JP2013531016A - c−METチロシンキナーゼ阻害薬として有用な新規な縮合複素環式誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、5〜18員環であり;
R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のC2〜8アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1〜8アルカノイル、C1〜8アルコキシカルボニル、C1〜8アルキルスルフィニル、C1〜8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1〜8アルコキシ、C2〜8アルケニルオキシ、C2〜8アルキニルオキシ、C1〜8アルキルチオ、N−(C1〜8アルキル)カルバモイル、N,N−ジ(C1〜8アルキル)カルバモイル、C1〜8アルカノイルオキシ、C1〜8アルカノイルアミノ、C3〜8アルキノイルアミノ、N−(C1〜8アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ(C1〜8アルキル)スルファモイルからなる群より選択され;
mは、0〜3の整数であり;
A1およびA2は各々、独立して、=N−または=C(R2)−から選択され;
A3は、=N−、=C(H)−、または=C(CN)−から選択され;
Xは、NR20、CHR21、OまたはSからなる群より選択され;ここで、R20およびR21は各々、独立して、HまたはC1〜8アルキルであり;
R2は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR5、−NR5R6、−S(O)0〜2R5、−SO2NR5R6、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−N(R3)SO2R5、−N(R5)C(O)R6、−N(R5)CO2R6、−C(O)R5、および置換もしくは非置換の低級アルキルから選択され;
nは、0〜4であり;
Zは、NR3R4または式II
R3は、水素、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のC2〜8アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜8アルキニル、C1〜8アルカノイル、C1〜8アルコキシカルボニル、C1〜8アルキルスルフィニル、C1〜8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1〜8アルコキシ、C2〜8アルケニルオキシ、C2〜8アルキニルオキシ、C1〜8アルキルチオ、N−(C1〜8アルキル)カルバモイル、N,N−ジ(C1〜8アルキル)カルバモイル、C1〜8アルカノイルオキシ、C1〜8アルカノイルアミノ、C3〜8アルキノイルアミノ、N−(C1〜8アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ(C1〜8アルキル)スルファモイルからなる群より選択される;
式中、
B1は
Q1は、C(R5)2であり;
B2は、NHQ2であり;
Q2は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
B1とB2が一緒に5〜10員の置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成していてもよく;
R5およびR6は各々、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のC2〜8アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1〜8アルカノイル、C1〜8アルコキシカルボニル、C1〜8アルキルスルフィニル、C1〜8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1〜8アルコキシ、C2〜8アルケニルオキシ、C2〜8アルキニルオキシ、C1〜8アルキルチオ、N−(C1〜8アルキル)カルバモイル、N,N−ジ(C1〜8アルキル)カルバモイル、C1〜8アルカノイルオキシ、C1〜8アルカノイルアミノ、C3〜8アルキノイルアミノ、N−(C1〜8アルキル)スルファモイル、N,N−ジ(C1〜8アルキル)スルファモイル;置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリル;および、その薬学的に許容される塩からなる群より選択される;
式中、
Q3は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、および置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
R7およびR8は各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のC2〜8アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1〜8アルカノイル、C1〜8アルコキシカルボニル、C1〜8アルキルスルフィニル、C1〜8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1〜8アルコキシ、C2〜8アルケニルオキシ、C2〜8アルキニルオキシ、C1〜8アルキルチオ、N−(C1〜8アルキル)カルバモイル、N,N−ジ(C1〜8アルキル)カルバモイル、C1〜8アルカノイルオキシ、C1〜8アルカノイルアミノ、C3〜8アルキノイルアミノ、N−(C1〜8アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ(C1〜8アルキル)スルファモイル;置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される;
式中、
Q3は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
X1は、NR8、CR7R8からなる群より選択され;
R7およびR8は各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のC2〜8アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1〜8アルカノイル、C1〜8アルコキシカルボニル、C1〜8アルキルスルフィニル、C1〜8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1〜8アルコキシ、C2〜8アルケニルオキシ、C2〜8アルキニルオキシ、C1〜8アルキルチオ、N−(C1〜8アルキル)カルバモイル、N,N−ジ(C1〜8アルキル)カルバモイル、C1〜8アルカノイルオキシ、C1〜8アルカノイルアミノ、C3〜8アルキノイルアミノ、N−(C1〜8アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ(C1〜8アルキル)スルファモイル;置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される;
式中、
Q3は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
R7およびR8は各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のC2〜8アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1〜8アルカノイル、C1〜8アルコキシカルボニル、C1〜8アルキルスルフィニル、C1〜8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1〜8アルコキシ、C2〜8アルケニルオキシ、C2〜8アルキニルオキシ、C1〜8アルキルチオ、N−(C1〜8アルキル)カルバモイル、N,N−ジ(C1〜8アルキル)カルバモイル、C1〜8アルカノイルオキシ、C1〜8アルカノイルアミノ、C3〜8アルキノイルアミノ、N−(C1〜8アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ(C1〜8アルキル)スルファモイル;置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される;
式中、
Q3は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
R7、R8およびR11は各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のC2〜8アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1〜8アルカノイル、C1〜8アルコキシカルボニル、C1〜8アルキルスルフィニル、C1〜8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1〜8アルコキシ、C2〜8アルケニルオキシ、C2〜8アルキニルオキシ、C1〜8アルキルチオ、N−(C1〜8アルキル)カルバモイル、N,N−ジ(C1〜8アルキル)カルバモイル、C1〜8アルカノイルオキシ、C1〜8アルカノイルアミノ、C3〜8アルキノイルアミノ、N−(C1〜8アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ(C1〜8アルキル)スルファモイル;置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
R9およびR10は各々、独立して、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のC2〜8アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1〜8アルカノイル、C1〜8アルコキシカルボニル、C1〜8アルキルスルフィニル、C1〜8アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される。
・5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
・1−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
・1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−アセチル]−シクロプロパンカルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
・3−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
・2−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
・2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−5−[5−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
・5−[5−([1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−8−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
・5−[5−(2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−8−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
・5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[4−([1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−8−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−アミド
・5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[4−([1,3]ジオキソロ
・[4,5−g]キナゾリン−8−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−アミド
・5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
・1−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
・2−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
・1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−アセチル]−シクロプロパンカルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
・3−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド.
・5−[5−(2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−8−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
・5−[5−(2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−8−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
・5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
・5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルスルファニル)−フェニル]−アミド
・3−メチル−2−フェニルアミノ−5−[5−(2,5,7,10−テトラオキサ−14,16−ジアザ−トリシクロ[9.8.0.013,18]ノナデカ−1(11),12,14,16,18−ペンタエン−17−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3H−ピリミジン−4−オン
・5−[5−(8,9−ジヒドロ−7H−6,10−ジオキサ−1,3−ジアザ−シクロヘプタ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
・2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−5−[5−(9−メチル−8,9,10,11−テトラヒドロ−7H−6,12−ジオキサ−1,3,9−トリアザ−シクロノナ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3H−ピリミジン−4−オン
・2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−5−[5−(7,8,10,11−テトラヒドロ−6,9,12−トリオキサ−1,3−ジアザ−シクロノナ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3H−ピリミジン−4−オン
・5−[5−(8,9−ジヒドロ−7H−6,10−ジオキサ−1−アザ−シクロヘプタ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
・2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−5−[5−(9−メチル−8,9,10,11−テトラヒドロ−7H−6,12−ジオキサ−1,9−ジアザ−シクロノナ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3H−ピリミジン−4−オン
・2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−5−[5−(7,8,10,11−テトラヒドロ−6,9,12−トリオキサ−1−アザ−シクロノナ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3H−ピリミジン−4−オン
・3−メチル−2−フェニルアミノ−5−[5−(2,5,7,10−テトラオキサ−14−アザ−トリシクロ[9.8.0.013,18]ノナデカ−1(11),12,14,16,18−ペンタエン−17−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3H−ピリミジン−4−オン
・5−[5−(2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−8−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
・5−[5−(2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−8−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
・5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
・5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルスルファニル)−フェニル]−アミド
・5−[5−(2,5,8,11,14,17−ヘキサオキサ−21−アザ−トリシクロ[16.8.0.020,25]ヘキサコサ−1(18),19,21,23,25−ペンタエン−24−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3−メチル−2−フェニルアミノ−3H−ピリミジン−4−オン
を含む。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離した特定の立体異性体もまた包含する。かかる化合物を調製するために使用される合成手順の過程中、または当業者に知られたラセミ化もしくはエピマー化手順の使用時、かかる手順の生成物は立体異性体の混合物であってもよい。
本発明は、式Iのような一般的な構造:
式中、
Aは、5〜18員環であり;
R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のC2〜8アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1〜8アルカノイル、C1〜8アルコキシカルボニル、C1〜8アルキルスルフィニル、C1〜8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1〜8アルコキシ、C2〜8アルケニルオキシ、C2〜8アルキニルオキシ、C1〜8アルキルチオ、N−(C1〜8アルキル)カルバモイル、N,N−ジ(C1〜8アルキル)カルバモイル、C1〜8アルカノイルオキシ、C1〜8アルカノイルアミノ、C3〜8アルキノイルアミノ、N−(C1〜8アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ(C1〜8アルキル)スルファモイルからなる群より選択され;
mは、0〜3の整数であり;
A1およびA2は各々、独立して、=N−または=C(R2)−から選択され;
A3は、=N−、=C(H)−、または=C(CN)−から選択され;
Xは、NR20、CHR21、OまたはSからなる群より選択され;ここで、R20およびR21は各々、独立して、HまたはC1〜8アルキルであり;
R2は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR5、−NR5R6、−S(O)0〜2R5、−SO2NR5R6、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−N(R3)SO2R5、−N(R5)C(O)R6、−N(R5)CO2R6、−C(O)R5、および置換もしくは非置換の低級アルキルから選択され;
nは、0〜4であり;
Zは、NR3R4または式II
R3は、水素、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のC2〜8アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜8アルキニル、C1〜8アルカノイル、C1〜8アルコキシカルボニル、C1〜8アルキルスルフィニル、C1〜8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1〜8アルコキシ、C2〜8アルケニルオキシ、C2〜8アルキニルオキシ、C1〜8アルキルチオ、N−(C1〜8アルキル)カルバモイル、N,N−ジ(C1〜8アルキル)カルバモイル、C1〜8アルカノイルオキシ、C1〜8アルカノイルアミノ、C3〜8アルキノイルアミノ、N−(C1〜8アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ(C1〜8アルキル)スルファモイルからなる群より選択され;
R4は、式III:
式中、
B1は
Q1は、C(R5)2であり;
B2は、NHQ2であり;
Q2は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
B1とB2が一緒に5〜10員の置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成していてもよく;
R5およびR6は各々、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のC2〜8アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1〜8アルカノイル、C1〜8アルコキシカルボニル、C1〜8アルキルスルフィニル、C1〜8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1〜8アルコキシ、C2〜8アルケニルオキシ、C2〜8アルキニルオキシ、C1〜8アルキルチオ、N−(C1〜8アルキル)カルバモイル、N,N−ジ(C1〜8アルキル)カルバモイル、C1〜8アルカノイルオキシ、C1〜8アルカノイルアミノ、C3〜8アルキノイルアミノ、N−(C1〜8アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ(C1〜8アルキル)スルファモイル;置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリル;および、その薬学的に許容される塩からなる群より選択される;
好ましい一実施形態において、環Aは、さらに、O、SおよびNからなる群より選択される0〜6個のヘテロ原子を含む。
式中、
Q3は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、および置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
R7およびR8は各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のC2〜8アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1〜8アルカノイル、C1〜8アルコキシカルボニル、C1〜8アルキルスルフィニル、C1〜8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1〜8アルコキシ、C2〜8アルケニルオキシ、C2〜8アルキニルオキシ、C1〜8アルキルチオ、N−(C1〜8アルキル)カルバモイル、N,N−ジ(C1〜8アルキル)カルバモイル、C1〜8アルカノイルオキシ、C1〜8アルカノイルアミノ、C3〜8アルキノイルアミノ、N−(C1〜8アルキル)スルファモイル、N,N−ジ(C1〜8アルキル)スルファモイル;置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、および置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される;
式中、
Q3は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、および置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
X1は、NR8、CR7R8からなる群より選択され;
R7およびR8は各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のC2〜8アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1〜8アルカノイル、C1〜8アルコキシカルボニル、C1〜8アルキルスルフィニル、C1〜8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1〜8アルコキシ、C2〜8アルケニルオキシ、C2〜8アルキニルオキシ、C1〜8アルキルチオ、N−(C1〜8アルキル)カルバモイル、N,N−ジ(C1〜8アルキル)カルバモイル、C1〜8アルカノイルオキシ、C1〜8アルカノイルアミノ、C3〜8アルキノイルアミノ、N−(C1〜8アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ(C1〜8アルキル)スルファモイル;置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される;
式中、
Q3は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
R7およびR8は各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のC2〜8アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1〜8アルカノイル、C1〜8アルコキシカルボニル、C1〜8アルキルスルフィニル、C1〜8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1〜8アルコキシ、C2〜8アルケニルオキシ、C2〜8アルキニルオキシ、C1〜8アルキルチオ、N−(C1〜8アルキル)カルバモイル、N,N−ジ(C1〜8アルキル)カルバモイル、C1〜8アルカノイルオキシ、C1〜8アルカノイルアミノ、C3〜8アルキノイルアミノ、N−(C1〜8アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ(C1〜8アルキル)スルファモイル;置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される;
式中、
Q3は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
R7、R8およびR11は各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のC2〜8アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1〜8アルカノイル、C1〜8アルコキシカルボニル、C1〜8アルキルスルフィニル、C1〜8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1〜8アルコキシ、C2〜8アルケニルオキシ、C2〜8アルキニルオキシ、C1〜8アルキルチオ、N−(C1〜8アルキル)カルバモイル、N,N−ジ(C1〜8アルキル)カルバモイル、C1〜8アルカノイルオキシ、C1〜8アルカノイルアミノ、C3〜8アルキノイルアミノ、N−(C1〜8アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ(C1〜8アルキル)スルファモイル;置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
R9およびR10は各々、独立して、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のC2〜8アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1〜8アルカノイル、C1〜8アルコキシカルボニル、C1〜8アルキルスルフィニル、C1〜8アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される;
(1)5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
(2)1−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
(3)1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−アセチル]−シクロプロパンカルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
(4)3−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
(5)2−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
(6)2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−5−[5−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
(7)5−[5−([1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−8−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
(8)5−[5−(2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−8−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
(9)5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[4−([1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−8−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−アミド
(10)5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
(11)1−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
(12)2−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
(13)1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−アセチル]−シクロプロパンカルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
(14)3−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド.
