KR101561020B1 - 사람 ｃｄ20에 대한 사람 항체 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

사람 CD20에 특이적으로 결합하고 보체 의존적 세포독성(CDC)을 유도할 수 있으며 사람 림프종의 마우스 모델에서 대조군-처리된 동물에 비해 증상 없는 생존 시간을 약 2배 내지 약 9배 이상 증가시킬 수 있는 사람 항체 또는 항체의 항원-결합 단편이 기술되어 있다. 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 예를 들면, 비-호지킨 림프종, 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 크론병, 만성 림프구성 백혈병 및 염증 질병과 같은 CD20-매개된 질병 또는 상태를 치료하는 치료방법에서 유용하다.

Description

사람 ＣＤ20에 대한 사람 항체 및 이의 사용 방법{Human antibodies to human CD20 and method of using thereof}
본 발명은 사람 CD20에 대해 특이적인 사람 항체 및 항체 단편, 약제학적 조성물, 및 이의 치료 방법에 관한 것이다.
CD20(사람 B-림프구-제한된 분화 항원 또는 Bp35; B-림프구 표면 항원 B1, Leu-16, BM5, 및 LF5로서 또한 공지됨)은, 프리-B 및 성숙한 B 림프구상에 발현되는 분자량이 약 35kD인 소수성 막관통 단백질(transmembrane protein)이다[참조: Valentine et al. (1989) J Biol Chem 264:11282; Einfield et al. (1988) EMBO J 7:711-717]. 사람 CD20의 아미노산 서열은 서열번호 1에 나타낸다(GenBank 등록번호 제NP_690605호). 항-CD20 항체는 예를 들면 US 5,736,137, WO 2004/056312, 및 US 2004/0167319에 기술되어 있다.
사람 치료제로서 유용한 항체를 제조하는 방법은 키메라 항체 및 사람화된 항체의 생성을 포함한다(참조: US 6,949,245). 또한, 예를 들면, 사람 치료제를 제조하는데 유용한 항체를 생산할 수 있는 유전자 조작된 마우스를 생성하는 방법을 기술하고 있는 WO 94/02602 및 US 6,596,541을 참조한다.
제1 측면에서, 본 발명은 사람 CD20에 특이적으로 결합하는 사람 항체, 바람직하게는 재조합체 사람 항체를 제공한다. 이들 항체는 사람 CD20에 특이적으로 결합하고 CD20을 발현하는 B-세포 림프종 세포의 사멸을 매개함을 특징으로 한다. 항체는 완전한 길이(예를 들면, IgG1 또는 IgG4 항체)이거나 항원-결합 부위(예를 들면, Fab, F(ab')2 또는 scFv 단편)만을 포함할 수 있고, 변형되어 예를 들면, 잔류 효과기 작용을 제거하거나 증진시키는 작용성을 발휘할 수 있다[참조: Reddy et al. (2000) J. Immunol. 164:1925-1933].
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 사람 CD20에 특이적으로 결합하며 보체의 존재하에서 CD20을 발현하는 세포의 보체 의존적 세포독성(CDC)을 유도할 수 있으며, 여기서, 약 10nM 이하의 농도에서 항체는 5%의 정상의 사람 혈청과 보체의 존재하에서 다우디(Daudi) 및 RL 세포의 50% 용해(lysis)를 유도한다. 바람직한 양태에서, 50% 용해를 유도하는 항체 농도는 약 5 nM 이하; 약 2 nM 이하; 또는 약 1 nM 이하이다. 하나의 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 다우디 세포에서 측정한 바에 의하면 EC50이 0.2 nM 이하이거나 RL 세포에 의해 측정한 바에 의하면 EC50이 0.4 nM 이하를 나타낸다. 각종 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 사람 림프종의 마우스 모델에서 대조군-처리된 동물과 비교하여 증상 없는 생존 시간을 약 2배 내지 약 9배 이상 증가시킬 수 있다.
항체 또는 이의 단편은 사람 CD20에 특이적으로 결합하며 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)의 존재하에서 CD20을 발현하는 세포의 항체-의존적 세포 세포독성(ADCC)을 유도할 수 있으며, 여기서, 항체는 다우디 세포에서 측정한 바에 의하면 약 1nM 이하의 EC50을 나타낸다. 바람직한 양태에서, 항체는 약 50 pM 이하; 약 20 pM 이하; 약 10 pM 이하의 EC50을 나타낸다. 바람직한 양태에서, 향상된 ADCC 활성을 나타내는 항체는 감소된 푸코실화 수준, 예를 들면, 약 5% 푸코즈를 포함할 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체의 항원-결합 부위는 서열번호 3, 19, 23, 27, 43, 47, 51, 67, 71, 75, 91, 95, 99, 115, 119, 123, 139, 143, 147, 163, 167, 171, 187, 191, 195, 211, 215, 219, 235, 239, 243, 259, 263, 267, 283, 287, 291, 307, 311, 315, 331, 335, 339, 355, 359, 363, 379, 383, 387, 395 및 403으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 중쇄 가변 영역(HCVR), 또는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다. 바람직한 양태에서, 항체 또는 단편은 서열번호 339, 195 및 243으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 HCVR 서열을 포함한다.
보다 구체적인 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 11, 21, 25, 35, 45, 49, 59, 69, 73, 83, 93, 97, 107, 117, 121, 131, 141, 145, 155, 165, 169, 179, 189, 193, 203, 213, 217, 227, 237, 241, 251, 261, 265, 275, 285, 289, 299, 309, 313, 323, 333, 337, 347, 357, 361, 371, 381 및 385로 이루어진 그룹 중에서 선택된 경쇄 가변 영역(LCVR), 또는 이의 실질적으로 유사한 서열을 추가로 포함한다. 바람직한 양태에서, 항체 또는 단편은 서열번호 347, 203 및 251로 이루어진 그룹 중에서 선택된 LCVR을 포함한다.
특정 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 3/11, 19/21, 23/25, 27/35, 43/45, 47/49, 51/59, 67/69, 71/73, 75/83, 91/93, 95/97, 99/107, 115/117, 119/121, 123/131, 139/141, 143/145, 147/155, 163/165, 167/169, 171/179, 187/189, 191/193, 195/203, 211/213, 215/217, 219/227, 235/237, 239/241, 243/251, 259/261, 263/265, 267/275, 283/285, 287/289, 291/299, 307/309, 311/313, 315/323, 331/333, 335/337, 339/347, 355/357, 359/361, 363/371, 379/381 및 383/385로 이루어진 그룹 중에서 선택된 HCVR/LCVR 서열 쌍을 포함한다. 바람직한 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 339/347, 195/203 및 243/251로 이루어진 그룹 중에서 선택된 HCVR/LCVR 서열 쌍을 포함한다.
제2 측면에서, 본 발명은 항체 또는 이의 단편을 암호화하는 분리된 핵산 분자를 제공한다. 특정 양태에서, 핵산 분자는 HCVR을 암호화하며, 여기서, 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70, 74, 90, 94, 98, 114, 118, 122, 138, 142, 146, 162, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258, 262, 266, 282, 286, 290, 306, 310, 314, 330, 334, 338, 354, 358, 362, 378, 382, 386, 394 및 402, 또는 이의 실질적으로 동일한 서열로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 관련 측면에서, 본 발명은 LCVR을 암호화하는 분리된 핵산 분자를 제공하며, 여기서, 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 10, 20, 24, 34, 44, 48, 58, 68, 72, 82, 92, 96, 106, 116, 120, 130, 140, 144, 154, 164, 168, 178, 188, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260, 264, 274, 284, 288, 298, 308, 312, 322, 332, 336, 346, 356, 360, 370, 380 및 384, 또는 이의 실질적으로 동일한 서열로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 바람직한 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 서열번호 338, 194 및 242로 이루어진 그룹 중에서 선택된 핵산 분자에 의해 암호화된 HCVR, 및 각각 서열번호 346, 202 및 250으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 핵산 분자에 의해 암호화된 LCVR을 포함한다.
제3 측면에서, 본 발명은 서열번호 9, 33, 57, 81, 104, 129, 153, 177, 201, 225, 249, 273, 297, 321, 345, 369, 393, 401 및 409로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산을 포함하는 중쇄 CDR3(HCDR3); 및 서열번호 17, 41, 65, 89, 113, 137, 161, 185, 209, 233, 257, 281, 305, 329, 353 및 377로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3(LCDR3)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 바람직한 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 345/353, 201/209 및 249/257의 HCDR3/LCDR3 서열 쌍 중에서 선택된 HCDR3 및 LCDR3 서열을 포함한다.
