TWI375573B

TWI375573B - Pharmaceutical preparation for oral administration with controlled release of active ingredient in the small bowel and method for its manufacture

Info

Publication number: TWI375573B
Application number: TW096123213A
Authority: TW
Inventors: Jung Gerd; Schaupp Albert
Original assignee: Pfleger R Chem Fab
Priority date: 2006-07-10
Filing date: 2007-06-27
Publication date: 2012-11-01
Also published as: AR061860A1; CA2655838C; CN101495103A; JO2801B1; CN101495103B; EA016683B1; IL195931A0; JP2009542742A; EP1880718B1; IL195931A; JP5424877B2; ES2374158T3; WO2008006506A1; HRP20110739T1; US8221787B2; DK1880718T3; ATE525065T1; CA2655838A1; KR20090029830A; SI1880718T1

Description

1375573 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明關於可在小腸内控制釋放活性成份之口服藥物配方，以含有至少一活性成份的活性成份載體為基礎，該載體具有控制活性成份釋放的内層；以及包覆於該内層之上的抗胃溶衣層（gastro-resistant coating layer)。本發明亦有關於該口服藥物配方之製造方法。【先前技術】先前已揭露可在小腸内控制釋放活性成份的口服藥物配方。德國專利號1 9823940 A1敘述一氟西汀（fluoxetine) 腸溶微丸，該微丸包括塗覆氟西汀層的中性核，接著為腸溶層塗覆於上的分隔層及選擇性塗覆最外層。於此案，該腸溶層確使該活性成份在通過病患胃時不發生變化惟當 # 其離開胃進入小腸時，可迅速溶解並釋放活性成份。歐洲專利號0941 070 B1有關於改良在腸胃道活性成份釋放之可吸食藥錠，該藥錠包括具有至少雙層著衣之藥粒劑型/舌性成份配方，外著衣層為抗涎溶但胃溶；而内著衣層大體於液態媒介中可抗瓦解，且可允許經由滲透維持活性成份釋放。又一實施例中，具有雙層著衣之藥粒包括抗涎溶但胃溶之外著衣層以及抗胃溶但在小腸可溶之内著衣層。美國專利申請號2004/0142035 A1揭露一藥物配方， 3030-8938-PF;Kai 5 1375573 該配方有包括一或多種醫藥成份之核心及包覆核心之著衣層’該著衣層包括二或多種腸溶著衣材料併用其中至少兩種腸溶著衣材料溶解於不同pH值，利用pH值達到控制活性成份釋藥模式（release pr〇f i le)〇此設計避免通過小腸後仍有顯著活性成份存在，且損失。然而，可在小腸内控制釋放活性成份的傳統口服藥物配方並不能完全滿意，因為當該活性成份於小腸釋放，該活性成份釋放起初大量上升，相對為高血藥濃度，導致在很多案例中副作用比例及程度增加。以之後所提物質，如在口腔乾燥、調節損傷、腸胃問題或中枢神經效果尤其如此這®該活性成份全部劑量僅以每日給藥一次更為不利。更一步發現口服如副交感神經拮抗劑 (antich〇linergics)隨後血液生化指標（plasma pr〇fUe) 個別間差異大。另外一方面，具有在不同PH值不同溶解度之腸溶材料之應用，β又想如美國公開專利號2〇〇4/〇142〇35 Al所教示，一方面限制材料之選擇，另-方面，當PH波動時會導致活性成份釋放不一致。【發明内容】本發明之目的係提供一種藥物劑型，其為可在小腸内控制釋放活性成份的口月Β鑪& & 士 Α + ^ 服樂物配方’相較於傳統之配方，該活性成份釋放最初上斗& m ^ 升車乂小’因此該活性成份之起始血漿·波峰濃度較低，作可被位* μ u ι 了確保其後該活性成份有較低但恆定 3030-8938-PF;Kai 1375573 . 的血藥濃度，因此有較低比例及程度之副作用以及較小的血液生化指標（Plasma profile)個別間差異，對於該活性成份全部劑量以每曰給藥一次尤其如此。依照美國藥典體外釋放度試驗，本發明所提供之配方可達到在60分鐘活性成份釋放率$ 75%。因此，確保單一給藥而整天維持需要劑量是沒有問題的。出乎意外地發現，本發明可含有至少一活性成份的活 φ 性成份載體達到，該載體具有控制活性成份釋放的内層，該内層由至少兩層擴散層所構成，該擴散層之通透性使該擴散的活性成份由内而外遞減；及包覆於該内層之上的抗胃溶衣層。因此按主要專利申請範圍及其用途所載，本發明係有關於該藥物配方。以此，本發明係有關於一種可在小腸内控制釋放活性成份的口服藥物配方，是以含有至少一活性成份的活性成 • 份载體作為基礎，該載體具有控制活性成份釋放的内層；以及包覆於該内層之上的抗胃溶衣層，其特徵在於：該内層由至少兩層擴散層所構成，該擴散層之通透性使該擴散的活性成份由内而外遞減。包含至少兩層擴散層之内層的結構帶來該活性成份在小腸鞋•向釋放疋可能的《因此，與傳統產品比較，可達到活性成份起始释放率較小，導致投予活性成份每日劑量於單一劑量仍具有適度低量但足夠之血藥濃度，而有較小的血液生化指標個別間差異，進而降低副作用之比例及程度。 3030-8938-PF;Kai 7 1375573 在本發明-較佳實施例中，該具有控制活性成份釋放的内層中至少兩層擴散層由不溶於小腸液的基材㈣^ material)所構成’並加入控制該擴散活性成份滲透的致孔劑（pore f〇rmer)，此致孔劑於小腸液為可溶及/或可膨脹及/或吸水的。該擴散層可接自F1 4琴+ 乂傾戕增4按。包栝同樣或不同類型基材及 /或同樣或不同類型一或多種致孔劑對於。因此，根據本發明，較佳地，該擴散層對該擴散活性成份之通透性是透過基材中致孔劑的本質、數量及/或粒徑及/或溶解度及/或膨脹性及/或吸水性而控制。根據本發明，該内層具有控制活性成份釋放之内部及外部擴散層’在這樣的情形下，當該致孔劑及基材相同，則該内擴散層_致孔劑粒徑及/或濃度大於該外擴散層致孔劑。較佳實施例中’當該致孔劑於小腸液為可溶的，該内擴散層中致孔劑對該外擴散層致孔劑濃度比例範圍為 20:1至>1:1，較佳範圍為1〇:1至該擴散層之基材較佳選自包括下列之族群：乙基纖維素（ethyl cel lulose)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素（cei iu i〇se acetate phthalate)、醋酸琥珀酸纖維素（ceiiui〇se acetate succinate)、蟲膠（she 1 lac)、醋酸玻珀酸羥丙甲基纖維素(hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate)、酸醋酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙曱基纖維素（hydroxypropylmethylcellulose phthalate)、聚醋酸乙烯酯（polyvinyl acetate)、聚醋酸乙稀跃酸 S旨（polyvinyl acetate phthalate)、醋酸丁酸纖 3030-8938-PF;Kai 8 1375573

