ES2623387T3 - Nuevos compuestos de piridina condensada como inhibidores de la cinasa de caseína - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** en la que: X es NR1 y dicho R1 de N es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-4; Y es CR1 y dicho R1 de C es H o CH3; El anillo A es**Fórmula** Cada R2 es independientemente H, alquilo C1-6, bicicloalquilo C4-10, -(CH2)t-CN, -SO2 alquilo C1-6, -SO2(CH2)t cicloalquilo C3-6, -alquilo C1-6-O-alquilo C1-6, -alquilo C1-6-C(O)O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6-C(O)O-alquilo C1-6, - C(O)-(O)u-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6-O-alquilo C1-6, -C(O)-(O)u-(CH2)t-(arilo C6-10), -(CH2)t-(arilo C6-10), -C(O)- (O)u-(CH2)t-(heteroarilo de entre 5 y 10 miembros), -(CH2)t-C(O)-NR5R6, -(CH2)t-(heteroarilo de entre 5 y 10 miembros), -C(O)-(O)u-(CH2)t-(heterocicloalquilo de entre 3 y 10 miembros), -(CH2)t-(heterocicloalquilo de entre 4 y 10 miembros), -C(O)-(O)u-(CH2)t-(cicloalquilo de entre 3 y 10 miembros) o -(CH2)t-(cicloalquilo de entre 3 y 10 miembros), en los que dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R2 puede estar sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, OH, ciano, alquilo C1-6, -C(O)-O-alquilo C1-3 o alquilo C1-6-O-alquilo C1-6 y en los que cualquier alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R2 puede estar adicionalmente sustituido con oxo cuando la valencia lo permita; Cada R4 es F; Cada R5 es independientemente H o alquilo C1-6; Cada R6 es independientemente H o alquilo C1-6; R7 es H; n es 0, 1 o 2; Cada t es independientemente 0, 1 o 2; y Cada u es independientemente 0 o 1; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

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DESCRIPCION

Nuevos compuestos de piridina condensada como inhibidores de la cinasa de casema Campo de la invencion

Esta invencion se refiere de forma general a agentes farmaceuticos utiles en el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades y trastornos relacionados con el sistema nervioso central. Mas particularmente, la presente invencion comprende compuestos para el tratamiento de un paciente que padece una enfermedad o un trastorno que mejora mediante la inhibicion de la actividad de la cinasa de casema I delta (CK18) o CK1 epsilon (CK1e) a traves de la administracion de una serie de compuestos de piridina condensada sustituidos. Mas espedficamente, la invencion se refiere a heteroarilos de 5 miembros sustituidos con arilo sustituidos con (2,3-piridina condensada-4-ilos) opcionalmente sustituidos y los analogos relacionados, que son inhibidores de la fosforilacion de la CK18 o de la CK1e humanas.

Antecedentes de la invencion

El reloj circadiano relaciona nuestros ciclos diarios de sueno y actividad con el medio ambiente externo. Una desregulacion del reloj esta implicada en diversos trastornos humanos, que incluyen la depresion, el trastorno afectivo estacional y trastornos metabolicos. Los ritmos circadianos estan controlados en los mairnferos por el reloj maestro ubicado en el nucleo supraquiasmatico del hipotalamo (Antle y Silver, Trends Neurosci 28: 145-l5l). A nivel celular, los acontecimientos moleculares subyacentes en el ciclo del reloj son descritos por el aumento y la disminucion regular de los ARNm y de las protemas que definen los bucles de retroalimentacion, dando como resultado ciclos de aproximadamente 24 horas. El nucleo supraquiasmatico esta regulado principalmente, o sincronizado, directamente por la luz a traves del tracto retinohipotalamico. Las emisiones dclicas del nucleo supraquiasmatico, que no han sido completamente identificadas, regulan multiples ritmos cascada abajo, tales como los del sueno y la vigilia, la temperatura corporal y la secrecion hormonal (Ko y Takahashi, Hum Mol Gen 15: R271- R277.). Adicionalmente, enfermedades tales como la depresion, el trastorno afectivo estacional y los trastornos metabolicos, pueden tener un origen circadiano (Barnard y Nolan, PLoS Genet. Mayo de 2008; 4 (5): e1000040).

La fosforilacion de las protemas del reloj circadiano es un elemento esencial para el control de ritmo circadiano del reloj. La CK1e y la CK18 estan estrechamente relacionadas con las cinasas de protemas de Ser-Thr que sirven como reguladores clave del reloj, segun se ha demostrado por las mutaciones en mamfferos en cada una que alteran drasticamente el periodo circadiano. (Lowrey et al., Science 288: 483-492). Por lo tanto, los inhibidores de la CK18/e tienen utilidad en el tratamiento de los trastornos circadianos. Meng et al. (PNAS of the USA, vol. 107, n° 34, agosto de 2010, paginas 15240-15245) y Walton et al. (J. Pharm. Exp. Ther., vol. 330, n° 2, agosto de 2009, paginas 430-439) desvelan un derivado de imidazolina, PF-670462, que tiene actividad inhibidora de la CK18/CK1e. Perez et al. (Med. Res. Rev., vol. 31, n° 6, junio de 2010, paginas 924-954) analizan espedficamente la actividad de dicho derivado de imidazolina, asf como mas generalmente el papel de la CK1 como objetivo para las enfermedades neurodegenerativas. Peifer et al. (J. Med. Chem., vol. 52, n° 23, diciembre de 2009, paginas 7618-7630) desvelan derivados de isoxazol que tienen una actividad inhibidora doble de p38a/CK18. Finalmente, Bamborough et al. (J. Med. Chem., vol. 51, n° 24, diciembre de 2008, paginas 7898-7914) informan de los resultados del cribado de diversos compuestos a lo largo de un grupo de 203 cinasas de protemas. Sin embargo, todavfa hay una necesidad de inhibidores alternativos de la CK18/CK1e utiles en el tratamiento de los trastornos relacionados con los ciclos circadianos. Por lo tanto, es un objeto de esta invencion proporcionar compuestos de Formula I que son inhibidores de la CK18 o de la CK1e. Este objeto y otros objetos de esta invencion seran evidentes a partir del analisis detallado de la invencion que sigue.

Sumario de la invencion

La invencion se refiere a compuestos que tienen la estructura de Formula I:

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en la que X es -NR1- y dicho R1 de N es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3.4; Y es CR1 y dicho R1 de C es H o CH3; El anillo A es

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Cada R2 es independientemente H, alquilo C1-6, bicicloalquilo C4-10, -(CH2)t-CN, -SO2 alquilo C1-6, -SO2(CH2)t cicloalquilo C3.6, alquilo C1-6-O-alquilo C1-6, alquilo C1-6-C(O)O-alquilo C1.6, cicloalquilo-C3.6-C(O)O-alquilo C1.6, - C(O)-(O)u-alquilo C1.6, -C(O)-alquilo C1-6-O-alquilo C1.6, -C(O)-(O)u-(CH2)t-(arilo C6-10), -(CH2)t-(arilo C6-10), -C(O)- (O)u-(CH2)t-(heteroarilo de entre 5 y 10 miembros), -(CH2)t-C(O)-NR5R6, -(CH2)t-(heteroarilo de entre 5 y 10 miembros), -C(O)-(O)u-(CH2)t-(heterocicloalquilo de entre 3 y 10 miembros), -(CH2)t-(heterocicloalquilo de entre 4 y 10 miembros), -C(O)-(O)u-(CH2)t-(cicloalquilo de entre 3 y 10 miembros) o -(CH2)t-(cicloalquilo de entre 3 y 10 miembros),

en los que dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R2 pueden estar sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, OH, ciano, alquilo C1.6, C(O)-O-alquilo C1.3 o alquilo C1-6-O-alquilo C1-6 y en los que cualquier alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R2 puede estar adicionalmente sustituido con oxo cuando la Valencia lo permita;

Cada R4 es F;

Cada R5 es independientemente H o alquilo C1-6;

Cada R6 es independientemente H o alquilo C1-6;

R7 es H; n es 0, 1 o 2;

Cada t es independientemente 0, 1 o 2;

Cada u es independientemente 0 o 1;

y sales de los mismos farmaceuticamente aceptables.

Esta invencion tambien incluye sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de Formula I.

Esta invencion se refiere de forma general a agentes farmaceuticos y a sales de los mismos farmaceuticamente aceptables, utiles en el tratamiento y/o en la prevencion de enfermedades y trastornos relacionados con el sistema nervioso central. Mas particularmente, la presente invencion comprende compuestos para el tratamiento de un paciente que padece una enfermedad o un trastorno que mejora mediante la inhibicion de la actividad de la CK1 8 o de la CK1 £ a traves de la administracion de una serie de compuestos de piridina condensada sustituidos de Formula I.

Cuando se presentan los elementos de la presente invencion o la(s) realizacion(es) ejemplar(es) de la misma, los artfculos "un”, "uno/a”, "el/la" y "dicho/a" pretenden significar que hay uno o mas de los elementos. Los terminos "que comprende”, "que incluye" y "que tiene" pretenden ser incluyentes y significar que puede haber elementos adicionales distintos a los elementos indicados.

Descripcion detallada

Una realizacion de la presente invencion es un compuesto de Formula I como se ha descrito anteriormente.

Otra realizacion de los compuestos de Formula I incluyen compuestos en los que X es NR1 y dicho R1 de N es alquilo

C1-4;

Cada R2 es independientemente H, alquilo C1-6, -SO2 alquilo C1-6, -SO2(CH2)t cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6-O-alquilo C1-6, -C(O)-(O)u-alquilo C1-6, -(CH2)t-(arilo C6-10), -C(O)-(O)u-(CH2)t-(heteroarilo de entre 5 y 10 miembros), -(C^)t- C(O)-NR5R6, -(CH2)t-(heteroarilo de entre 5 y 10 miembros), -(CH2)t-(heterocicloalquilo de entre 4 y 10 miembros) o - (CH2)t-(cicloalquilo de entre 3 y 10 miembros),

en los que dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R2 pueden estar sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, OH, ciano, -alquilo C1-6, -C(O)-O-alquilo C1-3 o alquilo C1-6-O-alquilo C1-6 y en los que cualquier alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R2 puede estar adicionalmente sustituido con oxo cuando la valencia lo permita;

R4 es F;

Cada R5 es H;

Cada R6 es independientemente H o alquilo C1-6;

R7 es H; n es 1;

Cada t es independientemente 0, 1 o 2;

Cada u es independientemente 0 o 1;

Y y A son segun se han definido en cualquier otra realizacion de Formula I;

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y sales de los mismos farmaceuticamente aceptables.

La invencion concierne tambien a los compuestos en los que A de Formula I en cualquier realizacion analizada en el presente documento es cualquiera de los siguientes:

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en los que R2 es segun se ha definido para la realizacion de Formula I o cualquier grupo de definiciones descrito en el presente documento.

Otra realizacion de los compuestos de Formula I incluye los compuestos en los que A de Formula esta sustituido en un nitrogeno disponible por R2 en el que R2 es independientemente H, -CH3 o SO2CH3.

Otra realizacion de la invencion incluye los compuestos de Formula I en los que X es NR1 en el que R1 es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-4; Y es CR1 en el que R1 es H o CH3; A es una lactona, una lactama o un isoindolinilo sustituido segun se permite en cualquier realizacion de Formula I; R4 es F y R7 es H. El uso de fracciones para A, otra forma de presentar esta realizacion de la invencion, es en el que X es NR1 en el que R1 es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-4; Y es CR1 en el que R1 es H o CH3; A es:

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sustituido segun se permite en cualquier realizacion de Formula I; R4 es F y R7 es H.

En una realizacion, la invencion tambien se refiere a cada uno de los compuestos individuales descritos en el presente documento como Ejemplos (incluyendo las bases libres o sus sales farmaceuticamente aceptables)

En otra realizacion la invencion se refiere a un compuesto que consiste en:

6-bencil-4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona;

o en forma de una sal del mismo farmaceuticamente aceptable.

Tambien se divulga un compuesto de la invencion para su uso en la inhibicion de la actividad de la cinasa de caserna 1 CK1 delta o CK1 epsilon.

En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de la invencion para su uso en el tratamiento de un trastorno del estado de animo o de un trastorno del sueno. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de la invencion para su uso en el tratamiento de un trastorno del sueno. En una realizacion adicional, el trastorno del sueno es un trastorno del sueno del ritmo circadiano. En otra realizacion mas, el trastorno del sueno del ritmo circadiano se selecciona entre el grupo que consiste en trastorno del sueno por trabajo a turnos, smdrome de la diferencia horaria (jet lag), smdrome de fase de sueno avanzada y smdrome de fase de sueno retardada.

En una realizacion adicional, la invencion se refiere a un compuesto de la invencion para su uso en el tratamiento de un trastorno del estado de animo seleccionado entre el grupo que consiste en un trastorno depresivo y un trastorno bipolar. En otra realizacion de la invencion, el trastorno depresivo es un trastorno depresivo mayor. En una realizacion adicional de la invencion, el trastorno del estado de animo es un trastorno bipolar. En otra realizacion, el trastorno bipolar se selecciona entre el grupo que consiste en un trastorno bipolar I y un trastorno bipolar II.

En otra realizacion la presente invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos y psiquiatricos.

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Algunos trastornos neurologicos y psiquiatricos incluyen trastornos neurologicos y psiquiatricos agudos tales como deficiencias cerebrales subsiguientes a una revascularizacion quirurgica cardiaca y un injerto, una apop^a, una isquemia cerebral, un traumatismo de la medula espinal, un traumatismo craneal, una hipoxia perinatal, una parada cardiaca, un dano neuronal hipoglucemico, demencia, una demencia inducida por el SIDA, una demencia vascular, demencias mixtas, un deterioro de la memoria relacionado con la edad, la enfermedad de Alzheimer, la Corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrofica, un dano ocular, una retinopatfa, trastornos cognitivos, que incluyen trastornos cognitivos relacionados con la esquizofrenia y los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson idiopatica y la inducida por farmacos, espasmos musculares y trastornos relacionados con una espasticidad muscular que incluyen temblores, epilepsia, convulsiones, migrana, dolor de cabeza migranoso, incontinencia urinaria, tolerancia a sustancias, abstinencia de sustancias, abstinencia de opiaceos, nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiacepinas, cocama, sedantes e hipnoticos, psicosis, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo amnesico, deterioro cognitivo multi-dominio, obesidad, esquizofrenia, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad social, trastorno de panico, trastorno por estres postraumatico, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del estado de animo, depresion, mamas, trastornos bipolares, neuralgia del trigemino, perdida auditiva, acufenos, degeneracion macular del ojo, emesis, edema cerebral, dolor, estados dolorosos agudos y cronicos, dolor grave, dolor incoercible, dolor neuropatico, dolor postraumatico, discinesia tardfa, trastornos del sueno, narcolepsia, trastorno por deficit de atencion/hiperactividad, autismo, enfermedad de Asperger y trastorno de la conducta en un mairnfero. Consecuentemente, en una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en el tratamiento de una afeccion en un mamffero, tal como un ser humano, seleccionada entre las anteriores afecciones. El mamffero es preferentemente un mamffero en necesidad de dicho tratamiento.

Como ejemplos, la invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en el tratamiento del trastorno por deficit de atencion/hiperactividad, de la esquizofrenia y de la enfermedad de Alzheimer.

En otra realizacion la presente invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos y psiquiatricos. El compuesto de Formula I se usa opcionalmente junto con otro agente activo. Dicho agente activo puede ser, por ejemplo, un antipsicotico atfpico, un inhibidor de la colinesterasa, Dimebon o un antagonista del receptor del NMDA. Dichos antipsicoticos atfpicos incluyen, pero no se limitan a, ziprasidona, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, paliperidona; dichos antagonistas del receptor del NMDA incluyen, pero no se limitan a, memantina; y dichos inhibidores de la colinesterasa incluyen, pero no se limitan a, donapezilo y galantamina.

La invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula I y un vehroulo farmaceuticamente aceptable. La composicion puede ser, por ejemplo, una composicion para el tratamiento de una afeccion seleccionada entre el grupo que consiste en trastornos neurologicos y psiquiatricos, que incluyen, pero no se limitan a: trastornos neurologicos y psiquiatricos agudos tales como deficiencias cerebrales subsiguientes a una revascularizacion quirurgica cardiaca y un injerto, una apoplejfa, una isquemia cerebral, un traumatismo de la medula espinal, un traumatismo craneal, una hipoxia perinatal, una parada cardiaca, un dano neuronal hipoglucemico, una demencia inducida por el SIDA, una demencia vascular, demencias mixtas, un deterioro de la memoria relacionado con la edad, la enfermedad de Alzheimer, la Corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrofica, un dano ocular, una retinopatfa, trastornos cognitivos, que incluyen trastornos cognitivos relacionados con la esquizofrenia y los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson idiopatica y la inducida por farmacos, espasmos musculares y trastornos relacionados con una espasticidad muscular que incluyen temblores, epilepsia, convulsiones, migrana, dolor de cabeza migranoso, incontinencia urinaria, tolerancia a sustancias, abstinencia de sustancias, abstinencia de opiaceos, nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiacepinas, cocama, sedantes e hipnoticos, psicosis, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo amnesico, deterioro cognitivo multi-dominio, obesidad, esquizofrenia, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad social, trastorno de panico, trastorno por estres postraumatico, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del estado de animo, depresion, mamas, trastornos bipolares, neuralgia del trigemino, perdida auditiva, acufenos, degeneracion macular del ojo, emesis, edema cerebral, dolor, estados dolorosos agudos y cronicos, dolor grave, dolor incoercible, dolor neuropatico, dolor postraumatico, discinesia tardfa, trastornos del sueno, narcolepsia, trastorno por deficit de atencion/hiperactividad, autismo, enfermedad de Asperger y trastorno de la conducta en un mam^era.