보다 구체적인 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 5, 29, 53, 77, 101, 125, 149, 173, 197, 221, 245, 269, 293, 317, 341, 365, 389, 397 및 405로 이루어진 그룹 중에서 선택된 중쇄 CDR1 (HCDR1) 도메인 서열; 서열번호 7, 31, 55, 79, 103, 127, 151, 175, 199, 223, 247, 271, 295, 319, 343, 367, 391, 399 및 407로 이루어진 그룹 중에서 선택된 중쇄 CDR2 (HCDR2) 도메인 서열; 서열번호 13, 37, 61, 85, 109, 133, 157, 181, 205, 229, 253, 277, 301, 325, 349 및 373으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 경쇄 CDR1 (LCDR1) 도메인 서열; 및 서열번호 15, 39, 63, 87, 111, 135, 159, 183, 207, 231, 255, 279, 303, 327, 351 및 375로 이루어진 그룹 중에서 선택된 경쇄 CDR2 (LCDR2) 도메인 서열을 추가로 포함한다. 바람직한 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 각각 서열번호 341, 343, 345, 349, 351 및 353; 197, 199, 201, 205, 207 및 209; 및 245, 247, 249, 253, 255 및 257로 이루어진 그룹 중에서 선택된 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다.
제4 측면에서, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편을 암호화하는 분리된 핵산 분자를 특징으로 하며, 여기서, HCDR3 도메인 및 LCDR3 도메인을 암호화하는 핵산 분자는 각각 서열번호 9 및 16; 33 및 41; 57 및 65; 81 및 89; 104 및 113; 129 및 137; 153 및 161; 177 및 185; 201 및 209; 225 및 233; 249 및 257; 273 및 281; 297 및 305; 321 및 329; 345 및 353; 및 369 및 377로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
제5 측면에서, 본 발명은 HCDR3 도메인 및 LCDR3 도메인을 포함하는 항체, 및 항원-결합 단편을 특징으로 하며, 여기서, HCDR3 도메인은 서열식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 - X11 - X12 - X13 - X14 - X15 - X16 - X17 - X18 - X19 (서열번호 412)(여기서, X1은 A, V 또는 T이고; X2는 K이며; X3은 D이고; X4는 P, F 또는 G이며; X5은 S 또는 H이고; X6은 Y이며; X7은 G이고; X8은 S 또는 H이며; X9는 G 또는 F이고; X10은 S 또는 Y이며; X11은 Y, N 또는 S이고; X12는 Y, G 또는 H이며; X13은 G, L 또는 S이고; X14는 Y, M 또는 D이며; X15는 Y, D 또는 V이고; X16은 G 또는 V이거나 부재이며; X17은 M이거나 부재이고; X18는 D이거나 부재이며; X19는 V이거나 부재이다)의 아미노산 서열을 포함하며; LCDR3 도메인은 서열식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 (서열번호 415)(여기서, X1은 Q이고; X2는 Q이며; X3은 R 또는 S이고; X4는 N, Y 또는 F이며; X5은 N, D 또는 Y이고; X6은 W이며; X7은 P이고; X8은 L이며; X9는 T이다)의 아미노산 서열을 포함한다.
보다 구체적인 양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 중쇄 및 경쇄 CDR1 및 CDR2 도메인을 추가로 포함하며, 여기서, HCDR1 도메인은 서열식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (서열번호 410)(여기서, X1은 G이고; X2는 F 또는 I이며; X3은 T이고; X4는 F이며; X5은 H, R 또는 Y이고; X6은 D이며; X7은 Y이고; X8은 T 또는 A이다)의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR2 도메인은 서열식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (서열번호 411)(여기서, X1은 I이고; X2는 S이며; X3은 W이고; X4는 N이며; X5은 S이고; X6은 G 또는 D이며; X7은 S, Y 또는 T이고; X8은 I 또는 L이다)의 아미노산 서열을 포함하며; LCDR1 도메인은 서열식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 (서열번호 413)(여기서, X1은 Q이고; X2는 S이며; X3은 V 또는 I이고; X4는 S이며; X5은 S 또는 R이고; X6은 Y 또는 N이다)의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR2 도메인은 서열식 X1 - X2 - X3 (서열번호 414)(여기서, X1은 E, G 또는 V이고; X2는 A이며; X3은 S이다)의 아미노산 서열을 포함한다.
제6 측면에서, 본 발명은 본 발명의 핵산 분자를 수반하는 재조합체 발현 벡터, 및 이러한 벡터가 도입된 숙주 세포, 및 본 발명의 숙주 세포를 배양함으로써 수득한 본 발명의 항체 또는 이의 단편의 제조 방법을 제공한다. 숙주 세포는 진핵 또는 원핵세포일 수 있고, 바람직하게는, 숙주 세포는 이.콜라이(E. coli) 세포이거나 CHO 세포와 같은 포유동물 세포이다. 바람직한 양태에서, 항체는 각종 양의 푸코실화를 사용하여 생산할 수 있다. 예를 들어, CHO 세포주를 선택하여 최소 약 5% 내지 최대 약 95%의 푸코실화 범위를 갖는 항체 또는 항체 단편을 생산할 수 있다.
제7 측면에서, 본 발명은 항-사람 CD20 항체 또는 이의 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
제8 측면에서, 본 발명은 세포 결합 시험(하기 기술)에 의해 측정한 바에 의하면 약 10nM 미만의 EC50을 갖는 사람 CD20에 결합할 수 있는 완전한 사람 항체 또는 항체 단편을 특징으로 한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체는, 세포 표면에 제시된 항원에의 결합에 의한 측정시, 약 10-8 내지 약 10-12 M 이상, 예를 들면, 적어도 10-8 M, 적어도 10-9 M, 적어도 10-10 M, 적어도 10-11 M, 또는 적어도 10-12 M의 EC50을 나타낸다.
본 발명은 개질된 글리코실화 패턴을 갖는 항-CD20 항체를 포함한다. 일부 적용에서, 바람직하지 않은 글리코실화 부위를 제거하기 위한 변형이 유용할 수 있거나, 푸코즈 잔기를 결여한 항체가 예를 들면 항체 의존적 세포 세포독성(ADCC) 기능을 증가시키기 위해 올리고사카라이드 쇄 상에 존재한다[참조: Shield et al. (2002) JBC 277:26733]. 다른 적용시, 갈락토실화의 변형을 수행하여 보체 의존적 세포독성(CDC)을 변형시킬 수 있다.
제9 측면에서, 본 발명은 사람에서 CD20-매개된 질병 또는 상태를 약화시키거나 억제하는데 사용하기 위한 위에서 기술된 바와 같은 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 바람직한 양태에서, 치료되는 질병 또는 상태는 비-호지킨 림프종, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 크론병(crohn's disease), 만성 림프구성 백혈병, 및 염증 질병이다. 관련 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 위에서 기술한 바와 같은 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 투여함을 포함하여, 사람에서 CD20-매개된 질병 또는 상태를 약화시키거나 억제하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 사람에서 CD20-매개된 질병 또는 상태를 약화시키거나 억제하는데 사용하기 위한 약제의 제조시 본 발명의 항체 또는 항체의 항원-결합 단편의 용도를 포함한다.
기타 목적 및 장점은 수반되는 상세한 설명의 고찰로부터 명백해질 것이다.
도 1은 증상이 없는 생존 곡선을 도시한 것이다. 결과는 사람 Fc 대조군, 대조군 항체 I 및 II, 및 항체: 8G6-5, 9D4-7, 10F2-13, 및 7E1-13에 대해 제시된다.
본 발명의 방법을 기술하기 전에, 이러한 방법 및 조건들은 변할 수 있으므로, 본 발명이 기술된 특정 방법 및 시험 조건에 한정되지 않음을 이해하여야 한다. 또한 본원에서 사용된 전문용어는 특정 양태만을 기술할 목적이며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위에 의해서만 한정될 것이므로 제한하는 것으로 의도되어서는 안됨을 이해하여야 한다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속한 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 비록 본원에 기술된 것과 유사하거나 동일한 특정 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있다고 해도, 바람직한 방법 및 물질들을 이제 기술한다.
정의
용어 "CD20"은 세포에 의해 천연적으로 발현되는 사람 CD20의 변이체 및 동형을 포함한다. CD20 항원에 대한 본 발명의 항체의 결합은 CD20을 발현하는 세포(예를 들면, 종양 세포)의 사멸을 매개한다. CD20을 발현하는 세포의 사멸은 CD20을 발현하는 세포의 보체 의존적 세포독성(CDC), CD20을 발현하는 세포의 아폽토시스, CD20을 발현하는 세포의 효과기 세포 포식작용, 또는 CD20을 발현하는 세포의 효과기 세포 항체 의존적 세포 세포독성(ADCC)을 포함하는, 각종 방식으로 발생할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 4개의 폴리펩타이드 쇄, 즉 디설파이드 결합에 의해 서로 연결된 2개의 중(H) 쇄 및 2개의 경(L)쇄를 포함하는 면역글로불린 분자를 말하는 것으로 의도된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 VH로 약술) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 LCVR 또는 VL로 약술) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인 (CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 또한 보다 보존되고 골격 영역(FR)으로 명명되는 영역이 배치되어 있는, 상보성 결정 영역(CDR)로 명명되는, 과가변성의 영역으로 아분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 아미노-말단으로부터 카복시-말단까지 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성되어 있다.
