KR101538707B1 - c-MET 티로신 키나제 억제제로서 유용한 신규 융합된 헤테로사이클릭 유도체 - Google Patents

c-MET 티로신 키나제 억제제로서 유용한 신규 융합된 헤테로사이클릭 유도체 Download PDF

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Abstract

c-Met 억제제로서 화학식 (I)의 특정의 신규한 융합된 퀴나졸린 유도체, 이의 합성 및 c-Met 매개 질환을 치료하기 위한 이의 용도. c-Met-매개 질환의 치료 방법이 또한 본 발명에 개시되어 있다.

Description

c-MET 티로신 키나제 억제제로서 유용한 신규 융합된 헤테로사이클릭 유도체{NOVEL FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVES USEFUL AS c-MET TYROSINE KINASE INHIBITORS}
본 발명은 c-Met 억제제로서 신규한 융합된 퀴나졸린 유도체, 이들의 합성 및 c-Met 매개 질환을 치료하는데 있어서 이들의 용도에 관한 것이다. 더욱 상세하게, 본 발명은 c-Met 억제제로서 유용한 융합된 헤테로사이클릭 유도체, 그러한 화합물의 제조 방법 및 c-Met-매개 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
질병과 연관된 특정의 신호전달 경로를 표적으로 하는 새로운 분자 제제(molecular agents)로부터 발생하는 잠재적인 치료 효과로 인하여 정상 및 병리상태에 있어서 이들 신호전달 경로의 연구에 상당한 관심이 쏠리고 있다.
수용체 티로신 키나제(RTKs)는 단백질의 세포질(cytosolic), C-말단 영역내에서 티로신 잔기의 자가포스포릴화(autophosphorylation)를 촉매하는 신호전달 경로에 있어 중요한 효소이다. 이는 다운스트림 단백질의 보충(recruitment), 및 성장, 증식 및 생존을 포함한 다수의 세포 이벤트에 연관된 시그날의 후속적인 전달을 위한 정박부(docking sites)를 발생시킨다. 더욱 일반적으로는, 면역학적 및 염증성 질병, 심혈관 및 신경퇴행성 질환을 포함한 다양한 범위의 병리학적 상태에 규제가 해제된 키나제 시그날화가 연루되어 있다. 공지되어 있는 수용체 티로신 키나제는 20개의 족(families)을 포함하며 이들중 다수는 발암유전자(oncogenes)이다 (Blume-Jensen P et al. 2001. Nature 411 355-365). c-Met는 관련 단백질 Ron (대식세포-자극 단백질 수용체) 및 이의 닭 상동유전자인, Sea를 포함하는 RTKs 아족의 프로토타입 중 하나이다. 내생적(endogenous) 리간드는 성장 및 운동성 인자 간세포(hepatocyte) 성장 인자 (HGF, 산란인자(Scatter Factor)로도 공지되어 있음)이다. c-Met 및 HGF는 비록 이들의 발현이 통상적으로 상피 및 중간엽 기원의 세포로 제한되지만 많은 조직 타입에서 발현된다. 대조적으로, 종양 세포는 흔히 구성적으로 활성화된 c-Met를 발현시킨다.
이제, HGF-Met 시그날화가 악성종양의 발달 및 진행에 있어서 중요한 역할을 하며 특히 침입성 표현형과 연관되어 있는 동물 연구 및 암환자 둘 다로부터 설득력있는 증거의 실체가 드러나고 있다. c-Met 및 HGF는 수많은 암에서 주변 조직에 비해 고도로 발현되며 이들의 발현은 불량한 환자 예후와 상관있다 (Jiang, W et al. 1999 Crit. Rev. Oncol. -hematol., 29, 209-248). c-Met의 키나제 영역에서 활성화 점 돌연변이는 산발적이고 유전적인 형태의 유두 신장암종의 원인에 연루되어 있다 (Danilkovitch-Miagkova, A et al 2002. 1 J. Clin. Invest. 109, 863-867). c-Met는 암 및 악성종양과, 관련 암에서 질병의 진행을 개선시킬 것으로 기대할 수 있는 c-Met-HGF 시그날화를 억제하는 약제(agent) 둘 다에 대한 마커(marker)이다.
본 발명에 이르러 신규한 부류의 융합된 피리딘이 c-Met의 효과적인 억제제임을 발견하게 되었다. 본 발명은 c-Met 억제 활성을 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합들 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I과 같은 일반적인 구조를 갖는다:
[화학식 I]
Figure 112013011043591-pct00001
상기식에서
A는 5 내지 18-원 환이고;
R1은 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 치환되거나 비치환된 C2-8 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-8 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, C1 -8 알카노일, C1 -8 알콕시카보닐, C1 -8 알킬술피닐, C1 -8 알킬술포닐, 아릴술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 옥소, 카바모일, C1 -8 알콕시, C2 -8 알케닐옥시, C2 -8 알키닐옥시, C1-8 알킬티오, N-(C1-8 알킬)카바모일, N,N-디(C1-8 알킬)카바모일, C1-8 알카노일옥시, C1 -8 알카노일아미노, C3 -8 알키노일아미노, N-(C1 -8 알킬)술파모일, 및 N,N-디(C1-8 알킬)술파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
m은 0 내지 3의 정수이고;
A1 및 A2는 서로 독립적으로 =N-, =C(R2)-로부터 선택되며;
A3은 =N-, =C(H)-, 및 =C(CN)-으로부터 선택되고;
X는 NR20, CHR21, O, 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 R20 및 R21은 서록 독립적으로 H 또는 C1-8 알킬이고;
R2는 -H, 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO2, -NH2, -OR5, -NR5R6, -S(O)0-2R5, -SO2NR5R6, -C02R5, -C(O) NR5R6, -N (R3)SO2R5, -N (R5)C(O) R6, - N(R5) C02R6, -C (O) R5, 및 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며;
n은 0 내지 4이고;
Z는 NR3R4 또는 화학식 II를 갖는 기로부터 선택되며;
[화학식 II]
Figure 112013011043591-pct00002
R3은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 치환되거나 비치환된 C2-8 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2 -8 알키닐, C1 -8 알카노일, C1 -8 알콕시카보닐, C1 -8 알킬술피닐, C1 -8 알킬술포닐, 아릴술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 옥소, 카바모일, C1-8 알콕시, C2-8 알케닐옥시, C2-8 알키닐옥시, C1-8 알킬티오, N-(C1-8 알킬)카바모일, N, N-디(C1-8 알킬)카바모일, C1-8 알카노일옥시, C1-8 알카노일아미노, C3 -8 알키노일아미노, N-(C1 -8 알킬)술파모일, 및 N,N-디(C1-8 알킬)술파모일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
하나의 바람직한 양태로, R4는 화학식 III을 갖는 기로부터 선택되며;
[화학식 III]
Figure 112013011043591-pct00003
B1은
Figure 112013011043591-pct00004
으로,
Q1은 C(R5)2이며;
B2는 NHQ2이고;
Q2는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
B1 및 B2는 함께 5 내지 10-원의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 치환되거나 비치환된 C2-8 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-8 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, C1-8 알카노일, C1-8 알콕시카보닐, C1-8 알킬술피닐, C1-8 알킬술포닐, 아릴술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 옥소, 카바모일, C1-8 알콕시, C2-8 알케닐옥시, C2-8 알키닐옥시, C1-8 알킬티오, N-(C1-8 알킬)카바모일, N, N-디(C1-8 알킬)카바모일, C1 -8 알카노일옥시, C1 -8 알카노일아미노, C3 -8 알키노일아미노, N-(C1 -8 알킬)술파모일, 및 N,N-디(C1-8 알킬)술파모일; 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬아릴, 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1 -8 알킬헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 바람직한 양태로, 환 A는 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 0 내지 6개 추가로 포함한다.
바람직한 양태로, R1이 수소, 할로겐, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, (할로)1- 3(C1-8)알킬, 히드록시(C1-8)알킬, C1- 4알콕시(C1-8)알킬, 시아노(C1-8)알킬, 아미노(C1-8)알킬, 아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, (할로)1-3(C2-8)알케닐, 히드록시(C2-8)알케닐, (C1-4알콕시(C2-8)알케닐, 시아노(C2-8)알케닐, 및 아미노(C2-8)알케닐, 아릴(C2-8)알케닐, 헤테로아릴(C2-8)알케닐, 헤테로사이클릴(C2-8)알케닐, (할로)1-3(C2-8)알키닐, 히드록시(C2-8)알키닐, C1-4알콕시(C2-8)알키닐, 시아노(C2-8)알키닐, 아미노(C2-8)알키닐, 아릴(C2-8)알키닐, 헤테로아릴(C2-8)알키닐, 헤테로사이클릴(C2-8)알키닐, C1-8 알카노일, 아릴(C1-8)알카노일, 헤테로아릴(C1-8)알카노일, 헤테로사이클릴(C1-8)알카노일, Ct-8알콕시카보닐, 아릴(C1-8)알콕시카보닐, 헤테로아릴(C1-8)알콕시카보닐, 헤테로사이클릴(C1-8)알콕시카보닐, C1- 8알킬술피닐, C1- 8알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴(C1-8)알킬술포닐, 헤테로아릴(C1-8)알킬술포닐, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬술포닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 옥소, 카바모일, C1-8알콕시, C2-8알케닐옥시, C2-8알키닐옥시, C1-8알킬티오, N-(C1-8알킬)카바모일, N,N-디(C1-8알킬)카바모일, C1-8알카노일옥시, C1-8알카노일아미노, C3-8알키노일아미노, N-(C1-8알킬)술파모일, 및 N,N-디(C1-8알킬)술파모일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 양태로, R1 내의 상기 아미노, 아미노(C1-8)알킬, 아미노(C2-8)알케닐 또는 아미노(C2-8)알키닐이 수소, C1- 8알킬, C2- 8알케닐, C2- 8알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체 2개로 치환된다.
다른 바람직한 양태로, 내의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기가 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, (C1-8)알킬, (C2-8)알케닐, (C2-8)알키닐, (C1-8)알콕시로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개를 임의로 포함한다.
다른 바람직한 양태로, R3이 수소, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬, 치환되거나 비치환된 C2-8알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-8알키닐, C1-8알카노일, C1-8알콕시카보닐, C1-8알킬술피닐, C1-8알킬술포닐, 아릴술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 옥소, 카바모일, C1-8알콕시, C2-8알케닐옥시, C2-8알키닐옥시, C1-8알킬티오, N-(C1-8알킬)카바모일, N,N-디(C1-8알킬)카바모일, C1-8알카노일옥시, C1-8알카노일아미노, C3-8알키노일아미노, N-(C1-8알킬)술파모일, 및 N,N-디(C1-8알킬)술파모일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다;
다른 바람직한 양태로, R4가 화학식 IV를 갖는 기로부터 선택된다:
[화학식 IV]
Figure 112013011043591-pct00005
상기식에서
Q3은 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬, 치환되거나 비치환된 C2-8알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-8알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, C1-8알카노일, C1-8알콕시카보닐, C1-8알킬술피닐, C1-8알킬술포닐, 아릴술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 옥소, 카바모일, C1-8알콕시, C2-8알케닐옥시, C2-8알키닐옥시, C1-8알킬티오, N-(C1-8알킬)카바모일, N,N-디(C1-8알킬)카바모일, C1-8알카노일옥시, C1-8알카노일아미노, C3-8알키노일아미노, N-(C1-8알킬)술파모일, 및 N,N-디(C1-8알킬)술파모일; 치환되거나 비치환된 C1-8알킬아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다;
다른 바람직한 양태로, R3이 수소, 치환되거나 비치환된 C1 - 8알킬, 치환되거나 비치환된 C2 - 8알케닐, 치환되거나 비치환된 C2 - 8알키닐, C1 - 8알카노일, C1 - 8알콕시카보닐, C1 - 8알킬술피닐, C1 - 8알킬술포닐, 아릴술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 옥소, 카바모일, C1 - 8알콕시, C2 - 8알케닐옥시, C2 - 8알키닐옥시, C1 - 8알킬티오, N-(C1 - 8알킬)카바모일, N,N-디(C1-8알킬)카바모일, C1 - 8알카노일옥시, C1 - 8알카노일아미노, C3-8알키노일아미노, N-(C1-8알킬)술파모일, 및 N,N-디(C1-8알킬)술파모일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다;
다른 바람직한 양태로, R4가 화학식 V를 갖는 기로부터 선택된다:
[화학식 V]
Figure 112013011043591-pct00006
상기식에서
Q3은 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 NR8, CR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬, 치환되거나 비치환된 C2-8알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-8알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, C1-8알카노일, C1-8알콕시카보닐, C1-8알킬술피닐, C1-8알킬술포닐, 아릴술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 옥소, 카바모일, C1-8알콕시, C2-8알케닐옥시, C2-8알키닐옥시, C1-8알킬티오, N-(C1-8알킬)카바모일, N,N-디(C1-8알킬)카바모일, C1-8알카노일옥시, C1-8알카노일아미노, C3-8알키노일아미노, N-(C1-8알킬)술파모일, 및 N,N-디(C1-8알킬)술파모일; 치환되거나 비치환된 C1-8알킬아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다;
다른 바람직한 양태로, R3이 수소, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬, 치환되거나 비치환된 C2-8알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-8알키닐, C1-8알카노일, C1-8알콕시카보닐, C1-8알킬술피닐, C1-8알킬술포닐, 아릴술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 옥소, 카바모일, C1-8알콕시, C2-8알케닐옥시, C2-8알키닐옥시, C1-8알킬티오, N-(C1-8알킬)카바모일, N,N-디(C1-8알킬)카바모일, C1-8알카노일옥시, C1-8알카노일아미노, C3-8알키노일아미노, N-(C1-8알킬)술파모일, 및 N,N-디(C1-8알킬)술파모일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다;
다른 바람직한 양태로, R4가 화학식 VI를 갖는 기로부터 선택된다:
[화학식 VI]
Figure 112013011043591-pct00007
상기식에서
Q3은 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬, 치환되거나 비치환된 C2-8알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-8알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, C1-8알카노일, C1-8알콕시카보닐, C1-8알킬술피닐, C1-8알킬술포닐, 아릴술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 옥소, 카바모일, C1-8알콕시, C2-8알케닐옥시, C2-8알키닐옥시, C1-8알킬티오, N-(C1-8알킬)카바모일, N,N-디(C1-8알킬)카바모일, C1-8알카노일옥시, C1-8알카노일아미노, C3-8알키노일아미노, N-(C1-8알킬)술파모일, 및 N,N-디(C1-8알킬)술파모일; 치환되거나 비치환된 C1-8알킬아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다;
다른 바람직한 양태로, R4가 화학식 VII를 갖는 기로부터 선택된다:
[화학식 VII]
Figure 112013011043591-pct00008
상기식에서
Q3은 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬아릴, 치환되거나 비치환된 C1 - 8알킬헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1 - 8알킬헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7, R8 및 R11은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬, 치환되거나 비치환된 C2-8알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-8알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, C1-8알카노일, C1-8알콕시카보닐, C1-8알킬술피닐, C1-8알킬술포닐, 아릴술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 옥소, 카바모일, C1-8알콕시, C2-8알케닐옥시, C2-8알키닐옥시, C1-8알킬티오, N-(C1-8알킬)카바모일, N,N-디(C1-8알킬)카바모일, C1-8알카노일옥시, C1-8알카노일아미노, C3-8알키노일아미노, N-(C1-8알킬)술파모일, 및 N,N-디(C1-8알킬)술파모일; 치환되거나 비치환된 C1-8알킬아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R9 및 R10은 서로 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-8알킬, 치환되거나 비치환된 C2-8알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-8알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, C1-8알카노일, C1-8알콕시카보닐, C1-8알킬술피닐, C1-8알킬술포닐, 아릴술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 포함되는 화합물을 독자가 이해할 수 있도록 다음과 같은 본 발명의 화합물이 제공된다:
· 5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드;
· 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드;
· 사이클로프로판-1,1-디카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오로-페닐)-아미드;
· 3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드;
· 2-(4-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드;
· 2-(4-플루오로-페닐아미노)-5-[5-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-피리딘-2-일]-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
· 5-[5-([1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴나졸린-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
· 5-[5-(2,2-디플루오로-[1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴나졸린-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
· 5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [4-([1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴나졸린-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드;
· 5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드;
· 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드;
· 2-(4-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드;
· 사이클로프로판-1,1-디카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오로-페닐)-아미드;
· 3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드;
· 5-[5-(2,2-디플루오로-[1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴나졸린-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(2-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
· 5-[5-(2,2-디플루오로-[1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴나졸린-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
· 5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일아미노)-페닐]-아미드;
· 5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일술파닐)-페닐]-아미드;
· 3-메틸-2-페닐아미노-5-[5-(2,5,7,10-테트라옥사-14,16-디아자-트리사이클로[9.8.0.013,18]노나데카-1(11),12,14,16,18-펜타엔-17일옥시)-피리딘-2-일]-3H-피리미딘-4-온;
· 5-[5-(8,9-디히드로-7H-6,10-디옥사-1,3-디아자-사이클로헵타[b]나프탈렌-4-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
· 2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-5-[5-(9-메틸-8,9,10,11-테트라히드로-7H-6,12-디옥사-1,3,9-트리아자-사이클로노나[b]나프탈렌-4-일옥시)-피리딘-2-일]-3H-피리미딘-4-온;
· 2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-5-[5-(7,8,10,11-테트라히드로-6,9,12-트리옥사-1,3-디아자-사이클로노나[b]나프탈렌-4-일옥시)-피리딘-2-일]-3H-피리미딘-4-온;
· 5-[5-(8,9-디히드로-7H-6,10-디옥사-1-아자-사이클로헵타[b]나프탈렌-4-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
· 2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-5-[5-(9-메틸-8,9,10,11-테트라히드로-7H-6,12-디옥사-1,9-디아자-사이클로노나[b]나프탈렌-4-일옥시)-피리딘-2-일]-3H-피리미딘-4-온;
· 2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-5-[5-(7,8,10,11-테트라히드로-6,9,12-트리옥사-1-아자-사이클로노나[b]나프탈렌-4-일옥시)-피리딘-2-일]-3H-피리미딘-4-온;
· 3-메틸-2-페닐아미노-5-[5-(2,5,7,10-테트라옥사-14-아자-트리사이클로[9.8.0.013,18]노나데카-1(11),12,14,16,18-펜타엔-17-일옥시)-피리딘-2-일]-3H-피리미딘-4-온;
· 5-[5-(2,2-디플루오로-[1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(2-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
· 5-[5-(2,2-디플루오로-[1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
· 5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일아미노)-페닐]-아미드;
· 5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일술파닐)-페닐]-아미드;
· 5-[5-(2,5,8,11,14,17-헥사옥사-21-아자-트리사이클로[16.8.0.020,25]헥사코사-1(18),19,21,23,25-펜타엔-24-일옥시)-피리딘-2-일]-3-메틸-2-페닐아미노-3H-피리미딘-4-온
다른 양태로, 본 발명은 하나 이상의 상기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 용어 "약제학적으로 허용되는 부형제"란 본 명세서의 화합물 하나 이상과 함께 투여되는 희석제, 애주번트(adjuvant), 부형제 또는 담체를 언급한다.
본 발명은 또한 상기 언급한 기술적 해법의 최적화 기술적 해법을 제공한다.
중량비로 상기 부형제에 대한 상기 화합물의 범위는 약 0.0001 내지 약 10:1이다.
본 발명은 또한 약제의 제조를 위한 상기 약제학적 조성물 및 화학식 I로 나타낸 하나 이상의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 언급한 용도의 기술적 해법의 최적화를 제공한다.
암, 암전이, 심혈관 질환, 면역학적 질병 또는 안질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 용도.
암, 암전이, 심혈관 질환, 면역학적 질병 또는 안질환에 있어서 질병의 진행의 지연 또는 예방용 약제의 제조를 위한 용도.
암, 암전이, 심혈관 질환, 면역학적 질병 또는 안질환의 진행 또는 발생의 치료 또는 지연용 약제의 제조를 위한 용도.
본 발명은 암의 치료, 암전이의 예방 또는 심혈관 질환, 면역학적 질병 또는 안질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I로 나타낸 화합물의 용도를 제공한다.
바람직한 것으로서, 상기 화합물 중 적어도 1종의 c-Met의 억제제로서 용도.
본 발명은 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 상태를 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함한다.
바람직한 것으로서, 상기 단백질 키나제가 KDR, Tie-2, Flt3, FGFR3, AbI, Aurora A, c-Src, IGF-IR, ALK, c-Met, RON, PAK1, PAK2, 또는 TAK1이다.
바람직한 것으로서, 상기 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 상태가 암이다.
바람직한 것으로서, 상기 암이 고형종양, 육종, 섬유육종, 골종, 흑색종, 망막아세포종, 횡문근육종, 교모세포종, 신경아세포종, 기형암종, 혈액종양, 또는 악성 복수이다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
바람직한 것으로서, 상기 약제가 암의 치료에 사용하기 위한 것이다.
바람직한 것으로서, 상기 암은 포유동물에 있어서 폐암, 유방암, 대장암, 신장암, 췌장암, 두부암(head cancer), 목암(neck cancer), 유전적 유두상 신장세포 암종, 소아 간세포 암종(childhood hepatocellular carcinoma), 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 제1항 내지 4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함한다.
다른 양태로, 본 발명은 c-Met 티로신 키나제-매개 질환을 앓고 있는 환자에게 상기 화합물 중 치료 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환을 앓고 있는 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 상기 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 달리 표시되지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로 기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 알킬은 직쇄, 분지된 또는 사이클릭 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 예를 들면, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 사이클로부틸, n-펜틸, 3-(2-메틸)부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 사이클로펜틸, n-헥실, 2-헥실, 2-메틸펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 알콕시 라디칼은 상기한 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬기로부터 형성된 산소 에테르이다. 유사하게, 알케닐 및 알키닐기는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알켄 및 알킨을 포함한다.
상기 용어 "히드록시알킬"은 알킬쇄가 히드록시 라디칼로 종결되는, 화학식 HO-알킬인 라디칼을 언급한다. 상기 용어 아미노알킬은 아미노기로 치환된 알킬기 (즉, -알킬-NH2)를 언급한다. 상기 용어 "알킬아미노"는 알킬기로 치환된 아미노기 (즉, -NH-알킬)을 언급한다. 상기 용어 "디알킬아미노"는 알킬기가 동일하거나 상이할 수 있는 알킬기로 이치환된 아미노기 (즉, -N-[알킬]2)를 언급한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 상기 용어 "아릴"은 달리 표시되지 않는 한, 비치환되거나 치환된 방향족기, 예로서 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 언급한다. 상기 용어 "아로일"은 기-C(O)-아릴을 언급한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 상기 용어 "헤테로사이클릴"은 달리 표시되지 않는 한, 비치환되거나 치환된 안정한 3 내지 8원 모노사이클릭 포화 환 시스템을 언급하는 것으로, 이는 탄소 원자와, N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어져 있으며, 여기서 질소 또는 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있다. 상기 헤테로사이클릴기는 헤테로원자 또는 탄소 원자 중 어느 것에나 부착되어 안정한 구조를 생성시킬 수 있다. 그러한 헤테로사이클릴기의 예로는, 비제한적으로, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥소피페라지닐, 옥소피페리디닐, 옥소아제피닐, 아제피닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로이미다졸릴, 테트라히드로티아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭사이드, 티아모르폴리닐 술폰 및 옥사디아졸릴이 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 "헤테로아릴"은, 달리 표시되지 않는 한, 비치환되거나 치환된 안정한 5 또는 6-원 모노사이클릭 방향족 환 시스템 또는 비치환되거나 치환된 9 또는 10-원 벤조-융합된 헤테로방향족 환 시스템 또는 바이사이클릭 헤테로방향족 환 시스템으로, 이는 탄소 원자와, N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어져 있으며, 여기서 질소 또는 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 상기 헤테로아릴기는 헤테로원자 또는 탄소 원자 중 어느 것에나 부착되어 안정한 구조를 생성시킬 수 있다. 헤테로아릴기의 예로는, 비제한적으로, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴 아데니닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이 있다.
상기 용어 "아릴알킬"은 아릴기 1개 이상으로 치환된 알킬기를 의미한다.
상기 "아릴알케닐" 또는 "아릴알키닐"는 아릴기 1개 이상으로 치환된 알케닐 또는 알키닐기를 나타낸다. 유사하게, "헤테로아릴알킬", "헤테로아릴알케닐" 또는 "헤테로아릴알키닐"은 헤테로아릴기 1개 이상으로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 의미하며, "헤테로사이클릴알킬", "헤테로사이클릴알케닐" 또는 "헤테로사이클릴알키닐"은 헤테로사이클릴기 1개 이상으로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 의미한다.
상기 용어 "카보닐"은 C(O) 기를 언급한다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 이들의 접두어 어근 중 하나가 치환체명 (예, 아르알킬, 디알킬아미노)에 나타날 때, "알킬" 및 "아릴"에 대해 상기 제시된 제한된 것들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 표시된 숫자의 탄소 원자 (예, C1-C6)는 독립적으로 알킬 잔기에서의 탄소 원자수 또는 알킬이 이의 접두 어근으로 나타나는 더 큰 치환체의 알킬 분획을 언급하는 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 "조성물"은 명시된 양으로 명시된 성분을 포함하는 제품, 뿐만 아니라 명시된 양으로 명시된 성분의 조성물로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 제품을 포함하는 것이다. 따라서, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 뿐만 아니라 본 화합물의 제조 방법이 또한 본 발명의 일부이다. 또한, 본 화합물에 대한 결정형 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며 그대로 본 발명에 포함시키고자 한다. 또한, 본 화합물 중 일부가 물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있으며 그러한 용매화물을 또한 본 발명의 범주내에 포함시키고자 한다.
본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 약제에서의 용도의 경우, 본 발명의 화합물의 염은 비-독성 "약제학적으로 허용되는 염"을 언급한다. 상기 "약제학적으로 허용되는 염 형태"는 약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다. 상기 약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 염은 일반적으로 염기성 질소가 무기 또는 유기산에 의해 양성자화되어 있는 형태를 취한다. 대표적인 유기 또는 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 옥살산, 파모산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 사이클로헥산술팜산, 살리실산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산이 있다. 약제학적으로 허용되는 염기성/양이온성 염으로는, 비제한적으로, 알루미늄, 칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연이 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 프로드럭(prodrugs)을 본 발명의 범주내에서 포함한다. 일반적으로, 그러한 프로드럭은 생체내에서 요구되는 화합물로 즉시 전환되는 화합물의 기능성 유도체이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 상기 용어 "투여"는 상세하게 개시되어 있는 화합물 또는 상세하게 개시되어 있지 않을 수 있지만, 환자에게 투여후 생체내에서 명시된 화합물로 전화되는 화합물을 사용하여 기재된 다양한 질병을 치료하는 것을 포함한다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조에 있어 통상적인 방법이 예를 들면, "Design of Prodrugs", ed.H.Bundgaard, Elsevier, 1985에 기재되어 있다.
분자내 특정 위치에서의 치환체 또는 변이체의 정의는 그 분자내 어느 곳에서의 이의 정의와는 독립적인 것이다. 본 발명 화합물 상에서의 치환체 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고 당해 분야에 공지되어 있는 기술에 의해서 뿐만 아니라 본 명세서에 기재되어 있는 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당해 분야의 숙련가에 의해 선택될 수 있다.
본 발명은 비대칭 중심 1개 이상을 함유할 수 있으며 따라서 부분입체이성질체(diastereomer) 및 광학 이성체를 생기게 할 수 있는 기재된 화합물을 포함한다. 본 발명은 그러한 가능한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 이들의 라세믹 혼합물, 이들의 실질적으로 순수한 분해된 거울상이성질체, 모든 가능한 기하 이성체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 화학식 I은 특정 위치에서의 한정적인 입체화학없이 나타낸다. 본 발명은 화학식 I의 모든 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또한, 입체이성체의 혼합물 뿐만 아니라 분리된 특정 입체이성체가 또한 포함된다. 그러한 화합물을 제조하는데 사용되는 합성 공정중에, 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있는 라세미화 또는 에피머화 공법을 사용할 때, 그러한 공법의 생성물은 입체이성체의 혼합물일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 호변이성체(tautomer)가 존재할 경우, 본 발명은 달리 특정하게 언급되는 경우를 제외하고, 가능한 호변이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 용매화물 또는 다형태성 형태로 존재하는 경우, 본 발명은 가능한 용매화물 및 다형태성 형태를 포함한다. 용매화물을 형성하는 용매의 타입은 용매가 약리학적으로 허용되는 한 특별하게 제한되지 않는다. 예를 들어, 물, 에탄올, 프로판올, 아세톤 등이 사용될 수 있다.
상기 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 언급한다. 본 발명의 화합물이 산성일 경우, 이의 상응하는 염은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하여, 약제학적으로 허용되는 비-독성 염기로부터 통상적으로 제조될 수 있다. 그러한 무기 염기로부터 유래되는 염으로는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리(제2구리 및 제1구리), 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간(제2망간 및 제1망간), 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염을 포함한다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유래되는 염으로는 1차, 2차 및 3차 아민, 뿐만 아니라 사이클릭 아민 및 치환된 아민, 예로서 천연 및 합성 치환된 아민ㅇ을 포함한다. 염을 형성시킬 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 유기 비-독성 염기로는 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N',N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은 이온 교환 수지를 포함한다..
본 발명의 화합물이 염기성일 경우, 이의 상응하는 염은 무기 및 유기산을 포함하여, 약제학적으로 허용되는 비-독성 산으로부터 통상적으로 제조될 수 있다. 그러한 산으로는, 예를 들어, 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무크산, 질산, 파모산, 펜토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등이 있다. 바람직한 것은 시트르산, 브롬화수소산, 포름산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산을 포함한다. 특히 바람직한 것은 포름산 및 염산이다. 화학식 (I)의 화합물을 약제학적 용도로 사용하려 하기 때문에, 이들은 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어, 적어도 60% 순수한, 더욱 적합하게는 적어도 75% 순수한, 특히 적어도 98% 순수한 형태로 제공하는 것이 바람직하다 (%는 중량 기준의 경우 중량에 의한다).
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 화학식 I로 표시되는 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 기타 치료 성분 또는 애주번트를 포함한다. 본 발명의 조성물은, 제시된 경우에 있어 가장 적합한 경로는 특정 숙주, 및 활성 성분이 투여될 상태의 특성 및 심화도에 따르지만, 경구, 직장, 국소 및 비경구 (피하, 근육내, 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 조성물이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 단위 투여형으로 편리하게 제공될 수 있으며 약제학 분야에 숙지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
실제로, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 프로드럭, 또는 이의 대사물질, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 통상의 약제 배합 기술에 따라서 약제학적으로 허용되는 담체와의 친밀한 혼합물에 활성 성분으로서 배합될 수 있다. 상기 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구 (정맥내 포함) 투여에 바람직한 제제 형태에 따라서 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 각각 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 카세(cachets) 또는 정제와 같은 경구 투여에 적합한 별개의 단위로 제공될 수 있다. 또한, 본 조성물은 산제로서, 입제로서, 용액제로서, 수성 액체중의 현탁제로서, 비-수성 액체로서, 수중유 유제로서, 또는 유중수 액체 유제로서 제공될 수 있다. 상기 기재된 통상의 투여형 외에, 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 조절식 방출 수단 및/또는 운반 장치에 의해 투여될 수 있다. 본 조성물은 약제 방법중 어떤 것에 의해서든 제조될 수 있다. 일반적으로, 그러한 방법은 활성 성분을 1종 이상의 필수 성분을 구성하는 담체와 혼합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 본 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 둘다와 균일하고 친밀하게 혼합시켜 제조한다. 이어서 생성물을 목적하는 제제로 알맞게 성형시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체와, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 1종 이상의 다른 치료학적 활성 화합물과 함께 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
사용되는 약제학적 담체는 예를 들어, 고체, 액체, 또는 가스일 수 있다. 고체 담체의 예로는 락토오스, 테라 알바(terra alba), 슈크로오스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 및 스테아르산이 있다. 액체 담체의 예는 슈가 시럽, 땅콩유, 올리브유, 및 물이 있다. 가스상 담체의 예로는 이산화탄소 및 질소가 있다. 경구 투여형의 조성물을 제조할 때, 알맞은 약제학적 매질을 사용할 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 방향제, 방부제, 착색제 등을 사용하여 현탁제, 엘릭서(elixirs) 및 액제와 같은 경구용 액체 제제를 형성시킬 수 있는 한편; 전분, 슈가, 미세결정 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체를 사용하여 산제, 캡슐제, 및 정제와 같은 경구용 고체 제제를 형성시킬 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캡슐제가 바람직한 경구용 투여량 단위이기 때문에, 이에 의해 고체 약제학적 담체가 사용된다. 임의로, 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 정제를 코팅시킬 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는 임의적으로 1종 이상의 부속 성분 또는 애주번트와 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서, 임의로는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성 또는 분산제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태로 활성 성분을 압축시켜 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 성형시켜 제조될 수 있다. 각각의 정제는 바람직하게는 활성 성분을 약 0.05 ㎎ 내지 약 5 g 함유하며 각각의 카세(cachet) 또는 캡슐제는 바람직하게는 활성 성분을 약 0.05 ㎎ 내지 약 5 g 함유한다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제형은 전체 조성물의 약 5 내지 약 95% 범위내에서 변화될 수 있는 적합하고 알맞은 양의 담체 물질과 배합되어 있는 활성 성분을 약 0.5 ㎎ 내지 약 5 g함유할 수 있다. 단위 투여형은 일반적으로 활성 성분을 약 2 g, 전형적으로는 25 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 200 ㎎, 300 ㎎, 400 ㎎, 500 ㎎, 600 ㎎, 800 ㎎ 또는 1000 ㎎ 함유한다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 수중 활성 화합물의 용액제 또는 현탁제로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 적합한 계면활성제가 포함될 수 있다. 분산제가 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일중 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 또한, 방부제를 포함시켜 미생물의 해로운 성장을 방지할 수 있다.
주사 용도에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 멸균 수성 용액제 또는 분산제를 포함한다. 또한, 본 조성물은 그러한 멸균 주사용 용액제 또는 분산제의 즉석 제조를 위한 멸균 분말제의 형태일 수 있다. 모든 경우에 있어서, 최종 주사용 형태는 멸균상태이어야 하며 용이한 주사가능성을 위하여 효과적으로 유동적이어야 한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 제조 및 보관 조건하에서 안정하여야 하며; 따라서, 바람직하게는 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성유, 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들어, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 살포제(dusting powder) 등과 같은 국소적 사용에 적합한 형태일 수 있다. 또한, 본 조성물은 경피적 장치에서 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이들 제형은 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여, 통상의 가공법을 통하여 제조될 수 있다. 예로서, 크림 또는 연고는 친수성 물질과 물을 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 본 발명 화합물과 함께 혼합하여 목적하는 점조도를 갖는 크림 또는 연고를 생산함으로써 제조된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있으며 여기서 담체는 고체이다. 상기 혼합물이 단위 투여량 좌제를 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체로는 코코아 버터 및 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 다른 물질들을 포함한다. 상기 좌제는 먼저 연화되거나 용융된 담체(들)와 조성물을 혼합시킨 다음 냉각시키고 몰드에서 성형시킴으로써 편리하게 형성시킬 수 있다.
상기 언급한 담체 성분들 외에, 상기한 약제학적 제형은 경우에 따라, 1종 이상의 추가적인 담체 성분, 예로서 희석제, 완충제, 방향제, 결합제, 표면-활성제, 농후제, 윤활제, 방부제(산화방지제 포함) 등을 포함할 수 있다. 또한, 기타 애주번트를 포함시켜 대상이 되는 수용체의 혈액과 제형이 등장성이 되도록 할 수 있다. 화학식 I로 기재되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물은 또한 분말 또는 액체 농축 형태로 제조될 수 있다.
일반적으로, 일당 약 0.01 ㎎/체중 ㎏ 내지 약 150 ㎎/체중 ㎏ 정도의 투여량 수준, 또는 그 대신에 일일 환자당 약 0.5 ㎎ 내지 약 7 g이 상기-표시된 상태의 치료에 유용하다. 예를 들어, 염증, 암, 건선, 알레르기/천식, 면역계 질병 및 상태, 중추신경계(CNS)의 질병 및 상태가 일일 체중 킬로그램 당 본 화합물 0.01 내지 50 ㎎, 또는 그 대신에 일일 환자당 약 0.5 ㎎ 내지 약 3.5 g을 투여함으로써 효과적으로 치료될 수 있다.
그러나, 특정 환자에 대해 특정한 투여량 수준은 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이(diet), 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 배합 및 치료중인 특정 질환의 심화도를 포함한 다양한 인자에 따른다.
이들 및 기타 양태가 본 발명의 후속되는 설명으로부터 자명해질 것이다.
본 발명은 c-Met 억제 활성을 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물들 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I과 같은 일반적인 구조를 갖는다:
[화학식 I]
Figure 112013011043591-pct00009
상기식에서
A는 5 내지 18-원 환이고;
R1은 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 치환되거나 비치환된 C2-8 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2 -8 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, C1 -8 알카노일, C1 -8 알콕시카보닐, C1-8 알킬술피닐, C1-8 알킬술포닐, 아릴술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 옥소, 카바모일, C1-8 알콕시, C2-8 알케닐옥시, C2-8 알키닐옥시, C1-8 알킬티오, N-(C1-8 알킬)카바모일, N,N-디(C1-8 알킬)카바모일, C1-8 알카노일옥시, C1-8 알카노일아미노, C3-8알키노일아미노, N-(C1-8 알킬)술파모일, 및 N,N-디(C1-8 알킬)술파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
m은 0 내지 3의 정수이고;
A1 및 A2는 서로 독립적으로 =N-, =C(R2)-로부터 선택되며;
A3은 =N-, =C(H)-, 및 =C(CN)-으로부터 선택되고;
X는 NR20, CHR21, O, 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 R20 및 R21은 서로 독립적으로 H 또는 C1-8 알킬이고;
R2는 -H, 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO2, -NH2, -OR5, -NR5R6, -S(O)0-2R5, -SO2NR5R6, -C02R5, -C(O)NR5R6, -N(R3)SO2R5, -N(R5)C(O)R6, - N(R5)C02R6, -C(O)R5, 및 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며;
n은 0 내지 4이고;
Z는 NR3R4 또는 화학식 II를 갖는 기로부터 선택되며;
[화학식 II]
Figure 112013011043591-pct00010
R3은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 치환되거나 비치환된 C2-8 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-8 알키닐, C1-8 알카노일, C1-8 알콕시카보닐, C1-8 알킬술피닐, C1-8 알킬술포닐, 아릴술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 옥소, 카바모일, C1-8 알콕시, C2-8 알케닐옥시, C2-8 알키닐옥시, C1-8 알킬티오, N-(C1-8 알킬)카바모일, N,N-디(C1-8 알킬)카바모일, C1-8 알카노일옥시, C1-8 알카노일아미노, C3-8알키노일아미노, N-(C1-8 알킬)술파모일, 및 N,N-디(C1-8 알킬)술파모일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 화학식 III을 갖는 기로부터 선택되며;
[화학식 III]
Figure 112013011043591-pct00011
B1은
Figure 112013011043591-pct00012
으로,
Q1은 C(R5)2이며;
B2는 NHQ2이고;
Q2는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
B1 및 B2는 함께 5 내지 10-원의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 치환되거나 비치환된 C2-8 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-8 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, C1-8 알카노일, C1-8 알콕시카보닐, C1-8 알킬술피닐, C1-8 알킬술포닐, 아릴술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 옥소, 카바모일, C1-8 알콕시, C2-8 알케닐옥시, C2-8 알키닐옥시, C1-8 알킬티오, N-(C1-8 알킬)카바모일, N, N-디(C1-8 알킬)카바모일, C1-8 알카노일옥시, C1-8 알카노일아미노, C3-8알키노일아미노, N-(C1-8 알킬)술파모일, 및 N,N-디(C1-8 알킬)술파모일; 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 바람직한 양태로, 환 A는 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 0 내지 6개 추가로 포함한다.
