KR101384927B1

KR101384927B1 - 신규 디히드로슈도에리트로마이신 유도체

Info

Publication number: KR101384927B1
Application number: KR1020087011148A
Authority: KR
Inventors: 사토시 오무라; 도시아키 스나즈카; 겐이치로 나가이; 히데아키 시마; 하루코 야마베
Original assignee: 가부시키가이샤 아피닉스; 샤단호칭키타사토겐큐쇼
Priority date: 2005-10-14
Filing date: 2006-10-13
Publication date: 2014-04-11
Also published as: EP1950219B1; NZ567772A; JP5118973B2; BRPI0617391A2; AU2006300215A1; JPWO2007043710A1; CN101326192A; ZA200803414B; EA200801083A1; EP1950219A1; EP1950219A4; US8133871B2; ATE513842T1; AU2006300215B2; KR20080064861A; WO2007043710A1; ES2369898T3; IL190643A; EA015737B1; US20090131341A1

Abstract

화학식 [Ⅰ]로 나타내는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염, 및 활성 성분으로서 하기 화합물 또는 그 염을 함유하는 약제학적 조성물:

(식 중, 각 기호는 명세서에서 정의한다).

디히드로슈도에리트로마이신, 염증성 질환, 염증성 장질환

Description

신규 디히드로슈도에리트로마이신 유도체{NOVEL DIHYDROPSEUDOERYTHROMYCIN DERIVATIVES}

본 발명은 신규 디히드로슈도에리트로마이신 유도체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 항염증작용이 우수하고 안정한, 신규 디히드로슈도에리트로마이신 유도체에 관한 것이다.

에리트로마이신(14원 환 마크로라이드)은 항염증작용 및 항균작용을 동시에 하기 때문에 항염증제로 사용하기 어렵다. 이 문제를 해결하기 위해, 항염증작용은 하지만 항균작용은 하지 않는 슈도에리트로마이신 유도체(12원 환, 기타사토 연구소의 EM700 시리즈(THE KITASATO INSTITUTE, EM700 series), 국제 공개 번호 제 WO2002/14338 호 및 제 WO2004/39823 호 참조)가 보고되었다. 대표적인 화합물은 하기 화학식으로 나타내는 EM703이다.

상기 언급한 슈도에리트로마이신 유도체는 산에 의해 부분적으로 분해되어 비교적 불안정해지기 때문에, 그 약리작용이 경구 투여시 충분히 발휘되지 않을 수 있는 문제가 있다.

상기 문제를 해결하기 위해 환원하여 수득한 디히드로 형태는 산에 안정하고 경구 투여시 양호한 약리작용을 나타낸다. Faghih R, Nellans HN, Lartey PA, Petersen A, Marsh K, Bennani YL, Plattner JJ. Preparation of 9-deoxo-4"-deoxy-6,9-epoxyerythromycin lactams “motilactides”: potent and orally active prokinetic agents. Bioorg Med Chem Lett. 1998, 8(7): 805-10 에는 디히드로슈도에리트로마이신 유도체를 기재하고 있지만, 그들 모두는 4"-데히드록시 형태의 클라디노즈(3-위치에 당)이다. 상기 문헌에 디히드로슈도에리트로마이신 유도체가 약한 위장운동-촉진 활성을 나타냄은 기재되어있지만, 항염증작용은 기재되어있지 않다.

발명의 개시

본 발명은 에리트로마이신의 항균작용을 회피하고 항염증작용만을 하는 화합물, 특히, 안정한 슈도에리트로마이신 유도체를 개발함을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 문제를 해결하기 위한 예의 연구를 수행하여 12원 환을 이용해 항균작용을 회피하고 추가로 화합물을 환원하여 디히드로 형태를 생성하여, 산에 대한 안정성을 향상시키는 것에 성공함으로써, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 그에 따라 본 발명은 하기를 제공한다.

[1] 하기 화학식 [Ⅰ]로 나타내는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:

{식 중, Me는 메틸기이고,

R₁ 및 R₂는 동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자, 알킬기, 아실기, 술포닐기, 치환 또는 비치환 아릴-치환 알킬기, 아릴-치환 알킬옥시카르보닐기, 알케닐기 또는 알키닐기, 또는 R₁ 및 R₂가 조합하여, 인접한 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환 지환식 헤테로시클릭 기를 형성하고,

R₃는 수소 원자, 치환 또는 비치환 아실기 또는 아릴-치환 알킬옥시카르보닐기이고, A는 수소원자, B는 수산기 또는 하기 화학식 [Ⅱ]로 나타내는 기이거나

(식 중, Me는 메틸기이고 R₄는 수소원자 또는 아실기이다), 또는 A 및 B 가 조합하여 =O를 나타내고,

R은 하기 화학식 [Ⅲ]으로 나타내는 기이거나

(식 중, Me는 메틸기이고, R₅ 및 R₆는동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자 또는 아실기, 또는 R₅ 및 R₆가 조합하여 카르보닐기 또는 치환 또는 비치환 알킬렌기를 나타낸다), 하기 화학식 [Ⅳ]로 나타내는 치환기이거나

(식 중, Me는 메틸기이고, D는 O 또는 N-OH, 또는 D는 수소 원자 및 수산기 (-H, -OH)이다), 또는 하기 화학식 [Ⅴ]로 나타내는 치환기이다

(식 중, Me는 메틸기이다)}.

[2] R이 하기 화학식 [Ⅲ]으로 나타내는 기인 상기 [1]의 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염

(식 중, Me는 메틸기이고, R₅ 및 R₆는 동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자 또는 아실기, 또는 R₅ 및 R₆가 조합하여 카르보닐기 또는 치환 또는 비치환 알킬렌기를 나타낸다).

[3] A 및 B가 조합하여 =O를 나타내는 상기 [1] 또는 [2]의 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.

[4] A가 수소 원자이고 B가 수산기인 상기 [1] 또는 [2]의 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.

[5] A가 수소 원자이고 B가 하기 화학식 [Ⅱ]로 나타내는 기인 상기 [1] 또는 [2]의 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염

(식 중, Me는 메틸기이고 R₄는 수소 원자 또는 아실기이다).

[6] R₄가 수소 원자인 상기 [5]의 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.

[7] R₁ 및 R₂가 동일 또는 상이하고 각각이 수소 원자, 알킬기, 치환 또는 비치환 벤질기 또는 벤질옥시카르보닐기, 또는 R₁ 및 R₂가 조합하여, 인접한 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환 지환식 헤테로시클릭 기를 형성하는 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.

[8] R₁ 및 R₂가 동일 또는 상이하고 각각이 수소 원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기 또는 할로겐-치환 벤질기인 상기 [7]의 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.

[9] R₁ 및 R₂가 조합하여, 인접한 질소 원자와 함께 형성하는 치환 또는 비치환 지환식 헤테로시클릭 기가 치환 또는 비치환 모르폴린 환, 피페리딘 환, 피페라진 환 또는 피롤리딘 환인 상기 [7]의 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.

[10] R₃가 수소 원자, 아세틸기, 치환 또는 비치환 벤조일기 또는 벤질옥시카르보닐기인 상기 [1] 내지 [9] 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.

[11] R₃가 수소 원자, 치환 또는 비치환 아세틸기 또는 벤조일기인 상기 [10]의 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.

[12] 하기 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:

(1) 9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(2) 데(3'-N-메틸)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(3) 데(3'-N-메틸)-3'-N-벤질-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(4) 비스-데(3'-N-메틸)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(5) 비스-데(3'-N-메틸)-비스-(3'-N-벤질)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(6) 데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(7) 데[12-(1-히드록시프로필)]-9-디히드로-12-옥소-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(8) 데[12-(1-히드록시프로필)]-9-디히드로-12-히드록시옥심-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(9) 데[12-(1-히드록시프로필)]-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(10) 12,13-에폭시-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(11) 데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(12) 4",13-O-디아세틸-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(13) 2'-O-아세틸-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(14) 데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(15) 2'-O-아세틸-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트

(16) 데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트

(17) 데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(18) 2'-O-아세틸-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트

(19) 데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트

(20) 데(3'-N-메틸)-2'-O-3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트

(21) 데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트

(22) 데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트

(23) 데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-이소프로필리덴 아세탈 또는

(24) 데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드.

[13] 하기 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:

(1) 데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(2) 데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 또는

(3) 데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트.

[14] 상기 [1] 내지 [13] 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물.

[15] 염증성 질환의 예방 또는 치료에 사용되는, 상기 [14]의 약제학적 조성물.

[16] 염증성 질환이 염증성 장질환(inflammatory bowel disease)인, 상기 [15]의 약제학적 조성물.

[17] 상기 [1] 내지 [13]중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법.

[18] 염증성 질환이 염증성 장질환인, 상기 [17]의 방법.

[19] 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 제제의 제조를 위한 상기 [1] 내지 [13]중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 용도.

[20] 염증성 질환이 염증성 장질환인, 상기 [19]의 용도.

[21] 상기 [1] 내지 [13]중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 제제, 및 상기 제제가 염증성 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있거나 사용되어야함을 적은 설명서를 포함하는 상업용 패키지(commercial package).

발명의 상세한 설명

상기 화학식 [Ⅰ]로 나타내는 화합물에서, 8-위치 및 9-위치의 입체구조는 특별히 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물은 8-위치 및 9-위치의 모든 입체이성질체를 아우른다.

본 명세서에서, “알킬기”는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 탄소수 3 내지 10의 환형 알킬기이다. 그의 예는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데실기, n-운데실기, n-도데실기, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 이소펜틸기, tert-펜틸기, 네오펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-헥실기, tert-옥틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 1-아다만틸기 등을 포함하고, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기(메틸기, 에틸기, n-프로필기 등)가 바람직하다.

본 명세서에서, “아실기”는 포르밀기, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 탄소수 3 내지 10의 환형 알킬기를 갖는 아실기, 탄소수 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기 또는 탄소수 3 내지 10의 환형 알케닐기를 갖는 아실기, 또는 탄소수 6 내지 14의 아릴기를 갖는 아실기이다. 본 원에서 사용된 바대로, 아릴기는 탄소수 6 내지 14의 모노시클릭 - 트리시클릭 방향족 탄화수소기이다. 그의 예는 페닐기, 바이페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 페난트릴기 등을 포함한다. 아실기의 예는 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기, 아크릴로일기, 메타크릴로일기, 크로토노일기, 이소크로토노일기, 벤조일기, 나프토일기 등이고, 아세틸기 및 벤조일기가 바람직하다.

본 명세서에서, “치환 또는 비치환 아실기”는 비치환 아실기(상기 정의한 바와 동일) 또는 치환 아실기를 의미한다. 치환기의 예는 할로겐(요오드, 브롬, 염소, 불소), 알킬기(상기 정의한 바와 동일), 알콕시기, 수산기, 할로겐-치환 알킬기, 할로겐-치환 알콕시기 등을 포함하고, 할로겐이 바람직하다. 본 원에서 사용된 바대로, 알콕시기는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 탄소수 3 내지 10의 환형 알킬기를 갖는 알콕시기이다. 그의 예는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 1-메틸에톡시기, 부톡시기, 2-메틸프로폭시기, 1,1-디메틸에톡시기, 펜톡시기, 3-메틸부톡시기, 헥스옥시, 4-메틸펜톡시기, 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 등을 포함한다. 할로겐-치환 알킬기 및 할로겐-치환 알콕시기는 각각 하나 또는 복수의 할로겐(상기 정의한 바와 동일)으로 치환된, 알킬기(상기 정의한 바와 동일) 및 알콕시(상기 정의한 바와 동일)이다.