維素、甲基丙烯酸丁酯-曱基丙烯酸（2-二曱基胺基乙醋）一曱基丙烯酸甲酯共聚物（butyl iD6thacrylate_(2_dimethylainiiioethyl) methacrylate — methyl methacrylate copolymers)、丙烯酸乙酯-曱基丙稀酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸_甲基丙烯酸曱酯共聚物 (raethacrylic acid-methyl methacrylate copolyemrs) ' 曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸乙酯_曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸三曱銨乙酯氯化物 (trimethylammoniumethyl methacrylate chloride)共聚物、缓甲基纖維素納（sodium carboxymethylcel lulose)、甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙甲丙基纖維素、幾丁聚醣 (chitosan)、醋酸幾丁聚醣（chitosan acetate)、聚石夕氧彈性體乳膠懸浮液（silicone elastomer latex suspensions)、氫化蓖麻油（hydrogenated castor oil)、硬脂酸（stearic acid)、單硬脂酸甘油酯（glycerol monostearate)、二硬脂酸甘油酯、甘油二山嵛酸酯 (glycerol dibehenate)、硬脂醇（stearyl alcohol)、白臘（white wax)、黃臘、氫化蔬菜油及微晶臘。選作該擴散層之致孔劑之材料包括選自包括下列之族群：聚乙稀醇-聚乙二醇共聚物（polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymers)、聚乙烯0比0各烧網 (polyvinylpyrrolidone)、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙共聚物、交聯的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、羥丙基纖維素、綾 3030-8938-PF;Kai 9 1375573 、甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羧乙基纖維素、甲乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、經乙f丙維素、聚乙二醇、纖維素粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨糖醇及聚山梨醇酯。若有需要’該擴散層基材可另包括增塑齊】 (plasticizer)及抗黏劑（antitack agent)，以便調整談擴散層基材之性質於所要之狀態。較佳地，該擴散層基材q φ 下列作為增塑劑：聚乙二醇、丙二醇、檸檬酸三乙酉旨 (triethyl citrate)、三乙酸甘油酯（triacetin)、乙酿棒檬酸三丁酯（acety 1 tri butyl citrate)、聚山梨醇醋、2_ °比洛烧酮、癸二酸二丁酯（dibutyl sebacate)、硬脂酸、蓖麻油及/或中鏈三酸甘油脂；及以下列作為抗黏劑：滑石、硬脂酸及其鹽類、脂肪醇、具直鏈或支鏈脂肪酸的單酸甘油脂、二酸甘油脂或三酸甘油脂、膠態二氧化石夕 (colloidal silicon dioxide)、沉降二氧化石夕、氧化铭、 ® 高嶺石（kaol in)、玉米澱粉、小麥殿粉、稻米殿粉、馬铃薯殿粉、二氧化欽（titanium dioxide)、石夕乳液及/或