바람직한 양태로, R1이 수소, 할로겐, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, (할로)1-3(C1-8)알킬, 히드록시(C1-8)알킬, C1-4알콕시(C1-8)알킬, 시아노(C1-8)알킬, 아미노(C1-8)알킬, 아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, (할로)1-3(C2-8)알케닐, 히드록시(C2-8)알케닐, (C1-4알콕시(C2-8)알케닐, 시아노(C2-8)알케닐, 및 아미노(C2-8)알케닐, 아릴(C2-8)알케닐, 헤테로아릴(C2-8)알케닐, 헤테로사이클릴(C2-8)알케닐, (할로)1-3(C2-8)알키닐, 히드록시(C2-8)알키닐, C1-4알콕시(C2-8)알키닐, 시아노(C2-8)알키닐, 아미노(C2-8)알키닐, 아릴(C2-8)알키닐, 헤테로아릴(C2-8)알키닐, 헤테로사이클릴(C2-8)알키닐, C1-8 알카노일, 아릴(C1-8)알카노일, 헤테로아릴(C1-8)알카노일, 헤테로사이클릴(C1-8)알카노일, Ct-8알콕시카보닐, 아릴(C1-8)알콕시카보닐, 헤테로아릴(C1-8)알콕시카보닐, 헤테로사이클릴(C1-8)알콕시카보닐, C1- 8알킬술피닐, C1- 8알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴(C1-8)알킬술포닐, 헤테로아릴(C1-8)알킬술포닐, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬술포닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 옥소, 카바모일, C1-8알콕시, C2-8알케닐옥시, C2-8알키닐옥시, C1-8알킬티오, N-(C1-8알킬)카바모일, N,N-디(C1-8알킬)카바모일, C1- 8알카노일옥시, C1- 8알카노일아미노, C3- 8알키노일아미노, N-(C1- 8알킬)술파모일, 및 N,N-디(C1-8알킬)술파모일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 양태로, R1 내의 상기 아미노, 아미노(C1-8)알킬, 아미노(C2-8)알케닐 또는 아미노(C2-8)알키닐이 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체 2개로 치환된다.
다른 바람직한 양태로, 내의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기가 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, (C1-8)알킬, (C2-8)알케닐, (C2-8)알키닐, (C1-8)알콕시로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개를 임의로 포함한다.
다른 바람직한 양태로, R3이 수소, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬, 치환되거나 비치환된 C2-8알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-8알키닐, C1-8알카노일, C1-8알콕시카보닐, C1-8알킬술피닐, C1-8알킬술포닐, 아릴술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 옥소, 카바모일, C1-8알콕시, C2-8알케닐옥시, C2-8알키닐옥시, C1-8알킬티오, N-(C1-8알킬)카바모일, N,N-디(C1-8알킬)카바모일, C1-8알카노일옥시, C1-8알카노일아미노, C3-8알키노일아미노, N-(C1-8알킬)술파모일, 및 N,N-디(C1-8알킬)술파모일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 바람직한 양태로, R4가 화학식 IV를 갖는 기로부터 선택된다:
[화학식 IV]
Figure 112013011043591-pct00013
상기식에서
Q3은 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬, 치환되거나 비치환된 C2-8알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-8알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, C1-8알카노일, C1-8알콕시카보닐, C1-8알킬술피닐, C1-8알킬술포닐, 아릴술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 옥소, 카바모일, C1-8알콕시, C2-8알케닐옥시, C2-8알키닐옥시, C1-8알킬티오, N-(C1-8알킬)카바모일, N,N-디(C1-8알킬)카바모일, C1-8알카노일옥시, C1-8알카노일아미노, C3-8알키노일아미노, N-(C1-8알킬)술파모일, 및 N,N-디(C1-8알킬)술파모일; 치환되거나 비치환된 C1-8알킬아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 양태로, R3이 수소, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬, 치환되거나 비치환된 C2-8알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-8알키닐, C1-8알카노일, C1-8알콕시카보닐, C1-8알킬술피닐, C1-8알킬술포닐, 아릴술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 옥소, 카바모일, C1-8알콕시, C2-8알케닐옥시, C2-8알키닐옥시, C1-8알킬티오, N-(C1-8알킬)카바모일, N,N-디(C1-8알킬)카바모일, C1-8알카노일옥시, C1-8알카노일아미노, C3-8알키노일아미노, N-(C1-8알킬)술파모일, 및 N,N-디(C1-8알킬)술파모일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 바람직한 양태로, R4가 화학식 V를 갖는 기로부터 선택된다:
[화학식 V]
Figure 112013011043591-pct00014
상기식에서
Q3은 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 NR8, CR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬, 치환되거나 비치환된 C2-8알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-8알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, C1-8알카노일, C1-8알콕시카보닐, C1-8알킬술피닐, C1-8알킬술포닐, 아릴술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 옥소, 카바모일, C1-8알콕시, C2-8알케닐옥시, C2-8알키닐옥시, C1-8알킬티오, N-(C1-8알킬)카바모일, N,N-디(C1-8알킬)카바모일, C1-8알카노일옥시, C1-8알카노일아미노, C3-8알키노일아미노, N-(C1-8알킬)술파모일, 및 N,N-디(C1-8알킬)술파모일; 치환되거나 비치환된 C1-8알킬아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 양태로, R3이 수소, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬, 치환되거나 비치환된 C2-8알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-8알키닐, C1-8알카노일, C1-8알콕시카보닐, C1-8알킬술피닐, C1-8알킬술포닐, 아릴술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 옥소, 카바모일, C1-8알콕시, C2-8알케닐옥시, C2-8알키닐옥시, C1-8알킬티오, N-(C1-8알킬)카바모일, N,N-디(C1-8알킬)카바모일, C1-8알카노일옥시, C1-8알카노일아미노, C3-8알키노일아미노, N-(C1-8알킬)술파모일, 및 N,N-디(C1-8알킬)술파모일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 바람직한 양태로, R4가 화학식 VI를 갖는 기로부터 선택된다:
[화학식 VI]
Figure 112013011043591-pct00015
상기식에서
Q3은 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬, 치환되거나 비치환된 C2-8알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-8알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, C1-8알카노일, C1-8알콕시카보닐, C1-8알킬술피닐, C1-8알킬술포닐, 아릴술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 옥소, 카바모일, C1-8알콕시, C2-8알케닐옥시, C2-8알키닐옥시, C1-8알킬티오, N-(C1-8알킬)카바모일, N,N-디(C1-8알킬)카바모일, C1-8알카노일옥시, C1-8알카노일아미노, C3-8알키노일아미노, N-(C1-8알킬)술파모일, 및 N,N-디(C1-8알킬)술파모일; 치환되거나 비치환된 C1-8알킬아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 양태로, R4가 화학식 VII를 갖는 기로부터 선택된다:
[화학식 VII]
Figure 112013011043591-pct00016
상기식에서
Q3은 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7, R8 및 R11은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬, 치환되거나 비치환된 C2-8알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-8알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, C1-8알카노일, C1-8알콕시카보닐, C1-8알킬술피닐, C1-8알킬술포닐, 아릴술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카복시, 옥소, 카바모일, C1-8알콕시, C2-8알케닐옥시, C2-8알키닐옥시, C1-8알킬티오, N-(C1-8알킬)카바모일, N,N-디(C1-8알킬)카바모일, C1-8알카노일옥시, C1-8알카노일아미노, C3-8알키노일아미노, N-(C1-8알킬)술파모일, 및 N,N-디(C1-8알킬)술파모일; 치환되거나 비치환된 C1-8알킬아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R9 및 R10은 서로 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-8알킬, 치환되거나 비치환된 C2-8알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-8알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, C1-8알카노일, C1-8알콕시카보닐, C1-8알킬술피닐, C1-8알킬술포닐, 아릴술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물은 인간을 포함하여, 동물에서 티로신 키나제 효소의 활성을 억제하며, 이들은 여러가지 질병 및 상태의 치료 및/또는 예방에 있어서 유용하다. 특히, 본 명세서에 개시되어 있는 화합물은 키나제, 특히, 비제한적으로, c-MET, KDR, Tie-2, Flt3, FGFR3, AbI, Aurora A, c-Src, IGF-IR, ALK, c-MET, RON, PAK1, PAK2, 및 TAK1의 억제제이며, 증식성 질환, 예로서, 비제한적으로, 암의 치료에 사용될 수 있다. MET 및 RON 키나제가 EMT 공정에 있어서 중요한 역할을 하기 때문에, 화학식 I의 화합물은 EMT가 연루되는 다양한 질환 및 상태의 치료 및/또는 예방에 있어서, 예를 들어, EMT의 조절불능을 특징으로 하는 상태의 치료에 유용하다.
상세하게, 본 발명의 화학식 I의 화합물은, 비제한적으로, 고형종양, 육종, 섬유육종, 골종, 흑색종, 망막아세포종, 횡문근육종, 교모세포종, 신경아세포종, 기형암종, 혈액종양, 또는 악성 복수(malignant ascites)를 포함한, 다양한 암의 치료에 유용하다. 더욱 상세하게, 상기 암은, 비제한적으로, 폐암, 방광암, 췌장암, 신장암, 위암, 유방암, 대장암, 전립선암 (골전이 포함), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 난소암, 식도 편평세포 암종, 흑색종, 역형성 대세포 림프종 (anaplastic large cell lymphoma), 염증성 근섬유아세포 종양, 및 교모세포종을 포함한다.
