TW202216720A - 作為雄激素受體調節劑的吲哚化合物 - Google Patents

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Abstract

本文中提供結合於雄激素受體(AR)之BF3之吲哚化合物，其可調節AR以用於治療肯尼迪氏病(Kennedy's disease)。

Description

作為雄激素受體調節劑的吲哚化合物
在西方國家，***癌為男性癌症相關死亡之第二主要原因(Damber, J. E.及Aus, G. Lancet (2008) 371:1710-1721)。大量研究表明，雄激素受體(AR)對於***癌之發展及疾病進行至去勢抵抗性狀態之進程而言皆為重要的(Taplin, M. E.等人, J. Clin. Oncol. (2003) 21:2673-8；及Tilley, W. D.等人, Cancer Res. (1994) 54:4096-4102)。因此，人類AR之有效抑制仍為用於治療晚期、轉移性***癌之最有效治療方法之一。
肯尼迪氏病(Kennedy's disease)或脊髓延髓肌肉萎縮症(SBMA)為由腦幹及脊髓中之神經細胞信號之傳播受損引起之x性聯隱性運動神經元疾病。相對於其他細胞而言，運動神經元受損更顯而易見，因為更多數目之雄激素受體駐留於神經細胞中。肯尼迪氏病患者之神經細胞之功能障礙逐漸變得愈來愈嚴重且最終死亡，導致肌肉無法收縮，引起全身性肌肉萎縮，但在四肢、面部及咽喉中最明顯。認為疾病係由睪固酮與AR之結合引起。當前尚不存在用於肯尼迪氏病之治療。
本文中提供調節雄激素受體(AR)活性之化合物。特定言之，本文中所揭示之化合物展示雄激素受體結合官能基-3 (BF3)之抑制。
在一個態樣中，本文中提供式I化合物：
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽；其中變數係在本文中定義。
在一個實施例中，式I化合物為式II化合物
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式I化合物為式III化合物：
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式I化合物為式IV化合物：
Figure 02_image009
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式I化合物為式V化合物：
Figure 02_image011
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本文中提供式X化合物：
Figure 02_image013
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，式X化合物為式VII化合物：
Figure 02_image015
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，式X化合物為式VII'化合物：
Figure 02_image017
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式X化合物為式VIII化合物：
Figure 02_image019
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文中提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物及醫藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，本文中提供一種用於治療有需要之個體中之神經退化性病症之方法，其包含向個體投與治療有效量之式I化合物。
在該等方法之一個實施例中，神經退化性病症為脊髓延髓肌肉萎縮症(SBMA)。
在另一態樣中，本文中提供一種用於調節有需要之個體中之雄激素受體(AR)活性之方法，其包含向個體投與治療有效量之式I化合物。
相關申請案本發明主張2020年7月20提交之美國臨時申請案第63/054,191號；2020年11月12日提交之美國臨時申請案63/113,014；及2021年3月23日提交之美國臨時申請案63/164,820之優先權，其全部內容以全文引用之方式併入本文中。
雄激素在廣泛範圍之發育及生理學反應中起作用，例如雄性性別分化、維持***形成及雄性***調節(Ross, R. K.等人, Eur. Urol.35, 355-361 (1999)；Thomson, A. A., Reproduction121, 187-195 (2001)；Tanji, N.等人, Arch. Androl.47, 1-7 (2001))。雄激素亦與***癌發生之發展相關聯。已發現嚙齒動物模型中***癌發生之誘導與雄激素相關聯(R. L. Noble, Cancer Res.37, 1929-1933 (1977)；R. L. Noble, Oncology34, 138-141 (1977))，且報導接受呈同化類固醇形式之雄激素之男性具有更高的***癌發生率(Roberts, J. T.及Essenhigh, D. M., Lancet2, 742 (1986)；Jackson, J. A.等人, Arch. Intern. Med.149, 2365-2366 (1989)；Guinan, P. D.等人, Am. J. Surg.131, 599-600 (1976))。此外，若在***之前將人類或犬類去勢，則不會發展***癌(Wilson, J. D.及Roehrborn, C., J. Clin. Endocrinol. Metab.84, 4324-4331 (1999)；G. Wilding, Cancer Surv.14, 113-130 (1992))。成年男性之去勢引起***之退化及***上皮之細胞凋亡(Bruckheimer, E. M.及Kyprianou, N., Cell Tissue Res.301, 153-162 (2000)；J. T. Isaacs, Prostate5, 545-557 (1984))。此雄激素依賴性提供藉由化學或手術去勢(亦即，雄激素消融)來治療***癌之基本原理。
AR具有所有核受體之模組組織特徵。其包含N端域、中心DNA結合域、短鉸鏈區及C端域，該C端域含有激素配位體結合袋及活化官能基-2 (AF2)位點(Gao, W. Q.等人, Chem. Rev. (2005) 105:3352-3370)。後者表示AR表面上之疏水性凹槽，其側接有對於結合AR活化因子而言為重要的具有正電荷及負電荷之區域，即「電荷鉗」(Zhou, X. E.等人, J. Biol. Chem. (2010) 285:9161-9171)。近期研究發現AR上之與AR轉錄活性相關之新穎位點，稱為結合官能基3 (BF3)。
已提出結合於BF3位點之小分子可引起AR蛋白質經歷異位修飾，其阻止AR與共活化劑之相互作用。重要的是，BF3位點位於通常由習知抗雄激素藥物靶向之配位體結合位點附近，但與其不同。諸如氟芬那酸(flufenamic acid；FLUF)、三碘甲腺胺酸(T3)及3,3',5-三碘甲腺乙酸(TRIAC)可結合於BF3間隙，抑制AF2相互作用且干擾AR活性(Estebanez-Perpina, E.等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U S A (2007) 104:16074-16079)。儘管此等化合物揭示BF3位點之重要性，但其展示低效能(IC 50＞50 µM)且發現其以非特異性方式結合於AR。
AR之活化遵循經良好表徵之路徑：在細胞質中，受體與維持AR之促效劑結合構形之伴隨蛋白質相關聯(Georget, V.等人, Biochemistry (2002) 41:11824-11831)。在雄激素結合時，AR經歷一系列構形變化，自伴隨蛋白質解離、二聚化且易位至細胞核中(Fang, Y. F.等人, J. Biol. Chem. (1996) 271:28697-28702；及Wong, C. I.等人, J. Biol. Chem. (1993) 268:19004-19012)，AR在細胞核中與AF2位點處之共活化劑蛋白質進一步相互作用(Zhou, X. E.等人, J. Biol. Chem. (2010) 285:9161-9171)。此事件觸發RNA聚合酶II及其他因子之募集，以與AR形成功能性轉錄複合物。
值得注意的是，當前的抗雄激素(諸如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)及MDV3100)皆靶向此特定過程。然而，代替直接影響AR-輔因子相互作用，此等抗雄激素藉由結合於AR配位體結合位點來間接地起作用。因此，藉由阻止雄激素結合，其亦阻止共活化劑相互作用所必需的受體之構形變化。儘管使用此等AR抑制劑之治療最初可抑制***癌生長，但長期激素療法之有效性逐漸變低(Taplin, M. E.等人, J. Clin. Oncol. (2003) 21:2673-8；及Tilley, W. D.等人, Cancer Res. (1994) 54:4096-4102)。使AR對習知抗雄激素之敏感性降低之因素包括配位體結合位點處之抗性突變，其甚至可引起AR拮抗劑充當促效劑，從而進一步促進癌症進程(Chen, Y.等人, Lancet Oncol. (2009) 10:981-991)。
雄激素亦在雌性癌症中起作用。一個實例為卵巢癌，其中雄激素位準升高與發展卵巢癌之風險增加相關聯(K.J. Helzlsouer等人, JAMA274, 1926-1930 (1995)；R. J. Edmondson等人, Br J Cancer86, 879-885 (2002))。已在大部分卵巢癌中偵測到AR (H. A. Risch, J. Natl. Cancer Inst.90, 1774-1786 (1998)；B. R. Rao及B. J. Slotman, Endocr. Rev.12, 14-26 (1991)；G. M. Clinton及W. Hua, Crit. Rev. Oncol. Hematol.25, 1-9 (1997))，而在少於50%之卵巢瘤中偵測到***受體-α (ERα)及孕酮受體。
脊髓延髓肌肉萎縮症(SBMA)，通常稱為肯尼迪氏病，為一種進行性衰弱性神經退化性病症，其引起由腦幹及脊髓中之運動神經元之退化而導致的肌肉痙攣及進行性虛弱。該病狀與雄激素受體(AR)基因之突變相關聯且以X性聯隱性方式遺傳。與許多遺傳病症相同，儘管仍在繼續研究，但尚不存在已知的治癒病例。由於其與AR基因之損傷相關之內分泌表現，可將SBMA視為雄激素失敏症候群(AIS)之病症之變化形式。其亦與由類似突變引起之其他神經退化性疾病(諸如亨汀頓舞蹈症(Huntington's disease))相關。
BF3位點為用於引導AR共同活化之抑制之有吸引力的目標。使用電腦模擬計算型藥物探索方法預測潛在的BF3結合物。電腦模擬方法包括大規模對接、現場重新評分(in-site rescoring)及共識投票程序。
定義 應理解，出於清楚起見而在單獨實施例之情形下描述的本發明之某些特徵亦可在單一實施例中以組合方式提供(在意欲將實施例組合，如同以多重依賴性方式書寫時)。相反，出於簡潔起見而在單一實施例之情形下描述之本發明的各種特徵亦可分別或以任何適合的子組合形式提供。因此，預期描述為式I化合物之實施例的特徵可以任何適合的組合形式組合。
在本說明書中之多處，化合物之某些特徵係以群組或範圍方式揭示。特定言之，預期此揭示內容包括此類群組及範圍之成員的各個及每一個別子組合。舉例而言，術語「C 1-6烷基」特定地預期個別地揭示(但不限於)甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基及C 6烷基。
其中n為整數之術語「n員」通常描述部分中之成環原子之數目，其中成環原子之數目為n。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。
在本發明書中之多處，可描述定義二價鍵聯基團之變數。特定言之，預期各鍵聯取代基包括鍵聯取代基之前向及後向形式。舉例而言，-NR(CR'R'') n-包括-NR(CR'R'') n-及-(CR'R'') nNR-，且意欲個別地揭示每個形式。在結構需要鍵聯基團的情況下，針對該基團所列之馬庫什變數(Markush variables)應理解為鍵聯基團。舉例而言，若結構需要鍵聯基團且該變數之馬庫什基團定義列出「烷基」或「芳基」，則應理解，「烷基」或「芳基」分別表示伸烷基鍵聯基團或伸芳基鍵聯基團。
術語「經取代」意謂一個原子或一組原子作為連接至另一基團之「取代基」在形式上置換氫。除非另外指示，否則術語「經取代」係指任何程度之取代，例如單取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中允許此類取代。獨立地選擇取代基，且取代可位於任何可以化學方式實現的位置。應理解，既定原子處之取代受原子價限制。應理解，既定原子處之取代產生化學穩定分子。片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。術語「經取代」意謂氫原子經移除且經取代基置換。單個二價取代基(例如，側氧基)可置換兩個氫原子。
術語「C n-m」指示包括端點之範圍，其中n及m為整數且指示碳之數目。實例包括C 1-4、C 1-6及其類似物。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指可為直鏈或分支鏈之飽和烴基。術語「C n-m烷基」係指具有n至m個碳原子之烷基。烷基在形式上對應於其中一個C-H鍵由烷基與化合物之其餘部分之連接點置換的烷烴。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。烷基部分之實例包括(但不限於)化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基；高碳數同源物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及其類似物。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烯基」係指對應於具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。烯基在形式上對應於其中一個C-H鍵由烯基與化合物之其餘部分之連接點置換的烯烴。術語「C n-m烯基」係指具有n至m個碳之烯基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。實例烯基包括(但不限於)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、二級丁烯基及其類似物。
單獨或與其他術語組合使用之術語「炔基」係指對應於具有一或多個碳-碳參鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。炔基在形式上對應於其中一個C-H鍵由烷基與化合物之其餘部分之連接點置換的炔烴。術語「C n-m炔基」係指具有n至m個碳之炔基。實例炔基包括(但不限於)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似物。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指具有式-O-烷基之基團，其中烷基係如上文所定義。術語「C n-m烷氧基」係指其中烷基具有n至m個碳之烷氧基。實例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)、三級丁氧基及其類似物。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。術語「C n-m二烷氧基」係指具有式-O-(C n-m烷基)-O-之鍵聯基團，其中烷基具有n至m個碳。實例二烷氧基包括-OCH 2CH 2O-及OCH 2CH 2CH 2O-。在一些實施例中，C n-m二烷氧基之兩個O原子可連接至同一個B原子以形成5或6員雜環烷基。單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基為F。
如本文中所使用，術語「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子已由鹵素原子置換之烷基。術語「C n-m鹵烷基」係指具有n至m個碳原子及至少一個至{2(n至m)+1}個鹵素原子之C n-m烷基，該等鹵素原子可相同或不同。在一些實施例中，鹵素原子為氟原子。在一些實施例中，鹵烷基具有1至6個或1至4個碳原子。實例鹵烷基包括CF 3、C 2F 5、CHF 2、CH 2F、CCl 3、CHCl 2、C 2Cl 5及其類似物。在一些實施例中，鹵烷基為氟烷基。
術語「芳族」係指具有一或多個具有芳族特徵(亦即，具有(4n+2)個非定域π (pi)電子，其中n為整數)之多不飽和環之碳環或雜環。
單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指芳族烴基，其可為單環或多環的(例如，具有2個稠合環)。術語「C n-m芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括例如苯基、萘基及其類似物。在一些實施例中，芳基具有6至約10個碳原子。在一些實施例中，芳基具有6個碳原子。在一些實施例中，芳基具有10個碳原子。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，芳基為萘基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」或「雜芳族」係指具有至少一個選自硫、氧及氮之雜原子環成員的單環或多環芳族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基具有5-14個環原子，包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5-10個環原子，包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5-6個環原子及1或2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基為五員或六員雜芳基環。在其他實施例中，雜芳基為八員、九員或十員稠合雙環雜芳基環。實例雜芳基包括(但不限於)吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡咯基、吡唑基、唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、喹啉基、異喹啉基、㖠啶基(包括1,2-㖠啶、1,3-㖠啶、1,4-㖠啶、1,5-㖠啶、1,6-㖠啶、1,7-㖠啶、1,8-㖠啶、2,3-㖠啶及2,6-㖠啶)、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并異㗁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基及其類似物。在一些實施例中，雜芳基為吡啶酮(例如，2-吡啶酮)。
五員雜芳基環為具有五個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性五員環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、吡唑基、異噻唑基、異㗁唑基、1,2,3-***基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-***基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,3,4-***基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-㗁二唑基。
六員雜芳基環為具有六個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如，1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性六員環雜芳基為吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、三𠯤基、異吲哚基及嗒𠯤基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指非芳族烴環系統(單環、雙環或多環)，包括環化烷基及烯基。術語「C n-m環烷基」係指具有n至m個環成員碳原子之環烷基。環烷基可包括單環或多環(例如，具有2、3或4個稠合環)基團及螺環。環烷基可具有3、4、5、6或7個成環碳(C 3-7)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環成員、3至5個環成員或3至4個環成員。在一些實施例中，環烷基為單環。在一些實施例中，環烷基為單環或雙環。在一些實施例中，環烷基為C 3-6單環環烷基。環烷基之成環碳原子可視情況經氧化以形成側氧基或硫離子基。環烷基亦包括環亞烷基。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基之定義亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即，具有共用的一個鍵)之芳族環的部分，例如環戊烷、環己烷及其類似物之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基可經由任何成環原子(包括稠合芳族環之成環原子)連接。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降冰片烷基、降蒎基、降蒈烷基(norcarnyl)、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基及其類似物。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳族環或環系統，其可視情況含有一或多個作為環結構之一部分的伸烯基，具有獨立地選自氮、硫、氧及磷之至少一個雜原子環成員，且具有4-10個環成員、4-7個環成員或4-6個環成員。術語「雜環烷基」包括單環4員、5員、6員及7員雜環烷基。雜環烷基可包括單環或雙環(例如，具有兩個稠合或橋聯環)或螺環環系統。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2或3個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的單環基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經氧化以形成側氧基或硫離子基或其他氧化鍵(例如，C(O)、S(O)、C(S)或S(O) 2、N-氧化物等)，或氮原子可經四級銨化。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與雜環烷基環稠合(亦即，具有共用的一個鍵)之芳族環的部分，例如哌啶、𠰌啉、氮呯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之雜環烷基可經由包括稠合芳族環之成環原子之任何成環原子連接。雜環烷基之實例包括2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烯基；吡咯啶基；六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基；1,6-二氫吡啶基；𠰌啉基；氮雜環丁烷基；哌𠯤基；及4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基。
在某些位置，定義或實施例係指特定環(例如，氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另外指示，否則此等環可連接至任何環成員，其限制條件為不超出原子之原子價。舉例而言，氮雜環丁烷環可在環之任何位置連接，而氮雜環丁烷-3-基環在3-位置連接。
本文中所描述之化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立構中心)。除非另外指明，否則意欲涵蓋所有立體異構體，諸如鏡像異構體及非鏡像異構體。含有經不對稱取代之碳原子的本發明之化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中已知如何由光學非活性起始物質製備光學活性形式之方法，諸如藉由解析外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構體亦可存在於本文中所描述之化合物中，且所有此類穩定的異構體皆涵蓋於本發明中。描述本發明之化合物之順式及反式幾何異構體且可以異構體之混合物形式或以經分離之異構形式分離。
化合物之外消旋混合物之解析可藉由此項技術中已知之許多方法中之任一種來進行。一種方法包括使用對掌性解析酸進行分步再結晶，該對掌性解析酸為光學活性成鹽有機酸。適用於分步再結晶方法之解析劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸之D及L形式、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸，諸如β-樟腦磺酸。適用於分步結晶方法之其他解析劑包括α-甲基苯甲胺(例如 S及 R形式，或非鏡像異構純形式)、2-苯甘胺醇、降麻黃鹼(norephedrine)、麻黃鹼(ephedrine)、 N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物之立體異構純形式。
外消旋混合物之解析亦可藉由用裝填有光學活性解析劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱進行溶離來進行。適合的溶離溶劑組合物可由熟習此項技術者來確定。
在一些實施例中，本發明之化合物具有( R)-組態。在其他實施例中，化合物具有( S)-組態。在具有超過一個對掌性中心之化合物中，除非另外指明，否則化合物中之各對掌性中心可獨立地為( R)或( S)。
本發明之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移而產生。互變異構形式包括處於具有相同實驗式及總電荷之異構質子化狀態的質子轉移互變異構體。實例質子轉移互變異構體包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置的環形形式，例如1 H-咪唑及3 H-咪唑、1 H-1,2,4-***、2 H-1,2,4-***及4 H-1,2,4-***、1 H-異吲哚及2 H-異吲哚以及1 H-吡唑及2 H-吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而立體地鎖定為一種形式。
本文中所提供之化合物亦可包括存在於中間物或最終化合物中之原子之所有同位素。同位素包括原子數相同但質量數不同之原子。舉例而言，氫同位素包括氚及氘。本發明之化合物之一或多個組成原子可經天然或非天然豐度的原子同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本發明之化合物中之一或多個氫原子可經氘置換或取代。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氘原子。使有機化合物中包括同位素之合成方法係此項技術中已知的(Alan F. Thomas, Deuterium Labeling in Organic Chemistry (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann,   The Renaissance of H/D Exchange, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765；James R. Hanson, The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於各種研究中，諸如NMR光譜法、代謝實驗及/或分析法。
用較重同位素(諸如氘)進行之取代可得到由更大的代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此在某些情況下可為較佳的(A. Kerekes等人, J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210；R. Xu等人, J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312)。
如本文中所使用，術語「化合物」意謂包括所描繪之結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。術語亦意指以任何方式製備，例如以合成方式、經由生物過程(例如，代謝或酶轉化)或其組合製備之本發明之化合物。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽皆可與諸如水及溶劑之其他物質一起存在(例如，水合物及溶劑合物)或可經分離。當處於固態時，本文中所描述之化合物及其鹽可以各種形式存在，且可例如呈溶劑合物(包括水合物)之形式。化合物可呈任何固態形式，諸如多晶型物或溶劑合物，因此除非另外明確指示，否則本說明書中對化合物及其鹽之提及應理解為涵蓋化合物之任何固態形式。
在一些實施例中，本文中所提供之化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意謂化合物與其形成或偵測環境至少部分或實質上分離。部分分離可包括例如富含本發明之化合物的組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本發明之化合物或其鹽之組合物。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配的化合物、材料、組合物及/或劑型。
本發明亦包括本文中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物之衍生物，其中母化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而經改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒性無機酸或有機酸形成之母化合物之無毒性鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。通常，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量的適當鹼或酸在水或有機溶劑或兩者之混合物中反應而製備；通常，非水性介質，如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)為較佳的。適合的鹽之清單可見於 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), 第1418頁；Berge等人, J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19及Stahl等人, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)中。在一些實施例中，本文中所描述之化合物包括N-氧化物形式。
在一些實施例中，如本文中所描述之醫藥組合物可包含此類化合物之鹽，較佳醫藥學上或生理學上可接受之鹽。醫藥製劑將通常包含一或多種可接受用於製劑之投藥模式(如藉由注射、吸入、局部投藥、灌洗或其他適用於所選擇的治療之模式)之載劑、賦形劑或稀釋劑。適合的載劑、賦形劑或稀釋劑(在本文中可互換使用)為此項技術中已知用於此類投藥模式之載劑、賦形劑或稀釋劑。
適合的醫藥組合物可藉由此項技術中已知的方法調配且其投藥模式及劑量由熟習此項技術者決定。對於腸胃外投藥，可將化合物溶解於無菌水或生理鹽水或用於非水溶性化合物之投藥之醫藥學上可接受之媒劑(諸如用於維生素K之媒劑)中。對於經腸投藥，化合物可以錠劑、膠囊或溶解於液體中之形式投與。錠劑或膠囊可包覆有腸溶包衣，或在用於持續釋放之調配物中。已知許多適合的調配物，包括囊封待釋放之化合物之聚合或蛋白質微粒、軟膏、糊劑、凝膠、水凝膠或溶液，其可以表面或局部方式用於投與化合物。可使用持續釋放型貼片或植入物以提供長期釋放。熟習此項技術者已知的許多技術描述於Alfonso Gennaro, Remington: the Science & Practice of Pharmacy, 第20版, Lippencott Williams & Wilkins, (2000)中。用於腸胃外投藥之調配物可例如含有賦形劑、聚伸烷基二醇(諸如聚乙二醇)、植物來源之油或氫化萘。生物相容、可生物降解之丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可用於控制化合物之釋放。調節性化合物之其他可能適用的腸胃外遞送系統包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、滲透泵、可植入輸注系統及脂質體。用於吸入之調配物可含有賦形劑，例如乳糖，或可為含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽及去氧膽酸鹽之水性溶液，或可為用於以鼻滴劑形式投與之油性溶液，或呈凝膠形式。
如本文中所描述之醫藥組合物之「有效量」包括治療有效量或預防有效量。「治療有效量」係指在必需的劑量及時段下，有效地實現所需治療結果(諸如腫瘤尺寸減小、生命期延長或預期壽命延長)之量。化合物之治療有效量可根據諸如個體之疾病病況、年齡、性別及體重以及化合物在個體中引發所需反應之能力之因素而變化。可調節給藥方案以提供最佳治療反應。治療有效量亦為其中化合物之治療有利作用超過任何毒性或有害作用之量。「預防有效量」係指在必需的劑量及時段下，有效實現所需預防結果(諸如腫瘤縮小、生命期延長、預期壽命延長或阻止***癌發展至非雄激素依賴性形式)之量。通常，預防劑量係在疾病之前或在疾病之早期階段用於個體，因此預防有效量可小於治療有效量。
應注意，劑量值可隨待緩解之病狀之嚴重程度而變化。對於任何特定個體，可根據個別需要及投與組合物或監督組合物之投藥之人員之專業判斷，隨時間推移而調節特定給藥方案。本文中所闡述之劑量範圍僅為例示性的且不限制可由醫學從業者選擇之劑量範圍。組合物中之活性化合物的量可根據諸如個體之疾病病況、年齡、性別及體重之因素而變化。可調節給藥方案以提供最佳治療反應。舉例而言，可投與單次推注、可隨時間推移而投與若干多次劑量，或可如治療情況之緊急需要所指示而按比例減少或增加劑量。宜將腸胃外組合物調配成單位劑型以易於投與且使劑量均一。
可向個體投與如本文中所描述之化合物。如本文中所使用，「個體」可為人類、非人類靈長類動物、大鼠、小鼠、牛、馬、豬、綿羊、山羊、犬、貓等。在一個實施例中，個體為人類。
所使用之定義包括由用於研究目的之雄激素(諸如二氫睪固酮(DHT)或合成雄激素(R1881))進行之雄激素受體(AR)之配位體依賴性活化。AR之非配位體依賴性活化係指在不存在雄激素(配位體)之情況下，藉由例如毛喉素(FSK)進行之cAMP依賴性蛋白質激酶(PKA)路徑之刺激而進行之AR之轉錄活化。 如本文中所描述之一些化合物及組合物可干擾對AR之配位體依賴性活化(例如，配位體結合域(LBD)對雄激素之可用性)或非配位體依賴性活化具有特異性之機制。
本文中描述本發明之各種替代性實施例及實例。此等實施例及實例為說明性的且不應視為限制本發明之範疇。
化合物 在一個態樣中，本文中提供式I化合物：
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中
Figure 02_image022
為視情況存在之雙鍵； A為N或CH； A'為N或C，其中當A'為N時，R 2不存在； B為N或C，其中當B為N時，R 1不存在； B'為N、CH或CR 10； D為N、CH或CR 10； X為N或C； Y為CH、C-CH 3或N； Z為O、NH或NR 10； R 1係選自由以下組成之群：H、鹵基、N(R 5) 2、OR 5、SR 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、CN、NO 2、N(R 5)C(O)R 5、COR 5及SO 2R 5，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經R 6取代一次、兩次或三次； R 2係選自由以下組成之群：H、鹵基、N(R 5) 2、OR 5、SR 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、CN、NO 2及SO 2R 5，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經R 6取代一次、兩次或三次； 或者R 1及R 2與其所連接之原子共同視情況組合以形成與相鄰環稠合之4-10員環，其中4-10員環視情況含有一個、兩個或三個雜原子且4-10員環視情況經R 7取代一次、兩次、三次或四次； R 3'及R 4係各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 其中當R 3'為H時，R 4不為H且當R 4為H時，R 3'不為H； 或者R 3'及R 4與其所連接之原子共同視情況組合以形成與相鄰環稠合之5-10員環，其中5-10員環視情況含有一個、兩個或三個雜原子且5-10員環視情況經R 3取代一次、兩次或三次； 各R 3在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：CN、OH、SO 2C 1-3烷基、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、NO 2、COR 9、CO 2R 9、OSO 3H、鹵基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷基、C 1-3烷基-NH 2、C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及C 1-3鹵烷基；各R 5在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 1-6烷基-OH、C 1-3烷基-NH 2、C 1-3烷基-N(C 1-3烷基) 2、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經R 6取代一次、兩次或三次； 各R 5在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 1-6烷基-OH、C 1-3烷基-NH 2、C 1-3烷基-N(C 1-3烷基) 2、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經R 6取代一次、兩次或三次； 各R 6在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、NO 2、COR 8、CO 2R 8、OSO 3H、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷基、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 1-3烷基-NH 2、C 1-3烷基-N(C 1-3烷基) 2及3-10員雜環烷基； 各R 7在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：C 1-3烷基、C 1-3烷基-OH、C 1-3烷基-苯基-R 9、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基、=O、鹵基、OH、NH 2、NHR 9、NHC(O)R 9、NO 2、COR 9及CO 2R 9； 各R 8在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基-OH、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C(O)C 1-3烷基及5-10員雜芳基； 各R 9在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基-OH、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C(O)C 1-3烷基及5-10員雜芳基；及 R 10係選自由以下組成之群：C 1-3烷基、C 1-6烷基-OH、C 1-3鹵烷基、鹵基、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、OH、NH 2、NO 2、COR 11及CO 2R 11，其中雜環烷基視情況經C 1-3烷基取代； 或者當B為CR 10且D為CR 10時，兩個R 10與其所連接之原子共同視情況組合以形成與相鄰環稠合之4-10員環，其中4-10員環視情況含有一個、兩個或三個雜原子；及 R 11係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、NH 2、NH(C 1-3烷基)及N(C 1-3烷基) 2。
在一個實施例中，式I化合物為式II化合物
Figure 02_image024
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中
Figure 02_image026
為視情況存在之雙鍵； A為N或CH； B'為N、CH或CR 10； D為N、CH或CR 10； Y為CH或N； Z為NH或NR 10； 環C為視情況含有一個、兩個或三個雜原子之6員環； R 1係選自由以下組成之群：H、鹵基、N(R 5) 2、OR 5、SR 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、CN、NO 2、N(R 5)C(O)R 5、COR 5及SO 2R 5，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經R 6取代一次、兩次或三次； R 2係選自由以下組成之群：H、鹵基、N(R 5) 2、OR 5、SR 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、CN、NO 2及SO 2R 5，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經R 6取代一次、兩次或三次； 或者R 1及R 2與其所連接之原子共同視情況組合以形成與相鄰環稠合之4-10員環，其中4-10員環視情況含有一個、兩個或三個雜原子且4-10員環視情況經R 7取代一次、兩次、三次或四次； 各R 3在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：CN、OH、SO 2C 1-3烷基、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、NO 2、COR 9、CO 2R 9、OSO 3H、鹵基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷基、C 1-3烷基-NH 2、C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及C 1-3鹵烷基；各R 5在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 1-6烷基-OH、C 1-3烷基-NH 2、C 1-3烷基-N(C 1-3烷基) 2、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經R 6取代一次、兩次或三次； 各R 6在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、COR 8、CO 2R 8、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷基、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 1-3烷基-NH 2、C 1-3烷基-N(C 1-3烷基) 2及3-10員雜環烷基； 各R 7在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：C 1-3烷基、C 1-3烷基-OH、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基、=O、鹵基、OH、NH 2、NHC(O)R 9、NO 2、COR 9及CO 2R 9； 各R 8在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基-OH、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C(O)C 1-3烷基及5-10員雜芳基； 各R 9在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、C 1-3烷基、C 1-3烷基-OH、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C(O)C 1-3烷基及5-10員雜芳基； R 10係選自由以下組成之群：C 1-3烷基、C 1-6烷基-OH、C 1-3鹵烷基、鹵基、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、OH、NH 2、NO 2、COR 11及CO 2R 11，其中雜環烷基視情況經C 1-3烷基取代； R 11係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、NH 2、NH(C 1-3烷基)及N(C 1-3烷基) 2；及 N為0、1、2或3。
在式II之另一態樣中，Z為O、S、NH或NR 10；其中其餘變數係於上文中定義。
在另一實施例中，式I化合物為式III化合物：
Figure 02_image028
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中
Figure 02_image030
為視情況存在之雙鍵； A為N或CH； B'為N、CH或CR 10； D為N、CH或CR 10； Y為CH或N； Z為NH或NR 10； 環C為視情況含有一個、兩個或三個雜原子之6員環； 環E為視情況含有一個、兩個或三個雜原子之6員環； 各R 3在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：CN、OH、SO 2C 1-3烷基、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、NO 2、COR 9、CO 2R 9、OSO 3H、鹵基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷基、C 1-3烷基-NH 2、C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及C 1-3鹵烷基； 各R 7在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：C 1-3烷基、C 1-3烷基-OH、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基、=O、鹵基、OH、NH 2、NHC(O)R 9、NO 2、COR 9及CO 2R 9； 各R 9在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、C 1-3烷基、C 1-3烷基-OH、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C(O)C 1-3烷基及5-10員雜芳基； R 10係選自由以下組成之群：C 1-3烷基、C 1-6烷基-OH、C 1-3鹵烷基、鹵基、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、OH、NH 2、NO 2、COR 11及CO 2R 11，其中雜環烷基視情況經C 1-3烷基取代； R 11係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、NH 2、NH(C 1-3烷基)及N(C 1-3烷基) 2； m為0、1、2、3或4；及 n為0、1、2或3。
在另一實施例中，式I化合物為式IV化合物：
Figure 02_image032
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中
Figure 02_image034
為視情況存在之雙鍵； A為N或CH； B'為N、CH或CR 10； D為N、CH或CR 10； Y為CH或N； Z為NH或NR 10； 環C為視情況含有一個、兩個或三個雜原子之6員環； 環F為視情況含有一個或兩個雜原子之5員環； 各R 3在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：CN、OH、SO 2C 1-3烷基、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、NO 2、COR 9、CO 2R 9、OSO 3H、鹵基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷基、C 1-3烷基-NH 2、C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及C 1-3鹵烷基； 各R 7在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：C 1-3烷基、C 1-3烷基-OH、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基、=O、鹵基、OH、NH 2、NHC(O)R 9、NO 2、COR 9及CO 2R 9； 各R 9在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、C 1-3烷基、C 1-3烷基-OH、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C(O)C 1-3烷基及5-10員雜芳基； R 10係選自由以下組成之群：C 1-3烷基、C 1-6烷基-OH、C 1-3鹵烷基、鹵基、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、OH、NH 2、NO 2、COR 11及CO 2R 11，其中雜環烷基視情況經C 1-3烷基取代； R 11係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、NH 2、NH(C 1-3烷基)及N(C 1-3烷基) 2； m為0、1、2或3；及 n為0、1、2或3。
在另一實施例中，式I化合物為式V化合物：
Figure 02_image036
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 D為CH或N； Y為CH或N； Z為O或NH； R 1係選自由以下組成之群：鹵基、N(R 5) 2、OR 5、SR 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、CN、NO 2及SO 2R 5，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經R 6取代一次、兩次或三次； R 2係選自由以下組成之群：H、鹵基、N(R 5) 2、OR 5、SR 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、CN、NO 2及SO 2R 5，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經R 6取代一次、兩次或三次； 或者R 1及R 2與其所連接之原子共同視情況組合以形成與相鄰環稠合之4-10員環，其中4-10員環視情況含有一個、兩個或三個雜原子且4-10員環視情況經R 7取代一次、兩次、三次或四次； R 3係選自由以下組成之群：CN、NH 2、Cl、Br、C 2-3烯基、C 2-3炔基及C 1-3鹵烷基； 各R 5在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-C 1-3烷基、C 1-6烷基-OH、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 1-3鹵烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經R 6取代一次、兩次或三次； 各R 6在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、NH 2、NO 2、COR 8、CO 2R 8、OSO 3H、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷基、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、C 1-6烷基-O-C 1-3烷基及3-10員雜環烷基； 各R 7在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：C 1-3烷基、C 1-6烷基-OH、C 1-3鹵烷基、=O、鹵基、OH、NH 2、NO 2及COR 9；各R 9在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C(O)C 1-3烷基及5-10員雜芳基； 各R 8在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基-OH、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C(O)C 1-3烷基及5-10員雜芳基； R 10係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 1-6烷基-OH、C 1-3鹵烷基、鹵基、OH、NH 2、NO 2、COR 11及CO 2R 11； R 11係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、NH 2、NH(C 1-3烷基)及N(C 1-3烷基) 2； 各R 12在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、NH 2、NO 2、COR 9、CO 2R 9、OSO 3H、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷基、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；及 n為0、1或2。
在式V之實施例中， D為CH或N； Y為CH或N； Z為O或NH； R 1係選自由以下組成之群：鹵基、N(R 5) 2、OR 5、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基視情況經R 6取代一次、兩次或三次； R 2係選自由以下組成之群：H、OR 5、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及鹵基，其中烷基、烯基及炔基視情況經R 6取代一次、兩次或三次； 或者R 1及R 2與其所連接之原子共同視情況組合以形成與相鄰環稠合之4-10員環，其中4-10員環視情況含有一個、兩個或三個雜原子且4-10員環視情況經R 7取代一次、兩次或三次，限制條件為R 1及R 2不與其所連接之原子共同為苯基或經取代之苯基； R 3係選自由以下組成之群：CN、Cl及CF 3； 各R 5在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、3-6員雜環烷基、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基及C 1-3烷基-OH，其中烷基及雜環烷基視情況經R 6取代一次、兩次或三次； 各R 6在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、NH 2、COR 8、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷基、N(R 8) 2、C 1-6烷基-O-C 1-3烷基及3-10員雜環烷基； 各R 7在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、=O、C 1-6烷基-OH及鹵基； 各R 8在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C(O)C 1-3烷基及5-10員雜芳基； R 10係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、COR 8及CO 2R 8； 各R 12在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、OH、NH 2、NO 2、CO 2R 8、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基；及 n為1。
在另一實施例中，式V化合物為式Va化合物：
Figure 02_image038
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式V化合物為式Vb化合物：
Figure 02_image040
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式V之實施例中，R 1及R 2與其所連接之原子共同形成下式之環：
Figure 02_image042
。
在另一實施例中，式I化合物為式VI化合物：
Figure 02_image044
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式I化合物為式VIa化合物：
Figure 02_image046
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本文中提供式X化合物：
Figure 02_image048
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 D為CH或N； R 1係選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基及NH(3-7員雜環烷基)，其皆視情況獨立地經OH或C(O)C 1-6烷基取代； R 2係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及OC 1-6烷基； 或者R 1及R 2與其所連接之原子共同視情況組合以形成與相鄰環稠合之4-7員環，其中4-7員環視情況含有一個、兩個或三個雜原子且4-7員環視情況獨立地經選自以下之取代基取代一次、兩次或三次：C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-6烷基-OH、=O及鹵基，限制條件為R 1及R 2不與其所連接之原子共同為苯基或經取代之苯基；及 R 3係選自由以下組成之群：CN、鹵基及C 1-3鹵烷基。
在本文中提供之化學式之實施例中，當R 1及R 2與其所連接之原子共同組合以形成與相鄰環稠合之4-7員環時，該4-7員環不為芳族的。
在本文中提供之化學式之另一實施例中，當R 1為甲基時，R 3不為氯。在本文中提供之化學式之另一實施例中，R 1為OC 1-6烷基或NH(3-7員雜環烷基)，其皆視情況獨立地經OH或C(O)C 1-6烷基取代；且R 3係選自由以下組成之群：CN、鹵基及C 1-3鹵烷基。
在一個實施例中，式X化合物為式VII化合物：
Figure 02_image050
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R 3係選自由以下組成之群：CN、鹵基及C 1-3鹵烷基；及 各R 7在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-6烷基-OH及鹵基。
在另一實施例中，式X化合物為式VII'化合物：
Figure 02_image052
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R 3係選自由以下組成之群：CN、鹵基及C 1-3鹵烷基；及 各R 7在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-6烷基-OH及鹵基； 其中當內醯胺環中之氮原子未經R 7取代時，其經H取代。
在另一實施例中，各R 7獨立地為C 1-3烷基。
在另一實施例中，式X化合物為式VIII化合物：
Figure 02_image054
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R 1係選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基及NH(3-7員雜環烷基)，其皆視情況獨立地經OH或C(O)C 1-6烷基取代； R 2係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及OC 1-6烷基；及 R 3係選自由以下組成之群：CN、鹵基及C 1-3鹵烷基。
在以上化學式之實施例中，Y為CH。在另一實施例中，Y為N。在另一實施例中，Z為NH。在另一實施例中，Z為NR 10。在一個實施例中，B'為N。在另一實施例中，B'為CH。在另一實施例中，B'為CR 10。在另一實施例中，A為N。在一個實施例中，A為CH。在另一實施例中，D為N。在另一實施例中，D為CH。在另一實施例中，D為CR 10。
在以上化學式之實施例中，環C為苯基。在另一實施例中，環C為吡啶。在另一實施例中，環E為苯基。在另一實施例中，環E為吡啶。在一個實施例中，環E為含有一個氮原子之6員環。在另一實施例中，環E為含有一個氮原子及一個氧原子之6員環。在另一實施例中，環E為不含雜原子之6員環。
在以上化學式之實施例中，環F為含有一個或兩個雜原子之5員環。在另一實施例中，環F為含有一個雜原子之5員環。在另一實施例中，環F為不含雜原子之5員環。
在以上化學式之一個實施例中，R 1係選自由以下組成之群：H、N(R 5) 2、OR 5、C 1-3烷基、CF 3、鹵基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、CN、N(R 5)C(O)R 5及COR 5，其中烷基及雜環烷基視情況經一個R 6取代。在另一實施例中，R 1係選自由以下組成之群：鹵基、N(R 5) 2、OR 5、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基視情況經R 6取代一次、兩次或三次。在另一實施例中，R 1係選自由以下組成之群：N(R 5) 2、OR 5及3-10員雜環烷基，其中雜環烷基視情況經R 6取代一次、兩次或三次。
在以上化學式之另一實施例中，R 3係選自由以下組成之群：CN、Cl及CF 3。
在以上化學式之另一實施例中，各R 5係獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、3-6員雜環烷基、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基及C 1-3烷基-OH，其中烷基及雜環烷基視情況經R 6取代一次、兩次或三次。
在以上化學式之另一實施例中，各R 6係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、3-7員雜環烷基、N(R 8) 2、COR 8、NH 2、C 1-6烷基-O-C 1-3烷基及C 1-3烷基。在另一實施例中，R 8係獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基及C(O)C 1-3烷基。
在以上化學式之另一實施例中，R 2係選自由以下組成之群：H、鹵基、N(R 5) 2、OR 5、C 1-3烷基、CF 3、C 1-3烷氧基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基，其中雜環烷基視情況經一個R 6取代。
在另一實施例中，R 2係選自由以下組成之群：H、OR 5、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及鹵基，其中烷基視情況經R 6取代一次、兩次或三次。在另一實施例中，R 2為C 1-3烷基。在一個實施例中，R 2為C 1-3鹵烷基。在另一實施例中，R 2為鹵基。在另一實施例中，R 2為OR 5。
在以上化學式之實施例中，R 1及R 2與其所連接之原子共同組合以形成與相鄰環稠合之4-10員環，其中4-10員環視情況含有一個、兩個或三個雜原子且4-10員環視情況經R 7取代一次、兩次或三次，限制條件為R 1及R 2不與其所連接之原子共同為苯基或經取代之苯基。
在另一實施例中，R 1及R 2與其所連接之原子共同組合以形成與相鄰環稠合之4-7員環，其中4-7員環含有一個、兩個或三個雜原子且4-7員環視情況經R 7取代一次、兩次或三次，限制條件為R 1及R 2不與其所連接之原子共同為苯基或經取代之苯基。
在另一實施例中，R 1及R 2與其所連接之原子共同組合以形成與相鄰環稠合之4-7員環，其中4-7員環視情況含有一個、兩個或三個雜原子且4-7員環視情況獨立地經選自以下之取代基取代一次、兩次或三次：C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-6烷基-OH、=O及鹵基，限制條件為R 1及R 2不與其所連接之原子共同為苯基或經取代之苯基。
在另一實施例中，R 1及R 2與其所連接之原子共同組合以形成與相鄰環稠合之4-7員環，其中4-7員環視情況含有一個、兩個或三個雜原子且4-7員環視情況獨立地經C 1-3烷基取代一次、兩次或三次，限制條件為R 1及R 2不與其所連接之原子共同為苯基或經取代之苯基。
在另一實施例中，R 1及R 2不與其所連接之原子共同為苯基或經取代之苯基。在另一實施例中，R 1不為NH 2。在另一實施例中，當R 3為氯時，則R 1不為-CH 2NH 2。
在一個實施例中，R 1為OC 1-6烷基或NH(3-7員雜環烷基)，其中烷基及雜環烷基視情況經OH或C(O)C 1-6烷基取代。在另一實施例中，R 1為經OH取代之OC 1-6烷基。在另一實施例中，R 1為經C(O)C 1-6烷基取代之NH(4-6員雜環烷基)。
在另一實施例中，R 1係選自由以下組成之群：
Figure 02_image056
在另一實施例中，R 1為
Figure 02_image058
Figure 02_image060
。
在一個實施例中，R 2為C 1-6烷基或OC 1-6烷基。在另一實施例中，R 3為CN或鹵基。
在以上化學式之另一實施例中，R 3'為H或C 1-3烷基。
在以上化學式之另一實施例中，R 4係選自由以下組成之群：吡啶、苯基及C 1-3烷基。
在以上化學式之實施例中，各R 3在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、C 1-3烷基、C 1-3烷基-OH、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 3-7環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基。在另一實施例中，R 3不存在。在另一實施例中，R 3為CN、Cl或CF 3。
在另一實施例中，R 7在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基及C 1-6烷基-OH。
在以上化學式之實施例中，各R 8在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、C 1-3烷基、C 1-3烷基-OH、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 3-7環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基。
在以上化學式之另一實施例中，R 10為H或C 1-3烷基。
在以上化學式之實施例中， A為N； A'為C； B為C； B'為CH； C為CH； D為N或CH； X為C； Y為CH或N； Z為NH； R 1係選自由以下組成之群：鹵基、N(R 5) 2、OR 5、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及CN，其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經C 1-3烷基取代一次、兩次或三次； R 2係選自由以下組成之群：H、鹵基、N(R 5) 2、OR 5、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及3-10員雜環烷基，其中烷基、環烷基及雜環烷基視情況經C 1-3烷基取代一次、兩次或三次； 或者R 1及R 2與其所連接之原子共同視情況組合以形成與相鄰環稠合之5-6員環，其中5-6員環視情況含有一個、兩個或三個雜原子且5-6員環視情況經C 1-3烷基、C 1-3烷基-OH、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、=O、鹵基或CO(C 1-3烷基)取代一次、兩次、三次或四次； R 3及R 4係各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 其中當R 3為H時，R 4不為H且當R 4為H時，R 3不為H； 或者R 3及R 4與其所連接之原子共同視情況組合以形成與相鄰環稠合之5-6員環，其中5-6員環視情況含有一個、兩個或三個雜原子且5-6員環視情況經C 1-3烷基、鹵基、CN或C 1-3鹵烷基取代一次、兩次或三次；及 各R 5在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 1-6烷基-OH、C 1-3烷基-NH 2、C 1-3烷基-N(C 1-3烷基) 2、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經鹵基、OH、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、CO(C 1-6烷基)、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3鹵烷基取代一次、兩次或三次。
在一個實施例中，式X化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image062
Figure 02_image064
Figure 02_image066
Figure 02_image068
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本文中提供一種醫藥組合物，其包含本文中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
在一個實施例中，本發明化合物可以互變異構體形式存在。所有互變異構體包括在本文中所呈現之化合物之範疇內。
本文中所描述之化合物亦包括經同位素標記之化合物，其中一或多個原子由具有相同原子數但原子質量或質量數與自然界中常見之原子質量或質量數不同的原子置換。適合包括於本文中所描述之化合物中之同位素之實例包括且不限於 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 36Cl、 18F、 123I、 125I、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 32P、及 35S。在另一實施例中，經同位素標記之化合物適用於藥物或受質組織分佈研究。在另一實施例中，用諸如氘之較重同位素進行之取代產生較高代謝穩定性(例如，延長之活體內半衰期或降低之劑量需求)。在另一實施例中，本文中所描述之化合物包括2H (即，氘)同位素。
在另一實施例中，用正電子發射同位素(諸如 11C、 18F、 15O及 13N)進行之取代適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以用於檢驗受質受體佔用率。藉由任何適合的方法或藉由使用適當經同位素標記之試劑代替以其他方式使用之未經標記之試劑的過程來製備經同位素標記之化合物。
本文中所描述之特定化合物以及由本文中所描述之化學式中之一或多者涵蓋的具有不同取代基之其他化合物係使用本文中所描述及如例如以下中所描述之技術及材料來合成：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 第1-17卷(John Wiley及Sons, 1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, 第1-40卷(John Wiley及Sons, 1991)，Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), 3月, Advanced Organic Chemistry 第4版, (Wiley 1992)；Carey及Sundberg, Advanced Organic Chemistry 第4版, 第A及B卷(Plenum 2000, 2001)，以及Green及Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 第3版, (Wiley 1999) (其皆以引用之方式併入本發明中)。藉由使用適當試劑及條件來修飾用於製備如本文中所描述之化合物的一般方法，以用於引入在如本文中所提供之化學式中發現之各種部分。
本文中所描述之化合物係使用任何適合的程序，以可自商業來源獲得之化合物為起始物合成，或使用本文中所描述之程序製備。
治療方法 本文中所揭示之化合物可用於用以治療個體中之疾病或病狀之方法中，該方法包含向個體投與本文中所提供之化合物或包含該化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。
在另一態樣中，本文中提供一種用於治療有需要之個體中之癌症之方法，其包含向個體投與治療有效量之式I化合物或包含式I化合物之醫藥組合物。
在一個 實施例中，癌症係選自血液癌、肉瘤、肺癌、胃腸道癌症、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌症、婦科癌症及皮膚癌。
在另一實施例中，肺癌係選自非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管癌、鱗狀細胞支氣管癌、未分化小細胞支氣管癌、未分化大細胞支氣管癌、腺癌、支氣管癌、肺泡癌、細支氣管癌、支氣管腺瘤、軟骨瘤性錯構瘤、間皮瘤、小細胞及非小細胞癌、支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
在另一 實施例中，肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。在另一實施例中，肺癌為腺癌。
在一個實施例中，胃腸道癌症係選自食道鱗狀細胞癌、食道腺癌、食道平滑肌肉瘤、食道淋巴瘤、胃癌、胃淋巴瘤、胃平滑肌肉瘤、外分泌胰臟癌、胰管腺癌、胰臟胰島素瘤、胰臟升糖素瘤、胰臟胃泌素瘤、胰臟類癌瘤、胰臟VIP瘤、小腸腺癌、小腸淋巴瘤、小腸類癌瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、小腸平滑肌瘤、小腸血管瘤、小腸脂肪瘤、小腸神經纖維瘤、小腸纖維瘤、大腸腺癌、大腸管狀腺瘤、大腸絨毛狀腺瘤、大腸錯構瘤、大腸平滑肌瘤、大腸直腸癌、膽囊癌及肛門癌。
在一個實施例中，胃腸道癌症為大腸直腸癌。
在另一實施例中，癌症為癌瘤。在另一實施例中，癌瘤係選自胰臟癌、大腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、乳癌、頭頸癌、子宮頸皮膚癌及甲狀腺癌瘤。
在另一實施例中，癌症為造血系統惡性腫瘤。在一個實施例中，造血系統惡性腫瘤係選自多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病及骨髓增生性贅瘤。
在另一實施例中，癌症為贅瘤。在另一實施例中，贅瘤為神經膠母細胞瘤或肉瘤。
在一個實施例中，癌症係選自由以下組成之群：血液癌、肉瘤、肺癌、胃腸道癌症、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌症、婦科癌症及皮膚癌。
在一個實施例中，癌症係選自由以下組成之群：胰腺癌、子宮頸癌、大腸癌、卵巢癌、乳癌、胰腺癌、癌瘤及腺癌。
在另一實施例中，癌症為胰腺癌。在另一實施例中，癌症為實體腫瘤。
在一個態樣中，本文中提供一種用於治療有需要之個體中之神經退化性病症之方法，其包含向個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，神經退化性病症為x性聯隱性病症。在另一實施例中，神經退化性病症為脊髓延髓肌肉萎縮症(SBMA)。
在另一態樣中，本文中提供一種用於調節有需要之個體中之雄激素受體(AR)活性之方法，其包含向個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，雄激素受體(AR)經歷異位調節。在另一實施例中，調節雄激素受體(AR)活性可治療個體中之脊髓延髓肌肉萎縮症(SBMA)。
在該等方法之一個實施例中，個體為人類。
如本文中所使用，可互換地使用之術語「個體(individual)」、「個體(subject)」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
如本文中所使用，片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引發由研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應之活性化合物或藥劑的量，諸如本文中所揭示之任何固體形式或其鹽的量。在任何個別情況下之適當「有效」量可使用熟習此項技術者已知的技術測定。
應理解，出於清楚起見而在單獨實施例之情形下描述的本發明之某些特徵亦可在單一實施例中以組合方式提供(在意欲將實施例組合，如同以多重依賴性方式書寫時)。相反，出於簡潔起見而在單一實施例之情形下描述之本發明的各種特徵亦可分別或以任何適合的子組合形式提供。
投藥 / 劑量 / 調配物 在另一態樣中，本文中提供一種醫藥組合物，其包含至少一種本文中所提供之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
本文中所論述之醫藥組合物中的活性成分之實際劑量水準可變化，以便獲得可有效實現特定患者、組合物及投藥模式之所需治療反應且對患者無毒性的活性成分之量。
特定言之，所選擇之劑量水準將取決於多種因素，包括所使用之特定化合物之活性；投藥時間；化合物之***速率；治療持續時間；與化合物組合使用之其他藥物、化合物或材料；所治療之患者之年齡、性別、體重、病狀、一般健康及先前病史；及醫學領域中熟知的類似因素。
一般熟習此項技術之醫生(例如，醫師或獸醫)可容易地測定及規定所需醫藥組合物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫可以低於實現所需治療作用所需之水準的水準來投與所揭示之化合物的方式開始醫藥組合物之投藥，且逐漸增加劑量直至實現所需作用為止。
在特定實施例中，尤其宜將化合物調配成單位劑型以易於投與且使劑量均一。如本文中所使用之單位劑型係指適合作為單位劑量以用於所治療之患者的物理離散單元；各單元含有經計算以與所需醫藥媒劑結合產生所需治療作用的預定量之所揭示之化合物。藉由且直接視以下來指定單位劑型：(a)所揭示之化合物之獨特特徵及待實現之特定治療作用，及(b)混配/調配此類用於治療患者之疼痛、抑鬱症或藥物成癮之所揭示之化合物的技術中之固有限制。
在一個實施例中，使用一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑將本文中所提供之化合物調配成醫藥組合物。在一個實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之所揭示之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
本文中所揭示之組合物中之任一者之投藥途徑包括經口、經鼻、經直腸、***內、腸胃外、頰內、舌下或局部。本文中所揭示之化合物可經調配以藉由任何適合的途徑投與，諸如經口或腸胃外，例如經皮、經黏膜(例如，舌下、經舌、(經)頰、(經)尿道、***(例如，經***及***周)、鼻(內)及(經)直腸)、膀胱內、肺內、十二指腸內、胃內、鞘內、皮下、肌肉內、皮內、動脈內、靜脈內、支氣管內、吸入及局部投藥。在一個實施例中，較佳投藥途徑為經口。
適合的組合物及劑型包括例如錠劑、膠囊、囊劑、丸劑、膠囊錠、糖衣錠、分散液、懸浮液、溶液、糊漿、顆粒、珠粒、經皮貼片、凝膠、粉末、丸粒、乳劑、***劑、乳膏、糊劑、硬膏劑、洗劑、圓盤劑(discs)、栓劑、用於經鼻或經口投與之液體噴霧劑、用於吸入之乾粉或霧化調配物、用於膀胱內投與之組合物及調配物及其類似物。應理解，調配物及組合物不限於本文中所描述之特定調配物及組合物。
對於經口施用，尤其適合的為錠劑、糖衣藥丸、液體、滴劑、栓劑或膠囊、囊劑及膠囊錠。可根據此項技術中已知之任何方法製備預期用於經口使用之組合物且此類組合物可含有選自由適合於製造錠劑之惰性、無毒性醫藥學賦形劑組成之群的一或多種試劑。此類賦形劑包括例如惰性稀釋劑，諸如乳糖；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉；結合劑，諸如澱粉；以及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。錠劑可未經包覆或其可出於美觀性或為延遲活性成分之釋放而藉由已知技術包覆。用於經口使用之調配物亦可呈現為硬明膠膠囊，其中活性成分與惰性稀釋劑混合。
對於腸胃外投藥，本發明之化合物可經調配以用於注射或輸注，例如靜脈內、肌肉內或皮下注射或輸注，或用於以推注劑量或連續輸注形式投藥。可使用視情況含有其他調配劑(諸如懸浮劑、穩定劑或分散劑)之油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液。
熟習此項技術者將認識到或僅使用常規實驗即能夠確認本文中所描述之特定程序、實施例、技術方案及實例之許多等效物。此類等效物被視為在本發明之範疇內，且由隨附申請專利範圍涵蓋。舉例而言，應理解，包括(但不限於)反應時間、反應尺寸/體積及實驗試劑(諸如溶劑、催化劑)、壓力、大氣條件(例如，氮氣氛圍)及還原劑/氧化劑之反應條件之修改(使用此項技術中公認的替代物且僅使用常規實驗)在本申請案之範疇內。
應理解，每當在本文中提供值及範圍時，由此等值及範圍涵蓋之所有值及範圍皆意欲涵蓋於本發明之範疇內。此外，本申請案亦涵蓋所有屬於此等範圍內之值，以及值之範圍之上限或下限。
以下實例進一步說明本發明之態樣。然而，其不應限制如所闡述之本申請案之教示內容或揭示內容。
實例 實例 A ： 合成程序 中間物A1 6-氯-1H-1,5-㖠啶-2-酮
Figure 02_image070
步驟-1：向6-氯吡啶-3-胺(10.00 g，78.12 mmol)及硫酸銀(12.20 g，39.22 mmol)於乙醇(200 mL)中之溶液中添加碘(23.80 g，94.07 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之6-氯-2-碘基吡啶-3-胺(18.00 g，90%)。MS m/z 254.9 [M+1] +。
步驟-2：在氮氣氛圍下，向在先前步驟中獲得之6-氯-2-碘基吡啶-3-胺(6.00 g，23.52 mmol)、乙酸乙酯(4.10 g，41.00 mmol)、參(2-甲基苯基)磷烷(0.71 g，1.73 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(9.10 g，70.54 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之經脫氣之溶液中添加乙酸鈀(0.53 g，2.35 mmol)。在100℃下攪拌混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之(2E)-3-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)丙-2-烯酸乙酯(4.90 g，91%)。MS m/z 227.1 [M+1] +。
步驟-3：將在先前步驟中製備之(2E)-3-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)丙-2-烯酸乙酯(1.00 g，4.40 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.30 g，8.55 mmol)於乙醇(30 mL)中之混合物在100℃下攪拌24小時。在真空中濃縮混合物。用0-20%甲醇/二氯甲烷藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之6-氯-1H-1,5-㖠啶-2-酮( A1) (0.50 g，62%)。MS m/z 181.0 [M+1] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.84 (bs, 1H), 7.86 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 9.9 Hz, 1H)。
中間物A2 三氟甲烷磺酸5-甲氧基-1,6-㖠啶-2-基酯
Figure 02_image072
步驟1：在室溫下，向2-甲基菸鹼酸甲酯(9.00 g，59.54 mmol)及1,3,5-三𠯤(5.30 g，65.37 mmol)於無水甲基亞碸(50 mL)中之溶液中逐份添加三級丁醇鉀(8.00 g，71.29 mmol)。在室溫下攪拌20分中後，在80℃下加熱混合物1小時。用水(5 mL)淬滅反應物。用5-20%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析直接純化混合物，得到呈黃色固體狀之1,6-㖠啶-5(6H)-酮(2.40 g，27%)。MS m/z 147.0 [M+1] +。
步驟2：將1,6-㖠啶-5(6H)-酮(820 mg，5.61 mmol)及***(15 mL)之混合物在80℃下加熱5小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用冰/水稀釋且使用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8。用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之5-氯-1,6-㖠啶(720 mg，粗物質)。MS m/z 164.1 [M+1] +。
步驟3：在0℃下，向5-氯-1,6-㖠啶(710 mg，4.32 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(1200 mg，5.93 mmol，85%)。將混合物升溫至室溫保持3小時，且接著在真空中濃縮。用0-10%甲醇/乙酸乙酯藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-氧化5-氯-1,6-㖠啶(600 mg，31%，經2個步驟)。MS m/z 181.1 [M+1] +。
步驟4：將1-氧化5-氯-1,6-㖠啶(550 mg，3.05 mmol)及甲醇鈉(10 mL，30%於甲醇中)之混合物加熱至70℃保持3小時。在真空中濃縮混合物。用0-15%甲醇/乙酸乙酯藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-氧化5-甲氧基-1,6-㖠啶(378 mg，70%)。MS m/z 177.1 [M+1] +。
步驟5：在0℃下，向1-氧化5-甲氧基-1,6-㖠啶(300 mg，1.70 mmol)於水(3 mL)中之溶液中緩慢地添加甲烷磺醯氯(390 mg，3.41 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之5-甲氧基-1,6-㖠啶-2-醇(360 mg，粗物質)。MS m/z 177.1 [M+1] +。 1H NMR (300 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.19 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 3H)。
步驟6：在0℃下，向5-甲氧基-1,6-㖠啶-2-醇(360 mg，來自步驟5之粗產物)及吡啶(269 mg，3.41 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中緩慢地添加三氟甲烷磺酸酐(720 mg，2.55 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應混合物用水淬滅且用二氯甲烷萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之三氟甲烷磺酸5-甲氧基-1,6-㖠啶-2-基酯(A2) (200 mg，38%，經2個步驟)。MS m/z 309.0 [M+1] +。
中間物A3 2-氯-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶
Figure 02_image074
步驟1：在0℃下，向經攪拌之(2E)-3-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)丙-2-烯酸乙酯(來自中間物A1) (2.00 g，8.84 mmol)及六水合氯化亞鈷(0.43 g，3.34 mmol)於乙醇(40 mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(0.64 g，16.86 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在真空中濃縮混合物且用水稀釋。用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之3-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)丙酸乙酯(1.80 g，粗物質)。MS m/z 229.0 [M+1] +。
步驟2：向經攪拌之3-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)丙酸乙酯(1.80 g，7.86 mmol)於乙醇(30 mL)中之混合物中添加乙酸(3 mL)。在70℃下攪拌混合物隔夜。在真空中濃縮反應混合物，得到呈棕色固體狀之6-氯-3,4-二氫-1H-1,5-㖠啶-2-酮(1.30 g，粗物質)。MS m/z 183.2 [M+1] +。
步驟3：在0℃下，向經攪拌之6-氯-3,4-二氫-1H-1,5-㖠啶-2-酮(5.10 g，來自步驟2之粗產物)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中緩慢地添加氫化鋰鋁(2.15 g，56.64 mmol)。在60℃下加熱混合物14小時。用冰水淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取所得混合物。合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶(A3) (2.90 g，54%，經3個步驟)。MS m/z 169.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.17 - 3.14 (m, 2H), 2.72 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H)。
中間物A4 N-(2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image076
步驟1：在室溫下，向2-氯-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮(2.00 g，11.01 mmol)及乙酸銨(4.30 g，55.94 mmol)於甲醇中之混合物中緩慢地添加氰基硼氫化鈉(1.40 g，22.24 mmol)。在室溫下攪拌20小時後，在減壓下濃縮混合物。殘餘物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(2.00 g，粗物質)。MS m/z 183.1 [M+1] +。
步驟2：在室溫下，向經攪拌之2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(2.00 g，來自步驟1之粗物質)於乙酸乙酯(150 mL)及水(100 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(6.20 g，73.80 mmol)及二(三級丁基)碳酸酯(3.80 g，17.64 mmol)。在室溫下攪拌混合物14小時。用水洗滌反應混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-20%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之 N-(2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)胺基甲酸三級丁酯(A4) (0.25 g，8%，經2個步驟)。MS m/z 283.1 [M+1] +。
中間物A5 2-氯-1,5-㖠啶
Figure 02_image078
步驟1：在室溫下，向1,5-㖠啶(5.00 g，38.42 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(14.00 g，81.12 mmol，85%)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物用氫氧化鈉(2 N，水溶液)洗滌且接著經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-15%甲醇/乙酸乙酯藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-λ-5-1,5-㖠啶-1-酮(0.81 g，14%)。MS m/z 147.1 [M+1] +。
步驟2：將1-λ-5-1,5-㖠啶-1-酮(810 mg，5.51 mmol)及***(10 mL)之混合物在90℃下加熱1小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用水稀釋且使用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8。用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-40%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-氯-1,5-㖠啶(A 5) (260 mg，28%)。MS m/z 165.0 [M+1] +。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 8.99 - 8.89 (m, 1H), 8.41 - 8.29 (m, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 2H)。
中間物A6 4-氯-1,5-㖠啶
Figure 02_image080
上述步驟2之反應混合物(中間物A5)之純化亦產生呈白色固體狀之4-氯-1,5-㖠啶( A6) (320 mg，35%)。MS m/z 165.0 [M+1] +。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 9.09 - 9.07 (m, 1H), 8.85 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H)。
中間物A7 2-(三氟甲烷磺醯基氧基)-7,8-二氫- 5H-1,6-㖠啶-6-甲酸三級丁酯
Figure 02_image082
步驟1：向經攪拌之2-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(5.50 g，36.40 mmol)於四氯化碳(50 mL)中之溶液中添加 N-溴丁二醯亞胺(9.10 g，51.12 mmol)及偶氮二異丁腈(1.70 g，10.36 mmol)。在氮氣氛圍下，將混合物加熱至90℃保持14小時。濾出固體。在減壓下濃縮濾液。用0-20%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之2-(溴甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(3.00 g，35%)，MS m/z 230.1 [M+1] +。
步驟2：在0℃下，向經攪拌之2-(溴甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(3.00 g，13.04 mmol)及氟化四丁基銨(5.00 g，19.15 mmol)於乙腈中之混合物中逐滴添加氰化三甲基矽烷(2.50 g，25.62 mmol)。將反應混合物升溫至室溫保持16小時。混合物用二氯甲烷稀釋且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。用0-30%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(氰基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(2.20 g，97%)。MS m/z 177.1 [M+1] +。
步驟3：將2-(氰基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(2.20 g，12.42 mmol)及阮尼鎳(Raney Ni)(0.10 g)於甲醇中之混合物在室溫下，在氫氛圍下攪拌6小時。濾出固體。在減壓下濃縮濾液。用0-20%甲醇/二氯甲烷藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7,8-二氫-6H-1,6-㖠啶-5-酮(1.30 g，69%)。MS m/z 149.1 [M+1] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.58 (dd, J= 6.8, 1.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.02 (t, J= 6.6 Hz, 2H)。
步驟4：將7,8-二氫-6H-1,6-㖠啶-5-酮(0.50 g，3.35 mmol)及氫化鋰鋁(0.25 g，6.40 mmol)於四氫呋喃中之混合物在60℃下攪拌16小時。在0℃下，用水淬滅反應物。在減壓下濃縮混合物。用0-30%甲醇/二氯甲烷藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶(0.43 g，95%)。MS m/z 135.2 [M+1] +。
步驟5：向5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶(1.20 g，8.88 mmol)及三乙胺(2.60 g，25.74 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之混合物中添加二(三級丁基)碳酸酯(6.20 g，28.70 mmol)。在60℃下攪拌混合物8小時。在減壓下濃縮混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶-6-甲酸三級丁酯(0.23 g，11%)。MS m/z 235.1 [M+1] +。
步驟6：將7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶-6-甲酸三級丁酯(0.31 g，1.31 mmol)及3-氯過氧苯甲酸(457 mg，2.65 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌8小時。用碳酸鉀水溶液洗滌反應混合物。將有機層洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之1-側氧基-7,8-二氫-5H-1λ5--1,6-㖠啶-6-甲酸三級丁酯(0.30 g，粗物質)。MS m/z 251.1 [M+1] +。
步驟7：向1-側氧基-7,8-二氫-5H-1λ5--1,6-㖠啶-6-甲酸三級丁酯(0.30 g，來自步驟6之粗產物)於水中之混合物中添加甲烷磺醯氯(0.27 g，2.35 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。用二氯甲烷萃取反應混合物。合併之有機層用水洗滌，接著經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6(2H)-甲酸三級丁酯(0.26 g，粗物質)。MS m/z 251.2 [M+1] +。
步驟8：向2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-甲酸三級丁酯(0.26 g，1.03 mmol)及吡啶(0.16 g，2.22 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物中添加三氟甲烷磺酸酐(0.44 g，1.56 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。用水洗滌反應混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之2-(三氟甲烷磺醯基氧基)-7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶-6-甲酸三級丁酯( A7) (320 mg，粗物質)，其未經純化即直接使用。MS m/z 383.2 [M+1] +。
中間物A8 2-氯-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-7-甲酸三級丁酯
Figure 02_image084
步驟1：將6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(5.00 g，27.02 mmol)、 N-溴丁二醯亞胺(7.20 g，40.44 mmol)及偶氮二異丁腈(0.88 g，5.36 mmol)於四氯化碳中之混合物在氮氣氛圍下，在80℃下攪拌8小時。濾出固體。在減壓下濃縮濾液。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(溴甲基)-6-氯吡啶-2-甲酸甲酯(5.10 g，72%)。MS m/z 263.9 [M+1] +。
步驟2：在0℃下，向3-(溴甲基)-6-氯吡啶-2-甲酸甲酯(3.90 g，14.77 mmol)及氟化四丁基銨(5.80 g，22.13 mmol)於乙腈中之溶液中緩慢地添加氰化三甲基矽烷(2.90 g，29.00 mmol)。在室溫下攪拌16小時之後，混合物用二氯甲烷稀釋且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之6-氯-3-(氰基甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.60 g，52%)。MS m/z 211.1 [M+1] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)。
步驟3：將6-氯-3-(氰基甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.60 g，7.58 mmol)及阮尼鎳(0.06 g)於甲醇中之溶液在氫氛圍下，在室溫下攪拌6小時。濾出固體。在減壓下濃縮濾液。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-6,7-二氫-5H-1,7-㖠啶-8-酮(0.57 g，41%)。MS m/z 183.1 [M+1] +。
步驟4：在0℃下，向2-氯-6,7-二氫-5H-1,7-㖠啶-8-酮(0.42 g，2.29 mmol)及硼氫化鈉(0.52 g，13.68 mmol)於四氫呋喃中之混合物中添加三氟化硼合醚複合物(2.00 g，13.51 mmol)。在室溫下攪拌混合物8小時。反應物用水淬滅且用HCl (水溶液，2 N)酸化至pH 5。用乙酸乙酯萃取混合物。收集水相且使用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8。用乙酸乙酯萃取混合物。收集有機層且經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之2-氯-5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶(0.31 g，80%)。MS m/z 169.0 [M+1] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.68 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.90 (dd, J= 17.1, 3.9 Hz, 1H), 3.67 (dd, J= 17.1, 9.3 Hz, 1H), 3.27 - 3.13 (m, 1H), 3.03 - 2.63 (m, 3H)。
步驟5：向2-氯-5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶(0.10 g，0.59 mmol)及三乙胺(0.18 g，1.78 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之混合物中添加二(三級丁基)碳酸酯(0.42 g，1.94 mmol)。在60℃下攪拌混合物8小時。在減壓下濃縮混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-氯-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-7-甲酸三級丁酯( A7) (0.056 g，35%)。MS m/z 269.1 [M+1] +。
中間物A9 三氟甲烷磺酸6-氟-5-(1,3,4-㗁二唑-2-基)喹啉-2-基酯
Figure 02_image086
步驟1：在-78℃下，向3-溴-4-氟苯胺(10.00 g，52.63 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中之溶液中緩慢地添加雙(三甲矽)醯胺化鋰(78.90 mL，78.90 mmol，1 M於四氫呋喃中)。在-78℃下攪拌10分鐘之後，在0℃下，向上述混合物中緩慢添加3,3-二乙氧基丙酸乙酯(12.00 g，63.15 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液。將混合物緩慢升溫至室溫且在室溫下攪拌16小時。在5℃下，使用檸檬酸(水溶液，20%)淬滅反應物。在減壓下移除有機溶劑。用二氯甲烷萃取殘餘水相。有機層用水洗滌且接著經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮至乾燥，得到呈棕色固體狀之 N-(3-溴-4-氟苯基)-3,3-二乙氧基丙醯胺(19.00 g，粗物質)。MS m/z 334.0 [M+1] +。
步驟2：將N-(3-溴-4-氟苯基)-3,3-二乙氧基丙醯胺(3.00 g，8.98 mmol)及硫酸(13.20 g，134.69 mmol)於二氯甲烷(50 mL)之混合物加熱至回流保持0.5小時。混合物用冰水處理且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-溴-6-氟-1H-喹啉-2-酮及7-溴-6-氟喹啉-2(1H)-酮之混合物(0.24 g，11%)。MS m/z 242.0 [M+1] +。
步驟3：將5-溴-6-氟-1H-喹啉-2-酮及7-溴-6-氟喹啉-2(1H)-酮(1.00 g，4.11 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.30 g，0.41 mmol)及三乙胺(0.84 g，8.36 mmol)於甲醇中之混合物在一氧化碳氛圍下，在60℃下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之6-氟-2-側氧基-1H-喹啉-5-甲酸甲酯及6-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-甲酸甲酯之混合物(0.80 g，88%)。MS m/z 222.1 [M+1] +。
步驟4：將6-氟-2-側氧基-1H-喹啉-5-甲酸甲酯及6-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-甲酸甲酯(5.00 g，22.52 mmol)及氫氧化鋰(1.90 g，79.16 mmol)於四氫呋喃(50 mL)及水(50 mL)中之混合物在室溫下攪拌8小時。在減壓下移除有機溶劑。水相用HCl (水溶液，2 N)酸化至pH 5。經30分鐘用5-50%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析直接純化水相，得到呈棕色固體狀之甲基6-氟-2-側氧基-1H-喹啉-5-甲酸及6-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-甲酸之混合物(2.20 g，47%)。MS m/z 208.1 [M+1] +。
步驟5：向6-氟-2-側氧基-1H-喹啉-5-甲酸(1.20 g，5.76 mmol)、三級丁氧基碳醯肼(1.20 g，9.09 mmol)、 N-(3-二甲基胺基丙基)- N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.70 g，8.85 mmol)及1-羥基苯并***(1.20 g，8.88 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之混合物中添加三乙胺(1.70 g，16.83 mmol)。在30℃下攪拌混合物8小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之 N-(三級丁氧基羰基)-6-氟-2-側氧基-1H-喹啉-5-碳醯肼及2-(6-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-羰基)肼-1-甲酸三級丁酯之混合物(1.10 g，61%)。MS m/z 322.1 [M+1] +。
步驟6：向 N-(三級丁氧基羰基)-6-氟-2-側氧基-1H-喹啉-5-碳醯肼及2-(6-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-羰基)肼-1-甲酸三級丁酯(1.10 g，3.31 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之混合物中添加三氟乙酸(11 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時。在減壓下濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之6-氟-2-側氧基-1H-喹啉-5-碳醯肼及6-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-碳醯肼之混合物(0.69 g，粗物質)。MS m/z 222.2 [M+1] +。
步驟7：將6-氟-2-側氧基-1H-喹啉-5-碳醯肼及6-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-碳醯肼(1.40 g，6.30 mmol)及原甲酸三甲酯(15 mL)之混合物在120℃下攪拌3小時。在減壓下濃縮混合物，得到呈棕色固體狀之6-氟-5-(1,3,4-㗁二唑-2-基)-1H-喹啉-2-酮及6-氟-7-(1,3,4-㗁二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮之混合物(0.96 g，粗物質)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS m/z 232.0 [M+1] +。
步驟8：在0℃下，向6-氟-5-(1,3,4-㗁二唑-2-基)-1H-喹啉-2-酮及6-氟-7-(1,3,4-㗁二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮(0.30 g，1.35 mmol)、吡啶(0.20 g，2.77 mmol)於二氯甲烷中之混合物中緩慢地添加三氟甲烷磺酸酐(0.55 g，1.94 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。反應物用水淬滅且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之三氟甲烷磺酸6-氟-5-(1,3,4-㗁二唑-2-基)喹啉-2-基酯( A8)及三氟甲烷磺酸6-氟-7-(1,3,4-㗁二唑-2-基)喹啉-2-基酯之混合物(0.38 g，粗物質)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS m/z 364.1 [M+1] +。
中間物A10 三氟甲烷磺酸5-(1,3,4-㗁二唑-2-基)喹啉-2-基酯
Figure 02_image088
步驟1：將5-喹啉甲酸(5.00 g，28.87 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(5.20 g，31.76 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著，向上述混合物中添加水合肼(2.90 g，57.74 mmol，80%於水中)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由過濾收集固體且在真空中脫水，得到呈灰色固體狀之喹啉-5-碳醯肼(2.50 g，46%)。MS m/z 188.1 [M+1] +。
步驟2：將喹啉-5-碳醯肼(2.30 g，12.28 mmol)及原甲酸三甲酯(10 mL)之混合物在120℃下攪拌4小時。在真空中濃縮混合物，得到呈棕色固體狀之5-(1,3,4-㗁二唑-2-基)喹啉(2.30 g，粗物質)。MS m/z 198.2 [M+1] +。
步驟3：向5-(1,3,4-㗁二唑-2-基)喹啉(2.2 g，來自步驟2之粗物質)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(3.80 g，22.31 mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時。反應混合物使用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化且用二氯甲烷萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之5-(1,3,4-㗁二唑-2-基)喹啉-1-鎓-1-酸酯(2.3 g，粗物質)。MS m/z 214.1 [M+1] +。
步驟4：向5-(1,3,4-㗁二唑-2-基)喹啉-1-鎓-1-酸酯(0.63 g，2.95 mmol)於水(8 mL)中之懸浮液中添加甲烷磺醯氯(0.68 g，5.91 mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘。藉由過濾收集固體且在真空中脫水，得到呈黃色固體狀之5-(1,3,4-㗁二唑-2-基)-1H-喹啉-2-酮(0.56 mg，88%)。MS m/z 214.1 [M+1] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.07 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.00 - 8.84 (m, 1H), 7.78 (dd, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dt, J= 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 9.9 Hz, 1H)。
步驟5：在0℃下，向5-(1,3,4-㗁二唑-2-基)-1H-喹啉-2-酮(0.26 g，1.22 mmol)及吡啶(0.19 g，2.44 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(0.51 g，1.83 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。用水洗滌反應混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，得到呈紅色固體狀之三氟甲烷磺酸5-(1,3,4-㗁二唑-2-基)喹啉-2-基酯( A9) (404 mg，粗物質)。MS m/z 346.1 [M+1] +。
中間物A11 2-氯-6-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
Figure 02_image090
步驟1：在氮氣氛圍下，向6-氯-2-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg，1.08 mmol)及偶氮二異丁腈(35 mg，0.2 mmol)於四氯化碳(10 mL)中之溶液中添加 N-溴丁二醯亞胺(153 mg，0.88 mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。濾出固體。在真空中濃縮濾液。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色油狀之2-(溴甲基)-6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(260 mg，91%)。MS m/z 264.2 [M+1] +。
步驟2：將之混合物2-(溴甲基)-6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(260 mg，0.98 mmol)及甲胺(10 mL，2 M於四氫呋喃中)在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之2-氯-6-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮( A11) (100 mg，55%)。MS m/z 183.2 [M+1] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.09 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.07 (s, 3H)。
中間物A12 6-氯-4-甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-3,4-二氫-2H-1,5-㖠啶
Figure 02_image092
步驟1：在0℃下，在氮氣氛圍下向 N-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基苯磺醯胺(3.00 g，10.63 mmol)、三苯基膦(4.20 g，16.03 mmol)及3-丁-1-醇(0.77 g，10.69 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中逐滴添加偶氮雙甲酸二異丙酯(3.20 g，15.84 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮所得混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之 N-(丁-3-烯-1-基)-N-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基苯磺醯胺(3.50 g，97%)。MS m/z 337.1 [M+1] +。
步驟-2：將 N-(丁-3-烯-1-基)-N-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基苯磺醯胺(1.40 g，4.17 mmol)及三氟乙酸(0.96 g，9.90 mmol)於乙醇(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌10分鐘。接著，在室溫下向上述混合物中添加乙醯基丙酮酸鐵(0.75 g，2.12 mmol)、苯基矽烷(1.20 g，10.65 mmol)及過氧化二-三級丁基(1.90 g，12.74 mmol)。在60℃下攪拌混合物隔夜。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用40-60%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之6-氯-4-甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-3,4-二氫-2H-1,5-㖠啶( A11) (0.30 g，20%)。MS m/z 337.1 [M+1] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.03 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 4H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.73 - 3.55 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.30 - 1.07 (m, 1H), 0.98 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
中間物A13 6-氯-4-甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-3,4-二氫-2H-1,7-㖠啶
Figure 02_image094
步驟2之反應混合物(A12)之純化亦產生呈黃色油狀之6-氯-4-甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-3,4-二氫-2H-1,7-㖠啶(0.20 g，14%)。MS m/z 337.1 [M+1] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.57 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 3H), 3.86 - 3.59 (m, 2H), 2.77 - 2.53 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.72 - 1.52 (m, 1H), 1.29 - 1.04 (m, 1H), 0.96 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
中間物A14 6-氯-4,4-二甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3-二氫-1,5-㖠啶
Figure 02_image096
步驟1：在0-5℃下，向6-氯吡啶-3-胺(5.00 g，38.89 mmol)及吡啶(50 mL)之混合物中逐份添加對甲苯磺醯氯(8.90 g，46.68 mmol)。將混合物加熱至60℃保持2小時。在真空中濃縮混合物。用0-40%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之 N-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基苯磺醯胺(9.10 g，82%)。MS m/z 283.0 [M+1] +。
步驟2：在0℃下在氮氣氛圍下，向 N-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基苯磺醯胺(1.00 g，3.53 mmol)、3-甲基-3-丁-1-醇(0.31 g，3.60 mmol)及三苯基膦(1.40 g，5.34 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中逐滴添加偶氮雙甲酸二異丙酯(1.10 g，5.44 mmol)。將混合物升溫至室溫保持3小時。在真空中濃縮混合物。用0-20%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之 N-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-N-(3-甲基丁-3-烯-1-基)苯磺醯胺(1.10 g，88%)。MS m/z 351.1 [M+1] +。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.95 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 4.78 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.66 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.70 (s, 3H)。
步驟3：向 N-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-N-(3-甲基丁-3-烯-1-基)苯磺醯胺(2.00 g，5.70 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.40 g，12.27 mmol)。在室溫下攪拌混合物10分鐘。接著在室溫下添加乙醯基丙酮酸鐵(1.00 g，2.83 mmol)、苯基矽烷(1.60 g，14.82 mmol)及過氧化二-三級丁基(2.60 g，17.81 mmol)。將混合物加熱至60℃保持16小時。混合物用水稀釋且用碳酸鉀鹼化。用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-20%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-氯-4,4-二甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3-二氫-1,5-㖠啶(260 mg,13%)。MS m/z 351.1 [M+1] +。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 8.12 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.06 (s, 6H)。
中間物A15 6-氯-4,4-二甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3-二氫-1,7-㖠啶
Figure 02_image098
步驟2之反應混合物(A14)之純化亦產生呈淺黃色油狀之6-氯-4,4-二甲基-1-甲苯磺醯基-1,2,3,4-四氫-1,7-㖠啶( A15) (170 mg，8%)。MS m/z 337.1 [M+1] +。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 8.82 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 1.04 (s, 6H)。
中間物A16 2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
Figure 02_image100
步驟1：向3-側氧基戊酸甲酯(18.00 g，138.30 mmol)於甲醇(300 mL)中之溶液中添加乙酸銨(56.00 g，726.49 mmol)。在室溫下攪拌混合物48小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之(2Z)-3-胺基戊-2-烯酸甲酯(17.8 g，99%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.58 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.19 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.17 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
步驟2：將(2Z)-3-胺基戊-2-烯酸甲酯(8.00 g，61.93 mmol)及丙炔酸乙酯(7.40 g，75.43 mmol)於甲苯(150 mL)中之混合物加熱至回流保持48小時。在真空中濃縮混合物，得到呈黃色半固體狀之(2E,4Z)-4-(1-胺基亞丙基)戊-2-烯二酸1-乙酯5-甲酯(17 g，粗物質)。MS m/z 228.1 [M+1] +。
步驟3：向(2E,4Z)-4-(1-胺基亞丙基)戊-2-烯二酸1-乙酯5-甲酯(17.00 g，74.80 mmol)於甲基亞碸(100 mL)中之溶液中添加三級丁醇鈉(0.50 g，5.20 mmol)。在150℃下加熱混合物1小時。混合物用水稀釋且用HCl (水溶液)酸化至pH 5-6。用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-乙基-6-側氧基-1H-吡啶-3-甲酸甲酯(5.00 g，44%，經2個步驟)。MS m/z 182.1 [M+1] +。
步驟4：將2-乙基-6-側氧基-1H-吡啶-3-甲酸甲酯(4.40 g，24.28 mmol)及***(100 mL)之混合物在回流下加熱16小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用水稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化。用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-20%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-氯-2-乙基吡啶-3-甲酸甲酯(3.60 g，74%)。MS m/z 199.9 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.14 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.18 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.32 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
步驟5：將6-氯-2-乙基吡啶-3-甲酸甲酯(2.00 g，10.02 mmol)、 N-溴丁二醯亞胺(2.10 g，11.79 mmol)及偶氮二異丁腈(0.16 g，1.02 mmol)於四氯化碳(20 mL)中之混合物在回流下加熱16小時。濾出固體。在真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀之2-(1-溴乙基)-6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(2.60 g，粗物質)。MS m/z 279.9 [M+1] +。
步驟6：將2-(1-溴乙基)-6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(2.60 g，9.33 mmol)及(4-甲氧基苯基)甲胺(2.50 g，18.22 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之混合物在60℃下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮( A16) (2.60 g，85%，經2個步驟)。MS m/z 303.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.94 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.41 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
中間物A17 2-氯-7-甲基-6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
Figure 02_image102
向2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(300 mg，0.99 mmol)於三氟乙酸(3 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸(0.2 mL)。在75℃下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用水稀釋且使用碳酸氫鈉鹼化至pH 8。用二氯甲烷萃取混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-7-甲基-6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮( A17) (150 mg，82.%)。MS m/z 183.0 [M+1] +。
中間物A18 2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,7-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
Figure 02_image104
步驟1：在0℃下，向2-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(26.90 g，0.18 mol)於二氯甲烷(300 mL)中之混合物中逐份添加3-氯過氧苯甲酸(43.00 g，0.21 mol，85%)。將混合物升溫至室溫保持3小時。反應混合物用飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之2-甲基-1-側氧基-1λ5-吡啶-3-甲酸甲酯(19.00 g，粗物質)。MS m/z 168.0 [M+1] +。
步驟2：將2-甲基-1-側氧基-1λ5-吡啶-3-甲酸甲酯(19.00 g，113.66 mmol)及***(150 mL)之混合物加熱至90℃保持6小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用冰水稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8。用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色油狀之2-(氯甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(18.00 g，粗物質)。MS m/z 186.0 [M+1] +。
步驟3：在0-10℃下，向2-(氯甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(18.00 g，96.97 mmol)於二氯甲烷(150 mL)中之溶液中逐份添加3-氯過氧苯甲酸(21.00 g，121.69 mmol，85%)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅且用二氯甲烷萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色油狀之2-(氯甲基)-1-側氧基-1λ5-吡啶-3-甲酸甲酯(18.90 g，粗物質)。MS m/z 202.0 [M+1] +。
步驟4：將2-(氯甲基)-1-側氧基-1λ5-吡啶-3-甲酸甲酯(18.90 g，93.74 mmol)及***(200 mL)之混合物加熱至90℃保持16小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用冰/水稀釋且用碳酸氫鈉鹼化至pH 8。用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-30%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈橙色油狀之6-氯-2-(氯甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(8.50 g，21%，經4個步驟)。MS m/z 219.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.99 (s, 3H)。
步驟5：向(4-甲氧基苯基)甲胺(2.49 g，18.15 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加6-氯-2-(氯甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(4.0 g，18.17 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。在真空中濃縮混合物。用0-25%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(2.90 g，55%)。MS m/z 289.0 [M+1] +。
步驟6：在室溫下，向2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(5.30 g，18.35 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(1.08 g，44.97 mmol，60%於礦物油中)。在室溫下攪拌1小時之後，向上述混合物中緩慢地添加碘甲烷(5.80 g，40.93 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物用冰水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-40%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,7-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮( A18) (4.30 g，73%)。MS m/z 371.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.44 (s, 6H)。
中間物A19 2-氯-7,7-二甲基-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
Figure 02_image106
將2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,7-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮( A18) (4.00 g，12.62 mmol)於三氟乙酸(25 mL)中之混合物在75℃下攪拌2小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用水稀釋且用碳酸氫鈉鹼化至pH 7。用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-40%乙酸乙酯/二氯甲烷藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之2-氯-7,7-二甲基-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮( A19) (2.10 g，84%)。MS MS m/z 197.0 [M+1] +。
中間物A20 6-氯-2-乙基吡啶-3-胺
Figure 02_image108
向3-胺基-2,6-二氯吡啶(300 mg，1.85 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (43 mg，0.04 mmol)及三乙基鋁(1.8 mL，1 M於甲苯中)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌混合物3小時。藉由添加HCl (水溶液，2 M)來淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-25%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-氯-2-乙基吡啶-3-胺( A20) (70 mg，24%)。MS m/z 157.1 [M+1] +。
中間物A21 2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image110
在室溫下在氮氣氛圍下，向2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(400 mg，2.04 mmol)於甲苯(4 mL)中之溶液中添加三-正丁基氫化錫(642 mg，2.20 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，向上述混合物中添加Pd(三苯基膦) 4(115 mg，0.09 mmol)。在100℃下攪拌混合物1小時。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶( A21) (300 mg，90%)。MS m/z 166.0 [M+1] +。
中間物A22 6-氯-1,2,3,4-四氫-1,7-㖠啶
Figure 02_image112
步驟1：向 N-(6-氯-4-碘基吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(3.50 g，9.87 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液中添加 N, N-二異丙基乙胺(0.38 g，29.61 mmol)、三-甲苯基膦(0.30 g，0.98 mmol)、乙酸鈀(0.22 g，0.98 mmol)及丙烯酸乙酯(1.20 g，11.89 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。用0-20%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(2E)-3-[5-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-氯吡啶-4-基]丙-2-烯酸乙酯(0.90 g，27%)。MS m/z 327.1 [M+1] +。
步驟2：向(2E)-3-[5-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-氯吡啶-4-基]丙-2-烯酸乙酯(0.90 g，2.75 mmol)於乙醇(36 mL)中之溶液中添加六水合氯化亞鈷(0.07 g，0.55 mmol)及硼氫化鈉(0.21 g，5.51 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。用0-20%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[5-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-氯吡啶-4-基]丙酸乙酯(0.80 g，88%)。MS m/z 329.1 [M+1] +。
步驟3：向3-[5-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-氯吡啶-4-基]丙酸乙酯(1.00 g，2.63 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(8 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用水稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化。用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。用0-10%甲醇/二氯甲烷藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-氯-3,4-二氫-1H-1,7-㖠啶-2-酮(0.42 g，73%)。MS m/z 183.0 [M+1] +。
步驟4：在0℃下，向6-氯-3,4-二氫-1H-1,7-㖠啶-2-酮(0.20 g，1.09 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中緩慢地添加氫化鋰鋁(83 mg，2.19 mmol)。在50℃下攪拌混合物2小時。用冰水淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之6-氯-1,2,3,4-四氫-1,7-㖠啶( A22) (180，粗物質)。MS m/z 169.0 [M+1] +
中間物A23 1-苯甲基-7-溴-3,4-二氫-2H-1,5-㖠啶
Figure 02_image114
步驟1：將3-溴-1,5-㖠啶(1.00 g，4.78 mmol)及溴甲苯(0.82 g，4.78 mmol)於乙腈中之混合物在90℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由用二氯甲烷濕磨來純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之溴化1-苯甲基-7-溴-1,5-㖠啶-1-鎓(1.20 g，66%)。MS m/z 379.0 [M+1] +。
步驟2：在室溫下，向溴化1-苯甲基-7-溴-1,5-㖠啶-1-鎓(0.40 g，1.05 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中緩慢地添加氰基硼氫化鈉(0.26 g，4.21 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-苯甲基-7-溴-3,4-二氫-2H-1,5-㖠啶( A23) (180 mg，56%)。MS m/z 303.1 [M+1] +。
中間物A24 2-氯吡啶并[2,3-b]吡𠯤
Figure 02_image116
步驟1：向吡啶-2,3-二胺(1.10 g，9.98 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物中添加乙醛酸乙酯(2.04 g，9.98 mmol，50%於甲苯中)。在110℃下攪拌混合物1小時。在減壓下濃縮反應混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之1H-吡啶并[2,3-b]吡𠯤-2-酮(0.25 g，17%)。MS m/z 148.0 [M+1] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 1H)。
步驟2：將1H-吡啶并[2,3-b]吡𠯤-2-酮(0.25 g，1.69 mmol)於***(5 mL)中之混合物在90℃下攪拌2小時。用冰水淬滅反應混合物。用二氯甲烷萃取混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之2-氯吡啶并[2,3-b]吡𠯤( A24) (260 mg，92%)。MS m/z 166.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.21 - 9.20 (m, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.66 - 8.63 (m, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H)。
