)-он
Суспензию 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (488 мг, 1,0 ммоль), 4-хлор-1Н-пиразола (103 мг, 1,0 ммоль), Си2О (14,3 мг, 0,1 ммоль), салицилальдоксима (54,9 мг, 0,4 ммоль) и С§2СО3 (652 мг, 2,0 ммоль) в СΗ3СN (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере Аг. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с основными свойствами, элюируя АсОЕ!, с последующей очисткой препаративной ВЭЖХ. Перекристаллизацией из смеси МеОН/Н2О получали указанное в заголовке соединение (68,1 мг, 15% выход) в виде бледно-желтого порошка.
Т.пл. 190-192°С;
- 168 020690 'ΐ I ЯМР (300 МГц, СЭС^): δ м.д. 3,92 (3Н, с), 6,43 (1Н, т, 1=9,0 Гц), 7,23 (1Н, ддд, 1=1,1, 2,3, 9,0 Гц), 7,35 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,36-7,48 (5Н, м), 7,57 (1Н, дд, 1=2,6, 12,4 Гц), 7,68 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=0,8 Гц).
ЖХ-МС (Е8Т) т/ζ 463 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С23Н16С1РЫ6О2: С, 59,68; Н, 3,48; Ν, 18,16. Найдено: С, 59,81; Н, 3,50; Ν, 18,14.
Препаративную ВЭЖХ осуществляли при условиях, описанных ниже.
Колонка: СШКАЬРАК А8 СС001 (50 мм внутренний диаметрх500 мм длина).
Температура в колонке: 30°С.
Подвижная фаза: МеОН.
Скорость потока: 60 мл/мин.
Детектор: УФ 220 нм.
Концентрация: 111 мг/мл.
Вводимый объем: 1 мл.
Время удерживания: 18,8 мин.
Пример 181.
1-[5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-2-фторфенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин4(1Н)-он
Смесь 1-(2-фтор-5-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (244 мг, 0,5 ммоль), 3,3-дифторазетидина гидрохлорида (77,7 мг, 0,6 ммоль), №О1-Ви (125 мг, 1,3 ммоль), ксантфоса (46,3 мг, 0,08 ммоль) и Рй2(йЪа)3 (18,3 мг, 0,02 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) нагревали до 90°С в течение 13 ч в атмосфере Аг. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором №НСО3, экстрагировали АсОЕЗ, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕЗ=50/50-0/100) и перекристаллизовывали из смеси ЕЮН/гексан с получением указанного в заголовке соединения (92 мг, 41% выход) в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 3,77 (3Н, с), 4,25 (4Н, т, 1=12,2 Гц), 6,48 (1Н, дд, 1=6,4, 3,0 Гц), 6,63-6,72 (1Н, м), 6,90 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,25-7,48 (6Н, м), 7,79 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,45 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
Аналитически вычислено для С23Н18Р3Х5О2: С, 60,93; Н, 4,00; Ν, 15,45. Найдено: С, 60,97; Н, 3,94; Ν, 15,47.
Пример 182.
1-[2-Фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин4(1Н)-он
Смесь 1-(2-фтор-5-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (244 мг, 0,5 ммоль), пирролидин-2-она (0,0456 мл, 0,6 ммоль), К3РО4 (212 мг, 1,0 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексана (0,012 мл, 0,1 ммоль) и СЫ (9,5 мг, 0,05 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 13 ч в атмосфере Аг. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором №НСО3, экстрагировали АсОЕЗ, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕЗ=50/50-0/100) и перекристаллизовывали из смеси АсОЕЗ/гексан с получением указанного в заголовке соединения (126 мг, 57% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 171-174°С;
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ м.д. 2,02-2,19 (2Н, м), 2,47-2,58 (2Н, м), 3,69-3,87 (5Н, м), 6,92 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,22-7,58 (7Н, м), 7,74-7,89 (2Н, м), 8,51 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
Аналитически вычислено для С24Н20Р^О3: С, 64,71; Н, 4,53; Ν, 15,72. Найдено: С, 64,59; Н, 4,45; Ν, 15,67.
- 169 020690
Пример 183.
1-[2-Фтор-5 -(1 Н-пиразол-1 -ил)фенил]-5-метокси-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4( 1 Н)-он
Смесь 1-(2-фтор-5-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (244 мг, 0,5 ммоль), пиразола (34,0 мг, 0,5 ммоль), оксима 2-гидроксибензальдегида (27,4 мг, 0,2 ммоль), Си2О (7,2 мг, 0,05 ммоль) и Сз2СО3 (326 мг, 1,0 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч в атмосфере Аг. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором NаНСΟ3, экстрагировали АсОЕк, сушили над Nа2δΟ4, фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (гексан/АсОЕк=50/50-0/100) и на силикагеле (гексан/АсОЕк=50/50-0/100) и перекристаллизовывали из смеси АсОЕк/гексан с получением указанного в заголовке соединения (8,3 мг, 4% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 186-187°С;
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ м.д. 3,78 (3Н, с), 6,59-6,66 (1Н, м), 6,95 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,17-7,27 (1Н, м), 7,30-7,42 (4Н, м), 7,56-7,67 (1Н, м), 7,76-7,90 (3Н, м), 7,93-8,02 (1Н, м), 8,47 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,59 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
Аналитически вычислено для С^Н^Р^О/ С, 64,48; Н, 4,00; Ν, 19,62. Найдено: С, 64,21; Н, 4,08; Ν, 19,42.
Пример 184.
1-[2-Фтор-3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин4(1Н)-он
Суспензию 1 -(3 -бром-2-фторфенил)-5-метокси-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4( 1 Н)-она (221 мг, 0,5 ммоль), 2-пирролидинона (46 мкл, 0,60 ммоль), Ν,Ν'-диметилэтилендиамина (22 мкл, 0,20 ммоль), Си1 (19 мг, 0,10 ммоль) и К3РО4 (212 мг, 1,00 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) перемешивали при 90°С в атмосфере Аг. Реакционную смесь выливали в 5%-ный водный раствор NаНСΟ3 (20 мл) и экстрагировали АсОЕк (3x20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (40 мл), сушили МдВО4 и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (АсОЕк/гексан=50-100%) с получением указанного в заголовке соединения (89,4 мг, 40% выход) в виде аморфного вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 2,26 (2Н, кв., 1=7,7 Гц), 2,59 (2Н, т, 1=8,1 Гц), 3,80 (2Н, т, 1=7,0 Гц), 3,89 (3Н, с), 6,36 (1Н, дд, 1=15,5, 1,9 Гц), 7,03 (1Н, т, 1=8,3 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,34-7,49 (6Н, м), 7,73-7,83 (2Н, м).