본원에 사용된 용어 항체의 "항원-결합 부위"(또는 단순히 "항체 부위" 또는 "항체 단편")는 항원(예를 들면, hCD20)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한 항체의 하나 이상의 단편을 말한다. 완전한 길이의 항체의 단편은 항체의 항원-결합 기능을 수행할 수 있음이 알려져 있다. 용어 항체의 "항원-결합 부위"내에 포함된 결합 단편의 예는 (i) Fab 단편, 즉, VL, VH, CL1 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편; (ii) F(ab')2 단편, 즉, 힌지 영역에서 디설파이드 브릿지에 의해 연결된 2개의 F(ab)' 단편을 포함하는 2가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편[참조: Ward et al. (1989) Nature 241:544-546; 및 (vi) 분리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 또한, Fv 단편의 2개의 도메인, 즉, VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해 암호화되어 있으며, 이들은 재조합 방법에 의해, VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자[단일쇄 Fv (scFv)로 알려짐; 참조: 예를 들면, Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883]를 형성하는 단일의 연속 쇄로서 제조되도록 하는 합성 링커에 의해 연결시킬 수 있다. 이러한 단일쇄 항체는 또한 용어 항체의 "항원-결합 부위"내에 포함되도록 의도된다. 디아바디와 같은 단일쇄 항체의 다른 형태도 또한 포함된다[참조: Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad Sci. USA 90:6444-6448].
"CDR" 또는 상보성 결정 영역은 보다 보존되고, "골격 영역"(FR)로 명명된 영역내에 배치된 과가변성의 영역이다. 본 발명의 항-hCD20 항체 또는 단편의 각종 양태에서, FR은 사람 배선 서열과 동일할 수 있거나, 천연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "표면 플라스몬 공명"은 예를 들면, BIACORETM 시스템(제조원: Pharmacia Biosensor AB)을 사용하여 바이오센서 매트릭스내에서 단백질 농도의 변화를 검출함으로써 실시간 상호작용을 분석하는 광학 현상을 말한다.
용어 "에피토프"는 파라토프로서 공지된 항체 분자의 가변 영역내 특이적인 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원 결정인자를 말한다. 단일 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다. 에피토프는 입체형이거나 선형일 수 있다. 입체적인 에피토프는 하나(또는 하나 이상)의 선형 폴리펩타이드 쇄(들)의 상이한 절편으로부터 공간적으로 병렬된 아미노산에 의해 생산된다. 선형 에피토프는 폴리펩타이드 쇄내 인접한 아미노산 잔기에 의해 생산된 에피토프이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원상의 사카라이드, 포스포릴 그룹, 또는 설포닐 그룹과 같은 다른 잔기를 포함할 수 있다.
핵산 또는 이의 단편을 언급하는 경우, 용어 "실질적인 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은, 다른 핵산(또는 이의 상보성 쇄)와 함께 적절한 뉴클레오타이드 삽입 또는 결실과 함께 임의로 정렬되는 경우, 하기 기술된 바와 같은, FASTA, BLAST 또는 GAP와 같은 서열 동일성의 임의의 익히 공지된 알고리즘에 의해 측정한 바에 의하면, 뉴클레오타이드 염기의 적어도 약 95%, 및 보다 바람직하게는 적어도 약 96%, 97%, 98% 또는 99%의 뉴클레오타이드 서열 동일성이 존재한다.
폴리펩타이드에 적용되는 경우, 용어 "실질적인 유사성" 또는 "실질적으로 유사한"은, 디폴트 갭 가중치(default gap weight)를 사용한 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해서와 같이, 임의로 정렬되는 경우, 2개의 펩타이드 서열이 적어도 95% 서열 동일성, 심지어 보다 바람직하게는 적어도 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유함을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적인 아미노산 치환에 의해 상이하다. "보존적 아미노산 치한"은, 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성(예를 들면, 전하 또는 소수성)을 지닌 측쇄(R 그룹)을 갖는 다른 아미노산 잔기에 의해 치환된 것이다. 일반적으로, 보존적인 아미노산 치환은 단백질의 작용적 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 2개 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우, 유사성 퍼센트 또는 정도는 치환의 보존적 특성을 교정하기 위해 상향 조절될 수 있다. 이러한 조절을 이루기 위한 수단은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다[참조: 예를 들면, Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331]. 유사한 화학적 특성을 지닌 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹의 예는 1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; 2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; 3) 아미노-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; 4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 타이로신 및 트립토판; 5) 염기성 측쇄: 라이신, 아르기닌 및 히스티딘; 6) 산성 측쇄: 아스파르테이트 및 글루타메이트, 및 7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 그룹은 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-타이로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파르테이트, 및 아스파라긴-글루타민이다. 또는, 보존적 치환은 문헌[참조: Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443 45]에 기술된 PAM250 log-우도 매트릭스에서 포지티브 값을 갖는 임의의 전하이다. "중간의 보존적" 치환은 PAM250 log-우도 매트릭스에서 비네가티브 값을 갖는 임의의 전하이다.
폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은 통상적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정한다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하는, 각종 치환, 결실 및 기타 변형으로 지정된 유사성의 척도를 사용하여 유사한 서열을 매치시킨다. 예를 들면, GCG 소프트웨어는 유기체의 상이한 종으로부터의 동종 폴리펩타이드와 같이 밀접하게 관련된 폴리펩타이드 또는 야생형 단백질 또는 이의 뮤테인간의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 측정하기 위한 디폴트 매개변수와 함께 사용될 수 있는 GAP 및 BESTFIT와 같은 프로그램을 포함한다(참조: 예를 들면, GCG Version 6.1). 폴리펩타이드 서열은 또한 디폴트 또는 추천된 매개변수; GCG Version 6.1에서 프로그램을 갖는 FASTA를 사용하여 비교할 수 있다. FASTA (예를 들면, FASTA2 및 FASTA3)는 조회서열과 검색서열 간의 최적 오버랩 영역의 정렬 및 서열 동일성 퍼센트를 제공한다[참조: Pearson (2000) 상기 참조]. 본 발명의 서열을 상이한 유기체로부터의 다수의 서열을 포함하는 데이터베이스와 비교하는 경우 다른 바람직한 알고리즘은 디폴트 매개변수를 사용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히, BLASTP 또는 TBLASTN이다[참조: 예를 들면, Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403 410 및 Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389 402].
용어 "유효량"은 특정의 기술된 목적을 달성하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편의 농도 또는 양이다. 항-CD20 항체 또는 이의 항체의 항원-결합 단편의 "유효량"은 시험적으로 측정될 수 있다. 또한, "치료학적 유효량"은 기술된 치료학적 효과를 달성하는데 효과적인 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 농도 또는 양이다. 당해 양은 또한 시험적으로 측정될 수 있다.
사람 항체의 제조
사람 항체를 생성시키는 방법은 예를 들면, VelocImmuneTM(제조원: Regeneron Pharmaceuticals), XenoMouseTM 기술[참조: Green et al. (1994) Nature Genetics 7:13-21; Abgenix], "미니로커스(minilocus)" 시도, 및 파아지 디스플레이(및 예를 들면, US 5,545,807, US 6,787,637 참조)를 포함한다. VelocImmuneTM 기술(US 6,596,541)는 항원을 선택하기 위한 고 특이성의 완전한 사람 항체를 생성하는 방법을 포함한다. 당해 기술은 내인성 마우스 불변 영역 위치에 작동가능하게 연결된 사람 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 가짐으로써 마우스가 항원 자극에 대한 반응시 사람 가변 영역과 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생산하도록 하는 유전자도입 마우스의 생성을 포함한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA를 분리하여 사람 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 암호화하는 DNA에 작동가능하게 연결시킨다. 이후에, DNA를 완전한 사람 항체를 발현할 수 있는 세포내에서 발현시킨다. 특정 양태에서, 세포는 CHO 세포이다.
항체는 상보체(CDC)의 고정 및 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(ADCC)의 관여를 통해 세포를 사멸시키는 것 외에 리간드-수용체 상호작용을 차단하거나 수용체 성분 상호작용을 억제하는데 있어 치료학적으로 유용할 수 있다. 항체의 불변 영역은 보체를 고정시켜 세포-의존적 세포독성을 매개하는 항체의 능력에 있어서 중요하다. 따라서, 항체의 동형은 항체가 세포독성을 매개하는 것이 요구되는가를 기준으로 선택할 수 있다.