中間物A25 2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶
Figure 02_image118
步驟1：在0℃下，向6-氯-4-甲基吡啶-3-胺(5.00 g，35.06 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液中緩慢地添加 N-碘基丁二醯亞胺(9.47 g，42.07 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之6-氯-2-碘基-4-甲基吡啶-3-胺(7.00 g，74%)。MS m/z 269.1 [M+1] +。
步驟2：向6-氯-2-碘基-4-甲基吡啶-3-胺(7.00 g，26.00 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(120 mL)中之溶液中添加乙酸鈀(0.60 g，2.68 mmol)、乙酸乙酯(5.37 g，53.63 mmol)、三鄰甲苯基膦(0.82 g，2.68 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(10.36 g，80.31 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈紅色固體狀之(2E)-3-(3-胺基-6-氯-4-甲基吡啶-2-基)丙-2-烯酸乙酯(3.70 g，57%)。MS m/z 241.1 [M+1] +。
步驟3：在0℃下，向(2E)-3-(3-胺基-6-氯-4-甲基吡啶-2-基)丙-2-烯酸乙酯(2.40 g，9.97 mmol)及六水合氯化亞鈷(0.47 g，1.99 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.76 g，20.04 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈紅色固體狀之3-(3-胺基-6-氯-4-甲基吡啶-2-基)丙酸乙酯(1.80 g，74%)。MS m/z 243.1 [M+1] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.91 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.03 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.16 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟4：將3-(3-胺基-6-氯-4-甲基吡啶-2-基)丙酸乙酯(1.80 g，7.41 mmol)於乙醇(20 mL)中之混合物在80℃下攪拌4小時。在真空中濃縮反應混合物，得到呈紅色固體狀之6-氯-8-甲基-3,4-二氫-1H-1,5-㖠啶-2-酮(1.10 g，粗物質)。MS m/z 197.2 [M+1] +。
步驟5：在0℃下，向6-氯-8-甲基-3,4-二氫-1H-1,5-㖠啶-2-酮(100 mg，0.50 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中緩慢地添加氫化鋰鋁(38 mg，1.00 mmol)。在50℃下攪拌混合物2小時。在0℃下，用冰水淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到呈紅色固體狀之2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶( A24) (90 mg，粗物質)。MS m/z 183.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.88 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.22 - 3.19 (m, 2H), 2.73 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.87 - 1.81(m, 2H)。
中間物A26 4-(6-氯吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image120
向5-溴-2-氯吡啶(1.00 g，5.20 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.20 g，6.24 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.48 g，0.52 mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃(0.30 g，0.52 mmol)及三級丁醇鈉(1.00 g，10.40 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌所得溶液4小時。在真空中濃縮混合物。用0-25%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之4-(6-氯吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( A26) (1.00 g，65%)。MS m/z 298.1 [M+1] +。
中間物A27 4-(2-氯吡啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image122
向2-氯-4-氟吡啶(1.00 g，7.60 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.50 g，19.00 mmol)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.7 g，9.12 mmol)。在80℃下攪拌混合物3小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由用石油醚/乙酸乙酯(20/1)濕磨來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(2-氯吡啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( A27) (2.20 g，97%)。MS m/z 298.1 [M+1] +。
中間物A28 1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌𠯤
Figure 02_image124
在室溫下，向2-氯-6-氟吡啶(3.00 g，22.81 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(8.80 g，68.42 mmol)及1-甲基哌𠯤(2.70 g，27.37 mmol)。在100℃下攪拌所得溶液隔夜。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-10%甲醇/二氯甲烷藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基-哌𠯤( A28) (4.20 g，87%)。MS m/z 212.1 [M+1] +。
中間物A29 6-氯-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤
Figure 02_image126
步驟1：在0-10℃下在氮氣氛圍下，向2,6-二氯-3-硝基吡啶(5.00 g，25.91 mmol)及2-羥基乙酸乙酯(2.70 g，25.91 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.24 g，31.09 mmol，60%於礦物油中)。在室溫下攪拌反應溶液5小時。在0-10℃下，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取水性溶液。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色油狀之2-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氧基]乙酸乙酯(3.00 g，粗物質)。MS m/z 261.1 [M+1] +。
步驟2：向2-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氧基]乙酸乙酯(3.00 g，來自步驟1之粗物質)於甲醇(100 mL)及水(50 mL)中之溶液中添加氯化銨(3.69 g，69.06 mmol)及鐵粉(1.90 g，33.92 mmol)。將混合物加熱至70℃且攪拌10小時。濾出固體。濾液用乙酸乙酯稀釋且接著用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰色固體狀之6-氯-1H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-2-酮(1.30 g，27%，經2個步驟)。MS m/z 185.2 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.95 (s, 1H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H)。
步驟3：在0-5℃下，向6-氯-1H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-2-酮(1.20 g，6.50 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加三氟化硼合醚複合物(2.77 g，19.50 mmol)及硼氫化鈉(0.74 g，19.50 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之6-氯-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤( A29) (1.00g, 90%)。MS m/z 171.2 [M+1] +。
中間物A30 6-氯-3-甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤
Figure 02_image128
根據上述中間物 A29之程序，由2,6-二氯-3-硝基-吡啶得到呈灰白色固體狀之6-氯-3-甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤( A30) (0.54 g，32%，經3個步驟)。MS m/z 185.0 [M+1] +。
中間物A31 2-(6-氯吡啶-3-基)丙-2-醇
Figure 02_image130
在-30℃下在氮氣氛圍下，向6-氯吡啶-3-甲酸乙酯(2.00 g，10.78 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中逐滴添加甲基溴化鎂(20 mL，40.00 mmol，2 M於四氫呋喃中)。在-30℃下攪拌所得溶液4小時。用水淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(6-氯吡啶-3-基)丙-2-醇( A31) (0.70 g，37%)。MS m/z 172.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.50 (dd, J= 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.4, 0.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 1.45 (s, 6H)。
中間物A32 6-氯-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤
Figure 02_image132
步驟1：將3-溴-6-氯-2-氟吡啶(3.00 g，14.26 mmol)、乙醇胺(0.96 g，15.68mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.69 g，28.51 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30 ml)中之混合物在室溫下攪拌16小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[(3-溴-6-氯吡啶-2-基)胺基]乙醇(3.00 g，83%)。MS m/z 251.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.54 - 6.48 (m, 2H), 4.78 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.53 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 2H)。
步驟2：將2-[(3-溴-6-氯吡啶-2-基)胺基]乙醇(0.50 g，1.99 mmol)、[1,1-聯苯]-2-基二-三級丁基)磷烷(0.06 g，0.20 mmol)、乙酸鈀(0.04 g，0.20 mmol)及碳酸銫(1.30 g，3.98 mmol)於甲苯(6 ml)中之混合物加熱至110℃且在氮氣氛圍下攪拌16小時。在減壓下濃縮所得混合物。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之6-氯-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤( A32) (170 mg，50%)。MS m/z 171.0 [M+1] +。
中間物A33 6-氯-4-甲基-2H,3H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤
Figure 02_image134
根據上述中間物 A32之程序，由3-溴-6-氯-2-氟吡啶得到呈黃色油狀之6-氯-4-甲基-2H,3H-吡啶并-[3,2-b][1,4]㗁𠯤( A33) (200 mg，27%，經2個步驟)。MS m/z 185.1 [M+1] +。
中間物A34 6-氯-4-異丙基-2H,3H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤
Figure 02_image136
在0℃下，向6-氯-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤(230 mg，1.35 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中添加氫化鈉(49 mg，1.22 mmol，60%於礦物油中)。在0℃下攪拌30分鐘後，向上述混合物中添加2-碘基丙烷(344 mg，2.00 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-氯-4-異丙基-2H,3H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤( A34) (210 mg，73%)。MS m/z 213.2 [M+1] +。
中間物A35 N-[6-氯-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image138
步驟1：向6-氯吡啶-3-胺(10.00 g，77.79 mmol)於乙醇(100 mL)中之溶液中添加碘(29.61 g，116.68 mmol)及硫酸銀(12.13 g，38.89 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。水性溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-30%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈紅色固體狀之6-氯-2-碘基吡啶-3-胺(8.00 g，40%)。MS m/z 254.9 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.15 - 7.08 (m, 1H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H)。
步驟2：在室溫下，向6-氯-2-碘基吡啶-3-胺(3.00 g，11.79 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.19 g，11.79 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.14 g，1.18 mmol)及二(三級丁基)碳酸酯(3.86 g，17.69 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物。用0-40%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(6-氯-2-碘基吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(2.70 g，64%)。MS m/z 354.9 [M+1] +。
步驟3：在室溫下，向N-(6-氯-2-碘基吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(0.50 g，1.41 mmol)於二㗁烷(4 mL)及水(0.4 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(0.24 g，1.41 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (0.10 g，0.14 mmol)及碳酸鉀(0.39 g，2.80 mmol)。將混合物加熱至80℃且攪拌5小時。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-[6-氯-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯( A35) (0.14 mg，37%)。MS m/z 269.1 [M+1] +。
中間物A36 6-氯-2-異丙氧基-3-硝基吡啶
Figure 02_image140
向丙-2-醇(234 mg，3.89 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加氫化鈉(155 mg，3.89 mmol，60%於礦物油中)。在室溫下攪拌1小時之後，向上述混合物中添加2,6-二氯-3-硝基吡啶(500 mg，2.59 mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時。反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-氯-2-異丙氧基-3-硝基吡啶( A36) (325 mg，58%)。MS m/z 217.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.48 - 5.27 (m, 1H), 1.42 - 1.31 (d, J= 7.2 Hz, 6H)。
中間物A37 6-氯-2-乙氧基-3-硝基吡啶
Figure 02_image142
將2,6-二氯-3-硝基吡啶(1.00 g，5.18 mmol)及乙醇鈉(0.35 g，5.18 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液在室溫下攪拌13小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-30%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-氯-2-乙氧基-3-硝基吡啶( A37) (845 mg，80%)。MS m/z 203.6 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.48 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.37 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
中間物A38 6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶
Figure 02_image144
向2,6-二氯-3-硝基吡啶(3.00 g，15.55 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(0.84 g，15.55 mmol)。在室溫下攪拌混合物13小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-30%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶( A38) (1.20 g，41%)。MS m/z 189.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H)。
中間物A39 N-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙醯胺
Figure 02_image146
在0℃下，向6-氯-2-甲基吡啶-3-胺(500 mg，3.51 mmol)及三乙胺(710 mg，7.01 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加乙酸酐(430 mg，4.21 mmol)。在0℃下攪拌混合物5小時。在真空中濃縮混合物。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-乙醯胺( A39) (600 mg，92%)。MS m/z 184.1 [M+1] +。
中間物A40 N-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基乙醯胺
Figure 02_image148
步驟1：將6-氯-2-甲基吡啶-3-胺(1.00 g，7.01 mmol)於原甲酸三甲酯(1.86 g，17.53 mmol)中之混合物在145℃下攪拌30分鐘。將混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(10 mL)中。在室溫下，向上述混合物中添加硼氫化鈉(265 mg，7.01 mmol)。將混合物加熱至80℃且攪拌1小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-氯-N,2-二甲基吡啶-3-胺(820 mg，74%)。MS m/z 157.1 [M+1] +。
步驟2：在0℃下，向6-氯-N,2-二甲基吡啶-3-胺(400 mg，2.55 mmol)及三乙胺(516 mg，5.10 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中添加乙酸酐(312 mg，3.06 mmol)。在0℃下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。用0-5%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之N-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基乙醯胺(270 mg，53%)。MS m/z 199.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.68 (s, 3H)。
中間物A41 6-溴-N,N,2-三甲基吡啶-3-胺
Figure 02_image150
在-78℃下，向6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(500 mg，2.67 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加雙(三甲矽)醯胺化鋰(5.8 mL，5.80 mmol，1 M於四氫呋喃中)。在-78℃下攪拌20分鐘後，在-78℃下向上述混合物中緩慢地添加碘甲烷(948 mg，6.68 mmol)。將混合物升溫至室溫保持1小時。反應物用水/冰淬滅且乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-溴-N,N,2-三甲基吡啶-3-胺( A41) (400 mg，69%)。MS m/z 215.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.35 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.41 (s, 3H)。
中間物A42 2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
Figure 02_image152
將2-(1-溴乙基)-6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(830 mg，2.98 mmol)及MeNH 2(10 mL，2 M於四氫呋喃中)之混合物在室溫下攪拌16小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮( A42) (480 mg，53%)。MS m/z 197.0 [M+1] +。
中間物A43 5-溴-3-甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮
Figure 02_image154
步驟1：在氮氣氛圍下在0℃下，向4-溴-2-乙基苯甲酸(1.00 g，4.36 mmol)於二氯甲烷(10 mL)及甲醇(1 mL)中之溶液中添加(三甲基矽基)重氮甲烷(0.8 mL，2.0 M於己烷中)。在0℃下攪拌所得溶液2小時。藉由在室溫下添加水來淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-10%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-溴-2-乙基苯甲酸甲酯(950 mg，89%)。MS m/z 243.0 [M+1] +。
步驟2：向4-溴-2-乙基苯甲酸甲酯(300 mg，1.23 mmol)於四氯化碳(6 mL)中之溶液中添加偶氮二異丁腈(40 mg，0.2 mmol)及N-溴丁二醯亞胺(219 mg，1.2 mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。濾出固體。在真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀之4-溴-2-(1-溴乙基)苯甲酸酯(390 mg，粗物質)。MS m/z 320.9 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.96 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.28 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.04 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
步驟3：將4-溴-2-(1-溴乙基)苯甲酸甲酯(300 mg，0.93 mmol)及氨(7 M於甲醇中) (8 mL)之混合物在50℃下攪拌2小時。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-溴-3-甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮( A43) (210 mg，75%，經2個步驟)。MS m/z 226.0 [M+1] +。
中間物A44 6-溴-1,1-二甲基-3-側氧基異吲哚-2-甲酸三級丁酯
Figure 02_image156
步驟-1：將4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5.00 g，16.34 mmol)及氨(g) (7 M於甲醇中) (20 mL)之混合物在50℃下攪拌2小時。在真空中濃縮所得混合物。用0-10%甲醇/二氯甲烷藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-溴-2,3-二氫異吲哚-1-酮(3.40 g，98%)。MS m/z 212.0 [M+1] +。
步驟-2：向5-溴-2,3-二氫異吲哚-1-酮(3.40 g，16.03 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加二(三級丁基)碳酸酯(4.20 g，19.24 mmol)、三乙胺(4.87 g，48.10 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.19 g，1.60 mmol)。在50℃下攪拌所得溶液隔夜。在真空中濃縮混合物。用0-25%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-溴-1-側氧基-3H-異吲哚-2-甲酸三級丁酯(3.00 g，60%)。MS m/z 312.0 [M+1] +。
步驟-3：在氮氣氛圍下在-78℃下，向5-溴-1-側氧基-3H-異吲哚-2-甲酸三級丁酯(0.40 g，1.28 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之經脫氣之溶液中添加雙(三甲矽)醯胺化鋰(1.9 mL，3.80 mmol，2 M於四氫呋喃中)。在-78℃下攪拌1小時後，向上述混合物中添加碘甲烷(400 mg，2.81 mmol)。在-78℃下攪拌所得溶液2小時。接著，反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-20%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-溴-1,1-二甲基-3-側氧基異吲哚-2-甲酸三級丁酯( A44) (170 mg，39%)。MS m/z 340.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.54 (s, 9H)。
中間物A45 2-氯-5-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶
Figure 02_image158
將6-氯吡啶-3-基
Figure 110126693-1
酸(300 mg，1.91 mmol)、3-碘基氧雜環丁烷(175 mg，0.95 mmol)、碘化鎳(II) (18 mg，0.06 mmol)、(1S,2S)-2-胺基環己-1-醇(7 mg，0.06 mmol)及雙(三甲矽)醯胺化鋰(1.9 mL，3.80 mmol，2 M於四氫呋喃中)於2-丙醇中之混合物在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌16小時。所得混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之2-氯-5-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶( A45) (90 mg，27%)。MS m/z 170.0 [M+1] +。
中間物A46 N-(6-氯-2-環丙基吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image160
步驟1：向6-氯-2-碘基吡啶-3-胺(1.00 g，3.93 mmol)、二(三級丁基)碳酸酯(1.79 g，7.86 mmol)及三乙胺(1.19 g，11.79 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(0.05 g，0.39 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空中濃縮混合物。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之N-(6-氯-2-碘基吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(0.67 g，49%)。MS m/z 354.9 [M+1] +。
步驟2：向N-(6-氯-2-碘基吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(0.67 g，1.89 mmol)、環丙基
Figure 110126693-1
酸(0.16 g，1.89 mmol)及碳酸鉀(0.52 g，3.78 mmol)於二㗁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之經脫氣之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.14g, 0.19 mmol)。在100℃下攪拌所得溶液隔夜。在真空中濃縮混合物。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之N-(6-氯-2-環丙基吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯( A46) (300 mg，59%)。MS m/z 269.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.06 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.27 - 2.23 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.04 - 0.76 (m, 4H)。
中間物A47 6-氯-N-乙基-2-甲基吡啶-3-胺
Figure 02_image162
將6-氯-2-甲基吡啶-3-胺(500 mg，3.51 mmol)、乙醛(185 mg，4.20 mmol)及乙酸(21 mg，0.35 mmol)於四氫呋喃中之混合物在60℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫且添加硼氫化鈉(133 mg，3.51 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-氯-N-乙基-2-甲基吡啶-3-胺( A47) (70 mg，11%)。MS m/z 171.1 [M+1] +。
中間物A48 3-溴-7-氰基-2-甲基吲哚-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image164
步驟1：在室溫下，向1H-吲哚-7-甲腈(1.00 g，7.03 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.50 g，14.82 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.06 g，0.49 mmol)及二(三級丁基)碳酸酯(3.10 g，14.20 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮反應混合物。用0-20%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-氰基吲哚-1-甲酸三級丁酯(1.60 g，93%)。MS m/z 243.2 [M+1] +
步驟2：在-78℃下，向7-氰基吲哚-1-甲酸三級丁酯(1.20 g，4.95 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中緩慢地添加丁基鋰(2 mL，5.00 mmol，2.5 M於己烷中)。在-78℃下攪拌1小時後，向上述混合物中緩慢地添加碘甲烷(1.10 g，7.75 mmol)。將混合物在室溫下緩慢地升溫保持2小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-20%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-氰基-2-甲基吲哚-1-甲酸三級丁酯(0.6 g，48%)。MS m/z 257.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.85 (dd, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.65 (s, 9H)。
步驟3：在室溫下，向7-氰基-2-甲基吲哚-1-甲酸三級丁酯(0.60 g，2.34 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之2-甲基-1H-吲哚-7-甲腈(0.38 g，粗物質)。MS m/z 157.0 [M+1] +
步驟4：向2-甲基-1H-吲哚-7-甲腈(0.38 g，2.43 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(0.43 g，2.45 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之3-溴-2-甲基-1H-吲哚-7-甲腈(470 mg，粗物質)。MS m/z 235.0 [M+1] +。
步驟5：向3-溴-2-甲基-1H-吲哚-7-甲腈(0.47 g，1.99 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.63 g，6.25 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.03 g，0.21 mmol)及二(三級丁基)碳酸酯(0.91 g，4.17 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮反應混合物。用0-15%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-溴-7-氰基-2-甲基吲哚-1-甲酸三級丁酯( A48) (0.26 g，33%，經3個步驟)。MS m/z 335.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.84 (dd, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.66 (s, 9H)。
中間物A49 2-氯-6,7,7-三甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
Figure 02_image166
在0℃下，向2-氯-7,7-二甲基-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(50 mg，0.25 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加氫化鈉(9 mg，0.38 mmol，60%於礦物油中)。在0℃下攪拌0.5小時後，向上述混合物中添加碘甲烷(54 mg，0.38 mmol)。在室溫下攪拌反應溶液2小時。反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-20%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-6,7,7-三甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮( A49) (50 mg，93%)。MS m/z 211.0 [M+1] +。
中間物A50 2-氯-6-(2-甲氧基乙基)-7,7-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
Figure 02_image168
在室溫下，向2-氯-7,7-二甲基-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(200 mg，1.02 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中緩慢地添加氫化鈉(120 mg，5.00 mmol，60%於礦物油中)。在室溫下攪拌30分鐘後，添加2-溴乙基甲醚(212 mg，1.53 mmol)。在55℃下攪拌混合物隔夜。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-氯-6-(2-甲氧基乙基)-7,7-二甲基吡咯并[3,4-b]-吡啶-5-酮( A50) (100 mg，39%)。MS m/z 254.1 [M+1] +。
中間物A51 2-氯-7,7-二甲基-6-(氧雜環戊烷-3-基)吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
Figure 02_image170
步驟1：將6-氯-2-(氯甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.00 g，4.54mmol)及氧雜環戊烷-3-胺(0.59 mg，6.84 mmol4)於四氫呋喃(5 ml)中之混合物在50℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮所得混合物。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-6-(氧雜環戊烷-3-基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(0.62 g，57%)。MS m/z 239.1 [M+1] +。
步驟2：向2-氯-6-(氧雜環戊烷-3-基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(0.25 g，1.05 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之混合物中添加氫化鈉(63 mg，2.62 mmol，60%於礦物油中)。在室溫下攪拌0.5小時後，在室溫下添加碘甲烷(0.33 g，2.30 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之2-氯-7,7-二甲基-6-(氧雜環戊烷-3-基)吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮( A51) (0.25 g，89%)。MS m/z 267.1 [M+1] +。
中間物A52 7-乙醯基-3-溴吲哚-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image172
步驟1：將1H-吲哚-7-甲腈(1.00 g，7.03 mmol)及N-溴丁二醯亞胺(1.30 g，7.02 mmol)於四氫呋喃(10 ml)中之混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮所得混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-溴-1H-吲哚-7-甲腈(1.40 g，94%)。MS m/z 221.0 [M+1] +。
步驟2：在0℃下，向3-溴-1H-吲哚-7-甲腈(1.00 g，4.52 mmol)於四氫呋喃(10 ml)中之混合物中添加甲基溴化鎂(13.6 mL，13.60 mmol，1 M於四氫呋喃中)。將混合物緩慢升溫至室溫保持16小時。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-(3-溴-1H-吲哚-7-基)乙酮(1.00 g，92%)。MS m/z 238.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.66 (s, 1H), 7.96 (dt, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.28 (td, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H)。
步驟3：將1-(3-溴-1H-吲哚-7-基)乙酮(1.40 g，6.01 mmol)、二(三級丁基)碳酸酯(4.30 g，19.82 mmol)、三乙胺(1.80 g，18.03 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.07 g，0.60 mmol)於二氯甲烷(15 ml)中之混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮所得混合物。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之7-乙醯基-3-溴吲哚-1-甲酸三級丁酯( A52) (1.80 g，92%)。MS m/z 338.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.98 (s, 1H), 7.66 (dd, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.57 (s, 9H)。
中間物A53 3-溴-5-氰基吲哚-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image174
步驟1：向1H-吲哚-5-甲腈(2.00 g，14.07 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(2.50 g，14.07 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之3-溴-1H-吲哚-5-甲腈(1.80 g，粗物質)。MS m/z 221.0 [M+1] +。
步驟2：向3-溴-1H-吲哚-5-甲腈(3.00 g，13.57 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.75 g，27.14 mmol)及二(三級丁基)碳酸酯(4.44 g，20.36 mmol)。接著，在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-溴-5-氰基吲哚-1-甲酸三級丁酯( A53) (1.30 g，30%)。MS m/z 321.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.29 - 8.19 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 1.64 (s, 9H)。
中間物A54 6-溴-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基吡啶-3-胺
Figure 02_image176
步驟1：在0℃下，向6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(1000 mg，5.35 mmol)及三乙胺(1100 mg，10.69 mmol)於二氯甲烷(20 ml)中之混合物中添加甲氧基乙醯氯(580 mg，5.35 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮混合物。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2-甲氧基乙醯胺(1300 mg，91%)。MS m/z 259.0 [M+1] +。
步驟2：向N-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2-甲氧基乙醯胺(600 mg，2.32 mmol)於四氫呋喃(10 ml)中之混合物中添加硼氫化鈉(175 mg，4.64 mmol)及三氟化硼合醚複合物(657 mg，4.64 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。用水/冰淬滅反應物且接著用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-溴-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基吡啶-3-胺( A53) (455 mg，80%)。MS m/z 245.0 [M+1] +。
中間物A55 6-溴-2-甲基-N-(氧雜環戊烷-3-基)吡啶-3-胺
Figure 02_image178
將6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(1.00 g，5.35 mmol)、二氫呋喃-3-酮(0.92 g，10.69 mmol)、乙酸(0.03 g，0.53 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2.30 g，10.60 mmol)於二氯乙烷(15 ml)中之混合物在60℃下攪拌16小時。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之6-溴-2-甲基-N-(氧雜環戊烷-3-基)吡啶-3-胺( A55) (0.10 g，7%)。MS m/z 257.0 [M+1] +。
中間物A56 6-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶
Figure 02_image180
在0℃下，向6-溴-2-甲基吡啶-3-醇(300 mg，1.60 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加氫化鈉(144 mg，3.60 mmol，60%於礦物油中)。在0℃下攪拌30分鐘後，向上述混合物中添加2-溴乙基甲醚(332 mg，2.41 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色油狀之6-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶( A56) (270 mg，68%)。MS m/z 246.0 [M+1] +。
中間物A57 2-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
Figure 02_image182
在0℃下，向2-甲氧基乙醇(0.65 g，8.54 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 ml)中之溶液中添加氫化鈉(273 mg，6.83 mmol，60%於礦物油中)。在氮氣氛圍下，在0℃下攪拌混合物溶液30分鐘。在0℃下添加2-溴-6-氟吡啶(1.00 g，5.71 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應物用水/冰淬滅且乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-30%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶( A56) (1.20 g，91%)。MS m/z 232.0 [M+1] +。
中間物A58 3-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image184
在0℃下，向3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.30 g，6.95 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.27 g，6.75 mmol，60%於礦物油中)。在0℃下攪拌30分鐘後，在0℃下向上述混合物中添加2-溴-6-氟吡啶(1.00 g，5.71 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應物用水/冰淬滅且乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。用0-30%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之3-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A57) (1.80 g，92%)。MS m/z 343.1 [M+1] +。
中間物A59 2-溴-6-[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]吡啶
Figure 02_image186
步驟1：向3-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A58) (500 mg，1.46 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物中添加三氟乙酸(3 mL)。在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮混合物，得到呈黃色油狀之2-溴-6-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶(280 mg，粗物質)。MS m/z 243.1 [M+1] +。
步驟2：將2-溴-6-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶(620 mg，2.56 mmol)、甲醛(384 mg，3.71 mmol，30%於水中)及氰基硼氫化鈉(321 mg，5.10 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。反應物用水/冰淬滅且乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之2-溴-6-[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]吡啶( A59) (360 mg，54%)。MS m/z 257.0 [M+1] +。
中間物A60 6-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-胺
Figure 02_image188
步驟1：在0℃下，向2-甲氧基乙醇(946 mg，12.45 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 ml)中之溶液中添加氫化鈉(497 mg，12.43 mmol，60%於礦物油中)。在0℃下攪拌30分鐘後，在0℃下向上述混合物中逐滴添加2,6-二氯-3-硝基吡啶(2000 mg，10.42 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物16小時。反應物用水/冰淬滅且乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基吡啶(655 mg，27%)。MS m/z 233.0 [M+1] +。
步驟2：向6-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基吡啶(600 mg，2.59 mmol)於甲醇(6 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加Fe (432 mg，7.71 mmol)及氯化銨(828 mg，15.62 mmol)。在70℃下攪拌所得溶液16小時。將混合物過濾。濾液用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。用0-90%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之6-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-胺( A60) (500 mg，95%)。MS m/z 203.1 [M+1] +。
中間物A661 (5-氯-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image190
步驟1：向3-胺基-5-氯吡啶-2(1H)-酮(2.00 g，13.89 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加二(三級丁基)碳酸酯(4.53 g，20.78 mmol)、三乙胺(4.20 g，41.58 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.17 g，1.39 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空中濃縮混合物。用0-35%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(1.00 g，29%)。MS m/z 245.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.21 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)。
步驟2：向(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.82 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸(128 mg，0.98 mmol)及碳酸鉀(339 mg，2.46 mmol)。在50℃下攪拌混合物16小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-20%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之(5-氯-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯( A61) (130 mg，53%)。MS m/z 295.1 [M+1] +。
中間物A62 N-[6-氯-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image192
根據上述中間物 A61之程序，由3-胺基-6-氯-1H-吡啶-2-酮( A62) (1.00 g，6.92 mmol)得到呈黃色油狀之N-[6-氯-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(220 mg，4%，經2個步驟)。MS m/z 295.0 [M+1] +。
中間物A63 N-[5-溴-3-(二氟甲氧基)吡𠯤-2-基]乙醯胺
Figure 02_image194
步驟1：向3,5-二溴吡𠯤-2-胺(5.00 g，19.92 mmol)及茴香醇(2.70 g，19.57 mmol)於二㗁烷(50 mL)中之混合物中添加三級丁醇鉀(6.60 g，58.92 mmol)。在100℃下攪拌混合物1小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡𠯤-2-胺(5.10 g，83%)。MS m/z 310.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.60 (s, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 2H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.51 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。
步驟2：將5-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡𠯤-2-胺(5.10 g，16.45 mmol)於乙酸酐(20 mL)中之混合物在100℃下攪拌1小時。在真空中濃縮混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-[5-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡𠯤-2-基]乙醯胺(2.70 g，46%)。MS m/z 352.2 [M+1] +。
步驟3：向N-[5-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡𠯤-2-基]乙醯胺(1.00 g，2.85 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4 mL)。在室溫下攪拌所得溶液16小時。在真空中濃縮混合物。用0-90%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(5-溴-3-羥基吡𠯤-2-基)乙醯胺(0.60 g，91%)。MS m/z 232.0 [M+1] +。
步驟4：將N-(5-溴-3-羥基吡𠯤-2-基)乙醯胺(0.80 g，3.46 mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸(0.69 g，5.36 mmol)及碳酸鉀(1.40 g，10.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在50℃下攪拌16小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[5-溴-3-(二氟甲氧基)吡𠯤-2-基]乙醯胺( A63) (0.30 g，30%)。MS m/z 282.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.44 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.64 (t, J= 71.2 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H)。
中間物A64 2-氯-7-(羥基甲基)-6,7-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
Figure 02_image196
向2-氯-6,7-二甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮( A42) (940 mg，4.80 mmol)及對甲醛(517 mg，17.23 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物中添加氫化鈉(288 mg，7.20 mmol，60%於礦物油中)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。反應物用水/冰淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。在30分鐘內用10%至80%乙腈/水藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-氯-7-(羥基甲基)-6,7-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮( A64) (300 mg，27%)。MS m/z 227.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.90 (br, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。
中間物A65 6-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡𠯤-2-胺
Figure 02_image198
將2,6-二溴吡𠯤(1000 mg，4.24 mmol)、(2-甲氧基乙基)(甲基)胺(377 mg，4.24 mmol)及三乙胺(851 mg，8.43 mmol)於甲醇(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時。在真空中濃縮混合物。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡𠯤-2-胺( A65) (250 mg，24%)。MS m/z 246.0 [M+1] +。
中間物A66 2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-溴吡啶
Figure 02_image200
向2-溴-6-氟吡啶(1.00 g，5.71 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中添加氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.63 g，6.86 mmol)及碳酸鉀(2.40 g，17.39 mmol)。在80℃下攪拌混合物3小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-20%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-溴吡啶( A66) (0.87 g，71%)。MS m/z 213.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.39 (dd, J= 8.2, 7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 7.6, 0.6 Hz, 1H), 6.30 (dd, J= 8.2, 0.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.80 (m, 4H), 2.35 - 2.27 (m, 2H)。
中間物A67 3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image202
步驟1：向2-溴-3-甲基吡𠯤(1.00 g，5.81 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加3-胺基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.10 g，5.91 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.53 g，0.58 mmol)、(±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(0.36 g，0.58 mmol)及三級丁醇鈉(1.10 g，11.46mmol)。在100℃下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮所得混合物。用0-90%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[(3-甲基吡𠯤-2-基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.60 g，37%)。MS m/z 279.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.86 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.29 (m, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.15 - 2.11 (m, 1H), 2.01 - 1.78 (m, 1H), 1.40及1.39 (s, 9H)。
步驟2：在0℃下，向3-[(3-甲基吡𠯤-2-基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.50 g，1.80 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中逐滴添加Br 2(0.31 g，1.97 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A67) (0.42 g，65%)。MS m/z 357.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.02 (s, 1H), 6.61 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.26 (m, 1H), 3.61 - 3.57 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.29 - 3.27 (m, 1H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14 - 2.11 (m, 1H), 1.92 - 1.90 (m, 1H), 1.40及1.39 (s, 9H)。
中間物A68 5-溴-3-甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)吡𠯤-2-胺
Figure 02_image204
步驟1：向3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.56 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空中濃縮混合物，得到呈黃色油狀之5-溴-3-甲基-N-(吡咯啶-3-基)吡𠯤-2-胺(120 mg，粗物質)。MS m/z 257.0 [M+1] +。
步驟2：向5-溴-3-甲基-N-(吡咯啶-3-基)吡𠯤-2-胺(180 mg，0.70 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加甲醛(30%於水中) (1 mL)及氰基硼氫化鈉(88 mg，1.40 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之5-溴-3-甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)吡𠯤-2-胺( A68) (160 mg，84%)。MS m/z 271.2 [M+1] +。
中間物A69 3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image206
在0℃下在氮氣氛圍下，向5-溴-3-甲基吡𠯤-2-醇(500 mg，2.65 mmol)、三苯基膦(1041 mg，3.97 mmol)及3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(495 mg，2.65 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加偶氮雙甲酸二異丙酯(802 mg，3.97 mmol)。在0℃下攪拌混合物4小時。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A69) (450 mg，47%)。MS m/z 358.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (s, 1H), 5.43 - 5.42(m, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.23 - 1.96 (m, 2H), 1.40及1.39 (s, 9H)。
中間物A70 5-溴-3-甲基-2-[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]吡𠯤
Figure 02_image208
步驟1：向3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.39 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈淺黃色油狀之5-溴-3-甲基-2-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤(300 mg，粗物質)。MS m/z 258.0 [M+1] +。
步驟2：向5-溴-3-甲基-2-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤(200 mg，0. 38 mmol)、甲醛(0.5 mL，13.65 mmol，30%於水中)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(97 mg，1.55 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。用0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之5-溴-3-甲基-2-[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]吡𠯤( A70) (85 mg，27%，經2個步驟)。MS m/z 272.0 [M+1] +。
中間物A71 1-[3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮
Figure 02_image210
向5-溴-3-甲基-2-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤(100 mg，0.38 mmol)及三乙胺(117 mg，1.16 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加乙酸酐(59 mg，0.58 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。用水洗滌混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-20%甲醇/二氯甲烷藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-[3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮( A71) (58 mg，49%)。MS m/z 300.0 [M+1] +。
中間物A72 2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)胺基]乙醇
Figure 02_image212
步驟1：將6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(1.00 g，5.35 mmol)、溴乙酸乙酯(1.79 g，10.71 mmol)及碳酸鉀(1.48 g，10.69 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)胺基]乙酸乙酯(1.45 g，99%)。MS m/z 273.1 [M+1] +。
步驟2：向2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)胺基]乙酸乙酯(300 mg，1.09 mmol)、甲醇(0.3 mL)於四氫呋喃(9 mL)中之混合物中添加硼氫化鋰(36 mg，1.64 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)胺基]乙醇( A72) (180 mg，粗物質)。MS m/z 230.9 [M+1] +。
中間物A73 2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)胺基]-N,N-二甲基丙醯胺
Figure 02_image214
步驟1：在0℃下，將2-溴丙醯基溴(5.00 g，23.16 mmol)緩慢地添加至二甲胺(17 mL，2 M於四氫呋喃中)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物30分鐘。在真空中濃縮混合物。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈淺黃色油狀之2-溴-N,N-二甲基丙醯胺(2.60 g，62%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 5.02 - 4.99 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.80 - 1.62 (m, 6H)。
步驟2：向2-溴-N,N-二甲基丙醯胺(0.50 g，2.78 mmol)及碳酸鉀(1.15 g，8.33 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(1.03 g，5.55 mmol)。在100℃下攪拌所得溶液隔夜。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)胺基]-N,N-二甲基丙醯胺( A73) (0.10 g，13%)。MS m/z 286.0 [M+1] +。
中間物A74 6-溴-N-(2-甲氧基丙基)-2-甲基吡啶-3-胺
Figure 02_image216
步驟1：在0℃下，向2-甲氧基丙醇(240 mg，2.67 mmol)及三乙胺(541 mg，5.34 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(459 mg，4.01 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。用水洗滌所得混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到甲烷磺酸2-甲氧基丙酯(370 mg，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 4.26 (dd, J= 10.8, 3.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J= 10.8, 5.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.20 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
步驟2：向6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(500 mg，2.67 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(107 mg，2.67 mmol，60%於礦物油中)。在0℃下攪拌20分鐘後，在0℃下向上述混合物中添加甲烷磺酸2-甲氧基丙酯(370 mg，來自步驟1之粗物質)。在室溫下攪拌混合物10小時。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，接著經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-溴-N-(2-甲氧基丙基)-2-甲基吡啶-3-胺( A74) (120 mg，17%)。MS m/z 259.3 [M+1] +。
中間物A75 2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)胺基]-N,N-二甲基乙醯胺
Figure 02_image218
向6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(500 mg，2.69 mmol)及碳酸鉀(739 mg，5.35 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中添加2-溴-N,N-二甲基乙醯胺(888 mg，4.85 mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-65%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)胺基]-N,N-二甲基乙醯胺( A75) (400 mg，54%)。MS m/z 272.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.21 (dd, J= 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
中間物A76 6-溴-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-甲基吡啶-3-胺
Figure 02_image220
向2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)胺基]-N,N-二甲基乙醯胺(500 mg，1.84 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(347 mg，9.19 mmol)及三氟化硼合醚複合物(1303 mg，9.19 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之6-溴-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-甲基吡啶-3-胺( A76) (350 mg，73%)。MS m/z 258.2 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.47 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.26 (s, 3H)。
中間物A77 3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯啶-2-酮
Figure 02_image222
步驟1：在0℃下，向3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，5.34 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.06 g，0.52 mmol)及三乙胺(1.08 g，10.68 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加對甲苯磺醯氯(1.12 g，5.88 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用HCl (水溶液，0.5 N)洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之3-[(4-甲基苯磺醯基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.81 g，99%)。MS m/z 342.1 [M+1] +。
步驟2：向3-[(4-甲基苯磺醯基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.30 g，3.81 mmol)及6-溴-2-甲基吡啶-3-醇(0.48 g，2.53 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.70 g，5.08 mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.48 g，35%)。MS m/z 357.3 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.42 (s, 2H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.41及1.39 (s, 9H)。
步驟3：向3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(470 mg，1.32 mmol)於乙酸乙酯(5 mL)中之溶液中添加過碘酸鈉(1406 mg，6.58 mmol)於水(15 mL)及水合氯化釕(III) (89 mg，0.40 mmol)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。用水洗滌反應混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用30-80%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，20%)。MS m/z 371.2 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.56 - 7.30 (m, 2H), 5.26 - 5.22 (m, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。
步驟3：向3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.27 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空中濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯啶-2-酮( A77) (80 mg，粗物質)。MS m/z 271.0 [M+1] +。
中間物A78 6-氯-1H,2H,3H-4λ6-吡啶并[2,3-b][1,4]噻𠯤-4,4-二酮
Figure 02_image224
步驟1：在0℃下，向2,6-二氯-3-硝基吡啶(5.00 g，25.91 mmol)及氫硫乙酸乙酯(3.10 g，25.91mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(0.93 g，23.25 mmol，60%於礦物中)。在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之2-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)硫基]乙酸乙酯(6.59 g，粗物質)。MS m/z 263.0 [M+1] +。
步驟2：向2-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)硫基]乙酸乙酯(6.59 g，23.82 mmol)及鐵粉(3.99 g，71.45 mmol)於甲醇(20 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加氯化銨(7.64 g，142.90 mmol)。將混合物加熱至70℃且攪拌16小時。濾出固體。在真空中濃縮濾液。殘餘物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-氯-1H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噻𠯤-2-酮(1.04 g，20%，經2個步驟)。MS m/z 201.0 [M+1] +。
步驟3：向6-氯-1H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噻𠯤-2-酮(0.78 g，3.89 mmol)於二氯甲烷(7 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(3.35 g，19.44 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-氯-1H,3H-4λ6-吡啶并[2,3-b][1,4]噻𠯤-2,4,4-三酮(290 mg，29%)。MS m/z 233.0 [M+1] +。
步驟4：向6-氯-1H,3H-4λ6-吡啶并[2,3-b][1,4]噻𠯤-2,4,4-三酮(290 mg，1.25 mmol)及三氟化硼合醚複合物(354 mg，2.49 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(94.57 mg，2.5 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-40%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-氯-1H,2H,3H-4λ6-吡啶并[2,3-b][1,4]噻𠯤-4,4-二酮( A78) (230 mg，84%)。MS m/z 219.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.41 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.70 (m, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 2H)。
中間物A79 3-溴-7-氰基-6-氟吲哚-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image226
步驟1：在氮氣氛圍下，向7-溴-6-氟-1H-吲哚(700 mg，3.27 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中之經脫氣之溶液中添加氰化鋅(1152 mg，9.81 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (378 mg，0.32 mmol)。在140℃下攪拌所得溶液4小時。濾出固體。濾液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-20%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-氟-1H-吲哚-7-甲腈(470 mg，89%)。MS m/z 161.0 [M+1] +。
步驟2：在室溫下，向經攪拌之6-氟-1H-吲哚-7-甲腈(470 mg，2.93 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(522 mg，2.93 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之3-溴-6-氟-1H-吲哚-7-甲腈(700 mg，粗物質)。MS m/z 239.0 [M+1] +。
步驟3：向3-溴-6-氟-1H-吲哚-7-甲腈(700 mg，2.93 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加二(三級丁基)碳酸酯(958 mg，4.39 mmol)、三乙胺(889 mg，8.78 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(36 mg，0.29 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。用0-20%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3-溴-7-氰基-6-氟吲哚-1-甲酸三級丁酯( A79) (800 mg，80%，經2個步驟)。MS m/z 339.0 [M+1] +。
中間物A80 3-溴-7-氰基-6-甲氧基吲哚-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image228
步驟1：在-78℃下在氮氣氛圍下，向2-溴-1-甲氧基-3-硝基苯(10.00 g，43.09 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加溴(乙烯基)鎂(130 mL，130.00 mmol，1 M於四氫呋喃中)。在-78℃下攪拌所得溶液3小時。接著，反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-20%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-溴-6-甲氧基-1H-吲哚(3.00 g，31%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.02 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 4.0, 2.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)。
步驟2：在氮氣氛圍下，向7-溴-6-甲氧基-1H-吲哚(3.00 g，13.27 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加氰化鋅(4.70 g，39.81 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (1.50 g，1.33 mmol)。在140℃下攪拌所得混合物4小時。濾出固體。濾液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-40%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-甲氧基-1H-吲哚-7-甲腈(1.80 g，79%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.69 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.53 - 6.51 (m, 1H), 3.93 (s, 3H)。
步驟3：向經攪拌之6-甲氧基-1H-吲哚-7-甲腈(1.80 g，10.45 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(1.90 g，10.45 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之3-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-7-甲腈(2.00 g，粗物質)。
步驟4：向3-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-7-甲腈(2.50 g，9.95 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加二(三級丁基)碳酸酯(3.30 g，14.93 mmol)、三乙胺(3.00 g，29.87 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.12 g，0.99 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。用0-25%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-溴-7-氰基-6-甲氧基吲哚-1-甲酸三級丁酯( A80) (0.88 g，24%，經2個步驟)。MS m/z 351.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.62 (s, 9H)。
中間物A81 2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-溴吡𠯤
Figure 02_image230
向2,6-二溴吡𠯤(1.00 g，4.20 mmol)及三乙胺(0.82 g，8.11 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加氮雜環丁烷(0.40 g，6.94 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物。用0-55%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-溴吡𠯤( A81) (0.64 g，74%)。MS m/z 214.0 [M+1] +。
中間物A82 5-溴-3-乙基吡𠯤-2-胺
Figure 02_image232
向3-乙基吡𠯤-2-胺(400 mg，3.25 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(578 mg，3.25 mmol)。接著在室溫下攪拌所得容易1.5小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之5-溴-3-乙基吡𠯤-2-胺(A82) (450 mg，69%)。MS m/z 202.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.89 (s, 1H), 6.44 (s, 2H), 2.57 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.15 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
中間物A83 1-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)胺基]-2-甲基丙-2-醇
Figure 02_image234
在-78℃下，向2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)胺基]乙酸乙酯(300 mg，1.09 mmol)於四氫呋喃中之溶液中添加甲基溴化鎂(4.4 mL，4.40 mmol，1 M於四氫呋喃中)。在氮氣氛圍下，在-78℃下攪拌混合物6小時。反應物用水/冰淬滅且乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)胺基]-2-甲基丙-2-醇( A83) (80 mg，28%)。MS m/z 259.0 [M+1] +。
中間物A84 N-[2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)胺基]乙基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image236
向6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(500 mg，2.67 mmol)及N-(2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯(511 mg，3.21 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1133 mg，5.35 mmol)及冰乙酸(0.05 mL)。在室溫下攪拌混合物5小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-60%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-[2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)胺基]乙基]胺基甲酸三級丁酯( A84) (150 mg，17%)。MS m/z 330.1 [M+1] +。
中間物A85 6-溴-N-(1-甲氧基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-胺
Figure 02_image238
在室溫下，向6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(500 mg，2.67 mmol)於二氯乙烷(5 mL)中之溶液中添加冰乙酸(0.5 mL)、1-甲氧基-2-丙酮(2.35 g，26.73 mmol)。在80℃下攪拌混合物4小時。接著，向上述混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.13 g，5.34 mmol)。在80℃下攪拌所得溶液4小時。接著，反應物用水淬滅且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色油狀之6-溴-N-(1-甲氧基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-胺(115 mg，17%)。MS m/z 259.0 [M+1] +。
中間物A86 3-[(5-溴吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image240
向3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(472 mg，2.52 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加氫化鈉(168 mg，4.20 mmol，60%於礦物油中)。在室溫下攪拌30分鐘後，向上述混合物中添加2,5-二溴吡𠯤(500 mg，2.10 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-25%乙酸乙酯/石油醚純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之3-[(5-溴吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A86) (370 mg，51%)。MS m/z 344.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.43 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.46 - 5.42 (m, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 2H), 1.40及1.49 (s, 9H)。
中間物A87 (1R,2S,4S)-2-((5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 02_image242
步驟1：向(1R,4S)-2-側氧基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(300 mg，1.42 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(107 mg，2.84 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用水淬滅且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(1R,4S)-2-側氧基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(330 mg，94%)。MS m/z 241.1 [M+1] +。
步驟2：在室溫下在氮氣氛圍下，向經攪拌之5-溴-3-甲基吡𠯤-2-醇(220 mg，1.16 mmol)、(1R,2S,4S)-2-羥基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(248 mg，1.16 mmol)及三苯基膦(457 mg，1.74 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中添加偶氮雙甲酸二異丙酯(353 mg，1.74 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(1R,2S,4S)-2-((5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯( A87) (120 mg，24%)。MS m/z 384.1, 386.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.11 (s, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.67 (m, 3H), 1.59 - 1.21 (m, 11H)。
中間物A88及A89 6-((5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯及6-((5-氯-6-甲基吡𠯤-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯
Figure 02_image244
步驟1：在-10℃下在氮氣氛圍下，向經攪拌之5-溴-3-甲基吡𠯤-2-胺(500 mg，2.66 mmol)、氯化亞銅(395 mg，3.99 mmol)及氯化銅(536 mg，3.99 mmol)於乙腈(5 mL)中之混合物中逐滴添加亞硝酸三級丁酯(630 mg，6.12 mmol)。在攪拌下將混合物加熱至65℃保持16小時。在真空中濃縮反應混合物。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之5-溴-2-氯-3-甲基吡𠯤(220 mg，40%)。MS m/z 206.9 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 8.58 (s, 1H), 2.58 (s, 3H)。
步驟2：將5-溴-2-氯-3-甲基吡𠯤(200 mg，0.96 mmol)、6-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(192 mg，0.96 mmol)及氟化銫(440 mg，2.89 mmol)於甲基亞碸(2 mL)中之混合物在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-((5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯( A88)及6-((5-氯-6-甲基吡𠯤-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯( A89) (85 mg，14%)之混合物。中間物A87：MS m/z 370.1 [M+1] +，中間物A88：MS m/z 326.1 [M+1] +
中間物A90 3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡𠯤-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image246
步驟1：向2,5-二溴吡𠯤(6.00 g，25.22 mmol)及3-胺基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(5.20 g，27.76 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(30 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(9.80 g，75.67 mmol)。接著，在150℃下攪拌混合物2小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-((5-溴吡𠯤-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(3.50 g，40%)。MS m/z 343.1, 345.1 [M+1] +。
步驟2：向3-[(5-溴吡𠯤-2-基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(3.50 g，10.20 mmol)於乙腈(30 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(2.20 g，12.25 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-((3,5-二溴吡𠯤-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(3.50 g，81%)。MS m/z 421.0, 423.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 6.96 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 1H), 3.60 - 3.55 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.31 - 3.16 (m, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.40及1.39 (s, 9H)。
步驟3：向3-[(3,5-二溴吡𠯤-2-基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.50 g，3.55 mmol)於水(45 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(1.00 g，17.80 mmol)。在100℃下攪拌混合物16小時。用5-70%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析直接純化反應混合物，得到呈粉紅色固體狀之6-溴-3-(吡咯啶-3-基胺基)吡𠯤-2-醇(0.80 g，87%)。MS m/z 259.1, 261.1 [M+1] +。
步驟4：向6-溴-3-(吡咯啶-3-基胺基)吡𠯤-2-醇(1.00 g，3.86 mmol)及三乙胺(1.20 g，11.58 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加二(三級丁基)碳酸酯(2.50 g，11.58 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。用0-20%甲醇/二氯甲烷藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色油狀之3-((5-溴-3-羥基吡𠯤-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.70 g，50%)。MS m/z 359.1, 361.1 [M+1] +。
步驟5：向3-[(5-溴-3-羥基吡𠯤-2-基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(900 mg，2.51 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(9 mL)中之溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸(507 mg，3.88 mmol)及碳酸鉀(1039 mg，7.52 mmol)。在50℃下攪拌混合物16小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡𠯤-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A90) (284 mg，28%)。MS m/z 408.9, 410.9 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 8.02 (s, 1H), 7.62 (t, J= 71.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.29 - 3.06 (m, 2H), 2.20 - 1.83 (m, 2H), 1.40及1.39 (s, 9H)。
中間物A91 N-[1-(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image248
步驟1：在室溫下，向2-氯-3-甲基吡𠯤(1.0 g，7.78 mmol)於甲基亞碸(10 mL)中之溶液中添加N-(吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(1.7 g，9.33 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.0 g，23.34 mmol)。在100℃下攪拌混合物2小時。將混合物冷卻且用水稀釋。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-[1-(3-甲基吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(1.2 g，57%)。MS m/z 279.1 [M+1] +。
步驟2：向N-[1-(3-甲基吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(600 mg，2.16 mmol)於乙腈(6 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(460 mg，2.59 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-[1-(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯( A91) (519 mg，66%)。MS m/z 357.1, 359.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 8.02 (s, 1H), 7.15 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 2H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
中間物A92 5-溴-N-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-3-甲基吡𠯤-2-胺
Figure 02_image250
步驟1：將2-氯-3-甲基吡𠯤(500 mg，3.89 mmol)、三級丁醇鈉(747 mg，7.77 mmol)及1,3-二甲氧基丙-2-胺(510 mg，4.28 mmol)於甲苯(5 mL)中之混合物在100℃下攪拌16小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈粉紅色固體狀之N-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-3-甲基吡𠯤-2-胺(530 mg，65%)。MS m/z 212.1 [M+1] +。
步驟2：向N-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-3-甲基吡𠯤-2-胺(250 mg，1.18 mmol)於乙腈(3 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(253 mg，1.42 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。用水稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取水性溶液。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之5-溴-N-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-3-甲基吡𠯤-2-胺( A92) (95 mg，28%)。MS m/z 290.0, 292.0 [M+1] +。
中間物A93 3-(4-溴-2-氟苯氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image252
在室溫下在氮氣氛圍下，向4-溴-2-氟苯酚(500 mg，2.62 mmol)、3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(490 mg，2.62 mmol)及三苯基膦(1030 mg，3.93 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中緩慢地添加偶氮雙甲酸二異丙酯(794 mg，3.93 mmol)。在室溫下攪拌混合物6小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(4-溴-2-氟苯氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A93) (330 mg，35%)。MS m/z 360.0, 362.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6 ) δ 7.56 (dd, J= 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (dt, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 3.60 - 3.37 (m, 4H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.41及1.39 (s, 9H)。
中間物A94 4-((5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image254
步驟1：將2-氯-3-甲基吡𠯤(500 mg，3.81 mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(856 mg，4.2 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(178 mg，0.19 mmol)、(±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(242 mg，0.38 mmol)及三級丁醇鈉(747 mg，7.78 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌16小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，接著經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(3-甲基吡𠯤-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(450 mg，39%)。MS m/z 293.2 [M+1] +。
步驟2：向4-((3-甲基吡𠯤-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(420 mg，1.44 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(306 mg，1.72 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之4-((5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( A94) (370 mg，67%)。MS m/z 371.1, 373.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6 ) δ 7.97 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.28 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 1.83 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
中間物A95 3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image256
步驟1：將經脫氣之2-氯-3-甲基吡𠯤(500 mg，4.00 mmol)、(±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(242 mg，0.4 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(178 mg，0.2 mmol)、三級丁醇鈉(747 mg，7.78 mmol)及3-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(857 mg，4.27 mmol)於甲苯(5 mL)中之混合物在100℃下攪拌16小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，接著經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[(3-甲基吡𠯤-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(650 mg，53%)。MS m/z 293.2 [M+1] +。
步驟2：向3-[(3-甲基吡𠯤-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，1.02 mmol)於乙腈(3 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(219 mg，1.23 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯( A95) (240 mg，63%)。MS m/z 371.1, 373.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6 ) δ 7.99 (s, 1H), 6.24 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.92 - 3. 53 (m, 3H), 3.16 - 2.64 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.97 - 1.45 (s, 4H), 1.43 - 1.13 (m, 9H)。
中間物A96 4-((5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image258
在室溫下在氮氣氛圍下，向經攪拌之5-溴-3-甲基吡𠯤-2-醇(300 mg，1.59 mmol)、4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(319 mg，1.58 mmol)及三苯基膦(624 mg，2.38 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加偶氮雙甲酸二異丙酯(481 mg，2.38 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之4-((5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( A96) (400 mg，64%)。MS m/z 372.1, 374.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6 ) δ 8.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.28 - 5.07 (m, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 2.38 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.74 - 1.53 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
中間物A97 3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image260
在5℃下在氮氣氛圍下，向5-溴-3-甲基吡𠯤-2-醇(500 mg，2.64 mmol)、三苯基膦(1040 mg，3.96 mmol)及3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(532 mg，2.64 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加偶氮雙甲酸二異丙酯(802 mg，3.96 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯( A97) (300 mg，30%)。MS m/z 372.1, 374.1 [M+1] +。
中間物A98 6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
Figure 02_image262
在5℃下，向經攪拌之2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(250 mg，1.37 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加氫化鈉(99 mg，2.47 mmol，60%於礦物油中)。在攪拌30分鐘後，向上述混合物中添加(3-溴丙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(69 mg，0.27 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。在5℃下，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮( A98) (228 mg，45%)。MS m/z 369.2 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6 ) δ 8.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.68 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
中間物A99 6-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
Figure 02_image264
步驟-1：在0-5℃下，向經攪拌之2-氯-7,7-二甲基-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(250 mg，1.25 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(92 mg，2.30 mmol，60%於礦物油中)。在0-5℃下攪拌30分鐘後，向上述混合物中添加(4-溴丁氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(410 mg，1.55 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。在5℃下，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮( A99) (370 mg，76%)。MS m/z 383.2 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6 ) δ 8.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.63 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.53 (dt, J= 8.4, 6.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
中間物A100 3-[(2-氯-6-碘基吡啶-3-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image266
在5℃下在氮氣氛圍下，向經攪拌之2-氯-6-碘基吡啶-3-醇(500 mg，1.95 mmol)、3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(403 mg，2.15 mmol)及三苯基膦(770 mg，2.94 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物中添加偶氮雙甲酸二異丙酯(594 mg，2.94 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-[(2-氯-6-碘基吡啶-3-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A100) (500 mg，60%)。MS m/z 425.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6 ) 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.36 (m, 4H), 2.25 - 1.95 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
中間物A101 3-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image268
在5℃下在氮氣氛圍下，向6-溴-2-甲基吡啶-3-醇(1.00 g，5.32 mmol)及3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，5.32 mmol)及三苯基膦(2.10 g，7.98 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加偶氮雙甲酸二異丙酯(1.60 g，7.98 mmol)。接著在氮氣氛圍下，在室溫下攪拌混合物4小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用5-70%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A101) (842 mg，39%)。MS m/z 357.3 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸-d6) δ 7.41 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 3.60 - 3.34 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.40 (d, J= 8.4 Hz, 9H)。
中間物A102 3-((5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image270
在5℃下在氮氣氛圍下，向經攪拌之5-溴-3-甲基吡𠯤-2-醇(300 mg，1.58 mmol)、3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(274 mg，1.58 mmol)及三苯基膦(624 mg，2.38 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之混合物中添加偶氮雙甲酸二異丙酯(481 mg，2.38 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-((5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯( A102) (300 mg，65%)。MS m/z 344.1, 346.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6 ) δ 8.20 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.27 (tt, J= 6.4, 4.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J= 9.6, 6.8 Hz, 2H), 3.88 (dd, J= 9.6, 3.6 Hz, 2H), 2.42 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H)。
中間物A103 1-[3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基]乙酮
Figure 02_image272
在5℃下在氮氣氛圍下，向5-溴-3-甲基吡𠯤-2-醇(300 mg，1.44 mmol)、1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮(183 mg，1.59 mmol)及三苯基膦(568 mg，2.16 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加偶氮雙甲酸二異丙酯(438 mg，2.16 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-70%乙酸乙酯/正己烷藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-[3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基]乙酮( A103) (200 mg，43%)。MS m/z 286.0, 288.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6 ) δ 8.22 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.31 (tt, J= 6.4, 4.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 2.43 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H)。
中間物A104 3-(4-溴-2-氯苯氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image274
在5℃下在氮氣氛圍下，向4-溴-2-氯苯酚(200 mg，0.96 mmol)、3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(180 mg，0.96 mmol)及三苯基膦(379 mg，1.44 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加偶氮雙甲酸二異丙酯(292 mg，1.44 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-(4-溴-2-氯苯氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A104) (350 mg，87%)。MS m/z 376.0, 378.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6 ) δ 7.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.65 - 3.36 (m, 4H), 2.24 - 2.01 (m, 1H), 1.40 (d, J= 6.8 Hz, 9H)。
中間物A105 (3R,4R及3S,4S)-3-((5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image276
在室溫下在氮氣氛圍下，向經攪拌之5-溴-3-甲基吡𠯤-2-醇(250 mg，1.32 mmol)、(3R,4S)-3-氟-4-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(298 mg，1.46 mmol)及三苯基膦(520 mg，1.98 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中逐滴添加偶氮雙甲酸二異丙酯(401 mg，1.98 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(3R,4R及3S,4S)-3-((5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A105) (450 mg，88%)。MS m/z 376.1, 378.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 8.28 (s, 1H), 5.48 - 5.42 (br, 1H), 5.38 - 5.11 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。
中間物A106 3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡𠯤-2-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image278
步驟1：在0℃下，向3,5-二溴吡𠯤-2-胺(4.50 g，17.79 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(1.50 g，37.50 mmol，60%於礦物油中)。在0℃下攪拌30分鐘後，向上述混合物中添加苯甲醇(4.80 g，44.49 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。在室溫下，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物。用乙酸乙酯萃取水性溶液。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(苯甲氧基)-5-溴吡𠯤-2-胺(7.00 g，70%)。MS m/z 280.0, 282.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 7.63 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.37 (s, 2H)。
步驟2：在-10℃下在氮氣氛圍下，向經攪拌之3-(苯甲氧基)-5-溴吡𠯤-2-胺(5.00 g，17.85 mmol)及氯化亞銅(2.70 g，26.77 mmol)、氯化銅(3.60 g，26.77 mmol)於乙腈(50 mL)中之混合物中逐滴添加亞硝酸三級丁酯(4.20 g，41.05 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，在65℃下攪拌混合物16小時。混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-(苯甲氧基)-5-溴-2-氯吡𠯤(2.00 g，36%)。MS m/z 299.0, 301.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 8.30 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 5.44 (s, 2H)。
步驟3：在0℃下，向3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(2.00 g，6.68 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.56 g，14.00 mmol，60%於礦物油中)。在0℃下攪拌1小時後，在室溫下向上述混合物中逐滴添加3-(苯甲氧基)-5-溴-2-氯吡𠯤(2.00 g，6.68 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3小時。反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[[3-(苯甲氧基)-5-溴吡𠯤-2-基]氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.20 g，40%)。MS m/z 450.1, 452.1 [M+1] +。
步驟4：在0℃下，向3-[[3-(苯甲氧基)-5-溴吡𠯤-2-基]氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(690 mg，1.53 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中緩慢地添加三氯化硼(7.6 mL，7.60 mmol，1 M於二氯甲烷中)。在氮氣氛圍下，在室溫下攪拌混合物5小時。用甲醇淬滅反應物。在真空中濃縮混合物，得到呈黃色油狀之6-溴-3-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤-2-醇(600 mg，粗物質)。MS m/z 260.1, 262.1 [M+1] +。
步驟5：向6-溴-3-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤-2-醇(600 mg，來自先前步驟之粗物質)及三乙胺(404 mg，4.00 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之混合物中添加二(三級丁基)碳酸酯(582 mg，2.66 mmol)。在氮氣氛圍下，在室溫下攪拌混合物3小時。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-((5-溴-3-((三級丁氧基羰基)氧基)吡𠯤-2-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(330 mg，46%，經2個步驟)。MS m/z 460.1, 462.1 [M+1] +。
步驟6：將3-[(5-溴-3-羥基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(330 mg，0.92 mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸(239 mg，1.83 mmol)及碳酸鉀(380 mg，2.75 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在氮氣氛圍下，在50℃下攪拌16小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡𠯤-2-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A106) (160 mg，42%)。MS m/z 410.0, 412.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 8.24 (s, 1H), 7.62 (t, J= 71.2 Hz, 1H), 5.52 - 5.47 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.49 - 3.44 (m, 3H), 2.26 - 2.04 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
中間物A107 3-((5-溴-3-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image280
步驟1：在室溫下，向經攪拌之5-溴吡𠯤-2-醇(6.00 g，34.29 mmol)及碳酸鈉(7.30 g，68.58 mmol)於水(50 mL)中之溶液中逐份添加碘(8.70 g，34.29 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物用鹽酸(水溶液，1 N)酸化至pH 7。用乙酸乙酯萃取水性溶液。合併之有機層用氫氧化銨、鹽酸(水溶液，1 N)、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用5-100%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-溴-3-碘基吡𠯤-2-醇(450 mg，4%)。MS m/z 300.8, 302.8 [M+1] +。
步驟2：在0℃下在氮氣氛圍下，向經攪拌之5-溴-3-碘基吡𠯤-2-醇(430 mg，1.42 mmol)、3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(267 mg，1.42 mmol)及三苯基膦(562 mg，2.14 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之混合物中逐滴添加偶氮雙甲酸二異丙酯(433 mg，2.14 mmol)。在氮氣氛圍下，在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-((5-溴-3-碘基吡𠯤-2-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(550 mg，57%)。MS m/z 469.9, 471.9 [M+1] +。
步驟3：在室溫下在氮氣氛圍下，向經攪拌之氟化鉀(75 mg，1.28 mmol)及碘化銅(I) (245 mg，1.29 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(4 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物中添加3-((5-溴-3-碘基吡𠯤-2-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(550 mg，1.17 mmol)及(三氟甲基)三甲基矽烷(166 mg，1.17 mmol)。在氮氣氛圍下，在70℃下攪拌混合物3小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之3-((5-溴-3-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A107) (320 mg，粗物質)。MS m/z 412.0, 414.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 8.37 (s, 1H), 5.45 - 5.39 (m, 1H), 3.68 - 3.35 (m, 4H), 2.24 - 2.02 (m, 2H), 1.42及1.40 (s, 9H)。
中間物A108 6-[[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯
Figure 02_image282
步驟1：向3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯鹽酸鹽(400 mg，2.09 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加二(三級丁基)碳酸酯(634 mg，6.26 mmol)及三乙胺(79 mg，0.78 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物4小時。在真空中濃縮反應混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸3-三級丁酯6-乙酯(460 mg，86%)。MS m/z 256.1 [M+1] +。