본 명세서에서, “치환 또는 비치환 아릴-치환 알킬기”는 비치환 아릴-치환 알킬기 또는 치환 아릴-치환 알킬기를 의미한다. “아릴-치환 알킬기”는 아릴기(상기 정의한 바와 동일)로 치환된 알킬기(상기 정의한 바와 동일), 예를 들어 페닐메틸기(벤질기), 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기(트리틸기), 페닐에틸기(페네틸기), 3-페닐프로필기, 2-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 바이페닐메틸기, 나프틸메틸기 등이고, 벤질기가 바람직하다. 아릴-치환 알킬기의 치환기의 예는 알콕시기(상기 정의한 바와 동일), 할로겐(상기 정의한 바와 동일), 알킬기(상기 정의한 바와 동일), 수산기, 할로겐-치환 알킬기(상기 정의한 바와 동일), 할로겐-치환 알콕시기(상기 정의한 바와 동일) 등을 포함하고, 할로겐이 바람직하다.

달리 명기하지 않았다면, 이러한 치환기의 위치 및 수는 임의적이고 특별히 한정되지 않는다. 두 개 이상의 치환기로 치환될 때, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

본 명세서에서, “아릴-치환 알킬옥시카르보닐기”는 아릴기(상기 정의한 바와 동일)로 치환된, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 탄소수 3 내지 10의 환형 알킬기를 가진 알킬옥시카르보닐기를 의미한다. 그의 예는 벤질옥시카르보닐기, 트리틸옥시카르보닐기, 디페닐메틸옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기 등을 포함하고, 벤질옥시카르보닐기가 바람직하다.

본 명세서에서, “알케닐기”는 탄소수 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, 또는 탄소수 3 내지 10 및 하나의 불포화 결합(이중 결합)을 갖는 환형 알케닐기를 의미한다. 그의 예는 알릴기, 프로페닐기, 부테닐기, 시클로헥세닐기 등을 포함한다. 알릴기가 바람직하다.

본 명세서에서, “알키닐기”는 탄소수 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기, 또는 탄소수 3 내지 10 및 하나의 불포화 결합(삼중 결합)을 갖는 환형 알키닐기를 의미한다. 그의 예는 프로파르길기 및 1-펜티닐기를 포함한다.

본 명세서에서, “치환 또는 비치환 지환식 헤테로시클릭기”는 비치환 지환식 헤테로시클릭기 또는 치환 지환식 헤테로시클릭기를 의미한다. “지환식 헤테로 환(heterocycle)”은 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 등과 같은 하나 이상의 헤테로 원자에 탄소가 결합하여 형성하는, 공역이중결합이 최대한 없는 단환이다. 그의 구체적 예는 피롤린 환, 피롤리딘 환, 이미다졸린 환, 이미다졸리딘 환, 피라졸린 환, 피라졸리딘 환, 피페리딘 환, 피페라진 환, 모르폴린 환 등을 포함한다. 모르폴린 환, 피페리딘 환, 피페라진 환 및 피롤리딘 환이 바람직하고, 모르폴린 환 및 피페라진 환이 특히 바람직하다. 지환식 헤테로시클릭기의 치환기의 예는 알킬기(상기 정의한 바와 동일), 아릴기(상기 정의한 바와 동일), 카르보닐기(예를 들어, 상기 아릴-치환 알킬옥시카르보닐기) 등을 포함한다.

R₁ 및 R₂는 바람직하게는 동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자, 알킬기, 치환 또는 비치환 벤질기 또는 벤질옥시카르보닐기, 또는 R₁ 및 R₂가 조합하여, 인접한 질소 원자와 함께 형성하는 치환 또는 비치환 지환식 헤테로시클릭 기이다. 보다 바람직하게는, R₁ 및 R₂는 동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기 또는 할로겐-치환 벤질기, 또는 R₁ 및 R₂가 조합하여, 인접한 질소 원자와 함께 형성하는 치환 또는 비치환 모르폴린 환, 피페리딘 환, 피페라진 환 또는 피롤리딘 환(바람직하게는 모르폴린 환 또는 피페라진 환)이다. 지환식 헤테로시클릭기의 치환기의 예는 알킬기(상기 정의한 바와 동일), 아릴기(상기 정의한 바와 동일), 카르보닐기(상기 정의한 바와 동일) 등을 포함한다. 아릴-치환 알킬옥시카르보닐기가 바람직하고, 벤질옥시카르보닐기가 보다 바람직하다.

R₃는 바람직하게는 수소 원자, 아세틸기, 치환 또는 비치환 벤조일기 또는 벤질옥시카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 아세틸기이다.

A는 수소 원자이고, B는 수산기 또는 하기 화학식 [Ⅱ]로 나타내는 기이고

(식 중, Me는 메틸기이고, R₄는 수소 원자 또는 아실기이다), 또는 바람직하게는 A 및 B가 조합하여 =O를 나타낸다. R₄는 특히 바람직하게는 수소 원자이다.

R은 바람직하게는 하기 화학식 [Ⅲ]으로 나타내는 기이다:

본 발명의 바람직한 화합물의 구체적인 예를 하기 표로 나타내었다; 그러나, 본 발명의 화합물은 거기에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 각 기호의 정의는 하기와 같다.

Me: 메틸기, Et: 에틸기, iPr: 이소프로필기, nHex: n-헥실기, Ac: 아세틸기, Bzl: 벤질기, pCl-Bzl: 파라-위치에 클로로기로 치환된 벤질기, pBr-Bzl: 파라-위치에 브로모기로 치환된 벤질기, pF-Bzl: 파라-위치에 플루오로기로 치환된 벤질기, pI-Bzl: 파라-위치에 요오드기로 치환된 벤질기, oCl-Bzl: 오르토-위치에 클로로기로 치환된 벤질기, mCl-Bzl: 메타-위치에 클로로기로 치환된 벤질기, pCF₃-Bzl: 파라-위치에 트리플루오로메틸기로 치환된 벤질기, pOMe-Bzl: 파라-위치에 메톡시기로 치환된 벤질기, Cbz: 벤질옥시카르보닐기, pBr-Bz: 파라-위치에 브로모기로 치환된 벤조일기, pMe-Bzl: 파라-위치에 메틸기로 치환된 벤질기.

표 1

표 2

표 3

표 4

표 5

특히 바람직한 화합물은 (1) 9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드, (2) 데(3'-N-메틸)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드, (3) 데(3'-N-메틸)-3'-N-벤질-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드, (4) 비스-데(3'-N-메틸)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드, (5) 비스-데(3'-N-메틸)-비스-(3'-N-벤질)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드, (6) 데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드, (7) 데[12-(1-히드록시프로필)]-9-디히드로-12-옥소-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드, (8) 데[12-(1-히드록시프로필)]-9-디히드로-12-히드록시옥심-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드, (9) 데[12-(1-히드록시프로필)]-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드, (10) 12,13-에폭시-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 (11) 데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드, (12) 4",13-O-디아세틸-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드, (13) 2'-O-아세틸-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9 에폭시드, (14) 데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드, (15) 2'-O-아세틸-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트, (16) 데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트, (17) 데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드, (18) 2'-O-아세틸-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트, (19) 데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트, (20) 데(3'-N-메틸)-2'-O-3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트, (21) 데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트, (22) 데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트, (23) 데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-이소프로필리덴 아세탈, 및 (24) 데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드이다.

보다 바람직한 화합물은 데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드, 데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드, 및 데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트이다.

본 발명의 화합물의 제조 방법은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 하기 방법 등에 따라 제조될 수 있다. 추가적으로, 본 명세서의 실시예는 본 발명의 바람직한 화합물의 제조 방법을 보다 구체적으로 나타낸다. 당업자는 하기의 일반적인 설명 및 실시예의 구체적 설명을 참조하여, 필요에 따라 적절하게 출발 물질, 반응 조건, 반응 시약 등을 수정 또는 변경하여, 본 발명의 임의의 화합물을 제조할 수 있다.

예를 들어, 상기 화학식 [Ⅰ]로 나타낸 화합물 중, A가 수소 원자이고 B가 상기 화학식 [Ⅱ]로 나타낸 기인 화합물을 하기 도식에 나타난 방법에 따라 제조할 수 있다.

즉, 참고문헌 (a) I.O.Kibwage, R.Busson, G.Janssen, J.Hoogmartens, H.Vanderhaeghe, Translactonization of Erythromycins, J.Org.Chem., 52, 990-996, 1987, (b) H.A.Kirst, J.A.Wind, J.W.Paschal, Synthesis of Ring-Constracted Derivatives of Erythromycin, J.Org.Chem.52, 4359-4362, 1987에 따라, 에리트로마이신 A를 빙초산으로 처리하여 8,9-무수에리트로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM201)을 생성한다. 이어서, 상기 화합물을 메탄올 내에서 탄산칼륨의 존재 하에 가열 환류하여 8,9-무수-슈도에리트로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM701)을 생성한다.

그 다음에, 아세트산 내에서 산화백금 및 디플루오로아세트산을 이용하여 촉매 수소화반응을 수행하여 9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM900)를 합성한다.

그 다음에, 상기 화합물을 요오드 및 아세트산나트륨으로 처리하여 데(3'-N-메틸)-9-디히드로슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM901)을 생성하고, 추가로 요오드 및 메톡시드나트륨으로 처리하여 비스-데(3'-N-메틸)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM903)을 생성한다.

상기 EM901 또는 EM903을 이용하여, 예를 들어 데(3'-N-메틸)-3'-N-벤질-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM902)와 같은, 본 발명의 화합물인 다양한 유도체가 다양한 알킬화, 아실화 등에 의해 합성될 수 있다.

다른 한편, 예를 들어, 하기 도식에 나타낸 방법에 따라, 상기 화학식 [Ⅰ]로 나타내는 화합물 중, A 및 B가 조합하여 =O를 나타내거나, 또는 A는 수소 원자이고 B는 수산기인 화합물을 제조할 수 있다.

구체적으로, 상기 9-디히드로슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM900)은 출발물질로서 벤질옥시카르보닐 클로라이드로 처리하여 데(3'-N-메틸)-2'-O-3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM930)을 생성한 다음, 아세토니트릴 내에서 염산으로 처리하여 데(3'-N-메틸)-2'-O-3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM931)을 생성한다. 상기 EM931은 수산화 팔라듐 촉매를 이용하여 촉매 수소화되어 데(3-O-클라디노실)-데(3'-N-메틸)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM934)를 합성한다. EM931은 피리딘 내에서 트리포스젠으로 처리하여 데(3'-N-메틸)-2'-O-3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트(EM936)을 생성한 다음, 데스-마틴 시약(Dess-Martin reagent)으로 산화하여 데(3'-N-메틸)-2'-O-3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트(EM937)을 생성한 다음, 수산화 팔라듐 촉매를 이용하여 추가로 촉매 수소화되어 데(3-O-클라디노실)-데(3'-N-메틸)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트(EM938)를 합성한다.

상기 EM934, EM938 등을 이용하여, 다양한 알킬화, 아실화 등을 수행하여 데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM925)와 같은, 본 발명의 화합물인 다양한 유도체를 합성한다.

본 발명의 화합물에 의해 형성될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트 등과 같은 무기산염, 숙시네이트, 푸마레이트, 아세테이트, 메탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 등과 같은 유기산염, 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등과 같은 알칼리 토금속염, 암모늄염, 알킬암모늄염 등과 같은 암모늄염 등이 포함된다.

추가적으로, 본 발명은 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용매화물 또한 아우른다. 용매의 예는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트 등을 포함한다.