ЖХ-МС (еВ1) т/ζ 446 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С24Н20РN5Ο3·0,2Н2О: С, 64,19; Н, 4,58; Ν, 15,59. Найдено: С, 64,00; Н, 4,51; Ν, 15,56.
Пример 185.
1-[2-Фтор-3-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин4(1Н)-он
Суспензию 1-(3-бром-2-фторфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (221 мг, 0,500 ммоль), 2-пиперидона (59,5 мг, 0,600 ммоль), Ν,Ν'-диметилэтилендиамина (0,022 мл, 0,200 ммоль), Си1 (19 мг, 0,10 ммоль) и К3РО4 (212 мг, 1,00 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) перемешивали при 90°С в атмосфере Аг. Реакционную смесь выливали в 5%-ный водный раствор NаНСΟ3 (20 мл) и
- 170 020690 экстрагировали АсОЕ! (3x20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (40 мл), сушили М§8О4 и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (ΑсΟЕ1/гексан=50-100%) с получением указанного в заголовке соединения (52,3 мг, 23% выход) в виде аморфного вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЦС13): δ м.д. 1,97 (4Н, т, 1=3,4 Гц), 2,54-2,63 (2Н, м), 3,56 (2Н, ушир.с), 3,88 (3Н, с), 6,36 (1Н, дд, 1=15,5, 1,9 Гц), 7,03 (1Н, дд, 1=16,2, 1,5 Гц), 7,22 (1Н, дд, 1=14,7, 1,9 Гц), 7,29 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,35-7,44 (2Н, м), 7,40 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 460 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С25Н22РN5Ο3·0,5Н2Ο: С, 64,34; Н, 4,93; Ν, 15,00. Найдено: С, 64,12; Н, 4,73; Ν, 15,13.
Пример 186.
1-[2-Фтор-4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1 -ил)фенил] -5-метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5 ил)пиридазин-4(1Н)-он
Суспензию 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (244 мг, 0,500 ммоль), 4-метилпиперидин-4-ола гидрохлорида (91 мг, 0,60 ммоль), трет-бутилата натрия (187 мг, 1,95 ммоль), ксантфоса (23 мг, 0,040 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (9 мг, 0,010 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) перемешивали при 90°С в атмосфере Аг. Реакционную смесь выливали в 5%-ный водный раствор NаНСΟ3 (20 мл) и экстрагировали АсОЕ! (3x20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (40 мл), сушили М§8О4 и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (МеОН/АсОЕ!=0-20%). Остаток перекристаллизовывали из смеси АсОЕ!/гексан с получением указанного в заголовке соединения (76,2 мг, 32% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,14 (3Н, с), 1,39-1,60 (4Н, м), 3,20 (2Н, ддд, 1=13,2, 8,7, 5,3 Гц), 3,40-3,52 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 4,36 (1Н, с), 6,70 (1Н, дд, 1=9,0, 2,6 Гц), 6,91 (2Н, д, 1=1,9 Гц), 6,79-6,94 (1Н, м), 7,32 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,29 (1Н, с), 7,35-7,47 (3Н, м), 7,77 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,37 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 476 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С2бН2бРN5Ο3: С, 65,67; Н, 5,51; Ν, 14,73. Найдено: С, 65,53; Н, 5,50; Ν, 14,66.
Пример 187.
-(4-Бром-2,5-дифторфенил)-5-метокси-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 3-ацетил-1-(4-бром-2,5-дифторфенил)-5-метоксипиридазин-4(1Н)-она (3,57 г, 10 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (16 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в АсОН (20 мл) и добавляли фенилгидразин (2,0 мл, 20 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 130°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/АсОЕ! (от 1/0 до 0/1), и перекристаллизовывали из смеси £Рг2О/АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г, 23% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Т.пл. 211-213°С;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 3,77 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,09 (1Н, дд, 1=8,9, 6,6 Гц), 7,22-7,62 (5Н, м), 7,80 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,07 (1Н, дд, 1=10,2, 6,0 Гц), 8,49 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 460 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С^^ВгР^Оу С, 52,31; Н, 2,85; Ν, 12,20. Найдено: С, 52,51; Н, 2,95; Ν, 12,20.
- 171 020690
Пример 188.
1-[2,5-Дифтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4( 1 Н)-он
Суспензию 1 -(4-бром-2,5-дифторфенил)-5-метокси-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4( 1Н)она (200 мг, 0,44 ммоль), пирролидин-2-она (0,040 мл, 0,53 ммоль), СП (17 мг, 0,088 ммоль), N,N'-диметилэтан-1,2-диамина (0,019 мл, 0,18 ммоль) и К3РО4 (187 мг, 0,88 ммоль) в 1,4-диоксане (4,0 мл) перемешивали при 80°С в течение 14 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ΑсОΕ! (от 1/0 до 0/1), затем смесью ΑсОΕ!/МеОН (10/1) и перекристаллизовывали из ΑсОΕ! с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 6% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 2,06-2,23 (2Н, м), 3,29 (3Н, с), 3,69-3,91 (4Н, м), 7,27-7,42 (2Н, м), 7,43-7,56 (2Н, м), 7,78 (1Н, дд, 1=11,3, 6,4 Гц), 7,85-7,91 (2Н, м), 7,95 (1Н, дд, 1=10,5, 7,2 Гц), 8,57 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,60 (1Н, д, 1=1,5 Гц).
ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 464 [М+Н]+.
Пример 189.
1-[4-(4,4-Диметил-2-оксопирролидин-1 -ил)-2-фторфенил]-5-метокси-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5ил)пиридазин-4( 1 Н)-он
Суспензию 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-она (244 мг, 0,500 ммоль), 4,4-диметил-2-пирролидинона (67,9 мг, 0,600 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексана (0,012 мл, 0,10 ммоль), СШ (9,5 мг, 0,050 ммоль) и К3РО4 (212 мг, 1,00 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) перемешивали при 110°С в атмосфере Аг. Реакционную смесь выливали в 5%-ный водный раствор NаНСО3 (20 мл) и экстрагировали ΑсОΕ! (3x20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (40 мл), сушили Мд8О4 и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (ΑсОΕ!/гексан=50-100%) и колоночной хроматографией на силикагеле (ΑсОΕ!/гексан=50-100%) с получением указанного в заголовке соединения (142,8 мг, 60% выход).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 1,16 (6Н, с), 2,39-2,44 (2Н, м), 3,58-3,63 (2Н, м), 3,77 (3Н, с), 6,94-6,98 (1Н, м), 6,98-7,08 (1Н, м), 7,29-7,35 (2Н, м), 7,35-7,49 (4Н, м), 7,68-7,88 (2Н, м), 8,37-8,55 (1Н, м).
ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 474 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С^Н^Г^О^ДНЮ: С, 65,45; Н, 5,16; Ν, 14,68. Найдено: С, 65,17; Н, 5,16; Ν, 14,55.
- 172 020690
Пример 190.
1-[4-(5,5-Диметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)-2-фторфенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4( 1Н)-он
Суспензию 1 -(2-фтор-4-йодфенил)-5-метокси-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4( 1 Н)-она (244 мг, 0,500 ммоль), 5,5-диметил-1,3-оксазолидин-2-она (69,1 мг, 0,600 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексана (0,012 мл, 0,100 ммоль), Си1 (9,5 мг, 0,050 ммоль) и К3Р04 (212 мг, 1,00 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) перемешивали при 110°С в атмосфере Аг. Реакционную смесь выливали в 5%-ный водный раствор \аНС03 (20 мл) и экстрагировали Ас0Е1 (3x20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (40 мл), сушили Мд804 и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами (Ме0Н/Ас0Е1=0-10%) с получением указанного в заголовке соединения (157,4 мг, 66% выход).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-<36): δ м.д. 1,49 (6Н, с), 3,78 (3Н, с), 3,89 (2Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,05 (1Н, т, 1=8,7 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,31 (1Н, т, 1=1,7 Гц), 7,33 (1Н, с), 7,37-7,48 (3Н, м), 7,68 (1Н, дд, 1=13,4, 2,5 Гц), 7,79 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,46 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 476 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С25Н22РЛ504: С, 63,15; Н, 4,66; Ν, 14,73. Найдено: С, 63,09; Н, 4,70; Ν, 14,85.
Пример 191.
6-{3 -Фтор-4-[5-метокси-4-оксо-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-1 (4Н)-ил] фенил } -4-окса-6азаспиро[2.4]гептан-5-он
Суспензию 1 -(2-фтор-4-йодфенил)-5-метокси-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4( 1 Н)-она (0,24 г, 0,50 ммоль), 4-окса-6-азаспиро[2,4]гептан-5-она (0,068 г, 0,60 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексана (0,024 мл, 0,20 ммоль), Си1 (0,019 г, 0,10 ммоль) и К3Р04 (0,21 г, 1,0 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали при 110°С в атмосфере Аг в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли Ас0Е1 и фильтровали через рыхлый слой силикагеля с основными свойствами и затем силикагель промывали Ас0Е1. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле с основными свойствами (0/100-3/97 Ме0Н/Ас0Е1) с получением белых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси Ас0Е1/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,17 г, 72% выход) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 200-201°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 0,85-0,92 (2Н, м), 1,33-1,40 (2Н, м), 3,90 (3Н, с), 4,08 (2Н, с), 6,39 (1Н, т, 1=8,9 Гц), 6,96 (1Н, ддд, 1=8,9, 2,5, 1,4 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,35-7,45 (5Н, м), 7,68 (1Н, дд, 1=13,7, 2,5 Гц), 7,77-7,79 (2Н, м).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 474 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С25Н20РЛ504-Н20: С, 62,94; Н, 4,31; Ν, 14,68. Найдено: С, 62,83; Н, 4,42; Ν, 14,77.
- 173 020690
Пример 192.
5-Метокси-1 -[2-метокси-4-( 1 Н-пиразол-1 -ил)фенил]-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4( 1Н)он
Смесь 3-ацетил-5-метокси-1-[2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]пиридазин-4(1Н)-она (1,50 г, 4,41 ммоль), Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (15 мл) и МеОН (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка и фенилгидразина (0,868 мл, 8,82 ммоль) в АсОН (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 1 М водный раствор НС1 и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали 1 М водным раствором NаΟН и насыщенным раствором соли, сушили над ΜβδΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с основными свойствами, элюируя АсОЕ!, и кристаллизовали из смеси гексан/АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (0,921 г, 47% выход) в виде не совсем белого твердого вещества.
Т.пл. 133-135°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3,90 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 6,39 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,52 (1Н, дд, 1=1,9, 2,6 Гц), 6,99 (1Н, дд, 1=2,3, 8,7 Гц), 7,26 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,36-7,46 (5Н, м), 7,49 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,75 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,77 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,86 (1Н, с), 7,94 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 441 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для ^4Π20Ν6Ο3: С, 65,45; Н, 4,58; Ν, 19,08. Найдено: С, 65,37; Н, 4,65; Ν, 18,88.
Пример 193.
6-Метокси-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)-1-[3 -(трифторметил)фенил] пиридазин-4( 1 Н)-он
К раствору 6-гидрокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)она (0,23 г, 0,58 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли по каплям триметилсилилдиазометан (2 М раствор в диэтиловом эфире, 8,0 мл, 16,0 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью АсОЕ!/гексан (20/80-100/0), и перекристаллизовывали из смеси АсОЕ!/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,023 г, 10% выход) в виде белых кристаллов.
Т.пл. 139-141°С;
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ м.д. 3,90 (3Н, с), 6,14 (1Н, с), 6,97-7,02 (1Н, м), 7,13 (1Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,31-7,44 (6Н, м), 7,56-7,61 (1Н, м), 7,76 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 413 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С^Н^Р^^Оу С, 61,17; Н, 3,67; Ν, 13,59. Найдено: С, 61,19; Н, 3,71; Ν, 13,69.
Пример 194.
1-(2,3-Дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Смесь 3-ацетил-1-(2,3-дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-5-метоксипиридазин-4(1Н)-она (200 мг, 0,55 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (2,0 мл) перемешивали при 120°С в течение 2,5 ч.
- 174 020690
После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ΑοΟΗ (2,0 мл) и добавляли фенилгидразин (0,11 мл, 1,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ΑсΟΕί/ΜеΟΗ (от 1/0 до 10/1), и перекристаллизовывали из ίΡί2Ο/ΑοΟΕί с получением указанного в заголовке соединения (141 мг, 55% выход) в виде желтого твердого вещества.
Т.пл. 182-183°С;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,98-3,22 (4Н, м), 3,62-3,87 (7Н, м), 6,78-6,92 (2Н, м), 6,95 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,21-7,54 (5Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,48 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 466 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для ^4Η2ίΓ2Ν5Ο3: С, 61,93; Н, 4,55; Ν, 15,05. Найдено: С, 61,90; Н, 4,58; Ν, 14,87.
Пример 195.