사람 면역글로불린은 힌지 이질성과 연합된 2개 형태로 존재할 수 있다. 하나의 형태에서, 면역글로불린 분자는 약 150-160 kDa의 안정한 4쇄 구조물을 포함하며, 여기서, 이량체는 쇄내 중쇄 디설파이드 결합에 의해 서로 유지된다. 제2 형태에서, 이량체는 쇄내 디설파이드 결합을 통해 연결되지 않으며 공유 커플링된 경쇄 및 중쇄(반-항체)로 구성된 약 75-80 kDa의 분자가 형성된다. 이들 형태는 심지어 친화성 정제 후에도 분리하기가 매우 어렵다. 각종의 완전한 IgG 동형에서 제2 형태의 출현율은 항체의 힌지 영역 동형과 연합된 구조적 차이에 기인하나, 이에 한정되지 않는다. 사람 IgG4 힌지의 힌지 영역내 단일 아미노산 치환은 제2 형태의 출현을 사람 IgG1 힌지를 사용하여 통상적으로 관측되는 수준으로 현저히 감소시킬 수 있다[참조: Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30: 105]. 본 발명은 예를 들면, 바람직한 항체 형태의 수율을 증진시키기 위해 생산시 바람직할 수 있는, 힌지, CH2 또는 CH3 영역내 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함한다.
본 발명의 항체는 VelocImmuneTM 기술을 사용하여 바람직하게 제조한다. 내인성 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 가변 영역이 상응하는 사람 가변 영역으로 치환된 유전자도입 마우스를 목적한 항원으로 챌린지하며, 림프구 세포(예를 들면, B-세포)를 항체를 발현하는 마우스로부터 회수한다. 림프구 세포는 흑색종 세포주와 융합시켜 무한증식 하이브리도마 세포주를 제조하며, 이러한 하이브리도마 세포주는 스크리닝하여 선택함으로써 목적한 항원에 대해 특이적인 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 확인한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA는 분리하여 중쇄 및 경쇄의 바람직한 동형 불변 영역에 연결시킬 수 있다. 이러한 항체 단백질은 CHO 세포와 같은 세포내에서 생산될 수 있다. 또는, 항원-특이적인 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA를 항원-특이적인 림프구로부터 직접 분리할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 항체는 세포 표면상에 제시된 항원에의 결합에 의해 측정시, 약 10-8 내지 약 10-12 M 이상, 예를 들면, 적어도 10-8 M, 적어도 10-9 M, 적어도 10-10 M, 적어도 10-11 M, 또는 적어도 10-12 M의 KD 또는 EC50을 통상적으로 소유하는 매우 높은 친화성을 소유한다.
초기에, 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 고 친화성 키메라 항체를 분리한다. 하기에 기술된 바와 같이, 항체는 친화성, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특성에 대해 특성화되고 선택된다. 마우스 불변 영역은 바람직한 사람 불변 영역으로 치환되어 본 발명의 완전한 사람 항체, 예를 들면, 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4(예를 들면, 서열번호 416, 417, 418)를 생성한다. 선택된 불변 영역은 특정 용도, 고 친화성 항원-결합 및 가변 영역내 표적 특이성 특징적 잔기에 따라 변할 수 있다.
에피토프 맵핑 및 관련 기술
특정 에피토프에 결합하는 항체를 스크리닝하기 위해, 문헌[참조: "Antibodies: A Laboratory Manual" 1988 Cold Spring Harbor Laboratory, Harlow 및 Lane, eds.]에 기술된 것과 같은 통상의 가교-결합 검정을 수행할 수 있다. 다른 방법은 알라닌 스캐닝 돌연변이체, 펩타이드 블롯[참조: Reineke (2004) Methods Mol Biol 248:443-63], 또는 하기 실시예에 기술된 바와 같은 펩타이드 절단 검정을 포함한다. 또한, 에피토프 제거, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법을 사용할 수 있다[참조: Tomer (2000) Protein Science: 9: 487-496].
항체의 결합 특성을 추정하기 위해, 선택된 아미노산 치환으로 이루어진 돌연변이체 CD20 단백질을 작제하였다. 돌연변이체 CD20 단백질은 사람 단백질내 존재하는 특정의 아미노산의 마우스 단백질내 존재하는 상응하는 아미노산으로의 치환을 함유하였다. 당해 시도는, 돌연변이체 CD20 단백질이 자체의 3차 구조, 및 아마도, 임의의 구조적 에피토프를 유지하였음을 보증하는데 도움을 주었다. 이들 돌연변이체 CD20 단백질에 대한 시험 항체의 결합을 FACS에 의해 측정한 바와 같이, 대조군(공지된) CD20 항체의 결합과 비교하였다. 본 발명의 항체 어느 것도 대조군 항체에 대해 각각의 및 모든 돌연변이체와 관련하여 동일한 결합 프로파일을 나타내지 않았다.
면역접합체
본 발명은 세포독소, 화학치료 약물, 면역억제제 또는 방사성동위원소와 같은 치료학적 잔기("면역접합체")에 접합된 사람 항-CD20 모노클로날 항체를 포함한다. 세포독소는 세포에 치명적인 임의의 제제를 포함한다. 면역접합체를 형성시키기 에 적합한 세포독소 및 화학치료제의 예는 당해 분야에 공지되어 있다(참조: 예를 들면, WO 05/103081).
이특이성
본 발명의 항체는 일특이적, 이특이적 또는 다특이적일 수 있다. 다특이적 항체는 하나의 표적 폴리펩타이드의 상이한 에피토프에 대해 특이적일 수 있거나 하나 이상의 표적 폴리펩타이드에 대해 특이적인 항원-결합 도메인을 함유할 수 있다[참조: 예를 들면, Tutt et al. (1991) J. Immunol. 147:60-69]. 사람 항-CD20 항체는 다른 작용 분자, 예를 들면, 다른 펩타이드 또는 단백질에 연결되거나 이와 함께 공동-발현될 수 있다. 예를 들면, 항체 또는 이의 단편은 다른 항체 또는 항체 단편과 같은 하나 이상의 분자 실체에 작용적으로 연결되어(예를 들면, 화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유결합적 연합 등) 제2 결합 특이성을 갖는 이특이적 또는 다특이적 항체를 생산할 수 있다. 본 발명의 다특이적 항체는 CD20 발현 세포 및 사람 Fc 수용체 및/또는 T 세포 수용체 복합체의 성분과 같은 폴리펩타이드를 발현하는 사람 효과기 세포 둘다에 특이적으로 결합할 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명의 다특이적 항체는 CD20-결합 부위 및 사이토카인을 포함한다.
치료학적 용도
본 발명의 사람 항체, 항체의 항원-결합 단편, 면역접합체, 및 이특이적 분자는 CD20을 발현하고/하거나 CD20을 발현하는 세포를 사멸시키는 세포의 성장을 억제함으로써 치료되거나 완화되는 사람 질병을 치료하기 위한 치료학적 방법에서 유용하다. 본 발명의 치료학적 방법이 달성되는 작용 메커니즘은 효과기 세포의 존재하에서 예를 들면, CDC, 아폽토시스, ADCC, 포식작용에 의해, 또는 둘 이상의 이들 메커니즘의 조합에 의해 CD20을 발현하는 세포를 사멸시킴을 포함한다. 본 발명의 분자의 치료학적 효과를 달성하기 위한 메커니즘은 CD20을 발현하는 세포의 직접적인 사멸 또는 억제를 초래하거나, 간접적으로 CD20을 발현하지 않는, 예를 들면, 구조적으로 관련된 세포-표면 항원을 발현하는(즉, 관련되어 있으나 작용적으로 명백한 세포 표면 항원에 대한 교차-반응성의 부재하에서) 세포를 억제할 수 있다. 본 발명의 사람 항체를 사용하여 억제하거나 사멸시킬 수 있는 CD20을 발현하는 세포는 예를 들면, 종양생성 B 세포를 포함한다.
항-CD20 항체 및 이의 단편으로 치료하거나 완화시킬 수 있는 질병 및 상태의 예는 종양생성 질병, 예를 들면, B 세포 림프종(NHL, 전구체 B 세포 림프모구성 백혈병/림프종, 성숙한 B 세포 신생물, B 세포 만성 림프모구성 백혈병/소 림프구성 백혈병, B 세포 림프모구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 외투세포 림프종, 소포 림프종, 피부 소포 중심 림프종(cutaneous follicle center lymphoma), 가장자리 구역 B 세포 림프종(marginal zone B cell lymphoma), 모발 세포 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 형질세포종, 형질 세포 골수종, 이식후 림프구증식 질환, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 및 큰세포역형성 림프종(anaplastic large-cell lymphoma); 면역 질병, 예를 들면, 자가면역병(건선, 건선관절염, 피부염, 전신 피부경화증 및 경화증, 염증성창자병, 크론병(Crohn's disease), 궤양 대장염, 호흡곤란증후군, 수막염, 뇌염, 포도막염, 사구체신염, 습진, 천식, 죽상경화증, 백혈구 부착 결핍증, 다발경화증, 레이노 증후군(Raynaud's syndrome), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 유년발병형 당뇨병, 라이터병(Reiter's disease), 베체트병(Behcet's disease), 면역복합체 신장염, IgA 신장병증, IgM 다발신경병증; 면역-매개된 저혈소판증, 급성 특발혈소판감소자색반병 및 만성 특발혈소판감소자색반병, 용혈 빈혈, 중증 근육무력증, 루푸스 신장염, 전신홍반루푸스, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염, 천포창, 그레이브스병(Graves' disease), 하시모토 갑상선염, 베게너 육아종증, 옴멘스 증후군(Omenn's syndrome), 만성 신부전, 급성 전염단핵구증, HIV, 및 헤르페스 바이러스 관련 질병; 심각한 급성 호흡곤란 증후군 및 맥락망막염; 엡슈타인-바르 바이러스와 같은 바이러스에 의한 B-세포의 감염에 의해 유발된 질병 및 질환을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정 양태에서, 항체가 투여되는 대상체는 화학치료제, 방사선 또는 사이토카인과 같은 Fc 수용체의 발현 또는 활성을 조절(향상 또는 억제)하는 제제로 추가 치료된다. 통상적으로, 치료 동안 투여하기 위한 사이토카인은 과립구 콜로니-자극 인자(GM-CSF), 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자(GM-CSF), 인터페론-감마(IFN-γ), 및 종양 괴사 인자(TNF)를 포함한다. 대표적인 치료제는 다른 것들 중에서도, 항-신생물제, 예를 들면, 독소루비신, 시스플라틴, 블레오마이신, 카르무스틴, 클로람부실 및 사이클로포스파미드를 포함한다.
