KR101590236B1 - 카세인 키나제 억제제로서의 신규한 융합된 피리딘 화합물 - Google Patents

카세인 키나제 억제제로서의 신규한 융합된 피리딘 화합물 Download PDF

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Abstract

화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염이 개시되어 있으며, 여기서 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다.
<화학식 I>
Figure 112013054450837-pct00109

상기 식에서, X, Y, A, R4, n 및 R7은 명세서에 정의된 바와 같다.
상응하는 제약 조성물, 치료 방법, 합성 방법 및 중간체가 또한 개시되어 있다.

Description

카세인 키나제 억제제로서의 신규한 융합된 피리딘 화합물 {NOVEL FUSED PYRIDINE COMPOUNDS AS CASEIN KINASE INHIBITORS}
본 발명은 일반적으로 중추 신경계와 연관된 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 제약 작용제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 일련의 치환된 융합된 피리딘 화합물의 투여를 통한 카세인 키나제1 델타 (CK1δ) 또는 CK1 엡실론 (CK1ε) 활성의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 앓는 환자의 치료를 위한 화합물을 포함한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 인간 CK1δ 또는 CK1ε 인산화의 억제제인, 임의로 치환된 (2,3-융합된 피리딘-4-일)로 치환된, 아릴 치환된 5-원 헤테로아릴 및 관련 유사체에 관한 것이다.
일주기 시계는 수면 및 활동의 일일 주기를 외부 환경과 연결한다. 시계의 탈조절은 우울증, 계절성 정동 장애 및 대사 장애를 비롯한 수많은 인간 장애에 관련되어 있다. 일주기 리듬은 시상하부의 시교차상 핵에 위치한 마스터 시계에 의해 포유동물에서 제어된다 (문헌 [Antle and Silver, Trends Neurosci 28: 145-151]). 세포 수준에서, 시계 순환 뒤의 분자 사건은 피드백 루프를 규정하는 mRNA 및 단백질에서의 규칙적인 증가 및 감소에 의해 기재되며, 대략 24시간 주기를 생성한다. 시교차상 주로 핵은 망막시상하부로를 경유하는 광에 의해 직접적으로 조절되거나 변경된다. 시교차상 핵의 순환 출력은, 완전히 확인되지는 않았지만, 다중 하류 리듬, 예컨대 수면 및 각성 중의 것, 체온 및 호르몬 분비를 조절한다 (문헌 [Ko and Takahashi, Hum Mol Gen 15: R271-R277.]). 또한, 우울증, 계절성 정동 장애 및 대사 장애와 같은 질환은 일주기 기원을 가질 수 있다 (문헌 [Barnard and Nolan, PLoS Genet. 2008 May; 4(5): e1000040.]).
일주기 시계 단백질의 인산화는 시계의 주기적 리듬을 제어하는데 필수적인 요소이다. CK1ε 및 CK1δ는 각각 일주기 기간을 극적으로 변경하는 포유동물 돌연변이에 의해 입증된 바와 같이 주요 시계 조절제로서 작용하는 Ser-Thr 단백질 키나제와 밀접하게 관련되어 있다. (문헌 [Lowrey et al., Science 288: 483-492]). 따라서, CK1δ/ε 억제제는 일주기 장애를 치료하는데 유용성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 목적은 CK1δ 또는 CK1ε 억제제인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 상기 목적 및 다른 목적은 하기의 본 발명의 상세한 논의로부터 명백해진다.
본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112013054450837-pct00001
상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 =N-, -NR1-, CR1 또는 -S-이며, 단, X 및 Y 중 적어도 1개는 CR1이고;
고리 A는 4- 내지 7-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 2개 이하의 탄소 원자는 =N-, -NR2-, -O-, -S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, 임의의 나머지 탄소 원자는 원자가가 허용하는 만큼 R3으로 치환될 수 있고;
각각의 R1은 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, -CF3, -(CH2)1-3CF3, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 할로겐, OH, 옥소, 시아노, C1-6알킬 또는 C1-6알킬-O-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환될 수 있고;
각각의 R2는 독립적으로 H, C1-6알킬, C4-10-비시클로알킬, -(CH2)t-CN, -SO2C1-6알킬, -SO2(CH2)tC3-6시클로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, -C1-6알킬-C(O)O-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬-C(O)O-C1-6알킬, -C(O)-(O)u-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬-O-C1-6알킬, -C(O)-(O)u-(CH2)t-(C6-10아릴), -(CH2)t-(C6-10아릴), -C(O)-(O)u-(CH2)t-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), -(CH2)t-C(O)-NR5R6, -(CH2)t-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), -C(O)-(O)u-(CH2)t-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)t-(4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -C(O)-(O)u-(CH2)t-(3- 내지 10-원 시클로알킬) 또는 -(CH2)t-(3- 내지 10-원 시클로알킬)이고,
여기서 R2의 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, OH, 시아노, C1-6알킬, C(O)-O-C1-3알킬 또는 C1-6알킬-O-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환될 수 있고,
여기서 R2의 임의의 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 원자가가 허용하는 경우에 옥소로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 R3은 독립적으로 부재하거나, C1-3알킬, 할로겐, 옥소, -NR5R6 또는 -OR5이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CF3, C1-3알킬, -(CH2)t-C3-4시클로알킬, -(CH2)t-O-C1-3알킬, -(CH2)t-시아노 또는 -(CH2)t-히드록시이고;
각각의 R5는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
R7은 H, 할로겐 또는 C1-3알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 결정질 및 비-결정질 형태, 동형체, 다형체 및 대사물을 포함한다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 모든 호변이성질체 및 입체화학 이성질체를 포함한다.
본 발명은 일반적으로 중추 신경계와 연관된 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 제약 작용제 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 일련의 치환된 융합된 피리딘 화합물의 투여를 통한 CK1δ 또는 CK1ε 활성의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 앓는 환자의 치료를 위한 화합물을 포함한다.
본 발명의 요소 또는 그의 바람직한 실시양태(들)를 도입하는 경우에, 단수 표현 및 "상기"는 하나 이상의 요소가 존재함을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는", "비롯한" 및 "갖는"은 포괄적이고, 열거된 요소 이외의 추가 요소가 존재할 수 있음을 의미하는 것으로 의도된다. 본 발명이 구체적 실시양태에 대해 기재되어 있지만, 이러한 실시양태의 상세사항은 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 범주의 본 발명에 대한 제한으로 해석되어서는 안된다.
본 발명의 한 실시양태는 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태는 각각의 R1이 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
각각의 R2가 독립적으로 H, C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, -SO2(CH2)tC3-6시클로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, -C(O)-(O)u-C1-6알킬, -(CH2)t-(C6-10아릴), -C(O)-(O)u-(CH2)t-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), -(CH2)t-C(O)-NR5R6, -(CH2)t-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), -(CH2)t-(4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬) 또는 -(CH2)t-(3- 내지 10-원 시클로알킬)이고,
여기서 R2의 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬이 할로겐, OH, 시아노, -C1-6알킬, -C(O)-O-C1-3알킬 또는 C1-6알킬-O-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환될 수 있고,
여기서 R2의 임의의 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬이 원자가가 허용하는 경우에 옥소로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 R3이 독립적으로 부재하거나, C1-3알킬, 옥소, -NR5R6 또는 -OR5이고;
R4가 할로겐이고;
각각의 R5가 H이고;
각각의 R6이 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
R7이 H이고;
n이 1이고;
각각의 t가 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 u가 독립적으로 0 또는 1이고;
X, Y 및 A가 화학식 I의 임의의 다른 실시양태에 정의된 바와 같은 것인
화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 논의된 임의의 실시양태에서 화학식 I의 A가 하기 중 임의의 것인 화합물에 관한 것이다:
Figure 112013054450837-pct00002
상기 식에서, R2 및 R3은 화학식 I의 실시양태 또는 본원에 기재된 정의의 임의의 기에 대해 정의된 바와 같고, 단순성을 위해 단 하나의 치환기만을 상기에 도시하였지만, 원자가가 허용하는 만큼 많은 R3 치환기가 존재할 수 있음을 이해한다. 또한, A의 탄소 상에 치환이 전혀 없는 경우에, R3은 부재한다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 A가 이용가능한 질소 상에서 R2에 의해 치환되고, 여기서 R2가 독립적으로 H, -CH3 또는 SO2CH3인 화합물; 화학식 I의 A가 이용가능한 탄소 상에서 R3에 의해 치환되고, 여기서 R3이 독립적으로 부재하거나 또는 옥소인 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태는 화학식 I의 A가 본원에 기재된 바와 같이 화학식 I의 임의의 실시양태의 1개 이상의 탄소 상에서 R3으로 추가로 치환된 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 X가 NR1이고, 여기서 R1이 C1-4 알킬 또는 C3-4시클로알킬이고; Y가 CR1이고, 여기서 R1이 H 또는 CH3이고; A가 화학식 I의 임의의 실시양태에서 허용되는 만큼 치환된 락톤, 락탐 또는 이소인돌리닐이고; R4가 F이고, R7이 H인 화학식 I의 화합물을 포함한다. A에 대한 모이어티를 사용하는 경우에, 본 발명의 이러한 실시양태를 제공하기 위한 또 다른 방법은 X가 NR1이고, 여기서 R1이 C1-4 알킬 또는 C3-4시클로알킬이고; Y가 CR1이고, 여기서 R1이 H 또는 CH3이고; A가
Figure 112013054450837-pct00003
이고;
화학식 I의 임의의 실시양태에서 허용되는 만큼 치환되고; R4가 F이고, R7이 H인 것이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 또한 하기 논의된 바와 같이 상기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 수화물, 용매화물 및 다형체를 포함한다는 것을 이해할 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 실시예 1 내지 52로서 본원에 기재된 각각의 개별 화합물 (그의 유리 염기 또는 제약상 허용되는 염 포함)에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은
6-벤질-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-7,8-디히드로-1,7-나프티리딘-6(5H)-온;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘;
7-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메틸[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘;
7-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메틸[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘;
7-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
7-아세틸-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-7-(메틸술포닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘;
에틸 4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온; 및
4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-메틸-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온
으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 임의의 하나의 화합물 또는 임의의 군의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 카세인 키나제1 CK1 델타 또는 CK1 엡실론 억제제의 투여를 포함하는, 환자에서 카세인 키나제1 CK1 델타 또는 CK1 엡실론 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 일주기 리듬 주기를 연장시키는 카세인 키나제 CK1 델타 또는 CK1 엡실론 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 카세인 키나제1 CK1 델타 또는 CK1 엡실론 억제제의 투여를 포함하는, 기분 장애 또는 수면 장애를 치료하는 방법 또는 기분 장애 또는 수면 장애 치료용 의약의 제조 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 수면 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 수면 장애는 일주기 리듬 수면 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 일주기 리듬 수면 장애는 교대 근무 수면 장애, 시차 증후군, 전진성 수면 위상 증후군 및 지연성 수면 위상 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 우울 장애 및 양극성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 기분 장애를 치료하는 방법 또는 상기 기분 장애 치료용 의약의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 우울 장애는 주요 우울 장애이다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 기분 장애는 양극성 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 양극성 장애는 제I형 양극성 장애 및 제II형 양극성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 포유동물에게 신경계 및 정신 장애의 치료에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애를 치료하는 방법 또는 상기 장애 치료용 의약의 제조 방법을 제공한다. 신경계 및 정신 장애는 포유동물에서의 급성 신경계 및 정신 장애, 예컨대 심장 우회로 수술 및 이식에 속발성인 뇌 결함, 졸중, 뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 주산기 저산소증, 심장 정지, 저혈당성 뉴런 손상, 치매, AIDS-유발 치매, 혈관성 치매, 혼합형 치매, 연령-연관 기억 장애, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 안구 손상, 망막병증, 인지 장애, 예컨대 정신분열증 및 양극성 장애와 연관된 인지 장애, 특발성 및 약물-유발 파킨슨병, 근육 경직과 연관된 근육 연축 및 장애, 예컨대 진전, 간질, 경련, 편두통, 편두통성 두통, 요실금, 물질 내성, 물질 금단, 오피에이트, 니코틴, 담배 제품, 알콜, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제 및 수면제로부터의 금단, 정신병, 경도 인지 장애, 기억상실성 인지 장애, 다중-영역 인지 장애, 비만, 정신분열증, 불안, 범불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 기분 장애, 우울증, 조증, 양극성 장애, 삼차 신경통, 청력 상실, 이명, 눈의 황반 변성, 구토, 뇌 부종, 통증, 급성 및 만성 통증 상태, 중증 통증, 난치성 통증, 신경병증성 통증, 외상후 통증, 지연성 운동이상증, 수면 장애, 기면증, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 자폐증, 아스퍼거병 및 행동 장애를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태로부터 선택된, 포유동물, 예컨대 인간에서의 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 포유동물은 바람직하게는 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물이다.
예로서, 본 발명은 주의력 결핍/과잉행동 장애, 정신분열증 및 알츠하이머병을 치료하는 방법 또는 상기 상태 치료용 의약의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 신경계 및 정신 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 장애를 치료하기에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 및 정신 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 임의로 또 다른 활성제와 조합되어 사용된다. 이러한 활성제는 예를 들어 비정형 항정신병제, 콜린에스테라제 억제제, 디메본 또는 NMDA 수용체 길항제일 수 있다. 이러한 비정형 항정신병제는 지프라시돈, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 팔리페리돈을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고; 이러한 NMDA 수용체 길항제는 메만틴을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고; 이러한 콜린에스테라제 억제제는 도네페질 및 갈란타민을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 예를 들어 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 급성 신경계 및 정신 장애, 예컨대 심장 우회로 수술 및 이식에 속발성인 뇌 결함, 졸중, 뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 주산기 저산소증, 심장 정지, 저혈당성 뉴런 손상, 치매, AIDS-유발 치매, 혈관성 치매, 혼합형 치매, 연령-연관 기억 장애, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 안구 손상, 망막병증, 인지 장애, 예컨대 정신분열증 및 양극성 장애와 연관된 인지 장애, 특발성 및 약물-유발 파킨슨병, 근육 경직과 연관된 근육 연축 및 장애, 예컨대 진전, 간질, 경련, 편두통, 편두통성 두통, 요실금, 물질 내성, 물질 금단, 오피에이트, 니코틴, 담배 제품, 알콜, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제 및 수면제로부터의 금단, 정신병, 경도 인지 장애, 기억상실성 인지 장애, 다중-영역 인지 장애, 비만, 정신분열증, 불안, 범불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 기분 장애, 우울증, 조증, 양극성 장애, 삼차 신경통, 청력 상실, 이명, 눈의 황반 변성, 구토, 뇌 부종, 통증, 급성 및 만성 통증 상태, 중증 통증, 난치성 통증, 신경병증성 통증, 외상후 통증, 지연성 운동이상증, 수면 장애, 기면증, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 자폐증, 아스퍼거병 및 행동 장애를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 신경계 및 정신 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하기 위한 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 임의로 비정형 항정신병제, 콜린에스테라제 억제제, 디메본 또는 NMDA 수용체 길항제를 추가로 포함한다. 이러한 비정형 항정신병제는 지프라시돈, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 팔리페리돈을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고; 이러한 NMDA 수용체 길항제는 메만틴을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고; 이러한 콜린에스테라제 억제제는 도네페질 및 갈란타민을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 포유동물, 특히 인간에서의 항증식제 (예를 들어, 암), 항종양제 (예를 들어, 고형 종양에 대한 효과)로서의 치료 용도에 적합하다. 특히, 본 발명의 화합물은 악성 및 양성 둘 다의 비정상적 세포 성장을 비롯한 다양한 인간 과다증식성 장애의 예방 및 치료에 유용하다.