1-(2,5 -Дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-5-метокси-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1 Н)-он
Смесь 3-ацетил-1-(2,5-дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-5-метоксипиридазин-4(1Н)-она (340 мг, 0,93 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (3,4 мл) перемешивали при 120°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ΑοΟΗ (3,4 мл) и добавляли фенилгидразин (0,18 мл, 1,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ΑοΟΕί и промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси ΑсΟΕί/ΜеΟΗ с получением указанного в заголовке соединения (156 мг, 36% выход) в виде светло-оранжевого твердого вещества.
Т.пл. 211-212°С;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 2,99-3,15 (4Н, м), 3,60-3,88 (7Н, м), 6,85 (1Н, дд, 1=12,8, 7,2 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,09 (1Н, дд, 1=12,8, 7,6 Гц), 7,24-7,50 (5Н, м), 7,79 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,43 (1Н, д, 6=2,3 Гц).
ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 466 [М+Н]+.
Аналитически вычислено для С24Η21Γ2N5Ο3·0,5Η2Ο: С, 60,75; Н, 4,67; Ν, 14,76. Найдено: С, 60,98; Н, 4,71; Ν, 14,63.
Пример испытания 1.
Ингибирование фермента ФДЭ.
Фермент ФДЭ10А человека был произведен из клеток 8£9 или СΟ8-7, трансфицированных полноразмерным геном. Клонированный фермент экстрагировали из осадков гомогенизированных клеток. Экстрагируемый из клеток 8£9 фермент частично очищали, используя аффинную колонку с Ηίδ-тагом. Фермент хранили при -70°С вплоть до использования. Активность ФДЭ измеряли, используя 8ΡΑ (сцинтилляционный анализ сближения) (ΟΕ ^аР^еаге). Для оценки ингибиторного действия 10 мкл серийно разведенных соединений инкубировали с 20 мкл фермента ФДЭ в буфере для анализа (50 мМ ΗΕРΕ8-NаΟΗ, 8,3 мМ Μ§Ο2, 1,7 мМ ΕΟΤΑ, 0,1% Β8Α (рН 7,4)) в течение 30 мин при комнатной температуре. Конечная концентрация ДМСО в анализе составила 1%, когда соединения испытывали дважды в 96-луночных планшетах с половинным объемом лунок (Согшпд). Чтобы начать реакцию, 10 мкл субстрата [3Н] цГМФ (25 или 50 нМ; приложенный к наборам 8ΡΑ от ΟΕ ^аР^еаге или приобретенный у фирмы Ре^к^ηΕ1те^ соответственно) добавляли для достижения конечного объема анализируемой пробы 40 мкл. После инкубации в течение 60 мин при комнатной температуре к смеси добавляли 8РΑ-шарики, состоящие из силиката иттрия, содержащие сульфат цинка (20 мкл при 6 мг/мл), для остановки ферментативной реакции ФДЭ. После отстаивания в течение 60 мин анализируемые планшеты просчитывали на сцинтилляционном счетчике (Ре^к^ηΕ1те^) для определения степени ингибирования и ΙΓ50. Степень ингибирования рассчитывали на основании 0% в контрольных лунках с ДМСО и 100% в контрольных лунках без фермента. Результаты представлены в табл. 1 и 2.
- 175 020690
Таблица 1
- 176 020690
Таблица 2
Пример испытания 2.
Животные.
Самцов мышей получали от компании СЬЕА 1арап, 1пс (1арап). После доставки в виварий животных оставляли адаптироваться минимум в течение 1 недели. Их содержали в лаборатории в условиях 12:12-ч цикла дня и ночи при контролируемой температуре и влажности и давали без ограничения пищу и воду. Содержание и использование животных и экспериментальные протоколы, используемые в данном исследовании, были утверждены Комитетом по уходу за экспериментальными животными и их использованию Фармацевтической компании Такеда, Ь!д (Озака, 1арап).
Введение лекарственного средства.
Соединения суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе в физиологическом растворе или дистиллированной воде и вводили внутрибрюшинно (гр.) или перорально (р.о.) соответственно. Метамфетамин (ЭаЫрроп 8иш1!ошо РЬагта Со., Ιπΐ.) и МК-801 ^дта-АМисЬ, 8!. Ьошз, МО) растворяли в физиологическом растворе и вводили подкожно (з.с). Все лекарственные средства дозировали в объеме 20 мл/кг массы тела мышей.
Измерение содержания циклических нуклеотидов в ткани полосатого тела.
Самцов мышей 1СК умерщвляли путем сфокусированного воздействия микроволнового излучения на головной мозг через 30 мин после введения соединения. Полосатое тело выделяли и гомогенизировали в 0,5н. НС1 с последующим центрифугированием. Концентрации циклических нуклеотидов в супернатанте определяли, используя наборы для иммуноферментного анализа (Саутап СИет1са1, Апп АгЬог, М1). Все данные представлены в виде среднего плюс стандартные ошибки среднего (п=5-7) и анализированы, используя тест Вильямса с уровнем значимости при #Р<0,025.
Торможение гиперлокомоции, индуцированной метамфетамином (МАР) или МК-801.
Широко используемые модели психоза у животных применяли для измерения степени гиперлокомоции, вызванной психостимуляторами (например, амфетамин, кокаин, метамфетамин, МК-801 и фенциклидин) у грызунов (РδусЬорЬа^шасо1оду, 1999, уо1. 145: 237-250). Соединения испытывали на их способность вызывать противодействие гиперлокомоции, индуцированной либо МАР, либо МК-801 у мы- 177 020690 шей. Самцов мышей ЮК приспосабливали к эксперименту в камерах для исследования локомоторной активности с детекторами ИК-излучения (Вгаш8с1епсеИеа Со., Ь!й. 1араи). После адаптации животных обрабатывали либо носителем, либо соединениями (3-100 мг/кг, ί.ρ. или 1 мг/кг, р.о.) и МК-801 (0,3 мг/кг, 8.с.) или МАР (2 мг/кг, 8.с.) вводили через 30 или 60 мин после ί.ρ. или р.о. соответственно. Локомоторные активности измеряли и накопленные числа импульсов (30 или 60 мин до и 90 мин после введения стимуляторов) подвергали вычислению в каждой обрабатываемой группе. Все данные представлены в виде среднего плюс стандартные ошибки среднего (п=5-8) и анализированы, используя тест Вильямса с уровнем значимости при #Р<0,025 или критерий Дуннетта с уровнем значимости при *Р<0,025.
Улучшение дефицита МК-801-индуцированного преимпульсного ингибирования (ΡΡΙ).