步驟2：在0℃下，向3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸3-三級丁酯6-乙酯(460 mg，1.79 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加氫化鋰鋁(70 mg，1.84 mmol)。在0℃下攪拌混合物2小時。反應混合物用冰/水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-(羥基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(240 mg，61%)。MS m/z 214.0 [M+1] +。
步驟3：在0℃下在氮氣氛圍下，向5-溴-3-甲基吡𠯤-2-醇(210 mg，1.11 mmol)、6-(羥基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(237 mg，1.11 mmol)及三苯基膦(437 mg，1.67 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中緩慢地添加偶氮雙甲酸二異丙酯(794 mg，3.93 mmol)。在室溫下攪拌混合物8小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之6-[[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯( A108) (230 mg，54%)。MS m/z 384.0, 386.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 8.20 - 8.18 (m, 1H), 4.31 - 4.05 (m, 2H), 3.46 - 3.43 (m, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.41 - 2.39 (m, 3H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 1.67 - 1.63 (m, 1H), 1.38及1.30 (s, 9H), 1.04 - 0.99 (m, 1H)。
中間物A109 3-[(5-溴-3-乙基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image284
在0℃下在氮氣氛圍下，向經攪拌之5-溴-3-乙基吡𠯤-2-醇(260 mg，1.28 mmol)、3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(240 mg，1.28 mmol)及三苯基膦(504 mg，1.92 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物中逐滴添加偶氮雙甲酸二異丙酯(388 mg，1.92 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物用水稀釋且接著用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[(5-溴-3-乙基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A109) (290 mg，61%)。MS m/z 372.3, 374.3 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 8.24 (s, 1H), 5.49 - 5.42 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.50 - 3.32 (m, 3H), 2.71 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 1.40及1.39 (s, 9H), 1.16 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
中間物A110 3-(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基胺基)吡咯啶-1-甲酸酯
Figure 02_image286
根據上述 中間物 A96之程序，由2-氯-3-甲氧基吡𠯤(1.00 g，6.92 mmol)及3-胺基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A110) (1.30 g，6.92 mmol)得到呈黃色油狀之3-(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基胺基)吡咯啶-1-甲酸酯(0.70 g，27%，經兩個步驟)。MS m/z 373.1, 375.1 [M+1] +。
中間物A111 3-[(5-溴-3-乙氧基吡𠯤-2-基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image288
根據上述 中間物 A96之程序，由2-氯-3-乙氧基吡𠯤(1.70 g，10.72 mmol)、3-胺基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A111) (2.20 g，11.80 mmol)得到呈棕色固體狀之3-[(5-溴-3-乙氧基吡𠯤-2-基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.52 g，10%，經2個步驟)。MS m/z 387.1, 389.1 [M+1] +。
中間物A112 3-((6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image290
步驟1：在室溫下在氮氣氛圍下，向經攪拌之6-氯吡啶-3-醇(2.00 g，15.44 mmol)於水(20 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(3.30 g，30.88 mmol)及碘(3.90 g，15.44 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之6-氯-2-碘基吡啶-3-醇(4.10 g，粗物質)。MS m/z 255.9 [M+1] +。
步驟2：在0℃下在氮氣氛圍下，向6-氯-2-碘基吡啶-3-醇(2.00 g，7.83 mmol)、3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.60 g，8.61 mmol)及三苯基膦(3.10 g，11.74 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之混合物中添加偶氮雙甲酸二異丙酯(2.40 g，11.74 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。在真空中濃縮反應混合物。用5-90%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-((6-氯-2-碘基吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.50 g，22%，經2個步驟)。MS m/z 425.0 [M+1] +。
步驟3：在室溫下在氮氣氛圍下，向氟化鉀(0.15 g，2.59 mmol)及碘化銅(I) (0.49 g，2.59 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(10 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物中添加3-((6-氯-2-碘基吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，2.36 mmol)及(三氟甲基)三甲基矽烷(0.33 g，2.36 mmol)。在70℃下攪拌混合物3小時。反應混合物用水稀釋且用氫氧化銨處理。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在真空中濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之3-((6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A112) (800 mg，粗物質)。MS m/z 367.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 8.01 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.30 - 5.28 (m, 1H), 3.60 - 3.38 (m, 3H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 2.29 - 2.01 (m, 2H), 1.39及1.37 (s, 9H)。
中間物A113 3-(4-溴-2-氟苯氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image292
在0℃下在氮氣氛圍下，向4-溴-2-氟苯酚(500 mg，2.62 mmol)、3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(490 mg，2.62 mmol)及三苯基膦(1030 mg，3.93 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加偶氮雙甲酸二異丙酯(794 mg，3.93 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-30%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色油狀之3-(4-溴-2-氟苯氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A113) (855 mg，90%)。MS m/z 360.2, 362.2 [M+1] +。
中間物A114 1-[3-[(5-溴-3-氯吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮
Figure 02_image294
步驟1：向3-氯吡𠯤-2-胺(5.00 g，38.60 mmol)於乙腈(50 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(10.30 g，57.89 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-溴-3-氯吡𠯤-2-胺(2.10 g，10.70%)。MS m/z 208.1, 210.1 [M+1] +。
步驟2：在0℃下，向5-溴-3-氯吡𠯤-2-胺(5.00 g，23.99 mmol)於硫酸(50 mL)中之混合物中緩慢地添加亞硝酸鈉(1.80 g，26.38 mmol)於水(15 mL)中之溶液。將混合物緩慢升溫至室溫保持16小時。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之5-溴-3-氯吡𠯤-2-醇(2.10 g，42%)。MS m/z 208.9, 310.9 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 13.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H)。
步驟3：在0℃下在氮氣氛圍下，向經攪拌之5-溴-3-氯吡𠯤-2-醇(0.80 g，3.82 mmol)、3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.71 g，3.82 mmol)及三苯基膦(1.50 g，5.73 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物中逐滴添加偶氮雙甲酸二異丙酯(1.20 g，5.73 mmol)。在氮氣氛圍下，在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之3-[(5-溴-3-氯吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.35 g，24%)。MS m/z 378.0, 380.0 [M+1] +。
步驟4：向3-[(5-溴-3-氯吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(450 mg，1.19 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4 mL)。接著，在室溫下將混合物混合2小時。在真空中濃縮混合物，得到呈黃色油狀之5-溴-3-氯-2-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤(350 mg，粗物質)。MS m/z 278.1, 280.1 [M+1] +。
步驟5：向5-溴-3-氯-2-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤(331 mg，1.19 mmol)及三乙胺(241 mg，2.38 mmol)於乙腈(4 mL)中之溶液中添加乙酸酐(146 mg，1.43 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。用0-15%甲醇/二氯甲烷藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-[3-[(5-溴-3-氯吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮( A114) (342 mg，89%，經2個步驟)。MS m/z 320.1, 322.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 8.47及8.46 (s, 1H), 5.61 - 5.48 (m, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 1H), 3.74 - 3.49 (m, 3H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 1.92及1.91 (s, 3H)。
中間物A115 1-[3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮
Figure 02_image296
步驟1：在0℃下，向6-溴-2-甲基吡啶-3-醇(500 mg，2.66 mmol)、3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(498 mg，2.66 mmol)及三苯基膦(1046 mg，3.99 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中緩慢地添加偶氮雙甲酸二異丙酯(806 mg，3.99 mmol)。在氮氣氛圍下，在室溫下攪拌混合物4小時。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(900 mg，95%)。MS m/z 357.3, 359.3 [M+1] +。
步驟2：向3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.40 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物，得到呈黃色油狀之6-溴-2-甲基-3-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶(700 mg，粗物質)。MS m/z 257.1, 259.1 [M+1] +。
步驟3：向6-溴-2-甲基-3-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶(360 mg，1.40 mmol)及三乙胺(283 mg，2.80 mmol)於乙腈(4 mL)中之溶液中添加乙酸酐(172 mg，1.68 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。用0-15%甲醇/二氯甲烷藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-[3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮( A115) (415 mg，99%，經2個步驟)。MS m/z 299.2, 301.2 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 7.43 - 7.41 (m, 2H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 3.82 - 3.53 (m, 4H), 2.30及2.29 (s, 3H), 2.25 - 2.02 (m, 2H), 1.93及1.91 (s, 3H)。
中間物A116 1-[3-[(2-氯-6-碘基吡啶-3-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮
Figure 02_image298
步驟1：向3-(2-氯-6-碘基吡啶-3-基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.70 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時。在減壓下濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之2-氯-6-碘基-3-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶(220 mg，粗物質)。MS m/z 325.0 [M+1] +。
步驟2：向2-氯-6-碘基-3-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶(210 mg，0.65 mmol)及三乙胺(196 mg，1.94 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加乙酸酐(132 mg，1.30 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。在真空中濃縮反應混合物。用0-90%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-[3-[(2-氯-6-碘基吡啶-3-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮( A116) (150 mg，58%，經2個步驟)。MS m/z 367.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 7.81及7.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47及7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.29 - 4.98 (m, 1H), 3.89 - 3.46 (m, 4H), 2.25 - 2.01 (m, 2H), 1.98及1.93 (s, 3H)。
中間物A117 1-(3-((6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮
Figure 02_image300
根據上述 中間物 A116 之程序，由3-((6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯得到呈黃色油狀之1-(3-((6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮( A117) (270 mg，74%，經2個步驟)。MS m/z 309.1 [M+1] +。
中間物A118 N-[2-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]乙基]-N-甲基乙醯胺
Figure 02_image302
步驟1：在0℃下在氮氣氛圍下，向5-溴-3-甲基吡𠯤-2-醇(500 mg，2.65 mmol)、N-(2-羥基乙基)-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(464 mg，2.65 mmol)及三苯基膦(1040 mg，3.97 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加偶氮雙甲酸二異丙酯(802 mg，3.97 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-[2-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]乙基]-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(626 mg，68%)。MS m/z 346.2, 348.2 [M+1] +。
步驟2：向N-[2-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]乙基]-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(600 mg，1.73 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3 mL)。接著，在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物，得到呈黃色油狀之[2-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]乙基](甲基)胺(750 mg，粗物質)。MS m/z 246.1, 248.1 [M+1] +。
步驟3：向[2-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]乙基](甲基)胺(426 mg，1.73 mmol)及三乙胺(350 mg，3.46 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加乙酸酐(212 mg，2.08 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。用0-15%甲醇/二氯甲烷藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-[2-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]乙基]-N-甲基乙醯胺( A118) (490 mg，98%，經2個步驟)。MS m/z 288.2, 290.2 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 8.23及8.21 (s, 1H), 4.43 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.38 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.73 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.65 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.04及2.85 (s, 3H), 2.37及2.36 (s, 3H), 2.05及1.97 (s, 3H)。
中間物A119 5-溴-3,3-二甲基-2H-異吲哚-1-酮
Figure 02_image304
步驟1：向4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(5.00 g，21.83 mmol)於四氯化碳(50 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(3.90 g，21.83 mmol)及偶氮二異丁腈(0.36 g，2.18 mmol)。在80℃下攪拌混合物16小時。濾出固體。在真空中濃縮濾液。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.50 g，67%)。MS m/z 307.2, 309.2 [M+1] +。
步驟2：向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.50 g，14.60 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(2.20 g，16.06 mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3H-異吲哚-1-酮(2.70 g，56%)。MS m/z 332.4, 334.4 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 7.81 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)。
步驟3：在0℃下，向5-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3H-異吲哚-1-酮(500 mg，1.51 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(108 mg，2.70 mmol，60%於礦物油中)。在0℃下攪拌30分鐘後，在0℃下向上述混合物中添加碘甲烷(641 mg，4.52 mmol)。接著，將混合物加熱至70℃保持16小時。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之5-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮(470 mg，87%)。MS m/z 360.3, 362.3 [M+1] +。
步驟4：向5-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3-二甲基異吲哚-1-酮(500 mg，1.39 mmol)於三氟乙酸(5 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸(0.50 mL)。在60℃下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物。用0-40%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-溴-3,3-二甲基-2H-異吲哚-1-酮( A119) (230 mg，69%)。MS m/z 240.1, 242.1 [M+1] +。
中間物A120 1-(3-((5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮
Figure 02_image306
根據上述 中間物 A116 之程序，由3-[(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，2.14 mmol)得到呈黃色油狀之1-(3-((5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮( A120) (200 mg，29%，經2個步驟)。MS m/z 315.0, 317.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 7.71及7.70 (s, 1H), 7.06及7.02 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 1H), 3.92及3.91 (s, 3H), 3.74 - 3.72 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 2.23 - 1.95 (m, 2H), 1.93及1.90 (s, 3H)。
中間物A121 N-[2-[(5-溴-3-乙基吡𠯤-2-基)氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image308
在0℃下在氮氣氛圍下，向5-溴-3-乙基吡𠯤-2-醇(300 mg，1.48 mmol)、N-(2-羥基乙基)胺基甲酸三級丁酯(238 mg，1.48 mmol)及三苯基膦(581 mg，2.22 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中添加偶氮雙甲酸二異丙酯(448 mg，2.22 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。在真空中濃縮混合物。用0-30%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-[(5-溴-3-乙基吡𠯤-2-基)氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯( A121) (200 mg，39%)。MS m/z 346.2, 348.2 [M+1] +。
中間物A122 1-[3-[(5-溴-3-乙基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮
Figure 02_image310
步驟1：向3-[(5-溴-3-乙基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(730 mg，1.96 mmol)於二氯甲烷(14 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(7 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時。在真空中濃縮混合物，得到呈黃色油狀之5-溴-3-乙基-2-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤(533 mg，粗物質)。MS m/z 272.2, 274.2 [M+1] +。
步驟2：在室溫下，向5-溴-3-乙基-2-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤(533 mg，1.96 mmol)及三乙胺(396 mg，3.92 mmol)於乙腈(6 mL)中之溶液中添加乙酸酐(240 mg，2.35 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。在真空中濃縮混合物。用0-15%甲醇/二氯甲烷藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-[3-[(5-溴-3-乙基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮( A122) (580 mg，94%，經2個步驟)。MS m/z 314.2, 316.2 [M+1] +。HNMR 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6 ) δ 8.25 (s, 1H), 5.60 - 5.41 (m, 1H), 3.87 - 3.47 (m, 4H), 2.72 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.34 - 2.05 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (s, 3H), 1.17 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
中間物A123 1-(3-(5-溴-3-(三氟甲基)吡𠯤-2-基氧基)吡咯啶-1-基)乙酮
Figure 02_image312
步驟1：向3-(5-溴-3-(三氟甲基)吡𠯤-2-基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.49 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物，得到呈棕色油狀之5-溴-2-(吡咯啶-3-基氧基)-3-(三氟甲基)吡𠯤(150 mg，粗物質)。MS m/z 312.0, 314.0 [M+1] +。
步驟2：向5-溴-2-(吡咯啶-3-基氧基)-3-(三氟甲基)吡𠯤(210 mg，0.67 mmol)及三乙胺(204 mg，2.02 mmol)於乙腈(3 mL)中之溶液中添加乙酸酐(137 mg，1.4 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-(3-(5-溴-3-(三氟甲基)吡𠯤-2-基氧基)吡咯啶-1-基)乙酮( A123) (120 mg，50%)。MS m/z 354.0, 356.0 [M+1] +。
中間物A124 1-(3-(5-溴-3-(三氟甲基)吡𠯤-2-基氧基)吡咯啶-1-基)乙酮
Figure 02_image314
步驟1：向4-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(1.00 g，5.42 mmol)於四氯化碳(10 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(1.10 g，5.96 mmol)及偶氮二異丁腈(0.09 g，0.54 mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時。濾出固體。在真空中濃縮濾液。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(溴甲基)-4-氯苯甲酸甲酯(470 mg，33%)。MS m/z 264.1, 266.1 [M+1] +。
步驟2：將4-(溴甲基)-6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(480 mg，1.82 mmol)及(4-甲氧基苯基)甲胺(498 mg，3.63 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之混合物在80℃下攪拌3小時。在真空中濃縮混合物。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮(450 mg，86%)。MS m/z 289.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6 ) δ 8.76 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。
步驟3：在0℃下，向6-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮(290 mg，1.00 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之混合物中添加氫化鈉(72 mg，1.80 mmol，60%於礦物油中)。在0℃下攪拌1小時後，在室溫下向上述混合物中添加碘甲烷(214 mg，1.51 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-30%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,1-二甲基吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮(140 mg，44%)。MS m/z 317.1 [M+1] +。
步驟4：將6-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,1-二甲基吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮(120 mg，0.38 mmol)於三氟乙酸(2 mL)及三氟甲烷磺酸(1 mL)中之混合物在80℃下攪拌4小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-20%甲醇/二氯甲烷藉由急驟層析純化殘餘產物，得到呈棕色固體狀之6-氯-1,1-二甲基-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮( A124) (60 mg，81%)。MS m/z 197.0 [M+1] +。
中間物A125 3-溴-5,5-二甲基-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮
Figure 02_image316
步驟1：向經攪拌之5-溴-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(2.00 g，8.69 mmol)及偶氮二異丁腈(0.14 g，0.86 mmol)於四氯化碳(20 mL)中之混合物中添加N-溴丁二醯亞胺(1.90 g，10.43 mmol)。在80℃下攪拌混合物16小時。濾出固體。在真空中濃縮濾液。用0-30%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.90 g，71%)。MS m/z 310.0 [M+1] +。
步驟2：將5-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.90 g，6.21 mmol)及(4-甲氧基苯基)甲胺(1.70 g，12.43 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-溴-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮(1.50 g，72%)。MS m/z 333.2, 335.2 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6 ) δ 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.02 - 6.88 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。
步驟3：在5℃下，向3-溴-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮(500 mg，1.50 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(144 mg，3.60 mmol，60%於礦物油中)。在攪拌30分鐘後，向上述混合物中添加碘甲烷(1.30 g，9.00 mmol)。在70℃下攪拌混合物5小時。混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-溴-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5,5-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮(0.53 g，98%)。MS m/z 361.2, 363.2 [M+1] +。
步驟4：將3-溴-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5,5-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮(570 mg，1.58 mmol)於三氟乙酸(6 mL)及三氟甲烷磺酸(0.60 mL)中之溶液在80℃下攪拌4小時。在真空中濃縮混合物。用0-10%甲醇/二氯甲烷藉由急驟管柱純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之3-溴-5,5-二甲基-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮( A125) (360 mg，95%)。MS m/z 241.1, 243.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6 ) δ 9.15 (s, 1H), 8.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 6H)。
中間物A126 1-[(3R,4R及3S,4S)-3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]-4-氟吡咯啶-1-基]乙酮
Figure 02_image318
步驟1：在5℃下，向5-溴-3-甲基吡𠯤-2-醇(200 mg，1.06 mmol)、(3R,4S及3S,4R)-3-氟-4-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(239 mg，1.16 mmol)及三苯基膦(416 mg，1.58 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加偶氮雙甲酸二異丙酯(321 mg，1.59 mmol)。在氮氣氛圍下，在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之(3R,4R及3S,4S)-3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，75%)。MS m/z 376.1, 378.1 [M+1] +。
步驟2：向(3R,4R及3S,4S)-3-[[5-(7-氯-1H-吲哚-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基]氧基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(210 mg，0.55 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物，得到呈黃色油狀之7-氯-3-(5-[[(3R,4R及3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基]氧基]-6-甲基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚(230 mg，粗物質)。MS m/z 276.0, 278.0 [M+1] +。
步驟3：在室溫下，向5-溴-2-[[(3R,4R及3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基]氧基]-3-甲基吡𠯤(150 mg，0.54 mmol)及三乙胺(165 mg，1.63 mmol)於乙腈(1 mL)中之溶液中添加乙酸酐(111 mg，1.09 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮混合物。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之1-[(3R,4R及3S,4S)-3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]-4-氟吡咯啶-1-基]乙酮( A126) (75 mg，36%)。MS m/z 318.0, 320.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6 ) δ 8.30 (s, 1H), 5.64 - 5.18 (m, 2H), 4.09 - 3.50 (m, 4H), 2.43 - 2.32 (m, 3H), 2.03及2.01 (s, 3H)。
中間物A127 N-[3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]環丁基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image320
在室溫下，向5-溴-3-甲基吡𠯤-2-醇(200 mg，1.06 mmol)、三苯基膦(416 mg，1.59 mmol)及N-(3-羥基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(218 mg，1.16 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加偶氮雙甲酸二異丙酯(321 mg，1.59 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]環丁基]胺基甲酸三級丁酯( A127) (230 mg，52%)。MS m/z 358.1, 360.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6 ) δ 8.20 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.09 (m, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 3.88 - 3.59 (m, 1H), 2.80 - 2.55 (m, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.39 (d, J= 3.2 Hz, 9H)。
中間物A128 3-(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基氧基)環戊基胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image322
在5℃下，向5-溴-3-甲基吡𠯤-2-醇(300 mg，1.59 mmol)、3-羥基環戊基胺基甲酸三級丁酯(351 mg，1.75 mmol)及三苯基膦(624 mg，2.38 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加偶氮雙甲酸二異丙酯(481 mg，2.38 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基氧基)環戊基胺基甲酸三級丁酯( A128) (200 mg，27%)。MS m/z 372.1, 374.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 8.19 (s, 1H), 6.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.35 - 5.31 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.71 - 1.67 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。
中間物A129 1-[3-[(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮
Figure 02_image324
步驟1：向3-甲氧基吡𠯤-2-胺(4.00 g，31.97 mmol)於乙腈(40 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(5.69 g，31.97 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-胺(3.50 g，54%)。MS m/z 204.0, 206.0 [M+1] +。
步驟2：在0-5℃下，向5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-胺(3.50 g，17.30 mmol)於硫酸(50 mL，5%於水中)中之混合物中添加亞硝酸鈉(1.30 g，19.03 mmol)於水(2 mL)中之溶液。在0-5℃下攪拌混合物2小時。用乙酸乙酯萃取混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-醇(2.10 g，59%)。MS m/z 205.0, 207.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 12.26 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.83 (s, 3H)。
步驟3：在5℃下在氮氣氛圍下，向5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-醇(1.00 g，4.88 mmol)、3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.90 g，4.88 mmol)及三苯基膦(1.90 g，7.32 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加偶氮雙甲酸二異丙酯(1.50 g，7.32 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.80 g，98%)。MS m/z 374.2, 376.2 [M+1] +。
步驟4：向3-[(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，2.67 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(5 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之5-溴-3-甲氧基-2-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤(700 mg，粗物質)。MS m/z 274.1, 276.1 [M+1] +。
步驟5：向5-溴-3-甲氧基-2-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤(732 mg，2.67 mmol)及三乙胺(540 mg，5.34 mmol)於乙腈(8 mL)中之溶液中添加乙酸酐(327 mg，3.20 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-[3-[(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮( A129) (800 mg，94%，經2個步驟)。MS m/z 316.2, 318.2 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 7.89 (s, 1H), 5.56 - 5.45 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 - 3.80 (m, 1H), 3.71 - 3.45 (m, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.36 - 2.04 (m, 2H), 1.93及1.92 (s, 3H)。
中間物A130 1-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)胺基]-2-甲基丙-2-醇
Figure 02_image326
步驟1：將2-氯-3-甲基吡𠯤(200 mg，1.56 mmol)、1-胺基-2-甲基丙-2-醇(208 mg，2.33 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(142 mg，0.16 mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(74 mg，0.16 mmol)及三級丁醇鈉(299 mg，3.11 mmol)於甲苯(2 mL)中之混合物在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-甲基-1-[(3-甲基吡𠯤-2-基)胺基]丙-2-醇(230 mg，81%)。MS m/z 182.2 [M+1] +。
步驟2：向2-甲基-1-[(3-甲基吡𠯤-2-基)胺基]丙-2-醇(210 mg，1.16 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(206 mg，1.16 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)胺基]-2-甲基丙-2-醇( A130) (190 mg，63%)。MS m/z 260.1, 262.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 7.94 (s, 1H), 6.23 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.33 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 4H), 1.10 (s, 6H)。
中間物A131 1-((5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基)-2-甲基丙-2-醇
Figure 02_image328
步驟1：將2-氯-3-甲氧基吡𠯤(1.00 g，6.92 mmol)、1-胺基-2-甲基丙-2-醇(0.62 g，6.96 mmol)及氟化銫(2.20 g，13.84)於甲基亞碸(10 mL)中之混合物加熱至75℃保持16小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-((3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基)-2-甲基丙-2-醇(0.20 g，14%)。MS m/z 198.1 [M+1] +。
步驟2：向1-((3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基)-2-甲基丙-2-醇(170 mg，0.85 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(150 mg，0.85 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-((5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基)-2-甲基丙-2-醇( A131) (140 mg，59%)。MS m/z 276.0, 278.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 7.65 (s, 1H), 6.26 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.30 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 1.10 (s, 6H)。
中間物A132 3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)硫基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image330
5-溴-2-氯-3-甲基吡𠯤(150 mg，0.72 mmol)、3-硫基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(118 mg，0.58 mmol)及碳酸鉀(150 mg，1.09 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)硫基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A132) (61 mg，22%)。MS m/z 374.0, 376.0 [M+1] +。
中間物A133 3-[(5-氯-3-環丙基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image332
步驟1：將經脫氣之3-溴-5-氯吡𠯤-2-胺(1.00 g，4.80 mmol)、環丙基
Figure 110126693-1
酸(0.401 g，4.80 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (0.35 g，0.48 mmol)及碳酸鉀(1.30 g，9.60 mmol)於二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之混合物在100℃下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物。用0-40%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈紅色油狀之5-氯-3-環丙基吡𠯤-2-胺(0.20 g，25%)。MS m/z 170.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 7.76 (s, 1H), 6.57 (s, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.90 - 0.78 (m, 2H)。
步驟2：在0℃下，向5-氯-3-環丙基吡𠯤-2-胺(740 mg，4.36 mmol)於硫酸(7 mL，5%於水中)中之混合物中添加亞硝酸鈉(331 mg，4.80 mmol)於水(3 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之5-氯-3-環丙基吡𠯤-2-醇(710mg，粗物質)。MS m/z 171.1 [M+1] +。
步驟3：在0℃下，向5-氯-3-環丙基吡𠯤-2-醇(760 mg，4.46 mmol)、3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(834 mg，4.46 mmol)及三苯基膦(1753 mg，6.68 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加偶氮雙甲酸二異丙酯(1351 mg，6.68 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-40%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈綠色固體狀之3-[(5-氯-3-環丙基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A133) (518 mg，34%)。MS m/z 340.3 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 8.06 (s, 1H), 5.50 - 5.44 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 3H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.41及1.39 (s, 9H), 1.16 - 1.03 (m, 2H), 1.06 - 0.91 (m, 2H)。
中間物A134 3-[(5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image334
步驟1：將3-甲基吡𠯤-2-胺(1.00 g，9.16 mmol)及碘(2.80 g，11.00 mmol)於甲基亞碸(10 mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-胺(1.30 g，60%)。MS m/z 236.0 [M+1] +。
步驟2：將5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-胺(1.50 g，6.38 mmol)、氯化亞銅(0.95 g，9.60 mmol)及氯化銅(1.30 g，9.60 mmol)於乙腈(15 mL)中之混合物在氮氣氛圍下，在-10℃下攪拌30分鐘。接著，在-10℃下向上述混合物中添加亞硝酸三級丁酯(1.40 g，14.67 mmol)之溶液。將混合物加熱至65℃保持16小時。混合物用水稀釋且用EA萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-40%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-氯-5-碘基-3-甲基吡𠯤(391 mg，24%)。MS m/z 255.0 [M+1] +。
步驟3：在0℃下，向3-羥基-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(203 mg，0.94 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中添加氫化鈉(56 mg，1.40 mmol，60%於礦物油中)。在5℃下攪拌30分鐘後，向上述混合物中添加2-氯-5-碘基-3-甲基吡𠯤(200 mg，0.79 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[(5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A134) (170 mg，80%)。MS m/z 434.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 8.31 (s, 1H), 5.12 - 5.09 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.43及1.41 (s, 9H), 1.36 (s, 6H)。
中間物A135 4-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image336
在室溫下，向5-溴-3-甲基吡𠯤-2-醇(175 mg，0.93 mmol)、4-羥基-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(199 mg，0.93 mmol)及三苯基膦(364 mg，1.39 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加偶氮雙甲酸二異丙酯(281 mg，1.39 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A135) (310 mg，87%)。MS m/z 386.1, 388.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 8.24 (s, 1H), 5.35 - 5.31 (m, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.31 - 2.01 (m, 2H), 1.51 - 1.32 (m, 15H)。
中間物A136 (2R,3S及2S,3R)-3-((5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image338
在0℃下，向5-溴-3-甲基吡𠯤-2-醇(417 mg，2.21 mmol)、反-3-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(488 mg，2.40 mmol)及三苯基膦(868 mg，3.31 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物中逐滴添加偶氮雙甲酸二異丙酯(669 mg，3.31 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之(2R,3S及2S,3R)-3-((5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A136) (420 mg，51%)。MS m/z 372.1, 374.1 [M+1] +。
中間物A137 N-[1-[(5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image340
將2-氯-5-碘基-3-甲基吡𠯤(1.00 g，3.93 mmol)、N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(0.70 g，3.93 mmol)及氟化銫(1.80 g，11.79 mmol)於甲基亞碸(10 mL)中之溶液加熱至100℃保持2小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-30%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘產物，得到呈灰白色油狀之N-[1-[(5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-基]胺基甲酸三級丁酯( A137) (1.10 g，67%)。MS m/z 408.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.28 (s, 6H)。
中間物A138 2-(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基氧基)丙基胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image342
在0℃下，向5-溴-3-甲基吡𠯤-2-醇(300 mg，1.59 mmol)、N-(2-羥基丙基)胺基甲酸三級丁酯(417 mg，2.38 mmol)及三苯基膦(624 mg，2.381 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加偶氮雙甲酸二異丙酯(481 mg，2.38 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基氧基)丙基胺基甲酸三級丁酯( A138) (398 mg，72%)。MS m/z 346.1, 348.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 8.18 (s, 1H), 7.02 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 5.19 - 4.99 (m, 1H), 3.31 - 3.02 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.25 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
中間物A139 1-[(3S)-3-[(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基]吡咯啶-1-基]乙酮
Figure 02_image344
步驟1：將2-氯-3-甲氧基吡𠯤(1.00 g，6.92 mmol)、正磷酸三鉀(2.30 g，1.08 mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(0.33 g，0.69 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.63 g，0.69 mmol)、三級丁醇鈉(1.30 g，13.84 mmol)及(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.90 g，10.38 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌16小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色油狀之(S)-3-(3-甲氧基吡𠯤-2-基胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(2.00 g，97%)。MS m/z 295.2 [M+1] +。
步驟2：在0℃下，向(S)-3-(3-甲氧基吡𠯤-2-基胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(2.00 g，6.70 mmol)於乙腈(20 mL)中之混合物中添加N-溴丁二醯亞胺(1.40 g，8.03 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-85%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色油狀之(S)-3-(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.20 g，48%)。MS m/z 373.1, 375.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6 ) δ 7.71 (s, 1H), 7.02 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.35 (dt, J= 11.6, 6.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74 - 3.08 (m, 4H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.40及1.39 (s, 9H)。
步驟3：向(S)-3-(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.20 g，3.20 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時。在真空中濃縮混合物，得到呈棕色油狀之5-溴-3-甲氧基-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]吡𠯤-2-胺(1.00 g，粗物質)。MS m/z 273.0, 275.0 [M+1] +。
步驟4：在0℃下，向(S)-5-溴-3-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)吡𠯤-2-胺(1.00 g，3.66 mmol)及三乙胺(0.74 g，7.32 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加乙酸酐(0.45 g，4.39 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-30%甲醇/二氯甲烷藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色油狀之1-[(3S)-3-[(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基]吡咯啶-1-基]乙酮( A139) (0.90 g，89%，經2個步驟)。MS m/z 315.0, 317.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6 ) δ 7.71及7.70 (s, 1H), 7.16 - 6.94 (m, 1H), 4.44 - 4.22 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79 - 3.21 (m, 4H), 2.33 - 1.97 (m, 2H), 1.93及1.91 (s, 3H)。
中間物A140 1-[(3R)-3-[(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基]吡咯啶-1-基]乙酮
Figure 02_image346
根據上述 中間物 A138之程序，得到呈黃色油狀之1-[(3R)-3-[(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基]吡咯啶-1-基]乙酮( A140) (0.60 g，28%，經4個步驟)。MS m/z 315.1, 317.1 [M+1] +，來自2-氯-3-甲氧基吡𠯤(1.00 g，6.91 mmol)。
中間物A141 1-[3-[(5-溴吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮
Figure 02_image348
在0℃下，向1-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙酮(0.90 g，6.98 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(9 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.83 g，20.94 mmol，60%於礦物油中)。在0℃下攪拌30分鐘後，向上述混合物中添加2,5-二溴吡𠯤(2.40 g，10.17 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色油狀之1-[3-[(5-溴吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮( A141) (1.00 g，50%)。MS m/z 286.0, 288.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6 ) δ 8.46 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.65 - 5.37 (m, 1H), 3.90 - 3.48 (m, 4H), 2.35 - 2.06 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 3H)。
中間物A142 1-[3-[(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)(甲基)胺基]吡咯啶-1-基]乙酮
Figure 02_image350
根據上述 中間物 A138之程序，由2-氯-3-甲氧基吡𠯤(720 mg，4.98 mmol)及3-(甲基胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，4.99 mmol)得到呈黃色油狀之1-[3-[(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)(甲基)胺基]吡咯啶-1-基]乙酮( A142) (252 mg，15%，經4個步驟)。MS m/z 329.0, 331.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6 ) δ 7.87 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.84 - 4.50 (m, 1H), 3.92及3.91(s, 3H), 3.74 - 3.12 (m, 4H), 2.89及2.87 (s, 3H), 2.16 - 1.99 (m, 2H), 1.94及1.93 (s, 3H)。
中間物A143 (3R,4S及3S,4R)-3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image352
步驟1：在室溫下在氮氣氛圍下，向5-溴-3-甲基吡𠯤-2-醇(500 mg，2.65 mmol)、(3S,4S及3R,4R)-3-氟-4-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(545 mg，2.66 mmol)及三苯基膦(1045 mg，3.99 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中緩慢地添加偶氮雙甲酸二異丙酯(806 mg，3.99 mmol)。在0℃下攪拌所得溶液16小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-5%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(3R,4S及3S,4R)-3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A143) (450 mg，45%)。MS m/z 376.1, 378.1 [M+1] +。
中間物A144 3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image354
向6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(500 mg，2.67 mmol)及3-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(990 mg，5.35 mmol)於二氯乙烷(5 mL)中之溶液中添加冰乙酸(0.20 mL)。在90℃下攪拌混合物3小時。接著，向上述混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1133 mg，5.35 mmol)。在70℃下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用10-80%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈深黃色固體狀之3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( A144) (320 mg，34%)。MS m/z 356.1, 358.1 [M+1] +。
中間物A145 3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯啶-2-酮
Figure 02_image356
步驟1：在0℃下，向3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，5.34 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.06 g，0.52 mmol)及三乙胺(1.08 g，10.68 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加對甲苯磺醯氯(1.12 g，5.88 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之3-[(4-甲基苯磺醯基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.81 g，粗物質)。MS m/z 342.1 [M+1] +。
步驟2：向3-[(4-甲基苯磺醯基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.30 g，3.81 mmol)及6-溴-2-甲基吡啶-3-醇(0.48 g，2.53 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.70 g，5.08 mmol)。在80℃下攪拌混合物16小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.48 g，35%)。MS m/z 357.3, 359.3 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.41 (s, 2H), 5.06 - 5.03 (m, 1H), 3.58 - 3.28 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.18 - 1.95 (m, 2H), 1.41及1.38 (s, 9H)。
步驟3：向3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(470 mg，1.32 mmol)於乙酸乙酯(5 mL)中之溶液中添加過碘酸鈉(1406 mg，6.58 mmol)於水(15 mL)中之溶液及水合氯化釕(III) (89 mg，0.40 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用30-80%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，20%)。MS m/z 371.2, 373.2 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.49 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.24 (dd, J= 9.8, 8.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.12 - 1.96 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
步驟4：向3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.27 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯啶-2-酮( A145) (80 mg，粗物質)。MS m/z 271.0, 273.0 [M+1] +。
中間物A146 3-溴-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image358
步驟1：在0℃下在氮氣氛圍下，向經攪拌之6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(0.50 g，3.38 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(0.57 g，3.21 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之3-溴-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(0.95 g，粗物質)。MS m/z 227.0, 229.0 [M+1] +。
步驟2：在室溫下，向經攪拌之3-溴-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(0.60 g，2.64 mmol)、三乙胺(0.80 g，7.93 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.06 g，0.53 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加二(三級丁基)碳酸酯(1.44 g，6.61 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。在真空中濃縮混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-溴-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯( A146) (0.65 g，75%)。MS m/z 327.0, 329.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.96 (s, 1H), 7.56 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.58 (s, 9H)。
中間物A147 5-碘基-3-甲基-2-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡𠯤
Figure 02_image360
步驟1：在室溫下，向2-羥基-2-甲基丙酸甲酯(5.00 g，42.33 mmol)及二氫哌喃(5.34 g，63.57 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加單水合對甲苯磺酸(0.53 g，2.11 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。用水洗滌反應混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙酸甲酯(6.94 g，81%)。MS m/z 203.1 [M+1] +。
步驟2：在0℃下在氮氣氛圍下，向2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙酸甲酯(6.94 g，34.31 mmol)於四氫呋喃(70 mL)中之溶液中緩慢地添加氫化鋰鋁(1.30 g，34.31 mmol)。在0℃下攪拌混合物2小時。用冰水淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙-1-醇(5.25 g，87%)。MS m/z 175.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 4.79 - 4.76 (m, 1H), 3.44 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.29 - 3.33 (m, 2H), 1.58 - 1.33 (m, 6H), 1.11 (s, 6H)。
步驟3：在0℃下，向2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙-1-醇(255 mg，1.47 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(75 mg，1.87 mmol，65%於礦物油中)。在0℃下攪拌40分鐘後，在0℃下向上述混合物中添加2-氯-5-碘基-3-甲基吡𠯤(266 mg，1.05 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物2小時。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-35%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之5-碘基-3-甲基-2-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡𠯤( A146) (190 mg，46%)。MS m/z 393.0 [M+1] +。
中間物A148 3-溴-6-氟-2,3-二氫-1-苯并呋喃
Figure 02_image362
步驟1：在室溫下，向6-氟-2H-1-苯并呋喃-3-酮(700.0 mg，4.6 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物中添加NaBH 4(692.8 mg，18.31 mmol)。在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。在室溫下向上述混合物中添加乙酮(10 mL)及HCl (10 mL，3 moL/L)歷時1小時。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機溶液經硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之6-氟-1-苯并呋喃(100.0 mg，14%)。GCMS (EI) [M] +, 136.0
步驟2：在-10℃下，向6-氟-1-苯并呋喃(600 mg，4.4 mmol)於CS 2(10 mL)中之混合物中添加Br 2(1.056 g，6.61 mmol)。在0℃下，在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。用二氯甲烷(3×40 mL)萃取水層。合併之有機溶液經硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-10%乙酸乙酯/石油醚溶離，藉由矽膠管柱層析純化溶液，得到呈紅色固體狀之2,3-二溴-6-氟-2,3-二氫-1-苯并呋喃(200 mg，15%)。
步驟3：向2,3-二溴-6-氟-2,3-二氫-1-苯并呋喃(200.0 mg，0.67 mmol)於乙醇(10.0 mL)中之混合物中添加氫氧化鉀(75.84 mg，1.35 mmol)。在氮氣氛圍下，在80℃下攪拌所得混合物2小時。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機溶液經硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈紅色固體狀之3-溴-6-氟-2,3-二氫-1-苯并呋喃(200.0 mg，粗物質)。GCMS (EI) [M] +, 214.0
中間物A149 3-溴苯并呋喃-7-甲腈
Figure 02_image364
步驟1：將2-碘苯酚(10.0 g，45.45 mmol)、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(15.4 g，90.9 mmol)及K 2CO 3(12.56 g，90.9 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液在100℃下攪拌16小時。用水淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取水性溶液。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-碘基苯(7.31 g，52.2%)。MS m/z 337.1 [M+1] +
步驟2：將1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-碘基苯(19 g，56.51 mmol)及PPA (13 g)於甲苯(200 mL)中之混合物在100℃下攪拌16小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機層經Na 2SO 4脫水且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈紅色油狀之7-碘基-1-苯并呋喃(6.5 g，42.41%)。MS m/z 245.0 [M+1] +
步驟3：在-10℃下，向經攪拌之7-碘基-1-苯并呋喃(4 g，16.39 mmol)於CHCl 3(40 mL)中之溶液中逐滴添加Br 2(3.14 g，19.67 mmol)。接著，在-10℃下攪拌混合物1小時。將殘餘物與乙醇一起攪拌且接著過濾。用***洗滌固體物質。在真空中濃縮混合物，得到呈黃色油狀之2,3-二溴-7-碘基-2,3-二氫-1-苯并呋喃(5.5 g，粗物質)。MS m/z 402.9 [M+1] +
步驟4：將2,3-二溴-7-碘基-2,3-二氫-1-苯并呋喃(5.5 g，13.62 mmol)及KOH (1.5 g，27.24 mmol)於EtOH (60 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機溶離份。在真空中濃縮混合物，得到呈白色固體狀之3-溴-7-碘基-1-苯并呋喃(3.9 g，粗物質)。MS m/z 322.9 [M+1] +
步驟5：將3-溴-7-碘基-1-苯并呋喃(2 g，6.19 mmol)、Zn(CN) 2(360 mg，3.1 mmol)及Pd(PPh 3) 4(720 g，0.62 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌16小時。用乙酸乙酯萃取水性溶液。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-10%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-溴苯并呋喃-7-甲腈(1.5 g，82.9%)。MS m/z 221.9 [M+1] +
中間物A150 3-溴-7-氯-1-苯并呋喃
Figure 02_image366
步驟1：在-10℃下，向7-氯-1-苯并呋喃(1 g，6.554 mmol)於CHCl 3(10 mL)中之混合物中添加Br 2(1.26 g，7.865 mmol)。在-10℃下攪拌所得混合物20分鐘/接著，在0℃下再攪拌所得混合物1小時。在真空中濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於EtOH中。藉由過濾來收集沈澱之固體且用Et 2O洗滌。得到呈白色固體狀之2,3-二溴-7-氯-2,3-二氫-1-苯并呋喃(1.6 g，78.15%)。
步驟2：在0℃下，向2,3-二溴-7-氯-2,3-二氫-1-苯并呋喃(1.6 g，5.122 mmol)於EtOH (10 mL)及H 2O (2 mL)中之混合物中添加KOH (575 mg，10.244 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物2小時。在真空中濃縮所得混合物。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。得到呈黃色油狀之3-溴-7-氯-1-苯并呋喃(1.1 g，92.78%)。
中間物A151 1-[(5-氯-3-環丙基吡𠯤-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-醇
Figure 02_image368
向5-氯-3-環丙基吡𠯤-2-醇(530 mg，3.107 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(858 mg，6.214 mmol)及1-氯-2-甲基-2-丙醇(404.75 mg，3.728 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物隔夜。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。用0-50%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之1-[(5-氯-3-環丙基吡𠯤-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-醇(437 mg，57.96%)。MS m/z 243.0 [M+1] +
中間物A160 3-[[5-溴-3-(甲硫基)吡𠯤-2-基]氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image370
步驟-1：將5-溴-3-氯吡𠯤-2-胺(500 mg，2.40 mmol)及CH 3SNa (202 mg，2.88 mmol)於MeOH (5 mL)中之混合物在65℃下攪拌3小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-溴-3-(甲硫基)吡𠯤-2-胺(430 mg，73.30%)。MS m/z 219.9 [M+1] +。
步驟-2：將5-溴-3-(甲硫基)吡𠯤-2-胺(380 mg，1.73 mmol)及NaNO 2(131 mg，1.90 mmol)於H 2SO 4(5於H 2O中) (4 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-溴-3-(甲硫基)吡𠯤-2-醇(258 mg，60.83%)。MS m/z 220.9 [M+1] +。
步驟-3：向5-溴-3-(甲硫基)吡𠯤-2-醇(200 mg，0.91 mmol)、3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(254 mg，1.36 mmol)及PPh 3(356 mg，1.36 mmol)於THF (2 mL)中之混合物中添加DIAD (274 mg，1.36 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之3-[[5-溴-3-(甲硫基)吡𠯤-2-基]氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，82.41%)。MS m/z 390.0 [M+1] +。
中間物A161 3-((5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image372
向2-氯-5-碘基-3-甲基吡𠯤(733 mg，2.88 mmol)於甲苯(8 mL)中之溶液中添加3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(579 mg，2.88 mmol)及t-BuOK (646 mg，5.76 mmol)。接著，在120℃下攪拌混合物16小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-((5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，12.42%)。MS m/z 420.1 [M+1] +。
中間物A162 1-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]-2-甲基丙-2-胺
Figure 02_image374
在0℃下，向2-胺基-2-甲基-1-丙醇(1 g，11.21 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加NaH (0.36 g，14.946 mmol)。在氮氣氛圍下，在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。向上述混合物中添加6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(1.42 g，7.473 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。接著，藉由添加水來淬滅反應物。用EtOAc (3×20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。用0-50%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]-2-甲基丙-2-胺(170 mg，8.78%)。MS m/z 259.1 [M+1] +。
中間物A163 6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image376
向6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲酸(200.0 mg，1.06 mmol)於DCM (5.0 mL)及DMF (0.2 mL)中之混合物中逐滴添加(COCl) 2(202.9 mg，1.59 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3小時。在真空中濃縮所得混合物。向上述混合物中逐滴添加NH 3.H 2O (15.0 mL)，在室溫下攪拌所得混合物10分鐘。將所得混合物過濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅。濾餅為產物。產物為呈白色固體狀之6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(190.0 mg，95%)。MS m/z 186.9 [M+1] +。
中間物A164 5-溴-2-((1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-3-甲基吡𠯤
Figure 02_image378
向5-溴-3-甲基-2-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤(600 mg，2.32 mmol)於ACN (6 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(535 mg，3.87 mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘，接著在室溫下添加1-溴-2-甲氧基乙烷(484 mg，3.48 mmol)。接著，在80℃下加熱混合物16小時。用0-55%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色油狀之5-溴-2-((1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)氧基)-3-甲基吡𠯤(300 mg，40.82%)。MS m/z 316.1 [M+1] +。
中間物A165 1-[3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]-2-甲氧基乙酮
Figure 02_image380
在室溫下，向5-溴-3-甲基-2-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤(200 mg，0.76 mmol)及TEA (549 mg，5.42 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中逐份添加甲氧基乙醯氯(126 mg，1.16 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。用0-30%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟層析純化殘餘產物，得到呈黃色油狀之1-[3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]-2-甲氧基乙酮(198 mg，77.39%)。MS m/z 330.2 [M+1] +。
中間物A166 2-氯-N-異丙基喹啉-5-甲醯胺
Figure 02_image382
步驟-1：向5-溴喹啉(10 g，48.064 mmol)於MeOH (50 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(3.52 g，4.806 mmol)及TEA (14.59 g，144.192 mmol)。在CO氛圍下，在65℃下攪拌所得混合物16小時。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之喹啉-5-甲酸甲酯(9.5 g，89.75%)。MS m/z 188.1 [M+1] +
步驟-2：向喹啉-5-甲酸甲酯(1 g，5.342 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中添加m-CPBA (1.155 g，6.677 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在真空中濃縮所得混合物。得到呈黃色固體狀之1-側氧基-1λ5-喹啉-5-甲酸甲酯(1.4 g，粗物質)。MS m/z 204.1 [M+1] +
步驟-3：1-側氧基-1λ5-喹啉-5-甲酸甲酯(1.4 g，6.890 mmol)於POCl 3(10 g，65.218 mmol)中之混合物。在90℃下攪拌所得混合物隔夜。在0℃下用水/冰淬滅反應物。混合物用飽和NaHCO 3(水溶液)鹼化至pH 8。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯喹啉-5-甲酸甲酯(630 mg，41.26%)。MS m/z 222.0 [M+1] +
步驟-4：在0℃下，向2-氯喹啉-5-甲酸甲酯(300 mg，1.354 mmol)於THF (2 mL)及H 2O (2 mL)中之混合物中添加LiOH (97 mg，4.060 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。在真空中濃縮所得混合物，得到呈白色固體狀之2-氯喹啉-5-甲酸(280 mg，粗物質)。MS m/z 208.0 [M+1] +
步驟-5：向2-氯喹啉-5-甲酸(280 mg，1.417 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物中添加DIEA (549 mg，4.251 mmol)及HATU (808 mg，2.125 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。向上述混合物中添加異丙基胺(251 mg，4.251 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。用0-50%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-氯-N-異丙基喹啉-5-甲醯胺(150 mg，42.57%)。MS m/z 249.0 [M+1] +
中間物A167 N-[2-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image384
在0℃下，向5-溴-3-甲基吡𠯤-2-醇(300 mg，1.587 mmol)及N-(2-羥基丙基)胺基甲酸三級丁酯(306 mg，1.746 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中添加PPh 3(624 mg，2.381 mmol)及DIAD (481 mg，2.381 mmol)。在氮氣氛圍下，在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在真空中濃縮所得混合物。用0-40%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色油狀之N-[2-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(400 mg，72.79%)。MS m/z 346.0 [M+1] +。
中間物A168 3,3-二氟-4-[(5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image386
在0℃下，向3,3-二氟-4-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(88 mg，0.393 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物中添加NaH (19 mg，0.786 mmol)。在氮氣氛圍下，在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。向上述混合物中添加2-氯-5-碘基-3-甲基吡𠯤(100 mg，0.393 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。接著，藉由添加水來淬滅反應物。用EtOAc (3×20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。用0-50%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之3,3-二氟-4-[(5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，57.67%)。MS m/z 442.0 [M+1] +。
中間物A169 1-[3,3-二氟-4-[(5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮
Figure 02_image388
步驟-1：將3,3-二氟-4-[(5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.113 mmol)於含HCl之1,4-二㗁烷(5 mL，4 N)中之混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮所得混合物，得到呈黃色油狀之2-[(4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基]-5-碘基-3-甲基吡𠯤(35 mg，90.55%)。MS m/z 341.9 [M+1] +。
步驟-2：在0℃下，向2-[(4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基]-5-碘基-3-甲基吡𠯤(80 mg，0.235 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中逐滴添加TEA (72 mg，0.704 mmol)及乙醯氯(21 mg，0.258 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1小時。在0℃下用MeOH淬滅反應物。在真空中濃縮所得混合物。用0-50%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-[3,3-二氟-4-[(5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮(80 mg，89.03%)。MS m/z 384.0 [M+1] +。
中間物A170 6-溴-2-甲基-3-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡啶
Figure 02_image390
在0℃下，向2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙-1-醇(1.29 g，7.36 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加NaH (252 mg，10.525 mmol)。在氮氣氛圍下，在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。向上述混合物中添加6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(1 g，5.263 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。接著，藉由添加水來淬滅反應物。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。用0-40%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之6-溴-2-甲基-3-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡啶(1 g，55.20%)。MS m/z 344.0 [M+1] +。
中間物A171 5-碘基-3-甲基-2-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基]吡𠯤
Figure 02_image392
在0℃下，向(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲醇(81 mg，0.786 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物中添加NaH (63 mg，1.572 mmol)。在氮氣氛圍下，在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。向上述混合物中添加2-氯-5-碘基-3-甲基吡𠯤(200 mg，0.786 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。接著，藉由添加水來淬滅反應物。用EtOAc (3×20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。用0-40%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之5-碘基-3-甲基-2-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基]吡𠯤(120 mg，47.69%)。MS m/z 321.0 [M+1] +。
中間物A172 1-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)(甲基)胺基]-2-甲基丙-2-醇
Figure 02_image394
步驟-1：向2-氯-3-甲基吡𠯤(300 mg，2.334 mmol)及2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-醇(289 mg，2.801 mmol)於甲苯(5 mL)中之混合物中添加Pd 2(dba) 3(214 mg，0.233 mmol)、XPhos (111 mg，0.233 mmol)及t-BuONa (448 mg，4.668 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌所得混合物隔夜。在真空中濃縮所得混合物。用0-50%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-甲基-1-[甲基(3-甲基吡𠯤-2-基)胺基]丙-2-醇(200 mg，43.89%)。MS m/z 196.1 [M+1] +。
步驟-2：向2-甲基-1-[甲基(3-甲基吡𠯤-2-基)胺基]丙-2-醇(200 mg，1.104 mmol)於ACN (5 mL)中之混合物中添加NBS (196 mg，1.104 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)(甲基)胺基]-2-甲基丙-2-醇(90 mg，32.05%)。MS m/z 274.1 [M+1] +
中間物A173 1-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)(乙基)胺基]-2-甲基丙-2-醇
Figure 02_image396
步驟-1：向2-氯-3-甲基吡𠯤(250 mg，1.945 mmol)及1-(乙基胺基)-2-甲基丙-2-醇(273 mg，2.334 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之混合物中添加Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(189 mg，0.194 mmol)及Cs 2CO 3(1.90 g，5.834 mmol)。在氮氣氛圍下，在90℃下攪拌所得混合物隔夜。在真空中濃縮混合物。用0-40%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色油狀之1-[乙基(3-甲基吡𠯤-2-基)胺基]-2-甲基丙-2-醇(295 mg，72.70%)。MS m/z 210.1 [M+1] +。
步驟-2：向1-[乙基(3-甲基吡𠯤-2-基)胺基]-2-甲基丙-2-醇(255 mg，1.218 mmol)於ACN (3 mL)中之混合物中添加NBS (217 mg，1.218 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。得到呈黃色固體狀之1-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)(乙基)胺基]-2-甲基丙-2-醇(330 mg，93.98%)。MS m/z 288.1 [M+1] +。
中間物A174 5-碘基-3-甲基-2-[[1-(氧雜環己烷-2-基氧基)環丙基]甲氧基]吡𠯤
Figure 02_image398
步驟-1：在0℃下，向1-羥基環丙烷-1-甲酸甲酯(1 g，8.612 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中添加DHP (1.09 g，12.958 mmol)及PPTS (0.11 g，0.438 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物4小時。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。得到呈黃色油狀之1-(氧雜環己烷-2-基氧基)環丙烷-1-甲酸甲酯(1.8 g，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 4.87 - 4.75 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 1H), 1.42 (s, 1H), 1.24 - 1.15 (m, 2H), 1.19 - 1.10 (m, 2H)。
步驟-2：在0℃下在氮氣氛圍下，向1-(氧雜環己烷-2-基氧基)環丙烷-1-甲酸甲酯(1.8 g，8.989 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中添加LAH (0.34 g，8.958 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物4小時。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。得到呈黃色油狀之[1-(氧雜環己烷-2-基氧基)環丙基]甲醇(1.6 g，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 3.17 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 2H), 0.90 - 0.79 (m, 1H), 0.71 - 0.60 (m, 1H), 0.63 - 0.42 (m, 2H)。
步驟-3：在0℃下，向[1-(氧雜環己烷-2-基氧基)環丙基]甲醇(666 mg，3.871)於DMF (5 mL)中之混合物中添加NaH (186 mg，7.742 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。向上述混合物中添加2-氯-5-碘基-3-甲基吡𠯤(985.00 mg，3.871 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。用0-50%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之5-碘基-3-甲基-2-[[1-(氧雜環己烷-2-基氧基)環丙基]甲氧基]吡𠯤(430 mg，28.47%)。MS m/z 391.0 [M+1] +
中間物A175 (2R,3R)-3-[(5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]丁-2-醇
Figure 02_image400
向(R,R)-丁烷-2,3-二醇(106 mg，1.179 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物中添加NaH (57 mg，2.358 mmol)。在氮氣氛圍下，在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。向上述混合物中添加2-氯-5-碘基-3-甲基吡𠯤(300 mg，1.179 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。用0-40%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色油狀之(2R,3R)-3-[(5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]丁-2-醇(224 mg，55.99%)。MS m/z 309.0 [M+1] +。
中間物A176 1-[(5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]丙-2-醇
Figure 02_image402
步驟-1：在0℃下，向2-甲氧基丙醇(128 mg，1.415 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加NaH (57 mg，2.358 mmol)。在氮氣氛圍下，在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。向上述混合物中添加2-氯-5-碘基-3-甲基吡𠯤(300 mg，1.179 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。接著，藉由添加水來淬滅反應物。用EtOAc (3×20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。用0-10%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之5-碘基-2-(2-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡𠯤(160 mg，44.05%)。MS m/z 309.0 [M+1] +。
步驟-2：在0℃下，向5-碘基-2-(2-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡𠯤(140 mg，0.454 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中逐滴添加含BBr 3之DCM (0.9 mL，0.90 mmol，1 moL/L)。在0℃下攪拌所得混合物1小時。用EtOH (10 mL)淬滅殘餘物。在真空中濃縮所得混合物。用EtOAc (3×20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。得到呈黃色油狀之1-[(5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]丙-2-醇(80 mg，59.87%)。MS m/z 294.9 [M+1] +。
中間物B1 4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑-5-基)𠰌啉
Figure 02_image404
步驟1：向5-溴-1H-吲唑(5.00 g，25.3 mmol)及二氫哌喃(6.40 g，76.10 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加單水合對甲苯磺酸(440 mg，2.31 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。用0-40%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之5-溴-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(6.70 g，94%)。MS m/z 281.0 [M+1] +。
步驟-2：向經脫氣之5-溴-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(3.00 g，10.67 mmol)、乙酸鈀(0.24 g，1.09 mmol)、(±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(1.33 g，2.13 mmol)及三級丁醇鈉(2.06 g，21.45 mmol)於甲苯(30 mL)中之混合物中添加𠰌啉(1.39 g，15.97 mmol)。在100℃下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到呈粉紅色固體狀之5-(𠰌啉-4-基)-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(1.60 g，54%)。MS m/z 288.1 [M+1] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.78 - 5.74 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 5H), 3.10 - 3.01 (m, 4H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.09 - 1.87 (m, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 2H)。
步驟-3：向5-(𠰌啉-4-基)-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(500 mg，1.73 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(221 mg，0.87 mmol)於甲基三級丁基醚(8.5 mL)中之溶液中添加(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體(62 mg，0.09 mmol)及4,4-二-三級丁基聯吡啶(47 mg，0.13 mmol)。在60℃下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮混合物。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑-5-基)𠰌啉( B1) (163 mg，22%)。MS m/z 414.2 [M+1] +。
中間物B2 4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑-6-基)𠰌啉
Figure 02_image406
根據中間物B1之程序，由起始物質6-溴-1H-吲唑得到呈棕色固體狀之4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑-6-基)𠰌啉( B2)(175 mg，13%，經3個步驟)。MS m/z 414.2 [M+1] +。
中間物B3 N,N-二甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure 02_image408
根據中間物B1之程序，由起始物質5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑得到呈黃色油狀之N,N-二甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑-5-胺( B3)(503 mg，53%，經2個步驟)。MS m/z 372.2 [M+1] +。
中間物B4 N,N-二甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-6-胺
Figure 02_image410
根據中間物B1之程序，由起始物質6-溴-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑得到呈黃色油狀之N,N-二甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-6-胺( B4)(543 mg，82%，經2個步驟)。MS m/z 372.2 [M+1] +。
中間物B5 1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑
Figure 02_image412
步驟1：向3-溴-1H-吲唑(5.00 g，25.38 mmol)及二氫哌喃(6.40 g，76.19 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加單水合對甲苯磺酸(0.43 g，2.28 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌反應混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。用0-40%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-溴-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(7.12 g，99%)。MS m/z 281.0 [M+1] +。
步驟2：向3-溴-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(6.51 g，23.16 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(12.21 g，48.03 mmol)於二㗁烷(60 mL)中之混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II) (1.70 g，2.29 mmol)及乙酸鉀(4.57 g，46.66 mmol)。在80℃下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮混合物。用0-10%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到呈綠色固體狀之1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑( B5) (7.20 g，94%)。MS m/z 329.1 [M+1] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 5.91 - 5.87 (m, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 2.48 - 2.34 (m, 1H), 2.08 - 1.86 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.60 - 1.57 (m, 2H), 1.34 (s, 12H)。
中間物B6 5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑
Figure 02_image414
步驟1：在0℃下，向5,6-二氟-1H-吲唑(11.40 g，73.96 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液中逐份添加N-溴丁二醯亞胺(13.20 g，74.16 mmol)。在0℃下攪拌混合物2小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-30%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-溴-5,6-二氟-1H-吲唑(12.60 g，73%)。MS m/z 233.0 [M+1] +。
步驟2：向3-溴-5,6-二氟-1H-吲唑(14.00 g，60.08 mmol)及二氫哌喃(7.60 g，90.34 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中添加單水合對甲苯磺酸(0.52 g，3.02 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物。用0-20%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色漿狀之3-溴-5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(16.40 g，86%)。MS m/z 317.0 [M+1] +
步驟3：將3-溴-5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(4.20 g，13.24 mmol)、雙(頻哪醇根基)-二硼(6.70 g，26.38 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.62 g，0.84 mmol)及乙酸鉀(3.80 g，38.71 mmol)於二㗁烷(50 mL)中之混合物加熱至90℃保持4小時。在真空中濃縮混合物。用0-30%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色漿狀之5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑( B6) (3.60 g，74%)。MS m/z 365.1 [M+1] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.94 (dd, J= 10.8, 6.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 10.2, 7.8 Hz, 1H), 5.89 - 5.85 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.10 - 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.49 (m, 3H), 1.33 (s, 12H)。
中間物B7 5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸
Figure 02_image416
將經脫氣之3-溴-5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(11.00 g，34.68 mmol)、雙-(頻哪醇根基)二硼(17.60 g，69.30 mmol)、乙酸鉀(6.80 g，69.28 mmol)及[1,1'-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (2.50 g，3.41 mmol)於二㗁烷(100 mL)中之混合物在85℃下加熱16小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。經50分鐘用10-80%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸( B7) (5.9 g，60%)。MS m/z 283.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.46 (s, 2H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 5.85 (dd, J= 10.2, 2.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 2.18 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.51 (m, 4H)。
中間物B8 7-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸
Figure 02_image418
根據上述中間物B7之程序，由3-溴-7-甲基-1H-吲唑得到呈淺黃色油狀之7-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基-
Figure 110126693-1
酸( B8) (120 mg，24%，經2個步驟)。MS m/z 261.0 [M+1] +。
中間物B9 1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基
Figure 110126693-1
酸
Figure 02_image420
根據上述中間物B7之程序，由3-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.00 g，5.05 mmol)得到)呈棕色固體狀之1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基
Figure 110126693-1
酸( B9) (350 mg，64%，經2個步驟。MS m/z 248.1 [M+1] +。
中間物B10 5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸
Figure 02_image422
步驟1：向7-溴-5-氟-1H-吲唑(2.50 g，11.62 mmol)及二氫哌喃(1.50 g，17.85 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之混合物中添加單水合對甲苯磺酸(0.10 g，0.52 mmol)。在室溫下攪拌混合物8小時。在減壓下濃縮反應混合物。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-溴-5-氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(2.00 g，58%)。MS m/z 299.1 [M+1] +。
步驟2：將7-溴-5-氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(1.40 g，4.66 mmol)、肆-(三苯基膦)鈀(0) (0.54 g，0.47 mmol)、甲基
Figure 110126693-1
酸(0.84 g，14.00 mmol)及碳酸鉀(1.3 g，9.42 mmol)於二㗁烷中之混合物在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌4小時。在減壓下濃縮混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-氟-7-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(1.00 g，91%)。MS m/z 235.2 [M+1] +。
步驟3：將經脫氣之5-氟-6-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(0.50 g，2.12 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.10 g，4.33 mmol)、(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體(0.14 g，0.21 mmol)及4,4-二-三級丁基聯吡啶(0.11 g，0.32 mmol)於甲基三級丁基醚(10 mL)中之混合物在55℃下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物。經30分鐘用10%至70%乙腈/水藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之5-氟-6-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸( B10) (0.28 g，47%)。MS m/z 279.2 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 (s, 2H), 7.50 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.04 - 5.81 (m, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.25 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.67 (m, 2H), 1.60 - 1.55 (m, 2H)。
中間物B11 5-氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸
Figure 02_image424
根據上述中間物B8之程序，由5-氟-1H-吲唑得到呈黃色油狀之5-氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸( B11) (151 mg，33%，經2個步驟)。MS m/z 265.1 [M+1] +。
中間物B12 5-氟-6-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸
Figure 02_image426
根據上述中間物B8之程序，由6-溴-5-氟-1H-吲唑(1.00 g，4.65 mmol)得到呈黃色油狀之5-氟-6-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸( B12) (0.90 g，68%，經3個步驟)。MS m/z 279.1 [M+1] +。
中間物B13 6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸
Figure 02_image428
根據上述中間物B8之程序，由5-溴-6-氟-1H-吲唑(1.00 g，4.65 mmol)得到呈棕色固體狀之6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸( B13) (0.20 g，53%，經3個步驟)。MS m/z 279.1 [M+1] +
中間物B14 6-氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸
Figure 02_image430
根據上述中間物B8之程序，由6-氟-1H-吲唑得到呈淺黃色油狀之6-氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸( B14) (200 mg，38%，經2個步驟)。MS m/z 265.1 [M+1] +。
中間物B15 7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image432
步驟1：向中1H-吲哚-7-甲腈(15.00 g，105.51 mmol)於四氫呋喃(147 mL)中之溶液添加N-溴丁二醯亞胺(18.78 g，105.51 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。在真空中濃縮混合物，得到呈淺黃色固體狀之3-溴-1H-吲哚-7-甲腈(20.00 g，粗物質)。MS m/z 221.0. [M+1] +。
步驟2：向3-溴-1H-吲哚-7-甲腈(13.13 g，59.39 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(1.45 g，11.87 mmol)及三乙胺(12.00 g，0.12 mmol)於二氯甲烷(150 mL)中之溶液中添加二(三級丁基)碳酸酯(26.25 g，0.12 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物。用0-20%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-氰基吲哚-1-甲酸三級丁酯(12.8 g，56%，經2個步驟)。MS m/z 321.1 [M+1] +。
步驟3：在氮氣氛圍下，向3-溴-7-氰基吲哚-1-甲酸三級丁酯(5.00 g，15.56 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(12.49 g，49.35 mmol)於二㗁烷(50 mL)中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (1.14 g，1.55 mmol)及乙酸鉀(3.06 g，31.13 mmol)。在80℃下加熱混合物2小時。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯( B15) (2.55 g，44%)。MS m/z 369.2 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.18 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 1.65 (s, 9H), 1.33 (s, 12H)。
中間物B16 1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-7-甲腈
Figure 02_image434
步驟1：在室溫下，向1H-吲唑-7-甲腈(1.00 g，6.98 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(1.24 g，6.98 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用水稀釋。藉由過濾收集固體且在真空中脫水，得到呈白色固體狀之3-溴-1H-吲唑-7-甲腈(1.30 g，83%)。MS m/z 222.0 [M+1] +。
步驟2：向3-溴-1H-吲唑-7-甲腈(1.00 g，4.50 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(0.75 g，9.00 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加單水合對甲苯磺酸(77 mg，0.40 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。在真空中濃縮反應混合物。用0-25%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-溴-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-7-甲腈(1.30 g，94%)。MS m/z 306.0 [M+1] +。
步驟3：向3-溴-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-7-甲腈(1.00 g，3.26 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(0.96 g，9.79 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II) (0.24 g，0.33 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(1.66 g，6.53 mmol)。在氮氣氛圍下，在90℃下攪拌混合物4小時。在真空中濃縮反應混合物。用0-5% MeOH/二氯甲烷藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-7-甲腈( B16) (0.80 g，69%)。MS m/z 354.2 [M+1] +。
中間物B17 5,6-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image436
步驟1：向5,6-二氟-1H-吲哚(2.00 g，13.06 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(2.32 g，13.06 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-溴-5,6-二氟-1H-吲哚(2.00 g，66%)。
步驟2：向3-溴-5,6-二氟-1H-吲哚(2.00 g，8.62 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(0.53 g，4.31 mmol)及三乙胺(0.87 g，8.62 mmol)。接著，向上述混合物中添加二(三級丁基)碳酸酯(2.82 g，12.92 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物。用0-40%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-溴-5,6-二氟吲哚-1-甲酸三級丁酯(800 mg，26%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 1.67 (s, 9H)。