본원에 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 하기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 암의 치료 및 암 치료용 의약의 제조에 유용하다:
순환계, 예를 들어, 심장 (육종 [혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종], 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종), 종격 및 흉막, 및 다음 흉곽내 기관, 혈관 종양 및 종양 연관 혈관 조직;
기도, 예를 들어, 비강 및 중이, 부비동, 후두, 기관, 기관지 및 폐, 예컨대 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종;
위장, 예를 들어, 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 위, 췌장 (관선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 세관성 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종);
비뇨생식관, 예를 들어, 신장 (선암종, 윌름 종양 [신모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및/또는 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종);
간, 예를 들어, 간세포암 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종, 췌장 내분비 종양 (예컨대 크로뮴친화세포종, 인슐린종, 혈관활성 장 펩티드 종양, 도세포 종양 및 글루카곤종);
골, 예를 들어, 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양;
신경계, 예를 들어, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 두개골 암 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌암 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종);
생식기계, 예를 들어, 부인과, 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 [장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립막-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관 (암종), 및 여성 생식기관과 연관된 다른 부위; 태반, 음경, 전립선, 고환, 및 남성 생식기관과 연관된 다른 부위;
혈액학, 예를 들어, 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종];
구강, 예를 들어, 입술, 혀, 잇몸, 구강저, 구개, 및 구강의 다른 부위, 이하선, 및 타액선의 다른 부위, 편도, 구인두, 비인두, 이상동, 하인두, 및 입술의 다른 부위, 구강 및 인두;
피부, 예를 들어, 악성 흑색종, 피부 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종 및 켈로이드;
부신: 신경모세포종; 및
결합 및 연부 조직을 비롯한 다른 조직과 관련된 암, 후복막 및 복막, 눈, 안내 흑색종, 및 부속기, 유방, 두부 또는/및 경부, 항문부, 갑상선, 부갑상선, 부신 및 다른 내분비선 및 관련 구조, 림프절의 속발성 및 상세불명의 악성 신생물, 호흡 및 소화기계의 속발성 악성 신생물 및 다른 부위의 속발성 악성 신생물.
보다 구체적으로, 본 발명과 관련하여 본원에 사용되는 경우에 "암"의 예는 폐암 (NSCLC 및 SCLC), 두경부암, 난소암, 결장암, 직장암, 항문부암, 위암, 유방암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우의 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 비-호지킨 림프종, 척수 축 종양, 또는 상기 암 중 하나 이상의 조합으로부터 선택된 암을 포함한다.
보다 더 구체적으로, 본 발명과 관련하여 본원에 사용되는 경우에 "암"의 예는 폐암 (NSCLC 및 SCLC), 유방암, 난소암, 결장암, 직장암, 항문부암, 또는 상기 암 중 하나 이상의 조합으로부터 선택된 암을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서 비-암성 상태는 이러한 과형성 상태, 예컨대 피부의 양성 증식증 (예를 들어, 건선) 및 전립선의 양성 증식증 (예를 들어, BPH)을 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하기 기재된 하나 이상의 추가의 항암제와 조합하여 사용될 수 있다. 조합 요법이 사용되는 경우에, 하나 이상의 추가의 항암제는 본 발명의 화합물과 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 추가의 항암제는 본 발명의 화합물의 투여 전에 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 항암제는 본 발명의 화합물의 투여 후에 포유동물에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 항암제는 본 발명의 화합물과 동시에 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여된다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 소정량의 화학식 I의 화합물 (상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 수화물, 용매화물 및 다형체 포함)을 항혈관신생제 및 신호 전달 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 3종)의 항암제 및 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 전체로서 사용되는 경우에, 활성제 및 조합 항암제의 양은 상기 비정상적 세포 성장을 치료하는데 있어서 치료상 유효하다.
정의
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자; 한 실시양태에서 1 내지 12개의 탄소 원자; 또 다른 실시양태에서 1 내지 10개의 탄소 원자; 또 다른 실시양태에서 1 내지 6개의 탄소 원자; 및 또 다른 실시양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지쇄 포화 히드로카르빌 치환기 (즉, 탄화수소로부터 수소의 제거에 의해 수득된 치환기)를 지칭한다. 이러한 치환기의 예는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필 포함), 부틸 (n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 포함), 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등을 포함한다. 일부 경우에, 히드로카르빌 치환기 (즉, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴 등)에서 탄소 원자의 개수는 접두어 "Ca-b"로 표시되며, 여기서 a는 치환기에 있는 탄소 원자의 최소 개수이고, b는 최대 개수이다. 따라서, 예를 들어, "C1-6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환기를 지칭한다.
"알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기를 비롯한, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 바람직하게는, 이는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알케닐이다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C2 - 6알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 불포화 라디칼을 의미하며, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고; 상기 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 적합한 치환기, 예컨대 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 화합물이 C2 - 6알케닐 기를 함유하는 경우에, 화합물은 순수한 E (엔트게겐) 형태, 순수한 Z (주잠멘) 형태, 또는 임의의 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.
"알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기를 비롯한, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 바람직하게는, 이는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알키닐이다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C2-6알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 삼중 결합을 갖는, 상기 정의된 바와 같은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 알키닐 라디칼을 의미하는 것으로 본원에 사용된다.
용어 "시클로알킬"은, 포화 카르보시클릭 분자로부터 수소를 제거함으로써 수득되며 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 치환기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 시클로알킬 치환기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 시클로알킬은 전형적으로 3 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 단일 고리일 수 있다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 대안적으로, 시클로알킬은 함께 융합된 2 또는 3개의 고리, 예컨대 비시클로[4.2.0]옥탄 및 데칼리닐일 수 있고, 이는 또한 "비시클로알킬"로서 언급될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 또한 C6-C10 방향족 고리에 또는 5- 내지 10-원 헤테로방향족 고리에 융합된 치환기를 포함하며, 여기서 치환기로서 이러한 융합된 시클로알킬 기를 갖는 기는 시클로알킬 기의 탄소 원자에 결합된다. 이러한 융합된 시클로알킬 기가 1개 이상의 치환기로 치환된 경우에, 1개 이상의 치환기는, 달리 명시되지 않는 한, 각각 시클로알킬 기의 탄소 원자에 결합된다. 융합된 C6-C10 방향족 고리 또는 5-10-원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-6알킬, C3-10시클로알킬 또는 =O로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 1개의 고리 또는 2 또는 3개의 융합된 고리를 함유하는 방향족 치환기를 지칭한다. 아릴 치환기는 6 내지 18개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예로서, 아릴 치환기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 및 안트라세닐과 같은 치환기를 지칭할 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 C4 -10 카르보시클릭 고리, 예컨대 C5 또는 C6 카르보시클릭 고리에 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리에 융합된 페닐, 나프틸 및 안트라세닐과 같은 치환기를 포함하며, 여기서 치환기로서 이러한 융합된 아릴 기를 갖는 기는 아릴 기의 방향족 탄소에 결합된다. 이러한 융합된 아릴 기가 1개 이상의 치환기로 치환된 경우에, 1개 이상의 치환기는, 달리 명시되지 않는 한, 각각 융합된 아릴 기의 방향족 탄소에 결합된다. 융합된 C4-10 카르보시클릭 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1-6알킬, C3-10시클로알킬 또는 =O로 임의로 치환될 수 있다. 따라서, 아릴 기의 예는 페닐, 나프탈레닐, 테트라히드로나프탈레닐 ("테트랄리닐"로도 공지됨), 인데닐, 이소인데닐, 인다닐, 안트라세닐, 페난트레닐, 벤조나프테닐 ("페날레닐"로도 공지됨) 및 플루오레닐을 포함한다.
일부 경우에, 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 치환기 (즉, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬)에서 원자의 개수는 접두어 "A-B-원"으로 표시되며, 여기서 A는 치환기의 시클릭 모이어티를 형성하는 원자의 최소 개수이고, B는 최대 개수이다. 따라서, 예를 들어 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 헤테로시클로알킬의 시클릭 모이어티에 1개 이상의 헤테로원자를 포함한 5 내지 8개의 원자를 함유하는 헤테로시클로알킬을 지칭한다.
용어 "수소"는 수소 치환기를 지칭하며, -H로 표시될 수 있다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 지칭한다. 또 다른 용어(들)와 조합하여 사용되는 경우에, 접두어 "히드록시"는 상기 접두어가 부착되어 있는 치환기가 1개 이상의 히드록시 치환기로 치환된 것을 나타낸다. 1개 이상의 히드록시 치환기가 부착되어 있는 탄소를 보유하는 화합물은 예를 들어 알콜, 에놀 및 페놀을 포함한다.
용어 "시아노" ("니트릴"로도 지칭됨)는 -CN을 의미하며, 이는 또한
Figure 112013054450837-pct00004
으로 표시될 수 있다.
용어 "할로겐"은 플루오린 (이는 -F로 표시될 수 있음), 염소 (이는 -Cl로 표시될 수 있음), 브로민 (이는 -Br로 표시될 수 있음) 또는 아이오딘 (이는 -I로 표시될 수 있음)을 지칭한다. 한 실시양태에서, 할로겐은 염소이다. 또 다른 실시양태에서, 할로겐은 플루오린이다. 또 다른 실시양태에서, 할로겐은 브로민이다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 총 4 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화 고리 구조로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득되는 치환기를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자이다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"은 치환기가 4 내지 10개의 총 구성원을 갖는 단일 고리임을 의미한다. 헤테로시클로알킬은 대안적으로 함께 융합된 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있으며, 여기서 1개 이상의 이러한 고리는 고리 원자로서의 헤테로원자 (즉, 질소, 산소, 또는 황)를 함유한다. 헤테로시클로알킬 치환기를 갖는 기에서, 기에 결합되어 있는 헤테로시클로알킬 치환기의 고리 원자는 1개 이상의 헤테로원자일 수 있거나, 또는 이는 고리 탄소 원자일 수 있으며, 여기서 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있다. 유사하게, 헤테로시클로알킬 치환기가 기 또는 치환기로 차례로 치환된 경우에, 기 또는 치환기는 1개 이상의 헤테로원자에 결합될 수 있거나, 또는 이는 고리 탄소 원자에 결합될 수 있으며, 여기서 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 또한 C6-10 방향족 고리에 또는 5- 내지 10-원 헤테로방향족 고리에 융합된 치환기를 포함하며, 여기서 치환기로서 이러한 융합된 헤테로시클로알킬 기를 갖는 기는 헤테로시클로알킬 기의 헤테로원자에 또는 헤테로시클로알킬 기의 탄소 원자에 결합된다. 이러한 융합된 헤테로시클로알킬 기가 1개 이상의 치환기로 치환된 경우에, 1개 이상의 치환기는, 달리 명시되지 않는 한, 각각 헤테로시클로알킬 기의 헤테로원자에 또는 헤테로시클로알킬 기의 탄소 원자에 결합된다. 융합된 C6-C10 방향족 고리 또는 5- 내지 10-원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1 - 6알킬, C3 - 10시클로알킬, C1 - 6알콕시 또는 =O로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은, 고리 원자 중 1개 이상이 헤테로원자 (즉, 산소, 질소 또는 황)이고 나머지 고리 원자가 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 방향족 고리 구조를 지칭한다. 헤테로아릴은 단일 고리이거나 또는 2 또는 3개의 융합된 고리일 수 있다. 헤테로아릴 치환기의 예는 6-원 고리 치환기, 예컨대 피리딜, 피라질, 피리미디닐 및 피리다지닐; 5-원 고리 치환기, 예컨대 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 및 이소티아졸릴; 6/5-원 융합된 고리 치환기, 예컨대 벤조티오푸라닐, 이소벤조티오푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 퓨리닐 및 안트라닐릴; 및 6/6-원 융합된 고리, 예컨대 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐 및 1,4-벤족사지닐을 포함한다. 헤테로아릴 치환기를 갖는 기에서, 기에 결합되어 있는 헤테로아릴 치환기의 고리 원자는 1개 이상의 헤테로원자일 수 있거나, 또는 이는 고리 탄소 원자일 수 있으며, 여기서 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있다. 유사하게, 헤테로아릴 치환기가 기 또는 치환기로 차례로 치환된 경우에, 기 또는 치환기는 1개 이상의 헤테로원자에 결합될 수 있거나, 또는 이는 고리 탄소 원자에 결합될 수 있으며, 여기서 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 피리딜 N-옥시드, 및 피리딘 N-옥시드 고리를 함유하는 기를 포함한다.
단일-고리 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬의 예는 푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오페닐 ("티오푸라닐"로도 공지됨), 디히드로티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤릴, 이소피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이소이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디티올릴, 옥사티올릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아디아졸릴, 옥사티아졸릴, 옥사디아졸릴 (옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 ("아족시밀"로도 공지됨), 1,2,5-옥사디아졸릴 ("푸라자닐"로도 공지됨) 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 포함), 피라닐 (1,2-피라닐 또는 1,4-피라닐 포함), 디히드로피라닐, 피리디닐 ("아지닐"로도 공지됨), 피페리디닐, 디아지닐 (피리다지닐 ("1,2-디아지닐"로도 공지됨), 피리미디닐 ("1,3-디아지닐" 또는 "피리미딜"로도 공지됨) 또는 피라지닐 ("1,4-디아지닐"로도 공지됨) 포함), 피페라지닐, 트리아지닐 (s-트리아지닐 ("1,3,5-트리아지닐"로도 공지됨), as-트리아지닐 (1,2,4-트리아지닐로도 공지됨) 및 v-트리아지닐 ("1,2,3-트리아지닐"로도 공지됨) 포함), 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐 및 디아제피닐을 포함한다.
2-융합된-고리 헤테로아릴의 예는 인돌리지닐, 피라노피롤릴, 4H-퀴놀리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 피리도피리디닐 (피리도[3,4-b]-피리디닐, 피리도[3,2-b]-피리디닐 또는 피리도[4,3-b]-피리디닐 포함) 및 프테리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소인다졸릴, 벤즈아지닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조디아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤족사졸릴, 인독사지닐, 안트라닐릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤족사디아졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사지닐, 벤즈이속사지닐 및 테트라히드로이소퀴놀리닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
3-융합된-고리 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬의 예는 5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린, 4,5-디히드로이미다조[4,5,1-hi]인돌, 4,5,6,7-테트라히드로이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀 및 디벤조푸라닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
융합된-고리 헤테로아릴의 다른 예는 벤조-융합된 헤테로아릴, 예컨대 인돌릴, 이소인돌릴 ("이소벤즈아졸릴" 또는 "슈도이소인돌릴"로도 공지됨), 인돌레니닐 ("슈도인돌릴"로도 공지됨), 이소인다졸릴 ("벤즈피라졸릴"로도 공지됨), 벤즈아지닐 (퀴놀리닐 ("1-벤즈아지닐"로도 공지됨) 또는 이소퀴놀리닐 ("2-벤즈아지닐"로도 공지됨) 포함), 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조디아지닐 (신놀리닐 ("1,2-벤조디아지닐"로도 공지됨) 또는 퀴나졸리닐 ("1,3-벤조디아지닐"로도 공지됨) 포함), 벤조피라닐 ("크로마닐" 또는 "이소크로마닐" 포함), 벤조티오피라닐 ("티오크로마닐"로도 공지됨), 벤족사졸릴, 인독사지닐 ("벤즈이속사졸릴"로도 공지됨), 안트라닐릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤족사디아졸릴, 벤조푸라닐 ("쿠마로닐"로도 공지됨), 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐 ("벤조티오페닐", "티오나프테닐" 또는 "벤조티오푸라닐"로도 공지됨), 이소벤조티에닐 ("이소벤조티오페닐", "이소티오나프테닐" 또는 "이소벤조티오푸라닐"로도 공지됨), 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사지닐 (1,3,2-벤족사지닐, 1,4,2-벤족사지닐, 2,3,1-벤족사지닐 또는 3,1,4-벤족사지닐 포함), 벤즈이속사지닐 (1,2-벤즈이속사지닐 또는 1,4-벤즈이속사지닐 포함), 테트라히드로이소퀴놀리닐, 카르바졸릴, 크산테닐 및 아크리디닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 C4-10 카르보시클릭 고리, 예컨대 C5 또는 C6 카르보시클릭 고리에 또는 4-10-원 헤테로시클릭 고리에 융합된 피리딜 및 퀴놀리닐과 같은 치환기를 포함하며, 여기서 치환기로서 이러한 융합된 헤테로아릴 기를 갖는 기는 헤테로아릴 기의 방향족 탄소에 또는 헤테로아릴 기의 헤테로원자에 결합된다. 이러한 융합된 헤테로아릴 기가 1개 이상의 치환기로 치환된 경우에, 1개 이상의 치환기는, 달리 명시되지 않는 한, 각각 헤테로아릴 기의 방향족 탄소에 또는 헤테로아릴 기의 헤테로원자에 결합된다. 융합된 C4 -10 카르보시클릭 또는 4-10-원 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬 또는 =O로 임의로 치환될 수 있다.
헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬의 추가의 예는 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온, 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딜, 푸로[3,4-b]피리딘-5(7H)-온, 2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딜, 5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딜, 푸로[3,4-b]피리딘-7(5H)-온, 7,8-디히드로-1,7-나프티리딘-6(5H)-온, 5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7(6H)-온, 7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딜, 5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딜, 2H-피라졸로[4,3-b]피리딜, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀, 옥사졸로[4,5-b]피리딜, 옥사졸로[5,4-b]피리딜, 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, (1-치환된)-2-옥소-벤즈이미다졸-3-일, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로피라닐, 3-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐, [1,3]-디옥살라닐, [1,3]-디티올라닐, [1,3]-디옥사닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 4-모르폴리닐, 2-티오모르폴리닐, 3-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 4-티아졸리디닐, 디아졸로닐, N-치환된 디아졸로닐, 1-프탈이미디닐, 벤족사닐, 벤조[1,3]디옥신, 벤조[1,4]디옥신, 벤조피롤리디닐, 벤조피페리디닐, 벤족솔라닐, 벤조티올라닐, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸[1,5-a]피리딘, 벤조티아닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴, 퀴놀리지닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 상기 열거된 기로부터 유래된 상기 기는 가능한 경우에 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유래된 기는 피롤-1-일 (N-부착) 또는 피롤-3-일 (C-부착)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유래된 기는 이미다졸-1-일 (N-부착) 또는 이미다졸-2-일 (C-부착)일 수 있다.
치환기는 이것이 1개 이상의 수소 원자에 부착되어 있는 1개 이상의 탄소 또는 질소 원자를 포함하는 경우에 "치환가능하다". 따라서, 예를 들어, 수소, 할로겐 및 시아노는 이 정의 내에 포함되지 않는다.
치환기가 "치환된" 것으로 기재된 경우에, 비-수소 치환기가 치환기의 탄소 또는 질소 상에 수소 치환기 대신에 존재한다. 따라서, 예를 들어, 치환된 알킬 치환기는 알킬 치환기 상에 수소 치환기 대신에 1개 이상의 비-수소 치환기가 있는 알킬 치환기이다. 예를 들어, 모노플루오로알킬은 1개의 플루오로 치환기로 치환된 알킬이고, 디플루오로알킬은 2개의 플루오로 치환기로 치환된 알킬이다. 치환기 상에 1개 초과의 치환이 있는 경우에, (달리 언급되지 않는 한) 각각의 비-수소 치환기는 동일하거나 상이할 수 있음을 인지해야 한다.
치환기가 이것이 "치환될 수 있다" 또는 "임의로 치환된" 것으로 기재된 경우에, 치환기는 (1) 치환되지 않거나 또는 (2) 치환된 것일 수 있다. 치환기의 탄소가 치환기의 목록 중 1개 이상으로 임의로 치환된 것으로 기재된 경우에, 탄소 상의 수소 중 1개 이상 (가능한 범위까지)은 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 개별적으로 및/또는 함께 대체될 수 있다. 치환기의 질소가 치환기의 목록 중 1개 이상으로 임의로 치환된 것으로 기재된 경우에, 질소 상의 수소 중 1개 이상 (가능한 범위까지)은 각각 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 대체될 수 있다. 한 예시적인 치환기는 -NR'R"로서 표시될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 모이어티는 임의로 치환될 수 있다. R' 및 R"로부터 형성된 헤테로시클릭 고리는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 부분 또는 완전 포화될 수 있거나, 또는 방향족일 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리는 4 내지 10개의 원자로 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리는 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서는 용어 "치환기", "라디칼" 및 "기"를 교환가능하게 이용한다.
치환기의 기가 치환기의 목록 중 1개 이상에 의해 임의로 치환된 것으로 집합적으로 기재되는 경우에, 기는 (1) 치환가능하지 않은 치환기, (2) 임의적 치환기에 의해 치환되지 않은 치환가능한 치환기 및/또는 (3) 임의적 치환기 중 1개 이상에 의해 치환된 치환가능한 치환기를 포함할 수 있다.
치환기가 이것이 "치환될 수 있다" 또는 특정한 개수 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환된 것으로 기재된 경우에, 치환기는 (1) 치환되지 않거나 또는 (2) 상기 특정한 개수 이하의 비-수소 치환기에 의해 또는 치환기 상의 치환가능한 위치의 최대 개수 이하의 비-수소 치환기에 의해 (어느 쪽이든 더 적게) 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 치환기가 3개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 기재된 경우에, 3개 미만의 치환가능한 위치를 갖는 임의의 헤테로아릴은 단지 상기 헤테로아릴이 갖는 치환가능한 위치 이하만큼 많은 비-수소 치환기에 의해 임의로 치환될 것이다. 예를 들어, 테트라졸릴 (이는 단 1개의 치환가능한 위치를 가짐)은 1개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환될 것이다. 추가로 예를 들어, 아미노 질소가 2개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환된 것으로 기재된 경우에, 아미노 질소가 1급 질소이면 질소는 2개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환될 것이고, 반면에 아미노 질소가 2급 질소이면 질소는 단지 1개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환될 것이다.
다중-모이어티 치환기에 부착된 접두어는 첫번째 모이어티에만 적용된다. 예를 들어, 용어 "알킬시클로알킬"은 2개의 모이어티: 알킬 및 시클로알킬을 함유한다. 따라서, C1 - 6알킬시클로알킬 상의 C1 -6- 접두어는, 알킬시클로알킬 중 알킬 모이어티가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유함을 의미하며; C1 -6- 접두어가 시클로알킬 모이어티를 기재하지는 않는다. 추가로 예를 들어, 할로알콕시알킬 상의 접두어 "할로"는 알콕시알킬 치환기 중 알콕시 모이어티만이 1개 이상의 할로겐 치환기로 치환됨을 나타낸다. 할로겐 치환이 알킬 모이어티에서만 일어나는 경우에, 치환기는 "알콕시할로알킬"로 기재될 것이다. 할로겐 치환이 알킬 모이어티 및 알콕시 모이어티 둘 다에서 일어나는 경우에, 치환기는 "할로알콕시할로알킬"로 기재될 것이다.
치환기가 군으로부터 "독립적으로 선택된" 것으로 기재된 경우에, 각각의 치환기는 다른 것(들)과 관계없어 선택된다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기(들)와 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "화학식 I"은 하기에 "본 발명의 화합물(들)"로 지칭될 수 있다. 이러한 용어는 또한 수화물, 용매화물, 이성질체, 결정질 및 비-결정질 형태, 동형체, 다형체 및 대사물을 비롯한, 화학식 I의 화합물의 모든 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단히 결합된 경우에, 복합체는 습도와 관계없이 잘 규정된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 용매 또는 물이 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 약하게 결합된 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 좌우될 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 기준이 될 것이다.
화학식 I의 화합물은 클라트레이트 또는 다른 복합체로 존재할 수 있다. 클라트레이트, 약물-숙주 포접 복합체와 같은 복합체가 본 발명의 범주 내에 포함되며, 여기서 상기 언급된 용매화물과 달리, 약물 및 숙주는 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재한다. 화학량론적 또는 비-화학량론적 양일 수 있는 2종 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 화학식 I의 복합체가 또한 포함된다. 생성된 복합체는 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 복합체의 검토를 위해 문헌 [J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선 (
Figure 112013054450837-pct00005
), 쐐기형 실선 (
Figure 112013054450837-pct00006
) 또는 쐐기형 점선 (
Figure 112013054450837-pct00007
)를 이용하여 본원에 표시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에의 결합을 표시하기 위한 실선의 사용은 그 탄소 원자에서의 모든 가능한 입체이성질체 (예를 들어 특정한 거울상이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함됨을 나타내는 것으로 의도된다. 비대칭 탄소 원자에의 결합을 표시하기 위한 또한 쐐기형 실선 또는 점선의 사용은 단지 나타낸 입체이성질체만이 포함되는 것으로 의도됨을 나타내는 것으로 의도된다. 화학식 I의 화합물이 1개 초과의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있는 것이 가능하다. 상기 화합물에서, 비대칭 탄소 원자에의 결합을 표시하기 위한 실선의 사용은 모든 가능한 입체이성질체가 포함되는 것으로 의도됨을 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 I의 화합물이 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 또는 라세미체 및 그의 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 화학식 I의 화합물에서 1개 이상의 비대칭 탄소 원자에의 결합을 표시하기 위한 실선의 사용 및 동일한 화합물에서 다른 비대칭 탄소 원자에의 결합을 표시하기 위한 쐐기형 실선 또는 점선의 사용은 부분입체이성질체의 혼합물이 존재함을 나타내는 것으로 의도된다.
화학식 I의 입체이성질체는 1종 초과의 이성질현상을 나타내는 화합물을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 R 및 S 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 형태 이성질체 및 호변이성질체, 및 그의 혼합물 (예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 쌍)을 포함한다. 또한, 반대이온이 광학 활성, 예를 들어, D-락테이트 또는 L-리신 또는 라세미, 예를 들어, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌인 산 부가염 또는 염기 부가염이 포함된다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우에, 2가지 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 1가지 균질한 형태의 결정이 거울상이성질체 둘 다를 등몰량으로 함유하여 생성된, 상기 언급된 라세미 화합물 (순수한 라세미체)이다. 제2 유형은 2가지 형태의 결정이 단일 거울상이성질체를 각각 포함하여 등몰량으로 생성된, 라세미 혼합물 또는 집성체이다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질현상 및 구조 이성질현상의 현상을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 에놀 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태, 및 기하 이성질체 및 그의 혼합물을 비롯한 여러 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성질체 형태는 화학식 I의 화합물의 범주 내에 포함된다. 호변이성질체는 용액 중에 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 통상적으로 하나의 호변이성질체가 우세하다. 하나의 호변이성질체가 기재될 수 있다 하더라도, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 I에 나타낸 것과 동일하지만, 1개 이상의 원자가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 화학식 I의 동위원소-표지된 특정 화합물, 예를 들어 방사능 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조의 용이성 및 검출가능성에 있어서 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지되지 않은 시약 대신 대체함으로써 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 기재된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 특정한 화합물에 따라, 화합물의 염은 염의 물리적 특성, 예컨대 상이한 온도 및 습도에서의 증진된 제약 안정성, 또는 물 또는 오일 중에서의 바람직한 용해도 중 하나 이상으로 인해 유리할 수 있다. 일부 경우에, 화합물의 염은 또한 화합물의 단리, 정제 및/또는 분할시 보조제로서 사용될 수 있다.
염이 (예를 들어, 시험관내 환경에서 사용되는 것과는 대조적으로) 환자에게 투여하도록 의도된 경우에, 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 것이다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물을 산 (그의 음이온이 일반적으로 인간 소모에 적합한 것으로 여겨짐) 또는 염기 (그의 양이온이 일반적으로 인간 소모에 적합한 것으로 여겨짐)와 조합함으로써 제조된 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 모 화합물보다 더 큰 그의 수용해도 때문에 본 발명의 방법의 생성물로서 특히 유용하다. 의약에서 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물의 염은 비독성 "제약상 허용되는 염"이다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포함되는 염은, 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조되는 본 발명의 화합물의 비독성 염을 지칭한다.
가능한 경우에 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 플루오린화수소산, 붕산, 플루오로붕산, 인산, 메타인산, 질산, 탄산, 술폰산 및 황산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 숙신산, 톨루엔술폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산으로부터 유래된 염을 포함한다. 적합한 유기 산은 일반적으로 유기 산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실산 및 술폰산 부류를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 유기산의 구체적인 예는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르타르산, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐산, 스테아레이트, 살리실레이트, p-히드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트 (파모에이트), 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 판토테네이트, 톨루엔술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 술파닐레이트, 시클로헥실아미노술포네이트, 알겐산, β-히드록시부티르산, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트 및 운데카노에이트을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 수반하는 경우에, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 즉, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드와 함께 형성된 염, 예를 들어 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성되며, 예컨대 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 메글루민, 올라민, 트로메타민 및 아연 염이 있다.
유기 염은 2급, 3급 또는 4급 아민 염, 예컨대 트로메타민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조될 수 있다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 (C1-C6) 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (즉, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (즉, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아릴알킬 할라이드 (즉, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제에 의해 4급화될 수 있다.
한 실시양태에서, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 상태를 치료하기에 유효한 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로 임의의 적합한 경로로, 및 의도된 치료에 유효한 양으로 투여된다. 의학적 상태의 진행을 치료하기 위해 필요한 화합물의 치료 유효 용량은 의약 업계에서 익숙한 전임상 및 임상 접근법을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 확인된다. 본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 치료되는 장애의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시킬, 투여되는 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 경감시키거나, 완화하거나, 그의 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 나타내지 않는 한, "치료하는"이 바로 위에 정의되어 있는 바와 같이 치료하는 행위를 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상체의 아주반트 및 네오-아주반트 치료를 포함한다.
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 포함할 수 있거나, 또는 화합물이 구강으로부터 혈류에 직접 들어가는 협측 또는 설하 투여를 이용할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류 내로, 근육 내로 또는 내부 기관 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 (미세바늘 포함) 주입기, 무바늘 주입기 및 주입 기술을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다.
화합물 및/또는 화합물을 함유하는 조성물에 대한 투여 요법은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 상태의 중증도; 투여 경로; 및 사용되는 특정한 화합물의 활성을 비롯한 다양한 인자를 기준으로 한다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있다. 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/체중 kg/일 정도의 투여량 수준이 상기 나타낸 상태의 치료에 유용하다. 한 실시양태에서, (단일 또는 분할 용량으로 투여되는) 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 전형적으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이고, 또 다른 실시양태에서 약 0.5 내지 약 30 mg/kg (즉, 본 발명의 화합물 mg/체중 kg)이다. 한 실시양태에서, 용량은 0.01 내지 10 mg/kg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 용량은 0.1 내지 1.0 mg/kg/일이다. 투여량 단위 조성물은 1일 용량을 구성하기 위해 이러한 양 또는 그의 하위 다중량을 함유할 수 있다. 많은 예에서, 화합물의 투여는 하루에 수회 (전형적으로 4회 이하) 반복될 것이다. 1일당 다중 용량은 전형적으로 원하는 경우에 총 1일 용량을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