ΡΡΙ является индикатором сенсомоторной фильтрации и является одним из некоторых нейропсихологических показателей, по которым можно оценить людей и грызунов аналогичным образом (Р5ус1юр11аг1пасо1оду (Вег1. 2001, νο1. 156: 117-154). Авторы изобретения оценивали способность соединения вызывать обратное развитие дефицита ΡΡΙ, индуцированного МК-801, используя самцов мышей ЮК. Соединения и МК-801 (0,3 мг/кг, 8.с.) вводили за 30 и 20 мин соответственно до тестирования. В экспериментах использовали восемь акустических камер испуга 8К-ЬАВ (8ап Э1едо ЕМгшпепК 8ап О1едо, СА), каждая состоящая из прозрачного цилиндра из органического стекла, установленного на платформе и вставленного в вентилируемые, заглушающие шум внешние камеры. Помещение мышей внутри цилиндров позволяет измерить реакции испуга всего тела посредством преобразования движения в аналоговые сигналы пьезоэлектрическим резонатором, присоединенным к платформе. Громко говоритель внутри каждой камеры обеспечивает постоянный фоновый шум и различные звуковые стимулы. Сеансы исследований состояли из помещения индивидуальных животных в камеры испуга и инициации фонового шума (70 дБ). После 5-минутного периода адаптации каждый субъект подвергался 54 испытаниям с различными интервалами времени между экспериментами (7-23 с). Испытания представлены следующими тремя типами: 1) испытание только импульса 118 дБ при длительности 40 мс, в течение которого реакцию испуга записывали при 40 мс, начиная с начала действия 118 дБ; 2) два типа испытаний преимпульса из 118 дБ, подаваемого в течение 40 мс, которому предшествовал на 100 мс ранее 20-мс всплеск из 76 или 85 дБ; и 3) испытание без стимула, в котором был представлен только фоновый шум. Процент ΡΡΙ рассчитывали отдельно для каждого из 2 уровней децибел преимпульса, используя следующую традиционную формулу:
[((средний максимальный испуг только на испытания импульса - средний максимальный испуг на испытания преимпульса)/средний максимальный испуг только на испытания импульса) х 100].
Все данные представлены в виде среднего плюс стандартные ошибки среднего (п=8-11), и дозозависимость анализировали, используя тест Вильямса с уровнем значимости при #Р<0,025. *Р<0,05, !-тест Стьюдента по сравнению с контрольной группой. $Р<0,05, !-тест Стьюдента по сравнению с МК-801обрабатываемой группой. Результаты представлены на фиг. 1-4.
Графики, представленные на фиг. 1, демонстрируют дозозависимое повышение содержания цАМФ (фиг. 1А) и цГМФ (фиг. 1В) в полосатом теле головного мозга мыши, достигнутое соединением А. Через 30 мин после введения соединения А полосатое тело выделяли из мыши и затем содержание цАМФ и цГМФ измеряли, используя наборы ЕЮ
Графики, представленные на фиг. 2, демонстрируют дозозависимое ингибирование метамфетамин (МАР)- или МК-801-индуцированной гиперлокомоции, достигнутое соединением А. Соединение А снижало спонтанную двигательную активность (-30-0 мин). При введении за 30 мин до обработки МАР (фиг. 2А) или МК-801 (фиг. 2В) соединение А производило дозозависимое ингибирование индуцированной стимулятором гиперлокомоции (0-90 мин).
График, представленный на фиг. 3, демонстрирует обратное развитие дефицита ΡΡΙ, индуцированного МК-801 при преимпульсе 82 дБ, достигнутое соединением А. Введенные внутрибрюшинно за 30 мин до тестирования соединения производили дозозависимое обратное развитие дефицита ΡΡΙ, индуцированного МК-801. Рисперидон (ΚΙ8, 0,3 мг/кг) также значительно вызывал обращение МК-801индуцированного дефицита ΡΡΙ.
График, представленный на фиг. 4, демонстрирует ингибирование МК-801-индуцированной гиперлокомоции у мышей, достигнутое соединениями. Введенные перорально за 60 мин до обработки МК-801 (0,3 мг/кг, 8.с.) соединения производили значительное ингибирование индуцированной стимулятором гиперлокомоции (0-90 мин).
Соединения, представленные на фиг. 1-4, соответствуют следующему примеру.
Соединение А (Пример 10).
Соединение В (Пример 104).
Соединение С (Пример 108).
Соединение Ό (Пример 120).
Соединение Е (Пример 163).
Соединение Е (Пример 164).
Соединение С (Пример 180).
- 178 020690
Соединение Н (Пример 192).
Пример 1 получения состава.
(1) Соединение примера - 1 10,0 г.
(2) Лактоза - 70,0 г.
(3) Крахмал кукурузный - 50,0 г.
(4) Растворимый крахмал - 7,0 г.
(5) Стеарат магния - 3,0 г.
После того как 10,0 г соединения в варианте осуществления изобретения 1,0 и 3,0 г стеарата магния гранулировали в 70 мл водного раствора растворимого крахмала (7,0 г в виде растворимого крахмала) и затем сушили, образовавшуюся смесь смешивали с 70,0 г лактозы и 50,0 г кукурузного крахмала (лактоза, кукурузный крахмал, растворимый крахмал и стеарат магния, все, были продуктами, соответствующими Японской фармакопее 14-го издания). Смесь подвергали компрессии с получением таблетки.
Промышленная применимость
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению может быть использовано в качестве лекарственного средства для предотвращения и лечения психических расстройств, таких как шизофрения.
Перечень ссылок
Патентная литература 1: ШО 2006/072828.
Патентная литература 2: ШО 2008/001182.

Claims (27)

    ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
  1. (1) (ΐ) 1 или 2 атомами галогена или (ίί) одной Сц^алкоксигруппой и (2) одной 4-6-членной гетероциклической группой, содержащей 0 или 1 атом кислорода и 1-3 атома азота в качестве гетероатомов, которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, оксогруппы, Сц^алкоксикарбонильной группы, Сц^алкоксигруппы, которая может быть замещена галогеном, и См0алкильной группы, которая может быть замещена галогеном;
    кольцо В представляет собой пиразольное кольцо.
    (1) (ΐ) 1 или 2 атомами галогена или (ίί) одной Сц^алкоксигруппой и (2) одной 4-6-членной гетероциклической группой, содержащей 0 или 1 атом кислорода и 1-3 атома азота в качестве гетероатомов, которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из атома
    - 179 020690 галогена, гидроксигруппы, оксогруппы, Сц^алкоксикарбонильной группы, Сц^алкоксигруппы, которая может быть замещена галогеном, и См0алкильной группы, которая может быть замещена галогеном.
    (1) атома галогена;
    1. Соединение формулы (I) где К1 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из атома галогена, Сц^алкильной группы и Сц^алкоксигруппы;
    К2 представляет собой Сц^алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, Сц^алкоксигруппы и С3-7циклоалкильной группы;
    К3 представляет собой атом водорода или Сц^алкоксигруппу;
    кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено 1-5 заместителями, выбранными из:
  2. 2. Соединение или его соль по п.1, где К2 представляет собой Сц^алкоксигруппу.