치료학적 투여 및 제형
본 발명은 본 발명의 사람 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 치료학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 치료학적 조성물은 적합한 담체, 부형제, 및 개선된 전달, 운반, 내성 등을 제공하기 위해 제형내로 도입되는 다른 제제와 함께 투여될 것이다. 일반적으로, 담체, 부형제 또는 다른 제제는 예를 들면, 오일(예: 카놀라, 옥수수종자, 땅콩, 홍화, 참깨, 대두), 지방산, 및 이의 염 및 에스테르(예: 올레산, 스테아르산, 팔미트산), 알코올(예: 에탄올, 벤질 알코올), 폴리알코올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, PEG 3350), 폴리소르베이트(예: 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80), 젤라틴, 알부민(예: 사람 혈청 알부민), 염(예: 염화나트륨), 석신산 및 이의 염(예: 나트륨 석시네이트), 아미노산 및 이의 염(예: 알라닌, 히스티딘, 글리신, 아르기닌, 라이신), 아세트산 또는 이의 염 또는 에스테르(예: 나트륨 아세테이트, 암모늄 아세테이트), 시트르산 및 이의 염(예: 나트륨 시트레이트), 벤조산 및 이의 염, 인산 및 이의 염(예: 일염기성 나트륨 포스페이트, 이염기성 나트륨 포스페이트), 락트산 및 이의 염, 폴리락트산, 글루탐산 및 이의 염(예: 나트륨 글루타메이트), 칼슘 및 이의 염(예: 염화칼슘, 칼슘 아세테이트), 페놀, 당(예: 글루코즈, 슈크로즈, 락토즈, 말토즈, 트레할로즈), 에리트리톨, 아라비톨, 이소말트, 락티톨, 말티톨, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 비이온성 계면활성제(예: TWEEN® 20, TWEEN® 80), 이온성 계면활성제(예: 나트륨 도데실 설페이트), 클로로부탄올, DMSO, 수산화나트륨, 글리세린, m-크레졸, 이미다졸, 프로타민, 아염 및 이의 염(예: 황산아연), 티메로살, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 카르복시메틸셀룰로즈, 클로로부탄올 및 헤파린을 포함할 수 있다. 다른 비-치료학적 제제는 US 7,001,892, 특히 표 A에 기재되어 있다. 다수의 적절한 제형은 모든 약제 화학자에게 공지된 처방서에서 찾을 수 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, Pa). 　이들 제형은 예를 들면, 산제, 페이스트제, 연고, 젤리, 왁스, 지질, 비히클(예를 들면, LIPOFECTINTM)을 함유하는 지질(양이온성 또는 음이온성), DNA 접합체, 무수 흡착 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카보왁스(각종 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고체 겔, 및 카보왁스를 함유하는 반-고체 혼합물을 포함한다. 임의의 상기 혼합물은 본 발명에 따른 치료 및 치료요법에 적절할 수 있으나, 단, 제형중 활성 성분은 제형에 의해 불활성되지 않으며 제형은 생리학적으로 적합하고 투여 경로에 내성이다[참조: Powell et al. PDA (1998) J Pharm Sci Technol. 52:238-311 및 약제 화학자에게 익히 공지된 부형제 및 담체에 관련된 추가의 정보에 대해 이에 인용된 문헌].
치료학적 조성물의 투여량은 투여받는 대상체의 연령 및 체격, 표적 질병, 상태, 투여 경로 등에 따라 변할 수 있다. 본 발명의 항체가 성인 환자에서 비-호지킨 림프종, 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 크론병, 만성 림프구성 백혈병, 염증 질병 등과 같이 CD20 활성과 관련된 각종 상태 및 질병을 치료하는데 사용되는 경우, 본 발명의 항체를 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg 체중, 및 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 mg/kg 체중의 단일 투여량으로 정맥내 투여하는 것이 유리하다. 상태 또는 질병의 중증도에 따라서, 치료 횟수 및 기간은 조절될 수 있다. 다른 비경구 투여 및 경구 투여시, 항체는 상기 제공된 투여량에 상응하는 투여량으로 투여될 수 있다.
각종 전달 시스템이 공지되어 있으며 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는데 사용될 수 있으며, 예를 들면, 리포좀내 봉입, 미세입자, 미세캅셀, 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있는 재조합체 세포, 수용체 매개된 세포내이입이 있다[참조: 예를 들면, Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432]. 도입 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 조성물은 예를 들면, 주입 또는 일시 주입에 의해, 상피 또는 점막피부 내층(mucocutaneous lining)(예: 구강 점막, 직장 및 장내 점막 등)을 통한 흡수에 의해 임의의 편리한 경로로 투여할 수 있으며 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 바람직하게는 전신계적 또는 국소적일 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 비히클, 특히 리포좀으로 전달될 수 있다[참조: Langer (1990) Science 249:1527-1533]. 특정 상황에서, 약제학적 조성물은 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 하나의 양태에서, 펌프가 사용될 수 있다[참조: Langer, supra; Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201]. 다른 양태에서, 중합체성 물질이 사용될 수 있다[참조: Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984)]. 또 다른 양태에서, 제어 방출 시스템은 조성물의 표적에 근접하여 위치함으로써 전신계적 투여량의 일부만을 필요로 할 수 있다[참조: 예를 들면, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138, 1984].
주사가능한 제제는 정맥내, 피하, 피부내 및 근육내 주사, 점적 주입 등의 투여형태를 포함할 수 있다. 이들 주사가능한 제제는 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 주사가능한 제제는 예를 들면, 위에서 기술된 항체 또는 이의 염을 멸균 수성 매질 또는 주사에 통상적으로 사용된 유성 매질 속에 용해하거나, 현탁시키거나 또는 유화시킴으로써 제조할 수 있다. 주사용 수성 매질로서, 예를 들면, 생리학적 염수, 알코올(예: 에탄올), 다가알코올(예: 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예: 폴리소르베이트 80, HCO-50 (수소화된 카스터 오일의 폴리옥시에틸렌(50 mol) 부가물)]과 같은 적절한 가용화제와 함께 사용될 수 있는 글루코즈 및 기타 보조제를 함유하는 등장성 용액이 있다. 유성 매질로서는, 예를 들면, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 함께 사용될 수 있는 참깨 오일, 대두 오일 등을 사용할 수 있다. 이렇게 제조된 주사제는 바람직하게는 적절한 앰플 속에 충전된다.
유리하게는, 위에서 기술된 경구 또는 비경구용 약제학적 조성물은 활성 성분의 투여량을 맞추기에 적합한 단위 투여량의 투여형태로 제조된다. 단위 투여량의 이러한 투여형태는 예를 들면, 정제, 환제, 캅셀제, 주사제(앰플), 좌제 등을 포함한다. 함유된 상기 항체의 양은 일반적으로 단위 투여량으로서 투여형당 약 5 내지 500 mg이며; 특히 주사제의 형태인 경우, 상기 항체는 약 5 내지 100 mg으로 함유되고 다른 투여형의 경우 약 10 내지 250 mg으로 함유되는 것이 바람직하다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법의 완전한 기재 및 기술과 함께 당해 분야의 숙련가에게 제공하기 위해 제시된 것이며, 발명자들이 이들의 발명으로 고려하는 영역을 제한하는 것으로 의도되어서는 안된다. 사용된 숫자(예를 들면, 양, 온도 등)과 관련하여 정확성을 보증하기 위한 노력이 이루어져 왔으나 일부 시험적 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이며, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨이며, 압력은 대기압 또는 대기압 부근이다.