步驟3：將經脫氣之3-溴-5,6-二氟吲哚-1-甲酸三級丁酯(800 mg，2.41 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1200 mg，4.72 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (170 mg，0.23 mmol)及乙酸鉀(512 mg，5.21 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物在85℃下加熱16小時。在真空中濃縮混合物。用0-15%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5,6-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯( B17) (280 mg，18%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 1.59 (s, 9H), 1,14 (s, 12H)。
中間物B18 7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image438
根據上述中間物B14之程序，由7-氟-1H-吲哚得到呈黃色固體狀之7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯( B18) (0.40 g，16%，經3個步驟)。MS m/z 362.2 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.231 - 7.26 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.33 (s, 12H)。
中間物B19 6-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image440
根據上述中間物B14之程序，由1H-吲哚-6-甲腈得到呈白色固體狀之6-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯( B19) (460 mg，17%，經3個步驟)。MS m/z 369.2 [M+1] +。
中間物B20 7-氰基-6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image442
根據上述中間物B14之程序，由6-氟-1H-吲哚-7-甲腈得到呈白色固體狀之7-氰基-6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯( B20) (170 mg，74%)。MS m/z 387.0 [M+1] +。
中間物B21 2-(氧雜環己烷-2-基)-5-苯基吡唑-3-基
Figure 110126693-1
酸
Figure 02_image444
步驟1：將3-苯基-2H-吡唑(5.00 g，34.68 mmol)、單水合對甲苯磺酸(0.30 g，1.73 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(5.83 g，69.31 mmol)於甲苯中之混合物在室溫下攪拌6小時。在減壓下濃縮混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-(氧雜環己烷-2-基)-3-苯基吡唑(7.00 g，88%)。MS m/z 229.2 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.93 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 6.77 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.44 (dd, J= 10.2, 2.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 3.75 - 3.57 (m, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 1H), 1.96 - 1.95 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 2H)。
步驟2：在-78℃下在氮氣氛圍下，向經攪拌之1-(氧雜環己烷-2-基)-3-苯基吡唑(1.00 g，4.38 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物中逐滴添加丁基鋰(1.8 mL，4.50 mmol，2.5 M於己烷中)。在-78℃下攪拌混合物0.5小時，在-78℃下向上述混合物中逐滴添加硼酸三異丙酯(0.99 g，5.26 mmol)。在-78℃下再攪拌反應混合物2小時。在-78℃下用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物。混合物用HCl (水溶液)酸化至pH 5。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。在30分鐘內用10%至60%乙腈/水藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-(氧雜環己烷-2-基)-5-苯基吡唑-3-基
Figure 110126693-1
酸( B21) (640 mg，53%)。MS m/z 273.2 [M+1] +。
中間物B22 1-(三級丁氧基羰基)-4,5-二甲基吡唑-3-基
Figure 110126693-1
酸
Figure 02_image446
步驟1：向3,4-二甲基-2H-吡唑(2.00 g，20.81 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加二(三級丁基)碳酸酯(5.45 g，24.97 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(7.62 g，62.37 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空中濃縮混合物。用0-25%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之4,5-二甲基吡唑-1-甲酸三級丁酯(4.00 g，97%)。MS m/z 197.1 [M+1] +。
步驟2：在-78℃下在氮氣氛圍下，向4,5-二甲基吡唑-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，10.19 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中逐滴添加丁基鋰(8.0 mL，20.00 mmol，2.5M於己烷中)。在-78℃下攪拌30分鐘後，向上述混合物中緩慢地添加硼酸三異丙酯(2.30 g，12.23 mmol)。在-78℃下攪拌混合物4小時。接著使用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用5-25%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-(三級丁氧基羰基)-4,5-二甲基吡唑-3-基
Figure 110126693-1
酸( B22) (200 mg，8%)。MS m/z 241.1 [M+1] +。
中間物B23 1-(氧雜環己烷-2-基)-4H,6H,7H-哌喃并[4,3-c]吡唑-3-基
Figure 110126693-1
酸
Figure 02_image448
步驟1：向1H,4H,6H,7H-哌喃并[4,3-c]吡唑(400 mg，3.22 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加單水合對甲苯磺酸(55 mg，0.29 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(542 mg，6.44 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-(氧雜環己烷-2-基)-4H,6H,7H-哌喃并[4,3-c]吡唑(370 mg，55%)。MS m/z 209.1 [M+1] +。
步驟2：在氮氣氛圍下，向1-(氧雜環己烷-2-基)-4H,6H,7H-哌喃并[4,3-c]吡唑(370 mg，1.78 mmol)於甲基三級丁基醚(5 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(902 mg，3.55 mmol)、(1,5-環辛二烯)-(甲氧基)銥(I)二聚體(59 mg，0.09 mmol)及4,4-二-三級丁基聯吡啶(47 mg，0.18 mmol)。在55℃下攪拌所得溶液2小時。在真空中濃縮混合物。用5-20%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色油狀之1-(氧雜環己烷-2-基)-4H,6H,7H-哌喃并[4,3-c]吡唑-3-基
Figure 110126693-1
酸( B23) (430 mg，96%)。MS m/z 253.1 [M+1] +。
中間物B24 2-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑-3-基]吡啶
Figure 02_image450
步驟1：將3-側氧基-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(5.00 g，25.9 mmol)及[(4-甲氧基苯基)甲基]肼鹽酸鹽(4.9 g，25.9 mmol)於乙醇中之混合物在80℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物。在30分鐘內用10-80%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(吡啶-2-基)-4H-吡唑-3-酮(2.00 g，27%)。MS m/z 282.2. [M+1] +。
步驟2：在-78℃下在氮氣氛圍下，向經攪拌之2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(吡啶-2-基)-4H-吡唑-3-酮(1.40 g，4.98 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之混合物中逐滴添加雙(三甲基矽基)-醯胺鋰(5.5 mL，5.50 mmol，1 M於四氫呋喃中)。在-78℃下攪拌0.5小時後，在-78℃下向上述混合物中逐滴添加全氟丁烷磺醯氟(1.70 g，5.47 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。在30分鐘內用10-70%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(吡啶-2-基)吡唑-3-基酯(2.40 g，85%)。MS m/z 564.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 - 8.60 (m, 1H), 7.97 - 7.96 (m, 1H), 7.89 - 7.88 (m, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.88 - 6.87 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。
步驟3：將經脫氣之1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(吡啶-2-基)吡唑-3-基酯(2.40 g，4.26 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II) (0.31 mg，0.43 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.16 g，8.52 mmol)及乙酸鉀(0.84 g，8.52 mmol)於二㗁烷中之混合物在80℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮所得混合物。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。在30分鐘內用10-70%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑-3-基]吡啶( B24) (150 mg，9%)。MS m/z 392.3 [M+1] +。
中間物B25 7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image452
步驟1：將7-甲基吲哚(5.00 g，38.11 mmol)、二(三級丁基)碳酸酯(9.15 g，0.04 mmol)、三乙胺(7.70 g，0.07 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.47 g，0.004 mmol)於二氯甲烷中之混合物在室溫下攪拌8小時。在減壓下濃縮混合物。用0-10%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之7-甲基吲哚-1-甲酸三級丁酯(7.80 g，88%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.68 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.68 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.78 (s, 9H)。
步驟2：將7-甲基吲哚-1-甲酸三級丁酯(2.00 g，8.64 mmol)及N-溴丁二醯亞胺(1.68 g，9.55 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之混合物加熱至回流且攪拌2小時。在真空中濃縮混合物。用0-10%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之3-溴-7-甲基吲哚-1-甲酸三級丁酯(2.8 g，100%)。MS m/z 310.1 [M+1] +。
步驟3：將經脫氣之3-溴-7-甲基吲哚-1-甲酸三級丁酯(0.50 g，1.61 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.56 g，2.20 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (0.10 g，0.13 mmol)及乙酸鉀(0.32 g，3.29 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物在80℃下加熱4小時。在真空中濃縮混合物。用0-10%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯( B25) (0.20 g，35%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.68 (s, 9H), 1.42 (s, 12H)。
中間物B26 5,6-二氟-1-甲基吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸
Figure 02_image454
步驟1：在0℃下，向5,6-二氟-1H-吲唑(500 mg，3.24 mmol)於乙酮(10 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(183 mg，3.26 mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，向上述混合物中添加碘甲烷(470 mg，3.31 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。濾出固體。在真空中濃縮濾液。用0-40%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之5,6-二氟-1-甲基吲唑(340 mg，62%)。MS m/z 168.9 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.06 (s, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 4.03 (s, 3H)。
步驟2：將經脫氣之5,6-二氟-1-甲基吲唑(340 mg，2.02 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(306 mg，1.20 mmol)、(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體(61 mg，0.092 mmol)、4,4-二-三級丁基聯吡啶(57 mg，0.21 mmol)於甲基三級丁基醚(5 mL)中之混合物加熱至55℃保持2小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且使用HCl (水溶液，1 N)洗滌，接著經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色油狀之5,6-二氟-1-甲基吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸( B26) (460 mg，粗物質)。MS m/z 213.0 [M+1] +。
中間物B27 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image456
步驟1：將3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00 g，5.07 mmol)、二(三級丁基)碳酸酯(3.66 g，16.77 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(62 mg，0.50 mmol)及三乙胺(1.54 g，15.22 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之混合物在室溫下攪拌6小時。在減壓下濃縮所得混合物。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-溴吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.50 g，99%)。MS m/z 297.1 [M+1] +。
步驟2：將經脫氣之3-溴吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.20 g，4.03 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (295 mg，0.40 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.05 g，8.07 mmol)及乙酸鉀(793 mg，8.07 mmol)於二㗁烷(20 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮所得混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯( B27) (1.30 g，93%)。MS m/z 345.3 [M+1] +。
中間物B28 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image458
根據上述中間物B21之程序，由3-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(2.00 g，10.20 mmol)得到呈黃色固體狀之3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯( B28) (470 mg，16%，經2個步驟)。MS m/z 345.2 [M+1] +。
中間物B29 7-氰基-5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image460
步驟1：將7-溴-5-氟-1H-吲哚(1.00 g，4.67 mmol)、氰化鋅(1.65 g，14.04 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (1.08 g，0.93 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之混合物在氮氣氛圍下，在120℃下攪拌16小時。濾出固體。濾液用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-氟-1H-吲哚-7-甲腈(680 mg，90%)。MS m/z 161.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.13 (bs, 1H), 7.78 (dd, J= 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 6.63 (dd, J= 3.2, 1.6 Hz, 1H)。
步驟2：將5-氟-1H-吲哚-7-甲腈(0.66 g，4.12 mmol)、二(三級丁基)碳酸酯(3.00 g，13.60 mmol)、三乙胺(1.25 g，12.36 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.05 g，0.41 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮所得混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之7-氰基-5-氟吲哚-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，93%)。MS m/z 261.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.78 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 1.64 (s, 9H)。
步驟3：將7-氰基-5-氟吲哚-1-甲酸三級丁酯(300 mg，1.15 mmol)及N-溴丁二醯亞胺(205 mg，1.15 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物在50℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮所得混合物。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3-溴-7-氰基-5-氟吲哚-1-甲酸三級丁酯(220 mg，56%)。MS m/z 339.0 [M+1] +。
步驟4：將3-溴-7-氰基-5-氟吲哚-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.59 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (43 mg，0.06 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(299 mg，1.18 mmol)及乙酸鉀(115 mg，1.18 mmol)於二㗁烷中之混合物在氮氣氛圍下，在80℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物。用0-10%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-氰基-5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(220 mg，96%)。MS m/z 387.2 [M+1] +。
中間物B30 1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基
Figure 110126693-1
酸
Figure 02_image462
步驟1：向3-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.00 g，5.08 mmol)及二氫哌喃(425 mg，5.06mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸吡錠(0.08 g，0.51 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空中濃縮混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之3-溴-1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶(1.10 g,77%)。MS m/z 281.9 [M+1] +。
步驟2：向3-溴-1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶(0.56 g，1.99 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.00 g，3.94 mmol)及乙酸鉀(389 mg，3.97 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (145 mg，0.19 mmol)。將所得溶液加熱至80℃，在氮氣氛圍下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基
Figure 110126693-1
酸( B30) (450 mg，粗物質)。MS m/z 248.1 [M+1] +。
中間物B31 2-甲基-6-(三丁基錫烷基)吡啶-3-胺
Figure 02_image464
將經脫氣之6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(1.00 g，5.34 mmol)、六丁基二錫烷(4.60 g，7.92 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (0.31 g，0.27 mmol)於甲苯(10 mL)中之混合物在110℃下加熱16小時。濾出固體。在真空中濃縮濾液。用10-70%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色漿狀之2-甲基-6-(三丁基錫烷基)吡啶-3-胺( B31) (765 mg，36%)。MS m/z 399.1 [M+1] +。
中間物B32 7-(1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲哚-3-基
Figure 110126693-1
酸
Figure 02_image466
步驟1：在0℃下在氮氣氛圍下，向1H-吲哚-7-甲酸甲酯(5.00 g，28.54 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之經脫氣之溶液中緩慢地添加N-溴丁二醯亞胺(5.08 g，28.54 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-溴-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(6.40 g，88%)。MS m/z 254.1 [M+1] +。
步驟2：在0℃下，向3-溴-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(6.36 g，25.03 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(1.20 g，30.04 mmol，60%於礦物油中)。在攪拌30分鐘後，在0℃下向上述混合物中逐滴添加2-氯乙氧基甲基三甲基矽烷(5.01 g，30.04 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-40%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之3-溴-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲哚-7-甲酸甲酯(8.50g, 88%)。MS m/z 384.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.87 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.63 (dd, J= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 0.67 (t, J= 8.0 Hz, 2H), -0.15 (s, 9H)。
步驟3：將3-溴-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲哚-7-甲酸甲酯(2.00 g，5.22 mmol)及水合肼(2.60 g，34.67 mmol，80%於水中)於乙醇(10 mL)中之混合物在70℃下攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之3-溴-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲哚-7-碳醯肼(1.50 g，粗物質)。MS m/z 384.1 [M+1] +。
步驟4：將3-溴-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲哚-7-碳醯肼(1.50 g，3.91 mmol)及原甲酸三甲酯(20 mL)之混合物在140℃下攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之3-溴-7-(1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲哚(0.80 g，38%，經2個步驟)。MS m/z 394.1 [M+1] +。
步驟5：在氮氣氛圍下，向3-溴-7-(1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]-甲基]吲哚(0.76 g，1.92 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.10 g，4.49 mmol)及乙酸鉀(0.38 g，3.87 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之經脫氣之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.15 g，0.21 mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用40-80%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之7-(1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲哚-3-基
Figure 110126693-1
酸( B32) (100 mg，14%)。MS m/z 360.1 [M+1] +。
中間物B33 7-(甲基胺甲醯基)-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲哚-3-基
Figure 110126693-1
酸
Figure 02_image468
步驟1：向3-溴-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲哚-7-甲酸甲酯(1.00 g，2.61 mmol)於乙醇(5 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.21 g，5.20 mmol)。在70℃下攪拌混合物1小時。在真空中移除有機溶劑。水相用HCl (水溶液)酸化至pH 6。用乙酸乙酯萃取水性溶液。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之3-溴-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲哚-7-甲酸(0.8 g，83%)。MS m/z 370.0 [M+1] +。
步驟2：向3-溴-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲哚-7-甲酸(0.76 g，2.06 mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.59 g，3.11 mmol)及1-羥基苯并***(0.43 g，3.21 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.10 g，10.89 mmol)及甲胺鹽酸鹽(0.41 g，6.18 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之3-溴-N-甲基-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲哚-7-甲醯胺(0.60 g，76%)。MS m/z 383.0 [M+1] +。
步驟3：向經脫氣之3-溴-N-甲基-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲哚-7-甲醯胺(0.60 g，1.56 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.79 g，3.12 mmol)及乙酸鉀(0.31 g，3.12 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.11 g，0.15 mmol)。將混合物在攪拌下，在80℃下加熱16小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用30-80%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之7-(甲基胺甲醯基)-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲哚-3-基
Figure 110126693-1
酸( B33) (120 mg，21%)。MS m/z 349.2 [M+1] +。
中間物B34 7-氰基-6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image470
步驟1：在-60℃下在氮氣氛圍下，向2-溴-1-甲基-3-硝基苯(5.00 g，23.26 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中逐滴添加溴(乙烯基)鎂(70 mL)。在氮氣氛圍下，在-40℃下攪拌混合物2小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-20%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之7-溴-6-甲基-1H-吲哚(2.70 g，55%)。MS m/z 208.0 [M-1] -。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.51 - 6.50 (m, 1H), 2.45 (s, 3H)。
步驟2：向7-溴-6-甲基-1H-吲哚(1.00 g，4.76 mmol)及氰化鋅(1.70 g，14.28 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (0.55 g，0.48 mmol)。在氮氣氛圍下，在140℃下攪拌所得溶液16小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之6-甲基-1H-吲哚-7-甲腈(0.60 g，81%)。MS m/z 155.1 [M-1] -。
步驟3：向6-甲基-1H-吲哚-7-甲腈(0.60 g，3.84 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(0.68 g，3.84 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之3-溴-6-甲基-1H-吲哚-7-甲腈(0.90 g，粗物質)。MS m/z 233.0 [M-1] -。
步驟4：向3-溴-6-甲基-1H-吲哚-7-甲腈(0.85 g，3.62 mmol)、二(三級丁基)碳酸酯(1.60 g，7.23 mmol)及三乙胺(1.10 g，10.85 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(0.04 g，0.36 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液16小時。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-溴-7-氰基-6-甲基吲哚-1-甲酸三級丁酯(0.85 g，70%)。MS m/z 335.0 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.00 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.64 (s, 9H)。
步驟5：向3-溴-7-氰基-6-甲基吲哚-1-甲酸三級丁酯(1.10 g，3.28 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.70 g，6.56 mmol)及乙酸鉀(0.65 g，6.59 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.25 g，0.36 mmol)。在氮氣氛圍下，在80℃下攪拌所得溶液16小時。在真空中濃縮混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-氰基-6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯( B34) (0.80 g，63%)。MS m/z 383.2 [M+1] +。
中間物B35 6-氯-7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image472
根據上述中間物B31之程序，由2-溴-1-氯-3-硝基苯得到呈黃色固體狀之6-氯-7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸酯( B35) (1.10 g，24%，經5個步驟)。MS m/z 403.2 [M+1] +。
中間物B36 7-氰基-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image474
根據上述中間物B31之程序，由2-溴-4-甲基-1-硝基苯得到呈白色固體狀之7-氰基-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯( B36) (1.00 g，18%，經5個步驟)。MS m/z 383.2 [M+1] +。
中間物B37 5-氯-7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image476
步驟1：將7-溴-5-氯-1H-吲哚(0.80 g，3.60 mmol)、氰化鋅(1.20 g，10.21 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (0.25 g，0.21 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在140℃下加熱16小時。反應物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-20%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-氯-1H-吲哚-7-甲腈(0.50 g，81%)。MS m/z 175.0 [M-1] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.04 (s, 1H), 7.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.62 (m, 1H)。
步驟2：在室溫下，向5-氯-1H-吲哚-7-甲腈(0.52 g，2.94 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(0.54 g，3.01 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之3-溴-5-氯-1H-吲哚-7-甲腈(960 mg，粗物質)。MS m/z 252.9 [M-1] +。
步驟3：在室溫下，向3-溴-5-氯-1H-吲哚-7-甲腈(0.96 g，3.75 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.74 g，7.37 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.05 g，0.45 mmol)及二(三級丁基)碳酸酯(1.70 g，7.78 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮反應混合物。用0-15%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-溴-5-氯-7-氰基吲哚-1-甲酸三級丁酯(0.70 g，52%)。MS m/z 355.0 [M+1] +
步驟4：將雙(頻哪醇根基)二硼(1.07 g，4.24 mmol)、3-溴-5-氯-7-氰基吲哚-1-甲酸三級丁酯(700 mg，1.96 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (15\8 mg，0.21 mmol)及乙酸鉀(312 mg，3.18 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物在80℃下加熱16小時。在真空中濃縮反應混合物。用0-15%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-氯-7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯( B37) (420 mg，52%)。MS m/z 403.2 [M+1] +
中間物B38 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-7-(三氟甲基)吲哚-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image478
根據上述中間物B14之程序，由7-(三氟甲基)-1H-吲哚得到呈無色固體狀之3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-7-(三氟甲基)吲哚-1-甲酸三級丁酯( B38) (340 mg，42%，經3個步驟)。MS m/z 413.2 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.15 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.33 (s, 12H)。
中間物B39 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image480
步驟1：向3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(1.00 g，5.08 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.06 g，0.51 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加二(三級丁基)碳酸酯(1.66 g，7.64 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。在真空中濃縮混合物。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈粉紅色固體狀之3-溴吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.40 g，93%)。MS m/z 297.02 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.30 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.56 (dd, J= 5.4, 1.2 Hz, 1H), 1.66 (s, 9H)。
步驟2：向3-溴吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.20 g，4.04mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.29 g，0.40 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(0.79 g，8.08 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(2.04 g，8.08 mmol)。將混合物加熱至80℃且在氮氣氛圍下攪拌4小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯( B39) (935 mg，粗物質)。MS m/z 345.2 [M+1] +。
中間物B40 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image482
步驟1：向3-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(2.00 g，10.15 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加三乙胺(3.08 g，30.45 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.12 g，1.01 mmol)及二(三級丁基)碳酸酯(2.66 g，12.18 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空中濃縮混合物。用0-25%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-溴吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(3.00 g，99%)。MS m/z 297.0 [M+1] +。
步驟2：在氮氣氛圍下，向3-溴吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.67 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之經脫氣之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(342 mg，1.34 mmol)、[1,1'-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (49 mg，0.06 mmol)及乙酸鉀(198 mg，2.02 mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。在真空中濃縮混合物。用0-25%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯( B40) (85 mg，36%)。MS m/z 345.2 [M+1] +。
中間物B41 6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image484
步驟1：在0℃下，向6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.00 g，7.34 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(1.30 g，7.30 mmol)。在室溫下將混合物升溫4小時。在真空中濃縮混合物。用0-80% EA/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之3-溴-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.5 g，94%)。MS m/z 216.9 [M+1] +
步驟2：向3-溴-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.50 g，6.97 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.10 g，20.75 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.12 g，0.98 mmol)及二(三級丁基)碳酸酯(2.90 g，13.29 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物，用0-20% EA/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3-溴-6-氟吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.60 g，72%)。MS m/z 316.9 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.53 (dd, J= 2.4, 1.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 1.70 (s, 9H)。
步驟3：將經脫氣之3-溴-6-氟吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(510 mg，1.62 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(888 mg，3.49 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (0.11 g，0.16 mmol)及乙酸鉀(706 mg，7.20 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之混合物在80℃下加熱16小時。在真空中濃縮混合物。用0-40% EA/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯( B41) (410 mg，約40%純度，27%)。MS m/z 363.1 [M+1] +
中間物B42 6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image486
根據上述中間物B14之程序，由6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶得到呈黃色油狀之6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯( B42) (400 mg，32%，經3個步驟)。MS m/z 359.2 [M+1] +。
中間物B43 7-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image488
根據上述中間物B14之程序，由吲哚-7-氯得到呈灰白色固體狀之7-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯( B43) (0.60 g，30%，經3個步驟)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.92 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.25 (s, 12H)。
中間物B44 7-(甲基磺醯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image490
步驟1：在80℃下，向甲基亞磺酸鈉(7.80 g，76.41 mmol)於甲基亞碸(50 mL)中之溶液中緩慢地添加鄰-氯硝基苯(10.00 g，63.47 mmol)於甲基亞碸(20 mL)中之溶液。在80℃下攪拌16小時後，用水稀釋混合物。藉由過濾收集固體且接著在真空中脫水，得到呈淺棕色固體狀之1-甲烷磺醯基-2-硝基苯(12.00 g，94%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.15 - 8.04 (m, 2H), 7.99 - 7.95 (m, 2H), 3.49 (s, 3H)。
步驟2：在-60℃下，向1-甲烷磺醯基-2-硝基苯(3.00 g，14.91 mmol)於四氫呋喃(30 ml)中之溶液中緩慢地添加溴(乙烯基)鎂(50 mL，50.00 mmol，1 M於四氫呋喃中)。在-60℃下攪拌混合物2小時。反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-30%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-甲烷磺醯基-1H-吲哚(1.60 g，55%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.33 (s, 1H), 7.95 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dt, J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.67 - 6.58 (m, 1H), 3.29 (s, 3H)。
步驟3：向7-甲烷磺醯基-1H-吲哚(0.80 g，4.10 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(0.72 g，4.08 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈淺黃色固體狀之3-溴-7-甲烷磺醯基-1H-吲哚(1.54 g，粗物質)。MS m/z 274.0 [M+1] +。
步驟4：向3-溴-7-甲烷磺醯基-1H-吲哚(1.50 g，5.62 mmol)及二(三級丁基)碳酸酯(2.50 g，11.24 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.00 g，11.24 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.14 g，1.12 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。在真空中濃縮混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-溴-7-甲烷磺醯基吲哚-1-甲酸三級丁酯(1.44 g，93%，經2個步驟)。MS m/z 374.0 [M+1] +。
步驟5：向3-溴-7-甲烷磺醯基吲哚-1-甲酸三級丁酯(700 mg，1.87 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(946 mg，3.74 mmol)於二㗁烷(7 mL)中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (137 mg，0.19 mmol)及乙酸鉀(367 mg，3.74 mmol)。在氮氣氛圍下，在80℃下攪拌混合物8小時。在真空中濃縮混合物。用0-65%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-(甲基磺醯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯( B44) (520 mg，82%)。MS m/z 422.2 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.19 (dd, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (td, J= 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 1.63 (s, 9H), 1.33 (s, 12H)。
中間物B45 6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image492
根據上述中間物B14之程序，由6-氟-1H-吲哚得到呈黃色固體狀之6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯( B45) (0.56 g，38%，經3個步驟)。MS m/z 362.2 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.99 (s, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 1.68 (s, 9H), 1.39 (s, 12H)。
中間物B46 5-胺基-6-甲基吡𠯤-2-基
Figure 110126693-1
酸
Figure 02_image494
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-溴-3-甲基吡𠯤-2-胺(500 mg，2.66 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(675 mg，2.66 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(122 mg，0.13 mmol)、乙酸鉀(783 mg，7.98 mmol)及三環己基磷烷(52 mg，0.19 mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈淺黃色油狀之5-胺基-6-甲基吡𠯤-2-基
Figure 110126693-1
酸( B46) (400 mg，粗物質)。MS m/z 154.2 [M+1] +。
中間物B47 7-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑
Figure 02_image496
步驟1：向3-氯-2-氟苯甲醛(10.00 g，63.07 mmol)及碳酸鉀(9.60 g，69.39 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中之混合物中添加水合肼(60 mL，80%於水中)。將混合物加熱至120℃保持16小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之7-氯-1H-吲唑(8.00 g，83%)。MS m/z 152.6 [M+1] +。
步驟2：向7-氯-1H-吲唑(9.60 g，62.92 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(11.20 g，62.92 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色油狀之3-溴-7-氯-1H-吲唑(8.40 g，粗物質)。MS m/z 231.0, 232.0 [M+1] +。
步驟3：向3-溴-7-氯-1H-吲唑(9.00 g，38.88 mmol)及單水合對甲苯磺酸(338 mg，1.94 mmol)於二氯甲烷(90 mL)中之溶液中添加二氫哌喃(4.90 g，58.32 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物。用0-5%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈紅色油狀之3-溴-7-氯-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(6.00 g，30%，經2個步驟)。MS m/z 315.1, 317.1 [M+1] +。
步驟4：在室溫下，向3-溴-7-氯-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(500 mg，1.58 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(603 mg，2.38 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (116 mg，0.16 mmol)及乙酸鉀(311 mg，3.17 mmol)。在氮氣氛圍下，將混合物加熱至100℃保持2小時。將混合物過濾。收集濾液且在真空中濃縮。用0-30%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色油狀之7-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑( B47) (460 mg，80%)。MS m/z 363.2 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲基亞碸- d 6) δ 7.93 (dd, J= 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.31 (dd, J= 10.2, 2.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.91 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.78 - 1.73 (m, 1H), 1.58 - 1.56 (m, 2H), 1.36 (s, 12H)。
中間物B48 3-((2-甲基-6-(三丁基錫烷基)吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image498
將經脫氣之3-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.40 g，1.12 mmol)及六丁基二錫烷(1.62 g，2.80 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (129 mg，0.11 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物在100℃下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物。用10-90%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-((2-甲基-6-(三丁基錫烷基)吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( B48) (0.30 g，40%)。MS m/z 569.3 [M+1] +。
中間物B49 2-(6-氟-1-苯并噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦
Figure 02_image500
步驟1：向3-氯-6-氟-1-苯并噻吩-2-甲酸(800 mg，3.469 mmol)於DMSO (8 mL)中之混合物中添加CuI (198 mg，1.041 mmol)及TEA (184 mg，1.822 mmol)。在氮氣氛圍下，在120℃下攪拌所得混合物隔夜。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。用0-50%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-氯-6-氟-1-苯并噻吩(500 mg，77.24%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 1H)。
步驟2：向3-氯-6-氟-1-苯并噻吩(460 mg，2.465 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(1.25 g，4.930 mmol)於二㗁烷(8 mL)中之混合物中添加KOAc (726 mg，7.395 mmol)及Xphos Pd G2 (388 mg，0.493 mmol)。在氮氣氛圍下，在70℃下攪拌所得混合物隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。用0-50%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(6-氟-1-苯并噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(417 mg，60.82%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.25 - 8.17 (m, 2H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 1.34 (s, 12H)。
中間物B50 3-甲基-2-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡𠯤
Figure 02_image502
向5-碘基-3-甲基-2-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡𠯤(150 mg，0.382 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(486 mg，1.912 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之混合物中添加KOAc (76 mg，0.765 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(28 mg，0.038 mmol)。在氮氣氛圍下，在90℃下攪拌所得混合物2小時。所得混合物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
中間物B51 7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基
Figure 110126693-1
酸
Figure 02_image504
向7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(200 mg，1.311 mmol)於MTBE (5 mL)中之混合物中添加4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(666 mg，2.622 mmol)、雙(1,5-環辛二烯)二甲氧基二銥(17 mg，0.026 mmol)及dtbpy (18 mg，0.066 mmol)。在氮氣氛圍下，在80℃下攪拌所得混合物1小時。在0℃下用MeOH淬滅反應物。在真空中濃縮所得混合物。得到呈棕色固體狀之7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基
Figure 110126693-1
酸(200 mg，粗物質)。MS m/z 197.0 [M+1] +
中間物B52 7-氰基-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸
Figure 02_image506
步驟1：向1 H-吲唑-7-甲腈(1.0 g，6.98 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NBS (1.8 g，6.98 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。用乙酸乙酯萃取水性溶液。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之3-溴-1 H-吲唑-7-甲腈(1.5 g，96.70%)。MS m/z 221.9 [M+1] +。
步驟2：向3-溴-1 H-吲唑-7-甲腈(1.5 g，6.75 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TsOH (60 mg，0.30 mmol)及二氫哌喃(0.8 g，10 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物。用0-30%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-溴-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-7-甲腈(983 mg，47.53%)。MS m/z 306.0 [M+1] +。
步驟3：向3-溴-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-7-甲腈(1.8 g，5.87 mmol)於二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加AcOK (1.7 g，7.04 mmol)、(Bpin) 2(2.9 g，2.94 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(0.4 g，0.59 mmol)。在氮氣下，在80℃下攪拌混合物16小時。用乙酸乙酯萃取水性溶液。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黑色油狀之7-氰基-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(765 mg，粗物質)。MS m/z 272.2[M+1] +。
中間物B53 7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image508
步驟1：將7-甲基-1H-吲哚(15.0 g，114.34 mmol)、Boc 2O (27.4 g，125.78 mmol)、TEA (23.1 g，228.69 mmol)及DMAP (1.4 g，11.43 mmol)於DCM (200 mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮所得混合物。混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(24.5 g，92.63%)。MS m/z 232.1 [M+1] +。
步驟2：將7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(30.0 g，129.70 mmol)及NBS (25.4 g，142.67 mmol)於DCM (300 mL)中之混合物在40℃下攪拌2小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-30%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-溴-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(26.8 g，66.61%)。MS m/z 310.1 [M+1] +。
步驟3：向3-溴-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(1.7 g，5.48 mmol)於二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加(Bpin) 2(2.8 g，10.96 mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘，接著在室溫下添加Pd(dppf)Cl 2(0.4 g，0.55 mmol)及AcOK (1.1 g，10.96 mmol)。接著，在80℃下攪拌混合物10小時。用0-20%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(516 mg，26.35%)。MS m/z 358.0 [M+1] +。
中間物B54 1-(三級丁氧基羰基)-5,6,7-三氟吲哚-3-基
Figure 110126693-1
酸
Figure 02_image510
步驟-1：在-40℃下，向1,2,3-三氟-4-硝基苯(3 g，16.941 mmol)於THF (30 mL)中之混合物中添加溴(乙烯基)鎂(84.7 mL，84.707 mmol，1 mol/L於THF中)。在-40℃下攪拌混合物1小時。用NH 4Cl溶液淬滅反應混合物。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。用0-20%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5,6,7-三氟-1H-吲哚(340 mg，11.73%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 6.57 - 6.50 (m, 1H)
步驟-2：在0℃下，向5,6,7-三氟-1H-吲哚(310 mg，1.812 mmol)於乙腈(5 mL)中之混合物中添加NBS (322 mg，1.812 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。得到呈棕色固體狀之3-溴-5,6,7-三氟-1H-吲哚(400 mg，88.31%)。GCMS (EI) [M] +, 248.9
步驟-3：向3-溴-5,6,7-三氟-1H-吲哚(440 mg，1.760 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加TEA (356 mg，3.52 mmol)、二碳酸二-三級丁酯(768 mg，3.52 mmol)及DMAP (65 mg，0.528 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在真空中濃縮所得混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-溴-5,6,7-三氟吲哚-1-甲酸三級丁酯(240 mg，38.95%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.08 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 1.61 (s, 9H)。
步驟-4：向3-溴-5,6,7-三氟吲哚-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.286 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物中添加4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(145 mg，0.572 mmol)、AcOK (84 mg，0.858 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(21 mg，0.029 mmol)。在氮氣氛圍下，在80℃下攪拌所得混合物隔夜。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。得到呈棕色固體狀之1-(三級丁氧基羰基)-5,6,7-三氟吲哚-3-基
Figure 110126693-1
酸(100 mg，粗物質)。
實例 1 ： 2-[5-( 𠰌 啉 -4- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ] 喹啉步驟1：向經脫氣之2-溴喹啉(82 mg，0.39 mmol)及4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑-5-基)𠰌啉(B1) (163 mg，0.39 mmol)於二㗁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(136 mg，1.00 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (36 mg，0.04 mmol)。將混合物加熱至100℃且攪拌16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-[5-(𠰌啉-4-基)-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]喹啉(93 mg，56%)。MS m/z 415.1 [M+1] +。
步驟2：向2-[5-(𠰌啉-4-基)-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]喹啉(93 mg，0.22 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.5 mL)。在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC ( 方法 A) [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：43% B至59% B，在7 min內]純化粗產物，得到呈白色固體狀之2-[5-(𠰌啉-4-基)-1H-吲唑-3-基]喹啉(47.5 mg，65%)。
實例 2 ： 2-[6-( 𠰌 啉 -4- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ] 喹啉根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑-6-基)𠰌啉(175 mg，0.42 mmol)得到呈白色固體狀之2-[6-(𠰌啉-4-基)-1H-吲唑-3-基]喹啉(49 mg，35%，經2個步驟)。
實例 3 ： N,N- 二甲基 -3-( 喹啉 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 胺根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由N,N-二甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑-5-胺(503 mg，1.35 mmol)得到呈黃色固體狀之N,N-二甲基-3-(喹啉-2-基)-1H-吲唑-5-胺(64.2 mg，15%，經2個步驟)。
實例 4 ： N,N- 二甲基 -3-( 喹啉 -2- 基 )-1H- 吲唑 -6- 胺根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由N,N-二甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-6-胺(543 mg，1.45 mmol)得到呈黃色固體狀之N,N-二甲基-3-(喹啉-2-基)-1H-吲唑-6-胺(71.7 mg，22%，經2個步驟)。
實例 5 ： 2-(1H- 吲唑 -3- 基 )-1,5- 㖠啶根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑(500 mg，1.52 mmol)得到呈白色固體狀之2-(1H-吲唑-3-基)-1,5-㖠啶(65.2 mg，17%，經2個步驟)。
實例 6 6-(1H- 吲唑 -3- 基 )-1H-1,5- 㖠啶 -2- 酮根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由6-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-1H-1,5-㖠啶-2-酮(來自實例7之步驟1) (100 mg，0.27 mmol)得到呈淺黃色固體狀之6-(1H-吲唑-3-基)-1H-1,5-㖠啶-2-酮(5.9 mg，7%)。
實例 7 2-(1H- 吲唑 -3- 基 )-1,6- 㖠啶根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑(367 mg，1.11 mmol)得到呈白色固體狀之2-(1H-吲唑-3-基)-1,6-㖠啶(64.6 mg，23%，經兩個步驟)。
實例 8 2-(1H- 吲唑 -3- 基 )-1,7- 㖠啶根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 B)純化，由2-氯-1,7-㖠啶(100 mg，0.60 mmol)得到呈白色固體狀之2-(1H-吲唑-3-基)-1,7-㖠啶(32 mg，23%，經2個步驟)。
實例 9 2-(1H- 吲唑 -3- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -1,5- 㖠啶根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由2-氯-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶(100 mg，0.59 mmol)得到呈白色固體狀之2-(1H-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶(18.5 mg，10%，經2個步驟)。
實例 10 3-[1- 甲基 -2H,3H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -6- 基 ]-1H- 吲唑根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由6-氯-1-甲基-2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤(70 mg，0.38 mmol)得到呈淺黃色固體狀之3-[1-甲基-2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基]-1H-吲唑(20.8 mg，20%，經2個步驟)。
實例 11 2-(1H- 吲唑 -3- 基 )-6H,7H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -5- 酮根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 B)純化，由5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑(350 mg，0.96 mmol)得到呈黃色固體狀之2-(1H-吲唑-3-基)-6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(7.1 mg，11%，經2個步驟)。
實例 12 2-(1H- 吲唑 -3- 基 )-5- 甲氧基 -1,6- 㖠啶根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 B)純化，由三氟甲烷磺酸5-甲氧基-1,6-㖠啶-2-基酯(80 mg，0.26 mmol)得到呈棕色固體狀之2-(1H-吲唑-3-基)-5-甲氧基-1,6-㖠啶(27.9 mg，38%，經2個步驟)。
實例 13 5,6- 二氟 -3-[1- 甲基 -2H,3H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -6- 基 ]-1H- 吲唑根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑(207 mg，0.56 mmol)得到呈白色固體狀之5,6-二氟-3-[1-甲基-2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基]-1H-吲唑(24.6 mg，21%，經2個步驟)。
實例 14 3-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 㖕啉根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑(209 mg，0.57 mmol)得到呈白色固體狀之3-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)㖕啉(33.2 mg，23%，經2個步驟)。
實例 15 2-(1H- 吲唑 -3- 基 )-6- 甲基 -1,5- 㖠啶步驟1：向經脫氣之6-氯-1H-1,5-㖠啶-2-酮(750 mg，4.16 mmol)、1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑(B5) (2000 mg，6.09 mmol)及碳酸鉀(1700 mg，12.31 mmol)於二㗁烷(30 mL)/水(3 mL)中之混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (304 mg，0.41 mmol)。將混合物加熱至90℃且攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之6-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-1H-1,5-㖠啶-2-酮(500 mg，34%)。MS m/z 347.1 [M+1] +。
步驟2：在0℃下，向6-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-1H-1,5-㖠啶-2-酮(300 mg，0.86 mmol)及吡啶(136 mg，1.72 mmol)於二氯甲烷(10.00 mL)中之溶液中緩慢地添加三氟甲烷磺酸酐(359 mg，1.27 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。在0℃下用水淬滅反應物。用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之三氟甲烷磺酸6-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-1,5-㖠啶-2-基酯(200 mg，48%)。MS m/z 479.1 [M+1] +。
步驟3：在氮氣下，向三氟甲烷磺酸6-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-1,5-㖠啶-2-基酯(150 mg，0.31 mmol)、碳酸鉀(120 mg，0.9 mmol)及甲基
Figure 110126693-1
酸(38 mg，0.60 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (36 mg，0.031 mmol)。在氮氣下，在90℃下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮反應混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之2-甲基-6-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-1,5-㖠啶(60 mg，55%)。MS m/z 345.2 [M+1] +。
步驟4：在0℃下，向2-甲基-6-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-1,5-㖠啶(60 mg，0.17 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮所得混合物。殘餘物用水稀釋且用碳酸氫鈉鹼化至pH 7。用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：37% B至53% B，在7 min內]純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之2-(1H-吲唑-3-基)-6-甲基-1,5-㖠啶(22.9 mg，50%)。
實例 16 2-(1H- 吲唑 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1,5- 㖠啶步驟1：在0℃下，向6-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-1H-1,5-㖠啶-2-酮(380 mg，1.10 mmol)及碳酸銀(303 mg，1.10 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中逐滴添加碘甲烷(311 mg，2.20 mmol)。在50℃下攪拌混合物隔夜。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-甲氧基-6-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-1,5-㖠啶(100 mg，25%)。MS m/z 361.1 [M+1] +。
步驟2：向2-甲氧基-6-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-1,5-㖠啶(100 mg，0.27 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜且接著在真空中濃縮。殘餘物用水稀釋且使用碳酸氫鈉鹼化至pH 7。用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：5% B至66% B，在7 min內]純化粗產物，得到呈白色固體狀之2-(1H-吲唑-3-基)-6-甲氧基-1,5-㖠啶(7.7 mg，10%)。
實例 17 2-(1H- 吲唑 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1,5- 㖠啶步驟1：實例7中所描述之步驟1之反應混合物之純化亦產生呈棕色固體狀之1-甲基-6-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-1,5-㖠啶-2-酮(40 mg，10%)。MS m/z 361.1 [M+1] +。 步驟2：根據實例7之步驟-2中所描述之程序且藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：46% B至76% B，在7 min內]純化，得到呈灰白色固體狀之6-(1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1,5-㖠啶-2-酮(6.6 mg，21%)。
實例 18 2-(1H- 吲唑 -3- 基 )-6- 甲基 -1,6- 㖠啶 -5(6H)- 酮步驟1：在氮氣氛圍下，向6-氯-2-甲基菸鹼酸甲酯(1000 mg，5.38 mmol)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑(B5) (2600 mg，8.08 mmol)、碳酸鉀(2200 mg，16.13 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (394 mg，0.54 mmol)。將混合物在100℃下加熱16小時。在真空中濃縮反應混合物。藉由急驟管柱層析純化殘餘物用0-20%乙酸乙酯/石油醚，得到呈黃色固體狀之2-甲基-6-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)菸鹼酸甲酯(1800 mg，95%)。MS m/z 352.2 [M+1] +。
步驟2：在0℃下，向2-甲基-6-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)菸鹼酸甲酯(1800 mg，5.11 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(443 mg，11.07 mmol，60%於礦物油中)。在攪拌30分鐘後，向上述混合物中添加1,3,5-三𠯤(876 mg，10.81 mmol)。將所得溶液在攪拌下，在100℃下加熱2小時。反應物用冰-水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，接著經無水硫酸鈉脫水。濾出固體。在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之2-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-6H-1,6-㖠啶-5-酮(1800 mg，粗物質)。MS m/z 347.1 [M+1] +。
步驟3：向2-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-6H-1,6-㖠啶-5-酮(200 mg，來自步驟2之粗物質)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加碳酸銀(159 mg，0.57 mmol)。在55℃下攪拌混合物1小時。接著，將混合物冷卻至室溫且添加碘甲烷(82 mg，0.58 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-甲基-2-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-1,6-㖠啶-5(6H)-酮(200 mg，97%，經2個步驟)。MS m/z 361.2 [M+1] +。
步驟4：向6-甲基-2-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-1,6-㖠啶-5(6H)-酮(100 mg，0.28 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3 mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8。用二氯甲烷萃取混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC ( 方法 B) [管柱：Xselect CSH OBD Column 30×150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%甲酸)，移動相B：乙腈；梯度：24% B至46% B，在7 min內]純化粗產物，得到呈白色固體狀之2-(1H-吲唑-3-基)-6-甲基-1,6-㖠啶-5(6H)-酮(19.8 mg，25%)。
實例 19 2-(1H- 吲唑 -3- 基 )-5- 甲基 -1,6- 㖠啶步驟1：在0℃下，向2-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-6H-1,6-㖠啶-5-酮(來自實例11之步驟2) (200 mg，0.57 mmol)及吡啶(91 mg，1.15 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中緩慢地添加三氟甲烷磺酸酐(244 mg，0.86 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。反應物用水淬滅且用二氯甲烷萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之三氟甲烷磺酸2-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-1,6-㖠啶-5-基酯(100 mg，粗物質)。MS m/z 479.1 [M+1] +。
步驟2：向三氟甲烷磺酸2-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-1,6-㖠啶-5-基酯(100 mg，來自步驟1之粗產物)於二㗁烷(4 mL)中之經脫氣之溶液中添加甲基
Figure 110126693-1
酸(25 mg，0.41 mmol)、碳酸鉀(86 mg，0.62 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (24 mg，0.021 mmol)。在90℃下攪拌混合物隔夜。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之5-甲基-2-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-1,6-㖠啶(50 mg，粗物質)。MS m/z 345.2 [M+1] +。
步驟3：向5-甲基-2-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-1,6-㖠啶(50 mg，來自步驟2之粗產物)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8。用二氯甲烷萃取混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC ( 方法 B) [管柱：Xselect CSH OBD Column 30×150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%甲酸)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至70% B，在10 min內]純化粗產物，得到呈白色固體狀之2-(1H-吲唑-3-基)-5-甲基-1,6-㖠啶(7.9 mg，5%，經3個步驟)。
實例 20 2-(1H- 吲唑 -3- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -1,7- 㖠啶步驟1：在室溫下，向2-氯-5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶(270 mg，1.60 mmol)及三乙胺(486 mg，4.85 mmol)於二氯甲烷中之混合物中添加二(三級丁基)碳酸酯(1200 mg，5.55 mmol)。在60℃下攪拌混合物4小時。在減壓下濃縮反應混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-氯-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-7-甲酸三級丁酯(210 mg，49%)。MS m/z 269.1 [M+1] +。
步驟2：將經脫氣之2-氯-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-7-甲酸三級丁酯(90 mg，0.33 mmol)、1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑(101 mg，0.31 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (25 mg，0.031 mmol)及碳酸鉀(93 mg，0.67 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)/水(0.5 mL)中之混合物在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-7-甲酸三級丁酯(100 mg，69%)。MS m/z 435.3 [M+1] +。
步驟3：向2-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-7-甲酸三級丁酯(100 mg，0.23 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8。用二氯甲烷萃取混合物。在真空中濃縮有機層。用10-50%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(1H-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶(33.4 mg，58%)。
實例 21 1-[2-(1H- 吲唑 -3- 基 )-6,8- 二氫 -5H-1,7- 㖠啶 -7- 基 ] 乙酮步驟1：在0℃下，向2-(1H-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶(118 mg，0.47 mmol)及三乙胺(143 mg，1.41 mmol)於二氯甲烷中之混合物中添加乙酸酐(48 mg，0.47 mmol)。在0℃下攪拌混合物8小時。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC ( 方法 A) [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：37% B至67% B，在7 min內]純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之1-[2-(1H-吲唑-3-基)-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-7-基]乙酮(22.8 mg，17%)。
實例 22 2-(1H- 吲唑 -3- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹啉 -5- 胺步驟1：在室溫下，向經攪拌之N-(2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)胺基甲酸三級丁酯(350 mg，1.23 mmol)及1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑(中間物B5) (500 mg，1.52 mmol)於二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (100 mg，0.13 mmol)及碳酸鉀(370 mg，2.67 mmol)。在氮氣氛圍下，在90℃下攪拌混合物14小時。在減壓下濃縮混合物。用0-40%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]胺基甲酸三級丁酯(370 mg，66%)。MS m/z 449.2 [M+1] +。
步驟2：在室溫下，向經攪拌之N-[2-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]胺基甲酸三級丁酯(482 mg，1.07 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中緩慢地添加三氟乙酸(5 mL)。在室溫下攪拌混合物14小時。在減壓下濃縮混合物。在50分鐘內用10-50%乙腈/水藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(1H-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(17.9 mg，6%)。
實例 23 N-[2-(1H- 吲唑 -3- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹啉 -5- 基 ] 乙醯胺步驟1：在0℃下，向2-(1H-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺(51 mg，0.19 mmol)及三乙胺(42 mg，0.41 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加乙酸酐(19 mg，0.18 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。在真空中濃縮混合物。藉由( 方法 A)製備型HPLC [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：22% B至57% B，在7 min內]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[2-(1H-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基]乙醯胺(29.1 mg，49%)。
實例 24 6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-1- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -1,5- 㖠啶步驟1：向6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-1,2,3,4-四氫-1,5-㖠啶(實例21) (90 mg，0.31 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(40 mg，0.63 mmol)、冰乙酸(20 uL)及甲醛(0.1 mL，33%於水中)。在室溫下攪拌混合物2小時。濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：48% B至76% B，在7 min內]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-1,5-㖠啶(6.8 mg，7%)。(C 16H 14F 2N 4) [M+1] +之MS (ESI)計算值：301.1；實驗值：301.1。 1H NMR (300 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.34 - 8.28 (m, 1H), 7.75 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.35 (m, 1H), 7.05 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 2H)。
實例 25 1-[6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-3,4- 二氫 -2H-1,5- 㖠啶 -1- 基 ] 乙酮步驟1：向2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶(80 mg，0.28 mmol)及三乙胺(56 mg，0.56 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加乙酸酐(28 mg，0.28 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。藉由( 方法 C)製備型HPLC [管柱：Xselect CSH OBD Column 30×150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%甲酸)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至60% B，在10 min內]純化粗產物，得到呈白色固體狀之1-[6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-3,4-二氫-2H-1,5-㖠啶-1-基]乙酮(24 mg，24%)。
實例 26 2-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-1,5- 㖠啶步驟1：將5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑(140 mg，0.38 mmol)、2-氯-1,5-㖠啶(66 mg，0.40 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (31 mg，0.04 mmol)及碳酸鉀(121 mg，0.87 mmol)於二㗁烷(5 mL)/水(0.2 mL)中之混合物在100℃下加熱5小時。在真空中濃縮混合物。用0-30%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-1,5-㖠啶(85 mg，60%)。MS m/z 367.2 [M+1] +。
步驟2：向2-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-1,5-㖠啶(85 mg，0.23 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物。將殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中且接著用氫氧化鈉(水溶液，2 N)鹼化至pH 9。用10-70%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化混合物，得到呈灰白色固體狀之2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-1,5-㖠啶(26.1 mg，39%)。
實例 27 4-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-1,5- 㖠啶步驟1：將經脫氣之4-氯-1,5-㖠啶(60 mg，0.36 mmol)、5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑(140 mg，0.38 mmol)、肆(三苯基-膦)鈀(0) (40 mg，0.03 mmol)及碳酸鉀(146 mg，1.05 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之混合物在100℃下加熱16小時。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色漿狀之4-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-1,5-㖠啶(130 mg，97%)。MS m/z 367.1 [M+1] +。
步驟2：在室溫下，向4-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-1,5-㖠啶(130 mg，0.35 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。在真空中濃縮混合物。將混合物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中且用氫氧化鈉(2 N，水溶液)鹼化至pH 9。用10-70%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化混合物，得到呈黃色固體狀之4-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-1,5-㖠啶(44.8 mg，44%)。
實例 28 2-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-6H-1,6- 㖠啶 -5- 酮步驟1：將6-氯-2-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg，1.08 mmol)、5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑(471 mg，1.29 mmol)、[1,1'-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (79 mg，0.10 mmol)及碳酸鉀(298 mg，2.16 mmol)於二㗁烷(10 mL)/水(1 mL)中之混合物在100℃下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(400 mg，96%)。MS m/z 388.2 [M+1] +。
步驟2：將6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(400 mg，1.03 mmol)、1,3,5-三𠯤(92 mg，1.13 mmol)及三級丁醇鉀(139 mg，1.24 mmol)於甲基亞碸中之混合物在80℃下攪拌1小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-6H-1,6-㖠啶-5-酮(390 mg，99%)。MS m/z 383.1 [M+1] +。
步驟3：向2-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-6H-1,6-㖠啶-5-酮(100 mg，0.26 mmol)於二氯甲烷中之混合物中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮混合物。經30分鐘用10-70%乙腈/水藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-6H-1,6-㖠啶-5-酮(5.7 mg，7%)。
實例 29 2-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-6- 甲基 -1,6- 㖠啶 -5- 酮步驟1：在室溫下，向2-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-6H-1,6-㖠啶-5-酮(300 mg，0.78 mmol)及碳酸銀(216 mg，0.78 mmol)於N,N-二甲基-甲醯胺中之混合物中添加碘甲烷(111 mg，0.78 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。在真空中濃縮反應混合物。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-6-甲基-1,6-㖠啶-5-酮(90 mg，29%)。MS m/z 397.1 [M+1] +。
步驟2：向2-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-6-甲基-1,6-㖠啶-5-酮(90 mg，0.22 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物中添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：28% B至75% B，在7 min內]純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-6-甲基-1,6-㖠啶-5-酮(39.9 mg，56%)。
實例 30 2-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑(中間物B6) (366 mg，1.01 mmol)得到呈淺黃色固體狀之2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶(90 mg，35%，經2個步驟)。
實例 31 1-[2-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-7,8- 二氫 -5H-1,6- 㖠啶 -6- 基 ] 乙酮步驟1：向2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶(60 mg，0.21 mmol)及三乙胺(64 mg，0.63 mml)於二氯甲烷(2 mL)中之混合物中添加乙酸酐(21 mg，0.21 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮混合物。經30分鐘用10-60%乙腈/水藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-[2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶-6-基]乙酮(17.4 mg，25%)。
實例 32 2-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -1,7- 㖠啶根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由2-氯-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-7-甲酸三級丁酯(中間物 A8) (56 mg，0.21 mmol)得到呈白色固體狀之2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶(14.8 mg，24%，經2個步驟)。
實例 33 2-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-6- 氟 -5-(1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 喹啉根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑(中間物B6) (241 mg，0.66 mmol)及中間物A9得到呈白色固體狀之2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-6-氟-5-(1,3,4-㗁二唑-2-基)-喹啉(3.3 mg，2%，經2個步驟)。
實例 34 2-(2-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-6- 氟喹啉 -7- 基 )-1,3,4- 㗁二唑上述實例33之反應混合物之純化亦產生呈白色固體狀之2-(2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-6-氟喹啉-7-基)-1,3,4-㗁二唑(4.1 mg，2%，經2個步驟)。
實例 35 2-(2-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 )-1,3,4- 㗁二唑根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑(中間物B6) (190 mg，0.52 mmol)及中間物A10得到呈白色固體狀之2-(2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)喹啉-5-基)-1,3,4-㗁二唑(1.5 mg，2%，經2個步驟)。
實例 36 1-(6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-3,4- 二氫 -1,5- 㖠啶 -1(2H)- 基 )-2- 羥基乙 -1- 酮步驟1：在N 2下，向5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(300 mg，1.06 mmol)於二㗁烷(5 mL)/水(0.1 mL)中之溶液中添加2-氯-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶(180 mg，1.07 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II) (71 mg，0.10 mmol)及碳酸鉀(460 mg，3.33 mmol)。在100℃下攪拌混合物隔夜。在真空中濃縮混合物。用0-40%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶(220 mg，55%)。MS m/z 371.2 [M+1] +。
步驟2：在0℃下，向2-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶(150 mg，0.40 mmol)及三乙胺(131 mg，1.30 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加(苯甲氧基)乙醯氯(156 mg，0.80 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。用0-40%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-(苯甲氧基)-1-[6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-3,4-二氫-2H-1,5-㖠啶-1-基]乙酮(200 mg，57%)。MS m/z 519.2 [M+1] +。
步驟3：向2-(苯甲氧基)-1-[6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-3,4-二氫-2H-1,5-㖠啶-1-基]乙酮(90 mg，0.17 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化且用二氯甲烷萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(2 mL)中。接著，向上述混合物中添加Pd/C (20 mg，10%)。在氫氛圍下，在室溫下攪拌混合物2小時。濾出固體。濃縮濾液。用5-30%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之21-(6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-3,4-二氫-1,5-㖠啶-1(2H)-基)-2-羥基乙-1-酮(3 mg，9%)。
實例 37 1-(6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-3,4- 二氫 -1,5- 㖠啶 -1(2H)- 基 )-2- 甲氧基乙 -1- 酮步驟1：在0℃下，向6-(5,6-二氟-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-1,2,3,4-四氫-1,5-㖠啶(60 mg，0.16 mmol)及三乙胺(49 mg，0.48 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加2-甲氧基乙醯氯(21 mg，0.19 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(6-(5,6-二氟-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-3,4-二氫-1,5-㖠啶-1(2H)-基)-2-甲氧基乙-1-酮(70 mg，粗物質)。MS m/z 443.2 [M+1] +。
步驟2：向1-(6-(5,6-二氟-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-3,4-二氫-1,5-㖠啶-1(2H)-基)-2-甲氧基乙-1-酮(70 mg，來自步驟1之粗物質)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用水稀釋且用碳酸氫鈉鹼化至pH 8。用二氯甲烷萃取混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。經30分鐘用5-30%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-(6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-3,4-二氫-1,5-㖠啶-1(2H)-基)-2-甲氧基乙-1-酮(27 mg，47%，經2個步驟)。
實例 38 6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-N- 甲基 -3,4- 二氫 -2H-1,5- 㖠啶 -1- 甲醯胺步驟1：向2-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶(60 mg，0.16 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加N-甲基胺基甲酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(42 mg，0.24 mmol)。在50℃下攪拌混合物24小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用HCl (水溶液，1 N)洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-N-甲基-3,4-二氫-2H-1,5-㖠啶-1-甲醯胺(65 mg，粗物質)。MS m/z 428.2 [M+1] +。
步驟2：向6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-N-甲基-3,4-二氫-2H-1,5-㖠啶-1-甲醯胺(60 mg，0.14 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用水稀釋且用碳酸氫鈉鹼化至pH 8。用二氯甲烷萃取混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC ( 方法 A) [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：33% B至49% B，在7 min內]純化粗產物，得到呈白色固體狀之6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-N-甲基-3,4-二氫-2H-1,5-㖠啶-1-甲醯胺(7.2 mg，13%，經2個步驟)。
實例 39 5,6- 二氟 -3-[5H,6H,8H- 哌喃并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲唑根據上述實例1之程序且用10-80%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化粗產物，由5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑(130 mg，0.35 mmol)得到呈白色固體狀之2-(2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)喹啉-5-基)-1,3,4-㗁二唑(47.3 mg，45%，經2個步驟)。
實例 40 2-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-7,8- 二氫 -5H- 哌喃并 [4,3-b] 吡啶根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 B)純化粗產物，由5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑(257 mg，0.71 mmol)得到呈白色固體狀之2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶(19 mg，11%，經2個步驟)。
實例 41 2-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-6H,7H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -5- 酮根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑(130 mg，0.36 mmol)得到呈白色固體狀之2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(2 mg，3%，經2個步驟)。
實例 42 2-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-6- 甲基 -7H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -5- 酮根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由2-氯-6-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(80 mg，0.43 mmol)得到呈白色固體狀之2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-6-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(24.9 mg，20%，經2個步驟)。
實例 43 2-(5- 氟 -7- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -1,5- 㖠啶根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由5-氟-7-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(230 mg，0.82 mmol)得到呈淺黃色固體狀之2-(5-氟-7-甲基-1H-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶(22.4 mg，12%，經2個步驟)。
實例 44 2-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-6- 氟 -5-(1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 喹啉根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由5-氟-6-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(120 mg，0.09 mmol)得到呈淺黃色固體狀之2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-6-氟-5-(1,3,4-㗁二唑-2-基)喹啉(9.8 mg，9%，經2個步驟)。
實例 45 2-(6- 氟 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -1,5- 㖠啶根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(100 mg，0.36 mmol)得到呈灰白色固體狀之2-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶(14.3 mg，12%，經2個步驟)。
實例 46 2-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-8- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,5- 㖠啶步驟-1：向6-氯-4-甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-3,4-二氫-2H-1,5-㖠啶(300 mg，0.89 mmol)、5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(251 mg，0.89 mmol)及碳酸鉀(246 mg，1.78 mmol)於二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (103 mg，0.09 mmol)。將混合物加熱至100℃且在氮氣氛圍下攪拌隔夜。在真空中濃縮所得混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-4-甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-3,4-二氫-2H-1,5-㖠啶(400 mg，83%)。MS m/z 539.2 [M+1] +。
步驟-2：向6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-4-甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-3,4-二氫-2H-1,5-㖠啶(400 mg，0.74 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之混合物中添加三氟乙酸(4 mL)。在室溫下攪拌16小時之後，在真空中濃縮混合物。將殘餘物溶解於乙醇(2 mL)中。接著，添加HCl (8 mL，濃縮物)。將混合物加熱至80℃且攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物。用0-20%甲醇/二氯甲烷藉由急驟管柱層析純化殘餘物。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：48% B至59% B，在7 min內]進一步純化產物，得到呈白色固體狀之2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶(35 mg，26%)。
實例 47 (8S)-2-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-8- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,5- 㖠啶藉由對掌性製備型HPLC [管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2×25 cm，5 μm；移動相A：hex (含8 mmol/L之氨之甲醇)-HPLC，移動相B：乙醇-HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：15% B至15% B，在15 min內，RT1：11.413 min；RT2：13.314 min]純化外消旋物2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶(35 mg)，得到呈灰白色固體狀之(8S)-2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶(8.4 mg)。立體化學分配係暫定的。
實例 48 (8R)-2-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-8- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,5- 㖠啶藉由上述對掌性製備型HPLC來純化外消旋物2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶亦在較長的滯留時間下產生呈淺黃色固體狀之(8R)-2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶(10.5 mg)。立體化學分配係暫定的。
實例 49 6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-4- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -1,7- 㖠啶根據上述 實例 46之程序且用40-60%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化粗產物，由6-氯-4-甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-3,4-二氫-2H-1,7-㖠啶(80 mg，0.24 mmol)得到呈灰白色固體狀之6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-4-甲基-1,2,3,4-四氫-1,7-㖠啶(18.1 mg，34%)。
實例 50 2-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-8,8- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H-1,5- 㖠啶根據上述 實例 46之程序且用10-70%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化粗產物，由6-氯-4,4-二甲基-1-(4-甲基苯-磺醯基)-2,3-二氫-1,5-㖠啶(120 mg，0.34 mmol)得到呈黃色固體狀之2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-8,8-二甲基-6,7-二氫-5H-1,5-㖠啶(24.7 mg，22%，經2個步驟)。
實例 51 2-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-7- 甲基 -6H,7H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -5- 酮步驟1：向2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(50 mg，0.16 mmol)於二㗁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(56 mg，0.19 mmol)、碳酸鉀(68 mg，0.49 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (12 mg，0.02 mmol)。在氮氣氛圍下，將混合物加熱至100℃保持4小時。在真空中濃縮所得混合物。用0-35%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(62 mg，74%)。MS m/z 505.2 [M+1] +。
步驟2：向2-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(62 mg，0.12 mmol)於三氟乙酸(2 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸(50 μL)。在70℃下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8且用二氯甲烷萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：30%至46%，在7 min內]純化粗產物，得到呈白色固體狀之2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲基-6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(7.1 mg，19%)。
實例 52 2-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-7,7- 二甲基 -6H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -5- 酮根據上述 實例 51之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,7-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(130 mg，0.41 mmol)得到呈白色固體狀之2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-7,7-二甲基-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(16.8 mg，12%，經2個步驟)。
實例 53 6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 胺根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑(61 mg，0.17 mmol)得到呈淺黃色固體狀之6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-2-甲基吡啶-3-胺(11.1 mg，30%，經2個步驟)。
實例 54 6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-2- 乙基吡啶 -3- 胺根據上述實例1之程序且用5%-40%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化粗產物，由6-氯-2-乙基吡啶-3-胺(60 mg，0.38 mmol)得到呈淺黃色固體狀之6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-2-乙基吡啶-3-胺(30.2 mg，33%，經2個步驟)。
實例 55 5,6- 二氟 -3-[5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ]-1H- 吲唑步驟1：向2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(120 mg，0.72 mmol)於二㗁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(245 mg，0.87 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (53 mg，0.07 mmol)及碳酸鉀(300 mg，2.17 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌混合物隔夜。在真空中濃縮混合物。用0-20%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-[吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]吲唑(250 mg，93%)。MS m/z 368.1 [M+1] +。
步驟2：向5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-[吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]吲唑(200 mg，0.54 mmol)於甲醇(4 mL)中之溶液中添加PtO 2(50 mg，0.22 mmol)。在氫氛圍下，在室溫下攪拌混合物隔夜。濾出固體。在真空中濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-[5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]吲唑(80 mg，粗物質)。MS m/z 372.2 [M+1] +。
步驟3：向5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-[5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]吲唑(80 mg，來自步驟2之粗物質)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3 mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8。用二氯甲烷萃取混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)及甲醇(60%至80%，在7 min內)]純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之5,6-二氟-3-[5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1H-吲唑(13.5 mg，8%，經2個步驟)。
實例 56 6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,7- 㖠啶根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由6-氯-1,2,3,4-四氫-1,7-㖠啶(180 mg，1.06 mmol)得到呈淺黃色固體狀之6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-1,2,3,4-四氫-1,7-㖠啶(60.1 mg，23%，經2個步驟)。
實例 57 3-(1H- 吲唑 -3- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -1,5- 㖠啶步驟1：將1-苯甲基-7-溴-3,4-二氫-2H-1,5-㖠啶(100 mg，0.33 mmol)、1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑(130 mg，0.39 mmol)、[1,1'-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (24 mg，0.03 mmol)及碳酸鉀(91 mg，0.66 mmol)於二㗁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之混合物在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色油狀之1-苯甲基-7-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-3,4-二氫-2H-1,5-㖠啶(120 mg，85%)。MS m/z 425.2 [M+1] +。
步驟2：在室溫下，向1-苯甲基-7-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-3,4-二氫-2H-1,5-㖠啶(120 mg，0.28 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中緩慢地添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於甲醇中。接著，向溶液中添加Pd/C (12 mg，0.12 mmol，10%)。在氫氛圍下，在室溫下攪拌混合物72小時。將反應混合物過濾，用甲醇洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，19×150 mm，5 μm 13 nm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：25 mL/min；梯度：50% B至77% B，在8 min內]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(1H-吲唑-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶(7.9 mg，11%)。
實例 58 5,6- 二氟 -3-[5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-b] 吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲唑步驟1：向2-氯吡啶并[2,3-b]吡𠯤(88 mg，0.53 mmol)於二㗁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II) (39 mg，0.05 mmol)、5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(150 mg，0.53 mmol)及碳酸鉀(147 mg，1.06 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-[吡啶并[2,3-b]吡𠯤-2-基]吲唑(100 mg，51%)。MS m/z 368.3 [M+1] +。