경구 투여의 경우에, 조성물은 환자에게의 투여량의 대증적 조정을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 의약은 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 또는 또 다른 실시양태에서 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥내로, 용량은 일정한 속도의 주입 동안 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 대상체는 포유동물 대상체를 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼류, 영장류 등을 포함하고, 자궁내 포유동물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 인간이 적합한 대상체이다. 인간 대상체는 어느 한 성별을 가질 수 있고, 임의의 발달 단계에 있을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 인용된 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 대한 본 발명의 하나 이상의 화합물의 용도를 포함한다.
상기 언급된 상태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 그 자체로 화합물로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 제약상 허용되는 염은 모 화합물에 비해 수용해도가 더 크기 때문에 의학적 응용에 적합하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약 조성물을 포함한다. 이러한 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체가 제공된 본 발명의 화합물을 포함한다. 담체는 고체, 액체 또는 이들 둘 다일 수 있고, 단위-용량 조성물로서, 예를 들어 0.05 중량% 내지 95 중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 정제로서 화합물과 함께 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 표적화가능한 약물 담체로서 적합한 중합체와 커플링될 수 있다. 다른 약리 활성 물질이 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합한 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 유효한 용량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구로, 직장으로, 비경구로 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
고체 투여 형태의 경구 투여는, 예를 들어 분리된 단위, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐, 환제, 카쉐, 로젠지 또는 정제로 존재할 수 있고, 이들 각각은 소정량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여 형태는 설하, 예컨대 로젠지이다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화학식 I의 화합물은 통상적으로 하나 이상의 아주반트와 조합된다. 이러한 캡슐 또는 정제는 제어-방출 제제를 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나, 또는 장용 코팅과 함께 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는, 예를 들어 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (즉, 물)를 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁제, 향미제 (예를 들어, 감미제) 및/또는 방향제를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는 예를 들어 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내, 근육내 주사, 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 주사가능한 제제 (즉, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁화제를 이용하여 공지된 당업계에 따라 제제화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 국소 투여 형태를 포함한다. "국소 투여"는 예를 들어 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 이온영동 장치, 안내 투여, 또는 비강내 또는 흡입 투여를 포함한다. 국소 투여용 조성물은 또한, 예를 들어 국소 겔, 스프레이, 연고 및 크림을 포함한다. 국소 제제는 피부 또는 다른 환부를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우에, 투여는 저장소 및 다공성 막 유형의 또는 고체 매트릭스 유형의 패치를 이용하여 달성될 것이다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 분진화 분말, 드레싱, 발포체, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 이용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 (1999)]을 참조한다.
눈으로의 국소 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 본 발명의 화합물이 적합한 담체에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제를 포함한다. 안구 또는 귀 투여에 적합한 전형적인 제제는 등장성의 pH-조정된 멸균 염수 중의 마이크로화 현탁액 또는 용액의 액적 형태일 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성 (즉, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (즉, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교 결합 폴리아크릴산, 폴리비닐 알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검이 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물을 편리하게는 환자에 의해 스퀴즈 또는 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제의 사용에 의해 가압 용기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제제로서 전달된다. 비강내 투여에 적합한 제제는 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로; 예를 들어 건조 블렌드 중 락토스와의 혼합물로서; 또는 혼합된 성분 입자, 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 입자로서), 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 또는 사용하지 않고 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 (바람직하게는 미세 분무를 제공하기 위해 전기유체역학을 이용하는 분무기) 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서 투여된다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 직장 투여 형태를 포함한다. 이러한 직장 투여 형태는 예를 들어 좌제 형태일 수 있다. 코코아 버터가 통상적인 좌제 베이스이지만, 적절한 경우에 다양한 대체물이 사용될 수 있다.
제약 업계에 공지된 기타 담체 물질 및 투여 방식이 또한 이용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 제약학의 널리 공지된 임의의 기술, 예컨대 효과적인 제제 및 투여 절차에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제제화 및 투여 절차와 관련한 상기 고찰은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 표준 참고서에 기재되어 있다. 약물의 제제는, 예를 들어 문헌 [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 논의되어 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 상태 또는 질환 상태의 치료에서 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 치료제(들)은 동시에 (동일한 투여 형태로 또는 별도의 투여 형태로) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예시적인 치료제는 예를 들어 대사성 글루타메이트 수용체 효능제일 수 있다.
2종 이상의 화합물을 "조합하여" 투여하는 것은, 하나의 화합물의 존재가 다른 것의 생물학적 효과를 변경시키는 시간 내에 2종의 화합물을 충분히 밀접하게 투여하는 것을 의미한다. 2종 이상의 화합물은 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 추가로, 동시 투여는 투여 전에 화합물을 혼합함으로써, 또는 동일한 시점에 그러나 상이한 해부 부위에 또는 상이한 투여 경로를 이용하여 화합물을 투여함으로써 수행될 수 있다.
어구 "공동 투여", "공투여", "동시 투여" 및 "동시에 투여된"은 화합물이 조합하여 투여됨을 의미한다.
본 발명은 상기 기재된 치료 방법의 수행에 사용하기에 적합한 키트를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 키트는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제1 투여 형태 및 투여를 위한 용기를 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양으로 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 키트는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하기에 유용한 신규 중간체에 관한 것이다.
일반적 합성 반응식
화학식 I의 화합물은 유기 화학의 당업계에 공지된 합성 방법 또는 당업자에게 익숙한 변형법 및 유도체화와 함께 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 사용된 출발 물질은 상업적으로 입수가능한 것이거나, 또는 당업계에 공지된 통상적인 방법 (예컨대, 표준 참고 도서, 예컨대 문헌 [COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (published by Wiley-Interscience)]에 개시된 방법)에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
임의의 하기 합성 순서 동안에, 임의의 해당 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 통상의 보호기, 예컨대 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; 및 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것들에 의해 달성될 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 하기 논의된 반응식에 따라 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 반응식에서 치환기는 상기 정의된 바와 같다. 생성물의 단리 및 정제는 당업계의 화학자에게 공지된 표준 절차에 의해 달성된다.
반응식, 방법 및 실시예에 사용된 다양한 기호, 위첨자 및 아래첨자는 표현의 편의를 위해 및/또는 반응식에 도입된 순서를 반영하기 위해 사용되며, 첨부된 특허청구범위에서의 기호, 위첨자 또는 아래첨자에 반드시 상응하는 것으로 의도되지 않음을 당업자는 이해할 것이다. 반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 대표적인 방법이다. 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한해서는 안된다.
실험 절차 및 작업 실시예
<반응식 1>
Figure 112013054450837-pct00008
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 나타낸 일반적 절차에 따라 합성될 수 있다. 화학식 V의 피콜린을 테트라히드로푸란 (THF) 또는 에틸 에테르 중에서 적합하게는 강한 비-친핵성 염기, 예컨대 LDA, NaHMDS 또는 LiHMDS로 처리한 다음, 화학식 IV의 벤조에이트와 반응시켜 케톤 III을 수득할 수 있다. 케톤 III을 순수하게 또는 비-반응성 용매, 예컨대 CH2Cl2를 함유한 브레데렉(Bredereck) 시약 또는 DMF-DMA로 처리함으로써 비닐위치 아미드 II를 수득할 수 있다. rt 내지 100℃ 범위의 온도에서 알콜 용매, 예컨대 에탄올 (EtOH), 이소프로판올 또는 메탄올 (MeOH) 중에서 R1 치환된 히드라진을 첨가하여 화학식 I의 피라졸을 수득한다.
<반응식 2>
Figure 112013054450837-pct00009
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 2에 나타낸 일반적 절차에 따라 합성될 수 있다. M이 보론산 또는 피나콜 보란인 경우에, 중간체 VI의 생성은 먼저 알킬금속 시약, 예컨대 n-BuLi, sec-BuLi 또는 tert-부틸 리튬, 또는 알킬 그리냐르(Grignard) (여기서, 이소프로필 마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 착물이 바람직함)를 사용하는 화학식 VIII의 할로화합물 상의 할로겐-금속 교환에 의해 달성될 수 있다. 이 메탈로 종을 트리알콕시보레이트 또는 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 처리하여 상응하는 보론산 또는 피나콜 보란 VI을 수득한다. 피나콜 보란은 또한 50℃ 내지 120℃ 범위의 온도 (여기서, 80℃ -100℃가 바람직함)에서 극성 용매, 예컨대 디메틸 아세트아미드 또는 바람직하게는 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 염기, 예컨대 KF, K2CO3, K3PO4 또는 바람직하게는 Cs2CO3의 존재 하에 팔라듐 촉매, 바람직하게는 Pd(dppf)Cl2의 존재 하에 비스(피나콜레이토)디보론과의 커플링을 통해 상응하는 할라이드 VIII로부터 제조될 수 있다. 보론산 또는 피나콜 보란 VI을 당업자에게 널리 공지되어 있는 표준 팔라듐 촉매화된 가교-커플링 반응 조건 하에 할라이드/트리플레이트 VII과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다. [Suzuki, A., Journal of Organometallic Chemistry, 576, 147-169 (1999), Miyaura and Suzuki, Chemical Reviews, 95, 2457-2483 (1995).] 보다 구체적으로, 화학식 VII의 아릴 아이오디네이트, 브로메이트 또는 트리플레이트는 적합한 유기 용매, 예컨대 DMF 중에서 1 내지 3 당량의 아릴 피나콜 보란 및 적합한 염기, 예컨대 2 내지 5 당량의 Cs2CO3과 조합된다. 팔라듐 촉매, 예컨대 0.02 당량의 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐 (0)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 내지 24시간 동안 60℃ 내지 100℃ 범위의 온도로 가열한다. 반응은 이러한 용매, 염기 또는 촉매의 사용에 제한되지 않으며, 다른 조건이 이용될 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112013054450837-pct00010
화학식 I-a의 7-아미노-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘은 반응식 3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 I-b (반응식 1 또는 2에 기재된 일반적 절차에 따라 제조됨)는 적합하게는 불활성 용매, 예컨대 CH2Cl2 중 아세트산 또는 m-클로로퍼벤조산 중에서 산화제, 예컨대 과산화수소를 사용하여 N-옥시드 XIII으로 전환될 수 있다. rt 내지 110℃ 범위의 온도 (여기서, 75℃ 내지 110℃가 바람직함)에서 XII를 아세트산 무수물로 처리하여 화학식 XII의 아세테이트를 수득한다. XII를 가수분해하여 알콜 X을 얻는 것은 rt 내지 100℃ 범위의 온도에서 수성 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 및 알콜 공용매, 예컨대 MeOH 또는 EtOH를 사용하여 달성될 수 있다. X의 메실레이트 IX로의 전환은 -20℃ 내지 50℃ 범위의 온도 (여기서, 0℃ 내지 rt가 바람직함)에서 용매, 예컨대 CH2Cl2, THF 또는 아세토니트릴 중에서 메탄술포닐 무수물 또는 메탄술포닐 클로라이드를 사용하여 달성될 수 있다. 극성, 비-친핵성 용매, 예컨대 THF 또는 디옥산 중에서 메실레이트 IX를 알킬아민으로 처리하여 I-a를 수득한다.
<반응식 4>
Figure 112013054450837-pct00011
Figure 112013054450837-pct00012
화학식 I-c의 락톤 및 화학식 I-d의 락탐은 반응식 4에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다. 플루오로피리딘 XXII (반응식 1 및 2에 기재된 일반적 방법을 이용하여 제조됨)는 반응식 3에 대한 설명에 기재된 일반적 방법을 이용하여 N-옥시드 XXI로 전환될 수 있다. 0℃ 내지 용매 환류 범위의 온도에서 촉매량의 디메틸카르바모일 클로라이드의 존재 또는 부재 하에 THF 중 테트라메틸실릴시아니드로 XXI을 처리하여 화학식 XX의 니트릴을 수득한다. 디니트릴 XIX는 rt 내지 50℃ 범위의 온도에서 THF, 디메틸 술폭시드 (DMSO) 또는 DMF 중 시아나이드 공급원, 예컨대 테트라알킬암모늄 시아나이드 (예를 들어, 테트라부틸암모늄 시아나이드) 또는 시안화칼륨 또는 시안화나트륨으로 XX을 처리함으로써 제조될 수 있다. XIX의 이산 XVIII로의 전환은 0℃ 내지 110℃ 범위의 온도 (여기서, 75℃ 내지 100℃가 바람직함)에서 수성 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 (여기서, 수산화칼륨이 바람직함)으로의 처리에 의해 달성될 수 있다. 무수물 XVII은 75℃ 내지 100℃에서 이산 XVIII을 순수하게 또는 용매로서의 아세트산을 함유한 아세트산 무수물로 처리함으로써 수득될 수 있다. 수소화붕소나트륨/아세트산을 사용하여 XVII을 환원시켜 알콜-산 XXIII을 얻고, 이어서 이를 문헌 [Inoue, et al. (Synthesis, 1, 113, 1997)]에 기재된 바와 같이 아세트산/아세트산 무수물을 사용하여 고리화시켜 락톤 1-c를 수득한다. 락톤 I-c는 또한 25℃ 내지 100℃ (여기서, 50℃ 내지 80℃가 바람직함)에서 아세트산 중 아연을 사용하는 위치선택적 환원에 의해 공통 무수물 중간체 XVII로부터 제조될 수 있다.
락탐 I-d는 다음과 같이 제조될 수 있다. 75℃ 내지 110℃의 온도에서 촉매량의 아세트산 무수물의 존재 또는 부재 하에, 아세트산 중 암모니아 또는 1급 아민과 XVII을 반응시켜 화학식 XVI의 프탈아미드를 수득한다. 25℃ 내지 100℃ (여기서, 50℃ 내지 80℃가 바람직함)에서 아세트산 중 아연을 사용하는 XVI의 위치선택적 환원으로 화학식 I-d의 락탐을 수득한다. I-d는 또한 알콜성 용매, 예컨대 MeOH 중 히드라이드 시약, 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용하는 XVI의 단계식 환원에 의한 화학식 XIV 및 XV의 알콜의 혼합물을 수득함으로써 제조될 수 있다. 이들은 크로마토그래피적으로 분리될 수 있고, 이어서 XIV를 순수하게 또는 공용매로서의 CH2Cl2를 함유한 적합한 강산, 예컨대 트리플루오로아세트산 (TFA) 중 히드라이드 공급원, 예컨대 트리에틸실란을 사용하여 환원시켜 I-d를 수득할 수 있다. 이러한 변형은 rt 내지 환류 온도에서 달성될 수 있다.
<반응식 5>
Figure 112013054450837-pct00013
화학식 I-e의 옥사제핀은 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조된다. 플루오로시아노 화합물 XX을, 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도 (여기서, 10℃ 내지 25℃가 바람직함)에서 비-친핵성, 비-반응성 용매, 예컨대 THF 또는 디옥산 중 리튬 또는 나트륨 헥사메틸디실라지드 또는 바람직하게는 수소화나트륨을 사용하여 생성된 N-Boc 에탄올아민의 음이온으로 처리하여 에테르 XXVI을 수득한다. 화학식 XXVI의 화합물은 또한 문헌 [Ismail, et al. (Syn. Comm, 34, 751, 2004)]에 기재된 절차에 따라 화합물 XX을 2-(메틸술포닐)에탄올 및 수소화나트륨으로 처리하여 히드록실 화합물 XXa를 얻고, 이어서 이를 당업자에게 널리 공지된 표준 커플링 반응 조건 [Mitsunobu, O., Synthesis, 1-28 (1981)] 하에 XXVI로 전환시킬 수 있음으로써 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, 화학식 XXa의 히드록시아릴 화합물을 적합한 유기 용매, 예컨대 THF 중에서 1 내지 2 당량의 N-Boc 에탄올아민, 1 내지 2 당량의 트리페닐포스핀 및 1 내지 2 당량의 디이소프로필디아조카르복실레이트와 합한다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 rt 범위의 온도에서 1 내지 24시간 동안 교반한다. 유리 아민은, TFA/CH2Cl2 또는 HCl/MeOH를 사용하여 Boc 기를 제거하여 XXV의 산성 염을 수득함으로써 제조된다. 25℃ 내지 100℃ (여기서, 75℃ 내지 90℃가 바람직함)에서 XXV를 수성 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하여 락탐 XXIV를 수득한다. XXIV를 환원시켜 옥사제핀 I-e를 수득하는 것은 50℃ 내지 환류 (여기서, 100℃가 바람직함)에서 비-반응성 용매, 예컨대 THF 중 히드라이드 환원제, 예컨대 수소화알루미늄리튬 (LAH) 또는 보란을 사용함으로써 또는 아세트산 중 아연을 사용함으로써 달성될 수 있다.
<반응식 6>
Figure 112013054450837-pct00014
화학식 I-f의 이미다졸은 반응식 6에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 이민 XXVII은 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 rt에서 적합하게는 불활성 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 바람직하게는 tert-부틸 메틸 에테르 중에서 알데히드 XXVI과 R1-치환된 1급 아민의 반응에 의해 생성될 수 있다. 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 [tosmic] 시약 XXIX는 문헌 [Organic Syntheses; Wiley & Sons: New York, 2004; Collect. Vol. 10, p. 692]에 기재된 2단계 일반적 절차에 따라 제조된다. 이어서, 이미다졸 XXVIII은, 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 rt에서 적합하게는 극성 불활성 용매, 예컨대 디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP) 또는 바람직하게는 DMF 중에서 이민 XXVII 및 tosmic 시약 XXIX를 카르보네이트 염기, 예컨대 Na2CO3 또는 바람직하게는 K2CO3과 반응시킴으로써 형성된다. 중간체 XXVIII은 반응식 3-5에 기재된 일반적 절차에 따라 추가로 반응시켜 화학식 I-f의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 7>