(15)5−[5−(2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−8−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
(16)5−[5−(2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−8−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
(17)5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
(18)5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルスルファニル)−フェニル]−アミド
(19)3−メチル−2−フェニルアミノ−5−[5−(2,5,7,10−テトラオキサ−14,16−ジアザ−トリシクロ[9.8.0.013,18]ノナデカ−1(11),12,14,16,18−ペンタエン−17−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3H−ピリミジン−4−オン
(20)5−[5−(8,9−ジヒドロ−7H−6,10−ジオキサ−1,3−ジアザ−シクロヘプタ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
(21)2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−5−[5−(9−メチル−8,9,10,11−テトラヒドロ−7H−6,12−ジオキサ−1,3,9−トリアザ−シクロノナ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3H−ピリミジン−4−オン
(22)2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−5−[5−(7,8,10,11−テトラヒドロ−6,9,12−トリオキサ−1,3−ジアザ−シクロノナ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3H−ピリミジン−4−オン
(23)5−[5−(8,9−ジヒドロ−7H−6,10−ジオキサ−1−アザ−シクロヘプタ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
(24)2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−5−[5−(9−メチル−8,9,10,11−テトラヒドロ−7H−6,12−ジオキサ−1,9−ジアザ−シクロノナ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3H−ピリミジン−4−オン
(25)2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−5−[5−(7,8,10,11−テトラヒドロ−6,9,12−トリオキサ−1−アザ−シクロノナ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3H−ピリミジン−4−オン
(26)3−メチル−2−フェニルアミノ−5−[5−(2,5,7,10−テトラオキサ−14−アザ−トリシクロ[9.8.0.013,18]ノナデカ−1(11),12,14,16,18−ペンタエン−17−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3H−ピリミジン−4−オン
(27)5−[5−(2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−8−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
(28)5−[5−(2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−8−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
(29)5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
(30)5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルスルファニル)−フェニル]−アミド
(31)5−[5−(2,5,8,11,14,17−ヘキサオキサ−21−アザ−トリシクロ[16.8.0.020,25]ヘキサコサ−1(18),19,21,23,25−ペンタエン−24−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3−メチル−2−フェニルアミノ−3H−ピリミジン−4−オン
以下の実施例は、本発明をよりよく説明するために示す。特に記載のない限り、部およびパーセンテージはすべて重量基準であり、温度はすべて摂氏温度である。以下の略号を実施例で使用している:ATP,アデノシン三リン酸;DMF,N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO,ジメチルスルホキシド;EtOAc,酢酸エチル;GSR,グルタチオン−S−トランスフェラーゼ;Crk,CT10(Chicken Tumor Retrovirus(ニワトリ腫瘍レトロウイルス)10);min,分;h,時間;rt,室温;SDS,ドデシル硫酸ナトリウム;SDS−PAGE,ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミド電気泳動ゲル;TLC,薄層クロマトグラフィー.
5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(9a)
4−(4−アミノ−2−メチル−フェノキシ)−7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン
4−アミノ−2−フルオロ−フェノール(1.53g,12.0mmol)を乾燥DMF(30ml)に溶解させ、これに60%NaH(774mg,19.3mmol)を添加した。混合物を室温で数分間撹拌した後、4−クロロ−7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン(2.08g,6.7mmol)の乾燥DMF(40ml)懸濁液を添加した。反応混合物を室温で1〜2時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(3回)、H2O(1回)、飽和NaCl(1回)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して粗製の標題化合物(2.68g,約100%)を得、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。1H−NMR(400MHz,DMSO):8.58(s,1H),7.80(s,1H),7.50(s,1H),7.04(t,1H),6.50(dd,2H),5.40(br s,2H),4.35(s,4H),3.87(d,4H),3.62(s,4H)。LC/MS(M+H)+での計算値401.4,実測値402.5.
5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド
5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸8d(J. Med. Chem. 2008, 51, 5330-5341 )(8.0g,34.3mmol)の無水DMF(56mL)の懸濁液に、HATU(15.65g,41.2mmol)とi−Pr2NEt(18mL,104mmol)を氷浴温度にて窒素下で添加した。混合物は、5分間撹拌すると透明な溶液になった。この溶液に、4−(4−アミノ−2−メチル−フェノキシ)−7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン7a(7.9g,32.5mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、1N HCl水溶液に注入した。形成された固形物を濾過し、蒸留水で洗浄し、乾燥させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(1から5%までのMeOHを含むCH2Cl2で溶出)、9aを淡黄色固形物として得た(5.9g,40%),mp 188〜190℃.HPLC純度97%;1H NMR (400MHz, DMSO) δ 13.13 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.97−8.12 (m, 2H), 8.04−7.99 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.21 (m, 2H); 4.35 (s, 4H), 3.87 (d, 4H), 3.62 (s, 4H). LC/MS Calcd for (M+H)+ 617.6, found 617.5.