실시예 1. 사람 CD20에 대한 사람 항체의 생성
설치류의 면역화는 당해 분야에 공지된 임의의 방법으로 수행할 수 있다[참조: 예를 들면, Harlow & Lane, eds. (1988) Antibodies : A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, New York; Malik and Lillehoj, Antibody techniques: Academic Press, 1994, San Diego]. 하나의 양태에서, CD20을 발현하는 세포를 사람 Ig 중쇄 가변 영역 및 카파 경쇄 가변 영역 둘다를 암호화하는 DNA 좌를 갖는 마우스(VelocImmuneTM, 제조원: Regeneron Pharmaceuticals, Inc.; US 6,596,541)에게 애주번트와 함께 투여하여 면역 반응을 자극한다. 이러한 애주번트는 완전 및 불완전 프로인트 애주번트(Freund's adjuvant), MPL+TDM 애주번트 시스템(제조원: Sigma), 또는 RIBI(무라밀 디펩타이드)를 포함할 수 있다(참조: O'Hagan, Vaccine Adjuvant, Human Press, 2000, Totawa, NJ). 세포 표면상에서 사람 CD20의 높은 발현 수준을 달성하기 위하여, 쥐 세포주, MG87 및/또는 NS/0 세포를 사람 CD20을 암호화하는 플라스미드로 형질감염시키고, 높은 수준의 CD20을 발현하는 세포를 FACS 기술을 사용하여 농축한다. 하나의 양태에서, CD20은 CD20 유전자를 함유하는 DNA 플라스미드로서 직접 투여되며, CD20은 숙주 단백질 발현 시스템을 사용하여 발현시켜 생체내에서 항원 단백질을 생산한다. 둘다의 시도에서, 최적의 항체 면역 반응을 획득하기 위하여, 마우스에게 매 3 내지 4주마다 부스터 주사을 제공한다. 면역 반응은, 1 내지 3배 연속 희석된 혈청 샘플이 면역검정되는 후술되는 세포계 면역검정으로 모니터링한다. 혈청 역가는 배경에 비해 2배 이상의 검정 시그날을 생산하는 혈청 샘플의 희석으로서 정의한다. 동물이 이들의 최대 면역 반응에 이르른 경우, 항체-발현 B 세포를 수거하고 마우스 흑색종 세포와 융합시켜 하이브리도마를 형성시킨다.
실시예 2. 항원 특이적인 하이브리도마에 대한 스크리닝
1차 스크리닝에서, NS/0 세포(ATCC)를 사람 CD20 유전자로 형질감염시키고 고-발현 세포(NS/0-hCD20 세포)를 혼주하고 융합 후 일반적으로 약 11 내지 14일째에 하이브리도마-조건화된 배지에서 스크리닝시 사용하기 위한 배양물 속에 유지시켰다. 10% 태아 송아지 혈청이 들어있는 RPMI 1640 속의 NS/0-hCD20 세포를 96-웰 폴리-D-라이신 플레이트내에서 웰당 50,000 세포의 밀도로 플레이팅하엿다. 하이브리도마-조건화된 배지를 5배로 희석시키고 세포에 30분 동안 결합하도록 하였다. 이후에, 세포를 20분 동안 동 용적의 8% 포름알데하이드가 첨가된 플레이트상에 고정시킨 후, 4회 연속하여 PBST 세척한다. 플레이트를 5% BSA와 함께 2시간 동안 실온(RT)에서 항온처리하였다. 세척 후, 플레이트-결합된 항체를 HRP-접합된 염소 항-마우스 IgG Fcγ-특이적인 폴리클로날 항체와 함께 30분 동안 항온처리하고, 플레이트를 3.3', 5.5'-테트라메틸-벤지딘(TMB) 기질(제조원: BD Pharmigen)을 사용하여 발색시킨 후 최종 세척하였다. HRP 반응을 동 용적의 1M 인산으로 정지시켰다. 항체 결합 시그날을 450nm에서 광학 밀도로 측정하였다. CD20 발현이 검출되지 않은 NS/0 모 세포를 배경 대조군으로서 사용하여 비-특이적인 표면 결합을 지닌 하이브리도마 상청액을 제외시켰다. NS/0 모 세포 및 CD20-발현 세포 둘다에 대해 양성인 웰을 제외시켰다.
실시예 3. CD20에 대한 사람 항체의 서열분석
서열분석하기 전에, 항원-특이적인 하이브리도마 세포를 MOFLOTM 유동 세포분석기를 사용하여 단일-세포 서브-클로닝시켰다. 각종 경쇄 및 중쇄 영역의 서열분석을 표준 방법(참조: 예를 들면, US 2004/0167319A1)으로 수행하였다. 총 RNA를 각각의 하이브리도마 세포주로부터 RNEASYTM 키트(제조원: Qiagen)를 사용하여 제조하였다. cDNA를 SMART RACETM cDNA 증폭 키트(제조원: Clonetech)를 사용하여 제조하였다. HCVR 및 LCVR의 DNA 서열을 서열분석하고 HCVR 및 LCVR에 대해 예측된 아미노산 서열을 선택된 항체(HCVR/LCVR 서열번호)에 대해 제공하였다: 3B9-10N (3/11); 3B9-10GSP (19/21); 3B9-10FGL (23/25); 9C11-14N (27/35); 9C11-14GSP (43/45); 9C11-14FGL (47/49); 2B7-7N (51/59); 2B7-7GSP (67/69); 2B7-7FGL (71/73); 2C11-4N (75/83); 2C11-4GSP (91/93); 2C11-4FGL (95/97); 3H7-6N (99/107); 3H7-6GSP (115/117); 3H7-6FGL (119/121); 5H2-17N (123/131); 5H2-17GSP (139/141); 5H2-17FGL (143/145); 6B9-4N (147/155); 6B9-4GSP (163/165); 6B9-4FGL (167/169); 6F6-1N (171/179); 6F6-1GSP (187/189); 6F6-1FGL (191/193); 8G6-5N ("8G6-5") (195/203); 8G6-5GSP (211/213); 8G6-5FGL (215/217); 9C3-8N (219/227); 9C3-8GSP (235/237); 9C3-8FGL (239/241); 9D4-7N ("9D4-7") (243/251); 9D4-7GSP (259/261); 9D4-7FGL (263/265); 9E4-20N (267/275); 9E4-20GSP (283/285); 9E4-20FGL (287/289); 9H4-12N (291/299); 9H4-12GSP (307/309); 9H4-12FGL (311/313); 10E3-17N (315/323); 10E3-17GSP (331/333); 10E3-17FGL (335/337); 10F2-13N ("10F2-13") (339/347); 10F2-13GSP (355/357); 10F2-13FGL (359/361); 7E1-13N (363/371); 7E1-13GSP (379/381); 7E1-13FGL (383/385).
실시예 4. 항-CD20 항체의 항원 결합 특이성
키메라 항체를 완전한 사람 IgG로 전환시킨 후, 특이적인 항원 결합 특성을 HRP-접합된 염소 항-hIgG Fcγ-특이적인 폴리클로날을 검출 항체로서 사용하고 다우디 세포주(이는 내인성 CD20을 발현한다)를 항원 공급원으로서 사용하는 것을 제외하고는, 위에서 기술한 프로토콜과 유사한 ELISA 프로토콜을 사용하여 측정하였다. 시험한 항체 모두는 다우디 세포에 약 0.4 nM 내지 약 20 nM 범위의 EC50 값으로 특이적으로 결합하였다.
완전한 사람 항-CD20 항체의 항원 결합 특이성은 하기 기술된 바와 같은 유동 세포분석기를 사용하여 사람 CD20-형질감염된 MG87 세포로 입증하였다. 간략히 설명하면, 모 MG87 및 사람 CD20-형질감염된 MG87 세포를 30분 동안 4℃에서 각각의 15개 사람 항체 및 2개의 대조군 항체와 함께 항온처리한 후, PE-접합된 항-사람 IgG 항체와 함께 항온처리하였다. 결합을 유동 세포분석기로 평가하였다. 형광 강도를 모 세포주 및 대조군 동형-매치된 샘플에 대한 결합과 비교하였다. 결과는 표 1에 요약한다. 모든 항체는 사람 CD20-형질감염된 MG87 세포에 결합한 반면, 모 MG87 세포에 대한 결합은 관측되지 않았으며, 이는, 항체가 CD20-특이적임을 나타낸다. 대조군 I: 키메라(쥐/사람) 항-CD20 mAb, 리툭시마브, (RITUXAN® 제조원: IDEC Pharmaceuticals Corp.); 대조군 II: 사람 항-CD20 mAb, 2F2, WO 2005/103081에 기술).
