KR20120051716A - 벤질피페리딘 화합물 - Google Patents

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도모히로 도요다
도모아키 니시다
히데후미 요시나가
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다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

세로토닌 1A 수용체에 대한 친화성을 나타내는 신규 세로토닌 재흡수 저해제를 제공한다. 상기 세로토닌 재흡수 저해제는 식 (1) 으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염이다. 식에서, R1 은 수소 원자, 2-히드록시에틸기 또는 2-메톡시에틸기를 나타낸다. R2 는 피페리딘 고리에 결합된 메틸렌기에 결합된 다음 중 하나를 나타낸다: p-위치에 결합된 염소 원자; p-위치에 결합된 브롬 원자; p-위치에 결합된 메틸기; m-위치에 결합된 염소 원자; 또는 m-위치에 결합된 브롬 원자. Y1 은 수소 원자를 나타내고, Y2 는 수소 원자 또는 히드록시기를 나타내거나, 또는 Y1 및 Y2 가 함께 옥소기를 나타낸다. Z 는 하기 식들 중 하나로 나타내는 기를 나타낸다: 식 (3-1-1), 식 (3-1-2), 식 (3-2-1), 식 (3-2-2), 식 (3-3-1), 식 (3-3-2), 식 (3-4-1), 또는 식 (3-4-2). 한편, R1 이 2-히드록시에틸기 또는 2-메톡시에틸기를 나타내고, Y1 및 Y2 가 둘 모두 동시에 수소 원자를 나타내는 경우에는, Z 는 하기 식들 중 하나로 나타내는 기를 나타낸다: 식 (3-1-2), 식 (3-2-1), 식 (3-2-2), 식 (3-3-1), 식 (3-3-2), 식 (3-4-1), 또는 식 (3-4-2).

Description

벤질피페리딘 화합물 {BENZYL PIPERIDINE COMPOUND}
본 발명은 세로토닌 재흡수 저해제로서 유용한 신규 벤질피페리딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명의 벤질피페리딘 화합물은 벤젠 고리 부분의 3-위치에 산소 원자를 갖는 4-벤질피페리딘을 공통의 화학 구조로서 포함하는 화합물이며, 추가로 히드록시기 및/또는 옥소기로 치환된 2-(크로만-6-일)에틸기 또는 2-(4H-크로멘-6-일)에틸기를 피페리딘의 1-위치에 가진다. 본 발명의 벤질피페리딘 화합물은 세로토닌 재흡수 저해 효과를 갖고, 따라서 예를 들어 항우울제로서 유용하다.
우울증은 모든 연령의 사람에게 영향을 주는 만성병이다. 현재 사용되고 있는 각종의 항우울제 중, 가장 성공적인 것은 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (이하, SSRI 로 약기하기도 함) 이다. SSRI 은 도파민 및 노르아드레날린 재흡수 저해 효과보다 높은 세로토닌 재흡수 저해 효과를 가진다. SSRI 로서 시판된 최초의 약은 지멜리딘 (zimelidine) 이었다. 그 후 출시되거나 또는 개발하에 있는 다른 SSRI 의 예로는 플루옥세틴 (fluoxetine), 플루복사민 (fluvoxamine), 시탈로프람 (citalopram), 세르트랄린 (sertraline) 및 파록세틴 (paroxetine) 을 포함한다.
이와 같은 SSRI 은 우울증의 치료약으로서 널리 이용되고 있지만, 아직도 몇몇 문제점을 갖는 것이 지적되고 있다. 전형적인 문제점의 예로는 전체 우울증 환자의 약 1/3 을 차지하는 난치성 우울증 환자에 대해 SSRI 이 충분한 치료 효과를 발휘하지 않는 것; 및 SSRI 이 충분한 항우울 효과를 나타내기까지 3 내지 8 주의 긴 기간이 요구된다는 것을 포함한다. 즉, SSRI 는 그의 항우울 효과가 천천히 나타나는 반면, 그 부작용은 즉시 일어날 수 있다. 구체적으로, 환자가 약물의 치료 효과를 얻지 않고 부작용만을 경험하는 공격받기 쉬운 기간 (vulnerable period) 이라는 문제가 생긴다. 따라서, 이 기간 중에도 같은 약물을 지속하여 복용하도록 환자를 설득하는 것이 치료 의사에게 있어 종종 무거운 부담이 된다. 또한, 자살을 도모할 위험이 있는 환자에게 있어서는, 항우울 효과의 개시가 느리기 때문에 충분한 우울 증상의 개선을 경험하기 전에 자발성 (initiative) 을 회복한다. 따라서, 자살 위험성, 빈번한 입원의 필요성 등이 야기된다. 즉, 항우울 효과를 신속하게 나타내는 항우울제의 개발이 요망되고 있다.
SSRI 이 항우울 효과를 나타내기까지 수 주일의 긴 기간을 필요로 하는 이유는 이하와 같이 생각되고 있다:
SSRI 은 세로토닌 대사회전 (turnover) 에 있어 급성 세로토닌 재흡수를 저해한다. 이러한 저해 효과는 세로토닌 뉴런의 신경 종말에서 일어난다. 그 결과, 세로토닌-매개의 신경전달이 강화되어, 항우울 효과가 개시한다. 그러나, 이 저해 효과는 솔기 핵에 존재하는 세로토닌 뉴런 세포 또는 수상돌기에 있어서도 또한 일어난다. 따라서, 솔기 핵에서는, 세로토닌 1A 자가수용체를 통해 세로토닌 뉴런의 자기 발화 억제 (네거티브 피드백 반응) 가 의도치 않게 강화되어 버린다. 이 결과, SSRI 투여 후 초기 단계에서는, 세로토닌 뉴런에 있어서의 전체 신경전달은 기대된 것 만큼 강화되지 않는다. 한편, 수 주일간 지속하여 SSRI 을 복용함에 따라 솔기 핵의 세로토닌 뉴런 세포 또는 수상돌기 상에 있는 세로토닌 1A 자가수용체가 탈감작된다. 즉, 네거티브 피드백 반응이 소실된다. 이 결과, 세로토닌 뉴런의 활동성의 증강 및 신경 종말에서의 세로토닌 흡수 저해가 협조하여 기능하여 세로토닌 신경전달을 강화시킨 결과, 충분한 항우울 효과가 개시된다.
즉, 세로토닌 1A 수용체 안타고니스트와 병용함으로써 세로토닌 1A 자가수용체를 차단하여 세로토닌의 네거티브 피드백 반응을 종결시킨다. 대안적으로는, 세로토닌 1A 수용체 아고니스트와 병용함으로써 세로토닌 1A 자가수용체를 적극적으로 자극하여 탈감작까지의 기간을 단축시킨다. 그 결과, SSRI 의 효과 개시까지의 기간이 단축될 수 있거나, 또는 항우울 효과가 증강될 수 있다. 실제로, 세로토닌 1A 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는 핀돌롤 (pindolol) 을 SSRI 과 병용하면, 우울증 환자에서의 세로토닌 재흡수 저해제의 효과를 증강시키고 그 효과의 개시까지의 기간을 단축하는 것으로 보고되고 있다 (비특허문헌 1).
환자가 약물을 복용할 때, 그 약물의 개수 또는 종류는 보다 적은 것이 바람직하다. 따라서, 상기 견지에 근거하여, 세로토닌 재흡수 저해 효과 및 세로토닌 1A 수용체에 대한 친화성을 모두 겸비하는 화합물은, 다른 약물과 병용하는 일 없이 그 자체로, 항우울 효과가 강하고 효과의 발현까지의 기간의 단축을 요하는 새로운 항우울제로서 작용할 수 있다고 생각된다. 이와 같은 화합물을 약물로서 개발하는 것이 요망되고 있다.
세로토닌 재흡수 저해 효과 및 세로토닌 1A 수용체에 대한 친화성을 모두 겸비하는 화합물로서, 이전에, 4-위치에 치환 벤질기 및 1-위치에 치환 페닐에틸기를 갖는 벤질피페리딘 유도체가 보고된 바 있다 (예를 들어, 특허문헌 1 참조). 구체적으로는, 상기 문헌에는 하기 식 (A) 로 나타내는 고리형 아민 등을 활성 성분으로서 포함하는 세로토닌 재흡수 저해제가 개시되어 있다.
[식 1]
Figure pct00001
[식 중, R0 은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 치환 알콕시기 등을 나타내고, 복수의 R0 부분은 독립적으로 존재하고; R3 은 수소 원자 등을 나타내고; n 은 2 등의 정수를 나타내고; m 은 2 등의 정수를 나타내고; R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 원자 등을 나타내고; Z 는 치환 아릴기 등을 나타냄]
추가로, 상기 문헌은 이들 세로토닌 재흡수 저해제가 세로토닌 1A 대항 효과를 갖는 것을 개시하고 있다.
한편, 피페리딘의 4-위치에서 치환 벤질기를 갖는 화합물은 복수의 문헌에 보고되어 있다. 그 예로는 뇌혈관 장애 치료약으로서 작용하는 고리형 아민 유도체를 개시하는 문헌 (특허문헌 2 참조) 및 NMDA 수용체 안타고니스트로서 작용하는 4-치환 피페리딘을 개시하는 문헌 (특허문헌 3 참조) 을 포함한다.
또한, 피페리딘의 1-위치에서 치환 페닐에틸기를 갖는 화합물도 또한 일부 문헌에 보고되어 있다. 페닐에틸기 상의 치환기로서 고리형 케톤 구조를 갖는 피페리딘 고리를 갖는 인돌 유도체가 5-HT1A 안타고니스트로서 보고되어 있다 (예를 들어, 특허문헌 4 참조). 이들 인돌 유도체는, 피페리딘의 4-위치에 치환 벤질기를 갖는 벤질피페리딘 화합물과는 골격이 상이하다. 또한, 이들 인돌 유도체는 세로토닌 재흡수 저해 효과를 갖는 것도 또한 보고되어 있지 않다.
이들 특허문헌의 어느 것에서도, 벤젠 고리 부분의 3-위치에 산소 원자를 갖는 벤질기를 피페리딘의 4-위치에 갖고 또한 히드록시기 및/또는 옥소기로 치환된 2-(크로만-6-일)에틸기 또는 2-(4H-크로멘-6-일)에틸기를 피페리딘의 1-위치에 갖는 벤질피페리딘 화합물에 대해서는 구체적으로 개시하거나 시사하고 있지 않다.
또한, 트리시클릭 항우울제 (tricyclic antidepressants, TCA) 또는 SSRI 등의 대부분의 항우울제는 약물 대사에 관여하는 효소이며 인간 시토크롬 P450 분자 종인 CYP2D6 에 대해 강한 저해 효과를 갖는 것으로 알려져 있다. 한편, 우울증 또는 불안 증상의 치료에 있어서 TCA 또는 SSRI 와 병용될 수 있는 정신계 질환 치료제의 대부분이 CYP2D6 에 의해 대사된다는 것도 또한 알려져 있다. 즉, 이들 약물의 병용시, 다른 약물의 CYP2D6 의 저해 효과에 근거하여 당해 약물의 대사가 저해됨으로써, 당해 약물의 혈청 농도가 상승한다. 그 결과, 심각한 부작용이 일어날 수 있다. 따라서, 약한 CYP2D6 저해 효과를 갖는 항우울제일수록 CYP2D6 에 의해 대사되는 병용 정신계 질환 치료제와의 약물 상호작용이 보다 작다. 따라서, 이러한 항우울제는 안전성이 높은 약물로서 작용할 것으로 기대될 수 있으며, 그 개발이 요망되고 있다.
또한, CYP2D6 은 유전적 다형에 의한 개체간 효소 활성의 변동이 큰 것으로 알려져 있다. CYP2D6 에 의해 높은 비율로 대사되는 약물은 생체내 약물 농도가 개체간이 큰 차이가 있으며 통상 대사자 (extensive metabolizer, EM) 의 경우보다 결손 대사자 (poor metabolizer, PM) 의 경우에 혈청 약물 농도가 보다 높을 위험성이 크다. 또한, 이와 같은 약물은 또한 CYP2D6 을 저해하는 약물 또는 CYP2D6 에 의해 대사를 경험하는 약물과의 약물 상호작용이 보다 강하게 나타나는 위험성도 있다. 따라서, 약물 대사에 있어서의 CYP2D6 의 기여율이 보다 낮을수록, CYP2D6 의 유전 다형으로 인한 약물동태학적 영향이 보다 작아지게 된다. 따라서, 이와 같은 약물은 안전성이 높은 약물로서 작용할 것으로 기대될 수 있으며, 그 개발도 또한 요망되고 있다.
미국 특허 제 6787560 호 국제 공개 제 88/02365 호 팜플렛 국제 공개 제 97/23216 호 팜플렛 국제 공개 제 2005/108389 호 팜플렛
Arch, Gen. Psychiatry, (1994), 51, 248-251
본 발명의 목적은 세로토닌 1A 수용체에 대한 친화성을 겸비하는 신규 세로토닌 재흡수 저해제를 제공하는 것이다. 이와 같은 세로토닌 재흡수 저해제는, 예를 들어 우울증 또는 불안증 (불안 장애) 의 치료약으로서 작용하는 것이 기대된다. 따라서, 본 발명의 목적은 치료 효과가 우수하고, 나아가 안전성이 높은 약물을 제공하는 것이다. 본 발명의 구체적인 목적은 인간 세로토닌 재흡수에 대한 저해 활성이 개선되고, 세로토닌 1A 수용체에 대한 친화성을 갖고, 인간 시토크롬 P450 분자 종인 CYP2D6 에 대한 저해 효과가 보다 약하거나, 또는 인간에서의 약물 대사에 대해 CYP2D6 의 기여가 적은 약제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 검토하였으며, 그 결과 화학 구조 상, 벤젠 고리 부분의 3-위치가 히드록시기, 2-메톡시에톡시기 또는 2-히드록시에톡시기로 치환되어 있는 치환 벤질기를 갖고, 또한 히드록시기 및/또는 옥소기로 치환된 2-(크로만-6-일)에틸기 또는 2-(4H-크로멘-6-일)에틸기를 피페리딘의 1-위치에 갖는 것을 특징으로 하는 벤질피페리딘 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 인간 세로토닌 재흡수에 대한 높은 저해 효과 및 인간 5-HT1A 수용체에 대한 결합 친화성을 모두 겸비하고; 및 또한 상기 화합물 또는 염이 CYP2D6 저해가 보다 약하고, 대사에 대해 CYP2D6 의 기여가 적다는 것을 발견하였다. 이들 견지를 근거하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 이하의 [1] 내지 [11] 에 따른 세로토닌 재흡수 저해제로서 유용한 벤질피페리딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 이하와 같다:
[1]
하기 식 (1) 으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
[식 2]
Figure pct00002
[식 중, R1 은 수소 원자 또는 하기 식 (2) 으로 나타내는 기를 나타내고:
[식 3]
Figure pct00003
(식 중, R3 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄);
R2 는 피페리딘 고리에 결합된 메틸렌기에 대해, p-위치에 결합된 염소 원자, p-위치에 결합된 브롬 원자, p-위치에 결합된 메틸기, m-위치에 결합된 염소 원자 또는 m-위치에 결합된 브롬 원자를 나타내고;
Y1 은 수소 원자를 나타내고, Y2 는 수소 원자 또는 히드록시기를 나타내거나, 또는 Y1 및 Y2 가 함께 옥소기를 나타내고;
Z 는 식 (3-1-1), (3-1-2), (3-2-1), (3-2-2), (3-3-1), (3-3-2), (3-4-1) 또는 (3-4-2) 으로 나타내는 기를 나타내고;
[식 4]
Figure pct00004
여기서, R1 이 식 (2) 로 나타내는 기를 나타내고 Y1 및 Y2 가 각각 수소 원자를 나타내는 경우, Z 는 식 (3-1-2), (3-2-1), (3-2-2), (3-3-1), (3-3-2), (3-4-1) 및 (3-4-2) 로 이루어진 군에서 선택되는 기를 나타냄].
[2]
R2 가 p-위치에 결합된 브롬 원자인, [1] 에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[3]
Z 가 식 (3-1-1), (3-2-1), (3-3-1) 또는 (3-4-1) 으로 나타내는 기인, [1] 또는 [2] 에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[4]
Z 가 식 (3-1-1), (3-2-1), (3-4-1) 또는 (3-4-2) 으로 나타내는 기인, [1] 또는 [2] 에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[5]
Y1 및 Y2 가 각각 수소 원자인, [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[6]
Y1 이 수소 원자이고, Y2 가 히드록시기인, [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[7]
식 (1) 로 나타내지는 화합물이 이하의 화합물 (01) 내지 (11) 로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물인, [1] 에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
(01) 6-(2-{4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3-히드록시-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온,
(02) 6-(2-{4-[4-브로모-3-(2-히드록시에톡시)벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3-히드록시-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온,
(03) 6-{2-[4-(4-브로모-3-히드록시벤질)피페리딘-1-일]에틸}-3-히드록시-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온,
(04) 6-(2-{4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘-1-일}에틸)-4H-크로멘-4-온,
(05) 6-(2-{4-[4-브로모-3-(2-히드록시에톡시)벤질]피페리딘-1-일}에틸)-4H-크로멘-4-온,
(06) 6-{2-[4-(4-브로모-3-히드록시벤질)피페리딘-1-일]에틸}-4H-크로멘-4-온,
(07) 6-(2-{4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘-1-일}-1-히드록시에틸)-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온,
(08) 6-(2-{4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-올,
(09) 6-(2-{4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3-히드록시-4H-크로멘-4-온,
(10) 6-(2-{4-[4-브로모-3-(2-히드록시에톡시)벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3-히드록시-4H-크로멘-4-온, 및
(11) (-)-6-(2-{4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-올.