Figure 112013054450837-pct00015
화학식 I-g의 디메틸이미다졸 및 화학식 I-h의 티아졸의 제조는 반응식 7에 기재되어 있다. 문헌 [J. A. Murray et al. (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9696-9697)]에 기재된 절차에 따라, XXXII를 전형적으로 알데히드 XXXI, 티아졸륨 촉매 및 트리에틸아민으로 처리하여 아미도케톤 XXX을 수득하고, 이를 단리 없이 사용한다. 알콜 용매, 예컨대 MeOH 또는 EtOH 중 아세트산의 존재 하에 메틸아민과의 축합은 XXIIb를 제공하고, 이를 반응식 3 내지 5에 기재된 일반적 절차에 따라 추가로 반응시켜 화학식 I-g의 화합물을 제공할 수 있다. 아미도케톤 XXX은 또한 반응식 3 내지 5에 기재된 일반적 절차에 따라 환류 하에 톨루엔 중에서 라웨슨(Lawesson) 시약으로 처리하여 티아졸 중간체 XXXIII을 수득할 수 있고, 이를 추가로 반응시켜 화학식 I-h의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 8>
Figure 112013054450837-pct00016
화학식 I-i의 화합물은 반응식 8에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 에틸 5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-카르복실레이트 XXXIX를 산화제, 예컨대 m-클로로퍼벤조산 또는 과산화수소/아세트산으로 처리하여 N-옥시드 XXXVIII을 제공할 수 있다. 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도 (여기서, 0℃ 내지 rt가 바람직함)에서 적합하게는 극성 그러나 불활성 용매, 예컨대 DMF 또는 NMP 중에서 옥시염화인 또는 바람직하게는 옥살릴 클로라이드를 사용하는 염소화로 2-클로로 및 4-클로로 (화학식 XXXVII) 유래된 생성물의 혼합물을 제공한다. 중간체 XXXVII을 반응식 2에 기재된 일반적 절차에 따라 메탈로피라졸 VI과 커플링시켜 화학식 XXXV의 화합물을 수득할 수 있다. 중간체 XXXVII을 또한 아세토니트릴 중에서 아이오딘화나트륨과 함께 환류시킴으로써 상응하는 아이오다이드 XXXVI으로 전환시킬 수 있다. 아이오다이드 XXXVI을 또한 반응식 2에 기재된 일반적 절차에 따라 메탈로피라졸 VI과 커플링시켜 화학식 XXXV를 수득할 수 있다. rt 내지 환류 (여기서, 환류가 바람직함)에서 알콜 용매, 예컨대 EtOH 또는 MeOH 중에서 카르바메이트 XXXV를 수성 수산화칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리하여 아민 XXXIV를 수득한다. 이 물질을 화학식 I-i의 화합물의 N-알킬 아민, 아미드 및 술폰아미드로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, R2가 치환된 카르보닐인 화학식 I-i의 화합물 (아미드)은 용매, 예컨대 THF 또는 에틸 아세테이트 (EtOAc) 중 아미드 커플링제 (여기서, 트리에틸아민을 갖는 프로필포스폰산 무수물 (T3P)이 바람직함)를 사용하여 치환된 카르복실산을 XXXIV와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 마찬가지로, R2가 치환된 술포닐인 화학식 I-i의 화합물 (술폰아미드)은 비-친핵성 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재 하에 비-반응성 용매, 예컨대 THF 또는 CH2Cl2 중에서 화합물 XXXIV를 치환된 술포닐 클로라이드로 처리함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 9>
Figure 112013054450837-pct00017
화학식 I-j의 화합물은 반응식 9에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 XLV는 THF 또는 CH2Cl2 중 에틸 클로로포르메이트 및 비-친핵성 염기, 예컨대 트리에틸아민을 사용하여 에틸 카르바메이트 XLIV로 전환된다. 이 중간체는 반응식 8에 기재된 바와 같은 화합물 I-i를 제조하는데 사용된 일반적 절차에 따라 화학식 I-j의 화합물로 전환될 수 있다.
<반응식 10>
Figure 112013054450837-pct00018
화학식 I-k의 락탐은 반응식 10에 기재된 바와 같이 제조된다. 클로로시아노피콜린 XLIX를 밀봉된 튜브에서 또는 마이크로웨이브 가열에 의해 약 75℃ 내지 약 125℃의 온도에서 톨루엔과 물의 혼합물 중 2 내지 5 당량의 Cs2CO3 및 촉매량 (0.01 내지 0.10 당량)의 Pd(dppf)Cl2의 존재 하에 1 내지 2 당량의 칼륨 트리플루오로보레이트 염 L로 처리하여 화합물 XLVIII을 수득한다. 순수하게 또는 CH2Cl2 용액 중에서 TFA를 사용하여, 또는 MeOH 또는 EtOH 중의 HCl을 사용하여 Boc 보호기를 제거하여 화합물 XLVII을 제공하고, 이어서 이를 50℃ 내지 100℃에서 수성 NaOH 중 가열함으로써 고리화시켜 락탐 XLVI을 형성할 수 있다. 화합물 XLVI은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 이용된 반응식 1에 상술된 일반적 절차에 따라 화학식 I-k의 화합물로 전환될 수 있다.
<반응식 11>
Figure 112013054450837-pct00019
Figure 112013054450837-pct00020
화학식 I-l의 5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7(6H)-온은 반응식 11에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 LIV의 2-시아노-3-메틸피리딘 (반응식 2에서의 일반적 절차에 의해 제조됨)을 승온에서 공용매로서의 MeOH 또는 EtOH와 함께 수성 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 가수분해하여 화학식 LII의 산을 수득한다. 50℃ 내지 100℃에서 촉매량의 황산의 존재 하에 MeOH를 사용하는 에스테르화로 화합물 LII를 수득한다. 이 물질을 50℃ 내지 85℃에서 촉매량의 라디칼 개시제, 예컨대 벤조일 퍼옥시드 또는 2'2'-아조비스 (2-메틸프로피오니트릴) (AIBN)을 함유한 사염화탄소 또는 CH2Cl2 중 N-브로모숙신이미드를 사용하여 브로민화시켜 화합물 LI를 제공할 수 있다. 화합물 I-l은 0℃ 내지 50℃의 온도 (여기서, rt가 바람직함)에서 비-친핵성 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산나트륨을 함유한 비-반응성 극성 용매, 예컨대 THF 또는 아세토니트릴 중 R5-치환된 1급 아민 또는 바람직하게는 디이소프로필에틸 아민 또는 트리에틸아민으로 LI를 처리함으로써 형성될 수 있다.
<반응식 12>
Figure 112013054450837-pct00021
화학식 I-m의 7,8-디히드로-1,7-나프티리딘-6(5H)-온 및 화학식 I-n의 5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘은 반응식 12에 나타낸 바와 같이 합성된다. 화합물 LVII을 50℃ 내지 110℃에서 극성 용매, 예컨대 NMP 또는 DMF 중에서 1 내지 1.5 당량의 나트륨 디메틸말로네이트와 반응시켜 화학식 LVI의 디에스테르를 제공한다. 이 물질의 탈카르복실화는 DMSO 중 1 내지 1.5 당량의 염화리튬 및 2 당량의 물과 함께 50 내지 100℃로 가열함으로써 달성되어 에스테르 LV를 제공한다. 활성 탄소 상 팔라듐을 사용하는 아세트산 중 LV의 가수소분해는 락탐 I-m을 제공하고, 이를 rt 내지 환류에서 THF 중 히드라이드 환원제, 예컨대 보란-THF 또는 수소화알루미늄리튬을 사용하는 처리에 의해 화학식 I-n의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 13>
Figure 112013054450837-pct00022
화학식 I-o의 6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀은 반응식 13에 나타낸 바와 같이 제조된다. 화합물 LXII (N-벤질-4-피페리돈을 N-Boc-4-피페리돈 대신 대체하여, WO 2007140213에 기재된 일반적 절차에 따라 제조됨)를 순수하게 또는 적합하게는 비-반응성 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 브로민화제, 예컨대 삼브로민화인 또는 옥시브로민화인으로 처리하여 화합물 LXI를 수득한다. 화합물 LX은 반응식 2에 나타낸 일반적 절차에 따라 브로마이드 LXI 및 화학식 VI의 피나콜 보란을 사용하여 제조될 수 있다. LX의 브로모피리딘 LVIX로의 전환은 순수하게 또는 적합하게는 비-반응성 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 브로민화제, 예컨대 삼브로민화인 또는 옥시브로민화인을 사용하는 반응에 의해 달성될 수 있다. 화학식 LVIII의 화합물을 형성하기 위한 수소화탈할로겐화는 라니(Raney) 니켈 또는 탄소 상 팔라듐을 사용하는 수소화에 의해 수행되고, 이 물질을 추가로 유도체화시켜, 화합물 I-i의 합성을 위해 반응식 8에 기재된 바와 유사한 방식으로 화학식 I-o의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 14>
Figure 112013054450837-pct00023
화학식 I-p의 옥사졸로[4,5-b]피리딘은 반응식 14에 나타낸 바와 같이 제조된다. 따라서 표준 조건 하에 화합물 LVII의 플루오로니트릴을 나트륨 벤질레이트로 처리하여 벤질에테르 LXVII을 수득할 것이다. 니트릴의 상응하는 산 LXVI으로의 가수분해는 적합한 용매, 예컨대 MeOH 또는 EtOH를 함유한 무기 염기, 예컨대 KOH의 수용액을 사용하여 수행될 수 있다. t-부탄올 중 디페닐포스포릴 아지드를 사용하는 후속적인 쿠르티우스(Curtius) 재배열은 BOC 보호된 아민 LXV를 제공한다. LXV를 산, 예컨대 HCl 또는 TFA로 처리하여 LXIV를 수득할 것이다. 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재 하의 가수소분해를 통해 벤질에테르를 절단하여 히드록시 중간체 LXIII을 수득할 것이다. 최종적으로, LXIII을 산, 예컨대 톨루엔 술폰산의 존재 하에 용매로서의 적절하게 R3 치환된 오르토포르메이트로 처리하여 목적하는 표적 I-p를 수득할 것이다.
<반응식 15>
Figure 112013054450837-pct00024
위치이성질체 옥사졸 I-q는 반응식 15에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. rt 내지 100℃ 범위의 온도, 바람직하게는 환류에서 용매, 예컨대 MeOH 중에서 Pd(0) 촉매, 예컨대 팔라듐테트라키스트리페닐포스핀(0) 및 염기, 예컨대 플루오린화칼륨의 존재 하에, 공지된 클로로피리딘 LXXI (문헌 [Bioorg.Med.Chem. Lett. 125 (2003)])과 유형 LXX의 보로네이트 (반응식 2에 나타낸 일반적 방법에 의해 제조됨)와의 스즈끼(Suzuki) 커플링으로 니트로 유도체 LXIX를 수득할 것이다. LXIX의 아미노알콜 LXVIII로의 전환은 용매, 예컨대 MeOH 또는 EtOH 중 적합한 촉매, 예컨대 탄소 상 Pd 또는 수산화팔라듐의 존재 하의 수소화를 통해 달성될 수 있다. 최종적으로 산, 예컨대 톨루엔 술폰산의 존재 하에 적절하게 R3 치환된 오르토포르메이트를 용매로서 사용하는 LXVII의 축합으로 목적하는 표적 옥사졸로[5,4-b]피리딘 I-q를 수득할 것이다.
<반응식 16>
Figure 112013054450837-pct00025
유형 I-r/I-s의 아자인다졸은 반응식 16에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. rt 내지 120℃ 범위의 온도, 바람직하게는 100℃ 내지 120℃에서 용매, 예컨대 DMF 중 Pd(0) 촉매, 예컨대 비스 디벤질리덴팔라듐(0) 및 추가된 포스핀 리간드, 예컨대 트리시클로헥실포스핀 및 염기, 예컨대 인산칼륨의 존재 하에, 공지된 아이오다이드 LXXII [WO07002293에 기재된 바와 같이 제조됨]과 유형 LXX의 보로네이트와의 스즈끼 커플링으로 아자인다졸 LXXI을 수득할 것이다. LXXI의 위치이성질체 알킬화 유도체 I-r 및 I-s로의 전환은 rt 내지 환류 범위의 온도, 바람직하게는 50℃에서 용매, 예컨대 THF 또는 DMF, 바람직하게는 THF 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 Cs2CO3, 바람직하게는 Cs2CO3의 존재 하에 적절한 알킬할라이드 또는 토실레이트를 사용하는 알킬화를 통해 달성될 수 있다. 이렇게 제조된 위치이성질체 알킬 유도체는 각각 정상 또는 역상 칼럼 크로마토그래피 방법에 의해 분리될 수 있다.
<반응식 17>
Figure 112013054450837-pct00026
화학식 I-t/I-u의 화합물은 반응식 17에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. rt 내지 환류 범위의 온도, 바람직하게는 50℃에서 용매, 예컨대 THF 또는 DMF, 바람직하게는 THF 중 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 Cs2CO3, 바람직하게는 Cs2CO3의 존재 하에, 적절한 알킬할라이드 또는 토실레이트를 사용하는 공지된 클로로-인다졸 LXXV (EP151962에서와 같이 제조됨)의 알킬화로 위치이성질체 알킬 유도체 LXXIII 및 LXXIV를 수득하고, 이들을 정상 또는 역상 칼럼 크로마토그래피 방법에 의해 분리할 수 있다. rt 내지 120℃ 범위의 온도, 바람직하게는 100℃ 내지 120℃에서 용매, 예컨대 DMF 중 Pd(0) 촉매, 예컨대 비스 디벤질리덴팔라듐(0) 및 추가된 포스핀 리간드, 예컨대 트리시클로헥실포스핀 및 염기, 예컨대 인산칼륨의 존재 하에, LXXIII 및 LXXIV와 유형 LXX의 보로네이트와의 스즈끼 커플링으로 화학식 I-t/I-u의 화합물을 수득할 것이다.
다음은 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 예시한다. 본 발명의 범위 내에 있는 추가의 화합물은 이들 실시예에 기재된 방법을 단독으로 또는 당업계에 일반적으로 공지되어 있는 기술과 함께 이용하여 제조될 수 있다.
특히, 산소- 또는 수분-민감성 시약 또는 중간체가 사용되는 경우에, 실험은 일반적으로 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에 수행되었다. 일반적으로 상업적 용매 및 시약, 예컨대 적절한 경우에 무수 용매 (일반적으로 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company; 위스콘신주 밀워키)로부터의 슈어-실(Sure-Seal)™ 제품)를 추가의 정제 없이 사용하였다. 질량 분광측정법 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS), 대기압 화학적 이온화 (APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (GCMS)으로부터 기록된다. 핵 자기 공명 (NMR) 데이터에 대한 화학적 이동은 사용된 중수소화 용매로부터의 잔류 피크를 참고하여 백만분율 (ppm, δ)로 표현된다. 커플링 상수 (J 값)는 헤르츠로 보고된다.
다른 실시예 또는 방법의 합성 참고 절차에 대해, 반응 조건 (반응 시간 및 온도)이 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응에 이어서 박층 크로마토그래피 또는 질량 분광측정법을 수행하고, 적절한 경우에 후처리에 적용하였다. 정제는 실험에 따라 달라질 수 있고: 일반적으로, 용리액/구배에 사용된 용매 및 용매 비는 적절한 Rf 또는 체류 시간 (RetT)을 제공하도록 선택되었다.
실시예
실시예 1: 4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,4-b]피리딘-5(7H)-온
Figure 112013054450837-pct00027
Figure 112013054450837-pct00028
단계 1: 3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸의 제조
THF (1.4 L) 중 4-브로모-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (700 g, 2.74 mol)의 용액을 15℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 (THF 중 1.3M, 3.8 L, 4.94 mol)을 천천히 첨가하면서, 반응 온도를 25℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고, THF (1.4L) 중 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (610 g, 3.28 mol)의 10℃ 용액을 적가하면서, 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 녹색/갈색 흐린 용액을 1시간 동안 10℃ 내지 20℃에서 교반하고, 그 후에 이를 10℃로 냉각시켰다. 10℃로 냉각된 물 (5.6 L)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하여, 반응 온도가 25℃ 미만으로 유지되도록 하였다. 셀라이트(Celite) (1.4 kg)를 첨가하고, 이어서 2-메틸테트라히드로푸란 (7 L)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 2-메틸테트라히드로푸란 (8 L)으로 헹구었다. 유기 상을 분리하고, 염수 (5.6 L)로 세척한 다음, 진공 하에 낮은 교반 부피로 농축시켰다. 물질을 EtOH (3 L)로 희석하고, 재농축시켰다. 이 물질을 EtOH (3.5 L) 중에 재용해시키고, 물 (4.2 L)을 30분에 걸쳐 첨가하면서, 강하게 교반하였다. 생성된 슬러리를 15℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 4 부피의 물로 세척하였다. 이어서, 생성된 케이크를 진공 오븐 내 40℃에서 추가로 건조시켜 0.4 kg (48%)의 실시예 1 - 단계 1 생성물을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112013054450837-pct00029
단계 2: 3-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜리노니트릴의 제조
실시예 1 - 단계 1 생성물 (14.5 g, 48 mmol) 및 3-플루오로-4-아이오도피콜리노니트릴 (9.92 g, 40.0 mmol)을 DMF 100 mL 중에 합하고, Cs2CO3 (19.90 g, 61.2 mmol)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 질소로 20분 동안 폭기하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (1.51 g, 1.6 mmol)을 한 번에 처리하였다. 질소 폭기를 추가 20분 동안 계속하고, 암색 현탁액의 교반을 rt에서 30분 동안 계속하였다. 반응물을 6시간 동안 50℃로 가온하고, 밤새 rt로 냉각되도록 하였다. 농후한 슬러리를 EtOAc 150 mL에 첨가하고, 현탁액을 50% 포화 수성 염화나트륨 50 mL로 희석한 다음, DARCO로 처리하고, rt에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 층을 분리하고, 유기 층을 3 x 30 mL 50% 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 페이스트상 오렌지색 고체 18 g을 수득하였다. 고체를 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시켜 100 g SNAP 카트리지 상에 로딩하고, 조 물질을 4.8 L 초과의 5-80% EtOAc/헵탄 구배를 사용하여 340 g SNAP 카트리지 상에서 용리시켰다. 적절한 분획을 합하고, 농축시켰다. 농축 동안, 백색 고체가 침전되었다. 이것을 수집하여 6.93 g (59%)의 실시예 1 - 단계 2 생성물을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112013054450837-pct00030
단계 3: 4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2,3-디카르보니트릴의 제조
DMSO (100 mL) 중 실시예 1 - 단계 2 생성물 (10.00 g, 33.75 mmol)을 부드럽게 가열하였다. 시안화칼륨 (2.35 g, 35.0 mmol)을 첨가하고, 50℃로 가열하고, 교반하였다. 2시간 후에, 빙조에서 냉각시키고, 0.1N 수성 NaOH (50 mL)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 5분 동안 교반한 후, 고체를 수집하고, 물로 헹구고, 공기 건조시켜 10.34 g의 실시예 1 - 단계 3 생성물을 밝은 크림색 고체로서 수득하였다:
Figure 112013054450837-pct00031
단계 4: 디칼륨 염으로서의 4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2,3-디카르복실산의 제조
실시예 1 - 단계 3 생성물 (10.34 g, 34.1 mmol) 및 수성 KOH (28.3 g, 504 mmol, 물 100 mL 중 용해됨)를 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음에서 냉각시켜 농후한 백색 고체를 침전시켰다. 물질을 rt로 다시 가온하고, 여과하고, 공기 건조시켜 12.47 g (88%)의 실시예 1 - 단계 4 생성물을 크림색 고체로서 수득하였다:
Figure 112013054450837-pct00032
단계 5: 모노히드로클로라이드로서의 4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]푸로[3,4-b]피리딘-5(7H)-온의 제조
실시예 1 - 단계 4 생성물 (5.00 g, 12.0 mmol)을 아세트산 (35 mL) 및 아세트산 무수물 (12.5 mL)로 슬러리화시키고, 3시간 동안 110℃로 가열하였다. 생성된 균질 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 디에틸 에테르 50 mL로 슬러리화시키고, 재농축시켜 4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5,7(6H)-디온을 점착성 황색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 THF (70 mL) 중에 슬러리화시키고, 수소화붕소나트륨 (568 mg, 15.0 mmol)을 첨가하고, 아세트산 (1.7 mL, 2.5 mmol)을 1분에 걸쳐 적가하였다. 90분 동안 교반한 후, 반응물을 농후한 황색 페이스트로 농축시키고, 아세트산 (90 mL) 및 아세트산 무수물 (45 mL)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하여 균질 용액을 수득하였다. 열을 제거하고, 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기부를 유기부로 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농후한 황색 오일로 농축시켰다. 50% EtOAc/헵탄으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 1 - 단계 5 생성물 2.06 g (55%)을 왁스상 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, 1.2 당량의 2 N HCl/디에틸에테르로 처리하여 1.91 g의 실시예 1- 단계 5 생성물을 황색 고체로서 제조하였다:
Figure 112013054450837-pct00033
3-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜리노니트릴 (단계 2 참조)을 또한 하기 경로를 통해 제조하였다:
Figure 112013054450837-pct00034
단계 6: 1-(4-플루오로페닐)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)에타논의 제조
리튬 헥사메틸디실라지드 (THF 중 1.0M, 17.9 mL, 17.9 mmol)를 0℃로 냉각시키고, THF (50 mL) 중 3-플루오로-4-메틸 피리딘 (1.00g, 0.926 mmol)을 적가하면서, 용액 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, THF (50 mL) 중 에틸 4-플루오로벤조에이트를 적가하였다. 반응물을 rt로 천천히 가온되도록 하면서, 밤새 교반하였다. 수성 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc에 부었다. 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 10-50% EtOAc/헵탄 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 1.83 g (89%)의 실시예 1 - 단계 6 생성물을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112013054450837-pct00035
단계 7: 3-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
실시예 1 - 단계 6 생성물 (1.35 g, 5.79 mmol), 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (0.77 g, 5.79 mmol) 및 THF (20 mL)를 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 100℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 1.6 g의 실시예 1 - 단계 7 생성물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다:
Figure 112013054450837-pct00036
단계 8: 3-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘의 제조
실시예 1 - 단계 7 생성물 (1.6 g, 5.55 mmol)을 EtOH (75 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메틸 히드라진 (0.35 mL, 6.66 mmol)을 적가하고, 혼합물을 rt로 천천히 가온하면서, 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 조 생성물의 LCMS는 2종의 N-메틸 피라졸 위치이성질체의 혼합물을 나타내었고, 이를 용리를 위한 헵탄 및 7:2:1 헵탄:디에틸아민:MeOH의 1:1 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 실시예 1 - 단계 8 생성물을 담황색 고체로서 단리하였다 (900 mg, 60%):
Figure 112013054450837-pct00037
단계 9: 3-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘 1-옥시드의 제조
실시예 1 - 단계 8 생성물 (900 mg, 3.32 mmol)을 CH2Cl2 (20 mL) 중에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 (85%, 1.35g, 6,64 mmol)으로 처리하고, rt에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 칼럼을 CH2Cl2, 이어서 0-50% EtOAc/ CH2Cl2 및 최종적으로 EtOAc로 플러싱한 다음, 목적 N-옥시드를 1% 트리에틸아민을 함유한 20% MeOH/EtOAc를 사용하여 제거하였다. 목적 N-옥시드를 황색 오일로서 수득하였다 (1.06 g, 정량적 수율):
Figure 112013054450837-pct00038
단계 10: 3-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜리노니트릴의 제조
실시예 1 - 단계 9 생성물 (1.06 g, 3.69 mmol), 트리에틸아민 (1.03 mL, 7.38 mmol) 및 트리메틸실릴 시아나이드 (0.615 mL, 4.61 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중에서 70℃에서 3일 동안 교반하였다. LCMS는 N-옥시드가 여전히 존재하고 있음을 나타내며, 따라서 트리메틸실릴 시아나이드 추가 1.5 mL 및 트리에틸아민 2.5 mL를 첨가하고, 가열을 추가 24시간 동안 계속하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 1% 트리에틸아민 개질제를 함유한 10-100% EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 600 mg (55%)의 실시예 1 - 단계 10을 황색 고체로서 수득하였다. 스펙트럼 데이터는 상기 단계 2에서의 절차를 이용하여 제조된 물질의 것과 일치하였다.
실시예 2 4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
단계 1: 4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5,7(6H)-디온의 제조
Figure 112013054450837-pct00039
실시예 1 - 단계 4 생성물 (275.29 g, 659.41 mmol), 아세트산 (2.06 L) 및 아세트산 무수물 (137.65 mL, 1456 mmol)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하고, 80℃로 냉각시킨 다음, 메틸아민 (2.0M/THF, 659.41 mL; 567.09 g)을 20분에 걸쳐 첨가하면서, 온도를 80℃에서 유지하였다. 백색 스모크가 첨가 동안 관찰되었다. 반응물을 밤새 100℃로 가열하고, 대략 500 mL로 농축시켜 투명한 황색 용액을 수득하였다. 물 (200mL)을 10분에 걸쳐 첨가하면서, 교반하였다. 아세트산 (약 100 mL) 및 물 추가 200 mL를 첨가하여 교반을 보조하였다. 고체를 여과포가 있는 부흐너 깔때기를 이용하여 여과에 의해 제거하고, 물 250 mL로 세척하였다. 1시간 동안 공기 건조시킨 다음, 진공 오븐 내 60℃에서 밤새 건조시켜 206.47 g (93.10%)의 실시예 2 - 단계 1 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112013054450837-pct00040
단계 2: 4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온의 제조
오버헤드 교반기가 구비된 플라스크에 실시예 2 - 단계 1 생성물 (202.00 g, 600.61 mmol) 및 아연 분진 (<10 마이크로미터) (357.04 g, 5.41 mol)에 이어서 아세트산 (2.02 L)을 첨가하였다. 혼합물을 105℃로 가열하고, 4.5시간 동안 교반한 다음, rt로 냉각시켰다. 셀라이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 여과하여 아연을 제거하였다. 필터 패드를 EtOAc로 헹구고, 여과물을 ~ 300 mL로 농축시키고, 물 200 mL를 첨가하였다. 생성된 고체를 수집하고, 물로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 103.23 g (53%)의 실시예 2를 고체로서 수득하였다:
Figure 112013054450837-pct00041
실시예 3: 4-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure 112013054450837-pct00042
단계 1: 4-브로모-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸의 제조
N-브로모숙신이미드 (10.4 g, 56.0 mmol)를 CH2Cl2 (140 mL) 중 3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸 (10.0 g, 56.0 mmol)의 용액에 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 물 및 추가 부분의 CH2Cl2를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 15.0 g의 실시예 3 - 단계 1 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112013054450837-pct00043
단계 2: 4-브로모-3-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸의 제조
Cs2CO3 (38.0 g, 116.0 mmol)을 DMF (63 mL) 중 실시예 3 - 단계 1 생성물 (15.0 g, 58.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 메틸 아이오다이드 (3.74 mL, 58.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 분홍색 용액을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 40% 헵탄 / CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 10.1 g (64%)의 실시예 3 - 단계 2 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)은 ~5%의 상응하는 위치이성질체 (4-브로모-5-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸)를 나타내었다. 2가지 위치이성질체의 확인은 NMR NOE (핵 오버하우저 효과(Nuclear Overhauser Effect)) 실험을 통해 확립하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013054450837-pct00044
실시예 3의 제조:
실시예 3 - 단계 2 생성물을 실시예 1 (단계 1-5) 및 이어서 실시예 2 (단계 1 및 2)에 요약된 일반적 절차에 따라 실시예 3으로 전환시켰다:
Figure 112013054450837-pct00045
실시예 4: 4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure 112013054450837-pct00046
단계 1 4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5,7(6H)-디온의 제조
4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5,7(6H)-디온 (실시예 1, 단계 5로부터의 중간체, 190 mg, 0.588 mmol) 및 28-30% 수성 수산화암모늄 (4 mL)을 30분 동안 격렬한 환류 하에 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 1:1 아세트산/아세트산 무수물 (20 mL) 중에 용해시키고, 120℃에서 2시간 동안 가열하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 짧은 실리카 겔 플러그를 통해 진행시켜 176 mg (92%)의 실시예 4 - 단계 1 생성물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다:
Figure 112013054450837-pct00047
단계 2 실시예 4:
실시예 4를 실시예 2, 단계 2에 기재된 일반적 절차에 따라, 5 당량의 아연 분진을 사용하고, 1.5시간 동안 가열하여 실시예 4 - 단계 1 생성물로부터 71% 수율로 제조하였다:
Figure 112013054450837-pct00048
실시예 5: 6-벤질-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure 112013054450837-pct00049
단계 1 6-벤질-4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5,7(6H)-디온의 제조
아세트산 (4.7 mL) 중 4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]푸로[3,4-b]피리딘-5(7H)-온 (실시예 1, 단계 5, 472 mg, 1.46 mmol) 및 벤질 아민 (0.167 mL, 1.53 mmol)을 환류 하에 18시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 이어서 갈색 고체로 농축시켰다. 이 물질을 디에틸 에테르 (20 mL)와 함께 10분 동안 교반한 다음, 여과하여 450 mg (75%)의 실시예 5 - 단계 1 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112013054450837-pct00050
단계 2 6-벤질-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온의 제조
삼플루오린화붕소-디에틸 에테레이트 (0.18 mL, 1.45 mmol)를 THF (2.4 mL) 중 실시예 5 - 단계 1 생성물 (100 mg, 0.242 mmol)의 용액에 첨가하였다. rt에서 30분 동안 교반한 후, 보란 THF 착물 (1.0M/THF, 1.21 mL, 1.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 40℃로 가열하였다. 몇 방울의 6N HCl을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 물질을 5-10% MeOH/EtOAc 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 6 mg (6%)의 실시예 5를 검으로서 수득하였다:
Figure 112013054450837-pct00051
실시예 6: 6-벤질-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘
Figure 112013054450837-pct00052
수소화알루미늄리튬 (LAH) (1.0 M/THF, 1.10 mL, 1.10 mmol)을 THF (2.8 mL) 중 실시예 5 (114 mg, 0.276 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 몇 방울의 포화 수성 Na2SO4 용액으로 켄칭하였다. 반응물을 CH2Cl2 (3x 50 mL)로 추출하고, 여과하고 (셀라이트), MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이 물질을 페노메넥스(Phenomenex) 페닐 헥실 칼럼 (150 x 3.0 mm, 5μ) 상에서 0.1% 포름산을 함유한 5-100% MeOH/물 구배를 사용하여 정제하여 5 mg (5%)의 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다:
Figure 112013054450837-pct00053
실시예 7: 9-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀
Figure 112013054450837-pct00054
단계 1: tert-부틸 2-(2-시아노-4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일옥시)에틸카르바메이트의 제조
60% 수소화나트륨 (1.35 g, 33.8 mmol)을 THF (85 mL) 중 N-Boc-에탄올아민 (2.62 mL, 16.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. rt에서 5분 동안 교반한 후, 실시예 1 - 단계 2 생성물 (5.0 g, 17.0 mmol)을 첨가하면서, 교반하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (100mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 점성 오일 1.4 g을 수득하였다. 40-60%% EtOAc /헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.35 g (45%)의 실시예 7 - 단계 1 생성물을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112013054450837-pct00055
단계 2: 3-(2-아미노에톡시)-4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜리노니트릴의 제조
에탄올성 HCl (1.25 M, 33 mL, 41 mmol)을 실시예 7 - 단계 1 생성물 (3.35 g, 7.7 mmol)에 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 환류한 다음, 농축시켜 2.90 g (92%)의 실시예 7 - 단계 2 생성물을 백색 고체로서 디 HCl 염으로서 수득하였다:
Figure 112013054450837-pct00056
단계 3: (9-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 7 - 단계 2 생성물 (2.90 g, 7.07 mmol) 및 1N 수성 NaOH (29 mL, 29 mmol)를 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 rt로 냉각시키고, 침전물을 수집하고, 물로 헹구고, 공기 건조시켜 1.92 g (80%)의 실시예 7 - 단계 3 생성물을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112013054450837-pct00057
단계 4: 실시예 7:
수소화알루미늄리튬 (LAH) (THF 중 1.0M, 11.4 mL, 11.4 mmol)을 THF (56 mL) 중 실시예 7 - 단계 3 생성물 (1.92 g, 5.68 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. rt로 냉각시킨 후, 과량의 LAH를 최소량의 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 생성된 슬러리를 셀라이트를 통해 여과한 다음, 여과물을 농축시켜 담황색 고체 1.8 g을 수득하였다. 5% MeOH/ CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 650 mg (35%)의 실시예 7을 담황색 검으로서 수득하였다. 디-히드로클로라이드 염을 2N HCl/디에틸 에테르를 함유한 EtOAc 중에서 제조하여 밝은 복숭아색 고체 537 mg을 수득하였다:
Figure 112013054450837-pct00058
실시예 8: 9-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀
Figure 112013054450837-pct00059
단계 1: 4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-히드록시피콜리노니트릴의 제조
수소화나트륨 (60%, 4.05 mg, 10.1 mmol)을 THF (20 mL) 중 실시예 1, 단계 2 생성물 (1.00g, 3.38 mmol) 및 2-(메틸술포닐)에탄올 (629 mg, 5.06 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 혼합물을 rt로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하여 과량의 수소화나트륨을 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc 내로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 20%에서 100% EtOAc/헵탄 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 실시예 8 - 단계 1 생성물을 정량적 수율로 수득하였다:
Figure 112013054450837-pct00060
단계 2: tert-부틸 2-(2-시아노-4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일옥시)프로필카르바메이트의 제조
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.78 mL, 3.70 mmol)를 실시예 8 - 단계 1 생성물 (990 mg, 3.36 mmol), tert-부틸 2-히드록시프로필카르바메이트 (590 mg, 3.36 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.06g, 4.04 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실리카 겔 상에 로딩하고, 10-60% EtOAc/헵탄 구배를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.48g의 ~75% 순도의 실시예 8 - 단계 2 생성물을 황색 검으로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다:
Figure 112013054450837-pct00061
단계 3: 9-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3,4-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온의 제조
실시예 8 - 단계 3 생성물을 실시예 6 (단계 2 및 3)에 기재된 일반적 절차에 따라 ~75% 순도의 실시예 8 - 단계 2 생성물로부터 제조하였다:
Figure 112013054450837-pct00062
단계 4: 실시예 8:
아연 분진 (121 mg, 1.84 mmol) 및 실시예 8 - 단계 3 생성물 (130 mg, 0.37 mmol)을 아세트산 (10 mL) 중에서 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 표제 화합물 및 그의 N-아세틸 유도체 (1-(9-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)에타논)의 혼합물을 나타내었다. 반응물을 25℃로 냉각시키고, 아세트산 헹굼액으로 여과하였다 (셀라이트). 여과물을 농축시킨 다음, 6N HCl (5 mL) 및 MeOH (6 mL)를 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 환류하였다. 반응물을 농축시키고, 3:1 클로로포름/이소프로필 알콜 중에 재용해시키고, 포화 수성 K2CO3, 물 및 염수로 세척한 다음, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 100% CH2Cl2에서 10% MeOH/ CH2Cl2 구배를 사용하는 크로마토그래피로 83 mg (66%)의 실시예 8을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 거울상이성질체를 키랄 HPLC (키랄팩(Chiralpak) AD-H, 4.6 mm x 25 cm; 이동상 85/15 이산화탄소/EtOH; 유량 2.5 mL/분; 개질제 0.2% 이소프로필 아민)에 의해 분리하였다.