    (2) Сцщалкильной группы, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена;
  3. 3. Соединение или его соль по п.1, где К1 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-5 атомами галогена.
    (3) Сцщалкоксигруппы, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена;
  4. 4. Соединение или его соль по п.1, где К3 представляет собой атом водорода.
    (4) С3-7циклоалкильной группы;
  5. 5. Соединение или его соль по п.1, где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое замещено:
    (5) галоген-Сцщалкилсульфонилоксигруппы;
  6. 6. Соединение или его соль по п.5, где 4-6-членная гетероциклическая группа, содержащая 0 или 1 атом кислорода и 1-3 атома азота в качестве гетероатомов, представляет собой морфолиногруппу, пирролильную группу, дигидропирролильную группу, пиразолильную группу, дигидропиразолильную группу, пиперидильную группу, азетидинильную группу, пирролидинильную группу, оксазолидинильную группу, имидазолильную группу или имидазолидинильную группу.
    (6) С3-7циклоалкил-С2-6алкинильной группы и (7) 4-6-членной гетероциклической группы, содержащей 0 или 1 атом кислорода и 1-3 атома азота в качестве гетероатомов, которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, оксогруппы, Сцщалкоксикарбонильной группы, Сц^алкоксигруппы, которая может быть замещена галогеном, и Сц^алкильной группы, которая может быть замещена галогеном;
    кольцо В представляет собой пиразольное кольцо, которое дополнительно может быть замещено 13 заместителями, выбранными из атома галогена и Сц^алкильной группы, которая может быть замещена галогеном, или его соль.
  7. 7. Соединение или его соль по п.1, где кольцо В представляет собой пиразольное кольцо.
  8. 8. Соединение или его соль по п.1, где
    К1 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-5 атомами галогена;
    К2 представляет собой См0алкоксигруппу;
    К3 представляет собой атом водорода;
    кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое замещено:
  9. 9. Соединение или его соль по п.8, где 4-6-членная гетероциклическая группа, содержащая 0 или 1 атом кислорода и 1-3 атома азота в качестве гетероатомов, представляет собой морфолиногруппу, пирролильную группу, дигидропирролильную группу, пиразолильную группу, дигидропиразолильную группу, пиперидильную группу, азетидинильную группу, пирролидинильную группу, оксазолидинильную группу, имидазолильную группу или имидазолидинильную группу.
  10. 10. Соединение формулы (I) где К1 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1 -5 атомами галогена;
    К2 представляет собой атом водорода или Сц^алкоксигруппу;
    К3 представляет собой атом водорода;
    кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое замещено одной 4-6-членной гетероциклической группой, содержащей 0 или 1 атом кислорода и 1-3 атома азота в качестве гетероатомов, которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, оксогруппы, галоген-Сцщалкоксигруппы, Сц^алкоксикарбонильной и См0алкильной группы, которая может быть замещена галогеном, и которое дополнительно может быть замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из атома галогена и Сц^алкоксигруппы; и кольцо В представляет собой пиразольное кольцо, или его соль.
  11. 11. Соединение или его соль по п.10, где 4-6-членная гетероциклическая группа, содержащая 0 или 1 атом кислорода и 1-3 атома азота в качестве гетероатомов, представляет собой морфолиногруппу, пирролильную группу, дигидропирролильную группу, пиразолильную группу, дигидропиразолильную группу, пиперидильную группу, азетидинильную группу, пирролидинильную группу, оксазолидинильную группу, имидазолильную группу или имидазолидинильную группу.
  12. 12. 1-[2-Фтор-4-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)фенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-он или его соль.
  13. 13. 1 -[2-Фтор-4-(2-оксопирролидин-1 -ил)фенил]-5-метокси-3-( 1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин4(1Н)-он или его соль.
  14. 14. 1-[4-(3,4-Дифтор-1Н-пиррол-1-ил)-2-фторфенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-он или его соль.
  15. 15. 1- [2-Фтор-4-( 1 Н-пиразол-1 -ил)фенил] -5-метокси-3-( 1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4( 1Н)он или его соль.
  16. 16. 1-[4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1-ил)-2-фторфенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-он или его соль.
  17. 17. 1-[2-Фтор-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-он или его соль.
    - 180 020690
  18. 18. 3-[1 -(2-Фторфенил)-1 Н-пиразол-5-ил] -1- [2-фтор-4-( 1 Н-пиразол-1 -ил)фенил] -5 метоксипиридазин-4(1Н)-он или его соль.
  19. 19. 3-[1-(3-Хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил]-1-[2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-5метоксипиридазин-4(1Н)-он или его соль.
  20. 20. 1-[4-(4,4-Диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-2-фторфенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5ил)пиридазин-4(1Н)-он или его соль.
  21. 21. 1-[4-(5,5-Диметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)-2-фторфенил]-5-метокси-3-(1-фенил-1Нпиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он или его соль.
  22. 22. 5-Метокси-1-[2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин4(1Н)-он или его соль.
  23. 23. Лекарственный препарат, содержащий соединение или его соль по п.1 или 10, в качестве средства для ингибирования фосфодиэстеразы 10А.
  24. 24. Лекарственный препарат, включающий соединение или его соль по п.1 или 10, который представляет собой средство для предотвращения или лечения шизофрении, аутизма, болезни Альцгеймера, биполярного расстройства, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, ожирения, лекарственного привыкания или синдрома дефицита внимания и гиперактивности.
  25. 25. Способ предотвращения или лечения шизофрении, аутизма, болезни Альцгеймера, биполярного расстройства, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, ожирения, лекарственного привыкания или синдрома дефицита внимания и гиперактивности, включающий введение эффективного количества соединения или его соли по п.1 или 10 млекопитающему.
  26. 26. Применение соединения или его соли по п.1 или 10 в качестве лекарственного препарата, который является средством для ингибирования фосфодиэстеразы 10А.
  27. 27. Применение соединения или его соли по п.1 или 10 в производстве лекарственного препарата для предотвращения или лечения шизофрении, аутизма, болезни Альцгеймера, биполярного расстройства, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, ожирения, лекарственного привыкания или синдрома дефицита внимания и гиперактивности.