1−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド
3−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド
2−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド
2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−5−[5−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
5−[5−([1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−8−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
5−[5−(2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−8−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[4−([1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−8−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−アミド
5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド
1−(3−ニトロ−6,7,9,10,12,13−ヘキサヒドロ−5,8,11,14−テトラオキサ−ベンゾシクロドデセン−2−イル)−エタノン
1−(6,7,9,10,12,13−ヘキサヒドロ−5,8,11,14−テトラオキサ−ベンゾシクロドデセン−2−イル)−エタノン(200mmol,51.3g)をDCM(750ml)に溶解させ、混合物を0℃まで冷却した。この冷却溶液に、硝酸(90%,300mmol,14ml)を20分間にわたって滴下した。次いで、硫酸(96.2%,300mmol,8.75 ml)を0℃で40分間にわたって滴下した。さらなる硝酸(200mmol,9.4ml)を20分間にわたって滴下した。反応混合物を水(300ml)で希釈し、水(3×200ml)、飽和NaHCO3(4×200ml、または中性になるまで)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製混合物をDMFで再結晶させ、22.5gのニトロ生成物を得た。DMF層を濃縮し、酢酸エチルで再結晶させ、さらに8.75gの生成物を得た。酢酸エチル層を濃縮し、シリカカラムで精製し(20%EtOAc/ヘキサンを使用)、さらに4.75gの生成物を得た。総収量は36g(約60%)である。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.82 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.35 (s, 4H), 3.87 (d, 4H), 3.62 (s, 4H), 2.71 (s, 3H). LC/MS Calcd for (M+H)+ 312.3, found 312.5.
1−(3−アミノ−6,7,9,10,12,13−ヘキサヒドロ−5,8,11,14−テトラオキサ−ベンゾシクロドデセン−2−イル)−エタノン
鉄粉末(477mmol,27g)、酢酸アンモニウム(500mmol,31g)、1−(3−ニトロ−6,7,9,10,12,13−ヘキサヒドロ−5,8,11,14−テトラオキサ−ベンゾシクロドデセン−2−イル)−エタノン(120mmol,36g)、トルエン(500ml)および水(500ml)の混合物を一晩、または終了時まで還流した。混合物をセライトに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。有機層を水と飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、生成物を得た(90%)。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.82 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.35 (s, 4H), 3.87 (d, 4H), 3.62 (s, 4H), 2.71 (s, 3H). LC/MS Calcd for (M+H)+ 282.3, found 282.5.
7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−1H−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−オン
1−(3−アミノ−6,7,9,10,12,13−ヘキサヒドロ−5,8,11,14−テトラオキサ−ベンゾシクロ−ドデセン−2−イル)−エタノン(108mmol,29.3g)のDME(700ml)溶液に、ナトリウムメトキシド(432mmol,23.35g)を添加した。混合物を30分間撹拌した。ギ酸エチル(540mmol,44ml)を添加し、混合物を一晩撹拌した(LC/MSによってモニタリングしたとき、反応が終了していない場合は、さらなるナトリウムメトキシドが必要とされ得る)。反応が終了した後、、混合物を水(40ml)で希釈し、1M HClで酸性化して中性にした。析出物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させ、22g(72%)の7,8,10,11,13,14ヘキサヒドロ−1H−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−オンを得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.58 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.35 (s, 4H), 3.87 (d, 4H), 3.62 (s, 4H). LC/MS Calcd for (M+H)+ 292.3, found 292.5.
4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン
磁気攪拌バーを備えた丸底フラスコに、7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−1H−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−オン(12.2g,43.3mmol,1.0当量)、アセトニトリル(150ml)、DMF(150ml)および炭酸セシウム(28.2g,86.5mmol,2.0当量)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、この時点で、1,2−ジフルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(7.57g,47.6mmoL、1.1当量)を10分間の期間にわたって添加した。2時間後に反応が終了し、この時点で、MeCNとDMFの75%が除去され、得られた溶液を氷水に注入した。固形物を濾過し、乾燥させ、バイオタージ(biotage)システムを用いてさらにカラム処理した。溶離剤は1:3の酢酸エチル/ヘキサンとした。溶媒を除去し、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロド−デカ[b]ナフタレンを薄緑色固形物として得た(7.4g,41%収率)。1H−NMR (400MHz, DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.50 (m, 2H), 4.35 (s, 4H), 3.87 (d, 4H), 3.62 (s, 4H). LC/MS Calcd for (M+H)+ 431.4, found 431.5.
4−(4−アミノ−2−フルオロ−フェノキシ)−7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン
par製水素化反応槽に、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン(0.800g,1.6mmol,1.0当量)、DMF(50ml)、EtoAc(50ml)、MeOH(50ml)、TEA(5ml)および10%Pd/C(200mg)を添加した(was)。この槽をpar製水素化装置に、35psiで一晩入れた。Pdを濾過し、溶媒を除去し、4−(4−アミノ−2−フルオロ−フェノキシ)−7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレンをオフイエロー色固形物として得た(0.78g,99%収率)。1H−NMR (400MHz, DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.50 (m, 2H), 5.40 (br s, 2H), 4.35 (s, 4H), 3.87 (d, 4H), 3.62 (s, 4H). LC/MS Calcd for (M+H)+ 401.4, found 401.5.
5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド
5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸8d(J.Med.Chem.2008,51,5330−5341)(8.0g,34.3mmol)の無水DMF(56mL)の懸濁液に、HATU(15.65g,41.2mmol)とi−Pr2NEt(18mL、104mmol)を、氷浴温度にて窒素下で添加した。混合物は、5分間撹拌すると透明な溶液になった。この溶液に、4−(4−アミノ−2−フルオロ−フェノキシ)−7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン7a(7.9g,32.5mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、1N HCl水溶液に注入した。形成された固形物を濾過し、蒸留水で洗浄し、乾燥させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(1から5%までのMeOHを含むCH2Cl2で溶出)、9aを淡黄色固形物として得た(5.9g,40%),mp 188〜190℃.HPLC純度97%;1H NMR (400MHz, DMSO) δ 13.13 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.97−8.12 (m, 2H), 8.04−7.99 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.21 (m, 2H); 6.89 (m, 1H), 4.35 (s, 4H), 3.87 (d, 4H), 3.62 (s, 4H). LC/MS Calcd for (M+H)+ 616.6, found 616.5.
1−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド
2−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド
1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−アセチル]−シクロプロパンカルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド
3−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド
以下のアッセイは、本発明の一部の特定の化合物が、細胞内でc−Metリン酸化を強力に阻害すること、インビボでc−Metを強力に阻害すること、および特定の異種移植モデルにおいて用量依存性の抗腫瘍活性を示すことことを示す。
ヒトc−Metのキナーゼドメイン(KD)(GIy966からSer1390まで,NCBI NM_000245)を、pFastBac123456789 HTベクター(Invitrogen,Carlsbad,CA)内でクローニングする。His−c−Met KD構築物をバキュロウイルスDNA内に、Bac−to−Bac123456789 系(Invitrogen)を用いて輸送させる。SF9細胞を組換えバキュロウイルスに感染させる。感染細胞を遠心分離によって収集し、細胞ペレットを収集し、−80℃で保存する。細胞をバッファーA(40mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris),pH7.5、500mM NaCl、20%グリセロールおよび10mMイミダゾール)中で溶解させる。細胞ライセートをホモジナイズし、遠心分離する。上清みをニッケル−ニトリロ三酢酸(Ni−NTA)樹脂とともにインキュベートし、カラム上に負荷する。タンパク質をバッファーB(バッファーA+0.3Mイミダゾール)で溶出させ、c−Met含有画分を一緒にプールし、Superdex123456789 200カラム(Amershan Bioscience,Piscataway,NJ)上に負荷し、バッファーC(40mM Tris,pH7.5、250mM NaCl、および10%グリセロール)で溶出させる。
Sl 14細胞(PHSから使用許諾,ヒトHGFおよびヒトc−Metの両方を過剰発現する)を、10%ウシ胎仔血清を補給した増殖培地(ダルベッコ改変イーグル培地)中で培養し、拡大培養する。細胞を収集し、リン酸緩衝生理食塩水で2回洗浄し、2×106細胞を等容量のBD MatrigelTMマトリックス(BD Bioscience,Franklin,NJ)と混合し、ヌードマウス(胸腺欠損ヌード,Harlan(Indianapolis,IN)製)の側腹部に皮下注射する。移植の8日後、化合物(10%アカシアまたは1%カルボキシメチルセルロース/0.5%ラウリル硫酸ナトリウム/0.05%消泡剤中で懸濁剤として製剤化)を動物に、経口強制投与によって50mg/kgで投与する。投与の2時間後に動物を致死させ、腫瘍を収集して必要時まで凍結保存する。
ヒト膠芽腫細胞U87MG、ヒト胃がん細胞MKN45、ヒト非小細胞肺がん細胞H441、およびヒト腎癌細胞Caki−1を拡大培養し、収集し、胸腺欠損ヌードマウスの後側腹部に皮下注射する。試験化合物を適切なビヒクルにて調製し、腫瘍が確立されたら(移植の7〜21日後)経口強制投与によって投与する。腫瘍の応答を、腫瘍体積の測定(処置過程において週2回行なう)によって調べる。腫瘍体積阻害(成長阻害%)を、処置群をビヒクル対照群と比較することにより計算する。体重を毒性の一般的尺度とみなす。実施例1の化合物は、このモデルにおいて用量依存性の優れた抗腫瘍活性を示す。また、例えば、30mg/kg(経口(PO),1日2回(BID)×35)で投与した場合、実施例1によりU87MG腫瘍の59%の成長阻害が引き起こされ得る。60mg/kg用量(PO,BID×35)では82%の成長阻害が達成され、120mg/kg用量(PO,BID×35)では92%の成長阻害に達する。
1. Christinsen, JG, Burrows, J., and Salgia, R. Cancer Letters 225: 1−26, 2005.
2. Birchmeier, C, Birchmeier, W., Gherardi, E., and Vande Woude, GF. Nat Rev Mol Cell Biol 4: 915−925, 2003.
3. Di Renzo, ME, Olivero, M., Martone, T. Et al. Oncogene 19: 1547−1555, 2000.
4. Lee, JH., Han, SU, Cho, H. et al. Oncogene 19: 4947−4953, 2000.
5. Ma, PC, Kijima, T., Maulik, G. et al. Cancer Res 63 : 6272−6281, 2003. 6. Park, WS., Dong, SM., Kim, SY. et al. Cancer Res 59 : 307−310, 1999.
7. Schmidt, L., Duh, FM., Chen, E, et al. Nat Genet 16: 68−73, 1997.
8. Zou, HY., Li, Qiuhua., Lee, JH., et al. Cancer Res 67: 4408−4417, 2007.
Claims (84)
- 式I
Aは、5〜18員環であり;
R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のC2〜8アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1〜8アルカノイル、C1〜8アルコキシカルボニル、C1〜8アルキルスルフィニル、C1〜8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1〜8アルコキシ、C2〜8アルケニルオキシ、C2〜8アルキニルオキシ、C1〜8アルキルチオ、N−(C1〜8アルキル)カルバモイル、N,N−ジ(C1〜8アルキル)カルバモイル、C1〜8アルカノイルオキシ、C1〜8アルカノイルアミノ、C3〜8アルキノイルアミノ、N−(C1〜8アルキル)スルファモイル、またはN,N−ジ(C1〜8アルキル)スルファモイルからなる群より選択され;
mは、0〜3の整数であり;
A1およびA2は各々、独立して、=N−または=C(R2)−から選択され;
R2は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR5、−NR5R6、−S(O)0〜2R5、−SO2NR5R6、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−N(R3)SO2R5、−N(R5)C(O)R6、−N(R5)CO2R6、−C(O)R5、または置換もしくは非置換の低級アルキルから選択され;ここで、
R5およびR6は各々、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のC2〜8アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1〜8アルカノイル、C1〜8アルコキシカルボニル、C1〜8アルキルスルフィニル、C1〜8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1〜8アルコキシ、C2〜8アルケニルオキシ、C2〜8アルキニルオキシ、C1〜8アルキルチオ、N−(C1〜8アルキル)カルバモイル、N,N−ジ(C1〜8アルキル)カルバモイル、C1〜8アルカノイルオキシ、C1〜8アルカノイルアミノ、C3〜8アルキノイルアミノ、N−(C1〜8アルキル)スルファモイル、N,N−ジ(C1〜8アルキル)スルファモイル;置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され、
nは、0〜4の整数であり;
A3は、=N−、=C(H)−、または=C(CN)−から選択され;
Xは、NR20、CHR21、OまたはSからなる群より選択され;ここで、R20およびR21は各々、独立して、HまたはC1〜8アルキルであり;
Zは、NR3R4または式II
R3は、水素、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のC2〜8アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜8アルキニル、置換もしくは非置換のC1〜8アルカノイル、置換もしくは非置換のC1〜8アルコキシカルボニル、C1〜8アルキルスルフィニル、C1〜8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1〜8アルコキシ、C2〜8アルケニルオキシ、C2〜8アルキニルオキシ、C1〜8アルキルチオ、N−(C1〜8アルキル)カルバモイル、N,N−ジ(C1〜8アルキル)カルバモイル、C1〜8アルカノイルオキシ、C1〜8アルカノイルアミノ、C3〜8アルキノイルアミノ、N−(C1〜8アルキル)スルファモイル、またはN,N−ジ(C1〜8アルキル)スルファモイルからなる群より選択され;
R9およびR10は各々、独立して、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のC2〜8アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1〜8アルカノイル、C1〜8アルコキシカルボニル、C1〜8アルキルスルフィニル、C1〜8アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルからなる群より選択され;
R4は、式III、式IV、式V、式VIまたは式VII:
式中、
B1は
Q1は、C(R5)2であり;
B2は、NHQ2であり;
Q2は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択されるか;
あるいは、B1とB2が一緒に5〜10員の置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成していてもよく;
Q3は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
X1は、NR8、CR7R8からなる群より選択され;
R7、R8およびR11は各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、置換もしくは非置換のC2〜8アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1〜8アルカノイル、C1〜8アルコキシカルボニル、C1〜8アルキルスルフィニル、C1〜8アルキルスルホニル、N−(C1〜8アルキル)カルバモイル、N,N−ジ(C1〜8アルキル)カルバモイル、C1〜8アルカノイルオキシ、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1〜8アルコキシ、C2〜8アルケニルオキシ、C2〜8アルキニルオキシ、C1〜8アルキルチオ、C1〜8アルカノイルアミノ、C3〜8アルキノイルアミノ、N−(C1〜8アルキル)スルファモイル、N,N−ジ(C1〜8アルキル)スルファモイル;置換もしくは非置換のC1〜8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1〜8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される)
による、c−Metキナーゼ活性をモジュレートするための化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。 - 前記Aが6〜18員環である、請求項1に記載の化合物。
- 前記Aが5〜8員環である、請求項1に記載の化合物。
- 前記Aが5または12員環である、請求項1に記載の化合物。
- 前記Aが12員複素環である環である、請求項1に記載の化合物。