Figure 112013054450837-pct00063
실시예 9: 9-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀
Figure 112013054450837-pct00064
실시예 9를 실시예 7에 기재된 동일한 일반적 절차에 따라, 단계 2에서 tert-부틸 1-히드록시프로판-2-일카르바메이트를 tert-부틸 2-히드록시프로필카르바메이트 대신 대체하여 제조하고, 거울상이성질체를 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H, 10 mm x 250 cm; 이동상 80/20 이산화탄소/EtOH; 유량 10 mL/분; 개질제 0.2% 이소프로필 아민)에 의해 분리하였다:
Figure 112013054450837-pct00065
실시예 10: 4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘
Figure 112013054450837-pct00066
단계1: 6-(메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (0.97 mL, 12.4 mmol)를 CH2Cl2 (20 mL) 중 디이소프로필-에틸아민 (5.16 mL, 31.1 mmol) 및 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘 (2.0g, 10.0 mmol)의 -10℃ 용액에 적가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, CH2Cl2 (300 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, EtOAc 헹굼액으로 짧은 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 2.15 g (정량적)의 실시예 10 - 단계 1 생성물을 고체로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다:
Figure 112013054450837-pct00067
단계 2: 6-(메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘 1-옥시드의 제조
실시예 10 - 단계 2 생성물을 실시예 1, 단계 9에 기재된 일반적 절차에 따라, 실시예 10 - 단계 1 생성물로부터 백색 고체로서 95% 수율로 제조하였다:
Figure 112013054450837-pct00068
단계 3: 4-클로로-6-(메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘의 제조
옥살릴 클로라이드 (0.415 mL, 4.67 mmol)를 DMF (40 mL) 중 실시예 10 - 단계 2 생성물 (500 mg, 2.33 mmol)의 0℃ 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 rt로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 물을 천천히 첨가하여 과량의 옥살릴 클로라이드를 켄칭하고, 혼합물을 CH2Cl2 (250 mL) 내로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 갈색 검을 수득하였으며, 이어서 이를 100% 헵탄에서 50% EtOAc/헵탄 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2-클로로-6-(메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘 (76 mg, 14%)이 칼럼으로부터 제1 용리되고, 이어서 실시예 10 - 단계 3 생성물 (240 mg, 44%, 백색 고체)이 용리되었다:
Figure 112013054450837-pct00069
단계 4: 실시예 10:
실시예 10 - 단계 3 생성물 (100 mg, 0.43 mmol), 실시예 1 - 단계 1 생성물 (156 mg, 0.516 mmol), LiOH (30.9 mg, 1.29 mmol) 및 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) (35.1 mg, 0.043 mmol)을 고체로서 합하고, 배기에 의해 탈기시키고, 다시 질소 기체로 채웠다 (3회). DMF (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. rt로 냉각시킨 후에, EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 헹굼액으로 여과하였다 (셀라이트). 여과물을 포함하는 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 40-80% EtOAc/헵탄 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 102 mg (64%)의 실시예 10을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112013054450837-pct00070
실시예 11: 6-(에틸술포닐)-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘
Figure 112013054450837-pct00071
단계 1: 에틸 4-클로로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-카르복실레이트의 제조
실시예 11 - 단계 1 생성물을 실시예 10 (단계 1-3)에 기재된 일반적 절차를 이용하여, 단계 1에서 에틸클로로포르메이트를 메탄술포닐 클로라이드 대신 대체하여 제조하였다. 물질을 분홍색 고체로서 수득하였다:
Figure 112013054450837-pct00072
이 물질을 후속 단계에서 HCl 염으로 전환시켰다.
단계 2: 에틸 4-아이오도-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-카르복실레이트의 제조
아세토니트릴 (20 mL) 중 아이오딘화나트륨 (3.93g, 26.2 mmol) 및 실시예 11 - 단계 1 생성물, 히드로클로라이드 염 (단계 1, 2.30 g, 8.74 mmol)을 3일 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, CH2Cl2와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2 (전체 부피 750 mL)로 2회 재추출하였다. 용리를 위해 1:1 EtOAc/ CH2Cl2를 사용하여 셀라이트 (0.5")로 적층된 실리카 겔 플러그 (0.5")를 통해 용액을 통과시켜 1.98g (71%)의 실시예 11 - 단계 2 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112013054450837-pct00073
단계 3: 에틸 4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-카르복실레이트의 제조
실시예 11 - 단계 3 생성물을 실시예 10 (단계 4)에 기재된 일반적 절차에 따라, 에틸 4-아이오도-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-카르복실레이트를 4-클로로-6-(메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘 대신 사용하고, 2 당량의 플루오린화세슘을 LiOH 대신 사용하여 68% 수율의 밝은 갈색 고체로서 제조하였다:
Figure 112013054450837-pct00074
단계 4: 4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘의 제조
수성 KOH (10M, 10.3 mL, 103 mmol), 실시예 11 - 단계 3 생성물 (1.51g, 4.12 mmol), MeOH (15 mL) 및 물 (15 mL)을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. rt로 냉각시킨 후에, 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 3:1 클로로포름/이소프로판올로 2회 추출하였다. 추출물을 농축시켜 1.2 g (99%)의 실시예 11 - 단계 4 생성물을 분홍색 고체로서 수득하였다:
Figure 112013054450837-pct00075
단계 5: HCl 염으로서의 실시예 11
에탄술포닐 클로라이드 (24 μL, 0.26 mmol)를 CH2Cl2 (8 mL) 중 실시예 11 - 단계 4 생성물 (75mg, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민 (106 μL, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 89 mg (91%)의 실시예 11을 수득하였으며, 이를 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다:
Figure 112013054450837-pct00076
실시예 12: 6-(시클로프로필술포닐)-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘
Figure 112013054450837-pct00077
실시예 12를 실시예 11, 단계 5에 기재된 일반적 절차에 따라, 시클로프로판술포닐 클로라이드를 에탄술포닐 클로라이드 대신 대체하여 히드로클로라이드 염을 88% 수율로 제조하였다:
Figure 112013054450837-pct00078
실시예 13: 4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-프로피오닐-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘
Figure 112013054450837-pct00079
트리에틸아민 (142 μL, 1.02 mmol), 프로피온산 (22.9 μL, 0.31 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (T3P) 용액 (50% wt, 360 μL, 0.60 mmol)을 EtOAc (4 mL) 중 실시예 11 (75mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 rt에서 2시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 K2CO3으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 재용해시키고, 디에틸 중 과량의 2N HCl 에테르로 처리하여 113 mg의 실시예 12의 히드로클로라이드 염을 정량적 수율로 수득하였다:
Figure 112013054450837-pct00080
실시예 14-22:
표 1에서 실시예 14 내지 22를 실시예 13에 설명된 일반적 절차에 따라 제조하였고, 여기서 R2는 하기로부터의 것이다:
Figure 112013054450837-pct00081
<표 1>
Figure 112013054450837-pct00082
Figure 112013054450837-pct00083
Figure 112013054450837-pct00084
Figure 112013054450837-pct00085
실시예 23: 4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘
Figure 112013054450837-pct00086
DMF (5 mL) 중 4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (350 mg, 2.28 mmol), 실시예 1 단계 1 생성물 (688 mg, 2.28 mmol), K2CO3 (661 mg, 4.78 mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (84 mg, 0.144 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에 넣고, 150℃에서 10분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 다시 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 용액을 수득하였다. 9:1, 4:1 및 1:1 헵탄:EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 40g 상의 크로마토그래피로 실시예 23을 밝은 갈색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치시 고체화되었다 (290 mg, 43%).
Figure 112013054450837-pct00087
실시예 24: 4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-올
Figure 112013054450837-pct00088
단계 1: 4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥시드의 제조
4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘을 실시예 1, 단계 9에 기재된 일반적 절차에 따라 N-옥시드로 전환시켰다. EtOAc/MeOH 9:1에서 4:1의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 54%의 실시예 24 - 단계 1 생성물을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112013054450837-pct00089
단계 2: 4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트의 제조
실시예 24 - 단계 1 생성물 (155 mg, 0.50 mmol)을 아세트산 무수물 (10 mL) 중에서 105℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 10%-90% EtOAc/헵탄 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 109 mg (62%)의 실시예 24 - 단계 2 생성물을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112013054450837-pct00090
단계 3: 실시예 24:
실시예 24 - 단계 2 생성물 (105 mg, 0.299 mmol)을 MeOH 1.5 mL 중에 부분적으로 용해시켰다. 10% 수성 K2CO3 용액 1.5 mL를 첨가하고, rt에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, EtOAc 중에 재용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 실시예 24를 갈색 고체로서 수득하였다 (95 mg, 정량적 수율):
Figure 112013054450837-pct00091
실시예 25: 4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민
Figure 112013054450837-pct00092
CH2Cl2 (2 mL) 중 실시예 23 (50 mg, 0.16 mmol)을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.027 mL, 0.194 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.013 mL, 0.170 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 출발 알콜이 여전히 존재하고 있음을 나타내며, 따라서 추가 부분의 트리에틸아민 및 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, LCMS가 출발 물질이 소모되었음을 나타낼 때까지 교반을 계속하였다. 물을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 조 4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일 메탄술포네이트 (62 mg, 99%)를 자주색 고체로서 수득하였다. THF (1 mL)를 조 메실레이트에 이어서 메틸아민 (THF 중 2M, 2 mmol) 1 mL에 첨가하여 갈색 용액을 수득하였다. 반응물을 rt에서 16시간 동안 교반한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1:3, 1:1 및 1:3 헵탄/EtOAc에 이어서 EtOAc 및 95:5 EtOAc/MeOH로 용리시켜 4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-올 12 mg을 수득하였다. MeOH 중 95:5 EtOAc/2M 암모니아를 사용하는 추가의 용리로 11 mg의 갈색 검을 수득하였으며, 이를 EtOAc 중에 용해시키고, 과량의 4M HCl/디옥산으로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 여과로 실시예 25 (6 mg, 9%)를 회색 고체 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다:
Figure 112013054450837-pct00093
실시예 26-52
실시예 26 내지 52를 하기 프로토콜에 따라 제조하였다:
방법
Figure 112013054450837-pct00094
아세트산 (0.1 mL) 중 4-[3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-푸로[3,4-b]피리딘-5,7-디온 (0.1 mmol)의 용액을 적절한 아민 (0.1 mmol)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 바이알을 10분 동안 120℃로 가열하고, 이 때 아연 분말을 첨가하고, 바이알을 7시간 동안 110℃로 가열한 다음, rt에서 16시간 동안 진탕시켰다. 반응 용액을 비어있는 SPE 카트리지를 통해 여과하여 아연 분말을 제거하고, EtOAc로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, 역상 HPLC (칼럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) C18 4.6 x 50mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA (v/v); 구배: 5%에서 95% B)에 의해 정제하였다.
표 2에서 R2는
Figure 112013054450837-pct00095
을 기준으로 하는 것이다.
<표 2>
Figure 112013054450837-pct00096
Figure 112013054450837-pct00097
Figure 112013054450837-pct00098
Figure 112013054450837-pct00099
Figure 112013054450837-pct00100
Figure 112013054450837-pct00101
키나제 검정. CK1δ 키나제 검정을 1 μl의 CK1δ 억제제 또는 4% DMSO의 존재 하에 10 μM ATP, 2nM CK1δ 야생형 및 42 μM 펩티드 기질 PLSRTLpSVASLPGL (문헌 [Flotow et al., 1990])를 포함하는, 50 mM 트리스(Tris), pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM 디티오트레이톨, 100 μg/mL BSA를 함유한 완충제 중에서 최종 부피 40 μl로 수행하였다. 반응물을 25℃에서 85분 동안 인큐베이션하였고; 검출은 키나제-글로(Glo) 검정 (프로메가(Promega))에 기재된 바와 같이 수행하였다. 발광 출력은 퍼킨 엘머 엔비전(Perkin Elmer Envision) 플레이트 판독기 (퍼킨엘머, 매사추세츠주 월섬) 상에서 측정하였다.
CK1ε 키나제 검정을 1 μl의 CK1ε 억제제 또는 4% DMSO의 존재 하에 10 μM ATP, 2.5 nM CK1ε 야생형 및 42 μM 펩티드 기질 PLSRTLpSVASLPGL (문헌 [Flotow et al., 1990])를 포함하는, 50 mM 트리스, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM 디티오트레이톨, 100 μg/mL BSA를 함유한 완충제 중에서 최종 부피 40 μl로 수행하였다. 반응물을 25℃에서 70분 동안 인큐베이션하였고; 검출은 키나제-글로 검정 (프로메가)에 기재된 바와 같이 수행하였다. 발광 출력은 퍼킨 엘머 엔비전 플레이트 판독기 (퍼킨엘머, 매사추세츠주 월섬) 상에서 측정하였다.
CK1 WCA HCS 핵 전위 검정. Cos7 세포를 10% 태아 소 혈청으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium) (깁코(Gibco) 11995) 중에서 5% CO2 하에 37℃에서 유지하였다. 로그-상 세포를 트립LE 익스프레스(TrypLE Express) (깁코 12605)의 5분 처리로 제거하고, 생존 세포 카운트를 세덱스(Cedex) 세포 카운터를 이용하여 결정하였다. 세포를 최종 형질감염 세포 믹스 최종 부피의 2/3 중 1.5e5 생존 가능 세포/ml의 밀도로 DMEM 배지 중에 희석하였다. 제조업체의 추천에 따라 리포펙타민(Lipofectamine) 2000 시약 (인비트로젠(Invitrogen))를 사용하여, 2가지 플라스미드 DNA, 즉 pd2EGFP-N1 벡터 내의 마우스 Per3-GFP (녹색 형광 단백질) 및 pcDNA4/hisA 벡터 내의 인간 CK1 (CK1엡실론의 경우에 각각 1:5의 비; CK1δ의 경우에 각각 1:11의 비)로 세포를 공형질감염시켰다. 형질감염 믹스는 Opti-MEM I 배지 (인비트로젠) 중 최종 형질감염 부피의 전체 1/3 중에 대략 0.83 μg/mL의 DNA 및 6 μL/mL의 리포펙타민 2000을 함유하였다. rt에서 20분 후에, 세포 믹스를 제조업체 지시에 따라 DNA 형질감염 믹스와 합하였다. 형질감염된 세포 현탁액 50 μL를 그라이너(Greiner) 384-웰 셀코트(Cellcoat) (PDL) 플레이트 (그라이너 # 781946) 내로 다중적하 분배기에 의해 웰당 분배하였다.
화합물을 100% DMSO 중에 용해시키고, Opti-MEM I를 사용하여 4x 농도로 희석한 후에, 플레이팅된 세포에 첨가하였다. CO2 인큐베이터 내 37℃에서 밤새 노출 후에, 20% 수크로스를 최종 농도 4%로 함유한 포스페이트-완충 염수 (PBS) 중 12% 파라포름알데히드 (일렉트론 마이크로스코피 사이언시스(Electron Microscopy Sciences), 펜실베니아주 하트필드)의 첨가에 의해 세포를 고정시키고, 이어서 세포를 rt에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 고정제를 제거하고, 세포를 PBS로 세척하고, 이어서 4% 염소 혈청 (벡터 랩스(Vector Labs) s-1000) 및 0.1% 트리톤X(TritonX) (시그마(Sigma) T8787)를 함유한 차단 완충제 중 훽스트(Hoechst) 염료 (인비트로젠) 0.4 μg/ml로 1시간 동안 염색하였다. 세포를 PBS로 다시 세척하고, 4℃에서 PBS 중에 저장하거나, 또는 셀로믹스 어레이스캔(Cellomics ArrayScan) VTI를 이용하여 즉시 스캐닝하였다. 세포질에서 핵으로의 전위 생체적용을 이용하는 셀로믹스 어레이스캔 VTI 시스템을 이용하여, GFP-태그부착된 mPer3 단백질의 CK1δ 의존성 핵 국재화를 정량화하여 핵-세포질 강도 차이를 계산하였다. 핵으로의 mPer3-GFP 전위를 억제하는 CK1δ/ε 억제제의 능력을 평가하기 위해, 상기 CK1δ/ε 억제제를 용량 반응 곡선에 걸쳐 시험하였다. mPER3:GFP 발현의 총 강도가 20,000 이상인 세포를 분석에 포함시켰다.
표 3은 실시예 1 내지 52에 대한 생물학적 데이터를 제공한다.
<표 3>
Figure 112013054450837-pct00102
Figure 112013054450837-pct00103
Figure 112013054450837-pct00104
Figure 112013054450837-pct00105