La composicion opcionalmente comprende adicionalmente un antipsicotico atfpico, un inhibidor de la colinesterasa, Dimebon o un antagonista del receptor del NMDA. Dichos antipsicoticos atfpicos incluyen, pero no se limitan a, ziprasidona, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, paliperidona; dichos antagonistas del receptor del NMDA incluyen, pero no se limitan a, memantine; y dichos inhibidores de la colinesterasa incluyen, pero no se limitan a, donapezilo y galantamina.

Los compuestos de la presente invencion tambien estan adaptados para un uso terapeutico como agentes antiproliferativos (por ejemplo, en el cancer), antitumorales (por ejemplo, efecto frente a tumores solidos) en mamfferos, particularmente en seres humanos. En particular, los compuestos de la presente invencion son utiles en la prevencion y el tratamiento de una diversidad de trastornos hiperproliferativos humanos que incluyen un crecimiento celular anomalo tanto maligno como benigno.

Los compuestos y las composiciones proporcionados en el presente documento son utiles para el tratamiento del cancer y para la preparacion de un medicamento para el tratamiento del cancer que incluyen, pero no se limitan a:

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sistema circulatorio, por ejemplo, corazon (sarcoma [angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma], mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma), mediastino y pleura y otros organos intratoracicos, tumores vasculares y tejido vascular asociado al tumor;

tracto respiratorio, por ejemplo, cavidad nasal y ofdo medio, senos secundarios, laringe, traquea, bronquios y pulmon, tales como cancer de pulmon microcftico (SCLC), cancer de pulmon no microcftico (NSCLC), carcinoma broncogenico (epidermoide, microcftico indiferenciado, macrocftico indiferenciado, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma;

gastrointestinal, por ejemplo, esofago (carcinoma epidermoide, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estomago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), gastrico, pancreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma);

tracto genitourinario, por ejemplo, rinon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y/o uretra (carcinoma epidermoide, carcinoma de celulas transicionales, adenocarcinoma), prostata (adenocarcinoma, sarcoma), testfculos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de celulas intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma);

Idgado, por ejemplo, hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, tumores endocrinos pancreaticos (tales como feocromocitoma, insulinoma, tumor por el peptido intestinal vasoactivo, tumor de las celulas de los islotes y glucagonoma);

hueso, por ejemplo, sarcoma osteogenico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de celulas reticulares), mieloma multiple, cordoma tumoral maligno de celulas gigantes, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de celulas gigantes;

sistema nervioso, por ejemplo, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, cancer de craneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformans), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cancer cerebral (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congenitos), neurofibroma de la medula espinal, meningioma, glioma, sarcoma);

aparato reproductor, por ejemplo, ginecologico, utero (carcinoma endometrial), cuello de utero (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma de ovario [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de las celulas granulosas-tecales, tumores de las celulas de Sertoli- Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma epidermoide, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de celulas claras, carcinoma epidermoide, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma) y otros lugares relacionados con los organos genitales femeninos; placenta, pene, prostata, testfculos y otros lugares relacionados con los organos genitales masculinos;

hematologico, por ejemplo, sangre (leucemia mieloide [aguda y cronica], leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfocftica cronica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma multiple, smdrome mielodisplasico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno];

cavidad oral, por ejemplo, labio, lengua, endas, suelo de la boca, paladar y otras partes de la boca, glandula paratiroidea y otras partes de las glandulas salivales, airftgdalas, orofaringe, nasofaringe, seno piriforme, hipofaringe y otras zonas de los labios, la cavidad oral y la faringe;

piel, por ejemplo, melanoma maligno, melanoma cutaneo, carcinoma de celulas basales, carcinoma epidermoide, sarcoma de Karposi, nevus displasicos en mola, lipoma, angioma, dermatofibroma y queloides; glandulas adrenales: neuroblastoma; y

canceres que implican otros tejidos que incluyen tejido conectivo y tejidos blandos, retroperitoneo y peritoneo, ojo, melanoma intraocular y de los anejos, mama, cabeza y/o cuello, region anal, tiroides, paratiroides, glandula adrenal y otras glandulas endocrinas y estructuras relacionadas, neoplasma maligno secundario e inespedfico de los nodulos linfaticos, neoplasma maligno secundario de los sistemas digestivo y respiratorio, y neoplasma maligno secundario de otras zonas.

Mas espedficamente, algunos ejemplos de "cancer" incluyen un cancer elegido entre cancer de pulmon (NSCLC y SCLC), cancer de cabeza o de cuello, cancer de ovario, cancer de colon, cancer rectal, cancer de la region anal, cancer de estomago, cancer de mama, cancer de rinon o de ureter, carcinoma de celulas renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, linfoma no Hodgkin, tumores del eje espinal, o una combinacion de uno o mas de los anteriores canceres.

Aun mas espedficamente, algunos ejemplos de "cancer" incluyen un cancer seleccionado entre cancer de pulmon (NSCLC y SCLC), cancer de mama, cancer de ovario, cancer de colon, cancer rectal, cancer de la region anal o una

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combinacion de uno mas de los anteriores canceres.

Algunas afecciones no cancerosas incluyen afecciones hiperplasicas tales como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) e hiperplasia benigna de la prostata (por ejemplo, HPB).

Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la invencion pueden usarse junto con uno o mas agentes antineoplasicos adicionales que se describen a continuacion. Cuando se usa una terapia de combinacion, el uno o mas agentes antineoplasicos adicionales pueden ser administrados secuencialmente o simultaneamente con el compuesto de la invencion. El agente antineoplasico adicional puede ser administrado a un mairnfero (por ejemplo, a un ser humano) antes de la administracion del compuesto de la invencion. El agente antineoplasico adicional puede ser administrado a un mamffero despues de la administracion del compuesto de la invencion. El agente antineoplasico adicional puede ser administrado al mamffero (por ejemplo, a un ser humano) simultaneamente junto con la administracion del compuesto de la invencion.

Las composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad de un compuesto de Formula I, como se ha definido anteriormente, junto con uno o mas (preferentemente entre uno y tres) agentes antineoplasicos seleccionados entre el grupo que consiste en agentes antiangiogenicos e inhibidores de la transduccion de senales y un vehfculo farmaceuticamente aceptable, pueden ser utiles para el tratamiento de un crecimiento celular anomalo.

Definiciones

El termino "alquilo” se refiere a un sustituyente hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada (es decir, un sustituyente obtenido a partir de un hidrocarburo mediante la eliminacion de un hidrogeno) que contiene entre uno y veinte atomos de carbono; en una realizacion, entre uno y doce atomos de carbono; en otra realizacion, entre uno y diez atomos de carbono; en otra realizacion, entre uno y seis atomos de carbono; y en otra realizacion, entre uno y cuatro atomos de carbono Algunos ejemplos de dichos sustituyentes incluyen metilo, etilo, propilo (incluyendo n- propilo e isopropilo), butilo (incluyendo n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo), pentilo, isoamilo, hexilo y similares. En algunos casos, el numero de atomos de carbono en un sustituyente hidrocarbilo (es decir, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, etc.) esta indicado por el prefijo "Ca-b”, en el que a es el numero mmimo y b es el numero maximo de atomos de carbono en el sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, "alquilo CW se refiere a un sustituyente alquilo que contiene entre 1 y 6 atomos de carbono.

"Alquenilo” se refiere a un hidrocarburo alifatico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, que incluye grupos de cadena lineal, de cadena ramificada o dclicos que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono Preferiblemente, es un alquenilo de tamano medio que tiene entre 2 y 6 atomos de carbono. Por ejemplo, segun se usa en el presente documento, el termino "alquenilo C2-6” significa radicales insaturados de cadena lineal o ramificada con entre 2 y 6 atomos de carbono, que incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, y similares; opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente tales como fluor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C1-C6), (ariloxi C6-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo C1-C6. Cuando los compuestos de la invencion contienen un grupo alquenilo C2-6, el compuesto puede existir en la forma E pura (entgegen), en la forma Z (zusammen) pura, o cualquier mezcla de los mismos.

"Alquinilo” se refiere a un hidrocarburo alifatico que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que incluye grupos de cadena lineal, de cadena ramificada o dclicos que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono Preferiblemente, es un alquinilo inferior que tiene entre 2 y 6 atomos de carbono Por ejemplo, segun se usa en el presente documento, el termino "alquinilo C2-6” se usa en el presente documento para significar un radical alquinilo de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada cadena como se ha definido anteriormente que tiene entre 2 y 6 atomos de carbono y un triple enlace.

El termino "cicloalquilo” se refiere a un sustituyente carbodclico obtenido mediante la eliminacion de un hidrogeno de una molecula carbodclica saturada y que tiene entre tres y catorce atomos de carbono En una realizacion, un sustituyente cicloalquilo tiene entre tres y diez atomos de carbono. El cicloalquilo puede ser un unico anillo, que normalmente contiene entre 3 y 6 atomos en el anillo. Algunos ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Alternativamente, el cicloalquilo puede tener 2 o 3 anillos condensados entre sf, tal como biciclo[4.2.0]octano y decalinilo, y tambien puede denominarse "bicicloalquilo”.

El termino "cicloalquilo” tambien incluye sustituyentes que estan condensados con un anillo aromatico C6-C10 o con un anillo heteroaromatico de entre 5 y 10 miembros, en el que un grupo tiene dicho grupo cicloalquilo condensado en forma de un sustituyente que esta unido a un atomo de carbono del grupo cicloalquilo. Cuando dicho grupo cicloalquilo condensado esta sustituido con uno o mas sustituyentes, el uno o mas sustituyentes, salvo que se especifique de otro modo, estan unidos cada uno a un atomo de carbono del grupo cicloalquilo. El anillo aromatico condensado C6-C10 o el anillo heteroaromatico de 5-10 miembros puede estar opcionalmente sustituido con halogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o =O.

El termino "arilo” se refiere a un sustituyente aromatico que contiene un anillo o dos o tres anillos condensados. El sustituyente arilo puede tener entre seis y dieciocho atomos de carbono. Como ejemplo, el sustituyente arilo puede tener entre seis y catorce atomos de carbono El termino "arilo” puede referirse a sustituyentes tales como fenilo,

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naftilo y antracenilo. El termino "arilo” tambien incluye sustituyentes tales como fenilo, naftilo y antracenilo que estan condensados con un anillo carbodclico C4-10, tal como un anillo carbodclico C5 o Ca, o con un anillo heterodclico de entre 4 y 10 miembros, en el que un grupo que tiene dicho grupo arilo condensado como un sustituyente esta unido a un carbono aromatico del grupo arilo. Cuando dicho grupo arilo condensado esta sustituido a uno o mas sustituyentes, el uno o mas sustituyentes, salvo que se especifique de otro modo, estan unidos cada uno a un carbono aromatico del grupo arilo condensado. El anillo condensado carbodclico C4-10 o heterodclico de entre 4 y 10 miembros puede estar opcionalmente sustituido con halogeno, alquilo Ci-a, cicloalquilo C3-10 o =O. Algunos ejemplos de grupos arilo incluyen consecuentemente fenilo, naftalenilo, tetrahidronaftalenilo (tambien conocido como "tetralinilo”), indenilo, isoindenilo, indanilo, antracenilo, fenantrenilo, benzonaftenilo (tambien conocido como "fenalenilo”) y fluorenilo.

En algunos casos, el numero de atomos de un sustituyente dclico que contiene uno o mas heteroatomos (es decir, heteroarilo o heterocicloalquilo) esta indicado por el prefijo "A-B miembros", en el que en el que A es el numero mrnimo y B es el numero maximo de atomos que forman la fraccion dclica del sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, heterocicloalquilo de entre 5 y 8 miembros se refiere a un heterocicloalquilo que contiene entre 5 y 8 atomos, que incluyen uno o mas heteroatomos, en la fraccion dclica del heterocicloalquilo.

El termino "hidrogeno" se refiere a un sustituyente hidrogeno y puede representarse como -H.

El termino "hidroxi" o "hidroxilo” se refiere a -OH. Cuando se usa junto con otro(s) termino(s), el prefijo "hidroxi" indica que el sustituyente al que esta unido el prefijo esta sustituido con uno o mas sustituyentes hidroxi. Algunos compuestos portadores de un carbono al que estan unidos uno o mas sustituyentes hidroxi incluyen, por ejemplo, alcoholes, enoles y fenol.

El termino "ciano" (denominado tambien "nitrilo") significa -CN, que tambien puede representarse como:

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El termino "halogeno" se refiere a fluor (que puede representarse como -F), cloro (que puede representarse como - Cl), bromo (que puede representarse como -Br) o yodo (que puede representarse como -I). En una realizacion, el halogeno es cloro. En otra realizacion, el halogeno es fluor. En otra realizacion, el halogeno es bromo.

El termino "heterocicloalquilo” se refiere a un sustituyente obtenido mediante la eliminacion de un hidrogeno a partir de una estructura anular saturada o parcialmente saturada que contiene un total de entre 4 y 14 atomos en el anillo, en la que al menos uno de los atomos del anillo es un heteroatomo seleccionado entre oxfgeno, nitrogeno o azufre. Por ejemplo, segun se usa en el presente documento, el termino "heterocicloalquilo de entre 4 y 10 miembros” significa que el sustituyente es un anillo individual con un total de entre 4 y 10 miembros. Un heterocicloalquilo puede comprender como alternativa 2 o 3 anillos condensados entre sf, en los que al menos uno de dichos anillos contiene un heteroatomo como atomo del anillo (es decir, nitrogeno, oxfgeno o azufre). En un grupo que tiene un sustituyente heterocicloalquilo, el atomo del anillo del sustituyente heterocicloalquilo que esta unido al grupo puede ser el al menos un heteroatomo, o puede ser un atomo de carbono del anillo, en el que el atomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo que el al menos un heteroatomo, o en el que el atomo de carbono del anillo puede estar en un anillo diferente al del al menos un heteroatomo. De forma analoga, si el sustituyente heterocicloalquilo esta su vez sustituido con un grupo o un sustituyente, el grupo o el sustituyente puede estar unido al menos a un heteroatomo, o puede estar unido al atomo de carbono del anillo, en el que el atomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo que el al menos un heteroatomo, o en el que el atomo de carbono del anillo puede estar en un anillo diferente al del al menos un heteroatomo.

El termino "heterocicloalquilo” tambien incluye sustituyentes que estan condensados con un anillo aromatico Ca-10 o un anillo heteroaromatico de entre 5 y 10 miembros, en el que un grupo que tiene dicho grupo heterocicloalquilo condensado como un sustituyente esta unido a un heteroatomo del grupo heterocicloalquilo o a un atomo de carbono del grupo heterocicloalquilo. Cuando dicho grupo heterocicloalquilo condensado esta sustituido a uno o mas sustituyentes, el uno o mas sustituyentes, salvo que se especifique de otro modo, estan unidos cada uno a un heteroatomo del grupo heterocicloalquilo o a un atomo de carbono del grupo heterocicloalquilo. El anillo aromatico condensado Ca-C10 o el anillo heteroaromatico de entre 5 y 10 miembros puede estar opcionalmente sustituido con halogeno, alquilo C1-a, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-a o =O.

El termino "heteroarilo” se refiere a una estructura anular aromatica que contiene entre 5 y 14 atomos en el anillo en la que al menos uno de los atomos del anillo es un heteroatomo (es decir, oxfgeno, nitrogeno o azufre), seleccionandose el resto de los atomos del anillo independientemente entre el grupo que consiste en carbono, oxfgeno, nitrogeno y azufre. Un heteroarilo puede ser un anillo individual o 2 o 3 anillos condensados. Algunos ejemplos de sustituyentes heteroarilo incluyen, pero no se limitan a: sustituyentes anulares de a miembros tales como piridilo, pirazilo, pirimidinilo y piridazinilo; sustituyentes anulares de 5 miembros tales como triazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- o 1,3,4-oxadiazolilo e isotiazolilo; sustituyentes anulares condensados de a/5 miembros tales como benzotiofuranilo, isobenzotiofuranilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo y antranililo; y sustituyentes anulares condensados de a/a miembros tales

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como quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo y 1,4-benzoxazinilo. En un grupo que tiene un sustituyente heteroarilo, el atomo del anillo del sustituyente heteroarilo que esta unido al grupo puede ser el al menos un heteroatomo, o puede ser un atomo de carbono del anillo, en el que el atomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo que el al menos un heteroatomo, o en el que el atomo de carbono del anillo puede estar en un anillo diferente al del al menos un heteroatomo. De forma analoga, si el sustituyente heteroarilo esta a su vez sustituido con un grupo o un sustituyente, el grupo o el sustituyente puede estar unido al menos a un heteroatomo, o puede estar unido a un atomo de carbono del anillo, en el que el atomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo que el al menos un heteroatomo, o en el que el atomo de carbono del anillo puede estar en un anillo diferente al del al menos un heteroatomo. El termino "heteroarilo” tambien incluye N-oxidos de piridilo y grupos que contienen un anillo de N-oxido de piridina.

Algunos ejemplos de heteroarilos y heterocicloalquilos de anillo unico incluyen, pero no se limitan a, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranoflo, tiofenilo (tambien conocido como "tiofuranilo”), dihidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiadiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo (tambien conocido como "azoximilo"), 1,2,5-oxadiazolilo (tambien conocido como "furazanilo”) o 1,3,4-oxadiazolilo), piranilo (incluyendo 1,2-piranilo o 1,4-piranilo), dihidropiranilo, piridinilo (tambien conocido como "azinilo”), piperidinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo (tambien conocido como "1,2-diazinilo”), pirimidinilo (tambien conocido como "1,3-diazinilo” o "pirimidilo") o pirazinilo (tambien conocido como "1,4-diazinilo”)), piperazinilo, triazinilo (incluyendo s-triazinilo (tambien conocido como "1,3,5-triazinilo”), as-triazinilo (tambien conocido como 1,2,4-triazinilo) y v-triazinilo (tambien conocido como "1,2,3-triazinilo”)), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo y diazepinilo.