Veegum(石夕酸鎖紹（magnesium aluminium silicate)分散 . 液）。本發明藥物配方中活性成份載體包括活性成份，該活性成份為任何活性醫藥成份，且其效果可經由小腸確認，作為活性成份如4-二乙胺基-2-丁炔基苯基環己烷甘醇酸鹽酸鹽（4-diethylamino-2-butyny1 a -phenylcyclohexaneglycolate hydrochloride)、乙二甲基 3030-8938-PF;Kai 10 1375573 (I-甲基-3, 3-二苯丙基）録鹿角菜（ethyldiroethyl (1-methyl-3,3-dipheny1propy1)ammonium carra- geenate)、（ + )-[R-2-[ a -2-(二異丙基胺基）乙基]苄基]-對曱（苯）酚酒石酸鹽 (( + )-[R-2-[a - 2-(diisopropyl ami no)ethyl]benzyl]-p-cresol tartrate)、8-(環丙甲基）-6/3 ,7/3 -環氧-3a -經基-1αΗ，5αΗ-笑菪驗（S)-托品酸溴化物 (8-(cyclopropylmethy1)-6 β ,1 β -epoxy-3 a - hydroxy-1 α H, 5 a H-tropanium(S)-tropate bromide) ' (1R, 3r, 5S) -3-[(經基二苯基乙醢基）氧]螺[8 -氮二環[3.2.1]辛烧 -8,1，-吡咯烷]氯化物（（lR，3r，5S)-3-[(hydroxydiphenylacety1)oxy]spiro[8-azoniabieye1〇 [3.2.1]octane-8, 11 -pyrrolidinium] chloride)、2-二乙胺乙基（二環己基）-1-甲酯鹽酸鹽 (2-diethylaminoethyl (bicyclohexyl )-1-carboxylate hydrochloride)、1-曱基-4-°底°定基二苯丙氧醋酸鹽酸鹽 (1-methy 1-4-pi per idyl diphenylpropoxyacetate hydrochloride)、（3R)-1-氮雜雙環[2. 2. 2]辛-3-基 (15)-；1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(11〇-曱酯琥珀酸鹽 ((3R)-1-azabicyclo[2. 2. 2]oct-3-yl (1S)-1- phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxyl ate succinate)、（S)-l-[2-(2, 3-二氫-5-苯並0夫喃基）乙基]-α,α-二笨基-3-吡咯烷乙醯胺氮溴酸鹽 ((S)-l-[2-(2, 3- dihydro-5-benzofurany 1)ethyl]-a , 3030-8938-PF;Kai 11 1375573 a -diphenyl-3-pyrrolidineacetamide hydrobromide) ' ((8R)-3a -(羥基-5-異丙基-Ια Η, 5α H-莨菪驗漠化物（土托品酸））（8尺）-3〇:-匕7(11'〇义7-5-18〇?1*〇?71-1〇!11，5<2 11-tropanium bromide (±tropate)、8-b 丁基-6 沒，7 θ -環氧 _3α -[(S)-3-羥基-2-苯基丙醯基氧基]托品酸溴化物 (8-butyl-6yS,7y5 -epoxy-3 a - [(S)-3-hydroxy-2-phenyl propanoyloxy]tropanium bromide) 、（+)-(S)-N-甲基 -(1-萘氧基）-2-售吩丙胺+ -(1 -naphthyloxy)-2-thiophenepropylamine)、2-[(1R)-3-(二異丙基胺基）-卜苯丙基]-4-(羥甲基）苯異異丁酸 (2-[(lR)-3-(di isopropyl ami no)-1-phenyl propyl]-4-(hydroxymethyl ) phenyl i sobutyrate)、4-(二乙胺基）- 丁 -2-炔-1-基（2S)-環己基（hydroxy) phenylacetate(4-( diethylamino)-but-2-yn-l-yl (2S)-cyclohexy1( hydroxy)pheny1 acetate)、乙二曱基 (1-曱基-3,3-二苯丙基）溴化敍（ethyldimethyl (l-methyl-3,3- diphenylpropy1)ammonium bromide) ' 2-派啶3-甲基-4-氧-2-苯基-4H-色稀-8-曱酯鹽酸鹽 (2-piperidinoethyl 3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H- chromene-8-carboxylate hydrochloride)、节基（2-氣乙基）U_曱基-2-苯氧乙基）胺鹽酸鹽（benzyUZ-chloro- ethylXl-methyU -phenoxyethyl)amine hydrochloride) 及/或這些活性成份鹽類或其它鹽類。在該活性成份載體中每單位劑量該活性成份較佳含量 3030-8938-PF;Kai 12 1375573 為1至25〇mg，更佳為相當於日劑量之含量。此外，該活，成份可在脑性成份載财—著衣，除活性成份外該著衣可選擇型額外包括結合劑及選擇性抗黏劑㈣Hack agent)及/或緩衝物，俾使控制該活性成份於所要的情形下釋放。該活性成份載體較佳劑型為中性微丸及/或結晶物及/ 或粒狀或突出載體物，粒徑較佳為〇1至3 〇㈣，更佳為 I 0. 2 至 2. Omm。該活性成份載體商業可取得，作為載體材料包括糖、澱粉、微晶纖維素、磷酸二鈣、氯化鈉、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、纖維素、磷酸虱飼、‘檬酸鈉、構酸三約、玉米搬粉、小麥澱粉、稻米澱粉、馬鈴薯澱粉及/或其混合物。本發明較佳實施列例中，具活成份之活性成份載體包括每單位劑量從1至25Omg之該活性成份，較佳地5至 # 100mg ’更佳地20至60mg ;以重量計，載體材料為從1〇至500份’結合劑為從1至1〇〇份’抗黏劑為從1至ι〇〇份及緩衝物為從1至1 〇〇份。具活性成份之活性成份載體的結合劑可選自下列之族群：羥丙甲基纖維素、曱基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸（2-二甲基胺基乙酯）-曱基丙烯酸曱酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、曱基丙烯酸--甲基丙烯酸曱酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲 3030-8938-PF;Kai 13 D73 丙婦酸^胺乙雖氯共聚物、乙基纖維素'缓甲基 ^維素鈉、甲基纖維素、以基纖維素、甲乙基纖維素、乙甲丙基纖維素、聚乙烯吼咯烷_、聚醋酸乙烯龍、乙缔…鋼-醋酸乙稀…物、聚乙二醇、明膠 gelatm)、玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉和馬鈴箸澱粉及其混合物》、具活性成份之活性成份載體可包括下列作為抗黏劑： : 硬月曰I及其鹽類、具直鏈或支鏈脂肪酸的單酸甘油脂 '二酸甘油脂或三酸甘油脂、脂肪醇膠態二氧化石夕、沉降氧化矽氡化鋁、氫化蓖麻油和maCr〇g〇 1 (聚乙二醇）及其混合物。緩衝物可避免於具活性成份之活性成份載體在小腸區域中的pH值變化，緩衝物可為氫氧化鈉、擰檬酸、酒石酸、磷酸、抗壞血酸、琥珀酸、己二酸（adipicacid)、延胡索酸（fumaric acid)和它們醫藥可接受鹽類及其混合物。覆於具有控制活性成份釋放的内層之上的抗胃溶衣層較佳包括下列之族群：乙基纖維素、鄰苯二曱酸醋酸纖維素、醋酸號珀陵纖維素、蟲膠、醋酸破珀酸經丙甲基纖維素、醋酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、鄰苯二曱酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯酞酸酯、醋酸丁酸纖維素、甲基丙烯酸丁酯-曱基丙烯酸（2-二甲基胺基乙酯）-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸曱酯共聚物、曱基丙烯酸 -甲基丙烯酸曱酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、曱基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯一甲 3030-8938-PF;Kai 14 1375573 基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙締酸甲酯-甲基丙烯酸三曱胺乙酯氯化物共聚物及/或其混合物。活性成份載體的吸收形式包括直接於嘴中與唾液接觸’但在這樣的情形下，可能會使pH條件變化造成抗胃溶著衣溶解，活性成份於此釋放。為避免這種情況，較佳是依照本發明提供該活性成份載體，該載體具有該活性成份、擴散層及抗胃溶著衣，適度地該抗胃溶著衣具抗涎溶外層，該抗延溶外層（saliva-resistant outer layer)較佳為下列所構成：乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、蟲膠、醋酸琥珀酸羥丙曱基纖維素、醋酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、鄰苯二曱酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酞酸酯、聚乙烯醇 (polyvinyl alcohol)-聚乙二醇共聚物、醋酸丁酸纖維素、甲基丙烯睃丁酯-甲基丙烯酸（2-二甲基胺基乙酯）-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯睃-曱基丙烯酸曱酯共聚物、曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-曱基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸三曱胺乙酯氣化物 (trimethylaminoethyl methylacrylate chloride)共聚物及/或其混合物。假如需要，該抗涎溶外層可更包括芳香劑 (aromatizing substance)、調味劑（flavour ing)及 / 或甘 3030-8938-PF;Kai 15 1375573 味劑（sweeteners)。、本，月X較佳實施例，該活性成份載體具該活性成份、抗胃溶衣層及適當地具抗涎溶外層，以傳統賦型劑壓縮成藥錠；或塞進以明耀、纖維素、殿粉或㈣衍生㈣材料製成之谬囊；或製備成懸浮液或懸浮凝膝（咖的以⑽ gel )之液態或半固態或固態配方的劑型。本發明藥物配方可以熟習該項技藝者所熟知之方法製 # 作，例如作市售藥丸劑型，如該活性成份載體以包括活性成份、結合劑、抗黏劑及適當地包括緩衝物之溶液或懸浮液包覆，然後以上述方法所得之中間產物相繼地包覆至少兩層擴散層’該擴散層之通透性使該擴散的活性成份由内而外遞減，塗抗胃溶衣層及適當地塗抗延溶外層。發現按本發明活性成份釋放經由内層控制具有出乎意料之好處’其中該内層由至少兩層擴散層所構成，該擴散層之通透性使該擴散的活性成份由内而外遞減，相較其它鲁已知配方，該活性成份釋放增加較小，是以達到所要較低的該活性成份之血藥濃度，該活性成份釋放特性出乎意料更勝於美國公開專利號2004/0142035 A1，係透過應用不同擴散通透性兩層擴散層取代一層擴散層，該擴散層包括具不同擴散特性之兩種材料混合構成。本發明藥物配方可能及較佳之兩種劑型： 1 ·膠囊，填充具活性成份、擴散層、抗胃溶衣層及選擇性抗涎溶外層之活性成份載體； 2.藥錠，具該活性成份、抗胃溶衣層及適當地具抗涎 3030-8938-PF;Kai 16 .·'合外層之活性成份載體以傳統賦型劑壓縮而成。該藥錠可為可分割的，且可以與液體吞嚥，與適當食物小片服用，要不然吸吮或允許於嘴中瓦解，但不會因此迈成於小腸活性成份想要的釋放減弱的，因為隨著服用該藥旋這些類型瓦解成個別或結塊的活性成份載體，每一載體包括活性成份、擴散層及抗胃溶衣層，以確保所要的活性成份釋藥模式（release profile)。 g 伴隨藥物配方服用方式，抗涎溶外層存在並不會因為嘴中PH條件而導致抗胃溶衣層損害，繼而該活性成份並不在嘴中釋放，而只在小腸中釋放。【實施方式】實施例1 批號：050046/2 以（1R，3r，5S)-3-[(羥基二苯基乙醯基）氧]螺環[8一氮二環 [3· 2. 1]辛烷-8, 1’ -吡咯烷]氣化物（（1R，3r，5S)-3

