KR101603184B1 - 눈 이미징 - Google Patents

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KR101603184B1
KR101603184B1 KR1020107024173A KR20107024173A KR101603184B1 KR 101603184 B1 KR101603184 B1 KR 101603184B1 KR 1020107024173 A KR1020107024173 A KR 1020107024173A KR 20107024173 A KR20107024173 A KR 20107024173A KR 101603184 B1 KR101603184 B1 KR 101603184B1
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빈센트 발보
데니스 제이. 닐란
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코그놉틱스, 인코포레이티드
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Abstract

피사체의 눈에 준-탄성 광 분산 및 형광성 리간드 스캐닝 중 하나 이상을 수행하기 위한 시스템은 상기 피사체의 눈 쪽으로 광을 투과시키도록 구성된 광원, 상기 광원으로부터 보내지고 상기 피사체의 눈으로부터 수신된 광을 포커싱하도록 구성된 렌즈; 상기 포커싱된 광의 일부 또는 전부를 수신하도록 배치되고 상기 수신된 광의 제 1 부분을 반사하도록 구성된 측정 반사기, 상기 수신된 광의 일부 또는 전부를 수신하도록 구성되어 배치되며 상기 수신된 광의 제 1 부분에 상응하는 이미지의 표시(indicia)를 제공하도록 구성된 카메라, 및 상기 카메라에 연결되고 상기 눈의 일부의 경계에 상응하는 기준 포인트의 지역을 결정하도록 이미지에서 광의 강도를 분석하도록 구성된 프로세서를 포함한다.

Description

눈 이미징{OCULAR IMAGING}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 본 발명에서 전체적으로 참조되고 2008년 3월 27일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 61/072,199호에 대한 우선권을 주장한다. 본 출원은 본 발명에서 전체적으로 참조되고, 2006년 4월 11일 출원된 미국 가특허 출원 번호 60/791,288호의 우선권을 주장하는 2007년 4월 11일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 11/786,514호의 부분 계속 출원이다. 미국 특허 번호 7,107,092호의 전체 개시는 본 발명에서 참조된다.
질병의 진행에서 조기에 질병들을 발견하는 것이 항상 바람직하다. 조기 발견은 일반적으로 다양한 질병 치료에서 더 높은 성공률을 산출하는 것으로 증명된 조기 치료를 가능하게 한다. 최근에, 사람들의 눈 및 특히 눈의 수정체를 을 분석하는 것이 다양한 타입의 질병들의 징후를 산출할 수 있다는 것이 발견되었다. 예를 들어, 눈 사이에서 빛의 분산으로 찍은 측정은 치매[AD]와 같은 질병의 진행을 발견하고 모니터링하기 위해 유용한 진단 정보를 제공하는 것을 보여주었다. 이러한 질환은 특히 최근에 눈 수정체의 핵상(supra-nuclear region) 영역에서 변형을 야기하는 것으로 알려졌다. 이 영역은 mm 두께의 일부분이기 때문에, 이 영역의 측정은 사용하기 위해 측정 위치에 대한 정보에서 매우 정확할 필요가 있다. 환자가 조사 타켓(illuminated target)에 시선 고정할 때조차 인간의 눈이 거의 일정한 움직임에 있기 때문에 이것은 특히 마찬가지이다.
실험 동물의 눈의 피질 수정체 및/또는 핵상에서 응집체(aggregate)의 크기에서 증가 또는 존재는 아밀로이드 형성 장애(Amyloidogenic disorder)와 같은 퇴행성 신경 질환을 앓거나, 발전시킬 위험성이 있다는 것이 알려졌다. 아밀로이드 형성 장애들은 AD, 가족 AD, 돌발성 AD, 크로이츠팰트-야콥 병, 변종 크로이츠팰트- 야콥 병, 해면상 뇌병증(spongiform encephalopathies), 프리온 질환(스크래피(scrapie), 소 면상 뇌증, 및 기타 수의학 프리온증(veterinary prionopathies)을 포함), 파킨슨병, 헌팅돈 병(Huntingdon's disease) (및 트리뉴클레오티드(trinucleotide) 반복 질환), 루게릭병(amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 다운 증후군 (삼염색체성(Trisomy) 21), 피크병(Pick's Disease)(측두엽 치매), 루이 소체 병, 뇌 철분 축적에 의한 synuclein성 병태(synucleinopathies)(파킨슨병, 다발성뇌신경계위축(Multiple System Atrophy), 루이 소체를 동반한 치매, 등을 포함), 뉴우런 핵내 봉입체 질환(neuronal intranuclear inclusion disease), 타우파시(tauopathies)(진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 피크병, 피질기저핵변성(corticobasal degeneration), 유전성 측두엽 치매(파킨슨 증후군을 동반하거나 동반하지 않음), 및 괌 루게릭병/파킨슨 질환-치매 복합체 (Guam amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex))를 포함한다. 이러한 장애는 단독으로 또는 여러 조합으로 발생할 수 있다. 응집체(Aggregate) 분석은 또한 전염성 해면상뇌증 (Transmissible spongiform encephalopathies)을 발견하는데 유용하고, 이는 뇌의 해면 모양의 신경퇴화에 의해 나타나는 프리온-매개 질병들이며 심각하고 치명적 신경 징조 및 증상과 관련된다. TSE 프리온증은 크로이츠팰트-제이콥 질병(CJD); 새로운 변종, 크로이츠팰트-제이콥 질병(nv - CJD); Gertsmann-Straussler- cheinker 증후군; 치명적 가족성 불면증; 쿠루병(kuru); 알퍼스(Alpers) 신드롬; 소의 면상 뇌증 (BSE); 스크래피(scrapie), 및 만성 소모성 질환 (CWD)을 포함한다.
일반적으로, 몇몇 양태에서, 본 발명은 피사체 눈에 대한 준-탄성 광 분산(quasi-elastic light scattering) 및 형광성 리간드 스캐닝(fluorescent ligand scanning)을 수행하기 위한 시스템을 제공한다. 상기 시스템은 상기 피사체의 눈 쪽으로 광을 투과시키도록 구성된 광원, 상기 광원으로부터 보내지고 상기 피사체의 눈으로부터 분산된 광을 포커싱하도록 구성된 렌즈, 상기 포커싱된 광의 일부 또는 전부를 수신하도록 배치되고 상기 수신된 광의 제 1 부분을 반사하도록 구성된 측정 반사기, 상기 수신된 광의 일부 또는 전부를 수신하도록 구성되어 배치되며 상기 수신된 광의 제 1 부분에 상응하는 이미지의 표시(indicia)를 제공하도록 구성된 카메라, 및 상기 카메라에 연결되고 상기 눈의 일부의 경계에 상응하는 기준 포인트의 지역(location)을 결정하도록 이미지에서 광의 강도를 분석하도록 구성된 프로세서를 포함한다.
참조 포인트는 다음에 상응할 수 있다 : 눈의 수정체 낭의 경계면; 상기 눈의 수정체 낭과 눈의 전방(anterior chamber) 사이의 경계면, 후부 수정체 낭 경계면, 각막-수양액 경계면(cornea-aqueous interface), 및 눈의 망막의 경계면. 더욱이, 광원과 프로세서는 형광성 리간드 스캔을 수행하도록 구성될 수 있다. 이를 위해, 시스템은 피사체의 눈을 유입하는 광의 경로에 대해 실질적으로 90°로만 분산된 광이 수집되어 분석되도록 구성될 수 있다.
또한, 발명의 구현은 다음 기능 중 하나 이상을 포함할 수 있다 :
- 적외선을 전송하도록 구성된 광원.
- 수신된 광의 제 1 부분을 반사하도록 구성된 거울을 포함하는 측정 반사기로서, 상기 거울은 수신된 광의 제 2 부분이 거울에 의해 반사되지 않고 통과하도록 구성되는 개구를 형성하는 측정 반사기.
- 상기 반사기에 연결되어 수신된 광의 제 2 부분을 수신하는 상관기로서, 이는 시간 경과에 따라 측정된 분산 광의 강도를 상관 분석하는데 사용될 수 있다.
- 수신된 광의 제 2 부분이 상기 기준 포인트에 대해 눈의 선택된 일부로부터 분산된 광에 상응하도록 측정 반사기를 작동시키도록 구성된 프로세서.
- 상기 상관기에 연결되어 수신된 광의 제 2 부분의 표시(indicia)를 분석하도록 구성된 프로세서.
- 수신된 광의 제 2 부분의 표시 및 상기 수신된 광의 제 2 부분이 분산되는 눈의 지역에 기초하여 피사체의 의학적 조건과 관련된 물질의 존재의 지시를 제공하도록 구성된 프로세서.
또한, 본 발명의 구현은 다음 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다 : - 상기 이미지에서의 광도를 분석하여 기준 포인트에 대해 눈의 영역들의 지역을 결정하도록 구성된 프로세서.
- 상기 광도와 관련된 광이 분산되는 영역들과 이미지에서의 광도를 관련시키도록 구성된 프로세서.
- 핵상, 핵 및 눈의 피질의 지역을 결정하도록 구성된 프로세서.
소정의 실시예들에 따라 시스템은 프로세서에 연결되는 디스플레이 및 펜슬 빔 및/또는 광의 팬 빔을 투과시키도록 구성된 광원을 더 포함할 수 있고 여기서 프로세서는 프로세서가 이미지에서 타원을 디스플레이하도록 야기한다. 이러한 목적을 위해, 프로세스는 : 이미지에 대한 타원의 크기 및 위치를 조절하도록; 이미지의 광도를 분석하여 눈의 홍채의 지역을 결정하고 상기 이미지의 홍채에 걸친 타원을 크기화하고 위치시키도록; 및/또는 시스템의 사용자로부터 입력에 응답하여 타원의 크기를 조절하도록 구성될 수 있다.
일반적으로, 또 다른 측면에서 발명은, 피사체의 눈으로 광의 펜슬 빔을 투사하는 단계, 및 획득된 분산 광을 분석하여 상기 눈의 일부의 경계면에 상응하는 기준 포인트의 지역을 결정하는 단계를 포함하는 진단 광 분산 방법을 제공한다.
분석하는 단계는 다음을 포함할 수 있다 : 눈의 수정체 낭의 경계면에 상응하는 포인트로서 기준 포인트를 결정하는 단계; 및 상기 펜슬 빔의 전파 라인을 따라 고 강도의 제 1 및 제 2 지역들을 결정하도록 눈에 의해 분산된 광의 강도를 평가하는 단계. 이를 위해, 제 1 및 제 2 지역들은 펜슬 빔으로부터 분산된 광이 실질적으로 자유로운 상대적으로 넓은 제3 지역에 의해 분리될 수 있고, 여기서 상기 제 2 지역은 추가적으로 펜슬 빔의 소스로부터 전파 라인을 따라 있고 수정체 낭에 상응하도록 결정된다. 상기 분석하는 단계는 눈의 수정체 낭과 전방(anterior chamber), 후방 수정체 낭 경계면, 공기-각막 경계면(air-cornea interface), 각막-수양액 경계면, 및 눈의 망막의 경계면 사이의 경계면 중 하나에 상응하는 포인트로 기준 포인트를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 분석하는 단계는 눈의 피질, 핵상, 및/또는 핵의 지역을 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 방법 양태는 기준 포인트에 대한 눈의 선택된 일부로부터 분산된 광의 강도를 분석하여 선택된 일부에서 물질의 물리적 속성을 결정하고, 상기 선택된 일부에서 물질의 물리적 속성의 지시를 제공하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 지시를 제공하는 단계는 눈의 핵상에서 응집체(aggregates)의 존재의 지시를 제공하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법 양태들은 획득된 광으로부터 이미지를 형성하는 단계, 상기 획득 전에 펜슬 빔을 반사하는 단게, 획득된 광의 특정 일부의 목표된 위치에 대해 이미지의 획득된 광의 특정 일부의 실제 위치를 결정하는 단계, 및 획득된 광의 특정 일부의 실제 위치 및 목표된 위치의 간격(separation)을 감소시키도록 반사하는 것을 변경하는 단계를 더 포함한다.
획득하는 단계는 펜슬 빔의 전파 방향에 대해 약 90 로만 눈에 의해 분산된 광을 획득하는 단계를 포함할 수 있다.
발명의 일부 방법 양태들은 피사체의 눈 내로 광의 팬 빔을 투사하는 단계, 상기 피사체의 눈에 의해 분산된 팬 빔으로부터 광을 획득하는 단계, 피사체의 눈에 의해 분산된 획득된 팬 빔 광으로부터 눈의 이미지를 형성하는 단계, 및 이미지에서 눈의 홍채의 크기 및 지역을 근접시키는 이미지의 타원을 중첩시키는 단계를 포함할 수 있다. 중첩시키는 단계는 컴퓨터에 의해 자동으로 행해질 수 있으며, 이미지의 광도에 대해 컴퓨터에 의한 분석을 통해 컴퓨터에 의해 형성될 수 있다.
몇 가지 방법 양태는 준-탄성 광 분산을 포함하고 장치를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 방법은 동일한 장치를 사용하여 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 단계를 더 포함할 수 있다. 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 단계는 상기 피사체의 눈을 조명하는 단계; 상기 눈 내로 이미징 작용제를 도입하기 전에 상기 눈의 형광에 대한 제 1 데이터를 측정하는 단계; 상기 눈 내로 상기 이미징 작용제를 도입하는 단계; 상기 눈 내로 이미징 작용제를 도입한 후에 상기 눈의 형광에 대한 제 2 데이터를 측정하는 단계; 및 상기 제 1 데이터 및 상기 제 2 데이터를 비교하는 단계를 포함한다.
일반적으로, 또 다른 양태에서, 본 발명은 피사체의 눈의 진단 이미지을 위한 시스템을 제공하고 상기 장치는 방열의 자극된 방출에 의해 광을 투과하도록 구성된 광원, 광원으로부터 광의 수직 팬 빔을 발생시키고 나란히 수직 팬 빔을 선형으로 스윕하도록 구성된 광학 스캐닝 장치, 광학 스캐닝 장치로부터 보내진 광을 포커싱하여서 피사체의 시야의 라인과 동일 평면이고 피사체의 눈의 일부를 통해 수직 단면 평면인 수직 이미지 평면을 생성하도록 구성된 제 1 렌즈, 상기 광학 스캐닝 장치로부터 보내지고 피사체의 눈에 의해 분산된 광을 포커싱하여 피사체의 눈의 수직 이미지 평면과 일치하는 날까로운 초점 평면을 생성하도록 구성된 제 2 렌즈, 포커싱된 광의 적어도 일부를 수신하도록 배치되고 수신된 광의 제 1 부분을 반사하도록 구성된 제 1 측정 반사기, 수신된 광의 제 1 부분을 수신하도록 구성되어 배치되고 수신된 광의 제 1 부분에 상응하는 이미지의 표시를 제공하도록 구성된 제 1 카메라, 및 카메라에 연결되고 이미지에 광의 강도를 분선하여 눈의 일부의 경계면에 상응하는 기준 포인트의 지역을 결정하도록 구성된 프로세서를 포함하고, 상기 광학 스캐닝 장치에 의해 옆방향으로부터 수직 팬빔의 선형 스윕이 피사체 눈의 수직 이미지 평면을 따라 안팎으로 광의 수직 팬 빔을 가로지르는다.
본 발명의 구현은 다음 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다 :기준 포인트는 눈의 수정체 낭의 경계면에 해당한다. 기준 포인트는 수정체 낭과 눈의 전방 사이의 인터페이스에 상응한다. 기준 포인트는 후방 수정체 낭 인터페이스, 공기-각막 인터페이스, 각막 - 수양성 인터페이스, 및 눈의 망막의 인터페이스 중 하나에 해당한다. 광원과 프로세서는 형광성 리간드 스캔을 수행하도록 구성될 수 있다. 광원은 적외선을 전송하도록 구성되어 있다. 시스템은 피사체의 눈을 유입하는 광의 경로에 대해 실질적으로 90°로만 분산된 광이 수집되어 분석되도록 구성될 수 있다.
또한, 발명의 구현은 다음 기능 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 측정 반사기는 수신된 광의 제 1 부분을 반사하도록 구성된 거울을 포함할 수 있고, 상기 거울은 수신된 광의 제 2 부분이 거울에 의해 반사되지 않고 통과되도록 구성되는 개구를 한정하고, 상기 시스템은 반사기에 연결되어 수신된 광의 제 2 부분을 수신하고 시간 경과에 측정된 분산 광 강도를 상관분석하는 상관기를 더 포함한다. 프로세서는 반사된 광의 제 2 부분이 기준 포인트에 대해 눈의 선택된 일부로부터 분산된 광에 상응하도록 하기 위해 측정 반사기를 작동하도록 구성되며, 프로세서는 상관기에 연결되고 수신된 광의 제 2 부분의 표시를 분석하도록 구성된다. 프로세서는 수신된 광의 제 2 부분의 표시 및 상기 수신된 광의 제 2 부분이 분산되는 눈의 지역에 기초하여 피사체의 의학적 조건과 관련된 물질의 존재의 지시를 제공하도록 구성된다. 시스템은 포커싱된 광의 적어도 일부를 수신하도록 배치되고 수신된 광의 제 2 부분을 수신하도록 구성된 제 2 측정 반사기를 더 포함한다.
일반적으로, 또 다른 양태에서 본 발명은 작동자가 측정될 상기 눈의 지역을 선택하도록 상기 눈의 이미지를 보여주는 디스플레이를 포함하는, 상기 피사체의 눈에 준-탄성 광 분산 및 형광성 리간드 스캐닝 중 하나 이상을 수행하기 위한 시스템을 제공한다. 시스템은 눈의 선택된 지역에서 준-탄성 광 분산 및 형광성 리간드 스캐닝 중 하나 이상을 실행하고 수행된 준-탄성 광 분산 및 형광성 리간드 스캐닝과 관련된 데이터를 수집하기 위해 프로세서에 연결되는 광학 유닛을 포함할 수 있다. 프로세서는 작동자의 리뷰를 위해 디스플레이 스크링 상에 데이터를 추가적으로 디스플레이할 수 있다. 이를 위해, 준-탄성 광 분산 및/또는 형광성 리간드 스캐닝과 관련된 데이터는 동일한 디스플레이 스크린에 보고될 수 있고 및/또는 60msec 이하의 사이클로 수집될 수 있다. 소정의 실시예들에서, 프로세서는 10 개의 연속 사이클들까지 실행될 수 있다. 또한, 디스플리이 스크린 상에 디스플레이된 데이터는 테스트 설정, 눈의 전방 및 횡단면 보기, 준-탄성 광 분산 및/또는 형광성 리간드 스캐닝의 평균 강도 값, 준-탄성 광 분산 및/또는 형광성 리간드 스캐닝에 대한 자체상관 함수의 그래픽 도, 및 자체상관 데이터에 대한 지수 핏에 기초한 곡선 핏 파라미터를 포함할 수 있다. 데이터는 제한없이 β-아밀로이드 단백질를 포함하여관심 물질 또는 물체의 존재를 검출하고 및/또는 질병의 진행을 추적하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시예들에서, 시스템에 의해 수집된 상기 데이터가 실행된 준-탄성 광 분산과 관련된 분산 광의 평균 강도 및/또는 실행된 형광성 리간드 스캐닝과 관련된 평균 형광 강도과 관련된 분산된 광의 평균 강도를 포함할 수 있다. 본 발명의 구현은 눈의 수정체의 핵 및/또는 핵상 영역에서의 지역으로부터 데이터를 수집하여 눈의 수정체의 핵 영역의 형광성 리간드 스캐닝과 관련된 평균 형광 강도와 눈의 수정체의 핵상 영역의 형광성 리간드 스캐닝의 평균 형광 강도 사이의 비율을 결정할 수있다. 유사한 비율은 눈의 수정체의 핵 및 핵상 영역의 준-탄성 광 분산에 대해 결정될 수 있다. 비율은 눈에서 질병의 상태를 상관 분석을 수 있어서, 비율의 증가는 눈의 물질 및/또는 물체의 양에서의 증가를 지시한다. 일부 실시예는 또한 이러한 비율들을 곱하여 또는곡선 y(t) = Ie(- kt )을 사용하여 계산되는 측정 퀄러티 매트릭을 통합할 수 있고, 여기서 I는 평균 강도이고, k는 감쇄 시정수 이고 t는 시간이다.
본 발명의 추가 시스템 양태는 작동자가 분석하기 위해 눈의 영역을 선택하도록 디스플레이 스크린, 및 준-탄성 광 분산으로부터 분산된 광 및/또는 형광성 리간드 스캐닝으로부터 형광성 방출을 분석하여 눈의 선택된 영역에 위치된 관심 물질 또는 물체를 검출하도록 구성된 프로세스를 포함할 수 있다. 관심 물질 또는 물체는 β-아밀로이드일 수 있다. 일부 실시예들에서 눈의 수정체의 핵상 및/또는 핵 여역으로부터 분산된 광 및/또는 형광성 방출의 평균 강도가 분석될 수 있다. 또한, 눈의 수정체의 핵으로부터 분산 광 또는 형광성 방출의 평균 강도는 눈의 수정체의 핵상으로부터 분산 광 또는 형광성 방출의 평균 강도와 비교되어 눈의 관심 물질 또는 물체의 존재를 평가하기 위해 상관관계 인자를 제공할 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 프로세서는 이미징 작용제의 도입 전 및 이미징 작용제의 도입 후의 상기 눈의 영역으로부터 형광 강도를 측정하여 상기 두 강도들 사이의 차이를 결정할 수 있다. 일부 실시예들에서, 프로세서는 눈 내로 이미징 작용제를 유입하기 전에 눈의 형광에 대한 제 1 데이터와 이미징 작용제를 도입한 후에 눈의 형광의 제 2 데이터를 측정할 수 있고 이후 제 1 데이터와 제 2 데이터를 비교할 수 있다. 비교는 예를 들어 제 2 데이터로부터 제 1 데이터를 감산하여 측정된 형광에서 차이를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 더욱이, 프로세서는 작동자 리뷰를 위해 디스플레이 스크린에 준-탄성 광 분산 및/또는 형광성 리간드 스캐닝으로부터 데이터를 디스플레이할 수 있다. 데이터는 수행된 준-탄성 광 분산 및/또는 형광성 리간드 스캐닝에 대한 임의의 정보를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 피사체의 눈에 대해 준-탄성 광 분산 및 형광성 리간드 스캐닝 중 하나 이상을 수행하는 방법을 제공한다. 방법은 데이터를 수집하기 위해 눈의 지역을 선택하는 단계, 선택된 지역에서 준-탄성 광 분산 및 형광성 리간드 스캐닝 중 하나 이상을 수행하는 단계, 준-탄성 광 분산 및 형광성 리간드 스캐닝 중 하나 이상으로부터 데이터를 수집하는 단계 및 데이터를 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 데이터는 디스플레이 스크린에 디스플레이되고 및/또는 출력된다. 이를 위해, 수집된 상기 데이터는 실행된 준-탄성 광 분산과 관련된 분산 광의 평균 강도 및 실행된 형광성 리간드 스캐닝과 관련된 평균 형광 강도과 관련된 분산된 광의 평균 강도 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 평균 강도 데이터가 상기 눈의 수정체의 핵 영역 및 상기 눈의 수정체의 핵상 영역에서의 지역으로부터 수집될 수 있고, 상기 눈의 수정체의 핵 영역으로부터의 분산 광의 평균 강도와 상기 눈의 수정체의 핵상 영역으로부터의 분산 광의 평균 강도 사이의 비율이 결정될 수 있다. 유사한 비율은 형광성 리간드 스캐닝에 대해 결정될 수 있다.
본 발명의 방법 양태들은 피사체를 조명하는 것에 의해 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 단계, 눈 내로 이미징 작용제를 도입하기 전에 눈의 형광에 대한 제 1 데이터를 측정하는 단계, 눈 내로 이미징 작용제를 도입하는 단계, 눈 내로 이미징 작용제를 도입한 후에 눈의 형광에 대한 제 2 데이터를 측정하는 단계 및 제 1 데이터와 제 2 데이터를 비교하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 제 1 데이터 및 제 2 데이터는 눈으로부터 평균 형광 강도를 포함할 수 있고 상기 제 1 데이터 및 제 2 데이터를 비교하는 단계는 제 2 데이터로부터 제 1 데이터를 감산하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서 제 2 데이터의 측정은 눈 내로 이미징 작용제을 도입한 후에 24 시간 이하로 행하여져야 한다. 방법은 또한 눈에서 β-아밀로이드 단백질의 존재를 검출하고 질병의 진행이 눈의 형광의 레벨을 측정하여 추적되도록 할 수 있다.
또한, 발명의 구현은 다음 기능 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 시스템은 수신된 광의 제 2 부분을 수신하도록 구성되어 배치되고 수신된 광의 제 2 부분에 상응하는 이미지의 표시를 제공하도록 구성된 제 2 카메라를 더 포함할 수 있다. 시스템은 제 2 측정 반사기에 포커싱된 광의 적어도 일부를 반사하여 제 1 측정 반사기에 포커싱된 광의 적어도 일부를 투시하도록 구성되어 배치되는 이색성 빔 스플리터를 더 포함한다. 프로세서는 상기 이미지에서의 광도를 분석하여 기준 포인트에 대해 눈의 영역들의 지역을 결정한다. 프로세서는 상기 광도와 관련된 광이 분산되었던 영역들과 이미지에서의 광도를 관련시키도록 구성된다. 프로세서는 핵상, 핵 및 눈의 피질의 지역을 결정하도록 구성된다. 시스템은 프로세서에 연결된 디스플레이를 더 포함하며, 상기 프로세서는 프로세서가 이미지에서 타원을 디스플레이하는 것을 야기하도록 구성된다. 프로세서는 이미지에 대한 타원의 크기와 위치를 조정하도록 구성된다. 프로세서는 이미지에서의 광도를 분석하여 눈의 홍채의 지역을 결정하고 이미지의 홍채 위에 타원을 위치시키도록 구성된다. 프로세서는 시스템의 사용자로부터 입력에 대한 응답으로 타원의 크기를 조정하도록 구성되어 있다.
일반적으로, 다른 양태에서, 본 발명은 피사체 눈에 대해 형광성 리간드 스캐닝(fluorescent ligand scanning)을 수행하기 위한 시스템을 제공한다. 시스템은 피사체의 눈 쪽으로 광을 투사하도록 구성된 광원, 눈에 가해지도록 광의 포커싱된 스폿을 발생시키기 위해 피사체의 눈 쪽으로 소스로부터 보내진 광을 포커싱하도록 구성되어 배치된 제 1 현미경 대물 렌즈, 이동 가능한 제 1 렌즈에 연결되고 피사체의 눈 내에 이동 가능한 제 1 렌즈를 통해 제 1 현미경 대물렌즈로부터 보내진 광의 포커싱된 스폿을 위치시키도록 구성된 액츄에이터, 소스로부터 보내지고 피사체의 눈에 의해 분산된 광을 포커싱하도록 구성되는 렌즈, 수신된 광의 제 1 부분을 수신하도록 구성되어 배치되고 수신된 광의 제 1 부분에 상응하는 이미지의 표시를 제공하도록 구성된 광전자 증배관 또는 유사한 검출기, 및 광전자 증배관 및 유사한 검출기에 연결되고 이미지의 광도를 분석하여 눈의 일부의 경계면에 상응하는 기준 포인트의 지역을 결정하도록 구성된 프로세스를 포함한다.
발명의 구현은 다음 기능 중 하나 이상 포함될 수 있다. 피사체의 눈에 의해 분산되고 광전자 증배관 검출기에서 수신된 광은 소스로부터 보내진 광으로서 실질적으로 유사한 경로를 따라 경로이동한다. 제 1 현미경 대물렌즈가 제거되어 광원이 피사체의 눈을 향해 조준된 빔으로서 광을 투사하는 것을 허용한다.
또한, 본 발명의 구현은 다음 기능 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 시스템은 광원으로부터 보내지고 피사체의 눈에 의해 분산된 광을 포커싱하도록 구성된 제 2 렌즈, 제 2 렌즈로부터 수신된 광의 제 1 부분을 수신하도록 구성되어 배치되고 수신된 광의 제 1 부분에 상응하는 이미지의 표시를 제공하도록 구성된 검출기, 및 검출기에 더 연결되고 이미지에서 광의 강도를 분석하여 눈의 일부의 경계면에 상응하는 기준 포인트의 지역을 결정하도록 구성된 프로세서를 더 포함하고, 피사체의 눈에 의해 분산되고 제 2 렌즈에 의해 포커싱된 광이 피사체의 시야 라인에 45°이고 소스로부터 광의 경로에 대해 90°인 경로를 따라 경로 이동한다.
또한, 본 발명의 구현은 다음 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 시스템은 제 2 렌즈에 의해 수신된 광의 경로에 배치된 제 1 이색성 빔 스플리터 및 광원으로부터 광 경로에 배치된 적어도 제 2 이색성 빔 스플리터를 더 포함하고, 상기 제 1 및 적어도 제 2 이색성 빔 스플리터가 검출기에 수신된 광의 적어도 일부를 반사하도록 구성된다. 시스템은 피사체의 눈 쪽으로 광원으로부터 경로이동함에 따라 광의 경로에서의 포인트에 배치된 빠른 셔터를 더 포함한다. 시스템은 심박수 모니터를 더 포함하고 프로세서는 심장 박동들 사이의 휴지 기간에 대해 데이터 수집을 동기화 하도록 구성된다. 심박수(heart-rate) 모니터는 피사체에 대한 이마 받침의 일부로서 구성된다. 심박수(heart-rate) 모니터는 피사체에 대한 턱 받침의 일부로서 구성된다. 시스템은 피사체의 심장 박동을 조절하도록 구성된 심장 박동 조절기를 더 포함하며 프로세서가 심장 박동들 사이의 휴지 기간에 데이터 수집을 동기화하도록 구성된다.
본 발명의 구현들에 따라, 다음 가능성들의 하나 이상이 제공될 수 있다:
- 눈의 렌즈에서 국부화된 측정을 가능하게 하는 실행 가능한 형광 강도 측정 시스템(예 : FLS).
- 눈의 측정을 사용하여 질병의 검출울 위한 실행 가능한 준-탄성 및/또는 광 분산 강도 스캔 시스템.
- 눈의 진단 측정은 단일 장치를 사용하여 하나의 작동자에 의해 행해질 수 있다. 눈의 진단 측정, 예를 들어, 질병 관련 정보는 눈과 물리적 접촉없이 획득될 수 있다.
- 눈 내에서 광 분산 강도의 반복가능하고, 고정밀 측정이 수행될 수 있다. 형광성 리간드 스캐닝(FLS) 및 준-탄성 광 분산((QLS))(또한 동적 광 분산, 자기-비트 분광기(self-beat spectroscopy), 호모다인 분광기(homodyne spectroscopy), 레이저 롤리 분산(laser Raleigh scattering) 및 다른 이름으로 알려짐)이 단일 플랫폼/장치에서 수행될 수 있다.
- 피사체의 눈에서 운동은 진단 측정 동안 보상될 수 있다.
- 내부 안구 이식에 대한 측정은 비-침습적 방식, 예를 들어 라식 수술로 결정될 수 있다. 눈 내의 위치에 대한 형광 강도의 적외선(IR) 사진 문서화가 획득될 수 있다.
- 광 분산 측정의 눈 내의 지역은 정확하게 결정될 수 있다.
- 퀄러티 제어는 측정된 데이터에 대한 눈 내의 지역을 확인하도록 제공된다.
- 눈의 바이오형태분석학(Biomorphometrics), 예를 들어 렌즈 방정식에서 사용을 위한 파라미터, 전분절의 깊이의 측정, 각막의 두께, 및/또는 렌즈의 두께가 결정될 수 있다.
- 측정은 백내장, 분자 수명, 당뇨병, 방사선 노출(예 비행기 조정사들, 방사선 작업자들, 우주비행사, 암 환자) 및/또는 안구 독성(예, 시스템 스테이로드 및/또는 안티 정신병 작용제에 장기간 노출)에 관계되어 눈에서 집합적으로 이루어 질 수있다.
- 퇴행성 신경 질환(Neurodegenerative diseases) 및/또는 TSEs가 진단될 수 있고 예측이 제공될 수 있다.
- 약물 검사, 예컨대 증상이 나타나기 전 및 임상적 포유류 테스트가 수행될 수 있다.
- 심장 박동으로 인한 피사체의 눈에서 운동이 진단 측정동안 보상될 수 있다.
- 눈의 연속적인 단면 스캔이 수행될 수 있다.
- 눈의 측정의 영역은 망막에서 조명의 눈 안전 레벨로 유지하는 동안 충분히 조명될 수 있다.
본 발명은 이러한 또는 다른 가능성들이 본 발명과 함께 자체적으로 후속하는 도면, 상세한 설명, 및 청구범위의 리뷰 후에 더 완전하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 몇몇 실시예들에 따라 환자의 눈 안에 빛 분산을 측정하는데 사용하기 위한 빛 분산 시스템의 사시도이다.
도 2는 도 1에 도시된 컴퓨터의 블록 다이어그램이다.
도 3 그림과 같이 시스템에 의해 제공되는 안구의 단면 이미지이다.
도 4 그림에 표시되는 시스템에서 제공하는 눈의 단면 이미지이다.
도 5 그림에 표시된 시스템을 사용하여 피사체의 시선에서 빛을 분산을 측정하는 프로세스의 흐름 블록 다이어그램이다.
도 6 공연 형광의 프로세스의 흐름 블록 다이어그램은 발명의 일부 실시예들에 따라 스캔 리간드이다.
도 7 준 탄성 빛 분산 및 발명의 일부 실시예들에 따라 스캔 형광등 리간드를 수행 프로세스의 흐름 블록 다이어그램이다.
도 8 발명의 일부 실시예들에 따라 데이터의 수집의 타이밍을 보여주는 다이어그램이다.
도 9 시험 정보 및 전면 및 준 탄성 빛의 분산을 수행하는 형광성 리간드 스캔하기 전에 발명의 일부 실시예들에 따라 눈 단면보기 설정을 보여주는 예제 디스플레이 창이다.
도 10과 유사 탄성 빛의 분산을 수행하는 형광성 리간드 스캔 후 발명의 일부 실시예들에 따라 측정을 보여주는 예제 디스플레이 창이다.
도 11 발명의 일부 실시예들에 따라 환자의 눈 이내에 측정을위한 스캔 Scheimpflug 조명 및 스캔 Scheimpflug 이미징 시스템의 블록 다이어그램이다.
도 12 발명의 일부 실시예들에 따라 환자의 눈 안에 빛이 분산을 측정에 사용하기 위해 광 분산 시스템의 일부 측면 전망이다.
도 13 발명의 일부 실시예들에 따라 환자의 눈 안에 빛이 분산을 측정에 사용하기 위해 광 분산 시스템의 관점에서보기이다.
도 14 발명의 일부 실시예들에 따라 환자의 머리와 관련하여 환자의 눈 안에 빛이 분산을 측정에 사용하기 위해 광 분산 시스템의 관점에서보기이다.
본 발명의 일부 실시예들은 진단 목적으로, 피사체의 눈, 예를 들어 인간의 눈 안에 광 분산을 측정하기 위한 기술을 제공한다. 예를 들어, 광 분산 시스템은 피사체의 눈 안으로 레이저 빔을 비추는 레이저 어셈블리를 포함한다. 전송 렌즈는 측정 거울에 대한 이미지를 형성하는 분산된 레이저를 포커싱된다. 전송 렌즈와 측정 미러 사이에서 광은 목표된 위치에서 측정 거울에 이미지를 위치시키도록 조절될 수 있는 스티어링 거울로부터 반사된다. 측정 거울은 핀홀을 구비하고 이는 분산된 레이저 광의 일부가 통과하여 단일 광자 검출기에 의해 검출되고 하드웨어 또는 소프트웨어 상관기(correlator)에 의해 분석되도록 한다. 핀홀을 통과하지 않은 분산된 레이저 광은 전하 결합 소자(CCD) 카메라 쪽으로 측정 거울에 의해 반사된다. 카메라는 분산된 레이저 광의 이미지를 획득하고 컴퓨터에 이미지를 제공한다. 컴퓨터가 상관기 및 카메라로부터의 이미지에서 정보를 얻는다. 컴퓨터는 눈이 질환과 같은 이상의 징후가 있는지 결정하기 위해 눈 내의 측정된 분산 광과 관련된 상관기 (상관 함수)의 출력을 분석할 수 있다. 컴퓨터는 카메라로부터 이미지 정보를 추가로 프로세싱할 수 있어서 눈으로부터 분산 광의 이미지들을 제공하고 제어 신호를 스티어링 미러에 보내어 피사체의 눈의 움직임에 대해 조절하여 눈의 목표된 위치로부터의 광이 측정 거울의 핀홀을 통해 지향되는 것을 보장하는데 조력한다. 그러나 이러한 광 분산 시스템은 예시적이며 본 개시에 따른 다른 구현들이 가능하기 때문에 본 발명으로 제한되지 않는다.
도 1을 참조하여, 광 분산 시스템(10)은 광원(12), 전송 렌즈(14), 스티어링 미러 어셈블리(16), 측정 거울(18), CCD 카메라(20), 상관기(22) 및 컴퓨터(24)를 포함한다. 광원(12), 전송 렌즈(14), 미러 어셈블리(16), 측정 거울(18) 및 CCD 카메라(20)의 결합은 광학 유닛(11)을 형성한다. 광학 유닛(11)은 피사체의 눈(26)에 기기를 정렬하는데 있어서 단일 유닛으로 이동될 수 있다. 시스템(10)은 피사체의 눈(26) 내로 레이저 광의 빔을 보내도록 구성된다. 눈(26)으로부터 분산된 광은 스티어링 미러 어셈블리(16)에 의해 결정된 위치에서 측정 거울(18) 상에 포커싱된다. 미러(18)에 입사한 광의 일부는 광자 검출기(19)에 광을 안내하는 광섬유(28)로 작은 홀(38)을 통과한다. 검출기(19)가 분석을 위해 상관기(22)에 펄스를 출력하고, 특정 하드웨어 상관기 또는 소프트웨어와 하드웨어의 결합없이 상관 분석이 소프트웨어로 행하여질 수 있다. 분산된 광의 다른 일부가 미러(18)로부터 CCD 카메라(20)로 지향되어 분산된 광 지역의 이미지들이 컴퓨터(24)에 제공된다. 컴퓨터(24) 또한, 상관 함수 및 상관기에 의해 수용된 광의 밀도 측정치를 수신할 수 있고 진단 테스트를 실행하여 피사체에서 질병의 가능성 및 질병의 타입을 결정하고, 스티어링된 미러 조립체(16)에 의해 광의 방향 지정을 제어하여 광이 측정되고 상관기(22)에 제공되는 눈(26)에서의 위치를 제어한다. 표시되지 않지만, 시스템(10)은 피사체의 눈(26)이 위치되어 광원(12)에 의해 적절한 광원의 위치 및/또는 각도에 대한 조절에 의해 조명되도록 하기 위해 피사체의 머리를 위치시키는데 조력하는 턱받침 및 이마 받침을 포함한다.
광원(12)은 눈(26)에 다중 레이저 빔을 제공하도록 구성될 수 있다. 예를 들어 광원(12)은 펜슬 빔(pencil beam, 30)의 일부를 분산시킨 눈(26)을 향해 레이저 펜슬 빔(20)을 보내도록 구성될 수 있다. 펜슬 빔(30)은 직선을 따라 눈(26) 내로 깊숙히 침투할 것이며 눈(26) 내에 상이한 물질들에 의해 다양한 정도로 분산될 것이다. 레이저 소스(12)는 눈(26)에 지향되는 팬 빔, 또는 슬릿 빔(32)을 제공하도록 구성될 수 있다. 팬 빔(32)은 매우 얇은 평면 빔이고 이는 또한 눈(26) 내로 깊숙히 침투하고 상이한 정도로 다양한 물질들에 의해 분산될 것이다. 팬 빔(32)은 기기(11)를 피사체에 정렬하는데 있어서 조작자를 조력하는데 사용한다. 정렬하는 동안, 눈 조명은 펜슬 빔(30)으로부터 팬 빔(32)으로 변경되고 다시 초당(a second) 여러 번 변경된다. 측정하는 동안, 바람직하게 오직 펜슬 빔(30)만이 켜져 있다.
레이저의 빔(30, 32)의 광은 바람직하게 환자의 눈(26) 내로 빔(30, 32)을 비추는 것이 환자에게 불안함을 야기하여, 바람직하지 않게 환자가 움직이는 결과가 되지 않도록 환자에 보이지 않거나 약간만 보이는 파장이다. 바람직하게, 빔(30, 32)의 양쪽은 약 400 nm 내지 820 nm 사이의 파장을 갖는다.
전송 렌즈(14)는 펜슬 빔(30) 및 팬 빔(32)(즉, 빔(30, 32) 전파의 방향)에 수직한 종축으로 정렬된다. 빔(30, 32)과 전송 렌즈(14) 사이의 각도, 바람직하게 90 [도]는 눈(26)으로부터 수용된 분산 광의 타겟 지역의 치수를 감소/최소화하는데 조력한다. 전송 렌즈(14)는 측정 거울(18) 상에 눈(26)으로부터 분산된 광을 포커싱하도록 구성된다. 스티어링된 미러 어셈블리(16)는 거울(34) 및 거울 드라이버 모터(36)를 포함한다. 거울(34)이 전송 렌즈(14)로부터 포커싱된 분산 광을 수용하여 빔(30, 32)에 상응하는 빔(40, 42)에서 이러한 광을 측정 거울(18) 상의 스캐터링 지역의 포커싱된 이미지로 재지향하도록 거울(34)이 구성되고 어셈블리(16)가 위치된다. 거울(34)은 컴퓨터(24)로부터 수신한 제어 신호에 따라 두 축으로 거울(34)의 각도를 조절하도록 구성된 드라이버 모터(36)에 연결된다. 모터(36)는 광이 목표된 관련 지역의 거울(18)에 입사하도록(분산 광의 목표된 일부가 거울(18)의 홀을 통과하도록) 하기 위해 거울(34)을 구동하여 전송 렌즈(14)로부터 분산 광을 지향하도록 구성된다.
측정 미러(18)는 스티어링된 거울 어셈블리(16)로부터 CCD 카메라(20)에 광을 반사시키도록 구성되어 배치된다. 거울(18)은 거울(34)로부터 분산 광을 반사하여 CCD 카메라(20)가 눈(26)으로부터 분산광을 이미징하기 위해 빔(40, 42)으로부터 반사된 광을 수용할 수 있다. 홀(38)이 거울(38)의 중심에 제공될 수 있다. 이러한 홀(38)은 바람직하게 핀 홀(예, 약 50 μm 직경)이다. 홀은 분산된 빔(40)으로부터 광이 통과하여 광섬유(28)에 의해 수용되도록 한다. 광섬유(28)는 핀홀(38)을 통과해 검출기(19)로 향하고, 상관기(22)에 전자적 표시(indicia)를 제공하는 빔(40)의 일부의 표시를 전송한다.
검출기(19)는 광섬유 케이블(28)을 통해 측정 거울(18)에 연결된다. 검출기(19)는 케이블(28)로부터 수용된 광을 전자 펄스로 변환하여, 상관기(22)에 펄스를 보내도록 구성된다.
상관기(22)는 검출기(19)로부터 전자 펄스를 수신하도록 구성되어 시간이 지남에 따라 핀홀(38)을 통해 수신된 광의 광도의 변동을 분석하도록 구성된다. 상관기(22)는 눈(26)의 수정체에서 단백질 응집체의 크기를 결정하기 위해 수용된 광도의 표시를 사용하여 자기 상관 알고리즘(auto-correlation algorithms)을 수행하도록 구성된다. 상관기(22)는 추가적으로 컴퓨터(24)에 연결되어 있어 눈(26)의 수정체에 있는 단백질 응집체의 크기에 관해 컴퓨터(24)에 정보를 제공하도록 구성된다.
CCD 카메라(20)는 광 빔(40, 42)으로부터 측정 거울(18)에서 반사된 광을 수신하도록 배치되고 구성된다. 카메라(20)는 핀 홀(38)에 포커싱되고 눈(26)에 의해 분산됐던 반사광의 이미지를 제공하도록 구성된다. 카메라(20)는 팬 빔(32) 및 펜슬 빔(30)으로부터 분산된 광으로 인해 눈(26)의 수정체의 단면을 보여주는 이미지들을 생성하도록 수신된 반사 광을 프로세싱하도록 구성된다. 카메라(20)는 컴퓨터(24)에 추가적으로 연결되어 컴퓨터(24)에 의한 디스플레이를 위한 눈(26)의 이미지들에 대해 컴퓨터(24)에 정보를 제공하도록 구성된다.
컴퓨터(24)는 상관기 및 카메라(20)의 정보를 수신하고 이러한 정보를 프로세싱하고 그에 알맞게 목표된 정보를 수집하여서 진단 작업을 수행하도록 구성된다. 컴퓨터(24)는 질병의 징후를 결정하기 위해 상관기(22)로부터 응집체 타입 및 크기의 지수(indications)를 프로세싱할 수 있다. 컴퓨터(24)는 카메라(20)로부터 눈(26)의 이미지를 프로세싱할 수 있으며 어셈블리(16)에 제어 신호를 제공하여 빔(40)에서 분산된 광의 어떤 일부가 핀홀(38)에 입사하는지를 제어하도록 거울(34)의 포지셔닝을 조절할 수 있다.
도 2를 또한 참조하여, 컴퓨터 시스템(24)은 프로세서(82), 메모리(84), 디스크 드라이브(86), 디스플레이(88), 키보드(90), 및 마우스(92)를 포함한다. 프로세서(82)는 인텔®사에 의해 제조된 것과 같은 개인용 컴퓨터 중앙 프로세싱 장치(CPU)일 수 있다. 메모리(84)는 랜덤 액세스 메모리(RAM) 및 읽기 전용 메모리(ROM)를 포함한다. 디스크 드라이브(86)는 하드 디스크 드라이브를 포함하고 플로피 디스크 드라이브, CD - ROM 드라이브 및/또는 Zip 드라이브를 포함할 수 있다. 다른 형태의 디스플레이, 예를 들어 TFT 디스플레이를 포함한 액정 디스플레이(LCD)가 허용될 수 있다 하더라도, 디스플레이(88)는 음극 선관(CRT)이다. 키보드(90) 및 마우스(92)는 사용자에 대한 데이터 입력 메커니즘(미도시)을 제공한다. 구성 요소(82, 84, 86, 88, 90, 및 92)는 버스(94)로 연결되어 있다. 컴퓨터 시스템(24)은, 메모리(84)에서, 예를 들어,명령프로세서(82)를 제어하기 위한 컴퓨터-판독가능한, 컴퓨터-실행 명령을 포함하는 소프트웨어 코드를 저장하여 하기에 기술된 이미지에 대한 기능을 수행하고 눈(26)에 의해 분산된 광을 분석할 수 있다.
도 3 및 도 4를 또한 참조하면, 컴퓨터(24)는 빔(30, 32)의 분산된 광으로부터 눈(26)의 이미지(50)를 생성하도록 구성된다. 이미지(50)에서 표시된 대로, 광은 각막에서 상당한 강도로 분산되고 이미지(50)에서 밝은 스폿(52)으로서 나타난다. 펜슬 빔(30)이 눈(26)에 추가적으로 통과함에 따라, 광은 눈(26)의 유리액 지역(vitreous humor region)에 의해 상당히 분산되지 않고 따라서 이미지(50)에 어두운 지역으로 나타난다. 이미지(50)의 왼쪽으로 이동하여, 광은 수정체 낭의 타입 IV 콜라겐, 눈(26)의 핵상 지역(supra-nuclear region, 58) 및 체핵(60)으로 인해 수정체 낭(56)에 의해 상당히 분산된다. 상당히 분산됨은 카메라(20)에 의해 수용된 분산 광의 증가된 강도로 인해 이미지(50)에 도시된 밝은 부분이 된다. 또한, 밝은 스폿(53)인, 프르킨예 스폿(Purkinje spot)은 각막으로부터 반사되는 광에 의해 야기된다.
카메라(20)는 약 30 이미지들/초을 생성하나, 본 발명이 속한 기술분야의 당업자는 다른 프레임 속도가 또한 사용될 수 있다는 것을 이해한다. 상관 함수들은 약 1 밀리초과 일초 사이의 시간 프레임들로 획득된다. 일반적으로, 5개의 상관 함수가 눈의 주어진 포인트에 포커싱되는 측정(11)에 의해 눈(26)의 각 위치에서 얻어진다. 예를 들어 피사체의 심장 박동, 및 다른 요소들로 인한 압력 서지(pressure surges)에 의해 눈(26)의 정상 움직임은 전형적으로 눈(26)이 상관 함수를 생성하기 위해 정보를 획득하는데 사용되는 시간 동안 움직이는 원인이 된다. 이러한 움직임은 생성된 데이터의 유효성을 감소시켜서 취해진 측정의 유효성, 및 이에 따른 진단 결과의 유효성을 감소시킬 수 있다. 시스템(10), 특히 컴퓨터(24)는 바람직하게 눈(26)의 움직음을 보상하여 이미지(50)를 고정시키는데 조력하도록 구성된다.
측정할 때, 바람직하게 유일한 펜슬 빔(30)만이 켜지고 추적 메카니즘이 작동한다. 도 4를 참조하여, 컴퓨터(24)는 여러 원인으로 인해 눈(26) 움직임을 수용할 수 있다. 예를 들어, 단속성(saccadic) 눈 운동, 깜박임(blinking), 흡기 맥동(예, 심장 박동으로 인해), 또는 자발적인 눈 움직임은 컴퓨터 제어 신호와 모터(36)의 추적 메커니즘을 사용하여 수용될 수 있다. 컴퓨터(24)는 눈(26)의 특정부 위치 찾기에서 사용을 위해 및 거울(34)을 조절하는데 사용하기 위해 기준 포인트를 결정하도록 레이저 빔(30)이 2 개의 알려진 지역 사이에서 통과하는 위치를 결정하여서 눈(26)의 목표된 위치에 대한 핀홀(38)을 통해 데이터를 수집할 수 있다. 예를 들어, 컴퓨터(24)가 수정체 낭(56)과 유리액 지역(54) 사이의 경계부에 상응하는 수정체 전낭(61) 경계부, 수정체 후낭 경계부(63), 공기 각막 경계부(65), 각막 수양액 경계부(cornea-aqueous region interface, 67), 유리액 망막 경계부, 등의 위치를 결정할 수 있다. 경계부(61)의 경우, 컴퓨터(24)는 각막(52)이 이미지(50)의 우측에서 좌측으로 움직인 후에 분산된 강도가 갑자기 상승하는 곳을 결정하여서 수양액 지역(54)으로부터 수정체 전낭(56) 내로 레이저 빔(30)이 통과하는 위치를 결정할 수 있다. 위에서 언급한 경계부들 중 하나라도 측정, 매핑 및 추적에 대한 기준 포인트로 사용될 수 있다.
컴퓨터(24)는 장소 마커, 예를 들어 캡쳐된 이미지(50)에서 수정체 전낭 경계부(61)에 인접하여 기준 포인트의 위치에 "X"(55)를 위치시켜서 미래 영상 확인(future visual confirmation)의 적절한 추적 작업을 수행한다. 핀홀(38)에 상응하는 픽업 포인트(66)는 이미지(50)에서 동일한 픽셀 어드레스에 남는다. 눈(26)에서 목표된 픽업 포인트(64)는 셋업 스크린에서 수정체 낭(56)으로부터 측정된 특정 수의 픽셀들이도록 세팅된다. 수정체 낭(56), 목표된 픽업 포인트(64), 및 실제 픽업 포인트(66)의 픽셀 위치를 알기 때문에, 컴퓨터(24)는 목표된 픽업 포인트(64) 및 실제 픽업 포인트(66) 사이의 존재하는 에러를 계산하여 이러한 차이를 보상하도록 거울(34)을 움직일 수 있다. 이 작업은 눈(26)의 목표된 위치(64)에서 실제 픽업 포인트(66)를 유지하도록 초당 30 번(예시) 수행된다. 컴퓨터(24)는 이 방식으로 수정체 낭(56)의 현재 위치를 결정할 수 있다. 컴퓨터(24)는 이미지(50)에서 수정체 낭(56)의 현재 위치에서 수정체 낭(56)의 목표된 위치까지 픽셀 단위로 거리를 결정할 수 있다. 결정된 거리는 눈(26)의 현재 위치 및 카메라(20)의 그 시야에 대한 목표된 위치로부터의 수평 거리(예시)이며 따라서 이미지(50)이다. 컴퓨터(24)는 이미지(50)의 눈(26)의 실제 수평 위치가 이미지(50)의 눈(26)의 목표된 수평 위치가 되도록 모터(36)가 거울(34)을 움직이게 하기 위해 어셈블리(16)에 제어 신호를 보낸다. 컴퓨터(24)는 눈(26)을 측정하는 동안 이러한 조절을 계속하여 만들 수 있다. 컴퓨터(24)는 눈(26)의 현재의 위치와 목표된 위치 사이의 상대적으로 수직인 거리를 또한 결정할 수 있으며 눈(26)의 수직 움직임을 보상하기 위해 모터(36)가 거울(34)을 조절하도록 하는 제어 신호를 보낸다. 컴퓨터(24)는 시간이 지나면서 얻은 정보를 분석하고 어떤 정보가 눈(26)의 움직임 또는 눈을 깜박임에 의해 폐기되어야 하는지를 결정한다. 컴퓨터(24)는 눈의 움직임이나 깜박임에 의해 손상되지 않은(또는 움직임이 충분히 보상된) 정보를 유지할 수 있고 눈 운동이나 깜박임에 의해 손상된(및 움직임이 적절히 보상되지 않았던) 정보를 폐기할 수 있다.
초기 정렬 프로시저의 일환으로, 컴퓨터(24)는 양쪽 레이저 빔(30, 32)이 켜지면서 이미지(50) 상에 타원(68)을 중첩시키도록 추가적으로 구성될 수 있다. 타원(68)은 바람직하게 눈(26)의 동공(70)과 정렬되도록 크기화되어 배치된다. 타원(68)은, 예를 들어 키보드(90) 또는 마우스(92)를 사용하여 컴퓨터(24)의 사용자에 의해 수동으로 크기화될 수 있다. 사용자는 상기 이미지(50)를 사용하여 수정체의 여러 지역들(피질(57), 핵상(58), 핵(60)) 사이의 경계를 선택하고 각 지역 내에서 데이터가 수집되게 할 수 있다. 사용자는 타원(68)을 삽입하거나 중첩하게 선택하여 피사체에 대해 광학 유닛(11)을 이동시키는 것에 의해 눈(26)의 이미지(50)를 이동시킬 수 있다. 타원(68)이 눈(26)의 동공(70)과 매칭되고 피사체가 타켓(미도시)에 고정되도록 광학 장치(11)가 위치될 때, 레이저 빔(30)은 눈(26)의 수정체에서 유일한 경로를 통과하고 하나의 측정 세션에서 다른 세션으로 재현가능한 위치에서 측정이 이루어질 수 있다. 사용자는 예를 들어 타원(68)을 선택하고 커서를 드래그하여 타원(68)의 어느 한쪽 축에서 크기를 조절하는 것에 의해 타원(68)을 크기화할 수 있다. 이러한 정렬 프로시저를 사용하여, 동일한 피사체는 피사체에 대해 투약되는 작용제 치료 또는 수행되는 프로시저에 대한 성공을 판단하기 위해, 눈(26)에 대한 수술 또는 약물 치료의 투여(administration of medications)와 같은, 다양한 프로시저들 전후에서 분석될 수 있다.
컴퓨터(24)는 눈 이미지(50)를 지역들로 분리하도록 또한 구성될 수 있다. 도 3에 도시된 바와 같이, 컴퓨터(24)는 이미지(50)의 강도를 분석할 수 있고 이미지(50)를 눈(26)의 피질(57), 핵상(supra-nucleus, 58), 및 핵(60) 지역들로 분리할 수 있다. 컴퓨터(24)는 눈 이미지(50)의 세그먼테이션을 사용하여 측정 지역(64)의 위치를 결정하도록 어셈블리(16)를 제어할 수 있다. 예를 들어, 컴퓨터(24)는 핵상(58) 또는 핵(60) 지역의 광 분산 강도를 측정하도록 특별히 선택될 수 있다. 특히, 컴퓨터(24)는 예를 들어 각막(52)에 대해 눈(26) 내에 4 개의 상이한 깊이들에서 측정 지역(64)을 사용하여 측정이 이루어지도록 할 수 있다.
시스템(10)은 단일 플랫폼/장치에 대해 준-탄성 광 스캐닝(QLS) 및 다른 형태의 스캐닝 양쪽을 실행하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 이미징 작용제(imaging agent)이 특정 타입의 아이템들, 예를 들어 질병을 나타내는 응집체를 바인딩하거나 점착시키기 위해 주입될 수 있으며, 구별되게 검출될 수 있는 방식으로 광에 반응할 것이다. 바람직하게, 이미징 작용제은 광에 대해 형광을 내도록 구성되고, 이러한 경우 스캐닝은 형광성 리간드 스캐닝(FLS)이라고 한다. 이미징 작용제은 다양한 방식으로, 예를 들어 안약, 크림, 로션, 살브스(salves) 등를 통해, 체계적으로, 눈 내로 주입될 수 있다. 광원(12)은 특정 이미징 작용제에 적절한 파장 및 편광 특성을 갖는다. 예를 들어, 이미징 작용제가 형광체이면, 이후 파장은 바람직하게 작용제의 흡수 스펙트럼의 피크로 조정된다. 광원(12)은 이미징 작용제가 반응할 광의 파장 및 컴퓨터(24)에 의해 분석된 핀홀(38)을 통과하는 결과적 이미지부로 조정되어 응집체의 존재 및 양이 결정되도록 할 수 있다. 이미징 작용제는 (가시광선 스펙트럼에서, 색도계(colorimetric)인) 발색단(chromophor), 빛에 대해 형광을 내는 형광단(예, 형광단 프로브), 또는 가시 또는 비-가시(예, 적외선) 광선에 구별되게 및 감지하게 반응하는 물질과 같은 다양한 형태을 취할 수 있다. 독특한 반응은 고유할 필요없으나, 이미징 작용제 이외에 관심 지역에서 만약 있다면, 물질의 반응과(예, 파장 및/또는 반응 정도에서) 다르도록 한다. 형광을 내는 이미징 작용제는 바람직하게 눈(26)에서 물질들과 상이한 파장의 광으로 및/또는 눈(26)의 물질들보다 더 큰(형광 파장에서) 양으로 형광을 낸다. 전형의 형광단(fluorophors)은 미국 특허 번호 6,849,249호(이하 본 발명에서 전체적으로 참조됨)에 나와 있고, 예컨대 {(trans, trans), -l-bromo-2,5-bis-(3-hydroxycarbonyl-4-hyrdoxy) styrlbenzene (BSB)}와 같은 Chrysamine 또는 Chrysamine 유도체 화합물을 포함한다. 시스템(10)은 또한 QLS 및 FLS 양쪽 측정에 대해 동일한 카메라(20)를 사용할 수 있다. 시스템(10)은 FLS 및 슬릿 빔(32)에 의해 광학 섹션을 수행하여 눈(26)을 매핑(예, 눈(26)을 섹션화)하는데 있어 조력할 수 있다. 2 개의 빔(30, 32)로부터 분산된 광은 도시된 이미지(50)에 공동-기록될 수 있다. 또한, 컴퓨터(24)는 QLS 측정을 확인하기 위해 FLS 측정을 사용할 수 있고 및/또는 FLS 측정 및 진단 결론을 확인하기 위해 QLS 측정을 사용할 수 있다.
따라서, 시스템(10)이 아밀로이드 단백질이나 pre-아밀로이드 단백질의 응집체에 바인딩하는 검출가능-라벨된 화합물에 의해, 포유류, 예를 들어 인간 피사체의 안구 조직을 접촉하여 진단 목적을 위해 사용될 수 있다. 화합물은 우선적으로 다른β-병풍 구조 포함 단백질과 비교되는 아밀로이드 단백질에 바인딩된다. 바람직하게, 검출가능-라벨 화합물은 형광 프로브를 포함한다. 예를 들어, 형광성 프로브 또는 형광단은 Chrysamine 또는 Chrysamine 유도체 화합물 예컨대 {(trans, trans), -l-bromo-2,5-bis-(3-hydroxycarbonyl-4-hyrdoxy) styrlbenzene (BSB)}이다. Chrysamine G 및 그 유도체가 본 발명이 속한 기술분야에서 알려져 있다(예, 미국 특허 번호 6,133,259; 6,168,776; 6,114,175). 이러한 화합물은 Aβ 펩티드에 바인딩돠가 형광성은 아니다. 진단 방법들은 매우 지방 친화성(lipophilic) 형광 아밀로이드 결합 Chrysamine G 유도체을 사용하여 눈에서 Aβ 펩티드를 검출한다. 생물학적 이용 가능 지방 친화성(Bioavailable lipophilic) 형광 프로브들이 또한 사용될 수 있다. 이러한 형광단(fluorophors)과 프로브들이 예를 들어 오리곤, 유진(Eugene, OR), Molecular Probes사로부터 상업적으로 판매되고 있다. 몇몇 염료, 예를 들어 X-34 또는 {(trans, trans), -1-bromo-2,5-bis-(3-hydroxycarbonyl-4-hyrdoxy)styrlbenzene (BSB)} (Styren et al. ,2000, J. Histochem. 48:1223-1232; Link et al. , 2001, Neurobiol. Aging 22:217-226; and Skrovonsky et al. , 2000, Proc. Natl. , Acad. Sci. U. S. A. 97:7609-7614)가 뇌 조직을 분석하기 위해 사용되었다(그러나 안구 조직이 아님). 이러한 프로브는 파랑 - 녹색 범위에 광을 방출하고, 따라서, 진단학적으로 관련있는 형광성의 레벨은 파랑-녹색 범위에서 인간 수정체 자가형광(autofluorescence)의 양을 초과한다. 다른 유용한 화합물은 Me-X04(1,4-bis (4'-hydroxystyrl)-2-methoxybenzene)와 같은 감지가능한 메톡시 작용제(methoxy agent)를 포함한다. 다른 메톡시 작용제들은 예를 들어 {(trans, trans), -l-bromo-2,5-bis-(3-hydroxycarbonyl- 4-hyrdoxy)styrlbenzene (BSB)}과 같은 Chrysamine 또는 Chrysamine 유도체 화합물을 포함한다. 이러한 화합물들은 본 발명에서 각각 전체적으로 참조된, Mathis et al. , Curr. Pharm. Des. , vol. 10(13): 1469-93 (2004); 미국 특허 번호 6,417,178호; 6,168,776호; 6,133,259호; 및 6,114,175호에 기재되어 있다. 티오플라빈 티(thioflavin T), 티오플라빈 S 또는 콩고 붉은 염료(Congo red dye)와 같은 비특이 친아밀로이드(amyloidphilic) 프로브들이 또한 사용될 수 있다.
시스템(10), 특히 컴퓨터(24)는 측정 결과들의 사진 문서를 제공할 수 있다. 컴퓨터(24)는 생성되는 모든 FLS 번호(FLS number)에 대해, 이미지(50)에서 FLS 번호를 결정하기 위해 분석되는 광이 오는 곳의 표시(indication)를 제공한다. 이러한 방법으로, 컴퓨터(24)는 다양한 FLS의 표시가 들어오는 지역을 문서화할 수 있다. FLS 번호와 상응하는 관심 지역은 이후 FLS 번호가 특정 질환 또는 다른 원인에 상응하는지를 결정하는데 사용될 수 있다. 눈(26)의 일 지역에 있는 응집체를 지시하는 표시 또는 FLS 번호들은 질환 또는 다른 이상을 나타낼 수 있는 반면 눈(26)의 상이한 지역에서 동일한 FLS 번호는 무해할 수 있다. 따라서, 컴퓨터(24)는 FLS 번호에 도달하도록 측정이 이루어지는 눈(26) 내의 상응 지역과 측정된 FLS 번호들을 바람직하게 관련시킨다.
컴퓨터(24)는 이미지(50)에서 강도 피크들 사이의 거리를 결정하기 위해 눈(26)의 상이한 일부들을 분석하도록 또한 구성될 수 있다. 예를 들어, 강도 피크들은 눈(26)의 깊이를 결정하기 위해 사용될 수 있고, 예를 들어 안구 내 주입, 예를 들어, 인공 안구 내 렌즈(IOL)의 크기를 선택하는데 사용될 수 있다. 따라서, 시스템(10)은 비침습적인 방법으로 사용하기 위해 적절한 안구 내 주입을 결정하는데 사용될 수 있다. 시스템(10)은 또한 전방(anterior chamber), 각막 및 수정체 두께 등의 깊이를 결정하는데 사용될 수 있다.
도 1 내지 도 3을 추가로 참조하고, 도 5를 참조하면, 시스템(10)을 사용하여 피사체의 눈(26)에서 물체를 측정하고 분석하기 위한 프로세스(110)가 도시된 단계들을 포함한다. 프로세스(110)가 시스템(10)을 사용하여 FLS 및/또는 QLS를 수행하는데 사용될 수 있다. 그러나, 프로세스(110)는 예시만으로 제한되지 않는다. 프로세스(110)는 예를 들어 단계들을 추가, 제거 또는 재배열하여 수정될 수 있다.
단계(112)에서, 레이저 소스(12)는 피사체의 눈(26)으로 레이저 빔(30, 32)을 비춘다. 빔(32)은 눈(26)의 단면이 이미징될 수 있도록 적외선 레이저의 평면을 제공한다. 펜슬 빔(30)이 응집체와 같은 구별되는 특징에 대한 눈의 상이한 지역을 분석하도록 포커싱된 광을 제공하는 동안 팬 빔(32)은 단면 이미지(50)가 형성되도록 할 것이다.
단계(114)에서, 레이저 빔(30, 32)으로부터 눈(26)에 의해 분산된 광이 이미징된다. 눈(26)에 의해 분산된 광은 입사된 빔의 진행 방향에 대해 바람직하게 90°로 수집된다. 눈(26)에 의해 분산된 광은 측정 거울(18)에 상에 렌즈(14)에 의해 포커싱된다. 측정 거울(18)은 눈(26)의 단면 이미지(50)를 형성하기 위해 수용된 광을 프로세싱하는 카메라(20)에 분산된 광을 반사시킨다. 단면 이미지(50)는 빔(30)으로 인해 분산된 광의 중첩이 된 눈(26)의 단면이다. 단면 이미지(50)는 바람직하게 눈(26)의 각막, 수정체, 및 핵의 부분을 포함하는 눈(26)의 전분절(anterior segment)이다. 이미지 정보는 컴퓨터의 모니터(88)에 디스플레이하기 위해 카메라(20)에 의해 컴퓨터(24)에 제공된다.
단계(116)에서, 타원(68)은 눈(26)의 이미지(50) 위에 위치된다. 광학 장치(11)가 위치될 수 있고, 타원(68)은 기기(10)의 사용자에 의해 수동으로 크기화 될 수 있다. 예를 들어, 타원(68)이 크기화되고 광학 유닛(11)은 타원이 눈(26)의 동공과 상응하도록 이동된다. 타원(68)은 반복적으로 눈(26) 위에 위치되어 프로세스(110)가 상이한 시간에 동일한 눈(26)에 반복될 수 있고 시간이 지남에 따라 눈(26)에서 변화들을 비교하기 위해 눈(26)에서 동일한 지역에 대해 측정이 확실하게 이루어질 수 있도록 눈(26)의 지속적인 측정을 허용할 수 있다.