- 前記12員複素環である環が1、2、3または4個の酸素原子を含むものである、請求項5に記載の化合物。
- 前記12員複素環である環が4個の酸素原子を含むものである、請求項5に記載の化合物。
- 前記R1が、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜5アルキル、置換もしくは非置換のC2〜5アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜5アルキニル、C1〜5アルカノイル、C1〜5アルコキシカルボニル、C1〜5アルキルスルフィニル、C1〜5アルキルスルホニル、C1〜5アルコキシ、C2〜5アルケニルオキシ、C2〜5アルキニルオキシ、C1〜5アルキルチオ、N−(C1〜5アルキル)カルバモイル、N,N−ジ(C1〜5アルキル)カルバモイル、C1〜5アルカノイルオキシ、C1〜5アルカノイルアミノ、C3〜6アルキノイルアミノ、N−(C1〜5アルキル)スルファモイル、またはN,N−ジ(C1〜5アルキル)スルファモイルからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R1が、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソまたはカルバモイルからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R1が、水素またはハロゲンからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R1が水素である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記mが0〜2の整数である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記mが0である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記A2が=N−である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記A1が=C(R2)−であり、A2が=N−である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記A1が=CH−であり、A2が=N−である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記A1とA2がともに=C(R2)−である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記A1とA2がともに=CH−である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記A3が=N−または=C(H)−から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記XがNR20またはCHR21からなる群より選択され、NR20およびCHR21が各々、独立してHまたはC1〜3アルキルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記XがNR20またはCHR21からなる群より選択され、NR20とCHR21が各々、独立してHである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記XがOまたはSからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記XがOである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R2が、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2または−NH2から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R2がHまたはハロゲンから選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R2がFまたはHである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R2が、−OR5、−NR5R6、−S(O)0〜2R5、−SO2NR5R6、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−N(R3)SO2R5、−N(R5)C(O)R6、−N(R5)CO2R6または−C(O)R5から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R2が、置換低級アルキル、−CN、−NO2または−NH2から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R3が、置換もしくは非置換のC1〜5アルキル、置換もしくは非置換のC2〜5アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜5アルキニル、C1〜5アルカノイル、置換もしくは非置換のC1〜5アルコキシカルボニル、C1〜5アルキルスルフィニル、C1〜5アルキルスルホニル、C1〜5アルコキシ、C2〜5アルケニルオキシ、C2〜5アルキニルオキシ、C1〜5アルキルチオ、N−(C1〜5アルキル)カルバモイル、N,N−ジ(C1〜5アルキル)カルバモイル、C1〜5アルカノイルオキシ、C1〜5アルカノイルアミノ、C3〜6アルキノイルアミノ、N−(C1〜5アルキル)スルファモイル、またはN,N−ジ(C1〜5アルキル)スルファモイルからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R3が、置換もしくは非置換のC1〜3アルキル、置換もしくは非置換のC2〜3アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜3アルキニル、C1〜3アルカノイル、置換もしくは非置換のC1〜3アルコキシカルボニル、C1〜3アルキルスルフィニル、C1〜3アルキルスルホニル、C1〜3アルコキシ、C2〜3アルケニルオキシ、C2〜3アルキニルオキシ、C1〜3アルキルチオ、N−(C1〜3アルキル)カルバモイル、N,N−ジ(C1〜3アルキル)カルバモイル、C1〜3アルカノイルオキシ、C1〜3アルカノイルアミノ、N−(C1〜3アルキル)スルファモイル、C4〜6アルキノイルアミノまたはN,N−ジ(C1〜3アルキル)スルファモイルからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R3が、置換もしくは非置換のC1〜3アルコキシカルボニル、C1〜3アルキルスルフィニル、C1〜3アルキルスルホニル、C1〜3アルコキシ、C2〜3アルケニルオキシ、C2〜3アルキニルオキシまたはC1〜3アルキルチオからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R3が水素である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記Q1がCH2である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記Q2が、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記Q2がハロ置換フェニルからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記Q2がフルオロ置換フェニルからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記Q2が、置換もしくは非置換のC1〜5アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜5アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のC1〜5アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記B1とB2が一緒に5〜10員の置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成している、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記Q3が、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールから選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記Q3が、置換もしくは非置換のフェニルから選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記Q3が、フェニルまたはハロ置換フェニルから選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記Q3が、フルオロ置換フェニルから選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記X1がNR8から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記X1がNC1〜6アルキルから選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記X1がNCH3である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R7、R8およびR11が各々、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のC1〜8アルキルからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R7、R8およびR11が各々、独立して、置換もしくは非置換のC2〜5アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜5アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1〜5アルカノイル、C1〜5アルコキシカルボニル、N−(C1〜5アルキル)カルバモイル、N,N−ジ(C1〜5アルキル)カルバモイル、C1〜5アルカノイルオキシ、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1〜5アルコキシ、C2〜5アルケニルオキシ、C2〜5アルキニルオキシ、C1〜5アルキルチオ、C1〜5アルカノイルアミノ、C3〜5アルキノイルアミノ、N−(C1〜5アルキル)スルファモイル、N,N−ジ(C1〜5アルキル)スルファモイル;置換もしくは非置換のC1〜5アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1〜5アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1〜5アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R7、R8およびR11が水素である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R7がC1〜6アルキルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R7が−CH3である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R7がフェニルまたはハロ置換フェニルから選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R7がフルオロ置換フェニルから選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R8が水素である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R5およびR6は各々、