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112015019939720-pct00106

    상기 식에서,
    X는 NR1이고, 상기 N의 R1은 C1-4알킬 또는 C3-4시클로알킬이고;
    Y는 CR1이고, 상기 C의 R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
    고리 A는
    Figure 112015019939720-pct00111
    이고;
    각각의 R2는 독립적으로 H, C1-6알킬, C4-10-비시클로알킬, -(CH2)t-CN, -SO2C1-6알킬, -SO2(CH2)tC3-6시클로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, -C1-6알킬-C(O)O-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬-C(O)O-C1-6알킬, -C(O)-(O)u-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬-O-C1-6알킬, -C(O)-(O)u-(CH2)t-(C6-10아릴), -(CH2)t-(C6-10아릴), -C(O)-(O)u-(CH2)t-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), -(CH2)t-C(O)-NR5R6, -(CH2)t-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), -C(O)-(O)u-(CH2)t-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)t-(4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -C(O)-(O)u-(CH2)t-(3- 내지 10-원 시클로알킬) 또는 -(CH2)t-(3- 내지 10-원 시클로알킬)이고,
    여기서 상기 R2의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, OH, 시아노, C1-6알킬, -C(O)-O-C1-3알킬 또는 C1-6알킬-O-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환될 수 있고,
    여기서 R2의 임의의 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 원자가가 허용하는 경우에 옥소로 추가로 치환될 수 있고;
    각각의 R3은 독립적으로 부재하거나, C1-3알킬, 옥소, -NR5R6 또는 -OR5이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐이고;
    각각의 R5는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
    각각의 R6은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
    R7은 H이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 NR1이고, 상기 N의 R1이 C1-4알킬이고;
    Y가 CR1이고, 상기 C의 R1이 H 또는 CH3이고;
    각각의 R2가 독립적으로 H, C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, -SO2(CH2)tC3-6시클로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, -C(O)-(O)u-C1-6알킬, -(CH2)t-(C6-10아릴), -C(O)-(O)u-(CH2)t-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), -(CH2)t-C(O)-NR5R6, -(CH2)t-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), -(CH2)t-(4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬) 또는 -(CH2)t-(3- 내지 10-원 시클로알킬)이고,
    여기서 상기 R2의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬이 할로겐, OH, 시아노, -C1-6알킬, -C(O)-O-C1-3알킬 또는 C1-6알킬-O-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환될 수 있고,
    여기서 R2의 임의의 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬이 원자가가 허용하는 경우에 옥소로 추가로 치환될 수 있고;
    R4가 F이고;
    각각의 R5가 H이고;
    n이 1이고;
    R3, R6, R7, t, u 및 A가 제1항에 정의된 바와 같은 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A가
    Figure 112015019939720-pct00112

    중 하나이고,
    R2 및 R3이 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 독립적으로 H, -CH3 또는 SO2CH3이고; R3이 독립적으로 부재하거나 또는 옥소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서, R2가 독립적으로 H, -CH3 또는 SO2CH3이고; R3이 독립적으로 부재하거나 또는 옥소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 NR1이고, 상기 N의 R1이 C1-4 알킬이고;
    Y가 CR1이고, 상기 C의 R1이 H 또는 CH3이고;
    R4가 F이고;
    A가
    Figure 112015019939720-pct00108

    이고;
    n이 1인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제4항에 있어서,
    X가 NR1이고, 상기 N의 R1이 C1-4 알킬이고;
    Y가 CR1이고, 상기 C의 R1이 H 또는 CH3이고;
    R4가 F이고;
    A가
    Figure 112015019939720-pct00110

    이고;
    n이 1인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, 고리 A가
    Figure 112015019939720-pct00113

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제7항에 있어서, 고리 A가
    Figure 112015019939720-pct00114

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제7항에 있어서, 고리 A가
    Figure 112015019939720-pct00115

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제3항에 있어서, 고리 A가
    Figure 112015019939720-pct00116

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제3항에 있어서, 고리 A가
    Figure 112015019939720-pct00117

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제3항에 있어서, 고리 A가
    Figure 112015019939720-pct00118

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서,
    4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,4-b]피리딘-5(7H)-온;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-벤질-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    9-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀;
    9-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀;
    9-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘;
    6-(에틸술포닐)-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-프로피오닐-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-시클로펜틸-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-에틸-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(시클로프로필메틸)-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    3-{4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일}프로판니트릴;
    3-({4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조니트릴;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-[(1R,5S,6r)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-비시클로[1.1.1]펜트-1-일-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(피리딘-3-일메틸)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(3-에톡시프로필)-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온; 또는
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서,
    4-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,4-b]피리딘-5(7H)-온;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-벤질-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-벤질-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘;
    6-(에틸술포닐)-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘;
    6-(시클로프로필술포닐)-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-프로피오닐-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘;
    6-아세틸-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘
    6-(시클로프로필아세틸)-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(테트라히드로-푸란-3-일카르보닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(메톡시-아세틸)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-이소부티릴-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(피리미딘-2-일아세틸)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘;
    6-(시클로프로필카르보닐)-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘;
    벤질 4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카르복실레이트;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(3-메톡시프로필)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(2-tert-부톡시에틸)-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    메틸 1-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일}시클로프로판카르복실레이트;
    6-시클로펜틸-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-에틸-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(시클로프로필메틸)-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-이소부틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    3-{4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일}프로판니트릴;
    3-({4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조니트릴;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(2-메톡시에틸)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    2-{4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일}-N,N-디메틸아세트아미드;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-[(1R,2S)-2-(메톡시메틸)시클로펜틸]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-[(1R,5S,6r)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-[(3S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-[(1R)-1-메틸부틸]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-비시클로[1.1.1]펜트-1-일-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    이소프로필 {4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일}아세테이트;
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-(피리딘-3-일메틸)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(3-에톡시프로필)-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온; 또는
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서,
    9-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀;
    9-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀;
    9-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀; 또는
    4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서, 4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]푸로[3,4-b]피리딘-5(7H)-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제5항에 있어서, 4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]푸로[3,4-b]피리딘-5(7H)-온인 화합물.
  19. 제5항에 있어서, 4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]푸로[3,4-b]피리딘-5(7H)-온의 제약상 허용되는 염인 제약상 허용되는 염.
  20. 치료 유효량의 제1항, 제2항 및 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 포유동물에서, 심장 우회로 수술 및 이식에 속발성인 뇌 결함; 졸중; 뇌 허혈; 척수 외상; 두부 외상; 주산기 저산소증; 심장 정지; 저혈당성 뉴런 손상; 치매; AIDS-유발 치매; 혈관성 치매; 혼합형 치매; 연령-연관 기억 장애; 알츠하이머병; 헌팅톤 무도병; 근위축성 측삭 경화증; 안구 손상; 망막병증; 정신분열증 및 양극성 장애와 연관된 인지 장애를 포함하는 인지 장애; 특발성 및 약물-유발 파킨슨병; 진전, 간질, 경련, 편두통, 편두통성 두통, 요실금을 포함하는 근육 경직과 연관된 근육 연축 및 장애; 물질 내성; 물질 금단; 오피에이트, 니코틴, 담배 제품, 알콜, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제 및 수면제로부터의 금단; 정신병; 경도 인지 장애; 기억상실성 인지 장애; 다중-영역 인지 장애; 비만; 정신분열증; 불안; 범불안 장애; 사회 불안 장애; 공황 장애; 외상후 스트레스 장애; 강박 장애; 기분 장애; 우울증; 조증; 양극성 장애; 삼차 신경통; 청력 상실; 이명; 눈의 황반 변성; 구토; 뇌 부종; 통증; 급성 및 만성 통증 상태; 중증 통증; 난치성 통증; 신경병증성 통증; 외상후 통증; 지연성 운동이상증; 수면 장애; 기면증; 주의력 결핍/과잉행동 장애; 자폐증; 아스퍼거병; 및 행동 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경계 또는 정신 질환 또는 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 질환 또는 장애가 기분 장애 또는 수면 장애인 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 기분 장애가 우울 장애 및 양극성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  23. 제1항, 제2항 및 제14 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 폐암, 두경부암, 난소암, 결장암, 직장암, 항문부암, 위암, 유방암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우의 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 비-호지킨 림프종, 척수 축 종양, 순환계 암, 기도암, 위장암, 비뇨생식관암, 간암, 골암, 신경계 암, 생식기계 암, 혈액암, 구강암, 피부암, 및 부신암으로부터 선택되는 과다증식성 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
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