[8]
R2 가 p-위치에 결합된 브롬 원자이고, Z 가 식 (3-2-1), (3-3-1) 또는 (3-4-1) 으로 나타내는 기이고, Y1 및 Y2 가 각각 수소 원자인, [1] 에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[9]
R2 가 p-위치에 결합된 브롬 원자를 나타내고, Z 가 식 (3-2-1), (3-3-1) 또는 (3-4-1) 으로 나타내는 기를 나타내고, Y1 및 Y2 가 각각 수소 원자를 나타내고, R1 이 식 (2) 으로 나타내는 기를 나타내는, [1] 에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[10]
R2 가 p-위치에 결합된 브롬 원자이고, Z 가 식 (3-2-1), (3-4-1) 또는 (3-4-2) 으로 나타내는 기이고, Y1 및 Y2 가 각각 수소 원자인, [1] 에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[11]
R2 가 p-위치에 결합된 브롬 원자를 나타내고, Z 가 식 (3-2-1), (3-4-1) 또는 (3-4-2) 으로 나타내는 기를 나타내고, Y1 및 Y2 가 각각 수소 원자를 나타내고, R1 이 식 (2) 으로 나타내는 기를 나타내는, [1] 에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[12]
[1] 내지 [11] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물.
[13]
[1] 내지 [11] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 세로토닌 재흡수 저해제.
[14]
[1] 내지 [11] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 항우울제 또는 항불안약.
본 발명은 우울증 등의 치료약으로 작용할 수 있는 세로토닌 재흡수 저해제로서 유용한 벤질피페리딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 제공할 수 있다. 구체적으로, 본 발명은 인간 세로토닌 재흡수에 대한 높은 저해 활성 및 인간 5-HT1A 수용체에 대한 결합 친화성을 가지며 CYP2D6 저해가 보다 약하거나, 또는 대사에 대한 CYP2D6 의 기여가 적은 벤질피페리딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 제공할 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 더 구체적으로 설명할 것이다.
식 (1) 으로 나타내는 본 발명의 벤질피페리딘 화합물 (이하, "본 발명의 화합물" 이라 하기도 함) 은 화학 구조 상 벤젠 고리 부분의 3-위치가 히드록시기, 2-메톡시에톡시기 또는 2-히드록시에톡시기로 치환되어 있는 치환 벤질기를 갖고, 또한 히드록시기 및/또는 옥소기로 치환된 2-(크로만-6-일)에틸기 또는 2-(4H-크로멘-6-일)에틸기를 피페리딘의 1-위치에 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물이, 부제 탄소를 갖는 경우 (예를 들어, Y1 이 수소 원자이고 Y2 가 히드록시기인 경우, 또는 Z 가 식 (3-2-1), (3-2-2), (3-3-1) 또는 (3-4-1) 으로 나타내는 기인 경우), 본 발명의 화합물은 각각의 부제 탄소에 근거한 R 체 또는 S 체 및 라세미체로서의 모든 화합물을 포함한다.
본 발명에 있어서, "치환 술포닐옥시기" 란 용어는 알킬기 또는 임의 치환된페닐기로 치환된 술포닐옥시기를 의미한다. 이와 관련하여, 알킬기의 예로는 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하며, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 및 트리플루오로메틸기를 포함한다. 임의 치환된 페닐기의 치환기의 예로서는, 할로겐 원자 (이와 관련하여, 할로겐 원자의 예로는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 포함함), 알킬기 (이와 관련하여, 알킬기는 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬기를 지칭하며, 그 구체예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기 및 헥실기를 포함함), 트리플루오로메틸기, 시아노기, 니트로기 또는 알콕시기 (이와 관련하여, 알콕시기는 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알콕시기를 포함하며, 그 구체예로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기 및 헥실옥시기를 포함함) 를 포함한다. 치환 술포닐옥시기의 바람직한 예로는 메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기 및 p-톨루엔술포닐옥시기를 포함한다. 치환 술포닐옥시기의 더욱 바람직한 예로는 벤젠술포닐옥시기 및 p-톨루엔술포닐옥시기를 포함한다.
식 (1) 에 있어서, R1 의 바람직한 예로는 2-메톡시에틸기 및 2-히드록시에틸기를 포함한다. 보다 바람직한 예로는 2-메톡시에틸기를 포함한다.
식 (1) 에 있어서, R2 의 바람직한 예로는 메틸렌기에 대해 p-위치에 결합된 염소 원자, p-위치에 결합된 브롬 원자 및 p-위치에 결합된 메틸기를 포함한다. 보다 바람직한 예로는 메틸렌기에 대해 p-위치에 결합된 브롬 원자를 포함한다. R2 가 "p-위치에 결합된 브롬 원자" 인 식 (1) 의 화합물의 구체예로서는 이후 실시예 1 에 기재된 식 (5-1) 의 화합물을 포함한다.
식 (1) 에 있어서, Y1 및 Y2 의 바람직한 예로는 Y1 및 Y2 가 각각 수소 원자인 조합, Y1 이 수소 원자이고 Y2 가 히드록시기인 조합을 포함한다. 보다 바람직한 예로는 Y1 및 Y2 가 각각 수소 원자인 조합을 포함한다.
식 (1) 에 있어서, Z 의 바람직한 예로는 식 (3-1-1), (3-2-1) 및 (3-4-1) 으로 나타내는 기를 포함한다. Z 의 보다 바람직한 예로는 식 (3-4-1) 으로 나타내는 기를 포함한다. 더욱이, Z 의 다른 바람직한 예로는 식 (3-2-1), (3-3-1) 및 (3-4-1) 으로 나타내는 기를 포함한다. 또한, Z 의 다른 바람직한 예로는 식 (3-2-1), (3-4-1) 및 (3-4-2) 으로 나타내는 기를 포함한다.
본 발명의 화합물은 당 분야에 공지된 화합물로부터 제조 방법 1 내지 5 에서 이하에 나타내는 방법, 이하에 기재하는 제조 방법과 유사한 방법, 또는 당업자에게 익히 공지된 합성 방법을 적절히 조합하여 제조할 수 있다. 출발 화합물 (11), (12), (13), (20), (22) 및 (25) 은 또한 이후 실시예에 기재된 방법, 실시예의 방법과 유사한 방법, 및 당업자에게 익히 공지된 합성 방법을 적절히 조합하여 제조할 수 있다.
또한, 본 명세서에 있어서, 기재의 간략화를 위해 다음의 약어가 사용될 수 있다:
Ac: 아세틸기
Boc: tert-부톡시카르보닐기
Me: 메틸기
t-Bu: tert-부틸기
Ph: 페닐기
Ms: 메탄술포닐기
Ts: p-톨루엔술포닐기
p: 파라 (예를 들어, "p-Br" 은 파라-위치에 결합된 브롬 원자를 의미함)
m: 메타 (예를 들어, "m-Br" 은 메타-위치에 결합된 브롬 원자를 의미함)
[제조 방법 1: 화합물 (1) 의 제조 방법]
식 (1) 으로 나타내는 화합물 또는 그 염은 또한 예를 들어 하기 방법에 의해도 제조할 수 있다.
[식 5]
Figure pct00005
[식 중, R1, R2, Z, Y1 및 Y2 는 상기 정의한 바와 같고 (단, R1 이 수소 원자 또는 2-히드록시에틸기를 나타내는 경우, 히드록시기는, 필요에 따라, 메톡시메틸기 또는 벤질기와 같은 보호기로 보호될 수 있음); LG1 은 요오드 원자, 브롬 원자, 염소 원자, 치환 술포닐옥시기 등을 나타냄]
목적 화합물 (1) 또는 그 염은, 화합물 (11) 또는 그 염을 화합물 (12) 과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 상기 반응은, 이들 화합물을, 필요에 따라 염기의 존재 하에 및 필요에 따라 상 이동 촉매의 존재 하에, 적절한 불활성 용매 중에서 약 -20 ℃ 내지 사용 용매의 비점 범위의 온도에서 10 분 내지 48 시간 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
염기의 예로는 다음을 포함한다: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘 등의 유기 염기; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 인산2수소칼륨, 인산수소2칼륨, 인산칼륨, 인산2수소나트륨, 인산수소2나트륨, 인산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수소화나트륨 등의 무기 염기; 또는 나트륨 메톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드.
상 이동 촉매의 예로는 황산수소 테트라부틸암모늄을 포함한다.
불활성 용매의 예로는 다음을 포함한다: 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,4-디옥산 등의 에테르 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올 용매; 또는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 술폭시드 (DMSO) 등의 비프로톤성 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매. 용매의 보다 바람직한 예로는 아세토니트릴을 포함한다.
이탈기 LG1 는 바람직하게는 할로겐기 (예, 브롬기) 또는 치환 술포닐옥시기이고, 보다 바람직하게는 p-톨루엔술포닐옥시기 또는 벤젠술포닐옥시기이다.
히드록시기가 보호되어 있는 경우, 이 보호된 히드록시기는 통상적인 탈보호 반응에 의해 히드록시기로 변환될 수 있다. 예를 들어, 보호기가 메톡시메틸기인 경우, 적절한 불활성 용매 중에서 약 -20 ℃ 내지 사용 용매의 비점 범위의 온도에서 무기 산 (예, 염산 또는 황산) 또는 유기 산 (예, p-톨루엔술폰산 또는 트리플루오로아세트산) 으로 처리함으로써 탈보호를 실시할 수 있다. 불활성 용매의 예로는 다음을 포함한다: 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,4-디옥산 등의 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 저급 알코올 용매; 또는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논 및 디메틸 술폭시드 (DMSO) 등의 비프로톤성 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매.
[제조 방법 2: 화합물 (1-1) 의 제조 방법]
Y1 이 수소 원자를 나타내고 Y2 가 히드록시기를 나타내는 식 (1) 으로 나타내는 화합물인 화합물 (1-1) 은 하기 방법에 의해 또한 제조할 수 있다.
[식 6]
Figure pct00006
[식 중, R1, R2 및 Z 는 상기 정의한 바와 같음]
목적 화합물 (1-1) 또는 그 염은 화합물 (11) 또는 그 염과 화합물 (13) 을, 필요에 따라 산 또는 염기의 존재 하에, 적절한 불활성 용매 중에서 약 -20 ℃ 내지 사용 용매의 비점 범위의 온도에서 10 분 내지 48 시간 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 불활성 용매의 예로는 다음을 포함한다: 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, THF 및 1,4-디옥산 등의 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 저급 알코올 용매; 또는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논 및 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매. 염기의 예로는 다음을 포함한다: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘 등의 유기 염기; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 인산2수소칼륨, 인산수소2칼륨, 인산칼륨, 인산2수소나트륨, 인산수소2나트륨, 인산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수소화나트륨 등의 무기 염기; 또는 나트륨 메톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드. 산의 예로는 다음을 포함한다: 염산 및 황산 등의 무기 산; 또는 p-톨루엔술폰산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기 산.
[제조 방법 3: 화합물 (1-2) 의 제조 방법]
Y1 및 Y2 가 각각 수소 원자를 나타내고, Z 가 식 (3-4-1):
[식 7]
Figure pct00007
으로 나타내는 기를 나타내는 식 (1) 으로 나타내는 화합물인 화합물 (1-2) 은 또한 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
[식 8]
Figure pct00008
[식 중, R1, R2 및 LG1 은 상기 정의한 바와 같고; PG2 는 저급 알콕시기, 예를 들어 메톡시기 또는 에톡시기를 나타냄]
목적 화합물 (1-2) 또는 그 염은 화합물 (11) 또는 그 염과 화합물 (14) 을 제조 방법 1 과 동일한 방법으로 반응시키고, 이렇게 수득한 화합물 (15) 을 적절한 방법에 의해 탈보호함으로써 수득할 수 있다. 화합물 (15) 을 적절한 불활성 용매 중에서 -20 ℃ 내지 사용 용매의 비점의 온도에서 무기 산 (예, 염산 또는 황산) 또는 유기 산 (예, p-톨루엔술폰산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산) 으로 처리함으로써 탈보호를 실시할 수 있다. 불활성 용매의 예로는 다음을 포함한다: 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 저급 알코올 용매; 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논 및 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매; 또는 물; 또는 이들의 혼합 용매.
[제조 방법 4: 화합물 (1-3) 의 제조 방법]
Y1 및 Y2 가 각각 수소 원자를 나타내고,
Z 가 식 (3-3-1):
[식 9]
Figure pct00009
으로 나타내는 기를 나타내는 식 (1) 으로 나타내는 화합물인 화합물 (1-3) 은 또한 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
[식 10]
Figure pct00010
[식 중, R1, R2 및 LG1 은 상기 정의한 바와 같음]
화합물 (11) 또는 그 염과 화합물 (16) 을 제조 방법 1 과 동일한 방법에 의해 반응시킴으로써 화합물 (17) 을 수득할 수 있다. 화합물 (17) 을 적절한 불활성 용매 중에서 약 -20 ℃ 내지 사용 용매의 비점 범위의 온도에서 10 분 내지 48 시간 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 반응시킴으로써 화합물 (1-3) 을 수득할 수 있다. 적절한 불활성 용매의 예로는 다음을 포함한다: THF, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 저급 알코올 용매; 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논 및 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매; 또는 물; 또는 이들의 혼합 용매.
[제조 방법 5: 화합물 (1-4) 의 제조 방법]
Y1 및 Y2 가 각각 수소 원자를 나타내고,
Z 가 식 (3-2-1):
[식 11]
으로 나타내는 기를 나타내는 식 (1) 으로 나타내는 화합물인 화합물 (1-4) 은 또한 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
[식 12]
Figure pct00012
[식 중, R1, R2 및 LG1 은 상기 정의한 바와 같음]
화합물 (11) 또는 그 염과 화합물 (18) 을 제조 방법 1 과 동일한 방법에 의해 반응시킴으로써 화합물 (19) 을 수득할 수 있다. 화합물 (19) 을 적절한 불활성 용매 중에서 약 -20 ℃ 내지 사용 용매의 비점 범위의 온도에서 적절한 환원제와 반응시킴으로써 목적 화합물 (1-4) 을 제조할 수 있다. 적절한 불활성 용매의 예로는 다음을 포함한다: THF, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 저급 알코올 용매; 또는 물; 또는 이들의 혼합 용매. 적절한 환원제의 예로는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화시아노붕소나트륨 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨을 포함한다.
[제조 방법 6: 화합물 (1-5) 의 제조 방법]
Y1 및 Y2 가 각각 수소 원자를 나타내고,
Z 가 식 (3-2-2):
[식 13]
Figure pct00013
으로 나타내는 기를 나타내는 식 (1) 으로 나타내는 화합물인 화합물 (1-5) 은 또한 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
[식 14]
Figure pct00014
[식 중, R1 및 R2 는 상기 정의한 바와 같음]
제조 방법 4 에서 수득된 화합물 (17) 을 제조 방법 5 와 동일한 방법으로 환원 반응을 실시함으로써 화합물 (1-5) 을 얻을 수 있다.
[제조 방법 7: 화합물 (11) 의 제조 방법]
제조 방법 1 등에서의 출발 물질로서 사용되는 화합물 (11) 또는 그 염은 또한, 예를 들어 미국 특허 제 6787560 호 등의 문헌을 참고하여 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
[식 15]
Figure pct00015
[식 중, R1 및 R2 는 상기 정의한 바와 같고 (단, R1 이 수소 원자 또는 2-히드록시에틸기를 나타내는 경우, 히드록시기는 필요에 따라 메톡시메틸기 또는 벤질기 등의 보호기로 보호될 수 있음); PG1 은 질소 원자의 보호기를 나타내고; LG2 는 이탈기를 나타냄. 질소 원자의 보호기 PG1 의 예로는 t-부틸옥시카르보닐기 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기 등의 알킬옥시카르보닐기를 포함한다. 이탈기 LG2 의 예로는 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자 등의 할로겐 원자; 또는 p-톨루엔술포닐옥시기 및 메탄술포닐옥시기 등의 치환 술포닐옥시기를 포함함]
화합물 (20) 을 포스폰산 에스테르 (21a) 또는 포스포늄염 (21b) 으로 변환한다. 이러한 포스폰산 에스테르 (21a) 로의 변환은 화합물 (20) 을 트리에틸 포스파이트와 무용매 또는 불활성 용매 중에서 빙냉에서부터 사용 용매 또는 트리에틸 포스파이트의 비점까지의 온도에서 1 시간 내지 3 일간 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 포스포늄염 (21b) 으로의 변환은 화합물 (20) 을 트리페닐포스핀과 불활성 용매 중에서 빙냉에서부터 사용 용매의 비점까지의 온도에서 1 시간 내지 3 일간 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
이 포스폰산 에스테르 (21a) 또는 포스포늄염 (21b) 은 염기의 존재 하에 적절한 불활성 용매 중에서 약 -20 ℃ 내지 사용 용매의 비점의 온도에서 10 분 내지 48 시간 케톤 (22) 과 반응시킴으로써 화합물 (23) 로 변환할 수 있다.
염기의 예로는 다음을 포함한다: 트리에틸아민 및 피리딘 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 수산화칼륨 및 수소화나트륨 등의 무기 염기; 또는 나트륨 메톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드.
화합물 (20) 을 포스폰산 에스테르 (21a) 또는 포스포늄염 (21b) 으로 변환하는 단계 및 추가로 그 화합물을 화합물 (23) 로 변환하는 단계에 있어서의 불활성 용매의 예로는 다음을 포함한다: 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 저급 알코올 용매; 또는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논 및 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매.
화합물 (23) 을 접촉 수소화함으로써 화합물 (24) 로 변환할 수 있다. R2 가 p-위치에 결합된 브롬 원자 또는 m-위치에 결합된 브롬 원자를 나타내는 경우, 이 환원 반응은 촉매로서 로듐 촉매 (예, 로듐 탄소), 백금 촉매 (예, 백금 탄소), 루테늄 탄소 (예, 루테늄 탄소) 또는 염화팔라듐 등을 이용해 상압 또는 가압 수소 분위기 하에 적절한 불활성 용매 중에서 0 ℃ 내지 50 ℃ 에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 적절한 불활성 용매의 예로는 다음을 포함한다: 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 저급 알코올 용매; 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논 및 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매; 또는 에틸 아세테이트; 또는 이들의 혼합 용매. 보다 바람직한 촉매의 예로는 로듐 탄소 및 백금 탄소를 포함한다. 또한, 이 경우, 보다 바람직한 용매의 예로는 에틸 아세테이트를 포함한다. R2 가 p-위치에 결합된 염소 원자 또는 메틸기 또는 m-위치에 결합된 염소 원자인 경우에는, 상기한 조건에 더하여, 팔라듐 탄소, 수산화팔라듐 등을 이용한 통상적인 접촉 환원 반응에 의해 화합물 (24) 로 변환할 수 있다.
화합물 (24) 을 통상적인 방법에 의해 탈보호함으로써 목적 화합물 (11) 을 얻을 수 있다. 보호기가 t-부틸옥시카르보닐기인 경우, 적절한 불활성 용매 중에서 -20 ℃ 내지 사용 용매의 비점의 온도에서 무기 산 (예, 염산 또는 황산) 또는 유기 산 (예, 트리플루오로아세트산) 으로 처리함으로써 탈보호를 실시할 수 있다. 불활성 용매의 예로는 다음을 포함한다: 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 저급 알코올 용매; 또는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논 및 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매. 보호기가 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기인 경우, 적절한 불활성 용매 중에서 -20 ℃ 내지 사용 용매의 비점의 온도에서 유기 염기 (예, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) 로 처리함으로써 탈보호를 실시할 수 있다. 불활성 용매의 예로는 다음을 포함한다: 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 저급 알코올 용매; 또는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논 및 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매. 히드록시기가 보호기로 보호되어 있는 경우, 이 보호된 기는 통상적인 탈보호 반응에 의해 히드록시기로 변환할 수 있다.
[제조 방법 8: 화합물 (18) 의 제조 방법]
제조 방법 1 의 출발 물질로서 사용된 화합물 (12) 에서 Y1 및 Y2 가 각각 수소 원자를 나타내고, Z 가 식 (3-1-1):
[식 16]
Figure pct00016
으로 나타내는 기를 나타내는 화합물 (18) 은 또한 이하의 제조 방법에 의해 제조 할 수 있다.
[식 17]
Figure pct00017
[식 중, LG1 은 상기 정의한 바와 같고; R3 은 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄. 그 알킬기의 예로는 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하며, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기 및 헥실기를 포함함]
화합물 (25) 과 적절한 환원제 (예, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨 또는 디보란) 를 적절한 불활성 용매 (예, 디에틸 에테르, THF 또는 1,4-디옥산 등의 에테르 용매) 에서 -20 ℃ 내지 사용 용매의 비점의 온도에서 10 분 내지 48 시간 반응시킴으로써, 화합물 (26) 을 얻을 수 있다.
화합물 (26) 을 산화제 (예, 이산화망간) 를 이용해 적절한 불활성 용매 중에서 산화함으로써 화합물 (27) 을 얻을 수 있다. 적절한 불활성 용매의 예로는 다음을 포함한다: 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르 용매; 또는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논 및 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매.
화합물 (27) 의 히드록시기를 통상적인 방법에 의해 할로겐 원자 (예, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자) 또는 치환 술포닐옥시기 (예, p-톨루엔술포닐옥시기 또는 메탄술포닐옥시기) 로 변환함으로써 화합물 (18) 을 얻을 수 있다. 구체적으로, 화합물 (27) 과, 예를 들어, 메탄술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 염기의 존재 하에 불활성 용매 중에서 -20 ℃ 내지 사용 용매의 비점의 온도에서 10 분 내지 48 시간 반응시킴으로써, 화합물 (18) 을 얻을 수 있다. 적절한 불활성 용매의 예로는 다음을 포함한다: 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르 용매; 또는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논 및 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매. 적절한 염기의 예로는 다음을 포함한다: 트리에틸아민 및 피리딘 등의 유기 염기; 또는 탄산칼륨 및 수산화나트륨 등의 무기 염기. 또한, LG1 이 염소 원자 또는 브롬 원자 등의 할로겐인 경우, LG1 이 p-톨루엔술포닐옥시기 또는 메탄술포닐옥시기 등의 치환 술포닐옥시기인 화합물 (18) 과, 예를 들어 브롬화리튬을 불활성 용매 중에서 -20 ℃ 내지 사용 용매의 비점의 온도에서 10 분 내지 48 시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 적절한 불활성 용매의 예로는 다음을 포함한다: 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르 용매; 또는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논 및 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매. 또한, 대안 방법으로, 예를 들어 화합물 (27) 과 사염화탄소 또는 사브롬화탄소를 적절한 불활성 용매 중에서 트리페닐포스핀의 존재 하에 반응시킴으로써 화합물 (18) 을 얻을 수 있다. 불활성 용매의 예로는 다음을 포함한다: 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,4-디옥산 등의 에테르 용매; 또는 이들의 혼합 용매.
[제조 방법 9: 화합물 (18) 의 제조 방법]
출발 화합물 (18) 은, 예를 들어 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
[식 18]
Figure pct00018
[식 중, LG1 은 상기 정의한 바와 같음]
화합물 (26) 의 1 급 히드록시기를 통상적인 방법에 의해 p-톨루엔술포닐옥시기 또는 메탄술포닐옥시기 등의 치환 술포닐옥시기로 변환함으로써 화합물 (28) 을 얻을 수 있다. 화합물 (28) 의 히드록시기를 적절한 불활성 용매 중에서, 통상적인 방법, 예를 들어 이산화망간 산화 또는 디메틸 술폭시드 (DMSO) 산화에 의해 산화함으로써, 화합물 (18) 을 얻을 수 있다. 이산화망간 산화에서의 적절한 불활성 용매의 예로는 다음을 포함할 수 있다: 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르 용매; 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리디논 등의 비프로톤성 극성 용매. 디메틸 술폭시드 (DMSO) 산화에서의 적절한 불활성 용매의 예로는 다음을 포함한다: 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르 용매; 또는 DMSO; 또는 이들의 혼합 용매.
[제조 방법 10: 화합물 (27) 의 제조 방법]
제조 방법 8 에서의 중간체 화합물 (27) 은 또한 예를 들어 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
[식 19]
Figure pct00019
[식 중, R3 은 상기 정의한 바와 같고; PG3 은 메톡시기, 메틸티오기 등을 나타내거나, 또는 2 개의 PG3 이 고리를 형성하여 1,3-디옥소란기 또는 1,3-디옥산기 등의 고리형 아세탈기를 나타낼 수 있음]
화합물 (25) 인 케톤을 통상적인 방법에 의해 화합물 (29) 인 디알킬아세탈 또는 디알킬티오아세탈로 변환한다. 이 화합물을 적절한 불활성 용매 중에서 적절한 환원제 (예, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨 또는 디보란) 를 이용해 환원하여 화합물 (30) 을 형성한다. 화합물 (30) 을 적절한 방법에 의해 탈보호함으로써 화합물 (27) 을 얻을 수 있다. 화합물 (29) 의 환원 반응에서의 불활성 용매의 예로는 다음을 포함한다: 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르 용매; 및 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 저급 알코올 용매; 또는 이들의 혼합 용매. 화합물 (30) 에 있어서 PG3 이 메톡시기인 경우, 그 탈보호는 제조 방법 3 에 기재된 화합물 (15) 의 탈보호 방법에서와 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
화합물 (25) 은 예를 들어 FR 특허 제 2672601 호에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.
[제조 방법 11: 화합물 (13-1) 의 제조 방법]
제조 방법 2 에서 사용된 화합물 (13) 에서 Z 가 식 (3-1-1):
[식 20]
Figure pct00020
으로 나타내는 기를 나타내는 화합물 (13-1) 은 또한 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
[식 21]
Figure pct00021
[식 중, LG1 은 상기 정의한 바와 같음]
화합물 (18) 을 적절한 불활성 용매 중에서 -20 ℃ 내지 사용 용매의 비점의 온도에서 유기 염기 (예, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센 (DBU) 또는 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO)) 로 처리함으로써 화합물 (31) 을 얻을 수 있다. 불활성 용매의 예로는 다음을 포함한다: 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르 용매; 또는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리디논 등의 비프로톤성 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매. 이 화합물 (31) 을 적절한 불활성 용매 중에서 -20 ℃ 내지 사용 용매의 비점의 온도에서 유기 과산 (예, m-클로로과벤조산 또는 과아세트산) 과 반응시킴으로써 화합물 (13-1) 을 얻을 수 있다. 불활성 용매의 예로는 다음을 포함한다: 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매; 및 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르 용매.
[제조 방법 12: 화합물 (14) 의 제조 방법]
제조 방법 3 에서 사용된 화합물 (14) 은 문헌에 기재된 방법 (예를 들어, Tetrahedron Lett., 2005, 46(3), 447; 및 Heterocycles, 2007, 74(1), 803) 을 참고로 하여 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
[식 22]
Figure pct00022
[식 중, LG1 및 PG2 는 상기 정의한 바와 같음]
화합물 (18) 을 적절한 용매 중에서 -20 ℃ 내지 사용 용매의 비점의 온도에서 염기 (예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 의 존재 하에, 예를 들어 요오드 또는 디아세톡시요오도벤젠과 반응시킴으로서 화합물 (14) 을 얻을 수 있다. 적절한 용매의 예로는 메탄올 및 에탄올 등의 저급 알코올을 포함한다.
[제조 방법 13: 화합물 (16) 의 제조 방법]
제조 방법 4 에서 사용된 화합물 (16) 은 문헌 (예를 들어, Synth. Commun., 24(18), 2637; 및 J. Org. Chem., 1990, 55, 6161) 에 기재된 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
[식 23]
Figure pct00023
[식 중, LG1 은 상기 정의한 바와 같음]
화합물 (18) 을 적절한 불활성 용매 중에서 -20 ℃ 내지 사용 용매의 비점의 온도에서 적절한 산 또는 염기의 존재 하에, 예를 들어 [히드록시(토실옥시)요오도]벤젠 또는 피롤리돈 히드로트리브로마이드와 반응시킴으로써 화합물 (16) 을 얻을 수 있다.
[히드록시(토실옥시)요오도]벤젠을 사용하는 제조 방법에 있어서, 적절한 산의 예로는 p-톨루엔술폰산 등의 유기 산을 포함한다. 또한, 적절한 불활성 용매의 예로는 다음을 포함한다: 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르 용매; 아세토니트릴 및 N-메틸-2-피롤리디논 등의 비프로톤성 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매.
[제조 방법 14: 화합물 (1-6) 의 제조 방법]
Y1 및 Y2 가 각각 수소 원자를 나타내고,
Z 가 식 (3-3-2):
[식 24]
Figure pct00024
으로 나타내는 기를 나타내는 식 (1) 으로 나타내는 화합물인 화합물 (1-6) 은 또한 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
[식 25]
Figure pct00025
[식 중, R1 및 R2 는 상기 정의한 바와 같음]
화합물 (1-3) 의 히드록시기를 적절한 불활성 용매 중에서 -20 ℃ 내지 사용 용매의 비점의 온도에서, 일반적인 방법, 예를 들어 Swern 산화, Pfitzner-Moffatt 산화, 삼산화황/피리딘 착물을 사용하는 DMSO 산화, 또는 Dess-Martin 시약 또는 o-요오독시벤조산 (IBX) 등의 초원자가 요오드 화합물을 사용하는 산화 반응을 이용해 산화함으로써 화합물 (1-6) 을 얻을 수 있다. DMSO 산화에 있어서의 적절한 불활성 용매의 예로는 다음을 포함한다: 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르 용매; 또는 DMSO; 및 이들의 혼합 용매. 초원자가 요오드 화합물을 사용하는 산화 반응에 있어서의 적절한 불활성 용매의 예로는 다음을 포함한다: 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르 용매; 또는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리디논 등의 비프로톤성 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매.
[제조 방법 15: 화합물 (1-7) 의 제조 방법]
Y1 및 Y2 가 각각 수소 원자를 나타내고,
Z 가 식 (3-4-2):
[식 26]
Figure pct00026
으로 나타내는 기를 나타내는 식 (1) 으로 나타내는 화합물인 화합물 (1-7) 은 또한 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
[식 27]
Figure pct00027
[식 중, R1 및 R2 는 상기 정의한 바와 같음]
화합물 (1-2) 의 히드록시기를 적절한 불활성 용매 중에서 -20 ℃ 내지 사용 용매의 비점의 온도에서, 일반적인 산화 방법, 예를 들어 Swern 산화, Pfitzner-Moffatt 산화, 삼산화황/피리딘 착물을 사용하는 DMSO 산화, 또는 Dess-Martin 시약 또는 o-요오독시벤조산 (IBX) 등의 초원자가 요오드 화합물을 사용하는 산화 반응을 이용해 산화함으로써 화합물 (1-7) 을 얻을 수 있다. DMSO 산화에 있어서의 적절한 불활성 용매의 예로는 다음을 포함한다: 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르 용매; 또는 DMSO; 및 이들의 혼합 용매. 초원자가 요오드 화합물을 사용하는 산화 반응에 있어서의 적절한 불활성 용매의 예로는 다음을 포함한다: 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르 용매; 또는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리디논 등의 비프로톤성 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매.
[제조 방법 16: 화합물 (33) 의 제조 방법]
제조 방법 1 에 사용된 화합물 (12) 에 있어서 Y1 및 Y2 가 각각 수소 원자를 나타내고, Z 가 식 (3-4-2):
[식 28]
Figure pct00028
으로 나타내는 기를 나타내는 화합물 (33) 은 또한 이하의 제조 방법에 의해 제조할 수 있다.
[식 29]
Figure pct00029
[식 중, LG1 및 PG2 는 상기 정의한 바와 같음]
화합물 (14) 을 적절한 불활성 용매 중에서 -20 ℃ 내지 사용 용매의 비점의 온도에서 무기 산 (예, 염산, 인산 또는 황산), 유기 산 (예, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 또는 아세트산) 또는 약산성염 (예, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트) 으로 처리함으로써 화합물 (32) 을 수득한다. 불활성 용매의 예로는 다음을 포한한다: 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, THF, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올 등의 저급 알코올 용매; 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈 등의 비프로톤성 극성 용매; 또는 물; 또는 이들의 혼합 용매. 화합물 (32) 의 히드록시기를 제조 방법 15 에 기재된 방법과 동일한 방법으로 산화함으로써 화합물 (33) 을 얻을 수 있다.
[제조 방법 17: 화합물 (34); 6-(2-{4-[4-브로모-3-(2-히드록시에톡시)벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3-히드록시-4H-크로멘-4-온의 제조 방법]
[식 30]
Figure pct00030
화합물 (34) 은 하기의 제조 방법에 의해 합성할 수 있다.
[식 31]
Figure pct00031
화합물 (RE2) 을, 예를 들어 Schotten-Baumann 조건 하에 무수 아세트산과 반응시킴으로써 화합물 (35) 로 변환할 수 있다. 화합물 (35) 을 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기로서 수소화나트륨의 존재 하에 메톡시메틸 클로라이드와 반응시킴으로써 화합물 (36) 로 변환할 수 있다. 이 화합물을 예를 들어 에테르 용매 (예, 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란), 알코올 용매 (예, 메탄올 또는 에탄올) 또는 물, 또는 그들의 혼합 용매 중에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 반응시킴으로써 화합물 (37) 로 변환할 수 있다. 화합물 (37) 을 화합물 (RE8) 과 제조 방법 1 과 동일한 방법으로 반응시킴으로써 화합물 (38) 을 형성하고, 이것을 예를 들어 에테르 용매 (예, 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란) 또는 알코올 용매 (메탄올 또는 에탄올) 중에서 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 또는 실리카 겔과 반응시킴으로써 화합물 (39) 을 얻을 수 있다. 상기 화합물 (39) 을 제조 방법 15 와 동일한 방법으로 DMSO 산화함으로써 화합물 (40) 을 형성하고 그 화합물 (40) 을 무기 산 (예, 염산 또는 황산) 또는 유기 산 (예, p-톨루엔술폰산 또는 트리플루오로아세트산) 과 반응시킴으로써 화합물 (34) 을 얻을 수 있다.
상기 제조 방법에서 사용된 출발 물질, 시약 등은 달리 명시하지 않는 한 시판 화합물이거나 또는 당 분야에 공지된 화합물로부터 당 분야에 공지된 방법을 이용해 제조할 수 있다. 또한, 상기 식 (1) 의 화합물에 있어서 관능기를 적절히 변환하여 식 (1) 의 다른 화합물을 형성할 수 있다. 관능기의 변환은 통상 행해지는 일반적인 방법 [예, R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989) 참조] 에 의해 실시할 수 있다.
상기 제조 방법에 있어서, 반응점 이외의 어떠한 관능기든 기재된 반응 조건하에서 변화하거나 또는 기재된 방법을 실시하는데 부적절한 경우에는, 이 관능기를 미리 적절한 보호기로 보호한 다음, 반응을 실시하고, 그 후 탈보호함으로써, 목적 화합물을 얻을 수 있다. 보호기로서는, 예를 들어 T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc.(1981) 에 기재된 바와 같은 통상적인 보호기를 사용할 수 있다. 그 구체예로는 다음을 포함한다: 아민의 보호기, 예컨대 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아세틸 및 벤질; 및 히드록시기의 보호기, 예컨대 트리알킬실릴, 아세틸, 메톡시메틸 및 벤질. 케톤의 보호기의 예로는 디메틸아세탈, 1,3-디옥산, 1,3-디옥소란, S,S'-디메틸 디티오아세탈, 1,3-디티안 및 옥심을 포함할 수 있다.
이러한 보호기의 도입 및 탈보호는 유기 합성 화학에서 통상적으로 사용되는 방법 (예를 들어, 상기한 Protective Groups in Organic Synthesis 참조) 또는 그와 균등한 방법에 의해 실시할 수 있다.
상기 제조 방법에 있어서의 중간체 및 목적 화합물은 유기 합성 화학에서 통상적으로 사용되는 정제 방법, 예를 들어 중화, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 기법에 의해 단리 및 정제할 수 있다. 또한, 중간체를 특별히 정제하지 않고 다음 반응에 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물 중, 일부 화합물은 호변이성체를 가질 수 있다. 호변이성질화의 예로는 식 (I) 내지 (III) 으로 나타내는 경우를 포함한다.
[식 32]
Figure pct00032
본 발명은 당해 호변이성체를 비롯해 광학이성체, 입체이성체, 위치이성체 및 회전이성체 등의 모든 가능한 이성체 및 그들의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 식 (1) 으로 나타내는 화합물이 광학이성체를 갖는 경우, 각각의 광학이성체도 또한 식 (1) 의 화합물에 포함된다. 이들 이성체는 크로마토그래피 또는 재결정 등의 당 분야에 공지된 분리 접근법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
화합물 (1) 은 당업자에게 공지된 광학 분할법을 이용하여 각 광학이성체로 분할할 수 있다. 예를 들어, 광학 활성 산을 이용하여 통상적인 방법에 따라 디아스테레오머 염을 형성시킨 후, 이들 염을 2 종의 디아스테레오머 염으로 분리하고, 이후 이들 염을 유리 염기로 변환함으로써 실시된다. 광학 활성 산의 예로는 다음을 포함한다: 만델산, N-벤질옥시알라닌 및 락트산 등의 모노카르복실산; 타르타르산, o-디이소프로필리덴 타르타르산 및 말산 등의 디카르복실산; 및 캄포 술폰산 및 브로모캄포 술폰산 등의 술폰산. 염을 형성시키는 온도의 예로는 실온 내지 용매의 비점의 범위를 포함한다.
식 (1) 으로 나타내는 화합물에는 또한 3H, 14C, 35S 또는 125I 등의 동위원소로 표지된 화합물 및 1H 가 2H (D) 로 변환된 중수소 치환체도 포함된다.
식 (1) 으로 나타내는 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 통상 사용되는 무독성 염이다. 그 예로는 다음을 포함한다: 유기 산염 (예, 아세테이트, 프로피오네이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 포르메이트 및 톨루엔술포네이트) 또는 무기 산염 (예, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 니트레이트 및 포스페이트) 등의 산부가 염; 아미노산 (예, 알긴산, 아스파르트산 및 글루탐산) 과의 염; 알칼리 금속 염 (예, 나트륨 염 및 칼륨 염) 또는 알칼리 토금속 염 (예, 칼슘 염 및 마그네슘 염) 등의 금속 염; 암모늄 염; 또는 유기 염기 염 (예, 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디시클로헥실아민 염 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 염).
식 (1) 으로 나타내는 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 수득하기 위해, 약학적으로 허용되는 염의 형태로 수득된 화합물 (1) 을 그대로 정제할 수 있다. 한편, 유리 형태의 화합물 (1) 을 적절한 유기 용매에 용해 또는 현탁시킨다. 이 용액에, 산 또는 염기를 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 이로부터 염을 형성시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 용액을 물, 메탄올, 에탄올 또는 아세톤 등의 용매 중에서 약학적으로 허용되는 산 또는 알칼리와 혼합하여 염을 형성할 수 있다.
또한, 식 (1) 으로 나타내는 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염은, 물과의 수화물 또는 에탄올 등의 각종 용매와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 이러한 수화물 또는 용매화물도 또한 본 발명에 포함된다.
결정으로서 수득된 식 (1) 으로 나타내는 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염은 결정 다형을 가질 수 있다. 이들 결정 다형도 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염은 인간 세로토닌 재흡수에 대한 저해 효과를 갖는다. 따라서, 당해 화합물 및 염은 세로토닌 신경계에 의해 매개된 질환의 치료약으로서 유용하다. 세로토닌 신경계에 의해 매개된 질환의 예로는 우울증 및 불안을 포함한다. 우울증은 정신 질환 분류에 있어서 기분 장애에 포함된다. 이 기분 장애에는 주로 우울증성 장애 및 양극성 장애가 포함된다. 일반적인 우울증의 보다 구체적인 예로는 (i) 주요 우울증성 장애, 감정 부전 장애 또는 특정되지 않는 우울증성 장애를 비롯한 우울증성 장애, (ii) 우울증 또는 (iii) 계절성 정서 장애를 포함한다. 당해 화합물 및 염은 이들 질환의 치료약 또는 그의 재발 예방약으로서 유용하다.
더욱이, 당해 화합물 및 염은 (iv) 양극성 장애에 있어서의 주요 우울증 에피소드의 치료약 또는 그의 재발 예방약으로 유용하다. 한편, 불안 (불안 장애) 에는 주로 불안 장애 및 공포증이 포함된다. 당해 화합물 및 염이 치료약 또는 재발 예방약으로서 유용한 불안 (불안 장애) 의 예로는 (v) 패닉 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애 또는 일반 신체 질환에 의한 불안 장애, (vi) 물질 유발성 불안 장애를 비롯한 불안 장애, (vii) 광장공포증, (viii) 사회적 공포증, (ix) 회피적 인격 이상 및 (x) 심신증을 포함한다. 또한, 당해 화합물 및 염은 또한 다른 질환 (정신분열증, 치매 등) 에 수반하는 우울 증상 또는 불안 증상에 대해서도 유용하다. 더욱이, 당해 화합물 및 염은 또한 치매, 건망증 및 노령화 기억 장애를 비롯한 기억 장애; 신경성 식욕 부진증 및 신경성 기아를 비롯한 섭식 행동 장애; 비만증; 수면 장애; 정신분열증; 알코올중독, 담배 중독, 니코틴 의존증, 마약, 각성제 및 향정신약 등의 약물 의존증; 군발성 두통; 편두통; 동통; 알츠하이머병; 만성 발작 편두통; 혈관장애에 관계한 두통; 치매, 우울, 불안, 신경이완제 유도성 파킨슨증후군 및 지발성 디스키네지아를 갖는 파킨슨병을 비롯한 파킨슨병; 과프로락틴혈증 등의 내분비 이상; 혈관 경련 (특히, 뇌혈관계에서); 고혈압증; 운동성 및 분비의 변화가 관여하는 위장관 장애; 조루 등의 성적 기능부전; 등의 치료 또는 예방에도 유용하다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용량은 환자의 연령 및 상태에 따라 결정된다. 화합물 (1) 의 평균치로 1 회 용량이 약 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 1000 mg 인 것이 예를 들어 우울증 또는 불안 등의 상기 질환에 유효하다. 일반적으로는, 상기 화합물 또는 염은 인간에게 투여시 0.1 mg/개체 내지 약 1,000 mg/개체, 바람직하게는 1 mg/개체 내지 약 100 mg/개체의 1 일 용량으로 투여할 수 있다. 1 일의 투여 횟수는 1 일 당 1 회 또는 수회이며 예를 들어 각 회 1, 2 또는 3 용량이 주어진다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 치료에 사용시 약학 조성물로서 경구적 또는 비경구적 (예, 정맥내, 피하, 근육내, 척추강내, 국소적, 경직장적, 경피적, 경비적 또는 경폐적) 으로 투여할 수 있다. 경구 투여를 위한 투여 형태의 예로는, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 환약, 과립제, 세립제, 가루약, 액제, 시럽제 및 현탁제 등의 투여 형태를 포함한다. 비경구 투여를 위한 투여 형태의 예로는, 예를 들어, 수성 주사제, 비수성 주사제, 좌제, 경비제 및 경피제 [로션, 에멀젼, 연고, 크림, 젤리, 겔, 패치 (테이프, 경피 패치 제제, 습포제 등), 피부 외용 가루약 등] 등의 형태의 제제를 포함한다. 이들 제제는 당 분야에 종래 공지된 기법을 이용해 제조되어 의약 분야에서 통상 사용되는 무독성 및 불활성 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다.
약학적 담체로서는 의약 분야에서 통상 사용되고 식 (1) 으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 반응하지 않는 물질이 사용된다. 구체적으로, 식 (1) 으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물은 부형제, 결합제, 윤활제, 안정제, 붕괴제, 완충제, 용해보조제, 등 장화제 (tonicity agent), pH 조절제, 계면활성제, 유화제, 현탁화제, 분산제, 증점제, 점도 조절제, 겔화제, 무통화제, 보존제, 가소제, 경피흡수 촉진제, 노화방지제, 보습제, 방부제 및 향료 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다. 이들 약학적 담체 첨가제의 2 종 이상을 적절히 선택하여 사용할 수 있다.
약학적 담체 첨가제의 구체예로는 락토오스, 이노시톨, 글루코오스, 수크로오스, 프럭토오스, 만니톨 (만니트), 덱스트란, 소르비톨 (소르비트), 시클로덱스트린, 전분 (감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴 등), 부분 알파화 전분, 사카로오스, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 결정 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 전분, 칼슘 카복시메틸셀룰로오스, 이온교환 수지, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 아라비아 고무, 풀루란, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 알긴산, 알긴산나트륨, 경질 무수 규산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산알루미늄, 세토스테아릴 알코올, 왁스, 탤크, 트라가칸트, 벤토나이트, 비검, 카르복시비닐 폴리머, 이산화티탄, 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴 술페이트, 글리세린, 지방산 글리세린 에스테르, 정제 라놀린, 글리세로젤라틴, 스쿠알란, 실리콘 오일, 식물유 (참기름, 올리브유, 대두유, 면실유, 피마자유 등), 액체 파라핀 (액체 바셀린), 연질 파라핀, 백색 바셀린, 황색 바셀린, 파라핀, 왁스 (밀랍, 카르나우바 왁스, 화이트 밀랍 등), 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 올레일 알코올, 세틸 알코올, 에탄올, 염화나트륨, 수산화나트륨, 염산, 시트르산, 라우르산, 미리스트산, 스테아르산, 올레산, 벤질 알코올, 글루탐산, 글리신, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, p-히드록시벤조산 에스테르, 콜레스테롤 에스테르, 에틸렌 글리콜 모노알킬 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노알킬 에스테르, 글리세린 모노스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 카르복시 폴리메틸렌, 사카린, 딸기 플레이버, 페퍼민트 플레이버, 코코아 버터, 폴리이소부틸렌, 아세트산비닐 공중합체, 아크릴계 공중합체, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 아세틸화 모노글리세리드, 디에틸렌 글리콜, 도데실피롤리돈, 우레아, 에틸 라우레이트, 아존, 카올린, 산화아연, 아가로오스, 카르기난, 검 아카시아, 잔탄 검, 칼륨 라우레이트, 칼륨 팔미테이트, 칼륨 미리스테이트, 나트륨 세틸 술페이트, 피마자유 술페이트 (로트유), Span (소르비탄 스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세퀴올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트 등), Tween (폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 85, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 등), 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 (소위 HCO), 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴록사머 (소위 플루로닉), 레시틴 (심지어 레시틴으로부터 단리한 정제 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린 및 포스파티딜세린 포함) 및 수소화 레시틴을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 상기한 바와 같은 의약 용도에 사용하는 경우, 통상, 당해 화합물 또는 그 염을 약학적 담체와 혼합함으로써 제조한 제제의 형태로 투여된다. 이 제제는 통상적인 방법에 따라 제조된다. 예를 들어, 본 발명의 벤질피페리딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 0.051 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.05 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50 중량% 함유하는 약학 조성물을 제조할 수 있다. 이러한 제제는 또한 치료적 가치가 있는 다른 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 그 효과의 증진을 목적으로, 항우울제, 항불안약, 정신분열증 치료약, 도파민 수용체 작동약, 파킨슨병 치료약, 항간질약, 항경련약, 진통약, 호르몬 제제, 편두통 치료약, 아드레날린 β 수용체 대항약, 치매 치료약 또는 기분 장애 치료약 등의 약물 (병용 약물) 과 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 상기 화합물 및 염은, 그 부작용의 저감을 목적으로, 구토방지제, 수면유도약 또는 항경련약 등의 약물 (병용 약물) 과 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 투여 시점은 한정되지 않는다. 이들을 투여 대상에 대해 동시에 또는 시간차를 두어 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 조합을 사용할 수 있다. 병용 약물의 용량은, 임상상 이용되고 있는 용량에 대해 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 혼합비는 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 의해 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명의 화합물 1 중량부에 대해 병용 약물을 0.01 내지 1000 중량부 이용할 수 있다.
실시예
이하에 본 발명을 참고예, 실시예 및 시험예를 들어 보다 더 상세하게 설명할 것이다. 그러나, 본 발명의 기술적 범위는 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 이하의 참고예 및 실시예에 있어서 제시된 화합물명은 반드시 IUPAC 명명법에 따르는 것은 아니다.
화합물은 수소 핵자기 공명 흡수 스펙트럼 (1H-NMR 스펙트럼) 등을 이용해 동정하였다. 일부 화합물에 대해서는 1H-NMR 스펙트럼 데이터를 나타낸다.
참고예 1
화합물 ( RE1 ): 4-[4- 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 )벤질]피페리딘 히드로클로라이드
상기 화합물을 이하의 제조 방법에 따라 합성하였다:
제조 방법
[식 33]
Figure pct00033
화합물 (4-1-1): 4- 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 )벤조산
칼륨 t-부톡시드 (24.29 g, 217 mmol) 를 무수 N-메틸-2-피롤리디논 (175 mL) 중의 2-메톡시에탄올 (16.48 g, 217 mmol) 의 용액에 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 육안 관찰로 용해를 확인한 후, 4-브로모-3-플루오로벤조산 (19.00 g, 86.8 mmol) 을 여기에 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물 (500 mL) 중의 진한 염산 (36%, 25 mL) 의 용액에 40 분내에 수냉하에 적가하고, 혼합물을 내온 20 내지 25 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 수합하고, 잔사를 물 (20 mL × 2) 및 아세토니트릴 (20 mL × 2) 로 세정하고, 감압 하에 건조하여 백색 고체 (26.41 g) 를 수득하였다. 이 고체를 아세토니트릴 (380 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 환류 온도 부근으로 가열하였다. 육안 관찰로 용해를 확인한 후, 상기 용액을 냉각하였다. 75 ℃ 부근에서 결정의 침전이 시작되면, 용액을 65 내지 70 ℃ 로 온도를 유지하면서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 30 ℃ 부근으로 다시 2.5 시간에 걸쳐 냉각하고, 이어서 내온을 수냉에 의해 20 ℃ 로 유지하면서 1 시간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수합하고, 잔사를 아세토니트릴 (20 mL × 2) 로 세정하여 표제 화합물 (4-1-1) (20.09 g, 85%) 을 밝은 갈색 침 형상 결정으로서 수득하였다.
화합물 (4-1-2): [4- 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 ]메탄올
삼불화붕소/디에틸 에테르 착물 (35 mL, 285 mmol) 을 무수 THF (100 mL) 중의 수소화붕소나트륨 (8.08 g, 213.5 mmol) 의 현탁액에 수냉하에 적가하고, 혼합물을 이 상태로 1 시간 교반하였다. 무수 THF (300 mL) 중의 화합물 (4-1-1) (19.50 g, 71.2 mmol) 의 용액을 수냉에 의해 내온을 25 ℃ 이하로 유지하면서 30 분 동안 여기에 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 교반한 후, 빙냉에 의해 내온을 20 ℃ 이하로 유지하면서 물 (200 mL) 을 여기에 20 분내에 적가하였다. 톨루엔 (200 mL) 을 첨가하여 반응 혼합물을 수층과 유기층으로 분리하고, 수층을 톨루엔 (200 mL) 으로 재추출하였다. 수합한 유기층을 3% 중탄산나트륨 수용액 (200 mL) 및 물 (200 mL) 로 세정한 후, 톨루엔을 감압 하에 증류 제거했다. 톨루엔 (200 mL) 을 농축 잔사에 첨가하고, 톨루엔을 감압 하에 증류 제거하여 표제 화합물 (4-1-2) (18.18 g) 을 수득하였다.
화합물 (4-1-3): 4- 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 )벤질 메탄술포네이트
톨루엔 (18 mL) 중의 메탄술포닐 클로라이드 (8.56 g, 74.7 mmol) 의 용액을톨루엔 (90 mL) 중의 화합물 (4-1-2) (18.00 g, 71.17 mmol 에 해당), 트리메틸아민 히드로클로라이드 (467 mg, 7.12 mmol) 및 트리에틸아민 (19.8 mL, 142 mmol) 의 용액에 30 분내에 염-빙욕에서 내온을 5 ℃ 이하로 유지하면서 적가하고, 반응 혼합물을 내온을 5 ℃ 이하로 유지하면서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 빙욕에서 냉각하여 온도를 10 ℃ 이하로 유지하면서 5% 중황산칼륨 수용액 (180 mL) 에 붓고, 혼합물을 30 분 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 수층 및 유기층으로 분리하고, 수층을 톨루엔 (90 mL) 으로 재추출하였다. 수합한 유기층을 물 (180 mL) 로 세정하고, 톨루엔을 감압 하에 증류 제거하여 표제 화합물 (4-1-3) (22.43 g) 을 수득하였다.
화합물 (4-1-4): 1- 브로모 -4-( 브로모메틸 )-2-(2- 메톡시에톡시 )벤젠
무수 리튬 브로마이드 (18.54 g, 214 mmol) 를 무수 THF (100 mL) 중의 화합물 (4-1-3) (22.43 g, 71.17 mmol 에 해당) 의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을을 1 시간 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 물 (100 mL) 및 톨루엔 (100 mL) 을 첨가하여 반응 혼합물을 수층과 유기층으로 분리하고, 수층을 톨루엔 (100 mL) 으로 재추출하였다. 수합한 유기층을 5% 중탄산나트륨 수용액 (100 mL) 및 물 (100 mL) 을 이용해 이 순서로 세정하고, 톨루엔을 감압 하에 증류 제거하여 표제 화합물 (4-1-4) (19.54 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
또한, 이 표제 화합물 (4-1-4) 을 또한 화합물 (4-1-3) 을 바이패싱하여 다음과 같이 화합물 (4-1-2) 로부터 직접 합성할 수 있다:
화합물 (4-1-2) (16.0 g, 61.3 mmol) 을 포함하는 톨루엔 (80 g) 과 브롬화수소 수용액 (47%, 53 g) 의 혼합 용액을 내온을 65-70 ℃ 로 유지하면서 2 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 (16 g) 을 첨가하여 반응 혼합물을 수층과 유기층으로 분리하고, 유기층을 5% 중탄산나트륨 수용액 (48 g) 및 물 (48 g) 을 이용해 이 순서로 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (4-1-4) (17.9 g, 90%) 을 수득하였다.
화합물 (4-1-5): [4- 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 )벤질]( 트리페닐 ) 포스포늄 브로마이드
트리페닐포스핀 (18.67 g, 71.17 mmol) 을 톨루엔 (100 mL) 중의 화합물 (4-1-4) (19.54 g, 71.17 mmol 에 해당) 의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 3.5 시간 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 상기 용액을 수냉하에 온도를 20 ℃ 로 유지하면서 1 시간 교반하였다. 그 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 수합하고, 잔사를 톨루엔 (40 mL × 3) 으로 세정하고, 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (4-1-5) (32.44 g, 78%) 을 수득하였다.
화합물 (4-1-6): tert -부틸 4-[4- 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 ) 벤질리덴 ]피페리딘-1- 카르복실레이트
2-프로판올 (160 mL) 중의 화합물 (4-1-5) (32.00 g, 54.6 mmol), 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (11.42 g, 57.3 mmol) 및 탄산칼륨 (11.30 g, 81.9 mmol) 의 용액을 시간 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 상기 염을 여과에 의해 수합하고, 잔사인 염을 2-프로판올 (30 mL × 2) 로 세정하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 농축 잔사 (41.08 g) 를 수득하였다. 톨루엔을 여기에 첨가하고, 톨루엔을 감압 하에 증류 제거하였다 (200 mL × 2). 이어서, 톨루엔 (96 mL) 을 농축 잔사에 첨가하고, 수냉에 의해 온도를 20-25 ℃ 로 유지하면서 n-헥산 (290 mL) 을 여기에 30 분내에 적가하였다. 혼합물을 이 상태로 1 시간 교반한 후, 빙냉 하에 1 시간 교반하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수합하였다. 잔사를 톨루엔/n-헥산 (톨루엔:n-헥산 = 1:3, 20 mL × 2) 으로 세정하고, 여액을 감압 하에 증류 제거하여 표제 화합물 (4-1-6) (27.93 g) 을 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 (4-1-7): tert -부틸 4-[4- 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 )벤질]피페리딘-1-카 르복실레이 트
화합물 (4-1-6) (27.93 g, 54.6 mmol 에 해당) 을 에틸 아세테이트 (232 mL) 중의 5% 로듐 탄소 (5.80 g) 를 이용하여 내온을 15 내지 20 ℃ 로 유지하면서 상압에서 3 시간 수소화 반응을 실시하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거한 후, 에틸 아세테이트를 감압 하에 증류 제거하여 표제 화합물 (4-1-7) (25.73 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 ( RE1 ): 4-[4- 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 )벤질]피페리딘 히드로클로라이드
2-프로판올 (115 mL) 중의 화합물 (4-1-7) (25.73 g, 54.6 mmol 에 해당) 의 용액을 내온 55 내지 60 ℃ 로 가열하였다. 진한 염산 (36%, 23.2 mL) 을 여기에 5 분내에 적가하고, 반응 혼합물을 내온 55 내지 60 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 2-프로판올을 감압 하에 증류 제거하여 농축 잔사를 (42.91 g) 를 수득하였다. 물 (115 mL) 및 톨루엔 (115 mL) 을 여기에 첨가하여 반응 혼합물을 수층과 유기층으로 분리하고, 유기층을 물 (50 mL) 로 재추출하였다. 수합한 수층을 수산화나트륨을 이용해 대략 pH 10 으로 조정하고, 톨루엔 (200 + 100 + 100 mL) 으로 추출을 실시하였다. 유기층을 물 (50 mL) 로 세정하고, 톨루엔을 감압 하에 증류 제거하여 농축 잔사 (18.57 g) 를 수득하였다. 이 농축 잔사를 2-프로판올에 용해하였다. 이 용액에, 진한 염산 (36%, 5.58 g, 54.6 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 2-프로판올을 감압 하에 증류 제거하였다. 2-프로판올 (200 mL × 2) 을 농축 잔사에 첨가하고, 2-프로판올을 감압 하에 증류 제거하여 농축 잔사 (18.61 g) 를 백색 분말로서 수득하였다. 2-프로판올 (115 mL) 을 여기에 첨가하였다. 65 내지 70 ℃ 정도의 내온에서 균일 용액이 수득되는 것을 육안 관찰로 확인한 후, 용액을 천천히 냉각시켰다. 결정의 침전이 60 ℃ 정도에서 확인될 때, n-헥산 (60 mL) 을 내온 55 내지 60 ℃ 에서 20 분내에 여기에 적가하였다. 현탁액을 55 내지 60 ℃ 의 내온에서 1 시간 교반한 후, 다시 천천히 냉각시켰다. 내온이 30 ℃ 이하에 이르렀을 때, 반응 혼합물을 수냉에 의해 내온을 15 내지 20 ℃ 로 유지하면서 1 시간 교반하고, 추가로 빙냉하여 내온 5 ℃ 이하에서 1 시간 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수합하고, 잔사를 저온 n-헥산 (23 mL) 및 2-프로판올 (12 mL) 의 혼합액으로 세정한 후, 감압 하에 건조하여 목적 화합물 (RE1) (17.30 g) 을 백색 분말로서 수득하였다.
융점: 171-172 ℃
Figure pct00034
참고예 2
화합물 ( RE2 ): 2-[2- 브로모 -5-(피페리딘-4- 일메틸 ) 페녹시 ]에탄올
[식 34]
Figure pct00035
디클로로메탄 (100 mL) 중의 4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘 히드로클로라이드 (RE1) (3.00 g, 8.3 mmol) 의 용액을 염-빙욕에서 냉각하였다. 디클로로메탄 (7.8 mL, 7.8 mmol) 중의 삼불화붕소의 1 M 용액을 0 ℃ 에서 30 분내에 여기에 적가하고, 반응 혼합물을 빙냉하에 1.5 시간 교반하였다. 메탄올 (20 mL) 을 여기에 첨가하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 5% 탄산칼륨 수용액 (50 mL) 을 수득한 농축 잔사에 첨가하고, 이후 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하여 표제 화합물 (RE2) (3.03 g, 정량적) 을 수득하였다.
Figure pct00036
참고예 3
화합물 ( RE3 ): 4-[4- 브로모 -3-( 메톡시메톡시 )벤질]피페리딘
상기 화합물을 이하의 제조 방법에 따라 합성하였다:
제조 방법
[식 35]
Figure pct00037
화합물 (4-3-1): 1-[4-(4- 브로모 -3- 히드록시벤질 )피페리딘-1-일] 에타논
디클로로메탄 (50 mL) 중의 4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘 히드로클로라이드 (RE1) (3.00 g (8.25 mmol) 의 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 삼불화붕소 (디클로로메탄 중 1.0 M 용액, 33 mL, 33 mmol) 를 여기에 1 시간 내에 적가하고, 반응 용액을 실온으로 서서히 가열하면서 밤새 교반하였다. 메탄올 (10 mL) 을 빙욕에서 다시 냉각하에 30 분내에 여기에 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 그 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 10% 탄산칼륨 수용액 (75 mL) 및 1,4-디옥산 (75 mL) 을 추가 정제 없이 농축 잔사에 첨가하였다. 1,4-디옥산 (15 mL) 중의 무수 아세트산 (785 μL, 8.3 mmol) 의 용액을 격렬한 교반 하에 1 시간에 걸쳐 실온에서 여기에 적가하고, 반응 혼합물을 이 상태로 1 시간 교반하였다. 물 (300 mL) 을 여기에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 0.5 N 염산 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 수득한 농축 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 (2:1, 30 mL) 의 첨가에 의해 현탁시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수합하고, n-헥산/에틸 아세테이트 (2:1, 3 mL × 2) 로 세정한 후, 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (4-3-1) (2.05 g, 80%) 을 밝은 갈색 분말로서 수득하였다.
화합물 (4-3-2): 1-{4-[4- 브로모 -3-( 메톡시메톡시 )벤질]피페리딘-1-일} 에타논
클로로메틸 메틸 에테르 (735 μL, 9.7 mmol) 를 디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 화합물 (4-3-1) (2.00 g, 6.4 mmol) 및 탄산칼륨 (1.80 g, 13 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 3 일간 교반하였다. 그 후, 탄산칼륨 (900 mg, 6.5 mmol) 및 클로로메틸 메틸 에테르 (370 μL, 4.3 mmol) 를 여기에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 물 (100 mL) 을 여기에 첨가한 후, 톨루엔/에틸 아세테이트 (1:2, 300 mL) 로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 수득한 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (4-3-2) (2.23 g, 정량적) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 ( RE3 ): 4-[4- 브로모 -3-( 메톡시메톡시 )벤질]피페리딘
4 N 수산화나트륨 수용액 (30 mL), 1,4-디옥산 (30 mL) 및 에탄올 (15 mL) 중의 화합물 (4-3-2) (2.20 g, 6.4 mmol) 의 용액을 2.5 일간 환류 하에 가열하였다. 1,4-디옥산 및 에탄올을 감압 하에 증류 제거하고, 물 (100 mL) 을 농축 잔사에 첨가한 후, 톨루엔 (150 mL × 3) 으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 목적 화합물 (RE3) (1.97 g, 98%) 을 무색 결정성 고체로서 수득하였다.
Figure pct00038
참고예 4
화합물 ( RE4 ): 2- 브로모 -5-(피페리딘-4- 일메틸 )페놀
[식 36]
Figure pct00039
10% 염화수소 및 메탄올 (30 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모-3-히드록시벤질)피페리딘-1-카르복실레이트 (4-5-1) (1.20 g, 3.2 mmol) 의 용액을 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 그 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가함으로써, 수득한 농축 잔사를 pH 8 로 조정한 후, 물을 감압 하에 증류 제거하였다. 수득한 농축 잔사를 물 (30 mL) 의 첨가에 의해 현탁시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수합하고, 물 (1 mL) 로 세정한 후, 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (RE4) (787 mg, 90%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00040
참고예 5
화합물 ( RE5 ): tert -부틸 [2- 브로모 -5-(피페리딘-4- 일메틸 ) 페녹시 ]아세테이트
상기 화합물을 이하의 제조 방법에 따라 합성하였다:
제조 방법
[식 37]
Figure pct00041
화합물 (4-5-1): tert -부틸 4-(4- 브로모 -3- 히드록시벤질 )피페리딘-1- 카르복실레이트
디클로로메탄 (100 mL) 중의 4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘 히드로클로라이드 (RE1) (5.00 g (13.8 mmol) 의 용액을 빙욕에서 냉각하였다. 삼불화붕소 (디클로로메탄 중 1.0 M 용액, 55 mL, 55 mmol) 를 35 분내에 여기에 적가하고, 반응 용액을 실온으로 서서히 가열하면서 1 일간 교반하였다. 메탄올 (20 mL) 을 다시 빙욕에서 냉각하에 20 분내에 여기에 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 10% 탄산칼륨 수용액 100 mL) 및 1,4-디옥산 (100 mL) 을 추가 정제 없이 농축 잔사에 첨가하였다. 1,4-디옥산 (20 mL) 중의 Boc2O (3.00 g, 13.8 mmol) 의 용액을 격렬한 교반하에 30 분에 걸쳐 실온에서 여기에 적가하고, 반응 혼합물을 이 상태로 밤새 교반하였다. 1,4-디옥산을 감압 하에 증류 제거하였다. 그 후, 농축 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 수득한 농축 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 (2:1, 20 mL) 의 첨가에 의해 현탁시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수합하고, n-헥산/에틸 아세테이트 (2:1, 5 mL × 2) 로 추출한 후, 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (4-5-1) (4.25 g, 83%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
화합물 (4-5-2): tert -부틸 4-[4- 브로모 -3-(2- tert - 부톡시 -2- 옥소에톡시 )벤질]피페리딘-1- 카르복실레이트
브로모아세트산 t-부틸 에스테르 (1.35 mL, 10 mmol) 를 아세토니트릴 (70 mL) 중의 화합물 (4-5-1) (3.50 g, 9.5 mmol) 및 탄산칼륨 (2.62 g, 19 mmol) 의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 3 일밤 실온에서 교반하였다. 물 (200 mL) 을 여기에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 수득한 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여 표제 화합물 (4-5-2) (4.24 g, 92%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 ( RE5 ): tert -부틸 [2- 브로모 -5-(피페리딘-4- 일메틸 ) 페녹시 ]아세테이트
1,4-디옥산 (40 mL) 중의 염화수소의 4 N 용액을 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 화합물 (4-5-2) (4.20 g, 9.0 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20 분 교반한 후, 물 (200 mL) 중의 중탄산나트륨 (20 g) 의 현탁액에 부은 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 목적 화합물 (RE5) (2.34 g, 70%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00042
참고예 6
화합물 ( RE6 ): 2-(4-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -6-일)에틸 4- 메틸벤젠술포네이트
상기 화합물을 이하의 제조 방법에 따라 합성하였다:
제조 방법
[식 38]
Figure pct00043
화합물 (4-6-1): 메틸 [4-(3- 히드록시프로폭시 ) 페닐 ]아세테이트
탄산칼륨 (91.5 g, 662 mmol) 및 3-브로모-1-프로판올 (35.3 mL, 391 mmol) 을 이 순서로 아세토니트릴 (1000 mL) 및 물 (10 mL) 중의 4-히드록시페닐아세트산 메틸 에스테르 (50.0 g, 301 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 염을 여과에 의해 수합하고, 잔사를 아세토니트릴 (50 mL × 2) 로 세정하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 톨루엔 (500 mL) 및 물 (250 mL) 을 첨가하여, 수득한 농축 잔사를 수층과 유기층으로 분리하였다. 수층을 톨루엔 (125 mL × 2) 으로 재추출하고, 수합한 유기층을 0.5 N 수산화나트륨 수용액 (100 mL) 및 1% 중황산칼륨 수용액 (100 mL) 으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 표제 화합물 (4-6-1) (70.2 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 (4-6-2): 3-[4-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 ) 페녹시 ]프로판산
0.25 M 인산2수소칼륨 수용액 (400 mL), 0.25 M 인산수소2나트륨 수용액 (400 mL), 80% 아염소산나트륨 (54.5 g, 482 mmol), 및 5% 차아염소산나트륨 수용액 (6.52 mL, 4.82 mmol) 을 이 순서로 아세토니트릴 (160 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 라디칼 (TEMPO) (4.71 g, 30.1 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 이 후, 아세토니트릴 (800 mL) 중의 화합물 (4-6-1) (56.2 g, 241 mmol 에 해당) 의 용액을 수냉에 의해 내온을 20 내지 25 ℃ 로 유지하면서 대략 1 시간내에 여기에 적가하였다. 반응 혼합물을 이 상태로 2 시간 교반하였다. 그 후, 20% 아황산수소나트륨 수용액 (400 mL) 을 빙욕에서 내온을 15 ℃ 이하로 유지하면서 여기에 30 분내에 적가하고, 용액을 실온으로 서서히 가온시켰다. 아세토니트릴을 감압 하에 증류 제거하였다. 물 (400 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수합하고, 물 (100 mL × 2) 로 세정하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (400 mL) 에 용해하였다. 용액을 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 표제 화합물 (4-6-2) (47.87 g) 을 수득하였다.
화합물 (4-6-3): 메틸 [4-(3- 클로로 -3- 옥소프로폭시 ) 페닐 ]아세테이트
티오닐 클로라이드 (42.7 mL, 592 mmol) 를 톨루엔 (470 mL) 중의 화합물 (4-6-2) (47.0 g, 197 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 60 ℃ 에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 톨루엔을 증류 제거하여 표제 화합물 (4-6-3) (56.52 g) 을 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 (4-6-4): 메틸 (4-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -6-일)아세테이트
디클로로메탄 (140 mL) 중의 화합물 (4-6-3) (56.52 g, 197 mmol 에 해당) 의 용액을 수냉에 의해 내온을 20 내지 25 ℃ 로 유지하면서 디클로로메탄 (330 mL) 중의 알루미늄 클로라이드 (52.5 g, 394 mmol) 의 용액에 30 분내에 적가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 이 상태로 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 2 N 염산 수용액 (470 mL) 을 빙욕에서 냉각에 의해 내온을 15 ℃ 이하로 유지하면서 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 수층과 유기층으로 분리하였다. 수층을 클로로포름 (120 mL) 으로 재추출하였다. 수합한 유기층을 물 (240 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (240 mL) 으로 이 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 표제 화합물 (4-6-4) (38.91 g) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
화합물 (4-6-5): 메틸 (4,4- 디메톡시 -3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -6-일)아세테이트
p-톨루엔술폰산 1수화물 (3.02 g, 15.9 mmol) 및 메틸 오르토포르메이트 (210 mL) 를 메탄올 (105 mL) 중의 화합물 (4-6-4) (35.0 g, 159 mmol) 의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 (15 내지 20 ℃) 20 시간 교반하였다. 반응 용액을 빙냉에 의해 내온을 15 ℃ 이하로 유지하면서 5% 중탄산나트륨 수용액 (175 mL) 에 15 분내에 적가하고, 톨루엔 (175 mL) 및 물 (88 mL) 을 첨가하여 반응 혼합물을 수층과 유기층으로 분리하였다. 수층을 톨루엔 (88 mL) 으로 재추출하고, 수합한 유기층을 물 (44 mL) 로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 (4-6-5) (46.49 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 (4-6-6): 6-(2- 히드록시에틸 )-2,3- 디히드로 -4H- 크로멘 -4-온
THF (90 mL) 중의 화합물 (4-6-5) (46.0 g, 159 mmol 에 해당) 의 용액을 THF (600 mL) 중의 수소화 리튬 알루미늄 (9.05 g, 239 mmol) 의 현탁액에 수냉에 의해 내온을 30 ℃ 이하로 유지하면서 30 분내에 첨가하고, 반응 혼합물을 이 상태로 1 시간 교반하였다. THF-물 (1:2, 12 mL) 을 빙냉에 의해 내온을 15 ℃ 이하로 유지하면서 여기에 적가하였다 (이 작업 과정에서 침전된 불용물로 인해 교반이 곤란해졌다). 이어서, 3 N 염산 수용액 (460 mL) 을 내온을 15 ℃ 이하로 유지하면서 여기에 적가하였다. 반응 혼합물을 이 상태로 1.5 시간 20 내지 25 ℃ 에서 교반하고, 톨루엔 (460 mL) 을 첨가하여 수층과 유기층으로 분리하였다. 수층을 톨루엔 (230 mL) 으로 재추출하였다. 수합한 유기층을 3 N 염산 수용액 (230 mL × 2) 으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 표제 화합물 (4-6-6) (30.0 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 ( RE6 ): 2-(4-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -6-일)에틸 4- 메틸벤젠술포네이트
트리메틸아민 히드로클로라이드 (497 mg, 5.20 mmol) 및 트리에틸아민 (14.4 mL, 104 mmol) 을 아세토니트릴 (150 mL) 중의 화합물 (4-6-6) (10.0 g, 52 mmol 에 해당) 의 용액에 첨가하였다. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (11.9 g, 62.4 mmol) 를 빙욕에서 냉각하에 내온을 15 ℃ 이하로 유지하면서 여기에 소량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 내온 5 ℃ 이하에서 교반하였다. 5% 중탄산나트륨 수용액 (75 mL) 을 내온 10 ℃ 이하에서 여기에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 톨루엔 (75 mL) 을 첨가하여 수층과 유기층으로 분리하였다. 수층을 톨루엔 (75 mL) 으로 재추출하였다. 수합한 유기층을 1% 중황산칼륨 수용액 (38 mL × 2) 으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 농축 잔사 (16.61 g) 를 수득하였다. 톨루엔 (50 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 50 ℃ 에서 교반한 후, 실온 (20 내지 25 ℃) 으로 30 분내에 냉각시켰다. 반응 혼합물을 수냉하에 내온 20 내지 25 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 침전물을 여과에 의해 수합하고, 톨루엔 (10 mL × 2) 으로 세정하고, 감압 하에 건조하여 목적 화합물 (RE6) (10.65 g) 을 엷은 황색 분말로서 수득하였다.
융점: 121-122 ℃
Figure pct00044
참고예 7
화합물 ( RE7 ): 2-(4-옥소-4H- 크로멘 -6-일)에틸 4- 메틸벤젠술포네이트
[식 39]
Figure pct00045
문헌 (Synth. Commun., 1994, 24 (18), 2637) 에 기재된 방법을 참고하여 상기 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 (750 mL) 중의 2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (RE6) (15.0 g, 43 mmol), [히드록시(토실옥시)요오도]벤젠 (20.4 g, 52 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (375 mg) 의 용액을 16 시간 50 ℃ 에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 에틸 아세테이트 (500 mL) 를 수득한 농축 잔사에 첨가하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 이 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 수득한 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 → 1:2) 로 정제하여 표제 화합물 (RE7) (4.92 g, 33%) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00046
참고예 8
화합물 ( RE8 ): 2-(3-히드록시-4,4- 디메톡시 -3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -6-일)에틸 4- 메틸벤젠술포네이트
[식 40]
Figure pct00047
메탄올 (200 mL) 중의 2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (RE6) (10.0 g, 29 mmol) 의 현탁액을 빙냉하에 메탄올 (100 mL) 중의 수산화칼륨 (4.86 g, 87 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물에, 디아세톡시요오도벤젠 (10.2 g, 32 mmol) 을 온도를 5 ℃ 이하로 유지하면서 5 분 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 1 일간 교반하였다. 비스아세톡시요오도벤젠 (2.00 g, 6.2 mmol) 을 추가로 여기에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 교반하였다. 그 후, 메탄올을 감압 하에 증류 제거하였다. 물 (100 mL) 을 수득한 농축 잔사에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 그 후, 수득한 농축 잔사를 디에틸 에테르 (50 mL) 의 첨가에 의해 현탁시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수합하고, 디에틸 에테르 (5 mL × 2) 로 세정한 후, 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (RE8) (8.99 g, 76%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00048
참고예 9
화합물 ( RE9 ): 6-( 옥시란 -2-일)-2,3- 디히드로 -4H- 크로멘 -4-온
상기 화합물을 이하의 제조 방법에 따라 합성하였다:
제조 방법
[식 41]
Figure pct00049
화합물 (4-9-1): 6-(2- 브로모에틸 )-2,3- 디히드로 -4H- 크로멘 -4-온
디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (RE6) (700 mg, 2.0 mmol) 및 리튬 브로마이드 (877 mg, 10 mmol) 의 용액을 1 시간 50 ℃ 에서 교반하였다. 물 (50 mL) 을 여기에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (40 mL) 로 추출하였다. 톨루엔 (40 mL) 의 첨가 후, 유기층을 물 (30 mL) 로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 표제 화합물 (4-9-1) (551 mg, 정량적) 을 수득하였다.
화합물 (4-9-2): 6- 에테닐 -2,3- 디히드로 -4H- 크로멘 -4-온
톨루엔 (10 mL) 중의 화합물 (4-9-1) 및 DBU (2.3 mL, 15.6 mmol) 의 용액을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 물 (50 mL) 을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (50 mL × 2) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 수득한 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 3:1) 로 정제하여 표제 화합물 (4-9-2) (334 mg, 80%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 ( RE9 ): 6-( 옥시란 -2-일)-2,3- 디히드로 -4H- 크로멘 -4-온
m-클로로과벤조산 (65%, 393 mg, 1.5 mmol) 을 디클로로메탄 (7 mL) 중의 화합물 (4-9-2) (258 mg, 1.5 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액 (30 mL) 을 여기에 첨가한 후, 클로로포름 (20 mL × 2) 으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 수득한 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 3:1) 로 정제하여 목적 화합물 (RE9) (230 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 1
화합물 (5-1): 6-(2-{4-[4- 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 )벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -4-올 벤젠술포네이트 (염)
상기 화합물을 이하의 제조 방법에 따라 합성하였다:
제조 방법
[식 42]
Figure pct00051
화합물 (5-1-1): 6-(2-{4-[4- 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 )벤질]피페리딘-1-일}에틸)-2,3- 디히드로 -4H- 크로멘 -4-온
4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘 히드로클로라이드 (RE1) (52.0 g, 143 mmol) 를 5% 탄산칼륨 수용액 (350 mL) 에 첨가한 후, 톨루엔 (700 mL × 3) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘 (48.1 g) 을 수득하였다. 다음으로, 아세토니트릴 (20 mL) 중의 4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘 (2.00 g, 6.1 mmol), 2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (RE6) (2.01 g, 5.8 mmol) 및 탄산칼륨 (1.66 g, 12 mmol) 의 용액을 7 시간 70 내지 80 ℃ 에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 (100 mL) 을 여기에 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 수득한 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 → 클로로포름:메탄올 = 20:1) 로 정제하여 표제 화합물 (5-1-1) (3.07 g, 정량적) 을 수득하였다.
화합물 (5-1): 6-(2-{4-[4- 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 )벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -4-올 벤젠술포네이트 (염)
수소화붕소나트륨 (38 mg, 1.0 mmol) 을 메탄올 (10 mL) 중의 화합물 (5-1-1) (502 mmol, 1.0 mmol) 의 용액에 빙냉하에 첨가하고, 반응 혼합물을 이 상태로 빙냉하에 1.5 시간 교반하였다. 물 (30 mL) 을 여기에 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 수득한 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트 → 클로로포름/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물의 유리 아민 (412 mg) 을 수득하였다. 이 유리 아민을 아세톤 (10 mL) 에 용해하였다. 이 용액에, 벤젠술폰산 1수화물 (140 mg, 0.79 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 용해를 확인 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 수득한 농축 잔사를 디에틸 에테르 (50 mL) 의 첨가에 의해 현탁시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수합하고, 다에틸 에테르 (5 mL × 2) 로 세정하고, 감압 하에 건조하여 목적 화합물 (5-1) (425 mg, 64%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 2
화합물 (5-2): 6-(2-{4-[4- 브로모 -3-(2- 히드록시에톡시 )벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -4-올
상기 화합물을 이하의 제조 방법에 따라 합성하였다:
제조 방법
[식 43]
Figure pct00053
화합물 (5-2-1): 6-(2-{4-[4- 브로모 -3-(2- 히드록시에톡시 )벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -4-온
아세토니트릴 (40 mL) 중의 2-[2-브로모-5-(피페리딘-4-일메틸)페녹시]에탄올 (1.70 g, 5.5 mmol) (RE2), 2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (RE6) (1.98 g, 5.7 mmol) 및 탄산칼륨 (1.57 g, 11 mmol) 의 용액을 3.5 시간 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 물 (100 mL) 을 여기에 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 수득한 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트 → 클로로포름/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (5-2-1) (2.21 g, 83%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 (5-2): 6-(2-{4-[4- 브로모 -3-(2- 히드록시에톡시 )벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -4-올
수소화붕소나트륨 (171 mg, 4.5 mmol) 을 메탄올 (40 mL) 중의 화합물 (5-2-1) (2.20 g, 4.5 mmol) 의 용액에 빙냉하에 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 이 상태로 교반하였다. 물 (80 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 수득한 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여 목적 화합물 (5-2) (1.54 g, 70%) 을 무색 발포성 고체로서 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 3
화합물 (5-3): 6-(2-{4-[4- 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 )벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3-히드록시-2,3- 디히드로 -4H- 크로멘 -4-온 히드로클로라이드
상기 화합물을 이하의 제조 방법에 따라 합성하였다:
제조 방법
[식 44]
Figure pct00055
화합물 (5-3-1): 6-(2-{4-[4- 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 )벤질]피페리딘-1-일}에틸)-4,4- 디메톡시 -3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-올
화합물 (RE1) 을 실시예 1 에서와 동일한 방법으로 유리체로 변환시키고, 아세토니트릴 (30 mL) 중의 상기 4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘 (3.00 g, 9.2 mmol), 2-(3-히드록시-4,4-디메톡시-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (RE8) (3.75 g, 9.2 mmol) 및 탄산칼륨 (2.54 g, 18 mmol) 의 현탁액을 3 시간 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 물 (100 mL) 을 여기에 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 수득한 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (5-3-1) (4.46 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 (5-3): 6-(2-{4-[4- 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 )벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3-히드록시-2,3- 디히드로 -4H- 크로멘 -4-온 히드로클로라이드
화합물 (5-3-1) (4.46 g, mmol) 을 메탄올 (450 mL) 에 용해하였다. 이 용액에, 1 N 염산 수용액 (100 mL) 을 실온에서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 메탄올 감압 하에 증류 제거하고, 포화 탄산나트륨 수용액을 농축 잔사에 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 수득한 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물의 유리체 (3.80 g) 를 수득하였다. 이 유리체를 아세톤 (40 mL) 에 용해하였다. 이 용액에, 디에틸 에테르 (10 mL, 10 mmol) 중의 염화수소의 1 N 용액을 실온에서 첨가하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 아세톤 (50 mL) 을 수득한 농축 잔사에 첨가하고, 혼합 용액을 1 시간 50 ℃ 에서 교반한 후, 실온으로 서서히 냉각하면서 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수합하고, 아세톤 (4 mL × 2) 으로 세정한 후, 잔사를 감압 하에 건조하여 목적 화합물 (5-3) (3.62 g, 71%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
융점: 155-160 ℃ (분해)
Figure pct00056
실시예 4
화합물 (5-4): 6-(2-{4-[4- 브로모 -3-(2- 히드록시에톡시 )벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3-히드록시-2,3- 디히드로 -4H- 크로멘 -4-온
상기 화합물을 이하의 제조 방법에 따라 합성하였다:
제조 방법
[식 45]
Figure pct00057
아세토니트릴 (4 mL) 중의 2-[2-브로모-5-(피페리딘-4-일메틸)페녹시]에탄올 (RE2) (200 mg, 0.64 mmol), 2-(3-히드록시-4,4-디메톡시-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (RE8) (261 mg, 0.64 mmol) 및 탄산칼륨 (179 mg, 1.3 mmol) 의 현탁액을 2 시간 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 물을 여기에 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 수득한 농축 잔사를 메탄올 (4 mL) 에 용해하였다. 이 용액에, 1 N 염산 수용액 (2 mL) 을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 여기에 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 수득한 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여 목적하는 표제 화합물 (5-4) (226 mg, 70%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00058
실시예 5
화합물 (5-5): 6-{2-[4-(4- 브로모 -3- 히드록시벤질 )피페리딘-1-일]에틸}-3-히드록시-2,3- 디히드로 -4H- 크로멘 -4-온
상기 화합물을 이하의 제조 방법에 따라 합성하였다:
제조 방법
[식 46]
Figure pct00059
화합물 (5-5-1): 6-(2-{4-[4- 브로모 -3-( 메톡시메톡시 )벤질]피페리딘-1-일}에틸)-4,4- 디메톡시 -3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-올
아세토니트릴 (3 mL) 중의 4-[4-브로모-3-(메톡시메톡시)벤질]피페리딘 (RE3) (100 mg, 0.32 mmol), 2-(3-히드록시-4,4-디메톡시-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (RE8) (130 mg, 0.32 mmol) 및 탄산칼륨 (88 mg, 0.64 mmol) 의 현탁액을 2 시간 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물 (50 mL) 을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 수합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 수득한 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (5-5-1) (139 mg, 79%) 을 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 (5-5): 6-{2-[4-(4- 브로모 -3- 히드록시벤질 )피페리딘-1-일]에틸}-3-히드록시-2,3- 디히드로 -4H- 크로멘 -4-온
화합물 (5-5-1) (139 mg, 0.25 mmol) 을 포함하는 0.5 N 염산 수용액 (2 mL) 및 1,4-디옥산 (2 mL) 의 혼합 용액을 실온에서 4 시간 교반하였다. 1 N 염산 수용액 (1 mL) 을 여기에 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 수합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 수득한 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여 목적 화합물 (5-5) (71 mg, 62%) 을 밝은 갈색 발포성 고체로서 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 6
화합물 (5-6): 6-(2-{4-[4- 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 )벤질]피페리딘-1-일}에틸)-4H- 크로멘 -4-온 히드로클로라이드
[식 47]
Figure pct00061
화합물 (RE1) 을 실시예 1 에서와 동일한 방법으로 유리체로 변환시키고, 아세토니트릴 (50 mL) 중의 상기 4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘 (2.50 g, 7.7 mmol), 2-(4-옥소-4H-크로멘-6-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (RE7) (3.16 g, 9.2 mmol) 및 탄산칼륨 (2.53 g, 18 mmol) 의 현탁액을 환류 하에 2 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 수득한 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물의 유리체 (2.76 g) 를 황색 오일로서 수득하였다. 이 유리체를 디클로로메탄 (30 mL) 에 용해하였다. 이 용액에, 디에틸 에테르 (10 mL, 10 mmol) 중의 1 N 염화수소 용액을 실온에서 첨가하고, 상기 용액을 감압 하에 농축하였다. 수득한 농축 잔사를 디에틸 에테르 (100 mL) 의 첨가에 의해 현탁시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수합하고, 디에틸 에테르로 세정한 후, 감압 하에 건조하여 목적하는 표제 화합물 (5-6) (2.10 g, 51%) 을 밝은 갈색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 7
화합물 (5-7): 6-(2-{4-[4- 브로모 -3-(2- 히드록시에톡시 )벤질]피페리딘-1-일}에틸)-4H- 크로멘 -4-온 히드로클로라이드
[식 48]
Figure pct00063
상기 화합물을 2-[2-브로모-5-(피페리딘-4-일메틸)페녹시]에탄올 (RE2) 및 2-(4-옥소-4H-크로멘-6-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (RE7) 를 이용하여 실시예 6 에서와 동일한 방법으로 제조하였다.
유리 염기:
Figure pct00064
실시예 8
화합물 (5-8): 6-{2-[4-(4- 브로모 -3- 히드록시벤질 )피페리딘-1-일]에틸}-2,3-디히드로-4H- 크로멘 -4-온
[식 49]
Figure pct00065
아세토니트릴 (50 mL) 및 디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 2-브로모-5-(피페리딘-4-일메틸)페놀 (RE4) (500 mg, 1.9 mmol), 2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (RE6) (612 mg, 1.8 mmol) 및 탄산칼륨 (489 mg, 3.5 mmol) 의 현탁액을 55-60 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 여기에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 수득한 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 → 클로로포름:메탄올 = 20:1) 로 정제하여 표제 화합물의 반-정제 생성물을 수득하였다. 소량의 에틸 아세테이트를 여기에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수합하고, 에틸 아세테이트로 세정한 후, 감압 하에 건조하여 목적하는 표제 화합물 (5-8) (37 mg, 5%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 9
화합물 (5-9): 6-{2-[4-(4- 브로모 -3- 히드록시벤질 )피페리딘-1-일]에틸}-4H-크로멘-4-온
상기 화합물을 이하의 제조 방법에 따라 합성하였다:
제조 방법
[식 50]
Figure pct00067
화합물 (5-9-1): (6-(2-{4-[4- 브로모 -3-( 메톡시메톡시 )벤질]피페리딘-1-일}에틸)-4H- 크로멘 -4-온
아세토니트릴 (5 mL) 중의 4-[4-브로모-3-(메톡시메톡시)벤질]피페리딘 (RE3) (96 mg, 0.31 mmol), 2-(4-옥소-4H-크로멘-6-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (RE7) (100 mg, 0.29 mmol) 및 탄산칼륨 (80 mg, 0.58 mmol) 의 용액을 55-60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 수득한 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (5-9-1) (46 mg, 33%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 (5-9): 6-{2-[4-(4- 브로모 -3- 히드록시벤질 )피페리딘-1-일]에틸}-4H-크로멘-4-온
10% 염화수소 및 메탄올 (5 mL) 중의 화합물 (5-9-1) (46 mg, 0.095 mmol) 의 용액을 실온에서 4.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 탄산칼륨 수용액의 첨가에 의해 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. n-헥산/에틸 아세테이트 (3:1, 4 mL) 를 수득한 농축 잔사에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수합하고, 감압 하에 건조하여 목적하는 표제 화합물 (5-9) (30 mg, 71%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00068
실시예 10
화합물 (5-10): 6-(2-{4-[4- 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 )벤질]피페리딘-1-일}에틸)-2-히드록시-2,3- 디히드로 -4H- 크로멘 -4-온
[식 51]
Figure pct00069
2 N 수산화나트륨 수용액 (3 mL) 을 1,4-디옥산 (3 mL) 중의 6-(2-{4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘-1-일}에틸)-4H-크로멘-4-온 히드로클로라이드 (5-6) (60 mg, 0.12 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 물을 여기에 첨가하고, 혼합물을 황산수소나트륨을 이용해 pH 3 으로 조정한 후, 중탄산나트륨에 의해 pH 8 로 조정한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 농축한 후, 수득한 농축 잔사를 박막 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 10:1) 로 정제하여 목적하는 표제 화합물 (5-10) (27 mg, 44%) 을 밝은 갈색 발포성 고체로서 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 11
화합물 (5-11): (6-(2-{4-[4- 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 )벤질]피페리딘-1-일}-1- 히드록시에틸 )-2,3- 디히드로 -4H- 크로멘 -4-온 히드로클로라이드
[식 52]
Figure pct00071
화합물 (RE1) 을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 유리체로 변환시키고, 톨루엔 (2 mL) 중의 상기 4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘 (588 mg, 1.8 mmol) 및 6-(옥시란-2-일)-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (RE9) (227 mg, 1.2 mmol) 의 용액을 80 ℃ 에서 4.5 일간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 수득한 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 3:1 → 에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 수득한 분획을 박막 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:2-프로판올:트리에틸아민 = 10:1:0.5) 로 추가 정제하여 표제 화합물 (175 mg, 23%) 을 엷은 황색 오일로서 수득하였다. 상기 화합물을 클로로포름 (1 mL) 에 용해하였다. 이 용액에, 1,4-디옥산 (1 mL) 중의 1 N 염화수소 용액을 실온에서 첨가하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 수득한 농축 잔사를 디에틸 에테르 (4 mL) 및 아세톤 (0.2 mL) 의 첨가에 의해 결정화하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하여 목적하는 표제 화합물 (5-11) (202 mg) 을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00072
참고예 10
화합물 (4-10): [2- 브로모 -5-({1-[2-(3-히드록시-4-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -6-일)에틸]피페리딘-4-일} 메틸 ) 페녹시 ]아세트산 히드로클로라이드
상기 화합물을 이하의 제조 방법에 따라 합성하였다:
제조 방법
[식 53]
Figure pct00073
화합물 (4-10-1): tert -부틸 [2- 브로모 -5-({1-[2-(3-히드록시-4,4- 디메톡시 -3,4-디 히 드로-2H- 크로멘 -6-일)에틸]피페리딘-4-일} 메틸 ) 페녹시 ]아세테이트
아세토니트릴 (5 mL) 중의 tert-부틸 [2-브로모-5-(피페리딘-4-일메틸)페녹시]아세테이트 (RE5) (470 mg, 1.2 mmol), 2-(3-히드록시-4,4-디메톡시-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (RE8) (500 mg, 1.2 mmol) 및 탄산칼륨 (345 mg, 2.5 mmol) 의 현탁액을 환류 하에 2 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물 (20 mL) 을 여기에 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 수득한 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (4-10-1) (639 mg, 84%) 을 무색 발포성 고체로서 수득하였다.
화합물 (4-10-2): tert -부틸 [2- 브로모 -5-({1-[2-(3-히드록시-4-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -6-일)에틸]피페리딘-4-일} 메틸 ) 페녹시 ]아세테이트
p-톨루엔술폰산 1수화물 (190 mg, 1.0 mmol) 을 화합물 (4-10-1) (585 mg, 1.0 mmol) 을 포함하는 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (20 mL) 의 혼합 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액의 첨가에 의해 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 수득한 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (4-10-2) (485 mg, 77%) 을 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 (4-10): [2- 브로모 -5-({1-[2-(3-히드록시-4-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -6-일)에틸]피페리딘-4-일} 메틸 ) 페녹시 ]아세트산 히드로클로라이드
4 N 염화수소 및 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 화합물 (4-10-2) (100 mg, 0.174 mmol) 의 용액을 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 수득한 농축 잔사를 t-부틸메틸 에테르 (10 mL) 의 첨가에 의해 현탁시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수합하고, t-부틸메틸 에테르 (2 mL) 로 세정한 후, 감압 하에 건조하여 목적하는 표제 화합물 (4-10) (88 mg, 91%) 을 밝은 갈색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00074
참고예 11
화합물 (4-11): [2- 브로모 -5-({1-[2-(4-옥소-4H- 크로멘 -6-일)에틸]피페리딘-4-일} 메틸 ) 페녹시 ]아세트산 히드로클로라이드
상기 화합물을 이하의 제조 방법에 따라 합성하였다:
제조 방법
[식 54]
Figure pct00075
화합물 (4-11-1): tert -부틸 [2- 브로모 -5-({1-[2-(4-옥소-4H- 크로멘 -6-일)에틸]피페리딘-4-일} 메틸 ) 페녹시 ]아세테이트
아세토니트릴 (15 mL) 중의 tert-부틸 [2-브로모-5-(피페리딘-4-일메틸)페녹시]아세테이트 (RE5) (800 mg, 2.5 mmol), 2-(4-옥소-4H-크로멘-6-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (RE7) (844 mg, 2.5 mmol) 및 탄산칼륨 (676 mg, 4.9 mmol) 의 현탁액을 환류 하에 2 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물 (30 mL) 을 여기에 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 수득한 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (4-11-1) (643 mg, 47%) 을 무색 발포성 고체로서 수득하였다.
화합물 (4-11): [2- 브로모 -5-({1-[2-(4-옥소-4H- 크로멘 -6-일)에틸]피페리딘-4-일} 메틸 ) 페녹시 ]아세트산 히드로클로라이드
1,4-디옥산 중 4 N 염화수소 용액(10 mL) 중의 화합물 (4-11-1) (640 mg, 1.2 mmol) 의 용액을 실온에서 4 시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 수득한 농축 잔사를 디에틸 에테르의 첨가에 의해 현탁하였다. 용매를 경사 분리하여 제거하고, 수득한 침전물을 감압 하에 건조하여 목적하는 표제 화합물 (4-11) (571 mg, 92%) 을 밝은 갈색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00076
실시예 12
화합물 (5-12): (+)-6-(2-{4-[4- 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 )벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -4-올 벤젠술포네이트 (염)
상기 화합물을 이하의 제조 방법에 따라 합성하였다:
제조 방법
[식 55]
Figure pct00077
[식 중, 부제 탄소가 * 로 나타내어지는 화합물은 광학 활성체를 나타냄]
화합물 (5-12-1): (+)-6-(2-{4-[4- 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 )벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -4-올 및
화합물 (5-12-2): (-)-6-(2-{4-[4- 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 )벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -4-올
화합물 (5-1-1) 을 액체 칼럼 크로마토그래피 (조건에 대해서는 이하를 참조함) 를 이용해 분할하여 보다 짧은 체류 시간으로 용출되는 저친화성 광학 이성체 (5-12-1) 및 이후 용출되는 고친화성 광학 이성체 (5-12-2) 를 둘 모두 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
액체 칼럼 크로마토그래피 조건을 이하에 제시한다.
칼럼: CHIRALPAK (R) IA
5 cm I.D. × 25 cm
이동상: 메탄올:디에틸아민 = 100:0.1 (v/v)
유속: 35 mL/분
온도: 40 ℃
관측 UV 파장: 279 nm
화합물 (5-12-1) 및 화합물 (5-12-2) 둘 모두는 이하에 제시하는 HPLC 조건 하에서 99% 이상의 광학 순도를 갖는 것으로 확인되었다.
칼럼: CHIRALPAK (R) AD-H
4.6 mm I.D. × 25 cm
이동상: 0.1% (v/v) 디에틸아민-2-프로판올:0.1% (v/v) 디에틸아민-n-헥산 = 50:50
유속: 1 mL/분
온도: 25 ℃
관측 UV 파장: 230 nm
화합물 (5-12-1): 체류 시간: 8.57 분
Figure pct00078
비선광도: [α]D 26 + 8.8 (c.1.00, CHCl3)
화합물 (5-12-2): 체류 시간: 13.14 분.
비선광도: [α]D 26 - 9.1 (c.1.06, CHCl3)
화합물 (5-12): (+)-6-(2-{4-[4- 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 )벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -4-올 벤젠술포네이트 (염)
아세톤 (10 mL) 중의 벤젠술폰산 1수화물 (881 mg, 5.0 mmol) 의 용액을 아세톤 (50 mL) 중의 화합물 (5-12-1) (2.50 g, 5.0 mmol) 의 용액에 실온에서 5 분내에 적가하고, 혼합 용액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 소량의 디에틸 에테르를 수득한 농축 잔사에 첨가한 후, 경사 분리하여 표제 화합물 (5-12) 의 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 아세톤 (30 mL) 중에서 실온에서 30 분 교반한 후, 고체 물질을 여과에 의해 수합하고, 아세톤 (3 mL × 2) 으로 세정하고, 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (5-12) (3.11 g, 95%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
비선광도: [α]D 25 + 12.6 (c.1.02, CHCl3)
실시예 13
화합물 (5-13): (-)-6-(2-{4-[4- 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 )벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -4-올 벤젠술포네이트 (염)
[식 56]
Figure pct00079
[식 중, * 는 상기 정의한 바와 같음]
표제 화합물 (5-13) 을 실시예 12 에서 수득한 화합물 (5-12-2) 을 이용하여 실시예 12 에서와 동일한 방법으로 백색 분말로서 수득하였다.
비선광도: [α]D 25 - 12.2 (c.1.03, CHCl3)
실시예 14
화합물 (5-14): 6-(2-{4-[4- 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 )벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3-히드록시-4H- 크로멘 -4-온
[식 57]
Figure pct00080
화합물 (5-3) (100 mg) 을 포화 중탄산나트륨 수용액에 첨가하고, 혼합 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 화합물 (5-3) 의 유리 염기 (102 mg) 를 엷은 황색 오일로서 수득하였다. 삼산화황/피리딘 착물 (23 mg, 0.15 mmol) 을 디메틸 술폭시드 (1 mL) 중의 화합물 (5-3) 의 유리 염기 (19 mg, 0.037 mmol) 및 트리에틸아민 (41 μL, 0.30 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 물을 상기 용액에 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 수득한 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 96:4 → 90:10) 로 정제하여 표제 화합물 (5-14) (11 mg, 59%) 을 황색 발포성 고체로서 수득하였다.
Figure pct00081
실시예 15
화합물 (5-15): 6-{2-[4-(4- 브로모 -3- 히드록시벤질 )피페리딘-1-일]에틸}-3,4-디 히 드로-2H- 크로멘 -4-올
[식 58]
Figure pct00082
수소화붕소나트륨 (13 mg, 0.34 mmol) 을 빙냉하에 메탄올 (1 mL) 중의 화합물 (5-8) (50 mg, 0.11 mmol) 의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 빙냉하에 교반한 후, 실온에서 45 분 교반하였다. 이어서, 메탄올 (3 mL) 을 여기에 첨가하였다. 혼합물에, 수소화붕소나트륨 (13 mg, 0.34 mmol) 을 빙냉하에 여기에 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 추가로 교반하였다. 물 (1 mL) 을 여기에 첨가하고, 메탄올을 감압 하에 증류 제거하였다. 물 (2 mL) 을 농축 잔사에 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 표제 화합물 (5-15) (60 mg, 정량적) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00083
참고예 12
화합물 (4-12): [2- 브로모 -5-(피페리딘-4- 일메틸 ) 페녹시 ]아세트산 히드로클로라이드
[식 59]
Figure pct00084
화합물 (4-5-2) (215 mg, 0.44 mmol) 을 1,4-디옥산 중 4 N 염화수소 용액 (5 mL) 에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 40 ℃ 에서 교반한 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 소량의 아세톤을 수득한 농축 잔사에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수합하고, 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (4-12) (152 mg, 94%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00085
참고예 13
화합물 (4-13): 나트륨 [2- 브로모 -5-({1-[2-(4-히드록시-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -6-일)에틸]피페리딘-4-일} 메틸 ) 페녹시 ]아세테이트
상기 화합물을 이하의 제조 방법에 따라 합성하였다:
제조 방법
[식 60]
Figure pct00086
화합물 (4-13-1): tert -부틸 [2- 브로모 -5-({1-[2-(4-옥소-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-6-일)에틸]피페리딘-4-일} 메틸 ) 페녹시 ]아세테이트
아세토니트릴 (25 mL) 중의 화합물 (RE5) (2.30 g, 6.0 mmol), 화합물 (RE6) (1.97 g, 5.7 mmol) 및 탄산칼륨 (1.57 g, 11 mmol) 의 용액을 55-60 ℃ 에서 19.5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 (100 mL) 을 여기에 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 수득한 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 → 클로로포름:메탄올 = 20:1) 로 정제하여 화합물 (4-13-1) (3.51 g, 정량적) 을 수득하였다.
화합물 (4-13-2): [2- 브로모 -5-({1-[2-(4-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -6-일)에틸]피페리딘-4-일} 메틸 ) 페녹시 ]아세트산 히드로클로라이드
1,4-디옥산 중의 4 N 염화수소 용액 (35 mL) 을 화합물 (4-13-1) (3.50 g, 6.8 mmol) 에 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 아세톤 (35 mL) 을 수득한 농축 잔사에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수합하고, 아세톤 (5 mL × 2) 으로 세정하여 화합물 (4-13-2) 의 미정제 생성물 (2.34 g) 을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 아세톤 (50 mL) 에 첨가하고, 혼합 용액을 환류 하에 1 시간 가열한 후, 실온으로 서서히 1.5 시간내에 냉각시키고, 1 시간 20 ℃ 에서 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과에 의해 수합하고, 아세톤 (5 mL × 2) 으로 세정하여 화합물 (4-13-2) (2.20 g, 60%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
화합물 (4-13): 나트륨 [2- 브로모 -5-({1-[2-(4-히드록시-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -6-일)에틸]피페리딘-4-일} 메틸 ) 페녹시 ]아세테이트
수소화붕소나트륨 (10 mg, 0.26 mmol) 을 메탄올 (2 mL) 중의 화합물 (4-13-2) (20 mg, 0.037 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 그 후, 물 (0.5 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 증류 제거하고, 에탄올 (10 mL × 2) 을 수득한 농축 잔사에 첨가한 후, 농축하였다. 수득한 고체 물질에, 에탄올 (3 mL) 을 실온에서 첨가하고, 염을 여과에 의해 수합하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물 (4-13) (18 mg, 92%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00087
참고예 14
화합물 ( RE10 ): 2-(3-히드록시-4-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -6-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트
[식 61]
Figure pct00088
1 N 염산 (0.5 mL) 을 테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 화합물 (RE8) (400 mg, 1.0 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 반응 혼합물을 수층과 유기층으로 분리하고, 유기층을 염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, n-헥산 (2 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 mL) 를 수득한 농축 잔사에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수합하고, 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (RE10) (314 mg, 86%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00089
참고예 15
화합물 ( RE11 ): 2-(3-히드록시-4-옥소-4H- 크로멘 -6-일)에틸 4- 메틸벤젠술포네이트
[식 62]
Figure pct00090
삼산화황/피리딘 착물 (527 mg, 3.3 mmol) 을 디메틸 술폭시드 (6 mL) 중의 화합물 (RE10) (300 mg, 0.83 mmol) 및 트리에틸아민 (922 μL, 6.6 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 5% 중황산칼륨 수용액 (30 mL) 을 여기에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기층을 물 및 염수를 이용해 이 순서로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, n-헥산 (2 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 mL) 를 수득한 농축 잔사에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수합하고, 잔사를 n-헥산 (0.5 mL) 및 에틸 아세테이트 (0.5 mL) 의 혼합 용액으로 세정한 후, 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (RE11) (145 mg, 48%) 을 밝은 갈색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00091
시험예 1
인간 세로토닌 재흡수 저해 효과를 평가하기 위한 [ 3 H] 시탈로프람 결합을 사용한 스크리닝 시험
1-1 사용 세포 및 막 제제의 제조
실험에는 인간 세로토닌 트랜스포터 (h-SERT) 를 발현시킨 CHO 세포 (h-SERT/CHO) 를 사용하였다. 세포는 5% CO2 인큐베이터 내에서, 10% FCS, 500 μg/ml 게네티신 및 100 U/ml 페니실린-100 μg/ml 스트렙토마이신을 포함하는 F12 (모두 Sigma-Aldrich Corp. 사제) 에서 배양하였다. SERT 완충액 (120 mM NaCl 및 5 mM KCl 를 포함하는 50 mM 트리스-HCl (pH=7.4)) 을 이용해 그로부터 해리 및 수집한 세포를 Teflon (R) 호모게나이저를 이용해 균질화한 후, 원심분리하였다 (50,000×g, 30 분, 4 ℃). 침전물을 적절량의 SERT 완충액에 재현탁시키고, 사용시까지 -80 ℃ 에서 보관하였다. 막 제제 중의 단백질 양은 표준물로서 소 혈청 알부민 (Sigma-Aldrich Corp. 사제) 및 Dye Reagent Concentrate (Bio-Rad Laboratories, Inc. 사제) 를 이용해 구하였다.
1-2 수용체 결합 실험
[3H] 시탈로프람 결합은 Owens et al. 의 방법 [Owens M. J. et al., J. Pharm. Exp. Ther., 283, 1305-1322 (1997)] 에 따라 검정했다. 구체적으로, SERT 완충액으로 희석한 [3H] 시탈로프람 (최종 농도: 약 2 nM) 50 μl, h-SERT/CHO 막 제제 (단백질량으로서 40 μg/웰) 149 μl, 및 DMSO 에 용해한 시험 약물의 용액 1 μl 를 첨가하여 용액의 총량을 200 μl 로 제조했다. 이 용액을 실온에서 60 분 반응시킨 후, 0.05% 폴리에틸렌이민 수용액으로 코팅한 유리 섬유 여과지를 이용하여 즉시 저압에서 흡인 여과했다. 유리 섬유 여과지를 SERT 완충액 250 μl 로 2 회 세정한 후, ACS-II (GE Healthcare (이전 Amersham Biosciences) 사제) 4 ml 들이 유리 바이알로 옮겼다. 여과지 상에 잔존하는 방사활성을 액체 신틸레이션 카운터를 이용해 측정했다. [3H] 시탈로프람의 비특이적 결합은 1 μM 클로미프라민의 존재 하에서의 결합량으로서 구하였다.
IC50 값을 Hill 분석 [Hill A. V., J. Physiol., 40, 190-200 (1910) 참조] 에 의해 산출하고, h-SERT 결합 저해 상수 (Ki) 를 하기 식에 따라 산출하였다:
h-SERT 결합 저해 상수 (Ki) = IC50/(1＋S/Kd)
[S 는 첨가한 [3H] 시탈로프람의 농도를 나타낸다. 또한, Kd 값은 [3H]시탈로프람의 결합 해리 상수이고, 동일 세포막을 이용해 별도로 실시한 포화 결합 실험에 의해 산출된 값 (2.16 nM) 을 사용하였다]
h-SERT 결합 저해 상수 Ki 의 수치가 작을수록 인간 세로토닌 재흡수에 대한 저해 효과가 높다는 것을 의미한다.
시험예 2
인간 세로토닌 1A 수용체에 대한 친화성을 평가하기 위한 [ 3 H] 8- OH - DPAT 결합 시험
2-1 사용 세포 및 막 제제의 제조
실험에는 인간 세로토닌 1A 수용체 (h-5-HT1A) 를 발현시킨 CHO 세포 (h-5-HT1A/CHO) 를 사용하였다. 세포를 5% CO2 인큐베이터 내에서 10% FCS, 500 μg/ml 게네티신 및 100 U/ml 페니실린-100 μg/ml 스트렙토마이신을 포함하는 F12 (모두 Sigma-Aldrich Corp. 사제) 에서 배양하였다. 막 제제를 Yabuuchi et al. 의 방법3 ) 에 따라 제조하였다. 구체적으로, 50 mM 트리스-HCl (pH=7.4) 을 이용해 그로부터 해리 및 수집한 세포를 Teflon (R) 호모게나이저로 균질화한 후, 원심분리하였다 (48,000×g, 20 분, 4 ℃). 침전물을 적절량의 50 mM 트리스-HCl (pH=7.4) 에 재현탁하고, 사용시까지 -80 ℃ 에서 보관하였다. 막 제제 중의 단백질량은 표준물질로서 소 혈청 알부민 (Sigma-Aldrich Corp. 사제) 및 Dye Reagent Concentrate (Bio-Rad Laboratories, Inc. 사제) 를 이용해 구하였다.
2-2 수용체 결합 실험
실험은 Yabuuchi et al. 의 방법 [Yabuuchi K. et al., Biogenic Amines, 18, 319-328 (2004)] 에 따라 실시했다. 50 mM 트리스-HCl (pH=7.4) 및 4 mM CaCl2 를 포함하는 완충액에, [3H] 8-OH-DPAT (최종 농도: 0.5 nM) 50 μl, 시험 약물 용액 1 μl, h-5-HT1A/CHO 막 제제 (단백질량으로서 25 μg/웰) 149 μl 를 첨가하고, 전체 200 μl 의 반응 용액을 검정에 이용했다. 반응 용액을 실온에서 30 분 반응시킨 후, 유리 섬유 여과지를 이용해 즉시 저압에서 흡인 여과했다. 유리 섬유 여과지를, 50 mM 트리스-HCl (pH=7.4) 250 μl 로 2 회 세정한 후, ACS-II (GE Healthcare (이전 Amersham Biosciences) 사제) 4 ml 들이 카운팅 바이알에 첨가했다. 여과지 상에 잔존하는 수용체 결합-유래 방사활성을 액체 신틸레이션 카운터를 이용해 측정했다. 비특이적 결합은 10 μM 8-OH-DPAT 의 존재 하에서의 결합량으로서 구하였다.
IC50 값을 Hill 분석 [Hill A. V., J. Physiol., 40, 190-200 (1910) 참조] 에 의해 산출하고, h-5-HT1A 결합 저해 상수 (Ki) 를 하기 식에 따라 산출하였다:
h-5-HT1A 결합 저해 상수 (Ki) = IC50/(1＋S/Kd)
[S 는 첨가한 [3H] 8-OH-DPAT 의 농도를 나타낸다. 또한, Kd 값은 [3H] 8-OH-DPAT 의 결합 해리 상수이고, 동일 세포막을 이용해 별도로 실시한 포화 결합 실험에 의해 산출된 값 (1.28 nM) 을 사용하였다]
h-5-HT1A 결합 저해 상수 Ki 의 수치가 작을수록 인간 세로토닌 1A 수용체에 대한 친화성이 높다는 것을 의미한다.
실시예 및 참고예에서 수득한 본 발명의 화합물, 참고 화합물 및 중간체 화합물에 대해, 시험예 1 및 2 의 시험을 실시하고, 결과를 표 1 에 나타낸다. 이들의 시험 결과는 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 인간 세로토닌 재흡수에 대한 저해 효과 및 인간 5-HT1A 수용체에 대한 결합 친화성을 모두 겸비할 뿐만 아니라, 인간 세로토닌 재흡수에 대한 저해 효과가 높다는 것을 입증하였다.
Figure pct00092
시험예 3
CYP2D6 저해 스크리닝 시험
3-1 재료
부푸랄롤 히드로클로라이드 (Bufuralol Hydrochloride) 는 Tronto Research Chemicals Inc. 로부터 구입하고, 풀링한 인간 간 마이크로솜 (Pooled Human Liver Microsomes) 은 Xenotech, LLC 로부터 구입했다.
3-2-1 0.5 M 인산칼륨 완충액 ( pH 7.4) 의 제조
0.5 M 인산1칼륨 용액 150 mL 및 0.5 M 인산2칼륨 용액 700 mL 를 혼합하여 pH 7.4 로 조정했다.
3-2-2 165 mM 염화 마그네슘 용액의 제조
염화 마그네슘 6수화물을 증류수에 용해하여 MgCl2?6H2O 농도를 3.35 g/100 mL 로 조정하였다.
3-2-3 인간 간 마이크로솜 용액의 제조
풀링한 인간 간 마이크로솜 (20 mg/ml) 150 μL, 0.5 M 인산칼륨 완충액 12 mL, 165 mM 염화 마그네슘 용액 1.2 mL 및 증류수 34.65 mL 를 혼합하여 인간 간 마이크로솜 용액을 제조하였다.
3-2-4 13 mM β- NADPH 용액의 제조
β-NADPH 를 11.75 mg/mL 의 농도로 증류수에 용해하여 13 mM β-NADPH 용액을 제조하였다.
3-2-5 기질 용액의 제조
부푸랄롤 히드로클로라이드를 1.0 mM 의 농도로 DMSO 에 용해한 후, 증류수로 20 배 희석하였다.
3-3 실험 과정
1. DMSO 중의 10 mM 시험 약물 용액을 DMSO 를 이용해 4 개의 5 배 희석액으로 단계적으로 희석하여 10, 2, 0.4, 0.08 mM 의 DMSO 용액을 제조하였다.
2. 단계 1 의 각 시험 약물 용액 또는 DMSO 를 인간 간 마이크로솜 용액을 이용해 160 배 희석하고, 80 μL/웰의 농도로 마이크로플레이트에 분배하였다.
3. 단계 2 의 각 웰에 기질 용액 10 μL 및 β-NADPH 용액 10 μL 를 첨가하고, 혼합물을 37 ℃ 에서 10 분 인큐베이션하였다.
4. 메탄올 300 μL 를 첨가하여 반응을 종결시켰다.
5. 반응 혼합물을 여과하고, LC-MS/MS 로 분석하였다.
3-4 정량화 및 산출
LC-MS/MS 에 의해 1'-히드록시부푸랄롤의 형성량을 측정하고, 이 값을 각 웰에서의 CYP2D6 의 대사 활성 값으로 사용하였다. 각 샘플-보충 군의 잔존 활성을 시험 약물로서 사용된 DMSO 를 포함하는 웰에서의 활성과 비교하여 구하였다. CYP2D6 저해의 IC50 값을 시험 약물 농도로부터 구하였다. IC50 값은 50% 잔존 활성에 걸친 2 지점을 연결하는 선으로부터 산출했다. CYP2D6 저해의 IC50 의 수치가 클수록 CYP2D6 저해가 약한 것을 의미한다.
시험예 4
인간 간 마이크로솜 대사에서의 CYP2D6 의 기여율에 대한 스크리닝 시험
3 mM (최종 농도) NADPH (Oriental Yeast Co., Ltd. 사제), 1 mg/mL 인간 간 마이크로솜 (Xenotech, LLC 사제) 및 1 μM 의 시험 물질을 포함하는 0.2 mL 의 50 mM 인산칼륨 완충액 (pH 7.4) 을 대사 반응을 위해 37 ℃ 의 수욕에서 가온하였다. 15 분 또는 30 분 반응 후, 반응 용액에 대해 3 배 부피의 메탄올을 첨가한 후 교반함으로써 반응을 종결시켰다. 이 반응 용액을 원심분리하여 단백질을 침전시켰다. 그 후, 상청액을 수집하고, LC-MS/MS 분석에 적용했다. 결과를 다음과 같이 분석하였다:
시험 물질을 정량화하고, 그 잔존량의 시간-의존적 변화를 대수적으로 플롯팅하였다. 대사 속도를 기울기로부터 산출하였다.
반응 용액에 4 μM (최종 농도) 로 첨가한 퀴니딘의 존재 하에서의 대사 속도의, 퀴니딘의 부재 하에서의 대사 속도에 대한 비율을 CYP2D6 이외의 효소의 기여율로 사용하였다. 나머지 부분을 CYP2D6 의 기여율로 사용하였다. 구체적으로, 하기 식에 따라 산출하였다:
기여율 (%) =｛1 - (대사 속도 [퀴니딘의 존재 하]/대사 속도 [퀴니딘의 부재 하])｝× 100
CYP2D6 의 기여율의 수치가 작을수록 CYP2D6 의 기여가 작다는 것을 의미한다.
실시예에서 수득한 본 발명의 화합물에 대해, 시험예 3 및 4 의 시험을 실시하고, 결과를 표 2 에 나타낸다. 이들의 시험 결과는 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 CYP2D6 저해가 보다 약하고 대사에 대한 CYP2D6 의 기여가 적다는 것을 입증하였다.
Figure pct00093
"N.T." 는 실시하지 않음을 나타낸다.
*) 인간 마이크로솜 대사에서의 상대 안정성으로 인한 참고값.
**) 인간 마이크로솜 대사에서의 안정성으로 인해 시험에서의 CYP2D6 의 기여율을 측정할 수 없었다.
제제예 1
정제의 제조
6-(2-{4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3-히드록시-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (5 g), 락토오스 (80 g), 옥수수 전분 (30 g), 결정 셀룰로오스 (25 g), 히드록시프로필셀룰로오스 (3 g) 및 경질 무수 규산 (0.7 g) 을 통상적인 방법에 의해 혼합 및 과립화하고, 추가로 스테아르산 마그네슘 (1.3 g) 을 혼합한다. 혼합물을 1 정 당 145 mg 으로 압축하여 1000 정을 제조한다.
제제예 2
가루약의 제조
6-(2-{4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3-히드록시-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (10 g), 락토오스 (960 g), 히드록시프로필셀룰로오스 (25 g) 및 경질 무수 규산 (5 g) 을 통상적인 방법에 의해 혼합한다. 혼합물로부터 가루약을 제조한다.
산업상 이용가능성
식 (1) 으로 나타내는 본 발명의 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염은, 화학 구조 상, 벤젠 고리 부분의 3-위치가 히드록시기, 2-메톡시에톡시기 또는 2-히드록시에톡시기로 치환되어 있는 디치환 벤질기를 갖고, 또한 히드록시기 및/또는 옥소기로 치환된 2-(크로만-6-일)에틸기 또는 2-(4H-크로멘-6-일)에틸기를 피페리딘의 1-위치에 갖는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명의 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염은, 또한 세로토닌 1A 수용체에 대한 친화성도 겸비하고, 인간 세로토닌 재흡수에 대한 저해 활성이 개선되고, 인간 시토크롬 P450 분자 종인 CYP2D6 에 대한 저해 효과가 보다 약하거나, 또는 인간에서의 약물 대사에 대한 CYP2D6 의 기여가 적은, 신규 세로토닌 재흡수 저해제이다. 따라서, 상기 화합물 및 염은 예를 들어 우울증 또는 불안 (불안 장애) 등의 질환에 대해 치료 효과가 우수하고 안전성이 높은 치료약 또는 예방약으로서 사용될 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 식 (1) 으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00094

    [식 중, R1 은 수소 원자 또는 하기 식 (2) 으로 나타내는 기를 나타내고:
    Figure pct00095

    (식 중, R3 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄);
    R2 는 피페리딘 고리에 결합된 메틸렌기에 대해, p-위치에 결합된 염소 원자, p-위치에 결합된 브롬 원자, p-위치에 결합된 메틸기, m-위치에 결합된 염소 원자 또는 m-위치에 결합된 브롬 원자를 나타내고;
    Y1 은 수소 원자를 나타내고, Y2 는 수소 원자 또는 히드록시기를 나타내거나, 또는 Y1 및 Y2 가 함께 옥소기를 나타내고;
    Z 는 식 (3-1-1), (3-1-2), (3-2-1), (3-2-2), (3-3-1), (3-3-2), (3-4-1) 또는 (3-4-2) 으로 나타내는 기를 나타내고;
    Figure pct00096

    여기서, R1 이 식 (2) 로 나타내는 기를 나타내고 Y1 및 Y2 가 각각 수소 원자를 나타내는 경우, Z 는 식 (3-1-2), (3-2-1), (3-2-2), (3-3-1), (3-3-2), (3-4-1) 및 (3-4-2) 로 이루어진 군에서 선택되는 기를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, R2 가 p-위치에 결합된 브롬 원자인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Z 가 식 (3-1-1), (3-2-1), (3-3-1) 또는 (3-4-1) 으로 나타내는 기인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Z 가 식 (3-1-1), (3-2-1), (3-4-1) 또는 (3-4-2) 으로 나타내는 기인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2 가 각각 수소 원자인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 이 수소 원자이고, Y2 가 히드록시기인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항에 있어서, 식 (1) 로 나타내지는 화합물이 이하의 화합물 (01) 내지 (11) 로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
    (01) 6-(2-{4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3-히드록시-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온,
    (02) 6-(2-{4-[4-브로모-3-(2-히드록시에톡시)벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3-히드록시-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온,
    (03) 6-{2-[4-(4-브로모-3-히드록시벤질)피페리딘-1-일]에틸}-3-히드록시-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온,
    (04) 6-(2-{4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘-1-일}에틸)-4H-크로멘-4-온,
    (05) 6-(2-{4-[4-브로모-3-(2-히드록시에톡시)벤질]피페리딘-1-일}에틸)-4H-크로멘-4-온,
    (06) 6-{2-[4-(4-브로모-3-히드록시벤질)피페리딘-1-일]에틸}-4H-크로멘-4-온,
    (07) 6-(2-{4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘-1-일}-1-히드록시에틸)-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온,
    (08) 6-(2-{4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-올,
    (09) 6-(2-{4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3-히드록시-4H-크로멘-4-온,
    (10) 6-(2-{4-[4-브로모-3-(2-히드록시에톡시)벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3-히드록시-4H-크로멘-4-온, 및
    (11) (-)-6-(2-{4-[4-브로모-3-(2-메톡시에톡시)벤질]피페리딘-1-일}에틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-올.
  8. 제 1 항에 있어서, R2 가 p-위치에 결합된 브롬 원자이고, Z 가 식 (3-2-1), (3-3-1) 또는 (3-4-1) 으로 나타내는 기이고, Y1 및 Y2 가 각각 수소 원자인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서, R2 가 p-위치에 결합된 브롬 원자를 나타내고, Z 가 식 (3-2-1), (3-3-1) 또는 (3-4-1) 으로 나타내는 기를 나타내고, Y1 및 Y2 가 각각 수소 원자를 나타내고, R1 이 식 (2) 으로 나타내는 기를 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항에 있어서, R2 가 p-위치에 결합된 브롬 원자이고, Z 가 식 (3-2-1), (3-4-1) 또는 (3-4-2) 으로 나타내는 기이고, Y1 및 Y2 가 각각 수소 원자인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 1 항에 있어서, R2 가 p-위치에 결합된 브롬 원자를 나타내고, Z 가 식 (3-2-1), (3-4-1) 또는 (3-4-2) 으로 나타내는 기를 나타내고, Y1 및 Y2 가 각각 수소 원자를 나타내고, R1 이 식 (2) 으로 나타내는 기를 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 세로토닌 재흡수 저해제.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 항우울제 또는 항불안약.
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