步驟2：向5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-[吡啶并[2,3-b]吡𠯤-2-基]吲唑(100 mg，0.27 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加PtO 2(10 mg，0.04 mmol)。在氫氛圍下，在室溫下攪拌混合物16小時。將反應混合物過濾。收集濾液且在真空中濃縮。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-[5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-b]吡𠯤-2-基]吲唑(90 mg，89%)。MS m/z 372.2 [M+1] +。
步驟3：在0℃下，向5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-[5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-b]吡𠯤-2-基]吲唑(90 mg，0.02 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋，用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC [管柱：Xselect CSH OBD Column 30×150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%甲酸)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：24% B至54% B，在7 min內]純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之5,6-二氟-3-[5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-b]吡𠯤-2-基]-1H-吲唑(22.2 mg，31%)。
實例 59 2-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-4- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,5- 㖠啶根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶(100 mg，0.35 mmol)得到呈淺黃色固體狀之2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶(44.8 mg，26%，經2個步驟)。
實例 60 6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-4,4- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H-1,7- 㖠啶步驟1：將6-氯-4,4-二甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3-二氫-1,7-㖠啶(50 mg，0.14 mmol)、5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(47 mg，0.16 mmol)、甲烷-磺酸根基-2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)-鈀(II) (10 mg，0.01 mmol)及正磷酸三鉀(96 mg，0.45 mmol)於二㗁烷(2 mL)/水(0.2 mL)中之混合物加熱至100℃保持16小時。在真空中濃縮混合物。用0-30%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色漿狀之6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-4,4-二甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3-二氫-1,7-㖠啶(90 mg，約80%純度，92%)。MS m/z 553.3 [M+1] +。
步驟2：向6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-4,4-二甲基-1-(4-甲基苯-磺醯基)-2,3-二氫-1,7-㖠啶(90 mg，0.16 mmol)於乙醇(5 mL)中之混合物中添加HCl (濃縮物) (5 mL)。將混合物加熱至100℃保持16小時，且接著在真空中濃縮。用10-60%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-4,4-二甲基-2,3-二氫-1H-1,7-㖠啶(6 mg，11%)。
實例 61 3-[5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲唑根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(246 mg，1.00 mmol)得到呈淺黃色固體狀之3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吲唑(19.9 mg，7%，經2個步驟)。
實例 62 3-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1H- 吲唑根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(246 mg，1.00 mmol)得到呈白色固體狀之3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吲唑(56.4 mg，25%)。
實例 63 3-(7- 氟喹啉 -2- 基 )-1H- 吲唑 -7- 甲腈根據上述實例1之程序且用5-30%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化粗產物，由1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-7-甲腈(110 mg，0.31 mmol)得到呈白色固體狀之3-(7-氟喹啉-2-基)-1H-吲唑-7-甲腈(16.3 mg，17%，經2個步驟)。
實例 64 3-[5-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲唑根據上述實例1之程序，由4-(6-氯吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.68 mmol)得到呈2,2,2-三氟乙酸酯形式之粗產物(500 mg)。用水稀釋約100 mg粗產物且用碳酸氫鈉鹼化。用二氯甲烷萃取水相。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用5-30%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3-[5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基]-1H-吲唑(16.0 mg，15%，經2個步驟)。
實例 65 3-(5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吲唑向2,2,2-三氟乙酸3-[5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基]-1H-吲唑(200 mg，0.72 mmol)於甲醇(4 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(90 mg，1.43 mmol)及甲醛(1 mL，33%於水中)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。用5-35%乙腈/水藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之3-(5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吲唑(17.6 mg，8%)。
實例 66 3-[4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲唑步驟1：在氮氣氛圍下，向4-(2-氯吡啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(400 mg，1.34 mmol)於二㗁烷(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (98 mg，0.13 mmol)、碳酸鉀(557 mg，4.03 mmol)及1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑(529 mg，1.61 mmol)。在100℃下攪拌混合物4小時。在真空中濃縮反應混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-[2-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]吡啶-4-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(520 mg，84%)。MS m/z 464.3 [M+1] +。
步驟2：向4-[2-[1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]吡啶-4-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.65 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4 mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用水稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化。用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：13% B至43% B，在8 min內]純化粗產物，得到產物呈淺黃色固體狀之3-[4-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基]-1H-吲唑(23 mg，12%)。
實例 67 3-[4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲唑向3-[4-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基]-1H-吲唑( 實例 66) (80 mg，0.29 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(36 mg，0.57 mmol)及甲醛(0.2 mL，33%於水中)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：18% B至48% B，在7 min內]純化粗產物，得到產物呈白色固體狀之3-[4-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基]-1H-吲唑(17.9 mg，21%)。
實例 68 甲酸 3-[6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲唑根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 C)純化粗產物，由1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌𠯤(200 mg，0.95 mmol)得到呈綠色固體狀之甲酸3-[6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基]-1H-吲唑(69.6 mg，44%，經2個步驟)。
實例 69 5,6- 二氟 -3-[1H,2H,3H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -6- 基 ]-1H- 吲唑根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 B)純化粗產物，由6-氯-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤(91 mg，0.53 mmol)得到呈白色固體狀之5,6-二氟-3-[1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基]-1H-吲唑(7.8 mg，5%，經2個步驟)。
實例 70 5,6- 二氟 -3-[3- 甲基 -1H,2H,3H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -6- 基 ]-1H- 吲唑步驟1：將經脫氣之5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(150 mg，0.53 mmol)、6-氯-3-甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤(94 mg，0.51 mmol)、1,1'-雙(二-三級丁基膦基)-二茂鐵二氯化鈀(36 mg，0.05 mmol)及碳酸鉀(152 mg，1.10 mmol)於二㗁烷(5 mL)/水(0.5 mL)中之混合物加熱至90℃保持16小時。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5,6-二氟-3-[3-甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基]-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(85 mg，20%)。MS m/z 387.1 [M+1] +。
步驟2：向5,6-二氟-3-[3-甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基]-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(85 mg，50%純度，0.11 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：32% B至55% B，在8 min內]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5,6-二氟-3-[3-甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-6-基]-1H-吲唑(4.0 mg，12%)。
實例 71 3-[7,7- 二甲基 -5H,6H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ]-5,6- 二氟 -1H- 吲唑步驟1：將經脫氣之2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,7-二甲基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(120 mg，0.37 mmol)、5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(112 mg，0.39 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (31 mg，0.04 mmol)及碳酸鉀(107 mg，0.77 mmol)於二㗁烷(5 mL)/水(0.5 mL)中之混合物加熱至90℃保持16小時。在真空中濃縮混合物。用0-40%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化混合物，得到呈白色固體狀之2-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,7-二甲基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(85 mg，43%)。MS m/z 519.2 [M+1] +。
步驟2：在室溫下，向2-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,7-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(65 mg，0.12 mmol)及硼氫化鈉(26 mg，0.68 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之混合物中添加三氟化硼合醚複合物(91 mg，0.64 mmol)。將混合物加熱至50℃保持16小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之5,6-二氟-3-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,7-二甲基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(70 mg，粗物質)。MS m/z 505.2 [M+1] +。
步驟3：將5,6-二氟-3-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,7-二甲基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(65 mg，0.12 mmol)於三氟乙酸(2 mL)中之溶液加熱至回流保持16小時。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至55% B，在8 min內]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-[7,7-二甲基-5H,6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]-5,6-二氟-1H-吲唑(13.6 mg，35%)。
實例 72 2-[6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 丙 -2- 醇根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由2-(6-氯吡啶-3-基)丙-2-醇(61 mg，0.36 mmol)得到呈淺黃色固體狀之2-[6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)吡啶-3-基]丙-2-醇(40.1 mg，36%，經2個步驟)。
實例 73 2-[5-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 丙 -2- 醇根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 C) [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：25%至50%，在8 min內]純化粗產物，由5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(104 mg，0.37 mmol)得到呈白色固體狀之2-[5-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基]丙-2-醇(40.6mg, 37%，經2個步驟)。
實例 74 6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-3,4- 二氫 -2H- 吡啶并 [3,2-b][1,4] 㗁 𠯤步驟1：將5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(100 mg，0.36 mmol)、6-氯-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤(36 mg，0.21 mmol)、正磷酸三鉀(151 mg，0.71 mmol)及甲烷磺酸根基2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (32 mg，0.04 mmol)於二㗁烷(2 ml)及水(0.1ml)中之混合物在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮所得混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-[2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-6-基]吲唑(35 mg，26%)。MS m/z 373.1 [M+1] +。
步驟2：向5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(35 mg，0.09 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物中添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至48% B，在8 min內]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤(11.2 mg，40%)。
實例 75 5,6- 二氟 -3-[4- 甲基 -2H,3H- 吡啶并 [3,2-b][1,4] 㗁 𠯤 -6- 基 ]-1H- 吲唑步驟1：將6-氯-4-甲基-2H,3H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤(100 mg，0.54 mmol)、5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(183 mg，0.65 mmol)、RuPhos Palladacycle Gen.3 (45 mg，0.05 mmol)及正磷酸三鉀(230 mg，1.08 mmol)於二㗁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之混合物在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮所得混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之5,6-二氟-3-[4-甲基-2H,3H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-6-基]-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(200 mg，95%)。MS m/z 387.3 [M+1] +。
步驟2：向5,6-二氟-3-[4-甲基-2H,3H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-6-基]-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(200 mg，0.52 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之混合物中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5,6-二氟-3-[4-甲基-2H,3H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-6-基]-1H-吲唑(50.9 mg，32%)。
實例 76 5,6- 二氟 -3-[4- 異丙基 -2H,3H- 吡啶并 [3,2-b][1,4] 㗁 𠯤 -6- 基 ]-1H- 吲唑根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由6-氯-4-異丙基-2H,3H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤(100 mg，0.47 mmol)得到呈淺黃色固體狀之5,6-二氟-3-[4-異丙基-2H,3H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-6-基]-1H-吲唑(60.9 mg，35%，經2個步驟)。
實例 77 2-(1H- 吲唑 -3- 基 )-8,8- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H-1,5- 㖠啶根據上述 實例 46之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由6-氯-4,4-二甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3-二氫-1,5-㖠啶(100 mg，0.29 mmol)得到呈白色固體狀之2-(1H-吲唑-3-基)-8,8-二甲基-6,7-二氫-5H-1,5-㖠啶(6.4 mg，8%，經2個步驟)。
實例 78 2-(5- 氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-8,8- 二甲基 -6,7- 二氫 -5H-1,5- 㖠啶根據上述 實例 46之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 B)純化粗產物，由6-氯-4,4-二甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-2,3-二氫-1,5-㖠啶(151 mg，0.43 mmol)得到呈黃綠色固體狀之2-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-8,8-二甲基-6,7-二氫-5H-1,5-㖠啶(9.2 mg，4%，經2個步驟)。
實例 79 2-(7- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 )-1,3- 㗁唑 -4- 甲酸乙酯根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 C)純化粗產物，由7-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(100 mg，0.46 mmol)得到呈白色固體狀之2-(7-甲基-1H-吲唑-3-基)-1,3-㗁唑-4-甲酸乙酯(16.1 mg，11%，經2個步驟)。
實例 80 6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-8- 甲基 -3,4- 二氫 -1H-1,5- 㖠啶 -2- 酮根據上述實例1之程序且用40-60%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化粗產物，由5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(115 mg，0.41 mmol)得到呈淺黃色固體狀之6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-8-甲基-3,4-二氫-1H-1,5-㖠啶-2-酮(19.8 mg，10%，經2個步驟)。
實例 81 2-(5- 苯基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -1,5- 㖠啶根據上述 實例 75之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由2-(氧雜環己烷-2-基)-5-苯基吡唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(480 mg，1.76 mmol)得到呈白色固體狀之2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶(5.4 mg，1%，經2個步驟)。
實例 82 2-(4,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -1,5- 㖠啶在氮氣氛圍下，向1-(三級丁氧基羰基)-4,5-二甲基吡唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(110 mg，0.46 mmol)於二㗁烷(2 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加2-氯-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶(69 mg，0.41 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II) (33 mg，0.04 mmol)及碳酸鉀(190 mg，1.38 mmol)。在100℃下攪拌混合物4小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Prep Phenyl OBD Column，19×100 mm 5 μm 13 nm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：18% B至37% B，在8 min內]純化粗產物，得到產物呈黃色固體狀之2-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶(8.3 mg，8%)。
實例 83 3-(5,6,7,8- 四氫 -1,5- 㖠啶 -2- 基 )-1,4,6,7- 四氫哌喃并 [4,3-c] 吡唑根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 B)純化粗產物，由1-(氧雜環己烷-2-基)-六氫-2H-哌喃并[4,3-c]吡唑-3-基
Figure 110126693-1
酸得到呈黃色固體狀之3-(5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶-2-基)-1,4,6,7-四氫哌喃并[4,3-c]吡唑(35.5 mg，17%，經2個步驟)。
實例 84 2-[5-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ]-5,6,7,8- 四氫 -1,5- 㖠啶根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由2-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑-3-基]吡啶(150 mg，0.38 mmol)得到呈白色固體狀之2-[5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶(7.0 mg，6%，經2個步驟)。
實例 85 3-(1,5- 㖠啶 -2- 基 )-1-( 氧雜環己烷 -2- 基 ) 吲唑 -7- 甲腈向1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-7-甲腈(700 mg，1.98 mmol)於二㗁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加2-氯-1,5-㖠啶(391 mg，2.38 mmol)、碳酸鉀(822 mg，5.95 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (145 mg，0.20 mmol)。將混合物加熱至100℃且攪拌4小時。在真空中濃縮反應混合物。用0-30%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之3-(1,5-㖠啶-2-基)-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-7-甲腈(250 mg，35%)。
實例 86 (3-(1,5- 㖠啶 -2- 基 )-1H- 吲唑 -7- 基 ) 甲胺 步驟 1：向3-(1,5-㖠啶-2-基)-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-7-甲腈( 實例 85) (100 mg，0.28 mmol)及氨(2 mL，7 M於甲醇中)之混合物中添加阮尼鎳(50 mg)。在氫氛圍下，在室溫下攪拌混合物3小時。濾出固體。在真空中濃縮濾液，得到呈淺黃色固體狀之1-[3-(1,5-㖠啶-2-基)-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-7-基]甲胺(100 mg，98%)。MS m/z 360.2 [M+1] +。
步驟2：向1-[3-(1,5-㖠啶-2-基)-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-7-基]甲胺(70 mg，0.20 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋且用二氯甲烷萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(3-(1,5-㖠啶-2-基)-1H-吲唑-7-基)甲胺(10.9 mg，20%)。
實例 87 N-((3-(1,5- 㖠啶 -2- 基 )-1H- 吲唑 -7- 基 ) 甲基 ) 丙 -2- 胺向1-[3-(1,5-㖠啶-2-基)-1H-吲唑-7-基]甲胺( 實例 86) (50 mg，0.18 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加冰乙酸(0.1 mL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(77 mg，0.36 mmol)及乙酮(0.1 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮所得混合物。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋且用二氯甲烷萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用5-40%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((3-(1,5-㖠啶-2-基)-1H-吲唑-7-基)甲基)丙-2-胺(6.9 mg，12%)。
實例 88 6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-2- 異丙基吡啶 -3- 胺步驟1：在室溫下，向5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(200 mg，0.71 mmol)於二㗁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加N-[6-氯-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(191 mg，0.71 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (56 mg，0.07 mmol)及正磷酸三鉀(301 mg，1.42 mmol)。將混合物加熱至100℃且攪拌4小時。在真空中濃縮混合物。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(170 mg，51%)。MS m/z 471.3 [M+1] +。
步驟2：向N-[6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(160 mg，0.34 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加Pd/C (4 mg，10%)。在氫氛圍下，在室溫下攪拌混合物2小時。濾出固體。在真空中濃縮濾液，得到呈白色固體狀之N-[6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-2-異丙基吡啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(110 mg，粗物質)。MS m/z 473.2 [M+1] +。
步驟3：向N-[6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-2-異丙基吡啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(110 mg，0.23 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下攪拌混合物10小時。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：38% B至57% B，在8 min內]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-2-異丙基吡啶-3-胺(3 mg，3%)。
實例 89 6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-2- 異丙氧基吡啶 -3- 胺步驟1：在室溫下，向5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(150 mg，0.53 mmol)於二㗁烷(3 mL)及水(0.3 mL)中之溶液中添加6-氯-2-異丙氧基-3-硝基吡啶(115 mg，0.53 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II) (39 mg，0.05 mmol)及碳酸鉀(147 mg，1.06 mmol)。將混合物加熱至100℃且攪拌6小時。在真空中濃縮混合物。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5,6-二氟-3-(6-異丙氧基-5-硝基吡啶-2-基)-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(141 mg，63%)。MS m/z 419.2 [M+1] +。
步驟2：向5,6-二氟-3-(6-異丙氧基-5-硝基吡啶-2-基)-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(179 mg，0.43 mmol)於甲醇(10 mL，0.09 mmol)中之溶液中添加Pd/C (20 mg，10%)。在氫氛圍下，在室溫下攪拌混合物2小時。濾出固體。在真空中濃縮濾液，得到呈白色固體狀之6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-2-異丙氧基吡啶-3-胺(122 mg，73%)。MS m/z 389.2 [M+1] +。
步驟3：向6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-2-異丙氧基吡啶-3-胺(80 mg，0.21 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下攪拌混合物10小時。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC ( 方法 C) [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：40% B至72% B，在8 min內]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-2-異丙氧基吡啶-3-胺(11.6 mg，18%)。
實例 90 6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-2- 乙氧基吡啶 -3- 胺根據上述 實例 89之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由6-氯-2-乙氧基-3-硝基吡啶(108 mg，0.53 mmol)得到呈白色固體狀之6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-2-乙氧基吡啶-3-胺(7 mg，4%，經3個步驟)。
實例 91 6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 胺步驟1：向6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(500 mg，0.27 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg，10%)。在氫氛圍下，在室溫下攪拌混合物2小時。濾出固體。在真空中濃縮濾液，得到呈白色固體狀之6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(312 mg，74%)。MS m/z 159.1 [M+1] +。
步驟2：在室溫下，向5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(150 mg，0.53 mmol)於二㗁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(84 mg，0.53 mmol)、正磷酸三鉀(226 mg，1.06 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (45 mg，0.05 mmol)。接著，將混合物加熱至100℃且攪拌10小時。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰色固體狀之6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-胺(80 mg，41%)。MS m/z 361.2 [M+1] +。
步驟3：向6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-胺(80 mg，0.22 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.7 mL)。在室溫下攪拌混合物10小時。在真空中濃縮混合物。用10-70%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物。藉由製備型HPLC ( 方法 C) [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：33% B至65% B，在8 min內]進一步純化產物，得到呈灰白色固體狀之6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-胺(11.5 mg，18%)。
實例 92 6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 胺根據上述 實例 27之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 C)純化粗產物，由5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(100 mg，0.36 mmol)得到呈白色固體狀之6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-2-(三氟-甲基)吡啶-3-胺(36.5 mg，32%，經2個步驟)。
實例 93 2- 氯 -6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 胺根據上述 實例 27之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(200 mg，0.71 mmol)得到呈白色固體狀之2-氯-6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)吡啶-3-胺(9 mg，13%，經2個步驟)。
實例 94 6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-N,2- 二甲基吡啶 -3- 胺步驟1：在室溫下，向5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(200 mg，0.71 mmol)於二㗁烷(4 mL)及水(0.4 mL)中之溶液中添加N-(6-溴-2-甲基-吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(204 mg，0.71 mmol)、1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(46 mg，0.071 mmol)及碳酸鉀(196 mg，1.42 mmol)。將混合物加熱至100℃且攪拌16小時。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(252 mg，79%)。MS m/z 445.2 [M+1] +。
步驟2：向N-[6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.23 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加氫化鈉(13 mg，0.39 mmol，60%於礦物油中)。在0℃下攪拌混合物20分鐘，接著在0℃下添加碘甲烷(48 mg，0.38 mmol)。在0℃下攪拌混合物5小時。反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之N-[6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-基]-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(80 mg，77%)。MS m/z 459.2 [M+1] +。
步驟3：向N-[6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-基]-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(80 mg，0.17 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL)。在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC ( 方法 A) [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至55% B，在8 min內]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-N,2-二甲基吡啶-3-胺(10.8 mg，22%)。
實例 95 6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-N- 乙基 -2- 甲基吡啶 -3- 胺根據上述 實例 94之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 C)純化粗產物，由N-[6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.23 mmol)得到呈白色固體狀之6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-N-乙基-2-甲基吡啶-3-胺(19.8 mg，30%，經2個步驟)。
實例 96 N-[6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ] 乙醯胺根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 B)純化粗產物，由N-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(157 mg，0.85 mmol)得到呈白色固體狀之N-[6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-2-甲基-吡啶-3-基]乙醯胺(7.9 mg，14%，經2個步驟)。
實例 97 N-[6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ]-N- 甲基乙醯胺根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由N-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基乙醯胺(126 mg，0.63 mmol)得到呈白色固體狀之N-[6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-N-甲基乙醯胺(19.8 mg，11%，經2個步驟)。
實例 98 6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-N,N,2- 三甲基吡啶 -3- 胺根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 C)純化粗產物，由6-溴-N,N,2-三甲基吡啶-3-胺(114 mg，0.53 mmol)得到呈淺棕色固體狀之6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-N,N,2-三甲基吡啶-3-胺(54.5 mg，30%，經2個步驟)。
實例 99 5,6- 二氟 -3-(5- 甲氧基 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吲唑步驟1：向6-溴-3-甲氧基-2-甲基吡啶(71 mg，0.35 mmol)及5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(100 mg，0.35 mmol)於二㗁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (28 mg，0.03 mmol)及正磷酸三鉀(150 mg，0.70 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物加熱至100℃保持4小時。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5,6-二氟-3-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(70 mg，55%)。MS m/z 360.2 [M+1] +。
步驟2：向5,6-二氟-3-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑(70 mg，0.19 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌混合物4小時。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：40%至65%，在8 min內]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5,6-二氟-3-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)-1H-吲唑(33.4 mg，62%)。
實例 100 6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-N,2- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺步驟1：在氮氣氛圍下，向5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(100 mg，0.35 mmol)、6-氯-2-甲基吡啶-3-甲酸(61 mg，0.35 mmol)及碳酸鉀(98 mg，0.71 mmol)於二㗁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (25 mg，0.04 mmol)。在100℃下攪拌混合物隔夜。在真空中濃縮混合物。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸(100 mg，75%)。MS m/z 374.0 [M+1] +。
步驟2：向6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸(100 mg，0.26 mmol)、三乙胺(81 mg，0.80 mmol)及甲胺(2M於四氫呋喃中) (0.3 mL)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(340 mg，0.53 mmol，50%於乙酸乙酯中)。在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮反應混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-N,2-二甲基吡啶-3-甲醯胺(60 mg，57%)。MS m/z 387.2 [M+1] +。
步驟3：向6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-N,2-二甲基吡啶-3-甲醯胺(60 mg，0.15 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至45% B，在8 min內]純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-N,2-二甲基吡啶-3-甲醯胺(25.8 mg，54%)。
實例 101 6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺步驟1：向6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸(來自實例98) (40 mg，0.10 mmol)、氯化銨(29 mg，0.53 mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(31 mg，0.16 mmol)及1-羥基苯并***(22 mg，0.16 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(7 mg，0.05 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。混合物用水稀釋且用EA萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-甲醯胺(35 mg，粗物質)。MS m/z 373.3 [M+1] +。
步驟2：向6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-甲醯胺(60 mg，0.16 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：22% B至45% B，在8 min內]純化粗產物，得到呈白色固體狀之6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺(14.2 mg，30%)。
實例 102 6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-N,N,2- 三甲基吡啶 -3- 甲醯胺步驟1：向6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸(40 mg，0.10 mmol)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N,N-四甲基釒尿(61 mg，0.16 mmol)及二甲胺鹽酸鹽(26 mg，0.32 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加DIEA (69 mg，0.53 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空中濃縮混合物。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-N,N,2-三甲基吡啶-3-甲醯胺(25 mg，58%)。MS m/z 401.1 [M+1] +。
步驟2：向6-[5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-N,N,2-三甲基吡啶-3-甲醯胺(25 mg，0.1 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：24% B至53% B，在8 min內]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-N,N,2-三甲基吡啶-3-甲醯胺(15.2 mg，76%)。
實例 103 6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 甲腈根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 C)純化粗產物，由5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(100 mg，0.35 mmol)得到呈白色固體狀之6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-2-甲基吡啶-3-甲腈(14.1 mg，15%，經2個步驟)。
實例 104 2-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-6,7- 二甲基 -7H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -5- 酮根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由2-氯-6,7-二甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(86 mg，0.43 mmol)得到呈灰白色固體狀之2-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-6,7-二甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(32.6 mg，24%，經2個步驟)。
實例 105 2-(5,6- 二氟 -1- 甲基吲唑 -3- 基 )-7- 甲基 -6H,7H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -5- 酮步驟1：將經脫氣之5,6-二氟-1-甲基吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(80 mg，0.37 mmol)、2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(122 mg，0.40 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (31 mg，0.041 mmol)及正磷酸三鉀(160 mg，0.75 mmol)於二㗁烷(2 mL)/水(0.2 mL)中之混合物加熱至100℃保持16小時。在真空中濃縮混合物。用0-40%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之2-(5,6-二氟-1-甲基-吲唑-3-基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(60 mg，36%)。MS m/z 435.1 [M+1] +。
步驟2：將2-(5,6-二氟-1-甲基吲唑-3-基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(60 mg，0.13 mmol)於三氟乙酸(5 mL)中之混合物加熱至回流保持16小時。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至53% B，在8 min內]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(5,6-二氟-1-甲基吲唑-3-基)-7-甲基-6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(6.6 mg，15%)。
實例 106 2-(5,6- 二氟吲唑 -1- 基 )-6-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -7H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -5- 酮將經脫氣之5,6-二氟-1H-吲唑(70 mg，0.45 mmol)、2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-7-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(136 mg，0.45 mmol)、甲烷磺酸根基-2-二環己基-膦基-3,6-二甲氧基-2'-4' -6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)-鈀(II) (47 mg，0.052 mmol)、2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-異丙基-1,1'-聯苯(22 mg，0.041 mmol)及碳酸銫(310 mg，0.95 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物加熱至90℃保持16小時。在真空中濃縮混合物。用0-70%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(5,6-二氟吲唑-1-基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(110 mg，57%)。
實例 107 2-(5,6- 二氟吲唑 -1- 基 )-7- 甲基 -6H,7H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -5- 酮將2-(5,6-二氟吲唑-1-基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(80 mg，0.19 mmol)及三氟甲烷磺酸(0.5 mL)於三氟乙酸(2 mL)中之混合物攪拌至60℃保持16小時。在減壓下濃縮混合物。藉由用乙酸乙酯及己烷(1/10)濕磨來純化殘餘物，得到呈灰色固體狀之2-(5,6-二氟吲唑-1-基)-7-甲基-6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(9.2 mg，16%)。
實例 108 2-(5,6- 二氟 -1,3- 苯并二唑 -1- 基 )-7- 甲基 -6H,7H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -5- 酮步驟1：將經脫氣之2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(150 mg，0.49 mmol)、4,5-二氟苯-1,2-二胺(108 mg，0.75 mmol)、參(二苯亞甲基-丙酮)二鈀(54 mg，0.059 mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃(58 mg，0.10 mmol)及碳酸銫(342 mg，1.05 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物加熱至100℃保持16小時。在真空中濃縮混合物。用0-5%甲醇/二氯甲烷藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色漿狀之2-[(2-胺基-4,5-二氟苯基)胺基]-6-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-7-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(240 mg，93%)。MS m/z 411.1 [M+1] +。
步驟2：向2-[(2-胺基-4,5-二氟苯基)胺基]-6-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-7-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(220 mg，0.53 mmol)及原甲酸三甲酯(171 mg，1.63 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加單水合對甲苯磺酸(12 mg，0.07 mmol)。將混合物加熱至回流保持16小時。在真空中濃縮混合物。用石油醚/乙酸乙酯(10/1)濕磨殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(5,6-二氟-1,3-苯并二唑-1-基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(120 mg，53%)。MS m/z 421.1 [M+1] +。
步驟3：向2-(5,6-二氟-1,3-苯并二唑-1-基)-6-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-7-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(120 mg，0.28 mmol)於三氟乙酸(5 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸(0.2 mL)。將混合物加熱至回流保持7小時。在真空中濃縮混合物。用10-55%乙腈/水(10 mmol/L之碳酸氫銨)藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(5,6-二氟-1,3-苯并二唑-1-基)-7-甲基-6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(5.7 mg，6%)。
實例 109 5-(1H- 吲唑 -3- 基 )-3- 甲基異吲哚啉 -1- 酮根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 C)純化粗產物，由5-溴-3-甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮(100 mg，0.44 mmol)得到呈白色固體狀之5-(1H-吲唑-3-基)-3-甲基異吲哚啉-1-酮(45.3 mg，38%，經2個步驟)。
實例 110 5-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-3,3- 二甲基 -2H- 異吲哚 -1- 酮根據上述 實例 105之程序且用5-50%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化粗產物，由5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(49 mg，0.12 mmol)得到呈白色固體狀之5-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-3,3-二甲基-2H-異吲哚-1-酮(4.5 mg，6%，經2個步驟)。
實例 111 6- 氟 -3-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1H- 吲唑根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由6-氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(180 mg，0.68 mmol)得到呈白色固體狀之6-氟-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吲唑(12.7 mg，26%，經2個步驟)。
實例 112 5- 氟 -2-[1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ] 吡啶根據上述 實例 75之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基
Figure 110126693-1
酸(500 mg，2.02 mmol)得到呈淺粉紅色固體狀之5-氟-2-[1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]吡啶(4.5 mg，1%，經2個步驟)。
實例 113 3-(4- 氟苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶根據上述 實例 105之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 B)純化粗產物，由1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基
Figure 110126693-1
酸(500 mg，2.02 mmol)得到呈白色固體狀之3-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(80.3mg, 18%，經2個步驟)。
實例 114 2-(1H- 吲唑 -3- 基 )-6H,7H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -5- 酮根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 C)純化粗產物，由1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑(304 mg，0.93 mmol)得到呈黃色固體狀之2-(1H-吲唑-3-基)-6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(7.1 mg，4%，經2個步驟)。
實例 115 4,4- 二氧化 6-(5,6- 二氟 -1H- 吲唑 -3- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 噻 𠯤根據上述實例1之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(148 mg，0.53 mmol)得到呈白色固體狀之6-(5,6-二氟-1H-吲唑-3-基)-1H,2H,3H-4λ6-吡啶并[2,3-b][1,4]噻𠯤-4,4-二酮(10.9 mg，4%，經2個步驟)。
實例 116 5- 氟 -2-[1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ] 吡啶根據上述 實例 105之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化粗產物，由1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基
Figure 110126693-1
酸得到呈白色固體狀之5-氟-2-[1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]吡啶(19.4 mg，24%，經2個步驟)。
實例 117 2-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 喹啉根據上述實例1之程序且用5-50%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化粗產物，由2-溴喹啉(100 mg，0.48 mmol)得到呈淺棕色固體狀之2-(1H-吲唑-3-基)喹啉(42.3 mg，35%，經2個步驟)。
實例 118 3-[5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚步驟1：向1-(三級丁氧基羰基)吲哚-3-基
Figure 110126693-1
酸(100 mg，0.38 mmol)於二㗁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(83 mg，0.4 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (28 mg，0.04 mmol)及碳酸鉀(156 mg，1.13 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌混合物4小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-40%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吲哚-1-甲酸三級丁酯(128 mg，92%)。MS m/z 363.1 [M+1] +。
步驟2：向3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吲哚-1-甲酸三級丁酯(128 mg，0.35 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用水稀釋且用NaHCO 3鹼化。用二氯甲烷萃取水相。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC ( 方法 A) [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈, 流動速率：60 mL/min；梯度：48% B至71%，在7 min內]純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚(38.8 mg，41%)。
實例 119 3-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚根據上述 實例 118之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由1-(三級丁氧基羰基)吲哚-3-基
Figure 110126693-1
酸(100 mg，0.38 mmol)得到呈白色固體狀之3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吲哚(69.3 mg，86%，經2個步驟)。
實例 120 3-(7- 氟喹啉 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈將7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.27 mmol)、2-溴-7-氟喹啉(37 mg，0.16 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (20 mg，0.03 mmol)及碳酸鉀(75 mg，0.55 mmol)於二㗁烷(5 mL)/水(0.5 mL)中之混合物攪拌至100℃保持16小時。在減壓下濃縮混合物。殘餘物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC ( 方法 A) [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：50% B至70% B，在8 min內]直接純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(7-氟喹啉-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(7.9 mg，17%)。
實例 121 3-(5,6,7,8- 四氫 -1,5- 㖠啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈將7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.81 mmol)、2-氯-5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶(82 mg，0.48 mmol)、甲烷磺酸(2-二環己基-膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(68 mg，0.08 mmol)及正磷酸三鉀(346 mg，1.62 mmol)於二㗁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之混合物在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC ( 方法 A) [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：32% B至60% B，在8 min內]直接純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3-(5,6,7,8-四氫-1,5-㖠啶-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(28 mg，12%)。
實例 122 2-(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-7,7- 二甲基 -6H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -5- 酮步驟1：將經脫氣之5,6-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(90 mg，0.23 mmol)、2-氯-6-[(4-甲氧基-苯基)甲基]-7,7-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(70 mg，0.22 mmol)、甲烷磺酸(2-二環己基-膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(22 mg，0.03 mmol)、正磷酸三鉀(107 mg，0.50 mmol)於二㗁烷(5 mL)/水(0.2 mL)中之混合物加熱至100℃保持16小時。在真空中濃縮混合物。用0-40%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之5,6-二氟-3-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,7-二甲基-5-側氧基吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]吲哚-1-甲酸三級丁酯(65 mg，51%)。MS m/z 534.3 [M+1] +。
步驟2：將5,6-二氟-3-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,7-二甲基-5-側氧基吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]吲哚-1-甲酸三級丁酯(65 mg，0.12 mmol)於三氟乙酸(2 mL)/三氟甲烷磺酸(0.20 mL)中之混合物在回流下加熱24小時。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC ( 方法 D) [管柱：YMC-Actus Triart C18，30×250，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨+0.1%氫氧化銨)，移動相B：乙腈；流動速率：50 mL/min；梯度：35% B至55% B，在8 min內]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-7,7-二甲基-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(10.5 mg，27%)。
實例 123 2-(7- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-1,3- 㗁唑 -4- 甲酸乙酯根據上述 實例 118之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯得到呈白色固體狀之2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3-㗁唑-4-甲酸乙酯(13.6 mg，17%，經2個步驟)。
實例 124 6-(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 胺步驟1：向1-(三級丁氧基羰基)-5,6-二氟吲哚-3-基
Figure 110126693-1
酸(100 mg，0.34 mmol)、6-氯-2-甲基吡啶-3-胺(48 mg，0.34 mmol)及正磷酸三鉀(143 mg，0.67 mmol)於二㗁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之混合物中添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (27 mg，0.03 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物。用石油醚/乙酸乙酯(1:1)藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氟吲哚-1-甲酸三級丁酯(50 mg，41%)。MS m/z 360.0 [M+1] +。
步驟1：向3-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氟吲哚-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.14 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC ( 方法 C) [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至55% B，在8 min內]純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之6-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基吡啶-3-胺(14.7 mg，40%)。
實例 125 3-(5- 胺基 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈將經脫氣之7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(500 mg，0.81 mmol)、6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(154 mg，0.82 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (56 mg，0.074 mmol)及正磷酸三鉀(357 mg，1.68 mmol)於二㗁烷(5 mL)/水(0.5 mL)中之混合物加熱至100℃保持16小時。在真空中濃縮混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，且接著用10-70%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析進一步純化，得到呈淺黃色固體狀之3-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(66.5 mg，32%)。
實例 126 5- 氟 -2-[1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ] 吡啶步驟1：在氮氣氛圍下，將3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.29 mmol)、2-溴-5-氟吡啶(31 mg，0.17 mmol)、甲烷磺酸2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(26 mg，0.029 mmol)及正磷酸三鉀(123 mg，0.58 mmol)於二㗁烷(2 mL)/水(0.2 mL)中之混合物加熱至100℃且攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(5-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(37 mg，40%)。MS m/z 314.2 [M+1] +。
步驟2：向3-(5-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(37 mg，0.11 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨+0.1%氫氧化銨)，移動相B：乙腈；流動速率：50 mL/min；梯度：40% B至65% B，在8 min內]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-氟-2-[1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶(5.2 mg，20%)。
實例 127 3-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 126之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 D)純化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.27 mmol)得到呈白色固體狀之3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(11.4 mg，17%)。
實例 128 5- 環丙基 -2-[1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ] 吡啶根據上述 實例 126之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.58 mmol)得到呈白色固體狀之5-環丙基-2-[1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶(6.4 mg，4%，經2個步驟)。
實例 129 5-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2-[1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ] 吡啶根據上述 實例 124之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 B)純化，由2-氯-5-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶(150 mg，0.88 mmol)得到呈淺黃色固體狀之5-(氧雜環丁烷-3-基)-2-[1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶(7.7 mg，3%)。
實例 130 3-(5- 胺基 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由7-氰基-5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.26 mmol)得到呈淺黃色固體狀之3-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-5-氟-1H-吲哚-7-甲腈(10.1 mg，14%)。
實例 131 5- 氟 -3-(5- 氟 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125 之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由7-氰基-5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.26 mmol)得到呈淺黃色固體狀之5-氟-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(15.3 mg，21%)。
實例 132 3-(5- 胺基吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 124之程序且用5-40%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.27 mmol)得到呈白色固體狀之3-(5-胺基吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(3.1 mg，8%)。
實例 133 3-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且用5-50%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.27 mmol)得到呈白色固體狀之3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(8.1 mg，11%)。
實例 134 2- 甲基 -6-[1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -3- 基 ] 吡啶 -3- 胺根據上述 實例 124之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(470 mg，1.36 mmol)得到呈淺黃色固體狀之2-甲基-6-[1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基]吡啶-3-胺(19.6 mg，5%，經2個步驟)。
實例 135 2- 甲基 -6-[1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ] 吡啶 -3- 胺根據上述 實例 125 之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.58 mmol)得到呈淺黃色固體狀之2-甲基-6-[1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-3-胺(6.7 mg，5%)。
實例 136 2-(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-7- 甲基 -6H,7H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -5- 酮步驟-1：將經脫氣之5,6-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(140 mg，0.37 mmol)、2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-7-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(108 mg，0.35 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (28 mg，0.037 mmol)及正磷酸三鉀(162 mg，0.76 mmol)於二㗁烷(3 mL)/水(0.2 mL)中之混合物加熱至100℃且攪拌4小時。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5,6-二氟-3-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-5-側氧基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]吲哚-1-甲酸三級丁酯(40 mg，20%)。MS m/z 520.2 [M+1] +。
步驟-2：將5,6-二氟-3-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-5-側氧基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]吲哚-1-甲酸三級丁酯(70 mg，0.13 mmol)及三氟乙酸(5 mL)於三氟甲烷磺酸(0.5 mL)中之混合物加熱至回流保持16小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用10-60%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(30.3 mg，75%)。
實例 137 3-(5- 胺基 -6- 氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 C)純化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.27 mmol)得到呈白色固體狀之3-(5-胺基-6-氯吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(4.2 mg，5%)。
實例 138 3-(5- 胺基 -4- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 C)純化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.81 mmol)得到呈白色固體狀之3-(5-胺基-4-甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(10.8 mg，5%)。
實例 139 3-(5- 胺基 -6- 環丙基吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 124之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 C)純化，由N-(6-氯-2-環丙基吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.54 mmol)得到呈棕色固體狀之3-(5-胺基-6-環丙基吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(10 mg，6%，經2個步驟)。
實例 140 2- 甲基 -6-(7- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 吡啶 -3- 胺根據上述 實例 124之程序且用10-70%乙腈/水藉由急驟管柱層析純化，由7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.28 mmol)得到呈黃綠色固體狀之2-甲基-6-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)吡啶-3-胺(6.4 mg，8%，經2個步驟)。
實例 141 6-(7- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 胺根據上述 實例 124之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 C)純化，由7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.55 mmol)得到呈白色固體狀之6-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基吡啶-3-胺(64 mg，45%，經2個步驟)。
實例 142 6-(7- 環丙基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 胺步驟-1：向7-環丙基-1H-吲哚(500 mg，3.18 mmol)、二(三級丁基)碳酸酯(1100 mg，5.04 mmol)及三乙胺(965 mg，9.55 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(39 mg，0.29 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之7-環丙基吲哚-1-甲酸三級丁酯(750 mg，91%)。MS m/z 258.1 [M+1] +。
步驟-2：將7-環丙基吲哚-1-甲酸三級丁酯(600 mg，2.33 mmol)及N-溴丁二醯亞胺(415 mg，2.33 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物在40℃下攪拌2小時。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之3-溴-7-環丙基吲哚-1-甲酸三級丁酯(600 mg，76%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.91 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 1H) 1.61 (s, 9H), 0.89 - 0.79 (m, 2H), 0.52 - 0.48 (m, 2H)。
步驟-3：在氮氣氛圍下，向3-溴-7-環丙基吲哚-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.59 mmol)、2-甲基-6-(三丁基錫烷基)吡啶-3-胺(307 mg，0.77 mmol)及氟化銫(271 mg，1.78 mmol)於甲苯(5 mL)中之經脫氣之溶液中添加氯化雙(三苯基膦)鈀(II) (42 mg，0.06 mmol)。將所得溶液加熱至100℃且攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之3-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-7-環丙基吲哚-1-甲酸三級丁酯(120 mg，55%)。MS m/z 364.2 [M+1] +。
步驟-4：向3-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-7-環丙基吲哚-1-甲酸三級丁酯(120 mg，0.3 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4 mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8。用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC ( 方法 D) [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30 × 150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨+0.1%氫氧化銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至55% B，在8 min內]純化粗產物，得到呈黃色固體狀之6-(7-環丙基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基吡啶-3-胺(30.2 mg，34%)。
實例 143 5-(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-3,3- 二甲基異吲哚啉 -1- 酮根據上述 實例 124之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 C)純化，由6-溴-1,1-二甲基-3-側氧基異吲哚-2-甲酸三級丁酯(80 mg，0.23 mmol)得到呈白色固體狀之5-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮(34.2 mg，47%，經2個步驟)。
實例 144 2- 甲基 -6-[7-(1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 胺根據上述 實例 124之程序且用30-70%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化，由7-(1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲哚-3-基
Figure 110126693-1
酸(100 mg，0.28 mmol)得到呈黃色固體狀之2-甲基-6-[7-(1,3,4-㗁二唑-2-基)-1H-吲哚-3-基]吡啶-3-胺(17.2 mg，24%，經2個步驟)。
實例 145 3-(5- 胺基 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-N- 甲基 -1H- 吲哚 -7- 甲醯胺步驟1：向7-(甲基胺甲醯基)-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲哚-3-基
Figure 110126693-1
酸(120 mg，0.34 mmol)、6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(52 mg，0.28 mmol)及碳酸鉀(78 mg，0.56 mmol)於二㗁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (32 mg，0.02 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮反應混合物。用50%乙酸乙酯/石油醚藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之3-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-N-甲基-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲哚-7-甲醯胺(100 mg，70%)。MS m/z 411.2 [M+1] +。
步驟2：向3-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-N-甲基-1-[[2-(三甲基矽基)-乙氧基]-甲基]吲哚-7-甲醯胺(80 mg，0.19 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮反應混合物。用30-80%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之3-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-N-甲基-1H-吲哚-7-甲醯胺(14.9 mg，24%)。
實例 146 3-[6- 甲基 -5-( 甲基胺基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.27 mmol)得到呈淺黃色固體狀之3-[6-甲基-5-(甲基胺基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(8.2 mg，11%)。
實例 147 3-[5-( 乙基胺基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由6-氯-N-乙基-2-甲基吡啶-3-胺(19 mg，0.11 mmol)得到呈白色固體狀之3-[5-(乙基胺基)-6-甲基吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(6.3 mg，11%)。
實例 148 3-[5-( 二甲基胺基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.54 mmol)得到呈白色固體狀之3-[5-(二甲基胺基)-6-甲基吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(12.9 mg，8%)。
實例 149 3-(5- 胺基 -6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.54 mmol)得到呈淺黃色固體狀之3-(5-胺基-6-甲基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(17.8 mg，13%)。
實例 150 3-(5- 胺基 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-6- 甲基 -1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 145之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由7-氰基-6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.52 mmol)得到呈灰白色固體狀之3-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-6-甲基-1H-吲哚-7-甲腈(12.3 mg，9%)。
實例 151 3-(5- 胺基 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-6- 氯 -1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 124之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 C)純化，由6-氯-7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.24 mmol)得到呈黃色固體狀之3-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-6-氯-1H-吲哚-7-甲腈(22.1 mg，27%，經2個步驟)。
實例 152 3-(5- 胺基 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-5- 甲基 -1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 124之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 C)純化，由7-氰基-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.52 mmol)得到呈白色固體狀之3-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吲哚-7-甲腈(22.7 mg，12%)。
實例 153 3-(5- 胺基 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-5- 氯 -1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由5-氯-7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.49 mmol)得到呈黃色固體狀之3-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-5-氯-1H-吲哚-7-甲腈(17.0 mg，12%)。
實例 154 2,2,2- 三氟乙酸 1-[5- 氟 -3-(1,5- 㖠啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ] 甲胺步驟1：將經脫氣之7-氰基-5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.77 mmol)、2-氯-1,5-㖠啶(76 mg，0.46 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (61 mg，0.07 mmol)及正磷酸三鉀(329 mg，1.55 mmol)於二㗁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之混合物在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。藉由用乙酸乙酯及己烷濕磨來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之5-氟-3-(1,5-㖠啶-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(90 mg，39%)。MS m/z 289.0 [M+1] +。
步驟2：將7-氰基-5-氟-3-(1,5-㖠啶-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(95 mg，0.24 mmol)及阮尼鎳(9 mg，0.48 mmol)於甲醇(5 mL)中之混合物在氫氛圍下，在室溫下攪拌16小時。將反應混合物過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC ( 方法 F) [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05%三氟乙酸)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至75% B，在8 min內]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2,2,2-三氟乙酸1-[5-氟-3-(1,5-㖠啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]甲胺(5.4 mg，7%)。
實例 155 3-(5- 胺基 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-2- 甲基 -1H- 吲哚 -7- 甲腈步驟1：在室溫下，向3-溴-7-氰基-2-甲基吲哚-1-甲酸三級丁酯( A47) (150 mg，0.44 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加2-甲基-6-(三丁基錫烷基)吡啶-3-胺(266 mg，0.67 mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II) (31 mg，0.04 mmol)及氟化銫(203 mg，1.34 mmol)。將混合物加熱至100℃保持10小時。在真空中濃縮反應混合物。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-7-氰基-2-甲基吲哚-1-甲酸三級丁酯(80 mg，49%)。MS m/z 363.2 [M+1] +
步驟2：向3-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-7-氰基-2-甲基吲哚-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.22 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下攪拌混合物4小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8。用二氯甲烷萃取混合物。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：22% B至45% B，在8 min內]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-7-甲腈(9.5 mg，16%)。
實例 156 3-[6,7,7- 三甲基 -5- 側氧基吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 C)純化，由2-氯-6,7,7-三甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮( A48) (50 mg，0.23 mmol)得到呈黃色固體狀之3-[6,7,7-三甲基-5-側氧基吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(6.1 mg，8%)。
實例 157 3-(6-(2- 甲氧基乙基 )-7,7- 二甲基 -5- 側氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且用5-45%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化，由2-氯-6-(2-甲氧基乙基)-7,7-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮( A49) (100 mg，0.39 mmol)得到呈白色固體狀之3-(6-(2-甲氧基乙基)-7,7-二甲基-5-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(30.6 mg，21%)。
實例 158 3-[7,7- 二甲基 -5- 側氧基 -6-( 氧雜環戊烷 -3- 基 ) 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化，且接著用乙酸乙酯及己烷濕磨，由2-氯-7,7-二甲基-6-(氧雜環戊烷-3-基)吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮( A50) (87 mg，0.33 mmol)得到呈白色固體狀之3-[7,7-二甲基-5-側氧基-6-(氧雜環戊烷-3-基)吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(24.8 mg，12%)。
實例 159 2- 甲基 -6-(7-( 三氟甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ) 吡啶 -3- 胺根據上述 實例 124之程序且用5-50%乙腈/水藉由逆相FC純化，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-7-(三氟甲基)-吲哚-1-甲酸三級丁酯(340 mg，0.83 mmol)得到呈灰白色固體狀之2-甲基-6-(7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)吡啶-3-胺(15 mg，5%，經2個步驟)。
實例 160 1-[3-(5- 胺基 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ] 乙酮根據上述 實例 155之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由7-乙醯基-3-溴吲哚-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.59 mmol)得到呈黃色固體狀之1-[3-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]乙酮(41.2 mg，24%，經2個步驟)。
實例 161 3-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -6- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 C)純化，由6-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.54 mmol)得到呈白色固體狀之3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲腈(17.4 mg，13%)。
實例 162 3-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -5- 甲腈根據上述 實例 155之程序且用10-70%乙腈/水藉由急驟管柱層析純化，由3-溴-5-氰基吲哚-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.31 mmol)得到呈白色固體狀之3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈(22.5 mg，31%)。
實例 163 3-[5-[(2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ]-6- 甲基吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由6-溴-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基吡啶-3-胺(60 mg，0.24 mmol)得到呈淺黃色固體狀之3-[5-[(2-甲氧基乙基)胺基]-6-甲基吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(19.9 mg，15%)。
實例 164 3-[6- 甲基 -5-( 氧雜環戊烷 -3- 基胺基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 B)純化，由6-溴-2-甲基-N-(氧雜環戊烷-3-基)吡啶-3-胺(63 mg，0.24 mmol)得到呈白色固體狀之3-[6-甲基-5-(氧雜環戊烷-3-基胺基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(5.4 mg，4%)。
實例 165 3-[5-(2- 甲氧基乙氧基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由6-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶(128 mg，0.52 mmol)得到呈灰白色固體狀之3-[5-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(24.1 mg，15%)。
實例 166 3-(5- 甲氧基 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.48 mmol)得到呈灰白色固體狀之3-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(21.5 mg，49%)。
實例 167 3-[6-(2- 甲氧基乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由2-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(57 mg，0.25 mmol)得到呈白色固體狀之3-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(13.5 mg，11%)。
實例 168 3-[6-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(45 mg，0.13 mmol)得到呈白色固體狀之3-[6-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(11.6 mg，21%)。
實例 169 3-[6-[(1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ] 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由2-溴-6-[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]吡啶(63 mg，0.25 mmol)得到呈淺黃色固體狀之3-[6-[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(6.8 mg，26%)。
實例 170 3-[5- 胺基 -6-(2- 甲氧基乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 B)純化，由6-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-胺(50 mg，0.25 mmol)得到呈黃色固體狀之3-[5-胺基-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(16.9 mg，13%)。
實例 171 3-(5- 胺基 -6-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 124之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 D)純化，由(5-氯-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(130 mg，0.44 mmol)得到呈白色固體狀之3-(5-胺基-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-甲腈(25.9 mg，18%，經2個步驟)。
實例 172 3-[5- 胺基 -6-( 二氟甲氧基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈步驟1：向N-[5-溴-3-(二氟甲氧基)吡𠯤-2-基]乙醯胺(115 mg，0.41 mmol)於二㗁烷(3 mL)及水(0.3 mL)中之溶液中添加7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.41 mmol)、碳酸鉀(113 mg，0.82 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II) (33 mg，0.045 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。在30分鐘內用10%至70%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之7-氰基-3-[6-(二氟甲氧基)-5-乙醯胺基吡𠯤-2-基]吲哚-1-甲酸三級丁酯(80 mg，56%)。MS m/z 344.0 [M+1] +。
步驟2：向7-氰基-3-[6-(二氟甲氧基)-5-乙醯胺基吡𠯤-2-基]吲哚-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.23 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物用氫氧化鈉(5 mL，1 M)處理且在室溫下攪拌16小時。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。在30分鐘內用10%至50%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物且藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至55% B，在8 min內]進一步純化，得到呈棕色固體狀之3-[5-胺基-6-(二氟甲氧基)吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(7.5 mg，13%)。
實例 173 3-[7-( 羥基甲基 )-6,7- 二甲基 -5- 側氧基吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且在30分鐘內用10%至70%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化，由2-氯-7-(羥基甲基)-6,7-二甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(55 mg，0.22 mmol)得到呈淺黃色固體狀之3-[7-(羥基甲基)-6,7-二甲基-5-側氧基吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(15.2 mg，11%)。
實例 174 3-( 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 D)純化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.54 mmol)得到呈白色固體狀之3-(吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(13.8 mg，11%)。
實例 175 3-(6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 D)純化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.41 mmol)得到呈白色固體狀之3-(6-甲基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(25.7 mg，26%)。
實例 176 3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 D)純化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.41 mmol)得到呈白色固體狀之3-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(20.9 mg，23%)。
實例 177 3-[6-[(2- 甲氧基乙基 )( 甲基 ) 胺基 ] 吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 D)純化，由6-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡𠯤-2-胺(80 mg，0.33 mmol)得到呈白色固體狀之3-[6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(21.3 mg，12%)。
實例 178 3-[6-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且在30分鐘內用5%至55%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化，由2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-溴吡啶(100 mg，0.47 mmol)得到呈白色固體狀之3-[6-(氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(16.4 mg，12.74%)。
實例 179 3-(2- 甲基 -1,3- 苯并噻唑 -6- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 D)純化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.41 mmol)得到呈白色固體狀之3-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1H-吲哚-7-甲腈(7.5 mg，6%)。
實例 180 3-(2- 胺基 -1,3- 苯并噻唑 -6- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 C)純化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.41 mmol)得到呈白色固體狀之3-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1H-吲哚-7-甲腈(8 mg，6%)。
實例 181 3-[6- 甲基 -5-( 吡咯啶 -3- 基胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 124之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.56 mmol)得到呈白色固體狀之3-[6-甲基-5-(吡咯啶-3-基胺基)吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(20.0 mg，11%，經2個步驟)。
實例 182 3-[6- 甲基 -5-[(1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 ] 吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 122之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由5-溴-3-甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)吡𠯤-2-胺(150 mg，0.56 mmol)得到呈灰白色固體狀之3-[6-甲基-5-[(1-甲基吡咯啶-3-基)胺基]吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(14 mg，7%)。
實例 183 3-[6- 甲基 -5-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 124之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(146 mg，0.41 mmol)得到呈白色固體狀之3-[6-甲基-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(15.8 mg,12%)。
實例 184 3-(7,7- 二甲基 -5- 側氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 )-6- 氟 -1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由7-氰基-6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.13 mmol)得到呈白色固體狀之3-(7,7-二甲基-5-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-6-氟-1H-吲哚-7-甲腈(18.2 mg，18%)。
實例 185 6- 氯 -3-[7,7- 二甲基 -5- 側氧基 -6H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈在室溫下，向6-氯-7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.37 mmol)於二㗁烷(3 mL)及水(0.30 mL)中之溶液中添加2-氯-7,7-二甲基-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(73 mg，0.37 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (43 mg，0.037 mmol)及碳酸鉀(102 mg，0.74 mmol)。將混合物加熱至100℃保持1小時。在真空中濃縮混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物且藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨+0.1%氫氧化銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至55% B，在8 min內]進一步純化，得到呈白色固體狀之6-氯-3-[7,7-二甲基-5-側氧基-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(9.6 mg，7%)。
實例 186 3- 甲基 -5-[7-( 三氟甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 吡 𠯤 -2- 胺根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 D)純化，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-7-(三氟甲基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.24 mmol)得到呈黃色固體狀之3-甲基-5-[7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]吡𠯤-2-胺(9.6mg, 11%，經2個步驟)。
實例 187 7,7- 二甲基 -2-[7-( 三氟甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ]-6H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -5- 酮根據上述 實例 124之程序且用10-80%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-7-(三氟甲基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.24 mmol)得到呈白色固體狀之7,7-二甲基-2-[7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(7.2 mg，6%，經2個步驟)。
實例 188 6,7,7- 三甲基 -2-[7-( 三氟甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -5- 酮根據上述 實例 124之程序且用5-50%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-7-(三氟甲基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(189 mg，0.46 mmol)得到呈白色固體狀之6,7,7-三甲基-2-[7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(16.3 mg，8%，經2個步驟)。
實例 189 N-(2- 甲氧基乙基 )-2- 甲基 -6-[7-( 三氟甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 胺根據上述 實例 124之程序且用5-70%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-7-(三氟甲基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.24 mmol)得到呈白色固體狀之N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-6-[7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]吡啶-3-胺(6.4 mg，7%，經2個步驟)。
實例 190 3-[5-[(2- 羥基乙基 ) 胺基 ]-6- 甲基吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)胺基]乙醇(38 mg，0.16 mmol)得到呈淺黃色固體狀之3-[5-[(2-羥基乙基)胺基]-6-甲基吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(18.1 mg，22%)。
實例 191 2-[[6-(7- 氰基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ] 胺基 ]-N,N- 二甲基丙醯胺根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 D)純化，由2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)胺基]-N,N-二甲基丙醯胺(75 mg，0.26 mmol)得到呈白色固體狀之2-[[6-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基吡啶-3-基]胺基]-N,N-二甲基-丙醯胺(17.2 mg，19%)。
實例 192 3-[5- 胺基 -6-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 124之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由N-[6-氯-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(160 mg，0.54 mmol)得到呈白色固體狀之3-[5-胺基-6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(16.5 mg，10%，經2個步驟)。
實例 193 3-[6- 甲基 -5-[(1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ] 吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 124之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由5-溴-3-甲基-2-[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]吡𠯤(100 mg，0.37 mmol)得到呈白色固體狀之3-[6-甲基-5-[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(11.4 mg，8%，經2個步驟)。
實例 194 3-[5-[(1- 乙醯基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ]-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由1-[3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮( A72) (35 mg，0.11 mmol)得到呈淺黃色固體狀之3-[5-[(1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基]-6-甲基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(4 mg，9%)。
實例 195 3-[5-[(2- 甲氧基丙基 ) 胺基 ]-6- 甲基吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且在30分鐘內用10-80%乙腈/水藉由急驟管柱層析純化，由6-溴-N-(2-甲氧基丙基)-2-甲基吡啶-3-胺(150 mg，0.579 mmol)得到呈淺黃色固體狀之3-[5-[(2-甲氧基-丙基)胺基]-6-甲基吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(5.6 mg，3%)。
實例 196 2,2,2- 三氟乙酸 3-(5-[[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ] 胺基 ]-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈向6-溴-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-甲基吡啶-3-胺(100 mg，0.39 mmol)、7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(142 mg，0.39 mmol)及正磷酸三鉀(164 mg，0.78 mmol)於二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之混合物中添加1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(25 mg，0.04 mmol)。在氮氣氛圍下，在90℃下攪拌混合物隔夜。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC ( 方法 F) [管柱：YMC-Actus Triart C18，30×250，5 μm；移動相A：水(0.1%三氟乙酸)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：4% B至35% B，在7 min內]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2,2,2-三氟乙酸3-(5-[[2-(二甲基胺基)乙基]胺基]-6-甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(40 mg，23%)。
實例 197 2-[[6-(7- 氰基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ] 胺基 ]-N,N- 二甲基乙醯胺向2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)胺基]-N,N-二甲基乙醯胺(100 mg，0.37 mmol)及7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(149 mg，0.40 mmol)於二㗁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(102 mg，0.74 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (42 mg，0.04mmol)。在氮氣氛圍下，將混合物攪拌至100℃隔夜。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%甲酸)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：15% B至40% B，在8 min內]純化粗產物，得到呈黃色固體狀之2-[[6-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基吡啶-3-基]胺基]-N,N-二甲基乙醯胺(6 mg，5%)。
實例 198 3-[6- 甲基 -5-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ]-7-( 三氟甲基 )-1H- 吲哚根據上述 實例 124之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 D)純化，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-7-(三氟甲基)-吲哚-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.36 mmol)得到呈黃色固體狀之3-[6-甲基-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤-2-基]-7-(三氟甲基)-1H-吲哚(18.8 mg，14%，經2個步驟)。
實例 199 3-[6- 甲基 -5-[(2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ] 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯啶-2-酮( A76) (80 mg，0.30 mmol)得到呈灰白色固體狀之3-[6-甲基-5-[(2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基]吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(10.6 mg，10%)。
實例 200 5- 氟 -2-[1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -3- 基 ] 吡啶根據上述 實例 124之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯得到呈白色固體狀之5-氟-2-[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]吡啶(29.5 mg，30%，經2個步驟)。
實例 201 5- 氟 -2-[1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -3- 基 ] 吡啶根據上述 實例 5之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 B)純化，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(70 mg，0.20 mmol)得到呈白色固體狀之5-氟-2-[1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基]吡啶(10.3 mg，30%，經2個步驟)。
實例 202 5- 氟 -2-[6- 氟 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -3- 基 ] 吡啶根據上述 實例 124之程序且用石油醚/乙酸乙酯(1/1)藉由製備型TLC純化，由6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.41 mmol)得到呈淺黃色固體狀之5-氟-2-[6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基]吡啶(12.3 mg，12%，經2個步驟)。
實例 203 3-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶根據上述 實例 124之程序且用5-50%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化，由6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.55 mmol)得到呈白色固體狀之3-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(31.8 mg，24%，經2個步驟)。