본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 소, 말, 개, 쥐, 래트 등과 같이 인간을 포함한 포유동물에 우수한 항염증작용을 나타내기 때문에, 바람직하게는 염증성 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 적용가능한 질환의 예는 예를 들어 크론씨병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis)등과 같은 염증성 장질환(IBD), 만성 폐색성 폐질환(chronic obliterative pulmonary diseases(COPD)), 만성 기관지염(Chronic bronchitis), 호흡기 질환(Respiratory disease), 낭포성 섬유증(Cystic fibrosis), 미만성 범세기관지염(Diffuse panbronchiolitis(DPB)), 폐렴(Pneumonia), 폐섬유증(Pulmonary fibrosis), 부비강염(Sinusitis), 기관지 확장증(Bronchiectasis), 부비강기관지 증후군(Sinobronchial syndrome), 간질성 폐렴(interstitial pneumonia(Pneumonitis)), 삼출성 중이염(Exudative otitis media), 건선(Psoriasis), 요의빈삭증(Pollakiuria), 간질성 방광염(Interstitial cystitis) 등이 포함된다.

본 발명의 약학 제제의 활성 성분으로, 상기 화합물 및 그의 염뿐 아니라 그의 수화물 및 용해화물로부터 선택된 하나 이상의 물질이 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 제제의 투여 경로는 특별히 한정되지 않고, 제제는 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 제제로서, 상기 물질이 환자에게 직접적으로 투여될 수 있다. 그러나 바람직하게는, 활성 성분 및 약리학적 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 함유하는 약제학적 조성물 형태의 제형으로서 투여되어야 한다. 약리학적 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제로, 예를 들어, 부형제, 붕해제 또는 붕해보조제, 결합제, 피막제, 색소, 희석제, 기제, 용해제 또는 용해보조제, 등장화제, pH 조절제, 안정화제, 분사제, 점착제 등이 사용될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제형의 예는 정제, 캡슐, 분말, 세립제, 과립제, 액제, 시럽 등이 포함되고, 비경구적 투여에 적합한 제형의 예는 주사제, 정맥액, 연고, 크림, 경피흡수제, 점안제, 점이제, 흡입제, 좌제 등이 포함된다. 그러나, 제형의 형태는 그에 한정되지 않는다.

경구 투여에 적합한 제형은 첨가제로, 예를 들어, 글루코오스, 락토오스, D-만니톨, 스타치, 결정 셀룰로오스 등과 같은 부형제; 카르복시메틸셀룰로오스, 스타치, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 등과 같은 붕해제 또는 붕해보조제; 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴 등과 같은 결합제; 마그네슘 스테아레이트, 활석(talc) 등과 같은 윤활제; 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 수크로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 고령토(kaolin), 글리세롤, 정제수, 경성 지방 등과 같은 기제를 함유할 수 있다. 주사제 또는 정맥액에 적합한 제형은 수성 주사제 또는 사용시 용해되는 주사제(예를 들어, 주사용 증류수, 식염수(saline), 프로필렌 글리콜 등)를 구성할 수 있는 용해제 또는 용해보조제; 등장화제(예를 들어, 글루코오스, 염화나트륨, D-만니톨, 글리세롤 등); pH 조절제(예를 들어, 무기산, 유기산, 무기 또는 유기 염기 등); 등과 같은 제형용 첨가제를 함유할 수 있다.

본 발명의 약학 제제의 투여량은 적용할 질병의 종류, 예방 또는 치료의 목적, 연령, 체중, 증상 등과 같은 환자의 조건 등에 따라 변화되어야 하지만, 성인의 1일 투여량은 일반적으로 경구 투여시 활성 성분 약 0.05 - 500 mg 이다. 일반적으로, 상기 투여량은 하루에 1 회 내지 수 회로 나누어 투여할 수 있고, 또는 수 일마다 투여할 수 있다. 2 종 이상의 활성 성분이 포함될 때, 총량은 상기 범위 내로 설정된다.

본 발명은 하기 출발물질 합성예, 실시예, 실험예 및 배합예로 보다 상세히 설명되고, 이는 한정적으로 해석되어서는 안된다. 본 발명 전반에 인용된 모든 간행물은 참조로서 본 원에 전부 포함된다. 달리 명기하지 않았다면 본 발명에서 사용되는 시약, 장치 및 물질은 시판 중이다.

출발물질 합성예 1

8,9-무수에리트로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM201)의 합성

EMA(에리트로마이신 A; 104.4 g, 16.90 mmol)의 빙초산 용액(710.0 mL)을 실온에서 2시간 동안 교반하고, NaHCO₃ 수용액을 천천히 첨가하여 용액을 중화하였다. 반응 혼합물을 CHCl₃로 추출하고, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(crude product)(99.30 g)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 CHCl₃(250 mL)로 용해하고, 용액은 헥산(50 mL)을 첨가함으로써 재결정화하여 백색 분말의 EM201(74.50 g, 71 %)을 생성하였다.

EM201

Rf=0.63 (CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=15:1:0.2)

출발물질 합성예 2

8,9-무수슈도에리트로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM701)의 합성

EM201(7.600 g, 10.60 mmol)의 MeOH 용액(150.0 mL)에 K₂CO₃(1.400 g, 10.60 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후에, 용매는 증발시키고, 잔류물은 NaHCO₃ 수용액으로 용해하였다. 반응 혼합물을 CHCl₃로 추출하고, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(9.300 g)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=10:0.5:0.01-10:1:0.05) 백색 분말의 EM701(5.900 g, 78 %)을 생성하였다.

EM701

Rf=0.47(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=15:1:0.2)

실시예1

9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM900)의 합성

아세트산(AcOH; 7.000 mL)에 PtO₂(476.2 mg, 2.100 mmol) 및 CF₂HCOOH (299.0 ㎕, 4.750 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 H₂ 대기 하에 5 atm 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. EM701(1.000 g, 1.400 mmol)의 AcOH 용액(7.000 mL)을 첨가하고, 혼합물을 H₂ 대기 하에 5 atm 및 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음에, CH₃CO₂NH₄(7.000 g)를 첨가하고, 혼합물을 교반 및 여과하고, 여과액을 농축하였다. 농축액을 CHCl₃로 추출하고, 추출물을 포화 NaHCO₃ 수용액 및 염수(brine)로 세정하였다. 세정한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(968.4 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.02-30:1:0.02) 백색 분말의 EM900(767.7 mg, 76 %)을 생성하였다.

EM900

Rf=0.53(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=15:1:0.2);

HR-MS m/z:718.4767[M+H]⁺, C₃₇H₆₈NO₁₂ 계산치:718.4742[M+H]

실시예 2

데(3'-N-메틸)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM901)의 합성

EM900(706.3 mg, 0.984 mmol)의 메탄올(MeOH)(9.840 mL) 용액에 아세트산 나트륨(AcONa; 403.6 mg, 4.920 mmol), I₂(499.5 mg, 1.968 mmol) 및 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하고, 만능 지시약(univeral indicator)으로 혼합물이 염기성이 되었음을 확인하고, 50℃에서 20분 동안 교반하였다. 교반 후, Na₂S₂O₃(400.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 염수 및 NH₄OH 수용액의 혼합 용액으로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(700.0 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH=100:1:0.1-30:1:0.1) 백색 분말의 EM901(546.5 mg, 79 %)을 생성하였다.

EM901

Rf=0.53(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=10:1:0.2)

HR-MS m/z:704.4615[M+H]⁺, C₃₆H₆₆NO₁₂ 계산치:704.4585[M+H]

실시예 3

데(3'-N-메틸)-3'-N-벤질-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM902)의 합성

EM901(60.00 mg, 0.0852 mmol)의 CHCl₃ 용액(850.0 ㎕)에 디이소프로필에틸아민(i-Pr₂NEt; 74.00 ㎕, 0.426 mmol) 및 벤질 브로마이드(BnBr; 51.00 ㎕, 0.426 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 Ar 대기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(10.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 NH₄Cl 수용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(70.10 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1) 백색 분말의 EM902(62.30 mg, 92 %)를 생성하였다.

EM902

HR-MS m/z:794.5073[M+H]⁺, C₄₃H₇₂NO₁₂ 계산치:794.5055[M+H]

실시예 4

비스-데(3'-N-메틸)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM903)의 합성

Na(21.80 mg, 0.9480 mmol)의 MeOH 용액(15.80 mL)을 0℃까지 냉각하고, EM901(111.5 mg, 0.1580 mmol) 및 I₂(200.5 mg, 0.7900 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 Ar 대기 하에 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 교반 후, Na₂S₂O₃(100.0 mg)를 첨 가하고, 혼합물을 실온까지 데웠다. 반응 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 염수 및 NH₄OH 수용액의 혼합 용액으로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(100.0 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1-10:1:0.1) 백색 분말의 EM903(98.40 mg, 90%)을 생성하였다.

EM903

Rf=0.43(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=10:1:0.2)

HR-MS m/z:690.4431[M+H]⁺, C₃₅H₆₄NO₁₂ 계산치:690.4429[M+H]

실시예 5

비스-데(3'-N-메틸)-비스-(3'-N-벤질)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM904)의 합성

Ar 대기 하에, EM903(20.00 mg, 0.0290 mmol)의 1,2-디클로로에탄 용액(580.0 ㎕)을 0℃까지 냉각하고, 벤즈알데히드(3.100 ㎕, 0.0300 mmol), AcOH (2.500 ㎕, 0.0440 mmol) 및 NaBH(OAc)₃(9.300 mg, 0.0440 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 교반 후, 벤즈알데히드(14.80 ㎕, 0.1430 mmol), AcOH(8.300 ㎕, 0.1460 mmol) 및 NaBH(OAc)₃(31.00 mg, 0.1460 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 데우고 1시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NaHCO₃ 용액(7.000 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(23.00 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 (CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1-50:1:0.1)백색 분말의 EM904(15.80 mg, 63 %)를 생성하였다.

EM904

HR-MS m/z:870.5385[M+H]⁺, C₄₉H₇₆NO₁₂ 계산치:870.5368[M+H]

실시예 6

데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM905)의 합성

EM901(20.00 mg, 0.0280 mmol)의 CHCl₃ 용액(280.0 ㎕)에 i-Pr₂NEt(24.40 ㎕, 0.14 mmol) 및 p-ClBnBr(p-클로로벤질 브로마이드: 28.80 mg, 0.1400 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N₂ 대기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(7.000 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 NH₄Cl 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(24.10 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1) 백색 분말의 EM905(21.60 mg, 93 %)를 생성하였다.

EM905

Rf=0.59(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=30:1:0.2)

HR-MS m/z:828.4657[M+H]⁺, C₄₃H₇₁NO₁₂Cl 계산치:828.4665[M+H]

실시예 7

데[12-(1-히드록시프로필)]-9-디히드로-12-옥소-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM906)의 합성

N₂ 대기 하에, EM900(301.4 mg, 0.420 mmol)의 CH₂Cl₂ 용액(14.00 mL)을 0℃까지 냉각하고, Pb(OAc)₄(300.0 mg, 0.6720 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NaHCO₃ 용액(25.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(305.0 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1-50:1:0.1) 백색 분말의 EM906(154.7 mg, 56 %)을 생성하였다.

EM906

HR-MS m/z:658.4172[M+H]⁺, C₃₄H₆₀NO₁₁ 계산치:658.4166[M+H]

실시예 8

데[12-(1-히드록시프로필)]-9-디히드로-12-히드록시옥심-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM907)의 합성

N₂ 대기 하에, EM906(147.6 mg, 0.2250 mmol)의 EtOH 용액(1.100 mL)을 0℃까지 냉각하고, NH₂OH·HCl(48.00 mg, 0.6750 mmol)을 첨가하고, 피리딘(1.1 mL, 13.60 mmol)을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NaHCO₃ 용액(5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(162.0 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=30:1:0.1-10:1:0.1) 백색 분말의 EM907(140.4 mg, 93 %)을 생성하였다.