[(Hydroxydiphenyl acetyl)oxy]spiro[8-azoniabieye Ιο [3. 2. l]octane_8, i’ -pyrr〇iidinium] chloride)作為活性成份之本發明藥物配方藥丸劑型，每單位劑量活性成份含量45mg 製作具活性成份之活性成份載體之成份如下表1所示。表1 該活性成分配方、施用編號起始物 mg/每劑 __1 活性成份* 45. 000 303〇-8938-PF;Kai 17 C S > 1375573 2 中性微丸 100. 000 3 Μ丙甲纖維素(hypromel lose) 4.500 4 滑石 4.500 5 聚乙二醇(macrogol 6000) 0.450 每劑總量 154.450 *(1反31"，55)-3-[(羥基二苯基乙醯基）氧]螺環[8-氮二環[3.2.1]辛烷 -8, Γ - 0比格·烧]氣化物（（1艮31_，55)-3-[(取(11"〇乂7(11口11611713〇6七71)-oxy]spiro[8-azoniabicyclo[3. 2. l]octane-8, Γ -pyrrolidinium] chloride) 該中性微丸為具粒徑從0. 1至3. Omm之糖-澱粉微丸。該活性成份、羥丙曱纖維素及macrogo 1 6 0 0 0溶於水，滑 .· 石懸浮於該溶液。於流化床製粒機，該懸浮液連續喷灑在該活性成份載體上，同時於溫度30°C至80°C下進氣下乾燥。隨後，擴散層1以此方法塗於具活性成份之活性成份載體，擴散層成份如表2所示：表2 用於活性成份優化釋放之擴散層配方、施用擴散層1之配方編號起始物 mg/每劑 1 活性成份微丸(如表1) 154.450 2 以聚乙烯。比洛烧酮及十二烧基硫酸納(Sodium lauryl sulfate, SLS)穩定之聚醋酸乙烯酯（Kollicoat SR 30 D) 9.000 3 聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物(Kollicoat IR) 1. 8000 4 聚乙二醇 0.900 5 滑石 0.360 每劑總量 166.510 擴散層1以喷灑具活性成份之活性成份載體製成，且擴散層1以表1所指成份與作為基材之聚醋酸乙烯酯、作為致孔劑之聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、作為增塑劑之聚乙二醇及作為抗黏劑之滑石的液態懸浮液製成所成。 3030-8938-PF;Kai 18 1375573 隨後，塗覆擴散層2，成份如表3所示：表3 擴散層2之配方編號起始物 rag/每劑 1 具擴散層1之活性成份微丸(如表2) 166.510 2 以聚乙稀他洛院酮及十二烧基硫酸納（Sodium lauryl sulfate，SLS)穩定之聚醋酸乙稀醋（Kollicoat SR 30 D) 9.000 3 聚乙埽醇-聚乙二醇共聚物(Kollicoat IR) 0.405 4 聚乙二醇 0.900 5 滑石 0.360 每劑總量 177.175 活性成份微丸具活性成份及擴散層1，並以表2所列成份以基材之聚醋酸乙烯酯、致孔劑之聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、增塑劑之聚乙二醇及抗黏劑之滑石的液態懸浮液噴塗製成。顯然地，構成擴散層2之材料包括較少量致孔劑聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物，據此造成擴散層對擴散的活性成份（1R，3r，5S)-3-[(羥基二苯基乙醯基）氧]螺環[8-氮二環[3. 2. 1]辛烷-8, 1’ -吡咯烷]氯化物有較低通透性。具有兩層擴散層活性成份載體後續包覆抗胃溶著衣，配方如表4所示：表4 抗胃溶衣之配方及施用編號起始物 mg/每劑 1 具擴散層1及2之活性成份微丸(如表3) 每劑包括45mg活性成份 177.175 2 甲基丙稀酸-丙稀酸乙酯共聚物(Kollicoat MAE 30 DP) 28.000 3 滑石 12. 600 4 聚乙二醇 4.200 5 缓甲基纖維素納(Tylopur C30 G1) 0.720 每劑總量 222. 695 具擴散層1及2兩者之活性成份微丸隨後包覆抗胃溶 3030-8938-PF;Kai 19 1375573 著衣，配方如表4所示，以基材之曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯 ' 共聚物、增塑劑之聚乙二醇、結合劑之羧甲基纖維素鈉及抗黏劑之滑石的液態懸浮液連續喷塗至具擴散層1及2兩者之活性成份微丸，同時於溫度35°C至80°C進氣下乾燥，製成具活性成份之活性成份微丸劑型之本發明藥物配方。實施例2(比較例）批號：050047 為比較，具活性成份之活性成份載體以相同成份及相同比例重量，但包括本發明擴散層1及2之成份並不分別 ® 於不同層中，而是在單一層。為此目的，具活性成份（1R，3r, 5S)-3-[(羥基二苯基乙醯基）氧]螺環[8 -氮二環[3. 2· 1]辛烧-8, 1’ -'•比洛院]氯化物之活性成份載體以實施例1所指成份製成，提供如表5 所列成份之擴散層：表5 擴散層1+2混*合配方 — 編號起始物 mg/每劑 1 活性成份微丸(如表1) 154.450 0 以聚乙烯吡咯烷酮及十二烷基硫酸納穩定之 18.000 L 裝醋酸乙烯酯（Kollicoat SR 30 D) 3 聚乙稀醇-聚乙·一醉共聚物(Kol 1 icoat IR) 2.205 4 聚乙二醇. 1.800 5 滑石 0. 720 ~ 每劑總量 177.175 然後’抗胃溶者衣依照實施例1步驟塗覆，並以實施例1表4所指之成份以此方法製成具擴散層1+ 2混合之活性成份微丸，組合物的活性成份微丸如下表6 : 表6 --— 编號起始物 mg/每劑 3030-8938-PF;Kai 20 1375573 1 2 具擴散層1+2之活性成份微丸(如表5) _ 每劑包括45mg活性成份 177.175 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(Kollicoat MAE 30 DP) 28. 000 3 滑石 12.600 4 聚乙二醇 4. 200 羧甲基纖維素鈉(Tylopur C30 G1) 0.720 每劑總量 222. 695 實施例3(比較例）批號：050046/1 又一比較例，特別以實施例1步驟及以表1所指之成份製備只具活性成份（1R，3r, 5S)-3-[(羥基二苯基乙醯 • 基）氧]螺環[8-氮二環[3. 2. 1]辛烷-8, 1’ -吡咯烷]氯化物之活性成份載體不包括擴散層或抗胃溶著衣，因而產生如表7所指之具活性成份（lR，3r，5S)-3-[(羥基二苯基乙酿基）氧]螺環[8-氮二環[3· 2. 1]辛烷-8, 1’ -吡咯烷]氯化物之活性成份載體組合物：表7 編號起始物 mg/每劑 1 活性成份 45. 000 2 中性微丸 100.000 3 經丙甲纖維素(hypromel lose) 4. 5000 4 滑石 4. 5000 5 聚乙二醇 6000(macrog〇l 6000) 0.450 每劑總量 154.450 實施例4(比較例）批號：050048 這比較例有關於具活性成份（1R，3 r，5 S ) - 3 -[(經美_ 苯基乙酿基）氧]螺環[8_氣一環[3.2. 1]辛烧~8，1’ __吼嚷烧]氣化物之活性成份載體，且只有一層擴散層，尤其β本發明之實施例擴散層1，以及抗胃溶衣層。該起始物包括具以表1所指成份按實施例1步驟所^