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、または置換もしくは非置換のC2〜6アルキニルからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R5とR6の各々が水素である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R5およびR6が独立して、C1〜5アルカノイル、C1〜5アルコキシカルボニル、C1〜5アルキルスルフィニルまたはC1〜5アルキルスルホニルからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R5およびR6が独立して、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソまたはカルバモイルからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R5およびR6が独立して、シアノ、ニトロ、ヒドロキシまたはアミノからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R9およびR10が各々、独立して、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、または置換もしくは非置換のC6〜12アリールからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R9およびR10が各々、独立して、ハロ置換C6〜12アリール、または非置換C1〜6アルキルからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R9およびR10が各々、独立して、メチルまたはハロ置換フェニルからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R9およびR10が各々、独立して、メチルまたはフルオロ(fluror)置換フェニルからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- ・5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
・1−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
・1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−アセチル]−シクロプロパンカルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
・3−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
・2−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
・2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−5−[5−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
・5−[5−([1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−8−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
・5−[5−(2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−8−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
・5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[4−([1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−8−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−アミド
・5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
・1−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
・2−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
・1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−アセチル]−シクロプロパンカルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;
・3−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド.
・5−[5−(2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−8−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
・5−[5−(2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−8−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
・5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
・5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1−アザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルスルファニル)−フェニル]−アミド
・3−メチル−2−フェニルアミノ−5−[5−(2,5,7,10−テトラオキサ−14,16−ジアザ−トリシクロ[9.8.0.013,18]ノナデカ−1(11),12,14,16,18−ペンタエン−17−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3H−ピリミジン−4−オン
・5−[5−(8,9−ジヒドロ−7H−6,10−ジオキサ−1,3−ジアザ−シクロヘプタ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
・2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−5−[5−(9−メチル−8,9,10,11−テトラヒドロ−7H−6,12−ジオキサ−1,3,9−トリアザ−シクロノナ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3H−ピリミジン−4−オン
・2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−5−[5−(7,8,10,11−テトラヒドロ−6,9,12−トリオキサ−1,3−ジアザ−シクロノナ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3H−ピリミジン−4−オン
・5−[5−(8,9−ジヒドロ−7H−6,10−ジオキサ−1−アザ−シクロヘプタ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
・2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−5−[5−(9−メチル−8,9,10,11−テトラヒドロ−7H−6,12−ジオキサ−1,9−ジアザ−シクロノナ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3H−ピリミジン−4−オン
・2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−5−[5−(7,8,10,11−テトラヒドロ−6,9,12−トリオキサ−1−アザ−シクロノナ[b]ナフタレン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3H−ピリミジン−4−オン
・3−メチル−2−フェニルアミノ−5−[5−(2,5,7,10−テトラオキサ−14−アザ−トリシクロ[9.8.0.013,18]ノナデカ−1(11),12,14,16,18−ペンタエン−17−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3H−ピリミジン−4−オン
・5−[5−(2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−8−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
・5−[5−(2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−8−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−2−(フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
・5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
・5−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3−フルオロ−4−(7,8,10,11,13,14−ヘキサヒドロ−6,9,12,15−テトラオキサ−1,3−ジアザ−シクロドデカ[b]ナフタレン−4−イルスルファニル)−フェニル]−アミド
・5−[5−(2,5,8,11,14,17−ヘキサオキサ−21−アザ−トリシクロ[16.8.0.020,25]ヘキサコサ−1(18),19,21,23,25−ペンタエン−24−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−3−メチル−2−フェニルアミノ−3H−ピリミジン−4−オン
からなる群より選択される化合物。 - 請求項1〜64のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化合物および少なくとも1種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
- 前記賦形剤に対する前記化合物の重量比が約0.0001〜約10の範囲内である、請求項65に記載の医薬組成物。
- 医薬の調製のための請求項65または66に記載の医薬組成物の使用。
- がん、がんの転移、心血管疾患、免疫障害または眼障害の処置または予防のための医薬の調製のための請求項67に記載の使用。
- がんの疾患進行、がんの転移、心血管疾患、免疫障害または眼障害の遅延または予防のための医薬の調製のための請求項67に記載の使用。
- がんの進行もしくは発症、がんの転移、心血管疾患、免疫障害または眼障害の処置または遅延のための医薬の調製のための請求項67に記載の使用。
- 医薬の調製のためである請求項1〜64のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化合物の使用。
- がん、がんの転移、心血管疾患、免疫障害または眼障害の処置または予防のための医薬の調製のための請求項71に記載の使用。
- がんの疾患進行、がんの転移、心血管疾患、免疫障害または眼障害の遅延または予防のための医薬の調製のための請求項71に記載の使用。
- がんの進行もしくは発症、がんの転移、心血管疾患、免疫障害または眼障害の処置または遅延のための医薬の調製のための請求項71に記載の使用。
- がんの処置、がんの転移の予防または心血管疾患、免疫障害もしくは眼障害の処置における使用のための請求項1〜64のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化合物。
- c−Metの阻害薬としての使用のための医薬の製造における請求項1〜64のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化合物の使用。