EM907

HR-MS m/z:673.4256[M+H]⁺, C₃₄H₆₁N₂O₁₁ 계산치:673.4275[M+H]

실시예 9

데[12-(1-히드록시프로필)]-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM908)의 합성

N₂ 대기 하에, EM906(39.00 mg, 0.0593 mmol)의 MeOH 용액(3.000 mL)을 -78℃까지 냉각하고, NaBH₄(22.40 mg, 0.5930 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 교반 후, 혼합물을 실온까지 데우고 CHCl₃로 희석하고, 염수(30.00 mL)를 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 물로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(40.30 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=30:1:0.1-10:1:0.1) 백색 분말의 EM908(30.80 mg, 79 %)을 생성하였다.

EM908

HR-MS m/z:660.4319[M+H]⁺, C₃₄H₆₂NO₁₁ 계산치:660.4323[M+H]

실시예 10

12,13-에폭시-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM909)의 합성

N₂ 대기 하에, EM900(106.8 mg, 0.1490 mmol)의 CH₂Cl₂ 용액(1.500 mL)에 마틴 술페이트(Martin's sulfate)(250.0 mg, 0.3720 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1.0시간 동안 교반하였다. 교반 후, 마틴 술페이트(50.00 mg, 0.0740 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NaHCO₃ 용액(5.000 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(110.0 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=40:1:0.1-10:1:0.1) 백색 분말의 EM909(34.60 mg, 33 %)를 생성하였다.

EM909

HR-MS m/z:700.4655[M+H]⁺, C₃₇H₆₆NO₁₁ 계산치:700.4636[M+H]

실시예 11

데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM910)의 합성

EM900(100.0 mg, 0.1390 mmol)의 MeOH 용액(1.390 mL)에 CSA(캠포술폰산:48.60 mg, 0.2090 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NaHCO₃ 용액(10.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(99.00 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.1-10:1:0.1) 백색 분말의 EM910(18.70 mg, 24 %)을 생성하였다.

EM910

HR-MS m/z:560.3813[M+H]⁺, C₂₉H₅₄NO₉ 계산치:560.3799[M+H]

실시예 12

4",13-O-디아세틸-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM911)의 합성

N₂ 대기 하에, EM900(100.0 mg, 0.1390 mmol)의 피리딘 용액(1.390 mL)에 DMAP(4-(N,N-디메틸아미노)피리딘:1.698 mg, 0.0139 mmol) 및 Ac₂O(78.69 ㎕, 0.8340 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 교반 후, DMAP(1.698 mg, 0.0139 mmol) 및 Ac₂O(78.69 ㎕, 0.8340 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 교반 후, 10 % 시트르산 용액(10.00 mL)를 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 포화 NaHCO₃ 용액으로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(120.0 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.1) 백색 분말의 결과 생성물(116.0 mg)을 생성하였다. 상기 결과 생성물(116.0 mg)의 MeOH 용액(1.390 mL)을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용액을 농축하여 조생성물(117.1 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하 여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.1-10:1:0.1) 백색 분말의 EM911(104.5 mg, 94 %)를 생성하였다.

EM911

HR-MS m/z:802.4973[M+H]⁺, C₄₁H₇₂NO₁₄ 계산치:802.4953[M+H]

실시예 13

비스-데(3'-N-메틸)-3'-N-벤질-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM912)의 합성

Ar 대기 하에, EM903(20.00 mg, 0.0290 mmol)의 1,2-디클로로에탄 용액(580.0 ㎕)을 0℃까지 냉각하고, 벤즈알데히드(3.100 ㎕, 0.0300 mmol), AcOH(2.500 ㎕, 0.0440 mmol) 및 NaBH(OAc)₃(9.300 mg, 0.0440 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 교반 후, 벤즈알데히드(14.80 ㎕, 0.1430 mmol), AcOH(8.300 ㎕, 0.1460 mmol) 및 NaBH(OAc)₃(31.00 mg, 0.1460 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 데우고 1시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NaHCO₃ 용액(7.000 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(23.00 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1-50:1:0.1) 백색 분말의 EM912(6.900 mg, 31 %)를 생성하였다.

EM912

HR-MS m/z:780.4900[M+H]⁺, C₄₂H₇₀NO₁₂ 계산치:780.4898[M+H]

실시예 14

2'-O-아세틸-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM913)의 합성

N₂ 대기 하에, EM900(641.9 mg, 0.8950 mmol)의 아세톤 용액(8.950 mL)에 Ac₂O(506.7 ㎕, 5.370 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NaHCO₃ 용액(100.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 NaHCO₃ 용액으로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(670.0 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성 물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.1-20:1:0.1) 백색 분말의 EM913(602.3 mg, 89 %)을 생성하였다.

EM913

HR-MS m/z:760.4879[M+H]⁺, C₃₉H₇₀NO₁₃ 계산치:760.4847[M+H]

실시예 15

데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM914)의 합성

Ar 대기 하에, EM903(24.20 mg, 0.0350 mmol)의 CH₃CN 용액(7.000 mL)에 i-Pr₂NEt(61.00 ㎕, 0.3500 mmol) 및 비스(2-브로모에틸)에테르(44.00 ㎕, 0.3500 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 교반 후, i-Pr₂NEt(61.00 ㎕, 0.3500 mmol) 및 비스(2-브로모에틸)에테르(44.00 ㎕, 0.3500 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(7.000 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 NH₄Cl 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(36.50 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1-30:1:0.1) 백색 분말의 EM914(23.60 mg, 89 %)를 생성하였다.

EM914

Rf=0.44(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=30:1:0.2)

HR-MS m/z:760.4885[M+H]⁺, C₃₉H₇₀NO₁₃ 계산치:760.4847[M+H]

실시예 16

2'-O-아세틸-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM915)의 합성

EM913(104.5 mg, 0.1380 mmol)에 1.0 N HCl 수용액(1.380 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NaHCO₃ 용액(20.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조 하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(91.10 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.1-20:1:0.1) 백색 분말의 EM915(37.60 mg, 46 %)를 생성하였다.

EM915

HR-MS m/z:602.3899[M+H]⁺, C₃₁H₅₆NO₁₀ 계산치:602.3904[M+H]

실시예 17

2'-O-아세틸-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트(EM916)의 합성

N₂ 대기 하에, EM915(32.90 mg, 0.0547 mmol)의 CH₂Cl₂ 용액(1.100 mL)을 -78℃까지 냉각하고, 피리딘(79.10 ㎕, 0.6560 mmol)을 첨가하고, 트리포스젠(32.30 mg, 0.1090 mmol)의 CH₂Cl₂ 용액(2.200 mL)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 교반 후, 피리딘(106.2 ㎕, 1.312 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 데우고 0.5시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NH₄Cl 용액(15.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(35.00 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.1-10:1:0.1) 백색 분말의 EM916(25.00 mg, 73 %)을 생성하였다.

EM916

HR-MS m/z:628.3697[M+H]⁺, C₃₂H₅₄NO₁₁ 계산치:628.3697[M+H]

실시예 18

2'-O-아세틸-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트(EM917)의 합성

N₂ 대기 하에, EM916(24.50 mg, 0.0391 mmol)의 CH₂Cl₂ 용액(782.0 ㎕)에 데스-마틴 페리오디난(165.8 mg, 0.3910 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 교반 후, 데스-마틴 페리오디난(165.8 mg, 0.3910 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 41시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(15.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(31.00 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.1) 백색 분말의 EM917(19.50 mg, 80 %)을 생성하였다.

EM917

MS m/z:626[M+H]⁺

실시예 19

데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트(EM918)의 합성

EM917(14.10 mg, 0.0225 mmol)의 MeOH 용액(225.0 ㎕)을 50℃까지 가열하고, 혼합물을 30시간 동안 교반하였다. 교반 후, 혼합물을 농축하여 조생성물(14.20 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 여과하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=30:1:0.1) 백색 분말의 EM918(12.20 mg, 92 %)을 생성하였다.

EM918

HR-MS m/z:584.3452[M+H]⁺, C₃₀H₅₀NO₁₀ 계산치:584.3435[M+H]

실시예 20

데(3'-N-메틸)-9-디히드로-3'-N-(p-트리플루오로메틸벤질)-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM919)의 합성

N₂ 대기 하에, EM901(36.70 mg, 0.0522 mmol)의 CHCl₃ 용액(520.0 ㎕)에 i-Pr₂NEt(45.50 ㎕, 0.2610 mmol) 및 p-CF₃BnBr(p-트리프루오로메틸벤질 브로마이드:62.40 mg, 0.2610 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반 후, i-Pr₂NEt(45.50 ㎕, 0.2610 mmol) 및 p-CF₃BnBr(62.40 mg, 0.2610 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(10.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 NH₄Cl 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여 과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(50.00 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1) 백색 분말의 EM919(33.30 mg, 74 %)를 생성하였다.

EM919

HR-MS m/z:862.4966[M+H]⁺, C₄₄H₇₁NO₁₂F₃ 계산치:862.4928[M+H]

실시예 21

데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-브로모벤질)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM920)의 합성

N₂ 대기 하에, EM901(40.40 mg, 0.0574 mmol)의 CHCl₃ 용액(574.0 ㎕)에 i-Pr₂NEt(50.00 ㎕, 0.2870 mmol) 및 p-BrBnBr(p-브로모벤질 브로마이드:71.70 mg, 0.2870 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반 후, i-Pr₂NEt(50.00 ㎕, 0.2870 mmol) 및 p-BrBnBr(71.70 mg, 0.2870 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용 액(50.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 NH₄Cl 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(53.00 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1) 백색 분말의 EM920(33.30 mg, 67 %)을 생성하였다.

EM920

HR-MS m/z:872.4158[M+H]⁺, C₄₃H₇₁NO₁₂Br 계산치:872.4160[M+H]

실시예 22

데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-플루오로벤질)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM921)의 합성

N₂ 대기 하에, EM901(42.70 mg, 0.0607 mmol)의 CHCl₃ 용액(607.0 ㎕)에 i-Pr₂NEt(53.00 ㎕, 0.3040 mmol) 및 p-FBnBr(p-플루오로벤질 브로마이드:37.90 ㎕, 0.3040 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반 후, i-Pr₂NEt(53.00 ㎕, 0.3040 mmol) 및 p-FBnBr(37.90 ㎕, 0.3040 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(40.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 NH₄Cl 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(50.00 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1) 백색 분말의 EM921(42.40 mg, 86 %)을 생성하였다.

EM921

HR-MS m/z:812.4985[M+H]⁺, C₄₃H₇₁FNO₁₂ 계산치:812.4960[M+H]

실시예 23

데(3'-N-메틸)-3'-N-(o-클로로벤질)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM922)의 합성

N₂ 대기 하에, EM901(42.00 mg, 0.0597 mmol)의 CHCl₃ 용액(597.0 ㎕)에 i- Pr₂NEt(77.50 ㎕, 0.8960 mmol) 및 o-ClBnBr(104.0 ㎕, 0.5970 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 교반 후, i-Pr₂NEt(38.80 ㎕, 0.2990 mmol) 및 o-ClBnBr(52.00 ㎕, 0.2990 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(40.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 NH₄Cl 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(50.00 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1) 백색 분말의 EM922(48.60 mg, 98 %)를 생성하였다.

EM922

HR-MS m/z:828.4646[M+H]⁺, C₄₃H₇₁ClNO₁₂ 계산치:828.4665[M+H]

실시예 24

데(3'-N-메틸)-3'-N-(m-클로로벤질)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM923)의 합성

N₂ 대기 하에, EM901(44.60 mg, 0.0634 mmol)의 CHCl₃ 용액(634.0 ㎕)에 i-Pr₂NEt(55.20 ㎕, 0.3170 mmol) 및 m-ClBnBr(41.60㎕, 0.3170 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반 후, i-Pr₂NEt(55.20 ㎕, 0.3170 mmol) 및 m-ClBnBr(41.60 ㎕, 0.3170 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(40.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 NH₄Cl 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(55.00 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1) 백색 분말의 EM923(45.10 mg, 86 %)을 생성하였다.

EM923

HR-MS m/z:828.4689[M+H]⁺, C₄₃H₇₁ClNO₁₂ 계산치:828.4665[M+H]

실시예 25

데(3'-N-메틸)-9-디히드로-3'-N-(p-요오드벤질)-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM924)의 합성

N₂ 대기 하에, EM901(40.80 mg, 0.0580 mmol)의 CHCl₃ 용액(580.0 ㎕)에 i-Pr₂NEt(50.50 ㎕, 0.2900 mmol) 및 p-IBnBr(p-요오드벤질 브로마이드:86.10 mg, 0.2900 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반 후, i-Pr₂NEt(50.50 ㎕, 0.2900 mmol) 및 p-IBnBr(86.10 mg, 0.2900 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(40.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 NH₄Cl 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(55.00 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1) 백색 분말의 EM924(48.20 mg, 90 %)를 생성하였다.

EM924

HR-MS m/z:920.4011[M+H]⁺, C₄₃H₇₁NO₁₂I 계산치:920.4021[M+H]

실시예 26

데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM925)의 합성

N₂ 대기 하에, 하기 실시예 35에서 수득한 EM934(37.60 mg, 0.0689 mmol)의 CHCl₃ 용액(689.0 ㎕)에 i-Pr₂NEt(120.0 ㎕, 0.6890 mmol) 및 p-ClBnBr(141.6 mg, 0.6890 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(40.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 NH₄Cl 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(50.00 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1) 백색 분말의 EM925(33.00 mg, 72 %)를 생성하였다.

EM925

HR-MS m/z:670.3705[M+H]⁺, C₃₅H₅₇ClNO₉ 계산치:670.3722[M+H]

실시예 27

데(3-O-클라디노실)-데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM926)의 합성

EM914(71.20 mg, 0.0937 mmol)의 CH₃CN 용액(937.0 ㎕)에 1.0 N HCl 수용액(937.0 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NaHCO₃ 용액(50.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(60.00 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.1-30:1:0.1) 백색 분말의 EM926(25.30 mg, 44 %)을 생성하였다.

EM926

HR-MS m/z:602.3884[M+H]⁺, C₃₁H₅₆NO₁₀ 계산치:602.3904[M+H]

실시예 28

2'-O-(p-브로모벤조일)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM927)의 합성

N₂ 대기 하에, EM900(100.8 mg, 0.1400 mmol)의 CH₃CN 용액(4.200 mL)에 Et₃N(58.30 ㎕, 0.4200 mmol) 및 p-BrBzCl(p-브로모벤조일 클로라이드:30.70 mg, 0.1400 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.0시간 동안 교반하였다. 교반 후, NH₃ 수용액(6.000 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축하여 조생성물(126.0 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.1-30:1:0.1) 백색 분말의 EM927(107.4 mg, 85 %)을 생성하였다.

EM927

HR-MS m/z:900.4091[M+H]⁺, C₄₄H₇₁NO₁₃Br 계산치:900.4109[M+H]

실시예 29

비스-데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM928)의 합성

N₂ 대기 하에, EM903(49.60 mg, 0.0719 mmol)의 1,2-디클로로에탄 용액(1.440 mL)을 0℃까지 냉각하고, p-클로로벤즈알데히드(10.60 mg, 0.0755 mmol), AcOH(6.180 ㎕, 0.1080 mmol) 및 NaBH(OAc)₃(22.90 mg, 0.1080 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 실온까지 데우고 1시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NaHCO₃ 용액(50.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(62.00 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1-10:1:0.1) 백색 분말의 EM928(32.30 mg, 55 %)을 생성하였다.

EM928

HR-MS m/z:814.4515[M+H]⁺, C₄₂H₆₉ClNO₁₂ 계산치:814.4508[M+H]

실시예 30

데(3'-N-메틸)-3'-N-프로파르길-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM929)의 합성

EM900(909.3 mg, 1.267 mmol)의 MeOH 용액(12.67 mL)에 AcONa(519.7 mg, 6.335 mmol), I₂(643.2 mg, 2.534 mmol) 및 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하고, 만능 지시약으로 혼합물이 염기성이 되었음을 확인하고, 50℃에서 20분 동안 교반하였다. 교반 후, Na₂S₂O₃(400.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 염수 및 NH₄OH의 혼합 용액으로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물을 생성하였다. N₂ 대기 하에, i-Pr₂NEt(1.100 mL, 6.335 mmol) 및 3-브로모프 로핀(471.9 ㎕, 6.335 mmol)을 수득한 조생성물(892.0 mg, 1.267 mmol)의 CHCl₃ 용액(12.67 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반 후, i-Pr₂NEt(1.100 mL, 6.335 mmol) 및 3-브로모프로핀(471.9 ㎕, 6.335 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(200.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 NH₄Cl 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(940.2 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1) 백색 분말의 EM929(600.1 mg, 64 %)를 생성하였다.

EM929

HR-MS m/z:742.4730[M+H]⁺, C₃₉H₆₈NO₁₂ 계산치:742.4742[M+H]

실시예 31

데(3'-N-메틸)-2'-O-3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM930)의 합성

EM900(5.004 g, 6.975 mmol)의 EtOAc 용액(69.80 mL)에 NaHCO₃(8.790 g, 104.6 mmol)를 첨가하고, CbzCl(벤질옥시카르보닐 클로라이드:14.93 mL, 104.6 mmol)을 적가하고, 혼합물을 70℃까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 교반 후, Et₃N을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(7.000 g)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.1) 백색 분말의 EM930(6.365 g, 94 %)을 생성하였다.

EM930

HR-MS m/z:994.5170[M+Na]⁺, C₅₂H₇₇NO₁₆Na 계산치:994.5140[M+Na]

실시예 32

데(3'-N-메틸)-2'-O-3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM931)의 합성

EM930(5.081 g, 5.230 mmol)의 CH₃CN 용액(104.6 mL)에 1.0 N HCl 수용액(52.30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NaHCO₃ 용액(400.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(4.312 g)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.1) 백색 분말의 EM931(4.028 g, 95 %)을 생성하였다.

EM931

HR-MS m/z:814.4384[M+H]⁺, C₄₄H₆₄NO₁₃ 계산치:814.4378[M+H]

실시예 33

2'-O-아세틸-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트(EM932)의 합성

N₂ 대기 하에, 하기 실시예 48에서 수득한 EM948(152.5 mg, 0.228 mmol)의 CH₂Cl₂ 용액(4.560 mL)에 데스-마틴 페리오디난(165.8 mg, 0.391 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(50.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(160.0 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1) 백색 분말의 EM932(151.1 mg, 90 %)를 생성하였다.

EM932

HR-MS m/z:668.3642[M+H]⁺, C₃₄H₅₄NO₁₂ 계산치:668.3646[M+H]

실시예 34

데(3'-N-메틸)-3'-N-에틸-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM933)의 합성

N₂ 대기 하에, EM901(41.20 mg, 0.0586 mmol)의 CH₃CN 용액(586.0 ㎕)에 i-Pr₂NEt(102.1 ㎕, 0.5860 mmol) 및 브로모에탄(43.70 ㎕, 0.5860 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 교반 후, 혼합물을 50℃까지 가열하고 134시간 동안 교반하였다. 추가로, i-Pr₂NEt(102.1 ㎕, 0.5860 mmol) 및 브로모에탄(43.70 ㎕, 0.5860 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(40.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 NH₄Cl 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(50.00 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1) 백색 분말의 EM933(42.40 mg, 86 %)을 생성하였다.

EM933

HR-MS m/z:732.4911[M+H]⁺, C₃₈H₇₀NO₁₂ 계산치:732.4898[M+H]

실시예 35

데(3-O-클라디노실)-데(3'-N-메틸)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM934)의 합성

N₂ 대기 하에, EM931(108.4 mg, 0.1330 mmol)에 Pd(OH)₂(21.70 mg) 및 EtOH(2.660 mL)를 첨가하고, 혼합물을 H₂ 대기 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 교반 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(150.1 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=30:1:0.1-10:1:0.1) 백색 분말의 EM934(70.30 mg, 97 %)를 생성하였다.

EM934

HR-MS m/z:546.3622[M+H]⁺, C₂₈H₅₄NO₉ 계산치:546.3642[M+H]

실시예 36

데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트(EM935)의 합성

EM932(104.6 mg, 0.157 mmol)의 MeOH 용액(6.280 mL)을 50℃까지 가열하고 68시간 동안 교반하였다. 교반 후, 혼합물을 농축하여 조생성물(101.2 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1) 백색 분말의 EM935(98.00 mg, 100 %)를 생성하였다.

EM935

HR-MS m/z:626.3533[M+H]⁺, C₃₂H₅₂NO₁₁ 계산치:626.3540[M+H]

실시예 37

데(3'-N-메틸)-2'-O-3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트(EM936)의 합성

N₂ 대기 하에, EM931(2.027 g, 2.492 mmol)의 CH₂Cl₂ 용액(49.80 mL)을 -78℃까지 냉각하고, 피리딘(2.420 mL, 29.90 mmol)을 첨가하고, 트리포스젠(1.479 g, 4.984 mmol)의 CH₂Cl₂ 용액(99.70 mL)을 적가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 실온까지 데우고 0.5시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NH₄Cl 용액(400.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(1.900 g)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1) 백색 분말의 EM936(1.882 g, 90 %)을 생성하였다.

EM936

HR-MS m/z:862.4000[M+Na]⁺, C₄₅H₆₁NO₁₄Na 계산치:862.3990[M+Na]

실시예 38

데(3'-N-메틸)-2'-O-3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트(EM937)의 합성

N₂ 대기 하에, EM936(1.718 g, 2.047 mmol)의 CH₂Cl₂ 용액(40.80 mL)에 데스-마틴 페리오디난(4.343 g, 10.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(300.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, NaHCO₃ 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(1.700 g)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.1) 백색 분말의 EM937(1.668 g, 97 %)을 생성하였다.

EM937

HR-MS m/z:838.4012[M+H]⁺, C₄₅H₆₀NO₁₄ 계산치:838.4014[M+H]

실시예 39

데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-데(3'-N-메틸)-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트(EM938)의 합성

N₂ 대기 하에, EM937(1.461 g, 1.745 mmol)에 Pd(OH)₂(292.2 mg) 및 EtOH(34.90 mL)를 첨가하고, 혼합물을 H₂ 대기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 교반 후, N₂ 대기 하에 Pd(OH)₂ 용액(292.2 mg)을 첨가하고, 혼합물을 H₂ 대기 하에 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 추가로, 교반 후, N₂ 대기하에 Pd(OH)₂(146.1 mg)를 첨가하고, 혼합물을 H₂ 대기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(1.302 g)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.1-30:1:0.1) 백색 분말의 EM938(967.3 mg, 97 %)을 생성하였다.