< S 3030-8938-PF;Kai 21 1375573 之具活性成份之活性成份載體。該活性成份載體只具有擴散層1，該擴散層1係參考表2份按實施例1步驟製備。抗胃溶衣層施用以表4所指成份按實施例1步驟製備如表8所指之具活性成份之活性成份微丸組合物。表8 編號起始物 mg/每劑 1 具擴散層1之活性成份微丸每劑包括45mg活性成份 166.510 2 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(Kollicoat MAE 30 DP) 28. 000 3 滑石 12.600 4 聚乙二醇 4.200 5 叛曱基纖維素納(Tylopur C30 G1) 0.720 每劑總量 212.030 實施例5(比較例）批號：050049 這比較例有關於具活性成份（1R，3r, 5S)-3-[(羥基二苯基乙醯基）氧]螺環[8-氮二環[3.2.1]辛烷-8，Γ -吡咯烷]氣化物之活性成份載體，且只有一層實施例1中本發明藥物配方之擴散層2，以及抗胃溶衣層。為此目的，該起始物包括具以表1所指成份按實施例 1步驟所得之具活性成份之活性成份載體。擴散層2塗覆於具該活性成份之活性成份微丸，該擴散層2係以表9份按實施例1表3步驟製備。表9 編號起始物 mg/每劑 1 活性成份微丸（如表1) 154.450 2 以聚乙烯吡咯烷酮及十二烷基硫酸鈉穩定之聚醋酸乙烯醋（Kollicoat SR 30 D) 9.000 3 聚乙稀醇-聚乙二醇共聚物(Kollicoat IR) 0.405 3030-8938-PF;Kai 22 1375573 4 聚乙二酵 0.900 5 滑石 0.360 每劑總量 165.115 抗胃溶衣層施用以表4所指成份按實施例1步驟製備如表 10所指之具擴散層2之活性成份微丸組合物〇表10 抗胃溶著衣配方、施用編號起始物 mg/每劑 1 具擴散層1之活性成份微丸每劑包括45mg活性成份 165.115 2 甲基丙烯酸-丙稀酸乙醋共聚物(Kollicoat MAE 3(j DP、 28. 000 3 滑石 12. 600 4 聚乙二醇 '~ 4.200 5 __缓甲基纖維素納(Tylopur C30 G1)___ 每劑總量 ' 0.720 ~2Ϊ0. 635 實施例6 由上述實施例1至5所得之活性成份微丸進行活性成份 (lR’3r，5S)-3-[(羥基二苯基乙醯基）氧]螺環[8_氮二環 [3. 2. 1 ]辛烷-8, 1，_吡咯烷]氣化物體外釋放度試驗

以時間函數作測試活性成份釋放，對於判斷具抗胃溶著衣之產品No. 724方法A之美國藥典方法如下：酸性階段（Acid stage) 裝置：扇片式攪拌機轉速：ZOGmin·1 溫度：37±〇. 5°C 溶解液：750ml 〇·ιμ鹽酸按上述實施例所製得之活性成份微丸—劑量置入裝置’試管覆上蓋’扇片式授拌機運作2小時。隨後判斷樣 3030-8938-PF;Kai 23 1375573 本活性成份（1R，3r，5S)-3-[(羥基二苯基乙醯基）氧]螺環- [8_氮二環[3.2.1]辛烷-8，1’-吡咯烷]氯化物。緩衝階段（Buffer stage) 250ml 0.20M 填酸三納（tribasic sodium phosphate) 溶液於37±0· 5°C平衡，加至酸性階段（750ml 0. 1M鹽酸）。假如需要以2 N鹽酸或2 N氫氧化鈉溶液調整pH至 6. 8±0. 05。裝置運作2小時，隨後樣本於15, 30，45，60, 75，90，105和120分鐘後取出，以HPLC判定該活性成份。參考溶液· 0. 045mg/ml(lR, 3r, 5S)-3-[(羥基二苯基乙醯基）氧] 螺環[8-氮二環[3.2.1]辛烷-8,1’ -吡咯烷]氣化物RS於 0. 1 N鹽酸。高效液相層析（HPLC chromatography)條件高效液相層析使用如下： -長度0.125m内徑4mm之不鏽鋼管柱，為層析目的，以十八烧基矽烧鍵合發膠（octadecylsilyl gel)包覆 (5 从 m)，尤其是 Nucleosil 100-5 C18 ； -體積65之包括2.202g/l庚烧確酸納鹽（sodium heptane sulphonate)及0· 4min三乙胺的經純化水，並以濃縮磷酸調整至ρΗ2·5，及體積35之乙腈（Acetonitrile) 的混合物作為流動相(m〇bi 1 e phase); -speectrophotometer (DAD 210. 10，400.l〇〇nm):設定於210nm作為偵測器； -管柱溫度保持於4 0 °C ; 3030-8938-PF;Kai 24 1375573 一注入25/Ζΐ樣本液體，層析執行約4.5分鐘》溶解之UR，3r，5S)-3-[(經基二笨基乙醯基）氧]螺環— 一環[3.2.1]辛烷-8，1’ 比咯烷]終化物濃度係以下列平衡式計算百分比：、 Y=CR(W) . ATu) · 100/AR(.) · CTc») 其中 Y:溶解之活性成份(1R，3r，5s)_3_[(經基二苯基乙醯基）氧]螺環[8_氮二環[3. Γ 咯烷]氣化物 (描述含量之％) ct(〇 :活性成份在測試溶液之正常濃度（〇.〇45mg/mi) CR(〇 :活性成份在參考溶液之濃度 Aho _該測試溶液活性成份尖峰區域 AR(〇 :該測試溶液中參考物質尖峰區域由上述實施例1至5所得之活性成份微丸所得活性成份釋放結果如下表11所示：

^ PU040014 W 45 藥錠 M0F 擴散層施用不同之活性成份微丸及抗胃溶微丸表 11 ---- 活性成份*釋放結果實施例3 (參考例）實施例1 (本發明）實施例2 (比較例）實施例4 (比較例）實施例5 (比較例）測試時間/ 無擴散層活性成份微丸依次地塗覆擴散層1+2 塗覆擴散層 1+2混合單獨塗覆擴散層1 單獨塗覆擴散層2 批號 050046/1 050046/2 050047 050048 050049 0 0.00 卜0 0 Γ 0 卜0 15 98.02 0.76 73.94 101.02 7. 02 30 98. 30 8.14 91.12 101.24 34.27 45 98. 39 29,89 97.84 101.03 67.08 303〇-8938-PF;Kai 25

(S 1375573 60 98.47 51.13 98.75 101.20 81.80 75 98. 65 65.47 99.59 101.25 88.84 90 98. 56 74.35 99.45 101.30 92.39 105 98.49 ~~9^68~~~ 80.03 Γ 84. 09 Γ 99.99 ~99.89~ 101.35 —101.10~~ 94. 63 —95. 87 u、/«« -8, Γ _吡咯烷]氯化物上述表11結果以圖描述於如圖1，尤其是描繪活性成份釋放度與時間函數。

參照第1圖，本發明藥物配方（050046/2)顯示如本發明活性成份體外釋放所要之最好進程，緩慢上升而後續大部分維持恆定之活性成份釋放，然而無擴散層（050046/1 ) 或只有一層擴散層1或2(050049和050048)之比較產品或該貫施例2之活性成份微丸，其本發明兩層擴散層丨和2 成份混成單一擴散層（050047)於曲線中顯示快速上升，因而有討厭的快速活性成份釋放。本發明藥物配方顯示相當好活性成份釋放進程被視為疋出乎意料，該藥物配方之内層由至少兩層擴散層所構成，該擴散層通透性使該擴散的活性成份由内而外遞減，勝於實施例2之活性成份微丸，該微丸相同成份但兩層擴散層1和2成份混成單一擴散層。這藥物配方亦顯示起初討厭的快速活性成份釋放，只40分鐘後大約95%已釋放，同時本發明藥物配方則只有大約2〇%活性成份釋放。與快速釋放活性成份（1R，3r，5S)_3一[(羥基二苯基乙醯基）氧]螺環[8-氮二環[3. 2. 1]辛烷—8,丨，-吡咯烷]氣化物之醫藥產物單一投藥比較，以本發明藥物配方可達到血 3030〜8938-PF;Kai 26 1375573 ：- 藥’農度較慢上升’整體有較低血藥濃度，因此克服這類型傳統產品之缺點。【圖式簡單說明】第1圖顯示活性成份（lR，3r，5S)-3-[(羥基二笨基乙酿基）氧]螺[8-氣二環[3·2.丨]辛烧-8，1’ 比嘻烧]氯化物的釋放情形。【主要元件符號說明】 fe 〇 #«»> 27 3030-8938-PF;Kai

Claims

1375573 第0961232丨3號 101年5月3曰修正替換頁十、申請專利範圍：

的口服藥物配方， 1 · 一種在小腸内控制釋放活性成份的口服包括至少一活性成份之活性成份載體作為基礎包括至少一，該載體具

_ 制該擴散活性成份滲透的致孔劑（pore f0rmer)，該致孔劑於小腸液為可溶及/或可膨脹及/或吸水的，該擴散層之致孔劑之材料係擇自於下列所組成之族群.聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物（p〇lyvinyl alcoho卜polyethylene glycol c〇p〇lymers)、聚乙烯吡咯烷酮（polyvinylpyrr〇iidone)、乙烯吡咯烷酮_醋酸乙共聚物、父聯的聚乙稀。比各烧酮、微晶纖維素、經丙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素 '羧乙基纖維素、甲乙基纖 • 維素、曱基羥丙基纖維素、羥丙曱基纖維素、羥乙曱丙基纖維素、聚乙二醇、纖維素粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨糖醇及聚山梨醇酯，該活性成份載體包括作為活性成份之4 —二乙胺基_2_ 丁快基α -本基ί哀己院甘醇酸鹽酸鹽（4 — diethylamino 2-butynyl a ~phenylcyclohexaneglycolate hydrochloride)、乙二甲基（1-甲基-3, 3-二苯丙基）銨鹿角菜（ethyldimethyl(l-methy卜3, 3-diphenylpropyl) ammonium carrageenate)、（+ )- [R-2-[ α -2-(二異丙基胺 3030-8938-PF1 28 13755.73 第096123213號年5月3日修正替換頁基）乙基]苄基]-對曱（笨）酚酒石酸鹽 ψ ((+)-[R-2-[a -2-(diisopropylamino)ethyl]benzyl]-p-cresol tartrate)、8-(環丙甲基）-6/3，7/3 -環氧-3α -經基 -Ια Η, 5α Η- 莨菪鹼（S)-托品酸溴化物 (8-(cyclopropylraethyl )-6/3 , 7/3 -epoxy-3 a -hydroxy-1 α Η, 5 α: H-tropanium(S)-tropate bromide)、（lR，3r,5S) -3-[(羥基二苯基乙醯基）氧]螺[8-氮二環[3. 2. 1]辛烷 -8,1’ _ °比 °各烧]氣化物（（lR，3r，5S)_3_ • [(hydroxydiphenylacetyl)oxy]spiro[8-azoniabicyclo [3. 2. 1 ]octane-8, 1' -pyrrol idinium] chloride)、2-二乙胺乙基（二環己基）-1-甲酯鹽酸鹽 (2-diethyl aminoethyl (bicyclohexyl)-l-carboxylate hydrochloride)、1-曱基-4-0底咬基二苯丙氧醋酸鹽酸鹽 (l-methyl-4-piperidyl diphenylpropoxyacetate hydrochloride)、（31〇-卜氮雜雙環[2. 2. 2]辛-3-基（IS) φ -1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(11〇-曱酯琥珀酸鹽（（31〇 -l-azabicyclo[2. 2. 2]oct-3-yl (lS)-l-phenyl-3, 4-dihydroi soquinoline-2(lH)-carboxylate succinate)、 (S)-l-[2-(2,3 -二氫-5-苯並0夫喃基）乙基]-a，a -二笨基 -3- 吡咯烷乙醯胺氫溴酸鹽（（S)-l-[2-(2,3-dihydro-5-benzofurany1)ethy1]-a , a -diphenyl-3-pyrrolidine acetamide hydrobromide) ' (8R)-3a-(羥基-5-異丙基-1 α Η, 5 α H-莨菪鹼溴化物（土托品酸）（（8R)-3a -hydroxy-5-isopropyl-lα Η,5 a H-tropani 3030-8938-PF1 29 1375573 第090123213號 101年5月3日修正替換頁 um bromide (±tropate))、8-b 丁基-60,7y9 -環氧 -3 a -[(S)-3-羥基-2-苯基丙醯基氧基]托品酸溴化物 (8-butyl-6；S , Ί β -epoxy-3 α - [(S)-3-hydroxy-2-phenyl propanoyloxy]tropanium bromide) 、（ + )-(S)-N-曱基

_r_(l-萘氧基）-2-噻吩丙胺（（+)-(S)-N-methyl-r -(l-naphthyloxy)-2-thiophenepropylainine)' 2-[(lR) -3-(二異丙基胺基）-卜苯丙基]-4-(羥甲基）苯異異丁酸 (2-[(lR)-3-(di isopropyl ami no)-1-phenylpropyl]-4-(hy dr oxy m e t hy 1 ) phenyl isobutyrate)、4-(二乙胺基）-丁 -2-炔-1-基（2S)-環己基（hydroxy)phenylacetate (4-(diethyl ami no)-but-2-yn-l-yl (2S)-cyclohexyl (1^(1]^〇又7)?1161^13〇6士&士6)、乙二甲基（1-甲基-3,3-二苯丙基）溴化敍 (ethyldimethy1(1-methy1-3, 3-diphenylpropyl )ammon i um bromide)、2-0底咬 3-曱基-4-氧-2 -苯基-4H-色稀-8-曱醋鹽酸鹽（2-piperidinoethyl 3-methyl-4-〇xo-2_phenyl_4H-chroroene-8_carboxy late hydrochloride)、节基（2-氯乙基）（1-甲基-2-苯氧乙基）胺鹽酸鹽（benzyl(2-chloroethyl)(l-methyl-2-phenoxyethyl)amine hydrochloride)及 /或其鹽類或其它鹽類。 2.如申請專利範圍第1項所述之藥物配方，其特徵在於：該擴散層包括相同或不同類型之基材。 3 ·如申請專利範圍第1項所述之藥物配方，其特徵在於：該擴散層包括相同或不同型一或多種致孔劑。 3030-8938-PF1 30 1375573 101年5月3曰修正替換頁第096丨23213號 4 ·如申印專利乾圍第丨項所述之藥物配方，其特徵在於：該擴散層對該擴散活性成份之通透性係透過該基材中之致孔劑的本質、數量及/或粒徑及/或溶解度及/或膨脹性及/或吸水性而控制。 5·如申請專利範圍g 4項所述之藥物配方，其特徵在於·該控制活性成份釋放之内層包括一内部及一外部擴散層。 6. 如申明專利範圍第5項所述之藥物配方，其特徵在於.使用相同致孔劑材料時，該内部擴散層中的致孔劑粒徑及/或濃度大於該外部擴散層者。 7. 如申叫專利範圍第β項所述之藥物配方，其特徵在於：該致孔劑可溶於小腸液時，該内部擴散層中的致孔劑濃度對該外部擴散層中的致孔劑濃度比例為2〇 :丨至Η :丄。 8. 如申請專利範圍第6項所述之藥物配方，其特徵在於：該致孔劑可溶於小腸液時，該内部擴散層中的致孔劑 • 濃度對該外部擴散層中的致孔劑濃度比例為1 0 : 1至 9.如申請專利範圍第1項所述之藥物配方，其特徵在於·該擴散層之基材係擇自於下列所組成之族群：乙基纖維素（ethylcellulose)、鄰笨二曱酸醋酸纖維素 (cellulose acetate phthalate)、醋酸琥珀酸纖維素 (cellulose acetate succinate)、蟲膠（shellac)、醋酸琥珀酸羥丙甲基纖維素（hydroxypropyimethylcellui〇se acetate succinate)、酸醋酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、 3030-8938-PF1 101年5月3日修正替換頁 1375573第_213號

鄰苯二甲酸經丙甲基纖維素（hydroxypropylmethyl-cellulose phthalate)、聚醋酸乙稀醋（polyvinyl acetate)、聚醋酸乙烯酜酸酯（polyvinyl acetate pht ha 1 ate)、醋酸丁酸纖維素、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸（2-二曱基胺基乙酯）-曱基丙烯酸甲酯共聚物（butyl methacrylate-(2-dimethylaminoethyl) methacry1 ate-methyl methacrylate copolymers)、丙稀酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、曱基丙浠酸（methacrylic acid)-曱基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸三甲銨乙酯氯化物 (trimethylammoniumethyl methacry late chloride)共聚物、幾丁聚醣（chi tosan)、聚矽氧彈性體乳膠懸浮液 (silicone elastomer latex suspensions)、氫化莲麻油 (hydrogenated castor oil)、硬脂酸（stearic acid)、單硬脂酸甘油酯（glycerol monostearate)、二硬脂酸甘油醋、甘油二山备酸g旨（glyCer〇l dibehenate)、硬脂醇 (stearyl alcohol)、白臘（white wax)、黃臘、氫化蔬菜油及微晶臘。 I 0.如申請專利範圍第1項所述之藥物配方，其特徵在於.該擴散層基材可更包括增塑劑（plasticizer)及抗黏劑 (antitack agent) ° II ·如申請專利範圍第1 0項所述之藥物配方，其特徵在於：該擴散層基材以下列作為增塑劑：聚乙二醇、丙二醇、4宁檬酸三乙酿（triethyl citrate)、三乙酸甘油醋 3030-8938-PF1 32 101年5月3曰修正替換頁 1375573調_號 (triacetin)、乙醯檸檬酸三丁酯（acetyi tributyl ci trate)、聚山梨醇酯、2吡咯烷酮、癸二酸二丁酯（dibutyl sebacate)、硬脂酸 '菌麻油及/或中鏈三酸甘油脂；及以下列作為抗黏劑：滑石、硬脂酸及其鹽類、脂肪醇、具直鍵或支鏈脂肪酸的單酸甘油脂、二酸甘油脂或三酸甘油仏、膠態一氧化石夕（c〇H〇idai si 1 iC0I1 dioxide)、沉降二氧化石夕、氧化鋁、高嶺石（kao 1 i η )、玉米澱粉、小麥澱粉、稻来歲粉、馬鈴薯澱粉、二氧化鈦（ti tan ium dioxide)、石夕乳液及/或Veegum(石夕酸鎂IS (magnesium aluminium si 1 icate)分散液）。 12. 如申請專利範圍第1項所述之藥物配方，其特徵在於：在該活性成份載體中該活性成份之每單位劑量為1至 250mg 。 13. 如申請專利範圍第1項所述之藥物配方，其特徵在於：該活性成份在該活性成份載體中具有一著衣。 14. 如申請專利範圍第1項所述之藥物配方，其特徵在於：該活性成份載體劑型為中性微丸及/或結晶物及/或粒狀或突出載體物。 15 ·如申請專利範圍第14項所述之藥物配方’其特徵在於：該活性成份載體之粒徑為〇. 1至3. Omm。 16.如申請專利範圍第14項所述之藥物配方’其特徵在於：該活性成份載體包括糖、澱粉、微晶纖維素、磷酸二1弓、氯化鋼、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、荒糖、乳糖、山梨糖醇、甘露醇' 纖維素、鱗酸氫妈、檸檬酸鈉、填酸 3030-8938-PF1 33 1375573第—號 101年5月3日修正替換頁三約、玉米殿粉、，丨、参殿粉、稻米澱粉' 馬鈴薯澱粉及/ 或其混合物以作為栽體材料。 1 7 ·如申專利範圍第1項所述之藥物配方，其特徵在於：具活性成份之活性成份載體，除該活性成份外，更包括一結合劑於命主π 、μ表面且適度地含有抗黏劑（antitack agent)及/或緩衝物。申呀專利範圍第1 7項所述之藥物配方，其特徵