Algunos ejemplos de heteroarilos con 2 anillos condensados, pero no se limitan a, indolizinilo, piranopirrolilo, 4H- quinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinilo (incluyendo pirido[3,4-ti]-piridinilo, pirido[3,2-ti]-piridinilo, o pirido[4,3- ti]-piridinilo) y pteridinilo, indolilo, isoindolilo, isoindazolilo, benzazinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzoxazolilo, indoxazinilo, antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo, benzoisoxazinilo y tetrahidroisoquinolinilo.

Algunos ejemplos de heteroarilos o heterocicloalquilos con 3 anillos condensados incluyen, pero no se limitan a, 5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina, 4,5-dihidroimidazo[4,5,1-hi]indol, 4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1-

jk][1]benzacepina, y dibenzofuranilo. Otros ejemplos de heteroarilos con anillos condensados incluyen, pero no se limitan a, heteroarilos benzocondensados tales como indolilo, isoindolilo (tambien conocido como "isobenzazolilo" o "pseudoisoindolilo"), indoleninilo (tambien conocido como "pseudoindolilo"), isoindazolilo (tambien conocido como "benzopirazolilo"), benzazinilo (incluyendo quinolinilo (tambien conocido como "1-benzazinilo”) o isoquinolinilo (tambien conocido como "2-benzazinilo”)), ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo (incluyendo cinnolinilo (tambien conocido como "1,2-benzodiazinilo”) o quinazolinilo (tambien conocido como "1,3- benzodiazinilo”)), benzopiranilo (incluyendo "cromanilo” o "isocromanilo"), benzotiopiranilo (tambien conocido como "tiocromanilo”), benzoxazolilo, indoxazinilo (tambien conocido como "benzoisoxazolilo"), antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo (tambien conocido como "cumaronilo”), isobenzofuranilo, benzotienilo (tambien conocido como "benzotiofenilo”, "tionaftenilo" o "benzotiofuranilo”), isobenzotienilo (tambien conocido como "isobenzotiofenilo”, "isotionaftenilo" o "isobenzotiofuranilo”), benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo (incluyendo 1,3,2-benzoxazinilo, 1,4,2-benzoxazinilo, 2,3,1- benzoxazinilo, o 3,1,4-benzoxazinilo), benzoisoxazinilo (incluyendo 1,2-benzoisoxazinilo o 1,4-benzoisoxazinilo), tetrahidroisoquinolinilo, carbazolilo, xantenilo y acridinilo.

El termino "heteroarilo” tambien incluye sustituyentes tales como piridilo y quinolinilo que estan condensados con un anillo carbodclico C4-10, tales como un anillo carbodclico C5 o Ca, o con un anillo heterodclico de 4-10 miembros, en los que un grupo que tiene dicho grupo heteroarilo condensado como sustituyente esta unido a un carbono aromatico del grupo heteroarilo o a un heteroatomo del grupo heteroarilo. Cuando dicho grupo heteroarilo condensado esta sustituido con uno o mas sustituyentes, el uno o mas sustituyentes, salvo que se especifique de otro modo, estan unidos cada uno a un carbono aromatico del grupo heteroarilo o a un heteroatomo del grupo heteroarilo. El carbodclico condensado C4-10 o el anillo heterodclico de 4-10 miembros puede estar opcionalmente sustituido con halogeno, alquilo C-i-a, cicloalquilo C3-10 o =O.

Algunos ejemplos adicionales de heteroarilos y heterocicloalquilos incluyen, pero no se limitan a: 6,7-dihidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridilo, furo[3,4-b]piridin-5(7H)-ona, 2,3,4,5- tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxacepina, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridilo, furo[3,4- b]piridin-7(5H)-ona, 7,8-dihidro-1,7-naftiridin-6(5H)-ona, 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-7(6H)-ona, 7,8-dihidro-1,6-naftiridin- 5(aH)-ona, 1H-pirazolo[3,4-b]piridilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridilo, 2H-pirazolo[4,3-b]piridilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirido[2,3-d]acepina, oxazolo[4,5-b]piridilo, oxazolo[5,4-b]piridilo, 3-1H-bencimidazol-2-ona, (1-sustituido)-2-oxo- bencimidazol-3-ilo, 2-tetrahidrofuranoflo, 3-tetrahidrofuranoMo, 2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, 4-

tetrahidropiranilo, [1,3]-dioxalanilo, [1,3]-ditiolanilo, [1,3]-dioxanilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2- morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3- pirrolidinilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo,

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diazolonilo, diazolonilo N-sustituido, 1-ftalimidinilo, benzoxanilo, benzo[1,3]dioxina, benzo[1,4]dioxina, benzopirrolidinilo, benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]piridina, benzotianilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoflo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3- pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo, quinolizinilo, piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores, como derivados de los grupos indicados anteriormente, pueden estar unidos por el C o unidos por el N cuando ello sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por el N) o pirrol-3-ilo (unido por el C). Ademas, un grupo obtenido a partir de imidazol puede ser imidazol-1-ilo (unido por el N) o imidazol-2-ilo (unido por el C).

Un sustituyente es "sustituible" si comprende al menos un atomo de carbono o de nitrogeno que esta unido a uno o mas atomos de hidrogeno. Por lo tanto, por ejemplo, hidrogeno, halogeno y ciano no estan incluidos en esta definicion.

Si un sustituyente se describe como que esta "sustituido”, un sustituyente que no es hidrogeno esta en el lugar de un sustituyente hidrogeno en un carbono o nitrogeno del sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente alquilo sustituido es un sustituyente alquilo en el que al menos un sustituyente que no es hidrogeno esta en el lugar de un sustituyente hidrogeno del sustituyente alquilo. Como ilustracion, monofluoroalquilo es alquilo sustituido con un sustituyente fluoro, y difluoroalquilo es alquilo sustituido con dos sustituyentes fluoro. Debena reconocerse que si hay mas de una sustitucion en un sustituyente, cada sustituyente que no es hidrogeno puede ser identico o diferente (salvo que se indique de otro modo).

Si un sustituyente se describe de forma que “puede estar sustituido" o como que esta "opcionalmente sustituido”, el sustituyente puede estar (1) no sustituido, o (2) sustituido. Si un carbono de un sustituyente se describe como que esta opcionalmente sustituido con uno o mas de una lista de sustituyentes, uno o mas de los hidrogenos del carbono (siempre que los haya) pueden estar sustituidos por separado y/o conjuntamente con un sustituyente opcional seleccionado independientemente. Si un nitrogeno de un sustituyente se describe como que esta opcionalmente sustituido con uno o mas de una lista de sustituyentes, uno o mas de los hidrogenos del nitrogeno (siempre que los haya) pueden estar sustituidos cada uno con un sustituyente opcional seleccionado independientemente. Un ejemplo de sustituyente puede representarse como -NR'R", en el que R' y R" junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos pueden formar un anillo heterodclico que comprende 1 o 2 heteroatomos seleccionados independientemente entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, en el que dicha fraccion de heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituida. El anillo heterodclico formado a partir de R' y R" junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos puede estar parcialmente o completamente saturado, o ser aromatico. En una realizacion, el anillo heterodclico consiste en entre 4 y 10 atomos. En otra realizacion, el anillo heterodclico se selecciona entre el grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo y tiazolilo.

Esta memoria descriptiva usa los terminos "sustituyente”, "radical" y "grupo" de forma intercambiable.

Si un grupo de sustituyentes se describe conjuntamente como que esta opcionalmente sustituido con uno o mas de una lista de sustituyentes, el grupo puede incluir: (1) sustituyentes no sustituibles, (2) sustituyentes sustituibles que no estan sustituidos por los sustituyentes opcionales, y/o (3) sustituyentes sustituibles que estan sustituidos por uno o mas de los sustituyentes opcionales.

Si un sustituyente se describe de forma que “puede estar sustituido" o como que esta opcionalmente sustituido con hasta un numero particular de sustituyentes que no son hidrogeno, ese sustituyente puede estar (1) no sustituido; o (2) sustituido con hasta ese numero particular de sustituyentes que no son hidrogeno o con hasta el numero maximo de posiciones sustituibles en el sustituyente, lo que sea menor. Por lo tanto, por ejemplo, si un sustituyente se describe como que es un heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes que no son hidrogeno, entonces cualquier heteroarilo con menos de 3 posiciones sustituibles estana opcionalmente sustituido con hasta unicamente tantos sustituyentes que no son hidrogeno como posiciones sustituibles tenga el heteroarilo. Como ilustracion, un tetrazolilo (que solo tiene una posicion sustituible) estana opcionalmente sustituido con hasta un sustituyente que no es hidrogeno. Como ilustracion adicional, si un nitrogeno de un amino se describe como que esta opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes que no son hidrogeno, entonces el nitrogeno estara opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes que no son hidrogeno si el nitrogeno del amino es un nitrogeno primario, mientras que el nitrogeno del amino estara opcionalmente sustituido con hasta unicamente 1 sustituyente que no es hidrogeno si el nitrogeno del amino es un nitrogeno secundario.

Un prefijo unido a un sustituyente multi-fraccion unicamente se aplica a la primera fraccion. Como ilustracion, el termino "alquilcicloalquilo” contiene dos fracciones: alquilo y cicloalquilo. Por lo tanto, un prefijo C1-6- en el

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alquilcicloalquilo C1-6 significa que la fraccion alquilo del alquilcicloalquilo contiene entre 1 y 6 atomos de carbono; el prefijo C1-6- no describe la fraccion cicloalquilo. Como ilustracion adicional, el prefijo "halo" en haloalcoxialquilo indica que unicamente la fraccion alcoxi del sustituyente alcoxialquilo esta sustituida con uno o mas sustituyentes halogeno. Si la sustitucion del halogeno se produce unicamente en la fraccion de alquilo, el sustituyente se describina como "alcoxihaloalquilo." Si la sustitucion del halogeno se produce tanto en la fraccion alquilo como en la fraccion alcoxi, el sustituyente se describina como "haloalcoxihaloalquilo."

Si se describen los sustituyentes como "seleccionados independientemente" entre un grupo, cada sustituyente es seleccionado independientemente de los demas. Cada sustituyente puede ser, por lo tanto, identico o diferente de los demas sustituyentes.

Segun se usa en el presente documento el termino "Formula I" puede referirse en lo sucesivo en el presente documento al (los) "compuesto(s) de la invencion". Dichos terminos tambien estan definidos para incluir todas las formas del compuesto de Formula I, que incluyen hidratos, solvatos, isomeros, formas cristalinas y no cristalinas, isomorfos, polimorfos y metabolitos de los mismos. Por ejemplo, los compuestos de Formula I, o las sales de los mismos farmaceuticamente aceptables, pueden existir en las formas sin solvatar y solvatadas. Cuando el disolvente o el agua estan fuertemente unidos, el complejo tendra una estequiometna bien definida independientemente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o el agua estan debilmente unidos, como en los solvatos de canal y en los compuestos higroscopicos, el contenido en agua/disolvente dependera de la humedad y de las condiciones de secado. En dichos casos la no estequiometna sera la norma.

Los compuestos de Formula I pueden existir en forma de clatratos o de otros complejos. En el ambito de la invencion estan incluidos complejos tales como los clatratos, los complejos de inclusion farmaco-hospedador en los que, al contrario que los anteriormente mencionados solvatos, el farmaco y el hospedador estan presentes en unas cantidades estequiometricas o no estequiometricas. Tambien estan incluidos los complejos de Formula I que contienen dos o mas componentes organicos y/o inorganicos que pueden estar en unas cantidades estequiometricas o no estequiometricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revision de dichos complejos, vease J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto de 1975).

Los compuestos de Formula I pueden tener atomos de carbono asimetricos. Los enlaces carbono-carbono de los compuestos de Formula I pueden estar representados en el presente documento mediante el uso de una linea continua (--------------), una cuna continua ( ■), 0 una cuna punteada (.........).

El uso de una lrnea continua para representar enlaces con atomos de carbono asimetricos pretende indicar que estan incluidos todos los posibles estereoisomeros (por ejemplo, enantiomeros espedficos, mezclas racemicas, etc.) de ese atomo de carbono. El uso de una cuna tanto continua como punteada para representar enlaces con atomos de carbono asimetricos pretende indicar que se entiende que unicamente esta incluido el estereoisomero mostrado. Es posible que los compuestos de Formula I puedan contener mas de un atomo de carbono asimetrico. En esos compuestos, el uso de una lrnea continua para representar enlaces con atomos de carbono asimetricos pretende indicar que se entiende que estan incluidos todos los posibles estereoisomeros. Por ejemplo, salvo que se indique de otro modo, se entiende que los compuestos de Formula I pueden existir en forma de enantiomeros y de diastereomeros o en forma de racematos y mezclas de los mismos. El uso de una lrnea continua para representar enlaces con uno o mas atomos de carbono asimetricos en un compuesto de Formula I y el uso de una cuna continua o punteada para representar dos enlaces con otros atomos de carbono asimetricos en el mismo compuesto, pretende indicar que hay presente una mezcla de diastereomeros.

Los estereoisomeros de Formula I incluyen los isomeros cis y trans, los isomeros opticos tales como R y S, los enantiomeros, los diastereomeros, los isomeros geometricos, los isomeros rotacionales, los isomeros conformacionales y los tautomeros de los compuestos de Formula I, incluyendo los compuestos que muestran mas de un tipo de isomena; y mezclas de los mismos (tales como racematos y pares diastereomericos). Tambien estan incluidas las sales de adicion acida o basica, en las que el contraion es opticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racemico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.

Cuando cristaliza cualquier racemato, son posibles dos tipos de cristales diferentes. El primer tipo es el compuesto racemico (racemato verdadero) mencionado anteriormente, en el que se produce una forma homogenea del cristal que contiene ambos enantiomeros en unas cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racemica o conglomerado, en el que se producen dos formas del cristal en unas cantidades equimolares, cada una de las cuales comprende un unico enantiomero.

Los compuestos de Formula I pueden mostrar el fenomeno de tautomena y de isomena estructural. Por ejemplo, los compuestos de Formula I pueden existir en varias formas tautomeras, que incluyen las formas de enol e imina y las formas de ceto y enamina, y los isomeros geometricos y las mezclas de los mismos. Todas esas formas tautomeras estan incluidas en el ambito de los compuestos de Formula I. Los tautomeros existen en forma de mezclas de un conjunto tautomerico en disolucion. A pesar de que puede describirse un tautomero, la presente invencion incluye todos los tautomeros de los compuestos de Formula I.

La presente invencion tambien incluye compuestos marcados con isotopos, que son identicos a los indicados en la

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anterior Formula I, pero en los que uno o mas atomos se reemplazan por un atomo que tiene una masa atomica o un numero masico diferente de la masa atomica o del numero masico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Algunos ejemplos de isotopos que pueden ser incorporados en los compuestos de Formula I incluyen isotopos de hidrogeno, de carbono, de nitrogeno, de oxfgeno, de fosforo, de fluor y de cloro, tales como, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl. Algunos de los compuestos marcados con isotopos de Formula I, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isotopos radiactivos tales como 3H y 14C, son utiles en los ensayos de distribucion de farmacos y/o de sustratos en tejidos. Los isotopos tritiados, es decir, de 3H, y de carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapeuticas producidas por una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o unos requisitos de dosificacion reducidos, e incluso pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isotopos de Formula I pueden ser preparados generalmente mediante la realizacion de los procedimientos desvelados en los siguientes Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones, mediante la sustitucion de un reactivo marcado con isotopos por un reactivo no marcado con isotopos.

Los compuestos de esta invencion pueden usarse en forma de sales derivadas de acidos inorganicos u organicos. Dependiendo del compuesto en particular, una sal del compuesto puede ser ventajosa debido a una o mas de las propiedades ffsicas de la sal, tales como un aumento en la estabilidad farmaceutica a diferentes temperaturas y humedades, o una deseable solubilidad en agua o en aceite. En algunos casos puede usarse tambien una sal de un compuesto como ayuda en el aislamiento, la purificacion y/o la resolucion del compuesto.

Cuando se va a administrar una sal a un paciente (por oposicion a, por ejemplo, usarse en un contexto in vitro), la sal es preferentemente farmaceuticamente aceptable. El termino "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada mediante la combinacion de un compuesto de Formula I con un acido cuyo anion, o una base cuyo cation, se considera generalmente adecuado para el consumo humano. Las sales farmaceuticamente aceptables son particularmente utiles como productos de los procedimientos de la presente invencion debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto al compuesto parental. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invencion son "sales farmaceuticamente aceptables" no toxicas. Las sales englobadas por el termino "sales farmaceuticamente aceptables" se refieren a las sales no toxicas de los compuestos de esta invencion que se preparan generalmente mediante la reaccion de la base libre con un acido organico o inorganico adecuado.

Algunas sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la presente invencion, cuando son posibles, incluyen las obtenidas a partir de acidos inorganicos, tales como acido clortudrico, bromlddrico, fluortudrico, borico, fluoroborico, fosforico, metafosforico, mtrico, carbonico, sulfonico y sulfurico, y de acidos organicos tales como acido acetico, bencensulfonico, benzoico, dtrico, etansulfonico, fumarico, gluconico, glicolico, isotionico, lactico, lactobionico, maleico, malico, metansulfonico, trifluorometansulfonico, succmico, toluensulfonico, tartarico y trifluoroacetico. Algunos acidos adecuados incluyen generalmente, pero no se limitan a, clases de acidos organicos alifaticos, cicloalifaticos, aromaticos, aralifaticos, heterodclicos, carboxflico y sulfonico.

Algunos ejemplos espedficos de acidos organicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, acido tartarico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, acido antramlico, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, pantotenato, toluensulfonato, 2-hidroxietansulfonato, sufanilato, ciclohexilaminosulfonato, acido algenico, acido p-hidroxibutmco, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalesulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato y undecanoato.