단계(118)에서, 눈(26)내의 다양한 영역이 식별된다. 이것은 키보드(90) 및/또는 마우수(92)와 같은 입력 장치들을 조작하여 또는 컴퓨터에 의해 자동적으로 컴퓨터(24)의 사용자에 의해 수동으로 할 수 있다. 자동으로 수행하는 경우, 컴퓨터(24)는 이미지(50)의 강도 패턴을 분석하고 눈 이미지의 강도 분포의 알려진 속성들이 주어진 눈(26)의 다양한 영역들을 식별한다. 컴퓨터(24)는 빔(30)의 진행 방향을 따라 이동하고 이미지의 넓은 고밀도 영역을 발견하여 각막(52)을 식별하고, 이미지(50)의 눈(26)의 내측부 쪽으로 이동하여 이미지 강도가 넓은 영역의 낮은 강도 후에 현저한 다음 영역을 발견하여 수정체 낭(56)을 식별한다. 컴퓨터(24)는 라인(62)을 따라 빔(32)에 의해 분산된 절대적 미/또는 상대적 강도 레벨을 분석하는 것에 의해 피질(57), 핵상(58) 및 핵(60) 영역을 식별하여 이미지(50)를 추가적으로 구분한다. 컴퓨터(24)는 각막(56)과 눈(26) 내의 다양한 영역들사이의 거리의 표시, 예를 들어 눈(26)의 영역과 다양한 물체 사이의 픽셀의 수의 표시를 저장한다. 단계(120)에서 빔(30)에서 분산된 광은 측정 거울(18)의 핀홀(38)로 지향되어 눈(26)의 목표된 영역을 측정한다. 컴퓨터(24)는 거울(34)을 구동하고 조종하도록 제어 신호를 모터(36)에 보내어 눈(26)의 목표된 영역으로부터의 빔(30)에서 분산된 광을 핀홀(38)에 지향한다. 컴퓨터(24)는 측정이 수행되도록 목표된 눈(26)의 목표된 영역을 결정한다. 컴퓨터(24)는 핀홀(38)에 상응하는 측정 영역(66)이 목표된 측정 영역(64)에 위치되도록 모터(36)에 제어 신호를 보내어 2 개 축선으로 거울(34)을 조종한다. 컴퓨터(24)는 눈(26) 내의 목표된 지역의 세트, 예를 들어 피질, 핵상 내의 2 개 측정, 및 핵 내의 하나의 측정과 같은 눈의 상이한 영역에 상응하는 4 개의 영역의 세트에서 측정 영역(64)을 위치시킬 수 있다. 측정치의 다른 양 및/또는 상기 지역 내의 측정치의 분포들 또는 영역들이 사용될 수 있다. 또한, 컴퓨터(24)는 특정 영역에서 또는 특정 위치에서 측정 영역(64)을 위치시켜서 예를 들어 특정 이상을 진단하기 위해 눈(26) 내의 특정 위치에서 눈(26)의 특성을 측정할 수 있다. 예를 들어, 측정 영역(64)은 핵상(58)에 위치되어 알츠하이머 질환, 다른 퇴행성 신경 질환, TSEs 등에 상응하는 응집체를 조사할 수 있다. 핀홀(28)에 상응하는 측정 영역으로부터 수용된 분산된 광이 수집되어 광 섬유(28)를 통해 검출기(19)에 전송되고 검출된 신호가 상관기(22)에 보내진다. 상관기(22)는 상관 함수를 컴퓨팅하여 시간의 경과에 수용된 광의 강도를 분석하고 예를 들어 눈(26) 내의 이상 징후의 결정을 위해 컴퓨터(24)에 이러한 분석의 표시를 제공한다.
단계(120) 동안 수행되는, 단계(122)에서, 시스템(10)이 눈(26)의 움직임을 수용한다. 컴퓨터(24)는 이미지(50)를 분석하여 눈(26)의 특정 부분, 예를 들어 수정체 낭(56)의 목표된 위치에 대한 수정체 낭의 위치를 결정하고 제어 신호를 모터(36)에 보내어 눈(26)의 움직임을 수용하기 위해 거울(34)의 각도를 조절한다. 따라서, 시스템(10)은 눈(26)의 상대적으로 안정적인 이미지를 제공할 수 있고 측정 광 강도가 정확하게 응집체들의 존재 또는 비존재 및 눈(26)의 목표된 시험 위치 내의 응집체의 타입을 반사하도록 눈(26) 내에서 상대적으로 안정적인 위치로부터 측정할 수 있다.
단계(124)에서, 컴퓨터(24)는 진단을 위해 상관기(22)에서 측정한 결과를 분석한다. 컴퓨터(24)는 눈(26) 내에 측정된 지역(64)의 지식과 관련된 상관기(22)로부터 데이터를 분석한다. 이러한 정보를 사용하여, 컴퓨터(24)는 눈(26) 내의 응집체 또는 다른 물체의 존재 및 타입을 결정할 수 있고 표시, 예를 들어 눈(26) 내의 물체의 존재, 비존재 및/또는 타입을 사용자에게 컴퓨터 디스플레이(88)를 통해 제공한다.
도 1 내지 도 3도을 추가로 참조하고 도 6을 참조하여, 피사체의 눈(26)에 FLS를 수행하기 위한 프로세스(150)은 도시된 단계들을 포함한다. 그러나, 프로세스(150)는 예시만으로 제한되지 않는다. 프로세스(150)는 예를 들어 단계들을 추가, 제거 또는 재배열하여 수정될 수 있다. 예를 들어, 단계(152)는 제거될 수 있고 단계(156)는 측정된 강도와 이전에 측정된 강도를 비교하여 제거되도록 수정될 수 있다. 또한, 광에 대한 응답으로 형광을 측정하는 것이 아래에 설명되는 동안, 프로세스(150)는 전술된 바와 같이 , 에너지의 다른 형태를 사용하도록 수정되고 및/또는 다른 특성을 특정한다. 단계(152)에서, 눈(26)이 조명되어 형광이 측정된다. 눈(26)은 광원에 의해 조명되고 조명에 응답하여 눈(26)으로부터 방출된 형광이 측정되고 기록된다. 방출되는 형광의 크기 및 이러한 크기의 위치가 서로 관련되고 기록된다.
단계(154)에서, 이미징 작용제가 눈(26)으로 유입된다. 이미징 작용제는 눈(26)에 존재할 수 있는 관심 물질/물체에 바인딩되도록 구성되고 소스로부터의 광에 대응하여 형광 내도록 구성된다. 이미징 작용제는 다양한 방식으로, 예를 들어 눈(26)에 적용되는 방울을 떨어뜨려, 정맥 주사로,등으로 유입될 수 있다.
단계(156)에서, 눈(26)은 소스로부터의 광에 의해 조명되고 눈(26)으로부터의 형광이 측정된다. 강도 크기(magnitudes) 및 위치는 서로 관련되어 저장되고, 단계(152)에서 기록된 크기와 비교되고, 단계(152 및 156)의 유사한 위치로부터 측정된 크기와 비교된다. 비교는 크기에 있어서의 차이를 비교하는 단계 및 관심 물질/물체의 존재 및 만약 눈(26)에 존재한다면 상기 물질/물체의 양을 결정하는 단계를 포함한다. 결론은 알치하이머 질환과 같은 질환의 존재 및/또는 단계와 같이 피사체의 의약적 상태와 같은 물질/물체의 존재 및/또는 양의 밀접한 관계에 대해 확인될 수 있다.
시스템(10)의 일부 실시예들은 QLS 및 FLS 기술들 양쪽을 통합하여 눈에서 소정의 생물학적 물질들(예 하나 이상의 단백질)의 비침투 정량 측정이 질병(알츠하이머 병)의 조기 발견에 대한 수정체의 특정 부분에서의 적층을 검사하고 측정하는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 시스템은 렌즈의 핵상 영역에서의 β아밀로이드 응집체를 정량화함으로써 알츠하이머 병의 진단 (예, 스크리닝 테스트)에서 조력하는데 사용될 수 있다. 이를 위해 QLS는 눈의 물질 및/또는 물체의 상대적인 양에 대한 정량적 측정을 제공하고 FLS는 이러한 물질 및/또는 물체가 눈의 어디에 위치하는지 이러한 것의 시각적인 식별을 제공한다.
몇몇 실시예들에서, QLS 및 FLS 측정은 눈의 동일한 해부학적 영역으로부터 행해진다. 단면 이미지 보기에서 기준점을 선택하는 것에 의해, 검류계는 780 nm의 레이저에 대해 (예, 소프트웨어에 의해)위치될 수 있고 스테퍼 모터는 작동자(operator)에 의해 특정된 해부학적 위치에서 데이터를 수집하도록 405 nm의 레이저데 대해 위치될 수 있다. 위치는 선택된 기준 포인트를 둘러싼 200 미크론 부분으로 한정될 수 있다.
도 8 내지 도 10을 추가로 참조하고, 도 7을 참조하면, 시스템(10)을 사용하여 피사체의 눈(26)에서 물체를 측정하고 분석하기 위한 프로세스(151)가 도시된 단계들을 포함한다. 과정(151)은 시스템(10)과 QLS 및 FLS 기술을 사용하여 수행된다. 그러나, 프로세스(151)는 예시만으로 제한되지 않는다. 프로세스(151)는 예를 들어 단계들을 추가, 제거 또는 재배열하여 수정될 수 있다.
단계(153)에서, 작동자는 도 9에 도시된 바와 같이, 디스플레이 스크린 상에 표시된 정면도 및/또는 단면도로부터 측정되도록 하기 위해 눈(26)의 해부학적 영역을(예, 키보드(90) 또는 마우스(92)를 사용하여 단면 이미지를 클릭하여) 선택할 수 있다. 해부학적 영역이 지정될 수 있다. 단계(155)에서, 데이터 수집 및 측정 분석이 시작된다. 해부학적 영역의 위치가 (예, 소프트웨어 프로세싱을 통해) 기록되어 선택한 해부학적 위치의 모든 단면 이미지를(예, 마킹을 중첩시키는 것에 의해) 마킹한다. 정면 이미지를 위해, 원은 (예, 소프트웨어 제어를 통해) 중첩, 즉 이미지의 중심에서 동공과 유사한 크기로 된다. 시스템의 일부 실시예들는 도 8에 도시된 바와 같이, QLS와 FLS 중 적어도 하나에 대한 60 밀리초의 데이터를 수집할 수 있다. 10개의 측정치만큼이 피사체를 재정렬하지 않고 자동적으로 연거푸 취해질 수도 있다. 이것은 하나 이상의 데이터 세트가 피사체 운동으로 인한 오염되는 경우에 피사체 다시 정렬을 요구하지 않고도 여러 데이터 세트를 수집할 수 있게 한다. 수용할 수 있는 시험의 선택은 데이터 세트의 수용 이전에 작동자에 의해 수동으로 또는 컴퓨터에 의해 자동으로 수행될 수 있다.
단계(157)에서, 시스템(10)은 QLS과 FLS 측정 결과 리포트를 제공한다. 도 10을 참조하여, 소정의 실시예들은 작동자의 검토를 위해 각각의 측정에 대한 일련의 화면 및/또는 인쇄 가능한 리포트를 제공하는 소프트웨어를 포함할 수 있다. 리포트는 테스트 설정들, 데이터 수집의 지역을 한정하고 특성화하는 각 측정과 관련된 이미지, 각 데이터 세트에 대한 평균 QLS 강도(ID-QLS) 및 평균 FLS 강도(ID-FLS), 데이터 세트 수용 또는 거절을 평가하기 위해 QLS 및 FLS 양쪽에 대한 그래픽 형태로 제공된 자체상관함수(autocorrelation functions) 및 자체상관 데이터에 적합한 지수표에 기초한 곡선 핏 파라미터(curve fit parameters) 중 하나 이상을 포함할 수 있고, 이는 일부 실시예에서 데이터 분석으로 사용되지 않는다.
QLS에 관해서, 광도의 측정은 예를 들어, 60 밀리초 이하의 작은 시간 증분으로 검출기(19)로부터 광자들의 광도를 수집하여 행해질 수 있다. 작은 시간 간격으로 검출기(19)로부터 광도를 수집하는 것에 의해, 시간이 지남에 따라 강도의 자체상관함수를 계산하는 것이(예, 소프트웨어 사용) 가능하다. 자체상관함수는 액체 매트릭스에 존재의 입자들의 상대적 크기를 계산하는데 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 자체상관 함수는 자체상관함수가 피사체 움직임과 같은 측정 인공 구조(artifacts)에 민감하기 때문에 QLS 측정의 퀄러티를 평가하는데 사용할 수 있다.
초당 카운트로 측정 시간에 대한 평균 강도가 (예, 소프트웨어를 통해) 보고된다. 일부 실시예들에서는 이러한 측정치는 스프레드시트 형식으로 별도로 분석될 수 있다. 일부 실시예들에서 분석을 위한 주요 QLS 측정은 조명 소스(예, 광원(12))에 대한 특정 각도에 위치된 검출기(19)에 의해 캡쳐된 초당 광자 단위로 광 파장의 평균 강도(ID - QLS)이다. 광의 파장은 예를 들면, 785 nm일 수 있고 검출기(19)의 입사 각도는 조명 소스의 진행 라인에 대해 90°일 수 있다. 측정치는 눈(26)의 수징체의 핵상 및 핵 영역 모두에서 행해질 수 있다. 수정체의 핵 영역은 β-아밀로이드를 표현하지 않아서 내부 제어 측정(internal control measure)으로 작용한다. 통계 분석을 위한 측정은 눈의 핵상 영역역에서 분산된 광의 평균 강도(ID - QLS - SN)와 눈의 핵상 영역에서 분산된 광의 평균 강도(ID - QLS -N) 사이의 비율(QLSNorm)이다.
Figure 112010069859507-pct00001
일부 실시예들에서 QLSNorm의 값은 직접 질병 상태와 상관 관계가 있을 수 있고 그것 자체로 증가하는 임상 질병 상태(즉, 눈에서 물질 및/또는 물체 응집체의 증가된 양)와 함께 증가할 것이다. 즉, 분산된 광도가 시간의 경과에 증가한다면, 잠재적인 진단이 이루어질 수 있고, 임상학자 및/또는 의사들이 눈에 의해 반사된 분산 광의 강도 레벨을 측정하여 환자의 질병의 진행 상황을 추적하게 할 수 있다. 또한, 분산된 광도의 증가는 또한 임상학자, 의사들 및/또는 연구자들이 임상 실험 설정에서 질병에 대한 약물의 효용을 모니터링할 수 있게 할 수 있다.
FLS에 관해서, 측정은 형광 방출 피크에서 광자의 카운트를 수집하고, 예를 들어 밴드-패스 필터에 의해 다른 파장을 배제하는 것에 의해 행해질 수 있다. β-아밀로이드 단백질에 바인딩을 위한 예시적인 화합물은 제한 없이 480-520 nm의 피크 흡수 스펙트럼을 갖는 메톡시 X-04 및 메톡시 X-34를 포함한다. 작은 시간 간격으로 검출기(19)로부터 광도를 수집하여, 시스템(10)은 시간 경과에 따라 형광 강도의 자체상관관계 함수를 계산할 수 있다.
초당 카운트에서 측정 시간별 평균 형광 강도는 가시 표시 장치 또는 인쇄 중 하나에 의해 보고될 수 있다. 측정은 또한 스프레드 시트 형식으로 별도로 분석될 수 있다. 일부 실시예들에서, 분석을 위한 주요 FLS 측정은 FLS 조명 소스(예, 광원(12))의 포커스에 초점을 공유하여 정렬되는 검출기(19)에 의해 초당 광자 단위로, 광 파장의 평균 강도(ID - FLS)이다. 빛의 파장은, 예를 들어, 480-520 nm일 수 있다. 측정은 눈(26)의 수정체의 핵상 및 핵 영역 양쪽에서 행해질 수 있다. 수정체의 핵 영역은 β-아밀로이드를 표현하지 않아서 내부 제어 측정(internal control measure)으로 작용한다. 따라서 통계 분석을 위한 측정은 눈의 핵상 영역으로부터 평균 형광 강도 (ID - FLS - SN)와 눈의 핵 영역으로부터 평균 형광 강도 (ID - FLS - SN) 사이의 비율 (FLSNorm)일 수 있다:
Figure 112010069859507-pct00002
일부 실시예들에서 FLSNorm의 값은 직접 질병 상태와 상관 관계가 있을 수 있고 그것 자체로 증가하는 임상 질병 상태(즉, 눈에서 물질 및/또는 물체 응집체의 증가된 양)와 함께 증가할 것이다. 즉, 형광이 시간의 경과에 증가한다면, 잠재적인 진단이 이루어질 수 있고, 임상학자 및/또는 의사들이 눈에 의해 형광의 강도 레벨을 측정하여 환자의 질병의 진행 상황을 추적하게 할 수 있다. 또한, 형광의 증가는 또한 임상학자, 의사들 및/또는 연구자들이 임상 실험 설정에서 질병에 대한 약물의 효용을 모니터링할 수 있게 할 수 있다.