實例 204 5- 氟 -3-(7- 氟喹啉 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 123之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由7-氰基-5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.38 mmol)得到呈白色固體狀之5-氟-3-(7-氟喹啉-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(27.3 mg，23%)。
實例 205 3-(7- 甲基 -5- 側氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 B)純化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(363 mg，0.99 mmol)得到呈白色固體狀之3-(7-甲基-5-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(13.5 mg，5%)。
實例 206 3-[7,7- 二甲基 -5- 側氧基 -6H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 B)純化，由2-氯-7,7-二甲基-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(90 mg，0.45 mmol)得到呈白色固體狀之3-[7,7-二甲基-5-側氧基-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(24.6 mg，18%)。
實例 207 6-(7- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 胺根據上述 實例 124之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由7-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.68 mmol)得到呈白色固體狀之6-(7-氯-1H-吲哚-3-基)-2-甲基吡啶-3-胺(19.7 mg，10%，經2個步驟)。
實例 208 6-(7- 甲烷磺醯基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 胺根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由7-(甲基磺醯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(470 mg，1.45 mmol)得到呈灰白色固體狀之6-(7-甲烷磺醯基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基吡啶-3-胺(30.2 mg，7%)。
實例 209 2- 氯 -6-(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 吡啶 -3- 胺根據上述 實例 124之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 B)純化，由5,6-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.40 mmol)得到呈灰白色固體狀之2-氯-6-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)吡啶-3-胺(17.8 mg，16%，經2個步驟)。
實例 210 3-(5- 胺基 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-6- 氟 -1H- 吲哚 -7- 甲腈在氮氣氛圍下，向3-溴-7-氰基-6-氟吲哚-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.44 mmol)於甲苯(3 mL)中之經脫氣之溶液中添加2-甲基-6-(三丁基錫烷基)吡啶-3-胺(193 mg，0.48 mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II) (31 mg，0.04 mmol)、氟化銫(202 mg，1.33 mmol)。在100℃下攪拌混合物16小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)及乙腈(30% B至55%，在7 min內)]純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-6-氟-1H-吲哚-7-甲腈(9.7 mg，6%)。
實例 211 3-(5- 胺基 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 210之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 B)純化，由3-溴-7-氰基-6-甲氧基吲哚-1-甲酸三級丁酯(350 mg，0.99 mmol)得到呈白色固體狀之3-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-6-甲氧基-1H-吲哚-7-甲腈(5.5 mg，2%)。
實例 212 7- 氯 -3-(6-1 甲基 吡 𠯤 -2- 基 )-H- 吲哚根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由7-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.53 mmol)得到呈灰白色固體狀之7-氯-3-(6-1甲基吡𠯤-2-基)-H-吲哚(16.2 mg，12%)。
實例 213 3-[6-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-溴吡𠯤(87 mg，0.41 mmol)得到呈灰白色固體狀之3-[6-(氮雜環丁烷-1-基)吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(6 mg，5%)。
實例 214 3-(5- 胺基 -6- 乙基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由5-溴-3-乙基吡𠯤-2-胺(144 mg，0.71 mmol)得到呈淺黃色固體狀之3-(5-胺基-6-乙基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(14.6 mg，7%)。
實例 215 3-(6- 甲氧基 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由2-溴-6-甲氧基吡𠯤(99 mg，0.52 mol)得到呈灰白色固體狀之3-(6-甲氧基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(13 mg，10%)。
實例 216 2-(6- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-7,7- 二甲基 -6H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -5- 酮根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.41 mmol)得到呈灰白色固體狀之2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-7,7-二甲基-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(28.6 mg，18%)。
實例 217 2-(7- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 )-6,7,7- 三甲基吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -5- 酮根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由2-氯-6,7,7-三甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(110 mg，0.52 mmol)得到呈黃色固體狀之2-(7-氯-1H-吲哚-3-基)-6,7,7-三甲基吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(17.2 mg，10%)。
實例 218 2-(7- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 )-7,7- 二甲基 -6H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -5- 酮根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由2-氯-7,7-二甲基-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(100 mg，0.51 mmol)得到呈灰白色固體狀之2-(7-氯-1H-吲哚-3-基)-7,7-二甲基-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(11.5 mg，7%)。
實例 219 3-[5-[(2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) 胺基 ]-6- 甲基吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且用10-70%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之3-[5-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-甲基吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(32 mg，24%)。
實例 220 3-[5-[(2- 胺基乙基 ) 胺基 ]-6- 甲基吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由N-[2-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)胺基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.30 mmol)得到呈淺黃色固體狀之3-[5-[(2-胺基乙基)胺基]-6-甲基吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(15.2 mg，15%，經2個步驟)。
實例 221 3-[5-[(1- 甲氧基 丙 -2- 基 ) 胺基 ]-6- 甲基吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 125之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 D)純化，由6-溴-N-(1-甲氧基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-胺(94 mg，0.36 mmol)得到呈白色固體狀之3-[5-[(1-甲氧基丙-2-基)胺基]-6-甲基吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(10.4 mg，9%)。
實例 222 2,2,2- 三氟乙酸 3-(5-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈步驟1：在氮氣氛圍下，向3-[(5-溴吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.15 mmol)、7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(59 mg，0.16 mmol)及碳酸鉀(60 mg，0.44 mmol)於二㗁烷(2 mL)及水(0.4 mL)中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II) (11 mg，0.02 mmol)。在100℃下攪拌混合物隔夜。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用5-60%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘產物，得到呈無色油狀之3-[[5-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)吡𠯤-2-基]氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(63 mg，53%)。MS m/z 406.2 [M+1] +。
步驟2：在室溫下，向3-[[5-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)吡𠯤-2-基]氧基]-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.25 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)歷時2小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化。混合物用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。用5-60%乙腈/水藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘產物，得到呈白色固體狀之2,2,2-三氟乙酸3-(5-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(9.6 mg，9%)。
實例 223 2,2,2- 三氟乙酸 3-(5-(((1R,2S,4S)-7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈步驟3：將經脫氣之(1R,2S,4S)-2-((5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(100 mg，0.20 mmol)、7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(76 mg，0.20 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (15 mg，0.02 mmol)及碳酸鉀(86 mg，0.62 mmol)於二㗁烷(1 mL)及水(0.1 mL)中之混合物在100℃下攪拌16小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之(1R,2S,4S)-2-((5-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(50 mg，35%)。MS m/z 446.2 [M+1] +。
步驟4：向(1R,2S,4S)-2-((5-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(40 mg，0.09 mmol)於二氯甲烷(0.9 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.3 mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC ( 方法 F) [管柱：Xselect CSHOBD Column 30×150 mm 5 μm；移動相A：水(0.05%三氟乙酸)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：5% B至40% B，在7 min內]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2,2,2-三氟乙酸3-(5-(((1R,2S,4S)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)氧基)-6-甲基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(15 mg，48%)。
實例 224 3-(5-((3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 氧基 )-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A) [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至55% B，在8 min內]純化，由7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(93 mg，0.25 mmol)得到呈白色固體狀之3-(5-((3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)氧基)-6-甲基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(5.3 mg，17%)。
實例 225 3-(5-((3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 氧基 )-3- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈上述 實例 224之反應混合物之純化亦產生呈白色固體狀之3-(5-((3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)氧基)-3-甲基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(5.0 mg，16%)。
實例 226 3-(6-( 二氟甲氧基 )-5-( 吡咯啶 -3- 基胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-[[5-溴-3-(二氟甲氧基)-吡𠯤-2-基]胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.24 mmol)得到呈黃色固體狀之3-(6-(二氟甲氧基)-5-(吡咯啶-3-基胺基)吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(18.8 mg，10%)。
實例 227 2,2,2- 三氟乙酸 3-(5-(3- 胺基吡咯啶 -1- 基 )-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈步驟1：向N-[1-(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.56 mmol)及7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(206 mg，0.56 mmol)於水(0.5 mL)及二㗁烷(2.0 mL)中之溶液中添加1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(41 mg，0.06 mmol)、正磷酸三鉀(238 mg，1.12 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌混合物2小時。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(1-(5-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(156 mg，67%)。MS m/z 419.2 [M+1] +。
步驟2：向N-[1-[5-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基]吡咯啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(156 mg，0.37 mmol)於二氯甲烷(1.5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC ( 方法 F) [管柱：Xselect CSH OBD Column 30×150 mm 5 μm；移動相A：水(0.05%三氟乙酸)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min，梯度：5% B至35% B，在7 min內]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2,2,2-三氟乙酸3-(5-(3-胺基吡咯啶-1-基)-6-甲基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(40.8 mg，34%)。
實例 228 3-(5-(1,3- 二甲氧基丙 -2- 基胺基 )-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A) [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：35%至62%，在7 min內]純化，由5-溴-N-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-3-甲基吡𠯤-2-胺(180 mg，0.62 mmol)得到呈白色固體狀之3-[5-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)胺基]-6-甲基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(6.5 mg，3%)。
實例 229 甲酸 3-(3- 氟 -4-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 苯基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈步驟1：在室溫下，向3-(4-溴-2-氟苯氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，0.33 mmol)及7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(123 mg，0.33 mmol)於二㗁烷(1.5 mL)及水(0.15 mL)中之溶液中添加正磷酸三鉀(141 mg，0.67 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (26 mg，0.03 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌混合物6小時。在真空中濃縮混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[4-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)-2-氟苯氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，57%)。MS m/z 422.2 [M+1] +。
步驟2：向3-[4-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)-2-氟苯氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(157 mg，0.37 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC ( 方法 B) [管柱：Xselect CSH OBD Column 30×150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1%甲酸)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：10% B至32% B，在7 min內]純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之甲酸3-(3-氟-4-(吡咯啶-3-基氧基)苯基)-1H-吲哚-7-甲腈(8.6 mg，6%)。
實例 230 3-(6- 甲基 -5-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 229之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 B)純化，由3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.42 mmol)得到呈灰白色固體狀之3-[6-甲基-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(12.1 mg，20%)。
實例 231 2,2,2- 三氟乙酸 3-(6- 甲基 -5-( 哌啶 -4- 基胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 F)純化，由4-((5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.40 mmol)得到呈黃色固體狀之2,2,2-三氟乙酸3-(6-甲基-5-(哌啶-4-基胺基)吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(62.6 mg，81%)。
實例 232 2,2,2- 三氟乙酸 3-(6- 甲基 -5-( 哌啶 -3- 基胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 F)純化，由3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.27 mmol)得到呈黃色固體狀之2,2,2-三氟乙酸3-(6-甲基-5-(哌啶-3-基胺基)吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(14 mg，38%)。
實例 233 2,2,2- 三氟乙酸 3-(6- 甲基 -5-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 F)純化，由4-((5-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.27 mmol)得到呈灰白色固體狀之2,2,2-三氟乙酸3-(6-甲基-5-(哌啶-4-基氧基)吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(23.8 mg，62%)。
實例 234 2,2,2- 三氟乙酸 3-(6- 甲基 -5-( 哌啶 -3- 基氧基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 F)純化，由3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(220 mg，0.59 mmol)得到呈黃色固體狀之2,2,2-三氟乙酸3-(6-甲基-5-(哌啶-3-基氧基)吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(8.3 mg，28%)。
實例 235 3-(6-(3- 羥基丙基 )-7,7- 二甲基 -5- 側氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈步驟1：將經脫氣之6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(150 mg，0.41 mmol)、7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(165 mg，0.45 mmol)、碳酸鉀(169 mg，1.22 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (30 mg，0.04 mmol)於二㗁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之混合物在100℃下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物。用0-90%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-(6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-7,7-二甲基-5-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(130 mg，67%)。MS m/z 475.2 [M+1] +。
步驟2：向3-(6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-7,7-二甲基-5-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(100 mg，0.21 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液中添加氟化四丁基銨(61 mg，0.23 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC [管柱：YMC-Actus Triart C18，30×250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：32% B至45% B，在8 min內]，藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(6-(3-羥基丙基)-7,7-二甲基-5-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(10.5 mg，14%)。
實例 236 3-(6-(4- 羥基丁基 )-7,7- 二甲基 -5- 側氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 233之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由6-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(150 mg，0.39 mmol)得到呈白色固體狀之3-(6-(4-羥基丁基)-7,7-二甲基-5-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(8.6 mg，6%，經2個步驟)。
實例 237 3-(6- 氯 -5-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-(2-氯-6-碘基吡啶-3-基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(220 mg，0.58 mmol)得到呈白色固體狀之3-[6-氯-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(22 mg，12%，經2個步驟)。
實例 238 7- 氯 -3-(6- 甲基 -5-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-(2-氯-6-碘基吡啶-3-基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，0.34 mmol)得到呈白色固體狀之7-氯-3-(6-甲基-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-1H-吲哚(19.1mg, 25%，經2個步驟)。
實例 239 3-(5-( 氮雜環丁烷 -3- 基氧基 )-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-((5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.58 mmol)得到呈白色固體狀之3-[5-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-6-甲基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(12.4 mg，15%，經2個步驟)。
實例 240 3-(5-((1- 乙醯基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 氧基 )-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-((5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.58 mmol)得到呈白色固體狀之3-[5-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-6-甲基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(12.4 mg，15%，經2個步驟)。
實例 241 3-(3- 氯 -4-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 苯基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-(4-溴-2-氯苯氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.53 mmol)得到呈白色固體狀之3-(3-氯-4-(吡咯啶-3-基氧基)苯基)-1H-吲哚-7-甲腈(13.3 mg，12%，經2個步驟)。
實例 242 3-(5-((1- 異丙基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈步驟1：將經脫氣之3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.84 mmol)、7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(308 mg，0.84 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (61 mg，0.08 mmol)及碳酸鉀(231 mg，1.68 mmol)於二㗁烷(3 mL)及水(0.3 mL)中之混合物在100℃下攪拌2小時。在真空中濃縮混合物。用0-80%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-((5-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(291 mg，83%)。MS m/z 420.4 [M+1] +。
步驟2：向3-[[5-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基]氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(291 mg，0.69 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之3-(6-甲基-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(220 mg，粗物質)。MS m/z 320.1 [M+1] +。
步驟3：向3-[6-甲基-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(100 mg，0.31 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加三乙胺直至pH 7-8。接著，用冰乙酸將混合物酸化至pH 5-6。接著添加乙酮(36 mg，0.63 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(134 mg，0.63 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC ( 方法 D) [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨+0.1%氫氧化銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：45% B至75% B，在8 min內]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(5-((1-異丙基吡咯啶-3-基)氧基)-6-甲基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(28.8 mg，25%，經2個步驟)。
實例 243 3-(5-(((3R,4R 及 3S,4S)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由(3R,4R及3S,4S)-3-((5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.53 mmol)得到呈白色固體狀之3-(5-(((3R,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)-6-甲基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(17.6 mg，10%，經2個步驟)。
實例 244 3-(6-( 二氟甲氧基 )-5-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡𠯤-2-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(140 mg，0.34 mmol)得到呈灰白色固體狀之3-(6-(二氟甲氧基)-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(21.8 mg，8%，經2個步驟)。
實例 245 3-(5-( 吡咯啶 -3- 基氧基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-((5-溴-3-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.49 mmol)得到呈白色固體狀之3-(5-(吡咯啶-3-基氧基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(6.3 mg，4%，經2個步驟)。
實例 246 3-(5-(((1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 甲氧基 )-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，接著藉由製備型非對掌性SFC [管柱：DAICEL DCpak P4VP(02)，30×250 mm，5 μm；移動相A：CO 2，移動相B：甲醇(0.5% 2 M氨-甲醇)--HPLC；流動速率：60 mL/min；梯度：50% B]進一步純化，由6-[[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(120 mg，0.31 mmol)得到呈灰白色固體狀之3-[5-[(1R,5S,6R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基甲氧基]-6-甲基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(17.8 mg，13%，經2個步驟)。
實例 247 3-(5-(((1R,5S,6s)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 甲氧基 )-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈上述 實例 246之反應混合物之純化亦產生呈灰白色固體狀之3-[5-[(1R,5S,6R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基甲氧基]-6-甲基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(13.7 mg，10%，經2個步驟)。
實例 248 5-(7- 氯 -1- 苯并呋喃 -3- 基 )-3- 甲基吡 𠯤 -2- 胺將經脫氣之5-胺基-6-甲基吡𠯤-2-基
Figure 110126693-1
酸(100 mg，0.65 mmol)、3-溴-7-氯-1-苯并呋喃(151 mg，0.65 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (48 mg，0.07 mmol)及碳酸鉀(181 mg，1.31 mmol)於二㗁烷(3 mL)及水(0.3 mL)中之混合物在100℃下攪拌16小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC ( 方法 B) [管柱：Sunfire prep C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1%甲酸)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：40% B至70% B，在8 min內]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-(7-氯-1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-胺(7 mg，4%)。
實例 249 3-(6- 乙基 -5-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.28 mmol)得到呈白色固體狀之3-[6-乙基-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(12.6 mg，13%，經2個步驟)。
實例 250 3-(6- 甲氧基 -5-( 吡咯啶 -3- 基胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 B)純化，由3-[(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.40 mmol)得到呈白色固體狀之3-[6-甲氧基-5-(吡咯啶-3-基胺基)吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(6.8 mg，5%，經2個步驟)。
實例 251 甲酸 3-(6- 乙氧基 -5-( 吡咯啶 -3- 基胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 B)純化，由3-[(5-溴-3-乙氧基吡𠯤-2-基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(131 mg，0.34 mmol)得到呈白色固體狀之甲酸3-(6-乙氧基-5-(吡咯啶-3-基胺基)吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(30 mg，13%，經2個步驟)。
實例 252 3-(5-( 吡咯啶 -3- 基氧基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-((6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(180 mg，0.49 mmol)得到呈白色固體狀之3-[5-(吡咯啶-3-基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(11.6 mg，5%，經2個步驟)。
實例 253 7- 氯 -3-(6- 乙基 -5-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-[(5-溴-3-乙基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.40 mmol)得到呈白色固體狀之7-氯-3-[6-乙基-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤-2-基]-1H-吲哚(23.6 mg，17%，經2個步驟)。
實例 254 7- 氯 -3-(3- 氟 -4-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 苯基 )-1H- 吲哚根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-(4-溴-2-氟苯氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.22 mmol)及7-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(84 mg，0.22 mmol)得到呈白色固體狀之7-氯-3-[3-氟-4-(吡咯啶-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚(10.9 mg，10%，經2個步驟)。
實例 255 5,6- 二氟 -3-(6- 甲基 -5-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吲唑根據上述 實例 229之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.84 mmol)、5,6-二氟-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(237 mg，0.84 mmol)得到呈白色固體狀之5,6-二氟-3-[6-甲基-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶-2-基]-1H-吲唑(20 mg，6%，經2個步驟)。
實例 256 7- 氯 -3-(6- 甲基 -5-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吲唑根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由7-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑(158 mg，0.41 mmol)及3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(201 mg，0.56 mmol)得到呈白色固體狀之7-氯-3-[6-甲基-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶-2-基]-1H-吲唑(13.7 mg，10%，經2個步驟)。
實例 257 1-(3-((5-(7- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 )-3- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由1-[3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮(150 mg，0.50 mmol)及7-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(189  mg，0.50 mmol)得到呈白色固體狀之1-(3-[[5-(7-氯-1H-吲哚-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基]氧基]吡咯啶-1-基)乙酮(28.7 mg，26%)。
實例 258 1-(3-((3- 甲基 -5-(7-( 三氟甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.36 mmol)、1-(3-((5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮(131 mg，0.43 mmol)得到呈白色固體狀之1-(3-((3-甲基-5-(7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)吡𠯤-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮(11.4 mg，8%)。
實例 259 3-(5-((1- 乙醯基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-6- 氯吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由1-[3-[(5-溴-3-氯吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮(130 mg，0.41 mmol)及7-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(149 mg，0.40 mmol)得到呈白色固體狀之3-[5-[(1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基]-6-氯吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(20 mg，13%)。
實例 260 3-(5-((1- 乙醯基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由1-[3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮(121 mg，0.40 mmol)及7-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(149 mg，0.40 mmol)得到呈白色固體狀之3-[5-[(1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基]-6-甲基吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(22.6 mg，16%)。
實例 261 3-(5-(1- 乙醯基吡咯啶 -3- 基氧基 )-6- 氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈1-[3-[(2-氯-6-碘基吡啶-3-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮(157 mg，0.43 mmol)、7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(158 mg，0.43 mmol)、正磷酸三鉀(182 mg，0.86 mmol)及1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(28 mg，0.04 mmol)於二㗁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之混合物在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物且藉由製備型HPLC ( 方法 D) [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30 × 150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨+0.1%氫氧化銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至55% B，在8 min內]進一步純化，得到呈白色固體狀之3-[5-[(1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基]-6-氯吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(30 mg，18%)。
實例 262 3-(5-((1- 乙醯基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由1-(3-((6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮(150 mg，0.48 mmol)及7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(214 mg，0.58 mmol)得到呈白色固體狀之3-(5-((1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(20.5 mg，10%)。
實例 263 N-(2-((5-(7- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 )-3- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-N- 甲基乙醯胺根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由N-[2-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]乙基]-N-甲基乙醯胺(114 mg，0.40 mmol)及7-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(149 mg，0.40 mmol)得到呈白色固體狀之N-(2-[[5-(7-氯-1H-吲哚-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基]氧基]ethyl)-N-甲基乙醯胺(27.9 mg，20%，經2個步驟)。
實例 264 3-(3,3- 二甲基 -1- 側氧基 -2H- 異吲哚 -5- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 D)純化，由5-溴-3,3-二甲基-2H-異吲哚-1-酮(200 mg，0.83 mmol)及7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(307 mg，0.83 mmol)得到呈白色固體狀之3-(3,3-二甲基-1-側氧基-2H-異吲哚-5-基)-1H-吲哚-7-甲腈(32.5 mg，13%)。
實例 265 3-[5-[(1- 乙醯基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 ]-6- 甲氧基 吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由1-(3-((5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)-胺基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮(200 mg，0.64 mmol)及7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(280 mg，0.76 mmol)得到呈白色固體狀之3-[5-[(1-乙醯基吡咯啶-3-基)胺基]-6-甲氧基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(33.8 mg，12%)。
實例 266 3-[7-( 羥基甲基 )-7- 甲基 -5- 側氧基 -6H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 D)純化，由2-氯-7-(羥基甲基)-7-甲基-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(20 mg，0.094 mmol)得到呈黃色固體狀之3-[7-(羥基甲基)-7-甲基-5-側氧基-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(18.3 mg，61%，經2個步驟)。
實例 267 3-(5-(2- 胺基乙氧基 )-6- 乙基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由N-[2-[(5-溴-3-乙基吡𠯤-2-基)氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(130 mg，0.38 mmol)得到呈白色固體狀之3-[5-(2-胺基乙氧基)-6-乙基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(9.1 mg，8%，經2個步驟)。
實例 268 3-(5-((1- 乙醯基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-6- 乙基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由1-[3-[(5-溴-3-乙基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮(250 mg，0.80 mmol)得到呈白色固體狀之3-[5-[(1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基]-6-乙基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(41.5 mg，14%)。
實例 269 3-(5-(1- 乙醯基吡咯啶 -3- 基氧基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由1-(3-(5-溴-3-(三氟甲基)-吡𠯤-2-基氧基)吡咯啶-1-基)乙酮(100 mg，0.28 mmol)得到呈白色固體狀之3-(5-(1-乙醯基吡咯啶-3-基氧基)-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(11 mg，9%)。
實例 270 3-(1,1- 二甲基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -6- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由6-氯-1,1-二甲基-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮(100 mg，0.51 mmol)得到呈白色固體狀之3-[1,1-二甲基-3-側氧基-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基]-1H-吲哚-7-甲腈(30.3 mg，20%)。
實例 271 3-(5,5- 二甲基 -7- 側氧基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-溴-5,5-二甲基-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮(250 mg，1.04 mmol)得到呈白色固體狀之3-[5,5-二甲基-7-側氧基-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基]-1H-吲哚-7-甲腈(103 mg，33%)。
實例 272 3-(5-[[(3R,4R 及 3S,4S)-1- 乙醯基 -4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 氧基 ]-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 D)純化，由1-[(3R,4R及3S,4S)-3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]-4-氟吡咯啶-1-基]乙酮(75 mg，0.24 mmol)得到呈白色固體狀之3-(5-[[(3R,4R及3S,4S)-1-乙醯基-4-氟吡咯啶-3-基]氧基]-6-甲基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(19.1 mg，21%)。
實例 273 7- 氯 -3-(5-((3R,4R 及 3S,4S)-4- 氟吡咯啶 -3- 基氧基 )-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚根據上述 實例 227之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由(3R,4R及3S,4S)-3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.40 mmol)得到呈白色固體狀之7-氯-3-(5-((3R,4R)-4-氟吡咯啶-3-基氧基)-6-甲基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚(10.3 mg，11%)。
實例 274 3-[5-(3- 胺基環丁氧基 )-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由N-[3-[(5-溴-3-甲基-吡𠯤-2-基)氧基]環丁基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.42 mmol)得到呈白色固體狀之3-[5-(3-胺基環丁氧基)-6-甲基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(20 mg，19%，經2個步驟)。
實例 275 3-(5-(3- 胺基環戊基氧基 )-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 227之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基氧基)環戊基胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.40 mmol)得到呈白色固體狀之3-(5-(3-胺基環戊基氧基)-6-甲基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(31.3 mg，11%，經2個步驟)。
實例 276 1-(3-((5-(7- 氯 -1H- 吲唑 -3- 基 )-3- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮根據上述 實例 227之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 D)純化，由1-[3-[(5-溴-3-甲基-吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮(268 mg，0.89 mmol)得到呈黃色固體狀之1-(3-[[5-(7-氯-1H-吲唑-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基]氧基]吡咯啶-1-基)乙酮(36.3 mg，11%，經2個步驟)。
實例 277 7- 氯 -3-(6- 甲基 -5-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲唑根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(250 mg，0.70 mmol)得到呈白色固體狀之7-氯-3-[6-甲基-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤-2-基]-1H-吲唑(20.5mg, 9%，經2個步驟)。
實例 278 3-(5-((1- 乙醯基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-6- 甲氧基 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由1-[3-[(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮(171 mg，0.54 mmol)得到呈白色固體狀之3-[5-[(1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基]-6-甲氧基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(22.4 mg，11%)。
實例 279 3-(5-((2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) 胺基 )-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由1-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)胺基]-2-甲基丙-2-醇(180 mg，0.69 mmol)得到呈白色固體狀之3-[5-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-甲基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(81.7 mg，37%)。
實例 280 3-(5-((2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) 胺基 )-6- 甲氧基 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由1-[(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基]-2-甲基丙-2-醇(100 mg，0.36 mmol)得到呈白色固體狀之3-[5-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-甲氧基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(19.2 mg，16%)。
實例 281 3-(6- 甲基 -5-( 吡咯啶 -3- 硫基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈鹽酸鹽根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 E) [管柱：Xselect CSH OBD Column 30×150 mm 5 μm；移動相A：水(0.05% HCl)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：5% B至30% B，在8 min內]純化，由3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)硫基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.16 mmol)得到呈黃色固體狀之3-[6-甲基-5-(吡咯啶-3-基硫基)吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈鹽酸鹽(17.9 mg，66%)。
實例 282 3-[6- 環丙基 -5-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 D)純化，由3-[(5-氯-3-環丙基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.60 mmol)得到呈白色固體狀之3-[6-環丙基-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(13.5 mg，7%，經2個步驟)。
實例 283 3-(5-((1- 乙醯基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由3-[(5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.35 mmol)得到呈白色固體狀之3-[5-[(2,2-二甲基吡咯啶-3-基)氧基]-6-甲基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(21 mg，18%，經2個步驟)。
實例 284 3-(5-((5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由4-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.52 mmol)得到呈白色固體狀之3-[5-[(5,5-二甲基吡咯啶-3-基)氧基]-6-甲基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(34.9 mg，17%，經2個步驟)。
實例 285 3-(6- 甲基 -5-((2R,3S 及 2S,3R)-2- 甲基吡咯啶 -3- 基氧基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 D)純化，由(2R,3S及2S,3R)-3-((5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.54 mmol)得到呈白色固體狀之3-(6-甲基-5-((2R,3S及2S,3R)-2-甲基吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(39.6 mg，18%，經2個步驟)。
實例 286 3-(5-(2- 胺基 -2- 甲基丙氧基 )-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由N-[1-[(5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-基]胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.49 mmol)得到呈白色固體狀之3-[5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-6-甲基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(34.6 mg，21%，經2個步驟)。
實例 287 3-(5-(1- 胺基 丙 -2- 基氧基 )-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由N-[2-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(50 mg，0.14 mmol)得到呈白色固體狀之3-(5-(1-胺基丙-2-基氧基)-6-甲基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(31.8 mg，22%，經2個步驟)。
實例 288 3-(5-[[(3S)-1- 乙醯基吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-6- 甲氧基 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 227之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由1-[(3S)-3-[(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基]吡咯啶-1-基]乙酮(300 mg，0.95 mmol)得到呈白色固體狀之3-(5-[[(3S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基]胺基]-6-甲氧基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(83.1 mg，23%)。
實例 289 3-(5-[[(3R)-1- 乙醯基吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-6- 甲氧基 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 227之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由1-[(3R)-3-[(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基]吡咯啶-1-基]乙酮(250 mg，0.79 mmol)得到呈白色固體狀之3-(5-[[(3R)-1-乙醯基吡咯啶-3-基]胺基]-6-甲氧基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(68.3 mg，22%)。
實例 290 3-(5-(1- 乙醯基吡咯啶 -3- 基氧基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 227之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由1-[3-[(5-溴吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮(150 mg，0.52 mmol)得到呈白色固體狀之3-[5-[(1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基]吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(50 mg，27%)。
實例 291 1-(3-(5-(7- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-3- 甲基吡 𠯤 -2- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酮根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由1-(3-(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基氧基)吡咯啶-1-基)乙酮(150 mg，0.50 mmol)得到呈白色固體狀之1-(3-(5-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基氧基)吡咯啶-1-基)乙酮(19.4 mg，11%)。
實例 292 1-(3-(3- 甲基 -5-(1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酮根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由1-(3-(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基氧基)吡咯啶-1-基)乙酮(150 mg，0.50 mmol)得到呈白色固體狀之1-(3-(3-甲基-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡𠯤-2-基氧基)吡咯啶-1-基)乙酮(77.8 mg，46%)。
實例 293 1-(3-(3- 甲氧基 -5-(1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙酮根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由1-(3-(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基胺基)吡咯啶-1-基)乙酮(200 mg，0.64 mmol)得到呈白色固體狀之1-(3-(3-甲氧基-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡𠯤-2-基胺基)吡咯啶-1-基)乙酮(58 mg，25%，經2個步驟)。
實例 294 3-(5-((1- 乙醯基吡咯啶 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-6- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 A)純化，由1-[3-[(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)(甲基)胺基]吡咯啶-1-基]乙酮(242 mg，0.74 mmol)得到呈白色固體狀之3-(5-((1-乙醯基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-6-甲氧基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(76.1 mg，27%)。
實例 295 2-(7- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-7,7- 二甲基 -6,7- 二氫吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -5- 酮步驟1：將經脫氣之2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(100 mg，0.51 mmol)、7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(193 mg，0.56 mmol)、1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(33 mg，0.05 mmol)及正磷酸三鉀(216 mg，1.02 mmol)於二㗁烷(2 mL)及水(0.1 mL)中之混合物在100℃下攪拌16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之3-(7,7-二甲基-5-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-7-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(130 mg，粗物質)。MS m/z 396.1 [M+1] +。
步驟2：向2-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-7,7-二甲基-6,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(130 mg，0.33 mmol)於二氯甲烷(0.9 mL)中之混合物中添加三氟乙酸(0.3 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化殘餘物：[管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：33% B至42% B，在8 min內]，得到呈白色固體狀之2-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-7,7-二甲基-6,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(33.3 mg，22%，經兩個步驟)。
實例 296 2,2,2- 三氟乙酸 7- 氯 -3-(6- 甲基 -5-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚酯根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 F)純化，由7-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.21 mmol)得到呈黃色固體狀之2,2,2-三氟乙酸7-氯-3-(6-甲基-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤-2-基)-1H-吲哚(6.9 mg，6%，經2個步驟)。
實例 297 2,2,2- 三氟乙酸 3-(5-[[( 3R,4S 及 3S,4R)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 氧基 ]-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 223之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 F)純化，由(3R,4S及3S,4R)-3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，0.35 mmol)得到呈淺黃色固體狀之2,2,2-三氟乙酸3-(5-[[(3R,4S及3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基]氧基]-6-甲基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(57.1 mg，36%，經2個步驟)。
實例 298 2,2,2- 三氟乙酸 3-[6- 甲基 -5-( 吡咯啶 -3- 基胺基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 297之程序且藉由製備型HPLC ( 方法 F)純化，由3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，0.37 mmol)得到呈灰白色固體狀之2,2,2-三氟乙酸3-[6-甲基-5-(吡咯啶-3-基胺基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(14.8 mg，9%，經2個步驟)。
實例 299 3-[6- 甲基 -5-[(2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ] 吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈在氮氣氛圍下，向3-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]吡咯啶-2-酮(80 mg，0.30 mmol)、7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(108 mg，0.30 mmol)及正磷酸三鉀(125 mg，0.59 mmol)於二㗁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之混合物中添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (23 mg，0.03 mmol)。在100℃下攪拌所得溶液隔夜。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC [ 方法 A]純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之3-[6-甲基-5-[(2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基]吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(10.6 mg，10%)。
實例 300 6- 甲基 -3-(6- 甲基 -5-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,6- 二氫 -7H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -7- 酮步驟1：向經脫氣之3-溴-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(280 mg，0.49 mmol)及3-溴-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(161 mg，0.49 mmol)於二㗁烷(28 mL)中之混合物中添加氯化雙(三苯基膦)鈀(II) (35 mg，0.05 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (36 mg，0.05 mmol)。在110℃下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物。用0-20%甲醇/二氯甲烷藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-((2-甲基-6-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，52%)。MS m/z 425.2 [M+1] +。
步驟2：向3-((2-甲基-6-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.24 mmol)於二氯甲烷(0.6 mL)中之混合物中添加三氟乙酸(0.2 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC [ 方法 A]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-甲基-3-(6-甲基-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(10.6 mg，13%)。
實例 301 3-[5-(2- 羥基 -2- 甲基丙氧基 )-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈步驟1：在室溫下，向經脫氣之5-碘基-3-甲基-2-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡𠯤(150 mg，0.38 mmol)及7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(140 mg，0.38 mmol)於二㗁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(105 mg，0.76 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (27 mg，0.04 mmol)。在100℃下攪拌混合物2小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-35%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-[6-甲基-5-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(67 mg，43%)。MS m/z 407.1 [M+1] +。
步驟2：在室溫下，向3-[6-甲基-5-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(62 mg，0.15 mmol)於二氯甲烷(2.1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.7 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時。在真空中濃縮混合物。用10-80%乙腈/水(10 mmol/L之碳酸氫銨)藉由逆相急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-[5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-6-甲基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(21.3 mg，43%)。
實例 304 及實例 319 3-(5-[[(3R,4R)-1- 乙醯基 -4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 氧基 ]-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈及 3-(5-[[(3S,4S)-1- 乙醯基 -4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 氧基 ]-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈根據上述 實例 270之程序且藉由製備型對掌性HPLC [管柱：Repaired Chiral IC，4.6×100 mm，5 μm；移動相A：Hex (0.2% DEA):(IPA:DCM= 1:1)= 80:20，移動相B；流動速率：1 mL/min]分離殘餘物，得到產物呈白色固體狀之3-(5-[[(3R,4R)-1-乙醯基-4-氟吡咯啶-3-基]氧基]-6-甲基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(43.5 mg，13.59%)及呈白色固體狀之3-(5-[[(3S,4S)-1-乙醯基-4-氟吡咯啶-3-基]氧基]-6-甲基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(45.8 mg，14.31%)。
實例 309 5-(6- 氟 -1- 苯并呋喃 -3- 基 )-3- 甲基吡 𠯤 -2- 胺將3-溴-6-氟-1-苯并呋喃(100 mg，0.46 mmol)、5-胺基-6-甲基吡𠯤-2-基
Figure 110126693-1
酸(142.2 mg，0.93 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(68.06 mg，0.093 mmol)及碳酸鉀(128.5 mg，0.93 mmol)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：38 B至52 B，在8 min內；254/220 nm]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-(6-氟-1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-胺(8.7 mg，7%)。
實例 307 3-(6-( 甲硫基 )-5-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈步驟-1：將3-[[5-溴-3-(甲硫基)吡𠯤-2-基]氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.26 mmol)、7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(104 mg，0.28 mmol)、K 3PO 4(109 mg，0.51 mmol)及Pd(DtBPF)Cl 2(17 mg，0.03 mmol)於二㗁烷(1 mL)及H 2O (0.1 mL)中之混合物在N 2下，在100℃下攪拌16小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[[5-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)-3-(甲硫基)吡𠯤-2-基]氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(64 mg，55.32%)。MS m/z 452.1 [M+1] +。
步驟-2：向3-[[5-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)-3-(甲硫基)吡𠯤-2-基]氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(64 mg，0.14 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.3 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC [管柱：YMC-Pack Diol-120-NP，20×150 mm，5 μm；流動速率：60 mL/min；梯度：40% B至63% B，在8 min內]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(6-(甲硫基)-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(4.1 mg，7.98%)。
實例 308 3-(6- 甲基 -5-((3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈步驟-1：在室溫下，向3-((5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，0.29 mmol)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液中添加7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(105 mg，0.29 mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(19 mg，0.03 mmol)及K 3PO 4(121 mg，0.57 mmol)。接著，在N 2下，在100℃下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮混合物。用0-40%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色油狀之3-((5-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，96.71%)。MS m/z 434.2 [M+1] +。
步驟-2：向3-((5-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，0.25 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC [管柱：Xselect CSH OBD Column 30×150 mm 5 μm，移動相A：水(0.05% HCl)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：15 B至40 B，在8 min內]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(6-甲基-5-((3-甲基吡咯啶-3-基)氧基)吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(25.6 mg，29.43%)。
實例 310 3-(5- 胺基 -6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1- 苯并呋喃 -7- 甲腈將3-溴苯并呋喃-7-甲腈(500 mg，2.25 mmol)及5-胺基-6-甲基吡𠯤-2-基
Figure 110126693-1
酸(344 mg，2.25 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(165 mg，0.22 mmol)及K 2CO 3(622 mg，4.50 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌16小時。用乙酸乙酯萃取水性溶液。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC [管柱：Sunfire prep C18管柱，30×150，5 μm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至45% B，在11 min內，45% B]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(5-胺基-6-甲基吡𠯤-2-基)-1-苯并呋喃-7-甲腈(24.7 mg，4.37%)。
實例 311 1-(3-((3- 甲基 -5-(1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮步驟1：將(1-(三級丁氧基羰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)
Figure 110126693-1
酸(300 mg，1.15 mmol)及1-(3-((5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮(344 mg，1.15 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(83.76 mg，0.115 mmol)、K 2CO 3(475 mg，3.44 mmol)、H 2O (0.1 mL)於二㗁烷(1 mL)中之混合物在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌16小時。在真空中濃縮所得混合物。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色油狀之3-(5-((1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-6-甲基吡𠯤-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，79.87%)。MS m/z 438.2 [M+1] +。
步驟2：向3-(5-((1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-6-甲基吡𠯤-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，0.91 mmol)於DCM (6 mL)中之混合物中添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20 B至30 B，在8 min內]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-(3-((3-甲基-5-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)吡𠯤-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮(110.5 mg，35.80%)。
實例 312 3-[5-[(1- 乙醯基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ]-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲唑 -7- 甲腈步驟1：向7-氰基-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(181 mg，0.66 mmol)及1-[3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮(200 mg，0.66 mmol)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(184 mg，1.33 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(48 mg，0.06 mmol)。在氮氣下，在100℃下攪拌混合物16小時。用乙酸乙酯萃取水性溶液。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-25%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之3-[5-[(1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基]-6-甲基吡𠯤-2-基]-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-7-甲腈(280 mg，93.78%)。MS m/z 447.2 [M+1] +。
步驟2：向3-[5-[(1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基]-6-甲基吡𠯤-2-基]-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-7-甲腈(370 mg，0.82 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮水性溶液。藉由製備型HPLC [管柱：YMC-Triart Diol Hilic，20×150 mm 5 μm；移動相A：H 2O，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：35 B至44 B，在8 min內]純化固體，得到呈白色固體狀之3-[5-[(1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基]-6-甲基吡𠯤-2-基]-1 H-吲唑-7-甲腈(42.1 mg，14.02%)。
實例 313 1-(3-((3- 甲基 -5-(7- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮步驟1：向7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.56 mmol)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液中添加1-(3-((5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮(168 mg，0.56 mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘，接著在室溫下添加K 2CO 3(154 mg，1.12 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(41 mg，0.06 mmol)。接著，在100℃下攪拌混合物2小時。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(5-((1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-6-甲基吡𠯤-2-基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(100 mg，39.65%)。MS m/z 451.1 [M+1] +。
步驟2：向3-(5-((1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-6-甲基吡𠯤-2-基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.23 mmol)於DCM (1mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：37 B至48 B，在8 min內]純化固體，得到呈白色固體狀之1-(3-((3-甲基-5-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)吡𠯤-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮(42.3 mg，52.69%)。
實例 314 7,7- 二甲基 -2-(7- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-6,7- 二氫吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -5- 酮步驟1：在室溫下，向經攪拌之2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(100 mg，0.51 mmol)、K 3PO 4(216 mg，1.02 mmol)及7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.56 mmol)於二㗁烷(1 mL)及H 2O (0.1 mL)中之溶液中添加Pd(DtBPF)Cl 2(33 mg，0.05 mmol)。接著，在100℃下攪拌所得溶液16小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-60%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之3-(7,7-二甲基-5-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(130 mg，65.30%)。MS m/z 392.1 [M+1] +。
步驟2：向3-(7,7-二甲基-5-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(130 mg，0.33 mmol)於DCM (1.2 mL)中之混合物中添加TFA (0.3 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC [管柱：YMC-Pack Diol-120-NP，20×150 mm 5 μm；移動相A：未定義，移動相B：未定義；流動速率：60 mL/min；梯度：35 B至59 B，在8 min內]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7,7-二甲基-2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-6,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(24.3 mg，25.12%)。
實例 315 7,7- 二甲基 -2-[1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ]-6H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -5- 酮步驟1：在室溫下，向經攪拌之2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(100 mg，0.51 mmol)、K 3PO 4(216 mg，1.02 mmol)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(193 mg，0.56 mmol)於二㗁烷(1 mL)及H 2O (0.1 mL)中之溶液中添加Pd(DtBPF)Cl 2(33.15 mg，0.051 mmol)。接著，在氮氣下，在100℃下攪拌所得溶液16小時。用0-100%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之3-(7,7-二甲基-5-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，77.72%)。MS m/z 379.1 [M+1] +。
步驟2：將3-(7,7-二甲基-5-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.26 mmol)於DCM (0.9 mL)及TFA (0.3 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC [管柱：Xcelect CSH F-pheny OBD Column，19×250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35 B至50 B，在8 min內]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7,7-二甲基-2-[1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(11.4 mg，15.50%)。
實例 316 6-(7- 氰基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 甲氧基 吡啶 -3- 甲醯胺將6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(160.0 mg，0.85 mmol)、7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(631.4 mg，1.71 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(125.4 mg，0.17 mmol)及碳酸鉀(237.0 mg，1.71 mmol)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌2小時。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機溶液經硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析及製備型HPLC [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10mmoL/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20 B至50 B，在7 min內]純化粗物質，得到呈白色固體狀之6-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(48.9 mg，19%)。
實例 317 3-(5-[[1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 氧基 ]-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈向5-溴-2-[[1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基]氧基]-3-甲基吡𠯤(283 mg，0.89 mmol)及7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(329 mg，0.89 mmol)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (0.3 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(247 mg，1.79 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(65 mg，0.09 mmol)。在氮氣下，在100℃下攪拌混合物16小時。用0-50%乙酸乙酯/石油醚藉由急驟管柱層析及製備型HPLC [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmoL/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：42 B至53 B，在8 min內]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(5-[[1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基]氧基]-6-甲基吡𠯤-2-基)-1 H-吲哚-7-甲腈(97 mg，28.77%)。
實例 318 3-(5-[[1-(2- 甲氧基乙醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 氧基 ]-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈向1-[3-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]-2-甲氧基乙酮(178 mg，0.54 mmol)及7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(198 mg，0.54 mmol)於H 2O (0.2 mL)及二㗁烷(2 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(39 mg，0.05 mmol)、K 2CO 3(149 mg，1.08 mmol)。接著，在氮氣下，在100℃下攪拌混合物16小時。藉由製備型HPLC [管柱：Xselect CSH OBD Column 30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25 B至55 B，在8 min內]純化殘餘產物，得到呈白色固體狀之3-(5-[[1-(2-甲氧基乙醯基)吡咯啶-3-基]氧基]-6-甲基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(70.8 mg，33.55%)。
實例 321 3-[5-[(1- 胺基丙 -2- 基 ) 氧基 ]-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲唑 -7- 甲腈步驟-1：向N-[2-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(140 mg，0.404 mmol)及7-氰基-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(219 mg，0.808 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(112 mg，0.808 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(30 mg，0.04 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌所得混合物隔夜。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[2-([5-[7-氰基-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-3-甲基吡𠯤-2-基]氧基)丙基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，75.31%)。MS m/z 493.3 [M+1] +。
步驟-2：在0℃下，向N-[2-([5-[7-氰基-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基]-3-甲基吡𠯤-2-基]氧基)丙基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.305 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加TFA (1.5 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。在真空中濃縮所得混合物。用飽和NaHCO 3(水溶液)將殘餘物鹼化至pH 8。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：23 B至37 B，在8 min內，254/220 nm]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-[5-[(1-胺基丙-2-基)氧基]-6-甲基吡𠯤-2-基]-1H-吲唑-7-甲腈(21.4 mg，22.79%)。
實例 322 3-[5-[(4,4- 二氟吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ]-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈步驟-1：向3,3-二氟-4-[(5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.113 mmol，1當量)及1-(三級丁氧基羰基)-7-氰基吲哚-3-基
Figure 110126693-1
酸(65 mg，0.227 mmol)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(47 mg，0.340 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(17 mg，0.023 mmol)。在氮氣氛圍下，在80℃下攪拌所得混合物16小時。在真空中濃縮混合物。用0-40%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(5-[[1-(三級丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基]氧基]-6-甲基吡𠯤-2-基)-7-氰基吲哚-1-甲酸三級丁酯(90 mg，38.12%)。MS m/z 456.1 [M+1] +。
步驟-2：向4-[[5-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基]氧基]-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(90 mg，0.198 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加TFA (0.5 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用飽和NaHCO 3(水溶液)將混合物鹼化至pH 8。用EtOAc (3×20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。用0-100% CAN/H 2O (NH 4HCO 3)藉由C18逆相管柱純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-[5-[(4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基]-6-甲基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(28.1 mg，15.12%)。
實例 323 3-[5-[(1- 乙醯基 -4,4- 二氟吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ]-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈向1-[3,3-二氟-4-[(5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]吡咯啶-1-基]乙酮(75 mg，0.196 mmol)及1-(三級丁氧基羰基)-7-氰基吲哚-3-基
Figure 110126693-1
酸(113 mg，0.392 mmol，2當量)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (0.6 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(82 mg，0.587 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(29 mg，0.039 mmol)。在氮氣氛圍下，在80℃下攪拌所得混合物16小時。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC [管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30 mm×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmoL/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：40 B至64 B，在8 min內；254/220 nm]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-[5-[(1-乙醯基-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基]-6-甲基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(28.8 mg，37.02%)。
實例 324 3-[5-[(1- 胺基丙 -2- 基 ) 氧基 ]-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲唑 -7- 甲腈步驟-1：向6-溴-2-甲基-3-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡啶(250 mg，0.72 mmol)及7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(267 mg，0.72 mmol)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (0.3 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(200 mg，1.45 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(53.14 mg，0.073 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌所得混合物16小時。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-[6-甲基-5-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(220 mg，74.71%)。MS m/z 406.2 [M+1] +。
步驟-2：向3-[6-甲基-5-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(120 mg，0.29 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加TFA (0.3 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用飽和NaHCO 3(水溶液)將混合物鹼化至pH 8。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：33 B至52 B，在8 min內；254/220 nm]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-[5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-6-甲基吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(21.9 mg，23.03%)。
實例 325 3-[6- 甲基 -5-[(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲氧基 ] 吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈向5-碘基-3-甲基-2-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基]吡𠯤(120 mg，0.375 mmol，1.00當量)及1-(三級丁氧基羰基)-7-氰基吲哚-3-基
Figure 110126693-1
酸(215 mg，0.750 mmol，2.00當量)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(156 mg，1.125 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2(55 mg，0.075 mmol，0.2當量)。在氮氣氛圍下，在80℃下攪拌所得混合物16小時。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC [管柱：Xselect CSH OBD Column 30×150mm 5 μm，n；移動相A：水(10 mmoL/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：49 B至58 B，在8 min內；254/220 nm]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-[6-甲基-5-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基]吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(31.6 mg，25.09%)。
實例 328 、 實例 329 、 實例 330 及實例 331 3-(6- 甲基 -5-((3S,5S)-5- 甲基吡咯啶 -3- 基氧基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈、 3-(6- 甲基 -5-((3S,5R)-5- 甲基吡咯啶 -3- 基氧基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈、 3-(6- 甲基 -5-((3R,5S)-5- 甲基吡咯啶 -3- 基氧基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈 及 3-(6- 甲基 -5-((3R,5R)-5- 甲基吡咯啶 -3- 基氧基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈向4-(5-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(720 mg，1.7 mmol)於DCM (6 mL)中之混合物中添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型SFC [管柱：DZ-CHIRALPAK IH-3，0.46×5，3 μm；移動相A：，移動相B：MeOH (0.5% 2 mM NH3-MeOH)；流動速率：4 mL/min；梯度：10% B]純化粗產物(1 g)，得到呈白色固體狀之3-(6-甲基-5-((3S,5S)-5-甲基吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(16.3 mg，2.94%)、呈白色固體狀之3-(6-甲基-5-((3S,5R)-5-甲基吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(4.0 mg，0.72%)、呈白色固體狀之3-(6-甲基-5-((3R,5S)-5-甲基吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(27.5 mg，4.97%)及呈白色固體狀之-(6-甲基-5-((3R,5R)-5-甲基吡咯啶-3-基氧基)吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(10.5 mg，1.89%)。
實例 336 1-[[5-(6- 氟 -1- 苯并噻吩 -3- 基 )-3- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 丙 -2- 醇步驟1：向5-碘基-3-甲基-2-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡𠯤(212 mg，0.540 mmol)及2-(6-氟-1-苯并噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(150 mg，0.540 mmol)於二㗁烷(4 mL)及H 2O (0.4 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(149 mg，1.081 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(40 mg，0.054 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌所得混合物隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。用0-50%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-(6-氟-1-苯并噻吩-3-基)-3-甲基-2-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡𠯤(130 mg，57.75%)。MS m/z 417.2 [M+1] +
步驟2：在0℃下，向5-(6-氟-1-苯并噻吩-3-基)-3-甲基-2-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡𠯤(110 mg，0.264 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加TFA (0.5 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。在減壓下濃縮所得混合物。用飽和NaHCO 3(水溶液)將殘餘物鹼化至pH 8。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。用0-50% ACN/H 2O藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-[[5-(6-氟-1-苯并噻吩-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基]氧基]-2-甲基丙-2-醇(29.6 mg，33.72%)。
實例 337 1-[[5-(7- 氯 -1- 苯并呋喃 -3- 基 )-3- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇步驟1：向3-溴-7-氯-1-苯并呋喃(40 mg，0.173 mmol)及3-甲基-2-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡𠯤(136 mg，0.346 mmol)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (0.6 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(72 mg，0.518 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(26 mg，0.035 mmol)。在氮氣氛圍下，在80℃下攪拌所得混合物16小時。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-(7-氯-1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基-2-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡𠯤(30 mg，41.64%)。MS m/z 417.1 [M+1] +
步驟2：向5-(7-氯-1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基-2-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡𠯤(30 mg，0.072 mmol)於DCM (1.5 mL)中之混合物中添加TFA (0.5 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用飽和NaHCO 3(水溶液)將混合物鹼化至pH 8。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。用0-40% ACN/H 2O藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-[[5-(7-氯-1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基]氧基]-2-甲基丙-2-醇(14.6 mg，60.97%)。
實例 338 1-[[5-(1- 苯并呋喃 -3- 基 )-3- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 丙 -2- 醇步驟1：向5-碘基-3-甲基-2-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡𠯤(250 mg，0.637 mmol)及1-苯并呋喃-3-基
Figure 110126693-1
酸(103 mg，0.637 mmol)於二㗁烷(4 mL)及H 2O (0.4 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(176 mg，1.274 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(47 mg，0.064 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌所得混合物隔夜。用0-40%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-(1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基-2-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡𠯤(151 mg，61.94%)。MS m/z 383.2 [M+1] +
步驟2：在0℃下，向5-(1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基-2-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡𠯤(120 mg，0.314 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加TFA (0.5 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用飽和NaHCO 3(水溶液)將殘餘物鹼化至pH 8。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，19×250 mm，10 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：48 B至65 B，在8 min內，220/254 nm]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-[[5-(1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基]氧基]-2-甲基丙-2-醇(29.1 mg，31.09%)。
實例 339 及實例 346 3-[5-[(3- 胺基 -1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 氧基 ]-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈及 3-[6- 甲基 -5-[(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 ) 胺基 ] 吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈步驟1：在室溫下，向2-氯-5-碘基-3-甲基吡𠯤(400 mg，1.572 mmol)及7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(868.29 mg，2.358 mmol)於二㗁烷(8 mL)及H 2O (0.8 mL)中之混合物中逐份添加K 2CO 3(434.51 mg，3.144 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(115.02 mg，0.157 mmol)。在氮氣氛圍下，在60℃下攪拌所得混合物1小時。在減壓下濃縮所得混合物。用0-22%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(5-氯-6-甲基吡𠯤-2-基)-7-氰基吲哚-1-甲酸三級丁酯(260 mg，35.88%)。MS m/z 369.1 [M+1] +。
步驟2：在室溫下，向3-(5-氯-6-甲基吡𠯤-2-基)-7-氰基吲哚-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.542 mmol)及N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基甲酸三級丁酯(621.44 mg，2.711 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物中逐份添加Cs 2CO 3(530.05 mg，1.627 mmol)及Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(105.61 mg，0.108 mmol)。在氮氣氛圍下，在90℃下攪拌所得混合物隔夜。用0-100% ACN/H 2O藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-(2-[[5-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基]氧基]-3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸三級丁酯(80 mg，28.77%)，MS m/z 462.2 [M+1] +；及呈黃色固體狀之3-[6-甲基-5-[(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基]吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(10.2 mg，4.95%, 346)，MS m/z 362.1 [M+1] +
步驟3：在室溫下，向N-(2-[[5-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基]氧基]-3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸三級丁酯(70 mg，0.152 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。在真空中濃縮所得混合物。用0-80% ACN/H 2O藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之3-[5-[(3-胺基-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]-6-甲基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(7.0 mg，12.75%)。
實例 345 3-[5-(2- 胺基 -2- 甲基丙氧基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈向1-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]-2-甲基丙-2-胺(80 mg，0.309 mmol)及7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(89 mg，0.309 mmol)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (0.3 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(127.99 mg，0.926 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(45.18 mg，0.062 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌所得混合物16小時。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：33 B至52 B，在8 min內；254/220 nm]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-[5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-6-甲基吡啶-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(20 mg，20.22%)。
實例 342 3-[6- 環丙基 -5-(2- 羥基 -2- 甲基丙氧基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈向1-[(5-氯-3-環丙基吡𠯤-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-醇(250 mg，1.03 mmol)及7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(568 mg，1.545 mmol)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(427 mg，3.09 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(75 mg，0.103 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌所得混合物隔夜。在真空中濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：33 B至52 B，在8 min內；254/220 nm]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[6-環丙基-5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(24.3 mg，6.64%)。
實例 343 1-[(5-[7- 氯 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -3- 基 ]-3- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ) 氧基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇步驟-1：向5-碘基-3-甲基-2-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡𠯤(200 mg，0.510 mmol)及7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基
Figure 110126693-1
酸(201 mg，1.020 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(212 mg，1.530 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(75 mg，0.102 mmol)。在氮氣氛圍下，在80℃下攪拌所得混合物16小時。在真空中濃縮混合物。用0-50%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之5-[7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-3-甲基-2-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡𠯤(140 mg，65.86%)。MS m/z 417.2 [M+1] +
步驟-2：向5-[7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-3-甲基-2-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡𠯤(120 mg，0.288 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加TFA (0.3 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用飽和NaHCO 3(水溶液)將混合物鹼化至pH 8。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。用0-60% ACN/H 2O藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-[(5-[7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-醇(41.8 mg，43.59%)。
實例 339 及實例 346 3-[5-[(3- 胺基 -1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 氧基 ]-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲 腈及 3-[6- 甲基 -5-[(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 ) 胺基 ] 吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈步驟1：在室溫下，向2-氯-5-碘基-3-甲基吡𠯤(400 mg，1.572 mmol)及7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(868.29 mg，2.358 mmol)於二㗁烷(8 mL)及H 2O (0.8 mL)中之混合物中逐份添加K 2CO 3(434.51 mg，3.144 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(115.02 mg，0.157 mmol)。在氮氣氛圍下，在60℃下攪拌所得混合物1小時。在減壓下濃縮所得混合物。用0-22%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(5-氯-6-甲基吡𠯤-2-基)-7-氰基吲哚-1-甲酸三級丁酯(260 mg，35.88%)。MS m/z 369.1 [M+1] +。