다른 양태로, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 환자에게 치료 유효량의 상기-언급한 약제학적 조성물을 투여함으로써 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 상태를 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 포함되는 화합물을 독자가 이해할 수 있도록 다음과 같은 본 발명의 화합물이 제공된다:
(1)· 5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드;
(2)· 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드;
(3)· 사이클로프로판-1,1-디카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오로-페닐)-아미드;
(4)· 3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드;
(5)· 2-(4-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드;
(6)· 2-(4-플루오로-페닐아미노)-5-[5-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-피리딘-2-일]-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
(7)· 5-[5-([1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴나졸린-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
(8)· 5-[5-(2,2-디플루오로-[1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴나졸린-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
(9)· 5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [4-([1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴나졸린-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드;
(10)· 5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드;
(11)· 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드;
(12)· 2-(4-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드;
(13)· 사이클로프로판-1,1-디카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오로-페닐)-아미드;
(14)· 3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드;
(15)· 5-[5-(2,2-디플루오로-[1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴나졸린-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(2-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
(16)· 5-[5-(2,2-디플루오로-[1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴나졸린-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
(17)· 5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일아미노)-페닐]-아미드;
(18)· 5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일술파닐)-페닐]-아미드;
(19)· 3-메틸-2-페닐아미노-5-[5-(2,5,7,10-테트라옥사-14,16-디아자-트리사이클로[9.8.0.013,18]노나데카-1(11),12,14,16,18-펜타엔-17-일옥시)-피리딘-2-일]-3H-피리미딘-4-온;
(20)· 5-[5-(8,9-디히드로-7H-6,10-디옥사-1,3-디아자-사이클로헵타[b]나프탈렌-4-일옥시]-2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
(21)· 2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-5-[5-(9-메틸-8,9,10,11-테트라히드로-7H-6,12-디옥사-1,3,9-트리아자-사이클로노나[b]나프탈렌-4-일옥시)-피리딘-2-일]-3H-피리미딘-4-온;
(22)· 2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-5-[5-(7,8,10,11-테트라히드로-6,9,12-트리옥사-1,3-디아자-사이클로노나[b]나프탈렌-4-일옥시)-피리딘-2-일]-3H-피리미딘-4-온;
(23)· 5-[5-(8,9-디히드로-7H-6,10-디옥사-1-아자-사이클로헵타[b]나프탈렌-4-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
(24)· 2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-5-[5-(9-메틸-8,9,10,11-테트라히드로-7H-6,12-디옥사-1,9-디아자-사이클로노나[b]나프탈렌-4-일옥시)-피리딘-2-일]-3H-피리미딘-4-온;
(25)· 2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-5-[5-(7,8,10,11-테트라히드로-6,9,12-트리옥사-1-아자-사이클로노나[b]나프탈렌-4-일옥시)-피리딘-2-일]-3H-피리미딘-4-온;
(26)· 3-메틸-2-페닐아미노-5-[5-(2,5,7,10-테트라옥사-14-아자-트리사이클로[9.8.0.013,18]노나데카-1(11),12,14,16,18-펜타엔-17-일옥시)-피리딘-2-일]-3H-피리미딘-4-온;
(27)· 5-[5-(2,2-디플루오로-[1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(2-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
(28)· 5-[5-(2,2-디플루오로-[1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
(29)· 5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일아미노)-페닐]-아미드;
(30)· 5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일술파닐)-페닐]-아미드;
(31)· 5-[5-(2,5,8,11,14,17-헥사옥사-21-아자-트리사이클로[16.8.0.020,25]헥사코사-1(18),19,21,23,25-펜타엔-24-일옥시)-피리딘-2-일]-3-메틸-2-페닐아미노-3H-피리미딘-4-온
본 명세서에 정의된 바와 같이, 용어 "개체(subject)"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 언급한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의과적 반응 (이는 치료할 질병 또는 질환 증상의 완화를 포함한다)을 일으키는, 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
본 명세서에서 정의되는 바와 같은 용어 "치환된"은 치환체의 목록으로부터 독립적으로 선택되는 다수의 치환체 (예, Phe, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴), 바람직하게는 1 내지 5개의 치환체, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체, 가장 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 그러한 부분입체이성체성 혼합물을 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있는 방법으로, 예를 들며, 크로마토그라피 또는 분별 결정에 의해 이들의 물리화학적 차를 기본으로 하여 각각의 부분입체이성질체로 분리시킬 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질성 혼합물을 적합한 광학 활성 화합물 (예, 알코올)과 반응시켜 부분입체이성체성 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리시키고 각각의 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환시킴으로써 (예, 가수분해) 분리시킬 수 있다. 부분입체이성체성 혼합물과 순수한 거울상이성질체를 포함하는, 그러한 모든 이성체는 본 발명의 일부로 간주된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에 대한 일반적인 합성 경로를 나타내는 반응도식 1에 따라서 제조할 수 있으며 이로 제한하고자 함은 아니다. 더욱 상세하게, 반응도식 1은 퀴나졸린 화합물, 및 퀴놀린 화합물의 합성을 설명한다. 특정 예는 이후에 당해 분야의 숙련가가 본 발명의 퀴나졸린 또는 퀴놀린을 제조하고 사용할 수 있도록 이들 일반적인 합성 설명 이후 기재된다.
반응도식 1에는 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 I에서 Z가 NR3R4인 화합물을 제공하기 위해 사용할 수 있는 일반적인 공법이 개략되어 있다.
[반응도식 1]
Figure 112013011043591-pct00017
4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린 (1a) 또는 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린 (1b)는 상업적으로 입수가능하거나 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있는 통상의 방법으로 제조한다. 반응도식 1의 단계 1에서, 아닐린 (2a), 페놀 (2b) 또는 티오페놀 (2c)에 의한 (1a) 또는 (1b)의 친핵성 치환은 트리알킬아민 또는 알칼리 탄산염 (예, 트리에틸아민, 탄산칼륨)의 존재하에서 용이하게 수행될 수 있다.
반응도식 1의 단계 2에서, 6번 및 7번 위치에서 중간체 3의 메틸 보호기는 단계 1로부터의 상기 중간체를 적절한 시약 및 공법을 사용하여 처리함으로써 제거된다. 예를 들어, 0 ℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 4시간 동안 삼브롬화붕소로 처리한다.
반응도식 1의 단계 3에서, 융합된 헤테로사이클릭 환은 디페놀 중간체 (4)를 적합한 시약, 예로서 5 (이탈기 R9가 토실레이트, 브롬화물 또는 요오드산염이다)로, 트리알킬아민 또는 알칼리 탄산염 (예, 트리에틸아민, 탄산칼륨)의 존재하에서 처리함으로써 제조된다. 용매와 반응 온도의 선택은 고수율에 있어 중요하다. DMF 또는 DMSO는 본 반응을 위한 용매로서 좋은 선택이 될 수 있다.
반응도식 1의 단계 4에서, 니트로기의 환원은 촉매로서 탄소상 팔라듐을 사용한 수소화에 의해 수행된다. 별법으로, 니트로기의 아연 분말 또는 철 분말 환원법이 유용한 선택이 된다.
반응도식 1의 최종 단계, 최종 아미드 9는 아닐린 7 을 8 의 적절한 산 또는 상응하는 산 클로라이드로, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 커플링시켜 제조할 수 있다. 산 8 과의 아닐린 커플링에는 커플링제, 예를 들어, HOBt, DCC를 사용할 필요가 있다.
[반응도식 2]
Figure 112013011043591-pct00018
중요한 중간체 7에 대한 다른 경로가 반응도식 2에 제시된다. 10 의 아닐린 11a, 페놀 11b 또는 티오페닐 11c 과의 커플링으로 상응하는, 중요한 중간체 7 이 생산된다. 융합된 환 4-클로로-퀴나졸린 (10a), 4-클로로-퀴놀린 (10b) 또는 아닐린 11a, 페놀 11b 또는 티오페놀 11c 은 상업적으로 입수가능하며, 문헌에 공지되어 있거나 당해 분야의 숙련가에게 익숙한 다양한 방법에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
[반응도식 3]
Figure 112013011043591-pct00019
화학식 I의 최종 생성물에 대한 다른 경로가 반응도식 3에 제시된다. 10 의 아닐린 12a, 페놀 12b 또는 티오페놀 12c 와의 커플링으로 상응하는 화학식 I의 화합물이 생산된다. 융합된 환 4-클로로-퀴나졸린 (10a), 4-클로로-퀴놀린 (10b) 또는 아닐린 12a, 페놀 12b 또는 티오페놀 12c 은 상업적으로 입수가능하며, 문헌에 공지되어 있거나 당해 분야의 숙련가에게 익숙한 다양한 방법에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 1종 이상을 통상의 약제배합 기술에 따라서 약제학적 담체와 친밀하게 혼합하는데, 상기 담체는 투여(예, 경구적 또는 비경구적)에 적합한 제제 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 당해 분야에 숙지되어 있다. 이들 약제학적으로 허용되는 담체 중 일부에 대한 설명은 다음 문헌에서 찾을 수 있다: The Handbook of Pharmaceutical Excipients, published by the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain. 본 발명의 화합물 제조 공정 중, 대상 분자 상의 감응성이거나 반응성인 기를 보호하는 것이 필수적일 수 있으며/있거나 바람직할 수 있다. 이는 하기 문헌에 기재되어 있는 것들과 같은 통상의 보호기를 사용하여 성취할 수 있다: Protective Groups in Organic Chemistry, ed.J.F.W.McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W.Greene & P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. 보호기는 당해 분야에 공지되어 있는 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거할 수 있다.
활성 화합물의 투여는 작용 부위 (예, 암세포)로 화합물을 운반할 수 있는 방법에 의해 영향받을 수 있다. 이들 방법은 경구적 경로, 직장 경로, 십이지장내 경로, 비경구적 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소적 투여 등을 포함한다. 물론, 투여될 활성 화합물의 양은 치료할 개체, 고통의 심화도, 투여 방식 및 처방의의 판단에 따른다. 그러나, 유효 투여량 범위는 대략 0.001 ㎎ 내지 약 300 ㎎ (바람직하게는, 약 0.01 ㎎ 내지 약 100 ㎎; 더욱 바람직하게는 약 0.1 ㎎ 내지 약 30 ㎎)이며 약 0.001 ㎎/㎏/일 내지 약 300 ㎎/㎏/일 (바람직하게는, 약 0.01 ㎎/㎏/일 내지 약 100 ㎎/㎏/일; 더욱 바람직하게는, 약 0.1 ㎎/㎏/일 내지 약 30 ㎎/㎏/일)의 투여량으로 제공될 수 있다.
본 조성물은 예를 들어, 경구 투여에 적합한 형태, 예로서, 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 서방출 제형, 용액제, 또는 현탁액제; 비경구 주사용 형태, 예로서 멸균 용액제, 현탁액제 또는 유제; 또는 국소 투여용 형태, 예로서 연고 또는 크림 또는 직장 투여용 형태, 예로서 좌제일 수 있다. 본 약제학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여량 형태일 수 있다. 본 약제학적 조성물은 통상의 약제학적 담체 또는 부형제와 활성 성분으로서 본 발명에 따르는 화합물을 포함한다. 또한, 다른 의약 또는 약제, 담체, 애주번트 등을 포함할 수 있다.
비경구 투여용 형태의 예로는 멸균 수성 용액, 예로서 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로오스 용액중 활성 화합물의 용액제 또는 현탁액제를 포함한다. 그러한 투여 형태는 필요에 따라 적합하게 완충시킬 수 있다.
적합한 약제학적 담체로는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 여러가지 유기 용매가 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 필요에 따라, 추가의 성분, 예로서 방향제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여용의 경우, 시트르산과 같은 여러가지 부형제를 함유하는 정제는 여러가지 붕해제, 예로서 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트와 결합제, 예로서 슈크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 추가적으로, 윤활제, 예로서 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 탈크가 흔히 정제화 목적으로 유용하다.
유사한 타입의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐제에 사용될 수 있다. 따라서, 바람직한 물질로는 락토오스 또는 유당(milk sugar) 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액제 또는 엘릭서가 경구 투여용으로 바람직한 경우, 그안의 활성 화합물은 여러 가지 감미 또는 방향제, 착색물질 또는 염료, 및 필요에 따라, 유화제 또는 현탁화제를 사용하여, 희석제, 예로서, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 이의 배합물과 함께 배합할 수 있다.
치료 화합물을 또한 인간 이외의 포유동물에게 투여할 수 있다. 포유동물에게 투여할 투여량은 동물의 종 및 치료할 질환 또는 질병에 따른다. 치료 화합물은 캡슐제, 볼러스(bolus), 정제 또는 액체 드렌치의 형태로 투여될 수 있다. 치료 화합물은 또한 동물에게 주사 또는 임플란트로 투여될 수 있다. 그러한 제형은 표준 수의과 관행에 따르는 통상의 방법으로 제조한다. 대안으로서 치료 화합물을 동물의 사료와 함께 투여할 수 있으며 이런 목적으로 농축된 사료 첨가제 또는 프리믹스(premix)를 통상의 동물 사료와의 혼합용으로 제조할 수 있다.
본 발명의 용도의 예로, 치료 유효량의 상기한 화합물 또는 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여함을 포함하는, 상기 개체에서의 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 티로신 키나제 또는 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 티로신 키나제 매개 질환의 치료 방법이 있다. 바람직한 양태로, 본 방법은 뇌, 폐, 편평 세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 머리, 목, 식도, 전립선, 대장, 부인과학 또는 갑상선암과 같은 암의 치료에 관한 것이다.
실시예
본 발명의 보다 원활한 설명을 위하여 다음 실시예가 제공된다. 달리 명쾌하게 언급되지 않는 한, 모든 부(parts) 및 퍼센트는 중량에 의한 것이며 모든 온도는 셀시우스도 (degrees Celsius)이다. 다음과 같은 약자가 실시예에서 사용되었다: ATP, 아데노신 트리포스페이트; DMF, N,N-디메틸포름아미드; DMSO, 디메틸 술폭사이드; EtOAc, 에틸 아세테이트; GSR, 글루타티온-S-트랜스퍼라제; Crk, CT10 (닭 종양 레트로바이러스 10); min, 분; h, 시간; rt, 실온; SDS, 나트륨 도데실 술페이트; SDS-PAGE, 나트륨 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 전기영동 겔; TLC, 박층 크로마토그라피.
실시예
실시예 1
5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)페닐]-아미드 (9a)
Figure 112013011043591-pct00020
단계 1.
4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌
4-아미노-2-플루오로-페놀 (1.53 g, 12.0 mmol)을 무수(dry) DMF (30 ㎖)에 용해시키고 여기에 60% NaH (774 ㎎, 19.3 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 수분간 교반시킨 후, 무수 DMF (40 ㎖) 중 4-클로로-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌 (2.08 g, 6.7 밀리몰)의 현탁액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반시킨 다음, EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3(3x), H2O(1x), 포화 NaCl(1x)로 세척하여, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 농축시켜 조 표제 화합물 (2.68 g, -100%)을 수득하는데, 이는 다음 반응에서 추가 정제없이 사용하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.50 (dd, 2H), 5.40 (br s, 2H), 4.35 (s, 4H), 3.87 (d, 4H), 3.62 (s, 4H). LC/MS (M+H)+에 대한 계산치 401.4, 실측치 402.5.
단계 2. 5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드
무수 DMF(56 ㎖) 중 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카복실산 (8d)(J.Med.Chem. 2008, 51, 5330-5341) (8.0 g, 34.3 밀리몰)의 현탁액에 질소하의 빙욕 온도에서 HATU (15.65 g, 41.2 밀리몰) 및 i-Pr2NEt (18 ㎖, 104 밀리몰)을 첨가하였다. 5분간 교반시킨 후 상기 혼합물이 등명한 용액으로 되었다. 상기 용액에 4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌 7a (7.9 g, 32.5 밀리몰)을 천천히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시키고 1N HCl 수용액에 부었다. 형성된 고체를 여과하여, 증류수로 세척하고, 건조시켰다. 조(crude) 생성물을 CH2Cl2 중 1 내지 5%의 MeOH로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 담황색 고체 (5.9 g, 40%, 융점 188 내지 190 ℃)로서 9a를 수득하였다. HPLC 순도 97%; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ13.13 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.97-8.12 (m, 2H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.21 (m, 2H); 4.35 (s, 4H), 3.87 (d, 4H), 3.62 (s, 4H). LC/MS (M+H)+에 대한 계산치 617.6, 실측치 617.5.
실시예 2
1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)페닐]-아미드
Figure 112013011043591-pct00021
목적하는 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 순서 및 조건을 사용하고 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 대신 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복실산 (J.Med.Chem. 2008, 51, 5330-5341)을 사용하여 합성한다. LC/MS (M+H)+에 대한 계산치 617.6, 실측치 617.5.
실시예 3
사이클로프로판-1,1-디카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오로-페닐)-아미드
Figure 112013011043591-pct00022
목적하는 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 순서 및 조건을 사용하고 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 대신 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 (J.Med.Chem. 2008, 51, 5330-5341)을 사용하여 합성한다. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ10.33 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.28-7.51 (m, 3H), 7.19 (m, 2H), 4.35 (s, 4H), 3.87 (d, 4H), 3.62 (s, 4H), 1.47 (s, 4H). LC/MS (M+H)+ 에 대한 계산치 607.6, 실측치 607.7.
실시예 4
3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)페닐]-아미드
Figure 112013011043591-pct00023
목적하는 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 순서 및 조건을 사용하고 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 대신 3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카복실산 (J.Med.Chem. 2008, 51, 5330-5341)을 사용하여 합성한다. LC/MS (M+H)+에 대한 계산치 608.6, 실측치 608.8.
실시예 5
2-(4-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)페닐]-아미드
Figure 112013011043591-pct00024
목적하는 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 순서 및 조건을 사용하고 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 대신 2-(4-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복실산 (J.Med.Chem. 2008, 51, 5330-5341)을 사용하여 합성한다. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ10.93 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.28-7.51 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 4.35 (s, 4H), 3.87 (d, 4H), 3.62 (s, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). LC/MS (M+H)+ 에 대한 계산치 634.6, 실측치 634.8.
실시예 6
2-(4-플루오로-페닐아미노)-5-[5-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-피리딘-2-일]-3-메틸-3H-피리미딘-4-온
Figure 112013011043591-pct00025
2-(4-플루오로-페닐아미노)-5-(5-히드록시-피리딘-2-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (2.18 g, 7 밀리몰)을 무수 DMF (30 ㎖)에 용해시키고 여기에 60% NaH (774 ㎎, 19.3 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 수분간 교반시킨 후, 무수 DMF (40 ㎖) 중 4-클로로-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]-나프탈렌 (2.08 g, 6.7 밀리몰)의 현탁액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반시킨 다음, EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3(3x), H2O(1x), 포화 NaCl(1x)로 세척하여, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하고 추가 정제로 생성물 (3.68 g, 90%)을 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO): 9.18 (s, 1H), 8.60 (m, 3H), 8.45 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 4.35 (s, 4H), 3.87 (d, 4H), 3.62 (s, 4H). LC/MS (M+H)+ 에 대한 계산치 587.6, 실측치 587.9.
실시예 7
5-[5-([1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴나졸린-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온
Figure 112013011043591-pct00026
2-(4-플루오로-페닐아미노)-5-(5-히드록시-피리딘-2-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (2.18 g, 7 밀리몰)을 무수 DMF (30 ㎖)에 용해시키고 여기에 60% NaH (774 ㎎, 19.3 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 수분간 교반시킨 후, 무수 DMF (40 ㎖) 중 8-클로로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴나졸린 (2.08 g, 6.7 밀리몰)의 현탁액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반시킨 다음, EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3(3x), H2O(1x), 포화 NaCl(1x)로 세척하여, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하고 추가 정제로 생성물 (3.68 g, 90%)을 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO): 9.18 (s, 1H), 8.60 (m, 3H), 8.45 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 4.15 (s, 2H). LC/MS (M+H)+ 에 대한 계산치 485.4, 실측치 485.9.
실시예 8
5-[5-(2,2-디플루오로-[1,3]옥솔로[4,5-g]퀴나졸린-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온
Figure 112013011043591-pct00027
2-(4-플루오로-페닐아미노)-5-(5-히드록시-피리딘-2-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (2.18 g, 7 밀리몰)을 무수 DMF (30 ㎖)에 용해시키고 여기에 60% NaH (774 ㎎, 19.3 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 수분간 교반시킨 후, 무수 DMF (40 ㎖) 중 4-클로로-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]-나프탈렌 (2.08 g, 6.7 밀리몰)의 현탁액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반시킨 다음, EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3(3x), H2O(1x), 포화 NaCl(1x)로 세척하여, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하고 추가 정제로 생성물 (3.68 g, 90%)을 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO): 9.18 (s, 1H), 8.70 (m, 3H), 8.55 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.21 (m, 2H). LC/MS (M+H)+ 에 대한 계산치 521.4, 실측치 521.6.
실시예 9
5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산[4-([1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴나졸린-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드
Figure 112013011043591-pct00028
2-(4-플루오로-페닐아미노)-5-(5-히드록시-피리딘-2-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (2.18 g, 7 밀리몰)을 무수 DMF (30 ㎖)에 용해시키고 여기에 60% NaH (774 ㎎, 19.3 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 수분간 교반시킨 후, 무수 DMF (40 ㎖) 중 4-클로로-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]-나프탈렌 (2.08 g, 6.7 밀리몰)의 현탁액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반시킨 다음, EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3(3x), H2O(1x), 포화 NaCl(1x)로 세척하여, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하고 추가 정제로 생성물 (3.68 g, 90%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ13.43 (s, 1H), 12.98 (br s, 1H), 8.82 (m, 2H), 7.97-8.12 (m, 2H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.21 (m, 2H); 4.65 (s, 4H), . LC/MS (M+H)+ 에 대한 계산치 515.4, 실측치 515.5.
실시예 10
5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드
Figure 112013011043591-pct00029
단계 1
1-(3-니트로-6,7,9,10,12,13-헥사히드로-5,8,11,14-테트라옥사-벤조사이클로도데센-2-일)-에탄온
1-(6,7,9,10,12,13-헥사히드로-5,8,11,14-테트라옥사-벤조사이클로도데센-2-일)-에탄온 (200 밀리몰, 51.3 g)을 DCM (750 ㎖)에 용해시키고 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 질산 (90%, 300 밀리몰, 14 ㎖)을 상기 냉각시킨 용액에 20분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 황산 (96.2%, 300 밀리몰, 8.75 ㎖)을 40분에 걸쳐 0 ℃에서 적가하였다. 추가량의 질산 (200 밀리몰, 9.4 ㎖)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 물 (300 ㎖)로 희석시키고 물 (3x 200 ㎖), 포화 NaHCO3 (4x 200 ㎖, 또는 중성이 될 때까지 )로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 혼합물을 DMF로 재결정화하여 니트로 생성물 22.5 g을 수득하였다. DMF 층을 농축시키고 에틸 아세테이트로 재결정화하여 추가로 생성물 8.75 g을 수득하였다. 에틸 아세테이트 층을 농축시키고 실리카겔 컬럼상에서 20% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 생성물을 추가로 4.75 g 수득하였다. 총 수율은 36 g (-60%)이다. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ7.82 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.35 (s, 4H), 3.87 (d, 4H), 3.62 (s, 4H), 2.71 (s, 3H). LC/MS (M+H)+ 에 대한 계산치 312.3, 실측치 312.5.
단계 2
1-(3-아미노-6,7,9,10,12,13-헥사히드로-5,8,11,14-테트라옥사-벤조사이클로도데센-2-일)-에탄온
철분말 (477 밀리몰, 27 g), 암모늄 아세테이트 (500 밀리몰, 31 g), 1-(3-니트로-6,7,9,10,12,13-헥사히드로-5,8,11,14-테트라옥사-벤조사이클로도데센-2-일)-에탄온 (120 밀리몰, 36 g), 톨루엔 (500 ㎖) 및 물 (500 ㎖)의 혼합물을 밤새, 또는 혼합이 완료될 때 까지 환류시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 물 및 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물, 90%을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ7.82 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.35 (s, 4H), 3.87 (d, 4H), 3.62 (s, 4H), 2.71 (s, 3H). LC/MS (M+H)+ 에 대한 계산치 282.3, 실측치 282.5.
단계 3
7,8,10,11,13,14-헥사히드로-1H-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-온
DME (700 ㎖)중 1-(3-아미노-6,7,9,10,12,13-헥사히드로-5,8,11,14-테트라옥사-벤조사이클로도데센-2-일)-에탄온 (108 밀리몰, 29.3 g)의 용액에 나트륨 메톡사이드 (432 밀리몰, 23.35 g)을 가하였다. 상기 혼합물을 30분간 교반시켰다. 에틸 포르메이트 (540 밀리몰, 44 ㎖)을 가하고 혼합물을 밤새 교반시켰다. (LC/MS에 의한 모니터에 따라 반응이 완료되지 않았을 경우 추가량의 나트륨 메톡사이드가 필요할 수 있다). 반응 완료 후, 혼합물을 물 (40 ㎖)로 희석하고 1M HCl을 사용하여 중성이 되도록 산성화시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척한 다음, 진공하에서 건조시켜 7,8,10,11,13,14-헥사히드로-1H-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-온 22 g (72%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ8.58 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.35 (s, 4H), 3.87 (d, 4H), 3.62 (s, 4H). LC/MS (M+H)+ 에 대한 계산치 292.3, 실측치 292.5.
단계 4
4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌
자기 교반 막대가 장착되어 있는 환저 플라스크에 7,8,10,11,13,14-헥사히드로-1H-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-온 (12.2 g, 43.3 밀리몰, 1.0 당량), 아세토니트릴 (150 ㎖), DMF (150 ㎖) 및 탄산세슘 (28.2 g, 86.5 밀리몰, 2.0 당량)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키는데, 이때 1,2-디플루오로-4-니트로-벤젠 (7.57 g, 47.6 밀리몰, 1.1 당량)을 10분에 걸쳐 가하였다. 2시간 후, 반응이 완료되었을 때 MeCN과 DMF의 75%를 제거하고 생성된 용액을 빙수상에 부었다. 고체를 여과하고 건조시켜 바이오타지 시스템(biotage system)을 사용하여 추가로 컬럼시켰다. 용리액은 1:3 에틸 아세테이트/헥산이었다. 용매를 제거함으로써 담녹색 고체 (7.4 g, 41% 수율)로서 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌을 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.50 (m, 2H), 4.35 (s, 4H), 3.87 (d, 4H), 3.62 (s, 4H). LC/MS (M+H)+ 에 대한 계산치 431.4, 실측치 431.5.
단계 5
4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌
파르 수소화 반응 용기에 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌 (0.800 g, 1.6 밀리몰, 1.0 당량), DMF (50 ㎖), EtOAc (50 ㎖), MeOH (50 ㎖), TEA (5 ㎖) 및 10% Pd/C (200 ㎎)을 가하였다. 상기 용기를 35 psi의 파르 수소화반응기상에 밤새 놓았다. Pd를 여과하고 용매를 제거하여 약간 어두운 황색 고체 (0.78 g, 99% 수율)로서 4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌을 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.50 (m, 2H), 5.40 (br s, 2H), 4.35 (s, 4H), 3.87 (d, 4H), 3.62 (s, 4H). LC/MS (M+H)+ 에 대한 계산치 401.4, 실측치 401.5.