Adicionalmente, cuando los compuestos de la invencion portan una fraccion acida, algunas sales de los mismos farmaceuticamente aceptables pueden incluir sales de metales alcalinos, es decir, sales de sodio o de potasio; sales de metales alcalinoterreos, por ejemplo, sales de calcio o de magnesio; y las sales formadas con ligandos organicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. En otra realizacion, las sales de bases se forman a partir de bases que forman sales no toxicas, que incluyen sales de aluminio, de arginina, de benzatina, de colina, de dietilamina, de diolamina, de glicina, de lisina, de meglumina, de olamina, de trometamina y de cinc.

Las sales organicas pueden formarse a partir de sales de aminas secundarias, terciarias o cuaternarias, tales como trometamina, dietilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocama, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procama. Los grupos que contienen un nitrogeno basico puede ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (C1-C6) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo y cloruros, bromuros y yoduros de butilo), sulfatos de dialquilo (es decir, sulfatos de dimetilo, de dietilo, de dibutilo y de diamilo), haluros de cadena larga (es decir, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, de laurilo, de miristilo y de estearilo), haluros de arilalquilo (es decir, bromuros de bencilo y de fenetilo) y otros.

En una realizacion, tambien pueden formarse hemisales de acidos y de bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y de hemicalcio.

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Normalmente, un compuesto de la invencion es administrado en una cantidad eficaz para el tratamiento de una afeccion segun se describe en el presente documento. Los compuestos de la invencion son administrados a traves de cualquier v^a adecuada en forma de una composicion farmaceutica adaptada a dicha v^a y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Las dosis terapeuticamente eficaces de los compuestos necesarias para el tratamiento del progreso de la afeccion medica son facilmente averiguables por el experto en la materia mediante el uso de las metodologfas preclmicas y clmicas familiares en las artes medicas. El termino "cantidad terapeuticamente eficaz", segun se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad del compuesto que se va a administrar que aliviara en un cierto grado uno o mas de los smtomas del trastorno que se va a tratar.

El termino "tratar", segun se usa en el presente documento, salvo que se indique de otro modo, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir, el trastorno o la afeccion a la que se aplica tal termino, o uno o mas de los smtomas de dicho trastorno o afeccion. El termino "tratamiento", segun se usa en el presente documento, salvo que se indique de otro modo, se refiere al acto de tratamiento como se ha definido "tratar" inmediatamente antes. El termino "tratar" tambien incluye el tratamiento de un sujeto con un adyuvante y con un neo-adyuvante.

Los compuestos de la invencion pueden ser administrados por via oral. La administracion oral puede implicar una ingestion, de forma que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse una administracion bucal o sublingual, mediante la cual el compuesto entra en el torrente sangumeo directamente desde la boca.

En otra realizacion, los compuestos de la invencion tambien pueden ser administrados directamente en el torrente sangumeo, en el musculo o en un organo interno. Algunos medios adecuados para una administracion parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutanea. Algunos dispositivos adecuados para una administracion parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo de microaguja), inyectores sin agujas y tecnicas de infusion.

En otra realizacion, los compuestos de la invencion tambien pueden ser administrados por via topica en la piel o en las mucosas, es decir, dermicamente o transdermicamente. En otra realizacion, los compuestos de la invencion tambien pueden ser administrados por via intranasal o mediante inhalacion. En otra realizacion, los compuestos de la invencion pueden ser administrados por via rectal o vaginal. En otra realizacion, los compuestos de la invencion tambien pueden ser administrados directamente en el ojo o en el ofdo.

El regimen de dosificacion de los compuestos y/o de las composiciones que contienen los compuestos se basa en diversos factores, que incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo y el estado medico del paciente; la gravedad de la afeccion; la via de administracion; y la actividad del compuesto en particular empleado. Por lo tanto, el regimen de dosificacion puede variar ampliamente. Unos niveles de dosificacion del orden de desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal al dfa son utiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente. En una realizacion, la dosis diaria total de un compuesto de la invencion (administrado en una unica dosis o en dosis divididas) normalmente es de desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 100 mg/kg. En otra realizacion, la dosis diaria total del compuesto de la invencion es de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 50 mg/kg y en otra realizacion, de desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 30 mg/kg (es decir, mg de compuesto de la invencion por kg de peso corporal). En una realizacion, la dosis es de desde 0,01 hasta 10 mg/kg/dfa. En otra realizacion, la dosis es de desde 0,1 hasta 1,0 mg/kg/dfa. Las composiciones de dosis unitarias pueden contener dichas cantidades o submultiplos de las mismas hasta completar la dosis diaria. En muchos casos, la administracion del compuesto se repetira una pluralidad de veces al dfa (normalmente no mas de 4 veces). Normalmente pueden usarse multiples dosis al dfa para aumentar la dosis diaria total, si se desea.

Para su administracion oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 y 500 miligramos del principio activo para el ajuste sintomatico de la dosis al paciente. Un medicamento normalmente contiene desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 500 mg del principio activo, o en otra realizacion, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg del principio activo. Por via intravenosa, las dosis pueden variar desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mg/kg/minuto para una velocidad de infusion constante.

Los sujetos adecuados segun la presente invencion incluyen sujetos mairnferos. Los marnfferos segun la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, canino, felino, bovino, caprino, equino, ovino, porcino, roedores, lagomorfos, primates, y similares, y engloban a los mamfferos in utero. En una realizacion, los seres humanos son sujetos adecuados. Los sujetos humanos pueden ser de cualquier genero y estar en cualquier fase de desarrollo.

En otra realizacion, la invencion comprende el uso de uno o mas compuestos de la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de las afecciones mencionadas en el presente documento.

Para el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente, los compuestos de la invencion pueden administrarse como el compuesto per se. Alternativamente, las sales farmaceuticamente aceptables son adecuadas para aplicaciones medicas debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto al compuesto parental.

En otra realizacion, la presente invencion comprende composiciones farmaceuticas. Dichas composiciones farmaceuticas comprenden un compuesto de la invencion presentado con un vehmulo farmaceuticamente aceptable.

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El vehuculo puede ser un solido, un Kquido, o ambos, y puede estar formulado con el compuesto en forma de una composicion de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener desde un 0,05 % hasta un 95 % en peso de los compuestos activos. Un compuesto de la invencion puede ser acoplado con polfmeros adecuados en forma de vehuculos del farmaco direccionables. Tambien puede haber presentes otras sustancias farmacologicamente activas.

Los compuestos de la presente invencion pueden ser administrados a traves de cualquier via adecuada, preferentemente en forma de una composicion farmaceutica adaptada a dicha via y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos activos y las composiciones pueden administrarse, por ejemplo, por via oral, rectal, parenteral o topica.

La administracion oral de una forma de dosificacion solida puede presentarse, por ejemplo, en unidades individuales, tales como capsulas duras o blandas, pfldoras, obleas, tabletas o comprimidos, conteniendo cada uno, una cantidad predeterminada de al menos un compuesto de la presente invencion. En otra realizacion, la administracion oral puede ser en forma de polvos o de granulos. En otra realizacion, la forma de dosificacion oral es sublingual, tal como, por ejemplo, una tableta. En dichas formas de dosificacion solidas, los compuestos de Formula I se combinan habitualmente con uno o mas adyuvantes. Dichas capsulas o comprimidos pueden contener una formulacion de liberacion controlada. En el caso de las capsulas, los comprimidos y las pfldoras, las formas de dosificacion tambien pueden comprender agentes tamponantes, o pueden prepararse con recubrimientos entericos.

En otra realizacion, la administracion oral puede ser en una forma de dosificacion lfquida. Algunas formas de dosificacion lfquidas para administracion oral incluyen, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables que contienen los diluyentes inertes usados habitualmente en la materia (es decir, agua). Dichas composiciones tambien pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes, suspensores, saborizantes (por ejemplo, edulcorantes) y/o perfumantes.

En otra realizacion, la presente invencion comprende una forma de dosificacion parenteral. Una "administracion parenteral" incluye, por ejemplo, inyecciones subcutaneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intraperitoneales, inyecciones intramusculares, inyecciones intraesternales e infusiones. Las preparaciones inyectables (es decir, las suspensiones esteriles inyectables acuosas u oleaginosas) pueden formularse segun la tecnica conocida mediante el uso de los adecuados agentes dispersantes, humectantes y/o suspensores.

En otra realizacion, la presente invencion comprende una forma de dosificacion topica. La “administracion topica” incluye, por ejemplo, la administracion transdermica, tal como a traves de parches transdermicos o de dispositivos de iontoforesis, una administracion intraocular o una administracion intranasal o mediante inhalacion. Algunas composiciones para administracion topica tambien incluyen, por ejemplo, geles topicos, pulverizadores, unguentos y cremas. Una formulacion topica puede incluir un compuesto que mejora la absorcion o la penetracion del principio activo a traves de la piel o de otras zonas afectadas. Cuando los compuestos de esta invencion son administrados mediante un dispositivo transdermico, la administracion se llevara a cabo mediante el uso de un parche del tipo de deposito y membrana porosa, o de una variedad de matriz solida. Algunas formulaciones tfpicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, unguentos, polvos para espolvorear, apositos, espumas, pelfculas, parches cutaneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. Tambien pueden usarse liposomas. Algunos vehfculos tfpicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina lfquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetracion - vease, por ejemplo, Finnin y Morgan, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 (1999).

Algunas formulaciones adecuadas para su administracion topica en el ojo incluyen, por ejemplo, gotas oculares en las que el compuesto de esta invencion se disuelve o se suspende en un vehfculo adecuado. Una formulacion tfpica adecuada para una administracion ocular o aural puede estar en forma de gotas de una suspension o de una solucion micronizada en una solucion salina esteril isotonica con el pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para una administracion ocular y aural incluyen unguentos, implantes biodegradables (es decir, esponjas de gel absorbibles, colageno) y no biodegradables (es decir, de silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Puede incorporarse un polfmero tal como acido poliacnlico reticulado, alcohol polivimlico, acido hialuronico, un polfmero celulosico, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietil celulosa, o metil celulosa, o un polfmero de un heteropolisacarido, por ejemplo, goma gelan, junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones tambien pueden ser administradas mediante iontoforesis.

Para su administracion intranasal o una administracion mediante inhalacion, los compuestos activos de la invencion son administrados convenientemente en forma de una solucion o de una suspension desde un recipiente pulverizador con una bomba que es comprimido o bombeado por el paciente, o en forma de una presentacion de pulverizador de aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado. Las formulaciones adecuadas para su administracion intranasal se administran normalmente en forma de un polvo seco (tanto solo; como en una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa; o en forma de una partfcula de un componente mixto, por ejemplo, mezclado con fosfolfpidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o en forma de un pulverizador de aerosol desde un recipiente presurizado, una bomba, un pulverizador, un atomizador (preferentemente un atomizador mediante el uso de electrohidrodinamica para producir una niebla

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fina) o un nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropano. Para su uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, chitosan o ciclodextrina.

En otra realizacion, la presente invencion comprende una forma de dosificacion rectal. Dicha forma de dosificacion rectal puede estar en forma de, por ejemplo, un supositorio. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero pueden usarse diversas alternativas segun sea apropiado.

Tambien pueden usarse otros materiales vehfculos y modos de administracion conocidos en la tecnica farmaceutica. Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden prepararse mediante cualquiera de las tecnicas de Farmacia bien conocidas, tales como mediante procedimientos de formulacion y de administracion eficaces. Las consideraciones anteriores con respecto a los procedimientos de formulacion y de administracion eficaces son bien conocidas en la materia y se describen en los libros de texto habituales. La formulacion de farmacos se analiza, por ejemplo, en Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; en Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y en Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3a Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.

Los compuestos de la presente invencion pueden usarse solos o junto con otros agentes terapeuticos, en el tratamiento de diversas afecciones o estados patologicos. El (los) compuesto(s) de la presente invencion y otro(s) agente(s) terapeutico(s) agente(s) pueden administrarse simultaneamente (tanto en la misma forma de dosificacion como en formas de dosificacion individuales) como secuencialmente. Un ejemplo de agente terapeutico puede ser, por ejemplo, un agonista del receptor metabotropico del glutamato.

La administracion de dos o mas compuestos "en combinacion" significa que los compuestos son administrados lo suficientemente cerca en el tiempo como para que la presencia de uno altere los efectos biologicos del otro. Los dos o mas compuestos pueden ser administrados simultaneamente, concurrentemente o secuencialmente. Adicionalmente, la administracion simultanea puede llevarse a cabo mediante la mezcla de los compuestos antes de la administracion, o mediante la administracion de los compuestos en el mismo punto temporal pero en diferentes zonas anatomicas o mediante el uso de diferentes vfas de administracion.

Las frases "administracion concurrente”, "coadministracion”, "administracion simultanea” y "administrado simultaneamente" significan que los compuestos son administrados en combinacion.

La presente invencion comprende adicionalmente kits que son adecuados para su uso en el tratamiento descrito anteriormente. En una realizacion, el kit contiene una primera forma de dosificacion que comprende uno o mas de los compuestos de la presente invencion y un recipiente para la dosis, en unas cantidades suficientes para los usos de la presente invencion.

En otra realizacion, el kit de la presente invencion comprende uno o mas compuestos de la invencion.

En otra realizacion, la invencion se refiere a los nuevos intermedios utiles para la preparacion de los compuestos de la invencion.

Esquemas sinteticos generales

Los compuestos de la Formula I pueden ser preparados mediante los procedimientos descritos a continuacion, junto con los procedimientos sinteticos conocidos en la materia de la qmmica organica, o con modificaciones y derivatizaciones que son familiares para los expertos habituales en la materia. Los materiales de partida usados en el presente documento estan disponibles en el mercado o pueden ser preparados mediante procedimientos rutinarios conocidos en la materia (tales como los procedimientos divulgados en los libros de referencia habituales, tales como el COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (publicado por Wiley-Interscience)). Algunos procedimientos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuacion.

Durante cualquiera de las siguientes secuencias sinteticas puede ser necesaria y/o deseable la proteccion de los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moleculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de los grupos protectores convencionales, tales como los descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991 y en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999.

Los compuestos de Formula I, o sus sales farmaceuticamente aceptables, pueden ser preparados segun los Esquemas de reaccion analizados a continuacion en el presente documento. Salvo que se indique de otro modo, los sustituyentes de los Esquemas se definen como anteriormente. El aislamiento y la purificacion de los productos se llevan a cabo mediante los procedimientos habituales, que son conocidos por el qmmico experto habitual.

El experto en la materia comprendera que los diversos sfmbolos, supermdices y submdices usados en los esquemas, en los procedimientos y en los ejemplos se usan por conveniencia de representacion y/o para reflejar el

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orden en el que son introducidos en los esquemas, y no pretenden corresponder necesariamente con los s^bolos, los supermdices o los submdices de las reivindicaciones adjuntas. Los esquemas son representativos de los procedimientos utiles en la smtesis de los compuestos de la presente invencion.

Procedimientos experimentales y Ejemplos de trabajo

Esquema 1

imagen6

Los compuestos de Formula I pueden ser sintetizados siguiendo el procedimiento general mostrado en el Esquema 1. Las picolinas de formula V pueden tratarse adecuadamente con bases fuertes no nucleofilas tales como LDA, NaHMDS o LiHMDS en tetrahidrofurano (THF) o en eter etflico, y despues hacerse reaccionar con los benzoatos de Formula IV para producir la cetona III. La amida vimloga II puede obtenerse mediante el tratamiento de la cetona III con reactivo de Bredereck o DMF-DMA puro o con un disolvente no reactivo tal como CH2O2. La adicion de hidrazinas sustituidas en R1 en un disolvente alcoholico tal como etanol (EtOH), isopropanol o metanol (MeOH) a unas temperaturas que vanan entre la temperatura ambiente y 100 °C, produce el pirazol de Formula I.

Esquema 2

imagen7

Los compuestos de Formula I tambien pueden ser sintetizados siguiendo el procedimiento general mostrado en el Esquema 2. Cuando M es un acido boronico o un pinacol borano, la generacion del intermedio VI puede llevarse a cabo en primer lugar mediante un intercambio de halogeno-metal del halocompuesto de formula VIII con un reactivo de alquilmetal tal como n-BuLi, sec-BuLi o terc-butil-litio o alquil Grignard, en los que se prefiere el complejo de cloruro de isopropil magnesio-cloruro de litio. El tratamiento de esta especie metalica con trialcoxiboratos o 2- isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano proporciona el correspondiente acido boronico o el pinacol borano VI. El pinacol borano tambien puede prepararse a partir del correspondiente haluro VIII a traves de un acoplamiento con bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador de paladio, preferentemente Pd(dppf)Cl2, en presencia de una base tal como KF, K2CO3, K3PO4 o preferentemente Cs2CO3 en un disolvente polar tal como dimetil acetamida o preferentemente dimetilformamida (DMF) a unas temperaturas que vanan entre 50 °C y 120 °C, en las que se prefiere entre 80 °C -100 °C. El acido boronico o del pinacol borano VI puede acoplarse con el haluro/triflato VII en

unas condiciones de reaccion estandar de acoplamiento cruzado catalizado por paladio bien conocidas por el experto habitual en la materia, para proporcionar el compuesto de Formula I. [Suzuki, A., Journal of Organometallic Chemistry, 576, 147-169 (1999), Miyaura y Suzuki, Chemical Reviews, 95, 2457-2483 (1995)]. Mas espedficamente, el yodinato, bromato o triflato de arilo de la Formula VII se combina con entre 1 y 3 equivalentes de aril pinacol 5 borano y una base adecuada, tal como entre 2 y 5 equivalentes de Cs2CO3, en un disolvente organico adecuado tal como DMF. Se anade un catalizador de paladio, tal como 0,02 equivalentes de tris(dibencilidinacetona) dipaladio (0), y la mezcla de reaccion se calienta a unas temperaturas que vanan entre 60 °C y 100 °C durante entre 1 y 24 h. La reaccion no esta limitada al empleo de este disolvente, base o catalizador, ya que pueden usarse otras muchas condiciones.