EA201171004A 2009-02-05 2010-02-04 Пиридазиноновые соединения EA020690B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20220709P 2009-02-05 2009-02-05
US21392709P 2009-07-30 2009-07-30
PCT/US2010/000307 WO2010090737A1 (en) 2009-02-05 2010-02-04 Pyridazinone compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201171004A1 EA201171004A1 (ru) 2012-03-30
EA020690B1 true EA020690B1 (ru) 2015-01-30

Family

ID=42398214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201171004A EA020690B1 (ru) 2009-02-05 2010-02-04 Пиридазиноновые соединения

Country Status (38)

Country Link
US (7) US8354411B2 (ru)
EP (2) EP3006031A1 (ru)
JP (1) JP5659166B2 (ru)
KR (1) KR101730665B1 (ru)
CN (1) CN102365020B (ru)
AR (1) AR075238A1 (ru)
AU (1) AU2010211050B2 (ru)
BR (1) BRPI1008498B8 (ru)
CA (1) CA2751565C (ru)
CO (1) CO6410258A2 (ru)
CR (1) CR20110440A (ru)
DK (1) DK2393360T3 (ru)
DO (1) DOP2011000254A (ru)
EA (1) EA020690B1 (ru)
EC (1) ECSP11011305A (ru)
ES (1) ES2561181T3 (ru)
GE (1) GEP20146004B (ru)
HK (1) HK1164642A1 (ru)
HR (1) HRP20160065T1 (ru)
HU (1) HUE027478T2 (ru)
IL (1) IL214137A (ru)
JO (1) JO3114B1 (ru)
MA (1) MA33072B1 (ru)
ME (1) ME02337B (ru)
MX (1) MX2011008305A (ru)
MY (1) MY170610A (ru)
NZ (1) NZ594851A (ru)
PE (1) PE20110991A1 (ru)
PL (1) PL2393360T3 (ru)
RS (1) RS54504B1 (ru)
SG (1) SG173175A1 (ru)
SI (1) SI2393360T1 (ru)
SM (1) SMT201600008B (ru)
TN (1) TN2011000362A1 (ru)
TW (1) TWI457333B (ru)
UY (1) UY32417A (ru)
WO (1) WO2010090737A1 (ru)
ZA (1) ZA201106074B (ru)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200924774A (en) * 2007-10-26 2009-06-16 Astrazeneca Ab Fused pyrrolidine 1,2,4-triazole derivatives as modulators of mGluR5
CA2726588C (en) 2008-06-03 2019-04-16 Karl Kossen Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
EP3006031A1 (en) 2009-02-05 2016-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyridazinone compounds
MY165585A (en) 2010-06-24 2018-04-05 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic compounds as phosphodiesterases (pdes) inhibitors
US20130116231A1 (en) * 2010-07-12 2013-05-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
JP5800813B2 (ja) * 2010-08-04 2015-10-28 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2012018058A1 (ja) 2010-08-04 2012-02-09 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
JP5760085B2 (ja) 2010-08-04 2015-08-05 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
US9150588B2 (en) 2010-08-10 2015-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyridazin-4(1H)-ones as phosphodiesterase 10A inhibitors
JP2013234123A (ja) * 2010-09-03 2013-11-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ３−ピラゾリル−２−ピリドン誘導体
US8772316B2 (en) 2011-02-18 2014-07-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinolinol derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE10A)
US9029388B2 (en) 2011-03-16 2015-05-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
US10314594B2 (en) 2012-12-14 2019-06-11 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
US10307167B2 (en) 2012-12-14 2019-06-04 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
US10813630B2 (en) 2011-08-09 2020-10-27 Corquest Medical, Inc. Closure system for atrial wall
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
US9579407B2 (en) 2011-08-22 2017-02-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Radiolabeled compounds and their use as radiotracers for quantitative imaging of phosphodiesterase (PDE10A) in mammals
US9212147B2 (en) 2011-11-15 2015-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dihydroxy aromatic heterocyclic compound
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
US20140142689A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Didier De Canniere Device and method of treating heart valve malfunction
MA38427A1 (fr) 2013-02-21 2018-08-31 Takeda Pharmaceuticals Co Procédé de production d'un composé de pyridazinone
JPWO2014142322A1 (ja) 2013-03-15 2017-02-16 第一三共株式会社 ベンゾチオフェン誘導体
WO2015006689A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 University Of South Alabama Treatment and diagnosis of cancer and precancerous conditions using pde10a inhibitors and methods to measure pde10a expression
MX370085B (es) * 2013-09-12 2019-11-29 Janssen Biopharma Inc Compuestos de piridazinona y usos de los mismos.
CA2923075C (en) 2013-09-12 2022-07-26 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
US9566443B2 (en) 2013-11-26 2017-02-14 Corquest Medical, Inc. System for treating heart valve malfunction including mitral regurgitation
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
ES2544869B2 (es) * 2014-03-04 2016-01-18 Universidade De Vigo Derivados de piridazin-3(2H)-ona inhibidores selectivos de la isoforma B de la monoaminooxidasa
EP3120871B1 (en) * 2014-03-18 2023-06-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid dispersion
WO2015153683A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US10842626B2 (en) 2014-12-09 2020-11-24 Didier De Canniere Intracardiac device to correct mitral regurgitation
EA036776B1 (ru) 2015-03-11 2020-12-21 Янссен Байофарма, Инк. Соединения азапиридона и способы их применения
WO2016191935A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. 6-alkyl dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
CN107428721B (zh) 2015-12-22 2020-07-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US10736894B2 (en) 2018-02-15 2020-08-11 Ovid Therapeutics Inc. Methods of treating developmental syndromes with PDE10A inhibitors
CN108498868B (zh) * 2018-04-03 2020-09-15 北京大学口腔医学院 具有细胞外基质电学拓扑特征的带电复合膜及其制备方法
CN110407806B (zh) * 2018-04-28 2021-08-17 深圳微芯生物科技股份有限公司 甲酰胺类化合物、其制备方法及其应用
WO2019241787A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 The Regents Of The University Of Colorado A Body Corporate Novel cyclic gmp-amp synthase (cgas) inhibitors and their method of use
EP3856185A1 (en) * 2018-09-28 2021-08-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Balipodect for treating or preventing autism spectrum disorders
MX2019008440A (es) 2019-07-15 2021-01-18 Dva Farma Mexicana S A De C V Composiciones de recubrimientos en pelicula para tabletas con brillantez incrementada, procedimiento de preparacion y aplicacion.