- プロテインキナーゼ活性によって媒介される病状を有する患者の処置方法であって、該患者に治療有効量の請求項1〜64のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法。
- 前記プロテインキナーゼがKDR、Tie−2、Flt3、FGFR3、AbI、オーロラA、c−Src、IGF−IR、ALK、c−MET、RON、PAKl、PAK2、またはTAKlである、請求項77に記載の方法。
- プロテインキナーゼ活性によって媒介される病状ががんである、請求項77に記載の方法。
- がんが、充実性腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、膠芽腫、神経芽腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍、または悪性腹水である、請求項79に記載の方法。
- 医薬としての使用のための請求項1〜64のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- がんの処置における使用のための請求項1〜64のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 哺乳動物の肺がん、乳がん、結腸直腸がん、腎がん、膵がん、頭部のがん、頸部のがん、遺伝性乳頭状腎細胞癌、小児肝細胞癌および胃がんからなる群より選択されるがんの処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1〜64のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法。
- 哺乳動物の肺がん、乳がん、結腸直腸がん、腎がん、膵がん、頭部のがん、頸部のがん、遺伝性乳頭状腎細胞癌、小児肝細胞癌および胃がんからなる群より選択されるがんの処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1〜64のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021511359A (ja) * | 2018-01-26 | 2021-05-06 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | キナーゼ依存的障害を処置するための化合物 |
JP2021511357A (ja) * | 2018-01-26 | 2021-05-06 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | キナーゼ依存的障害を処置するための化合物 |
JP2021511360A (ja) * | 2018-01-26 | 2021-05-06 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | キナーゼ依存的障害を処置するための化合物 |
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---|---|---|---|---|
SG187064A1 (en) * | 2010-07-14 | 2013-02-28 | Zhejiang Beta Pharma Inc | NOVEL FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVES USEFUL AS c-MET TYROSINE KINASE INHIBITORS |
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CN105237510A (zh) * | 2011-10-31 | 2016-01-13 | 贝达药业股份有限公司 | 埃克替尼和盐酸埃克替尼的制备方法及其中间体 |
TWI520962B (zh) * | 2012-06-29 | 2016-02-11 | As the c-Met tyrosine kinase inhibitors novel fused pyridine derivatives | |
CN104507930B (zh) * | 2012-06-29 | 2017-10-10 | 贝达药业股份有限公司 | 作为c‑Met酪氨酸激酶抑制剂的新型稠合吡啶衍生物 |
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CN103626762B (zh) * | 2012-08-24 | 2015-07-29 | 上海医药工业研究院 | 苯并吡啶氮杂卓类化合物及其应用 |
CA2990752C (en) * | 2015-07-20 | 2020-03-10 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd | Crystalline form of fused pyridine derivative's maleate and uses thereof |
WO2017108316A1 (en) * | 2015-12-24 | 2017-06-29 | Unilever N.V. | Tyrosinase inhibitors |
US10772847B1 (en) * | 2016-02-18 | 2020-09-15 | University Of South Florida | Combinational fendiline formulations and uses thereof |
WO2019080723A1 (zh) * | 2017-10-26 | 2019-05-02 | 北京越之康泰生物医药科技有限公司 | 多取代吡啶酮类衍生物、其制备方法及其医药用途 |
EP3845527A4 (en) * | 2018-08-27 | 2022-06-08 | Beijing Yuezhikangtai Biomedicines Co., Ltd. | MULTISUBSTITUTED PYRIDONE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE |
EA202192575A1 (ru) | 2019-03-21 | 2022-01-14 | Онксео | Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака |
US20220401436A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-12-22 | INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
CN114605391B (zh) * | 2022-02-21 | 2024-01-26 | 广州六顺生物科技股份有限公司 | 喹喔啉类衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001519788A (ja) * | 1997-04-03 | 2001-10-23 | アメリカン・サイアナミド・カンパニー | 置換3−シアノキノリン |
JP2003026682A (ja) * | 2001-06-28 | 2003-01-29 | Korea Inst Of Science & Technology | 4−(フェニルアミノ)−[1,4]ジオキサノ[2,3−g]キナゾリン誘導体及びその製造方法 |
JP2003528880A (ja) * | 2000-03-28 | 2003-09-30 | ワイス | 三環系タンパクキナーゼ阻害薬 |
WO2003082830A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Beta Pharma, Inc. | Novel fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
JP2007523177A (ja) * | 2004-02-19 | 2007-08-16 | レクサーン コーポレーション | キナゾリン誘導体およびキナゾリン誘導体の治療への使用 |
JP2009525263A (ja) * | 2005-12-21 | 2009-07-09 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | チロシンキナーゼ調節剤としてのトリアゾロピリダジン類 |
WO2010003313A1 (zh) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | 浙江贝达药业有限公司 | 埃克替尼盐酸盐及其制备方法、晶型、药物组合物和用途 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8673917B2 (en) * | 2008-09-09 | 2014-03-18 | Sanofi | 2-heteroaryl-pyrrolo [3,4-C]pyrrole derivatives, and use thereof as SCD inhibitors |
SG187064A1 (en) * | 2010-07-14 | 2013-02-28 | Zhejiang Beta Pharma Inc | NOVEL FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVES USEFUL AS c-MET TYROSINE KINASE INHIBITORS |
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001519788A (ja) * | 1997-04-03 | 2001-10-23 | アメリカン・サイアナミド・カンパニー | 置換3−シアノキノリン |
JP2003528880A (ja) * | 2000-03-28 | 2003-09-30 | ワイス | 三環系タンパクキナーゼ阻害薬 |
JP2003026682A (ja) * | 2001-06-28 | 2003-01-29 | Korea Inst Of Science & Technology | 4−(フェニルアミノ)−[1,4]ジオキサノ[2,3−g]キナゾリン誘導体及びその製造方法 |
WO2003082830A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Beta Pharma, Inc. | Novel fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
JP2007523177A (ja) * | 2004-02-19 | 2007-08-16 | レクサーン コーポレーション | キナゾリン誘導体およびキナゾリン誘導体の治療への使用 |
JP2009525263A (ja) * | 2005-12-21 | 2009-07-09 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | チロシンキナーゼ調節剤としてのトリアゾロピリダジン類 |
WO2010003313A1 (zh) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | 浙江贝达药业有限公司 | 埃克替尼盐酸盐及其制备方法、晶型、药物组合物和用途 |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021511359A (ja) * | 2018-01-26 | 2021-05-06 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | キナーゼ依存的障害を処置するための化合物 |
JP2021511357A (ja) * | 2018-01-26 | 2021-05-06 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | キナーゼ依存的障害を処置するための化合物 |
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