Figure 112010011669817-pct00001
실시예 5. 돌연변이체 사람 CD20에 대한 사람 항-CD20 항체 결합
돌연변이체 사람 CD20은 사람 CD20 아미노산 서열을 상응하는 마우스 아미노산 서열로 스트라타젠 뮤타제네시스 키트(Strategene Mutagenesis kit)를 사용하여 치환시켜 생성하였다(표 2). 이후에, 돌연변이체 사람 CD20, CMV 프로모터, 및 하이그로마이신 내성 유전자-IRES-GFP 마커를 포함하는 플라스미드 벡터를 MG87 세포내로 형질감염시켰다. 각각의 돌연변이체 사람 CD20의 경우, 높은 GFP 발현을 나타낸 하이그로마이신-내성 세포의 혼주물을 수집하여 안정한 세포주를 항체 결합 검정을 위해 생성하였다.
Figure 112010011669817-pct00002
간략히 설명하면, 돌연변이체 사람 CD20을 발현하는 각각의 안정하게 형질감염된 세포주로부터의 대략 1 x 106 세포를 수집하고 각각의 항-사람 항체와 함께, 10㎍/ml로, 빙상에서 1시간 동안 항온처리한 후, APC-접합된 염소 항-사람 IgG(제조원: Jackson Immunolabs)와 함께, 10 ㎍/ml로 빙상에서 45분 동안 항온처리하였다. 각각의 항체의 대해, 각각의 돌연변이체 사람 CD20에 대한 결합을 유동 세포분석기로 평가하였다. 평균 형광 강도 수준을 평가하는 동안 평균 수준의 GFP 발현을 나타낸 세포의 소 집단(대략 20%)을 통과시켜 각각의 세포주내 가변적인 돌연변이체 CD20 발현 수준에 기인한 효과를 최소화하였다. 각각의 돌연변이체 CD20의 경우, 최대 평균 형광 강도를 나타낸 항체를 100% 결합으로 지정하였다. 표 3은 각각의 돌연변이체 사람 CD20에 대한 각각의 항-CD20 항체의 결합 퍼센트를 나타낸다.
Figure 112010011669817-pct00003
실시예 6. 보체 의존적 세포독성(CDC)에 있어서의 효능
항-사람 CD20 사람 항체를 표적 세포주로서 사람 림프종 세포주 다우디 및 RL을 사용하여 보체 의존적 세포독성(CDC)를 증진시키기 위한 이들의 능력에 대해 시험하였다. 항체를 배지내로 일련 희석(50 nM 내지 0.85 pM 및 완충액 대조군의 최종 농도 범위)시키고 96웰 플레이트 포맷으로 씨딩된 표적 세포에 가하였다. 보체 성분(제조원: Quidel)이 들어있는 사람 혈청을 각각의 웰에 가하여 5%의 최종 혈청 농도를 수득하였다. 세포를 37℃에서 2시간 동안 시험 항체 및 보체 성분이 들어있는 사람 혈청과 함께 항온배양한 후 ALAMARBLUETM으로 검출한 것으로서 세포 생존에 대해 검정하였다. 형광은 560 nm의 여기 파장 및 590 nm의 방사 파장을 사용하여 측정하였다(표 4).
Figure 112010011669817-pct00004
실시예 7. 사람 항-CD20 항체의 작용적 오프-속도(Off-Rate)
항-CD20 mAb의 오프-속도를 CDC 검정에서 분석하였다. 시험을 3개의 별개 세트로 수행하였다. 각각의 세트내에서, 세포 용해의 퍼센트를 5개의 항체에 대해 대조군 I 및 II에 대해 0, 1 및 6시간째에 측정하였다. 항체는 2㎍의 각각의 항체를 106 다우디 세포와 함께 45분 동안 실온에서 항온처리함으로써 세포에 결합시켰다. 0 시점의 경우, 세포를 세척하고 20% 정상 사람 혈청 보체를 함유하는 100㎕의 배지 속에 직접 재현탁시킨 후, 45분 동안 37℃, 5% CO2에서 항온처리하였다. 1 및 6 시간 시점에서, 106 세포를 항체 결합에 이어 세척하고, 15ml의 팔콘 튜브(Falcon tube) 속에서 12ml의 새로운 배지속에 재현탁시키고 기계적 전환기 상에서 1 및 6시간 동안 각각 항온처리하였다. 세포를 선택된 시점의 완료시 세척하고 20% 정상 사람 혈청 보체를 함유하는 배지 속에서 배양하고, 45분 동안 항온처리하였다. 혈청 항온처리에 이어, 7-아미노-악티노마이신 D(7AAD)를 각각의 샘플에 가하고 15분 동안 실온에서 항온처리하여 세포 생존성을 평가하였다. 세포독성 퍼센트를 각각의 시점에서 7AAD 양성 및 음성 세포를 나타낸 전방 스캐터 대 7AAD 2차원 스캐터 플롯으로서의 영역들을, 영역 둘다로부터 배출된 조직파편을 사용하여 셋팅함으로써 측정하였다. 세포독성 퍼센트를 각각의 시점에서 7AAD-음성 세포의 퍼센트를 100으로부터 감산한 값으로서 플롯팅하였다(표 5 내지 7).
Figure 112010011669817-pct00005
Figure 112010011669817-pct00006
Figure 112010011669817-pct00007
실시예 8. 사람 항-CD20 항체의 생화학적 오프-속도
선택된 시험 항-CD20 항체에 대한 생화학적 오프-속도를 측정하고 대조군 항체 I 및 II와 비교하였다. 2개의 선택된 사람 항체, 대조군 I 또는 II(각각 2㎍/ml)을 CD20-발현 라지 세포(Raji cell)와 함께 106/ml에서 2시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 이후에, 세포를 세척하고, 과량의 항체를 제거하고, 1% 혈청-함유 배지 속에 재-현탁시키고 37℃에서 항온처리하였다. 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 및 180분 째에, 세포 1ml의 분취량을 제거하고, 세척하고, PE-표지된 항-hFc 항체로 염색하고 FACS 분석을 수행하였다. 평균 형광 강도(MFI)를 세포 표면에 결합된 항체의 양의 지시인자로서 사용하였다. 생화학적 오프 속도는 0시간째에 결합 퍼센트를 100%로 설정하여 계산하였다. 시험을 5개의 추가의 시점에서 반복하고, 12개의 시험 항체에 대한 생화학적 오프 속도를 측정하여 대조군 I 및 II에 대해 비교하였다(표 8 내지 13).
Figure 112010011669817-pct00008
Figure 112010011669817-pct00009
Figure 112010011669817-pct00010
Figure 112010011669817-pct00011
Figure 112010011669817-pct00012
Figure 112010011669817-pct00013
실시예 9. 항체-의존적 세포-매개된 세포독성(ADCC) 검정
선택된 사람 항-CD20 항체에 의해 유도된 ADCC를 다우디 세포(CD20을 내인적으로 발현하는 사람 림프종 세포주로부터의 세포)를 사용하여 평가하였다. 간략히 설명하면, 다우디 세포(50㎕ 중 10,000 세포/웰)를 우선 동량의 일련 희석된 사람 항-CD20 항체와 혼합하여, 0.169 pM 내지 10 nM 범위의 최종 항체 농도를 수득하고, 10분 동안 실온에서 96-웰 플레이트(대조군 = 항체가 없는 웰) 속에서 항온처리하였다. 별도로, 사람 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC, 효과기 세포)를 다음의 통상의 피콜-하이파크(Ficoll-Hypaque) 구배 원심분리 농축 과정에 따라 제조하였다. 농축된 PBMC를 수집하고, 세척하고 10% 열 불활성화시킨 FBS, 2 mM 글루타민 및 50 nM 베타-머캅토에탄올을 함유하는 RPMI 1640 속에 플레이팅하였다. 이후에, 세포를 5 ng/ml 사람 IL-2로 3일 동안 자극시키고, 배지 속에서 1회 세척한 후, ADCC 검정에 직접 사용하였다. 대략 300,000 PBMC를 항체 및 표적 세포의 각각의 혼합물에 가하여 대략 30:1의 효과기 대 표적 세포의 최종 비를 수득하였다. 이후에, 96-웰 플레이트를 4시간 동안 항온처리하고 250 x g에서 원심분리하였다. 상청액을 수거하고 CYTOTOX 96® 비-방사성 세포독성 검정 시스템(제조원: Promega)을 사용하여 락테이트 데하이드로게나제(LDH)에 대해 검정하였다(표 14).