EM938

HR-MS m/z:570.3307[M+H]⁺, C₂₉H₄₈NO₁₀ 계산치:570.3278[M+H]

실시예 40

데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트(EM939)의 합성

EM938(303.4 mg, 0.533 mmol)의 CHCl₃ 용액(5.330 mL)에 i-Pr₂NEt(928.4 ㎕, 5.330 mmol) 및 p-ClBnBr(1.095 g, 5.330 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N₂ 대기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(50.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 NH₄Cl 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(350.1 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1) 백색 분말의 EM939(342.5 mg, 93 %)를 생성하였다.

EM939

HR-MS m/z:694.3353[M+H]⁺, C₃₆H₅₃NO₁₀Cl 계산치:694.3358[M+H]

실시예 41

9-디히드로-데(3'-N-메틸)-3'-N-i-프로필-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM940)의 합성

N₂ 대기 하에, EM901(39.70 mg, 0.0564 mmol)의 CH₃CN 용액(564.0 ㎕)에 i-Pr₂NEt(98.20 ㎕, 0.5840 mmol) 및 i-PrI(2-요오드프로판:56.30 ㎕, 0.5640 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 134시간 동안 교반하였다. 교반 후, i-Pr₂NEt(98.20 ㎕, 0.5840 mmol) 및 i-PrI(56.30 ㎕, 0.5640 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 26.5시간 동안 교반하였다. 추가로, i-Pr₂NEt(196.4 ㎕, 1.128 mmol) 및 i-PrI(112.6 ㎕, 1.128 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 97.5시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(30.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 NH₄Cl 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(50.00 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1-50:1:0.1) 백색 분말의 EM940(16.10 mg, 38 %)를 생성하였다.

EM940

HR-MS m/z:746.5043[M+H]⁺, C₃₉H₇₂NO₁₂ 계산치:746.5055[M+H]

실시예 42

데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-비스-데(3'-N-메틸)-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM941)의 합성

Na(222.2 mg, 9.666 mmol)의 MeOH 용액(161.1 mL)을 0℃까지 냉각하고, N₂ 대기 하에, EM934(878.6 mg, 1.611 mmol) 및 I₂(2.044 g, 8.055 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 교반 후, Na₂S₂O₃(6.000 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 데웠다. 반응 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 염수 및 NH₄OH의 혼합 용액으로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(870.2 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=30:1:0.1-10:1:0.1) 백색 분말의 EM941(549.7 mg, 64 %)을 생성하였다.

EM941

HR-MS m/z:532.3509[M+H]⁺, C₂₇H₅₀NO₉ 계산치:532.3486[M+H]

실시예 43

데(3'-N-메틸)-2'-O-3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-이소프로필리덴 아세탈(EM942)의 합성

EM931(686.5 mg, 0.843 mmol)의 DMF(디메틸포름아미드) 용액(8.434 mL)에 PPTS(피리디늄 p-톨루엔술포네이트:2.120 g, 8.434 mmol), Me₂C(OMe)₂(아세톤 디메틸 아세탈:5.497 mL, 44.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N₂ 대기 하에 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NaHCO₃ 용액(100.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. H₂O로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 농축액을 헥산:AcOEt=1:1로 용해하고, 용액을 H₂O로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(700.2 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1) 백색 분말의 EM942(697.6 mg, 97 %)를 생성하였다.

EM942

HR-MS m/z:876.4503[M+Na]⁺, C₄₇H₆₇NO₁₃Na 계산치:876.4510[M+Na]

실시예 44

데(3'-N-메틸)-2'-O-3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-이소프로필리덴 아세탈(EM943)의 합성

EM942(482.6 mg, 0.565 mmol)의 CH₂Cl₂ 용액(11.30 mL)에 데스-마틴 페리오디난(479.3 mg, 1.130 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(100.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(1.700 g)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1) 백색 분말의 EM943(480.0 mg, 100 %)을 생성하였다.

EM943

HR-MS m/z:874.4383[M+Na]⁺, C₄₇H₆₅NO₁₃Na 계산치:874.4354[M+Na]

실시예 45

데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-데(3'-N-메틸)-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-이소프로필리덴 아세탈(EM944)의 합성

N₂ 대기 하에, EM943(406.8 mg, 0.478 mmol)에 Pd(OH)₂(81.4 mg) 및 EtOH(9.56 mL)를 첨가하고, 혼합물을 H₂ 대기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(300.0 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.1-10:1:0.1) 백색 분말의 EM944(275.6 mg, 99 %)를 생성하였다.

EM944

HR-MS m/z:584.3795[M+H]⁺, C₃₁H₅₄NO₉ 계산치:584.3799[M+H]

실시예 46

데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트(EM946)의 합성

N₂ 대기 하에, EM926(259.3 mg, 0.431 mmol)의 CH₂Cl₂ 용액(8.620 mL)을 -78℃까지 냉각하고, 피리딘(418.3 ㎕, 5.172 mmol)을 첨가하고, 트리포스젠(255.8 mg, 0.862 mmol)의 CH₂Cl₂ 용액(17.24 mL)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 실온까지 데우고 1시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NH₄Cl 용액(100.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(285.3 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1-50:1:0.1) 백색 분말의 EM946(265.7 mg, 98 %)을 생성하였다.

EM946

HR-MS m/z:628.3669[M+H]⁺, C₃₂H₅₄NO₁₁ 계산치:628.3697[M+H]

실시예 47

데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에 리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-이소프로필리덴 아세탈(EM947)의 합성

EM943(230.9 mg, 0.396 mmol)의 CHCl₃ 용액(3.960 mL)에 i-Pr2NEt(689.8 ㎕, 3.960 mmol) 및 p-ClBnBr(813.7 mg, 3.960 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N₂ 대기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(30.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 NH₄Cl 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(279.1 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1-50:1:0.1) 백색 분말의 EM947(250.0 mg, 89 %)을 생성하였다.

EM947

HR-MS m/z:708.3847[M+H]⁺, C₃₈H₅₉NO₉Cl 계산치:708.3878[M+H]

실시예 48

2'-O-아세틸-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트(EM948)의 합성

N₂ 대기 하에, EM946(209.7 mg, 0.334 mmol)의 아세톤 용액(3.340 mL)에 Ac₂O(189.0 ㎕, 2.004 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 추가로, 교반 후, Ac₂O(189.0 ㎕, 2.004 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NaHCO₃ 용액(100.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(210.1 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.1) 백색 분말의 EM948(202.9 mg, 91 %)을 생성하였다.

HR-MS m/z:670.3809[M+H]⁺, C₃₄H₅₆NO₁₂ 계산치:670.3803[M+H]

실시예 49

데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM949)의 합성

N₂ 대기 하에, EM947(75.3 mg, 0.106 mmol)의 THF(테트라히드로푸란) 용액(2.120 mL)에 TsOH(p-톨루엔술폰산:41.30 mg, 0.217 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 교반 후, TsOH(41.30 mg, 0.217 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 추가로, TsOH(201.4 mg, 1.059 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NaHCO₃ 용액(20.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(80.12 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1) 백색 분말의 EM949(43.2 mg, 61 %)를 생성하였다.

EM949

HR-MS m/z:690.3353[M+Na]⁺, C₃₅H₅₄NO₉ClNa 계산치:690.3385[M+Na]

실시예 50

데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-슈도에리트로 마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-이소프로필리덴 아세탈(EM950)의 합성

EM926(235.3 mg, 0.391 mmol)의 DMF 용액(3.910 mL)에 PPTS(982.0 mg, 3.910 mmol) 및 Me₂C(OME)₂(2.550 mL, 20.72 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N₂ 대기 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NaHCO₃ 용액(30.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 농축액을 헥산:AcOEt=1:1로 용해하고, 용액을 H₂O로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(250.2 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1-50:1:0.1) 백색 분말의 EM950(236.6 mg, 94 %)을 생성하였다.

EM950

HR-MS m/z:642.4221[M+H]⁺, C₃₄H₆₀NO₁₀ 계산치:642.4217[M+Na]

실시예 51

2'-O-아세틸-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-이소프로필리덴 아세탈(EM951)의 합성

N₂ 대기 하에, EM950(181.1 mg, 0.282 mmol)의 아세톤 용액(2.820 mL)에 Ac₂O(79.80 ㎕, 0.846 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 추가로, Ac₂O(425.6 ㎕, 4.512 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NaHCO₃ 용액(25.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(210.1 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.1) 백색 분말의 EM951(192.0 mg, 100 %)을 생성하였다.

EM951

HR-MS m/z:684.4318[M+H]⁺, C₃₆H₆₂NO₁₁ 계산치:684.4323[M+H]

실시예 52

2'-O-아세틸-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-이소프로필리덴 아세탈(EM952)의 합성

N₂ 대기 하에, EM951(132.3 mg, 0.194 mmol)의 CH₂Cl₂ 용액(3.900 mL)에 데스-마틴 페리오디난(164.4 mg, 0.388 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(25.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(151.0 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1-50:1:0.1) 백색 분말의 EM952(121.6 mg, 92 %)를 생성하였다.

EM952

HR-MS m/z:682.4163[M+H]⁺, C₃₆H₆₀NO₁₁ 계산치:682.4166[M+H]

실시예 53

데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-이소프로필리덴 아세탈(EM953)의 합성

EM952(92.4 mg, 0.136 mmol)의 MeOH 용액(5.440 mL)을 50℃까지 가열하고 36시간 동안 교반하였다. 교반 후, 용액을 농축하여 조생성물(101.2 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1-50:1:0.1) 백색 분말의 EM953(85.50 mg, 98 %)을 생성하였다.

EM953

HR-MS m/z:640.4053[M+H]⁺, C₃₄H₅₈NO₁₀ 계산치:640.4061[M+H]

실시예 54

데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM954)의 합성

N₂ 대기 하에, EM953(56.6 mg, 0.0885 mmol)의 THF 및 H₂O (4:1)의 혼합 용액(1.770 mL)에 TsOH(33.70 mg, 0.177 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 28시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NaHCO₃ 용액(10.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(60.12 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.1) 백색 분말의 EM954(44.9 mg, 85 %)를 생성하였다.

EM954

HR-MS m/z:600.3749[M+H]⁺, C₃₁H₅₄NO₁₀ 계산치:600.3748[M+Na]

실시예 55

데(3'-디메틸아미노)-3'-피페리디노-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM955)의 합성

N₂ 대기 하에, EM903(109.5 mg, 0.159 mmol)의 CH₃CN 용액(31.80 mL)에 i-Pr₂NEt(554.0 ㎕, 3.180 mmol) 및 1,5-디브로모펜탄(433.0 ㎕, 3.180 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 교반 후, i-Pr₂NEt(1.300 mL, 9.540 mmol) 및 1,5-디브로모펜탄(1.660 mL, 9.540 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 21시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(100.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 NH₄Cl 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(102.7 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.1) 백색 분말의 EM955(98.20 mg, 82 %)를 생성하였다.

EM955

HR-MS m/z:758.5054[M+H]⁺, C₄₀H₇₂NO₁₂ 계산치:758.5055[M+H]

실시예 56

데(3'-디메틸아미노)-3'-피롤리디노-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM956)의 합성

N₂ 대기 하에, EM903(112.9 mg, 0.164 mmol)의 CH₃CN 용액(32.80 mL)에 i-Pr₂NEt(571.3 ㎕, 3.280 mmol) 및 1,4-디브로모부탄(388.7 ㎕, 3.280 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 교반 후, i-Pr₂NEt(1.710 mL, 9.840 mmol) 및 1,4-디브로모부탄(1.170 mL, 9.840 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 22시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(100.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 NH₄Cl 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(100.7 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.1-30:1:0.1) 백색 분말의 EM956(75.10 mg, 62 %)을 생성하였다.

EM956

HR-MS m/z:744.4893[M+H]⁺, C₃₉H₇₀NO₁₂ 계산치:744.4898[M+H]

실시예 57

데(3'-N-메틸)-3'-N-알릴-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM957)의 합성

N₂ 대기 하에, EM901(106.4 mg, 0.151 mmol)의 CHCl₃ 용액(1.510 mL)에 i-Pr₂NEt(263.0 ㎕, 1.510 mmol) 및 알릴 요오드(137.1 ㎕, 1.510 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 교반 후, i-Pr₂NEt(263.0 ㎕, 1.510 mmol) 및 알릴 요오드(137.1 ㎕, 1.510 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(100.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 NH₄Cl 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(80.50 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.1-30:1:0.1) 백색 분말의 EM957(60.50 mg, 54 %)을 생성하였다.

EM957

HR-MS m/z:744.4911[M+H]⁺, C₃₉H₇₀NO₁₂ 계산치:744.4898[M+H]

실시예 58

데(3'-N-메틸)-9-디히드로-3'-N-(p-메틸벤질)-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM958)의 합성

N₂ 대기 하에, EM901(47.80 mg, 0.0680 mmol)의 CHCl₃ 용액(680.0 ㎕)에 i-Pr₂NEt(263.9 ㎕, 1.360 mmol) 및 p-MeBnCl(178.7 ㎕, 1.360 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 교반 후, NaI(203.9 mg, 1.360 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(15.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액, 포화 NH₄Cl 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(40.30 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1) 백색 분말의 EM958(24.20 mg, 45 %)을 생성하였다.

EM958

HR-MS m/z:808.5217[M+H]⁺, C₄₄H₇₄NO₁₂ 계산치:808.5211[M+H]

실시예 59

데(3'-N-메틸)-9-디히드로-3'-N-(p-메톡시벤질)-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM959)의 합성

N₂ 대기 하에, EM901(112.1 mg, 0.159 mmol)의 1,2-디클로로에탄 용액(3.180 mL)을 0℃까지 냉각하고, p-아니스알데히드(39.50 ㎕, 0.326 mmol), AcOH(27.30 ㎕, 0.477 mmol) 및 NaBH(OAc)₃(101.1 mg, 0.477 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 데우고 2.5시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NaHCO₃ 용액(20.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 NaHCO₃용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(100.00 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=100:1:0.1-10:1:0.1) 백색 분말의 EM959(63.40 mg, 48 %)를 생성하였다.

EM959

HR-MS m/z:824.5173[M+H]⁺, C₄₄H₇₄NO₁₃ 계산치:824.5160[M+H]

실시예 60

데(3'-N-메틸)-9-디히드로-3'-N-아세틸-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM960)의 합성

N₂ 대기 하에, EM901(124.9 mg, 0.177 mmol)의 CH₂Cl₂ 용액(3.540 mL)을 0℃까지 냉각하고, Ac₂O(25.10 ㎕, 0.266 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 실온까지 데우고 0.5시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NaHCO₃ 용액(10.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(140.2 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.1) 백색 분말의 EM960(132.0 mg, 100 %)을 생성하였다.

EM960

HR-MS m/z:768.4538[M+Na]⁺, C₃₈H₆₇NO₁₃Na 계산치:768.4510[M+Na]

실시예 61

데(3'-N-메틸)-9-디히드로-3'-N-메탄술포닐-슈도에리트로마이신 A 6.9-에폭시드(EM961)의 합성

N₂ 대기 하에, EM901(107.0 mg, 0.152 mmol)의 CH₂Cl₂ 용액(3.040 mL)을 0℃까지 냉각하고, MsCl(23.50 ㎕, 0.304 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 실온까지 데우고 1.5시간 동안 교반하였다. 교반 후, MsCl(47.00 ㎕, 0.608 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NaHCO₃ 용액(20.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(111.1 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래 피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.1) 백색 분말의 EM961(75.80 mg, 64 %)을 생성하였다.

EM961

HR-MS m/z:804.4183[M+Na]⁺, C₃₇H₆₇NO₁₄SNa 계산치:804.4180[M+Na]

실시예 62

데(3'-N-메틸)-9-디히드로-3'-N-n-펜틸-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM962)의 합성

N₂ 대기 하에, EM901(131.5 mg, 0.189 mmol)의 1,2-디클로로에탄 용액(3.780 mL)을 0℃까지 냉각하고, n-발레르알데히드(41.10 ㎕, 0.387 mmol), AcOH(32.50 ㎕, 0.567 mmol) 및 NaBH(OAc)₃(120.2 mg, 0.567 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 데우고 2시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 NaHCO₃ 용액(20.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(120.5 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하 여(CHCl₃:MeOH:NH₄OH 수용액=50:1:0.1) 백색 분말의 EM962(118.8 mg, 81 %)를 생성하였다.

EM962

HR-MS m/z:774.5383[M+H]⁺, C₄₁H₇₆NO₁₂ 계산치:774.5368[M+H]

실시예 63

데(3'-디메틸아미노)-3'-(4"'-N-벤질옥시카르보닐피페라지닐)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM965)의 합성

N₂ 대기 하에, EM903(213 mg, 0.308 mmol)의 CH₃CN 용액(61.6 mL)에 i-Pr2NEt(537 ㎕, 3.08 mmol) 및 벤질 비스(2-브로모에틸)카바메이트(760 mg, 2.08 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 교반 후, 포화 Na₂S₂O₃ 용액(60.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 포화 NH₄Cl 용액 및 염수로 세정 후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 잔류물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물(250 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:30 % NH₄OH 수용액=100:1:0.1) 백색 분말의 EM965(169 mg, 61 %)를 생성하였다.

IR (KBR) υ cm^-1; 3469, 2971, 2935, 2883, 1708, 1625, 1455, 1378, 1267, 1166, 1110, 1054, 1022

¹³C NMR (67.5 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 177.2 (C-1), 139.1 (2C, 4"'-N CO₂CH₂Ph, 4"'-NCO₂CH₂PhC-1), 128.9 (4"'-NCO₂CH₂PhC-3,5), 128.4 (4"'-NCO₂CH₂PhC-2,6), 127.1 (4"'-NCO₂CH₂PhC-4), 104.1(C-1'), 97.9 (C-1"), 83.9 (C-9), 83.2 (C-6), 82.9 (C-5), 80.5 (C-3), 78.1 (C-4"), 77.3 (C-12), 75.9 (C-13), 74.8 (C-11), 72.3 (C-3"), 70.8 (C-2'), 68.9 (C-5'), 65.3 (2C, C-5", C-3'), 60.1 (4"'-NCO₂ CH₂Ph), 53.6 (2C, 3'-N(CH₂CH₂)₂NZ), 49.2 (3"-OCH₃), 46.7 (2C,C-2,3'-N(CH₂ CH₂)₂NZ), 41.7 (C-7), 36.6 (C-4), 35.2 (C-2"), 33.8 (C-10), 33.7 (C-8), 22.5 (13-CH₂CH₃), 22.3 (6-CH₃), 21.5 (3"-CH₃), 21.1 (5'-CH₃), 18.0 (5"-CH₃), 17.6 (8-CH₃), 16.9 (12-CH₃), 16.1 (10-CH₃), 14.1 (2-CH₃), 12.0 (13-CH₂ CH₃), 9.6 (4-CH₃)

실시예 64

데(3'-디메틸아미노)-3'-피페라지닐-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드(EM966)의 합성

N₂ 대기 하에, EM965(122 mg, 0.137 mmol)에 Pd(OH)₂(24.2 mg) 및 EtOH(2.70 mL)를 첨가하고, 혼합물을 H₂ 대기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 교반 후, 혼합물을 농축하여 조생성물(150 mg)을 생성하였다. 수득한 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여(CHCl₃:MeOH:30%NH₄OH 수용액=100:1:0.1-50:1:0.1) 백색 분말의 EM966(54.2 mg, 52 %)을 생성하였다.

IR (KBR) υ cm^-1; 3451, 2973, 2935, 2884, 2786, 1706, 1631, 1457, 1382, 1270, 1166, 1078, 1018

¹³C NMR (67.5 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 177.3 (C-1), 103.3 (C-1'), 98.0 (C-1"), 83.9 (C-9), 83.2 (C-6), 82.6 (C-5), 80.4 (C-3), 78.1 (C-4"), 77.2 (C-12), 75.9 (C-13), 74.8 (C-11), 72.4 (C-3"), 68.6 (2C, C-2', C-5'), 65.4 (2C, C-5", C-3'), 52.1 (2C, 3'-N(CH₂CH₂)₂NH), 49.1 (3"-OCH₃), 46.6 (C-2), 41.8 (C-7), 40.6 (2C, 3'-N(CH₂ CH₂)₂NH), 36.4 (C-4), 35.2 (C-2"), 33.7 (C-10, C-8), 33.5 (C-4'), 22.5 (13-CH₂CH₃), 22.1 (6-CH₃), 21.5 (3"-CH₃), 20.8 (5'-CH₃), 18.1 (5"-CH₃), 17.6 (8-CH₃), 17.0 (12-CH₃), 16.0 (10-CH₃), 13.9 (2-CH₃), 12.0 (13-CH₂ CH₃), 10.2 (4-CH₃)

실험예 1

본 발명의 화합물의 항염증작용의 지표로서, THP-1 세포의 분화유도-촉진 활성을 측정하였다. 측정은 하기에 나타낸 바대로 수행하였다.

THP-1 세포(ATCC 번호 TIB-202)를 배지(RPMI 1640)에 2×10⁵ 세포/ml 농도로 조정하고, 거기에 PMA를 최종농도 1 - 2 μM 까지 첨가하고, 혼합물을 96 웰 플레이트(well plate)의 각 웰에 100 ㎕ 씩 분배하였다. 시험물질을 함유하는 용액(100 ㎕)을 배지에 적정농도로 조정하여 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들어 혼합물을 교반하고, 37℃, 5 % CO₂ 조건 하에 72 - 96시간 배양하였다. 각 웰을 PBS로 세정 후, 생존가능한 세포 측정 시약인 SF(나카라이 테스크(Nacalai Tesque)사제)를 함유하는 배지를 100 ㎕/웰 로 첨가하고 혼합물을 37℃, 5 % CO₂ 조건 하에 3 - 5시간 동안 배양하였다. 흡광도를 플레이트 리더(plate reader)로 측정하였다.

상기에서 측정한 THP-1 분화유도-촉진 활성 결과를 표 6에 나타내었다. 표에서, 활성치는 본 실험에서 에리트로마이신 A 100 μM 의 활성치에 대해 시험화합물이 50 % 활성치를 나타내는 데 필요한 최저농도이다.

표 6

THP-1 분화유도-촉진 활성:에리트로마이신 A 100 μM 의 활성치에 대해 각 화합물이 50 % 활성을 나타내는 데 필요한 최저농도.

실험예 2

궤양성 대장염 및 크론씨병에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과에 대한 지표로서, 래트를 이용하여 트리니트로벤젠 술포네이트(이하 TNBS로 표시)-유도 대장염에 대한 작용을 조사하였다.