GB202002926D0 (en) 2020-02-28 2020-04-15 Benevolentai Tech Limited Compositions and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5877175A (en) * 1995-03-29 1999-03-02 Knoll Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions
US20040009988A1 (en) * 2000-06-01 2004-01-15 Nerina Dodic Bioisosteric bensamide derivatives and their use as apob-100 secretion inhibitors
US20070060606A1 (en) * 1999-10-07 2007-03-15 Robertson Harold A Compounds and methods for modulating phosphodiesterase 10A
US20080207902A1 (en) * 2005-03-07 2008-08-28 Yasushi Kohno Pyrazolopyridine-4-Yl Pyridazinone Derivatives and Addition Salts Thereof, and Pde Inhibitors Comprising the Same Derivatives or Salts as Active Ingredient

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0011693A1 (de) 1978-10-03 1980-06-11 Ciba-Geigy Ag Neue N-(trifluormethansulfonylaminophenyl)-substituierte N-Heterocyclen, ihre Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung zur Beeinflussung des Pflanzenwachstums
FR2648135B1 (fr) * 1989-06-07 1991-09-27 Pf Medicament Derives de phenyl-1-dihydro-1,4 amino-3 oxo-4 pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2000009488A1 (fr) 1998-08-14 2000-02-24 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Derives de pyridazinone
CA2422371C (en) 2000-09-15 2010-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7005432B2 (en) 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives
MXPA06014236A (es) 2004-06-07 2007-02-14 Pfizer Prod Inc Inhibicion de la fosfodiesterasa 10 como tratamiento para las afecciones relacionadas con el sindrome metabolico y con la obesidad.
WO2006000020A1 (en) 2004-06-29 2006-01-05 European Nickel Plc Improved leaching of base metals
EP1841757B1 (en) 2005-01-07 2010-06-30 Pfizer Products Incorporated Heteroaromatic quinoline compounds and their use as pde10 inhibitors
WO2008001182A1 (en) 2006-06-26 2008-01-03 Pfizer Products Inc. Tricyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors
TW200801513A (en) 2006-06-29 2008-01-01 Fermiscan Australia Pty Ltd Improved process
US20080090834A1 (en) 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
WO2010000020A1 (en) 2008-06-30 2010-01-07 Cathrx Ltd A catheter
AR074343A1 (es) 2008-11-14 2011-01-12 Amgen Inc Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10
TWI396689B (zh) 2008-11-14 2013-05-21 Amgen Inc 作為磷酸二酯酶１０抑制劑之吡衍生物
CA2744489C (en) * 2008-12-04 2015-06-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyridazinone derivatives
EP3006031A1 (en) 2009-02-05 2016-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyridazinone compounds
US9187455B2 (en) 2009-02-23 2015-11-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyridazines as PDE10A inhibitors
US8415381B2 (en) 2009-07-30 2013-04-09 Novartis Ag Heteroaryl compounds and their uses
WO2012018058A1 (ja) * 2010-08-04 2012-02-09 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
US9150588B2 (en) * 2010-08-10 2015-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyridazin-4(1H)-ones as phosphodiesterase 10A inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5877175A (en) * 1995-03-29 1999-03-02 Knoll Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions
US20070060606A1 (en) * 1999-10-07 2007-03-15 Robertson Harold A Compounds and methods for modulating phosphodiesterase 10A
US20040009988A1 (en) * 2000-06-01 2004-01-15 Nerina Dodic Bioisosteric bensamide derivatives and their use as apob-100 secretion inhibitors
US20080207902A1 (en) * 2005-03-07 2008-08-28 Yasushi Kohno Pyrazolopyridine-4-Yl Pyridazinone Derivatives and Addition Salts Thereof, and Pde Inhibitors Comprising the Same Derivatives or Salts as Active Ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
CR20110440A (es) 2012-02-13
US8354411B2 (en) 2013-01-15
RS54504B1 (en) 2016-06-30
US20150099757A1 (en) 2015-04-09
CN102365020B (zh) 2014-07-30
US20120028951A1 (en) 2012-02-02
MX2011008305A (es) 2012-08-15
US20120277431A1 (en) 2012-11-01
JO3114B1 (ar) 2017-09-20
AR075238A1 (es) 2011-03-16
MY170610A (en) 2019-08-20
EP2393360B1 (en) 2015-11-04
DK2393360T3 (en) 2016-02-01
US20170114044A1 (en) 2017-04-27
ZA201106074B (en) 2012-10-31
TWI457333B (zh) 2014-10-21
CA2751565A1 (en) 2010-08-12
US20120277430A1 (en) 2012-11-01
AU2010211050A1 (en) 2011-09-08
US20120277204A1 (en) 2012-11-01
NZ594851A (en) 2013-10-25
US8916566B2 (en) 2014-12-23
TN2011000362A1 (en) 2013-03-27
CN102365020A (zh) 2012-02-29
EP2393360A1 (en) 2011-12-14
ECSP11011305A (es) 2011-11-30
BRPI1008498A2 (pt) 2015-08-25
ES2561181T3 (es) 2016-02-24
AU2010211050A2 (en) 2011-10-06
MA33072B1 (fr) 2012-02-01
IL214137A0 (en) 2011-08-31
BRPI1008498B8 (pt) 2021-05-25
DOP2011000254A (es) 2011-09-30
AU2010211050B2 (en) 2016-05-12
UY32417A (es) 2010-08-31
SI2393360T1 (sl) 2016-02-29
PE20110991A1 (es) 2012-02-06
US9550756B2 (en) 2017-01-24
HK1164642A1 (zh) 2012-09-28
KR101730665B1 (ko) 2017-04-26
EP2393360A4 (en) 2012-08-15
TW201036958A (en) 2010-10-16
CO6410258A2 (es) 2012-03-30
WO2010090737A1 (en) 2010-08-12
HUE027478T2 (en) 2016-09-28
JP2012516890A (ja) 2012-07-26
SMT201600008B (it) 2016-02-25
GEP20146004B (en) 2014-01-10
SG173175A1 (en) 2011-09-29
ME02337B (me) 2016-06-20
US8513251B2 (en) 2013-08-20
KR20110120931A (ko) 2011-11-04
JP5659166B2 (ja) 2015-01-28
PL2393360T3 (pl) 2016-04-29
IL214137A (en) 2015-07-30
BRPI1008498B1 (pt) 2020-02-11
EP3006031A1 (en) 2016-04-13
CA2751565C (en) 2017-05-16
US8778944B2 (en) 2014-07-15
HRP20160065T1 (hr) 2016-02-12
US8435995B2 (en) 2013-05-07
EA201171004A1 (ru) 2012-03-30
US20100197651A1 (en) 2010-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020690B1 (ru) Пиридазиноновые соединения
EP2604597B1 (en) Heterocyclic compound and use thereof inhibitor of phosphodiesterase 10a
SG186341A1 (en) Fused heterocyclic compounds as phosphodiesterases (pdes) inhibitors
EP2602254B1 (en) Heterocyclic compound
JP6762300B2 (ja) アミノピラゾール誘導体
ES2645510T3 (es) Método de producción de compuestos de piridazinona

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM