ES2242983T3

ES2242983T3 - Cetolidos 6-0-sustituidos que tienen una actividad antibacteriana.

Info

Publication number: ES2242983T3
Application number: ES97939765T
Authority: ES
Inventors: Yat Sun Or; Zhenkun Ma; Richard F. Clark; Daniel T. Chu; Jacob J. Plattner
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1996-09-04
Filing date: 1997-09-02
Publication date: 2005-11-16
Anticipated expiration: 2017-09-02
Also published as: CA2263972A1; BG63547B1; CN1273475C; HRP20060276B1; ES2244716T3; ES2242813T3; HRP20060278A2; DK1291351T3; WO1998009978A1; NO991022D0; NO314230B1; US6028181A; PT1291351E; KR100610043B1; DE69733422D1; KR20050044815A; CZ68599A3; KR100576988B1; EP1291353B1; US6075133A

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS ANTIMICROBIANOS DE FORMULAS (II), (III), ((V), (IV-A) O (V), ASI COMO A SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, ESTERES O PROFARMACOS DE LOS MISMOS. SE DESCRIBEN ASIMISMO PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO DE INFECCIONES BACTERIANAS MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE DICHOS COMPUESTOS, Y PROCEDIMIENTOS DE PREPARACION DE LOS MISMOS.

Description

Cetólidos 6-o-sustituidos que tienen actividad antibacteriana.

Campo técnico

Esta invención se refiere a macrólidos semisintéticos novedosos que tienen actividad antibacteriana, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a un uso médico. Más concretamente, esta invención corresponde a derivados cetólido de eritromicina 6-o-sustituidos, a composiciones que contienen estos compuestos, y al uso de tales derivados para la fabricación de un medicamento para tratar infecciones bacterianas.

Antecedentes de la invención

Las eritromicinas A a D, representadas por la fórmula (I),

1

son agentes antibacterianos bien conocidos y potentes, utilizados ampliamente para tratar y prevenir infecciones bacterianas. Como con otros agentes antibacterianos, no obstante, se han identificado cepas bacterianas que tienen resistencia o susceptibilidad insuficiente a la eritromicina. Asimismo, la eritromicina A tiene sólo una débil actividad contra bacterias Gram-negativas. Por lo tanto, existe una continua necesidad de identificar nuevos compuestos derivados de eritromicina que posean actividad antibacteriana mejorada, que tengan menos potencial para desarrollar resistencia, que posean la actividad Gram-negativa deseada, o que posean una selectividad inesperada contra microorganismos diana. Por consiguiente, numerosos investigadores han preparado derivados químicos de eritromicina en un intento de obtener análogos que tengan perfiles modificados o mejorados de actividad antibiótica.

En EP-A-0487411 se describen derivados de eritromicina 6-o-sustituidos. En la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.527.780 se describen derivados de 6-o-metileritromicina. En FR-A-2738571, presentada el 11 de Septiembre de 1.995 y publicada el 14 de Marzo de 1.997, se describen derivados de 5-O-desosaominil-6-o-metil-eritronólido y los métodos para la preparación de los mismos. EP-A-0.272.110 se refiere a derivados de 6-o-alquileritromicina A y a los métodos para la preparación de los mismos. En WO 97/17356, que es una técnica anterior conforme al Artículo 54(3) y (4) de la EPC, se describen derivados de eritromicina tricíclicos 6-o-sustituidos e intermedios de los mismos.

En la Patente de los Estados Unidos 5.444.051 se describen derivados de 6-o-sustituido-3-oxoeritromicina A en los que los sustituyentes se seleccionan entre alquilo, -CONH_{2}, -CONHC(O)alquilo y -CONHSO_{2}alquilo. En WO 97/10251, publicada el 20 de Marzo de 1.997, se describen derivados de 6-o-metil-3-descladinosa-eritromicina.

En EP-A-0.596.802, publicada el 11 de Mayo de 1.994, se describen derivados de 6-o-metil-3-oxoeritromicina A bicíclicos.

En WO 92/09614, publicada el 11 de Junio de 1.992, se describen derivados de 6-o-metil eritromicina A tricíclicos.

Compendio de la invención

La presente invención proporciona una clase novedosa de derivados de eritromicina 6-o-sustituidos que poseen una estabilidad a los ácidos incrementada en relación con la eritromicina A y la 6-o-metileritromicina A y una actividad aumentada hacia las bacterias gram negativas y las bacterias gram positivas resistentes a los macrólidos.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula

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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

donde

R^{c} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

L es metileno o carbonilo, siempre que cuando L sea metileno, T es -O-,

T se selecciona del grupo formado por -O-, -NH-, y -N(W-R^{d})-, donde W está ausente

\hskip0,2cm

o se selecciona del grupo formado por -O-, -NH-CO-, -N=CH- y -NH-; y

R^{d} se selecciona del grupo formado por

(1): hidrógeno,

(2): alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por

(a): arilo,

(b): arilo sustituido,

(c): heteroarilo,

(d): heteroarilo sustituido,

(e): hidroxi,

(f): alcoxi C_{1}-C_{6},

(g): NR^{7}R^{8}, donde R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{7} y R^{8} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados para formar un anillo de 3 a 7 miembros que, cuando el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros, puede contener opcionalmente una heterofunción seleccionada del grupo formado por -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1}-C_{6})-, -N(arilo)-, -N(arilalquilo C_{1}-C_{6})-, -N(arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido)-, -N(heteroarilo)-, -N(heteroarilalquilo C_{1}-C_{6})-, -N(heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido)-, y -S- o -S(O)_{n}-, donde n es 1 o 2,

\hskip1.2cm

y

(h): -CH_{2}-M-R^{9}

\hskip1.2cm

donde M se selecciona del grupo formado por

(i): -C(O)-NH-,

(ii): -NH-C(O)-,

(iii): -NH-,

(iv): -N=,

(v): -N(CH_{3})-,

(vi): -NH-C(O)-O-,

(vii): -NH-C(O)-NH-,

(viii): -O-C(O)-NH-,

(ix): -O-C(O)-O,

(x): -O-,

(xi): -S(O)_{n}-, donde n es 0, 1 o 2.

(xii): -C(O)-O-,

(xiii): -O-C(O)-,

\hskip1.8cm

y

(xiv): -C(O)-,

\hskip1.8cm

y

\hskip1.8cm

R^{9} se selecciona del grupo formado por:

(i): alquilo C_{1}-C_{6}, sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo formado por

(aa): arilo,

(bb): arilo sustituido,

(cc): heteroarilo,

\hskip3.7cm

y

(dd): heteroarilo sustituido,

(ii): arilo,

(iii): arilo sustituido,

(iv): heteroarilo,

(v): heteroarilo sustituido,

\hskip2.6cm

y

(vi): heterocicloalquilo,

(3): cicloalquilo C_{3}-C_{7},

(4): arilo,

(5): arilo sustituido,

(6): heteroarilo,

\hskip0.5cm

y

(7): heteroarilo sustituido;

y

R se selecciona del grupo formado por

(1): metilo sustituido con un radical seleccionado del grupo formado por

(a): CN,

(b): F,

(c): -CO_{2}R^{16} donde R^{16} es alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo o alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con heteroarilo,

(d): S(O)_{n}R^{10} donde R^{10} es alquilo C_{1}-C_{3} o alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo o alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con heteroarilo y n es 0, 1 o 2,

(e): NHC(O)R^{10},

(f): NHC(O)NR^{11}R^{12} donde R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido,

(g): arilo,

(h): arilo sustituido,

(i): heteroarilo,

y

(j): heteroarilo sustituido,

(2): alquilo C_{2}-C_{10} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado del grupo formado por

(a): halógeno,

(b): hidroxi,

(c): alcoxi C_{1}-C_{3},

(d): alcoxi C_{1}-C_{3}-alcoxi C_{1}-C_{3},

(e): oxo,

(f): -N_{3},

(g): -CHO,

(h): O-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido),

(i): -NR^{13}R^{14} donde R^{13} y R^{14} se seleccionan del grupo formado por

(i): hidrógeno,

(ii): alquilo C_{1}-C_{12},

(iii): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido,

(iv): alquenilo C_{3}-C_{12},

(v): alquenilo C_{3}-C_{12} sustituido,

(vi): alquinilo C_{3}-C_{12},

(vii): alquinilo C_{3}-C_{12} sustituido,

(viii): arilo,

(ix): cicloalquilo C_{3}-C_{8},

(x): cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,

(xi): arilo sustituido,

(xii): heterocicloalquilo,

(xiii): heterocicloalquilo sustituido,

(xiv): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo,

(xv): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido,

(xvi): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heterocicloalquilo,

(xvii): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heterocicloalquilo sustituido,

(xviii): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8},

(xix): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,

(xx): heteroarilo,

(xxi): heteroarilo sustituido,

(xxii): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

\hskip1.8cm

y

(xxiii): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo sustituido,

: o

: R^{13} y R^{14} tomados junto con el átomo al que están anclados forman un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por

(i): halógeno,

(ii): hidroxi,

(iii): alcoxi C_{1}-C_{3},

(iv): alcoxi C_{1}-C_{3}-alcoxi C_{1}-C_{3},

(v): oxo,

(vi): alquilo C_{1}-C_{3},

(vii): haloalquilo C_{1}-C_{3},

\hskip1.8cm

y

(vii): alcoxi C_{1}-C_{3}-alquilo C_{1}-C_{3},

(j): -CO_{2}R^{10},

(k): -C(O)NR^{11}R^{12},

(l): =N-O-R^{10},

(m): -C\equivN,

(n): O-S(O)_{n}R^{10} donde n es 0, 1 o 2,

(o): arilo,

(p): arilo sustituido,

(q): heteroarilo,

(r): heteroarilo sustituido,

(s): cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,

(t): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

(u): heterocicloalquilo,

(v): heterocicloalquilo sustituido,

(w): NHC(O)R^{10},

(x): NHC(O)R^{11}R^{12},

(y): =N-NR^{13}R^{14},

(z): =N-R^{9},

(aa): =N-NHC(O)R^{10}, y

(bb): =N-NHC(O)NR^{11}R^{12},

(3): alquenilo C_{3} sustituido con un radical seleccionado del grupo formado por

(a): halógeno,

(b): -CHO,

(c): -CO_{2}R^{10},

(d): -C(O)-R^{9},

(e): -C(O)NR^{11}R^{12},

(f): -C\equivN,

(g): arilo,

(h): arilo sustituido,

(i): heteroarilo,

(j): heteroarilo sustituido,

(k): cicloalquilo C_{3}-C_{7},

y

(l): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

(4): alquenilo C_{4}-C_{10};

(5): alquenilo C_{4}-C_{10} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por

(a): halógeno,

(b): alcoxi C_{1}-C_{3},

(c): oxo,

(d): -CHO,

(e): -CO_{2}R^{10},

(f): -C(O)NR^{11}R^{12},

(g): -NR^{13}R^{14},

(h): -N-O-R^{10},

(i): -C\equivN,

(j): O-S(O)_{n}R^{10},

(k): arilo,

(l): arilo sustituido,

(m): heteroarilo,

(n): heteroarilo sustituido,

(o): cicloalquilo C_{3}-C_{7},

(p): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

(q): NHC(O)R^{10},

(r): NHC(O)NR^{11}R^{12},

(s): =N-NR^{13}R^{14},

(t): =N-R^{9},

(u): =N-NHC(O)R^{10},

y

(v): =N-NHC(O)NR^{11}R^{12},

(6): alquinilo C_{3}-C_{10};

y

(7): alquinilo C_{3}-C_{10} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por

(a): trialquilsililo,

(b): arilo,

(c): arilo sustituido,

(d): heteroarilo,

y

(e): heteroarilo sustituido.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se ha definido antes combinado con un portador farmacéuticamente
aceptable.

Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar infecciones bacterianas en un huésped mamífero que necesite semejante tratamiento que comprende administrar a un mamífero que necesite semejante tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se ha definido antes.

En un aspecto adicional de la presente invención se proporcionan procedimientos para la preparación de los derivados macrólido 6-o-sustituidos de Fórmula (III) anteriores.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de la presente invención son los compuestos que tienen la fórmula III,

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donde R, R^{c}, L y T se describen como antes.

Los compuestos preferidos de fórmula III en los que R^{c} es un grupo protector de hidroxilo son aquellos seleccionados del grupo formado por:

Compuesto de Fórmula (III); Rc es acetilo, L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH_{2};

Compuesto de Fórmula (III); Rc es acetilo, L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (III); Rc es benzoilo, L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (III); Rc es propanoilo, L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo); y

Compuesto de Fórmula (III); Rc es etilsuccinoilo, L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo).

En una realización más preferida de los compuestos de fórmula III de la invención están los compuestos que tienen la fórmula IX,

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donde L, T, y R se define como antes.

Entre los compuestos representativos de esta realización se incluyen, pero no están limitados a:

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH_{2};

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-Fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-Fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-(4-clorofenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH_{2}-NH_{2};

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=NOH;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es CH_{2}F;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH_{2}-fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH_{2}-(4-piridilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH_{2}-(4-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH(OH)CN;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CN;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-(4-metoxifenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-(4-fluorofenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-(8-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}-fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}-fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}-(4-piridilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}-(4-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-(4-piridilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(4-piridilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-(4-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(4-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-(5-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(5-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-(4-benzoxazolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-(4-benzimidazolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH_{2};

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-Fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NH_{2};

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NOH;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}F;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}-fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}-(4-piridilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH(OH)CN;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}-(4-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CN;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(4-clorofenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(4-fluorofenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(4-metoxifenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(4-metoxifenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-cloro-6-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(2-clorofenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-(4-piridilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-(4-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(4-piridilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(4-piridilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-fluoro-6-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(4-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-ciano-6-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(5-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(4-benzoxazolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(4-benzimidazolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-metoxi-6-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-(2-naftilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es N(CH_{3}), R es -CH_{2}CH=CH_{2};

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es N(CH_{3}), R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es N(CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}), R es -CH_{2}CH=CH_{2};

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es N(CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}), R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-piridilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(2-naftilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(4-isoquinolinilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(8-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(5-indolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(6-cloro-3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3,4-etilendioxifenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-nitrofenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(6-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(6-nitroquinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(5-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(2-metil-6-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(7-nitro-6-quinoxalinilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(6-amino-3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(1,8-naftiridin-3-ilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(6-(acetilamino)-3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(5-benzimidazolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(6-quinoxalinilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(6-hidroxi-3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(6-metoxi-3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(5-nitro-3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(8-nitro-3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(2-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(4-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(4-carboxil-3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(6-fluoro-3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(6-metoxicarbonil-3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(6-aminocarbonil-3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH(6-ciano-3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-bromo-6-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C(O)H;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}Fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}Fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO; T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2} CH_{2}Fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2} CH_{2}Fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-(3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}(3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}(6-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NO(fenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NOCH_{2}(fenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NOCH_{2}(4-NO_{2}-fenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NOCH_{2}(4-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NOCH_{2}(2-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NOCH_{2}(3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NOCH_{2}-(6-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NOCH_{2}-(1-naftilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NOCH_{2}-(2-naftilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NHOCH_{2}-(fenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NHOCH_{2}-(4-NO_{2}-fenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C(O)-fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C(O)-(4-F-fenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NNHC(O)fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-(2-(3-quinolil)ciclopropilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C+C-H;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C+C-(3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C+C-(6-nitro-3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C+C-fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH; R es -CH_{2}-C+C-naftilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C+C-(2-naftilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C+C-(6-metoxi-2-naftilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C+C-(6-cloro-2-naftilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C+C-(6-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C+C-(2-metil-6-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C+C-(1-feniletenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C+C-Br;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH(OH)-fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es N(NH_{2}), R es -CH_{2}CH=CH_{2};

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es N(NH_{2}), R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es N(NH_{2}), R es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-naftilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(3-(2-furanil)-6-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(8-cloro-3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(4-cloro-2-trifluorometil-6-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(6-benzoil-2-naftilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(7-metoxi-2-naftilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es CH_{3}CH=CH-(3-fenil-6-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(3-(2-piridil)-6-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(3-(2-tiofenil)-6-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(4-metilnaftilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(7-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(4-fluoronaftilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(3-bifenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(5-nitronaftilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(4-pirrolilfenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(6-metoxi-2-naftilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(3,5-diclorofenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}-(3-yodofenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}-(3-(2-furanil)fenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L, es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH(6-hidroxi-2-naftilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(6-(2-bromoetoxi)-2-naftilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(6-(2-(tetrazolil)etoxi-2-naftilo),

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-naftilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C+C-(2-feniletenilo); y

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-CH=CH-(5-(3-isoxazolil)-2-tiofenilo).

Los compuestos preferidos de fórmula IX son aquellos seleccionados del grupo formado por:

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH_{2};

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-Fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH_{2};

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-Fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es N(CH_{3}), R es -CH_{2}CH=CH_{2};

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-piridilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(2-naftilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(4-isoquinolinilo):

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(8-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(6-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(5-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(2-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(4-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX); L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(6-metoxicarbonil-3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(6-ciano-3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L. es CO, T es NH, R es -CH_{2}-(2-(3-quinolil)ciclopropilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C+C-H;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C+C-(3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C+C-fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C+C-naftilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C+C-(2-naftilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C+C-(6-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es N(NH_{2}), R es -CH_{2}CH=CH_{2};

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{2}CH=CH-naftilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{2}CH=CH-(3-(2-piridil)-6-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{2}CH=CH-(7-quinolilo); y

En otra realización de la invención está un procedimiento para la preparación de compuestos macrólido 6-o-sustituidos de Fórmula:

5

donde

R^{c} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

L es carbonilo y T es -O-;

y

R se define como antes;

comprendiendo el método:

tratar un compuesto de fórmula

6

donde R^{c} es un grupo protector de hidroxi, con carbonildiimidazol y hexametildisilazida sódica para dar el compuesto deseado, donde R^{c} es un grupo protector de hidroxi, opcionalmente desproteger, y aislar el compuesto deseado.

También se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos macrólidos 6-o-sustituidos de fórmula

7

\vskip1.000000\baselineskip

donde

R^{c} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

L es carbonilo;

T se selecciona del grupo formado por -NH-, y -N(W-R^{d})-, donde W, Rd y R se definen como antes;

comprendiendo el método:

(a) tratar un compuesto que tiene la fórmula

8

donde R^{c} es un grupo protector de hidroxi, con hexametildisilazida sódica y carbonildiimidazol para dar un compuesto de fórmula

9

(b) tratar el compuesto de la etapa (a) con un reactivo seleccionado del grupo formado por amoníaco, R^{e}-NH_{2}, hidrazina, hidrazina sustituida, hidroxilamina, e hidroxilamina sustituida para dar un compuesto que tiene la fórmula

10

donde R^{e} es H o W-R^{d}, donde W está ausente o se selecciona del grupo formado por -O-, -NH-CO-, -N=CH- y -NH-;

(c) tratar opcionalmente el compuesto de la etapa (b), donde W está ausente o es -NH-, con un agente alquilante seleccionado del grupo formado por R^{d}-halógeno para dar un compuesto donde W está ausente o es -NH-;

(d) tratar opcionalmente el compuesto de la etapa (b) donde W es -NH- y R^{d} es H, con un agente acilante seleccionado del grupo formado por R^{d}-C(CO)-halógeno o (R^{d}-C(CO)-O)_{2} para dar un compuesto donde W es -NH-CO-;

(e) tratar opcionalmente el compuesto de la etapa (b) donde W es -NH- y R^{d} es H, con un aldehído R^{d}-CHO para dar un compuesto donde W es -N=CH-; y

(f) opcionalmente desproteger, y aislar el compuesto deseado.

También se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula

11

donde R^{p} es un grupo protector de hidroxi;

R se define como en la reivindicación 1;

R^{e} es H o W-R^{d}, donde W y R^{d} se definen como antes;

comprendiendo el método:

(a) tratar un compuesto de fórmula

12

donde Z' es cladinosa 4''-hidroxi protegida, con hexametildisilazida sódica y carbonildiimidazol para dar un compuesto de fórmula

13

(b) tratar el compuesto de la etapa (a) con un reactivo seleccionado del grupo formado por amoníaco, R^{e}-NH_{2}, hidrazina, hidrazina sustituida, hidroxilamina, e hidroxilamina sustituida para dar un compuesto de fórmula

14

(c) tratar opcionalmente el compuesto de la etapa (b), donde R^{e} es H, con un agente alquilante de fórmula R^{d}-halógeno para dar un compuesto con la fórmula mostrada en la etapa (b) donde R^{e} es W-R^{d} y W está ausente;

(d) tratar opcionalmente el compuesto de la etapa (b), donde R^{e} es W-R^{d}, W es -NH- y R^{d} es H, con un agente alquilante seleccionado del grupo formado por R^{d}-halógeno para dar un compuesto con la fórmula mostrada en la etapa (b) donde R^{e} es W-R^{d} y W es -NH-;

(e) tratar opcionalmente el compuesto de la etapa (b), donde R^{e} es W-R^{d}, W es -NH- y R^{d} es H, con un agente acilante seleccionado del grupo formado por R^{d}-C(CO)-halógeno o (R^{d}-C(CO)-O)_{2} para dar un compuesto donde R^{e} es W-R^{d}, y W es -NH-CO-;

(f) tratar opcionalmente el compuesto de la etapa (b), donde R^{e} es W-R^{d}, W es -NH- y R^{d} es H, con un aldehído de fórmula R^{d}-CHO para dar un compuesto donde R^{e} es W-R^{d}, y W es -N=CH-;

(g) eliminar el radical cladinosa mediante hidrólisis con ácido para dar un compuesto de fórmula

15

(h) oxidar el grupo 3-hidroxilo; e

(i) opcionalmente desproteger, y aislar el compuesto deseado.

En una realización preferida del procedimiento inmediatamente anterior, R es un grupo alilo o propargilo sustituido con un radical seleccionado del grupo formado por 2-clorofenilo, 2-metil-6-quinolilo, 2-naftilo, 2-quinolilo, 3-(2-furanil)-6-quinolilo, 3-(2-piridil)-6-quinolilo, 3-quinolilo, 3-(2-tiofenil)-6-quinolilo, 3-bifenilo, 3-bromo-6-quinolilo, 3-cloro-6-quinolilo, 3-ciano-6-quinolilo, 3-fluoro-6-quinolilo, 3-yodofenilo, 3-metoxi-6-quinolilo, 3-nitrofenilo, 3-fenil-6-quinolilo, 3-quinolilo, 4-benzoxazolilo, 4-carboxil-3-quinolilo, 4-cloro-2-trifluorometil-6-quinolilo, 4-clorofenilo, 4-fluoronaftilo, 4-fluorofenilo, 4-isoquinolinilo, 4-metoxifenilo, 4-metilnaftilo, 4-piridilo, 4-pirrolilfenilo, 4-quinolilo, 5-(3-isoxazolil)-2-tiofenilo, 5-benzimidazolilo, 5-indolilo, 5-isoquinolilo, 5-nitro-3-quinolilo, 5-nitronaftilo, 5-quinolilo, 6-(acetilamino)-3-quinolilo, 6-amino-3-quinolilo, 6-amino-carbonil-3-quinolilo, 6-benzoil-2-naftilo, 6-ciano-3-quinolilo, 6-fluoro-3-quinolilo, 6-hidroxi-2-naftilo, 6-hidroxi-3-quinolilo, 6-metoxi-2-naftilo, 6-metoxi-3-quinolilo, 6-metoxicarbonil-3-quinolilo, 6-nitroquinolilo, 6-quinolilo, 6-quinoxalinilo, 7-metoxi-2-naftilo, 7-nitro-6-quinoxalinilo, 7-quinolilo, 8-cloro-3-quinolilo, 8-nitro-3-quinolilo, 8-quinolilo, 3,5-diclorofenilo, naftilo, y fenilo, y en la etapa (b) el reactivo se selecciona del grupo formado por amoníaco y R^{e}-NH_{2}; se omiten las etapas opcionales (c), (d) y (e); y en la etapa (g) el reactivo oxidante se selecciona entre N-clorosuccinimida-sulfuro de dimetilo y carbodiimida-dimetilsulfóxido; y en la etapa (h) la desprotección opcional se lleva a cabo agitando en metanol.

En una realización más preferida del procedimiento inmediatamente anterior, R es un grupo alilo o propargilo sustituido con un radical seleccionado del grupo formado por 2-metil-6-quinolilo, 2-quinolilo, 3-(2-furanil)-6-quinolilo, 3-(2-piridil)-6-quinolilo, 3-quinolilo, 3-(2-tiofenil)-6-quinolilo, 3-bromo-6-quinolilo, 3-cloro-6-quinolilo, 3-ciano-6-quinolilo, 3-fluoro-6-quinolilo, 3-metoxi-6-quinolilo, 3-fenil-6-quinolilo, 3-quinolilo, 4-carboxil-3-quinolilo, 4-cloro-2-trifluorometil-6-quinolilo, 4-isoquinolinilo, 4-quinolilo, 5-isoquinolilo, 5-nitro-3-quinolilo, 5-quinolilo, 6-(acetilamino)-3-quinolilo, 6-amino-3-quinolilo, 6-aminocarbonil-3-quinolilo, 6-ciano-3-quinolilo, 6-fluoro-3-quinolilo, 6-hidroxi-3-quinolilo, 6-metoxi-3-quinolilo, 6-metoxicarbonil-3-quinolilo, 6-nitroquinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-cloro-3-quinolilo, 8-nitro-3-quinolilo y 8-quinolilo.

Por lo que se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula

16

donde R^{e} es H o W-R^{d}, donde W está ausente o se selecciona del grupo formado por -O-, -NH-CO-, -N=CH- y -NH-, y R^{d} se define como antes, y R^{10} es H o alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo, o alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con heteroarilo,

el método comprende

(a) tratar un compuesto que tiene la fórmula

17

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con ozono para dar un compuesto que tiene la fórmula

18

(b) tratar el compuesto de la etapa (a) con un compuesto de hidroxilamina que tiene la fórmula NH_{2}-O-R^{10}, donde R^{10} se define como antes; y

(c) opcionalmente desproteger, y aislar el compuesto deseado.

En una realización preferida del procedimiento inmediatamente anterior, R^{e} es H.

19

donde R^{e} es H o W-R^{d}, donde W está ausente o se selecciona del grupo formado por -O-, -NH-CO-, -N=CH- y -NH-, y R^{d} se define como antes,

el método comprende

(a) aminar reductivamente un compuesto que tiene la fórmula

20

con un compuesto amina que tiene la fórmula NH_{2}-R^{13}, donde R^{13} se define como antes; y

(b) opcionalmente desproteger, y aislar el compuesto deseado.

Definiciones

Según se utilizan a lo largo de esta memoria y de las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los significados especificados.

Los términos "alquilo C_{1}-C_{3}", "alquilo C_{1}-C_{6}" y "alquilo C_{1}-C_{12}" según se utilizan aquí hacen referencia a radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada, saturados derivados de un radical hidrocarbonado que contienen entre uno y tres, uno y seis, y uno y doce átomos de carbono respectivamente mediante la eliminación de un sólo átomo de hidrógeno. Entre los ejemplos de los radicales alquilo C_{1}-C_{3} se incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo, entre los ejemplos de los radicales alquilo C_{1}-C_{6} se incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, neopentilo y n-hexilo. Entre los ejemplos de los radicales alquilo C_{1}-C_{12} se incluyen, pero no están limitados a, todos los ejemplos anteriores así como n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo y n-dodecilo.

El término "alcoxi C_{1}-C_{6}" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido previamente, anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi C_{1}-C_{6} son, pero no están limitados a metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, neopentoxi y n-hexoxi.

El término "alquenilo C_{2}-C_{12}" indica un grupo monovalente derivado de un radical hidrocarbonado que contiene de dos a doce átomos de carbono y que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono mediante la eliminación de un solo átomo de hidrógeno. Entre los grupos alquenilo se incluyen, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo, y similares.

El término "alquinilo C_{2}-C_{12}" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo monovalente derivado de un radical hidrocarbonado que contiene de dos a doce átomos de carbono y que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono mediante la eliminación de un solo átomo de hidrógeno. Entre los grupos alquinilo representativos se incluyen etinilo, 2-propinilo (propargilo), 1-propinilo, y similares.

El término "alquileno" indica un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno, por ejemplo metileno, 1,2-etileno, 1,1-etileno, 1,3-propileno, 2,2-dimetilpropileno, y similares.

El término "alquil(C_{1}-C_{3})amino" según se utiliza aquí hace referencia a uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{3} como se han definido previamente, anclados al radical molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. Entre los ejemplos de alquil(C_{1}-C_{3})amino se incluyen, pero no están limitados a metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, y propilamino.

El término "oxo" denota un grupo en el que dos átomos de hidrógeno de un sólo átomo de carbono de un grupo alquilo como se ha definido previamente se reemplazan por un sólo átomo de oxígeno (es decir un grupo carbonilo).

El término "disolvente aprótico" según se utiliza aquí hace referencia a un disolvente que es relativamente inerte para la actividad protónica, esto es, no actúa como donador de protones. Entre los ejemplos se incluyen, pero no están limitados a, hidrocarburos tales como hexano y tolueno, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, y similares, compuestos heteroarílicos tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona, y éteres tales como éter dietílico, éter bis-metoximetílico. Tales compuestos son bien conocidos por los expertos en la técnica, y resultará obvio para los expertos en la técnica que los disolventes individuales o las mezclas de los mismos pueden ser preferidos para los compuestos específicos y las condiciones de reacción específicas, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo. Se pueden encontrar estudios adicionales de los disolventes apróticos en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4ª ed, editado por John A. Riddick et al., Vol. II en The Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons. NY, 1986.

El término "arilo" según se utiliza aquí hace referencia a sistemas anulares carbocíclicos mono- o bicíclicos que tienen uno o dos anillos aromáticos incluyendo, pero no limitados a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares. Los grupos arilo (incluyendo los grupos arilo bicíclicos) pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, ciano, hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, y carboxamida. Además, entre los grupos arilo sustituidos se incluyen tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo.

El término "cicloalquilo C_{3}-C_{12}" indica un grupo monovalente derivado de un compuesto anular carbocíclico saturado monocíclico o bicíclico mediante la eliminación de un sólo átomo de hidrógeno. Entre los ejemplos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2,2,1]heptilo, y biciclo[2,2,2]-octilo.

Los términos "halo" y "halógeno" según se utilizan aquí hacen referencia a un átomo seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "alquilamino" hace referencia a un grupo que tiene la estructura -NHR' donde R' es alquilo, como se ha definido previamente. Entre los ejemplos de alquilamino se incluyen metilamino, etilamino, iso-propilamino, y similares.

El término "dialquilamino" hace referencia a un grupo que tiene la estructura -NR'R'' donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre alquilo, como se ha definido previamente. Adicionalmente, R' y R'' tomados juntos pueden ser opcionalmente -(CH_{2})_{k}- donde k es un entero de 2 a 6. Entre los ejemplos de dialquilamino se incluyen, dimetilamino, dietilaminocarbonilo, metiletil-amino, piperidino, y similares.

El término "haloalquilo" indica un grupo alquilo, como se ha definido previamente, que tiene uno, dos o tres átomos de halógeno anclados a ello y se ejemplifica mediante grupos tales como clorometilo, bromoetilo, trifluorometilo, y similares.

El término "alcoxicarbonilo" representa un grupo éster: esto es, un grupo alcoxi, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y similares.

El término "tioalcoxi" hace referencia a un grupo alquilo como se ha definido previamente anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de azufre.

El término "carboxaldehído" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo de fórmula -CHO.

El término "carboxi" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo de fórmula -CO_{2}H.

El término "carboxamida" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo de fórmula -CONHR'R'' donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo, o R' y R'' tomados juntos puede ser opcionalmente -(CH_{2})_{k}- donde k es un entero de 2 a 6.

El término "heteroarilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un radical aromático cíclico que tiene de cinco a diez átomos anulares de los cuales un átomo anular se selecciona entre S, O y N; cero, uno o dos átomos anulares son adicionalmente heteroátomos seleccionados independientemente entre S, O y N; y los átomos anulares restantes son carbono, estando unido el radical al resto de la molécula a través de cualquiera de los átomos anulares, tales como, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y similares.

El término "heterocicloalquilo" según se utiliza aquí, hace referencia a un sistema anular de 3 a 10 miembros no aromático parcialmente insaturado o completamente saturado, incluyéndose anillos sencillos de 3 a 8 átomos de tamaño y sistemas anulares bi- o tricíclicos entre los que se pueden incluir anillos arílicos o heteroarílicos de seis miembros aromáticos fusionados con un anillo no aromático. Entre estos anillos de heterocicloalquilo se incluyen aquellos que tienen de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser oxidados opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno pueden ser opcionalmente cuaternarizado.

Entre los heterociclos representativos se incluyen, pero no están limitados a, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, y tetrahidrofurilo.

Entre los anillos de heterocicloalquilo específicos considerados útiles en la preparación de los compuestos de la invención se incluyen: 3-metil-4-(3-metilfenil)piperazina, 3-metilpiperidina, 4-(bis-(4-fluorofenil)metil)piperazina, 4-(difenilmetil)piperazina, 4-(etoxicarbonil)piperazina, 4-etoxicarbonilmetil)-piperazina, 4-(fenilmetil)piperazina, 4-(1-feniletil)-piperazina, 4-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperazina, 4-(2-(bis-(2-propenil)amino)etil)piperazina, 4-(2-(dietilamino)etil)piperazina, 4-(2-clorofenil)piperazina, 4-(2-cianofenil)piperazina, 4-(2-etoxifenil)piperazina, 4-(2-etilfenil)piperazina, 4-(2-fluorofenil)piperazina, 4-(2-hidroxietil)piperazina, 4-(2-metoxietil)piperazina, 4-(2-metoxifenil)piperazina, 4-(2-metilfenil)piperazina, 4-(2-metiltiofenil)piperazina, 4-(2-nitrofenil)-piperazina, 4-(2-nitrofenil)piperazina, 4-(2-feniletil)piperazina, 4-(2-piridil)piperazina, 4-(2-pirimidinil)piperazina, 4-(2,3-dimetilfenil)piperazina, 4-(2,4-difluorofenil)piperazina, 4-(2,4-dimetoxifenil)-piperazina, 4-(2,4-dimetilfenil)piperazina, 4-(2,5-dimetilfenil)piperazina, 4-(2,6-dimetilfenil)piperazina, 4-(3-clorofenil)piperazina, 4-(3-metilfenil)piperazina, 4-(3-trifluorometilfenil)piperazina, 4-(3,4-diclorofenil)piperazina, 4-(3,4-dimetoxifenil)piperazina, 4-(3,4-dimetilfenil)piperazina, 4-(3,4-metilendioxifenil)piperazina, 4-(3,4,5-trimetoxifenil)-piperazina, 4-(3,5-diclorofenil)piperazina, 4-(3,5-dimetoxifenil)piperazina, 4-(4-fenilmetoxifenil)-piperazina, 4-(4-(1,1-dimetiletil)fenilmetil)piperazina, 4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)piperazina, 4-(4-clorofenil)-3-metilpiperazina, 4-(4-clorofenil)-piperazina, 4-(4-clorofenil)piperazina, 4-(4-clorofenilmetil)piperazina, 4-(4-fluorofenil)piperazina, 4-(4-metoxifenil)piperazina, 4-(4-metilfenil)piperazina, 4-(4-nitrofenil)piperazina, 4-(4-trifluorometilfenil)-piperazina, 4-ciclohexilpiperazina, 4-etilpiperazina, 4-hidroxi-4-(4-clorofenil)metilpiperidina, 4-hidroxi-4-fenilpiperidina, 4-hidroxi-pirrolidina, 4-metil-piperazina, 4-fenilpiperazina, 4-piperidinilpiperazina, 4-((2-furanil)carbonil)piperazina, 4-((1,3-dioxolan-5-il)metil)piperazina, 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-metilquinolina, 1,4-diazacicloheptano, 2,3-dihidroindolilo, 3,3-dimetilpiperidina, 4,4-etilendioxi-piperidina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, azaciclooctano, decahidroquinolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, tiomorfolina, y triazol.

El término "heteroarilalquilo" según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo heteroarilo como se ha definido previamente anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno donde el grupo alquileno tiene de uno a cuatro átomos de carbono.

"Grupo protector de hidroxi", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo fácilmente eliminable del que se sabe en la técnica que protege un grupo hidroxilo de las reacciones no deseables durante los procedimientos sintéticos y es selectivamente eliminable. El uso de grupos protectores de hidroxi es bien conocido en la técnica de protección de los grupos contra las reacciones no deseables durante un procedimiento sintético y son conocidos muchos de tales grupos protectores, véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York (1991). Entre los ejemplos de los grupos protectores de hidroxi se incluyen, pero no están limitados a, metiltiometilo, t-dimetilsililo, t-butildifenilsililo, éteres tales como metoximetilo y ésteres incluyendo acetil benzoilo, y similares.

El término "grupo protector de cetona", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo fácilmente eliminable que es conocido en la técnica de protección de un grupo cetona contra las reacciones no deseables durante los procedimientos sintéticos y es selectivamente eliminable. El uso de grupos protectores de cetona es bien conocido en la técnica de protección de los grupos contra las reacciones no deseables durante un procedimiento sintético y son conocidos muchos de tales grupos protectores, véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York (1991). Entre los ejemplos de los grupos protectores de cetona se incluyen, pero no están limitados a, cetales, oximas, oximas sustituidas en O por ejemplo O-bencil-oxima, O-feniltiometil-oxima, 1-isopropoxiciclohexil-oxima, y similares.

El término "hidroxi protegido" hace referencia a un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi, como se ha definido antes, incluyendo los grupos benzoilo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, metoximetilo, por ejemplo.

El término "disolvente orgánico protógeno" según se utiliza aquí hace referencia a un disolvente que tiende a proporcionar protones, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, y similares. Tales disolventes son bien conocidos por los expertos en la técnica, y resultará obvio para los expertos en la técnica que los disolventes individuales o las mezclas de los mismos pueden ser preferidos para los compuestos y las condiciones de reacción específicas, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo. Se pueden encontrar estudios adicionales de los disolventes apróticos en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4ª ed, editado por John A. Riddick et al., Vol. II en The Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons. NY, 1986.

El término "arilo sustituido" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo arilo como se ha definido aquí sustituido mediante la reposición independiente de uno, dos o tres de sus átomos de hidrógeno con -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -CN, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, y carboxamida. Además, cualquier sustituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo. Asimismo, entre los grupos arilo sustituidos se incluyen tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo.

El término "heteroarilo sustituido" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo heteroarilo como se ha definido aquí sustituido mediante la reposición independiente de uno, dos o tres de sus átomos de hidrógeno con -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -CN, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, y carboxamida. Además, cualquier sustituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo.

El término "heterocicloalquilo sustituido" según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo heterocicloalquilo, como se ha definido previamente, sustituido mediante la reposición independiente de uno, dos o tres de sus átomos de hidrógeno con -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -CN, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, y carboxamida. Además, cualquier sustituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo.

Pueden existir numerosos centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. A no ser que se indique lo contrario, en la presente invención se contemplan los diferentes estereoisómeros y las mezclas de los mismos. Por consiguiente, siempre que un enlace esté representado por una línea ondulada, se pretende que pueda estar presente una mezcla de estereo-orientaciones o un isómero individual de orientación asignada o no asignada.

Según se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a aquellas sales que son, dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas, y que corresponden a una razón beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge, et. al. describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención, o separadamente haciendo reaccionar la funcionalidad de la base libre con un ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de las sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos utilizados en la técnica tales como el intercambio iónico. Entre otras sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Entre las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas se incluyen, sodio, litio, potasio, calcio, magnesio. Entre las sales farmacéuticamente aceptables adicionales se incluyen, cuando sea apropiado, los cationes amonio, amonio cuaternario, y amina no tóxicos formados utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de
arilo.

Según se utiliza aquí, el término "éster farmacéuticamente aceptable" hace referencia a ésteres que se hidrolizan in vivo y se incluyen aquellos que se escinden rápidamente en el cuerpo humano para dejar el compuesto de origen o una sal del mismo. Entre los grupos éster adecuados se incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, concretamente, ácidos alcanóicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los que cada radical alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no más de 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos de los ésteres concretos se incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y
etilsuccinatos.

El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" según se utiliza aquí hace referencia a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuados para el uso en contacto con tejidos de humanos y animales inferiores sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas, y similares, que se corresponden con una razón beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso pretendido, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" hace referencia a los compuestos que son transformados rápidamente in vivo para producir el compuesto de origen de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Se proporciona un estudio completo en Pro-drugs as Novel Delivery Systems V. 14 of the A.C.S. Symposium Series de T. Higuchi y V. Stella, y en Bioreversible Carriers in Drug Design de Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamom Press
(1987).

Actividad Antibacteriana

Se sometieron a ensayo in vitro los compuestos representativos de la presente invención en cuanto a la actividad bacteriana como sigue: Se prepararon doce placas petri conteniendo diluciones acuosas sucesivas del compuesto de ensayo mezclado con 10 ml de agar Brain Heart Infusion (BHI) (Difco 0418-01-5). En cada placa se inocularon diluciones 1:100 (o 1:10 para las cepas de crecimiento lento, tales como Micrococcus y Streptococcus) de hasta 32 microorganismos diferentes, utilizando un bloque de replicación Steers. Las placas inoculadas se incubaron a 35-37ºC durante 20 a 24 horas. Además, se preparó una placa de control utilizando agar BHI que no contenía compuesto de ensayo, y se incubó al principio y al final de cada ensayo.

También se preparó y se incubó una placa adicional conteniendo un compuesto que tenía patrones de susceptibilidad conocidos para los organismos que estaban siendo sometidos a ensayo y que pertenecían a la misma clase de antibiótico que el compuesto de ensayo como control adicional, así como para proporcionar comparabilidad ensayo a ensayo. Para este propósito se utilizó eritromicina A.

Tras la incubación, cada placa se inspeccionó visualmente. La concentración inhibidora mínima (CIM) se definió como la concentración más baja de fármaco que no producía crecimiento, producía un ligero halo, o producía colonias aisladas dispersamente sobre la aplicación del inóculo en comparación con el control del crecimiento. Los resultados de este ensayo, mostrados más abajo en la Tabla 1 demuestran la actividad antibacteriana de los compuestos de la invención.

TABLA 1 Actividad Antibacteriana (CIM) de Compuestos Seleccionados

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Composiciones farmacéuticas

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Según se utiliza aquí, el término "portador farmacéuticamente aceptable" significa un portador, diluyente, sustancia encapsulante o coadyuvante de formulación de cualquier tipo sólido, semisólido o líquido, no tóxico, inerte. Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa, y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz o almidón de patata: celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también pueden estar presentes en la composición agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conforme al criterio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a humanos y otros animales oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intra-peritonealmente, tópicamente (por ejemplo en forma de polvos, pomadas, o gotas), bucalmente, o en forma de una pulverización nasal u oral.

Entre las formas de dosificación líquida para la administración oral se incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetil-formamida, aceites (en concreto, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino, y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes suspensores, edulcorantes, aromatizantes y agentes
perfumantes.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden ser formuladas conforme a la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados, estériles como disolvente o medio suspensor. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijado suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan ácidos grasos tales como ácido oléico en la preparación de inyectables.

Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.

Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable moderar la absorción del fármaco a partir de una inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de una sustancia cristalina o amorfa con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución lo que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectable se elaboran formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de fármaco con respecto al polímero y de la naturaleza del polímero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Entre los ejemplos de otros polímeros biodegradables se incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan incluyendo el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.

Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que es sólida a la temperatura ambiente pero líquida a la temperatura corporal y por consiguiente se funde en el recto o la cavidad vaginal y libera el compuesto activo.

Entre las formas de dosificación sólida para la administración oral se incluyen las cápsulas, las tabletas, las píldoras, los polvos y los gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como por ejemplo carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retrasadores de la disolución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes para conferir humedad tales como por ejemplo alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como arcilla de caolín y bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponadores.

También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar en forma de cargas en cápsulas de gelatina cargadas duras y blandas utilizando excipientes tales como lactosa o galactosa así como polietilenglicoles de elevado peso molecular y similares.

Las formas de dosificación sólidas de las tabletas, las grageas, las cápsulas, las píldoras y los gránulos pueden ser preparadas con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes para conferir opacidad y también pueden tener una composición tal que liberen el ingrediente o los ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de una manera retardada. Entre los ejemplos de las composiciones de imbibición que se pueden utilizar se incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha observado antes. Las formas de dosificación sólidas de las tabletas, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden ser preparadas con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos, revestimientos que controlen la liberación y otros revestimientos conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación pueden comprender también, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, v.g., lubricantes para la formación de tabletas y otros coadyuvantes para la formación de tabletas tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, las tabletas y las píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponadores. Estas pueden contener opcionalmente agentes para conferir opacidad y también pueden tener una composición tal que liberen el ingrediente o los ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Entre los ejemplos de las composiciones de imbibición que se pueden utilizar se incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Entre las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de la esta invención se incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según se requiera. También se contempla que las formulaciones oftálmicas, las gotas óticas, "eyd ns" están dentro del alcance de esta invención.

Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.

Los polvos y las pulverizaciones pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente los propelentes acostumbrados por ejemplo clorofluorohidrocarburos.

Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar la liberación controlada de un compuesto al organismo. Semejantes formas de dosificación se pueden elaborar disolviendo o dispensando el compuesto en un medio apropiado. También se pueden utilizar aumentadores de la absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada o bien proporcionando una membrana para el control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.

Según los métodos de tratamiento de la presente invención, las infecciones bacterianas se tratan o previenen en un paciente tal como un humano o mamífero inferior administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, en cantidades tales y durante el tiempo que sea necesario para lograr el resultado deseado. Por una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención se significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar infecciones bacterianas, a una razón beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, no obstante, que el uso diario total de los compuestos y de las composiciones de la presente invención será decidido por el físico que atienda dentro del alcance del criterio médico lógico. El nivel de dosificación terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente concreto dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que vaya a ser tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados combinados o coincidentemente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.

La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un humano u otro mamífero en una sola dosis o en dosis divididas puede estar en cantidades, por ejemplo, de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal o más usualmente de 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de una sola dosis pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento según la presente invención comprenden la administración a un paciente que necesite semejante tratamiento de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2.000 mg del compuesto o de los compuestos de esta invención por día en una sola dosis o en múltiples dosis.

Abreviaturas

Las abreviaturas que han sido utilizadas en las descripciones del esquema y los ejemplos que siguen son: AIBN para azobisisobutironitrilo; Bu_{3}SnH para hidruro de tributilestaño; CDI para carbonildiimidazol; DBU para 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DEAD para azodicarboxilato de dietilo; DMF para dimetilformamida; DMSO para dimetilsulfóxido; DPPA para difenilfosforilazida; Et_{3}N para trietilamina; EtOAc para acetato de etilo; Et_{2}O para éter dietílico; EtOH para etanol; HOAc para ácido acético; MeOH para metanol; NaN(TMS)_{2} para bis(trimetilsilil)amiduro de sodio; NMMO para N-oxido de N-metilmorfolina; TEA para trietilamina; THF para tetrahidrofurano; TPP para trifenilfosfina.

Métodos sintéticos

Los compuestos y los procedimientos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes esquemas sintéticos I-VI (encontrados tras el texto que describe los esquemas) que ilustran los métodos mediante los cuales se pueden preparar los compuestos de la invención. Los compuestos de la presente invención se preparan mediante los métodos representativos descritos más abajo. Los grupos A, B, D, E, W, X, Y, Z, R^{a}, R^{b}, R^{c}, y R^{d} se definen como antes a menos que se indique de otro modo más abajo.

La preparación de los intermedios de los compuestos de la invención a partir de eritromicina A es esbozada en los Esquemas Ia y 2a. La preparación de eritromicina A protegida se describe en las siguientes patentes de los Estados Unidos, US 4.990.602; US 4.331.803 y US 4.670.549. Asimismo, se puede hacer referencia a EP-A 0.260.938. En general, el grupo carbonilo C-9 del compuesto 1 se protege como una oxima, (V es =N-O-R^{3} o =N-O-C(R^{8})(R^{9})-O-R^{3} donde R^{3} se define como antes y R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por (a) hidrógeno, (b) alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido, (c) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, y (d) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido, o R^{9} y R^{10} tomados junto con el carbono al que están anclados forman un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{12}). Un grupo protector de carbonilo V especialmente preferido es O-(1-isopropoxiciclohexil)-oxima.

Los grupos 2'- y 4''-hidroxi de 2 se protegen mediante reacción con un reactivo protector de hidroxi adecuado, tal como los descritos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley & Son, Inc., 1991. Entre los grupos protectores de hidroxi se incluyen, por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido benzóico, cloroformiato de bencilo, hexametildisilazano, o cloruro de trialquilsililo en un disolvente aprótico. Los ejemplos de los disolventes apróticos son diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, dietilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida de ácido hexametilfosfórico, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno de estos disolventes con éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y similares. Los disolventes apróticos no afectan adversamente a la reacción, y son preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona o una mezcla de los mismos. La protección de los grupos 2'- y 4''-hidroxi de 2 se puede completar sucesivamente o simultáneamente para proporcionar el compuesto 3 donde R^{P} es un grupo protector de hidroxi. Un grupo R^{P} protector preferido es trimetilsililo.

El grupo 6-hidroxi del compuesto 3 se alquila después mediante reacción con un agente alquilante en presencia de una base para dar el compuesto 4. Entre los agentes alquilantes se incluyen cloruros, bromuros, yoduros de alquilo o sulfonatos de alquilo. Entre los ejemplos específicos de los agentes alquilantes se incluyen bromuro de alilo, bromuro de propargilo, bromuro de bencilo, bromuro de 2-fluoroetilo, bromuro de 4-nitrobencilo, bromuro de 4-clorobencilo, bromuro de 4-metoxibencilo, \alpha-bromo-p-tolunitrilo, bromuro de cinamilo, 4-bromocrotonato de metilo, bromuro de crotilo, 1-bromo-2-penteno, 3-bromo-1-propenilfenilsulfona, 3-bromo-1-trimetilsilil-1-propino, 3-bromo-2-octino, 1-bromo-2-butino, cloruro de 2-picolilo, cloruro de 3-picolilo, cloruro de 4-picolilo, 4-bromometilquinolina, bromoacetonitrilo, epiclorhidrina, bromofluorometano, bromonitrometano, bromoacetato de metilo, cloruro de metoximetilo, bromoacetamida, 2-bromoacetofenona, 1-bromo-2-butanona, bromoclorometano, bromometilfenil-sulfona, 1,3-dibromo-1-propeno, y similares. Los ejemplos de los sulfonatos de alquilo son: O-tosilato de alilo, O-trifluorometanosulfonato de 3-fenilpropilo, O-metanosulfonato de n-butilo y similares. Los ejemplos de los disolventes utilizados son disolventes apróticos tales como dimetilsulfóxido, dietilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, triamida de ácido hexametilfosfórico, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno de estos disolventes con éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y similares. Entre los ejemplos de la base que se puede utilizar se incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, isopropóxido de potasio, t-butóxido de potasio, isobutóxido de potasio y similares

La desprotección de los grupos 2'- y 4''-hidroxilo se lleva a cabo después según los métodos descritos en la literatura, por ejemplo, por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley & Son, Inc., 1991. Las condiciones utilizadas para la desprotección de los grupos 2'- y 4''-hidroxilo producen usualmente la conversión de V en =N-OH. (Por ejemplo, utilizando ácido acético en acetonitrilo y agua se produce la desprotección de los grupos 2'- y 4''-hidroxilo y la conversión de V de =N-O-R^{3} o =N-O-C(R^{8})(R^{9})-O-R^{3} donde R^{3}, R^{8} y R^{9} se definen como antes en =N-OH). Si este no fuera el caso, la conversión se lleva a cabo en una etapa separada.

La reacción de desoximación se puede llevar a cabo según los métodos descritos en la literatura, por ejemplo por Greene (antes citado) y otros. Los ejemplos de los agentes de desoximación son los compuestos de óxido de azufre inorgánicos, tales como hidrogenosulfito de sodio, pirosulfato de sodio, tiosulfato de sodio, sulfato de sodio, sulfito de sodio, hidrosulfito de sodio, metabisulfito de sodio, ditionato de sodio, tiosulfato de potasio, metabisulfito de potasio y similares. Los ejemplos de los disolventes utilizados son disolventes próticos tales como agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, trimetilsilanol o una mezcla de uno o más de los disolventes mencionados y similares. La reacción de desoximación se lleva a cabo más convenientemente en presencia de un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético y ácido trifluoroacético. La cantidad de ácido utilizada es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes de la cantidad del compuesto 5 utilizado. En una realización preferida, la desoximación se lleva a cabo utilizando un ácido orgánico tal como ácido fórmico en etanol y agua para dar el producto 6 deseado.

La preparación de los compuestos de esta invención de fórmula (IX) donde L es CO y T es -NH- o -N(W-R^{d})- es esbozada en los Esquemas 1b y 3b. Según el Esquema 1b, el compuesto 6-o-sustituido 6 es protegido primero con un grupo protector de hidroxi adecuado para dar el compuesto 6A, mediante los procedimientos antes referenciados. El compuesto 6A se trata después con hexametildisilazida sódica y carbonildiimidazol para dar el compuesto 6B. En concreto, el tratamiento del compuesto 6B, con amoníaco acuoso produce la formación del carbamato cíclico 6C donde R^{e} es H. Asimismo, la reacción del compuesto 6B con un compuesto amínico de fórmula H_{2}N-W-R^{d} produce la formación del carbamato cíclico donde R^{e} es -W-R^{d}.

Se pueden utilizar procedimientos alternativos o adicionales para preparar compuestos de fórmula (IX) donde L es CO y T es -N(W-R^{d})-. Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto 6C donde R^{e} es H con un agente alquilante que tiene la fórmula R^{d}-halógeno, donde R^{d} se define como antes, da un compuesto 6C donde R^{e} es -W-R^{d}, W está ausente y R^{d} se define como antes.

La reacción del compuesto 6B con un compuesto de hidrazina de fórmula H_{2}N-NH-R^{d} que produce la formación de un carbamato cíclico da un compuesto 6C donde R^{e} es W-R^{d}, W es -NH- y R^{d} se define como antes. Cuando el reactivo es la hidrazina no sustituida el producto final es un compuesto 6C donde R^{e} es -N(W-R^{d})- donde (W-R^{d}) es (NH_{2}).

El tratamiento del compuesto 6C donde R^{e} es -N(W-R^{d})- donde (W-R^{d}) es (NH_{2}) con un agente alquilante que tiene la fórmula R^{d}-halógeno, donde R^{d} se define como antes, produce un compuesto 6C donde R^{e} es W-R^{d}, W es -NH- y R^{d} se define como antes.

El tratamiento del compuesto 6C con un agente acilante seleccionado del grupo formado por R^{d}-C(CO)-halógeno o (R^{d}-C(CO)-O)_{2} da un compuesto 6C donde R^{e} es W es -NH-CO- y R^{d} se define como antes.

El tratamiento de un compuesto 6C donde R^{e} es -N(W-R^{d})- donde (W-R^{d}) es (NH_{2}) con un aldehído R^{d}-CHO, donde R^{d} se define como antes da un compuesto 6C donde W es -N=CH- y R^{d} se define como antes.

El tratamiento de un compuesto de fórmula (IX) donde L es CO y T es -N(W-R^{d})- donde (W-R^{d}) es (NH_{2}), con un agente alquilante que tiene la fórmula R^{d}-halógeno, donde R^{d} se define como antes, da un compuesto de fórmula (IX) donde L es CO, T es -N(W-R^{d})-, W está ausente y R^{d} se define como antes.

La reacción del compuesto 6B con un compuesto de hidroxilamina de fórmula H_{2}N-O-R^{d} produce la formación del carbamato cíclico en el que R^{e} es -O-R^{d}.

La eliminación del radical cladinosa mediante hidrólisis ácida como se ha descrito previamente produce el compuesto 6D donde Z' es H. El compuesto 6D se oxida después a 6E mediante un procedimiento de oxidación de Swern modificado. En semejante procedimiento de oxidación de Swern modificado, los agentes oxidantes adecuados son N-clorosuccinimida-sulfuro de dimetilo o carbodiimida-dimetilsulfóxido. En un ejemplo típico, el compuesto 6D se añade en un complejo de N-clorosuccinimida y sulfuro de dimetilo preformado a un disolvente clorado tal como cloruro de metileno de -10 a 25ºC. Después de agitar durante 0,5-4 horas, se añade una amina terciaria tal como trietilamina o una base de Hunig para producir la correspondiente cetona.

La desprotección del grupo hidroxi de la posición 2' se lleva a cabo mediante métodos normalizados para proporcionar el cetólido IX deseado.

Según el procedimiento alternativo mostrado en el Esquema 1c, el compuesto 2A, que es el compuesto 9-oxima de la eritromicina A, se somete a hidrólisis ácida con un ácido mineral u orgánico diluido como se ha descrito previamente para eliminar el radical cladinosa y dar el compuesto 7A. El compuesto oxima 7A es convertido después en el compuesto oxima protegido 7B donde V es =N-O-R^{1} (mostrado) o =N-O-C(R^{5})(R^{6})-O-R^{1} donde R^{1}, R^{5} y R^{6} se definen como antes, mediante reacción con el reactivo protector de oxima apropiadamente sustituido. Los grupos hidroxi de la posición 3 y 2' de 7B se protegen después como se ha descrito previamente, preferiblemente con un grupo protector trimetilsililo, para dar el compuesto 7C. El compuesto 7C es alquilado después como se ha descrito previamente para el Esquema 1a para dar el compuesto 7D, y el compuesto 7D es desoximado primero como se ha descrito antes para el Esquema 1a, después el producto desoximado es convertido en el compuesto 7E mediante los procedimientos descritos para la preparación del compuesto 6C a partir del compuesto 6A en el Esquema 1b. El compuesto 7E es desprotegido y oxidado después al compuesto derivado 3-cetólido de fórmula IX, donde X es O, L es CO y T es -NH- o -N(W-R^{d})- mediante procedimientos descritos previamente.

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Esquema 1a

41

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Esquema 1b

42

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Esquema 1c

43

La preparación de los compuestos de esta invención de fórmula (IX) donde L es CO y T es O es esbozada en los Esquemas 2a y 2b. En el Esquema 2b, la preparación sigue el procedimiento descrito por Baker y col., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340. En concreto, el derivado cetólido 9 protegido en la posición 2', se prepara como se describe en el Esquema 2a. El radical cladinosa del macrólido 6 es eliminado mediante hidrólisis ácida acuosa suave o mediante hidrólisis enzimática para dar 7. Entre los ácidos representativos se incluyen ácido clorhídrico diluido, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético o ácido trifluoroacético. Entre los disolventes adecuados para la reacción se incluyen metanol, etanol, isopropanol, butanol y similares. Los tiempos de reacción son típicamente de 0,5 a 24 horas. La temperatura de reacción es preferiblemente de -10 a 35ºC. El grupo 2'-hidroxi de 7 se protege utilizando un reactivo protector de hidroxi adecuado tal como anhídrido acético, anhídrido benzoico, cloroformiato de bencilo o cloruro de trialquilsililo en un disolvente aprótico, como se ha definido antes, preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona o una mezcla de los mismos. Un grupo protector R^{p} particularmente preferido es benzoato. Es posible invertir el orden de las etapas para eliminar la cladinosa y proteger los grupos hidroxi sin afectar al rendimiento del procedimiento. El grupo 3-hidroxi de 8 se oxida a la cetona 9 utilizando un procedimiento de oxidación de Swern modificado. Los agentes oxidantes adecuados son N-clorosuccinimida-sulfuro de dimetilo o carbodiimida-dimetilsulfóxido. En un ejemplo típico, 8 se añade a un complejo de N-clorosuccinimida y sulfuro de dimetilo en un disolvente clorado tal como cloruro de metileno de -10 a 25ºC. Después de agitar durante 0,5-4 horas, se añade una amina terciaria tal como trietilamina o base de Hunig para producir la cetona correspondiente. El derivado 9 es convertido en el carbonato cíclico 10 mediante reacción con carbonildiimidazol y hexametildisilazida sódica. La desprotección como se ha descrito antes da el compuesto IX donde L es CO y T es O.

Los compuestos de fórmula IX donde L es CO y T es NH o N-W-R^{d} se preparan como se muestra en los Esquemas 3a y 3b. En el Esquema 3a, el compuesto 11 se prepara a partir de 9 mediante reacción con hidruro de sodio o hidruro de litio y fosgeno, difosgeno o trifosgeno en condiciones anhidras seguido de tratamiento acuoso (descarboxilación catalizada por una base acuosa). Alternativamente, 9 es convertido en su correspondiente mesilato mediante reacción con anhídrido metanosulfónico en piridina. El mesilato es convertido después en 11 mediante tratamiento con una base amínica tal como DBU o dimetilaminopiridina en acetona o acetonitrilo. El cetólido 11 es convertido en 12 mediante reacción con carbonildiimidazol y una base hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio, hidruro de litio o hidruro de potasio en un disolvente aprótico adecuado de aproximadamente 0ºC a la temperatura ambiente. El compuesto 12 también puede ser preparado mediante reacción del diol 9 o el carbonato cíclico 10, preparados como se ha descrito en el Esquema 2 anterior, mediante reacción con carbonildiimidazol e hidruro de sodio o litio en condiciones similares.

La preparación en el Esquema 3b sigue el procedimiento descrito por Baker y col., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340. En concreto, el tratamiento del compuesto 12, preparado como se describe en el Esquema 3a anterior con amoníaco acuoso produce la formación del carbamato cíclico 18 donde R^{e} es H. Asimismo, la reacción del compuesto 12 con un compuesto amínico de fórmula H_{2}N-W-R^{d} produce la formación del carbamato cíclico en el que R^{e} es -W-R^{d}.

La desprotección del grupo 2'-hidroxi como se ha descrito antes proporciona el cetólido IX deseado.

En concreto, el tratamiento del compuesto 6B, con amoníaco acuoso produce la formación del carbamato cíclico 6C donde R^{e} es H. Asimismo, la reacción del compuesto 6B con un compuesto amínico de fórmula H_{2}N-W-R^{d} produce la formación del carbamato cíclico en el que R^{e} es -W-R^{d}.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Esquema 2a

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Esquema 2b

500

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Esquema 3a

45

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Esquema 3b

46

El compuesto 6-o-sustituido deseado puede ser preparado directamente como se ha descrito antes u obtenido a partir de una modificación química de un compuesto 6-o-sustituido preparado inicialmente. Los ejemplos representativos de la elaboración adicional de la posición 6 se muestran en el Esquema 4. Por ejemplo, el compuesto 20 donde R es 6-o-CH_{2}CH=CH_{2} y M' representa el sistema anular macrólido puede ser transformado adicionalmente. El enlace doble del compuesto alílico puede ser (a) reducido catalíticamente para dar el compuesto de 6-o-propilo 27; (b) tratado con tetróxido de osmio para dar el compuesto de 2,3-dihidroxipropilo 31 al que se puede conferir funcionalidad sucesivamente, por ejemplo mediante la esterificación con un agente acilante tal como haluro de acilo o anhídrido de acilo, en cada átomo de oxígeno para dar 32; (c) oxidado con ácido m-cloroperoxibenzoico en un disolvente aprótico para dar el compuesto de epoximetilo 29 que puede ser abierto con compuestos nucleófilos, por ejemplo, aminas o compuestos heteroarílicos que contienen N, para dar los compuestos con cadenas laterales que contienen N 30; (d) oxidado en las condiciones de Wacker como describe Henry en "Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons", Reidel Publishing Co., Dordrecht, Holanda (1980), para dar el compuesto 6-o-CH_{2}-C(O)-CH_{3} 28; y (e) ozonado para dar el aldehído 21 que sucesivamente puede ser (1) convertido en las oximas 22 y 24 mediante reacción con H_{2}NOR^{3} o H_{2}NOH respectivamente, o (2) aminado reductivamente, por ejemplo con una amina adecuada en presencia de un agente reductor borohidruro o mediante la formación de la imina y posterior reducción catalítica, para dar la amina 23. La reacción de la oxima 24 con diisopropilcarbodiimida en un disolvente aprótico en presencia de CuCl da el nitrilo 25. La reacción de 20 con un haluro de arilo en las condiciones de Heck (Pd(II) o Pd(O), fosfina, y amina o base inorgánica, ver Organic Reactions, 1982, 27, 345-390) da 26. La reducción del enlace doble en 26, por ejemplo utilizando H_{2} y paladio sobre carbono
da 33.

En el Esquema 5 se describen procedimientos alternativos para preparar los compuestos de fórmula XI en los que L es CO, T es -NH- o -N(W-R^{d})- y R es alquenilo sustituido. El compuesto de 6-o-alil-eritromicina 33 es convertido en el compuesto de fórmula XI donde L es CO, T es -NH- o -N(W-R^{d})- y R es alilo mediante la eliminación de la cladinosa y la oxidación del grupo hidroxi de la posición 3 como se ha descrito en los Esquemas anteriores. La posterior reacción del compuesto de fórmula XI donde L es CO, T es -NH- o -N(W-R^{d})- y R es alilo con un compuesto que tiene la fórmula R**-halógeno, donde R** es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, en condiciones de Heck con (Pd(II) o Pd(O), fosfina, y amina o una base inorgánica, (ver Organic Reactions, 1982, 27, 345-390) da el producto deseado de fórmula XI donde L es CO, T es N(R^{d}) y R es alquenilo sustituido.

Alternativamente, el compuesto 33 es convertido en el compuesto con 6-o-(alquenilo sustituido) de fórmula 34 mediante reacción con un haluro de arilo, un haluro de arilo sustituido, un haluro de heteroarilo o un haluro de heteroarilo sustituido en condiciones de Heck con (Pd(II) o Pd(O), fosfina, y amina o una base inorgánica, como se acaba de describir. El compuesto 34 puede ser convertido después en el producto deseado de fórmula XI donde L es CO, T es -NH- o -N(W-R^{d})-, y R es alquenilo sustituido mediante la eliminación de la cladinosa y la oxidación del grupo hidroxi de la posición 3 como se ha descrito en los Esquemas anteriores.

Esquema 4

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Esquema 5

48

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Los ejemplos representativos de la elaboración adicional de la posición 6 se muestran en el Esquema 6. El compuesto 6-o-sustituido deseado puede ser preparado mediante modificación química de un compuesto de 6-o-propargilo preparado inicialmente. Por ejemplo, el compuesto 35 donde R es 6-o-CH_{2}-C+CH y M' representa el sistema anular macrólido puede ser transformado adicionalmente. El enlace triple del compuesto alquino 35 puede ser tratado con un haluro de arilo, un haluro de arilo sustituido, un haluro de heteroarilo o un haluro de heteroarilo sustituido en presencia de Pd(trifenilfosfina)_{2}Cl_{2} y CuI en presencia de una amina orgánica, tal como trietilamina, para dar el compuesto 36. El compuesto 35 puede ser tratado también con un derivado de ácido borónico HB(OR^{zz}), donde R^{zz} es H o alquilo C_{1}-C_{10}, en un disolvente aprótico de 0ºC a la temperatura ambiente para dar los compuestos 37, que después son tratados con Pd(trifenilfosfina)_{4} y un haluro de arilo, un haluro de arilo sustituido, un haluro de heteroarilo o un haluro de heteroarilo sustituido en las condiciones de reacción de Suzuki para dar los compuestos 38. El compuesto 35 puede ser tratado también con N-halosuccinimida en ácido acético para dar los compuestos 39. Asimismo, el compuesto 35 puede ser tratado con un haluro de alquenilo sustituido, tal como Ar-CH=CH-halógeno, donde Ar es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, en presencia de Pd(trifenilfosfina)_{2}Cl_{2} y CuI en presencia de una amina orgánica, tal como trietilamina, para dar los compuestos 41 apropiadamente sustituidos. Adicionalmente, el compuesto 36 puede ser reducido selectivamente al compuesto cis-olefínico 40 correspondiente mediante hidrogenación catalítica en etanol a presión atmosférica en presencia de Pd/BaSO_{4} al 5% y quinolina (Rao y col., J. Org. Chem., (1986), 51:4158-4159).

En el Esquema 7 se describen procedimientos alternativos para preparar los compuestos de fórmula XI donde L es CO, T es -NH- o -N(W-R^{d})- y R es alquinilo sustituido. El compuesto de 6-o-propargil-eritromicina 42 puede ser convertido en el compuesto de fórmula XI donde L es CO, T es N(R^{d}) y R es propargilo mediante la eliminación de la cladinosa y la oxidación del grupo hidroxi de la posición 3 como se ha descrito en los Esquemas anteriores. La posterior reacción del compuesto de fórmula XI donde L es CO, T es N(R^{d}) y R es propargilo con un compuesto que tiene la fórmula R**-halógeno, donde R** es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, en presencia de Pd(trifenilfosfina)_{2}Cl_{2} y CuI en presencia de una amina orgánica, tal como trietilamina, da el producto deseado de fórmula XI donde L es CO, T -NH- o -N(W-R^{d})- y R es alquinilo sustituido.

El compuesto 42 es convertido en el compuesto con 6-o-(alquinilo sustituido) de fórmula 43 mediante reacción con un compuesto que tiene la fórmula R**-halógeno, donde R** es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, en presencia de Pd(trifenilfosfina)_{2}Cl_{2} y CuI en presencia de una amina orgánica, tal como trietilamina, como se acaba de describir. El compuesto 43 es convertido después en el producto deseado de fórmula XI donde L es CO, T es -NH- o -N(W-R^{d})-, y R es alquinilo sustituido mediante la eliminación de la cladinosa y la oxidación del grupo hidroxi de la posición 3 como se ha descrito en los Esquemas anteriores.

Esquema 6

49

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Esquema 7

50

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Lo anterior se puede entender mejor mediante la referencia a los siguientes ejemplos que se presentan para la ilustración y no limitan el alcance del concepto de la invención.

Los Ejemplos de referencia 1-5 y 146 se refieren a la síntesis de compuestos de fórmula VIII:

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51

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que no son compuestos de la invención.

Ejemplo 1

(Referencia)

Compuesto de Fórmula (VIII): X es O, R es alilo

Etapa 1a

Compuesto 4 del Esquema 1a; V es N-O-(1-isopropoxiciclohexilo), R es alilo, R^{p} es trimetilsililo

A una solución a 0ºC de 9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)oxima de 2',4''-bis-O-trimetilsilil-eritromicina A (1,032 g, 1,00 mmoles), preparada según el método de la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.990.602 en 5 ml de DMSO y 5 ml de THF se añadió bromuro de alilo recién destilado (0,73 ml, 2,00 mmoles). Al cabo de aproximadamente 5 minutos, se añadió gota a gota a lo largo de 4 horas una solución de t-butóxido de potasio (1M, 2,0 ml, 2,0 ml) en 5 ml de DMSO y 5 ml de THF. La mezcla de reacción se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se concentró a vacío para dar el compuesto deseado (1,062 g) en forma de una espuma de color blanco.

Etapa 1b

Compuesto 5 del Esquema 1a; V es NOH, R es alilo

A una solución del compuesto resultante de la etapa 1a (1,7 g) en 17 ml de acetonitrilo y 8,5 ml de agua se añadieron 9 ml de ácido acético a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de tolueno y se concentró a vacío. Se encontró que el residuo obtenido contenía sustancia de partida que no había reaccionado, de manera que se añadió acetonitrilo adicional (15 ml), agua (70 ml) y HOAc (2 ml). Al cabo de 2 horas, se añadió una alícuota adicional de 1 ml de HOAc. Al cabo de aproximadamente tres horas más, la mezcla de reacción se colocó en un congelador durante la noche. Se dejó que la mezcla de reacción se templara a la temperatura ambiente, se diluyó con 200 ml de tolueno y se concentró a vacío. El residuo se capturó dos veces con tolueno y se secó hasta un peso constante (1,524 g).

Etapa 1c

Compuesto 6 del Esquema 1a; R es alilo

El compuesto resultante de la etapa 1b (1,225 g) en 16 ml de etanol-agua 1:1 se trató con NaHSO_{3} (700 mg) y ácido fórmico (141 \mul) y se calentó a 86ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente, se diluyó con 5-6 ml de agua, se alcalinizó con NaOH 1 N a pH 9-10 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2x), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con MeOH al 1% en cloruro de metileno conteniendo hidróxido de amonio al 1% para dar 686 mg (57%) del compuesto del título. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 219,3 (C-9), 174,8 (C-1), 135,5 (C-17), 116,3 (C-18), 101,9 (C-1'), 95,9 (C-1''), 79,7 (C-5), 78,8 (C-6), 78,5 (C-3), 74,1 (C-12), 72,4 (C-3''), 70,6 (C-11), 68,1 (C-5'), 65,5 (C-16), 65,1 (C2'), 49,0 (C-3'' O-CH_{3}), 45,0 (C-2), 44,1 (C-8), 39,7 (NMe_{2}), 37,9 (C-4), 37,1 (C-10), 34,6 (C-2''), 28,4 (C-4'), 21,0, 20,6 (C-3'' CH_{3}, C-6' CH_{3}), 20,8 (C-14), 18,3 (C-6''), 18,1 (C-8 CH_{3}), 15,7, 15,6 (C-2 CH_{3}, C-6 CH_{3}), 11,9 (C-10 CH_{3}), 10,1 (C-15), 8,9 (C-4 CH_{3}). EM (FAB)+ m/e 774 (M+H)^{+}, 812 (M+K)^{+}.

Etapa 1d

Compuesto 7 del Esquema 2a; R es alilo

A una suspensión del compuesto preparado en la etapa 1c (7,73 g, 10,0 mmoles) en etanol (25 ml) y agua (75 ml) se añadió HCl 1 M acuoso (18 ml) a lo largo de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 9 horas a la temperatura ambiente y después se dejó estar en un refrigerador durante la noche. Se añadió NaOH 2 M acuoso (9 ml, 18 mmoles) lo que produjo la formación de un precipitado de color blanco. La mezcla se diluyó con agua y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó a vacío para dar el compuesto descladinosilado 7 (3,11 g).

Etapa 1e

Compuesto 8 del Esquema 2a; R es alilo, R^{p} es benzoilo

A una solución del producto de la etapa 1d (2,49 g, 4,05 mmoles) en diclorometano (20 ml) se añadió anhídrido benzoico (98%, 1,46 g, 6,48 mmoles) y trietilamina (0,90 ml, 6,48 mmoles) y la suspensión de color blanco se agitó durante 26 horas a la temperatura ambiente. Se añadió carbonato de sodio acuoso al 5% y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar un espuma de color blanco. La cromatografía sobre gel de sílice (acetona-hexanos al 30%) produjo el compuesto del título (2,46 g) en forma de un sólido de color blanco.

Etapa 1f

Compuesto 9 del Esquema 2a; R es alilo, R^{p} es benzoilo

A una solución a -10ºC en N_{2} de N-clorosuccinimida (0,68 g, 5,07 mmoles) en diclorometano (20 ml) se añadió sulfuro de dimetilo (0,43 ml, 5,92 mmoles) a lo largo de 5 minutos. La suspensión de color blanco resultante se agitó durante 20 minutos a 10ºC y después se añadió una solución del compuesto resultante de la etapa 1e (2,43 g, 3,38 mmoles) en diclorometano (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos de -10ºC a -5ºC. Se añadió gota a gota trietilamina (0,47 ml, 3,38 mmoles) a lo largo de 5 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a vacío para dar una espuma de color blanco. La cromatografía sobre gel de sílice (acetona-hexanos al 30%) produjo el compuesto del título (2,27 g) en forma de una espuma de color blanco.

Etapa 1g

Compuesto de Fórmula (VIII): X es O, R es alilo

Una solución del compuesto resultante de la etapa 1f (719 mg, 1,0 mmoles) en metanol (20 ml) se agitó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano-metanol-amoníaco 95:5:0,5) para dar el compuesto deseado (577 mg) en forma de una espuma de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 219,2 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-1), 135,3, 117,5, 102,8, 78,4, 78,0, 75,9, 74,4, 70,3, 69,5, 69,0, 65,9, 64,6, 50,6, 45,4, 45,1, 40,2, 38,6, 37,8, 31,6, 28,4, 21,8, 21,3, 20,3, 18,1, 16,5, 14,7, 12,8, 12,3, 10,6. EM (FAB)+ m/e 614 (M+H)^{+}.

Ejemplo 2

(Referencia)

Compuesto de Fórmula (VIII): X es O, R es -CH_{2}CH=CH-Fenilo

Etapa 2a

Compuesto 9 del Esquema 2b; X es O, R es -CH_{2}CH=CH-Fenilo, Rp es benzoilo

A una solución en nitrógeno del compuesto preparado en el Ejemplo 1, etapa 6, (717 mg, 1,00 mmoles), acetato de paladio(II) (22 mg, 0,100 mmoles), y trifenilfosfina (52 mg, 0,200 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) se añadieron yodobenceno (220 \mul, 2,00 mmoles) y trietilamina (280 \mul, 2,00 mmoles) y la mezcla se enfrió a -78ºC, se desgasificó, y se selló. La mezcla de reacción se calentó después a 60ºC durante 0,5 horas y se agitó a 80ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se recogió en acetato de etilo y se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso al 5%, una vez con tris(hidroximetil)aminometano acuoso al 2%, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano-metanol-amoníaco 95:5:0,5) produjo el compuesto del título (721 mg) en forma de una espuma de color blanquecino.

Etapa 2b

Compuesto de Fórmula (VIII): X es O, R es -CH_{2}CH=CH-Fenilo

La desprotección del compuesto preparado en la etapa 2a se completó calentando en metanol según el procedimiento del Ejemplo 1, etapa g. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 219,4 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-1), 137,0, 132,6, 128,3, 127,3, 126,7, 126,6, 102,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,3, 70,3, 69,5, 69,1, 65,9, 64,2, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,7, 37,7, 28,3, 21,9, 21,2, 20,3, 18,1, 16,5, 14,6, 13,0, 12,3, 10,8. EM (FAB)+ m/e 690 (M+H)^{+}.

Ejemplo 3

(Referencia)

Compuesto de Fórmula (VIII): X es O, R es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-Fenilo

Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 2 (170 mg, 0,247 mmoles) en metanol (10 ml) se limpió con un chorro de nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbono al 10% (50 mg) y la mezcla se lavó con un chorro de hidrógeno y se agitó durante 18 horas bajo una presión de hidrógeno positiva. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y la torta del filtro se enjuagó con diclorometano. El producto filtrado se concentró a vacío para dar un cristal incoloro. El cristal se recogió en éter, se añadió hexano y los disolventes se eliminaron a vacío para dar el compuesto del título (67 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 220,2 (C-9), 206,5 (C-3), 170,0 (C-1), 142,3, 128,4, 128,1, 125,4, 102,6, 78,2, 78,0, 75,6, 74,2, 70,3, 69,5, 69,4, 65,9, 62,1, 50,6, 45,4, 44,6, 40,2, 38,8, 37,5, 32,1, 30,3, 28,4, 21,9, 21,3, 20,2, 18,4, 16,5, 14,9, 12,4, 10,6. EM (FAB)+ m/e 692 (M+H)^{+}.

Ejemplo 4

(Referencia)

Compuesto de Fórmula (VIII): X es O, R es -CH_{2}CH=CH-(4-clorofenilo)

El compuesto deseado fue preparado según el método del Ejemplo 2, excepto sustituyendo 1-cloro-4-yodobenceno por yodobenceno. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 219,6 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-1), 139,6, 135,5, 131,3, 128,5, 127,9, 127,3, 102,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,2, 70,3, 69,5, 69,2, 65,9, 64,1, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,6, 37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0, 12,2, 10,8. EM (FAB)+ m/e 724 (M+H)^{+}.

Ejemplo 5

(Referencia)

Compuesto de Fórmula (VIII): X es O, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo)

Etapa 5a

Compuesto 9 del Esquema 2b; X es O, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), Rp es benzoilo

Una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo 1, etapa f (1,80 g, 0,25 mmoles), acetato de paladio(II) (11 mg, 0,05 mmoles), y tri-o-tolilfosfina (30 mg, 0,10 mmoles) y 3-bromoquinolina (68 \mul, 0,5 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) se enfrió a -78ºC, se desgasificó y se selló. La mezcla de reacción se templó después a 50ºC durante 2 horas y se agitó a 80ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se recogió en acetato de etilo y se lavó con carbonato de sodio acuoso al 5%, tris(hidroximetil)aminometano acuoso al 2%, y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano-metanol 98:2) produjo el compuesto del título (186 mg) en forma de una espuma de color blanquecino. EM (FAB)+ m/e 845 (M+H)^{+}.

Etapa 5b

Compuesto de Fórmula (VIII): X es O, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo)

La desprotección del compuesto preparado en la etapa 5a se completó calentando en metanol según el procedimiento del Ejemplo 1, etapa g. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 219,7 (C-9), 205,9 (C-3), 169,8 (C-1), 152,1, 150,0, 147,5, 140,2, 132,6, 130,0, 129,2, 129,1, 128,8, 128,1, 127,9, 126,5, 102,8, 78,5, 78,2, 75,9, 74,2, 70,2, 69,4, 69,2, 65,9, 64,1, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,7, 37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0, 12,2, 10,8. EM (FAB)+ m/e 741 (M+H)^{+}.

Ejemplo 6 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH_{2}

Etapa 6a

Compuesto 10 del Esquema 2b; R es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{p} es benzoilo

A una solución a -35ºC en nitrógeno en THF (60 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 1, etapa f, (3,58 g, 5,00 mmoles) se añadió hexametildisilazida sódica (1,0 M en THF, 5,5 ml, 5,5 mmoles) y la suspensión de color blanco resultante se agitó durante 30 minutos. Se añadió una solución de carbonildiimidazol (4,05 g, 25 mmoles) en THF (40 ml) gota a gota a lo largo de 20 minutos a -35ºC y después se eliminó el baño refrigerante y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se recogió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5%, y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (acetona-hexano al 30%) produjo el compuesto del título (2,6 mg) en forma de una espuma de color blanco. EM (FAB)+ m/e 744 (M+H)^{+}.

Etapa 6b

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH_{2}

La desprotección del compuesto preparado en la etapa 6a se completó calentando en metanol según el procedimiento del Ejemplo 1, etapa g. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 212,1 (C-9), 205,0 (C-3), 168,9 (C-1), 153,8, 134,4, 118,4, 103,1, 84,7, 80,5, 78,7, 77,1, 76,9, 70,3, 69,5, 65,9, 64,8, 50,8, 46,5, 44,1, 40,2, 38,8, 38,1, 28,4, 22,7, 21,2, 20,5, 18,3, 14,5, 13,6, 12,6, 10,6. EM (FAB)+ m/e 640 (M+H)^{+}.

Ejemplo 7 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-Fenilo

Etapa 7a

Compuesto 10 del Esquema 2b; R es -CH_{2}CH=CH-Fenilo, R^{p} es benzoilo

Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 2, etapa a, (150 mg, 0,20 mmoles) en THF (5 ml) se enfrió a -35ºC y se limpió con un chorro de nitrógeno. Hexametildisilazida de litio (1,0 M en THF, 0,22 ml, 0,22 mmoles) a lo largo de 2 minutos a -35ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a -35ºC y después se añadió una solución de carbonildiimidazol (162 mg, 1,00 mmoles) en THF (3 ml) gota a gota a lo largo de 2 minutos. Se eliminó el baño refrigerante y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió KH_{2}PO_{4} 0,5 M acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (acetona-hexano al 30%) produjo el compuesto del título (87 mg) en forma de un sólido de color blanco. EM (FAB)+ m/e 820
(M+H)^{+}.

Etapa 7b

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-Fenilo

La desprotección del compuesto preparado en la etapa 7a se completó calentando en metanol según el procedimiento del Ejemplo 1, etapa g. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 212,4 (C-9), 205,2 (C-3), 168,3 (C-1), 153,3, 136,4, 134,9, 128,3, 127,6, 127,0, 124,7, 103,2, 84,5, 80,8, 78,7, 78,0, 70,3, 69,6, 65,9, 64,5, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2, 39,1, 37,8, 28,3, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,7, 12,6, 10,8. EM (FAB)+ m/e 716 (M+H)^{+}.

Ejemplo 8 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-Fenilo

Etapa 8a

Compuesto 8 del Esquema 2a; R es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-Fenilo, R^{p} es benzoilo

El compuesto deseado fue preparado mediante reacción del compuesto del Ejemplo 3 con anhídrido benzoico según el procedimiento del Ejemplo 1, etapa e.

Etapa 8b

Compuesto 9 del Esquema 2a; R es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-Fenilo, R^{p} es benzoilo

Una solución del compuesto preparado en la etapa 8a, (104 mg, 0,13 mmoles) en THF (5 ml) se enfrió a -35ºC y se limpió con un chorro de nitrógeno. Hexametildisilazida de sodio (1,0 M en THF, 0,16 ml, 0,16 mmoles) a lo largo de 1 minuto a -35ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a -35ºC y después se añadió una solución de carbonildiimidazol (105 mg, 0,65 mmoles) en THF (3 ml) gota a gota a lo largo de 1 minuto. Se eliminó el baño refrigerante y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a vacío para dar un cristal incoloro. La cromatografía sobre gel de sílice (acetona-hexano al 30%) produjo el compuesto del título (63 mg) en forma de un sólido de color blanco. EM (FAB)+ m/e 822 (M+H)^{+}.

Etapa 8c

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-Fenilo

La desprotección del compuesto preparado en la etapa 8b se completó calentando en metanol según el procedimiento del Ejemplo 1, etapa g. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 211,8 (C-9), 205,1 (C-3), 169,6 (C-1), 153,6, 141,9, 128,5, 128,1, 125,5, 102,7, 84,6, 80,5, 78,3, 76,0, 70,2, 69,5, 65,9, 62,4, 50,7, 45,5, 44,5, 40,2, 38,6, 37,9, 31,9, 30,4, 28,4, 22,6, 21,2, 20,3, 18,5, 14,6, 13,4, 13,3, 12,6, 10,4. EM (FAB)+ m/e 718 (M+H)^{+}.

\newpage

Ejemplo 9 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-(4-clorofenilo)

Etapa 9a

Compuesto 9 del Esquema 1b; R es -CH_{2}CH=CH-(4-clorofenilo), R^{p} es benzoilo

Una solución del compuesto de fórmula 9 (R es -CH_{2}CH=CH-(4-clorofenilo), R^{p} es benzoilo) preparado como en el Ejemplo 4, (165 mg, 0,20 mmoles) en THF (5 ml) se enfrió a -35ºC y se limpió con un chorro de nitrógeno. Hexametildisilazida de litio (1,0 M en THF, 0,22 ml, 0,22 mmoles) a lo largo de 2 minutos a -35ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a -35ºC y después se añadió una solución de carbonildiimidazol (105 mg, 0,65 mmoles) en THF (3 ml) gota a gota a lo largo de 2 minutos. Se eliminó el baño refrigerante y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a vacío para dar un cristal incoloro (219 mg) que se utilizó sin purificación adicional. EM (FAB)+ m/e 854 (M+H)^{+}.

Etapa 9b

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-(4-clorofenilo)

La desprotección del compuesto preparado en la etapa 9a se completó calentando en metanol según el procedimiento del Ejemplo 1, etapa g. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 212,4 (C-9), 205,1 (C-3), 168,6 (C-1), 153,3, 135,0, 133,5, 133,2, 128,5, 128,3, 125,5, 103,2, 84,5, 80,7, 78,8, 78,0, 70,3, 69,6, 66,0, 64,3, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2, 39,1, 37,8, 28,4, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,6, 12,6, 10,7. EM (FAB)+ m/e 750 (M+H)^{+}.

Ejemplo 10 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo)

El compuesto de fórmula 9 (R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), Rp es benzoilo), preparado como en el Ejemplo 5, fue convertido en el compuesto del título utilizando el procedimiento del Ejemplo 6, etapas a y b. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 212,4 (C-9), 205,2 (C-3), 168,7 (C-1), 153,4, 150,3, 147,6, 132,7, 131,1, 129,6, 129,0, 128,9, 128,4, 128,1, 127,7, 126,6, 103,2, 84,5, 80,6, 78,9, 77,5, 77,0, 70,3, 69,6, 65,9, 64,3, 50,9, 46,9, 44,5, 40,3, 39,0, 37,8, 28,4, 22,8, 21,2, 20,4, 18,1, 14,7, 14,4, 13,5, 12,6, 10,6. EM (FAB)+ m/e 767 (M+H)^{+}.

Utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos precedentes y los esquemas y métodos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, se pueden preparar los siguientes compuestos de Fórmula IX donde L es CO y T es O. Estos compuestos que tienen el sustituyente R descrito en la tabla de más abajo tienen la fórmula

52

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ej. Núm.   \+  \hskip3cm  \+  sustituyente \cr
\+\+\cr   11 \+  \+ R es -CH _{2} CH _{2} NH _{2} \cr  12 \+ \+ R es
-CH _{2} CH=NOH\cr  13 \+ \+ R es -CH _{2} CH _{2} CH _{2} OH\cr  14
\+ \+ R es -CH _{2} F\cr  15 \+ \+ R es
-CH _{2} CH _{2}   -  fenilo\cr  16 \+ \+ R es
-CH _{2} CH _{2} -(4  -  piridilo)\cr  17 \+ \+ R es
-CH _{2} CH _{2} -(4  -  quinolilo)\cr}

(Continuación)

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ej. Núm.   \+  \hskip3cm  \+  sustituyente \cr
\+\+\cr   18 \+   \+ R es -CH _{2} CH  (OH)  CN\cr   \+ \+
R es
-CH _{2}   (C  (O)  OCH _{3} )  CH _{2}   -  fenilo\cr
  19 \+ \+ R es -CH _{2} CN\cr   20 \+ \+ R es
-CH _{2} CH=CH-(4  -  metoxifenilo)\cr   21 \+ \+ R es
-CH _{2} CH=CH-(4  -  fluorofenilo)\cr   22 \+ \+ R es
-CH _{2} CH=CH-(8  -  quinolilo)\cr   23 \+ \+ R es
-CH _{2} CH _{2} NHCH _{2}   -  fenilo\cr   24 \+ \+ R
es -CH _{2}   -  fenilo\cr   25 \+ \+ R es
-CH _{2} -(4  -  piridilo)\cr  26 \+ \+ R es
-CH _{2} -(4  -  quinolilo)\cr  27 \+ \+ R es
-CH _{2} CH=CH-(4  -  piridilo)\cr  28 \+ \+ R es
-CH _{2} CH _{2} CH _{2} -(4  -  piridilo)\cr  29 \+ \+
R es -CH _{2} CH=CH-(4  -  quinolilo)\cr  30 \+ \+ R es
-CH _{2} CH _{2} CH _{2} -(4  -  quinolilo)\cr  31 \+ \+
R es -CH _{2} CH=CH-(5  -  quinolilo)\cr  32 \+ \+ R es
-CH _{2} CH _{2} CH _{2} -(5  -  quinolilo)\cr  33 \+ \+
R es -CH _{2} CH=CH-(4  -  benzoxazolilo)\cr  34 \+ \+ R
es
-CH _{2} CH=CH-(4  -  benzimidazolilo)\cr}

Ejemplo 35 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH_{2}

Etapa 35a

Compuesto 11 del Esquema 3a; R es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{p} es benzoilo

A una solución del compuesto 10 (R es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{p} es benzoilo) preparado como en el Ejemplo 6, etapa a, (2,59 g, 3,48 mmoles) en benceno (100 ml) se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU, 5,0 ml, 34 mmoles). La mezcla de reacción se limpió con un chorro de nitrógeno, se calentó a 80ºC, y se agitó durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió NaH_{2}PO_{4} 0,5 M (100 ml). La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío para dar una espuma de color blanco. La cromatografía sobre gel de sílice (acetona-hexanos al 30%) produjo el compuesto del título (1,74 g) en forma de un sólido de color blanco. EM (FAB)+ m/e 700 (M+H)^{+}.

Etapa 35b

Compuesto 12 del Esquema 3a: R es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{p} es benzoilo

Una solución en THF (30 ml) del compuesto preparado en la etapa 35a (1,74 g, 2,49 mmoles) se enfrió a -10ºC y se limpió con un chorro de nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio (80% en aceite mineral, 150 mg, 5,00 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de carbonildiimidazol (1,22 g, 7,50 mmoles) en THF (20 ml) a lo largo de 10 minutos a -10ºC. Se eliminó el baño refrigerante y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera. La cromatografía sobre gel de sílice (acetona-hexanos al 30%) produjo el compuesto del título (1,58 g) en forma de un sólido de color blanco. EM (FAB)+ m/e 794 (M+H)^{+}.

Etapa 35c

Compuesto 18 del Esquema 3b: R es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{p} es benzoilo

El compuesto preparado en la etapa 35b (1,19 g, 1,5 mmoles) se disolvió en THF (2 ml) y acetonitrilo (20 ml) y la solución se limpió con un chorro de nitrógeno. Se añadió hidróxido de amonio acuoso (28%, 21 ml) y la mezcla de reacción se agitó en nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a vacío para dar una espuma de color blanco. La cromatografía sobre gel de sílice (acetona-hexanos al 30%) produjo el compuesto del título (0,56 g) en forma de un sólido de color blanco. EM (FAB)+ m/e 743 (M+H)^{+}.

Etapa 35d

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH_{2}

El compuesto del título fue preparado mediante la desprotección del compuesto preparado en la etapa 35c calentando en metanol según el procedimiento del Ejemplo 1, etapa g. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 216,9 (C-9), 205,3 (C-3), 169,5 (C-1), 158,0, 134,4, 118,2, 102,8, 83,7, 78,4, 77,1, 76,1, 70,2, 69,5, 65,9, 64,7, 57,8, 50,8, 45,9, 45,1, 40,2, 38,9, 37,3, 28,3, 22,6, 21,2, 20,2, 18,1, 14,5, 13,8, 13,7, 10,6. EM (FAB)+ m/e 639 (M+H)^{+}.

Ejemplo 36 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-Fenilo

El compuesto deseado fue preparado utilizando el procedimiento del Ejemplo 5, excepto sustituyendo el compuesto preparado en el Ejemplo 35, etapa c, (que es el compuesto 18 del Esquema 3b, donde R es alilo y R^{p} es benzoilo) por el compuesto del Ejemplo 1, etapa f, utilizado aquí, y sustituyendo el yodobenceno por 3-bromoquinolina. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 217,1 (C-9), 205,3 (C-3), 169,5 (C-1), 157,4, 136,5, 133,7, 128,6, 127,8, 126,5, 125,4, 102,9, 83,4, 78,4, 77,7, 76,4, 70,3, 69,5, 64,3, 58,2, 50,9, 46,3, 45,1, 40,2, 39,1, 37,3, 31,5, 28,3, 22,8, 21,2, 20,3, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,8. EM (FAB)+ m/e 715 (M+H)^{+}.

Ejemplo 37 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo)

El compuesto deseado fue preparado utilizando el procedimiento del Ejemplo 5, excepto sustituyendo el compuesto preparado en el Ejemplo 35, etapa c, (que es el compuesto 18 del Esquema 3b, donde R es alilo y R^{p} es benzoilo) por el compuesto del Ejemplo 1, etapa f, utilizado aquí. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 217,4 (C-9), 205,3 (C-3), 169,6 (C-1), 157,7, 149,7, 147,6, 132,5, 129,9, 129,6, 129,2, 129,1, 128,6, 128,1, 126,7, 102,9, 83,5, 78,8, 77,5, 76,5, 70,2, 69,5, 65,9, 64,3, 58,2, 50,9, 46,3, 45,1, 40,2, 39,1, 37,4, 28,2, 22,6, 21,2, 20,2, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,7. EM (FAB)+ m/e 766 (M+H)^{+}.

Utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos precedentes y los esquemas y métodos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, se pueden preparar los siguientes compuestos de Fórmula IX donde L es CO y T es NH. Estos compuestos que tienen el sustituyente R descrito en la tabla de más abajo tienen la fórmula:

53

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ej. Núm.   \+  \hskip3cm  \+  sustituyente \cr
\+\+\cr  38 \+ \+ R es -CH _{2} CH _{2} NH _{2} \cr  39 \+ \+ R es
-CH _{2} CH=NOH\cr  40 \+ \+ R es -CH _{2} CH _{2} CH _{2} OH\cr  41
\+ \+ R es -CH _{2} F\cr  42 \+ \+ R es
-CH _{2} CH _{2} NHCH _{2}   -  Fenilo\cr  43 \+ \+ R es
-CH _{2} CH _{2} NHCH _{2} -(4  -  piridilo)\cr  44 \+
\+ R es -CH _{2} CH _{2} NHCH _{2} -(4  -  quinolilo)\cr
 45 \+ \+ R es -CH _{2} CH  (OH)  CN\cr  \+ \+ R es
-CH _{2}   (C  (O)  OCH _{3} )  CH _{2}   -  fenilo\cr
 46 \+ \+ R es -CH _{2} CN\cr  47 \+ \+ R es
-CH _{2} CH=CH-(4  -  clorofenilo)\cr}

(Continuación)

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ej. Núm.   \+  \hskip3cm  \+  sustituyente \cr
\+\+\cr  48 \+ \+ R es
-CH _{2} CH=CH-(4  -  fluorofenilo)\cr  49 \+ \+ R es
-CH _{2} CH=CH-(4  -  metoxifenilo)\cr  50 \+ \+ R es
-CH _{2} CH _{2} CH _{2} -(4  -  etoxifenilo)\cr  51 \+
\+ R es -CH _{2} CH=CH-(3  -  quinolilo)\cr  52 \+ \+ R
es
-CH _{2} CH _{2} NHCH _{2} CH _{2} -(2  -  clorofenilo)\cr
 53 \+ \+ R es -CH _{2} -(fenilo)\cr  54 \+ \+ R es
-CH _{2} -(4  -  piridilo)\cr  55 \+ \+ R es
-CH _{2} -(4  -  quinolilo)\cr  56 \+ \+ R es
-CH _{2} CH=CH-(4  -  piridilo)\cr  57 \+ \+ R es
-CH _{2} CH _{2} CH _{2} -(4  -  piridilo)\cr  58 \+ \+
R es -CH _{2} CH=CH-(4  -  quinolilo)\cr  59 \+ \+ R es
-CH _{2} CH _{2} CH _{2} -(4  -  quinolilo)\cr  60 \+ \+
R es -CH _{2} CH=CH-(5  -  quinolilo)\cr  61 \+ \+ R es
-CH _{2} CH _{2} CH _{2} -(5  -  quinolilo)\cr  62 \+ \+
R es -CH _{2} CH=CH-(4  -  benzoxazolilo)\cr  63 \+ \+ R
es -CH _{2} CH=CH-(4  -  benzimidazolilo)\cr  64 \+ \+ R
es
-CH _{2} CH=CH-(8  -  quinolilo)\cr}

Ejemplo 65 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-(2-naftilo)

Etapa 65a

Compuesto 6 del Esquema 1a; R es -CH_{2}-(2-naftilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1, etapas a-c, excepto sustituyendo bromuro de (2-naftil)metilo por el bromuro de alilo de la etapa 1a, se preparó el compuesto del título. EM (FAB)+ m/e 874 (M+H)^{+}.

Etapa 65b

Compuesto 6A del Esquema 1b; R es -CH_{2}-(2-naftilo), Rp es acetilo

El compuesto de la etapa 65a (2,0 g) fue tratado según el procedimiento del Ejemplo 1, etapa e, excepto sustituyendo anhídrido acético por el anhídrido benzoico de ese ejemplo. EM (FAB)+ m/e 958 (M+H)^{+}.

Etapa 65c

Compuesto 6B del Esquema 1b; R es -CH_{2}-(2-naftilo), Rp es acetilo

El compuesto de la etapa 65b (500 mg) fue tratado con NaH y carbonildiimidazol según el procedimiento del Ejemplo 35, etapa b, para proporcionar el compuesto del título (58 mg). EM (FAB)+ m/e 1.034 (M+H)^{+}.

Etapa 65d

Compuesto 6C del Esquema 1b; R es -CH_{2}-(2-naftilo), Rp es acetilo, R^{d} es H

El compuesto de la etapa 65c (58 mg) fue tratado con amoníaco en acetonitrilo según el procedimiento del Ejemplo 35, etapa c, para proporcionar el compuesto del título. EM (FAB)+ m/e 983 (M+H)^{+}.

Etapa 65e

Compuesto Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-(2-naftilo)

El compuesto de la etapa 65d fue tratado según los procedimientos del Ejemplo 1, etapas 1d, 1f y 1g para dar el compuesto del título. EM (FAB)+ m/e 739 (M+H)^{+}.

Ejemplo 66 Compuesto de Fórmula (III): Rc es acetilo, L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH_{2}

Etapa 66a

Compuesto 6A del Esquema 1b; R es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{p} es acetilo

A una muestra del compuesto del Ejemplo 1, etapa c (405,2 g, 528 mmoles) en diclorometano (20 ml) se añadió dimetilaminopiridina (0,488 g, 4 mmoles) y anhídrido acético (3,39 ml, 36 mmoles), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, después se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo se secó y se recristalizó en acetonitrilo para dar el compuesto del título (491 g). EM m/e 857 (M+H)^{+}.

Etapa 66b

Compuesto 6B del Esquema 1b; R es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{p} es acetilo

A una muestra del compuesto de la etapa 66a (85,8 g, 100 mmoles) en THF seco (500 ml) enfriada a -40ºC y lavada con un chorro de nitrógeno se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (125 ml, 125 mmoles) a lo largo de 20 minutos, y la mezcla se agitó a -40ºC durante 40 minutos. A esta mezcla se añadió una solución de carbonildiimidazol (3,65 g, 22,56 mmoles) en THF/DMF 5:3 (800 ml) en nitrógeno a 40ºC a lo largo de 30 minutos, y la mezcla se agitó a -20ºC durante 30 minutos. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 27 horas, después se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio al 5% y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para dar el compuesto del título (124 g), que se recogió directamente para la siguiente etapa.

Etapa 66c

Compuesto 6C del Esquema 1b; R es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{p} es acetilo, R^{d} es H

El compuesto de la etapa 66b (124 g) se disolvió en acetonitrilo/THF 9:1 (1.100 ml), se añadió hidróxido de amonio (28%, 200 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente en nitrógeno durante 8 días. El disolvente se eliminó, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Esta solución se lavó con bicarbonato de sodio al 5% y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para dar el compuesto del título. EM (FAB)+ m/e 882 (M+H)^{+}.

Etapa 66d

Compuesto 6D del Esquema 1b; R es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{p} es acetilo, R^{d} es H

A una muestra del compuesto de la etapa 66c (69,0, 78,2 mmoles) suspendida en etanol (200 ml) y diluida con agua (400 ml) se añadió HCl (0,972 M, 400 ml) gota a gota a lo largo de 20 minutos. La mezcla se agitó durante 4 horas, y se añadió HCl adicional (4 N, 100 ml) a lo largo de 20 minutos. La mezcla se agitó durante 18 horas, se enfrió a 0ºC, después se añadió NaOH (4 N, 200 ml) a lo largo de 30 minutos a un pH de aproximadamente 9. El compuesto del título se aisló mediante filtración (35,56 g).

Etapa 66e

Compuesto 6E del Esquema 1b; R es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{p} es acetilo, R^{d} es H; (Compuesto de Fórmula (III): Rc es acetilo, L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH_{2})

A una solución a -10ºC en nitrógeno de N-clorosuccinimida (2,37 g, 17,8 mmoles) en diclorometano (80 ml) se añadió disulfuro de dimetilo (1,52 ml, 20,8 mmoles) a lo largo de 5 minutos. La suspensión de color blanco resultante se agitó durante 10 minutos a -10ºC, se añadió una solución del compuesto de la etapa 66d (8,10 g, 11,9 mmoles) en diclorometano (60 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos de -10ºC a -5ºC. Se añadió gota a gota trietilamina (1,99 ml, 14,3 mmoles) a lo largo de 10 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a vacío para dar una espuma de color blanco. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con acetona/hexanos/hidróxido de amonio 50:50:0,5) produjo el compuesto del título (8,27 g) en forma de una espuma de color blanco. Anal. Calc. para C_{35}H_{56}N_{2}O_{11}: C, 61,75; H, 8,29; N, 4,11; Encontrado: C, 62,25; H, 8,50; N, 4,28.

\newpage

Ejemplo 67 Preparación alternativa de Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo)

Etapa 67a

(Compuesto de Fórmula (III): Rc es acetilo, L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo))

Una mezcla del compuesto del Ejemplo 66 (46,36 g, 68,2 mmoles), acetato de paladio (II) (3,055 g, 13,6 mmoles), y tri-o-tolilfosfina (8,268 g, 27,2 mmoles) en acetonitrilo (400 ml) se lavó con un chorro de nitrógeno. A esta solución se añadió 3-bromoquinolilo (18,45 ml, 136 mmoles) y trietilamina (18,92 ml, 13,6 mmoles) a través de una jeringa. La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 1 hora y se agitó a 90ºC durante 4 días. La mezcla de reacción se recogió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con acetona/hexanos/hidróxido de amonio 50:50:0,5) produjo el compuesto del título (46,56 g) en forma de una espuma de color blanco. EM m/e 808 (M+H)^{+}.

Etapa 67b

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo)

La desprotección de una muestra del compuesto preparado en la etapa 67a (42,43 g) se completó agitando durante la noche en metanol según el procedimiento del Ejemplo 1, etapa g, para dar el producto del título (32,95 g). EM m/e 766 (M+H)^{+}.

Ejemplo 68 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es N(CH_{3}), R es -CH_{2}CH=CH_{2}

Etapa 68a

Compuesto 18 del Esquema 3b: R* es metilo, R es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{p} es benzoilo

Una muestra del compuesto del Ejemplo 35, etapa 102b (Compuesto (12) del Esquema 3a: R es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{p} es benzoilo, 320 mg, 0,400 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (10 ml) y la solución se limpió con un chorro de nitrógeno. Se añadió metilamina acuosa (40%, 0,344 ml) y la mezcla de reacción se agitó en nitrógeno durante 4 días. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para dar una espuma de color blanco. La cromatografía sobre gel de sílice (acetona-hexanos al 30%) produjo el compuesto del título (277 mg) en forma de un sólido de color blanco. EM m/e 757 (M+H)^{+}.

Etapa 68b

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es N(CH_{3}), R es -CH_{2}CH=CH_{2}

La desprotección de una muestra del compuesto preparado en la etapa 68a (110 mg) se completó agitando durante la noche en metanol según el procedimiento del Ejemplo 1, etapa g, para dar el producto del título (48 mg). Anal Calcd. para C_{34}H_{56}N_{2}O_{10}: C, 62,56; H, 8,65; N, 4,29; Encontrado: C, 62,23; H, 8,72; N, 4,13.

Ejemplo 69 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es N(CH_{3}), R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo)

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 67, excepto sustituyendo el compuesto del Ejemplo 68, etapa a, por el compuesto sustancia de partida (del Ejemplo 66), se preparó el compuesto del título.

Ejemplo 70 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es N(CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}), R es -CH_{2}CH=CH_{2}

Etapa 70a

Compuesto 18 del Esquema 3b: R* es 2-(dimetilamino)etilo, R es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{p} es benzoilo

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 68, excepto sustituyendo N,N-dimetiletilendiamina por la metilamina del mismo, se preparó el compuesto del título (285 mg). EM m/e 814 (M+H)^{+}.

\newpage

Etapa 70a

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es N(CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}), R es -CH_{2}CH=CH_{2}

La desprotección de una muestra del compuesto preparado en la etapa 70a (110 mg) se completó calentando durante la noche en metanol según el procedimiento del Ejemplo 1, etapa g, para dar el producto del título (28 mg).

Ejemplo 71 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es N(CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}), R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67, excepto sustituyendo el compuesto del Ejemplo 70, etapa a (162 mg) por el compuesto sustancia de partida (del Ejemplo 66), se preparó el compuesto del título (33,4 mg).

Ejemplos 72-103

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67, excepto sustituyendo el reactivo de más abajo por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se prepararon los compuestos 72-103 mostrados en la Tabla de más abajo. Estos compuestos de Fórmula IX donde L es CO y T es O que tienen el sustituyente R descrito en la tabla siguiente tienen la fórmula:

54

55

56

57

58

59

Ejemplo 104 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C(O)H

El compuesto del Ejemplo 35 (14,0 g) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y la solución se enfrió a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Después se hizo burbujear ozono a través de la solución hasta que persistió el color azul. La reacción se purgó después con N_{2} hasta volverla incolora y se añadió sulfuro de dimetilo (14 ml), y la mezcla de reacción se templó a 0ºC. Después de agitar durante 90 minutos, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar una espuma de color amarillo claro. Esta sustancia se disolvió en THF (300 ml) y se trató con trifenilfosfina (8 g) a reflujo durante 6 horas, después la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La cromatografía (acetona/hexanos 1:1 a acetona/hexanos 3:1 con TEA al 0,5%) proporcionó el producto (6,6 g) en forma de una espuma de color blanquecino. EM (CI) m/e 641 (M+H)^{+}.

Ejemplo 105 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2} Fenilo

El compuesto del Ejemplo 104 (120 mg, 0,187 mmoles) y bencilamina (40 \mul, 0,366 mmoles, 2 equiv.) se disolvieron en 3 ml de diclorometano seco. Se añadieron tamices moleculares (4\ring{A}) y la reacción se agitó durante la noche. Después la reacción se filtró y se concentró a presión reducida. La imina resultante se disolvió en MeOH (5 ml), se añadió una cantidad catalítica de Pd sobre carbono al 10%, y la reacción se agitó rápidamente bajo una presión de H_{2} de 1 atm durante 20 horas. La mezcla se filtró después a través de un lecho de Celite, y la solución se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,2%) produjo la sustancia deseada (84 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 218,3, 205,6, 170,3, 157,9, 140,2, 128,2, 126,8, 102,4, 83,5, 78,2, 76,9, 75,1, 70,1, 69,5, 65,9, 62,0, 58,4, 53,8, 50,6, 48,2, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3. EM (CI)+ m/e 732 (M+H)^{+}.

Ejemplo 106 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}Fenilo

El compuesto del título fue preparado a partir del compuesto del Ejemplo 104 (108 mg, 0,169 mmoles) y fenetilamina (42 \mul, 0,334 mmoles, 2 equiv.) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 105. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,5%) produjo la sustancia deseada (82 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 218,1, 205,5, 170,3, 158,0, 140,2, 128,8, 128,2, 125,8, 102,4, 83,6, 78,3, 76,9, 75,1, 70,1, 69,5, 65,9, 61,9, 58,3, 51,5, 50,6, 48,8, 45,2, 44,9, 40,1, 38,9, 37,4, 36,5, 28,2, 22,4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,4, 12,8, 10,3. EM (CI)+ m/e 746 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para C_{40}H_{63}N_{3}O_{10}. Encontrado: C, 64,26, H, 8,47, N, 5,43.

Ejemplo 107 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}Fenilo

El compuesto del título fue preparado a partir del compuesto del Ejemplo 104 (100 mg, 0,156 mmoles) y 3-fenil-1-propilamina (40 \mul, 0,282 mmoles, 1,8 equiv.) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 105. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,5%) produjo la sustancia deseada (45 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 218,6, 205,7, 170,4, 158,1, 142,3, 128,4, 128,2, 125,6, 102,4, 83,7, 78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,0, 58,4, 50,6, 49,2, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5, 33,7, 31,7, 28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. EM (CI)+ m/e 760 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para C_{41}H_{65}N_{3}O_{10}.

Ejemplo 108 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}Fenilo

El compuesto del título fue preparado a partir del compuesto del Ejemplo 104 (170 mg, 0,266 mmoles) y 4-fenil-1-butilamina (68 \mul, 0,431 mmoles, 1,6 equiv.) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 105. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,2%) produjo la sustancia deseada (87 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 218,6, 205,6, 170,4, 158,1, 142,6, 128,4, 128,1, 125,5, 102,4, 83,7, 78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9 61,9, 58,4, 50,6, 50,0, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5, 35,8, 29,7, 29,1, 28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3. EM (CI)+ m/e 774 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para C_{42}H_{67}N_{3}O_{10}. Encontrado: C, 64,80, H, 8,63, N, 5,35.

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Ejemplo 109 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}(3-quinolilo)

El compuesto del Ejemplo 104 (135 mg, 0,211 mmoles) y 3-(3-quinolil)-1-propilamina (70 mg, 0,376 mmoles, 1,8 equiv.) se disolvieron en 4 ml de diclorometano seco. Se añadieron tamices moleculares (4\ring{A}) y la reacción se agitó durante la noche. Después la reacción se filtró y se concentró a presión reducida. La imina resultante se disolvió en MeOH (5 ml) y se trató con NaCNBH_{3} (aproximadamente 100 mg) y suficiente AcOH para virar el indicador verde de bromocresol de azul a amarillo. Después de agitar durante 4 horas, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con diclorometano. La porción orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,5% a MeOH/diclorometano al 10% con NH_{4}OH al 1%) produjo la sustancia deseada (71 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 218,8, 205,7, 170,5, 158,2, 152,2, 146,8, 135,0, 134,2, 129,1, 128,4, 128,2, 127,4, 126,4, 102,5, 83,8, 78,4, 77,2, 75,2, 70,2, 69,6, 65,9, 62,0, 58,4, 50,7, 49,5, 49,1, 45,4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,6, 31,4, 30,9, 28,3, 22,6, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. EM (CI)+ m/e 811 (M+H)^{+}.
Análisis Calculado para C_{44}H_{66}N_{4}O_{10}. Encontrado: C, 65,50, H, 8,51, N, 6,66.

Ejemplo 110 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}(3-quinolilo)

El compuesto del título fue preparado a partir del compuesto del Ejemplo 104 (150 mg, 0,234 mmoles) y 3-(aminometil)quinolina (100 mg, 0,633 mmoles, 2,7 equiv.) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 109. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,5%) produjo la sustancia deseada (82 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 218,8, 205,5, 170,4, 158,1, 151,6, 147,3, 134,5, 133,0, 129,0, 128,7, 128,0, 127,6, 126,3, 102,4, 83,7, 78,3, 76,9, 75,1, 70,1, 69,4, 65,8, 61,8, 58,4, 51,3, 50,5, 48,5, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,3, 21,2, 20,6, 18,2, 14,6, 13,6, 13,4, 12,7, 10,2. EM (CI)+ m/e 783 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para C_{42}H_{62}N_{4}O_{10}. Encontrado: C, 64,32, H, 8,01, N, 7,11.

El reactivo de 3-(aminometil)quinolina fue preparado como sigue:

Etapa 110a

3-(hidroximetil)quinolina

Se disolvió quinolin-3-carboxaldehído (1,0 g, 6,37 mmoles) en 20 ml de EtOH y se trató con NaBH_{4} (70 mg). Después de agitar durante 1 hora, la solución se trató con 2 ml de HCl 1N, y después de agitar durante 10 minutos la mezcla de reacción se trató con suficiente NaOH 1 N para alcalinizar la solución. La mezcla de reacción se extrajo con Et_{2}O y la porción orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título. EM (CI) m/e 160 (M+H)^{+}.

Etapa 110b

3-(azidometil)quinolina

Se disolvieron 3-(hidroximetil)quinolina (0,36 g, 2,26 mmoles) y trifenilfosfina (621 mg, 2,37 mmoles, 1,05 equiv.) en 10 ml de THF seco seguido de refrigeración a 0ºC. La mezcla de reacción se trató con difenilfosforilazida (570 \mul, 2,63 mmoles, 1,16 equiv.) seguido de la adición gota a gota de azodicarboxilato de dietilo (405 \mul, 2,57 mmoles, 1,14 equiv.). La mezcla de reacción se dejó templar a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró después a presión reducida. La cromatografía (SiO_{2}, Hexanos/EtOAc 2:1) produjo la sustancia deseada (350 mg) en forma de un aceite incoloro. EM (CI) m/e 185 (M+H)^{+}.

Etapa 110c

3-(aminometil)quinolina

Se disolvieron 3-(azidometil)quinolina (250 mg, 1,36 mmoles) y trifenilfosfina (880 mg, 3,36 mmoles, 2,5 equiv.) en 10 ml de THF. La mezcla de reacción se trató con 0,5 ml de H_{2}O y se sometió a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre Et_{2}O y HCl 1 N. La porción acuosa se trató después con NaOH 1 N hasta alcalinizarla y se extrajo con EtOAc. La porción orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (104 mg) en forma de un aceite de color pardo. EM (CI) m/e 159 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 111 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}(6-quinolilo)

El compuesto del título fue preparado a partir del compuesto del Ejemplo 104 (116 mg, 0,181 mmoles) y 3-(aminometil)quinolina (40 mg, 0,25 mmoles, 1,4 equiv.) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 105. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,5%) produjo la sustancia deseada (62 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 218,7, 205,6, 170,4, 158,1, 149,8, 147,8, 138,9, 136,0, 130,3, 129,4, 128,3, 126,2, 121,0, 102,5, 83,7, 78,4, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,1, 58,5, 53,7, 50,6, 48,6, 45,4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,5, 28,3, 22,4, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8, 10,3. EM (CI)+ m/e 783 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para C_{42}H_{62}N_{4}O_{10}.

El reactivo de 6-(aminometil)quinolina fue preparado como sigue:

Etapa 111a

6-(hidroximetil)quinolina

Se suspendió ácido quinolino-6-carboxílico (1,73 g, 10,0 mmoles) en 40 ml de THF, en N_{2} a 0ºC, y se trato con N-etilmorfolina (1,3 ml, 10,2 mmoles, 1,02 equiv.) seguido de la adición gota a gota de cloroformiato de etilo (1,1 ml, 11,5 mmoles, 1,15 equiv.). Después de agitar durante 15 minutos, la solución se filtró, y las sales resultantes se enjuagaron con THF adicional. El producto filtrado se añadió después a una solución agitada rápidamente de NaBH_{4} (760 mg, 20 mmoles) en H_{2}O (50 ml). Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla de reacción se sofocó con una solución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO_{2}, Hexanos/EtOAc 1:3) produjo la sustancia deseada (1,03 g) en forma de un aceite incoloro. EM (CI) m/e 160 (M+H)^{+}.

Etapa 111b

6-(azidometil)quinolina

Se disolvieron 6-(hidroximetil)quinolina (0,51 g, 3,21 mmoles) y trifenilfosfina (880 mg, 3,36 mmoles, 1,05 equiv.) en 15 ml de THF seco seguido de refrigeración a 0ºC. La mezcla de reacción se trató con difenilfosforilazida (0,81 ml, 3,74 mmoles, 1,16 equiv.) seguido de la adición gota a gota de azodicarboxilato de dietilo (0,57 ml, 3,62 mmoles, 1,13 equiv.). La mezcla de reacción se dejó templar a la temperatura ambiente durante la noche, después se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO_{2}, Hexanos/EtOAc al 30%) produjo la sustancia deseada (320 mg) en forma de un aceite incoloro. EM (CI) m/e 185 (M+H)^{+}.

Etapa 111c

6-(aminometil)quinolina

Se disolvieron 6-(azidometil)quinolina (320 mg) y trifenilfosfina (880 mg) en 7 ml de THF. La mezcla de reacción se trató con 0,5 ml de H_{2}O y se sometió a reflujo durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre Et_{2}O y HCl 1 N. La porción acuosa se trató después con NaOH 1 N hasta alcalinizarla y se extrajo con EtOAc. La porción orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (70 mg) en forma de un aceite de color pardo. EM (CI) m/e 159 (M+H)^{+}.

Ejemplo 112 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NO(fenilo)

El compuesto del Ejemplo 104 (200 mg, 0,313 mmoles) y O-fenilhidroxilamina\cdotHCl (138 mg, 0,948 mmoles, 3,0 equiv.) se disolvieron en 4 ml de MeOH. Se añadió trietilamina (118 \mul, 0,847 mmoles, 2,7 equiv.) y la reacción se agitó a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió y se sofocó con una solución saturada de NaHCO_{3}. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,5% con NH_{4}OH al 0,2%) produjo la sustancia deseada (150 mg, mezcla 3:2 de isómeros oxima) en forma de un sólido de color violeta. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 218,1, 217,4, 205,0, 169,9, 169,8, 159,1, 159,1, 157,9, 157,6, 152,9, 150,8, 129,1, 129,0, 122,2, 122,1, 114,8, 114,6, 103,2, 103,1, 83,5, 83,4, 79,8, 79,6, 77,1, 77,0, 76,9, 70,2, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 58,0, 50,9, 50,9, 46,6, 46,6, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4, 37,4, 28,2, 22,2, 22,1, 21,1, 21,1, 20,5, 20,1, 18,0, 17,9, 14,6, 14,5, 14,5, 14,4, 13,5, 13,5, 10,4, 10,2. EM (CI)+ m/e 732 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para C_{38}H_{57}N_{3}O_{11}. Encontrado: C, 62,30, H, 7,76, N, 5,74.

Ejemplo 113 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NOCH_{2}(fenilo)

El compuesto del título fue preparado a partir del compuesto del Ejemplo 104 (201 mg, 0,314 mmoles) y O-bencilhidroxilamina\cdotHCl (150 mg, 0,940 mmoles, 3,0 equiv.) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 112. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,2%) produjo la sustancia deseada (170 mg, mezcla 2:1 de isómeros oxima) en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 218,1, 217,2, 205,1, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 150,5, 147,8, 138,1, 137,8, 128,4, 128,0, 127,8, 103,3, 103,3, 83,7, 83,7, 79,6, 79,5, 77,5, 77,3, 77,0, 76,9, 76,1, 76,0, 70,4, 69,7, 66,0, 60,5, 58,2, 58,1, 58,0, 51,0, 51,0, 46,8, 46,5, 45,0, 44,9, 40,3, 38,9, 38,7, 37,6, 28,4, 22,5, 22,4, 21,3, 20,6, 20,2, 18,2, 18,1, 14,8, 14,7, 14,6, 14,4, 13,7, 13,7, 10,6, 10,5. EM (CI)+ m/e 746 (M+H)^{+}.
Análisis Calculado para C_{39}H_{59}N_{3}O_{11}. Encontrado: C, 62,89, H, 8,04, N, 5,42.

Ejemplo 114 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NOCH_{2}(4-NO_{2}-fenilo)

El compuesto del título fue preparado a partir del compuesto del Ejemplo 104 (200 mg, 0,313 mmoles) y O-(4-nitrobencil)hidroxilamina\cdotHCl (192 mg, 0,938 mmoles, 3,0 equiv.) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 112. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,2%) produjo la sustancia deseada (184 mg, mezcla 2:1 de isómeros oxima) en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 218,2, 217,3, 205,0, 169,9, 169,7, 157,8, 151,2, 148,7, 147,4, 145,7, 145,5, 128,4, 128,1, 123,6, 123,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,6, 79,4, 77,1, 76,9, 76,8, 74,5, 74,3, 70,2, 69,6, 65,8, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 51,0, 50,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,7, 40,2, 38,7, 38,5, 37,5, 37,4, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 21,2, 20,5, 20,1, 18,1, 17,9, 14,8, 14,5, 14,4, 13,5, 10,5, 10,3. EM (CI)+ m/e 791 (M+H)^{+}.

Ejemplo 115 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NOCH_{2}(4-quinolilo)

El compuesto del Ejemplo 104 (200 mg, 0,313 mmoles) y O-(4-quinolil)metilhidroxilamina (200 mg, 0,86 mmoles, 2,7 equiv.) se disolvieron en 4 ml de MeOH. Se añadió pTSA\cdotH_{2}O catalítico y la reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió y se sofocó con una solución saturada de NaHCO_{3}. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,2%) produjo la sustancia deseada (226 mg, mezcla 2:1 de isómeros oxima) en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 218,1, 217,3, 205,0, 205,0, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 151,3, 150,3, 148,7, 148,0, 143,2, 143,2, 130,1, 130,0, 129,1, 129,1, 126,7, 126,2, 126,2, 123,4, 123,3, 119,9, 119,6, 103,2, 83,7, 83,6, 79,7, 79,5, 77,4, 77,2, 77,1, 77,0, 76,9, 72,6, 72,3, 70,3, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 57,9, 51,0, 50,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,5, 37,5, 37,5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 21,2, 20,5, 20,2, 18,1, 18,0, 14,9, 14,6, 14,5, 13,6, 13,6, 10,6, 10,3. EM (CI)+ m/e 797 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para C_{42}H_{60}N_{4}O_{11}. Encontrado: C, 63,46, H, 7,80, N, 6,87.

El reactivo de O-(4-quinolil)metilhidroxilamina fue preparado como sigue:

Etapa 115a

N-(4-quinolil)metoxiftalimida

Se disolvieron 4-(hidroximetil)quinolina (1,20 g, 7,55 mmoles), trifenilfosfina (2,27 g, 8,66 mmoles, 1,15 equiv.) y N-hidroxiftalimida (1,42 g, 8,71 mmoles, 1,15 equiv.) en 40 ml de THF seco. Después se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1,44 ml, 9,15 mmoles, 1,21 equiv) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó después con 50 ml de Et_{2}O y se filtró. El sólido resultante se disolvió en diclorometano y se lavó con NaOH 1 N, H_{2}O y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (2,03 g) en forma de un sólido esponjoso de color blanco. EM (CI)+ m/e 305 (M+H)^{+}.

Etapa 115b

O-(4-quinolil)metilhidroxilamina

Se suspendió N-(4-quinolil)metoxiftalimida (2,00 g) en EtOH al 95% y se añadió hidrazina (0,30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y después se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida y después se recogió en una pequeña cantidad de diclorometano. La pequeña cantidad de ftalhidrazida restante se eliminó después mediante filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,44 g) en forma de un aceite de color amarillo. EM (CI)+ m/e 175 (M+H)^{+}.

Ejemplo 116 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NOCH_{2}(2-quinolilo)

El compuesto del título fue preparado a partir del compuesto del Ejemplo 104 (206 mg, 0,322 mmoles) y O-(2-quinolil)metilhidroxilamina (120 mg, 0,681 mmoles, 2,1 equiv.) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 115. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,2%) produjo la sustancia deseada (185 mg, mezcla 3:1 de isómeros oxima) en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 217,9, 217,2, 204,9, 204,9, 169,9, 169,8, 159,0, 158,9, 157,8, 151,0, 148,7, 147,6, 136,5, 129,3, 129,2, 129,0, 127,5, 126,1, 126,0, 119,8, 119,6, 103,1, 83,5, 79,6, 79,4, 77,3, 77,0, 76,9, 76,9, 76,8, 76,7, 70,2, 69,5, 65,8, 60,4, 58,0, 58,0, 50,9, 46,5, 46,4, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4, 37,4, 28,2, 22,3, 22,2, 21,2, 21,1, 20,5, 20,1, 18,1, 18,0, 14,5, 14,4, 14,3, 13,5, 10,4, 10,3. EM (CI)+ m/e 797 (M+H)^{+}.

El reactivo de O-(2-quinolil)metilhidroxilamina fue preparado como sigue:

Etapa 116a

N-(2-quinolil)metoxiftalimida

Se disolvieron 2-(hidroximetil)quinolina (1,20 g, 7,55 mmoles), trifenilfosfina (1,00 g, 6,29 mmoles, 1,05 equiv.) y N-hidroxiftalimida (1,08 g, 6,63 mmoles, 1,05 equiv.) en 25 ml de THF seco. Después se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1,09 ml, 6,93 mmoles, 1,10 equiv) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró para dar un sólido de color blanco. El producto filtrado se concentró y se obtuvo una segunda cosecha de sustancia mediante trituración con Et_{2}O. Esto se combinó con el sólido original y la recristalización en EtOH proporcionó el producto deseado (1,53 g) en forma de un sólido esponjoso de color blanco. EM (CI)+ m/e 305 (M+H)^{+}.

Etapa 116b

O-(2-quinolil)metilhidroxilamina

Se suspendió N-(2-quinolil)metoxiftalimida (1,53 g) en EtOH al 95% y se añadió hidrazina (0,30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas y después se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida y después se recogió en una pequeña cantidad de diclorometano. La pequeña cantidad de ftalhidrazida restante se eliminó después mediante filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,91 g) en forma de un aceite de color amarillo. EM (CI)+ m/e 175 (M+H)^{+}.

Ejemplo 117 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NOCH_{2}(3-quinolilo)

El compuesto del título fue preparado a partir del compuesto del Ejemplo 104 (250 mg, 0,391 mmoles) y O-(3-quinolil)metilhidroxilamina (160 mg, 0,909 mmoles, 2,3 equiv.) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 115. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,2%) produjo la sustancia deseada (202 mg, mezcla 2:1 de isómeros oxima) en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 217,9, 217,1, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 151,0, 150,9, 150,8, 148,4, 147,8, 135,4, 135,2, 130,6, 130,5, 129,3, 129,2, 128,0, 127,9, 127,9, 126,6, 126,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,5, 79,4, 77,2, 76,9, 76,7, 73,7, 73,4, 70,3, 69,6, 65,9, 60,3, 58,1, 57,9, 51,0, 50,9, 46,7, 46,4, 44,9, 44,7, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 20,4, 20,1, 18,1, 18,0, 14,7, 14,6, 14,4, 14,3, 13,6, 13,5, 10,5, 10,3. EM (CI)+ m/e 797 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para C_{42}H_{60}N_{4}O_{11}. Encontrado: C, 63,00, H, 7,56, N, 6,79.

El reactivo de O-(3-quinolil)metilhidroxilamina fue preparado como sigue:

Etapa 117a

N-(3-quinolil)metoxiftalimida

Se disolvieron 3-(hidroximetil)quinolina (400 mg, 2,52 mmoles), trifenilfosfina (692 mg, 2,64 mmoles, 1,05 equiv.) y N-hidroxiftalimida (430 mg, 2,64 mmoles, 1,05 equiv.) en 10 ml de THF seco. Después se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0,44 ml, 2,80 mmoles, 1,11 equiv) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se colocó en un congelador durante 2 horas, y después se filtró para dar el producto deseado (0,69 g) en forma de un sólido esponjoso de color blanco. EM (CI)+ m/e 305 (M+H)^{+}.

Etapa 117b

O-(3-quinolil)metilhidroxilamina

Se suspendió N-(3-quinolil)metoxiftalimida (0,69 g) en EtOH al 95% y se añadió hidrazina (0,10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida y después se recogió en una pequeña cantidad de diclorometano. La pequeña cantidad de ftalhidrazida restante se eliminó después mediante filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,42 g) en forma de un aceite de color amarillo. EM (CI)+ m/e 175 (M+H)^{+}.

Ejemplo 118 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NOCH_{2}(6-quinolilo)

El compuesto del título fue preparado a partir del compuesto del Ejemplo 104 (120 mg, 0,186 mmoles) y O-(6-quinolil)metilhidroxilamina (92 mg, 0,529 mmoles, 2,8 equiv.) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 115. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,2%) produjo la sustancia deseada (89 mg, mezcla 3:1 de isómeros oxima) en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 217,9, 217,1, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,6, 150,1, 148,0, 147,8, 136,1, 136,1, 129,6, 129,4, 129,3, 128,0, 126,6, 126,3, 121,0, 103,0, 83,5, 83,4, 79,4, 79,3, 77,4, 77,0, 76,8, 76,7, 76,6, 75,5, 75,3, 70,1, 69,5, 65,7, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 50,8, 46,6, 46,3, 44,8, 44,6, 40,1, 38,6, 38,4, 37,3, 28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0, 17,8, 14,7, 14,5, 14,3, 13,4, 10,4, 10,2. EM (CI)+ m/e 797 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para C_{42}H_{60}N_{4}O_{11}. Encontrado: C, 63,03, H, 7,60, N, 6,69.

El reactivo de O-(6-quinolil)metilhidroxilamina fue preparado como sigue:

Etapa 118a

N-(6-quinolil)metoxiftalimida

Se disolvieron 6-(hidroximetil)quinolina (520 g, 3,27 mmoles), trifenilfosfina (900 g, 3,44 mmoles, 1,05 equiv.) y N-hidroxiftalimida (560 g, 3,43 mmoles, 1,05 equiv.) en 25 ml de THF seco. Después se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (574 \mul, 3,63 mmoles, 1,11 equiv) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró para dar un sólido de color blanco. El producto filtrado se concentró y se obtuvo una segunda cosecha de sustancia mediante trituración con Et_{2}O. Esto se combinó con el sólido original y la recristalización en EtOH proporcionó el producto deseado (782 mg) en forma de un sólido esponjoso de color blanco. EM (CI)+ m/e 305 (M+H)^{+}.

Etapa 118b

O-(2-quinolil)metilhidroxilamina

Se suspendió N-(2-quinolil)metoxiftalimida (782 mg) en EtOH al 95% y se añadió hidrazina (0,15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida y después se recogió en una pequeña cantidad de diclorometano. La pequeña cantidad de ftalhidrazida restante se eliminó después mediante filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (480 mg) en forma de un aceite de color amarillo. EM (CI)+ m/e 175 (M+H)^{+}.

Ejemplo 119 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NOCH_{2}(1-naftilo)

El compuesto del título fue preparado a partir del compuesto del Ejemplo 104 (117 mg, 0,183 mmoles) y O-(1-naftil)metilhidroxilamina (80 mg, 0,462 mmoles, 2,5 equiv.) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 115. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,1%) produjo la sustancia deseada (112 mg, mezcla 2:1 de isómeros oxima) en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 217,8, 217,0, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 150,3, 147,7, 133,7, 133,1, 131,8, 128,7, 128,6, 128,4, 127,1, 126,8, 126,2, 125,6, 125,3, 124,1, 103,1, 103,1, 83,6, 79,5, 79,3, 77,2, 77,0, 76,9, 74,7, 74,3, 70,3, 69,6, 65,9, 60,5, 58,1, 58,0, 51,0, 50,9, 46,6, 46,3, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,3, 22,4, 22,3, 21,2, 20,5, 20,0, 14,6, 14,5, 14,1, 13,6, 10,5, 10,3. EM (CI)+ m/e 796 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para C_{43}H_{61}N_{3}O_{11}. Encontrado: C, 64,91, H, 7,80, N, 5,06.

El reactivo de O-(1-naftil)metilhidroxilamina fue preparado como sigue:

Etapa 119a

N-(1-naftil)metoxiftalimida

Se disolvieron 1-(hidroximetil)naftaleno (1,00 g, 6,33 mmoles), trifenilfosfina (1,73 g, 6,60 mmoles, 1,04 equiv.) y N-hidroxiftalimida (1,08 g, 6,63 mmoles, 1,05 equiv.) en 25 ml de THF seco. Después se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1,09 ml, 6,93 mmoles, 1,09 equiv) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de Et_{2}O y se colocó en un congelador durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró después para dar un sólido de color blanco. La recristalización en EtOH proporcionó el producto deseado (1,21 g) en forma de un sólido de color blanco. EM (CI)+ m/e 321 (M+NH_{4})^{+}.

\newpage

Etapa 119b

O-(1-naftil)metilhidroxilamina

Se suspendió N-(1-naftil)metoxiftalimida (1,21 g) en EtOH al 95% y se añadió hidrazina (0,20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida y después se recogió en una pequeña cantidad de diclorometano. La pequeña cantidad de ftalhidrazida restante se eliminó después mediante filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (480 mg) en forma de un aceite de incoloro. EM (CI)+ m/e 174 (M+H)^{+}.

Ejemplo 120 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NOCH_{2}(2-naftilo)

El compuesto del título fue preparado a partir del compuesto del Ejemplo 104 (122 mg, 0,191 mmoles) y O-(2-naftil)metilhidroxilamina (62 mg, 0,358 mmoles, 1,9 equiv.) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 115. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,1%) produjo la sustancia deseada (100 mg, mezcla 3:1 de isómeros oxima) en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 217,8, 217,0, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,3, 147,8, 135,4, 135,1, 133,2, 132,9, 128,0, 127,9, 127,9, 127,5, 127,0, 126,7, 126,1, 125,8, 125,7, 125,7, 125,6, 103,1, 83,5, 83,5, 79,4, 79,3, 77,1, 76,9, 76,8, 76,1, 75,9, 70,2, 69,5, 65,8, 60,3, 58,0, 57,9, 57,9, 50,9, 46,6, 46,3, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4, 28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0, 17,9, 14,6, 14,5, 14,4, 14,2, 13,5, 10,4, 10,2. EM (CI)+ m/e 796 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para C_{43}H_{61}N_{3}O_{11}. Encontrado: C, 64,59, H, 7,72, N, 5,14.

El reactivo de O-(2-naftil)metilhidroxilamina fue preparado como sigue:

Etapa 120a

N-(2-naftil)metoxiftalimida

Se disolvieron 2-(hidroximetil)naftaleno (1,00 g, 6,33 mmoles), trifenilfosfina (1,73 g, 6,60 mmoles, 1,04 equiv.) y N-hidroxiftalimida (1,08 g, 6,63 mmoles, 1,05 equiv.) en 25 ml de THF seco. Después se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1,09 ml, 6,93 mmoles, 1,09 equiv) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se colocó en un congelador durante 2 horas y después se filtró, se enjuagó con Et_{2}O, para dar el producto (1,38 g) en forma de un sólido de color blanco. EM (CI)+ m/e 321 (M+NH_{4})^{+}.

Etapa 120b

O-(2-naftil)metilhidroxilamina

Se suspendió N-(2-naftil)metoxiftalimida (1,38 g) en EtOH al 95% y se añadió hidrazina (0,25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida y después se recogió en una pequeña cantidad de diclorometano. La pequeña cantidad de ftalhidrazida restante se eliminó después mediante filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (821 mg) en forma de un aceite de incoloro. EM (CI)+ m/e 174 (M+H)^{+}.

Ejemplo 121 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NHOCH_{2}(fenilo)

El compuesto del Ejemplo 113 (120 mg, 0,161 mmoles) se disolvió en MeOH (5 ml) y se trató con NaCNBH_{3} (aproximadamente 120 mg) y suficiente AcOH para virar el indicador verde de bromocresol de azul a amarillo. Después de agitar durante 20 horas, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con diclorometano. La porción orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,2%) produjo la sustancia deseada (51 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 219,0, 205,7, 170,5, 157,8, 138,3, 128,1, 127,5, 102,5, 83,6, 78,6, 77,0, 75,6, 75,2, 70,2, 69,5, 66,0, 58,8, 58,3, 51,4, 50,7, 45,3, 45,0, 40,2, 39,1, 37,7, 28,3, 22,4, 21,3, 20,7, 18,2, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8, 10,3. EM (CI)+ m/e 748 (M+H)^{+}.

Ejemplo 122 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NHOCH_{2}(4-NO_{2}-fenilo)

El compuesto del Ejemplo 114 (64 mg) se disolvió en MeOH (3 ml) y se trató con NaCNBH_{3} (aproximadamente 100 mg) y suficiente HCl para virar el indicador naranja de metilo a rojo. Después de agitar durante 20 horas, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con diclorometano. La porción orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,2%) produjo la sustancia deseada (35 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 219,5, 205,5, 170,5, 157,8, 147,2, 146,8, 128,3, 123,4, 102,4, 83,6, 78,6, 76,8, 75,0, 74,3, 70,1, 69,5, 65,8, 58,4, 58,1, 51,3, 50,6, 45,3, 45,0, 40,1, 38,9, 37,7, 28,2, 22,2, 21,2, 20,7, 18,1, 14,6, 13,5, 13,3, 12,8, 10,2. EM (CI)+ m/e 793 (M+H)^{+}.

Ejemplo 123 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C(O)-fenilo

Etapa 123a

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C(OH)-fenilo

El compuesto del Ejemplo 104 (550 mg, 0,87 mmoles) se disolvió en 16 ml de THF seco y se enfrió a 0ºC en nitrógeno. Después se añadió gota a gota a través de una jeringa bromuro de fenilmagnesio (solución 3,0 M en Et_{2}O, 3,0 ml, 6,0 mmoles, 6,9 equiv.). La reacción se agitó durante 50 minutos, después se sofocó mediante la adición de una solución saturada de NH_{4}Cl. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y la porción orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,2%) produjo la sustancia deseada (295 mg) en forma de un sólido de color blanco. EM (CI)+ m/e 719 (M+H)^{+}.

Etapa 123b

Compuesto de Fórmula (18, Esquema 3b): R* es H, R^{p} es Ac, R es -CH_{2}C(OH)-fenilo

El compuesto de la etapa anterior (180 mg, 0,250 mmoles) se disolvió en 5 ml de diclorometano seco y se trató con anhídrido acético (25 \mul, 0,269 mmoles, 1,08 equiv.). Después de agitar durante la noche, la reacción se sofocó mediante la adición de una solución saturada NaHCO_{3}. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano y la porción orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida para dar la sustancia deseada (160 mg) en forma de un sólido de color blanco. EM (CI)+ m/e 761 (M+H)^{+}.

Etapa 123c

Compuesto de Fórmula (18, Esquema 3b): R* es H, R^{p} es Ac, R es -CH_{2}C(O)-fenilo

Se añadió DMSO (145 \mul, 2,04 mmoles, 14 equiv.) a una solución refrigerada (-78ºC) de cloruro de oxalilo (145 ml, 1,32 mmoles, 9 equiv.) en 4 ml de diclorometano en una atmósfera de nitrógeno. El compuesto de la etapa anterior (113 mg, 0,149 mmoles) se disolvió en 2 ml de diclorometano y se añadió a la reacción, a través de una cánula, a lo largo de 15 minutos. Después de agitar durante 1 hora, se añadió Et_{3}N (0,37 ml, 2,65 mmoles, 18 equiv.) a la mezcla de reacción y la temperatura se subió lentamente a -20ºC. Se sofocó mediante la adición de una solución KH_{2}PO_{4} al 5% y se extrajo con diclorometano. La porción orgánica se lavó con KH_{2}PO_{4} al 5%, H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO_{2}, acetona/hexanos 1:1) produjo la sustancia deseada (42 mg) en forma de un polvo de color blanco. EM (CI)+ m/e 759 (M+H)^{+}.

Etapa 123d

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C(O)-fenilo

El compuesto de la etapa anterior se disolvió en 5 ml de MeOH y se dejó agitando durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (38 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 215,4, 206,1, 194,4, 169,6, 157,7, 135,5, 133,0, 128,5, 127,6, 103,0, 83,8, 79,6, 77,1, 77,1, 70,2, 69,5, 65,9, 65,4, 57,6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2, 38,9, 37,9, 28,4, 22,4, 21,3, 20,2, 18,9, 14,9, 13,9, 13,7, 13,6, 10,5. EM (CI)+ m/e 717 (M+H)^{+}.

Ejemplo 124 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C(O)-(4-F-fenilo)

El compuesto del título fue preparado a partir del compuesto del Ejemplo 104 y bromuro de 4-fluorofenilmagnesio utilizando la secuencia de reacción del Ejemplo 123. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 215,3, 206,0, 192,8, 169,6, 165,7, 157,7, 131,5, 130,2, 115,6, 103,1, 83,8, 79,7, 77,3, 76,8, 70,3, 69,6, 65,8, 65,1, 57,6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2, 38,8, 37,8, 28,3, 22,4, 21,3, 20,2, 18,8, 14,8, 13,9, 13,7, 13,5, 10,4. EM (CI)+ m/e 735 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 125 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NNHC(O)fenilo

El compuesto del Ejemplo 104 (100 mg, 0,156 mmoles) e hidrazida benzoica (50 mg, 0,370 mmoles, 2,4 equiv.) se disolvieron en 3 ml de diclorometano seco. Se añadieron tamices moleculares (4\ring{A}) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,2%) produjo la sustancia deseada (29 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 216,9, 204,2, 169,6, 164,3, 159,0, 148,8, 133,4, 131,2, 128,0, 127,7, 103,2, 83,9, 79,6, 77,6, 76,5, 70,1, 69,5, 65,7, 62,7, 57,8, 50,8, 46,9, 44,4, 40,0, 38,4, 37,3, 28,1, 21,9, 21,1, 20,7, 17,8, 15,0, 14,2, 13,3, 13,1, 10,0. EM (CI)+ m/e 759 (M+H)^{+}.

Ejemplo 126 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(3-quinolilo)

Una mezcla del compuesto del Ejemplo 37 (230 mg) y Pd/C al 10% (50 mg) en 30 ml de metanol y 15 ml de acetato de etilo se limpió con un chorro de nitrógeno y se agitó bajo 1 atm de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla se filtró, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,5%) produjo la sustancia deseada (175 mg) en forma de un sólido de color blanco. Análisis Calculado para C_{42}H_{65}N_{3}O_{10}: C, 65,35, H, 8,49, N, 5,44. Encontrado: C, 65,73, H, 8,77, N, 5,17.

Ejemplo 127 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}(2-(3-quinolil)ciclopropilo)

A una solución de diazometano (0,64 M, 3,12 ml, 2,00 mmoles) en éter se añadió una solución del compuesto del Ejemplo 37 (153 mg, 0,200 mmoles) en diclorometano (5,0 ml) a 0ºC en nitrógeno. Se añadió una pequeña cantidad (2 mg) de acetato de paladio, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se añadió otra porción de diazometano (3 ml), y la mezcla se agitó durante otra hora. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,5%) para dar el compuesto del título (100 mg) en forma de un sólido de color blanco. Análisis Calculado para C_{43}H_{61}N_{3}O_{10}: C, 66,22, H, 7,88, N, 5,39. Encontrado: C, 66,05, H, 8,08, N, 5,02.

Ejemplo 128 Compuesto de Fórmula (III): R^{c} es propanoilo, L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH(3-quinolilo)

A una solución del compuesto del Ejemplo 37 (152 mg) en diclorometano se añadieron anhídrido propiónico (52 \mul) y trietilamina (56 \mul), y la mezcla se agitó durante 24 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y esto se lavó con una solución de NaHCO_{3} al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetona/hexanos 1:1) para dar el compuesto del título (119 mg) en forma de una espuma de color blanco. Análisis Calculado para C_{45}H_{63}N_{3}O_{11}: C, 65,75, H, 7,72, N, 5,11. Encontrado: C, 65,67, H, 7,92, N, 4,77.

Ejemplo 129 Compuesto de Fórmula (III): R^{c} es etilsuccinoilo, L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH(3-quinolilo)

A una solución del compuesto del Ejemplo 37 (153 mg, 0,200 mmoles) en diclorometano (10 ml) a 0ºC se añadieron cloruro de etilsuccinilo (29 \mul) y trietilamina (56 \mul), y la mezcla se agitó durante 24 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y esto se lavó con una solución de NaHCO_{3} al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetona/hexanos 1:1) para dar el compuesto del título (110 mg) en forma de una espuma de color blanco. Análisis Calculado para C_{48}H_{67}N_{3}O_{13} \cdot H_{2}O: C, 63,21, H, 7,63, N, 4,61. Encontrado: C, 63,08, H, 7,50, N, 4,20.

Ejemplo 130 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C+C-H

Etapa 130a

Compuesto 4 del Esquema 1a: V es N-O-(1-isopropoxiciclohexilo), R es -CH_{2}-C+C-H, R^{p} es trimetilsililo

A una solución en nitrógeno de 9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)oxima de 2',4''-bis-O-trimetilsilil-eritromicina A (100 g, 96,9 mmoles, preparada según el método de la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.990.602) en THF (200 ml) se añadió DMSO anhidro (200 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. A esta solución agitada en una atmósfera de N_{2} se añadió bromuro de propargilo (27 ml, 240 mmoles, 80% en peso en tolueno), seguido de una solución de KOH seco (13,6 g, 240 mmoles) en DMSO anhidro (300 ml) a lo largo de 25 minutos, y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora a 0ºC. Se añadieron KOH (10,9 g, 190 mmoles) y bromuro de propargilo (21 ml, 190 mmoles) adicionales, y la mezcla se agitó a 0ºC en N_{2} durante 1,5 horas. Esta adición de KOH y bromuro de propargilo se repitió 3 veces más a intervalos de 1,5 horas. La mezcla se extrajo después con acetato de etilo, y las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La eliminación del disolvente a vacío produjo el compuesto del título (108 g), que se recogió directamente para la siguiente etapa.

Etapa 130b

Compuesto 5 del Esquema 1a: R es -CH_{2}-C+C-H

Al compuesto de la Etapa 130a (108 g) en CH_{3}CN (300 ml) se añadieron agua (150 ml) y ácido acético (glacial, 200 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 20 horas. El disolvente se eliminó después a vacío a 40ºC, y el residuo se recogió en EtOAc y se lavó sucesivamente con Na_{2}CO_{3} al 5% y salmuera. La fase orgánica se secó después sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (74 g) en forma de una espuma de color pardo, que se recogió directamente para la siguiente etapa.

Etapa 130c

Compuesto 6 del Esquema 1a: R es -CH_{2}-C+C-H

El compuesto de la Etapa 130b (74 g) se disolvió en etanol (550 ml) y se diluyó con agua (550 ml). A esta solución se añadió nitrito de sodio (33 g, 0,48 moles), y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación se añadió HCl 4 M (125 ml, 0,48 mmoles) a la temperatura ambiente a lo largo de 15 minutos, la mezcla se calentó a 70ºC durante 2 horas, después se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} al 5% y salmuera, después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano al 1% conteniendo hidróxido de amonio al 0,5%. El compuesto se cristalizó en acetonitrilo para dar el compuesto del título (27 g).

Etapa 130d

Compuesto 6A del Esquema 1b: R es -CH_{2}-C+C-H

A una solución de 19 gramos (246 mmoles) del compuesto de la Etapa 130c en diclorometano anhidro (100 ml) se añadió 4-dimetilaminopiridina (105 mg) y después trietilamina (7,16 ml, 52 mmoles). La mezcla se enfrió a aproximadamente 15ºC en un baño de agua fría, y se añadió anhídrido acético (5,5 mililitros, 59 mmoles) a lo largo de 5 minutos. Después de agitar a 15ºC durante 5 minutos, se retiró el baño de agua fría, y la reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con carbonato de sodio acuoso al 5% (dos veces), agua (dos veces) y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El secado hasta un peso constante a alto vacío proporcionó el compuesto del título (21 g).

Etapa 130e

Compuesto 6B del Esquema 1b: R^{p} es acetilo, R es -CH_{2}-C+C-H

A una solución a 0ºC del compuesto de la Etapa 130d (21 g, 24,5 mmoles) en THF (128 ml) y dimetilsulfóxido (48 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (14,3 g, 88,3 mmoles). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió en porciones hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 1,3 g, 32,5 mmoles) a lo largo de 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. Tras la completa adición, se eliminó el baño refrigerante, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. la reacción se volvió a enfriar a 0ºC, se diluyó con acetato de etilo (\sim400 ml), y se sofocó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% (50 ml). Las capas orgánicas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, después se secaron sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró y el producto filtrado se concentró a vacío y se secó hasta un peso constante para proporcionar el compuesto del título (23 g), que se recogió directamente para la siguiente etapa.

Etapa 130f

Compuesto 6C del Esquema 1b: R^{p} es acetilo, R es -CH_{2}-C+C-H

Una vasija a presión que contenía el compuesto de la Etapa 130e (23 g, 24 mmoles) en acetonitrilo (250 ml) se enfrió a -78ºC. Se condensó un volumen igual de amoníaco líquido (250 mililitros) en la vasija de reacción que se selló y se dejó templar a la temperatura ambiente agitando. Al cabo de 20 horas la reacción se volvió a enfriar a -78ºC, la vasija a presión se abrió y se dejó que la reacción se templara a la temperatura ambiente agitando. Cuando todo el amoníaco líquido se hubo evaporado, el acetonitrilo se eliminó a vacío, y el residuo se secó hasta un peso constante para proporcionar el compuesto del título (21 g).

Etapa 130g

Compuesto 6D del Esquema 1b: R^{p} es acetilo, R es -CH_{2}-C+C-H

A una suspensión a 0ºC del compuesto de la Etapa 130f (21 g) en etanol/agua 1:1 (200 ml) se añadió ácido clorhídrico 4M (125 ml) a lo largo de 10 minutos. Después de retirar el baño refrigerante, la solución de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 26 horas. La mezcla se diluyó con agua, se enfrió a 0ºC y se alcalinizó a pH 10 con hidróxido de sodio 2 N. La mezcla se extrajo después con acetato de etilo (400 ml), y las capas orgánicas se lavaron con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a vacío. El secado hasta un peso constante proporcionó 18 g del producto bruto que se cristalizó en acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del título puro (8,5 g).

Etapa 130h

Compuesto 6E del Esquema 1b: R^{p} es acetilo, R es -CH_{2}-C+C-H

A una solución a -10ºC de N-clorosuccinimida (2,3 g, 0,017 moles) en diclorometano (100 ml) se añadió sulfuro de metilo (1,47 ml, 0,021 moles) a lo largo de 5 minutos. La reacción se agitó a -10ºC durante 10 minutos. Después se añadió una solución del compuesto de la Etapa 246 g (8,3 g, 0,012 m) en diclorometano (100 ml) a lo largo de 30 minutos, y la mezcla se agitó durante 25 minutos a -10ºC. Se añadió trietilamina (1,6 ml, 0,021 moles) a lo largo de 5 minutos, y la reacción se agitó a -10ºC durante 50 minutos. La reacción se sofocó después con bicarbonato de sodio acuoso al 5% (50 ml), y se extrajo con diclorometano (300 ml). Las capas orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso al 5% seguido de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo sucesivamente con acetona/hexanos al 30% seguido de acetona/hexanos al 50% para proporcionar el compuesto del título (7,35 g).

Etapa 130i

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C+C-H

Una muestra (72 mg) del compuesto de la Etapa 130h se disolvió en metanol (8 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Después de concentrar a vacío y secar hasta un peso constante a alto vacío se obtuvieron 65 mg del compuesto del título puro. EM FAB de Alta resolución: calculado m/e para (M+H)^{+}:

C_{33}H_{53}N_{2}O_{10}=637,3700; Observado m/e = 637,3718.

Ejemplo 131 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C+C-(3-quinolilo)

Etapa 131a

Compuesto 6E del Esquema 1b: R es -CH_{2}-C+C-(3-quinolilo)

Un tubo a presión equipado con una varilla agitadora se cargó con diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (6,2 mg), trietilamina desgasificada (2,5 ml), N,N-dimetilformamida desgasificada (0,5 ml), después 3-bromoquinolina (93 \mul y una muestra del compuesto de la Etapa 246h (300 mg), y por último yoduro de cobre (II) (0,84 mg). La reacción se selló en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 60ºC durante 2 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con éter/acetato de etilo 1:1 y se lavó tres veces con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El secado al alto vacío proporcionó 374 mg de producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetona/hexanos al 30% para dar el compuesto del título (280 mg, 78%. EM (APCI)^{+} m/e 806 (M+H)^{+}.

Etapa 131b

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C+C-(3-quinolilo)

El compuesto de la Etapa 131a (270 mg) se disolvió en metanol y se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Después de concentrar a vacío y secar hasta un peso constante a alto vacío se obtuvieron 260 ml de producto bruto. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 98:1:1 produjo 221 mg del compuesto del título. EM FAB de Alta resolución: calculado m/e para (M+H)^{+}:

C_{42}H_{58}N_{3}O_{10}=764,4122; Observado m/e = 764,4121.

Ejemplo 132 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C+C-(6-nitro-3-quinolilo)

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 131, excepto sustituyendo 6-nitro-3-bromoquinolina por 3-bromoquinolina, se preparo el compuesto del título. EM FAB de Alta resolución: calculado m/e para (M+H)^{+}:

C_{42}H_{57}N_{4}O_{12}=809,3973; Observado m/e = 809,3966.

Ejemplo 133 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C+C-fenilo

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 131, excepto sustituyendo yodobenceno por 3-bromoquinolina. EM FAB de Alta resolución: calculado m/e para (M+H)^{+}: C_{39}H_{57}N_{2}O_{10} = 713,4013; Observado m/e = 713,3998.

Ejemplo 134 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C+C-naftilo

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 131, excepto sustituyendo 1-yodonaftaleno por 3-bromoquinolina. EM FAB de Alta resolución: calculado m/e para (M+H)^{+}: C_{43}H_{59}N_{2}O_{10} = 763,4170; Observado m/e = 763,4161.

Ejemplo 135 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C+C-(2-naftilo)

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 131, excepto sustituyendo 2-bromonaftaleno por 3-bromoquinolina. EM FAB de Alta resolución: calculado m/e para (M+H)^{+}: C_{43}H_{59}N_{2}O_{10} = 763,4170; Observado m/e = 763,4150.

Ejemplo 136 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C+C-(6-metoxi-2-naftilo)

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 131, excepto sustituyendo 6-metoxi-2-bromonaftaleno por 3-bromoquinolina. EM FAB de Alta resolución: calculado m/e para (M+H)^{+}: C_{44}H_{61}N_{2}O_{11} = 793,4275; Observado m/e = 793,4256.

Ejemplo 137 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C+C-(6-cloro-2-naftilo)

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 131, excepto sustituyendo 6-cloro-3-bromoquinolina por 3-bromoquinolina. EM FAB de Alta resolución: calculado m/e para (M+H)^{+}: C_{42}H_{57}N_{3}O_{10}Cl = 798,3732; Observado m/e = 798,3743.

Ejemplo 138 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C+C-(6-quinolilo)

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 131, excepto sustituyendo 6-bromoquinolina por 3-bromoquinolina. EM FAB de Alta resolución: calculado m/e para (M+H)^{+}: C_{42}H_{58}N_{3}O_{10} = 764,4122; Observado m/e = 764,4166.

Ejemplo 139 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C+C-(2-metil-6-quinolilo)

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 131, excepto sustituyendo 6-bromo-2-metilquinolina por 3-bromoquinolina. EM FAB de Alta resolución: calculado m/e para (M+H)^{+}: C_{43}H_{60}N_{3}O_{10} = 778,4279; Observado m/e = 778,4282.

Ejemplo 140 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C+C-(1-feniletenilo)

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 131, excepto sustituyendo alfa-bromoestireno por 3-bromoquinolina. EM (ESI) m/e 739 (M+H)^{+}.

Ejemplo 141 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C+C-Br

Etapa 141a

Compuesto 6E del Esquema 1c: R es -CH_{2}C+C-Br

A una solución en nitrógeno del compuesto del Ejemplo 130, Etapa h (100 mg) en acetona (1 ml) se añadió ácido acético (8,4 microlitros) a la temperatura ambiente. Se preparó una segunda solución conteniendo N-bromosuccinimida (39 mg) y nitrato de plata (2,5 mg) en 1 ml de acetona y después se agitó a la temperatura ambiente en nitrógeno durante 10 minutos y se enfrió a 0ºC. La primera solución se añadió después a la segunda solución de una vez, se eliminó el baño refrigerante, y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente en nitrógeno durante 2 horas. La solución se diluyó después con acetato de etilo, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetona/hexanos al 40% para dar el compuesto del título (50 mg, 46%).

Etapa 141b

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C+C-Br

Una muestra (35 mg) del compuesto de la Etapa 141a se disolvió en metanol (2 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se eliminó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano/NH_{4}OH al 1% 5:94:1, para dar el compuesto del título (32 mg, 26%) EM (ESI) m/e 715 (M+H)^{+}.

Ejemplo 142 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH

Una muestra del compuesto del Ejemplo 141 (100 mg, 0,13 mmoles) se agitó a reflujo con ácido p-toluenosulfónico (35 mg, 0,18 mmoles) en THF/agua 4:1 (2,5 ml) durante 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y esta solución se lavó con una solución de carbonato de sodio al 10%, agua y salmuera. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/cloroformo/hidróxido de amonio 2:97:1 para dar el compuesto del título (61 mg). EM m/e 689 (M+H)^{+}.

Ejemplo 143 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH(OH)-fenilo

A una muestra del compuesto del Ejemplo 104 (550 mg, 0,87 mmoles) en THF seco (16 ml) a 0ºC en nitrógeno se añadió gota a gota una solución de bromuro de fenilmagnesio (3,0 M, 2,0 ml, 6,0 mmoles) en éter. La mezcla se agitó durante 1 hora, y la reacción se sofocó con una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y esta solución se lavó con agua y salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano/hidróxido de amonio 10:90:0,5 para dar el compuesto del título (235 mg) en forma de dos isómeros. Isómero A: EM m/e 719 (M+H)^{+}.
Isómero B: EM m/e 719 (M+H)^{+}.

Ejemplo 144 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es N(NH_{2}), R es -CH_{2}CH=CH_{2}

A una muestra del compuesto del Ejemplo 35, Etapa b (793 mg, 1,0 mmoles) en acetonitrilo/agua 9:1 (10 ml) se añadió hidrazina (solución acuosa al 85%m 0,50 ml, 10,0 mmoles), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente en nitrógeno durante 4 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano/hidróxido de amonio 5:95:0,5 para dar el compuesto del título (91 mg). EM m/e 654 (M+H)^{+}.

Ejemplo 145 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es N(NH_{2}), R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67, excepto sustituyendo el compuesto del Ejemplo 144 por el compuesto del Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título. EM m/e 781 (M+H)^{+}. EM FAB de Alta resolución: calculado m/e para (M+H)^{+} de C_{42}H_{59}N_{3}O_{10}: 781,4176; Encontrado: 781,4188.

Ejemplo 146

(Referencia)

Compuesto de Fórmula (VIII): X es O, R es propilo

Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 1 (122 mg, 0,2 mmoles) en etanol se limpió con un chorro de nitrógeno y se añadió paladio sobre carbono al 10% (20 g). La mezcla se lavó después con un chorro de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante la noche bajo una presión de hidrógeno positiva. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío para dar un cristal. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano-metanol-amoníaco 95:5:0,5) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 220,2 (C-9), 206,5 (C-3), 169,9 (C-1), 102,7, 78,1, 77,7, 75,7, 74,1, 70,3, 69,4, 65,9, 64,5, 50,6, 45,4, 44,7, 40,2, 38,8, 37,5, 28,4, 22,3, 21,9, 21,3, 20,3, 18,3, 16,5, 14,9, 14,7, 12,4, 10,6, 10,2. EM (FAB)+ m/e 616 (M+H)^{+}.

Ejemplo 147 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es N(NH_{2}), R es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(3-quinolilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 146, excepto sustituyendo el compuesto del Ejemplo 144 por el compuesto del Ejemplo 146, se preparó el compuesto del título. EM m/e 768 (M+H)^{+}. EM FAB de Alta resolución: calculado m/e para (M+H)^{+} de C_{42}H_{61}N_{3}O_{10}: 768,4435; Encontrado: 768,4437.

Ejemplo 148 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-naftilo

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67, excepto sustituyendo 1-bromonaftaleno por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el compuesto del título. EM m/e 764 (M+H)^{+}.

Ejemplo 149 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-(2-furanil)-6-quinolilo)

Una mezcla de una muestra del derivado acetilado en 2' del compuesto del Ejemplo 103 (acetilado mediante el procedimiento del Ejemplo 66, Etapa a) (177 mg, 0,200 mmoles), 2-(tributilestannil)furano (78 \mul, 0,200 mmoles) y Pd(trifenilfosfina)_{4} (23 mg, 0,020 mmoles) en tolueno seco se calentó en un tubo sellado de 60ºC a 90ºC durante 20 horas. La mezcla se diluyó después con acetato de etilo, que se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). Se eliminó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetona/hexanos 1:1 para dar el compuesto del título acetilado. Esta sustancia se agitó con metanol durante 48 horas, y se eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/dimetil-amina 95:5:0,5 para dar el compuesto del título (102 mg). EM m/e 832 (M+H)^{+}. EM FAB de Alta resolución: calculado m/e para (M+H)^{+} de C_{46}H_{61}N_{3}O_{11}: 832,4384; Encontrado: 832,4384.

Ejemplo 150 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(8-cloro-3-quinolilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67, excepto sustituyendo 8-cloro-3-bromoquinolina por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el compuesto del título. EM m/e 800 (M+H)^{+}. EM FAB de Alta resolución: calculado m/e para (M+H)^{+} de C_{42}H_{58}ClN_{3}O_{10}: 800,3889; Encontrado: 800,3890.

Ejemplo 151 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(4-cloro-2-trifluorometil-6-quinolilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67, excepto sustituyendo 6-bromo-4-cloro-2-trifluorometil-quinolina por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 178, se preparó el compuesto del título. EM m/e 868 (M+H)^{+}.

Ejemplo 152 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(6-benzoil-2-naftilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67, excepto sustituyendo 6-benzoil-2-(trifluorometil-sulfoxiniloxi)-naftaleno (preparado a partir de 6-benzoil-2-naftol mediante reacción con anhídrido trifluorometilsulfónico) por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el compuesto del título. EM m/e 869 (M+H)^{+}.

Ejemplo 153 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(7-metoxi-2-naftilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67, excepto sustituyendo 7-metoxi-2-(trifluorometil-sulfoniloxi)-naftaleno (preparado a partir de 7-metoxi-2-naftol mediante reacción con anhídrido trifluorometilsulfónico) por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el compuesto del título. EM m/e 795 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para C_{44}H_{62}N_{2}O_{11} \cdot 0,5 H_{2}O; C, 65,73; H, 7,90; N, 3,48. Encontrado: C, 65,62; H, 8,06; N, 3,49.

Ejemplo 154 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-fenil-6-quinolilo)

Una mezcla de una muestra del derivado acetilado en 2' del compuesto del Ejemplo 103 (acetilado mediante el procedimiento del Ejemplo 66, Etapa a) (177 mg, 0,200 mmoles), Pd(trifenilfosfina)_{4} (11,5 mg, 0,010 mmoles), CuBr (1,43 mg) y (tributilestannil)benceno (78,3 \mul) en dioxano (2 ml) se calentó en un tubo sellado a 100ºC durante 15 horas. La mezcla se diluyó después con acetato de etilo, que se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). Se eliminó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título acetilado (77 mg). Esta sustancia se agitó con metanol durante 48 horas, y se eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (54,2 mg). EM m/e 842 (M+H)^{+}.

Ejemplo 155 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-(2-piridil)-6-quinolilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 154, excepto sustituyendo 2-(tributilestannil)piridina por el 2-(tributiles-
tannil)furano del Ejemplo 154, se preparó el compuesto del título. EM m/e 841 (M+H)^{+}.

Ejemplo 156 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-(2-tiofenil)-6-quinolilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 154, excepto sustituyendo 2-(tributilestannil)tiofeno por el 2-(tributiles-
tannil)furano del Ejemplo 154, se preparó el compuesto del título. EM m/e 848 (M+H)^{+}.

Ejemplo 157 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(4-metilnaftilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67, excepto sustituyendo el compuesto benzoilado en 2' del Ejemplo 35, Etapa c por el compuesto acetilado en 2' del Ejemplo 66 y sustituyendo 1-bromo-4-metilnaftaleno por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el compuesto del título. EM m/e 779 (M+H)^{+}. EM FAB de Alta Resolución: calculado m/e para (M+H)^{+} de C_{44}H_{62}N_{2}O_{10}: 779,4483; Encontrado: 779,4495.

Ejemplo 158 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(6-\beta-D-galactopiranosil-2-naftilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67, excepto sustituyendo el compuesto benzoilado en 2' del Ejemplo 35, Etapa c por el compuesto acetilado en 2' del Ejemplo 66 y sustituyendo 6-bromo-2-naftil-\beta-D-galactopiranosido (obtenido de Sigma Aldrich) por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el compuesto del título. EM m/e 943 (M+H)^{+}.

Ejemplo 159 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(7-quinolilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67, excepto sustituyendo el compuesto benzoilado en 2' del Ejemplo 35, Etapa c por el compuesto acetilado en 2' del Ejemplo 66 y sustituyendo 7-(trifluorometil-sulfonil)quinolina por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el compuesto del título. EM m/e 766 (M+H)^{+}.

Ejemplo 160 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(4-fluoronaftilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67, excepto sustituyendo el compuesto benzoilado en 2' del Ejemplo 35, Etapa c por el compuesto acetilado en 2' del Ejemplo 66 y sustituyendo 1-bromo-4-fluoronaftaleno por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el compuesto del título. EM m/e 783 (M+H)^{+}. EM FAB de Alta Resolución: calculado m/e para (M+H)^{+} de C_{43}H_{59}N_{2}O_{10}: 783,4227; Encontrado: 783,4243.

Ejemplo 161 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-bifenilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67, excepto sustituyendo el compuesto benzoilado en 2' del Ejemplo 35, Etapa c por el compuesto acetilado en 2' del Ejemplo 66 y sustituyendo 3-bromobifenilo por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el compuesto del título. EM m/e 791 (M+H)^{+}. EM FAB de Alta Resolución: calculado m/e para (M+H)^{+} de C_{45}H_{63}N_{2}O_{10}: 791,4483; Encontrado: 791,4492.

Ejemplo 162 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(5-nitronaftilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67, excepto sustituyendo el compuesto benzoilado en 2' del Ejemplo 35, Etapa c por el compuesto acetilado en 2' del Ejemplo 66 y sustituyendo 1-bromo-5-nitronaftaleno por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el compuesto del título.

Ejemplo 163 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(4-pirrolilfenilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67, excepto sustituyendo el compuesto benzoilado en 2' del Ejemplo 35, Etapa c por el compuesto acetilado en 2' del Ejemplo 66 y sustituyendo 1-(4-yodofenil)pirrol por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el compuesto del título. EM m/e 780 (M+H)^{+}. EM FAB de Alta Resolución: calculado m/e para (M+H)^{+} de C_{43}H_{61}N_{3}O_{10}: 780,4430; Encontrado: 780,4424.

Ejemplo 164 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(6-metoxi-2-naftilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67, excepto sustituyendo el compuesto benzoilado en 2' del Ejemplo 35, Etapa c por el compuesto acetilado en 2' del Ejemplo 66 y sustituyendo 2-bromo-6-metoxinaftaleno por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el compuesto del título. EM m/e 795 (M+H)^{+}. EM FAB de Alta Resolución: calculado m/e para (M+H)^{+} de C_{44}H_{62}N_{2}O_{11}: 795,4426; Encontrado: 795,4426.

Ejemplo 165 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3,5-diclorofenilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67, excepto sustituyendo el compuesto benzoilado en 2' del Ejemplo 35, Etapa c por el compuesto acetilado en 2' del Ejemplo 66 y sustituyendo 1,3-dicloro-5-yodobenceno por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el compuesto del título. EM m/e 783 (M+H)^{+}. EM FAB de Alta Resolución: calculado m/e para (M+H)^{+} de C_{39}H_{57}Cl_{2}N_{2}O_{10}: 783,3390; Encontrado: 783,3392.

Ejemplo 166 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-(3-yodofenilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1, etapas a-f, excepto sustituyendo el bromuro de 3-yodobencilo por el bromuro de alilo del Ejemplo 1, Etapa a, para preparar el compuesto 9 del Esquema 2a, donde R es 3-yodofenilmetilo y R^{p} es benzoilo, tratando después este compuesto según los procedimientos del Ejemplo 35, se preparó el compuesto del título. EM m/e 815 (M+H)^{+}.

Ejemplo 167 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-(3-(2-furanil)fenilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 149, excepto sustituyendo el compuesto del Ejemplo 285 por el compuesto del Ejemplo 148, se preparó el compuesto del título. EM m/e 689 (M+H)^{+}.

\newpage

Ejemplo 168 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(6-hidroxi-2-naftilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67, excepto sustituyendo el compuesto benzoilado en 2' del Ejemplo 35, Etapa c por el compuesto acetilado en 2' del Ejemplo 66 y sustituyendo 6-bromo-2-naftol por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el compuesto del título. EM m/e 781 (M+H)^{+}.

Ejemplo 169 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(6-(2-bromoetoxi)-2-naftilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67, excepto sustituyendo 6-bromo-2-(2-bromoetoxi)naftaleno por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el compuesto del título. EM m/e 887 (M+H)^{+}.

Ejemplo 170 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(6-(2-tetrazolil)-2-naftilo)

A una muestra del compuesto del Ejemplo 169 (371 mg, 0,4 mmoles) en acetonitrilo (4 ml) se añadió tetrazol (138 mg, 2 mmoles) y trietilamina (0,566 ml, 4 mmoles), y la mezcla se calentó durante la noche a 60ºC en nitrógeno. Las sustancias volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Esta solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 97:3:0,5. Este producto se agitó en metanol a la temperatura ambiente durante 2 días, después el producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 99:1:0,5. EM m/e 877 (M+H)^{+}.

Ejemplo 171 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-naftilo

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67, excepto sustituyendo 1-bromonaftaleno por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el compuesto del título. EM m/e xxx (M+H)^{+}.

Ejemplo 172 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C+C-(2-feniletenilo)

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 131, excepto sustituyendo beta-bromoestireno por 3-bromoquinolina. EM (ESI) m/e 739 (M+H)^{+}.

Ejemplo 173 Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(5-(3-isoxazolil)-2-tiofenilo)

Etapa 173a

Compuesto 37 del Esquema 6 donde R^{BB} es OH

A 11,8 ml (11,8 mmoles) de complejo de borano-THF (solución 1 molar en tetrahidrofurano) a 10ºC se añadió 2-metil-2-buteno (2,7 ml, 24 mmoles). La reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas y se añadió de una vez una solución preparada separadamente que contenía el compuesto del Ejemplo 246, Etapa h (Compuesto 6E del Esquema 1c; R^{p} es acetilo, R es -CH_{2}-C+C-H, 2 g, 2,95 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y se templó a la temperatura ambiente. Al cabo de 3 horas la reacción se volvió a enfriar a 0ºC y se añadió carbonato de sodio acuoso al 5%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. La concentración y el secado a vacío produjeron 3,6 g de producto bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetona/hexanos (1:1) para proporcionar el compuesto del título (0,85 g, 40%).

Etapa 173b

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, Rc es acetilo, R es -CH_{2}CH=CH-(5-(3-isoxazolil)-2-tiofenilo)

Un tubo a presión equipado con una varilla agitadora se cargó con 100 mg (0,138 mmoles) del compuesto resultante de la Etapa 292a, carbonato de potasio (42 mg, 0,3 mmoles), 2-bromo-5-(isoxazol-3-il)tiofeno (48 mg, 0,21 mmoles), acetato de paladio(II) (0,15 mg, 0,7 mmoles) 0,75 ml de acetona y 0,75 ml de agua. Se realizaron dos ciclos de congelación-bombeo-descongelación para desgasificar la reacción. El tubo de reacción se selló después en nitrógeno y se calentó a 65ºC durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua, después con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron a vacío, y después se secaron hasta un peso constante a alto vacío para proporcionar 140 mg de producto bruto.

Etapa 173c

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(5-(3-isoxazolil)-2-tiofenilo)

El compuesto resultante de la Etapa 173b (140 mg) se disolvió en 5 ml de metanol, y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas. La solución se concentró a vacío y se secó hasta un peso constante. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 98:1:1 para dar 343 mg del compuesto del título. EM FAB de Alta Resolución: calculado m/e para (M+H)^{+} de C_{40}H_{58}N_{3}O_{11}S: 788,3792; Observado: 788,3809.

Claims

1. Un compuesto de fórmula:

61

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

donde

R^{c} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

L es metileno o carbonilo, siempre que cuando L sea metileno, T es -O-,

T se selecciona del grupo formado por -O-, -NH-, y -N(W-R^{d})-, donde

W está ausente o se selecciona del grupo formado por -O-, -NH-CO-, -N=CH- y -NH-; y

R^{d} se selecciona del grupo formado por

(1): hidrógeno,

(a): arilo,

(b): arilo sustituido,

(c): heteroarilo,

(d): heteroarilo sustituido,

(e): hidroxi,

(f): alcoxi C_{1}-C_{6},

(g): NR^{7}R^{8}, donde R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{7} y R^{8} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados para formar un anillo de 3 a 7 miembros que, cuando el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros, puede contener opcionalmente una heterofunción seleccionada del grupo formado por -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1}-C_{6})-, -N(arilo)-, -N(aril-alquilo C_{1}-C_{6})-, -N(arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido)-, -N(heteroarilo)-, -N(heteroarilalquilo C_{1}-C_{6})-, -N(heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido)-, y -S- o -S(O)_{n}-, donde n es 1 o 2,

\hskip1.2cm

y

(h): -CH_{2}-M-R^{9}

\hskip1.2cm

donde M se selecciona del grupo formado por

(i): -C(O)-NH-,

(ii): -NH-C(O)-,

(iii): -NH-,

(iv): -N=,

(v): -N(CH_{3})-,

(vi): -NH-C(O)-O-,

(vii): -NH-C(O)-NH-,

(viii): -O-C(O)-NH-,

(ix): -O-C(O)-O,

(x): -O-,

(xi): -S(O)_{n}-, donde n es 0, 1 o 2.

(xii): -C(O)-O-,

(xiii): -O-C(O)-,

\hskip1.8cm

y

(xiv): -C(O)-,

\hskip1.8cm

y

\hskip1.8cm

R^{9} se selecciona del grupo formado por:

(aa): arilo,

(bb): arilo sustituido,

(cc): heteroarilo,

\hskip3.7cm

y

(dd): heteroarilo sustituido,

(ii): arilo,

(iii): arilo sustituido,

(iv): heteroarilo,

(v): heteroarilo sustituido,

\hskip2.6cm

y

(vi): heterocicloalquilo,

(3): cicloalquilo C_{3}-C_{7},

(4): arilo,

(5): arilo sustituido,

(6): heteroarilo,

\hskip0.5cm

y

(7): heteroarilo sustituido;

y

R se selecciona del grupo formado por

(1): metilo sustituido con un radical seleccionado del grupo formado por

(a): CN,

(b): F,

(e): NHC(O)R^{10},

(g): arilo,

(h): arilo sustituido,

(i): heteroarilo,

y

(j): heteroarilo sustituido,

(a): halógeno,

(b): hidroxi,

(c): alcoxi C_{1}-C_{3},

(d): alcoxi C_{1}-C_{3}-alcoxi C_{1}-C_{3},

(e): oxo,

(f): -N_{3},

(g): -CHO,

(h): O-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido),

(i): hidrógeno,

(ii): alquilo C_{1}-C_{12},

(iii): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido,

(iv): alquenilo C_{3}-C_{12},

(v): alquenilo C_{3}-C_{12} sustituido,

(vi): alquinilo C_{3}-C_{12},

(vii): alquinilo C_{3}-C_{12} sustituido,

(viii): arilo,

(ix): cicloalquilo C_{3}-C_{8},

(x): cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,

(xi): arilo sustituido,

(xii): heterocicloalquilo,

(xiii): heterocicloalquilo sustituido,

(xiv): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo,

(xv): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido,

(xvi): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heterocicloalquilo,

(xvii): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heterocicloalquilo sustituido,

(xviii): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8},

(xx): heteroarilo,

(xxi): heteroarilo sustituido,

(xxii): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

\hskip1.8cm

y

(xxiii): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo sustituido,

: o

(i): halógeno,

(ii): hidroxi,

(iii): alcoxi C_{1}-C_{3},

(iv): alcoxi C_{1}-C_{3}-alcoxi C_{1}-C_{3},

(v): oxo,

(vi): alquilo C_{1}-C_{3},

(vii): haloalquilo C_{1}-C_{3},

\hskip1.8cm

y

(vii): alcoxi C_{1}-C_{3}-alquilo C_{1}-C_{3},

(j): -CO_{2}R^{10},

(k): -C(O)NR^{11}R^{12},

(l): =N-O-R^{10},

(m): -C\equivN,

(n): O-S(O)_{n}R^{10} donde n es 0, 1 o 2,

(o): arilo,

(p): arilo sustituido,

(q): heteroarilo,

(r): heteroarilo sustituido,

(s): cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,

(t): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

(u): heterocicloalquilo,

(v): heterocicloalquilo sustituido,

(w): NHC(O)R^{10},

(x): NHC(O)R^{11}R^{12},

(y): =N-NR^{13}R^{14},

(z): =N-R^{9},

(aa): =N-NHC(O)R^{10}, y

(bb): =N-NHC(O)NR^{11}R^{12},

(a): halógeno,

(b): -CHO,

(c): -CO_{2}R^{10},

(d): -C(O)-R^{9},

(e): -C(O)NR^{11}R^{12},

(f): -C\equivN,

(g): arilo,

(h): arilo sustituido,

(i): heteroarilo,

(j): heteroarilo sustituido,

(k): cicloalquilo C_{3}-C_{7},

y

(l): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

(4): alquenilo C_{4}-C_{10};

(a): halógeno,

(b): alcoxi C_{1}-C_{3},

(c): oxo,

(d): -CHO,

(e): -CO_{2}R^{10},

(f): -C(O)NR^{11}R^{12},

(g): -NR^{13}R^{14},

(h): -N-O-R^{10},

(i): -C\equivN,

(j): O-S(O)_{n}R^{10},

(k): arilo,

(l): arilo sustituido,

(m): heteroarilo,

(n): heteroarilo sustituido,

(o): cicloalquilo C_{3}-C_{7},

(p): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

(q): NHC(O)R^{10},

(r): NHC(O)NR^{11}R^{12},

(s): =N-NR^{13}R^{14},

(t): =N-R^{9},

(u): =N-NHC(O)R^{10},

y

(v): =N-NHC(O)NR^{11}R^{12},

(6): alquinilo C_{3}-C_{10};

y

(a): trialquilsililo,

(b): arilo,

(c): arilo sustituido,

(d): heteroarilo,

y

(e): heteroarilo sustituido.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:

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62

donde R^{c} es un grupo protector de hidroxilo.

3. Un compuesto según la Reivindicación 2 que se selecciona del grupo formado por:

4. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:

63

5. Un compuesto según la Reivindicación 4 que se selecciona del grupo formado por

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH_{2};

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-Fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-Fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-(4-clorofenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH_{2}-NH_{2};

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=NOH;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es CH_{2}F;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH_{2}-fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH_{2}-(4-piridilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH_{2}-(4-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH(OH)CN;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CN;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es C, R es -CH_{2}CH=CH-(4-fluorofenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-(8-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}-fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}-fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}-(4-piridilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}-(4-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-(4-piridilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-(4-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-(5-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH_{2};

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-Fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NH_{2};

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NOH;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}F;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}-fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}-(4-piridilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH(OH)CN;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}-(4-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CN;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-(4-piridilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-(4-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(4-piridilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-(2-naftilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es N(CH_{3}), R es -CH_{2}CH=CH_{2};

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-piridilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(2-naftilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(8-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(5-indolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(6-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (2): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(6-nitroquinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(5-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (III): L es CO, T es NH, R^{c} es acetilo; R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(5-isoquinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(2-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(4-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C(O)H;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}Fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es GO; T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}Fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}Fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NO(fenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NOCH_{2}(fenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C(O)-fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}C(O)-(4-F-fenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=NNHC(O)fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C\equivC-H;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C\equivC-(3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C\equivC-(6-nitro-3-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C\equivC-fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH; R es -CH_{2}-C\equivC-naftilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C\equivC-(2-naftilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C\equivC-(6-metoxi-2-naftilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C\equivC-(6-cloro-2-naftilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C\equivC-(6-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C\equivC-(2-metil-6-quinolilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C\equivC-(1-feniletenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C\equivC-Br;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH(OH)-fenilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es N(NH_{2}), R es -CH_{2}CH=CH_{2};

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-naftilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}-(3-yodofenilo);

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-naftilo;

Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es -CH_{2}-C\equivC-(2-feniletenilo); y

6. Un compuesto según la Reivindicación 4, donde L es CO, T es O, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo).

7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso como agente terapéutico.

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, combinado con un portador farmacéuticamente aceptable.

9. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para la fabricación de un medicamento para controlar una infección bacteriana en un mamífero.

10. Un procedimiento para la preparación de compuestos macrólido 6-o-sustituidos de fórmula:

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64

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donde

R^{c} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

L es carbonilo y T es -O-;

y

R se define como en la reivindicación 1; comprendiendo el método: tratar un compuesto de fórmula

65

11. Un procedimiento para la preparación de compuestos macrólido 6-o-sustituidos de fórmula

66

donde

R^{c} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

L es carbonilo;

T se selecciona del grupo formado por -NH-, y -N(W-R^{d})-, donde W, Rd y R se definen como en la Reivindicación 1; comprendiendo el método:

(a) tratar un compuesto de fórmula

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(e) tratar opcionalmente el compuesto de la etapa (b), donde W es -NH- y R^{d} es H, con un aldehído R^{d}-CHO para dar un compuesto donde W es -N=CH-; y

(f) opcionalmente desproteger, y aislar el compuesto deseado.

12. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula

70

donde R^{p} es un grupo protector de hidroxi;

R se define como en la reivindicación 1;

R^{e} es H o W-R^{d}, donde W y R^{d} se definen como en la reivindicación 1;

comprendiendo el método:

(a) tratar un compuesto de fórmula

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(h) oxidar el grupo 3-hidroxilo; e

(i) opcionalmente desproteger, y aislar el compuesto deseado.

13. El procedimiento según la Reivindicación 12, donde R se selecciona del grupo formado por alilo y propargilo, donde el radical alilo o propargilo está sustituido adicionalmente con un radical seleccionado del grupo formado por 2-clorofenilo, 2-metil-6-quinolilo, 2-naftilo, 2-quinolilo, 3-(2-furanil)-6-quinolilo, 3-(2-piridil)-6-quinolilo, 3-quinolilo, 3-(2-tiofenil)-6-quinolilo, 3-bifenilo, 3-bromo-6-quinolilo, 3-cloro-6-quinolilo, 3-ciano-6-quinolilo, 3-fluoro-6-quinolilo, 3-yodofenilo, 3-metoxi-6-quinolilo, 3-nitrofenilo, 3-fenil-6-quinolilo, 3-quinolilo, 4-benzoxazolilo, 4-carboxil-3-quinolilo, 4-cloro-2-trifluorometil-6-quinolilo, 4-clorofenilo, 4-fluoronaftilo, 4-fluorofenilo, 4-isoquinolinilo, 4-metoxifenilo, 4-metilnaftilo, 4-piridilo, 4-pirrolilfenilo, 4-quinolilo, 5-(3-isoxazolil)-2-tiofenilo, 5-benzimidazolilo, 5-indolilo, 5-isoquinolilo, 5-nitro-3-quinolilo, 5-nitronaftilo, 5-quinolilo, 6-(acetilamino)-3-quinolilo, 6-amino-3-quinolilo, 6-aminocarbonil-3-quinolilo, 6-benzoil-2-naftilo, 6-ciano-3-quinolilo, 6-fluoro-3-quinolilo, 6-hidroxi-2-naftilo, 6-hidroxi-3-quinolilo, 6-metoxi-2-naftilo, 6-metoxi-3-quinolilo, 6-metoxicarbonil-3-quinolilo, 6-nitroquinolilo, 6-quinolilo, 6-quinoxalinilo, 7-metoxi-2-naftilo, 7-nitro-6-quinoxalinilo, 7-quinolilo, 8-cloro-3-quinolilo, 8-nitro-3-quinolilo, 8-quinolilo, 3,5-diclorofenilo, naftilo, y fenilo, y en la etapa (b) el reactivo se selecciona del grupo formado por amoníaco y R^{e}-NH_{2}; se omiten las etapas opcionales (c), (d) y (e); y en la etapa (g) el reactivo oxidante se selecciona entre N-clorosuccinimida-sulfuro de dimetilo y carbodiimida-dimetilsulfóxido; y en la etapa (h) la desprotección opcional se lleva a cabo agitando en metanol.

14. El procedimiento según la Reivindicación 13, donde R se selecciona del grupo formado por alilo y propargilo, donde el radical alilo o propargilo está sustituido adicionalmente con un radical seleccionado del grupo formado por 2-metil-6-quinolilo, 2-quinolilo, 3-(2-furanil)-6-quinolilo, 3-(2-piridil)-6-quinolilo, 3-quinolilo, 3-(2-tiofenil)-6-quinolilo, 3-bromo-6-quinolilo, 3-cloro-6-quinolilo, 3-ciano-6-quinolilo, 3-fluoro-6-quinolilo, 3-metoxi-6-quinolilo, 3-fenil-6-quinolilo, 3-quinolilo, 4-carboxil-3-quinolilo, 4-cloro-2-trifluorometil-6-quinolilo, 4-isoquinolinilo, 4-quinolilo, 5-isoquinolilo, 5-nitro-3-quinolilo, 5-quinolilo, 6-(acetilamino)-3-quinolilo, 6-amino-3-quinolilo, 6-aminocarbonil-3-quinolilo, 6-ciano-3-quinolilo, 6-fluoro-3-quinolilo, 6-hidroxi-3-quinolilo, 6-metoxi-3-quinolilo, 6-metoxicarbonil-3-quinolilo, 6-nitroquinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-cloro-3-quinolilo, 8-nitro-3-quinolilo y 8-quinolilo.