단계 6
5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드
무수 DMF (56 ㎖) 중 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카복실산 (8d) (J.Med.Chem. 2008, 51, 5330-5341) (8.0 g, 34.3 밀리몰)의 현탁액에 질소하의 빙욕 온도에서 HATU (15.65 g, 41.2 밀리몰) 및 i-Pr2NEt (18 ㎖, 104 밀리몰)를 가하였다. 상기 혼합물이 5분간 교반시킨 후 등명한 용액으로 되었다. 상기 용액에 4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌 7a (7.9 g, 32.5 밀리몰)을 천천히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시키고 1N HCl 수용액에 부었다. 형성된 고체를 여과하고, 증류수로 세척하여, 건조시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2중 MeOH 1 내지 5%로 용출시키며, 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 담황색 고체 (5.9 g, 40%, 융점 188 내지 190 ℃, HPLC 순도 97%)로서 9a를 수득하였다; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ13.13 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.97-8.12 (m, 2H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.21 (m, 2H); 6.89 (m, 1H), 4.35 (s, 4H), 3.87 (d, 4H), 3.62 (s, 4H). LC/MS (M+H)+ 에 대한 계산치 616.6, 실측치 616.5.
실시예 11
1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드
Figure 112013011043591-pct00030
목적하는 표제 화합물을 실시예 6에 기재된 바와 동일한 순서 및 조건을 사용하고 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 대신 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복실산을 사용하여 합성한다. LC/MS (M+H)+ 에 대한 계산치 616.6, 실측치 616.5
실시예 12
2-(4-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드
Figure 112013011043591-pct00031
목적하는 표제 화합물을 실시예 6에 기재된 바와 동일한 순서 및 조건을 사용하고 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 대신 2-(4-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여 합성한다. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.28-7.51 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 4.35 (s, 4H), 3.87 (d, 4H), 3.62 (s, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). LC/MS (M+H)+ 에 대한 계산치 633.6, 실측치 633.8.
실시예 13
사이클로프로판-1,1-디카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오로-페닐)-아미드
Figure 112013011043591-pct00032
목적하는 표제 화합물을 실시예 6에 기재된 바와 동일한 순서 및 조건을 사용하고 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 대신 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산을 사용하여 합성한다. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ10.33 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.28-7.51 (m, 3H), 7.19 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 4.35 (s, 4H), 3.87 (d, 4H), 3.62 (s, 4H), 1.47 (s, 4H). LC/MS (M+H)+ 에 대한 계산치 606.6, 실측치 606.7.
실시예 14
3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드
Figure 112013011043591-pct00033
목적하는 표제 화합물을 실시예 6에 기재된 바와 동일한 순서 및 조건을 사용하고 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 대신 3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카복실산을 사용하여 합성한다. LC/MS (M+H)+ 에 대한 계산치 607.6, 실측치 607.7
Figure 112013011043591-pct00034
Figure 112013011043591-pct00035
Figure 112013011043591-pct00036
Figure 112013011043591-pct00037

약리학적 시험
다음과 같은 검정(assay)으로 본 발명의 특정 화합물이 세포에서 c-Met 포스포릴화를 강력하게 억제하고, 생체내에서 c-Met를 강력하게 억제하는 것이 증명되며, 특정 이종이식(xenograft) 모델에 있어 투여량 의존성 항-종양 활성이 증명된다.
생물학적 검정
인간의 c-Met의 키나제 영역 (KD) (Gly 966 부터 Ser 1390까지, NCBI NM_000245)을 pFastBac123456789HT 벡터 (Invitrogen, Carlsbad, CA)중으로 클로닝시킨다. 상기 His-c-Met KD 구조체(construct)를 Bac-to-Bac123456789 시스템 (Invitrogen)을 사용하여 바큘로바이러스 DNA중으로 전치시킨다. SF9 세포를 상기 재조합 바큘로바이러스로 감염시킨다. 감염된 세포를 원심분리에 의해 하베스트하고 세포 펠릿을 수거하여 -80 ℃에 보관한다. 세포를 완충액 A (40mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (Tris), pH 7.5, 500mM NaCl, 20% 글리세롤, 및 10mM 이미다졸)에서 용해시킨다. 세포 용해물을 균질화시키고 원심분리시킨다. 상등액을 니켈-니트릴로트리아세트산 (Ni-NTA) 수지와 함께 배양시킨 다음 컬럼상에 부하한다. 단백질을 완충액 B (완충액 A + 0.3M 이미다졸)로 용출시키고 c-Met 함유 분획을 함께 모아, Superdex123456789200 컬럼 (Amershan Bioscience, Piscataway, NJ)상에 부하하고, 완충액 C(40mM Tris, pH 7.5, 250mM NaCl, 및 10% 글리세롤)로 용출시킨다.
HGF 자극된 Met (pY1349)NCI-H460 세포-기재 ELISA NCI-H460 세포 (ATCC로부터 구입)를 10% FBS (태소 혈청)가 보충되어 있는 RPMI 1640 배지 (Invitrogen)에서 배양시켜 96-웰 평저 플레이트에 80 ㎕ 용적으로 웰 당 20,000개의 세포 밀도로 플레이팅한다 (70% 융합되기 전까지). 이후 세포를 세포 배양 배양기 (5% CO2, 95% 상대습도 (RH) 및 37 ℃)에서 밤새 배양시켜 플레이트에 부착시킨다. 다음날 아침, 세포를 2회 용적의 환원된 혈청 배지(RSM) (0.5% FBS가 보충되어 있는 RPMI 1640 배지)로 세척한다. 최종 세액을 제거한 후, RSM 80 ㎕를 세포 플레이트의 각 웰에 가한다. 세포 플레이트를 2.5시간 동안 세포 배양 배양기에서 배양시킨 다음, 화합물을 투여한다. 화합물 억제제는 먼저 100% DMSO중에 10mM로 용해시킨 다음 2% DMSO RSM을 사용하여 100μM로 희석시킨다. 이어서 화합물 계단 희석물(1:3)을 100μM 내지 0.005μM 범위에 걸쳐 제조한다. 20 ㎕의 화합물 스톡을 첨가함으로써 세포에 화합물을 투여하여 DMSO의 최종 농도가 0.4%가 되도록 하고 최종 화합물 농도 투여량 범위가 20 내지 0.001μM이 되도록 한다. 화합물을 투여한 후 세포 플레이트를 부드럽게 교반시켜 혼합한 다음 세포 배양 배양기에서 30분간 배양시킨다. 투여 완료 후, RSM 중 100 ng/㎖의 최종 농도로 웰 당 20 ㎕의 간세포 성장 인자 (HGF)를 첨가함으로써 세포를 자극한다 (MIN 웰을 제외하고 모든 웰이 자극되며, MIN에는 20 ㎕ RSM을 투여한다). 세포 배양 배양기에서 10분간 배양시킨 후, 액체를 셀 플레이트 웰로부터 제거하고, 포스파타제 I 및 II와 프로테아제 억제제 (Sigma, St.Louis, MO)가 보충되어 있는, 50 ㎕의 빙냉 Meso Scale Discovery123456789 (MSD, Gaithersburg, Maryland) IX Lysis Buffer (150mM NaCl, 20mM Tris, pH 7.5, 1mM EDTA, 1mM 에틸렌 글리콜 테트라아세트산, 및 1% TRITON123456789 X-100)를 첨가하여 세포를 용해시킨다. RT에서 30분간 용해시킨 후, 용해물을 옮겨 MSD123456789 Multi-Spot 96-웰상에서 캡쳐한다.
[표 1]
Figure 112013011043591-pct00038
4-스팟 포스포Met 플레이트를 BSA-차단시키고 (1X Tris Wash Buffer중 30 ㎎/㎖ Block A로), 이어서 Tris Wash Buffer로 1회 세척한다. 2시간의 캡쳐 후(RT에서) 용해물을 MSD12456789 플레이트로부터 제거하고 상기 플레이트를 IX Tris Wash Buffer로 세척한다. 블로팅시킨 후, 25 ㎕의 5nM Sulfo-Tag Anti-Total Met 항체 (검출 항체, 10 ㎎/㎖ BSA 및 0.1% Blocker D-R (MSD123456789)가 보충되어 있는 IX Tris Wash Buffer중에 제조된 MSD123456789)를 상기 MSD123456789의 플레이트의 웰에 가한다. 1시간의 캡쳐 (RT에서) 후, MSD123456789플레이트 웰을 IX Tris Wash Buffer로 세척한 다음, 150 ㎕의 IX Read Buffer T (계면활성제 보충, MSD123456789)를 가한다. Read Buffer 첨가후 즉시, 상기 플레이트를 SECTOR 6000 MSD123456789 Imager 플레이트 판독기로 분석한다. 상대적인 IC50 값은 MSD 활성 단위를 사용하여 플레이트상에서의 "MIN"과 "MAX" 대조군에 대한 억제%를 계산한 다음 억제%와 10-점 투여량 반응 데이타를 4개-인자 보급방정식에 피팅시켜 측정한다. 이러한 검정은 2.06의 Minimum Significant Ratio (MSR)를 갖는다. 예시된 모든 화합물에 대한 IC50 값은 0.2μM 이하이다 (표 1). 예를 들어, 본 검정에서 실시예 1의 평균 (n=6) IC50 값 (50% 억제 농도)은 0.0352μM로, 이는 세포에서 c-Met 포스포릴화를 강력하게 억제함을 나타낸다.
c-Met 생체내 표적 억제 검정
SI 14 세포 (PHS로부터 허가된 것, 인간 HGF 및 인간 c-Met 둘 다에서 과-발현)를 10% 태소 혈청이 보충되어 있는 성장 배지 (Dubecco's Modified Eagle Medium)에서 배양시키고 팽창시킨다. 세포를 하베스트하고 인산염 완충된 염수로 2회 세척하여 2X106개의 세포를 등용적의 BD Matrigel™ 매트릭스 (BD Bioscience, Franklin, NJ)와 혼합하고, 누드 마우스 (무흉성 누드, Harlan, Indianapolis, IN으로부터)의 옆구리에 피하 주사한다. 이식한지 8일 후, 화합물 (현탁액으로서 10% 아카시아 또는 1% 카복시메틸셀룰로오스/0.5% 나트륨 라우릴 술페이트/0.05% 거포제 중에 제형화되어 있는 것)을 경구적 위관영양법에 의해 50 ㎎/㎏으로 동물에게 투여한다. 투여한 지 2시간 후 동물을 희생시키고, 종양을 하베스트하여 필요할 때까지 냉동보관한다.
냉동된 종양을 모타르-파스텔(motar-pastel)을 사용하여 분쇄한다. 분쇄된 조직을 Lysing Matrix D 비드 (MP Biomedicals, Solon, OH) 및 600㎕의 용해 완충액 (RIPA 완충액, 50mM Tris-HCl, pH7.4, 150mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% 나트륨 데옥시콜레이트, 0.1% SDS 함유, Boston Bioproducts로부터 입수)을 함유하는 튜브로 옮긴다. FastPrep123456789 Cell Disrupter (MP Biomedicals)를 사용하여 조직을 파괴하고 세포를 용해시킨다. 용해물을 20 게이지 바늘에 통과시켜 깨끗한 튜브로 옮긴다. Bradford방법을 사용하여 단백질 농도를 측정한다. 종양 용해물을 MSD123456789 phosphor-Met ELISA 플레이트상에 부하하고 H460 세포-기본 ELISA와 동일한 프로토콜을 사용하여 phosphor-c-Met 수준을 측정한다. 예시된 화합물 모두에 있어서 SI 14 생체내 억제값이 대등하거나 50 ㎎/㎏의 투여량에서 보다 50% 더 크다. 예를 들어, 실시예 1은 ED50 값 (2.9㎎/㎏의 종양에서 50%를 억제시키는 투여량, 이는 생체내에서 강력한 c-Met 억제제임을 나타낸다)을 갖는, c-Met 포스포릴화의 강력한 억제제이다.
이종이식 종양 모델
인간 교모세포종 세포 U87MG, 인간 위암 세포 MKN45, 인간 비-소세포 폐암 세포 H441, 및 인간 신장암종 세포 Caki-1을 배양액에서 팽창시켜, 하베스트하고, 무흉선 누드 마우스의 뒤편 옆구리상에 피하주사한다. 시험 화합물을 적합한 비히클에 제조하여 종양이 확립되었을 때 (이식후 7 내지 21일 후) 경구적 위관영양법으로 투여한다. 종양 반응은 치료 과정 중 1주에 2회 수행한 종양 용적 측정치로 측정한다. 종양 용적 억제 (성장 억제%)는 치료군과 비히클 대조군을 비교함으로써 계산한다. 체중은 독성의 일반적은 척도로 채택된다. 실시예 1의 화합물은 이들 모델에 있어서 탁월한 투여량 의존성 항-종양 활성인 것으로 입증된다. 예를 들어, 30 ㎎/㎏ (경구적 (PO), 일일 2회 (BID) x 35)로 투여시, 실시예 1은 U87MG 종양을 59% 성장 억제시킬 수 있다. 60 ㎎/㎏ (PO, BID x 35)에서는, 82% 성장 억제가 성취된다. 120 ㎎/㎏ (PO, BID x 35)에서는, 성장 억제가 92%에 이른다.
c-Met 관련 종양 및 이종이식 모델 c-Met 과발현은 폐, 유방, 대장, 위, 신장, 췌장, 머리 및 목 (1,2)을 포함하여, 수많은 인간 종양에 대한 통상적인 특징이다. 키나제 영역중 c-Met 활성화 돌연변이는 유전적인 유두상 신장암종, 소아 간세포 암종, 및 위암 (3-7)과 같은, 수종의 종양에 대한 원인으로 보여진다. Pfizer로부터의 c-Met 억제제는 U87MG, GTL16, H441, Caki-1, 및 PC3 (8)을 포함한, 수많은 인간 이종이식 종양에 있어서 항종양 효과가 입증되었다.