추가 실시예들은 눈(26)에 대한 이미징 작용제(예 : 리간드)의 투여에 앞서 측정된 형광 강도의 차이를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 눈(26)은 먼저 광원에 의해 조명될 수 있고 상기 조명에 응답하여 눈(26)으로부터 방출된 형광의 강도(Ibaseline)의 크기가 측정되어 기록될 수 있다. 눈(26)에 존재할 수 있고 상기 조명에 응답하여 형광을 내도록 구성되는 관심 물질 및/또는 물체에 대해 바인딩하도록 구성되는 이미징 작용제는 눈(26)에 도입될 수 있다. 이미징 작용제가 도입 수 있는 눈의 한 지역은 눈(26) 수정체의 핵상(supranucleus) 영역이다. 눈(26)이 광원에 의해 조명될 때, 조명에 대응하여 눈(26)에서 방출되는 형광의 강도(Imaging Agent)의 크기가 측정되어 기록될 수 있다. 따라서 일부 실시예들에서, 통계 분석을 위한 조치는 이러한 두 가지 강도들 사이의 차이(IDIFF)일 수 있다 :
Figure 112010069859507-pct00003
일부 실시예들에서 Iimaging Agent는 바운딩된 작용제의 유실이 발생한 후 24 시간 이하로 눈(26)으로부터 방출된 형광의 강도의 크기 또는 측정일 수 있다. 또한 일부 실시예들에서, 측정은 눈의 수정체의 핵상 영역에서 발생할 수 있다.
일부 실시예들은 눈에 축적된 생물학적 물질, 예를 들어 β-아밀로이드의 측정으로서 QLS와 FLS 측정의 정확성 및 효용을 평가하기 위한 추가적인 측정을 포함할 수 있다. 하나의 실시예는 결합된 계량으로(combined metric) QLS과 FLS 측정 양쪽을 링크하도록 결합된 측정일 수 있다. 이러한 분석은 잘못된 포지티브 또는 모순되는 결과들의 가능성을 설명하는데 채용될 수 있다. 이것은 QLS가 질병 진행(그러나 질병 타입은 아님)의 더 민감한 계량을 제공할 수 있고 FLS는 아밀로이드(알츠하이머 병의 선택 마커)의 존재 또는 부존재에 대한 민감한 측정을 제공할 수 있는 가능성의 관점이다. 결합된 측정(Nx)은 QLSNorm and FLSNorm의 곱으로 계산될 수 있다.
Figure 112010069859507-pct00004
추가적으로, 선형 및 멀티-타우 자체상관관계 알고리즘(linear and multi-tau autocorrelation algorithms)은 측정 "퀄러티"의 작동자 해석에 대한 특정 시구간에 걸쳐 강도 데이터를 그래픽하기 위해 소정의 실시예에서 채용될 수 있다. QLS의 이전 임상 연구는 상관 함수가 데이터 수집 동안 운동 인공 음영(motion artifact)의 민감한 측정이라는 것이 발견하였다. 곡선은 방정식 y(t) = Ie(- kt)에 기초한 상관 함수의 사용자 선택가능한 "빠른(fast)" 및 "느린(slow)" 영역에서 피팅될 수 있고, 여기서 I는 평균 강도(크기(amplitude))이고, k는 감쇠시간 상수(감마)이다. 이러한 분석은 질병 상태의 결정에서 유용할 수 있다.
더욱이, 일부 실시예들에서, 각 측정은 60 밀리초 QLS과 FLS 측정(그룹당 측정에서 총 120 밀리초)의 10 그룹까지로 구성될 수 있다. 각 측정 그룹은 측정의 위치를 한정하기 위해 30 밀리초 이미지 획득으로 분리될 수 있다. 이미지들 및 측정치들의 결합은 각각의 테스트를 정의할 수 있다. 평균 값, 자체 상관 함수 및 이미지를 포함하는 테스트는 작동자에 보고되고 평가될 수 있다. 측정은 적어도 5 개의 수용가능한 측정들을 산출하여 데이터 세트에 포함되는 것으로 예상될 수 있다.
일부 실시예들에서, 초기 준비 조사(pilot study)를 위한 시간 코스 측정은 X 축상의 시간 및 Y 축 상의 각 평균 강도를 갖는 X-Y 산점도(scatter plot)로 보고될 수 있다. 또한, 각 피사체에 대한 평균 및 표준 편차, 및 각 시간 포인트에서 그룹들이 보고될 수 있다. 이미징 작용제의 어플리케이션을 후속하는 측정을 위한 최적의 시간은 정상과 질병 그룹 사이의 FLSNorm과 Nx에서 가장 큰 분리를 제공하는 시간으로서 선택될 수 있다. 이러한 시간은 이후 테스트 방법을 표준화하기 위해 나중의 연구에 사용될 수 있다.
일부 실시예들에서, 각 피사체는 이미징 작용제 없이 QLS 및 FLS 양쪽에 의해 테스트될 수 있다. 이 데이터는 작용제의 어플리케이션을 후속하는 QLS 측정과 비교를 위한 제어를 제공할 수 있다. 전제는 작용제가 각 피사체에 대한 측정의 시간 코스에 걸쳐 일정하게 유지되어야 하는 QLS 측정에 영향을 미치지 않을 수도 있다는 것이다. 피사체 내에서 및 사이의 QLSNorm의 평균 값들(Mean values)은 이미징 작용제를 가지고 및 없이 QLS 측정들 사이의 차이에 대한 이러한 데이터를 평가하기 위해 비-파라미터 부호 순위 검정(non-parametric signed-rank tests)을 사용하여 평가될 수 있다.
이 시스템(10)은 상이한 진단 목적을 위해 광범위한 응용 가능성을 가지고 있다. 예를 들어, 시스템(10)은 피사체 내의 다양한 타입의 질병 또는 다른 타입의 비정상을 진단하기 위해 응집체를 진단하도록 전술된 바와 같이 사용될 수 있다.
시스템(10)은 안구 내 보형물, 예를 들어 피사체의 눈 안으로 삽입하는 인공 수정체(intra-ocular lens)의 크기를 선택에 사용하기 위해 피사체의 눈의 깊이를 결정하는데 추가적으로 사용될 수 있다.
또한, 시스템(10)은 마취를 사용하지 않고 FLS 및/또는 QLS을 수행하는데 또한 사용될 수 있다. 동물에 대해 마취의 사용은 마취 하에서 인간이 아닌 동물의 눈의 탈수로 인해 QLS를 수행할 능력을 억제한다. 그러나, 시스템(10)은 마취 없이 QLS을 수행할 수 있고, 따라서 측정의 질 및 이러한 측정으로부터의 진단 결과들을 개선한다.
일부 실시예들에서, 레이저 소스(12)이외의 광원이 사용될 수 있다. 예를 들어, 광원은 본질적으로 전 방향성(예, 백열 전구)이고, 및/또는 팬 빔을 제공할 수 있고, 및/또는 펜슬 빔을 제공할 수 있는 광역 항균 스펙트럼(broad-spectrum) 광원일 수 있다. 하나 이상의 광원이 한 타입의 방향성, 또는 상이한 방향성들의 결합을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 광 스펙트럼 외측의(outside) 에너지를 제공하는 하나 이상의 에너지원은 광 스펙트럼 외측의 에너지에 반응하는 이미징 작용제의 결합으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 마이크로웨이브, 무선 주파수 에너지, 자기장, 등에 반응하는 이미징 작용제가 사용될 수 있다. 총괄적으로 제공하는 다중 에너지 소스, 또는 광 및 비-광(non-light) 에너지 양쪽을 제공하는 단일 에너지 소스가 적절한 에너지 형태에 반응하는 하나 이상의 이미징 작용제의 결합으로 또한 사용될 수 있다. 이러한 기술을 사용하는 것은 이미징 작용제가 형광을 내는 결과가 되지 않을 수 있는 반면, 이러한 기술은 FLS의 일부로 간주될 수 있다.
도 11은 본 발명의 실시예에 따른 샤임플러그(scheimpflug) 조명 및 이미징 시스템(160)을 도시하고, 이러한 시스템은 다음의 하나 이상(및 바람직하게는 모두)을 포함할 수 있다 : 광원(162), 광학 스캐닝 시스템(164), 한 쌍의 플랫 필드 렌즈(166 및 170), 이색성 빔 스플리터(172), 슬릿(174 및 176)을 갖는 한 쌍의 거울, 한 쌍의 감지기(178 및 180), 한 쌍의 CCD 카메라(182 및 184), 자체상관기(186), 컴퓨터 및 모니터(188), 및 검안경(ophthalmoscope, 190). 샤임플러그 조명 및 이미징 시스템(160)은 검안경(190)에 의해 환자의 눈에 시스템을 정렬하는 단일 유닛으로 이동될 수 있다. 시스템(160)은 피사체의 눈(168) 내로 레이저 광의 빔들을 보내도록 구성되고, 그 안에서 눈(168)으로부터 분산된 광은 제 2 필드 렌즈(170) 및 이색성 빔 스플리터(172)에 의해 슬릿을 갖는 거울의 각각 슬릿(174, 176) 상에 포커싱된다. 각각의 거울(174, 176)에 입사된 광의 일부는 QLS과 FLS 검출기(180, 178) 각각으로 향하는 각각의 거울 상의 슬릿을 통과한다.
검출기들(178, 180) 중 적어도 하나, 및 바람직하게는 모두가 분석을 위해 자체상관기(186)에 출력할 수 있다. 분산된 광의 다른 부분들은 거울(174, 176)로부터 CCD 카메라(182, 184) 각각에 지향될 수 있고 및 분산된 광의 이미지 및 형광 영역이 컴퓨터(188)에 제공될 수 있다. 컴퓨터(188)는 상관 함수 및 상관기에에 의해 수신된 광의 강도 측정치를 또한 수신할 수 있고 상기 상관 함수 및 강도 측정치를 프로세싱하여 피사체의 질병의 가능성 및 질병의 타입을 결정하도록 진단 테스트를 수행한다. 컴퓨터 제어 시스템은 맞춤된 그래픽 유저 인터페이스(GUI)를 통해 여러개 및 바람직하게 다수의 시스템의 양태들을 바람직하게 모니터링한다. 이미지 수집 소프트웨어는 이미지를 수집할 수 있으며 분석을 위해 파일들을(파일들은 이전에 개시된 것처럼 분석될 수 있음) 저장할 수 있다. 검안경(ophthalmoscope, 190)은 인간에 대한 표준 머리 및 턱 받침일 수 있다. 전체 광학 플랫폼은 조이-스틱 컨트롤(예)를 통해 눈(168)에 대해 위치될 수 있다. 움직임의 범위는 바람직하게 충분하여 양쪽 눈의 전방 분절(anterior segments)의 임의의 지역에 측정할 수 있다. 맞춤 홀더(Custom holders)는 영장류 및 설치류의 다양한 동물 연구를 위해 머리 및 턱 받침에 적응되거나 교체될 수 있다.
광원(162)은 광의 수직 팬 빔을 발생시키도록 한 세트의 렌즈들 및 광학 스캐닝 시스템(164)을 통해 바람직하게 포커싱된 편광 레이저 빔을 제공하도록 구성될 수 있다. 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 광학 스캐닝 시스템(164)이 제 1 플랫 필드 렌즈(166)의 물체 평면에 광 방출의 선형 스윕 이동(페이지에 걸쳐 좌 및 우)을 발생시키기 위해 여러 상이한 방법들 중 하나를 활용할 수 있다.
다중 렌즈 요소를 포함할 수 있는 제 1 플랫 필드 렌즈(166)는 샤임플러그 규칙에 기초한 각도로 바람직하게 기울어져 있어서, 환자의 눈(168)의 전분절을 통해 수직 단면 평면(vertical cross sectional plane, 169)을 만드는 수직 이미지 평면을 생성한다. 조명의 입사 각도는 바람직하게 환자의 시야 라인에 대해 45°이다. 광학 스캐닝 시스템(165)은 눈(168)의 전분절을 가로 질러 광의 수직 팬 빔을 스윕하는데 사용된다. 융합의 각도는 매우 경사져서 발산의 각도가 유사하게 가파르다. 이러한 예시적인 구성은 단면 평면(169) 내의 날카로운 초점 영역을 허용할 뿐 아니라, 자연적인 수정체의 뒤로부터 유출하는 광이 망막에 도달할 때 낮은 에너지이고 유사하게 발산하는 것을 보장한다.
스캔 시스템(164)은 바람직하게 각막의 전방에서 1~2mm(예)로 시작하는 눈(168)의 전분절 내로 10mm (예)의 광의 빔을 가로지는데 사용된다. 특정 측정 값이 이러한 실시예에 주어진 있지만, 그들은 단지 예시적인 것이며 제한되지 않는다. 눈을 통해 16 내지 33 밀리초(예)의 단일 통과 스캔 시간이 광의 수직 팬 빔에 의해 만들어질 수 있다. 광의 포커싱된 수직 팬 빔은 이미지 평면(169)에서 대략 50μmX 10mm의 순서에 있을 수 있다. 전원 요구 사항은 눈이 안전하도록 선택된다. 실시간 전원 모니터링이 안전을 보장하기 위해 통합될 수 있다.
제 2 플랫 필드 렌즈(170)가 눈의 전방 단면 평면을 가로 질러 스캐닝된 광의 수직 팬 빔으로서 분산된 광을 예를 들어 시야 라인에 45° 및 조명에 대해 90°로 이미징하도록 구성되고 및/또는 배치될 수 있다. 다중 렌즈 요소를 포함할 수 있는 제 2 플랫 필드 렌즈(170)는 샤임플래그 규칙에 기초한 각도로 기울어져서 환자의 눈(168)의 조명(169)의 이미지 평면과 바람직하게 일치하는 날까롭게 포커싱된 물체 평면을 생성한다.
이색성 빔 스플리터(172)는 거울 표면의 슬릿 개구(예)에 의해 전방면 거울(174)에 레이저의 여기 파장을 통과시키도록 구성되고 및/또는 배치될 수 있다. 이것은 바람직하게 QLS 감지를 위한 이미지 평면이다. 이미지의 입사 각도는 바람직하게 환자의 시야 라인에 대해 45°이다. QLS는 바람직하게 50 μm X 10mm (W X L)의 순서로 너비에 의해 수평으로(페이지의 평면에서 좌 및 우) 슬릿을 통해 진행하는 QLS 이미지 평면에서 검출되어 해상도와 효율성을 극대화할 수 있다. 검출기(180)(바람직하게 광전자 배증관(photomultiplier tube))는 그 신호가 컴퓨터 및 모니터(188)에 링크된 자체상관기(186)에 전달될 수 있는 슬릿의 뒤에 있을 수 있다.
광 팬 빔의 분산된 이미지가 슬릿을 가로질러 스캐닝됨에 따라, QLS 측정이 검출기(180) 및 자체상관기(186)에 의해 이루어질 수 있다. 50 nsec에서 50 μsec(예) 범위의 샘플 시간은 3~33 msec(예) 스캐닝 동안 이루어질 수 있다. 이것은 수백 포인트의 해상도를 허용한다. 이 정보는 파일로 판독되어 컴퓨터(188)에 의해 분석될 수 있다. 횡단면 구조의 정렬 및 합산은 소프트웨어 알고리즘을 통해 이루어질 수 있다.
CCD 카메라(182)는 거울(174)로부터 반사된 광을 수신하도록 배치되고 및/또는 구성될 수 있다. CCD 카메라(182)는 큰 눈 운동을 하지 못하게 하고, 이미지의 슬릿 운동을 조정하고, 눈(168)의 단면 여기 이미지(excitation image)를 보여주도록 사용될 수 있다. 카메라(182)는 컴퓨터(188)에 추가적으로 연결되어 컴퓨터(188)에 의한 디스플레이를 위한 눈(168)의 이미지들에 대해 컴퓨터(188)에 정보를 제공하도록 구성된다. 단면 카메라는 전하 결합 소자(CCD는) 또는 상보형 금속 산화막 반도체(Complementary Metal-Oxide Semiconductor, CMOS) 소자일 수 있다. 광 분산 분석의 빠르고 느린 성분들을 그래픽으로 제공하는 자체상관 함수는 경사 결정으로부터 유추된 유체 역학 반지름(분자 크기 및 분자량에 대한 프록시)의 추정치와 마찬가지로 만들어질 수 있다.
QLS 측정은 각막을 통해 라인 스캐닝이다. 다른 실시예들에서 2 차원 스캔들은 단면 이미지에 걸쳐 슬릿을 위 및 아래로 스캐팅하거나 물체와 이미지 평면들 사이에 다른 스캐닝 장치를 위치시키거나 광 팬 빔 대신 단일 조명 포인트를 래스터링(rastering)하는 것에 의해 행해질 수 있다.