步驟2：在室溫下，向3-(5-氯-6-甲基吡𠯤-2-基)-7-氰基吲哚-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.542 mmol)及N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基甲酸三級丁酯(621.44 mg，2.711 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物中逐份添加Cs 2CO 3(530.05 mg，1.627 mmol)及Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(105.61 mg，0.108 mmol)。在氮氣氛圍下，在90℃下攪拌所得混合物隔夜。用0-100% ACN/H 2O藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-(2-[[5-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基]氧基]-3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸三級丁酯(80 mg，28.77%)，MS m/z 462.2 [M+1] +；及呈黃色固體狀之3-[6-甲基-5-[(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基]吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(10.2 mg，4.95%)，MS m/z 362.1 [M+1] +
步驟3：在室溫下，向N-(2-[[5-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基]氧基]-3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸三級丁酯(70 mg，0.152 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。在真空中濃縮所得混合物。用0-80% ACN/H 2O藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之3-[5-[(3-胺基-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]-6-甲基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(7.0 mg，12.75%)。
實例 327 3-[5-[ 乙基 (2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) 胺基 ]-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈向1-[(5-溴-3-甲基吡𠯤-2-基)(乙基)胺基]-2-甲基丙-2-醇(160 mg，0.555 mmol)及7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(204 mg，0.555 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(40 mg，0.056 mmol)及K 2CO 3(153 mg，1.110 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌所得混合物隔夜。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，19×250 mm，10 μm；移動相：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：43 B至61 B，在8 min內，220/254 nm]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-[5-[乙基(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-甲基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(36.6 mg，18.87%)。
實例 332 1-[[5-(7- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-3- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇步驟-1：在室溫下，向5-碘基-3-甲基-2-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡𠯤(150 mg，0.382 mmol)及7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(207.21 mg，0.574 mmol)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中逐份添加K 2CO 3(105.71 mg，0.765 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(27.98 mg，0.038 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌所得混合物隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。用0-100% ACN/H 2O藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈棕黃色固體狀之7-氟-3-[6-甲基-5-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡𠯤-2-基]-1H-吲哚(64 mg，37.71%)。MS m/z 400.3 [M+1] +。
步驟-2：在室溫下，向7-氟-3-[6-甲基-5-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡𠯤-2-基]-1H-吲哚(64 mg，0.16 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中逐份添加TFA (0.8 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用飽和NaHCO 3(水溶液)將混合物鹼化至pH 8。在減壓下濃縮所得混合物。用0-90% ACN/H 2O藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-[[5-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基吡𠯤-2-基]氧基]-2-甲基丙-2-醇(27.2 mg，53.73%)。
實例 333 3-[5-[(1- 羥基環丙基 ) 甲氧基 ]-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈步驟-1：向5-碘基-3-甲基-2-[[1-(氧雜環己烷-2-基氧基)環丙基]甲氧基]吡𠯤(210 mg，0.538 mmol)及7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(198 mg，0.538 mmol)於二㗁烷(4 mL)及H 2O (0.4 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(39 mg，0.054 mmol)及K 2CO 3(149 mg，1.076 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌所得混合物隔夜。在真空中濃縮所得混合物。用0-40%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(6-甲基-5-[[1-(氧雜環己烷-2-基氧基)環丙基]甲氧基]吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(200 mg，91.88%)。MS m/z 405.2 [M+1] +
步驟-2：向3-(6-甲基-5-[[1-(氧雜環己烷-2-基氧基)環丙基]甲氧基]吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(200 mg，0.494 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加TFA (0.7 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用飽和NaHCO 3(水溶液)將殘餘物鹼化至pH 8。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25 B至55 B，在8 min內，220 nm]純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之3-[5-[(1-羥基環丙基)甲氧基]-6-甲基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(30.9 mg，19.51%)。
實例 334 3-(5-[[(2R,3R)-3- 羥基丁 -2- 基 ] 氧基 ]-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈向(2R,3R)-3-[(5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]丁-2-醇(200 mg，0.649 mmol)及7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(239 mg，0.649 mmol)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (0.3 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(47 mg，0.065 mmol)及K 2CO 3(179 mg，1.298 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌所得混合物隔夜。在真空中濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35 B至65 B，在8 min內，220 nm]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(5-[[(2R,3R)-3-羥基丁-2-基]氧基]-6-甲基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(42.9 mg，20.50%)。
實例 335 3-(5- 羥基 -6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈向5-溴-3-甲基吡𠯤-2-醇(300 mg，1.587 mmol)及7-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲哚-1-甲酸三級丁酯(584 mg，1.587 mmol)於二㗁烷(4 mL)及H 2O (0.4 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(439 mg，3.174 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(116 mg，0.159 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌所得混合物隔夜。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：10 B至40 B，在8 min內，254/220 nm]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(5-羥基-6-甲基吡𠯤-2-基)-1H-吲哚-7-甲腈(11.6 mg，2.92%)。
實例 340 3-[5-(2- 羥基乙氧基 )-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈在室溫下，向3-(5-氯-6-甲基吡𠯤-2-基)-7-氰基吲哚-1-甲酸三級丁酯(120 mg，0.325 mmol)及乙二醇(20.2 mg，0.325 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(318 mg，0.976 mmol)及Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(31.7 mg，0.033 mmol)。在氮氣氛圍下，在90℃下攪拌所得混合物隔夜。在真空中濃縮所得混合物。用0-70% ACN/H 2O藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-[5-(2-羥基乙氧基)-6-甲基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(16.1 mg，10.34%)。
實例 341 3-[5-(2- 羥基丙氧基 )-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -7- 甲腈向1-[(5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]丙-2-醇(60 mg，0.204 mmol，1.00當量)及1-(三級丁氧基羰基)-7-氰基吲哚-3-基
Figure 110126693-1
酸(59 mg，0.204 mmol)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (0.6 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(85 mg，0.612 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(30 mg，0.041 mmol)。在氮氣氛圍下，在80℃下攪拌所得混合物16小時。在真空中濃縮混合物。用0-90% ACN/H 2O (NH 4HCO 3)藉由C18逆相管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[5-(2-羥基丙氧基)-6-甲基吡𠯤-2-基]-1H-吲哚-7-甲腈(14.0 mg，21.65%)。
實例 347 3-[5-(2- 羥基 -2- 甲基丙氧基 )-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ]-1H- 吲唑 -7- 甲腈步驟-1：向1-[(5-碘基-3-甲基吡𠯤-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-醇(130 mg，0.422 mmol)及7-氰基-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-3-基
Figure 110126693-1
酸(228 mg，0.844 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(116 mg，0.844 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(31 mg，0.042 mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌所得混合物3小時。在真空中濃縮所得混合物。用0-30%乙酸乙酯/PE藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-[6-甲基-5-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡𠯤-2-基]-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-7-甲腈(130 mg，62.68%)。MS m/z 492.2 [M+1] +。
步驟-2：向3-[6-甲基-5-[2-甲基-2-(氧雜環己烷-2-基氧基)丙氧基]吡𠯤-2-基]-1-(氧雜環己烷-2-基)吲唑-7-甲腈(120 mg，0.244 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。在真空中濃縮所得混合物。用飽和NaHCO 3(水溶液)將殘餘物鹼化至pH 8。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。在過濾後，在真空中濃縮濾液。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，19×250 mm，10 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：31 B至44 B，在11 min內；220/254 nm]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-[5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-6-甲基吡𠯤-2-基]-1H-吲唑-7-甲腈(22.9 mg，29.01%)。
實例 B ： 生物分析法 在37℃下，用所指示之濃度之測試化合物、恩雜魯胺(enzalutamide)(陰性對照)或DHT (陽性對照)+/-0.5 nM DHT處理表現ARR2PB-FireflyLuc及CMV-RenillaLuc之LNCaP細胞48小時。用ImageXpress微型共焦系統(ImageXpress Micro Confocal System)讀取螢光信號。殘餘活性(拮抗劑模式)計算為殘餘活性%=100×[(讀取值 樣品-LC 平均值)/(HC 平均值-LC 平均值)]，其中HC為僅用0.5 nM DHT處理之細胞且LC為用10 μM恩雜魯胺+0.5 nM DHT處理之細胞。活化作用(促效劑模式)計算為活化作用%=100×[(讀取值 樣品-LC 平均值)/(HC 平均值-LC 平均值)]，其中HC為用1 μM DHT處理之細胞且LC為用DMSO處理之細胞。在XLfit中使用非線性回歸分析計算劑量反應曲線及IC 50值。
本文中所提供之化合物之IC 50值展示於以下表1中。標識「A」指示IC 50值＞10 μM，「B」指示IC 50值在1 μM與10 μM之間；「C」指示IC 50值在100 nM與1 μM之間；且「D」指示IC 50值小於100 nM。 表 1.
編號 結構 IC 50(µM) 1H NMR LCMS
1
Figure 02_image512
 B    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.32 (bs, 1H), 8.40 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.32 - 8.42 (m, 2H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 2H), 7.29 - 7.33 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.19 - 3.51 (m, 4H)。 C 20H 18N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：331.1；實驗值：331.1。
2
Figure 02_image514
 A    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.12 (bs, 1H), 8.64 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 7.95 - 7.96 (m, 1H), 7.75 - 7.78 (m, 1H), 7.57 - 7.60 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.77 - 3.80 (m, 4H), 3.18 - 3.21 (m, 4H)。 C 20H 18N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：331.1；實驗值：331.1
3
Figure 02_image516
 A    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.20 (bs, 1H), 8.41 - 8.24 (m, 2H), 8.18 - 8.04 (m, 2H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.47 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 2.99 (s, 6H)。 C 18H 16N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：289.1；實驗值：289.1。
4
Figure 02_image518
 A    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.93 (bs, 1H), 8.60 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.95 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.77 (m, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 1H), 6.92 - 6.96 (m, 1H), 6.59 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 2.99 (s, 6H)。 C 18H 16N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：289.1；實驗值：289.0。
5
Figure 02_image520
 D    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.63 (bs, 1H), 9.02 - 8.94 (m, 1H), 8.88 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.56 - 8.63 (m, 2H), 8.47 - 8.50 (m, 1H), 7.83 (dd, J= 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.69 (m, 1H), 7.46 - 7.51 (d, 1H), 7.34 (t, J= 7.5 Hz, 1H)。 C 15H 10N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：247.0；實驗值：247.0。
15
Figure 02_image522
    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.86 - 8.81 (m, 1H), 8.53 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J= 8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 2.71 (s, 3H)。 C 16H 12N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：261.1；實驗值：261.2。
16
Figure 02_image524
 A      1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.47 (bs, 1H), 8.81 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.49 - 8.39 (m, 2H), 8.24 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 4.03 (s, 3H)。 (C 16H 12N 4O) [M+1] +之MS (ESI)計算值：277.1；實驗值：277.0。
17
Figure 02_image526
 B    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 2H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.91 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H)。 (C 16H 12N 4O) [M+1] +之MS (ESI)計算值：277.1；實驗值：277.0。
6
Figure 02_image528
 B    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.36 (bs, 1H), 11.94 (bs, 1H), 8.69 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.78 (d, J= 9.6 Hz, 1H)。 C 15H 10N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：263.1；實驗值：263.2。
7
Figure 02_image530
 C      1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.62 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.90 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.63 - 8.56 (m, 2H), 8.51 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H)。 C 15H 10N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：247.1；實驗值：247.1。
18
Figure 02_image532
 B    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.64 (bs, 1H), 8.76 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 6.86 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H)。 C 16H 12N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：277.1；實驗值：277.2。
19
Figure 02_image534
 D    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.68 (bs, 1H), 8.86 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 1H), 2.93 (s, 3H)。 C 16H 12N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：261.1；實驗值：261.1。
12
Figure 02_image536
 D    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.71 (bs, 1H), 8.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.29 - 8.28 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 4.11 (s, 3H)。 C 16H 12N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：277.1；實驗值：277.2。
20
Figure 02_image538
 A    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.25 (bs, 1H), 8.58 - 8.55 (m, 1H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.02 - 2.98 (m, 2H), 2.78 - 2.74 (m, 2H)。 C 15H 14N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：251.1；實驗值：251.1。
21
Figure 02_image540
 A    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.32 (bs, 1H), 8.61 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 4.83 - 4.78 (m, 2H), 3.76 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.18及2.14 (s, 3H)。 C 17H 16N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：293.1；實驗值：293.1。
8
Figure 02_image542
 D    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.63 (bs, 1H), 9.00 - 8.98 (m, 1H), 8.88 (d, J= 8. 1 Hz, 1H), 8.63 - 8.50 (m, 2H), 8.47 - 8.41 (m, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 1H)。 C 15H 10N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：247.1；實驗值：247.1。
22
Figure 02_image544
 A    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.24 (bs, 1H), 8.60 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.20 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 2.95 - 2.93 (m, 2H)。2.13 - 1.92 (m, 2H), 1.89 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 1H)。 C 16H 16N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：265.1；實驗值：265.1。
23
Figure 02_image546
 A    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.28 (bs, 1H), 8.59 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.96 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.39 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.07 - 1.70 (m, 7H) C 18H 18N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：307.1；實驗值：307.2。
9
Figure 02_image548
 C    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.88 (bs, 1H), 8.55 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.16 - 3.14 (m, 2H), 2.91 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H)。 C 15H 14N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：251.1；實驗值：251.1。
10
Figure 02_image550
 A    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.45 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 4.41 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 3.29 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H)。 C 15H 14N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：267.1；實驗值：267.1。
11
Figure 02_image552
 C    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.11 (bs, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 1H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.25 - 3.23 (m, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 2H), 1.96 - 1.92 (m, 2H)。 C 15H 12F 2N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：287.1；實驗值：287.1。
24
Figure 02_image554
 B    1H NMR (300 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.34 - 8.28 (m, 1H), 7.75 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.35 (m, 1H), 7.05 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 2H)。 C 16H 14F 2N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：301.1；實驗值：301.1
25
Figure 02_image556
 C    1H NMR (300 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 2H)。 C 17H 14F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：329.1；實驗值：329.1。
13
Figure 02_image558
 B      1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.22 (bs, 1H), 8.34 (dd, J= 10.5, 8.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.14 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.44 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 3.34 - 3.31 (m, 2H), 2.90 (s, 3H)。  C 15H 12F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：303.1；實驗值：303.1。
14
Figure 02_image560
 A    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.87 (bs, 1H), 8.89 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.58 - 8.50 (m, 2H), 8.23 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.81 (m, 2H), 7.81 - 7.75 (m, 1H)。 C 15H 8F 2N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：283.1；實驗值：283.0。
26
Figure 02_image562
 D    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.81 (bs, 1H), 8.99 - 8.97 (m, 1H), 8.77 - 8.67 (m, 1H), 8.65 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H)。 C 15H 8F 2N 4[M+1] +283.1，實驗值：283.0。
27
Figure 02_image564
 B    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.80 (bs, 1H), 9.10 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 9.04 (t, J= 2.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.78 - 7.61 (m, 2H)。 C 15H 8F 2N 4[M+1] +283.1，實驗值：283.1。
28
Figure 02_image566
 C      1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.47 - 11.37 (bs, 1H), 8.57 - 8.46 (m, 2H), 8.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.44 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.2 Hz, 1H)。  C 15H 8F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：299.1；實驗值：299.1。
29
Figure 02_image568
 A 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.86 (bs, 1H), 8.65 - 8.57 (m, 2H), 8.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 6.93 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H)。 C 16H 10F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：313.1；實驗值：313.1。
30
Figure 02_image570
 A 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.42 (dd, J= 10.5, 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.57 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.09 - 2.98 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.93 (d, J= 6.0 Hz, 2H)。 C 15H 12F 2N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：287.1；實驗值：287.1。
31
Figure 02_image572
 A 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.00 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 4.74 - 4.68 (m, 2H), 3.84 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.02 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.17及2.14 (s, 3H)。 C 17H 14F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：329.1；實驗值：329.2。
32
Figure 02_image574
 A 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 - 3.78 (m, 1H), 7.89 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.01 - 2.97 (m, 2H), 2.77 (t, J= 5.7 Hz, 2H)。 C 15H 12F 2N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：287.1；實驗值：287.2。
33
Figure 02_image576
 C 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.63 (s, 1H), 8.94 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.73 (dd, J= 10.5, 8.1 Hz, 1H), 8.61 (dd, J= 9.3, 5.1 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.95 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 10.5, 6.6 Hz, 1H)。 C 18H 8F 3N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：368.1；實驗值：368.1。
34
Figure 02_image578
 A 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.83 (bs, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.98 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.84 (dd, J= 10.5, 8.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 10.5, 6.9 Hz, 1H)。 C 18H 8F 3N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：368.1；實驗值：368.1。
35
Figure 02_image580
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.56 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.78 - 8.75 (m, 1H), 8.54 - 8.52 (m, 2H), 8.31 - 8.28 (m, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H)。 C 18H 9F 2N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：350.1；實驗值：350.2。
36
Figure 02_image582
 B    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.52 (bs, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.30 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 4.92 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.74 - 3.70 (m, 2H), 3.08 - 3.03 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H)。 C 17H 14F 2N 4O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：345.2；實驗值：345.2
37
Figure 02_image584
 A 1H NMR (300 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 7.96 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.19 - 2.03 (m, 2H)。 C 18H 16F 2N 4O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：359.1；實驗值：359.0。
38
Figure 02_image586
 B 1H NMR (300 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.42 - 8.38 (m, 1H), 7.99 - 7.76 (m, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 3.71 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 2H)。 C 17H 15F 2N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：344.1；實驗值：344.2。
39
Figure 02_image588
 B 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.53 (bs, 1H), 8.42 - 8.36 (m, 1H), 7.96 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.95 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J= 6.0 Hz, 2H)。 C 15H 11F 2N 3O [M+1] +之MS (ESI)計算值：288.1；實驗值：288.0。
40
Figure 02_image590
 B 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.52 (bs, 1H), 8.49 - 8.42 (m, 1H), 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.58 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.06 - 4.02 (m, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 2H)。 C 15H 11F 2N 3O [M+1] +之MS (ESI)計算值：288.1；實驗值：288.1。
41
Figure 02_image592
 B 1H NMR (300 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.53 - 8.50 (m, 1H), 8.35 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 4.64 (s, 2H)。 C 14H 8F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：287.1；實驗值：287.0。
42
Figure 02_image594
 B 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.79 (bs, 1H), 8.48 - 8.45 (m, 1H), 8.24 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), , 3.12 (s, 3H)。 C 15H 10F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：301.1；實驗值：301.2。
43
Figure 02_image596
 C 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.10 (bs, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.98 - 1.93 (m, 2H)。 C 16H 15FN 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：283.1；實驗值：283.3。
44
Figure 02_image598
 C 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.88 (bs, 1H), 8.15 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.25 - 3.22 (m, 2H), 2.92 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.99 - 1.89 (m, 2H)。 C 16H 15FN 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：283.1；實驗值：283.3。
45
Figure 02_image600
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.83 (bs, 1H), 8.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.31-3.24 (m, 2H), 2.94 - 2.91 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.96 - 1.93 (m, 2H)。 C 16H 15FN 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：283.1；實驗值：283.1。
46
Figure 02_image602
 D    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.12 (bs, 1H), 8.45 - 8.42 (m, 1H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.71- 1.64 (m, 1H), 1.41 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。 C 16H 14F 2N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：301.1；實驗值：301.2。
47
Figure 02_image604
 C    1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.40 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.52 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。 C 16H 14F 2N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：301.1；實驗值：301.2。
48
Figure 02_image606
 D    1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.40 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.52 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。 C 16H 14F 2N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：301.1；實驗值：301.2。
49
Figure 02_image608
 B 1H NMR (300 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.39 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。 C 16H 14F 2N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：301.1；實驗值：301.1。
50
Figure 02_image610
 C 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.12 (bs, 1H), 8.43 (dd, J= 10.8, 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 10.8, 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.17 (bs, 1H), 3.26 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 1.79 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H)。 C 17H 16F 2N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：315.1；實驗值：315.0。
51
Figure 02_image612
 C    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.90 (bs, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.26 (m, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 1.53 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 C 15H 10F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：301.0；實驗值：301.0。
52
Figure 02_image614
 C    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.79 (bs, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.24 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 1.57 (s, 6H)。 C 16H 12F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：315.0；實驗值：315.0。
53
Figure 02_image616
 B 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.13 (bs, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 7.71 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.41 (s, 3H)。 C 13H 10F 2N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：261.1；實驗值：261.2。
54
Figure 02_image618
 C    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.14 (bs, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 1H), 7.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.76 - 2.67 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.36 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 C 14H 12F 2N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：275.2；實驗值：275.2。
55
Figure 02_image620
 A 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.35 (bs, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 2 H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 2H)。 C 14H 11F 2N 5[M+1] +之MS (ESI)計算值：288.1；實驗值：288.1。
56
Figure 02_image622
 B 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.13 (bs, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.74 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 2H)。 C 15H 12F 2N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：287.1；實驗值：287.1。
57
Figure 02_image624
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.22 (bs, 1H), 8.25 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 2H), 2.83 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.96 - 1.92 (m, 2H)。 C 15H 14N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：251.1；實驗值：251.1。
58
Figure 02_image626
 A 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.49 (bs, 1H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 2.83 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 1.95 - 1.91 (m, 2H)。 C 14H 11F 2N 5[M+1] +之MS (ESI)計算值：288.1；實驗值：288.2。
59
Figure 02_image628
 C 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 - 8.37 (m, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.96 - 1.93 (m, 2H)。 C 16H 14F 2N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：301.1；實驗值：301.2。
60
Figure 02_image630
 A 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.12 (bs, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (dd, J= 10.5, 6.9 Hz, 1H), 6.31 - 3.27 (m, 1H), 1.67 - 1.63 (m, 2H), 1.28 (s, 6H)。 C 17H 16F 2N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：315.1；實驗值：315.1。
118
Figure 02_image632
 C    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.76 (bs, 1H), 8.92 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H)。 C 14H 9F 3N 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：263.1；實驗值：263.1。
119
Figure 02_image634
 C    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (bs, 1H), 8.57 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 2H)。 C 13H 9FN 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：213.0；實驗值：213.0。
120
Figure 02_image636
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.58 (bs, 1H), 9.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 2H)。 C 18H 10FN 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：288.1；實驗值：288.1。
61
Figure 02_image638
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.66 (bs, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.30 - 8.26 (m, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.29 (t, J= 7.2 Hz, 1H )。 C 13H 8F 3N 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：264.1；實驗值：264.0。
62
Figure 02_image640
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.38 (bs, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.25 - 8.22 (m, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H) 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H)。 C 12H 8FN 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：214.1；實驗值：214.0。
63
Figure 02_image642
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 14.50 (bs, 1H), 9.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 1H), 8.05 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H)。 C 17H 9FN 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：289.1；實驗值：289.1。
121
Figure 02_image644
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.04 (bs, 1H), 8.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.88 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.97 - 1.92 (m, 2H)。 C 17H 14N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：275.1；實驗值：275.1。
64
Figure 02_image646
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.10 (bs, 1H), 8.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 3.20 - 3.17 (m, 4H), 2.89 - 2.86 (m, 4H)。 C 16H 17N 5[M+1] +之MS (ESI)計算值：280.1；實驗值：280.2。
65
Figure 02_image648
 A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.45 - 8.43 (m, 2H), 8.04 - 8.03 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.222 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 4H), 3.34 - 3.19 (m, 4H), 2.78 (s, 3H)。 C 17H 19N 5[M+1] +之MS (ESI)計算值：294.1；實驗值：294.1。
66
Figure 02_image650
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.23 (bs, 1H), 8.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.85 - 6.82 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 4H), 2.85 - 2.81 (m, 4H)。 C 16H 17N 5[M+1] +之MS (ESI)計算值：280.0；實驗值：280.2。
67
Figure 02_image652
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.24 (bs, 1H), 8.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.87 - 6.85 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 4H), 2.53 - 2.46 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)。 C 17H 19N 5[M+1] +之MS (ESI)計算值：294.2；實驗值：294.3。
68
Figure 02_image654
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.27 (bs, 1H), 8.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.70 (m, 4H), 2.76 (m, 4H), 2.44 (s, 3H)。 [C 17H 19N 5] +[M+1] +之MS (ESI)計算值：294.1；實驗值：294.1。
69
Figure 02_image656
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (bs, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.85 - 7.29 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.66 - 4.33 (m, 2H), 3.32 - 3.30 (m, 2H))。 C 14H 10F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：289.1；實驗值：289.1。
70
Figure 02_image658
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.19 (bs, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.01 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 3.40 - 3.37 (m, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 1.39 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 C 15H 12F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：303.1；實驗值：303.0。
71
Figure 02_image660
 A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 1.57 (s, 6H)。 C 16H 14F 2N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：301.1；實驗值：301.0。
72
Figure 02_image662
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.58 (bs, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.45 - 8.41 (m, 1H), 8.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 1.52 (s, 6H)。 C 15H 13F 2N 3O [M+1] +之MS (ESI)計算值：290.1；實驗值：290.1。
73
Figure 02_image664
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.56 (bs, 1H), 9.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.32 (m, 1H), 8.20 - 8.26 (m, 1H), 7.79 (m, J= 8.0 Hz,  1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 1.50 (s, 6H)。 C 15H 13F 2N 3O [M+1] +之MS (ESI)計算值：290.1；實驗值：290.1。
74
Figure 02_image666
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.24 (bs, 1H), 8.63 - 8.58 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.03 ( m, 2H), 4.18 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.49 - 3.48 (m, 2H)。 C 14H 10F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：289.1；實驗值：289.1。
75
Figure 02_image668
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.29 (bs, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.21 (s, 3H)。 C 15H 12F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：303.1；實驗值：303.1。
76
Figure 02_image670
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.29 (bs, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.13 - 5.02 (m, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 1.26 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。 C 17H 16F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：331.1；實驗值：331.1。
77
Figure 02_image672
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ12.89 (bs, 1H), 8.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 6.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.25 - 3.24 (m, 2H), 1.80 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H)。 C 17H 18N 4[M+1] +,279.1；實驗值：279.2。
78
Figure 02_image674
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ13.03 (bs, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 1H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.39 (s, 6H)。 C 17H 17FN 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：297.1；實驗值：297.1。
79
Figure 02_image676
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.95 (bs, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.05 - 8.03 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 4.35 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.58 (m, 3H), 1.34 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 C 14H 13N 3O 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：272.1；實驗值：272.1。
80
Figure 02_image678
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.44 (bs, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.48 - 8.46 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 3.18 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.70 - 2.61 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H)。 C 16H 12F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：315.1；實驗值：315.1。
122
Figure 02_image680
 C    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.88 (bs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 - 8.46 (m 1H), 8.39 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 1.55 (s, 6H)。 C 17H 13F 2N 3O [M+1] +之MS (ESI)計算值：314.1；實驗值：314.0。
81
Figure 02_image682
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.00 (bs, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.31 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 2.85 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 2H)。 C 17H 16N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：277.1；實驗值：277.1。
82
Figure 02_image684
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.23 (bs, 1H), 7.37 - 7.20 (br, 1H), 6.80 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.99 - 5.80 (bs, 1H), 3.22 - 3.19 (m, 2H), 2.82 - 2.53 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.93 - 1.87 (m, 2H)。 C 13H 16N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：229.1；實驗值：229.1。
83
Figure 02_image686
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.73 (bs, 1H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.16 - 6.09 (br, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.84 - 3.37 (m, 2H), 3.36 - 3.17 (m, 2H), 2.84 - 2.80 (m, 2H), 2.70 - 2.68 (m, 2H), 1.92 - 1.88 (m, 2H)。 C 14H 16N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：257.1；實驗值：257.1。
84
Figure 02_image688
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.09 (br, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H)。 C 16H 15N 5[M+1] +之MS (ESI)計算值：278.1；實驗值：278.1。
85
Figure 02_image690
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.30 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.65 - 8.55 (m, 3H), 8.15 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 6.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.96 (m, 1H), 3.88 - 3.84 (m 1H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.30 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 2.15 (m, 1H), 1.81 - 1.80 (m, 1H), 1.69 - 1.64 (m, 2H)。 C 21H 17N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：356.1；實驗值：356.1。
86
Figure 02_image692
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 - 8.95 (m, 1H), 8.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.62 - 8.56 (m, 2H), 8.48 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.45 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 4.11 (s, 2 H)。 C 16H 13N 5[M+1] +之MS (ESI)計算值：276.1；實驗值：276.1。
87
Figure 02_image694
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 - 8.98 - 8.97 (m, 1H), 8.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.64 - 8.56 (m, 2H), 8.49 (m, J= 8.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.44 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.81 - 2.76 (m, 1H), 1.06 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。 C 19H 19N 5[M+1] +之MS (ESI)計算值：318.1；實驗值：318.1。
123
Figure 02_image696
 A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.53 (s, 1H), 8.05 - 8.03 (m, 2H), 7.14 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.19 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 C 15H 14N 2O 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：271.1；實驗值：271.0。
88
Figure 02_image698
 B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d4) δ 8.56 - 8.52 (m, 1H), 7.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.13 (m, 1H), 1.42 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。 C 15H 14F 2N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：289.1；實驗值：289.1。
89
Figure 02_image700
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.16 (bs, 1H), 8.40 - 8.22 (m, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 1.45 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。 C 15H 14F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：305.1；實驗值：305.1。
90
Figure 02_image702
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.16 (bs, 1H), 8.36 - 8.31 (m, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.57 - 4.47 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 C 14H 12F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：291.2；實驗值：291.2。
91
Figure 02_image704
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (bs, 1H), 8.42 - 8.39 (m, 1H), 7.72 - 7.42 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.07 (s, 3H)。 C 13H 10F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：277.1；實驗值：277.1。
92
Figure 02_image706
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.38 (bs, 1H), 8.35 - 8.250 (m, 1H), 8.08 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.7 - 7.6 (m, 1H), 7.40 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H)。 C 13H 7F 5N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：315.1；實驗值：315.1。
93
Figure 02_image708
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ 13.34 (bs, 1H), 8.28 - 8.23 (m, 1H), 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.65 - 8.61 (m, 1H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H)。 C 12H 7ClF 2N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：281.1；實驗值：281.1。
124
Figure 02_image710
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.31 (bs, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 7.85 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 6.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)。 C 14H 11F 2N 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：260.1；實驗值：260.1。
125
Figure 02_image712
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.05 (bs, 1H), 8.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)。 C 15H 12N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：249.1；實驗值：249.1。
94
Figure 02_image714
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ 13.13 (bs, 1H), 8.47 - 8.45 (m, 1H), 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 8.55 (m, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 2.79 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H)。 C 17H 12F 2N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：275.1；實驗值：275.1。
95
Figure 02_image716
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.13 (bs, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.28 - 3.06 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 C 15H 14F 2N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：289.1；實驗值：289.1。
96
Figure 02_image718
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.51 (bs, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 1H), 8.10 - 7.88 (m, 2H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。 C 15H 12F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：303.1；實驗值：303.0。
97
Figure 02_image720
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.11 (bs, 1H), 8.53 - 8.43 (m, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.59 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.74 (s, 3H)。 C 16H 14F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：317.1；實驗值：317.1。
98
Figure 02_image722
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.48 - 8.44 (m, 1H), 7.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 6H), 2.61 (s, 3H)。 C 15H 14F 2N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：289.1；實驗值：289.1。
99
Figure 02_image724
 C 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.44 - 8.34 (m, 1H), 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。 C 14H 11F 2N 3O [M+1] +之MS (ESI)計算值：276.1；實驗值：276.1。
100
Figure 02_image726
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.65 (bs, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 1H), 8.40 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 2.81 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.68 (s, 3H)。 C 15H 12F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：303.1；實驗值：303.1。
101
Figure 02_image728
 A 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.52 - 8.46 (m, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 2.72 (s, 3H)。 C 14H 10F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：289.1；實驗值：289.1。
102
Figure 02_image730
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.64 (bs, 1H), 8.52 - 8.47 (m, 1H), 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。 C 16H 14F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：317.1；實驗值：317.1。
103
Figure 02_image732
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.90 (bs, 1H), 8.49 - 8.47 (m, 1H), 8.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 2.83 (s, 3H)。 C 14H 8F 2N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：271.1；實驗值：271.1。
104
Figure 02_image734
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.80 (s, 1H), 8.47 (dd, J= 10.4, 8.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 10.4, 6.8 Hz, 1H), 4.72 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 C 16H 12F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：315.1；實驗值：315.1。
105
Figure 02_image736
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.13 (m, J= 8.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 4.78 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 C 16H 12F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：315.1；實驗值：315.1。
106
Figure 02_image738
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.81 - 8.71 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 1H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.07 - 4.99 (m, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 C 23H 18F 2N 4O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：421.1；實驗值：421.2。
107
Figure 02_image740
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.81 - 8.72 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 4.80 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.53 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 C 15H 10F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：301.1；實驗值：301.0。
108
Figure 02_image742
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.21 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 4.81 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.51 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 C 15H 10F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：301.1；實驗值：301.0。
109
Figure 02_image744
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.40 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 3H), 7.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 4.74 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.47 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 C 16H 13N 3O [M+1] +之MS (ESI)計算值：264.1；實驗值：264.1。
110
Figure 02_image746
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.61 (bs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 8.07 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 1.55 (s, 6H)。 C 17H 13F 2N 3O [M+1] +之MS (ESI)計算值：314.1；實驗值：314.1
143
Figure 02_image748
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.69 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 3H), 7.75 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 1.52 (s, 6H)。 C 18H 14F 2N 2O [M+1] +之MS (ESI)計算值：313.1；實驗值：313.1
126
Figure 02_image750
 C 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.77 - 8.70 (m, 1H), 8.50 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H)。 C 12H 8FN 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：214.1；實驗值：214.1。
127
Figure 02_image752
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.36 (bs, 1H), 8.81 - 8.79 (m, 1H), 8.61 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.29 (t, J= 8.0 Hz, 1H)。 C 14H 8FN 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：238.1；實驗值：238.1。
111
Figure 02_image754
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.44 (bs, 1H), 8.71 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.5 - 8.50 (m, 1H), 8.24 - 8.20 (m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.40 - 7.39 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m,1H)。 C 12H 7F 2N 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：232.1；實驗值：232.0。
112
Figure 02_image756
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.59 (bs, 1H), 8.73 - 8.72 (m, 2H), 8.67 - 8.66 (m, 1H), 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H)。 C 11H 7FN 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：215.1；實驗值：215.1。
128
Figure 02_image758
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.95 (bs, 1H), 8.74 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.05 - 0.96 (m, 2H), 0.80 - 0.72 (m, 2H)。 C 15H 13N 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：236.1；實驗值：236.1。
129
Figure 02_image760
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.02 (bs, 1H), 8.81 - 8.74 (m, 1H), 8.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 2H), 7.94 - 7.89 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 2H), 4.72 - 4.65 (m, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 1H)。 C 15H 13N 3O [M+1] +之MS (ESI)計算值：252.1；實驗值：252.1。
130
Figure 02_image762
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.18 (bs, 1H), 8.66 - 8.59 (m, 1H), 8.03 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.38 (s, 3H)。 C 15H 11FN 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：267.1；實驗值：267.1。
131
Figure 02_image764
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.50 (bs, 1H), 8.67 - 8.59 (m, 1H), 8.35 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.75 - 7.60 (m, 2H), 2.55 (s, 3H)。 C 15H 9F 2N 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：270.1；實驗值：270.1。
113
Figure 02_image766
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.83 (bs, 1H), 8.61 - 8.53 (m, 2H), 8.13 - 8.03 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H)。 C 12H 8FN 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：214.1；實驗值：214.1。
132
Figure 02_image768
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.07 (bs, 1H), 8.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 5.24 (s, 2H)。 C 14H 10N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：235.1；實驗值：235.2。
133
Figure 02_image770
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.35 (bs, 1H), 8.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 3H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.04 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H)。 C 15H 11N 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：234.1；實驗值：234.1。
134
Figure 02_image772
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.38 (bs, 1H), 8.44 - 8.35 (m, 2H), 8.05 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 8.0, 4.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.33 (s, 3H)。 C 13H 12N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：225.1；實驗值：225.1。
135
Figure 02_image774
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.66 (bs, 1H), 8.76 - 8.74 (m, 1H), 8.22 - 8.21 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)。 C 13H 12N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：225.1；實驗值：225.1。
136
Figure 02_image776
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (bs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 - 8.47 (m, 1H), 8.39 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 4.72 - 4.67 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.50 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 C 16H 11F 2N 3O [M+1] +之MS (ESI)計算值：300.1；實驗值：300.1。
137
Figure 02_image778
    C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.20 (bs, 1H), 8.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H)。 C 14H 9ClN 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：269.1；實驗值：269.1。
138
Figure 02_image780
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.05 (bs, 1H), 8.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.14 (s, 3H)。 C 15H 12N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：249.1；實驗值：249.2。
139
Figure 02_image782
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.04 (bs, 1H), 8.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.07 - 0.97 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H)。 C 17H 14N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：275.1；實驗值：275.2。
140
Figure 02_image784
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.12 (bs, 1H), 8.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 3H), 4.88 (bs, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。 C 15H 15N 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：238.1；實驗值：238.1
141
Figure 02_image786
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.64 (bs, 1H), 8.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.91 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)。 C 14H 12FN 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：242.1；實驗值：242.1。
142
Figure 02_image788
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.22 (bs, 1H), 8.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 1.02 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.70 (m, 2H)。 C 17H 17N 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：264.1；實驗值：264.1。
144
Figure 02_image790
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.32 (bs, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.38 (s, 3H)。 C 16H 13N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：292.1；實驗值：292.1。
145
Figure 02_image792
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.19 (bs, 1H), 8.60 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.86 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H)。 C 16H 16N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：281.1；實驗值：281.2。
146
Figure 02_image794
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.05 (bs, 1H), 8.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.28 - 5.27 (m, 1H), 2.76 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H)。 C 16H 14N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：263.1；實驗值：263.1。
147
Figure 02_image796
 C 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.05 (bs, 1H), 8.83 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.03 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.22 - 3.07 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.21 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。 C 17H 16N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：277.1；實驗值：277.1。
148
Figure 02_image798
 D 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.24 (s, 1H), 8.87 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 2.68 (s, 6H), 2.55 (s, 3H)。 C 17H 16N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：277.1；實驗值：277.1。
149
Figure 02_image800
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.16 (bs, 1H), 8.69 (d, J= 8.0 Hz,1H), 8.36 (s, 1H), 8.01 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.07 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)。 C 14H 11N 5[M+1] +之MS (ESI)計算值：250.1；實驗值：250.1。
150
Figure 02_image802
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.24 - 11.60 (bs, 1H), 8.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。 C 16H 14N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：263.1；實驗值：263.2。
151
Figure 02_image804
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.21 (bs, 1H), 8.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)。 C 15H 11ClN 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：283.1；實驗值：283.1。
152
Figure 02_image806
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (bs, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.85 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.43 (m, 2H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。 C 16H 14N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：263.1；實驗值：263.1。
153
Figure 02_image808
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.28 (bs, 1H), 8.89 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)。 C 15H 11ClN 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：283.1；實驗值：283.0。
154
Figure 02_image810
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.14 (bs, 1H), 8.89 - 8.87 (m, 1H), 8.68 - 8.65 (m, 2H), 8.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.32 (m, 5H), 7.74 - 7.74 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 4.42 (s, 2H)。 C 17H 13FN 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：293.1；實驗值：293.1。
155
Figure 02_image812
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.85 (bs, 1H), 8.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 7.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。 C 16H 14N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：263.1；實驗值：263.1。
156
Figure 02_image814
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.56 (bs, 1H), 8.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.73 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.54 (s, 6H)。 C 19H 16N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：317.1；實驗值：317.1。
157
Figure 02_image816
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.61 (bs, 1H), 9.00 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 1.57 (s, 6H)。 C 21H 20N 4O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：361.2；實驗值：361.2。
158
Figure 02_image818
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.60 (bs, 1H), 8.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 3H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (s, 3H)。 C 22H 20N 4O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：373.2；實驗值：373.2。
159
Figure 02_image820
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.51 (bs, 1H), 8.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.38 (s, 3H)。 C 15H 12F 3N 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：292.0；實驗值：292.0。
160
Figure 02_image822
 A    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.43 (bs, 1H), 8.80 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 6.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。 C 16H 15N 3O [M+1] +之MS (ESI)計算值：266.1；實驗值：266.1。
161
Figure 02_image824
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.04 (bs, 1H), 8.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.89 (m, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 2.55 (s, 3H)。 C 15H 11N 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：233.1；實驗值：234.1。
162
Figure 02_image826
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.03 (bs, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.30 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 3H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H)。 C 15H 11N 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：234.1；實驗值：234.1。
163
Figure 02_image828
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 - 8.66 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 5H), 2.37 (s, 3H)。 C 18H 18N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：307.1；實驗值：307.2。
164
Figure 02_image830
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.07 (bs, 1H), 8.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.07 - 4.06 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.33 - 2.17 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H)。 C 19H 18N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：319.1；實驗值：319.2。
165
Figure 02_image832
 C 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.54 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 8.0, 7.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。 C 18H 17N 3O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：308.1；實驗值：308.1。
166
Figure 02_image834
 D 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.54 (dd, J= 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)。 C 16H 13N 3O [M+1] +之MS (ESI)計算值：264.1；實驗值：264.1。
167
Figure 02_image836
 B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.59 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 6.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.62 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H)。 C 17H 15N 3O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：294.1；實驗值：294.1。
168
Figure 02_image838
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.85 - 8.74 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 6.67 - 6.55 (m, 1H), 5.60 - 5.58 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H)。 C 18H 16N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：305.1；實驗值：305.1。
189
Figure 02_image840
 B    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.38 (bs, 1H), 8.79 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.50 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 6.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.57 - 5.56 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.93 - 1.90 (m, 1H)。 C 19H 18N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：319.1；實驗值：319.2。
170
Figure 02_image842
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.10 (bs, 1H), 8.75 - 8.68 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 6.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.59 - 4.52 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.82 - 3.75 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H)。 C 17H 16N 4O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：309.1；實驗值：309.1。
171
Figure 02_image844
 D    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.31 (bs, 1H), 7.80 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 2H), 7.68 (t, J= 73.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 5.34 (s, 2H)。 C 15H 10F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：301.1；實驗值：301.1。
172
Figure 02_image846
 D    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.28 (bs, 1H), 8.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J= 72.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.51 (s, 2H)。 C 14H 9F 2N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：302.0；實驗值：302.1。
173
Figure 02_image848
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.57 (bs, 1H), 8.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 4.88 (br, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.45 (s, 3H)。 C 19H 16N 4O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：333.1；實驗值：333.2。
174
Figure 02_image850
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.61 (bs, 1H), 9.26 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.85 - 8.78 (m, 1H), 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.50 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H)。 C 13H 8N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：221.1；實驗值：221.1。
175
Figure 02_image852
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.57 (bs, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 2.58 (s, 3H)。 C 14H 10N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：235.1；實驗值：235.1。
176
Figure 02_image854
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.39 (bs, 1H), 8.91 - 8.84 (m, 1H), 8.66 - 8.59 (m, 1H), 8.28 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H)。 C 14H 9N 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：220.1；實驗值：220.1。
177
Figure 02_image856
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.46 (bs, 1H), 8.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.17 (s, 3H)。 C 17H 17N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：308.1；實驗值：308.1。
178
Figure 02_image858
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.27 (bs, 1H), 8.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J= 7.2 Hz, 4H), 2.39 - 2.34 (m, 2H)。 C 17H 14N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：275.1；實驗值：275.1。
179
Figure 02_image860
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.33 (bs, 1H), 8.37 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.86 (m, 2H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.70 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 2.81 (s, 3H)。 C 17H 11N 3S [M+1] +之MS (ESI)計算值：290.1；實驗值：290.0。
180
Figure 02_image862
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.18 (bs, 1H), 8.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), C 16H 10N 4S [M+1] +之MS (ESI)計算值：291.1；實驗值：291.0。
181
Figure 02_image864
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.55 - 11.85 (bs, 1H),8.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.46 - 8.43 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 6.36 - 6.18 (m, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 1H), 3.73 - 3.40 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 3.16 - 2.94 (m, 1H), 2.93 - 2.67 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.25 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 1H)。 C 18H 18N 6[M+1] +之MS (ESI)計算值：319.2；實驗值：319.2。
182
Figure 02_image866
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17 (bs, 1H), 8.68 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.99 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 6.22 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.28 (m, 1H), 2.83 - 2.79 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H)。 C 19H 20N 6[M+1] +之MS (ESI)計算值：333.2；實驗值：333.1。
183
Figure 02_image868
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 - 11.66 (bs, 1H), 8.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.68 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 5.51 - 5.33 (m, 1H), 3.73 - 3.37 (m, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.97 - 2.64 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.1 - 2.0 (m, 1H), 1.85 - 1.82 (m, 1H)。 C 18H 17N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：320.4；實驗值：320.1
184
Figure 02_image870
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.73 (bs, 1H), 9.00 - 8.97 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.49 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 1.54 (s, 6H)。 C 18H 13FN 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：321.1；實驗值：321.0。
185
Figure 02_image872
 B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 1.66 (s, 6H)。 C 18H 13ClN 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：337.1；實驗值：337.1。
186
Figure 02_image874
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)。 C 14H 11F 3N 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：293.1；實驗值：293.1。
187
Figure 02_image876
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.05 (bs, 1H), 8.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.40 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 1.55 (s, 6H)。 C 18H 14F 3N 3O [M+1] +之MS (ESI)計算值：346.1；實驗值：346.1。
188
Figure 02_image878
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.06 (bs, 1H), 8.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)。 C 19H 16F 3N 3O [M+1] +之MS (ESI)計算值：360.1；實驗值：360.1。
189
Figure 02_image880
 C 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.42 - 8.32 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.68 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 5H), 2.48 (s, 3H)。 C 18H 18F 3N 3O [M+1] +之MS (ESI)計算值：350.2；實驗值：350.2。
190
Figure 02_image882
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.06 (bs, 1H), 8.87 - 8.80 (m, 1H), 7.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)。 C 17H 16N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：293.1；實驗值：293.1。
191
Figure 02_image884
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.10 (bs, 1H), 8.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.32 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 C 20H 21N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：348.0；實驗值：348.0。
192
Figure 02_image886
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.18 (bs, 1H), 8.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H)。 C 15H 10F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：301.1；實驗值：301.1。
193
Figure 02_image888
 B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.64 - 8. 61 (m, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 5.77 - 5.73 (m, 1H), 3.91 - 3.49 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.75 - 2.30 (m, 5H)。 C 19H 19N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：334.1；實驗值：334. 1.