在；/、成彳々之，舌性成份載體包括每單位劑量】至25〇mg 之活)·生成f/? 1〇至5〇〇重量份之載體材料，上至1〇〇重量 f刀之、’·σ 〇 &丨1至1 0 0重量份之抗黏劑及1至1 〇 0重量份之緩衝物。 1 9.如申明專利範圍苐17項所述之藥物配方，其特徵在於.具活性成份之活性成份載體之結合劑係擇自於下列所組成之族群：羥丙曱基纖維素、曱基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸（2-二甲基胺基乙酯）一甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸 • 乙酯_甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲 S旨共聚物、曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸曱酯_ 甲基丙烯酸曱酿-曱基丙烯酸共聚物、丙稀酸乙酯—甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三曱胺乙酯氯共聚物、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲乙基纖維素、羥乙曱丙基纖維素、聚乙烯此咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、明膠 (ge 1 a t i η )、玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉和馬鈐薯澱粉及其混合物。 3030-8938-PF1 34 1375573 1〇1年5月3日修正替換頁第 096123213號 20·如申請專利範圍第17項所述之藥物配方’其特徵在於.該活性成份載體之抗黏劑係擇自下列所組成之族群.滑石、硬脂酸及其鹽類、具直鏈或支鏈脂肪酸的單酸甘油脂、二酸甘油脂或三酸甘油脂、脂肪醇、膠態二氧化矽、沉降二氧化矽、氧化鋁、氫化笔麻油和macr〇g〇1(聚乙二醇）及其混合物。 21 _如申請專利範圍第1 7項所述之藥物配方，其特徵 I 在於：該活性成份載體之緩衝物係擇自於下列所組成之族群：氫氧化鈉、檸檬酸、酒石酸、碟酸、抗壞血酸、琥珀酸、己一酸（adipic acid)、延胡索酸（f umar i c ac i d)及其藥學上可接受之鹽類及其混合物。 22.如申請專利範圍第1項所述之藥物配方，其特徵在於：覆於具有該活性成份及該擴散層之活性成份載體之上的抗胃溶衣層由下列之族群所構成：乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖潍素、醋酸琥珀酸纖維素 '蟲膠 '醋酸琥珀酸 φ 羥丙甲基纖維素、醋酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、鄰苯二曱酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯酞酸酯、醋酸丁酸纖維素、曱基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸（2-二曱基胺基乙酯）-曱基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、曱基丙烯酸-曱基丙烯酸曱酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、曱基丙烯酸-甲基丙烯酸曱酯共聚物、丙烯酸曱酯-甲基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯睃曱酯-曱基丙烯酸三甲胺乙酯氣化物共聚物及/或其混合物。 3030-8 938-PF1 35 13755.73 H 096123213 Μ 1⑴年5月3日修正替換頁螫 • 2 3.如申請專利範圍第1項所述之藥物配方，其特徵在於：具有該活性成份、該擴散層及適當地有抗胃溶衣層之活性成份載體具有一抗涎溶外層。 24.如申請專利範圍第23項所述之藥物配方，其特徵在於：具該活性成份、該擴散層及適當地有抗胃溶衣層之活性成份載體具有一抗涎溶外層，該抗涎溶外層由下列之族群所構成：乙基纖維素、鄰笨二甲酸醋酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、蟲膠、醋酸琥珀酸羥丙曱基纖維素、醋酸鲁纖維素、醋酸丙酸纖維素、鄰苯二曱酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酞酸酯、聚乙烯醇—聚乙二醇共 ^ 物（polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymer)、醋酸丁酸纖維素、甲基丙烯酸丁酯_甲基丙烯酸（2 - 一甲基胺基乙醋）-曱基丙烯酸甲醋共聚物、丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸曱酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲 φ 基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲胺乙酯氣化物（trimethylaminoethy1 methylacrylate chloride)共聚物及/或其混合物。 2 5 ·如申請專利範圍第2 4項所述之藥物配方，其特徵 ' 在於：該抗涎溶外層更包括芳香劑（aromatizing • substance)、調味劑（fiavouring)及 / 或甘味劑 (sweeteners) ° 26.如申請專利範圍第H5項任一項所述之藥物配 3030-8938-PF1 36 101年5月3日修正替換頁 1375573第_細號方’其特徵在於：1¾活性成份載體具該活性成份、抗胃溶衣層及適當地具抗涎溶外層，以傳統賦型劑壓縮成藥錠，或塞進以明膠、纖維素、澱粉或澱粉衍生物為材料製成之膠囊，或製備成懸浮液或懸浮凝膠（suspensi〇n gel)之液態或半固態或固態配方的劑型。 27. —種製備申請專利範圍第1-26項任一項所述之藥物配方的方法，其特徵在於：該活性成份载體以包括活性成份、結合劑、抗黏劑及適當地包括緩衝物之溶液或懸浮液包覆，然後相繼地包覆至少兩層擴散層，該擴散層之通透性使該擴散的活性成份由内而外遞減，塗抗胃溶衣層及適當地塗抗誕溶外層。

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