형광성 리간드 검사(FLS)는 아밀로이드 응집체의 존재를 결정하기 위한 중요한 제 2 도구이다. 광의 수직 팬 빔이 눈(168)의 앞 단면 평면을 가로질러 스캐닝함에 따라, 리간드의 형광된 광은 시야 라이에 45°로 및 플랫 필드 렌즈(170)에 의한 여기 조명에 대해 90°로 이미징될 수 있다. 다중 렌즈 요소를 포함할 수 있는 필드 렌즈(170)는 샤임플래그 규칙에 기초한 각도로 바람직하게 기울어져서 환자의 눈(168)의 조명(169)의 이미지 평면과 일치하는 물체 평면을 생성한다. 형광 빛은 슬릿(176)을 갖는 전방면 거울에 리간드의 방출 파장을 반사하는 이색성 빔 스플리터(172)에 이미지 오프될 수 있다. 이것은 바람직하게 FLS 감지를 위한 이미지 평면이다. 이미지의 입사 각도는 바람직하게 환자의 시야 라인에 대해 45°이다. FLS는 바람직하게 50 내지 200μm X 10mm (W X L)의 순서로 너비에 의해 수직으로(페이지의 평면에서 위 및 아래로) 슬릿을 통해 진행하는 FLS 이미지 평면에서 검출되어 해상도와 효율성을 극대화할 수 있다. 검출기(178)(바람직하게 광전자 배증관(photomultiplier tube))는 슬릿의 뒤에 있을 수 있고 여기에 그 신호가 컴퓨터 및 모니터(188)에 링크된 자체상관기(186)에 전달될 수 있다.
광 팬 빔의 분산된 이미지가 거울(176)의 슬릿을 가로질러 스캐닝됨에 따라, FLS 측정은 검출기(178)에 의해 이루어질 수 있다. 50 nsec에서 50 μsec(예) 범위의 샘플 시간은 3~33 msec(예) 스캐닝 동안 이루어질 수 있다. 이것은 수백 포인트의 해상도를 허용한다. 이 정보는 파일로 판독되어 컴퓨터(188)에 의해 분석될 수 있다. 횡단면 구조의 정렬 및 합산은 소프트웨어 알고리즘을 통해 이루어질 수 있다.
CCD 카메라(184)는 거울(174)로부터 반사된 광을 수신하도록 배치되고 및/또는 구성될 수 있다. CCD 카메라(184)는 큰 눈 운동을 하지 못하게 하고, 이미지의 슬릿 운동을 조정하고, 및 눈(168)의 단면 방출 이미지(emission image)를 보여주도록 사용될 수 있다. 카메라(184)는 컴퓨터(188)에 추가적으로 연결되어 컴퓨터(188)에 의한 디스플레이를 위해 눈(168)의 이미지들에 대해 컴퓨터(188)에 정보를 제공하도록 구성된다. 단면 카메라는 전하 결합 소자(CCD)는 또는 상보형 금속 산화막 반도체(Complementary Metal-Oxide Semiconductor, CMOS) 소자일 수 있다.
FLS 측정은 각막을 통한 라인 스캐닝이다. 다른 실시예들에서 2 차원 스캔들은 단면 이미지에 걸쳐 슬릿을 위 및 아래로 스캐팅하거나 물체와 이미지 평면들 사이에 다른 스캐닝 장치를 위치시키거나 광 팬 빔 대신 단일 조명 포인트를 래스터링(rastering)하는 것에 의해 행해질 수 있다.
QLS과 FLS 이미지 평면 모두의 이미지 평면 상에 포커싱된 카메라(182, 184)는 횡단면 및 형광 이미지 각각을 제공할 수 있다. 카메라(182, 184)는 30 내지 60 fps(예를 들어)의 프레임 속도를 가질 수 있다. 또한, 거울(174, 176)에서 QLS 및 FLS 슬릿이 이미지에 걸쳐 기점으로 작용하기 때문에, 이러한 이미지들은 단속적인 눈 운동 및 교합(깜박임)의 피드백 정보를 제공하여서 QLS 및 FLS 측정의 정확성 및 정밀성을 강화시킨다.
시스템(160)의 교정은 맞춤 마이크로스피어(custom microspheres)에 의해 가득 찬 맞춤 큐벳(custom cuvette)을 사용하여 이루어진다. 여러 농도의 스피어(concentrations of spheres) 및 상이한 크기의 스피어가 사용될 수 있다. 초기 교정은 정사각형 큐벳에 의해 바람직하게 시야 라인에 대해 45° 회전될 수 있다. 이것은 큐벳(cuvette)의 표면이 들어오는 조명 및 나가는 분산에 수직한 것을 보장한다. 또한 제 2의 타입의 큐벳이 튜브 내에 튜브에 의해 만들어질 수 있다. 반지름 및 이들의 위치는 바람직하게 각막 및 자신의 안구내 렌즈를 근사화한다. 내부 튜브는 마이크로스피어로 가득찰 수 있고 외부 튜브는 물에 의해 가득찰 수 있다. 도 13은 본 발명의 실시예에 따른 광 분산 시스템(230)은 다음 중 하나 이상(및 바람직하게는 모두)을 포함할 수 있다 : 제 1 레이저 광원(200), 제 1 렌즈(201), 제 1 이색성 빔 스플리터(202), 제 2 렌즈(203), 제 2 레이저 소스(204), 제 1 현미경 대물렌즈(205), 거울(206), 제 3 렌즈(207), 제 2 이색성 빔 스플리터(208), 제 4 렌즈(209), 제 2 현미경 대물렌즈(210), 광 필터(211), 검출기(212), 렌즈 마운트(214), 모터(215), 제 5 렌즈(216), 제 3 이색성 빔 스플리터(217), 슬릿 개구(218), 제 2 검출기(219), 제 2 모터(220), 카메라(221), 확대보기 정렬 카메라 222), 제 4 이색성 빔 스플리터(223), 제 2 광 필터(224), 좁은 각도 타겟(225), 크로스-스폿 정렬 시스템(226), 넓은 보기 정렬 카메라(227), 주촉성 플랫폼(stereotactic platfor, 228). 시스템(230)은 피사체의 눈 내로 레이저 광의 빔을 보내도록 구성된다. 눈으로부터 분산된 광은 제 1 및 제 2 검출기(212, 219) 상으로 포커싱된다.
제 1 레이저 광원(200)은 눈에 지향될 수 있는 레이저 빔을 제공하도록 구성될 수 있다. 바람직하게, 레이저 광원 빔은 약 780 nm 의 파장을 갖는다. 레이저 소스(200)로부터의 광은 한 세트의 제 1 렌즈(201), 제 1 이색성 빔 스플리터(202), 및 제 2 렌즈(203)를 통해 포커싱되어 눈에 가해지는 빛의 스폿을 생성할 수 있다. 광의 포커싱된 스폿은 눈에서 직경 50 내지 200μm의 순서에 있다. 전원 요구 사항은 눈이 안전하도록 선택될 수 있다. 실시간 전원 모니터링이 안전을 보장하기 위해 통합될 수 있다.
제 2 레이저 광원(204)은 눈에 지향될 수 있는 레이저 빔을 제공하도록 구성될 수 있다. 바람직하게, 레이저 광원 빔은 약 405 nm(예)의 파장을 갖는다. 전형적인 실시예에서, 레이저 소스(204)로부터의 여기 광은 FLS 측정을 수행하는데 사용될 수 있다. 레이저 소스(204)로부터 광은 제 1 현미경 대물렌즈(205)를 통해, 거울(206)에 포커싱될 수 있다. 현미경 대물렌즈(205)는 메카니즘(213)의 사용을 통해 광학 조명 경로에서 이동될 수 있다. 현미경 대물렌즈(205)의 제거는 눈에서 포커싱된 스폿 대신에 광의 시준된(collimated) 빔을 생성한다. 시준된 광은 평행하고 따라서 평면 웨이브프론트(wavefront)를 포함하는 광선을 갖는 광이다.
거울(206)은 렌즈(207), 이색성 빔 스플리터(208, 202) 및 렌즈(203)를 통해 현미경 대물렌즈(205)로부터 광을 반사하도록 구성되고 및/또는 배치되어 눈에 가해지는 광의 포커싱된 스폿을 생성할 수 있다.
제 4 렌즈(209)는 현미경 대물렌즈(210)를 통해 이색성 빔 스플리터(208)의 반사된 광을 포커싱하고 및 필터(211)를 검출기(212)에 가도록 구성되고 및/또는 배치된다. 바람직하게, 검출기(212)는 그 개구 위에 핀홀을 갖는 광전자 증배관 타입(PMT) 검출기이나, 다른 타입의 검출기가 사용될 수 있다. 검출기(212)의 개구는 시스템(230)의 FLS 감지에 대한 이미지 평면일 수 있다. 보이지 않을 지라도, 검출기(212)의 PMT 신호는 컴퓨터 및 모니터(예, 도 11의 188)에 연결된 자기상관기(autocorrelator, 예 도 11의 186)로 전달될 수 있다.
렌즈 마운트(214)가 렌즈(203)를 홀딩하도록 구성될 수 있고 모터(215)에 부착될 수 있다. 제 2 레이저 소스(204)로부터 배향되는 광의 포커싱된 스폿은 렌즈 마운트(214)에 부착될 수 있는 모터(215)의 이동에 의해 바람직하게 환자의 시야의 라인에 45°로 눈을 통해 스캐닝될 수 있다. 따라서 바람직하게, 모터(215)의 이동은 광 빔의 축선을 따라 렌즈(203)의 움직임을 야기한다. 렌즈의 움직임은 포커스의 위치를 변경할 수 있어서 광의 포커싱된 스폿의 움직임이 될 수 있다.
눈에 가해진 포커싱된 스폿을 선택하는 것은 눈 내에 원추형 광을 생성하고, 형광성 측정에 대한 해부학적으로 목표된 장소에 광도를 최대화하는 반면, 레이저 에너지가 눈의 수정체의 말단에 위치된 망막의 더 넓은 부분 위에 분배되도록 한다. 이러한 설계는 과도한 빛 노출로부터 손상을 입는 경향이 있는 망막에서 조명의 "눈 안정" 레벨을 유지하는 반면, 더 많은 파워가 측정 부분을 조명하도록 한다. 눈-안전을 위한 구체적인 계산이 ANSI Z136. 1 "레이저의 안전한 사용"내에 한정된다.
초점 스폿이 이동됨에 따라, 눈의 수정체에 걸쳐, 이산적인 단계들(바람직하게)에서, 리간드의 형광은 후방 분산되어 렌즈(203), 그리고 이색성 빔 스플리터(202)를 통해 후방으로 이미징될 수 있어서, 제 2 이색성 빔 스플리터(208)에 반사된다. 전술된 바와 같이 이색성 빔 스플리터의 반사된 광은 렌즈(209)를 통과할 수 있고 현미경 대물렌즈(210)에 의해 광 필터(211)를 통해 그 개구 위의 핀홀을 갖는 검출기(212) 쪽으로 포인트에 이미징될 수 있다.
검출기(212)에 의해 수집된 신호는 시간이 지남에 따라 광도의 자체상관관계와 같은 관심 지역의 형광 작용을 기술하기 위해 형광성 상관 분광법을 실행하는데 사용될 수 있고 알려진 측정 기간에 대한 총 강도 및/또는 평균 강도가 전체의 신호 레벨을 한정하도록 수행될 수 있다.
제 5 렌즈(216)는 시야의 라인에 바람직하게 45° 및 소스(200)으로부터 조명 레이저 광 빔의 경로에 대해 90°로 눈으로부터 분산된 광을 포커싱하도록 지향되고 및/또는 구성될 수 있다. 제 5 렌즈(216)는 제 3 이색성 빔 스플리터(217) 상에 광을 포커싱할 수 있다.
제 3 이색성 빔 스플리터(217)는 슬릿 개구(218)에 광을 반사할 수 있다. 슬릿 개구(218)는 광이 제 2 검출기(219)를 통과하는 것을 허용하도록 구성되어 여 제 2 검출기(219)에 의해 수신될 수 있다. 이것은 QLS 감지를 위한 이미지 평면일 수 있다. 이미지의 입사 각도는 바람직하게 환자의 시야 라인에 대해 45°이다. 슬릿(218)의 너비는 해상도와 효율성을 극대화하기 위해 50 내재 200 μm X 10mm (W X L)의 순서에 있다. 도시되지 않았지만, 검출기(219)(APD, 또는 유사한 민감한 광 검출기) 신호들이 컴퓨터 및 모니터(예, 도 11의 188)에 링크된 자체상관기(도 11의 186)에 전달될 수 있다.
빔의 분산된 이미지가 모터(220)에 의해 슬릿 개구(218) 및 검출기(219) 병진시켜서 스캔될 수 있다. QLS 측정은 검출기(219) 및 자체상관기(autocorrelator)에 의해 이루어질 수 있다. 이산적 위치/볼륨의 샘플은 30-msec(비디오의 하나의 프레임)의 순서에 있을 수 있어서, 광학 시스템은 다음 측정을 위한 눈의 다음의 해부학적 위치까지 스캔할 것이고, 관심의 해부학적 영역을 통해 그렇게 계속(so-on)한다. 수정체 낭부터 피질까지 측정하기 위한 바람직한 방법은 눈을 스텝 쓰루(step through)하여 약 50 내지 200-um 볼륨을 차지하면서 약 33-msec "스텝들(steps)"로 측정하는 것을 포함할 수 있다. 바람직한 특징은 이러한 프로세스가 상당한 눈 운동(심장 박동 또는 다른 눈 움직임에 기인함) 없이 발생하게 하는 것이다.
이러한 프로세스가 단일 QLS 측정 세션에서 얼마나 많이 사용될 수 있는지에 대해 제한이 없어서, 측정은 수 밀리초만큼 짧거나 또는 눈을 통해 많은 "스텝들"의 반복된 "스캔(scans)"에 의해 10초대(예) 만큼 길 수 있다. 1 μsec 내지 200 μsec(예) 범위의 샘플 시간은 스캐닝 동안 이루어질 수 있다. 스캔 속도는 수정체의 다른 해부학적 특징을 캡처하기 위해 다양할 수 있고 심장 박동수, 눈 마이크로-단속성 운동 등을 포함하는 다양한 이유로 인해 움직임을 설명하도록 후에 프로세싱될 수 있다. 이 정보는 파일로 판독되어 컴퓨터에 의해 분석될 수 있다. 횡단면 구조의 정렬 및 합산은 소프트웨어 알고리즘을 통해 이루어질 수 있다.
카메라, 또는 유사한 검출기(221)가 이색성 빔 스플리터(217)를 통해 경로이동하는 눈으로부터 분산된 광을 수용하도록 배치되고 및/또는 구성될 수 있어서, 해부학적 참조 이미지를 제공한다. 카메라(221)는 큰 눈 운동을 하지 못하게 하고, 이미지의 슬릿 운동을 조정하고, 단면 여기 이미지(excitation image)를 보여주도록 사용될 수 있다. 카메라(221)는 전하 결합 소자(CCD) 또는 상보형 금속 산화막 반도체(Complementary Metal-Oxide Semiconductor, CMOS), 또는 이미지를 캡처하기 위한 임의의 다른 타입의 적절한 장치일 수 있다. 광 분산 분석의 빠르고 느린 성분들을 그래픽으로 제공하는 자체상관 함수는 경사 결정으로부터 유추된 유체 역학 반지름(분자 크기 및 분자량에 대한 프록시)의 추정치와 마찬가지로 만들어질 수 있다. QLS 측정은 각막을 통한 라인 스캐닝이다. 추가적 광학 필터는 검출된 신호의 신호 대 노이즈 비율을 강화하기 위해 광학 경로 내에 배치될 수 있다.
넓은 보기 정렬 카메라(227)는 기술자가 환자의 눈에 시스템(230)을 정렬하게 조력하도록 구성될 수 있다. 카메라(227)는 기술자가 환자를 정밀하지 않게 정렬하는 것을 허용할 수 있다.
확대 보기 정렬 카메라(222)는 빔 스플리터(223) 및 필터(224)를 통해 보여지는 환자의 홍채의 확대 보기를 제공하도록 구성되어 배치될 수 있다.
시스템(230)의 정렬은 전체 광학 시스템(230)을 좌측 또는 우측 눈, 위 또는 아래로 이동시키는 조이-스틱 제어 하에 행해질 수 있다. 장치는 홍채 상에 중심인 각막의 정점 상에 서로 중첩되는 2 개의 스폿을 투영시키는 교차-스폿 정렬 시스템(226)을 사용하여 작동자에 의해 환자에 수동으로 정렬될 수 있다. 타켓들은 눈에 그리고 정렬 카메라들(222, 227)에 보일 수 있는 유색 발광 다이오드(LED가)에 의해 조명될 수 있다. 적외선(IR) LED 조명 방식은 조준을 위해 추가적인 조명을 제공하기 위해 포함될 수 있다.