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Esquema 4

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La lactona de Formula I-c y la lactama de Formula I-d pueden prepararse como se describe en el Esquema 4. La fluoropiridina XXII (preparada mediante el uso de los procedimientos generales descritos en los Esquemas 1 y 2)

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puede ser convertida en el N-oxido XXI mediante el uso de los procedimientos generales descritos en la descripcion del Esquema 3. El tratamiento de XXI con cianuro de tetrametilsililo en THF con o sin la presencia de una cantidad catalftica de cloruro de dimetilcarbamoMo a unas temperatures que vanan entre 0 °C y la temperature de reflujo del disolvente, proporciona el nitrilo de formula XX. El dinitrilo XIX puede ser preparado mediante el tratamiento de XX con una fuente de cianuro, tal como cianuro de tetraalquilamonio (cianuro de tetrabutilamonio, por ejemplo) o cianuro de potasio o de sodio en THF, dimetilsulfoxido (DMSO) o DMF, a unas temperaturas que vanan entre la temperatura ambiente y 50 °C. La conversion de XIX en el diacido XVIII puede llevarse a cabo mediante el tratamiento con hidroxido de sodio o de potasio acuoso, en el que se prefiere el hidroxido de potasio, a unas temperaturas en el intervalo de entre 0 °C y 110 °C, en el que se prefiere entre 75 °C y 100 °C. El anhidruro XVII puede obtenerse mediante el tratamiento del diacido XVIII con antudrido acetico puro o con acido acetico como disolvente a entre 75 °C y 100 °C. Una reduccion de XVII con borhidruro de sodio/acido acetico para dar el alcohol-acido XXIII que a continuacion se cicla para producir la latona 1-c mediante el uso de acido acetico/anhfdrido acetico segun describe en Inoue, et al. (Synthesis, 1, 113, 1997). La lactona I-c tambien puede prepararse a partir del intermedio comun de antudrido XVII mediante una reduccion regioselectiva con cinc en acido acetico a entre 25 °C y 100 °C, en el que se prefiere entre 50 °C y 80 °C.

La lactama I-d puede prepararse como sigue. La reaccion de XVII con amornaco o con una amina primaria en acido acetico, con o sin una cantidad catalftica de antudrido acetico, a unas temperaturas de entre 75 °C y 110 °C, produce la ftalamida de formula XVI. La reduccion regioselectiva de XVI con cinc en acido acetico a entre 25 °C y 100 °C en la que se prefiere entre 50 °C y 80 °C, proporciona la lactama de Formula I-d. La I-d tambien puede ser preparada mediante una reduccion por etapas de XVI con reactivos de hidruro, tales como borhidruro de sodio, en disolventes alcoholicos tales como MeOH, para producir las mezclas de alcoholes de formula XIV y XV. Estas pueden ser separadas cromatograficamente, y despues puede reducirse XIV adicionalmente para proporcionar I-d mediante el uso de una fuente de hidruro tal como trietilsilano en un acido fuerte adecuado, tal como acido trifluoroacetico (TFA) tanto puro como con CH2Cl2 como cosolvente. Esta transformacion puede llevarse a cabo a entre la temperatura ambiente y las temperaturas de reflujo.

Esquema 8

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El compuesto de Formula I-i puede ser preparado segun se describe en el Esquema 8. Puede tratarse el 5H- pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo XXXIX, con un agente oxidante tal como acido m-cloroperbenzoico o peroxido de hidrogeno/acido acetico para dar el N-oxido XXXVIII. Una cloracion mediante el uso de oxicloruro de fosforo o preferentemente de cloruro de oxalilo en un disolvente inerte pero adecuadamente polar tal como DMF o NMP a unas temperaturas que vanan entre 0 °C y 50 °C, en las que se prefiere entre 0 °C y la temperatura ambiente, proporciona una mezcla de productos derivados de 2-cloro y 4-cloro (la formula XXXVII). El intermedio XXXVII puede acoplarse con un metalopirazol VI siguiendo los procedimientos generales descritos en el Esquema 2 para proporcionar el compuesto de formula XXXV. El intermedio XXXVII tambien puede ser convertido en el correspondiente yoduro XXXVI poniendolo a reflujo en acetonitrilo con yoduro de sodio. El yoduro XXXVI tambien puede ser acoplado con un metalopirazol VI siguiendo los procedimientos generales descritos en el Esquema 2 para proporcionar el compuesto de formula XXXV. El tratamiento del carbamato XXXV con hidroxido de sodio o de potasio acuoso o en un disolvente alcoholico tal como EtOH o MeOH a la ta a reflujo, en el que se prefiere el reflujo, proporciona la amina XXXIV. Este material puede ser convertido en las N-alquilaminas, las amidas y las sulfonamidas de los compuestos de Formula I-i. Por ejemplo, los compuestos de Formula I-i en los que R2 es un

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carbonilo sustituido (amida), pueden ser preparados mediante el acoplamiento de acidos carbox^licos sustituidos con XXXIV mediante el uso de agentes de acoplamiento de amida, en los que se prefiere antndrido propilfosfonico (T3P) con trietilamina en disolventes tales como THF o acetato de etilo (EtoAc). Asimismo, los compuestos de Formula I-i en los que R2 es un sulfonilo sustituido (sulfonamida) pueden ser preparados mediante el tratamiento del compuesto XXXIV con cloruros de sulfonilo sustituidos en disolventes no reactivos tales como THF o CH2O2 en presencia de una base no nucleofila tal como diisopropiletilamina o trietilamina.

Esquema 11

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La 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-7(6H)-ona de Formula I-I puede ser preparada segun se muestra en el Esquema 11. Se hidroliza la 2-ciano-3-metilpiridina de formula LIV (preparada siguiendo los procedimientos generales del Esquema 2) mediante el uso de hidroxido de sodio o de potasio acuoso con MeOH o EtOH como cosolvente a unas temperaturas elevadas para proporcionar el acido de formula LII. Una esterificacion con MeOH en presencia de una cantidad catalttica de acido sulfurico a entre 50 °C y 100 °C produce el compuesto LII. Este material pude ser bromado con N-bromosuccinimida en tetracloruro de carbono o CH2Cl2 con una cantidad catalttica de un iniciador radicalico tal como peroxido de benzoilo o 2'2'-azobis (2-metilpropionitrilo) (AlBN) a entre 50 °C y 85 °C para dar el compuesto LI. El compuesto I-I puede formarse mediante el tratamiento de LI con una amina primaria sustituida en R5 en un disolvente polar no reactivo tal como THF o acetonitrilo con una base no nucleofila tal como carbonato de potasio o de sodio, o preferentemente diisopropiletil amina o trietilamina, a unas temperaturas de entre 0 °C y 50 °C, en las que se prefiere la temperatura ambiente.

Lo siguiente ilustra la smtesis de varios compuestos de la presente invencion. Pueden prepararse compuestos adicionales en el ambito de esta invencion mediante el uso de los procedimientos ilustrados en estos Ejemplos, tanto solos como junto con las tecnicas conocidas de forma general en la materia.

Los experimentos se llevaron a cabo generalmente bajo un atmosfera inerte (de nitrogeno o de argon), particularmente en los casos en los que se empleaban reactivos o intermedios sensibles al oxfgeno o a la humedad. Generalmente se usaron disolventes y reactivos comerciales sin ninguna purificacion adicional, que incluyen disolventes anhidros cuando fuera apropiado (generalmente productos Sure-Seal™ de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin). Se indican los datos de las espectrometnas de masas procedentes de instrumentos de cromatograffa lfquida-espectrometna de masas (CLEM), de ionizacion qrnmica a la presion atmosferica (APCI) o de cromatograffa de gases-espectrometna de masas (GCMS). Los desplazamientos qrnmicos de los datos de la resonancia magnetica nuclear (RMN) estan expresados en partes por millon (ppm, 8) referenciados a los picos residuales de los disolventes deuterados empleados. Las constantes de acoplamiento (valores de J) estan indicadas en hercios.

Para las smtesis, los procedimientos de referencia de otros Ejemplos o Procedimientos, las condiciones de reaccion (la duracion de la reaccion y la temperatura) pueden variar. En general, las reacciones estuvieron seguidas por una cromatograffa en capa fina o una espectrometna de masas y se sometieron a una preparacion cuando fue de apropiado. Las purificaciones pueden variar entre los experimentos: en general, se eligieron unos disolventes y unas proporciones de disolvente para los eluyentes/gradientes para proporcionar unos apropiados Rf o tiempos de retencion (T de Ret).

Ejemplos

Ejemplo 1: 4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)furo[3,4-b]piridin-5(7H)-ona

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Etapa 1: preparacion del 3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol

Una solucion de 4-bromo-3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol (700 g, 2,74 mol) en THF (1,4 l) se enfrio hasta 15 °C y se anadio lentamente un complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio (1,3 M en THF, 3,8 l, 4,94 mol) mientras se mantema la temperature de la reaccion por debajo de 25 °C. La mezcla se agito durante 3 h a 20 °C y se anadio a 10 °C gota a gota una solucion de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (610 g, 3,28 mol) en THF (1,4 l) mientras se mantema la temperatura interna por debajo de 20 °C. La solucion brumosa de color verde/marron resultante se agito durante 1 h a entre 10 °C y 20 °C, tiempo tras el cual se enfrio hasta 10 °C. Se anadio lentamente agua (5,6 l) enfriada a 10 °C a la mezcla de reaccion, de forma que la temperatura de la reaccion permaneciera por debajo de 25 °C. Se anadio celita (1,4 kg) seguido de 2-metiltetrahidrofurano (7 l), y la mezcla se agito durante 15 min a 20 °C. La mezcla se filtro a traves de celita y la almohadilla del filtro se aclaro con 2- metiltetrahidrofurano (8 l). La fase organica se separo y se lavo con salmuera (5,6 l), despues se concentro a vado hasta un bajo volumen de agitacion. El material se diluyo con EtOH (3 l) y se concentro de nuevo. Este material se redisolvio en EtOH (3,5 l) y se anadio agua (4,2 l) durante 30 min con una fuerte agitacion. La suspension resultante se agito a 15 °C durante 1 h, se filtro y se lavo con 4 volumenes de agua. La torta resultante se seco por soplado, despues se seco adicionalmente en un horno de vado a 40 °C para producir 0,4 kg (48 %) del producto del Ej. 1 - Etapa 1 en forma de un solido de color blanco: APCI EM m/z 303,2 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,91 (dd, J = 8,9, 5,6, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 8,8, 8,8, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,29 (s, 12H).

Etapa 2: preparacion del 3-fluoro-4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il) picolinonitrilo

Se combinaron el producto del Ej. 1 - Etapa 1 (14,5 g, 48 mmol) y 3-fluoro-4-yodopicolinonitrilo (9,92 g, 40,0 mmol) en 100 ml de DMF, y se trataron con Cs2CO3 (19,90 g, 61,2 mmol). La suspension resultante se rocio con nitrogeno durante 20 min y se trato con tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) (1,51 g, 1,6 mmol) en una unica porcion. Se continuo la pulverizacion con nitrogeno durante 20 min adicionales y se continuo la agitacion de la suspension en la oscuridad durante 30 min a la ta. La reaccion se calento a 50 °C durante 6 h y se dejo enfriar hasta la ta durante una noche. La suspension espesa se anadio a 150 ml de EtOAc, la suspension se diluyo con 50 ml de cloruro de sodio acuoso saturado al 50 %, despues se trato con DARCO y se agito 1 ha la ta. La mezcla se filtro a traves de celita, se separaron las capas y la capa organica se lavo con 3 x 30 ml de NaCl acuoso saturado al 50 %. La capa organica se seco sobre MgSO4 anhidro y se concentro a vado para dar 18 g de un solido pastoso de color naranja. El solido se disolvio en una cantidad minima de CH2Cl2, se cargo en un cartucho SNAP de 100 g, y el material en bruto se eluyo a traves de un cartucho SNAP de 340 g con un gradiente de un 5-80 % de EtOAc/heptano a lo largo de 4,8 l. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron. Durante la concentracion precipito un solido de color blanco. Este se recogio para dar 6,93 g (59 %) del producto del Ej. 1 - Etapa 2 en forma de un solido de color blanco: APCI EM m/z 297,0 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,28 (d, J = 5,1, 1H), 7,84 (d, J = 2,9, 1H), 7,40 (dd, J = 5,3, 2,2, 2H), 7,25 (dd, J = 5,8, 4,9, 1H), 7,09 (dd, J = 8,6, 8,6, 2H), 4,02 (s, 3H).

Etapa 3: preparacion del 4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2,3-dicarbonitrilo

Se disolvio el producto del Ej. 1 - Etapa 2 (10,00 g, 33,75 mmol) en DMSO (100 ml) con un calentamiento suave. Se anadio cianuro de potasio (2,35 g, 35,0 mmol) y se calento a 50 °C y se agito. Despues de 2 h, se enfrio en un bano

de hielo y se anadio NaOH acuoso 0,1 N (50 ml) La suspension resultante se agito durante 5 min, se recogieron los solidos, se aclararon con agua y se secaron al aire para producir 10,34 g del producto del Ej. 1 - Etapa 3 en forma de un solido de color crema claro: RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,56 (d, J = 5,2, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 8,9, 5,2, 2H), 7,24 (d, J = 5,5, 1H), 7,06 (dd, J = 8,6, 8,6, 2H), 4,02 (s, 3H).

5 Etapa 4: preparacion del acido 4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2,3-dicarboxnico, en forma de la sal dipotasica

Se calento una mezcla del producto del Ej. 1 - Etapa 3 (10,34 g, 34,1 mmol) y KOH acuoso (28,3 g, 504 mmol, disuelto en 100 ml de agua) a 100 °C durante 24 h. La mezcla se enfrio en hielo para precipitar un solido grueso de color blanco. El material se calento de nuevo hasta la TA, se filtro y se seco al aire para producir 12,47 g (88 %) del 10 producto del Ej. 1 - Etapa 4 en forma de un solido de color crema claro: CLEM m/z 342,1 (M + 1).

Etapa 5: preparacion de la 4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]furo[3,4-b]piridin-5(7H)-ona, en forma del monoclorhidrato

Se suspendio el producto del Ej. 1 - Etapa 4 (5,00 g, 12,0 mmol) en acido acetico (35 ml) y anhndrido acetico (12,5 ml) y se calento a 110 °C durante 3 h. La mezcla homogenea resultante se enfrio y se concentro, se suspendio con 15 50 ml de eter dietflico y se concentro de nuevo para producir la 4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-metil-5H-

pirrolo[3,4-b]piridin-5,7(6H)-diona en forma de un solido pegajoso de color amarillo. Este material se suspendio en THF (70 ml), se anadio borhidruro de sodio (568 mg, 15,0 mmol) y se anadio gota a gota acido acetico (1,7 ml, 2,5 mmol) durante un minuto. Despues de agitar durante 90 min, la reaccion se concentro hasta una pasta espesa de color amarillo, se anadieron acido acetico (90 ml) y anhfdrido acetico (45 ml) y la mezcla se calento a 110 °C durante 20 dos h para dar una solucion homogenea. Se retiro el calor y la mezcla se agito durante una noche a la ta y se concentro. El residuo se particiono entre EtOAc y agua, los organicos se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron hasta un aceite expreso de color amarillo. La purificacion mediante una cromatograffa en gel de sflice eluyendo con un 50 % de EtOAc/heptanos produjo 2,06 g (55 %) del producto del Ej. 1 - Etapa 5 en forma de un solido ceroso de 25 color blanco. Este material se disolvio en EtOAc (100 ml) y se trato con 1,2 equivalentes de HCl 2 N/dietil eter para producir 1,91 g del producto del Ej. 1 - Etapa 5 en forma de un solido de color amarillo: EM (APCI) 310,0 m/z (M + 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,64 (d, J = 5,3,1 H), 8,17 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 5,5, 2H), 7,11 (dd, J = 9,0, 9,0, 2H), 7,08 (d, J = 5,0, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).

El 3-fluoro-4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il) picolinonitrilo (vease la etapa 2) tambien se preparo a traves de 30 la siguiente ruta:

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Etapa 6: preparacion de la 1-(4-fluorofenil)-2-(3-fluoropiridin-4-il) etanona

Se enfrio hexametildisilazida de litio (1,0 M en THF, 17,9 ml, 17,9 mmol) hasta 0 °C y se anadio gota a gota 3-fluoro- 4-metil piridina (1,00 g, 0,926 mmol) en THF (50 ml), manteniendo la temperatura de la solucion por debajo de 5 °C. 35 Despues la mezcla se agito durante 1 hora a 0 °C y se anadio gota a gota 4-fluorobenzoato de etilo en tHf (50 ml). La reaccion se dejo calentar lentamente hasta la ta con agitacion durante una noche. Se anadio cloruro de amonio acuoso y la mezcla se vertio en EtOAc. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4) y se concentro. Una cromatograffa en gel de sflice mediante el uso de un gradiente de un 10-50 % de EtOAc/heptanos produjo 1,83 g (89 %) del producto del Ej. 1 - Etapa 6 en forma de un solido de color blanco: CLEM m/z 234,4 (M + 1); RmN 1H (400 40 MHz, MeOH-d4) 8 8,41 (d, J = 1,7 1 H), 8,32 (d, J = 4,8, 1H), 8,14 (dd, J = 8,9, 5,4, 2H), 7,38 (dd, J = 5,9, 5,1, 1H), 7,25 (dd, J = 9,0, 9,0, 2H), 4,52 (s, 2H).