194
Figure 02_image890
 C 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 11.88 (bs, 1H), 8.61 - 8.58 (m, 1H), 8.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 5.71 - 5.64 (m, 1H), 4.00 - 3.61 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.32 - 2.39 (m, 1H), 2.14及2.19 (s, 3H)。 C 20H 19N 5O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：362.1；實驗值：362.1。
195
Figure 02_image892
 C 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.87 - 8.51 (m, 2H), 7.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 1H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.02 (bs, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.30 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。 C 19H 20N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：321.1；實驗值：321.2
196
Figure 02_image894
 B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.18 - 8.16 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 3.81 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.70 (s, 3H)。 C 21H 22F 3N 5O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：320.2；實驗值：320.2。
197
Figure 02_image896
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.08 (bs, 1H), 8.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.14 - 5.11 (m, 1H), 3.99 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) C 19H 19N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：334.2；實驗值：334.2。
198
Figure 02_image898
 C    1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.82 - 5.72 (m, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.5 - 2.4 (m, 2H) C 18H 17F 3N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：363.1；實驗值：363.2
199
Figure 02_image900
 B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.33 - 8.31 (m, 1H), 8.25 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.73- 7.71 (m, 1H), 7.41- 7.37 (m, 1H), 5.30 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.43 (m, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.43 - 2.29 (m, 1H)。 C 19H 16N 4O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：333.1；實驗值：333.1。
116
Figure 02_image902
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.96 (bs, 1H), 8.84 - 8.81 (m, 1H), 8.73 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.60 - 8.58 (m, 1H), 8.26 - 8.23 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H)。 C 11H 7FN 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：215.1；實驗值：215.1
200
Figure 02_image904
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.00 (bs, 1H), 8.81 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 8.32 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 8.28 (dd, J= 5.6, 1.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.75 (td, J= 8.8, 3.2 Hz, 1H) C 12H 8FN 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：214.1；實驗值：214.0。
114
Figure 02_image906
 B 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.58 (bs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.63 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 4.57 (s, 2H)。 C 14H 10N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：251.1；實驗值：251.2。
115
Figure 02_image908
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.45 (bs, 1H), 8.39 (dd, J= 10.6, 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 10.6, 6.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 3.79 - 3.77 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 2H)。 C 14H 10F 2N 4O 2S [M+1] +之MS (ESI)計算值：337.0；實驗值：373.0。
117
Figure 02_image910
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.53 (bs, 1H), 8.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H)。 C 16H 11N 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：246.1；實驗值：246.0
201
Figure 02_image912
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.74 (bs, 1H), 8.92 - 8.86 (m, 1H), 8.54 - 8.48 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.89 - 786 (m, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H)。 C 12H 8FN 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：214.1；實驗值：214.0。
202
Figure 02_image914
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.82 (bs, 1H), 8.80 (dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), 8.61 - 8.48 (m, 2H), 8.30 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H)。 C 12H 7F 2N 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：232.0；實驗值：232.0。
203
Figure 02_image916
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.70 (bs, 1H), 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 3H), 7.25 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H)。 C 14H 11FN 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：227.1；實驗值：227.1。
204
Figure 02_image918
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.71 (bs, 1H), 9.01 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H)。 C 18H 9F 2N 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：306.1；實驗值：306.1。
205
Figure 02_image920
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.58 (bs, 1H), 8.99 - 8.96 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 1.51 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 C 17H 12N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：289.1；實驗值：289.1。
206
Figure 02_image922
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.56 (bs, 1H), 8.99 - 8.96 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 1.55 (s, 6H)。 C 18H 14N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：303.1；實驗值：303.1。
207
Figure 02_image924
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.50 (bs, 1H), 8.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)。 C 14H 12ClN 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：258.0；實驗值：258.0。
208
Figure 02_image926
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.36 (bs, 1H), 8.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。 C 15H 15N 3O 2S [M+1] +之MS (ESI)計算值：302.1；實驗值：302.0。
209
Figure 02_image928
 C 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.47 (bs, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.18 (d, J= 8.4Hz, 1H), 5.40 (s, 2H)。 C 13H 8ClF 2N 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：280.1；實驗值：280.0。
210
Figure 02_image930
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.19 (bs, 1H), 8.89 - 8.85 (m, 1H), 7.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)。 C 15H 11FN 4[M+1] +之MS (ESI)計算值：267.1；實驗值：267.1。
211
Figure 02_image932
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.36 (bs, 1H), 7.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 2H), 6.86 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。 C 16H 14N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：279.1；實驗值：279.2。
212
Figure 02_image934
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.05 (bs, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.29 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H)。 C 13H 10ClN 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：244.0；實驗值：244.0。
213
Figure 02_image936
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.47 (bs, 1H), 8.81 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.29 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.14 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 2.47 - 2.39 (m, 2H)。 C 16H 13N 5[M+1] +之MS (ESI)計算值：276.1；實驗值：276.1。
214
Figure 02_image938
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.16 (bs, 1H), 8.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.04 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 2.72 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 C 15H 13N 5[M+1] +之MS (ESI)計算值：264.1；實驗值：264.1。
215
Figure 02_image940
 D 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.64 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H)。 C 14H 10N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：251.1；實驗值：251.0。
216
Figure 02_image942
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.78 (bs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.60 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.06 - 7.04 (m, 1H), 1.54 (s, 6H)。 C 17H 14FN 3O [M+1] +之MS (ESI)計算值：296.1；實驗值：296.3。
217
Figure 02_image944
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.09 (bs, 1H), 8.61 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.30 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.54 (s, 6H)。 C 18H 16ClN 3O [M+1] +之MS (ESI)計算值：326.1；實驗值：326.1。
218
Figure 02_image946
 C 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.54 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 1.66 (s, 6H)。 C 17H 14ClN 3O [M+1] +之MS (ESI)計算值：312.1；實驗值：312.1。
219
Figure 02_image948
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.06 (ds, 1H), 8.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 2H), 3.05 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.20 (s, 6H)。 C 19H 20N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：321.2；實驗值：321.2。
220
Figure 02_image950
 C 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.47 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.39 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H)。 C 17H 17N 5[M+1] +之MS (ESI)計算值：292.1；實驗值：292.1。
221
Figure 02_image952
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.07 (bs, 1H), 8.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.46 - 3.43 (m, 1H), 3.32 - 3.31 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.23 (d, J= 8.4 Hz, 3H)。 C 19H 20N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：321.2；實驗值：321.1。
222
Figure 02_image954
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.46 (bs, 1H), 9.11 (bs, 1H), 8.95 (br, 1H), 8.82 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.30 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.67 - 5.60 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 2H)。 C 17H 15N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：306.1；實驗值：306.1。
223
Figure 02_image956
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.40 (s, 1H), 9.09 - 8.70 (m, 3H), 8.60 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.16 (m, 1H), 4.3 - 4.28 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.39 - 2.34 (m, 1H), 2.01 - 1.61 (m, 5H)。 C 20H 19N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：346.2；實驗值：346.1。
224
Figure 02_image958
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.38 (s, 1H), 8.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.86 - 2.83 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.78 (s, 2H)。 C 19H 17N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：332.1；實驗值：332.2。
225
Figure 02_image960
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.40 (s, 1H), 8.38 - 8.28 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.16 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.85 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.81 - 1.80 (m, 2H)。 C 19H 17N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：332.1；實驗值：332.2。
226
Figure 02_image962
 C 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.03 (s, 1H), 8.45 - 8.35 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.75 - 7.58 (m, 3H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 5.09 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 3.36 - 3.25 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.10 - 2.92 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H)。 C 18H 16F 2N 6O [M+1] +之MS (ESI)計算值：371.1；實驗值：371.1。
227
Figure 02_image964
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.4 (s, 1H), 8.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 - 7.89 (m, 4H), 7.68 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.55 (m, 5H), 2.66 (s, 3H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H)。 C 18H 18N 6[M+1] +之MS (ESI)計算值：391.2；實驗值：391.0。   
228
Figure 02_image966
 A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 4H), 3.41 (s, 6H), 2.47 (s, 3H)。 C 19H 21N 5O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：352.2；實驗值：352.3。
229
Figure 02_image968
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.30 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 3.30 - 3.11 (m, 4H), 2.11 - 2.02 (m, 2H)。 C 17H 15N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：368.1；實驗值：368.1。
230
Figure 02_image970
 C 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.46 - 2.31 (m, 2H)。 C 19H 18N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：319.2；實驗值：319.2。
231
Figure 02_image972
 A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.49 - 8.47 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H)。 C 19H 20N 6[M+1] +之MS (ESI)計算值：332.2；實驗值：332.2。
232
Figure 02_image974
 A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.35 (m 1H), 3.68 - 3.63 (m 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.25 - 2.08 (m, 2H), 1.99 - 1.75 (m, 2H)。 C 19H 20N 6[M+1] +之MS (ESI)計算值：333.2；實驗值：333.2。
233
Figure 02_image976
 A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 5.46 - 5.42 (m, 1H), 3.48 - 3.27 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.31 - 2.11 (m, 4H)。 C 19H 19N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：334.2；實驗值：334.2。
234
Figure 02_image978
 A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 5.50 - 5.48 (m, 1H), 3.63 - 3.61 (m, 1H), 3.52 - 3.48 (m, 1H), 3.38 - 3.20 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.27 - 1.90 (m, 4H)。 C 19H 19N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：334.2；實驗值：334.2。
235
Figure 02_image980
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 8.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.73 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 4.57 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 4H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.58 (s, 6H)。 C 21H 20N 4O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：362.1；實驗值：361.1。
236
Figure 02_image982
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.57 (s, 1H), 9.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.73 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 4H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.56 - 1.45 (m, 2H)。 C 22H 22N 4O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：375.2；實驗值：375.1。
237
Figure 02_image984
 C 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 5.11 - 5.08 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 3H), 3.07 - 3.04 (m 1H), 2.26 - 2.12 (m, 2H)。 C 18H 15ClN 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：339.1；實驗值：319.1。
238
Figure 02_image986
 B 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.51 (s, 1H), 8.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.3 - 7.11 (m, 3H), 4.90 - 4.87 (m, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H)。 C 18H 18ClN 3O [M+1] +之MS (ESI)計算值：328.1；實驗值：328.1。
239
Figure 02_image988
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.38 (s, 1H), 8.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 4.28 - 3.74 (m, 3H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)。 C 17H 15N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：306.1；實驗值：306.1。
240
Figure 02_image990
 C 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.02 (s, 1H), 8.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 5.48 - 5.38 (m, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.18 - 4.15 (m, 1H), 2.64 - 2.61 (m, 3H), 1.96 (s, 3H)。 C 19H 17N 5O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：348.1；實驗值：348.1。
241
Figure 02_image992
 B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.12 (d, J= 8.0, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 5.10 - 5.07 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 3H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.24 - 2.08 (m, 2H)。 C 19H 16ClN 3O [M+1] +之MS (ESI)計算值：338.1；實驗值：338.1。
242
Figure 02_image994
    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.35 (s, 1H), 8.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.68 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 5.42 - 5.32 (m, 1H), 2.99 - 2.23 (m, 9H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.04 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。 C 21H 23N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：362.2；實驗值：362.4。
243
Figure 02_image996
 C 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 5.60 - 5.33 (m, 2H), 3.53 - 3.04 (m, 4H), 2.55 (s, 3H)。 C 18H 16FN 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：338.1；實驗值：338.1。
244
Figure 02_image998
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.48 (s, 1H), 8.60 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.16 - 7.68 (m, 2H), 7.31 (dd, J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 5.51 - 5.43 (m, 1H), 3.23 - 2.83 (m, 4H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H)。 C 18H 15F 2N 5O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：372.1；實驗值：372.1。
245
Figure 02_image1000
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.16 (s, 1H), 8.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.74 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 8.0 Hz, 7.6 Hz, 1H), 5.57 - 5.55 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 3H), 2.18 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 1H)。 C 18H 14F 3N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：374.1；實驗值：374.1。
246
Figure 02_image1002
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.36 (s, 1H), 8.72 (dd, J= 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 - 7.17 (m, 1H), 7.69 (dd, J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.7, 6.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 3.13 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 1H)。 C 20H 19N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：346.2；實驗值：346.1。
247
Figure 02_image1004
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.36 (s, 1H), 8.72 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.01 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.86 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.60 - 1.58 (m, 2H), 1.36 - 1.21 (m, 1H)。 C 20H 19N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：346.2；實驗值：346.1。
248
Figure 02_image1006
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)。 C 13H 10ClN 3O [M+1] +之MS (ESI)計算值：260.1；實驗值：260.0。
249
Figure 02_image1008
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.38 (br, 1H), 8.75 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.42 - 5.40 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.14 - 3.09 (m, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 4H), 2.07 - 2.02 (m, 1H), 1.86 - 1.84 (m, 1H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 C 19H 19N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：334.2；實驗值：334.2。
250
Figure 02_image1010
 C 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 6 ) δ8.61 - 8.59 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.38 - 2.35 (m, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 1H)。 C 18H 18N 6O [M+1] +之MS (ESI)計算值：335.2；實驗值：335.2。
251
Figure 02_image1012
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.60 - 8.53 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 3H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 2.44 - 2.40 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 1.53 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 C 19H 20N6O [M+1] +之MS (ESI)計算值：349.2；實驗值：349.2。
252
Figure 02_image1014
 B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.89 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.03 - 8.02 (m, 2H), 7.71 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 5.20 - 5.16 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 2H)。 C 19H 15F 3N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：373.1；實驗值：373.1。
253
Figure 02_image1016
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36  (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.25 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.43 - 5.39 (m, 1H), 3.14 - 3.09 (m, 1H), 2.98 - 2.79 (m, 5H), 2.16 - 1.98 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 C 18H 19ClN 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：343.2；實驗值：343.2。
254
Figure 02_image1018
 B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.77 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.10 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.06 - 5.04 (m, 1H), 3.30 - 3.14 (m, 3H), 3.05 - 3.00 (m, 1H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 1.32 - 1.29 (m, 1H)。 C 18H 16ClFN 2O [M+1] +之MS (ESI)計算值：331.1；實驗值：331.1。
255
Figure 02_image1020
 B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.39 (dd, J= 10.8, 8.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 5.11 - 5.08 (m, 1H), 3.32 - 3.17 (m, 3H), 3.09 - 3.05 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.14 - 2.09 (m, 1H)。 C 17H 16F 2N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：331.1；實驗值：331.1。
256
Figure 02_image1022
 B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.48 (dd, J= 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 7.20 (dd, J= 8.4, 7.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.08 (m, 1H), 3.32 - 3.16 (m, 3H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.25 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 2.11 (m, 1H)。 C 17H 17ClN 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：329.1；實驗值：329.1。
257
Figure 02_image1024
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.85 (s, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 1H), 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.12 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 5.63 - 5.57 (m, 1H), 3.87 - 3.38 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 2.00及1.94(s, 3H)。 C 19H 19ClN 4O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：371.1；實驗值：371.1。
258
Figure 02_image1026
 C 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.55 - 8.53 (m, 1H), 8.45 - 8.43 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 5.72 - 5.65 (m, 1H), 4.08 - 3.73 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.41 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.28 (m, 1H), 2.14及2.09 (s, 3H)。 C 20H 19F 3N 4O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：405.1；實驗值：405.1。   
259
Figure 02_image1028
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.53 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.64 - 8.61 (m, 1H), 8.35 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 5.65 - 5.57 (m, 1H), 3.88 - 3.35 (m, 4H), 2.33 - 2.14 (m, 2H), 2.00及1.94 (s, 3H)。 C 19H 16ClN 5O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：382.1；實驗值：382.1。   
260
Figure 02_image1030
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.24 (s, 1H), 8.87 - 8.84 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 5.16 - 5.09 (m, 1H), 3.81 - 3.47 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.29 - 2.05 (m, 2H), 2.00及1.95 (s, 3H)。 C 21H 20N 4O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：361.2；實驗值：361.2。   
261
Figure 02_image1032
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.40 (s, 1H), 8.76 - 8.73 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 1H), 7.77 - 7.53 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 5.30 - 5.19 (m, 1H), 3.88 - 3.52 (m, 4H), 2.27 - 2.03 (m, 2H), 2.01及1.95 (s, 3H)。 C 20H 17ClN 4O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：381.1；實驗值：381.1。   
262
Figure 02_image1034
 C 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.88 - 8.86 (m, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 2H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 3.90 - 3.67 (m, 4H), 2.39 - 2.36 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 2.12及2.08 (s, 3H)。 C 21H 17F 3N 4O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：415.1；實驗值：415.1。   
263
Figure 02_image1036
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.85 (br, 1H), 8.56 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 8.12 (dd, J= 7.6, 2.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.42 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.76 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.69 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.08及2.88 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.08及1.99 (s, 3H)。 C 18H 19ClN 4O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：359.1；實驗值：359.1。   
264
Figure 02_image1038
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.42 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 1.52 (s, 6H)。 C 19H 15N 3O [M+1] +之MS (ESI)計算值：302.1；實驗值：302.1。   
265
Figure 02_image1040
 D 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.61 - 8.59 (m, 1H), 8.03 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 4.62 - 4.59 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.97 - 3.95 (m, 1H), 3.89 - 3.42 (m, 3H), 2.45 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 4H)。 C 20H 20N 6O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：377.2；實驗值：377.2。   
266
Figure 02_image1042
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.56 (s, 1H), 8.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.94 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 1.48 (s, 3H)。 C 18H 14N 4O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：319.1；實驗值：319.1。
267
Figure 02_image1044
 A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.59 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.17 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.12 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 C 17H 17N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：308.1；實驗值：308.2。   
268
Figure 02_image1046
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.38 (s, 1H), 8.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.24 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 5.62 - 5.54 (m, 1H), 3.86 - 3.59 (m, 4H), 2.87 - 2.81 (m, 2H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 2.00及1.95 (s, 3H), 1.34 - 1.30 (m, 3H)。 C 21H 21N 5O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：376.2；實驗值：376.1。   
269
Figure 02_image1048
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.58 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 8.47 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 5.79 - 5.64 (m, 1H), 3.92 - 3.42 (m, 4H), 2.33 - 2.12 (m, 2H), 1.99及1.94 (s, 3H)。 C 20H 16F 3N 5O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：416.1；實驗值：416.1。   
270
Figure 02_image1050
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.57 (s, 1H), 8.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.46 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H)。 C 18H 14N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：303.1；實驗值：303.1。   
271
Figure 02_image1052
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.57 (s, 1H), 9.06 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 1.55 (s, 6H)。 C 18H 14N 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：303.1；實驗值：303.0。   
272
Figure 02_image1054
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.40 (s, 1H), 8.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.26 - 8.24 (m, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 5.64 - 5.60 (m, 1H), 5.57 - 5.47 (m, 1H), 4.06 - 3.66 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.03及2.01 (s, 3H)。 C 20H 18FN 5O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：380.1；實驗值：380.2。   
273
Figure 02_image1056
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ11.85 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 5.38 - 5.36 (m, 1H), 5.22 - 5.14 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.21 - 2.98 (m, 2H), 2.88 - 2.84 (m, 1H), 2.48 (s, 3H)。 C 17H 16ClFN 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：347.1；實驗值：347.1。   
274
Figure 02_image1058
 C    1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 5.44 - 4.93 (m, 1H), 3.81 - 3.23 (m, 1H), 2.94 - 2.92 (m, 1H), 2.63 - 2.48 (m, 4H), 2.42 - 2.40 (m, 1H), 2.03 - 2.01 (m, 1H)。 C 18H 17N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：320.1；實驗值：320.2。   
275
Figure 02_image1060
 A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.59 (dd, J= 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.39 (s, J= 0.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (dd, J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.2, 7.4 Hz, 1H), 5.58 - 5.54 (m, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 1H)。 C 19H 19N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：334.2；實驗值：334.2。   
276
Figure 02_image1062
 C 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.77 (s, 1H), 8.47 - 8.44 (m, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 5.76 - 5.70 (m, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 2.14及2.09 (s, 3H)。 C 18H 18ClN 5O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：372.1；實驗值：372.1。
277
Figure 02_image1064
 C 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.75 (s, 1H), 8.46 (dd, J= 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 8.4, 7.6 Hz, 1H), 5.68 - 5.61 (m, 1H), 3.36 - 3.20 (m, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.59  (s, 3H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 2.19 - 2.17 (m, 1H)。 C 16H 16ClN 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：330.1；實驗值：330.1。
278
Figure 02_image1066
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.39 (s, 1H), 8.73 - 8.66 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 5.62 - 5.53 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.87 - 3.56 (m, 4H), 2.33 - 2.15 (m, 2H), 1.99及1.95 (s, 3H)。 C 20H 19N 5O 3[M+1] +之MS (ESI)計算值：378.1；實驗值：378.2。
279
Figure 02_image1068
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.17 (s, 1H), 8.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.00 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.99 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.40 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.14 (s, 6H)。 C 18H 19N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：322.1；實驗值：322.2。
280
Figure 02_image1070
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.19 (s, 1H), 8.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 6.05 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.38 - 3.36 (m, 2H), 1.14 (s, 6H)。 C 18H 19N 5O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：339.1；實驗值：339.1。   
281
Figure 02_image1072
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.56 (s, 1H), 9.63 - 9.52 (m, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.41 - 3.30 (m, 2H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H)。 C 18H 17N 5S [M+1] +之MS (ESI)計算值：336.1；實驗值：336.1。   
282
Figure 02_image1074
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.42 (br, 1H), 8.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.68 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.43 - 5.38 (m, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.12 - 1.09 (m, 4H)。 C 20H 19N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：346.1；實驗值：346.1。   
283
Figure 02_image1076
 A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.61 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 5.25 - 5.22 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。 C 20H 21N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：348.2；實驗值：348.2。   
284
Figure 02_image1078
 A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.60 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 5.60 - 5.55 (m, 1H), 3.50 - 3.33 (m, 1H), 3.19 - 3.15 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.19 - 2.14 (m, 1H), 1.98 - 1.94 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。 C 20H 21N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：348.2；實驗值：348.2。   
285
Figure 02_image1080
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.35 (s, 1H), 8.73 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.63 - 8.56 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.94 (dt, J= 6.8, 3.2 Hz, 1H), 3.18 - 3.13 (m, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.24 - 2.06 (m, 1H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.15 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 C 19H 19N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：334.2；實驗值：334.2。   
286
Figure 02_image1082
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.36 (s, 1H), 8.73 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.15 (s, 6H)。 C 18H 19N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：322.2；實驗值：322.2。   
287
Figure 02_image1084
 C 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.60 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.40 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。 C 17H 17N 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：308.1；實驗值：308.1。   
288
Figure 02_image1086
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.22 - 12.09 (m, 1H), 8.68 - 8.62 (m, 1H), 8.16 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 4.49 - 4.47 (m, 1H), 4.07及4.06 (s, 3H), 3.82 - 3.39 (m, 3H), 3.31 (s, 1H), 2.27 - 1.97 (m, 2H), 1.94及1.92 (s, 3H)。 C 20H 20N 6O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：377.2；實驗值：377.3。
289
Figure 02_image1088
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.21 (s, 1H), 8.66 - 8.64 (m, 1H), 8.16 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 6.77 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.47 (m, 1H), 4.07及4.06 (s, 3H), 3.55 - 3.35 (m, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.94及1.92 (s, 3H)。 C 20H 20N 6O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：377.2；實驗值：377.3。
290
Figure 02_image1090
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 8.81 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 8.68 - 8.66 (m, 1H), 8.37 (dd, J= 5.6, 1.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 5.64 - 5.55 (m, 1H), 3.90 - 3.37 (m, 4H), 2.38 - 2.12 (m, 2H), 2.00 - 1.95 (m, 3H)。 C 19H 17N 5O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：348.1；實驗值：348.1。   
291
Figure 02_image1092
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.10 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 6.96 (m, 2H), 5.52 (dq, J= 4.8, 2.4 Hz, 1H), 3.88 (dd, J= 11.6, 4.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 3H), 2.47及2.46 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.00 (s, 3H)。 C 19H 19FN 4O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：355.1；實驗值：355.1。   
292
Figure 02_image1094
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.02 (s, 1H), 8.71 - 8.64 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 8.18 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 5.70 - 5.44 (m, 1H), 3.94 - 3.44 (m, 4H), 2.47及2.46 (s, 3H), 2.34 - 2.09 (m, 2H), 2.02 -1.94 (m, 3H)。 C 18H 19N 5O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：338.2；實驗值：338.1。   
293
Figure 02_image1096
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.64 - 8.58 (m, 1H), 8.26 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.98 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 8.0, 4.4 Hz, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 1H), 4.07及4.06 (s, 3H), 3.79 - 3.41 (m, 4H), 2.51 - 2.02 (m, 2H), 1.94及1.92 (s, 3H)。 C 18H 20N 6O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：353.1；實驗值：353.1。   
294
Figure 02_image1098
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.33 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.74 - 4.61 (m, 1H), 4.08 (d, J= 3.6 Hz, 3H), 3.80 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 2.91及2.89 (s, 3H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 1.96及1.95 (s, 3H)。 C 21H 22N 6O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：391.1；實驗值：391.1。   
295
Figure 02_image1100
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.21 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 1.51 (s, 6H)。 C 17H 14FN 3O [M+1] +之MS (ESI)計算值：296.1；實驗值：296.2。   
296
Figure 02_image1102
 D 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.87 (s, 1H), 9.13 (br, 1H), 8.99 (br, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 5.65 - 5.61 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (s, 4 H), 2.49 (s, 3H), 2.38 - 2.19 (m, 2H)。 C 17H 17ClN 4O [M+1] +之MS (ESI)計算值：329.1；實驗值：329.1。
297
Figure 02_image1104
 C 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.66 (dd, J= 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 8.4, 7.6 Hz, 1H), 5.77 - 5.56 (m, 2H), 4.01 - 3.98 (m, 1H), 3.89 - 3.56 (m, 3H), 2.62 (s, 3H)。 C 18H 16FN 5O [M+1] +之MS (ESI)計算值：338.1；實驗值：338.1。
298
Figure 02_image1106
 B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.50 (m, 1H), 3.73 - 3.42 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H)。 C 19H 19N 5[M+1] +之MS (ESI)計算值：318.2；實驗值：318.2。
299
Figure 02_image1108
 B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.33 - 8.31 (m, 1H), 8.25 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.73- 7.71 (m, 1H), 7.41- 7.37 (m, 1H), 5.30 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.43 (m, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.43 - 2.29 (m, 1H)。 C 19H 16N 4O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：333.1；實驗值：333.1。
300
Figure 02_image1110
 A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.76 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 5.03 - 5.01 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.26 - 3.12 (m, 3H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 2.025 (m, 1H)。 C 18H 20N 4O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：325.2；實驗值：325.2。
301
Figure 02_image1112
 D    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.35 (s, 1H), 8.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.28 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.70 (br, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.24 (s, 6H)。 C 18H 18N 4O 2[M+1] +之MS (ESI)計算值：323.1；實驗值：323.0。
303
Figure 02_image1114
 C      
304
Figure 02_image1116
 C    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.42 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.25 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 5.62 - 5.30 (m, 2H), 4.06 - 3.60 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.03 (d, J= 7.6 Hz, 3H)。 MS (ESI) calc'd for (C 20H 18FN 5O 2) [M+1] +之MS (ESI)計算值：380.1；實驗值：380.1。
305
Figure 02_image1118
 A   
306
Figure 02_image1120
 B   
307
Figure 02_image1122
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.46 (s, 1H), 8.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.72 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.66 - 3.48 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H)。 (C 18H 17N 5OS) [M+1] +之MS (ESI)計算值：352.1；實驗值：352.1。
308
Figure 02_image1124
 B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.65 - 8.55 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 1.90 (s, 3H)。 (C 19H 19N 5O) [M+1] +之MS (ESI)計算值：334.1；實驗值：334.1。
309
Figure 02_image1126
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.52 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 6.36 (s, 2H), 2.40 (s, 3H) (C 13H 10FN 3O) [M+1] +之MS (ESI)計算值：244.1；實驗值：244.1。
310
Figure 02_image1128
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.68 - 8.66 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 6.45 (s, 2H), 2.42 (s, 3H)。 MS (ESI) calc'd for (C 14H 10N 4O) [M+1] +之MS (ESI)計算值：251.1；實驗值：251.1。
311
Figure 02_image1130
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.73 - 11.70 (m, 1H), 9.33 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 1H), 8.21 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.70 - 5.47 (m, 1H), 3.94 - 3.37 (m, 4H), 2.44 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 2.35 - 2.07 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 3H)。 (C 18H 19N 5O 2) [M+1] +之MS (ESI)計算值：338.2；實驗值：338.1。
312
Figure 02_image1132
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 14.27 (s, 1H), 9.09 - 8.43 (m, 2H), 8.01 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.42 (m, J= 8.0 Hz, 1H), 5.78 - 5.26 (m, 1H), 3.98 - 3.35 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.35 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 3H)。 (C 19H 18N 6O 2) [M+1] +之MS (ESI)計算值：363.1；實驗值：363.1。
313
Figure 02_image1134
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.45 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 5.64 - 5.54 (m, 1H), 3.71 - 3.52 (m, 4H), 2.54 - 2.44 (m, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 3H), 2.00 (s, 2H), 1.95 (s, 3H)。 (C 20H 22N 4O 2) [M+1] +之MS (ESI)計算值：351.2；實驗值：351.2。
314
Figure 02_image1136
 C 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ8.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.65 - 1.63 (m, 6H)。 (C 18H 17N 3O) [M+1] +之MS (ESI)計算值：292.1；實驗值：292.2。
315
Figure 02_image1138
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.24 (s, 1H), 8.91-8.90 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.33-8.30 (m, 1H), 8.00 - 7.87 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 1.56-1.54 (m, 6H)。 (C 16H 14N 4O) [M+1] +之MS (ESI)計算值：279.1；實驗值：279.2。
316
Figure 02_image1140
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.58 (s, 1H), 8.91 - 8.88 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 - 8.21 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 4.18 (s, 3H)。 (C 16H 12N 4O 2) [M+1] +之MS (ESI)計算值：293.1；實驗值：293.0。
317
Figure 02_image1142
 B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 5.45 - 5.47 (m, 1H), 3.55 - 3.57 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.99  - 2.84 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 1H)。 (C 21H 23N 5O 2) [M+1] +之MS (ESI)計算值：378.1；實驗值：378.1。
318
Figure 02_image1144
 C 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.65 - 8.58 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 5.78 - 5.61 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.98 - 3.58 (m, 4H), 3.48 - 3.39 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 1H)。 (C 21H 21N 5O 3) [M+1] +之MS (ESI)計算值：392.2；實驗值：392.2。
321
Figure 02_image1146
 B 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.87 - 8.80 (m, 1H), 8.77 - 8.72 (m, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 5.40 - 5.28 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 3H), 1.42 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 (C 16H 16N 6O) [M+1] +之MS (ESI)計算值：309.1；實驗值：309.2。
322
Figure 02_image1148
 B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.66 - 8.60 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 5.61 - 5.50 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.33 - 3.09 (m, 3H), 2.59 (s, 3H)。 (C 18H 15F 2N 5O) [M+1] +之MS (ESI)計算值：356.1；實驗值：356.1。
323
Figure 02_image1150
 C 1H NMR (300 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.70 - 8.61 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.61 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 1H), 5.89 - 5.76 (m, 1H), 4.32 - 4.10 (m, 2H), 4.07 - 3.77 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.18 - 2.02 (m, 3H)。 (C 20H 17F 2N 5O 2) [M+1] +之MS (ESI)計算值：398.1；實驗值：398.1。
324
Figure 02_image1152
 B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.57 - 8.51 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.40 (s, 6H)。 (C 19H 19N 3O 2) [M+1] +之MS (ESI)計算值：322.1；實驗值：322.2。
325
Figure 02_image1154
 C 1H NMR (300 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.63 - 8.54 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 4.71 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.52 - 4.41 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.47 (s, 3H)。 (C 19H 18N 4O 2) [M+1] +之MS (ESI)計算值：335.1；實驗值：335.0
326
Figure 02_image1156
 B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.66 - 8.59 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.20 (s, 6H)。 (C 19H 21N 5O) [M+1] +之MS (ESI)計算值：336.2；實驗值：336.1。
327
Figure 02_image1158
 B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.70 - 8.63 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.17 - 1.05 (m, 9H)。 (C 20H 23N 5O) [M+1] +之MS (ESI)計算值：350.2；實驗值：350.3。
328
Figure 02_image1160
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.40 (s, 1H), 8.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.70 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.53 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 2.66 - 2.64 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.94 - 1.74 (m, 1H), 1.40 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 (C 20H 18FN 5O 2) [M+1] +之MS (ESI)計算值：334.0；實驗值：334.1。
329
Figure 02_image1162
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.35 (s, 1H), 8.79 - 8.65 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 5.43 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.50 - 3.30 (m, 2H), 2.87 - 2.85 (m, 1H) 2.48 (s, 3H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.13 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 (C 20H 18FN 5O 2) [M+1] +之MS (ESI)計算值：334.0；實驗值：334.1。
330
Figure 02_image1164
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.30 (s, 1H), 8.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 5.6 - 5.4 (m, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 1H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.15 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 (C 20H 18FN 5O 2) [M+1] +之MS (ESI)計算值：334.0；實驗值：334.1。
331
Figure 02_image1166
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.35 (s, 1H), 8.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 5.41 - 5.38 (m, 1H)。3.18 - 3.15 (m, 1H), 3.12 - 3.09 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 3H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.21 (d, J= 6.4 Hz, 3H), (C 20H 18FN 5O 2) [M+1] +之MS (ESI)計算值：334.0；實驗值：334.1。
332
Figure 02_image1168
 B 1H NMR (300 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.35 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.36 (s, 6H)。 (C 17H 18FN 3O 2) [M+1] +之MS (ESI)計算值：316.1；實驗值：316.2。
333
Figure 02_image1170
 A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.57 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 0.91 - 0.83 (m, 2H), 0.83 - 0.76 (m, 2H)。 (C 18H 16N 4O 2) [M+1] +之MS (ESI)計算值：321.1；實驗值：321.1
334
Figure 02_image1172
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.32 (s, 1H), 8.75 - 8.68 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 4.81 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 2.49 (s, 1H), 1.25 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.12 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 (C 18H 18N 4O 2) [M+1] +之MS (ESI)計算值：323.1；實驗值：323.2。
335
Figure 02_image1174
 B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.18 (s, 2H), 8.52-8.50 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 2.40 (s, 3H)。 (C 14H 10N 4O) [M+1] +之MS (ESI)計算值：251.1；實驗值：251.1
336
Figure 02_image1176
 C 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 - 8.50 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.25 (s, 6H)。 (C 17H 17FN 2O 2S) [M+1] +之MS (ESI)計算值：333.1；實驗值：333.1。
337
Figure 02_image1178
 C 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.46 - 8.38 (m, 2H), 8.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.38 (s, 6H)。 (C 17H 17Cl 2N 2O 3) [M+1] +之MS (ESI)計算值：333.1；實驗值：333.0。
338
Figure 02_image1180
 A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.63 (s, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 3H), 1.25 (s, 6H)。 (C 17H 18N 2O 3) [M+1] +之MS (ESI)計算值：299.1；實驗值：299.2。
339
Figure 02_image1182
 C 1H NMR (300 MHz, CD 3COCD) δ 8.84 - 8.75 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 6.25 - 6.10 (m, 1H), 3.81 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.94 (s, 2H), 1.29 (d, J= 6.6 Hz, 1H)。 (C 17H 14F 3N 5O) [M+1] +之MS (ESI)計算值：362.1；實驗值：362.3
340
Figure 02_image1184
 A 1H NMR (300 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.63 - 8.54 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 2.58 (s, 3H)。 (C 16H 14N 4O 2) [M+1] +之MS (ESI)計算值：295.3；實驗值：295.3。
341
Figure 02_image1186
 B 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。 (C 17H 16N 4O 2) [M+1] +之MS (ESI)計算值：309.1；實驗值：309.1。
342
Figure 02_image1188
 A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.39 - 8.32 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 4.16 - 4.11 (s, 2H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (s, 6H), 1.22 - 1.07 (m, 4H)。 (C 20H 20N 4O 2) [M+1] +之MS (ESI)計算值：349.2；實驗值：349.1。
343
Figure 02_image1190
 A 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.62 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.13 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 2.61 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 1.38 (d, J= 1.6 Hz, 6H)。 (C 16H 17ClN 4O 2) [M+1] +之MS (ESI)計算值：333.1；實驗值：333.1。
344
Figure 02_image1192
    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.42 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.25 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 5.62 - 5.30 (m, 2H), 4.06 - 3.60 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.03 (d, J= 7.6 Hz, 3H)。 (C 20H 18FN 5O 2) [M+1] +之MS (ESI)計算值：380.1；實驗值：380.1。
345
Figure 02_image1194
    1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.57(s , 6H)。 (C 19H 20N 4O) [M+1] +：321.2；實驗值：321.0。
346
Figure 02_image1196
    1H NMR (300 MHz, CD 3COCD 3) δ 11.23 (s, 1H), 8.80 - 8.71 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 6.22 - 6.20 (m, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.28 (s, 1H)。 (C 17H 14F 3N 5O) [M+1] +之MS (ESI)計算值：362.1；實驗值：362.1
347
Figure 02_image1198
    1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.83-8.81 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.39 (s, 6H)。 (C 17H 17N 5O 2) [M+1] +之MS (ESI)計算值：324.1；實驗值：324.2。
除本文中所描述之修改以外，根據前述描述，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻(包括(但不限於)所有專利、專利申請案及公開案)以全文引用的方式併入本文中。
Figure 110126693-A0101-11-0001-1

Claims (25)

  1. 一種式V化合物：
    Figure 03_image001
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： D為CH或N； Y為CH或N； Z為O或NH； R 1係選自由以下組成之群：鹵基、N(R 5) 2、OR 5、SR 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、CN、NO 2及SO 2R 5，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經R 6取代一次、兩次或三次； R 2係選自由以下組成之群：H、鹵基、N(R 5) 2、OR 5、SR 5、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、CN、NO 2及SO 2R 5，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經R 6取代一次、兩次或三次； 或者，R 1及R 2與其所連接之原子共同視情況組合以形成與相鄰環稠合之4-10員環，其中該4-10員環視情況含有一個、兩個或三個雜原子，且該4-10員環視情況經R 7取代一次、兩次、三次或四次； R 3係選自由以下組成之群：CN、NH 2、鹵基、C 2-3烯基、C 2-3炔基及C 1-3鹵烷基； 各R 5在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-C 1-3烷基、C 1-6烷基-OH、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 1-3鹵烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經R 6取代一次、兩次或三次； 各R 6在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、NH 2、NO 2、COR 8、CO 2R 8、OSO 3H、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷基、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、C 1-6烷基-O-C 1-3烷基及3-10員雜環烷基； 各R 7在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：C 1-3烷基、C 1-6烷基-OH、C 1-3鹵烷基、=O、鹵基、OH、NH 2、NO 2及COR 9；各R 9在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C(O)C 1-3烷基及5-10員雜芳基； 各R 8在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、NH 2、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基-OH、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C(O)C 1-3烷基及5-10員雜芳基； R 10係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 1-6烷基-OH、C 1-3鹵烷基、鹵基、OH、NH 2、NO 2、COR 11及CO 2R 11； R 11係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、NH 2、NH(C 1-3烷基)及N(C 1-3烷基) 2； 各R 12在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、NH 2、NO 2、COR 9、CO 2R 9、OSO 3H、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷基、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；及 n為0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物，其中 D為CH或N； Y為CH或N； Z為O或NH； R 1係選自由以下組成之群：鹵基、N(R 5) 2、OR 5、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基視情況經R 6取代一次、兩次或三次； R 2係選自由以下組成之群：H、OR 5、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及鹵基，其中烷基、烯基及炔基視情況經R 6取代一次、兩次或三次； 或者，R 1及R 2與其所連接之原子共同視情況組合以形成與相鄰環稠合之4-10員環，其中該4-10員環視情況含有一個、兩個或三個雜原子，且該4-10員環視情況經R 7取代一次、兩次或三次，限制條件為R 1及R 2不與其所連接之原子共同為苯基或經取代之苯基； R 3係選自由以下組成之群：CN、Cl及CF 3； 各R 5在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、3-6員雜環烷基、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基及C 1-3烷基-OH，其中烷基及雜環烷基視情況經R 6取代一次、兩次或三次； 各R 6在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、NH 2、COR 8、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷基、N(R 8) 2、C 1-6烷基-O-C 1-3烷基及3-10員雜環烷基； 各R 7在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、=O、C 1-6烷基-OH及鹵基； 各R 8在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C(O)C 1-3烷基及5-10員雜芳基； R 10係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、COR 8及CO 2R 8； 各R 12在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、OH、NH 2、NO 2、CO 2R 8、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基；及 n為1。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中該式V化合物為式Vb化合物：
    Figure 03_image1201
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R 1及R 2與其所連接之原子共同形成下式之環：
    Figure 03_image1203
    。
  5. 一種式X化合物：
    Figure 03_image1205
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 D為CH或N； R 1係選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基及NH(3-7員雜環烷基)，其皆視情況獨立地經OH或C(O)C 1-6烷基取代； R 2係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及OC 1-6烷基； 或者，R 1及R 2與其所連接之原子共同視情況組合以形成與相鄰環稠合之4-7員環，其中該4-7員環視情況含有一個、兩個或三個雜原子，且該4-7員環視情況獨立地經選自以下之取代基取代一次、兩次或三次：C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-6烷基-OH、=O及鹵基，限制條件為R 1及R 2不與其所連接之原子共同為苯基或經取代之苯基；及 R 3係選自由以下組成之群：CN、鹵基及C 1-3鹵烷基。
  6. 如請求項5之化合物，其中該式X化合物為式VII'化合物：
    Figure 03_image1207
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R 3係選自由以下組成之群：CN、鹵基及C 1-3鹵烷基；及 各R 7在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-6烷基-OH及鹵基； 其中當內醯胺環中之氮原子未經R 7取代時，其經H取代。
  7. 如請求項6之化合物，其中各R 7獨立地為C 1-3烷基。
  8. 如請求項5之化合物，其中該式X化合物為式VIII化合物：
    Figure 03_image1209
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R 1係選自由以下組成之群：C 1-6烷基、OC 1-6烷基及NH(3-7員雜環烷基)，其皆視情況獨立地經OH或C(O)C 1-6烷基取代； R 2係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及OC 1-6烷基；及 R 3係選自由以下組成之群：CN、鹵基及C 1-3鹵烷基。
  9. 如請求項5之化合物，其中D為N。
  10. 如請求項5之化合物，其中D為CH。
  11. 如請求項1至3、5、9及10中任一項之化合物，其中R 1及R 2與其所連接之原子共同組合以形成與相鄰環稠合之4-7員環，其中該4-7員環視情況含有一個、兩個或三個雜原子，且該4-7員環視情況獨立地經選自以下之取代基取代一次、兩次或三次：C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-6烷基-OH、=O及鹵基，限制條件為R 1及R 2不與其所連接之原子共同為苯基或經取代之苯基。
  12. 如請求項1至3、5及8至10中任一項之化合物，其中R 1為OC 1-6烷基或NH(3-7員雜環烷基)，其中烷基及雜環烷基視情況經OH或C(O)C 1-6烷基取代。
  13. 如請求項1至3、5、8至10及12中任一項之化合物，其中R 1為經OH取代之OC 1-6烷基。
  14. 如請求項1至3、5、8至10及12中任一項之化合物，其中R 1為經C(O)C 1-6烷基取代之NH(4-6員雜環烷基)。
  15. 如請求項1至3、5、8至10及12至14中任一項之化合物，其中R 2為C 1-6烷基或OC 1-6烷基。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 3為CN或鹵基。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中該式X化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1211
    Figure 03_image1213
    Figure 03_image1215
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  19. 一種用於治療有需要之個體中之神經退化性病症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至17中任一項之化合物或如請求項18之醫藥組合物。
  20. 如請求項19之方法，其中該神經退化性病症為x性聯隱性病症。
  21. 如請求項19或20之方法，其中該神經退化性病症為脊髓延髓肌肉萎縮症(SBMA)。
  22. 一種用於調節有需要之個體中之雄激素受體(AR)活性之方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至17中任一項之化合物或如請求項18之醫藥組合物。
  23. 如請求項22之方法，其中該雄激素受體(AR)經歷異位調節。
  24. 如請求項22或23之方法，其中調節雄激素受體(AR)活性可治療該個體中之脊髓延髓肌肉萎縮症(SBMA)。
  25. 一種用於治療有需要之個體中之癌症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至17中任一項之化合物或如請求項18之醫藥組合物。
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