좁은 각도 타겟(225)은 빔 스플리터(223)에 대해 및 필터(224)를 통해 반사되어 그 사람의 시야에 의해 응시될 환자를 위한 스폿 타겟을 제공하도록 구성되고 및/또는 배치될 수 있다. 타겟은 빨간색 LED에 의해 백라이트될 수 있다. 타겟(225)의 포커스는 환자의 굴절 광학 보정을 평가하기 위해 조정될 수 있다. 스폿 타겟은 약 2 도로 범위를 정한다. 사용에서, 환자는 그의 안경을 제거할 수 있고 타겟(225)이 그들의 공칭 평균 파워 처방(nominal average power prescription)에 조절될 수 있다. 확대 보기 카메라(222)는 고정 타겟(225)에 의해 구멍으로-시야가 보여져서(bore-sighted) 눈의 광학 축선에 의해 전방 보기 공동 축선을 제공할 수 있다.
주촉성 플랫폼(stereotactic platform, 228)은 인간에 대한 표준 머리 및 턱 받침일 수 있다. 전체 광학 플랫폼은 전술된 조이-스틱 컨트롤를 통해 눈에 대해 위치될 수 있다. 이동의 범위는 충분하여 양쪽 눈의 수정체의 임의의 지역에서 측정할 수 있다. 맞춤 홀더(Custom holders)는 영장류 및 설치류의 다양한 동물 연구를 위해 머리 및 턱 받침에 적응되거나 교체되도록 설계될 수 있다.
전술한 바와 같이, 대안적인 측정 실시예들은 수동으로 또는 모터에 의해 작동될 수 있는 메카니즘(213)에 의해 현미경 대물렌즈(205)를 제거하는 것을 통해 실행될 수 있다. 광원(204)으로부터 빛의 광학 경로에서 현미경 대물렌즈(205)의 제거는 소스(204)에서 여기 광이 조준된 빔으로서 방출되도록 한다. 낮은 퀄러티 레이저의 조준(collimation )이 적절한 조준 광학의 추가에 의해 달성될 수 있다는 것이 기술분야에서 알려져 있다. 이러한 실시예 형식으로, 광의 조준된 펜슬 빔이 눈을 통해 투과하고 망막에 상대적으로 조준된 스폿으로 가해질 수 있다. 적절히 선택한 검출기 및 광학에 의해, 이러한 배열은 눈-안전하지 않은 레벨로 레이저 조명을 요구하는 것 없이 충분한 조명을 제공할 수 있다.
이러한 조준된 빔의 구성에서, 양쪽의 검출기(212, 219)는 다수의 측정을 수행하기 위해 사용될 수 있다. 조준된(collimated) 펜슬 빔은 눈의 수정체에 걸쳐 위치될 수 있고, 리간드의 형광이 후방 분산될 수 있어서 검출기(212)에서 FLS 측정치에 대한 시스템을 통해 후방으로 이미징될 수 있다. 리간드의 형광은 또한 모든 방향으로 방출되어, 시야의 라인에 대해 바람직하게 45°로 및 렌즈(216)에 의해 조명 빔 경로에 대해 90°로 이미징될 수 있다. 광은 QLS 측정을 위해 슬릿 뒤에 검출기(219)에 의해 슬릿(218)에서 빔 스플리터(217)를 떨어져 이미징될(imaged off) 수 있다. 검출기(219)에 의해 수집된 신호는 405-nm 좁은-패스 필터가 검출기 바로 전에 위치될 때 780-nm로 행해지는 측정과 유사한 405nm로 QLS를 수행하는 것과 같이 관심 지역의 형광 작용을 기술하기 위해 여러 분석 기술을 수행하는데 사용될 수 있고, 시간의 경과에 따라 광도의 자체상관관계가 형광성 상관 분석(fluorescent correlation spectroscopy)을 수행하기 위해 행해질 수 있으며, 알려진 측정 기간에 대한 총 강도 및/또는 평균 강도가 전체 신호 레벨을 한정하기 위해 수행될 수 있다. FLS 검출은 또한 필터 선택에서 적절한 변경에 의해 이러한 구성에서 이루어질 수 있다.
다른 대안적인 실시예들에서, 시스템(230)은 리간드의 형광성 쇠퇴 특성을 검출하는데 사용될수 있고, 대안적인 방법은 렌즈 자발형광과 같이, 다른 형광성 소스들로부터 리간드로 인한 형광성을 격리시키는 것을 허용한다. 이것은 빠른 스위칭 능력에 의해 405 nm 레이저 소스(204)를 선택하는것에 의해, 또는 여기 빔 경로에, (q-스위치와 같은) 빠른 스위치 또는 셔터고속(229)를 위치시키는 것에 의해, 또는 다른 (전술된 )검출 경로에서 및 전술된 임의의 형광 검출 경로들을 사용하여 부분적으로 달성될 수 있다.
시스템(230)의 광학 측정치는 약 150-μm를 초과하는 눈의 평행 이동(translational motions)에 임계적으로 민감하다. 원래 실시예들에서, 모션 아티팩트의 많은 소스는 심장 박동과 관련된 운동에 의해 유발되는 안구 운동이었다. 이러한 예측 아티팩트를 피하기 위해, 다수의 방법이 채용되었다.
해부학적 구조체와 관계에서 측정 볼륨의 상대적 위치를 평가함으로써, 또는 상관 함수의 평가에 의해, 슬릿-램프 카메라(221)로 해부학적 구조체의 다른 위치에서 모션 아티팩트를 인식하는 컴퓨터 알고리즘이 활용될 수 있고, 이러한 측정에서 이동의 홀마크 특성(hallmark characteristics)을 찾는다.
심장박동에 기인한 모션 아티팩트를 피하기 위한 제 2 접근법은 심장 박동에 대한 데이터 수집을 동기화할 수 있다. 인간의 휴식하는 심장 박동은 전형적으로 분당 50-85 비트[BPM]이나, 병리학의 심박금속증의 경우에 120-BPM을 초과할 수 있다. 비트 사이의 휴식 기간에 동기화 측정에 의해, 이러한 아티팩드가 피해진다.
심장 박동들 사이의 휴식 기간에 대한 측정을 동기화 하는 방법은 다음을 포함한다.
i. 피사체에 심박수 모니터를 위치시키는 단계 및 데이터 수집의 시작 및 중지를 제어 하기 위해, 그리고 관심의 해부학 지역을 통해 측정치의 위치적 분포 및 수를 계산하기 위해 피사체 심박수를 사용하는 단계. 이것은 커스텀 빌트(custom built) 또는 상업적으로 이용가능한 심박수 모니터링 신호들의 임의의 수를 사용하여 행해질 수 있다.
ⅱ. 이마 또는 턱과 같이, 상기 장치의 가까운 접촉 포인트로 심박수 모니터를 조립하는 것, 및 피사체의 심박수를 사용하여 데이터 수집의 시작과 중지를 제어하고, 그리고 관심있는 해부학적 영역을 통해 측정의 수와 위치 분포를 계산하는 단계. 이것은 전극의 적절한 위치에 의해, 커스텀 빌트(custom built) 또는 상업적으로 이용가능한 심박수 모니터링 신호들의 임의의 수를 사용하여 행해질 수 있다.
ⅲ. 통합된 심장 박동기를 구비한 시스템(230)을 구축하는 것, 및 깨끗한 데이터 수집을 보장하기 위해 적절한 방식으로 심박수 및 데이터 수집을 모듈화하도록 심장 박동기를 사용하는 단계.
다른 실시예들은 본 발명의 범주 및 사상 내에 있다. 예를 들어, 소프트웨어의 특성으로 인해, 전술된 기능들(functions)은 소프트웨어, 하드웨어, 펌웨어, 하드 와이어링(hardwiring), 또는 이들의 임의의 결합을 사용하여 구현할 수 있다. 기능을 구현하는 형상부들은 기능 일부들이 상이한 물리적 위치에 구현될 수 있도록 분산되는 것을 포함하여, 다양한 위치에 물리적으로 위치될 수 있다.
또한, 상기 설명이 본 발명에서 참조되는 반면, 상기 설명은 하나 이상의 발명을 포함할 수 있다.

Claims (35)

  1. 피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝(fluorescent ligand scanning)을 수행하는 시스템으로서,
    작동자가 측정될 상기 눈의 지역을 선택하도록 상기 눈의 이미지를 보여주는 디스플레이 스크린; 및
    상기 눈의 선택된 지역에 형광성 리간드 스캐닝을 실행하고, 실행된 형광성 리간드 스캐닝과 관련된 데이터를 수집하기 위한, 프로세서에 연결된 광학 유닛을 포함하며,
    상기 프로세서는 상기 작동자의 리뷰를 위해 디스플레이 스크린 상에 상기 데이터를 디스플레이하고,
    수집된 상기 데이터가 실행된 형광성 리간드 스캐닝과 관련된 평균 형광 강도를 포함하고,
    상기 눈의 수정체의 핵 영역(nucleus region of the lens) 내의 지역에 대한 형광성 리간드 스캐닝과 관련된 평균 형광 강도(IFLS-N)와 상기 눈의 수정체의 핵상 영역(supranucleus region) 내의 지역에 대한 형광성 리간드 스캐닝과 관련된 평균 형광 강도(IFLS-SN) 사이의 비율(FLSNorm)이 방정식 FLSNorm = IFLS-SN/IFLS-N에 따라 결정될수 있고,
    FLSNorm에서의 증가가 상기 눈 내의 물질 또는 물체의 존재의 증가를 지시하는,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서,
    형광성 리간드 스캐닝으로부터의 데이터가 동일한 디스플레이 스크린 상에 디스플레이되는,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 시스템.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 데이터가 60 msec 이하의 사이클로 수집되는,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 시스템.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 시스템이 10 개의 연속 사이클까지 실행되는,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 시스템.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 데이터가,
    테스트 세팅들, 상기 눈의 정면도 및 단면도 이미지들, 형광성 리간드 스캐닝에 대한 평균 강도 값들, 형광성 리간드 스캐닝에 대한 자체상관 함수(autocorrelation functions)의 그래픽도(graphic depiction), 및 자체상관 데이터로의 지수 핏(exponential fit)에 기초한 곡선 핏 파라미터들로, 상기 디스플레이 스크린 상에 디스플레이되는,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 시스템.
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 데이터는 상기 눈의 수정체의 핵(nucleus) 영역 및 상기 눈의 수정체의 핵상(supranucleus) 영역 중 하나 이상으로부터 수집되는,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 시스템.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 시스템이 상기 눈 내에서 물질 또는 물체의 존재를 검출하는,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 시스템.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 물질 또는 물체가 β-아밀로이드 단백질인,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 시스템.
  12. 제 1 항에 있어서,
    수집된 상기 데이터의 일부 또는 전체가 질병의 진행을 추적하기 위해 사용되는,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 시스템.
  13. 제 1 항에 있어서,
    형광성 리간드 스캐닝의 측정 퀄러티가 곡선 y(t) = Ie(-kt)을 사용하여 분석되고, 여기서 I는 평균 강도이고, k는 감쇄 시정수(decay time constant)이고 t는 시간인,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 시스템.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 프로세서가 상기 눈 내로 이미징 작용제(imaging agent)를 도입하기 전에 상기 눈의 형광성에 대한 제 1 데이터를 측정하고, 상기 이미징 작용제를 도입한 후에 상기 눈의 형광성에 대한 제 2 데이터를 측정하며, 상기 제 1 데이터를 상기 제 2 데이터와 비교하는,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 시스템.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 제 1 데이터를 제 2 데이터와 비교하는 것은 상기 제 2 데이터로부터 상기 제 1 데이터를 감산하는 것을 포함하는,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 시스템.
  16. 피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 방법으로서,
    분석될 상기 눈의 지역을 선택하는 단계;
    상기 선택된 지역에서 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 단계;
    형광성 리간드 스캐닝과 관련된 데이터를 수집하는 단계; 및
    작동자 리뷰를 위해 상기 데이터를 제공하는 단계;를 포함하고,
    수집된 상기 데이터를 실행된 형광성 리간드 스캐닝과 관련된 평균 형광 강도를 포함하고,
    상기 평균 형광 강도의 데이터는 상기 눈의 수정체의 핵 영역 내의 지역 및 상기 눈의 수정체의 핵상 영역 내의 지역으로부터 수집되고,
    상기 눈의 수정체의 핵 영역으로부터의 평균 형광 강도와 상기 눈의 수정체의 핵상 영역으로부터의 평균 형광 강도 사이의 비율이 결정되는,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 방법.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제 16 항에 있어서,
    형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 단계가,
    상기 피사체의 눈을 조명하는 단계;
    상기 눈 내로 이미징 작용제를 도입하기 전에 상기 눈의 형광성에 대한 제 1 데이터를 측정하는 단계;
    상기 눈 내로 상기 이미징 작용제를 도입하는 단계;
    상기 눈 내로 이미징 작용제를 도입한 후에 상기 눈의 형광성에 대한 제 2 데이터를 측정하는 단계; 및
    상기 제 1 데이터를 상기 제 2 데이터와 비교하는 단계;를 포함하는
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 제 1 데이터를 제 2 데이터와 비교하는 단계는 상기 제 2 데이터로부터 상기 제 1 데이터를 감산하는 단계를 포함하는,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 방법.
  22. 제 20 항에 있어서,
    상기 제 1 데이터 및 제 2 데이터는 실행된 형광성 리간드 스캐닝과 관련된 상기 평균 형광 강도인,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 방법.
  23. 제 20 항에 있어서,
    상기 제 2 데이터의 측정은 상기 눈 내로 상기 이미징 작용제를 도입한 후 24 시간 이하의 시간에 이루어지는,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 방법.
  24. 제 16 항에 있어서,
    상기 방법을 통해 상기 눈에서 물질 또는 물체의 존재를 검출할 수 있는,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 물질 또는 물체가 β-아밀로이드인,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 방법.
  26. 제 16 항에 있어서,
    질병의 진행이 상기 눈에서 형광 레벨들을 측정하는 것에 의해 추적될 수 있는,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하는 방법.
  27. 피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하기 위한 시스템으로서,
    상기 피사체의 눈 쪽으로 광을 전달하도록(transmit) 구성된 광원;
    상기 광원으로부터 보내지고 상기 피사체의 눈으로부터 수신된 광을 포커싱하도록 구성된 렌즈;
    상기 포커싱된 광의 일부 또는 전부를 수신하도록 배치되고 상기 수신된 광의 제 1 부분을 반사하도록 구성된 측정 반사기;
    상기 수신된 광의 일부 또는 전부를 수신하도록 구성 및 배치되며 상기 수신된 광의 제 1 부분에 상응하는 이미지의 표시(indicia)를 제공하도록 구성된 카메라;
    작동자가 분석을 위해 상기 눈의 영역을 선택하게 허용하도록 상기 이미지를 디스플레이하기 위한 디스플레이 스크린; 및
    상기 카메라에 연결되고 상기 눈의 선택된 영역에 위치된 관심 물질 또는 물체를 검출하도록 형광성 리간드 스캐닝으로부터의 형광을 분석하도록 구성된 프로세서;를 포함하고,
    평균 형광 강도가 상기 눈의 수정체의 핵상 영역 및 상기 눈의 수정체의 핵 영역에 대해 분석되고,
    상기 눈에서 관심 물질 또는 물체의 존재를 평가하기 위한 상관관계 인자가, 상기 눈의 수정체의 핵에서의 평균 형광 강도를 상기 눈의 수정체의 핵상 영역에 대한 평균 형광 강도와 비교하는 것에 의해서 제공되는,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하기 위한 시스템.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 관심 물질 또는 물체가 β-아밀로이드인,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하기 위한 시스템.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 제 27 항에 있어서,
    상기 프로세서가 이미징 작용제의 도입 전 및 이미징 작용제의 도입 후의 상기 눈의 영역으로부터 형광 강도를 측정하여 상기 두 강도들 사이의 차이를 결정하는,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하기 위한 시스템.
  33. 제 27 항에 있어서,
    상기 프로세서는 작동자 리뷰를 위해 상기 디스플레이 스크린에 데이터를 디스플레이하고, 상기 데이터는 상기 평균 형광 강도를 포함하는 수행된 형광성 리간드 스캐닝에 대한 정보를 포함하는,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하기 위한 시스템.
  34. 제 27 항에 있어서,
    형광성 리간드 스캐닝을 실행하고 상기 디스플레이 스크린 상에 형광성 리간드 스캐닝으로부터의 데이터를 디스플레이하도록, 상기 시스템을 제어하기 위한 컴퓨터-판독가능, 컴퓨터-실행가능 명령을 포함하는, 컴퓨터를 추가로 포함하는,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하기 위한 시스템.
  35. 제 27 항에 있어서,
    상기 프로세서는 형광성 리간드 스캐닝이 수행중인 동안 데이터가 상기 피사체의 움직임에 의해 영향을 받는지를 평가하도록 자체상관 함수를 실행하는,
    피사체의 눈에 형광성 리간드 스캐닝을 수행하기 위한 시스템.
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