Etapa 7: preparacion de la 3-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-2-(3-fluoropiridin-4-il) prop-2-en-1-ona

Se agitaron el producto del Ej. 1 - Etapa 6 (1,35 g, 5,79 mmol), dimetilacetal de dimetilformamida (0,77 g, 5,79 mmol) y THF (20 ml) a 80 °C durante 2 h, despues a 100 °C durante una hora y despues se concentraron para producir 1,6

g del producto del Ej. 1 - Etapa 7 en forma de un aceite de color amarillo que se uso sin purificacion: CLEM m/z 289,4 (M + 1).

Etapa 8: preparacion de la 3-fluoro-4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il) piridina

Se disolvio el producto del Ej. 1 - Etapa 7 (1,6 g, 5,55 mmol) en EtOH (75 ml) y se enfrio hasta 0 °C. Se anadio gota 5 a gota metil hidrazina (0,35 ml, 6,66 mmol) y la mezcla se calento lentamente hasta la ta con agitacion durante una noche y despues se concentro. La CLEM del producto en bruto mostro una mezcla de dos regioisomeros del N-metil pirazol que se separaron mediante una cromatograffa en gel de sflice mediante el uso de una mezcla 1:1 de heptanos y 7:2:1 de heptano:dietilamina:MeOH para la elucion. El producto del Ej. 1 - Etapa 8 se aislo en forma de un solido de color amarillo claro (900 mg, 60 %): CLEM m/z 272,5 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 8,41 (d, J 10 = 2,5, 1H), 8,20 (d, J = 5,1, 1H), 8,01 (d, J = 1,7, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 5,3, (2H), 7,19 (dd, J = 6,7, 5,1, 1H), 7,09 (dd,

J = 8,8, 8,8, 2H), 3,98 (s, 3H).

Etapa 9: preparacion del 1-oxido de la 3-fluoro-4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il) piridina

Se disolvio el producto del Ej. 1 - Etapa 8 (900 mg, 3,32 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) y se trato con acido m- cloroperbenzoico (85%, 1,35 g, 6,64 mmol) y se agito a la ta durante 5 h. La mezcla se concentro y se purifico 15 mediante una cromatograffa en gel de sflice. La columna se lavo abundantemente con CH2Cl2, despues con un 050 % de EtOAc/CH2Cl2 y finalmente con EtOAc, despues se retiro el N-oxido deseado mediante el uso de un 20 % MeOH/EtOAc con trietilamina al 1 %. El deseado N-oxido se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (1,06 g, rendimiento cuantitativo): CLEM m/z 288,5 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 8,42 (dd, J = 5,4, 1,7, 1H), 8,04 - 8,06 (ddd, J = 6,7, 1,8, 0,8,1 H), 8,02 (d, J = 2,1, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8, 5,3, 2H), 7,24 (dd, J = 8,7, 6,8, 1H), 7,12 (dd, 20 J = 8,7, 8,7, 2H), 3,97 (s, 3H).

Etapa 10: preparacion del 3-fluoro-4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il) picolinonitrilo

Se agitaron el producto del Ej. 1 - Etapa 9 (1,06 g, 3,69 mmol), trietilamina (1,03 ml, 7,38 mmol) y cianuro de trimetilsililo (0,615 ml, 4,61 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a 70 °C durante 3 dfas. La CLEM indico que todavfa habfa presente N-oxido, por lo que se anadieron 1,5 ml de cianuro de trimetilsililo y 2,5 ml trietilamina adicionales, y el 25 calentamiento se continuo durante otras 24 h. La mezcla se enfrio, se concentro y se purifico mediante una cromatograffa en gel de sflice mediante el uso de un 10-100% de EtOAc/heptanos con un modificador de trietilamina al 1 % para producir 600 mg (55 %) del Ej. 1 - Etapa 10 en forma de un solido de color amarillo. Los datos espectrales son coherentes con los del material preparado mediante el uso del procedimiento de la etapa 2 anterior.

30 Ejemplo 2 4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona

Etapa 1: preparacion de la 4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-metil-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5,7(6H)- diona

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Se calento una mezcla del producto del Ej. 1 - Etapa 4 (275,29 g, 659,41 mmol), acido acetico (2,06 l) y anhfdrido 35 acetico (137,65 ml, 1456 mmol) a 110 °C durante 1 h, se enfrio hasta 80 °C y despues se anadio metilamina (2,0 M/THF, 659,41 ml; 567,09 g) durante 20 min, manteniendo la temperatura a 80 °C. Se observo un humo de color blanco durante la adicion. La reaccion se calento a 100 °C durante una noche y se concentro hasta aproximadamente 500 ml, proporcionando una solucion de color amarillo claro. Se anadio agua (200 ml) durante 10 min con agitacion. Se anadio acido acetico (aproximadamente 100 ml) y 200 ml de agua adicionales para ayudar en 40 la agitacion. Los solidos se eliminaron mediante una filtracion mediante el uso de un embudo de Buchner con un pano y se lavaron con 250 ml de agua. Se secaron al aire durante 1 h, despues se secaron en un horno de vacfo a 60 °C durante una noche para producir 206,47 g (93.10 %) del producto del Ej. 2 - Etapa 1 en forma de un solido de color amarillo claro: CLEM m/z 337,1 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 8,59 (d, J = 5,4, 1H), 8,26 (s, 1H),

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7,42 (dd, J = 8,8, 5,3, 2H), 7,25 (d, J = 5,3, 1H), 7,10 (dd, J = 8,9, 8,9, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,15 (s, 3H).

Etapa 2: preparacion de la 4-[3-(4-fluorofeni)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona

A un matraz equipado con una agitacion suspendida se anadio el producto del Ej. 2 - Etapa 1 (202,00 g, 600,61 mmol) y polvo de cinc (< 10 micrometros) (357,04 g, 5,41 moles) seguido de acido acetico (2,02 l). La mezcla se calento hasta 105 °C y se agito durante 4,5 h, despues se enfrio hasta la TA. Se anadio celita a la mezcla de reaccion y esto se filtro para eliminar el cinc. La almohadilla del filtro se aclaro con EtOAc y el filtrado se concentro hasta ~ 300 ml y se anadieron 200 ml de agua. El solido resultante se recogio, se aclaro con agua y se seco a vado durante una noche para dar 103,23 g (53 %) del Ejemplo 2 en forma de un solido: CLEM m/z 323,2 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,38 (d, J = 5,5, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8, 5,5, 2H), 7,03 (dd, J = 8,6, 8,6, 2H), 6,96 (d, J = 5,2, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,24 (s, 3H).

Ejemplo 3: 4-[3-(4-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5 ona

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Etapa 1: preparacion del 4-bromo-3-(4-clorofenil)-1H-pirazol

Se anadio en porciones N-bromosuccinimida (10,4 g, 56,0 mmol) a una solucion de 3-(4-clorofenil)-1H-pirazol (10,0 g, 56,0 mmol) en CH2Cl2 (140 ml). La mezcla se agito durante 10 min, se anadieron agua y una porcion adicional de CH2Cl2 y la mezcla se agito durante 5 min. La fase organica se separo, se lavo con salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro para producir 15,0 g del producto del Ej. 3 - Etapa 1 en forma de un solido de color amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,68 (d, J = 8,6, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,35 - 7,39 (m, 2H).

Etapa 2: preparacion del 4-bromo-3-(4-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol

Se anadio Cs2CO3 (38,0 g, 116,0 mmol) a una solucion del producto del Ej. 3 - Etapa 1 (15,0 g, 58,0 mmol) en DMF (63 ml), se anadio yoduro de metilo (3,74 ml, 58,2 mmol) y la solucion de color rosa resultante se agito a la ta durante 2 h. La mezcla se concentro y el residuo se particiono entre EtOAc y agua. La fase organica se separo y se lavo con salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro. Una cromatograffa en gel de sflice mediante el uso de un 40 % de heptano / CH2Ch produjo 10,1 g (64 %) del producto del Ej. 3 - Etapa 2 en forma de un solido de color blanco. La RMN 1H (CDCh) mostro un ~ 5 % del correspondiente regioisomero (4-bromo-5-(4-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol). Las identidades de los dos regioisomeros fueron establecidas a traves de experimentos de RMN NOE (Efecto de Overhauser Nuclear). Este material se uso sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,80 - 7,82 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,35 - 7,38 (m, 2H), 3,90 (s, 3H).

Ejemplo de preparacion 3:

Se convirtio el producto del Ej. 3 - Etapa 2 en el Ejemplo 3 siguiendo los procedimientos generales descritos en el Ejemplo 1 (etapas 1-5) y despues en el Ejemplo 2 (etapas 1 y 2): CLEM m/z 339,1 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,34 (d, J = 5,3, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,30 - 7,33 (m, 2H), 7,23 - 7,25 (m, 2H), 6,91 (d, J = 5,2, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,17 (s, 3H).

Ejemplo 4: 4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona

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Etapa 1 Preparacion dela 4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5,7(6H)-diona

Se calentaron 4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-metil-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5,7(6H)-diona (intermedio del Ejemplo 1, etapa 5, 190 mg, 0,588 mmol) e hidroxido de amonio acuoso al 28-30 % (4 ml) a un reflujo vigoroso durante 30 min y despues se concentraron. El residuo se disolvio en 1:1 de acido acetico/anhndrido acetico (20 ml) y se calento a 120 °C durante 2 h, y se concentro. El residuo se disolvio en EtOAc y se analizo a traves de un tapon corto de gel de sflice para proporcionar 176 mg (92 %) del producto del Ej. 4 - Etapa 1 en forma de un solido de color blanco, que se uso sin purificacion adicional: CLEM m/z 323,1 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,63 (d, J = 5,2, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 5,5, 2H), 7,17 (d, J = 5;3, 1H), 7,04 (dd, J = 8,6, 8,6, 2H), 4,01 (s, 3H).

Etapa 2 Ejemplo 4:

Se preparo el Ejemplo 4 con un rendimiento del 71 % a partir del producto del Ej. 4 - Etapa 1 siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 2, etapa 2 mediante el uso de 5 equivalentes de polvo de cinc y calentando durante 1,5 h: CLEM m/z 309,1 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,40 (d, J = 5,4, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,37 - 7,49 (m, 2H), 6,95 - 7,03 (m, 3H), 6,14 (s a, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).

Ejemplo 5: 6-bencil-4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona

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Etapa 1 Preparacion de la 6-bencil-4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5,7(6H)- diona

Se calentaron a reflujo 4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]furo[3,4-b]piridin-5(7H)-ona (Ejemplo 1, etapa 5, 472 mg, 1,46 mmol) y bencilamina (0,167 ml, 1,53 mmol) en acido acetico (4,7 ml) durante 18 h, se enfriaron y despues se concentraron hasta un solido de color pardo. Este material se agito con eter dietflico (20 ml) durante 10 min y despues se filtro para producir 450 mg (75 %) del producto del Ej. 5 - Etapa 1 en forma de un solido de color marron oscuro: CLEM m/z 413,5 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,57 (d, J = 5,2, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,26-7,42 (m, 7H),

7.13 (d, J = 5,3, 1H), 7,01 (dd, J = 8,6, 8,6, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,00 (s, 3H).

Etapa 2 Preparacion de la 6-bencil-4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona

Se anadio trifluoruro de boro-eterato dietflico (0,18 ml, 1,45 mmol) a una solucion del producto del Ej. 5 - Etapa 1 (100 mg, 0,242 mmol) en THF (2,4 ml). Despues de agitar 30 min a la ta, se anadio un complejo de borano en THF (1,0 M/THF, 1,21 ml, 1,21 mmol) y la mezcla se calento a 40 °C durante una noche. Se anadieron unas pocas gotas de HCl 6 N y la mezcla se calento a reflujo durante 1 h, se enfrio y se concentro. Una cromatograffa en gel de sflice del material resultante mediante el uso de un gradiente de un 5-10% de MeOH/EtOAc produjo 6 mg (6%) del Ejemplo 5 en forma de una goma: CLEM m/z 399,5 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 8,44 (d, J = 5,5, 1H),

8.14 (s, 1H), 7,20 - 7,36 (m, 7H), 7,12 (d, J = 5,2, 1H), 7,03 (dd, J = 8,8, 8,8, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,96 (s, 3H).

Ejemplo 6: 6-bencil-4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina

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Se anadio gota a gota hidruro de litio y aluminio (LAH), (1,0 M/THF, 1,10 ml, 1,10 mmol) a una solucion del Ejemplo 5 (114 mg, 0,276 mmol) en THF (2,8 ml). La mezcla se agito a la ta durante una noche, se enfrio hasta 0 °C y se inactivo con unas gotas de una solucion acuosa saturada de Na2SO4. La reaccion se extrajo con CH2O2 (3 x 50 ml), se filtro (celita), se seco sobre MgSO4 y se concentro. Este material se purifico en una columna Phenomenex Phenyl Hexyl (de 150 x 3,0 mm, 5 |j) mediante el uso de un gradiente de un 5-100 % de MeOH/agua con un 0,1 % de acido formico, de para producir 5 mg (5 %) del compuesto del tttulo que se convirtio en la sal de clorhidrato: CLEM m/z 399,5 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 8,49 (d, J = 4,7, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,44-7,52 (m, 5H), 7,32 - 7,38 (m, 3H), 7,14 (dd, J = 8,6, 8,6, 2H), 4,76 (s a, 2H), 4,57 (s a, 2H), 4,31 (s a, 2H), 4,00 (s, 3H).

Ejemplo de referenda 7: 9-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-

f][1,4]oxacepina

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Etapa 1: preparacion del 2-(2-ciano-4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-iloxi)etil carbamato de terc-butilo

Se anadio hidruro de sodio al 60 % (1,35 g, 33,8 mmol) a una solucion de N-Boc-etanolamina (2,62 ml, 16,9 mmol) en THF (85 ml). Despues de agitar 5 min a la ta, se anadio el producto del Ejemplo 1 - Etapa 2 (5,0 g, 17,0 mmol) con agitacion. La mezcla se agito durante 30 min, despues se inactivo con NH4Cl y acuoso saturado se diluyo con EtOAc (100 ml). La fase organica se separo, se seco (MgSO4) y se concentro para producir 1,4 g de un aceite viscoso. La purificacion mediante una cromatograffa en gel de sflice mediante el uso de un 40-60 % de EtOAc/heptano proporciono 3,35 g (45 %) del producto del Ej. 7 - Etapa 1 en forma de un solido de color blanco: CLEM m/z 438,6 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,17 (d, J = 5,1, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 8,8, 5,5, 2H),

7,14 (d, J = 4,9, 1H), 6,95 (dd, J = 8,8, 8,8, 2H), 5,01 (s a, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (t, J = 5,3, 2H), 3,30 (c, J = 5,5, 2H), 1,33 (s, 9H).

Etapa 2: preparacion del 3-(2-aminoetoxi)-4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il) picolinonitrilo

Se anadio HCl etanolico (1,25 M, 33 ml, 41 mmol) al producto del Ej. 7 - Etapa 1 (3,35 g, 7,7 mmol) y la solucion resultante se calento a reflujo durante 30 min, despues se concentro para producir 2,90 g (92 %) del producto del Ej. 7 - Etapa 2, aislado en forma de la sal de diHCl en forma de un solido de color blanco: EM (APCl) m/z 338,0 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 8,33 (d, J = 4,9, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8, 5,3, 2H) 7,38 (d, J = 5,1, 1H), 7,10 (dd, J = 8,7, 2H); 4,14 (t, J = 5,2, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,22 (t, J = 5,1,2H).

Etapa 3: (9-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

Se agitaron el producto del Ej. 7 - Etapa 2 (2,90 g, 7,07 mmol) y NaOH acuoso 1 N (29 ml, 29 mmol) durante 2 h a 85 °C. La reaccion se enfrio hasta la ta y el precipitado se recogio, se aclaro con agua y se seco al aire para producir 1,92 g (80 %) del producto del Ej. 7 - Etapa 3 en forma de un solido de color marron claro: EM (APCI) m/z (M + 1) 338,8; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,47 (t, J = 6,1, 1H), 8,27 (d, J = 4,7, 1H), 7,33 (dd, J = 9,0, 5,7, 2H), 7,11 - 7,17 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (t, J = 5,3, 2H), 3,15 (dt, J = 5,5, 4,7, 2H)

Etapa 4: Ejemplo de referenda 7:

Se anadio hidruro de litio y aluminio (LAH) (1,0 M en THF, 11,4 ml, 11,4 mmol) a una solucion del producto del Ej. 7 - Etapa 3 (1,92 g, 5,68 mmol) en THF (56 ml) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 1 h. Despues de enfriar hasta la ta, el exceso de LAH se inactivo con una cantidad minima de agua y se diluyo con EtOAc. La 5 suspension resultante se filtro a traves de celita, el filtrado se concentro despues para producir 1,8 g de un solido de color amarillo claro. Una cromatograffa en gel de sflice con un 5 % de MeOH/CH2Cl2 produjo 650 mg (35 %) del Ejemplo 7 en forma de una goma de color amarillo claro. Se preparo la sal de diclorhidrato en EtOAc con HCl 2 N/eter diefflico para dar 537 mg de un solido de color melocoton claro: EM (APCl) m/z 325,0 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 8,29 (d, J = 5,7, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,45 (d, J = 5,7, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8, 5,3, 2H), 7,13 (dd, J = 10 8,9, 8,9, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,21 - 4,24 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,66 - 3,68 (m, 2H).