1. Christinsen, JG, Burrows, J., and Salgia, R. Cancer Letters 225:1-26, 2005.
2. Birchmeier, C, Birchmeier, W., Gherardi, E., and Vande Woude, GF. Nat Rev Mol Cell Biol 4:915-925, 2003
3. Di Renzo, MF., Olivero, M., Martone, T. Et al. Oncogene 19:1547-1555, 2000.
4. Lee, JH., Han, SU, Cho, H. et al. Oncogene 19:4947-4953, 2000.
5. Ma, PC, Kijima, T., Maulik, G. et al. Cancer Res 63:6272-6281, 2003. 6. Park, WS., Dong, SM., Kim, SY. et al. Cancer Res 59:307-310, 1999
7. Schmidt, L., Duh, FM., Chen, F., et al. Nat Genet 16:68-73, 1997.
8. Zou, HY., Li, Qiuhua, Lee, JH., et al. Cancer Res 67:4408-4417, 2007.
본 발명의 화합물은 다양한 경로로 투여되는 약제학적 조성물로 바람직하게 제형화된다. 가장 바람직하게는, 그러한 조성물이 경구 투여용이다. 그러한 약제학적 조성물 및 이들의 제조 방법은 당해 분야에 숙지되어 있다. 예를 들어, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al, eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995)를 참조한다. 화학식 I의 화합물은 일반적으로 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다.
예를 들어, 일일 투여량은 통상적으로 약 1 ㎎ 내지 약 200 ㎎ 전체 일일 투여량, 바람직하게는 1 ㎎ 내지 150 ㎎ 전체 일일 투여량, 더욱 바람직하게는 1 ㎎ 내지 50 ㎎ 전체 일일 투여량의 범위내에 있다. 일부 예로, 상기 언급한 범위의 하한치 아래의 투여량 수준이 더욱 적합할 수 있는 반면, 다른 경우 훨씬 더 많은양의 투여량이 사용될 수 있다. 상기 투여량 범위가 어떤 방법으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다. 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료할 상태, 선택한 투여 경로, 투여되는 실제적인 화합물 또는 화합물들, 환자의 연령, 중량 및 반응, 및 환자의 증상의 심화도를 포함하여, 관련 상황에 비추어, 담당의에 의해 결정된다.

Claims (84)

  1. 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure 112015027424256-pct00071

    상기식에서,
    Figure 112015027424256-pct00072
    는 1-6 산소 원자 또는 질소 원자가 고리 원자인 5 내지 18-원 환이고;
    R1은 할로겐, 또는 C1-8 알킬이며;
    m은 0, 1, 2, 또는 3 이 고;
    A1 및 A2는 서로 독립적으로 =N- 또는 =C(H)- 이며;
    R2는 할로겐, 트리할로메틸, 또는 C1-6 알킬이며;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4 이고;
    A3은 =N-, 또는 =C(H)- 이고 ;
    X는 NR20, O, 또는 S 이며; 여기서 R20은 H 또는 C1-8 알킬이고;
    Z는 -NR3R4 또는 화학식 II 이며; 여기서
    [화학식 II]
    Figure 112015027424256-pct00073

    R9 및 R10은 서로 독립적으로 C1-8 알킬, 할로겐으로 치환된 아릴, 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴이며;
    R3은 수소, 또는 C1-8 알킬이고;
    R4는 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화 학식 VII 이며;
    [화학식 III] [화학식 IV] [화학식 V]
    Figure 112015027424256-pct00101
    ,
    Figure 112015027424256-pct00102
    ,
    Figure 112015027424256-pct00103
    ,
    [화학식 VI] [화학식 VII]
    Figure 112015027424256-pct00104
    ,
    Figure 112015027424256-pct00105

    여기서,
    B1은
    Figure 112015027424256-pct00076
    으로,
    Q1은 C(R5)2 로 여기서 R5는 수소, 또는 C1-8 알킬이며;
    B2는 NHQ2 이고;
    Q2는 수소, 또는 할로겐으로 치환된 아릴, 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴이며;
    Q3은 수소, 할로겐으로 치환된 아릴, 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴이며;
    X1은 NR8이고;
    R7, R8 및 R11 은 서로 독립적으로 수소, C1-8 알킬, 할로겐으로 치환된 아릴, 할로겐으로 치환된 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기
    Figure 112014093146046-pct00077
    가 5- 내지 12-원 환인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기
    Figure 112014093146046-pct00078
    가 5-, 7-, 9-, 11-, 12- 또는 18- 원 헤테로사이클 환인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기
    Figure 112015027424256-pct00106
    가, 서로 독립적으로 산소 또는 질소인 헤테로 원자 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개를 포함하는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기
    Figure 112014093146046-pct00079
    가
    Figure 112014093146046-pct00080
    ,
    Figure 112014093146046-pct00081
    ,
    Figure 112014093146046-pct00082
    ,
    Figure 112014093146046-pct00083
    ,
    Figure 112014093146046-pct00084
    ,
    Figure 112014093146046-pct00085
    , 또는
    Figure 112014093146046-pct00086
    인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R1이 할로겐인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 R1이 플루오라이드인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 m이 0, 1, 또는 2 인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 R1이 플루오라이드이고, 상기 m 이 1 또는 2 인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기
    Figure 112014093146046-pct00087
    이
    Figure 112014093146046-pct00088
    ,
    Figure 112014093146046-pct00089
    ,
    Figure 112014093146046-pct00090
    ,
    Figure 112014093146046-pct00091
    또는
    Figure 112014093146046-pct00092
    인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 A1이 =CH-이고, A2가 =N-인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 A1이 =CH- 이고, A2가 =CH- 인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 X가 NR20이며, R20은 H 또는 C1-3알킬 인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 X가 O, S, 또는 NH 인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 R2가 할로겐인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 R2가 F 인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 R3가 C1-4 알킬인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 R3가 수소인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 각각 Q1이 CH2 인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 Q2가 페닐 또는 할로 치환된 페닐인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 Q2가 페닐, 2-플루오로페닐, 또는 4-플루오로페닐인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 상기 R4가
    Figure 112014093146046-pct00093
    ,
    Figure 112014093146046-pct00094
    ,
    Figure 112014093146046-pct00095
    ,
    Figure 112014093146046-pct00096
    또는
    Figure 112014093146046-pct00097
    인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 Z가
    Figure 112014093146046-pct00098
    ,
    Figure 112014093146046-pct00099
    , 또는
    Figure 112014093146046-pct00100
    인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 Q3가 페닐 또는 할로-치환된 페닐인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 Q3가 페닐, 또는 플루오로-치환된 페닐인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 상기 X1이 NR8이고, R8 가 C1-6 알킬인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 X1이 NCH3인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 상기 R7, R8 및 R11이 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-8 알킬인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 R7, R8 및 R11이 각각 수소인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 상기 R7이 C1-6 알킬, 페닐, 또는 할로-치환된 페닐인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 R7이 -CH3 또는 플루오로-치환된 페닐인 화합물.
  32. 제28항에 있어서, 상기 R8이 수소인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 상기 R5가 수소인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 상기 R9 및 R10이 서로 독립적으로 메틸, 페닐, 또는 플루오로-치환된 페닐인 화합물.
  35. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물인 화합물:
    ㅇ 5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드;
    ㅇ 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드;
    ㅇ 사이클로프로판-1,1-디카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오로-페닐)-아미드;
    ㅇ 3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드;
    ㅇ 2-(4-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드;
    ㅇ 2-(4-플루오로-페닐아미노)-5-[5-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-피리딘-2-일]-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    ㅇ 5-[5-([1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴나졸린-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    ㅇ 5-[5-(2,2-디플루오로-[1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴나졸린-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    ㅇ 5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [4-([1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴나졸린-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드;
    ㅇ 5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드;
    ㅇ 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드;
    ㅇ 2-(4-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드;
    ㅇ 사이클로프로판-1,1-디카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오로-페닐)-아미드;
    ㅇ 3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일옥시)-페닐]-아미드.
    ㅇ 5-[5-(2,2-디플루오로-[1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴나졸린-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(2-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    ㅇ 5-[5-(2,2-디플루오로-[1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴나졸린-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    ㅇ 5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일아미노)-페닐]-아미드;
    ㅇ 5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1-아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일술파닐)-페닐]-아미드;
    ㅇ 3-메틸-2-페닐아미노-5-[5-(2,5,7,10-테트라옥사-14,16-디아자-트리사이클로[9.8.0.013,18]노나데카-1(11),12,14,16,18-펜타엔-17-일옥시)-피리딘-2-일]-3H-피리미딘-4-온;
    ㅇ 5-[5-(8,9-디히드로-7H-6,10-디옥사-1,3-디아자-사이클로헵타[b]나프탈렌-4-일옥시]-피리딘-2-일]-2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    ㅇ 2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-5-[5-(9-메틸-8,9,10,11-테트라히드로-7H-6,12-디옥사-1,3,9-트리아자-사이클로노나[b]나프탈렌-4-일옥시)-피리딘-2-일]-3H-피리미딘-4-온;
    ㅇ 2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-5-[5-(7,8,10,11-테트라히드로-6,9,12-트리옥사-1,3-디아자-사이클로노나[b]나프탈렌-4-일옥시)-피리딘-2-일]-3H-피리미딘-4-온;
    ㅇ 5-[5-(8,9-디히드로-7H-6,10-디옥사-1-아자-사이클로헵타[b]나프탈렌-4-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    ㅇ 2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-5-[5-(9-메틸-8,9,10,11-테트라히드로-7H-6,12-디옥사-1,9-디아자-사이클로노나[b]나프탈렌-4-일옥시)-피리딘-2-일]-3H-피리미딘-4-온;
    ㅇ 2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-5-[5-(7,8,10,11-테트라히드로-6,9,12-트리옥사-1-아자-사이클로노나[b]나프탈렌-4-일옥시)-피리딘-2-일]-3H-피리미딘-4-온;
    ㅇ 3-메틸-2-페닐아미노-5-[5-(2,5,7,10-테트라옥사-14-아자-트리사이클로[9.8.0.013,18]노나데카-1(11),12,14,16,18-펜타엔-17-일옥시)-피리딘-2-일]-3H-피리미딘-4-온;
    ㅇ 5-[5-(2,2-디플루오로-[1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(2-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    ㅇ 5-[5-(2,2-디플루오로-[1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    ㅇ 5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일아미노)-페닐]-아미드;
    ㅇ 5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카복실산 [3-플루오로-4-(7,8,10,11,13,14-헥사히드로-6,9,12,15-테트라옥사-1,3-디아자-사이클로도데카[b]나프탈렌-4-일술파닐)-페닐]-아미드; 또는
    ㅇ 5-[5-(2,5,8,11,14,17-헥사옥사-21-아자-트리사이클로[16.8.0.020,25]헥사코사-1(18),19,21,23,25-펜타엔-24-일옥시)-피리딘-2-일]-3-메틸-2-페닐아미노-3H-피리미딘-4-온.
  36. 제1항 내지 35항 중 어느 한 항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 상기 약제는 암, 암의 전이, 심혈관계 질병, 면역학적 질환 또는 안과(ocular) 질환의 발생 또는 진행을 치료, 예방, 지연하기 위해 사용되는 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 부형제에 대한 상기 화합물의 중량비가 0.0001 내지 10 인 약제학적 조성물.
  38. 제 1항 내지 35항 중 어느 한 항의 화합물에 있어서, 상기 화합물은 암, 암의 전이, 심혈관계 질병, 면역학적 질환 또는 안과(ocular) 질환의 발생 또는 진행을 치료, 예방, 지연하기 위해 사용되는 화합물.
  39. 제 1항 내지 35항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제에 있어서, 상기 약제는 단백질 키나제에 의해 매개된 암을 치료하기 위해 사용되는 약제.
  40. 제39항에 있어서, 상기 단백질 키나제는 KDR, Tie-2, Flt3, FGFR3, AbI, Aurora A, c-Src, IGF-IR, ALK, c-MET, RON, PAKl, PAK2, 또는 TAKl 인 약제.
  41. 제39항에 있어서, 상기 암이, 고형 종양, 육종, 섬유육종, 골종(osteoma), 흑색종, 망막아세포종, 횡문근육종, 교모세포종, 신경아세포종, 기형암종, 혈액종양(hematopoietic malignancy), 또는 악성 복수(malignant ascites)인 약제.
  42. 제39항에 있어서, 상기 암은 폐암, 유방암, 대장암, 신장암, 췌장암, 두부암(head cancer), 목암(neck cancer), 유전적인 유두상 신장 세포 암종, 소아 간세포 암종(childhood hepatocellular carcinoma), 또는 위암인 약제.
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