펜토바르비탈로 마취된 8 주된 수컷 SD 래트를 이용하여, 24시간 이상 금식하고 5시간 이상 물을 금한 뒤 동물의 직장 내 TNBS 용액을 주입하였다. 주입 후, 실리콘 마개를 항문에 삽입하고 3.5 - 4시간 동안 처치를 수행하여, 대장염 모델을 준비하였다. TNBS 투여 이틀 후, 대변잠혈 점수(대변잠혈 슬라이드 5 시오노기 Ⅱ(fecal occult blood sliede 5 shionogi Ⅱ), 시오노기 제약(Shionogi & Co. Ltd.) 제), 체중 및 체중 변화, 섭식 상태, 항문 주위 관찰 점수 및 출혈을 기초로 모델 동물을 선택하였다. 시험 약물을 모델 동물에게 6일 동안 하루 2회 경구 투여하였다. 마지막 약물 투여 다음날에, 단두(decapitation) 및 방혈(exsanguination) 후 대장(항문에서 약 15 cm)을 제거하고, 손상 정도를 Wallace 등의 방법(Wallace, J.L. et al, Inhibition of leukotriene synthesis markedly accelerates healing in a rat model of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 96, 2936(1989))에 의해 점수를 매기고, 그에 기초해 효능을 평가하였다.

결과를 표 7에 나타내었다. 본 발명의 화합물이 대장 내 TNBS-유도 궤양을 개선하는 효과가 있음을 알아냈다.

표 7

실험예 3

본 발명의 화합물 및 에리트로마이신의 항균 활성을 미국 국립 임상 실험 표 준 위원회(NCCLS)의 항균 감수성 측정 방법에 따라 측정하였다. 결과를 표 8에 나타내었다. 각 화합물의 균에 대한 최소 억제 농도(MIC) 값(㎍/ml)을 표에 나타내었다. 본 발명의 화합물이 에리트로마이신이 가진 항균 활성을 가지지 않음을 알아냈다.

표 8

배합예

본 발명의 약제학적 조성물은 관련 분야에서 관용적으로 사용되는 방법 및 제형용 첨가제를 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 약학 제제의 전형적 배합예를 하기에 나타냈지만, 본 발명의 약제학적 조성물은 거기에 한정되지는 않는 다.

(1) 정제

1 정에, 각 실시예 화합물 1 - 500 mg

첨가제로서, 구연산 나트륨, 콘스타치, 포비돈, 카멜로오스 나트륨, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 소르비탄 지방산 에스테르 및 피마자유가 함유된다.

(2) 연고

1 g 중, 각 실시예 화합물 10 mg (역가)

첨가제로서, 경질 액체 파라핀(light liquid paraffin) 및 백색 페트로레이텀이 함유된다.

(3) 주사제

각 실시예 화합물(500 mg, 역가)에 주사용 증류수(10 ml)를 첨가하여 5 % 용액을 생성하고, 글루코오스 주사 용액, 생리식염수(주사용) 등으로 희석하여 정맥내 점적 주입 용액(intravenous drip infusion solution)을 생성하였다.

본 발명은 우수한 항염증작용을 가지고 안정한 신규 디히드로슈도에리트로마이신 유도체를 제공할 수 있다.

이상 본 발명의 구현예 몇 가지를 상세히 기재하였지만, 당업자는 특정 구현예에 본 발명의 교시 및 이점을 실질적으로 벗어나지 않는 수정 및 변경을 가하는 것이 가능하다. 첨부한 청구항에 설명된 본 발명의 취지 및 범위는 이러한 수 정 및 변경까지 아우른다.

본 발명은 일본 특허 출원 제 2005-301070 호에 기초하고, 그 내용은 상기 참조로서 본 원에 전부 포함된다.

Claims

하기 화학식 [Ⅰ]로 나타내는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:

{식 중, Me는 메틸기이고,

R₁ 및 R₂는 동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자, 알킬기, 아실기, 술포닐기, 치환 또는 비치환 아릴-치환 알킬기, 아릴-치환 알킬옥시카르보닐기, 알케닐기 또는 알키닐기, 또는 R₁ 및 R₂가 조합하여, 인접한 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환 지환식 헤테로시클릭 기를 형성하고,

R₃는 수소 원자, 치환 또는 비치환 아실기 또는 아릴-치환 알킬옥시카르보닐기이고, A는 수소원자, B는 수산기 또는 하기 화학식 [Ⅱ]로 나타내는 기이거나

(식 중, Me는 메틸기이고 R₄는 수소원자 또는 아실기이다), 또는 A 및 B 가 조합하여 =O를 나타내고,

R은 하기 화학식 [Ⅲ]으로 나타내는 기이거나

(식 중, Me는 메틸기이고, R₅ 및 R₆는 동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자 또는 아실기, 또는 R₅ 및 R₆는 조합하여 카르보닐기 또는 치환 또는 비치환 알킬렌기를 나타낸다), 하기 화학식 [Ⅳ]으로 나타내는 치환기이거나

(식 중, Me는 메틸기이고, D는 O 또는 N-OH, 또는 D는 수소 원자 및 수산기 (-H, -OH)이다), 또는 하기 화학식 [Ⅴ]로 나타내는 치환기이다

(식 중, Me는 메틸기이다)}.
제 1 항에 있어서, R이 하기 화학식 [Ⅲ]으로 나타내는 기인 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염

(식 중, Me는 메틸기이고, R₅ 및 R₆는 동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자 또는 아실기, 또는 R₅ 및 R₆가 조합하여 카르보닐기 또는 치환 또는 비치환 알킬렌기를 나타낸다).
제 1 항에 있어서, A 및 B가 조합하여 =O를 나타내는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
제 2 항에 있어서, A 및 B가 조합하여 =O를 나타내는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서, A가 수소 원자이고 B가 수산기인 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
제 2 항에 있어서, A가 수소 원자이고 B가 수산기인 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서, A가 수소 원자이고 B가 하기 화학식 [Ⅱ]로 나타내는 기인 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염

(식 중, Me는 메틸기이고 R₄는 수소 원자 또는 아실기이다).
제 2 항에 있어서, A가 수소 원자이고 B가 하기 화학식 [Ⅱ]로 나타내는 기인 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염

(식 중, Me는 메틸기이고 R₄는 수소 원자 또는 아실기이다).
제 7 항에 있어서, R₄가 수소 원자인 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
제 8 항에 있어서, R₄가 수소 원자인 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 및 R₂가 동일 또는 상이하고 각각이 수소 원자, 알킬기, 치환 또는 비치환 벤질기 또는 벤질옥시카르보닐기, 또는 R₁ 및 R₂가 조합하여, 인접한 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환 지환식 헤테로시클릭 기를 형성하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
제 11 항에 있어서, R₁ 및 R₂가 동일 또는 상이하고 각각이 수소 원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기 또는 할로겐-치환 벤질기인 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
제 11 항에 있어서, R₁ 및 R₂가 조합하여, 인접한 질소 원자와 함께 형성하는 치환 또는 비치환 지환식 헤테로시클릭 기가 치환 또는 비치환 모르폴린 환, 피페리딘 환, 피페라진 환 또는 피롤리딘 환인 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R₃가 수소 원자, 아세틸기, 치환 또는 비치환 벤조일기 또는 벤질옥시카르보닐기인 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
제 11 항에 있어서, R₃가 수소 원자, 아세틸기, 치환 또는 비치환 벤조일기 또는 벤질옥시카르보닐기인 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
제 12 항에 있어서, R₃가 수소 원자, 아세틸기, 치환 또는 비치환 벤조일기 또는 벤질옥시카르보닐기인 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
제 13 항에 있어서, R₃가 수소 원자, 아세틸기, 치환 또는 비치환 벤조일기 또는 벤질옥시카르보닐기인 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
제 14 항에 있어서, R₃가 수소 원자, 치환 또는 비치환 아세틸기 또는 벤조일기인 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
제 15 항에 있어서, R₃가 수소 원자, 치환 또는 비치환 아세틸기 또는 벤조일기인 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
제 16 항에 있어서, R₃가 수소 원자, 치환 또는 비치환 아세틸기 또는 벤조일기인 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
제 17 항에 있어서, R₃가 수소 원자, 치환 또는 비치환 아세틸기 또는 벤조일기인 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
하기 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:

(1) 9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(2) 데(3'-N-메틸)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(3) 데(3'-N-메틸)-3'-N-벤질-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(4) 비스-데(3'-N-메틸)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(5) 비스-데(3'-N-메틸)-비스-(3'-N-벤질)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(6) 데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(7) 데[12-(1-히드록시프로필)]-9-디히드로-12-옥소-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(8) 데[12-(1-히드록시프로필)]-9-디히드로-12-히드록시옥심-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(9) 데[12-(1-히드록시프로필)]-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(10) 12,13-에폭시-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(11) 데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(12) 4",13-O-디아세틸-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(13) 2'-O-아세틸-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(14) 데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(15) 2'-O-아세틸-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트

(16) 데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트

(17) 데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(18) 2'-O-아세틸-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트

(19) 데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트

(20) 데(3'-N-메틸)-2'-O-3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트

(21) 데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트

(22) 데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트

(23) 데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-이소프로필리덴 아세탈 또는

(24) 데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드.
하기 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:

(1) 9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(2) 데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드

(3) 데(3'-디메틸아미노)-3'-모르폴리노-9-디히드로-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 또는

(4) 데(3'-N-메틸)-3'-N-(p-클로로벤질)-데(3-O-클라디노실)-9-디히드로-3-케토-슈도에리트로마이신 A 6,9-에폭시드 12,13-카르보네이트.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 약제학적 조성물.
제 11 항의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 약제학적 조성물.
제 14 항의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 약제학적 조성물.
제 15 항의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 약제학적 조성물.
제 22 항 또는 제 23 항의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 약제학적 조성물.
제 24 항에 있어서, 염증성 질환이 염증성 장질환인 약제학적 조성물.
제 25 항에 있어서, 염증성 질환이 염증성 장질환인 약제학적 조성물.
제 26 항에 있어서, 염증성 질환이 염증성 장질환인 약제학적 조성물.
제 27 항에 있어서, 염증성 질환이 염증성 장질환인 약제학적 조성물.
제 28 항에 있어서, 염증성 질환이 염증성 장질환인 약제학적 조성물.
염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 제제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 사용 방법.
염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 제제의 제조를 위한 제 11 항의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 사용 방법.
염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 제제의 제조를 위한 제 14 항의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 사용 방법.
염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 제제의 제조를 위한 제 15 항의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 사용 방법.
염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 제제의 제조를 위한 제 22 항 또는 제 23 항의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 사용 방법.
제 34 항에 있어서, 염증성 질환이 염증성 장질환인 사용 방법.
제 35 항에 있어서, 염증성 질환이 염증성 장질환인 사용 방법.
제 36 항에 있어서, 염증성 질환이 염증성 장질환인 사용 방법.
제 37 항에 있어서, 염증성 질환이 염증성 장질환인 사용 방법.
제 38 항에 있어서, 염증성 질환이 염증성 장질환인 사용 방법.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 제제, 및 상기 제제가 염증성 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있거나 사용되어야함을 적은 설명서를 포함하는 상업용 패키지.
제 11 항의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 제제, 및 상기 제제가 염증성 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있거나 사용되어야함을 적은 설명서를 포함하는 상업용 패키지.
제 14 항의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 제제, 및 상기 제제가 염증성 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있거나 사용되어야함을 적은 설명서를 포함하는 상업용 패키지.
제 15 항의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 제제, 및 상기 제제가 염증성 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있거나 사용되어야함을 적은 설명서를 포함하는 상업용 패키지.
제 22 항 또는 제 23 항의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 제제, 및 상기 제제가 염증성 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있거나 사용되어야함을 적은 설명서를 포함하는 상업용 패키지.