Ejemplo de referenda 8: 9-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-2-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3- f][1,4]oxacepina

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Etapa 1: preparacion del 4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-hidroxipicolinonitrilo

15 Se anadio hidruro de sodio (60 %, 4,05 mg, 10,1 mmol) a una solucion a 0 °C del producto del Ejemplo 1, Etapa 2 (1,00 g, 3,38 mmol) y 2-(metilsulfonil) etanol (629 mg, 5,06 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se calento a la ta y se agito durante 18 h. Se anadio una solucion de cloruro de amonio acuoso saturado para inactivar el exceso de hidruro de sodio y la mezcla se extrajo en EtOAc. La fase organica se separo, se seco (MgSO4) y se concentro. Una cromatograffa con gel de sflice con un gradiente de un 20% hasta un 100% de EtOAc/heptanos proporciono el 20 producto del Ej. de referencia 8 - Etapa 1 con un rendimiento cuantitativo: CLEM m/z 295,1 (M + 1); rMn 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,19 (d, J = 4,7, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 8,8, 5,3, 2H), 7,23 (d, J = 4,7, 1H), 7,05 (dd, J = 8,6,

8.6, 2H), 4,03 (s, 3H).

Etapa 2: preparacion del 2-(2-dano-4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-iloxi)propilcarbamato de terc-butilo

25 Se anadio azodicarboxilato de diisopropilo (0,78 ml, 3,70 mmol) a una solucion enfriada en hielo del producto del Ej. de referencia 8 - Etapa 1 (990 mg, 3,36 mmol), 2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (590 mg, 3,36 mmol) y trifenilfosfina (1,06 g, 4,04 mmol). La mezcla se agito a la ta durante 3 h. La reaccion se cargo sobre gel de sflice y se purifico mediante una cromatograffa mediante el uso de un gradiente de un 10-60% de EtOAc/heptanos para producir 1,48 g con una pureza del ~ 75 % del producto del Ej. de referencia 8 - Etapa 2 en forma de una goma de 30 color amarillo que se uso sin purificacion adicional: CLEM m/z 452,2 (M + 1).

Etapa 3: preparacion de la 9-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-metil 3,4-dihidropirido[2,3- f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona

El producto del Ej. 8 - Etapa 3 se preparo a partir del producto del Ej. de referencia 8 - Etapa 2 un ~ 75 % puro siguiendo los procedimientos generales descritos en el Ejemplo 6 (etapas 2 y 3): CLEM m/z 353,2 (M + 1); RMN 1H 35 (400 MHz, CDCla) 8 8,39 (d, J = 4,9, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8, 5,4, 2H), 7,35 (t a, J = 6,7, 1H), 7,20 (d, J =

4,9, 1H), 7,04 (dd, J = 8,6, 8,6, 2H), 4,31 -4,38 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,40 (ddd, J = 15,6, 6,4, 3,7, 1H), 3,14 (ddd, J =

15.6, 6,1,6,1, 1H), 1,15 (d, J = 6,4, 3H).

Etapa 4: Ejemplo de referencia 8:

Se agitaron polvo de cinc (121 mg, 1,84 mmol) y el producto del Ej. de referencia 8 - Etapa 3 (130 mg, 0,37 mmol) 40 en acido acetico (10 ml) a 110 °C durante 18 h. La CLEM mostro una mezcla del compuesto del fftulo y su derivado N-acetilo (1-(9-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)etanona).

La reaccion se enfrio hasta 25 °C y se filtro (celita) con un aclarado con acido acetico. El filtrado se concentro, despues se anadieron HCl 6 N (5 ml) y MeOH (6 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante 20 h. La reaccion se concentro, se disolvio de nuevo en 3:1 de cloroformo/alcohol isoprc^lico y se lavo con K2CO3 acuoso saturado, agua y salmuera, despues se seco (MgSO4) y se concentro. Una cromatograffa mediante el uso de un gradiente de 5 un 100 % de CH2Cl2 hasta un 10 % de MeOH/CH2Cl2 produjo 83 mg (66 %) del Ejemplo de referencia 8 en forma de una mezcla racemica. Los enantiomeros se separaron mediante una HPLC quiral (Chiralpak AD-H, de 4,6 mm x 25 cm; fase movil de 85/15 de dioxido de carbono/EtOH; caudal de 2,5 ml/min; modificador de isopropilamina al 0,2 %).

Enantiomero #1: T de Ret = 5,30 min; CLEM m/z 339,2 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,05 (d, J = 5,1 1H), 7,69 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 8,9, 5,4, 2H), 7,02 (dd, J = 8,8, 8,8, 2H), 6,94 (d, J = 5,1, 1H), 4,20 (cuartete AB, Jab = 10 15,0, AVab = 13,4, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,72 - 3,76 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 14,0, 1,9, 1H), 2,95 (dd, J = 14,3, 4,7, 1H),

1,12 (d, J = 6,4, 3H).

Enantiomero #2: T de Ret = 5,84 min; CLEM m/z 339,2 (M + 1); RMN 1H igual que para el enantiomero #1.

Ejemplo de referencia 9: 9-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-i]-3-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3- f][1,4]oxacepina

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El Ejemplo de referencia 9 se preparo siguiendo los mismos procedimientos generales descritos en el Ejemplo de referencia 7, sustituyendo el 1-hidroxipropan-2-ilcarbamato de terc-butilo por 2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo en la etapa 2, y los enantiomeros se separaron mediante una HPLC quiral (Chiralpak AD-H, de 10 mm x 250 cm; fase movil de 80/20 de dioxido de carbono/EtOH; caudal de 10 ml/min; modificador de isopropilamina al 0,2 %):

20 Enantiomero #1: T de Ret = 4,30 min; CLEM m/z 339,2 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,06 (d, J = 4,8,

1H), 7,65 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8, 5,5, 2H), 7,03 (dd, J = 8,8, 8,8, 2H), 6,93 (d, J = 5,1, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,07 (dd, J = 11,9, 2,5, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,17-3,22 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,5, 3H).

Enantiomero #2: T de Ret = 4,73 min; CLEM m/z 339,2 (M + 1); rMn 1H igual que para el enantiomero #1.

Ejemplo 10:4-[3-(4-fluorofonil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6-(metilsuffonil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina

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Etapa 1: preparacion de la 6-(metilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina

Se anadio gota a gota cloruro de metansulfonilo (0,97 ml, 12,4 mmol) a una solucion a -10 °C de diisopropil-etil- amina (5,16 ml, 31,1 mmol) y 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (2,0 g, 10,0 mmol) en CH2Cl2 (20 ml). La mezcla se agito durante una noche a la ta, se diluyo con CH2Cl2 (300 ml) y se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado. 30 La fase organica se separo, se seco (MgSO4) y se filtro a traves de una almohadilla corta de gel de sflice con un aclarado con EtOAc. El filtrado se concentro para producir 2,15 g (cuantitativo) del producto del Ej. 10 - Etapa 1 en forma de un solido que se uso sin purificacion adicional: CLEM m/z 199,2 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,54 (d, J = 4,9, 1H), 7,61 (d, J = 7,8, 1H), 7,25 (dd, J = 7,8, 5,1, 1H), 4,75 (cuartete AB, J ab = 2,1, AVab = 7,8, 4H), 2,94 (s, 3H).

35 Etapa 2: preparacion del 1-oxido de la 6-(metilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina

Se preparo el producto del Ej. 10 - Etapa 2 con un 95 % de rendimiento en forma de un solido de color blanco a partir del producto del Ej. 10 - Etapa 1 siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1, Etapa 9: CLEM m/z 215,01 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,16 (d, J = 6,5, 1H), 7,29 (dd, J = 7,5, 7,5, 1H), 7,18 (d, J = 7,8, 1H), 4,82 - 4,89 (m, 4H), 2,96 (s, 3H).

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Etapa 3: preparacion de la 4-cloro-6-(metilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina

Se anadio gota a gota cloruro de oxalilo (0,415 ml, 4,67 mmol) a una suspension a 0 °C del producto del Ej. 10 - Etapa 2 (500 mg, 2,33 mmol) en DMF (40 ml). La mezcla resultante se calento a la ta y se agito durante 18 h. Se anadio agua lentamente para inactivar el exceso de cloruro de oxalilo y la mezcla se extrajo en CH2O2 (250 ml). El extracto se lavo con salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro para producir una goma de color marron que a continuacion se purifico mediante una cromatograffa en gel de sflice mediante el uso de un gradiente de un 100 % de heptanos hasta un 50 % de EtOAc/heptanos. La 2-cloro-6-(metilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (76 mg, 14%) eluyo en primer lugar desde la columna, seguida por el producto del Ej. 10 - Etapa 3 (240 mg, 44%, solido de color blanco): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,45 (d, J = 5,5, 1H), 7,26 (d parcialmente oscurecido por el pico residual de CHCla, 1H), 4,80 (s a, 4H), 2,97 (s, 3H).

Etapa 4: Ejemplo 10:

Se combinaron el producto del Ej. 10 - Etapa 3 (100 mg, 0,43 mmol), del producto del Ej. 1 - Etapa 1, (156 mg, 0,516 mmol), LiOH (30,9 mg, 1,29 mmol) y dicloro 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) (35,1 mg, 0,043 mmol) en forma de solidos y se desgasificaron mediante una evacuacion y un rellenado con nitrogeno gaseoso (3 veces). Se anadio DMF (30 ml) y la mezcla se calento durante 2 h a 100 °C. Despues de enfriar hasta la TA, se anadio EtOAc y la mezcla se filtro (celita) con un aclarado con EtOAc. El filtrado se lavo con agua y salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro. Una cromatograffa en gel de sflice mediante el uso de un gradiente de un 40-80 % de EtOAc/heptanos proporciono 102 mg (64 %) del Ejemplo 10 en forma de un solido de color pardo claro: CLEM m/z 373,1 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 8,47 (d, J = 6,4, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,42 - 7,48 (m, 3H), 7,15 (dd, J = 8,8, 8,8, 2H), 4,96 - 4,97 (m, 2H), 4,77 - 4,79 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,00 (s, 3H).

Ejemplo 11: 6-(etilsulfonil)-4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina

imagen22

Etapa 1: preparacion del 4-cloro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo

El producto del Ej. 11 - Etapa 1 se preparo mediante el uso de los procedimientos generales descritos en el Ejemplo 10 (etapas 1-3) sustituyendo el cloroformiato de etilo por cloruro de metansulfonilo en la etapa 1. El material se obtuvo el forma de un solido de color rosa: EM (APCI) m/z 226,9 (M + 1); la RMN 1H muestra una mezcla de rotameros (400 MHz, CDCla) 8 8,43 (d, J = 5,4, 1H), 7,23 - 7,26 (m, 1H), 4,75 - 4,85 (m, 4H), 4,26 (c, J = 7,1,2H), 1,31 - 1,36 (tripletes solapantes, J = 7,2, 3H total). Este material se convirtio en la sal de HCl para su uso en la siguiente etapa.

Etapa 2: preparacion del 4-yodo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo

Se calentaron a reflujo yoduro de sodio (3,93 g, 26,2 mmol) y la sal de clorhidrato del producto del Ej. 11 - Etapa 1 (etapa 1, 2,30 g, 8,74 mmol) en acetonitrilo (20 ml) durante 3 dfas. La mezcla de reaccion se enfrio, se concentro y se particiono entre CH2Cl2 y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces con CH2O2 (volumen total de 750 ml). La solucion se paso a traves de un lecho de gel de sflice (0,5 ") con una capa de celita (0,5") mediante el uso de un 1:1 de EtOAc/CH2Cl2 para la elucion, para producir 1,98 g (71 %) del producto del Ej. 11 - Etapa 2 en forma de un solido de color pardo: la RMN 1H muestra una mezcla ~ 1:1 de rotameros (400 MHz, CDCla) 8 8,08 - 8,11 (dobletes solapantes, 1 H total), 7,61 (d a, J = 5,3, 1H), 4,89/4,84 (singletes anchos, 2H total), 4,68/4,64 (singletes anchos, 2H total), 4,23 - 4,29 (cuartetes solapantes, 2H total), 1,32- 1,37 (tripletes solapantes, 3H total).

Etapa 3: preparacion del 4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo

El producto del Ej. 11 - Etapa 3 se preparo en forma de un solido de color pardo claro con un 68 % de rendimiento

10

15

20

25

30

35

siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 10 (etapa 4) mediante el uso de 4-yodo-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo en lugar de la 4-cloro-6-(metilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina y 2 equivalentes de fluoruro de cesio en lugar de LiOH: CLEM m/z 367,2,1 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 - mezcla 1:1 de rotameros, 8,47 - 8,50 (2 dobletes solapantes, 1H), 8,28 (s a, 1H), 7,44 - 7,52 (m, 3H), 7,15 - 7,19 (2 dobletes solapantes, 2H), 4,97/5,00 (singletes anchos, 2H), 4,77/4,80 (singletes anchos, 2H), 4,20 - 4,27 (2 cuartetes solapantes, 2H), 4,05 (s a, 3H), 1,30 - 1,35 (2 tripletes solapantes, 3H).

Etapa 4: preparacion de la 4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6,7dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina

Se calentaron KOH acuoso (10 M, 10,3 ml, 103 mmol), el producto del Ej. 11 - Etapa 3 (1,51 g, 4,12 mmol), MeOH (15 ml) y agua (15 ml) a 90 °C durante 18 h. Despues de enfriar hasta la ta, se anadio agua (10 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con 3:1 de cloroformo/isopropanol. Los extractos se concentraron para proporcionar 1,2 g (99 %) del producto del Ej. 11 - Etapa 4 en forma de un solido de color rosa: EM (APCI) m/z 295,0,1; (M + 1); RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,34 (d, J = 5,3, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 9,0, 5,5, 2H), 7,02 (dd, J = 8,8, 8,8, 2H), 6,94 (d, J = 5,3, 1H), 4,28 (s a, 2H), 3,97 (s a, 2H).

Etapa 5: Ejemplo 11 en forma de la sal de HCl

Se anadio cloruro de etansulfonilo (24 pl, 0,26 mmol) a una solucion del producto del Ej. 11 - Etapa 4 (75 mg, 0,26 mmol) y trietilamina (106 pl, 0,77 mmol) en CH2Cl2 (8 ml). Despues de agitar durante 5 min, la reaccion se diluyo con CH2Cl2y se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se seco (Na2SO4) y se concentro para producir 89 mg (91 %) del Ejemplo 11 que se convirtio en una sal de clorhidrato: CLEM m/z 387,1 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,43 (d, J = 5,0, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,2, 5,6, 2H), 7,02 - 7,06 (m, 3H), 4,76 (s a, 2H), 4,46 (s a, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,00 (c, J = 7,5, 2H), 1,34 (t, J = 7,3, 3H).

Ejemplo 12: 6-(ciclopropilsulfonil)-4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-

b]piridina

imagen23

El Ejemplo 12 se preparo siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 11, etapa 5, sustituyendo el cloruro de ciclopropansulfonilo por cloruro de etansulfonilo para producir la sal de clorhidrato con un 88 % de rendimiento: ClEm m/z 399,1 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) mezcla de rotameros, 8,54 (s a, 1H), 8,31 (s a, 1H), 7,57 (s a, 1H), 7,47 (s a, 2H), 7,19 (s a, 2H), 5,06 (s a, 2H), 4,79 (s a, 2H), 4,05 (s a, 3H),2,70 (s a, 1H),1,14 (s a, 2H), 1,06 (s a, 2H).

Ejemplo 13:4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6-propionil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina

imagen24

Se anadieron trietilamina (142 pl, 1,02 mmol), acido propionico (22,9 pl, 0,31 mmol) y una solucion de anhfdrido propilfosfonico (T3P) (50 % en peso, 360 pl, 0,60 mmol) a una solucion de Ejemplo 11 (75 mg, 0,26 mmol) en EtOAc (4 ml). La suspension resultante se agito a la ta durante 2 h, despues se diluyo con CH2Cl2, se lavo con K2CO3 acuoso saturado, se seco (Na2SO4) y se concentro. El residuo se disolvio de nuevo en EtOAc y se trato con un exceso de HCl 2 N en eter dietflico para producir 113 mg de la sal de clorhidrato del Ejemplo 12 en forma de un solido con rendimiento cuantitativo: CLEM m/z 351,1 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) mezcla de rotameros, 8,52 (d a, J = 6,3, 1H), 8,32/8,36 (singletes, 1H), 7,45 - 7,54 (m, 3H), 7,15 - 7,21 (m, 2H), 4,98/5,03/5,20 (3 singletes anchos, 4H total), 4,06/4,07 (singletes, 3H total), 2,43-2,52 (m, 2H), 1,16-1,21 (2 tripletes solapantes, 3H).