Figure 112010011669817-pct00014
실시예 10. 사람 림프종 이종이식 마우스 모델을 사용한 항-CD20 항체의 치료학적 활성
선택된 항-CD20 항체에 대한 생체내 효능 연구를 사람 비-호지킨 B-세포 림프종 이종이식 마우스 모델을 사용하여 수행하였다. 면역 결핍성(SCID) 중증 합병증의 암컷 마우스를 6주령에서 구입하였다. 1주일 순화 후, 250만개의 새로이 수거된 라지 세포(사람 비-호지킨 B-세포 림프종 세포주로부터의 세포)를 각각의 마우스내로 정맥내 주사하였다. 이후에, 각각의 라지-세포-이식된 마우스를 사람 FC(hFC), 대조군 I, 대조군 II, 8G6-5, 9D4-7, 10F2-13, 또는 7E1-13으로 측면 꼬리를 통한 정맥내 주사를 통해 이식 후 3, 6 및 9일째에 각각 10 mg/kg으로 처리하였다. 마우스를 180일까지의 기간 동안 모니터하였다. 뒷-다리 마비, 악액질 및 간헐적인 거대 국소 종량 덩어리를 포함하는 질병 징후를 나타내는 마우스를 CO2 질식으로 마취시켰다. 증상 없는 생존 곡선을 카플란 마이어법(Kaplan-Meier method)을 사용하여 작성하였다(도 1). 결과는 증상 없는 생존 시간의 함수로서의 생존 퍼센트로 나타낸다. 이들 결과는, ab 10F2-13이 동물 모델에서 약 20일(hFc 대조군 처리된 동물) 내지 약 180일(생존율에 있어서 9배 이상)(약 20일 생존한 처리된 동물의 50%)(hFc 대조군), 약 40일(대조군 I), 약 85일(대조군 II), 및 180일 이상(10F2-13)으로 생존 시간을 현저히 증가시켰음을 나타낸다. 이러한 증가된 생존 시간은 적어도 2배 이상(대조군 II에 대하여), 약 4.5배 이상(대조군 I에 비하여), 또는 hFc-처리된 동물과 비교하여 적어도 약 9배 이상이다.
<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc. <120> Human antibodies to human CD20 and method of using thereof <130> 6022A <150> US 60/962,811 <151> 2007-07-31 <150> US 61/067,994 <151> 2008-03-03 <160> 418 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 297 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Thr Thr Pro Arg Asn Ser Val Asn Gly Thr Phe Pro Ala Glu Pro 1 5 10 15 Met Lys Gly Pro Ile Ala Met Gln Ser Gly Pro Lys Pro Leu Phe Arg 20 25 30 Arg Met Ser Ser Leu Val Gly Pro Thr Gln Ser Phe Phe Met Arg Glu 35 40 45 Ser Lys Thr Leu Gly Ala Val Gln Ile Met Asn Gly Leu Phe His Ile 50 55 60 Ala Leu Gly Gly Leu Leu Met Ile Pro Ala Gly Ile Tyr Ala Pro Ile 65 70 75 80 Cys Val Thr Val Trp Tyr Pro Leu Trp Gly Gly Ile Met Tyr Ile Ile 85 90 95 Ser Gly Ser Leu Leu Ala Ala Thr Glu Lys Asn Ser Arg Lys Cys Leu 100 105 110 Val Lys Gly Lys Met Ile Met Asn Ser Leu Ser Leu Phe Ala Ala Ile 115 120 125 Ser Gly Met Ile Leu Ser Ile Met Asp Ile Leu Asn Ile Lys Ile Ser 130 135 140 His Phe Leu Lys Met Glu Ser Leu Asn Phe Ile Arg Ala His Thr Pro 145 150 155 160 Tyr Ile Asn Ile Tyr Asn Cys Glu Pro Ala Asn Pro Ser Glu Lys Asn 165 170 175 Ser Pro Ser Thr Gln Tyr Cys Tyr Ser Ile Gln Ser Leu Phe Leu Gly 180 185 190 Ile Leu Ser Val Met Leu Ile Phe Ala Phe Phe Gln Glu Leu Val Ile 195 200 205 Ala Gly Ile Val Glu Asn Glu Trp Lys Arg Thr Cys Ser Arg Pro Lys 210 215 220 Ser Asn Ile Val Leu Leu Ser Ala Glu Glu Lys Lys Glu Gln Thr Ile 225 230 235 240 Glu Ile Lys Glu Glu Val Val Gly Leu Thr Glu Thr Ser Ser Gln Pro 245 250 255 Lys Asn Glu Glu Asp Ile Glu Ile Ile Pro Ile Gln Glu Glu Glu Glu 260 265 270 Glu Glu Thr Glu Thr Asn Phe Pro Glu Pro Pro Gln Asp Gln Glu Ser 275 280 285 Ser Pro Ile Glu Asn Asp Ser Ser Pro 290 295 <210> 2 <211> 382 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 2 gaagtacagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgtag cctctggatt cacctttaat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggaatg ggtctcagtt attagttgga atagtgatag cataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg 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24 <210> 5 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 5 Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr Ala 1 5 <210> 6 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 6 attagttgga atagtgatag cata 24 <210> 7 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 7 Ile Ser Trp Asn Ser Asp Ser Ile 1 5 <210> 8 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 8 gcaaaagata atcactatgg ttcggggagt tattactact accaatacgg tatggacgtc 60 <210> 9 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 9 Ala Lys Asp Asn His Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gln Tyr 1 5 10 15 Gly Met Asp Val 20 <210> 10 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 10 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc cccgactcct catctatggt acatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc 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<211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 391 Ile Gly Ala Tyr Asn Gly Asp Thr 1 5 <210> 392 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 392 gcgagaagta caactacaac cccctttgac tac 33 <210> 393 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 393 Ala Arg Ser Thr Thr Thr Thr Pro Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 394 <211> 355 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 394 caggttcagc tgtttcagtc tggaactgag gtgaagaaga ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc ttctatggta tcacctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcggcgctt acaatggtga cacaaactat 180 gcacagaagg tccagggcag agtcacaatg acaacagatt catccacgaa cacagcctac 240 atggaactga ggagcctgag atctgacgat acggccgtat attactgtgc gagaagtaca 300 actacaaccc cctttgacta ttggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcag 355 <210> 395 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 395 Gln Val Gln Leu Phe Gln Ser Gly 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Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Asn Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Val 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Asn Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Thr Thr Val Thr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 404 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 404 ggttacacct ttaccatcta tagt 24 <210> 405 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 405 Gly Tyr Thr Phe Thr Ile Tyr Ser 1 5 <210> 406 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 406 aacagcgctt acaatgggaa caca 24 <210> 407 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 407 Asn Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr 1 5 <210> 408 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 408 gcgagaagta caactgtaac cccctttgac tac 33 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Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 417 <211> 327 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 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Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 <210> 418 <211> 327 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 418 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 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Tyr Ser 275 280 285 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325

Claims (16)

  1. 사람 CD20에 특이적으로 결합하고 보체 의존적 세포독성(CDC)을 5nM 이하의 항체 농도로 유도시킬 수 있으며, 사람 림프종의 마우스 모델에서 대조군-처리된 동물과 비교하여 증상 없는 생존 시간을 2배 내지 9배 이상 증가시킬 수 있고,
    서열번호 341 및 349인 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1) 및 경쇄 CDR1 (LCDR1);
    서열번호 343 및 351인 중쇄 상보성 결정 영역 2 (HCDR2) 및 경쇄 CDR2 (LCDR2); 및
    서열번호 345 및 353인 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HCDR3) 및 경쇄 CDR3 (LCDR3)를 포함하는, 사람 항체 또는 항체의 항원-결합 단편.
  2. 사람 CD20에 특이적으로 결합하고 보체 의존적 세포독성(CDC)을 5nM 이하의 항체 농도로 유도시킬 수 있으며, 중쇄 가변 영역(HCVR) 서열 및 경쇄 가변 영역(LCVR) 서열을 포함하고 상기 HCVR 및 LCVR 서열이 서열번호 339 및 347인, 사람 항체 또는 항체의 항원-결합 단편.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, CDC를 유도하는데 요구되는 항체 농도가 1nM 이하인 사람 항체 또는 항체의 항원-결합 단편.
  4. 제3항에 있어서, 다우디 세포(Daudi cell)에서 측정한 바에 의하면 EC50이 0.2nM 이하를 나타내거나, RL 세포에 의해 측정한 바에 의하면 EC50이 0.4nM 이하를 나타냄을 추가의 특징으로 하는 사람 항체 또는 항체의 항원-결합 단편.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 세포 표면상에 제시된 항원에의 결합에 의한 측정시, 적어도 10-11 M의 KD 또는 EC50을 나타냄을 특징으로 하는, 사람 항체 또는 항체의 항원-결합 단편.
  6. 제5항에 따른 사람 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 암호화하는 핵산 분자.
  7. 제6항에 따른 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터.
  8. 제7항에 따른 발현 벡터를 분리된 숙주 세포내로 도입시키는 단계, 항-사람 CD20 항체 또는 항체의 항원-결합 단편의 생산을 허용하는 조건하에서 상기 세포를 성장시키는 단계, 및 이렇게 생산된 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 회수하는 단계를 포함하는, 항-사람 CD20 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 생산하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 숙주 세포가 이.콜라이(E. coli) 세포, CHO 세포 또는 COS 세포인 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 따른 사람 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함하는, 비-호지킨 림프종, 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 크론병(Crohn's disease), 만성 림프구성 백혈병, 및 염증 질병으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 CD20-매개된 질병 또는 병태를 약화시키거나 억제하기 위한 약제학적 조성물.
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