Ejemplos 14-22:

Los Ejemplos 14 a 22 de la Tabla 1 se prepararon siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 13, en el que R2 es desde:

imagen25

Ej. n°

R2 NOMBRE DE LA IUPAC CLEM m/z (M + 1) RMN 1H

14

-C(O)-CHa 6-acetil-4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol- 4-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridina, sal de HCl 337,2 (MeOH-d4) mezcla ~ 1,5:1 de rotameros, 8,44 - 8,47 (m, 1H), 8,22/8,29 (singletes, 1H), 7,40-7,46 (m, 3H), 7,10-7,18 (m, 2H), 4,95/5,13 (singletes anchos, 4H), 4,01/4,03 (singletes, 3H), 2,14/2,17 (singletes, 3H)

15

sAAT 1 C(O) ch2 A 6-(ciclopropilacetil)-4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil- 1H-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridina, sal de HCl 377,2 (MeOH-d4) mezcla ~ 1,5:1 de rotameros, 8,51/8,49 (2 dobletes, J = 6,2, 1H total), 8,32/8,28 (singletes, 1H total), 7,44- 7,53 (m, 3H), 7,14-7,21 (m, 2H), 5,01/5,15 (singletes anchos, 2H), 4,91/4,82 (singletes anchos, 2H), 4,05/4,06 (singletes, 3H), 3,47-3,49 and 3,12-31,4 (multipletes, 1H total), 2,36 y 2,42 (2 dobletes, J = 6,9, 2H total), 0,560,62 (m, 2H), 0,19-0,26 (m, 2H)

16

i 1 C(O) 6 4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6- (tetrahidrofuran-3-ilcarbonil)-6,7-dihidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridina, sal de HCl 393,2 (MeOH-d4) mezcla ~ 1,5:1 de rotameros, 8,50 - 8,53 (m, 1H), 8,36/8,30 (singletes, 1H), 7,44-7,56 (m, 3H), 7,15-7,21 (m, 2H), 5,28/5,02 (singletes anchos, 4H total), 4,06/4,05 (singletes, 3H total), 3,82-4,03 (m, 4H), 3,40 (s a, 1H), 2,07-2,15 (m, 2H)

17

i vAAT 1 C(O) ch2 1 och3 4-[3-(4-fluorofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-6- (metoxi-acetil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridina, sal de HCl 367,2 (MeOH-d4) ~ 1:1 mezcla de rotameros, 8,47 - 8,55 (m, 1H), 8,28-8,35 (m, 1H), 7,37-7,56 (m, 3H), 7,14-7,21 (m, 2H), 5,22/5,08/4,95/4,91 (singletes anchos, 4H total), 4,25/4,21 (singletes anchos, 2H total), 4,07/4,06 (singletes, 3H), 3,47/3,45 (singletes, 3H)

(continuacion)

Ej. n°

R2 NOMBRE DE LA IUPAC CLEM m/z (M + 1) RMN 1H

18

C(O)-CH(CHa)2 4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6- isobutiril-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina, sal de HCl 365,2 (MeOH-d4) ~ 1:1 mezcla de rotameros, 8,47 - 8,59 (m, 1H), 8,37/8,31 (singletes anchos, 1H total), 7,55-7,60 (m, 1H), 7,41 -7,54 (m, 2H), 7,13 - 7,25 (m, 2H), 5,28/5,02/4,98 (singletes anchos, 4H total), 4,07/4,06 (singletes, 3H), 2,85 (singlete ancho, 1H), 1,20/1,15 (dobletes anchos, J = 6,4, 6H)

19

1 JW* 1 C(0) 6 4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)-6,7-dihidro- 5H-pirrolo[3,4-b]piridina, sal de HCl 407,2 (MeOH-d4) mezcla ~ 1,5:1 de rotameros, 8,48 - 8,59 (m, 1H), 8,37/8,30 (singletes anchos, 1H total), 7,57-7,64 (m, 1H), 7,40-7,53 (m, 2H), 7,11 - 7,24 (m, 2H), 5,31/5,01/4,95/4,91 (singletes anchos, 4H total), 4,08/4,05 (singletes, 3H total), 3,95-4,04 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 2H), 2,7-2,95 (m, 1H), 1,55 - 1,90 (m, 4H)

20

i iAAT 1 C(0) ch2 N— ''N u 4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6- (pirimidin-2-ilacetil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridina 415,2 (CDCl3) mezcla ~ 1,5:1 de rotameros, 8,73 /8,67 (2 dobletes, J = 5,1,2H total), 8,48/8,35 (2 dobletes, J = 5,1, 1H total), 7,56/7,49 (singletes, 1H total), 7,34 - 7,39 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 1H), 6,96-7,08 (m, 3H), 4,98/4,90 (singletes anchos, 2H total), 4,78/4,55 (singletes anchos, 2H total), 4,18/4,01 (singletes, 2H total), 4,00/3,96 (singletes, 3H total)

21

1 1 C(O) A 6-(ciclopropilcarbonil)-4-[3-(4-fluorofenil)-1- metil-1H-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridina, sal de HCl 363,2 (MeOH-d4) mezcla ~ 1,5:1 de rotameros, 8,49 - 8,51 (dobletes solapantes, 1H), 8,37/8,27 (singletes, 1H), 7,44-7,53 (m, 3H), 7,147,21 (m, 2H), 5,37/5,15/5,02/4,83 (singletes anchos, 4H total), 4,04/4,06 (singletes, 3H), 1,88- 1,95 (m, 1H), 0,93- 1,00 (m, 4H)

(continuation)

Ej. n°

R2 NOMBRE DE LA IUPAC CLEM m/z (M + 1) RMN 1H

1 (DMSO-d6) ~ 1:1 mezcla

1 \ de rotameros,8,39 - 8,43 (2 dobletes solapantes,

C(G) I 1H total), 8,21/8,25 (singletes, 1H), 7,33-7,43

O 4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-5,7- (m, 7H), 7,16-7,22 (m, 2H), 7,05/7,01 (2 dobletes, J = 5,6, 1H total),

22

X dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-carboxilato de bencilo 429,2

5,17/5,14 (singletes, 2H total), 4,80/4,71 (singletes,

2H total), 4,64/4,62 (singletes, 2h total),

3,96/3,94 (singletes, 3H total)

Ejemplo de referenda 23:4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6J-dihidm-5H-ddopenta[b]piridina

imagen26

Se pusieron en un vial de microondas 4-cloro-6,7-dihidro-5 H-ciclopenta[b]piridina (350 mg, 2,28 mmol), el producto

5 del Ej. 1 Etapa 1 (688 mg, 2,28 mmol), K2CO3 (661 mg, 4,78 mmol), dicloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno

paladio (84 mg, 0,144 mmol) en DMF (5 ml) y se les aplicaron microondas a 150 °C durante 10 min. La mezcla de

reaction se diluyo con CH2O2 (10 ml) y agua (5 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo

con CH2O2. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para producir una solution de color marron. La cromatografia en 40 g de gel de sflice eluyendo con 9:1, 4:1 y 1:1 de 10 heptano:EtOAc produjo el Ejemplo de referencia 23 en forma de un aceite de color marron claro que solidifico

despues de un periodo de reposo (290 mg, 43 %). CLEM m/z 294,5 (M + 1), RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 8,23 (d, J

= 5,3, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 9,8, 5,4, 2H), 6,97 (dd, J = 8,8, 8,8, 2H), 6,85 (d, J = 5,1, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,00

(t, J = 7,6, 2H), 2,59 (t, J = 7,3, 2H), 1,93 - 2,02 (m, 2H).

Ejemplo de referenda 24:4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-7-ol

15

imagen27

Etapa 1: preparacion del 1-oxido de la 4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[b]piridina

La 4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina se convirtio en el N-oxido siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1, etapa 9. Una cromatografia en gel de sflice mediante el uso de 20 una mezcla de 9:1 a 4:1 de EtOAc/MeOH proporciono un 54 % del producto del Ej. 24 - Etapa 1 en forma de un solido de color amarillo: CLEM m/z 310,5 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,97 (d, J = 6,6, 1H), 7,45 (s,1H),

7,35 (dd, J = 8,9, 5,4, 2H), 7,00 (dd, J = 8,7, 8,7, 2H), 6,89 (d, J = 6,6, 1H), 3,97 (s, 3H),3,17 (t, J = 7,6, 2H), 2,67 (t, J = 7,6, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H).

Etapa 2: preparacion del acetato de 4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6,7-dihidro-5H-

ciclopenta[b]piridin-7-ilo

5 Se calento el producto del Ej. de referencia 24 - Etapa 1 (155 mg, 0,50 mmol) a 105 °C en antffdrido acetico (10 ml) durante una noche. La mezcla se enfrio, se diluyo con CH2O2 y se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase organica se seco (MgSO4) y se concentro para dar un aceite de color pardo. La cromatograffa en gel de sflice mediante el uso de un gradiente de un 10 % - 90 % de EtOAc/heptanos produjo 109 mg (62 %) del producto del Ej. de referencia 24 - Etapa 2 en forma de un solido de color blanco: CLEM m/z 352,5 (M + 1); RMN 1H (400 10 MHz, CDCla) 8 8,41 (d, J = 5,1, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,2, 5,4, 2H), 6,95 - 7,04 (m, 3H), 6,11 (dd, J = 7,2,

5.3.1 H), 3,99 (s, 3H), 2,69-2,79 (m, 1H), 2,49-2,59 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,89- 1,97 (m, 1H).

Etapa 3: Ejemplo de referencia 24:

Se disolvio parcialmente el producto del Ej. de referencia 24 - Etapa 2 (105 mg, 0,299 mmol) en 1,5 ml de MeOH. Se anadieron 1,5 ml de una solucion acuosa al 10% de K2CO3 y se agito a la ta durante 3 dfas. Se concentro la 15 reaccion, se disolvio de nuevo en EtOAc y se lavo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para producir el Ejemplo de referencia 24 en forma de un solido de color pardo (95 mg, rendimiento cuantitativo) CLEM m/z 310,5 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,33 (d, J =

5.1.1 H), 7,48 (s, 1H), 7,32 - 7,39 (m, 2H), 6,95 - 7,01 (m, 3H), 5,19 (dd, J = 7,0, 7,0, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,76 (s a, 1H), 2,70 - 2,79 (m, 1H), 2,40 - 2,52 (m, 2H), 1,86 - 1,97 (m, 2H).

20 Ejemplo de referencia 25: 4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-N-metil-6,7-dihidro-5H-

ciclopenta[b]piridin-7-amina

imagen28

Se enfrio el Ejemplo de referencia 23 (50 mg, 0,16 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) hasta 0 °C. Se anadio trietilamina (0,027 ml, 0,194 mmol) seguido de cloruro de metansulfonilo (0,013 ml, 0,170 mmol). La mezcla resultante se agito a 0 °C 25 durante 30 min. La CLEM mostro que todavfa estaba presente el alcohol de partida, por lo que se anadieron porciones adicionales de trietilamina y de cloruro de metansulfonilo, y se continuo la agitacion hasta que la CLEM indico que se habfa consumido el material de partida. Se anadio agua y la fase organica se separo, se seco y se concentro para proporcionar el metansulfonato de 4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-ilo en bruto (62 mg, 99 %) en forma de un solido de color purpura. Se anadio THF (1 ml) a su 30 mesilato en bruto, seguido de 1 ml de metilamina (2 M en THF, 2 mmol) para dar una solucion de color marron. La reaccion se agito durante 16 horas a la ta y despues se purifico mediante una cromatograffa en gel de sflice. Una elucion con 1:3, 1:1 y 1:3 de heptano/EtOAc, despues EtOAc y un 95:5 de EtOAc/MeOH, proporciono 12 mg de 4-[3- (4-fluorofenil)-1-metii-1H-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ol. Una elucion adicional con un 95:5 de EtOAc/amomaco 2 M en MeOH produjo 11 mg de una goma de color marron, que se disolvio en EtOAc y se trato 35 con un exceso de HCl 4 M/dioxano y se agito durante 10 minutos. Una filtracion produjo el Ejemplo de referencia 25 en forma de un solido de color gris, sal de diclorhidrato (6 mg, 9 %): CLEM m/z 323,5 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 8,43 (d, J = 5,5,1H), 8,01 (s,1H), 7,37 (dd, J = 9,0, 5,8, 2H), 7,26 (d, J = 5,5,1H), 7,08 (dd, J = 8,6, 8,6, 2H), 4,76 - 4,82 (m,1H), 3,99 (s,3H), 2,92 - 2,99 (m,1H), 2,84 (s,3H), 2,73 - 2,81 (m,1H), 2,58 - 2,67 (m,1 H), 2,06 - 2,15 (m,1H).

40 Ejemplos 26-52

Los Ejemplos 26 hasta 52 se prepararon mediante el siguiente protocolo:

Procedimiento

imagen29

5

Se anadio una solucion de 4-[3-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-furo[3,4-b]piridina-5,7-diona (0,1 mmol) en acido acetico (0,1 ml) a un vial que contiene la apropiada amina (0,1 mmol). El vial se calento a 120°C durante 10 min, momento en el cual se anadio polvo de cinc y el vial se calento a 110°C durante 7 h, despues se agito a la ta durante 16 h. La solucion de reaccion se filtro a traves de un cartucho de SPE vado para eliminar el polvo de cinc, se lavo con EtOAc, y se concentro. El residuo se disolvio en DMSO (1 ml) y se purifico mediante una HPLC en fase inversa (Columna: Waters Atlantis C18 de 4,6 x 50 mm, 5 pm; Fase movil A: 0,05 % de TFA en agua (v/v); Fase movil B: 0,05 % de TFA en acetonitrilo (v/v); Gradiente: del 5 % al 95 % de B). El R2 de la siguiente Tabla 2 se basa en:

imagen30

Claims (12)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de Formula I:

   imagen1

   en la que:

   X es NR1 y dicho R1 de N es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-4; Y es CR1 y dicho R1 de C es H o CH3;

   El anillo A es

   imagen2

   Cada R2 es independientemente H, alquilo C1-6, bicicloalquilo C4-10, -(CH2)t-CN, -SO2 alquilo C1-6, -SO2(CH2)t cicloalquilo C3-6, -alquilo C1-6-O-alquilo C1-6, -alquilo C1-6-C(O)O-alquilo C1.6, -cicloalquilo C3-6-C(O)O-alquilo C1.6, - C(O)-(O)u-alquilo C1.6, -C(O)-alquilo C1-6-O-alquilo C1.6, -C(O)-(O)u-(CH2)t-(arilo C6-10), -(CH2)t-(arilo C6-10), -C(O)- (O)u-(CH2)t-(heteroarilo de entre 5 y 10 miembros), -(CH2)t-C(O)-NR5R6, -(CH2)t-(heteroarilo de entre 5 y 10 miembros), -C(O)-(O)u-(CH2)t-(heterocicloalquilo de entre 3 y 10 miembros), -(CH2)t-(heterocicloalquilo de entre 4 y 10 miembros), -C(O)-(O)u-(CH2)t-(cicloalquilo de entre 3 y 10 miembros) o -(CH2)t-(cicloalquilo de entre 3 y 10 miembros),

   en los que dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R2 puede estar sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, OH, ciano, alquilo C1-6, -C(O)-O-alquilo C1.3 o alquilo C1-6-O-alquilo C1.6 y en los que cualquier alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R2 puede estar adicionalmente sustituido con oxo cuando la Valencia lo permita;

   Cada R4 es F;

   Cada R5 es independientemente H o alquilo C1-6;

   Cada R6 es independientemente H o alquilo C1-6;

   R7 es H; n es 0, 1 o 2;

   Cada t es independientemente 0, 1 o 2; y Cada u es independientemente 0 o 1;

   o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable.
2. 2. Un compuesto segun la reivindicacion 1, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en el que X es NR1 y dicho R1 de N es alquilo C1-4;

   Cada R2 es independientemente H, alquilo C1-6, -SO2 alquilo C1-6, -SO2(CH2)t cicloalquilo C3-6, -alquilo C1-6-O-alquilo C1.6, -C(O)-(O)u-alquilo C1.6, -(CH2)t-(arilo C6-10), -C(O)-(O)u-(CH2)t-(heteroarilo de entre 5 y 10 miembros), -(C^)t- C(O)-NR5R6, -(CH2)t-(heteroarilo de entre 5 y 10 miembros), -(CH2)t-(heterocicloalquilo de entre 4 y 10 miembros), o - (CH2)t-(cicloalquilo de entre 3 y 10 miembros),

   en los que dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R2 pueden estar sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, OH, ciano, alquilo C1-6, -C(O)-O-alquilo C1-3 o alquilo C1-6-O-alquilo C1.6 y en los que cualquier alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R2 puede estar adicionalmente sustituido con oxo cuando la valencia lo permita;

   Cada R5 es H; n es 1; y

   Y, R4, R6, R7, t, u y A son como se han definido en la reivindicacion 1.
3. 3. Un compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en el que R2 es independientemente H, -CH3 o SO2CH3.
4. 4. Un compuesto segun la reivindicacion 1, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en el que el compuesto es:

   5 4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)furo[3,4-b]piridin-5(7H)-ona;

   4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

   4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

   6-bencil-4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

   4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6-(metilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina;

   10 6-(etilsulfonil)-4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina;

   4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6-propionil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina; 4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5- ona;

   4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6-(tetrahidrofurano-3-ilmetil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

   15 6-[(1,5-dimetiMH-pirazol-3-il)metil]-4-[3-(4-fluorofenil)-1-metiMH-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-

   ona;

   6-ciclopentil-4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

   6-etil-4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

   6-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5- 20 ona;

   6-(ciclopropilmetil)-4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

   4- [3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-

   5- ona;

   3- {4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-5-oxo-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il} propanonitrilo;

   25 3-({4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-5-oxo-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il}metil) benzonitrilo;

   4- [3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6-[(1R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il]-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4- b]piridin-5-ona;

   6- biciclo[1.1.1]pent-1-il-4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6-(piridin-3-ilmetil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

   30 6-(3-etoxipropil)-4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; o

   4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-6-[(6-metilpiridin-3-il)metil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona.
5. 5. Un compuesto segun la reivindicacion 1 que es la 4-[3-(4-fluorofenil)-1-metiMH-pirazol-4-il]furo[3,4-b]piridin-5(7H)- ona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
6. 6. Un compuesto segun la reivindicacion 5 que es la 4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]furo[3,4-b]piridin-5(7H)-

   35 ona.
7. 7. Un compuesto segun la reivindicacion 5 que es una sal farmaceuticamente aceptable de la 4-[3-(4-fluorofenil)-1- metil-1H-pirazol-4-il]furo[3,4-b]piridin-5(7H)-ona.
8. 8. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno del sueno, neurologico o psiquiatrico,

   40 en un mairnfero.
9. 9. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 8 en el que la enfermedad o el trastorno es un trastorno del estado de animo o un trastorno del sueno.
10. 10. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 9 en el que el trastorno del estado de animo se selecciona entre el grupo que consiste en un trastorno depresivo y un trastorno bipolar.

    45 11. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 8 en el que la enfermedad o el trastorno es un trastorno por

    deficit de atencion/hiperactividad, esquizofrenia o la enfermedad de Alzheimer.
11. 12. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 11, en el que la enfermedad o el trastorno es la enfermedad de Alzheimer.
12. 13. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 50 o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.